Opioides

Septiembre 2009 DR. HEBERTO SUAREZ ROCA Médico – Ph.D. en Farmacología UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FUNCIONALES CATEDRA DE FARMACOLOGIA

UNIDAD DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ANALGESICOS OPIOIDES

Los opioides son todos los agonistas y antagonistas naturales (péptidos endógenos) o sintéticos que tienen propiedades farmacológicas parecidas a la morfina, un alcaloide derivado del opio, el jugo lechoso desecado de la amapola, (Papaver somniferum). La palabra opiaceos se refiere solo a los derivados de opio: morfina y codeína y su derivados semisintéticos, como por ejemplo, la diacetilmorfina (heroína).

OBJETIVOS: Al finalizar este capítulo de la Unidad, el alumno estará en capacidad de: 1. Identificar por lo menos un par de opioides de cada uno de los grupo según su clasificación química y farmacodinámica. 2. Describir los subtipos de receptores que median los efectos farmacológico de los opioides. 3. Conocer las características farmacológicas particulares de cada opioide. 4. Conocer los aspectos mas relevantes para el uso de clínico de la forma de absorción, distribución, metabolismo de los opioides. 5. Describir los efectos secundarios indeseables de los opioides y sus mecanismos. 6. Mencionar algunas de las interacciones mas importantes de los opioides con otros fármacos. 7. Conocer los diversos usos terapeuticos de los opioides.

ALCALOIDES DEL OPIO: Pueden ser divididos en dos grandes grupos: 1) Fenantrenos: Morfina (10 % del opio), codeína (0,5 %), y tebaína (0,2 %). 2) Benzilisoquinoleínas: Papaverína (1 %) (un relajante de la musculatura lisa) y noscapína (6 %). Solo la morfina y la codeína son usadas como analgésicos. La morfina, codeína y otros alcaloides relacionados parecen ser sintetizados endógenamente en los tejidos de los mamíferos. PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS: Hay familias de péptidos opioides sintetizados por el tejido nervioso, que se forman a partir de 3 grandes precursores. 1) Proopimelanocortina (POMC): que da origen a la ACTH, -MSH, y la lipotropina, la cual contiene el opioide -endorfina y -MSH. 2) Proencefalina (o Proencefalina A) que da origen a las encefalinas; y 3) Prodinorfina (o Proencefalina A) que da origen a las dinorfinas. Estructura Química: Los péptidos opioides, aunque están formados por diferente número de residuos de amino ácidos, todos tienen en común la secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-X ( X = uno o mas aminoácidos) en un extremo de la cadena. El residuo de tirosina (Tyr) es vital para la actividad biológica opioide de estos péptidos, ya que los péptidos destirosinados no son activos.

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Distribución: Los péptidos de la POMC (ej., -endorfina) son producidos en pocas áreas: el núcleo arcuato del hipotálamo (que proyecta a las zonas límbicas, tallo cerebral y médula espinal), la pituitaria anterior y los islotes pancreáticos. Los péptidos de la proencefalina y prodinorfina están mas extensamente distribuidos en el sistema nerviosa central, frecuentemente coexisiten en la misma región aunque en diferentes neuronas. Los péptidos de la proencefalína estan distribuídos en áreas del sistema nervioso que están relacionadas con la percepción del dolor (asta posterior de la médula espinal, núcleo sensorial del nervio trigémino, y substancia gris periacueductal), la modulación de la conducta afectiva (amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) y funciones neuroendocrinas (eminencia media). Las encefalínas también se encuentran en la médula adrenal, en los plexos nerviosos y las glándulas exocrinas del estómago y el intestino. Receptores: Hay tres familias de receptores opioides: miu () con los subtipos 1 y 2, delta () con los subtipos 1 y 2, y kappa () con los subtipos 1, 2 y 3, las cuales están formadas por varios subtipos de receptores. La -endorfina se une preferentemente a los receptores , las encefalinas se unen preferentemente a los receptores , y las dinorfinas se unen preferentemente a los receptores .

Acción de los Subtipos de Receptores Opioides Función

Subtipo de Receptor

Efecto de los Agonistas

Efecto de los Antagonistas

1 - 1 - 2 - 3 2 - 2 - 1 2 2 -   -  -    -  1   

Analgésico Analgésico Disminución Disminución del transito Incremento Incremento Euforia Disforia Incremento Incremento ( HAD) Disminución ( HAD) Disminuye Aumenta

Sin Efecto Sin Efecto Sin Efecto Sin Efecto Disminución Sin Efecto Sin Efecto

¿? ¿ ? 1 2 - 

Disminuye secreción Disminuye secreción Incrementa secreción Incrementa secreción

1 2 -  

Inhibe Aumenta Inhibe

Sin Efecto

2 

Relajación Relajación

Sin Efecto Sin Efecto

Analgesia Supraespinal Espinal Función Respiratoria Función Gastrointestinal Apetito Psicomimésis Humor Sedación Diuresis Reflejo miccional Tono esfínter vesical Regulación Hormonal CRF,ACTH,Cortisol GnRH, LH, FSH Prolactina H. del Crecimiento Liberación de Neurotransmisores Acetilcolina Dopamina Dopamina Bioensayos en órganos aislados: Ileo de cobayo Vas Deferens de ratón

Sin Efecto

Disminuye secreción Disminuye secreción

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Algunos Analgésicos Opioides de Uso Clínico y sus Antagonistas Agonistas puros Morfina (Roxanol) Fentanil (Durogesic) Sufentanil Metadona (Dolofine) Codeína (con combinaciones * ) Propoxifeno (Algofan) Oxicodona (Oxycotin) Meperidina (Demerol) Tramadol (Tramal) Difenoxilato (Lomotil, en combinación con atropina) Loperamida (Imodium) Agonistas-Antagonistas mixtos Buprenorfina (Temgesic) (**) Pentazocina (Talwin) Nalbufina (Nubain) Nalorfina Butorfanol Antagonistas puros Naloxona Naltrexona

Selectividad por los Subtipos de Receptores Agonismo Antagonismo         recaptación NE y 5HT  (parcial)  (**)  (**)  (parcial) (***)    

 (débil)    , ,  , , 

(*)COMBINACIONES DE CODEINA: Dolbiran = Aspirina + Codeína + Cafeína Acuten = Acetaminofen + Codeína Combaren = Diclofenac sódico + Codeína (**) Actúan solo en el intestino por su pobre absorción intestinal (***) Actúa como agonista parcial a altas dosis y antagonista a bajas dosis

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES Sistema Nervioso Central: Analgesia: Los opioides son más efectivos sobre dolores continuos sostenidos que sobre dolores cortantes e intermitentes. El dolor de tipo neuropático (donde hay lesión del nervio sensorial) responden pobremente a los opioides, altas dosis son requeridas. También reducen la respuesta afectiva al dolor. Producen la analgesia inhibiendo la transmisión a varios niveles de la vía del dolor y sus sistemas modulatorios: 1) Inhiben presinápticamente la liberación de la substancia P y otros neurotransmisores de fibras aferentes de las neuronas sensoriales de primer orden que terminan en el asta posterior de la médula espinal; 2) Inhiben postsinápticamente la neuronas de segundo orden del tracto espinotalámico; 3) Inhiben la neuronas de tercer orden de la vía del dolor a nivel del tálamo; 4) Inhiben neuronas GABAérgicas inhibitorias (desihibición) varias estructuras del tallo cerebral como la substancia gris periacueductal, la cual a través del núcleo del rafe magnus serotoninérgico, aumenta la inhibición supraespinal descendente de la transmisión del dolor a nivel del asta posterior de la médula espinal.

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Euforia y Disforia: Los opioides que tienen una acción preferencial sobre los receptores opioides  (morfina, codeína, meperidina, etc.) producen euforia y placer, posiblemente aumentando la liberacíon de dopamina de neuronas que se originan el área tegmental ventral y terminan en el núcleo accunbems y otras áreas límbicas. Los opioides que tienen una acción preferencial sobre los receptores opioides  (pentazocina, nalbufina, nalorfina, etc.) producen disforia, posiblemente disminuyendo la liberación de dopamina de neuronas que se originan el área tegmental ventral y terminan en el núcleo accunbems y otras áreas límbicas. Sedación: Los opioides reducen el sentimiento de alarma, pánico, miedo, y ansiedad mediante la inhibición directa de las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus. Alteración de la temperatura corporal: Los opioides desciende ligeramente la temperatura, pero el uso crónico la incrementa. Efectos Neuroendocrinos: Los opioides inhiben la liberación de las hormonas sexuales: GnRH. LH, FSH, testosterona causando amenorrea en mujeres adictas al opioide heroína. Inhiben la secreción de CRF, ACTH, -endorfina y cortisol. A través de receptores opioides  incrementan la secreción de prolactina, probablemente reduciendo la inhibición dopaminérgica local. Algunos opioides también aumentan la secreción de hormona del crecimiento. Algunos opioides aumentan la diuresis inhibiendo la secreción de HAD (hormona antidiurética o vasopresina) a través de los receptores opioides . Otros opioides disminuyen la diuresis aumentado la secreción de HAD a través de los receptores opioides  . Miosis: Patognomónico de intoxicación con opioides. Rigidez muscular: Ocurre especialmente con altas dosis de fentanil, sufentanil y alfentanil. Esta rigidez puede comprometer la pared torácica y por lo tanto la respiración. Se cree que se produce por inhibición de la transmisión dopaminèrgica central a nivel del estriado. Mioclonos: Todos los agonistas opioides pueden producirlos, pero especialmente la meperidina (Demerol). Son movimientos involuntarios rápidos, breves, irregulares y multifocales. Pueden ser controlados con benzodiazepinas. Convulsiones: Altas dosis pueden inducir o predisponer a convulsiones ya que los opioides inhiben las interneuronas GABAérgicas inhibitorias del hipocampo (desinhibición). Respiración: Los opioides , aún a dosis bajas, deprimen directamente los centros respiratorios en el tallo cerebral a través de receptores opioides 2 . La estimulación de los receptores  y  no producen depresión respiratoria. Disminuyen todas las fases de la respiración hasta una frecuencia respiratoria de 3-4 por minuto y la ritmicidad, debido a una reducción de la respuesta de los centros respiratorio al CO2 y a depresión de los centros respiratorios encargados de regular la ritmicidad. La depresión es rara vez un problema clínico a no ser de que exista una disfunción respiratoria previa ya que el dolor, ansiedad y el estado conciente del sujeto son estimulantes respiratorios compensatorios. La combinación con opioides con depresores generales del sistema nervioso, tales como, anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol, y sedativos-hipnóticos aumentan el riesgo de una depresión respiratoria severa. Edema Pulmonar no cardiogenico: Es un edema pulmonar que no esta relacionado con insuficiencia del corazón. Puede ocurrir a dosis muy altas. Tos: Los opioides disminuyen el reflejo de la tos por una acción directa central a nivel del bulbo raquídeo, y tienden a reducir las secreciones bronquiales. Náuseas y Vómitos: Son producidos por la estimulación de receptores opioides en la zona gatillo quimioreceptora para el vómito en el área postrema del bulbo. La náusea no ocurre en sujetos en reposo en posición supina, pero si observa cuando están deambulando, lo que sugiere un

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componente vestibular. Ocurre tolerancia a este efecto en unas semanas con el uso crónico.

Sistema Cardiovascular: Los opioides, a dosis usuales, no tienen mayores efectos cardiovasculares. Sin embargo, como ellos producen vasodilatación periférica, reducción de la resistencia periférica e inhibición de los reflejos baroreceptores, occurre hipotensión ortostática. La vasodilatación parece estar en parte relacionada con la liberación periférica de histamina por los opioides. Tracto Gastrointestinal: Los análgésicos opioides a nivel del: Estomago: Decrecen la movilidad y vaciado gástrico e indirectamente la secreción de ácido. Intestino Delgado y Grueso: Disminuyen la secreción biliar, pancreática e intestinal. El tono muscular y las contracciones no propulsivas aumentan, observándose espasmos periódicos. La contracciones propulsivas disminuyen (propiedades antidiarreícas). Aumentan tono del esfínter anal. Estos efectos gastrointestinales de los opioides son ejercidos tanto periféricamente, a través de receptores 2 y  a nivel del intestino, como indirectamente a nivel del sistema nervioso central. Aunque se desarrolla cierto grado de tolerancia a estos efectos, los pacientes con tratamiento prolongado permanecen crónicamente constipados. Tracto Biliar: Contrae el esfínter de Oddi y aumenta la presión en el conducto biliar común, por lo cual los pacientes con cólicos biliares podrían presentar exacerbación mas que alívio del dolor con los analgésicos opioides. Este problema puede ser parcialmente solucionado con el usando de atropina o nitroglicerina (relajantes de la musculatura lisa) o usando algunos opioides como la meperidina (Demerol) y opioides mixtos agonista\antagonista que inducen incrementos menores de la presión intrabiliar. Tracto Genito-Urinario: Los analgésicos opioides a dosis terapéuticas incrementan el tono y la amplitud de las contracciones del uréter. Además, inhiben el reflejo de vaciado urinario e incrementan el tono del esfínter externo, aumentando así el volumen de la vejiga, requiriéndose algunas veces vaciamiento mediante una sonda (retención urinaria). Todos estos efectos ocurren gracias a la estimulación de los receptores opioides a nivel local como a nivel del sistema nervioso central y la médula espinal. Afortunadamente, se desarrolla tolerancia a estos efectos con el tratamiento prolongado. Utero: Los opioides pueden prolongar el trabajo de parto por relajación de la musculatura uterina y reducción de la cooperación de la parturienta. La mortalidad neonatal podría incrementarse debido a la alta sensibilidad del neonato a los efectos depresores de los opioides sobre la respiración. Piel: Los opioides producen dilatación de los vasos cutáneos en cara, cuello, y parte superior del tórax, así como, sudoración y prurito, posiblemente, en parte a través de la liberación local de histamina y efectos sobre las fibras nerviosas cutáneas. Sistema Inmune: Los opioides exógenos como la morfina, tanto directamente como indirectamente por acciones a nivel central, inhiben la formación de rosetas por linfocitos humanos y en animales suprime la actividad citotóxica de las células naturales asesinas, lo cual mejora el crecimiento de tumores implantados. Por lo contrario, la -endorfina mejora la actividad citotóxica de monocitos humanos, el reclutamiento de células precursores dentro de la población de células asesinas, y además ejerce un potente efecto quimiotáctico sobre estas células.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA El uso prolongado de opioides puede traer como consecuencia un fenómeno de tolerancia, es decir, dosis mayores o intervalos de dosis mas cortos son requeridos para lograr el mismo efecto analgésico. Este fenómeno parece no ser importante cuando el opioide se administra a

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pacientes con dolores crónicos. En cambio se observa tolerancia en individuos adictos a los opioides que buscan sus efectos euforizantes. El uso crónico de opioides también esta asociado a un fenómeno llamado abstinencia, el cual, se produce al suspenderse abruptamente una administración de analgésicos opioides en una forma brusca o administrar antagonistas opioides como naloxona a individuos bajo tratamiento con opioides. Este síndrome de abstinencia consiste en: Síntomas: deseo intenso de consumir la droga, inquietud e irritabilidad, sensibilidad incrementada al dolor, nausea, cólicos abdominales, dolores musculares, humor disfórico, insomnio, y ansiedad; Signos: dilatación pupilar, sudoración, piloerección, taquicárdia, vómito y diarrea, incremento en la presión arterial, bostezos, fiebre. El tratamiento es: 1) reemplazar un opioide de acción corta como heroína por uno de acción larga como la metadona (dosis cada 6-8 hrs vs 3-4 hrs para morfina) y luego reducir la dosis paulatinamente, la metadona es tambien un antagonista de los receptores de glutamato tipo NMDA, los cuales son en parte responsables de la tolerancia a y del síndrome de abstinencia; 2) administrar un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos como la clonidina o lofexidina (esta última cual tiene mayor afinidad por los receptores alfa-2 adrenérgico que la clonidina); 3) activar opioides endógenos sin medicación mediante acupuntura o estimulación eléctrica transcutánea; 4) reemplazar el opioide con buprenorfina, agonista parcial opioide  que produce un síndrome de abstinencia mínimo. 5) Tratamiento con antagonista opioides, como naloxona o naltrexona.

FARMACOCINETICA Absorción: En general los opioides tienen una buena absorción oral a nivel gastrointestinal. También tienen una buena absorción adecuada a nivel rectal por lo cual algunos opioides (ej. morfina) están disponibles en supositorios. Los opioides mas lipofílicos como buprenorfina (Temgesic) son fácilmente absorbidos a través de la mucosa nasal y oral (administración sublingual); el fentanyl (Sublimaze) es administrado en parches transdermalmente. También pueden ser administrados vía subcutánea e intramuscular. Sin embargo es bueno señalar que aunque los opioides son fácilmente absorbidos a nivel gastrointestinal, algunos como la morfina, están sometidos a un metabolismo hepático de primer paso, que trae como resultado que solo el 25 % de la dosis oral llegue a la circulación sistémica. La duración de la acción de los opioides es algo mas larga cuando son dados por vía oral. Distribución y Metabolismo: Un tercio del opioide en plasma se une a proteínas plasmáticas. Los opioides menos lipofílicos solo escasamente penetran la barrera hematoencefálica, sin embargo, a pesar de esto sus principales efectos son centrales. Otros opioides mas lipofílicos como la codeína, la heroína, y el fentanil cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica. Injecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de la médula espinal, producen una profunda analgesia de 12-24 horas de duración, esta larga duración del efecto analgésico oudiera estar asociada a una retención de la morfina en el espacio epidural debido a este opioide atraviesa muy lentamente la barrera hemato-encefálica. Los opioides se metabolizan a nivel hepático. Por ejemplo, la morfina se conjuga con ácido glucurónico para formar morfina-6-glucurónido, el cual tienen una actividad opioide dos veces más potente que la morfina. En adultos jóvenes, la vida media de la morfina es de 2-3 horas y la de morfina-6-glucurónido es algo mas larga. Excreción: El metabolito de la morfina, morfina-6-glucurónido, es excretado por vía renal mediante filtración glomerular. La morfina y sus metabolitos tienen circulación entero-hepática. TOXICIDAD AGUDA CON OPIOIDES: Una tríada de coma, pupilas puntiformes (miosis intensa) y depresión respiratoria sugiere una intoxicación con opioides. El antídoto son antagonistas opioides como la naloxona o la naltrexona.

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USOS TERAPEUTICOS

ANALGESIA Dolor en enfermedades terminales y cáncer: Se usan opioides a intervalos suficientemente cortos para mantener al paciente permanentemente fuera de dolor, lo que requiere un ajuste individual de la dosis. No se debe esperar la aparición del dolor para administrar, ya por efectos psicológicos negativos (ansiedad y depresión) que pueden producirse que reducen aún mas la calidad de vida del paciente. La morfina de liberación lenta por vía oral dada cada 8-12 horas es usada muy frecuentemente. Ningún paciente con este tipo de dolor, debe sufrirlo innecesariamente por el hecho de que el médico no use o use dosis inadecuadas de opioides por temor a los problemas de adicción. Dolor post-operatorio: Para dolores moderados se usa codeína combinada con AINES. Para dolores severos se pueden usar opioides de mayor eficacia. Sin embargo, en estos casos hay que tomar en cuenta, que el uso excesivo podría evitar el reconocimiento temprano de complicaciones, disminución de la efectividad de la tos y de la ventilación respiratoria, predisponer a la pneumonitis, y producir constipación y retención urinaria. Cefaleas: Los opioides son poco usados para este tipo de dolor ya que se prefiere usar analgésicos y otro tipo de medicamento más específicos de acuerdo a las características de la cefalea. Analgesia Obstétrica: En esta área, el uso de los opioides esta limitado por el peligro de producir una depresión respiratoria en el feto. TOS: Se necesitan dosis menores de las usadas para lograr analgesia, tienden a reducir la secreción bronquial. DISNEA: Se usa para aliviar la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y edema pulmonar, mediante la reducción de miedo y disminución de la resistencia periférica e incremento de la capacidad de los compartimentos vasculares periféricos y esplácnicos, lo que finalmente disminuye el retorno venoso al corazón. Los opioides están contraindicados en el asma y edema pulmonar debido a irritantes.. DIARREA: Se usan diarreas severas crónicas y disenterías.

ANALGÉSICOS ADYUVANTES DE LOS OPIOIDES: En el caso de que un paciente presente una pobre respuesta analgésica a un opioide, se puede rotar (cambiar) a otro opioide. Para ello se usan tablas de conversión de dosis (ver al final de la guía). Aunque uno debería esperar que un paciente que responde a un agonista opioide de tipo  no debería responder a otro opioide del mismo tipo. Curiosamente, hay un gran polimorfismo genético en los receptores opiodes  que hacen que sean distintos en cada sujeto y con diferente afinidad para cada opioide. Como alternativa a la rotación de los opioides, se puede combinar con otros fármacos para potenciar el efecto del opioide, a los que se les denomina analgésicos adyuvantes. Combinaciones sinergìsticas de los opioides con los AINES: Los efectos analgésicos de los opioides se incrementan (sinergismo) cuando se co-administran con AINES. Este sinergísmo ocurre a nivel central, en el área periacueductal gris del tallo cerebral, donde los opioides ejercen

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sus efectos inhibitorios celulares aumentando la produción de ácido araquidónico mediante la activación de la fosfolipasa A2. Este ácido araquidónico es luego convertido por la 12-lipooxigensa en 12-HPETE y 12-HETE. Los AINES, como la aspirina, inhiben la conversión del ácido araquidónico por la ciclooxigenasa a prostaglandinas, lo que resulta en una mayor cantidad de ácido araquidónico disponible para la vía de la 12-lipo-oxigensa activada por los opioides. 12+ HPETE estimula la apertura de canales de potasio (K ) lo que hiperpolariza la neurona sensorial, y por ende, inhibe la transmisión del dolor.

Combinaciones sinergìsticas de los opioides con otras drogas: La combinación con anfetaminas también potencian los efectos analgésicos de los opioides y reducen sus efectos sedativos. Ciertos antidepresivos como amitriptilina y desipramina también mejoran la eficacia analgésica de los opioides especialmente en el dolor neuropático (por desaferenciación). Otras drogas adyuvantes son: los antihistamínicos (hidroxizina - Marax), anticonvulsivantes (carbamazepina y fenitoína) y glucocorticoides.

CARACTERISTICAS INDIVIDUALES DE ALGUNOS ANALGESICOS OPIOIDES

MORFINA: Es el opioide prototipo y más ampliamente usado. Se administra por vía parenteral en caso de dolores agudos. Su efecto analgésico aparece entre 20 – 30 min por vía IM o IV y a la hora por vía oral. Para dolores crónicos como el producido por el cáncer se usa por via oral a pesar de que el 75 % de la dosis oral es degradada por el hígado. La duración de la analgesia es de 3 – 4

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horas. Solo un 1 – 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo cual parte de sus efectos analgésicos son ejercidos directamente en la periferia sobre los terminales nerviosos de los tejidos dañados. Hay preparados de liberación prolongada cuyo efectos analgésicos duran 12 – 24 horas. OXICODONA: Buena absorción por vía oral. Se usa para dolores moderados en combinación con AINES. Su efecto analgésico aparece entre 10 – 15 min por vía oral. La duración de la analgesia es de 2 – 4 horas.

CODEINA: Se da por vía oral (60 % de absorción) como un analgésico moderado en combinación con AINES (aspirina, acetaminofen, diclofenac) y cafeína, los cuales aumenta su eficacia clínica. Su débil acción analgésica parece es debida a su conversión metabólica a morfina. Se usa mucho como antitusígeno en combinación con otros antitusígenos, antihistáminicos y mucolíticosexpectorantes. Su acción antitusígena parece ser mediada por receptores no-opioides que unen codeína. La duración de su acción es 2-4 horas y su vida media plasmática es 2-3 horas. HEROINA: No se usa como analgésico por su gran capacidad adictiva. DEXTROMETORFANO: Es un dextro-isómero del opioide Levorfanol, que carece de actividad analgésica pero se usa ampliamente solo como antitusígeno (Tilodrin) o en combinación con otros antitusígenos, con antihistamínicos, mucolíticos-expectorantes. Recientemente se ha encontrado que es un antagonista débil de los receptores de glutamato tipo NMDA, y que pudiera ser útil como adyuvante en el tratamiento de dolores crónicos tipo inflamatorio y neuropático. MEPERIDINA Y SUS CONGENERES: La meperidina es preferencialmente un agonista de los receptores  , pero es menos potente que la morfina; por ejemplo,100 mg de meperidina parenteral produce una analgesia equivalente a 10 mg de morfina. Tiene buena absorción oral (40-60 % de la dosis), pero el 50 % de lo absorbido es degradado por en el hígado por “metabolismo de primer paso”. No causa tanta constipación como otros opioides. Solo debe usarse para dolor agudo. La meperidina no debe darse para tratamientos prologados de dolores crónicos porque ella es degradada a metabolitos tóxicos (normeperidina) que se acumulan en el organismo y producen un síndrome excitatorio de agitación motora que puede llegar a convulsiones. Los congéneres de la meperidina son: el difenoxilato y la loperamida; ambos son usados como antidiarreicos. Aunque a dosis terapéuticas no producen efectos opioides centrales, pero altas dosis difenoxilato pueden producir euforia y dependencia. La razón de su poco efecto central es que son pobremente absorbidos por vía oral y no penetran la barrera hemato-encefálica, especialmente la loperamina. Son compuestos poco solubles por lo cual es raro que pueden ser usados por vía parenteral. Los efectos antidiarreicos son debidos a una reducción del peristaltismo intestinal, en el caso de la loperamida, también a una reducción de la secreción gastrointestinal. Hay poca tolerancia a sus efectos constipadores. FENTANIL: Es un agonista opioide  sintético, cuyos efectos son de más corta duración que la meperidina. Altas dosis produce rigidez, posiblemente por inhibición de la transmisión de la dopanérgica a nivel del estriado; este efecto es antagonizado por naloxona. Puede aplicarse en parches transdermales los cuales producen efectos analgésicos de 24-72 horas. METADONA Y CONGENERES: La metadona es un agonista de los receptores opioides . Es eficaz como analgésico dado por vía oral, se puede absorber por vía bucal, y produce una supresión de larga duración del síndrome de abstinencia en individuos adictos a otros opioides como morfina y heroína. Esta larga duración de acción parece relacionarse con su acumulación en tejidos después de administraciones repetidas; de estos depósitos tisulares es liberada lentamente después de la suspensión de la dosis. Uno de los congéneres de la metadona es el propoxifeno, el cual es también un agonista

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de los receptores opioides . Es ½ - 1/3 menos potente que la codeína oral; así el efecto analgésico de 90-120 mg de propoxifeno es equivalente al efecto de 60 mg de codeína y 600 mg de aspirina. Propoxifeno produce 1/3 del efecto depresor respiratorio de la codeína oral.

OPIOIDES CON ACCIONES MIXTAS: AGONISTAS/ANTAGONISTAS MIXTO Y AGONISTAS PARCIALES. PENTAZOCINA: Su acción analgésica es mediada por receptores opioides 1 . Altas dosis (mayores de 60 mg vía parentelar) producen disforia y efectos psicomiméticos tales como pensamientos extraños, ansiedad, pesadillas, y alucinaciones. Como es un antagonista débil o agonista parcial de los receptores opioides , altas dosis no producen tanta depresión respiratoria como otros opioides . Los efectos cardiovasculares son contrarios a los observados para los opioides . De hecho la pentazocina produce incremento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la presión pulmonar y el gasto cardíaco. Estos efectos cardiovasculares parecen ser mediados en parte por incrementos en las catecolaminas plasmáticas. NALBUFINA: Es mas potente antagonista de los receptores opioides  y produce menos disforia y efecto psicomiméticos que la pentazocina. Su acción analgésica es mediada por una acción mixta sobre los receptores opioides 1 y 3. La depresión respiratoria producida por nalbufina tiene un “ efecto techo “ ya que no aumenta a dosis mayores de 30 mg, quizas debido a su antagonismo de los receptores opioides . A diferencia de la pentazocina no incrementa la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la presión pulmonar y el gasto cardíaco. El uso prolongado por 7 días produce cefalea, irritabilidad, depresión, dificultad de concentración, y pensamientos y sueños extraños. BUTORFANOL: Es antagonista de los receptores opioides  y su acción analgésica es mediada por los receptores opioides  Produce menos depresión respiratoria que los agonistas opioides . Al igual que la pentazocina, aumenta la presión arterial pulmonar y el gasto cardíaco, pero por lo contrario, reduce ligeramente la presión arterial sistémica. BUPRENORFINA: Es agonista parcial (débil) de los receptores opioides , lo que significa que a bajas dosis es agonista, pero a altas dosis puede bloquear el efecto de opioides endógenos (encefalínas, beta-endorfinas) y opioides exógenos (admistrados). De hecho, buprenorfina puede antagonizar la depresión respiratoria producida por opioides  como el fentanil, en forma tan eficaz como el antagonista opioide puro, naloxona, con la ventaja que se mantiene la analgesia opioide. La buprenorfina el absorbido bien por todas las vías, vía sublingual puede ser usada para producir analgesia post-operatoria.

Dosis Equianalgésicas de Opioides, Vida Media y Duración de la Acción

Droga Codeína Oxicodona Propoxifeno

Dosis (mg) equi-analgésica a 10 mg I.M. Morfina I.M. P.O 130 15 100

200 30 50

Media-vida (hrs)

Duración de la Acción (hrs)

2-3 2-3 2-3

2-4 2-4 2-4

10

Hidromorfona Meperidina Morfina Oximorfona Heroína Levorfanol Metadona Fentanil Trasdermal

2-3 75 10 1 5 2 10 Fentanil transdermal 100 g/h = 2-4 mg/h de Morfina I.V.

7.5 300 30 10 (p.r.) 60 4 3-5

2-3 2-3 2-3 2-3 0.5 12-15 15-190

2-4 2-4 3-4 3-4 3-4 4-8 4-8 48-72

ANTAGONISTAS OPIOIDES

NALOXONA y NALTREXONA: Bloquea preferencialmente los receptores opioides , aunque a dosis adecuadas también bloquea los receptores  y . Pequeñas dosis de naloxona (0.4-0.8 mg) subcutánea reversa, por 1-4 horas, la depresión respiratoria, la disforia y euforia y los efectos psicométicos de los opioides. Un fenómeno de rebote con incremento de la frecuencia respiratoria y probabilidades de arritmias, debido a liberación de catecolaminas. La naloxona se da por vía parenteral, ya que a pesar de que se absorbe bién, sufre metabolismo de primer paso a nivel hepático con producción de una metabolito glucoronidado inactivo. Naloxona tiene una duración de acción corta de 1-4 horas. Naltrexona se puede dar por vía oral, y la duración de su efecto puede llegar a 24 horas. Son usados para: 1) antagonizar la depresión respiratoria de los opioides, 2) diagnostico de dependencia a opioides, y 3) tratamiento de los adicto a los opioides. El bloqueo de los receptores de los péptidos opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas, beta-encefalinas) no produce un efecto perceptible, lo que indica el bajo tono opioide en reposo. Hay una excepción, es sistema endocrino que esta bajo un tono opioides inhibitorio, y donde el bloqueo de los opioides endógenos produce incremento en la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) y del factor liberador de corticotropina (CRF), y como resultado, aumentan los niveles plasmáticos de LH, FSH y ACTH, así como las hormonas de los órganos blanco. Paradójicamente, la naloxona aumenta los niveles de prolactina en mujeres pero no en los hombres. También, la naloxona potencia el efecto estimulador del ejercicio y el estrés sobre los niveles de cortisol y catecolaminas plasmáticas. Quizás esto último este relacionado con el efecto anti-hipotensor de la naloxona en shock vascular por anafiláxis, endotóxemia, hipovolemia, y trauma de la médula espinal. Los antagonistas de los receptores opioides kappa reducen en daño neuronal durante el trauma de la médula espinal. Preguntas de Autoevaluación: Marque con un círculo solo la pregunta correcta 1) En relación a los analgésicos opioides: a) los agonistas selectivos del receptor mu producen disforia b) los agonistas selectivos del receptor kappa producen euforia c) la disforia y la euforia esta relacionada con la dopamina d) todas son correctas e) ninguna es correcta 2) Dosis terapeúticas de analgésicos opioides como la morfina: a) Aumenta el peristaltismo gastrointestinal b) Alivia el cólico biliar por contracción del esfínter de Oddi c) Aumenta la secreción la hormona liberadora de GnRH, FSH y LH d) Estimulan los centros respiratorios e) La meperidina produce menos contracción del esfinter de Oddi. 3) Loperamida es un opioide usado como antidiarreico porque: a) Se absorbe bien a nivel intestinal

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b) Pasa la barrera hemato-encefálica c) No se absorbe bien por via oral y no penetra en el cerebro d) Estimula los receptores opioides tipo mu 1 e) Ninguna de las anteriores 4) En relación a los agonistas opioides que producen analgésia: a) Usualmente, los agonistas selectivos a receptores mu producen euforia b) Los Agonistas/antagonistas opioides producen disforia por activación de receptores mu c) la disforia y la euforia producida por los agonistas opioides parece, al menos en parte, mediada por la disminución y aumento, respectivamente, de la liberación de GABA d) Los agonistas opioides y agonistas/antagonistas opioides producen efectos C.V. similares e) los agonistas opioides producen un incremento del peristaltismo gastrointestinal y de alli se uso como antidiarreicos 5) Dosis terapeúticas de analgésicos opioides como la morfina: a) Producen hipotensión ortostática por vasodilatación periférica b) Disminuyen la secreción de prolactina y hormona del crecimiento c) Disminuyen la secreción la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), FSH y LH d) Estimulan los centros respiratorios, aumentando la frecuencia respiratoria e) a y c son correctas 6) Los analgésicos opioides actúan a través de receptores de membrana: a) La morfina estimula receptores mu1 para producir analgesia b) Los agonistas/antagonistas estimulan los receptores mu y kappa para producir analgesia c) La Pentazocina y Nalbufina son potente antagonistas de los receptores mu y agonistas de los receptores kappa d) Se piensa que los receptores delta y kappa son responsables de los efectos de la morfina sobre los centros respiratorios e) a y c son correctas

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