OBAT-OBAT INOTROPIK VASOAKTIF
I. PENDAHULUAN
Saat terjadi keadaan hipotensi meskipun pemberian cairan telah kita lakukan, agent vasopr vasopresso essorr sering sering kita kita gunaka gunakan. n.1 Tujua Tujuan n penggu penggunaa naan n agent agent vasopr vasopresso essorr adalah adalah untuk untuk meningkatkan mean arterial pressure (MAP). ndikasi pemberian agent vasopressor adalah pada keadaan septik s!ok !ang re"rakter terhadap resusitasi volume !ang adekuat. ndikasi lainn!a meliputi penanganan vasodilator! shock saat cardiopulmonar! b!pass, anaph!la#is, vascular vascular surger! surger! (carotid (carotid endarterectom! endarterectom!), ), drug overdoses (tric!clic (tric!clic antidepressan antidepressant) t) dan spinal spinal cord cord trauma trauma..$ Sedang Sedangkan kan agent agent inotro inotropik pik merupa merupakan kan agent agent !ang !ang memili memiliki ki e"ek meni mening ngka katka tkan n
kont kontrak raktil tilita itass
jantu jantung ng..
%ont %ontra rakt ktil ilita itass
jantu jantung ng
!ang !ang
terg tergan angg ggu u
dapa dapatt
menuru menurunka nkan n cardiac cardiac output output sehing sehingga ga tidak tidak dapat dapat member memberikan ikan per"us per"usii maupun maupun hantara hantaran n oksigen !ang cukup ke jaringan. 1 Perbed Perbedaan aan "armako "armakolog logii dari dari masing masing&ma &masin sing g agent agent vasopr vasopress essor or dan inotro inotropik pik ini menjadi pertimbangan pemilihan agent ini dalam penggunaan klinis.
II. DOPA DO PAMIN MIN a. Definisi Dan Metabolise Do!ain
'opamin adalah sebuah neurotransmitter !ang terjadi dalam berbagai macam hean, terma termasu suk k vert verteb ebrat rataa dan dan inve invert rteb ebrat rata. a. 'i otak otak,, "ung "ungsi si phen phenet eth! h!lam lamin inee ini ini seba sebaga gaii neurotransmitter, mengakti"kan lima jenis reseptor dopamin&'1, '$, ', '*, dan '+&dan varian mereka. 'opamin diproduksi di beberapa daerah otak, termasuk nigra substantia dan daerah tegmental ventral. 'opamin juga neurohormon !ang dilepaskan oleh hipotalamus. ungsi utaman!a sebagai hormon adalah untuk menghambat pelepasan prolaktin dari lobus anterior hipo"isis. Pada Pada tahun tahun 1-+ 1-+ 'opamin 'opamin berhas berhasil il diiden diidenti" ti"ika ikasik sikan an sebaga sebagaii neurot neurotrans ransmitt mitter er potensial, ban!ak penelitian penelitia n dan penemuan !ang berhubungkan dengan neurotransmitter ini. Salah satun!a adalah ditemukann! ditemukann!aa peranan peranan dopamine dopamine pada pen!akit pen!akit Parkinson Parkinson dan hal ini mendorong mendorong penemuan /evodopa /evodopa !ang merupakan prekussor metabolic dopamine dopamine untuk untuk men!embuhkan pen!akit Parkinson. Meskipun jumlah neuron dopamine sedikit kurang dari per 1. neuron di otak namun dopamine meiliki peranan penting pada berbagai s!stem sara" pusat. Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur "ungsi&"ungsi motorik sampai sampai meregu meregulasi lasi status status emosio emosional nal maupun maupun pengat pengaturan uran aksis aksis h!pot h!pothala halamu muss hipo"i hipo"isis. sis. 1
'opamine mempun!ai peranan penting proses terhadap pembelajaran ban!ak perilaku. 0erbagai obat utama untuk mengatasi gangguan psikiatri seperti psikosis, gangguan "ungsi kogniti", gangguan kesadaran (migraine) bekerja melalui berbagai jalur dopamine ini. 0eberapa kondisi pen!akit seperti Parkinson, gangguan perilaku hiperakti", ski2o"reni dan adiksi obat, semuan!a mempun!ai mekanisme dasar proses neuronal !ang sama, !aitu berkaitan dengan dopamine.* 'opamin merupakan kelompok neurotransmitter katekolamin. 3umlah total neuron dopaminergik di otak manusia, tidak termasuk di retina dan bulbus ol"aktorius diperkirakan berjumlah antara . sampai dengan *.. nukleus dopaminergik !ang utama dijumpai pada substansia nigra pars compacta, daerah segmental sentral, dan nucleus arcuatus. 'ari substansia nigra dan daerah sgmental sentral neuron tersebut akan berpro!eksi kedaerah mesolimbik, mesokortikal, dan daerah striatum. + 'opamin disintesis dari t!rosine di bagian terminal presinaps untuk kemudian dilepaskan ke celah sinaps. /angkah pertama sintesis dopamin adalah proses uptake asam amino
/&t!rosine
dari
aliran
darah.
T!rosine
akan
dikonversi
menjadi
&*&
dihidro#!phen!lalanine (/&'4PA) oleh en2im t!rosine h!dro#!lase, dan kemudian /&'4PA dikonversi menjadi dopamin oleh en2im dopa decarbo#!lase. 'opamin disimpan dalam granula&granula di ujung presinaptik sara", dan akan dilepaskan apabila ada ransangan.
+
'opamin !ang dilepaskan dicelah sinaps dapat mengalami satu atau lebih keadaan berikut 1.
Mengalami pemecahan oleh en2im 54MT65atechol&4&Meth!l&Trans"erase atau en2im MA46Monoamine 4#idase.
$.
Mengalami di"usi dari celah sinaps,
.
Pelepasan di pengaruhi ion kalsium.
*.
Mengaktivasi reseptor pre sinaptik
+.
Mengakti"asi reseptor post sinaptik
7.
Mengalami ambilan kembali (reuptake) ke terminal pre sinaptik.+
A"a # $al%& %taa "o!aine.
1. 3alur mesolimbik mempro!eksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah ventral tegmental batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus acumben. 3alur ini di duga sangat berperan terhadap perilaku emosional, khususn!a halusinasi audiotorik dan delusi. 8iperaktivitas dari jalur ini secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbuln!a gejala positi" psikosis.* $
$. 3alur mesokortikal mempro!eksikan jalur dopamine dari badan sel ke daerah ventral tegmental batang otak (berdekatan dengan badan sel mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. 9angguan pada jalur ini di duga berperan terhadap timbuln!a gangguan kogniti" dan timbuln!a gangguan gejala negative psikosis. * . 3alur nigrostriatal mempro!eksikan jalur dopamine dari badan sel substansia nigra batang otak !ang menuju ke ganglia basal atau striatum. 3alur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal !ang ber"ungsi mengontrol gerakan motorik. 9angguan ini men!ebabkan pergerakan seperti pen!akit Parkinson.* *. 3alur taberoin"indibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron prei"entikuler ke hipotalamus dan pituitar! posterior. 'opamine !ang dirilis oleh neuron&neuron ini secara "isiologis menghambat sekresi prolactin. *
b. Rese!to& Do!ain
Ada lima subt!pe reseptor dopamine, kelima subt!pe dapat dimasukkan kedalam dua kelompok. 'alam kelompok pertama reseptor ' 1 dan '+ menstimulasi pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein 9 stimulator, 9 S. reseptor '+ han!a baru saja ditemukan, dan kurang diketahui tentang si"atn!a dibandingkan tentang reseptor ' 1. %elompok reseptor dopamine kedua terdiri dari reseptor seperti ('$, ' dan '* ). :eseptor ' $ menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein 9 inhibitor dan beberapa data men!atakn baha reseptor ' dan '* bkerja secara bersamaan. Satu perbedaan antara reseptor '$, ', '* adalah distribusi !ang berbeda. :eseptor terutama konsentrasi di nucleus akumbens. 'isamping ada daerah lainn!a dan reseptor ' * terutama terkonsentrasi dikorteks "rontalis, disamping ada pada daerah lainn!a. 'imasa lalu potensi sen!aa antipsikotik telah dihubungkan dengan a"initas untuk reseptor ' $. Adalah dimungkinkan untuk mempelajari apakah antagonis spesi"ik untuk reseptor ' dan '*akan merupakan antipsikotik !ang lebih sedikit dibandingkan denga natagonis reseptor ' $.+ ;ariasi tipe reseptor ditentukan oleh urutan asam amino '
mengaktivasi reseptor '$ pada terminal pre sinaptik !ang sama, dan akan mengurangi sintesis atau pelepasan dopamin !ang terlalu berlebihan, sehingga reseptor ' $ akan berperan sebagai mekanisme umpan balik ("eedback) negati" !ang dapat memodulasi atau menghentikan pelepasa dopamine pada sinaps tertentu.+
b. F%n'si Do!ain
Precursor <= ini mempun!ai kerja lansung pada reseptor dopaminergik dan adrenergic, dan dapat melepaskan <= endogen. Pada kadar rendah, dopamine bekerja pada reseptor dopaminergik '1 pembuluh darah, terutama di ginjal, mesenterm dan pembuluh darah koroner. Stimulasi reseptor >1 men!ebabkan vasodilatasi melalui aktivasi adenilsiklase. 'engan demikian in"use dopamine dosis rendah akan meningkatkan aliran darah ginjal, laju "iltrasi glomerulus dan ekskresi 1. 'opamine juga melepaskan <= endogen !ang menambah e"ekn!a pada jantung. Pada dosis rendah sampai sedang, resistensi peri"er total tidak berubah. 8al ini mungkin karena dopamine mengurangi resistensi arterial di ginjal dan mesentirium dengan han!a sedikit peningkatan di tempat&tempat lain. 'engan demikian dopamine meningkatkan tekanan sistolik dan nadi tanpa mengubah tekanan diastolic (atau sedikit meningkat) Akibatn!a, dopamine terutama berguna untuk keadaan curah jantung rendah disertai dengan gangguan "ungsi ginjal, misaln!a s!ok kardiogenik dan hipovolemik. Pada kadar !ang tinggi dopamine dapat men!ebabkan vasokontriksi akibat aktivasi reseptor @ pembuluh darah. %arena itu bila dopamine digunakan untuk s!ok !ang mengancam jia, tekanan darah dan "ungsi ginjal harus dimintor. :eseptor dopamine juga terdapat di otak, tetapi dopamine diberikan ;, tidak menimbulkan e"ek sentral karena obat ini sukar meleati saar darah otak. Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur "ungsi&"ungsi motorik sampai meregulasi status emosional maupun pengaturan aksis h!pothalamus hipo"isis. 'opamine mempun!ai peranan penting proses terhadap pembelajaran ban!ak perilaku.
*
9ambar. $. 4bat !ang bekerja pada sistem 'opaminergik. B
(. Dasa& Te&a!i Do!ain
'opamin adalah katekolamin endogen dengan e"ek kardiovaskular. ="ek dopamin tergantung pada respon katekolamin endogen, "armakokinetik, "ungsi sistem organ dan cadangan norepine"rin. •
n"us dopamin pada dosis $&+ mcg6kg6menit memberikan e"ek langsung pada jantung sedikit, namun e"ek perangsang reseptor dopaminergik meningkatkan aliran darah vena, splanknik, koroner, dan otak.
•
n"us dopamin pada dosis C + mcg6kg6menit merangsang reseptor > Dadrenergik jantung secara langsung dan tidak langsung melalui pelepasan epine"rin !ang disimpan di sara" simpatis kardiak. ="ek inotropik dopamin pada anak terbatas karenan cadangan norepine"rin !ang rendah karena persara"an simpatis miokard ventrikel !ang belum sempurna.
•
Pada vascular bed peri"er dopamin juga memberikan e"ek langsung dan tidak langsung pada reseptor @ dan > adrenergik. Pemberian dopamin dosis rendah men!ebabkan vasodilatasi, pemberian dopamin dosis tinggi men!ebabkan vasokontriksi.
•
Pemberian dopamin dosis +&1 mcg6kg6menit meningkatkan kontraktilitas jantung, tanpa e"ek pada laju den!ut jantung dan tekanan darah. Pemberian dopamin dosis 1& $ mcg6kg6menit men!ebabkan vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah dan takikardia.
+
".In"i)asi Pebe&ian Do!ain
'opamin diberikan pada hipotensi atau per"usi peri"er buruk dengan volume intravaskular cukup dan irama jantung !ang stabil. e. Dosis Dan *a&a Pebe&ian Do!ain
Masa paruh pendek sehingga diberikan secara in"us kontin!u dengan pompa in"us. n"us inisial adalah 1 mcg6kg6menit, kemudian kecepatan in"us disesuaikan dengan penilaian diuresis, per"usi sistemik atau tekanan darah. 'osis rendah dopamin $&+ mcg6kg6menit memperbaiki aliran darah renal, splanknik dan diuresis. %ecepatan in"us C $ mcg6kg6menit men!ebabkan e"ek vasokonstriksi tanpa inotropik.
f. Pe&+atian Dala Pebe&ian Do!ain
'opamin dapat men!ebabkan takikardia !ang meningkatkan kebutuhan oksigen miokard, aritmia, ventrikular takikardia dan hipertensi. 'opamin dosis tinggi dapat men!ebabkan vasokonstriksi peri"er berat dan iskemia. n"us dopamin haru diberikan melalui kateter vena !ang aman atau melalui kateter vena sentralis. =kstravasasi dopamin dapat men!ebabkan iskemia dan nerosis jaringan lokal. Apabila e"ek inotropik diperlukan lebih baik diberikan epine"rin !ang mempun!ai e"ek @ dan > drenergik lebih kuat daripada memberikan in"us dopamin dosis besar. III. EPINEPHRINE ,ADRENALINE
=pinephrine tergolong vasokonstriktor !ang sangat kuat dan cardiac stimulant.-,1 =pinephrine merupakan catecholamine endogen !ang dihasilkan oleh medulla adrenal dengan aktivitas @ dan >1 !ang poten, dan e"ek >$ !ang sedang. Pada dosis !ang rendah, e"ek > menunjukkan dominasi. Pada dosis !ang lebih tinggi, e"ek @ menjadi lebih signi"ikan. =pinephrine merupakan aktivator reseptor @ adrenergik !ang paling kuat. 11,1 Pada hipotensi !ang akut seringkali epinephrine lebih disukai dibandingkan dengan norepinephrine karena e"ek > adrenergik !ang lebih kuat berperan dalam mempertahakan maupun meningkatkan cardiac output.1 ungsi alamiah dari epinephrine bekerja pada (a) kontraktilitas jantung, (b) heart rate, (c) tonus otot polos vaskular dan otot bronkus, (d) sekresi kelenjar, (e) proses metabolisme seperti glikogenolisis dan lipolisis. Pemberian secara oral tidak e"ekti", karena epinephrine dimetabolisme secara cepat pada mukosa gastrointestinal dan hepar. Absorpsi epinephrine
7
setelah pemberian secara subkutan kurang baik, karena epinephrine men!ebabkan vasokonstriksi pada tempat suntikan. =pinephrine juga kurang larut dalam lemak, sehingga mencegah masukn!a obat ke susunan sara" pusat dan minimn!a pengaruh langsung pada otak.11 ="ek kardiovaskular !ang ditimbulkan merupakan hasil dari stimulasi reseptor @ dan reseptor > adrenergik. 'osis kecil epinephrine (1&$ Eg6menit ;) bila diberikan pada pasien deasa akan menstimulasi reseptor >$ pada pembuluh peri"er. Stimulasi reseptor >1 terjadi pada dosis !ang lebih besar (* Eg6menit ;), pada dosis !ang lebih besar (1&$ Eg6menit ;) akan menstimulasi reseptor @ dan > adrenergik dengan e"ek stimulasi @ !ang lebih dominan pada pembuluh darah, termasuk pembuluh darah peri"er dan sirkulasi ginjal. njeksi tunggal epinephrine dengan dosis ,$&,B Eg ; men!ebabkan terjadin!a stimulasi jantung !ang berlangsung selama 1&+ menit, umumn!a tanpa peningkatan berlebihan pada tekanan darah sistemik atau heart rate.11 =pinephrine menstimulasi reseptor >1 !ang men!ebabkan peningkatan tekanan sistolik, heart rate, dan curah jantung. Terjadi sedikit penurunan tekanan diastolik, hal ini mencerminkan adan!a vasodilatasi pada vaskularisasi otot rangka sebagai akibat stimulasi reseptor >$.- Sebagai hasil akhir adalah peningkatan tekanan nadi dan perubahan minimal pada tekanan arteri rerata. %arena perubahan tekanan arteri rerata minimal maka kecil kemungkinan untuk terjadin!a re"leks bradikardi akibat aktivasi baroreseptor. =pinephrine meningkatkan heart rate dengan meningkatkan laju depolarisasi "ase *, !ang juga dapat meningkatkan resiko terjadin!a disritmia. Peningkatan curah jantung !ang terjadi merupakan akibat dari meningkatn!a heart rate, kontraktilitas jantung, dan aliran darah balik. 11 =pinephrine menstimulasi reseptor @1 secara dominan pada kulit, mukosa, vaskular hepar dan ginjal menghasilkan vasokonstriksi kuat. Pada vaskular otot rangka, epinephrine menstimulasi reseptor >$ secara dominan, menghasilkan vasodilatasi. 8asil akhirn!a adalah distribusi curah jantung ke otot rangka dan menurunkan tahanan vaskular sistemik. Aliran darah ginjal akan menurun, alau tanpa perubahan pada tekanan darah sistemik. Sekresi renin akan meningkat karena adan!a stimulasi reseptor beta di ginjal. Pada dosis terapi, epinephrine tidak memiliki e"ek vasokonstriksi !ang signi"ikan pada arteri serebral. Aliran darah koroner akan meningkat setelah pemberian epinephrine, alaupun pada dosis !ang tidak merubah tekanan darah sistemik. 11 4tot polos bronkus akan mengalami relaksasi akibat stimulasi >$ epinephrine. ="ek bronkodilatasi ini akan menjadi bronkokonstriksi dengan adan!a obat blokade adrenergik >, !ang menjelaskan stimulasi @1 oleh epinephrine. 'engan stimulasi >$ akan meningkatkan
konsentrasi seluler cAMP, menurunkan mediator vasoakti" !ang sering dihubungkan dengan terjadin!a gejala asma bronkial.11 =pinephrine
memiliki
e"ek
!ang
paling
signi"ikan
terhadap
metabolisme
dibandingkan catecholamin lainn!a. Stimulasi reseptor >1 oleh epinephrine meningkatkan glikogenolisis dan lipolisis, stimulasi reseptor @1 menghambat
pelepasan insulin.
9likogenolisis di hepar sebagai akibat dari aktivasi en2im phosphor!lase hepar. /ipolisis hepar sebagai akibat dari aktivasi en2im lipase, !ang mempercepat pemecahan trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol. n"us epinephrine akan meningkatkan konsentrasi kolesterol plasma, phospholipids, dan lo densit! lipoproteins. 11 Agonis selekti" adrenergik >$ akibat in"us epinephrine dosis rendah (,+ Eg6kg6menit intravena) diduga men!ebabkan aktivasi pompa
B
Pada keadaan gaat&darurat (s!ok dan reaksi alergi), epinephrine diberikan secara bolus intravena ,+&1 mg tergantung dari keparahan pada kardiovaskular. Fntuk meningkatkan kontraktilitas jantung dan heart rate, diberikan dalam in"us (1 mg dalam $+ ml 'ekstrosa + G) H'+I J * Eg6m/K. 'engan tetesan $&$ Eg6menit. 0eberapa larutan anestetik lokal mengandung epinephrine dengan konsentrasi 1 $. (+ Eg6m/) atau 1 *. ($,+ Eg6m/) sehingga mengurangi absorpsi sistemik dan memperpanjang durasi kerja anestetik lokal. =pinephrine tersedia dalam bentuk ampul dengan konsentrasi 1 1 (1 mg6m/) dan pada pre"illed s!ringes dengan konsentrasi 1 1. (,1 mg6m/) H1 Eg6m/K. Fntuk penggunaan pediatri tersedia konsentrasi 1 1. (1 Eg6m/). 11
IV. NOREPINEPHRINE
merupakan
@
agonis
!ang
poten,
menimbulkan
vasokonstriksi hebat pada arterial dan vena. 11 Akibatn!a, terjadi peningkatan tahanan peri"er dan tekanan darah sistolik dan diastolik. - $ !ang kecil. 11 Aktivitas > adrenergik !ang lemah dapat membantu mempertahankan cardiac output. :entang dosis intravena antara ,+&$ Lg6kg6menit. :e"lek kompensasi vagal cenderung dapat mengatasi e"ek langsung kronotropik positi" norepinephrine dan e"ek inotropik positi" jantung tetap dipertahankan.Pemberian n"us kontin!u *&17 Lg6menit, digunakan untuk mengatasi hipotensi re"rakter. 5ampuran norepinephrine dengan larutan glukosa +G memberikan derajat keasaman !ang cukup untuk mencegah oksidasi cathecolamine. =kstravasasi !ang terjadi selama pemberian in"us men!ebabkan vasokonstriksi lokal dan bahkan nekrosis. 11 Pemberian norepinephrine intravena men!ebabkan vasokonstriksi hebat pada vaskularisasi skeletal muscle, hepar, kidne!, dan kulit.11 Meskipun terjadi vasokonstriksi !ang berlebihan pada penggunaan norepinephrine disertai dengan e"ek negati" pada aliran darah khususn!a sirkulasi hepatosplanchnic dan renal, namun beberapa penelitian menunjukkan baha norepinephrine mampu meningkatkan tekanan darah tanpa menimbulkan penurunan "ungsi organ khususn!a bila terjadi penurunan tonus vaskuler seperti pada s!ok septik. 1 ;asokonstriksi peri"er dapat menurunkan aliran darah jaringan sehingga terjadi asidosis metabolik.11
Peningkatan a"terload akibat vasokonstriksi akibat norepinephrine dapat
-
menambah beban jantung dan men!ebabkan terjadin!a gagal jantung, iskemi miokard, dan oedem pulmonal.1 Terjadi peningkatan tahanan vaskular sistemik !ang menurunkan venous return ke jantung dan peningkatan tekanan darah sistolik, diastolik, dan mean arterial pressure. %ombinasi antara turunn!a venous return ke jantung dan re"lek baroreseptor menurunn!a heart rate berkaitan dengan peningkatan mean arterial pressure cenderung menurunkan cardiac output meskipun terdapat e"ek >1 dari norepinephrine. 11 Pemberian in"us kronis norepinephrine dapat menimbulkan peningkatan konsentrasi catecholamine sirkulasi sehingga terjadi vasokonstriksi prekapiler dan kehilangan protein& "ree "luid ke ruang ektraseluler.11
V. DOBUTAMINE
'obutamine
merupakan
cathecolamine
sintetik
bekerja
agonis
selekti"
>1
adrenergik.-,1,11 'obutamine merupakan agen inotropik pilihan pertama pada pasien dengan cardiac output !ang rendah dimana telah mendapatkan resusitasi cairan !ang adekuat. Meskipun memiliki dominasi aktivitas > adrenergik, dobutamine juga memiliki e"ek @ adrenergik !ang membatasi peningkatan heart rate. Aal mula pemberian dengan dosis kecil dapat meningkatkan cardiac output secara signi"ikan. 'obutamine mengalami metabolisme secara cepat, sehingga pemberian in"us kontin!u $&1 L6kg6menit diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik plasma.11
'osis besar melebihi $ Lg6kg6menit
intravena jarang digunakan karena han!a memberi keuntungan minimal dengan e"ek takikardi !ang berlebihan. 'obutamine memiliki e"ek minimal terhadap tekanan darah arterial. Tekanan darah arterial akan meningkat perlahan bila abnormalitas primer !aitu gagal jantung telah diatasi. 1 'obutamine menunjukkan e"ek agonis > adrenergik poten pada dosis +L6kg6menit. dobutamine meningkatkan kontraktilitas miokard (reseptor >1) dan men!ebabkan vasodilatasi peri"er derajat sedang (reseptor >$). somer levorotator! dobutamine menstimulasi reseptor @1 pada dosis C+ L6kg6menit dan mencegah terjadin!a vasodilatasi !ang lebih jauh. 'obutamine digunakan untuk memperbaiki cardiac output pada pasien gagal jantung kongesti", terutama bila heart rate dan tahanan vaskuler sistemik meningkat. %ombinasi dengan obat&obatan lain berman"aat dalam meningkatkan aktivitas dan memperbaiki distribusi cardiac output.11 Penelitian terbaru 'e 0acker dan kaan&kaan dengan menggunakan orthogonal polari2ation spectral imaging menunjukkan baha dobutamine memperbaiki per"usi kapiler 1
pada pasien dengan s!ok septik, tanpa tergantung dari e"ek sistemik. 'iduga baha dobutamine memiliki e"ek spesi"ik pada aliran darah regional. 1 'obutamine men!ebabkan peningkatan cardiac output !ang tergantung dosis dan penurunan tekanan pengisian arteri, tanpa peningkatan tekanan darah sistemik dan heart rate !ang signi"ikan. Peningkatan heart rate !ang terjadi ini lebih rendah dibandingkan dengan isoproterenol, menunjukkan aktivitas dobutamin terhadap sinoatrial node !ang lebih kecil. 0erlaanan dengan dopamine, dobutamine tidak memiliki e"ek vasokonstriktor secara klinis dan tahanan vaskular sistemik umumn!a tidak mengalami perubahan besar. 'obutamine tidak e"ekti" bagi pasien !ang memerlukan peningkatan tahanan vaskular sistemik dibandingkan dengan peningkatan cardiac output untuk meningkatkan tekanan darah sistemik. 'obutamine adalah vasodilator arteri koroner. :edistribusi cardiac output akibat dobutamine men!ebabkan peningkatan kehilangan panas tubuh melalui kutaneus, sehingga terjadi penurunan suhu tubuh. Perbaikan aliran darah ginjal !ang terjadi merupakan hasil dari peningkatan cardiac output akibat dobutamine.11
VI. PENEKAT FOSFODIESTERASE SELEKTIF ,Non(at+e(+olaine/ Non'l0(osi"e *a&"ia( Inot&o!i( A'ents
Pen!ekat
os"odiesterase
selekti"
adalah kelompok
heterogen
komponen
nonkatekolamin dan nonglikosida !ang mendukung aksi inhibisi kompetiti" pada bagian isoen2im
P'=
(P'=
monophosphate (cAMP)
).
nhibisi
dan cyclic
ini
menurunkan
guanosine
hidrolisis cyclic
monophosphate(c9MP),
adenosine
men!ebabkan
peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP dan c9MP pada miokard dan otot polos pembuluh darah. Peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP men!ebabkan stimulasi protein kinase dimana substansi "os"orilasi bbertanggung jaab terhadap "ungsi masukan ion kalsium. ="ek katekolamin, !ang disertai pula peningkatan konsentrasi cAMP akibat stimulasi >&adrenergik, berpotensial terjadi karena inhibisi P'= . Meskipun ditemukan isoen2im P'= pada otot polos jalan na"as, bronkodilatasi bukan merupakan e"ek dominan karena cardiac-selective PDE III inhibitors. ="ek men!eluruh dari selective PDE III inhibitors adalah menggabungkan e"ek inotropic positi" vascular dengan relaksasi otot polos jalan na"as.="ek inotropic positi dari selective PDE inhibitors terjadi akibat ibhibisi P'= jantung, men!ebabkan peningkatan komponen cAMP miokardial.Selective PDE inhibitors bekerja tanpa terikat pada reseptor >&adrenergik dan akan meningkatkan kontraktilitas miokard pada pasien dengan depresi miokard akibat blokade >&reseptor dan pada pasien !ang re"rakter terhadap terapi 11
katekolamin. Selective PDE III inhibitors tidak han!a meningkatkan e"ek inotropic positi" dengan meningkatkan avaibilitas kalsium untuk aktivasi kontraksi tetapi juga men!ebabkan relaksasi diastolic dengan meningkatkan pengeluaran kalsium dari mioplasma. :espon hemodinamik terhadap selective P'= inhibitors berupa peningkatan glikosida jantung dan sejalan dengan kerja katekolamin.4bat&obat ini dapat digunakan bersama dengan digitalis tanpa memicu terjadin!a keracunan digitalis. PDE inhibitors memiliki keuntungan klinis utama dalam manajemen gagal jantung akut (setelah in"ark miokard) pada pasien dapat dilakukan kombinasi terapi inotropik dan vasodilator. a. A&inone
Amrinone adalah derivate bip!ridine !ang bekerja sebagai selective P'= inhibitors dan menghasilkan e"ek inotropic positi" dan vasodilator !ang bergantung dosis dengan gejala klinis peningkatan cardiac output dan penurunan tekanan akhir diastolic ventrikel kiri.'en!ut jantung bisa meningkat dan tekanan darah sistemik menurun.Terdapat kontroversi mengenai kerja utama amrinone, apakah inotropik atau vasodilator.Amrinone tidak memiliki "ungsi anti&disaritmia ataupun men!ebabkan disaritmia. Iaktu paruh eliminasi obat adalah 7 jam dan diekskresi melalui urNin tanpa mengalami perubahan. 3alur Pemberian Amrinone e"ekti" naik diberikan per oral maupun intravena. Pemberian dosis tunggal .+&1.+mg6kg6; meningkatkan cardiac output dalam + menit dengan e"ek inotropic positi" !ang menetap hingga $ jam. Setelah injeksi aal, in"us kontin!u $&1 Eg6kg6menit akan memberikan e"ek inotropik positi" !ang bertahan selama pemberian in"us (tidak terjadi taki"ilaksis) dan selama beberapa jam setelah diberhentikan pemberian in"us. 'osis maksimal harian dari amrinone !ang dianjurkan adalah 1mg6kg termasuk dosis aal pemberian !ang dapat diulangi menit setelah pen!untikan pertama. 'ilihat dari adan!a ketergantungan amrinone terhadap eksresi ginjal, diperkirakan baha dosis sebaikn!a dikurangi pada pasien dengan dis"ungsi ginjal berat. Pasien !ang gagal respon terhadap katekolamin mungkin akan berespon terhadap amrinone. ="ek vasodilatasi amrinone bisa mempercepat rasio pendinginan suhu tubuh selama kondisi hiotermi ringan untuk prosedur bedah sara". ="ek Samping ="ek samping amrinone umumn!a adalah hipotensi !ang kadang terjadi akibat vasodilatasi.Trombositopenia mungkin dapat terjadi bila dilakukan terapi !ang lama.Pada hean, pemberian lama amrinoneberkaitan dengan dis"ungsi hepatik. Secara keseluruhan, indeks terapeutik amrinone 11 dibandingkan dengan 1,$1 untuk glikosida ja ntung.
1$
b. Mil&inone
Milrinone merupakan derivate b!piridine !ang men!erupai amrinone, dimana menghasilkan e"ek inotropik positi" dan vasodilator.4bat ini mempun!ai e"ek minimal pada laju jantung dan konsumsi oksigen miokard. Pemberian +Eg6kg6; diiukti dengan in"us kontin!u, .+ Eg6kg6menit, menjaga konsentrasi milrinone plasma tetap atau di atas kadarterapeutik. Iaktu paruh eliminasi obat milrinone adalah $. jam dan BG dari obat diekskresi oleh ginjal tanpa diubah. 'osis milrinone sebaikn!a dikurangi pada pasien dengan dis"ungsi berat ginjal (/aju "iltrasi glomerulus + ml6menit).
bypass mungkin
dapat
ditingkatkan
dengan
pemberian
milrinone.="ek inotropik milrinone berkurang akibat asidosis !ang terjadi akibat penurunan pembentukan cAMP pada otot asidosis.Meski kerja obat ini menguntungkan, pemberian milrinone peroral !ang lama dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gagal jantung kronik !ang berat.8asil !ang mirip terlihat pada pemberian speci"ik P'= inhibitors, namun terlihat kemampuan peningkatan da!a tahan hidup apabila diberikan dalam dosis !ang lebih rendah.
1
'ATA: PFSTA%A 1. ;incent, 3./. ($B), 8emod!namic Support o" the 5riticall! ll Patient, in Anesthesiolog!. /ongnecker, '. =., editor. Fnited States 4" America The Mc9ra& 8ill 5ompanies, nc. $. 8aas, 5.=., /e0lanc, 3.M. ($+), 5ritical 5are Pharmacologic Principles ;asoactive 'rugs, in Papadakos, P.3., S2alados, 3.=., editor. 5ritical 5are The :eOuisites in Anesthesiolog!. 1st ed. Fnited States o" America The =lsevier Mosb!. .
:e!nolds, 9.P., 1-B-, 0e!ond the 'opamin 8!pothesis, 0ritish 3ournal o" Ps!chiatr! Hserial 4nlineK, 1-B- Hcited $- 3an $KJ p+. Available "rom F:/ http66bjp.com.
*. 9oldstien, Menek, Ariel Q. 'eutch, 'opaminergik mechanismein the pathogenesis o" sci2o"renia, The AS=0 3ournal Hserial 4nlineK, 1--$ Hcited $- 3an $KJ$*1. Available "rom F:/ J http66"asebj.com +.
Pin2on, :i2ald!, Peran 'opamin Pada 9angguan Spektrum Autistik, 5ermin 'unia %edokteran Hserial 4nlineK, $ Hcited $11 3an $K p 1+B&171. Available "rom F:/ http66kalbe"arma.com
7.
Iebster. :, dkk, 1-B-,
.
Mardjon M, 1--+, armakologi dan Terapi, 3akarta %&F 3akarta, hal. 7*.
B.
http66cetrione.blogspot.com
-.
%at2ung, 0.9. ($1), Adrenoceptor&Activating 4ther S!mpathomimetic 'rugs, in. %at2ung, 0.9., editor. 0asic 5linical Pharmacolog!. B th =d. Fnited States 4" America The Mc9ra&8ill 5ompanies, nc.
1. Morgan, 3r.9.=., Mikhail, M.S., Murra!, M.3. ($7), Adrenergic Agonists Antagonists, in Morgan, 3r.9.=., Mikhail, M.S. Murra!, M.3., editors. 5linical Anesthesiolog!. *th =d. Fnited States o" America the Mc9ra&8ill 5ompanies. 11. Stoelting, :.%., 8illier, S.5. ($7), S!mpathomimetics, in Pharmacolog! Ph!siolog! in Anesthetic Practice. *th =d. Fnited States o" America /ippincott Iilliams Iilkins.
1*
