PENDAHULUAN Kematian Kematian neonat neonatus us merupaka merupakan n kompone komponen n utama utama kematia kematian n bayi bayi dan berpeng berpengaruh aruh terhadap tinggi rendahnya angka kematian bayi ( infant mortality rate ), yaitu angka yang dipa dipaka kaii seba sebaga gaii indi indika kato torr kema kemaju juan an kese keseha hata tan n di suat suatu u nega negara ra..
World World Health Health
(WHO) melapo melapork rkan an bahw bahwa a 5 juta juta bayi bayi tidak tidak mampu mampu berta bertaha han n hidup hidup Organization (WHO) sampai usia 2 hari setiap tahunnya dan !" kematian tersebut berasal dari negara berkembang. berkembang. #enyebab kematian neonatus pada negara berkembang berturut$turut berturut$turut adalah penyakit in%eksi&sepsis neonatorum ('2"), as%iksia dan trauma lahir ('"), bayi lahir kurang bulan dan berat lahir rendah ("), kelainan bawaan ('") dan sebab lain ('"). *ngka kejadian sepsis di negara berkembang masih +ukup tinggi (,$&) (,$&) dibandingkan negara maju ($5 pasien& kelahiran). epsis pada neonatus adalah suatu kondisi yang mengan+am nyawa, timbulnya kejadian sepsis ini berhubungan dengan masa gestasi, yang ditemukan lebih banyak pada neonatus kurang dari 2 bulan (-,-") dibandingkan neonatus +ukup bulan (,-"). engan pesatnya kemajuan teknolog teknologii kedokte kedokteran ran dan penemua penemuan n berma+a berma+am m antibio antibiotik tik baru, baru, serta serta rekomen rekomendas dasii untuk untuk memulai memulai terapi terapi antibio antibiotik tik spektru spektrum m luas luas pada pada setiap setiap neonat neonatus us yang yang di+uriga di+urigaii sepsis, didapatkan penurunan angka kematian sepsis neonatorum. Walaupun demikian, hal ini ternyata tidak memperbaiki angka kejadian sepsis neonatorum. 2 eperti eperti pada pada banyak banyak negara negara berkemb berkembang ang lainnya lainnya,, penyebab penyebab utama utama sepsis sepsis neonatorum di /ndonesia adalah kuman gram negati% berupa kuman enterik, antara lain dan Coli spp. elain masalah identi%ikasi identi%ikasi kuman, Enterobacter Enterobacter spp, Klebsiella spp , da diagnosis klinis sepsis neonatorum mempunyai masalah tersendiri. 0ambaran klinis sepsis neonatorum tidak spesi%ik. 0ejala klinis sepsis spesi%ik yang ditemukan pada anak lebih besar jarang ditemukan pada neonatus. #elepasan dini mediator in%lamasi menyeba menyebabka bkan n letargi, letargi, demam, demam, takikard takikardi, i, takipnu, takipnu, 1asodila 1asodilatas tasi, i, tonus tonus yang yang melemah, melemah, pu+a pu+att dan dan hipot ipoten ensi si.. ika ika resp respon on ters terseb ebut ut tida tidak k diko dikont ntro roll deng dengan an baik, aik, akan akan menyebabkan hipoper%usi, somnolen dan penurunan jumlah urin, dan disertai tanda$ tanda tanda syok syok berupa berupa akral akral dingin dingin dan waktu waktu pengis pengisian ian kembali kembali kapiler kapiler memanja memanjang. ng. #embu #embukti ktian an in%eks in%eksii denga dengan n biaka biakan n darah darah serin sering g tidak tidak menun menunjuk jukka kan n hasi hasill yang yang 1
memuaskan dan hasil kultur perlu waktu yang lama. Keterlambatan pengobatan akan memper memperbu buruk ruk kead keadaa aan n bayi bayi dan dan dapa dapatt menye menyebab babka kan n banya banyak k kompl komplika ikasi si hingg hingga a kematian. ebaliknya penanganan yang berlebihan akan meningkatkan penggunaan antib antibiot iotik ik dan dan laman lamanya ya rawat rawat inap inap di rumah rumah sakit sakit sehing sehingga ga menin meningka gkatka tkan n biaya biaya perawatan dan pengobatan. #emakaian antibiotik yang tidak perlu pada populasi yang rentan rentan terhadap terhadap in%eksi in%eksi seperti seperti pada neonatu neonatus s telah telah men+ipta men+iptakan kan suatu suatu keadaa keadaan n resist resistens ensii bakter bakterial ial yang yang berba berbahay haya a dan dan menye menyebab babkan kan hasil hasil yang yang buruk buruk dalam dalam pemberian. 3 epsis epsis merupak merupakan an akibat akibat interaks interaksii yang yang komplek kompleks s antara antara mikro mikro organis organisme me patogen dan penjamu yang akan menimbulk m enimbulkan an respon in%lamasi dengan meningkatnya meningkatnya sekresi berma+am$ma+am mediator seperti sitokin, protein %ase akut dan penimbunan leukosit pada jaringan yang terin%eksi. alam sepsis terjadi pato%isiologi pato%isiologi yang kompleks dala dalam m
terj terjad adin inya ya hipo hipote tens nsii
dan dan
obst obstru ruks ksii
alir aliran an
dara darah h
kare karena na
pemb pemben entu tuka kan n
mikrotrombus pada sistem kapiler. Hal ini akan mengakibatkan dis%ungsi organ, yang selan selanjut jutny nya a menye menyebab babka kan n dis%u dis%ung ngsi si multi multi organ organ dan dan akhir akhirny nya a kemat kematian ian.. 4esp 4espon on in%lamas in%lamasii terhadap terhadap bakteri bakteri gram gram negati% negati% dimulai dimulai dengan dengan pelepas pelepasan an lipopol lipopolisak isakarid arida a (#), suatu endotoksin dari dinding sel yang dilepaskan pada saat lisis. Organisme gra gram
posi positi ti%, %, jamu jamurr
dan dan
1iru 1irus s
memu memula laii
resp respon on in%l in%la amas masi
deng dengan an pele pelepa pasa san n
eksotoksin&superantigen dan komponen antigen sel. ' 6erbaga 6erbagaii usaha usaha telah telah dilakuk dilakukan an untuk untuk mendiag mendiagnos nosis is dini sepsis sepsis neonato neonatorum rum antara lain berdasarkan pemeriksaan hematologis. #emeriksaan hematologis terdiri dari seri eritrosit, leukosit, trombosit dan %aktor koagulasi dapat memberikan gambaran yang berbeda pada sepsis neonatorum. #ada seri leukosit dapat ditemukan leukositosis atau leukope leukopenia, nia, peningk peningkatan atan rasio rasio neutro% neutro%ilil imatur imatur dibandi dibandingka ngkan n total total ( shif ), shiftt to the the left left ), adanya granula toksik dan 1akuolisasi. 5 7eutro%il merupakan salah satu innate immunity yang pertama melawan in1asi patogen. 7eutro%il memiliki ' subset granula dan 1esikel sitop sitoplas lasmik mik (yait (yaitu u granu granula la prime primer&a r&a8ur 8uro%i o%il, l, seku sekunde nder&s r&spe pesi% si%ik, ik, tersie tersierr dan dan 1esik 1esikel el sekretorik) yang berperan dalam eliminasi patogen. neutrophil gelatinase-associated (70*) merupak merupakan an salah salah satu komponen komponen granula granula sekunde sekunder&sp r&spesi% esi%ik ik yang yang lipocalin (70*) dilep dilepas aska kan n +epat +epat bila bila ada ada stimul stimulus. us. 70* 70* meru merupak pakan an agen agen bakte bakterio riosta statik tik kare karena na mampu berikatan dengan siderophores siderophores bakteri sehingga men+egah pengambilan pengambilan 9e 2
oleh bakteri bakteri dimana dimana 9e sangat sangat diperluk diperlukan an untuk untuk pertumbu pertumbuhan han dan perkemb perkembang angan an bakteri. bakteri. #enelitia #enelitian n terakhir terakhir mendapat mendapatkan kan bahwa bahwa 70* 70* juga juga diekspr diekspresik esikan an oleh sel dalam traktus respiratorius, gastrointestinal dan urinarius. #eningkatan kadar 70* jaringan ditemukan pada keadaan keadaan in%eksi dan in%lamasi seperti in%lammatory in%lammatory bowel disease, in%eksi saluran kemih. -$
SEPSIS NEONATORUM DEFINISI
epsis 7eonatorum adalah sindrom klinis yang timbul akibat in1asi mikroorganisme ke dalam dalam aliran aliran darah darah yang yang timbul timbul pada pada bula bulan n perta pertama ma kehidu kehidupa pan. n.
#ada #ada sepsis sepsis
neonato neonatorum rum terdapat terdapat in%eksi in%eksi aliran darah yang bersi%at bersi%at in1asi% in1asi% dan ditanda ditandaii dengan dengan ditemukannya ditemukannya bakteri dalam +airan tubuh seperti darah, +airan sumsum tulang atau air kemih. epsis neonatorum masih merupakan masalah yang belum dapat terpe+ahkan dalam pelayanan dan perawatan bayi baru lahir (66). i negara berkembang, hampir sebagian besar bayi baru lahir yang dirawat mempunyai kaitan dengan masalah sepsis. Hal yang sama ditemukan di negara maju pada bayi yang dirawat di unit perawatan intensi%. isamping morbiditas, mortalitas yang tinggi ditemukan pada penderita sepsis neonatorum. alam laporan WHO yang dikutip Child Health Research Project Project pecial pecial Report ! Reducing perinatal and neonatal mortality "#$$$% dikemukakan bahwa '2"
kematian kematian neonatus neonatus
terjadi terjadi karena karena berbaga berbagaii bentuk bentuk in%eksi in%eksi seperti seperti in%eksi in%eksi saluran saluran
pernapas pernapasan, an, tetanus tetanus neonato neonatorum, rum, sepsis sepsis dan in%eksi in%eksi gastroi gastrointes ntestina tinal. l. isampi isamping ng tetanus neonatorum, neonatorum, case fatality rate yang tinggi ditemukan pada sepsis neonatorum. Hal ini terjadi karena banyak %aktor risiko in%eksi pada masa perinatal yang belum dapat di+egah dan ditanggulangi. ,!$ epsis neonatorum dibedakan menjadi sepsis neonatorum awitan dini (7*) dan sepsis neonatorum neonatorum awitan lambat (7*). Keduanya berbeda dalam patogenesis, patogenesis, mikroorganisme penyebab, tatalaksana dan prognosis. 7* terjadi pada usia :;2 jam, biasanya disebabkan disebabkan oleh mikroorganisme mikroorganisme yang bersal bersal dari ibu, baik dalam masa kehamilan maupun selama proses persalinan. 7* terjadi pada usia <;2 jam. apat diseba disebabk bkan an oleh oleh mikro mikroor orga ganis nisme me yang yang dida didapat pat selam selama a prose proses s persa persalin linan an tetap tetapii 3
mani%est mani%estasin asinya ya lambat lambat (setela (setelah h 3 hari) hari) atau biasany biasanya a terjadi terjadi pada bayi$ba bayi$bayi yi yang yang dirawat di rumah sakit (in%eksi nosokomial). #erjalanan penyakit 7* biasanya lebih berat, dan +enderung menjadi %ulminan yang dapat berakhir dengan kematian.
2
Keadaan ini sering terjadi pada bayi berisiko misalnya pada bayi prematur, bayi berat lahir rendah, bayi dengan sindrom gangguan napas atau bayi yang lahir dari ibu berisiko. berisiko. ejak adanya konsensus dari &merican College of Chest Physicians ' ociety ocie ty of Critical Care (edicine "&CPP'C((% telah timbul berbagai istilah dan de%inisi di
bidang in%eksi yang banyak pula dibahas pada kelompok bayi baru lahir dan penyakit anak. /stilah tersebut antara lain = •
eps epsis is
meru merup pakan akan
sindr indrom om
resp respon on
in%l in%lam amas asii
sist sistem emik ik
( systemic
yang terjadi terjadi sebagai sebagai akibat akibat infl inflamm ammat atory ory respon respons s syndro syndrome me ) *R *R%% yang •
in%eksi bakteri, 1irus, jamur ataupun parasit. epsi epsis s berat berat adala adalah h kead keadaa aan n sepsi sepsis s yang yang disert disertai ai dis%u dis%ung ngsi si organ organ kardio1askular dan gangguan napas akut atau terdapat gangguan dua organ organ lain lain (seper (seperti ti gang ganggu guan an neuro neurolog logi, i, hemat hematolo ologi, gi, urog urogeni enita tall dan dan
•
hepatologi). yok sepsis terjadi apabila bayi masih dalam keadaan hipotensi walaupun
•
telah mendapatkan +airan adekuat. indroma indroma dis%ungsi dis%ungsi multi multi organ organ terjadi terjadi apabila bayi tidak tidak mampu mampu lagi mempertahankan homeostasis tubuh sehingga terjadi perubahan %ungsi dua atau lebih organ tubuh. 3$-
ANGKA KEJADIAN
*ngka kejadian & insidens sepsis di negara yang sedang sedang berkembang berkembang masih +ukup tinggi (, > & ) dibanding dengan negara maju ( > 5 pasien & kelahiran). *ngka kejadian kejadian di *sia *sia ?e ?enggara berkisar berkisar 2,' > - per per kelahiran kelahiran hidup, hidup, di *merika *merika erikat $ per kelahiran hidup, sedangkan di i1isi #erinatologi epartemen /lmu Kesehatan *nak 9K@/&4AB pada tahun 23 sebesar 5-, per kelahiran hidup. #ada bayi laki$laki risiko sepsis 2 kali lebih besar dari bayi perempuan. Kejadian sepsis juga meningkat meningkat pada pada bayi bayi prematur dan bayi bayi berat lahir lahir rendah rendah (664). (664). #ada bayi berat berat lahir amat sangat rendah ( : gram) kejadian sepsis terjadi 2-& kelahiran dan keadaan ini berbeda bermakna dengan bayi berat lahir antara > 2 gram yang 4
angka kejadiannya antara > ! & kelahiran. emikian pula risiko kematian 664 penderita sepsis lebih tinggi bila dibandingkan dengan bayi +ukup bulan. #enyebab langsung kematian neonatus yakni = oleh karena in%eksi 32", as%iksia 2!", komplikasi prematuritas 2'", kelainan bawaan "C sedangkan angka kematian karena sepsis neonatorum berkisar 2$-" di negara berkembang. ,; e+ara nasional kejadian & insidensi sepsis belum ada. aporan angka kejadian di rumah sakit menunjukkan jauh lebih tinggi khususnya bila rumah sakit tersebut merupakan tempat rujukan. i 4AB misalnya, angka kejadian sepsis neonatorum memperlihatkan angka yang tinggi dan men+apai 3,;" sedangkan angka kematian men+apai '". Walaupun in%eksi bakterial berperan penting dalam sepsis neonatorum, tetapi in%eksi 1irus tetap perlu dipertimbangkan. ari tahun ke tahun, insiden sepsis tidak banyak mengalami perbaikan, sebaliknya angka kematian memperlihatkan perbaikan yang bermakna. *ngka kematian dapat men+apai 5" pada bayi yang tidak diobati. Hal ini terjadi karena kemajuan teknologi kedokteran serta penemuan berbagai ma+am antibiotika baru.
!
ETIOLOGI
6akteri penyebab 7* umumnya berasal dari traktus genitalia maternal. 6erbagai jenis bakteri dapat ditemukan di dalam traktus genitalia maternal, namun hanya beberapa yang sering menyebabkan in%eksi pada neonatus, sedangkan pada ibu tidak menyebabkan penyakit. ,; 6akteri penyebab 7* dan 7* dapat dilihat dalam ?abel .! tudi pendahuluan yang dilakukan di epartemen /lmu Kesehatan *nak 9K@/&4AB tahun 22 menunjukkan bahwa dari 3 bayi yang di+urigai 7*, hasil kultur posit% didapatkan pada 2; bayi
(' Enterobacter spp, ; Klebsiella spp,
'
&cinetobacter spp, 3 erratia spp, 2 &l+aligenes faecalis , 2 taphylococcus aureus, 2 Pseudomonas). edangkan pada 7* ditemukan, ! dari bayi yang di+urigai in%eksi
didapatkan hasil kultur positi% (3 Enterobacter spp, &cinetobacter , 2 Escherichia coli, &l+aligenes faecalis ).$3
5
?abel . #atogen penyebab sepsis neonatorum awitan dini (early onset) dan lambat (late onset) Darly onset ate onset 0roup 6 strepto+o++i Aoagulase$negati1e staphylo+o++i Ds+heri+hia +oli 0roup 6 strepto+o++i isteria mono+ytogenes Ds+heri+hia +oli taphylo+o++us aureus Klebsiella pneumonia Other strepto+o++i #seudomonas aeruginosa Other gram$negati1e organisms Haemophilus in%luen8a Other gram$negati1e enteri+ ba+teria Klebsiella pneumonia Aandida spe+ies #seudomonas aeruginosa Dnteroba+ter spe+ies ikutip dari = Harris BA, #olin 4* !
PATOFISIOLOGI DAN PATOGENESIS SEPSIS NEONATORUM
elama dalam kandungan janin relati% aman terhadap kontaminasi kuman karena terlindung oleh berbagai organ tubuh seperti plasenta, selaput amnion, khorion dan beberapa %aktor anti in%eksi pada +airan amnion. Walaupun demikian kemungkinan kontaminasi kuman dapat timbul melalui berbagai jalan yaitu = . /n%eksi kuman, parasit atau 1irus yang diderita ibu dapat men+apai janin melalui aliran darah menembus barier plasenta dan masuk sirkulasi janin. Keadaan ini ditemukan pada in%eksi ?O4AH, ?riponema pallidum atau isteria. 2. #rosedur obstetri yang kurang memperhatikan %aktor aseptik&antiseptik misalnya saat pengambilan +ontoh darah janin, bahan 1illi khorion atau amniosintesis.
#aparan
kuman
pada
+airan
amnion
saat
prosedur
dilaksanakan akan menimbulkan amnionitis dan pada akhirnya terjadi kontaminasi kuman pada janin. 3. #ada saat ketuban pe+ah, paparan kuman yang berasal dari 1agina akan lebih berperan dalam in%eksi janin. #ada keadaan ini kuman 1agina masuk dalam rongga uterus dan bayi dapat terkontaminasi kuman melalui saluran pernapasan ataupun saluran +erna. Kejadian kontaminasi kuman pada bayi yang belum lahir akan meningkat apabila ketuban telah pe+ah lebih dari $ 2' jam.2,,'
6
#ada dasarnya %etus yang masih terbungkus oleh lapisan amnion +ukup terlindung dari %lora bakteri ibu. Aairan amnion mempunyai %ungsi menghambat pertumbuhan Ecoli dan bakteri lainnya karena mengandung liso8im, trans%erin, ataupun imunoglobulin (/g* dan /g0) yang diduga ber%ungsi sebagai bakteriostatik.
2,;
Baka bila
terjadi kerusakan lapisan amnion (baik disengaja atau tidak, misalnya pada prosedur amniosintesis), %etus akan mudah mendapat in%eksi melalui amnionitis. Kesempatan pertama bayi kontak dengan bakteri kolonisasi adalah pada saat ketuban pe+ah dilanjutkan saat bayi melalui jalan lahir. ika oleh karena sesuatu hal bayi terlalu lama kontak dengan kolonisasi mikro%lora pada jalan lahir, maka bakteri dari 1agina akan menjalar ke atas sehingga kesempatan terjadinya in%eksi pada janin makin besar. /n%eksi di daerah 1agina merupakan risiko yang penting. emikian pula bila ibu mengalami in%eksi segera setelah melahirkan dengan suhu < 3;, A, maka sekitar !,2$ 3,2" diantara bayi yang dilahirkan akan menderita sepsis neonatorum. ebagian besar meningitis neonatorum sebagai akibat dari bakteriemia maternal, atau in%eksi transplasental. #ada saat kelahiran, in1asi bakteri melalui kulit yang terin%eksi dapat menjalar melalui jaringan lunak dan sutura kepala, atau melalui trombosis 1ena akhirnya terjadi meningitis, akan tetapi jalur terbanyak melalui aliran darah ke pleksus koroideus pada saat terjadi sepsis. epsis biasanya dimulai dengan adanya respons sistemik tubuh dengan gambaran proses in%lamasi, koagulopati, gangguan %ibrinolisis yang selanjutnya menimbulkan gangguan sirkulasi dan per%usi yang berakhir dengan gangguan %ungsi organ. 3,'$ 6ila bakteremia tidak mampu diatasi oleh kekebalan tubuh maka akan menjadi respons sistemik ( systemic inflammatory response syndrome' /4). /4 dapat disebabkan oleh in%eksi maupun nonin%eksi, dan bila disebabkan oleh in%eksi maka /4 dianggap identik dengan sepsis. Dndotoksin bakteri maupun komponen$ komponen dinding sel bakteri yang dilepaskan ke sirkulasi akan mengakti1asi berbagai sitokin yang berperan sebagai mediator proin%lamasi, sehingga timbul respon %isiologis tubuh yaitu = akti1asi sistem komplemen, akti1asi sistem koagulasi, sekresi *A?H dan endor%in, stimulasi neutro%il polimor%onuklear dan stimulasi sistem kinin$kalikrein. *kibat akti1asi berbagai sistem tersebut permeabilitas 1askular akan meningkat, tonus
7
1askular menurun dan terjadi ketidakseimbangan per%usi dengan kebutuhan jaringan yang meningkat. 2,!,' alam konsep ini diajukan adanya gambaran klinis in%eksi dengan respons sistemik yang pada stadium lanjut menimbulkan perubahan %ungsi bebagai organ tubuh yang disebut multi organ dysfunction syndrome (BO). #ato%isiologi +as+ade in%lamasi ini berbeda dengan gambaran yang dianut sebelumnya dan hal ini merubah pula de%inisi berbagai keadaan yang ditemukan pada +as+ade tersebut. 6erlainan pada pasien dewasa, pada 66 terdapat berbagai tingkat de%isiensi sistem pertahanan tubuh, sehingga respons sistemik pada janin dan 66 akan berlainan dengan pasien dewasa. ebagai +ontoh, pada in%eksi awitan dini respons sistemik pada 66 mungkin terjadi saat bayi masih di dalam kandungan. Keadaan ini dikenal dengan fetal inflammatory response syndrome (9/4), yaitu in%eksi janin atau 66 terjadi karena penjalaran in%eksi
kuman 1agina > ascending infection > atau in%eksi yang menjalar se+ara hematogen dari ibu yang menderita in%eksi. engan demikian konsep in%eksi pada neonatus, khusus pada in%eksi awitan dini, perjalanan penyakit bermula dengan 9/4 kemudian sepsis, sepsis berat, syok septik, dis%ungsi multi organ dan akhirnya kematian.
,,3
#ada in%eksi awitan lambat perjalanan penyakit in%eksi tidak berbeda dengan de%inisi pada anak. engan kesepakatan terakhir ini, de%inisi sepsis neonatorum ditegakkan apabila terdapat keadaan /4&9/4 yang dipi+u in%eksi baik berbentuk tersangka
"suspected%
in%eksi
ataupun
terbukti
"pro.en%
in%eksi.
elanjutnya
dikemukakan, sepsis neonatorum di tegakkan bila ditemukan satu atau lebih kriteria 9/4&/4 yang disertai dengan gambaran klinis sepsis. 3$5 0ambaran klinis sepsis neonatorum tersebut ber1ariasi, karena itu kriteria diagnostik
harus
pula
men+akup
pemeriksaan
penunjang
baik
pemeriksaan
laboratorium ataupun pemeriksaan khusus lainnya. Kriteria tersebut terkait dengan perubahan yang terjadi dalam perjalanan penyakit in%eksi. #erubahan tersebut dapat dikelompokkan dalam berbagai 1ariabel antara lain 1ariabel klinik (seperti suhu tubuh, laju nadi), 1ariabel hemodinamik (tekanan darah), 1ariabel per%usi jaringan "capillary refill% dan 1ariabel in%lamasi (gambaran leukosit, trombosit, /? ratio).
-
6erbagai 1ariabel in%lamasi tersebut di atas merupakan respons sistemik yang ditemukan pada keadaan 9/4&/4 yang antara lain terlihatnya perubahan sistem 8
hematologik, sistem imun tubuh dll. alam sistem imun, salah satu respons sistemik yang penting pada pasien /4&9/4 adalah pembentukan sitokin. itokin yang terbentuk dalam proes in%eksi ber%ungsi sebagai regulator reaksi tubuh terhadap in%eksi, in%lamasi atau trauma. ebagian sitokin "pro inflammatory cyto+ine seperti /$, /$2 dan ?79$α) dapat memperburuk keadaan penyakit tetapi sebagian lainnya ( antiinflammatory cyto+ine seperti /$' dan /$) bertindak meredam in%eksi dan
mempertahankan homeostasis organ 1ital tubuh. elain berperan dalam regulasi proses in%lamasi, pembentukan sitokin dapat pula digunakan sebagai penunjang diagnostik sepsis neonatorum. 2,-,5 #erubahan sistem imun penderita sepsis menimbulkan perubahan pula pada sistem koagulasi. #ada sistem koagulasi tersebut terjadi peningkatan pembentukan tissue factor (?9) yang bersama dengan %aktor E// darah akan berperan pada proses
koagulasi. Kedua %aktor tersebut menimbulkan akti1asi %aktor /F dan F sehingga terjadi proses hiperkoagulasi yang menyebabkan pembentukan trombin yang berlebihan dan selanjutnya meningkatkan produksi %ibrin dan %ibrinogen. #ada pasien sepsis, respons %ibrinolisis yang biasa terlihat pada bayi normal juga terganggu. upresi %ibrinolisis terjadi karena meningkatnya pembentukan plasminogen - acti.ator inhibitor ) # (#*/$) yang dirangsang oleh mediator proin%lamasi (?79
α).
emikian pula pembentukan
trombin yang berlebihan berperan dalam akti1asi thrombin-acti.atable fibrinolysis inhibitor (?*9/) yaitu %aktor yang menimbulkan supresi %ibrinolisis. Kedua %aktor yang
berperan dalam ini mengakibatkan akumulasi %ibrin darah yang dapat menimbulkan mikrotrombi pada pembuluh darah ke+il sehingga terjadi gangguan sirkulasi. 0angguan tersebut mengakibatkan hipoksemia jaringan dan hipotensi sehingga terjadi dis%ungsi berbagai organ tubuh. Bediator$mediator proin%lamasi yang dihasilkan pada keadaan ini akan men+etuskan lepasnya mediator$mediator antiin%lamasi sebagai upaya tubuh untuk menghambat reaksi in%lamasi yang terjadi, sehingga ter+apai keseimbangan atau homeostasis ( compensatory anti-inflammatory respons syndrome &C&R). 6ila terdapat dominasi salah satu reaksi in%lamasi atau antiin%lamasi, homeostasis tidak dapat ter+apai. 6ila reaksi in%lamasi lebih dominan akan terjadi renjatan dan dis%ungsi organ. ebaliknya bila reaksi antiin%lamasi berlebihan akan terjadi supresi terhadap sistem imun. 6ila keadaan dis%ungsi multi organ ini makin berat akan terjadi hipotensi, gagal 9
ginjal dan renjatan akibat menurunnya per%usi dan transport oksigen ke jaringan dan berakhir dengan kematian pasien. -$! alam 5 > tahun terakhir ini terdapat in%ormasi baru mengenai patogenesis sepsis. /n%ormasi ini memberikan juga +akrawala baru dalam pen+egahan dan manajemen bayi. 6eberapa studi melaporkan +ara diagnosis dan tatalaksana sepsis yang lebih e%isien dan e%ekti% pada bayi yang berisiko. Aara terakhir ini membutuhkan teknologi kedokteran yang lebih +anggih dan mahal yang mungkin belum dapat terjangkau untuk negara berkembang. 3,!
GEJALA KLINIS
0ambaran klinis berupa gejala dan tanda sepsis neonatorum tidak spesi%ik. 0ejala$ gejala sepsis klasik yang ditemukan pada anak lebih besar jarang ditemukan pada neonatus, namun tragisnya keterlambatan dalam menegakkan diagnosis dapat berakibat %atal bagi kehidupan bayi. 0ejala klinis yang terlihat sangat berhubungan dengan karakteristik kuman penyebab dan respon tubuh terhadap masuknya kuman. 6er1ariasinya gejala klinik ini merupakan penyebab sulitnya diagnosis pasti pasien. Oleh karena itu pemeriksaan penunjang berupa laboratorium maupun pemeriksaan khusus lainnya perlu dilakukan.
$3
0ejala klinis = gejala awal bisa tidak spesi%ik mungkin samar, bayi dalam keadaan Gnot doing well yakni berupa = •
• • • • •
• • • • •
0awat na%as berupa laju na%as <- I&menit, lekukan dada yang dalam, +uping hidung yang kembang kempis *pnea uhu tidak stabil = <3;,5 oA (teraba hangat) atau :3-,5 oA (teraba dingin) Benurunnya akti1itas (letargis atau tidak sadar, penurunan gerakan) 4ewel *supan yang buruk (tidak bisa minum, tidak bisa melekat pada payudara ibu, tidak mau menyusu) istensi abdomen Hipotensi, syok, purpura 9ontanel menonjol, kejang 7anah dari telinga Kemerahan di sekitar umbili+us yang melebar ke kulit '
10
PEMERIKSAAN PENUNJANG
#emeriksaan penunjang mempunyai arti penting dalam upaya memberikan kon%irmasi diagnosis in%eksi pada neonatus. 3,! 6eberapa pemeriksaan yang saat ini dianjurkan untuk segera dilakukan pada pasien sepsis neonatorum adalah =
. #emeriksaan darah #emeriksaan ini dikenal dengan istilah eptic Wor+ /p. alam tindakan tersebut dilakukan antara lain pemeriksaan biakan darah. ampai saat ini hasil biakan darah merupakan baku emas dalam menentukan diagnosis sepsis. #emeriksaan ini mempunyai kelemahan karena hasil biakan baru akan diketahui dalam waktu minimal 3$5 hari. elain itu hasil juga dipengaruhi oleh kemungkinan pemberian antibiotika sebelumnya atau adanya kemungkinan kontaminasi kuman nosokomial. Hasil kultur perlu dipertimbangkan se+ara hati$hati apalagi bila ditemukan kuman yang berlainan dari jenis kuman yang biasanya ditemukan di masing$masing klinik. #emeriksaan lain dalam septic-0or+ up adalah pemeriksaan komponen$ komponen darah. #ada sepsis neonatal trombositopenia dapat ditemukan pada $-" pasien. umlah trombosit biasanya kurang dari . J& dan terjadi $3 minggu setelah diagnosis sepsis ditegakkan. el darah putih dianggap lebih sensiti% dalam menunjang diagnosis daripada hitung trombosit. -" pasien sepsis biasanya disertai perubahan hitung sel. 0ambaran sel darah putih pasien tidak spesi%ik. #asien dapat memperlihatkan gambaran leukopeni ataupun leukositosis. 7ilai normal leukosit neonatus 5.&J > 3.&J. elain hitung leukosit, rasio antar neutro%il imatur dan neutro%il total (rasio /&?) sering dipakai sebagai penunjang diagnosis sepsis neonatal. 7ilai normal /? rasio ini : ,2. ensiti%itas rasio /&? ini -$!" sehingga untuk diagnosis sepsis perlu disertai gambaran klinis dan pemeriksaan penunjang lain. 2. #emeriksaan A$rea+ti1e protein (A4#) A4# adalah protein yang timbul pada %ase akut kerusakan jaringan dan biasanya meningkat pada 5$!" pasien sepsis neonatal. #eninggian kadar A4# ini terjadi 2' jam setelah terjadi sepsis, meningkat pada hari ke 2$3 sakit dan menetap tinggi sampai in%eksi teratasi dan menurun kembali setelah penyembuhan. Karena protein ini dapat 11
meningkat pada berbagai kerusakan jaringan tubuh, pemeriksaan ini tidak dapat dipakai sebagai indikator tunggal dalam menegakkan sepsis neonatal. 7ilai A4# positi% bila lebih dari mg&. A4# ini akan lebih berman%aat bila dilakukan se+ara serial karena dapat memberikan in%ormasi respons pemberian antibiotika serta dapat pula dipergunakan untuk menentukan lamanya pemberian pengobatan dan kejadian kekambuhan pada pasien dengan sepsis neonatal.
3. #emeriksaan +airan serebrospinal Beningitis merupakan salah satu komplikasi yang perlu dipertimbangkan pada pasien sepsis neonatal. ehubungan dengan itu pemeriksaan +airan serebrospinal dengan melakukan pungsi lumbal merupakan indikasi yang perlu dikerjakan pada semua neonatus tersangka sepsis ke+uali pada bayi yang tidak stabil misalnya penderita sindrom gangguan na%as atau bayi dengan penyakit berat lainnya. elain dilakukan pemeriksaan kultur, diperiksa pula jumlah sel darah putih, di%erensiasi sel, konsentrasi protein, glukosa serta pewarnaan 0ram untuk identi%ikasi ma+am kuman. #ewarnaan 0ram tersebut dilaporkan dapat dipakai sebagai penunjang diagnosis dini pasien sepsis. Hampir -" bayi yang disebabkan oleh kuman gram negati% dapat didiagnosis melalui pemeriksaan pewarnaan gram. $22 '. #rokalsitonin #rokalsitonin dapat
juga digunakan
sebagai
petanda
sepsis neonatorum.
#emeriksaan prokalsitonin dilakukan dengan +ara meneteskan serum penderita pada tes strip. etelah 3 menit akan terlihat hasil yang dinyatakan dalam intensitas warna yang disesuaikan dengan kartu re%erensi sebagai berikut= - :,5 ng&ml = normal - ,5$2 ng&ml = sepsis - 2$ ng&ml sepsis karena in%eksi bakteri - < ng&ml adalah in%eksi bakteri berat dengan /4 23$2' Pemeriksaan Penunjang Lain
aat
ini
telah
countercurrent
dikembangkan immune
metode
electrophoresis
late1
(A/D)
particle
untuk
agglutination
pemeriksaan
(#*)
dan
terhadap
treptococcus grup 2 dan Ecoli . #emeriksaan ini biasanya dilakukan bila hasil kultur
negati% atau dikhawatirkan negati% karena pemberian antibiotika maternal intrapartum. 12
#emeriksaan lain dalam septic 0or+ up adalah pemeriksaan komponen$komponen darah. -, alah satu upaya yang dilakukan akhir$akhir ini di beberapa negara maju dalam menentukan diagnosis dini sepsis adalah pemeriksaan biomolekular. ibandingkan dengan biakan darah, pemeriksaan ini dilaporkan mampu lebih +epat memberikan in%ormasi jenis kuman. i beberapa kota besar di /nggris, pemeriksaan +ara ini telah dapat dilakukan pada semua %asilitas laboratorium guna deteksi dini kuman tertentu antara lain 3meningitidis dan pneumoniae. elain man%aat untuk deteksi dini, polymerase chain reaction (#A4) mempunyai kemampuan pula untuk menentukan
prognosis pasien sepsis neonatal. elanjutnya dikemukakan bahwa studi #A4 se+ara kuantitati% pada kuman dibuktikan mempunyai kaitan yang erat dengan beratnya penyakit. *pabila studi dan sosialisasi pemeriksaan sema+am ini telah berkembang dan terjangkau
diharapkan
+ara
pemeriksaan
ini
dapat
pula
penatalaksanaan dini dan sekaligus memperbaiki prognosis pasien.
berman%aat
untuk
!
Konsep baru dalam bidang in%eksi yang berkaitan dengan perubahan %isiologik sistem imun memberikan peluang pula dalam menunjang diagnosis sepsis neonatal. #embentukan sitokin proin%lamasi (/$2, /$-, /97$ γ , ?79$α) dan anti$in%lamasi (/$', /$ ) yang terlihat pada proses sepsis neonatorum mempunyai arti penting karena mampu menunjang diagnosis in%eksi se+ara dini. 6eberapa tahun terakhir para peneliti banyak mempelajari interleukin$- sebagai petanda awal pada sepsis neonatorum. /nterleukin$- adalah sitokin yang diproduksi oleh berbagai sel dalam tubuh dan berperan dalam respon imunologik terhadap in%eksi. atu penelitian menunjukkan pada 7* kadar interleukin$- meningkat < pg&m bila diperiksa pada usia > 2 jam pertama, dengan sensiti%itas " dan spesi%isitas !". 2 #emeriksaan$pemeriksaan lain berupa = 70* yang merupakan salah satu komponen granula sekunder&spesi%ik neutro%il yang bersi%at bakteriostatik karena mampu berikatan dengan siderophores bakteri sehingga men+egah pengambilan 9e oleh bakteri dimana 9e sangat diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan bakteri. Kadar 70* tidak meningkat pada neonatus yang sehat namun akan meningkat bila ada in%eksi mikroorganisme sehingga 70* dapat dipergunakan sebagai petanda awal in%eksi neonatus. -$
13
?rombositopenia pada sepsis neonatorum dapat disebabkan oleh peningkatan konsumsi trombosit, penurunan produksi trombosit atau keduanya. #ada neonatus, produksi trombosit diatur salah satunya oleh trombopoietin (?#O) yang akan menstimulasi di%erensiasi megakariosit menjadi trombosit matur.
#eningkatan kadar
?#O berbanding terbalik dengan jumlah trombosit pada sepsis neonatorumC sehingga peningkatan kadar ?#O yang nilai normal dalam serum ;3 > !, pg&ml ini dapat dijadikan salah satu petanda sepsis neonatorum. 25$2; #etanda lain adalah erum *myloid * (**). ** termasuk protein %ase akut karena kadarnya dapat meningkat selama in%eksi dengan peningkatan kadar sampai kali lipat dapat ditemukan dalam $2' jam setelah mani%estasi awal sepsis, dengan nilai normal ** dalam serum $5 Jg&ml. ** memiliki keakuratan diagnosis untuk memprediksi sepsis awitan dini dengan sensiti%itas !-", spesi%isitas !5", nilai predikti% positi% 5" dan nilai predikti% negati% !!". elain itu ** juga berman%aat pada berbagai ma+am penyakit akut seperti = bakteri, 1irus, trauma, rematik, penyakit jantung iskemik. ** memiliki peningkatan lebih awal dan hasil lebih akurat dibandingkan A4#. iagnosis yang +epat dari sepsis neonatorum akan menurunkan morbiditas dan mortalitas dengan memberikan terapi antibiotik sesegera mungkin, oleh karena itu ** dapat dikombinasikan dengan petanda sepsis lain seperti A4# se+ara aman dan akurat. 2$2!.
DIAGNOSIS SEPSIS NEONATORUM
iagnosis dini sepsis neonatorum penting artinya dalam penatalaksanaan dan prognosis pasien. Keterlambatan diagnosis berpotensi mengan+am kelangsungan hidup bayi dan memperburuk prognosis pasien. iagnosis sepsis neonatorum sulit karena gambaran klinis pasien tidak spesi%ik. alam menentukan diagnosis diperlukan berbagai in%ormasi antara lain = • • •
9aktor risiko 0ambaran klinik #emeriksaan penunjang
Ketiga %aktor ini perlu dipertimbangkan saat menghadapi pasien karena salah satu %aktor saja tidak mungkin dipakai sebagai pegangan dalam menegakkan diagnosis 14
pasien. 9aktor risiko sepsis dapat ber1ariasi tergantung awitan sepsis yang diderita pasien. #ada awitan dini berbagai %aktor yang terjadi selama kehamilan, persalinan ataupun kelahiran dapat dipakai sebagai indikator untuk melakukan elaborasi lebih lanjut sepsis neonatorum. 6erlainan dengan awitan dini, pada pasien awitan lambat, in%eksi terjadi karena sumber in%eksi yang terdapat dalam lingkungan pasien.
2,5,'
#ada sepsis awitan dini %aktor risiko dikelompokkan menjadi = •
•
9aktor risiko mayor = a. Ketuban #e+ah ini < jam b. /bu demam saat intrapartum < 3 oA +. Korioamnionitis d. enyut jantung janin yang menetap < - I&menit e. Ketuban berbau 9aktor risiko minor = a. Ketuban pe+ah < 2 jam b. /bu demam sat intrapartum suhu < 3;,5 oA +. 7ilai *#0*4 rendah ( menit ke$:5 dan menit ke$5:;) d. 664 (6ayi 6erat ahir angat 4endah) :5 gram e. @sia gestasi : 3; minggu %. Kehamilan ganda g. Keputihan pada ibu yang tidak diobati h. /bu dengan /K (/n%eksi aluran Kemih)& tersangka /K yang tidak diobati
',!
6ila terdapat %aktor risiko mayor dan 2 minor disertai gejala klinis maka diagnosis sepsis se+ara proakti% ditegakkan disertai pemeriksaan penunjang. 9aktor yang disebabkan oleh bayi seperti = as%iksia perinatal, berat lahir rendah, bayi kurang bulan, prosedur in1asi% dan kelainan bawaan. *dapun %aktor$%aktor risiko untuk sepsis awitan lambat adalah = in%eksi silang &in%eksi nosokomial, pelayanan asepsis&antisepsis yang tidak optimal maupun petugas yang tidak memadai. emua %aktor di atas sering kita jumpai sehari$hari dan sampai saat ini masih menjadi masalah yang belum terselesaikan. 6erlainan dengan awitan dini, pada pasien awitan lambat, in%eksi terjadi karena sumber in%eksi yang berasal dari lingkungan tempat perawatan pasien. Keadaan ini sering ditemukan pada bayi yang dirawat di ruang intensi%, bayi kurang bulan yang mengalami lama rawat, nutrisi parenteral yang berlarut$larut, in%eksi yang bersumber dari alat perawatan bayi, in%eksi nosokomial atau in%eksi silang dari bayi lain atau tenaga medik yang merawat bayi. 9aktor risiko awitan dini maupun lambat ini walaupun 15
tidak selalu berakhir dengan in%eksi, harus tetap mendapatkan perhatian khusus terutama bila disertai dengan gejala klinis. #ada sepsis awitan dini janin yang terkena sepsis mungkin menderita takikardi, lahir dengan as%iksia dan memerlukan resusitasi karena nilai *pgar yang rendah. etelah lahir, bayi terlihat lemah dan tampak gambaran klinis sepsis seperti hipo&hipertermia, hipoglikemia dan kadang$kadang hiperglikemia. elanjutnya akan terlihat berbagai kelainan dan gangguan %ungsi organ tubuh.
0angguan %ungsi organ tersebut antara lain kelainan susunan sara% pusat seperti letargi, re%leks hisap buruk, menangis lemah kadang$kadang terdengar high pitch cry dan bayi menjadi iritabel serta mungkin disertai kejang. Kelainan kardio1askular seperti hipotensi, pu+at, sianosis, dingin, clummy s+in. 6ayi dapat pula memperlihatkan kelainan hematologik, gastrointestinal ataupun gangguan respirasi seperti perdarahan, ikterus, muntah, diare, distensi abdomen, intoleransi minum, waktu pengosongan lambung yang memanjang, takipnu, apnu, merintih dan retraksi. Bani%estasi gambaran klinis tersebut sangat tergantung pada beratnya gangguan yang terjadi pada masing$ masing organ. 6er1ariasinya gejala klinik dan gambaran klinis yang tidak seragam menyebabkan kesulitan dalam menentukan diagnosis pasti. @ntuk hal itu pemeriksaan penunjang baik pemeriksaan laboratorium ataupun pemeriksaan khusus lainnya sering dipergunakan dalam membantu menegakkan diagnosis. 2 #ada tabel 2 terlihat gambaran klinis yang bisa terlihat pada dis%ungsi multi organ pada bayi. ampai saat ini pemeriksaan laboratorium tunggal yang mempunyai sensiti%itas dan spesi%isitas tinggi sebagai indikator sepsis belum ditemukan. alam penentuan diagnosis, interpretasi hasil laboratorium hendaknya memperhatikan %aktor risiko dan gejala klinis yang terjadi. 3
?abel. 2. 0ambaran klinis dis%ungsi multiorgan pada bayi 0angguan organ Kardio1askular
0ambaran klinis • ?ekanan darah sistolik :' mmHg • enyut jantung :5 atau <22 &menit • ?erjadi henti jantung • pH darah :;,2 pada #aAO2 normal • Kebutuhan akan inotropik untuk mempertahankan tekanan darah normal
aluran na%as
•
9rekuensi na%as
• • • •
istem hematologik
• • • •
# 0angguan ginjal
•
•
•
Hepar ikutip dari = *minullah *
Hb:5 g&dl W6A:3. sel&mm 3 ?rombosit:2. $dimer<,5Jg&ml pada #??<2 detik atau waktu thromboplastin<- detik Kesadaran menurun disertai dilatasi pupil
•
•
0astroenterologi
#aAO2<-5 mmHg #aO2:' mmHg Bemerlukan 1entilasi mekanik 9iO2:2 tanpa kelainan jantung sianotik
•
@reum < mg&d Kreatinin < 2 mg&d #erdarahan gastrointestinal disertai penurunan Hb<2 g", hipotensi, perlu trans%use darah atau operasi gastrointestinal 6ilirubin total < 3mg&"
NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED LIPOCALIN NGAL! M"#eku# NGAL
7eutrophil 0elatinase *sso+iated ipo+alin merupakan anggota dari keluarga lipo+alin yakni protein ekstraseluler yang berukuran ke+il yang mempunyai karakteristik untuk mengikat molekul hidro%obik& lipo%ilik yang ke+il seperti retinol, asam lemak, 1itamin, steroid, ion chelator . 70* disebut juga oncogene 45p6, lipo+alin 2, ataupun H7 (human neutrophil lipocalin ). 70* adalah protein pada manusia yang dikode dengan gen A72. Karakteristik lipo+alin 2 yang diketahui dari analisis kromatogra%i, memiliki berat molekul rendah yakni 25 kiloalton. truktur 70* berbentuk heliks, terdiri dari untaian yang membentuk komposisi paralel dan anti paralel dari lipo+alin 2, dengan bagian dalam didominasi oleh asam amino non polar dan bersi%at hidro%obik.
35
17
70* berada dalam granula spesi%ik neutro%il. 7eutro%il mengekspresikan 70* dan human neutrophil gelatinase 2 "((P-$% , dimana keduanya disimpan dalam granula spesi%ik yang sama. 70* juga dapat mengikat reseptor spesi%ik permukaan sel.
3-
truktur molekul 70* dapat dilihat pada 0ambar .
0ambar . truktur Bolekul Kimia 70* ikutip dari=Aoles B,ier+ks ?,Buehlenweg 6,6arts+h ,ol8er E,?s+hes+he H et al
3
NILAI NORMAL NGAL PADA MANUSIA
7ilai normal serum 70* pada manusia 3,5$5, Jg& tidak dibedakan menurut usia dan jenis kelamin. 3- 4entang nilai normal pada manusia bisa dilihat pada gambar 2 di bawah ini =
0ambar 2. istribusi 70* dalam serum manusia sehat. 18
ikutip dari = Fu L, #etersson A06, Aarlson B, Eenge # -
PRODUKSI$ SEKRESI DAN REGULASI NGAL
70* diproduksi dan disekresi oleh granula sekunder neutro%il, hepatosit, dan sel tubulus ginjal pada berbagai kondisi patologis. eperti diketahui sebelumnya bahwa neutro%il berkembang dalam sumsum tulang kemudian dikeluarkan dalam sirkulasi, sel$ sel ini merupakan - $; " dari leukosit yang beredar. enis$jenis leukosit dapat dilihat pada tabel 3 di bawah ini. 7eutro%il sendiri memiliki diameter sekitar 2 Jm, satu inti dan 2$5 lobus. itoplasmanya banyak diisi oleh granula$granula spesi%ik (,3$,Jm). *dapun %ungsi neutro%il se+ara umum yakni = Bigrasi, diapedesis, opsonisasi, rekognisi, *ngestion dan intracellular +illing .
?erdapat ' 0ranul neutro%il = •
#rimer = *8uro%ilik non spesi%ik yang mengandung en8ym liso8om dan
•
peroksidase. ekunder = berwarna merah muda bersi%at spesi%ik, salah satunya berisi
• •
gelatinase. ?ersier= dapat diidenti%ikasi melalui mikroskop elektron ecretory .esicles = mengandung en8im dan protein lainnya dalam plasma.
?abel 3. enis$jenis leukosit Ti%e
Gam&ar
Diagram
' (a#am )u&u* manusia
Ke)erangan
-5"
7eutro%il berhubungan dengan pertahanan tubuh terhadap in%eksi bakteri serta proses peradangan ke+il lainnya, serta biasanya juga memberikan tanggapan pertama terhadap in%eksi bakteriC akti1itas dan matinya neutro%il dalam jumlah yang banyak menyebabkan adanya nanah.
Dosino%il
'"
Dosino%il terutama berhubungan dengan in%eksi parasit, dengan demikian meningkatnya eosino%il menandakan banyaknya parasit.
6aso%il
:"
6aso%il terutama bertanggung jawab untuk memberi reaksi alergi dan antigen dengan jalan mengeluarkan histamin kimia yang menyebabkan peradangan.
7eutro%il
19
im%osit
Bonosit
Bakro%a g
25"
-"
(lihat di atas)
el 6= el 6 membuat antibodi yang mengikat patogen lalu menghan+urkannya. (el 6 tidak hanya membuat antibodi yang dapat mengikat patogen, tapi setelah adanya serangan, beberapa sel 6 akan mempertahankan kemampuannya dalam menghasilkan antibodi sebagai layanan sistem MmemoriM.) el ?= A'N (pembantu) el ? mengkoordinir tanggapan ketahanan (yang bertahan dalam in%eksi H/E) serta penting untuk menahan bakteri intraseluler. AN (sitotoksik) dapat membunuh sel yang terin%eksi 1irus. el natural +iller = el pembunuh alami "natural +iller, 3K% dapat membunuh sel tubuh yang tidak menunjukkan sinyal bahwa tidak boleh dibunuh karena telah terin%eksi 1irus atau telah menjadi kanker . Bonosit membagi %ungsi pembersih 1akum (%agositosis) dari neutro%il, tetapi lebih jauh dia hidup dengan tugas tambahan= memberikan potongan patogen kepada sel ? sehingga patogen tersebut dapat diha%al dan dibunuh, atau dapat membuat tanggapan antibodi untuk menjaga. Bonosit dikenal juga sebagai makro%ag setelah dia meninggalkan aliran darah serta masuk ke dalam jaringan.
ikutip dari = 6orregaard 7, orensen OD, Bon+h K? '
70* memiliki akti1itas biologis seperti peningkatan protein, pembawa retinol, mentrans%er 1itamin * dan membawa kelompok heme berupa kompleks yang berikatan dengan oksida nitrat. 70* memiliki si%at bakteriostatik terhadap bakteri melalui jalur pengikatan dengan siderophores bakteri. iderophores merupakan bagian dari bakteri yang digunakan untuk mengambil dan transport besi dari ruang ekstra seluler. Hal ini membentuk kompleks besi yang diperlukan bakteri untuk menjamin pasokan besi demi kelangsungan hidupnya. D%ek siderophores pada manusia berupa penggeseran ikatan besi, merubah transportasi protein lakto%erin, trans%erin dari manusia menuju bakteri tersebut. Kemampuan 70* mengikat siderophores merupakan %ungsi utama 70* dalam pertahanan tubuh dimana akti1itas antimikroba 70* merupakan kompetiti% inhibitor terhadap reseptor bakteri. Hal ini yang menyebabkan 70* bersi%at bakteriostatik. /katan siderophores dengan besi merupakan ikatan yang sangat kuat, karena 8at besi digunakan untuk pertumbuhan dan metabolisme dari bakteri. 7amun 20
dengan adanya 70* maka kelangsungan hidup bakteri dapat dihambat. 9ormasi kompleks ini berdasarkan interaksi elektrostatik non spesi%ik termasuk interaksi ion dan interaksi dengan elektron siklus aromatik. Hal ini memberikan kemudahan bagi protein 70* untuk memiliki kemampuan mengikat se+ara luas dari siderophores. Karakteristik ini se+ara luas menunjukkan ruang lingkup 70* dan membuka kemungkinan untuk tujuan terapi seperti antibiotika dalam penghambatan siderophores bakteri. 70* diaplikasikan untuk transpor 8at besi dalam kondisi %isiologis, jalur independen metabolisme trans%erin. ?elah diketahui bahwa 70* berperan dalam ne%rogenesis dimana 70* dapat merangsang perubahan mesenkim pada sel epitel ginjal, dimana transpor besi merupakan hal yang sangat penting pada perubahan ini. Hal ini yang menjelaskan 70* termasuk dalam komponen imunitas bawaan terhadap imunitas bakteri. 3;$3! #ada penyakit jantung iskemik, 70* di ginjal mem%asilitasi transport besi pada tubulus proksimal memberikan kontribusi terhadap akti1asi en8im sel tubulus. 70* juga memiliki %ungsi yang lebih kompleks, lebih dari sekedar anti mikroba saja. Kadar 70* dapat meningkat sampai kali lipat pada manusia maupun pada hewan tikus per+obaan pada kerusakan tubulus ginjal sehingga 70* dapat digunakan sebagai petanda awal gagal ginjal. 70* juga memiliki e%ek %aktor pertumbuhan "gro0th factor% yang dapat memodulasi respon seluler seperti proli%erasi, apoptosis dan di%erensiasi, tetapi mekanisme sesungguhnya belum dapat dipahami sepenuhnya. '$'2
FUNGSI NGAL
70* memiliki %ungsi transportasi ligan lipo%ilik yang berukuran ke+il retinol, 1itamin, asam lemak, steroid dan ion chelator . Beskipun terdapat kemiripan %ungsi yang digambarkan dalam kemiripan dari struktur spasial tersebut tetapi masing$masing membentuk ikatan yang berbeda. e+ara umum, transportasi protein lipo+alin memiliki keanekaragaman struktur, ruang lingkup dan berbagai %ungsi %isiologis yang berbeda. D%ek anti in%lamasi dari 70* yakni terlibat dalam respon imunologis dimana 70* dapat mengakti%kan lim%osit ?. *kti1itas anti gen ini menghambat proli%erasi poliklonal dan agregasi trombosit. 70* se+ara akti% terlibat dalam pertumbuhan, metabolisme sel dan mensitesis dari beberapa hormon terutama prostaglandin. #eran 70* dalam 21
hewan in1ertebrata yakni dalam proses pembentukan organ pen+iuman, warna kulit dan transportasi %eromon. #ada hewan 1ertebrata lipo+alin berperan dalam perilaku seksual. Bekanisme molekuler proses tersebut diatas belum dapat dijelaskan se+ara memuaskan. '
Fungsi NGAL %a(a kanker
Kode gen 70* yang dikenal juga dengan on+ogene 2'p3 pertama kali diidenti%ikasi sebagai 1irus E' pada sel primer ginjal tikus. 70* diekspresi dalam berbagai kanker pada manusia dan ikatan lipo+alin dapat mengatur proli%erasi, di%erensiasi dan protease. 70* dibuktikan meningkat pada sejumlah kanker pda manusia, ekspresi heterogen 70* pertama kali dilaporkan pasien kanker payudara. #rotein 70* dapat ditemukan pada sel kanker payudara tetapi tidak ditemukan pada sel epitel duktus yang normal. *danya ekspresi 70* pada kanker payudara merupakan prediktor prognosis yang jelek. toe8 dkk menunjukkan hubungan signi%ikan ekspresi 70* dan prognosis buruk seperti estrogen dan reseptor negati1e progesterone pada kanker payudara. alam analisis uni1arian 70* berkaitan dengan kelangsungan hidup penyakit yang diturunkan se+ara genetik, dengan demikian adanya ekspresi 70* dapat memberikan in%ormasi prognosti+ untuk penilaian resiko dari pasien kanker payudara yang dapat berman%aat sebagai terapi aju1an lebih agresi%. elain itu toe8 dkk dalam sebuah penelitian terhadap pasien dewasa yang menjalani reseksi adenokarsinoma lambung ditemukan juga peningkatan 70*. ?emuan ini berkorelasi dengan tingkat kearahan dan kelangsungan hidup yang makin memburuk, menunjukkan bahwa semakin tinggi kadar 70* semakin buruk prognosisnya. 3;
Fungsi NGAL (a#am kerusakan )u&u#us ginja# + gaga# ginja# aku),
*danya gagal ginjal akut menyebabkan keterbasan kemampuan tenaga medis untuk memberikn pengobatan yang e%ekti% dan merupakan salah satu resiko yang paling penting bagi komplikasi diluar ginjal. 6eberapa %aktor penyebab terjadinya gagal ginjal seperti sepsis, +edera iskhemik dan ne%rotoksik. #emahaman yang kurang lengkap dari pato%isiologi yang mendasari dan kurangnya biomarker awal menyebabkan kerusakan ginjal yang tidak dapat dideteksi lebih dini. alam klinis praktis saat ini gagal ginjal akut 22
didiagnosis dengan peningkatan kadar ureum dan kreatinin.
3!
ayangnya, kreatinin
yang merupakan indikator handal %ungsi ginjal tidak dapat dideteksi se+ara dini. Hal ini disebabkan oleh= . Kadar kreatinin serum dapat ber1ariasi se+ara luas seperti usia, jenis kelamin, massa otot, metabolism otot, obat$obatan dan status hidrasi. 2. elama perubahan akut pada %iltrasi glomerular serum kreatinin tidak se+ara akurat menggambarkan keadaan %ungsi ginjal yang sebenarnya. 6ahkan keadaan yang sesungguhnya baru dapat diketahui beberapa hari kemudian. #emeriksaan kadar 70* dalam serum dan urin juga sangat berguna pada penderita dengan resiko gagal ginjal akut, karena petanda awal untuk gagal ginjal akut masih belum ditemukan dan banyak penderita paska operasi dengan gagal ginjal akut yang meninggal. Kadar 70* dalam darah, urin dan jaringan ginjal meningkat dengan +epat pada gagal ginjal akut (di urin dalam waktu 2 jam terjadi peningkatan dari ,- Jg&l menjadi '; ug&l). ' 70* merupakan petanda yang sangat e%ekti% dalam diagnosa gagal ginjal tahap awal karena meningkat 3$' jam lebih awal dibandingkan kreatinin serum. 70* juga dapat digunakan untuk petanda awal kerusakan ginjal pada penderita yang mendapat pengobatan anti kanker, sensiti1e +/splatin dan petanda iskemia ginjal non in1asi%. Hal ini memungkinkan 70* dapat digunakan dalam pengonbatan gagal ginjal di masa mendatang. '2 #ada per+obaan dengan hewan tikus ditemukan bahwa dengan pemberian 70* dapat mengurangi kerusakan pada ginjal setelah gagal ginjal akut dengan meningkatkan proli%erasi tubulus yang merupakan struktur terpenting. D%ek ini tergantung pada kemampuan 70* untuk meningkatkan pasokan besi ke dalam sel tubulus proksimal. 6esi dapat meningkatkan kadar hemoIygenase / yang merupakan en8im pelindung sel tubular. '2$'' Fungsi NGAL %a(a "%erasi &-%ass .ar(i"%u#m"nar- %asien anak (an (e/asa #ada anak$anak dan dewasa yang dilakukan operasi bypass tersebut mulai didapatkan
peningkatan kadar 70* 2 jam setelah operasi dan men+apai pun+ak 3 jam setelah operasi. #ada penderita yang akan dilakukan operasi bypass tersebut terdapat
23
gangguan in%lamasi seperti adanya plak aterosklerotik, in%lamasi inilah yang mendasari terjadinya peningkatan kadar 70*. 3!,'5 Fungsi NGAL %a(a eksaser&asi aku) .-s)i. 0i&r"sis Aysti+ %ibrosis adalah produksi abnormal berupa sekresi kental dari saluran perna%asan
manusia. /n%eksi endobronkial bakteri kronik dan memiliki predominan respon in%lamasi neutro%il. #ada penderita +ysti+ %ibrosis terjadi peningkatan yang signi%ikan kadar 70*, seperti myeloperoIidase yang juga meningkat pada in%lamasi neutro%ilik. adi penggunaan kadar 70* dapat digunakan untuk sebagai alat diagnostik untuk memonitor proses in%lamasi neutro%il pada +ysti+ %ibrosis. '3 Fungsi NGAL %a(a in0eksi (an in0#amasi #ainn-a #ada +olitis ulserati% didapatkan peningkatan 70* di +airan per%usi kolorektal yang
menunjukkan keterlibatan neutro%il dalam proses in%lamasi lokal. Hal ini menunjukkan 70* ber%ungsi sebagai petanda spesi%ik dari akti1asi neutro%il di usus. #ada penyakit in%eksi dan in%lamasi lainnya seperti in%eksi saluran kemih (/K), maupun D ( systemic lupus eritemathosus) didapatkan pula peningkatan 70*. ''$'-
PROSES EKSTRAKSI NGAL
ekitar tahun !! an, 70* pertama kali dapat di deteksi menggunakan alat kromatogra%i dan diisolasi dari sel polimor%onuklear manusia yang disekresi setelah mendapatkan perangsangan oleh %orbol myristate a+etate. engan proses biokimia tersebut dapat terlihat struktur primer dan sekuens 7*. *nalisis dari lokasi seluler neutro%il dengan double immune labeling beserta sedimentasi penanda karakteristik struktur subseluler menunjukkan ikatan 70* dengan lakto%erin. engan teknik elektro%oresis dan imunoblot dapat diidenti%ikasi kemampuan 70* untuk membentuk agregat molekul dengan penghubung jembatan disul%ide. '!
MEKANISME SIN1AL NGAL MELALUI PERMUKAAN RESEPTOR SEL TARGET,
/denti%ikasi sinyal 70* ke dalam sel target melalui permukaan reseptor struktur molekul yakni reseptor 2'p3. 4eseptor 2'p3 merupakan protein yang awalnya disebut sebagai kation transporter organik yang menginduksi atau mengikat dan menyerap 70* yang menghasilkan respon biologis. i dalam reseptor 2'p3 ini terdapat multi 24
protein reseptor lain yang disebut megalin. Begalin mengikat 70* dengan daya a%initas yang tinggi. Begalin diekspresikan oleh sel tubulus proksimal yang merupakan sel target 70*. Hal ini sejalan dengan pengambilan pada tubulus proksimal reseptor megalin seperti protein pengikat 8at besi lain, termasuk
oleh
α$mikroglobulin,
trans%erin. 5$52
0ambar 3. kema model jalur pengikatan 70* terhadap besi yang diperlukan bakteri. *.iderophore=70* terkait besi (holo$70*) 6. iderophore=70* tidak terkait besi (apo$70*) ikutip dari = +hmidt KB, Bori Ki L, Kalandad8e *, Aohen , e1arajan #, et al. 53
#roses pengambilan 70* oleh reseptor megalin pada tubulus proksimal ginjal dan peranan reseptor 2'p3 sampai saat ini belum dapat diketahui se+ara jelas.
53$55
#ada gambar 3 dapat dilihat model skematis dari jalur mediasi 70* dalam pengikatan besi, dan gambar ' menunjukkan proses pengikatan 8at besi oleh siderophore bakteri.
25
0ambar '. Bekanisme pengikatan 8at besi dalam siderophore bakteri ikutip dari = 6orregaard 7, Aowland 6 5
NGAL -ang )erika) 2a) &esi mengin(uksi res%"n se#u#er -ang s%esi0ik,
6erdasarkan studi terbaru, sinyal intraseluler diikuti dengan distribusi protein dalam endosom. 4ute yang berbeda pada endosom 70* tergantung dari tipe sel dan asosiasi 70* dengan protein pengikat. alam ginjal, siderophores = 70* terikat besi (holo$70*) membawa besi ke dalam sel, etelah sampai pada reseptor, 70* melintasi jalur endosom dan melepaskan besi yang merupakan regulasi gen pengatur besi seperti %eritin dan reseptor trans%erin. 55$5; Hal ini mirip dengan penelitian in 1i1o ginjal tikus dewasa, bahwa holo$70* diambil oleh sel tubulus proksimal ginjal. 6erdasarkan keadaan ini, siderophores 70* yang terikat pada besi dapat digunakan untuk memperkirakan %asilitas pengiriman 8at besi dalam sitoplasma ke dalam sel target. ituasi dapat berbeda manakala 70* dikirimkan ke dalam sel target dalam keadaan tidak adanya kompleks siderophores dengan besi (apo$70*). #ada kasus ini, 70* ber%ungsi sebagai pembawa besi intraseluler dan mentransport ke dalam ruang ekstraseluler melalui jalur endosomal. 5$53 6erikut dapat dilihat pada gambar 5 mekanisme jalur 70*.
26
0ambar 5= Bekanisme jalur 70* melalui apo$70*, siderophore dan BB#$! ikutip dari = e1arajan # 53
PERAN NGAL DALAM SEPSIS NEONATORUM
?anda klinis in%eksi pada bayi baru lahir tidak spesi%ik. 6eberapa mediator in%lamasi telah dipelajari sebagai petanda in%lamasi sebagai petanda sepsis neonatorum. A4# merupakan petanda yang paling sering digunakan untuk pemeriksaan laboratorium saat ini. ?etapi pemeriksaan
laboratorium yang
lebih
spesi%ik dan
sensiti% untuk
mendiagnosis lebih awal sepsis neonatorum sedang dikembangkan. #roduksi, pelepasan dan %ungsi granulosit neutro%il pada bayi baru lahir tertekan dan sebagai kompensasi terjadi peningkatan neutro%il yang beredar sebagai respon
terhadap
in%eksi. #enurunan granula neutro%il dapat menyebabkan penurunan kemampuan bakterisidal pada neutro%il bayi baru lahir. elama respon in%lamasi akti1asi %agosit menjadi mediator penting dari kerusakan jaringan dengan pelepasan komponen granula toksik seperti en8im proteolitik dan metabolit oksigen reakti%. Betabolit oksigen ini dapat
27
bereaksi se+ara langsung atau tidak langsung melalui jalur in%lamasi dengan regulasi gen$gen yang mengkode sitokin proin%lamasi dan adhesi molekul. 5aat ini akti1asi %agosit pada neonatus belum banyak diketahui. *kti1asi dari neutro%il yang beredar dalam tubuh telah dipertimbangkan berperan dalam patogenesis respiratory distress syndrome (4) melaui jalur peningkatan in%luks polimor%onuklear
neutro%il yang terakti1asi masuk ke dalam paru$paru, dimana reaksi in%lamasi telah berlangsung. #ada kasus 4, %agosit di paru$paru didominan oleh polimor%onuklear dan makro%ag al1eolar. 5 Hubungan antara %aktor antenatal, akti1asi %agosit post natal belum banyak dipelajari pada neonatus. Korioamnionitis telah diketahui berhubungan dengan in%lamasi paru$paru dan bronkopulmonary dysplasia. an sebagai suatu tanda in%lamasi sistemik, peningkatan konsentrasi dari sitokin pro in%lamasi ditemukan dalam plasma %etus yang mengalami in%lamasi plasenta.
70* yang disekresi oleh neutro%il
bergranulosit dapat digunakan untuk petanda spesi%ik akti1itas neutro%il dalam darah dan +airan tubuh lainnya. iso8ime yang ber%ungsi agen antibakterial merupakan protein sekresi dari monosit, makro%ag dan neutro%il. iperkirakan bahwa ! " plasma liso8ime merupakan turunan dari monosit dan makro%ag. 70* merupakan komponen dari lakto%erin yang bersi%at bakteriostatik kuat karena dapat menyebabkan deplesi 8at besi terhadap mekanisme sistem imunitas bawaan. -2 uatu studi yang dilakukan oleh 7upponen dkk -' pada tahun !!; untuk menentukan peristiwa antenatal yang terjadi
pada ibu seperti ketuban pe+ah dini,
korioamnionitis, preeklampsi, pemberian glukokortikoid yang berhubungan dengan akti1asi %agosit sistemik dan paru$paru pada bayi prematur selama periode awal post natal. Hasil penelitian tersebut menunjukkan selama periode minggu pertama kehidupan, akti1asi %agosit sistemik dan paru$paru meningkat se+ara signi%ikan pada neonatus lahir dari ibu yang mengalami ketuban pe+ah dini atau ibu telah diketahui mengalami korioamnionitis. #enemuan ini menunjukkan neonatus tersebut telah terpapar oleh e%ek yang berpotensial membahayakan dari %agosit terakti1asi pada kasus ketuban pe+ah dini walaupun tanpa tanda$tanda klinis in%eksi dari ibu atau janin. #ada janin tersebut, biomarker dari akti1asi %agosit menjadi meningkat dimulai sejak hari$hari pertama kehidupan, yang mana mungkin juga dapat menunjukkan adanya proses 28
akti1asi sejak dalam kandungan. ?erdapat bukti$bukti bahwa proses in%lamasi berawal dari amnion dan pada janin sebelum gejala klinik in%eksi mun+ul pada ibu.
5$-
#ada
kenyataannya hampir P kasus dengan bukti histologi in%lamasi pada membran janin dan tali pusat tidak bergejala. #ada kasus korioamnionitis, %agosit janin telah menunjukkan partisipasinya selama proses in%lamasi, akti1asi %agosit in selama dalam periode awal kehidupan dapat mun+ul dari as%iksia perinatal. Belalui studi ini, walaupun tidak terdapat perbedaan pada indikator dari as%iksia perinatal, seperti pH arteri umbilikal, base e1cess, atau skor *pgar, terjadinya as%iksia bisa menyebabkan peningkatan akti1asi %agosit selama periode post natal. - Borbiditas post natal mungkin berhubungan dengan akti1asi %agosit selama periode awal post natal. #ada korioamnionitis dihasilkan peningkatan konsentrasi sitokin proin%lamasi pada +airan amnion dimana sitokin ini mungkin terlibat dalam in%lamasi di paru$paru. el$sel in%lamasi ini dapat ditemukan pada paru$paru neonatus pada hari pertama setelah lahir. tudi ini juga menunjukkan hasil adanya peningkatan kadar 70* selain di paru$paru juga dalam darah. #roses in%lamasi sistemik mun+ul dalam minggu pertama periode kehidupan, dimana periode pun+ak tersebut dimediasi oleh radikal$radikal bebas. - #en+apaian peningkatan
kadar
liso8ime plasma didapatkan lebih
lama
dibandingkan 70*, hal ini mengindikasikan bahwa akti1asi yang terlambat dari monosit dan makro%ag. okasi makro%ag yang merupakan sumber liso8ime tidak diketahui. #roses in%lamasi pada janin berhubungan dengan morbiditas berat dua sampai tiga kali lipat pada neonatus yang terpapar korioamnionitis dibanding dengan neonatus yang dilahirkan dari ibu tanpa korioamnionitis. /n%lamasi pada amnion berhubungan dengan matriks germinal dan perdarahan intra1entrikuler pada neonatus. *danya ketuban pe+ah dini, in%eksi maternal dan korioamnionitis se+ara bermakna meningkatkan resiko terjadinya palsi serebralis pada neonatus tersebut.
-2
tudi yang dilakukan oleh 7upponen dkk menunjukkan e%ek samping pemberian kortikosteroid pada antenatal dan postnatal. #enurunan pertumbuhan janin dan peningkatan angka mortalitas berhubungan dengan pemberian kortikosteroid multipel. #ada bayi prematur pemberian deksametason setelah lahir menunjukkan angka kejadian yang tinggi dari dis%ungsi neuromotor dan gangguan pertumbuhan. D%ek terapi 29
kortikosteroid pada periode perinatal sebenarnya tergantung waktu dan dosis yang diberikan. ari data penelitian tersebut menunjukkan e%ek inhibisi sementara kortikosteroid pada akti1asi neutro%il.
-
#roses respon imunitas sejak adanya patogen
masuk dalam host sampai
terbentuknya pool dari neutro%il dapat dilihat pada gambar - dibawah ini.
PATHOGEN
IMMUNE STIMULI
HOST DEFENSE
T3L1MPHOC1TE ACTI4ATION
RELEASE OF GM3CSF
INCREASED PRODUCTION OF NEUTROPHILS AND MONOC1TES
INCREASED CHEMOTACTIC RESPONSE OF EFFECTOR CELLS TO ENDOGENOUS AND E5OGENOUS STIMULI
LOCAL ACCUMULATION OF EFFECTOR CELLS
NEUTROPHIL IMMO6ILI7ATION AND PRIMING
NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED LIPOCALIN AND MACROPHAGE ACTI4ATION
TISSUE DAMAGE
MICRO6ICIDAL FUNCTION
0ambar - 4espon imun neutro%il sejak masuknya patogen asing ke dalam host ikutip dari = +holl *B, *1erho%% #, y+hlinsky *. 32
#ada penelitian Fu dkk th !!' pada orang dewasa, 70* dapat digunakan untuk membedakan antara in%eksi 1irus dan bakteri dimana didapatkan nilai cut off 55 Jg&l. Kadar 70* <55 Jg&l menunjukkan adanya in%eksi bakteri. edangkan pada 30
A4# didapatkan nilai +ut o%%<5 mg&d,dimana nilai A4# lebih dari 5 mg&d menunjukkan in%eksi bakteri. -2 eperti terlihat pada gambar ; yang menunjukkan kadar plasma 70* pada in%eksi 1irus dan bakteri dan juga tabel ' menunjukkan sensiti%itas, spesi%isitas, nilai predikti% positi% dan negati1e A4# dan 70*, dimana 70* lebih baik daripada A4# untuk membedakan in%eksi bakteri dan 1irus akut. -3
0ambar ;. Kadar plasma 70* pada in%eksi 1irus dan bakterial akut ikutip dari = Fu L, #aulsen K, Eenge --
?abel '. ensiti1itas, spesi%isitas, nilai predikti% positi% dan negati1e A4# dan 70* untuk membedakan antara in%eksi 1irus dan bakteri akut.
ikutip dari = Fu L, #aulsen K, Eenge # --
#ada per+obaan in 1itro, setelah stimulasi neutro%il pada bayi baru lahir didapatkan peningkatan kadar 70*. #enelitian oleh 6jork1ist dkk, bertujuan untuk menge1aluasi 70* sebagai petanda in%eksi yang in1asi% pada neonatus dan 31
menentukan nilai normal serum 70* pada neonatus sehat. -' #enelitian serupa dilakukan oleh 9jaerto%t dkk yang menunjukkan superioritas dari spesi%isitas dan sensiti%itas 70* dibandingkan dengan A4# (A$rea+ti1e protein), dimana 70* mampu meningkat lebih +epat pada stadium awal in%eksi (dalam 3 menit pertama setelah in%eksi) dibandingkan dengan A4#. ?etapi pada kasus neutropenia pada pasien yang diinduksi oleh obat$obatan pemeriksaan A4# lebih baik dibanding 70*.
-5
#ada tabel 5 dapat dilihat peningkatan kadar 70* yang lebih tinggi pada neonatus dengan terbukti sepsis, tidak terbukti sepsis, dan neonatus sehat. #ada tabel 5 terlihat bahwa kadar 70* tertinggi pada kelompok bayi sepsis
yang dilakukan
pemeriksaan kurang dari 2' jam. an terlihat bahwa terjadi penurunan kadar 70* seiring dengan respon terapi. #ada penelitian itu didapatkan nilai rata$rata 70* pada bayi sepsis yakni 5'!, J&l yang jauh lebih tinggi dibandingkan pada bayi sehat yakni 2,- Jg&l. -2
?abel 5. 70* saat masuk, hari ke$ sampai ke$3, dan nilai maksimum pada neonatus dengan terbukti sepsis, tidak terbukti sepsis, dan neonatus sehat
ikutip dari = 6jorkQ1ist B, Kallman , 9jaerto%t 0, Fu , Eenge #, +hollin -2
32
0ambar . #erbandingan peningkatan kadar 70* dengan A4# pada bayi in%eksi dan bayi tidak terbukti in%eksi ikutip dari = 6jorkQ1ist B, Kallman , 9jaerto%t 0, Fu , Eenge #, +hollin -2
0ambar !. Bonitoring kadar 70* pada pasien dengan in%eksi bakteri akut dalam penggunaan terapi antibiotika. ikutip dari = Fu L, #aulsen K, Eenge # 77 33
#ada gambar di atas dapat dilihat adanya peningkatan kadar 70* lebih awal pada hari pertama pada bayi in%eksi dibandingkan bayi sehat, dibandingkan dengan peningkatan A4# yang memerlukan waktu lebih lama (<2' jam) untuk terjadi kenaikan kadar A4#. ari penelitian tersebut dapat disimpulkan bahwa 70* dapat digunakan sebagai petanda awal in%eksi neonatus yang lebih baik dari A4#. edangkan pada gambar !
dapat dilihat kadar 70* pada pasien dengan in%eksi bakteri akut yang
mendapatkan terapi antibiotika, dimana didapatkan kadar 70* tertinggi pada hari pertama, dan kadar 70* dalam serum terus menurun seiring dengan respon keberhasilan terapi menggunakan antibiotika. -$;
RINGKASAN epsis neonatorum masih merupakan masalah penting dalam pelayanan dan perawatan kesehatan. Kematian karena in%eksi merupakan penyebab utama kematian neonatus. 0ejala dan tanda sepsis klasik jarang ditemukan pada neonatus, oleh karena itu diagnosis dini sepsis sulit ditegakkan. 6iakan darah, yang merupakan baku emas dalam diagnosis, membutuhkan waktu 3$5 hari untuk memperoleh hasil. 34
6erbagai usaha telah dilakukan untuk mendiagnosis dini sepsis neonatorum antara lain pemeriksaan hematologis seperti seri eritrosit, leukosit, trombosit, /? 4atio dan mediator in%lamasi seperti A4# yang merupakan petanda yang paling sering digunakan untuk pemeriksaan laboratorium saat ini. *kan tetapi kenaikan nilai A4# memerlukan waktu lebih lama sehingga diperlukan pemeriksaan laboratorium baru yang lebih spesi%ik dan sensiti% untuk mendiagnosis awal sepsis neonatorum. #emeriksaan penunjang baru dimana memiliki sensiti%itas dan spesi%isitas lebih baik
yakni pemeriksaan 70*( neutrophil gelatinase associated lipocalin).
70*
merupakan anggota dari keluarga lipo+alin yakni protein ekstraseluler yang berukuran ke+il yang mempunyai karakteristik untuk mengikat molekul hidro%obik& lipo%ilik yang ke+il seperti retinol, asam lemak, 1itamin, steroid, ion chelator 70* termasuk salah satu komponen granula sekunder&spesi%ik dari neutro%il yang dilepaskan +epat bila ada stimulus. 7eutro%il merupakan salah satu innate immunity pertama melawan in1asi patogen. 7eutro%il memiliki ' subset granula dan 1esikel sitoplasmik (yaitu granula primer&a8uro%il, sekunder&spesi%ik, tersier dan 1esikel sekretorik) yang berperan dalam eliminasi patogen. 70* juga bersi%at agen bakteriostatik karena mampu berikatan dengan siderophores bakteri sehingga men+egah pengambilan besi oleh bakteri dimana besi tersebut
sangat
diperlukan
untuk
pertumbuhan
dan
perkembangan
bakteri.
Kemampuan 70* mengikat siderophores merupakan %ungsi utama 70* dalam pertahanan tubuh dimana akti1itas antimikroba 70* merupakan kompetiti% inhibitor terhadap reseptor bakteri.
DAFTAR PUSTAKA
. *minullah *. epsis pada bayi baru lahir. alam= Kosim B, Lunanto *, ewi 4, arosa 0/, @sman *, penyunting. 6uku *jar 7eonatologi. Ddisi pertama. akarta =6adan #enerbit /*/C 2.h.;$;. 2. *mir /, 4undjan . #ato%isiologi sepsis neonatorum = systemi+ in%lammatory response syndrome (/4). alam= Hegar 6, ?rihono ##, /r%an D6, penyunting. 35
@pdate in 7eonatal /n%e+tions. #endidikan Kedokteran 6erkelanjutan /lmu Kesehatan *nak FE///, akarta =6alai #enerbit 9K@/C 25. h.;$3. 3. 4ohsiswatmo 4. Kontro1ersi diagnosis sepsis neonatorum. alam= @pdate in neonatal in%e+tion. akarta= epartemen /lmu Kesehatan *nak 9K@/$4ABC 25. h.32$'3. '. toll 6. /n%e+tions o% the neonatal in%ant. /n= 6ehrman 4D, Kliegman 4B, enson H6, editors. 7elson teItbook o% pediatri+s. ;th ed. #hiladelphia=aundersC 2'. p.-23$'. 5. #uopolo KB. 6a+terial and %ungal in%e+tions. /n= Aloherty #, Di+henwald DA, tark *4 editors. Banual o% neonatal +are. 5th ed.#hiladelphia=ippin+ott Williams R WilkinsC 2'. p.2;$32. -. Fu L, #etersson A06, Aarlson B, Eenge #. ?he de1elopment o% an assay %or human neutrophil lipo+alin (H7)$ to be used as a spe+i%i+ marker o% neutrophil a+ti1ity in 1i1o and 1itro. /mmunol Bethods. !!'C;=2'5$52. ;. 9lower 4, 7orth *A?, ansom AD. ?he lipo+alin protein %amily = stru+tural and seQuen+e o1er1iew. 6io+him 6iophys *+ta. 2C'2=!$2'. . ent A, Ba S, astrala , 6ennett B, Bitsne%es BB, 6aras+h . #lasma neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin predi+ts a+ute kidney injury, morbidity and mortality a%ter pediatri+ +ardia+ surgery= a prospe+ti1e un+ontrolled +ohort study. Arit Aare. 2;C=$. !. Harris BA, #olin 4*. iagnosis in neonatal sepsis. /n= pit8er *4, B+*teer BA, amparello , editors. /ntensi1e +are o% the %etus and neonate. 2nd ed. #hiladelphia=Dlse1ier BosbyC 25.p.5$23. .Harris BA, Aasey . #re1ention and treatment o% neonatal sepsis. /n= pit8er *4, B+*teer BA, amparello , editors. /ntensi1e +are o% the %etus and neonate. 2nd ed. #hiladelphia=Dlse1ier BosbyC 25.p.25$3-. . 7a+hman *. /n%e+tion +ontrol and spe+i%i+ ba+terial, 1iral, %ungal and proto8oan in%e+tion o% the %etus and neonate. /n= pit8er *4, B+*teer BA, amparello , editors. /ntensi1e +are o% the %etus and neonate. 2nd ed. #hiladelphia=Dlse1ier BosbyC 25.p.3$3. 2.ear #. /n%e+tion in the newborn. /n= 4ennie B, editor. 4obertonTs teItbook o% neonatology. 'th ed. #hiladelphia= Dlse1ier Ahur+hill i1ingstoneC 25.p.$ !2.
36
3.#olin 4*. #arra1i+ini D, 4egan *, ?aeus+h HW. 6a+terial sepsis and meningitis. /n=
?aeus+h HW, 6allard 4*, 0leason A*, editors. *1eryTs disease o% the
newborn. th ed. #hiladelphia=Dlse1ierBosbyC 25.p.55;$;;. '.6enit8 WD. 7eonatal sepsis. /n= #olin 4*, Loder BA editors. Workbook in pra+ti+al neonatology. 'th ed. #hiladelphia=aunders Dlse1ierC 2;.p.22$';. 5.0omella ?. /n%e+tious diseases. /n= 0omella ?, Aunningham B, Dyal 90, enk KD, editors. 7eonatology. Banagement, pro+edures, on$+all problems, diseases and drugs. 5th ed. 7ew Lork=B+0raw$HillC 2'.p.'3'$-. -.*ird WA. ?he hematologi+ system as a marker o% organ dys%un+tion in sepsis. Bayo Alin #ro+. 23C;=-!$. ;.#usponegoro ?. epsis #ada 7eonatus. ari #ediatri. 2C2=!-$2. .Bonintja HD. /n%eksi istemik #ada 7eonatus. alam= Lu EL, Bonintja HD, penyunting. 6eberapa Basalah perawatan /ntensi% 7eonatus. akarta=6alai #enerbit 9akultas Kedokteran @ni1ersitas /ndonesiaC !!;.h.2; > 3. !.awn W, Katende KW, Aousens 7. Dstimating ?he Aauses o% ' millon 7eonatal eaths in the Lear 2. /nt Dpid. 2-C35=;- >. 2.7ewman ?6, #uopolo KB, Wi , raper , Ds+obar 0. /nterpreting +omplete blood +ounts soon a%ter birth in newborns at risk %or sepsis. #ediatri+s. 2C2-=!3$!. 2.Knottmerus *, 1an Weel A, Buris W. D1aluation o% diagnosti+ pro+edures. 6r Bed . 22C32'=';;$. 22.HaQue K7. e%initions o% bloodstream in%e+tion in the newborn. #ediatr Arit Aare Bed. 25C-='5$!. 23.Whi+her , Eien1enu , Bonneret 0. #ro+al+itonin as an a+ute phase marker. *nn Alin 6io+hem. 2C3='3$!3. 2'.OTAonnor D, Eenkatesh 6, ipman . #ro+al+itonin in +riti+al illness. Arit Aare 4es. 2C3=23-$'3. 25. *karsu , ?askin D, Kili+ B, O8diller , 0urgo8e BK, Lilma8 D, et al. ?he e%%e+ts o% di%%erent in%e+tious organisms on platelet +ounts and platelet indi+es in neonates with sepsis= is there an organism$spe+i%i+ responseU ?rop #ediatr. 25C5=3$!. 2-.Ban8oni #, Bostert B, 0alletto #, 0astaldo , 0allo D, *griesti 0, et al. /s thrombo+ytopenia suggesti1e o% organism$spe+iV+ response in neonatal sepsisU #ediatr /nt. 2!C 5=2-$.
37
2;.Khashu B, Osio1i+h H, Henry , Khotani **, olimano *, peert #. #ersistent ba+teremia and se1ere thrombo+ytopenia +aused by +oagulase$negati1e taphylo+o++us in a neonatal intensi1e +are unit. #ediatri+s. 2-C;C3'$3'. 2.*rnon , itmano1it8 /, 4ege1 4H, 6auer , hainkin$Kestenbaum 4, ol%in ?. erum amyloid *= an early and a++urate marker o% neonatal early$onset sepsis. #erinatol. 2;C2;=2!;$32. 2!.#i88ini A, Bussap B, #lebani B, 9anos E. A$rea+ti1e protein and serum amyloid * protein in neonatal in%e+tions. +and /n%e+t is. 2C32=22!$35. 3.Wright H, Boots 4, 6u+knall 4A, Ddwards W. 7eutrophil %un+tion in in%lammation and in%lammatory diseases. 4heumatology. 2C'!=-$3 3. @rli+h 9, peer A#. 7eutrophil %un+tions in preterm and terms in%ants. 7eore1iews. 2'C5=';$3. 32.+holl *B, *1erho%% #, y+hlinsky *. How do neutrophils and pathogens intera+tU Aurr Opin Bi+robiol. 2'C;=-2$-. 33.Aarr 4. 7eutrophil produ+tion and %un+tion in newborn in%ants. 6r Haematol. 2C=$2. 3'.Bel1an 7, 6agby 0, Welsh *, 7elson , hang #. 7eonatal sepsis and neutrophil insu%%i+ien+ies. /nt 4e1 /mmunol. 2C2!=35$'. 35.an+he8 , 0an%ornina B, 0utierre8 0, Barin *. DIon$intron stru+ture and e1olution o% the lipo+alin gene %amily. Bol 6iol D1ol. 23C2=;;5$3. 3-.0wira *, Wei 9, /shibe , @eland B, 6aras+h , Aantley 0. DIpression o% neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin regulates epithelial morphogenesis in 1itro. 6iol Ahem. 25C2=;;5$2. 3;.toes8 #, 9riedl, *., Haag. Heterogeneous eIpression o% the lipo+alin 70* in primary breast +an+ers. /nt. /nt . Aan+er., !!, ;!, s. 5-5$5;2. Aan+er. !!C ;!= 5-5$;2 3.+hmidt KB, Bori K, Kalandad8e *, i L, #aragas 7, 7i+holas ?, et al. 7eutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin$mediated
iron
tra%%i+
in kidney
epithelia. Aurr Opin 7ephrol Hypertens. 2-C5=''2$!. 3!.6ennett B, ent A, Ba S, astrala , 0renier 9, Workman 4. @rine 70* predi+ts se1erity o% a+ute kidney injury a%ter +ardia+ surgery= a prospe+ti1e study. Alin *m o+ 7ephrol. 2C 3=--5$;3. '.Byjak 6. erum and urinary biomarkers o% a+ute kidney injury. 6lood #uri%. 2C2!=35;$-5.
38
'.*ghel *, hrestha K, Bullens W, 6orowski *, ?ang WHW. erum neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin (70*) in predi+ting worsening renal %un+tion in a+ute de+ompensated heart %ailure. Aard 9ail. 2C-='!$5'. '2.7i+kolas ?, OT4ourke B, Lang , ise BD, Aanetta #*, 6aras+h 7, et al. ensiti1ity and spe+i%i+ity o% a single emergen+y department measurement o% urinary neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin %or diagnosing a+ute kidney injury. *nn /ntern Bed. 2C'=$!. '3.e1eus , *min K, #eterson A06, 4oomans 0B, Eenge #. Human neutrophil lipo+alin (H7) is a spe+i%i+ granule +onstituent o% the neutrophil granulo+yte. tudies in bron+hial and lung paren+hymal tissue and peripheral blood +ells. Histo+hem Aell 6iol. !!;C;='23$32. ''.6runner H/, Bueller B, 4uther%ord A, #asso BH, Witte , 0rom *, et al. @rinary neutrophil gelatinase asso+iated lipo+alin as a biomarker o% nephritis in +hildhood onset systemi+ lupus erythematosus. *rthritis 4heum. 2-C5'=25;;$' '5.6u F, Hemdahl *, 0abrielsen *, 9uIe , hu A, Driksson #, et al. /ndu+tion o% neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin in 1as+ular injury 1ia a+ti1ation o% nu+lear %a+tor$k6. *m #athol. 2-C-!=22'5$53. '-.Fu L, Aarlson B, Dngstrom *, 0ar+ia 4, #eterson A06, Eenge #. #uri%i+ation and +hara+teri8ation o% a human neutrophil lipo+alin (H7) %rom the se+ondary granules o% human neutrophils. +and Alin /n1est. !!'C5'=3-5$;-. ';.Aoles B, ier+ks ?, Buehlenweg 6, 6arts+h , ol8er E, ?s+hes+he H, et al. ?he solution stru+ture and dynami+s o% human neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin. Bol 6iol. !!!C2!=3!$5;. '.*Iellson , 6ergen%eldt B, Ohlsson K. tudies o% the release and turno1er o% a human neutrophil lipo+alin. +and Alin ab /n1est. !!5C55=5;;$. '!.6orregaard 7, Aowland 6. 7eutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin, a siderophore$binding eukaryoti+ protein. 6ioBetals. 2-C!=2$5. 5.6orregaard 7, orensen OD, Bon+h K?. 7eutrophil granules= a library o% innate immunity proteins. ?rends /mmunol. 2;C2=3'$5. 5.Ddelstam 0, owbeer A, Kral 0, 0usta%sson *, Eenge #. 7ew re%eren+e 1alues %or routine blood samples and human neutrophili+ lipo+alin during third$trimester pregnan+y. +and Alin ab /n1est. 2C-=53$!2. 52.Louse%i , imon H. 0ranulo+ytes apoptosis= death by a se+reted lipo+alinU Aell eath i%%er. 22C!=5!5$;.
39
53.e1arajan #. 7eutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin= new paths %or an old shuttle. Aan+er ?her. 2;C5='-3$;. 5'.Kalousek /, 4oselo1a #, Ote1relo1a #. 70*$7eutro%iln,X70*= 7eutrophil s gelatinY8ou aso+io1anZ gelatinase asso+iatedlipokaln lipo+alin1 bio+hemii, %y8iologii a klini+k[ praIi in bio+hemistry, physiology and +lini+al pra+ti+e\. *rti+le in A8e+h. Aas ek Aesk. 2-C'5=3;3$-. 55.*bergel 4, Boore D0, trong 4K, 4aymond K7. Bi+robial e1asion o% the immune system= stru+tural modi%i+ations o% enteroba+tin impair sidero+alin re+ognition. *m Ahem o+. 2-C2=!!$!. 5-.Kjeldsen , Aowland 6, 6orregaard 7. Human neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin and homologous proteins in rat and mouse. 6io+him 6iophys *+ta. 2C '2=2;2$3. 5;.+hmidt KB, Bori K, i L, Kalandad8e *, Aohen , e1arajan #, et al. ual a+tion o% neutrophil gelatinase$asso+iated lipo+alin. *m o+ 7ephrol. 2;C=';$3. 5.Kehrer #. ipo+alin$2= pro$ or anti$apoptoti+. Aell 6io ?oIi+ol. 2C2-=3$!. 5!.0oet8 H, Holmes B*, 6orregaard 7, 6luhm BD, 4aymond K7, trong 4K. ?he neutrophil lipo+alin 70* is a ba+teriostati+ agent that inter%eres with siderophore$mediated iron a+Quisition. Bol Aell. 22C=33$'3. -.Kjeldsen , ohnsen *, engelo1 H, 6orregaard 7. /solation and primary stru+ture o% 70*, a no1el protein asso+iated with human neutrophil gelatinase. 6iol Ahem. !!3C2-='25$32. -.Fu L, #aulsen K, Eenge #. erum measurements o% human neutrophil lipo+alin (H7) dis+riminate between a+ute ba+terial and 1iral in%e+tions. +and Alin /n1est. !!5C55=25$3. -2.6jorkQ1ist B, Kallman , 9jaerto%t 0, Fu , Eenge #, +hollin . Human neutrophil lipo+alin= normal le1els and use as a marker %or in1asi1e in%e+tion in the newborn. *+ta #aediatr. 2'C!3=53'$!. -3.Weinberger 6, Eetrano *B, yed K, Burthy , Hanna 7, askin et al. /n%luen+e o% labor on neonatal neutrophil apoptosis, and in%lammatory a+ti1ity. #ediatr 4es. 2;C-=5;2$;. -'.7upponen /, Eenge #, #ohja1uori B, assus #, *ndersson . #hago+yte a+ti1ation in preterm in%ants %ollowing premature rupture o% the membranes or +horioamnionitis. *+ta #aediatr. 2C!=2;$2.
40
