UNIVERIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIRUGIA CURSO DE CIRUGÍA II TEMA: CANCER DE PROSTATA ALUMNO: AVENDAÑO AMADO WENCESLAO MIGUEL ANGEL DOCENTE:: Dr. TERRONES DEZA JUAN DOCENTE TRUJILLO – TRUJILLO PERÚ – PERÚ
2012
1
INDICE I.
INDICE
:............................. :......................................... .......................... .................................... ..................................... ............... 2
II.
RESUMEN:.............................. RESUMEN:........................................... ........................ ................................ ................................ ................ ..... 3
III.
INTRODUCCION......................... INTRODUCCION...................................... ........................... ............................. ........................... ................ .... 4
IV.
CONTENIDO TEMATICO........................... TEMATICO............................................. ................................. ......................... .......... 6 4.1 ANATOMIA DE LA PROSTATA ............................................ ...................................................... .......... 6 4.2 EPIDEMIOLOGIA ................................ ............................................ ................................ ............................... ............. 7 4.3 ETIOPATOGENIA............. ETIOPATOGENIA......................... ............................ ............................ ......................... ....................... .......... 7 4.3.1 Factores genéticos................................... genéticos.................................................... ......................... ........ 7 4.3.2 Factores ambientales ........................... ...................................... ............................. ...................7 .7 4.3.3 Rol de la inflamación................................ inflamación................................................. ...........................8 ..........8 4.3.4 ¿Niveles altos de testosterona testosterona o niveles bajos? bajos? ..............10 4.4 DIAGNOSTICO............................. DIAGNOSTICO........................................ .......................... .............................. ..........................11 ...........11 4.4.1 Tacto rectal ............................ ........................................ ....................... ............................11 .................11 4.4.2 Antígeno prostático prostático especifico ................... .............................. ......................11 ...........11 4.4.3 Ecografía transrectal .............................. ........................................... .........................13 ............13 4.4.4 Ecografía 3D ........................... ..................................... ........................ ............................ .................13 ...13 4.4.5 Elastografía.......................................................................14 4.4.6 La tomografía por emisión de positrones ….....................15 4.4.7 Biopsia prostática prostática .................................. ............................................ ...........................17 .................17
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INDICE I.
INDICE
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RESUMEN:.............................. RESUMEN:........................................... ........................ ................................ ................................ ................ ..... 3
III.
INTRODUCCION......................... INTRODUCCION...................................... ........................... ............................. ........................... ................ .... 4
IV.
CONTENIDO TEMATICO........................... TEMATICO............................................. ................................. ......................... .......... 6 4.1 ANATOMIA DE LA PROSTATA ............................................ ...................................................... .......... 6 4.2 EPIDEMIOLOGIA ................................ ............................................ ................................ ............................... ............. 7 4.3 ETIOPATOGENIA............. ETIOPATOGENIA......................... ............................ ............................ ......................... ....................... .......... 7 4.3.1 Factores genéticos................................... genéticos.................................................... ......................... ........ 7 4.3.2 Factores ambientales ........................... ...................................... ............................. ...................7 .7 4.3.3 Rol de la inflamación................................ inflamación................................................. ...........................8 ..........8 4.3.4 ¿Niveles altos de testosterona testosterona o niveles bajos? bajos? ..............10 4.4 DIAGNOSTICO............................. DIAGNOSTICO........................................ .......................... .............................. ..........................11 ...........11 4.4.1 Tacto rectal ............................ ........................................ ....................... ............................11 .................11 4.4.2 Antígeno prostático prostático especifico ................... .............................. ......................11 ...........11 4.4.3 Ecografía transrectal .............................. ........................................... .........................13 ............13 4.4.4 Ecografía 3D ........................... ..................................... ........................ ............................ .................13 ...13 4.4.5 Elastografía.......................................................................14 4.4.6 La tomografía por emisión de positrones ….....................15 4.4.7 Biopsia prostática prostática .................................. ............................................ ...........................17 .................17
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4.4.8 Detección
mediante inmunomagnetismo i nmunomagnetismo
de
células
tumorales circulantes................................. circulantes............................................. .......................18 ...........18 4.4.9 Detección mediante transcriptasa transcriptasa reversa y reacción en cadena de polimerasa (RT-PCR) de células tumorales circulantes............................... circulantes............................................... .......................... ..........................19 ................19 4.4.10 Detección mediante microchip de células tumorales circulantes............................... circulantes............................................... .......................... ..........................20 ................20 4.5 CLASIFICACIÓN Y ESTADIFICACIÓN............. ESTADIFICACIÓN............................. .............................. ...............21 .21 4.6 TRATAMIENTO......................... TRATAMIENTO.......................................... ............................... ........................... ...................... ......... 25 4.6.1 TRATAMIENTO QUIRÚRGICO............................... QUIRÚRGICO....................................... ........ 25 4.6.2 RADIOTERAPIA EXTERNA................................ EXTERNA............................................ ............ 29 4.6.3 TERAPIA HORMONAL ................... ................................... ................................ ................ 30 4.6.3.1
Orquiectomía bilateral ............................. .................................... ....... 32
4.6.3.2
Agonistas de la hormona hipotalámica liberadora de la hormona luteinizante.............................. luteinizante.............................. 33
4.6.3.3
Agonistas de la hormona hipotalámica liberadora de la hormona luteinizante............................. luteinizante............................. 34
4.6.3.4
Antiandrógenos .............................. ......................................... ............... .... 35
4.6.4 QUIMIOTERAPIA ........................................ ................................................. .................. ......... 36 4.6.5 BIFOSFONATOS ............................ ............................................ .............................. .............. 37 V.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS............................ BIBLIOGRAFICAS........................................ ...........................4 ...............400
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II. RESUMEN: El cáncer de próstata aparece como consecuencia
de numerosos numerosos cambios cambios
genéticos somáticos y epigenéticos, con la consiguiente alteración del estado de activación de una serie de oncogenes y genes supresores de tumores. Sin embargo, no se ha identificado ningún gen hereditario claramente relacionado con este cáncer con elevada penetrancia, a pesar de haberse observado un importante componente genético en el riesgo de cáncer de próstata. Además, los estudios epidemiológicos, entre ellos los que investigan la relación entre el riesgo de cáncer y diferencias diferencias en la dieta dieta y el estilo de vida, sugieren que el desarrollo desarrollo del cáncer de de próstata no es simplemente simplemente una consecuencia del del envejecimiento. La divergencia entre las tasas de prevalencia en Asia y en el mundo occidental, y la observación de que los varones japoneses adquieren una mayor susceptibilidad a la enfermedad después de una generación de emigrar a países occidentales, indican que existe también un importante componente ambiental en la etiología del cáncer de próstata.Debido a su prolongada historia natural, el cáncer de próstata se ha convertido en el modelo ideal para el estudio clínico clínico y básico de las enfermedades neoplásicas en sus diversas fases patológicas: aparición del tumor, progresión, invasión y metástasis. Elinicio del tumor se atribuye a la dominancia clonalde células que han sufrido una mutación genética y cambios epigenéticos, con el resultado de una proliferación descontrolada.
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III. INTRODUCCION Un varón de nuestros días con cáncer de próstata (CP) localizado es sustancialmente diferente del mismo hombre con CP hace 20 años. Con la llegada del antígeno prostático específico (PSA) a partir de finales de los años ochenta, y el drástico aumento de concienciación de la población sobre la enfermedad, los nuevos pacientes con CP se han sometido, por término medio, a múltiples determinaciones de PSA, e incluso podrían haberse realizado una o más biopsias prostáticas. Cuando el cáncer se detecta se encuentra en una fase sustancialmente temprana a menudo no palpable, estadio clínico T1c con quizá uno a varios cilindros de biopsia positivos. El paciente típico suele estar muy familiarizado con su historial de PSA y tiene antecedentes de múltiples visitas, ya sea a su médico de familia o al urólogo. Lo más normal es que el paciente tenga un índice de Gleason 6 ó 7, que refleja el grado tumoral más común actualmente; los uropatólogos contemporáneos asignan esta puntuación con más frecuencia que en el pasado, cuando este grupo de tumores se diagnosticaban frecuentemente con uno o dos grados más bajos.El paciente tipo de hoy tiene también más comúnmente niveles séricos de PSA en un rango de 4 a 10 n/ml. Tras el diagnóstico el paciente estará frecuentemente bastante mejor informado y, en consecuencia, solicitará una segunda opinión de otros médicos, incluidos otros urólogos o especialistas tales como especialistas en Oncología Médica o Radioterápica. Muchos centros ofrecen consultas o Comités de Tumores multidisciplinarios donde el paciente puede consultar con todos al mismo tiempo. Después de examinar las opciones y de reunir varias opiniones, 5
el paciente y su familia elegirán entre la vigilancia activa, la braquiterapia intersticial, la radioterapia externa (con o sin intensidad modulada),
y
la
prostatectomía radical, tratamiento que comienza generalmente dos o tres meses después del diagnóstico(1) IV. CONTENIDO TEMATICO 4.1 LA ANATOMÍA DE LA PRÓSTATA La próstata es una glándula accesoria de sexo masculino que rodea la uretra y contribuye con el contenido de la eyaculación, Localizado en la pelvis, la próstata se encuentra adyacente para la vejiga y el recto, está rodeado incompletamente por una cápsula delgada compuesto de colágeno, elastina, el músculo liso. Los nervios para el cuerpo cavernoso del pene, necesitados para la erección peneana, viajan a través de banda a lo largo de lo la superficie posteroexterna de la próstata. Estos nervios pueden ser reconocidos como un manojo neurovascular por urólogos y preservado durante la remoción de la próstata para minimizar disfunción sexual postoperatoriamente. El parénquima de la próstata ha estado dividido en tres zonas que pueden servisto por la ultrasonografía transrectal, y reconocido fácilmente por patólogos de examinando especímenes próstatas resecadas: una central, rodeando los conductos eyaculadores y dando razón de una cierta cantidad25% de la próstata; una zona de transición, cerca de la uretra prostática con10% de tejido fino de la próstata normalmente; y una zona periférica, abarcando región posteroexterna de la próstata (2)
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4.2 EPIDEMIOLOGIA El cáncer de próstata es actualmente reconocido como una de las principales enfermedades a las que se enfrenta la población masculina. En Europa se estima que cada año se diagnostican 2,6 millones de nuevos casos de Cancer de próstata. constituye aproximadamente el 11% de todos los cánceres masculinos en Europa, El CP suele afectar más a los hombres de edad avanzada y es, por tanto, una mayor preocupación de salud en los países desarrollados, en los que aproximadamente el 15% de los cánceres del sexo masculino son de próstata, en contraste con los países en desarrollo, en los que el CP constituye el 4% de las neoplasias malignas(3)
4.3 ETIOPATOGENIA. Factores de riesgo no son bien conocidos los factores que determinan el riesgo de desarrollar CP clínicamente significativo, sin embargo se han identificado algunos. 4.3.1 FACTORES GENÉTICOS Un factor de riesgo importante parece ser la herencia. En caso de que un familiar directo tenga la enfermedad, el riesgo, como mínimo, se duplica. Si hay dos o más familiares directos afectados el riesgo aumenta entre 5 y 11 veces. 4.3.2 FACTORES AMBIENTALES La frecuencia de cánceres detectados en las autopsias es más o menos la misma en diferentes partes del mundo
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Este hallazgo contrasta con la incidencia de CP clínico, que difiere ampliamente entre las diferentes zonas geográficas, siendo alta en los Estados Unidos y el norte de Europa y baja en el Sudeste asiático , Sin embargo, si los hombres japoneses se trasladaran de Japón a Hawai su riesgo de CP aumentaría, y si se mudaran a California su riesgo aumentaría aún más y se aproximaría al de los estadounidenses .Estos hallazgos indican que los factores exógenos afectan el riesgo de evolución del así llamado CP latente al CP clínicamente significativo. Factores como el consumo de ciertos alimentos, pautas de comportamiento sexual, consumo de alcohol, exposición a la radiación ultravioleta y la exposición ocupacional han sido todos ellos objeto de debate, dado que son puntos de importancia etiológica. Un alto contenido de grasa animal en la dieta puede ser importante en el aumento del riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Los tomates contienen licopeno, un potente antioxidante, que ha sido ampliamente estudiado como posible agente protector para el desarrollo del CP.(4)
4.3.3 ROL DE LA INFLAMACIÓN. Debido a su prolongada historia natural, el cáncer de próstata se ha convertido en el modelo ideal para el estudio clínico y básico de las enfermedades neoplásicas en sus diversas fases patológicas: aparición del tumor, progresión, invasión y metástasis. El inicio del tumor se atribuye a la dominancia clonal de células que han sufrido una mutación genética y cambios epigenéticos, con el resultado de una proliferación descontrolada. Los mecanismos que regulan los procesos epigenéticos, alterando por tanto la expresión de los genes sin modificar directa8
mente el genoma del sujeto, son muy sensibles a factores extrínsecos, como la dieta y el estrés oxidativo asociado. La facilitación por el estroma contribuye a la progresión del tumor, lo cual, sumado a una insuficiente supresión natural del tumor y a una falta de intervención clínica oportuna, culmina en invasión tumoral y metástasis. Desde que se describió por primera vez la asociación entre los infiltrados inflamatorios y la atrofia proliferativa epitelial en la próstata, un volumen creciente de pruebas histopatológicas, moleculares y epidemiológicas indican que la inflamación juega un papel esencial en la promoción de estos procesos neoplásicos. Múltiples investigadores han demostrado que la localización prolongada de células y mediadores inflamatorios puede provocar la degradación de la arquitectura tisular, interrumpir las señales homeostáticas y provocar inestabilidad genómica en tejidos premalignos, malignos y estromales. La siguiente revisión de la conexión entre inflamación y cáncer de próstata sirve como introducción al conjunto de hallazgos experimentales y epidemiológicos que involucran a la inflamación como promotora de proliferación anormal, iniciación de tumo-res, progresión e incluso metástasis. Una parte considerable de este artículo está dedicado a analizar la literatura más reciente sobre fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y cáncer de próstata Las pruebas que apoyan los posibles efectos quimioprotectores, e incluso terapéuticos, de estos fármacos, a través de la atenuación de los procesos inflamatorios y la inhibición de la ciclooxigenasa(COX)-2, dan un mayor crédito a la asociación entreinflamación y cáncer de próstata, y preparan elcamino para considerar su utilidad en la prevención y tratamiento de la enfermedad.(5) 9
4.3.4 ¿NIVELES ALTOS DE TESTOSTERONA O NIVELES BAJOS? PREHN, propuso un concepto revolucionario que explica por qué a menor T sérica hay más cáncer de próstata, pero Por otro lado, hoy día no hay, y nunca ha habido, una base científica que certifique la creencia de que la T estimula el crecimiento del cáncer de próstata; es un mito médico que data desde 1941.al contrario la declinación androgénica que sucede con la edad, provoca atrofia prostática al deteriorar a las células epiteliales que puede revertirse al restablecer los andrógenos tempranamente. La oncogénesis puede iniciarse como respuesta a la disminución de los andrógenos, sin embargo Sonnenschein han demostrado un efecto bifásico de la T, no observado con los estrógenos y la progesterona. A bajas concentraciones, la T ha promovido el crecimiento de líneas celulares de cáncer de próstata en cultivos de tejidos, pero este efecto ha sido revertido a altas concentraciones de T.La evidencia científica disponible no concuerda con el viejo mito que relaciona los valores altos de T y el cáncer de próstata, como mecanismo causa-efecto. Más aún, esta evidencia provoca la sospecha de que los bajos valores de T, más que los valores elevados, causa alteraciones celulares relacionadas con los receptores androgénicos, que impiden un correcto funcionamiento de los mecanismos de regulación de la proliferación celularprostática. Probablemente, estos mecanismos se mantendrían operativos si el valor de andrógenos fuera suficiente para lograr la “saturación” prostática y sostener su funcionalidad Esta interesante idea proporciona bases para nuevos estudios controlados en los que pueda evaluarse la prevalencia del cáncer de próstata en individuos con valores bajos, o “bajos normales”, d e T, tratados con 10
reemplazo hormonal comparados con la población general y con loshipogonádicos sin tratamiento.(6) 4.4 DIAGNOSTICO Los principales instrumentos de diagnóstico de CP incluyen TR, concentración sérica de PSA y ecografía transrectal (ETR). El diagnóstico depende de la presencia de adenocarcinoma en los cilindros prostáticos de la biopsia transrectal o citología mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF). El examen anatomopatológico
también
permite
la
clasificación
del
tumor.
Las biopsias múltiples y sistemáticas guiadas por ecografía detectaron más tumores que las biopsias digitales o guiadas por ecografía solo en zonas sospechosas. (1) 4.4.1 TACTO RECTAL La mayoría de los CP se encuentra en la zona periférica de la próstata y pueden ser detectados por TR cuando el volumen es de aproximadamente 0,2 ml o mayor. El riesgo de que un TR positivo esté causado por la existencia de un CP dependerá en gran medida del valor del PSA. A mayor valor de PSA más posibilidad de tratarse de un tumor palpable. (7) 4.4.2 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO El PSA es una proteína sérica como la calicreina, producida casi exclusivamente por
las
células
epiteliales de la próstata. A efectos prácticos es órgano-
específico, pero no cáncer-específico, y los niveles séricos pueden ser elevados
11
en presencia de hiperplasia benigna de la próstata (HBP), prostatitis y otras dolencias no malignas. El nivel de PSA como una variable independiente es mejor predictor de cáncer que los hallazgos sospechosos por tacto rectal o ecografía transrectal. Para el diagnóstico de CP los niveles de otros marcadores tumorales, como la fosfatasa ácida prostática (PAP), no proporcionan información adicional. Por tanto, la detección de CP no palpable depende de los niveles séricos de PSA. no hay un valor inferior de corte universalmente aceptado, a pesar de que en numerosos estudios se ha utilizado > 4 ng/ml. Se han descrito las siguientes modificaciones del valor de los niveles séricos de PSA que podrían mejorar la especificidad del PSA en la detección precoz del CP: 1. Densidad del PSA. 2. Densidad ajustada a la zona transicional. 3. Rangos de edad específica de referencia. 4. Formas moleculares del PSA. 5. Velocidad del PSA. 6. Tiempo de duplicación del PSA. Todas las modificaciones mencionadas anteriormente pueden ayudar a distinguir entre CP y trastornos benignos de la próstata, sobre todo en el rango intermedio de PSA (4-10 ng/ml). Sin embargo, no se ha alcanzado el consenso sobre la aplicación de estas modificaciones en la práctica habitual.Tansólo un cociente PSA total/PSA libre < 20% y una velocidad del PSA > 0,75 ng/ml/año han sido aceptados como parámetros válidos, estando
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asociados con un riesgo más alto de CP, lo que facilita la indicación de realizar una biopsia de próstata.(7) 4.4.3 ECOGRAFÍA TRANSRECTAL El Cáncer de próstata se puede observar en la Ecografía transrectal de manera diferente. La clásica imagen de un área hipoecogénica en la zona periférica de la próstata no es siempre visible Cabe destacar que muchos tumores son isoecoicos y sólo son detectables a través de biopsias sistemáticas. La ETR tiene dos papeles potenciales en el diagnóstico del Cancer de prostata: identificar lesiones sospechosas de malignidad y mejorar la exactitud de la biopsia de próstata. (7) 4.4.4 ECOGRAFÍA 3D En la próstata, la tecnología 3D ofrece ventajas sobre la ecografía transrectal bidimensional (2D) en varios aspectos: diagnóstico del cáncer de próstata (CaP), evaluación de la colocación de las semillas de braquiterapia o planificación del tratamiento, guiadode la crioablación, diagnóstico preciso de la extensión tumoral extra prostática y estadificación. Prostate HistoScanning es una nueva tecnología ecográfica asistida por ordenador y basada en algo-ritmos de caracterización tisular. Los algoritmos de caracterización aprovechan los cambios físicos de las ondas sonoras provocadas por la interacción entre el haz de ultrasonidos y el tejido neoplásico (pérdida de energía distribución espacial errática de la energía y aumento de entropía). Estos algoritmos pueden aplicarse en las regiones deseadas de la próstata. De este modo se puede con firmar la presencia de un 13
cáncer en pequeños volúmenes tisulares. Prostat e Histo-Scanning permite determinar la localización y el volumen del CaP.(8)
Ejemplo de tecnología ProstateHistoScanning.(Izquierda) Imagen de ecografía 3D con la probabilidad calculada de cáncer de próstata (en rojo). (Derecha) Pieza histológica .
4.4.5 ELASTOGRAFÍA El uso de la elastografía ecográfica para la detección del CaP se basa en el hecho de que estos tumores pueden detectarse por su mayor firmeza respecto al parénquima normal circundante. Variosestudios han obtenido recientemente resultadosprometedores. Estos estudios pueden dividirse esquemáticamente en dos categorías conceptualmente solapadas. La primera corresponde aestudios basados en imágenes (sin biopsia dirigida)para evaluar la capacidad diagnóstica para la detección del CaP. En la mayoría de estos estudios la elastografía mejoró 14
la tasa de detección del CaP, sobre todo para las puntuaciones de Gleason más altas. Lasegunda categoría corresponde a estudios con biopsia dirigida por elastografía que podría complementar o sustituir a la biopsia randomizada sistemática guiada por ecografía transrectal. (8)
Detección de un tumor localizado en la zona periférica del lóbulo prostático izquierdo mediante ecografía transrectal utilizando diferentes tecnologías en el mismo paciente. Elastografía (A), Doppler color (B), power-Doppler (C) y ecografía con contraste (tecnología de secuencia de pulso de contraste) (D)
4.4.6 LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) La tomografía por emisión de positrones (PET) con F-FDG es una técnica de imagen ampliamente reconocida para el estudio de tumo-res sólidos malignos, Sin embargo, se ha descrito una menor sensibilidad en el cáncer de próstata debido a 15
la baja afinidad del trazador para estos tumores y a la eliminación urinaria de la FFDG, que dificulta la interpretación de las imágenes de la PET, Las células tumorales prostáticas se caracterizan por una sobre-expresión de la acción de la colinquinasa, responsable de la producción de componentes de la membrana celular. En este proceso metabólico participan el acetato y la colina, por lo que se han desarrollado trazadores alternativos a la F-FDG, como son el C-acetato, Ccolina y F-colina, que han mostrado resultados preliminares bastante prometedores en la localización de la recurrencia. En el estudio realizado por García (9) concluyo que la PET/TAC con C-colina puede ser útil en la detección de
la recidiva en pacientes con PSA elevado tras un tratamiento radical del cáncer de próstata, siendo superior en rendimiento diagnóstico a la PET/TAC con F-FDG. La sensibilidad de la PET/TAC con C-colina se relaciona directamente con la cifra de PSA, es mayor en los pacientes tratados con prostatectomía quirúrgica que en los pacientes tratados con radioterapia radical y no parece modificarse con la terapia antiandrogénica. La estadificación mediante PET/TAC con C-colina tiene un impacto directo en la selección de la terapia más adecuada tras la recidiva de un cáncer prostático tratado radicalmente.(9)
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Varón de 76 años con cáncer de próstata y recurrencia bioquímica de la enfermedad, tras tratamiento con intención curativa. Se solicitó una PET/TAC con F-fluorocolina cuando el paciente tenía un PSA de 2,85 ng/ml y estudios de imagen convencional negativos. A) Cortes axiales adquiridos a los 30 min post inyección de F-fluorocolina que muestran un foco patológico que corresponde a un ganglio supraclavicular izquierdo de 1,2 cm de diámetro (flechas). B) Cortes coronales que muestran el ganglio supraclavicular izquierdo, confirmado por PAAF como una metástasis de adenocarcinoma (flechas). C) Imagen de cuerpo completo de máxima intensidad, donde se ve la misma lesión
Imagen obtenida desde (10) 4.4.7 BIOPSIA PROSTÁTICA Guiada por ecografía transrectal con una aguja 18G, la biopsia se ha convertido en el estándar para obtener material para el estudio patológico. Se pueden tomar múltiples cilindros con un riesgo de complicaciones bajo si se utiliza profilaxis antibiótica. Las biopsias guiadas a la lesión se pueden utilizar en los casos en que hay un nódulo palpable en combinación con un alto nivel de PSA. Sólo los
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pacientes con PSA > 10 ng/ml y un nódulo palpable parecen ser los que tienen un índice adecuado de detección con pocas biopsias En otros pacientes se recomienda un muestreo más amplio (más cilindros). En estas ocasiones se han utilizado las biopsias sextantes, según lo descrito por Hodge Recientemente, la forma estándar de realizar una biopsia sextante ha sido sustituida por biopsias sextantes dirigidas lateralmente, con el fin de optimizar la tasa de detección de Cáncer de próstata Los cilindros obtenidos de esta manera incluyen biopsias desde el lado posterolateral de la zona periférica, que es la localización más frecuente en los CP tempranos. El número de biopsias necesarias para la óptima detección del CP es objeto de controversia. Varios estudios han examinado la tasa de detección con más cilindros en las biopsias primarias. Casi todos han mostrado una mayor tasa de detección en comparación con la técnica sextante estándar descrita por Hodge. Los estudios muestran claramente que la zona de transición no debería ser el objetivo para una primera serie de biopsias de próstata debido a una tan baja tasa de detección (2% o menos) 4.4.8
(7)
DETECCIÓN
MEDIANTE
INMUNOMAGNETISMO
DE
CÉLULAS
TUMORALES CIRCULANTES El principio de las metástasis en el cáncer, consiste en lamigración de las células malignas al sistema circulatorio y su localización posterior en órganos distantes. Así vemos comoel cáncer de próstata metastatiza al tejido óseo, el cáncer de mama al pulmón o el cáncer colorrectal al tejido hepático, como primer lugar anatómico de localización.El principio básico de la técnica consiste en una 18
selección por partículas inmunomagnéticas (ferrofluido) y tinción con reactivos inmunofluorescentes. El reactivo del ferrofluido consiste en nanopartículas con un núcleo magnético rodeado de una capa polimérica revestida con anticuerpos dirigidos al antígeno para capturar las CTC. Tras la captura inmunomagnética y el enriquecimiento, se añaden los reactivos fluorescentes para la identificación y enumeración de las células tumorales circulantes.Tanto en cáncer de mama, colorrectal y próstata diseminados, los niveles de CTC están significativamente más elevados, sin importar cuál de estos tumores epiteliales estemos evaluando.(11)
4.4.9 DETECCIÓN MEDIANTE TRANSCRIPTASA REVERSA YREACCIÓN EN CADENA
DE
POLIMERASA
(RT-PCR)
DECÉLULAS
TUMORALES
CIRCULANTES La utilización de la transcriptasa reversa y reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para amplificar el RNAm sepresenta como una metodología para la detección de células circulantes derivadas de tumores de órganos sólidos. Lasmuestras son obtenidas de sangre periférica, los pacientessanos son los controles negativos y como control positivo se suele utilizar un ganglio linfático afectado por el tumor a estudiar o muestra del tumor.La utilización de la RT-PCR permite amplificar el RNAm presente en sangre periférica y por tanto es una metodología que se utiliza para detectar pequeñas cantidades de células malignas circulantes en tumores sólidos. Tiene como inconveniente la pérdida de la información morfológica y el alto porcentaje de falsos positivos observa-dos en los pacientes sanos. Esta técnica muestra resultados variables en los diferentes 19
estudios, por lo que no ha podido ser reproducible y validada. Está en controversia si con esta técnica se puede predecir el pronóstico y la respuesta terapéutica en los tumores sólidos estudiados(11)
4.4.10 DETECCIÓN MEDIANTE MICROCHIP DE CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES Esta tecnología ha sido desarrollada en el centro para el Cáncer del Hospital General de Massachusetts, en colaboración con el Centro de Investigación de Sistemas Biomicroelectro-mecánicos, donde el principio básico es un microchip capaz de aislar, contabilizar y analizar las células tumorales circulantes en sangre periférica.El microchippuede encontrar una de sus mejores aplicaciones en el seguimiento en tiempo real, de la respuesta a las distintas terapias quimioterapéuticas. En las pruebas clínicas realizadas, se utilizaron mues-tras de sangre periférica de 68 pacientes afectados por diferentes tipos de tumores sólidos como: pulmón, mama, páncreas, próstata, o colorrectal. Se realizaron en total 116 test y el microchipdetectó con total claridad la presencia de células tumorales en la sangre en 115 de ellos. Los investigadores, con las pruebas realizadas, conceden a este método una fiabilidad del 99%. En los test de las muestras de sangre de los pacientes sanos en ningún caso se encontraron células tumorales. Serán necesarios varios trabajos adicionales antes de proceder a la aplicación clínica de estos CTC-chips.(11)
20
4.5 CLASIFICACIÓN Y ESTADIFICACIÓN La principal evaluación del cáncer de próstata lo forman el tacto rectal, la medición del PSA y la gammagrafía ósea, complementada con tomografía
axial
computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM) y radiografía de tórax en situaciones concretas. CLASIFICACIÓN TNM 2012 PARA EL CÁNCER DE PROSTATA
El método más utilizado para la visualización prostática es la ETR. Sin embargo, sólo el 60% de los tumores son visibles en ella, ya que el resto no es reconocido debido a su ecogenicidad. La ETR puede revelar extensiones extracapsulares insospechadas, pero no determina la extensión del tumor con precisión suficiente como para recomendarla para su uso rutinario en la clasificación. Alrededor del 60% de los tumores pT3 no se detectaron en la ETR antes de la cirugía. La invasión de vesículas seminales es un factor predictivo de recidiva local y posible extensión metastásica. Las biopsias de las vesículas seminales se pueden usar para aumentar la precisión de la estadificación local preoperatoria
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Esto no se recomienda como primera línea de exploración, sino que debe reservarse para los pacientes con riesgo de invasión de vesículas seminales en los cuales una biopsia positiva de la vesícula seminal podría cambiar la decisión de tratamiento.Tanto la TAC como la RM son ahora de un nivel técnico elevado, pero ninguno de estos métodos son lo suficientemente fiables para que sea obligatorio utilizarlos para evaluar la invasión tumoral local. La RM de la próstata parece ser el método no invasivo más preciso para la identificación de la enfermedad localmente avanzada, Sin embargo, su uso rutinario para la clasificación
previa
al
tratamiento
del
cáncer de próstata sigue siendo
controvertido, y además la RM no siempre está disponible. Para la planificación de dosis antes de radioterapia externa la TAC es más útil.
(1)
4.5.1 Evaluación de la extensión linfática La estadificación N sólo debe realizarse cuando los hallazgos
influyen
directamente en la decisión del tratamiento. Este suele ser el caso de pacientes para quienes se han previsto tratamientos potencialmente curativos. Altos valores de PSA, estadios clínicos T2b-T3, mala diferenciación tumoral (Gleason alto) y la invasión perineural del tumor se han asociado con un mayor riesgo de presencia de metástasis ganglionares.La medición del nivel de PSA por sí solo no es suficiente para predecir la presencia de metástasis ganglionares. Los nomogramas (tablas de Partin o nomogramas de Kattan) pueden utilizarse para definir un grupo de pacientes con bajo riesgo de metástasis ganglionares (<10%). En tales casos los pacientes con un nivel de PSA inferior a 20 ng/ml, estadio T2a o menos y un índice de Gleason de 6 o menos 22
pueden evitar los procedimientos para la estadificación N antes del tratamiento potencialmente curativo, por lo tanto, la práctica de TAC puede estar justificada en pacientes con un riesgo muy alto de metástasis ganglionares, ya que la especificidad de un resultado positivo es alta (93-96%). La gammagrafía ósea y la tomografía por emisión de positrones (PET) se han investigado con el fin de mejorar el diagnóstico de enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos. Ambos métodos son aún objeto de investigación y se precisa una posterior valoración antes de que puedan ser re-comendados para el uso rutinario en la práctica clínica (12) 4.5.2 Evaluación de la extensión metastásica ósea El esqueleto axial está implicado en el 85% de los pacientes que mueren a causa de cáncer de próstata. La presencia y la extensión de las metástasis óseas reflejan con exactitud el pronóstico en un paciente individual. (1) 4.5.3 Rol de la fosfatasa alcalina Los niveles elevados de fosfatasa alcalina ósea pueden indicar la presencia de metástasis ósea en el 70% de los pacientes afectados. En contraste con los niveles séricos de PSA, la fosfatasa alcalina ósea ha demostrado una correlación estadística con el grado de enfermedad de los huesos. La detección precoz de metástasis óseas alertará al especialista sobre posibles
complicaciones
inherentes a la destrucción del esqueleto. (7)
4.5.4 Rol de la medicina nuclear Las imágenes convencionales de la medicina nuclear tienen una larga historia en la investigación de las metástasis óseas en las neoplasias urológicas malignas. La 23
gammagrafía ósea (escáner de los huesos con radionúclidos) es el método más sensible para la detección de metástasis óseas Sin embargo, pueden presentarse resultados falsos negativos en los pacientes sometidos a una valoración para comprobar si existen metástasis en el cáncer de próstata, especialmente en las vértebras que contienen médula ósea, La RM es especialmente sensible para la detección de lesiones en esta zona. Una gammagrafía ósea positiva no es específica de malignidad, y a menudorequiere la confirmación con una radiografía simple,una TC o una RM. Una historia clínica detallada queincluya información sobre fracturas recientes, cirugía, o artrosis, puede reducir la interpretación incorrecta.Los pacientes que presentan una enfermedad ósea metastásica difusa mostrarán una captación difusa y uniforme del radionúclido en las estructuras esqueléticas, con un renograma débil o ausente. Este fenómeno se conoce como «una supergammagrafía» porque los detalles óseos finos son confundidos a veces por radiólogos inexpertos con una gammagrafía ósea normal. Puede observarse en pacientes con un cáncer de próstata metastásico con metástasis óseas difusas. Para las metástasis óseas osteoblásticas que se encuentran clásicamente en el cáncer de próstata, la gamma-grafía ósea convencional parece superior a la FDGPET (tomografía por emisión de positrones). En los últimos años, la PET se ha usado cada vez más en la detección, estadificación y control de una gran variedad de neoplasias malignas. En la práctica urológica, la FDG-PET puede explorar el estado de las adenopatías regionales, descubrir metástasis a distancia, y descubrir recidivas locales en el cáncer de próstata y de testículo.(13)
24
4.6 TRATAMIENTO Observación vigilada El término tratamiento expectante u observación vigilada se utiliza para describir una estrategia que consiste en posponer el tratamiento hasta que sea necesario. Esto significa que los tratamientos como bloqueo hormonal se retiren hasta que se produzca la evolución sintomática (local o sistémica). En casos
muy
especiales y seleccionados este enfoque también puede incluir a los pacientes
más
jóvenes
con
enfermedad localizada, para quienes los
tratamientos potencialmente curativos son reservados hasta que se produce una indicación de la actividad tumoral (es decir, el aumento del PSA y/o empeoramiento de los datos patológicos al repetir la biopsia). El seguimiento de los pacientes a los que se ofrece la observación vigilada debe realizarse de manera muy cuidadosa.(1)
4.6.1 TRATAMIENTO QUIRÚRGICO 4.6.1.1 Prostatectomía Radical El tratamiento quirúrgico del CP consiste en la prostatectomía radical, es decir, la extirpación de la glándula prostática entre la uretra y la vejiga, incluyendo ambas vesículas seminales. El procedimiento se realiza de forma rutinaria, ya sea mediante abordaje retropúbico abierto o mediante técnicas laparoscópicas o asistidas por robot (prostatectomía laparoscópica o robótica). En los últimos 5-7 años varios centros europeos han adquirido una considerable experiencia con la prostatectomía radical laparoscópica. Más recientemente se ha desarrollado la prostatectomía
radical
laparoscópica 25
asistida
por
robot. Los resultados
oncológicos y funcionales a corto plazo parecen comparables a los de la técnica abierta en grandes centros. Sin embargo, los resultados oncológicos a largo plazo no se encuentran aún disponibles. La prostatovesiculectomía se realizó por primera vez a principios del siglo XX por Young, que utilizó un abordaje perineal, mientras que Mem-melaar y Millin efectuaron la prostatectomía radical retro púbica por primera vez. En 1982, Walsh y Donker describieron la anatomía del complejo venoso dorsal y los paquetes neurovasculares. Esto dio lugar a una reducción significativa de la pérdida de sangre y mejoró los índices de continencia y potencia postquirúrgica.Actualmente, la prostatectomía radical es el único tratamiento para el Cáncer de próstata localizado que ha mostrado beneficio en
la supervivencia cáncer específica cuando se compara en un
ensayo
prospectivo aleatorio con un tratamiento conservador.La experiencia quirúrgica ha disminuido los índices de complicaciones y ha mejorado las tasas de curación. En manos de un experimentado cirujano urológico el procedimiento se asocia con una mínima morbilidad intra y postoperatoria. El abordaje retropúbico y el transperitoneal son los que se realizan más comúnmente, ya que permiten llevar a cabo la valoración de los ganglios linfáticos, una ventaja sobre el abordaje perineal. Es probable que la prostatectomía laparoscópica o robótica y la perineal tengan una menor morbilidad que la retropúbica, pero los estudios aleatorios todavía no están disponibles. El objetivo de una prostatectomía radical, mediante cualquier abordaje, en
hombres con
CP localizado y
una
esperanza de vida de 10 años o más, debe ser la erradicación de la enfermedad. De hecho, no existe un límite estricto de edad para la prostatectomía radical y a ningún paciente se le debe negar este procedimiento solamente por razones 26
de edad. Sin embargo, cabe señalar que el aumento de comorbilidad con la edad disminuye sustancialmente el riesgo de morir de CP localizado en varones mayores de 70 años.(1)
4.6.1.2 COMPLICACIONES POST-OPERATORIAS
En los hombres sometidos a prostatectomía las tasas de complicaciones postoperatorias y urinarias tardías se reducen de forma significativa si el procedimiento se realiza en un hospital grande y es llevado a cabo por un cirujano que realice un gran número de estos procedimientos. La disfunción eréctil solía ocurrir en casi todos los pacientes, pero las técnicas de preservación de nervios han mejorado exponencialmente los resultados. Los pacientes que se benefician de la prostatectomía radical con preservación de 27
nervios pueden tener una mayor probabilidad de recurrencia de la enfermedad local y, por tanto, deben ser cuidadosamente seleccionados.(14)
4.6.1.3
IMPORTANCIA
DEL
TRATAMIENTO
SUSTITUTIVO
CON
TESTOSTERONA EN LA CONSERVACIÓN DE LA ERECCIÓN TRAS LA PROSTATECTOMÍA RADICAL Los andrógenos desempeñan un papel importante en la rehabilitación peneana y la función eréctil global. Los que no responden a los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5i) a menudo son varones hipogonadales. El TST en estos varones convierte a los no respondedores a los PDE5i en respondedores Guay et al [33] demostraron que los varones hipogonadales no tratados con andrógenos tenían una tasa de respuestas inferior al sildenafil citrato que los varones que recibían TST (75 frente al 85%, respectivamente).Los pacientes tratados con testosterona presentaban mejoras significativas en la función eréctil a las 4 semanas, que no tuvieron los tratados con placebo. Los resultados de este estudio se pueden explicar por el hecho de que los niveles aumentados de testosterona se han asociado con una mayor actividad de fosfodiesterasa tipo 5 y desintetasa del óxido nítrico (NOS) dentro del tejido cavernoso. Por tanto, la testosterona desempeña una función importante en la función eréctil y en aumentar los efectos de los PDE5i. La testosterona también interpreta un papel importante en la función del nervio cavernoso y en su crecimiento. (15)
28
4.6.2 RADIOTERAPIA EXTERNA No existen estudios aleatorios que comparen la prostatectomía radical, ya sea con la radioterapia externa o con la braquiterapia para el CP localizado, pero el consenso establecido en 1998
por el Instituto nacional de la Salud ( NIH ) de
Estados Unidos sigue siendo válido: la irradiación externa ofrece los mismos resultados en cuanto a supervivencia a largo plazo que la cirugía; además, la irradiación externa proporciona una calidad de vida al menos tan buena como la proporcionada por la cirugía . En Europa, la década de los noventa vio la introducción de la radioterapia conformacional de tres dimensiones (3D-CRT) y un creciente interés en la braquiterapia transperineal. En el inicio del tercer milenio la IMRT, una forma optimizada de 3D-CRT, va poco a poco ganando terreno en los centros de referencia. Después de la evaluación adecuada de la extensión tumoral, la elección del tratamiento debe hacerse sobre la base de un enfoque multidisciplinar, teniendo en cuenta la clasificación TNM 2002, el índice de Gleason, el PSA basal, la edad del paciente, la comorbilidad y la esperanza y calidad de vida. Es esencial obtener el consentimiento informado del paciente después de proporcionarle información exhaustiva sobre el diagnóstico, las modalidades terapéuticas y la morbilidad.(7)
4.6.2.1 COMPLICACIONES Se enumera la siguiente lista: Toxicidad Cistitis
29
Hematuria Estenosis uretral Incontinencia urinaria Proctitis Diarrea crónica Obstrucción intestinal Edema de miembros inferiores Los pacientes deben ser informados de los posibles efectos tóxicos genitourinarios o intestinales que pueden ocurrir, así como del impacto de la radiación sobre la función eréctil. La radioterapia afecta a la función eréctil en menor grado que la cirugía, de acuerdo con los cuestionarios retrospectivos de los pacientes 42 Un metaanálisis reciente ha demostrado que la tasa de probabilidad de mantener la función eréctil un año después del tratamiento es de 0,76 después de la braquiterapia, 0,60 después de ésta más irradiación externa, 0,55 después de la irradiación externa y de 0,34 tras prostatectomía radical con preservación neurovascular. Estudios recientes han demostrado un riesgo significativamente mayor de desarrollar neoplasias secundarias de la vejiga y el recto tras la radiación externa (1)
4.6.3 TERAPIA HORMONAL. CÁNCER DE PRÓSTATA HORMONOSENSIBLE En 1941 Huggins y Hodges evaluaron el efecto favorable de la castración quirúrgica y la administración de estrógenos en la evolución de cáncer de próstata metastásico, demostrando por primera vez la respuesta del CP a la falta de
30
andrógenos.Desde estos estudios cruciales, las estrategias de andrógenosupresión se han convertido en el pilar de manejo del CP avanzado. En los últimos años, sin embargo, ha habido una evolución hacia el aumento de tratamiento hormonal en hombres más jóvenes en fases más tempranas (es decir, no metastásicas) de la enfermedad o en recidiva de la enfermedad después del tratamiento definitivo, ya sea como tratamiento en monoterapia o como parte de un enfoque multimodal Aunque el tratamiento hormonal palia de forma eficaz los síntomas de la enfermedad en estado avanzado, no hay, en la actualidad, pruebas concluyentes de que pueda prolongar la vida. (1) Conceptos Básicos Del Control Hormonal Prostático Las células prostáticas (también las tumorales) dependen del estímulo androgénico para activar su crecimiento, función y proliferación Los testículos son la fuente de la mayoría de los andrógenos, mientras que sólo el 5-10%
(androstendiona,
dehidroepiandrosterona
y
sulfato
de
dehidroepiandrosterona) provienen de la biosíntesis suprarrenal. La secreción de testosterona está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. La hormona hipotalámica liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) estimula la hipófisis anterior para liberar hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH). La LH estimula las células de Leydig de los testículos para segregar testosterona. Dentro de células de la próstata la testosterona es convertida por la enzima 5alfarreductasa
en 5-alfa-dihidrotestosterona (DHT), que es un estimulante
androgénico aproximadamente 10 veces más potente que la molécula original La testosterona circulante es aromatiza-da periféricamente y convertida en estrógenos, que, junto con los andrógenos circulantes, ejercen un bio feed back 31
negativo sobre la secreción de LH hipofisaria. Si las células de la próstata no disponen de la estimulación androgénica sufren apoptosis
(muerte
celular
programada). Cualquier trata-miento que, en última instancia, resulte en la supresión de la actividad de los andrógenos se conoce como terapia de deprivación androgénica (TAD).(1) Tipos De Terapia Hormonal La supresión androgénica puede lograrse ya sea suprimiendo la secreción de andrógenos testiculares por medio de cirugía (castración quirúrgica), castración médica, o mediante la inhibición de la acción de los andrógenos circulantes sobre sus receptores en las células prostáticas utilizando antiandrógenos. Por otra parte, estas dos modalidades se pueden combinar para lograr lo que comúnmente se conoce como bloqueo androgénico completo o máximo (BAC). A) ORQUIECTOMÍA BILATERAL La castración quirúrgica se sigue considerando el “patrón oro” para la terapia
de deprivación androgénica. Al eliminar la fuente testicular de andrógenos se induce una condición hipogonadal con una considerable disminución de las concentraciones de testosterona, aunque persiste un nivel muy bajo de testosterona (conocido como el “nivel de la castración”). La orquiectomía bilateral,
ya sea con técnica subcapsular o total (es decir, con preservación de la túnica albugínea y el epidídimo) es un procedimiento quirúrgico simple y prácticamente libre de complicación quirúrgica que puede ser fácilmente realizado con anestesia local. El principal inconveniente de la orquiectomía es que puede tener un efecto psicológico negativo; algunos hombres consideran que es un inaceptable atentado contra su virilidad. En los últimos años hemos 32
sido testigos de una disminución en la utilización de la orquiectomía bilateral, lo que puede atribuirse a una migración a estadios más precoces de la enfermedad y la introducción de modalidades de castración farmacológica igualmente efectivas (1)
B) AGONISTAS DE LA HORMONA HIPOTALÁMICA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE De acción prolongada, los agonistas de la LHRH (buserelina, goserelina, leuprorelina y triptorelina) se han utilizado en el tratamiento del CP avanzado durante más de 15 años, y actualmente son las formas predominantes de TAD Son análogos sintéticos de LHRH, generalmente administrados mediante inyección cada uno, dos o tres meses, que interfieren con el eje hipotálamohipófisis-testículo. Inicial-mente estimulan los receptores de LHRH de la pituitaria, induciendo un aumento transitorio de la liberación de LH y FSH y, en consecuencia, elevando la producción de testosterona (conocido como “oleada de testosterona” o fenómeno de flare -up),
que comienza aproximadamente en
los dos o tres días después de la primera inyección y dura más o menos la primera semana de tratamiento. La exposición crónica a los agonistas de la LHRH finalmente se traduce en una baja regulación de los receptores de LHRH, con la consiguiente supresión de la secreción de LH y FSH y producción de testosterona. Por lo general, el nivel de testosterona disminuye a niveles de castración entre 2 a 4 semanas Sin embargo, aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con agonistas LHRH no alcanza los niveles de castración (1)
33
C) ANTAGONISTAS DE LA HORMONA HIPOTALÁMICA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE En contraste con los agonistas, los antagonistas de LHRH se fijan inmediatamente y de modo competitivo a los receptores de LHRH en la hipófisis. El efecto es una rápida disminución de la LH, FSH y los niveles de testosterona sin ningún tipo de aumento brusco (flare-up). Este mecanismo de acción, aparentemente más deseable, ha hecho a los antagonistas LHRH muy atractivos desde su introducción, pero deficiencias prácticas han limitado los estudios clínicos. De hecho, muchos de estos compuestos se han asociado con graves efectos secundarios mediante la liberación de histamina, que pueden poner en peligro la vida y, hasta hace poco tiempo, su formulación “depot” no estaba disponible. Dos
ensayos
clínicos
recientemente,
multicéntricos,
compararon
la
aleatorizados,
fase III,
publicados
LHRH antagonista “abarelix” con el agonista
LHRH acetato de leuprorelina 52
y con el BAC
53 en pacientes con CP
metastásico, y no mostraron diferencias en la capacidad de lograr y mantener los niveles de castración en relación con la testosterona y en la reducción del PSA. El fenómeno bioquímico de flare-up no se informó en abarelix, y la incidencia global de efectos adversos graves (incluyendo reacciones alérgicas) fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los datos sobre la supervivencia final y seguridad a largo plazo aún no están disponibles. Abarelix ha obtenido recientemente licencia para el uso clínico por la Food
and Drug
Administration (FDA) estadounidense, pero su uso está restringido a aquellos pacientes con metástasis y CP sintomático para los que no hay disponible ninguna otra opción de tratamiento. (1) 34
D) ANTIANDRÓGENOS Los antiandrógenos compiten con la testosterona y la DHT acoplándose a los receptores en el núcleo de la célula prostática. Por lo tanto, promoviendo la apoptosis y la inhibición del crecimiento tumoral.Estos compuestos administrados por vía oral se clasifican según su estructura química como esteroideos (por ejemplo, acetato de ciproterona, acetato de
megestrol y acetato de
medroxiprogesterona) y no esteroideos o puros (por ejemplo nilutamida, flutamida y bicalutamida). Ambas clases actúan como competidores de los andrógenos a
nivel
del
receptor, pero mientras que esta es la única acción de los
antiandrógenos no esteroideos, los antiandrógenos esteroideos tienen, además,
propiedades
progestacionales
con
inhibición
central.
Como
consecuencia de ello, los antiandrógenos no esteroideos no bajan los niveles de testosterona, que siguen siendo normales o, por el contrario, ligeramente elevados.(7)
4.6.3. HORMONOTERAPIA Y EFECTOS SECUNDARIOS El resultado depende de la etapa y grado de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En los casos M1 la mediana de supervivencia global oscila entre 28 y 53 meses, sólo el 7% de los pacientes con cáncer metastásico tratados con terapia hormonal viven 10 años o más. La supervivencia es probable que dependa del nivel de PSA en el momento del diagnóstico, el índice Gleason, el volumen de la enfermedad metastásica y la presencia de síntomas óseos. En pacientes con M0 localmente avanzado la mediana de supervivencia global es frecuentemente superior a 10 años. Muchos pacientes con CP, a los cuales se 35
indica TAD a largo plazo, son todavía jóvenes y física y sexualmente activos, por lo que la calidad de vida es un tema de suma importancia a la hora de examinar las diversas opciones de trata-miento hormonal. En vista de ello, en pacientes seleccionados está ganando cada vez más interés la monoterapia con
antiandrógenos no esteroideos (es decir, bicalutamida), debido al
mantenimiento del valor normal (o incluso superior) de los niveles de testosterona en suero y a que muestra un buen perfil de tolerabilidad. El número de efectos secundarios nocivos durante la TAD a largo plazo es conocido desde hace años. Algunos de éstos pueden tener un efecto perjudicial sobre la calidad de vida, especialmente en hombres jóvenes, mientras que otros pueden contribuir a incrementar el riesgo de problemas de salud asociados con la edad.
(7)
4.6.4 QUIMIOTERAPIA En los hombres con cáncer de próstata hormonorrefractario, se hace necesario evaluar otras alternativas terapéuticas. Una posibilidad es la quimioterapia (QT) citotóxica sistémica, cuyos resultados difieren según los fármacos utilizados. De manera estándar, tanto el docetaxel como el mitoxantrone se administran asociados a corticoides. Se puede emplear prednisona o dexametasona 4.6.4.1 MOMENTO DE INICIAR LA QUIMIOTERAPIA Un aumento de los niveles de PSA es un signo que presume y anticipa la progresión de la enfermedad en el cáncer de próstata, y también sirve para valorar la respuesta al tratamiento instaurado. En pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente (CPAI) en los que se decide administrar quimioterapia (QT) citotóxica, se puede considerar hacerlo en el momento de la recidiva 36
bioquímica o ante la progresión clínica, No se han localizado estudios que comparen directamente la utilización de QT en estas dos situaciones, puesto que la eficacia de la quimioterapia sólo se ha evaluado en el
momento de la
progresión clínica. Se recomienda instaurar un régimen de quimioterapia en el caso de pacientes con CPAI en los que aparecen dos aumentos consecutivos de PSA sobre los valores de referencia, y un nivel de PSA superior a 5 ng/ml. 4.6.4.2 UTILIZACIÓN DE LOS AGONISTAS LHRH JUNTO CON QT En los pacientes con CPAI tratados con hormonoterapia de primera línea (supresión androgénica o bloqueo androgénico completo) en los que se decide aplicar QT citotóxica, existe la posibilidad de mantener el tratamiento con agonistas LHRH o retirarlo. No se han localizado estudios que comparen directamente estas dos alternativas de tratamiento.(16)
4.6.5 BIFOSFONATOS En más del 80% de pacientes con cáncer de próstata avanzado aparecen metástasis óseas, en columna, pelvis, costillas y otras localizaciones. La mediana de supervivencia tras su aparición es de unos 3 años, y durante este periodo, los pacientes pueden sufrir dolor, hipercalcemia, fracturas óseas y compresión medular, Las metástasis óseas se asocian a la aparición de dolor y eventos esqueléticos En el cáncer de próstata son predominantemente osteoblásticas (formadoras de hueso). Parece que antes de que exista formación anormal de hueso aparece activación de la resorción osteoclástica (destructora de hueso), que se asocia con dolor óseo. Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato que reducen la resorción ósea, fundamentalmente por inhibición directa de la actividad 37
y de la proliferación de los osteoclastos. Los mecanismos de acción propuestos incluyen la inhibición de a osteoclastogénesis y la inducción de la apoptosis de los osteoclastos.Varios estudios clínicos aleatorios han establecido la eficacia del tratamiento con bifosfonatos por vía oralen la osteoporosis masculina primaria. La administración de alendronato (10 mg/día) con vitamina Dy calcio produjo aumentos importantes de la DMO de columna lumbar, cuello femoral, trocánter, cadera(17) 4.6.5..1 PRECAUCIONES Y COMPLICACIONES DEL EMPLEO DE ÁCIDO ZOLEDRÓNICO El tratamiento se realiza por vía intravenosa, con una infusión de 15-20 min cada 3-4 semanas de 4 mg de ácido zoledrónico diluidos en 100 ml de suero. La duración del tratamiento no se ha establecido. Parece claro que el cáncer de próstata resistente a las hormonas debe iniciarse tempranamente, pero no se ha aclarado en el cáncer de próstata sensible a las hormonas, así como tampoco la finalización. No hay ningún motivo para suspenderlo en caso deuna fractura, pero sí cuando el pronóstico vital es muy corto, menor de 3 meses, ya que el inicio del efecto de este tratamiento tarda unos 2-3 meses. Hay que tener en cuenta que cuando se emplean radioisótopos puede haber una interferencia con éstos en cuanto a su efectividad, con lo cual es necesario separarlos unas 2 semanas.En cuanto a las precauciones para evitar efectos secundarios, se debe tener en cuenta que el síndrome gripal se produce en alrededor de un 10% de los pacientes, e incluso enmás, dura 24 h y no requiere ningún tratamiento especial más que el sintomático. Deben realizarse determinaciones periódicas de creatinina 38
cada mes y de hemograma, calcio, fósforo y albúmina cada 3 meses, ya que este tratamiento puede asociarse con anemia (a veces grave en un 5% de pacientes), así como con toxicidad renal, fundamentalmente cuando se empleaban dosis de 8 mg/día, por lo que resulta necesario ajustar la dosis en función del aclaramiento de creatinina. Se puede interrumpir si hay un deterioro de la función renal, con reintroducción posterior.(18)
39
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