UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FARMACOCINÉTICA
DETERMINACION DE PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN MODELOS INDEPENDIENTES O NO COMPARTIMENTALES I. INTRODUCCION: En los últimos años, el análisis de los momentos estadísticos ha sido desarrollado en el campo farmacocinético como un método para comprender mejor el comportamiento de un fármaco en el organismo, es decir, la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción. Como los momentos estadísticos son característicos de la forma de las curvas estadísticas de distribución como las curvas de concentración plasmática o de velocidad de excreción urinaria, ambas en función del tiempo, ellos son solamente dependientes de los respectivos datos observados en función del tiempo y son independientes del modelo farmacocinético compartimental. El momento cero representa el área total bajo la curva o la cantidad total de fármaco excretado por la orina, los cuales son ampliamente utilizados como parámetros modelo independientes.(1) La aplicación del concepto de los momentos estadísticos en los tratamientos farmacocinéticos fue desarrollado, en forma simultánea, por Yamaoka y cols. y por Cutler , en 1978. Este concepto tiene, en la actualidad, muchas aplicaciones en los cálculos farmacocinéticos, particularmente en la estimación del tiempo involucrado en la liberación "in vivo" y el proceso de absorción.(2) El tránsito de las moléculas de un fármaco a través del organismo es un proceso estocástico. Luego, el movimiento de las moléculas individuales a través del cuerpo está gobernado por la probabilidad ya que ellas no pueden ser absorbidas, metabolizadas o excretadas todas al mismo tiempo. Así, el tiempo de residencia del fármaco en el cuerpo puede concebirse como una distribución de frecuencias con una media y una varianza alrededor de esta media. El análisis de la función de distribución puede realizarse por el uso del método de los momentos estadísticos.(1) En farmacocinética se emplea frecuentemente el área bajo la curva desde tiempo cero al infinito. El área bajo la curva del primer momento se define como el área del producto de la concentración plasmática por el tiempo, desde cero hasta infinito (ABMC )0-∞. El TMR es la relación entre el área bajo la curva en el primer momento y el área bajo la curva del momento cero, hasta tiempo infinito.(2)
- 1 -
El tiempo medio de residencia puede, entonces, definirse como el tiempo medio para que las moléculas intactas transiten a través del cuerpo e involucra todos los procesos cinéticos, incluyendo la liberación "in vivo" desde la forma farmacéutica, la absorción y todos los procesos de disposición.(1) En teoría, la media se encuentra, en una curva de distribución normal, en el 50% de la población; en cambio en una distribución acumulativa log-normal se encuentra en el 63,2%. Luego, el tiempo medio de residencia representa tiempo para que el 63,2% de la dosis administrada sea eliminada por todos los procesos. Esto permite, además, el empleo de la excreción urinaria acumulativa para estimar el TMR.(2) En la literatura farmacocinética existe una confusión de términos como por ejemplo, es corriente encontrar en algunos trabajos el término Tiempo Medio de Tránsito (TMT) o Tiempo Medio de Residencia en el Compartimento Central (TMRc). Como puntualizan Kong y Jusko, la complejidad para distinguir los diferentes TMR proviene cuando los fármacos presentan cinéticas multiexponenciales. En estos casos, el fármaco se distribuye desde la sangre al tejido periférico y luego regresa al espacio vascular originando, frecuentemente, curvas multiexponenciales. Los sitios receptores de la mayoría de los fármacos se encuentran localizadas en los tejidos periféricos y un parámetro como el Tiempo Medio de Residencia del fármaco en el tejido periférico (TMRp) puede dar una mejor cuantificación de la duración media del efecto farmacológico.(1)
- 2 -
II. OBJETIVOS: 1.
Conocer los principios que sustentan la farmacocinética no compartimental.
2.
Determinar los parámetros farmacocinéticos del comportamiento en modelos independientes: ABC, AUMC, MRT, MAT, MDT, MDIT, (β), (F), Clearence, (Ka), y Vd(ee); después de la administración de un fármaco por vía intravenosa y vía oral en forma de polvo, solución y tabletas.
3.
Reconocer la importancia clínica del tratamiento farmacocinetico no compartimental, como una alternativa al tratamiento compartimental.
4. III.
Evaluar la importancia de estos parámetros en farmacocinética clínica.
MATERIAL Y METODO:
MATERIAL: •
Calculadora científica.
•
Lápiz, lapiceros y borrador
- 3 -
METODO: Para la determinación de los parámetros farmacocinéticas mediante tratamiento no compartimental se utilizaron las siguientes fórmulas: • Área Bajo la Curva (ABC): ABC to =
∑
t o
C1 + C2 (t2 – t1) 2
t ABC ∞ o = ABC o +
Ct Kel
• Para ABMC se utilizó: ABMC to =
∑
t1C1 + t 2C2 (t2 - t1) 2
t ABC ∞ o = ABMC o +
• Tiempo Medio de Residencia (TMR): ABMC 0∞ TMR = ABC 0∞
• Tiempo medio de absorción TMA = TMRoral – TMRI.V •
Tiempo Medio de Disolución (TMDI): TMDforma sólida(tab-o cápsula)=TMAforma sólida= TMAsolución
• Tiempo medio de desintegración (TMD) TMDIforma sólida = TMAforma sólida – TMA polvo o gránulo • Clearance: Para un fármaco administrado por vía intravenosa: CL =
Dosis mL / h ABC
- 4 -
t nCn C + n2 Kel Kel
•
Para un fármaco administrado por vía extravascular:
CL = •
FDosis mL / h ABC
Volumen de distribución en el estado de equilibrio. - Para fármaco administrado por vía intravenosa: Vdss =
DosisABMC mL ABC 2
- Para fármaco administrado por vía oral: Vdss = •
FDosisABMC FDosis − ABC 2 KaABC
Constante de velocidad de absorción: Ka = 1/TMA
•
Biodisponibilidad absoluta: Fabs = ABCoral.Di.v/ABCiiv.Doral
•
Biodisponibilidad Relativa: Frelativa = ABCproblema.Destándar/ABCestándar.Dproblema
- 5 -
IV. RESULTADOS :
Parámetros
I.V
Solución
Polvo
Tableta
β (h-1)
0.092
0.044
0.116
0.130
ABC (mg.h / ml)
68.365
138.52
118.51
149.5943
ABMC (mgh2 / ml)
597.497
1289.3719
1056.09156
1357.9244
TMR (h)
8.7398
9.3082
8.9114
9.0774
TMA (h)
-
0.5684
0.6728
0.6976
TMD (h)
-
-
0.1044
0.1292
TMDI (h)
-
-
-
0.0248
CL (ml/h)
1.463
1.631
1.487
1.4628
Vdss (ml)
12.784
14.00
12.097
11.8806
Ka (h-1)
-
1.7593
1.4863
1.4335
Fa
1
-
-
0.8900
Fr
-
-
-
1.0124
DONDE: β : Pendiente de disposición terminal. ABC: Área Bajo la Curva
CL: Clearance
ABMC (mgh2 / ml): Área Bajo la Curva
Fa: Biodisponibilidad absoluta
del primer momento.
Fr: Biodisponibilidad relativa
TMR: Tiempo Medio de Residencia
Ka: Constante de velocidad de
TMA: Tiempo Medio de absorción
absorción
TMD: Tiempo medio de desintegración
Vdss: Volumen de distribución en el
TMDI: Tiempo Medio de Disolución
estado de equilibrio.
V. DISCUSION: - 6 -
El análisis de los momentos estadísticos o estocasticos constituyen en farmacocinética un método para comprender mejor el comportamiento de un fármaco en el organismo, es decir, la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción. Como los momentos estadísticos son característicos de la forma de las curvas estadísticas de distribución como las curvas de concentración plasmática o de velocidad de excreción urinaria, ambas en función del tiempo, ellos son solamente dependientes de los respectivos datos observados en función del tiempo y son independientes del modelo farmacocinético compartimental. (3) Po lo que es posible estimar parámetros farmacocinéticos que permitan explicar los datos experimentales y lograr así predecir los niveles plasmáticos de un fármaco a través del organismo, de tal manera el modelo farmacocinético no compartimental describe desde la absorción del fármaco y metabolización, hasta la disposición del fármaco en la fase Terminal de la curva de los niveles plasmáticos, todas ellas gobernadas por la probabilidad. (2)(4) En el cuadro de resultados determinaos los parámetros farmacocinéticos de un fármaco por vía intravenosa a una dosis de 100 mg, por vía oral en forma de solución 200mg, en forma de polvo 200mg y en forma de tabletas 250mg; las concentraciones plasmáticas en función del tiempo fueron tomadas cada cierto tiempo previamente en clínica, cuyos datos de concentración plasmática del fármaco en función del tiempo se analizaron por el modelo farmacocinético no compartimental utilizando las ecuaciones correspondientes. Los parámetros obtenidos para la vía intravenosa fueron: pendiente de disposición terminal 0.092 h-1, área bajo la curva ABC= 68.365 mg.h/ml, ABMC= 597.497 mgh2 /ml, MRT =8.7398 h, Clearence = 1.463ml/h, Vd (ss) = 12.784ml. Los resultados indican que la aplicación intravenosa provee absorción instantánea ya que se aplica directamente en sangre y además obtenemos una óptima biodisponibilidad, esto sucede en tratamientos principalmente infecciosos que requieren urgente atención ya que la vida del paciente peligra. Comparada con otras vías de administración, esta vía es el medio más rápido para transportar soluciones (líquidos) y fármacos por el cuerpo. Algunos fármacos, al igual que las transfusiones de sangre y las inyecciones letales, sólo pueden darse por esta vía. (3)(4) Seguidamente se calcularon los parámetros farmacocinéticos por vía oral en forma de solución
en la cual obtuvimos los siguientes resultados: pendiente de disposición
- 7 -
terminal 0.044 h-1, ABC = 138.52 mg.h/ml, ABMC =1289.3719 mgh2 / ml, el MRT = 9.3082 h, el TMA = 0.5684h, F = 0.91, Vdss = 14 ml y Clp = 1.631 ml/h y Ka = 1.7593 h-1. Mediante el comportamiento no compartimental se determinó el valor del área bajo la curva de los niveles plasmáticos frente al tiempo; es decir, sin recurrir a las ecuaciones matemáticas representativas de los distintos modelos compartiméntales. (2) (3) Tras la administración extravasal, el cálculo del valor del área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUCOα), también puede llevarse a cabo por el método trapezoidal. Sin embargo, este método presenta el inconveniente de subestimar y sobreestimar los valores en las fases de absorción y eliminación, respectivamente. Debe tenerse presente que se asume que la declinación de los niveles plasmáticos es una función monoexponencial si se considera un corto intervalo de tiempo. Si la pendiente de la curva es pequeña o si los puntos experimentales de que se dispone son muy cercanos entre si, puede usarse el método trapezoidal sin que el error cometido sea de importancia. Por el contrario, si el valor de la pendiente es elevado (semivida corta) o si los datos experimentales se hallan muy espaciados, el error cometido usando este método mixto para el calculo del área bajo la curva. (2)(4) Luego se determinó por vía oral
en forma de polvo los siguientes parámetros
farmacocinéticos: pendiente de disposición terminal que fue de 0.116 h-1, ABC= 118.51 mg.h/ml, el ABMC =1056.09156 mgh2 /ml , el MRT = 8.9114h, TMA = 0.6728h , F= 1.0124, Vdss =12.097 ml y Clp = 1.487 ml/h, Ka = 1.4863 h-1, y el MDT = 0.1044h.El termino tiempo medio y residencia, MRT, corresponde al tiempo que, en promedio, residen en el organismo las moléculas del fármaco (probablemente seria mas correcto definirlo como el tiempo que, en promedio, tardan en abandonar el organismo), MRT puede considerarse como el momento de orden uno para que las moléculas intactas transiten a través del cuerpo e involucren todos los procesos cinéticos desde la liberación in vitro de la forma farmacéutica, absorción y todos los procesos de disposición, e involucra la sumatoria total de un numero considerado de observaciones dividida por el numero total de estas. (3) Por ultimo se determinó por vía oral en forma de tableta los siguientes parámetros farmacocinéticos: pendiente de disposición terminal que fue de 0.130 h-1, ABC = 149.5943 mg.h/ml, el ABMC = 1357.9244 mgh2 /ml, el MRT = 9.0774h, el TMA = - 8 -
0.6976, Fa =0.8900, Vdss = 11.8806ml y Ka = 1.4335h-1, el MDT= 0.1292 h.El tiempo medio de absorción es el tiempo medio de residencia de todas las moléculas del fármaco a partir de la administración de la forma farmacéutica en el lugar de absorción, antes de que accedan a la circulación sistémica y numéricamente es igual a la diferencia entre los tiempos medios de residencia oral e intravenoso. (2)(3)
VI. CONCLUSIONES: Se logro conocer los principios que sustentan la farmacocinética no compartimental. Se logro determinar los parámetros farmacocinéticos del comportamiento en modelos independientes: ABC, AUMC, MRT, MAT, MDT, MDIT, (β), (F), Clearence, (Ka), y Vd(ss); después de la administración de un fármaco por vía intravenosa y vía oral en forma de polvo, solución y tabletas. La importancia clínica del tratamiento no compartimental con respecto al compartimental radica en que este se basa en la teoría de los momentos estocásticos, ya que estos muestran claramente y en conjunto las propiedades que caracterizan la evolución temporal de un fármaco. La importancia de estos parámetros en farmacocinética clínica radica en que al utilizar un análisis matemático mas sofisticado, permite un mejor ajuste de los datos empíricos.
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: 1. CARCAMO, C. “Introducción a la Formación”. 1982. pp: 210
- 9 -
2. DOMÉNECH, J.: Biofarmacia y Farmacocinética.1ºed. Ed Síntesis S.A. España.1997. Pp.391-399. 3. GIBALDI, M. “Farmacocinética”. Ed. Reverté Barcelona 1982.pp: 220-221. 4. PRINCIPIOS GENERALES NO COMPARTIMENTALES.[en línea] Fecha de acceso: [04 enero del 2011] Soporte. PDF Disponible en: http://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/03/farmacocinetica-ii.pdf
ANEXOS PROBLEMAS A RESOLVER:
- 10 -
Un fármaco es administrado por V.I.V. a una dosis de 100 mg, por vía oral en forma de solución 200 mg, 200mg en polvo; y en forma de tableta 250 mg. Las concentraciones plasmáticas (mg/L) de acuerdo al tiempo fueron: I.V.
SOLUCIÓN
POLVO
TABLETA
t (h)
C (mg/L)
C (mg/L)
C (mg/L)
C (mg/L)
0
8
0
0
0
1
7.09
14.8
12.8
12.18
2
6.29
13.64
14.4
13.43
3
5.58
11.56
10.9
14.12
4
4.95
9.98
8.6
12.16
6
3.89
7.1
6.8
9.64
9
2.71
4.9
4.3
6.73
12
1.89
3.2
3.5
4.69
18
0.92
1.4
1.9
2.28
24
0.44
1.1
0.9
1.11
a. Fármaco administrado por vía intravenosa a una dosis de 100 mg: •
Hallando la pendiente de disposición terminal:
- 11 -
β = 0.092 h-1
•
Hallando el ABC Sabiendo que ABC0-∝ =
∑
t o
C1 + C2 (t2 – t1)+ Ct/β 2
T 0
C (mg/L) 8
ABC 0
1
7.09
7.545
2
6.29
6.69
3
5.58
5.935
4
4.95
5.265
6
3.89
8.84
9
2.71
9.9
12
1.89
6.9
18
0.92
8.43
24
0.44
4.08
infinito
3.6484
ABC = 68.365 mg.h / ml
•
Hallando el ABMC Sabiendo que:
- 12 -
ABMCc-∝ = ABMC 0-t + ABMCt-∝
t (h)
C mg/L
ABMC
0
8
0
1
7.09
3.545
2
6.29
9.835
3
5.58
14.66
4
4.95
18.27
6
3.89
43.14
9
2.71
71.595
12
1.89
70.605
18
0.92
117.72
24
0.44
81.36
infinito
117.8145
ABMC = 597.4974858 mgh2 / ml •
Hallando el TMR. Sabiendo que: TMR = ABMC/ ABC TMR = 597.4974858/68.365 TMR = 8.7398 h
•
Hallando el Clearance. Cl = Dosis/ ABC Cl = 100/ 68.365 Cl = 1.463 ml/h
•
Determinar el volumen de distribución en el estado de equilibrio. Vdss = Dosis x ABMC/ ABC2 Vdss = 100x597.4974858 / (68.365)2
- 13 -
Vdss = 12.784 L
b. Fármaco administrado por vía oral ( solución ): •
Hallando la pendiente de disposición terminal: β = 0.044 h-1
•
Hallando el ABC
Sabiendo que ABC0-∝ =
∑
t o
C1 + C2 (t2 – t1)+ Ct/β 2
t (h)
C mg/L
ABC
0
0
0
1
14.8
7.4
2
13.64
14.22
3
11.56
12.6
4
9.98
10.77
6
7.1
17.08
9
4.9
18
12
3.2
12.15
18
1.4
13.8
24
1.1
7.5
infinito
9.0312
ABC = 138.52mg.h / ml
•
Hallando el ABMC Sabiendo que ABMCc-∝ = ABMC 0-α + ABMCα-∝ t (h)
C mg/L
- 14 -
ABMC
0
0
0
1
14.8
7.4
2
13.64
21.04
3
11.56
30.98
4
9.98
37.3
6
7.1
82.52
9
4.9
130.05
12
3.2
123.75
18
1.4
190.8
24
1.1
154.8
infinito
290.8964
ABMC = 1289.3719mgh2 / ml •
Hallando el TMR TMR = ABMC/ ABC TMR = 1289.3719/138.52 TMR = 9.3082h
•
Hallando el TMA TMA = TMRoral – TMRviv TMA = 9.3082– 8.7398 TMA = 0.5684 h
•
Determinar la constante de velocidad de absorción Ka = 1/TMA Ka = 1.7593 h-1
c. Fármaco administrado por vía oral ( polvo ): • Hallando la pendiente de disposición terminal: β = 0.116 h-1 - 15 -
• Hallando el ABC Sabiendo que: ABC0-∝ =
t (h) 0
∑
t o
C1 + C2 (t2 – t1)+ Ct/β 2
C (mg/L) 0
ABC 0
1
12.8
6.4
2
14.4
13.6
3
10.9
12.65
4
8.6
9.75
6
6.8
15.4
9
4.3
16.65
12
3.5
11.7
18
1.9
16.2
24
0.9
8.4
infinito
7.46
ABC = 118.51mg.h / ml
•
Hallando el ABMC Sabiendo que ABMCc-∝ = ABMC 0-α + ABMCα-∝ t (h) 0
C mg/L 0
- 16 -
ABMC 0
1
12.8
6.4
2
14.4
20.8
3
10.9
30.75
4
8.6
33.55
6
6.8
75.2
9
4.3
119.25
12
3.5
121.05
18
1.9
228.6
24
0.9
167.4
infinito
240.98
ABMC = 1056.091558mgh2 / ml •
Hallando el TMR TMR = ABMC/ ABC TMR = 1056.091558/118.51 TMR = 8.9114h
•
Hallando el TMA TMA = TMRoral – TMRviv TMA = 8.9114h – 8.7398 TMA = 0.6728h
•
Hallando el TMD TMD = TMA form. sólida. – TMA solución TMD = 0.6728 - 0.5684 TMD = 0.1044 h
•
Determinar la constante de velocidad de absorción Ka = 1/TMA Ka = 1.4863 h-1
- 17 -
d. Fármaco administrado por vía oral ( tableta ): •
Hallando la pendiente de disposición terminal: β = 0.13 h-1
•
Hallando el ABC Sabiendo que: ABC0-∝ =
∑
t o
C1 + C2 (t2 – t1)+ Ct/β 2
t (h) 0
C mg/L 0
ABC 0
1
12.18
6.09
2
13.43
12.805
3
14.12
13.775
4
12.16
13.14
6
9.64
21.8
9
6.73
24.555
12
4.69
17.13
18
2.28
20.91
24
1.11
10.17
infinito
9.2193
ABC = 149.5943mg.h / ml
•
Hallando el ABMC ABMCc-∝ = ABMC 0-α + ABMCα-∝ t (h) 0
C mg/L 0
ABMC 0
1
12.18
6.09
- 18 -
2
13.43
19.52
3
14.12
34.61
4
12.16
45.5
6
9.64
106.48
9
6.73
177.615
12
4.69
175.275
18
2.28
291.96
24
1.11
203.04
infinito
297.8344
ABMC = 1357.9244mgh2 / ml •
Hallando el TMR Sabiendo que: TMR = ABMC/ ABC TMR = 1357.9244/149.5943 TMR = 9.0774 h
•
Hallando el TMA Sabiendo que: TMA = TMRoral – TMRviv TMA = 9.0774 – 8.7398 TMA = 0.6976 h
•
Hallando el TMD Sabiendo que: TMD = TMA form. solida. – TMA solución TMD = 0.6976 – 0.5684 TMD = 0.1292 h
•
Hallando TMDI Sabiendo que: TMDI = TMA form. solida. – TMA polvo TMDI = 0.6976 – 0.6728 TMDI = 0.0248h
- 19 -
•
Hallando el Clearance Cl = F Dosis/ ABC Cl = 0.8713x250/148.9135 Cl = 1.4628 ml/h
•
Determinar el volumen de distribución en el estado de equilibrio Vdss = F Dosis x ABMC/ ABC2 -F Dosis/ Ka ABC Vdss = (0.8713)(250)( 1357.9244)/( 149.5943)20.8713x250/1.0891x149.5943 Vdss = 11.8806ml
•
Determinar la constante de velocidad de absorción Ka = 1/TMA Ka = 1.4335 h-1
•
Determinar la biodisponibilidad absoluta Fabs = ABCoral x Di.v. / Destándar x Dproblema Fabs = 149.5943x 100/ 67.2334 x 250 Fabs = 0.8900
•
Determinar la biodisponibilidad relativa Frelativo = ABCprob. x D estándar/ ABCestándar x Dprob. F relativo = 149.5943 x 200/118.21 x 250 F relativo = 1.0124
- 20 -
