MENOPAUSIA C. Laparte Escorza, M. García Manero y M.J. Galán Ugartemendia Departamento de Ginecología y Obstetricia. Clínica Universitaria de Navarra. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.
Concepto La palabra menopausia viene del griego mens, que significa mes y pausi , interrupción. Por eso menopausia la definimos como el cese definitivo de las menstruaciones y se entiende por tal la fecha de la última regla. Hay que considerar e insistir en que la menopausia es una etapa más en la vida de una mujer. Así como la pubertad constituye el período en que la mujer adquiere su madurez sexual y reproductora, la menopausia representa la pérdida de dicha capacidad reproductora. En esta época los ovarios cesan en sus funciones principales de producción de estrógenos y secreción hormonal. Hay que definir otro concepto, como es el de climaterio, que comprende dos períodos: el de la premenopausia, que es un período anterior a la menopausia y de un inicio difuso y la postmenopausia, que comienza a partir del primer año de la menopausia. En algunas mujeres, el cese de las menstruaciones es brusco, y en otras puede ir precedido por períodos irregulares menstruales o períodos de amenorrea, para volver posteriormente a menstruar. Para hablar de menopausia debe haber un período de 6 a 12 meses sin reglas, en edad menopáusica y con análisis hormonales que lo confirmen. En cada mujer es variable la edad de aparición. Podría decirse que alrededor de los 40 años, los ovarios sufren una serie de transformaciones progresivas, hasta que se llega al total agotamiento folicular, base ésta de la menopausia.
aparecen los primeros sofocos y desarreglos menstruales, que marcan el inicio de la perimenopausia que se extenderá hasta 1 año después de la última menstruación. La menopausia puede ser natural o espontánea o quirúrgica cuando se extirpan los ovarios. La edad de la menopausia varía según los países. En Norteamérica se sitúa en los 49,8 años. En los Países Bajos en 51,4 años y en Nueva Guinea y África Central en 44 años. Podrían influir las condiciones nutricionales en la edad de aparición de la menopausia. Es el ejemplo de Nueva Guinea, que en las regiones más atrasadas se sitúa en 43,6 años y en 47,3 en las zonas donde las condiciones alimentarias son mejores. Se observa un retroceso en la edad de la menopausia. Hay también un aumento del número de menopáusicas, debido al pico de natalidad que hubo hace 50 años, así como al aumento de la longevidad femenina.
Perfil hormonal La menopausia puede definirse como una pérdida de la respuesta ovárica a la estimulación de las gonadotropinas. Al no disponer de folículos el ovario, su secreción esteroidea está prácticamente abolida y por el clásico mecanismo de retrocontrol, el nivel de gonadotropinas hipofisarias se elevan. Hay un aumento de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH) siempre mayor el de la primera que el de la segunda.
Edad de aparición La premenopausia suele comenzar alrededor de los 40 años. Entre los 44-46 años
Los esteroides sexuales Estrógenos
Medicine 2002; 8(81):4349-4352
Disminuyen intensamente la secreción de estrógenos. Los niveles de estradiol y es-
trona, a nivel venoso ovárico, son muy ba jos. Los estróg estrógenos enos circu circulantes lantes no son secretados directamente por el ovario, sino que provienen en su mayor parte de la conversión de andrógenos en estrógenos a nivel adiposo. El tejido adiposo y el músculo poseen un material enzimático que permite la aromatización de los andrógenos en estrógenos. En el tejido adiposo es donde la androstendiona se convierte en estrona. Progesterona y 17-hidroxiprogesterona Presentan valores muy bajos tras la menopausia que, según los autores, es de origen suprarrenal. Andrógenos Dehidroepiandrosterona (DHEA) es segregada por la suprarrenal. El nivel de DHEA observado en la menopausia es inferior al del período de la actividad ovárica. Se atribuye a una alteración de la biosíntesis suprarrenal. Androstendiona plasmática Disminuye un 50% después de la menopausia. Los dos tercios circulantes provienen de la secreción suprarrenal y el tercio restante de la secreción ovárica. Testosterona Un 50% proviene de la suprarrenal y un 50% del ovario por secreción y conversión de la androstendiona en el tejido adiposo y muscular. Resulta paradójico que a pesar de la producción disminuida de andrógenos, se observan manifestaciones virilizantes a lo largo de la menopausia. Esto se explica por la ausencia de las dos hormonas antiandrógenas que son el estradiol y la progesterona, por lo que los andrógenos tienen una actividad aumentada sobre sus receptores.
Clínica de la menopausia y climaterio El gran descenso de los estrógenos circulantes que tiene lugar en la menopausia es el origen de diversas manifestaciones clínicas a corto y largo plazo, especialmente óseas y vasculares. En las de cor4349
GINECOLOGÍA
to plazo se encuentran las manifestaciones vasomotoras. Los sofocos se manifiestan por una sensación de malestar seguida de vasodilatación generalizada con aumento de la temperatura cutánea (1º) y aceleración del ritmo cardíaco. Es una sensación desagradable y pasajera que suele comenzar en la parte baja del cuerpo y sube hasta la cabeza, acompañándose a veces de enrojecimiento facial y sudación en tronco, cuello y cabeza. Estos síntomas no siempre se presentan juntos, suele haber sofocos sin sudación, palpitaciones o rubor. Suelen ser bastante molestos para la mujer, que trata de buscar alivio, quitándose la ropa, abriendo las ventanas o recurriendo al abanico. Su frecuencia y duración varían de una mujer a otra y en una misma mujer. Su duración media es de 30 segundos, pero pueden durar desde unos segundos hasta media hora. Los síntomas vasomotores parecen ser más frecuentes en las mujeres que han sufrido una doble ooforectomía, incluso cuando se ha realizado después de la menopausia. El sofoco se produce como una respuesta del sistema nervioso a un supuesto aumento del calor corporal, provocando vasodilatación, aumento del flujo periférico y sudación para perder calor periféricamente y disminuir así la temperatura corporal central. Este mecanismo vasodilatador se produce por una alteración transitoria y aguda del centro termorregulador hipotalámico en la que el nivel normal del termostato desciende y la temperatura corporal es considerada como elevada, lo que desencadena lo antes citado. El descenso del nivel de estrógenos es el desencadenante que producirá el sofoco y la mayor parte de la sintomatología climatérica. Como este síntoma no aparece en deficiencias primarias, o en la pubertad, se supone que la disminución del estrógeno tiene que partir de un nivel dado.
Alteraciones psicológicas Dichas alteraciones han sido estudiadas por varios autores y dan resultados contradictorios. Por observación, sin embargo, se han visto con frecuencia síntomas psicológicos durante esta etapa, con mayor importan4350
cia en el año que precede al cese de las menstruaciones. Las quejas más comunes suelen ser: ansiedad y nerviosismo. Existe una tendencia aumentada al estrés. Refieren falta de concentración, disminución del rendimiento, pérdida de memoria, disminución de la capacidad de decisión y falta de autoestima. La etiología es multifactorial, ya que el bienestar emocional depende tanto de factores individuales como socioculturales. Los estrógenos endógenos están implicados en el bienestar emocional a través de los neurotransmisores del sistema nervioso central, especialmente la serotonina. Estos neurotransmisores tienen un efecto positivo sobre el humor y los estrógenos son, en parte, responsables del mantenimiento cerebral de niveles adecuados de neurotransmisores. El estradiol estimula la síntesis e inhibe el catabolismo de la serotonina. La retirada de los estrógenos afecta a la respuesta psicológica al estrés. Todo esto hace que aparezca o se dé a demostrar la sintomatología psicológica. Un estudio de De Ligniers y Mauvais-Jarvis en 1979 señala que en las mujeres de edades comprendidas entre 45 y 55 años, los síntomas de ansiedad e irritabilidad se han observado, nueve de cada diez veces, en el período de la perimenopausia, donde los niveles plasmáticos de estradiol son relativamente altos, mientras que el síntoma de depresión es más típico de mu jeres en hipoestrogenemia menopáusica. Este síntoma de depresión es reversible en un gran número de casos al corregir el déficit hormonal. Si la terapéutica es inadecuada y se producen niveles excesivos de estradiolinemia, el síntoma de depresión es reemplazado por manifestaciones de ansiedad e irritabilidad parecidas a las del síndrome premenstrual. La libido está disminuida. Podría reforzar esto la sequedad vaginal y la dispareunia. También aparecen trastornos del sueño. Existe dificultad para conciliar el sueño, que es ligero, se despiertan de madrugada y ya no vuelven a dormir. La atrofia del tracto genital es una consecuencia a medio plazo. No aparece al principio, sino tras varios meses de carencia estrogénica. La atrofia y esclerosis vaginal son causa de una dispareunia molesta. Desaparecen las secreciones vaginales, las mucosas vulvovaginales se atrofian, decoloran, adelgazan y sangran fácilmente
al contacto. La piel sufre igualmente los efectos de la carencia estrogénica, se adelgaza, disminuye su vascularización, contenido en agua y su actividad mitótica y desaparecen las fibras elásticas. A largo plazo, aparece la osteoporosis. Albright descubrió en 1941 que la deprivación estrogénica total de la menopausia era responsable de la aceleración de la pérdida ósea en la mujer. Desde el tercer decenio de la vida, la masa ósea total disminuye un 3% cada 10 años. Después de los 50, el grado de pérdida ósea permanece igual en los hombres, pero se acelera bruscamente en la mujer hasta alcanzar del 1% al 2% anual. Hacia los 75 años, tras 25 de carencia estrogénica, la mujer ha perdido cerca del 25% de su hueso cortical y la mitad de su hueso trabecular. Una masa ósea baja está asociada con fracturas de cadera, vértebras, antebrazo y otras localizaciones. La incidencia de fracturas de cadera en personas mayores de ambos sexos parece aumentar con la edad de forma exponencial, pero más notablemente en las mujeres, en las que a la pérdida de masa ósea producida por el hipoestronismo se añade la del envejecimiento.
Enfermedad cardiovascular A partir de los 50 años, la incidencia y prevalencia de la enfermedad cardiovascular es mayor en las mujeres, cosa que antes de esa edad la es en los hombres. Hay más mujeres que hombres, que en edades elevadas de la vida, mueren por causa de una enfermedad cardiovascular. Se ha sugerido que los niveles estrogénicos en la vida fértil de la mujer la protegen y que la pérdida de estos estrógenos podría ser la responsable del incremento de la incidencia de la enfermedad coronaria en la mujer. La menopausia es un factor de riesgo, ya que se asocia a una serie de alteraciones que pueden favorecer la arterioesclerosis que es la causa más frecuente de enfermedad cardiovascular. La función protectora del estradiol natural sobre las paredes vasculares fue demostrada por Wollinstay. Experimentalmente, la castración en la rata provoca alteraciones de la pared vascular consistentes en acumulación de colágeno y elastina a nivel del tejido conjuntivo en la pared aórtica. Estas lesiones pueden prevenirse me-
MENOPAUSIA
diante la administración de estradiol a hembras después de la castración. El metabolismo lipídico es distinto en la mujer y en el hombre y estas variaciones se han relacionado con la acción del estradiol. Hasta los 50 años, los niveles de triglicéridos femeninos son inferiores a los de los hombres. Tras este período aumentan en la mujer y se aproximan a los del hombre. Iguales diferencias se observan con respecto a las lipoproteínas. En la menopausia aumentan la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). La colesterolemia total no presenta diferencias significativas entre el hombre y la mujer, sin embargo; la mujer posee mucho más colesterol circulante en forma de lipoproteínas de alta densidad (HDL), factor que se considera como depurador del colesterol tisular. Este aumento representaría un factor de protección vascular específico del sexo femenino. En la menopausia desciende este nivel, aunque siempre es superior al del hombre. Este factor de protección vascular, aunque se encuentra siempre presente a lo largo de la vida femenina, no parece ser suficiente por sí sólo para impedir el aumento de riesgo vascular. En la menopausia aumenta el nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL), y este factor contribuye al aumento de riesgo vascular. Con respecto a la presión arterial, aumenta con la edad tanto en el hombre como en la mujer. Este aumento es más rápido en la mujer a partir de la postmenopausia. Este aumento afecta más a la presión diastólica, modificándose poco la sistólica. La deprivación estrogénica del período menopáusico expone a la mujer a un riesgo vascular acrecentado por el hecho de la alteración de la pared vascular, la modificación del metabolismo lipídico y el aumento de la presión arterial.
Sistema nervioso central Los niveles elevados de estrógenos se relacionan con un aumento de la actividad y del estado de alerta y con una mayor velocidad de los movimientos de las piernas y de los movimientos fi nos de las manos. Los datos existentes sobre el efecto de los estrógenos sobre las funciones cognitivas provienen de estudios realizados con terapia sustitutiva.
Se ha sugerido efecto positivo en la memoria, especialmente en la verbal. Parecen mejorar la memoria y la capacidad para realizar las actividades cotidianas de las mujeres con enfermedad de Alzheimer leve o moderada.
Tratamiento sustitutivo en la menopausia La terapia hormonal sustitutiva (THS) nace por la necesidad de aliviar los síntomas específicos asociados a la caída de la producción estrogénica debida a la menopausia. En su inicio trató de disminuir los sofocos o la atrofia con estrógenos. Posteriormente en los últimos años es cuando han cambiado los planteamientos iniciales. De una terapia curativa se ha pasado a una preventiva, sobre todo con el conocimiento del efecto beneficioso sobre el sistema cardiovascular y óseo. Su efecto en la incontinencia urinaria o los fenómenos cognitivos deben ser confirmados, pero hay razones para creer que la THS será también beneficiosa en estas áreas. La THS, tanto a largo como a corto plazo, representa beneficios, aunque también puede tener en menor medida, efectos potencialmente indeseables . Existen rasgos potenciales: 1. Cáncer de endometrio: aumenta el riesgo en 2 a 3 veces tras la utilización de estrógenos. Este riesgo aumenta con la duración del tratamiento y la dosis estrogénica utilizada. La adición de un progestágeno tiene un efecto protector del endometrio y se demuestra una disminución de la frecuencia de cáncer de endometrio en las mujeres tratadas con estrógenosprogestágenos con respecto a las no tratadas. 2. Ca. de mama: no hay evidencias epidemiológicas con relación al cáncer de mama y THS. La administración de estrógenos exclusivamente o no aumenta el riesgo o su incremento va a ser mínimo. Existen dudas con respecto a los progestágenos. 3. Sangrado postmenopáusico: la THS estimula en ocasiones el endometrio produciendo sangrado endometrial. A veces hay que realizar biopsias, legrados para hacer un diagnóstico diferencial adecuado. El ginecólogo debe informar a la paciente, tanto de los beneficios como de los riesgos y crear una buena relación médico-pa-
ciente, para entre los dos tomar la decisión adecuada.
Vías de administración y tipo de estrógenos Hay dos vías: la oral y la parenteral. Vía oral Es la más utilizada en algunos países, pero en los del área mediterránea predominan más los de vía transdérmica y percutánea. Hay que tener en cuenta que los de vía oral son absorbidos a través de la pared intestinal entrando en el hígado por el sistema porta. De ahí que impliquen cambios metabólicos antes de pasar a la circulación sistémica. Los estrógenos conjugados equinos se han mostrado eficaces en clínica a dosis de 0,625 y 1,250 mg/d. El estradiol por vía oral se absorbe mal y se metaboliza rápidamente. Hay compuestos micronizados que contienen 2 mg de 17-ß-estradiol. Produce un marcado efecto hepático, por lo que no se usa en la menopausia. Vía parenteral Inyecciones intramusculares. Su uso no es frecuente. Los niveles obtenidos no son estables. Si aparece un efecto secundario tiene el inconveniente de no poder retirar el estrógeno de la circulación. Implantes subcutáneos. Tienen que ser colocados por personal sanitario, bajo anestesia local. Consiguen niveles de estradiol y una relación estradiol/estrona próximos a los valores fisiológicos de la premenopausia. Vía vaginal. El epitelio vaginal absorbe rápidamente los estrógenos y el uso de cremas permite obtener valores de estradiol propios de la premenopausia. Sin embargo, los valores son inestables, con un pico después de la administración y niveles más bajos y oscilantes a continuación. Percutánea y transdérmica. Han demostrado ser efectivas. Existen preparados en forma de gel de 17-ß-estradiol que con dosis de 1,5 mg en 2,5 g de gel permite obtener niveles plasmáticos de 50-150 pg/ml. 4351
GINECOLOGÍA
También existen los parches transdérmicos, los parches de reservorio de 2,4 y 8 mg de estradiol con dosificaciones de 2550 y 100 µg/d y los matriciales de 37,5 y 100 µg/d. De esta forma se evita el primer paso hepático y la intolerancia gastrointestinal. Gestágenos. En las mujeres que tienen útero, al estrógeno hay que añadirle un gestágeno, para prevenir el cáncer de endometrio. Existen parches combinados de estrógenos y gestágenos. Otros fármacos. Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Interaccionan con los receptores de estrógenos y ejercen efectos en las células diana que difieren de los propios estrógenos. Son agonistas estrogénicos en tejido óseo y cardiovascular y antagonistas en mama y útero. Entre ellos se encuentran: tamoxifeno y raloxifeno.
4352
Tibolona. De acción hormonal mixta. Sus
metabolitos poseen actividad estrogénica, progestagénica y androgénica. En conclusión, el THS debe darse en toda mujer que lo necesite, o sea, la que tiene riesgos sobre todo de fracturas óseas por la osteoporosis, mujeres con gran componente neurovegetativo y sequedad de piel y mucosas. Pero hay que saber administrarlo adecuadamente, no es el mismo en una mu jer o en otra. Hay que ver juntos, el médico y la paciente, los pros y l os contras, tener un buen seguimiento de la paciente con controles mamográficos, ecográficos y analíticos. La mujer debe comprometerse a observar bien los efectos secundarios y, muy importante, debe concienciarse de que los THS puede tener a veces inconvenientes, por lo que las mu jeres que los usen deben estar bien vigiladas y controladas por su médico ginecólogo.
Conclusión Serían candidatas de THS todas las mujeres menopáusicas que presenten sintomatología, así como las que siendo asintomáticas necesiten profilaxis frente a la osteoporosis, enfermedad cardiovascular u otras relacionadas con el hiperestronismo.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Calaf J, Guinot M. Biología y endocrinología de la menopausia. En: Fertilidad y Esterilidad humanas. Capítulo 9. Barcelona: Editorial Masson; 1999;p. 129. Libro blanco de la menopausia en España. Beneficios y riesgos de la THS. Capítulo 5. 2000. Palacios S. Consecuencias de la menopausia. Encycl Méd Clin (Elsevier, París-France) Gynecologie. 38-A-11. 1999: p. 8. Sitruk-Ware R. Perimenopausia y postmenopausia. En: Medicina de la Reproducción. Ginecología endocrinológica. Capítulo 25. Barcelona: Ediciones Toray; 1984;p.400. Vanrell JA, Castelo-Branco C. Tratamiento sustitutivo en la menopausia. En: Fertilidad y Esterilidad humanas. Capítulo 8. Barcelona: Editorial Masson; 1999;p. 113.
