Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

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PRÉSENTATION GÉNÉRALE DE L'UNITÉ SAIDAL ANNABA Depu De puis is la rest restru ruct ctur urat atio ion n de l’en l’entr trep epririse se SAID SAIDAL AL en grou groupe pe indu indust stririel el Le 02 Février 1998, elle est constituée de trois filiales, PHARMAL représente l’une d’entre elles, cette dernière contient trois usines de production : DAR ELBEIDHA, CONSTANTINE, ANNABA. L’unité d’ANNABA est spécialisée dans la production et le conditionnement des formes sèches (comprimés et gélules) : « PARALGAN ® , DIAPHAG ® , NEUROVIT ® et VITA-C ® ». Elle est composé de : 

Zone de stockage : matières premières, articles de conditionnement et produits finis.



Laboratoire de contrôle de qualité et d’analyse.



Zone de production : articles de fabrication et de conditionnement.



Service de maintenance.

DÉFINITION DU MÉDICAMENT On entend entend par par mé médic dicame ament nt toute toute subst substan ance ce ou compo composit sition ion présen présenté tée e comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des mala maladi dies es hu huma main ines es ou anim animal ales es,, ains ainsii que que tout tout prod produi uitt pouv pouvan antt être être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques [1].

CONSTITUTIONS DU MÉDICAMENT 

PRINCIPE PRINCI PE ACTIF : qui est une molécule biologique minérale naturelle ou

synthétique qui confère au médicament son activité thérapeutique. 

EXCI EX CIPI PIEN ENTT : c’est une substance inactive par elle-même mais qui facilite

l’administration l’administration et la conservation du principe actif. Au lieu de terme excipient ceux de véhicule ou adjuvant sont aussi utilisés. •

Excipient : reçoit le principe actif.

•

Véhicule : transporter le médicament jusqu’au lieu d’absorption.

•

Adjuvant : secondé, assister, aide le principe actif à jouer son rôle.


2

Une seule propriété est commune à tous les excipients, c’est l’inertie. •

Inertie vis-à-vis du principe actif.

•

Inertie vis-à-vis du matériau de conditionnement.

•

Inertie vis-à-vis de l’organisme.

En contrepartie, il est important de noter aussi qu’un excipient peut modifier de faço façon n impo import rtan ante te l’act l’activi ivité té d’un d’un princ princip ipe e acti actiff d’où d’où très très souv souven entt la nécessité de refaire des essais cliniques après un changement d’excipient [1].

DÉFINITION DES COMPRIMÉS Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d’un d’un ou plus plusie ieur urss prin princi cipe pess acti actifs fs.. Ils on ontt obte obtenu nuss en aggl agglom omér éran antt par par compression un volume constant de particules [1]. LES AVANTAGES DES COMPRIMÉS 

Emploi facile : les comprimés sont d’un volume réduit et leur solidité est suff suffis isan ante te pour pour subi subirr les les mani manipu pula lati tion onss de co cond ndit ition ionne neme ment nt et de, de, transport.



Dosage précis par unité de prise.



Milieu sec et condensé favorable à une bonne conservation.



Forme particulièrement intéressante pour les principes actifs peu solubles.



Fabrication industrielle à grande échelle d’où prix de revient peu élevé.



La saveur désagréable des principes actifs, déjà moins perceptible qu’en milieu liquide peut être complètement masquée par enrobage [1].

LES INCONVÉNIENTS DES COMPRIMÉS 

C’est une forme concentrée, Ce qui si le délitement n’est pas rapidement assuré qui peut être nuisible pour la muqueuse du tube digestif.



La mise mise au poin pointt est est déli délica cate te : si le mo mode de de fabr fabric icat atio ion n n’es n’estt pas parfaitement étudié, le comprimé risque de ne pas déliter dans le tube digestif.



Les princ principe ipess liquid liquides es et les mé mélan lange gess déliq délique uesce scent ntss sauf sauf s’ils s’ils sont sont en quantités très réduites ne peuvent être mis en comprimés [1].


3

I. LES VITAMINES I.1. DÉFINITION DES VITAMINES Le terme "Vitamine" provient du latin "Vita" qui signifie "Vie" et du suffixe "Amine". Le sens du mot "Vitamine" signifie donc amine nécessaire à la vie. Le terme fut proposé en 1912 par le biochimiste polonais Casimir Funk, lorsqu'il isola la vitamine B1 dans l'enveloppe de riz. Bien que n'ayant pas de valeur énergétique propre, la vitamine est une substan substance ce organiqu organique e nécessai nécessaire re aux êtres êtres hum humains ains,, puisque puisque elle catalyse catalyse plusie plusieur urss réact réaction ionss biochi biochimiq miques ues essen essentie tielle lless au maint maintien ien des des foncti fonctions ons métaboliques normales. Parmi les treize vitamines reconnues, cinq favorisent l'équilibre nerveux et la lutte contre la fatigue. Il s'agit de la vitamine C et des vitamines du groupe B. Ce sont les plantes qui sont la source principale de vitamine, l’homme et les animaux reçoivent les vitamines directement avec leurs aliments végétaux ou indirectement par les produits d’origine animale. Des quantités infimes suffisent à assurer les besoins de l'être humain. Chez une personne normale en bonne santé, un régime alimentaire adéquat et varié fournit toutes les vitamines requises pour satisfaire les besoins de l’organisme, aucun supplément, sous forme de concentré de vitamine n’est alors nécessaire, car un apport additionnel de vitamine n’améliorera pas l’état de santé et risquera même de provoquer des réactions toxiques, surtout chez chez les en enfan fants ts et les nou nourri rriss ssons ons.. D’aut D’autre re part part,, si l’orga l’organis nisme me n’est n’est pas pas suffi suffisa samme mment nt pourvu pourvu de vitam vitamine ine,, il s’affa s’affaibl iblitit une priva privatio tion n extrê extrême me de vitamine entraîne des troubles du métabolisme et des maladies par carence qui peuvent évoluer vers la mort.


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I.2. CLASSIFICATION DES VITAMINES On dénombre treize vitamines indispensables, classés selon trois types: Selon leur critère de solubilité. Selon leur action sur l’organisme. Par ordre alphabétique.

A. SELON LEUR CRITÈRE DE SOLUBILITÉ On distingue deux groupes des vitamines :

LES VITAMINES HYDROSOLUBLES Les vitamines hydrosolubles sont les huit vitamines du groupe B et la vitamine C, elles sont solubles dans l'eau. Elles sont donc très facilement éliminées dans l'eau de cuisson des aliments. Elles ne peuvent pas être stockées. Il faut donc les consommer régulièrement.

LES VITAMINES LIPOSOLUBLES Les vitamine vitaminess liposolubles liposolubles sont sont les vitamines vitamines : A, D, E, et K. Elles sont solubles solubles dans les graisses. On trouvera ces vitamines dans les aliments gras (lipidiques), Elles peuvent être stockées dans les graisses de l'organisme. Il n'est donc pas nécessaire de les consommer quotidiennement, et un régime trop sévèrement maigre entraînera des carences.


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TABLEUA1 : LES VITAMINES : SOURCES ET RÔLE BIOLOGIQUE. VITAMINE

PRINCIPALES SOURCES ALIMENTAIRES

RÔLE BIOLOGIQUE

PRINCIPAUX EFFETS DES CARENCES

VITAMINES LIPOSOLUBLES

A (rétinol)

D (calciférol)

E

Légumes verts, produits laitiers, foie Produits laitiers, œufs, poisson, huile de foie de morue Margarine, céréales, légumes verts Légumes verts

K

Intervient dans la synthèse des pigments photosensibles de l’œil et dans l’entretien des tissus épithéliaux. Stimule l’absorption du calcium au niveau de l’intestin, favorise la croissance osseuse en permettant la fixation du calcium. Protège les membranes cellulaires et les globules rouges des phénomènes oxydatifs. Int Intervient dans la coagulation du sang et la fixation du calcium.

Cécité nocturne, cécité permanente, extrême sécheresse de la peau Rachitisme

Anémies, atteintes des muscles de la rétine et du système nerveux central Hémorragies

VITAMINES HYDROSOLUBLES

Abats, porc, B1 (thiamine) céréales, légumes Produits laitiers, B2 foie, œufs, (riboflavine ou céréales, lactoflavine ou légumes ovoflavine)

Métabolisme des glucides, et le fonctionnement des nerfs et du cœur. Intervient dans le métabolisme énergétique.

Foie, viandes maigres, céréales, légumes Produits laitiers, B5 foie, œufs, acide céréales, pantothénique légumes

Réactions d’oxydoréduction d’oxydoréduction de la respiration respiration cellulaire.

B3 (vitamine PP ou niacine)

Intervient dans le métabolisme énergétique.

Céréales Métabolisme de complètes, nombreuses molécules : B6 (pyridoxine) légumes, viande acides aminés, glycogène, hémoglobine, etc. B8 Viande, Métabolisme des acides (biotine ou légumes gras, du glucose et de

Béribéri Irritation des yeux, atteintes cutanées (inflammation (inflammation et détérioration détérioration des cellules de la peau) Pellagre

Fatigue, nausées, diarrhées, chute des cheveux ou troubles neurologiques (maux de tête notamment Irritabilité, perte de poids, sécheresse de la peau Fatigue, nausées, convulsions,


6

certains acides aminés, en inflammation de la peau vitamine H) favorisant leur dégradation (catabolisme). Céréales Intervient dans la synthèse Anémie complètes, de l’ADN. mégaloblastique B9 légumes verts (caractérisée par une (acide folique) augmentation de volume des globules rouges) Viandes rouges, Joue un rôle dans la Asthénie (fatigue œufs, produits synthèse de certains généralisée), anémie laitiers acides aminés, dans la mégaloblastique B12 différenciation des globules (caractérisée par une (cobalamine) rouges et le augmentation de fonctionnement du volume des globules système nerveux rouges), désordres neurologiques Citrons, légumes Rôles multiples : intervient Scorbut verts en feuilles, dans la formation du C tomates collagène, le métabolisme (Acide des glucocorticostéroïdes, glucocorticostéroïdes, ascorbique) la synthèse de certains neuromédiateurs, etc. B. SELON L’ACTION DES VITAMINES Le rôle essentiel d’une vitamine consiste en un transfert d’une molécule vers une autre, d’un électron, d’un atome ‘ou d’un groupe limité d’atomes vers un autre, selon des processus que l’on peut assimiler à des phénomènes enzymatiques. On peut définir l’action globale des vitamines selon leur intérêt ou selon une classification scientifique.

CLASSIFICATION SELON LEUR INTÉRÊT la réduction ou même la suppression de certaines réactions spécifiques d’une chaîne métabolique, que peut entraîner l’absence ou la réduction de l’apport vitaminique. l’action physiologique que possèdent les vitamines par exemple : •

la vita vitami mine ne C et son son rôle rôle dans dans les les phén phénom omèn ènes es de perm perméa éabi bilit lités és capillaire.

•

l’acide folique et son rôle dans l’hématopoïèse.


7

CLASSIFICATION SCIENTIFIQUE vitamines dont le rôle est de transporter les électrons comme les vitamines B2 et B3. vitamines dont le rôle est de transporter des radicaux libres comme B1&B6 .

C. PAR ORDRE ALPHABÉTIQUE Restées longtemps des facteurs dont l’existence était évidente mais dont la composition était inconnue, on a pris l’habitude l’habitude de désigner les vitamines par une lettre de l’alphabet. Ces classifications sont les suivantes : Vitamines [A, B (B1,…B12), C, D, E, H, K, M, PP].

I.3. RÔLES DES VITAMINES 

Les vitamines sont souvent des régulateurs régulateurs de l’organism l ’organisme. e. Elles agissent en tant que catalyseurs permettant d’accélérer des processus chimiques et physiologique du corps.



Elle Elless sont sont d’in d’indi disp spen ensa sabl bles es co comp mplé léme ment ntss des des écha échang nges es vita vitaux ux,, qui qui renfe renferm rment ent un ou plusie plusieurs urs radic radicau auxx né néce cessa ssaire iress à la synth synthèse èse d’une d’une enzyme ou d’une hormone. Ces substances ont une affinité particulière pour pour les minér minérau auxx organ organiqu iques es.. Chaq Chaque ue vitami vitamine ne remp remplit lit des des foncti fonctions ons spécifiques, il n’en faut qu’une petite quantité mais leur manque peut s’avérer désastreux, on parle de carence vitaminique, avitaminose ou hypovitaminose.

Parmi les causes de ces carences nous avons : •

Régime végétarien : carence en vitamine B12.

•

Régime végétalien : carence en vitamine B12 et D.

•

Régime amaigrissant : multiples problèmes de déficiences en : B1, B6, PP, D et E en particulier.

•

Dive Divers rses es path patholo ologi gies es : bilia biliairires es,, panc pancré réat atiq ique uess pour pour les les vita vitami mine ness liposolubles.

•

Gastrectomie Gastrectomie : B12.


•

8

Atteinte de l’iléon pour les vitamines B12, du duodénum pour toutes les vitamines.

•

L’alcoolisme chronique provoque beaucoup de carence surtout en vitamines : B1, B6, et B12.

•

La grossesse et l’allaitement surtout pour les vitamines : A, D, B6, B9.

•

Les prématurés manquent souvent des vitamines : A, D, E, K, B6, B9, B12, et C.

•

La dialyse augmente les fuites de vitamine hydrosoluble.

Il est donc conseillé de consommer des aliments non raffinés et d’assurer une alime aliment ntat ation ion équil équilibr ibrée ée.. Si les défic déficien ience cess sont sont pers persist istant antes es dans dans ce cas, cas, compléter sa ration alimentaire par des suppléments vitaminiques.

I.4. LES DESTRUCTEURS DE VITAMINE 

La thiamine est détruite dans la cuisine, et la prise peut être basse si le régime est haut en nourritures de raffinage. N'ajoutez pas la soude si vous bouille bouillezz les légume légumess verts verts puisq puisque ue la soude soude est alcali alcaline ne et détru détruira ira la thiamine.



Les régimes "hypocaloriques" par rapport à une activité intense (danse, gymnastique) ou pour descendre d'une catégorie de poids (sports de combat), de même que les régimes végétariens favorisent une carence en vitamine B et plus particulièrement en vitamine B6.



Stockage et la préparation préparation culinaire détruisent les vitamines : •

En un jour, la vitamine C diminue de 1/3 à température ambiante (20°C.) et de 10% dans un frigo à 4°C...

•

La cuisson fait perdre des vitamines en fonction de sa durée, de la température, de la présence d'eau (pour les vitamines hydrosolubles).



Le tabac entraîne une diminution de la vitamine A et de la vitamine C. Fumer un paquet de cigarettes par jour double les besoins en vitamine C.



L'alcool entraîne des carences en vitamine B et C.

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE 

9

Le café et le l e thé diminuent l'absorption des vitamines : A, B9, B12.



Les laxatifs: vitamines : D, E, B12.

TABLEUA2. LES VITAMINES : APPORTS RECOMMANDÉS. MOLÉCULE

ABRÉVIATION

UNITÉ USUELLE

APPORTS RECOMMANDÉS

VITAMINES LIPOSOLUBLES

Rétinol Calciférol Tocophérol Phytoménadione Phylloquinone

A D E K1

1 UI = 0,3 µg 1 UI = 0,025 µg 1 UI = 1 mg acétate µg

800 µg 10 µg (400 UI) 12 mg (18 UI) 35 µg

VITAMINES HYDROSOLUBLES

Thiamine Riboflavine Acide pantothénique Pyridoxine Niacine Acide folique Cobalamine Acide ascorbique Biotine

B1 B2

mg mg

1.3 1.5

B5

mg

10

B6 PP ou B3 B9 B12 C H ou B8

mg mg µg µg mg µg

2 35 300 3 80

II. ÉTUDE DE LA NEUROVIT ® II.1. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES DU NEUROVIT ® •

DÉNOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE

Chlorhydrate de thiamine/chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B1/B6). •

DÉNOMINATION COMMERCIALE

NEUROVIT ® . •

FORME GALÉNIQUE

Comprimé blanc non enrobé, plat et sécable avec chanfrein de 12 mm de diamètre. •

COMPOSITION 

PRINCIPES ACTIFS


10

TABLEAU 3 : PRINCIPES ACTIFS DU NEUROVIT®. PRODUITS

QUANTITÉ MG/CP

DOSE EN %

Chlorhydrate de thiamine (vitamine B1) Chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6)

250 250

48.08 48.08



EXCIPIENTS

TABLEAU 4 : EXCIPIENTS DU NEUROVIT ®. PRODUITS

QUANTITÉ MG/CP

DOSE EN %

RÔLE

Polyvinyle pyrolidone k90 Stéarate de magnésium Talc Alcool éthylique 96°

10 5.7 5.7 -

1.92 0.96 0.96 -

liant Lubrifiant Lubrifiant Solvant

•

VOIE D’ADMINISTRATION

Les comprimés de NEUROVIT ® sont administrés par voie orale. •

POSOLOGIE

1 à 4 comprimés par jours, avalé sans croquer avec un verre d’eau. •

INDICATIONS CLINIQUES 

Prophylaxie et traitement des carences en vitamines du groupe B.



Proposé dans les cures de désintoxication.



A forte dose dans les syndromes algique d’origine rhumatismale ou neurologique.



Névrites et polynévrites d’origine carentielle, alcoolique infectieuse, ou toxique.

•

EFFETS SECONDAIRES 

Rares cas d’allergie.



Arrêt de la lactation : à fortes doses.



Trouble de la mémoire : à fortes doses.



A forte dose, la prise prolongée de la vitamine B6 peut donner

certaines manifestations neurologiques périphériques. •

MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI 

Ne pas dépasser la dose 2g (vitamineB6).



Allaitement : Risque d’arrêt de la lactation si forte doses.



Association à la levodopa : risque de diminution de l’activité de la

levodopa.


•

11

PROPRIÉTÉS 

SYNERGIES

L'efficacité de la vitamine B1 est renforcée quand elle est administrée en association avec les autres vitamines B et en association avec le magnésium (le Mg2+ permet la transformation en forme active ou coenzyme) au cours des repas. Action synergique dans les métabolismes protidiques, glucidiques et lipidiques. 

ANTAGONISMES

L'efficacité de la vitamine B1 est diminuée quand elle est administrée en association avec certaines substances : Pansements gastriques et anti- acides qui réduisent l'absorption de la vitamine B1. phénytoïne, molécules nitrées anti- bactériennes, fluoro-5 uracile, qui interfèrent avec le métabolisme. Less mé Le médi dica came ment ntss peuv peuven entt pert pertur urbe berr l'abs l'absor orpt ption ion ou l'ut l'utili ilisa sati tion on des des vitamines:

•

•

Les antibiotiques: vitamines B3, B6, B9, B12.

•

Les contraceptifs oraux (pilule): (pilule): vitamines C, B6, B9, B12.

CONDITIONNEMENT

Pilulier en verre coloré en jaune ambré de 25 ml contenant 20 comprimés avec bouchon bouchon type SNAP-CAP (SC (SC 30) (Capsule déshydrata déshydratante, nte, spiralée de 30 mm de diamètre).

II.2. CARACTÉRISTIQUES DES PRINCIPES ACTIFS DU NEUROVIT ® II.2.1. VITAMINE B1 (THIAMINE) 1) HIST HISTOIR OIREE ET DÉC DÉCOUVE OUVERTE RTE Le béribéri - maladie mortelle qui se traduit par une grave atteinte du système nerveux - était déjà connu en Chine 2600 ans avant J.-C. Jusqu’au début du 20ème siècle, elle a décimé les populations asiatiques qui se nourrissaient essentiellement

de

riz

poli.


12

En 1890, un chimiste Eijkman en faisant une expérimentation sur des animaux leur provoqua la maladie puis les guérit en leur administrant une substance soluble contenue dans l’enveloppe du riz. Quelques années plus tard, un autr autre e ch chim imis iste te,, Grij Grijns ns,, ém émit it l’id l’idée ée qu’i qu’ill exist existai aitt dans dans l’al l’alim imen enta tati tion on un une e substance substance indispensable au bon fonctionnement fonctionnement du système nerveux, et que son absence était responsable du béribéri. On donna du riz complet aux malades et on les vit alors guérir. La vitamine B1 appelée autrefois aneurine est

une

des

vitamines

les

plus

anciennement

connues.

En 1910, Funk isola enfin la substance en question et la baptisa « vitamine », «amine

»

nécessaire

à

la

«

vie

».

Plus Plus tard, tard, cette cette premiè première re vitam vitamine ine décou découve vert rte e et ident identifié ifiée e prit prit le nom chimique de thiam iamine ine. Mais sa synthèse ne fut faite ite qu’en 1936. La thiamine est une molécule organique constituée de noyaux pyrimidine et thiazole

reliés

par

un

pont

méthylène.

La thiamine est hydrosoluble et thermolabile; elle est dénaturée à 100°C. Elle est est tran transf sfor ormé mée e dans dans l'or l'orga gani nism sme e en thia thiami mine ne pyro pyroph phos osph phat ate, e, en enco core re appelée thiamine diphosphate ou cocarboxylase, qui est le véritable produit actif.

2) CA CARA RACT CTÉR ÉRIST ISTIQU IQUES ES 

C'est la vitamine la plus sensible à la chaleur en milieu aqueux et

alcalin. 

Elle est sensible à l'oxydat l 'oxydation, ion, à l'acidité, à l'ionisation.



Son absorption est très perturbée par l'excès d'alcool et de café.



Son absorption diminue chez les personnes âgées.



Son Son absor bsorpt ptio ion n dimi diminu nue e ch chez ez les les pers person onne ness souf souffr fran antt de

vomissements, diarrhées, cancers, maladies hépatiques, absence de sécrétion acide dans l'estomac. 

Elle ne s'accumule pas dans notre corps, il est donc indispensable

d'en consommer quotidiennement.


13

3) ST STRU RUCT CTURE URE CH CHIM IMIQU IQUEE La B1 est est un une e moléc molécule ule orga organiq nique ue const constitu ituée ée de noyaux noyaux pyrim pyrimidi idine ne et thiazole reliés par un pont méthylène. Le chlorhydrate de thiamine contient au minimum 98.5% de C 12H18ClN4OS, au minimum 20.6% et maximum 21.2% de Cl total, au minimum 10.4% et au maximum 10.7% de Cl sous forme de monochlorhydrate, monochlorhydrate, calculés par rapport à la substance desséchée. •

FORMULE DÉVELOPPÉE

N H3C

•

N

Cl + CH2 N

CH3

NH2

CH2

S

CH2OH

FORMULE BRUTE

C12H17ON4ClS. HCl •

•

ENSEMBLE DES DÉNOMINATIONS 

THIAMINE HYDROCHLORIDE



CHLORHYDRATE DE THIAMINE



ANEURINE CHLORHYDRATE

MASSE MOLAIRE

337.3 g/mole.

4) PRO PROPRI PRIÉTÉ ÉTÉSS PHYSICOC PHYSICOCHIM HIMIQUE IQUESS DE B1 •

CARACTÈRE

Poud Poudre re cris crista talli lline ne

blan blanch che e ou sens sensib ible leme ment nt blan blanch che e ou inco incolor lore, e,

possédant une odeur caractéristique et une saveur amère. •

STABILITÉ

La thiamine est sensible à la chaleur, aux milieux alcalins, à l’oxygène et à la lumière. Les conditions normales de cuisson provoquant la destruction de 15 % de la thiamine, il est dénaturé à 100°C. Du fait de sa solubilité dans l’ea l’eau, u, des des quan quanti tité téss co cons nsid idér érab able less peuv peuven entt être être perd perdue uess lors lors de la décongélation des viandes.


•

14

SOLUBILITÉ

Sa solubilité varie selon la nature du solvant en effet, elle est facilement soluble dans l’eau, soluble dans le glycérol, peu soluble dans l’alcool et pratiquement insoluble dans l’éther et l’acétone. •

PH

Le PH de la solution de B1 est compris entre (2.7 et 3.3). •

POINT DE FUSION

Il fond en se décomposant à 260 °C •

CONSERVATION

En récipient non métallique et bien fermé, à l’abri de la lumière.


15

5) SY SYNT NTHÈ HÈSE SE DE B1 Elle a été synthétisée pour la première fois en 1936. H

CH2 O C2H5

O

CH2 HC +

CH2 O C2H5

CH2

CH2 CH3

EtONa H C H EtONa O C

O C O C2H 5

O C

H

O

O C2H5

C 2 H5

Ethoxy propionate d'éthyle

Acrylate d'éthyle

CH2 O C2H5 Na,

CH2 O C2H5 O EtOH, EtONa H C C H O C O C2H5

O

CH3

O C O C2H5

C OEt

H

C 2 H5 O H C C

CH2 O C2H5 O Na, C C H O C O C 2 H5

C

CH2 N

NH O Na

C NH2 CH3

O O C2H 5

N

CH3

OH

Acétamide

CH2OC2H5 N

SOCl2

Na NH 2

H3C

N

H3 C

Cl

CH2OC2H5 N

CH2 Br N

HBr N

NH2

H3C

N

NH2

Fraction pyrimidique CH3 CH2 Br N

H2 C

N

N

CH3 N

C2H4OH H3 C

N

NH2 HC

S

C2H4OH N

NH2 HC

Thiamine Aneurine

S


16

6) SOUR SOURCES CES NAT NATURE URELLE LLESS DE DE B1 B1 TABLEAU5. SOURCES DE B1 EN MG POUR 100G. PRODUITS

MG

Levure de bière Levure de boulanger Germes de blé Viandes maigres (poulet, porc) Noisettes Riz Non poli Petit pois Pain complet Foie Noix Maïs Poisson Carotte Chou-fleur Œuf

12 2.5 2.0 0.60 – 1.15 0.60 0.40 0.40 0.35 0.35 0.30 0.22 0.20 0.10 0.10 0.10

7) BE BESOI SOIN N QUOTI QUOTIDI DIEN EN EN EN B1 L'apport journalier moyen est de 1,5 mg. Les besoins quotidiens varient en fonction de l’âge, du sexe et des besoins énergét énergétique iquess puisque puisque cette cette vitamine vitamine est nécessa nécessaire ire au métabol métabolisme isme des glucides glucides,, fourniss fournisseur eurss d’énergi d’énergie. e. Ils sont augment augmentés és par la consommat consommation ion excessive de glucides et la prise d’alcool et du café. TABLEAU6. APPORTS NUTRITIONNELS DE B1 CONSEILLÉS EN MG/JOUR SELON L’ÂGE.

Nourrissons Enfant.1à 3 ans Enfant.4 à 6 ans Enfant.7 à 9 ans Enfant.10 à12 ans Adolescent 13à19 ans Homme adulte Femme adulte Grossesse Allaitement

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.3 1.3 1.1 1.8 1.8


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8) UT UTILI ILISA SATI TION ON DE B1 Les présentations pharmaceutiques pharmaceutiques qui contiennent contiennent de grandes quantités de vitamine B1, de l'ordre de 250 mg, sont adaptées au traitement curatif de déficiences marquées plus qu'à une utilisation prophylactique où un apport de 5 à 15 mg/jour paraît suffisant. En administ administrat ration ion parenté parentérale, rale, notammen notammentt intravein intraveineuse euse,, la thiamine thiamine peut peut être à l'origine d'une hypotension artérielle, exceptionnellement d'un choc anaphylactique. •

INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES 

Névralgies diverses, Névrites, Sciatiques.



anti-béribéri et anti-oxydante.



Paralysies post-infectieuses.



Polynévrites alcooliques, diabétiques, médicamenteuses.



Les troubles du rythme cardiaque, de la grossesse.



L’arrêt de la croissance et la spasmophilie du nourrisson.



Elle aide en cas de baisse de l’appétit, et à l’amélioration de la mémorisation.



Toutes les manifestations, polynévrite, délirium, insuffisance cardiaque, appara apparaissa issant nt chez les alcooliqu alcooliques, es, nécessit nécessitent ent un traiteme traitement nt par la vitamine B1 donc, l'administration préventive systématique de vitamine B1 aux aux alco alcool oliq ique uess est est just justififié iée, e, mê même me Un Une e supp supplé léme ment ntat ation ion en thiamine thiamine de sujets sujets sans sans déficien déficience ce améliore améliorerait rait leurs leurs perform performance ancess intellectuelles et leur humeur.

9) RÔLE DE DE B1 B1 

Intervenant dans la transmission de l’influx nerveux.



Elle participe à l’intégrité de la fonction cardiaque ainsi que des tissus nerveux et digestifs et favorise la croissance.



joue un rôle de coenzyme dans le métabolisme des glucides lipides et prot protide idess de l'alime l'alimenta ntatio tion n (plus (plus précis précisém ément ent la tran transfo sforma rmatio tion n en énergie du glucose et son utilisation lors de l'activité physique).

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE 

18

Cette vitamine est fondamentale dans le fonctionnement du système nerveux central (cerveau et nerfs). Une carence a une répercussion catastrophique sur tout le système nerveux mais aussi sur le psychisme et le système cardio-vasculaire. cardio-vasculaire.



Elle Elle est est égal égalem emen entt né néce cess ssa aire ire au mé méttabol abolis isme me de l’a l’alcoo lcooll et à l’anabolisme des lipides.



Elle jouerait également un rôle de neurotransmetteur et participe à la production de l’acétylcholine et inhibition du cholinestérase. cholinestérase.



Elle lle

int intervie rvient nt aussi

dans

le fon fonctio ction nneme ment nt muscu cula lairire e

plus lus

particulièrement le muscle cardiaque. REMARQUES •

Less mo Le moust ustiqu iques es n'aime n'aiment nt pas pas les vitam vitamine iness : un une e supp supplém lémen entat tation ion quotidie idien nne de 150mg protège des piqûres et dimin iminu ue les démangeaisons.

•

La thia thiam mine ine aurait rait des effe ffets bénéfiqu iques sur le proces cessus sus de cicatrisation : la qualité de cicatrisation est améliorée.

•

La consommation de thiamine réduirait les dépôts de métal (Plomb) dans le cerveau, le rein...

10) •

CARENCE OU HYPOVITAMINOSE DE B1 CAUSE

Il y a diverses causes de déficiences en B1, elles s’observent chez : 

Les buveurs excessifs (alcooliques) du fait que l’alcool prend le

pas pas sur sur tous tous les les appo apport rtss alim alimen enta tairires es et désé déséqu quili ilibr bre e tota totale leme ment nt l’alimentation. 

L’insuffisance d'apport, en particulier chez les personnes âgées

(due due à un apport exce xcessif de gluci lucid des, nota otamm mme ent par vo voie ie parentérale). 

La nutrition parentérale exclusive qui n'apporte pas suffisamment

de vitamine B1. 

sujets au métabolisme augmenté : stress, sport, diabète.



Au cours des régimes mineurs aberrants.

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE 

19

La consommation d’aliments contenant contenant une anti-thiamine : le thé

cont co ntie ient nt un ant antagon agonis iste te et cert certai ains ns pois poisso sons ns co cont ntie ienn nnen entt un une e thiaminase qui détruit la thiamine. 

Femmes enceintes et allaitantes : 90 % des femmes enceintes ne

recevraient pas les apports quotidiens recommandés. 

Femmes sous contraceptifs oraux : la pilule peut avoir un effet

antivitamine B1.   •

Nourrissons et jeunes enfants. Les gros consommateurs de thé ou de café.

SYMPTÔMES DE LA CARENCE

La maladie associée à la carence en vitamine B1 est le Béribéri.

BÉRIBÉRI Le béribéri dans sa forme sèche, se manifeste, dans un premier temps, par un affaiblissement et une perte de poids. Ces premiers symptômes sont suivis d’engourdissement d’engourdissements, s, de sensations de brûlures puis d’atrophie musculaire des membres inférieurs, rendant impossible toute tentative de marche ou de station

debout

(polynévrite).

Le béribéri humide tient son appellation de la congestion veineuse qui fait suite à une insuffisance cardiaque : le cœur, qui fonctionne normalement comme une pompe, n’assure plus sa fonction. Les vaisseaux sanguins et les viscères se remplissent alors de sang qui stagne, entraînant divers troubles susc suscep epti tibl bles es de co cond ndui uire re à un œdèm œdème e pulm pulmon onai aire re vo voirire e à la mo mort rt par par étouffement. Autrefois très répandu dans les populations se nourrissant uniquement de riz décortiqué (la vitamine B1 se trouvant dans la cuticule du riz), le béribéri se renc rencon ontr tre e aujo aujour urd’ d’hu huii esse essent ntie ielle lleme ment nt ch chez ez les les suje sujets ts dénu dénutr triti ition ons, s, les les alcooliques ou les personnes âgées. Les carences de moindre importance provoquent fatigue, perte de poids, troubles du sommeil, troubles de l'humeur, apathie, ataxie (incoordination des mouvements volontaires causée par une atteinte du système nerveux) voire même un syndrome confusionnel, une paralysie oculaire ou un coma. Elle se manifeste par :

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE 

20

SIGNES GÉNÉRAUX

Asthénie Asthénie,, anorexie anorexie,, amaigris amaigrisseme sement, nt, troubles troubles gastriqu gastriques, es, baisse baisse d'énerg d'énergie ie phys physiqu ique, e, pert perte e d'app d'appét étit, it, const constipa ipatio tion, n, troub trouble le de la vu vue, e, manqu manque e de stabilité debout, maladresse. 

SIGNES CARDIAQUES CARDIAQU ES : atteinte de myocarde, insuffisance cardiaque.



SIGNES NEUROLOGIQUES

Paresthésies, hypoesthésies, amyotrophie, douleur à la pression du mollet, hypo réflectivité et sur le plan caractériel, irritabilité, troubles de la mémoire, impossibilité de se concentrer, Palpitations, Essoufflement, Maux de tête . Dans Dans les les cas cas de défi défici cien ence ce grav grave, e, des des en encé céph pha alopa lopatthies hies peuv peuven entt appa appara raîtr ître e : psycho psychose se de Korsak Korsakof offf avec avec désor désorien ienta tatio tion n et amné amnésie sie ou encép en cépha halop lopat athie hie de Gaye Gayet-W t-Wern ernicke icke avec avec désor désorien ientat tation ion,, nysta nystagmu gmuss amnésie,

confusion,

troubles

de

l’équilibre.

Ces

deux

types

d’en d’encé céph phal alop opat athi hie e sont sont co cons nsid idér érés és co comm mme e des des form formes es de bér béribér ibérii demandant un traitement d'urgence par de fortes doses de vitamine B1, de l'ordre de 100 mg. 11)

EXCÉS OU HYPERVITAMINOSE DE B1

Il n'existe pas d'effets connus dus à une surdose de vitamine B1, toutefois une prise excessive de cette vitamine peut entraîner :

12)



Des névrites et des allergies d’origines à l’association aux B12.



Un effet diurétique, Certaines leucémies (cancer du sang).



Maladie de Hodgkin, Cancers gastriques et intestinaux.

MÉTABOLISME DE B1

La thiamine intervient dans le métabolisme par l’intermédiaire d’un de ses dérivés, le pyrophosphate de thiamine. •

ABSORPTION DIGESTIVE

L’ab L’abso sorp rpti tion on dige digest stive ive de thia thiami mine ne se fera ferait it par par un tran transp spor ortt acti actiff dépendant du sodium et à concentration élevée par simple diffusion, l’absorption maximum serait der l’ordre de 8 à 15 mg/jour.


•

21

DISTRIBUTION DE B1

La concentration concentration sanguine de thiamine est est de 50 à 120 L, dont 90% dans les globules rouges. La concentration leucocytaire est dix fois plus élevée que celle dans les globules rouges, mais ces dernières sont beaucoup plus nombreuses. Dans Dans le sang sang tota totall la co conc ncen entr trat atio ion n de thiam hiamin ine e pyro pyroph phos osph phat ate, e, métabolite actif, est d'environ 50. Le cœur est l'organe le plus riche en thiamine, suivi des reins, du foie et du cerveau. •

PHOSPHORYLATION

La phos phosph phor oryl ylat atio ion n de la thia thiami mine ne s’ef s’effe fect ctue ue dans dans les les tiss tissus us,, le foie foie notam notammen mentt sous sous l’inf l’influe luence nce d’une d’une thiam thiamine ine diphos diphosph phoki okina nase se qui qui en présence d’ATP, la transforme en thiamine pyrophosphate. La formation de thiamine triphosphate est également possible. Des réact réaction ionss invers inverses es ou de dépho déphosp sphor horyla ylatio tion, n, sous sous l’influ l’influen ence ce de phosphatases, peuvent également s’effectuer. H3 C

N

S

NH2

CH2CH2OH THIAMINE

N

N

CH3

CH2 THIAMINE PHOSPHATASE

THIAMINE DIPHOSPHOKINASE OH

H3 C

N

S

NH2

CH2CH2O

P O

N

N CH2

CH3

THIAMINE PYROPHOSPHATE

OH O

P O

OH


•

22

ÉLIMINATION URINAIRE

La thiamine s'élimine dans l'urine, sous forme intacte et sous forme de métabolites après rupture de la liaison méthylène.

II.2.2. B6 (PYRIDOXINE) B6 est dérivée de pyridine, sous ce terme, on regroupe trois substances qui ne se distinguant que par le groupement situé en position 4 et qui ont une activité vitaminique B6 identique se sont : N

N

CH3

PYRIDOXOL (PN) OU PYRIDOXINE FONCTION ALCOOL

1)

CH2NH2

CHO

CH2OH

PYRODOXAL (PL) GROUPEMENT ALDEHYDE

CH3

OH

OH HOH 2C

OH HOH 2C

HOH 2C

N

CH3

PIRODIXAMINE (PM) GROUPEMENT AMINE

CARACTÉRISTIQUES 

La vitamine B6 résiste à la l a chaleur et aux acides.



Elle est détruite par les alcalins et la lumière.



Elle résiste à l'oxydation.



Elle est soluble dans l'eau.



Elle Elle exis existe te en majo majoririté té dans dans le foie foie puis puis dans dans le cerv cervea eau, u, le

plasma, et les globules rouges. 2)

STRUCTURE CHIMIQUE DE B6

Le chlorhydrate de pyridoxine contient au minimum 99.0 % et au maximum l’équivalent de 101.0 % de Chlorhydrate de (5-hydroxy-6-méthylpyridine-3,4diyl)diméthanol diyl)diméthanol [C8H12ClNO3], calculé par rapport à la substance desséchée.


•

23

FORMULE DÉVELOPPÉE H3 C

N

CH2OH

HO

HCl

CH2OH

•

FORMULE BRUTE : C8H12ClNO3

•

DÉNOMINATION

•



BIS-(HYDROXYMETHYL)-4,5 BIS-(HYDROXYMETHYL)-4,5 METHYL-2 PYRIDINOL-3 CHLORHYDRATE



ADERMINE CHLORHYDRATE



CHLORHYDRATE DE PYRIDOXINE



PYRIDOXINIUM CHLORURE



PYRIDOXOL CHLORHYDRATE



VITAMINE B 6

MASSE MOLAIRE

205.6 g/mole

3) PRO PROPRI PRIÉTÉ ÉTÉ PHYSIC PHYSICOCH OCHIMIQ IMIQUE UE DE B6 CARACTÈRE

Poudre cristalline, blanche ou sensiblement blanche, de saveur acide, salée et légèrement amère. STABILITÉ

La vita vitamin mine e B6 est est rela relati tive veme ment nt stab stable le à la ch chal aleu eurr mais mais elle elle crai craint nt l’oxydation de lumière en milieu alcalin. La mouture des céréales entraîne une réduction de 90 % de la teneur en vitamine B6 de la farine. La congélation des légumes peut provoquer des pertes de 25 %. Lors de la cuisson des aliments les pertes les plus importantes (10 à 15 %) sont dues à sa solubilité dans l’eau.


24

SOLUBILITÉ

Facilement soluble dans l’eau, peu soluble dans l’alcool et pratiquement insoluble dans le chloroforme et l’éther. PH

Le PH de la solution de chlorhydrate de pyridoxine est entre (2.4 et 3). •

POINT DE FUSION

Il fond en se décomposant vers 205°C. •

CONSERVATION

A l’abri de la lumière.


25

4) SY SYNT NTHÈ HÈSE SE DE B6 CH2Cl

H 2C

C2H5ONa

COOH

O

C2H5

+

COO C2H5

O H3C C CH3

CH2OC2H5 H2 C

CN

C O C

H3 C

N

N

H3 C

CN

O2N

OH

H3 C

CH2OH

N

N

H2 N

H 3C

N

CH2OH

H3C

H3 C

CN

O 2N

OH

H3 C

CH2NH2

N

CH2 C O

CH2OC2H5

CH2OC2H5

CH2OH

HO

+

CH2OC2H5

CH2OC2H5 HO

O

NH2

O

CH2OC2H5

H3 C

H2C O C2H5

CN

CN

N

Cl

CH2OC2H5 H 2N

H3 C

CN

N

Cl


26

5) SOUR SOURCES CES NAT NATURE URELLE LLESS DE DE B6 B6 TABLEAU7 : SOURCES DE B6 EN MG POUR 100G. PRODUITS

MG

Germe de blé Son de riz Levure de boulanger Son de blé Sardine Foie de veau (frit) Foie de bœuf (frit) Riz brun (cuit) Lentilles Banane Avocat Chou de Bruxelles Flocons d'avoine

3.5 2.5 2.0 1.3 1.0 0.9 0.8 0.6 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2

6) BE BESOI SOIN N QUOTI QUOTIDI DIEN EN EN EN B6 L'apport journalier moyen est de 2 mg. Less beso Le besoin inss quot quotid idie ien n sont sont en fonc foncti tion on de l’ap l’appo port rt des des prot protéi éine ness dans dans l’alimentation, plus elle en est riche plus les besoins sont élevés. TABLEAU8 : APPORTS NUTRITIONNELS DE B6 CONSEILLÉS EN MG/JOUR SELON L’ÂGE.

Nourrissons Enfant.1 à 3 ans Enfant. 4 à 6 ans Enfant. 7 à 9 ans Enfant. 10 à 12 ans Adolescent. 13 à 19 ans Homme adulte Femme adulte grossesse allaitement Adulte > 75 ans

0.3 0.6 0.9 1.0 1.3 1.6 – 1.8 1.8 1.5 2.5 2.5 2.2


27

7) EXC EXCÈS ÈS OU HYP HYPERV ERVITAM ITAMINOS INOSEE DE B6 B6 La vitamine B6 est à manier avec précaution. Elle devient toxiques à fortes doses soit 50mg/jour. La dose limite permise est 5mg/jour. Sa surconsommation prolongée peut provoquer une polynévrite distale avec abol abolit ition ion des des réfl réflex exes es osté ostéot oten endi dine neux ux,, pare parest sthé hési sies es,, doul douleu eurs rs,, trou troubl bles es vasomoteurs et amyotrophie. Un excès en vitamine B6 peut se manifester par un manque de magnésium. Sur une longue durée, des dégâts nerveux sont à craindre.

8) UT UTILI ILISA SATI TION ON DE B6 La vitamine B6 n'a guère d'effets indésirables si on l'utilise à une posologie de l'ordre de 10 mg/jour. Une supplémentation de 5 mg/jour, sous forme de médicament, est généralement suffisante. Diverses interactions entre la vitamine B6 et d'autres médicaments ont été décrits. Les deux principales concernent concernent l'isoniazide et la L-Dopa : •

L'isoniazide se combine au phosphate de pyridoxal pour donner une hydrazone inactive et la plupart des malades traités par l'isoniazide ont beso besoin in de recev recevoir oir un une e supp supplém lément entat ation ion en vitam vitamine ine B6, B6, les doses doses préconisées allant de 5 à 50 mg/jour.

•

La vita vitami mine ne B6 favo favorrise ise l'in l'ina activ ctivat atio ion n de la L-Do L-Dopa pa au nive niveau au périphérique et diminue son efficacité.

•

INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES 

AVITAMIN AVITAMINOSE OSE B6 : Traitemen Traitementt curatif curatif ou prophyla prophylactiqu ctique e des troubles troubles cutanés, neurologiques neurologiques et hématologiques hématologiques liés à une carence d'apport ou d'utilisation de la vitamine B6, en particulier au cours de traitements prol prolon ongé géss

par

penicil icilla lam mine ine,

cert certai ains ns

méd mé dicam icamen ents ts

cycl cyclos ose erine ine,

phe hen nelzin lzine e

(ison isonia iazi zide de,, et, et,

dans

hydr hydral alaz azin ine, e, cert certa ains ins

cas, cas,

estroprogestatifs). 

INTOXICA INTOXICATION TION PAR L’ISONIAZ L’ISONIAZIDE IDE : Perfusio Perfusion n intravein intraveineuse euse en 30 à 60 minut minutes es d'une d'une quant quantité ité de pyrid pyridoxi oxine ne égale égale à la dose dose d'iso d'isonia niazid zide e ingérée.


28

Admin Administ istrée rée en intra intravei veine neuse use,, exerce exerce un effet effet antic anticon onvul vulsiv sivan antt et éveillant en cas de coma. 

HYPEROXALURIE HYPEROXALURIE : Permettrait une diminution de la formation de cristaux d'ox d'oxal alat ate e dans dans les les oxal oxalur urie iess prim primai aire ress (oxalo oxalose ses) s) et sera serait it surt surtou outt efficace en association avec l'orthophosphate.



Indiquée dans certaines convulsions du nourrisson car la déficience en vitamine B6 réduirait la décarboxylation du glutamate en acide γaminobutyrique.



SYNDROME PRÉMENSTRUEL.



ANÉM ANÉMIE IE RÉFR RÉFRAC ACTA TAIR IREE : Am Amél élio iora rattion ion ch chez ez 6 suje sujetts sur sur 11 aprè aprèss traitement par des doses de 250 milligrammes par jour pendant 3 mois.



ANÉMIE SIDEROBLASTIQUE : Liée à une carence en vitamine B6.



Elle est également utilisée dans le traitement du syndrome du canal carpien, pouvant éviter une intervention chirurgicale.

9) RÔLE DE DE B6 B6 La vitamine B6, ou pyridoxine, est impliquée dans de nombreux mécanismes régulateurs et constitutifs des tissus. Elle agit à partir d'aliments contenant des protéines, tels que les viandes, poissons, œufs et produits laitiers. La vitamine B intervient dans un grand nombre de réaction enzymatique Elle est nécessaire dans : 

Le bon bon fonc foncti tion onne neme ment nt du syst systèm ème e ne nerv rveu eux, x, au mé méta tabo bolis lisme me des des protéines (structure et production de l'hémoglobine), des glucides et des lipides, notamment par la dégradation et la libération du glucose pendant l'effort musculaire. Cette vitamine intervient dans plus de soixante systèmes enzymatiques permettant le métabolisme des protéines.



La synthè synthèse se des des ne neur urotr otran ansme smett tteur eurss dont dont la sérot sérotoni onine, ne, médiat médiateu eurr de l’humeur.



Dans le métabolisme de certaines hormones : œstrogènes, progestérone, testostérone.



Indispensable au bon développement fœtal.

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE 

29

Précurseur du phosphate de pyridoxal, une coenzyme impliquée dans plusieurs systèmes enzymatiques liés au métabolisme des acides aminés, c'est à dire à l'utilisation des protéines de l'alimentation. l'alimentation.



Elle est impliquée dans la formation des anticorps, fonction permet son utilisation chez les patients atteints de cancer et les séropositifs.



Inter Intervie vient nt dans dans les réact réaction ionss de décar décarbo boxy xylat lation ion qui qui about aboutiss issent ent à la formation

des

messagers

chimiques

du

cerveau

:

dopamine, noradrénaline, sérotonine, GABA. Leur synthèse lorsqu'elle est perturbée se traduit par l'apparition de troubles psychiatriques plus ou moins graves. 

La vitamine B6 joue un rôle positif dans la régulation de l'humeur. Elle est égal égalem emen entt effic ffica ace co cont ntre re les les co conv nvul ulssions ions et dans dans cert certai ains ns cas cas d'épilepsie.



Elle Elle dimi diminu nue e le risq risque ue de calc calcul ulss réna rénaux ux par par L’él L’élim imin inat atio ion n de l’ac l’acid ide e oxalique et améliore l'état des asthmatiques sévères.



La vitamine B6 participe aussi à la synthèse des acides aminés, ainsi qu'à la production d'insuline et intervient dans la synthèse d'hémoglobine.

REMARQUES •

La vitamine B6 est utilisée pour soulager le syndrome prémenstruel qui se man manife ifeste ste ch chez ez les les femm femmes es pren prenan antt la pilu pilule le : anxi anxiét été, é, irri irrittabil abilit ité, é, dépression, variations d'humeur (200mg/jour en moyenne).

•

•

La vitamine B6 joue un rôle positif dans la régulation de l'humeur. Elle a une efficacité contre les convulsions et est utilisée dans certains cas d'épilepsie.

•

La vitamine B6 est prescrite, en association avec le magnésium chez les enfants autistes : effets positifs modérés chez 30 à 50% d'entre eux pour des doses de 10 à 20mg/kg de poids.

•

A fortes doses la vitamine B6 a des effets très positifs dans le traitement du syndrome du canal carpien, la chirurgie est ainsi inutile (Ce traitement est utilisé surtout aux États-Unis).

•

La vitamine B6 diminue le risque de calculs rénaux.


30

•

La vitamine B6 améliore l'état des asthmatiques sévères.

•

Le stat statut ut en vita vitami mine ne B6 sera serait it étro étroit item emen entt lié à l'ét l'état at des des défe défens nses es immunitaires : chez des patients atteints de cancer et chez des patients séropositifs, une supplémentation en vitamine B6 stimulerait la réponse immunitaire.

•

La vitamine B6 peut aider certains diabétiques diabétiques à contrôler leur maladie en particulier les femmes atteintes de diabète gestationnel.

CARENCE DE B6

10) •

CAUSES

Elles s’observent en cas de : 

Apport alimentaire insuffisant (malnutrition).



Mal-absorption digestive (mauvais passage des nutriments à travers la paroi l’intestinale vers le sang).



Pris Prise e de cert certai ains ns mé médi dica came ment ntss : co cont ntra race cept ptifs ifs orau oraux, x, cert certai ains ns anti anti-inflammatoireire inflammatoireire (D-pénicillamine, (D-pénicillamine, isoniazide)



•

isoniazide

•

Œstrogène et progestatif (pilule, traitement substitutif).

Hémod Hémodial ialys yse e (filtr (filtrati ation on du sang sang par par un appa appare reilil extér extérieu ieur, r, venan venantt de l’incapacité des reins d’un individu pendant une insuffisance rénale).



Maladies génétiques : Certaines personnes peuvent présenter des risques de carence en vitamine B6, notamment : •

Les alcooliques chroniques : ils voient la synthèse et la dégradation du phosphate de pyridoxal perturbés ainsi que les systèmes enzymatiques qui en dépendent.

•

Les hémodialysés.

•

Les femmes enceintes et allaitantes, l'augmentation des œstrogènes entraî entraînen nentt une surco surcons nsom ommat mation ion de vitam vitamine ine B6, B6, de plus plus le fœtu fœtuss pompe à son profit le phosphate de pyridoxal. Les enfants nés d'une mère non carencée en vitamine B6 puis nourris au lait maternel enrichi en B6 :


•

31

ont un poids de naissance supérieur à celui d'enfants nés d'une mère carencée.

•

leur sang a une meilleure capacité à utiliser l'oxygène.

•

Ils sont

moins

irritables les,

pleurent moins ins

lon longtemps

et

moins ins

fréquemment, sont moins sujets aux convulsions que les enfants nés d'une mère carencée : la vitamine B6 semblerait être le facteur qui infl influ uence le plus lus le co com mporte rtemen entt de l'e l'enfan fant en ter terme mess de consolabilité, de rapidité du passage aux pleurs et de réponse aux stimuli adverses. •

Less femm Le femme es util utilis isan antt des des co cont ntra race cept ptififss orau orauxx : la pilul ilule e est est un une e antivitamine

B6.

Les alcooliques chroniques : ils voient la synthèse et la dégradation du phosphate de pyridoxal perturbés ainsi que les systèmes enzymatiques qui en dépendent. •

Les personnes âgées dénutries,

•

Les sujets traités par l'isoniazide.

•

Les sportifs.

•

SYMPTÔMES DE LA CARENCE DE B6



NEUROPSYCHIQUES

Vertige, Amaigrissement, apathie, insomnie, états dépressifs avec troubles du métabolisme du tryptophane conduisant à une élimination majorée d'acide xanthurénique dans l'urine, neuropathies périphériques. 

DERMATOLOGIQUES •

Lésions cutanées et des muqueuses :

•

Lésions des muqueuses touchant : les lèvres (crevasses aux commissures des lèvres « chéilite ») et la langue (inflammation « glossite »).

•

Infl Inflam amma mattion ion auto autour ur des des aile ailess du ne nezz (derm dermit ite e sébo séborr rrhé héiq ique ue à prédominance prédominance péri-orificielle). péri-orificielle).



•

Sécheresse de peau, prurit (démangeaisons).

•

Stomatite.

HÉMATOLOGIQUES

rarement anémie hypochrome avec hypersidérémie métaboliques :


•

32

augmentation de la synthèse d'acide oxalique qui provient de l'acide glyoxylique, normalement métabolisé en glycine en présence de la vitamine B6.

•

augme augment ntat ation ion de l'homo l'homocys cysté téine ine plasma plasmatiq tique ue,, fact facteur eur de risqu risque e cardiovasculaire.



Anomalies de l'immunité cellulaire et humorale.



Baisse des défenses immunitaires.



Dess trou De troubl bles es oc ocul ulai aire res, s, un une e faib faible less sse e mu musc scul ulai aire re,, des des cram crampe pes, s, des des four fourmi mille lleme ment nts, s, des des trou troubl bles es de la marc marche he,, Trou Troubl bles es ne neur urol olog ogiq ique ues. s. Troubles de l'humeur, tendance dépressive, neurasthénie.



Irritabilité s’accompagnant parfois de dépression nerveuse.



Surcharge graisseuse de foie.

11) •

MÉTABOLISME DE LA B6 ABSORPTION DIGESTIVE

La vitamine B6 est présente dans les viandes et les végétaux. Dans ces derniers, elle se trouve sous des formes conjuguées dont la biodisponibilité est mal connue. Elle est absorbée sous forme non phosphorylée, au niveau du duodénum et du jéjunum par un mécanisme passif non saturable. Les phosphatases alcalines intestinales hydrolysent les formes phosphorylées de vitamine B. Les besoins en vitamine B6 de l'adulte sont de 1 à 2 mg/jour, ceux de la femme enceinte de 3 à 7 mg/jour. •

DISTRIBUTION

Dans l'organisme, la vitamine B6 est en grande partie transformée en pyridoxal phosphate, véritable métabolite actif. Dans le plasma, la forme prédominante est le pyridoxal phosphate lié à l'albumine sous forme de base de Schiff. Sa concentration normale est d'environ 13 Les érythrocytes absorbent les trois formes de vitamine B6 non phosphorylées qui y atteignent des concentrations beaucoup plus élevées que dans le plasma, car elles se lient à l'hémoglobine avec beaucoup d'affinité.


33

Les formes non phosphorylées de vitamine B6 pénètrent dans la cellule où elles sont transformées en formes phosphorylées par des kinases. Les concentrations les plus élevées de pyridoxal phosphate se trouvent dans le foie qui en libère une partie dans le plasma. •

CATABOLISME ET ÉLIMINATION

Les phosphatases alcalines déphosphorylent les formes phosphorylées de la vitamine B6. L'aldéhyde oxydase catalyse la transformation du pyridoxal en acide pyridoxique selon la réaction : RCHO + H O + O ¾® R-COOH + H O 2

2

2

2

La vitamine B6 s'élimine dans les urines, essentiellement sous la forme d'acide pyridoxique.

II.3. CARACTÉRISTIQUES DES EXCIPIENTS DU NEUROVIT® II.3.1. POLYVINYLE POLYVIDONE K 90 (P.V.P K 90) 1) DÉ DÉFI FINI NITI TION ON La polyvidone excipient contient au maximum 11.8 pour cent et au maximum 53.0 pour cent d’azote calculé par rapport à la substance desséchée. 2)

STRUCTURE CHIMIQUE

•

FORMULE DÉVELOPPÉE

•

FORMULE BRUTE

(C6H9NO) n •

MASSE MOLAIRE

111.1g/mole. •

CARACTÈRE

Poudre fine, blanche ou légers reflets jaune-vert, inodore, sans saveur, sans point de fusion défini, légèrement hygroscopique, soluble dans l’eau et dans l’alcool, pratiquement insoluble dans l’éther et dans le benzène.


34

3) RÔLE Il est utilisé par voie humide. Joue le rôle d’un liant qui favorisent l’adhésion entre les grains et empêchent le phénomène de clivage et il permet de réduire la force de compression.

II.3.2. STÉARATE DE MAGNESIUM 1) DÉ DÉFI FINI NITI TION ON Le stéarate de magnésium est un mélange de sels de magnésium de différents acides gars, principalement d’acide stéarique [(C 17H35COO)2Mg ; PM: 591.3] et d’acide palmitique [(C 15H31COO)2Mg ; PM: 535.1] et en moindre proportions d’autres acides gars. Il contient au minimum 4.0 % et maximum 5.0 Mg, calculé par rapport à la substance desséchée. La fraction des acides gras contient au minimum 40.0 % d’acide stéarique et la somme des acides stéarique et palmitique n’est pas inférieure à 90.0 %.

2) CA CARA RACT CTÈR ÈREE Poudre blanche, très fine, légère, onctueuse au toucher, pratiquement insoluble dans l’eau et dans l’alcool.

3) RÔLE Le stéarate de magnésium joue le rôle d lubrifiant qui empêche l’adhésion et la friction des poudres poudres et permet permet un meilleur écoulement, ils donnent aussi au comprimé un aspect brillant, lisse et non poussiéreux, ils sont ajoutés dans des proportions limitées (1 à 2 %) juste avant la compression.

II.3.3. TALC 1) DÉ DÉFI FINI NITI TION ON Le talc est un silicate de magnésium hydraté, naturel, sélectionné et pulvérisé. La formule chimique du talc pur est : [Mg3Si4O10(OH)2 ; Mr 379.3]. Il peut contenir des quantités variables de minéraux associés parmi lesquels les chlorites (silicates d’aluminium et de magnésium hydratés), la magnésite


35

(carbonate de magnésium), la calcite (carbonate de calcium) et la dolomite (carbonate de calcium et de magnésium) prédominant. C'est un ingrédient utilisé pour la fabrication du savon, des lubrifiants, des bâtons de craie et comme pigment, mais il est surtout employé comme poudre de toilette. Les gisements principaux sont situés aux États-Unis.

2) CA CARA RACT CTÈR ÈREE Poudre légère, homogène, blanche ou sensiblement blanche, onctueuse (non abrasive), pratiquement insolubles dans l’eau, dans l’alcool et dans les solutions diluées d’acides et d’hydroxydes alcalins.

3) RÔLE Le talc joue le rôle de lubrifiant qui facilite l’écoulement.

II.3.4. ALCOOL ÉTHYLIQUE À 90° Alcool officinal.

1) CO COMP MPOS OSIT ITIO ION N A la température de 15°C, 100 volumes de cet alcool renferment 96 volumes d’éthanol et 5 volumes d’eau contractés en 100 volumes.

2) CA CARA RACT CTÈR ÈREE Liquid Liquide e incolo incolore, re, mobile mobile,, complè complète teme ment nt volat volatil, il, d’ode d’odeur ur pénét pénétra rante nte de saveur brûlante, il est inflammable et brûle sans fumée avec une flamme bleu : Eb = 78.2°C. •

SOLUBILITÉ

L’al L’alco cool ol offi offici cina nall est est misc miscib ible le à l’ea l’eau u en tout toutes es prop propor orti tion onss avec avec un dégagement de chaleur sensible et une contraction de volume, il est miscible avec l’acétone, le chloroforme, l’éther, le glycérol et un volume égal d’huile de ricin.

3) RÔLE Il joue le rôle de solvant dans la préparation de la solution liante.


36

I. FABRICATION ET CONDITIONNEMENT DU NEUROVIT ® I.1. PRÉCAUTIONS 

tout le matériel en contact avec le produit doit être en acier inoxydable.



Le port de gants et de masques est obligatoire lors de la manipulation du produit.

I.2. MATÉRIELS UTILISÉS I.2.1.FABRICATION 

02 balances de portée 16 Kg et 150 Kg type SARTORIUS QS.

Mettler Toledo 150. 

Mélangeur-granulateur COLLETTE type GRAL 600 litres.



Calibreur oscillant FREWITT.



Grilles de 1.5 mm.



Presse à comprimer rotative KILIAN RT114/RONCHI AR 18.



Sacs en polyéthylène.



Fûts en inox.



Étuve type OLSA type UPE/VS/FS.



Papier blanc.

I.2.2. CONTRÔLE EN COURS DE FABRICATION 

01 balance de porte 310 gr type SARTORIUS BL 310.



Friabilimètre type Pharmatest PTF IR.



Duromètre type ERWEKA TBH 30MD.



Appareil de délitement type SOTAX D3.



Pied à coulisse.



Thermomètre.



Balance SARTORIUS CP 323-S-OCE.



Dessiccateur IR ARTORIUS.


37

I.3. FORMULE DE LA SPÉCIALITÉ PHARMACEUTIQUE Formule pour un lot de : 208.00 Kg. Soit : 400 000 comprimés. Soit : 20 000 boîtes. CODES

200 201 203 104 105 205

FORMULE CENTÉSIMALE %

MATIÈRES PREMIÈRES

Thiamine chlorhydrate Pyridoxine chlorhydrate P.V.P k90 Stéarate de magnésium talc Alcool éthylique à 96°

48.08 48.08 1.92 0.96 0.96

FORMULE UNITAIRE MG

250 250 10 05 05

LOT STANDARD 208 KG

100 100 4.000 2.000 2.000 70.000L

I.4. MODE OPÉRATOIRE I.4.1. PESÉE DES MATIÈRES PREMIÈRES 

Vérifier la propreté des locaux. 

Vérifier la propreté et l’état du matériel.



Peser le principe actif et les excipients à la centrale des pesées.



Remplir les étiquettes de pesée et les attacher sur chaque sac

pesé.

1) PE PESÉE SÉE À EFF EFFEC ECTU TUER ER •

Thiamine chlorhydrate……………………………………………………100.000 Kg.

•

Pyridoxine chlorhydrate………………………………………………….100.000 Kg.

•

P.V.P K 90……………………………………………………………………..04.000 Kg.

•

Stéarate de magnésium…………………………………………………..02.000 Kg.

•

Talc…………………………………………………………………………….02.000 Kg.

•

Alcool éthylique à 96°………………………………………………………..70.000 L.

•

Total…………………………………………………………………………..208.000 Kg.

I.4.2. PRÉPARATION 1)

PRÉPARATION DE LA SOLUTION DE MOUILLAGE

Dans un fût en inox de capacité de 100 litres : 

Introduire 70 litres d’alcool éthylique à 96°.

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE 

38

Incorporer progressivement 04 Kg de P.V.P K 90 sous agitation à l’aide d’une spatule jusqu’à parfaite dissolution.

Temps de mélange 10 minutes. Laisser reposer toute une nuit.

2) CHARGE CHARGEMENT MENT DES DES MATIÈRES MATIÈRES DANS DANS LA CUVE CUVE DU COLLETTE COLLETTE •

MÉLANGE À SEC

Introduire dans le mélangeur granulateur collette : 

Thiamine chlorhydrate 100.00 Kg.



Pyridoxine chlorhydrate 100.00 Kg.



Mélanger pendant pendant 05 Min à la vitesse vi tesse 1 (correspondant (correspondant : 99 à 105

T/Min). •

MOUILLAGE ET GRANULATION

Mett Mettre re le mé méla lang ngeu eurr co colle llett tte e en marc marche he en inco incorp rpor oran antt la solu soluti tion on de mouillage préparée précédemment. •

Mélanger pendant 10 minutes.

•

Vitesse du mélangeur (V1) = 102 T/Min.

Enclencher l’émotteur pendant 05 Minutes. •

3)

vitesse de l’émotteur (V1).

SÉCHAGE

Étaler le granulé sur des plateaux recouverts de papier blanc sans trop les charger. Laisser sécher dans l’étuve à une température de 40°C, en remuant le granulé toutes les 03 Heures. •

temps de séchage : 18 Heures.

4) CA CALI LIBBRA RAGE GE Tran Transf sfér érer er le gran granul ulé é séch séché é sur sur le calib calibre reur ur osci oscilla llant nt FREW FREWITT ITT avec avec un une e ouverture de maille de 1.5mm, poursuivre l’opération de calibrage. •

temps de calibrage : 45 minutes.

Contrôle l’humidité résiduelle sur 10g de granulé à 100ºC pendant 15 minutes. Elle doit être comprise entre 2 à 3 %.


39

5) LUB LUBRIF RIFICA ICATION TION ET ET MÉLANG MÉLANGEE FINAL FINAL Transférer Transférer le granulé calibré dans le collette, coll ette, incorporer : •

le stéarate de magnésium 2.000 Kg.

•

le talc 2.000 Kg.

Mélanger pendant 03 minutes à la vitesse V1 = 102 Tours/Minutes. Recueillir le granulé dans des fûts en inox munis de sacs en polyéthylène. Prél Prélev ever er un éch chan anttillo illon n pour pour un une e anal analyyse phys physic icoo-ch chim imiq ique ue avan avantt compression.

6) PE PESÉE SÉE DU GR GRAN ANULÉ ULÉ 

recu recuei eillllirir le gran granul ulé é dans dans des des fûts fûts en inox inox mu muni niss de sacs sacs en

polyéthylène. 

Étiqueter les fûts.



Tarer les fûts.

Masse nette du granulé obtenu : 207Kg. •

RENDEMENT DU MÉLANGE FINAL

Masse nette du granulé obtenu 98 % ≤

x 100 ≤102 % Poids ordonnancé

207 Kg R=

x 100 = 99.5 %. 208 Kg

I.4.3. COMPRESSION Le grain est comprimé sur machine rotative KILLIAN RT 114/RONCHI AR18 équipée de 18 paires de poinçons avec un diamètre de 12mm plat au poids moyen de 250 Mg. Le contrôle physique est effectué après la compression. Vérif Vé rifier ier par par les prélè prélèvem vement entss réguli régulier erss au cours cours de la compre compress ssion ion et les relever sur la carte de contrôle : Poid Poidss moy moyen en sur sur 10 10 com compr prim imés és : 5507 07 Mg ≤ PM PM

≤ 533 533 Mg. Mg.

Uniformité de masse sur 20 comprimés : 494 Mg ≤ PU ≤ 546 Mg.


40

Dureté : [6-12] Kp. Épaisseur : [3.8-4.4] mm. Friabilité : ≤ 01%. Délitement : ≤ 15 Minutes. Recu Re cuei eilli llirr les les co comp mpririmé méss dans dans des des fûts fûts en inox inox mu muni niss de sacs sacs en



Polyéthylène. 

Étiqueter des fûts.



Prélèvement pour l’uniformité des titres.



Tarer les fûts.

Masse nette des comprimés : 202.5 Kg. •

RENDEMENT DE LA COMPRESSION

Masse nette des comprimés obtenus 98 % ≤

x 100 ≤ 102 %. Masse nette du granulé

202.5 Kg R=

x 100 = 97.82 %. 207 Kg

I.4.4. CONDITIONNEMENT 1)

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Le conditionnement primaire est réalisé sur machine semi-automatique de type KING dans : •

01 pilulier en verre ambré de 25 ml.

•

Bouchons type SNAP-CAP (SC 30).

•

Vérifier le vide de ligne et remplir la fiche

correspondante. •

Vérifier

la

conditionnement. Vérifier : 

L’aspect du conditionnement.



Le marquage de Nº de lot.



Date d’expiration.

conformité

des

matériaux

de


41

2) CON CONDITI DITIONNE ONNEMEN MENTT SECOND SECONDAIRE AIRE Condit Condition ionne nemen mentt pour pour la prés présent entat ation ion de 20 compri comprimés més réali réalisé sé en étuis étuis cartonnés cartonnés contenant : •

01 prospectus.

•

01 Pilulier de 20 comprimés chacun.

•

01 vignette.

Vérifier :

•



l’aspect du conditionnement.



la conformité des vignettes (40x20).

RENDEMENT DE CONDITIONNEMENT

Nombre de boîtes livrées au conditionnement = masse nette des comprimés divisée par la masse moyenne d’un comprimé le tout divisé par 20. Nombre d boîtes livrées au magasin 99 % ≤

x 100 ≤ 101%. Nombre de boîtes livrées au conditionnement

19278 R=

x 100 = 99 %. 19471


42

II. LE CONTRÔLE DU PRODUIT NEUROVIT ® Le contrôle de la NEUROVIT ® est effectué au niveau de deux laboratoires de contrôle sont les suivants : 

LABORATOIRE INPROCESS

Effectué les tests physicochimiques des comprimés du NEUROVIT ® en cours de fabrication (contrôle INPROCESS), les paramètres étudiés sont : 1. dureté. 2. friabilité (chaque 30 minute pendant toute la durée de compression). 3. poids (chaque 15 minute pendant toute la durée de compression). 4. uniformité de masse (chaque 1 heure à toute la durée de compression). 5. délitement. 6. dimension (épaisseur, diamètre). 

LABORATOIRE DE QUALITÉ

Effectué les analyses chimiques sur le produit semi-œuvré (PSO) et sur les comprimés après compression (sur chaque lot), les analyses effectués sont : 1. dosage des grains. 2. dosage des comprimés. 3. délitement. 4. friabilité. 5. poids. 6. uniformité de masse.

II.1. CONTRÔLES DES GRAINS II.1.1. DÉTERMINATION DE TITRE (DOSAGE DU GRAIN) Un comprimé de NEUROVIT ® contient : 250 mg de vitamine B1 et 250 mg de vitamine B6 = 500 mg + 20mg d’excipients.


43

Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la teneur de la vitamine B1 et B6 dans 520 mg du grain prélevé. •

APPAREILLAGE

Spectrophotomètre UV-VIS marque : UVIKON 922. •

MODE OPÉRATOIRE

Pour le témoin 

peser 260mg du chlorhydrate de thiamine.



Peser 260mg du chlorhydrate de pyridoxine.

Dans une fiole de 100ml : 

ajouter ajouter ml de HCl 0.1 N.



agiter le mélange.



prélever 2ml de la solution et la diluer dans 100ml de HCl 0.1 N.

Pour l’essai

Poids théorique d’un comprimé : 520mg. 

peser 520mg du grain.



Le diluer dans 100ml de HCl 0.1 N.



Agiter le mélange.



Prélever 2ml de la solution et la diluer dans 100ml de HCl 0.1 N.

Mesure la densité optique (Do) du témoin et de l’essai dans le spectromètre sous une longueur d’onde de : 291.2 Pour le chlorhydrate de pyridoxine (B1). 247.2 Pour le chlorhydrate de thiamine (B6). Le blanc est réglé pour HCl 0.1 N. vérification du compartiment compartiment échantillon. Alimenter en courant. Mise en marche de l’onduleur moniteur et spectrophotomètre. Appuyer sur la touche « ENTER » du clavier. Sélect lectio ion nner

« UVIKO IKON

SPE SPECTROPH ROPHO OTOM TOMÈTRE ÈTRE

FUN FUNCTIO CTION N»

« CURSEUR ». Appuyer « ENTER ». Sélectionner « USER METHODES » (choisir la méthode adéquate).


44

Mett Mettre re les cuves cuves d’écha d’échant ntillo illon n analy analysé sé dans dans les compar compartim timent entss correspondants. Lire l’absorbance ou la transmission par la touche « MEASURE ». Apparition des résultats sur l’écran. Appuyer sur « PRINT » pour imprimer les résultats. Retirer les cuves des compartiments. Éteindre le spectrophotomètre, moniteur et onduleur. Supprimer l’alimentation électrique. •

•

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI •

Éviter l’écoulement au niveau des compartiments.

•

Nettoyer l’appareil avec un chiffon sec et doux humecté d’alcool.

•

Protéger l’appareil avec une couverture plastifiée.

LES RÉSULTATS

TitreB1/B6 = (DoE(B1/B6) / DoT(B1/B6)) x (PET/PEE) x PM. PM : poids moyenne théorique = 520 mg/Cp. PEE = prise d’essai de l’essai = 520 mg. PET = prise d’essai du témoin = 520 mg. TitreB6 = (4.4508/4.4548) x (260/520) x 520 = 250.73 mg/Cp. TitreB1 = (1.4235/1.4487) x (260/520) x 520 = 246.59 mg/Cp. Norme : (235 à 265) mg/Cp.

II.1.2. PERTE LA DESSICCATION DESSICCATION (TAUX D'HUMIDITÉ) Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, le taux d’humidité des grains lubrifiés, c’est-à-dire la quantité d’eau qui se trouve dans les grains lubrifiés après granulation par voie humide : Si elle trop élevée : l’écoulement dans la chambre de compression se fera mal mal et le co com mprim primé é co colllle era à la matr matric ice e (grip grippa page ge)) et aux aux poin poinço çons ns (collage). Si elle trop faible : la cohésion des comprimés sera insuffisante, ils seront plus friables et se cliveront facilement. •

APPAREILLAGE

Dessiccateur infrarouge marque : SARTORIUS MA 45.


•

45

MODE OPÉRATOIRE

Avant la pesée et après la mise en marche de l’analyseur d’humidité il faut compter au moins une demi-heure avant de déterminer l’analyse. On pèse 10g du grain lubrifié (B1 + B6). Vérifier que le local est propre. Vérifier que l’analyseur fonctionne. Appuyer sur la touche « ON ». Ouvrer la chambre à échantillon et pose la coupelle vide. Tarer la coupelle (sélectionner la fonction « TARE ») et appuyer sur la touche « ENTER ». Répartir l’échantillon à analyser de manière régulière sur la coupelle. Fermer la chambre à échantillon. Appu Appuye yerr sur sur la touc touche he « ENTE ENTER R » pour pour déma démarr rrer er le prog progra ramm mme e de dessiccation. Après un délai de 2 secondes l’entête du procès verbal est imprimé. La perte d’humidité est affichée. L’opération s’achève s’achève automatiquement automatiquement « END » s’affiche. Le bas de page du procès verbal est imprimé. Retirer la coupelle de la chambre d’échantillon avec la pince. Éteindre la balance en appuyant sur la touche « OFF ». •

PRÉCAUTION D’EMPLOI 

ne pas débrancher le dessiccateur.



Ne pas nettoyer le dessiccateur dessiccateur avec un produit de nettoyage corrosif, mais avec un chiffon humecté d’eau savonneuse.

•

LES RÉSULTATS

La perte à la dessiccation doit être conforme à la norme, Norme : 2 % à 3 %.


46

II.2. CONTRÔLE DES COMPRIMÉS II.2.1. DOSAGE DES COMPRIMÉS Cet analyse destiné à déterminé la teneur de la vitamine B1 et B6 dans les comprimés de la NEUROVIT ® , on procède la même méthode utilisé dans le dosage des grains, mais dans ce cas au lieu de peser 520 mg du grain on pèse l'équivalent du poids moyenne de 10 comprimés après broyage. •

LES RÉSULTATS

TitreB1/B6 = (DoE(B1/B6) / DoT(B1/B6)) x (PET/PEE) x PM. PM : poids moyenne de 10 comprimés = 520 mg/Cp. PEE = prise d’essai de l’essai (comprimé broyé) = 520 mg. PET = prise d’essai du témoin = 260 mg. TitreB6 = (4.4339/4.4556) x (260/520) x 520 = 258.73 mg/Cp. TitreB1 = (1.4266/1.4268) x (260/520) x 520 = 259.96 mg/Cp. Norme : (235 à 265) mg/Cp.

II.2.2. POIDS Cet essai est effectué sur 10 comprimés prélevés au hasard, pour chercher le poids moyen. •

APPAREILLAGE

Balance marque : SARTORIUS CP 323S – OCE. •

MODE OPÉRATOIRE

Peser individuellement 10 comprimés. •

LES RÉSULTATS

Les résultats obtenus sont les suivants : COMPRIMÉS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 P(G) 0.517 0.519 0.516 0.515 0.520 0.521 0.516 0.513 0.519 0.515

Le poids moyen (PM) : 517 mg. Norme : 494 mg – 546 mg. Poids moyen des comprimés de NEUROVIT ® : 520 ± 5 % (494 ≤ PM ≤ 546) mg.


47

II.2.3. UNIFORMITÉ DE MASSE Cet essai est effectué sur 20 comprimés prélevés au hasard, pour déterminer la masse individuelle de chaque comprimé. •

APPAREILLAGE

Balance analytique marque : METTLER TOLEDO.

•

MODE OPÉRATOIRE

Avant de commencer la pesée assurez-vous que la balance est raccordée au réseau d’alimentation pendant 20 minutes au minimum. Peser individuellement les 20 comprimés, l’impression est automatique. •

LES RÉSULTATS

Les résultats obtenus sont les suivants : COMPRIMÉS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 P(G) 0.538 0.515 0.535 0.517 0.523 0.540 0.504 0.513 0.534 0.504 COMPRIMÉS 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 P(G) 0.499 0.516 0.519 0.535 0.525 0.504 0.503 0.539 0.515 0.507

Au moins 18 comprimés doivent avoir un poids individuel dans l’intervalle : 494 mg ≤ PU ≤ 546 mg (520 – 5 % ≤ PU ≤ 520 + 5 %).

II.2.4. DIMENSIONS (DIAMÈTRE ET ÉPAISSEUR) Cet Cet essa essaii est est effe effect ctué ué ch chaq aque ue 30 minu minute te pend pendan antt tout toute e la duré durée e de compre compress ssion ion,, les me mesur sures es sont sont effect effectué uées es sur 10 compr comprimé iméss préle prélevé véss au hasard. •

APPAREILLAGE

Duromètre marque : ERWEKA TBH 30. •

LES RÉSULTATS

COMPRIMÉS 1 ÉPAISSEUR 3.79 (MM)

2

3

4

5

6

7

8

9

10

3.75

3.67

3.73

3.89

3.84

3.91

3.79

3.90

3.80


48

L’épaisseur des comprimés doit être dans les limites des normes. L’épaisseur moyenne : 3.80 mm. Norme : 3.4 mm – 4 mm.

II.2.5. RÉSISTANCE À LA RUPTURE DES COMPRIMÉS (DURETÉ) Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la résistance à la rupture des comprimés, mesurée par la force nécessaire pour provoquer leur rupture par écrasement, il est effectué chaque 30 minutes pendant toute la duré durée e de compr compres essio sion, n, les mesur mesures es sont sont effec effectu tuée éess sur 10 compr comprimé iméss prélevés au hasard. •

APPAREILLAGE

L’appareil est constitué de 2 mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant vers l’autre. La surface plane des mâchoires est perpendiculaire au sens du dépla déplacem cemen ent. t. La surfa surface ce d’écra d’écrasem semen entt des des mâcho mâchoire iress est est plane plane et plus plus grande que la zone de contact avec le comprimé. L’appareil est étalonné à l’aide d’un système précis à 1 newton près.

FIGURE1 : DUROMÈTRE.

1- Mise en place du comprimé 2- Écran de l'affichage de la dureté 3- Écran de l'affichage du diamètre 4- Écran de l'affichage de la hauteur 5- Touches de contrôle. •

MODE OPÉRATOIRE


49

Placez le comprimé entre les mâchoires en tenant compte, le cas échéant, de sa for forme me,, de la barr barre e de cass cassur ure e et de la gra gravu vure re ; pour pour ch chaq aque ue détermination, orientez le comprimé de la même façon par rapport à la direction d’application de la force. Effectuez la mesure sur 10 comprimés, en prenant soin soin d’é d’élim limine iner tou outt débris de co comp mprrimé imés avant vant chaq haque détermination. Ce procédé ne s’applique pas lorsqu’un appareil entièrement automatisé est utilisé. •

LES RÉSULTATS

COMPRIMÉS 1 DURETÉ 8.29 (KP)

2

3

4

5

6

7

8

9

7.62

8.73

9.23

8.10

8.17

9.04

11.11 9.85

10 8.71

La dureté moyenne : 8.91Kp. Norme : 6 – 12 Kp

II.2.6. FRIABILITÉ DES COMPRIMÉS Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la friabilité des des co comp mpririmé més, s, c’es c’estt-àà-di dire re le phén phénom omèn ène e par par lequ lequel el la surf surfac ace e des des compr comprimé iméss est en endom dommag magée ée ou présen présente te des des signe signess d’abr d’abras asion ion ou de rupture sous l’effet de chocs mécaniques ou d’une attrition. Cet essai est effectué sur 20 comprimés prélevés au hasard. •

APPAREILLAGE

Friabilimètre marque marque : ERWEKA TA 40. C’est C’est un tambour tambour rotatif rotatif constitu constitué é d’un polymère polymère synthét synthétique ique,, transpa transparent rent,, d’un diamètre intérieur de 286 mm environ et d’une hauteur de 39 mm environ, à surfaces intérieures polies, ne produisant pas d’électricité statique. L’une des faces du tambour est amovible. A chaque rotation, les comprimés sont sont proj projet etés és du cent centre re du tamb tambou ourr vers vers la paro paroii exté extéririeu eure re,, selo selon n un une e trajectoire curviligne. Le tambour est monté sur l’axe horizontal d’un dispositif d’entraînement, dont la vitesse de rotation est de 25 tr/min environ. Par


50

conséquent, conséquent, à chaque rotation, les comprimés roulent ou glissent et tombent d’une hauteur de 130 mm environ sur la paroi ou les uns sur les autres.

•

FIGURE2: APPAREILS UTILISÉS POUR L'ESSAI DE FRIABILITÉ DES COMPRIMÉS. MODE OPÉRATOIRE

Prélevez un échantillon de 10 comprimés. Pesez précisément les comprimés et noter P1. Placez-les dans le tambour. Procédez à 100 rotations (45tours/minute) pendant 4 minutes. Puis sortez les comprimés du tambour. Éliminez les poussières libres. Si aucun des comprimés n’est fêlé, fissuré ou cassé, pesez-les au milligramme près et noter P2. •

LES RÉSULTATS

On obtient les résultats suivants : PM1 = 519.5 mg. PM2 = 519 mg La friabilité est déterminée par la formule : F = [(PM1 – PM2)/PM1] X 100. F = 0.096. Norme ≤ 1 %.

II.2.7. DÉSAGRÉGATION DES COMPRIMÉS (DÉLITEMENT) Cet essai est destiné à déterminer la plus ou moins grande aptitude des comprimés à se désagréger en milieu liquide dans le temps prescrit.


51

En utilisant l’appareil dans les conditions expérimentales décrites au dessous, la désagrégation est considérée comme atteinte lorsque : 

il n’y a plus de résidu sur la grille, ou :



s’il subsiste un résidu, ce dernier est constitué seulement par une masse molle ne comportant pas de noyau palpable et non imprégné, ou :



il ne subsiste sur la grille que des fragments d’enrobage (comprimés) ou des fragments d’enveloppe qui peuvent éventuellement adhérer à la face inférieure du disque en cas d’utilisation de celui-ci (capsule).

•

APPAREILLAGE

Marque d’appareil : ERWEKA ZT 32. La partie principale de l’appareil est constitué par un assemblage rigide supportant 6 tubes cylindriques de verre, chaque tube à une longueur de 77.5 ±2.5mm diamètre intérieur de 21.5mm la paroi à une épaisseur de 2mm environ chacun de ces tubes est pourvu d’un disque cylindrique (diamètre 20.7 ± 0.15mm, épaisseur 9.5 ± 0.15mm) de matière plastique transparente d’une densité relative de 1.18 à 1.20. chaque disque est percé de part en part de 5 tours de 2mm de diamètre, un trou central et 4 autres également espacés et disposés sur un cercle de 6mm de rayon : la face latérale du disque est munie de 4 en coches également espacées de 9.5mm de largeur sur 2.55mm de profondeur à la partie supérieure et de 1.6mm à la partie inférieure, les tubes sont maintenus verticaux par deux plaques séparées et superposées, de matière plastique transparente de 90mm de diamètre et de 6mm d’épaisseur, percées chacune de 6 trous, les trous sont équidistants du cent centre re de la plaq plaque ue et égal égalem emen entt espa espacé céss en entr tre e eu euxx sous sous la plaq plaque ue inférieure est fixée une toile métallique en fils d’acier inoxydable de .635mm de diamètre et à mailles de 2.00mm. les plaques sont maintenues en place à une distance de 77.5mm par des tiges métalliques verticales situées à la périphérique, la plaque supérieure porte également fixée en son centre une tige tige mé méta talli lliqu que e qui qui perm permet et de relie relierr cet cet asse assemb mbla lage ge à un une e disp dispos osit ition ion mécanique destinée à assurer un mouvement vertical alternatif et régulier dont l’amplitude est de 50mm à 60mm, le nombre de déplacement complet, moulée descente et de 28 à 32 par minute.


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L’appareil est placé de préférence dans un vase cylindrique d’un litre ou dans tout autre récipient convenable, le volume de liquide à verser dans le récipient est tel que lorsque l’assemblage est dans la position la plus élevé. Le tamis métallique est au moins à 15mm en dessous de la surface du liquide et lorsque l’assemblage l’assemblage est dans sa position la plus basse le tamis est au moins à 25mm du fond, les extrémités supérieures des tubes ouverts demeurant audessus de la surface du liquide un dispositif adéquat maintient la température de l’ensemble de 36°C à 38°C. Les éléments mécaniques décrits peuvent subir des modifications de détail, mais les cotes des tubes et de la toile métallique doivent être conformes aux prescriptions décrites ci-dessus.

FIGURE3 : APPAREIL DE DÉLITEMENT.

1- Thermomètre 2- Bêcher 3- Cellule des comprimés 4- Clavier de contrôle •

MANIPULATION 

On chauffe l’eau jusqu’à une température de 37°C (la température température du corps humain).



le clavier de contrôle est réglé en fixant le temps à 30 minutes.



on note les temps de désagrégation des comprimés pour chaque essai.


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LES RÉSULTATS

Temps de délitement : T1 = 8 minutes et 12 secondes. T2 = 7 minutes et 55 secondes. Norme : ≤ 30 minutes. Nos résultats sont conformes aux normes.

TABLEAU9 : RÉSULTATS DE CONTRÔLE DE LABORATOIRE DE QUALITÉ. ANALYSES DOSAGE

NORMES

RÉSULTATS

235 à 265 mg/Cp 235 à 265 mg/Cp

250.73 mg/Cp 246.59 mg/Cp

235 à 265 mg/Cp 235 à 265 mg/Cp 2%à3% 494 à 546 mg/Cp

259.96 mg/Cp 258.73 mg/Cp 2.41 % 517 mg/CP

grains

Teneur en B1 Teneur en B6 comprimés

Teneur en B1 Teneur en B6 TAUX D’HUMIDITÉ POIDS MOYEN (MG/CP) UNIFORMITÉ DE MASSE (MG/CP)

PM ± 5 % PM ± 10 %

02/20 00/20

494 à 546 mg/Cp 468 à 572 mg/Cp ÉPAISSEUR MOYENNE (MM) 3.4 à 4 mm DURETÉ (KP) 6 à 12 Kp FRIABILITÉ ≤1%

00/20 00/20 3.8 mm 8.9 Kp 0.096 %

TEMPS DE DÉSAGRÉGATION

7 Min et 30 Sec

≤ 30 minutes


II.3. CONTRÔLE EN COURS DE D E CONDITIONNEMENT Ce contrôle est résumé dans le tableau suivant : CONTRÔLE HYGIÈNE LOCAUX ET MACHINES PILULIER + ÉTIQUETTE DÉFAUTS CRITIQUES

Pilulier non-conforme à la spécification. spécification. Bouchon non-conforme à la spécification. Présence de corps étranger, comprimé cassé, décalotté, ébréché. Étiquetage Étiquetage : erroné, absent, illisible. DÉFAUTS MAJEURS

Pilulier vide. Nombre de comprimés erronés. Bouchon mal collé. DÉFAUTS MINEURS

Pilulier poussiéreux. poussiéreux. ÉTUIS + VIGNETTE + NOTICE DÉFAUTS CRITIQUES

Étuis non-conforme à la spécification. spécification. Écriture erronée, absente, illisible. DÉFAUTS MAJEURS

Étuis déchirés. Impression peu lisible. Vignette illisible, absente. absente. Absence de notice. DÉFAUTS MINEURS

Étuis taché. Mal fermé. Vignette mal placée, peu lisible. Notice chiffonnée. ARTICLES D’EMBALLAGE CAISSE, CARTON DÉFAUTS MAJEURS

Étiquette carton non lisible, erroné. Carton incomplet (manque de pilulier). DÉFAUTS MINEURS

Codage peu lisible. Caisses mal fermées. LES CONTRÔLES EFFECTUÉS SUR UN LOT Date de fabrication Date de péremption Date d’analyse Quantité théorique théorique : 208.56kg : 20.000 boites.

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Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

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