PENDAHULUAN
Melanoma
maligna merupakan merupakan jenis kanker kanker yang sangat agresif agresif dan bisa cepat cepat
menyebar. Melanoma Melanoma maligna berkembang berkembang dari sel-sel melanosit. Sel melanosit melanosit adalah sel yang menghasilkan pigmen melanin melanin berwarna gelap, gelap, yang bertanggung bertanggung jawab untuk warna 1,2
kulit.
Sebagian besar melanoma mulai tumbuh di kulit, tetapi juga memungkinkan untuk melanoma untuk memulai di bagian lain dari tubuh, seperti mata. Melanoma pada mata dapat tumbuh di beberapa tempat, meliputi seluruh saluran uveal mata, yaitu iris, badan siliar dan choroid serta dapat terjadi pada konjungtiva.
1,2
Melanoma adalah tipe yang paling umum tumor mata pada orang dewasa. Meskipun demikian, melanoma primer mata jarang terjadi. Melanoma uvea adalah tipe yang paling umum dari melanoma okular. Choroid merupakan bagian dari dinding bola mata. Choroid berwarna gelap (pigmen) untuk mencegah cahaya dipantulkan di bagian dalam mata. Corpus siliar berperan dalam akomodasi dengan mengubah bentuk lensa. Iris adalah cakram berwarna jelas terlihat di depan mata, yang mengontrol jumlah cahaya yang masuk mata. Semua struktur ini diwarnai dengan melanin. Melanoma juga dapat terjadi pada lapisan tipis di atas bagian putih mata (konjungtiva) atau pada kelopak mata, tetapi ini sangat jarang 1,2
terjadi.
Gejala awal melanoma maligna terkadang tidak nampak atau dirasakan. Gejala yang mungkin timbul tampak wajar seperti mata berkedip, pandangan buram atau kabur. Tanda dan gejala yang harus diperhatikan meliputi: bagian gelap yang tumbuh di iris, sensasi kilatan cahaya, pandangan buram.
2,3
Hasil diagnosis sangat menetukan pilihan pengobatan bagi penderita. Faktor yang dipertimbangkan adalah lokasi dan ukuran dari melanoma, serta kesehatan fisik penderita secara keseluruhan.
1,2
Pilihan pengobatan melanoma maligna mata tergantung pada ukuran, jenis sel dan lokasi tumor, dan faktor-faktor lain seperti kesehatan umum pasien, usia dan tingkat penglihatan pada kedua mata. Pengobatan yang dilakukan antara lain eksisi dengan cryoterapi, radiasi, brachyterapi, kemoterapi, transpupillary thermoterapi, enukleasi dan 1,3,4
eksenterasi.
Prognosa tumor berbeda-beda tergantung pada antara lain jenis sel tumor, besar tumor, lokasi tumor, pertumbuhan tumor, adanya metastase ke tempat lain dan usia 1,3,4
penderita.
1
DEFENISI
Melanoma maligna adalah kanker yang berkembang dari sel-sel melanosit. Melanosit adalah sel yang menghasilkan pigmen melanin berwarna gelap, yang bertanggung jawab untuk warna kulit.
2
Pada mata, melanoma dapat berkembang dalam beberapa tempat. Melanoma malignan uvea adalah melanoma dari traktus uvea. Uvea merupakan lapisan berpigmen dari bola mata yang termasuk didalamnya iris, badan siliaris dan koroid. Iris memberikan warna mata. sedangkan melanosit adalah sel penghasil pigmen dari traktus uvea. Jumlah melanin bervariasi tergantung ras dan ciri khas keluarga. Iris berfungsi sebagai diafragma, secara konstan menjaga ukuran pupil sesuai intensitas cahaya. Badan siliaris adalah kelanjutan dari iris. Fungsinya termasuk sekresi cairan bola mata dan perubahan bentuk lensa untuk tuiuan memfokuskan penglihatan. Dibelakangnya adalah koroid berfungsi untuk mensuplai oksigen dan makanan bagi lapisan retina. Melanoma uveal adalah tipe yang paling umum dari melanoma mata. Semua struktur ini diwarnai dengan melanin.
1,2
Melanoma juga dapat terjadi padan konjungtiva atau pada kelopak mata, tetapi ini jarang terjadi. Melanoma konjungtiva merupakan neoplasma invasif yang timbul dari melanosit konjungtiva dan dapat meluas secara lokal dan metastase secara regional atau ke tempat jauh lainnya.
3
Melanoma mata
3
2
Melanoma dapat timbul berupa lesi pigmen atau non pigmen pada dewasa. Dapat timbul sebelumnya pada daerah yang tidak berpigmen 10% kasus, dari nevus yang timbul sebelumnya 20% kasus, dari penyebaran primary acquired melanosis (PAM) 70% kasus.
3
EPIDEMIOLOGI
Melanoma adalah jenis kanker yang paling sering pada mata, meskipun secara umum masih sangat jarang. Sekitar 500 kasus baru melanoma okular yang didiagnosis di Inggris setiap tahun. Insiden melanoma okular meningkat dengan usia, dan sebagian besar kasus yang didiagnosis pada orang pada usia 50 tahunan. Umumnya melanoma terjadi pada pasien usia pertengahan. Jarang terjadi pada usia kurang dari 20 tahun. Lebih sering terjadi pada kulit putih dan jarang pada kulit hitam. Tidak ada predileksi seks.
2,3
Melanoma badan siliar dan koroid merupakan tumor primer intraokuli paling sering pada usia dewasa. Di Amerika Serikat insidennya sekitar 6-7 kasus persejuta penduduk. Tumor yang sangat jarang pada anak-anak ini, terutama menyerang pasien pada awal usia 60an. Predileksi tumor ini adalah individu dengan warna kulit terang. Jarang terlihat pada ras bukan kulit putih.
4,5
Di Amerika Serikat melanoma pada konjungtiva sekitar 2% keganasan okular, sedangkan di Swedia hanya 2 kasus melanoma maligna terdiagnosa pada tahun 1987. Melanoma konjungtiva merupakan 2 % dari keganasan okuler.
3
HISTOPATOLOGI
Secara histopatologi, melanoma mempunyai morfologi selilar yang berbeda, pleomorfik, besar, sel-sel yang tidak normal dengan inti sel yang kecil, sel-sel polygonal dengan anaplasia menjadi sel-sel spindle tanpa pigmen melanin yang jelas. Pewarnaan dengan imunohistokomia untuk S-100 protein dan HMB-45 mungkin dapat membantu pada kasus melanositik ini. Melanoma konjungtiva lebih mirip dengan melanoma kutaneus daripada melanoma uvea dari reaksinya.
1,4
Melanoma konjungtiva dikelompokkan menjadi:
4
Melanoma yang berasal dari Primary Acquired Melanosis (PAM), merupakan 75 % dari seluruh kasus melanoma konjungtiva.
Melanoma yang berasal dari Nevus, merupakan 20 % dari kasus melanoma konjungtiva.
Primary melanoma.
3
Melanoma uvea dikelompokkan atas:
4,5
Sel spindle Sel spindle A: cenderung lebih jinak dan dikelompokkkan kepada spindle cell naevi. Sel spindle B: ukuran lebih besar dengan nukleus bulat atau oval dan prognosi lebih jelek dibanding A. Persentasi sel spindle adalah 45 %.
Sel epitheloid Ukuran sel besar dan bervariasi dalam bentuk dan pigmentasinya. Ada gambaran mitotic sel. Mempunyai prognosa yang sangat jelek. Persentasinya 5 %.
Mixed sel, merupakan gabungan sel spindle dan epitheloid. Persentasinya 45 %.
Varian lain berupa fasikular dan tumor nekrotik yang menunjukkan adanya gambaran reaksi inflamasi. Persentasinya 5 %.
GEJALA KLINIS
Melanoma konjungtiva dapat timbul pada konjungtiva palpebral, namun paling banyak ditemukan di konjungtiva bulbi atau limbus. Derajat pigmentasi bervariasi. Karena banyak vaskularisasi, tumor ini sangat mudah berdarah. Tumbuh sebagai nodul dan dapat menyebar ke bola mata atau orbita. Melanoma konjungtiva bulbi tampak nodul berwarna hitam atau abu-abu dengan pembuluh darah yang melebar dan dapat melekat pada episklera. Menurut tempatnya melanoma konjungtiva bulbar lebih baik prognosanya dibanding melanoma pada konjungtiva palpebra atau forniks. Melanoma konjungtiva dapat bermetastase melalui limfnode-regional, otak atau tempat lainnya.
Melanoma Konjungtiva berpigmen
1,5
4
4
Primary Acquired Melonosis (PAM) tampak sebagai bintik kecil rata unilateral, atau
gabungan bintik kecil dari pigmentasi abu-abu emas dengan batas ireguler. Kebanyakan terjadi pada usia pertengahan. Lesi dapat bertambah besar sedikit demi sedikit atau tumbuh dengan lambat tanpa remisi selama lebih dari l0 tahun. Sulit untuk memprediksi pasien PAM yang mungkin akan menjadi melanoma maligna hanya berdasarkan penampakan klinis. Walaupun begitu gambaran histologis dapat di identifikasi pada pasien dengan resiko tinggi keganasan.
1,4
Melanoma iris tampak sebagai nodul berpigmen atau tidak berpigmen dengan diameter 3 mm dan tebal 1 mm. Biasanya berlokasi pada setengah bagian bawah iris dan sering memiliki pembuluh darah di permukaannya.
Melanoma iris
1,4
3
Melanoma badan siliar, 10 % dari seluruh melanoma uvea, awalnya dapat tanpa gejala, sebab posisinya tersembunyi dibelakang iris, saat terdeteksi ukurannya sudah besar. Bila ada keluhan paling sering keluhan kehilangan penglihatan, fotopsia dan perobahan lapangan pandang. Melanoma badan siliar tidak selalu terlihat sampai pupil betul-betul lebar. Beberapa diantaranya mengikis akar iris sampai berada di bilik mata depan dan akhirnya terlihat pada pemeriksaan luar atau dengan gonioskopi. Tumor yang lain meluas secara langsung melalui sklera pada zona siliaris, menimbulkan gambaran masa gelap epibulbar. Gejala awal dari melanoma badan siliaris dapat berupa pelebaran pembuluh darah sentinel episklera pada kwadran tumor berada. Tumor dapat menjadi besar dan menekan lensa, menimbulkan astigmat, katarak sektoral atau difus, subluksasi lensa, glaukoma sekunder, ablasio retina, uveitis anterior dan bahkan neovaskularisasi iris. Pada kasus yang jarang, melanoma badan siliaris menujukan pertumbuhan yang difus dan meluas 180-360 derajat pada badan siliaris. Melanoma tipe ini dikenal sebagai ring melanoma.
1,4,5
5
85 % dari melanoma uveal adalah melanoma koroid dengan ciri khasnya coklat, menonjol, masa sub retina seperti gambaran kumbah ( Dome Shape). Derajat pigmentasi mempunyai rentang dari coklat gelap sampai total amelanotik. Sesuai dengan waktu, banyak tumor menembus membrana Bruch dan menunjukan gambaran kumbah pada potongan 4,6
melintang.
Melanoma koroid
9
Ablasio retina serosa sekunder dipinggir tumor sering tejadi, yang bertanggung jawab atau berpengaruh terhadap kehilangan penglihatan, walaupun tumor tidak melibatkan lapisan koroid submakula secara langsung. Dapat terjadi degenerasi retina dengan perubahan pigmentasi pada puncak tumor. Permukaan beberapa melanoma menunjukan gambaran bercak pigmen orange, yang secara ultrastruktur berupa lipofusin dalam makropage dan pigmen epitelial retina, suatu keadaan yang dijumpai pada sel yang mengalami ketuaan. Gumpalan yang menonjol dari pigmen warna orange pada level Retinal Pigment Epithelium (RPE) bisa tampak menutupi permukaan atas tumor. Retina yang melingkupi tumor menunjukan gambaran
perubahan degeneratif, adakalanya menuju penipisan dengan
perforasi tumor kedalam vitreous. Sel-sel yang terlepas akan perploriferasi didalam vitrerus atau sepanjang permukaan retina, menimbulkan bercak-bercak pigmentasi menyerupai retinitis pigmentosa.
4,7,8
Jika ablasio retina sangat luas, terjadi pergeseran kedepan diafragma lensa iris dan menimbulkan glaukoma sekunder sudut tertutup. Glaukoma sekunder dapat terjadi melalui beberapa mekanisme. Jika tumor meluas melalui retina atau tumbuh pada badan siliar atau 6
iris, sel-sel yang terlepas akan berkumpul pada jaringan trabekula dan menghalangi outflow aqueous. Bentuk gloukoma ini disebut gloukoma melanomatik. Melanoma nekrotik juga dapat melepaskan sel sehat dan nekrotik tanpa pigmen dan dengan pigmen yang dimuati makropag, dengan demikian menimbulkan kondisi yang serupa. Tumor dari badan siliar dan iris khususnya yang luas juga dapat melibatkan secara langsung jaringan trabekula.
5,8
Neovaskularisasi iris dapat timbul pada mata tersebut dan perdarahan spontan ke ruang subretina dapat terjadi. Perdarahan vitreous biasanya hanya terlihat pada kasus dimana melanoma telah menembus membrana Bruch. Secara teoritis ini terjadi karena aliran vena dalam tumor yang berlokasi di membrana Bruch terhalang oleh adanya efek konstriksi dari membaran tersebut.
6,7
PEMERIKSAAN
Evaluasi klinis terhadap semua sangkaan melanoma harus mencakup riwayat penyakit, penilaian optalmoskopi dan pemeriksaan penyokong untuk menetapkan hasil diagnosa secara tepat. Pengamatan perubahan perilaku suspek tumor secara klinis akan dapat membantu dalam menegakkan diagnosa yang tepat.
4,6
Lesi yang tidak khas dapat ditentukan dengan pemeriksaan biopsi berupa biopsi eksisional atau Biopsi Aspirasi Jarum Halus (FNAB). Biopsi eksisional dilakukan pada suspek lesi epibulbar berpigmen. Eksisi konjungtiva yang dilakukan adalah 4 mm dari batas 7,8
tumor.
Pada tumor intra okuli, optalmoskopi binokular indirek adalah pemeriksaan standar, memberikan gambaran stereoptosis dan lapangan pandang yang luas dan memungkinkan pengamatan terhadap fundus perifer, terlebih lagi bila digunakan dengan tehnik depresi sklera. Pemeriksaan ini memungkinkan penilaian klinis yang akurat terhadap luas dasar dan puncak tumor. Namun tehnik ini tidak berguna pada media yang keruh, sehingga dibutuhkan pemeriksaan yang lain seperti transiluminasi, Ultrasonografi (USG), Computer Tomoghrapy (CT). dan atau Magnetic Resonans Imaging (MRI).
8,9
Slit lamp biomikroskopi dikombinasi bersama gonioskopi rnerupakan metoda yang terbaik untuk menentukan adanya lesi dan penyebaran yang melibatkan bagian anterior badan siliaris. Sebagai tambahan, adanya katarak sektoral. keterlibatan sudut mata sekunder atau bentuk pernbuluh darah sentinel menjadi tanda untuk melanoma badan siliar. Lensa fundus Hruby, Goldman dan lainnya dapat digunakan dengan slit lamp untuk mengevaluasi lesi pada fundus posterior dengan pembesaran tinggi. Pemeriksaan ini dapat menggambarkan ablasio neurosensori retina, pigmen orange, ruptur membrana Bruch, penyebaran tumor intra retina 7
dan keterlibatan vitreous. Biomikroskopi fundus dengan lensa kontak threemirror/triplemirror berguna untuk menilai lesi dilokasi perifer fundus.
1,5,6
Transiluminasi sering dapat membantu dalam evaluasi kasus dengan sangkaan melanoma badan siliar dan koroid. Sangat berguna untuk mengukur derajat pigmentasi tumor dan menentukan diameter basal tumor anterior. Bayangan tumor dapat terlihat dengan cahaya transiluminasi, dianjurkan dengan memakai serat optik intensitas tinggi, ditempatkan pada permukaan yang berhadapan dengan lesi
atau juga melalui cornea dengan memakai cap
kornea khusus. Transiluminasi dapat juga dipakai dengan indirek optalmoskopi. Tingkat cahaya yang terhalang oleh lesi dapat diukur dengan kaliper. Pada kasus dengan lepasnya segmen siliokoroidal jenis serosa dan tumor amelanotik biasanya memberikan gambaran terang. sehingga pemeriksaan ini tidak efektif.
5,7
Pemakaian fotografi dalam hal ini tidak membantu karena ketidakmampuannya menilai lesi fundus perifer pada melanoma badan siliaris. Bila posisinya tidak diperifer maka fotografi fundus dapat dipakai untuk pemeriksaan serial fundus dan dapat dicatat hubungan lesi dengan struktur intraokular. Sebagai marker perubahan ukuran tumor dapat diperhatikan posisi pembuluh darah retina. Cara ini membutuhkan tekhnik fotografi yang baik.
2,10
Angiografi fluorosensi memberikan informasi mengenai suplai darah tumor, sehingga dapat membedakan apakah lokasinya di koroid atau retina. Sangat membantu menyingkirkan lesi yang menyerupai melanoma koroid. Melanoma koroid akan menunjukan florosensi pembuluh darah intralesi pada fase arteriol dan arteriovenosa. Angiografi fluorosensi dapat memberikan bukti tambahan dalam menegakkan diagnosa melanoma. Sekitar 2/3 kasus dapat menunjukan adanya pola “sirkulasi ganda", khas pada melanoma yang telah menembus membrana Bruch, berupa gambaran pengisian pembuluh darah retina yang menutupi permukaan tumor, sebagai lapisan atas dari pembuluh darah internal tumor yng dilatasi. RPE sering rusak dan memberikan gambaran hot spots, akibat adanya kebocoran. Sayangnya tidak ada gambaran fluorosensi yang patognomonik untuk satu jenis tumor intraokuli. Idiocyanin hijau angiografi adalah alternatif untuk membuat gambaran perdarahan koroid, gambaran detail dari pembuluh darah koroid lebih efektif dibang fluorosensi.
4,6
Pemeriksaan USG sangat membantu sebagai pemeriksaan tambahan. A-scan maupun B-scan menunjukan melano dengan internal refleksi yang rendah sampai sedang, kadang disebut hallo akustik. A scan USG memberikan gambaran tumor yang solid, dengan low internal refleksi, kadang dapat dijumpai pulsasi vaskular spontan pada beberapa kasus. Bscan USG menyediakan informasi ukuran relatif berupa tin ggi dan diameter basal, bentuk dan posisi tumor. B scan dapat dipakai pada media yang keruh. Karena kesulitan pengamatan 8
lokasi perifer maka USG kurang berguna pada kasus tumor badan siliaris. USG tiga dimensi mungkin dapat memecahkan permasalahan tersebut.
5,10
Evaluasi perimetri dapat menunjukan adanya skotoma absolut pada lokasi tumor dan berhubungan dengan skotoma relatif pada kasus ablasio retina serosa. Pemeriksaan lain colour-coded dopler, CT dan MRI dapat digunakan dalam mengidentifikasi tumor pada media keruh dan pada kasus adanya penyebaran ekstrasklera dan keterlibatan organ lain. MR I dapat membedakan lesi vaskutar atipikal dari tumor melanositik.
6
DIAGNOSA BANDING
Diagnosa banding melanoma konjungtiva berupa a large nevus, melanoma korpus siliar dengan penyebaran ektraokuler, melanositoma, pigmented conjungtival carcinoma .
4
Diagnosa banding melanoma uvea berupa uveal effusion syndrome, nevus coroidal, macula disciform, lesi ektra macula, hemangioma koroid, melanositoma, proliperasi epithel pigmen, granuloma koroid solitary, posterior skleritis, osteoma koroid.
1,2,4
PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan melanoma maligna tergantung faktor-faktor antara lain:
1,3,4
1. ukuran, lokasi dan penyebaran tumor. 2. status penglihatan pada mata yang sakit dan yang sehat. 3. umur dan status kesehatan umum pasien. Penatalaksanaan yang dapat dilakukan pada pasien:
1,3,5,10
1. Observasi, dilakukan secara serial. Adanya lesi dengan ketebalan lebih dari 0,1 mm dengan adanya tanda-tanda pertumbuhan harus dievaluasi kemungkinannya untuk terapi definitif. Observasi sangat ditekankan untuk kasus pada orang tua dan adanya penyakit sistemik lain dimana tidak memungkinkan terapi singkat. Kontroversi terjadi bila menghadapi kasus melanoma ukuran kecil. Bila ukuran <3 mm foto fundus, angiografi fluoresensi dan USG dilakukan dan diulangi dalam 3-4 bulan, bila tak ada perkembangan maka observasi secara klinis dan foto fundus diulang tiap 6 bulan. Bila ukuran < 1 mm dan tidak ada perkernbangan ukuran basal, selanjutnya diobservasi dengan foto fundus dan USG dafam waktu 3-6 bulan. 2. Wide eksisi dengan cryoterapi. Dilakukan pada melanoma konjungtiva yang berbatas tegas. Jika jaringan histologi tidak bersih sempurna, wide reeksisi dan cyoterapi diberikan lagi. Untuk melanoma difus, eksisi terbatas pada nodul.
9
3. Radiasi eksternal, efektif bila dikombinasi dengan terapi lain dalam menurunkan kekambuhan, tapi terhadap harapan hidup tidak bermakna secara statistik untuk tumor yang besar. Komplikasinya bulu mata rontok, depigmentasi kulit kelopak mata, kanalikulitis dengan epifora. keratinisasi konjungtiva, keratitis, ablasio eksudatif dan glaukoma neovaskular. 4. Brachyterapi ( logam radioaktif ) berupa penempatan logam radioaktif pada sklera dasar tumor memungkinkan paparan radiasi yang tinggi terhadap tumor dan relatif lebih rendah terhadap jaringan normal sekitarnya. Caranya, lapisan metal yang mengandung sedikit zat radioaktif dijahitkan pada bagian luar lapisan sklera yang menutupi tumor. Secara prinsip dosis radiasi diberikan kedasar tumor dan sedikit berkurang kearah puncak tumor. Ukuran logam ini didesain agar termasuk ±2 mm pinggir sekitar tumor. Logam ini dibiarkan pada tempatnya sampai dosis terapinya mencukupi sekitar 8000-10.000 cGy pada puncak tumor, kira-kira 5 sampai 7 hari kemudian dibuang. Terapi ini telah digunakan sejak 50 tahun lalu, isotop yang paling sering digunakan yaitu Cobalt 60, Iodine 125, Rothenium 106 dan lridium. Di Amerika Serikat yang paling sering dipakai untuk kasus melanoma koroid dan badan siliar adalah Iodine 125. Komplikasi jangka panjang khususnya optik neuropati dan retinopati yang mengurangi penglihatan pada 50% penderita. 5. Enukleasi dalam sejarahnya merupakan terapi standar untuk tumor ganas intraocular. Adanya hipotesis bahwa tindakan manipulasi terhadap mata yang menderita malignan melanoma meningkatkan penyebaran dan kematian dibantah oleh penelitian CMOS. Hasil survei menunjukan secara statistik tidak bermakna, antara terapi radiologi preenukleasi dengan enukleasi saja. Enukleasi dilakukan terhadap tumor yang terlalu besar untuk tindakan radioterapi dimana mata yang sebelah masih baik, mata yang sakit kehilangan harapan untuk melihat misalnya pada ablasio luas atau invasi telah mengenai optik disk atau bila terjadi glaukoma sekunder. Bila mata tersebut satu- satunya atau pasien tua atau adanya bukti metastase, maka tindakan selanjutnya hanya bersifat paliaiif bukan lagi kuratif. 6. Eksenterasi secara tradisional diberlakukan pada pasien melanoma malignan dengan adanya penyebaran transklera. Akhir-akhir ini terapi lebih cenderung konservatif terhadap kasus-kasus tersebut. Enukleasi disertai radioterapi menunjukan hasil akhir berupa angka harapan hidup yang hampir sama dengan tindakan eksenterasi.
10
Terapi alternatif, yang sebagian besar masih dalam penelitian antara l ain :
Transpupillary Thermotherapy
Foto ablasi atau Hipertermi
Cryotherapy
Transkleral Diatermi
Kemoterapi
Imunnoterapi
Generator microrvave
Termoterapi infra merah jarak dekat
Gamma Knife radiosurgery
PROGNOSA
Beberapa faktor prognostik yang membuat tumor mempunyai prognosa yang jelek antara lain:
1,3,4
Secara histologi banyaknya sel epithelod, gambaran vaskuler loops dan infiltrasi limfosit.
Besar tumor. Makin besar tumor prognosa makin jelek.
Abnormalitas kromosom melanoma.
Adanya metastase ke tempat lain.
Lokasi tumor. Lokasi tumor yang tersembunyi memiliki prognosa jelek.
Pertumbuhan yang difus.
Tumor dengan tingkat pigmentasi kuat
Usia penderita diatas 50 tahun
11
