Tulang
Sebagai unsur pokok kerangka orang dewasa, jaringan tulang menyangga struktur berdaging, melindungi organ-organ vital seperti yang terdapat di dalam tengkorak dan rongga dada, dan menampung sumsum tulang, tampak sel-sel darah dibentuk. Tulang juga berfungsi sebagai cadangan kalsium, fosfat dan ion lain yang dapat dilepaskan atau disimpan dengan cara terkendali untuk mempertahankan konsentrasi ion-ion penting ini di dalam cairan tubuh (Junqueira dan Carneiro, 2007). Tulang adalah jaringan ikat khusus yang terdiri atas materi antarsel berkapur, yaitu matriks tulang dan tiga jenis sel : osteosit , yang terdapat di rongga-rongga (lakuna) di dalam matriks; osteoblas , yang menyintesis unsur organik matriks, dan osteoklas , yang merupakan sel raksasa multinuklear yang terlibat dalam resorpsi dan remodeling jaringan tulang (Junqueira dan Carneiro, 2007).
Osteoimunologi
Istilah osteoimunologi adalah berkaitan dengan sistem imun dan metabolisme tulang. Baik sistem imun dan metabolisme tulang akan melibatkan regulasi sitokin dan molekulmolekul lainnya dalam jumlah banyak. Saat ini regulasi dari molekul-molekul tersebut dikaitkan dengan Receptor dengan Receptor Activator of Nuclear Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL), Receptor (RANKL), Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa Factor Kappa B (RANK) dan Osteoprotegerin ( OPG) OPG) (Bartold et al ., ., 2010). RANKL adalah mediator kunci terjadinya pembentukan osteoklas. RANKL merupakan membrane-bound protein adalah anggota dari TNF (tumor ( tumor necrosis factor) yang diekspresikan oleh bermacam sel seperti osteoblas, fibroblas dan sel limfosit. Pada metabolisme tulang normal, RANKL diekspresikan oleh osteoblas (Bartold et al ., ., 2010). Pada inflamasi, RANKL juga diekspesikan oleh sel imun adaptif seperti sel limfosit T dan sel limfosit B yang teraktivasi (Kajiya et al., 2010). Ekspresi RANKL juga diregulasi oleh modulator metabolisme tulang seperti paratiroid hormon, vitamin D dan IL-11 (Interleukin11). 11). Ikatan RANKL dengan reseptornya yaitu RANK mengaktifkan osteoklastogenesis. (Bartold et al ., ., 2010). OPG adalah inhibitor alami untuk menghambat ikatan RANKL dengan RANK. Reseptor RANK terdapat pada pre-osteoklas maupun pada osteoklas. OPG merupakan pecahan dari TNF receptor -like molecule dengan bertindak sebagai perangkap dan memblokir ikatan RANKL dan RANK mencegah osteoklastogenesis. OPG diproduksi oleh sel-sel ligamen periodontal, fibroblas gingiva dan sel-sel epitel dan ekspresi OPG di modulasi
oleh sitokin inflamasi. Hambatan ikatan RANKL dengan RANK oleh OPG dapat memicu apoptosis dari osteoklas sehingga menurunkan proses resorpsi tulang (Bartold et al ., 2010).
Patogenesis Resorpsi Tulang Alveolar pada Periodontitis
Tinggi dan kepadatan tulang alveolar pada keadaan normal memiliki keseimbangan antara besarnya pembentukan dan resorpsi yang diatur oleh faktor sistemik dan faktor lokal dalam proses remodeling. Saat nilai resorpsi lebih besar dari nilai pembentukan tulang, tinggi dan kepadatan tulang alveolar dapat menurun (Carranza dan Takei, 2006). Hal ini dapat dilihat pada Gambar 2.7.
RANKL dan OPG berperan pada survival dan apoptosis osteoklas. Reseptor RANKL adalah RANK , kontak antara osteoblas atau sel stromal dan progenitor osteoklas menyebabkan interaksi antara RANKL dengan RANK yang berperan penting pada pembentukan dan aktivasi osteoklas. Osteoblas dan sel stromal juga memproduksi OPG yang akan mengikat RANKL. Ikatan OPG dan RANKL menghambat ikatan antara RANKL dengan RANK, sehingga tidak terjadi pembentukan osteoklas (Salari et al., 2008). Pada kondisi patologis, sitokin pro-inflamasi dan prostaglandin dapat meningkatkan osteoklastogenesis. PGE2 yang dikeluarkan oleh osteosit dan osteoblas matur dan juga hasil dari sintesis AA dari diet omega-6 maupun sitokin pro-inflamasi menstimulasi peningkatan produksi RANKL oleh osteoblas dan menekan produksi OPG. Sitokin pro-inflamasi seperti IL-1, IL-6 dan TNF-α berperan dalam diferensiasi dan aktivasi osteoklas, sedangkan
prostaglandin bekerja melalui metabolit prostaglandin yang secara aktif ditranspor menuju sel untuk selanjutnya mengatur fungsi sel. Selain itu, prostaglandin berikatan dengan reseptor yang menginduksi transduksi sinyal dan selanjutnya mengatur fungsi sel. PGE2 menginduksi secara intensif terjadinya resorpsi tulang (Salari et al., 2008; Maggio et al., 2009). Penyakit periodontal disebabkan karena reaksi inflamasi lokal terhadap infeksi bakteri gigi dan dimanifestasikan oleh rusaknya jaringan pendukung gigi. Gingivitis merupakan bentuk dari penyakit periodontal dimana terjadi inflamasi gingiva, tetapi kerusakan jaringan ringan dan dapat kembali normal. Periodontitis merupakan respon inflamasi kronis terhadap bakteri subgingiva, mengakibatkan kerusakan jaringan periodontal irreversible sehingga dapat berakibat kehilangan gigi. Pada tahap perkembangan awal, keadaan periodontitis sering menunjukkan gejala yang tidak dirasakan oleh pasien. Periodontitis didiagnosis karena adanya kehilangan perlekatan antara gigi dan jaringan pendukung (kehilangan perlekatan klinis) ditunjukkan dengan adanya poket dan pada pemeriksaan radiografis terdapat penurunan tulang alveolar. Penyebab periodontitis adalah multifaktor, karena adanya bakteri patogen yang berperan saja tidak cukup menyebabkan terjadi kelainan. Respon imun host terhadap mikroba dan inflamasi merupakan hal yang juga penting dalam perkembangan penyakit periodontal yang destruktif dan juga dipengaruhi oleh pola hidup, lingkungan dan faktor genetik dari penderita (Ekaputri dan Masulili, 2010). Inflamasi merupakan mekanisme pertahanan tubuh yang normal untuk memproteksi host dari infeksi. Diawali dengan pengerusakan oleh patogen dan kemudian diikuti oleh proses perbaikan jaringan dan pengembalian keadaan homeostasis pada daerah yang rusak dan terinfeksi. Inflamasi ditandai dengan adanya kemerahan, pembengkakan, panas, nyeri atau sakit dan hilangnya fungsi dan juga adanya interaksi dari beberapa jenis sel terhadap mediator kimia. Respon inflamasi yang terjadi diharapkan dapat diregulasi secara normal yang bertujuan agar tidak menyebabkan kerusakan berlebihan terhadap host . Adanya selfregulation melibatkan umpan balik negatif dari mekanisme sekresi sitokin antiinflamasi, hambatan kaskade sinyal pro-inflamasi, berkurangnya mediator-mediator inflamasi dan pengaktifan sel-sel regulasi. Dengan demikian respon inflamasi harus dapat dikontrol dengan baik untuk keadaan tubuh yang homeostasis dan bila tidak inflamasi secara patologis dan berlebihan akan mengakibatkan kerusakan jaringan dan timbulnya suatu penyakit (Calder, 2009). Pada periodontitis, terdapat plak mikroba Gram negatif yang berkolonisasi dalam sulkus gingiva (plak subgingiva) dan memicu respon inflamasi kronis. Sejalan dengan bertambah matangnya plak, plak menjadi lebih patogen dan respon inflamasi host berubah
dari keadaan akut menjadi keadaan kronis. Apabila terjadi kerusakan jaringan periodontal, akan ditandai dengan terdapatnya poket. Semakin dalamnya poket, semakin banyak terdapatnya bakteri subgingiva yang matang. Hal ini dikarenakan poket yang dalam terlindungi dari pembersih mekanik (penyikatan gigi) (Ekaputri dan Masulili, 2010). Meskipun penyakit periodontal diawali oleh kolonisasi bakteri pada permukaan gigi dan sulkus gingiva, respon tubuh terhadap infeksi tersebut mempunyai peranan dalam kerusakan jaringan ikat dan tulang. Patogenesis penyakit periodontal merupakan suatu proses inflamasi yang melibatkan respon imun bawaan (innate immunity) dan imun adaptif / didapat (adaptive immunity) (Kajiya et al., 2010). Sistem imun bawaan adalah suatu mekanisme yang paling awal memberikan perlindungan segera untuk melawan infeksi atau inflamasi. Sistem imun alami beraksi melalui perekrutan sel-sel imun, pengaktifan sistem komplemen, identifikasi dan penyingkiran zat-zat asing dan pengaktifan sistem imun adaptif. Sel-sel fagosit, seperti polimorfonuklear neutrofil, monosit, dan makrofag yang merupakan sel-sel imun bawaan, memicu pelepasan mediatormediator kimia seperti sitokin yaitu TNF dan IL yang mengaktifkan berbagai sistem seperti sistem komplemen dan respon fase akut. Natural Killer Cell juga merupakan sistem imun bawaan. Imunitas bawaan tidak hanya berfungsi memberikan respon dini terhadap mikroba tetapi juga memegang peran penting dalam menginduksi respon imum adaptif. Ia memberikan sinyal yang secara bersamaan dengan antigen merangsang proliferasi dan diferensiasi limfosit T dan B yang spesifik antigen (Kresno, 2010). Pada reaksi inflamasi maupun imunologik banyak substansi berupa hormon dan faktor pertumbuhan yang dilepaskan oleh limfosit T dan B maupun oleh sel-sel lain yang berfungsi sebagai sinyal interselular yang mengatur aktivitas sel yang terlibat dalam respon imun dan respon inflamasi lokal maupun sistemik terhadap rangsangan dari luar. Sekresi substansi itu dibatasi sesuai kebutuhan. Substansi-substansi tersebut secara umum dikenal dengan nama sitokin (cytokine). Substansi yang dilepaskan oleh limfosit disebut limfokin sedangkan yang disekresikan oleh monosit disebut monokin. Sitokin diketahui berperan dalam patofisiologi inflamasi berbagai jenis penyakit (Kresno, 2010). Prinsip inflamasi yang menyebabkan kehilangan tulang pada periodontitis dan ditambah dengan aktivitas osteoklas, tanpa diikuti dengan pembentukan tulang oleh osteoblas. Osteoklas adalah multisel yang berasal dari monosit atau makrofag dan merupakan sel penting yang berperan terhadap resorpsi tulang. Penelitian tentang kekurangan osteoklas pada tikus, menunjukkan peran sangat penting dari sel dalam resorpsi tulang. Osteoklas
multinuklear telah menunjukkan resorpsi tulang alveolar pada hewan dan manusia akibat penyakit periodontitis. Pembentukan osteoklas didorong oleh keberadaan sitokin pada jaringan periodontal yang telah terinflamasi dan terjadi secara lokal pada daerah permukaan tulang melalui beberapa mekanisme. Fibroblas dan limfosit (sel T dan sel B yang teraktivasi) akan memproduksi RANKL distimulasi oleh adanya sitokin pro-inflamasi. Sitokin ini pula secara langsung mengaktifkan monosit berdiferensiasi menjadi makrofag dan juga preosteoklas untuk selanjutnya menjadi osteoklas matur melalui ikatan RANKL dengan RANK. Gambar 2.8 menunjukkan sitokin inflamasi yang terlibat dalam resorpsi tulang alveolar (Bartold et al., 2010).
Faktor yang berpengaruh pada kerusakan tulang adalah bakteri dan host. Produk bakterial plak meningkatkan diferensiasi sel progenitor tulang menjadi osteoklas dan merangsang sel gingiva untuk mengeluarkan suatu mediator yang memicu terjadinya hal tersebut. Produk plak dan mediator inflamasi untuk menghambat kerja dari osteoblas dan menurunkan jumlah sel-sel tersebut (Carranza dan Takei, 2006). Jadi, aktivitas resorpsi tulang meningkat, sedangkan proses pembentukan tulang terhambat sehingga terjadilah kehilangan tulang. Pada periodontitis terdapat akumulasi bakteri Gram negatif yang akan mengeluarkan endotoksin yang disebut Lipopolisakarida (LPS). LPS merupakan salah satu faktor lokal yang
mampu menyebabkan peningkatan jumlah dan aktivitas osteoklas dan penurunan jumlah osteoblas (Indahyani et al., 2010).
Mekanisme LPS dalam resorpsi tulang alveolar pada periodontitis
LPS merupakan struktur utama dinding sel bakteri Gram negatif yang berfungsi untuk integritas struktur bakteri dan melindungi bakteri dari si stem pertahanan imun host terdiri atas lipid A, antigen O dan oligosakarida yang terikat bersama. Lipid A dapat memicu respon inflamasi. LPS binding protein (LBP) adalah reaktan pada fase akut yang disintesis oleh hepatosit yang mengkatalase LPS, sehingga LPS dapat terikat pada reseptornya kemudian terikat pada membran Cluster of Differentiation-14 (CD14). LPS bersifat endotoksin karena LPS mengikat reseptor CD14 yang merupakan reseptor permukaan sel pada monosit atau makrofag. LPS mampu mengaktivasi sitem imun bawaan dengan menstimulasi Toll-Like Receptor-4 (TLR4) yang merupakan protein pada permukaan sel yang dapat mengenali produk bakteri (Bascones-Martinez et al., 2009). TLR diekspresikan oleh bermacam-macam sel yakni sel limfoid dan sel nonlimfoid termasuk sel dendritik. TLR2, TLR3, TLR4 dan TLR5 dapat diekspresikan pada rongga mulut, bronkial, dan gastrointestinal (Mariano et al., 2010). Aktivasi reseptor CD14 mengaktivasi monosit dan sel endotel melalui jalur TLR4dependent menghasilkan molekul / sitokin pro-inflamasi seperti IL-1, TNF dan prostaglandin E2 (PGE2) dan IL-6. Molekul-molekul ini kemudian memproduksi platelet activation factor (PAF), aminase bioaktif (bradikinin dan histamin) dan prostaglandin. PGE2 dan sitokin proinflamasi dapat memicu osteoklastogenesis (Bascones-Martinez et al., 2009). Hal ini dapat dilihat pada Gambar 2.9.
Selama proses inflamasi, sitokin pro-inflamasi seperti IL-1β, IL-6, IL-11, IL-17 dan TNF-α dapat menginduksi osteoklastogenesis dengan cara meningkatkan ekspresi RANKL sementara produksi OPG akan menurun pada osteoblas / sel stroma, sebaliknya mediator anti-inflamasi sperti IL-13 dan IFN-γ dapat menurunkan ekspresi RANKL dan atau meningkatkan ekspresi OPG untuk menghambat osteoklastogenesis (Cochran, 2008). Beberapa penelitian pada jaringan gingiva atau cairan sulkus gingival pada penderita dengan periodontitis menunjukkan bahwa konsentrasi RANKL mengalami peningkatan sementara OPG tidak berubah dibandingkan dengan individu sehat. Namun ada pula yang menunjukan peningkatan RANKL dan penurunan OPG (Cochran, 2008).
(Junqueira dan Carneiro, 2007). (Bartold et al ., 2010) (Kajiya et al., 2010) (Carranza dan Takei, 2006) (Salari et al., 2008) Maggio et al., 2009) (Ekaputri dan Masulili, 2010) (Calder, 2009) (Ekaputri dan Masulili, 2010) (Kresno, 2010). (Indahyani et al., 2010). (Mariano et al., 2010). (Bascones-Martinez et al., 2009). (Cochran, 2008).
