TUGAS MATA KULIAH KINETIKA DAN APLIKASI ENZIM (BIK 521)
MEKANISME KERJA ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME (ACE) PADA HIPERTENSI
DOSEN PENGASUH : Prof.Dr. drh. Maria Bintang, MS
OLEH : SOGANDI G851130241 Gema Wahyuni G851130391 Dina Diyah Saputri G851130231 Desi Purwaningsih G851130191 Priatno Khanna G851130211
PROGRAM STUDI BIOKIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR 2013
1. PENDAHULUAN Hipertensi adalah suatu penyakit yang tidak menimbulkan gejala (asimptomatik). Menurut (Guytondan Hall, 1997) efek lethal dari hipertensi terutama disebabkan tiga hal berikut : (1) Kelebihan beban kerja pada jantung, yang menimbulkan perkembangan awal dari penyakit jantung kongestif, penyakit jantung koroner, atau keduanya, yang seringkali menyebabkan kematian akibat serangan jantung. (2) Tekanan yang tinggi, yang seringkali menyebabkan rupturnya pembuluh darah utama di otak, yang diikuti oleh kematian pada sebagian besar otak, keadaan ini disebut infark serebral. Secara klinis keadaan ini dikenal dengan nama ‘stroke’. Bergantung pada bagian otak mana yang terkena, stroke dapat menyebabkan kelumpuhan, demensia, kebutaan, atau berbagai 14 gangguan otak yang serius lainnya. (3) Tekanan yang tinggi hampir selalu menyebabkan berbagai pendarahan pada ginjal, yang menimbulkan banyak kerusakan pada area ginjal, dan akhirnya terjadi gagal ginjal, uremia, dan kematian. Beberapa kelompok obat antihipertensi yaitu diuretic, obat antiadrenergic, vasodilatator antihipertensi, sistem bloker renin-angiotensin-aldosteron, dan antagonis reseptor angiotensin II. Perspektif baru dalam pengobatan hipertensi arterial yaitu dengan mengkombinasikan inhibitor vasodilatasi angiotensin converting enzyme (ACE) dan neutral endopeptidase (NEP) (Kostova, et al. 2005). Dimana mekanisme kerja ACE-inhibitor (enalapril, lisinopril, captopril dan sebagainya) yaitu dengan menghambat konversi angiotensin I inaktif menjadi angiotensin II yang aktif (vasokonstriktor poten). Angiotensin converting enzyme (ACE) dengan nomor EC 3.4.15.1 terkenal juga dengan nama peptidil dipeptidase A atau kinase II yang mengkatalisis konversi decapeptida angiotensin I menjadi oktapeptida angiotensin II. ACE susah lama dikenal sebagai bagian kunci pada sistem renin angiotensin yang penting pada pengaturan tekanan darah. Gambar struktur dari Angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1 adalah sebagai berikut:
Gambar 1. Struktur Angiotensin I Converting Enzyme Ada dua bentuk dari enzim manusia yaitu ubiquitous somatic ACE dan sperm-specific germinal ACE, namun keduanya dikode oleh gen yang sama. Gen berlokasi di kromosom 17 pada q23, panjang 21 kb, terdiri dari 26 ekson dan 25 intron.
Bentuk
yang panjang
dikenal
dengan
somatic
ACE
(sACE),
ditranskripsikan dari ekson 1-12 dan 14-26, sedangkan bentuk yang pendek dikenal sebagai germinal atau testicular ACE (gACE) ditranskripsikan dari ekson 13-26. 1.1. Pengaturan Tekanan Darah Tekanan darah arteri merupakan hasil dari cardiac output
dan
resistensi veskular sistemik. Peningkatan tekanan darah di dalam arteri bisa terjadi melalui beberapa cara, antara lain: jantung memompa lebih kuat sehingga mengalirkan lebih banyak darah, arteri besar kehilangan kelenturannya dan menjadi kaku sehingga mereka tidak dapat mengembang pada saat jantung memompa darah melalui arteri tersebut. Karena itu darah pada setiap denyut jantung dipaksa untuk melalui pembuluh yang sempit dari biasa dan menyebabkan naiknya tekanan darah. Bertambahnya cairan dalam sirkulasi darah bisa menyebabkan meningkatnya tekanan darah. Hal ini terjadi jika terdapat kelainan fungsi ginjal sehingga tidak mampu membuang sejumlah garam dan air dari dalam tubuh, volume darah dalam tubuh meningkat sehingga tekanan darah juga meningkat. Sebaliknya jika aktivitas memompa jantung berkurang, arteri mengalami pelebaran atau banyak cairan yang keluar dari sirkulasi maka tekanan darah akan menurun. Ginjal mengendalikan tekanan darah melalui beberapa cara antara lain jika tekanan darah meningkat maka ginjal akan menambah pengeluaran garam dan air yang akan menyebabkan berkurangnya volume darah dan mengembalikan
tekanan darah ke normal. Jika tekanan darah menurun, ginjal akan mengurangi pembuangan garam dan air, sehingga volume darah bertambah dan tekanan darah kembali ke normal. Ginjal juga dapat meningkatkan tekanan darah dengan menghasilkan enzim renin, yang memicu pembentukan angiotensin yang selanjutnya akan memicu pelepasan aldosteron seperti ditunjukkan Gambar 2.
Gambar 2. Diagram sistem renin-angiotensin-aldosteron
2. Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Pada Hipertensi 2.1. Peranan Angiotensin Converting Enzyme (ACE) ACE (Angiotensin I Converting Enzyme), diketahui memegang peranan penting dalam pembentukan angiotensin II yang merupakan salah satu penyebab hipertensi. Angiotensin II menyebabkan pembuluh darah menyempit, yang dapat menaikkan tekanan darah. ACE inhibitor membiarkan pembuluh darah melebar dan membiarkan lebih banyak darah mengalir ke jantung, sehingga menurunkan tekanan darah (Depkes 2006). Obat antihipertensi sintetis telah banyak digunakan saat ini seperti captopril (Cushman et al. 1975), enalapril, benazepril, dan lainnya (Depkes 2006). Penggunaan obat sintetis secara terus menerus memberikan efek yang kurang baik bagi tubuh, sehingga penelitian untuk mencari obat alternatif
yang lebih aman terus ditingkatkan. Pada umumnya senyawa bioaktif tanaman obat yang memiliki kemampuan penghambatan aktivitas ACE adalah senyawa golongan flavonoid. Kelemahan penggunaan tanaman obat adalah rasanya yang pahit dengan bau aromatik yang tajam. Salah satu cara untuk mengatasinya adalah dengan penyalutan dalam bentuk mikroenkapsulasi. Dalam bidang farmasi pembuatan obat dalam bentuk mikroenkapsulasi bertujuan mengubah bentuk zat aktif, dan usaha melindungi, menutupi rasa, melepaskan partikel zat aktif secara terkendali, serta untuk meningkatkan potensinya dibanding ekstrak biasa. Hansen et al. (1995) telah mempelajari kemampuan penghambatan aktivitas ACE dari tanaman yang berasal dari India, China dan Chili. Penelitiannya
menunjukkan
bahwa
pegagan
mempunyai
kemampuan
penghambatan yang paling baik. Selain itu Tsutsumi et al.(2000), telah melakukan penelitian penapisan tanaman obat Indonesia dan Peru yang memiliki kemampuan penghambatan terhadap aktivitas ACE secara in vitro, di antaranya adalah tanaman tempuyung. Selain komponen bioaktif dari bahan alam, peptida sintetis dari protein makanan yang dimikroenkapsulasi dan dimodifikasi ternyata mampu menurunkan tekanan darah tikus yang hipertensi spontan (Chen et al. 2003). Dalam penelitian sebelumnya, formulasi pegagan dan tempuyung menunjukkan kemampuan antihipertensi tetapi daya inhibisi formula ekstraknya terhadap aktivitas ACE masih rendah (51.27%) (Darusman et al. 2009). Pada penelitian ini, formulasi gabungan ekstrak pegagan, kumis kucing, dan sambiloto diproses menjadi mikroenkapsulasi. Formulasi ekstrak diharapkan setelah menjadi mikropartikel akan meningkatkan potensinya dibanding ekstrak biasa. Inhibitor Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) Angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibitor adalah obat yang digunakan untuk mengobati hipertensi dengan mencegah tubuh membuat hormon angiotensin II, hormon ini menyebabkan pembuluh darah menyempit, yang dapat menaikkan tekanan darah. ACE inhibitor membiarkan pembuluh darah melebar dan membiarkan lebih banyak darah mengalir ke jantung, sehingga menurunkan tekanan darah (Depkes 2006). Angiotensin converting enzyme ini dapat dilihat dari mekanisme hipertensi oleh angiotensin II (Hansen et al. 1995).
Inhibitor ACE digunakan terutama dalam pengobatan hipertensi, walaupun kadang juga digunakan dalam pengobatan gangguan jantung, penyakit ginjal atau sistem sklerosis. Kontrol tekanan darah dapat dilakukan salah satunya dengan penghambat enzim pengubah angiotensin. Obat golongan ini bekerja dengan cara menghambat kerja enzim pengubah angiotensin sehingga perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II dapat diblok. Angiotensin II merupakan vasokonstriktor kuat dan juga menstimulasi sekresi aldosteron. Jika pembentukan angiotensin II dihambat maka vasokonstriksi (pengecilan pembuluh darah) tidak terjadi dan tekanan darah tetap (tidak menjadi tinggi). Hal yang sama juga diblok oleh penghambat enzim pengubah angiotensin (Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 3 No. 4 Juli 2007: 189 – 194). 2.2. Mekanisme Kerja Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Enzim yang mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II disebut dengan Angiotensin Converting Enzyme (ACE) (Sargowo, 1999). Perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II tidak saja terjadi di paru-paru, namun ACE ditemukan pula di sepanjang jaringan epitel pembuluh darah (Oates, 2001). Rangkaian dari seluruh sistem renin sampai menjadi angiotensin II dikenal dengan Renin Angiotensin Aldosteron System (RAAS). Sistem tersebut memegang peranan penting dalam patogenesis hipertensi baik sebagai salah satu penyebab timbulnya hipertensi, maupun dalam perjalanan penyakitnya (Ismahun, 2001). RAAS merupakan sistem hormonal yang kompleks berperan dalam mengontrol sism kardiovaskular, ginjal, kelenjar andrenal, dan regulasi tekanan darah. Sistem RAAS tidak berperan sebagai sistem hormonal, tetapi dapat berperan sebagai (Kramkoowski, et al. 2006).
Gambar 3. Proses penghambatan obat antihipertensi
Gambar 4. Mekanisme aksi ACE menghambat angiotensin I menjadi angiotensin II inaktif yang aktif.
Salah satu obat yang digunakan untuk mengembalikan tekanan darah pada penderita hipertensi yaitu ACE-inhibitor. ACE-inhibitor merupakan obat unggulan untuk penyakit kardiovaskular, terutama dalam memperbaiki fungsi dan anatomi pembuluh darah arteri, memperbaiki fungsi endotel, meregresi tunika media, meregresi dan menstabilkan plak aterosklerosis (Soemantri, et al. 2007). Obat-obatan yang termasuk dalam ACE inhibitor tersebut bekerja dengan menghambat efek angiotensin II yang bersifat sebagai vasokonstriktor. Selanjutnya ACE menyebabkan degradasi bradikinin menjadi peptida inaktif atau dalam pengertian bradikinin tidak diubah. Dengan demikian peranan ACE pada hipertensi yaitu meningkatkan kadar bradikinin yang memberikan kontribusi sebagai vasodilatator untuk ACE-inhibitor. Akibat vasodilatasi maka menurunkan tahanan pembuluh peripheral, preload dan afterload pada jantung sehingga tekanan darah dapat diturunkan (Taddei, et al. 2002).
