USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Mecanismo de acción de los antibióticos Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile
Los antibióticos a modo general, por el tipo de actividad letal, pueden ser divididos en bactericidas y bacteriostáticos. Los antibióticos bactericidas, destruyen a todas las b acterias, y son muy útiles en infecciones graves, que producen septicemias y en los pacientes inmunocomprometidos quienes están exentos de uno o varios mecanismos de defensa natural. Los antibióticos bacteriostáticos inhiben transitoriamente la multiplicación bacteriana sin llegar a destruirlos, por lo que el huésped necesita de un sistema inmunitario en buen estado, para que el mismo logre controlar el proceso infeccioso. Si este proceso f uese incompleto, o el tratamiento antimicrobiano se interrumpiera precozmente, los microorganismos viables podrían crear un recidiva infecciosa. Para que un antibiótico ejerza su acción frente a un determinado microorganismo, tiene que penetrar en la barrera superficial de la bacteria para luego ir a localizarse en el punto diana de acción del mismo. En este contexto, los mecanismos moleculares que permiten la acción directa de un antibiótico sobre la estructura bacteriana son muy complejos y se resumen f undamentalmente a cinco: 1. Inhi Inhibi bici ción ón de la Síntesis de la Pared Celular. 2. In Inhi hibi bici ción ón de la Síntesis de ácidos nucleicos. 3. Inhibidores de la Síntesis proteica. 4. Inactivación Funcional de la
Membrana Citoplasmática. 5. In Inhi hibbic ició ión n de las Enzimas Inactivadoras de Antimicrobianos.
1.- INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR. Los antibióticos actúan inhibiendo cualquiera de los tres mecanismos de la biosíntesis de la pared celular:
a. Inhibición Inhibición de la fase cito citoplasm plasmátiática. Actúan en el citoplasma bacteriano inhibiendo la síntesis de los precursores del pentapéptido N-acetilmurámico. En este proceso actúa la fosfomicina, la daptomicina, y l a cicloserina.
b. Inhibición Inhibición de la fase de tran transport sportee de precursores. Este mecanismo actúa dentro de la membrana citoplasmástica impidiendo la d-fosforilación de sus precursores. La bacitracina es uno de los antibióticos que actúan en esta f ase.
c. Inhibición de la organización estructural del péptidoglicano. Mediante
este mecanismo se bloquea selectivamente la transferencia del polímero lineal a la pared celular existente, interfiriendo l a organización estructural definitiva del péptidoglicano, evitando s u polimerización al ligarse a las Proteinas Fijadoras de Penicilina, como lo hacen todos los beta-lactámicos . En tanto que los glucopéptidos evitan la polimerización del péptidoglicano en la proximidad de la membrana citoplasmática bacteriana. Favor ver Figura 1. 2
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NAG
Fosfomicina
PABA
Pteridina
NAM NAM-tripéptido
CITOPLASMA
Dihidropteroatosintetasa
l-ala-d-glu-l-lis
Dihidropteorico
d-ala-d-ala
Glutámico
NAM-pentapéptido Cicloserina
PBP PARED CELULAR
PBP
PBP
PBP
TRIMETOPRIM
Dihidrofólico
NAG-NAM-pentapéptido-fosfolípido Bacitracina Fosfolípido Glicopéptidos NAG-NAM-l-ala-d-glu-l-lis-als-d-ala
MEMBRANA CITOPLASMATICA
SULFONAMIDAS
Dihidrofolatoreductasa Tetr ahidrofólico
PBP fl-lactámicos
Fig. 1: Inhibición de la síntesis de la pared celular. NAG: N-acetil-glucasamina; NAM: Nacetil-murámico; PBP: Proteín a Fijadora de penicilina.
Purinas y pirimidinas Otros Precursores DNA
Figura 2. Síntesis de los prec ursores de ácidos nucleicos y mec anismo de acción de las sulfonamidas y el trimetoprim.
2.- INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Los antibióticos que actúan en la transcripción y replicación del ADN, ejecutan s u acción en varias f ases de los complejos procesos en los que intervienen enzimas, sustratos activados y un molde de ADN sobre el q ue se originan cadenas complementarias de ARN o ADN. De esta manera tenemos:
a. Inhibidores de la síntesis de precursores. Lo hacen interfiriendo con la síntesis del ácido tetrahidrofólico con la consecuente inhibición de la síntesis de las bases púricas y pirimídinicas. Con este mecanismo actúan l as sulfonamidas y el trimetoprim. Figura 2
b. Inhibidores de la Replicación del ADN Bacteriano. Mediante este mecanismo de acción, las quinolonas se fijan con mayor afinidad a la subunidad A de la ADN Girasa o Topoisomerasa II , bloqueando l a actividad del complejo ADNGirasa e inhibiendo por lo tanto la síntesis del ADN Bacteriano. Figura 3.
Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa
c. Inhibidores de la Transcripción del ADN Bacteriano. Actúan inhibiendo el crecimiento bacteriano al bloquear la síntesis del RNA mensa jero y ribosómico. Las Rif amicinas como la rif ampicina ejercen su acción mediante este mecanismo.
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d. Inhibidores de la polimerización de los ácido nucleicos. Mediante este mecanismo, unos antibióticos como la actinomicina D se fijan al ADN impidiéndole ejercer su f unción como molde; y otros como los nitroimidazoles, alteran l a estructura nativa del ADN provocando escisiones, puentes covalentes intercatenarios, o rupturas intracatenarias.
3. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA Los antibióticos actúan en cualquiera de las cuatro f ases secuenciales de la síntesis proteica bacteriana:
a. Inhibidores de la Activación. La mupirocina es un bacteriostático que inhibe la isoleucil-tARN sintetasa. Solo actúan en bacterias Gr am positivas.
b. Inhibidores de la activación y formación del Complejo Inicial. Los aminoglucósidos como la estreptomicina se fijan de manera irreversible a la subunidad 30 S del Ribosoma bacteriano.
c. Inhibidores de la Fijación del complejo Amionoacil-ARN-t al Ribosoma. Por medio de este mecanismo, las tetraciclinas, intervienen con la fijación del aminoacidil-t-ARN sobre el sitio aceptor A para de esta manera ejercer su efecto bacteriostático. También interactúan en la subunidad 30 S en el extremo de la subunidad ribosómica.
d. Inhibidores de la Transpeptidación. Mediante este mecanismo el antibiótico se fija en la subunidad ribosómica 50 S como el cloranfenicol. De la misma manera las lincosamidas inhiben la formación de enlaces peptídicos fijándose al locus P
ribosómico.
e. Inhibidores de la Translocación. Por este mecanismo, los macrólidos actúan de manera reversible fijándose a la subunidad ribosómica 50 S. En l a Figura 4 se p uede apreciar un resumen de los mecanismos inhibidores de la síntesis proteica. 50 S aa1
Peptidiltransferasa aa2
aan
CLORANFENICOL
MACROLIDOS
LINCOSAMIDAS
TETRACICLINAS
5'
m RNA
3'
AMINOGLUCOSIDOS
P: peptidil
A: aminoacidil
30 S
Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la síntesis proteica ribosomal.
4. INACTIVACIÓN FUNCIONAL DE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA Los antibióticos de este grupo tiene efecto bactericida, pero no debe olvidarse que tienen gran toxicidad sobre las células eucarióticas. Actúan con diversos mecanismos sobre la membrana citoplasmática bacteriana:
a. Ionóforos. La tirocidina que pertenece a este grupo actúa incorporando iones y transportándolos a través de la membrana creando una elevada penetración de K con el consecuente potencial eléctrico y el gradiente químico que altera la f uncionalidad bacteriana.
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b. Formadores de Poros. Los antibióticos de este grupo, como la gramicidina, provocan el paso selectivo de moléculas a través del canal abierto por ellos.
penicilina (PBP) y de esta manera inhibiendo la formación de la pared celular. Figura 6.
c. Desestructuración de la membrana citoplasmática. Mediante este mecanismo los antifúngicos poliénicos se fijan a los esteroles de los hongos; y la daptomicina ejerce un efecto sobre la membrana que determina una pérdida del K intracelular. Ver Figura 5.
Inhibidor de Beta-lactámicos
Beta-lactámicos
Unión de Inhibidor de Beta-lactamasas + Beta-lactamasas
Unión Beta-lactámico + Inhibidor de Beta-lactamasas
Pared Celular
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
Membrana Citoplasmática Beta-lactamasas
FIJACION A LA MEMBRANA
TRANSPORTE DE IONES
FORMACION DE POROS
DESESTRUCTURACION DE LA MEMBRANA
PERDIDA Y ENTRADA DE IONES Na y K PERDIDA DE METABOLITOS (Azúcares, Fosfatos, NAD, ATP, Péptidos)
ALTERACION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA
CONSUMO DE ENERGIA
Figura 5. Inactivadores f uncionales de la membrana citopl asmática bacteriana.
5. INHIBICIÓN DE ENZIMAS INACTI VADORAS DE ANTIMICROBIANOS Existe un grupo de fármacos que en sí mismo no tiene un efecto antibiótico, estos son los inhibidores de las beta-lactamasas como el sulbactam, el ácido clavulánico y el tazobactam. Estas sustancias actúan como moléculas suicidas q ue se fijan a las beta-lactamasas formadas por las b acterias, actuando de forma competitiva con los beta-lactámicos por su analogía estructural, permitiendo a éstos ejercer su mecanismo de acción ligándose a las proteínas fijadoras de
Figura 6. Inhibidores de Beta-lactamasas ligándose a las Beta-lactamasas bacterianas para permitir la acción de los antibióticos beta-lactámicos.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Dámaso D. Histori a de los antibióticos y Quimioterápicos. En Antib acterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. M adrid. Pág. 1-12 García Lomas J., Navarro D. Gimeno C. Mecanismo de acción de los Antibióticos. En Tratamiento Antimicrobi ano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 1-15 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobi al Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Jáuregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobi anos: Uso ter apéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14t a Edición. Barcelona. MASSON. 2004. Moellering R. Principles of antinfective ther apy. En Principles and practice Infectio us Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 5
