MAUC. extravascular 2012-2

MODELO ABIERTO DE UN COMPARTIMIENTO ADMINISTRACIÓN EXTRAVASCULAR

MAUC. EXTRAVASCULAR 

OBJETIVOS: 

Describir el perfil de concentración plasmática vs

tiempo  Calcular la constante de absorción.  Conocer los parámetros a calcular en este modelo  Anticipar los efectos que se producen al alterar la constante de absorción o la cantidad de fármaco absorbido  Indicar los parámetros que se pueden obtener a partir de datos urinarios.

MAUC. EXTRAVASCULAR 

OBJETIVOS: 

Describir el perfil de concentración plasmática vs

tiempo  Calcular la constante de absorción.  Conocer los parámetros a calcular en este modelo  Anticipar los efectos que se producen al alterar la constante de absorción o la cantidad de fármaco absorbido  Indicar los parámetros que se pueden obtener a partir de datos urinarios.

MAUC. EXTRAVASCULAR SUPUESTOS BÁSICOS 

Todo el fármaco se encuentra en el sitio de

absorción.  El fármaco se absorbe mediante un proceso de primer orden y una constante ka  El fármaco se distribuye homogéneamente en el cuerpo en un volumen V d.  El fármaco se elimina mediante un proceso de primer orden, con una constante k e.  El proceso de absorción es más rápido que el proceso de eliminación.

R EPRESENTACIÓN M AUC  ADMINISTRACIÓN ORAL Fármaco en el T.G.I.

Fármaco en el cuerpo

 Ag

Ap= Vd*Cp

ke

Fármaco eliminado

MAUC. EXTRAVASCULAR k a

 Ac  Vd

 Ai D

k e  Ae

Ecuación de velocidad: dAc dt 

= k a Ai − k e Ac

Ecuación que describe el modelo: C  p =

k a FD V d  ( k a − k e )

• (e

− k e t 

−e

− k a t 

)

GRÁFICA DE CONCENTRACIÓN VS TIEMPO  ADMINISTRACIÓN ORAL k e= 0.15 h-1; k a= 1.5 h-1; Vd= 25 L Dosis * F= 300 mg

negativo

positivo

Tiempo (horas)

GRÁFICA QUE DESCRIBE EL MODELO EN FUNCIÓN LOGARTÍTMICA

log conc (mcg/ml)

ProductoA ProductoB

10

1

0

2

4

tiempo (horas)

6

8

PARAMETROS A CALCULAR DIRECTAMENTE DE LA GRÁFICA 

   



Concentración plasmática máxima (indicador de la velocidad de absorción y la cantidad absorbida) tmáx: (Indicador de la velocidad de absorción) ke: de la pendiente de la recta de la fase terminal Vida media de eliminación: t1/2 = 0.693/ke Área bajo la curva ( cantidad absorbida) Vd: NO Se puede determinar:

kaFD i= Vd(ka − ke )

GRÁFICA SEMILOG DE Cp VS TIEMPO (MAUC ORAL)  Intercepto =  A =

F  ∗ D ∗ k a V d  ∗ ( k a − k e )

Cp interpolada

Porción de línea recta descrita por una exponencial Pendient e (ln) = -Ke

Tiempo (horas)

DETERMINACIÓN DE ka 

1. 2.

3.

Para ello se utiliza el método de los residuos: Extrapolar la línea de la fase terminal Restar los valores extrapolados de la fase terminal de los valores reales (fase de absorción) Graficar los valores resultantes de la resta vs tiempo.

GRÁFICA SEMILOG DE Cp VS TIEMPO MOSTRANDO L A LINEA R ESIDUAL

Pendient e = -Ka

Tiempo (horas)

MÉTODO DE LOS RESIDUALES TI EMPO ( h) 0.25 0.5 0.75 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0

Cp ( m g/ m L) 1.91 2.98 3.54 3.80 3.84 3.62 3.04 2.49 2.04 1.67 1.37

Cp EXT. ( m g / m L ) 5.23 4.98 4.73 4.50 4.07 3.69

RESI DUAL ( c ol 3 – c o l 2 ) 3.32 2.00 1.19 0.70 0.23 0.07 Residual

late

Cp = 5.5 * e 0.2 * t

= 5.5 * e

2.05 * t

GRÁFICA DE Cp VS TIEMPO (EFECTO DE ka)

Ke= 0.2 h-1; Vd= 20 L F*Dosis= 60 mg max max max

Tiemp o ( hor as)

GRÁFICA DE Cp VS TIEMPO CON F = 1, 0.66 Y 0.33

Efecto de F Ke= 0.2 h-1; Ka= 3 h-1  Vd= 20 L; Dosis= 600 mg

Tiempo ( hor as)

MAUC. ADMINISTRACIÓN EXTRAVASCULAR  QUE PASA SÍ? CONSTANTE DE ABSORCIÓN AUMENTA? Cmax AUMENTA, : tmax DISMINUYE ABC = FD  AREA BAJO LA CURVA ES LA MISMA keVd CONSTANTE DE ELIMINACIÓN DISMINUYE? Cmax AUMENTA  ÁREA BAJO LA CURVA AUMENTA LA DEPURACIÓN AUMENTA ? Cmax DISMINUYE, ÁREA BAJO LA CURVA DISMINUYE.

ECUACIONES PARA tmáx, Cmáx Y t0 (MAUC oral) t máx

C p máx =

=

Ln(k a /k e ) k a

k a FD

− k e *t máx

Vd (k a − k e )

(e

0

t0 =

k e

−

0

Ln(A  / C ) k a − k e

− k a *t máx

−e

)

MAUC . EXTRAVASCULAR. CASOS ESPECIALES: ka y ke no interceptan

Tlag 

m = -ka

Tlag = tiempo de retardo 

m= -ke

CASOS ESPECIALES: LA VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN ES MÁS RÁPIDA QUE LA VELOCIDAD DE ABSORCIÓN Pendiente = -ka

Pendiente = -Ke

Tiempo (horas)

MODELO FLIP-FLOP

EJERCICIOS 

Indique si las siguientes aseveraciones son ciertas o falsas:

Si la constante de absorción disminuye. Cmax aumenta y tmax disminuye  La constante de absorción de un fármaco se calcula por el método de los residuos  Si se administra un fármaco por vía oral, el perfil farmacocinético permite calcular el volumen de distribución 

EJERCICIOS 

Indique si las siguientes aseveraciones son ciertas o falsas:  El área bajo la curva es un indicador de la velocidad de absorción y la cantidad absorbida.  El tiempo para alcanzar la concentración máxima es un indicador de la velocidad de absorción.

MAUC. EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS 

MODELO: ka  Ai

D

 Ac  Vd

ke

 Aex  Am

km

Método de velocidad de excreción: a su vez:

dAex = kex ∗ Ac dt

kaFD   −ket −kat   −e Ac = e    (ka − ke )  

MAUC EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS Método de velocidad de excreción Ecuación: 

∆Aex kexkaFD   −ket − kat   = −e e    ∆t (ka − ke )   

Por lo que la gráfica será biexponencial

MAUC EXTRAVASCULAR. MÉTODO VELOCIDAD DE EXCRECIÓN ∆Aexmáx ∆t MÉTODO VELOCIDAD DE EXCRECIÓN

10    n    ó    i    c    e    r    c   x    e   )    h    e   /    d   g    d   m    (    a    d    i    c    o    l    e   v

∆Aex kexkaFD   −ket = − e −kat   e   (ka − ke )   ∆t

1

1

tmáx

2

3

tiempo (h)

4

5

6

MAUC. EXTRAVASCULAR CANTIDAD ACUMULADA EXCRETADA DATOS URINARIOS 100    a    d    a    t    e    r    c   x    e    a    d   )    a   g    l   u    m    (    m   u    c    a    d    a    d    i    t    n    a    c

 Aex

80

∞

60 40 20 0

0

5

10

tiempo (h)

15

20

MODELO ABIERTO DE UN COMPARTIMENTO DATOS DE ORINA

MÉTODO CANTIDAD REMANENTE POR EXCRETAR:  Aex -Aex=Aex (ka e-ket - ke e-kat)=Aex (ka e-kdt - ke e-kat) α

α

α

m= -ke

ln (Aex - Aex) α

t

MAUC. EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS 

Parámetros a calcular: ke de la pendiente de la línea terminal  t1/2 e = 0.693/ke  Aex∞ = de la grafica de cantidad acumulada excretada vs tiempo  Ka: Solamente si hay suficientes datos en la fase de absorción 

LIMITACIONES DATOS URINARIOS a) Para algunos fármacos le excreción depende del pH

urinario lo cual depende a su vez, de la dieta y el ejercicio físico, por lo que es necesario controlar estas variables. b) En el método de velocidad de excreción, el cálculo no representa una velocidad instantánea, sino una media para un intervalo, lo cual introduce un cierto error en el cálculo. c) La toma de muestras no puede hacerse a intervalos pequeños como en el caso de muestras sanguíneas.

EJERCICIOS: 

La constante de absorción se puede calcular a

partir de datos sanguíneos o urinarios.  Para estimar la cantidad acumulada excretada a tiempo infinito, es necesario tomar muestras urinarias durante 7 vidas medias.  A partir de una administración oral, es posible calcular la constante de excreción renal.

EJERCICIOS 

Al utilizar el método de la cantidad remanente

por excretar, es posible calcular la velocidad de excreción máxima  Con el método de la velocidad de excreción se puede determinar la depuración total de un fármaco  Los parámetros que se pueden calcular a partir del método de velocidad de excreción son: