SULFONAMIDA Aprilia Kusbandari, M.Sc.,Apt Dr. Sri Mulyani M., SU.,Apt
Sulfonamid •
•
Sulfonamid digunakan secara luas untuk pengobatan infeksi yang disebabakan oleh bakteri gram positif dan negatif tertentu, beberapa jamur dan protozoa. Gol ini efektif thd mikroorganisme mikroorganisme spt :
penyakit
yang
disebabkan
oleh
actinomycetes sp, Basillus anthracis, Brucella sp, corinebacterium diphtheriae, colymmantobacterium granulomatis, eschercia coli, Haempophylus influenza, nocardia sp, proteus mirabilis, pseudomonas pseudomalei, streptococus pneumoniae, S. Pyrogenes dan vibrio cholerae
11/17/2014
2
Sulfonamid •
•
Sulfonamid digunakan secara luas untuk pengobatan infeksi yang disebabakan oleh bakteri gram positif dan negatif tertentu, beberapa jamur dan protozoa. Gol ini efektif thd mikroorganisme mikroorganisme spt :
penyakit
yang
disebabkan
oleh
actinomycetes sp, Basillus anthracis, Brucella sp, corinebacterium diphtheriae, colymmantobacterium granulomatis, eschercia coli, Haempophylus influenza, nocardia sp, proteus mirabilis, pseudomonas pseudomalei, streptococus pneumoniae, S. Pyrogenes dan vibrio cholerae
11/17/2014
2
•
•
•
Awal abad XX Horlein, Dressel, dan Kethe dari I.G. Farbeninindustrie Farbeninindustrie memperoleh dan memperkenalkan sulfamil sulfamil group. Ehrlich studi hubungan antara zat warna dengan aktivitas akt ivitas antiprotozoa mula2 senyawa azo dengan aktivitas antibakteri. Antibakteri dari kinin. Heildeberger dan Jacobs zat warna hidrokuprein termasuk paminobenzenesulfonamido-hidrokuprein. Mietzch dan Klaler pada I.G.Farbenindustrie I.G.Farbenindustrie mensintesis banyak zat warna azo sulfonamida radikal (termasuk prontosil/2,4prontosil/2,4- diaminoazobenzenediaminoazobenzene-4’sulfonamid = 4-sulfamil – 2,4 diaminoazobenzen). diaminoazobenzen).
11/17/2014
3
•
•
•
•
Prontosil dan Gerhard Domagk (1895-1964).
1932 Domagk mulai studi prontosil. Penyembuhan mencit yang diinfeksi dengan streptokokus. Domagk menerima nobel kedokteran dan fisiologi pada 1939 (diterima di Stockholm 1947). 1935 Treouel, Nitti dan Bovet melaporkan kesimpulan studi struktur-aktivitas zat warna azo sulfonamid bahwa ikatan azo putus pada metabolisme melepaskan zat aktif sulfonamid. 1937 Fuller mengisolasi sulfanilamid dari darah dan urin yang diobati dengan prontosil.
11/17/2014
4
Protosil rubrum Sulfanilamid
NH2
O
H2N
N
S
NH2
N NH2
O
Sulphanilamide H 2NO2 S
Prontosil rubrum
11/17/2014
5
•
Tatanama dan klasifikasi sulfonamid:
•
Nama umum: sulfonamid
•
Turunan para aminobenzensulfonamid/ sulfonamida)
•
•
•
Senyawa yang spesifik ditentukan oleh subtitusi pada N1 atau N4 sulfonamid, tergantung pada subtitusi pada amino atau amin aromatik. Turunan N1 N1 heterosiklik sulfonamid (sulfapiridin). N1 sulfaguanin. “sulfa…) “sulfon” digunakan untuk turunan 4,4’diaminodifenilsulfon, dapson. DDS = diaminodi fenilsulfon
11/17/2014
6
O
H2N
S
NH2
O
Sulphanilamide
11/17/2014
7
O NH2 HO
p-aminobenzoic acid
11/17/2014
8
5 4
N
H2N
6
O
S
4
1 2 3 Sulphanilamide
11/17/2014
NH2
N1
O
9
Struktur SA dan PABA
O
O
H2N
S
O
Sulphanilamide
11/17/2014
NH2
NH2
HO
p-aminobenzoic acid
10
NH2
O N
S O NH
N
sulphadiazine
11/17/2014
11
•
•
Sintesis sulfonamid
Asetanilid dengan klorosulfonasi (ClSO3H) N-asetil sulfanilil klorid dengan amonia N4asetilsulfanilamid dengan air sulfanilamid.
•
Sulfanilamid NH2-C6H4-SO2-NH2
•
Sulfanilamido NH2-C6H4-SO2-NH-
11/17/2014
12
Mekanisme kerja •
Sulfonamid mempunyai struktur mirip dengan paba, yaitu suatu asam uang diperlukan u/ biosintesis koenzim asam dihidropteroat dlm tubuh bakteri / protozoa.
11/17/2014
13
Absorbsi, distribusi, dan ekskresi •
•
•
•
Sulfonamid kebanyakan diabsorpsi baik melalui alat cerna, kulit, dan selaput lendir kurang baik. Dosis oral tunggal sukar mencapai puncak kadar obat darah. Sulfonamid baik untuk infeksi sistemik, dapat menembus plasenta. Dalam badan sulfonamid mengalami asetilasi dan reduksi terutama dalam hepar N4 asetil, kelarutannya lebih kecil dan dapat menghablur pada tubuli ginjal dan merusak. Untuk menghindari, penderita harus minum banyak dan urin dibuat alkalis dengan pemberian natrium bikarbonat atau senyawa alkalis lain
11/17/2014
14
Mekanisme aksi •
•
•
•
Efek sulfonamid menghambat pembiakan mikroba, bakteri cepat resisten pada kadar rendah. Tidak mempunyai efek organisme tertentu.
bakterisid
untuk
Tidak aktif melawan virus. Efek bakteriostatiknya secara kompetisi menempati kedudukan paba dalam sistem enzim yang esensial untuk pertumbuhan mikroba. Asam folat terdiri atas: asam glutamat.
11/17/2014
pterin; paba;
dan 15
Klasifikasi A. Berdasar waktu paroh: •
1. aksi pendek t paroh kurang dari 10 jam
•
2. aksi menengah t paroh 10 – 24 jam
•
3. aksi panjang t paroh lebih 24 jam
11/17/2014
16
Sulfonamid dgn aksi pendek dan intermediate •
1.Sulfametizol,
•
2. sulfatidol
•
3 sulfamerazin
•
3. asetilsulfisoksazol,
•
4. Sulfisoksazol diolamin,
•
5. Sulfametazin,
•
6. sulfasetamid,
•
7. sulfasomidin
•
8. sulfametoksazol,
•
10. sulfadiazin.
11. sulfafenazol
• 11/17/2014
intermediet
17
Sulfonamid dgn aksi panjang
•
1. Sulfadoksin,
•
2. sulfalen,
•
3. Sulfametoksipiridazin
•
4. sulfametoksidiazin
11/17/2014
18
Sulfonamid untuk infeksi ophthalmik: 1. natrium sulfasetamid, 2. sulfisoksazol diolamin Sulfonamid untuk luka bakar: 1. Mafenid asetat (sulfamylon) 2. Perak sulfadiazin (silvadene) Sulfonamid untuk infeksi usus: 1. Ptalilsulfatiazol, 2. Ptalilsulfasetamid, 3. Sulfaguanidin Penghambat folatreduktase: trimetoprim Kombinasi trimetoprin dengan sulfonamid: Bactrim. Sulfon : 1. Dapson (obat lepra), 2. natrium sulfokson = Na asetosulfon • •
•
•
• •
•
11/17/2014
19
Kombinasi sulfonamida 1. Kombinasi campuran sulfonamida Tujuan : menurunkan erbentuknya kristal asetilsulfa di ginjal. Keuntungan : digunakan terhadap bakteri yang sdh kebal terhadap sediaan tunggal sulfonamida. Contoh : trisulfa (sulfadiazin +sulfamerazin+sulfametazin) 11/17/2014
20
2. Kombinasi sulfonamida dg trimetropim ( kotrimoksazol) •
Berkerja sinergis menghambat biosintesis asam dihidrofolat melalui 2 jalur yaitu : sulfonamid mempengaruhi penggabungan asam para aminobenzoat dlm sintesis asam dihidropteroat, trimetroprim yang merupakan bagian strutur analog asam dihidrofolat menghambat reduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat melalui interaksi dg enzim dihidrofolat reduktase
Keuntungan : terjadinya kekebalan kuman lebih lama dibanding sediaan tunggal dan efektif untuk bakteri yang sdh kebal thd sulfonamid lain. 11/17/2014
21
•
•
•
Sulfon
4,4’-diaminodifenilsulon, dapson dan disodium 4,4’-diaminodifenilsulfon-N,N’didekstrose sulfonat (=promin) merupakan kemoterapi infeksi mikobakteri.
Dapson dan Promin untuk tuberkulosis pada manusia.
•
Sulfametoksin untuk lepra.
•
4,4’-Diaminodifenilsulfoksid untuk anti lepra.
11/17/2014
22
Struktur sulfonamid
4
11/17/2014
1
23
Hubungan struktur dengan aktivitas
•
•
•
•
•
1. Amin dan sulfonil pada inti benzen pada C 1 dan 4. Amin aromatik harus bebas, jika tersubtitusi harus siap terurai untuk aktif in vivo. 2. Benzen diganti dengan yang lain, atau tersubtitusi akan mengurangi atau menghilangkan aktivitas. 3. Mengganti SO2NH2 dengan SO2C6H4-p-NH2 masih tetap aktiv sbg anti bakteri, jika mengganti dengan CONH2, COC6H4-p-NH2 mengurangi aktivitas. 4. N1-monosubtitusi lebih aktif dan N1-disubtitusi menuju senyawa yang tidak aktif 5. N1-subtitusi pKa pH fisiologi.
11/17/2014
24
HSA •
•
•
Senyawa yang memiliki aksi bakteriostatik harus memiliki struktur induk yaitu sulfanilamid. N4 –amino diganti gugus lain dalam badan berubah menjadi gugus amin bebas aktivitas tetap. Ftalil sulfatiazol dan suksinil sulfatiazol dalam usus kecil tidak diserap, dalam usus besar terhidrolisis sulfonamid yang baik untuk infeksi usus
11/17/2014
25
•
•
•
•
Beberapa gugus seperti –NO2, NHOH, dan azo dalam badan direduksi menjadi gugus amin, gugus asilamido dapat dihidrolisis menjadi gugus amin, senyawa tersebut in vitro tidak aktif, tetapi in vivo memiliki aktivitas bakteriostatik.
Gugus N4-amin dipindahkanke kedudukan 2 atau 3 pada inti benzen tidak aktif. Penambahan substitusi pada cincin aromatik dari sulfanilamid mengurangi atau menghilangkan aktivitas bakteriostatik. Aktivitas maksimum bila pKa 6,7 dan pH fisiologis
11/17/2014
26
•
N4-asetilasi dan N1 substitusi heterosiklik sulfanilamid menghasilkan senyawa dengan kelarutan kecil dan dalam usus dapat dipecah senyawa aktif
Modifikasi ini untuk menghilangkan rasa pahit. Asetilasi N4 dengan asam dikarboksilat spt suksinat, ftalat dalam usus kecil tidak diserap, dalam usus besar terhidrolisis sulfonamid yang baik untuk infeksi usus. Sulfonamid bersifat asam, dpt membentuk garam dgn natrium Na Sulfasetamid kadar tinggi merusak selaput lendir tak boleh untuk tetes hidung. i.v. harus hati2, jika diluar vena menyebabkan nekrosis (mematikan jaringan). •
•
11/17/2014
27
•
•
•
•
•
•
Catatan untuk sulfonamid
Sulfonamid non antibakteri: tolbutamid sebagai obat antidiabites per oral Furosemid sebagai obat diuretik poten Klortalidon sebagai diuretik Struktur p aminobenzen sulfon hampir sama dengan asam p amino benzoat (paba). Paba biosintesis asam folat (untuk sintesis DNA/RNA) Trimetoprim inhibisi folat reduktase (FH2 FH4).
11/17/2014
28
•
•
Tripiron, Trisulfa, Triasep,
Kombinasi sulfadiazin, sulfamerazin, dan sulfamezatin aa (anna) masing-masing dengan berat yan sama 167 mg atau tablet trisulfa/tripiron 500 mg. Kombinasi ni mengurangi bahaya terbentuknya hablur dalam ginjal, dengan aksi bakterinya merupakan jumlah aktivitas seluruh komponen (sulfonamid tersebut), karena kelarutan masing-masing sulfonamid berdiri sendiri-sendiri.
11/17/2014
29
•
Dapson:
•
DDS = 4,4’-sulfanilildianilin
•
Mekanisme aksi: sebagai anti paba
•
Banyak digunakan untuk pengobatan lepra.
•
Toksisitas : hemolisis
•
Bactrim:
•
•
Kombinasi sulfametisazol / sulfametoksazol dan trimetoprim Kombinasi yang letak aksinya berbeda, saling menambah
11/17/2014
30
