TUGAS LIQUID SEMI SOLID Manufaktur dan Uji Sediaan Suspensi Disusun Oleh : Windy Fawzini Karimah
A 131052
Kiki Maria
A 131063
Kelas Reguler Pagi B 2013
SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA YAYASAN HAZANAH BANDUNG 2015
Cara Pembuatan Suspensi Secara Umum 1. Metode Dispersi Ditambahkan bahan oral kedalam mucilage yang telah terbentuk, kemudian diencerkan 2. Metode Presipitasi a. Zat yang hendak didispersikan dilarutkan dulu dalam pelarut organik yang hendak dicampur dengan air b. Setelah larut dalam pelarut organik larutan zat ini kemudian di encerkan dengan latrutan pensuspensi dalam air sehingga akan terjadi endapan halus tersuspensi dalam air seningga akan terjadi endapan halus tersuspensi dengan bahan pensuspensi.
Proses Pembuatan Sediaan Suspensi Pembuatan suspensi diawali dengan pembuatan sirupus simplex yang kemudian dilakukan penyaringan dengan ukuran mesh yang dapat menyaring partikel kotoran. Setelah itu dilakukan pembuatan suspending agent. Setelah larutan suspending agent mengembang maka dilakukan penghalusan dengan menggunakan colloid mill. Bahan aktif yang tidak larut harus dilakukan proses pembasahan terlebih dahulu. Setelah masing-masing bahan siap, maka dilakukan proses pencampuran di dalam mixing tank. Bahan-bahan pembantu ditambahkan ke dalam campuran sediaan dalam kondisi terlarut dalam air. Setelah suspensi terbentuk maka ditambahkan air sampai volume yang diinginkan. Proses terakhir adalah suspensi dihaluskan dengan colloid mill. Selanjutnya sampel diambil sebanyak 500 ml untuk pengujian laboratorium kemudian hasil mixing diberi label “Dalam Pemeriksaan”. Pengujian yang dilakukan terhadap suspensi antara lain; organoleptis, pH, berat jenis, viskositas serta kadat zat aktif. Setelah lulus hasil pengujian, maka suspensi siap di-filling ke dalam botol dengan menggunakan mesin Liquid Filling and Cropping Machine. Secara skematis alur proses pembuatan suspensi lihat pada gambar.
Hal-hal yang Harus Diperhatikan dalam Suspensi (Lachman Practice, 479-491) 1. Kecepatan sedimentasi (Hk. Stokes) Untuk sediaan farmasi tidak mutlak berlaku, tetapi dapat dipakai sebagai pegangan supaya suspensi stabil, tidak cepat mengendap, maka : Perbedaan antara fase terdispersi dan fase pendispersi harus kecil, dapat menggunakan sorbitol atau sukrosa. BJ medium meningkat. Diameter partikel diperkecil, dapat dihaluskan dengan blender / koloid mill Memperbesar viskositas dengan menambah suspending agent. 2. Pembasahan serbuk Untuk menurunkan tegangan permukaan, dipakai wetting agent atau surfaktan, misal : span dan tween. 3. Floatasi (terapung), disebabkan oleh : a. Perbedaan densitas. b. Partikel padat hanya sebagian terbasahi dan tetap pada permukaan c. Adanya adsorpsi gas pada permukaan zat padat. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan humektan. Humektan ialah zat yang digunakan untuk membasahi zat padat. Mekanisme humektan : mengganti lapisan udara yang ada di permukaan partikel sehingga zat mudah terbasahi. Contoh: gliserin, propilenglikol. 4. Pertumbuhan kristal : Larutan air suatu suspensi sebenarnya merupakan larutan jenuh. Bila terjadi perubahan suhu dapat terjadi pertumbuhan kristal. Ini dapat dihalangi dengan penambahan surfaktan. Adanya polimorfisme dapat mempercepat pertumbuhan kristal.
Uji Sediaan Suspensi
Uraian Evaluasi Fisika Evaluasi Sediaan 1. Metode reologi Berhubungan dengan factor sedimentasi dan redispersibilitas membantu menentukan prilaku pengendapan mengatur pembawa dan susunan partikel untuk perbandingan. 2. Perubahan ukuran partikel Digunakan cara freeze-thow yaitu temperature diturunkan sampai titik beku, lalu dinaikkan sampai mencair kembali. Dengan cara ini dapat dilihat pertumbuhan Kristal yang intinya menjaga agar tidak terjadi perubahan ukuran partikel dan sifat Kristal. (lachman edisi 2 hal 10) a. Distribusi Ukuran Partikel (Martin, “Physical Pharmacy”, hal 430-431) Beberapa metode yang digunakan untuk menentukan ukuran partikel : Metode mikroskopik Metode pengayakan Metode sedimentasi Metode penentuan volume partikel Metode Mikroskopik Mikroskopik merupakan metode langsung yang sering digunakan pada penentuan ukuran partikel terutama sediaan suspensi dan emulsi. Cara 1 : Dapat digunakan mikroskop biasa untuk menentukan ukuran partikel antara 0,2-100 μm. Pada metode ini suspensi (yang sebelumnya diencerkan ataupun tidak) diteteskan pada slide (semacam objek glass). Kemudian besarnya
akomodasi mikroskop diatur sehingga partikel terlihat dengan jelas. Frekuensi ukuran yang diperoleh diplot terhadap range ukuran partikel
sehingga diperoleh kurva distribusi ukuran partikel. Jumlah partikel yang harus dihitung untuk memperoleh data yang baik adalah antara 300-500 partikel. Yang penting jumlah partikel yang ditentukan harus cukup sehingga diperoleh data yang representatif.
British standard bahkan menetapkan pengukuran terhadap 625 partikel. Jika distribusi ukuran partikel luas, dianjurkan untuk menentukan ukuran partikel dengan jumlah yang lebih besar lagi. Sedangkan, jika
distribusi ukuran partikel sempit, 200 partikel sudah mencukupi. Untuk memudahkan pengerjaan dan perhitungan akan lebih baik bila dilakukan pemotretan. Metode ini membutuhkan ketelitian, konsentrasi
dan waktu yang cukup lama. Jika partikel yang ada dalam larutan lebih dari satu macam, sebaiknya tidak digunakan metode ini. Cara 2 :
Larutkan sejumlah sampel yang cocok dengan volume yang sama dengan gliserol dan kemudian encerkan lebih lanjut. Bila perlu dengan campuran sejumlah volume yang sama dari gliserol dan air, sebagai
alternatif digunakan paraffin sebagai pelarutnya (sesuai monografinya). Teteskan cairan yang telah diencerkan tadi pada kaca objek. Periksalah sebaran acaknya secara mikroskopik dengan menggunakan mikroskop
resolusi yang cukup untuk mengobservasi partikel yang kecil. Observasi dilakukan untuk memastikan bahwa tidak ada partikel atau tidak lebih dari beberapa partikel di atas ukuran maksimum yang diperbolehkan pada monografinya dan karena itu hitunglah presentasi partikel yang mempunyai diameter maksimum dalam batas yang
ditetapkan. Metode Pengayakan Metode ini menggunakan 1 seri ayakan standar yang telah dikalibrasi oleh National
Bureau
of
Standards.
Ayakan
sering
digunakan
untuk
pengklasifikasian/membagi-bagi ukuran partikel. Ayakan yang tersedia dengan ukuran 90 µm – 5 µm, dibuat dengan teknik photoetching & electroforming. Berdasarkan US Pharmacopoeia untuk menguji kelembutan serbuk, sejumlah massa tertentu ditempatkan pada ayakan dalam pengocok mekanik (mechanical shaker). Serbuk ini dikocok selama waktu tertentu, dan material yang melewati ayakan dan ditahan pada ayakan berikutnya (next finer sieve) dikumpulkan kemudian ditimbang. Mengasumsikan distribusi logaritma normal, presentase kumulatif berat serbuk yang tertahan pada ayakan diplot dalam skala probabilitas terhadap logaritma aritmetik rata-rata ukuran partikel. Metode Sedimentasi Ukuran partikel pada subsieve range dapat diperoleh melalui sedimentasi gravitasi berdasarkan hukum Stokes sebagai berikut: V = h/t = dst2 (ρ s – ρ 0) g / 18 η ρ 0 = media dispersi ρ s = kepadatan partikel g = percepatan gravitasi η0 = viskositas medium h = jarak v = kecepatan sedimentasi ( rate of settling )
dst = diameter rata-rata partikel berdasarkan kecepatan sedimentasi Persamaan di atas hanya berlaku untuk partikel yang jatuh bebas tanpa gangguan dan pada kecepatan yang tetap. Hukum ini berlaku untuk partikel yang memiliki bentuk yang tidak beraturan dengan berbagai ukuran selama disadari bahwa diameter partikel yang didapat merupakan ukuran partikel relatif terhadap partikel dengan bentuk dan ukuran baku pada kecepatan yang sama. Metode Penentuan Volume Partikel Instrumen yang populer digunakan untuk penentuan volume partikel adalah Coulter counter. Prinsip kerja dari alat ini adalah ketika partikel tersuspensi dalam cairan melewati lubang kecil. b. Homogenitas (FI III hal 33) Homogenitas dapat ditentukan berdasarkan jumlah partikel maupun distribusi ukuran partikelnya dengan pengambilan sampel pada berbagai tempat
(ditentukan menggunakan mikroskop untuk hasil yang lebih akurat). Jika sulit dilakukan atau membutuhkan waktu yang lama, homogenitas dapat
ditentukan secara visual. pengambilan sampel dapat dilakukan pada bagian atas, tengah, atau bawah. Sampel diteteskan pada kaca objek kemudian diratakan dengan kaca objek lain
sehingga terbentuk lapisan tipis Partikel diamati secara visual.
c. Volume Sedimentasi dan Kemampuan Redispersi Karena kemampuan meredispersi kembali merupakan salah satu pertimbangan utama dalam menaksir penerimaan pasien terhadap suatu suspensi dan karena endapan yang terbentuk harus dengan mudah didispersikan kembali dengan pengocokan sedang agar menghasilkan sistem yang homogen, maka pengukuran volume endapan dan mudahnya mendispersikan kembali membentuk dua prosedur yang paing umum. Volume Sedimentasi (Teori dan Praktek Farmasi Industri Lachman, 3rd ed. Hal 492-493) Prinsip : Perbandingan antara volume akhir (Vu) sedimen dengan volume asal (Vo) sebelum terjadi pengendapan. Semakin besar nilai Vu, semakin baik suspendibilitasnya. Cara : Sediaan dimasukkan ke dalam tabung sedimentasi yang berskala.
Volume yang diisikan merupakan volume awal (Vo) Setelah beberapa waktu/hari diamati volume akhir dengan terjadinya
sedimentasi. Volume terakhir tersebut diukur (Vu). Hitung volume sedimentasi (F) Buat kurva/grafk antara F (sumbu Y) terhadap waktu (sumbu x)
Penafsiran hasil :
Bila F=1 dinyatakan sebagai “Flocculation equilibrium”, merupakan sediaan yang baik. Demikian bila F mendekati 1.
Bila F>1 terjadi “Floc” sangat longgar dan halus sehingga volume akhir lebih besar dari volume awal. Maka perlu ditambahkan zat tambahan.
Formulasi suspensi lebih baik jika dihasilkan kurva garis yang horizontal atau sedikit curam. F = Vu/Vo
Parameter sedimentasi terdiri dari (Lieberman, Disperse System Vol2, hal 303) 1. Volume sedimentasi (F) F dapat dinyatakan dalam % yaitu dengan F = Vu/Vo x 100% F= volume sedimentasi Vu = volume endapan atau sedimen Vo = volume keseluruhan 2. Tingkat Flokulasi (β) β = (Vol sedimentasi yang terflokulasi)/(Vol sedimentasi yang terdeflokulasi) β = F / Fu Catatan : Untuk pengukuran volume sedimentasi suspensi yang berkonsentrasi tinggi yangmungkin sulit untuk membandingkannya karena hanya ada cairan supernatan yang minimum maka dilakukan dengan cara berikut : Encerkan suspensi dengan penambahan pembawa yaitu dengan formula total semua bahan kecuali fasa yang tidak larut. Misal 50 mL suspensi menjadi 100 mL. Hu = volume sedimentasi dalam sampel yang diencerkan Ho = volume awal sampel sebelum pengenceran
Rasio Hu/Ho mungkin lebih dari 1. d. Kemampuan Redispersi (Lachman, Teori dan Praktek Farmasi Industri hal 493; Lieberman, Disperse System Vol 2 hal 304) Metode penentuan reologi dapat digunakan untuk membantu menentukan perilaku suatu cairan dan penentuan pembawa dan bentuk struktur partikel
untuk tujuan perbandingan. Penentuan redispersi dapat ditentukan dengan cara mengocok sediaannya dalam wadahnya atau dengan menggunakan pengocok mekanik. Keuntungan pengocokan mekanik ini dapat memberikan hasil yang reprodusibel bila
digunakan dengan kondisi terkendali. Suspensi yang sudah tersedimentasi (ada endapan) ditempatkan ke silinder bertingkat 100 mL. Dilakukan pengocokan (diputar) 360˚ dengan kecepatan 20 rpm. Titik akhirnya adalah jika pada dasar tabung sudah tidak terdapat endapan. Penafsiran hasil : Kemampuan redispersi baik bila suspensi telah terdispersi sempurna dengan pengocokan tangan maksimum 30 detik.
e. Bj Sediaan dengan Piknometer (FI IV <981>, hal 1030) Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, penetapan bobot jenis digunakan hanya untuk cairan, dan kecuali dinyatakan lain, didasarkan pada perbandingan bobot zat di udara pada suhu 25˚C terhadap bobot air dengan volume dan suhu yang sama. Bila suhu ditetapkan dalam monografi, bobot jenis adalah perbandingan bobot zat di udara pada volume dan suhu yang sama. bila pada suhu 25˚C zat berbentuk padat, tetapkan bobot jenis pada suhu yang telah tertera pada masing-masing monografi, dan mengacu pada air pada suhu 25˚C. Gunakan piknometer bersih, kering, dan telah dikalibrasi dengan menetapkan bobot piknometer dan bobot air yang baru dididhkan, pada
suhu 25˚C. Atur hingga suhu zat uji lebih kurang 20˚C, masukkan ke dalam
piknometer. Atur suhu pikometer yang telah diisi hingga suhu 25˚C. Buang kelebihan zat uji dan timbang. Kurangkan bobot piknometer kosong dari bobot piknometer yang telah
diisi. Bobot jenis adalah hasil yang diperoleh dengan membagi bobot zat dengan bobot air, dalam piknometer. Kecuali dinyatakan lain dalam monografi, keduanya ditetapkan pada suhu 25˚C.
Singkatnya : § Bobot piknometer kosong ditimbang : w0 § Bobot piknometer yang telah diisi dengan air : w1 § Bobot piknometer yang telah diisi dengan sediaan : w2 § Bobot jenis ditentukan dengan rumus : (w2-w0)/(w1-w0) f. Sifat Aliran dan Viskositas Dengan Viskosimeter Brookfield (Modul
Praktikum Farmasi Fisika, 2002, hal 17-18 ) Viskosimeter Brookfield merupakan viskosimeter banyak titik dimana dapat dilakukan pengukruan pada beberapa harga kecepatan geser sehingga diperoleh rheogram yang sempurna. Viskosimeter ini dapat pula digunakan baik untuk menentukan viskositas dan rheologi cairan Newton maupun non-Newton (Gambar dan cara kerja Viskometer Brookfield dapat dilihat pada Teori Sediaan Emulsi). g. Volume Terpindahkan (FI IV <1261> hal 1089) Uji ini dilakukan sebagai jaminan bahwa larutan oral dan suspensi yang dikemas dalam wadah dosis ganda, dengan volume yang tertera pada etiket tidak lebih dari 250 mL, yang tersedia dalam bentuk sediaan cair atau sediaan cair yang dikonstitusi dari bentuk padat dengan penambahan bahan pembawa tertentu dengan volume yang ditentukan, jika dipindahkan dari wadah asli, akan memberikan volume sediaan seperti yang tertera pada etiket. Caranya: Pilih tidak kurang dari 30 wadah. Untuk suspensi oral, kocok isi 10 wadah satu persatu. Untuk suspensi rekonstitusi, serbuk dikonstitusikan dengan sejumlah pembawa seperti yang tertera pada etiket, konstitusi 10 wadah dengan volume pembawa seperti yang tertera pada etiket diukur secara seksama dan
campur. Tuang isi perlahan-lahan dari tiap wadah ke dalam gelas ukur kering terpisah
dengan kapasitas gelas ukur tidak lebih dari 2,5 kali volume yang diukur. Penuangan dilakukan secara hati-hati untuk menghindarkan pembentukkan
gelembung udara pada waktu penuangan dan diamkan selam 30 menit. Jika telah bebas dari gelembung udara, ukur volume dari tiap campuran : volume rata-rata yang diperoleh dari 10 wadah tidak kurang dari 100% dan tidak satupun volume wadah yang kurang dari 95%. Jika A : adalah volume rata-rata kurang dari 100%, tetapi tidak ada satupun wadah yang volumenya kurang dari 95%.
Jika B : adalah tidak lebih dari satu wadah volume kurang dari 95% tetapi tidak kurang dari 90% dari volume yang tertera pada etiket,
lakukan pengujian terhadap 20 wadah tambahan. Volume rata-rata yang diperoleh dari 30 wadah tidak kurang dari 100% dan tidak lebih dari satu dari 30 wadah volume kurang dari 95%, tetapi tidak
kurang dari 95%. h. Penetapan pH (FI IV <1071>, hal 1039) i. Kadar Air (hanya untuk Suspensi Kering : j. Penetapan Waktu Rekonstitusi (hanya untuk Suspensi Kering : (Modul Praktikum Likuida dan Semisolida) Ke dalam botol kering dan bersih, dimasukkan serbuk rekonstitusi. Lalu masukkan air sampai batas Botol dikocok sampai terdispersi dalam air. Waktu rekonstitusi adalah mulai dari air dimasukkan sampai serbuk terdispersi sempurna. Waktu rekonstitusi yang baik adalah <30 detik.
Uraian Evaluasi Kimia a. Keseragaman Sediaan (FI IV <911>, hal 999) Keseragaman sediaan yang dilakukan adalah berupa uji keseragaman kandungan b. c. d. e.
untuk suspensi dalam wadah dosis tunggal. Penetapan Kadar (dalam monografi zat aktif masing-masing) Identifikasi(dalam monografi zat aktif masing-masing) Penetapan (Kapasitas Penetralan Asam) hanya untuk sediaan suspensi antasid FI IV <451>, hal 942 : (Catatan : Seluruh pengujian dilakukan pada suhu 37˚±3˚C) Standardisasi pH meter Lakukan kalibrasi pH meter dengan menggunakan Larutan dapar baku kalium biftalat 0,05 M dan kalium tetraoksalat 0,05 M seperti yang tertera
pada penetapan pH <1071>. f. Pengaduk magnetik Masukkan 100 mL air ke dalam gelas piala 250 mL yang berisi batang pengaduk magnetic 40 mm x 10 mm yang dilapisi perfluoro karbon padat dan mempunyai cincin putaran pada pusatnya. Atur daya pengaduk magnetic hingga menghasilkan kecepatan pengadukan rata-rata 300±30 putaran per menit, bila batang pengaduk terpusat dalam gelas piala, seperti yang ditetapkan oleh takometer optik yang sesuai. Larutan uji o Kocok wadah sisinya homogen dan tetapkan bobot jenisnya. o Timbang seksama sejumlah campuran tersebut yang setara dengan dosis terkecil dari yang tertera pada etiket.
o Masukkan ke dalam gelas piala 250 mL, tambahkan air hingga jumlah volume lebih kurang 70 mL dan campur menggunakan Pengaduk magnetik
selama 1 menit. Prosedur o Pipet 30 mL asam klorida 1 N LV ke dalam Larutan uji sambil diaduk terus menggunakan Pengaduk magnetik. (Catatan Bila kapasitas penetralan asam zat uji lebih besar dari 25mEq, gunakan 60 mL asam klorida 1 N LV). o Setelah penambahan asam, aduk selama 15 menit tepat, segera titrasi. o Titrasi kelebihan asam klorida dengan natrium hidroksida 0,5 N LV dalam waktu tidak lebih dari 4 menit sampai dicapai pH 3,5 yang stabil (selama 10 detik samapai 15 detik). o Hitung jumlah mEq asam yang digunakan tiap g zat uji. Tiap mL asam
klorida 1 N setara dengan 1 mEq asam yang digunakan. Penyimpanan dan Penandaan Suspensi harus disimpan dalam wadah tertutup rapat. (FI IV hal 18) (Catatan: wadah tertutup rapat harus melindungi isi terhadap masuknya bahan cair, bahan padat atau uap dan mencegah kehilangan, merekat, mencair atau menguapnya bahan selama penanganan, pengangkutan dan distribusi dan harus dapat ditutup rapat kembali. Wadah tertutup rapat dapat diganti dengan wadah tertutup kedap untuk bahan dosis tunggal) Penyimpanan : Disimpan di tempat sejuk (FI III hal 32). Dalam wadah tertutup rapat atau wadah tertutup kedap, di tempat sejuk (Fornas Edisi 2 th.1978 hal 333) Penandaan : pada etiket harus tertera “Kocok Dahulu” (FI III, hal 32). Pada etiket sediaan Suspensi Rekonstitusi harus tertera (Fornas edisi 2 th.1978 hal 333): Volume cairan pembawa yang diperlukan Sebelum digunakan, dilarutkan dalam cairan pembawa yang tertera pada etiket.
