Introducción
INTRODUCCIÓN
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- La forma en que las neuronas se conectan. - La relación de estas conexiones neuronales con conductas específicas. - La forma en que las neuronas y sus conexiones se modifican por la experiencia.
U
no de los mayores desafíos que haya enfrentado el conocimiento humano, es comprender y explicar las bases biológicas de la cognición y la emoción, es decir, cómo percibimos, actuamos, aprendemos, sentimos y recordamos. En este Manual de Neurofisiología analizaremos en forma resumida las reglas que vinculan la anatomía y fisiología del cerebro con la percepción, movimiento, sentimientos y cognición, la manera en que se arriba a estas reglas examinando tanto la función de las células nerviosas individuales como la del cerebro en su conjunto (es decir, como entidad que transciende las sumas de sus partes) y la forma en que los componentes genéticos y factores ambientales modifican conductas cerebrales específicas. La concepción básica clave de las Neurociencias contemporáneas es que toda conducta constituye la exteriorización de la función de circuitos neuronales con potencialidad de ser identificados. Esta identificación ha comenzado y el uso creciente de las neuroimágenes ha abierto una muy efectiva ventana para el análisis de las funciones cerebrales. Sin embargo estamos muy lejos de contestar el interrogante fundamental de si “el cerebro pueda explicar la función del cerebro”.
Esta información acerca de cómo está constituido funcionalmente el cerebro humano es base fundamental para abordar temas de mayor complejidad, como la cognición o la emocionalidad. Los aportes de la psicología y la psicopatología, lque consideran aspectos como los valores, las atribuciones, las expectativas, las creencias (conscientes o no), la identidad personal, la autoconciencia, el cambio personal en el decurso de la vida y la forma en que todo ello modula y da sentido a la actividad propiamente humana, son incompletos si se deja de lado la base neurobiológica que les da sustrato. Para el profesional de la salud no hay otra manera de abordar al hombre que no sea desde esta doble perspectiva, biológica y psicológica, como ser capaz de percibir, atender, memorizar, razonar y pensar, y también de querer y sentir, de sufrir y esperar, de creer e ilusionarse. Cada individuo procesa la información correctamente o la sesga de acuerdo a sus atribuciones, valores o creencias, empujado por su particular neurobiología con variantes motivacionales o emocionales, por su personalidad y por su biografía, por la historia de sus tiempos o por la influencia de sus seres queridos o del entorno social que lo rodea.
La actividad mental, incluyendo las emociones, se resume en un conjunto de funciones realizadas por el sistema nervioso central (SNC). Esta actividad es origen, no sólo de acciones motoras más o menos complejas como el caminar o sonreír, sino también de funciones más elaboradas, como los sentimientos, el aprendizaje o la vida psíquica. Como corolario, las alteraciones del afecto o de la cognición que caracterizan a las neurosis y psicosis deben acompañarse de alteraciones en la función de conjuntos potencialmente identificables de neuronas cerebrales. Otra dimensión monitoreada por el cerebro y de sustancial importancia para el ser y el sentir es el provisto por las sensaciones internas, o interocepción, correlato biológico de las emociones. El cerebro también contiene infinidad de programas motores para la coordinación de los movimientos de grupos musculares corporales o de la secreción endocrina, exocrina o paracrina de distintos tipos celulares. El cerebro humano adulto está compuesto por aproximadamente unas 1011 neuronas, y por su forma se han caracterizado entre 1000 a 10000 tipos neuronales diferentes. Funcionalmente, sin embargo las estrategias utilizadas por las neuronas son sorprendentemente unitarias. Un descubrimiento clave para el entendimiento de la función neuronal ha sido el verificar que células con las mismas propiedades básicas son, sin embargo, capaces de producir acciones muy distintas, debido a que están conectadas entre sí y con la periferia en diferentes formas. Estos circuitos son la base de la función cerebral. Es decir, la combinación de unos pocos principios elementales organizativos da lugar a una extrema complejidad. Analizaremo izaremoss en forma forma progre progresiva siva en esta esta obra: obra: - Cómo las neuronas producen sus señales típicas.
A continuación se enumeran algunos libros generales de consulta para completar la información básica provista por el Manual de Neurofisiología: -
Dvorkin, M., Cardinali, D.P. (ed.). 2003. Best & Taylor Bases Fisiológicas de la Práctica Médica, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires.
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Ganong, W.F. 2003. Review of Medical Physiology, 21a edición, McGraw-Hill, New York.
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Kandel, E.R.; Schwartz, J.H.; Jessel, T.M. (ed.).2000. (ed.).2000. Principles of Neural Science, 4a. Edición, McGraw-Hill, McGraw-Hill, New York.
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Purves, D. Invitación a la Neurociencia. 2001. Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires.
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Tresguerres J.A.F., Aguilar E., Cachofeiro M., Cardinali D.P., Gil Loyzaga P., Lahera V., Martínez J., Mora F., Rodríguez R., Romano M., Tamargo J., Zarco P. 1999. Fisiología Humana, 2a. Edición McGraw-Hill/Interamericana. Madrid.
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Introducción
Biología de las Células Nerviosas
CAPÍTULO 1 BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS En las neuronas existen regiones funcionalmente diferenciadas
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n una neurona típica pueden identificarse morfológicamente 4 regiones: (a) el cuerpo celular, llamado también soma o pericarion; (b) las dendritas; (c) el axón; (d) los terminales axónicos o sinápticos (Fig. 1.1).
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Cuando los axones son gruesos están rodeados de una vaina aislante, la mielina, provista por las células de Schwann en la periferia y por la oligodendroglia en el SNC. La vaina de mielina es esencial para la conducción de alta velocidad, y se halla interrumpida en los nervios periféricos, a intervalos regulares, por los nodos de Ranvier. Los terminales axónicos o sinápticos constituyen los elementos de transmisión de la neurona. A través de ellos, una neurona contacta y transmite información a la zona receptiva de otra neurona, o de una célula efectora (p.ej., muscular). La zona de contacto se llama sinapsis. Cuando se trata de una neurona, la zona postsináptica se ubica en las dendritas y menos frecuentemente, en el cuerpo neuronal o en las porciones iniciales o finales del axón. En promedio, existen unos 1015 contactos sinápticos en el cerebro humano adulto (es decir, unas 10 000 terminaciones sinápticas por neurona, aunque el número de estas terminaciones varía notablemente de un tipo neuronal a otro). En base al número de procesos originados en el cuerpo neuronal, las neuronas se clasifican en 3 grupos: (a) unipolares; (b) bipolares; (c) multipolares.
Fig. 1.1 Neurona típica con las sinapsis que recibe. De i zquierda a derecha: axodendrítica, axosomática, axoaxónica proximal y axoaxónica distal. Esta última en general inhibitoria, participando en la inhibición presináptica.
La función principal de las neuronas es la generación de señales eléctricas, y en esta actividad cada una de las partes señaladas tiene un papel específico. El cuerpo celular (o pericario) constituye el centro funcional y metabólico de la neurona y contiene 3 organelas fundamentales: (1) El núcleo celular, que en las neuronas, a diferencia de otras células, es de gran tamaño. (2) El retículo endoplásmico, donde se sintetizan las proteínas de membrana y secretorias. (3) El aparato de Golgi, donde se realiza el procesado de los componentes de membrana y secretorios. Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celular que desempeñan el papel de principal zona receptora para la neurona. El axón, proceso tubular que puede alcanzar distancias considerables, actúa como la unidad conductiva de la neurona. Los tamaños relativos del cuerpo neuronal, dendritas y axón son variables de neurona a neurona. En muchos casos el axón puede superar en varios órdenes de magnitud al diámetro del cuerpo celular. Como caso extremo puede mencionarse el de una motoneurona lumbar que inerve algún músculo del pie. Si se ampliara el cuerpo celular de esta motoneurona al tamaño de una pelota de tenis, el axón tendría unos 2 km de longitud y el árbol dendrítico ocuparía el volumen de una habitación de unos 4 x 4 metros. Esto remarca la arbitrariedad de esquemas neuronales como los de la Fig. 1.1: el árbol dendrítico es de una extraordinaria importancia para la neurona, no reflejado en los esquemas habituales.
Las neuronas unipolares se encuentran en invertebrados y presentan un único proceso que da origen a varias ramas. Estas ramas desempeñan la función de axón o dendritas. En los mamíferos, la neurona sensorial primaria de los ganglios de las raíces dorsales es una variante de la neurona unipolar, llamada seudounipolar (Fig. 1.2), porque da origen a dos ramas funcionales, una periférica o dendrítica, y otra central que constituye las raíces dorsales de los nervios espinales. Las neuronas bipolares son de soma ovoide con 2 procesos: periférico (de función dendrítica) y central (o axonal). Las neuronas bipolares de la retina son un ejemplo de esta clase de neuronas (Fig. 1.2). Las neuronas multipolares son el tipo predominante en el SNC de los mamíferos. Presentan arborizaciones dendríticas y, en general, un solo axón; las arborizaciones dendríticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejemplos de neuronas multipolares las células piramidales de la corteza cerebral, las motoneuronas espinales y las células de Purkinje del cerebelo (Fig. 1.2 y 1.3). En base a la longitud del axón, indicativa de la función que desempeñan, se distinguen dos tipos de neuronas: 1. Neuronas de axón largo, o de tipo Golgi I, que participan en la transferencia de información entre regiones cerebrales (p.ej., neuronas piramidales de proyección de la corteza cerebral), o que proveen un tono basal de excitación a amplias áreas cerebrales (p.ej., neuronas monoaminérgicas “en telaraña” del tronco encefálico). La diferencia entre estos dos subgrupos de neuronas Golgi I es el grado de ramificación del axón. En las neuronas de proyección, las ramificaciones se limitan a una o unas pocas zonas cerebrales, mientras que en las neuronas monoaminérgicas presentan una profusa arborización "en telaraña", conectando
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Capítulo 1
Fig. 1.2 Tipos de neuronas en distintas áreas del sistema nervioso central
ciones locales y aisladas se transformen en estados globales del SNC, p. ej., la vigilia, el sueño lento y el sueño “REM” (de “rapid eye movements”, movimientos oculares rápidos).
Fig. 1.4. Función de buffer espacial de K + de las células gliales. El catión que se acumula por la actividad neural difunde por la extremada permeabilidad de la membrana del astrocito.
Fig. 1.3 Pasos en la mielinización de un axón por la célula de Schwann.
con numerosas áreas cerebrales muchas veces alejadas entre sí. 2. Neuronas de axón corto, o de tipo Golgi II, que cumplen la función de interneuronas en circuitos locales. Podemos así enunciar una regla elemental de formación de los circuitos neuronales en el SNC: “dos neuronas x tres circuitos” Es decir, 2 tipos neuronales (Golgi I y Golgi II) generan los 3 circuitos básicos: (i) local, por interneuronas; (ii) de proyección o “punto a punto”, que conectan circuitos locales lejanos entre sí; (iii) circuitos “en telaraña”, que dan la base para que modifica-
Las células de la glía son el componente celular más abundante del SNC El tipo celular más abundante en el SNC es el de las células de la glía, cuyo número excede unas 10-50 veces el de las neuronas. En general las células gliales carecen de la propiedad de generar activamente señales eléctricas. Las células gliales tienen: (a) Una función de soporte para las neuronas, semejante al papel del tejido conectivo en otros órganos. (b) La función de remoción de productos de desecho del metabolismo neuronal, o de restos celulares luego de la injuria o muerte celular. (c) La provisión de vaina de mielina (Fig. 1.3 y 1.5). (d) Una función de buffer espacial de K+ (Fig. 1.4): (e) Una función de guía para la migración neuronal durante el desarrollo. (f) Una función de nutrición neuronal, con la provisión entre otros de lactato y
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capacidad de del SNC para reestablecer el stock neuronal de áreas afectadas Las células gliales se dividen en los siguientes grupos: (a) Macroglía, que comprende a los astrocitos, oligodendrocitos, células de Schwann y ependimocitos. Es de origen ectodérmico. (b) Microglía, comprende fagocitos, que son parte del sistema inmune. Es de origen mesodérmico. Los astrocitos median las funciones gliales arriba mencionadas, salvo la de producir mielina, la que es función de la oligodendroglia en el SNC y de la célula de Schwann en la periferia (Fig. 1.3 y 1.5). La síntesis de mielina por los oligodendrocitos está, sin embargo, bajo la regulación indirecta de los astrocitos, a través de una interacción de tipo paracrino.
Fig. 1.5 La célula de Schwann envuelve el axón periférico de una neurona sensorial primaria. La prolongación central de esa misma neurona sensorial está envuelta por un oligodendrocito
glucosa (Fig. 1.6). (g) función de captación de neurotransmisores (p.ej., glutamato, Fig. 1.6); (h) una activa función de generación de señales de tipo paracrino, como las citoquinas. Este aspecto es de vital importancia para entender los cuadros emocionales que acompañan a las infecciones o al desarrollo de tumores. La manera en que la reacción inmune periférica afecta al SNC es por acción de las citoquinas circulantes sobre células gliales a través de los órganos circunventriculares
Aunque los oligodendrocitos y las células de Schwann están específicamente encargadas de la producción de la vaina de mielina, difieren entre sí en varios aspectos funcionales. Existen unas 400-500 células de Schwann para envolver el axón periférico de una neurona sensorial primaria del nervio femoral (de unos 0.5 metros de longitud, con distancia internodo de Ranvier de aproximadamente 1 mm). En cambio, la prolongación central de esa misma neurona sensorial está contenida, junto con otras semejantes, en un único oligodendrocito (Fig. 1.5). Otra diferencia es que los genes que participan en la síntesis de mielina en la célula de Schwann son activados por la presencia de axones, mientras que los de los oligodendrocitos lo son por la presencia de astrocitos. Debe destacarse que no hay reacción fisiológica ante antígenos en neuronas que no implique particpación de las células de la glía. Durante el proceso temprano de mielinización, las células de Schwann expresan una glucoproteína (MAG, "myelin-associated glycoprotein") (sólo una parte minoritaria en la mielina madura), que se encuentra concentrada en la inmediata adyacencia de la membrana axonal. El MAG pertenece a una superfamilia de inmunoglobulinas implicadas en el reconocimiento celular; otros miembros son el antígeno mayor de histocompatibilidad, la Po, antígenos de superficie de los linfocitos T y las móleculas de adhesión de células neurales. Una enfermedad neurológica, la esclerosis en placa, se caracteriza por el desarrollo de autoanticuerpos contra proteínas de la mielina. La principal proteína en la mielina periférica madura es llamada "Po" y atraviesa la membrana celular de la célula de Schwann. Esta proteína pertenece también a la superfamilia de proteínas de reconocimiento celular. Su función es la de interaccionar con moléculas semejantes en el proceso de compactación de la mielina.
Fig. 1.6 El aporte energético a la neurona está dado por la glucosa captada a través de transportadores específicos (Glut 3) y el lactato que proviene del astrocito. El astrocito también participa en el metabolismo de transmisores (p.ej., glutamato). Existen transportadores específicos de glucosa en la pared capilar y astrocito (Glut 1) y en la microglia (Glut 5, no mostrado).
Una muy reciente función identificada para las células gliales es la de tener capacidad de regenerar neuronas. Este aspecto está siendo muy estudiado y se inserta en la verificación de la
En la parte central de la mielina (que carece de Po) predomina un proteolípido (50% de la proteína presente). El resto de proteínas mielínicas, tanto en la parte central como en la periférica de la mielina, son las conocidas como "proteína mielínica básica"; derivan de un mismo gen. Se puede desarrollar una encefalomielitis alérgica experimental en ratas pos la inyección de antígenos de mielina, que cursa con las características de la enfermedad crónica humana. La actividad neuronal, con la consiguiente acumulación de K+ en el espacio extracelular, produce la despolarización de las células gliales; sin embargo los astrocitos no participan en la
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Capítulo 1
generación de señales eléctricas. Al ser la membrana celular de los astrocitos permeable en forma casi exclusiva al K+, este catión es captado con facilidad por los astrocitos impidiéndose una acumulación que resultaría peligrosa para la función neuronal (función de "buffer espacial de K+") (Fig. 1.4). Se ha verificado que la conductancia al K+ difiere entre las distintas regiones del astrocito, siendo muy elevada en el pie vascular. En forma proporcional a la actividad neuronal, la concentración extracelular de K+ puede variar entre 4 y 10 mM (lo normal es 2.5 mM), produciendo importante vasodilatación (50% de aumento del diámetro vascular cuando se alcanza 10 mM de K+. Al servir los pies vasculares (podocitos) de los astrocitos como "buffer espacial" para el K+, proveen un mecanismo efectivo de autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Como los astrocitos están conectados entre sí a través de uniones estrechas, se forma entre ellos un amplio sincicio funcional, con posibilidad de perder el K+ ganado en una región celular en otra (Fig. 1.4). En los últimos 15 años se ha identificado toda la gama de canales dependientes de voltaje presentes en las neuronas (Capítulo 2) también en células de la glía. Tanto los oligodendrocitos como los astrocitos expresan canales de K+ voltajedependientes; sólo los astrocitos poseen canales de Na+ volta je-dependientes. Se han identificado también distintos tipos de canales de calcio y aniónicos. Se ha propuesto que estos canales son transferidos al axón, aunque esta hipótesis no ha sido probada. La hipótesis más probable es que los canales sean operativos para los distintos procesos de "asistencia de la función neuronal" regulados por la glía y arriba enumerados. El líquido cefalorraquídeo constituye la aproximación más cercana al líquido intersticial cerebral y está separado de la circulación sistémica por dos barreras Además de la masa cerebral (unos 1400 gramos), la cavidad craneana contiene aproximadamente 75 ml de sangre y 75 ml de líquido cefalorraquídeo (LCR). La función hidrostática del LCR es trascendente: su presencia permite la flotación del cerebro, reduciéndose así el peso efectivo de 1400 a a unos 50 gramos y sirviendo de amortiguación ante traumatismos cra-
Fig. 1.7 El LCR se forma y secreta en el plexo coroideo en los ventrículos laterales, tercero y cuarto. En el adulto el peso del plexo coroideo es de 2-3 g. En el espacio subaracnoideo no existe plexo coroideo.
neanos. La mayor parte del LCR se encuentra en los ventrículos cerebrales, donde se forma tanto por secreción desde el plexo coroideo (70%) como a partir de los capilares cerebrales (30%); en este último caso el LCR arriba a las cavidades ventriculares desde el espacio intersticial cerebral. Como se muestra en la Fig. 1.7, el LCR fluye desde los ventrículos laterales y a través del agujero de Monro hacia el III ventrículo, y por el acueducto de Silvio, hacia el IV ventrículo. Desde el IV ventrículo el LCR alcanza el espacio subaracnoideo por el foramen de Magendie. Dentro del espacio subaracnoideo el LCR se distribuye tanto hacia abajo por el canal vertebral, como hacia arriba, por la convexidad cerebral (Fig. 1.7). Debido a que el espacio subaracnoideo acompaña a los vasos cerebrales en trayectos prolongados dentro del parénquima cerebral (constituyendo los espacios de Virchow-Robin), existe fácil pasaje de solutos desde el tejido cerebral hasta el espacio subaracnoideo y desde aquí, a los ventrículos cerebrales (Fig. 1.8). La reabsorción del LCR se realiza en las vellosidades subaracnoideas, las que funcionan como "válvulas" unidireccionales del flujo (Fig. 1.9). La velocidad de formación y de reabsorción del LCR es de unos 500 ml/día. El LCR y el intersticio cerebral están aislados de la circulación general por dos barreras funcionales: (a) La barrera hematoencefálica, que impide el libre pasaje de sustancias desde los capilares cerebrales al espacio extracelular del tejido nervioso. (b) La barrera hematocefalorraquídea, que afecta al libre pasaje de sustancias desde los capilares coroideos al LCR. El término "barrera hematoencefálica" fue introducido por Ehrlich en el siglo pasado para denominar al fenómeno por el que una amplia gama de compuestos circulantes son excluidos del SNC y no penetran en él. Existen dos razones fundamentales para esta exclusión: (a) Las características morfológicas y funcionales de los capilares cerebrales; (b) Las características fisicoquímicas de la sustancia a transferirse.
Fig. 1.8 Relaciones entre los componentes del espacio subaracnoideo. Espacio de Virchoff-Robin.
Biología de las Células Nerviosas
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Fig. 1.9 Meninges y espacios meníngeos. Sección coronal a través de la región paramediana de los hemisferios cerebrales.
En los capilares cerebrales pueden distinguirse 3 aspectos diferenciales que le dan identidad en relación a otros capilares del organismo (Fig. 1.10): a.
El endotelio presenta uniones estrechas ("tight junctions"), las que no existen en los capilares sistémicos, y tiene muy pocas vesículas pinocitóticas. Carece de los procesos endocitóticos (endocitosis en fase fluida, endocitosis mediada por receptor) típicos de los capilares sistémicos.
b.
Las células endoteliales de los capilares cerebrales presentan numerosas mitocondrias, lo que indica la existencia de activos procesos de transporte. En efecto, bioquímicamente pueden demostrarse varios mecanismos de transporte mediados por transportadores ("carriers") específicos, los que en muchos casos están asociados con la bomba Na/K-ATPasa. Los capilares cerebrales están así provistos de una verdadera "barrera enzimática" (Fig. 1.11).
c.
Las células endoteliales de los capilares cerebrales están rodeadas (aunque no en forma total) por células gliales, las que contribuyen significativamente en dicha barrera.
Puede así afirmarse que los capilares cerebrales se comportan más como órganos secretorios que como barreras de filtración. De ellos resulta la diferente composición del plasma y del LCR (Tabla 1.1).
Fig. 1.10 Capilares no fenestrados en el SNC. Las células endoteliales presentan “uniones estrechas” entre sí y están rodeadas por una membrana basal y los pies de los astrocitos.
importancia central en el establecimiento de la lesión (ver más abajo).
Tabla 1.1 Diferencias en concentración de diversos componentes del plasma y del LCR:
Es a este nivel que se producen los fenómenos que conducen a la isquemia cerebral ante un daño vascular. Estos incluyen diversas manifestaciones hemodinámicas, electrofisiológicas y bioquímicas, con numerosos círculos viciosos de retroalimentación positiva que amplifican el daño. La disminución del flujo sanguíneo por debajo de cierto límite resulta en disminución del aporte de O2 y en una homeostasis iónica alterada (salida de K+ hacia el espacio extracelular y entrada de Na+ y Ca2+ a la neurona), con despolarización de la membrana y edema citotóxico
En el SNC existen ciertas zonas (órganos circunventriculares) donde la barrera hematoencefálica es inexistente, debido a que los capilares carecen de las propiedades morfológicas y bioquímicas arriba enumeradas. Los órganos circunventriculares son verdaderas "ventanas" del SNC, que cumplen funciones quimiorreceptoras y de recepción hormonal, y que en su mayoría están especializadas en la neurosecreción. Los órganos circunventriculares son siete: (1) la eminencia media del hipotálamo; (2) la glándula pineal; (3) órgano vasculoso de la lámina terminal; (4) el área postrema; (5) el órgano subcomisural; (6) el órgano subfornical; (7) neurohipófisis.
Se produce entonces una liberación masiva de neurotransmisores excitatorios (glutamato, aspartato), teniendo ésta una
La naturaleza del compuesto que atraviesa la barrera hematoencefálica es también de importancia para su transferencia a
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Capítulo 1
Fig. 1.11 Procesos de transporte en el epitelio coroideo. Para la secreción de LCR se da la actividad coordinada de transportadores de iones (círculos negros) y canales (flechas gruesas) en la cara basolateral (que mira al plasma) y apical (que mira hacia el LCR). La fuerza primaria para el transporte es la bomba Na/K ATPasa; ésta mantiene la concentración de Na+ en las células coroideas mucho más baja que en el líquido extracelular. En consecuencia, hay en la membrana basolateral una captación de Na + hacia la célula en intercambio con H + (antiporte), o en el mismo sentido que el Cl - extracelular (cotransporte). El Cl - se transporta activamente desde el plasma hacia la célula a través de un antiporte y un cotransporte. En la cara apical (hacia el LCR) el Na + es bombeado activamente en dirección de los ventrículos. A través de esta cara apical, el K+ y Cl-, y también el HCO 3- (generado por la anhidrasa carbónica, c.a.), abandonan la célula a través de canales. El movimiento de agua se asocia con la secreción de Cl - y K- en el LCR.
través de ella. Entre las características fisicoquímicas requeridas para el pasaje de compuestos a través de la barrera hematoencefálica son importantes: (a) un bajo peso molecular; (b) su afinidad por el agua, lípidos de membrana y proteínas plasmáticas y de membrana (Fig. 1.12). Las proteínas prácticamente no atraviesan la barrera hematoencefálica, mientras que entre los compuestos de bajo peso molecular, los que son hidrosolubles la atraviesan mucho más lentamente que los liposolubles. Se denomina barrera hematocefalorraquídea a aquella que afecta el pasaje de sustancias desde los capilares coroideos al LCR. La barrera hematocefalorraquídea se ubica principalmente en el sello circunferencial establecido entre las células del epitelio coroideo. A diferencia de los capilares cerebrales, los capilares del plexo coroideo presentan numerosas fenestraciones, y por lo tanto su endotelio no impide la difusión de sustancias desde la sangre al LCR. En la Fig. 1.10 se resumen las relaciones estructurales y funcionales de ambas barreras, hematoencefálica y hematocefalorraquídea. ¿Cuál es el sitio exacto, entre los distintos componentes de estas barreras, en el que se ejerce la función reguladora de la transferencia de sustancias?
Fig. 1.12 Fuerzas físico-químicas participantes en el pasaje de sustancias a través de la barrera hematoencefálica.(BHE). AA: aminoácidos.
Si bien, como ya hemos mencionado hay zonas identificables como barreras predominantes (el endotelio vascular para la barrera hematoencefálica; el epitelio coroideo para la barrera hematocefalorraquídea), es más exacto considerar a las barreras como la expresión de la función conjunta de sus distintos componentes, enumerados en la Fig. 1.13. P.ej., en el caso de la barrera hematoencefálica, los astrocitos no forman una barrera tan continua como el endotelio vascular, pero, sin embargo, sería un error considerar que los astrocitos no participan activamente en el control de las sustancias que arriban a las neuronas desde la circulación general. Las relaciones anatómicas entre estos componentes se esquematizan en la Fig. 1.13. Las barreras hematoencefálica y hematocefalorraquídea no están plenamente establecidas en el momento del nacimiento. Esta es la razón por la cual ciertos metabolitos circulantes, que no son nocivos durante la vida adulta para la función neuronal, lo son en la edad perinatal. Un ejemplo es el de la bilirrubina indirecta, que cuando aumenta en el recién nacido por excesiva hemólisis (p.ej., incompatibilidad Rh) produce un cuadro de daño de los ganglios basales llamado "kernicterus". En cambio, en los adultos, ictericias aún más pronunciadas en base a bilirrubina directa no causan daño cerebral debido a la existencia de la barreras ya mencionadas. En conclusión, las barreras hematoencefálica y hematocefalorraquídea deben considerarse como elementos funcionales de protección de las células nerviosas. Su alteración, presente en diversas patologías cerebrales, conlleva graves daños para la función neuronal.. En la Tabla 1.2 se enumeran algunas propiedades de la barrera hematocefalorraquídea.
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Fig. 1.14 Células participantes en el intercambio entre compartimentos cerebrales.
Esto, junto con la rigidez de la estructura ósea craneana, aumenta la protección del SNC ante el trauma pero lo hace susceptible, ante un desequilibrio del contenido del cráneo, a un aumento de la presión intracraneana.
Fig. 1.13 Relaciones funcionales entre los distintos elementos que componen las barreras hematoencefálica y hematocefalorraquídea. Las flechas indican la dirección del flujo del LCR
El cerebro está protegido por una estructura indeformable de hueso craneano El flujo sanguíneo cerebral en un adulto normal es de 750 ml/min (50 ml/100 g/min), correspondiendo a la sustancia gris, 75 ml/100 g/min y a la sustancia blanca, 25 ml/100 g/min. Como hemos dicho la presencia de LCR reduce el peso efectivo del cerebro. Tabla 1.2 Propiedades de la barrera hematocefalorraquídea
El componente principal que ocupa la cavidad craneana es el agua, distribuida en cuatro compartimentos: sangre, LCR y los espacios extra e intracelular (neuronal y glial). En forma esquemática puede decirse que el 80 % del contenido intracraneano está constituido por la masa encefálica, el 10 % por la sangre de los vasos sanguíneos y un 10 % por el LCR. Para su integridad estructural y funcional el cerebro depende del aporte constante de glucosa y oxígeno y de la remoción de sus deshechos metabólicos. Esto implica una íntima relación entre el flujo sanguíneo cerebral, la disponibilidad de los sustratos necesarios y los requerimientos metabólicos cerebrales (Fig. 1.15). La mayoría de la energía cerebral es consumida para el mantenimiento del gradiente iónico Entre el 50 y 95 % del metabolismo energético cerebral se invierte en el trabajo de la bomba Na/K ATPasa, mientras que la biosíntesis de neurotransmisores sólo insume un 1 % del total. El resto de la energía se utiliza en tareas de biosíntesis neuronal (renovación de membranas celulares y la síntesis de proteínas estructurales y enzimas). Debe notarse que existe un extrecho acoplamiento funcional entre el metabolismo cerebral, la actividad neuronal y el flujo sanguíneo cerebral. Ante incrementos de la actividad neuronal y de la demanda metabólica cerebral se produce, por acción de quimiorreceptores vasculares, un incremento del flujo sanguíneo cerebral. Este acoplamiento tiene una latencia de 2 seg y es estrictamente regional.
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Capítulo 1
Depende principalmente de la acción de señales que se acumulan en el líquido extracelular durante la activación neuronal (lactato, H+, adenosina, K+, prostaglandinas, NO) y, secundariamente, de la acción de neurotransmisores actuando sobre receptores en la microcirculación cerebral (noradrenalina, acetilcolina, VIP, sustancia P). En condiciones basales, la utilización celular de glucosa, el consumo de oxígeno y el flujo sanguíneo cerebral están relacionados. Cuando aumenta la actividad sináptica (liberación de neurotransmisor) aumentan los requerimientos metabólicos (a través de la glicólisis) para el metabolismo de neurotransmisores (especialmente a nivel de los astrocitos, que recaptan glutamato para procesarlo a glutamina) (Fig. 1.6).
simpático cervical (proveniente del ganglio cervical superior) provee vasoconstricción noradrenérgica de grandes arterias cerebrales, mientras que el parasimpático cerebral es vasodilatador por acción de la acetilcolina a ese mismo nivel. El tono vasoconstrictor de la microcirculación depende de la actividad de neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y serotoninérgicas del rafe. Existen también interneuronas corticales peptidérgicas (neuropéptido Y: vasoconstricción, VIP: vasodilatación) que también contribuyen a la regulación local del flujo sanguíneo. La autorregulación vascular cerebral previene modificaciones importantes del flujo sanguíneo cerebral ante cambios sistémicos En condiciones normales el flujo sanguíneo cerebral es mantenido constante a través de un amplio rango de variación de la presión de perfusión cerebral (dada por la diferencia entre la presión arterial media y la presión intracraneana y cuyo valor normal varía entre 5 y 20 cm de agua). Por este mecanismo de autorregulación vascular cerebral se previene que cambios sistémicos generen modificaciones importantes del flujo sanguíneo cerebral. La autorregulación resulta de un mecanismo miogénico controlado por la presión intraluminal (su aumento produce vasoconstricción y su disminución, vasodilatación) y que opera en forma independiente y simultánea con los otros factores neurogénicos, químicos y metabólicos.
Fig. 1.15 Factores que afectan el flujo sanguíneo cerebral.
La autorregulación cerebral mantiene el flujo constante ante modificaciones en la presión de perfusión entre 60 y 150 mm Hg. Esto protege al SNC, por ejemplo, de los cambios posturales, de las eventuales oclusiones arteriales o del aumento de la presión intracreaneana.
No es de extrañar entonces que el CO2 sea el agente fisiológico y farmacológico más potente para modificar el flujo sanguíneo cerebral. Los vasos cerebrales reaccionan casi instantéamente ante cambios en la presión local de CO2. Su aumento genera vasodilatación y su descenso tiene el efecto contrario.
Es de notar que existe un efectivo acoplamiento entre la presión intracraneana y la presión arterial sistémica. Ante el aumento de la presión intracraneana aumenta la presión venosa intracerebral y disminuye el flujo sanguíneo cerebral. Esto genera en forma refleja un aumento de la presión arterial sistémica (reflejo de Cushing).
Un cambio de 1 mmHg en la presión parcial arterial de CO 2 produce un aumento de 2 % en el flujo sanguíneo cerebral. Así, los incrementos de la actividad funcional cerebral están asociados con aumentos del flujo sanguíneo cerebral.
En síntesis, puede decirse que la irrigación del cerebro depende de la presión de perfusión, o sea, de la diferencia entre la presión arterial sistémica media y la presión intracraneana. La presión de perfusión puede caer por (a) disminución del volumen sistólico; (b) incremento de la presión intracraneana; (c) vasoconstricción local. La resistencia local se controla por factores metabólicos locales (autorregulación), que mantienen el flujo cerebral constante ante cambios de la presión arterial sistémica, y así se mantiene la provisión constante de O2 y glucosa para las células cerebrales.
El efecto del O2 es de menor cuantía. Sólo cuando la presión parcial de O2 cae por debajo de 50 mm Hg se produce vasodilatación. Otros mecanismos que mantienen la perfusión cerebral normal son la vasodilatación refleja (mantenimiento de un flujo normal mediante la reducción de la resistencia vascular), la circulación por arterias colaterales y el incremento en la cantidad de extracción cerebral de glucosa y O2. Debe notarse que el control neurogénico de la circulación cerebral no tiene un papel tan importante en la regulación del flujo sanguíneo cerebral como los factores metabólicos arriba mencionados. El sistema nervioso autónomo
El aumento de CO2 , y la caída del pH y PO2, inducen la formación de NO en la pared vascular, lo que causa relajación vascular. La caída de CO2 , y el aumento de pH y PO2 producen vasoconstricción y aumento de la resistencia vascular.
Biología de las Células Nerviosas En la isquemia cerebral se compromete el flujo sanguíneo y disminuye el aporte de O 2 y glucosa y la remoción de productos del catabolismo cerebral En la isquemia cerebral se compromete el flujo sanguíneo y disminuye el aporte de O2 y glucosa y la remoción de productos del catabolismo cerebral (Fig. 1.16 a 1.18). El cerebro tiene mínimos depósitos de energía, por lo que la injuria por isquemia es mayor que en otros tejidos. La isquemia global se produce por caída de la presión arterial sistémica o por aumento de la presión intracraneana. Una isquemia global de 5 a 10 min produce daño permanente e irreversible de las células nerviosas.
Fig. 1.16 Evolución de la zona de penumbra luego de la isquemia cerebral.
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En la isquemia central se produce un área de “penumbra periférica” (Fig. 1.16). El destino de esta zona indefinida (muerte o recuperación) dependerá de la rapidez y efectividad de las medidas médicas adoptadas en la fase aguda de la isquemia. En la isquemia se abren canales iónicos en la membrana celular de las neuronas, el Na+ y el H2O entran a la célula y causan edema celular. Hay liberación de glutamato y reducción de su captación neuronal y glial por menor disponibilidad de ATP. El glutamato se une a receptores NMDA y no-NMDA con entrada de Ca2+ a las células. El exceso de Ca2+ produce injuria neuronal, liberación de fosfolipasas y alteración de fosfolípidos de membrana, con formación de eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Esto lleva a mayor vasoconstricción, edema y coagulación intravascular. El aumento de Ca2+ activa la producción de radicales libres que difunden a otras neuronas alterándolas con destrucción celular. (Fig. 1.18) Otros factores agravantes son el edema de astrocitos perineuronales y perivasculares y el daño endotelial con aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Así entran proteínas del plasma al espacio intersticial cerebral y se produce edema vasogénico con aumento de la presión intracraneana y mayor compromiso del flujo sanguíneo.
¿Cómo cambia la microcirculación en la isquemia? La disminución de nutrientes y el aumento de productos de desecho son señales de aumento del flujo sanguíneo local para mantener la presión de perfusión. Los vasos se dilatan para reducir la resistencia, la presión arterial aumenta para mantener la perfusión, y existen factores locales de resorción del coágulo (Fig. 1.17). La isquemia depleciona las reservas energéticas. No hay energía para mantener los gradientes de concentración de Na+ y K+, las neuronas se despolarizan y se liberan neurotransmisores. Se dañan las mitocondrias y se afecta la cadena respiratoria. La glucosa se convierte a lactato con reducción de la producción de ATP.
Fig. 1.18 Progresión de fenómenos en la isquemia cerebral.
Las neuronas presentan un potencial de reposo y 4 tipos de señales eléctricas Las señales neurales dependen de las propiedades eléctricas de la membrana celular, observándose en las neuronas distintos tipos de potenciales. En forma general, y dependiendo de la región neuronal examinada, las neuronas presentan un potencial de reposo y las señales eléctricas siguientes: (1) señal de entrada. (2) señal de integración. (3) señal de conducción. (4) señal de salida o de secreción (Fig. 1.19). Fig. 1.17 Fenómenos celulares en la isquemia cerebral.
El potencial de reposo resulta, como en toda célula del organismo, de la separación de cargas eléctricas a través de una
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Capítulo 1
membrana celular que es semipermeable. Si se fija el potencial extracelular en 0 mV, el interior de las neuronas es negativo (unos -60 a -70 mV). Este fenómeno no es privativo de las neuronas. Los valores del potencial de reposo en distintas células del organismo varían entre -40 y -75 mV, con excepción del músculo esquelético, donde alcanza -90 mV. Cuando el potencial de reposo de la membrana se hace más negativo que en la situación de reposo, es decir, cuando aumenta, se habla de hiperpolarización.
disminuyen en amplitud con la distancia, el potencial de acción (o "potencial espiga") tiene las siguientes propiedades: (a) Se propaga activamente a lo largo del axón (o en ciertos casos, como las neuronas piramidales de la corteza cerebral, también por las dendritas); (b) No disminuye su intensidad en función de la distancia; (c) Es de naturaleza "todo o nada"; (d) Es semejante en todas las neuronas, sea cual fuere la función que tenga la neurona (sensorial, motora o de interneurona). La amplitud del potencial de acción es de unos 100 mV y dura 0,5-2 mseg.
Por el contrario, una reducción en el potencial de membrana, p.ej., de -70 a -40 mV, es llamada despolarización. La hiperpolarización hace a la neurona menos excitable mientras que la despolarización la transforma en más excitable.
La señal de salida se observa en los terminales sinápticos del axón, donde la despolarización produce la liberación de neurotransmisor (sinapsis de tipo químico) o perturba, debido a la aposición de membranas, el potencial de reposo de la neurona postsináptica (sinapsis de tipo eléctrico).
La señal de entrada comprende dos variantes, según se trate de la superficie receptora de las neuronas sensoriales o de las superficie dendrítica o somática de las neuronas centrales. En las neuronas sensoriales, el cambio de potencial es denominado potencial receptor o generador; en dendritas o soma neuronal, se lo llama potencial sináptico. Ambos potenciales son de naturaleza local, graduados y de propagación pasiva o electrotónica; disminuyen progresivamente en intensidad, y no se detectan más allá de 1 ó 2 mm del sitio de origen. Su amplitud es de 0.1 a 5 mV, excepto en casos particulares como la placa motora (Capítulo 3) o en las sinapsis de la fibras trepadoras con células de Purkinje del cerebelo (Capítulo 11). Los potenciales receptores o generadores se detectan a nivel de los receptores sensoriales y son, en sus distintas variantes, una representación analógica del estímulo. Pueden ser hiperpolarizantes (inhibitorios) o despolarizantes (excitatorios). Los potenciales sinápticos son el medio por el cual una neurona puede modificar el potencial de membrana de las células con las cuales se conecta. Para ello, la neurona presináptica libera un transmisor químico o, con menor frecuencia, la transmisión se realiza por un mecanismo eléctrico. En la transmisión química, el neurotransmisor interactúa con receptores ubicados en la superficie de la membrana post-sináptica dando lugar a la generación del potencial sináptico, el que puede ser de tipo inhibitorio: potencial inhibitorio postsináptico (PIPS) (que es hiperpolarizante) o excitatorio: potencial excitatorio postsináptico (PEPS) (de naturaleza despolarizante). La duración de los potenciales sinápticos es variada (desde milisegundos a, en ciertos casos, segundos o minutos). La señal de integración se observa en la "zona gatillo" de la membrana neuronal, donde los distintos potenciales locales, propagados electrotónicamente, se suman dando origen al potencial de acción. En general (aunque no siempre) la "zona gatillo" se ubica en el cono axonal. Esta zona se caracteriza por poseer una elevada concentración de canales de Na+ y K+ dependientes de voltaje, particularidad que la transforma en la porción de menor umbral de toda la membrana celular. Si la suma de los potenciales sinápticos alcanza el umbral, se genera un potencial de acción; de allí que se llame "integrativa" a la señal producida. Veremos en el siguiente Capítulo que dicha suma puede ser de tipo espacial o temporal. La señal de conducción es el potencial de acción. Mientras que los potenciales sináptico o receptor se propagan pasivamente y
Fig. 1.19 Las distintas señales de recepción, integración, conducción y secreción en neuronas sensoriales, motoras e interneuronas. A la derecha, los distintos potenciales encontrados en cada segmento.
En el caso de las sinapsis químicas, la liberación de transmisor depende de la entrada de Ca2+ e implica la generación de un potencial local, llamado potencial secretor, desencadenado por el potencial de acción. La entrada de Ca2+ es proporcional a la intensidad del potencial secretor y es esencial para la liberación exocitótica del transmisor. La distribución de canales dependientes de voltaje señalada (de Na+ y K+ en el axón; de Ca2+ en el terminal neural) no debe tomarse como absoluta. En las dendritas coexisten los 3 tipos de canales voltaje-dependientes en regiones intersinápticas de la membrana celular; están también presentes los canales regulados por transmisor, característicos de la región sináptica. Esta coexistencia de canales de distintos tipos define el perfil de descarga típico de cada neurona (ver Capítulo 3). Cada neurona comprende un conjunto de macromoléculas específicas y no específicas Hemos mencionado que las formas neuronales son extremadamente variadas (unas 10 000). Esta diversidad citológica es el resultado del proceso embriológico conocido por el nombre de diferenciación. Cada célula diferenciada sintetiza sólo ciertas macromoléculas (enzimas, proteínas estructurales, componentes de membrana, productos de secreción), es decir, utiliza sólo una porción del material genético que contiene.
Biología de las Células Nerviosas
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Muchos componentes de las neuronas son comunes a otras células, y por lo tanto, no son específicos. Otros componentes se encuentran sólo en las neuronas, o únicamente en ciertos grupos neuronales, y son entonces específicos. Es decir, cada neurona comprende un conjunto de macromoléculas específicas y no específicas.
genes a las neuronas maduras adultas. Así se puede inducir la síntesis de proteínas que juegan un papel crítico en la fisiología neuronal. Esta manipulación genética es específica bioquímicamente y anatómicamente, y puede realizarse en regiones específicas del encéfalo adulto. Abre también la posibilidad de la terapia génica.
Como ejemplo de lo antedicho mencionemos algunas diferencias y semejanzas entre los 2 componentes neuronales del reflejo miotático, cuya función se analiza en detalle en el Capítulo 9. El reflejo miotático está mediado por una neurona sensorial primaria aferente (Ia), con su soma ubicado en los ganglios de las raíces dorsales, y 2 prolongaciones, una periférica que termina en el huso muscular del músculo esquelético, y una central hacia la médula espinal. El segundo componente neuronal de este reflejo es la motoneurona alfa ubicada en el asta anterior de la médula espinal, y sobre la cual hace sinapsis la prolongación central de la aferente primaria Ia.
Con excepción de algunas pocas proteínas codificadas por el genoma mitocondrial, todas las especies de ARN mensajero en las neuronas tienen origen nuclear.
La neurona sensorial primaria y la motoneurona alfa difieren entre sí en: (a) Su forma (seudounipolar en las aferentes primarias, multipolar en el caso de las motoneuronas alfa); (b) En el tipo de conexiones que recibe (la información de entrada llega a la motoneurona a nivel de las dendritas en un 95% y sólo 5% en el cuerpo neuronal; en el caso de las neuronas sensoriales, ello ocurre en uno de los extremos seudounipolares). (c) En el tipo de receptor presente en sus membranas celulares (sensible a la deformación celular producida por el estiramiento del músculo en las aferentes primarias; específicos para neurotransmisores como el glutamato, GABA y glicina en las motoneuronas alfa.
Las neuronas, como otros tipos de células, sintetizan 3 clases de proteínas: (1) Proteínas que se sintetizan en el citoplasma y permanecen en éste. (2) Proteínas de síntesis citosólica, pero con destino final mitocondrial, nuclear o peroxisomal. (3) Proteínas que se sintetizan en asociación con membranas y se distribuyen por medio de vesículas en distintas organelas. Las proteínas citoplasmáticas o citosólicas constituyen la fracción más importante y comprenden: (1) Elementos fibrilares del citoesqueleto (neurofilamentos, tubulina y actina y proteínas asociadas, que, en conjunto, representan un 20% de las proteínas neuronales). (2) Enzimas del metabolismo intermedio. Son proteínas sintetizadas en los polisomas libres y producidas en su forma final, con muy poco procesado posterior. (3) Proteínas con destino mitocondrial, nuclear o peroxisomal que también se sintetizan en polisomas libres, con inserción posterior en el sitio de destino (transferencia post-traduccional).
Como semejanzas entre ambas neuronas pueden mencionarse, entre otras propiedades: (a) Similares canales de Na+, K+ y Ca2+ dependientes de voltaje en la membrana neuronal; (b) Tienen un idéntico mecanismo de intercambio Na-K (la bomba Na/K ATPasa). (c) Ambos tipos de neuronas presentan axones envueltos por una vaina de mielina (Fig. 1.20).
Las proteínas de membrana y secretorias resultan de la acción de ARN mensajeros que forman polisomas asociados al retículo endoplasmático rugoso. La sustancia de Nissl basófila, típica de las neuronas, es el resultado de la tinción de este ARN mensa jero. La cadena peptídica comienza a sintetizarse por el N-terminal, existiendo una secuencia llamada péptido señal, relativamente hidrofóbica, que no permanece en la proteína madura. El péptido señal tiene varias funciones. Por un lado, permite al polisoma unirse a la superficie citoplasmática de la membrana del retículo endoplasmático. Asimismo, detiene la traducción del ARN mensajero. Finalmente, se libera el péptido señal y la traducción recomienza.
Es decir, las similitudes y diferencias dependen de la síntesis y distribución de las proteínas neuronales.
Dependiendo del destino final de la proteína, el péptido naciente:
La fracción de material genético expresada por las células nerviosas es la mayor del organismo
(a) Se incorpora a porciones de la membrana del retículo endoplasmático que luego se transferirán, previo pasaje por el aparato de Golgi, a la membrana celular (proteínas de membrana) o a distintas organelas, como la membrana nuclear, el aparato de Golgi, las vesículas secretorias, los endosomas, o el mismo retículo endoplasmático. Existen varias configuraciones de inserción de proteínas a membranas, según la atraviesen por un único o varios sitios de inserción (ejemplo de este último caso son las proteínas constitutivas de los canales iónicos).
(d) En el transmisor que emplean (glutamato para las aferentes primarias, acetilcolina para las motoneuronas alfa).
Se calcula que unas 200 000 secuencias distintas de ARN mensajero son expresadas en el cerebro, lo que constituye unas 10-20 veces más que lo observado en el hígado o riñón. La velocidad de expresión de estos genes es variada. Los estudios sobre genes de expresión temprana (ej., oncogén c-fos), han incorporado un elemento dinámico en la descripción de las conexiones cerebrales, ya que son considerados un marcador de la actividad neuronal. En este sentido, los resultados obtenidos coinciden con los de la autorradiografía con glucosa radiactiva (Capítulo 10). Un adelanto de interés es el análisis genético mediante el desarrollo de formas atenuadas de virus (herpes simples, adenovirus) que infectan a las neuronas y permiten la transferencia de
(b) Se transloca a la luz de las cisternas del retículo (proteínas secretorias). En el caso de las proteínas secretorias, se produce durante este período un activo procesado del péptido original, que incluye ruptura de la proteína en fragmentos de menor peso molecular, glicosilación, sulfatación, etc.
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Capítulo 1
Fig. 1.20 Estructura histológica de una m otoneurona del asta anterior de la médula espinal. A. Un único axón mielinizado se extiende desde el asta anterior medular a las fibras musculares. B. Sección transversal a través de las porciones internodales que comprenden las capas de mielina formadas por la célula de Schwann. C. Sección longitudinal del nodo de Ranvier, con en axón central desprovisto de la capa de mi elina.
Estas modificaciones tienen lugar dentro de vesículas, las que por transporte axoplasmático son transferidas hacia la membrana celular. Puede así concluirse que las proteínas de membrana y las destinadas a la secreción son significativamente modificadas luego de su síntesis, a diferencia de lo que ocurre con las proteínas citosólicas. Los productos secretorios son sintetizados como parte de largas cadenas polipeptídicas, que sufren luego sucesivos procesos de hidrólisis proteolítica. Los mecanismos de transferencia de las vesículas desde el retículo endoplasmático al Golgi, y de allí a los sitios de inserción membranal o de secreción, son complejos y no han sido totalmente elucidados. En las neuronas, las proteínas de membrana y de secreción son vehiculizadas a sus sitios finales por una de dos vías diferentes: (a) En la vía constitutiva las vesículas se mueven continuamente para renovar el plasmalema, llevando nuevos constituyentes y reciclando los viejos a través de los endosomas. Luego de ser recuperados del plasmalema, los endosomas entran a los lisosomas para ser degradados, o son reciclados para reaparecer en la membrana plasmática. (b) En la vía regulada las vesículas secretorias o sinápticas se fusionan con la membrana celular sólo en el momento de la secreción, que como veremos, es dependiente de Ca2+ (Fig. 1.21). Cada sinapsis tiene un conjunto de receptores, canales y moléculas apropiadas para el neurotransmisor participante
Una cuestión clave en la biología de las neuronas es comprender cómo los componentes celulares son dirigidos a distancia desde el núcleo celular, a muy distintos sitios del árbol dendrítico o del axón. Veremos más adelante (Capítulo 3) que la función sináptica es el resultado de una particular combinación de proteínas (receptores, canales iónicos, moléculas de adhesión y sistemas de segundos mensajeros), los que determinan la respuesta postsináptica al transmisor liberado en dicha sinapsis. Por lo tanto, una neurona central, que recibe en promedio 104 sinapsis, debe construir 104 microambientes sinápticos que sean adecuados para las variadas señales recibidas. Hasta hace poco, se pensaba que estos microambientes se obtenían mediante los procesos de exportación de proteínas desde el pericarion. Sin embargo, se ha identificado un segundo mecanismo dado por ARNm que se transfieren desde el núcleo neuronal a sitios sinápticos específicos para facilitar la síntesis local de proteínas. Esta razón de que se encuentren polirribosomas en dendritas, inmediatamente por debajo de los sitios postsinápticos. Dos tipos de ARNm predominan en las dendritas, el correspondiente a la proteína citoesquelética MAP2 ("microtubuleassociated protein", ver más abajo), y el que codifica la síntesis de la subunidad alfa de la proteína quinasa dependiente de calmodulina. En menor proporción, se encuentran en las espinas dendríticas ARNm correspondientes a otros componentes del citoesqueleto. Los ARNm mencionados se transportan asociados a los componentes del citoesqueleto, por transporte axoplasmático lento. En forma semejante a lo que ocurre en las neuronas, existe síntesis de proteínas en regiones alejadas del núcleo en células
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gliales. P.ej., en los oligodendrocitos y en las células de Schwann, la proteína básica de la mielina es sintetizada en los procesos celulares (donde se encuentran los ARNm correspondientes), mientras que los proteolípidos se sintetizan perinuclearmente. La función apropiada del sistema nervioso depende del rápido y eficiente flujo de información entre las neuronas y sus efectores, producido a través de las sinapsis. Si bien la morfología de la sinapsis ha sido estudiada durante mucho tiempo sólo recientemente se ha obtenido información sobre las señales moleculares responsables de la organización de estas estructuras. La concentración selectiva de receptores es una de las propiedades típicas de la sinapsis. Los estudios más detallados han sido efectuados sobre el receptor nicotínico de la placa muscular (ver Capítulo 2). En la sinapsis la densidad de receptores es de una 10 000 moléculas/mm2 mientras que fuera de la placa motora la densidad es de unas 1 000 veces menos. La principal molécula responsable de esta concentración es una proteína de 200 kDa producida por las motoneuronas y que se asocia a la membrana postsináptica, llamada agrina. Esta proteína tiene homologías con otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico. El transporte axoplasmático es una adaptación funcional a la extrema polaridad de las neuronas Las neuronas son células secretorias. Como las células endocrinas, en las cuales los gránulos de secreción se ensamblan en el aparato de Golgi, las neuronas presentan vesículas de almacenamiento del transmisor (vesículas sinápticas), también formadas en el sistema neuronal de membranas internas. A diferencia de las células glandulares, la extrema polarización de la neurona hace que en muchos casos la distancia entre el cuerpo celular y los terminales sinápticos sea considerable. Más arriba hemos mencionado el ejemplo de una motoneurona lumbar, con un axón varios órdenes de magnitud más largo que el diámetro del pericarion. Cobra así extrema importancia el tráfico de sustancias entre el soma y los terminales o dendritas, denominado transporte axoplasmático. Existen 2 tipos de transporte axoplasmático: (a) Anterógrado; (b) Retrógrado. Dentro del transporte axoplasmático anterógrado se distinguen los siguientes subgrupos: (a) Rápido. (b) Lento. Esencialmente, todas las organelas celulares que contienen membranas se exportan desde el cuerpo celular por un proceso de transporte axoplasmático anterógrado rápido, de velocidad promedio 400 mm/día. Los principales componentes transportados por este proceso son las vesículas sinápticas y las mitocondrias. Durante la exocitosis en los terminales neurales, las vesículas sinápticas se reciclan varias veces y la membrana celular es renovada constantemente por nuevos componentes que arriban desde el soma neuronal. A fin de mantener un equilibrio entre
Fig. 1.21 Ciclo de vida de las vesículas sinápticas. Se sintetizan, ensamblan y exportan desde el aparato de Golgi, transportándose por transporte axonal rápido hacia la sinapsis. Luego de la exocitosis y reciclado retorna al cuerpo celular por transporte retrógrado, donde se digiere en los lisosomas.
los nuevos componentes de membrana que llegan y los que se reciclan en el terminal, estos últimos retornan al cuerpo celular para su degradación o posterior reutilización. La velocidad de tal transporte axoplasmático retrógrado es de unos 200 mm/día. Además de la función de reciclado de vesículas y de la membrana celular, el transporte axoplasmático retrógrado es utilizado para transferir al soma señales producidas en elementos celulares postsinápticos, como p.ej., el factor de crecimiento neural. Este factor estimula el crecimiento de grupos neuronales durante el desarrollo embriológico del SNC y tiene una posible aplicación en la recuperación del tejido neural adulto ante degeneraciones seniles o luego de la injuria. Pertenece a una familia más amplia de moléculas tróficas neurales, llamadas neurotrofinas, que actúan sobre receptores vinculados a tirosina quinasa y constituyen señales de recuperación celular que impiden la entrada de la célula en el proceso de apoptosis. Las neurotrofinas de mayor importancia son el factor de crecimiento neural, la neurotrofina 3, la neurotrofina 4/5 y el factor neurotrófico cerebral (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Todos pueden producirse en la postsinapsis como consecuencia de la actividad neural y son transportados por transporte
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Capítulo 1
axoplasmático retrógrado a las neuronas presinápticas. Es de interés que tanto la actividad eléctrica normal como las crisis convulsivas repetidas modifican la anatomía y excitabilidad de las redes neurales y la expresión de los genes que codifican la síntesis de neurotrofinas. Es probable que estos mecanismos sean de importancia en procesos normales (p.ej,, aprendizaje, Capítulo 16) y patológicos (epilepsia, Capítulo 15). Por transporte axoplasmático retrógrado penetran al SNC virus neurotrópicos como el agente del herpes, de la rabia y de la poliomielitis, así como toxinas (toxina tetánica). El transporte axoplasmático anterógrado lento presenta 2 componentes: (a) velocidad de 0.5-3 mm/día. (b) velocidad de 4-6 mm/día. A través del transporte axoplasmático anterógrado lento viajan componentes citosólicos (elementos del citoesqueleto y proteínas solubles). El subtipo más lento comprende las proteínas que forman los neurofilamentos y las que constituyen los microtúbulos (tubulina alfa y beta y proteínas asociadas, como las MAP). El subtipo más rápido de transporte axoplasmático anterógrado lento involucra a la actina (la que al polimerizarse da origen a los microfilamentos) y a la clatrina (proteína que recubre vesículas en reciclado en el extremo secretorio); la calmodulina también se desplaza en este componente. Como puede apreciarse, los 3 componentes principales del citoesqueleto: microtúbulos, neurofilamentos y microfilamentos son transportados a través del axón y dendritas por transporte axoplasmático anterógrado lento. La forma de estudio de los distintos tipos de transporte axoplasmático consiste en la inyección de precursores radiactivos (p.ej., aminoácidos) en las cercanías del soma neuronal y el seguimiento de las macromoléculas marcadas a lo largo del axón. Mediante este procedimiento se ha establecido que el transporte axoplasmático anterógrado rápido es: (a) dependiente de la fosforilación oxidativa; (b) no es modificado por inhibidores de la síntesis de proteínas; (c) se observa aún en axones desconectados del soma. Este transporte rápido está basado en los microtúbulos, que proveen una "vía" estacionaria sobre las cuales se mueven las organelas en forma saltatoria.
envejecimiento normal y patológico (enfermedad de Alzheimer, Capítulo 16). Son tres las familias de proteínas fibrilares del citoesqueleto neuronal Los principales elementos fibrilares del citoesqueleto axonal son: (a) microtúbulos; (b) neurofilamentos; (c) microfilamentos (Fig. 1.23). En cada caso se presentan también proteínas asociadas. Los microtúbulos, compuestos por 13 protofilamentos de tubulina alfa y beta, tienen un diámetro de unos 25 nm, y están orientados longitudinalmente. Son de importancia para definir la direccionalidad del transporte axoplasmático anterógrado rápido y del retrógrado. Su longitud máxima en las dendritas o en el axón es de unos 0.1 mm, no recorren toda la extensión intracelular, y no se continúan con microtúbulos del cuerpo celular. Diversas proteínas asociadas (MAP-1, MAP-2, tau) regulan la estabilidad de los microtúbulos y promueven su polimerización. Los neurofilamentos, de 10 nm de diámetro, son los elementos fibrilares más abundantes en los axones (10:1 en relación a los microtúbulos), constituyendo la base del citoesqueleto. Se denominan neurofibrillas a los haces de neurofilamentos visibles al microscopio óptico. Pertenecen, junto a los llamados "filamentos intermedios" de otros tipos celulares, a la familia de proteínas de las citoqueratinas, que además comprende a la proteína fibrilar glial, a la desmina y a la queratina. Están totalmente polimerizados en condiciones fisiológicas. En la enfermedad de Alzheimer degeneran en forma característica (los llamados "tangles" u ovillos de neurofilamentos). Una MAP (tau), anormalmente fosforilada, es responsable de este fenómeno. Los microfilamentos, de 3-5 nm de diámetro, son polímeros de actina en doble hélice. Su constitución es semejante a la de la actina de otros grupos celulares. En muchos casos, los microfilamentos se fijan a la membrana celular a través de proteínas asociadas como la espectrina neuronal (o fodrina), la anquirina, la vinculina y la talina. La mayoría de la actina neuronal está asociada a la membrana
El transporte axoplasmático anterógrado rápido depende de varios de los filamentos que constituyen el citoesqueleto, es decir, la actina, la miosina y los microtúbulos. Los microtúbulos proveen un "riel" sobre el cual se mueven las partículas y la translocación, que es dependiente de energía, sería por deslizamiento de filamentos de actina y miosina, en forma semejante al proceso de contracción muscular (ver Capítulo 7). Como hemos mencionado, los microtúbulos se componen de tubulina y proteínas asociadas (MAPs). Una de estas proteínas, la quinesina, de actividad ATPasa, está directamente vinculada con el transporte axoplasmático anterógrado rápido, produciendo, en presencia de ATP, la fuerza necesaria para el desplazamiento de las organelas (Fig. 1.22). Otra proteína de características semejantes, la dineína, es la responsable del transporte axoplasmático retrógrado. Los elementos fibrilares del citoesqueleto neuronal se mueven por transporte axoplasmático lento. Estas proteínas determinan la forma neuronal; presentan cambios de importancia en el
Fig. 1.22 Una MAP (proteína asociada a los microtúbulos), la quinesina, de actividad ATPasa, está directamente vinculada con el transporte axoplasmático anterógrado rápido. En presencia de ATP produce la fuerza necesaria para el desplazamiento de las organelas.
Biología de las Células Nerviosas celular; en las dendritas corticales se la encuentra principalmente en las espinas dendríticas, sitio de máxima abundancia de sinapsis.
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producir muerte celular, se llega al infarto cerebral, situación en que las posibilidades de reversión disminuyen considerablemente. La muerte neuronal sobreviene a los 5-10 min de isquemia. La falla en la disponibilidad de energía por las células cerebrales es la base de los síntomas neurológicos del accidente cerebrovascular. La muerte neuronal se produce cuando las neuronas son incapaces de sintetizar ATP. Al no contar con nutrientes, la sobrevida celular se compromete. Hemos visto en este Capítulo que cómo resultado de la acidosis intracelular por la glucólisis anaeróbica se deprime la respiración mitocondrial, se producen radicales libres y tiene lugar una intensa peroxidación de lípidos. También se altera la homeostasis iónica neuronal con entrada de sodio, cloro, agua y sobre todo, de calcio. La entrada de agua conduce al edema celular, con compresión de los vasos sanguíneos y mayor reducción de la circulación. Las estructuras celulares degeneran porque no existe la energía necesaria para la síntesis de macromoléculas.
Fig. 1. 23. Componentes del citoesqueleto neuronal
Los microfilamentos pueden también interaccionar con proteínas de la matriz extracelular, como la laminina o la fibronectina, asociándose con proteínas que atraviesan la membrana, las integrinas. Estas proteínas de superficie facilitan la adhesión y reconocimiento celular y se unen a diversos componentes de la matriz extracelular, como la fibronectina, el colágeno o la laminina. Las integrinas son consideradas receptores para señales de la matriz extracelular que afectan a la función celular. Su vía de segundo mensajero es la activación de la tirosina quinasa (Capítulo 3). Los distintos componentes fibrilares del citoesqueleto, en su conjunto, se hallan en estado dinámico, alargándose o acortándose en forma continua. P.ej., un 50% de la actina presente está en forma despolimerizada, regulándose su polimerización momento a momento por complejos mecanismos intracelulares, aún no elucidados. Correlato clínico: Accidentes cerebrovasculares Este cuadro se encuentra entre las tres causas más frecuentes de coma cerebral y muerte. Se refiere a la disfunción neurológica producida por la reducción del flujo sanguíneo cerebral. El cuadro neurológico puede ser transitorio o definitivo. La isquemia cerebral es una alteración potencialmente reversible de la función cerebral, resultante de la provisión inadecuada de oxígeno o glucosa. Si la isquemia es severa como para
Otro factor agravante es la pérdida de los mecanismos de autorregulación del flujo cerebral, discutidos en este Capítulo. Como vimos este proceso mantiene relativamente constante al flujo cerebral a pesar de las variaciones de la presión arterial media. El sistema es efectivo hasta un nivel inferior de presión arterial media de 60 mmHg, con límite superior en los 150 mmHg. En el área de infarto cerebral la autorregulación desaparece y el flujo sanguíneo sigue entonces en forma pasiva a los cambios en la presión arterial sistémica. El flujo sanguíneo cerebral disminuye ante cualquier proceso que estreche u ocluya un vaso cerebral nutriente. Se llama estenosis a la oclusión parcial. En el caso de la carótida se requiere una reducción de 50 a 75% del diámetro antes de que haya modificación severa del flujo. Aun en estas circunstancias, el flujo cerebral puede permanecer normal si la circulación colateral alcanza a compensar la reducción. El estrechamiento arterial es producido en general por depósitos de lípidos en la pared (ateromas). Si el depósito aeterioesclerótico no ocluye la arteria, puede servir de sitio de coagulación intravascular y dar origen a trombos. En ciertos casos la oclusión se produce por una embolia, denominación que recibe el trombo liberado en otro sitio del árbol vascular. Las partículas de colesterol de un ateroma en disgregación son también fuente de embolismo en ciertos casos. Una caída de la presión sistémica severa puede conducir a una disminución del flujo cerebral aun en presencia de vasos normales. Esta situación origina infartos en las zonas de borde, es decir en las áreas localizadas entre la distribución de dos arte-
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Fig. 1.25 Superficies lateral y medial del cerebro, mostrando la distribución de las principales arteria cerebrales. Las arterias cerebral anterior y media son ramas de la carótida interna; la arteria cerebral posterior es rama de la arteria basilar.
Fig. 1.24 Irrigación del cerebro, vista basal. La vía sanguínea principal es a través de la arteria carótida interna y el sistema vertebrobasilar, los que comunican entre sí a través del polígono de Willis.
rias mayores. Como estas zonas están al final de ambos árboles arteriales, están sujetas a una baja perfusión sanguínea, que en condiciones normales es sólo marginalmente suficiente. Son por lo tanto, las primeras zonas en comprometerse ante caídas de la presión arterial sistémica. Si esta caída es prolongada y de importancia, sobreviene una isquemia cerebral global. La hemorragia cerebral es una de las formas más severas de accidente cerebrovascular y resulta de la ruptura espontánea de la pared de un vaso sanguíneo debilitado por una hipertensión arterial de larga evolución, o por la presencia de un ensanchamiento congénito de la pared o aneurisma. En el primer caso la hemorragia ocurre hacia el parénquima cerebral (hemorragia intracerebral). En el segundo caso, se acompaña además de hemorragia hacia el LCR, dado que los aneurismas se ubican en general en la superficie de los hemisferios. Ambos tipos de hemorragias (intracerebral, subaracnoidea) son de pronóstico serio, debido al efecto de masa y compresión de estructuras cerebrales vecinas y al severo espasmo de los vasos cerebrales debido a la presencia de sangre en el LCR. Los accidentes cerebrovasculares están en general precedidos por ataques isquémicos transitorios, que ceden espontáneamente (en un lapso de 15 min a 24 horas). Una causa común de estos ataques transitorios es el breve episodio de isquemia producido por el pasaje de un émbolo, que produce obstrucción hasta que el émbolo se destruye y fluye por el árbol circulatorio. Estos émbolos pueden originarse en el corazón o en una lesión arterioesclerótica de un vaso grande, como la carótida. Un sitio común es la bifurcación de ésta en su rama interna y externa. Los émbolos producidos pueden causar disfunción sensorial, motora o del lenguaje, o ceguera unilateral transitoria. Los ataques isquémicos transitorios deben ser cuidadosamente evaluados y diagnosticados a fin de prevenir episodios de mayor gravedad. El déficit neurológico producido por los accidentes cerebrovasculares depende del vaso sanguíneo involucrado. El cerebro está perfundido por las arterias carótidas y las basilares (Fig. 1.24 y 1.25). Uno de los cuadros más comunes involucra al territorio de la arteria cerebral media. Esta arteria tiene dos ramas: una profunda (la lenticuloestriada) y otra superficial (la
pial). La rama profunda irriga la cápsula interna, parte del globo pálido y del caudado, y la corona radiata. La rama pial irriga la superficie lateral de los lóbulos frontal, temporal y occipital. El cuadro clínico que resulta de la estenosis u oclusión de la arteria cerebral media depende de cuál de las ramas es la más afectada. Entre los síntomas más comunes está la hemiparálisis y pérdida de sensibilidad contralateral, ambas más marcadas en el miembro superior. Esto se debe a que la representación del miembro inferior en la corteza sensorial y motora primaria se da en la superficie medial de los lóbulos frontal y parietal ("hombrecillo invertido con los miembros inferiores colgando el espacio interhemisférico"; Capítulo 4). Estas áreas están fuera del territorio de la cerebral media. La afasia es común en las lesiones vasculares del hemisferio dominante (Capítulo 16). Cuando la lesión se da en el hemisferio no dominante, en especial en el lóbulo parietal, se produce una alteración severa de la representación espacial (abandono del hemicuerpo contralateral o "neglect syndrome"), en el cual el paciente no atiende a objetos o estímulos localizados contralateralmente a la lesión. En forma independiente a este cuadro, puede darse una hemianopsia contralateral cuando están involucradas las radiaciones ópticas, es decir las vías tálamocorticales que conectan al cuerpo geniculado lateral con la corteza visual (Capítulo 5). La arteria cerebral anterior irriga al lóbulo frontal anterior y a partes de la corteza frontal y parietal en la región interna de los hemisferios. Por las razones citadas más arriba, la alteración del flujo en esta arteria se acompaña de parálisis y pérdida de la sensibilidad en el miembro inferior contralateral. Este cuadro no se acompaña de hemianopsia ni de afasia. Los ojos pueden estar desviados hacia el sitio de la lesión debido al compromiso del área frontal de la mirada, responsable de dirigir los movimientos rápidos oculares de persecución de objetos en el plano horizontal (ver Capítulo 5). Cuando esta zona está dañada predomina la del hemisferio opuesto, razón por la que el enfermo tiene los ojos desviados hacia la lesión (Fig. 10.22). La oclusión de la arteria carótida interna resulta en el infarto de los dos tercios anteriores del hemisferio correspondiente, en el área de distribución de las dos arterias arriba mencionadas, la cerebral media y anterior. Como la arteria cerebral anterior recibe flujo colateral de la homónima del hemisferio opuesto, el cuadro se limita frecuentemente al compromiso del territorio de la cerebral media (Fig. 1.25) La oclusión de una arteria vertebral puede pasar desapercibida si la vertebral opuesta está normal y aporta circulación colateral
Biología de las Células Nerviosas a través de la arteria basilar. En otros casos, la oclusión de la arteria vertebral puede resultar en infarto del territorio de unas de sus ramas, la arteria cerebelosa póstero-inferior. Esto desencadena una cuadro de compromiso de la porción lateral del bulbo, conocido como "síndrome de Wallenberg". Las estructuras afectadas son la rama espinal del trigémino, el tracto espinotalámico, el núcleo ambiguo del vago, el pedúnculo cerebeloso inferior, y las fibras simpáticas descendentes (Capítulo 12) Como consecuencia, el síndrome de Wallenberg comprende, desde el punto de vista sensorial, pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica (pero no táctil) de la porción ipsilateral de la cara (vía no cruzada del tracto espinal del V par) y pérdida de la sensibilidad al dolor y temperatura de la mitad opuesta del cuerpo (por lesión de la vía espinotalámica, que es cruzada). Hay incoordinación de miembros ipsilateral (por lesión del pedúnculo cerebeloso inferior) y disfonía (por parálisis ipsilateral de las cuerdas vocales (lesión del núcleo ambiguo del X par). En el ojo ipsilateral se observa ptosis (caída del párpado) y miosis (constricción de la pupila) por lesión del simpático. Se alteran también marcadamente los mecanismos del sueño y del soñar. (Capítulo 15). Este cuadro es un buen ejemplo de la correlación anatómica, fisiológica y clínica. También ilustra un hecho de interés: cuando existen cuadros sensoriales o motores cruzados (un lado de la cara y el lado opuesto corporal) esto implica lesiones del tronco encefálico. La obstrucción de la arteria basilar resulta en infarto de la porción superior del tronco encefálico y de ambos lóbulos occipitales. Este cuadro es con frecuencia fatal. El par de arterias cerebrales posteriores se origina de la bifurcación de la porción terminal de la arterial basilar. Cada arteria cerebral posterior tiene una rama hemisférica que irriga al lóbulo occipital y ramas perforantes que irrigan al tronco encefálico, junto con otras ramas de la basilar (Fig. 1.24). La oclusión de las ramas hemisféricas de una arteria cerebral posterior produce hemianopsia (pérdida de la mitad del campo visual) contralateral homónima en ambos ojos (ver Capítulo 5). Por ejemplo, una oclusión de la arteria cerebral posterior derecha produce un infarto occipital derecho con pérdida de la mitad izquierda del campo visual de ambos ojos. Cuando se ocluyen ambas ramas hemisféricas de las cerebrales posteriores la pérdida total de la visión que se produce se denomina "ceguera cortical" (Capítulo 5). Los pacientes con este cuadro muchas veces niegan la existencia de ceguera. Cada arteria cerebral posterior también perfunde al esplenio, denominación que recibe la porción posterior del cuerpo calloso. Cuando está estructura se infarta, en conjunto con la corteza visual primaria del hemisferio dominante, se origina un cuadro de alexia (imposibilidad de comprender la palabra escrita) sin agrafia (imposibilidad de escribir) (ver Capítulo 16). El cuadro de hemiacromatopsia se origina cuando se lesionan las áreas secundarias visuales en el infarto de la porción inferior y medial del lóbulo occipital. Esto se debe a que en estas áreas se encuentran zonas que discriminan el color (capítulo 5). Como en el caso de la hemianopsia, se afecta el hemicampo visual opuesto a la lesión en ambos ojos.
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Además de las lesiones citadas, que corresponden a las grandes ramas de las arterias cerebrales, se producen también infartos lacunares, o pequeñas lesiones de menos de 15 mm de diámetro, debidas a la oclusión de arterias penetrantes pequeñas que se han alterado por la hipertensión crónica. Aunque de poca extensión, estas lesiones suelen ser desvastadoras. Por ejemplo, un infarto lacunar que implica a la cápsula interna o al tracto piramidal en la protuberancia puede producir una severa hemiparesia, o un infarto lacunar del núcleo ventral posterior del tálamo puede producir una pérdida sensorial severa contralateral con síndrome talámico (Capítulo 4). El tratamiento de los accidentes cerebrovasculares implica la prevención de la formación de coágulos y una mejora de la perfusión vascular. Para un paciente que ha experimentado un episodio de isquemia transitoria, agentes como la aspirina, que inhiben la agregación plaquetaria, son de utilidad. Drogas más potentes como los anticumarínicos son de elección para prevenir la formación o liberación de trombos cuando ya se ha producido trombosis. La cirugía arterial con remoción de la placa ateromatosa es útil cuando se verifica una reducción marcada (más del 70%) del flujo en la carótida. El tratamiento de las hemorragias intracerebrales implica la remoción quirúrgica de los coágulos cuando han crecido como para comprimir estructuras vitales. Un aneurisma roto es tratado por oclusión o por ligadura quirúrgica del vaso que lo irriga. Simultáneamente se debe prevenir el vasoespasmo producido por la presencia de sangre en el LCR. Bibliografía recomendada para el Capítulo 1 Ackley, B.D., Jin, Y. 2004. Genetic analysis of synaptic target recognition and assembly. Trends Neurosci 27, 540-547. Amiry-Moghaddam, M., Ottersen, O.P. 2003. The molecular basis of water transport in the brain. Nat Rev Neurosci 4, 991-1001. Anderson, C.M., Nedergaard, M. 2003. Astrocyte-mediated control of cerebral microcirculation. Trends Neurosci 26, 340344. Araujo, S.J., Tear, G. 2003. Axon guidance mechanisms and molecules: lessons from invertebrates. Nat Rev Neurosci 4, 910-922. Bareyre, F.M., Schwab, M.E. 2003. Inflammation, degeneration and regeneration in the injured spinal cord: insights from DNA microarrays. Trends Neurosci 26, 555-563. Ben Ari, Y., Spitzer, N.C. 2004. Nature and nurture in brain development. Trends Neurosci 27, 361. Benn, S.C., Woolf, C.J. 2004. Adult neuron survival strategies--slamming on the brakes. Nat Rev Neurosci 5, 686-700. Bennett, M.V., Contreras, J.E., Bukauskas, F.F., Saez, J.C. 2003. New roles for astrocytes: gap junction hemichannels have something to communicate. Trends Neurosci 26, 610617. Berg, D., Holzmann, C., Riess, O. 2003. 14-3-3 proteins in the nervous system. Nat Rev Neurosci 4, 752-762.
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