MAKALAH FARMASETIKA II
TABLET BUKAL dan SUBLINGUAL
Disusun oleh:
Nama
:
Eva Apriliyana Rizki
NIM
:
723901S.10.026
Kelas
:
A
Dosen
:
Hayatus Sa’adah, M. Sc, Apt
FARMASETIKA II AKADEMI FARMASI SAMARINDA 2012/2013
Kebanyakan sediaan tablet dimaksudkan untuk ditelan, kemudian zat aktifnya diabsorpsi di saluran cerna. Namun, ada beberapa jenis tablet khusus yang digunakan dengan cara lain yakni diabsorpsi melalui selaput mukosa. Tablet bukal dan sublingual merupakan contoh jenis tablet khusus yang dihantarkan (digunakan) ke dalam rongga mulut. Tablet bukal atau sublingual yaitu tablet yang disisipkan di pipi dan di bawah lidah biasanya berbentuk datar, tablet oral yang direncanakan larut dalam kantung pipi atau di bawah lidah untuk diadsorpsi melalui mukosa oral. Cara ini berguna untuk penyerapan obat yang dirusak oleh cairan lambung dan atau sedikit sekali diadsorbsi oleh saluran pencernaan. Walaupun hanya sedikit obat yang diadsorbsi melalui mukosa mulut, beberapa catatan penting supaya diperhatikan; nitrogliserin dan banyak senyawa hormon steroid. Tablet dirancang untuk pemberian disisipkan di pipi (seperti tablet progesteron) dibuat supaya hancur dan melarut perlahan-lahan atau erosi lambat, sedang yang digunakan melalui di bawah lidah (seperti tablet nitrogliserin) akan melarut segera untuk memberikan efek obat dengan cepat (Ansel, 1989). Kedua jenis tablet ini dimaksudkan untuk ditahan dalam mulut, tempat tablet ini melepaskan zat aktif yang dikandungnya, guna diadsorpsi langsung melalui mukosa mulut. Tablet ini adalah tablet kempa yang biasanya berbentuk rata, lonjong, dan dimaksudkan guna memberikan kerja sistemik. Tablet bukal ditempatkan dalam kantong bukal antara pipi dan gusi, sedangkan tablet sublingual ditempatkan di bawah lidah dan dibiarkan terlarut pada tempat tersebut (Siregar, 2010). Obat-obatan yang diberikan dengan cara ini dimaksudkan agar memberikan efek sistemik, dan karena itu harus dapat diserap dengan baik oleh selaput lendir mulut. Obat yang diserap dari selaput lendir mulut masuk ke aliran darah, selanjutnya masuk ke aliran darah umum. Obat diserap melalui saluran cerna masuk ke sirkulasi darah usus, yang langsung berhubungan dengan hati melalui vena porta. Jadi penyerapan obat melalui rongga mulut menyebabkan obat terhindar dari metabolisme first-pass. Maka ada beberapa keuntungan yang mungkin didapat dari pemberian kedua jenis tablet ini. Suasana dalam lambung,
yang dapat menyebabkan penguraian obat yang luas (untuk beberapa jenis steroid dan hormon) dapat dihindari oleh obat-obat yang diserap dengan baik dalam mulut. Obat dapat bekerja dalam waktu yang lebih cepat daripada tablet yang harus ditelan (suatu keuntungan bagi vasodilator yang diberikan dengan cara ini). Efek first-pass dapat dihindari, seperti telah diuraikan, dan untuk beberapa obat (misalnya metiltestoteron) rasa mual yang dapat terjadi bila obat tersebut ditelan dapat dihindari. Tablet buccal dan sublingual hendaklah diracik dengan bahan pengisi yang lunak, yang tidak merangsang keluarnya air liur. Ini mengurangi bagian obat yang tertelan dan lolos dari penyerapan oleh selaput lendir mulut. Di samping itu, kedua tablet ini hendaklah dirancang untuk tidak pecah, tetapi larut secara lambat, biasanya dalam jangka waktu 15-30 menit, agar penyerapan berlangsung dengan baik (Lachman, 1994).
Tablet Bukal Suatu tablet yang mengalami difusi dan penetrasi secara cepat dapat diberikan dan diadsorpsi dalam rongga mulut. Suatu tablet yang dirancang untuk absorpsi obat dalam rongga mulut disebut tablet bukal. Sebagai contoh tablet sublingual nitrogliserin terlarut di bawah lidah dan diadsorpsi melalui mukosa mulut. Tablet-tablet bukal pada umumnya mengandung suatu bahan tambahan yang cepat melarut seperti laktosa, sehingga obat dilepaskan secara cepat. Mula kerja nitrogliserin sublingual adalah cepat, lebih cepat daripada yang dipakai secara oral atau yang diadsorpsi melalui kulit. Lama kerja nitrogliserin sublingual lebih pendek daripada kedua rute yang lain. Obat yang diadsorpsi melalui mukosa mulut tidak akan melewati hati sebelum mengalami distribusi umum. Oleh karena itu, untuk suatu obat dengan “first pass effect” yang bermakna, absorpsi bukal dapat memberikan bioavailabilitas yang lebih baik dibandingkan pemberian oral (Shargel, 2005). Tablet bukal mempunyai tempat aplikasi di dalam kantung pipi atau di ruang antara gusi dan bibir. Dalam bentuk ini hormon steroida, juga alkaloida, vitamin dan obat lainnya diresorpsi, yang tidak dapat diberikan secara parenteral.
Melalui selaput lendir mulut, bahan obat yang diresorpsi akan langsung mencapai peredaran darah. Dengan demikian sediaan ini meniadakan pelintasan hati primer (Voight, 1995). Tablet bukal dibuat secara kempa dengan tujuan untuk diabsorpsi zat aktif melalui selaput mukosa mulut. Tablet bukal paling sering digunakan apabila sasarannya
ialah
penggantian
terapi
hormonal.
Kesempurnaan
absorpsi
dikehendaki untuk dicapai, namun tidak begitu dengan laju absorpsi yang tinggi. Tablet bentuk datar atau bulat panjang (elipitical) atau kaplet biasanya dipilih untuk bentuk tablet bukal karena bentuk ini paling mudah ditahan di antara gusi dan pipi. Pembuluh parotis (kelenjar liur di depan telinga) mengosongkan cairannya ke dalam mulut melalui saluran yang bermuara pada daerah yang berhadapan dengan mahkota geraham atas kedua, dekat lokasi tablet bukal biasanya ditempatkan. Lokasi ini menyediakan media untuk melarutkan tablet dan untuk pelepasan zat aktif. Metil testosteron dan testosteron propionat paling umum dibuat sebagai tablet bukal. Formulasi berikut adalah contoh tablet bukal.
Tablet 11.5. Contoh Tablet Bukal Metiltestosteron (10 mg) Bahan
Kuantitas per Tablet
Metiltestosteron
10 mg
Laktosa
86 mg
Sukrosa
87 mg
Gom arab
10 mg
Talk
6 mg
Magnesium stearat
1 mg
Air
q.s Cara pembuatannya adalah:
a.
Ayak zat aktif dan eksipien melalui pengayak 60 mesh lalu campurkan keduanya
b.
Basahkan dengan air untuk membuat massa yang liat
c.
Lewatkan melalui pengayak 8 mesh dan keringkan pada 40 °C
d.
Perkecil ukuran partikel dengan melewatkan granul kering melalui pengayak 10 mesh
e.
Campur dengan lubrikan kemudian kempa Tablet bukal dikempa dibuat dengan prosedur yang digunakan untuk
granulasi atau kempa langsung. Tablet bukal metiltestosteron tidak mengandung disintegran agar tablet akan terlarut dengan lambat. Zat penambah rasa dan pemanis kadang-kadang ditambahkan agar tablet lebih enak, tetapi hal ini dapat meningkatkan aliran air liur. Penelanan air liur harus diminimalkan selama tablet bukal ditahan di tempatnya karena senyawa yang diberikan melalui rute bukal dapat mengalami salah satu dari dua hal ini, yaitu tidak diabsorpsi dari saluran cerna atau dengan cepat dimetabolisasi pada eleminasi lintas pertama melalui hati. Karena tablet bukal ditahan dalam mulut untuk periode waktu yang relatif lama (dari 30 sampai 60 menit), hendaknya semua ingredien terbagi halus agar tablet tidak terasa seperti pasir atau mengiritasi. Siklodekstran larut air telah digunakan sebagai adjuvan untuk meningkatkan absorpsi hormon steroid dari selaput mukosa mulut. Untuk menyiapkan bahan ini, larutan akuosa 2-hidroksipropil 40% atau poli-β-siklodekstran dijenuhkan dengan steroid, dibekukeringkan, dan dikempa menjadi tablet. Sejumlah formulasi telah didesain sebagai tablet bukal lepas lambat. Apabila pada formulasi tablet terdapat gom alam, gom sintetik, atau campuran gom yang kental, dapat dikempa menjadi tablet yang mengabsorpsi lembap dengan lambat dan membentuk lapisan permukaan terhidrasi. Dari permukaan itu, zat aktif terdifusi secara lambat dan tersedia untuk absorpsi melalui mukosa bukal. Jika tablet dapat dipertahankan pada posisinya, absorpsi dapat terjadi untuk periode sampai 8 jam. Beberapa obat paten menggunakan hidroksipropilmetilselulosa (HPMC) atau dalam campuran dengan hidroksipropilselulosa (HPC), etilselulosa (EC), atau Na karboksimetilselulosa sebagai pembawa sinkron. Selain itu, dibuat pula menggunakan kopolimer poliakrilik (Carbapol 934) dicampur HPC atau natrium kaseinat untuk absorpsi bukal lepas lambat. Basis tablet lain meliputi natrium poliakrilat (PANA) digabung dengan pembawa seperti
laktosa, mikroskristalin selulosa, dan manitol. Gom alam, seperti gom guar, gom kacang-lokus, dan xantan juga telah digunakan. Beberapa polimer mempunyai sifat adhesif pada mukosa yang membantu menahan tablet pada tempat absorpsi di antara gusi dan pipi atau bibir, misalnya PANA dan Carbapol 934. Tablet dua lapis telah dibuat dengan terdiri atas satu lapis adhesif dan satu lapis nonadhesif. Suatu metode in vitro untuk mengukur daya adhesif dari berbagai bahan pada mukus (lendir dari selaput lendir) dikembangkan berdasarkan gaya yang diperlukan untuk melepaskan suatu lempeng kaca yang disalut dengan zat uji dari gel mukus yang diisolasi. Hidrasi bahan harus dilakukan selama waktu tertentu supaya memperoleh hasil evaluasi yang memuaskan. Carbapol 934, SCMC (natrium karboksimetilselulosa), tragakan dan natrium alginat mempunyai sifat adhesif mukosa yang baik, sedangkan povidon dan acacia tidak memberikan hasil baik apabila diukur dengan metode ini. Contoh tablet bukal lepas lambat disajikan dalam tabel 11.6 berikut ini.
Tabel 11.6. Contoh Formula Tablet Bukal Nitrogliserin (2 mg) Bahan
Kuantitas per Tablet
Nitrogliserin dalam laktosa (1:9)
20 mg
HPMC E 50
16 mg
HPMC E 4 M
10 mg
HPC
2 mg
Asam Stearat Laktosa anhidrat semprot kering
0,4 mg ad 70 mg
Eter selulosa dicampur dengan laktosa dan kemudian ditambahkan nitrogliserin dan lubrikan lalu dicampur. Selanjutnya, tablet dikempa dari campuran serbuk.
Tabel 11.7. Contoh Formula Tablet Bukal Proklorperasin Maleat (5 mg) Bahan
Kuantitas per Tablet
Prokloperazin maleat
5 mg
Gom kacang-lokus
1,5 mg
Gom xantan
1,5 mg
Povidon
3 mg
Serbuk sukrosa
47,5 mg
Magnesium stearat
0,5 mg
Talk
1 mg
Tablet Sublingual Tablet sublingual mengandung bahan obat, yang akan rusak atau diinaktivasi dalam saluran pencernaan sehingga harus berhasil diresorpsi melalui selaput lendir di bawah lidah. Pada umumnya dalam hal ini ditekankan pelepasan bahan aktif yang lambat (20-70 menit). Dalam kondisi ini, bagaimana bahan obat dibebaskan, sebaiknya mengikuti proses resorpsi melewati selaput lendir. Jika hal ini tidak terjadi, bahkan terjadi kehancuran tablet secara cepat (melarut), dikhawatirkan bahwa selaput lendir tidak dapat meresorpsi seluruh jumlah obat yang ada, sehingga sebagian akan turut dengan air liur masuk ke dalam lambung, di mana bahan obat akan mengalami in aktivasi dengan cepat. Khususnya hormon (misalnya metiltestosteron, estradiol, progesteron) diaplikasikan sebagai tablet sublingual. Dalam beberapa hal yang khusus tablet sublingual harus dapat hancur secara tiba-tiba jika mengandung bahan obat (nitrogliserin, eritroltetranitrat) yang beraksi dalam pengobatan angina pectoris atau asma. Tablet sublingual sebaiknya kecil, tidak memiliki sisi-sisi tajam dan menunjukkan permukaan yang datar, sehingga iritasi selaput lendir dan rangsangan aliran air liur (transportasi bahan obat yang tidak diinginkan ke dalam lambung) dapat dihindari. Tablet berbentuk lensa dengan luas permukaan yang lebih besar, memungkinkan kontak yang baik dengan selaput lendir mulut, akan berpengaruh positif pada resorpsi.
ABSORPSI MELALUI SELAPUT MUKOSA ORAL Pengaruh Tempat pada Absorpsi Sediaan obat hendaknya diformulasi sedemikian rupa sehingga dapat diterapkan dengan tepat pada permukaan tertentu tempat zat aktif diabsorpsi. Zat aktif yang diabsorpsi melalui selaput mukosa mulut yang memiliki banyak pembuluh darah dibawa melalui kapiler-kapiler bawah lidah (sublingual) atau kapiler-kapiler bukal (rongga pipi antara selaput mukosa pipi dan gusi) dan vena ke vena leher dan vena kava atas langsung ke jantung dan sirkulasi arteri tanpa terlebih dulu melewati hati. Rute ini (rute langsung jantung) dapat efektif apabila zat aktif yang diabsorpsi melalui saluran cerna dirusak oleh detoksikasi hepatif yang ekstensif. Daerah sublingual dan bukal merupakan tempat yang baik sekali untuk menahan tablet sepanjang suatu waktu yang cukup untuk terjadinya absorpsi.
Efek Zat Aktif pada Absorpsi Absorpsi zat aktif melalui selaput membran mukosa mulut merupakan difusi pasif zat aktif dalam bentuk takterionisasi dari fase air (dalam air liur) ke fase lipid (dalam membran). Hasil penelitian menetapkan bahwa ada hubungan langsung antara koefisien partisi minyak/air dan absorpsi zat aktif. Absorpsi kurang lebih tidak bergantung dari kelarutan absolut zat aktif dalam fase air atau fase lipid. Sejumlah penelitian oleh Beckett menunjukkan bahwa hubungan pKa dengan absorpsi dari selaput mulut sama dengan hasil yang diamati dalam saluran cerna. Ditemukan bahwa dengan mendapar suatu larutan zat aktif yang ditahan dalam mulut, absorpsi akan tergantung pada partisi bentuk takterionisasi ke dalam fase lipid. Zat aktif basa yang diberikan sebagai garam diabsorpsi lebih baik ketika pH dinaikkan sehingga lebih banyak garam diubah menjadi basa. Air liur biasanya mempertahankan pH mulut antara 5,6 dan 7,6. Penggunaan larutan atau tablet yang didapar atau tablet yang mengendalikan pH agak di luar rentang ini dapat meningkatkan absorpsi beberapa zat aktif. Apabila dua senyawa mempunyai pKa sama, senyawa dengan perbandingan kelarutan minyak/air yang
lebih besar akan lebih baik diabsorpsi. Senyawa yang tidak mengandung gugus yang tidak dapat terionisasi kurang dipengaruhi perubahan pH. Tabel 11.1 menunjukkan hubungan terbalik antara koefisien partisi minyak/air dan rasio dosis sublingual terhadap dosis subkutan untuk beberapa zat aktif yang diteliti oleh Walton. Rasio dosis sublingual dan dosis subkutan digunakan karena ini merupakan ukuran kemampuan zat aktif mempenetrasi selaput membran mulut. Absorpsi senyawa dirasa memuaskan pada kisaran koefisien partisi minyak/air dari 40 sampai 2000. Koefisien partisi pada kisaran 20 sampai 30 merupakan batas pemberian efektif melalui rute sublingual. Untuk senyawa dengan koefisien partisi minyak/air kurang dari 20, dosis sublingual yang efektif adalah beberapa kali dosis subkutan.
Tabel 11.1. Pembandingan Koefisien Partisi Minyak/Air dan Rasio Dosis Sublingual/Subkutan
Zat Aktif
Koefisien Partisi Minyak/Air
Rasio Dosis Sublingual/Subkutan
Kokain
8
2
Apomorfin
20
2
Heroin
17
3
Striknin
21
4
Tebain
12
>4
Emetin
9
>6
Atropin
7
8
Morfin
0,15
10
Hidromorfin HCL
0,2
15
2
15
Kodein
Obat Bukal dan Sublingual Komersial Sebagai tambahan untuk absorpsi yang baik, zat aktif yang ideal untuk penggunaan sublingual atau bukal hendaknya diberikan dalam dosis kecil,
biasanya tidak lebih dari 10-15 mg. Zat aktif itu hendaknya tidak terionisasi tinggi atau minimal mampu didapar dalam bentuk tablet jika itu akan menghasilkan absorpsi yang memuaskan. Senyawa yang ideal hendaknya tidak mempunyai cita rasa tidak enak karena senyawa dengan rasa pahit atau buruk akan merangsang air liur mengalir. Obat-obatan utama yang dewasa ini dijual sebagai tablet sublingual atau bukal tercantum dalam Tabel 11.2. Senyawa tersebut dari ester nitrat, isoproterenol hidroklorida, dan hormon. Senyawa-senyawa ini merupakan kelompok senyawa pilihan dalam tablet sublingual atau bukal yang paling aktif diberikan. Nitrogliserin sublingual merupakan obat yang paling luas digunakan sehingga obat ini menempati puncak dari 100 obat yang paling banyak diresepkan pada beberapa tahun terakhir ini. Respons nitrogliserin sublingual lebih cepat dan lebih efektif daripada respons dari saluran cerna karena absorpsi sublingual menghindari perusakan lintas pertama melalui hati.
Tablet 11.2. Obat yang Dipasarkan sebagai Tablet Sublingual atau Bukal Tablet
Dosis
Dosis Oral Setara
Ergoloid mesilat
0,1-1 mg
-
Ergotamin tartrat
2 mg
0,6-1 mg
Erithritil tetranitral
2-10 mg
30 mg
Isoprotenol hidroklorida
10-15 mg
-
Isosorbid dinitrat
2,5-5 mg
10-20 mg
0,15-0,6 mg
2,5-6 mg (profilaktis)
Metiltestosteron
5-20 mg
10-40 mg
Nitrogliserin
1-3 mg
2,5-6 mg (profilaktis)
Sublingual
Nirogliserin Bukal
Estradiol dan progesteron merupakan beberapa contoh tablet bukal yang diganti dengan zat yang aktif secara oral. Karena adanya beberapa ketidaknyamanan dalam menggunakan tablet bukal dan sublingual, terutama bukal, produk yang dirancang untuk absorpsi melalui selaput mukosa mulut
biasanya hanya zat aktif dengan pemberian nonparenteral yang memuaskan. Setelah tablet sublingual atau bukal disisipkan dan berada dalam kedudukannya, pasien hendaknya menghindari makan, minum, mengunyah, merokok, dan juga berbicara untuk mempertahankan tablet pada tempatnya. Menelan air liur hendaknya dihindari, karena air liur yang mengandung zat aktif terlarut akan dicerna melalui saluran cerna dan biasanya sangat tidak efisien dibandingkan absorpsi melalui mukosa oral. Tablet Kempa Sublingual. Persyaratannya adalah kecepatan absorpsi dan respon fisiologik cepat yang sesuai, yang biasanya paling baik dicapai dengan tablet cetak larut cepat. Akan tetapi, tablet kempa sublingual yang dibuat untuk terdisintegrasi dengan cepat dan memungkinkan zat aktif larut cepat dalam air liur dan tersedia untuk absorpsi tidak mempersyaratkan semua ingredien formulasi larut sempurna. Eritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat, dan isoproterenol hidroklorida dipasarkan sebagai tablet kempa untuk penggunaan sublingual. Tablet kempa nitrogliserin juga telah dibuat. Formulasi untuk tablet-tablet ini mengandung sejumlah besar bahan selulosa dan juga dapat mengandung lubrikan, glidan, penambah rasa, zat pewarna, dan zat penstabil.
Tablet 11.3. Contoh Formula Tablet Nitrogliserin (0,3 mg, Kempa Langsung) Bahan
Kuantitas per Tablet
Nitrogliserin (10% dari mikrokristalin selulosa)
3 mg
Manitol
2 mg
Mikrokristalin selulosa
29 mg
Penyedap
q.s
Pemanis
q.s
Zat pewarna
q.s
Ayak dan campur semua serbuk dan kempa menjadi tablet
Tablet 11.4. Contoh Formula Tablet Nitrogliserin (0,3 mg, Granulasi) Bahan Mikrokristalin selulosa Laktosa anhidrat Amilum (FI. Ed IV) Zat pewarna
Kuantitas per Tablet 21 mg 5,25 mg 3 mg q.s
Povidon
0,30 mg
Nitrogliserin (dalam etanol)
0,30 mg
Kalsium stearat
0,15 mg
Tablet ini dibuat dengan mencampur eksipien dengan zat pewarna, kemudian menggranulasinya dengan larutan povidon dan nitrogliserin dalam etanol. Setelah granul kering dan dihaluskan, granul dicampur dengan kalsium stearat kemudian dikempa. Kemungkinan air liur yang ada tidak cukup untuk memungkinkan pelepasan nitrogliserin seluruhnya dari selulosa absorpen. Efek psikologis negatif yang kuat karena adanya selulosa yang tidak larut dalam mulut pasien juga memberi kesan kegagalan produk. Dalam FI Edisi IV terdapat Tablet Sublingual Isosorbid Dinitrat. Persyaratan waktu hancur tidak lebih dari 2 menit, pengujian dilakukan seperti yang tertera pada Tablet Sublingual. Pengujian dilakukan seperti yang tertera pada tablet tidak bersalut tanpa menggunakan cakram. Dalam batas waktu yang ditetapkan dalam masing-masing monografi, semua tablet harus hancur. Bila 1 atau 2 tablet tidak hancur sempurna, pengujian diulang dengan 12 tablet lainnya dan tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna. Selain waktu hancur juga diuji laju disolusi isosorbid dinitrat. Media disolusi yang digunakan adalah air (900 ml), waktu 15 menit dan 30 menit, dengan toleransi dalam waktu 15 menit harus terdisolusi tidak kurang dari 70% (Q) isosorbid dinitrat dari jumlah yang tertera pada etiket. Pengujian yang lain adalah keseragaman sediaan dan penetapan kadar (Siregar, 2010).
DAFTAR PUSTAKA
Ansel, H. C, 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Ed. IV, UI Press : Jakarta. Lachman, Leon; Lieberman; et all, 1994, Teori dan Praktek Farmasi Industri Edisi Ketiga, UI Press : Jakarta. Shargel, L dan Andrew B. C. Yu, 2005, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Airlangga University Press : Surabaya. Siregar M. Sc.,Apt, Prof. Dr. Charles J.P, 2010, Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar-Dasar Praktis, EGC : Jakarta. Voight, R, 1995, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi Edisi V, Gadjah Mada University Press : Yogyakarta.
