BAB I PENDAHULUAN A. Lata Latarr B Bel elak akan ang g Semua obat yang diberikan kepada pasien akan mengalami proses
dalam tubuh hingga memberikan efek terapi bagi pasien tersebut, proses ini ini diseb disebut ut ADME DME yakn yaknii dimu dimulai lai deng dengan an abso absorp rpsi, si, dilan dilanju jutt deng dengan an distribusi distribusi kemudian metabolisme metabolisme lalu mengalami proses terakhir terakhir yaitu eksresi atau pembuangan. Obat Obat yang yang baik baik ialah ialah obat obat yang yang mamp mampu u memb memberi erika kan n efek efek terap terapii dengan cepat dan tidak menimbulkan efek samping yang begitu serius. Kecepatan timbulnya efek terapi dari suatu obat bisa dipengaruhi oleh beberapa faktor salah satunya kelarutan, jika suatu obat memiliki daya laru larutt yang yang tingg tinggii maka maka obat obat itu itu akan akan cepat cepat di pros proses es dalam dalam tubu tubuh. h. Kelaru Kelarutan tan suatu suatu senya senyaaa bergan bergantun tung g pada pada sifat sifat fisika fisika dan kimia kimia !at terlarut dan pelarut, juga bergantung pada faktor temperatur, tekanan, p" larutan dan untuk jumlah yang lebih kecil bergantung pada hal terbaginya !at terlarut. B. Tujuan #. Mahasis Mahasisa$ a$ii dapat dapat mengetah mengetahui ui tingkat tingkat kelarutan kelarutan dan distribu distribusi si suatu !at.
BAB II ISI A. Peng Penger erti tian an %arutan jenuh adalah suatu larutan di mana !at terlarut berada dalam
kesetimbangan dalam fase padat & !at terlarut '.
1
Kelarutan didefinisikan dalam besaran kuantitatif sebagi konsentrasi !at terlarut dalam larutan jenuh pada temperatur tertentu, dan secara kualitatif didefinisikan sebagi interaksi spontan dari dua atau lebih !at untuk membentuk dispersi molekuler homogen. Suatu larutan tidak jenuh atau hampir jenuh adalah suatu larutan yang mengandung !at terlarut dalam konsentrasi dibaah
konsentrasi yang
dibutuhkan untuk penjenuhan sempurna pada temperatur tertentu. Suatu larutan leat jenuh adalah suatu larutan yang mengandung !at terlarut dalam konsentrasi lebih banyak daripada yang seharusnya ada pada temperatur tertentu, terdapat juga !at terlarut yang tidak larut. Kelarutan obat dapat dinyatakan dalam beberapa cara. Menurut (.S pharmacopeia dan )ational *ormulary, definisi kelarutan obat adalah jumlah ml pelarut dimana akan larut # g !at terlarut. (ntuk !at yang kelarutannya tidak diketahui pasti harga kelarutannya digambarkan dalam kompendia farmasi dengan menggunakan istilah umum tertentu seperti yang tercantum dalam farmakope indonesia.
B. Interaksi zat pelarut-zat terlarut +eribahasa sederhana like dissoles like sekarang dapat disusun
kembali dengan menyatakan baha kelarutan suatu !at pada umumnya dapat diperkirakan hanya dalam cara kulitatif, setelah mempertimbangkan hal-hal seperti polaritas, tetapan dielektrik, asosiasi, solasi, tekanan dalam, reaksi asam-basa, dan faktor-faktor lainnya. Singkatnya kelarutan bergantung pada pengaruh kimia, listrik, struktur yang menyebabkan interaksi timbal balik antara !at terlarut dan pelarut.
2
Kelarutan obat sebagian besar disebabkan oleh polaritas dari pelarut yaitu oleh dipol momennya. +elarut polar melarutkan !at terlarut ionik dan !at polar lain. Sesuai dengan itu air bercampur dengan alkohol dalam segala perbandingan dengan melarutkan gula dan senyaa polihidroksi yang lain. Kemampuan !at terlarut membentuk ikatan hidrogen lebih merupakan faktor yang jauh lebih berpengaruh dibandingkan dengan polaritas yang direfleksikan dalam momen dipol yang tinggi. Air melarutkan fenol, alkohol, aldehida, keton, amina dan senyaa lain yang mengandung oksigen dan nitrogen yang dapat membentuk ikatan hidrogen dalam air. +erbedaan sifat keasaman-kebasaan dari konstituen dala hal donor akseptor elektron %eis juga memberi andil untuk interaksi spesifik dalam larutan. Pelarut polar. Kelarutan !at juga bergantung pada gambaran struktur seperti pebandingan gugus polar terhadap gugus nonpolar dari molekul. Singkatnya pelarut polar seperti air bertindak sebagai pelarut menurut mekanisme berikut ini a. Disebabkan karena tingginya tetapan dielektrik yaitu sekitar /0 untuk air, pelarut polar mengurangi gaya tarik-menarik antara ion dalam kristal
yang
bermuatan
berlaanan
seperti
)a1l.
Kloroform
mempunyai tetapan dielektrik 2 dan ben!ena sekitar # atau 3 oleh karena itu senyaa ionik praktis tidak larut dalam pelarut ini. b. +elarut polar memecahkan ikatan koalen dari elektrolit kuat dengan reaksi asam-basa karena pelarut ini amfiprotik. c. Akhirnya pelarut polar mampu mengsolasi molekul dan ion dengan adanya gaya interaksi dipol, terutama pembentukan ikatn hidrogen, yang menyebabkan kelarutan dari senyaa tersebut. 4at terlarut harus bersifat polar karena seringkali harus bersaing untuk mendapatkan tempat dalam struktur pelarut apabila ikatan dalam molekul pelarut tersebut telah terasosiasi. Pelarut nonpolar. +elarut nonpolar tidak dapat mengurangi gaya
tarik-menarik antara ion-ion elektrolit kuat dan lemah karena tetapan
3
dielektrik pelarut yang rendah. +elarut juga tidak dapat memecahkan ikatan koalen dan elektrolit yang berionisasi lemah karena pelarut nonpolar termasuk dalam pelarut aprotik dan tidak dapat membentuk jembatan hidrogen dengan nonelektrolit. Oleh karena itu !at terlarut ionik dan polar tidak larut atau hanya dapat larut sedikit dalam pelarut nonpolar. 5etapi senyaa nonpolar dapat melarutkan !at terlarut nonpolar dengan tekanan dalam yang sama melalui interaksi dipol induksi. Pelarut semipolar. +elarut semipolar seperti keton dan alkohol dapat
menginduksi suatu derajat polaritas tertentu dalam molekul pelarut nonpolar, sehingga menjadi dapat larut dalam alkohol contohnya ben!ena yang mudah dapat dipolarisasikan. Kenyataannya senyaa semipolar dapat bertindak sebagai perantara yang dapat menyebabkan bercampurnya cairan polar dan nonpolar. . !elarutan gas "alam #airan
Kelarutan gas dalam cairan adalah konsentrasi gas terlarut apabila berada pada kesetimbangan dengan gas murni diatas larutan. Kelarutan terutama bergantung pada tekanan, temperatur, adanya garam, reaksi kimia yang kadang-kadang terjadi diantara gas dengan pelarut. Pengaru$
tekanan.
5ekanan
gas
diatas
larutan
adalah
pertimbangan yang penting dalam larutan gas karena tekanan mengubah kelarutan gas terlarut dalam kesetimbangan.
+engaruh tekanan pada
kelarutan gas dinyatakan oleh Hukum Henry yang menyatakan baha dalam larutan yang sangat encer pada temperatur konstan konsentrasi gas terlarut sebanding dengan tekanan parsial gas diatas larutan pada kesetimbangan.tekanan parsial gas diperoleh dengan mengurangi tekanan uap pelarut dari tekanan uap total diatas larutan. 6ika 1 3 adalah konsentrasi gas terlarut dalam gram$liter pelarut dan p adalah tekanan parsial gas yang tidak terlarut di atas larutan dalam mm"g, hukum "enry dapat ditulis,
4
13 7 8p Di mana 8 adalah tetapan perbandingan untuk larutan tertentu yang sedang diselidiki. Kadang-kadang disebut juga koefisian kelarutan. Pengaru$ temperatur. 5emperatur juga mempunyai pengaruh yang
nyata pada kelarutan gas dalam cairan. Apabila temperatur naik, kelarutan gas umumnya turun, disebabkan karena kecendrungan gas yang besar untuk berekspansi. Sifat ekspansi ini, bersama-sama dengan gejala tekanan mengharuskan para ahli farmasi berhati-hati dalam membuka adah larutan bergas pada Keadaan iklim yang panas dan keadaan peningkatan temperatur lainnya. Pengusiran garam %salting out& . 9as kadang-kadang dibebaskan dari
larutan dimana gas tersebut terlarut, dengan memasukkan suatu elektrolit seperti )a1l dan kadang-kadang dengan !at non elektrolit seperti sukrosa. 9ejala ini dikenal dengan pengusiran garam. Pengaru$ reaksi kimia. "ukum Henry diterapkan dengan tegas untuk
gas-gas yang hanya larut sedikit dalam larutan dan tidak bereaksi di dalam pelarut. 9as seperti hidroclorida, ammonia, dan karbon dioksida, memperlihatkan penyimpangan sebagai akibat adanya reaksi kimia antara gas dan pelarut biasanya dengan hasil meningkatnya kelarutan. D. !elarutan #airan "alam #airan Larutan i"eal "an larutan n'ata. Menurut hokum :aoult, P i= p t
̊
X i, tekanan parsial komponen dalam campuran cair pada temperatur tertentu P i setara dengan tekanan uap dalam Keadaan murni dikalikan fraksi mol komponen dalam larutan. 1ampuran dikatakan ideal apabila kedua komponen larutan biner mengikuti hukum :aoult untuk seluruh komposisi. +enyimpangan negatie mengakibatkan kenaikan kelarutan dan sering kali dihubungkan dengan ikatan hydrogen antar senyaa polar. 5
;nteraksi pelarut dalam !at terlarut dikenal sebagai solasi. +enyimpangan positif, menyebabkan penurunan kelarutan, diartikan sebagai akibat asosiasi molekul salah satu konstituen untuk membentuk molekul ganda &dimmers' atau polimer dengan order yang lebih tinggi. Sistem cairan-cairan dapat dibagi kedalam dua kategori sesuai dengan kelarutan !at satu terhadap yang lain 5ercampur sempurna dan tercampur sebagian. ;stilah bercampur menunjukkan kelarutan timbal balik dari komponen-komponen dalam sistem cairan-cairan. a. Ter#ampur sempurna. +elarut polar dan senyaa polar, seperti air dan alkohol, gliserin dan alkohol, alkohol dan aseton, dikatakan tercampur sempurna karena bercampur dalam segala perbandingan. +elarut non polar seperti ben!ena dan karbon tetraklorida juga tercampur sempurna. b. Ter#ampur se(agian. Apabila air dan eter atau air dan fenol dicampur dalam jumlah tertentu akan terbentuk dua lapisan cairan, masing-masing cairan mengandung cairan lain dalam keadaan terlarut. Pengaru$ zat asing. +enambaha suatu !at ke dalam sistemcairan biner
menghasilkan
sistemterner,
yaitu
suatu
sistemyang
mempunyai
tiga
komponen. 6ika !at yang ditambahkan hanya larut dalam salah satu dari kedua komponen, atau jika kelarutan dalam kedua larutan jelas berbeda, kelarutan timbale balik pasangan cairan akan turun. Apabila !at ketiga larut dalam kedua cairan dalam jumlah yang sama banyak, kelarutan timbal balik pasangan cairan akan naik< temperatur kritik larutan maksimum akan turun dan temperatur kritik larutan minimum akan naik. Sistem tiga komponen. %oran dan 9uth membuat suatu penelitian
mengenai sistemtiga komponen, air, minyak jarak dan alkohol untuk menentukan perbandingan yang sesuai untuk digunakan dalam lotio tertentu dan sediaan-sediaan untuk rambut.
6
Tetap "ielektrik "an kelarutan. +arota dan kaan-kaan telah
mempelajari kelarutan barbiturate, paraben, =antin, dan golongan obat lain dalam pelarut pada berbagai konstanta dielektrik. Kelarutan kaffeina dalam camporan dio=an dan air telah ditentukan di dua laboratoria. Kemudian 9orman dan "all mendapatkan hubungan linear ketika mereka memplot log fraksi mol !at terlarut, metal salisilat, terhadap tetap dielektrik campuran isopropanol-air. Hu(ungan molekuler. Kier dan "all menyelidiki kelarutan
hidrokarbon cair, alkohol, eter, dan ester dalam air. Mereka memakai suatu indeks topologi &struktural' atau chi yang mempunyai nila yang bergantung pada gambaran struktur dan gugus fungsi dari molekul tertentu. 5eknik yang digunakan Kier dan "all disebut Hubungan molekuler. Luas permukaan molekuler "an kelarutan. Amidon dan kaan-
kaan telah menerbitkan sejumlah tulisan mengenai kelarutan non elektrolit cair dalam pelarut polar. Mereka mengamati kelarutan hidrokarbon, eter, alkohol, ester, keton, dan asam karboksilat dalam air. Metode ini terdiri dari analisis regresi dimana in kelarutan dari !at terlarut sebanding dengan luas permukaan total &5SA' dari !at terlarut.
E. !elarutan zat pa"at "alam #airan Laturan i"eal.kelarutan !at padat dalam larutan ideal bergantung
pada temperature, titik leleh !at padat, panas peleburan Molar. +anas pelarutan sama dengan panas peleburan , yang dianggap konstan tidak bergantung pada temperature. +roses pemindahan molekul tersebut terjadi dalam > tahap #. +emindahan molekul dari fase solut pada suhu tertentu. +enerimaan energi potensial atau usaha netto untuk proses tersebut 33. 3. +embentukan lubang dalam solen yang cukup besar agar dapat menerima molekul solut. (saha ##.
7
>. Molekul solut ditempatkan dalam lubang dalam solen, dan usaha yang diperolah atau penurunan energi potensial adalah -#3. %ubang dalam solen sekarang tertutup dan terjadi ta mbahan penurunan energi, -w#3, bersangkutan dengan usaha neto dalam langkah terakhir ini adalah -3 w#3 . (saha total adalah &33 ? ## -3 #3 '. Larutan noni"eal. Keaktifan !at terlarut dalam larutan dinyatakan
sebagai konsentrasi dikalikan dengan koefisian keaktifan. %arutan tidak ideal dimana persamaan Scatchard-hildebrand diterapkan disebut larutan regular. %arutan regular dapat lebih dimengerti dengan membandingkan terhadap beberapa sifat larutan ideal. Pen"ekatan !elarutan Hil"e(ran" 'ang Diperluas. menghitung kelarutan !at terlatut polar dan nonpolar sampai pelarut yang sangat polar seperti alcohol,glikol dan air. Kelayakan
suatu
pendekatan
teoritis
adalah
kemampuan
menghitung kelarutan obat dalam pelarut campuran dan pelarut murni, dengan hanya menggunakan sifat fisika kimia dasar !at terlarut dan pelarut. Sol)asi "an Asosiasi "alam Larutan Sen'a*a Polar. kombinasi khusus pelarut dan !at terlarut disebut sebagai solasi. Sedangkan asosiasi adalah apabila terjadi interaksi antara molekul sejenis dari salah satu komponen dalam larutan. Parameter !elarutan
%parsial&
Bergan"a.
(ntuk
memperhitungkan sifat polar pelarut yang di gunakan dalam industry cat, @urell mengelompokkan pelarut kedalam kapasitas ikatan hydrogen rendah, sedang dan tinggi. @ersama-sama dengan parameter kelarutan mempermudah pemilihan pelarut untuk cat, cinta, perekat, dan bahan bahan peragangan sejenisnya.
8
Dengan menggunakan parameter kelarutan parsial, para pengamatg dapat memperkirakan kelarutan naftalen dalam sejumlah pelarut polar dan nonpolar. +arameter kelarutan naftalen dalam 3 macam pelarut diperoleh dari pustaka dan diregresi terhadap kuadrat perbedaan parameter kelarutan parsial dari naftalen. :ingkasnya, konsep parameter kelarutan tidak ragu lagi akan diperpanjang di masa mendatang untuk memasukkan efek akseptor proton dan donohr proton. +enelitian ini memberikan perkiraan kuantitatif dari kelarutan obat. +engetahuan yang di dapaat dari penerapan pendekatan ini harus juga member andil pada pengerrtian umum lebih baik tentang interaksi !at terlarut-pelarut. !elarutan +aram "alam Air. Kenaikan temperature menaikkan kelarutan !at padat yang mengabsorpsi panas apabila dilarutkan. +engaaruh ini sesuai dengan asa %e, 1hatelier, yang mengatakan baha system cenderung menyesuaikan diri dengan cara sedemikian rupa sehingga akan melaan suatu tantangan misalnya kenaikan temperature. !elarutan Elektrolit 'ang Sukar Larut. Apabila elektrolit yang sukar larut dilarutkan untuk membentuk larutab jenuh, kelarutan digambarkan oleh tetapan khusus yang dikenal dengan KS+ dari senyaa. 9aram-garam yang tidak mempunyai ion yang sejenis dengan elektrolit yang sukar larut, menghasilkan pengaruh yang berlaanan dengan pengarruh adanya ion sejenis pada konsentrasi sedang, garam ini menaikkan dan bukan menurunkan kelarutan karena adanya penurunan koefisien keaktigfan. ,. Distri(usi zat terlarut "i antara pelarut-pelarut ti"ak ter#ampur
6ika kelebihan cairan atau !at padat di tambahkan kedalam campuran dari dua campuran dari dua cairan tidak bercampur, !at itu akan mendistribusi diri di antara kedua fase sehingga masing-masing menjadi jenuh. 6ika !at itu di tambahkan kedalam pelarut tidak tercampur dalam jumlah !at yang tidak cukup untuk menjenuhkan larutan, maka !at tersebut
9
tetap berdistribusi di antara kedua lapisan dengan perbandingan konsentrasi tertentu. 6ika 1# dan 13 adalah konsentrasi keseimbangan !at dalam pelarut # dan pelarut3, persamaan kesetimbangan menjadi
C 1 C 2 7 K
Ketetapan kesetimbangan K di kenal sebagai perbandingan distribusi, koefisien distribusi , atau koefisien partisi. +ersamaan di atas di kenal dengan hukum distribusi, jelas hanya di pakai dalam larutan encer di mana koefisien keaktifan dapat di abaikan. +engetahuan tentang partisi penting untuk ahli farmasi, karena prinsip ini melibatkan beberapa bidang ilmu farmasetik. 5ermasuk di sini pengaetan sistem minyak-air, kerja obat pada tempat yang tidak spesifik, absorbsi dan distribusi obat ke seluruh tubuh. a. Pengaru$ "isosiasi ionik "an asosiasi molekuler pa"a partisi. Misalkan ada distribusi asam ben!oat di antara fase minyak dan fase air.
Apabila asam ben!oat tidak berasosiasi dalam fase minyak dan tidak juga terjadi asosiasi dan diasosiasi keadaan menjadi lebih rumit. @entuk umum untuk kedua fase minyak dan fase air adalah molekul asam ben!oat tidak terionisasi dan tidak terdisosiasi. (. Ekstrasi (ntuk menentukan efisiensi terhadap
pelarut
yang
dapat
mengekstrasi senyaa dari pelarut kedua B suatu pengerjaan yang secara umum di gunakan dalam kimia analitik dan kimia organik- kita akan mengikuti 9lasstone. Anggaplah gram !at terlarut diekstrasi secara berulang kali dari C# ml pelarut berturut turut dengan sejumlah C 3 ml pelarut kedua, yang tidak bercampur dengan pelarut pertama. Misalkan # gram addalah berat !at terlarut yang tersisa dalam pelarut pertama sesudah diekstrasi dengan porsi pertama dari pelarut kedua.
10
Kemudian konsentrasi !at terlarut yang tertinggal dalam pelarut pertama adalah &# $ C# ' gram$mol dan konsentrasi !at terlarut dalam pelarut pengekstrasi adalah &-#'$C3 gram$mol. Koefisien distribusi menjadi
K7
konsent rasi zat terlarut dalam pelarut semula konsentrasi zat pelarut dalam pelarut pengekstrasi
/
w 1 vi
K7
(w −w 1 )/ v 2 Atau
KV 1 # 7 KV 1+ V 2
+roses ini dapat diulangi dan setelah n kali ekstrasi KV 1
n 7 &
+
KV 1 V 2
'
#. !elarutan "an !oeisien Partisi "ansch et al mengamati hubungan antara kelarutan dalam air !at
nonelektrolit dan partisi alkosky dan alani memperoleh suatu persamaan untuk menentukan kelarutan dalam air dari cairan atau senyaa organik bentuk kriistal
∆ Sf ( mp−25 ) %og S 7 -log K B #,##
1364
? 0,2
!eterangan S 7 kelarutan dalam air dalam mol$liter K 7 koefisien partisi oktano-air ∆S
7 adalah entropi peleburan molar
f
Mp 7 titik leleh senyaa padat pada skala derajat 1. ". !erja penga*etan"ari asam lema$ "alam sistem air %arutan makanan, obat dan kosmetik merupakan sasaran kerusakan oleh en!im mikroorganisme, yang bekerja sebagai katalis dalam reaksi
11
penguraian. En!im-en!im ini di hasilkan oleh ragi, kapang, dan bakteri, dan organisme seperti ini harus dimatikan atau pertumbuhannya dihambat untuk mencegah pengrusakan. Sterilisasi dan penambahan bahan kimia pengaet adalah metode umum ysng digunakan dalam bidang farmasi untuk mengaetkan larutan obat terhadap serangan dari berbagai mikroorganisme. Asam ben!oat dalam bentuk garam larut yaitu natrium ben!oat, kadang-kadang di gunakan untuk tujuan ini karena natrium ben!oat tidak memberi efek yang membahayakan bagi manusia apabila termakan dalm jumlah kecil. @akteri dalam sistem minyak-air umumnya terdapat pada fase air dan pada antar muka minyak-air. Oleh karena itu, keunggulan asam lemah seperti asam ben!oat sebagai pengaet untuk sistem ini merupakan akibat dari konsentrasi asam tidak terdisosiasi dalam fase air. e. !erja o(at "an koeisien partisi. Koefisiesi partisi minyak-air adalah suatu petunjuk sifat lipofilik atau
hidrofobik dari molekul obat. %eatnya obat melalui membran lemak dan interaksi
dengan
makro
molekul
pada
reseptor
kadang-kadang
berhubungan baik dengan koefisien partisi oktanol$air dari obat.
12
BAB III PENUTUP A. !esimpulan Kelarutan suatu senyaa bergantung pada sifat fisika dan kimia !at
terlarut dan pelarut, juga bergantung pada temperatur, tekanan, p" larutan dan untuk jumlah yang lebih kecil bergantung pada hal terbaginya !at terlarut. 5ipe campuran berdasarkan ketiga ujud !at gas dalam cairan, cairan dalam cairan dan padat dalam cairan yang paling penting dalam bidang farmasi. B. Saran %ebih memperbanyak sumber yang berkaitan dengan kelarutan dan distribusi !at.
13
