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Mims Microbiologia Médica Goering • Dockrell • Zuckerman • Roitt • Chiodini
a
Tradução da 5 edição
Mims Microbiologia Médica
Mims Microbiologia Médica 5ª Edição Richard V Goering,
Peter L Chiodini,
BA MSc PhD,
BSc MBBS PhD FRCP FRCPath FFTM RCPS (Glas),
Professor and Chair Department of Medical Microbiology and Immunology, Creighton University Medical Center, School of Medicine Omaha, Nebraska USA
Hazel M Dockrell, BA (Mod) PhD,
Professor of Immunology, Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK
Mark Zuckerman, BSc (Hons) MBBS MRCP MSc FRCPath,
Consultant Virologist and Honorary Senior Lecturer, South London Specialist Virology Centre, King's College Hospital NHS Foundation Trust, King's College London School of Medicine, London, UK
Consultant Parasitologist, Hospital for Tropical Diseases, London Honorary Professor, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK
Ivan M Roitt, DSc HonFRCP FRCPath FRS,
Hon Director, Middlesex Centre for Investigative & Diagnostic Oncology, School of Health & Social Sciences, Middlesex University, London, UK
© 2014 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders – um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-6682-5 ISBN (versão eletrônica): 978-85-352-6908-6 ISBN (plataformas digitais): 978-85-352-6686-3 Copyright © 2013, 2008, 2004, 1998, 1993 by Saunders, an imprint of Elsevier Ltd. This edition of Mims’ Medical Microbiology 5th edition by Richard V. Goering, Hazel M. Dockrell, Mark Zuckerman, Peter L. Chiodini and Ivan M. Roitt is published by arrangement with Elsevier Ltd. ISBN: 978-0-7234-3601-0 Imagem da capa – Cortesia do Dr. Volker Brinkmann, Max Planck – Institut für Infektionsbiologie, Berlim. Capa: Studio Creamcraker Editoração Eletrônica: Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, n° 111 – 16° andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, n° 753 – 8° andar 04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40
[email protected] Consulte nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www.elsevier.com.br NOTA Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profissionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras pessoas, incluindo aquelas sobr e as quais tenham responsabilidade profissional. Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certificar-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas. Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autor es, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado. OEditor CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
G542m Goering, Richard V. Microbiologia Médica de Mims / Richard V. Goering ; [tradução Alcir Costa Fernandes]. - [5. ed.] - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. 538 p. : il. ; 27 cm. Tradução de: Mim’s Medical Microbiology Inclui bibliografia e índice Lista de Patógenos ISBN 978-85-352-6682-5 1. Microbiologia médica. 2. Doenças transmissíveis - Patogênse I. Fernandes, Alcir Costa . II. Título. 13-05613 CDD: 616.9041 CDU: 579.61
Revisores Científicos e Tradução REVISORES CIENTÍFICOS ) Alessandra Mattos Saliba ( caps.6 e 29 Doutora em Ciências (Microbiologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Ana Cláudia de Paula Rosa Ignácio ( caps.3 e 18 ) Graduada em Ciências Biológicas pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) Doutora em Microbiologia pelo Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, UFRJ Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Ana Luíza de Mattos Guaraldi ( caps.27 e 30 Professora Associada e Pesquisadora PhD em Ciências (Microbiologia), FCM/UERJ
)
Ângela Correa de Freitas Almeida ( caps.8 e 22 ) Graduada em Ciências Biológicas pela UFRJ Mestra e Doutora em Microbiologia pelo Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, UFRJ Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da UERJ
) Arnaldo Feitosa Braga de Andrade ( caps.10, 11, 19, 34 e 35 Professor Associado da FCM/UERJ Coordenador Geral de Pós-Graduação da FCM/UERJ Pós-Doutorado em Imunologia pela Tufts University, Boston, MA, EUA Doutor e Mestre em Ciências (Microbiologia e Imunologia) pela UFRJ Graduação em Medicina pela Universidade Federal do Ceará (UFC) Elizabeth de Andrade Marques (cap. 31) Professor Associado de Microbiologia do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Doutor em Ciências (Microbiologia) pela UFRJ
). Felipe Piedade Gonçalves Neves ( caps.21 e 23 Graduado (Bacharel) em Ciências Biológicas pela UERJ Mestre em Bacteriologia Clínica pela UERJ Doutorado em Ciências (Microbiologia) pela UFRJ Professor Adjunto do Departamento de Microbiologia e Parasitologia (MIP) da Universidade Federal Fluminense (UFF) José Augusto Adler Pereira (cap. 36) Doutorado em Microbiologia Professor Associado do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Lucimar Gonçalves Milagres ( caps.4 e 5 ) Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ
) Mara Lucia Penna Queiroz ( caps.12, 25 e 32 Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Maria Cristina Maciel Plotkowski (cap. 9) Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ
) Maria das Graças de Luna Gomes ( caps.7, 24 e 28 Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ v
Revisores Científicos e Tradução
) Raphael Hirata Junior ( caps.1 e 2 Graduado em Odontologia pela UFF Mestre e Doutor em Ciências (Microbiologia) pelo Instituto de Microbiologia da UFRJ Professor Adjunto da Disciplina de Microbiologia e Imunologia do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Robson de Souza Leão ( caps.20 e 26 ) Professor Adjunto do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Rachel Leite Ribeiro (cap. 33) Graduada em Biologia pela UERJ Mestre em Microbiologia pela UERJ Doutora em Ciências Médicas pela UERJ
) Vânia Lúcia Careira ( caps.13 e 15 Doutora em Ciências (Microbiologia) Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da UERJ ) Wânia Ferraz Pereira Manfro ( caps.14, 16 e 17 Professora Visitante do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da UERJ Mestra e Doutora em Ciências (Imunologia) pelo Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da UFRJ Graduada em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
TRADUÇÃO Ez2Translater Tecnologia e Serviço Ltda.
vi
Agradecimentos Como nas edições anteriores, novamente expressamos nossa sincera gratidão a muitos colegas que ajudaram de diversas maneiras na produção deste material, especialmente a Mel Smith. Aqueles que gentilmente nos permitiram o uso de seu material ilustrativo são devidamente creditados nas legendas das figuras. Agradecemos ao Wellcome Institute for the History of Medicine por disponibilizar as fotografi as utilizadas nos perfis históricos. Outros colegas responderam
pacientemente às nossas per guntas e nos deram conselhos valiosos, garantindo o máximo de precisão e clareza possível. Qualquer erro remanescente é de inteira responsabilidade dos autores. Também gostaríamos de agradecer ao editorial e à equipe de produção da Elsevier, que foram de indubitáveis ajuda e eficiência. RVG, HMD, MZ, PLC, IMR
Colaboradora Dra. Katharina Kranzer
Department of Clinical Research Faculty of Infectious and Tropical Diseases London School of Hygiene & Tropical Medicine London, UK.
vii
Alunos Consultores Alison Bell
Michael Cheng
Elizabeth Carr
Matthew Crowson
Queens’University Belfast, Belfast, UK Anode Graduação 2013 University of St Andrews School of Medicine, St Andrews, UK Anode Graduação 2015
Terry Chen
Touro University Nevada College of Osteopathic Medicine, Henderson, Nevada, USA Anode Graduação 2014
viii
David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California, USA Anode Graduação 2012 DartmouthMedical School, Hanover, New Hampshire, USA Anode Graduação 2013
Bernard Ho
St George’s University of London, London, UK Anode Graduação 2012
Prefácio A quinta edição de Mims Microbiologia Médica dá continuidade à abordagem anterior bem-sucedida ao empregar os pontos de vista da ciência básica e da aplicação clínica com base no sistema para apresentar o conflito entre a doença infecciosa e a resposta do hospedeiro. O título continua o mesmo, reconhecendo a contribuição fundamental de Cedric Mims a esta obra. Derek Wakelin, que foi responsável por grande parte das edições anteriores, renunciou à função de autor principal e reconhecemos gratamente sua contribuição. Esta edição continua com as ilustrações descritivas de “Conflitos” nos capítulos introdutórios, bem como das “Lições de Microbiologia” específi cas do capítulo e dos resumos “Principais Conceitos”. A discussão sobre a genômica microbiana, a detecção e o diagnóstico da infecção, agentes antimi-
crobianos e quimioterapia, defesa imune, tabelas, fi guras e Lista de Patógenos foram todos atualizados. O Capítulo 32, Epidemiologia e Controle de Doenças Infecciosas, representa uma revisão total do texto anteriormente intitulado Estratégias para Controle. A contribuição das abordagens moleculares à nossa compreensão da interação patógeno-resposta do hospedeiro nunca foi tão grande. O desafio é incorporar essa riqueza de informações a uma abordagem lógica e unificada ao tema que seja legível, empolgante e informativa. Acreditamos que é isso que o aluno encontrará nesta nova edição de Mims Microbiologia Médica. Richard V Goering H , azel M Dockrell , MarkZuckerman , PeterL Chiodinie Ivan M Roitt
ix
Sumário Agradecimentos vii Colaboradores vii Alunos consultores viii Prefácio ix Uma abordagem contemporânea à microbiologia xv Introdução xv Micróbios e parasitos xv O contexto para a microbiologia médica contemporânea Passado, presente e futuro da microbiologia A abordagem adotada neste livro
xv xvi xviii
SEÇÃO 1 OS ADVERSÁRIOS – MICRORGANISMOS 1
2
3
4 5 6 7
8
Organismos como parasitos
3
A diversidade dos organismos Vida no interior ou fora das células Sistemas de classificação
3 4 5
Bactérias
7
Estrutura Nutrição Crescimento e divisão Expressão gênica Sobrevivência em condições adversas Elementos genéticos móveis Mutação e transferência genética A genômica das bactérias clinicamente importantes
7 9 10 11 16 16 20
Vírus
27
Infecção das células hospedeiras Replicação Resultado da infecção viral Principais grupos de vírus
27 29 31 33
Fungos
37
Principais grupos de fungos causadores de doenças
37
Protozoários Helmintos e artrópodes
41 43
Helmintos Artrópodes
43 46
Príons
49
Patogênese da “proteína infecciosa” Desenvolvimento, transmissão e diagnóstico de doenças por príon Prevenção e tratamento de doenças por príon
49
A relação parasito-hospedeiro
53
A microbiota normal Associações simbióticas As características do parasitismo A evolução do parasitismo
53 56 58 59
23
50 51
SE ÇÃO 2 OS ADVERSÁRIOS – AS DEFESAS DO HOSPEDEIRO 9
As defesas inatas do organismo hospedeiro Defesas contra a entrada de patógenos no corpo Defesas após a penetração do microrganismo no corpo
67 67 68
10 As respostas adaptativas proporcionam um “salto quantitativo” na defesa efetiva 83 O papel dos anticorpos O papel dos linfócitos T Ataque extracelular aos grandes agentes infecciosos Defesas locais nas superfícies das mucosas
83 86 89 90
11 A base celular das respostas imunes adaptativas 95 Receptores de células B e T Expansão clonal dos linfócitos O papel das células de memória Estimulação dos linfócitos Citocinas Mecanismos reguladores Mecanismos de tolerância
98 98 99 100 102 105 106
SEÇÃO 3 OS CONFLITOS 12 Principais aspectos das doenças infecciosas Relação parasito-hospedeiro Causas das doenças infecciosas O gradiente da resposta biológica
13 Entrada, saída e transmissão Portas de entrada Saída e transmissão Tipos de transmissão entre humanos Transmissão por animais
14 As defesas imunes em ação Complemento Proteínas de fase aguda e receptores de reconhecimento de padrão Febre Células natural killer Fagocitose Citocinas Imunidade mediada por anticorpos Imunidade mediada por células Recuperação da infecção
15 Propagação e replicação Características das infecções superficiais e sistêmicas
111 111 115 117
119 119 125 127 132
137 137 137 139 139 139 142 144 146 150
153 153
xi
Sumário
Mecanismos de propagação no organismo Determinantes genéticos de propagação e replicação Outros fatores que afetam a propagação e a replicação
16 Estratégias de sobrevivência dos parasitos e infecções persistentes Estratégias de sobrevivência dos parasitos Variação antigênica Imunossupressão Infecções persistentes
17 As consequências patológicas da infecção Patologia provocada diretamente por microrganismo Diarreia Ativação patológica dos mecanismos imunes naturais Consequências patológicas da resposta imune Erupções cutâneas Vírus e câncer
155 158 159
163 164 169 171 173
179 179 183 183 187 191 192
SEÇÃO 4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO DE INFECÇÕES SEGUNDO A LOCALIZAÇÃO Introdução da Seção 4: As manifestações clínicas da infecção
18 Infecções do trato respiratório superior Rinite Faringites e amigdalites Parotidite Otite e sinusite Epiglotite aguda Infecções da cavidade oral
19 Infecções do trato respiratório inferior
xii
Laringite e traqueíte Difteria Coqueluche Bronquite aguda Exacerbações agudas da bronquite crônica Bronquiolite Infecção pelo vírus respiratório sincicial Síndrome pulmonar por hantavírus (SPH) Pneumonia Pneumonia bacteriana Pneumonia viral Infecção pelo vírus parainfluenza Infecção pelo adenovírus Metapneumovírus humano Bocavírus humano Infecção pelo influenzavírus Infecção por coronavírus associada à síndrome respiratória severa aguda Sarampo Infecções pelo citomegalovírus Tuberculose Fibrose cística Abscesso pulmonar Infecções por fungos Infecções parasitárias
197
199 199 200 208 209 210 210
213 213 213 214 215 216 216 216 217 217 218 221 221 223 223 223 223 228 229 230 230 233 233 234 235
20 Infecções do trato urinário
237
Aquisição e etiologia Patogênese Manifestações clínicas e complicações Diagnóstico laboratorial Tratamento Prevenção
237 238 240 241 242 243
21 Doenças sexualmente transmissíveis (DST)
245
DST e comportamento sexual Sífilis Gonorreia Infecção por clamídia Outras causas de linfadenopatia inguinal Micoplasmas e uretrite não gonocócica Outras causas de vaginite e uretrite Herpes genital Infecção por papilomavírus humano Vírus da imunodeficiência humana DST oportunistas Infestações por artrópodes
22 Infecções do trato gastrointestinal Doenças diarreicas causadas por infecção bacteriana ou viral Intoxicação alimentar Helicobacter pylori e úlceras gástricas Parasitos e o trato gastrointestinal Infecções sistêmicas iniciadas no trato gastrointestinal
23 Infecções obstétricas e perinatais
245 245 249 251 253 255 255 256 257 257 267 267
269 270 283 284 284 291
303
Infecções durante a gestação Infecções congênitas Infecções que ocorrem próximo ao nascimento
308
24 Infecções do sistema nervoso central
311
Invasão do sistema nervoso central A resposta do corpo à invasão Meningite Encefalite Doenças neurológicas de possível etiologia viral Encefalopatias espongiformes provocadas por agentes tipo scrapie Doença do SNC causada por parasitos Abscessos cerebrais Tétano e botulismo
25 Infecções oculares
303 303
311 311 313 319 324 324 324 325 326
329
Conjuntivite Infecções das camadas mais profundas do olho
332
26 Infecções de pele, tecidos moles, músculos e sistemas associados
335
Infecções bacterianas da pele, tecidos moles e músculos Doenças micobacterianas da pele Infecções fúngicas de pele Infecções parasíticas da pele Lesões mucocutâneas causadas por vírus Varíola Sarampo
329
337 343 345 350 351 358 358
Sumário
Rubéola Outras infecções que produzem lesões cutâneas Síndrome de Kawasaki Infecções virais dos músculos Infecções parasíticas do músculo Infecções articulares e ósseas Infecções no sistema hematopoiético
27 Infecções transmitidas por vetores Infecções por arbovírus Infecções causadas por riquétsias Infecções por Borrelia Infecções por protozoários Infecções por helmintos
28 Zoonoses multissistêmicas Infecções por arenavírus Febre hemorrágica com síndrome renal (FHSR) Febres hemorrágicas Marburg e Ebola Febre hemorrágica da Crimeia-Congo, um vírus transmitido por carrapatos Febre Q Antraz Peste Infecção por Yersinia enterocolitica Tularemia Infecção por Pasteurella multocida Leptospirose Febre da mordedura do rato Brucelose Infecções por helmintos
29 Febre de origem indeterminada Definições de febre de origem indeterminada Causas de FOI Investigação da FOI clássica Tratamento da FOI FOI em grupos específicos de pacientes Endocardite infecciosa
360 361 361 361 362 363 365
367 367 369 373 375 380
383 383 385 385 385 386 386 387 388 388 389 389 390 391 392
395 395 395 396 400 400 400
30 Infecções em indivíduos imunocomprometidos 403 O hospedeiro comprometido Infecções do hospedeiro com imunidade inata deficiente devido a fatores físicos Infecções associadas à imunodeficiência adaptativa secundária Outros patógenos oportunistas importantes
403 406 408 410
SEÇÃO 5 DIAGNÓSTICO E CONTROLE 31 Diagnóstico de infecção e avaliação de mecanismos de defesa do hospedeiro Objetivos do laboratório de microbiologia clínica Processamento de espécime Técnicas que não empregam cultura para o diagnóstico laboratorial de infecção O cultivo (cultura) de microrganismos Identificação de microrganismos desenvolvidos em meio de cultura Métodos de detecção de anticorpos para o diagnóstico de infecção
Avaliação dos sistemas de defesa do hospedeiro 433 Reunindo todos os elementos: detecção, diagnóstico e epidemiologia 437
32 Epidemiologia e controle de doenças infecciosas Avaliação dos resultados Tipos de estudos epidemiológicos Transmissão de doença infecciosa Eficácia da vacina
419 420 421 428 429 432
439 439 444 446
33 Atacando o inimigo: agentes antimicrobianos e quimioterapia 447 Toxicidade seletiva Descoberta e desenho de substâncias antimicrobianas Classificação de substâncias antibacterianas Resistência às substâncias antibacterianas Classes de substâncias antibacterianas Inibidores da síntese da parede celular Inibidores da síntese de proteínas Inibidores da síntese de ácido nucleico Antimetabólitos que afetam a síntese de ácido nucleico Outras substâncias que afetam o DNA Inibidores da função da membrana citoplasmática Antissépticos do trato urinário Agentes antituberculose Agentes antibacterianos na prática Ensaios com antibióticos Terapia antiviral Agentes antifúngicos Agentes antiparasitários Controle por quimioterapia versus vacinação Controle versus erradicação Uso e aplicação inapropriada de agentes antimicrobianos
34 Protegendo o hospedeiro: vacinação Vacinação – uma história de 400 anos Objetivos da vacinação As vacinas podem ser de tipos diferentes
35 Imunoterapia passiva e inespecífica Imunização passiva com anticorpos Imunoestimulação celular inespecífica Correção de imunodeficiência do hospedeiro Probióticos
36 Infecção hospitalar, esterilização e desinfecção 419
439
Infecções hospitalares mais comuns Causas importantes da infecção hospitalar Fontes e vias de disseminação de infecção hospitalar Fatores do hospedeiro e infecção hospitalar Consequências da infecção hospitalar Prevenção de infecção hospitalar Investigando a infecção associada aos cuidados de saúde Esterilização e desinfecção
Lista de patógenos Referências Índice remissivo
447 447 448 449 452 452 458 465 467 469 469 470 470 471 473 473 481 483 483 487 487
491 491 491 493
505 505 508 509 510
511 511 511 513 514 515 517 521 526
531 579 587
xiii
Umaabordagem contemporânea à microbiologia INTRODUÇÃO Micróbios e parasitos A distinção convencional entre “micróbios” e “parasitos” é essencialmente arbitrária A microbiologia é algumas vezes definida como a biologia dos organismos microscópicos, sendo o seu tema os “micróbios”. Tradicionalmente, a microbiologia clínica tem se preocupado com aqueles organismos responsáveis pelas principais doenças infecciosas em seres humanos, que, por causa do seu tamanho, são invisíveis a olho nu. Desse modo, não é de se surpreender que os organismos incluídos reflitam aqueles responsáveis por doenças que foram (ou continuam sendo) de grande importância naqueles países onde as disciplinas de microbiologia se desenvolveram, especialmente Europa e EUA. O termo “micróbios” normalmente é empregado de modo restrito essencialmente aos vírus e às bactérias. Os fungos e parasitos protozoários são incluídos como agentes de importância relativamente menor, mas, em geral, eles foram abor dados como temas de outras disciplinas (micologia e parasitologia). Embora não haja argumentos de que os vírus e as bactérias sejam, mundialmente, os patógenos mais importantes, a distinção convencional entre eles como “micróbios” e outros agentes infecciosos (fungos, protozoários, vermes e parasitos artrópodes) é essencialmente arbitrária, sobretudo porque o critério da visibilidade microscópica não pode ser aplicado rigorosamente (Fig. Intro.1). Talvez devêssemos lembrar que o primeiro “micróbio” a ser associado a uma condição clínica específica foi um parasito helminto – o nematoide Trichinella spiralis –, cujos estágios larvais são visíveis a olho nu (embora a microscopia seja necessária para uma identificação segura). Trichinella spiralis foi inicialmente identificado em 1835 e relacionado como agente causal da doença triquinelose nos anos 1860. Outrossim, os vírus e as bactérias compreendem apenas pouco mais da metade de todas as espécies patogênicas para seres humanos (Tabela Intro.1 ).
O CONTEXTO PARA A MICROBIOLOGIA MÉDICA CONTEMPORÂNEA Muitos textos sobre microbiologia tratam os organismos infecciosos como agentes de doença de forma isolada, separados tanto de outros organismos infecciosos como do contexto biológico em que eles vivem e em que a doença é causada. Certamente é conveniente listar e abordar os organismos por grupo para resumir as doenças que eles causam e analisar as formas de controle disponíveis, porém essa abordagem gera uma representação estática do que é uma relação dinâmica entre o organismo e seu hospedeiro.
A resposta do hospedeiro é o resultado da interação complexa entre o hospedeiro e o parasito A resposta do hospedeiro pode ser discutida em termos de sinais e sintomas patológicos e em termos de controle imune, porém é mais bem tratada como resultado da interação complexa entre dois organismos – hospedeiro e parasito; sem essa dimensão ocorre uma visão distorcida da doença infecciosa. Simplesmente não é verdade que “micróbio + hospedeiro = doença”, e os clínicos estão bem cientes disso. Compreender por que a maioria dos contatos hospedeiro–micróbio não resulta em doença e o que muda para que a doença apar eça é tão importante quanto a identificação dos organismos infecciosos e o conhecimento dos meios pelos quais eles podem ser controlados. Portanto continuamos a acreditar que nossa abordagem à microbiologia, tanto em relação aos organismos que podem ser considerados em um livro didático como também em relação aos contextos em que eles e as doenças que causam são discutidos, oferece uma representação mais informativa e mais interessante dessas inter-relações dinâmicas. Há muitas razões para termos chegado a essa conclusão, sendo as mais impor tantes as seguintes: • atualmenteexiste um entendimento abrangente em nível molecular da biologia dos agentes infecciosos e das interações hospedeiro-parasito que levam a infecção e doença. É importante que os alunos estejam cientes desse entendimento de modo que possam compreender as conexões entre infecção e doença nos indivíduos e nas comunidades e sejam capazes de aplicar esse conhecimento em situações clínicas novas e em constante mudança; • sabe-se agora que a resposta do hospedeiro à infecção é uma interação coordenada e sutil, envolvendo os mecanismos de imunidade inata e adquirida, e que esses mecanismos são expressos independentemente da natureza e da identidade do patógeno envolvido. Nossa atual compreensão dos meios pelos quais esses mecanismos são estimulados e das formas em que eles atuam é bastante sofisticada. Agora podemos ver que a infecção é um conflito entre dois organismos, sendo que o resultado (resistência ou doença) depende criticamente das interações moleculares. Novamente, é essencial compreender a base dessa interação hospedeiro-patógeno para que os processos da doença e do controle da doença sejam interpretados corretamente.
As doenças emergentes ou reemergentes continuam a apresentar novos problemas microbiológicos Três outros fatores ajudaram a formar nossa opinião de que uma visão mais ampla da microbiologia é necessária para oferecer uma base sólida para a prática clínica e científica.
xv
Uma abordagem contemporânea à microbiologia
1m
Tênia olho nu Nematoide intestinal
vermes 10–2
Esquistossomo adulto
Trichinella adulto 10–3
Larva
microscópio óptico
protozoários
Plasmódio
bactérias
Staphylococcus
Poxvírus Vírus influenza
vírus microscópio eletrônico
10–8
Poliovírus
Figura Intro.1 Tamanhos relativos dos organismos abordados neste livro. Tabela Intro.1 Distribuição de 1.407 espécies de patógenos humanos entre os principais grupos de organismos (exceto os artrópodes)
Grupo
% do total
Vírus e príons
14–15
Bactérias
38–41
Fungos
22–23
Protozoários
4–5
Helmintos
20
Dados da média de diversos estudos resumidos por Smith, K.F. & Guegan, J-F, (2010) Changing geographic distributions of human pathogens. Ann. Rev. Ecol. Evol . 41:231–250.
xvi
Portanto é necessária uma visão mais abrangente da microbiologia, que se baseie nas abordagens do passado, mas que seja voltada para os problemas do presente e do futuro.
PASSADO, PRESENTE E FUTURO DA MICROBIOLOGIA
Ameba Tripanossoma
10–6
• Osagentes de doenças recém-emergentes continuam sendo identificados e as doenças antigas, supostamente sob controle, ressurgem causando preocupação. Das 1.407 espécies identificadas como patogênicas para os seres humanos, 183 são consideradas patógenos emergentes ou reemergentes, sendo que os vírus, alguns de origem animal, correspondem a quase metade dessas espécies (Tabela Intro.1). • Asinfecções tropicais apresentam atualmente um interesse muito maior. Os clínicos observam muitos turistas que foram expostos a espectros bem diferentes de agentes infecciosos encontrados em países tropicais (pelo menos 80 milhões de pessoas viajam de países desenvolvidos para países em desenvolvimento anualmente) e os microbiologistas podem ser chamados para identificar e aconselhar a respeito desses organismos. Há também uma conscientização acerca dos problemas de saúde das regiões mais pobres.
• Há crescente prevalência de uma grande variedade de infecções oportunistas em pacientes hospitalizados ou imunossuprimidos. As terapias imunossupressoras são atualmente mais comuns, assim como as doenças que comprometem o sistema imunológico – notavelmente, é claro, a AIDS.
A demonstração, no século XIX, de que as doenças eram causadas por agentes infecciosos deu origem à disciplina da micr obiologia. Embora essas descobertas iniciais tenham envolvido infecções parasitárias tropicais, bem como infecções bacterianas comuns na Europa e nos EUA, os microbiologistas concentraram-se nessas últimas, estendendo posteriormente seus interesses às infecções virais recém-descobertas. O desenvolvimento de agentes antimicrobianos e vacinas revolucionou o tratamento dessas doenças e aumentou as esperanças para a eventual eliminação de muitas doenças que assolaram a raça humana por séculos. Os indivíduos de regiões mais ricas do mundo aprenderam a não temer a doença infecciosa e acr editavam que tais infecções desapareceriam com o tempo. Até certo ponto, isso aconteceu; por intermédio da vacinação, muitas doenças infantis familiares tornaram-se incomuns e aquelas de origem bacteriana foram facilmente controladas por antibióticos. Encorajada pela erradicação da varíola durante os anos 1970 e pelo sucesso das vacinas contra a pólio, a Organização das Nações Unidas (ONU) anunciou, em 1978, programas para obter “Saúde para Todos” (“Health for All”, no original) até o ano 2000. No entanto esse quadro otimista teve de ser reavaliado.
Doenças infecciosas ainda matam nos países desenvolvidos Mundialmente, as doenças infecciosas causam mais de 20% de todas as mortes e matam um número cada vez maior tanto nas regiões mais ricas quanto nas regiões mais pobres. Nos EUA (e o quadro é semelhante na Europa): • as mortes por HIV atingiram o pico de 50.000 em 1995, mas ainda excedem 15.000 ao ano; • ainfluenza com problemas respiratórios e circulatórios subjacentes resulta em 15.000 mortes por ano e afeta milhões; • cerca de 3-4 milhões de pessoas carregam o vírus da hepatite C e aproximadamente 12.000 desenvolvem doença hepática crônica potencialmente fatal; • o bacilo da tuberculose (TB) resistente aos medicamentos é uma grande causa de preocupação, assim como as infecções transmitidas por alimentos e as infecções associadas aos cuidados de saúde.
Uma abordagem contemporânea à microbiologia
As doenças infecciosas são um grande problema nos países em desenvolvimento, sobretudo em crianças A carga das doenças infecciosas nessas regiões está aumentando em uma taxa alarmante, especialmente na África subsaariana e no sudeste da Ásia. Embora a África subsaariana represente apenas cerca de10% da população mundial, essa região apresenta 67% dos casos de AIDS e a maioria das mortes relacionadas a essa doença, as maiores taxas de coinfecção HIV-TB e a maior parte da carga de malária do mundo. TB e HIV-AIDS são de enorme importância no sudeste da Ásia e no Pacífico, onde o agente da malária resistente a medicamentos também é comum. Crianças com idade inferior a 5 anos apresentam risco mais elevado para o desenvolvimento de doenças infecciosas. Das 8,1 milhões de mortes nesta faixa etária r egistradas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) durante o ano de 2009, pelo menos metade se deveu à infecção, tal como infecção respiratória aguda e doenças diarreicas. A maioria dessas mor tes ocorreu na África, no sudeste da Ásia e no Mediterrâneo Oriental. Certamente a prevalência e a importância das doenças infecciosas nos países em desenvolvimento estão diretamente ligadas à pobreza. As doenças infecciosas de maior importância mundial são mostradas na Tabela Intro.2 . As infecções continuam a emergir ou reemergir Em uma base mundial, entre 1940 e 2004, 335 doenças infecciosas emergiram na população humana pela primeira vez. Desde os anos 1970, algumas doenças familiares, incluindo TB, malária, hepatite, cólera e dengue, reemergiram como importantes infecções, e, mais recentemente, vários agentes infecciosos novos foram identificados (Tabela Intro.3), sendo o HIV o mais importante. Para muitas doenças novas não há tratamento eficaz e o seu custo econômico é enorme. Por exemplo, estima-se que o custo total durante a vida, incluindo perda de produtividade, para os norte-americanos diagnosticados com AIDS seja maior que US$ 30 bilhões, e em países onde a prevalência da malária é alta, aproximadamente 40% das despesas em saúde pública são consumidos. A erradicação bem-sucedida poderia, portanto, economizar quantias enormes, como, por exemplo, no caso da erradicação da varíola, estimada em US$ 20 bilhões. Estilos de vida modernos e desenvolvimentos técnicos facilitam a transmissão da doença As razões para o reaparecimento das doenças infecciosas são diversas, incluindo: • novospadrões de viagem e comércio (sobretudo mercadorias alimentícias), novas práticas agrícolas, Tabela Intro.2 Mortes relacionadas às principais doenças infecciosas no mundo *
Causa
Número estimado de mortes (em milhões)
Percentual do total de mortes
Infecções do trato respiratório inferior
4,18
7,1
Doenças diarreicas
2,16
3,7
HIV/AIDS
2,04
2,5
Tuberculose
1,46
2,5
*Dados da OMS (2008).
Tabela Intro.3 Doenças emergentes – exemplos de novos agentes infecciosos desde os anos 1970
Década
Organismos
1980–1989
HTLV-1, HTLV-2, herpesvírus humano 6, HIV, hepatite C, E. coli O157, Borrelia burgdorferi , Helicobacter, S. aureus produtor de toxina
1990–1999
Hantavírus, herpesvírus humano 8, hepatite E-G, vCJD, vírus Hendra, vírus N ipah, Vibrio cholerae O139, Cryptosporidium, Cyclospora
2000–atualmente
Coronavírus associado ao SARS, influenza aviária epizoótica H5N1, HTLV-3, HTLV-4, vírus relacionado ao MuLV xenotrópico
HTLV, vírus linfotrópico da célula T humana; HIV, vírus da imunodeficiência humana; vCJD, doença variante de Creutzfeldt–Jakob; SARS, síndrome respiratória aguda grave.
comportamento sexual alterado, intervenções médicas e uso excessivo de antibióticos; • aevolução das bactérias resistentes a múltiplas drogas, como MRSA, e sua frequência tanto no cenário dos cuidados em saúde quanto na comunidade tornaram-se grandes problemas. A questão da resistência antimicrobiana é composta, nos países em desenvolvimento, pela incapacidade ou falta de vontade em completar os programas de tratamento, como parece ter acontecido com a TB, e pelo uso de medicamentos falsificados com, no máximo, ação parcial. A OMS estima que, no mundo, 10% dos antimicrobianos (25% nos países em desenvolvimento) são falsificados, e uma pesquisa feita em sete países africanos revelou que 20%90% dos medicamentos antimaláricos estavam abaixo do padrão. Em 2006, a OMS lançou uma nova iniciativa para combater o negócio lucrativo de falsificação de produtos médicos, incluindo antibióticos e vacinas; • a quebra dos sistemas econômico, social e político, sobretudo nos países em desenvolvimento, enfraqueceu os serviços médicos e aumentou os efeitos da pobreza e desnutrição; • o grande aumento das viagens aéreas nas últimas décadas facilitou a disseminação da infecção e aumentou a ameaça de novas pandemias. A pandemia da influenza espanhola em 1918 propagou-se pelas estradas de ferro e conexões marítimas. A viagem aérea moderna movimenta um grande número de pessoas mais rápida e extensivamente, o que possibilita que os micróbios cruzem barreiras geográficas. O potencial de propagação do vírus SARS da Ásia para a Europa e América do Norte propiciou uma advertência salutar desses perigos.
O que será do futuro? Prognósticos baseados em informações das Nações Unidas e da OMS oferecem a possibilidade de escolha entre cenários otimistas, estáveis ou pessimistas. Do ponto de vista otimista, com o envelhecimento da população, aliado aos avanços socioeconômicos e médicos, devem-se observar uma queda nos problemas representados por doenças infecciosas e uma redução nas mortes provenientes dessas causas de 34% do total mundial em 1990 para 15% em 2020; contudo o HIV e a TB ainda serão responsáveis pela maioria das mortes por infecção. Em 2009, 1,7 milhão de pessoas morreram de TB, das
xvii
Uma abordagem contemporânea à microbiologia
quais 24% eram HIV-positivos, e 22% de 1,8 milhão de mortes em indivíduos HIV-positivos ocorreram em decorrência da TB. A visão pessimista é que o crescimento populacional nos países em desenvolvimento, especialmente nas populações urbanas, a distância crescente entre os países ricos e pobres e as constantes mudanças no estilo de vida resultarão em surtos de doença infecciosa. Mesmo em países desenvolvidos, a crescente resistência a drogas e uma desaceleração no desenvolvimento de novos antimicrobianos e vacinas criarão problemas no controle das doenças infecciosas. Além desses, há três fatores adicionais: • emergência de novas infecções humanas, como uma nova cepa do vírus influenza ou uma nova infecção de origem selvagem; • mudançaclimática, com aumento de temperaturas e chuvas alteradas, aliada a incidência de infecção transmitida por vetores; • aameaça de bioterrorismo, com possível propagação deliberada de infecções virais e bacterianas. A propagação deliberada de antraz pelo sistema de correio dos EUA em 2002 aumentou a possibilidade assustadora de que infecções anteriormente raras, porém potencialmente fatais, podem ser propagadas deliberadamente para populações humanas sem imunidade adquirida ou histórico de vacinação. A variedade de organismos que poderiam ser utilizados dessa forma inclui vírus exóticos (p. ex., aqueles que causam febres hemorrágicas e encefalite), organismos geneticamente modificados ou organismos como a varíola, apesar de agora estar extinta. Uma coisa é certa: seja o cenário otimista ou o pessimista que se comprove verdadeiro, a microbiologia permanecerá como uma disciplina médica crítica para o futuro previsível.
A ABORDAGEM ADOTADA NESTE LIVRO Os fatores destacados anteriormente indicam a necessidade de um texto com uma função dupla: 1. deve-seoferecer um tratamento abrangente dos organismos responsáveis pelas doenças infecciosas; 2. aabordagem puramente clínica/laboratorial à microbiologia deve ser substituída por uma que reforce o contexto biológico em que os estudos clínicos/ laboratoriais devem ser realizados.
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A abordagem que adotamos neste livro é a de olhar para a microbiologia do ponto de vista dos conflitos inerentes a todas as relações hospedeiro-patógeno. Inicialmente descrevemos os adversários: os organismos infecciosos de um lado e os mecanismos de defesa adaptativa do hospedeiro de outro. O resultado dos conflitos entre os dois é, então, ampliado e discutido sistema por sistema. Em vez de pegar cada or ganismo ou cada manifestação de doença por vez, nós olhamos os principais ambientes disponíveis para os organismos infecciosos no corpo humano, como o sistema r espiratório, o trato gastrointestinal, o trato urinário, o sangue e o sistema nervoso central. Os organismos que invadem e se estabelecem em cada um desses sítios são examinados em r elação às respostas patológicas que eles provocam. Finalmente, olhamos sobre como esses conflitos descritos podem ser controlados ou eliminados, tanto no nível do paciente individual quanto no da comunidade. Esperamos que esta abordagem proporcione aos leitores uma visão dinâmica das interações hospedeiropatógeno e permita o desenvolvimento de um entendimento mais criativo da infecção e da doença.
PRINCIPAIS CONCEITOS
•
Nossa abordagem é oferecer uma descrição abrangente dos organismos que provocam doenças infecciosas em seres humanos, dos vírus aos vermes, e abordar as bases biológicas da infecção, doença, interações hospedeiro-patógeno, controle de doença e epidemiologia.
• As doenças causadas por patógenos microbianos serão colocadas no contexto do conflito que existe entre elas e as defesas inatas e adaptativas de seus hospedeiros.
• As infecções serão descritas e discutidas em relação
aos maiores sistemas do corpo, tratando estes como ambientes onde os micróbios podem se estabelecer, multiplicar-se e dar origem às alterações patológicas.
SEÇÃO UM Os a versários — microrganis os
Protozoários
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ntrodução I Os protozoários são animais unicelulares cujo tamanho varia de 2 a 100 nm. Muitas espécies são de vida livre, mas outras são parasitos importantes dos humanos; algumas espécies de vida livre podem contaminar os humanos de maneira opor tunista. Os protozoários continuam a multiplicar-se em seu hospedeiro até serem controlados por sua resposta imune ou por tratamento, podendo causar doença particularmente grave em indivíduos imunocomprometidos. As infecções por protozoários são mais prevalentes nas regiões tropicais e subtropicais, mas também ocorrem em regiões temperadas. Os protozoários podem causar doença diretamente (p. ex., o rompimento das células vermelhas na malária), porém, mais frequentemente, a patologia é causada pela resposta do hospedeiro. De todos os parasitos, o da malária representa o maior e o mais grave problema mundial e mata > 1,5 milhão de pessoas ao ano, principalmente crianças pequenas.
Os protozoários podem infectar todos os principais tecidos e órgãos do corpo Os protozoários infectam os tecidos e órgãos do organismo como: • parasitosintracelulares em uma grande variedade de células (células vermelhas, macrófagos, células epiteliais, cérebro, músculo); • parasitosextracelulares no sangue, intestino ou sistema geniturinário. As localizações das espécies de maior importância são mostradas na Figura 5.1. As espécies intracelulares obtêm nutrientes a partir da célula hospedeira pela incorporação direta ou pela ingestão do citoplasma. As espécies extracelulares alimentam-se pela incorporação direta de nutrientes ou pela ingestão das células hospedeiras. A reprodução dos protozoários em seres humanos é normalmente assexuada, por divisão binária ou divisão múltipla dos estágios de crescimento (trofozoítos). Normalmente SNC amebas malária Toxoplasma tripanossomas
sangue malária tripanossomas
fígado Entamoeba Leishmania trato geniturinário Trichomonas pele Leishmania
intestino Cryptosporidium Entamoeba Giardia Cyclospora Microsporidia*
Figura 5.1 Ocorrência de parasitos protozoários no organismo. *Também pode ocorrer em outros locais. SNC, sistema nervoso central.
não há reprodução sexual, ou ocorre durante o ciclo de vida do parasito no inseto vetor, quando existente. O Cryptosporidium é excepcional por se reproduzir de forma assexuada ou sexuada em humanos. A reprodução assexuada potencializa o crescimento rápido, em número, particularmente quando os mecanismos de defesa do hospedeiro estão comprometidos. Por esta razão, alguns protozoários são muito patogênicos em pacientes muito jovens (p. ex., Toxoplasma nos fetos e nos neonatos). A epidemia de AIDS tem chamado a atenção para vários protozoários que causam infecções oportunistas em indivíduos imunocomprometidos, como Cryptosporidium, Isospora e membros da Microsporídia. Novos parasitos continuam a surgir; Cyclospora cayetanensis, por exemplo, que é transmitido pelos alimentos e pela água, provoca diarreia e foi reconhecido no início dos anos 1990.
Os protozoários desenvolveram muitas estratégias sofisticadas para evitar as respostas do hospedeiro As espécies extracelulares escapam do reconhecimento imunológico de sua membrana plasmática. A interface entre o hospedeiro e o protozoário extracelular é a membrana plasmática do parasito; a seguir listamos alguns exemplos de estratégias usadas para evitar o reconhecimento imune desta superfície: • Ostripanossomas sofrem repetidas variações antigênicas em seus antígenos de superfície. • Osparasitos da malária mostram polimorfi smo nos antígenos de superfície dominantes. • Asamebas podem consumir complemento na superfície celular. As espécies intracelulares evadem dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Embora os estágios intracelulares não estejam em contato direto com os anticorpos, complemento e fagócitos, seus antígenos podem ser expressos na superfície da célula hospedeira, que podem, então, ser um alvo para os efetores citotóxicos. A sobrevivência no interior das células, particularmente no interior dos macrófagos (Leishmania, Toxoplasma), envolve uma variedade de artifícios para evadir ou para inativar os efeitos prejudiciais de enzimas intracelulares ou metabólitos reativos do oxigênio e do nitrogênio.
41
5
CAPÍTULO Protozoários
Tabela 5.1 Resumo da localização, transmissão e doenças causadas por parasitos protozoários
Características de protozoários clinicamente importantes Localização
Espécies
Modo de transmissão
Doença
Trato intestinal
Entamoeba histolytica Giardia intestinalis Cryptosporidium spp. Isospora belli Cyclospora cayetanensis
Microsporidia
}
Amebíase Giardíase Criptosporidíase Isosporíase Ciclosporíase Microsporidíase
Trato urogenital
Trichomonas vaginalis
Sexual
Tricomoníase
Sangue e tecido
Trypanosoma spp. T. cruzi T. gambiense, T. rhodesiense
Triatomíneos Mosca tsé-tsé
Tripanossomíase, Doença de Chagas Doença do sono
Ingestão de cistos no alimento ou na água
Leishmania spp. Complexo de L. donovani L. tropica, L. major, L. mexicana L. Viannia braziliensis
Flebótomo
Plasmodium spp. P. vivax, P. ovale, P. malariae P. falciparum, P.knowlesi
Mosquito Anófeles
Toxoplasma gondii
Malária
Ingestão de cistos na carne crua; contato com solo contaminado com fezes de gato
Os protozoários utilizam uma variedade de rotas para infectar os seres humanos Muitos protozoários extracelulares são transmitidos pela ingestão de alimentos ou água contaminados com formas de transmissão, como os cistos. Porém, o Trichomonas vaginalis é transmitido pela atividade sexual, e os tripanossomas, pelos insetos vetores. As principais espécies intracelulares – Plasmodium e Leishmania – também são transmitidas por insetos, mas outras (p. ex., Toxoplasma) podem ser adquiridas pela ingestão de alimentos ou transmitidas no útero da mãe para o feto (Tabela 5.1 ).
PRINCIPAIS CONCEITOS
•
Os protozoários são animais unicelulares, que existem tanto como organismos de vida livre quanto como parasitos. Ambos podem causar doença no homem.
• A doença mais importante causada por protozoários
é a malária, a qual causa mais de 1,5 milhão de mortes a cada ano.
• Os protozoários vivem tanto no interior como no exterior
das células e possuem mecanismos complexos para evitar as respostas dos hospedeiros.
• A maioria das infecções é adquirida pela ingestão
de água e alimentos contaminados, ou via insetos vetores. Poucas são transmitidas da mãe para o feto.
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Leishmaniose visceral (kala-azar) Leishmaniose cutânea Leishmaniose da mucosa
Toxoplasmose
CONFLITOS A malária representa um bom exemplo do conflito homem–protozoário. Após um período no fígado, o parasito da malária passa todo o seu tempo dentro da hemácia. Ele cresce, divide-se e libera novos parasitos pelo rompimento da hemácia. Nesse estágio, o parasito vence o conflito ao esconder-se dentro de uma célula, não nucleada, que não pode responder de maneira defensiva. Como o hospedeiro pode proteger-se imunologicamente? Há inúmeras escolhas difíceis. Ele pode destruir o parasito dentro da célula ao produzir mediadores tóxicos ou pode tentar destruir o parasito e a célula juntos ao se ligar a anticorpos específicos para os antígenos do parasito que são expressos na superfície da hemácia, embora o parasito se apresente como um alvo em movimento, caso do P. falciparum, adepto à variação antigênica. Ambas são estratégias arriscadas. Os mediadores tóxicos podem afetar o hospedeiro e os parasitos, especialmente se, como na malária falciparum, as células infectadas pelo parasito estiverem alojadas dento dos capilares de órgãos vitais. A destruição das hemácias pode contribuir para a anemia, e os subprodutos da destruição também podem ser tóxicos. Uma parte significativa da patologia associada à malária é, portanto, o sacrifício do hospedeiro para se defender – a vitória é do parasito, embora um hospedeiro morto não seja mais útil para ele. Ainda que o tratamento com antimaláricos possa ser altamente eficaz, se eles forem administrados muito tarde, o paciente ainda pode sucumbir em decorrência das complicações, independente da eliminação dos parasitos do sangue. Ademais, o parasito da malária é hábil em desenvolver resistência ao medicamento, outro exemplo de alvo em movimento.
SEÇÃO DOIS Os adversários — as defesas do hosped iro
As defesas inatas do organismo hospedeiro
9
ntrodução I Nos capítulos anteriores, foram delineadas algumas das características dos muitos tipos de micro e macroparasitos que podem infectar o organismo humano. No presente capítulo, serão discutidas as maneiras pelas quais o organismo hospedeiro procura se defender contra infecções por esses microrganismos.
Oorganismo humano possui mecanismos de defesa imune “inata” e “adaptativa” Quando um patógeno infecta um organismo, os sistemas de defesa já existentes podem ser sufi cientes para conter a replicação e a disseminação do agente infeccioso, evitando, desse modo, o desenvolvimento da doença. Mecanismos previamente estabelecidos são constituintes do sistema imune “inato”. Entretanto, quando a imunidade inata é insufi ciente para bloquear a invasão pelos agentes infecciosos o chamado sistema imune “adaptativo” entra em ação, embora os mecanismos efetores da imunidade adaptativa levem algum tempo para atingir sua eficiência máxima ( Fig. 9.1). Quando o fazem, geralmente há eliminação dos agentes infectantes, permitindo a recuperação da doença. A principal característica que distingue as respostas imunes inata e adaptativa é que, nesta última, há o armazenamento da memória específica da infecção, de modo que, caso ocorra uma infecção subsequente pelo mesmo agente, uma resposta particularmente eficaz entra em cena, em curto intervalo de tempo. É importante enfatizar, entretanto, que existe um estreito sinergismo entre os dois sistemas de defesa e que os mecanis-
Infecção
3
imunidade inata
1
reinfecção
2 doença
imunidade adaptativa
4 recuperação
5
memória imunológica específica 6
sem doença
Figura 9.1 Imunidades inata e adaptativa. Um agente infeccioso inicialmente se defronta com elementos do sistema imune inato. Estes podem ser suficientes para impedir a doença (1); em caso negativo, a doença pode-se manifestar (2). O sistema imune adaptativo é, então, ativado (3) para garantir a recuperação (4) e a geração de uma memória imunológica específica (5). Em caso de reinfecção com o mesmo agente, a doença não ocorre porque o indivíduo terá adquirido imunidade contra o agente infeccioso (6).
mos adaptativos potencializam e melhoram, signifi cativamente, a eficiência da resposta imune inata. Os contrastes entre esses dois sistemas de defesa estão esquematizados na Tabela 9.1. Fatores solúveis, como lisozima e complemento, bem como as células fagocíticas, contribuem para o sistema imune inato, enquanto os mecanismos decorrentes da atividade de linfócitos produtores de anticorpos e dos linfócitos T são os principais elementos do sistema imune adaptativo. Os linfócitos proporcionam maior resistência após contatos repetidos com um determinado agente infeccioso. Porém, a memória imunológica por eles adquirida apresenta uma considerável especificidade para o patógeno em questão. Por exemplo, a infecção pelo vírus do sarampo induz uma memória específi ca para este vírus, e não para um outro, como a da rubéola.
DEFESAS CONTRA A ENTRADA DE PATÓGENOS NO CORPO Várias barreiras bioquímicas e físicas atuam nas superfícies corporais Para que um agente infeccioso possa penetrar no or ganismo hospedeiro precisa vencer as barreiras bioquímicas e físicas que atuam nas superfícies corporais. Uma das mais importantes dessas barreiras é a pele que, normalmente, é impermeável à maioria dos agentes infecciosos. Muitas bactérias não conseguem sobreviver muito tempo na pele devido aos efeitos inibidores diretos do ácido lático e dos ácidos graxos, pr esentes no suor e nas secreções sebáceas, e à redução do pH produzida por esses elementos (Fig. 9.2). Entretanto, quando há perda da integridade da pele, como ocorre nas queimaduras, por exemplo, a infecção se torna um problema sério. As membranas que revestem as superfícies internas do corpo secretam muco, que atua como uma barreira protetora que inibe a aderência das bactérias às células epiteliais, impedindo, desse modo, seu acesso aos tecidos hospedeiros. Microrganismos e partículas estranhas retidas nesse muco adesivo podem ser removidos por meios mecânicos, como a ação dos cílios de células epiteliais, a tosse e o espirro. O fluxo das lágrimas, da saliva e da urina é uma outra estratégia mecânica que auxilia na proteção das superfícies epiteliais. Além disso, muitos dos fluidos corporais secretados contêm fatores microbicidas, como o ácido no suco gástrico, a espermina e o zinco no sêmen, a lactoperoxidase no leite e a lisozima nas lágrimas, secreções nasais e saliva.
67
9
CAPÍTULO As defesas inatas do organismo hospedeiro
Tabela 9.1 Comparação entre os sistemas imunes inato e adaptativo
Sistema imune inato
Sistema imune adaptativo
Elementos principais
Fatores solúveis
Lisozima, complemento, proteínas de fase aguda Anticorpo (como a proteína C-reativa), interferon
Células
Fagócitos Células natural killer
Linfócitos T
Primeiro contato
+
++
Segundo contato
+
++++
Resposta à infecção microbiana
Não específico; sem memória imunológica Específico; memória Resistência não melhorada pelo contato repetido Resistência melhorada pelo contato repetido A imunidade inata é denominada, algumas vezes, “natural”, e a adaptativa é chamada de “adquirida”. Ocorre uma interação considerável entre os dois sistemas. A imunidade “humoral”, resultante de fatores solúveis, contrasta com a imunidade mediada por células. O primeiro contato com o antígeno ativa tanto a resposta adaptativa quanto a não adaptativa, mas, na persistência do antígeno ou em um encontro subsequente com o mesmo antígeno, a resposta imune específica é muito acentuada.
bioquímico lisozima nas lágrimas, secreções nasais e saliva secreções da glândula sebácea organismos comensais no intestino e na vagina
químico e físico
muco cílios que revestem a traqueia ácido no estômago pele
espermina no sêmen
Figura 9.2 Defesas externas. A maioria dos agentes infecciosos encontrados por um indivíduo é impedida de penetrar no organismo humano por uma variedade de barreiras bioquímicas e físicas. O corpo humano tolera uma quantidade de microrganismos comensais que competem eficientemente com muitos patógenos potenciais.
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O fenômeno do antagonismo microbiano está associado à microbiota bacteriana normal do corpo hospedeiro. Os organismos comensais suprimem o crescimento de muitas bactérias e fungos potencialmente patogênicos, inicialmente em virtude de sua vantagem física, por terem sido os primeiros a ocupar um determinado nicho ecológico nas superfícies epiteliais. Também favorecem a eliminação de microrganismos que não fazem parte da microbiota normal de um determinado sítio anatômico a competição por nutrientes essenciais e a pr odução de substâncias inibidoras, como ácido ou colicinas. Estas últimas são uma classe de bactericidinas que se ligam à superfície negativamente carregada de bactérias e formam um canal voltagem-dependente na membrana, que mata pela destruição do potencial de energia da célula.
DEFESAS APÓS A PENETRAÇÃO DO MICRORGANISMO NO CORPO Apesar da eficiência geral das várias barreiras, em muitas ocasiões agentes patogênicos penetram com sucesso nos organismos hospedeiros. Quando isso ocorre, entram em cena duas estratégias de defesa principais: • omecanismo da fagocitose, envolvendo a internalização e a morte dos microrganismos por células especializadas, os “fagócitos profissionais”; • o efeito destrutivo de fatores químicos solúveis, como as enzimas bactericidas.
Os dois tipos de fagócitos profissionais Talvez devido à crença de que pr ofissionais executam melhor um trabalho que amadores, as células que detêm a maior responsabilidade por nossa defesa fagocítica foram denominadas “fagócitos profissionais”. Estes pertencem a duas famílias celulares principais, identificadas por Elie Metchnikoff, um zoólogo russo (Quadro 9.1 F; ig. 9.3 ): • osgrandes macrófagos; • osgranulócitos polimorfonucleares, menores que os macrófagos, geralmente conhecidos como polimorfonucleares ou neutrófilos porque seus grânulos citoplasmáticos não se coram com hematoxilina e eosina. Grosso modo, pode-se dizer que os polimorfonucleares propor-
cionam a principal defesa contra as bactérias piogênicas (formadoras de pus), enquanto os macrófagos são considerados mais eficazes no combate a microrganismos capazes de sobreviver dentro das células do hospedeiro.
Os macrófagos estão amplamente distribuídos por todos os tecidos Os macrófagos são produzidos na medula óssea como promonócitos, que dão origem aos monócitos sanguíneos circulantes (Fig. 9.4 )e, finalmente, transformam-se em macrófagos maduros, encontrados em todos os tecidos, que são denominados, coletivamente, de “sistema fagocítico mononuclear” (Fig. 9.5 ).
SEÇÃO DOIS • Os adversários — as defesas do hospedeiro
Quadro 9.1
Lições de Microbiologia
A
B
ElieMetchnikoff (1845–1916) Este zoólogo russo perceptivo pode ser legitimamente reconhecido como o pai do conceito da imunidade celular – aquela em que certas células especializadas medeiam a defesa contra as infecções microbianas. Interessado no comportamento de células móveis de larvas de estrelas-do-mar transparentes, observou que, algumas horas após a introdução de espinhos de rosa nas larvas, estas foram cercadas pelas células móveis. Metchnikoff incluiu, em suas investigações, o estudo de leucócitos de mamíferos, e mostrou a capacidade dos mesmos de englobar microrganismos, um processo por ele denominado “fagocitose” (literalmente, ingerido por células). Como esse processo de fagocitose mostrou ser mais eficaz em animais que se recuperavam de um episódio infeccioso, Metchnikoff chegou à conclusão de que a fagocitose conferiu a principal defesa contra a infecção. Ele descreveu a existência de dois tipos de fagócitos circulantes: o leucócito polimorfonuclear, que foi denominado “micrófago”, e um fagócito maior, denominado “macrófago”. Embora Metchnikoff acreditasse que a imunidade celular decorrente da fagocitose fosse o principal, senão o único, mecanismo de defesa contra microrganismos infecciosos, hoje sabemos que a eficiência do sistema fagocítico é muito incrementada pela cooperação de fatores humorais, particularmente dos anticorpos e do complemento.
Figura 9.4 Células fagocitárias. (A) Monócito sanguíneo e (B) neutrófilo polimorfonuclear, ambos derivados de células-tronco da medula óssea. (Cortesia de P.M. Lydyard.)
6. células microgliais cerebrais 4. macrófagos alveolares 7. macrófagos esplênicos 1. monócitos sanguíneos
2. células de Kupffer hepáticas 3. fagócitos mesangiais renais
8. macrófagos residentes e recirculantes dos linfonodos
5. histiócitos do tecido conjuntivo
precursores na medula óssea
células sinoviais A
osteoclastos
Figura 9.5 O sistema mononuclear fagocitário. Os macrófagos teciduais são derivados dos monócitos sanguíneos, produzidos na medula óssea. (Os números se correlacionam aos da Figura 9.6.)
Figura 9.3 Elie Metchnikoff (1845–1916). (Cortesia da Wellcome Institute Library, London.)
Esses macrófagos, presentes em todo o tecido conjuntivo, estão também associados à membrana basal de pequenos vasos sanguíneos. Estão particularmente concentrados nos pulmões (macrófagos alveolares), no fígado (células de Kupffer) e no revestimento dos seios medulares dos linfonodos e sinusoides esplênicos (Fig. 9.6), onde estão estrategicamente localizados para filtrar e eliminar material estranho carreado pelo sangue e/ou linfa ( Fig. 9.7). Outros exemplos de macrófagos são a micróglia no cérebro, as células mesangiais no rim, as células sinoviais A e os osteoclastos nos ossos. Em geral, são células de vida longa que dependem das mitocôndrias para seu metabolismo energético e apresentam elementos de retículo endoplas-
mático rugoso (Fig. 9.8), relacionado com a formidável gama de diferentes proteínas secretoras por elas geradas.
Os polimorfonucleares possuem uma variedade de grânulos contendo enzimas Os polimorfonucleares são os leucócitos predominantes na corrente sanguínea, e, assim como o macrófago, originam-se de uma célula-tronco hematopoética precursora comum a outros elementos celulares do sangue. Não possuem mitocôndrias, mas usam seus abundantes estoques de glicogênio citoplasmático para suas necessidades energéticas. Portanto, a glicólise permite que essas células funcionem em condições anaeróbicas, como aquelas encontradas nos focos infl amatórios. Os polimorfonucleares são células de vida curta, que não se dividem, com um núcleo segmentado e citoplasma caracterizado pela presença de vários grânulos, que são ilustrados na Figura 9.9 .
69
9
CAPÍTULO As defesas inatas do organismo hospedeiro
1
monócito sanguíneo circulante
2
3
células de Kupffer no fígado
células mesangiais intraglomerulares do rim
4
pneumócito tipo II
Membrana basal
espaço sinusoidal hepatócito
macrófago
Macrófago mesangial
célula de célula Kupffer endotelial
espaço aéreo
endotélio
membrana basal
podócito
células endoteliais capilares
5
histiócitos do tecido conjuntivo
macrófagos alveolares no pulmão
pneumócito tipo I 6
7
micróglia cerebral
8
macrófagos do seio esplênico
capilar
macrófagos do seio linfonodal
mesotélio membrana basal fibras reticulares
epêndima
macrófago
macrófago célula microglial eritrócitos macrófagos capilar
capilar
célula nervosa
endotélio do seio
membrana basal
célula endotelial
Figura 9.6 Localização tecidual dos fagócitos mononucleares.
N P NORMAL
INJETADO E L
V G
S
M L
70
Figura 9.7 Localização de partículas injetadas por via intravenosa no sistema mononuclear fagocitário. ( Direita) Um camundongo foi injetado com partículas finas de carbono e sacrificado após 5 minutos. O carbono se acumulou nos órgãos ricos em fagócitos mononucleares: pulmões (L), fígado (V ), baço (S) e áreas da parede intestinal (G). (Esquerda) Cor normal dos órgãos mostrada em um camundongo-controle, não injetado. (Cortesia de P.M. Lydyard.)
Figura 9.8 Monócito (× 8.000), com núcleo em “ferradura” (N). Vesículas fagocítica e pinocítica (P), grânulos lisossômicos (L), mitocôndrias (M) e elementos isolados do retículo endoplasmático rugoso (E) são evidentes. (Cortesia de B. Nichols; © Rockefeller University Press.)
SEÇÃO QUATRO Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localiza ão
Infecções do trato respiratório inferior
19
ntrodução I Apesar de o trato respiratório ser contínuo do nariz aos alvéolos, é conveniente fazer uma distinção entre as infecções do trato respiratório superior e inferior, mesmo que os microorganismos possam estar implicados em infecções de ambos os segmentos. As infecções do trato respiratório superior e das estruturas associadas são o assunto do Capítulo 18. Aqui, discutiremos as infecções do trato respiratório inferior. Estas infecções tendem a ser mais graves do que as infecções do trato respiratório superior, e a opção pela terapia antimicrobiana apropriada é importante, podendo salvar vidas.
LARINGITE E TRAQUEÍTE Vírus parainfluenza são causas comuns de laringite As infecções virais do trato respiratório superior podem-se estender inferiormente, envolvendo a laringe e a traqueia. Em geral, a causa é o vírus parainfluenza, mas algumas vezes é o RSV, o influenzavírus ou o adenovírus. A difteria (ver a seguir) pode envolver a laringe ou a traqueia. Nos adultos, a infecção da laringe (laringite) e da traqueia causa rouquidão e uma queimação retroesternal. A laringe e a traqueia têm anéis de cartilagem não expansíveis em sua parede, e são facilmente obstruídas nas crianças por causa de suas passagens estreitas, levando à hospitalização. O edema da membrana da mucosa pode levar à tosse seca e ao estridor inspiratório, conhecido como crupe. Bactérias, como estreptococos do grupo A, Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus, são causas menos comuns de laringite e traqueíte.
DIFTERIA A difteria é causada por cepas produtoras de toxinas do Corynebacterium diphteriae e pode causar obstrução respiratória fatal Atualmente, a difteria é rara em países desenvolvidos devido à ampla imunização com toxoide (Cap. 34), mas ainda é comum em países em desenvolvimento. As cepas não toxigênicas ocorrem normalmente na faringe, mas a bactéria produtora de uma toxina extracelular (exotoxina; Cap. 2) deve estar presente para haver doença. O microorganismo pode colonizar a faringe (sobretudo as regiões das amídalas), a laringe, o nariz e, ocasionalmente, o trato genital. A colonização da pele ocorre nos trópicos ou em pessoas indigentes com condições de higiene precárias. A aderência é mediada por pilos ou fi mbrias covalentemente ligadas à parede celular bacteriana. A bactéria multiplica-se localmente, sem invadir os tecidos mais profundos nem se disseminar pelo organismo. A toxina destrói as células epiteliais e polimorfonucleares e forma uma úlcera que é coberta com um exsudato necrótico, formando uma “falsa membrana”. Esta se torna logo escurecida e fétida, e ocorre um sangramento caso se tente removê-la. Há inflamação e edema extensos (Fig. 19.1), e os linfonodos cervicais podem estar aumentados, gerando uma aparência de “pescoço de to uro”.
Figura 19.1 Difteria faríngea. Característica “falsa membrana” da difteria em uma criança, com inflamação local. (Cortesia de Norman Begg.)
A difteria nasofaríngea é a forma mais grave da doença. Quando a laringe está envolvida, isso pode r esultar em uma obstrução respiratória fatal. Uma difteria nasal anterior é uma forma leve da doença que ocorre por si só, porque a toxina é menos bem absorvida nesse local, e uma secr eção nasal pode ser o sintoma principal. O paciente será, entr etanto, altamente infectante.
A toxina da difteria pode causar insuficiência cardíaca fatal e polineurite A toxina ( Quadro 19.1 e Fig. 19.2) é absorvida pelo sistema linfático e pelo sangue, e tem vários efeitos: • Sintomasconstitucionais, com febre, palidez, exaustão. • Miocardite, em geral nas primeiras duas semanas. As alterações eletrocardiográficas são comuns, e pode ocorrer insuficiência cardíaca. Se não é letal, é normal a recuperação completa. • Polineurite, que pode ocorrer após o início da doença, em decorrência de uma desmielinização. Isso pode, por exemplo, afetar o nono nervo craniano, resultando em paralisia do palato mole e regurgitação dos fluidos.
213
19
CAPÍTULO Infecções do trato respiratório inferior
Quadro 19.1
Lições de Microbiologia
Atoxina diftérica Os genes que codificam a toxina diftérica estão presentes em um bacteriófago temperado que, durante a fase lisogênica, é integrado ao cromossomo bacteriano. A toxina é um polipeptídeo (peso molecular de 62.000; 535 aminoácidos) constituído por:
• •
fragmento B ( binding, ligação) na extremidade carboxiterminal, que liga a toxina à célula hospedeira (ou a qualquer célula eucariótica); fragmento A (ativo) na extremidade amina, que é o fragmento tóxico.
O fragmento tóxico A só é formado por clivagem por protease e redução das pontes dissulfeto após captação celular da toxina. O fragmento A inativa o fator de alongamento 2 (EF-2) por ribosilação do difosfato de adenosina (ADP) e, portanto, inibe a síntese proteica (Fig. 19.2). As sínteses proteicas procariótica e mitocondrial não são afetadas devido ao envolvimento de um fator EF diferente. Uma única bactéria pode produzir 5.000 moléculas de toxina por hora, e o fragmento tóxico é tão estável que uma única molécula pode matar uma célula. Não se sabe por que as células miocárdicas e dos nervos periféricos são particularmente susceptíveis.
o fragmento B liga a toxina à célula, a toxina entra na célula
s s
toxina B intacta
A
s s
toxina clivada por protease e doador de sulfidrila
s s
difteria laríngea pode resultar em uma via respiratória obstruída e requerer uma traqueostomia para auxiliar na respiração. O diagnóstico é confirmado em laboratório por isolamento e identificação do organismo (Cap. 32) e pela demonstração da produção da toxina por reação de imunoprecipitação em gel (teste Elek). O teste de PCR pode ser feito em alguns laboratórios de referência para detectar o gene tox responsável pela produção da toxina.
Os contactantes podem precisar de quimioprofilaxia ou imunização Os contactantes dos pacientes de difteria podem ser testados para saber se são portadores do C. diphteriae toxinogênico e, se necessário, pode ser feita a quimioprofilaxia ou imunização. A bactéria toxinogênica pode ser portada e transmitida por convalescentes assintomáticos ou por indivíduos aparentemente saudáveis. A difteria é prevenida por imunização A difteria está quase erradicada dos países desenvolvidos como resultado da imunização de crianças com uma vacina toxoide efetiva segura (Cap. 34). Entretanto, a doença reaparece quando a imunização é negligenciada. Em 1990, epidemias ocorreram na Federação Russa, e, por volta de 1994, todos os 15 países recém-independentes da antiga União Soviética estavam envolvidos, com 157.000 casos relatados até 1997. O site da Or ganização Mundial de Saúde (OMS) informou em 2011 que a incidência de difteria ia de 0,5 a 1/100.000 pessoas naArmênia, Estônia, Lituânia e Usbequistão, de 27 a 32/100.000 na Rússia e no Tajiquistão. Os índices de casos fatais iam de 2 a 3% na Rússia a 17 a 23% no Azerbaijão, Geórgia e Turcomenistão. Mundialmente, em 2004, a Or ganização Mundial de Saúde estimou a incidência de 5.000 mortes e, em 2009, 857 casos foram relatados.
B +
A
COQUELUCHE A coqueluche é causada pela bactéria Bordetella
contém enzima ribosilante
A
+
A
nicotinamida NAD adenina dinucleotídeo
– NAD
a toxina catalisa a ligação do componente ADP da NAD ao EF-2 e a transferência da ADP-ribose EF-2 – NAD EF-2 é ADP-ribosilado em um único terminal de aminoácido a síntese proteica (crescimento da cadeia de polipeptídeos) cessa
Figura 19.2 O mecanismo de ação da toxina da difteria. ADP, difosfato de adenosina; EF-2, fator de alongamento-2.
214
A difteria é controlada pelo tratamento imediato com antitoxina e antibiótico A difteria é uma doença potencialmente fatal, e seu diagnóstico clínico é de extrema urgência. Tão cedo o diagnóstico seja suspeitado, o paciente é isolado para reduzir o risco de a cepa toxigênica se disseminar para outros indivíduos susceptíveis, e o tratamento com antitoxina é iniciado. A antitoxina é produzida em cavalos, e testes de hipersensibilidades ao soro do cavalo podem ser realizados. A penicilina ou eritromicina também é administrada. A
pertussis
A coqueluche, ou pertussis, é uma doença grave da infância.A Bordetella pertussis é confinada a humanos, sendo transmitida de pessoa a pessoa através de gotículas do trato r espiratório. O organismo se prende à mucosa respiratória ciliada, onde se multiplica, mas não invade estruturas mais profundas. Componentes da superfície, como a hemaglutinina fi lamentosa e os aglutinogênios fimbriais, desempenham um importante papel na fixação específica ao epitélio respiratório.
A infecção pela B. pertussis está associada à produção de uma variedade de fatores tóxicos Alguns destes fatores tóxicos afetam processos inflamatórios, enquanto outros danificam o epitélio ciliar. São eles: • Toxina pertussis, que se assemelha à toxina da difteria e a outras toxinas (Caps. 17 e 18 uma),vez que a molécula apresenta uma subunidade ativa (A) ligada a uma subunidade (B) de ligação ao receptor. A subunidade A é uma difosfato de adenosina (ADP)-ribosil transferase, que catalisa a transferência da ADP-ribose da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) para as proteínas da célula do hospedeiro. A consequência funcional é o bloqueio da transdução do sinal da célula afetada, mas a toxina provavelmente também apresenta outros efeitos na superfície da célula. • Toxina adenilato ciclase, que é um peptídeo único capaz de penetrar nas células do hospedeiro e a carretar um
SEÇÃO QUATRO • Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localização aumento da monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) para níveis suprafisiológicos. Nos neutrófi los, isto resulta em uma inibição das funções de defesa, como quimiotaxia, fagocitose e ação bactericida. Esta toxina também pode ser responsável pelas propriedades hemolíticas da B. pertussis. • Citotoxinatraqueal, componente da parede celular derivado do peptidoglicano da B. pertussis que mata especificamente as células epiteliais da traqueia (Cap. 2). • Endotoxina, que difere da clássica endotoxina de outras cepas Gram-negativas, mas que possui similaridades funcionais e pode desempenhar um papel na patogênese da infecção. A infecção pela B. pertussis é caracterizada por paroxismos de tosse acompanhados de um “estridor”. Depois de um período de incubação de 7 a 10 dias (varia de 5 a 21 dias), a infecção pela B. pertussis manifesta-se inicialmente na forma de uma doença catarral difícil de distinguir de outras infecções do trato r espiratório superior. Este quadro é seguido por uma tosse seca não produtiva, que se torna paroxística. O paroxismo é caracterizado por uma série de tosses curtas com produção copiosa de muco, acompanhado de um “estridor”, que é um som característico, produzido pela inspiração do ar. A despeito da gravidade da tosse, os sintomas fi cam confinados ao trato respiratório, podendo ocorrer o colapso lobar ou segmentar dos pulmões (Fig. 19.3). As complicações incluem anóxia do sistema nervoso central (SNC), exaustão e pneumonia secundária pela invasão do trato respiratório danificado por outros patógenos. O quadro clínico inicial é inespecífico, e o diagnóstico verdadeiro pode não ser suspeitado até a fase paroxística. Os microrganismos podem ser isolados em meio adequado a partir de esfregaços da orofaringe ou em “placas da tosse” ( Cap. 32), mas são fastidiosos, não sobrevivendo bem fora do ambiente do hospedeiro.
A coqueluche é tratada de forma sintomática e com eritromicina O tratamento sintomático é de grande importância. Lactentes apresentam grande risco de complicações, e a internação hospitalar deve ser considerada para as crianças com menos de 1 ano de idade. Para que o tratamento antibacteriano específi co seja eficaz, ele deve alcançar a mucosa respiratória e inibir ou matar o organismo infectante. O tratamento com antibióticos macrolídeos,
como eritromicina, claritromicina ou azitromicina, é recomendado. Apesar de o tratamento geralmente ser iniciado somente após o reconhecimento da doença na fase paroxística, ele parece reduzir a gravidade e a duração da patologia. O tratamento também reduz a carga bacteriana na garganta, ajudando, assim, a reduzir a infectividade do paciente e o risco de infecções secundárias. A profilaxia com antibióticos macrolídeos para os contatos íntimos de casos ativos é útil no controle da disseminação da infecção.
A coqueluche pode ser evitada por meio de uma imunização ativa Por muitos anos, uma vacina de células inteiras compreendendo uma suspensão de células mortas de B. pertussis era usada, em combinação com toxoides diftéricos e tetânicos purificados e administrada como a vacina “DPT” ou “tríplice”.Apesar de se tratar de uma vacina eficaz, havia preocupações importantes a respeito dos efeitos colaterais. Estes incluíam febre, mal-estar e dor no local da aplicação em até 20% dos lactentes; convulsões, consideradas associadas à vacina em cerca de 0,5% dos vacinados; e encefalopatia e sequelas neurológicas permanentes associadas à vacinação, com uma taxa estimada de 1 em 100.000 vacinações (< 0,001%). A preocupação com os efeitos colaterais levou a uma acentuada diminuição na administração da vacina e, subsequentemente, ao aumento na incidência de coqueluche (Cap. 31). As vacinas acelulares contra a coqueluche tornaram-se a preparação de vacina dominante, uma vez que ofereciam a mesma proteção ou maior contra a coqueluche e causavam menos efeitos colaterais por serem altamente purificadas, com níveis bastante reduzidos de endotoxina em comparação com vacinas de células inteiras. As vacinas acelulares contêm toxoide de pertussis e outros componentes bacterianos, incluindo hemaglutinina filamentosa e fímbrias, e são administradas em combinação com outras vacinas, como para difteria, tétano, poliomielite e Haemophilus influenzae tipo B. Em 2008, cerca de 82% de todos os lactentes de todo o mundo receberam três doses de vacina contra coqueluche. A OMS estimou que a imunização global contra a coqueluche preveniu por volta de 687.000 mortes naquele ano, e que cerca de 16 milhões de casos de coqueluche ocorreram em todo o mundo. Noventa e cinco por cento ocorreram em países em desenvolvimento, e a coqueluche levou a cerca de 195.000 mortes na infância.
BRONQUITEAGUDA
Figura 19.3 Radiografia de tórax demonstrando uma consolidação esparsa e colapso do lobo médio direito em um caso de coqueluche. (Cortesia de J.A. Innes.)
A bronquite aguda é uma condição inflamatória da árvore traqueobrônquica, em geral causada por infecção Os agentes causais incluem os rinovírus e os coronavírus, que também infectam o trato respiratório superior, e patógenos do trato respiratório inferior, como os influenzavírus, adenovírus e Mycoplasma pneumoniae. A infecção bacteriana secundária com Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae também desempenha um papel na patogênese. O grau de dano do epitélio respiratório varia com o agente infectante: • Ainfecção pelo vírus influenza pode ser extensa e deixar o hospedeiro propenso a uma invasão bacteriana secundária (pneumonia pós-infl uenza; ver adiante). • Nainfecção pelo M. pneumoniae, a fixação específica do organismo aos receptores no epitélio da mucosa brônquica (Fig. 19.4) e a liberação de substâncias tóxicas pelo organismo resultam na degradação das células afetadas. Há um ciclo endêmico a cada quatro anos que normalmente ocorre dois anos após os Jogos Olímpicos.
215
SEÇÃO QUATRO • Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localização
adquiridos em hospitais
adquiridos na comunidade
Strep. pneumoniae K. pneumoniae M. tuberculosis
Strep. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Influenzavírus
Strep. pneumoniae H. influenza
CMV, Aspergillus, Nocardia M. tuberculosis
exposição em viagens condição subjacente requerendo ventilação assistida
fibrose cística Staph. aureus H. influenzae P. aerugin osa
imunocomprometidos p. ex., pós-transplante de órgão*
CMV, Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium spp.
doença do trato respiratório subjacente
doença obstrutiva das vias aéreas crônica
HIV positivos*
não existem fatores predisponentes conhecidos transmissão entre humanos
alcoolistas e moradores de rua
infecção viral do trato respiratório
em todo o mundo a partir de ar condicionado de hotéis
Strep. pneumoniae Staph. Aureus
L. pneumophila
sul da Califórnia Vale de San Joaquin sudoeste do Texas, sul do Arizona Novo México
Índias Ocidentais, Austrália Guam, sudeste da Ásia, Américas do Sul e Central Pseudomonas pseudomallei
Coccidioides immitis
Serratia P. aerugin osa
exposição a animais
exposição ocupacional
importadores aerossóis de abatedores torres de resfriamento, fazendeiros, veterinários clandestinos de animais, classificadores de lã Coxiella burnetii sistemas de Coxiella burnetii Brucella spp ar condicionado L. pneumophila
bactérias Gram-negativas p. ex. Klebsiella,
aves infectadas Chlamydophila psittaci
Bacillus anthracis
ovinos, caprinos bovinos infectados
morcegos e excrementos de morcegos
C. burnetii Brucella spp.
Histoplasma capsulatum
Figura 19.7 Muitos patógenos são capazes de causar pneumonia em adultos, e a etiologia está relacionada com fatores de r isco, como a exposição a patógenos no trabalho, viagens e o contato com animais. Os idosos apresentam uma maior probabilidade de ser infectados, e tendem a apresentar uma doença mais grave do que adultos jovens. *Estas infecções geralmente são infecções endógenas reativadas, em vez de serem adquiridas na comunidade ou em ambientes hospitalares. C., Coxiella; CMV, citomegalovírus; H., Haemophilus; K., Klebsiella; L., Legionella; M., Mycobacterium; P., Pseudomonas; S., Staphylococcus; Strep., Streptococcus. Tabela 19.2 Causas comuns de pneumonia em estudos baseados em comunidades de três países
Patógeno
Streptococcus pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma e Chlamydia Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus
Causa viral (não especificada)
Porcentagema de casos para os quais um patógeno foi identificado Suécia
Dinamarca
Canadá
66 4 9 13 3 0 15
26 30 8 32 0 7 13
11 5 10 8 1 6 21
Note que mais de uma possível causa foi isolada de alguns pacientes, representando, portanto, totais > 100%. A despeito dos vários patógenos possíveis, a grande maioria das infecções é causada por poucos. O Streptococcus pneumoniae é a causa clássica da pneumonia lobar, mas sua incidência está diminuindo nos últimos anos em comparação com a incidência das também chamadas causas atípicas de pneumonia, como por Mycoplasma e Legionella . (Dados de T.J. Marrie et all.s e S.S. Pederson.) a
influenzae cause entre 5 a 15% dos casos, mas a incidência ver-
dadeira é de difícil determinação porque este organismo, em muitos casos, coloniza o trato respiratório superior de pacientes com bronquite (ver acima).
Uma variedade de bactérias causa pneumonia atípica primária Quando a penicilina, um tratamento antibiótico efi caz para a infecção pneumocócica, tornou-se amplamente disponível, uma significativa proporção de casos de pneumonia que não
respondeu a esse tratamento foi denominada ”pneumonia atípica primária“. ”Primária“ diz respeito a uma pneumonia que ocorre como um evento novo, não secundário a uma infecção por influenza, e ”atípica“ pelo fato de não se isolar o Strep. pneumoniae no escarro desses pacientes, com sintomas gerais e respiratórios, sendo esta pneumonia não responsiva ao tratamento com penicilina ou ampicilina. As causas da pneumonia atípica incluem Mycoplasma pneumoniae , Chlamydophila (anteriormente, Chlamydia ) pneumoniae e Chlamydophila (no passado, Chlamydia) psit taci , Legionella pneumophila
219
SEÇÃO QUATRO Mani estações clínicas e diagnóstico de in ecções segundo a localização
Infecções de pele, tecidos moles, músculos e sistemas associados
26
ntrodução I A pele íntegra saudável protege os tecidos subjacentes e proporciona uma excelente defesa contra os microrganismos invasores A carga microbiana da pele normal é mantida por diversos fatores, como mostrado no Quadro 26.1. Alterações nestes fatores (p. ex., exposição prolongada à umidade) perturbam o equilíbrio ecológico da microbiota comensal e predispõem à infecção. Um pequeno número de microrganismos causa doenças no músculo, nas articulações ou no sistema hematopoético. A invasão destes locais geralmente ocorre pela via hematogênica, mas o motivo para a localização em determinados tecidos quase sempre é obscuro. Os microrganismos circulantes tendem a se localizar nos ossos em crescimento ou danificados (osteomielite aguda) e nas articulações danificadas, mas não se sabe por que os coxsackievírus ou Trichinella spiralis invadem os músculos. Por outro lado, alguns vírus infectam uma determinada célula-alvo, e os plasmódios invadem os eritrócitos porque possuem locais específicos de ligação a estas células.
Quadro 26.1
• • • • • •
Fatores que Controlam a Carga Microbiana da Pele
quantidade ilimitada de umidade presente pH ácido da pele normal temperatura da superfície ideal para muitos patógenos suorsalgado substâncias químicas excretadas, como sebo, ácidos graxo e ureia concorrência entre d iferente espécies da flora normal.
O número de bactérias na pele varia de algumas centenas/cm2 nas superfícies secas do antebraço e dorso a 10 mil/cm2 nas áreas mais úmidas, como a axila e a virilha. Esta flora normal desempenha um importante papel na prevenção da colonização da pele por organismos “estranhos”, mas ela também precisa ser mantida sob controle.
Inf ecções da pele Além de ser uma barreira estrutural, a pele é colonizada por uma gama de organismos que formam sua microbiota normal. As áreas relativamente áridas do antebraço e do dorso são colonizadas por um número menor de organismos, predominantemente bactérias Gram-positivas e leveduras. Nas ár eas mais úmidas, como a virilha e as axilas, os organismos são mais numerosos e incluem bactérias Gram-negativas. A microbiota normal da pele desempenha um papel importante, assim como a microbiota normal em outros locais do corpo, na defesa da superfície de “invasores estranhos”. O estudo da estrutura da pele ajuda na compreensão dos diferentes tipos de infecção aos quais a pele e os tecidos subjacentes
estão propensos (Fig. 26.1). Se o organismo rompe o estrato córneo, as defesas do hospedeiro são mobilizadas, as células epidérmicas de Langerhans elaboram citosinas, os neutrófi los são atraídos para o local de invasão e o complemento é ativado pela via alternativa.
A doença da pele de etiologia microbiana pode resultar de qualquer uma das três linhas de ataque Estas linhas de ataque são: • rupturas da pele íntegra, permitindo a entrada de organismos infecciosos; • manifestaçõescutâneas de infecções sistêmicas, que podem surgir como consequência da disseminação hematogênica desde o foco infectado até a pele ou por extensão direta (p. ex., sinusoides drenantes das lesões actinomicóticas ou infecção anaeróbica necrosante por sepse intra-abdominal); • lesão da pele mediada por toxinas microbianas em outro local do corpo (p.ex., febre escarlate, síndrome do choque tóxico). A sequência de eventos na patogênese das lesões mucocutâneas provocadas por infecções bacterianas, fúngicas e virais é destacada na Figura 26.2. As rupturas na pele variam de microscópicas a um trauma maior, que pode ser acidental (p. ex., lacerações ou queimaduras) ou intencional (p. ex., cir urgia). Os pacientes hospitalizados estão propensos a outros tipos de ruptura da pele (p. ex., úlceras de decúbito e inserções de cateteres intravenosos), que podem se infectar (Cap. 36). As infecções dos indivíduos comprometidos, como os pacientes com queimaduras, são discutidas no Capítulo 30. Aqui, consideraremos as infecções primárias da pele e dos tecidos moles subjacentes, juntamente com as lesões mucocutâneas que resultam de certas infecções virais sistêmicas. As infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas que causam lesões mucocutâneas estão resumidas na Tabela 26.1 .
335
26
CAPÍTULO Infecções de pele, tecidos moles, músculos e sistemas associados
poro da glândula sudorípara camada córnea (estrato córneo) camada granular camada de células espinhosas Epiderme
Figura 26.1 A infecção da pele e dos tecidos moles pode estar relacionada com a anatomia da pele. Os patógenos em geral penetram nas camadas inferiores da epiderme e da derme somente depois que a superfície da pele é danificada.
camada da célula basal contendo melanócitos célula de Langerhans terminação nervosa livre músculo eretor dos pelos
Derme
glândula sebácea eixo do cabelo veia artéria
Subcutâneo
glândula sudorípara tecido adiposo
Músculo
chegada do microrganismo circulante
chegada da toxina circulante (p. ex., febre escarlatina) ou complexo imunológico (p. ex., hepatite B)
os microrganismos saem do vaso sanguíneo ± invasão das células dérmicas vizinhas
mácula (plana, avermelhada) inflamação focal resposta imunológica leucócitos infiltrantes
336
introdução direta do microrganismo no epitélio
papiloma o microrganismo cresce no epitélio, o que prolifera; o microrganismo é eliminado com as células epiteliais (verruga)
pápula (elevada, avermelhada) inflamação mais acentuada (invasão do tecido vizinho)
vesícula (bolha pequena) o microrganismo invade o epitélio – HSV, VZV
úlcera o epitélio se rompe, o microrganismo é descarregado – HSV, VZV, bouba
Figura 26.2 Patogênese das lesões mucocutâneas. Em diferentes infecções, o ponto inicial (a chegada do microrganismo, da toxina ou do complexo imune) e o quadro final (p.ex., exantema maculopapular, vesícula serão diferentes). HSV, vírus do herpes simples; VZV, vírus da varicela-zóster.
SEÇÃO QUATRO • Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localização Tabela 26.1 Manifestações cutâneas das infecções sistêmicas provocadas por bactérias e fungos
Organismo
Doença
Manifestação cutânea
Salmonella typhi, Salmonella schottmuelleri
Febre entérica
“Manchas róseas” contendo bactérias
Neisseria meningitidis
Septicemia, meningite
Lesões petequiais ou maculopapulares contendo bactérias
Pseudomonas aeruginosa
Septicemia
Ectima gangrenoso, lesão cutânea patognômica em caso de infecção por esse organismo
Treponema pallidum Treponema pertenue
Sífilis Bouba
infeccioso disseminado observado na fase secundária da doença, } Exantema 2 a 3 meses após a infecção
Rickettsia prowazekii Rickettsia typhi Rickettsia rickettsii
Tifo
} Febres maculosas
}
Streptococcus pyogenes
Febre escarlatina
Erupção eritematosa provocada por toxina eritrogênica
Staphylococcus aureus
Síndrome do choque tóxico Erupção e descamação em função da toxina
Blastomyces dermatitidis
Blastomicose
A pápula ou pústula desenvolve-se em lesões do granuloma contendo organismos
Cryptococcus neoformans
Criptococose
Pápula ou pústula, normalmente no rosto ou no pescoço
Exantema macular ou hemorrágico
As lesões cutâneas geralmente estão associadas a infecções sistêmicas por determinadas bactérias e fungos. As lesões podem fornecer auxílios diagnósticos úteis. Por vezes, elas são um local do qual os organismos são eliminados.
INFECÇÕES BACTERIANAS DA PELE, TECIDOS MOLES E MÚSCULOS Estas infecções podem ser classificadas em uma base anatômica A classificação depende das camadas de pele e tecidos moles envolvidos, apesar de algumas infecções poderem envolver vários componentes dos tecidos moles: • Formação de abscesso. Furúnculos e carbúnculos são resultantes da infecção e infl amação dos folículos pilosos na pele (foliculite). • Infecções disseminadas. O impetigo limita-se à epiderme e apresenta-se na forma de uma erupção bolhosa, encrustada ou pustular da pele. As erisipelas envolvem o bloqueio dos vasos linfáticos da derme e se apresentam na forma de uma inflamação eritematosa bem defi nida,
geralmente na face, nas pernas ou nos pés, podendo ser acompanhadas de dor e febre. Se o foco da infecção está localizado na gordura subcutânea, a celulite, uma forma difusa de infl amação aguda, é a apresentação usual. • Infecções necrosantes. A fasciite corresponde à resposta inflamatória à infecção dos tecidos moles abaixo da derme. A infecção progride, quase sempre com uma rapidez alarmante, ao longo dos planos fasciais, causando a interrupção do suprimento sanguíneo. A infecção pode ser seguida por gangrena ou mionecrose em associação com isquemia da camada muscular. O gás resultante do metabolismo fermentativo dos organismos anaeróbicos pode ser palpável nos tecidos (gangrena gasosa). Os organismos causativos comuns são mostrados na Tabela 26.2. Observe que alguns patógenos (p.ex., Streptococcus pyo genes) podem causar diferentes infecções em diferentes camadas da pele e dos tecidos moles.
Tabela 26.2 Entrada direta na pele de bactérias e fungos
Estrutura envolvida
Infecção
Causa comum
Epitélio queratinizado
Tinha
Fungos dermatófitos ( Trichophyton, Epidermophyton e Microsporum)
Epiderme
Impetigo
Streptococcus pyogenes e/ou Staphylococcus aureus
Derme
Erisipelas
Strep. pyogenes
Folículos pilosos
Foliculite Furúnculos Carbúnculos
}
Gordura subcutânea
Celulite
Strep. pyogenes
Fáscia Músculo
Fasciite necrosante Mionecrose, gangrena
Anaeróbicos e microaerófilos, normalmente infecções mistas Clostridium perfringens (e outros clostrídios)
Staph. aureus
A introdução direta da bactéria ou fungo na pele é a via mais comum de infecção cutânea. As infecções variam de brandas, geralmente crônicas, como as tinhas, até as infecções agudas, graves e potencialmente letais, como a fasciite e a gangrena. Poucas espécies estão envolvidas nas infecções comuns.
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