LH

LIMFOAMELE MALIGNE Limfoproliferari de linie B Neoplasme de celule B  precursoare:  limfom limfomul ul limfo! limfo!la" la"#i$ #i$/le /leu$e u$emia mia a$u#a limfo!la"#i$a B

Limfoproliferari de linie T/NK

Limfomul Hodgkin (LH) nodular  Neoplasme cu celule T precursoare T precursoare:: LH cu  limf limfom omul ul limf limfo! o!la la"# "#i$ i$ T/le T/leu$ u$em emia ia  predominenta a$u#a limfo!la"#i$a T limfocitara mature (post-timice, Neoplasme cu celule T mature (post-timice,  periferice): - leucemia prolimfocitara T - leucemia cu celule mari granulare T - limf limfom omul ul/l /leu euce cemi mia a cu celu celule le T adul adulte te (ATLL) – HTLV1-related - limfomul cu celule NK/T de tip nasal - limfomul cu celule T de tip enteropatie - limfomul hepatosplenic cu celule T - limfomul sucutan panniculitis-li!e panniculitis-li!e  m,$o"i" fungoide"/"d- .e'ar, - limfomul anapla"ic T de tip cutanat - lim limfomu fomull T perif erifer eric ic## not other ther$ $ise ise speci%ed (N&') - limfomul angioimunolastic T  limfomul anapla'i$ T "i"#emi$

Neoplasme de celule B mature:  LL% B/limfomul limfo$i#i$ B  leu$emia prolimfo$i#ara B  ma$roglo!ulinemia &alden"#rom/limfomul limfopla"mo$i#i$  limfomul "pleni$ de 'ona marginala ( limfo$i#e iloa"e)  leu$emia $u $elule paroa"e  mielomul mul#iplu/pla"mo$i#omul "oli#ar  limfoamele e*#ranodale de 'ona marginala de #ip MALT  limfomul 'onei de man#a  limfomul foli$ular  limfomul difu' $u $elule mari B  limfomul Burki##/LAL #ip Burki## (LAL+) !old# entitatile mai frecent intalnite) Clasicare OMS (cu OMS (cu !old#

cl asic ic LH clas  LH #ip "$lero'a nodulara - LH clasic ogat in limfocite  LH #ip #ip $elu $elula lari ri#a #a#e #e mi*#a LH tip depletie limfocitara

LIMFOM0L HO1GKIN (LH) 1e2n 1e 2ni# i#ie ie neopla'ie 'ie a #e"u#ul #e"u#ului ui limfoi limfoid d carac - neopla caracter teri"a i"ata ta prin prin pre"e pre"enta nta celulelo celulelorr malign maligne e 3eed.#ern!erg si Hodgkin in$on4ura# ura#e e de o popula# popula#ie ie rea$#i rea$#ia a formata - aces aceste te celul celule e sunt sunt in$on4 formata din LT# L*# neutro%le# neutro%le# eo"ino%le# eo"ino%le# histiocite# plasmocite - celulele maligne proin proail din #ran"formarea unui LB din $en#rul germina#i foli$ular Epidemiologie -oala rara -oala rara $a'uri/1++,+++ loc/an -incidenta 56 $a'uri/1++,+++ ani cu doua arfuri de incidenta 1) adul#ii #ineri (1-. #ineri (1-. ani) -poate aparea la ori$e ar"#a (mediana +7 ani cu - MF 8 99 ) :;< ani (mai putin pronuntat)

E#iopa#ogene'a -necunoscuta -factori risc a) infe$#ia $u Ep"#einBarr (EB=) –patogene"a 0mul#i"#ep( alte eenimente celulare pt, transformarea maligna ) - nu e capail 0per se sa induca aparitia fenotipului LH !) fa$#orul eredi#ar - situatii f, rare - sunt familii unde e2ista mai multe ca"uri de LH in aceeasi generatie/generatii diferite - nu se cunosc caracterele mostenite care pot predispune la aparitia olii $) defe$# imun in#rin"e$ – precede aparitia olii - susceptiilitate crescuta la infectii la unii pacienti indecati de LH

- la 71/ pac, - 1/7simpt,*  Manife"#ari $lini$e prognostic

adenopatii

: greutate

- in special "upradiafragma#i$e – cel mai frecent reg, la#ero$eri$ale/"upra$lai$ulare -ggl, :5 $m# consistenta ferma# nedurerosi# de oicei moili pe planurile suiacente - ggl, :9< $m (adenopatii 0ul!8)# se pot %2a pe planurile suiacente – ca"uri aansate - 9 pacienti adenopatii mediastinale  tuse seaca# disfonie# edem compresi (edem 0in pelerina) - mai rar sudiafragmatic - semni%catia ; 71+< din greutatea initiala in ultimele . luni

fera

- in lipsa altor cau"e (e2, infectii)# caracter tipic ondulator (tip =el >stein) pe parcursul a saptamani/luni

transpiratii

- profu"e (in special nocturne)

"im #om

deut clinic in"idio" (luni/ani) - ca"uri aansate splenomegalie# hepatomegalie# in%ltrate e2traggl, (perete toracic# gl, mamare# le"iuni osoase# pleure"ie# etc,) - alte semne (mai putin speci%ce) prurit# durere la ingestie alcool# tul, neurologice Ine"#iga#ii para$lini$e Biop"ia ganglionara $>irurgi$ala /de organ - cea mai importanta anali"a in stailirea diagnosticului - punctia iopsie cu ac %n – orientare dg,# nu are sensiilitate si speci%citate su%ciente pt, un dg, de certitudine - histopatologic granulom Hodg!in – cel, 3eed-'ternern si Hodg!in incon4urate de o populatie reactia enigna de limfocite T# *# granulocite neutro%le si eo"ino%le# monocite 5 celulele reactie sunt normale# %ind doar moili"ate in ggl, de cito!inele secretate de 63' si 6H  parado2al ggl, patologici cu celule maligne in minoritate# principala componenta a celularitatii e repre"entata de populatia reactia 6elula 3eed.#ern!erg (63') - celula maligna tipica pt, LH

- giganta (diam, +- ?m) - tipic inucleata# nucleoli proeminenti intens a"o%li (aspect de 0cap de ufnita) 6elula Hodgkin (6H) – arianta uninucleata a 63' 63' si 6H – limfocite * transformate# proenite proail din centrul germinati al foliculului limfatic @n LH clasic - 63' si 6H au e2presie slaa/asenta a antigenilor * tipici (61B# 6+# 6CBa) dar au e2presie puternica a antigenilor de actiare 6.+# 61# D 6 'utip LH nodular cu predominenta limfocitara 63' au aspect tipic de nucleu unic loulat (cel, 0popcorn) cu e2presie puternica a 6+ si negatie pt, 61 si 6.+ Histopatologic   categorii (&E') 1) LH nodular cu predominenta limfocitara (atipic# rar) ) LH clasic (tipic# frecent) LH nodular $u predominen#a limfo$i#ara - celule maligne rare - nucleu unic# loulat (celule 0popcorn) 6+F 61- # 6.+- adenopatii locali"ate# deseori unice - eolutie lenta# indolenta# prognostic faorail LH $la"i$ G sutipuri a) LH clasic# ogat in L* - putine 63' si 6H - populatie reactia aundenta in special LT - prognostic faorail ) sclero"a nodulara ('N)

- cel mai frecent sutip de LH (+-C+<) - noduli limfoi"i cu 63' si 6H in cantitati ariaile# incon4urati de en"i de %ro"a - asociat frecent cu pre"enta de mase ggl, mediastinale - prognostic relati faorail

c) celularitate mi2ta (6E)

- numar crescut de 63' si 6H - deseori stadii aansate la diagnostic (@@@# @V) - prognostic nefaorail

d) depletie limfocitara (L)

-numar I 63' si 6H - putine celule reactie de acompaniament - deseori in stadii aansate de diagnostic - prognostic nefaorail

-

alte modi%cari de laorator -

I V'H (prognostic nefaorail) - leucocito"a cu neutro%lie# eo"ino%lie - limfopenie - anemie moderata (mai rar) - tromocitopenie (f, rar) - alterare teste functionale hepatice (mai ales pt, colesta"a

fosfata"a alcalina serica# gama- glutamil-transpeptida"a# iliruina directa)

 suspiciune

in%ltrare hepatica -ILH ( prognostic nefaorail) - %er seric : cu feritina normala/I (aspect de anemie cronica simpla -

alte inestigatii - iopsia osteo-medulara – necesara pt, stadiali"are

- in%ltrare cu 63' si 6H ; stadiu aansat (@V) - iopsie organe suspectate de in%ltrare (e2, %cat)J in%ltrat tip granulom Hodg!in ; st, @V - radiogra%a toracica – largire mediastin (in special mediastin anterior# cu contur policiclic) 71/. din diam, toracic oala 0ul!8 (factor de prognostic nefaorail) - ecogra%a – mase ggl, adominale - in%ltrate circumscrise hepatic# splenic - 6T – e2plorarea de electie - toraco-adomino-pelin la prima ealuare - F craniu – rar# in suspiciunea de determinare cererala - se repeta dupa .-G cure de chimio pt, apreciere raspuns# la %nal TT si oricand e2ista suspiciune de raspuns nesatisfacator/recidia - =>T-6T – metoda de electie din ultimul timp pt, aprecierea raspunsului la TT - aanta4 aprecierea gradului de actiitate metaolia a le"iunilor descrise la 6T - important mai ales la pacientii care au mase ggl, restante i"iile la 6T care pot % inactie metaolic (tesut %ros# 0cicatriceal restant) - @3E – nu e indicat de rutina in LH - util la pacientii cu tul, neurologice (@3E are sensiilitate 7 decat 6T pt, 'N6) 1iagno"#i$ - iopsie ggl, chirurgicalaimunofenotipare 1iagno"#i$ diferen#ial (cu afectiuni ce pot eolua cu adenopatii) - infectii - LNH (5mai ales LH cu pre"entare mediastinala s, LNH cu cel * mari de tip primar mediastinal) imunohistochimic cel, maligne din LNH * mediastinal sunt 6+F# 61-# 6.+-/sla F) - leucemii limfoide - metasta"e ggl, ale tumorilor solide - sarcoido"a .#adiali'are - utila in alegerea strategiei terapeutice optime - proail cel mai important factor de prognostic 'istemul de stadiali"are Ann Aror stadiul @ 1 singura arie limfatica stadiul @@ /7 arii limfatice# de aceeasi parte a diafragmului (de oicei supradiafragmatic) stadiul @@@ /7 arii limfatice# de amele parti ale diafragmului stadiul @V afectare difu"a a unui organ non-limfatic (%cat# E&# plaman# altele) -la aceste stadii se iau in considerare si 1) pre"enta/asenta semne generale – fera# : greutate# transpiratii nocturne A8a!"en#a? B8pre'en#a ) afectarea partiala a unui organ e2tra-limfatic prin diseminarea locali"ata# prin contiguitate de la o regiune ggl, adiacenta - se notea"a cu E  @ a se face diferentiere de afectarea difu"a de organ# caracteristica st, @V .) pre"enta de mare tumorale mari (0ul!8) 71+cm diametru/raport mediastintorace 7+#.. (se masoara la ni, T-TC) - se notea"a cu  Eolu#ie stadii precoce (@# @@) – C-B+< indecare stadii aansate (@@@# @V) – .+-B< indecare -in pre"ent ma4oritate pacienti diagnosticati in stadii precoce  C+-+< indecare -factori de prognostic negati 1) stadii Ann Aror @@@ si @V ) arsta G+ ani

.) G) ) ) C)

afectare e2tralimfatica prin contiguitate V'H 7+mm/h pre"enta semne generale * (e2ceptie st, @) 7. arii ganglionare afectate masa tumorala 0ul!8

. grupe prognostice 1) LH precoce faorail stadiu Ann Aror @-@@# fara alti factori de prognostic negati ) LH precoce nefaorail stadiu Ann Aror @-@@ cu cel putin un factor de prognostic negati (e2ceptie stadiul @* fara alti factori de prognostic nefaoraili# care este incadrat in grupul precedent) .) LH aansat stadiu Ann Aror @@@-@V cu/fara alti factori de prognostic negati %ompli$a#ii - afectarea mecanica (compresiunea maselor ggl, mari pe dierse structuri adiacente)  sta"a enoasa si limfatica  edem regional (e2 edem 0in pelerina in adenopatii mediastinale compresieJ edem de memre in adenopatii a2ilare# adominale# inghinale oluminoase)  tulurari de tran"it# icter mecanic (adenopatii compresie adominale)  dureri de tip radicular# pare"e# parali"ii (compresii pe structuri neroaseJ mai rar) - in%ltrare neopla"ica a unor organe non-limfatice  afectare respiratorie ariaila (dispnee cu tuse iritatiainsuf, respiratorie) – in%ltrare prin contiguitate  insu%cienta de organ (in in%ltrarea difu"a de organe e2tra-limfatice – st, @V oala) hepatica (icter# hipoaluminemie# tul, de coagulare) medulara (anemie# hemoragii# infectii) - date de tratament pe termen scurt  chimioterapie greturi# arsaturi alopecie neuropatie (alcaloi"ii de inca- incristin# inlastin) ef, corticoterapie prelungita (mai ales *>AM6&==) to2icitate hematologica leucopenie# tromocitopenie# anemie radioterapie

chimioterapia

greata arsaturi# esofagita# traheita# eritem local# pneumonie# to2icita hematologica malignitati secundare (incidenta .-1+< in fct, de schemele folosite) - LAE (la .- ani de la TT) - limfoame NH (la -1 ani de la TT) tumori solide (mai rar# la "eci de ani de la TT) – carcinoame - pulmonare - digestie - tiroidiene - genito-urinare - cutanate - sarcoame incidenta malignitatii secundare a sca"ut odata cu folosite unor scheme cu putini agenti al!ilanti (e2, A*V) si :intensitatii radioterapiei

radioterapia

%ro"a pulmonara (in special la leomicina) cardiomiopatie (datorita antraciclinelor – do2oruicina) depresie imuna prelungita complicatii osoase (osteoporo"a# necro"a de cap femural)

pe termen lung

%ro"a pulmonara cardiomiopatie# alulopatii hipotiroidism hipogonadism mielita

T3ATAMENT0L LIMFOM0L0I HO1GKIN

Tra#amen# de linia 9 (dupa diagnostic si stadiali"are) LH $la"i$ "#- III faora!il

LH $la"i$ "#- III nefaora!il LH $la"i$ "#- IIII= -alegere A*V-*>AM6&== – suiect controersa -*>AM6&== proail mai e%cienta in st, aansate dar si greata de complicatii mai frecente# uneori seere - pacienti 7+ ani – cure A*V - pacienti O+ ani  st, @V Alumina OGg/dl Leucocite 71,+++/mm . Limfocite O< H O1+ g/dl

-$>imio#erapie schema A*V G cicluri F -radio#erapie in do"a de .+ 8 pe masele initiale chimioterapie schema A*V  cicluri F 3T .+-. 8 6himioterapie schema A*V  cicluri 'AM 'chema *>AM6&==  cicluri 3adioterapie .+-. 8 daca initial au e2istat mase ul!8 sau daca dupa cele  cure persista mase re"iduale 71# cm

'e2 masculin Varsta 7+ ani orientare TT spre *>AM6&== LH nodular $u proeminen#a limfo$i#ara st, @A

- e2pectatia# dupa e2tirparea chirurgicala a ggl, implicat

celelalte stadii - atitudine idem LH clasic F  ritu2ima .C mg/m in "iua 1 a %ecarui ciclu de chimio

Tra#amen# de linia 5/+ indicatii de TT de linia 

scheme de chimio de linia   TT de linia .

- lipsa raspunsului clinic dupa -. cure de chimio - lipsa raspunsului complet (clinic si imagistic) la ilantul intermediar (dupa G cure) - recidia O1 luni de la otinerea raspunsului complet - recidia 71 luni# cu st, @@@-@V sau masa ul!8 si/sau semne generale - in ca" de recidia la 71 luni dar cu stadiu recidiei @-@@# fara masa ul!8# fara semne generale# se poate folosi schema de chimio initiala (folosita ca TT de linia 1) HA= sau @>V G cicluri# urmate ideal de chimio high-dose F autotransplant de 6' a -a recidia/oala refractara la  linii de TT - se foloseste o schema de linia a -a care nu a fost folosita in prealail - chimio high-doseFautotransplant (daca nu s-a facut in prealail) - in ca"uri rare se indica transplantul allogenic de 6'

.$>eme de poli$>imio#erapie folo"i#e mai fre$en# in LH AB=1 o2oruicina  mg/m# "ilele 1# 1 *leomicina 1+ mg/m# "ilele 1# 1 Vinlastin  mg/m# "ilele 1# 1 acara"in .C mg/m# "ilele 1# 1 -

se repeta la  de "ile# G- cicluri

BEA0%OCC  *leomicina 1+ mg/m# "iua  >toposid 1++ mg/m# "ilele 1-. o2oruicin  mg/m# "iua 1 6iclofosfamida + mg/m# "iua 1 Vincristin 1#G mg/m (ma2,  mg)# "iua  =rocara"ina 1++ mg/m# "ilele 1-C =rednison G+ mg/m# "ilele 1-1G -

se repeta la 1 "ile# - cicluri

IGE= @fosfamida +++ mg/m# "ilele 1-G Eesna B++ mg/m# dupa @fosfamida# la orele +# # G# "ilele 1-G =rednisolon 1++ mg sau e2ameta"ona 1 mg# "ilele 1-G -6'P# ?g/!g# "ilele C-1

Vinorelina + mg/m# "iua 1 -

se repeta la 1 "ile# G cicluri

1HAC 6isplatin 1++ mg/m# "iua 1 6ito"inaraino"ida ++ mg/m# la 1 ore# "iua  e2ameta"ona G+ mg# "ilele 1-G

-

se repeta la 1 "ile# G cicluri