Les suspensions
Pharmacie galénique
LES SUSPENSIONS Cours de troisième année Pharmacie galénique
Plan du cours I. Introduction. II. Généralités. III. Instabilités des suspensions. IV. formulation des suspensions. VI. Contrôles VII. Conclusion
I.
INTRODUCTION
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Les suspensions occupent une place importante parmi les formes pharmaceutiques. En effet, dans le domaine pharmaceutique, un grand nombre de substances actives posent des problèmes de mise en forme, notamment du fait de leur faible solubilité aqueuse entraînant ainsi une mauvaise biodisponibilité. Différentes approches permettent d’améliorer leur hydrosolubilité. Lorsque ces approches ne sont pas possibles, le formulateur s’oriente vers la préparation des suspensions. II.
GENERALITES
2.1- Définition : -
Les suspensions sont des systèmes bi phasiques constitués par de fines particules solides dispersées dans un liquide dans lequel elles sont insolubles. La phase solide est appelée phase dispersée, interne ou phase discontinue. La phase liquide est dite phase dispersante, externe ou phase continue.
2.2- Intérêt La formulation des suspensions trouve son intérêt : -lorsqu’il n’est pas possible de formuler une solution. -lorsque le formulateur souhaite obtenir une forme pharmaceutique à libération prolongée.
2.3-
limite : La mise au point d’une suspension pharmaceutique est assez délicate car de nombreux facteurs peuvent perturber la stabilité de la préparation. Il est donc primordial d’avoir une bonne connaissance des propriétés physiques et physicochimiques des poudres, du phénomène d’adhésion solide/liquide et de la rhéologie des fluides. 2.4- Avantages et Inconvénients a) Avantages : • • • • • • •
Forme intéressante pour les principes actifs insolubles dans les solvants aqueux ou non aqueux; -De masquer le goût désagréable de certains principes actifs; -D’éviter les difficultés à la déglutition ; -L’élaboration de formes retards (exemple : insuline retard); -L’amélioration de la stabilité chimique des PA (les antibiotiques en suspension sont plus stables qu’en solution) ; Améliore la biodisponibilité par rapport aux comprimés et gélules.
b) Inconvénients La suspension présente quelques problèmes : 1-Instabilité et dés homogénéisation au cours de la conservation ; 2-Formulation délicate nécessitant la connaissance des propriétés physico-chimiques et le comportement rhéologique des composants ; 3-Problèmes lors de la fabrication (mouillage, mélange, répartition…).
2.5-
Classification
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-Les suspensions sont classées selon : 1- La voie d’administration : -Suspensions orales -Suspensions pour application locale -Suspensions parentérales : Les suspensions injectables huileuses ou aqueuses 2- La proportion de particules solides : -Suspension diluée (2 à 10% de solide) -Suspension concentrée (50% de solide) 3- La taille des particules solides : -Suspension colloïdale (<1micron) -Coarse suspension (>1micron) -Nano suspension (10nm)
2.6- Propriétés des suspensions -La viscosité : elle est fonction de la viscosité de la phase continue et de la concentration en phase dispersée. -La dispersibilité : après conservation, la remise en suspension doit être aisée par simple agitation manuelle de la préparation. -La taille des particules : pour assurer une répartition optimale de la phase dispersée dans la phase dispersante, les particules doivent être très fines (de taille inférieure à 50 µm) et homogènes. III.
INSTABILITES DES SUSPENSIONS
3.1- Formes d’instabilité des suspensions : L’instabilité chimique : Le taux de dégradation du principe actif est fonction de sa concentration. Généralement, ce taux augmente avec la dissolution. L’instabilité physique : C’est la plus fréquente. Il peut y avoir rupture de la suspension.
3.2 Instabilité physique des suspensions
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3.3- Les phénomènes influençant la stabilité physique des suspensions: Les phénomènes qui régissent la stabilité physique des suspensions sont : -La mouillabilité des particules ; -La sédimentation ; -Polymorphisme et la croissance des cristaux.
3.3.1 La mouillabilité : •
L’introduction des particules dans le véhicule est une phase importante de la préparation des suspensions.
•
Lorsque ces particules sont très lyophobes elles sont recouvertes d’une mince couche d’air, elles ne sont, alors, pas mouillées par le véhicule et auront tendance à s’agglomérer et flotter à la surface. Phénomène de mouillage ? Le mouillage d’un solide par un liquide est un phénomène de surface qui peut être apprécié par l’angle de contact θ que forment le solide et la tangente à la gouttelette liquide.
•
•
Dans un système ternaire (gaz-solide-air) tel que celui-ci, le point A est soumis à l’action de trois tensions interfaciales : liquide-air γLA, solide-liquide γSL, solide-air γSA
: À l’équilibre :
SA = SL + LA Cos …... (a) • • • •
où : SA : Tension interfaciale solide- air (énergie de surface du solide). SL : Tension interfaciale solide - liquide. LA : Tension interfaciale liquide – air (tension superficielle du liquide). : Angle de contact.
• • D’après la loi de Dupré, le travail d’adhésion WSL entre le solide et le liquide dépend de la valeur des trois tensions interfaciales précédentes :
WSL = SA + LA - SL ….. (b)
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•
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Ce qui donne, en combinant les équations a et b, l’équation c :
WSL = LA (1+Cos) ……… (c)
- Plus la tension superficielle du liquide dispersant n’est faible, meilleur sera le mouillage -Toute substance susceptible d’abaisser la tension superficielle du liquide dispersant, diminue par conséquent la valeur de l’angle de contact et facilite le mouillage. Comment améliorer la mouilabilité ? Par l’addition : Surfactifs : Tween 80 pour les phases aqueuses , Span 60 pour les phases huileuses
Polyméres hydrophiles : Agents viscosifiants qui peuvent jouer mouillant,
également un rôle
3.3.2- La sédimentation : C’est une tendance naturelle pour des particules dispersées, dont la densité est généralement supérieure à la densité du milieu dispersant, de sédimenter sous l’action de la pesanteur. Deux notions sont alors importantes : la vitesse avec laquelle les particules sédimentent la nature du sédiment formé.
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Les facteurs influençant la vitesse de sédimentation : 1- La taille des particules : - Il faut rechercher la taille optimale des particules solides permettant : Une vitesse de sédimentation lente ; Une biodisponibilité maximale ; Une stabilité convenable de la substance active ; - On admet, en général, une taille allant de 1 à 50 µm pour les suspensions buvables et de 3 à 5 µm pour les suspensions injectables. 2- Viscosité : - La stabilité des suspensions peut être améliorée par augmentation de la viscosité de la phase dispersante -
Ne pas dépasser certaines limites!!! Pour assurer un écoulement facile dans la cuillère ou le passage dans l’aiguille de la seringue
3- La différence de densité entre les particules : La différence de densité entre les deux phases doit être la plus faible possible pour ralentir la vitesse de sédimentation des particules dispersées. • L’idéal : d solide = d liquide. • Modifier la densité de la phase externe - alcool éthylique + glycérine , PEG 4- la concentration : La concentration de la phase solide influe sur la vitesse de sédimentation. Une suspension diluée est moins stable qu’une suspension concentrée. b) Structure du sédiment : Conditionne la facilité de la remise en suspension. Le dépôt des particules dans une suspension peut conduire à Deux types de sédiment : • Sédiment dé floculé • Sédiment floculé
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En pratique, les rapports suivants ont plus de signification que le volume de sédimentation : F = Vu /V0 F = Hu / H 0 Le rapport F : qui exprime la proportion du sédiment par rapport à la totalité de la préparation. -Hu: hauteur du sédiment ; Vu : volume du sédiment ; - H 0 : hauteur totale de la préparation V0 : volume total de la préparation Etat défloculé
Etat floculé
Hauteur du sédiment
Faible (cake)
Elevé
Taille des particules
Petite
Vitesse de Sédimentation Remise en suspension
Lente
Grosse (agrégats de particules) Rapide
Structure du sédiment : Liquide surnageant :
Difficile (si cake) Compact et peu volumineux Opalescent
Aisée poreux et volumineux Limpide
3.3.3- Polymorphisme et croissance des cristaux : Principales causes de la croissance des cristaux -Changements de température pendant le stockage -Polymorphisme : Certains traitements mécaniques tel que le broyage peuvent aboutir à des formes métastables (une partie du PA) plus solubles induisant une croissance des cristaux préexistants. - Différence de taille des particules = Distribution granulométrique large - Concentration en particules solides de la suspension :Plus la concentration est faible, plus les possibilités de dissolution et recristallisation sont grandes. Dr YANALLAH
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Comment ralentir ou éviter ce phénomène? D’un point de vue pratique : Eviter les changements de température pendant le stockage. Utiliser une poudre de granulométrie la plus serrée possible. Utiliser des tensioactifs qui s’adsorbent à la surface des particules et empêchent le dépôt progressif. Sélectionner l’état cristallin le plus stable. Eviter toutes opérations qui tendent à charger les particules en suspension (électricité statique) tel que le broyage. IV.
FORMULATION DES SUSPENSIONS
4.1- Formulation par floculation contrôlée des particules: But : → repose sur la recherche d’un état floculé → caractérisé par la formation de flocules ou agrégats à structure lacunaire, favorisant la formation de sédiments volumineux, faciles à redisperser. → Une suspension floculée est caractérisée par un potentiel ZETA faible Pour cela on utilise des ions ou des surfactifs de charge contraire à la charge des particules.
4.1.1 Floculation par des électrolytes : Addition d'électrolytes de signe contraire à la charge électrique de la particule
Diminution du potentiel zêta
Abaissement de l'énergie de répulsion interparticulaire
Floculation des particules
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Méthode MARTIN
4.1.2 Floculation par d’autres composants : - Argiles : floculation par création de pontages entre particules, La floculation par pontage se produit quand une substance s’adsorbe à la surface de plus d'une particule et les lie ensemble. - Polymères hydrophiles à longues chaînes: - Le polyoxyéthylène glycol stabilise les suspensions par des interactions stériques. - Copolymères diblocs à longues chaînes 4.2 -Formulation basée sur l’augmentation de la viscosité de la phase dispersante : -Particules de P.A de l’ordre de 15 à 50µm, les sédiments qui se forment ont un faible volume (action de la pesanteur). -Formulation par floculation………..Résultat non satisfaisant! -En augmentant la viscosité de la phase dispersante, il est possible de ralentir la vitesse de sédimentation des particules particulièrement de grande taille. NE pas dépasser certaines limites sous peine de rendre impossible le prélèvement à partir du flacon pour une suspension buvable, ou l’injection pour une suspension parentérale. -Utiliser un véhicule dispersant caractérisé par une viscosité: - Haute au repos - Plus faible lors de l’utilisation permettant le prélèvement aisé d’une dose de médicament. -Cette définition correspond au comportement des fluides thixotropes qui seront utilisés dans la mesure du possible comme véhicules dispersants. V.
CONTROLES DES SUSPENSIONS
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1- Examen organoleptique : Aspect, couleur, goût, odeur…. Ces paramètres indiquent des instabilités chimiques 2- - Dosage du principe actif : HPLC 3- - Etude granulométrique 4- La sédimentation : - Méthode à l’éprouvette: par calcul du taux de sédimentation Hu / H0 - Sédimentation forcée : par centrifugation • L’étude de la structure du sédiment. • Le calcul du temps et de la vitesse de centrifugation permettant d’obtenir un dépôt correspondant à un certain temps de stockage, sans centrifugation. 5- La remise en suspension du sédiment : L’essai de redispersion: • à la main par quelques retournements du flacon et observation de l’aptitude plus ou moins grande du sédiment à se redisperser. • Des appareils: par retournement du flacon.
6- Tests rhéologiques : Ces tests ont pour but de suivre : • La viscosité au cours du stockage. • La viscosité après agitation et réhomogénéisation est celle qui conditionne la prise de médicaments.
IV- CONCLUSION La suspension peut se présenter sus forme de poudre ou de granulé et constituée au moment de l’emploi par addition d’un liquide (ceci pour contourner les inconvénients dus au grossissement des cristaux ou au changement de forme cristalline, qui modifieront la stabilité).
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