Konsensus IBD

I. Pendahuluan

Inflammatory Bowel Disease (IBD) adalah penyakit inflamasi yang melibatkan saluran cerna dengan penyebab pasti belum diketahui jelas. IBD dibedakan atas dua entitas utama, yakni Kolitis ulseratif (KU, Ulcerative colitis/UC) dan Penyakit Crohn (PC, Crohn’s disease/CD). Bila sulit membedakan keduanya, dimasukkan ke dalam kategori indeterminate colitis (IC). Hal ini untuk secara praktis membedakannya dengan penyakit inflamasi usus lainnya yang telah diketahui penyebabnya seperti infeksi, iskhemia dan radiasi. Radang Usus Non-infeksi (RUNI) sebagai padanan IBD dalam bahasa Indonesia, disarankan oleh Prof. DR. Dr. Daldiyono H., Sp.PD-KGEH untuk dapat disepakati oleh Tim Perumus Istilah Dalam Bahasa Indonesia PB PPHI-PGI-PEGI. Insidensi IBD sejak akhir Perang Dunia ke-II sampai dasawarsa 90-an selalu meningkat di Negara-negara Barat dan cenderung terjadi pada kelompok orang kulit putih, sosial ekonomi tinggi, bukan perokok, pemakai kontrasepsi oral dan diet rendah serat. IBD cenderung mempunyai puncak usia yang terkena pada usia muda (umur 25-30 tahun) dan tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara wanita dan pria. Namun pada akhir dekade 90-an dan memasuki abad ke-21 ini, beberapa laporan terakhir di Negaranegara Barat menunjukkan kecenderungan insidensi menjadi plateau; sebaliknya terindikasi adanya kecenderungan meningkat diwilayahwilayah Asia-Pasifik. Di Indonesia pada Sidang Organisasi Konker PGI-PEGI-PPHI Yogyakarta 2004 telah tercetus Draft Konsensus Nasional Alur Diagnosis dan Penatalaksanaan IBD di Indonesia sebagai jawaban terhadap indikasi laporan terakhir tersebut. Konsensus ini 1

Konsensus Nasional Penatalaksanaan IBD di Indonesia 2011

dilandaskan kepada angan-angan proses pencatatan dan pelaporan yang lebih seragam dan lebih bertanggung-jawab untuk suatu penelitian epidemiologi, baik dalam populasi maupun data Rumah Sakit. Latar-belakang dibuatnya Konsensus IBD, secara teknis didasarkan atas beberapa hal, yakni: (1) Diperlukannya pengetahuan yang cukup dan awareness tentang IBD di Indonesia, mengingat perjalanan penyakit IBD yang bersifat kronik-eksaserbatif; (2) Diperlukannya kemampuan klinis untuk dapat membedakan IBD dengan penyakit kolon lain yang banyak di Indonesia dan mempunyai kemiripan gambaran klinis, seperti kolitis Tbc dan amoebiasis usus, serta keganasan usus; (3) Dibutuhkan sarana penunjang diagnosis yang lengkap dan relatif mahal untuk menegakkan diagnosis serta menyingkirkan diagnosis bandingnya, dimana hal tersebut belum tersedia merata di seluruh Indonesia; (4) Keperluan Konsensus: agar temuan kasus IBD dapat terlaksana, penatalaksanaan lebih optimal, serta program pencatatan-pelaporan lebih akurat. Konsensus yang sekarang ini merupakan Draft Konsensus Nasional IBD yang disusun Tahun 2005 yang diperbaharui secara redaksional dan lay-out, serta dengan penambahan informasi baru sesuai perkembangan yang ada, namun tanpa meninggalkan / mengurangi isi-esensi yang terkandung di dalam materi konsensus tersebut sebelumnya.

2

II. Epidemiologi, Etio-patogenesis dan Gambaran Klinis

Sistim rujukan di Indonesia belum berkembang secara optimal sehingga sebahagian besar kasus terduga IBD akan mengalami under-diagnosed atau justru over-diagnosed dan sangat dimungkinkan oleh karena terjadinya variasi akurasi diagnosis antar laporan, mengingat adanya perbedaan sarana penunjang-diagnostik yang tersedia. Kewenangan profesi yang mampu melakukan penilaian pada kasus tersebut bertujuan agar tidak terjadi under-treatment atau over-treatment pada pasien.

1. Epidemiologi Sudah hampir 4 tahun berlalu sejak rencana penyusunan Konsensus pertama-kali dicanangkan, akan tetapi hingga saat ini belum dapat diwujudkan suatu penelitian epidemiologi untuk IBD di Indonesia. Data IBD masih berdasarkan laporan Rumah Sakit (Hospital based) saja. Data lama dari Jakarta dapat dilihat pada tabel 1. Data baru yang dilaporkan dari beberapa Rumah Sakit di Jakarta dan daerah, dapat dilihat seperti pada tabel 2. Tabel 1. Data IBD berbasis Unit Endoskopi di Rumah Sakit di Jakarta

Sumber Data RSCM 1991 - 1995 RSCM 1996 Dharmika D, Gastroenterol Hep M Simadibrata, Tesis doctor 2002

KU 2,8%* 25%** 5,5%*** 5,2%*

* Dari total kolonoskopi; ** Dari total kasus Kolitis; *** Dari total kasus diare kronik, berdarah dan nyeri perut

3

PC 1,4%* 5,5%** 2,0%*** 5,2%*


Dari data di Unit Endoskopi pada beberapa Rumah Sakit di Jakarta (RSCM, RS Tebet, RS Siloam Gleaneagles, RS Jakarta) didapatkan kesan bahwa kasus IBD terdapat pada 12,2% dari kasus yang dikirim dengan diare kronik, 3,9% dari kasus dengan hematokhezia, 25,9% dari kasus dengan diare kronik + berdarah + nyeri perut. Sedangkan pada kasus dengan nyeri perut didapatkan sebesar 2,8%. Tabel 2. Data IBD dari Total Kolonoskopi di Beberapa Rumah Sakit Nasional

Sumber Data

Jumlah Kolonoskopi

RSCM Tahun 2001 – 2006

IBD

KU

PC

1541

8,3%

5,4%

2,9%

RSPAD Gatot Soebroto Tahun 2002 - 2006

532

10,15%

6,95%

3,20%

RS Hasan Sadikin, Bandung Tahun 2007

192

9,89%

8,33%

1,56%

RSUP Dr Sardjito, Yogyakarta Tahun 2007

269

44%

23%

3,3%

RSZA Banda Aceh Tahun 2006 - 2007

113

4,25%

2,55%

1,70%

RSAB/PengCab PGI, Pekanbaru Tahun 2007

325

5,23%

3,08%

2,15%

RS Syaiful Anwar, Malang Tahun 2007

364

17%

16%

1%

86

1,16%

?

?

166

26,5%

16,3%

10,2%

RSUD Jambi, Tahun 2007 RS Usadha Insani, Tangerang Tahun 2007

Pengambilan data berbagai Rumah Sakit di Jakarta dan Daerah dilakukan secara survey berdasarkan data endoskopi dimasingmasing rumah sakit tersebut . Dari data yang ada dapat disimpulkan bahwa sementara ini kasus KU cenderung terlihat lebih banyak daripada kasus PC. (lihat tabel 2)

4


2. Etio-Patogenesis Sampai saat ini belum diketahui etiologi IBD yang pasti maupun penjelasan yang memadai mengenai pola distribusinya. Konsep dasar patogenesis IBD dapat diilustrasikan seperti pada bagan di bawah ini.

Bagan 1. Konsep dasar Patogenesis IBD

Tidak dapat disangkal bahwa faktor genetik memainkan peranan penting dengan adanya kekerapan yang tinggi pada anak kembar dan adanya keterlibatan familial. Teori adanya peningkatan permeabilitas epitel usus, terdapatnya anti neutrophil cytoplasmic autoantibodies, peran nitric oxide dan riwayat infeksi (terutama M. paratuberculosis) banyak dikemukakan. Yang tetap menjadi masalah adalah hal apa yang mencetuskan keadaan tersebut. Defek imunologisnya kompleks, antara interaksi antigen eksogen, kemudahan masuk antigen (termasuk permeabilitas usus) dan kemungkinan disregulasi mekanisme imun pasien IBD. Secara umum diperkirakan bahwa proses patogenesis IBD diawali oleh adanya infeksi, toksin, produk bakteri atau diet intralumen kolon, yang terjadi pada individu yang rentan dan dipengaruhi oleh faktor genetis, defek imun, lingkungan, sehingga terjadi kaskade proses inflamasi pada dinding usus. 5


3. Gambaran Klinis Diare kronik yang disertai atau tanpa darah dan nyeri perut merupakan manifestasi klinik IBD yang paling umum dengan beberapa manifestasi ekstra intestinal seperti arthritis, uveitis, pioderma gangrenosum, eritema nodosum dan kolangitis. Disamping itu tentunya disertai dengan gambaran keadaan sistemik yang timbul sebagai dampak keadaan patologis yang ada seperti gangguan nutrisi. Gambaran klinis KU relatif lebih seragam dibanding PC. Hal ini disebabkan distribusi anatomik saluran cerna yang terlibat pada KU adalah kolon, sedangkan pada PC lebih bervariasi, yaitu dapat melibatkan atau terjadi pada semua segmen saluran cerna mulai dari mulut sampai anorektal. Perjalanan klinik IBD ditandai oleh fase aktif dan fase remisi. Fase remisi dapat disebabkan oleh pengobatan tetapi tidak jarang dapat terjadi secara spontan. Dengan perjalanan klinik IBD yang kronik-eksaserbasi-remisi, diusahakan suatu kriteria klinik sebagai gambaran aktifitas penyakit untuk keperluan pedoman keberhasilan pengobatan maupun penetapan fase remisi. Secara umum Disease Activity Index (DAI) yang didasarkan pada frekuensi diare, ada tidaknya perdarahan peranum, penilaian kondisi mukosa kolon pada pemeriksaan endoskopi serta penilaian keadaan umum (tanda-tanda vital, kesadaran, status gizi), dapat dipakai untuk maksud tersebut. Namun penetapan DAI ini belum ada dari PB PGI. Derajat klinik KU dapat dibagi atas berat, sedang dan ringan berdasarkan frekuensi diare, ada tidaknya demam, derajat beratringannya anemia yang terjadi dan LED (laju endap darah) sesuai Klasifikasi Truelove. Perjalanan penyakit KU dapat dimulai dengan serangan pertama yang berat atau dimulai dengan tampilan ringan yang bertambah berat secara gradual setiap minggu. Berat ringannya 6


serangan pertama sesuai dengan panjangnya kolon yang terlibat. Lesi mukosa bersifat difus dan terutama hanya melibatkan lapisan mukosa. Pada PC selain gejala umum diatas, adanya fistula merupakan hal yang karakteristik (termasuk perianal). Nyeri perut relatif lebih mencolok. Hal ini disebabkan oleh sifat lesi yang transmural sehingga dapat menimbulkan fistula dan obstruksi serta berdampak pada timbulnya bacterial overgrowth. Lihat tabel 3. Tabel 3. Gambaran Klinik IBD klinis

Kolitis Ulseratif / KU

Penyakit Crohn / PC

++ ++ + 0 +/+ +/95% + +

++ + ++ ++ ++ ++ ++ 50% + +/-

Diare kronik Hematokhezia Nyeri perut Massa abdomen Fistulasi Stenosis/striktur Keterlibatan usus halus Keterlibatan rektum Ekstra-intestinal Megatoksik kolon Keterangan: ++ Sering;

+ Kadang;

+/- Jarang;

0 Tidak ada

Tabel 4.Gambaran Patologis IBD Patologis Lesi bersifat segmental (ada skip area) Lesi bersifat transmural Granuloma Fibrosis Fistulasi Predileksi anatomik: Ileo-caecal Rektum Keterangan : ++ Sering;


Penyakit Crohn / PC

0 +/0 + +/-

++ +/++ 50% ++ ++

+/++ ++ +/+ Kadang; +/- Jarang; 0 Tidak ada

7


Adanya gambaran klinik IBD yang bervariasi ini, memerlukan pengetahuan yang cukup memadai untuk membedakannya dengan penyakit lain yang sering di Indonesia ( dan juga negara-negara berkembang lainnya) seperti kolitis infeksi dan Tbc usus. Gambaran klinis, bahkan radiologik dan endoskopik (lihat gambar 1 dan 2), sulit untuk membedakan PC dengan Tbc gastrointestinal yang mempunyai predileksi anatomik yang sama, yaitu di daerah ileo-caecal. Pemeriksaan histopatologikpun tidak jarang sulit untuk menyingkirkan penyakit infeksi kronik yang endemik ini (Apakah LED dapat membedakan?). Setelah mendapatkan diagnosis IBD, masuk dalam tahap berikutnya, yaitu membedakan apakah kolitis ulseratif (KU), penyakit Crohn (PC) atau untuk sementara dimasukkan dalam kategori Indeterminate colitis (IC) bila sulit dibedakan.

Gambar 2. Mukosa Kolon pada PC

Gambar 1. Mukosa Kolon pada KU

8

III. Penatalaksanaan IBD

Di dalam rencana penatalaksanaan sesuai catatan medik berorientasi masalah (CMBM, atau POMR – problem oriented medical report) disimpulkan tiga pendekatan pengelolaan kasus, meliputi rencana diagnostik (rencana penunjang diagnosis penyakit), rencana terapeutik (rencana pengobatan penyakit) dan rencana edukasional (pemberian informasi / penjelasan tentang situasi penyakit) yang secara simultan harus menjadi bagian penting kegiatan keseharian dokter dalam mengelola kasus. Untuk �� Konsensus Nasional Penatalaksanaan IBD, pola ini dijadikan sebagai acuan. Sebagai ringkasan dan pedoman, dalam rangka memudahkan proses pemahaman alur diagnosis dan pengobatan (terapeutik), disusun pula rangkaian algorithma penatalaksanaan IBD.

1. Rencana Diagnostik Umumnya, rencana penunjang diagnosis disimpulkan setelah anamnesis dan pemeriksaan fisik dilakukan dan berdasarkan temuan patofisiologi, patologi-anatomi serta etiologi sesuai pengkajian data kasus dan dipertimbangkan sesuai keperluan (tidak berlebih-lebihan) dalam rangka menyimpulkan masalah dan menegakkan diagnosis IBD. Penunjang diagnostik yang lazim untuk pengkajian / penegakan diagnosis IBD meliputi gambaran laboratorium, pemeriksaan radiologi, endoskopi, serta histo-patologi. 1.1.Gambaran Laboratorium. Umumnya tidak ada parameter laboratorium yang spesifik untuk IBD, sebagian besar hanya merupakan parameter proses inflamasi secara umum atau 9


dampak sistemik akibat proses inflamasi gastrointestinal yang mempengaruhi proses digesti / absorpsi. Adanya gambaran abnormalitas hemoglobin, lekosit, LED, trombosit, C-reactive protein (CRP), kadar besi serum dapat terjadi pada IBD dan pada semua kasus infeksi. Juga, tidak terdapat perbedaan yang spesifik antara gambaran laboratorium PC dan KU. Data laboratorium lebih banyak berperan untuk menilai derajat aktifitas penyakit dan dampaknya pada status nutrisi pasien. Penurunan kadar hemoglobin, hematokrit dan besi serum dapat menggambarkan derajat kehilangan darah lewat saluran cerna. Tingginya laju endap darah (LED) dan CRP yang positif menggambarkan aktifitas inflamasi, seta rendahnya kadar albumin mencerminkan status nutrisi yang rendah. 1.2.Pemeriksaan Radiologi. Teknik pemeriksaan radiologi kontras ganda merupakan pemeriksaan diagnostik pada IBD yang saling melengkapi dengan endoskopi. Barium kontras ganda dapat memperlihatkan lesi striktur, fistulasi, mukosa yang iregulair, gambaran ulkus dan polip ataupun perubahan distensibilitas lumen kolon berupa penebalan dinding usus dan hilangnya haustrae. Interpretasi radiologik tidak berkorelasi dengan aktifitas penyakit. Pemeriksaan radiologik merupakan kontraindikasi pad KU berat karena dapat mencetuskan megakolon toksik. Foto polos abdomen secara sederhana dapat mendeteksi adanya dilatasi toksik, yakni suatu penampakan lumen usus yang melebar tanpa material feses didalamnya. Untuk menilai keterlibatan usus halus dapat dipakai metoda enteroclysis yaitu pemasangan kanul naso-gastrik sampai melewati ligamentum Treitz sehingga barium dapat dialirkan secara kontinyu tanpa terganggu oleh kontraksi

10


pylorus. Peran CT-scan dan USG lebih banyak ditujukan kepada PC dalam mendeteksi adanya abses atau fistula. 1.3.Pemeriksaan Endoskopi. Pemeriksaan endoskopi memainkan peranan paling penting dalam penegakan diagnosis dan terapi IBD. Akurasi diagnostik kolonoskopi pada IBD adalah 89% dengan 4% kesalahan dan 7% hasil meragukan. Gambaran patologis KU dan PC yang karakteristik per endoskopik dapat dilihat pada tabel 4. Per endoskopik pula, penilaian aktifitas kolitis ulseratif (KU) relatif mudah dengan menilai gradasi patologis IBD melalui berat-ringan lesi mukosa dan luasnya bagian usus yang terlibat (lihat tabel 5). Tetapi pada penyakit Crohn (PC), Tabel 5. Gambaran Lesi Endoskopik IBD Temuan Kolonoskopi Lesi Inflamasi (hiperemia, ulserasi, dll) Bersifat kontinyu Adanya skip area (ada mukosa normal diantara lesi) Keterlibatan rektum Lesi mudah berdasar Cobblestone appereance (CSA) atau pseudopolip Sifat Ulkus Terdapat pada mukosa yang inflamasi Keterlibatan ileum Lesi ulkus bersifat diskrit Bentuk Ulkus Diameter > 1 cm Dalam Bentuk linier (longitudinal) Aphtoid Keterangan :

0 = Tidak ada;


Penyakit Crohn / PC

+++

+

0 +++ +++

+++ + +

+

+++

+++ 0 +

+ ++++ ++++

+ + + 0

+++ +++ +++ ++++

 ++++sangat diagnostik (karakteristik)

11


hal terebut lebih sulit terlebih bila ada keterlibatan usus halus (tidak terjangkau oleh tehnik pemeriksaan kolonoskopik biasa), sehingga dipakai kriteria yang lebih spesifik, disebut Crohn’s Disease Activity Index (C-DAI) yang didasari oleh adanya penilaian demam, data laboratorium, manifestasi ekstra-intestinal, frekuensi diare, nyeri abdomen, fistulasi, penurunan berat badan, terabanya massa intra-abdomen dan rasa sehat pasien. 1.4.Pemeriksaan Histo-patologi. Harus diakui bahwa, spesimen yang berasal dari operasi lebih mempunyai nilai diagnostik daripada spesimen yang diambil secara biopsi per endoskopik. Terlebih lagi bagi PC yang lesinya bersifat transmural sehingga tidak terjangkau oleh forcep biopsi. Gambaran untuk KU adalah adanya abses kripti, distorsi kripti, infiltrasi sel MN (mononukleus) dan PMN (polimorfonukleus) di lamina propria. Sedangkan pada PC adanya granuloma tuberkuloid (terdapat pada 20-40% kasus) merupakan hal yang karakteristik disamping adanya infiltrasi sel makrofag dan limfosit di lamina propria serta ulserasi yang dalam. Temuan molekular displasia pada mukosa dapat dihubungkan dengan adenoma atau carcinoma, yang merupakan hasil provokasi keradangan kronik pada IBD. Secara praktis, alur proses diagnosis IBD didasarkan kepada: (1) Anamnesis yang akurat, adanya perjalanan penyakit yang akut disertasi eksaserbasi kronik-remisi, diare, kadang berdarah, nyeri perut, serta ada riwayat keluarga. (2) Gambaran klinis yang sesuai. (3) Data laboratorium yang menyingkirkan penyebab inflamasi lain, terutama untuk Indonesia adanya infeksi gastrointestinal. Eksklusi penyakit tbc sangat penting mengingat gambaran kliniknya sangat mirip dengan PC. Tidak ada parameter laboratorium yang spesifik untuk IBD. (4) Temuan endoskopik 12


yang karakteristik dan didukung konfirmasi histo-patologik. (5) Temuan gambaran radiologik yang khas. (6) Pemantauan perjalanan klnik pasien yang bersifat akut-remisi-eksaserbasi kronik. Lihat bagan 2.

Bagan 2. Alur Proses Diagnosis IBD

Realitas permasalahan di Indonesia dalam hal temuan kasus

baru (diagnosis kasus) IBD adalah tidak meratanya ketersediaan fasilitas penunjang diagnostik seperti endoskopi dan radiologi. Dalam keadaan demikian, selain faktor sistim rujukan, maka harus ditingkatkan kemampuan klinik dalam menegakkan diagnosis pereksklusionum untuk memperoleh temuan kasus baru (kasus terduga) IBD. Sebagian besar penyakit infeksi dapat disingkirkan/ ditegakkan berdasarkan gambaran klinik dan laboratorium (atau radiologi) yang tersedia. 13


Sistim rujukan ideal diharapkan dapat mengatasi proses

diagnosis IBD secara efisien dan efektif. Tetapi kenyataan di lapangan hal ini masih jauh dari harapan. Selain melengkapi sarana penunjang diagnostik, maka secara bertahap harus ada peningkatan pengetahuan mengenai IBD dan kewaspadaan akan keberadaannya dalam populasi praktek sehari-hari, sehingga bila sistim rujukan dapat dilaksanakan terjadi peningkatan pelayanan kesehatan yang diharapkan.

Disini pentingnya peran pelayanan kesehatan lini pertama

dalam menjaring temuan kasus baru IBD (case finding). Tetapi selain diberikannya pengetahuan dan keterampilan dalam proses diagnosis IBD, tentunya juga harus dibekali pengetahuan dan kewenagan dalam proses pengobatan terutama bila kasus tersebut tidak dapat dirujuk untuk proses diagnosis definitif.

Perannya suatu konsensus profesi adalah untuk mengayomi hal itu agar dalam penatalaksanaan dapat dipertanggung-jawabkan kaedah ilmiahnya walaupun terdapat keterbatasan dalam sarana penunjang diagnostik.

Gambaran/perjalanan klinis, data laboratorium dan beberapa

data penunjang diagnostik pada prinsipnya dapat membawa dokter kearah suatu diagnosis kerja (dalam CMBM disebut sebagai simpulan/rumusan masalah) yang diawali dari kasus terduga IBD (possible IBD), masalah (diagnosis kerja) IBD serta berakhir sebagai diagnosis definitif IBD.

Secara konseptual alur diagnosis pada pelayanan lini pertama

(primary care) dapat disederhanakan seperti pada bagan 3 di bawah dan bagan 4 pada lini kedua (secondary care) dimana sarana diagnostik endoskopi belum tersedia tetapi saran penunjang lainnya sudah ada.

14


Pada pelayanan tingkat ketiga (tertiary referal cases finding)

dimana pasien dengan masalah IBD dirujuk kepusat pelayanan medis di RS dengan ketersediaan sarana diagnostik endoskopi lengkap, polanya dapat sampai menegakkan diagnosis definitif IBD, lihat bagan 5.

Bagan 3. Temuan Kasus Baru (Case Finding) IBD di Pelayanan Kesehatan Lini Pertama (Primary Care)

Bagan 4. Temuan Kasus Baru (Case Finding) IBD di Pelayanan Kesehatan Tingkat kedua (Secondary Care)

15


Bagan 5. Temuan Kasus Baru (Case Finding) IBD di Pelayanan Kesehatan Tingkat Tiga (Tertiary Care)

2. Rencana Terapeutik Rencana terapeutik lebih ditekankan kepada penghambatan kaskade proses inflamasi (kalau tidak dapat dihilangkan sama sekali) karena etiologi dan patogenesis IBD belum jelas, mengacu kepada konsep pengobatan umum serta prinsip terapi medikamentosa pada IBD, yakni : (1) Mengobati keradangan aktif IBD dengan cepat sampai tercapai remisi; (2) Mencegah keradangan berulang dengan mempertahankan remisi selama mungkin; dan (3) Mengobati serta mencegah komplikasi. Pada pelayanan primer dan sekunder, dimana sarana endoskopi belum dimiliki, diagnosis pasti sebagai dasar pengobatan definitif tidak dapat ditegakkan, sehingga dibutuhkan suatu pedoman empirik yang bisa mengarahkan pengobatan kesasaran yang sesuai. Untuk hal itu diperlukan algoritma yang dapat diterima oleh semua komponen yang terlibat. Sedangkan tindakan bedah dipertimbangkan pada tahap akhir bila medikamentosa mengalami kegagalan atau 16


komplikasi tak teratasi berupa perforasi usus yang terlibat, perdarahan persisten, stenosis usus fibrotik, obstruksi, degenerasi maligna (risiko terjadinya kanker pada IBD lebih kurang 13%), ataupun megakolon toksik terutama pada KU.

2.1. Pengobatan Umum Dilatar-belakangi oleh dasar berfikir, bahwa dugaan adanya faktor/agen proinflamasi dalam bentuk bakteri intralumen usus dan komponen diet sehari-hari yang dapat mencetuskan proses inflamasi kronik pada kelompok yang rentan, harus dieliminasi dengan berbagai cara tindakan. Rencana Tindakan, dapat dipertimbangkan beberapa langkah berikut : 2.1.1. Pemberian antibiotik/khemoterapeutik: Metronidazole cukup banyak diteliti dan bermanfaat pada PC dalam menurunkan derajat aktifitas penyakitnya dalam keadaan aktif, jika diberikan dalam dosis terbagi 1500 – 3000 mg/hari. Pada KU jarang diberikan antibiotik sebagai terapi terhadap agen inflamasi. 2.1.2. Lavase usus, dapat dengan cairan fisiologis maupun eksperimen dengan sukralfat cair. 2.1.3. Mengikat produksi bakteri, dikatakan berbagai jenis probiotik ada perannya disini. 2.1.4. Mengistirahatkan kerja usus, dan atau dengan perubahan pola diet. Disamping beberapa konstituen diet yang harus dihindari karena dapat mencetuskan serangan (seperti wheat, cereal yeast dan produk peternakan), terdapat pula konstituen yang bersifat antioksidan yang dalam penelitian dilaporkan ber manfaat pada kasus IBD, yaitu glutamin dan asam lemak rantai pendek. 17


2.2 Pengobatan Keradangan Aktif Ada berbagai golongan obat yang dapat berperan dalam mengobati keradangan aktif IBD dengan tujuan menginduksi remisi secepat mungkin. Golongan obat tersebut adalah kortikosteroid dan asam amino salisilat.

2.2.1. Obat Golongan Kortikosteroid Dilatar-belakangi oleh dasar berfikir, bahwa sampai saat ini obat golongan glukokortikoid masih merupakan obat pilihan untuk IBD derajat sedang dan berat dalam fase keradangan aktif. Kortikosteroid konvensional peroral sangat efektif untuk induksi cepat remisi klinis tetapi tidak berperan didalam mempertahankan remisi. Pada keadaan berat diberikan steroid parenteral. Untuk mempertahankan remisi, dosis kortikosteroid diturunkan bertahap (tappered off slowly) mengikuti introduksi obat-obat immuno-modulators / imunosupresif. Rencana bertindak diawali dengan : (a) Memilih Obat: Secara konvensional, prednison, metilprednisolon atau steroid enema masih menjadi pilihan yang sering karena murah dan mudah dijangkau. Preparat budesonide (Budenofalk) dipakai untuk memperoleh tujuan konsentrasi steroid yang tinggi pada dinding usus, dengan efek sistemik (dan efek sampingnya) yang rendah, khususnya pada pengobatan IBD di daerah ileum terminalis dan colon ascendens baik dalam bentuk preparat oral lepas lambat ataupun enema. (b) Mempertimbangkan dosis. Dosis rata-rata yag banyak digunakan untuk mencapai fase remisi adalah setara dengan 40-60 mg prednison, atau setara prednisolon dalam rentang dosis 0,5 – 1,0 mg/kgbb. Tindakan terapi kemudian tappering off dose setelah remisi yang tercapai dalam waktu 8-12 minggu. 18


2.2.2. Obat Golongan Asam aminosalisilat Dilatar-belakangi oleh dasar berfikir, bahwa preparat sulfasalazin merupakan obat yang sudah lama dan mapan dipakai dalam pengobatan IBD, terdiri dari gabungan sulfapiridin dan aminosalisilat dalam ikatan azo yang dalam usus dipecah menjadi sulfapiridin dan mesalazine / 5-acetil salicylic acid / 5-ASA. Telah diketahui bahwa yang berperan sebagai anti-inflamasi / antiradang adalah mesalazine atau 5-ASA ini. Efek samping 5-ASA murni lebih kecil dibanding Sulfasalazin (terdapat pada unsur sulfapiridin), sedangkan efektifitas relatif sama dalam pengobatan IBD. Rencana tindakan : (a) Preparat 5-ASA murni atau derivatnya (olsalazine: ikatan bersama dua molekul mesalazine) lebih diutamakan dibanding mesalazine yang terikat molekul pembawa (carrier molecule: sulfasalazine dan blasalazide), karena dapat dilepas lambat pada pH > 5 (dalam lumen usus halus/ileum terminalis dan kolon proksimal) serta lebih efektif dalam penggunaan oral (coated) maupun rektal (foam-enema / suppository). (b) Dosis rata-rata 5-ASA untuk mencapai remisi adalah 2-4 gram/hari. Setelah remisi tercapai – yang umumnya setelah 16-24 minggu – diberikan kemudian dosis pemeliharaan yang bersifat individual. Terapi jangka panjang 5-ASA dapat pula mencegah terjadinya kanker kolorektal – dengan cara apoptosis dan menurunnya proliferasi mukosa kolorektal – pada IBD.

2.3. Pengobatan Pencegahan Keradangan Berulang Upaya pengobatan pencegahan keradangan berulang IBD adalah dengan mempertahankan masa remisi selama mungkin melalui dosis pemeliharaan 5-ASA yang bersifat individual atau melalui introduksi/ 19


substitusi obat steroid pada fase keradangan akut dengan obat-obat Golongan Imunosupresif (Immunomodulators), Anti-tumour necrosis antibody dan Probiotik. Selanjutnya dapat pula dilengkapi dengan memperbaiki life style (gaya hidup) individual yang lebih sesuai untuk menghambat kondisi perkembangan patogenesis IBD.

2.3.1. 5-ASA/Mesalazine Komponen 5-Aminosalicylic acid (5-ASA) dari sulfasalazine (aminosalicylates) dikenal dalam berbagai merk dagang yang cukup populer. Di Indonesia paling banyak dipakai Salofalk yang mempunyai 4 sediaan Salofalk tablet 500 mg, 250 mg, Enema 4g/ 60 ml serta supositoria 500 mg, disamping itu ada Pentasa dan Asacol (dari Singapura). Untuk dosis pemeliharaan (maintenance doses) diberikan 1,5-3,0 gram/hari. Untuk kasus-kasus usus bagian kiri/distal, dapat diberikan mesalazine/5-ASA suppositoria atau enema. Tapi untuk kasus yang berat, preparat 5-ASA (mesalazine) saja biasanya tidak cukup adekwat.

2.3.2. Immunomodulators (Obat Golongan Imunosupresif) Ada berbagai preparat yang biasa dipakai untuk kelompok ini, yakni: Azathioprine dan 6-mercaptopurine (6-MP), Cyclosporine, Methotrexate dan golongan antibiotik tertentu yang memiliki efek imunomodulasi. Azathioprine atau metabolit aktifnya 6-MP, memerlukan waktu pemberian 2-3 bulan sebelum memperlihatkan efek terapeutiknya. Umumnya sebagai introduktor/substituensi pada kasus-kasus steroid dependent atau refrakter (steroid refractory IBD patients). Umumnya dosis initial 50 mg sampai tercapai efikasi substitusi, kemudian 20


dinaikkan bertahap 2,5 mg/kgbb untuk azathioprine atau 1,5 mg/ kgbb untuk 6-MP. Efek samping yang sering, meliputi nausea dan dispepsia, lekopenia, limfoma, hepatitis dan pankreatitis. Siklosporin intravena dapat dipakai sebagai penatalaksanaan akut dari kasus KU-refrakter steroid berat dengan keberhasilan bisa mencapai 50%-80%. Pada kasus PC-fistulated, dapat menutup secara cepat. Sayangnya, konversi ke dosis oral sering menyebabkan relapses pada banyak kasus. Efek samping yang sering muncul adalah nefrotoksisitas, fits (?) dan infeksi oportunistik (Pneumocystis carinii pneumonia). Methotrexate dikenal sebagai preparat yang efektif untuk kasus PC-steroid dependent dan terakhir dikenal sangat baik untuk mempertahankan remisi pada KU. Untuk induksi diberikan 25 mg secara parenteral per minggu (sc atau im) sampai selesai tappered off steroid selesai, kemudian dosis pemeliharaan dipertimbangkan pada batas tidak terjadi efek samping yang berhubungan dengan efek imunosupresi seperti munculnya pneumonia interstitialis dan atau fibrosis hati. Biasanya respons efektifitas klinis akan terlihat dalam beberapa minggu.

2.3.3. Agen Biologik, Antibiotik dan Probiotik Beberapa obat anti-tumor (dikenal juga sebagai ‘biologic agents’) akhir-akhir ini banyak dicobakan kepada IBD, seperti Infliximab dengan efek anti-tumour necrosing factor (anti-TNF) dan beberapa lagi lainnya (adalimumab, certolizumab) yang sedang dikembangkan dalam clinical trials. Umumnya diindikasikan untuk kasus PC fistulated sedang dan berat (refrakter steroid). Secara ekonomik, masih sangat mahal namun kedepan diharapkan golongan preparat ini lebih affordable (memiliki kemampuan) menuntaskan masalah terapi IBD. 21


Peran antibiotik umumnya tidak ada untuk antimicrobial per se, namun sebagai efek imunomodulasi dapat dicobakan. Metronidazol dan siprofloksasin secara sendiri atau kombinasi keduanya dapat diberikan dan efektif pada PC-perianal. Sebaliknya, flora enterik memegang peran dalam patogenesis radang usus non-infeksi (RUNI). Dengan dasar itu, banyak penelitian dapat menerima probiotik sebagai salah-satu modalitas terapi IBD, terutama untuk KU tipe pembentukan keradangan kantong iliaka (ileal pouch formation, pouchitis).

2.3.4. Memperbaiki Gaya hidup Tidak dapat disangkal bahwa merokok dan kehidupan dengan risiko-tinggi, seperti pada penderita HIV-AIDS merupakan predisposisi patogenesis IBD disamping gizi buruk (malnutrition). Risiko rekurensi IBD meningkat dua kali lipat pada smokers, merokok juga menurunkan efektifitas infliksimab. Pada penderita HIV-AIDS, penurunan daya tahan tubuh menyebabkan proses keradangan akan semakin meningkat dan juga mengundang infeksi oportunistik. Memperbaiki gaya hidup membutuhkan kerjasama yang paripurna dari segenap unsur yang terlibat.

2.4. Pengobatan Pencegahan Komplikasi Beberapa faktor penting yang berperan dan terlibat langsung adalah : Nutrition, Surgery, Health-mentally Social Working Group. Nutrisi yang baik sangat berarti pada penatalaksanaan IBD. Konsultan Gizi (Dietitian) perlu terlibat aktif memacu perbaikan kondisi malnutrisi (osteoporosis, defisiensi besi) dengan mensuportasi suplemen-mineral dan vitamin (terutama kalsium, zat besi, vit D 22


dan B12). Perubahan diet termasuk memperbaiki/mengurangi diet laktosa dan fruktosa untuk mencegah diare serta diet rendah serat untuk mencegah perburukan PC-strictures and intestinal narrowing. Begitu juga dengan kelompok pekerja sosial-kesehatan, yang secara psikologis mampu memberikan dukungan yang sesuai dan layak. Pasien KU berat umunya disertai oleh buang air besar berdarah (hematokhezia) yang sering berulang (10-15 kali/hari), dihubungkan dengan kehilangan berat badan, dehidrasi, demam dan anemia berat. Untuk keadaan demikian dibutuhkan perawatan rumah sakit (admission to hospital) karena KU bisa secara progresif mengalami komplikasi megakolon toksik, obstruksi intestinal, perforasi dan kematian. Tujuan perawatan RS adalah untuk pengobatan segera dan pengendalian resusitasi cairan, mengistirahatkan kolon, suportasi nutrisi dalam bentuk TPN (total parenteral nutrisi), pemberian kortikosteroid intravena, obat-obat lain, bahkan mungkin persiapan untuk pertimbangan prosedur bedah cito (tabel 5). Demikian pula dengan PC, indikasi rawat inap di RS sama seperti KU, disamping dapat pula akibat adanya fistula dan abses perianal.

2.5. Prosedur Bedah Indikasi bedah dan kerjasama dengan tim bedah digestif diperlukan untuk kasus-kasus refrakter (lebih dari 15% kasus IBD) dan complicated. Hal ini perlu dipertimbangkan sejak awal dalam rangka memperbaiki kualitas hidup pasien. Untuk kasus-kasus KU, disamping terapi steroid intravena, lebih dari 25% kasus complicated akhirnya harus menjalan i prosedur bedah emergensi. Melihat tingginya prevalensi kasus refrakter dan fulminant pada IBD yang akhirnya memerlukan tindakan bedah cito, maka pertimbangan prosedur bedah memang harus difikirkan sejak awal melakukan 23


pengkajian kasus-kasus IBD. Beberapa prosedur bedah yang perlu dipertimbangkan dapat dilihat pada tabel 6 dibawah ini. Tabel 6.Prosedur Bedah Untuk IBD.*/ Kolitis Ulseratif Penyakit Crohn Duodenal disease

*/

Kolektomi dan ‘Ileal Pouch Formation’ Proktokolektomi dengan Ileostomi Kolektomi dengan Ileorektal anastomosis Strikturoplasti, duodenojejunostomi Dilatasi balloon per endoskopi

Small bowel disease

Fistulas: reseksi dan anastomosis segmen yang rusak Strictures: reseksi,strikturoplasty atau dilatasi balon

Colorectal disease

Kolektomi segmental untuk penyakitpenyakit terbatas Proktokolektomi untuk penyakit-penyakit difus dan ekstensif

Severe anorectal disease

Reseksi abdominoperineal dengan endcolostomy permanen.

Disarikan dari rujukan no. 18 dan 22.

3. Rencana Edukasional Secara komprehensif dan simultan, penatalaksanaan IBD harus dimengerti oleh pasien dan keluarganya. Oleh karena itu, pemahaman terhadap kasus dan proses diagnostik dan terapeutik yang direncanakan serta yang dilakukan, harus senantiasa diinformasikan kepada dan dengan persetujuan pihak pasien dan keluarganya. Termasuk disini proses informed consent dan patient safety. Dalam edukasi pasien dan keluarga ini juga disampaikan tentang komplikasi yang mungkin terjadi akibat perjalanan penyakit yang kronik-eksaserbasi, serta 24


prognosis penyakit yang pada dasarnya banyak dipengaruhi oleh ada tidaknya komplikasi serta tingkat respon terhadap pengobatan konservatif. Sebagai implikasi klinis suatu komplikasi kemungkinan tindakan bedah harus pula diinformasikan sejak awal dan apabila intevensi bedah akan dimulai, seharusnya persiapan tindakan berupa konsultasi toleransi operasi termasuk informed consent tertulis sudah dikerjakan.

4. Rencana Evaluasi Evaluasi dimaksudkan sebagai kontrol terhadap tiga konsep diagnostik, terapeutik dan edukasi diatas. Secara umum tiga konsep diatas dikenal sebagai konsep penatalaksanaan, dimana pada pelayanan kesehatan primer (lini pertama), dapat di ringkas dalam bentuk algoritma seperti pada bagan 6, 7 dan 8 berikut ini. Algoritma untuk penatalaksanaan temuan kasus baru (case finding) IBD digambarkan seperti pada bagan 6, sedangkan untuk penatalaksanaan kasus lama atau hasil rujukan dari sentra yang lebih tinggi dengan diagnosis kerja yang telah disimpulkan , dapat dipedomani dari algorithma bagan 7 dan 8.

25


Bagan 6. Algorithma Penatalaksanaan Temuan Kasus Baru (Diagnosis Terduga) IBD di Pelayanan Kesehatan

Bagan 7. Algorithma Rencana Terapeutik Kolitis Ulseratif di Pelayanan Kesehatan Lini Pertama (Primary Care)

26


Bagan 8. Algorithma Rencana Terapeutik Penyakit Crohn di Pelayanan Kesehatan Lini Pertama (Primary Care)

27

IV. Penutup Sebagai penutup, dapat disimpulkan beberapa hal sebagai berikut. 1. Diagnosis klinik, radiologik dan endoskopik pada kasus klasik IBD yang dilaksanakan oleh sentra pelayanan kesehatan yang lengkap adalah relatif mudah. 2. Keterbatasan atau tidak meratanya ketersediaan sarana penunjang diagnosis endoskopik dan histo-patologi di sentra pelayanan kesehatan di Indonesia akan mempersulit untuk menyingkirkan diagnosis banding. 3. Dengan pembekalan pengetahuan dan keterampilan klinik yang memadai dapat meningkatkan temuan kasus baru terduga IBD, yang kemudian diharapkan dengan sistim rujukan yang baik akan dapat ditindak-lanjuti baik dari segi diagnosis maupun pengobatannya. Untuk kemudian dilakukan rujukan balik agar tingkat pelayanan kesehatan menjadi lebih efisien dan efektif. 4. Tujuan pengobatan IBD adalah memacu dan mempertahankan remisi dan mencegah konsekuensi-komplikasi jangka panjang keradangan gastrointestinal. Hal ini umumnya didapat dengan pengobatan konservatif-medikamentosa disamping perbaikan gaya hidup, namun harus dihindari pemakaian kortikosteroid jangka panjang. Untuk IBD berat dan refrakter, penatalaksanaan dapat secara powerful menggunakan obat-obat baru seperti agen biologik (anti-TNF) dan probiotik. 5. IBD adalah penyakit kronik dan kompleks. Penatalaksanaan yang paling baik adalah dengan pendekatan multidisipliner antara Dokter Umum (di Pelayanan Primer) dengan Konsulen Gastroentero-Hepatologi, Dokter Bedah-digestive dan Dietitian di sentra pelayanan spesialistik/lengkap. 28

Rujukan 1. Daldiyono, Dharmika Djojoningrat. IBD: Hospital based data and endoscopic assessment ofdisease activity in Jakarta Indonesia. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:B10 2. Djojoningrat D. Penyakit Inflamasi Kolon di RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta. Dalam: Akil HAM ed. Pertemuan Ilmiah VIII PPHI dan Konas PEGI – PGI 1995. Yayasan Masa Depan, 1995:277-85. 3. Djojoningrat D. IBD di Indonesia: Kekerapan rendah atau faktor prosedur diagnosis. Dalam: Acang N, Nelwan RHH eds. Buku Abstrak KOPAPDI X Padang,1996. 4. Egan LJ. Advances in the treatment o Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;126:1574-81. 5. Goebell H. Different activity index in Crohn’s disease. In Goebell H. Eds. IBD Basic Reseach and Clinical Application. Lancester, MPT Press; 1988:253-8 6. Greenberg GR. Oral budesonide as maintenance treatment for Crohn’s disease. Gastroenterology 1996;110:45-51. 7. Hanuer SB. Medical therapy for ulcerative colitis 2004. Gastroenterology 2003;126:1582-92. 8. Hommes DW. Endoscopy in IBD. Gastroenterology 2004;126:1561-73. 9. Loftus EV. Clinical epidemiology of IBD. Gastroenterology 2004;126:150417. 10. Pera A. Colonoscopy in IBD: Diagnosis accuracy and proposal of an endoscopic score. Gastroenterology 1987;92:181-5. 11. Podolsky DK. Inflammatory Bowel Disease. N Eng J Med 2002;347:41729. 12. Paunders RE. The Pathogenesis of IBD. Scan J Gastroenterol 1994;29:11-5. 13. Sands BE. From symptoms to diagnosis: Clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation. Gastroenterology 2004;126:1518-32. 14. Shivananda S. Incidence of IBD across Europe. Gut 1996;39::690-7. 15. Stenson WF, Korzenik J. Inflammatory Bowel Disease. In: Yamada T, ed. Text book of Gastroenterology. Philadelphia. JB Lippincott Company, 2003:1699-1759. 16. Sartor RB. Mechanisms of Disease: Pathogenesis of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis. Nat Clin Pract Gastroenterl Hepatol. 2006;3(7):390-407 .@2006 Nature Publishing Group Posted 07/12/2006

29


17. Ooi Choon-Jin. Inflammatory Bowel Disease. In: Guan R, Ho KY, Merican I, et al. Management of Common Gastroenterological Problems A Malaysia and Singapore Perspective. Ezyhealth (Singapore) Pte Ltd. Fourth Edition, 2006;11:116-22. 18. Chin BW, Grimm MC, Connor SJ, et al. Managing Inflammatory Bowel Disease. Continuing Medical Education. Medical Progress March 2008:141-7. 19. Rhodes JM. Inflammatory bowel disease-related cancer – just the same as sporadic? – Pro. In: Gasche C, Gutierrez JMH, Gassull M, et al. Intestinal Inflammation and Colorectal Cancer. Proceedings of Falk Symposium 158. Seville, Spain, 2007;I(6):85-91. 20. Velayos FS. Can we prevent inflammatory bowel disease-related colorectal cancer with 5-ASA, azathioprine or 6-MP? The Clinical evidence. In: Gasche C, Gutierrez JMH, Gassull M, et al. Intestinal Inflammation and Colorectal Cancer. Proceedings of Falk Symposium 158. Seville, Spain, 2007;V(15):193-200. 21. Bos CL, Richel DJ, Peppelenbosch. Mesalazine and the prevention of colorectal cancer in IBD. In: Gasche C, Gutierrez JMH, Gassull M, et al. Intestinal Inflammation and Colorectal Cancer. Proceedings of Falk Symposium 158. Seville, Spain, 2007;VI(19):226-35. 22. Baratsis S. The surgical approach for refractory ulcerative colitis. In: Tozon N, Mantzaris G, Scholmerich J. IBD 2007 – Achievements in Reseach and Clinical Practice. Proceeding of Falk Symposium 159, Istanbul, Turkey, 2007;VIII(28):272-8 . 23. Ari FS, Murdani A, Manan C, et al. Characteristics of Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease in Cipto Mangunkusumo Hospital Period July 2001 – June 2006. In: Marcellus S, Murdani A, Ari FS. (Eds.). Proceeding The 4th International Endoscopy Workshop and International Symposium On Digestive Disease. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI Jakarta, April 2008:115-6 (Poster Session). 24. Sudomo U, Lelosutan HSAR, Manan C, et al. �� The Profile �� of Lower Gastrointestinal Bleeding Patients Who Underwent Colonoscopy In Central Army Hospital Gatot Soebroto. Poster Session on 2th Scientific Meeting CISHMS China 2008, Chongqing International Convention Center – Chongqing China, 7-8 Mei 2008. 25. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, et al. World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Dis. Volume 16. Number 1, January 2010.

30

DAFTAR HADIR KELOMPOK STUDY INFLAMMATORY BOWEL DISEASE DI INDONESIA (KSIBDI) No

Nama

Cabang

1

Prof. Dr. dr. Hernomo O. K, Sp.PDKGEH

Surabaya

2

Prof. dr. Siti Nurjanah, SpPD-KGEH

Yogyakarta

3

dr. H. Chudahman Manan, SpPDKGEH

Jakarta

4

dr. H. Syafruddin A.R. Lelosutan, Sp.PD-KGEH, MARS

Jakarta

5

dr. Leonardo Dairy, Sp.PD-KGEH

Medan

6

dr. Fauzi Yusuf, Sp.PD-KGEH

Banda Aceh

7

dr. Sutanto Maduseno, SpPDKGEH

Yogyakarta

8

dr. T Yuli Pramana, SpPD-KGEH

Surakarta

9

dr. Herry Purbayu, SpPD-KGEH

Surabaya

10

dr. I G A Suryadarma, SpPD

Denpasar

11

dr. B.J. Waleleng, Sp.PD-KGEH

Manado

31

Tanda Tangan


12

dr. AY Haryanto, SpPD-KGEH

Yogyakarta

13

dr. Hery Djagat Purnomo, SpPD

Semarang

14

dr. Bogi Pratomo, SpPD

Malang

15

dr. Arnelis, SpPD

Padang

16

dr. Salius Silih, SpPD

Bengkulu

17

dr. Vidi Orba Busro, SpPD

Palembang

18

dr. Ali Imron Yusuf, SpPD

Bandar Lampung

19

dr. Lianda Siregar, SpPD

Samarinda

20

dr. Yustar Mulyadi, SpPD

Pontianak

21

dr. Fardah Akil, SpPD

Makassar

22

dr. Ummi Maimunah, SpPD

Surabaya

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41


42

Konsensus IBD

Recommend Documents