Ciencias Farmaceuticas
lntroduc;ao aQuimica de Compostos Heterociclicos
HELlO A. STEFANI Mestre em Quimica Organica - Universidade de Sao Paulo. Douror em Quimica Organica - Universidade de Sao Paulo. P6s-Doutorado em Quimlca Organica - University of Pennsylvania, Philadelphia Professor Associado - Universidade de Sao Paulo
GUANABARA!!;KOOGAN
USA.
0 autor e a editora empenharam-se para citar adequadamente e dar o devido credito a todos os detentores dos direitos autornis de qualquer material utilizado neste tivro, dispondose a possiveis acenos caso, inadvertidnmcnte, a identifica~ao de algum delcs tenha sido omitida. Direitos exclusives para a lfngua portuguesa Copyright© 2009 by EDlTORA GUANABARA KOOGAN S.A. Uma editora integrante do GEN I Grupo Editorial Nacional Reservados todos os direitos. Eproibida a duplica,i!o ou reprodu,iio deste volume, no todo
ou em parte, sob quaisquerforma.
Editora,ao Eletronica: Nova Estrutura
CIP-BRASIL. CATALOGAt;AO NA FONTE SINDICATO NACIONAL DOS ED ITORES DE LIVROS, RJ S828i Stefani, Helio A. lntrodu,ao aquirnica de compostos heterocicticos I HelioA. Stefani. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. il.- (Ciencias farmaceuticas) lnclui bibliografia ISBN 978-85-277-1499-0 I. Cornpostos heterocfclicos. 2. Qufrnica heterocfclica. 3. QuJrnica org5nica.l. Tftulo. II. Serle. 08-3240. 01.08.08
CDD: 547.59 CDU: 547.7 05.08.08
007978
Apresenta~ao
Os compostos heterodclicos provavelmente constituem o maior e mais variado ramo da familia dos compostos organicos. A motiva~o para escrever sabre o tema veio da constata~o da inexistenda de material didatico escrito na lingua portuguesa, o que causava serio empecilho aos estudantes do curso de Farm:kia. Tambem o escasso conteudo do tema nos livros de Quimica Organica refor10ou a necessidade de disponibilizar material com conteudo basico para as disciplinas que utilizam e precisam de conhecimentos sabre a materia. 0 presente livro resultou da coleta de viirios anos de material disponivel em publical'6es de lingua inglesa, artigos de pesquisa e textos sabre mecanismos de rea~6es organkas.
Embora fosse desejavel, seria praticamente impassive) cobrir todos os t6picos da vasta area de compostos heterociclicos, ficando restrito o material disponivel no livro aos aneis com maior recorrencia na quimica organica, bioquimica e farmaceutica. 0 livro foi projetado pam fomecer uma introdu,ao clam e condsa sabre a quimica de compostos heteroddicos aos estudantes que se interessam pelo assunto au necessitam conhed!-lo. Est:! dividido em capitulos, descrevendo cada um a ocorrencia, OS metodos de s!ntese, quando passive! o mecanismo da rea~ao, assim como as rea~oes mais caracteristicas de cada aneL Hello A. Stefani
Apresentac;;ao da Serie
0 ensino de Ciencias farmaceuticas no Bmsil vern sen do alva de grande aten\iio e inumeras discuss6es nos ultimos anos, o que gerou uma reformula<;ao da estrutura curricular do curso, em ambito nacional. Tal medida visa a forma<;:ao de farmad~uticos competemes, sagazes, cr!ticos, humanistas, com visao sistemica, preparados pam trabalhar em equipe e comprometidos com a sociedade e a cidadania. A faculdade de Ciencias Farmaceuticas da Universidade de Sao Paulo (FCF-USP), como referencia nacional e internaciona[ de ensino, pesquisa e extensao universit3rios, caracteriza-se ainda par seu comprometimento com o desenvolvimento sustentavel nas dirnens6es cientifica, social e economica. Assim, a FCF-USP tem-se mantido atenta as transforma<;:6es sociais, politicas e cientificas. Tem prestado contribuiyio relevante nas areas de medicamemos, alimentos e nutri<;:ao experimental, an:ilises clinicas e toxicol6gkas, nas quest6es de gestao ambiental, da farmacovigilancia, transgenicos, biotecnologia e biologia molecular, sem se descuid'f da aten~ao farmaci:utica. A cria~ao da Serie de Ciencias Farmaceuticas e resultado de todo esse empenho e destina-se tanto a cstudantes como a profissionais no ambito das Ciencias Farmad'=uticas, com o objetivo de Jhes fornecer fontes de esmdo e pesquisa, Os profissionais envolvidos na elabora\AO da Selic. como coordenadores e colaboradores, tem ampla capacita<;ao nas areas especfficas de atua~ao, estando aptos a competente-
mente abordarem os assuntos, dada a sua larga experiencia profissional. Cada um dos assuntos tratados mercce uma reflexao espedfica, ainda que seja notavel a coerencia do conjunto, quanta a pertinencia dos temas, que atingem de forma gradual e progressiva OS distimos ambitOS das Ciencias Farmaceuticas. Oferecemos, assim. iiqueles que as estudam e sabre elas se dcbru(am um rico material educacional, pelo qual seci possfvel aprechr ou rever oricnta1;6es relacionadas a saUJe e areas correlatas.
Durante todo o processo, desde o planejamento desta serie .ate a sua condusao, manteve-se const.ante a colabo-
ra<;:ao do agente litenirio Rami!son Almeida, cujo empenho nas atividades editoriais e no pleno conhecimento delas foram por n6s arnplamente reconhecidos e valorizados. Deve ainda ser ressaltado o precioso apoio e inccmivo da Editora Guanabara Koogan. A todos os participante' destcs volumes, qucro expressar minha efusiva graridao e congrarula~oes pela iniciativa e pela obra rcallzada.
Diretoria da Faculdade de Ciencias Farmaccuticas da Universidade de Sao Paulo (FCF-USP)
Conteudo
1
Introdu~ao,
2
Aplica~oes
3
Classifica~ao
Rea<,;ao, 26 Mecanismo, 27
1
de Compostos Heterodclicos, 3 7 Aziridina, 28
Defini~ao,
e Nomenclatura, 6
6
Classifica<,;ao, 6 Nomenclatura para Sistemas Monoddicos, 6 Nomenclatura de Hantzsch-Widman, 7 Tipo de Heteroatomo, 7 Tamanho do Anel, 8 Exemplos, 9 Outros Exemplos, 9 Am'!is ldenticos Conectados por uma Liga<,;ao Simples, 10 Sistemas Heterociclicos Fundidos, 11 Sistemas Bicidicos com urn Anel Benzenico, 11 Sistemas Bi- e Poliddicos com Dois ou mais Heteroddicos, 12 Dois lsomeros Sao Dados como Exemplo, 12 Indica<,;iio dos Hidrogenios, 12 Sistemas Heterociclicos Espiro, 13
4 Compostos Carbonillcos, 14 Estrutura e Reatividade, 16 Aldeidos e Cetonas a()-insaturados, 16
5 Heterodclos Nitrogenados, 17 6 Oxirana, 20 Sintese, 20 Via Haloidrinas, 21 Mecanismo, 21 Epoxidas;ao lnduzida por Per6xidos, 21 Exemplo, 22 Epoxida<,;ao de Juliii-Colonna, 22 Epoxida<,;iio Assimetrica de Sharpless-Katsuki, 23 Mecanismo, 23 Epoxida<,;ao Assimetrica Catalitica de Jacobsen, 24 Reap)es, 25 Rea<,;ao de Grignard com Ep6xidos, 25 Abertura de Ep6xidos Catalisada por Acidos, 26 Abertura de Ep6xido com (CJI,), PBr2 ou com (C 6H 5) 3 P/1 2, 26
Sintese, 28 Via Adi<,;iio de Nitreno, 29 Via Adi<,;iio de Michael, 30 Via I ,2-aminoalcool, 30 · ·Via Ep6xidos, 31 Mecanismo da Rea<,;ao de Staudinger, 31 Prepara<,;ao Via Ep6xidos, 31 Sintese Via Alquenos, 32 Rea<,;iies, 32 Outras Rea~oes, 33 Forma<,;iio de A!deidos, 34 Forma<,;iio de Outros Aneis Heteroddicos, 34 Rea<,;iio com Amina Primaria e Secundaria, 35 Sais de Aziridinio, 35 Rea~iies com Reagentes Acidos e Basicos, 35
8 Oxetana, 36 Sintese, 36 Cicliza<,;iio de Alco6is -y-substituidos, 36 Rea<,;ao de Paterno-Buchi, 36 Rea<,;iio, 37 Mecanismo, 37 Abertura do Diceteno, 38 Rea<,;oes, 38 Abertura do Anel por Nude6filos Catalisada por Acidos, 38 Rea<,;iio, 38 Mecanismo, 38 Ciclooligomeriza~ao e Polimeriza~iw, 38 Rea<,;iio, 38 Mecanisme, 39
9 Tietano, 40 Sintese, 40 Cidiza<,;iio de-y-halo Ti6is ou Seu Derivado Acetila por Bases, 40 Rea<,;iio, 40 Mecanismo, 40 A(:ao de Sulfeto de S6dio ou Potassio sobre 1,3-dialoakanos, 40 Rea<,;iies, 41
10 Azetidina, 42 Slntese, 42 Cicliza~ao
de Aminas )1-substituidas, 42 de p-toluenossulfonamida e Bases sabre 1,3-dialoalcanos. 42 Rea~ao, 42 Mecanlsmo, 42
A~iio
Rea~oes,
43
11 Azetidinona, 44 Sintese, 45 Forma<;ao da Liga<;ao Amida N,-C,, Proviivel Mecanismo, 46 Forma~ao da Liga,ao C,-c,, 46 Forma~ao da Liga\;ao CrC4, 47
45
Provavel Mecanismo, 47 Diceteno, 47 Rea,ao,47 Mecanismo, 48 Via Ep6xidos, 48 Rea<;ao,48 Mecanisme, 48 Forma('ao da Lig,1('ao C1-N 1, 49 Rea,ao, 49
49
Rea('ao,49 ~Iecanismo,
Rea~oes,
63
Substitui~o Eletrofilica, 63 Metala~"ilo,
64
Rea,6es de Adi~o, 64 Rea<;6es de Abertura do Anel,
65
14 Tiofeno, 66
Rea<;ao,47
~Iecanismo,
Mecanisrno, 61 Mecanismo de Elimina<;ao de Agua, 62 Transforma~o de Oxaz6is pela Rea~ao de Diels-Alder, 62
'i9
Rea<;ao, 50 Mecanjsn10 SO Outras Rotas de Sintese, !minas + Cetenos, 51 Rea<;ao, 51 Mecanismo da Rea,ao de Staudinger, 51 !minas + Acidos Carboxilicos Ativados, 51 Gera~ao do Ceteno, 51 Ctorossulfonil Isocianato + Alquenos, 51
Sintese, 68 Simese de Paal, 68 Rea9ao, 68 Mecanisme, 68 Reagente, 69 Mec-anisme, 69 Sintese de Fiesselmann, 69 Forma~o do Reagente de Vilsmeier, 70 Simese de Hinsberg, 70 Sintese de Gewald, 70 Rea~e, 71 Mecanisme, 71 Rea<;6es, 71 Substitui<;oes Eletrofilicas, 71 Metala~ao, 72 Aminometila<;iie (Mannich), 72 Rea<;oes de Adi~ao, 72 Rea96es de Abertura do Anel, 73 Oxida1:ile, 74
1
12 Aneis de Cinco Membros, 54 Ocorrencia, 54
13 Furano, 57 Sintese, 59 Sintese de !minas, 59 Reac;ao.60 Sintese de Paal-Knorr, 60 Rea<;ao,60 Mecanismo, 60
Variame, 61 Sintese de Feist-llenary, 61 Reac;ao, 61
15 Pittol, 75 Sintese, 76 Sintese de Paal-Knorr, 76 Rea<;iio, 76 Mecanismo, 76 Sintese de Hantzsch, 77 Rea,ao, 77. Rea,ao, 77 Mecanisme, 77 Simese de Knorr, 78 Forma~o de a-aminocetonas, 78 Rea~CilO, 78 Mecanismo, 79 Forma~o cia Imina, 79 Tautomeriza~ao da Imina pam a Enamina e Cicliz.1~o, 79 Esteres Pirr61icos 2-<:arboxmcos 3-substltuidos, 79 Cidocondensa<;ao de Nitroalquenos com Isodanetos, 80 Rea,ao, 80 Rea<;ao Multicomponente, 80
Conte:ldo
Rea~ao, 80 Mecanismo, 80
Rea,6es com Reagemes Eletrofilicos, 96 Rea.,oes com Reagentes Nucle6tilos, 97
Rea~5es,81
Rea,oes Acido-Base, 81 Rea~iles de Substitui~~o Eletrofilica no Carbnno, 81 Rea,oes de Substitui.,ao Eletrofllica no Nitrogenio, 83 Rea10oes de Adi\aO, 84 Rea.,ao de Abertura de Anel. 85
16 Oxazol, 86 Sintese, 86 Sintese de Robinson-Gabriel, 86 ... Rea.,ao, 86 Mecanismo, 86 S!ntese, 87 Rea,ao, 87 Mecanismo, 87 Sintese de Blumlein-Lewy, 87 Rea.,ao, 87 Mecanismo, 88 Simese de Cornforth, 88 Rea~ciio, 88 Mecanismo, 88 Rea\OeS, 89 Transforma.,6es de Adutos de Diets-Alder, 89 Forma.,ao de Sais, 89 Metala.,ao, 89 Rea\6eS com Reagentes Eletrofflkos, 90 Rea\OeS com Reagentes Nudeofilicos, 90 Rearranjo de Cornforth, 91 Rea.,ao, 91 Mecanismo, 91
17 Imidazol, 92 Sintese, 94 Condensa.,ao de Compostos 1,2-dicarbonilicos com Acetato de Amonio e um Alde!do, 94 Rea.,ao, 94 Mecanismo, 94 Rea.,ao uma a-halo ou a-hidr6xi Cetona com uma Amidina, 94 Condensa,ao de Cianamidas e a-amino Cetonas, 94 Rea,ao,95 Mecanismo, 95 Rea\OCS, 95 Rea,oes Acido-base, 95 Tautomerismo Anular. 95 Metala.,ao, 96
18 Tiazol, 99 Rea.,ao, 99 Mecanismo, I 00 Simese, 100 Sfntese de Hantzsch, 100 Rea.,ao, 100 Mecanismo, 101 Rea.,ao, 101 Mecanismo, 101 Rea.,ao, 101 Mecanismo, 101 Sfntese de Cook-Heibron, 102 Rea~ao, 102 Mecanismo, 102 Sfntese de Gabriel, 102 Rea~6es, 102 Forma~ao de Sal, 102 Metala~ao, 102 Rea,6es com Reagentes EletrofHicos, !03 Rea.,6es com Reagemes Nudeofilkos, 103 Oxida~iio, 104 Rea,oes de 2-alquiltiaz6is, 104
19 Isoxazol, 105 Slntese, 105 Sintese de Claisen, I 05 Rea.,ao, 105 Mecanismo, 106 Slntese de Quilico, 106 Rea.,Oes, 106 Abertura de Anel, 107 Desprotona.,ao do C-3, 107 Rca<;ao de Anela~ao, 107 Isomeriza<;:".:io Termica, 107 Forma~ao de Sal, 108 Rea,6es com Reagentes Eletrofilicos, 108 Rea,ocs com Reagentes Nucleofilicos. 108 Abertura RedutiYa do Anel, 108
20 Isotiazol, 110 Rea,oes, Ill Forma.,ao de Sal, Ill Metala,ao, Ill Rea\6es com Reagentes Eletrofflicos, 111 Rea,oes com Reagemes Nucleofilicos, Ill Oxida~ao, Ill Sfntese, 112 Oxida,ao de ~-iminotionas, 112
xi
Ciclocondensa\ilO de 13-clorovini! Aldeidos com Tiocianato de Am6nio, 112
21 Pirazol, 113 Rea~6es,
113 Acido-base, 113 Tautomerismo Anular, 114 Metala\aO, 114 Rea~oes com Reagentes Eletroffiicos, 114 Rea,oes com Reagentes Nucleofilicos, 115 Sintese, 115 Ciclocondensa\ao de Hidrazina, 115 Rea,ao, 115 Mecanisme, 115 Rea,ao, 116 Mecanisme, 116 Cicloadi\ao 1,3-dipolar de Diazoalcanos com Alquinos, 116 Rea\aO de Nef, 116 Rea~o,
116
Mecanismo, 117
22 Aneis Pentagonais de 3 e 4 Heteroatomos, 118 Simese, 118 Sintese de 1,2,4-oxadiazo!, 118 Exemplo, 119 Sintese de 1,2,3-triazois, 119 Sintese de 1,2,4-triaz6is, 120 Rea,ao de Einhorn-Bnmner, 120 Rea~o, 120 Mecanisme, 120 Sintese de Pellizari, 120 Rea1=iio, 120 Mecanisme, 121 Rea\iio, 121 Mecanismo, 121 Sintese de Tetmz6is, 121 Reac;:;1o, 122 Mecanismo, 122 Exemplo, 122
23 Indol, 123 Processo Industrial de Obten,ao do fndigo, 124 Sintese, 124 Sintese de Fischer, 125 Rea,ao, 125 Mecanismo, 125 Sintese de Madelung, 125 Rea\iio, 126 Mecanisme, 126
Sintese de Bischler, 126 Rea1=ao, 126 Mecanismo, 126 Sintese de Reissert, 127 Rea~o, 127 Mecanismo, 127 Sintese de Bartoli, 127 Rea~ao, 127 Mecanismo, 128 Sintese de Gassman, 128 Rea,ao, 128 Mecanismo, 129 Sintese de Nenitzescu, 129 Rea\aO, 129 Mecanismo, 129 Rea~6es, 129 Reagentes Eletrofi!icos, 129 Protona~o, 129 Rea\Oes de lnd6is 13-protonados, 130 Nitra~ao, 130 Sulfona~ao, 131 Acila~o, 131 Rea\ao de Vilsmeier, 131 Gera\iio de fon lmfnio, 132 Rea,ao como Indo!, 132 Rea~ao de Vilsmeier Intmmolecular, 133
24 Pirrolidina, 134 Sintese, 134 Cidiza~o
de Aminas Bis-homoalilicas, 134 Cicliza~ao Eletrofnica (Cidiza1=ao Intramolecular), 135 lodocicliza~:io, 135 Cidiza~il.o de Amidetos de Litio, 135 Sintese de Overman, 135 Rea~ao, 136 Mecanismo, 136
25 Piridina, 137 Farmacos com Aneis Piridinicos, 137 Sintese da (.5)-nornicotina, 138 Nomenclatura, 140 Grupos Piridil, 140 fon Piridinio, 140 Diidropiridinas, 140 Tetmidropiridinas, 141 Nomes Triviais de Derivados da Piridina, 141 Reao;oes, 141 Estnnums de Ressonancia, 141 Rea~oes de Substituic;ao Eletroffiicas, 142 Sulfona,ao, 142 Ha!ogena\ao, 142
Rea~iles de Substitui~ao l'udeofilica, 143 Adi96es de Nucle6filos a !on Piridlnio, 145 Reatividade de Cadeias Laterais da Piridina, 146 Sintese, 148 Via Ciclocondensa,ao, 148 Compostos 1,5-dicarbonflicos, 148 Dialdeidos Glutac6nicos, 149 Condensa,ao de Knoevenagel, 149 Mecanisme da Condensa~iio de Knoevenagel, 149 Rea9ao, 150 Rea9iio, 150 Mecanisme~
150
Rea9ao, 150 Mecanismo, 150 Sintese de Hantzsch, 151 Forma,ao da Enamina, 151 Mecanismo, 151 Rearranjo de Ciamician-Dennsted, 152 Rea9iio, 152 Geral'1io do Dialocarbeno, 152 Mecanismo de Rea01o, 152 Sintese Via Cicloadil'iio, 153 Sintese Via Transforma,ao de Aneis, 153
26 Piperidina, 155 Sintese, 155 Substitui9ao Nucleofilica, 155 Cicliza~;ao de 1-amino-5-haloalcanos, 155 Rea~;ao de Aminas com Acetatos e Mesilatos. 156 Rea010 de Aminas com Alco6is, 156 Reas:ao, !56 Forma9iio do Reagente de Mitsunobu. !56 Mecanismo, 157 Rea,ao de Aminas com Aneis de Tres Membros, 157 Hidrogena9ao C.1talitica, 157 Redu9iio par:~ Piperidina, 158 Expansao de Aneis e Rearranjos, 159 Pirrolidinas, 159 Rearranjo Radicular Intramolecular, 159 Cidoadi~oes, 159 Rea96es de Imino Diels-Alder, 159 Rea.,oes de Diels-Alder de Aza-dieno, 160
27 Pirim.idinas, 161 Sintese, !64 Metodo de Pinner, 165 Rea~ao, 166 Mecanismo, 166 Real'1io, 166 Mecanismo, 166
Sintese de Remfry"Hull, 167 Rea,ao, 167 Mecanismo, 167 Simese de Shaw, 167 Real'1io, 168 Mecanismo, 168 Rea~oes, 168 Reagentes Eletrofflicos, !68 Adi,ao no Nitrogenio- Protona9ilo, 168 Alquilal'ao, 168 Oxida1'1io, 168 Halogenas:ao, 169 Alquilal'1io e Arila1'1io, 169 Rea.,oes de Deslocamemo, 169 Rea<;6es com Bases, 170 Desprotona<;ao do C-hidrogenio, 170 Reas:ao de Diazinas C-metalado, 170 Deriva1'1io de Litio, 170 Reas:iles Catalisadas por Paladio, 171 Rea9ao de Acoplamento de Sonogashira, 171 Rea,ao de Acoplamento Tipo-Stille, 171 Rea-;iles com Agentes Redutores, 171 N-6xido-diazinas, 171 Oxidiazinas, 172 Rea~;oes, 172 Rea,oes com Reagentes Eletrofilicos, 172 Rea,oes com Reagemes Nucleofilicos, 172 Rea~;oes com Bases, 173 NDesprotona,ao, 173 C-Metala,ao, 173 Deslocamento do Oxigenio, 173 Rea96es Catalisadas por Metais de Transi<;ao, 174 Rea.,ao de Acoplamento de Suzuki-Miyaura, 174 Aminodiazinas, 174 Rea<;ao, 174 Mecanismo do Rearranjo de Din1roth, 174 Alquiidiazinas, 174
28 Purina, 175 Rea<;oes, 176 Mecanismo da Rea<;ao de Antina<;ao de Chichibabin, 176 Sintese, 177 Sfntese de Traube, 178 Rea~o, 178 Mecanismo, 178 Real'1io, 178 Mecanisme, 178
29 Diidropirimidin-2(1H)-onas, 180 Rea,iles, 180 Oxida1'1io, 180
Redu;;ao, 181 Rea;;oes de Alquila-;ao e Acilas;ao, 181 N-alquilas:ao, 181 N-acila<;iio, 182 Reas;oes no Substiruinte do C-5, 182 Reas;oes no Substiruinre do C-6, 183 Compostos Bromometila, 183 Rea,ao de Transformaqiio do Anel, 184 Rearranjos no Anel, 184 Expansao e Contra<;ao do Anel, 184 Rea<;:11o de Condensa;;ao do Anel, 185 Ciclizas:6es nos C-5/C-6, 185 Cicliza;;oes no C-2/N-3, 185 Sintese, 185 Reas:ao de Biginelli, 185 Rea<;ao de Atwal, 186 Rea<;:ao com cx-azido ou cx-tosil Tiourc!ia, ·186 Rea<;:iio de Sidler e Hu, 187
30 ion Pirilio, 188 Rea<;oes, 188 Nitrometano e Fosforana, 188 Reas:ao com Anion Ciclopenradienila, 189 Rea<;:iio com Amonia, 190 Rea<;:ao com Sulfito de S6dio e Fosfana, 190 Rea<;:ao com Hidrazina, 190 Reaqao com Azida, 191 Rea<;6es, 191 Rea(:iiO com Nucle6filos, 191 Rea.;oes com Reagenres Organometalicos, 192 Sintese, 194 Compostos 1,3-dicarbonilicos, 194 Sintese de Balaban, 194 Sintese de Dilthey, 195
Rea<;:11o, 201 Mecanismo, 201
32 2H-Piranona, 202 Sinrese, 203 Ciclocondensaqao, 203 Esteres Crotonicos, 204 Ester Acetoacetico, 204 En6is de Piridinio, 204 Reas:ao, 204 Mecanismo, 205
33 3,4-Diid.ro-2H-Pirano, 206 Rea,oes, 207 Sintese, 208 Compostos Carbonilicos cx,l:l-insaturados, 208 Sais de 4-aciloxibutilfosfonio, 208 Rea<;J.o, 208 Mecanismo, 208 Hetero Diels-Alder, 208
34 Cromona, 209 Reaq6es, 209 Sfnrese, 210 Acido de o-hidroxiaril1,3-dicetonas, 210 Rea(:iio, 210 Mecanismo, 211 Rearranjo de Baker-Venkataraman, 211 Reaqiio, 211 Mecanismo, 211 Sintese de Kosmnecki-Robinson, 211 Ciclizaqao Oxidativa de Chalconas, 212
35 Quinolina, 213 31 Cunaarina,196 Rea<;6es, 197 Rea-;oes de Adi<;ao, 197 Rea<;iio de Carbonila, 197 Rea<;iio de Rearranjo, 198 Sintese, 198 Rea<;iio de Pechmann, 198 Sintese de Knoevenagel, 199 Condensaqao de Perkin, 199 Rea<;'JO, 199 Provavel Mecanismo, 199 Sintese Via Acidos Propargilicos, 200 Reaqao de Pormdorf, 200 Rea<;iio de Houben-Hoesch, 200 Mecanismo, 201 Rea;;ao, 201 Rea<;:11o de Wittig, 201
Rea<;6es, 215 Substitui<;ao Eletrofilica, 215 Nitra<;:1io, 215 Halogena;;ao, 215 Sulfona<;ao, 216 Substiruis:ao Nucleofnica, 216 Reatividade das Cadeias Laterals, 217 Oxida<;'JO, 219 Redu<;:11o, 219 Sintese, 220 Compostos o-aminocinamoil, 220 Rea<;ao, 220 Mecanismo, 221 Sintese de Skraup, 221 Mecanismo de Formaqao cia Acroleina, 221 Limira<;:11o da Reas:ao, 221 Rea<;:11o, 221
Contm1do
Mecanismo, 222 Orienta~iio de Fechamento do Anel, 222 Sintese de Dobner von Miller, 223 Rea<;iio, 223 Mecanisme, 223 Sintese de Conrad·Limpach, 223 Sintese de Friedlander, 223 Rea<;iio, 224 Mecanismo. 224 Mecanismos, 224 Simese de Pftizinger, 225 Rea<;ao, 225 Mecanisme, 225 Sintese de Combes, 225 Rea<;iio, 226 Mecanisme, 226 Sintese da Cloroquina - Antimal<\rico Sintetico, 226 Sintese de Camps, 226 Rea<;ao, 227 Mecanisme. 227 Simese de Baba, 227 Rea~ao, 227 Mecanismo, 228 Sintese Via Acido Cinamico, 228 Sintese Via Acetanilidas, 228 Rea<;oes de Cicloadic;:io 4+ 2, 229 Sintese a partir de Aneis Hererocfclicos, 229
36 Isoquinolina, 231 Rea,oes, 232 Substitui~ilo
Eletrofilica, 232 Substitui<;ao Nucleofilica, 232 Reatividade das Cadeias Laterais, 234 Oxida~ao,
234
Redu<;ao, 235 Sintese, 235 Homoftalaldeido e Compostos Dicarbonilicos, 236 Rea,ao, 236 Mecanisme, 236 Rea,ao, 236 Mecanismo, 237 Sfntese de Bischler-Napieralski, 237 Rea~ao, 237 Mecanismo, 238 Sintese de Pomeranz-Fritsch, 239 !'orma<;iio de Cetais, 239 Rea,-ao, 239 Mecanismo, 239 Rea,ao, 239 Mecanisrno, 240 Sintese de Pictet -Spengler, 240 R<:'A<;ao, 240
XV
Mecanisme, 240 Rea-;ao Intramolecular a7.a·Wittig, 241 Rea<;ilo, 241 Mecanismo, 241 Transfonna-;ao do Anel de Outro Heterociclo, 241 Sintese de Schlittler·Miiller, 242 Rea<;ilo, 242 Mecanismo, 242
37 Benzodiazepinos, 243 Rea,6es, 244 1,4-Benzodiazepinos, 244 Caralise Acida, 244 Rearranjo, 244 Contra<;ilo do Anel, 244 Alquila<;iio dos Atomos de Nitrogenio, 245 Sintese, 245 1,3-Benzodiazepino, 245 Rea~ao, 245 Mecanisme, 246 1,4-Benzodiazepino, 246 Rea;;:ao, 246 Mecanismo, 246 Rea<;iio, 247 Mecanismo, 247 Rea,ao, 247 Mecanismo, 247
Rea<;ilo, 248 Mecanisme, 248 Rea<;iio, 248 Mecanismo, 248 Rearranjo de Beckmann, 249 Mecanismo, 249 1,5-Benzodiazepino, 250 Compestos I ,3·dicarbonflicos, 250 Compostos a,fl-insaturados e fl-halogeno Carbonilicos, 250 Sfnteses a partir de Outros Sistemas Heterociclicos, 251 Quinazolinas, 251 Rea<;iio, 251 Mecanismo, 251 Rea<;ao, 252 Mecanismo, 252 Sfntese a partir de Ind6is, 252 Sintese Via Rearr•njos: Beckmann e Schmidt, 252 Rearranjo de Beckmann, 253 Rea~ilo, 253 Slntese Via Anidridos lsat6icos, 253 Rea\JO, 253 Mecanisme, 253
:xvi
Contefido
1,4-Diazepinicos com Aneis Heterociclicos Fundidos, 254 Rea\iio, 254 Mecanismo, 254 Rea<;ao, 254 Rea<;ao, 255 Rea<;oes, 255
38 Hetero Diels-Alder, 256 Rea<;ao, 256 Mecanismo, 256 Estereoquimica, 256 Mecanismo Geral, 257 Possiveis Mecanismos, 257 Heterodienos e Heterodien6filos, 257 Heterodienos, 258 Heterodien6filos, 258 C-H Dien6filos, 258
!minas, 258 Rea<;ao, 258 Nitrilas, 258 Rea<;ao, 259 C-0 Dien6filos, 259 Rea<;oes, 259 C-S Dien6filos, 259 Rea<;oes, 259 N-0 Dien6filos, 260 Rea<;oes, 260 N-S Dien6filos, 260 Forma<;iio da Aril Sulfonamida, 260 Rea<;6es, 26o N-N Dien6filos, 260 Rea\iio, 261
Referencias Gerais, 262 fndice Alfabetico, 263
CAPITULO 1
Introdu\=ao A Quimica Organica e a qulmica dos compostos de carbono e hidrogenio. Do vasto grupo de estruturas que as compostos organicos adotam, muitos contem aneis como urn de seus componentes; assim, esses composros podem ser classificados como "heterocidicos" quando o anel contem pelo menos um heteroatomo (N, S, P, Se, 0 etc.). Aproximadamente, metade dos compostos organicos conhecidos contem ao menos um sistema heterociclico. 'v!uitos compostos heterocldicos ocorrem na natureza e suas fun~iles freqUentemente sao de fundamental importiincia para os organismos vivos, pois atuam como componentes-ch;JVe em processos biol6gicos. Podemos identificar os derivados da pirimidina e purina como as bases dos acidos nlicleicos; a clorofila eo heme, ambos derivados do anel da porfirina, sfto fundamentais para a fotosslntese e para o transporte do oxigenio nas plantas enos anima is; ingredientes essenciais da dieta, tais como a vitamina B6 (piridoxol) e a vitamina C (acido asc6rbico), sflo hererodclicos: dois dos aminoacidos essenciais, triptofano e histidina. 0 papel deste ramo da Quimica Organica pode ser ilustrado atraves das propriedades de dais compostos de ocorrencia natural: seratonina e histamina.
NH 2 HO
seratonina
hislidina
Estes produtos nnturais ocorrem em quantldades muito pequenas e sao, portanto. dificeis de isolar de fontes naturals. Dessa forma, os quimicos orgimicos podem fornecer uma solu~fto para o problema atraves da sintcse em laborat6rio; afinal, embora a seratonina seja largamente distribuida na natureza, ocorre em baixa conccmra,iio. Ela e derivada do triptofano atraves da hidroxila,ao enzimatica no sistema nervoso central, seguida pela descarboxila\:ao. Foi isolada pela primeira vez na forma pur• de uma fonte natural em 1948, sendo mais tarde sintetizada em laborat6rio, possibilitando a investiga,ao do seu modo de a<;ao. A seraronina rem l;uga variedade de fun.;:oes farmacol6gicas. incluindo a contra,ao de vasos sangulneos e estimula<;ilo de mtlsculos imestinais, mas foi sua ao;:ao no cerebra que instigou maior interesse. A libem<;iio de scratonina pelos neuronios pode causar mudan<;as no humor e no a petite. Alem disso, e conhecido que os nivcis de seratonina podem determinar a preferencia por alimentos ricos em carboidratos au em prote!nas. Os compostos hetcrociclicos estilo envolvidos em um numero extraordimirio de tipos de rea<;oes; afinal, todos os processos biol6gicos siio processos quimicos em ultima instancia: manifesta~oes de vida como fornecimento de energia, transmissao de impulsos nervosos, visfi.o! metabolismo c t:ransferCncla de informa\6es heredittirias sao todas basea-
clas em rea~oes qulmicas envolvendo a participa,ao de compostos hctcrodclicos. Os compostos heterociclicos tem aplica,oes em praticamente todos os campos da ciencia e natureza, como: fotosslntese. biosslntese de moleculas complexas como os amino:'icidos, protelnas, polissacarideos, fosfolipfdcos, ester6ides, pesticidas, drogas veterin;irias, cornntes, agentes fluoresccntes, rctardadores de chamas, materials fotograficos, flavorizantes, aromatizames. cosmeticos. condutores orgiinicos e. principalmcnte. as f{!rmacos. Por centenas de anos, as doen<;as foram tmtadas e curadas com rcmeclios obtidos cia natureza, provenkntes das plantas (folhas. frutos, cascas), dos anim:tis e dos insetos, e neles a presen<;:a de aneis hetcrociclicos na estrutura de moleculas e maci;;a. Das plantas uma das principais fontes de compostos heteroddicos sao cxtr:•klas, desde milhares de :mos. uma serie muito extensa de substancbs com propriedades tempeuticas usadas na medicina popular. Uma clel:ts, citada pelo impemdor chines Shen Nung em seu livro Pe.11sao, escrito ha 5.100 a nos, G1> 'a"g Sbfm, prescrita para fcbres, era extra ida cia raiz Dicbroafebrifilga e hoje e empregada no tratamento de mabria.
2
lr:trodu~ifv
0 6pio exrraido da semente da flor cia papoula, Papaver sonmifemm, contem morfma, urn poteme analgesico, e code ina, usado como antitussigeno. RO
/ N
morfina (R =H) code!na (R CH,)
Os anrigos grcgos e orienta is usavam urn narc6rico obticlo de plantas, a escopolamina (soro da verdade), como sonifero; as folhas da coca, fonte da cocaina, cram empregadas pelos correios incase mineiros (e ainda o nos tempos atuais) nas minas de prata das momanhas andinas, como estimulante e eufOrico.
e
cocaina
A droga reserpina, extraida das r:aizes da planta Rauwolfia serpentina pelos amigos hindus, foi empregada no rraramento da hipertensfto, ins6nia c insanidade.
MeO
w
'
N ' H H
N
0
1
OMe
0 ~: OMe '
"'-
OMe
OMe
reserpina
Em 1820, foi isolada a quinina, usacb como antimaliirico, extmida da casca da arvore Cinchona, conhecida pelos indios sui-america nos, que a empregavam no combate a febres.
II
(],' t-O~,,
N"' quinina
N
CAPITULO 2
Aplicas;oes de Compostos Heterocfclicos Os compostos bcterociclicos dominam a Quimica Orgflnica modema com pelo menos 55% das publica~oes clcdicad1s a esta :!rea. F..sta coloca0lo encontra respaldo quando se verifica que :t maioria clas prepara~oes de f
0
J)
J 0
H,N'JM•
H,
OAN
01N
I
I
citosina
I
H
H
!imina
uracila
H
N~N ~NJlNJ 1
H aden ina
a
As vitaminas essenciais manuten<;ao da vida hunmna (tambem conhecidas como molc<"ui:Js da vida) silO compostos heteroddicos. Por exemp!o, o acido nicotfnico e sua amida (vitamina B) sao precursores das desidrogenases dependentes da piridina NAD' e NADP'. De forma similar, o fosfato de piridoxal c biossinterizado de fontes nutricionais eontendo piridoxina, piridoxal e piridoxamina (vitamina 1\)· As coenzimas tiamina, ribofbvina, biotina e :lcido f6lico sao~ respectivamcnre, as vitaminas B1 , B2 e Bi.
0
Vc'R "
vitamina 8:! acido nicotinico (R = OH) nicolinamida (R = NH,)
vitaminaBs
Me HO 0
OH
JJltl0
CHzOH HOH
vltaminaC
(acido asc6rbico)
= =
piridoxina (R CHoOH) piridoxal (R CHO) piridoxamina (R = CHoNH,)
HO
..•
, ~·
0
Me Me
vitamina E
(a·tOColeroiJ
4
AplicacOes de Compos/as HeJerudclicos
A atividade das vitaminas e muito poteme e apenas alguns poucos miligrnmas sao necessarios diariamente. As necessidades cliarias de ingestao, por exemplo, de acido nicotlnico, riboflavina e piridoxina sao, respectivamente, de 15-20, 1-3 e 1-2 mgldia. A vitamina B, apresenta atividade biol6gica ainda mais elevada, e a dose diaria para um aclulto e de somente 0,2 mg, merecendo especial aten\1io nao somente devido a este fato, mas rambem com rela,ao a extraordinaria complexiclade de sua estrutura, composta de varios aneis heterociclieos nitrogenados e oxigenados e varios centros estereog€:nicos.
=
R 5'-deoxiadenosil
Vitamin a B,, (cobalamina) e suas modifica~oes: cianocobalamina (R = CN), hidroxicobalamina (R = OH), metilcobalamina (R =Me) e adenosilcobalamina
Muitos compostos heteroddicos sao biossintetizados por plantas e animais e sao biologicamente ativos. Atraves de milhaes de anos, estes organismos tem estado sob intensa pressao evolucioniiria e seus mctab6Htos podem ser vantajosamente usados, por cxempto, como roxinas para manter afa.scados os predadores matfi-los, ou como corames para atrair parceiros ou inseros polinizadores. Alguns heterociclos sfio fundamenrais paw a vida: tais como os derivados heme do sanguc e a clorofila, essencial para a fotossintese. 1
ROC 0
CO;>H heme
R=
clorotila "A"
0
A
De forma similar, as bases encontradas no RNA e no DNA sito heterociclos. assim como sao os combina,ao com fosfatos, fornecem a estrutura e determinam a topologia destes acidos nucleicos. Corantes de origem vegetal induem os indigos azuis, usados pam tingir jeans.
a~(lcares
que, em
Ap!ica£fieS de <.Omposros J/ctt?rociclfcos
5
0
0 fndigo
Um veneno de novela de detetives, estricnina,
e obtido da resina da planta curare.
0 es!ricnina
As propriedades dos compostos hcterocicliws em geral fazem deles objetos de grande interesse das ind(Jstrias farmaceuticas e de biotecnologia. Alguns compostos biologicamente ativos siio mostrados adiante. Jncluem quatro produtos naturais (nicotina, piridoxina, cocafna e morfin:J), e dois compostos sinteticos (nifedipino e paraquat).
HO HO OH
N I
H nicotina (droga viciante e inseticida)
niledipino (droga cardiovascular)
piridoxina (vitamina 8,;)
Me, N
NMe OCOPh coca ina (anestesico local e droga de abuso)
Me~J-C~Me 2CI~
morfina (heroina eo 0, O·diacetato de mortina)
paraquat (herbicida, intelere na lotossintese)
Existem mil hares de outro.s compostos heterocidicos. naturals e sintCricos, de malar importfinda nao somente na medidna, mas tambE:m na maioria das atividades comuns para o homem,
CAPITIJLO
3
Classificas;ao e Nomenclatura DEFINI<;:AO Composto heterociclico e aquele no qual o ciclo possui pelo menos urn atomo diferente do carbona (N, S, 0, P, Se, Te etc). Os hetermltomos mais comuns sao oxigenio (0), em:ofre (S) e nitrogenio (N), mas muitos outros elementos podem estar presentes no anel, incluindo boro, silicio, f6sforo etc.
CLASSIFICA<;:AO Um grande numero de compostos heterociclicos e conhecido, diferindo entre si em tamanho e niimero de seus aneis, no tipo e posi~f•o dos heteroatomos no aneL Os hidrocarbonetos ddicos sao divididos em cidoalcanos (ex.: ciclopentano, cicloexano), cicloalquenos (ex.: ciclopenteno, cicloexeno) e aromaticos (ex.: benzeno). Analogamente, podemos classificar de forma similar os compastas heterociclicos e terernos: heterocicloalcanos (ex.: pipericlina), heterocicloalquenos (ex.: 1,2,3,4-tetraidropiridina) e sistemas heteroaromaticos (ex.: pi riel ina). Outro criterio de classifiCl~Ciio emprega como referencia o tipo de heterm\tomo. 0
.c
no ca al ,o
c'
0
f a
r t6 ,o he .c
c'
en ~u al ,o
no a
.c c'
0 0 0
cicloexano
I
H
cicloexeno
piperidina
0
0
er a t he .c
n e u lq
f
c'
.co a-t'
m
0
ar
0
.c r -11 tema he o 0
i
0 0 0 I
H
N
benzeno
piridina
1,2,3,
4-tetraidropiridina
Em principia, os hererocicloalcanos e os heterocicloalquenos mostram pequenas diferen,as quando comparados com seus aniilogos adclicos. Por exemplo, a piperidina possui propriedades qu!micas mui!O similares i1s das aminas secundri.rias tai como a dietilamina, e as da 1,2J,6-tetraidropiridina assemelham-se tanto as de uma am ina secundt'iria como 1•s de um alqueno. 1
NOMENCLATURA PARA SISTEMAS MONOciCUCOS :Vluitos compostos organicos, induindo os composros heterocidicos, rem um nome trivial (apelido). Usualmente, os names triviais sao originados cia ocorrencia dos compostos, cia sua primeira prepara~ao ou devido a alguma propriedade especiaL
Classifica~iio e Nomencfawra
7
As regras da IUPAC perm item duas nomenclaturas. A nomenclatura de Hantzsch-Widman e recomendada para heterodclicos de tres a clez membros. Para aneis heterociclicos maio res, deve ser usada a nomenclatura de deslocamento.
Estrutura
u
Nome trivial
Nome sistematico
6xido de etileno
oxirnna
addo piromiicico
acido furano-2-<:arboxllico
0
~C02H
aC02H
acido nicotinico
acido piridino-3-<:arboxHico
""
N
COo
2H -cromen-2-ona
cumarina
NOMENCL\TIJRA DE HANTZSCH-WIDMAN
Tipo de heteroatomo Os compostos monociclkos con!endo um ou mais heteroiitomos no anel sao denominados combinando-se um prefixo apropriado da T:tbela 3.1 (fazendo a elisiio do "a" quando necess:irio) com o sufixo da Tabela 3.2. A sequencia na Tabcb 3.1 tambem indica a ordem de precedencia dos prefL'tos. Tabcla 3.1 Prcfixos no Sistema de Han12Seh-Widman Elc:mento
l'rellx<>
Elcmento
Prellxo
0
Oxa Tia
Sb
Estiba
s
Bi
Se
Selena
Si
Tc
Genna
N
Tc!Ur:l Am
c.c
msma SiJa Esuna
p
Sn
Fosfa
B
As
ArSQ
Hg
!lora Mercum
Tabcla 3.2 Sufixos no Sistema de Hantzs<:h-Wldman -ir
3itomos
-<:1
4" 5" 6" 7"
-ol
·ol -ep -oc
8"
-<>11
9"
-<:<:
10"
A ordem de prececlcncia dos trcs heteroatomos mais comuns
e oxlgeruo, enxofre e nitrogenio (OSN).
8
Cla.s.siflcapio e Nomenclatura
Tamanho do anel 0 tamanho do anel e indicado por um sufLxo, de acordo com a Tabela 3.3. Algumas das sflabas sfto derivadas de lnumerais Iatinos: ir de trl, et de tetra, ep de hepta, oc de octa, on de nona, ec de deca (uma sflaba caracteristica). Tabela 3.3 Sufixos para Indicar o Tamanho do Anel Heterociclico !IJ... de ;itomos
AnCis: contendo nitrogCnJo
do ancl
AnCis sem nitrogCnio
lnsaturn'\ao
Saturn~ao
lnsatt1ray.1o
3
·I rim<
4 5 G
·CtO
-iridino .-etidino ·{)lidtno
·irene
7
-eplno .-ocino -onino -edno
-ol -inc
8
9 10
Saturm;ao -imno -eta no
.-ole
-ol:\no
-in -epino -ocino
-cpano -oamo
.-onino
-on~no
-edno
-ecano
-a no
No caso de anCis de quatro e cinco membros, uma terminar;?to especial C usada pam as estruturas contenclo uma liga<;1io dupla, quando pode existir mais que uma Uga<;ao dupla nao cumulativa. N."' de iitomos dos anCis parcialmcntc saturodos
AnCis contendo nitrogCnio
AnCisscm nitrogCnio
4
.etino
5
-Qllno
·<.:t<:no -olcno
1
4
HN-CH2 I I HAs-CH2 2 3 !\.-1 ,2-azarsetina
3
• A multiplicidade de um mesmo heterootomo aproprhtdo "a",
3-siloleno
e indicada
porum prefi:m "di-", "tri-'' etc., colocado antes do prefixo
1,2,5-lriazina
• Se duas ou mais espCcies de heteroatomos aparecem em um anel hererociclico, sua prcva!Cncia de citar;3o no nome segue a seguintc orclem decrescente de prioridacle (T
Tabela 3.4 Ordem Decrcscente de Prioridade Elemcnto
ValCncia
Preft..'Xo
Oxigi:nio Enxofrc
II II li II
Ox;~
Sc1Cnio Tcllliio NitrogCnio FOsforo Antim6nio flismuto Silicio
Genn1lnlo Est:.tnho MercUrio
lil lil
lll Ill
IV IV IV II
Tia Selena Tdur.t :\1..1
FosE1 Estitxl
Bisma Sil;t Genna Estana :\icrcura
Classificaf.fiO e Nomenclattlra
1 0,2 5 5
4
0
3
1,2-oxatiolano
1,3-tiazol
Exemplos 4
3
slo/J2 1
1 ,2-oxa li ol ano
I "-. ~
• . d. ..------;geni{ numeros que 1n 1cam a posi9iio dos heteroatomos enxofre
indica anel saturado "-' tamanho do anel · ·· ·
4 N
5( 'n3 6 ~ _..N 2
indica anel insaturado
1
/
1 ,2,4-tri az ina
/\ nitrogenio
tres heteroatomos (atomos de nitrogenio)
• A posit;ao de urn Unico heteroatomo determina a numerat;ao em um composto heterodclico.
"(:)' 7
4
5
6
azocino
Outros exemplos
N 3g2
oxirana
1H-azirina
6op 2 5
1N
11
01 3u2
1
~
1
4 fosfinina
3
H 1H ' . Si 502 4 3
1
H
2
562
403
4
azeto
1
BH
:u3 2
4
borinana
3
silolana
2H-fosfolo
70s1 6
1 2
3 5
4 tiepino
2
SCHN 3 7
4 6
5
azocano
9
• Quando o mesmo hereroatomo ocorre mais de uma vez no anel, a numera.;ao localiza.;ao possivel aos heteroatomos.
e atribuida de forma a dar a menor
1,2,4-triazina • Quando heteroaromos diferentes esrao presentes no anel, a posi<;ao dos hereroaromos e indicada pelos respectivos numeros. colocados antes do prefixo do primeiro heteroatomo e na mesma ordem de prioridade anteriormente citada.
H t
N ( '~H
(s'tf\
~1,2,5
H-N-Si-H ' 1,2,4,3 H
6H-1 ,2,5-tiadiazina
1,3-oxatiolana
Ia numera9ao 1,3
e)
\ menor que a 1,4
(
1,2,4,3-triazasilolidine
a numera9ao come9a no enxofre, a sequencia 1,2,5 e menor que 1,3,6
No exemplo seguinte, a numera<;ao deve comepr com o atomo de enxofre. Esta condi<;iio elirnina 2,1 ,4-tiadiazina. Entao os atornos de nitrogenio recebem a menor numera,ao possivel, o que elimina a 1,3,6-tiadiazina.
2H, 6H-1 ,5,2-ditiazina (niio: 1,3,4-ditiazina) (nao: 1,3,6-ditiazina) (nao: 1,5,4-diliazina)
A numer'J\ilO tem inkio como {ltomo de enxofre. A escolha deste atomo c deterrninada pela serie de !ocalizadores que podem ser atribuidos para o restante dos heteroatomos de qualquer especie. Como a serie 1,2,5· e menor que a 1,3,4- m1 a 1,5,4- no sentido horario, o nome correto e 1,5,2-ditiazina.
ANEIS IDENTICOS CONECfADOS POR UMA LIGA<;:AO SIMPLES Tais compostos sao definidos pelos prefLxos bi-, terc-, q11arter- etc. de acordo como n(rmero de aneis, e as sao indicadas como segue:
OD 1
1'
1
2,2' -bipiridina
2,2':4' ,3"-tertiofeno
liga~Ciies
Classf{icn(:iio a NomcncffJWm
11
SISTEMAS HETEROciCilCOS FUNDIDOS
Sistemas bicfdicos com urn anel benzenico Sistemas em que ao menos dois :homos vizinhos silo comuns a dois ou mais anCis; sao conhecidos como sistemas fundidos. Para varios compostos heterocfclicos biciclicos, benzofundidos, sao pem1itidos nomes triviais.
co 0
5 ~0: a
1
isoquinolina
quinolina
indo!
Se esse nao for o eJso, e somente o heterociclo tem urn nome trivial, entao o nome sistematico prefixo benzo- e o nof9e. trivial do heterocfclico e dado como segue.
~Q:5
0 benzo[b]lurano
c formulado do
furano
benzo
Tabela 3.5 Prefixos para Anels Fundidos
Furano
Furo
Imidazol
lmidazo lsoquino
IsoquinoHna Piridina
Pirido
Quinolina
Quino
Tiofcno
l'lcno
0 sistema i' dividido em seus componentes. 0 componeme heterodclico e tido como o componente base. A entre OS atom OS do aneJ e assinaJada de acordo com 0 numero SUCessivo de atomos peJas Jetras a, b. C etc. A letra be colocada entre ! ], entre o prefixo benzo- e o nome do componentc base, ldemificando os aneis. A letra deve ser a de menor sequencia alfabetica possivel e desta forma: benzo[d)furano e incorreto. Egeralmeme aceito que a numera~ao do sistema inteiro, no caso de sistemas hi- e tambem de sistemas polidclicos. seja feita independemememe da numera~ao dos componentes. 0 sistema de aneis e projetado sobre coordenadas retangulares de tal forma que: • 0 maior m1mero possivel de aneis fique na linha horizontal; • 0 numero maximo de aneis esteja no quadrante superior direito. 0 sistema assim orientado e entao numerado no semido hocirio, come~ando como atomo que nao faz parte da fusiio dos aneis. Atomos de carbono que pertenpm a mais de um anel (cabe<;a de ponte) sao omltidos, e hetero<\tomos em tais posi<;i)es sao incluidos. Jiga~ao
6
2 4
5
4
Se o componente base niio tern urn nome trivial, o sistema inteiro e numerado como explicado anteriormente e as posi,oes resultames dos lleteroatomos sao colocadas antes do prefixo benzo-.
6
1,2,4-benzoditiazina
3,1-benzoxazepino
Sistemas bi- e policfclicos com dois ou mais heterocfclicos Primeiro, o componente base e esrabelecido. Para isso, os crirerios, colocados na ordem abaixo, sao aplicaclos urn por urn para se chegar a uma decisao. Por exemplo, o componente base e: 1 urn cornponenre contendo N; 2 urn componente com urn heteroatomo diferente deN, que seja superior na Tabela 3.1; 3 urn componente com 0 maior numero possivel de aneis (ex.: sistemas biciclicos condensados ou sistemas po!idclicos que tenham nomes triviais); 4 o componente com o maior anel; 5 - o componente com mais hereroatomos; 6 o anel com o maior numero de heteroatomos diferentes; 7 o componenre com o maior numero de heteroatomos que sejam superiores na Tabela 3.1; 8 o componente com heteroatomos que tenham os menores m:imeros de locali:w~ao.
Dois isomeros sao dados como exemplo
~N ~A_) N
N
7
(C) N
7
6
5
pirido[2,3-d]pirimidina
N
4
3
pirido[3,2-d]pirimidina
0 sistema e separaclo em seus componentes, porem o componente base nao pode ser esrabelecido are que o quinto criteria tenha sido eswbe!ecido: pirimidinas. As liga~oes entre os atomos do anel sao marcadas por letras consecurivas de acordo com uma nurnera,;ao seriada do componente base. 0 componente fundido deve tambem ser numerado, sempre observanclo o principia de assinalamento do menor loca!izador (numero) possiveL 0 nome dos componentes fundidos, pelo des[ocamento da termina~ao ·~" com "Q", e posto antes do nome do componeme base. Os aromos comuns a ambos os am§is sao descriros por numeros e letras entre colchetes [ I, em que a sequencia de numeros deve corresponder a dir~ilo das letras do componente base. l'ina!mente, 0 sistema inteiro e numerado.
Indica~ao
dos hidrogenios
Em alguns casos, sistemas heterodclicos ocorrem como um ou mais isomeros estmturais que cliferem somente na posi(:ilO do atomo de hidrogenio. Esses is6meros sao designaclos indicando 0 m:imero COrresponclente a posi~o do atomo de hidrogenio ~ frente do nome, seguiclo por urn H maiusculo em itilico.
Classi[icaftlo e Nomenclatura
403
304
Q
2
I
5
5
1
H pirrol
13
2
1
2H-pirrol (nao SH-pirrol)
3,4-diidro-2H-pirrol (nao 4,5-diidro-3H-pirrol)
0 nome pirrol implica a posi~ao 1 para o ii.tomo de N (nitrogenio). Compostos heterodclicos em que o {!tomo de carbono do and e parte de urn grupo carbonila sao denominados com a ajuda do hidrogenio.
4
pirazin-2(3)-ona
Sistemas heterocfclicos espiro Sistemas heteroddicos contendo cspiro-atomos de carbono (;\tomo que liga dois aneis) recebem o nome do hidroCJrboneto alif:ltico correspondente como preflxo espiro-, diespiro- ou triespiro-, dependendo do numero de espiro-atomos. 0 numero de ;ltomos ligados ao espiro-atomo se indica com nlimeros entre colchetes [ ]. A numera~ao come~a pelo anel menor e continua para o outro anel. Aos heteroatomos, sempre sao dados os menores numeros possiveis, consistentes com o modo de numerar os aneis. 0 anel heterodclico tem preferencia sobre o anel carbodclico.
Bo(')<)o2 7
5
9
1
8
3
7
2,6-dioxaespiro[3.3]heptano Se () espiro-atomo for Urn nitrogenio quatermhio,
6
4
3
1-oxaespiro[4.5]decano
e chamado azonia.
6-az6nia[5.5]undecano
CAPITULO
4
Compostos Carbonilicos Os compostos carbonilicos (C=O) sao uma ferramenta importante nas sinteses classicas de varios tipos de compostos heterodclicos, pois muitos gmpos funcionais contem a liga~ao C=O, rais como: aldeidos, cetonas, acidos carboxilicos, esteres, amidas, anidridos etc. 0 carbono de uma liga~o C=O esta hibridizado na forma sp2 . 0 grupo carbonila e os atomos a ele ligados estiio no mesmo plano e os angulos da liga~ao estao pr6ximos a 120". 0 comprimento da liga~ao carbono-oxigenio e de aproximadamente 120 pm nos aldeidos e cetonas. Para efeito de compara~iio, a distancia cia liga9ao C- 0 em alco6is e eteres e de 140 pm. 0 oxigenio e mais e!etronegativo que o carbono, e a liga9ao C=O e polarizada, como mostrado a seguir: ,
S:+
~u
I
s:u
C=O
Como consequenda desta polariza~iio, urn grande numero de rea96es sao baseadas na adi~ao de urn nucle6filo ao carbono carbonilico eletrofilico. 0 mecanismo geral para a adipio pode ser escrito como segue.
0 destino deste intermediario tetraedrico depende largamente da natureza dos grupos R e R'. Se nenhum dos grupos R ou R' e um bom grupo de partida, o anion oxigenio (ou alcolato) pode ser protonado porum acido diluido, fonmando o a!cool correspondente. Se R ou R' e um born grupo de partida, ex.: Eto-, urn novo composto carbonilico pode ser forma do por elimina~ao de EtO ·. A segunda principal dasse de rea~oes encontradas em compostos carbonllicos envolve indiretamente o grupo C=O. Se existem atomos de hidrogenios no carbono adjacente (a) ao grupo carbonila, estes podem ser removidos por uma base forte, formando urn ion enolato.
ion enolato
0 hidrogenio e acido porque o grupo carbonila pode estabilizar a carga negativa. 0 pKa de urn hidrogenio a acarbonila de uma cetona e aproximadamente 20 e pode ser removido por uma base forte, tal como n·butilitio (n·BuLl); o pKa de urn hidrogenio cr em urn composto dicarboru1ico e aproximadamente 10 e pode ser removido por uma base mais fraca, como o ion et6xido. Uma vez fom1ado, o ion enolato pode reagir com eletr6filos de duas fom1as: via oxigenio ou via carbono, sendo de· nominado nudeofilo ambidentado. Em geral, especies eletrofilicas de carbono reagem via carbono do enolato. Alguns eletr6filos reagem via oxigenio e estes incluem o silicio (ex.: Me3SiCl) devido a sua alta oxofilicidade.
Estas alquila\X)es em cr sao extremamente importantes em quimica sintetica e dao acesso a diversas funcionalidades e estruturas. A maioria das rea1:oes segue o mesmo caminho basico; por exemplo, a forma\ao do enolato seguida pela reaqao do enolato com llll! eletr6filo.
Grupos Funcionais Carbonilicos mais Comuns
Metana! ou formaldeido 0
Aldeido 0
H)lH
R)lH
Cetona
Acido carboxilico
0
0
R)lR
RAOH
Ester 0
Amida primaria 0
RAOR Anidrido de acido 0 0
R)lNHR Haleto de acila 0
R)lO)lR
RACI
Outros grupos funcionais con tendo a funcionalidade carbonila podem ser usados na sfntese de compostos heteroddicos, tais como: carbamatos, imidas e clorofom1atos.
uretana ou
ester carbamato
imida
ester cloroformato
16
Compostos Carbom1icos
EsTRUTURA E REATIVIDADE Na serie formaldeido-acetaldeido-acetona, a reatividade frente aos nude6fi!os diminui nessa ordem. lsto se deve parcialmente ao grupo "Me" (CH,) que e urn eletron-doador se comparado ao hidrogenio. Desta forma, sucessivas trocas de hidrogenio por "Me" causam a diminui~ao da eletrofilicidade do carbono carbonilico.
acelona
acel:aldeit:lo
fonnaldeido
0 deslocamento de hidrogenios por grupos "Me" introduz tambem impedimenro esterico, o que dificulta a aproximado nucle6filo. Este efeito fica daro quando analisamos a diisopropilcetona, que e muito menos reativa que a acetona. No caso da diisopropilcetona, dois fatores contribuem parn a diminui~'5o cia reatividade. 0 fa tor eletronico e desativame, mas so ligeiramente, ja que os grupos "Me" adicionais nao estao diretamente ligados ao carbona carbonilico.
~ao
dilsopropilcelol'la
ALDEIDOS E CETONAS a,j3-INSATIJRADOS Aldeidos e cctonas ct,[3-insaturndos sao menos reativos diante dos ataques de nucle6fllos no carbono carbonllico se mmparados aos compostos saturados correspondentes devido ao efeito de conjuga~ao.
liga<;ao C=C pouco reativa dlante de eletrt\filos
0
/
o• acentuado (reage com nucle6filos)
o+ reduzldo se comparado ao composto niio insaturado
CAPITULO
5
Heterociclos Nitrogenados A maioria das simeses de heterodclos nitrogenados envolve rea<;oes de substitui<;ao e/ou condensa<;ao de nitrogenic nucleofilico com haletos difuncionais ou compostos carbonilicos. Alguns dos reagentes nitrogenados mais comuns sao mostrados a seguir.
Fontes de Nitrogenio
0
~R 1 R
0
0
)(jl • R
R-N=N=N
1) HONO, RONO R 2) Zn/AcOH 1
z+ 6, hv, [Cu ] -Nz
~- Nj nitreno
NH N2: H2N-NHz, R-NH-NH 2 , Ts-r · ... "·'' 2
. .Y:~
0 HzN
)l
SH NH2
H2 NANH
N3··R-N=N=N
azidas
R H2NANH
18
Heterociclos Nirro enados
As cadeias carb6nicas presentes em heterociclos indicam possiveis precursores de cadeia aberta e sao usadas como base para classificar os heterociclos em sistemas 1,2- a 1,6-difuncionais.
Sistemas 1,2- a 1,6-Difuncionais
1,1
diaziridinas
,,2
triazinas
~N-
yN)
aziridinas
imidaz6is
~N
\ pirazinas
J=N _JNH
)Jf-~[=o
1,3
azetidinas, -onas
'A
;QH
0
2 ~NH
3l_;
Y-lactamas
piridinas
piridinonas
2
N
II
N piridazinas
Y-lactamas
0 302 3a2NN1
1,6
1
?'
4
4
pirr6is
pirimidinas, -onas
piraz6is, -onas
10
4
4
5 6
0
adipimidas
5
6
e-lactamas
Vista que compostos 1,2- a 1,6-difuncionais podem ser sintetizados por procedimentos gerais, e vantajoso consideriilos como possiveis materiais de partida para a sintese de heterociclos de tres a sete membros. 1,2-heterociclos podem ser preparados de compostos 1,2-difuncionais, como olefinas ou dibrometos; compostos 1,3-difuncionais, tais como 1,3-dibrometos ou compostos 1,3-clioxo, poclem ser converticlos em 1,3-heterociclos. Muitas sinteses de heterociclos podem ser propostas empregando apenas reagentes contendo nitrogenio. A regiosseletividade nao e urn problema nestas rea,oes, descle que os rea gentes de nitrogenio rea jam simetricamente. AI em clisso, os estados de oxida,ao clos aromas do anel no heterociclo a ser sintetizado silO determinados pelo
HettJrocfcl(}S NffroR,enados
19
aduto, e urn outro fato importante e que a forma~ao de sistemas heterociclicos (imidaz6is, pirr6is e piridinas) e termodinamicamente favorecida, sendo freqi.ientemente obtidos em condi~6es de rea~ao acida ou oxidativa, A seguir, estao apresentados alguns sistemas heterociclicos que podem ser preparados pelos metodos discutidos,
Compostos 1,2- a 1,6-Dieletrof'ilicos
1,2
X
R-N=N=N
+
H+N
}-R~
H
N
~N}-R N
'H
' H
1,3
Br (
1,4
+ H,N-TosBr -2HBr
H
0
H
0
+ H2N-R
0
NH2 + I 0 NH2
1,5
MeRO:;~
-=H;C)
(:
y
[~:·]_.~-·
-
N I
MeO:;~ + NH20 H -
MeO:;C
0
N
-2H20
-2 H,O
1,6
1
N-Tos Na/AmOH /"NH
R
N-OH
Me02C
1) Os/Me2S 2) oxida\(iio 3) SOCiliPY
C
COCI 1) + NH3,-2 HCI COCI 2) UAIH 4
CAPfTIJLO
6
Oxirana As oxiranas (ep6xidos) sao compostos que contem um and saturado de tres membros constituido de urn atomo de oxigenio e dois atomos de carbono. Sao largameme distribu1das na natmeza e tern inreresses industrial, sintetico e bioquimico.
0
D As oxiranas sao tambem conhecidas como ep6xidos e encomramos muitos produtos naturais contendo aneis ep6xidos.
hormlinio juvenil da mariposa esfinge
Ep6xidos sao eteres, mas, devido ao anel de tres membros, rem propriedades adversas a dos eteres adclicos. 0 anel de rres membros for~a os atomos, fazendo com que o 5ngulo media interno seja de 60°, consideravelmente menor que o iingulo rerraedrico nom1al de 109,5°. Esta molecula altameme rensionada tern como rea~ao caracteristica a abertura do anel em presenp de condicoes acida ou basica.
?Hi
-C-C-
I ~
Estas rea~oes sao importantes, ja que muiros farmacos que contem o anel ep6xido sao rambem muito rearivos, seja in vivo seja in vitro. Tais fannacos devem reagir com um nude6filo (Nu) na presen,;a de acido ou devem reagir com uma base que atue como nucle6ftlo, formando um composro de cadeia abe11a. Quando esses farmacos, conrendo aneis oxirimicos, sao administrados a pacientes, o anel oxiriinico reage com biopolimeros, como as protetnas, destruindo celulas. Podem encontrar uso na quimioterapia para tratamemo do cancer, mas normalmente sao muito t6xicos. Algumas estruturas de f:innacos, contendo o anel oxirilnico, sao mostradas a seguir.
0 .,,,,,OMe
l
0
0
OH
0
OH
dinemicina A (antibi6tico, antitumoral)
6xido de 10, 11-carbamazepina (anliconvulsivante)
~0H 0 fumagilina (antibi6tico)
SiNTESE A prepara~o de aneis oxiranicos e a facilidade de abertura do anel tern tornado este heterociclo urn impo11ante intermediario em sintese organica. Arualmente, o principal objetivo em sintese e desenvolver rea~oes que sejam enantio-, diastereo-, regio- e quimiosseletivas. A seguir, descreveremos alguns dos mewdos disponiveis para a simese de oxiranas.
Via haloidrinas A rea(:iio de uma olefma com acido hipo-haloso CCI,+ H,O HOC! ou Br 2 + H 20 ~ HOBr) forma a haloidrina anti como produto principal. 0 tratamento posterior da haloidrina com uma base, como hidreto de s6dio (NaH), gera o alco6xido que, ao assumir a conforrna(:iio anti ao halogenio (no carbono adjacente), leva a forma('ao da oxlrana por ataque nucleofillco aquele carbono. Esta orienta('ao ami perrnlte o deslocamento do haleto, forrnando a oxirana via urn processo S"2.
Mecanismo Forma~ao
da haloidrina
A natureza S"2 da cicliza(:ao limita a rea,ilo para haletos primi
Epoxida~ao
induzida por per6xidos
0 metodo mais comum de conversao de uma olefina em ep6xido envolve o uso de per6xidos, que sao fontes de "oxigenio detrofilico" e reagem por intera,ao com a liga('ao n de um alqueno. Exist em tres categorias principals de per6xidos usados para a epoxida,ao: peroxido de hidrogenio, hidroperoxido de alquila e peroxhiddos.
HO-OH per6xido de hidrogenio
RO-OH hidroper6xido de alquila
peroxiacidos
A seguir, sao mostrados alguns per6xidos empregados na sequencia da habilidade de converter alquenos em ep6xidos:
CI
t-BuO-OH < HO-OH <
Q
O < C~H
~OOH
Na fomla,ao do ep6xido, uma base de Lewis Co alqueno) coordena como "oxigenio eletrofilico", gerando um oxigenio carregado negativamente. A divagem heterolitica transfere este oxigenio para a base de Lewis, e a transferencia Iibera o proton pelo subproduto (H 20 do per6xido de hidrogenio, um iilcool do hidroperoxido de alquiJa e tun acido carboxillco do peroxiiicido ).
22
Oxirana
RO-OH
Exemplo
R=
~ (m-CPBA)/solvente organico Cl
Epo:xida~ao
de Julii-Colonna
Ep6xidos quirais sao importantes "blocos de constru~ao" nas industrias farmaceuticas, agroqulmicas e de fragrancias, devido a sua reatividade. No momenta, a slntese assimetrica de ep6xidos envolve o uso de complexos de metais de transis:iio. A rea~iio de Julia-Colonna emprega poliamino acidos quirais, por exemplo, poli-l-alanina (R = CH,) au poli-L-Ieucina (R = CH,CH(CHJ 2), para a oxidas:ao de cetonas <>,[3-insaturadas, tais como chalconas, a flm de sintetizar ep6xidos com excelente estereocomrole.
RHiliYVIY~H \~ /n H
R
0
H
R
poii·L·Ieucina ou poli-L-alanina
0
CsHs~CsHs cbalcona condiyiies anteriores: Hp, aq., NaOH aq., C,H,Me, poli-L-alanina 1 dia, 85% e 93% ee
condiglies novas: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ureia·H,O,, THF, Si0 2-poli-L-Ieucina, 30 min, 90%, 94% ee
Recentemenre, foi observado que a reas:ao de Julia-Colonna ocorre muito mais rapidamente sob condis:oes nfroaquosas. Sob esta nova condi<;ao, os tempos de reas:ao para substratos como cbalcona foram reduzidos de dias para pouco mais de 20 minutos e tambem foi observado que acidos poliaminicos sao bern mais ativos, rna is resistenres, facilmeme recuperados e reciclados quando absorvidos sabre silica. Com estas duas modificas:oes, ampliou·se grandemente o niimero de materials de partida que podem ser submetidos a reas:ao de oxidar;ao de Julia·Colonna. A quiralidade do acido poliaminico e transferida para o produto, sendo o ep6xido (ZR, 35) gemdo com um excesso enanriomerico maior que 95%. 0 mecanisme de a,iio do catalisador nao esta elucidado, mas alguns experimentos realizados imroduzem "pontos de mura,ao" (similares aqueles usados durante o estudo de enzimas) ao Iongo da cadeia do polipeptideo, deslocando cinco resfduos com D-leucina, o produto obtido conduz ao ep6xido (25, 3R), normalmente formado usando poli-l-leucina. Este resultado sugere que e a regiao N-terminal do poliaminoacido que determina a estereoquimica do ep6xido resultante. A seguir, mostraremos algumas transforma(:oes possiveis com ep6xidos preparados pela rea(:ao de Julia-Colonna:
1
OH
R~>lf>..~
Epoxida~ao
assimetrica de Sharpless-Katsuki
A epoxida.;ao de Sharpless, como e conhecida, convene a dup!a liga,ao de alco6ls alilicos ern ep6xidos, ernpregando urn complexo mct
~
u,,,~OH
OH EtoACO,Et OH L-dietil tartarato (L)-(+)-DET
A coordena~ao do ligante quiral dictil tartarato e a fonte oxidante (1-BuOOH) ao centro metalico forma especies cataliticamente ativas. Acredita-se que esta especie seja dimerica. 0 mecanisrno da epoxida~:ao de Sharpless, que e relativamente complexo, e mostrado a seguir.
Mecanismo
Ti(O·if'r),
t-BuOOH
24
Oxirana
A coordena~iio do substrata pode somente ocorrer em urn a orienta,ao, sem causar severas imera,oes estericas. Observa-se que a coordem:t<;ao na esquerda do complexo a proxima a dupla liga~o do oxigenio per6xido do ligante 1-BuOOH. A oxida~o ocorre someme pela face de baixo, levando a urn processo altamente enantiosseletivo. A seguir, alguns exemplos da aplica,ao da epoxida,ao assimetrica de Sharpless: Ti(O-iPr), 1-BuOOH L-(+)-DET
98%ee Ti(Q.iPr), 1-BuOOH L-(+)-DET
0 80%,91%
ee
Epoxida~ao assimetrica catalitica de Jacobsen 0 catalisador de Jacobsen convene olefmas a ep6xidos quirais com excessos enantiomericos maJores que 9C¥Vo ee e algumas veies excedendo os 98% ee. Ainda hoje, a origem desta seletividade nao foi explicada. catalisador, oxidante
(aditivo)
0 catalisador de Jacobsen e urn dos membros de uma classe de catalisadores que tern como estrutura geral urn ligame quiral (em verrnelho---estrurura 1) ligado ao manganes (lll).
catalisador de Jacobsen
Hu0 H
N:c
·)--{\
/
Mn
o'6p
!-B
_
\_j/-1-Bu
1-B~
t-Bu 1
2
0 catalisador de jacobsen e uma ferramenta conveniente e efetiva para a sintese estereosseletiva, como foi demonstrado pelo seu uso na sintese da cadeia lateral chave no farmaco antidincer Paclitaxel~ (Taxol).
0
OH
0
a)Taxol
CeHs
b)Taxotere
t-BuO
R()~NH C6
0
HsYo····· OH
A rea~o requer somente uma pequena porcentagem do catalisador, fazendo uso de urn oxidante de baLxo custo (NaOC!), urn simples aspecto que resulta em menos residuos quimicos. 0 mecanisme da rea,ao tern dais aspectos distintos: o modo de transferencia de oxigenio e o metoda de indu,ao quiral. Acredita-se que as transferencias de oxigenio ocorram em um cido catalftico de dais passos, similar ao mecanisme aceito de epoxida,ao catalisada por porfirina-metal. Primeiramente, um oxidame transfere um ~tomo de oxigenio para o catalisador de Mn(lll) e, em seguida, o oxigenio presumivelmente coordena-se ao metal que e, entao, transferido para o alqueno.
0
(!)
NaCI
L
~
NaOCI
R"= R... ~-
\7 0
L
A transferencia do oxigenio do catalisador para a olefina poderia ocorrer por diferemes mecanismos, incluindo um processo radicalar entre o oxigenio e a dupla liga,ao (A), emrega concertada do oxigenio (B) e a forma,ao de um imermediario metaloxetana (C).
CsHs
.0 /
Me
HYJ'H IN
Mn
B
f(1L/\
'<:Y
"\
0 segundo aspecto do mecanisme de oxitb,;ijo - a causa da estereosseletividade na rea,ao- deve estar associado ao segundo pa;;.so do ciclo catalftico, em gue o oxigenio e transferido do complexo oxo-manganes para a olefina. Fundamental para esta estereossele(:ilo e a orienta,ao relativa entre catalisador ativado e a oleflna na fomla(:iio irreversivel da ligac;ilo.
Rea~oes Aneis de tres membros, como os oxirflnicos, sao altamente tensionados. A abertura do anel constitui sua principal rea,;ijo e pode ocorrer sob condi<;oes acidas ou basicas. A seguir, mos
Rea~ao de
Grignard com ep6xidos
Nucle6filos como -OH, -OR, HJj ou um reagente de Grignard (llMgX) atacam o atomo de carbono menos impedido. 0 alc6xido resuhante do ataque $"2
(o~, C::,.r
+ R-MgX
~·-,..
alcool primario
26
Oxiraua
Abertura de ep6xidos catalisada por acidos 0 oxigenio do ep6xido e protonado, facilirando o ataque por nucle6filos como agua ou alcool A protona~iio torna o ep6xido mais eletrofilico e cria um grupo de partida melhor (0-H). 0 gmpo de partida eo atomo de oxigenio protonado, que sai como uma especie neutra: alcooL
H~ I I .. 'B
-f:l
Nu-C-C-OH +
I I
I I I I
Nu-C-C-OH
e
Tipicamente, o nucle6filo desprotonado para formar um produto ncutro. Para ep6xidos a questiio da regiosseletividade.
n~o
simetricos, existe ainda
H le
c:-o:
Ceniirio 1 0 nuclc6filo ataca o iiromo de carbona mais substitufdo num angulo de 180° em rela('ao a liga~Cito C·O que se rompe.
Nu:2f
Ceniirio 2 0 nude6filo ataca o litomo de carbona menos impedido do ep6xido em um imgulo de 180" em rela<;:ao a liga<;:ao C-0 que se rompe. Resultados experimenwis lllOS!!'aram que 0 cenario 1 prevalece nas condi('OCS em que nucle6filos fracos, como agua e alcool, s:1o empregados. Para analisar este tipo de rea~ao, devemos considerar o que acomece se quebrarmos cada uma das liga~6es C-0, como mostrado a seguir: quebra est a
quebra esta
+
/OH
liga9ao
liga9ao
~ carbocation secundario
H)-+ carbo cation primarlo
Se o carbocation mais estavel <' favorecido (carbodtion secunchirio), entao o nucle6filo ataca o carbono mais substituido do ep6xido, resultando no iilcool cujo carbono carbin6lico e menos substituido. Embora o carbocation nem sempre seja formado, 0 seu caniter e importante. Sob condi~6es acidas, o ep6xido & aberto por uma rea~ao tipo ''5,;1 ", com o nucleomo atac':lndo o carbono mais substituido.
H
I ~o It
~
Nu:~
Esta metodologia foi desenvolvida recentememe para a conversao de ep6xidos em bromofom1atos e faz uso de (C 6H,) 3Pllr2 (gerado de (C1H)3Pilr, em D:V!F).
1,5 eq.
(C,H,), P/1 ,4 eq, Br,
DMF, O"C, 15 min
Mecanismo
':J ,,,f "o-y=N·Me
Br'-
2
H
Empregando a metodologia mostrada anteriormente. porem substituindo-se Br, par 11 , o ep6xido e com•ettido no alqueno correspondente, provavelmeiite at raves da forma<;ao do diiodeto inst{lvel seguido pela desalogena.;:io do intcrmediiirio formado.
0
2 eq. (C 6H5 ) 3 P/2 eq. I,
91%
CAPITULO
7
Aziridina Desde sua descoberta por Gabriel (1888), as aziridinas tem atrafdo a atens:ao como materiais de partida para transformas:oes sinteticas. A tensao do anel das aziridinas, 26-27 kcal!mol, confere a estes aneis a tendencia de abertura do anel e permite seu uso como precursores de uma variedade de compostos contendo nitrogenio. Aziridinas sao heterociclos saturados de tres membros contenclo um atomo de nitrogenio. Como outros aneis de tres membros, mis como ciclopropanos e ep6xidos, aneis aziridinicos sao altamente tensionados. A tensao no anel das aziridinas pode permitir sua conversao em intermedHirios sinteticos vantajosos que merecem Iugar de destaque no arsenal da quimica organica.
H
I N
D Exemplos de produtos contendo o anel aziridfnico:
trietilenomelamina (antitumoral)
carboquona (antitumoral)
mitomicina (antibi6tico antitumoral)
Existe uma variedade de rotas pam sintetizar aziridinas, a maioria das quais depende cia disponibilidacle de materiois de panida enantiomericamente puros de fontes naturals (aminoacidos, carboidratos e hidroxiacidos) ou de transfonnaci'Jes assimetricas de compostos comendo liga,oes duplas C=C ou N=C.
SfNTESE As aziridinas e seus derivados sao intermedi5.rios vanrajosos para a sintese de moJeculas contendo aminas pela rea<;i'lo estereoespedfica de abertura do anel com cliferentes nucle6filos. Entre os nucle6filos emprcgados na rea(:aO de abertura do anel, estiio incluidos nao somente heteroatomos, tais como haletos, oxigenio e nitrogenio, mas tambem derivados carbani6nicos, como alquilcupratos e ilidas de f6sforo. A grande maioria das rotas de sinrese mencionadas na literatum sao baseadas em tres abordagens principals: (i) deslocamento nucleofilico pelo nitrogenio com remo<;iio do gmpo de partida na posi~iio a, adi~ao
1,2- de nitreno a olefinas e (iii) adic;:lin 1,2- de carbeno a iminas.
(ii)
I
N
X
I \
+:C
Azi1idi11a
29
A seguir, serao mostradas metodologias de sfntese que se baseiam nas abordagens mencionadas anteriormente.
Via adi~ao de nitreno A aziridina,ao dire~1 de alquenos por nitrenos e uma reac;;!o bern estudada, particularmente usando alcoxicarbonilnitrenos. base
R02 CN;
1R1;\~ C02 R I
N
R1A~
\o-. () .
Nitrenos sao freq(ientemente gerados pela term6lise ou pir6lise de azidas organicas. N=N=N:
I-\
No entamo, existem v{Irias limita\.Oes na aplica~ao desta metodologia em slntese clevido ~~ insen;;fto competitiva nas liga('6es C·H e da conversao do estado singleto do nitreno, inicialmente formado no estado tripleto, o qual nao reage estereoespecificamente com alquenos.
H R-N:+ singleto
\I
R-l.'f + trip leta
tripleto
R-
y
A
H b olefina cis
XX-
olefina cis
\I R-tj· +
a
olefina cis
aziridina cis
H R-
--R-
,,.a
--R-N~
b
aziridina trans
Mesmo quando o nitreno e gerado unicameme no estado singleto (adicionando estereoespecificamente), o decaimento para o nitreno tripleto (1/30 vezes mais cipido que a adirao) leva a perda de estereoespecificiclade. Porem, outros substituintes no nitreno podem reduzir a reatividade. estabilizar o estado singleto e aumentar a seletividade da rea\.ao de aziridina~ao. N-(metanossulfonil)etoxicarbimidoil nitreno reage estereoespecificamente com ct~~-- e traHs4-metilpent-2-eno.
hv, CH2 CI2
1-Metoxiaziridinas podem ser obtidas estereoespecificamente de :dquenos, via rea,ao mediada por ion metoxinitrenlo.
H
OMe I N Me
)D< H
CsH11 MeON+H
t
(Me0)2NH + TMSOTf
OMe
H
I N
. .,.D.···· H / '\.Me C6H11 Via adi~ao de Michael Varios metodos para a aziridina,ao direra de esteres e cetonas cr,f3-in&1Ulradas e compostos nitro esrao clisponiveis, os quais envolvem urn mecanismo de dois passos, com adi(Ciio de Michael inicial.
Via 1,2-aminoal.cool 1,2-Aminoalco6is sao precursores na sintese de aziridinas, podendo a rea<;ao ser feita quando o gntpo fun clonal hidroxila
e convertido em um born gmpo de partida. A rea,ao de deslocamento nucleofilico intramolecular pelo anion amida ou o par de eletrons da amina produz o and aziridinico.
H
cicliza~o
intramolecular
I N
AR
R
1
X =grupo de partida
1,2-Aminoalco6is enamiomericamente puros necessiirios para a versJo assim€£ricu das rea<;Oes de aziridinacao podem freqiientemente ser obtidos via redw;fto de aminoacidos e, em muitos casos, sao comercialmente disponiveis. A redu<;ao de N- Ts aminoacidos e dcscrita como uma alternativa para a prepara~ao de N-Ts aziridinas em um tmico passo. Esta rota permite a slntese enantiopura de JV.Ts aziriclinas partindo de uma serie de 2-amino{Jcidos.
RYC02H
DEA
LiAIHJ
NH 2 R = alquil, benzil, CH20TBDPS, MeS(CH2l2
R~
I NHTs
TsCI, Et3N, DMAP
OH
Ts I N
P R
Na linha de r:•ciocfnlo utilizada anteriormente, uma serie de N-Boc aziridinas foi prepamda, cmbora com alguns N-Boc amlnoako6is a fom1afao da aziridina nao renha sido observada
Boc
R
R
I OH HzN~
BocHN
I N
~OH
Rp
Via ep6xidos A abertum regioespecifiea de ep6xidos porions azida vem sendo explorada para a sintese de azirldinas. A redus:ao da azida do azido (lkool, com trifenilfosfina pela reas;iio de Staudinger, produz primeiro uma imino fosforan;~ e entao urn interrnediario oxazafosfolina que, normalmenre, niio e isolado, com a dcliza,ao termica induzindo a forrn
Mecanismo da rea~ao de Staudinger ~ e e ~ e 1 "-""--. 1 •• .;;._ . 1,. •• ® R-N-N-t'! . ..-.. R-N-N=v .PX3--. R-t-!-N=N-PX3
J
R~eN=PX ® , , 3
-l
U
fosfazida
-N 2 1 -.::.__; ... R-N=PX3
' ' N.::N
ET*
Prepara~ao via ep6xidos
A disponibilidade de ep6xidos enantiornericamente puros a partir de alco6is alflicos via epoxida~ilo assirnetrka de Sharpless permitiu a obteno;:ao rotineira de todos os estereoisilmeros de uma hidroximetilaziridina.
R~OH
~OH
EAS- EpoxidaQi'io Assimil!rica de Sharpless
Sfntese via alquenos Atraves de uma sequencia reacional amiloga a metodologia anteriormente mencionada, sulfaros cic!icos obtidos de produtos de diidroxila~Cao
RNfi2, THF
R'~R' j NHR
n-Buli ou UAIH4 ou NaOH 1) LiAIH4
R I
2) KOH (20%)
Rea~oes A combina,ao da tensao de Baeyer (na aziridina e estimada em torno de 111 kJ mol-') inerente em ancis heterociclos de tres membros e a eletronegatividade do heteroatomo induz a aziridina a participar de rea106es de abenum do ancl em condi(,:6es suaves. Devido i1 menor eletronegativiclade do nitrogenio, se compamdo ao oxigenio, as rea106es de abertum do anel nestes heterociclos sao menos propensas de acontecer que nas correspondentes oxiranas:
Aziridina
Varias
rea~oes
das aziridinas sao
rea~oes
33
tfpicas de uma amina secund:'iria:
0 II
HsCsNHS
I
C6H5N=S=O
N
u
Outras rea~oes • acidos abrem o anel em vez de formarem sais, e a
H l N
u
+
polimeriza~ao
ocorre rapidamente:
HCI
• o itxlometano nao fO
H
I N
u
+ CH3I
• a7iridinas nao formam derivados nitrosados com NaNO,IHCI. 0 derivado nitronado da rea~ao de az!ridinas com NaNO/ HCI se decompoe para a olefina correspondeme:
H I
+
N
/_\
I
NO
Forma~ao
de aldefdos
A rea~ao entre aziridina e cloretos de iicido leva, ap6s tratamento com hidreto de litio e alumin!o (LiAlH4), a aldeidos.
~
N
D
0
0
+
~CI
+ Et3N
\iN~
0°C
+
E!:!~HCT
0
LiAIH4
Forma~ao
~H
de outros aneis heterocfclicos
Derivados da aziridina se rearranjam para forrnar outros aneis heterocfdicos. Essas reas:oes sao catalisadas por KSCN,
Nal ou aminas terciarias. Aminas primarias ou secundarias nao produzem os mesmos resultados. KSCN ou Nal ou (C4Hg)JN
02N~) (2-p-nitrofenil)2-oxazolina
o-ttN~
0-{J
Nal
1,3-!iazolina
o-No 1,2,3-triazolina Ou
[::N-H
2-tia-1 ,3-tiazolidona
R~
)=o
R
-(oXR N
R
H 2,2-dialquil-1 ,3-oxazolidina
Aziridina
Rea~ao com
35
amina primana e secundaria
Sais de aziridfnio Sais de aziridinas sao intermediarios em varias rea~oes. A rea~o do anel aziridinico varios rea gentes serem capazes de abrir o. anel quantitativamente.
Rea~oes
e mais r;\pida nos sais, alem de
com reagentes acidos e bisicos
Rea~oes
com reagentes icidos e basicos se assemelham ilS da oxirana (ep6xido).
0
+
(::N-H
AICb
-+N-H' Q-sH + ROH
c(aEt 0
LiOEt
I H pirrolidona
8
CAPIWLO
Oxetana 0--c
u
A oxetana e urn Jiquido incolor, miscivel em agua e de p.e. 48'C. E obtida em 40\Yo de rendimento, aquecendo (3cloropropii) acetato com uma solu~ao concentrada de KOH. Oxetanas ocorrem raramente na natureza. 0 a!cool diterpenico Paclitaxd" (taxol) foi isola do em 1971 da casca da Taxus brevifolia, arvore nativa da costa do Pacifico dos Estados Unidos, e sua estrutura elucidada. 0 composto, atualmente comercial, contem uma oxetana e mostra forte atividade antitumoral e antileucemica.
paclitaxel (taxol)
SiNTESE Para a sfntese de oxeranas, dois metodos sao vantajosos: Parerno-BDchi.
Cicliza~ao
cicliza~ao
de alco6is 'Y-substituidos e
rea~iio
de
de alco6is 'Y-substituidos
Alco6is com urn born grupo de partida na posi~iio 'Y podem ser ciclizados formando oxetanas. Assim, a de "!-halo alco6is ocorre de forma similar a sintese de oxiranas a partir de alco6is fl-halogenados. Oxetanas podem ser preparadas de 1,3-diois via monoarenos sulfonados. ciclodesidrogena~ao
I
OH
Em uma sfntese alternativa, o 1,3-diol dissolvido em THF e convertido no alco6xido de litio com n-BuLi. Segue-se a esta erapa a acli~ao de cloreto de tosila, sendo a cicliza~ao finalmente efetuada com n-BuLi.
Rea~ao
de Paterno-Biichi
A forma~ao de oxetanas via a c:omposto carbonilico a olefinas.
rea~iio
de Paterno-Biichi ocorre atraves da
rea~iio
de
cicloadi~'iio
fotoquimica de urn
-----------------------------.::OXI!tana
37
Rea~ao
hv
Mecanismo R~R 1 cicloadi<;ao + nao-estereoespecifica
n
R4ARa dirradical
~
clc!oadir;ao estereoespecffica
%-ti::
S, singleto T 1 ""' tripleto
+outro Rs ~ regioisOmero
0 mecanisme anterior pode ser descrito em cinco eta pas: 1) a carbonila (S,,) e excitada por urn f610n via absor<;ao nn' indo para o estado singleto correspondente (5 1); 2) a carbonila no estado singleto pode ser convertida para a carbonila no estado tripleto (T,); 3) quando a carbonil;~ singleto reage com o alqueno (principalmente no caso de aldeidos aliLiticos e eetonas, e neces· s:iria alta concentra<;ao para capturar o estado singleto eficientemenre), a fotocicloadi<;ao e estereoespecifica e a informa<;ao estereoquimica do alqueno e transferida para a oxetana; 4) na maioria das rea<;oes de Paterno-Btichi, e formada a carbonila no estado tripleto, a qual, pda adi,ao ao algueno, fornece o 1,4-dirmdical; 5) finalmeme, o 1,4-dirradical mais estavcl colapsa para formar a oxctana. 2-0xeranonas ou ~-lactonas sao preparadas pela ciclodesidmta<;ao de acidos de fenilsulfonila em piridina:
0
~OH
~OH
Outro metodo
0 C6 H5S02 CI, piridina
~-hidroxicarhoxilicos
com cloreto
tJ
e a cicloadi1:ao 12+2) de aldeldos a cetenos catalisada por acidos de l.cwis: 0 II
+
CH I
R3 Oxetan-2-onas descarboxilam sob aquecimento, para formar olefinas. A simese de olefinas a partir de 5cidos ~-hidro xicarboxflicos ou de cetenos e aldeidos representa uma alternativa pam a reas;ao de Wittig. 2-0xeranonas sao mais reativas que -y- e o-lactonas, graps a rensao do anel. Sob tratamento com hidr6xido de s6dio, carboxilaros dos iicidos ~-hidroxicarboxilicos sao formados pelo awque dos ions hidr6xido ao grupo carbonila. 0 diceteno (4-metilenoxetan-2-ona) e formado pela dimeriza.;ao do ceteno que, por sua vez, e preparado pela pir6lise da acetona ou acido acetico. 0 composto e um intennedi:1rio industriaL 0 anel oxetana e aberto com EtOH, atraves de um ataque nucleofilico no grupo carbonila, levando a forma<;ao do acetoacctato de etila. 0 nucle6filo (etanol) ataca o atomo de carbono do grupo carbonila.
0
0
II
C
II
'I"
II
CH2
C II
CH 2
Abertura do diceteno 0
0
N)Jvj~ Nu=EtOH
Duas
rea~oes
sao de importancia geral:
Abertura do anel por nucle6filos catalisada por acidos Haletos de hidrogenio reagem com oxetanas, formando
~halo
alco6is. A hidr6lise catalisada por acido produz 1,3-diois.
Rea~ao
Mecanismo
Ciclooligomeriza~ao
e polimeriza~ao
Acidos de Lewis, por exemplo, BF3, podem interagir com o par de eletrons niio ligantes de urn ;itomo de oxigenio. Desta forma, em diclorometano como solvente, uma cidooligomeriza~ao e induzida. 0 produto principal e o cidotrimero 1,5,9-trioxacidododecano.
Rea~ao
d:+
BF3
Mecanismo
Em condi~oes diferemes, especialrnente na
presen~
de agua, polimeros lineares sao formados.
CAPiTULO
9
Tietano
D 0 tietano e urn lfquido incolor, sohlvel em agua e de p.e. 94°C Polimeriza lentamente it temperatura ambieme e rnpidamente quando exposto a luz.
SINTESE Tietanos podem ser preparados a partir de 'Y-halo ti6is ou 1,3-dialoalcanos, como segue:
Cicliza~ao
de ')'-halo ti6is ou seu derivado acetila por bases:
'Y-Halo ti6is, quando tratados com uma base, formam tietanos.
Rea~ao
Mecanismo
I
A~ao
Cl
de sulfeto de s6dio ou potassio sobre I ,3-dialoalcanos
1,3-Dialoalcanos, quando tratados com sulfeto de s6dio em urn solveme apropriado, sao convet1idos nos tietanos correspondentes.
r--Br !
I
Br
U
+ 2NaBr
Tietano
41
Melhores rendimentos sao obtidos do brometo de (3-cloropropil) isotiour6nio, panindo de 1-bromo-3-doropropano. 0 ultimo e disponibilizado pela adil;iio de bromero de hidrogenio ao doreto de alila:
c~
+ 2 off3
+ HBr
NH2 o=( + NH2
cf3 + H20 + Bre
Rea~oes A reatividade de tietanos com nude6filos e multo menor que com tiiranas. Por exemplo, tietanos nao reagem com NH, ou aminas em temperatura ambiente. Eletr6filos sao atacados pelo atomo de enxofre e podem, portanto, induzir a abenum do anel. Assim, a adi~ao de 2cidos leva a polimeriza,ao. Urn exemplo e sua abenum por haloalcanos: Me
I~
e
I Me
Per6xido de hidrogenio ou peroxi:icidos oxidam tietanos pam l,l-di6xidos (sulfonas ciclic:ts) via l-6xido (sulf6xido):
0
H20,
II
[j""o
CAPITULO 10
Azetidina
A azetidina
e misdvel em agua, e um
liquido incolor de p.e. 6J,5°C, cheira como a am6nia e libera fumos ao ar.
SiNTESE A s!ntese de azetidinas pode ser fcita partindo de aminas 'Y-substituidas ou 1,3-dialoalcanos.
Cicliza\aO de aminas -y-substitufdas As aminas 'Y-halossubstituidas sao desidrogenadas por bases, levando ao anel azetidinico:
-h
H-Me
-P
N/
+ KOH ----;.,..
Br
+ KBr + H20
Os rendimentos sao tao bai.xos quanta na sintese das aziridinas am\Jogas, e o reagente de Mitsunobu a ciclodesidrata,ao de 'Y-amino alco6is.
e apropriado para
A\ao de p-toluenossulfonamida e bases sobre 1,3-dialoalcanos 1,3-Dialoalcano, quando tratado com p-toluenossulfonamida, e convertido na correspondente azetidina.
c;r
+ H2NS02Ar +20H9 -2H20 -2 Br-
Br
Mecanismo
/
~. N
--+LJ -sr-
SQzAr
/SQzAr Na,ROH
[j
Azelidina
43
0 grupo tosil pode ser redutivameme removido da 1-tosilazetidina.
Rea~oes As azetidinas sao termicamente estaveis e menos reativas que as aziridinas e comportam-se, na maioria das vezes, como aminas ordinarias. 0 valor do pKa da azetidina e 11,29, sendo mais basica que a aziridina (pKa ~ 7,98) e ate mais que a dimetilamina (pKa ~ 10,73). As azetidinas nao substitufdas no atomo de nitrogenio reagem com haletos de alquila, formando 1-alquilazetidinas que podem reagir, posteriormente, gerando sais quaternaries de azetidfnio. Com haletos de acila, produzem acilazetidinas e acido nitroso, formando 1-nitrosoazetidinas. Uma carga positiva sobre o atomo de nitrogenio desestabiliza o anel da aziridina, e a abertura do anel por nucle6filos ocorre com catalise acida; o cloreto de hidrogenio produz -y-cloroaminas; cloretos de 1,1-dialquilazetidfnio isomerizam sob aquecimento, formando -y-cloroaminas terciarias. Ao contrario, nem bases nem agentes redutores abrem o anel aziridinico.
CAPfTIJLO
11
Azetidinona 0 exemplo mais representative deste tipo de anel heterociclico e a 2-azetidinona, componente estrutural fundamental dos antibi6ticos 13-lactamicos.
a:
0
A hist6ria dos antibi6ticos 13-lactamicos comep no ano de 1929, com a descoberta, por Sir Alexander Fleming, que recebeu o Premio Nobel de medicina e fisiologia de 1945, de uma substancia capaz de destruir bacterias, produzida na natureza pelo mofo Pe11icillium rzotatum e que passou a ser chamada de penicilina. Aproximadamente uma decada ap6s a descoberta de Fleming, Chain e Florey anunciaram que a penicilina possufa atividade in uiuo contra pat6genos.
As penicilinas atuam durante o estagio de crescimento ativo do organismo, interferindo na liga(:aO cmzada de pequenas cadeias de pepticleos clo peptidoglicano, o principal polimero da parede da celula. Celulas preexisrentes permanecem inalteradas, mas todas as celulas novas produzidas crescem de forma an6mala, tornando-se inaptas para manter a rigidez de sua parede celular, ficando susceptfveis a lises osm6ticas. 0 anel 13-lactamico e responsavel pela potente propriedade bactericida, sendo ainda o centro de instabilidade das penicilinas. A tensao inerente ao anel de quatro membros 13-lactamico nao e a causa da fragilidade das penicilinas, ja que ~-lactamas
monociclicas simples, em muitos casos, sao subst5ncias estaveis e nao sao susceptiveis
a hidr61ise.
Os aneis 13-lactamicos de penicilinas sao facilmente clivados em meio acido ou basico. A explica('ao para essa facilidade de clivagem do anel 13-lactamico das penicilinas foi dada em 1940 pelo Premio Nobel de Quimica, R. B. Woodward. No caso de amidas tipicas, o par de eletrons do nitrogenio pode ser deslocalizado para a carbonila adjacente (1-2). Esta intera,ao favoravel confere grande estabilidade as amidase atenua o carater eletrofilico do grupo carbonila da amida. As amidas sao beneficiadas por esta alta energia de estabiliza,ao somente se os grupos ligados ao nitrogenio (c, b), ao oxigenio carbonilico (d) e ao carbono (a) ficarem em um plano comum. 0 anel 13-lactamico das penicilinas nao tem a estabilidade tipica de uma amida, por estar fundido a um anel de cinco membros, e, como resultado, nao pode manter os requisitos de alinhamento do sistema 'lT da carbonila e do par de eletrons nao emparelhados do nitrogenio.
do II
/c
1
'b
a_.......ll.-N
01ja d
'
N
b
c
Estruturas Basicas dos Antibi6ticos 13-Lactfunicos H H
R-CO-NJ=t) O
R,-CO-N}t~x
CO,H
penicilinas (1929)
co2H cofalosporinas: R2 =H (1945) cefamicinas: R2 == OCH 3 (1971) citinovorinas: R 2 = ~HCHO (1984)
H
R4---+-s)-
o}-NI x
CO,H penemas (sin\O!iC
Op-~OH CO,H ;icido clavulAnico (1976)
~
R"'-J=t{-H
R,
I
0
CO.,H
trans-carbapenemas
cis-carbapenemas
tienamicinas (1976)
acido o1ivAn1co (1976)
CO.,H
R,;-CO-N~R, ~3
.
I
0
~
OH
(R)
(1976) (grupo acido)
monobae!amas: R,
monotactamas
;
A ';-0-
nocardicinas: R1 = ~CH
t-JR2
r,N R,
enc-carbapenemas asparenomiclr.as (1982)
~
-SO,H (1981)
.
SiNTESE ~ +0"\~n A penicilina nao e um simples composto, mas um grupo de compostos relacionados, todos com a mesma estrutura basica (uma (3-lactama) derivada de dois aminoacidos (valina e dsteina), via um intemJediario tripeptidico. 0 terceiro amino:\cido deste tripeptideo e deslocado porum grupo acil (R no diagrama seguime), e a natureza do gmpo acil confere propriedades espedficas aos difercntes tipos de penicilinas.
+ cisterna
valina
0 anel (3-lactamico, 2-azetidinona, pode ser construido a partir da formao;;ao da ligao;;ao amida (1\,-C,) e das ligao;;oes C,-C,. C,-C, e C4-N,.
--~-~-~-
~J+N:··· Forma~ao
da liga~ao amida N1-C 2 H H
H H
E(..,,~OSi(CsHs)zBu-1
0Si(C 6H5 )2Bu-t
Et"" H02C
NHTs
2
j
1
0
'
Ts
0 anidrido misto formado (A) e atacado pelo "supernucle6filo" 4-pirrolidinopiridina (Ppi) e forma o ion acilpiridinio
1 (B). 0 anion liberado da dicicloexilureia (DC!J) atua como base, gerando o anion sulfonamida que ataca
I
intramolecularmeme a carbonila e leva ao anel (3-lactilmico. A 4-pirrolidinopiridina liberada volta ao meio reacional,
l_ reinidando o ciclo catalitico.
w c-Q
c
N
Ppi
Q
"
() N
o-N=C=N-Q DCC
46
Azelldlnona
Provavel mecanismo
·' -' 1
::: '
:1 "
0Si(C 6 H5 )2Bu-t
0
NH-Ts
OSi(C6 H5)zBu-t 0Si(C6H5 )2Bu-t
r:!.-Ts -DCC
Outras bases, como reagentes de Grignard, LDA (diisopropilamideto de litio) e amideto de bis(trimetilsilil)litio, podem ser usadas para promover a cicliza<;lio da [3-lactama:
-EtH
ou ainda:
Esta rea<;lio
e usada indusrrlalmente para a produ<;ao de penicilina e ocorre via radicais livres:
Azetidinona
47
hv
t-BuOH arg6nio
De forma simplificada, a
forma~ao
da
liga~ao C3-C,
pode ocorrer partindo-se de urn centro nucleofllico no C3 e urn
centro eletrofilico no c4, ou vice-versa.
No exemplo seguinte, uma amina primaria reage como ester mal6nico e forma o ester mal6nico substituido, que pode ser cloroacetilado par tratamento com aniclrido cloroacetico. 0 produto cloroacetilado, quando tratado com trietilamina a temperatura ambiente, cicliza, Jevando a P-lactama, com elimina~o de HCl.
Rea~ao
ProvavelDlecarrisDlo
Diceteno Os anilaminomalonatos reagem com diceteno na acetoacetil.
Rea~o
C02Et
~C02Et
HN: I
C6H5
+Ff
0
0
presen~a
de acido acetico, em refluxo, formando o derivado
48
.Azelidinona
Mecanismo
0
12 • NaOEt 0
subproduto dereac;ao
n
0 0 X-·r--("CN
C02Et C02 Et
' CsHs
0
)--N,~
CsHs
Via ep6xidos A presen~ de cadeias laterais hidroxietil nos antibi6ticos carbapenema introduziu o uso de uma processo de alquila~o como uma nova estrategia para a obten.;ao direta destas cadeias.
fun~ao
Rea~ao
W = grupo eletron-atraente
3-hidroxietil-2-azetidinona
Mecanismo H YH ... NH 2 _o_-a_c_et_ila_:9_ao-,--...... ?H ,Br 1) KOH/EtOH cloreto de oxalila ~·· 2) SOCI2!THF/pi OooC C02H
__.. I
' Cl
EtOH -HCI
;o
~y H ..
Cl-~ 0
ep6xido no
e
A sintese de anCis 13-lact:imicos via forma¢.lo da liga¢.lo C4-N 1 a rota sintetica escolhida na natureza para a biossintese dos antibi6ticos contendo a azetidinona. A biossintese das penicilinas parte de urn peptideo que e derivado dos aminoacidos cistelna e valina:
~\
enzima
H
IHHI
0
HHH
"r-J( t".- r~;t"{<~: H)('Me
CO 2H
C02H
A forma¢.lo da liga(:ii.O C4-N 1 para a preparas;ao de 13-lactamas envolve o deslocamento intramolecular de urn grupo de partida ligado ao carbono 4 com urn nitrogenio devidamente ativado:
Esta abordagem tern sido utilizada atraves de uma reas;ao tipo S,2 de halero primario por um nitrogenio da amida em condiQ)es basicas.
C)__;Cl
KOH p6/THF
Acoy~H O
t.a.
Bu-t
Mecanismo
Cl
Cl
H~
\(~· ~Bu-t
AcO~ 0
Cl (c;l
\~Bu-t cO~
+ -oH -H 20
A
0
.r-o
~' 0
Bu-t
-CI
~' 0);-~
Bu-t
-CI
ou:
Rea~o
Sn(n-Buh
): 1) dioxano/bromo
CH3
0
C H/ 6 5
V,
··.,..,, H
N/<· CH3
-'--TH_F_O-co-C_ __.,.O
'
2) NaH, THF
C6Hs
-78-0 °C
Mecanismo Br~
/ CH3 0 )
OU:
Mecanismo
e ainda:
~ THF
-78-0
°C
...,H
Azelidlnona
51
Outras rotas de sfntese Tres abordagens tern sido bem-sucedidas:
Iminas + cetenos A rea~ao de cetenos com aproxima~ao dos reagentes
alquenos ocorre via urn mecanismo concertado do tipo [2+2) nao-sincronizado, no qual a
e ortogonal. Como consequencia, o substituinte mais volumoso do alqueno devera aparecer
na face mais impedida do ane] ciclobutano.
Rea~o
R2-CH=N-R
b.
+
R3-CH=C=O
Mecanismo da rea~ao de Staudinger 0
0
2
R'
R
~+
aproximayao ortogonal
)
,,
.
'",,,
1
R
0
A~ ~.:"' __ _,. A'+'R·~' /\,
H
Iminas + acidos carboxilicos ativados As iminas reagem com haletos de acila na presen~a de trietilamina, para forrnar 2-azetidinonas. Urn intermediario ceteno
e formado de doreto de acila e a amina. Gera~ao
do ceteno 0
R3-CH2----{ + Et3N --~~» CI A ativa<;:ao dos acidos carbox.Ucos pode ser conseguida como reagente de Mukayama, iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio. Acidos carboxflicos reagem com este reagente, tripropilamina e iminas em didorometano, formando 2-azetidinonas.
Clorossulfonil isocianato + alquenos 0 isocianato de clorossulfonila e preparado do clorocianogenio de tri6xido de enxofre. A rea<;ao com alquenos forma 1-clorossulfonila 2-azetidinonas, dos quais os compostos correspondentes nao substituidos na posi~ao 1 podem ser obtidos pela a~ao do tiofenol. A cicloadi~CiiO ocorre estereoespecificamente; cis 2-azetidinona e formada de urn alqueno.
2-Azetidinonas sao mais reativas que 'Y· ou o-lactamas devido a tensao do aneL lsto e verdade para a quebra alcalina, formando sais de acidos ~-amino carboxilicos. Partindo-se de alquenos e isocianato de clorossulfonila, a slntese estereocontrolada de acidos ~-amino carboXJ1icos pode ser efetuada. Amonia e aminas rea gem com 2-azetidinonas tambem com abertura do anel, produzindo amidas !3-amino carbox:ilicas.
2-Azetidinonas sao reduzidas quimiosseletivamente por hidreto de diisobutilaluminio, hidretos de cloroalum!nio e dicloroalum!nio em 1HF, forrnando azetidinas. 0 acido (S)-2-azetidino carboXJ1ico e urn aminoacido clclico, auseme em proteinas, encontrado em agaves e plantas a,ucenas. Foi primeiramente isolado da a,ucena-do-vale.
r-NH
Y··H
COOH
Sintese Total da Penicilina V- J. C. Sheehan
esH
0
l ll
~'0
N=\
H2S, NaOMe MeOH
C \.l"' "' 0
~'0-----+
N=\
;
'-J..
"'oM
e j 0 ~OMe
e
cJV _]-----+
HS' " (
N'
',l
HS' \
'xs---1_ ~- ~~~H CHO
'>t~. /
Nj__~OH ' 2 H
2NHCI
clondrato da D-penicilamina
)ZO
_J
H~' 1. brucina 2. resotur;ao
3. HCI cone. H20 (pH1)
A.Zetidi;rcma
Sintese do Intennediario t-Butil Ftalimido Malonaldeido
1. 1-BuONa 2. 1-BuOCHO
NaOAc +
0
1. N2 H4, 13 C 2. HCI, H20
0
1. HCI, CH2CI2, 0 C
1. KOH (1 equiv.)
2. py, (CH3hCO, HP
2.0N·C~ (4 equiv.), dioxano H20, 25 °C
(:!:)sal de potassio da penicilina V
CAPiTULO 12
Aneis de Cinco Membros
Q
N-N
~
N'
,N
Q /.irro~dina
furano
I
I ! ~
H 1,2,3,4-tetrazol
Q
0N
Aneis Heterociclicos de Cinco Membros
/
tiofeno
Co CQ isoindol
I
H pirrol
N
~) I
I
H
H
imidazol
indol
OCORRENCIA Exemplos de fannacos com os heterociclicos mostrados anteriormeme, com anel furano, tiofeno e pirrol: Furano
I Cl
("W' N,N)(N~N~ 0
y
droga antiarritmica cloridrato de azimilida
.2HCI 0
Tioteno
I
0
rru
I
0
HN~N~NYlOH 0 ' ~N"~v'V I "J Rallitrexed
droga citot6xica tratamento avan~ado de cancer
0~ OH
Uma das aplica,oes dos derivados pirr6licos e na terapia fotodinamica (TFD). A terapia fotodinamica e urn traramemo medico usado primeiramente no tratamento de canceres s61idos e consiste na admirtistra,ao, via intravenosa, de um agente fotossensitizador ao padente, e entfro e ativaclo com luz. Acredita-se que o
--------······--~.------------------...:.:.A:::'"::'isc..;d:.:e::C:::In:::c:::o.::.Ac:.:len:.:':::b:.:ro::.s_-25~
fotossensitizador liga-se a proteina do sangue que se acumula em teddos anormais, como as celulas tumorais. Estas protefnas introduzem o fotossensitizador no tumor.
OR
OR
CH3 CH3
CH3
benzoclolina
purpurina
Inicialmente. a droga e imdiada com laser, 24 horas ap6s a injel'ilo. A luz ativa o fotossensitizador para o seu estado tripleto excitado, convertendo o oxigenio molecular ('02) no sangue para oxigcnio no estado singleto ('0,), urn agente altamente t6xico que mata a celula do tumor.
8
celulas sadias
Fn
F©r FFF F
ap6s24 horas
F
(fJ) ~
celulas sadlas
@
1
0 agenle fotossensllizador {F) acumu!a~se no tumor. Quando exposto 8.1uz, o fotossensUizador converte oxlgenlo f0 2) para oxigenlo no estado Singleto (!OJ, o qual mala as c8lulas do tumor, deixando as c€1ulas sadlas intactas
0 agente fotossensitizador mais usado e a mistura de porfirinas Fotofrin II. Uma das principals vamagens da TFD e que o fotossensitizador nao e citot6xico. a nao ser que seja irradiado com luz. As drogas quimioterapeuticas, por outro !ado, sao t6xicas para celulas cancerosas e sadias. Uma outra vantagem da TFD, diferentemente da radioterapia, e que 0 tratamento pode SCr repetido sempre que necessaria, sem peri go para OS tecidos sadios. 0 pirrol, o furano e o tiofeno sf10 similares ao cidopentadieno e teoricamente podem ser formados arran's da substi· tui,ao de um grupo metileno (CH 1) porum heteroatomo.
Q ciclopenladieno
Q
Q 0 I
furano
H pirrol
tiofeno
56
Amffis de Cinco Membros
Estes heterociclos sao considerados aromaticos porque os cinco :itomos estao hibridizados na fonna sp' e podem formar urn sistema de seis eletrons '!f. Cada atomo de carbona contribui para o sistema com urn eletron 1r eo heteroatomo como par restante. Desta fonna, tem-se seis eletrons em cinco orbitais.
A deslocaliza~ao (ressonancia) resulta na perda de eUitrons do heteroaromo, e a extensao dessa deslocaliza~ao (e da aromatiddade) varia com a eletronegatividade do heteroatomo. 0 atomo de oxigenio, altamente eletronegativo no furano, retem mais fortemente os eletrons que os heteroatomos no tiofeno ou pirrol (S,N).
CAPfTIJLO
13
Furano 0 furano e urn composto organko da familia dos heterocidos aromatkos constituido de quatro grupos CH e urn atomo de oxigenio. E urn liquido daro, volatile levemente t6xico que funde a -86 oc, tern ponto de ebuli<;ao de 32 "C, insoiUvel em agua e soluvel em eranol e eter etuico.
J= 3,3 Hz
~ t H
'H =6,19 ppm
H
'~A,,f ~ , A/ 1 37
0
) '""'" H
momenta de dipolo 0,72 D (devido ao par de eletrons sobre o oxigenio)
'H = 7,26 ppm
Q
rea~oes e tambem como solvente. por hidrogena~ao ao tetraidrofurano, o qual e urn importante solvente em rea<;oes organicas. 0 ;\tomo de oxigenio tem dois pares de eletrons favorecendo a forma~ao de complexos de coordena<;ilo e a solvata~ao de cations. 0 furano e produzido pela descarboxila~o catalitica do 2-furaldeido ou pela descarboxib~ao do acido 2-fur6ico com cobre em p6, em quinolina. A adi<;ao de hiclroquinona ou omros fen6is inibe a polimeriza~ao, que ocorre leota-
E usado como urn intermediario quimico em
E convertido
mente
a temperatura
ambieme.
0 2-fumldeido e obtido industrialmenre do residua de plantas ricas em pentoses, como o farelo, pelo tmtamento com H,$04 diluido. seguido pela destila~ao por arraste de vapor.
OH pentosana
OH
0cHo
~CHO
H~
OHHO pentose
0 2-furaldeido e urn l!quido incolor, venenoso, soluvel em H,O, de p.e. 162 °C e que lentamente torna-se cinza na presen-;;a dear. Assim como o benzaldeido, participa da rea-;;ao de Cannizzaro, rea\ao de Perkin, condensa-;;ao de Koevenagel e condensa>;ao de aciloina. A hidrogena-;;ao catalitica do 2-furaldeido produz o (hidroximetil) oxolano (alcool tetraidro-2-furfurilico). Este composto, pela a<;iio de catalise acida, sofre um rearranjo nucleofilico 1,2- e gera o 3,4-diidropirano.
~ 0
0
+3H2,Ni
CHO
A prepara\aO do sal incolor de 2-hidr6xi-5-(fenilamino) penta-2,4-dienal pela
do and do 2-fumldeido.
a~o
de anilina e HCI ilustra a abertur-.!
0 2-furaldefdo e usado como solvente na manufatum de polimeros e como material de partida em simese organica. Alguns derivados do 5-nitro-2-furaldefdo sao bacteriostaticos e bactericidas, como a semicarbazona (Nitrofural), e silo usados no combate de doen~as infecciosas. 0 acido fur6ico (acido furano 2-carboxf!ico) e obtido pela destila~ao seca do acido D-galactarico (acido mucico).
Os furanos sao ocasiona!mente encontrados em plantas e microorganismos; por exemplo, o 6xido de carlina, que e obtido pela destila~i\o a vapor das raizes da carlina thistle (Car/ina acau/is).
6xldo de carlin a
Furanos sao de consideravel importancia como intermediarios sinteticos e estiio presenres na estrutura de fannacos e de produtos naturals, como exemplificaclo a seguir: Me,N ""'y, O,__
U
's
~NH
MeHN~NO, zantac (ranitidina)
~Me
~SH
f!._) 0
0
tiol furturila (aroma de cafe tostado)
Me perileno
'''(,0 AcO
?~ 0
0
n
~-NH O,N""'o~ }-H
}--
H 0
0 teubrevina G
teulipicina
nitrofurazona
HO*: HO acido ascorbico (vitamina C)
Urn meroclo alternativo de abertura do anel e a clivagem de 2-furilmetan6is com HCl em alco6is, fonnando esreres do acido levulinico.
Furmzo
RO~
ROH, HCI
0
0 \
(f)
\+H 20,H '
F\ ____,.. HA0 A
ROH --------· RO, -H (£)
59
''
~ RO
0
Sob condi('iies similares, sistemas ot-furil vinilcarbonflicos (cetonas, esteres, acidos) tam bern produzem cetoesteres. Par exemplo, acido a-furil acrilico, facilmente acessivel de 2-furaldeido pela rea,ao de Knoevenagel com acido malonico, par descarboxilal'ao produz o ester 3-oxoeptanodicarboxilico (clivagem de Marckwald).
n
I.(O~COOH
ROH,HCI
RO
0
0
0
OR Esta transforma('ao, que e formalmeme um processo de redox imemo, pode ser explicada porum mecanismo i6nico envolvendo uma adi('ao de ROH, isomeriza,ao e abertura hidrolitica do anel.
SfNTESE Varios metodos de sintese de furanos, pirr6is e tiofenos empregam uma rea,ao de conclensa,ao catalisada por acido entre uma cetona e uma amina (N), uma foote de oxigenio (0) ou de enxofre (S).
Sfntese de iminas A protona('ao do oxigenio toma a cetona mais ativa para sofrer o ataque nucleofilico da am ina, e a perda de um proton produz urn intermediJ.rio neutro. Uma segunda protona,ao, uma vez mais sobre o oxigenio, forma o intermediario carregado, o qual perde uma molCcula de J.gua e urn pr6ton, formando a imina. Todos os passos do mecanismo da reac;ao sao reversiveis, mas o equilibria pode ser deslocado atraves de uma clestila('ao azeotr6pica, empregando urn sistema de destila(:iio de Dean-Stark.
Mecanisme de Fonnagiio de Imina
R, R,>=o
+
H2N _R 2
R,
H+ cal
r.N_R2 -H 20
j R, R,
~ -HzO
R,
-H'
~@ ::::_,_ ~ .. H,N _R,
HI))
R1 R,
0 ,H
~~:: R,
-
-H'
R,
0.
H
R )
R,
+ H'
R1
(0
-H
-R,)<~H R, Dean-Stark
A prepara,ao de compostos 1,4-dicarbonilicos simetricos, empregados na sintese de furanos, pirr6is e tiofenos, pode ser efetuada a partir das rea('oes entre urn ~-cetoester apropriaclo, uma base e iodo.
Rea~ao
0
0
R
H
)Xo~
EtOEtOH /
JL
JL
b
0
0
_y '0~ --,;:_I... 0-(lo~
R
R
I
0 0
{>!o~
1) H®
2) calor
-I
.OEt
Sfntese de Paal-Knorr A prepara~ao de furanos pode ser realizada a partir de urn composto 1,4-dicarbonilico, especialmente 1,4-dicetonas, que, quando tratados com urn acido apropriado, ciclizam, pois ja tern em sua estrutura todos os atomos de carbona e o heteroatomo (oxigenio) necessaria par;~ a rea~ao de cicliza~ao. Emprega-se meio reacional nao aquoso para favorecer o deslocamento da rea<;:ao em dire,ao ao produto desejado. A presen~a de acido para catalisar a rea~ao favorece a forma>iio do enol de uma das carbonibs, seguida de cicliza~ao e percla de agua. 1,4-Dicetonas forneccm furanos 2,5dissubsriruidos.
Rea~ao catalisador acido ou agente desidratante
Mecanismo
'
''
+ H+! ''L---)lrlloo
·---H+
R' = H, alquil, aril; Ra3 = H, alquil, aril, CO,-alquil, C02-aril; R' H, alquil, aril. Catalisador acido: HCl, H,SO,, PPA, p-TsOH, (COOH) 2, Amberlyst"' 15; Acido de Lewis: ZnBr,, ZnCI2 , BF3.Et20) Agente desidratante: P,05, Ac,o. Em urn equilibria acido-base. acidos de Bronsred e de Lewis sao adicionados a um dos grupos carbonila de urn sistema I ,4-dicarbonilico, permitindo o ataque nucleofilico intramolecular pelo segundo grupo carbonilico e formando o diidrofurano, seguido de ~-elimina~ao, que ocorre tambem via catalise basica. Omras variantes cla rea~ao de Paai-K.norr sao mosrradas a seguir:
Fti.ratw
61
Variante catalisador acido de lewis
catalisador Pd + cat. acido
HO
OH
-H20
(isomeriza<;aol desidrata<;ao)
R
R
catalise acida ou basica
R2
)~--=----<(
2
r R3
R~R4 0
Sfntest; de Feist-Benary Compostos a-halocarbonilicos reagem com [3-cetoesteres para produzir derivados do acido 3-fur6ico por que formam produtos ciclicos a partir de materials de partida de cadeia abena pela elimina~ao de agua, haletos de hidrogenio ou outros compostos de baixa massa molecular sao chamadas de ciclocondensa~ao, que e urn metodo importante para sintetizar compostos heteroclclicos de cinco, seis ou mais membros.
cidocondensa~ao. Rea~oes
Rea~ao
X= Cl, Br R'
= H, alquil
R'
=alquil
Mecanismo
diidrofuranol isoi
A sintese de Feist-Benary requer a presens:a de uma base; por exemplo, Na,CO, aquoso. Ocorre como uma rea~ao de multiplos passos que envolve, ao menos. dois intermediarios, dos quais 3-hidroxi-2,3-diidrofuranos podem ser isolados
em alguns casos. A fonna~ao deste intennediario resulta de uma condensa~ao ald6lica, e a subsequente diidrofurano ocorre a partir de uma substirui~ao nucleofilica intramolecular.
forma~ao
do
Mecanismo de elimina~ao de agua OH
0
A)~
+ H-A
------
+
H-0-H + H-A
1,3-Dicetonas ciclicas tambem reagem com composros o:-halocarbonilicos, de acordo com a sintese de Feist-Benary.
0
OH
Cl OH Na rea~ao do ~-cetoester com uma a-halocetona, a possfvel competi~ao entre C-alquila~ao (seguida pela rea~ao do tipo Paal-Knorr) e a condensa~ao ald6lica (seguida pela rea~ao do tipo Feist-Benary) pode resultar na mistura de furanos isomericos. A regiosseletividade pode, algumas vezes, ser controlada pelas condi~oes de rea~ao, como, por exemplo, na inter
EtONa EtOH, Nal
...
nEt
-HCI
c~o
0
•oto,Et
0
H20
~,Et
-H20
0 etil 2,5-dimelil-3-furoato
OH NaOH
(C02H)2
...
c
ff:'Et
C02Et
0
-HCI • -H20
0 etil 2,4-dimetil-3-furoato
TRANSFORMA<;:AO DE OXAZOIS PELA REA<;:Ao DE DIELS-AIDER Uma sfntese de furanos que nao pode ser facilmente deduzida de considem~oes retrossinteticas e a rea~ao de DielsAlder de oxaz6is com alquinos ativados. Por exemplo, 4-metiloxazol reage com dimetil acetilenodicarboxilato, fonnando o ester furano 3,4-dicarboxDico via urn aduto nao isolaveL
Furmw
63
0 primeiro passo e uma cicloadi~Cao [4+2] eo segundo uma ciclorreversao [4+2]. 0 fato de esta ciclorreversao nao ser uma retrorrea,ao do primeiro passo e devido a forrna,ao da acetonitrila, substancia terrnodinamicamente mais estavel que os dienos e dien6filo (materiais de partida).
Rea~oes 0 furano participa de rea,oes com reagentes eletrofilicos, freqUentemente com substitui,ao. Porem, pode tambem reagir por adi,ao e/ou abertura de anel, dependendo do reagente e das condi~C6es de rea,ao.
Substitui~ao
eletrofilica
0 furano sofre rea,ao de substitui,ao aproximadamente 103 vezes mais rapida que o benzeno em condi,oes similares. As razoes para isto sao: - a energia de resson:incia do furano e menor que a do benzeno; - o anel furanico tern excesso de eletrons 'IT, enquanto no benzeno a densidade de eletrons 'IT e urn para cada atomo do anel. As rea,oes de
substitui~CiiO
eletrofilica do furano, similares aquelas do benzeno, ocorrem por urn mecanismo de adi-
~Ciio/elimina,ao.
complexo
~E
'IT
complexo s
A substitui,ao e regiosseletiva para a posi~Cflo a e, quando estas posi,oes estao ocupadas, a posi,ao 13 e substituicla. A clora,ao do furano a -40 'C procluz 2-clorofurano e 2,5-cliclorofurano; a broma,ao como complexo Br2-clioxano a -5 'C forma 2-bromofurano. Por sua vez, a nitra,fw e mais bem concluzida com acido nitrico fumegante em aniclrido acetico entre -20 'C e -10 'C, produzinclo 2-nitrofurano. Os complexos piriclina-S0 3 ou clioxano-S0 3 convertem furano no acido 2-furano sulf6nico e consecutivamente no aciclo 2,5-furano dissulf6nico. Alquila,ao e acila,ao tambem sao possiveis.
BrJ)
-5 °C
Q
SO,Ipiridina
l
Cl2 __ 0__,.
-40
c
~CI +
n
C~o/'-..CI
A a1=ao do cloreto de mercurio (II) e acetato de s6dio em etanol aquoso conduz
Q
a mercuria,ao do furano.
~HgCI
Metala~ao n-Butilltio em hexano metala o furano na posi1=ao 2, enquanto o excesso do reageme a alras temperaturas produz 2,5-dilitio furano. Esta e principalmente uma rea<;:ao acido-base, sendo o furano desprotonado pela base forte nbutilitio.
0
n
+ n-Buli
'c!'u
0
Rea~oes
+ n-BuH
de ad.i~ao
0 fumno e transformado no correspondence tetraidrofurano por hidrogena,ao caralftica. Em algumas rea<;:oes de adi<;:ao, os furanos comportam-se como os 1,3-dienos. Por exemplo, os furanos rea gem com bromo em metanol na presen<;:a de acetato de porassio, formando 2,5-dimetoxi-2,5-diidrofurano por adi<;:ao 1,4-.
.
Me-0: \H'-....;f'
~o~ I + · 0
c.
Br-Br
-HBr
+ MeOH
-HBr A analogia da reatividade do furano com a do butadiene e real<;:ada pelo fato de o furano parricipar da rea<;:ao de DietsAlder com dien6filos, tal como o anidrido maleico.
0~ 1
aduto endo
0
aduto exo
A rea.;ao e estereosseletiva. A regra endo de .AJder aplica-se para a estereoqufmica dos cicloadutos; assim, em aceronitrila a 40 °C, o aduto endo e formado 500 vezes mais nipido que o aduto exo. No entanto, com um tempo de rea.;:ao mais Iongo, a forma.;ao do produto rorna-se sujeita ao controle cinetico. 0 composto endo inicialmente formado e completamente convertido via os adutos no composto exo. A rea1=ilo de Diets-Alder dos furanos tern sido estudada em cletalhes com dien6filos acetilenicos, como o ester acetilenodicarboxilico, formando adutos que sao isomerizaclos por acidos a fen6is. A hidrogena~ao se!etiva, seguida de uma ciclorreversao [4+ 2], produz furanos 3,4-dissubstituidos.
C02Et
(>+IIC02Et
Existem rea~6es que envolvem uma liga~f10 'IT olefinica do furano. Por exemplo, furanos reagem com cetonas sob as condi,iies da rea<;iio de Patemo-Biichi, forrnando 2a,5a-diidro-2H-oxeto[2,3-blfuranos.
Q
+
~R
drR
hv
0
0
Reavoes de abertura do anel Furanos sao protonados na
~
posi~ao
2, e niio no atomo de oxigenio, por acidos de Briinsted.
~ 0
polimeros
+H' 0
~+H20 0
-H'
~H 0
----· ~ 0
0 acido sulfurico concentrado ou acido perd6rico induz a polimeriza~ao dos cations, enquanto acidos diluidos, por exemplo, acido perc16rico em DMSO aquoso, via hidr6lise, produz compostos 1,4-dicarbonilicos. 0 ataque nucleofilico pela agua ocorre na posi~ao 3 do furnno protonado. Finalmente, em uma versao da sintese de Paal-Knorr, 2-hidr6xi-2,3diidrofumno fom1a compostos 1,4-dicarbonflicos e hexano-2,5-dionas.
14
CAPITULO
Tiofeno 0 tiofeno e urn liquiclo incolor, soh:ivel em agua, com odor sernelhante ao do benzeno, com pJ. -38 °C e p.e. 84 °C, e e encontmdo no carvao. Permanece na fm~ao do benzeno na destila~ao seca do carvao e pocle ser removido pela extra;;ao com H,S04 concentraclo a frio. Para detectar o tiofeno como impureza do benzeno, fazemos o seguinte teste: uma solu<;iio de isatina (indol-2,3-diona) em H,SO., concentrado fica azul na presen9a de tiofeno (a rea~ao de indofenina). Foi observado que a rea<;iio da indofenina, originalmente atribuida ao benzeno, nao ocorre quando ele e procluzido pela descarboxila~ao do acido benz6ico. lsto levou a descoberta do tiofeno, por .Meyer, em 1882.
Tiofenos ocorrem em fungos e em algumas plant.~s superiores: par exemplo, no junipal e no fungo Daedekia juniperina. Imlmeros tiofenos foram isolados de composilae, como o clerivado 2,2' -bitienil das raizes da Echinops spaerocepbalus. Tais compostos sao nematocidas.
~
HC 3
2,2' -bitienila
?"1!\ 's-' 'CHO junipal
Muitas drogas sao derivadas do tiofeno, como o anti-histaminico metafenileno !2-(dimetilamino)fenil(2-tienil)amina] e o antiinflamat6rio acido tiaprofenico e acido (2-(5-benzoil-2-tienil))propionico, biotina (vitamina H), ziprexa (tratamento da esquizofrenia), siltiofan (fungicida).
H
o,J
H)NH
Me~NH Me
Q. ,,~CO,H
){J,T s TMS
n
C,H,
~S~~~ N(CH,), metafenileno
\
Me
zyprexa (olanzapina)
biotina
latitude (Silthiofam)
cc:PQ
~
CHM~ COOH $ I
0
0 acido tiaprofi>nico
EfreqOentemente observado que o efeito farmacologico de urn grupo tienil e o mesmo de urn substituinte fenil ou benzLI ou similar a esse substituinte. Este fenomeno e conhecido como comportamento bioisosterico. Os tiofenos nao sao muito importantes como intermediarlos. Sao usados prindpalmente na sintese de cadeias saturadas de C-4 pela dessulfuriza\'110 redutiva. A sintese da (:!:)-muscona a partir do 3-metiltiofeno serve como exemplo.
n-Buu ..
~ . Br-(CH2ho -Br (s~u niquei-Rane~ EtOH
0
h
(CH2ld-\ (:!:) muscona
Dessulfuriza,oes parciais redutivas sao tambem bem-sucedidas cotr1 3-metoxitiofenos, rea,ao esta utilizada pam ;1 sinlese de feromonios. Os sistemas seguintes, derivados do tiofeno 1,1-di6xido, sao usados como reagentes pam a transferencia de grupos N-protetores e para a ativa<;ao de grupos carboxilas na sintese de peptideos.
Seu uso e ilust:rado pela sintese do dipepudeo protegido Boc-L-Ph-L-Vai-OCH3, que ocorre sem racemiZ:J<;1lo. 0 dipeptideo e prepamdo de Boc-l-fenilalanina protegida e do ester metil L-valina:
~COOH
CsHs
I
NH tOOBu-t
~co-)c5; CsHs I 0
NH 1 C6Hs COOBu-t
o'S''o C6Hs
A ariva~ao da carboxila ocorre via o enol ester c, neste caso, como tambem na transferencia do grupo N-protetor, o heterociclo e reformado.
SiNTESE
Sfntese de Paal 0 metodo mais simples e a "sulfurizas;ao" de compostos 1,4-dicarbonilicos seguida pela ddiza,ao desidratativa anatoga a sintese de Paai-Knorr de furanos. Esta cidocondensa<;ao e feita com P4S10 ou H,S e fornece tiofenos 2,5dissubstituidos.
Rea~ao
R1~Rz 0
0
Mecanismo
Ph-()---
0 0
H®b)
-Ph~-HO ( Is
0
2
H
Procedimento similar pam a sintese de aneis tiofi'nicos emprega sulfetos de f6sforo:
0 sulfeto de fosforo convene ceronas em tiocetonas pela troca de uma liga<;iio dupla fosforo-enxofre com uma liga-;ao dupla f6sforo-oxigenio:
0 II p X3
--------------------------------------------------------------------------~~~0~e~.,o~ Outro reagente empregado nesta metodologia eo reagente de Lmvesson, que convene uma carbonila em uma tiona:
Reagente
s __ ~ _F\ . /s,n MeO~h'-s/P~- OMe s
reagente de Lawesson
Mecanismo
s
...--5,11 Ar--P P-Ar 11"5- I +
sst?
+ 0
~
A
JTls L.:::::::J Ar-~\ +
A fon;a motriz dest:l transformaf'JO
s
It
+ Ar-~\ 0
5 s 11...--5....._11 Ar--P P-Ar
~~~
e a forma~CilO da forte liga~iio dupla f6sforo-oxigenio (P~O).
Sfntese de Fiesselmann Compostos 1,3-dicarbonllicos ou aldeidos 1:1-clorovinilicos reagem em presen~Ca de piridinn com tioglicolatos ou outros ti6is, possuindo urn grupo metileno re:nivo e formando tiofeno-2-carboxil esteres:
-HCI
Inicialmente, ocorre uma substituipio formal do ,\tomo de cloro pela adi\flo de Michael, via o atomo de enxofre, seguida pela perda de HCI e formando, assim, o intcrmedi{trio tiovinil. Finalmente. a cidiza(ao ocorre via condensa(flo ald6lica intramolecular. Aldcidos 1:1-clorovinflicos suo obtidos de a-mctileno cetonas pela a,ao de D:'vlF/POCl, (rca(flo de Vilsmeier-Haack-Arnold). Na rea,ao de Vilsmcier-Haack-Amold, a dimetilfonnamida (DMF) e transformada em um intcrmediario imfnio peb rea,ao com oxicloreto de f6sforo (POCI,).
70
1Iofeno
Forma~lio
do reagente de Vllsmeier mistura em equilibria de sais de iminio
'
R"e
Ke
...vN=< Cl "' Cl reagenle de Vilsmeier I
+
R"-(!J
·K
If/
o-P-CI
N=<
~
oe 0 ion im!nio pode ser capturndo por urn carbono nudeoffiico, mas o processo de extra,ao resulta em perda de nitrogenic e de cloro com a conseqileme forma,ao do aldeido. Em outro exemplo, empregam-se tioglicolatos como fonre do heteroaromo (S), formando o tiofeno ester:
NaOMe MeOH
0 s~
C~Me
Sfntese de Hinsberg Compostos 1,2-dicarbonilicos podem ser induzidos a ciclizar com esteres do acido tioglic6lico sob catiilise basica. Esta sintese, largamente aplidivel e de altos rendimentos, leva a esteres tiofeno dicarboxllicos via dupla condensal'ao aldolica com os dois grupos metilenos do sulfeto. A hidrolise e a descarboxila,ao dos esteres produzem tiofenos 3, ·1-dissubstituldos.
+
RONa
1) NaOH R R 2 2)H+,H20 ~
3)A.-C~
/(_)
s
Compostos 1,2-dicarbonilicos condensam de forma consecmiva com tiodiacetatos (ou tiobismetilenocetonas) e formam tiofeno-2,3,4,5-substituidos.
0~ 'J'sl 0 0 +
t-BuOK t-BuOH,A
~~OA 0
0
Sintese de Gewald A rea,ao de Gewald e urna rea(:iio organica que envolve a condensa~ao de urna cetona (ou aldeido, quando R, = H) com um a-cianoester na presen(:a de en,~ofre elementar e de uma base para dar um 2-amino-tiofeno polissubstituido.
Tio eno
71
Rea~ao 0 0
R , J.·.OR, .
R,~R,
R,
)!_J, .. S NH,
Mecanismo 0 primeiro passo e a condensa('aO de KnoevenageJ entre a Celona (1) e 0 a-<::ianoester (2) para produzir 0 intennedi.\rio estiivel (3); o mecanismo da adi,ao do enxofre elememar e desconhecido, porem acredita-se que ocorra atraves do imennediario ( 4); posterior cicli?.afao e tautomeriza,ao conduzem ao tiofeno desejado (6). 0
R,i); l
N,::,. II '~OR
0 ' R,....)lR _ _2::___ ' Base, -H,O 1
Ro-s=-:=-:e- [
s.
3
4
j R' O o
r R~H, R,~H R,
1
[ R, _ R,O 0 ]
-
6
"".~
5
REA<;:6ES 0 tiofeno participa em rea,oes com reagentes eletrofilicos. As rea,oes de adi,ao e de abertura de anel sao de pouca importfmcia em relas;ao ao furano, e as reas;Oes de substitui~ao sao dominanres. Algumas reas;Oes adicionais, tais como oxida,ao e dessulfuriza,ao, ocorrem devido presen,a do enxofre.
a
Substitui~oes
eletrofr1icas
Dentre as caracterfsticas do tiofeno, podemos citar que ele reage mais Ientamente que o furano, mas mais rapidamente que o benzeno, a reatividade da SEAr do tiofeno assemelha-se a do anisol, o mecanismo das reas;6es e o mesmo descrito para o furdno, e a substituis;ao e regiosseletiva para a posi~J.o a ou posis;6es a, a'. 0 tiofeno e dorado por Cl, ou SO,Cl 2, a broma1·ao ocorre com Br, em acido acetico ou com NBS, as nitra('oes sao possiveis com HNO,IHOAc a 10 oc, posterior substitui(:3o produz predominantememe 2,4-dinitrotiofeno e a sulfona,ao com l-! 2SO., 96% ocorre a 30 oc em minutos.
f).__CI
I
Clz/SOzClz
ON s
HN03 /HOAc
0 S
Br2/HOAc ouNBS
!H2S04
f).__S~H
f).__Br
A alqutla~ao do tiofeno freqtiemememe ocorre em baixos rendimentos. As rea~oes mais efidentes sao a formila~ao {Vilsmeier-Haack), que produz o tiofeno-2-carbaldeido, e a cloretos de acidos na presen¥1 de SnCI, que forma 2-adltiofeno.
MeCOCI M e r ( O SnCI4/CsHs
0
acila~ao
com
OyH
POCI:YDMF
S
0
0
Metala~ao 0 tiofeno e metalado por n-butilitio (n-BuLi) na com haloalcanos.
posi~ao
a. 2-Aiquiltiofenos sao preparados de 2-litiotiofenos pela
alquila~ao
Q Aminometila~ao
~Li
n-Buli
RX
(Mannich)
A rea~ao de Mannich requer o uso do sal de Eschenmoser para tiofenos e alquiltiofenos.
Q
J
Sal de Esehenmoser
2 °C ~NH s
CH20aq,31% NH4+cnso I
Me/N=CH 2
""
Me/N=CHzfSal de Mannieh Me2"'N=CH2Cr
~NMe2 s
Rea~oes de adi~ao A hidrogena~iio do tiofeno camlisada por paladio (Pd) produz tiolanos (tetraidrotiofenos). Os tiofenos participam de reat;oes de Dlels-Aider, mas sua reatividade como dieno e menor que a dos furanos. Dessa forma, as cicloadi~oes [4+ 2] ocorrem somente com dien6filos reativos (arinos e alquinos com substituintes eletron-atraentes) ou sob alta pressao. Derivados o-dissubstituidos sao formados de adutos primaries de Diels-Alder com alquinos por elimina~iio do enxofre.
s~R
[t:l\ (1)
-s
(X
R
R (2)
R
R= CN, C02 R, C6Hs-
S CH,CI,, pressao
0
~0
(3)
H o
Os riofenos partkipam de cidoadi~aes [2+ 1] com carbenos envolvendo a liga~o C-2/C-3 e tambem de cicloadi\6es [2+ 2] com alquinos ativados.
0
Por exemplo, o tetrametiltiofeno reage com dicianoacetileno sob catalise de AlCI,.
CN AICI3
II CN
Com 3-aminotiofenos, que sao enaminas potenciais, a cidoadi<;i.io [2+ 2] e consideravelmente facilitada e ocorre ate abaixo de 0 cc. Os cidoadutos s;1o termicamente convertidos em dcrivados dos acidos 6-amino ftalkos. Isto ocorre com abertura eletroddica do anel do cidobuteno via urn tiepino e a extrusao do en:~:ofre.
0
QE
0
~E 0~ '\
+ E/
E
CH30H ,.
'\
Q
N
'
b.
0
WE H E
(1E (( b.
s
-s
)o
E
c0-e
WE E
E = C02CH3
E
A dependencia do solvcnte nesta cicloadi<;:ao e marcante. A formayao do aduto [2+2] requer meio apr6tico, enquanto, em meio pr6tico (ex.: CH,OH), o tieno [2,3-b]-5,6,7,7a-tetraidro-1H-pirrolizina e formado. Como avelocidade de forma\'aO do produto e a mesma em ambos os meios, e plausivel que o produto primario de uma cidoadi~Cilo [2+2] seja primeiro formado. A rea\'UO procede em meio nao polar e via a ilida em meio de polaridade media.
Rea~oes
de abertura do anel
Os tiofenos nao sao polimerizados e nem hidrolisados por acidos de Bronsted moderadamente concentrados. A abertura do anel demanda reagentes especiais, como o brometo de fenilmagnesio/dicloro bis(trifenilfosfano) niquel (!1).
Uma outra rea(iio de abertura do anel a lea nos.
0 niquel de
I~ney
c a dessulfuriza~ao redutiva com niquel de Raney em etanol para formar
adsorve hidrogenio durante sua
prepara~ao,
o qual efetua a redu,ao.
Oxida~ao Os tiofenos sao oxidados com per6xidos de acidos formando l-6xido de tiofeno, o quai pode sofrer oxidao;ao posterior, levando a 1,1-di6xido de tiofeno.
Estes compostos tern tendencia maior que o tiofeno a participar de rea
€:Qo
lm-CPBA
0
Q . Q [4'2]1 II
0
O"
0
CAPITULO
15
PirroI 0 pirrol foi primeirameme isolado de 6leo de osso, mas tambem ocorre no carvao. Pode ser preparndo pela destila¢!0 seca do sal de amonio do acido D-glutarico (iicido mucico). Eum lfquido incolor com um odor carnt1eristico que lembm o clorof6rmio, com p.f. de -24 'C e p.e. de 131 •c. Eligeiramente sohlvel em H,O e mpidamente toma-se cin7ll na presen<;:a dear. 0
1,4ZA
J= 2,1 Hz
~H
'H=6,06ppm
1,38A---.._ti) J=2,7Hz
~
o/
1,37 A
H "H=7,70ppm
H
0 anel do pirrol, embora nao muito comum na natureza, ocorre em alguns produtos naturais importames. Uns poucos antibi6ticos comem o anel pirr61ico, entre os quais o pirrolnitrina.
CJ
CJ
Tetrapirr6is biologicamente importantes contem quatro aneis pirr61icos que sao ligados por pontes de CH, e CH, o que constitui uma diferen<;a entre tetrJpirr6is lineares (bilirrubin6ides) e tetmpirr6is ddicos (porfirinas e corina). Bilirmbin6ides sao composto.~ coloridos que ocorrem em vertebmdos, em :!I guns invertebrados e ate em algas. Sao fommdos pela oxidi!~ilo biol6gica de porfuinas. 0 exemplo mais representativo ea bilirrubina de cor laranja que ocorre na bOis, em pedras biliares e e excretada nas fezes e na urina. A bilim1bina foi primeimmeme isolada por S1.1edeler (1864) e pode ser purificada como sal cris~dino de amonio. Eoxidada a biliverdina, de colora<;ao verde-azubda, com doreto de ferro (Ill). C02H
CO.H
N I H
N I H
0
bilirrubina (biladieno)
teCI3 -2H C02H
CO.H
biliverdina (bilina) 0
0
Os compostos correspondentes nao-substitoidos sao conhecidos como biladieno e bitina. Numerosos fam1acos sao derivados do pirrol, como o analgesico e antiinflamat6rio Zomepirac, acido [5-(4-clorobenzoiD1,4-dimetilpirrol-2-il)acetico), Lipitor (controle do colesterol), Ketorolac (analgesico). 0
0
N H N
F
H~co, Lipitor
OH
o\)\o Ketorolac
,co,Me Me
Me
0 MeO,C
i
Hd
OH
N
0
Me
lsocrisoermidina
Cl~
Mah
~~~co,H 0 Me Zomepirac
SiNTESE
Sfntese de Paal-Knorr Os compostos 1,4-dicarbonflicos sao tratados com NH, ou amlnas primiirias (ou com sais de amonio ou alquilamonlo) em etanol ou acido acetico, levando para pirr6is 2,5-dissubstituidos. Rea~oes sucessivas do nitrogenio nucleofilico como grupo 1,4-dicarbonflico sao seguidas por perda de duas moleculas de agua com um agente desidratame, normalmeme H,so,, P20 1, ZnCI2, levando ao produto aromatico. A limita<;ao desta rea<;ao concemra-se na disponibilidade do composto dicarbonillco. Por exemplo, hexan-2,5-diona reage com NH3 para fom1ar 2,5-dimetilpirrol.
Rea~ao
5
+ R-NH2
catalisador solvente
R' = H, alquil, aril; R'·' = H, alquil, aril, CO,-alguil, CO,-aril; R4 ~ H, alquil, aril; R' = H, alquil, aril, heteroaril, NR,, NHR, NH,, OH. Precun;ores de amonia: NH,OAc, (NH,),CO,: Catalisador: Zcolita, Alp,, p-TsOH, CSA, Ti(Oi-Pr}1, microondas; Soivente: MeOH, EtOH, H,O, tolueno, DMF, l!quido ionico.
Mecanismo R H
\ CH ,, '¥""' :N ---X-OH
y
b(/ j--( R
lrans!er€mcia de pr6ton
~CH3~====~
R
hemiaminal
0 primciro passo leva para o ltemiaminal que, por dimina~ao sequencia! de H20, fornece o sistema pirrolico via imina.
No entanto, existem controversias quanta il ocorrencia simultanea do ataque do nitrogenio nas duas carbonilas e do ataque sequencia! par parte do nitrogenio nas carbonilas, levando it molecula do pirrol.
Sfntese de Hantzsch Os composros a-halocarbonilicos rcagem com j:l-cetoesteres ou j:l-dicetonas e NH 3 ou aminas primarias para formar derivados pirr6licos·3-alcooxicarbonil- ou 3-acil pirr6licos, respectivamente.
Rea~ao
Esta estrategia combina o uso de urn composto a-haloc-Mbonilico (cetona ou aldeido), urn j:l-cetoestcr e amenia. No exemp!o seguintc, 0 pirrol e formado, provavelmente, pela rea~iio inicial da amonia ou par uma amina primaria com 0 j:l-CCtOestcr, forrnando 0 tHlminOCfOtOnatO que, ern Seguida, e aJquiladO pe!a a-ha!OCClOOa OU a!deido.
Rea~ao
Mecanismo
A regiosseletividade depende dos substituintes no material de partida, mas forma-se principalmente o pirrol 1,2,3.5tetrassubstitufdo. 13-Cetoesteres reagem com NH, ou aminas, formando urn ester f3-aminoacrilico, como primeiro passo. C-Aiquila~ao da fun~i\o enamina pela «-halocetona produz o pirrol 1,2.3,5-substituido, enquanto N-alquila~ao forma o pirroll,2,3,4-substituido.
Sintese de Knorr e<-Aminocetonas reagem por ciclocondensa~ao com f3-cetoesteres ou f3-dicetonas para formar pirr6is 3-alco6xi carbonflicos ou 3-acil substituidos. Na presen~a de acido acetico (frequentemente) Oll alcali (menos freqliente). uma C<-aminocetona, ou urn C<-amino13-cetoester, e condensada com uma cetona ou urn cetoester, contendo urn grupo «-mctileno ativado.
Forma~ao
de a-aminocetonas HO-N=O
+If'> 0
0
A/oEt N-oH
Na2S204 au Zn/AcOH FreqUentemente, as a-aminocetonas nao sao empregadas como tais, mas geradas in situ pela redu~ao de «-oximinocetonas. As «-aminocetonas, para serem usadas nesta metodologia, podem ser preparadas pela condcnsa,:ao de 13-cetoi'steres com nitrito alquilico ou acido nitroso, seguido por redu~ao, preferivelmente com ditionito de sodio. A rea~o tern como fa tor limirantc a dimeriza~ao da a:-aminocetona. Para comornar o problema da dimeri7..as;ao das «-aminocetonas, prepara-se a oximinocetona e rcduz-se in situ com zinco/
R, ~ H, aril, COJl; R,
=
atquit, aril; R,
grupos elerron-atratores
COR, CO,ll, CN, SO,R; Solventes: AcOH, H,O.
p;m;{
79
Mecanlsmo Forma~ao
da imina Ra
transferencia de proton
OjR4
imina
Tautomeriza~ao
da imina para a enamina e cicUza~ao
0~
R3 tautomerizac;ao
R2 translerencia
R~~R1
de proton
I
H
imina
en am ina
R3
R2
e'~e' H'
Um grande numero de merodos foram usados pam fazer a condensa,'aO entre Ulll composto 1,3-dicarbonilico e um ester (derivado da glicina), empregando trietibmina como base e produzindo uma imino-cerona intcrmediaria, com posterior rea,:w de cicliza,ao. ~-;tmino
Esteres pirr6licos 2-carboxilicos 3-substitufdos Esteres pirrolicos 2-carboxflicos 3-substituidos silo simetizados a partir do ester Mtolilsulfonil glicina e vinil cctonas. Pela adi<;-:lo de MiclJael e condensa\'iio ald61ica intrAmolecular, produzem-se primeiramente esteres pirrolidino-2-cuboxilicos que silo convertidos em pirr6is pela elimina,;ao sucessiva de H,O e {lddo sulfinico.
~0
R
OH
1) POCI3
+
N I Tos
1
C~R 2) R'ONa
80
Pirro/
Ciclocondensa~ao
de nitroalquenos com isocianetos
Carbonos metilenicos, de isocianetos, na
presen~a
de bases levam
a fomn~ao de pirr6is trissubstitufdos.
Rea~ao
R1"==
N02
/N=C
R3 R3- C02Et, Tos. 0 primeiro passo desta rea~o e a adis:ao de Y!ichael do isocianeto ao nitroalceno, seguida de de HNO,. Por outro !ado, isocianetos o:,~-insaturados e nitrometano produzem 3-nitropirr6is.
cicliza~ao
e eliminas:ao
t-BuOK -TosH
Rea~ao
multicomponente
Rea('oes multicomponemes (RMC), pela sua convergencia, produrividade, facil execu~o e, geralmente, altos rendimentos dos produtos tern atraido a aten,ao dos quimicos envolvidos com quimica combinat6ria. Aminopirr6is fomm sintetizados atmves da rea~iio entre aldefdos, Ntosi!iminas e isocianato de cicloexila empregando benzeno como solveme.
Rea~ao
Me02ChC02M2 t.a., 14-22 h benzeno
A~N~NHR I
Ts
Mecanismo
Meo,c
co,Me
% 6 HN
Me02C deslocamento 1.5-H
CO,Me
Pirro/
81
A rea~ao pode envolver a gera~ao inicial de urn intermediario zwiteri6nico, gerado a partir do isocianeto e DMAD (acetilenodicarboxilato de dimetila), o qual se conecta a dupla liga~ao carbono-nitrogenio da tosilimina para formar urn intermediario iminolactama. Na sequencia, esta sofre urn deslocamento de hidrogenio [1,5] para formar o aminopirrol.
REA<;:6ES Rea~oes
acido-base
A molecula do pirrol possui o grupo NH tipico de aminas secundarias. A basicidade do pirrol (pKa ~ 3,8) para o acido conjugado e, portanto, muito menor que a da dimetilamina (pKa ~ 10,38). Esta grande diferen~a deve-se a incorpora~ao do par de cletrons nao-ligantes do atomo de nitrogenio no sistema conjugado ciclico. A protona~ao, no entanto, nao ocorre no atomo de nitrogenio, mas no C-2 (80%) e no C-3 (20%).
polimeros
Q I
H Uma conscqiiencia da perda do sistema ciclico 6:rt e a rapida polimeriza~ao dos cations gerados. Por analogia com aminas prim3.rias, o pirrol tem urn NH
0
+ NaH
N I
0
Na+ + H2
N
H
A presen(:a de urn "hidrogenio ativo" no pirrol pode ser detcctada com iodeto de metilmagnesio (MeMgl), de acordo com Zerewitinoff:
0
+ MeMgl
N I
0
N
I Mgl
H
11-Butilitio reage de forma analoga:
0
+ n-Buli _ _,...
N I H
Rea~oes
0
+ n-BuH
N
~i
de substitui~ao eletrofr1ica no carbona
0 pirrol reage, em rea~6es de substitui~6es eletrofilicas, aproximadamenre 105 vezes mais rapido que o furano sob condir;Oes similares. Isto vai contra o fa to de sua encrgia de ressonftncia ser maior que a do furano devendo, portanto, reagir mais lentamentc. A discrepancia pode ser explicada considerando o mccanismo descrito para o furano, o qual postula, que no caso do pirrol, o complexo rr e especialmente estabilizado pelo mesomerismo carbenioiminio. 1
Pi nul
Na maioria das rea~oes de substimi~oes eletrofilicas, o pirrol e preferencialmeme a!acado na posi~ao a. Esta regiosseletividade, porem, tambem depende de as rea<;oes serem feitas em solu~ao ou ern fase gasosa. 0 pirrol reage com 1\Lclorossuccinimida, formando 2-cloro pirrol; porem, com SO,Cl, ou NaOCl aquoso, obtemse 2,3,4,5-tetracloro pirroL NBS forma 2-bromo pirrol e bromo forma 2,3,4,5-tetrabromo pirroL Os pirr6is sao nitrados com HN03 em anidrido acetico a -10 oc, produzindo 2-nitropirroL Acido sulfurico concentmdo causa polimeriza'ilo de pirr6is, mas a 100 oc o complexo piridina-503 fornece os correspondentes acidos 2-pirrolossulfonicos.
Br
Br
OzNf) ~
"\--.{~ HNO:YAe;Pl ~CI BrA~~Br ,10 °C ~ ~ H
B~
0
/
N
/NBS
I
n~
SO:IC12 ou
~OCI
Cl
~
~ 80 /piridina Cl 3
~S03H
Cl
Cl
H
I
H A alquila~ao dos pirr6is e um problema, ja que os acidos de Lewis, osados como cara lisadores, iniciam a polimerizaA formila~ao de Vilsmeier-Haack, porem, leva aforrna(:ilo de pirrol-2-carbaldefdo em born rendimento. A acila(:ilo de Houben-Hoesch (rea~-ao com nitrilas na presen~a de HCI) forncce 2-acilpirr6is. ~ao.
R-C-N + HCI
m~~-R-l!JJ ..Y II ~
H
NH
Q<~-R I
H
II
NH
9-nR ~
0
0 mecanismo desta rea~o e ilustrado de fom1a a mostmr a estrutum de baixa encrgia do iminio no complexo rr. 2-Acilpirrol eformado someme ap6s o sal cetimino ser hidrolisado com H,O. A alta reatividade do pirrol frente a eletr6filos e clemonstracla por duas reac;oes que nao sao observadas no furano e no tiofeno:
- pirr6is reagem com sais de are no diazonio para formar azo-compostos.
~N=N~~H H
Com pirr6is 2,5-dissubstitufdos, o acoplamento ocorre na posi('ao 3. Pirr6is sofrem hidroximetilaQio na posi~;ao 2 com compostos carbonilicos na presen('a de icido, e os produtos reagem posreriorrnente para formar dipirrolilmetanos.
R
R
'c=o
!(
J)
+
'~-OH. !(
+ H+
R $ 'c-OH
!(
~~-OH -HzO +H+
-H+
I H
I H
~R
I R
R
+ pirrol
R
R
No caso de aldeidos (R =H), o doreto de ferro(IIl) oxida os dipirrolilmetanos, forrnando pirrolil (pirrol-2-ilideno)metanos coloridos, que sao convertidos por :kidos em sais com protons simctrkamente deslocalizados.
-2H
+HX -HX 0 pirrol (pirrol-2-ilideno) de cor laranja forrna-se a partir do 2-metilpirrol e formaldeido. o qual nao e substituido na posiQio 5. Em rea1:oes catalisadas por acido com cornpostos Glrboni!icos, os pirr6is comportam-sc similarmeme aos fen6is, que formam difenilmetanos via seus derivados hidroximetilados.
Rea~oes
de substitui~ao eletrofi1ica no nitrogenio
Sa is de s6clio ou potassic do pirrol produzem pirr6is 1-substituidos com haloalcanos, haletos de {lddo, haletos de sulfonila e cloreto de trimetilsilano. Por outre Iado, 2-metil pirrol e obtido de iodeto de 1-pirrolilmagnesio e iocleto lie metila. 1-Fenilsulfonil pirrol e acilaclo pela rea<;ao de Friedel-Crafts com substitui<;ao na posi1:iio 3. 3-Acilpirr6is silo obtidos de pirr6is 1 como segue:
Q
0
+ NaH -H2
+CeHsS02CI -NaCI
N Na+
I H
I 'lS:;:-CeHs
o "o
OR 0
N I O=S=O I CsHs
Q
+ RCOCI (AICI3) -HCI
OR 0
+NaOH -CeHsS03Na
N I H
Como ja mencionado, n-butilitio promove a litia~ao de pirr6is na posic;ao 1. Se esra posic;ao esta bloqueada por urn substituinte, entao 2-pirr6is sao formados regiosseletivamente, podendo ser usados para a sintese de pirr6is substituidos:
+RX
Q I
Me
BuLi
n
F'~)\R
n
'Z_N)\L. I
I
Me
Me
~Q ~ Me
C02Li
Rea~,;oes de adi~,;ao Hidrogenac;ilo de pirr6is para pirrolidinas, via niguel de Raney, ocorre someme sob pressao e altas temperaturas. A auto-oxidac;ao de pirr6is com per6xido de hidrogenio pode ser considerada como uma rea~,'i\O de adi<;i\o. 0 araque de 0, ou H,O, ocorre primeiro na posis;ao 2 e entao na posic;ao 5, resultando finalmente na forma<;ao da maleimida ou maleimida N-substituida.
Q I
~0 --o~o
R
I
R
I
R
A grande reatividade do pirrol com eletr6filos e a raziio pela qual o anidrido maleico nao forma urn produto oriundo de uma cicloadic;ao de Diels-Alder, mas uma de substitui~iio eletrofilica:
m J:~ :-. ~ : : . !(_~) oA;Ao I H
·Esta rea,ao pode ser vista como uma adic;ao de l'vlichael do pirrol ao anidrido maleico. Alguns pirr6is substituidos, no entanto, participam de cidoadi<;:ito [4+2] com dien6filos acetilenicos, por exemplo, 1-(etoxicarbonil)pirrol com o ester dicarboxilacetileno.
Entre as cidoadi<;:6es [2+ 2], a rea~o de Patemo-Bi.icbi com pirr6is tern sido investigada. As oxetanas formadas isomedzam, formando 3-hidroximeti! pirr6is sob as condi1:6es de rea<;ao.
Me
Q
csl"-e 0
Luz
I
Uma rea~ao de cicloadil'ao bern estabelecida do pirrol ti;;ao com a formila;;ao de Reimer-Tiemann.
CHCI,IKOH
Q I Me
N
N
Me
Me
I
Me
I
OH
I
e a cicloadivao 12+ 1] com diclorocarbenos. Ocorre em compe-
r==\1/H
()___
-OH
• jc:c~-- Z cHC~--
i
;Me
(c1
iclaCC~Na ~CI "-~f
-HCI
u
~CHO I H
Cl
N
H
Sob condi<;:6es fortemente basicas (gera~o de didorocarbeno CHCI/KOH), a substitui<;:ao e!etrofllica do pirro! por dialocarbeno domina, conduzlndo, eventualmente, para pirrol-2-carbaldefdo. Em meio fmcamente basico {gera~;ao de diclorocarbeno pelo aquecimemo de tricloroaceta
Reavao de abertura de anel A abertura do anel do pirrol leva pam rea,oes limpas somente em poucos casos. ConseqOentemente, tanto addos de Bronsted como de Lewis iniciam a po!imeriza,ao, e bases fortes levam a forma,ao de sais. Cloridrato de hidroxilamina e carbonato de sodio em etanol reagem com pirr6is, formando dioximas de compostos 1,1-dicarbonilicos.
+
0 pirrol produz dioxima de amenia e succinodialdeido.
CAPiTULO
16
Oxazol 1,3-0xazol, tambem conhecido simplesmente como oxazol, nao e encontrado na natureza na sua forma livre, mas o anel e freqlientemente encontrado como oxazol 2,4-dissubstituidos em estruturas complexas de produtos naturais. Urn grande niimero de produtos naturais contendo oxaz6is foram isolados de invertebrados marinhos e microorganismos, e muitos exibem atividade biol6gica. 0 oxazol contem urn atomo de oxigenio e urn atomo adicional de nitrogenio. A molecula do oxazol e planar e sua estnnura pode ser representada par urn pentagono distorcido.
E urn anel aromatico e todos os aromas do anel sao hibridizados na forma sp'. Existem dais pares de eletrons naoligantes: dais sabre 0 atomo de oxigenio e dais sabre 0 de nitrogenio; portanto, 0 oxazol pertence a farru1ia clos heterociclicos com excesso de eletrons 1r. SfNTESE
Sfntese de Robinson-Gabriel A metodologia consiste na desidrata,ao de uma a-acilamino cetona, ester ou amida, e a desidrala~Cao e feita usando uma serie de acidos ou aniclridos, tais como acido fosf6rico, oxicloreto de f6sforo (POCI,), fosgenio (COCI 2) e cloreto de rionila (SOC!,). Quando emprega-se cloreto de tionila, este ativa a amida, rransformando-a em urn haleto de amidoila, permitindo o ataque intramolecular do enol oriundo da cetona.
Rea~ao
Mecanismo
-HCI
Oxazol
87
As a·aminocetonas podem ser preparadas por varias rotas. Um exemplo de aplical'ao da metodologia anteriormente descrita foi usado na sintese de uma substancia antiinflamat6ria.
Sfntese caHs~ CsHs
-
Br2
·0
csHsXsr CsHs
NaNa
Hz/Pd HCI
0
Outra alternativa e a rea~iio de uma a-acil6xi cetona {obtida a partir da rearao de uma a-halo cetona e um sal de um acido carboxilico) e posterior desidrata<;:ao, formando o oxazoL
Rea~ao
Mecanismo
-NaBr
Sfntese de Bliimlein-Lewy Nesta a bordagem, a condensa<;:ao de uma a-halo cerona ou uma a-hidr6xi cetona com uma amkla, mraves de 0-alquila<;:ao, produz o oxazoL
Rea~o 0
R,~x Rz X= Cl, Br
-H20, HX
Mecanismo
A rea~;ao com formamida (HCONH,) produz o anel oxaz6lico sem substituintes na posi(Cao 2, enquanto o emprego da un!ia introduz urn grupo amino na posi,ao 2 do aneL
Sintese de Cornforth A rea,ao de 1-(metiltio)acetona com nitrilas na presen,a de anidrido trinico (Tf,O) leva a forma,ao de oxaz6is 1,3-dissubstituidos. A rea,ao e feita em condi~;oes suaves (0 °C) com uma variedade de nitrilas.
Rea~ao N;5SMe
,)!._ R
_
~
_,...
Me
Mecanismo Tf,O
OTf
0 MeSI} Me • TfO __,._ _
H
CN
MeS
6
iiJl Me
N6o. e-
H~
, TfO
"" "'
~z
. no
""I
"'
6 ""'' g Me
Mes/=(Me
MeS/=(Me B -H
NaHCO,IH,O
"'~·'EtOH ~
""I
"'
;?I
"'
Nesta proposta mecanistka, o primeiro passo observado foi a formal'iiO do ion trifliloxicarbenio que, ap6s o deslocamemo do hidreto, leva ao cition, o qual e estabilizado diretamente pelo grupo metiltio. Elimina,ao subsequente do acido trifluorometanossulfinico forma o a-cetotrlflato. Deslocamento nudeoffiico do triflato pelo nitrogenio do grupo cia no da nitrila fornece os intermediiirios que cidiz.~rao, fom1ando o triflato oxazol-3-io substimido. No passo final, a hidr6lise na presen1'3 de bicarbonato de s6diohigua leva ao 1,3-oxazot 0 grupo metiltio poder:\ ser removido pela reas:ao de dessulfura,ao redutiva com niquel de Raney.
Oxazol
89
As rea106es dos heterociclos de cinco membros com dois ou mais heteroatomos nao podem ser classificadas tao facilmente como aquelas com somente urn he[ero:itomo. Por esta razao, sao descritas de acordo com o sistema e sua import3nci~. Para os oxaz6is, as seguintes rea~Oes sao caracterfsticas.
Transforma~6es
de adutos de Diels-Alder
Oxaz6is e sistemas com liga,6cs duplas ativadas sao importantes. Neste caso, alquinos levam para derivados fudnicos regiosseletivamente~ aos adutos que, posteriormente, eliminam H20 em meio 3cido e sao convertidos em derivados piridinicos. 0 acido acrilico e oxazol fornecem o aciclo 4-piridina carboxilico via o adtno de Diels-Alder. e alquenos nao simCtricos levam,
C~H
~X) CsHs
N
Se o oxazol contem grupos ciano ou alco6xi na posi~Ciio 5 ou se o dien6ftlo possui grupos de partida apropriados, emao estes grupos podem ser climinados e 3-hidroxipiridinas sao fonnadas. A sintese industrial de piridoxina (vitamina 13,,) e baseada ncstas
rea~Oes.
OCH Me-.._ __.d 'ccOOEl
l'o·l N~ ""'
OCH3
Me-.._,rtcC~Et
~
COOEt
lo
N
C~Et
x}OH CH,OH
HOrrC~Et H ~ I UAIH• ,vI -H 20 ,... ,.._
CO,Et
(j)
Me
N
Me
~ HO
,... I Me
Forma~ao
N
IEtOH,HCI
~
N
de sais
Oxaz6is sao bases fracas. Os oxaz6is sao protonados por acidos fortes no :itomo de nitrogcnio.
Sais de oxaz6lio reagem mais rapidamentc com nucle66Ios do que o oxazol.
Metala~ao Oxaz6is nao-substituidos na
posi~Ciio
2 reagem com n-13uLi em THF a -75
f)
~IAJ
~~u !H-<:M~ f~CHO
oc para fonnar 2-litiooxaz6is.
(N'C oe
Li9
0 2-Htiooxazot est{t sujeito a abertum lema do anel em temperatum ambiente, formando o enolato de litio do 2-oxoetil isocianaro. Ele reage com dimetilformamida (DMF) para formar oxazol 2-carbaldeido.
Rea~oes
com reagentes eletrof:t1icos
Oxaz6is sao quaternizados par haloalcanos.
()
+ R-X
0
Embora as rea~oes de substitui~ao eletrofilica sejam possiveis com oxaz6is, sao freqiientemente acompanhadas pelas de adi(iiO, como no furano. A broma~iio do 4-metil-2-feniloxazol com bromo ou NBS produz 5-bromo-4-metil2-feniloxazol, e 2-metil-5-fenilmwzol forma 4-bromo-2-metil-5-feniloxazoL Acetato de mercurio(ll) em ikido acetico forma acetomercuriatos em oxaz6is 4-substituidos na posi~ao 5, oxaz6is 5-substiruidos na posi~ao 4 e oxaz6is 4,5dissubstituldos na posi~ao 2. 0 grupo acetoximerciirio pode ser substituido por eletr6filos. rea~oes
Em geral, pode-se dizer que o aroma ue nitrogenio na moh:'cula do oxazol impede rea,oes de substitui~fto eletromica. Isto e particularmeme evidente na nitrat;iio de feniloxaz6is, na qual a substitui,ao ocorre no anel do benzeno.
Rea~oes com reagentes
nucleofillcos
Oxaz6is sao macados na posi,iio 2 por nucle6filos, mesmo com urn substituime ja presente. As aberturas do anel ocorrem e, dependendo clo reagente, sao seguidas pelo feehamemo do anel, formando imidaz6is, por exemplo, por aquecimento com NH 3.
)c~R-.Y~:H,NH3
~~R-:~R -:_H:-::;P:-1'-):~ H
H
Os sais de oxazol reagem muito rJpido com nude6filos, Por exemplo, a hidr61ise caiaiL'llda por iicido de 2,4,5-trifeniloxazoi produz benzaldeido, acido benz6ico e dore!o de amonio analogamente ao mecanisme descrito anteriormente.
2C 6H5CHO CaHsCOzH NH4CI Como consequencia da baixa densidade de eletrons ocorrem rapidamente.
1T
no C-2, rea,oes de substimi,ao nucleofilica de 2-halo-oxaz6is
Rearranjo de Cornforth Oxazois nos quais o atomo de C-4 estii ligado a urn grupo carbonila isomerizam sob aquecimento e dois substituimes mudam de posi~Ciio neste processo,
Rea~ao
0
c?:N
·~
E
0
CsHs
Mecanismo
• Resultados de experimentos feitos com compostos isotopicamente marcados indicam urn intermediario que e derivado do material de partida da abertura do anel, tem a estrutura de uma ilida de nitrila e e convertido nos produtos finais via fechamento do anel. Embora o oxazol seja consiclerado um heteroareno, devido aos seus seis eh:!trons 'lT deslocalizados sua aromaticidade e baixa e comparnvel a do furano.
CAPiTULO
17
Imidazol 0 anel do imidazol contem dois ;ltomos de nitrogenio localizados nas sistematico e 1,3-cliazol e e um pentagono regular planar.
posi~aes
1 e 3, respectivamente; seu nome
t) I
H 0 imidazole aromatico. Urn dos atomos de nitrogenio contribui com dais eletrons para o sexteto eletronico 1T, o outro £ttomo de nirrogenio contribui com urn clC::tron e os outros tres 'homos de carbona, com um eiCtron cada. Os eletrons
'IT
estao distribuldos sobre cinco atomos, mas concemrados principalmeme sabre os atomos de nitrogenio. Urn dos produtos natura is mais importames derivado do imidazol e o amino acido L-histidina.
N-;("'YCO,H /!_
N
I
~
NH
'
H
Alguns farmacos que comem em sua estrutra o anel imidaz6lico, como a cimetidina (usada no tratamento de ulceras duodenais e g:istricas), o metronidazol (usado no tratamcnto de infeq:aes de tricomoniases e amebas) e o bifonazol {ageme antif(mgico), sao mostrados a seguir:
bifonazol
0 lmidazol forma crismis incolores, tem p.f. de 90 °C e p.e. de 256 °C, e soluvel em agua e outros solventes pr6ticos, mas apenas ligeiramente sold vel em solvemes apr6ticos. lmidaz6is tem alto ponto de ebuli<;:ao e fuslio quando comparados a pirrol, oxazol e riazol devido a molecula do imidazol ser doadom e aceptora de liga~:oes de hidrogenio, e somente liga~oes de hidrogenio intermolecu!ares serem fom1adas.
No estado solido, o imidazol forma associa.;oes em cadeia com eSlruturas anguladas, conferindo uma texrura fibrosa aos crisrais. Quando dissolvido em agua, as liga.;:oes N-H---N sao deslocadas por N-H---0 e liga~oes N---H-0. Ao contrario, o 1-metilimidazol e um liquido, de p.f. -6 oc e p.e. de 198 oc. Eligeiramente soluvel em agua.
0 anel imidaz6lico, com urn pH fisiol6gico de 7,4, existe na estrutura da histidina, de proteinas como uma base livre e como acido conjugado (pKa 7,0) devido a urn equilibria regulador acido-base. Especialmente em enzimas, o anel atua como uma base de Bronsted ou como urn iicido de Bronsted de acordo com a demanda; por exemplo, atua como urn tampao. Etambem apto para formar complexes com fons met:ilicos. Tais propriedades nao sao encontradas em qualquer ourro aminoacido proteinogenico. A dmetidina e usada no tratamento de ulceras do duodena ou gastricas, reduzindo a secre0io acida e bloqueando o receptor de bistamina que estimula a secre~ao gastrica (receptor de H,), mas nao afeta o receptor H,.
Entre as aplica~6es sinteticas do imidazol, o uso de 1-acilimidazol como agente acilante e de grande imponancia. Em analogia com amidas, l-acilimidaz6is sao frequentemente chamados de imidazolidas; porem, ao contriirio das amidas, nenhum par de eletrons no nitrogenio e disponivel para o mesomerismo das amidas.
0
.. ..
R-C~
' NRz
Por esta razao, acilirnidaz6is sao muito rnais reativos que as N,N-dialquilamidas e, como os aniclriclos ou cloretos de acido, sao aptos a transferir o grupo acil para iigua, alco6is, fen6is e aminas, como exempliflcado a seguir:
0 R10H +
-
II~
e
R10
R2-C-N
\,;::;N
oe
~~r'~
0
+
II~ R2-C-N \qfH
0 R2-{' + OR1
R2-C-N I ~NH OR1 @
N~
~NH
1,1'-Carbonildiimidazois, preparados a panir do fosgenio e imidazol, sao paniculanneme reativos. Ate a temperatura ambiente, reagem vigorosamente com agua, formando imidazol e di6xido de carbona. Com acidos carboxflicos em solventes apr6ticos, 1-acilcarbonilimidazol e formado, sendo capaz de transacila(<1o intennolecular.
0 'N-C-0
~II
I N~
N~ ~NH
~
0
I ~NH
p ~R
+ N
0
+ CQz +
R-8-N~ ~N
Os l-acilimiclaz6is resuhantes podem ser usados como agentes acilames, como descrito a seguir: aflnal os imidaz6is atuam como catalisadores nucleomicos para a hidr6lise de derivados de acidos.
(o
c..,oe
~
R-t-N~
R-<..,.(;j"--" + N,, I ~ NH +
r)
~I
N~
~NH
+ HCI
vNH
0 II
~
R-C-N "' I Cle \'.::-NH
94
lmidazol
SiNTESE Condensa~ao de compostos 1,2-dicarbonilicos com acetato de amonio e urn aldefdo A condensa,ao de urn composto 1,2-dicarbonilico com acerato de amonio e urn aldeldo imidaz.6is. 0 acetato de amonio e a fonte ade NH 3•
e empregada na slntese de
Rea¢o 0
F
Mecanismo
Rea~ao
de uma a.-halo ou cx.-hidr6xi cetona com uma amidina
Uma outra rota para a sintese de imidazol consisre na rea,ao de uma a-halo ou a-hidr6xi cerona corn nma amidina.
Condensa¢o de cianamidas ea.-amino cetonas a-Amino cetonas podem set condensadas corn cianamidas para formarem 2-aminoimidazois.
Rea~ao
Mecanismo
REA<;:6ES Rea~oes :icido-base lmidazois sao bases moderadamente fortes eo valor do pKa do 3cido conjugado do imidazol com v
e 7,0. Eles formam sais
N
(
~
+ HCI
NH 0 ion imklazolico reage mais lentameme que o imidazol com eletr6filos, mas mais rapidamente com nucleofilos. Os imidazois nao substituidos na posi(iio 1 sao acidos fracas. 0 valor do pKa do imidazole 14,52: assim, sua acidez e maior que a do pirrol e a do etanoL 0 sal de s6dio do imitlazol e formado com et6xido de sodio em etanol.
N
N
(
~
NH
+ EtONa :;o=::::::l!!!:
(e)) Na@ + EtOH ~
0 anion imiclazol tern uma estrutura simetrica e e um nucleofilo que pode reagir com uma variedade de eletr6filos. 0 imidazol compona-se anfotericamente; por exemplo, pocle-se compara-Jo a piridim e ao pirrol, mas substituintes podem alterar a basicidade e acidez do imidazol em cenos casos.
Tautomerismo anular Uma conseqiiencia direta do car3ter anfoterico de imidaz6is 1,3-niio substituidos eo rearranjo dos imidaz6is 4-substituidos nos correspondentes isomeros 5-;
e
Esre caso especial de protontropia e conhecido como tcmtomerismo mtulm: Em soluo;:ao, o equilibrio estabelecido rapidnmeme e os rautomeros nao podem ser isolados; entretanto, sua prcseno;:a pode ser detectada por mewdos espectrosc6picos. Neste caso (ex.: R CH 3), o composro e conhecido como 4(5)-metilimidazol e, com certos substituintes
96
Jmidaz_o!__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
R, o equilibria tende predominantemente para urn dos isomeros, por exemplo, no caso do 4-nitroimidazol ou do 5-metoxiimidazol. 0 tautomerismo anular tambem tem sido constatado em imidaz6is 4,5-substituidos.
Metala~ao lmidaz6is substitufdos na dentes 2-litioimidaz6is.
posi~o
1, como 1-metilimidazol, reagem com n-BuLi em dietil eter, formando os correspon-
(3 I Me
n-Buli
(~u
... ·I
Me
.Muitos imidaz6is 1,2-dissubstituidos sao acessfveis pela af1\o de eletr6filos sobre estes composros. Como exemplo, iodometano produz 1,2-dimetilimidazol, e cloreto de trimetilsilano produz 1-metil-2-trimetilsilirnidazol. Imidaz6is com substituintes na posic;ao 2 tambern podem ser sinteti?.ados, existindo urn grupo protetor hidrolisavel, rnl como urn gmpo etoximetll na posic;ao 1. Litia~o de irnidaz6is 1,2-dissubstitufdos ocorre na posic;ao 5. Irnidaz6is rnetalados sao preparados tambem pela troca metal-halogenio de haloirnidaz6is que podern reagir com eletr6filos.
Rea~oes com reagentes
eletrofilicos
Alquilac;5es, acilac;oes, sulfona<;oes e sililac;6es ocorrern nos 'itomos de nitrogenio dos imidaz6is. Outros reagentes podem atuar nas posic;oes do carbono 4 e 5, que sao equivalenres como resultado do tautornerismo anular. Os imidaz6is reagem corn haloalcanos na presenc;a de bases fortes. 0 atomo de nitrogenio atua na substituic;ao nucleofilica do halogenio, e os sais quaternarios, inicialmente formados, usualrnente sofrem riipida desprotona<;ao, levando para l-alquilimidaz6is, os quais podem reagir corn urn segundo equivalente do haloalcano para formar os sais de 1,3-dialquilirnidaz6lio.
Altos rendimentos sao obridos preparando-se o irnidazolato de s6dio a partir do irnidazol e do hidr6xido de s6dio, o qual reage posteriormente com o haloalcano ou o dialquil sulfato em CH,Cl 2, acetonitrila ou metanol. Devido ao carater ambidemado do anion imidazolil, imidaz6is 4- ou 5-substituidos produzem misturas de 1,4- e 1,5·imidaz6is dissubstitufdos.
fi) N
0 sal de s6clio do imiclazol reage com cloretos de acido, cloretos de sulfonila ou cloreto de trirnetilsilila ern CH,Cl 2, fonnando os correspondentes irnidaz6is 1-substituidos. Como na acila~ao, irnidaz6is 4- ou 5-substituidos silo produzidos como mistura de produtos. 0 imidazol sofre halogena\=
(}
e
I
H Diferememente da lmlogena<;ao e do acoplamento-aza, a nitra<;iio e a sulfona<;iio ocorrem muito lentamente pelo fa to de as rea<;oes serem conduzidas em meio iicido com fom1a<;iio de cations imidazolfnios; por exemplo, na nitra<;iw com iicido nftrico (f·!NOJ
0 2N
02N
\)
HID
f(NH
I H
ID)
+HNO
'(NH
ID)
3
N I H
OHe
N
I H
1
(N N) I H
+HN03 -H 20
02)0NH 0 N 2
N(f)) I
H
OH
8
)::NY
02
I H
4-Nitroimidazol e 4,5-dinitroimldazol silo obtidos sob condi96es nmis drasticas. A sulfona,ao do imidazo! com oleum (kido sulfUrico concenrrado) a 160 oc produz o acido ·l-imidazolsulf6nico.
Rea~oes
com reagentes nude6.filos
As rea1:6es de imidaz6is com nucle6filos ocorrem lentamente e demandam condi(:6es rlgorosas. 0 ataque do nucle6filo ocorre na posis:ao 2; por exemplo, 1-meti!-4,5-difenilimidazol reage com KOH a 300 °( para formar imidazol2(3H)-ona.
CsHs
.,\-FfJ
CHA.NAO 6 5 I Me
As
rea~oes
de substiruiv:io nucleofnicas de 2-haloimidaz6is sao someme possiveis sob
~~Br I
Me
+
HNJ
200 °C -HBr
condi~oes
dribticas.
~')__0 Me
Urn grupo nitro na posi~ao 1- ou 5- aumenta a reatividade. Os sais de 1,3-dialquil ou 1,3-dlacilimidaz61io reagem mais cipido corn nucle6filos, usualrnente com abertura do anel.
CAPITULO 18
Tiazol 0 anel do tiazol contern urn atorno de en.xofre e urn de nitrogenio; seu radical e denorninado tiazolil e a molecula do tiazol e planar.
()s A deslocaliza<;ao dos eletrons 'IT no tiazol e malor do que a do oxazol; portanto, a aromaticidade do tlazol e mais pronunciada. 0 tiazol, urn liquido com odor putrido, e incolor, soluvel em agua, tem p.f. de -33 cc e p.e. de 118 "C. 0 2-aminotiazol forma cristais coloridos de p.f. de 90 °C. Acopla com sais de diazonio, levando a aza compostos.
2-Arninotiazol pode ser diazotado. 0 sal de diazonio e rcduzido a tinol pelo acido hipofosforoso e, por meio da rea<;ao de Sandmeier, 2-halotiazol e 2-cianotiazol sao obtidos. Entre OS produtos naturals derivados do tiazol, a tiamina (aneurina e vitarnina B,) e de grande irnportancia. Y = OH
Tiamina
0 0 II II e Y=O-P-0-P-0 I
OH
I
OH
Pirolosfato de tiamina
A tiamina ocorre em fermcmos, na casca do arroz e em outros cereals. A dose diaria de um adulto gira em torno de 1 mg e a deficiencia de vitamina B, causa beriberi c danifica o sistema nervoso (polineurites). Embora a tiamina, um sa! de tiaz6lio, contenha um anel pirimidfnico, e o anel tiaz6lico o responsavel por sua
Rea~ao
Mecanismo
Este e urn exemplo de cat:ilise nucleofilica. 0 aduto da flicla e o acido pinlvico eliminam di6xido de carbona, formando uma enamina que aceita urn prOton sobre seu irmno de carbone exocfclico, Com a remo~ao de um prOton, este produto intermediario decompoe-se pam o catalisador nudeofilico e acetaldeldo. Tiaz6is ocorrem na natureza como substancias com urn odor aromatico; por exemplo, 4-metil-5-viniltiazol, no aroma de caroco do cacau e do maracuj:i, 2-isoburiltiazol em tomates e 2-acetiltiazol no aroma da carne assada. Muitos derivados tiaz6licos sao compostos biologicamenre ativos; por exemplo, o acido 2-(4-dorofenil)-tiazol-4acCtico e urn f~lrmaco usado como agente antiinf1amat6rio e o niridazol e aplicado no tratamenro da bilharzia (esqu isrossomoses).
t)CO,H s c
HO
Acido 2·(4-clorofenil)· liazol acetico
lodeto de 5·(2·hidroxietil)-
3,4-dimelilaz61io
Niridazol
SINTESE
Sfntese de Hantzsch A sinrese de Hantzsch envolve tres passos reacionais. No primeiro, o atomo de halogenio do a-halo aldeido ou a-halo cetona e nucleofilicamente substituido. 0 sal S-alquiliminio resultanre sofre transferencia de proton e posterior cicliza,ao; produz um sal de 4-hidroxi-2-tiazolina que e conver1ido no tiazol 2,5-dissubstituido, em solvente pr6tico por elimina~ao de agua catalisada por acido.
Rea~ao
Mecanismo
Tioureia reage com compostos halocarbonilicos, produzindo 2-aminotiaz6is, e 2-amino-·1-hidroxitiazol acidos a-halocarboxukos.
HO.
x_)=o X :CI, Br
Mecanismo
-HX
HO~ ---H2-0+
l_Jl s~
Sais ou esteres do acido ditiocarbamico produzem 2-sulfaniltiaz6is.
Reavao
Mecanismo
e formado com
Sfntese de Cook-Heibron a-Aminonitrilas reagem com CS,, COS, sais ou esteres de acidos dltlocarboxilicos e com ismioclanatos, sob condl<;oes suaves, para fonnar 2-sulfenil-5-aminotiazols-4-dlssubstltuidos.
Rea~ao
+
sII
c II s
Mecanismo
Sintese de Gabriel a-Acllamlnocetonas reagem com P4S10, produzlndo tiaz6is.
0 tlazol e um heterocido com excesso de eletrons 1r, mas este excesso esta concentrado principalmente sobre os hetero{ttomos. 0 atomo de nitrogenio atrai OS eletrons 1T, diminuindo a densidade de eletrons sobre 0 atomo deC2, A substitui,;ao eletrofillca ocorre na posi~ao 5 e, se esta estiver bloqueada, ocorre na posi<;ao 4. 0 ataque nudeofilico deve acontecer na posi<;ao 2. As seguintes reat;oes sao tipicas do tiazoL
Forma~ao de sal 0 tiazol e mais biisico que o oxazol, mas mcnos que a piridina, seu pKa e de 2,52, a protona¢o ocorre sobre o atomo de N e, difcrentemente do ox.~zol, tiaz6is formam sa is cristalinos e estaveis, como picratos.
Metala~ao Tiaz6is nao substiruidos na posit;ao 2 reagem com haletos de alquilmagnesio e com reagentes organolitlos.
~\
EtMgBr
~ ~s}--MgBr
\-N
~$)~ ~\. ~S>-Lt
Destes produtos, os tiaz6is 2-substitufdos podcm ser sintetizados pela interac;:ao com eletr6f!los, tais como: haloalcanos, di6xido de carbono ou compostos carbonilicos.
Rea~oes com reagentes
eletrofilicos
A molecula do tiazol pode fazer ataques nudeofflicos a eletr6111os atl'"Jves do atomo de en.xofre, do ;\tomo de nitrogenio ou do lltomo do C-5. A alquila<;iio com 14~loakanos ocorre somente no atomo de nitrogenio, e os sais de 3-alquiltiazol reagem rapidamente com nucle6filos. De forma analoga aos oxaz6is, o atomo de nitrogenio toma as rea<;oes de substitui<;ao eletrofilica mais dificeis. Assim, os tiaz6is nao rea gem com halogenios, e os substituintes doadores aumemam a reatividade; por exemplo, 2-rnetiltiazol reage com Br, forrnando 5-bromo-2-metiltiazol. 0 tiazol nao pode ser nitmdo; contudo, urn analogo, 0 4-metiltiazol, reage lentamente, fomlando compostos nitrados na posic;:ao 5. 5-Metiltiazol reage ainda mais lcntamente,levando ao composto 4-nitro; porem, 2,4-dirnetiltiazol reage mais rapidamente, produzindo 2,4-dimetil-5-nitrotiazol. A sulfona(ao do tiazol dem.~nda a a<;ao de oleum a 250 °C na presenc;:a de acetato de mercuric (II) e ocorre na posi<;ao 5. A acetoximercuria\:ao do tiazol com aceta to de mercuric (II) em {tcido acetko/H,O ocorre passando pelo intem1edi:\rio 5-acetoximercurio. 0 produto 4,5-dissubs1ituido eventualmente formadoe 0 2,4,5-tris (acetoximerClirio)tiazol.
Rea~oes com reagentes
nucleofilicos
A substitui<,'iio de um l.itomo de hidrogenio ocorre somente na posi<;iio 2 e apenas com rea gentes de alta nucleoftlicid1de; por exemplo, o amideto de s6dio.
Me NaNH2
\-~\ l(s.J"..N~
A substitui1:ao nucleoffika ocorre mais rapidamente se existc um bom grupo de panida.
NaOCH3 meta no! A quaterniza\·ao au menta fortemente a reatividade do anel tiazol frente a nudc6filos. As seguintcs rea<;ocs forJm observadas: • A adi<;iio de urn nucle6filo na posi~;ao 2 forma uma "pseudohase' seguid~ pela abertura do anel; por exemplo, com uma solu<;ao de NaOH.
~/R
(tJ s
+ OHe
(
r'(
R
CHO SH
NaOH
Sais do tiazol 2-alquil substituidos reagem de forma similar. • Desprotonavlo da posi9ii.o 2 para formar a N'Uida. A deutero-desprotona~ao de sais de 3-alquiltiazol em D,O ocorre via uma N'flida. A rea,ao e catalisada par bases como uietilamina (Et3N).
Oxida~ao N-6xidos sao formados pela a~ii.o de periicidos sobre os tiaz6is e sao halogenados na succlnimida) ou NBS (N-bromossuccinimida).
Jc.)
posi~i10
2 por NCS (N-doros-
Me Me
Rea~oes
RC03H
s
de 2-alquiltiaz6is
2-Alquiltiaz6is sao compostos com CH :icidos desprotonados pela a~·ao de bases sobre o Ca (do grupo alquil). Os carbanions resulmmes, esrabilizados pela conjuga~ao, reagem, por exemplo, com compostos carbonilicos e formam alco6is.
(.4
_H_2_o....
Diferemememe dos oxaz6is, os tiaz6is nao reagem como 1,3-dieno; por exemplo, nao panicipam de rea~6es de DielsAlder. E urua evidencia para a maior aromaticidade do tiazol se comparada a do oxazol.
CAPITULO
19
Isoxazol
0 isoxazol (1,2-oxazol) contem urn iitomo de nitrogenio, mas difere do oxazol pela presen~a de uma ligat;:ao N-0. A energia desm liga,ao e de somente 200 kj/mol- 1, muito menor que as liga~'Oes N-C ou 0-C. 0 radical univalente e conhecido como isoxazolil. A molecula do isoxazol e planar e a present;:a dos heteroatomos prejudica a deslocalizat;:ao dos el<§trons :1:. 0 isoxazol e urn liquido incolor de odor semell1ante ao da piridina e de p.e. de 94,5 °C. Esoluvel em temperatura ambiente em seis vezes seu \'Olume de agua. Cns poucos isoxaz6is ocorrem na namreza, como o muscimol, urn depressor do Sistema Nervoso Central presente no cogumelo fly agarico (Amamita muscaria). 0 composto atua como um antagonista do addo neurotransmissor 4-aminobutirico (GABA).
;r{ ®NH3 muscimol
Entre os isoxaz6is, sao encommdos muitos compostos biologicamente ativos, sendo alguns deles importantes drog3s biocidas, como a sulfonamida sulfametoxazol de longa at;:1o, o antiinflamat6rio isoxicun eo fungicida 3-hidroxi-5-metilisoxazol.
NH-S02- o - N H 2
H3C
~ 0
sulfonamida sulfametoxazol isoxicam
Isoxaz6is tem um potencial simetico considecivel devido as suas rea(:oes de abertura de anel como sistemas 1,3dicarbonilicos mascarados.
SfNTESE
Sfntese de Claisen 13-Dicetonas reagem com hidroxilamina e fonnam isoxaz6is 3,5-dissubstituidos.
Rea~ao
0
~ 0
106
Jso.mzol
Mecanismo . . _.- H H
~I ·
0 H®
:N-OH I H
~N-QH
~~
OH H
-l:N:-OH I
0
_
R..
t\R
Hc?"crN
\.,fO® I
H A ciclocondensa<;ao ocorre via uma monoxima intennediaria isola vel e uma 5-hidroxiisoxazolina. No caso de [l-dicetonas assimetricamente substitufdas, e possivel controlar a regiosseletividade, usando a eletrofilicidade variavel da carbonila, observando condi1=6es estritas de rea1=iio. cr-Hidroximetileno cetonas, o correspondente eter en6lico e etinil cetonas tambern produzem isoxaz6is pela rea<;ao com hidroxilamina.
Sfntese de Quilico Oxidos de nitrilas reagern como 1,3-dipolos com alquinos em urna cicloadi\=l!O [3+3] e formam isoxaz6is. Os 6xidos de nitrilas sao gerados ttl situ, sendo obtidos, por exemplo, pela desidroalogena<;lio de cloretos do acido hidroxamico (a-doraldoximas) corn trietilamina.
C±l
-
e]
R-C=N-0
Uma das estruturas de ressonilnda dos 6xiclos de nitribs e representada por urn 1,3-dip61o. Com alquinos como dipolar6filos, uma cicloacli\;'lO concertada [3+2] ocorre para formar isoxaz6is.
A regiosseletlvidade depende cia natureza dos substituintes presentes. Assim, alquinos com uma liga~ao tripla terminal formam isoxaz6is 3,5-dissubstitufdos (R, = H). A cicloadi~ao 1,3-dipolar de 6xidos de nitrilas a alquenos fornece 2,3-diidroisoxaz6is, os quais podem ser converticlos em isoxaz6is com agentes oxidames apropriados.
e
0 isoxazol aromatico como seu is6mero estrutural oxazol. densidades de eletrons lt foram calculadas:
1,079
Eurn heterociclo exceclente de eletrons n. As seguimes
0,998
1 oo3CN 1,166
.
0' 1,753
Portanto, substitui<;Oes eletroff!icas ocorrem na posi(:ao 4, enquamo nucle6filos preferem a posi~ao 3. As seguintes reap"ies sao tfpicas do isoxazol.
lsoxazo/
107
Abertura de anel A abermra de anel ocorre por desprotona~ao do C-3 com concomitante qucbm na liga~o 0-N. Essa rea~o e utilizada na sfntese de u-ciano ceronas, especialmente com cidoakanonas, e na slntese de uma serie de ester6ides, nas quais o anel do isoxazol compo1t~-se como urn equivalente cianeto eletrofllico.
~N
V-o Desprotona~ao do
NaOCH3
C-3
A desprotona~o do C'r3 dos sais de isoxaz6lio quatemi1"1do provoca a quebrn d1liga1"io 0-N com fomml"io de acil ceteniminas.
A
A
C=N
'R
0
A aplica~;3o de sais de isoxaz6lio como reagentes para ativas:ao de grupos carbonflicos na sintese de peptldeos e baseada nesta
rea~ao.
Rea~ao
de anela~o
0 4-clorometilisoxazol, que e acesslvel a partir do 3,5-dimetiloxazol, serve como um "bloco de constru\;'Jo" de quatro carbonos em anela~oes para forrnar cicloalcanonas (anelac;ao de isoxazol de acordo com Stork). 0 primeiro passo e a alquila~o levando par
Hz (Pd)
[cci·-
rY'l~CCl ~oAo o Isomeriza~ao tennica Numerosas transforrna,6es sinteticas relevantes dos aneis de isoxaz6is sao conhecidas; por exemplo, a Nisoxazol tioureia, que isomeriza tem1icamente, fom1ando o 1,2.4-tiadiazol.
Urn outro rearrnnjo ocorre na fotoisomeriza~Ciio de isoxaz6is para oxaz6is, o que e interpretado em termos de uma 1,5envolvendo urn intermediario isola vel 3-acilazirina.
elerrocicliza~ao
hv 254nm
~(_N~C6Hs
.AOe®
hv 250nm
C6Hs
-------------------
Fonna~ao
de sal
Os isoxaz6is sao bases multo fracas. 0 pKa do isoxazol
Rea~oes
e - 2,7. A protona~ao ocorre no :itomo de nitrogenio.
com reagentes eletrofilicos
Isoxaz6is sao quaternizados por iodoalcanos ou sulfatos de clialquila. Substitui~oes eletrofilicas, tais como halogena~ao, nitra,ao, sulfona~ao, formila,ao de Vilsmeier-Haack e acetoximercuria~ao, ocorrem na posi\'aO 4, se esta posi,ao nao tiver substiruintes. Como no oxazol, o iitomo de nitrogenio impede a substitui,ao eletrofilica. Estes isoxaz6is sao menos reatlvos que os furanos, porem mais reativos que o benzeno.
Rea~oes
com reagentes nucleofilicos
Nude6filos reagem com isoxaz6is e mais rapidamente com sais de isoxaz6lio, mas diferentemente em cada caso e usual mente com clivagem do aneL Uma rea,ao especial e sinteticamente vantajosa do isoxazol nao substitu!do na posi'ao 3 e a abertura do anel por bases.
R1 I N:C-CH-C-R2 II
0 A base nao ataca o atomo de C-3, mas o atomo de hidrogenio, via mecanismo do tipo E2, facilitado pela fraca N-0, forma urn enolato (Z) que leva a uma a-ciano cetona.
liga~Ciio
Abertura redutiva do anel Sob hidrogena,iio catlllitka, isoxaz6is fomtam enamino cctonas que podem st" hidrolisadas, procluzindo 1,3-dicetonas,
RJc(Rz
+Hz (niquel de Raney)
N
"o
R3
R
R
~
HzN
Rs
+H20 -NH 3
0 lsoxaz6is sao reduzidos com Na em NH3 l!quida na presenp de /ere-butanol e formam (3-aminocetonas que sao converticlas sob aquecimento ou por iicido em cetonas a,(j-insaruradas.
Ff 1
I
R-C=C~C-R
3
II
0 As rea~oes dos isoxaz6is diferem consideravel mente daquelas do oxazol, em bora ambos os sistemas sejam am maticos. lsto c explicado pela liga~ao N-0 relativamente fmca na molecula do isoxazol, a qual e clivada em todas as reavoes de abenura de anel. No entanto, isoxaz6is nilo reagem com dien6filos para formar adutos de Diels-Alder.
CAPiTULO 20
Isotiazol No isotiazol (1,2-tiazol), o atomo de nitrogenio esta ligado a urn atomo de enxofre. Esta liga~ao u fraca c e clivada por rea,oes de abertura de anel.
e tambem
uma
liga~ao
oc
0 isotiazol e urn liquido incolor com odor semelhante ao da piridina, de p.e. de 113 e ligeiramente soluvel em agua. 0 isotiazol raramente encomrado em produtos naturals. 0 fungicida brasilexina foi isolado das folhas da planta Cmciferous brassica juncea (mostarda-da-india). Este compos toe urn derivado do isotiazolindol:
e
Qf:t I
H
brasifexina Muitos isotiaz6is sinteticos sao biologi
H3C~N s~
I
HzN
,N NH
2-octil-1 ,2-tiazoi-3(2H)-ona
5-acetilisotiazol tio-semicarbazona
A sacarina, ageme ado,;ante sintetico (1879), 2-merilbenzenossulfonila, como segue:
e derivada
do 1,2-benzotiazol e
e produzida
do doreto de
0
(Qc It
0
;::,.0
A oxida,;Uo da 2-metilbenzenossulfonamida produz o corresponclente addo carboxilico, que e transformado na sacarina pela cidodesidrata(,iio. A sacarina e cristalina, pmticameme urn composro insoluvel em :igua, de p.f. de 244 oc. Seu sal de s6dio, so]uvel em agua, e usado como agenre ado,:anre e e 300 a 500 vezes mais doce que a sacarose, porem possui urn sabor amargometalico ap6s a degusra,ao. Como a N-bromossuccinimida (NBS), a N·bromossacarina pode ser usada como agente de bromas;ao ou ageme oxidante. A l\Lacilssacarina serve como agente de acila,;Uo para alco6is terciarios e converte, seletivamenre, aminoalco6is nos derivados Nacilados.
lsoliazol
111
Dos dlculos de densidade de eletrons lt e por analogia ao isoxazol, a substitui~ao eletrofilica deve ocorrer na po4, enquanto nucle6filos devem atacar a posi~ao 3. As rea~6es mais importantes do ismiazol sao mostradas a seguir.
si~o
Forma~ao
de sal
Isotiaz6is sao bases fracas com um valor de pKa de -0,51. A protona¢.io ocorre no iitomo de nitrogenio e os isotL~z6is lfquidos podem ser caracterizados por seus percloratos crista!inos.
J:;N s Metala~ao Isotiaz6is niio-substitufdos na posi~ao 5 sao metalados por 11-BuLi. 5-litioisotiaz6is reagem com reagentes eletrofilicos, como, por exemplo, com haloalcanos, formando 5-alquilisoliaz6is.
Rea~oes
com reagentes eletrofHicos
lsotiaz6is sao quatemizados por iodoalcanos, sulfa to de dialquila, trialquiloxonio tetrafluoroborato ou diazometano, As substitui('6es elet.rofilicas- halogena<;ao, nitra~ao e sulfonac;ao - ocorrem regiosseletivamente na posic;iio 4. De forma semelhame a piridina, o atomo de nitrogenio outra vez dificulta a substituic;i'io eletrofflica, raziio pela qual o isotiazol reage mais lemamente que o tiofeno, mas mais mpidamente que o benzeno.
Rea~oes
com reagentes nucleo&1icos
Os isotiaz6is reagem mais lentamente com nuclc6filos do que os isoxaz6is, nao s>w afet-1dos por hidr6xidos alcalinos ou ako6xidos, os sais de 2-alquilisotiaz6lio siio rna is reativos, pela ac;ao de hidr6xido alcalino aquoso, ocorre abertura do anel com forma~ilo de produtos polimericos, e carbanions causam abertura de anel pelo awque nucleofflico sobre o atomo de enxofre.
0 ~nion acetato de etila e produzido pela descarboxih1,;ao do sal de potassio do ester monoetil malonko. A abcrtum do anel pela divagem da liga<;ilo N-S e seguida pela cidiza,;fw e ~-elimina¢.io, o que resulta em uma tr:msforma1'iio do anel, levando a tiofenos substituidos.
Oxida~ao lsotiaz6is trissubstituiclos sao oxiclados por peroxiacidos a 1-6xidos e posteriormente a 1,1-di6xidos. !sotiaz6is niio substitufdos na posi,;ao 3 produzem 1,2-tiazol-3(2H)-ona-l,l-di6xido ao serem twtados com H20, em 'icido acetico a 80 'C.
R'fr
R
$"
II
0
)o s
N
)V: 0
~
.......
0
SfNTESE A sintese do isotiazol
e usualmente feita
por urn dos seguintes metodos.
Oxida\ao de ~-iminotionas A oxidagao de 13-iminotionas com iodo ou per6xido de hidrogenio forma isoiiazol 3,5-dissubstituidos.
~ •
i•
-HI
•• --------.1•
A 13-iminotiona e tautomera com sua forma tiol. A ciclizagao ocorre por uma substituigao nucleofflica sobre o atomo cle enxofre, e a rea,ao pode tolerar largas varia,oes em R, e R,. Por exemplo, 13-iminotiamidas (R, ~ :-.!HJ formam 5-aminoisotJaz6is.
Ciclocondensa\aO de ~-clorovinil aldeidos com tiocianato de amonio A cidocondensa<;:<'io de 13-dorovinil aldeidos com dois equivalentes de tiocianato de amonio produz isotiaz6is dissubstituidos.
~.5-
R2~0H-----------~----------~ A_, 'b NH,;SCN Rt
Cl 1
Primeiro, e formado urn a-tiocianovinil aldeido isolavel que reage com o tiodanato de amonio e gera a imina, a qual forma o isotiazol pela substitui,ao nucleoffiica no iitomo de en.xofre.
CAPITULO 21
Pirazol 0 pirazol contem dois :itomos de nitrogenio, respectivamente nas posi\'6es 1- e 2- (diazo)). A molecula do pirazol e planar, pois os comprimentos das liga<;oes e ilngulos foram calculados por microondas. Consistente com a formula estrutural, a Jiga17J0 entre OS atomos 3 C 4 e mais longa.
0 pirazol e um heterocido com excesso de cletrons "IT. A substitui,ao eletrofilica ocorre preferendalmente na posis:ao
4 e o ataque nucleofilico nas posip'>es 3 ou 5. 0 pirazol apresenta-se na forma de agulhas cristalinas com p.f. de 70 °C e p.e. de 188 °C, soh:ivel em agua e existe no estado solido e em solu,ao, como um d!mero, com duas liga<;oes de hidrogenio imermolecular.
C\ I
N--H
N
\
N !'\\
H--NV
Por esta razao, os pontos de fusao e de ebuli,ao do pirazol sao tao altos quanto os do pirrol e da piridina, mas rncnores que os do imidazoL Produtos naturais contendo aneis pirazois sao raros; no entanto, muitos pirazois prodl!zidos sintcticamente sao biologicamente ativos. Alguns sao usados como farmacos; por exemplo, o difenamizol, que atua como analgesico, antiinflamat6rio c antipiretico. Outro farmaco, o betazol, e bioisosterico com a hismmina e seletivamente bloqueia o receptor H,.
J:;~CsHs 0 difenamizol
()
~
CsHs Outros piraz6is biologicamente ativos sao o herbicida difenzoquat e o inseticida dimetilan.
REA<;:6ES
Acido-base Os piraz6is sao bases muito mais fracas que os imidazois, mas podem ser precipitados como picratos. 0 acido conjugado do pirazol tem o valor de pKa de 2,52. A diferens:a deve-se ao fato de a carga positiva no fon pirazolio ser menos deslocalizada que no ion imidaz61io.
114
Pirazol
Piraz6is nao substituidos na posi<;ao I mostram acidez no J\LH, possuem pH igual ao do imidazol e reagem com sais orgiinicos de s6dio.
Tautomerismo anular Os piraz6is nao substituidos na posi<;ao 2 sofrem tautomerismo de maneira similar aos imidaz6is.
Em solu<;ao, o equilibria e tao rapido que a existencia dos tautomeros pode someme ser detectada par meio de espectroscopia de ressonancia magnetica nuclear de 13 C e 'H. Se o grupo 3 for metila ( -CH 3), o equilibria tendera para a esquerda, predominando o isomero 3-substituido.
Os piraz6is substituidos na posi<;ao I sao metalados com tz-BuLi na posi,ao 5. Piraz6is 5-substituidos podem ser sintetizados se o substituime I e um grupo protetor removivel, por exemplo, dimetilsulfamoil.
0
n-Buli /N N ' NMez S0 2
n.N CISiMe 3
uAt/ SOzNMez
AcOH
Rea~oes
com reagentes eletrof11icos
0 melhor procedimento para a metala<;ao do pirazol de dimetila.
0
/N N ' H
NaOH
e atraves do sal de s6dio que reage com iodometano ou sulfato
f[f2N Na<±l Mel N
Benzila<;ao, acetila<;ao, benzoilavao, metilsulfona<;flO, metoxicarbonila\'flO e trimetilsilila<;ao podem ser efetuadas por
metodos similares. As misturas de piraz6is 1,3- e 1,5-dissubstituidos sao fom1adas de piraz6is 3- e 5-substituidos devido a natureza ambidente da mistura do anion pirazolil.
~N N majontario
A substitui<;ao eletrofilica sobre os atomos de carbona no pirazol ocorre mais lentamente que no pirrol e com a mesma velocidade que no benzeno. 0 anion pirazol reage mais rapido e o ion piraz6lio muito mais lentamente. Os correspondentes 4-halopiraz6is sao produzidos pela ac;ao de doro ou bromo em acido acetico. Acidos nitrantes produzem 4-nitropiraz6is e, dependendo dos substituintes no anel do pirazol, ocorrem com o pirazol ou com o ion piraz61io. A sulfona.;ao envolve o ion piraz61io. Por esta razao, e necessario o aquecimento em oleum (acido sulfUrico concentrado), o qual conduz ao acido 4-pirazol sulfOnico. Piraz6is com substituintes na posi<;ao 1 produzem 4-formil pirazol na formila<;ao de Vilsmeier-Haack e sao apropriados para a acila<;ao de Friedei-Crafts.
Rea~oes
com reagentes nucleofilicos
Piraz6is, normalmente, nao reagem com nude6filos, porem, quando isso ocorre, e de forma muito lema. Por exemplo, piraz6is nao substitu1dos na posi<;ao 3, sob aquecimento, sofrem abertura do anel com hidr6xidos alcalinos. A substituifiio nudeofilica de um halogenio em halopiraz6is e tambem dif!cil.
S!NTESE Existem muitas sinteses para o pirazol, mas duas delas sao espedalmente versiiteis e largamente utilizadas.
Ciclocondensa~ao
de hidrazina
Cicloconderrsa<;iio de hidrazirra, alquil- ou aril-hidmzinas ocorre com compostos 1,3-dicarborrilicos.
Mecanismo
'/:) HO
~
H
Ji N I H
116
Pirazol
1,3-Dicewnas assimetricas geram mistura de isomeros estrururais. 0 mecanismo da rea~ao depende grandemente da natureza dos substituintes R e tambem do pH do melo reacional. Em outra variante desra sintese, cetonas acerilenicas sao usadas como componentes bifuncionais.
Rea~ao
rr{CsHs
~_)1
CsHs
N I H
Mecanismo
o
(\ CH CsHs-C:=C-C" 6 5-
''o
(
Cicloadi~ao
;G
C6 Hs
oj
.. CsHs-
eN "NH2 I \ H H
C6H5
A t
CsHs
N"NH2 I H
1,3-dipolar de diazoalcanos com alquinos
0 diazometano reage com acetileno em uma rea~ao de cicloadi~ao concerrada [3+2), formando 3H-pimzol que, mpiclamente, isomeriza para o pirazol. A clcloadi~ao 1,3-clipolar de diazoalcanos com alquenos produz diiclropirrol.
8 (j;i H2C-N:N ..,,.,___.,.,.
Rea~ao
de Nef
Os compostos nitroalifaticos sao materials de parrida vantajosos em sintese organica e, quando sao propriamenre substituidos, podem ser ciclizados, produzindo compostos heterociclicos. 1,3-Dinirroalcanos podem ser vistas como equivalentes sinrericos de compostos 1,3-dicarbonilicos atraves da rea<;ao de Nef au equivalente e, ponanto, podem ser convertidos em azo heterociclos. Aplica~ao da rea~ao de Nef nas condi~Coes usuais (NaOH; H2SO, cone.) a 1,3-dinitroalcanos fornece some.nte tra<;os cia diona, embora os rendimemos possam ser aumentados (acima de 40%) usando uma amina secunch\ria como base. Os 1,3-dinitroalcanos reagem com hidrazinas, formando piraz6is.
Rea~ao
R,
R,
R,y NO,
+ (R'
NO,
Et,N
R,
R,yYR, NO,
NO,
NH,NHR,
R,~ \ R, N-N \
R,
Pimzol
117
Mecanismo A rea<;ao de forma<;ao de pirazol pode ser vista como urn processo passo a passo de hidrazin6lise, iniciado pelo ataque nucleoffiico da hidrazina sobre o carbono eletron-deficiente do acido nitr6nico, seguido pela desidratas:ao e elimina<;ao do acido hiponitroso (HNO). Subseqilente ao ataque intramolecular do grupo amino da hidrazona resultante, sobre o outro c.1rbono eletron-deficiente, elimina<;ao de agua e HNO, e gerado o pirazol.
112 (HN0)2
-H 20 ...
CAPITULO 22
Aneis Pentagonais de 3 e 4 Heteroatomos Os aneis pentagonais de 3 e 4 heteroatomos sao compostos aromaticos estaveis e muitos sao usados comercialmente como fammcos, pesticidas e corantes. 1,2,3-Triaz6is silo usados como agentes de polimento. Os tet:rnz6is .s;1o importantes em quimica farmaceutica; afinal, quando nao substirufdos, sao analogos aos acidos carboxilicos, e os valores de pKa sao comparaveis. Analogos aos aminoacidos, muitos addos carboxflicos naturais tern sido simetizados com aneis tetmz61icos no Iugar de grupos carboxilicos.
oxadiaz6is
N3
4
N-N
s(\\N2
(0)
0/ 1
liadiaz6is 4
3
5(~\N2 g/
N-N
(s)
1
triaz6is
N3
4
5
4N
![\\
3
5(~N N/ 2
N N/ 2
11
11 H
H
4N-N3 5
(
\\N2
N/
~ \etrazol
N-N
( o/~ oxatriazol
N-N
( s/~ tiatriazol
Estes aneis heterocfclicos poclem ser simetizados pela rea<;iio de cicliza<;ao ou cicloadi<;ilo.
SiNTESE
Sfntese de I ,2, 4-oxadiazol Amicloxinas podem ser prepamclas pela adi<;ao catalisada por acido entre hidroxilamina e uma nitrila.
2()
R-C:=N-H
~®
H2N-OH
Exemplo 0
~0~
EtOH, t.
Sfntese de 1,2,3-triazois Sao preparados pela cicloadi9iio 1,3-dipolar a partir de uma azida e um alquino:
(/N~\
Hi-----'='--H
N
I H
Tambem podem ser sintetizados pela
cicloadi~iio
H
de acido hidmz6ico e um alquino:
e
/
..-/
N,,
~\ (/N
$
/~
II
N I
~I H H
H
A rea<;ao e um processo concertado (sincronizado) e as considera~oes usuais de
0
N3 +
Cl
0
)>'--::::::::~
EtO
Cl IH-1,2,3-Triaz6is podem ser preparados pela cicloadi~ao 1,3-dipolar de uma larga ''arieclade de ;;zidas orgfmicas (RN,) a alquinos. R pode ser parte dos grupos alquiL vinil, aril, ad! ou arenossulfonil. Varies outros compostos reagem com nidas para formar L2,3-triaz6is: • anions enolatos
• enol eteres • enaminas • a-acilf6sforo ilidas. Por exemplo, a rea<;ao entre ilida de f6sforo e fenilazida para formar 1,5-difenil-1,2,3-triazol:
120
Ant?is Pentagonais de 3 e 4 Heterodtomos
(CsHs)3PO
Sfntese de 1,2,4-triaz6is Existem varios metodos disponiveis para a sintese de 1,2,4-triaz6is, sendo o mais importante baseado na construc;ao e ciclizac;ao de estmturas do tipo mostrado a seguir:
e
Rea~ao
de Einhorn-Brunner
Hidrazina ou uma hidrazina monossubstituida e condensada com uma diacilamina na presenp de urn acido fraco. Fenilidrazina e Nfenilbenzamida reagem e formam 1,5-difenil-1,2,4-triazol.
Rea~ao
+
Mecanismo
Sfntese de Pellizari Acilidrazinas ciclizam com amidas ou tioamidas. A reac;ao necessita de altas temperaturas e procede via acilamidrazonas.
Rea~ao
AnL% Pentagona£s de 3 e 4 J-!eterolitomos
121
Mecanismo
1,2-Dialcilidrazinas sofrem ciclocondensa<;ao com NH 3 .
Rea~ao
Mecanismo
Sfntese de tetraz6is A sintese de tetraz6is envolve a cicloadic;::ao de [Icido hidraz6ico ou ions azida aos compostos que contem mUltiplas
liga<;ocs carbono-nitrogcnio.
122
.r1 nfifs ~f!.IJ.I«SOnais de 3 e 4 Helerodtomos
Rea~ao
Mecanismo
Os tetraz6is podem ser preparados de forma similar aos triaz6is, com a diferenp de que nitrilas sao usadas no Iugar de alquinos. A rea<;ao com azidas e urn processo sincronizado.
N-N
II
II
"'-- /N N
I H
Exemplo 0
ex/~'
NaH
0
A sintese anterior comep com a alquila,ao do carb~nion estabilizado do cianoester com o iodeto para formar urn intermediario neutro. A cicliza,ao com azida de s6dio, seguida de acidifica~ao durante o trabalho de extra<;ao, fornece o tetrazoL A hidr6lise acida promove a remo<;ao dos gmpos ftalimida e acetil do nitrogenio.
23
CAPITULO
Indol
(X) \
H
0 benzopirro! e conhecido trivialmente como indo!. Um numero consideravel de produtos naturais e derivado do indo!, tais como: a bufotenina, veneno presente na pele de sapos que causa aumemo na pressao sangiiinea e paralisa os centros motores espinal e cerebml, e a psilocina, subst:incia psicoativa preseme no cogumelo mexicano Teonanacatl que aumenta a excitabilidade e causa alucina~oes.
HO'()j
CH2CH,NMe2
.
""-
I
N bufotenina I
H
A me!anina, responsavel pela cor do cabelo preto ou castanho e pela cor da pele em humanos e animais, tam bern contem unidac!es ind6licas, em panicular 5,6-diidroxindol. Ederivada do arninoacido tirosina, via DOPA (3,4-diidroxifenilalanina).
C02H HOX)!:: C02H 2
Ho
_ _,.
'
HO
!irosina
NH
~
2
DOPA
_ __,. melanina
A quimica do indo! e complexa. 0 indo! e o precursor sintetico de uma grande variedade de substancias. 0 aminoacido triprofano c seus c!erivados, tais como L-5-hidroxirriptofano e J\'acetil-DL-triptofano, siio impo11antes derivados ind61icos.
triptofano
H A serotonina e a melaronina tambem silo molcculas bioquimicamente ativas.
NHAc
MeO
HO
H
H melatonina
seratonina
Existem, litemlmente, centenas de alcal6ides derivados do indo!, muitos dos quais sao encontmdos na natureza. Os ind6is tern grande importiincia como reguladores do crescimento de plantas. 0 acido in dol acetico e urn hormonio que promove 0 crescimemo das folhas e troncos das plantas, enquanto 0 acido indol butfrico e urn homlonio que atua nas rnizes.
~C02H
VNJ
acidoindol
'H
acelico
Esta presente em algumas flares, rais como jasmim e flor-de-laranjeim, no akatriio de carvao e na materia fecal, escmol; e usado em perfumaria e na produ~ao do aminoaddo triptofano, urn aminoaciclo essencial; na ind(tstria farmaceutica, varios farmacos rem aneis incl61icos como parte principal de sua est11.1tura.
HO
NCH,SO,?u \
H roxindol (anlidepressor, auto-receptor agonista de dopamina)
naratriptan (antienxaqueca)
:
vinorelbina 0 (droga citot6xica - usada no tratamento de cancer)
0 indigo, comme empregaclo no ringimento do jeans, tem na sua estrutura o heterociclo ind61ico.
PROCESSO INDUSTRIAL DE OBTEN.;:Ao DO INDIGO
(X anilina
NH2 ___
C02H
acido antranilico
(X
H I
N~C02H
C02H
acido fenilglicino o-carboxilico
0 indigo
SiNTESE Emil Fischer e Jourdan trataram a i\Lmetilfenilidmzona do acido pin:ivico com HCI em 1823. isolaram uma substincia de formula C10H,NO,, represenranre de uma velha classe de compostos para os quais estavam fahando analogias. Logo ap6s cste fato, Fischer e Hess iclentificaram 0 produto como addo N-metilindol-2-carboxilico e fizeram a concxao com OS estuclos sobre o Indigo realizados por Baeyer.
A constru\iio do anel ind6lico pode ser feita partindo-se de uma serie de abord.agens, das quais veremos algumas a seguir:
Sfntese de Fischer A slntese de Fischer consiste na reay1o de urn aldeido ou cetona com fenilidrazinas para a prepara~'iio de uma fenilidrazona que, quando submetida acatiilise com :kidos de Lewis, tais como BF3, ZnCI 2 ou acido polifosf6rico, cicliz.1 via um rearranjo tipo az.1-Cope e forma o anel ind6lico. 0 mecmismo de formay1o cL1 hidrazona e ana!ogo ao mecanismo de forrna\iio de iminas.
Rea~o
Mecanismo R"
~ byR'+H+ vN,NH l
R
R" H
H R'
N R"H
Ct?;-~ ~:~ NH H
R"
/
H
+
2
R
I
R
R
0 mecanismo foi primeiramente sugerido por G. M. Robinson e R. Robinson 0918), os quais reconheceram a clivagem das liga\'6es N-N como um rearranjo hidrazo e forrnularam a sequencia anterior. Hoje este rearranjo e visto como uma rea~Jo sigmatr6pica [3,3], reladonado aos rearranjos de Claisen e Cope, mais precisamente conhecido como diaza-Cope. rearranjo de Claisen
rearranjo de Cope
rearranjo diaza-Cope
~-o c.Jw~R NNR I
R
I
R
Sfntese de Madelung 1\esta rota ocorre condensa,ao intr-amolecular entre um gmpo metil aromatico eo gmpo orlo-acilamino, empregandose uma base forte (n-BuLi, THF, -20 °C, NJ para gerar urn carbanion no grupo metila, o qual ataca a carbonila da amida e leva ao produto ciclizado.
Rea~ao CH3
(X
R
base forte 2 equiv.
NH
oAR1 Bases fortes: KOEt, NaOEt, NaNH 2, Na(O-alquil), alquillitio, arillitio So!ventes: hexanos, THF
Mecanismo
LiOH
Uma desvanragem da metodologia
e a descarboxila,iio do material de partida.
Sfntese de Bischler A rea~ao ocorre entre uma u-hidr6xi- ou u-halocetona e uma arilamina, na presenp de um acido.
Rea~ao
a
R'
NH2
R'yO
+RAe,
~R vNr-, H
Mecanismo
~A·R ~/\
H R'
~R V-N)\'H
Sfntese de Reissert o-Nitrotolueno e posto a reagir com dietil oxa!ato na presen<;a de uma base. 0 grupo nitro do fl-ceto ester resu!tante e reduzido il amina, e a cidiza<;ao ocorre imediatamente. 0 grupo ester no indo! pode ser removido por hidr6lise e descarboxila<;ilo termica.
Rea~ao
EtOX
0 1) base
2)Zn/AcOH
+
EtO
0
-EtO -H20
MecruJ.i~mo
ro
OEt
0
N02
Zn/AcOH
OC)-co2Et I
H
Sfntese de Bartoli Para a simese de Bartoli ocorrer, e necessario o uso de urn nitroareno o-substituido e excesso (3 equivalemes) de urn haleto (CI, Br, I) de vinil Grignard. A rea<;iio deve ser conduzida em baixa temperatura, e altos rendimentos sao obtidos quando se empregam nitroarenos o-substitufdos.
Rea~ao
solvente baixa temperatura
X= Cl, Br, I Solvente: Bu,O, Et20, THF
128
Indo/ -----------·····~-····-------
Mecanismo
nilroareno
nilrosoareno
e X~g
If
~J~ _If -
M
-
~
3 I -R ~ .
"'-'(i ""-
R'
ee
OMgX
® e
3
3
R
H
H
R'
~
R'
):='
R
ataque XMgO
R' nucleofilico
[3,3]
R'
1
XMgN
R4
®e~ N
4
R)!Q..e® ~ <.,NMgX
~
R1
o~ ~eNMgX R e
4
""- :R' ~ ee
R'
3
intramolecular R
. .
H
""-
H2
~
OMgX
OH
R
f •
R• HOH
--L. 0 mecanismo da rea~ao pode ser descrito como apresemado anteriormente: o primeiro passo e a adi~ao do reagente de Grignard ao atomo de oxigenio do grupo nitro seguido pela rapida decomposiylo do produto 0-alquenilado resultante para forrnar o nitrosoareno.
0 nitrosoareno e muito mais reativo que 0 nitroareno de partida, e e atacado pelo segundo equivalente do reagente de Grignard para gerar o derivado 0-alquenil hidroxilamina que sofre urn rearranjo sigmmr6pico 13,3]. 0 produto rearranjado sofre urn ataque nucleofnico intramolecular eo proton na junylo do anel eremovido pelo terceiro equivalence do reagente de Grignar
Sfntese de Gassman A simese de ind6is de Gassman compreende uma serie de rea~i'ies quimicas usadas p:1ra sintetizar ind6is substituidos partindo-se de anilinas. Esta e uma rea~iio one pote nenhum de seus intermediarios e isolado. R1 pode ser hidrogenio ou alquil e, embora R, possa ser urn grupamento alquila, melhores rendimentos sao obtidos quando este e um grupo arila. Anilinas ricas em eletrons, tais como 4-metoxianilina, tendem a falhar nesta reaylo. 0 grupo tiometil na posi,ao 3 pode ser removido empregando niquel de Raney para gerar 3-H ind6is.
SMe
0 mecanismo da rea,ao de Gassman pode ser dividido em tres passos: 0 primeiro passo consiste na oxidal'iio da anilina {1) empregando lencbutil hipoclorito (t-BuOCJ) para formar a doramina (2); no segundo passo, a -78 °C, ocorre a adi(:ao da cetona para formm o !on sulfOnio (3); o terceiro passo consiste no rearranjo de 4 para 5 isto e, elevando-se a temperatura para a ambiente, a base deveni desprotonar o ion sulfonio,
Indo/
129
criando a llida de sulfonio ( 4), e rapidamente sofre urn rearranjo sigrnatr6pico (2,3] para Ievar a cetona (5). A cetona (5) sofre condensa~ao para gerar o desejado 3-tiometil indol (6).
Mecanismo
~
~NH I
1-BuOCI
Rt
o
rearranjo sigmatr6pico [2,3]
c(
R2 SMe
NH I
R,
•
5
Sintese de Nenitzescu A rea~ao de Nenitzescu permite a sintese de derivados 5-hidroxiind6is partindo-se de benzoquinona e de esteres 13-aminocrotonicos.
Rea~ao
~
0
0
OR,
....
foR,
+
HN I
HO
~
• R,
R,
0
R,
.0
R,
Mecanismo
o) ~fCO,CH,_..,HO N~ o HR _
m: CO,CH,
-:/
"'-
CO,CH, _...HO~. / VN'r-/
'R
REA<;:OES
Reagentes eletrofilicos Protona~ao Os ind6is, assim como os pirr6is. sao bases muito fracas.
rr
0 N,
lJ
R
_ _.,
H
HO
~
CO,CH,
~
N
(oH R.
~H ~~AH I
Rea~oes
cation 2H·ind61io
H
~CH, I
I H
H calion 1H-ind61io (formado rapidamenle)
ds"
H
H
cation 3H·ind61io (mais estavel)
cation 2-metil ind61io
de ind6is 13-protonados
Cations 3H-ind61io sao especies eletrofilicas e devem sofrer adi('ao de bissulfito em pH 4.
(Q
NaHS03 pH4
\
H
Br~
V-l \
H
Quando triptofanos iiLprotegidos sao expostos a iicidos fortes. o cation ind6lio 3-protonado e capturado via cicliza,ito intramolecular pela cadeia lateral do nitrogenio.
COzMe NHC02 Me H P0 3
4
Nitra~ao 0 indo! pocle ser nitrado empregando-se nitrato de benzoila como agente nitrante nao-acido.
~Me V-l\
H
cr):M,•
CsHsC02N02
tooc C8H5COCVAgN03
\
H
~~ 0::X"' ~ ~ oso3~ H
HN03
H
~
o,
~
HzS04 0°C
N \
H
H
t
H
H
Me OS03H
Indo/
0 fa to de nao haver ataque no anel heterocfclico acidas.
131
e explicado pela camp leta protona~ao do 2-metilindol sob con-
di~6es
Sulfona~ao A sulfona~ao do inclol. no carbona 3, e passive! usando o complexo tri6xido de ern:ofre-piridina em piridina como sol vente. A sulfenila~ao tambcm ocorre facilmente no C-3.
00
2-0zNCeH4 SCI C,Hsfcalor
~s)J\
'\__!(_),
N Oz I H
\
H
Q
~
N I
00
H
\
H
Acila~ao Ind6is somcnte reagem com anidrido acetico a uma velocidade apreciavel acima de 140 'C, formando prcdominanremenre 1,3-diacctilinclol.
00
Ac 2 0/Ac0H
\
H
1
Ac20/Ac0Na
NaOH aquoso
00 \
Ac
Nacilincl6is sao muito mais facilmente hiclrolisados que amiclas ordinarias, sendo suficiente o emprego de hidr6xiclo de s6dio aquoso.
Rea~ao
de Vilsmeir
A climetilformamida (DMF) e transformada em um intermedi:lrio iminio pela rea~ao com oxicloreto de f6sforo (POCI). 0 fan iminio pocle ser atacaclo par um carbona nucleofilico, mas o processo cle extrat;ao leva a perda de nitrogenio e elora. com a conscqiicnte forma~ao do alcleido.
132
Indo/
Gera~ao
Rea~ao
do fon imfnio
com o indol
Uma rea(:ao vantajosa e de alto rendimento e a que ocorre entre indo! e cloreto de oxalila, a qual forma urn aceto-cloreto de acido que pode ser convertido em uma serie de compostos (por exemplo, a triptamina):
BnO~ CICOCOCI BnO
~l I
Et20/t.a.
H
Ind6is, com uma cadeia lateral acida localizada no C-3, sofrem cicliza(:ao-acila(:ao formando ind6is a-cet6nicos:
AcOH COzH AczO
/11dol
Rea~lio
de Vilsmeier intramolecular
Aumentando a reatividade do agente acilante, teremos:
0
CuCI2/CuO acetana
133
, '
..
24
CAPITULO
Pirrolidina
Q I
H A pirrolidina e urn heterociclo nitrogenado que ocorre largamente na natureza como componeme de alcal6ides (pirrolizidina, indolizidina e quinolizidina) e apresenta consider:ivel import.~ncia bioqufmica, farmaceutica e agricola devido asua diversidade biol6gica . Suas propriedades t6xicas e alucin6genas sao bern conheddas, mas, provavelmente, sao suas propriedades antibi6ticas, bactericida, antifungica e citot6xica que mais atraem, pois oferecem oportunidades para o desenvolvimento de novos agentes farmacol6gicos. Alguns exemplos de compostos de interesse sao a pramanicina, a preussina, a anisomicina, o acido cainico e a caitocefalina. 0
s f
CO:!H OH
(~)··c 6H4 )Me ~ H (-}--anisomicina
I
;:;
N I
H
/
0s
CONH2
~
1
/CeHs 0
c
....-..CO:!H
"'"--..
COzH
~··"'
N
~
"d
, .
H ac1 o ca1mco
1
(-}--pre~ssina
l oxiracetama
0
/
()
.....OH
Q..
'\
i
lactastina
HO...)--(OAc
,.... nc - sH1s
~NHAc
,,
~co 2H · •·•
N
~
'
OH
'
. ·NH2 COzH
caitocefalina
Me Cl
A pirrolidina pode ser usada na produ,ao de emulsificantes, inibidores de corrosao, plastificantes e produtos forograficos, alem de poder tambem ser usada como catalisador para a manufatura de poliuretanas e como agente de cura parn resi nas ep6xL
A pirrolidina (p.e. de 88 °C) e um liquido incolor ou ligeiramente amarelado, tem odor desagradiivel, misdvel em :igua e em quase todos os solventes organicos.
e corrosiva,
SfNTESE Cicliza~ao
de aminas bis-homoalilicas
Numerosas slnteses de pirrolidinas via cicliza(ao intramolecular de a minas "f·alquenilicas atraves do radical a mini! tem sido mencionadas na literarura: fot6lise . termolise de N-doroaminas e oxida;;ao an6clica de amidetos de litio e hidroxilaminas estao entre os metodos freqiicnremente encontrados.
PirrolidiTw
135
Dois procedimentos principais sao empregados: oxida(::iO an6dica de amidetos de litio ')',O·insaturadas, conduzindo estereoespecificamente para pirrolidinas cis-2,5-dissubstitufdas, e a cicliza<;ao intramolecular de Jllcloroalquenilamina na presen~a de hidreto de tributil estanho e azoisobutironitrila (n-Bu3SnH/AlBl\'), forrnando, quase exdusivamente, pirrolidinas lrans-2,5-dissubstituidas.
Cicliza~ao
eletrofilica (cicliza~ao intramolecular)
Iodocicliza~ao Esta estrategia e relacionada a metodologias desenvolvidas para a prepara('aO do tetraidrofurano (THF), dentre as quais podemos citar o tratamento de (5)-1-benziloxi-2-benzoilamina-hex-5-eno por iodo em acetonitrila aquosa, o qual conduz a forma<;ao estereosseletiva da lrans-pirrolidina 2,5-dissubstituida.
lj
~OBn NHCOC6H5
~OBn CsHs
szaY.Xosn-N
I H
Cicliza~ao
de amidetos de lftio
Tratamento de uma 8-alquenil amina com quantidade catalitica de 11-Buli leva a fonna<;ao estercosselctiva de cis-metilpirrolidina 2,5-dissubstitufda.
Sfntese de Ovennan A rea(:aO de alde!clos e sais de 2-alcooxi-3-buteninas fornece 3-acilpirrolidinas em um unico passu e em excelentes rendimentos. A rea<;:ao ocorre com uma variedade de aldeidos, aromaticos, alif;\ticos e heteroaromaticos.
136
Pirrolidlua
Rea~ao
Mecanismo A condensa~o desidraronte do aldeido de pmtida e o sal da amina secundaria levam ao sal de imlnio, o qual sofre reammjo sigmatr6pico [3,3] em condi~oes suaves. 0 fechamento intramolecular de Mannich do anel resulra na captum irreversivel do ion iminio rearranjado para dar o oxi-carbociition. A hidrolise (R4 ~ CH,) ou desprotona"ao (R4 = H) produz a acetilpirrolidina.
-~~Ph
Ph
....
CAPITULO
25
Piridina
0 N
Os compostoo heterodclicos insaturados de seis membros podem ser considerados anaiogos ao benzeno pela substitui,ao de um CH, ouCH porum heteroatomo. Entre os representantes desta classe de compostos, encontmm-se a piridina, a 1,1-diidropiridina, a quinolina e isoquinolinas, sendo a piridina um dos mais importantes.
FARMACOS COM ANEIS PIRIDINICOS
Cl
mesilato de delavirdina {usado no tratamento de infecv6es de HIV-1 em combinayao com medicavi'io anti·HIV-1)
epibatidina (anaigesico)
I (L
0 ~r-N ~--) N
H nicotina
N I I
Me
N,
OH
Me isoniazid a (tratamento de tuberculose)
prialdoxima (antfdoto para envenenamento por organofosfatos)
0
~
0~
OH
6-[4·(2,4,4-trimelil·5,6·diidro-4H·tiopiran·3·il) bui·3(E)·en+inil)piridina·3·Carb6xi ester (tratamento de acne e psorfase)
acido 2-cictopentil ·2·(2-piridil) acetico (tratamento de asma)
138
Piridina
A piridina, de p.f. de- 42 °C e de p.e. de 115 °C, e um liquido incolor, miscivel em agua e tem odor semelhante ao das :mlinas. A piridina e t6xica e a inala(:ao de scus vapores causa danos ao sistema nervoso. E uma base fraca (pKa ~ 5,20, cf. amina alifatica pKa ~ 10, anilina pKa ~ 4,58). A piriclina, e igualmente a picolina e as lutidinas, e constituinte de 6leo de ossa e de carvao. 0 acido nicotinico (acido 3-carb6xi piridinico), de p.f. de 236 oc, foi primeiramente obtido pela oxida,ao do alcal6ide nicotina com KMnO,. E produzido comercialmente a partir da 5-etil-2-metilpiridina e, assim como sua amida, pertence ao grupo das vitaminas B (vitamina B,). A necessidade diaria de urn adulto e de cerca de 20 mg, e a deficiencia de acido nicotinico causa pelagra, uma doenp de pele. A nicotinamida (piridin-3-carboxamida, niacina), de p.f. de 130 °C, ecomercialmente procluzida pela rea(:ao com am6nia em presen,a de oxigenio da 3-picolina, seguida pel a hiclr61ise parcial do intermediario 3-cianopiridina.
0
((
(ilNH,
catalisador
N
N
Os alcal6ides piriclinicos nicotina (R turais derivados cia piriclina.
CH3), nomicotina (R
~
H), nicotirina e anabasina sao alguns dos produtos na-
,,,Q
,,,,,
O
~
N
N I R
nicotina (R = CH,) nornicotina (R = H)
nicotirina
anabasina
Nicolina SfNTESE DA (5)-NORNICOTINA
0
Q--sr +Go c 45%
\_
n-BuLi 82%
~0
F\\1\
PivO~N PivO
~~0
N/
PivO~NH2 PivO
\~____f"N'/
0~
~0
PivO~OH PivO
I H
(S)-nomicotina
PMdina
139
0 tabagismo e diretamente respons<1vel por 30% das mortes por cancer, das quais 90% por dlncer de pulmao, 25% por doen<;:a coronariana, 85% por doen<;:a pulmonar obstrutiva cronica e 25% por doen<;:a cerebrovascular. Outras doenps que tambem estao relacionadas ao uso do cigarro silo: aneurisma arterial, trombose vascular, ulcera do aparelho digestivo, infec<;:6es respirat6rias e impotencia sexual no homem. 0 piridoxol (piridoxina, 3-hidr6xi-4,5-bis(hidroximetil)-2-metilpiridina, vitamina B,;) foi primeiramente conhecido como adermina (Kuhn, 1938) r.levido a deficiencia de vitamina B6 causar doen<;:as de pele nos anima is. Piridoxal (R ~ CHO) e piridoxamina (R ~ CH,NH 2) tambem pertencem ao grupo da vitarnina B6• A nicotinarnida adenina dinucleotfdeo (NAD 0 , forma reduzida da NADH) e urn componente das oxidorredutases. Iletalainas sao corantes relacionados as cianinas com grupos tetraidropiridinas terminals. Ocorrem raramente como glicosideos em plantas superiorcs (familia das Caryophyllates).
0
CHO
II
HO
piridoxina
piridoxol
0-P-OH I OH
losfalo de pirldoxa!
0
d"~
0 0 II II 0-P-0-P-0 I I OH
N
OH
nicolinamida adenina dinucleolfdeo
OH
OH
Por "-"Xemplo, o corante presente na betcrrJba conrem betanidina agllcona.
HO:co-
I
HO
:::,..
®~
8
coo8
N I
H betanidina aglicona
Os dcrivados da piridina sfto impormntes como f::lrmacos: os dcrivatlos dos ~tcidos nicotfnicos sao usados como vasodilatadores, anticoagulantes e :
0 nifcdipino e outras 1,4-diidropiridinas correl:ua.s sao importantes como agenres ami-hipenenslvos (antagonistas de Ca 1"). Sao preparados pela sintese dilsska de Hantzsch do ester acetoacctico, um arilaldddo e KH,. 0 acido niflumico e usado como urn anti~reum~ltico e analgCsico; a sulfapiridina foi um dos primeiros agemes bactericidas da cJassc das sulfonamidas a ser ustido.
140
Piridina
6H-NH, ~
"'N
N
CN
etionamida
isoniazida
N
leniramina
OCH3 sullapiridina
iicido niflumico nifedipino
Outros derivados piridinicos com atividade biol6gica sao os herbicidas Paraquat e Diquat.
NOMENCLATURA
Grupos piridil
u
Q N
:/"
"' N
N
2- ou a-piridil
3- ou
~-piridil
4- ou 1-piridil
fon piridfnio
0 ~
A
B-
Diidropiridinas
a: (j: HO" 0 H
H
UH N H I H
1,2
N
2,3
H
N
3,4
H
N
2,5
I
H
1,4
Piridina
141
Tetraidropiridinas H H
V
H
H
H
H
H N
Nomes triviais de derivados da piridina
Q N
picolina (2-metil piridina)
ex ·a: N
Iuti dina (2,3-dimetil piridina)
N
colidina (2,3,4-trimetil piridina)
c5" N
acido picolfnico
acido nicotfnico
acido isonicotinico
Para a piridina, as seguintes rea,oes podem ser prediras com base em suas esrruturas eletr6nicas:
Estmturas de ressonancia
• reagentes elerrofflicos sao aracados preferencialmente pelo aromo de nirrogenio e pelos atomos do C[3, enquanro reagentes nucleofflicos atacam preferencialmente os aromos do Ca e -y; • a piridina participa de rea,oes de substitui,ao elerrofflicas (S,Ar) mais relurantemente; porem, mais facilmente, de substitui,oes nucleofilicas (S,Ar) do que o benzeno; • a piridina sofre isomerizar;Oes de valencia tennica e fotoquimicamente an3.logas ao benzeno.
Rea~oes
de substitui~ao eletrofilicas
As rea,oes de S,Ar ocorrem mais lentamente com a piridina do que como benzeno, usualmente demandam condi,oes dtiisticas e ocorrem exdusivameme na posi;;ao 3. A reatividade da piridina e compacivel a do nitrobenzeno. Em reat;6es de S,Ar em meio fortemente kido (nitra>,':lo ou sulfona;;ao), esta reatividade esimilar ado 1,3-dinitrobenzeno. A baslcidade do nitrogenio na piridina e crucial para decidir sea rea<;Uo de S,Ar em meio acido envolve a piridina livre ou o ion piridinio posteriormente desativado. Por exemplo, piridinas com pKa 1 sao nitrndas via especie protonada, enquanto, no caso de piridinas com pKa 2,5, a base livre esta envolvida. Como esperndo, substituintes doadores aumentam a reatividade da S,Ar.
Sulfona~ao A sulfona,ao da piriclina com oleum a 250 'C catalisada por Hg(l]) produz o acido 3-sulfono-piridfnico.
__,..
0
S03H
360 ·c
H,SO, (oleum) __,:__;;__
250'C
N
()
N
0 efeito do Hg(ll) nesta rea;;ao e atribuido a coorclena9o cleste corn o iitomo de nitrogenio c supressao da protona,ao do nitrogenio. A sulfona,;ao da piridina a 360 oc ou o aquecimento do acido 3-sulfono-piridinico a esta temperatura procluz 0 acido 4-sulfono-piridinico, 0 que indica 0 controle termodinamico da substitui<;ao na posi,;ao 4. Piridinas alquil substituidas mostram algumas peculiaridades, e a sulfona9o da 2-, 3- e 4-picolina sempre produz o acido (2-, 3- Oll 4-) 5-suifonico.
oleum
2-, 3-, 4-picolina
2,6-Di-lerc-butilpiridina e convertida no iicido f:l-sulf6nico em condii;OeS suaves (SO,, 50 2 liq., -10 °C), enquanto 2,6lutidina nao sofre substituil'ao no anel com oleum, mas produz Usulfonado pela adi<;-3o de so, ao nitrogenio. Com oleum a altas temperaturas, a sulfona c obtida junramente com o proclmo bidclico.
oleum
so3H oleum
"'N
250°C
A pronta forma~ao do iicido sulfonico indica impedimenta esterico impasto pelos grupos lerc-butila ao ataque, de modo que o atomo cle nirrogenio nao possa atacar o so,, ocorrendo somente substitui,ao no anel ativado pelos gmpos alquil,
Halogena~ao A halogena<;iio cia piridina ocorre com cloro ou bromo clernentar a altas temperJturas. 3-Halo- e 3,5-dialopiridinas sao formaclas a aproxirnadamente 300 oc, como resultado de um processo ionico S,Ar.
Piridi>ta
rY'Yx x~x
~•.N)
+
~-J N
X. 2oo-3oo ·c
0 N
_____;x.:...__,..
n
30o-soo ·c ~N)l.X
+
143
0 xAN)l.X
X, = Cl, ou Br, Em temperaturas superiores a 300 'C, 2-halo- e 2,6-dialopiridinas sao produzidas, provavelmente, por urn mecanismo radkalar. Comparativamente, pouco e conhecido sabre outras rea~.=oes de substituivao da piridina. Exce,oes sao os sistemas ativados, por exemplo, 3-hidroxipiridina sofre acoplamento aza-, carboxila<;ao e aminoalquila\cao. Seu 0-etil eter pode ser alquilado no anel via o metoda de Friedel-Crafts.
Rea~oes
de snbstituic;:Jio nucleofilica
Como esperado, N-, 0-, S-eC- nucle6filos atacam os atomos de carbona do anel piridinico. A adi<;ao do nucle6filo e elimina<;iJO de um substituinte da piridina como grupo de partida ocorre em urn processo de dois passos. Urn exemplo e uma rea,ao S5 Ar com regenera(:aO de urn sistema heteroareno. Rea<;oes SNAr na piridina ocorrem preferencialmente nas posi,oes 2- e 4- e menos facilmeme na posi<;ao 3-, como indkado por estudos de reatividade relativa de halopiridinas (por exemplo, cloropiridina + NaOEt a 20 •c: velocidades de rea<;ao relativas 2-CI = 0,2, 4Cl = 1, 3-CI = 10- 1).
e
+Nu
·---------Nu9
0-x e-
Nu
-X e
(lNu
X = halogenio, H Nu· = NH,-, HO-, RO-, RS-, Rli, AIH;, NH3 , aminas Nucle6fi!os fortes, como amid's, compostos organolitios e hidr6xidos, reagem a altas temperaturas de acordo com o esquema de S,..Ar ate com piridinas, embom o ion hidreto seja um grupo de partida pobre. Com 3-halopiridinas, a substitui,ao nucleofflica ocorre via um mecanismo arino. Por cxcmplo, a rea\"Jo da 3-doropiridina com KNH 2 em NH, liquida produz uma mistura de 3- e 4-aminopiridina, o que e indicative de uma 3,4-diidropiridina como um intermedhirio.
KNH2 NH31iq. -33 •c -HCI
0
majoritario
As rea,fles de S,Ar em ions 1¥-alquilpiridinio possuindo grupos de partida nos :itomos de carbona do and ocorrem muito mais rapidamente que na piridina. lsto aplica-se espedalmente para a posi<;ao 2 (por exemplo, sal de doro-Npiridinio + NaOEt em EtOH a 20 •c: velocidades relativas de reaqao 2-Cl = 10n, 4-CI = 10', 3-CI = 10', velocidadc ~ 1 pam 4-doropiridina).
144
Piridina
8
Nu:
0-Nu
~
R
-x
X
8
(l G:l N
I
Nu
R
A rea,ao de Chichibabin e historicamente a primeira rea('ao SNAr conhecida para a piridina, pois envolve a rea('ao com amideto de s6dio (em tolueno ou dimetilanilina) e produz 2-aminopiridina, regiosseletivamenre.
NaNH 2 -NaH
-------·
Na-NH2 •,,Na-NH 2 =
•
= ' NH -Na---2
0 mecanismo (simplificado) da rea,ao de Chichibabin considera os seguintes aspectos: perda do hidrogenio na posi,ao 2 como urn ion hidreto, conrrole da regiosseletividade pela coordena('iio do s6dio no complexo de adi,ao e forma,ao do intermediario amideto. A sequencia de rea,ao e provavelmente rna is complexa e comep com a coordena,ao da piridina a superficie do NaNH 2 • A forma,ao do complexo e tambem a transferencia de urn eletron (TSE) para o heterociclo e uma possibilidade. Esta sequencia e sugerida pela forma('ao de produtos oriundos da dimeriza,ao de urn radical, como na rea,ao de Chichibabin sobre a acridina. Na rea,ao de alquil- ou aril-litio com piridina, como na rea,ao de Ziegler, tambem ocorre com substitui,ao na posi('ao 2.
(lR A ' :-2H ''
Na rea,ao do fenilitio com a piridina, o aduro primario e seu procluto protonado, 1,2-diidropiridina, podem ser isolados. 0 complexo (R = C6H,) e transformado em 2-fenilpiridina quando aquecido a 100 'C. A introdu,fw de varios grupos alquil via rea('ao de Ziegler tambem e possivel. A piridina e o terc-butilitio reagem a -70 'C, produzindo 2,6-di-terc-butilpiridina atraves dos compostos mono e dilitiados, e em temperatura superior produzem tambem o 2,4,6-tri-terc-butilpiridina.
H
0
~
tero-Buli
N
I
Li
~
tero-Buli
~
H
u
~ tero-Buli
A -UH
A substitui<;ao na posi~ao 4 da piridina e tambem possivel com compostos organolitios. Por exemplo, 2-litio-1,3ditiana forma o prodmo 4-substituido; dialquilcuprato de litio, na presen<;a de agentes adlantes, forma principalmente 1,4-diidropiridinas; e LiCu(CH3) 1 forma dois produtos na presen<;a de CIC0 2CH 3.
0
Q.
UCu(CH3 )z CIC02CH3
~
N
C02CH3 majoritario A piridina forma complexos com reagemes de Grignard. Em analogia com a rea<;ao de Ziegler, principalmente produtos 2-substituidos sao obtidos com RMgX livre de eter. Por exemplo, com 11-BuMgl uma mistura de 2- c 4-nbutilpiridinas e formada (1:100) c, na presen<;a de excesso de Mg, a propor<;ao do complexo diidropiridina au menta para 3:1. No entanto, se cloreto de butila e Mg sofrem rea~;ao em piridina qucnte, entao o produto 4-substituido e obtido, na maioria das vezes, exclusivamente (1:100). Outros metais (Li, Na) catalisam esta rea<;ilo.
R
0+
RMgX
' ''... ______ ..,.
+M:' '
M =Metal
u+ 6 N
N
H
0 eN
M
RMgX
----------· -M
R
0
~R
N A '' • '' --.1'
eN
M9x
Uma mudanc;a no mecanisme da reac;ao para urn processo radicalar e sugerida para a reversao na regiosseletividade da alquila<;ao. A transferencia de um eletron do metal para a piridina produz o anion radical que reage com RMgX para fonnar a 1,4-diidropiridina c, finalmente, a piridina substituida na posic;ao 2 ou 4,
ADit:;:OES DE NUCLE6FILOS A iONS PIRJD!NIO Ions N-alquilpiridinios sofrem adi.;ao de ions hidr6xidos reversivel e exclusivamente na posi\·ao 2, formando 2-hidr6xi1,2-diidro-Nalquilpiridinas (pseudobases), que podem ser oxidadas por oxidantes suaves para N-alquil-2-piridonas.
146
Piridina
(\
H OH
N
I
K3[Fe{CN)s] -2H
CH3 ions piridinio com substituintes ~ceptores no nitrogenio tambem sofrem adi~ao de 0- e Nnucle6fllos via C-2 pam fom1ar o produto alquilado. Este processo e seguido pela abertum do and, provavelmente em um processo eletrodclico, no N/C2 resultando na forrna\"'lO dos 1-azatrienos (rea~ao de Zincke, confonne a transforma~ao correspondente do ion pirllio).
0 ®~1 A
+NuEl 2
~H 1
Nu
A A= substituinte aceptor (ex.: CN, SO,, 2,4-dinitrofenil)
0 aldeido e obtido do sal de N-2,1-dinitrofenilpiridfnio com ak-ali aquoso e, pela sua hidr6lise, e formado o glutaconaldeido. A abertum do anel com anilina e uma troca adicional de amina produz o bisanil do glutaconaldeido.
~ H20 )I~ -Ar-NH2 H~
!'\
HO
0
H
0
Ar Ar- 2,4-dinitrolenil
Anions de compostos com CH acidos (ex.: ester malonico) adicionam-se aos ions piridinios, principalmente no ja presentes na piridina permitem sequencias de rea~ao interessantes. Isro e exemplificado pela formac;ao do derivado 2,7-naftiridina a partir do sal quaternario cia nicotinamida e do ester malonico_
C-4. Substituintes
COzEt
(i)
«
C02El
(N
(NH2
Ar
0
+ (
C02Et
EI3N 20 oc -H (i)
(N Ar
CO,.Et 1) -HOE! 2)-2H NH2
~
0
0
?'"
(N Ar
.0
(NH 0
Ar = 4-nitrofenil
REATIVTDADE DE CADEIAS LATERAlS DA PIRlDINA Alquilpiriclinas participam de rea<;6es semelhames as do benzeno, tais como halogena<;ao de cadeias laterals e funcionaliza<;ao oxidativa. lsto e mais pronunciado nas posi<;ocs 2- e 4- do que na posi~iio 3-. Experimentos de troca HID em 2-, 3- e 4-picolinas com uma vdocidade relativa de troca de 130:1:1810 (MeOD/MeONa a 20 'C, em tolueno ~ JO·S) demonstram este fato que se deve a ressoniincia de estabiliza<.;iio dos carbanions correspondentes com a participa<;iio do nitrogenio do anel, o qual nao esta disponivel para o anion 3-piridil.
Piridina
147
[~~ ..
I
Carbanions 2- e 4-alquilpiridinios podem ser gerados em condi~oes tipicamente termodinamicas (equilibra(:aO) ou em presenp de bases fortes (amidetos de metais alcalinos e compostos organolitios) em meio apr6tico ou, ainda, por bases fracas (hidr6xidos. alcoolatos ou aminas) em meio pr6tico. Sob cat{tlisc acida ou em presenp de acidos de Lewis, 2- e 4-alquilpiridinas do tipo anterior estarao em equilibria com bases metilCnicas tautomCricas 1 as quais podcm atuar como enaminas.
ions alquilpiridina e N-alquilpiridinio participam de rea(:iics catalisadas por bases ou acidos com reagentes eletrofilicos prefcrencialmente nas posil'iies 2- e 4-"benzilicas". Por exemplo, o grupo CH 3 das 2- ou 4-picolina pocle ser alquilado, carboxilado c acilado via condensa,ao de Claisen. As adi(:oes ald61ica, ald6lica multi pia e condensa,ao ald61ica tambcm sao possiveis.
0
CHzOH
II
:?
"N
CsH 5 CH AczO AcOH
0 N
HOCH 2 CH 20
CH 20H :?
"N
-1
Por exemplo, a sfmese de 3,4-dietilpiridina metilpiridina seguida de alquila~ao.
e efetuada pela desprotona~ao seletiva da metila cia posi~ao 4 da 3-etil-4-
SiNTESE Algumas rotas principais sao utilizadas para a
prepara~ao
de aneis piridinicos.
c'"c c I I c c N
c'"c'c I I c c N
t
c'" c'c I c .,..C
--0N
N
Via ciclocondensa~ao Cornpostos 1,5-dicarbonilicos Os compostos 1,5-dicarbonllicos. sob tratamento com NH,, sao cidocondensados para formar 1,4-diidropiridinas, as quais sao desidrogenadas e fonnam piridinas. A fonna¢0 de diidropiridinas podc ser vista como a fonna~i\o de uma dupla enamma.
» I
H2~:
oxida'ii!o.»l -2H R
X
::-. N
R
~R I
(OH
Se o substituime R com em urn <>-CH,, a condensas:ao akl6lica intmrnolecular para fom1ar cicloexanonas compete com a forma<;:ao de 1,4-diidropiridina. lsto pode ser eviwdo usando-se hidrocloreto de hidroxilamina para a cidocondensa<;:ao. Nesses c.rsos, a desidrogena,ao toma-se trivial, devido ao intennediiirio Nhidroxilado permltir a elimina<;:ao de H,O, produzindo diretamente o derivado piridinico.
Piridina
149
I ,5-Dicetonas pod em ser obtidas pel a adi~ao de Michael de um enolato ou uma enamina a compostos carbonilicos a,j3-insaturados. A funcionalidade 1,5-dicarbonilica pode ser substituida pelo 2-alco6xi-3,4-diidro-2H-piranos (5cetoaldeido mascarado), os quais sao obtidos pela rea,ao de hetero Diels-Aider de !3-enonas e eteres vinilicos que, por tratamento com hidroxilamina, fornecem piridinas.
H2NOH.HCI -H20 -HOEt
Dialdefdos glutaconicos Dialdeidos glutaconicos sofrem cicliza¢.i.o com NH 3 e geram piridinas. N6xido de piridinio e ions piridinio Nsubstituidos sao produzidos com hidroxilamina e aminas primarias, respectivamente. Com acidos, o ion pirilio e formado reversivelmente; assim, derivados da piridina tambem podem ser obtidos pela rea¢.i.o do ion pirilio com NH 3 e aminas primarias.
Pent-2-ene-1,5-dionas sao intern1edi:lrios na fom1a\ao de 3-acilpiridinas a partir de 1,3-dicetonas e NH 3 e resulram de uma condensac;ao de Knoevenagel de duas moiCculas de ~-dicetona.
Condensa~ao
de Knoevenagel
A condensac;ao de Knoevenagel e uma reac;ao tipo aldol catalisacla par base, e o mecanismo depende do substraw e do tipo de catalisador usado. Na sintese de piridinas, ela permite a sintese de compostos 1,5-dicarbonllicos.
Mecanismo da condensa~ao de Knoevenagel
150
Piridina
Rea~ao R
5-Aminopentadienonas fonnaclas pe!a acli(:aO do ester j3-aminocrot6nico e nitrilas ao a!deido- ou as cetonas aceti!enicas cidizam termicamente com perda de HzO, formando clerivados do ftcido nicotlnico.
Rea~ao
Mecanismo
A cicloconclensar;ao do ester J3-aminocrot6nico com compostos clicarbonilicos tambem ocorre via intermedi
Rea~ao
Mecanismo
CO,Et
-H 20
Et02 C~
A. ~ N
CzHs
Pin"diiW
151
Numerosas alquilpiridinas sao formadas em fase gasosa pela intera~ao de compostos carbonilicos com NH 3 . 0 curso destas rea~6es e complexo e ainda pouco entendido; por exemplo, 2,6-dietil-3-metilpiridina e formada de dietilcetona e NH 3• Esse processo ocorre com a oxida~ao ou desidrogena~ao da dietilcetona formando vinil cetona. A combina~ao de duas cetonas conduz a 1,5-dicetona que, ap6s ciclocondensa~ao com NH 3 seguida de desidrogena~ao, produz 1,4-diidropiridina.
~ ·------:
2% Pt-Si02
2~
300
0
.
~N~'i-2H
oc
'
'
'
:-2H
' f'
~ 0
~ 0
--------------~
Sfntese de Hantzsch A sintese de Hantzsch da piridina e urn mctodo de consideravel abrangencia e flexibilidade. Na condensa('ao de quatro componcntes, duas moleculas de urn composto 13-dicarbonilico reagem com um aldeido e NH 3 , formando 1,4diidropirimidinas que podem ser desidrogenadas a piridinas.
Forma~ao
da enamina
Mecanismo
:;L~ '
: : +NH 3::_H 20 -H20:-----------' f R '. f ~ 3 condensa,ao de R
~'
R2
0
K:oevenagel j(R1 H2N
R2
enamina
//<( (
'' '
:1nR1
___ j ___
R2
0 H2N
R2
R1 =COR, C02R R2, R3 = alquil, aril, H
152
Piridina
A forma<;ao das 1,4-diidropirimidinas ocorre por duas rotas: na primeira, NH3 eo composto ~-dicarbonilico combinam-se para formar uma ~-enaminona, enquanto o aldeido e o composto dicarbonHico inter~gern para produzir uma cewna o:,~·insaturada, resultante de uma condensa<;ao de Knoevenagel; na segunda, uma adi<;ao de Michael da enamina a cetona o:,~·insaturada forma as 5-aminopem-4-enonas que, em seguida, sofrern ciclocondensa<;ao. De forma alternativa, as duas moU!culas do composto ~-dicarbonllico interagem com o aldeido via condensagao de Knoevenagel seguida pela adi<;ao de Michael, formando o sistema 1,5-dicarbonmco que sofre ciclocondensagao corn l\H3•
Em modifica(:6es da sfntese de Hantzsch, P-enaminonas deslocam uma molecula do composto ~-dicarbon!lico, e a enona sofre uma cidocondensa<;ao com a ~-enaminona ou os compostos 1,5-dicarbonilicos com NH3 .
Rearranjo de Ciamician-Dennsted 0 rearranjo do pirrol para formar 3-halo piridina ocorre sob tratamemo com dialocarbenos gerados de halof6rmios (CHX,, onde X ~ Cl, Br e I) na presen<;a de excesso de uma base forte (l\aOMe).
Rea~ao
Q
base forte
l H
Gera~ao
(}X N 3-Halo piridina
do dialocarbeno X I;'1 e desprotonac;ao X "~y--: 8 X H -BH
;;4}>
:CX2
Dialocarbeno
CHX3, onde X ~ Cl, Br, I
Mecanismo de rea~ao
(\
0NV
:C X2
I
H
inserc;ao de ___;C>;!!alg;be;J."no~.,.
-BH -X
CJX 3-Halo piridina
Piridina
153
Sfntese via cicloadi9ao N-Feni!aldiminas a,~·insaturadas reagem como 1-azadienos com acido maleico fomecendo tetraidropiridinas. Estas, por sua vez, podem ser convertidas a correspondente piridina por desidrogena<;ao.
A isomeriz.1.;:ao terrnica de 2H-azirinas amino-substitufdas resu]ta na fom1ao;:ao de 2-azadienos. Esses interrnediarios reagem com alquinos ativados, por exemplo, com ester acetilenodicarboxilico (EAD). em uma rea,ao de Diels-Aider, gerando diidropiridinas que aromarizam com elimina<;ao de amina e fom1am o ester 3,4-dicarboxilico piridfnico.
As iminas com substituintes aceptores, por exemplo, a Ntosilimina do ester glioxllico, adidonam-se a 1,3-dienos (ex.: 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno) para produzir tetraidropiridinas. A eliminao;:ao de acido sulffnico, saponiflcao;:ao e desidrogenat,e<'io conduzem a acidos 2-carboxllico piridfnicos.
c..
N. fracamente dienofilica das nitrilas, sofre cidoadio;:ao [4+2] com dienos convencionais somente sob conA liga<;ao di(:oes severas e quando ativada por substituintes aceptores fortes. Par exemplo, benzonitrila e tetrafenilciclopentadienona rea gem forman do pentafenilpiridina via um intermediario bidclico seguido de descarboxila,ao. A trifluoroacetonitrila eo 1,3-butadieno fomecem 2-trifluorometilpiridina ap6s desidrogena<;ao termica da diidropiridina inidalmente forrnada.
400 °C,
lase gasosa.
Sintese via transfonna91io de aneis Furanos com funcionalidade acil ou carboxila na posi,ilo 2 silo transformados em 3-hidroxipiridinas-2-substitufdas pela a<;ao de NH, na presen<;a de sais de amonio. As 5-aminodienonas silo proposws como intennediiirias.
154
Piridlna
Uma rota elegante partindo de esteres 5-alquilfuro-2-carboxflicos leva a 3-hidroxipiridinas-6-substituidas. Ocorre via 1,4mewxilac;:iio elerrolitica do sistema furiinico e, atraves do tratamento do diidrofurano com a am6nia, obtemos a correspondente amida carboxilica que, submetida ao tratamemo com LiAlfi., leva amina furunica correspondeme. Sob tra~1mento com acido aquoso, o tetraidrofurano, obtido pell! hidrogenat;Jo do intermediario diidrofuriinico, fomece a 3-hidroxipiridona.
a
Os oxaz6is reagem como 2-azadienos com alquenos, produzindo derivados da piridina de varies tipos. Com enaminas e inaminas ou diazinas e triazinas, sofrem rea~C6eS de Diels-Aldcr com demanda inversa de eletrons. lsso leva a piridinas via clcloadir;ao de 1,2,4-triazina.
Varios diazepinos formam piridinas via contnwao do aneL Por exemplo, a tenn6lise de 1-etoxicarbonil-4-metil-1 H-1 ,2-diazepino leva ?t 4-metilpiridil-2-carbamato via isomeriza.;ao de valencia. 0 diazanorcaradieoo gerado sofre quebra cia liga,;ao N-N com aromatizac;iio. Por outro Ia do, et6xido de s6dio abre aneis de sete membros, gerando a forma<;:lo de (Z,Zl-ci;modieno que recicliza para formar 2-amino-3-metilpiridina com mptura da funcionalidade uretana,
CAPITULO
26
Piperi dina
0 I
H
Eurn dos agentes quimicos encontrados na pimenta-preta (Piper sp.), daf o nome piperidina. A piperidina e pane de uma seric de cstruturas com uso terapeurico. Eestrutura-chave de farrnacos antiparkinsonianos (bupidina e besonprodil) e ainda tern efeito antipsic6tico, antiviral, metab6lico, imunomodulador, antiinflamat6rio e cerebrovascular. 0
~s~
V
HO
o
~r:t;:U
antipsic6tico 5-HT-antagonista
:
"'-
F antiviral inibidor da endonuclease inibidor de replica~ao viral
't'
N.HCI
0
""
antiparkinsoniano antagonista de NMDA GABA e inibidor de MAO
UUCI
c~~N anti:matic~ l , fo
1
antiinflamat6rio tratamento de doen~as auto-imunes
/~
SfNTESE A constru~ao de heterocidos via cicloadi\'ilO e provavelmente a estrategia mais usada para preparar piperidinas. Esta abordagem e cliferente e indui substitui(:ao nucleofilica, amina,ao redutiva, met{!lese, rea,oes ald6licas, condensa,ao de Dieckmann e rea<;6es do tipo ene.
Substitui~ao
nucleofilica
A rca,ao de substitui,ao nudeofilica e um metodo confiavel paro sintetizar pipcridinas e repousa sabre a sfntese de uma cadeia linear que ji\ contenha o padrao de substitui~ao desejado.
Cicliza~ao
de 1-am.ino-5-haloalcanos
A cicliza~fto cnvolve uma rea~;ao intramolecular tipo 1,5-dialoalcanos com uma amina primari'L
s,.
Piperidinas tambem sao formadas pela ciclizao;ao de
l I
Clx 0 -HX
I
-2HX
I R
R
X = halogenio A = H, alquil, aril
R-NH 2
Bases fortes, como hidreto de s6dio, podem ser usadas para a forma,ao deste tipo de a net
CsHs 0 : II C H = p/ 6 5 N/""
H
t-BuOK DMF
Cl A principal dificuldade desse tipo de cidiza\'ao, comparada a substituti,ao nudeofilica intramolecular, e a escolha da concentras;ao dos reagentes. Uma misrura de rea,ao muito diluida torna a rea,ao rnais Jenra e, se for muito concentrada ou se a substitui~ilo nudeofilica for muito lenta, poder:i ocorrer polimeriza,ao.
Reac;iio de aminas com acetatos e mesilatos Uma forma de conseguir urn deslocamento 6-halogenio porum grupo amino e atraves da conversao deste num born grupo de partida, tal como urn acetmo ou um mesilato de urn grupo hidr6xi. Mais freqiientemente, mesilatos ou rosilatos sao usados como grupos de partida para a forma,ao de piperidinas via cicloadh;ao intramolecular. Rea,ao de bistosilatos com aminas primarias e rambern conhecida na litemtura.
Rea~ao
de aminas com alco6is
A cidiza"'o para obter piperidinas pode ser feita partindo-se direrameme de alco6is. Embora esta rea~ao seja pouco usada, pode dar rendimentos muito bons e evitar etapas extras, como a necessidade de forma-;ao de haletos ou mesilatos. Quando urn alcool primario e urn gmpo acetato estao presentes na mesma molecu!a, a cicliza,ao sob as condi<;:oes cia rea<;:ao de Mitsunobu [(C6Hs),P, DEAD, 1BF] ocorre para formar someme a piperidina.
Rea~ao
(CsHshP, DEAD
THF OH
Fonna~ao
T~~l
. . .oX
t-BuOzc·····~o OH
do reagente de Mitsunobu e
:Nuc
Pi
· ina
157
Mecanismo
H
x--..
To~p:o
eN 1-BuO:!C'''"
-PO(C5Hsh
To~p:o H-Nuc +
0
X
N 1-BuO:!C'''''
0 OH
OH
Rea<;ao de aminas com aneis de tres membros Um merodo eficiente de
forma~:iio
de 3-hidroxipiperidlnas envolve a abertura de ep6xidos e subseqUenre cicliza9io.
:tc:x
N3
OH
~ ...... oX H~~o
I........
MoOH, 0
As rea,6es de oximercuria,ao tambem podem ser empregadas para a obten,ao de piperidinas, e o tratamento de urn amino-alqueno com trifluoroacetato de merctlfio e KBr formam o cation mera:irico que imediatamente cicliza e forma a piperidina. OBn
OBn
BnO•.....
~OBn Hg(OCOCF3)2
l . . J~
BnO••....QOBn + _,... BnO..... 4 HgBr
NHB~
KBr
NHBn
OBn
~OBn
l,.~HgBr ~
Bn
Amino-alquenos podem igualmente ser ciclizados na presenl'a de trlflatos de selenio quiral, formando piperidinas. A rea<;ilo ocorre via urn inrermediario catiOnico arilselenio. 0 selenero resultante pode ser reduzido empregando (C6H 5) 5SnH e AIBN.
JO
CeHs BocHN
OEt
se•
IArse>-()l l~6Hs BocHN
J
SeOTf OEt
Se*=
Hidrogena~ao catalitica A sintese de piperidinas a partir de piridinas rem sido inrensamenre investigada e mosrra-se uma ferramenta sinretica imponante para a obren,ilo de derivados piperidinicos 3,4,5-trissubsrituidos.
158
Piperidirm
R
0
__H_z--,-----... catalisador
RO N
N
H
Piridinas podem ser reduzidas para diidropiridinas, tetraidropiridinas ou piperidinas atraves de urn processo de uma ou duas etapas.
Redus;ao para piperidina A redu0lo completa de piridinas para piperidinas pode ser conseguida usanclo hidrogena,ao. Para tanto, cliferentes catalisadores, tais como "Pcl/C", "PrO," ou "RhiC", podem ser usados. Quando piridinas substitufdas sao usadas, problemas com cliastereosseletividade podem surgir, com o principal produto sendo geralmente as piperidinas syn, embora
misturas de dias[ereois6meros sejam observadas na maioria dos casos. A redu,ao do dial seguinre, empregando ''Rh/C" como catalisaclor, leva
a3-hidroximctil-5-hidr6xi pipericlina com rela,ao
syn dos substituintes.
I
H O UOH
R_hi_C~ HO~OH
_H_::2;_'
~-N. )
40 atm, 50 °C
"'N
I
H A redu,ao de 2,4-piridinas usando diferentes catalisadores, so!ventes e condi~oes de rea,ao foi estudada. A mistura de catalisadores proporcionou melhores resultados em termos de cliastereosseletividade, e uma misturn de "Rh/Pd" (1:9) mostrou ser a ideaL Deviclo a rnzoes de solubilidade, a hidrogena~ao foi conduzida com o sal de piridinio em meio aquoso. 0 melhor resultaclo em termos de diastereosseletividade foi obtido na presen('a de NaOH (l eq.).
P03H2
P03H2 :?'
H2 , Rh+ Pd/C, NaOH
"'N
12 atm, 20 C
6
C02H
• N I
C02H
H
Um exemplo da aplicn('liO da redu~ao de piridinas para a sfntese de piperidinas 2,4-dissubstituidas, frngmento d" molecula do inibidor de protease palinavir, e mostrado a seguir:
0
..•
~TIPS
,. . lNJ
~
C02R* 1) NaOMe/MeOH 2) 10% HCI
1
9H
0
BnOC''"''o 2 ' Cbz
&
TIPS
1) 03
2) Ox. Jones
1) n-Buli, CBzCI
3) BnBr, Na2C03 4) K-Selectride
2) Zn, HOAc
If'"'
~
Expansao de aneis e rearranjos Pirrolidinas R~ta
estrategia tern demonstrado ser urn metodo alta mente estereosseletivo para a sintese de piperidinas 2,3-dissubstitu!das
a partir de fiLbenzilpirrolidinas. 0 tratamento da N-benzilpirrolidina com cloreto de metanossulfonila e trietilamina leva '' forma-;:ao do intermediario azonio-biciclo[3_ LO]hexano que, quando tratado com acetato de amonio, sofre expansao do anel, formando a acetoxipiperidina.
CsHs'! N ,,",,CsHs
O
''"''OAc
Rearranjo radicalar intramolecular Cicliza-;:ao 5-exo intramolecular do rridfcal pro pi! 3-(2-metilenoaziridin- I -il) gerado a partir do correspondente selenero empreg:rndo n-Bu 3SnH/AlBN leva a forma.,rw da piperidina.
H
(() H
n-Bu3SnH, AIBN
C6Hs,calor
H
Cicloadi~oes
e
Em cidoadi<;:6es, a rea<;:ao de Diels-Aider uma das mais usadas para a sfntese de aneis de seis membros. De maneira similar. a rea<;:ao de aza Diels-Aider e uma ferramema importante para sintetizar piperidinas. A metodologia e aplicada principalmente para a rea<;:ao de dienos com iminas. Tambem e conhccida a rea<;:ao de iminas o:,J3-insaturadas (aza-dienos) com alquenos.
Rea~oes de imino
Diels-Aider
Rea~6es de imino Diels-Aider necessitam de um dieno rico e uma imina pobre em clt'trons De modo geral. a imina e protegida como uma sulfonamida ou como uma sililamina. embom a rca<;:ao de dienos protegidos como benziliminas se1a tarnbem conhecida. As rea~6es de imino Diels-Alder gemlmente sao lentas e tipicamente catalisadas por acidos de Lewis (ex.: ZnCI 2). A velocidade da rea~5o depende principalmente da reatividade da imina de partida, podendo ser usada uma serie de dienos ricos em eletrons.
C02 Et
+
OBn
( NTs
ZnCI 2
0
,,,C02Et
) ' ~~.
'oBn
Rea~oes de Diels-Alder de aza-dieno A rea~ao aza Diels-Alder de urn dieno com uma imina e conhecida para a sintese de piperidinas, mas a rea.;:ao azadieno Diels-Alder e usada raramente. Este tipo de rea.;:ao e dificil, ja que os aza-dienos sofrem baixa conversao e adi~ao competitiva de imina e tautomeriza~ao. Urn grupo retirador de eletrons no nitrogenio da aza-dieno facilita a rem;ao, substituintes na posi<;:ao 2 reduzem a velocidade de rea~ao, e grupos eletron-retiradores aceleram. Grupos, tais como l¥·SO,C6 Hs e i\LP(O)(C6 H,),, sao uma boa escolha. 0 produto aza Diels-Alder endo e favorecido (acima de 95%) tanto na rea<;:ao rermica quanro na rea,ao promovida por pressao (a mais comum) 0 solvente nao parece ter papel importante na reatividade ou diastereosseletividade da rea<;:ao. A rea~ilo aza Diels-Alder e importante para a s!ntese de piperidinas 2,3,4-trissubstirufdas. S~CsHs
S~C6Hs
r~ ~
. C' OAc
I
(NIO\Ae +
yoAc C02Et
C02Et
Toluene
.:1
CAPITIJLO
27
Pirimidinas
e )
N
N
Dos tres aniilogos isomericos do benzeno (piridazina, pirimidina e pirazina) que contem dois atomos de nitrogenio (diazinas), a pirimidina c seus derivados sao os mais importantes. Ambos os ticidos ribonucleicos e desoxirribonudeicos contem citosina (2-hidr6xi-4-aminopirimidina): o primeiro grupo contem uracihl (2,4-diidroxipirimidina) eo ultimo, timina (2,4-diidr6xi-5-metilpirimidina). Os heterociclos estao ligados atravcs dos titomos de N-1 a ribose e a desoxirribose, estando as hidroxipirimidinas em uma de suas formas tautomericas.
0
J5
HJ)
0
HN
:.r~
OAN
OAN
H
H
H
citosina
uracil a
!imina
I
I
I
A seguir, veremos a estrutura dos acidos nucleicos:
\
0
X
X
0
I
X
onde X~ OH (acidos ribonucleicos) ou X~ H (acidos desoxirribonucleicos), e B,, Il, etc. sao as bases heterodclicas, as quais englobam as tres pirimidinas anteriormente mencionadas e duas purinas (adenina e guanina). A pirimidina, de p.f. de 22,5 'C e p.e. de 124 'C, e um liquido soliivel em •\gua, uma base fraca que fonna complexes com HgCI,. E preparada pela condensa,ao de 1,1,3,3,-tetraetoxipropano com forrnamida sabre Montmorilonita (sfntese de Bredereck) a 210 'C.
Pirlmidinas
OEt
~OEI H9 roEt EtO~OEt .::.HoEi E~OE! -3 EtOH 2 HCONH 2 -HCOzEt -H 2 0
''
j
HOE! + HCONH2
e
N
'
-:Hco;"E!,.. NH3 !-H20
9 _. _ --------------------~-------------------------) -2 EtOH N
'
tH
LNH
EtO
11
OEt NH
A uracila, a timina, a citosina, o ;iddo barbirlirico eo acido or6tico sao importantes derivados pirimidlnicos,
citosina
uracila
tim ina
acido or6tico
Estes compostos existem como taut6meros. Hidroxipirimidinas adotam a forma da lactama, enquanto aminopirimidinas preferem a forma da enamina. 0 acido barbiturico, de pJ. de 245 °C e pKa = 4, e urn derivado ureklo dclico, preparado a partir da ureia pela condensa~ao com acido mal6nico/POCI; ou com ester mal6nico e et6xido de s6dio. 0 addo or6tico eo composto-chave na biossintese da maioria dos derivados das pirimidinas de ocorrencia natural. A sintese e conseguida pela dclocondensa>iio do oxoacetato com S-metilisotioun!ia, seguida pela hidr61ise clireta ou oxidativa do lntermediario 2-tiometiL
EtONa -HzO -HOE!
Muitos produtos naturnis sao derivados cia pirimidina. As "bases pirimidinicas" timina, citosina e uracila sao impommtes "blocos construtores" para os aciclos nucleicos. A 5-metilcitosina (obtida do extrato hidrolitico do bacilo tubercle) e a 5-hidroximerilcitosina (obtida do bacteri6fago cia Escherichia co/!) sao raras.
Aneurina (tiamina, vitamina B,) ocorre em fennento, arroz polido e varios cereals. Ela e preparada comercialmente por varios metodos sintCticos.
0 aloxano e fonnado em organismos pela degrada\;lio oxidativa do iicido urico. A wilardina e urn a·aminoacido niio-proteinogenico, com uma estrutura uracila que csta presente nas sementcs de alguns tipos de acacia. Uns poucos antibi6ticos pirimidinicos, espccialmente aqueles isolados de estreptomices, possuem potente atividade antitumoral, como as bleomicinas. 0 produto comercial e uma mistura de varias blcomicinas, scndo a bleomicina A, (55-70%) e a B2 (25-32%) os principals componentes.
HSO~
0 anel da pirimidina e um constituinte de muitos fimwcos, tais como os quimioterapicos trimetoprim e sulfadiazina, o inibidor da cliidrofolato reclutasc pirimetamina e o derivado da hexaidropirimidina, hexetidina. usado como um anti· septico oraL
trimetoprim
sulfadiazina
c
pirimetamina
hexetidina
Derivados 5.5-clissubstituidos do acido barbiturico (barbitumtos) sao usados terJpeuticamentc: o acido 5,5-dietilbarbirurico foi o primeiro barbiturato a ser usado (E. Fischer, 1903, verona), barbital): o barbital e seus sais de s6dio sao sedativos, como tamb<'ln o fenobarbital eo hexab:ubital, que sao mais potentes; o metilfenobarbital e uma droga anriepileptica eo tiopemal tiobarbitumto, um anestesico de vida curta. Em geral, os sedativos barbituricos estao sendo substituldos por outms drogas em fun~iio de sua toxicidade c problemas de depcndencia.
164
Pirimidirw.s
acid a dielilbarbitUrico: R1 =R2 = C2 Hs, R3 =H fenobarbital: R1 = C2H5, R2 = C6H5, R3 = H 1
2
hexobarbitai:R = CH 3, R = cicloexeno, R3 1
2
metilfenobarbital: R = C2H5 , R
=C6H5, R
3
=CH3
= CH 3
5-Fiuorouradla e urn ~gente antineophlsico, a zidovudinn (3' -azido-2,3-dideoxitimidina, AZ1) e uma droga importante usada no tf'.!t.amento do H!V, e o acido or6tico e emprcgado no tratamento de desordens mctab61icas. Dcrivados sulfoniluretas da pirimidina (e 1,2,4-triazina) sao de consideriivel importancia entre os mais rccentes reguladores de crescimento introduzidos no Iugar de herbicidas, como o benzofurometil.
'{):0 I
0
H
tiopental liobarbiturato
fluorouracila
N3 zidovudina
A maioria dos produtos fotogriificos contem 7-hidr6xi-5-metil-l ,2,1-triazol[l ,5-a]pirimidina como cstabilizador de emuls:1o, preparado pela ciclocondensa,ao do acetoacetato de etila.
SINTESE 0 nucleo pirimid(nico e usualmente construfdo atraves da rota indicada a seguir, e a condensa,ao dos fragmentos nucleofilicos e eletrofflicos e facilitada por catatisadores kidos ou basicos.
+ 0 sistema dinitrogenado e um derivado amidina, no qual a presen\'3 do grupo R determina a natureza do substituinte na posi<;ao 2 do anel.
.--+ fonnamidina (H)
r--.... amino (guanidina) R pode ser
--+--- hidroxila (ureia, em sua forma tautomerica) 1---+liol (tioureia)
L-_.,. alquil, aril, alcoxil
A escolha do grupo R' determinaci a natureza do substituinte na posi~ao 5 (usualmente hidrogenio, alquil, alquenil, aril etc.), X e Y sao grupos carbonilicos ou nitrilas, podendo ser:
Composto fl.dlcaroi.nilicos
fi-Cetoester
Ester malonlco
. ,, . a·Cianocctona
a·CianoCster
Ponanto, para o substituinte X ou Y (posi~oes 4 e 6), teremos:
CHO
a posi~ilo 4 nao ter.\ substituintc (H)
CO,Et
o substituinte seci uma hidroxila (OH) forma-se um deriV;ldO 4-amino (NH,)
CN )<\ a natureza do substituinte na posil'iio 6
e determinada igualmente pela escolha deY.
Metodo de Pinner 1.3-Dicetonas sao ciclocondensadas com amidinas, ureias. tioun~ia e guanidinas, fonnando pirimidinas 4,6-di- c 2,4,6trissubstituidas. 2-pirimidinas, 2-tiopirimidonas e 2-aminopirimidinas, respectivamente.
NH
+
R-(NH2
~-Cetoesteres reagem de forma analoga, produzindo pirimin-4(3H)-onas. Importantes variat;oes sao as condensa<;oes catalisadas por bases de "blocos de consrru,ao" N-C-N (ureia) com esteres rnalonicos produzindo derivados do acido barbirurico.
Rea~ao
NaOR -2 HOR
Mecanismo
NaOR -ROH
1
NaOR
~ 0
R
NH
-ROH
.(;~~ 0
~OR ~
0
H Ou com esteres ciano
Rea~ao
Mecanismo
EtONa -HOR
EtONa
Pirimidhws
167
Sistemas ~-dicarbonilicos mascarados podem ser usados como 1,3-eletr6filos. A reafao do eti!Z-ciano-3-etoxipropenoato com acetamidina demonstra que a re-dfao da ciclizafao no intermediario pode ser controlada pelo meio reacional: urn meio acido favorece a formafi\0 da pirimidina via a funfiio ester, enquanto urn meio basico leva para a 4-amino pirimidina via nitrila intermedi3ria.
Sfntese de Remfcy-Hull Sinteses de pirimidinas a partir de 1,3-diaminopropenos ou propanos sao de menor importancia. A ciclocondensafiio catalisada por base de malonamidas com esteres carboxilicos leva a 6-hidroxipirimidin-4(31-1)-onas.
Rea~ao
Mecanismo
Sfntese de Shaw Derivados uracila e timina sao obtidos do acido cianoacetico e Nalquiluretanas; uma amida e formada e condensa com o ester ortof6rmico, fomlando 0 eter en6lico; amin6lise leva para urn intermccliario que sofre cicli7"";;1o procluzindo 5-cianouracila.
Rea~ao
1) HC(OR)a 2) R2NH2
Mecanismo 0 NC
llOH
~
+
REA<;:oES
Reagentes eletrofilicos Adi~ao no nitrogenio- protona~ao As diazinas sao essencialmente substancias monob:isicas c consider.Ivelmente mais fracas que a piridina, Esta redup1o na baskidade e uma consequencia da desestabili7.1~ao dos cations monoprotonados devido ao efeito retirador do segundo atomo de nitrogenio. iV,N'-Diprotona<;ao e muito mais dificil e tem sido observada apenas em meio fortemente acido.
Alquila~ao lis dbzinas reagem com haletos de alquila para fom1ar sais quatemarios, embora menos facilmente se comparadas as piridinas.
N
Et:,O'BF4 CI(CH,};:CI
( N
)
Mel MeOH
A piriclazina e a mais reativa nas rea('5cs de alquilac;ao e esta reativiclade tern origem na inter
Oxida~ao Todas as tres diazinas reagem com peracidos, formando N-6xidos, mas deve-se tomar cuidado com as pirimidinas devido a sua re!ativa instabilidade sob condi,oes acidas.
Pirlmidi11as
e )
N
169
N
m-CPBA (
CHCI3
J
N
N
6-
A regioquimica da ,¥Qxida('iio de azinas substituidas
e governada pelos mesmos fatores que governam a alquila~iio.
Halogena~ao
Equase certo que uma sequencia de adil'iio/eliminal'iio est:! envolvida na rea,ao de halogenal'iio e nao na classica rea,ao de substitui,ao eletrofilica aromiitica.
eJ
N
Br2/CeHsN02
N I Cl
Br~N
~J N
130 °C
H
',,.
Alquila~ao
e arila~ao
As diazinas sofrem facil adi,ao de alquil- e arilitio, alem de reagentes de Grignard, para formar diidro-adutos, os quais podem ser aromatizados por oxida,ao. Nas cliazinas que contem substituimes elora ou metilitio, o ataque do reagente organometalico nfw ocorre no carbona dorado ou metilitio substituido.
rN (N~~Jlc, 'Ls
DDQ
H
Rea~oes de deslocamento Todas as halodiazinas reagem promamente com nucle6filos "moles'', tais como aminas, tiolatos e anions malonato, com substitui.,ao do haleto. Todas as estruturas mostradas a seguir sao mais reativas que as 2-halopiridinas.
JN l_.) N
>
eN ~~ N
>
X
Cl
fN ·~ ~N
ax,t\, 6,Cl X
N/
Cl
NH3 Cl
(·
N_jlNH:
N
X
N
N
X
NH2
CtN ~0 ¢10 CJ
• H
citosina 0 deslocamemo nudeofflico de halogenio com amonia e aminas pode ser acelcrado, promovendo o deslocamento em solu~ao ;lcida, momento em que o heterociclo protonado toma-se mais reativo que o heterociclo neutro.
170
Pin"midinas
Rea,oes de substirui,ao nucleofilica (SN"") de pirimidinas estao entre as transforma,oes rna is comuns destes heterociclos (diazinas). 0 deslocamento direto de uma variedade de grupos de partida e bern conhecido, embora a regiosseletividade entre multiplos grupos de partida ainda seja ativamente explorada. 7
"'N
7
CN
,....NYSO,Me
Cl
0
N
TEA, dioxano I refluxo
NYN
0 CN
SO, Me
R~N l ..J
~N
NaH NuH
+
N
Rea~oes
.
~--Jl N Nu
com bases
Desprotona~ao
do C-hidrogenio
Todas as tres diazinas participam de rea,oes de troca H/D em todas as posi,oes do anel com MeONa/MeOD a 164 'C. A troca e mais rapida que nas piridinas devido a acidifica,ao, efeito indutivo de retirada de eletrons fornecido pelo segundo nitrogenio.
Rea~ao
de diazinas C-metalado
Derivados de litio Tipicamente, LTMP (litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina) tern siclo usado para as rea,oes de metala,ao cineticamente controladas de diazinas substituidas.
LTMP
Cl
Cl
):·
L Njl_CI termodinamico
LTMP THF/HMPA -70°C
(·
Njl_CI
Cl LTMP Et20/THF
''t 7
N
"'Njl_CI
cinetico
Litio diazinas tambem podem ser preparadas pela troca de halogenio com reagentes alquilitios, mas temperaturas muito
bai.xas devem ser usadas para evitar adi.-;ao no anel.
N\ 1 Br- ( 1 / N
1) i-PrMgBr, CuCN-2LiCI 2) brometo de alila
Br-(~~
Pirimidfnas
Rea~oes
171
catalisadas por pahidio
Rea~oes
de acoplamento catalisadas par paladio (e niquel) ocorrem normalmente com halodiazinas e pirimidinas.
Na quimica de diazinas, derivados de estanho tern sido normalmente usados em rea~oes de acoplamento e tern a vantagem particular de poderem ser preparados sem o usa de intem1ediarios arganolitios.
Rea~ao
de acoplamento de Sonogashira
A rea('ao de um acetileno terminal com urn brometo vinilico na presen('a de quantidade catalitica de PdCl,(PPh 3) 2 e iodeto cuproso (Cui) leva ao acctileno dissubstituido.
Br~OMe
I
II
OMe
+
"-R
NYN OMe
Rea~ao
de acoplamento tipo-Stilie
Rca('fro de uma estanana com urn haleto vinilico catalisada par pahidio que propicia a fonna('fro de pirimidina 5-substituida.
N:;.--
~~
"'N
Cl
N
Rea~oes
com agentes redutores
Devido ao seu menor car.lter arom
(J N
NaBH3CN BnOCOCI MeOH
N-6xido-diazinas N6xido-pirimidinas sao mais dificeis de serem obtidas par oxida~ao de heterociclos ana logos, mas podem ser preparadas pela sintese do anel.
172
Pin·midirzas
N~
(CH(0Me)2
CH(OMob
•
HO~
Tolueno/DMF
c~N ~
N
~
6-
I
N-Oxido-pirimidinas freqiientemente comportam-se de forma anomala, gerando produtos de abertura do anel.
Me
~~
Me
~,:-) N
Me
1~~CN
CH2(CN)C02Et Ac20
H N I OAc
Me
I o-
C~Et
Oxidiazinas Entre as bern conhecicbs pirimidinonas, estao os sedativos barbitUricos.
J: RvtNH 2
lN1o R~~A 0 H H barbituricos
uracil a
R, = R,= H = acido barbiturico
citosina
tim ina
REA<;:6ES Rea~oes
com reagentes eletrofilicos
A rea~ao com bromo ou formaldeido/HClleva aos correspondentes proclutos 5-bromaclo ou dorado.
Rea~oes
com reagentes nucleofilicos
As diazinonas sao susceptiveis ao ataque nucleofilico. As ataque no grupo carbonila.
rea~6es
ocorrem via adutos tipo-Michael mais do que pelo
MeMgCI
0
o
X
H NC
C5Hs
Me
/Me N 0
-
CsHs
~ A
NC
/Me N
N Me
0
Rea~oes
com bases
N-desprotona~ao De forma semelhame as piridonas, as oxidiazinas sao facilmente desprotonadas sob condi;;oes suaves para formar anions ambidentes, OS quais podem ser alquilados em condii;OeS de transferencia de fase.
C-metala~ao A C-litia1·ao de derivados da uridina tem sido estudada como meio para a introdu(:iiO de grupos funcionais no C-5 e C-6.
0
0
)l~H o
~w"~o
l'
5 eq. lDA
oxo
oxo A NH-prote,ao
n-BuBr
~·a
H~ Me
)lNH
h.._o---L~ .. ~
Me
Me
Me
e desnecessaria para a metala;;ao da cadeia lateral da 6-metil pirimidin-2-ona. 2 equiv. n-Buli
THFfTMEDA
Deslocamento do oxigenio Oxidiazinas, com o atomo de oxigenio a ao nitrogenio, podcm ser convertidas nos halo- e tiocompostos correspondentes.
0
~NH
~~ ..~ ~ 0 0 H
Cl
POCh CsHsNEiz
0
~N NoOH"'~J: C~NACI
C~N.....H
0
5-l!idroxipirimidin-2,4-dionas reagem como cetonas na posi~;ao 5 e participam da rea,ao de condensa9o de Wittig.
Rea~oes Rea~ao
catalisadas por metais de transi~ao
de acoplamento de Suzuki-Miyaura
A rea<;ao de acoplamento cataDsada par paliidio entre haletos orgiinicos ou trillatos com organoboran.1s, sob condig)es biisicas, metodo tolern a presen\'<] de muitos grupos funcionais.
eum metodo versiitil para a forma<;ao de ligag)es carboncxarbono. 0 OBll-t B r ',y CN
0~
O~
B(OH)2
,__ II
Pd[P(CsHshf4/DME ~OBll-t NaHC~ aq.
OBu-t
~N I II
~
O~ NH
I
""N~OBu-t
NAO
A
Aminodiazinas Aminodiazinas existem na forma de amina. Rearranjo de Dimroth: as bases promovem o rearranjo de sa is quaterni\rios via processo de abertura do aneL
Rea~ao
rN
NaOHaq.
rearranjo __,. ~--)l
A
N
NHMe
Mecanismo do rearranjo de Dimroth
Um grupo amino esuficiente, na maioria dos casos, pam permitir uma reav.1o de substirui010 eletroffiica, como a halogena\-'iiO.
Alquildiazinas Todas as alquildiazinas, exceto as 5-alquilpirimidinas, sofrem rea~iies de condensacao, as quais envolvelt1 desprotona<;ao do grupo alquil. OH
~:) N
CCI3 %CCH=O
piridina
1/
N
,__) N
28
CAPfTIJLO
Purina
Purina e urn composto heteroddico aromatico constituldo da fusao de urn anel pirimidinico e urn and imidnz61ico. 0 termo "purina" foi cunhado pelo quimico alemao Emil Fischer (Premia Nobel de 1902), em 1884, que foi o primeiro a simetiza-la em 1898. Duas purinas, adenina e guanina, sao componentes dos :kidos nudeicos DNA e RNA. Seus nucleosideos e nucleotideos tamhem tern papeis significantes no metabolismo e em sua regula,ao. Outras purinas de ocorrencia natural sao precursoras ou derivadas da adenina ou guanina, ou mesmo dos alcal6ides, como teofilina, :kido urico, teobromina e cafeina.
0
NH2
•(X) N adenina
'
H
"'Jc·
O
I ~
N
H2NAN
guanina
N, H
CH3
~~_f O~NI N
CH,_
N
CH3
cafe ina
Muitos farmacos, particularmente do grupo dos anticancerigenos e amivimis, estiio cstruturalmente relacionados com as purinas ou seus derivados. Exemplos induem alopurinol, acidovir e pentostarina. Estes e outros compostos relacionados afetam seletivamente processos biol6gicos pela intem,ao com enzimas ou receptores no Iugar dos ligantes naturals com os quais se assemdham.
alopurlnol
As purinas sao bloquimicamemc imporrantes como componentes do DNA e RNA e sao rambem encontradas em varias biomoleculas, tais como: ATP, GTI', AMP ciclico, NADH e coenzima A. Por raz6es hist6ricas, a numeras:ao da purina (imidazo[4,5-d[pirimidina) nao segue as regras da !UPAC, e a numera,·fw do anel da purina e feita como segue:
A purina participa de reap:ies com elerr6filos e nucle6filos. A protonarao da purina ocorre no JIL 1 e a alquila,;ao, no JIL7 ou N9. J\Lalquilas;:oes em N-7 e N-9 sao observadas com sulfato de dimetila, iodometano e acetato de vinila.
A rea(:ao de substirui,;ao nucleofi!ica arornatica (SNAr) pode ser feita na propria purina e tambem sabre a haloalco6xie alquiltiopurinas. A rea~o de Chichibabin da purina com KNH, em NH3 lfquida conduz a 6-aminopurina.
-H® ,/
i
/
+NHf>
H~~N
®J!) N
N
Mecanismo da rea~ao de amina~ao de Chichibabin R
0 N
.. complexo de I adson;ao +@ Na
~H --~ ~ "~~':N-H l_N~tJ e .. v e·· N
@
Na
1 H
"'1 NfH
H :H
complexo u-anionico
h
e N.. e
N I Na H
sal des6dio
A fonna<;ao do anion 7 ,9, rcsultado de efeitos eletrostaticos, dirige a acliv.1o da amida para a posiv.1o 6 do anel cia pirimidina. 0~ substituimes halogenio na purina apresemam habilidade de grupo de partida c diminuem na serie C-6, C-2>C-8. lsto e dcmonstrado pelos passos sinteticos, levando a 2,6,8-tricloropurinas a guanidina.
A a¢lo de NaOH sobre a purina tridorada leva asubstitni¢lo do Cl-6 pdo OH e a formar-;Jo da 2,8-dicloro-6-hidroxipurina, A reas:ao da hidroxipurina com am6nia introduz o grupo NH1 no C-2, formando 8-cloro-guanina, a qual e redutivamente - 'desidrogenada a guanina, 0 ataque seletivo pelos nucle6filos sobre o anel da pirimidina triclorada nao ocorre provavelmeme devido a formas:ao primaria do anion.
NLN ~~--~)-c1 N
CI~N
Se a fom1a<;ao do anion nao e possivel, por exemplo, na alquiJa,ao do N9 da tricloropurina, o ataque nucleofilico inicial ocorre no C-8 do and do imidazoL No sistema purinico, as transforma;;oes de aneis tambem sao observadas. Por exemplo, 6-imino-1-metil-1 ,6-diidropurina isomeriza para fomlar 6-(metilamino)purina pela av.J.o de alcali aquoso,
0 primeiro passo e a adivlo de H,O no C-2 com clivagem do anel pirimidinico, formando o derivado imidazoL Seu tautomero recicliza para o sistema purinico em um rearranjo de Dimroth.
SiNTESE
Elmponante notar que, na
retrossintese da purina, os C-2 e C-8 cstao no nivel de oxida;;ao do ;kido f6rmico. Portanto, dois tipos de divagem de liga,ao, nominalmente a ou b, podem ser considerados.
178
Pl!ril!a
As simeses de purinas partem das 4,5-diaminopirimidinas ou de derivados 4(5)-aminoimidazois-5(4)-carbonamidas sobre as quais sao constmidos, rcspectivameme, o anel imidaz6lico ou o pirimidinico.
Sfntese de Traube No labornt6rio, as purinas sao sintetizadas, na maioria das vezes, exclusivamcntc pela pirimidinas com acido f6rmico ou com derivados desse acido.
condensa~ao
de 4,5-diamino..
Rea~ao
R-l~) N
\
H
Mecanismo
R-l~) N
\
H A fom1.1n1icl1 (variante de Bredereck cia sintese de Trnube), fommmidina, ester ortof6m1ico, acetato de dietoximetib, reageme de Vilsrneier (DMF e POCI,l e o acido ditiof6m1ico silo usados como derlvados do acido f6m1ico. 4,5-Diaminopirimidinas sao obticl'lS de 4-aminopirinlidinas pela nitrosa0io com HNO,, seguida pela redu~ao do nitro composto.
Ern alguns casos, as purinas sao preparadas pel a ciclocondensa~;ao de imidaz6is 4,5-dissubstituidos com acido f6rmico, por exemplo, a 9·alquilpurin-6(1JJ).ona e obtida da 1-alquil·5-aminoimidazol-4-carboxamida.
Rea~ao
Mecanismo
As purinas tambem podem ser derivadas de simples "blocos construtores". Por exemplo, a purina e formada pela tenn61ise da formamida, pela intern~ao de N-cianometilftalimi
c<
N~N lo. ) ____ N) .A- ~ N
0
I
\
H A hipoxantina <' obtida via
rea~:ao
CN
N_j + HC(NHCH0)3
0
one-pot, aquecendo-se a acetamido-cianoacetato com
NHJ etan6lica, acetato de
am6nio e ester ortof6rrnico.
NH3 e (NH4fil CH3COO HC(OEt)3
--=!::,~ 4 ''
''' '' ''
e
t CfJ
CH3COO NH2
H~
....... ._
NH2 A forma~iio do sistema purinico prova\·elmente ocorre pelo caminho da aminoimidazol carboxamida. 0 imidazol 4,5-dissubstituido resulta da intera<;Jo cia aminocianoacet.1mida eo acetato de formamidina (aceta to de metanimidamidio), derivaclo de NH,, acetato de am6nio e HC(ORL Este tipo de fom1a~ao da purina c tamb
l CAPiTULO
29
Diidropirimidin-2( 1 H)-onas z
R02C
N"H
N~X I
X:o:O,S H
Recentemente, 5-acil-1,2,3,4-tetraidropirimidin-2-onas (DHPMs), conhecidas como compostos de Biginelli, tern recebido significante aten~ao em fun.;-Jo de seu espectro de propriedades bio!6gicas. Por exemplo, estes compostos sao b!oqueadores de canal de calcio muito potentes.
A desidrogena~ao pode ser conseguida pela oxida~iio com CrO, em presen(:a de H.SO,, AcOH e Ac20, entre 0 e 10 °C, ou pela oxida~ao eletroqulmica em elerrodo de grafite. 0 ultimo processo, porem, e de valor sintetico limitado.
E!O
Urn omro rnetodo apropriado para a desidrogena~ao de diidropirimidinas e a oxida,;ao com paliidio/carvao. A rea,ao e convenientemente conduzida ern difenil eter a 230 °C, mas e inaplidvel para derivados de esteres.
NC
!Jiidropirimidf11-2(Ill)-t.mas
181
Redu~iio A hidrogena~ao como catalisador de Adams-PI em acido acetico a temperatura ambienre, ou com niquel de Raney a 145 •c, primeirameme, afeta somente o anel fenila e conduz acicloexildiidropirimidina. Sob condi~;oes mais drasticas (niquel de Raney, 175 •c), o anel fenila e a dupla liga<;ao do anel pirimidina sao hidrogenados e a hexaidropirimidina e formada. A hidrogena<;ao seletiva da C=C do anel diidropirimidina pode ser conseguida usando como catalisador o 6xido misto de cobre-biirio-<:r6mio, a 200 oc, em etanol. Sob estas condis:oes, o anel aromatico permanece inafetado e a bexaidropirimidina e formada. Nas mesmas condi,oes, a dupla restante pode ser hidrogenada. A hidrogenao;ao extensiva como catalisador CuBaCrO, a 250 oc, sob alta pressao, diva completamenre o anel pirimidina e fornece alco6is alifaticos substituidos.
niquel de Raney NH 145 'C EIO;z
~0 ou Adams-Pt
N l H
l
CuBaCrOl 200 °C
CuBaCrO
niquel de Raney 175 °C
200 'C
0 nfquel de Raney ) 145 'C EIO;z
Rea~oes de alquila~iio e acila~iio
N-alquila~iio 2-0xopirimidinas sao alquiladas regioespecificamente no 1\f. 1 quando tratadas com haletos de alquila na presenp de uma base apropriada. Similarmente, trimetil fosfato tern sido empregado para metilar diidropirimidinas no N-1 quando a posi~ao N-3 estiver protegida par um grupo acetiL Sob condi~;oes mais drasticas (par exemplo, sulfato de dimetilaiNaH), derivados N-1 alquilados podem ser posteriormeme alqullados no N3 para formar dialquil derivados.
0
Rj
0
NH
NAO I
H
1-alquil
0
.J) NAO
NH (Me0)2S02
I
Alquil
.J) NAO NMe
I
Alquil
Diidropirimidinonas monoalquiladas no ;\L3 n;1o podem ser obtidas do derivado niio substituido e nem pela condensa,ao de Biginelli classica usando alquilun!ias. Em ambos os c
182
Diidropirimldin~2(1H)-onas
0 alquil
EtO
N IJ
N/
X-alquil ,. X=Broul
~X-R
EtO
NAX-R
I H
X= 0, R = Me ou
desproteqiio
X= S, R = 4-metoxibenzil
N-acila~ao A acilao;ao regiosseletiva do N-3 nas diidropirimidinas e de grande imponancia para a sintese de analogos aza de diidropiridina-nifedipino. A formilao;iio (R H) por DMF/POCI 3 fornece o correspondeme derivado N-3 formilado com completa regiosseletividade. Similarmente, somente produtos N-3 acetilados sao formados na reao;ao (R H) com anidrido acetico. ?-'
0
0
0
N)lH
EtO
DMF/POCI3
H®
N--lX I R
·~
~
0
0
NH AezO NAX
N)lMe
EtO
N--lX
I
I
R
R
A alcooxicarbonilao;ao das diidropirimidinas e mais problematica. Enqu
N02 (orto)
N02 (orto) 0 EtO
NH NAX I R
Rea~oes
CIC02Et NaH,THF X=O,S
_...C02Et N
EtO
NAX I
R
no substituinte do C-5
0 grupo ester na posi~ao 5 do anel diidropirimidlnico nao reage em conc.li~oes de hidr61ise ou com nude6filos. Diidropirimidinas N·l metiladas podem ser saponificadas prontamente com KOH alco61ico (5%), levanclo a acidos carboxilicos, enquanto derivados nao substitulclos no N·l sao inertes a bidr61ise acida ou biisica.
0
KOHIEIOH
R=Me
~ R=H,Me
Diidropin'mfditt~2(1H)-o1ws
183
Exceto as reap'ies de hidr61ise, o grupo carbet6xi nas diidropirimidims e extremamente inerte aos nucle6filos. As tentativas para reagir com aminas provamm ser ineficazes, no entanto o tratamento com hidrazina produz as correspondentes hidmzidas. Diidropirimidinas-5-carbonitribs nao podem ser obtidas pela condensa~ao, pois necessitam do precursor instavel cianoacetona, mas urn caminho alternative<' a desidrata~ilo da carboxamida por P40 10 em iicido metanossulfOnico.
\ NH I
NC
Rea~oes no substituinte
do C-6
Em geral, acetoacetatos sao empregados nas
rea~oes
de Biginelli e, portanto, na maioria dos casos urn grupo metila
e colocado na posi<;ao C-6 do anel da pirimidina. A funcionalidade deste grupo metila e facilmente conseguida por broma,ao. As diidropirimidinas sofrem substitui<;ao succssiva do grupo metila sob condi\'6Cs de broma<;fw para formar derivados 6-bromomelil c 6-dibromometil, respcctivamente.
EtO
R1
=R2 =H, Me; R3 = H, Me, C6H5, heterociclo
Compostos bromometila Os compostos bromometila sao suscepti,·eis a varias rea-;oes de substitui~ao nucleofilica. Podem reagir com nude6filos, tais como 1-. Eto-, C6H 5o-, pipcridina ou morfolina parJ formar os compostos 6-sobstituidos correspondemes.
Com azkb de s6dio. e obtido o derivado 6-azidometila que, na presenp de pal:l.dio(O) e um aceptor de hidrogenio. tal como difenilacetileno, decompoe-se para a nitrila. A nitrila ~ formada na rea~ao da dibromometil diidropirimidina (R = H) com azida de s6dio em hexame1ilf6sforo triamida CHMPD a 35 'C. A rea~ao subseqGente com azida de s6dio a 80 'C leva ao telrazol.
184
Diidropirimidin·2(1H)-onas
N'H NaN,, OMF
NaN,, ~PT EtO 35"C
L ~0
souc
R,
Outra reas:ao interessante e a nitras:ao. A as:ao de nitrato de pO!assio em H,SO., resulta na fonna~ao de um produto dinitr:1do que em solu~ao existe como uma mistura de isomeros Z e E. No estado solido, o is6mero Z e majoritario.
0 EtO)X:N/H Me
1
KN03, H2S04
NA 0
5°G
I
H
z Rea~ao
E
de transfonna~ao do anel
Rearranjos no anel 0 unico rearranjo do anel de urn composto de Biginelli e o rearranjo tipo Dim roth catalisado por acido. 0 tratamento com DMF/POC1 3 a temperatura ambiente forma um intermediario que pode ser hidrolisado para o derivado formil. Em temperaturas elevadas, o rearranjo acontece produzindo uma tiazinil-2-formamidina, a qual pode ser hidrollsada sob condi~6es fonemente acidas e format a 2-aminotiazina.
0 E
l N
8
_.H DMF,POCI3
S
Expansao e contra~ao do anel Rea~ao com reagentes nudeofllicos, tais como MeONa, KCN, dietil s6dio malonato ou NaBH, induzem a expansao do anel eleva, em alto rendimento, para 2,3,6,Hetraidro·2·oxo-1H-1,3·diazepino·5·carboxilatos 7-substitufdos. Esdarecemos que reagentes de Grignard reagem similarmente. Quando tratada com HCI/MeOH ou Et3N em acetona aquosa, a diazepina (X= 0-alq.) e convertida rapidameme no 1-carbamoilpirroL
HCI, EtOH
----------------
Rea~ao
---------~------"D=iidropirimidin-2(1H)-onas
185
de condensa~ao do anel
Cicliza~oes
nos C-5/C-6
Os compostos de Biginelli funcionalizados no grupo metila do C-6 siio materiais conveniemes para a sfntese de ancis fundidos a pirimidinas. 6-Bromometilpirimidinas eliminam brometo de etila sob condis;6es de term6lise e formam furo[3,4-d]pirimidinas em bons rendimentos. Resultados similares sao obtidos de derivados dibromometilados.
Pirrolo [3,4-d)pirimidinas sao preparndos pelo trntamento com aminas primarias. Em alguns casos, os produtos primaries da rea<;ao 6-aminometil pirimidinas sao isolados. Com hidrazina, a rea<;ao ocorre analogamente e conduz a piridazino [4,5-dlpirimidinas. Urn caso especial e a rea~ao de 6-bromometilpirimidinas com 2-aminopiridina: enquanto o tratamento com 2-aminopiridina sob refluxo produz a pirrolopirimidina, a mesma rea<;ao (R 1 H) forma compostos espiro. A ultima rea<;ao, presumivelmente, ocorre via alquila<;ao primaria do nitrogenio da piridina, seguida de uma adi<;iio do grupo amino no C-6 do anel da pirimidina.
R= H, Me
o-,bQ: N
Cicliza~oes
N I Me
0
0 ~
H
~ ~ ,..R2 piridina 2-amino-
2-aminopiridina E R1 =Me
NAO
R=H
I
R1
Br
no C-2/N-3
Compostos de Biginelli podem servir como imermediarios-chave para a constru~Ciio de aneis fundidos rea<;iio com varios 1,2- ou IJ-dicletr6filos leYa a tiazoll3,2-a]pirimidinas ou a pirimido [2,3-b]tiazinas.
E
Br-(ai,)l~Br
J:
EIO
N I
Br-(ai,;l-Co,H
a pirimidina. A
E
S
H
SiNTESE Rea~ao
de Biginelli
Essa rea\aO e muito simples, envolve a condensa,ao de tres componentes e e cata!isada por acido, ureia(tio), aldeidos e f'l-oxoesteres ou compostos 1,3-dicarbonilicos.
186
Diidropirlmidin-2(1H),nas
A principal desvantagem desta sfntese secundarias (30--40%).
e o baixo rendimento das pirimidinas, principalmente devido a ocorrencia de
rea~oes
Me~Cl
+
0
Me Rea~ao
0
de Atwal
Esta a borda gem baseia-se na rea,ao de a-arilideno-~·oxoesteres com S-(4-metoxibenzil)isotioureias ou 0-metilisoureias na presen~a de bicarbonato de s6dio, seguida pela transforrna~ao do 2-(4-metoxibenziltio)- ou 2-metoxi-1,4-diidropirimidina-5-carboxilaro em 2-tioxo- ou 2-oxo-1 ,2-1 ,2,3, 1-tetmidropirimidina-5-carboxilatos.
R
NH2 XhNH + I ~
R
0
X> ---
0
R2
R:Y( = 4-MeOC 6H4 CH;
0
R
0
·=l'~ --- "'·X·, xAN
X)l.N I I H ~
R2
I H
R2
com a-azido ou a-tosil tioureia
Estes compostos tambem podem ser obtidos pela rea,fw de a-azido, de a-tosil tioureias substilUidas, de uneias com enolatos de s6dio de ~-oxoesteres ou de compostos 1,3-dicarbonilicos, seguida por desidrara,ao e catalisada por acido, das 5-acil-4-hidroxiexaidropirimidina-2-tionas.
R
0
fi-.N;,_Z Na )l.R +-
~
X
~.
+ NH2
0
R2
1
-NaZ
Z= N3 , Ts X=O,S
Uma varia,ao da rea,ao anterior envolve a preparai,'ao previa de a-tosil tioureias substituidas e un§ias, seguida pela rea,ao com o enolato de potassio de compostos 1,3-dicarbonflicos, acidifica,ao (TsOH) e refluxo da mistura reacional.
KOH EtOH
Rea~ao
de Sidler e Hu
Sidler e Hu desenvolveram uma metodologia mais sofisticada para a sintese de diidropirimidin-2(1H)-onas, empregando TiiF e catalisadores acidos, tais como: BF3, 0Et2, CuCl e HOAc para que a rea~iio tenha born desempenho. Na ausenda dos catalisadores, a rea~ao ocorre somcnte com rendimentos moderados.
z
CuCI, AcOH THF, refluxo
l
l
CAPITULO
30
/
Ion Pirilio 0 ion pirfUo possui a estrutura de um hexagono planar ligeiramente disrorcido, com as liga<;iies C-C e C-0 quase com o mesmo comprimento.
Q A influencia do oxigenio-oxonico e especialmente sentida nas posi~6es do anel C-2, C-'i e C-6 e em seus especrros de ressonancia de 'H e 13C. Observam-se deslocamentos para campo mais baixo que no ion piridinio iso-'ITeletronico. Por esta razao, a disrribui~:ao da densidade de eletrons -rr no ion pirilio pode ser representada pelas estrururas mesomC:ricas.
[~--·. e).-·. ~e)-·. 0] 0 perdorato de pirflio forma cristais incolores que sao propensos a hidr61ise e decomp6e-se explosivamente a 275 °C. Pode ser obtido arraves de ions pirimidinio subsrituido com N-aceptores (por exemplo, pelo complexo SO,) sob tratamento com NaOH seguido pela adi<;ao de HCIO,. Primeiwmente, o sal de s6dio de cor laranja do aldeido glurac6nico e formado e cicliza arraves da especie protonada.
NaOH
0&
CIO~
Os sais de pirilio sao intermediarios vantajosos para a forma~:ao de uma serie de sistemas carbociclicos e heterodclicos. Nesras prepara~:oes, a sequencia nucleofilica C-2 abertura/recicliza,ao e rearividade da cadeia lateral sao usadas.
REA<;:6ES
Nitrometano e fosforana 0 ion 2,4,6-trifenilpirilio reage como nitrometano para fonnar uma dienona. Segue-se uma condensa,ao intramolecular nitroaldol, formando 2,4,6-rrifenilnirrobenzeno. Pelo caminho da fosforana, a a~Ciio do fosforileno produz o 1,3,5-trifenil benzeno 2-substitu(do.
ii CsH 5
CsHs
c~oo,
CsHs
I·BuOK
~
HsCa
0
CsHs
e
CsHs
HsCs
N02
-HzO HsCs
CsHs N02
CsHs
CsHs
(C,H,),P=CHR
CsHs
HsCs
P(C,H,),
-(C,H5),PO
CsHs
HsCa R
Derivados do benzeno podem tarnbem ser obtidos dos sais de pirilio, os quais sao substituidos por R-CH, nas posi,;Cies 2- ou 6-. Jsso e feito no C-2 pela adi<;ao de Ions hidr6xido, levando para uma condensa<;iio intmmolecular ald61ica catalisada por base. A rea<;iio produz fen6is altamente subslituidos que incorporam o carbona R-CH 2 no anel benzenico.
n
R'
R'
R'
0
(j)
R'
CH 2R
0
R' R
Rea~ao
-H20 R'
OH R
com anion clclopentadienila
A forma<;ao de azulcnos pela ciclocondensa<;iio de anions cidopemadienila e urn exemplo de s!ntese com sais de pirflio (s!ntese de Hafner). 4,6,8-Trirnetilazuleno e produzido pda tel'cao entre sais de 2,4,6-trirnetilpin1io e ddopentadienato de s6dio, resultando na abenum do anel no C-2, seguido pelo fechamemo do anel do sistema ciclopentadienila, o qual e um provavel intem•edi5rio.
---~-~------·
-NaX
CH3
190
ion Pin1io
Rea~ao
com amonia
Sais de pirnio formam piriclinas com amenia, enquanto sais de pirimidinio sao obtidos de aminas primarias.
R
R R
~R I R
A conversilo no sistema piridinico ocorre prontamente e sob condi~oes suaves. Hidroxilaminas, adlidrazinas e ureias rambem produzem derivados piridinicos. Porem, aminas secundarias formam derivaclos anilina com ions pirilio sob as condi~oes descritas para o exemplo: condensa~ao ald6!ica intramolecular catalisada por base.
n R'
R'
0
HN~ CH3
®
Rea~ao
R
R'
---H-20-R'~NR,
R
com sulfito de s6dio e fosfana
Outros heterociclos podem ser construidos por meio de ions pirflio. Por exemplo, o sulfito de s6dio diva o anel no C"2, resultando na forma~iio da dienona e do tiolato que, sob tratamento com acido, recicliza para formar o sal tiopirilio. Fosfanas, por exemplo, P(SiMe),, podem deslocar o oxigenio do pirilio nucleofi!icamente, uma rea~ao que foi usada para a sintese de fosfabenzenos.
0
Rea~ao
s
com hidrazina
A adi,ao de nude6filos na posi~iio C-2 do ion pirilio pode taml~m conduzir a expansiio do anel para urn heterociclo de•sete membros. Assim, sais de 2,4,6-trifenilpirilio reagem com hidrazina, formando 4H-1,2-diazepino.
Rea~o com aJjda Sais de 2,3,5,6-tetrafenilpin1io adidonam azida e produzem 2-azido-2H-piranos que, sob forolise, rearranjam para a azirina com elimina,ao de N,. 0 ultimo recicliza termicamente para formar o derivado oxazepino:
A reatividade da cadeia lateral do ion pirilio permite a sintese de corantes cianina com pirilio ou sistemas 4H-pirano como grupos terminais. Neste caminho, o corante e produzido pela formilarao de Vilsmeier do ion 4-metilpirOio e gera o formilmetileno-4H-pirano seguido pela condensa,iio ald61ica com uma segunda molecub do sal de pirilio.
A
REA<;:6ES Rea~ao com nucle6filos Entre as rearoes dos sais de pirilio, a adi1'1iO de nucle6filos nas posi<;Cles do anel 2/6 e 4 e rea106es subseqiientes predominam. 0 ponto de ataque e a natureza dos produtos dependcm das propriedades estericas e eletronicas do nucle6filo e dos substituintes no anel; por exemplo, ions pin1io rea gem em aleaH aquoso, fonnando 1,5-dionas ou seutaut6mero en6lico.
0 ataque do nucle6fdo no C-2 e na forma,ao de 2-hidr6xi-2H-piranos ocorre primeiro, seguido pela abertum elctrociclica do anel, produzindo os produtos cn6licos e dicarbonDicos. Esta abertura de and, que no coso do ion pir!lio nao suhsti-
192
ion Pin1io
tuido ja ocorre com H,O, e reversivel; por exemplo, acidos reconstituem os sistemas pirilio a partir dos produtos en6lico e dicarbonflico. 0 ion 2,4,6-trifenilpirflio sofre adi~CaO nos C-2 e C-4. Por exemplo, met6xido produz 2H- e 4H-piranos met6xisubstituidos.
0 ion 2,6-difenilpirilio sofre principalmente adi~CiiO no C-4. Existe alguma evidencia de que a dire,ao da adi~CiiO esta sujeita ao controle cinetico e termodinamico; assim, 4H-piranos sao observados quando met6xido e adicionado a baixa temperatura, enquanto os produtos de abertura de anel, que derivam de uma adi,ao primaria no C-2 no 2H-piranos, cx::orrem
a alta temperatura.
0 ion pirflio reage com compostos com CH-acidos e arenos ativados como nucle6filos para formar novos sistemas pirilio com desidrogena,ao. Por exemplo, o sistema seguinte e produzido pela rea,ao com Jl'.metilindol, que corresponde a uma rea,ao de substitui~Cao formal.
CsHs
Rea~6es
com reagentes organometalicos
Compostos organomet{tlicos, quando adicionados aos ions pirilio, predominantemente formam 2H-piranos que tautomerizam e formam dienonas. Cloreto de benzilmagnesio e uma exce,ao que, por razoes desconhecidas, gent 4H-piranos.
Rea,oes dos ions pirilio com nucle6filos que, primeiramente, levam a 2H-piranos, seguidas pela clivagem do anel e que conduzem as dienonas, sao importantes na quimica preparativa. Sobre o fechamento do anel, que ocorre com incorpora,ao do centro nucleofflico, novos sistemas carbodclicos ou heterodclicos sao produzidos. Este prindpio de rea,ao tern muitas aplica<;:6es sinteticas.
0 Nu Esta rearividade basica dos ions pirilio e revertida por subsrituintes doadores nas posi\6cs 2-, 4- e 6-. Por exemplo, ions 2-aril-4,6-bis(dialquilamino)- e 2,4,6-tris(dialquilamino)pirilio sao estaveis a ataque nucleofilico, porem silo facilmente substituidos por eletr6filos (HNO/H,S04 ou Brt::N/i\JCIJ.
Este comportamento provavelmente ocorre devido ao fato de ions pirilio com substituimes doadores nao possuircm a estrutura de sistemas ciclicos de 6e· 1r deslocalizados. Grupos alquil nas posi\0eS 2, 4 e 6 do sistema pirilio mostrnm marcada acidez no CH. A a\iiO de bases causa a desprotona~o de grupos CH ligados ao and, formando 2- ou 4-metilenopiranos:
Os atomos de carbono terminal dos sistemas en61icos podem ser atacados eletrofilicamente, o que c vantajoso por pennitir a forma,ao de liga,oes C-C (condensa,iio ald6lica, condensa,ao de Claisen) e exemplificar a reatividade de cadeias laterais em sistemas heterocidicos. A estabiliza,ao conjugada sirnetrica do sistema 4-metileno pidinico favorece o ataque eletrofnico sobre o substituime 4-alquil. Por exemplo, o sal 2,4,6-trimetilpirflio sofre condensar,:ao ald61ica seletiva com benzaldeido produzindo somente o derivado 4-estiril.
0
CsHs-'(' H
ion Pin1io
SiNTESE As sinteses dos sais de pirilio usualmente ocorrem pela ciclocondensa~ao de sistemas 1,5"dicarbonilicos. 0 nivel de oxidar;ao do ion pirilio e obtido pela eliminar;ao de um fon hidreto ou de um grupo de pmtida apropriado.
Compostos 1,3-dicarbonilicos Cornpostos 1,3"dicarbonilicos e rnetil aril cetonas condensam em anidrido acetico na presenr;a de acidos fanes, for" mando sais de pirflio 2,4,&-trissubstituidos.
Pent"2"ene"l,5"dionas sao intermediaries nesta rea<;ao. A varia(;iio desta sfnrese
HX
»Re Gl
X
l
l + H(t)
OR
'l-H20
l-HOR ''
-~--~-~~.t
R No primeiro passo, o ester ortof6rmico transforma a metil cetona, via urn ion carboxonio HC'(OR),, em uma alcooxienona. Esta adiciona"se a uma segunda molecula de metil cetona e forma 3-alco6xi-1,5-diona, que cicliza com elimina<;ao de ROH.
Sfntese de Balaban Derivados propenicos produzem sais de pirflio pela dupla acilar;ao com doretos de acido ou anidridos na presenp de acidos de Lewis, ex.: AICI 3•
0
R3-{
Cl
AICIJ
AICI~
Esta sintese envolve uma sequencia medlnica complexa. Primeiro, o alqueno e acilado para produzir o intermediario cationico, seguido pela desprotona>iio e formando o enoL Outra acilal'ao fomece o sistema cationico 1,5-dicarbonilico que, por desidrata,ao, e transformado no sal de pirilio. A forma,iio do produto pode ser controlada pelo uso de acido de lewis. 0 uso de alcoois ou compostos halogenados para a gera,ao in situ de alquenos e uma varia'"o irnportantc da simese de Balaban.
Sfntese de Dilthey Quando reagida corn metil aril cetonas em anidrido aci'tico, na presenl'a de aceptor de hidreto, por exemplo, FeCI,, chalconas produzem sais de pin1io trissubstituidos.
Pentano-1,5-dionas sao forrnadas pela rea\'30 de adi<;ao de MichaeL Em um mctodo preparativo simples, duas moleculas de metil cetona condensam com um alcleido scm um hidrogcnio a por meio de ;\cido forte e agcmes desiclratantes, formando sais de pirilio simetricos com substituintes iclenticos nas posil'iics 2- e 6-.
CAPiTULO
31
Cumarina
A cumarina, de p.f. de 68 'C, e urn composto cristalino e incolor que ocorre em varias plantas, como na lavancla. A cumarina foi preparada a partir do salicilaldeido por uma rea~;ao de Perkin ou pela ciclocondensa~;fw de 1,1· ·· · dimorfolinoeteno.
-0
8
m :~?"----~
/"oI
N
0 () 0
Muitos produtos naturais contem a estrutura da cumarina: a esculatina e extraida da castanha-cle-cavalo e o psoraleno da planta indiana Psora/ea corylifolia.
HO HO
0 esculatina
psoraleno
Furocumarinas sao fotoquimicamente ativas. Isto e, sob irradia~;ao de luz ultravioleta, induzem processos na celula, os quais aumentam a pigmenta~;ao da pele e a inibi~;ao eta divisao celular. Psoralenos sao usados no tratamento da psoriase. As aflatoxinas sao ahamente t6xicas~ assim como os derivados carcinogenicos cia cumarina de estrutura complexa, como a aflatoxina B1 . E formada como um metab6lito secunclario pelo Aspergillus jlavus que ocorre em alimentos embolorados, como, por exemplo, o amendoim.
Cwnarina
H
197
aflatoxina B,
OH
OH
varfarina
dicumarol
REA<;:6ES Rea~oes
de adi~ao
As rea~oes caracreristicas das cumarinas sao as adi~6es aos carbonos das duplas liga~oes C-3/C-4 e a abertura nucleofilica da fun~flO Jactona. Desra forma, o bromo reage formando o dibrometo que, posteriormente, elimina HBr pela a~ao de bases, Jevando a forma<,:iio de 3-bromocumarina.
Br Br -HBr
0 Rea~ao
0
OCX 0
Br
0
na carbonila
Eletr6filos muito reativos podem ser atacados pelo oxigenio carbonilico da cumarina. Por exemplo, o sal de Meerwein [Et;O]Bf., eferua 0-alquila~ao, levando ao ion benzopirilio.
q}OEt BF~ fons hidr6xido abrem o anel da Jactona da cumarina e formam o dianion do acido (Z)-o-hidroxicinamico (acido cumarfnico) que recicliza quando e adicionado ;ici
~cooe ~oei
l
(CH30)2S02
~cooe
~oe
~02CH3 OCH3
198
Rea~ao
Cumarina
de rearranjo
0 rearranjo da 4-clorometil cumarina para o :kiclo 3-acetico cumarona em meio b<'isico aquoso est<'i mecanicamente
relacionado a esta rea,ao. Jsso ocorre via cicliza'"o SNi do fenolato no acrilato, o qual isomeriza.
+NaOH -NaCI
0
cooe Cl
-------· -Cie
SiNTESE Rea~ao
de Pechmann
A rea,ao de Pechmann compreende a ciclocondensa,ao de fen6is com fortes.
c
~-cetoesteres
sob influencia de acidos
·------,
R
''
R
OH
'
! H@
0
i-H20 HO
H@i
'' ''
I
''
__________ .,. COOR -ROH
''
L----»-
R
'
____ .J
0
OH
0 curso deste processo corresponde a uma rea,ao S,Ar do fenol com o grupo carbonilico do ~-cetoester presumivelmente protonado. E seguido de uma lactoniza,ao e elimimt~Ciio de H20, produzindo o sistema cumarinico. Outra alternativa emprega a adi~Cao de eteres fen6licos o-metalados e ester alcoximctileno mal6nico no primeiro passo. 0 tratamento com acido e seguido pela remo,ao do grupo fen61ico protetor, lactoniza~Ciio e elimina~Cilo de ROl-l para fonnar 0 ester cumarlnico,
OR COOR COOR OR1
H@ -(():COOR c/" -
R ~
I
0
0
Esta modifica,ao permite um ataque regiosseletivo do 1,3-biseletr6filo nos fen6is substin1idos que nao sao freqiientes na sintese de Pechmann.
Sfutese de Knoevenagel Ocorre atraves da cidocondensa<;ao de o-hidroxibenzaldeido com compostos metilenicos reativos (ester mal6nico, ester cianoacetico e malonitrila) na presem;a de piperidina e outras bases.
H
oC:
O
OH
+
p~ridina
(X COOR
HzO
~X
X OH
OOR -HOR
~"A 0 0
X= CN, COOR, CONH2 etc. No curso desta rea;;ao, derivados do acido 3-carb6xi-cumarlnico sao formados. Estas slnteses ocorrem sob condi\'t1es mais suaves que a condensa<;ao baseada na reai;iio de Perkin, a qual envolve a condensai;iio de salicilaldeidos com anidrido acetico/acetato.
Condensa~ao
de Perkin
A rea,;io ocorre atraves da condensa\'aO de uma o-hidroxiarilcetona e um anidrido na presenq de uma base (acetate de s6dio ou de potassio).
Rea~ao
HO~H I
0
o
R
R1
ProvavelrnecaJtisrno 1." passo @
-HBase
o
oe
~0~
2." passo
TP
-OAc
TP = transferencia de proton
~ -OAc
200
Cummina
Sfntese via acidos propargilicos A condensa~Cii.O de polifen6is e etil ester do acido fenilpropi61ico na presenl'a de cloreto de zinco (ZnCI,) anidro leva
a fornla\'ii.O da correspondente 4-fenilcumarina.
HO
0
Os agentes de condensa~CiiD podem ser: H,SO, concentrado, 1-1 250.1 80%, P,0 5 e acido trifluoroacetico. A rea~Ciio do fenol correspondente, os acidos fenilpropi6licos na presenp de Montmorilonita K-10, a quantidade catalftica de H 2S0 4 concentrado e a irradia~CiiO de microondas levam a forma~Ciio de fenilcumarinas 4-substituidas em altos rendimentos.
Os catalisadores para a condensal'ao de polifen6is e acido fenilpropi61ico sao acidos polifosf6ricos (PPA)- BF3.Et,O, HCl ou HBr e P20 5 - em acido metanossulf6nico, alem de urn a mistura de PPA e triacetato de t:ilio.
HO
cat.
0
A cicliza~CiiD de JHoluilfenilpropiolato empregando HF a 0 oc forma 6-metil-4-fenilcumarina.
0
cat. Me
Rea~ao
de Ponndorf
A rea~CiiO de fen6is com acidos maleicos, fumaricos ou ainda cini
I
""'-
1
0
HOUOH +
OH
HO
H,SO,
12 ,
0
AcOK
AcOH
CsHs Alternativamente, 3,'1-diidro-4-fenilcumarinas podem ser preparadas em altos rendimentos pela
rea~Ciio
de fen6is subs-
titufdos e
Rea~ao
de Houben-Hoesch
A condensa~CiiO de resorcinol e a nitrila do
Mecanismo
cloreto de imino
~::r;~--- [R-~=l:HI2]
ctl,
H
ZnCI2
complexo ion iminio acido de lewis
Rea~ao CsHsCH=CHCN, H w lO ZnCI2, HCI ~
I
'HUOH
PdiC --------, HO t
0
CH
I
s s
~
IC HsCOCH2CN,
I
6
ZnCI2, HCI
. HCI
~
CsHs
H20
,H, Rea~ao
de Wittig
A rea~;ao de Wittig inclui a condensa~ao de 2-hidroxibenzofenonas e etoxicarbonilenetrifenil fosforana em benzeno.
Rea~ao MeOY'(OH
~0 R
Mecanismo MeO
MeO
R
oxafosfetana
E~M,_o__ R
MeO
0
R
CAPITULO
32
2H-Piranona
A 2H-pir~nona, de p.e. de 208 °C, e um lfquido incolor, e produzida pela descarboxilai;iiO do acido 2-piranona-5carboxilico (acido cumarico) e tambem pode ser obtida pelo rraramenro do acido matico com H,SO,, envolvendo autownclcnsafiiO do acido formilacetico produzido como intermediario.
Clo 0 acido deidroacetiw (3-acetil-4-hidr6xi·6-metil-2-piranona) e obtido pela autowndensa~;iio do ester acewacetico na prescno;:a de Na,CO,.
0
(co2+R
A
°
}
( "' C02R
Na2C03
OH
0
J.~
-ROH
0
0
OH
13ufadienolidas sao ester6idesA/B-cisou l:J.', BIC-tram- e CID-c.S. Sua forma caracteristica e Un:t.12-piranona substituinte no anel D. A bufa!ina e a bufotalina owrrem como esteres da suberilarginina na secres;ao de sapos venenosos (ex.: Bujo bujo). Escilarigenina e helebrigenina ocorrem como 3-0-glicosideos na cebola-do-mar (Urginea maritima) e na rosa-de-natal (Hellebonts niget), respectivamentc.
0
0
p
0
0
0
HO
= OAc) bufalina (R = H)
bufotalina (R
HO
helebrigenina escilarigenina
211·Piranona
203
As bufadienolidas sao cardiot6nicas e tern ac;ao inotr6pica positiva, isro e, aumenta a fon;a da contrac;ao do musculo do cora<;ao. As 2-piranonas esrao sujeitas a (1) forma<;oes de anel catalisadas por base e (2) rea<;oes de Diels-Aider, permitindo a prepara<;ao de derivados do benzeno altamente substituidos. Sob tratamento com KOH/metanol, 6-fenaciJ-4-hidroxipiran-2-onas formam benzoil-floroglucinoL
OH
OH
-
0
OH
H
0
OH
KOH CH30H - - ' - - -......
0
0 A isomeriza;;ao do fmion, an:llogo ao rearranjo de Dim roth, e provavelmente o passo-cbave nesta rea<;ao. Uma aplica<;ao deste prindpio de rea<;f
Em uma variac;ao intramolecular dessa reac;ao, o uso de alquenos estericamente definidos pcrmitc a constrw;:ilo estereosselctiva de centros estcrcogenicos de heterocidos de 6 membros, como rnostrado no seguinte exemplo para a sintese da ioimbina:
0 OR SfNTESE Ciclocondensa~ao A ciclocondensa<;1io cmalisada por base de alquinonas com esteres mal6nicos, ou 1 ,3-dicetonas com acidos acetilenicos, produz esteres do acido 3-carb6xi-2-piranona ou 5-acil-2-pimnonas. rcspectivamente.
204
2H-Piranona
-HOR
~· R
Rju
Ar I
cIll c
NaOR
-~-0 6ooR'
I
0
R
COOR'
Os primeiros passos sao adi~OeS de Michael levando aos intermediarios esteres o-oxopenten6icos que fornecem sistemas 2-piranonas via enoliza~ao e forma~ao de lactona. '
OS
h
Esteres crotonicos Esreres crot6nicos (nao substituidos ou -y-subsrituidos) condensam com esteres oxalicos sob catalise basica, resultando no ester o-oxopentan6ico. Em :kido, ciclizam para esteres 6-carb6xi-2-piranonas que, via hidr6lise do ester, seguida pela descarboxila~o, fornecem as 2-piranonas.
~
KOH_,. + COOR' __
yOOR'
-R'OH
~ :D ~ R'OOC
0 COOR'
-R'OH
~
R'OOCAOAO
COOR' (!)
1) H20, H
2) /':,, -C02
Xla
Ester acetoacetico 0 ester acetoacetico pode ser -y-acilado via seu dianion pelos esteres c-.Jrboxilicos em uma condensa~ao de Claisen para diceto esteres. Ciclizam sob tratamento com CF,CO,H, levando a 4-hidr6xi-2-piranonas 6-substituidas.
+
R-COOR'
~0
En6is de piridinio Betainoen6is de piridinio reagem com ciclopropcnonas e produzem 2-piranonas 3,4,6-substituidas.
Rea~ao
2H·Piranona
205
Mecanismo
Num primeiro momento, ocorre a adi<;lo de Michael da ilida do piridinio a ciclopropenona. lsto e seguido pela do intermediiirio com elimina~ao de piridina formando o cetoceteno que, via fechamento do anel, produz a 2-piranona. flidas de sulf6nio e fosf6nio podem ser usadas em vez de en6is de piridinio betainas. reorganiza~ao
CAPITULO
33
3,4-Diidro-2H-pirano
0 3,4-Diidro-2H-pirano e 5,6-diidro-2H-pirano sao os oxo-analogos do derivado cicloexeno do 2H-pirano. 0 3,4-diidro-2H-pirano urn liquido incolor, de p.e. de 86°C, obtido pela desidrata~ao catal!tica do alcool tetraidrofurfurilico, e este ultimo e obtido pela hidrogena~ao do furfuraL
e
0 lrid6ides, uma classe de monoterpenos heterobicfdicos, sao derivados de 2-hidr6xi-3,4-diidro-2H-pirano com um anel 3,4-metilpentano fundido. 0 iridodial, como em um enol !acto!, est
0
H
H
e
Em produtos naturals, o grupo 2-hidr6xi protegido na forma de urn glicosicleo ou um ester. Os clois principios amargos- loganina, encontrado no feijao-cle-bode (Menyanthes trifoliata), e gentiopicrosiclo, encontraclo na raiz cia genciana (especie Gemiana) siio clerivados do irododiaL Os sedatives valepotriates obtidos da valeriana ( Vale1icma officina/is), como valtrato, isovaltrato e didrm·altrato, siio triesteres dos alco6is insaturados irid6ides contendo um anel oxirana reativo.
HO~co,cH, .
H
0 OGiuc
logan ina
gentiopicrosido
valtrato, isovaltrato
0 H
secologanina
didroval!ralo
3,1-Diidro-2H ·mno
207
A secologanina e um precursor-chave na biogenese alcaloidal da qual aproximadamente 1.000 alcal6ides (indo!-, cinchona-, ipecacuanha-, pirmloquinona-alcal6ide) fazem parte.
Ibw;:oES 3,4-Diidro-ZH-piranos mostram real,i)es de sistemas de liga¢es duplas ricas em eletrons. Por exemplo, a adi9Jo cletromica de HX e HOX (X balogenio) tambem ocorre na hidrobora,ao seletiva com reagentes assimetrkos.
CXBr 0
C("
OAc
0
Cicloadic;:ocs [2+1], [2+2] e [4+2] tambem sao posslveis. A rea,ao do 3,4-diidro-ZH-pirano com didorocarbeno para gerar 0 aduto e seguida por desidrogena9Jo e resulta na aberrura do anel, formando 0 sistema 2,3-diidrooxepino que e de interesse preparative.
0
CHCI 3 ,Na0H
()x 0
CI
quinolina
Cl
145 °C
··o-·Cl 0
Alco6is e fen6is se adicionam sob catalise acida e formam 2-alquil(aril)-oxitetraidropimno. Estes acetais cfclicos sfto estaveis as bases, mas susceptiveis a bidr61ise ate com acidos diluidos. Fun9">es OH podem ser bloqueadas pelo uso de grupos protetores na forma do correspondente tetraidropimno (TIIP).
0 0@
ROH TosOH
Q
H20,H®
+ROH
0
0 OR i-H®
iH®
Q
OH
~
i
ROH
Ov" I® H
3,4-Diidro-2H-pirano e oxidado por HNO, e produz acido glutarico. Tambem pode scr diidroxilado por OsO/H,O, para o correspondente 1,2-glicol. A ozon61ise leva ao hidroper6xido que pode ser tmnsfonnado no aldeido (por rea~ao com (11-BuO),P) ou no ester, por rea~ilo com TsCI.
c
COOH
HN03
0
Os04, H202
CXOH OH
0
lo3 CH30H eCHO
0 HAO
TosCI (n-Bu0)3P aOOH piridina CH 3 -40°C 0
~0
CC02CH3
0
~0
208
3, 4-Diidro-21-I-pirano
SfNTESE A simese de 3,4-diidro-ZH-pirano e feita pelos segulntes metodos,
Compostos carbonilicos a,j3-insaturados Compostos carbonilicos a,~-insaturados sofrem cicloadio;:oes [4+2] com vinil eter que resultam na forma\'ao de 2-alcooxi3,4-diidro-2-piranos.
Sais de 4-aciloxibutilfosfOnio Sais de 4-aciloxibutilfosfonio produzem diidropiranos 6-substituklos pela rea¢o intramolecular de Wittig.
Rea~;ao
Mecanismo
_..., (C6Hsh~;c('l ~ _) -PO(C6Hsh ~~ R
0
('!
0 composto de partida e obtido do 1,4-dibromobutano por uma sucessao de rea¢es com trifenilfosfano e carboxilatos. Esta cicliza(:ao e urn dos poucos exemplos da conversao de urn grupo ester carbonilico em uma especie oleffnica por uma ilida de f6sforo.
Hetero Diels-Alder Uma reao;:ao intramolecular de hetero Diels-Aider de compostos carbonf!icos a,~-insaturados, como urn derivado do citronelal, re.sulta em 3,4-diidro-ZH-pirano esuuturalmeme complexo; porexemplo, o sistema derivado do tetraidrocanabinol.
CAPITULO
34
Cromona 0
o6 A cromona (4H-cromen-4-ona·, ·4H-1-benzopiran-4-ona) e um composto, parte de uma cbsse importante de composlos heterocidicos comendo oxigenio com urn anel -y-pirona benzoanelado. Este sistema heterociclico eencontrado no reino vegetal, mais frequemememe como derivados !lavona (2-fenilcromona. !b), flavonal (3-hidr6xi-2-fenilcromona, !c) e isoflavona (3-fenilcromona, !d), os quais formam o grupo dos !lavon6ides - pigmemos de flores e frutas. Estes compostos exibem varios tipos de atividades biol6gicas e sao usados como substrates na prepara~ao de muitos farmacos, incluindo alguns amicancerigenos.
0
R2 1
2
=
1
2
R =R H (a); R =H, R = CsHs (b); 1 2 1 R OH, R2 =C6H5 (c); R =C6H5 , R = H (d).
=
REM,;:6ES Cromonas e flavonas mostram analogias em suas rea<;6es com a piran-4-ona; por exemplo, comportam-se como sistemas 1,3-dicarbonilicos. Protona<;ao e alquila~ao ocorrem no oxigenio. 0 ataque eletrofilico ocorre no anel da 4piranona desativado na posi<;ao 3; por exemplo, a aminometila<;ilo pode ser executada nas condi<;oes da rea,;ao de Mannich. 0 sistema cromona comporta-se como um aceptor de Michael frente a nucle6filos. Normalmeme, o ataque ocorre no C-2 e e menos frequente no C-4 e, ap6s a adi~ao, frequentemente conduz para transforma~oes no anel. Como exemplo, o anel da 4-piranona e aberto por :ikali aquoso com adi,;ao de H,O, formando o-hidroxifenil-1,3-dicetonas. Subsequente diva gem com acido produz as o-hidroxifenil Cetonas OU OS acidos carboxilicos OU 0 acido salkiJko e as cetonas.
210
Cromona
Pela clivagem do anel, aminas primadas e secundarias tambem podem levar a enaminonas que, sob tratamento acido, retornam ao sistema cromona.
0 +RNH 2
NHR
OH Cromonas comportam-se similarmente frente ahidroxiamina e as hidrazinas. A abcrtura do anel via C-2, seguida pela recicliza,ao e formando az6is, e de interesse preparativo. lsto e dernonstrado pela rea,ao da cromona com fenilidrazina que leva para a fenilidrazona ou (via eneidrazina) ao pirazol.
0
0 °C solvente Adi9ao 1,4
d.
~ NH.--NH, C Hs 6
OH
b,
1-H20
C5Hs-.,_
N-N
OH A abertura reversivel do anel do sistema cromona, formando o-hidroxifenil-1,3-dketonas, pode tambem ocorrer por
cat
~ H@,+H~ ~lRJ;UAr ~OH
UJ(Ar
SfNTESE A s!mesc de cromonas e flavonas usualmente pane de o-hidroxiacetofenonas e elas podem ser preparndas tanto sob condi1=6es 5ddas como basic:~s.
Acido de o-hidroxiarill ,3-dicetonas 0 mctodo mais imponame e a cidiza<;iio cmalisada por acido de o-hldroxiaril 1,3-dicetonas, obtido de o-hidroxiacetofenonas, especblmente em sua forma protegida 0-silil, por uma condensal,iio de Claiscn.
Rea~ao
(J(cH, 0
R1
OR R = H, Si(CH3l3
Cromona
211
Mecanismo
,,o(c~
0
0
RONa -HOR
R =H. Si(CH3)3 ~H
0
Lu
R'
Rearranjo de Baker-Venkataraman Uma rota simples para 13-dicetonas e a isomerizas;ao catalisada por base de o-aciloxiacctofenonas que sao facilmente obtidas pela 0-acihll;iio de o-hidroxiacetofenonas.
Rea~ao
0
Mecanismo R2COCI pi rid ina -HCI
0
0
-HzO
0 rearmnjo de Baker-Venkatamman pode ser visto como uma mig~•(:aO 1,5-acila no enolato e e de gmnde valor na sintese de flavonas.
Sfntese de Kostanecki-Robinson o-Hidroxiacetofenonas podem ser C-aciladas por acidos alifalicos na preSC!l\'3 do correspondente sal de sodio (via 1.3dicetonas) e entilo ciclizadas para cromonas. Este metodo preparativo tem alguns inconvenientes como :1 0-acila<;iio competitiva do material de panida e sua condensa<;ao aldolica le\·ando a cumarinas.
212 Cromona
0 (R2C0)20 R2COONa -2 H20
0
R2
cromona
ex.: R2 = CH3
0 cumarin a
Cicliza~ao
oxidativa de chalconas
Esta rea,ao envolve adi,ao de Michael intramolecular, possivelmente catalisada por acido do gmpo OH fen61ico, resultando em uma cicliza,ao para formar a flavonona que sofre desidrogena,ao e gera a flavona.
0
0
roA-r
Ar
--2H-roA,
CAP1TIJLO
35
Quinolina Dais importantes heterociclicos bicfclicos de seis membros, contendo urn nitrogenio fundido a um anel benzenico, siio a quinolina e a isoquinolina. Estes nucleos sao comuns em drogas de ocorrencia sintetica e natural. 0 ion quinolizinio e uma especie carregada.
co co
N
N
ion quinolizinio
quinolina
isoquinolina
0 nucleo qulnolinlco esta presente em viirios grupos de alcal6ides (quinina) e em urn nomero considecivel de produtos sinteticos com importancia fislol6gica, tais como o antimalarico plasmoquina, o corante cianina, e em reagentes analiticos, como a oxina (8-hldroxiquinolina).
HN-N,,
OY"'l N
.G
RG-12525
:::,.._
N'
N
HO
I 0
antialergico antiasmatico topolecan cloridrato
----(\
HO·~;
_)
0
(tratamento de cancer)
A quinolina, de p.e. de 237 'C, e urn llquido incolor de odor caracteristico e foi primeiramente obtida pela degradat;iio alcalina do alcal6ide cinchona (Gerhard, 1842). Possui urn momenta de clipolo (fl.~ 2,16 D) mais baixo que o da piridina (fl.~ 2,22 D) e da isoquinolina (fl.~ 2,60 D). A quinolina, devido ao nirrogenio estar fundido a um anel benzenico, e uma base mais fraca (pKa ~ 4,87) do que a isoquinolina (pKa ~ 5,14). 8-Hidroquinolina (oxina), de p.f. de 75 °C, contem uma liga\iiO de bidrogenio intrJmolecular e e usada como um reagenre complexante e precipitante para muitos ions metalicos em quimica analitica. E obtida via sintese de Skraup, partindo do o-aminofenol. Acido 4-hidroxiquinolina-2-carboxilico (acido kinurenico) foi isolado da urina de cachorros (Liebig, 1853). E urn produro metab61ico do triptofano. Os aical6ides da casca da cinchona sao produtos naturais que conrem a estrutura quinolinica. Exemplos sao OS pares diasteroisomerkos quinina/quinidina e dnchonina/cinchonidina, nos quais a unidade 4-metilquinolina esta ligada a um sistema quinudidina vinil-substitu!da (1-azabkiclo[2.2.loctano). A carnptotecina, um alcaloide quinolinico altamente r6xico. foi isolada da madeira da arvore chinesa Campboteca acuminata (Nyssaceae).
'I
!
214
Quinoli11a
HO•. ,
H1,,
'··
...
R ,&
N cinchonidina R = H quinina R = OCH 3
=
cinchonina R H quinidina R OCH 3
=
h
N
camptotecina Muitos derivados quinolinicos sao imporwntes agentes biologicamente ativos. 8-Hidroxiquinolina e alguns de seus derivados halogenados sao usados como anti-septicos. A cloroquina e urn dos velhos, mas ainda imporrantes, antimalaricos. 0 acido N-alquil-4-quinolona-3-carboxilico e sistemas derivados sao constituintes antibacterials, tais como o iicido nalidfxico e a ciprofloxazina. 0 sal de pirvinio (como pamoato) rem aplica,ao como antihelmintico.
0 F
("N
HN~
ciprofloxazina
I cloroquina
sal de pirvfnio CH
3
,&
Cl
N
0 clerivado do acido quinolina-8-carboxilico (quinmerac) e empregado como urn herbicida para a Galium aparina e ervas daninhas.
h
Cl
N C02H
quinmerac
Quirzolina
215
REA<;6ES Substitui~ao
eletrofilica
Como na piridina, e o nitrogenio da quinolina que sofre protona(:ao, alquila(:ao, acila(:ao com peracidos e oxida(:5o para N-6xido. Rea,aes de S,Ar ocorrem nos atomos de carbona do anel, usual mente menos do que no benzeno ativado. As reatividades relativas das posi,oes heteroaromiiticas foram deterrninadas pela troca H-0 catalisada par acido com o,so,. lsto mostra que o processo S,Ar ocorre via acido conjugado; par exemplo, o ion quinolinio e a seletividade posicional C-8>C-5/C-6>C-7>C-3 foram observados.
Nitra~ao A nitra(:JO ocorre com agentes nitrantes atemperarura ambiente e meio fonemente :\cido que induz a camp! eta Nprotona(:5o, levando para a monossubstitui01o exclusivamente nas posi(:6eS C-5 e C-8 com forrna(:5o dos produtos substiruidos em 5 e 8.
OO·m
5
co "N
8
N
YN/'
11 :
N02
A nitra(:ao da quinolina com HN0 3 em anidrido acetico fornece somente pequenas quantidades de produtos identificaveis, tais como 5 e 8 (
co ,-;
N
Halogena~ao A halogena(:ao ocorre par v:\rios mecanismos e metoclos. Exemplificando, a quinolina, quando bromacla com Br, em H2SO, na presenp de Ag,SO.,, fornece proclutos 5- e 8-monossubstituiclos na propor(:ao de = 1:1.
co
OO·w
,-;
N
1:1
Br
A intera,ao do bromo com o complexo AICI 3 cia quinolina leva predominantemente ao produto 5-substiruido, provavelmeme pela prote(:iio cia posi(:iiO 8; o mecanismo postulado e um processo S,Ar envolvenclo urn cation quinolinio. No entanto, se o bromo e reagiclo com quinolina na presenp de piriclina, e obtida 3-bromoquinolina como unico procluto. Urn mecanismo de adi(:ao/elimina(:ao com uma acli(:ao inicial N/C-2 do bromo e presumivelmente responsavel pela fonna(:ao (an6mala) deste procluto.
r----
:
+ Br
00 ,-;
(j)l
N
1
''
t'
~
..~(j)
~ ) Br
cc~.
Br2 pi rid ina
216
ut11olfna
Sulfona~ao A sulfona~iio da quinolina produz diferentes produtos, dependendo da temperatura de rea~iio. A 90 "C, o acido 8-sulfOnico e predominantemente formado. Ao aumentar a temperatura, aumenta-se a propor~ao do acido 5-sulfonico, o unico produro formado a 170 °C na presen~ de HgS04• A 360 "C, o acido 6-sulfonico eo unico produto gerado pela sulfona~iio. Sob aquecimento, a 300 "C, ambos os produtos (8 e 5) sao transformados no acido 6-sulfonico que representa o produto termodinamicamente favorecido da sulfona~ao. Assim, neste processo de sulfona~ao, a quinolina assemelha-se ao naftaleno em seu produto cinetico e termodinamicamente controlado.
30% oleum
l 300°C
Substitui~ao
nucleofilica
A substirui~ao nudeofilica da quinolina ocorre no anel heterociclico nas posi~oes 2- ou 4-. 0 processo S~r ocorre mais rnpido na quinolina do que na piridina, devido ao anel benzenico estabilizar os produtos de adifiiO por conjuga~ao. A aminafao de Chichibabin procede com amidetos alcalinos em amenia liquida. Nesta reafaO, a quinolina fornece uma mistura de compostos 2- e 4-amino, enquamo a 2-fenilquinolina produz o composto 4-amino.
co 4
N
2
Nf-1:!
A rea~o de Ziegler com compostos organolitios conduz exdusivamente para 2-alquil- ou 2-arilquinolinas. Por exemplo, 2-alquil quinolina e formada com 11-BuLi. Ap6s hidr6lise, os adutos primaries produzem 1.2-diidroquinolinas esraveis que podem ser desidrogenadas por compostos nitro. 0 controle da adi<;ao de RLi ocorre atraves da coordena~o, porque ate quinolinas 2-substituidas formam principalmente prodmos de adi<;ao 2.
H
N Li
m'nolitw
217
A forma~ao de 2-quinolona a partir da quinolina, produzida pela a~ao de hidr6xidos alcalinos a altas temperaturas, pode ser formalmente vista como um processo S,Ar com urn ion hidreto atuando como grupo abandonador.
(X) ~
N
NaOHIKOH 225 "C
ffi: ~
~
.
~
0
H
As rea~oes de S"Ar da quinolina acontecem muito facilmeme na presen,a de grupos de partida, por exemplo, no halogenio, nos carbonos cr ou !3 ou 'Y ao nitrogenio (posi,oes 2 ou 4 do anel). As adi<;6es nucleofllicas na quinolina ocorrem facilmente ap6s quatemiza<;llo do nitrogenio e sao freqiientemente seguidas por rea<;oes preparativas de interesse. Por exemplo, danetos adicionam a posi,ao 4 no iodeto de Nmetil quinolinio e o aduto pode ser oxidado com N-demetilal'llo para formar 4-cianoquinolinas. CN H CN
KCN
-KI
~
U .~.J
oxida!(iio
ll
o6 h
N
CH3
0 cianeto (KCN ou (CR,)3SiCN) adiciona na posi,ao 2- da quinolina, na presen'" de agentes adlantes, usualmente C6H5COCI ou CICO,R, e produz Macil-2-ciano-1,2-diidroquinolinas (rea<;ao de Reissert).
OO
+RCOCI
+CN 6
-c1e
-c1e
N
Os compostos resultantes da rea?
,,0
R-C
'H
A 2-cianoquinolina e obtida da M6xido quinolina pelo tratamento com cianeto/cloreto de benzoib com desoxigena~o e a-substirui,iio. 0 prin1eiro passo e a 0-acila<;iio do M6xido, seguida pda adi\-:lo de cianeto ao ion 1-benzoil6xi quinolinio para formar a 1,2-diidroquinolina que elimina acido benz6ico.
00
KCN CsHsCOCI
--·········~
eN
le
~
~NACN
,0
4
'
t -CsHsCOzH
'
t +C 6 H5COCI
t +CNe
·---·---· -cte
Reatividade das cadeias latera.is Hidrogenios de grupos CH 3 ligados ao anel quinolinico possuem acidez de acordo com a seqliencia 4-CH1>2-CH3»3CH3. Desta forma, 2- e 4-metilquinolinas participam de rea<;oes de condensa~ao, formando liga~6es C-C, catalisadas por acido ou base, tais como condensa~o ald6lica, condensa~o de Claisen ou rea,oes de Mannich.
218
Quina/ina
~?
~
~.~l
Y
N
~..('~
.OEt
~~~
N
0 ' . EtONa
--------------
/csHsCHO
"'EtO~m; "" ··--. '
,
I
'
\
""
''"'
'
C~
AC?_O ,
'
'
CH ''
N
~ 7
0
·
2,4-Dimetilquinolina sofre condensa,ao C-C regiosseletiva que e controlada pela natureza da base. Reagentes alquil litio coordenam-se ao nitrogenio da quinolina e desprotonam preferencialmente o grupo 2-C!-! 3 , enquanto, com dialquilamidetos de lftio, essa complexa,ao nao e efetiva, resultando em desprotona,ao do grupo 4-C!-!3 mais acido. A captura dos carbi\nions formados pe)a adi\'aO a benzofenona produz OS produtOS de adi(OaO 1,2-. CsHs OH CsHs 1) n-BuLi 2) (C6H5 ):,CO
""
N
CH,
A Nquaterniza,ao aumenta a acidez do C-1-l clos grupos 2- e 4-C!-!3 na quinolina. As "anidrobases" formadas ap6s a clesprotona~ao sao usualmente estfl.veis e, como enaminas, estao sujeitas ao ataque eletrofilico sabre o ·grupo CH2 ; por
exemplo, sofrem alquila>iio e acila1=ao.
~
~NACH 2 I CH,
CsH 5 COCI -HCI
~?
Vl--N~),C H I s s CH3
Os mesmos prindpios de rea~ao aplicam-se a forma~ao do corante cianina com grupos heterociclicos terminais, os quais sao importantes agentes sensibilizadores em fotografia colorida. Pinacianol, preparado por condensa,ao do ester ortof6rmico com dois equivalentes do iodeto N-etilquinaldinio, catalisado por base, via aniclrobasc, e um exemplo de quinolina como heterociclo terminal.
~
+ HC(OEtb
-HI -31-IOE!
®N
18 ''
piridina
~
?'
"""'
:::-..
®N 18
!-H(!)
t
• ® OE!
+
N
~
H-C~
OE!
1) adivao
-------------· 2)-HOE!
~
uinolina
219
Oxida~ao A oxida~iio afeta ambos os aneis do sistema quinolinico. Pennanganato em meio alcalino produz clivagem oxidativa do anel benzenico na quinolina, e quinolinas 2-substitufdas levam ao :lcido 2,3-dicarboxil piridfnico (R = H, acido quinolfnico). Por outro !ado, pennanganato em meio acido oxida o anel piridinico com fonna~ao do acido Nacilantranilico.
KMn04 alcalino
R
N
Alquil quinolinas sao oxidadas com dicromato/H,SO,, fornecendo os acidos quinolinocarboxuicos. Se02 oxida grupos 2· e 4-metil nas quinolinas para grupos formil. A conversiio das cadeias laterais pode tambem ser efelllada regiosseletivamente; por cxemplo, 2,3,8-trimetilquinolina pode scr oxidada para o aldeldo.
CH3
~
Se02
CH3
0
~
N
CH3 CH3
t
CH3
H
Redu~ao A quinolina e reduzida a altas temperatur~s e pressao com niguel de Raney como catalisador para fonnar urn sistema decaidro (mistura cis/trans). A pressao atmosferica afeta so mente a especie piridina, produzindo 1,2,3,4-tetraidroquinolina. A hidrogena~:ao seletiva do ;mel benzeno fonna 5,6,7,8-tetraidroquinolina, cmprcgando CF,C0 2H/Pt0 2 como catalisador.
co A quinolina e reduzida por LiAIH, ou hidreto de dietilaluminio com N-coordena\'ao e transferencia de hidreto para a posi(ao 2·, produzindo 1,2-diidroquinolina. Se o rcdutor emprcgado for Li ou Na. em NH, Iiquida, ba forma<;ao da 1,4-diidroquinolina.
LiAIH4 ou Et2AIH
H
(X) ~
N
Li ou Na NH31iq.
H
SiNTESE 0 nucleo quinolfnico
e usualmente preparado por duas roms gerais: C,
(X
N
c
9C Sinteses de Skraup, Dobner von Miller e Gonrad-limpach-Knorr 9c Sinteses de Friedlander e Pfitzinger
Compostos o-aminocinamoU Composros o-aminocinamoil obtidos pela redw;:ao dos correspondentes compostos o-nitro freqlientemente ciclizam in situ, formando derivados da quinolina. Por exemplo, o-nitrocinamaldeido ou cetonas- formam quinolinas e acido
o-nitrocinamico-2-quinolonas. Ocasionalmente, o agente redutor influencia na fomm<;iio do produto; por exernplo, o ester cinarnico em presen(A de ZniHOAc fomece a quinolona, enquanto o trietilfosfito produz a alcoxiquinolina.
R
R
0
reduyao + 6H
-2 H20
~0
R
NH2
OH
~0•6H
-2H20
R
N02
I
OH
~0 R
-H20
Zn HOAc
roR
N
I
R
0
H
(EtO)JP
02R'
0
ro ro R roR R
N
NH2
OCXR N
-H20
N
N02
OEt
H
Similarrnente, a cidiza,;ao redutiva do derivado o-nitrofenilpropano, por exernplo, ester o-nitrobenzilmalonico, fornece a 3,4-diidro-2-quino!ona.
Zn HOAc
R
~C02 Et ~NAo '
H Derivados do icido o-arninocinfimico sao obtidos por um metodo diferente da ilida su!fOnica, facilmente acess1vel via N-metilanilina, porum rearmnjo sigmatr6pico [2,3] e ellmina<;c.lo do tiol. Ciclizam formando Nmetil-2-quinolonas.
Rea~ao
1-BuOCI C,H,S,
/'-.. --vr 'Co,E! NaOCH3
---=--HSCsHs -HOEt
~ N O I CH3
Mecanismo SCsHs
cx)O,Ei ~H
CH3
-HOE!
Sfntese de Skraup Nos casos mais simples, anilina, glicerol, nitrobenzene, sulfato de ferro (ll) e acido sulli.irico siio misturados sob aquecimento suave. Ocorre vigorosa rea~iio exotermica completada com aquecimemo posterior. Ap6s remo~ao do nitrobenzene residual por destila~ao a vapor, a guinolina e liberada da mistura reacional por alcaliniza~ao e isolada por destila~ao a vapor. 0 sulfato de ferro (ll) atua como moderador da rea~r10. A sequencia do mecanisme desta reas:ao foi estabelecida atraves do isolamento dos intermediarios, da distribuis:ao dos produtos e por espectrometria de RMN de ';C marcado. A real'flo envolve desidratas:ao do glicerol para acroleina, adis:ao tipo-Michael da anilina com a acroleina seguida por ciclizas:ao por acido, com posterior desidrogenas:ao pelo nitrobenzene.
Mecanismo de fonna\ao da acroleina OH
HO~OH
HO~OH~
HO~O H
acrolefna
~0 H Obs.: A acrolefna pode ser substitufda por crotonaldeido para preparar 2-metilquinolinas, e por vinil metil cetonas parn preparar 4-metil quinolinas.
A acrolefna polimeriza facilmente.
1) H2S04 2) C6 HsN02
222
Quina/ina
Mecanismo OH
~OH
OH
OH
~·OH \..__ II
()i) -Lo:J=H,Ooc N
N
N
H
H
H
I
I
00 h
N
I
A rea(:ao de Skraup· ~·bastante versatile permite a obten(:ao de derivados quinolinicos com substituintes tanto no anel heterodclico como no benzCnico. Como o componente amino pode ser variado em muitas formas, a sintese de Skraup e largamente aplidvel para a prepara(:ao de quinolinas nao substituidas no anel heterociclico e especialmente para a prepara(:ao de polieterociclos. lsto e ilustrado pela sintese da 1,10-fenantrolina, um ligante quelante muito usado, partindo da 8-aminoquinolina.
yo
Ni deHzRaney 3atm
N0 2
yo-...::: 1
~
h
N
NHz
h
N
Orienta~ao
de fechamento do anel
A anilina pode canter substituintes: o orto - quinolinas substituidas na posi(:ao 8-; o para - quinolinas substituiclas na posi(:aD 6-; o meta - mistura de quinolinas substituidas nas
1
QO R
posi~iies
5- e 7-.
~
R
~
Oo RC)
uinolina
223
Sfntese de Dohner von Miller Nesta sintese, o fragmento de 3 carbonos
e fonnado
tn situ via condensa,ao a!d6lica catalisada por acido.
Rea~ao
Mecanismo H+
2MeCHO
OH
0
Q~MoH' I
I I
oO"' I
H
H
Sfntese de Conrad-limpach (:1-Ceto esreres reagem com anilinas de duas formas: a) com baixa temperatura, a real'iio ocorre no gmpo ester, formando um derivado 2-quinolona; b) com alta temperatura, a real'iio ocorre no gmpo ceto, forrnando uma enamina e, consequemememe, uma 4-quinolona. Os produtos resultantes podem ser cidizados para quinolonas.
0
a
i N
0
JS.oil
-H20
H
difenil
X
'-2-:-~e-:c... ~NA -HOEt b
H
~
N
~
0
~~ (AN~ ~
Sfntese de Friedlander A ciclocondensa~ao de o-aminoanil cetonas ou aldeidos com cetonas, possuindo um gmpo CH, por cat:\lise iicida ou b3sica envolve a fonna~ao de sistemas o-aminodnamoil. 1
Rea~ao
Mecanismo
A condensa,iio ald61ica necessaria, seja aJtalisada por acido seja por base, exerce regiosseletividade no caso de cetonas assimetricas. Por exemplo, a forma(CJO de quinolina a partir de metiletil cetona e o-aminobenzofenona ocorre pela catalise basica via enolato, formando a 2-etil-4-fenilquinolina. No emamo, sob catiilise iicicla, o enol fomta a 2,3-climetil-4-fenilquinolina.
C5Hs
0
)~
a
oe
EtOH KOH
~ a
a'
viaCa
OH
N
via Ca' a'
Mecanismos
Via enolato
Via enol CsHs
mo HsC
6?\)~, "" "'' __,.
NH2
H
I
r(~
OH
CsHs
--H,O
"" ~0 I
r(~
CsHs
o¢c ,1Y
,-.,.. -----H,O :
I
2,3-dimetil-4-!enil quinolina
u£uoUna
225
Para evitar este problema, usa-se como material de partida o-nitrobenzaldeido: a condensas;ao catalisada por iicido ou base forma urn imermediiirio que cidiza espontaneameme via redu~Clio do grupo nitro, a amina,
OC
CHO N"~2
AMe
+ 0
~? Me 1
H+ouoH- ?' Me -HzO
""'- '
N~
Sn-HCl!
~ MeA~
(_o
-HzO
Me~ ~)lj
Sfntese de pfitzinger A smtese de Pfltzinger euma modiflca~Clio do metodo de Friedlander, empregando isatina no Iugar de o-aminobenzaldefdo. A reas;ao com base forma o ion no formato de o-benzofla, que condensa com urn aldefdo ou cetona e forma uma 4-carboxiquinolina, da qual o grupo carbo6xi pode ser retirado termicamente.
Rea~ao
~0 V/= 'H
Mecanismo
O
-
-HzO
OH
ro 7
R1
I
N
R
Sfntese de Combes A formas;ao do anel quinolfnico ocorre via condensas;ao de urn composto 1,3-dicarbonilico com uma arilamina e forma uma 13-amino enona que cicliza em presens;a de acido concentrado.
Rea~ao
Mecanismo transferencia
de pr6ton
0
~
lsomerizar;ao catalisada por
-HOH
~
==ac=id=o= Rf'il r
~
~N
R3
H
base de SchiH
1 R He
enamina
transferencia de pr6ton
Sintese da cloroquina- antimahirico sintetico
0
KOH aq./EtOH 270 °C/(-C02)
cc06 m I
NH~(Cfi:/)3NEt2
~ CIM)
Cl
Cl
N
.
H2NCH(Me)(CH 2)3NEt2 180°C
H
cloroquina
Sfntese de Camps A N-acetilisatina, a p6s a abertura do ;mel pel a base para formar o:-ceto carboxilato, sofre uma condensa~iio ald6lica intramolecular, produzindo o iicido 4-carboxi-2-quinolona. A N-acilaminoil cetona pode ser cidizada formando 2- ou 4-quinolonas.
Rea~ao
1)KOH 2) HCI -H20
0
Mecanismo
C02 H
- OCC"
H
I
I I I
N I H
0
HCI -H20
0
Depcndendo dos grupos presentes ligados JO atomo de nitrogenio e ~ carbonila, pode-se ter a fomJa\iiO de diferentcs pmdums.
R2
R2 R1
N~O
-OH -H20
.y
0
~
-OH -H20
NH
O~R1
I
H
Sfntese de Baba Quinolinas substituidas podem scr sinteti?.,das a panir de iminas e compostos carbonuicos enolizaveis sob condi\6es aer6bicas. porem o unico subproduto da rea~iio e agua. A rea~iio e conduzida em dimetilsulf6xido com qmmtidades cataliticas de HCI para ativar a carbonila.
Rea~o
s
R4~R HCI (5 mol%) O
ar, DMSO
3 R
228
uinoiina
Mecanismo
;;,=H=C:!Ica:....t_JD_M_S__O_
n-CsH 11 ~H OH
H
Sfntese via acido cinamico Algumas slnteses menos conheddas de quinolinas tambem usam a cicliza~ao de derivados da anilina com catleias laterais no nitrogenio. Por exemplo, as 3,4-diitlro-2-quinolonas ou as 2-quinolonas potlem ser obtidas de anilidas do acido ciniimico, enquamo acido arilamino propii\nico protluz 2,3-diidro-4-quinolonas.
CsHs R
~
H
CaHs ) , 3~CI, PPA 100°C ... 100 °C R~ 0
:::..-.
N I
OH
·-Q~ NI H
H
PPA
-ca ·-o6 R
0
N I H
0
0
l
H
Sfntese via acetanilidas lis acetanilidas sao convenidas em 2-cloroquinolinas 3-substituidas por DMF/POCI, (sintese de Meth-Cohn). 0 grupo metileno na anilida primeiramente sofre uma rea~ao de Vilsmeier seguida por uma cidizac;1io S,Ar com elimina~ao de amina, formando a 2-quinolona que, sob as condic;oes da rca<;iJO, e convenida na 2-cloroquinolina.
-c--~-~-~-----,
'
' iPOCI3 '' ' '
R'~R
~w·~o
R
.4
j
i
I
H I
0 ________ ,: -H-N'\..
Qulnolina
Rea~oes
229
de cicloadi~ao 4+2
A prepara~ao do sistema quinolinico via rea<;oes pericidicas e menos importante que as sinteses previamente mostradas. Algumas rea10oes de ciclizal'ao/eliminal'iio de iminas e derivados com alquinos, eteres en6licos ou enaminas sao de interesse preparative. Em bora correspondam a cicloadi<;6es [4+ 2), sao usualmente catalisadas por acidos de Lewis e ocorrem provavelmente via mecanismo S,Ar.
Q
C:-.. + ~CH ZnC12
N~Ar1
-2H
~
BFo
I I
I OQ h
N
C5Hs
CsHs
A real'iio ocorre via cicliza<;ao termica da <:rvinilanilinas que, por desidrogenal'iio, produz a quinolina.
R1 Rz
i'
l
NAAr1
Ar1
TsOH KMn04
I l~
Q+C!
OEt
N~Ar1 I
SnCI4 -HCI
h
N
c,__
~CH
~
OEt
Q
Arz-......
Arz
Arz-......
[OJ -2H
L},
v ""-
R2
~
h
N
R3
~
'
'' t'
:-2H '
Rz
Rz Desloc. H [1 ,5]
R3
R3
0 mecanismo postulado para esta rea,-Jo envolve uma eletrocidiza<;ao 67f do sistema 2-azaexatrieno seguido pelo deslocamento sigmatr6pico !1,5] de hidrogenio no intermediiirio quinon6ide. Finalmente, ocorre a aromatiza>iio e oxida~ao da 1,2-diidroquinolina.
Sfntese a partir de aneis heterociclicos As quinolinas sao acessiveis pela transfomla,ao de outros sistemas heterociclicos. Assim, N-arilazetidinonas isomerizam pam 2,3-diidro-4-quinolonas sob CJtiilise flcida.
0
R
Oxaz6is e oxazolinas pod em ser transformados em quinolinas. Por cxemplo. csteres 5-<:rucilaminoariloxazol-4-CJrb6xi, prepamdos de benzoxazinonas, e ester cianoiicetico sao convertidos em 3-amino-4-hidroxi-2-quinolonas em meio acido.
I 230
i
Quittolina
h
N
R
OH
HCI CH30H -CH3C02H -HC02H -CH30H
NH2
R 0
2-0xazolinas produzem 2-quinolonas-3-substiruidas via condensa<;ao pelo seguinte mecanisme:
catalis;~da
por iicido com o-dorobenzaldeidos
R'
' 'r"'y'"' ' )-)
i ~CI ! Condensa~ao de ! Koevenagel
A
~
'o:Q~·
iI I
I
II I I•
CAPITULO
36
Isoquinolina
00
N
0 anel isoquinolinico ocorre em urn grande numero de alcal6ides, entre os quais a papaverina (vasodilatador coronario), a morfina (analgesico), a emetina (amebicida), entre muitos outros derivados tetraidroisoquinolinicos.
HO 0
NMe
$~~\
HO'' morfina
MeO
MeO
MeO
MeO OMe
''Et papaverina -:?' ~
OMe
OMe
OMe
e
A isoquinolina, pJ. de 26 °C e p.c. de 243 °C, uma substancia incolor, com cheiro agmdavel. Ela ocorre no carviio e no oleo de osso. Os derivados da isoquinolina ocorrem hlrgamcnte na natureza. Existcm mais de 600 alcal6ides isoquinolfnicos conhecidos, sendo urn dos grandes grupos de alcal6ides, exceto alguns poucos sistemas do tipo anal6nio, como analamina c analonidina, constituintes do cacto peiotc.
OH
R2
analamina R1 = R2 =H analonidina R1 = H, R2 = CH Aneis isoquinolinicos sao derivados da 1-benzilisoquinolina. A cicli7_a<;ilo de Mannich, mada na sintese de Pictet-Spengler, eo passo biogenetico central. Cicliza para fonnar os "blocos de constru<;ao" (3,4-diidroxigenil)etilamina c (3,4-diidroxifenil) acctaldeido, derivado do aminoacido proteinogenico tirosina, formando o derivado benziltetraidroisoquinolina norlaudanosolirra.
232
/so uinolina
HO
H
HO
HOX)I HO
I
~
HO HO
N'-L +
'"l
HO HO
Varios f:irmacos sao derivados da isoquinolina: o alcal6ide papaverina e ainda urn importante espasmolitico, e o antidepressive nomifensina e o antibilhauiaco praziquantel sao derivados da 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina.
nomifensina
REA<;:6ES As rea,oes da isoquinolina sao semelhantes as da quinolina e da piridina: protona,ao, alquila,ao, acila>ao e oxida,ao com peroxiacidos ocorrem no nitrogenio; $,;Ar e s,Ar ocorrem nos carbonos do anel. De forma amlloga a quinolina, o anel benzenico fundido influencia na regiosseletividade da rea(:il.o.
Substitui~ao
eletrofilica
Rea,oes de S,Ar ocorrem preferenclalmente na!l po!li\:i'ies 5- ou R- cia i.>oquinolina. A nitra,ao com acido nitrico a 25 "C fornece os compostos 5- e 8-nitro; a broma,ao na presenp de acic!os pr6ticos fanes ou de AICI, leva ao composto bromado na posi(:aO 5; a sulfona,ao com oleum a temperaturas acima de 180 oc produz o iicido 5-sulfOnico.
N02
5
~
~N 8
HN03, H2S04
25 "c
(D
H2S04,S~
Brz/AI%
1 ~
~~
+
N
< 180 °C
8:1
~
~~
A reatividade relativa da isoquinolina comparada com a da piridina e da isoquinolina foi determinada em experimentos de nitra~ao: benzeno ~ I, ion piridinio m 10- 12 , ion quinolinio = 10-6 e ion isoquinolfnio = 10-s. A isoquinolina tern maior reatividade em rea.;oes S,Ar do que a piridina.
Substitui~ao
nucleofilica
As reao;:6es nucleofilicas acomecem sobre o ;mel heterociclico da isoquinolina, preferencialmente na posi,ao 1. Por exemplo, a amina,ao de Chichibabin com Nal\H, em NH 3 1iquida produz 1-aminoisoquinolina; a rea<;:ao de Ziegler com n-BuLi fornece o produto 1-substituido. Similar a quinolina, a anela(:3o do anel benzenlco estabiliza o produto de adi<;:ao prima ria (1 ,2-diidroisoquinolina), que pode ser isolado e desidrogenado na presen<;:a de nitro compostos.
00 !
N
NaNH2 NH3Iiq. -NaH
1
1) n-BuLi 2)H20
lsoquinolinas halogenadas na posivilo l sao particularmente reativas com reayoes SNAr. Por exemplo, a 1,3dicloroisoquinolina e selet!vamente substituida na posi~iio 1- por Meo·. formando o composto 1-metoxilado. A desalogena,ao redutiva remove o substiruinte 1-halogenioe produz 3-doroisoquinolina que, por uma rea<;ao S~ com met6xido de s6dio, produz o produto metoxilado na posi~o 3. CH 0Na
3 n N C I CH30H,60°C n N C I
II
~N
l
P, HI
AcOH
CH 3 0Na CH30H n N C I DMS0,100 °C
I I
II
OCH3
Cl
I
l
~N
~N H
A isoquinolina panicipa da rea<;ao de Reissert com KCN ou (CH,),SiCN na presen,a de a gentes acilantes, tais como C6H,COC1 ou ClCO,R, fornecendo Nacil-l-ciano-1,2-diidroisoquinolina.
00
CQ
RCOCI
N
I
N"(R
NC
H I 0
As 1,2-diidroisoquinolinas sofrem hidr61ise em meio acido para formar aldeidos e acido 1-carboxil-isoquinolina. Esta de desproporcionamento e usada para a sintese de aldeido e envolve Nadl-1-ciano-1,2-di!droisoquinolina, provavelmente com forma<;ao de ions aminoxazollnio, seguido pela abertura do anel e formando a amida. rea~o
p N
+ R-C, H
C02H"
···.,+'• HzO, -NHs
+
HzO
-Hfl! -RCHO
· .( ) l ~N CONH2
234
I l
!soquiuolirta
Bases fortes desprotonam N-acil-1-ciano-1,2-diidroisoquinollna, gerando o anion que se rearranja para formar 1-benzoilisoquinolina ap6s a perda do cianeto e deslocamento 1,2. Reagentes eletrofHicos, tais como haletos de alquila, compostos carbonilicos ou aceptores de Michael convertem o anion em isoquinolinas 1-substituidas, outra vez com elimina,;ao de cianeto.
I
I
I!
Reatividade das cadeias laterais Similarmente
11
quinolina, grupos CH3 ligados ao anel heterodclico da isoquinolina possuem hidrogcnios acidos
(lC!-1 3»3-CH,) e poclem, portanto, participar de rea~oes de forma,ao de liga,iies C-C catalisadas por acido ou base.
nnN ~~
CsHsCHO/ZnCI2
100°C,20h
~ ~
'
! I i
I
CH3
!
I
C6H5CHO/ZnCI2
160
7 dias
A acidez dos hidrogenios cia isoquinolina nos gmpos 1-CH, e aumentada pela N·quatemiza,ao. Bases anidras, obtidas pela desprotona,ao dos ions N-alquilisoquinolinio, sao usualmeme estaveis e as enaminas podem sofrer reas:iies eletrofilicas no atomo de carbona j3.
KOH
Oxida~ao A oxicb,ao da isoquinolina com pennanganmo em meio alcalino produz uma mistura de iiciclo ftalico c acido 3.4dicarboxipiridina, enquanto, com K.JvlnO, em meio neutro, o anel do benzeno nao e afetado, fornecendo o produto de oxida,ao, a ftalimida.
I I
/so ufnoliua
235
0
cqNH Nf-1:1
0
~
L ~~
KMn04
~~
Substituinres no anel do benzeno podem influenciar o resultado da oxida,ao. Por exemplo, a oxida,ao da 5-aminoisoquinolina com KMn0 4 afeta somente o anel benzenico, enquamo, com 5-nitroisoquinolina, apenas o and da piridina e oxidado.
Redu~ao . /', redu\1io da isoquinolina eefetuada por hidrogena,ao catalitica, por hidretos ou por metals. A hidrogena,ao catalitka
e controlada pela addez do meio reacional: a redu\1io seletiva do anel da piridina ao composro 1,2,3.4-tetraidro ocorre em CH,CO,H, enquanto, em HCl concentrado, a por,ilo benzenica e seletivamente reduzida para fornecer o composto 5,6,7,8-tetraidro. A hidrogena\1io posterior leva para a decaidroisoquinolina (mistura do/trans).
co
H2, Pt 3 atm, HCI cone.
Quando trat;~da com hidreto de dietilaluminio, a isoquinolina produz dcrivados 1,2-. como ocorre com a quinolina. A rcdu,ao com mew is, por exemplo, s6dio em NH 3 Iiquida ou com Sn/HCI, fomece a tetraidroisoquinolina. Ions isoquinol!nio sao reduzidos a 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinas por Nal3H 4• Esm rea<;ao e importante para o estabeledmemo da estrutura de akal6ides. Como a reduo;:il.o do heterociclo com Nal3H, procede mpidamentc, grupos substituimes passiveis de rcduqiio, tais como grupo Clrbonila, permanecem intactos.
OCH3
SiNTESE A maioria clas isoquinolinas sao simetizadas atraves de uma das seguintes rotas para a formaqiio do anel hcterocido:
er
e,
9
C N
Bischler-Napleralski Pictet-Spengler
Q C,~ c Pomeranz-Fritsch
Homoftalaldefdo e compostos dicarboru1icos Homofutlaldeido e compostos dicarbonilicos participam da rea(iio de cicliza(iio com NHl formando isoquinolinas. A de homoftalaldeido com aminas primiirias produzem ions isoquinolinio 1\tsubstiruidos, com hidroxilamina produzem N-6xidos e com hidrazinas formam isoquino!inio ,v.beta1nas.
rea~ao
Este prindpio sintetico pode ser aplicado a sistemas biseletroffiicos com fun<;oes similares, mas com estado de oxida(iio superior, tais como o-formilfenil ou derivados o-cianofenil do acido acetico.
Rea~ao
Mecanismo
II I II
0
~
I !
:!
i
ou
Rea~ao
~COCI
CH3~CN
OH +HCI -HCI
Cl
I
Is
uinoUna
237
Mecanismo H H
Cl
Cl OH -HCI
!
I I ~' ~
I
Cl
Cl
A dioxolana o-aminometildesoxibenzoina, obtida da 0-cianobenzil cetonas, e acessfvel pela condensa,;ao de Claisen do o-cianotolueno com esteres arilcarboxilicos. Sao convertidos em 3-arilisoquinolinas pelo tratamento com acidos, seguido pela desidrogena01o da 1,4-diidroisoquinolina intermediaria.
I !
Ar
Ar
I
~
i
I
o)
CN O
1
! ~
NaOR
i
'I l I
CH3 (( CN
I
+ ArC02R
Sfntese de Bischler-Napieralski As simeses da isoquinolina que utilizam rea~oes de S'-Ar intramolecular para a constru<;:ao de heterociclos sao de grande interesse preparativo. Por exemplo, sob tratamento com <1cidos pr6ticos fortes (H,SO,, acido polifosf6rico), acido de Lewis ou POCl 3, J\L2-ariletilamidas ciclizam-se, formando 3,4-diidroisoquinolinas-1-substituidas (sintese de Bischlcr-Napieralski).
Rea~ao
P20s ou PPA ou POCb oxidac;:ao
R
.~.:?8
/so uinolina
Mecanismo
-HCI -HOPCCI2
oxida\2o
rn
~N R'
A rea<;iio ocorre atraves da doroamina correspondente (ou seus iicidos conjugados) e dos ions nitrilio eletrofilicos que sao isohiveis como hexadoroantimoniatos. As 3,4-diidroisoquinolinas podem sofrer tmnsfom1a96es convencionais como desidrogena9ao catalitica. Substituintes eletron-doadores na posi,ao-meta cia N-2-ariletilamida facilitam a abertura do anel, conduzindo a 3,4-diidroisoquinolinas 6-substitufdas, enquanto substituintesptlra podem evitar a cicliza9ii0. A amplitude da sfntese de Bischler-Napieralski pode ser ilustrada pela cidiza<;ao de sistemas alifiticos para produzir 3,4-diidroisoquinolinas, cinamil isocianatos para formar 1-isoquinolonas e 2-acilaminobifenileno JXlra fornecer fenantidinas.
I1'
!' '
R N-2-ariletilamidas 2-hidr6xi-substituidas levam a isoquinolinas sob condi96es de rea<;ao de Bischler-Napieralski. Neste caso, a desidrogena<;i\o nao e necessaria (sfntese de Pictet-Gams), devldo a elimina~iio de H20 ocorrer no passo de fonna~ao da diidroisoquinolina. Os materials de partida sao disponlveis, por exemplo, da 2-ariloxazolinas. A slntesc do alcal6idc papaverina serve como urn cxemplo destes dois metodos de sfmese. KCN
HCHO-HCI
I l
I
1 !
I I,,
! HrNi
1) P203 CH30
2)Pd-C CH30
Sfntese de Pomeranz-Fritsch Arilaldeidos reagem com aminoaceta!deidos acetais para formar isoquinolinas.
Forma~ao
de cetais R'O + R'OH (excesso)
OR'
RXH acetal R'O
+ R'OH (excesso)
RX
OR'
R
+ H20
cetal
Rea~ao Acido pr6tico ou de Lewis
Acidos pr6ticos: HCI, H2S04
Mecanismo
l'rimeirameme, arilaminocetais sao formados e ciclizados, gerando 4-alc6xi-3,4-diidroisoquinolinas, que sao convertidas em isoquinolinas pela perda de ROH. A cicli7.a,jo eletrofilica e favorecida pelos substituintes ei
Rea~ao
Oxidante: H 2S04 concentrado
Mecanismo
Urn melhommento prepamtivo e obtido combinando o arialdeldo e o aminocetal, formando a amina secundaria em uma amina¢.\o redutiva. Seu tosilato cidiza em meio acido para il'·tosil-1,2-diidroisoquinolina com elimina~iio de ROH. A perda subseqilente do iicido toluenossulf6nico leva a isoquinolina. 0 exemplo seguinte mostra que 1,2,3,4tetrnidroisoquinolinas podem ser obtidas pelo metodo de Pomernnz·Frit>eh: 0
0~
<~NHR
~OH
OH
<~. '" I ~ HO~
~NR
H
l_
N•lO,
<~ 0~
1) HCI 2) Hz, Pd-C
~NR
<~ ~~'R
Sfntese de Pictet-Spengler A ciclocondensa"'o de 2-ariletilaminas catalisada por acido com aldeldos e o metodo mais importame para a prepade 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinas.
ra~ao
Rea~ao
Mecanismo
Is ninolina
241
No primeiro passo, analogo a rea~ao de Mannich, urn ion iminio e formado, o qual e responsavel pela cicliza<;ao eletrofflica. Esse processo ocorre sob condi<;oes suaves se os substituintes doadores estao presemes no componente amina. Em uma varianre da sfnrese de Pictet-Spengler, aldiminas sao ciclizadas e formam N-aciltetraidroisoquinolinas pela acila<;ao com cloretos de acido na presen<;a de AICI, via a-doramina.
v~r~ CH=O
m
RCOCI
ct-(NYR Ar
Ar
I Ar
AlCl3 -HCl
0
Reacao intramolecular aza-Wittig Uma sintese interessante de isoquinolina emprega uma rea<;ao intramolecular aza-Wittig para formar a liga<;ao C=N na ilida o-acilestiril, produzindo esteres isoquinolina 1-substituido-3:carb6xL
P(OEt)a 0
-N2 -PO(OEth
Mecanismo COzR1 ~---~®
c~-P(OEt)3
\j R2
N.,_
0
-PO(OEt)3
R, EtOc',EpEt As aza ilidas sao intermedi:irias na rea,iio dos esteres azidocinamicos com P(OEl),_ A forma<;ao da ilida e a rea<;ao azaWittig ocorrem em condi<;oes suaves e neutras (20-35 °C),
Transformacao do anel de outro heterociclo Derivados isoquinolinolinicos podem ser preparados pela transforma<;ao do anel de outro heterocido, Por exemplo, o ester 1-carboxi-oxazol, obtido do anidrido ftalico e acido isoacianoacetico, e convertido no ester 3-carb6xi-1isoquinolona em meio acido, provavelmente pela hidr61ise ao acido enaminocarboxilico seguido pela cidiza~ao.
242
/so uino/ina
Sfntese de Schlittler-Miiller A metodologia desta slntese esimilar a de Pomeranz-Fritsch, evitando, porem, a rea~ao entre uma amina e uma cetona.
CH2=CH-CH(0Et)2 KMn04 CHfC H-CH(OEih Pb(OAc)4 O=CH-CH(OEt)2 1 OHOH
Rea~ao
Oya
1) NH 20H 2) OHCCH(OEth
~
~N R
R
Mecanismo NOH
Oy•
redu~ao
"'---
R
NH2
OE;ct EtO n.
-~
~'
R
O
H
OyrCH(OEt}l
R
H
H~-H•
@OS
cx;rH __,.
~-:~ 0?
N
R
l
II I I
CAPfTULO
37
Benzodiazepinos
Benzodiazeplnicos sao compostos de grande importancia como farmacos, principalmente como tranqtiilizantes e an· tidepressivos. 0 tem1o "benzodiazepinico" refere-se a estrutura composta de urn anel benzenico (A) fundido em urn anel diazeplnico (B). Os benzodiazepinos contem urn substituinte 5-aril (C) no anel diazeplnico.
0 anel diazepinico pode teras seguintes disposip:'les dos atomos de nitrogenio no ancl:
H •
0
1,2-dlazepino
1;1
0
1,3·dlazepino
H '
()
1,4-diazepino
Os 1,2- e 1,4-diazepinos sao de grande importiinda, espedalmente os derivados, tais como 2,3-diidro-1,4-diazepino, 1,5-benzodiazepino e 1,4-benzodiazepino.
H '
() 2,3-diidro1,4-diazepino
Q.) o() 1,5-benzodiazepino
1,4-benzodiazepino
244
Bcnzodiazepirws
Esrrururas de alguns benzodiazepinos:
H
Q
I
N-->=-OH
Cl
N
Cl
Cl
llunltrazepam
lorazepam
clordlazepoxldo
REA<;:OES
1,4-Benzodiazepinos As 1,4-benzodiazepinonas partlcipam de varlas rea~6es de abertura do anel caralisadas por acido, alem de rearranjos. Desra forma, na caralise acida, condi~oes suaves formam a 1,4-benzodiazepin-2-ona, enquanto condi~oes vigorosas resultam na completa hidr61ise da amlda e das fun~6es Imina. Quando substituintes apropriados eshlo presenres, a clivagem do anel pode ser seguida de recristaliza~ao, fom1ando um novo sistema heterocfclico. Dessa forma, derivados 3-amido reagem via hidr6lise da liga~ao imina e recrisraliza~ao para formar o indol; 5-cloro-3-fenilindol e tambem obtido como um produto secundario.
Cat:llise acida (YNH2 + H2NCH2C02H
X'~CsHs + MeNH2 0
Remanjo
Contra~ao
do anel (YNHCOCHO
CI~NH CsHs Um outro grupo de rearranjos catalisados por acidos envolve a clivagem da liga<;ao 3,4-, seguida de cicliza<;ao entre as posi¢es 2- e 4-. Por exemplo, a conversao para a quinazolina carboxaldefdo.
Benzodiazepinos
Alquila~ao
245
dos atomos de nitrogeruo
Os atomos de nitrogenio de v:irios 1,4-diazepinos podem ser alquilados usando metodos-padroes; por exemplo, 1 ,4-benzodiazepino pode ser facilmente alquilado no ,V-1 pelo tratamento com met6xido de s6dio seguido por um haleto de alquila ou sulfato. 0 produto 1-substituldo pode ser posteriorrnente alquilado ou acilado na posi\'20 3, atraves de desprotona\'20 com base forte. Quando tratado com hidreto de s6dio em DJ\lF a 60 °C, 1-alquilbenzodiazepin-2-onas se rearrnnjam formando o isoindol carboxamida em aho rendimento por urn mecanismo similar ao mostrado a seguir. Na alquila~o, em aus€mcia de base, a imina do nitrogenio e mais reativa e e obtida. Este produto pode ser reduzido na posi~o 5 por NaBH, a 2-diazepinona e e susceptive! a ataque nudeofllico por aminas na mesma posi""o.
A tiona (R H) e alquilada com sulfuto de dimetila. A propensao ao ataque do nude6filo no C-2 toma-a um valioso subs· trato para substitui""o nesta posi~o, formando o diazepino insatur-Jdo, ou para as rea0es de anela~o sobre a liga~o 1,2.
A acila<;ao de 4-6xidos-1,4-benzodiazepinos conduz a urn rearranjo tipo Polonovski e fornece um caminho vantajoso de funcionaliza~ao na posi,ao 3. 0 tratamento com cloreto de p-toluenossulfooila forma a quinoxalona via rearranjo tipo Beckmann. Rearrdnjos similares foram observados nas reao;:oes de derivados 4-hidr6xi com doreto de tionila ou oxicloreto de f6sforo.
SiNTESE
1,3-Benzodiazepino A reat;ao de urn composto 1,4-dicarbonilico com amonia em meio aquoso ou, alternativamente, empregando nida de s6dio (NaN,), forrna sistemas 2,4-benzodiazepin-1-onas,
Rea~ao
0
0 Cl NH_/ 1) NaN (C6Hs
0
NH
)
3
2) H2
N
C5Hs
246
Bem;odiaz inos
Mecanismo
o¢ O
Ci
NH_/ NaN3
CsHs
0
0 7'
"""
N'
H
) ~H CsHs OH
H
N'
+Hffi -H20
)
N CsHs
A rea~iio de N,l¥-diarilacetamidinas, como C 6 H 5 N~C(Me)NHC 6 H 5 , com haletos de diacila fornece uma rota de sfntese geral para 1,3-diazepinas monodclicas ou fundidas a aneis aromaticos ou heteroaromaticos, 0 rcagente, que e urn equivalenre sintetlco do inacessivel l,l-diaminometano, e suas rea~oes com compostos 1,4dicarbonOicos produzem as 2,4-benzodiazepinas. 0
NH
) N
1,4-Benzodiazepino Compostos 1,4-benzodiazepinlcos tern aplica~o em psicorerapia (especialmente como tranquilizantes e antidepressivos). Varias roras sinreticas foram desenvolvldas para sua sfnrese, sendo as mais comuns as que seguem: 1. Nesta abordagem, o segundo atomo de nitrogenlo e lnrroduzido pelo nude6filo H2NOH que reage com a cetona aromatica no grupamento o-amino e, em seguida, a oxima formada e reduzida com H,IPd para se obter a 1,5-diamina que, sob aquecimento, cicliza-se formando a 1,4-benzodiazepin-2-ona.
Rea~ao
Mecanismo
Bcnzodiazeplnm
247
2. 2,3-Diidro-IH-1,4-benzodiazepinonas sao obtidas de o-aminobenzofenonas via cidocondensa<;ao com aminoesteres sob catiilise basica ou por N-acila<;ao com a-halo cloretos de acido, seguida de cicliz.ao;;ao com amonia.
Rea~ao
Rz
NH2
0
1
I
ROOC-CH-R3 -HOR -H20
Rr-{'{N)--Ra
~N Ar
Mecanismo 2
~
R I
I
~ ~yt ~ ~:NH2
R
Ar
OR
R~~0i ~
R3
Ar
2
R\
-EIOH
(f)
+H -H20
0
~II
0
R~>--~ ~
N
Ar Rea~ao
R2 I
R
O+ R
Cl
Ar
Mecanismo
R\
0
Cl
-HCI -HzO
0
R~>--~ ~
N
Ar
248
B<>nzod/axe /nos
0 prindpio desta rea.;ao tern considecivet alcance, como mostrado pela sfnrese de varios heterocidos 1,4-benzodiazepfnicos. [1,2,3]-Triazol-[1,5-a]-[1,4]-benzodiazepinos sao preparados de derivados triazol que sao acessfveis via cicloadl~ao 1,3-dipolar de o-azidobenzofenonas com propargilaminas.
Rea~ao
NN3 ~0
+
Ar
Mecanismo
3. 2-Amino-1,4-benzodiazepina 4-6xidos sao preparndos de 2-dorometilquinazolina-3-6xidos pela intera<;ao com NH3 a aminas primarias. A expansiio do anel e conseguida pela adi9iio do nucle6fi!o no C-2. A elimina<;ao do haleto com deslocamento 1,2- na nitrona forma urn sistema amidinio mesomericamente favorecido que, quando desprotonado, forma a estrutura zwitteri6nica diazepinica. 0 material de partida e obtido de o-aminobenzofenona oximas pela Nacila~ao com cloreto de cloroacetila seguida pcla ciclodesidrata<;i\o catalisada por acido.
RNH2 -HCI
Mecanismo H I N-R
r----
'
____________ RNH2 ,...
-HCI
R1u;lN~ . - - -; ~
Ni±>
:
'oe
Ar
f
i~- HI±>
H
H-1'11±> I l N-R
Roy~ IN~ Ar
N" Oe
:
----..1'
Ben:rodillzepinas
249
Diazepam (Valium) e clordiazep6xido (Librium) sao os melhores exemplos de 1,4-benzodiazepinicos. Sao preparados de 5-c!oro-2-aminobenzofenona. CH3
, o
piridina . ( " ( )
O
0··- ) N-f
H
CH3I .
CI~N
CI~N
Ar
Ar Valium
-HCI
-HzO Librium
flidas de dordiazep6xido formam nitronas sob hidr6lise alcalina suave. 0 tratamento da nitrona com anidrido acetico funcionaliza o grupo CH2 , formando o acetato via rea~o de Polonovslti. A rea~o com cloreto de JHoluenossulfonila induz acontra~o do anel, fomecendo tetraidroquinoxalina analoga a urn rearranjo de Beckmann. No entanto, o rearranjo catalisado por base de 3-hidroxibenzazepin-2-ona leva para quinoxalina-2-carbaldeido.
Rearranjo de Beckmann
Mecanismo H
At:zO
Cl
J?;~-l ""''r-oAc N
C5Hs
t
H20/0H9
H
HGl
,:;--
~1-0
-- (1(-
OH
C!~N C5Hs
4. Rea,oes entre nucle6fdos 1,5-bisnitrogenados e equivalentes 1,2-biseletroffiicos, L~is como 1,2-dialetos, o.-halogenoesteres e diesteres do acido acetilenodicarboxilico, tern sido empregadas na sintese de sistemas 1,4-diazepinicos. Cloreto de cloroacetila e bromo etilacetato sao usados como fragmentos de dois carbonos na sintese de sistemas 2-oxo-1,4-benzodiazepinicos.
('I(NH
2
BrCH 2 C02 Et
~NHz CaHs
('I(NHz ~NHCH2C02Et
CsHs
1, 5-Benzodiazepino Compostos 1,3-dicarbonilicos A rea~ao de etilenodiamina e seus analogos Nalquil, N,N'dialquil e Ndiaril com 1,3-dialde!dos ou -dicetonas forma 2,3-diidro-1, 4-diazepinos. A rea<;ao e mais bern conduzida, aquecendo-se os reagentes em acido acetico, seguida pela adi<;ao ou de acido percl6rico, para precipitar o perclorato de diazep!nio, ou de hidr6xido de potassio, para precipitar o diidrodiazepino. Um aniilogo insaturado, diaminomalonitrila, gera uma rea~ao similar com 2,4-pentanodiona, sendo aparentemente a unica rota para prepara,ao de uma 1,4-diazepina monocidica completamente insaturada. Similarmente, o-fenilenediamina forma 1,5-benzodiazepinos em casos nos quais este fechamento de anel e desfavocivel por razoes estericas. Os benzimidaz6is sao tambem formados por uma cicliza<;ao alternativa.
Compostos a, ~-insaturados e ~-halogeno carbonilicos 1,2-Diaminas reagem com acidos carboxllico.s aJl-insaturados. Por exemplo, o-fenilidenodiamina reage com um composto carboru1ico a,~-insamrado formando o sisrema 1,5-benzodiazepin-2-ona via intermedh\rio insamrado. 0 mesmo produto e obtido de acidos ~-bromocarboxflicos. Aldeldos a,j3-insaturados e 13-halogeno-cetonas, sob rea~ao com a o-fenilenodiamina, similarmente formam o sistema diidrobenzodiazepina. Analogos alquinicos formam 3H-1,5-benzodiazepinico.s completamente insaturados. 1,4-Benzodiazepinos (X = N0 2) podem ser preparados pelo deslocamemo do halogenio ativado em rea~oes de 2-halogeno-5-nitroacetofenonas com 1,2-diaminas.
Benzodiazr:pim:;s
251
H
"~-O:.Jo-
Os sistemas 1,4-diazepinicos tambem tern sido sintetizados pelas rea~5es de 1,2-diaminas com varios outros reagentes, como dimeros de cetenos, 1,3-diinos, bis(cianometileno)-1,3-ditietanos.
Sfnteses a partir de outros sistemas heterocfclicos Quinazolinas 6xidos de quinazolinas rea gem com amonia e aminas primarias, formando 2-amino-1, 4-benzodiazepina 4-6xidos. Esta rea\;ilO e valorosa como rota preparativa, podendo os produtos sofrerem elabora¢es futuras e de interesse hist6rico para a indlistria de tranquilizantes benzodiazepfnicos. Em ger-J!, aminas secundarias formam predominantemente 2-metilaminoquinazolinas.
Rea~ao
Mecanismo
Trammemo de 3-6xido quinazolinas com outros nude6filos, como met6xido de s6dio ou o ;Inion do nitrometano, tambem induz a expansao do anel, e tratamento com hidr6xido forma derivados 2-oxo, via oxima.
252
Benzodiazepimz
Rea~ao
Mecanismo
~ -N,CI
0
((").
c1~ 0e Ar
Uma alternativa ao processo de rearranjo e o tratamento de 1,2-diidroquinazolina 3-6xidos com base. Sais de quinazollnio ou seus 4-oxo amilogos, sob tratamento com diazoalcanos, tambem sofrem expansao do anel, formando 1, 4-benzodiazepinas.
Sfntese a partir de ind6is 1,4-Benzodiazepinonas podem ser preparadas em altos rendimemos pel a oxida~ao de 2-aminometil ind6is. Esta sintese e usada para a produ~ao comercial de varies compostos ativos no sisrerna nervoso central. A rea,:ao envolve a cipida forma~ao de urn intermediario de estrutura desconhecida que e convertido ao diazepino. Outras rotas rnenos usadas ernpregarn a expansao de ind6ls contendo urn substituinte C-C-N no nitrogenio.
Sfntese via rearranjos: Beckmann e Schmidt Piperidonas e suas oxirnas sofrern rearranjos de Beckmann e Schmidt, respectivamente, para formar a 1, 4-diazepin5-onas completameme saturadas. Nos sistemas benzofundidos analogos, a propor~ao do produto depende da natureza do R, mas a oxima 2,3-diidro-lH-4-isoquinolona forma somente urna 1,4-benzodiazepin-2-ona.
Benzodlazp;nos
253
tautomerizar;ao
Rea~ao
~
r:~~O ~NH UN)-- ~N_) UN) +
I
I
I
R
R
R
Sfntese via anidridos isat6icos Sao substmtos vantajosos pam a prepara0J.o de 1,4-benzodiazepinos; rea gem com aminas tendo um grupo carbonila ou carboxila na posi0J.o 2 para formar diazepinos.
Rea~ao
anidrido isat6ico
Mecanismo H
MeO~N~O ~
MeO
I _...I
r
"-..: 0
~0
Q
HO C
1
2
HN ..
H
MeOxx;_N
-
~
OH
~
I
0 OH @
N
MeO
0 H/
H
OH
~MeO~~~~o -H20
MeO
~
N
0 OH
OH
254
BetiZ01Baze inos
1,4-Diazepf.nicos com aneis heterodclicos fundidos Muitos analogos, nos quais o anel do benzeno foi deslocado por uma espede heterocfclica, for-dm sintetizados. Trabalhos sinteticos nesta area tern seguido tres caminhos: 1. Existem poucos metodos nos quais o anel diazepino e o anel heterocic!ico sao constru!dos em uma opera<;ao. Por exemplo, o composto 1,5-dicarbonilico pode ser diretamente convertido no oxazol [3,2-dl (X 0) e imidazol [1,2-dl (X~ NH) [1,41-benzodiazepinos. Oxazolam (X~ 0, Y H, R ~Me) e cloxazolam (X~ 0, Y ~ Cl, R ~H) sao exemplos comercialmente importames.
Rea~ao
Mecanismo ~
H I
~
N COCH2-Br
~
Cl
Ar 0
H
H2 N H
lA
HX
~I 0
-HBr R Cl
~ I ~
NH
~·1
Ar
HX
R
H
R 2. Existe om grande numero de metodos em que 0 anel diazepinico e sintetizado por ultimo, por rotas-padriies, mas de precursor contendo urn anel heterocido pre-formado. Os exemplos mostram uma rota para o sistema triazol[4,3-al Similarmente, o sistema triazoll1.5-al pode ser preparado como mostrado a seguir:
Rea~ao
----------------------------------~B.m=zodiazpinos
255
Rea~ao
3. 0 maior grupo de metodos sinteticos emprega a constru\'iiO do novo anel sobre o lado apropriado de urn substrato 1,4-benzodiazepinico devidamente funcionalizado. Isto porque o sistema 1,4-benzodiazepino tern urn nitrogenio nudeofflko na posi\'iio 1 e pode ser facilmente funcionalizado para criar urn centro eletrofilico na posi<;iio 2. Assim, uma serie de sistemas pode ser construlda por modifica<;oes em rotas sintetkas padroes. Sistemas c fundidos sao geralmente preparados pelo metodo (ii). A fusao de aneis sobre o lado d tern usualmente sido construlda via adapta(:oes de rea~6es conhecidas de imina, nitrona ou cloreto de imino.
Rea~oes
CAPfTIJLO
38
Hetero Diels-Alder A rea~'llo de Diels-Alder e considerada uma das reas;iies mais interessames e versateis da quimica organica, sendo usada na sintese de aneis de seis membros. Os descobridores desta rea(:iio, Otto Diels e Kmt Alder, ganhaf'Jm o Premio Nobel em 1950, pela descoberta e desenvolvimento da sintese de dienos. Na rea,ao de Diels-Alder, uma dupla liga,ao (dien6fllo) e adicionada a urn dieno conjugado e forma urn anel de seis membros insaturado. Uma nova liga,ao lt e duas novas liga<;iies o sao formadas dessa rea~o. '
Rea~ao
...
Mecanismo 0 mecanismo exato da rea1=iio de Diels-Alder tern sido objeto de muito debate. Existem tres propostas principals sobre como ocorre, baseadas em tres estudos: 1 - 0 mecanismo e concertado e sincronizado
2- 0
mecanismo e concertado e niio-sincronizado
[B] 3- A reas;ao ocorre passo a passo, primeiro com a forma,:ao de uma seguida pela rapida forma,ao de uma segunda liga,:ao.
((:::II
[c], [
0
00
liga~Cilo simples
como passo determinante da reas;ao,
V]-rapid-o
0
A proposm de mecanismo concertado e nao-sincronizado apresenta intermediarios dirradicais, o que nao ocorre na forma sincronizada.
ESTEREOQUIMICA Para a rea<;ao de Diels-Alder ocorrer, e imperativo que o dieno adquira a conforma<;ao cis6ide durante a rea,:ao. Certos dienos estao na conforrna~o trans6ide e, caso permane,:am nesta conforma<;ao, a rea~o nao ocorre.
Hi!tero Dfels-Aider
( cis6ide
257
f
trans6ide
Uma variante e a rea~ao de hetero Diels-Alder, em que o dieno ou o dien6filo contem urn heteroatomo, freqiientemente oxigenio ou nitrogenio. Esta alternativa constitui uma ferramenta sintetica de grande valor na sintese de aneis heteroclclicos de seis membros.
a II
b
f~
e
condi9oes varladas
I
+
.:;::.d
a""'f'e I II b...._c'd
c
Cicloaduto Hetero Diels-Aider
0 mecanismo geral da rea<;:ao de hetero Diels-Alder parece ser ct;ncertado e nao-sincronizado.
Mecanismo geral f~
a
II b
e
I
+
.:;::.d c
. Estado de Transi9ao
Aromatico A seguir, e mostrado um diagrama para os possiveis mecanismos envo!vendo a rea<;:ao entre um composto nitroso (dien6filo) com butadieno.
Possfveis mecanismos
0 II
N,
R
0 diagrama anterior mostra como primeira altemativa de mecanismo uma cicloadi>ilO concertada [4+2] com urn estado de transi<;:ao particular. 0 caminho, mostrado no centro, apresenta um poss!vel estado de transi<;iio dirradicalar e o ultimo, um possfvel estado de transi<;iio zwiterionico.
HEfERODIENOS E HEfERODIEN6FILOS A seguir, sao mostrados os principals heterodienos e heterodien6filos empregados nas rea<;:oes de hetero DielsAlder:
258
Hetero Dlels-Aider
Heterodienos 3
X
R
R}-{ compostos carbonilicos a,f3-insaturados (X=O,S) 1 RN
'N-C
R3
)--
~
1,2-diazabutadienos
1,3-diazabutadienos
,, --{~
0
N-R4
RLN
1,4-diazabutadienos
X
q'...fR2
N
~~ \t
1
RIHR2
composto nitro a,fl-insaturado
composto nitroso a,f3-insaturado
X
composto 1,2-dicarbonilico X=O,S
Heterodien6filos R3 X
N"'
(!)
R)l~
Rvll~
carbonilas X=O,S, Se
iminase sais de iminio
RJ '-N II
N,~ compostos azo
s"' II
N,
0
II
N,RJ
1
R
compostos nitrosos
N-sulfiniliminas
o,..e o e
0
"$"'
II
N
s~o
'R,I'
di6xido de enxofre
nitrilas
II
N,R, N-sulloniliminas
oe
s II s enxolre diatilmico
A seguir, mostraremos, nao de forma exaustiva, alguns dos dien6ftlos utilizados nas rea<;6es de cicloadi<;iio de hetero DietsAlder. 0 assumo e muito vasto e boas revis6es podem ser encontradas na literatura para urn aprofundamento no assunto.
C-H dien6filos Iminas !minas sao usadas como componentes dienofilicos de rea<;6es de cicloadirao [4+ 2]. Nem todos os compostos imino sao efetivamente dien6fllos. Simples bases de Shiff nao silo reativas em cicloadi<;6es [4+ 2], a menos que dienos excepcionalmente reativos, como quinonas, sejam empregados. !minas eletrondeficientes, no entanto, sao mais confiaveis como dien6fllos neste tipo de rea<;ao. N-Sulfoniliminas e N-aciliminas se adicionam a muitos 1,3-dienos, em bons rendimentos, fomecendo tetraidropiridinas.
Rea~ao
Acido de Lewis
ou ll. Z = SD,Ar, COR XJY= H, CO,R, Ar, CCI,
Nitrilas Nitrilas atuam como dien6filos em rea<;oes de hetero Diels-Aider, mas tern como inconveniente a necessidade do emprego de altas temperatur-Js para que a rea~ao ocorra. Por exemplo, a tetraciclona reage com varias nitrilas a altas temperaturas para formar piridinas.
Rea~o
200-300°C
R = C;;H5 , piridil, COC;;Hs
C-0 dien6filos Certos tipos de compostos carbonilicos sao capazes de atuar como dien6filos em rea~oes de cicloadi~ao 14+2]. De forma geral, somente grupos carbonfiicos muito eletrofllicos sao suficientemente reativos, e aldeidos e cetonas mais simples nao podem ser empregados em condi(:oes norma is de rea~o. Os dien6filos C-0 rna is vantajosos sao o formaldeido, 0 elora), OS cetoma)onatOS, OS gJioxa)atos e varias cetonas fluoradaS.
Rea~oes OTMS
0
Me~C)l_H
+
1) MeCsHslcalor Z)H30
OMe 0
+ E!OzC)l_C02Et /',--'--
MeO'(
+
E\ C=C=O -:-18:::;0:::;;:oc;!=....•
Bd
)
0
I?
Me~
Et
Bu
C-S dien6filos Os grupos tiocarbonila de todas as especies sao alramente reativos como dien6ft!os, muito mais que seus correspondentes, os compostos carbonfiicos. As tiocetonas reagem com a maioria dos dienos com rendimentos altos c a bai.xas temperaturas.
Rea~oes
) 0
CH3'Jl(scH3 I + s
260
Hi!tero Die/s-Alder
N-0 dien6filos Os nitroso-compostos de varios tipos estruturais tern sido amplamente utiliz.1dos em rea<;i5es de hetero Diels-Alder, e os compostos a-cloronitroso reagem com 1,3-dienos para produziradutos instaveis. Porem, se estas rea~oes forem feitas usando sol vente alco6lico, o produto isola do e uma dlidro-1 ,2-oxazina.
Rea~oes
R
ecjl
-
~H.HCI
'0
MeOH
R
0
.tl.p
~N~.HCI
N-S dien6filos Os dien6filos mais estudados nesra classe sao as J\Lsulflnilsulfonamidas, preparadas de aril sulfonamidas e cloreto de tionila. Estes compostos sulflnil rea gem prontamente com dienos conjugados a baLxa temperatura, levando formal;iio de derivados tiazina.
a
Fonna~ao da aril sulfonamida
ArS02NH2 + SOCI2 Rea~oes
t.a.- 80°C
+
N II
s
1
tolueno, 0 °C
N,
II
OMOM
0
s-:::-
Ts I
0
Ts OMOM
N-N dien6filos 0 uso de azo compostos, ciclicos e adclicos. em rea<;i5es de cidoadi<;ao de Diels-Aider, sintese organica, principalmente para a obten<;ao de derivados pirazinicos.
e largamente empregado em
Hiilr:ro Diels-Aider
261
A rea<;ao de hetero Diels-Alder permite a s!ntese de muitos tipos de aneis de heterodclicos de 6 membros. Muiros destes sistemas podem ser manipulados, em etapas subseqilentes, para se obterem outros tipos de aneis hererocidicos.
Referencias Gerais Eicher T., Hauptmann S. The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications. 2.' Edi('ao, WileyVCH, 2003. joule JA., Mills K., Smith G. F. Heterocyclic Chemistry. 4.' Edi,ao, Blackwell Publishing, 2000. Karrirzky A.R., Pozharskii A.F. Handbook of Heterocyclic Chemistry. 2.' Edil'ao, Elsevier Limited, 2007. Pozharskii A.F., Soldatenkov A.T., Katrirzky A.R. Heterocycles in Life and Society: An Introduction to Heterocyclic Chemistry and Biochemistry and the Role of Heterocycles in Science, Technology, Medicine and Agriculture, !.' Edil'f!O,john Wiley & Sons, 200!. Sainsbury M. Heterocyclic Chemistry- Basic Concepts in Chemistry. Wiley-RSC, 2002. Thomas L., Gilchrist T. L. Heterocyclic Chemistry. 3.' Edicao, Prentice Hall, 1997.
/"
Indice Alfabetico A A<.."t!t:ato de am5nlo, 94 Aceta.lo de metanimid:J.mfdio, 179 Acetilpirrolldina, 136 2-Acetiltiazol. 100 Acetoacetate de etila, 37
Acetoaceta, 47
Acetona, 133 Acetoxipiperidin::t, 159 Aciclovir, 175 Acido(s) - 4-aminobutirico (GABA), 105 - asc6rbico, 1, - barbirUrico, 162 ~ ben:r.6k:o, 90 ~ cainico, 134 - davulinlco, 44 - cumarico, 202 • cumarirtiro, 197 - de Bronsted, 93 - de Lewis, 125 - deidroacetico, 202 ~ desoxirrilxmudeico (D::\'A), 3 - dietilbarbMrico, 163, 164 - f61ico, 3 - fosf6rico, 86 - fur6ico, 58 - hiponltroso (HNO), 117 • 4-imidazolsuifOniro, 97 ~ indol a<:e!ico, 124 - indol butlrico, 124 - isonicotfnico, 141 - kinurCnico, 213 - levulfnico, 58
sa
- rnUcico, 58, 75 - nalidlxico, 214 - nicollnico, 3, 138, 141 - nifliimico, 139, 140 nucU!icos, estrut:urn, 161 ~
oJivinico, 45 - or6tico, 162, 164 - picoli'nico, 141 - polifosf6rico, 125 - 3-sulfono-pjrldtnico, 142 - £iaprofCnko, 66 ~
Urico, 175 AdJ ceteniminas, 107 Adla~ao, 131 3~AcHazirina, 108 Adlidraz.inas, 120 a~Adl6x1 cetona, 87 Acro!efn:1, 221 Adenina, 3, 139, 161, 175 Adenosikob:1lamina, 4 Adermin:1, 139 Aflatoxina B1, 196, 197 Akoo1 do hidroper6xido de alquila, 21 Alrooxic:uboni!a~o das diidropirimidinas, 182 Alcoxicarlx:milnirrenos. 29 Ak:o;dquinolina, 220 Alopurlnol, 17S Aloxano, 163
Alquiidiazin:tS, 174 5-Alquilisotla:z6js, 111 A!quilpiridinas. 146 2-Alquild:l:Wi.s, 104 Amanlta muscarla, 105 Amidas, mesomerismo das, 93 Amideto de bis(trimeti!silil)lftio, 46 Amideto de s6dio, 144 Amidetos de lftio, cidiza~. 135 Amidoxinas, 118 Amino ::icido L-histidina, 92 a-Aminocetonas, 87 a-Aminocroronato, 77 Aminodiazinas, 174 5-Aminodienonas, 153 Arninoimidaz.ot carbox:tmida, 179 u~Aminonitrilas, 102 2-Aminopiridim, 144 Aminopirimklinas, 162 6-AmJnopurina, 176 2-Aminotiazol, 99 Anaba.sina, 138 Ana!amina, 231 Analonidina, 231 AnCis de cinco membros, 54-56 - deslocali7.ar;3,o (resson&ncia), 56 - ocotrenda, 54-56 - terapia fotodinlmica (TFO), 54, 5S AnCis pentagon
196
Am-a.J, rea~o de, 186 1-Al.
- - c,-<:,, 47
--- C,N, 49 -- ger<1~o do ceteno, 51 - - imims + acidos carl:xJxmcos ativados, 51 - - iminas + cetenos, 51 • - via ep6xidos, 48 Azeto, 9 Azida, rearlo rom 1 191 Aziridina, 28-35
- rea'"'"· 32-34
- • com amlna prim:'!ria e secund:lria1 35 - - com re:agcmes :1cidos e b;islcos, 35 - slntese, 28-35 -- form~:io - - - de aldeldos, 34 - de out.ros aneis heterocidicos, 34 -- mecanisme da reaplo de Staudinger, 31 - - s:1is de aziridJnio, 35 --via - ~ ~ adi~5o de Michael, 30 - -- adi~ao de nitreno, 29, 30 - - - alquenos, 32 -- ~ 1,2-amino:lkool, 30, 31 - - ep6Xidos, 31 Azo heteroddos, 116 Azocano, 9 Azodno, 9 AzOnla, 13
B Baba, slntese de, 227, 228 Baker-Venkatar:aman, rearranjo de, 211 B3la00n, sintese de, 194, 195 Barbital, 163 Banoli, sintese de, 127, 128 Base de Br0nsted 1 93 Benzaldcido, 57, 90 Benz.eno, 6, 108 2-Benzilpiridina, 139 Benz.odiazepinos, 243-255 - rea~Oe.s, 244, 245 - - alquila01o dos :itomos de nitrogCnio, 2·15 -- 1,4-benzodia:zepfnos, 244 - - caf:llise idda, 244 - - rontra~o do :mel, 24·1 ~- rearranjo, 244 - sfnckmann e Schmidt, 252, 253 Benz.ofurometil, 164 JJenzoil-florogiucinol, 203 Benzopirrol. ver tamb
264
fndfce A/fabelico
Benzoquinona, 129 Berlberi,99
Besonprodil, 155 lleralafnas, 139 Bctanidina aglicona, 139 Betazol, 113
Bifonazol, 92 Biginelli, rompostos de, 180 Biladieno, 75, 76 Bilharzia, 100 Bilina, 75, 76 mlirrubinn, 75 Bilirrubln6ides, 75 Biliverdina, 75 Biotina, 3, 66 B!sanil do glutaconaldeldo, 146 Bischler, sintese de, 126 Dischler-Napieralski, sfntese de, 237, 238 2,2' ~Bitienila, 66 Bleomlci.nas, 163 Blumlein-Lcwy, sintese de, 87, 88 Borinana, 9 Brasilexina, 110 Dredereck, sintese de, 161 Brometo de (3-doropropi!) isotiourOnlo, 41 3,Brome<;umarina, 197 Bufadienolidas, 202, 203 Bufalio:l, 202 Bufo bt~fo, 202 Bufotalina, 202 Buforenina, 123 Bup!dina, 155
c Cafein;J, 175
Caltocefalina, 134 Camphoteca acuminata(Nys.saceae), 213 Camps, simese de, 226, 21:! Camptotedna, 213, 214 Cannizzaro, rear;ao de, 57 Carbonila, rea¢.10 na, 197 1,1 '-Carbonildiimidaz6Js, 93 Carboquona, 28 Carboxita, ativa~ da, 67 Carlin:1 thistle (Carlino acaulis), 58 Cm;rop!Jyllales, 139 Castanha-de..-cavaio, 196 Catallsador de Jacobsen, 24 Catalise nudeoffiica, 100 Cebola-do-mar, 202 Cefaiosporlnas, 44 Cefamk:inas, 44 1!-Cetoester, 165 cetomnlona.tO.'i, 259 Cetona, 129 Chalconas, 22 - ckliza\.lO ox.idativa, 212 Chichibabin, reat;ao de, 144 Ciamician-Dennsted, reammjo de, 152 Cianina, 213 cr:-Cianocetona, 165 Cianocobal:amina, 4 u·Cianoester, 165 Cicliza>l>o -de amidetos de Htio, 135 ~ de a-minas bis·homooll1icas, 134, 135 - de Mannich, 231 - eletroffika, 135 - ox.idativa de chalconas, 212 C!cloalcanonas, 107 Cidoaicanos, 6 Cidoalquenos, 6 Cidocondensa~o de hidrazina, 115, 116 Cicloexano, 6 Cicloexeno, 6 Ciclopent:adieno, 55 Cidopemano, 6
Cidopenteoo, 6 Cidotrirnero 1,5,94rioxaci:dododecano, 38 Cimetidina, 92, 93 Cinchona, 2, 213 Ciprofloxa.zina, 214 Cis-metil~pirro!idina 2,5-.dissubstituida, 135 Cisteina, 45, 49 Citinovorinas, 44 CiJosina, 3, 161, 162 Claisen, oondensa~o de, 193 - cromona. 210 Claisen, sinrese de, 106 Clivagem de Marckwald, 59 Cloral, 259 C!oramina, 128 Clordiazep6xido, 244, 249 C!Ort'!tO ~ de amOnio, 90 - de benzitmagnCsio, 192 - de tionila {SOC!), 86 Clorof!la, 1 Cloroquina. 214 Cobala.mina, 4 Cocaina, 2, 5 Codetna, 2 Colidina. 141 Combes, sintese de, 225, 226 Comportarnento bioisos1trico, 67 Compositae, 66 Compostos ~ bromometlfa, 183, 18-1. ~ carbonilicos, 14·16 - ~ aldefdo.s e cetonas u,~Dlruaturado.s, 16 * ~ estrutura e reatividade, 16 -- grupos funcionais carbooilicos mais comuns, 15 - de Biginelli, 180 - ~~diC
-·
dassifio~o,
6
, - definit;io. 6 Condensa~o
- ald6lica, 193 - de aciloina, 57 - de dam.midas e cr-a.mino ct:(Ooas, 94, 95 - de Cb.isen, 193 - - cromona, 210 - de compo.stos 1,2-dicarbonilicos com acerato de anlOoio e urn atdeido, 94 - de Knoovenagel, 57, 119-151 -- mecanlsmo da, 149-151 - - tiofeno, 71 - de Perkin, 199 Conrad-Limpach, sintese de, 223 Corina, 75 Cornforth, rE.>-arranjo de, 91 Cromona, 209-212 reap)es, 209, 210 - slnrese, 210..212 - . 3cido de crhidroxiarll 1,3--dlcetonas, 210, 2ll - - clcliza~o oxldativa de chakonas, 212 - - de Kostanecki·Robinson, 211, 212 • ~ rearranjo de Baker-Venb-Taram::tn, 211 Cruciferous bmssica juncea, 110 Cuma.rin.1, 196-201 - rea(.lo{
D Daedekia jtmiperina, 66 sistema de destilat;ao de.. 59 Decaidroisoquinolina, 235 Dean~Stark,
DeficiC:ncia - de fiddo nicotinico, 138 - de viramina B,.,, 139 Desidrara~o da cuboxamjda, 183 Desprotona¢io do C-3. 107 Dessuifurizac;lo redutiva, 67 Destila~o azeorr6pica, 59 Dialdeidos giutacOnicos, 149 Diazepam (Valium), 249 Dininas, 168 Diazometano, 116 Dibrometo, 197 1,5-Diceronas, 149 Dicbroa febrifuga, 1 Diddoexilureia (DCU), 45 Dicumarol, 197 Didrovaltrato, 206 Diels-.-AJder, transformat;Oes de :adutos de, 89 Dien6mo(s), 256 - C-0, 259 - C-S, 259 • N-N, 26o, 261 - N-0, 26o - N-S, 260 Difeoamizol, 113 Difenzoquat, 113 3,4-Diidro-2H-pirano, 206-208 - re:.~~Oes. 207 - sintese, 208 - compostos carbonilicos o:,fi-iruaturados, 208 • - hetero Diels-Alder, 208 --sa is de 4-adtoxibutiifosfOnio, 208 Diidropiridinas, 140 Diidropirimidin~2(1H)-ooas, 180-187 - ddiza~6es - • no C-2/N-3, 185 • - nos C-5/C-6, 185 - rea(.lo(
E Ecbinops spaerocephalus. 66 Einhorn-Brunner, rea~ao de, 120 Emetim., 231 Enamlm, forma!)::lo da, 1S1 Enaminonas, 210
!t~dicc AI ab
Enol, 195 En.xofre(s), 6 Eplbati&na, 137 Epo>
Gassman, slntese de, 128, 129 Gend:ma, 206 Gentioptcrosido, 206 Geracfto ~ do ceteno, 51 - do dj:lloc:arbcno, 152 do fon iminio, 132 GewaJd, sintese de, 70 Glloxa)atos, 259 Grupos piridil, 140 Gu::.tnin:a, 3, 161, 175
206
E.squistossomoses, 100 Estenes) ~ {3:-aminocrotOniros, J29 - ca!OOmoto, 15 ~ dorofortn$to, 15
198
~
cumarfnico,
~
mal6nlro, 146, 165
4-f.'ltiril, 193 Esuicnina, 5 Estruturas bisicos dos antlbi6ticos ~-[aC13.m1cos, 'H 5-Etil-2-metilpiridina, 138 Etionamida, 139, 140
F
H Hafner, sintcse de, 189 Haleto de amidoila, 86 Halogena~o
- piridina, 142 - pirimidin:ls, 169 - quinolina, 215 H:aloidrin:t, forma<;J.o
Fareto, 57 Feij;o-de-bode, 206 Feist-Benary, sintcse de, 61, 62 Fenilfdrnzona, 125 Fenillrio, rea!):tlO do, H4 Fenirnmina, 139, 110 Fenobarbik1l, 163, 164
Fiessdmann, sintesc de, 69 Fischer, sfntese de, 125 Flavona, 209 Flavon:tl, 209 Flavon6ides. 209 Fluniti.i:tcpam, 214 5-Fiuorour.ld!a, 16·1 Forma~o de s:t!Cis) - lso.xazol, 108 ~ oxaz6is. 89 ~ riazol, 102 Forma9'to do reagcn!e de 1\,Iitsunobu, 1)6 Formaldddo, 259 Formamilitul)io decroiDica, 63, 64 - transforma<;:1o de oxaz6is pel3 rca¢.1o de Doels-Alder. 62. 63 Furocumarina."i. 196
G GABA Uteido 4-::ominobutirico), 105 Galium apariiiCl. 214
6
Heterocidoatqucnos. 6 Heterocidos nitrogenados, 17·19 ~ compostos l ,2- a 1,6-diderroffllcos, 19 ~ fomes de nitrogCnio, 17 ~sistemas 1,2- 3 1,6-<..lifuncion:tis, 18 Hcterodicn6fitos, nas renc;Oes de hCtt;'ro Diels-Alder, 258 Heterodienos, nas rea~Oes de h~tcro Diels~Alder,
258
Hex~1b:Jrbital,
163, 164 Hcxetidina, 163 Hidrnzina • Liclocondensa~ode, 115, 116 - rea~ao rom, 190, 191 Hidrazin61isc, 117 Hidroper6xido de alquil3, 21 8-Hidroquinolina (o:dna), 21:3, 214 Hidroxi<:ob:l!Jmina, 4 Hidroximetilaz.iridina. 31 5·Hidroximetilcitosina, 162 3-Hidroxi~).metilisoxJzol, 105 3-Hklroxipiridona, 154 Hidrox:iplrimidin:1s, 161, 162 Hinsberg, sinte.."C de, 70 HipoxantirtJ,
179
Histamina, 93 Hisridina. 1, 93 Houben-Hoesch, reavlo de, 200, 201 HormOnlo juvenil da mariposa esfinge, 20
- ~ tautomerismo anuJar, 95, 96 - sintese, 94, 95 ~ ~ condensa¢io - · -de ci;lnamidas e a~amino cetonas, 94, 95 - • - de compostos 1, 2..-dicarbonilicos <:om acl.>tato de J.mOnio e urn aldeldo, 94 • sulfonapo, lmidawlilna, 188, 189 • ~ slntese, 194, 195 ~ ~- compostos 1,3-dicarbonilicos, 194 --- de Balaban, 194, 195 ·--de Diltbey, 195 - quinolizlnio, 213 sulfOnio, 128 ~ lriflilox.ic:trbenio, 88 lridodial, 206 !ridoides, 206
rn
«
-
«
I flida de sulf6nio, 129 flidas de clordiazep{lxido, 219 lmida, 15 lmidnol, 92·98 - acopl:lmemo-:.ua, 97 - aplica(Oes sinlCtic:ts, 93 - estado s6Udo, 92 - halogena~?o. 9i - nitrJ~io, 97 ~ ponto de ebuli\lO e fusilo, 92 • rea,[o(ocs), 95-98 - • itcido-base, 95 · com reagentes ~ · ~ eletroffiicos, 96, 9i - - - nudeofilos, 97, 98 ~ de uma a.~halo ou u-hidrOxi ccrona <:om uma amidina, 94
met:.llac;:ao, 96
265
lsatim. Gndo1-Z,3~diona), 66
2-Isoburilti:.tzol. 100 lsocianato de clorossulfonila, 51, 52
ls£Xrisocrmidina, 76 Isoflavona, 209 lsoindoJ, S-i tsorneriZ.1\:lO tCrmica, 107, 108 tsoniazlda, l37, 139, 110 fsoquinolina, 231-242 - reat;~o{Oes), 232-235 . ~ inlrJ.molecular aza-\\'itcig. 2•il - • oxidat;:lo1 23-1, 23S - . reatividadc da:; '---adei:ts !aterais, 234 • • redU):lo, 235
- ~ suhstitui);io cletrofilic;l, 232 ~ • subslilUi)Jo nudcofilica, 232·23-i · slntese, 235-242
~ ~ de Bischler~Napieralski, 237, 238 --de Pictct-Spengler, 240, 241 - -de Pomernnz-Frilsch, 239, 240 - -de Schlittler-Muller, 242 ~ ~ bomoftalaldeldo e <:ompostos dicarbonil!<:os, 236, 237 - - transformat;:ao do anel de outro heterocido, 241. 242 tsotiazol, 110-112 - rea):Oes, 111, 112 - - corn reagentes - - - eletrofili<:os, 111 - - - nudeofilkos, 111 - - forma~o de sal, Ill -- met:~.Ia~Jo, 111 -- oxidat;flo, 111, 112 - sinrese, 112 - - cidocondens3\lo de ~~clorovinil aldeidos com tiocianato de am6nio, 112 ~ - o:dda~ao de fj--iminotionas, 112 Isotiazolindol, 110
lsovallrnto, 206 lsoxazol, 105-109
- cidocondensa~o, 106 - moltcula do, 105 - rea¢-io(ocs), 106-lO') - - abertura de anel, 107 -- abertura redutiY>l do :1neJ, 108, 109 - - com reagentes -- - eletrofilicos, 108 - -- nucleofilicos, 108 - -de aneiar;-J:o, 107 -- desprotona\ao do C-3, 107 -- forma~o de sal, 100 -- isomeriz.a~o terrnica, 107, 108 - sfnrese --de Claisen, 105, 106 --de Qui1ico, 106 lsoxazolil, lOS i50xic-.tm, 105
J jacobsen, catalisador de, 2·1, 25 Juli;i..Colonna, epoxidat;3o de, 22, 23 Junipal. 66
K Ketorolac, 76 Knocvenagel, conden5a¢.io - fur.Ino, 57 - piridina, 1,19 - tiofeno, 71 Kostanecki-Robinson, slnresc de, 211, 212
L LactasistinJ, 134 l.DA {dlisopropi!amideto de litio), 46 Lipilor, 76 2~Utloo.xazol, 90 Loganina, 206 l.or
-- reaff'Jnjo de Cornforth, 91 - - transforma\=Oes de adutos de Diels-Alder, 89 • sintese --de Blilmlein-Lewy, f!l, 88 -- de Cornforth, 88 - - de Robinson-Gabriel, 86, f!l Oxetaro, 36-39
Metafenileno, 66 Metala~o
- fur:mo 1 64
- imidazol, 96 - lsotlazoJ, Ill - oxazo!, 89, 90 - pirazol, 114 - tia.zol, 102 - tiofeno, n Metaloxetana, 25 2-Metilbenzenossulfonam.ida, 5-Merilcitosina, 162 Metilcobaiamina, 4 Metilfenobarbital, 163, 164 4-Metil-5-viniltiazol, 100 Metodo - de Friedei-Cmfts, 143 de Pinner, 165-167 4~Meroxianilina, 128 1~Metox.iaziridinas, 30 Metronid.'lZol, 92 Mitomkina, 28 Mol&ulas da vida, 3 Monobactamas, 45 Monolacram.as, 45 MorOna, 2, 5, 231 MostardJ-da-india, 110 Mukayama, reageme de, 51 Muscimoi, 105
.~ '"''""'· - abertura38,do39and par nudc6nlos cataliSJ.da oxida~o.
110
N Narntrlptan, 124 Nef, rea¢-io de, 116, 117 Nematocidns, 66 Nenitzescu, sintese de, 129 Nicolina, 5, 137, 138 Nit'Otinamida, 138 Nicotinna, H8 Nifedipino, S, 139, 1-iO Niquel de R.1ney, 73, 88 NiridazoJ, 100 Nitra?\o - indo!, 130, 131 ~ quinolina, 215 Nitrate de benzofla, 130 Nirrilas, tca\OeS de hCtero DjelsMAlder, 258. 259 Nitroareno, 12.8 Nitrofural, 58 Nitrofurazona, 58 Ni(rog2-nio (N), 6 4--Ni(roimidazol, 96 Nitromet
- anCis tdemicos conectados por uma liga?to simples, 10 - tamanho do :mel, 8-10 - tipo de heteto3tomo, 7 Nomifensin:l, 232 Nornicotln3, 138 Nude6filo(s)
- ambidentado, 1S - rea¢io com, 191, 192
0
M
Olanzapina (Zyprexa), 66
Madelung. slntese cle,125, 126 Manganes, 24 Mannkh, cidiz;H;3o de, 231 Mannich, rea~J.o de, 72, 209 ?.tarckmld, divagem de, 59 Melnnina, 123 Mdatonina, 12.3 :VIt:rculia\ftO do ftH'O.no, 64 ;\1esilo.to de delavirdina, 137
6pio,2 Overman, s!ntese de, 135, 136 Oxazol, 86-91 - rea~Oes, 89-91 - - com reagentes - - - eletrofilkos, 90 - - - nudeoffiicos, 90 ~ · forma~ao de sais, 89 -- metalat;5o, 89, 90
Ofeum (:icido sulfUrico concentr:~do), 115
por addos, 38 cidooJigomcrizat;ao e polimeriza~lo 1 38, 39 - sintese, 36-38 - - cidizavJo de alco6is -y~substitufdos, 36 - - rea~o de Paterno-BOehl, 36-38 Oxidoreto de f6sforo (POCI.J, 67 Oxidapio - com paladio/carvao, 180 - diidropirimidin-2(1H)-onas, 180 - isoquinolina, 234, 235 - isotfazol, Ill, 112 - 2~metilb<:nzenossulfonamida, 110 - pirimidinas, 168, 169 - quinolina, 219 - t.iazol, 104 -liofeno, 74 Oxidiazina.s, 172 6xido de 10,1!--c.trb:lma:zepioa, 20 6xido de carlina, 58 Oxidorredutases. 139 ~-
Oxigi!nlo (0), 6 - eletroHUco, 21
- oxOnico, in!luCnd:a, 188 Oxina (8-hidroxiquinoiina), 215, 214 Oxir.Icerama, 134 Oxirana(s), 20-27 - formar;-J.o da, 21 --
rea~o(6es),
25
- ~ - de Grignard com ep6xidos, 25 - s!ntese, 20-27 - - abertura de ep6xidc(s) - - - car'llisada por :kidos, 26 ---com (c;,H,),Pllr, ou com (C,H,),PI!,, 26,27 - - epoxida\io --- assimCtrica cata!ftica de jacobsen, 24j 25 ~ - - assimCrric:l de Sharpless-Katsuki, 23, 24 ~ - ~ de juli;i-Colonna, 22, 23 ~ - - induzlda por perOxides, 21, 22 - - via haloidrinas, 21
p Paal-Knorr, sinrese - furnno, 60, 61, 65 - pirrol, 76, 77 Paclita.>;el (TaxoO, 24, 36 Paladio, 72 Pamooro, 21
Papaver sanmifennn, 2 Papaverina, 231,232 Paraquat, S, 140 Paterno-BUchi, reat;3o de, 36-38, 65 Pechmann, reat;2o de. 198 Pelagra, 138 Pellizari, sintese de, 120, 121 Penemas, 44 Penicilina, 44, 45 hnicillium notatwn, 44 PentafenUpirldina, 153 Pentosana, 57 Pentose. 57 Pentostatina, 175 Peptidoglic:tno, -i4 Perdornto de pirmo, 188
Perileno, 58 Perkin, condensa~;lo de, 199 Perkin, rea~ao de, 57 PcroxiXidos, 21
indfce Alfabiitfco
PerOxido de hidroge!olo. 21 Pfitzlnger. sfnrese de, 22'5 Picolina, 138, 141 Picraros, 113 Pictet~Gams, sintese de, 238 Piclet,Speoglcr, slntese de, 2·10. 241 Pinaci::mol, 218 Pinner, metodo de, 165-167 Piperidina, 6, 155-160 ~ ddiz.a¢lo de l~amimr5·haloakanos. 155 - ddoadiy6cs, 159 - expansi'io de am!L'> e rearranjos, 159 - formay5o do re:agcntc de Mil'lunobu, 156. 157 - hidrogeo:.v;:lo Cltalftica, 157, 158
- rea~Oes - - ,,. Diels-Aidcr, 160 · -de amJn.a.s - • ~ com acetalos e mesilatos, 156 - - com alco6is, 156 - - - com JnCis de tres membros, 157 - ~ de imino Diels-Alder, 159 - rearr.mjo radiC3lar in:ramolecular, 159 - reduc;Jo parJ, 158 ~ sfntese, 155-160 ~ substitui¢!o nudeofilica, 155 ZH-Piranona, 202-205 sfmese. 203-205 - - ciclocondensayao, 203, 204 - - en6is de piridinio, 204, 205 - - ~ster acetm:cctico, 2o-1 - - e.srer~s crotOnicos, 204 Pirazina, 161 PlrJzol, 113-117 - cidoodi<;5.o 1,3-dipol.ar de diazoalcanos com 3lqulnos, 116 - cidocondensa(3.o de hidr:tz.lna, 115, 116 - pontos de fu&io e de ebuli;.:1o. 113 • rea,ao(6es), 113-115 ~ ~ :icido-base, 113, 114 - - com reagentes --- eletroffiicos, 114, 115 ~ ·- nudeoiilicos, 115 --deNd, 116,117 ~ - mctala<;ilo, 114 - - tautomcrismo :tnular, 114 - slntese, 115, 116
Pirici.niru, 161, 168 Piridina, 6, 137-151, 174 - adi):Oes de nude6filos a ions piridfnio, 145, 146 ~ compostos 1.5-dii.."arbonilicos, 148, 149 - f3rmacos com aneis piridlnicos, 137, 138 -nomenclatura, 140, 141 - - diidropiridinas, 140 -- grupos piridil, 140 - - fon plridlnio, 140 - ~ ter.raidropitidinas, 141 ~ nomes triviais de deriv.ados d:t. 141 ~ rea~o{Oes)
--de Chichibabin, 144 --de subslitui):io cletroffiicas., 142 --de substitui~o nudeofiljc.a, 143-14) -- estrUtl.li.IS de ressonincia, 141 ~ ~ halogena)iio, 142, 143 - - su lforo\iio, 142 ~ reatividade de cadeias laterats da, 146~148 ~ sfmese, 148-154 -- condensa~o de Knoevenagel, 149 - - - mecanismo, 149-151
- - da (.\1-nomlcotina, 138. 139 --de H3n~.Z-."
Piridox3l, 3 Piridoxamina. 3, 139 Piridoxina, 3-5, 139 Pirimetamina, 163 Pirimidina(s), 1, 161-174 ~ adi~o no n!trogCnio- protona~:1o, 168 - alquila¢.J.o, 168 - - e :uila~Jo, 169 - alquildiazjna.'>. 174 - amlnodiaziruls, 174 C-mctala-t;3o, 173 ~ derivados de litio, 170 - deslocarncnto do oxigl:nio, 173 - desprolona~o do C-hidrogCnio, 170 - oxida\iio, 168, 169 - oxidiazim.s, 172 - rea,ao(6es), 168·174 -- catalisadas por mctais de transi~J.o, 174 -- catalisadas por palidio, 171 ~ - com Jgcntes redutores, 171 -~com blSCS, 170, 173 - - de 3COplamento ---de Sonogashira, 171 - - -de Suzuki-Miyaura, 174 -- - tipo-Stille, 171 -de des\OClmento, 169, 170 - - de diazirus C-metalado, 170 - re:1gemes eletroffiicos, 16R - slntcse, 164-168 - -de Remf.y-Hull, 167 --de Shaw, 167, 168 -- metodo de Pinner, 165-167 Pirofosfato de tiamin:l, 99 Pirro!, 55, 75-85 - fC'aiJ.io(Oes), 81-85 - - :'icido-base, 81
- - de uberturJ de ancl, 85 - - de ad1'"o, 8-i, 85 - - de substitui~J:IO e!etrofilica - -- no carl:Kmo, 81-83 - --no nHrogCoio, 83, 84 - slntese, 76-.81 - • cicloconden-~(3.o
- de Hantzsch, 77, 78 • - de Paa1-Knorr, 76, 77 - - Csterc.s pirr6licos 2-carboxilicos 3-substituidos, 79 - - forma¢!o da imjna, 79 - - forma<;iio de a:-aminoccconas, 78 - - pret."Ursore..'> de amOnia, 76 ~ ~ lautomeriz.a¢lo da imina para a cnamlna e cidiza~o,
79
Pirrolidina, 54, 134-136 - sintese, 134·136 -- dcliza~o ---de amidccos de litio, 135 · • de amlnas bis~homoalilicas, 134, 135 · -- eletroffiic.t, 135 de Ovetman, 135, 136 D. iodoctdiza\io, 135 - tran.s-2,5-dissubsHtuldas, 135 4-Pirrolidinopiridina (Ppi), 45 Pirroliridina, 134 Pirrolnitrin:.t, 75 Pl:lsmoquina, 213 Polineuritcs, 99 Pomeranz-Fritsch, slntcse dt!, 239, 240 Ponndotf, rea.~o de, 200 Porfirinas, 75 Porftrlnas Fotofrin ll, agcnte fotooscnsitizador, 55 Pramaoidna, 134 Praziquantel, 232 Preussinl, 134 Prialdoxima, 137 Proton::t~o
• indol, 130 - purina, 176
267
Psilodna, 123 Psoralea cOtJ'lifolia, 196 P.soraleno, 196 Psoriase, 196 Purina, 1, 175-179 ~ me;:anismo cia. rcat,.'-3o de amina~:io de Chkhlbabin, 176 - numera!{;ilO da, 175 - protonai¥:10 da, 176 TC'.l(QeS, 176, 177 - sfntese, 177·179 n
--de Traube. 178
Q Quilico, s[ntese de, 106
Qufmica Orgfinic:t, 1 Quinina, 2, 213 Quinmcrac, 214 Qulnollna, 57, 137, 213-230
• reas:6es, 215-219 - - de cicloadic;Jo 4 + 2, 229 - • halogcna-s-lio, 215 - ~ nitra(3.o, 215 - - oxida~.lo, 219 - ~ rcatividade da.s cadeias btcwls, 217, 218 -- n...>du<;1lo, 219 ~ ~ !iubstitui~Jo clctrofn!ca, 215 - substitui(3o nudcofnica, 216, 217 - sulfona~ao, 216 - sinrese, 220~230 ~ • a partir de 3nCis heterociclicos, 229, 230 - - compostos <>-3tninocinamoil, 220 - - da cloroquina, 226 - - de Boba, 227, 228 • • de Camps, 226, 227 • • de Combes, 225, 226 ~ • de Conrad-Limp3ch, 223 - de DObner von Mil!er, 223 ~- de Friedlander, 223-225 - - de Pfilzinger, 225 --de Skraup, 221, 222 - - orienl:i(!!O de fechamenro do and, 222 --via ~ - acetanilidas, 228 -- 3cido cinJ.mico, 228 - • • enol, 224 -- ~ enolato, 224 Quinolizidina, 134 Quinolona, 220
R Ra1titrexed, 54 Raney, niquel de, 73, 88 Raut.Jlolfia s;npentina, 2
R<--ay5o{Oes) - 3cido-base
- - imidazol, 95 - pirrol, 81 ~com amOnia, 190 - rom anion cidopent3dienila, 189 -com azicb, 191 - com hidrazina, 190, 191 -com nude6filos, 191, 192 -com reagenres organometrilkos, 192, 193 ~ com sulfito de s6dio e fosfana, 190 ~ de acoptamento - de Sonogashira, 171 --de Suzuki-Miyaura. 174 -- tipo-Stille, 171 -de adil'i\o -- cumarina, 197 ·- furJno, 64, 65 - • pirrol, 84, 85 ~- tiofeno, 72, 73 -de aminas - - com acetates c mesilatos, 156
