INDOLES OBJETIVOS:
GENERAL: Demostrar la formación de un anillo de cinco miembros con un heteroátomo de nitrógeno fusionado a un anillo de benceno PARTICULARES: Realizar una metodología experimental comparativa de la obtención del sistema indol. Obtener el 2-fenilindol,1,2,3,4-tetrahidrocarbazol y el 2,3-metilindol, mediante la sintesis de indoles según el método de fisher. Realizar la reacción bajo el protocolo de la Química Verde. Verde. Utilizar una fuente alternativa de energía IR, para llevar a c abo la reacción. Utilizar una arcilla bentonítica como catalizador. Ejemplificar la preparación de heterociclos por medio de un procedimiento que involucra una transposición sigmatrópica.
GENERALIDADES: Un indol es un compuesto heterocíclico aromático con estructura bicíclica que consta de una nillo de benceno fusionado a un anillo pirrólico. El par de electrones no enlazantes del nitrógeno forma parte del anillo y esto hace que los indoles tengan un marcado comportamiento básico. Síntesis de FISCHER La conocida síntesis de indoles de Fischer es una reacción de este tipo y se da entrefenilhidrazinas y cetonas. El mecanismo de esta reacción se basa en un reordenamiento sigmatrópico que consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de aguay NH3. Los grupos electrodonadores electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores electroatractores la dificultan. La síntesis de Fischer ha sido durante más de 100 años uno de los métodos más importantes para la síntesis de intermedios indólicos de compuestos con actividad biológica. La síntesis de Sumatriptan40 (Fármaco de Glaxo cuya función es aliviar los síntomas de las migrañas) y laIodometacina41 (antiinflamatorio de Merck) son ejemplos de esta reacción .Otra clase de síntesis de indoles basada en esta aproximación es la reacción entre ortoiodoanilinas y alquinos catalizada por metales de transición, conocida como la síntesis de Larock y los métodos relacionados con ésta. Esta reacción constituye un método muy atractivo de síntesis de una amplia variedad de indoles 2,3 di sustituidos mediante un proceso sencillo. Esta reacción ha sido utilizada para preparar triptaminas N,N-disustituidas pudiéndose sintetizar compuestos naturales como laPsicolicina45 a partir de dichas aminas. Uso de los índoles El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético,una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas. Alcaloides como neurotransmisores de serotonina se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Melatoninay alucinógenos como la psicocilibina
Los compuestos heterocíclicos desempeñan un importante rol en la química orgánica. Sin embargo, dada su amplia reactividad y variedad de estructuras, no resulta sencilla la sistematización de la obtención de estas sustancias.
1. Qué ventajas y desventajas tiene el método de Fisher de preparación de indoles? Ventajas. No es necesario aislar la hidracina, las cetonas asimétricas producen dos productos isomericos, isomerico s, se puede utilizar ácidos fuertes o débiles los cuales producen isómeros. isómeros.
Desventajas. No es apta para índoles N-sustituidos, debido a la sensibilidad los aldehídos se utilizan en sus formas protegidas, protegidas, el proceso electrocíclico se ve desfavorecido con desactivación del grupo. 2. ¿Qué otros catalizadores se pueden utilizar en esta reacción? Catalizadores acidos: Cloruro de Zinc anhidro, Trifluoruro de boro, Acido polifosforico, Cloruro de hierro, cloruro de aluminio.
3. La hidracina y sus derivados derivados son tóxicos. tóxicos. ¿Debe evitarse que residuos residuos de estos compuestos compuestos sean desechados desechados al drenaje? La hidracina produce irritación en la piel ,ojos, membranas mucosa. Puede provocar dermatitis, anemia, lesiones en el bazo, hígado, medula osea y riñon.
4.
5.
¿Cuándo la hidracina es usada como reactivo, ¿Cómo asegurar que toda ha reaccionado? La hidracina es una base débil de Bronsted con lo cual la hacemos precipitar precipitar ya que es insoluble en agua. ¿Qué ocurre durante el calentamiento calentamiento de la fenilhidrazina fenilhidrazina con la ciclohexanona? ciclohexanona? Se da un ataque nucleofílico del grupo amino al carbonilo de la cetona cíclica.
6. Planteé una manera de obtener obtener la fenilhidrazina y el compuesto carbonílico carbonílico (acetofenona y ciclohexanona), ciclohexanona), a partir del benceno. 7. Para el caso de la obtención del 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol, 4-tetrahidroc arbazol, puede ser utilizado el clorhidrato de fenilhidrazina y no directamente la fenilhidrazina en esta síntesis? Si, ya Si, ya que el cloro es un buen grupo saliente al igual que el amoniaco que procede procede del nitrógeno hidracínico en posición β de la fenilhidrazina
8.
¿Qué función desempeña desempeña el ácido acético en esta reacción? Sirve de catalizador de la reacción. Ocurre una transposi transposición, ción, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3.
9. Para el caso de la obtención del 2,3-dimetilindol, 2,3-dimetilindol , qué ocurre durante el calentamiento c alentamiento de la la fenilhidrazina fenilhidrazina con la etilmetilcetona? etilmetilcetona? Se da un ataque nucleofílico del grupo amino al carbonilo de la cetona cíclica.
10. En qué consiste la reacción de Japp-Klingemann? Es una reacción para sintetizar hidrazonas de βceto βceto--acidos (o βcetoesteres) y arilo sales de diazonio
Los productos hidrazona de la reacción son los mas utilizados como productos intermediarios en la síntesis de moléculas organicas mas complejas. Un producto fenilhidrazona se puede calentar en presencia de un acido fuerte para producir un indol a través de la síntesis de Fisher Para obtener índoles con sustituyentes sustituyentes en la posición 5 es mejor a paratir de una anilina sustituida en posición para, transformarla en sal de diazonio y hacer reaccionar con el enol de un compuesto 1,3dicarbonilico.
2 ml de acetofenona (17 mmoles)
OBTENCIÓN DEL 2-
Matraz bola de 50 ml
Irrita los ojos
3 g de Bentonita
1.8 ml de fenilhidrazina (17.5 mmoles)
Coloque el dispositivo en refl reflu uo
Irradiar con una lámpara de Infrarrojo durante 30 min
Agregar: Para disolver el producto
Filtrar al vacío
Lavar varias veces con etanol (para separar la arcilla del producto)
Determine Punto de Fusión, rendimiento y Rf.
10 ml de etanol
R1
El filtrado liquido) se someterá a evaporación casi a sequedad
Pese el producto obtenido
Recristalizar con Et OH/H2O 65:35
Seque los cristales del producto al vacío o estufa a 65°C
OBTENCIÓN DE 1.2.3.4-TETRA HIDROARBAZOL
0.53 g ( .5 ml) de fenilhidrazina
En un matraz de 50 ml de una boca colocar:
0.5 ml (.5 g) de ciclohexanona 3.5 ml de Acido Acético Glacial
Cuerpos de ebullición Adaptar un refrigerante en posición de refl reflu uo
Calentar la mezcla a reflujo por 20 min.
R1
Filtrar el sólido formado al vacio
Lavar con 3 porciones de agua helada, de 7 ml cada una de ellas
Deje enfriar a temperatura ambiente
Agite y espere la precipitación del producto
De ser necesario, recristalice con Et OH/H2O
R1 R2: neutralice, decolore de ser necesario y elimine por el drenaje con suficiente agua.
Verter 5 ml de agua tibia al contenido del matraz
Trasvasar a un vaso de pp que contenga 15 g de hielo
Filtrar al vacío y secar al aire o con bomba de vacío
Pesar Determinar Punto de Fusión y % rendimiento
R2
OBTENCIÓN DE 2,3-DIMETILINDOL
0.75 g ( 5.2 moles) moles) de clorhidrato de fenilhidrazina
En un matraz de 50 ml de una boca colocar:
0.60 ml (.48 g) de etilmetilcetona (2-butanona) 5 ml de Acido Acético Glacial
Cuerpos de ebullición Adaptar un refrigerante en posición de refl reflu uo
Calentar la mezcla a reflujo por 20 min.
Verter el contenido del matraz en 15 ml de agua helada
Filtrar al vacío y secar al aire o con bomba de vacío
De ser necesario, recristalice con Et OH/H2O
Pesar Determinar Punto de Fusión y % rendimiento
Lavar con 3 porciones de agua helada, de 7 ml cada una de ellas
Filtrar el sólido formado al vacío.
MECANISMO DE REACCIÓN: OBTENCION DE 2-FENILINDOL
1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL
2,3-DIMETILINDOL
