Histamina

Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Cátedra de Farmacología Dra. Ana Graciela Siso de Serrano Dr. Javier De La Hera Marzo del 2004. HISTAMINA Es una amina que interviene en la respuesta alérgica inmediata y la respuesta inflamatoria; Regula la secreción ácida del estómago y es un neurotransmisor central. Actúa sobre 4 tipos diferentes de receptores H1, H2 , H3 y H4 almacenándose tanto en los mastocitos o células cebadas del tejido conjuntivo (piel, mucosa del árbol bronquial e intestino), como en las células basófilas de la sangre, y ciertas neuronas del SNC (Hipotálamos posterior) Síntesis: A partir del aminoácido histidina por acción de la L-histidina descarboxilasa. Metabolismo: La histamina es metilada por acción de la histamina-N- metil-transferasa. El producto la N-metil-histamina es transformado por la MAO a ácido N- metil-imidazol-acético o sufre la acción de una diaminooxidasa para transformarse en el ácido imidazol-acético y al final su ribósido.

RECEPTORES HISTAMÍNICOS. Pertenecen a la súper familia de receptores acoplados a proteína G. Receptores H1: Se encuentran acoplados a la fosfolipasa C y al ser activados, generan inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El IP3 ocasiona liberación de Ca++ del retículo endoplásmico. En los territorios de músculo liso, la liberación de calcio genera la activación de la cinasa de la cadena ligera de miosina, calmodulina-dependiente. La activación de receptores H1, origina en el endotelio vascular además de un incremento intracelular de calcio, producción de óxido nítrico que activa la guanilato-ciclasa con posterior formación de GMPc. También activa la fosfolipasa A2 que favorece la formación de prostaciclina (vasodilatador). En vías aéreas y tejido cardíaco, la activación de H1, incrementa la producción de GMPc. Localización de receptores H1: Membrana de células musculares lisas de vasos, bronquios, tracto gastrointestinal, tejido de conducción cardíaco, algunas células secretoras, terminaciones de nervios sensitivos y SNC. Consecuencias de su activación: Vasodilatación de arteriolas, metaarteriolas y esfínteres precapilares lo que conlleva a disminución de la resistencia periférica y por ende de la presión arterial. Formación de edema por extravasación de líquido y proteínas plasmáticas por incremento de la permeabilidad vascular, al actuar sobre las células endoteliales de las venas postcapilares separándolas entre sí. Reducción de la conducción AV. Broncoconstricción. Estímulo de terminaciones nerviosas sensitivas, lo que provoca sensaciones de prurito y dolor. Reclutamiento de leucocitos circulantes. En el SNC: Vigilia, ansiedad e inhibición del apetito, regulación de la ingestión de líquidos, temperatura corporal, secreción de ADH, así como de la liberación de ACTH, Betaendorfinas y prolactina en respuesta al estrés. Control de la percepción del dolor y de la presión arterial así como interacciones entre mecanismos dopaminérgicos e histaminérgicos en el sistema mesolímbico y su relación con los mecanismos de recompensa y refuerzo. Receptores H2: Se encuentran acoplados a la activación de la adenilciclasa y formación de AMPc con activación de proteíncinasas AMPc-dependientes. Localización: Membrana de las células parietales de la mucosa gástrica, células musculares lisas vasculares, células miocárdicas y del nodo SA, SNC, leucocitos y en los propios mastocitos y células basófilas donde se comportan como autorreceptores. Consecuencias de su activación: Vasodilatación que aparece con más lentitud y es más prolongada que la mediada por H1. Efecto inotrópico y cronotrópico cardíacos positivos. Aumento de la secreción de pepsina y ácido clorhídrico estomacal. Inhibición de la degranulación de los eosinófilos. En el SNC

Dra. Ana Siso de Serrano, Dr. Javier Fe La Hera, Histamina

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regulación de la ingestión de líquidos, temperatura corporal, secreción de ADH, así como liberación inducida por el estrés de ACTH, Beta-endorfinas y prolactina. Control de la percepción del dolor y de la presión arterial, disminución de la ansiedad inducida experimentalmente por activación de receptores H1 .La secreción de vasopresina en respuesta a la deshidratación está bajo la regulación de histamina mediada por receptores H2 , mientras que la regulación de la secreción de aldosterona involucra tanto los receptores H1 como los H2 . Receptores H3: También están asociados a actividad de proteínas G. Al parecer tienen un papel esencialmente modulador de la liberación de histamina y otros neurotransmisores ( acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina). Por ejemplo la liberación cerebrocortical de noradrenalina es inhibida por histamina vía receptores H3 . Se ha reportado también que la activación de receptores H3 puede disminuir el tono colinérgico en corteza frontal y el hipocampo, lo que implica que antagonistas H3 como tioperamida pudieran representar una terapia alternativa para corregir los déficit resultantes de hipofunción colinérgica, sugiriendo un rol para histamina en los procesos de memoria y aprendizaje. También se ha sugerido que los receptores H3 presinápticos heteroreceptores así como receptores H3 postsinápticos vasodilatadores, juegan un rol en la fisiopatología de la migraña y la isquemia cardíaca. Localización: Pulmón, estómago, intestino, páncreas y principalmente en el sistema nervioso. Receptores presinápticos H3 (autoreceptores) se encuentran localizados en neuronas histaminérgicas del SNC y en neuronas no histaminérgicas del SNA (heteroreceptores), situados en las fibras nerviosas simpáticas postganglionares y en neuronas dopaminérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas del SNC, desde donde modulan la liberación de dichos neurotransmisores. Receptor H4 : Estructural y farmacológicamente relacionado con el receptor H3 , con un perfil de expresión único y diferente rol fisiológico pudiendo ser un objetivo terapéutico en la regulación de la función inmune, particularmente con respecto a alergias y asma Asociado a actividad de proteínas G. Localización: Células sanguíneas mononucleares y tejidos con alta concentración de células sanguíneas tales como médula ósea y pulmón. En el SNC, se expresa selectivamente en el hipocampo.

Fármacos Inhibidores de la síntesis: Inhibidor “suicida”: -fluor-metil-histidina, descarboxilasa.

Bocresina y -metil-histidina que inhiben la histidina

Agonistas histamínicos: Agonistas H1: 2-metil-histamina, Betahistina, 2-(2-piridil)-etilamina y 2-(2-tiazolil)-etilamina. Utilidad: Inyección “testigo” positiva en cutirreacciones. Evaluación de hiperreactividad bronquial inespecífica. Agonistas H2: Betazol, dimaprit, impromidina y 4 -(5)-metil-histamina Utilidad: Prueba de secreción gástrica. Agonistas H3: Imetit, Immepip y BP-294 una pro-droga de (r)-metilhistamina. Utilidad: Experimental y tratamiento del asma.

Antagonistas H1: Son antagonistas competitivos.


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Fármacos de 1era generación: Son altamente eficaces, sin embargo frecuentemente inducen sedación y pueden afectar los procesos cognoscitivos y de aprendizaje, afectar el estado de animo, disminuir la vigilia, capacidad de atención y desempeño psicomotor Acciones no específicas tipo quinidina o de anestésico local conducen a cardiotoxicidad, especialmente en sobredosis, poniendo en peligro la vida de los pacientes. En altas dosis, pueden tener efecto epileptógeno. Etanolaminas: (Sedantes, con notable actividad antimuscarína) Carbinoxamina. Clemastina. Difenhidramina (Benadryl) Etilendiaminas: (Sedantes, con efectos adversos G.I) Pirilamina. Tripelenamina. Alquilaminas. (Potentes, menor sedación, efecto estimulante) Clorferinamina. (Clorotrimetron) Bromofeniramina. (Dimetane) Piperazinas: (Anticinetósicos) Hidroxizina Ciclizina. Meclizina (Bonadoxina) Fenotiazinas: (Sedación, efecto anticolinérgico y antiemético) Prometazina (Fenergan) Fármacos de 2da generación Alquilaminas: Acrivastina (Duración de su efecto: 8 horas) Piperidinas: Astemizol (Hismanal) ( Cardiotoxicidad Acción residual de larga duración) Terfenadina (Teldane) ( Cardiotoxicidad Acción residual de larga duración) Azatadina Varios: Cinnarizina (Stugeron) : Igualmente eficaces pero con escasa penetración central, por lo que escasamente producen sedación, sin efectos anticolinérgicos, generalmente adecuados para administrarlos dos veces al día o una sola dosis diaria, con escasos efectos colaterales y pocas interacciones medicamentosas debidas a metabolismo enzimatico (citocromo P450) Loratadina (Claritine) y su metabolito activo Desloratadina Cetirizina (Cetirina) Siete veces más potente que loratadina Posee además efecto antiinflamatorio adicional debido a un efecto inhibitorio de la quimiotaxis de los eosinófilos. Eliminación renal predominantemente. Fexofenadina: Metabolito activo de Terfenadina De rápido inicio de acción, eliminado sin cambios por orina y heces. Presenta propiedades antiinflamatorias ya que inhibe la exocitosis y producción de citoquinas (IL-6) por macrófagos de pulmón humano inducidas por histamina, modulando entonces la producción por los macrofagos de mediadores


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proinflamatorios así como de inmunoreguladores. Muy utilizado en combinación con pseudoefedrina de liberación prolongada en el tratamiento de la congestión nasal asociada a rinitis alérgica. Mizolastina Azelastina: Administración tópica nasal. Ebastina Carebastina: Metabolito activo de Ebastina de uso tópico nasal y oftálmico. Levocabastina Uso tópico nasal y oftálmico Norastemizol : Metabolito activo de Astemizol, más potente que el compuesto madre, sin su cardiotoxicidad o interacciones medicamentosas. Rupatadina Antihistamínico H1 y antagonista del factor agregante plaquetario (PAF), inhibe la liberación de histamina y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Propiedades farmacológicas En reacciones de hipersensibilidad antagonizan la broncoconstricción mediada por histamina. El broncoespasmo anafiláctico depende más de mediadores como leucotrienos y factor activador plaquetario, por lo que los antihistamínicos no son suficientemente efectivos en el tratamiento de dicha entidad nosológica. Solo parcialmente antagonizan la hipotensión y edema secundarios a la vasodilatación mediada por histamina ya que en esta existe también un componente H2. Antagonizan El prurito y la contracción intestinal cuando son producidos estrictamente por histamina. Sedación. Los antihistamínicos de primera generación atraviesan la barrera hematoencefálica provocando sedación e hipnosis, variando dicho efecto según el grupo de fármacos y los individuos. En niños y a veces adultos, los de primera generación aún a dosis terapéuticas pueden producir excitación y agitación. A dosis tóxicas producen habitualmente estimulación que puede llegar a activación de focos epilépticos y/o convulsiones. Efectos anticolinérgicos: Los de primera generación tienen efectos tipo atropina que en parte explican la capacidad de contrarrestar el mareo por movimiento de algunos de estos fármacos. (Dimenhidrinato, difenhidramina, derivados piperazínicos y prometazina) Acción anestésica local: Algunos antihistamínicos (Prometazina) bloquean los canales de Na+ en las membranas excitables. Pueden aumentar el período refractario cardíaco y reducir la velocidad de conducción. Efectos adversos: SNC: Sedación. Efecto aditivo con el alcohol y otros depresores del SNC. Mareos, tinnitus, incoordinación, diplopía, euforia, nerviosismo, insomnio, temblores. Estimulación central y convulsiones a dosis tóxicas, los de primera generación Gastrointestinales: Anorexia, nauseas, vómitos estreñimiento o diarrea. Incremento del apetito que en algunas personas ocasiona aumento de peso. Efectos atropínicos: Xerostomía, retención urinaria, los de primera generación. Taquicardia ventricular polimórfica ”Torsade de pointes”: Terfenadina y Astemizol pueden prolongar el intervalo Q-T por bloqueo de los canales de potasio “rectificadores tardíos”, lo que ocurre a dosis elevadas o en situaciones que se acompañan de disminución del metabolismo hepático por enfermedad o administración concomitante de fármacos que inhiben las enzimas encargadas del metabolismo de estos fármacos, tales como antibióticos macrólidos (Eritromicina y claritromicina) , antimicóticos (Ketoconazol e itraconazol) y antagonistas H2 como Cimetidina. Para algunos autores loratadina y ebastina aunque en menor proporción pueden dar lugar a alteraciones del segmento Q-T, al alcanzar elevadas concentraciones plasmáticas por alguna de las circunstancias mencionadas. Otros: Se han identificado efectos teratógenos de los compuestos piperazínicos, pero los estudios clínicos extensos no han mostrado relación entre su empleo y anomalías fetales en seres humanos. Aunque ni los de primera o segunda generación han sido incriminados como teratógenos, para algunos autores, los antihistamínicos de segunda y tercera generación deben evitarse durante el embarazo y la lactancia Indicaciones terapéuticas:


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Tratamiento sintomático de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Rinitis, urticaria, conjuntivitis. En anafilaxia sistémica y asma bronquial como coadyuvantes. Profilaxis cuando se administran fármacos identificados como liberadores de histamina. (Compuestos yodados radio-opacos) Resfriado común: Solo aminoran la rinorrea y más que todo por efecto anticolinérgico. Tratamiento de la cinetosis (Dimenhidrinato) vómitos, (Meclizina) y vértigo (Cinarizina).

Antagonistas de los receptores H3 Tioperamida y Clobenpropit: inhibidores competitivos. N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ): Inhibidor irreversible. Actualmente de utilidad en estudios experimentales. El bloqueo de los receptores H3 se relaciona con efectos antidepresivos, tratamiento de desordenes degenerativos asociados con función colinérgica alterada (Enfermedad de Alzheimer), inhibición de convulsiones inducidas por descargas eléctricas en el ratón, así como supresión de la ingestión de alimentos inducida por el péptido-yy Inhibidores de la liberación de histamina 1) Derivados de la Khellina: Cromoglicato disódico (Cromo-Spray) Nedocromilo Profilácticamente impiden el bronco espasmo provocado por agentes alergénicos. Impiden la degranulación y liberación de mediadores de los mastocitos, mostrando en la especie humana buena actividad en el tejido pulmonar, pero no en la piel. Mecanismo de acción: Interferencia con el papel del calcio en el proceso de liberación de histamina en el mastocito pulmonar. Otros productos: Ketotifeno (Cosolve) Antihistamínico H1 Azatadina, Mequitazina, Cetirizina (Zyrtec) Azclastina. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración de la mucosa digestiva a) Inhibidores de la secreción ácida gástrica: Antihistamínicos H2 Inhibidores de la ATPasa H+ / K+ Anticolinérgicos Antagonistas de gastrina b) Neutralizantes de la secreción ácida: Antiácidos c) Protectores de la mucosa: Sales de bismuto coloidal Sucralfato Análogos de las prostaglandinas Acexamato de zinc d) Erradicación del Helycobacter pylori Antagonistas de los receptores H2 Cimetidina (Tagamet) Ranitidina (Zantac) Famotidina (Sintiabyl) Nizatidina (Axid) Roxatidina, ,Ebrotidina, IT-O66 , FRG-8813 .


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Propiedades farmacológicas: Mecanismo de acción: Inhiben la secreción de ácido gástrico desencadenada por histamina y agonistas H2 de una manera competitiva. También inhiben la secreción de ácido desencadenada por gastrina y en menor grado por los agonistas muscarínicos. Inhiben tanto la secreción basal y nocturna, como la estimulada. Además la inhibición de la secreción ácida por estas drogas incrementa la eliminación

degenerativa de las células parietales así como la producción de células pre-parietales, lo que conduce a una rápida recuperación de la población de dichas células. Ranitidina, nizatidina y roxatidina son 4 -10 veces más potentes que cimetidina, siendo famotidina la más potente de todas, la cual es 7,5 veces más potente que ranitidina. Ranitidina y nizatidina tienen además de acción antisecretoria, actividad procinética, la que parece ser mediada por efecto directo sobre receptores colinérgicos de la musculatura lisa, o por efecto indirecto, incrementando la transmisión colinérgica. Cimetidina, ranitidina, famotidina y roxatadina inhiben la función plaquetaria (En menor grado que aspirina), siendo dicho efecto más notorio con los dos últimos antagonistas H2. Famotidina además de su gran potencia antisecretora, tiene efecto antioxidante, protector contra especies activas de oxígeno y de peroxidación lipídica, mediadores de la patología gástrica inducida por AINEs y el etanol . De hecho se reporta similar eficacia de famotidina y misoprostol en la gastropatía mediada por AINEs. Nizatidina además de su efecto antisecretorio, tiene actividad procinética comparable a la de cisapride, siendo este efecto evidente antes de una hora, luego de la administración de las dosis utilizadas comúnmente en la practica clínica. Esta actividad procinética es consecuencia de una inhibición no competitiva de la acetil-colinesterasa, pudiendo dicha actividad hacerla particularmente útil en el tratamiento del reflujo gastroesofágico. Se caracteriza también nizatidina por no ser metabolizada por el hígado y no inhibir ninguna de las isoformas CYP del complejo enzimático citocromo P450. Roxatidina es un antagonista H2 de 6 anillos en su estructura química, a diferencia de cimetidina, ranitidina o famotidina las cuales están constituidas por cinco anillos. Se ha reportado que roxatidina, puede ser particularmente útil en el tratamiento de pacientes con ulcera duodenal resistente a terapia con antagonistas H2 de 5 anillos. Este antagonista H2, además de su acción antisecretora, exhibe efecto citoprotector dado que estimula la síntesis y secreción de mucina por las células de la mucosa GI, efecto mediado por oxido nítrico y no relacionado con el bloqueo de receptores H2. Se ha reportado que roxatidina pudiera potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por d-tubocurarina, pancuronio o el aminoglicosido kanamicina. Ebrotidina combina acción antisecretora con efecto citoprotector de la mucosa, consecuencia de su acción sobre la actividad proliferativa de las células epiteliales y de modificar las propiedades fisicoquímicas del moco gástrico, principalmente su contenido en sulfomicinas y fosfolípidos. Ebrotidina incrementa la hidrofobicidad del moco, la mucina de alto peso molecular responsable de mantener la integridad del gel mucoso gástrico, su capacidad bloqueadora de hidrogeniones, así como su actividad anti Helycobacter Pylori. El efecto citoprotector de Ebrotidina se debe a que esta droga estimula la secreción de moco gástrico, incrementa la adherencia del gel mucoso y aumenta el flujo sanguíneo a nivel de la mucosa , probablemente por incremento de la formación de prostaglandinas E2 (PGE2) y oxido nítrico (NO). Ebrotidina por lo tanto al mejorar las cualidades protectoras del moco gástrico, incrementa la defensa inherente de la mucosa gástrica. La integridad del epitelio gástrico es comprometida por los efectos indeseables del lipopolisacárido de la pared celular del H. Pylori así como por interacciones de los receptores de las células epiteliales con proteínas de la matriz extra-celular, glicoproteínas de la cubierta mucosa, así como péptidos bioáctivos del Helycobacter. Ebrotidina manifiesta actividad contra el Helycobacter Pylori interfiriendo con receptores de


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superficie de las células epiteliales, inhibiendo ureasas, lipasas y proteasas de la bacteria y oponiéndose a los efectos nocivos de sustancias relacionadas con el Helycobacter , como lipopolisacáridos y amoníaco. Al respecto tenemos que ebrotidina revierte la inhibición del receptor gástrico de somastotatina por el lipoplisacarido de la pared celular del Helycobacter Pylori, restaurando así el efecto regulador de somatostatina sobre la secreción ácida gástrica. Por otro lado ebrotidina es capaz además de proteger contra la apoptosis de las células epiteliales inducida por etanol o antiinflamatorios no esteroideos , estando dicha apoptosis mediada por un incremento del TNF-alfa.

Ebrotidina por su efecto citoprotector es mas efectiva que ranitidina en la prevención y curación de lesiones experimentales gástricas, aunque ambas son equipotentes en su acción antisecretoria. Ebrotidina tiene una rápida absorción, con un I max de 2 horas, siendo su vida media de eliminación de 13,9 a 20,3 horas. Características farmacocinéticas: En conjunto su absorción por vía oral es buena, siendo Nizatidina la de mayor biodisponibilidad por vía oral (90%). Los alimentos no reducen su absorción, pero si lo hace la administración concomitante de sucralfato o antiácidos. Se eliminan por metabolismo hepático y excreción renal. Famotidina y Nizatidina son las que dependen más de la función renal para su eliminación (Nizatidina no es metabolizada por el hígado). Existen preparados comerciales para uso endovenoso de cimetidina y ranitidina. Reacciones adversas e interacciones: a) Desarrollo de tolerancia. b) Hipersecreción ácida de rebote tras tratamientos de 4 semanas o más. El nuevo fármaco experimental FAG-8813, no presenta este efecto colateral. c) Efectos sobre el SNC: Cefalea, delirio , confusión, alucinaciones, irritabilidad, etc. d) Efectos endocrinos: Cimetidina ocupa los receptores androgénicos desplazando a la dihidrotetosterona, pudiendo provocar una acción anti-androgénica, que en tratamientos prolongados, se manifiesta en forma de pérdida de la libido o impotencia. También puede estimular la secreción de prolactina, dando lugar ocasionalmente a ginecomastia y/o galactorrea. (Dosis altas, tiempo prolongado) Inhibe además la hidroxilación del estradiol catalizada por la citocromo P450, incrementando su concentración plasmática. e) Efectos sobre la sangre y sistema inmune: La utilización de cimetidina, ranitidina y famotidina se ha relacionado con la aparición de neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia con escasa frecuencia. Algunos estudios clínicos reseñan un incremento en la respuesta inmunitaria con cimetidina, dada la existencia de receptores H2 en los linfocitos T supresores. f) Interacciones medicamentosas: La cimetidina inhibe la actividad del citocromo P450 CYP3A, de modo que retarda el metabolismo de muchos fármacos, prolongando su vida media. Por ejemplo: Fenitoina, teofilina, fenobarbital, ciclosporina, benzodiazepinas, propranolol, bloqueadores de la entrada de calcio, sulfonilureas, warfarina, imipramina, etc. Famotidina, nizatidina (que no interactuan con las isoenzimas del citocromo P450) y ranitidina, son alternativas a cimetidina cuando no es deseable inhibición del complejo enzimático P450 CYP 3A4. Perfiles de inhibición de las isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2 : Cimetidina >> Ranitidina = Ebrotidina CYP2D6 : Cimetidina >>>Ranitidina = Ebrotidina CPY3A4/5 Ebrotidina > Cimetidina >>>Ranitidina La inhibición de la CPY3A4/5 por ebrotidina es de tipo competitivo. Cimetidina, ranitidina y nizatidina inhiben la alcohol deshidrogenasa gástrica, en forma no competitiva, incrementando la concentración plasmática del alcohol. La administración concomitante de antiácidos o sucralfato disminuyen la absorción de los antagonistas H2


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g) Toxicidad hepática y renal: La administración de ebrotidina parece estar relacionada con una rara e impredecible aparición de severa lesión hepática aguda, mediada aparentemente por mecanismos metabólicos idiosincráticos. También se han reportado casos de dermatitis alérgica. Su mercadeo fue prohibido en España en 1998. Se ha reportado también hepatotoxicidad luego de la administración de antagonistas H2 con reacciones colestásicas, hepatocelulares y mixtas, generalmente reversibles, siendo más frecuentes con el uso de ranitidina.

Por otro lado se han reportado raros casos de nefritis intersticial aguda asociados a terapia con bloqueadores H2, más frecuentemente con la administración de cimetidina, la cual comúnmente da lugar a moderada elevación de los niveles séricos de creatinina. h) Falsos negativos en el test respiratorio de urea en la detección del Helicobacter Pylori: Los PPIs también pueden dar lugar a estos falsos negativos. En ambos casos, la administración de citrato antes y al momento de la administración de urea.14C disminuye la frecuencia de falsos negativos. Se recomienda suspender el tratamiento con antagonistas H2, dos semanas antes de realizar el test respiratorio. i) Incremento del riesgo de adenocarcinoma cardioesofágico en pacientes con reflujo gastroesofágico. Usos terapéuticos de los antagonistas H2: Úlcera gástrica y duodenal. Prevención de las complicaciones asociadas al uso de los AINEs: Altas dosis de famotidina, omeprazol y misoprostol son drogas de primera línea. Prevención y tratamiento del sangrado de las ulceras GI por estrés: La administración de drogas inhibidoras de la producción de ácido para este cometido, se basa en la hipótesis de que la actividad de la pepsina es dependiente del PH y que la formación y lisis del coagulo depende del PH luminal. Se utilizan antiácidos, sucralfato, antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones (PPIs). Ranitidina es más eficaz que sucralfato y los PPIs más eficaces que los bloqueadores H2. Reflujo gastro-esofágico: Siendo necesario indicar múltiples dosis diarias. Urticaria aguda: Pueden ser de utilidad, aliviando el prurito sin sedación concomitante. Perdida de peso y mantenimiento de la perdida de peso. Tratamiento intermitente con cimetidina en combinación con dieta y ejercicio ha sido reportado como exitoso en el tratamiento de la obesidad. En general los antagonistas H2 (nizatidina) han demostrado controlar el apetito en pacientes con sobrepeso, así como en prevenir o reducir la ganancia de peso asociada al tratamiento de pacientes esquizofrénicos con olanzapina. Prevención de metástasis en pacientes con cáncer colo-rectal. Cimetidina y no así los otros antagonistas H2, bloquea la adhesión de las células tumorales al endotelio, mediante regulación en menos de la expresión en la supeficie celular de selectinas-E en las células endoteliales, un ligando para los antígenos de Lewis de las células tumorales. Inhibidores de la H+/ k+ ATPasa o inhibidores de la bomba de protones: Omeprazol (Losec, Omevax) Lansoprazol (Ogastro) Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol Actúan selectivamente sobre el eslabón final del proceso de secreción ácida gástrica, la ATPasa H+/ K+.


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Son bases débiles que tras su absorción en el intestino delgado y su paso a la sangre, alcanzan la célula parietal atravesando las membranas biológicas fácilmente ya que no están ionizadas a los valores de PH fisiológicos. Sin embargo en un medio ácido, como el existente en el canalículo secretor, se ionizan, quedando atrapadas en la luz del canalículo al no poder retornar al interior de la célula parietal. Realmente son prodrogas que sufren conversión, en el medio ácido, a un compuesto activo (el derivado sulfenamida). Este compuesto forma uniones disulfuro con los residuos cisteína de la cadena alfa del sector luminal de la ATPasa H+ / K+ originando el complejo inhibitorio. Se trata por lo tanto de una inhibición no competitiva irreversible, no necesitándose mantener una concentración plasmática sostenida de estos fármacos, ya que la duración de su acción depende de la semivida de la enzima que es de unas 18 horas. La larga duración de acción de estos compuestos es consecuencia entonces del lento recambio de las moléculas de la ATPasa K+ / H+ de las células parietales.

Omeprazol. lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol vienen para ser administrados por vía oral. Existe presentación parenteral (endovenosa) de omepraxol y pantoprazol. Omeprazol y lansoprazol se encuentran disponibles para administración oral en forma de cápsulas de liberación sostenida, ya que los destruye el contenido ácido del estómago, absorbiéndose con rapidez en el duodeno. Las dosis de 20mg de omeprazol y 30mg lansoprazol son terapéuticamente equivalentes; aunque algunos autores reportan mayor inhibición ácida y menor variabilidad individual con lansoprazol. Omeprazol el primero de los PPIs, es con el que más frecuentemente se presentan interacciones con otras drogas por inhibición del citocromo P450. Viene disponible en presentación para uso parenteral. Lansoprazol y su derivado AG-1789 inhiben en una forma dosis dependiente la cadena respiratoria del Helycobacter Pylori, con disminución de sus niveles celulares de ATP. Sin embargo a pesar de una mayor actividad in vitro anti HP de lansoprazol que los otros PPIs, no parece haber una mayor eficacia clínica de dicho medicamento. Pantoprazol : Cimetidina, ranitidina (antagonistas H2) y pantoprazol vienen en presentaciones para uso endovenoso. Pantoprazol es superior a los antagonistas H2 parenterales dado que no se desarrolla tolerancia a sus efectos supresores de la acidez gástrica, además de no requerirse ajuste de las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Contrario a cimetidina y ranitidina endovenosas que tienen efecto inotrópico y cronotrópico negativos, pantoprazol es bien tolerado y tiene además la ventaja de carecer de importantes interacciones medicamentosas, dado que no interfiere con el sistema enzimático citocromo P450. No se requiere hacer ajuste de dosis al pasar de administración oral a endovenosa y viceversa. Tampoco se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos, o pacientes con insuficiencia renal o con leve a moderada insuficiencia hepática. Por otro lado, pantoprazol y rabeprazol se caracterizan por un comienzo de acción más rápido y un mayor efecto sobre el PH gástrico que los otros PPIs, lo que se traduce en un más rápido y mejor alivio de los síntomas, en el tratamiento de la ulcera péptica. Rabeprazol : El más potente y de más rápido inicio de acción de los PPIs. Tiene propiedades clínicas anti H. Pylori no relacionadas a su capacidad de aumentar el PH gástrico, así como efecto citoprotector aparentemente mediado por oxido nítrico. Se ha reportado que su actividad antibacteriana contra el Helycobacter Pylori es superior a la de omeprazol o lansoprozol. Al igual que pantoprazol presenta menos interacciones medicamentosas que omeprazol y lansoprazol. Rabeprazol es extensamente metabolizado por el hígado, vía citocromo P450, siendo sus metabolitos excretados en la orina. Su biodisponibilidad no es alterada por la administración concomitante de comida o antiácidos. Esomeprazol: Nuevo antagonista H2, isómero de omeprazol, aparentemente más efectivo en disminuir la acidez gástrica que omeprazol, lansoprazol y pantoprazol. Efectos adversos:


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Infrecuentes, casi siempre transitorios y de intensidad moderada. Los más frecuentes son diarrea, náuseas, mareo y jaqueca, así como algunos casos de erupciones cutáneas. Aparentemente lansoprazol provoca diarrea con mayor frecuencia, sobre todo en pacientes ancianos. Interacciones medicamentosas: Los antagonistas H2, PPIs, y agentes procineticos tipo cisapride, sufren metabolismo por el sistema P450 (CYP) presente en el hígado y tracto gastrointestinal. Los inhibidores de la bomba de protones gastroparietal lansoprazol, omeprazol y pantoprazol son primariamente metabolizados por una enzima genéticamente polimórfica, CPY2C19, ausente en aproximadamente 3% de los caucásicos y 20% de los asiáticos. Estas drogas pueden interactuar con CYP3A, pero en menor extensión, dando lugar a inhibición del metabolismo de Fenitoina, diazepam y warfarina (principalmente omeprazol y lansoprazol) La administración concomitante de antagonistas H2 reduce su eficacia ya que la mayor efectividad del fármaco se logra cuando la secreción ácida está estimulada. Falsos negativos del test respiratorio de urea. Septiembre 2009

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