Pontificia Pontificia Universidad Católica Madre y Maestra Facultad de Ciencias de la Salud Departamento Departamento de Medicina
Hematología
Por Ámbar
Perdomo Perdomo
2010-0310
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Índice
Introducción ..................................................................................................................................... 5 Anemia ferropénica ........................................................................................................................ 6 Fisiopatología ............................................................................................................................... 6 Causas ............................................................................................................................................ 7 Presentación clínica .................................................................................................................... 7 Diagnóstico ................................................................................................................................... 8 Tratamiento .................................................................................................................................. 9 Anemia hemolítica ........................................................................................................................ 10 Etiología ...................................................................................................................................... 10 Presentación clínica .................................................................................................................. 11 Diagnóstico ................................................................................................................................. 12 Investigación de la causa de hemólisis ................................................................................. 14 Anemias megaloblásticas ............................................................................................................ 15 Etiopatogenia ............................................................................................................................. 15 Hallazgos en sangre periférica y médula ósea..................................................................... 15
Anemia por deficiencia de vitamina B12 .............................................................................. 16 Metabolismo ........................................................................................................................... 16 Etiología .................................................................................................................................. 16 Presentación clínica .............................................................................................................. 17 Diagnóstico ............................................................................................................................. 18 Tratamiento ............................................................................................................................ 18 Anemias por enfermedades crónicas crónic as ........................................................................................ 19 Fisiopatología ............................................................................................................................. 19 Diagnóstico ................................................................................................................................. 19 Tratamiento ................................................................................................................................ 19 Etiología ...................................................................................................................................... 21 Presentación clínica .................................................................................................................. 22 Diagnóstico ................................................................................................................................. 22 Tratamiento ................................................................................................................................ 22
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Índice
Introducción ..................................................................................................................................... 5 Anemia ferropénica ........................................................................................................................ 6 Fisiopatología ............................................................................................................................... 6 Causas ............................................................................................................................................ 7 Presentación clínica .................................................................................................................... 7 Diagnóstico ................................................................................................................................... 8 Tratamiento .................................................................................................................................. 9 Anemia hemolítica ........................................................................................................................ 10 Etiología ...................................................................................................................................... 10 Presentación clínica .................................................................................................................. 11 Diagnóstico ................................................................................................................................. 12 Investigación de la causa de hemólisis ................................................................................. 14 Anemias megaloblásticas ............................................................................................................ 15 Etiopatogenia ............................................................................................................................. 15 Hallazgos en sangre periférica y médula ósea..................................................................... 15
Anemia por deficiencia de vitamina B12 .............................................................................. 16 Metabolismo ........................................................................................................................... 16 Etiología .................................................................................................................................. 16 Presentación clínica .............................................................................................................. 17 Diagnóstico ............................................................................................................................. 18 Tratamiento ............................................................................................................................ 18 Anemias por enfermedades crónicas crónic as ........................................................................................ 19 Fisiopatología ............................................................................................................................. 19 Diagnóstico ................................................................................................................................. 19 Tratamiento ................................................................................................................................ 19 Etiología ...................................................................................................................................... 21 Presentación clínica .................................................................................................................. 22 Diagnóstico ................................................................................................................................. 22 Tratamiento ................................................................................................................................ 22
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Hemoglobina .................................................................................................................................... 24
Estructura de la Hemoglobina ................................................................................................ 24 Genética y síntesis ..................................................................................................................... 25 Función de la Hemoglobina ..................................................................................................... 25 Anemia Depranocítica .................................................................................................................. 27 Crisis ............................................................................................................................................ 27
Tipo de crisis ............................................................................................................................
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Causa de crisis ..........................................................................................................................
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Diagnóstico ...................................................................................................................................
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Tratamiento .................................................................................................................................
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Síndromes Talasémicos ............................................................................................................... 30 Presentación clínica Síndromes talasémicos β ................................................................... 30 Talasemias .................................................................................................................................. 31 Diagnóstico y Tratamiento de las Talasemias ..................................................................... 32 Prevención .................................................................................................................................. 33 Variantes Talasémicas Estructurales .................................................................................... 33 Hemoglobina Lepore ............................................................................................................ 33 Hemoglobina E ....................................................................................................................... 34 Persistencia Hereditaria De Hemoglobina Fetal (HPFH) .............................................. 34 Tratamiento ................................................................................................................................ 35 Hemoglobinopatía C...................................................................................................................... 37 Fisiopatología ............................................................................................................................. 37 Presentación clínica .................................................................................................................. 37 Diagnóstico ................................................................................................................................. 38 Tratamiento ................................................................................................................................ 40 Electroforesis ................................................................................................................................. 41
Técnicas Electroforéticas Electroforéticas ............................................................................................................
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Metabolismo de la bilirrubina .................................................................................................... 43 Catabolismo del grupo hemo .................................................................................................. 43 Metabolismo de la bilirrubina ................................................................................................ 44 Membrana del eritrocito .............................................................................................................. 46 Organización de la membrana eritrocitaria ........................................................................ 46 Membranopatías ........................................................................................................................... 49 3
Esferocitosis Hereditaria ......................................................................................................... 49 Fisiopatología ......................................................................................................................... 49 Presentación clínica .............................................................................................................. 49 Diagnóstico ............................................................................................................................. 51 Tratamiento ............................................................................................................................ 51 Eliptocitosis Congénita ............................................................................................................. 52 Manifestaciones Clínicas ...................................................................................................... 52 Diagnóstico ............................................................................................................................. 52 Tratamiento ............................................................................................................................ 52 Estomatocitosis Congénita ...................................................................................................... 53 Enzimopatías .................................................................................................................................. 54 Deficiencia de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa .............................................................. 54 Desencadenantes de hemólisis ........................................................................................... 54 Presentación clínica .............................................................................................................. 54 Diagnóstico ............................................................................................................................. 55 Tratamiento ............................................................................................................................ 55 Deficiencia de Piruvato Kinasa (PK). ..................................................................................... 55 Presentación clínica .............................................................................................................. 56 Diagnóstico ............................................................................................................................. 56 Tratamiento ............................................................................................................................ 56 Púrpura trombocitopénica autoinmune .................................................................................. 57 Fisiopatología ............................................................................................................................. 57 Etiología ...................................................................................................................................... 57 Factores predisponentes ......................................................................................................... 58 Presentación clínica .................................................................................................................. 58 Parámetros hematológicos...................................................................................................... 59 Tratamiento ................................................................................................................................ 60 Primera línea de tratamiento ............................................................................................. 60 Segunda línea de tratamiento ............................................................................................. 61 Tercera Línea de tratamiento ............................................................................................. 61 Conclusión ...................................................................................................................................... 62 Bibliografía ..................................................................................................................................... 64
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Introducción La hematología es la especialidad médica encargada, entre otras cosas, del estudio, diagnóstico, y tratamiento de enfermedades de la sangre y los órganos hematopoyéticos. Desde anemias hasta neoplasias, la hematología abarca una amplia gama de enfermedades benignas y malignas, algunas de las cuales se exponen en este portafolio. Inicialmente, se exponen los diversos tipos de anemias, que afectan al 24.8% de la población mundial, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Dentro de este contexto, se presentan las hemoglobinopatías, drepanocitosis y talasemias, no sin antes desglosar el concepto de hemoglobina, sus componentes y su función. Las hemoglobinopatías afectan más de 300,000 recién nacidos cada año. A continuación, se hace especial mención de la electroforesis como estudio en casos de sospecha de hemoglobinopatías. Otro componente del eritrocito que puede sufrir alteraciones, que se traducen en trastornos con grandes repercusiones clínicas, es su membrana; y, luego de recordar sus componentes, se presentan algunos de las enfermedades que se pueden producir como consecuencia a una alteración en su configuración. Posteriormente, se encuentran las diferentes enzimopatías asociadas a hemólisis y otros trastornos hematológicos. Finalmente, la púrpura trombocitopénica autoinmune, haciendo énfasis en su etiología y las diversas líneas de tratamiento disponibles en la actualidad.
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Anemia ferropénica La anemia ferropénica se desarrolla cuando las reservas corporales de hierro bajo para apoyar la producción normal de glóbulos rojos (RBC), inadecuada de hierro en la dieta, alteración de la absorción de hierro, sangrado o pérdida de hierro en el cuerpo en la orina pueden ser la causa. El equilibrio del hierro en el cuerpo normalmente se regula cuidadosamente para asegurar que se absorbe suficiente hierro para compensar las pérdidas corporales de hierro.
Fisiopatología
Etapas de la deficiencia de hierro 1. Balance negativo de hierro: las necesidades (o pérdidas) rebasan la capacidad del organismo para absorber hierro de los alimentos. La primera etapa es consecuencia de diversos mecanismos fisiológicos que incluyen hemorragia, embarazo, los lapsos de crecimiento rápido repentino de la adolescencia o la ingestión insuficiente de hierro en los alimentos. La pérdida hemática mayor de 10 a 20 ml de eritrocitos al día excede la cantidad de hierro que absorbe el intestino en una dieta normal. En este caso, la ferropenia debe ser compensada por la movilización de hierro desde sitios del retículo endoplásmico en que está almacenado. En ese lapso disminuyen las reservas del mineral, lo cual se refleja en el nivel de ferritina sérica o en la aparición de hierro “teñible” en extendidos
de médula ósea obtenida por aspiración. Mientras existan depósitos de hierro y puedan movilizarse, el hierro sérico, la capacidad total de fijación de hierro (TIBC, total iron binding capacity ) y la concentración de protoporfirina eritrocítica se mantienen dentro de los límites establecidos. En esta etapa, la morfología y los índices eritrocíticos son normales. Cuando se agotan los depósitos de hierro, el hierro sérico empieza a descender. La TIBC aumenta de manera gradual, al igual que las concentraciones de protoporfirina eritrocítica. Por definición, no existen depósitos de hierro cuando la concentración sérica de ferritina es <15 μg/L. Mientras el hierro sérico permanezca dentro de los límites normales, la síntesis de hemoglobina no se afectará, a pesar de la reducción de los depósitos de hierro. 2. Eritropoyesis ferropénica: la saturación de la transferrina desciende a 15 a 20%, alterando la síntesis de hemoglobina. El examen cuidadoso del frotis de sangre periférica revela que aparecen por primera vez células microcíticas y, si
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la tecnología del laboratorio lo permite, se observan en la circulación reticulocitos hipocrómicos. 3. Anemia ferropénica: la hemoglobina y el hematocrito empiezan a disminuir en forma gradual, lo que refleja la anemia ferropénica. En este momento la saturación de la transferrina es de 10 a 15 por ciento. Cuando la anemia es moderada (hemoglobina 10 a 13 g/100 ml), la medula ósea permanece hipoproliferativa. Si la anemia es más intensa (hemoglobina 7 a 8 g/100 ml), la hipocromia y la microcitosis se hacen más acentuadas, aparecen en el frotis sanguíneo eritrocitos en forma anormal, de puro o de lápiz (poiquilocitos) y dianocitos, y la medula eritroide es cada vez más ineficaz. En consecuencia, con una anemia ferropenica grave prolongada, en lugar de hipoproliferacion en la medula ósea se observa hiperplasia eritroide. Causas
Aumento de la demanda de hierro o Crecimiento rápido en la infancia o la adolescencia o Embarazo Tratamiento con eritropoyetina o Aumento de las pérdidas de hierro o Hemorragia crónica Menstruación o o Hemorragia aguda o Donación de sangre o Sangría como tratamiento de la policitemia verdadera Disminución de la ingestión o la absorción del hierro Alimentación deficiente o o Malabsorción por patología (esprue, enfermedad de Crohn) o Malabsorción por cirugía (posgastrectomía) o Inflamación aguda o crónica
Presentación clínica
La deficiencia de hierro en ausencia de anemia es asintomática. La mitad de los pacientes con anemia ferropénica moderada desarrollan pagofagia. Por lo general, desean hielo para chupar o masticar. Ocasionalmente, se ven pacientes que prefieren el
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apio frío u otras verduras frías en lugar de hielo. Los calambres en las piernas, que ocurren al subir escaleras, también son comunes en pacientes con deficiencia de hierro. A menudo, los pacientes pueden identificar un punto distinto en el tiempo cuando estos síntomas ocurrieron por primera vez, proporcionando una estimación de la duración de la deficiencia de hierro. La fatiga y la disminución de la capacidad para realizar el trabajo duro se atribuyen a la falta de hemoglobina circulante; sin embargo, no es proporcional con el grado de anemia y probablemente se deben a un agotamiento a gotamiento de proteínas que requieren hierro como parte de su estructura. La evidencia sugiere que la deficiencia o la disfunción de las proteínas de la nohemoglobina tiene efectos deletéreos. Estos incluyen disfunción muscular, pagofagia, disfagia con tejido esofágico, rendimiento escolar escaso, resistencia alterada a la infección y comportamiento alterado. La anemia produce palidez inespecífica de las membranas mucosas. Se describen varias anomalías de los tejidos epiteliales en asociación con la anemia por deficiencia de hierro. Estos incluyen la membrana esofágica, coiloniquia, glositis, estomatitis angular y atrofia gástrica.
Diagnóstico
Para el diagnóstico, analíticas de primera línea, incluyen:
Hemograma completo Frotis de sangre periférica El hierro sérico, la capacidad total de unión al hierro (TIBC) y la ferritina sérica Evaluación para hemosiderinuria, hemoglobinuria y hemosiderosis pulmonar Electroforesis de hemoglobina y medición de hemoglobina A 2 y hemoglobina
fetal Contenido de hemoglobina de reticulocitos Las pruebas útiles para establecer la etiología de la anemia ferropénica y excluir o establecer el diagnóstico de otra anemia microcíticas incluyen las siguientes:
El examen coprológico Prueba de fragilidad osmótica incubada Medición del plomo en el tejido Aspiración de médula ósea Los resultados de CBC en la anemia por deficiencia de hierro incluyen lo siguiente:
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Volumen corpuscular medio bajo (MCV) La concentración media baja de hemoglobina corpuscular (MCHC) Número elevado de plaquetas (> 450.000 / μl) en muchos casos Recuento de glóbulos blancos normales o elevados Los resultados de frotis periféricos en la anemia por deficiencia de hierro son los siguientes:
Glóbulos rojos son microcíticos e hipocrómicos en casos crónicos Plaquetas generalmente se incrementan En contraste con la talasemia, las células diana no suelen estar presentes, y la anisocitosis y la poiquilocitosis no están marcadas En contraste con los trastornos de la hemoglobina C, no se observan cristales intraeritrocíticos Los resultados de los estudios con hierro son los siguientes:
Los niveles bajos de hierro sérico y ferritina con un TIBC elevado son diagnósticos de deficiencia de hierro. Se puede observar una ferritina sérica normal en pacientes con deficiencia de hierro y que tienen enfermedades coexistentes (por ejemplo, hepatitis o anemia de trastornos crónicos).
Tratamiento
El tratamiento de la anemia ferropénica consiste en corregir la etiología subyacente y reponer las reservas de hierro. La terapia con hierro es e s la siguiente: Las sales de hierro ferroso orales son la forma más económica y efectiva El sulfato ferroso es la sal de hierro más comúnmente utilizada Se ha reivindicado una mejor absorción y una menor morbilidad para otras sales de hierro La toxicidad es generalmente proporcional a la cantidad de hierro disponible para la absorción Reserva de hierro parenteral para los pacientes que son incapaces de absorber el hierro oral o que tienen una anemia creciente a pesar de dosis adecuadas de hierro oral Reserva la transfusión de hematíes embolsados para pacientes que experimentan sangrado agudo significativo o que están en peligro de hipoxia y / o insuficiencia coronaria.
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Anemia hemolítica
Anemia es la disminución de hemoglobina que es contrarrestado por un estímulo de la eritropoyesis secundario a un aumento de la eritropoyetina. Posteriormente, existe una hemolisis compensada se caracteriza por la existencia de un aumento de la concentración de reticulocitos. Etiología
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Intracorpusculares
Extracorpusculares Etiológico Extravasculares
Intravasculares
Fisiopatológica Clasificación
Aguda Clínica Crónica
Genética
Hereditarias
Adquiridas
Presentación clínica
Depende de la intensidad de la anemia y de su forma de presentarse (aguda o crónica). Anemia hemolítica aguda: Manifestaciones clínicas muy llamativas, como fiebre, malestar general, mareo, dolor abdominal, ictericia o palidez intensa, fatiga muscular, taquicardia con palpitaciones y, eventualmente, emisión de orina oscura debido a la hemoglobinuria. Si es muy intensa la anemia puede existir pérdida de conocimiento, signos de insuficiencia renal y shock hipovolémico, con grave riesgo para la vida. Anemia hemolítica crónica: Generalmente es lenta e insidiosa. Puede pasar desapercibida. Puede que exista una palidez cérea o una franca ictericia con esplenomegalia palpable. La ictericia hemolítica obedece al exceso de bilirrubina no conjugada o libre (denominada también “indirecta”), incluso cuando es muy intense nunca va acompañada de coluria (ictericia acolurica) y prurito, excepto cuando coexiste con una enfermedad hepatobiliar (litiasis y obstrucción de las vías biliares). La edad es un dato clínico importante para el diagnóstico de las o anemias hemolíticas crónicas. Cuando aparecen en niños y personas jóvenes, lo más probable es un origen hereditario. Cuando aparece en la edad adulta, debe sospecharse, en primer lugar, el mecanismo adquirido. 11
o
Complicaciones de la hemólisis crónica: Hipoxia crónica con especialmente evidentes en casos de anemia intensa y de inicio neonatal, retraso del desarrollo óseo con escaso crecimiento corporal, retraso del desarrollo gonadal y úlceras maleolares. Deformaciones del esqueleto por expansión de la médula ósea como consecuencia del exceso de eritropoyesis (evidentes en cráneo y cara). Litiasis biliar por el hipercatabolismo de la hemoglobina. Crisis de descompensación y alteración en el metabolismo del hierro (existe una sobrecarga férrica e incluso hemocromatosis debido al efecto positivo de la eritropoyesis sobre la absorción del hierro intestinal) y descenso brusco de la hemoglobina (20-60 g/L) y un gran aumento o disminución del número de reticulocitos circulantes. Existen tres formas clínicas en las crisis de descompensación: Crisis de eritroblastopenia o aplasia selectiva de serie roja. Forma de descompensación de un síndrome hemolítico crónico y en prácticamente todos los casos causado por infección por el PVH tipo B19. Crisis hemolítica o crisis de agudización. Consiste en un aumento brusco de la actividad hemolítica del bazo por hiperfunción esplénica o hiperesplenismo. Intensificación de la anemia, la reticulocitosis, la icteria y un aumento significativo del tamaño del bazo. En casos graves, puede acompañarse también de leucopenia y plaquetopenia. Crisis megaloblástica o crisis por hiperconsumo. Obedece al agotamiento de las reservas de folato como consecuencia del exceso de consumo causado por el aumento de la actividad eritropoyética. Es menos frecuente y se caracteriza por instauración lenta y progresiva. Aparición de anemia megaloblástica intensa y reticulocitopenia (reticulocitos <1%).
Diagnóstico
Demostrar existencia de hemólisis e investigar su causa. Hemograma. Concentración de Hb (anemia), VCM puede ser normal, pero o es frecuente observar ligeros aumentos debido a la reticulocitosis (quienes tienen un VMC muy superior a los de los eritrocitos maduros). La disminución de VCM en una anemia hemolítica debe hacer pensar en 12
o
o
o
una talasemia o hemoglobinopatía. El valor de la CCMH suele hallarse disminuido en la anemia hemolítica debido a los reticulocitos. Ante un valor de CCMH elevado debe sospecharse de la existencia de un trastorno de hiperconcentración de la hemoglobina eritrocitaria (esferocitosis hereditaria o xecitosis congénita). Recuento de reticulocitos. En la anemia hemolítica, la aceleración del proceso madurativo eritroblástico va acompañada de una salida prematura de reticulocitos tipo 1 a la sangre periférica, con lo que a veces éstos pueden visualizarse por su mayor tamaño y tonalidad algo azulada. Examen morfológico de la sangre. Se refiere a las variaciones en el tamaño o concentración hemoglobínica de los eritrocitos (anistocitosis). El análisis de indicadores biológicos de hemólisis. Bilirrubina plasmática: Aumenta cuando existe hipercatabolismo de la hemoglobina (a expensa de bilirrubina no conjugada, debido a que no se elimina por la orina). Esto da lugar a la ictericia. Lacticodeshidrogenasa (LDH plasmática): Enzima del plasma cuya actividad suele aumentar en la hemólisis debido a su elevada concentración intraeritrocitaria. No es específica para la anemia hemolítica ya que se puede aumentar en diversos casos (como neoplasia, miopatías, anemia megaloblástica, etc.) En la hemólisis periférica se observa un predominio de la fracción LDH-2, mientras que, en el aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz, predomina la fracción LDH-1. Haptoglobina (HpT) plasmática. La disminución dela HpT sérica constituye singo de hemólisis. Disminuye también en caso de megaloblastosis. En la hemólisis, se produce un aumento de la cantidad de Hb libre en plasma, y cuando este sobrepasa el límite la capacidad de la HpT y ésta disminuye o desaparece por completo y la Hb libre se elimina por el riñón. Hempoxina (Hpx) plasmática. Descenso similar al de la Hpt, pero de menor valor práctico Glicohb (HbA1C) al disminuir hasta valores del 2 al 5% Estercobilinógeno fecal. Aumento de estercobilinógeno fecal. Siempre superior a 400 mg/día. Vida media eritrocitaria. Marcar eritrocito con cromo radiactivo y reinyectarlos, procediendo a extracciones seriadas cada 3 o 4 días durante un mínimo de 20 días. Examen morfológico de la médula ósea. Hiperregeneración celular con un gran aumento de eritroblastos
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Investigación de la causa de hemólisis
Hx Clx. Ingesta previa de medicamentos, o alimentos. Existencia de enfermedades que puedan asociarse a hemólisis (paludismo, enfermedad inmune, septicemia, hepatopatía grave, etc). Exposición a agentes físicos o químicos capaces de producir hemólisis. En hemólisis aguda intensa y/o acompañada de la emisión de orinas oscuras:
Meta hemalbunmina (MHA). Es un derivado de la Hb por oxidación. Confiere al plasma un color pardo o marrón. SE le llama también prueba de Schumm. Hemoglobina Libre (HbL). Rara vez excede los 0,6 mg/dl, pero cuando supera los 50 mg/dl confiere al plasma un color rojizo característico. Hemosiderinuria. Cuando la hemolisis intravascular tiene carácter crónico.
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Anemias megaloblásticas Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato o vitamina B12, tienen en común una alteración en la síntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12 participan en una reacción necesaria para la síntesis de d i c h o ADN, que consiste en la formación de timidilato a partir de uridilato. La transfusión de concentrados de hematíes no está indicada en este tipo de anemias. Etiopatogenia
A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se produce una multiplicación celular lenta persistiendo un desarrollo citoplasmático normal, y esta alteración provoca los cambios morfológicos característicos de las anemias megaloblásticas, consistentes en un gran tamaño de los precursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre periférica. Los progenitores eritroides megaloblásticos tienden a destruirse en la médula ósea. De ahí que la celularidad medular esté aumentada pero la producción de eritrocitos se encuentre disminuida, este trastorno se denomina eritropoyesis ineficaz. Como el trastorno afecta también a otras series hematológicas, es frecuente la pancitopenia. Hay que tener en cuenta que, además de la anemia megaloblástica, otros trastornos, como los síndromes mielodisplásicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macrocítica.
Hallazgos en sangre periférica y médula ósea Sangre periférica (SP): se visualizan hematíes de gran tamaño (macroovalocitos, con
un aumento de VCM y también del HCM), neutrófilos hipersegmentados que se normosegmentan con el tratamiento. Los reticulocitos no se encuentran aumentados en el momento del diagnóstico, pero sí tras instaurar tratamiento en la fase de recuperación.
En la bioquímica sérica: se observa elevación de L D H sérica, al igual que en las hemolisis, como consecuencia de la destrucción de las células hematopoyéticas en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz).
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Médula ósea: además de un crecimiento en el tamaño de los precursores
hematopoyéticos (maduración megaloblástica), se produce un aumento de la población mielopoyética y hematopoyética, a consecuencia del retardo en la división celular.
Anemia por deficiencia de vitamina B12 Metabolismo
La vitamina B12, también denominada cobalamina por presentar cobalto en su molécula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de vitamina B1 2 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda años en producirse. Mediante la acción del ácido clorhídrico y la pepsina, se produce una liberación de la cobalamina de las proteínas alimenticias. A continuación, la vitamina B l2 se une al factor intrínseco (elaborado por las células parietales gástricas), que transporta la vitamina B l2 a lo largo de todo el intestino delgado hasta el íleon terminal, donde, a partir de receptores específicos, se produce la absorción de la vitamina B1 2 hacia el plasma. En la sangre, la vitamina B1 2 está unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal proteína de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hígado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrófilos) transporta la mayor parte de la vitamina B12, circulante como consecuencia de su mayor vida media.
Etiología
Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. Disminución de la absorción. o Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía, anemia perniciosa (causa más frecuente de malabsorción de vitamina B12 de la que se hablará posteriormente). o Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal: esprue tropical, enfermedad celíaca, enteritis regional, resección intestinal, neoplasias y procesos granulomatosos, enfermedad de Whipple: infección por Tropheryma whippelii. 16
Bacterias y parásitos que consumen cobalamina (síndrome del "asa ciega": sobrecrecimiento bacteriano, infestación por Diphyllobothrium batum: cestodo que se encuentra en el pescado). Deficiencia de receptores ¡leales para factor intrínseco (síndrome de o Imerslund Crásbeck). o Insuficiencia pancreática exocrina: déficit o inactivación de proteasas pancreáticas. Fármacos (biguanidas, anti-H2, colchicina, neomicina, ácido o paminosalicílico, anticonceptivos, alcohol, colestiramina). Alteración en la utilización: inactivación de la vitamina B12 de almacén mediante el óxido nitroso de la anestesia. o
Presentación clínica
Además de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no solamente a la serie roja, sino también al resto de las series hematopoyéticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrófica de Hunter y malabsorción por afectación de la mucosa intestinal), alteraciones neurológicas que son motivadas por alteración en la mielinización, ya que la vitamina B12 participa en la formación de una sustancia imprescindible para la formación de mielina (la sadenosilmetionina). Las alteraciones neurológicas más frecuentes son las polineuropatías. La alteración más característica es la denominada degeneración combinada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la médula espinal, manifestadas por alteración de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva. En fases avanzadas, se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo). Cuando hay deficiencia de cobalamina, la médula ósea y el sistema nervioso compiten entre sí para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, característicamente, las alteraciones neurológicas no siempre se presentan con alteraciones hematológicas, e incluso los trastornos neurológicos más graves se suelen ver en pacientes con anemias poco importantes.
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Diagnóstico
La forma más sencilla consiste en determinar la concentración sérica de vitamina B12, (aunque no siempre está disminuida). Se puede observar también un incremento en la eliminación urinaria de ácido metilmalónico (que no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual que incremento de los niveles séricos de homocisteína y ácido metilmalónico.
Tratamiento
Tratamiento de la causa subyacente. Administración de vitamina B12 (intramuscular). Se produce una respuesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día con normalización de los parámetros en 1-1,5 meses. Es aconsejable la administración de ácido fólico, ya que la deficiencia de cobalamina ocasiona a su vez un déficit intracelular de folato.
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Anemias por enfermedades crónicas Representa la segunda causa de anemia (siendo la primera la anemia ferropénica). Por lo general, es una anemia normocitica y normocromica, pero también puede presentarse como microcíticas e hipocroma. Fisiopatología
El mecanismo por el cual esta ocurre consiste en una disminución de la utilización de hierro de los macrófagos de depósito, que no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionando como consecuencia una disminución del hierro plasmático y una falta de utilización del hierro por los precursores eritroides. Efecto mediado por la hepcidina, la cual también disminuye la absorción intestinal de hierro. Otra forma por la cual puede ocurrir es, mediante una reducción de la vida media del hematíe y una inadecuada respuesta de la médula ósea, como consecuencia de una disminución de la eritropoyesis por la acción de sustancias producidas en situaciones de enfermedades crónicas, tales como interferón y el factor de necrosis tumoral. Diagnóstico
Se puede diagnosticar mediante la determinación de la ferritina sérica, que se encuentra incrementada o norma. Por otro lado, existe una disminución de la concentración de transferrina y una saturación de transferrina que puede ser normal o disminuida. Algo que resulta fundamental a la hora del diagnóstico y la diferenciación de la anemia ferropenia es que, en esta, la transferrina se encuentra elevada y la ferritina disminuida mientras que como se dijo anteriormente en la anemia por enfermedades crónicas se encontrará una transferrina no aumentada y una ferritina sérica incrementada. La ferritina es el parámetro más importante para diferenciar ambas patologías. En último lugar se puede realizar un estudio de médula ósea, el cual servirá para diferenciar ambos procesos, en la ferropenia se encontrará depósito de hierro disminuido mientras que en enfermedades crónicas estará aumentado. Tratamiento
El tratamiento debe de estar enfocado a la enfermedad asociada ya sea un proceso infeccioso, tumoral o inflamatorio. En algunos casos, se emplea hierro intravenoso y promotores de eritropoyesis. 19
Prueba de Coombs: es una prueba de laboratorio de naturaleza inmunológica para
demostrar la presencia de anticuerpos sub aglutinantes o no aglutinantes contra antígenos ABO y RH de los eritrocitos, utilizando una antiglobulina como segundo anticuerpo, esta fue desarrollada por Coombs et al en 1945. El reactivo utilizado en esta prueba es antisuero, generalmente de conejo, dirigido contra IgG humana. Existen dos variantes Coombs directo y una forma indirecta. El propósito del Coombs directo es demostrar la presencia de anticuerpos fijados a la membrana del hematíe esta se utiliza principalmente para determinar si una anemia hemolítica, en la que la tasa de destrucción de los hematíes o células rojas de la sangre es superior a la tasa de producción de las mismas, es debida a la presencia de anticuerpos frente a los hematíes. como también para para diagnosticar la enfermedad hemolítica del recién nacido debida a incompatibilidad sanguíneo materno-fetal, mientras que la prueba indirecta detecta la presencia de anticuerpos circulantes. La forma directa se realiza mediante la incubación de la muestra de eritrocitos del producto sensibilizados con los anticuerpos anti-D producidos por la madre, la adición del suero de Coombs producirá una aglutinación. En la prueba indirecta, se realiza incubando una muestra del suero de la madre con eritrocitos RH+ de cualquier persona sana. Si el suero de la madre contiene anticuerpos anti-D, estos podrían interaccionar con los eritrocitos RH+ provocando su aglutinación o su sensibilización, en último caso la adición del suero de Coombs provocará una aglutinación de los eritrocitos sensibilizados. Si la prueba de Coombs directa resulta positiva es indicativo de que existen anticuerpos unidos a los hematíes. Esta prueba detecta la presencia de anticuerpos, pero no indica, sin embargo, el origen o el tipo exacto de anticuerpo. Es necesario realizar una buena historia clínica y un examen físico exhaustivo, que permita determinar si el resultado positivo a la prueba obedece a una reacción transfusional, a una reacción de tipo autoinmune, a una infección, a fármacos o a una incompatibilidad Rh materno-fetal. Cabe destacar que un porcentaje pequeño de la población sana presenta también una reacción positiva a la prueba de Coombs directa sin presentar por ello anemia hemolítica. Si la prueba de Coombs directa es negativa, los signos y síntomas seguramente se deben a otras causas y lo más probable es que los anticuerpos no vayan dirigidos contra los hematíes.
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Anemia aplásica La anemia aplásica es una anemia normocítica-normocrómica que se debe a la pérdida de precursores de las células sanguíneas, que causa hipoplasia de la médula ósea, eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Los síntomas se deben a anemia, trombocitopenia (petequias y hemorragia) o leucopenia (infecciones graves). Etiología
La anemia aplásica verdadera (más frecuente en adolescentes y adultos
jóvenes) es idiopática casi en la mitad de los casos. Las causas reconocidas son sustancias químicas (p. ej., benceno, arsénico inorgánico), radiación y fármacos (p. ej., antineoplásicos, antibióticos, AINE, anticonvulsivos, acetazolamida, sales de oro, penicilamina, quinacrina). Se desconoce el mecanismo, pero la hipersensibilidad selectiva (quizá genética) parece ser la base.
La anemia de Fanconi es una forma familiar muy rara de anemia aplásica, con
anormalidades óseas, microcefalia, hipogonadismo y pigmentación marrón de la piel. Afecta a niños con cromosomas anormales. A menudo, la anemia de Fanconi no se manifiesta hasta que sobreviene alguna enfermedad (en especial, una infección o un trastorno inflamatorio agudo) y causa citopenias periféricas. Al resolverse la enfermedad desencadenante, los valores periféricos se normalizan pese a la reducción de la masa medular.
ser aguda y reversible. La eritroblastopenia aguda es una breve desaparición de precursores de los eritrocitos de la médula ósea durante diversas enfermedades virales agudas (en particular, infección por parvovirus humano), especialmente en niños. La anemia persiste más que la infección aguda. La aplasia pura de eritrocitos crónica se ha asociado con trastornos hemolíticos, timomas y mecanismos autoinmunitarios, y menos a menudo, con fármacos (p. ej., tranquilizantes, anticonvulsivos), tóxicos (fosfatos orgánicos), deficiencia de riboflavina y leucemia linfocítica crónica. Una forma congénita rara, la anemia de DiamondBlackfan, suele aparecer durante la lactancia, pero también se ha comunicado en la adultez. La anemia de Diamond-Blackfan se asocia con anormalidades óseas de los pulgares o los dedos, y talla baja. La aplasia
pura
de
eritrocitos puede
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Presentación clínica
El comienzo de la anemia aplásica suele ser insidioso, a menudo semanas o meses después de la exposición a un tóxico, pero a veces es agudo. Los signos varían con la gravedad de la pancitopenia. Por lo general, los síntomas y signos de anemia (p. ej., palidez) son intensos. La trombocitopenia grave puede causar petequias, equimosis y hemorragia gingival, conjuntival o de otros tejidos. La agranulocitosis suele provocar infecciones potencialmente fatales. No hay esplenomegalia, a menos que sea inducida por hemosiderosis transfusional. En general, los síntomas de aplasia pura de los eritrocitos son más leves y se relacionan con el grado de anemia o con el trastorno subyacente. Diagnóstico
Hemograma completo Examen de médula ósea
Se sospecha anemia aplásica en pacientes, en particular jóvenes, con pancitopenia (p. ej., leucocitos < 1.500/μL, plaquetas < 50.000/μL). Se sospecha una aplasia pura de eritrocitos (incluida la anemia de Diamond-Blackfan) en pacientes con anormalidades óseas y anemia normocítica, pero recuentos normales de leucocitos y plaquetas. Si se presume uno u otro diagnóstico, se practica examen de la médula ósea. En la anemia aplásica, los eritrocitos son normocíticos-normocrómicos (en ocasiones, marginalmente macrocíticos). La reducción del recuento leucocitario se produce, sobre todo, en los granulocitos. A menudo, las plaquetas están bien por debajo de 50.000/μL. Hay disminución o ausencia de reticulocitos. Se observa aumento del hierro sérico. La médula ósea es acelular. En la aplasia pura de eritrocitos, hay anemia normocítica, reticulocitopenia y aumento del hierro sérico, pero los recuentos de leucocitos y plaquetas son normales. La celularidad y la maduración de la médula ósea pueden ser normales, excepto por la ausencia de precursores eritroides. Tratamiento
Globulina antitimocítica equina, corticoides y ciclosporina En ocasiones, trasplante de células hematopoyéticas En ocasiones, citocinas En ocasiones, cirugía en la aplasia eritrocítica asociada a timoma 22
En la anemia aplásica, el tratamiento de elección es la globulina antitimocítica equina (ATG) en dosis de 10 a 20 mg/kg diluidos en 500 mL de solución salina e infundidos por vía IV en 4-6 horas 1 vez al día durante 10 días consecutivos. También se indican esquemas más cortos. Alrededor del 60% de los pacientes responden a la ATG. Puede haber reacciones alérgicas y enfermedad del suero; algunos especialistas propugnan pruebas cutáneas (para detectar alergia al suero equino) y corticoides concomitantes (prednisona 40 mg/m2 VO 1 vez al día a partir del día 7 durante 10 días o hasta que remitan los síntomas). La ciclosporina (5-10 mg/kg VO 1 vez al día) es tan eficaz como la ATG e induce respuestas en alrededor del 50% de los pacientes que no responden a la ATG, lo que sugiere que su mecanismo de acción es diferente. La ATG y las ciclosporinas combinadas también son eficaces. Si la anemia aplásica es muy grave o no responde a ATG y ciclosporina, puede ser eficaz el trasplante de médula ósea o el tratamiento con citocinas (eritropoyetina, factor estimulante de la colonia de granulocitos o factor estimulante de la colonia de macrófagos). El trasplante de células madre hematopoyéticas puede ayudar a los pacientes más jóvenes (en particular, aquellos < 30), pero requiere un gemelo idéntico o un hermano HLA-compatible. En el momento del diagnóstico, se evalúa la compatibilidad HLA de los hermanos. Como las transfusiones plantean un riesgo para el trasplante ulterior, sólo se usan derivados hemáticos cuando es esencial. La aplasia pura de eritrocitos se ha tratado de manera exitosa con inmunosupresores (prednisona, ciclosporina o ciclofosfamida), en especial cuando se sospecha un mecanismo autoinmunitario. Como los pacientes con aplasia pura de eritrocitos asociada a timoma mejoran después de la timectomía, se realiza TC para investigar la presencia de una lesión de este tipo y se considera cirugía.
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Hemoglobina
La hemoglobina (HB) es una proteína globular, que está presente en altas concentraciones en lo glóbulos rojos y se encarga del transporte de O2 del aparato respiratorio hacia los tejidos periféricos; y del transporte de CO2 y protones (H+) de los tejidos periféricos hasta los pulmones para ser excretados. Los valores normales en sangre son de 13 – 18 g/ dl en el hombre y 12 – 16 g/ dl en la mujer.
Estructura de la Hemoglobina
La hemoglobina es una proteína con estructura cuaternaria, es decir, está constituida por cuatro cadenas polipeptídicas: dos α y dos β (hemoglobina adulta- HbA); dos α y dos δ (forma minoritaria de hemoglobina adulta - HbA2- normal 2%); dos α y dos γ
(hemoglobina fetal- HbF). En el feto humano, en un principio, no se sintetizan cadenas alfa ni beta, sino ze ta (ζ ) y epsilon (ξ) (Hb Gower I). Al final del primer trimestre las subunidades α han reemplazado a las subunidades ζ (Hb Gower II) y las subunidades γ a los péptidos ξ. Por esto, la HbF tiene la composición α2γ2. Las subunidades β comienzan su síntesis en el tercer trimestre y no reemplazan a γ en su totalidad hasta algunas semanas d espués del
nacimiento. Las cadenas polipeptídicas alfa contienen 141 aminoácidos, las no alfa 146 (β, γ, δ) y
difieren en la secuencia de aminoácidos. Las cuatro cadenas polipeptídicas de la Hb contienen cada una un grupo prostético, el Hem, un tetrapirrol cíclico, que les proporciona el color rojo a los hematíes. Un grupo prostético es una porción no polipeptídica que forma parte de una proteína en su estado funcional. El átomo de hierro se encuentra en estado de oxidación ferroso (+2) y puede formar 5 o 6 enlaces de coordinación dependiendo de la unión del oxígeno a la Hb (oxiHb, desoxiHb).
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Cuando una proteína esta con su grupo prostético se denomina holoproteina, y cuando esta sin este, se lo denomina apoproteina. Además, por poseer un grupo prostético se dice que la Hb es una proteína conjugada, es una hemoproteina.
Genética y síntesis
La biosíntesis de la Hb guarda estrecha relación con la eritropoyesis. La expresión genética y el contenido de Hb acompañan la diferenciación de las unidades formadoras de colonias eritroides (UFC-E) en precursores eritroides. Cada una de las cadenas polipeptídicas de la Hb cuenta con genes propios: α, β, δ, γ, ε. Los genes α y β son
independientes y se ubican en cromosomas distintos. El grupo α, se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 y contiene además los codificadores de la cadena z. El grupo β se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 e incluye a los genes de las cadenas γ, δ y ε.
Actualmente todos los tejidos, pero su síntesis es más pronunciada en la médula ósea y el hígado, debido a la necesidad de incorporarlo en la Hb y los citocromos, respectivamente. Es una molécula plana que consta de un hierro ferroso y un anillo tetrapirrólico, la protoporfirina III o IX.
Función de la Hemoglobina
La hemoglobina es el transportador de O2, CO2 y H +. Se sabe que por cada litro de sangre hay 150 gramos de Hb, y que cada gramo de Hb disuelve 1.34 ml de O2, en total se transportan 200 ml de O2 por litro de sangre. La relación entre la tensión de O2 y la saturación de la Hb se describe mediante la curva de saturación de la oxiHb. La curva de disociación de la hemoglobina es sigmoidea. De esta forma, la Hb está saturada 98%
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en los pulmones y sólo 33% en los tejidos, de manera que cede casi 70% de todo el O puede transportar. La afinidad de la Hb por el O es influenciada por:
Aumento de la concentración de H
Aumento del CO2
Aumento de la temperatura
La disminución del pH
El 2,3 DPG (difosfoglicerato)
Compuestos orgánicos con fósforo Provocando un desplazamiento de la curva de saturación hacia la derecha, facilitando la cesión de O2.
La oxigenación de la Hb aumenta la acidez, o, dicho de otra manera, la desoxigenación aumenta la basicidad porque la unión del oxígeno a la Hb implica la participación en el equilibrio del ion hidrógeno.
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Anemia Drepanocítica Alteración genética autosómica dominante, en la cual hay un intercambio de aminoácidos glutamina por valina en la cadena beta. Se le denomina hemoglobina SS. Produce hematíes en forma de semiluna. Las células frágiles en forma de hoz llevan menos oxígeno a los tejidos corporales e igualmente se pueden atorar más fácilmente en pequeños vasos sanguíneos y romperse en pedazos que interrumpen el flujo sanguíneo saludable. se hereda de ambos padres. Si un paciente hereda el gen de la hemoglobina S de uno de los padres y hemoglobina normal (A) del otro padre tendrá el rasgo drepanocítico. Las personas con este rasgo no tienen los síntomas de la anemia drepanocítica. Este tipo de anemia es mucho más común en personas de ascendencia africana o mediterránea y también se observa en personas de Centro y Suramérica, el Caribe y el Medio Oriente. Se favorece por la hipoxia y hay hemolisis. Los síntomas aparecen luego de los 4 meses de vida. Casi todos los pacientes con anemia drepanocítica tienen episodios dolorosos (llamados crisis) que pueden durar de horas a días. Estas crisis pueden afectar los huesos de la espalda, los huesos largos y el tórax. Algunos pacientes tienen un episodio con intervalos de unos cuantos años, mientras que otros tienen muchos episodios por año. Estas crisis pueden ser tan graves que requieren hospitalización. Los falciformes heterocigotos generalmente son asintomáticos, a la evaluación física el resultado es negativo, ocasionalmente presentan ictericia y ulceras maleolares. Los síntomas que abarcan la crisis, mayormente en homocigotos son: Ataques del dolor abdominal, dolor óseo, jadeo, retraso en el crecimiento y en la pubertad, fatiga, fiebre, palidez, frecuencia cardiaca rápida, ulceras en la parte inferior de las piernas (en adolescentes y adultos) e ictericia. Otros síntomas son: Dolor torácico, sed excesiva, micción frecuente, erección dolorosa y prolongada, visión deficiente, accidente cerebrovascular y ulceras cutáneas. Es importante reconocer hematuria secundaria a necrosis papilar renal y se complican con el estrés, frio, hipoxia prolongada y procesos infecciosos. Crisis
Tipo de crisis Vaso – oclusivas o dolorosas Aplasias Megaloblásticas (déficit de ácido fólico) Secuestro Hemolíticas crónicas (más frecuente porque siempre están haciendo hemolisis).
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Causa de crisis Acidosis, hipoxia, deshidratación, infecciones, fiebre, exposición al frio.
Diagnóstico Pruebas de laboratorio y exámenes
Conteo sanguíneo completo (CSC) Electroforesis de hemoglobina Examen de drepanocitosis
Otros exámenes pueden abarcar:
Bilirrubina Oxígeno en la sangre Tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética Frotis periférico Creatinina sérica Hemoglobina en suero Potasio sérico elevado Cilindros urinarios o sangre en la orina Conteo de glóbulos blancos
Tratamiento
Control de los síntomas Reducción del número de crisis Suplementos de ácido fólico
Tratamiento para una crisis
Transfusiones de sangre Analgésicos Mucho liquido 28
Hidroxicarbamida (Hydrea) Antibióticos
Tratamiento para complicaciones
Diálisis o trasplante de riñón para enfermedad renal. Rehabilitación con medicamentos y asesoramiento para complicaciones psicológicas. Extirpación de la vesícula en aquellos con enfermedad por cálculos. Artroplastia de cadera en caso de necrosis avascular de la cadera. Tratamientos, incluyendo cirugía para erecciones dolorosas y persistentes (priapismo). Cirugía para problemas oculares. Cuidado de heridas, óxido de zinc o cirugía para úlceras en las piernas.
Los trasplantes de médula ósea o células madre pueden curar la anemia drepanocítica; sin embargo, actualmente no son una opción para la mayoría de los pacientes. Además, los pacientes con anemia drepanocítica a menudo no son capaces de encontrar donantes compatibles. Los pacientes que siguen el tratamiento la esperanza de vida de estos pacientes aumenta a 60 – 70 años. Los homocigotos tienen un peor pronóstico, esperanza de vida hasta los 50 años. Se pueden prevenir el cambio de la forma de los eritrocitos tomando mucho líquido, recibiendo suficiente oxígeno, tratando rápidamente las infecciones. Procure que le hagan un examen físico o chequeos médicos cada 3 a 6 meses para constatar que esté obteniendo la nutrición y actividad suficientes y que esté recibiendo las vacunas apropiadas. También se recomiendan exámenes regulares de los ojos.
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Síndromes Talasémicos Los síndromes talasémicos son trastornos hereditarios de la biosíntesis de las globinas α o β. La disponibilidad reducida de globina disminuye la producción de tetrámeros de hemoglobina, lo que da lugar a hipocromía y microcitosis. Se produce una acumulación desequilibrada de subunidad α o β porque la síntesis de las globinas no afectadas continúa a velocidad normal. La acumulación desequilibrada de cadenas domina el fenotipo clínico. La gravedad clínica varía mucho de acuerdo con el grado de trastorno de la síntesis de la globina afectada, de la síntesis alterada de otras cadenas de globina y de la herencia simultánea de otros alelos anormales de globina.
Presentación clínica Síndromes talasémicos β
Las mutaciones que produce la talasemia pueden afectar a cualquier paso en la vía de la expresión de los genes de globina: transcripción, procesamiento del precursor del mRNA, traducción y metabolismo posterior a la traducción de la cadena polipeptídica de globina β. Las formas más comunes surgen de las mutaciones que alteran el corte y empalme del mRNA precursor o terminan de forma prematura la traducción del RNA mensajero. La hipocromía y la microcitosis caracterizan a todas las formas de talasemia β, ante la menor cantidad de tetrámeros de hemoglobina. En los heterocigotos (rasgo de talasemia β) es la única anomalía que se detecta. La anemia es mínima. En estados homocigotos más graves, la acumulación de globinas α y β no equilibrada hace que se acumulen cadenas α impares muy insolubles. Estas cadenas forman cuerpos de inclusión tóxicos que destruirán los eritroblastos en desarrollo en la médula. Sobrevivirán pocos de los proeritroblastos que comienzan su maduración eritroide. Los eritrocitos que sobreviven contienen cuerpos de inclusión que se detectan en el bazo, lo que acorta su vida y genera anemia hemolítica pronunciada. La anemia profunda resultante estimula la liberación de eritropoyetina y la hiperplasia diploide compensatoria, pero la respuesta de la médula es saboteada por la eritropoyesis ineficaz. La anemia persiste. La hiperplasia eritroide puede tornarse profusa y producir masas de tejido eritropoyético extramedular en el hígado y el bazo. La expansión masiva de la médula ósea altera el crecimiento y el desarrollo. Los niños presentan la facies característica de “ardilla” por hiperplasia de la médula ósea maxilar y
abombamiento frontal. Puede ocurrir pérdida de peso y fractura patológica de los huesos largos y las vértebras por invasión cortical de elementos eritroides y un retraso del crecimiento importante. La anemia hemolítica origina hepatoesplenomegalia, úlceras en las piernas, cálculos biliares e insuficiencia cardiaca de gasto alto. El consumo de los recursos calóricos para apoyar a la eritropoyesis lleva a la inanición, 30
propensión a las infecciones, disfunción endocrina y, en los casos más graves, a la muerte en el transcurso del primer decenio de vida. Las transfusiones de eritrocitos hechas por largo tiempo mejoran el suministro de oxígeno, suprimen la eritropoyesis ineficaz y prolongan la vida, pero los efectos secundarios inevitables, en especial la sobrecarga de hierro, suelen ser letales hacia los 30 años de edad. La gravedad es muy variable. Son factores moduladores conocidos los que disminuyen el número (carga) de inclusiones de globina α impar. Los alelos que ocasionan defectos más leves de la síntesis y la herencia simultánea de un rasgo de talasemia α reducen la gravedad clínica y con ello disminuyen la acumulación del exceso de globina α. En las talasemias β la HbF persiste en grados diversos. Los genes de la globina γ pueden reemplazar a las cadenas β, lo que genera más hemoglobina y disminuye la carga de inclusiones de globina α. Para reflejar esta heterogeneidad clínica se emplean los términos de talasemia β mayor y talasemia β intermedia. Los pacientes con talasemia β mayor necesitan apoyo transfusional intensivo para vivir. Los afectados por talasemia β intermedia tienen un fenotipo más leve y pueden sobrevivir sin transfusión. Los términos talasemia β menor y rasgo talasémico β describen a los heterocigotos asintomáticos de talasemia β. Talasemias
Las cuatro talasemias α clásicas, más frecuentes en asiáticos, son el rasgo 2 talasémico α, en el que existe deleción de uno de los cuatro loci de la globina α; el rasgo de 1 talasemia α, en el que hay pérdidas en dos loci; la enfermedad por HbH, en la que tres loci presentan deleción, y la hidropesía fetal con Hb Barts, en la que la pérdida afecta a los cuatro loci. También existen formas de talasemia α sin pérdida. El rasgo de 2 talasemia α es un estado asintomático de portador silencioso. El rasgo de 1 talasemia α es similar a la talasemia β. Los descendientes doble heterocigotos para la 1 talasemia α y la 2 talasemia α presentan un fenotipo más grave, que se denomina enfermedad por HbH. El carácter heterocigoto para una deleción que elimina los dos genes del mismo cromosoma (deleción cis) es frecuente en las personas asiáticas y mediterráneas, al igual que la homocigosidad para la 2 talasemia α (deleción trans). Ambas producen hipocromía y microcitosis asintomáticas. En la enfermedad por HbH, la producción de HbA es sólo entre 25 a 30% mayor que la normal. Los fetos acumulan algunas cadenas γ impares (Hb Barts; tetrámeros de cadena γ). En los adultos, las cadenas β sin pareja se acumulan y son lo bastante solubles como para formar tetrámeros β4, denominados HbH. La HbH forma pocas inclusiones en los eritroblastos, pero no se precipita en los eritrocitos circulantes. Los sujetos con la enfermedad por HbH padecen una talasemia intermedia caracterizada por anemia hemolítica de intensidad moderada, pero eritropoyesis ineficaz más leve. Es frecuente la supervivencia hasta la etapa media de la edad adulta, sin transfusiones. El estado homocigoto respecto de la deleción cis de la 1 talasemia α (hidropesía fetal) origina una ausencia total de síntesis de globina α. 31
Después del periodo embrionario no se produce hemoglobina útil en términos fisiológicos. El exceso de globina γ forma tetrámeros denominados Hb Barts ( γ4) de una extraordinaria afinidad por el oxígeno; casi no suministra O2 a los tejidos fetales y con ello produce asfixia, edema hístico (hidropesía fetal), insuficiencia cardiaca congestiva y muerte intrauterina. El rasgo 2 talasémico α es frecuente (15 a 20%) en las personas de ascendencia africana. Sin embargo, es muy rara la deleción cis de 1 talasemia α. Por tanto, la 2 talasemia α y la forma trans de la 1 talasemia α son muy frecuentes, pero la enfermedad por HbH y la hidropesía fetal no se detectan casi nunca. Desde hace algún tiempo se sabe que algunos sujetos con mielodisplasia o eritroleucemia producen clonas eritrocíticas que contienen HbH. Al parecer el fenómeno se debe a mutaciones en la vía de ATRX que afectan el LCR del complejo génico de globina α.
Diagnóstico y Tratamiento de las Talasemias
El diagnóstico de talasemia mayor β se hace con facilidad durante la niñez, por la presencia de anemia profunda acompañada de los signos característicos de eritropoyesis ineficaz masiva: hepatoesplenomegalia, microcitosis profunda, una imagen característica del frotis de sangre (fi g. 104-5) y mayores niveles de HbF, HbA2, o ambas. Muchos pacientes necesitan hipertransfusión por largo tiempo para mantener un hematócrito de por lo menos 27 a 30%, de modo que se suprima la eritropoyesis. Se precisa esplenectomía cuando las necesidades anuales de transfusión (volumen de eritrocitos por kilogramo de peso corporal por año) aumentan >50%. Pueden resultar útiles los complementos de ácido fólico. Se recomienda la vacunación contra neumococo, en previsión de una posible esplenectomía, al igual que la vigilancia rigurosa en busca de infecciones, úlceras en las piernas y trastornos de las vías biliares. Muchos pacientes presentan deficiencias endocrinas a causa de la sobrecarga de hierro. Es necesaria una valoración endocrinológica temprana en busca de intolerancia a la glucosa, disfunción tiroidea y retraso puberal o de los caracteres sexuales secundarios. Los pacientes con talasemia β intermedia presentan estigmas semejantes, pero pueden sobrevivir sin hipertransfusiones de largo plazo. El tratamiento es en especial problemático debido a que varios factores pueden agravar la anemia, entre los que están las infecciones, el comienzo de la pubertad y la presencia de esplenomegalia e hiperesplenismo. Algunos pacientes se benefician en última instancia de la esplenectomía. La eritrona aumentada puede producir absorción excesiva del hierro de alimentos y hemosiderosis, aun sin transfusión. La talasemia β menor (es decir, rasgo talasémico) suele manifestarse por microcitosis profunda e hipocromía con dianocitos, pero la anemia es sólo mínima o leve. El volumen corpuscular medio rara vez supera los 75 fl; el hematócrito pocas veces es <30 a 33%. El análisis de la hemoglobina revela 32
HbA2 alta (3.5 a 7.5%), pero algunas variedades se acompañan de HbA normal y HbF normal o elevada. Son fundamentales el asesoramiento genético y la educación del paciente. Se debe advertir a los individuos con rasgo talasémico β que su cuadro hematológico puede parecerse al de una ferropenia y que puede ser diagnosticado en forma errónea. Deben evitarse los complementos sistemáticos de hierro, en el entendido de que puede producirse ferropenia que necesite complementos de hierro, como en otras personas, durante el embarazo o como consecuencia de hemorragia crónica. Las personas con rasgo talasémico α suelen tener hipocromía ligera y microcitosis, habitualmente sin anemia. Las concentraciones de HbA2 y HbF son normales. Las personas afectadas sólo necesitan asesoramiento genético. La enfermedad por HbH es similar a la talasemia β intermedia, con la complicación añadida de que la molécula de HbH se comporta como una hemoglobina moderadamente inestable. A los sujetos con enfermedad por HbH se les debe realizar esplenectomía, si surge anemia excesiva o la necesidad de transfusiones. Se debe evitar el uso de fármacos oxidantes. En los pacientes más afectados puede producirse la muerte por sobrecarga de hierro.
Prevención
En la actualidad, muchos laboratorios realizan el diagnóstico prenatal de los síndromes talasémicos. El diagnóstico por medio del análisis del DNA se basa en la amplificación del DNA fetal mediante la reacción en cadena de la polimerasa, obtenido por medio de amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas seguidas de hibridación con sondas de oligonucleótidos específicos para determinado alelo o secuencia directa de DNA.
Variantes Talasémicas Estructurales
Las variantes talasémicas estructurales se caracterizan por una síntesis defectuosa y una estructura anormal.
Hemoglobina Lepore
La Hb Lepore [α2(δβ)2] se origina por un entrecruzamiento y recombinación desiguales que fusionan el extremo proximal del gen δ con el extremo distal del gen β. 33
Es frecuente en la cuenca del Mediterráneo. El cromosoma resultante contiene sólo el gen δβ fusionado. La globina Lepore (δβ) se sintetiza de manera escasa porque el gen fusionado está bajo el control del promotor débil de la globina δ. Los alelos de Hb Lepore tienen un fenotipo similar a la talasemia β, excepto por la presencia añadida de 2 a 20% de Hb Lepore. Los heterocigotos compuestos de Hb Lepore y un alelo clásico de talasemia β también pueden sufrir talasemia grave. Hemoglobina E
La HbE (es decir, α2β226Glu→Lys) es en extremo frecuente en Camboya, Tailandia y Vietnam. El gen ha aumentado su prevalencia en Estados Unidos a causa de la migración de personas de origen asiático, en especial en California, donde la HbE es la variante que se detecta con mayor frecuencia. La HbE es un poco inestable, pero no lo suficiente como para acortar de manera significativa la vida de los eritrocitos. Los heterocigotos son similares a los que tienen un rasgo talasémico β. Los homocigotos presentan anomalías algo más intensas, pero son asintomáticos. Los heterocigotos compuestos de HbE y un gen de talasemia β pueden tener talasemia β intermedia o talasemia β mayor, lo que depende de la gravedad del gen talasémico heredado en forma simultánea. El alelo βE contiene sólo un cambio de base, en el codón 26, que produce la sustitución del aminoácido. Sin embargo, esta mutación activa un lugar críptico de corte y empalme del RNA, con lo que se genera un mRNA de globina con estructura anómala que no es posible traducir a partir de más o menos 50% de la molécula inicial de pre-mRNA. La proporción restante de 40 a 50%, que se corta y empalma de manera normal, genera un mRNA funcional que se traduce en globina βE porque el mRNA maduro es portador del cambio de base que modifica el codón 26. El asesoramiento genético de los individuos con posible HbE se debe centrar en la interacción de la HbE con la talasemia β y no en la homocigosidad HbE, trastorno asociado a microcitosis asintomática, hipocromía y una concentración de hemoglobina que rara vez es <100 g/L (<10 g/100 ml). Persistencia Hereditaria De Hemoglobina Fetal (HPFH)
La HPFH se caracteriza por la síntesis ininterrumpida de concentraciones altas de HbF en la edad adulta. No son detectables efectos nocivos, incluso cuando toda la hemoglobina producida es HbF. Estos casos excepcionales demuestran, de forma convincente, que la prevención o la reversión del cambio de la hemoglobina fetal a la adulta constituirían un tratamiento eficaz de la drepanocitosis y la talasemia β.
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Tratamiento Hemosiderosis transfusional
Las transfusiones de sangre practicadas por largo tiempo pueden originar infecciones hematógenas, aloinmunización, reacciones febriles y sobrecarga letal de hierro. Una unidad de concentrado de eritrocitos contiene de 250 a 300 mg de hierro (1 mg/ ml). El hierro asimilado por una sola transfusión de dos unidades de concentrado de eritrocitos equivale a la ingestión de hierro de uno a dos años. El hierro se acumula en las personas que reciben transfusiones por mucho tiempo porque no existe ningún mecanismo que aumente la eliminación de hierro; la eritrona aumentada causa una sobrecarga muy rápida de hierro, porque la eritropoyesis acelerada estimula la absorción excesiva de hierro de los alimentos. No se deben administrar complementos de vitamina C porque generan radicales libres en estados de exceso de hierro. Los pacientes que reciben >100 U de concentrado de eritrocitos suelen presentar hemosiderosis. La concentración de ferritina aumenta y va seguida de disfunción endocrina temprana (intolerancia a la glucosa y retraso de la pubertad), cirrosis y miocardiopatía. La biopsia hepática pone de manifiesto la presencia de hierro parenquimatoso y también reticuloendotelial. El aparato de interferencia cuántica superconductor (SQUID, superconducting quantum-interference device) es exacto para medir el hierro hepático, pero no se cuenta con él en muchas partes. Los efectos tóxicos en corazón suelen ser graduales. La aparición temprana de pericarditis va seguida de disritmias e insuficiencia contráctil (falla de bomba). El comienzo de la insuficiencia es un signo ominoso, porque suele presagiar que se producirá la muerte antes de 12 meses (cap. 357). La decisión de iniciar el apoyo transfusional a largo plazo debe obligar al médico a emprender la administración de fármacos que quelan hierro. La desferoxamina se usa por vía parenteral. Por su cinética de unión al hierro se necesita una infusión lenta y duradera a través de una bomba medidora. La presencia constante del fármaco mejora la eficacia quelante y protege a los tejidos de las liberaciones ocasionales de la fracción más tóxica del hierro, el hierro de bajo peso molecular, que tal vez no sea secuestrado por las proteínas protectoras. La desferoxamina es relativamente atóxica. De forma ocasional aparecen cataratas, hipoacusia y reacciones de irritación cutánea locales, en especial urticaria. Las reacciones cutáneas se suelen tratar con antihistamínicos. Se puede lograr un balance negativo de hierro, incluso cuando las necesidades de transfusión sean altas, pero esto por sí solo no evita la morbilidad ni la mortalidad a largo plazo de los pacientes que reciben transfusiones durante un tiempo prolongado. Se produce un deterioro irreversible de los órganos con niveles relativamente moderados de sobrecarga de hierro, aun cuando no aparezcan síntomas durante muchos años. Para obtener una ventaja clara en cuanto a la supervivencia en casos de talasemia β mayor, el tratamiento quelante debe empezar 35
antes de los cinco a ocho años de edad. El deferasirox es un quelante que se administra por vía oral. La administración de una sola dosis diaria de 20 a 30 mg/kg de deferasirox redujo la concentración hepática de hierro en la misma proporción que la desferoxamina en adultos que recibieron una transfusión por tiempo prolongado y en pacientes pediátricos. El deferasirox produce algunos aumentos de las enzimas hepáticas e incrementos leves pero persistentes de la creatinina sérica, sin consecuencias clínicas evidentes. Otros efectos tóxicos son similares a los de la deferoxamina. Su perfil de toxicidad es aceptable, si bien todavía se están valorando los efectos a largo plazo.
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Hemoglobinopatía C Enfermedad genética resultado de una mutación en el gen que codifica la síntesis de la cadena β-globina. Un individuo puede ser heterocigoto para la enfermedad (individuos Hb AC) cuando solo uno de los genes β- globina está mutado, u homocigota cuando los dos genes β- globina están afectos (individuos Hb CC). Los individuos heterocigotos normalmente no presentan ningún síntoma.
Fisiopatología
La hemoglobina C (Hb C) es una variante estructural de la hemoglobina A normal (Hb A) causada por una sustitución del aminoácido de lisina por ácido glutámico en la posición seis de la cadena beta de la hemoglobina. La hemoglobina C es menos soluble que la hemoglobina A en los glóbulos rojos, probablemente de interacciones electrostáticas entre los grupos beta 6-lisil con carga positiva y los grupos cargados negativamente sobre las moléculas adyacentes. Se puede dar la formación de cristales, lo que aumenta la viscosidad de la sangre y la rigidez celular, y disminuir la supervivencia de las células rojas.
A diferencia de la enfermedad de células falciformes, la Hb C no causa la polimerización intracelular lineal al encontrar áreas intravasculares de baja tensión de oxígeno. Así, mientras que hay pruebas de reducción de la deformabilidad de glóbulos rojos asociado con la variante de Hb C, no se produce vaso-oclusión. Tanto heterocigotos, como homocigotos pueden inducir deshidratación de los eritrocitos (xerocitosis), y una concentración de hemoglobina corpuscular media elevada (MCHC) pueden resultar en un hemograma completo. Una serie de estudios sugieren que la hemoglobina C protege contra la malaria, proporcionando una ventaja evolutiva selectiva a las personas que expresan esta variante de hemoglobina en las regiones donde esta enfermedad es endémica.
Presentación clínica
El rasgo de hemoglobina C (Hb AC) es clínicamente silencioso. La enfermedad de la hemoglobina C (CC de Hb) es un desorden leve que, generalmente, no causa ning;un síntoma y se asocia con una esperanza de vida normal. Los individuos afectados exhiben crecimiento y desarrollo normales; tolerarán la cirugía y el embarazo sin alteraciones. 37
Algunos pacientes pueden experimentar una anemia hemolítica leve, aunque bajo condiciones de estrés la hemólisis puede volverse más rápida y llegar a la atención clínica. Los pacientes afectados pueden tener esplenomegalia leve. Existen informes de casos de ruptura esplénica espontánea, pero la función esplénica general no se ve afectada. Como con otras enfermedades que causan anemia hemolítica crónica, la colelitiasis de cálculos biliares pigmentados ocurre con mayor frecuencia. La hemoglobina C es de importancia clínica cuando se hereda en combinación con Hb S, o cuando se co-hereda con β-talasemia.
Enfermedad Hb SC: las manifestaciones clínicas son generalmente similares,
pero menos graves que los de la enfermedad Hb SS. El crecimiento y el desarrollo son normales o ligeramente disminuidos, ocurren episodios vaso-oclusivos pero con menos frecuencia, y la esperanza de vida media en los Estados Unidos para los pacientes masculinos y femeninos es de 60 y 68 años respectivamente. Es importante destacar que dos complicaciones específicas pueden ocurrir con más frecuencia en Hb SC que en Hb SS: o Retinopatía vascular: El genotipo SC es un factor de riesgo bien conocido para la retinopatía proliferativa de células falciformes (PSCR). Las etapas de la PSCR se han descrito por isquemia retiniana periférica, neovascularización periférica, hemorragia intravítrea y desprendimiento de retina traccional o mixto que puede conducir a la pérdida de la visión. o Necrosis avascular de la cabeza femoral: también ha sido reportada con mayor frecuencia en Hb SC que Hb SS. Este fenómeno suele ocurrir durante los últimos meses de embarazo en mujeres con SC de Hb y se atribuye a embolias de grasa después del infarto de médula ósea.
Hemoglobina C β talasemia: Los individuos pueden ser heterocigotos
compuestos para la talasemia beta y la hemoglobina C, lo que podría resultar en anemia hemolítica crónica leve a moderada. Estos pacientes son más propensos a ser sintomáticamente anémicos debido al desequilibrio de la cadena alfa / cadena beta, aunque generalmente su fenotipo clínico se asemeja mucho a aquellos con rasgo de beta-talasemia. Diagnóstico
El método más utilizado para la detección de hemoglobinopatías es la electroforesis de hemoglobina o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El cribado de acetato de celulosa distinguirá entre las hemoglobinas normales HbA, HbF y HbA2, así como las 38
variantes comunes, Hb S y Hb C, por carga. En los Estados Unidos, el cribado de recién nacidos es el método más común para detectar individuos con enfermedad por HbC. Para los que no se diagnostican al nacer, el análisis de la variante de hemoglobina por HPLC puede proporcionar el diagnóstico.
Los resultados del análisis de la hemoglobina son los siguientes: Los pacientes que son homocigótos para la Hb C muestran principalmente Hb C. La Hb A está ausente y la Hb F está ligeramente aumentada en comparación con los individuos normales. Los pacientes que son heterocigotos para la Hb C pueden mostrar 30-40% de Hb C, 50-60% de Hb A. La Hb A2 se incrementa ligeramente. Los pacientes con hemoglobina C y beta-cero talasemia no muestran hemoglobina A. Para distinguir estos pacientes de pacientes homocigóticos C, el mejor método es probar ambos padres si es posible. Los pacientes que tienen Hb C y beta + talasemia muestran niveles bajos pero presentes de hemoglobina A.
En pacientes con rasgos las concentraciones de hemoglobina suelen estar dentro del rango normal, pero la masa de glóbulos rojos y la supervivencia de glóbulos rojos pueden disminuir. A pesar de la disminución de la supervivencia, el recuento de reticulocitos no suele aumentar; se piensa que es secundario a la menor afinidad de oxígeno por Hb C, que proporciona suficiente suministro de oxígeno a los tejidos a pesar de una menor masa de glóbulos rojos. La sangre periférica puede mostrar cantidades moderadas de células diana y cristales intracelulares (5-30%).
En pacientes con la enfermedad, la anemia hemolítica puede ser leve o moderada en gravedad. Los marcadores de hemólisis incluyen aumento de la LDH, recuento de reticulocitos y bilirrubina directa. A pesar de la anemia, los recuentos de reticulocitos sólo están ligeramente elevados en individuos homocigóticos, debido también a la menor afinidad con el oxígeno de esta variante de la hemoglobina. La morfología de los eritrocitos es marcadamente anormal, con microcitosis prevalente, células diana (> 90%), esferocitos y hemoglobina cristalizada. Se realizan estudios de imagen dependiendo de la sintomatología.
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Tratamiento
Al igual que con cualquier anemia hemolítica crónica, los depósitos corporales de ácido fólico pueden agotarse rápidamente debido a la rotación de eritrocitos, por lo que se indica el ácido fólico a una dosis de 1 mg / día por vía oral. La profilaxis antibiótica a largo plazo no está indicada, ya que estos pacientes tienen una función esplénica normal. No se requiere una dieta especial, y las actividades físicas no están restringidas.
Las consultas que pueden ser útiles incluyen lo siguiente:
Genetista Hematólogo Oftalmólogo
Los pacientes pueden beneficiarse del asesoramiento genético, ya que es importante discutir la posibilidad de co-herencia potencial con otras hemoglobinopatías.
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Electroforesis Es una técnica para la separación de moléculas según la movilidad de estas en un campo eléctrico a través de una matriz porosa, la cual finalmente las separa por tamaños moleculares y carga eléctrica, dependiendo de la técnica que se use.
La técnica clásica utiliza una tira recubierta de una sustancia porosa impregnada de un electrolito. Sus extremos se sumergen en dos depósitos independientes que contienen ambos al electrolito y están unidos a los electrodos del generador de corriente. La muestra se deposita en forma de un pequeño trazo transversal en la tira. La distancia de migración se mide en relación un marcador interno. Las placas son reveladas con sales de plata, azul de Coomassie, o reactivos en particular.
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Técnicas Electroforéticas Electroforesis capilar en zona o en disolución libre (CZE): Es el procedimiento de
electroforesis más habitual, en el cual el capilar es recorrido por el electrolito a través de un medio buffer que puede ser ácido (fosfato o citrato), básico (borato), o anfótero (carácter ácido y básico). El flujo electroosmótico crece con el pH del medio electroforético. En esta variante del procedimiento anterior se añade a la fase móvil un compuesto catiónico o aniónico para formar micelas cargadas. Estas pequeñísimas gotitas inmiscibles con la disolución retienen a los compuestos neutros de un modo más o menos eficaz, por afinidad hidrófilahidrófoba. Se puede utilizar este tipo de electroforesis para moléculas que tienen tendencia a migrar sin separación, como es el caso de algunos enantiomeros. Electroforesis capilar electrocinética micelar (MEKC):
Electroforesis capilar en gel (CGE): Esta es la transposición de la electroforesis en
egel de poliacrilamida o de agarosa. El capilar está relleno con un electrolito que contiene al gel. Se produce un efecto de filtración que ralentiza a las grandes moléculas y que minimiza los fenómenos de convección o de difusión. Los oligonucleótidos, poco frágiles, se pueden separar de este modo. Isoelectroenfoque capilar (CIEF): Esta técnica, también conocida como electroforesis
en soporte, consiste en crear un gradiente de pH lineal en un capilar con pared tratada que contiene un anfótero. Cada compuesto migra y se enfoca al pH que tenga igual valor que su punto isoeléctrico (al pI su carga neta es nula). Seguidamente, bajo el efecto de una presión hidrostática y manteniendo el campo eléctrico, se desplazan las especies separadas hacia el detector. Las altas eficiencias obtenidas con este procedimiento permiten separar péptidos con pI que apenas difieren entre sí 0.02 unidades de pH.
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Metabolismo de la bilirrubina El conocimiento de la bioquímica de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental para la comprensión de las diversas funciones de las hemoproteínas en el organismo, y patologías asociadas a las mismas. Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos pirrólicos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Ejemplo son las ferroporfirinas tales como el hemo, que se encuentra conjugado a las proteínas formando las hemoproteínas. Entre ellas están las hemoglobinas, mioglobinas, citocromos y catalasas.
Hemoglobina: Es una ferroporfirina unida a la proteína globina. Esta proteína conjugada posee la propiedad de combinarse de manera reversible con el oxígeno. Sirve como medio de transporte del oxígeno en la sangre. Mioglobina: Es un pigmento respiratorio que existe en las células musculares de los vertebrados e invertebrados. Una molécula de mioglobina es semejante a una subunidad de hemoglobina. También se combina con el oxígeno. Citocromos: Son compuestos que actúan como agentes de transferencia de electrones en las reacciones oxidorreducción. Catalasa: Enzima con porfirina férrica que degrada al peroxido de hidrógeno.
Catabolismo del grupo hemo
En condiciones funcionales, en el adulto humano se destruye 1 a 2 x108 eritrocitos cada hora. Cuando la hemoglobina es catabolizada, la porción proteínica globina puede ser usada nuevamente como tal o bajo la forma de sus aminoácidos constituyentes. El hierro del grupo hemo entra a la fuente común de hierro para también ser reutilizado. Sin embargo, la porción porfirinica es degradada y eliminada. Al envejecer, los sistemas metabólicos de los hematíes se hacen menos activos y más frágiles; en este momento la célula se rompe al pasar a través de un punto estrecho de la circulación, lo que ocurre principalmente en el bazo. La hemoglobina liberada es fagocitada casi de inmediato por los macrófagos en muchas partes del organismo, especialmente en las células de kupffer hepáticas, en el bazo y medula ósea. La hemo-oxigenasa actúa sobre la hemoglobina formando cantidades equimolares de monóxido de carbono, hierro y biliverdina. El hierro resultante es liberado a la sangre, y es transportado por la transferrina a la medula ósea para la formación de nueva hemoglobina y producción de nuevos hematíes, o al hígado y otros tejidos para almacenarlo unido a ferritina. El otro producto de la desintegración de la hemoglobin es la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por acción de la enzima biliverdina reductasa. Se calcula que 43
1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina. La formación diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg.
Metabolismo de la bilirrubina
La transformación de los anillos pirrólicos del grupo hemo en bilirrubina implica una serie de transformaciones bioquímicas absolutamente esenciales para su excreción. Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destrucción diaria de los glóbulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula ósea y en el hígado de las enzimas microsómicas P-450 y citocromo B-5. Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra varios pasos. 1) Transporte de la bilirrubina La bilirrubina, denominada también bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en el plasma unida a la albúmina. Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede aparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la albúmina) en condiciones en que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unión de la albúmina. Esto puede ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia de sustancias y factores que desplazan o debilitan la unión de la bilirrubina con la albúmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y lleva al pasaje al SNC y eventual daño del cerebro. 2) Captación de la bilirrubina por las células del parénquima hepático La bilirrubina circulante es captada por receptores específicos del polo sinusoidal del hepatocito. Ya en la célula hepática, el hepatocito toma la bilirrubina y la une a proteínas (ligandinas & proteínas y-z) para ser transportada al retículo endoplasmático. 3) Conjugación de la bilirrubina en el retículo endoplasmático liso La conjugación es el proceso en el cual se aumenta la solubilidad en agua o polaridad de la bilirrubina. Principalmente (80%) se conjuga con ácido glucurónico formándose monoglucorónido de bilirrubina por acción de la enzima UDP- glucuronil transferasa. En baja proporción se forma sulfato de bilirrubina (20%). Se obtiene así la llamada bilirrubina conjugada o directa que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a través de las membranas celulares. Bajo condiciones fisiológicas toda la bilirrubina secretada en la bilis se encuentra conjugada. La actividad de la UDP-glucuronil transferasa es más baja en los primeros días de vida. El principal estímulo fisiológico para aumentar su actividad son los niveles séricos de bilirrubina. Puede ser estimulada por 44
tratamiento farmacológico con fenobarbital. Existen defectos congénitos en la captación y conjugación de la bilirrubina de los cuales el más frecuente es el síndrome de Gilbert y en los recién nacidos el Síndrome de Crigler-Najjar I y II. 4) Excreción y re-absorción de la bilirrubina. Circulación enterohepática. La bilirrubina directa tomada por los lisosomas y el aparato de Golgi es sacada activamente hacia los canalículos biliares, de los canalículos a la vesícula biliar y luego al intestino delgado. Por acción de las bacterias intestinales, se transforma en urobilinógeno y se elimina por heces como estercobilinógeno. La bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa intestinal. Por circulación enterohepática, la mayor parte (90%) vuelve al hígado y reinicia el circuito hacia al intestino. El 10% se excreta por orina ya que llega al riñón por la circulación general y filtra a través del glomérulo renal. En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal, en los primeros días de vida la materia fecal no tiene coloración. La bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima ß-glucoronidasa de la pared intestinal. El producto final de esta desconjugación es bilirrubina no conjugada, que es re-absorbida en el intestino y unida a la albúmina. Es llevada a través de la circulación enterohepática hacia el hígado, para su nueva captación y conjugación. A medida que se desarrolla la flora bacteriana se incrementa la formación de los urobilinógenos fecales.
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Membrana del eritrocito El eritrocito o hematíe es la célula sanguínea especializada en el transporte de oxígeno y dióxido de carbono unidos a hemoglobina. Es de pequeño tamaño y tiene forma bicóncava. No tiene núcleo ni orgánulos. Este procede de la médula ósea y tiene espesor de aproximadamente 2 µm. Entre sus funciones se encuentra el equilibrio osmótico y la regulación del estado óxido-reducción de la hemoglobina.
Organización de la membrana eritrocitaria
El modelo que se observa en la figura detalla la red de proteínas de membrana asociadas con el citoesqueleto y que están involucradas en el control de la forma del eritrocito, uniones con otras células y con el sustrato, así como en la organización de dominios especializados de la membrana.
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El componente de mayor masa molecular en el citoesqueleto de la membrana del eritrocito es la espectrina. Tetrámeros de espectrinas están unidos con la membrana por una proteína llamada ankirina, la cual está conectada a la banda 3. El objetivo de la banda 4.2 es estabilizar la unión entre la ankirina y el intercambiador aniónico banda 3. La espectrina se une también con la glicoforina C mediante la banda 4.1; este entramado es anclado en múltiples sitios de la membrana. La banda 4.1, así como la aducina, estabilizan la asociación de la espectrina con la actina. Subunidades de la actina forman microfilamentos con la tropomiosina, a los que se asocia la proteína tropomodulina. La banda 4.9, conocida también como dematina, produce el entrecruzamiento de estos microfilamentos de actina. La estructura de la doble capa lipídica es fundamental en la organización del citoesqueleto.
Cambios estructurales en la banda 3 y la presencia de autoanticuerpos naturales anti banda 3 se han asociado con el envejecimiento celular y mecanismos de generación del antígeno de senescencia celular (ASC). Los cambios en banda 3 relacionados con el envejecimiento incluyen una disminución en la eficiencia del transporte aniónico, disminución en el transporte de glucosa, un incremento en la degradación de banda 3 y la unión de autoanticuerpos naturales de la clase IgG resultando en la remoción celular. En la drepanocitosis se ha demostrado que los eritrocitos SS generan el doble de la cantidad de moléculas oxidativas altamente reactivas al compararlos con los heterocigóticos AS y normales AA, probablemente como resultado de una autooxidación aumentada de la hemoglobina. Este fenómeno oxidativo puede inducir la formación de agregados de banda 3 y la generación de ASC, lo que posibilita la unión de autoanticuerpos de la clase IgG y la remoción de los eritrocitos mediante fagocitosis. 47
Mecanismos de oxidación que posibilitan la formación prematura de ASC en la banda 3 se han observado en otras enfermedades como Alzheimer, síndrome de Down y diversas enfermedades cardiovasculares. Alteraciones genéticas en la banda 3 se han demostrado en anemias hemolíticas severas, en la acidosis tubular renal distal, en la ovalocitosis hereditaria, esferocitosis hereditaria, en enfermedades neurológicas como la disquiinesia paroxística familiar, coreoacantocitosis y epilepsias idiopáticas.
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Membranopatías Las membranopatías obedecen a defectos en alguno de los componentes estructurales de la membrana. Las más frecuentes y de mayor interés en el estudio clínico son: esferocitosis hereditaria (EH), eliptocitosis congénita (EC), estomatocitosis y acantocitosis.
Esferocitosis Hereditaria
Se le conoce también con el nombre de Minkowsky Chauffard. Es la anemia hemolítica más frecuente en la raza blanca. En el 80% de los casos, se transmite con carácter autosómico dominante. Se caracteriza por sus escasas manifestaciones clínicas, la cual consiste en anemia moderada con esferocitosis y respuesta completa a la esplenectomía.
Fisiopatología
La causa es la deficiencia o anormalidad de una o más proteínas de la membrana del eritrocito, por lo que aparece: liberación de lípidos, menor área de superficie del eritrocito y formación de esferocitos poco elásticos. La mayoría de pacientes presenta una deficiencia combinada de espectrina y anquirina. En la deficiencia de espectrina se pierde lípidos, pues la bicapa lipídica no tiene el sostén del esqueleto. La disminución en la proporción superficie/volumen y el aumento en la viscosidad interna, vuelven a los esferocitos menos deformables al pasar por los senos esplénicos, por lo tanto, son destruidos. Tanto la pérdida de la membrana como la deshidratación del eritrocito, producen un incremento en la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), la cual usualmente es mayor a 35 mg/ dL.
Presentación clínica
La sintomatología aparece durante las primeras décadas de la vida y rara vez en la edad adulta. Las formas clínicas se clasifican según la intensidad de la anemia, siendo la más frecuente, la forma moderada la cual se observa entre el 60 a 65% de casos. Esta forma
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moderada se caracteriza por anemia discreta, ligera esplenomegalia e ictericia intermitente. TABLA 1
MECANISMOS MOLECULARES DE LA ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
TIPO
1. Deficiencia de anquirina Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad
CARACTERÍSTICAS
40 - 50% Defecto de la transcripción. Mutaciones en región promotora Esterocitos y acidosis tubular
2. Deficiencia de Banda 3 Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad
20 - 30%
3. Deficiencia de espectrina Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad
10 - 15%
4. Deficiencia de espectrina Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad
5 - 10%
5. Deficiencia de proteína 4,2 Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad
Frecuente en Japón.
Mutación de fragmento citoplasmático. Esterocitos y acidosis tubular Mutación de codón de iniciación. Esquinocitos y acantocitos Mutación puntual / gen LEPRA* ESFEROCITOS INTENSA Mutaciones puntuales. Esferocitos.
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Diagnóstico
El diagnóstico de EH no siempre es fácil y se basa sobretodo en la morfología eritrocitaria, estudio de fragilidad osmótica y estudio familiar. En el hemograma se destaca la presencia de microesferocitos cuyo porcentaje puede variar desde 3% a 30%. Las constantes corpusculares muestran una disminución del volumen corpuscular medio (VCM) y un incremento significativo de la CHCM mayor de 35 mg/ dL (2,6). Prueba de Fragilidad Osmótica: Consiste en someter los glóbulos rojos de los pacientes a medios hipotónicos. Se practica a la hora y a las 24 horas luego de haber sido extraída la muestra. En condiciones normales los eritrocitos sin incubar (prueba inmediata) inician la hemólisis a la concentración de 5,0 gr/dL de suero fisiológico y es total a 3,5 gr/ dL, mientras que los eritrocitos incubados (prueba de 24 horas), presentan valores de 6,0 gr/ dL y 4,0 g/ dL, respectivamente. La prueba incubada es la más sensible y es positiva en el 100% de esferocitosis hereditaria.
Tratamiento
El tratamiento de elección es la esplenectomía pues el objetivo es eliminar el lugar donde se destruyen los eritrocitos. Una condición importante es tener en cuenta la edad, ya que, en niños, no es aconsejable practicarla salvo que haya un requerimiento transfusional alto o si hay signos de retraso en el crecimiento óseo y corporal. En cualquier caso, se debe practicar después de los 5 o 6 años. Se deben vacunar a los pacientes esplenectomizados contra el neumococo, H. influenza tipo b y meningococo. Además, se recomienda la administración de folato a dosis de 1 mg/ día para evitar las crisis megaloblásticas. 51
Eliptocitosis Congénita
Es una membranopatía que tiene como patrón característico la presencia de glóbulos rojos ovalado o elípticos, hallazgo que hasta la fecha es el principal criterio diagnóstico. Se transmite por herencia autosómica dominante y su frecuencia es de 1 x 5 000 RNV. La enfermedad tiene un notable polimorfismo clínico y molecular. Manifestaciones Clínicas
La eliptocitosis congénita se puede clasificar en cuatro grupos: a. b. c. d.
Eliptocitosis congénita común. Piropoiquilocitosis congénita. Eliptocitosis congénita esferocítica. Eliptocitosis congénita estomatocítica.
A continuación, se describe las características más saltantes de la Eliptocitosis congénita común. Se trata de la variante más frecuente y sus manifestaciones pueden presentar diferente grado de intensidad. Así pues, hay personas afectadas que no presentan síntomas hasta aquellas que expresan un cuadro hemolítico intenso. Este último, se caracteriza por una marcada anemia con esplenomegalia y laboratorialmente, en el frotis de sangre periférica se observan eliptocitos, ovalocitos y dacriocitos.
Diagnóstico
En el hemograma se encuentra la presencia de eliptocitos (eritrocitos con relación diámetro longitudinal/ transversal > 1) en porcentajes mayores al 12%. El diagnóstico definitivo se hace con el análisis del ADN para identificar el tipo de mutación.
Tratamiento
La esplenectomía sigue siendo el único tratamiento eficaz aun cuando la respuesta no es tan completa como en la esferocitosis hereditaria.
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Estomatocitosis Congénita
Corresponde a un grupo heterogéneo de trastornos de la membrana del glóbulo rojo, cuya característica es un defecto de la permeabilidad a los iones monovalentes (sodio y potasio). En la actualidad se reconocen cinco síndromes estomatocíticos congénitos con transmisión hereditaria autosómica dominante: síndrome Rh0, hidrocitosis congénita, xerocitosis congénita, pseudo hiperpotasemia hereditaria y ovaloestomatocitosis asiática. Todos ellos presentan un cuadro clínico de anemia hemolítica crónica de intensidad variable.
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Enzimopatías Se han descrito numerosas enzimopatías que comprometen diferentes vías del metabolismo eritrocitario, para su estudio, estas entidades se pueden agrupar en 3 grupos.
Enzimopatías de la glucolisis anaerobia. Enzimopatías del metabolismo oxido reductor. Enzimopatías del metabolismo nucleotídico.
Deficiencia de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa
Fue la primera en describirse como causas de hemólisis enzimática. Esta enzima cataliza la primera reacción de la vía de las pentosas fosfato y su función principal es proteger el eritrocito de agentes oxidantes. Es un trastorno ligado a herencia sexual (cromosoma X) y constituyéndose en la alteración mejor conocida. Tiene mayor predilección por personas de raza negra, blancos de la zona del Mediterráneo y asiáticos. La deficiencia de G-6-P-D en personas de raza blanca es grave, pues la actividad enzimática en ellos es apenas detectable. La variedad G-6-P-D “A”(-) muestra sólo una actividad enzimática de 5-15%, por lo que ocasiona un cuadro hemolítico severo.
Desencadenantes de hemólisis
Fármacos Oxidantes como son sulfas, nitrofuranos, furazolidona, fenazopiridina, primaquina, fenilhidrazina. Procesos febriles: neumonías, fiebre tifoidea, septicemia, etc.
Presentación clínica
Consiste en la presencia de un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable. Un cuadro clínico característico y frecuente es el favismo (por consumo de habas), el cuál es un episodio de hemólisis aguda, siendo la población más susceptible los niños menores de 5 años. El agente desencadenante es la divicina, el cual es un derivado de 54
las habas, que posee un fuerte efecto oxidante. El cuadro hemolítico agudo consiste en una anemia hemolítica intensa, de aparición brusca, acompañado de coluria, cefalea, fiebre e ictericia.
El déficit de G6PD es asintomático, excepto cuando el organismo entra en contacto con algún agente capaz de descompensar el precario equilibrio oxidativo del eritrocito. En este caso, la expresividad clínica consiste en una anemia hemolítica intensa y de aparición brusca, acompañada de orinas oscuras (hemoglobinuria), cefalea, fiebre e ictericia, pocas horas después (a veces 24 o 48 horas) de la ingesta de ciertos m edicam entos o habas. Otros factores desencadenantes de hemólisis aguda en el déficit de G6PD son las infecciones, en especial la neumonía bacteriana, la hepatitis aguda y también trastornos metabólicos diversos, entre los que destaca la cetoacidosis diabética. La ictericia neonatal, a veces grave, es relativamente frecuente en el déficit de G6PD, especialmente en casos de variantes muy deficientes.
Diagnóstico
Consiste en medir la actividad enzimática y establecer el tipo de mutación.
Tratamiento
El déficit de G6 PD carece de tratam iento etiológico, y siempre debe ser paliativo, mediante transfusiones sanguíneas cuando la situación hem atológica lo requiera. Luego de establecer el diagnóstico se debe evitar el contacto con sustancias capaces de desencadenar hemólisis. La esplenectomía sólo se indicará en cuadros hemolíticos que comprometan la vida de la persona. En los cuadros de hemólisis crónica se recomienda la administración de ácido fólico 1 mg/ día.
Deficiencia de Piruvato Kinasa (PK).
Es la enzimopatía de la glucólisis anaeróbica más frecuente. La piruvato kinasa es la última enzima de la glucólisis y cataliza la transformación de fosfo-enol-piruvato a piruvato, proceso en que se produce una molécula de ATP. La PK humana es codificada por dos genes diferentes (PK-RL y PK-M). La deficiencia congénita de la PK eritrocitaria 55
se transmite con carácter autonómico recesivo y hasta la fecha se han descrito algo más de 400 casos en todo el mundo. Presentación clínica
La deficiencia de PK cursa con anemia hemolítica de intensidad variable. El cuadro hemolítico se puede presentar desde el periodo neonatal o en la primera década de la vida y sus características son parecidas a las del cuadro clínico de la esferocitosis hereditaria, excepto por la presencia de esferocitos circulantes y fragilidad osmótica normal.
Diagnóstico
La deficiencia de PK requiere siempre de la medida de la actividad enzimática en el hemolisado. Se debe tomar la precaución de eliminar por completo los leucocitos ya que estas células poseen una actividad PK normal y podrían enmascarar la carencia de la PK en los eritrocitos.
Tratamiento
El tratamiento más efectivo sigue siendo la esplenectomía, aunque su éxito es inferior al observado en la esferocitosis hereditaria. Se recomienda el uso de ácido fólico para evitar el agotamiento de las reservas y aparición de una crisis megaloblástica.
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Púrpura trombocitopénica autoinmune Es un proceso que cursa con trombocitopenia, acompañada o no de diátesis hemorrágica, debido a la acción de autoanticuerpos plaquetarios que inducen la destrucción, fundamentalmente periférica, de las plaquetas en el SMF. La edad de presentación más habitual de la PTAI es entre los 20 y los 55 años, con predominio del sexo femenino. Puede ser: 1. Primaria cuando los casos de PTAI se presenta de forma totalmente asilada. Es la más frecuente. 2. Secundaria cuando se asocia con otro proceso que, generalmente, comparte una misma patogenia.
Fisiopatología
La PTAI en el adulto es neta mente autoinmune ; a diferencia de las formas infantiles, los pacientes suelen requerir tratamiento y el proceso tiende a cronificarse. Por todo ello, se la ha denominado también PTAI crónica. No obstante, tanto desde el punto de vista de la clínica como de la evolución y el pronóstico, en los adultos también se utiliza la expresión PTAI aguda para referirse a las formas recientemente diagnosticadas y, en general, acompañadas de diátesis hemorrágica, y la de PTAI crónica para referirse a esta trombocitopenia una vez han transcurrido 6 meses desde el diagnóstico. Las plaquetas recubiertas por autoanticuerpos de tipo IgG son fagocitadas por los macrófagos activados por sus receptores FcRIIy, fundamentalmente en el bazo. La variable expresión de estos receptores puede explicar las fluctuaciones clínicas en relación con cambios hormonales, embarazo u otros cambios a veces no identificados; también puede explicar la acción de algunos agentes terapéutico.
Etiología
Una de las posibilidades más verosímiles es la de un factor infeccioso de naturaleza vírica. Esta idea surge de la evidencia de que la PTAI puede presentarse tras una viriasis, como a menudo sucede en las formas infantiles. Puede ser provocado por:
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a. reactividad inmunológica cruzada entre ciertas proteínas de la membrana plaquetaria y antígenos exógenos víricos, o de otro tipo; b. producción de anticuerpos antiidiotipo (anti- Fab), y c. modificación de las proteínas de membrana inducida por el propio virus, con formación de nuevos antígenos
Factores predisponentes
Mujeres sobre hombres porque son más susceptibles a las enfermedades autoinmunes En los ancianos esta diferencia es menos evidente y pueden ser equiparables en ambos sexos.
Presentación clínica
El diagnóstico clínico de la PTAI es de exclusión. Se trata, desde el punto de vista clínico, de una trombocitopenia aislada, sin enfermedades aparentemente asociadas u otras causas de trombocitopenia. Las manifestaciones clínicas son variables y oscilan entre un cuadro purpúrico petequial y/ o equimótico moderado hasta un sangrado por mucosas grave. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son frecuentes, mientras que la hemorragia digestiva y la urogenital son más infrecuentes. En el adulto, hasta el 30- 40% de casos se diagnostican de forma fortuita, a partir de un hemograma practicado por otros motivos. Las petequias son asintomáticas y no palpables, lo que las diferencia de la púrpura vasculítica, como la púrpura de Schónlein- Henoch o la de hipersensibilidad farmacológica, en las que el paciente experimenta sensación de picor o quemazón y el componente purpúrico es palpable. Las petequias son más frecuentes en las extremidades interiores que en el resto del organismo. A su vez, en la PTAI no se producen hematomas, circunstancia que debe hacer sospechar un problema de la hemostasia plasmática. De forma clásica, la PTAI infantil se diferencia clínicamente de la del adulto. La forma infantil se manifiesta después del antecedente de una infección vírica, unas 2-3 semanas antes del brote purpúrico, como sucede en más del 80% de casos. Los virus implicados son diversos, como virus respiratorios, VEB, citomegalovirus, rubéola, parvovirus y virus de la hepatitis A (VHA). La PTAI puede aparecer incluso después de una vacunación. La anamnesis debe recoger la xistencia de antecedente infeccioso agudo,
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vacunaciones, fármacos, inmunodeficiencia, autoinmunidad, infección materna por VIH e historia familiar de trombocitopenia. El examen físico, al igual que en el adulto, también ha de descartar la presencia de adenopatías y hepatoesplenomegalia, aunque en la forma infantil pueden existir como manifestaciones de la infección vírica. El 8 3 % de pacientes pediátricos se recupera de forma espontánea sin requerir tratamiento, en 2-8 semanas. El riesgo de hemorragia intracraneal (HIC) es muy bajo, y se estima de forma global en el 0,1 a 0,2%. La mayoría de las HIC suceden durante la primera semana. El 10- 20% de pacientes infantiles evolucionan a la cronicidad. A pesar de ello, su pronóstico es favorable, pues hasta el 80% se recuperan espontáneamente, incluso después de transcurridos varios años47. De ahí que sea recomendable establecer un período prolongado de seguimiento clínico, sin administrar tratamientos potencialmente tóxicos, pues la probabilidad de recuperación espontánea en las formas infantiles es muy elevada. El diagnóstico diferencial de la PTAI del adulto debe establecerse con la seudotrombocitopenia EDTAdependiente, el hiperesplenismo por hepatopatía (en ocasiones no diagnosticada con anterioridad), la infección por VIH, las trombocitopenias familiares, los síndromes mielodisplásicos, los síndromes con microangiopatía y las trombocitopenias de causa farmacológica.
Parámetros hematológicos
El dato más característico es la trombocitopenia que, en los casos más típicos, suele cursar con cifras de plaquetas inferiores a 50 X 109/ L. Los megatrombocitos o plaquetas de gran tamaño pueden observarse en el frotis de los pacientes y, además, los contadores electrónicos delatan su presencia a través del VPM y de amplitud de su curva de distribución, que estarán aumentados. La anemia puede estar presente cuando se ha producción un sangrado importante, generalmente acompañada de ferropenia. Si aparece anemia en ausencia de sangrado, debe descartarse una posible hemolisis autoinmune asociada con la trombocitopenia (síndrome de Evans). El recuento y la fórmula leucocitarios son habitualmente normales, así como el resto de pruebas de coagulación plasmática. El tiempo de sangría puede estar prolongado, pero, a menudo, en proporción menor a la que cabría esperar por la cifra de plaquetas. Esto se debe a la presencia en la sangre del paciente de plaquetas grandes y jóvenes, que son hemostáticamente más activas.
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Tratamiento
Primera línea de tratamiento
Corticoides. La prednisona en dosis de 1 mg/ kg/ día es el corticoide más
ampliamente utilizado. Su administración durante 3- 4 semanas produce un aumento de la cifra de plaquetas por encima de 50 X 109/ L en más del 6 5% de pacientes en las dos primeras semanas del tratamiento, aunque tan sólo en el 10- 20% se observa una respuesta prolongada (después de los 6 meses).
Inmunoglobulinas polivalentes intravenosas. Las inmunoglobulinas por vía
intravenosa constituyen, por su rapidez de acción, el tratamiento de elección del paciente con sangrado activo cuando se desea obtener una rápida respuesta. La respuesta es temporal, y dura unas 3-4 semanas, al cabo de las cuales suele administrarse la dosis siguiente en caso necesario. Su mecanismo de acción radica en la saturación de los receptores Fe del SMF, lo que disminuye el secuestro o destrucción de las plaquetas recubiertas con autoanticuerpos. Están indicadas en las urgencias hemorrágicas, como tratamiento preesplenectomía para lograr una cifra de plaquetas hemostáticamente quirúrgica, como terapéutica que retrase la esplenectomía en los casos infantiles, en pacientes embarazadas con PTAI que precisen tratamiento y, en general, como medio para «dar tiempo» a la acción de otros tratamientos. Como efectos adversos, se han descrito reacciones de tipo anafiláctico durante su infusión, cefalea y náuseas, por lo que es recomendable iniciar la infusión intravenosa a ritmo lento y administrarlas durante varias horas. También se ha notificado la aparición de insuficiencia renal aguda en pacientes con factores predisponentes a la misma (diabetes, discreto fallo renal previo, edad avanzada) y que parece estar relacionada con el contenido en sacarosa del producto
Inmunoglobulina anti- D. La inmunoglobulina anti- D (IG anti- D) es un
tratamiento efectivo únicamente en los pacientes Rh positivos no esplenectomizados. Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo de los receptores Fe del SMF por los eritrocitos Rh positivos recubiertos de anti- D, lo que impide que los receptores Fe capten las plaquetas recubiertas de autoanticuerpos.
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Segunda línea de tratamiento Esplenectomía. La esplenectomía se ha considerado el tratamiento de elección en los
pacientes con PTAI que no responden al tratamiento inicial con corticoides o que precisan dosis altas para mantener una cifra hemostática de plaquetas. La finalidad de la esplenectomía es eliminar el territorio donde se destruyen las plaquetas, que, a su vez, es el sitio principal de producción de anticuerpos. El principal riesgo de la esplenectomía, aparte de los riesgos inmediatos periquirúrgicos y posquirúrgicos, es el riesgo de una infección bacteriana grave postesplenectomía. La población más susceptible es la de los niños menores de 5 años, pero en los adultos persiste también cierto riesgo infeccioso durante toda la vida. La complicación más grave del esplenectomizado es la sepsis fulminante. Con el fin de evitarla, se recomienda que, como mínimo dos semanas antes de la esplenectomía, se proceda a la vacunación del sujeto con las vacunas para Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae B y Neisseria meningitidis. La revacunación con la vacuna antineumocócica debería repetirse cada 5 años. Tercera Línea de tratamiento
En el caso de que no exista buena respuesta a los dos primeros, se pueden administrar fármacos inmunosupresores c o m o la ciclofosfamida, azatioprina, vincristina, ciclosporina, micofenolato, rituximab. Danazol, alcaloides de la vinca (Vincristina y Vinblastina), y Dapsona.
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Conclusión A partir del texto anterior, se puede llegar a las siguientes conclusiones:
La anemia ferropenica está causada por cualquier fenómeno que altere el equilibrio entre ingesta, la demanda y la pérdida de hierro en el organismo, que tenga como consecuencia la deficiencia de dicho metal. Debe haber un desbalance negativo de hierro y una eritropoyesis ferropénica antes de que se desarrolle la anemia ferropénica. Por su parte, en la anemia hemolítica existe una disminución de la hemoglobina, que produce un aumento de la eritropoyetina, con el consiguiente aumento de los reticulocitos o eritrocitos inmaduros. Las anemias megaloblásticas tiene en común la alteración de la síntesis de ADN, como consecuencia, se observan macroovalocitos o hematíes de gran tamaño en sangre periférica. La principal es la causada por déficit de vitamina B12. Algunas enfermedades crónicas pueden producir anemia, siendo la segunda causa de anemia, y la primera de anemia ferropénica. Para el tratamiento se debe identificar y tratar la causa y en algunos casos se emplea hierro intravenoso. La anemia aplásica se debe a una pérdida de precursores de células sanguíneas, llevando a hipoplasia de la médula ósea, eritrocitos, leucocitos o plaquetas. Puede ser verdadera, de Fanconi, aplasia pura de eritrocitos. Las manifestaciones clínicas van desde anemia, hasta trombocitopenia, o leucopenia en infecciones graves. Entre las hemoglobinopatías se encuentra la anemia drepanocítica o anemia falciforme, caracterizada por eritrocitos en forma de semiluna, con capacidad reducida de transportar oxígeno a los tejidos. Los pacientes homocigóticos presentan gran sintomatología, siendo frecuentes las “crisis” o episodios dolorosos. Los heterocigotos, o portadores, son generalmente asintomáticos. Otra hemoglobinopatía es la talasemia, que afecta específicamente la globina. La severidad de la α talasemia depende la cantidad de genes de globina afecta, siendo el tipo 1 asintomática, y el tipo 4 asociada a muerte fetal y transfusiones crónicas. Por su parte, la β talasemia se clasifica en mayor, intermedia y menor, dependiendo también de los genes afectados, y siendo directamente proporcional con la sintomatología. La hemoglobinopatía C tiene importancia clínica cuando se hereda en combinación con Hb S, aumentando el riesgo de sufrir retinopatía vascular o necrosis avascular de la cabeza del fémur, o cuando se co-hereda con β-talasemia, resultando en anemia hemolítica crónica leve a moderada. Cuando hay sospecha de esta o cualquiera de las hemoglobinopatías descritas anteriormente se utiliza la electroforesis.
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Entre las membranopatías se encuentra la esferocitosis hereditaria que, entre otras cosas, presenta formación de esferocitos poco elásticos; mientras que la eliptocitosis congénita hay presencia de eritrocitos ovalados o elípticos, siendo ambas causadas por mutaciones en proteínas de membrana. Por otro lado, la estomatocitosis congénita se caracteriza por un defecto en la permeabilidad de iones monovalentes como sodio y potasio. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que generalmente es asintomática, puede cursar con un episodio de hemólisis aguda, siendo más susceptibles los niños menores de 5 años. La deficiencia de piruvato kinasa produce anemia hemolítica de intensidad variable en el periodo neonatal o en la primera década de la vida. Por último, la púrpura trombocitopénica puede cursar o no con diátesis hemorrágica por autoanticuerpos plaquetarios que inducen su destrucción. Las manifestaciones clínicas son variables y oscilan entre un cuadro purpúrico petequial y/ o equimótico moderado hasta un sangrado por mucosas grave. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son frecuentes, mientras que la hemorragia digestiva y la urogenital son más infrecuentes. Existen tres líneas de tratamiento, la primera constituida por corticoides e inmunoglobulinas (polivalentes IV y anti-D); cuando el paciente no responde, se hace esplenectomía; finalmente, si ninguno de los anteriores funciona, se pueden administrar inmunosupresores C o M.
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