Guyton & Hall - Tıbbi Fizyoloji

T E X T B O O K

OF

M

W

MEDICAL PHYSIOLOGY ONUNCU

EDİSYON

TIBBİ FİZYOLOJİ Arthur C. Guyton, M.D Missisipi Üniversitesi, Tıp Merkezi Fizyoloji ve Biyofizik Bölümü Emeretüs Profesörü, Jackson - Missisipi

John E. Hall, Ph.D. M issisipi Ün iversi tesi, Tıp Merkezi Fizyoloji ve Biyofizik Bölümü Profesörü ve Kürsü Başkanı, Jackson - Missisipi

t

TÜRKÇE ÇEVİRİ EDİTÖRÜ Prof. Dr. Hayrünnisa ÇAVUŞOĞLU İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Emekli Öğretim Üyesi

EDİTÖR YARDIMCILARI Prof. Dr. Berrak ÇAĞLAYAN YEĞEN Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Prof. Dr. Zeynep AYDIN l.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Doç. Dr. inci A LİC A N Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

’1

W.B. SAUNDERS COMPANY

ORİJİNAL: 10. EDİSYON

A Harcourt Health Sciences Company

TÜRKÇE 1. BASKI: KASIM 2001

The Curtis Center Independence Square West Philadelphia, Pennsylvania 19106

ISBN: 975 -4 2 0 - 129 - 3

YÜCE yayımları a.ş. & Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. Ortak Yayımıdır.

Library of Congress Cataloglng-in-Publlcation Data Guyton, Arthur C. Textbook of medical physiology / Arthur C. Guyton, John E. Hall.— 10th ed.

© COPYRIGHT:

p.; cm.

Bu kitabın Türkiye'deki tüm yayım hakları NOBEL TIP KİTABEVLERİ LTD. ŞTİ.'ne aittir. Bu kitap, 5846 sayılı yasa uyarınca, kısmen ya da tamamem basılamaz, mikrofilme çekilemez, dolaylı dahi olsa kullanılamaz; teksir, fotokopi veya başka bir teknikle çoğaltılamaz; bilgisayarda; dizgi makinalarında işlenebilecek bir ortama aktarılamaz.

Includes bibliographical references and index. ISBN 0-7216-8677-X 1. Human physiology. 2. Physiology, Pathological. I. Hall, John E. (John Edward) II. Title. [DNLM: 1. Physiological Processes. QT 104 G992I2001] QP34.5.G9 2001

612— dc21

00-029716

Cover illustration is a detail from OPUS 1972 by Virgil Cantini, Ph.D., with permission of the artist and Mansfield Stale College. Mansfield. Pennsylvania.

TEXTBOO K OP MEDICAL PHYSIOLOGY

ISBN 0 - 7 2 1 6 - 8 6 7 7 - X International Edition ISBN 0-8089-2187-8

Copyright © 2000, 1996, 1991, 1986, 1981. 1976. 1971. 1966, 1961. 1956 by W .B. Saunders Company. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopy, recording, or any information storage and retrieval system, without permission in writing from the publisher. Printed in the United States of America. Last digit is the print number:

9

8

7

6

5

4

3

2

1

UYARI

Özgün Adi

: Medical Physiology

Çeviri Editörü

: Prof. Dr. Hayrünnisa

Editör Yardımcıları

; Prof. Dr. Berrak Yeğen

Fizyoloji, sürekli değişen bir alandır. Standart güvenlik önlemleri gözetilmelidir, ancak yeni araştırma ve klinik deneyimler bilgi dağarcığımızı genişletebilir, tedavi ve ilaç tedavisinde değişiklikler zorunlu veya uygun hale gelebilir. Okuyucuların verilecek her ilacın önerilen do­ zu, veriliş yolu ve süresi ile kontrendikasyonları konu­ sunda ilacın üreticisinden güncel ürün bilgilerini kont­ rol etmeleri tavsiye olunur. Hastasının deneyimi ve bilgi­ sine dayanarak, hasta için dozları ve en iyi tedaviyi belir­ lemede sorumluluk, tedaviyi yapan hekime aittir. Ne ya­ yımcı ne de editör, olabilecek hasardan ve/veya kişilere veya mülke zarardan sorumluluk kabul etmemektedir.

Çavuşoğlu Prof. Dr. Zeynep Aydın Doç. Dr. İnci Alican Düzenleme

: YÜCE a.ş.

Baskı

: Tavaslı Matbacılık

Cilt

: Savaş Ciltevi

(Kasım 2001)

YAYIMCI

X

Arthur C. Guyton, M.D.

Babama

Hayatına yön veren sarsılmaz prensipleri için Anneme

Çocuklarını eııtellektiiel uğraşlara yönlendirdiği için Eşime

Kendisini ailesine adadığı için Çocuklarıma

H ayatım da lıerşeyi anlam lı kıldıkları için A.C.G.

Hocalarıma

B an a Fizyolojinin heyacan ve zevkini gösterdikleri için Aileme

Sonsuz destek, sabır ve anlayışları ve sevgileri için J.E.H

YAZARLAR H A K K IN D A

Arthur Guyton yüce bir insandır. Tüm yönleriyle kalabalıkların içinde fark edilir. Harvard Tıp Fakül­ te sin d e beyin cerrahisi dalında eğitim alırken ge­ çirdiği çocuk felci hastalığı ile kendisini bir anda yardımsız yürüyemez halde bulundu. Bu problemi beyin cerrahisinden fizyoloji dalma geçerek çö ­ zümledi. Fizyolojideki yeni kariyerine başlamak üzere Jackson Mississipi'ye döndü. Çalışmaları ile fizyo­ lojide düşünme şekli yenilendi ve onun sayesinde Ole Miss fizyolojide entellektüel öğrenmenin başlı­ ca merkezi haline geldi. Tek eli ile yazı yazamadığı için başkasına yazdıra­ rak tüm fizyoloji dünyasını açıklayan ve analiz eden en mükemmel ve en çok satış yapan fizyoloji kitaplarını yazdı. Arthur, çok sayıda feed-back kontrol sinyalleri ge­ rektiren kan basıncı, kalp performansı, sodyıım-hacim homeostazı gibi tüm vücutta otokontrolü sağla­ yan mekanizmaları ortaya çıkaran ve açıklayan yeni bir integratif fizyoloji kavramını geliştirdi. Yeni hipo­ tezini denemek amacı ile yeni deneyler planlamak üazere tüm dolaşım sisteminin detaylı bir komputeıize modelini oluşturdu. Bu model hipertansiyona neden olan sodyum-hacim atılım bozukluğundan sorumlu böbrek fonksiyon bozukluğunun ana rolü­ nü son derece doğru bir biçimde öngörmüş ve açık­ lamıştır. Ayrıca bu model plazma renin anjiotensinin kan basıncı ve tuz atılımı arasındaki ilişkiyi ne şekilde değiştirdiğini de açıklamaktadn-. Arthur, mekanik ve fiziksel problemleri çözm ek­ ten zevk alır; ancak fizyolojik değişikliklerden so­ rumlu fiziksel olayları ileten biyokimyasal sinyalle­ rin önem ine de değer verir. Yeni yaklaşımları, sabit fikirli kişiler tarafından direnç görmüştür. Guyton ortalam a kan basıncı ve tüm vücudun otoregülasyonu gibi yeni kaıdiyovasküler kavramları cesur bir şekilde keşfetmiş, kullanmış ve açıklamıştır. Hatta interstisyel sıvı basınçlarının aksilla ve skrotumda negatif değerde olabileceğini de öne sürmüştür. Tüm bu fiziksel ve kimyasal biyolojik hırsları boş zamanı dahil tüm yaşamını kaplamıştır. Arthur eşi ve oğullarının yardımı ile Jackson’da güzel bir evin planını yapmış ve inşa etmiştir. Arthuı’u ilk defa bir fizyoloji toplantısında konu­ şurken tanıdım. Derhal kan akımını kontrol eden sinyallerle ilgili düşünce ve kavramlarımı düzenle­ me ihtiyacı duydum. Arthur’un bu fikirleriyle karşı­ laşmam benim için doğru bir zamanda gerçekleş­ mişti; çünkü biz araştırma grubu olarak kan basın­ cı yüksek olan bir kişide plazma renin düzeyinin norm al olmasının "norm al” olmadığını öne sür­ mekteydik.

Bu olay, feedback kontrol sistem in in anahtarı niteliğindedir. Buna göre, norm al bir insanda kan basıncı arttığında hızla böbreklerden renin salgılanm ası engellenerek plazm a renin düzeyi hem en hem en sıfıra yakın düzeylere azalm akta­ dır. Bu nedenle, hip ertansif bir in san d a yanlış gi­ den bir şey vardır. Normal insanlard an farklı ola­ rak, yüksek arteryel kan b asın cın a karşılık plaz­ ma ren in düzeyini en g ellem em ek te, b ö y lece kanda renin düzeyi "norm al” kalm aktadır. Ancak “norm al” renin salgılanm asını spesifik antirenin etkisine sahip bir ilaçla bloke ettiğinizde veya azalttığınızda hasta derhal n o rm o ten sif hale gel­ mektedir. Kan basıncı azaldığında ortaya çıkan olaylarla il­ gili bu fenom en ve bunun tam karşıtı olanlar araş­ tırma grubumuzun Guyton’un Jackson’daki grubu­ na yaptığımız yıllık 2-3 günlük ziyaretlerin başlıca konularını oluşturmuştur. Bu sayede integratif vü­ cut fizyolojisi ve fizyopatolojisi ile ilgili çalışmaları ile fizyolojiye yeni bir boyut kazandıran Arthur’un öğrencisi John Hail ile tanıştık. Bugün organ ve hücre fizyolojisini anlam ak için ve hücresel veya m oleküler biyolojik deneyleri planlam ak için tüm vücut fizyolojisinin önem li olduğu ne kadar vurgulansa azdır. İnsand a sağ­ lıkta ve hastalıklı durum da vücut sistem lerinin anlaşılabilm esi için, tüm vücut fizyolojisinin uy­ gunluğu da aynı şekilde önem lidir. Bu hastalıklar sıklıkla hastalığa neden olan veya hastalığın sü r­ m esine yol açan anorm al uzak h orm on al veya s i­ nirsel sinyaller içerirler. Zam anla tüm vücut fiz­ yolojisi moleküler, hücresel ve doku biyologları­ na herhangi bir sonuca ulaşm adan ön ce alan la­ rının dışında odaklanm aları gerektiğini öğren­ miştir. Vücut fizyolojisini anlam ak elbette ki kli­ nikte çalışan hekim ler için de tem el bir gereksi­ nimdir. Hastalarımı analiz ederken kullanacağım bu yak­ laşımın geleceği hiçbir zaman bu kadar parlak o l­ mamıştır. Bu yazının okuyucuların Guyton-Hall’un açısının ve felsefesinin her kelimesinden tad almalarını c e ­ saretlendireceğini ümit ediyorum. Okudukça b e ­ nim Arthur ve Hail ile karşılıklı görüşmelerimizde kazandığım avantajların aynısını kazanacağınızı unutmayınız. JohnLaragh, M.D. New York Presbyterian Hospital, Kardiovasküler Merkezi Direktörü-Weill Cornell Medical Center New York, New York

ÖNSÖZ

Tıbbi Fizyoloji Ders Kitabı’nın onuncu baskısına ulaşmış bulunuyoruz. Bu kitabın yayımı, yaklaşık 50 yıl önce yazılan ilk baskısının yapıldığı zaman öngör­ düğümüzden çok daha uzun sürdü. Yine de, her yıl bu proje daha heyecanlı hale gelmektedir, çünkü fiz­ yoloji konusunda artan bilgilerimiz vücudun birçok yeni gizemini ortaya çıkarmaktadır. En önemlisi, çok yakın bir geçmişte hücresel ve moleküler fizyoloji hakkında bilgi kazanmamızı sağ­ layan birçok yeni teknik geliştirilmiştir. Bu nedenle, fizyolojik prensiplerin açıklamasını kabaca bir seri birbirinden bağımsız, açıklanamayan biyolojik olay­ lar şeklinde yapmak yerine, giderek daha fazla m ole­ küler ve fiziksel bilim terminolojisi ile sunabilecek hale geldik. Bu değişikliklerden hepimiz memnunuz, fakat bu durum kitabın her bölümünün her alt bölü­ münde değişiklik yapma zorunluluğunu da berabe­ rinde getirmektedir. Bu düzeltmelerde yardımcı olmak üzere Dr. John I-Iall Tıbbi Fizyoloji Ders Kitabı’nın dokuzuncu bas­ kısında eş-yazar olarak bana katılmıştır. Onuncu baskıda kendisinin bizzat sorumlu olduğu bölümle­ rin sayısı iki katma çıkmıştır. İkimiz, Dr. Guyton ve Dr. Hail, 25 yıldan daha fazla bir süre birlikte çok yakın çalışmıştık, bu sayede tüm kitapta standart bir düzeni koruyarak özellikle öğren­ cilere faydalı olmak ve bu arada öğrencilerin ileriki meslek yaşamlarında bir temel oluşturmaya yetecek şekilde kitabı belli oranda detaylandırmak mümkün olmuştur. Tahmin edilebileceği gibi, Dr. Hail birçok ye­ ni bakış açıları ve yeni bilgiler getirerek bu hedeflere ulaşmada yoğun bir şekilde yardımcı olmuştur. İnsan fizyolojisini çalışmanın güzelliği, tüm vü­ cudun farklı organları ve hücrelerinin bireysel işlev­ lerini fonksiyonel bir bütünü, yani insan vücudunu, oluşturmak üzere birleştirmesindedir. Gerçekte, ya­ şam bu toplam fonksiyona bağlıdır, yoksa diğerlerin­ den bağımsız şekilde her bir vücut parçasının işlevi­ ne dayanmamaktadır. Bu bizim başka bir konuyu sorgulamamıza ne­ den olmaktadır: Farklı organ ve sistemler nasıl kont­ rol edilmektedirler ki, kendilerine düşen görevleri yapmayanlar olduğunda diğerleri aşırı işlev görme­ mektedir? Neyse ki, vücutlarımız çok yaygın geribil­ dirim kontrol ağları ile donandığı için gerekli denge­ ler kurulmaktadır, aksi takdirde yaşamamız müm­ kün olmayacaktı. Fizyologlar vücudun yüksek dü­ zeydeki bu iç kontrol mekanizmasına homeostaz adını vermektedirler. Hastalık durumlarında, işlevsel dengeler sıklıkla ciddi şekilde bozulmaktadır- yani, homeostaz çok zayıf hale düşmüştür. Ve, tek bir bo­ zukluk dahi olsa, belli sınıra ulaşınca tüm vücut artık yaşamı sürdüremez hale gelir. Bu nedenle, herhangi

bir tıbbi fizyoloji kitabının temel gayelerinden biri vücudun homeostaz mekanizmalarının etkinliğini ve güzelliğini vurgulamanın yanı sıra, hastalık duru­ munda gözlenen anormal işlevleri açıklamaktır. Bu kitabın bir başka amacı da olabildiğince hata­ sız olmaktır. Birçok fizyologdan, öğrencilerden, ve dünyanın her tarafındaki klinisyeıılerden öneri ve eleştiriler alınmış ve bu bilgiler, kavramların doğrulu­ ğu ve kitaptaki dengelerini kontrol etmek amacıyla kullamlmışnr. Buna rağmen, binlerce bilgi birimini bir arada dizerken hataların olabileceğinden yola çıkarak, bir daveti gündeme getirmeyi diliyoruz. Aslında, bir davetten çok, tüm okuyucularımızdan hataları veya yanlışları bize bildirmelerini rica ediyoruz. Gerçekte, geribildirimin insan vücudunun uygun şekilde işlev görmesi için ne kadar önemli olduğunu tüm akade­ misyenler gibi fizyologlar da iyi bilirler; ayrıca, geribil­ dirim bir fizyoloji kitabının giderek gelişmesi için de önemlidir. Şimdiye kadar yardımda bulunmuş birçok kişiye en içten teşekkürlerimizi sunuyoruz. Kitabın iki özelliği hakkında açıklama gereği var­ dır- birincisi, kaynakçalar, ve İkincisi, iki farklı punto büyüklüğü. Kaynak gösterilenler, özellikle fizyolojik prensipleri sunuşları ve kendi kaynakçalarının kali­ tesi nedeniyle seçilmişlerdir. Bunlara ulaşmanın yanısıra, bu kaynakların gösterdiği kaynaklara ulaş­ mak, öğrenciye fizyolojinin tüm alanını tamamen kapsama olanağı verecektir. Baskı iki boyda düzenlenmiştir. Küçük puntolu bilgi çeşitli türlerde olabilir: ilk olarak, bunlar taı tışma için hemen gerekli olan anatomi, kimya bilgileri veya diğer bilgiler olabilir, fakat öğlenciler bu bilgileri baş­ ka disiplinlerde daha detaylı olarak öğreneceklerdir; İkincisi, klinik tıbbın bazı alanları için özel öneme sa­ hip fizyoloji bilgisi olabilir; ve üçüncüsü, bazı fizyolo­ jik mekanizmaları daha derinlemesine öğrenmek iste­ yen öğrencilerin işine yarayacak bilgiler olabilir. Bunun aksine olarak, büyük puntoda yazılmış bilgiler öğrencilerin tüm tıbbi aktiviteleri ve çalışma­ larında gereksinim duyacakları temel fizyoloji bilgi­ sini oluşturmaktadır. Bir kez daha, bu kitabın hazırlanmasında emeği geçen çok sayıda kişiye şükranlarımızı ifade etmek istiyoruz. Özellikle Ivadelle Osberg Heidke, Gwen­ dolyn Harris ve Gerry McAlpin’e mükemmel sekre­ terlik hizmetleri için; Tomika Mita, Michael Schenk, Angela Gardner ve Myriam Kirkman’a çizimlerle ilgi­ li üstün çalışmaları ve yardımları için; ve W.B. Saun­ ders çalışanlarına editörlük ve yayımcılıkta sürege­ len mükemmel katkıları için minnet borçluyuz. ARTHUR C. GUYTON JOHN E. HALL

ÇEVİRİNİN

ÖNSÖZÜ ı

American Physiological Society’nin yayımladı­ ğı "Advances in Physiology Education” dergisinin editörlerinin Arthur C. Guyton’dan “kendisinin fiz­ yoloji eğitimine bakışını belirleyen ve kitap yaz­ maya yönlendiren" faktörleri anlatan bir yazı yaz­ m asını istemeleri üzerine, “Bir Yazarın Fizyoloji Ders Kitabı Yazma Felsefesi” başlıklı yazısında (1998; vol. 19 (1): S1-S5), Dr. Guyton kendi tıp eği­ timi sürecini, geçildiği şiddetli polyo nedeniyle cerrahi asistanlığını bırakıp tem el fizyolojiye dö­ nüşünü, ve VV.B. Saundeıs firması tarafından “ka­ zara” kitap yazma işine başlam asını anlatm akta­ dır. Bundan yaklaşık 50 yıl önce öğrenci ders n o t­ larından başlayarak yazdığı bölüm lerin tüm ülke­ lerdeki fizyologlar tarafından incelenm esi ve geliş­ tirilm esi sayesinde yazdığı ilk kitapla “tam görevi­ ni tamamladığını umarken aslında işinin yeni baş­ ladığını ve her yeni baskıyla devam ettiğini ve ya­ şam felsefesi halini aldığını” ifade etmektedir. Çe­ viri editörleri olarak bizler de, kitabın aslı gibi ol­ m asa bile, çevirinin devamlılığını sağlam anın so ­ rumluluğunu ve bu sorumluluğun nasıl yaşamın bir parçası halini aldığını yaşadık. Fizyoloji klasiklerinden biri olan Prof. Dr. A. C. Guyton’m Tıbbi Fizyoloji kitabı pek çok dile çevril­ miş ve Fakültelerinde okutulmuştur. Bizde ilk çevi­ risi B eşinci Edisyonundan 1977’de yapılm ıştır. İkincisi 1986’da Yedinci Edisyonun çevirisidir. Guy­ ton ve çalışm a arkadaşı Prof. Hail’ün imzasını taşı­ yan Tıbbi Fizyoloji’nin D okuzuncu Edisyonu 1996’da 24 Tıp Fakültemizden 55 öğretim üyesinin katkıları ile Türkçe’ye çevrilmiştir. Bu geniş katılım ve birebir çeviri prensibi bundan sonraki yayınlar için de benimsenmiştir. Esasen, yaşadığımız bilgi çağında, tıp bilim le­ rindeki başdöndürücii ilerlemeler çeviri için bir on yıl daha beklemeye fırsat vermiyordu. Böylece Yü­ ce Yayım ve Nobel Tıp Kitabevleri Tıbbi Fizyolo­ j i ’nin Onuncu Edisyonu’nu çeviriye hazırladı. Ekle­ nen veya çıkartılan cümle ve paragraflar titizlikle gözden geçirildi, Prof. Dr. H ayıünnisa ÇAVUŞOGLU, Prof. Dr. Berrak Ç. YEĞEN, Prof. Dr. Zey­ nep AYDIN ve Doç. Dr. İnci ALİCAN’ın özverili ça­ lışmaları ile çeviri tamamlandı. Kitap, fizyolojinin tüm konularını kapsıyor, kli­ nik bilgiye temel oluşturuyor ve öğrenciler tarafın­ dan kolay anlaşılıyor olması özellikleriyle geniş

ı

kitleleıce benimsenmektedir. Tıbbi Fizyoloji Ders Kitabı’nın dili de mükemmeldir. Aslında, 1980 Uluslararası Fizyolojik Bilim ler Kongresi (Buda­ peşte) kapsamında verdiği bir konferansta Guyton verbal iletişimdeki olağanüstü yeteneği ile dünya­ nın çeşitli ülkelerinden dinleyicileri hayran bırak­ mıştı. Ancak, Türkçe’mizin bilinen dil karmaşası içinde çevirinin bu m ükem m eliyete yaklaşması kuşkusuz beklenemezdi. Fakat yine de 1977’deıı beri Türkçe çeviriler incelenirse, yaşayan dilin ge­ lişimini gösteren bazı örnekler bizi um utlandırabilir düşüncesi ile avunuyoruz ve umuyoruz ki aynı “katılım cı” kurallarımızla gelecekte daha kusursuz bir dille ve yanlışları çok daha az olan çeviriler ya­ pılacaktır. Dr. A.C. Guyton, Dr. Hail ile hazırladıkları kita­ bın "vücudun nasıl çalıştığının anlaşılm ası için değerli bir tem el öğren m e a ra cı olu ştu rm a" am açlarına ulaştığını ifade etm ektedir. G ünü­ müzde tüm fizyoloji eğ itm en lerin in üzerinde durduğu geribildirim kontrol sistem lerinin yer­ leşm esi bu kitap ile gerçekleşm iştir. İn san vücu­ dunun işleyişini kavramak için, h er bir sistem in bireysel fonksiyonel sistem leri hakkında bilgi sa ­ hibi olmak ve bunların iletişim ini sağlayan kont­ rol sistem lerini kavramak gerekmektedir. Bu kita­ bın hazırlanm asında tıpkı insan vücudundaki sis­ tem ler gibi, Fakültelerim izin değerli öğretim üye­ lerinin kendi araştırm a ve in celem e alanlarına uygun olarak hazırladıkları bölü m lerinin katılı­ mıyla, bir bütün oluşturulmuştur. Çeviri ed itörle­ ri olarak bizim yaptığımız, bu sistem ler arası ko­ ordinasyonu sağlamak, yani dil birliğini oluştur­ maya çalışm ak olmuştur. Kurulan bu hom eostatik dengenin devamlılığını sağlam ak da tabii ki geribildirimler ile olacaktır. Dr. G uyton'ın tüm okuyuculardan talep ettiği gibi, çeviri editörleri olarak bizler de sonraki baskılara yön verecek dü­ zeltmelerinizi bekliyoruz. Tıbbi Fizyoloji’nin Onuncu Edisyonunun m ü­ kemmel bir şekilde çıkm asına özen gösteren YÜCE Yayımları A.Ş ve Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti.’ye, teşekkürlerimizi sunuyoruz.

Prof. Dr. Hayıünnisa ÇAVUŞOĞLU Prof. Dr. Berrak Ç. YEĞEN

TÜRKÇE’YE ÇEVİRENLER BÖLÜM

1/2

Prof. Dr. Zeynep AYDIN

3

Prof. Dr. Nimet Ünay GÜNDOĞAN

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

4

Doç. Dr. Memet Hanifi EMRE İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı V, • ı» '.v /./ı.'j !• *i »•>. ini) lııc1 *

5

Prof. Dr. Safınaz YILDIZ (ALBAYRAK)

6/7/8

Doç Dr. İlgi ŞEMİN

9/10/11/12/13

Doç. Dr. Neslihan H. DİKMENOĞLU

14

Prof. Dr. Sadettin ÇALIŞKAN

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Spor Hekimliği Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

15 ir 'ıyl l .iıftOuhıiO îİ!»•4iiVrıt» .•

Doç. Dr. Fehmi ÖZGÜNER ıili•I

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

16/17

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

18/19

M armara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Eski Öğretim Üyesi

20 21

Prof. Dr. Hızır KURTEL

Doç. Dr. Uğur ÖZKUTLU

Doç. Dr. Hüseyin BEYDAĞI Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Zeynep AYDIN İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

22/23/24

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

25/26/27

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

28/29

Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. SemaYAVUZER

Prof. Dr. Gülsen ÖNER

Doç. Dr. Kubilay UZUNER

30/31 32/33 34/35 36

Pıof. Dr. Neyhan ERGENE Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Prof. Dr. Gülseli YILDIRIM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Güher SARUHAN DİRESKENELİ İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

Prof. Dr. Kasım ÖZLÜK Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

37/38/39/40/41/42 Prof-Dr-Lü«füÇakar

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

43 44

Prof. Dr. Abdulbaki TÜRKOĞLU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Prof. Dr. Gıyasettin BAYDAŞ Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

45 46 47/48 49/50/51 52/53 54

Prof. Dr. Çiğdem ÖZESMÎ Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Doç. Dr. Asuman GÖLGELİ Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Lamia Pınar YANIÇOĞLU Dokuz Eylül Üniversitesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Yüksek Okulu Öğrt. Üyesi

Prof. Dr. Sacit KARAMÜRSEL İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

Prof. Dr. Tuncay ÖZGÖNEN Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Cafer MARANGOZ Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Doç. Dr. Niyazi TAŞÇI Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

55

Prof. Dr. Cafer MARANGOZ Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Doç. Dr. Mustafa AYYILDIZ Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

56

Prof. Dr. Cafer MARANGOZ Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Prof. Dr. Erdal AĞAR Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

57

Prof. Dr. Gürbüz ÇELEBİ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Prof. Dr. Gönül Ö. PEKER Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Dr. Oğuz ALGAN

58

Prof. Dr. Nuran HARÎRÎ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Emekli Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Lütfıye KANIT Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Dr. Özlem A. YILMAZ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Görevlisi

59 60 61 62 63 CD

65 6 6

67 / 68/69

Prof. Dr. Tamer DEMÎRALP İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

Prof. Dr. Abdullah ARSLAN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Doç. Dr. Ahmet AKGÜN Karadeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Berrak YEĞEN Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkam

Prof. Dr. Sena ERDAL Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

Doç. Dr. İnci ALİCAN M armara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Yard. Doç. Dr. Osman GENÇ Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Mesut PEKCAN Giilhane Askeri Tıp Akademisi Genel Cerrahi Anabilim Dalı öğretim Üyesi

Prof. Dr. Kadir KAYMAK Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

70

Doç. Dr. Cihat GÜZEL

71/72

Doç. Dr. Abdurrahman ŞERMET

73

Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Doç. Dr. Cihat GÜZEL Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

74/75/76

Prof. Dr. SelmaYÖRÜKAN Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Doç. Dr. Dicle BALKANCI Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Yard. Doç. Dr. Semra FİNCÎ Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Üğreüm Görevlisi

77/78 79 80/81/82/83

Prof. Dr. Ayşe DOĞAN Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Sami AYDOĞAN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı öğretim Üyesi

Prof. Dr. Günnur YİĞİT İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Refik YİĞİT İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı

84

Prof. Dr. Abidin KAYSERİLİOĞLU İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Spor Hekimliği Anabilim Dalı Başkanı

İÇİNDEKİLER

ÜNİTE i Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji BÖLÜM 1 İnsan Vücudunun İşlevsel Organizasyonu ve "İç O rta m "ın Kontrolü 2 Vücudun Canlı Birimleri: Hücreler 2 Ekstraselüler Sıvı-lç Ortam 2 Ana İşlevsel Sistemlerin “Homeostatik” Mekanizmaları 3

Homeostasis 3 Ekstraselüler Sıvı Taşıma Sistemi-Dolaşım Sistemi 3 Ekstraselüler Sıvıdaki Maddelerin Kaynağı 3 M etabolizm a Artıklarının Uzaklaştırılması 4 Vücut İşlevlerinin Düzenlenmesi 4 Üreme 4 Vücudun Kontrol Sistemleri 4

Kontrol M ekanizmalarına Örnekler 5 Kontrol Sistemlerinin Karakteristikleri 6 Özet-Viicudun Otomatik İşleyişi

7

BÖLÜM 2 # Hücre ve İşlevi 9 Hücrenin Organizasyonu 9 Hücrenin Fiziksel Yapısı 10

Hücredeki M embranöz Yapılar 10 Sitoplaznıa ve Organelleri 12 Nııkleus 14 Çekirdek M embram 15 Çekirdekçik ve Ribozomlarm Oluşumu 15 Hayvan Hücresiyle Yaşamın Hücre Öncesi Biçimlerinin Karşılaştırılması 15 Hücrelerin İşlevsel Sistemleri 16

Hücre İçine M adde Alınması-Eııdositoz 16 Pinositikya da Fagositik Yabancı Maddelerin Hücrede Sindirilmesi-Lizozomların İşlevleri 17 Hücresel Yapıların Endoplazm ik Retikulum ve Golgi Apereyi Tarafından Sentezi ve Biçimlendirilmeleri 18 Besinlerden Enerji Elde Edilnıesi-Mitokondrinin İş­ levi 19 Hücrelerin Hareketi 21 BÖLÜM 3 Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının G en etik Kontrolü 24 Genler

24

Genetik Şifieleme (Kodlama) 25 DNA’daki Şifreleıımenin RNA Şifresine AktarılmasıKopyalama ( Transkripsiyon) İşlemi 25

RNA sentezi 26 DNA Zincirinin Kalıp Olarak Alınıp Aktive Edilmiş Niikleotidlerden RNA Molekülünün Biıaraya Getirilmesi-Transkripsiyon İşlemi 27 Haberci RNA-Kodoıılar 27 Taşıyıcı RNA-Anti Kodonlar 27 Ribozomal RNA 28 Ribozomlarda Protein Olüşıımu-Çeviri "Traııslasyon" İşlemi 29 Hücrede Diğer Maddelerin Sentezi 30 Hücrede Biyokimyasal Aktivite ve Genetik Fonksi­ yonların Kontrolü 30

Genetik Düzenleme 30 Hiicreiçi Fonksiyonun Enzim Düzenlenmesi île Kontrolü 32 DNA-Genetik Sistemi, Hücre Çoğalmasının da Kontrol Eder 32

Hücre Çoğalması DNA Eşlenmesi İle Başlar 33 Kromozomlar ve Eşlenmeleri 34 Mitoz 34 Hücre Büyümesi ve Çoğalmasının Kontrolü 35 Hücre Farklılaşması Kanser 36

35

ÜNİTE II M em bran Fizyolojisi, Sinir ve Kas • BÖLÜM 4 Hücre M ebranından İyon ve M oleküllerin Taşınması 40 Hücre Membranmın Lipid Bariyeri ve Taşıyıcı Prote­ inler 40 Difüzyon 40

Hücre Membranındatı Diflizyon 41 Protein Kanallardan Difüzyon ve Bu Kanalların "Kapılan" 42 Kolaylaştırılmış Diflizyon 43 Net difüzyon hızını etkileyen faktörler 44 Seçici Geçirgen M embraıılarda Osnıoz-Suyun Net Difiizyonu 45 AktifTransport

47

Primer A ktif Transport 47 Sekonder A ktif Transport Birlikte - Taşınma ve ZıtTaşuıma 49 Hücre Tabakalarından AktifTransport 49 11

12

İçindekiler

BÖLÜM 5 M em b ran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansi­ y elleri 52 Membran Potansiyellerinin Temel Fiziği 52

Difüzyonun Yarattığı Membran Potansiyelleri 52 Membran Potansiyelinin Ölçülmesi 53 Sinirlerde Membran Dinlenim (İstirahat) Potansiyeli 54

Normal M embran Dinlenim Potansiyelinin Kaynağı 54 Sinir Aksiyon Potansiyeli

55

Voltaj-Kapılı Sodyum ve Potasyum Kanalları 56 Aksiyon Potansiyelini Yaratan Olayların Özeti 58 Aksiyon Potansiyeli Sırasında Diğer İyonların Rolleri 59 Aksiyon Potansiyelinin Başlaması 59 Aksiyon Potansiyelinin Yayılması 59 Aksiyon Potansiyelinden Sonra Sodyum ve Potasyum îyon Gradyanının Yeniden Oluşması-Enerji Metabolizmasının Önemi 60 Bazı Aksiyon Potansiyellerinde Plato 61 Uyaı ılabilen Bazı Dokularda Ritmik Faaliyet Tekrarlayan Deşarjlar 61 Sinirde Sinyal iletiminin Özel Durumları 62 Eksitasyon-Aksiyon Potansiyeli Yaratma İşlemi 63

Bir Aksiyon Potansiyelinden Sonra Yeni Bir Uyarana Yanıtın Oluşmadığı Süre "Reflakter D ö­ nem" 64 Uyarılabilirliğin Baskılanm ası - “Stabilize Ediciler" ve Lokal Anestetikler 64

Sinir Terminallerinden Asetilkolin Sekresyonu 80 Asetilkolin Oluşumu ve Serbestlemesinin Moleküler Biyolojisi 82 Sinir-Kas Kavşağında İletimi Etkileyen İlaçlar 83 Miyasteniya Gıavis 83 Kas Aksiyon Potansiyeli

83

Aksiyon Potansiyelinin Transvers Tiibül Sistemi İle Kas Lifi İçine Yayılması 84 Uyarılma - Kasılma Bağlantısı 84

Transvers Tiibül-Sarkoplazmik Retikulıım Sistemi 84 Sarkoplazmik Retikulumdan Kalsiyum İyonlarının Serbestlemesi 85 BÖLÜM 8 Düz Kasın Uyarılması ve Kasılması

87

Düz Kasın Kasılması 87

Düz Kas Tipleri 87 Düz Kasta Kontraktil Süreç 87 Kasılmanın Kalsiyum İyonları İle Düzenlenmesi 89 Düz Kas Kasılmasının Sinirsel ve Hormonal Kontro­ lü 90

Düz Kasın Sinir-Kas Kavşağı 90 Düz Kasta Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Po­ tansiyelleri 91 Aksiyon Potansiyeli Olmadan Düz Kas Kasılması Lokal Doku Faktörleri ve Hormonların Etkisi 92 Kasılmaya Neden Olan Kalsiyum İyonlarının Kaynakları: DHücre membranı ve 2) Sarkoplaz­ mik retikulıım 93

Membran Potansiyellerinin ve Aksiyon Potansiyelle­ rinin Kaybı 64 ÜNİTE III BÖLÜM 6 İskelet Kasında Kasılma

Kalp

** BÖLÜM 9 Kalp Kası; Bir Pompa O larak Kalp

67

İskelet Kasının Fizyolojik Anatomisi 67

İskelet Kas Lifi

67

Kas Kasılmasının Genel Mekanizması 68 Kas Kasılmasının Moleküler Mekanizması

Kalp Kasının Fizyolojisi 70

Kasılabilir -Filamentlerin Moleküler Özellikleri 70 Aktin ve Miyozin Filamentinin Üstiiste Binme Derecesi - Kasılan Kasta Gelişen Gerim Üzerine Etkisi 72 Kasılma Hızının Yükle İlişkisi 73 Kas Kasılmasının Enerji Kaynağı

74

Kas Kasılması Sırasında Yapılan Îş74 Kas Kasılması İçin Enerji Kaynakları 74 Bütün Kas Kasılmasının Özellikleri

74

İskelet Kasının Kasılma Mekaniği 76 Fonksiyona Uymak İçin Kasın Yeniden Biçimlenme­ si 77 Rigor Mortis 78 BÖLÜM 7 jskelet Kasının Uyarılması: A . N örom usküler İleti ve B. Uyarılm a-Kasılm a Bağlantısı 80 Uyarıların Sinirden iskelet Kas Liflerine iletimi: Sinir-Kas (Nöromusküler) Kavşağı 80

96

96

Kalp Kasının Fizyolojik Anatomisi 96 Kalp Kasında Aksiyon Potansiyelleri 97 Kalp Döngüsü

99

Sistol ve Diyastol 99 Elektrokardiyografimi Kalp Döngüsü ile İlişkisi 100 Atriyumların Hazırlayıcı Pompa Olarak Görevi 100 Ventrikiillerin Pompa Olarak Görevi 100 Ventrikiillerin Sistol Sırasında Boşalması 100 Kapakların İşlevi 101 Aort Basıncı Eğrisi 101 Kalp Seslerinin Kalbin Pom palam a İşlevi ile İlişkisi 102

Kalbin Yaptığı İş 102 Kalp Kasılması İçin Gereken Kimyasal Enerji, Kal­ bin Oksijen Kullanımı 103 Kalbin Pompalama Işlavinin Düzenlenmesi 103

Kalbin Pom palam a İşlevinin Uıtrensek Diizenlenmesi-Frank-Starling Mekanizması 103 Potasyum ve Kalsiyum İyonlarının Kalp İşlevine Etkileri 106 Isının Kalp Üzerindeki Etkileri 106

İçindekiler

BÖLÜM 10 Kalbin Ritmik Uyarılması

107

Kalbin Özelleşmiş Uyarı ve ileti Sistemi 107

Sinüs Düğümü (Siııoatriyal Düğüm) 107 Düğilmlemrası Yollar ve Kalp Uyarısının Atriyıımlardan Geçişi 109 A-VDüğüm, Uyarının Atriyumlardan Ventriküllere İletilmesinin Gecikmesi 109 Ventriküler Purkinje Sisteminde Hızlı İleti 109 Kalp Uyarısının Ventrikiil Kasında İletilmesi 110 Kalp Uyarısının Kalbe Yayılmasının Özeti 110 Kalpte Uyarılma ve iletinin Denetlenmesi

111

Kalbin Uyarı Odağı (Pacemaker) Olarak Sinüs Dü­ ğümü 111 Ventrikiil Kasının Eşzamanlı Kasılmasında Purkin­ je Sisteminin Görevi 111 Kalp Ritminin ve Uyarı İletisinin Kalp Sinirleriyle Denetlenmesi: Sempatik ve Parasempatik Sinirler 112 BÖLÜM 11 N o rm al E lektrokardiyogram

Normal Elektrokardiyogramın Özellikleri

114

Depolarizasyoıı Dalgalarına Karşı Repolarizasyon Dalgaları 114 Atriyum ve Ventrikiil Kasılmalarının Elektrokardi­ yogram Dalgaları ile İlişkisi 115 Elektrokardiyogramda Voltaj ve Zaman Ayarı 115 Elektrokardiyogram Kaydetmenin Yöntemleri

Kalem li Kayıt Cihazı

Repolarizasyon Sırasında Elektrokardiyogram-T Dalgası 123 Atriyıımların Depolarizasyonıı-P Dalgası 124 Vektörkardiyogram 124 Ventrikül Qrs'inin Ortalama Elektriksel Ekseni ve Önemi 125

Standart Derivasyon Elektrokardiyogramlarından Elektriksel Eksenin Belirlenmesi 125 Eksen Sapmasına Neden Olan A normal Ventrikül Durumlar 125 Qrs Kompleksinde Anormal Voltajlara Neden Olan Durumlar 127

Standart Bipolar Ekstremite Derivasyonlarında Vol­ taj Artması 127 Elektrokardiyogramda Voltaj Azalması 127 Uzamış ve Karmaşık Biçimli QRS Kompleksleri 128

Kalp Hipertrofisine veya Dilatasyonuna Bağlı Uza­ mış QRS Kompleksleri 128 Purkinje Sistemindeki Bloklara Bağlı Uzamış QRS Kompleksleri 128 Karmaşık QRS Komplekslerine Neden Olan Du­ rumlar 128 Zedelenme Akımı

114

116

116

Akımların Kalp Döngüsü Sırasında Kalp Çevresinde­ ki Hareketleri 116

Kısmen Depolarize Olmuş Sinsisyal Bir Kalp Kası Kitlesinden Elektrik Potansiyellerin Kaydı 116 Göğüste Kalp Etrafındaki Elektrik Akımları 116 Elektrokaıdiyografik Deıivasyonlar 117

Üç Bipolar Ekstremite Derivasyonu 117 Göğüs Derivasyoııları (Prekoıdiyal Deı ivasyonlar) 118 Büyütülmüş (Augmented) Ekstremite Derivasyonları 119 BÖLÜM 12 Kalp Kası ve K oroner Kan Akımı A norm allik­ lerinin E le k tro k a rd iy o g ra fi Yorumu: V ektö ryel Analiz 120 Elektrokardiyogramın Vektöryel Çözümlemesinin İl­ keleri 120

Elektrik Potansiyellerini Göstermek İçin Vektörlerin Kullanılması 120 Vektörün Yönünün Derece Cinsinden Belirtilmesi 120

128

Zedelenme Akımının QRS Kompleksine Etkisi 128 J Noktası-Zedelennıe Akımının Analizi İçin Sıfır Başlangıç Potansiyeli 129 Zedelenme Akımının Nedeni Olarak Koroner Iskenıi 130 T Dalgası Anormallikleri

132

Depolarizasyoıı Dalgasının Yavaş İletilmesinin T Dalgasına Etkisi 132 Ventrikül Kasının Bazı Kısımlarında Depolarizasyonun Uzamasına Bağlı Anormal T Dalgaları 132 BÖLÜM 13 Kardiyak A ritm iler ve E lek tro k ard iyo g ra fik Yorum u134 Anormal Sinüs Ritimleri

134

Taşikardi 134 Bıadikardi 134 Sinüs Aritmisi 134 Uyarının İletiminde Meydana Gelen Bloklara Bağlı Anormal Ritimler 135

Siııoatriyal Blok 135 Atriyoventriküler Blok 135 Yarım (Kısıni) Intraveııtriküler Blok-Elektriksel De­ ğişkenlik (Alternans) 136 Erken (Prematüre) Vurular 136

Atriyum Kaynaklı Erken Vurular 137 A-V Düğüm veya A-V Demet Kaynaklı Erken Vurular 137 Ventrikül Kaynaklı Erken Vurular (VKEV) 137 Paroksismal Taşikardi

138

Atriyum Kaynaklı Paroksismal Taşikardi 138 Ventrikül Kaynaklı Paroksismal Taşikardi 138

Her Standart Bipolar Derivasyoııun ve Unipolar EkstremiteDerivasyonlarının Ekseni 120 Değişik Derivasyonlardan Kaydedilen Potansiyelle­ rin Vektöryel Analizi 121

Ventrikül Fibıilasyonu

Normal Elektrokardiyogramın Vektöryel Analizi 122

Atriyum Fibrilasyonu

Ventriküllerin Depolarizasyoıuı Sırasında Oluşan Vektörler-QRS Kompleksi 122

13

138

Yeııideıı-Giriş Olayı-Ventrikül Fibrilasyonunun Ne­ deni Olarak ''Çember Hareketleri” 139 Atriyum Flatteri 142 Kalp Durması

142

141

14

İçindekiler

ÜNİTE IV

BÖLÜM 17

Dolaşım

Kan Akımının Dokular Tarafından Lokal K o nt­ rolü ve Hum oral Düzenlem e 175

BÖLÜM 14 Dolaşım Sistemi; Basınç, Akım ve Direncin Tıbbi Fiziği 144 Dolaşımın Fiziksel Karakteristikleri 144 Dolaşım Fonksiyonunun Temel Teorisi 146 Basınç, Akım ve Direnç Arasındaki İlişkiler 146

Kan Akımı 147 Kan Basıncı 148 Kan Akım ına Direnç 149 Basıncın Dokıı Kan Akımı ve Damar Direnci Üzeri­ ne Etkileri 151 BÖLÜM 15 D am arların G erilebilm e Yeteneği, A rtery el ve Venöz Sistemlerin Fonksiyonları 152 Damarların Gerilebilme Yeteneği

152

Vasküler Kompliyans (veya Kapasitans) 152 Arteryel ve Venöz Dolaşımların Hacim - Basınç Eğrileri 152 Damarların Geciken Kompliyansı (Stıes-Gevşeme) 153 Arteryel Basınç Pulsasyonları (Nabızları)

153

Basınç Pulsasyonunun Periferik Arterlere Yayılması 154 Sistolik ve Diyastolik Basınçların Ölçülmesinde Klinik Yöntemler 155 Venler ve Fonksiyonları

156

Venöz Basınçlar-SağAtriyıım Basıncı (Santral Ve­ nöz Basınç) Ve Periferik Venöz Basınçlar 156 Venlerin Kan D epolam a İşlevi 160 BÖLÜM 16 M ikrodolaşım ve Lenfatik Sistem: Kapiller Sı­ vı Değişim i, İntertisyel Sıvı ve Lenf Akım ı 162 Mikrodolaşım ve Kapiller Sistemin Yapısı 162 Kapillerlerde Kan Akımı-Vazomosyon 163

Kapiller Sistemin Ortalama Fonksiyonu

163

Kan ve Interstisyel Sıvı Arasında Besinlerin ve Diğer Maddelerin Değişimi 164

Kapiller M embrandan Difiizyon

164

lnterstisyum ve Interstisyel Sıvı 165 Plazma ve Inteıstisyel Sıvı Proteinleri Plazma ve înteıstisyel Sıvı Hacimlerini Belirlemede Özellikle Önemlidir 166

Kapiller Basınç 166 Interstisyel Sıvı Basıncı 167 Plazma Kolloid Osmotik Basıncı 168 Interstisyel Sıvının Kolloid Osmotik Basıncı 169 Kapiller M embrandan Sıvı Hacmi Değişimi 169 Kapiller Değişimde Starling Dengesi 170 Lenfatik Sistem

170

Vücudun L en f Kanalları 170 L en f Yapımı 171 L en f Akım Hızı 172 Interstisyel Sıvı Protein Konsantrasyonu, Interstisyel Sıvı Hacmi ve Interstisyel Sıvı Basıncının Kontro­ lünde Lenfatik Sistemin Rolü 173

Dokunun Gereksinimine Göre Kan Akımının Lokal Kontrolü 175 Kan Akımının Kontrol Mekanizması 175

Lokal Kan Akımının Akut Kontrolü 176 Kan Akımının Uzun Süreli Kontrolü 179 Kollateral Dolaşımın Gelişimi-Uzun Süreli Lokal Kan Akımı Düzenleme Fenomeni 180 Dolaşımın Hümoral Regülasyonu

181

Vazokonstıiktör Ajanlar 181 Vazodilatatör Ajanlar 181 İyonların ve Diğer Kimyasal Faktörlerin Vasküler Kontroldeki Rolleri 182 BÖLÜM 18 Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve A rte ry e l Basıncın Hızlı Kontrolü 184 Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi

Otonom Sinir Sistemi

184

184

Arter Basıncının Hızlı Kontrolünde Sinir Sisteminin Rolü 187

Kas Egzersizi ve Diğer Stres Tiplerinde Arteryel B a­ sıncın Yükselmesi 188 Normal Arter Basıncının Korunmasında Refleks M ekanizmalar 188 Merkezi Sinir Sisteminin Iskenıik Yanıtı-Beyin Kan Akımındaki Azalmaya Yanıt Olarak Arter Basın­ cının Vazomotor Merkez Tarafından Kontrolü 191 Arter Basıncının Sinirsel Kontrolünde Önemi Bulu­ nan Özel Haller 192

Kalp Debisi ve Arter Basıncının Artmasında iskelet Kasları ve Sinirlerinin Rolü 192 Arter Basıncında Solunum Dalgaları 193 Arter Basıncında "Vazomotor”Dalgalar-Basınç Ref­ leks Kontrol Sistemlerinin Osilasyonu 193 BÖLÜM 19 A rte r Basıncının Uzun Süreli Düzenlenm esi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü: Basınç K ontrolünde Entegre Sistem 195 Arter Basıncının Kontrolünde Böbrek-Vücut Sıvısı Sistemi 195

Arter Basıncı Kontrolünün Temel M ekanizm aların­ dan Basınç Diüreziniıı Kantitatif Olarak İncelen­ mesi 195 Hipertansiyon (Yüksek Kan Basıncı): Çoğunlukla Aşırı Ekstraseliiler Sıvı Hacmine Bağlı Bir Olay 199 Renin-Anjiyotensin Sistemi: Basınç Kontrolü ve Hi­ pertansiyondaki Rolü 201 Renin-Anjiyotensin Sisteminin Bölümleri 201

Anjiyotensin İle İlgili Hipertansiyon Tipleri: ReninSalgılayan Tümör veya Anjiyotensin 11 İnfiizyonıına Bağlı Hipertansiyon 203 Hacim-Yükleme ve Vazokoııstriksiyon Kombinasyo­ nu ile Oluşan Diğer Hipertansiyon Tipleri 205 İnsanda Esansiyel Hipertansiyon 205

İçindekiler

Arter Basıncının Entegre ve Çok Aşamalı Olarak Dü­ zenlenmesinin Özeti 207 BÖLÜM 20 Kalp Debisi, Venöz Dönüş ve D üzenlenm ele­ ri 210 Kalp Debisinin Dinlenim ve Aktivite Sırasındaki Normal Değerleri 210 Kalp Debisinin Venöz Dönüşle Kontrolü-Kalbin Frank-Starling Mekanizmasının Rolü 210

Kalp Debisinin Düzenlenmesi Bütün Lokal Kan Akımı Düzenlenmelerinin Toplamıdır - Lokal Kan Akımının Çoğunu Vücut M etabolizması Dü­ zenler 211 Kalbin Ulaşabileceği Kardiyak Debi Sınırlıdır - Bu, Kalp Debisi Eğrisinde Plato Düzeyine Neden Olur 212

Kalp Debisinin Kontrolünde Sinir Sisteminin Rolü Nedir? 212 Patolojik Olarak Yüksek ve Düşük Kalp Debileri 213

Yüksek Kalp Debisi Hemen Hemen D aima Azalmış Total Periferik Direnç Nedeniyle Görülür 213 Düşük Kalp Debisi 214 Kalp Debisi Düzenlenmesinin Daha Kantitatif Ana­ lizi 214

Kantitatif Analizlerde Kullanılan Kalp Debisi Eğri­ leri 215 Venöz Dön üş Eğrileri 215 Eş zam anlı Kalp Debisi ve Venöz Dönüş Eğrilerinin Kullanılmasıyla Kalp Debisinin ve SağAtriyıım Basıncının Analizi 218 Kalp Debisini Ölçme Yöntemleri

220

Kalbin Elektromanyetik veya UltrasonikAkımölçerler ile Ölçülen Nabızlı Debisi 220 Kalp Debisinin Oksijen Fick Yöntemi ile Ölçülmesi 220

İndikatör Seyreltme Yöntemi 221 BÖLÜM 21 Egzersizde Kas Kan Akım ı ve K ardiyak Debi; K oroner Dolaşım ve İskemik Kalp Hastalığı 223 iskelet Kaslarında Kan Akımı ve Egzersiz Sırasında Düzenlenmesi 223

Kaslarda Kan Akımının Hızı 223 İskelet Kaslarında Kan Akımının Kontrolü 223 Egzersiz Sırasında Dolaşımın Yeniden Ayarlanması 224 Koroner Dolaşım

226

Koroner Kan Akımının Fizyolojik Anatomisi 226 Normal Koroner Kan Akımı 226 Koroner Kan Akımının Kontrolü 227 Kalp Kası Metabolizmasının Özel Nitelikleri 228 İskem ik Kalp Hastalığı 229 Akut Koroner Tıkanmayı İzleyen Ölüm Nedenleri 230 Akut Miyokard Infarktüsiinün İyileşme Aşamaları 231 Miyokard İnfarktiisünün İyileşmesinden Sonra Kalp Fonksiyonu 232

15

Koroner Hastalıkta Ağrı 232 Koroner Hastalığın Cerrahi Tedavisi 233 BÖLÜM 22 Kalp Yetersizliği

235

Kalp Yetersizliğinde Dolaşım Dinamikleri

235

Orta Derecede Kalp Yetersizliğinin Akut Etkileri 235 Yetersizliğin Kronik Evresi - Kalp Debisini Kompaııse Etmede Sıvı Tutulması 236 Akut Kalp Yetersizliği Sonrası Oluşan Değişiklikle­ rin Özeti - “Kompaııse Kalp Yetersizliği” 237 Ağır Kalp Yetersizliğinin Dinamiği - D ekom panse Kalp Yetersizliği 237 Tek Taraflı Sol Kalp Yetersizliği 239 Düşük - Debili Kalp Yetersizliği - Kardiyojenik Şok 239 Kalp Yetersizliği Olan Hastalarda Ödem 239 Kalp Yedeği (Kardiyak Rezerv) 241 Ek 241

Kalp Yetersizliğinin Analizi İçin K antitatif Grafik Metodu 241 BÖLÜM 23 Kalp Kapakları ve Kalp Sesleri; Valvü ler ve Konjenital Kalp D efektlerin in D inam iği 2 45 Kalp Sesleri

245

Normal Kalp Sesleri 245 Kapak Lezyon ları 24 7 Valvüler Kalp Hastalığında Anormal Dolaşım Dina­ miği 248

Aort Stenozıı ve Aort Yetersizliğinde Dolaşım Dina­ miği 248 Mitral Stenozıı ve Mitral Regürjitasyonıınun D ina­ miği 248 Kapak Lezyonıı Olan Hastalarda Egzersiz Sırasın­ daki Dolaşım Dinamiği 249 Konjenital Kalp Defektlerinde Anormal Dolaşım Di­ namiği 249

PatentDııktus Arteriyozus-Soldan Sağa Şant Fallot Tetralojisi - Sağdan - Sola Şant 251 Konjenital Anomalilerin Nedeni 251

249

Kalp Cerrahisi Sırasında Vücut Dışı (Ekstıakoıporal) Dolaşımın Kullanılması 251 Valvüler ve Konjenital Kalp Hastalıklarında Kalp Hipertrofisi 252 BÖLÜM 24 Dolaşım Şoku ve Tedavisinin Fizyolojisi 253 Şokun Fizyolojik Nedenleri

253

Kalp Debisi Azalmasına Bağlı Dolaşım Şoku 253 Kan Debisi Azalmaksızın Oluşan Dolaşım Şoku 253 Dolaşım Şokunda Artery'el Basınç Ne Olur? 253 Nedeni Ne Olursa Olsun Dolaşım Şokunun Son Ev­ resi Doku Harabiyetidir 253 Şokun Evreleri 254 Hipovolemi Nedeniyle Oluşan Şok-Hemorajik Şok 254

16

İçindekiler

Kaybedilen Kan Hacminin Kalp Debisi veArteryel Basınçla İlişkisi 254 İlerleyici Olmayan ve İlerleyici H em orajik Şok 255 Geri dönüşsüz (lrreversibl) Şok 258 Plazma Kaybına Bağlı Hipovolemik Şok 259 Travmaya Bağlı Hipovolemik Şok 259 Nöıojenik Şok - Vasküler Kapasitenin Artması Anafüaktik Şok ve Histamin Şoku 259 Septik Şok 260 Şokta Tedavinin Fizyolojisi 260

259

Yerine Koyma Tedavisi 260 Şokun Sem patom im etikİlaçlarla Tedavisi - Bazen Yararlı, Bazen Değildir. 261 Diğer Tedaviler 261 Dolaşım Durması

261

Dolaşım Durmasının Beyne Etkisi 261

Faktörleri 276 Vücudun "Potansiyel Boşluklarındaki” Sunlar

277

BÖLÜM 26 B öbreklerde İdrar Oluşumu: 1. G lom erü ler Filtrasyon, Böbrek Kan A kım ı ve K ontrolleri 279 Homeostaziste Böbreklerin İşlevi Böbreklerin Fizyolojik Anatomisi

279 280

Böbreklerin ve Üriner Yolların Genel Organizasyo­ nu 280 Böbreğin Kanlanması 281 Böbreğin Fonksiyonel Birimi Olan Nefroıı 281 Glomerüler Filtrasyon, Tiibüler Geri Emilim ve Tübüler Sekıesyon Sonucu İdrar Oluşumu 282

Değişik Maddelerin Filtrasyon, Geri Emilim ve Sekresyonıı 283 ÜNİTE V B ö brekler ve Vücut Sıvıları BÖLÜM 25 V ücut Sıvı Kompartmanları:Hücreiçi ve Hüeredışı Sıvılar; Hücrelerarası Sıvı ve Ö dem 2 64 Sıvı Alınması ve Atılması Sabit Koşullarda Dengede Olmalıdır 264

Alman Günlük Su Miktarı 264 Vücut Suyunun Günlük Kaybı 264 Vücut Sıvı Kompartmanları 265 Hücıeiçi (Intraseliiler) Sıvı Kompaı tmam 265 Hücredışı (Ekstraselüler) Sıvı Kompartmanı 266 Kan Hacmi 266 Hücredışı ve Hiicreiçi Sıvıların Bileşimleri 266

Hücrelerarası Sıvı ve Plaz/rianın İyonik Bileşimi Ay­ nıdır 266 Hiicreiçi Sıvısının Önemli Bileşenleri 267 Çeşitli Vücut Sıvı Kompartmanlarında Sıvı Hacimle­ rinin Ölçümü: lndikatör-Seyreltme Kuralı 268 Özel Vücut Sıvı Kompartmanlarının Hacimlerinin Belirlenmesi 268 Hiicreiçi ve Hücredışı Sıvılar Arasında Sıvı Değişimi ve Osmotik Dengenin Düzenlenmesi: 269 Osmoz ve Osmotik Basıncın Temel İlkeleri 269 Hücıeiçi ve Hücredışı Sıvılar Arasında Osmotik Dengenin Korunması 271 Anormal Durumlarda Hiicreiçi ve Hücredışı Sıvıla­ rın Osmolalitesi ve Hacimleri 272

Hücredışı Sıvısına Tuz Çözeltisi Verilmesinin Etkile­ ri 272 Beslenme Amacı İle Verilen Glikoz ve Diğer Solüs­ yonlar 273 Sıvı Hacminin Düzenlenmesinde Klinik Bozukluk­ lar: Hiponatremi ve Hipernatremi 273

Hiponatremi Nedenleri: Su Fazlalığı veya Sodyum Kaybı 274 Hipernatremi Nedenleri: Su Kaybı veya Sodyum Fazlalığı 274 Ödem: Dokularda Aşırı Sıvı Toplanması 274

Hiicreiçi Ödem 274 Hücredışı Ödem 274 Normal Koşullarda Ödemi Engelleyen Güvenlik

Glomerüler Filtrasyon-ldrar Oluşumunda İlk Basa­ mak 284

Glomerüler Filtratm Bileşimi 284 GFR, Böbrek Plazma Akımının Yaklaşık Yüzde 20’si Kadardır 284 Glomerüler Kapiller Meınbran 284 Glomerüler Filtrasyon Hızını Belirleyen Faktörler 286

Glomerüler Kapiller Sabitesi (Kf)'ııin Artması, GFR'yi Artırır 286 Boıvman Kapsülünde Hidrostatik Basıncın Artması GFR'yi Azaltır 287 Glomerüler Kapiller Kolloid Osmotik Basınç Artma­ sı GFR'yi azaltır 287 Glomerüler Kapiller Hidrostatik Basınç Artması GFR’yi Artırır 287 Böbrek Kan Akımı

288

Böbrek Kan Akımını Belirleyen Faktörler 288 Böbrek Korteksinin Kan Akınıı ile Karşılaştırıldığın­ da Böbrek Medüllasının Vaza Rektasıııda Kan Akınıı Çok Azdır 289 Böbrek Kan Akımının ve Glomerüler Filtrasyonun Fizyolojik Kontrolü 289 Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonu GFR’yi Azaltır 289

Böbrek Dolaşımının Hormonal ve Otokoid Kontro­ lü 289 Kan Akımının ve GFR’nin Otoıegülasyonu

290

Renal Itrahta Aşırı Değişmelerin Önlenmesinde GFR Otoregülasyonunun Önemi291 GFR Otoregülasyonıında Tübüloglonıeriiler Feedback'in Rolü 291 GFR’nin ve Böbrek Kan Akımının Miyojenik Otoıegülasyonu 293

Böbrek Kan Akımını ve GFR'yi Artıran Diğer Fak­ törler: Yüksek Protein Diyeti ve Kan Glikozunun Artması 293 BÖLÜM 27 Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. G lom erüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi 2 9 5 Böbrek Tiibülleri Tarafından Geri Emilim ve Salgıla­ ma 295

İçindekiler

Tiibüler Geri Emilim Seçicidir ve Miktar Olarak Fazladır 295 Tiibüler Geri Emilim Pasif ve Aktif Mekanizmaları Kapsar 295

A ktif Taşıma 296 Osmoz ile Su Geri Emilimi Başlıca Sodyum Geri Emilimi ile Eşleşir 299 P asif Difiizyonla Kloriir, Üre ve Diğer Maddelerin Geri Emilimi 300 Nefronun Değişik Kısımlarından Geri Emilim ve Salgılama 300

Proksinıal Tübiilde Geri Emilim 300 Henle Kıvrımından Soliit ve Su Taşınması 302 Distal Tiibül 303 Distal Tübiilün Son Kısınılan ve Kortikal Toplayıcı Tiibül 303 Mediiller Toplayıcı Kanal 304 Farklı Solütlerin Farklı Tiibül Bölgelerindeki Yo­ ğunluklarının Özeti 304 Tiibüler Geri Emilimin Düzenlenmesi

305

Glomerülotiibüler Denge-Artan Tiibüler Yüke Yanıt Olarak Tübiillerin Geri Emilim Hızım Artırma Yeteneği 305 Peritiibüler Kapiller ve Böbrek Interstisyel Sıvısının Fiziksel Kuvvetleri 306 Arteryel Basıncın Çıkan İdrar Hacmine Etkisi: B a­ sınç- Natriiirez ve Basınç-Diiirez Mekanizmaları 308 Tiibüler Geri Emilimin H orm onal Kontrolü 308 Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonu Sodyum Geri Emilimini Artırır 309 Böbrek Fonksiyonlarını Ölçmek İçin Klirens Yön­ temlerinin Kullanılması 309

İnsiilin Kliretısi GFR H esaplanmasında Kullanıla­ bilir 310 PAH Klirensi, Böbrek Plazma Akımını Ölçmede Kul­ lanılabilir 311 Filtrasyon Fraksiyonu, GFR’nin Böbrek Plazma Akı­ m ına Bölünmesi ile Hesaplanabilir 311 Böbrek Klirensleriııden Tübiiler Geri Emilimin veya Sekresyonıın Hesaplanması 311 BÖLÜM 28 Ekstraselüler Sıvı Osm olaritesi ve Sodyum Konsantrasyonu Düzenlenmesi 313 Böbrek Fazla Suyu Dilüe İdrar Oluşturarak Atar 313

Aııtidiüretik hormon İdrar Konsantrasyonunu Kontrol Eder 313 Sulandırılmış İdrar Çıkarılmasının Renal Mekaniz­ m aları 313 Böbrekler Konsantre İdrar Oluşturarak Suyun Vü­ cutta Tutulmasını Sağlarlar 315

Zorunlu İdrar Hacmi 315 Konsantre İdrar Atılması İçin Gerekenler- Yüksek ADH Seviyeleri ve Hiperosmotik Renal Medıılla 315 Zıt Akım M ekanizması Hiperosmotik Renal Medulla lnterstisyıımu Oluşturur 315 Konsantre İdrar Çıkarılmasında Toplayıcı Kanallar ve Distal Tübiilün Rolü 317 Ürenin Renal Medıılla Interstisyumunıın Hiperos­

17

m otik Olmasına ve Konsantre İdrar Oluşumuna Katkısı 318 Vaza Rektadaki Ters Akım Değişimi Renal Medııllannı Hiperosnıolaritesini Korur 31 9 İdrarı Konsantre Etme Mekanizması ve Tübiillerin Farklı Segmentlerinde Osmolarite Değişiklikleri­ nin Özeti 320 Böbreklerde İdrarın Konsantrasyonunu ve Sulandı­ rılmasının Hesaplanması: "Serbest Su" ve Osmolar Klirensler 321 İdrarı Yoğunlaştırma Mekanizması Bozuklukları 322 Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsant­ rasyonunun Kontrolü 322

Plazma Sodyum Konsantrasyonundan Plazma Osmolaritesinin Tayini 322 Osmoreseptör-ADH Feedback Sistemi

323

Hipotalamusun Sııpraoptik ve Paraventrikiiler Çe­ kirdeklerinde ADH Sentezi ve Arka Hipofizden ADH Serbestlenmesi 323 ADH seıbestlenmesinin Azalmış Arteıyel Basınç ve/veya Azalmış Kan Hacmi Tarafından Kardiyovaskiiler Refleks Uyarımı 324 ADH Sekresyonunu Uyarmada Kardiyovaskiiler Refleksler ve Osnıolariteniıı K antitatif Önemi 324 ADH Salgılanmasında Diğer Uyaranlar 324 Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesinin ve Sodyum Kon­ santrasyonunun Kontrolünde Susamanın Rolü 325

Merkezi Sinir Sistemi Susama Merkezleri 325 Susamanın Uyarılması 325 İçmenin Osmolar Uyarımı İçin Eşik Değer 326 Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsant­ rasyonunun Kontrolünde Osmoreseptör-ADH ve Susama M ekanizmalarının Entegre Edilmiş Ya­ nıtları 326 Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Yoğunlu­ ğunun Kontrolünde Anjiyotensin II ve AldosteronııtıRolü 327 Ekstraselüler Sıvı Sodyum Konsantrasyonu ve Hac­ minin Kontrolünde Tuz-lştahı 327 BÖLÜM 29 Ekstraselüler Sıvı Hacmi ve Kan Hacminin Kontrolünde Renal M ekanizm aların E n teg ­ rasyonu; Potasyum, Kalsiyum, Fosfat ve M agnezyum un Renal Düzenlenmesi 329 Sodyum ve Su Atımını Düzenleyen Kontrol Meka­ nizmaları 329

Sabit denge koşullarında sodyum atımıyla atımı hassas bir şekilde eşleştirilir 329 Sodyumun Atımı Glomeriiler Filtrasyon veya Tabii­ ler Sodyum Reabsorbsiyoıı Hızlarındaki Değişik­ likler Tarafından Kontrol Edilir 329 Vücut Sodyum ve Sıvı Dengesinin Korunmasında Basınç Natriürezinin ve Basınç Diüıezinin Öne­ mi 330

Basınç Natriiirezi ve Diiirezi Vücut Sıvı Hacimlerini ve Arter Basıncını Düzenlemede Bir Renal-Vilcııt Sıvı Feedback Sisteminin Anahtar Elemanlarıdır 330

18

İçindekiler

Kan Hacmi ve Ekstraselüler Sıvı Hacmi Düzenlen­ mesinin İnce Ayarı 331

Bikarbonat Tampon Sisteminin Kantitatif D inam i­ ği 348

Ekstraselüler Sıvının İntertisyel Alanlar ve Damar Sistemi Arasında Dağılımı 332 Sinirsel ve Hormonal Faktörler Renal-Vücut Sıvı Fe­ edback Kontrolünün Etkinliğini Artırır 332

Fosfat Tampon Sistemi ve Intraseliiler Tampon ve Böbrek Tübüler Sıvı Tamponu Olarak önem i 350 Proteinler Önemli Intıaselüler Tamponlardır 350

Reııal Atımın Sempatik Sinir Sistemi ile Kontrolü: Arteıyel Baroreseptör ve Düşiik-Basınç Gerim Re­ septör Refleksleri 332 Renal Atımın Kontrolünde Anjiyotensin H’nin Rolü 333 Renal Atımın Kontrolünde Aldosteronun Rolü 334 Renal Atımın Kontrolünde ADH’nın Rolü 334 Renal Atımın Kontrolünde Atriyal Natriiiretik Peptidin Rolü 335 Sodyum Alıntındaki Değişikliklere Entegre Edilmiş Yanıtlar 335 Kan Hacmi ve Ekstraselüler Sıvı Hcminde Büyük Ar­ tışlara Neden Olan Durumlar 335

Kalp Hastalıklarının Neden Olduğu Artmış Kan Hacmi ve Ekstraselüler Sıvı Hacmi 335 Yüksek Dolaşım Kapasitesinin Neden Olduğu Kan Hacmi Artışı 336 Normal Kan Hacmi Değerlerinde Olup Ekstraselüler Sıvı Hacminde Büyük Artışlara Neden Olan Du­ rumlar 336

Nefrotik Sendrom-ldrarla Plazma Proteinlerinin Kaybı ve Böbreklerin Sodyum Tutması 336 Karaciğer Sirozu-Karaciğerde Plazma Proteinleri Sentezinin Azalması ve Böbrekler Yoluyla Sod­ yum Tutulması 336 Potasyum Atımı ve Ekstraselüler Sıvıda Potasyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi 336

Potasyumun İç Dağılımının Düzenlenmesi 337 Renal Potasyum Atımına Genel Bir Bakış 338 Distal Tübüllerin İleri Bölümleri ve Kortikal Topla­ yıcı Kanallardaki Esas Hücrelerde Potasyum Sekresyoııu 339 Potasyum Sekresyonunu Düzenleyen Faktörlerin Özeti: Plazma Potasyum Konsantrasyonu, Aldos­ teron, Tiibüler Akım Hızı ve Hidrojen lyonıı 339 Renal Kalsiyum Atımı ve Ekstraselüler Kalsiyum iyon Konsantrasyonunun Kontrolü 342

Kalsiyum Atımının Böbrekler Tarafından Kontrolü 343 Renal Fosfat Atımının Düzenlenmesi 343 Renal Magnezyum Atımı ve Ekstraselüler Magnez­ yum İyon Konsantrasyonunun Kontrolü 344 BÖLÜM 30 Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

346

Hidrojen İyon Konsantrasyonu Hassas Olarak Dü­ zenlenmektedir 346 Asit ve Bazlaı -Tanımları ve Anlamları 346 Hidrojen iyon Konsantrasyonundaki Değişimlere Karşı Savunma: Tamponlar, Akciğerler ve Böb­ rekler 347 Vücut Sıvılarında Hidrojen İyonlarının Tamponlanması 347 Bikarbonat Tampon Sistemi 348

İzohidrik Kural: Ortak Bir Solüsyondaki Tüm Tam­ ponlar Aynı Hidrojen İyon Konsantrasyonu ile Dengededir 350 Asit-Baz Dengesinde Solunumsal Düzenleme

351

C02’in Akciğerler Yoluyla Uzaklaştırılması Metabolik C02 Oluşumunu Dengeler 351 Artan Alveoler Ventilasyon, Ekstraselüler Sıvı Hidro­ jen lyoıı Konsantrasyonunu Azaltır ve pH’vı Yük­ seltir 351 Artan Hidrojen lyoıı Konsantrasyonu Alveoler Ventilasyonu Uyarır 351 Asit-Baz Dengesinin Böbrekler Tarafından Kontrolü 352 Böbrek Tübiillerinden Hidrojen İyonlarının Salgı­ lanması ve Bikarbonat İyonlarının Geri Emilimi 353

Hidrojen İyonları Tübüllerin Başlangıç Bölüm le­ rinde Sekonder A ktif Transport ile Salgılanır 353 Filtre Edilen Bikarbonat İyonları Tiibüllerdeki Hid­ rojen İyonları ile Etkileşim Sonucu Geri Emilirler 354 Distal Tübüllerin Son Bölümleri ve Toplayıcı Ka­ nallardaki lnterkale Hücrelerde Hidrojen iyonla­ rının Primer A ktif Salgılanması 355 Fazla Hidrojen İyonlarının Tübüllerde Fosfat ve Amonyak Tamponları İle Birleşmesi-Yeni Bikar­ bonat İyonlarının Oluşumu İçin Bir Mekanizma 355

Fazla Hidrojeni idrara Taşıyan ve Yeni Bikarbonat Oluşturan Fosfat Tampon Sistemi 356 Amonyak Tampon Sistemi Tarafından Fazla Hidro­ jen İyonu Atılması ve Yeni B ikarbonat Oluşumu 356 Renal Asit-Baz Atımının Hesaplanması

357

Renal Tübüler Hidrojen İyon Salgılanmasının Dü­ zenlenmesi 357 Asidozun Renal Düzeltilmesi-Hidrojen İyon Atımı­ nın Artışı ve Ekstraselüler Sıvıya Bikarbonat İyo­ nu İlavesi 358 Asidoz Böbrek Tübüler Sıvısındaki HCOf IH + Ora­

nını Azaltır 358 Alkalozun Renal Düzeltilmesi-Hidrojen İyonlarının Tübüler Sekresyoııunun Azalışı ve Bikarbonat iyonlarının Atımının Artışı 359

Alkaloz Böbrek Tübüler Sıvısındaki HC03- /H+ Oranını Artırır 359 Asit-Baz Dengesi Bozukluklarının Klinik Nedenleri 359

Azalan Ventilasyon ve Artan PC02 Nedeniyle Olu­ şan Solunumsal Asidoz 359 Solunumsal Alkaloz Ventilasyonun Artması ve PC02’nın Azalması Sonucu Oluşur 359 MetabolikAsidoz Ekstraselüler Sıvı Bikarbonat Konsantrasyonunun Azalması Sonucu Oluşur 360 Metabolik Alkaloz Ekstraselüler Sıvı Bikarbonat

İçindekiler

Konsantrasyonunun Artması Sonucu Oluşur. 360 Asidoz veya Alkaloz Tedavisi 360 Asit-Baz Bozukluklarının Analizi ve Klinik Ölçümler 361

Karışık Asit-Baz Bozuklukları ve Tanı için Asit-Baz Nomogramının Kullanımı 361 Asit-Baz Bozukluklarının Tanısında Anyon Farkı­ nın Kullanılması 362 BÖLÜM 31 M iksiyon, D iü retikler ve Böbrek Hastalıkları 364 Miksiyon 364 İdrar Kesesinin Fizyolojik Anatomisi ve Sinirsel Bağ­ lantıları 364

İdrar Kesesinin Inervasyonıı

364

İdranın Üreterler İle Böbrekten İdrar Kesesine Akta­ rılması 364 İdrar Kesesinin Dolması ve Kese Duvarı Tonusu; Sistometrogram 365 Miksiyon Refleksi 366

Bey'in Tarafından Miksiyonuıı Kolaylaştırılması ve­ ya İıılıibisyonu 366 Miksiyon Anomalileri 366 Diüretikler ve Etki Mekanizmaları 367

Ozmotik Diüretikler Tiibüler Sıvıda Ozıııotik B a­ sıncı Artırarak Su Reabsorbsiyonuııu Azaltırlar 367 Kulp (Heııle Kulbu) Diiiretikleri Henle'nin Kalın Çı­ kan Kolunda A ktif Sodyuııı-Klorür-Potasyum Reabsorbsiyoııunu Azaltır 368 Tiazid Diüretikler Distal Tübüllerin Başlangıcında Sodyıım-Klorür Geri Emilimin i Inhibe Ederler 368 Karbonik Anlıidraz lıılıibitörleri Proksimal Tübiilleıde Sodyııın-Bikarbonat Geri Emilimini Bloke Ederler 368 Aldosteronuıı Yarışmacı (Koıııpetetif) lıılıibitörleri Koı tikal Toplayıcı Tübiilleıde Sodyum Geri Emilimiııi ve Potasyum Salgılanmasını Azaltır 368 Toplayıcı Tübiillerdeki Sodyum Kanallarım Bloke Eden Diüretikler Sodyum Geri Emilimini Azaltır 368 Böbrek Hastalıkları 369 Akut Böbrek Yetersizliği 369

Böbrekle Kan Akımı Azalması Sonucu Oluşan Pıerenal Akut Böbrek Yetersizliği 369 Böbrekteki Anomalilerin Neden Olduğu İııtrarenal Akııt Böbrek Yetersizliği 369 Alt Üriner Kanalın Anomalilerinin Neden Olduğu Post renal Akın Böbrek Yetersizliği 3 70 Akut Böbrek Yetersizliğinin Fizyolojik Etkileri 370 Kronik Böbrek Yetersizliği: Fonksiyonel Nefı onların Sayısında Geri Dönüşümsiiz Azalma 371

Soıı-Dönem Böbrek Hastalığına Yol Açan Kronik Böbrek Yetersizliğinin Kısır Döngüsü 371 Kronik Böbrek Yetersizliğinin Bir Nedeni Olarak Böbrek Damarlarının Hasarı 371 Kronik Böbrek Yetersizliğinin Bir Nedeni Olan Glomerüllerin Hasarı-Glomerülonefrit 372

19

Kronik Böbrek Yetersizliğinin Bir Nedeni Olarak Böbrek Interstisyum Hasan-Piyelonefrit 373 Nefrotik Sendrom-Artmış Glonıerüler Permeabiüte Sonucunda İdrarda Protein Atılması 373 Kronik Böbrek Yetersizliğinde Anormal Nefroıı Fonksiyonu 373 Böbrek Yetersizliğinin Vücut Sıvılarına Etkisi-Üremi 375 Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları 376 Özgül Tübüler Bozukluklar 377 Böbrek Yetersizliğinin Yapay Böbrek İle Diyaliz Yapı­ larak Tedavisi 377

ÜNİTE VI Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması BÖLÜM 32 Alvuyarlar, Anem i ve Polisitemi

382

Alyuvarlar (Eritrositler) 382

Alyuvarların Üretimi 382 Hemoglobin Yapımı 386 Demir Metabolizması 387 Alyuvarların Yıkımı 389 Anemiler 389 Aneminin Dolaşım Sistemine Etkileri Polisitemi 390

390

Polisiteminiıı Dolaşım Sistemine Etkileri

390

BÖLÜM 33 Vücudun Enfeksiyonlara Direnci: I. Lokositler, Granülositler, M onosit-M akrofaj Sistemi ve İnflam asyon392 Lökositler (Akyuvarlar)

392

Lökositlerin Genel Özellikleri 392 Lökositlerin Oluşumu 392 Akyuvarların Yaşam Süresi 393 Nötıofillerin ve Makrofajların Savunma Özellikleri 393

Fagositoz

394

Monosit - Makrofaj Sistemi (Retiküloendotelyal Sis­ tem) 395 İnflamasyon, Nötrofıl ve Makrofajların Fonksiyonu 397

inflamasyon 397 İnflamasyon Sırasında Makrofaj veN ötrofil Yanıt­ ları 397 Eoziııofiller 399 Bazofiller 399 Lökopeni 399 Lösemiler 400

Löseminin Vücuttaki Etkileri

400

BÖLÜM 34 Vücudun Enfeksiyona Direnci: II. Bağışıklık ve Alerji 402 Doğal Bağışıklık (İmmtinite) Edinsel Bağışıklık 402

402

Edinsel Bağışıklığın Temel Tipleri

402

20

İçindekiler

Edinsel Bağışıklığın Her İki Türü de Antijenler Ta­ rafından Başlatılır 402 Lenfositler Edinsel Bağışıklığın Temelidir 403 T ve B Lenfositlerin Ön-îşlenmesi 403 T Lenfosit ve B Lenfosit Antikorlarının Antijenlerini Çok Özgül Olarak Tanıması-Lenfosit Klonlarının Rolü 404 Çok Sayıda Lenfosit Klonunun Kökeni 405 B Lenfosit Sisteminin Özgül Yaııları-Hümöral Bağı­ şıklık ve Antikorlar 405 T Lenfosit Sisteminin Özellikleri-AktifT Hücreleri ve "Hücresel Bağışıklık"408 T Hücre Tipleri ve Bunların Farklı İşlevleri 409 Edinsel Bağışıklık Sisteminin Kişinin Kendi Doku­ larına Toleransı-Timusta ve Kemik İliğindeki önişlem enin Rolü 410 Aşılama 411 Pasif Bağışıklık 411 Alerji ve Aşırı Duyarlık

411

A ktif T Hücrelerinin Yol Açtığı Alerji: Gecikmiş Alerji Reaksiyonu 411 IgE Antikorları Fazla Olan Alerjik Kişilerdeki Alerji­ ler 411 BÖLÜM 35 Kan G ruplan; Transfüzyon; Doku ve O rgan Transplantasyonu 4 13 Antijenite Kanda İmmiin Reaksiyonlara Yol Açar 413 0-A-B Kan Grupları 413

A ve B Antijenleri- Aglütinojenler 413 Agliitininler 413 Transfüzyon Reaksiyonlarında Aglütinasyon Süreci 414 Kan Grubu Tayini 414 Rh Kan Grubları 415

Rlı İmmiin Yanıtı 415 Kan Uyuşmazlığına Bağlı Transfüzyon Reaksiyon­ ları 416 Doku ve Organ Nakli (Transplantasyonu)

416

Nakledilen D okuda İmmiin Reaksiyonu Aşma Ça­ baları 417 BÖLÜM 36 Hem ostaz ve Kan Pıhtılaşması Hemostazdaki Olaylar

427

Femoral Veııöz Tromboz ve M asif Pıılmoner Emboli 427 Yaygın Damariçi Pıhtılaşma 427 Klinik Kullanımda Antikoagülanlar

428

Intravenöz Antikoagiilan Olarak Heparirı 428 Antikoagülaıı Olarak Kumarinler 428 Kanın Vücut Dışında Pıhtılaşmasının Önlenmesi 428 Kan Pıhtılaşma Tesüeıi

428

Kanam a Zamanı 428 Pıhtılaşma Zamanı 428 Protrombin Zamanı 429

ÜNİTE VII Solunum BÖLÜM 37 A kciğer Ventilasyonu Solunum Mekaniği

432

432

Akciğerleri Genişleten ve Daraltan Kaslar 432 Akciğerlerde Havanın İçe ve Dışa Hareketi-Buna Neden Olan Basınçlar 432 Akciğer Genişlemesi Üzeine Göğüs Kafesinin Etkisi 435 Solunum "Iş”i 435 Akciğer Hacim ve Kapasiteleri

436

Akciğer Hacim Değişikliklerinin Kaydedilmesi Spirometri 436 Akciğer Fonksiyonlarının İncelenmesinde Kullanı­ lan Kısaltma ve Semboller 437 Fonksiyonel Rezidüel Kapasite, Rezidiiel Hacim ve Total Akciğer Kapasitesi Tayinleri - Helyum Diliisyon Yöntemi 437 Soluk Hacmi ve Frekansın Çarpımından Solunum Dakika Hacminin Hesaplanması 438 Alveoler Ventilasyon 438

Solunum Yollarının Fonksiyonu

419

Pıhtılaşma Mekanizması

İnsanda Tromboembolik Durumlar

426

ö lü Boşluk ve Alveoler Ventilasyon Üzerine Etkisi 439 Alveoler Ventilasyon Hızı 439

4 19

D am ar Spazmı 419 Trombosit Tıkacı Oluşumu 419 Yırtılan D am arda Kan Pıhtılaşması 420 Fibröz Organizasyon ya da Pıhtının Erimesi

VII, Faktör IX ve Faktör X Azalması Hemofili 426 Tronıbositopeni 426

440

Trakea, Bronşlar ve Bronşiyoller 440 Burnun Solunumdaki Fonksiyonu441 Ses Çıkarma (Vokalizasyon) 442 421

421

Protrombinitı TrombineDönüşümü 421 Fibrinojeniıı Fibrine Dönüşümil-Pıhtı Oluşumu 421 Pıhtı Oluşumunun Kısır Döngüsü 422 Pıhtılaşmanın Başlam ası: Protrombin Aktivatörii Oluşumu 422 Normal D am ar Sisteminde Pıhtılaşmanın ön len ­ mesi, IntravaskiilerAntikoagülanlar 425 Kan Pıhtısının Erimesi-Plaznıin 425 İnsanda Aşırı Kanamaya Neden Olan Durumlar 426

KVitamini Eksikliğine Bağlı Protrombin, Faktör

BÖLÜM 38 Pulm oner Dolaşım; Pulm oner Ö dem ; Plevra Sıvısı 444 Pulmoner Dolaşım Sisteminin Fizyolojik Anatomisi 444 Pulmoner Sistemdeki Basınçlar 444 Akciğerlerin Kan Hacmi 445 Akciğerlerde Kan Akımı ve Dağılımı 445 Bölgesel Pulmoner Kan Akımına Akciğerlerdeki Hid­ rostatik Basınç Farklarının Etkisi 446

Pulmoner Kan Akımının l.,2. ve 3. Bölgeleri 446 Ağır Egzersizde Pulmoner Dolaşım Üzerine Kardi-

İçindekiler

y ak Debi Artışının Etkisi 447 Sol Kalp Yetersizliğinin Bir Sonucu Olarak Sol Atri­ yum Basıncı Yükseldiğinde Pulmoner Dolaşımın Fonksiyonu 447 Pulmoner Kapiller Dinamik

448

Akciğerlerdeki Sıvının Kapiller Değişimi ve Pulmo­ ner Interstisyel Sıvı Dinamiği 448 Pulmoner Ödem 449 Plevra Boşluğundaki Sıvılar

450

BÖLÜM 39 Gaz Değişiminin Fiziksel İlkeleri; Solunum M em b ran ların d a Oksijen ve Karbon D ioksit D ifüzyonu 4 52 Difüzyon ve Gaz Parsiyel Basınçlarının Fiziği

452

Gaz Difüzyonıınun Moleküller Temeli 452 Gaz Karışımındaki Gaz Basınçları-Gazlarııı "Parsi­ yel Basınçları” 452 Suda ve D okularda Çözünen Gazların Basınçları 452 Su Buharı Basıncı 453 Gazların Sıvılarda Difüzyoııu-Net Difiizyona Ne­ den Olan Basınç Farkı 453 Gazların D okularda Difüzyonu 454 Alveoler Havanın Bileşimi-Atmosfer Havası ile İliş­ kisi 454

Alveollerdeki Oksijen Konsantrasyonu ve Parsiyel Basıncı 454 Alveollerdeki Oksijenin Konsantrasyonu ve Parsiyel Basıncı 455 Alveollerde Karbon DioksidinKonsantrasyonu ve Parsiyel Basıncı 455 Ekspirasyon Havası 456 Solunum Membranında Gazların Difüzyonu

456

Solunum M embranında GazlarınDifüzyon Hızını Etkileyen Faktörler 457 Solunum Membranından Difüzyon Kapasitesi 458 Ventilasyon-Perfüzyon Oranının Alveoler Gaz Kon­ santrasyonu Üzerine Etkisi 460

P 02-PC02, VAJQ Çizelgesi 460 "Fizyolojik Şant”Kavramı (VAJQ Normalin Altında Olduğunda) 461 "Fizyolojik Ölü Boşluk”Kavramı (VAJQ Normalden Büyük Olduğunda) 461 Ventilasyon Perfüzyon Oranında Anormallikler 461 BÖLÜM 40 K anda ve Vücut Sıvılarında Oksijen ve Kar­ bon Dioksidin Taşınması 4 63 Akciğerlerde, Kanda ve Dokularda Oksijen ve kar­ bon Dioksit Basnçları 463

Oksijenin Pulmoner Kan Yoluyla Alınması 463 Oksijenin Arteryel Kanda Taşınması 464 Oksijenin Periferik Kapillerlerden Doku Sıvısına Difüzyonu 464 Oksijenin Periferik Doku Kapillerlerinden Doku Hücrelerine Difüzyonu 465 Karbon Dioksidin Periferik DokuHücrelerinden Do­ ku Kapillerlerine ve Pulmoner Kapillerlerden Alveollere Difüzyonu 465

Kanda Oksijenin Taşınması

21

466

Oksijenin Hemoglobinle Geridönüşiimlü Bağlan­ ması 466 Hemoglobinin Doku Oksijen P02'sine "Tampon”Et­ kisi 467 Oksijen-Henıoglobin DisosiyasyonEğrisini Kaydıran Faktörler ve Oksijen Taşınmasındaki Önemleri 468 Oksijenin Hücreler Tarafından M etabolik Kullanı­ mı 469 Çözünmüş Halde Oksijen Taşınması 469 Hemoglobinin Karbon Monoksitle Birleşmesi-Oksijenin Ayrılması 469 Karbon Dioksidin Kanda Taşınması

470

Karbon Dioksidin Kimyasal Taşınma Şekilleri 470 Karbon Dioksidin Bikarbonat İyonu şeklinde Taşınması 470 Karbon Dioksit Disosiyasyon Eğrisi 471 Hemoglobinin Oksijenle Bağlanm asında Karbon Dioksidin Serbestlenmesi-C02 Taşınmasını Artır­ m ada Haldane Etkisi 4 71 Karbon Dioksit Taşınması Süresince Kanda Asidite Değişimi 472 Solunum Bölümü

472

BÖLÜM 41 Solunum Regülasyonu Solunum Merkezi

474

474

Dorsal Solunum Grubu Nöronlarının İnspirasyotı ve Solunum Ritminin Düzenlenmesindeki Görev­ leri 474 Pnömotaksik Merkez İnspirasyotı Süresini Sınırlan­ dırır ve Solunum Frekansını Artırır 475 Hem Uıspirasyon Hem de Ekspirasyonda Görev Ya­ pan Ventral Solunum Grubu Nöronlar 475 AltPonsta Bir "Apnöstik Merkez”in Bulunma Olası­ lığı 475 Akciğerin Genişleme Sinyalleri İle înspirasyoııun Sı­ nırlandırılması- Hering-Breuer Genişleme Ref­ leksi 475 Solunum Merkezi Aktivitesiniıı Genel Kontrolü 476 Solunumum Kimyasal Kontrolü

476

Solunum Merkez Aktivitesiniıı Karbon Dioksit ve Hidrojen İyonları İle Direkt Kimyasal Kontrolü 476 Solunum Aktivitesinin Kontralünde Periferik Kimoreseptör Sistemi-Oksijenin Solunum Kontrolün­ deki Rolü 477

Alveoler Ventilasyon Üzerine, PC02, pH ve P 0 2’nın Birlikte Etkileri 479 Egzersizde Solunum Regülasyonu 479 Solunumu Etkileyen Diğer Faktörler 481

Periyodik Solunum

482

BÖLÜM 42 Solunum Yetersizliği- F izyopatoloji, Tanı, O k ­ sijen Tedavisi 4 84

Solunum Anomalilerini İncelem ede Kullanılan Yöntemler 484 Kan Gazları ve pH'nııı İncelenmesi 484 Maksimum Ekspirasyon Akımının Ölçülmesi 485 Zorlu Ekspirasyon Vital Kapasitesi ve Zorlu Ekspi­ rasyon Hacmi 486

22

İçindekiler

Özgül Pulmoner Anomalilerin Fizyolojik Özellikleri 486

Kronik Pulmoner Amfizenı Pnömoni 488 Atelektazi 488 Astım 489 Tüberküloz 489 Hipoksi vc Oksijen Tedavisi

486

Sinir Sisteminin Genel Organizasyonu

490

Çeşitli Tip Hipoksilerde Oksijen Tedavisi Hiperkapni

490

491

Siya naz 491 Dispne 491 Yapay Solunum

Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapslarm Temel Fonksiyonları ve Transm iter M a d d e le r 512

492

512

Merkezi Sinir Sistemi Nöronu-Temel Fonksiyonel Birim 512 Sinir Sisteminin Duysal Bölümii-Duysal Reseptörler 512 M otorBölüm-Uygıılama (Efektör) Organları 512 Bilgilerin tşlenmesi-Sinir Sisteminin "bıtegratif" Fonksiyonu 513 Bilginin Depolanması-Bellek 514 Merkezi Sinir Sistemi Fonksiyonunun Başlıca Dü­ zeyleri 514

Medıılla Spiııalis Düzeyi 514 A11 Beyin ya da Subkortika l Düzey 514 Üst Beyin ya da Kor tikal Düzey 515

UNITE VIII Havacılık, Uzay, Sualtı Dalış Fizyolojisi BÖLÜM 43 Havacılık, Yüksek İrtifa ve Uzay Fizyolojisi 4 96 Düşük Oksijen Basıncının Vücuttaki Etkileri

496

Farklı Yüksekliklerde Alveoler P 02 496 Çeşitli Yüksekliklerde S a f Oksijen Solunumunun Al­ veoler P 02 Üzerine Etkisi 496 Hipoksiniıı Akut Etkileri 497 Düşük Oksijene Aklimatizasyon 497 Yüksek İrtifalarda Yaşayan Yerli Topluluklarda Do­ ğal Aklimatizasyon 498 Yüksek İrtifada İş Kapasitesi: Aklimatizasyoııun Et­ kisi 499 Kronik Dağ Hastalığı 499 Akut Dağ Hastalığı ve Yüksek İrtifada Pulmoner Ödem 499 Havacılık ve Uzay Fizyolojisinde Akselerasyon Kuv­ vetlerinin Vücuda Etkileri 500

Sen trifiigal Akselerasyon Kuvvetleri 500 Doğrusal Akselerasyon Kuvvetlerinin Vücuda Etki­ leri 501 Kapalı Uzay Aracında "Yapay İklim” 502 Uzayda Ağırlıksızlık 502 BÖLÜM 44 Sualtı Dalış Fizyolojisi ve D iğ er H iperbarik Koşullar 504 Gazların Yüksek Parsiyel Basınçlarının Vücuttaki Et­ kileri 504

Yüksek Basınçlarda Oksijen Toksisitesi 504 Yüksek Basınca Maruz Kalan Dalgıcın Dekompresyonıı 506 Scuba (Suciğeri) İle Dalış (Self-Contained Underwa­ ter Breathing Apparatus) 508 Denizaltılarda Özel Fizyolojik Problemler 508 Hiperbarik Oksijen Tedavisi 509

ÜNİTE IX Sinir Sistemi: A .G enel İlkeler ve Duysal Fiz­ yoloji BÖLÜM 45

Sinir Sisteminin Bir Elektronik Bilgisayarla Karşılaş­ tırılması 515 Merkezi Sinir Sistemi Sinapsları 515

Sinaps Tipleri-Kimyasal ve Elektriksel Sinapslar 515 Sinapslarm Fizyolojik Anatomisi 516 Sinaptik Transmiterler Olarak Fonksiyon Gören Kimyasal M addeler 519 Nöronal Eksitasyon Sırasında Gelişen Elektriksel Olaylar 521 Nörona1İnlıibisyonda Elektriksel Olaylar 522 Nöronların Eksitasyon unda Dendritleriıı Özel Fonksiyonları 524 Nöronun Eksitasyon Düzeyi ile Ateşleme Hızının İlişkisi 525 Sinaptik İletinin Bazı Özel Karakteristikleri 525 BÖLÜM 46 Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenm esinde N ö ­ ron D evreleri 528 Duyu Reseptörlerinin Tipleri ve Duyarlı Oldukları Duysal Uyaranlar 528

Reseptörlerin Farklı Duyarlıkları 528 Duysal Uyaranların Sinir împulslarına Çevrilmesi 529

Sinir Sonlam alarında Yerel Akımlar-Reseptör Po­ tansiyelleri 529 Reseptörlerin Adaptasyonu 531 Farklı Tiplerde Sinyalleri İleten Sinir Lifleri ve Sinir Liflerinin Fizyolojik Sınıflandırılması 532 Sinir Traktuslarında Farklı Şiddette Sinyallerin lletimi-Spasiyal ve Temporal Sumasyon 533 Nöron Havuzlarında Sinyallerin İletilmesi ve İşlenmesi 533

Sinyallerin Nöron Havuzlarındaki Duraklardan Geçişi 534 Bir Nöron Havuzunda Sinyalin Uzatılması - "Arddeşarj" 536 Nöronal Devrelerin Kararlılık ve Kararsızlığı 538

Sinir Sisteminin Fonksiyonlarının Kararlılığını Sağlayan İnhibitör M ekanizmalar 538 Sinir Sisteminde Kararlılık Sağlama Yönünden Si­ naps Yorgunluğu 538

İçindekiler

BÖLÜM 47 Som atik Duyular: I. Genel Organizasyon; D o­ kunma ve Durum Duyuları 540

Som atik Duyuların Sınıflandırılması

540 540

Vibrasyonun Algılanması 541 Gıdıklanma ve Kaşınma 542 Somatik Uyarıları Merkezi Sinir Sistemine İleten Duysal Yollar 542

542

Dorsal Kolon-Medyal Lemniskal Sistemde İleti 542

Dorsal Kolon-Medyal Lemniskal Sistemin Anatomi­ si 542 Som atik Duysal Korteks 544 Som atik Duysal Asosiyasyon Alanları 546 Dorsal Kolon-Medyal Lemniskal Sistemdeki Sinyal iletisinin Tüm Özellikleri ve Analizi 546 Duysal Uyaran Şiddetinin Yorumu 548 Uyaran Şiddetinin Değerlendirilmesi 548 Durum (Pozisyon) Duyuları 548 Kaba Dokunma Sinyallerinin Anterolateral Yolda İletilmesi 549

Anterolateral Yolun Anatomisi

549

Somatik Duysal Fonksiyonun Bazı Özel Durumları 550

Som atik Duyuda Talamusun Fonksiyonu 550 Duysal Duyarlığın Kortikal Kontrolü - “Kortikofiig al” Sinyaller 550 Duyuların Segnıeııter Alanları - Dermatomlar 551 BÖLÜM 48 Som atik Duyular: II. A ğrı, Başağrısı ve Ter­ mal Duyular 552 Ağrı Tipleri ve Nitelikleri-Hızlı Ağrı ve Yavaş Ağrı 552 Ağrı Reseptörleri ve Bunların Uyarılması 552

Ağrı Nedeni Olarak Doku Hasar Derecesi

553

Ağrı Sinyallerinin Merkezi Slinir Sistemine İkili İleti­ mi 553

Omurilik ve Beyin Sapında İkili Ağrı Iletimi-Neospinotalam ik Yol ve Paleospinotalam ik Yol 554 Beyin ve Medulla Spinaliste Ağrının Bastırılma (“Analjezi") Sistemi 555

Beynin Opiat Sistemi-Endorfin ve Enkefalinler 556 Ağrı iletiminin Dokunm a Duysal Sinyalleri ile lıılıibisyonu 557 Ağrının Elektriksel Stimulasyon İle Tedavisi 557 Yansıyan Ağrı 557 Viseral Ağrı 557

Gerçek Viseral Ağrının Nedenleri 557 İç Organ Hasarının Neden Olduğu Pariyetal Ağrı 558 Viseral Ağrının Lokalizasyonu - “Viseral" ve "Pariyetal" İleti Yolları 558 Ağrı ve Diğer Somatik Duyularla İlgili Bazı Klinik Anormallikler 559

Hiperaljezi 559 Talanıik Sendronı 559 Herpes Zoster (Zona) 559 TikDolore (Ağrılı Tik) 559

Brown-Seqııard Sendromu 560 Başağrısı

560

tntrakranyal Kaynaklı Başağrısı 560 Ekstrakıanyal Tip Başağrısı 561 Termal Duyular 561

Dokunma Duyularının Algılanması ve İletimi

Dorsal Koloıı-Medyal Lenıniskal Sistem Anterolateral Sistem 542

23

Termal Reseptörler ve Bunların Uyarılması 561 Termal Sinyallerin Sinir Sisteminde İletimi 562 ÜNİTE X Sinir Sistemi: B. Özel Duyular BÖLÜM 49 Göz: I. Görm e O p tiğ i Optiğin Fiziksel İlkeleri

566 566

Işığın Kırılması 566 Kırılma ilkelerinin Merceklere Uygulanması 566 Bir Merceğin Odak Uzaklığı 567 Dışbükey (Konveks) Mercekte Görüntü Oluşumu 568 Merceğin Kırma Gücünün Ölçümii-Diyoptri 569 Göz Optiği

569

Bir Fotoğraf Makiııası Olarak Göz 569 Akonıodasyon Mekanizması 570 Pupilla Çapı 571 Kırma Kusurları 571 Görme Keskinliği 573 Bir Nesnenin Gözden Uzaklığının Belirleıımesi-DerinlikAlgısı 574 Oftalmoskop 574 Gözün Sıvı Sistemi-Göziçi Sıvıları

575

Hunıör Aköziin Silyer Cisimler Tarafından Üretimi 575 Hıımör Aköziin Gözden Dışarı Akışı 576 Göziçi (lııtraoküler) Basıncı 576 BÖLÜM 50 Göz: II. Retinanın R eseptör O larak ve Sinir­ sel İşlevi 578 ı Retinanın Anatomisi ve Yapı Elemanlarının İşlevi 578 Görmenin Fotokimyası 579

Rodopsin-Retinal Görme Döngüsü ve Basillerin Uyarılması 580 Retina Duyarlığının Otomatik Diizenlenmesi-Aydınlığa ve Karanlığa Uyum 582 Renkli Görme

584

Renk Saptamanın Üç -renk Mekanizması 584 Renk Körlüğü 584 Retinanın Sinirsel İşlevi

586

Retinanın Sinirsel Devresi 586 Gangliyoıı Hücreleri 588 Gaııgliyon Hücrelerinin Uyarılması

588

BÖLÜM 51 Göz: III. Görmenin M erk ezi N örofizyolojisi 591 Görme Yollan

591

Dorsal Lateral Genikiilat Nükleusıın İşlevi 591 Görme Korteksinin Organizasyonu ve İşlevi

592

24

içindekiler

Prinıer Görme Korteksinin Tabakalı Yapısı 593 Görsel Bilginin Analizi için İki Ana Yol-(l) Hızlı “Duruş” ve “Hareket”Yolu; (2) Kusursuz Renk Yo-' lu 594 Görsel Resmin Analizi Sırasında Nöronal Uyarılma Pateınleri 594

Rengin Saptanması 595 Prinıer Görme Korteksinin Uzaklaştırılmasının Et­ kisi 595 Görme Alanları; Perimetıe 595 Göz Hareketleri ve kontrolü 596

Gözlerin Fiksasyon Hareketleri 596 İki Gözden Gelen Görsel Resimlerin Birleştirilmesi 598 Göz Uyumunun ve Pupilla Açıklığının Otonomik Kontrolü 599

Uyumun (Akomodasyon) Kontrolü (Gözlerin Odak­ lanması) 599 Pupilla Çapının Kontrolü 600 BÖLÜM 52 İşitm e Duyusu 602 Kulak Zarı ve Kemikçik Sistemi

602

Sesin Kulak Zarından Kokleaya İletimi 602 Sesin Kemikler Üzerinden İletimi 603 Koklea

603

Kokleanın İşlevsel Anatomisi 603 Ses Dalgalarının Kokleada İletimi - "İlerleyen Dal­ ga" 604 Corti Organının İşlevi 605 Ses Frekansının Saptanması - “Yer”İlkesi 607 Sesin Yüksekliğinin Saptanması 607 Merkezi İşitme Mekanizmaları

608

İşitme Yolları 608 İşitmede Beyin Korteksinin İşlevi 609 Sesin Geldiği Yönün Saptanması 610 Merkezi Sinir Sisteminden Alt İşitme Merkezlerine Giden Sentrifııgal Sinyaller 611 İşitme Anomalileri

611

Sağırlık Tipleri 611 BÖLÜM 53 Kimyasal Duyular-Tat ve Koku 613 Tat Duyusu

613

Temel (Birincil) Tat Duyuları 613 Tat Tomurcuğu ve İşlevi 614 Tat Sinyallerinin Merkezi Sinir Sistemine İletimi 615 Tat Tercihi ve Diyetin Denetimi 616 Koku Duyusu

616

Koku Zarı (Olfaktör Membrt m) 616 Koku Hücrelerinin Uyarılm ışı 617 Koku Sinyallerinin Merkezi Sinir Sistemine İletil­ mesi 618

ÜNİTE XI Sinir Sistemi: C. M o to r ve E n teg ratif N örofizyoloji BÖLÜM 54

Omuriliğin M o to r Fonksiyonları; Spinal Ref­ leksler 622

Motor Fonksiyonlar İçin Omuriliğin Organizasyonu 622 Kas Duysal Reseptörleri-Kas îğcikleıi ve Golgi Tendon Organlaıı-Kas Kontrolündeki Rolleri 624

Kas İğciğinin Reseptör Fonksiyonu 624 Kas Gerim Refleksi 625 İstemli Motor Ativitede Kas İğciğinin Rolü 626 Golgi Terıdon Refleksi 628 Kas İğcikleri ve Golgi Tendon Organlarının Motor Kontrolde Beynin Yüksek Seviyeleri İle Birlikte İş­ levi 628 Fleksör Refleks ve Geri Çekme Refleksleri 629 Çapraz Ekstensör Refleks 630 Resiprok înhibisyon ve Resiprok lnervasyon630 Postür ve Hareket (Lokomosyon) Refleksleri 630

Omuriliğin Postür ve Hareketle İlgili Refleksleri 630 Kaşınma Refleksi 631 Kas Spazmı Doğuran Omurilik Refleksleri Omurilikte Otonom Refleksler 632 Omurilik Kesilmesi ve Spinal Şok 632

632

BÖLÜM 55 M o to r Fonksiyonunun K orteks ve Beyin Sa­ pından Kontrolü 634 Motor Korteks ve Kortikospinal Yol 634

Prinıer Motor Korteks 634 Premotor Alan 634 Süplementer Motor Alan 635 İnsan Motor Korteksitıde Motor Kontrolün Bazı Özelleşmiş Alanları 635 Sinyallerin Motor Kortekstetı Kaslara Taşınması 636 Motor Kortekse Gelen Liflerin Yolları 637 Nükleııs Ruber Kortikal Sinyalleri Omuriliğe İleten Alternatif Bir Yol Olarak Görev Yapar 637 “Ekstrapiramidal"Sistem 638 Omuriliğin Prinıer Motor Korteks ve Niilkeus Ruber Tarafından Uyarılması 638 Motor Fonksiyonunun Kontrolünde Beyin Sapının Rolü 640

Yer Çekimine Karşı Vücudun Desteklenmesi- Retikiiler ve Vestibiiler Niikleuslarm Rolü 640 Vestibüler Duyular ve Dengenin Korunması 641

Vestibiiler Aparey 641 Statik Dengenin Korunmasında Utrikulus ve Sakkulusurı Fonksiyonu 643 Yarımdaire Kanallarıyla Baş Dönüşünün Algılan­ ması 644 Gözleri Stabilize Eden Vestibüler M ekanizma 645 Denge ile ilgili Diğer Faktörler 645 Bilinçdışı, Steıeotip Hareketlerin Kontrolünde Beyin Sapı Nükleuslarınm Fonksiyonları 646 BÖLÜM 5( Serehellum, Bazal Gangliyonlar ve G enel M o to r K ontrol 647 Serebellum ve Motor Fonksiyonları 647

Serebellumun Anatomik Fonksiyonel Alanları 647

İçindekiler

Serebellıımun Nöronal Devresi 648 Genel Motor Kontrolde Serebellıımun Fonksiyonu 652 Klinikte Serebellıım Bozuklukları 655 Bazal Gangliyonlar-Motor Fonksiyonları

656

Motor Aktivite Modellerinin Yerine Getirilmesinde Bazal Gangliyonların Fonksiyonu-Putamen Dev­ resi 657 Ardışık Motor Hareketlerinin Kognitif Kontrolünde Bazal Gangliyonların Rolü-Nukleııs Kaudatııs Devresi 657 Bazal Gangliyonların Hareketlerin Şiddetini Ölçme ve Zamanlamayı Değiştirme Görevi 658 Bazal Gangliyon Sisteminde Spesifik Nörotransmiterlerin Görevleri 659 Bazal Gangliyonların Harabiyeti Sonucu Oluşan Klinik Sendrom lar 659 Motor Kontrol Sisteminin Birçok Bölümünün En­ tegrasyonu 660

Omurilik Düzeyi 660 Arka Beyin Düzeyi 660 Motor Korteks Düzeyi 660 Bizi Hareket Geçiren Nedir?

Hipotalamusun Anahtar Konumu 681 Hipotalamus, Limbik Sistemin Temel Kontrol Mer­ kezi 682

Hipotalamusun Vejetatif ve Endokrin Kontrol İşlev­ leri 682 Hipotalamusun Davranışla İlgili İşlevleri ve İlgili Lim bik Yapılar 684 Limbik Sistemin "Ödül" ve "Ceza”İşlevi 684 Ödül ve Cezanın Davranıştaki Önemi 685 Limbik Sistemin Diğer Bölümlerinin Spesifik İşlev­ leri 686

Hipokampusun İşlevleri 686 Amigdaların İşlevleri 686 Lim bik Korteksin İşlevi 687 BÖLÜM 59 Beynin Etkinlik Durum ları-Uyku; Beyin Dalgaları; Epilepsi; Psikozlar 6 8 9 Uyku

661

BÖLÜM 57 Serebral K orteks; Beynin Entellektüel İşlev­ leri; Ö ğ ren m e ve Bellek 663 Serebral Korteksin Fizyolojik Anatomisi 663 Spesifik Koıtikal Alanların İşlevleri 663

Asosiyasyon Alanları 665 Sııperiyor Tenıporal Lobun Arka Bölümünün Yo­ rumsal lşlevi-”Wericke Alanı" (Genel Yorum Ala­ nı) 666 Baskın Olmayan Hemisferde Parietooksipitotemporal Korteksin İşlevleri 668 Prefrontal Asosiyasyon Alanının Yüksek Entellektü­ el İşlevleri 668 iletişimde Beynin İşlevi-Konuşmanın Girdileri ve Çıktıları 669 İki Serebral Hemisfer Arasında Düşünce, Bellek, Eğitim ve Diğer Bilgilerin Aktarılmasında Corpus Callosum ve Commissura Anterior’un işlevi 671 Düşünceler, Bilinç ve Bellek 671

Bellek-Siııaptik Fasilitasyon ve Sinaptik lııhibisyonun Rolleri 672 Kısa Süreli Bellek 673 Orta Uzun-Süreli Bellek 673 Uzun Süreli Bellek 674 Belleğin Pekiştirilmesi (Konsolidasyonıı) 675 BÖLÜM 58 Beynin Davranışsal ve M otivasyonel M ekanizm aları-Lim bik Sistem ve H ipotalam us 678 Beynin Aktivasyon ve Dürtü Sistemleri 678

Serebral Aktivasyonıın Beyin Sapından Gelen Sü­ rekli Uyarılarla Kontrolü 678 Beyin Aktivitesiniıı N örohorm oııal Kontrolü 679 Limbik Sistem 681 Limbik Sistemin Fonksiyonel Anatomisi;

25

689

Yavaş-Dalga Uykusu 689 REM Uykusu (Paradoksal Uykıı, Desenkronize Uy­ ku) 689 Uykunun Temel Kuramları 690 Uykunun Fizyolojik Etkileri 691 Beyin Dalgaları

691

Beyin Dalgalarının Beyindeki Kaynağı 692 Serebral Etkinliğin Farklı Derecelerinin EEG’nin Te­ mel Frekansı Üzerine Etkileri 692 Uyanıklık ve Uykunun Değişik Aşam alarında EEG Değişimleri 693 Epilepsi

693

Grand Mal Epilepsi 693 Petit Mal Epilepsi 694 Fokal Epilepsi 694 Psikotik Davranış ve Demans -Spesifik Nöıotransmiter Sistemlerin Rolleri 694

Depresyon ve M anik-DepıesifPsikozlar-Norepinefriıı ve Serotonitı Nörotransnıiter Sistemlerinin Aktivitelerinde Azalma 695 Şizofreni-Dopamin Sisteminin Bir Bölümünün Olası Aşırı Fonksiyonu 695 Alzheimer Hastalığı-Amiloid Plaklar ve Bellek Süre­ cinin Yitirilmesi 695 BÖLÜM 60 O to n om Sinir Sistemi ve Böbreküstü (Adrenal) Bezi M edullası 6 97 Otonom Sinir Sisteminin Genel Organizasyonu 697

Sempatik Sinir Sisteminin Fizyolojik Anatomisi 697 Parasempatik Sinir Sisteminin Fizyolojik Anatomisi 698 Sempatik ve Parasempatik Fonksiyonunun Temel Özellikleri 699

Kolinerjik ve Adreııerjik Lifler-Asetilkolin ya da Norepinefrin Salgılanması 699 Efektör Organlardaki Reseptörler 700 Sempatik ve Parasempatik Stimiilasyonun Eksitatör ve Inhibitör Etkileri 701 Sempatik ve Parasempatik Stimiilasyonun Spesifik Organlardaki Etkileri 701

26

İçindekiler

Adrenal Medullaıun Fonksiyonu 703 Uyarı Frekansının Sempatik ve Parasempatik Etki Dereceleriyle İlişkisi 704 Sem patik ve Parasem patik " To/ıus" 704 Deııervasyon Sonrası Sem patik ve Parasempatik Organların Deııervasyon Aşırı Duyarlığı 705 Otonom Refleksler 705 Organların Sempatik ve Parasempatik Sistemler Tarafından Bazı Durumlarda Sınırlı, Dier Bazı Durumlarda da Yaygın Stimülasyonu 705

Sempatik Sinir Sisteminin ’Alarm" veya "Stres”Yanı­ tı 706 Otonom Sinir Sisteminin Medulla Obloııgata, Pons ve Mezeıısefalon Tarafından Kontrolü 706 Otonom Sinir Sisteminin Farmakolojisi

BÖLÜM 61 Beyin Kan Akım ı, Serebrospinal Sıvı ve Beyin M etabolizm ası 7 0 9 Beyin Kan Akımı 709

Beyin Kan Akımının Normal Değeri 709 Beyin Kan Akımının Düzenlenmesi 709 Beyin Mikrosirkülasyonu 710 Beyin Kan Damarlarının Tıkanmasında Serebıal "inme" Oluşur711 711

Serebrospinal Sıvının Yastık Fonksiyonu 711 Serebrospinal Sıvının Oluşumu, Akımı veAbsorpsiyoıııı 711 Serebrospinal Sıvı Basıncı 713 Serebrospinal Sıvı Akışının Engellenmesi Hidrosefa­ liye Yol Açabil ir 713 Kaıı-Serebrospinal Sıvı ve Kan-Beyin Bariyerleri714 Beyin Ödemi 714 Beyin Metabolizması

714

ÜNİTE XII G astrointestinal Fizyoloji BÖLÜM 62 G astrointestinal Fonksiyonun Genel Kuralları-M o tilite , Sinirsel K ontrol ve Kan Dolaşımı 7 18 Gastrointestinal Motilitenin Genel Kuralları

Gastrointestinal Duvarın Özellikleri

718

718

Gastrointestinal Fonksiyonun Sinirsel KontıoliiEnteıik Sinir Sistemi 720

Myeııterik ve Subnıııkozal Pleksuslar Arasındaki Farklar 720 Enterik Nöronlar Tarafından Salgılanan Nörotransmiter Tipleri 721 Gastrointestinal Motilitenin Hormonal Kontrolü 722 Gastrointestinal Kanal Hareketlerinin Fonksiyonel Tipleri 723

723

Gastrointestinal Kan Akımı-’’Splanknik Dolaşım” 724

Gastrointestinal Kan Damarlarının Anatomisi 724 Barsak Ak ti vitesi ve M etabolik Faktörlerin Gastro­ intestinal Kan Akımına Etkisi 724 Gastrointestinal Kan Akımının Sinirsel Kontrolü 726 BÖLÜM 63 Besinlerin Sindirim Kanalında Taşınması ve Karıştırılması 728 Besin Alımı

707

Adreııeıjik Efektör Organlara Etkili llaçlar-Sempatom im etik İlaçlar 707 Koliııerjik Efektör Organlara Etkili İlaçlar 707 Sem patik ve Parasempatik Postgaııgliyoner Nöron­ ları Bloke veya Stimüle Eden İlaçlar 708

Serebrospinal Sıvı Sistemi

İlerletici Hareketler-Peristaltizm Karıştırıcı Hareketler 723

728

Mastikasyon (Çiğneme) Yutma (Deglııtasyon)

728 728

Midenin Motor Fonksiyonları

730

Midenin Depo Fonksiyonu 731 Midede Besinin Karıştırılması ve llerletilmesi-Mideniıı Temel Elektriksel Ritmi 731 Midenin Boşalması 731 Mide Boşalmasının Düzenlenmesi 732 İnce Barsak hareketleri

733

Karıştırıcı Kontraksiyonlar (Segmentasyon Kontraksiyon\çırı) 733 İlerletici Hareketler 734 lleoçekal Valviilün Fonksiyonu 734 Kolon Hareketleri

Defekasyon

735

736

Kalın Barsak Aktivitesini Etkileyen Diğer Otonomik Refleksler 737 BÖLÜM 64 Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

738

Sindirim Kanalı Salgılarının Genel Prensipleri 738

Bezlerin Anatomik Tipleri 738 Sindirim Kanalı Bezlerinin Uyarılmasında Ana Me­ kanizm alar 738 Glandiiler Hücrelerden Sekresyoııun Aııa M ekaniz­ ması 739 Mülküsün Kayganlaştırıcı ve Koruyucu Özellikleri ve Mülküsün Gastrointestinal K analdaki Önemi 740 Tükürük Sekresyonu 740 Özofagus Sekresyonu 742 Mide Sekresyonu 742

Mide Sekresyonlarının Özellikleri 742 Gastrik Sekresyonuıı Sinirsel ve H ormonal M eka­ nizmalarla Düzenlenmesi 744 AsitSekresyonunun Uyarılması 744 Pepsiııojen Sekresyonunun Düzenlenmesi 744 Mide Sekresyonunun Fazları 745 Gastrik Sekresyoııun Mide Sonrasındaki lııtestiııal Faktörlere Bağlı lnhibisyoıııı 745 Gastı in ve Diğer Gastrointestinal Hormonların Kimyasal İçeriği 746 Pankreas Sekresyonu

746

Paııkreatik Sindirim Enzimleri 746 Bikarbonat İyonlarının Salgılanması 747 Pankreas Sekresyoııun Düzenlenmesi 747 Karaciğer Tanafıııdan Safra Sekresyonu; Safra

içindekiler

Sisteminin Fonksiyonları

749

Safra Sekresyonunıın Fizyolojik Anatomisi 749 Yağ Sindirimi ve Em ilim iııde Safra Tuzlarının Fonksiyonları 750 Kolesterol Sekresyonıı; Safra Taşı Olıışıımıı 751 ince Barsak Sekresyonlaıı 752

Brunner Bezlerinden Miikiis Sekresyonıı 752 Lieberkiihn Kriptalarından Intestinal Sindirim Sı­ vılarının Sekresyonıı 752 İnce Barsak Sekı esyon un un Regiilasyon u 752 Kalın Barsak Sekresyonları

753

BÖLÜM 65 G astrointestinal Kanalda Sindirim ve Emilim 754 Çeşitli Besinlerin Sindirimi

754

Karbonhidratların Sindirimi Proteinlerin Sindirimi 755 Yağların Sindirimi 756

754

Gastrointestinal Emilimin (Absorpsiyomın) Temel Prensipleri 758

Absorpsiyomın Anatom ik Temeli 758 Absorpsiyomın Temel Mekanizmaları 759 İnce Barsakta Absorpsiyon

759

Peptik Ülser

762

764

765

İnce Barsak Bozuklukları

766

İnce Barsakta Besinlerin Anormal Sindiıimi-Pankreas Yetersizliği 766 İnce Barsak M ııkozosında Malabsorpsiyon-Sprıt 766 Kalın Barsak Bozuklukları

Glikozun Kolaylaştırılmış Difüzyonuııu Artırmada insüılinin Etkisi 774 Glikozun Fosforilasyonu 774 Glikojenin Karaciğer ve Kasta Depo Edilmesi

774

Glikojenez 774 Depolanan Glikojenin Yıkımı-Glikojenoliz 774 Glikolitik Yolla Glikoz Molekülünden Enerji Serbestlemesi 775

Glikoliz; Piriivik Asit Oluşumu 775 Piı üvik Asidin Asetilkoenzim A’y a Dönüşümü 775 Sitrik Asit Siklıısıı 775 Hidrojenin Oksidasyonuyla ATP Oluşumu (Oksidatif Fosforilasyon) 777 Glikozun Yıkımı Sırasında ATP Oluşumunun Özeti 778 Vücudun Enerji Gereksinmesinde D epolanan Gliko­ jenden Enerji Serbestlemesinin Kontrolü: Hücre­ de Glikoliz Hızının Kontrolünde ATP veADP Konsantrasyonlarının Etkisi 778 Enerjinin Anaerobik Yolla Serbestlemesi-'Aııaerobik Glikoliz" 778

Glikozun Glikojen veya Yağa Dönüşümü

BÖLÜM 66 G astrointestinal Bozuklukların Fizyolojisi 7 64 Yutma ve Özofagus Bozuklukları Midenin Bozuklukları 764

Karbonhidrat Metabolizmasında Glikozun Merkezi Rolü 772 Hücre Membıamndan Glikozun Taşınması 773

Pentoz Fosfat Yoluyla Glikozdan Enerji Serbestlemesi 779

Suyun Absorpsiyonıı 759 iyonların Absorpsiyonıı 759 Besin M addelerinin Absorpsiyonıı 761 Kalın Barsakta Absorpsiyon: Feçesin Oluşumu

27

767

Konstipasyoıı 767 Diyare 767 M edidla Spinalis Yaralanmalarında Dışkılama Paralizisi 767 Gastrointestinal Kanalın Genel Bozuklukları 768

Kusma 768 Bulantı 769 Gastrointestinal Tıkanm a 769 Gastrointestinal Kanalda Gaz; “Flatus" 769

ÜNİTE XII! M etab o lizm a ve Tem peratür Düzenlenmesi BÖLÜM 67 K arbo n h id rat M etabolizm ası ve Adenozin Trifosfat Oluşumu 772

Besinlerden Enerji Serbestlemesi ve ‘‘Serbest Enerji” Kavramı 772 M etabolizm ada Adenozin Trifosfatuı Rolü 772

780

Protein ve Yağlardan Karbonhidratların Oluşumu “Glikoncojenez”’ 780 Kan Glikozu 780 BÖLÜM 68 Lipid M etabolizm ası

781

Lipidlerm Vücut Sıvılarında Taşınması

781

Trigliseridleriıı ve Öteki Lipidlerin Gastrointestiııal Kanaldan Lenf Yolu ile Taşınması-Şilomikronlar 781 Yağ Asitlerinin Albüminle Birleşmiş Olarak Kanda Taşınması - "Serbest Yağ Asitleri” 782 Lipoproteiııler - Kolesterol ve Fosfolipidleriıı Taşın­ masında Özel Fonksiyonları 782 Yağ Birikimi

782

Yağ Dokusu 782 Karaciğer Lipidleri 783 Tıigliseridlerin Enerji İçin Kullanımı: Adenozin Tri­ fosfat Oluşumu 783

Karaciğerde Asetoasetik Asit Oluşumu ve Kanda Ta­ şınması 784 Karbonhidratlardan Trigliseridleriıı Sentezi 785 Proteinlerden Trigliseridleriıı Sentezi 786 Tıigliseridlerden Enerji Serbestlemesinin Düzenlenmesi 786

Şişmanlık

787

Fosfolipidler ve Kolesterol 787

Fosfolipidler 787 Kolesterol 788 Fosfolipidler ve Kolesterolün M embranlar Başta Ol­ m ak Üzere Hücrelerdeki Yapısal Fonksiyonları 788

Ateroskleıoz 789

Aterosklerozuıı Temel Nedenleri -Kolesterol ve Li-

28

İçindekiler

poproteinlerin Rolleri 789 Ateroskleroza Neden Olan Diğer Faktörler 789 Aterosklerozıın Önlenmesi 789 BÖLÜM 69 Protein M etabolizm ası 791 Temel Özellikler 791

Amino Asitler

791

Amino Asitlerin Taşınması ve Depolanması 791

Kandaki Amino Asitler 791 Amino Asitlerin Hücrelerde Protein Olarak Depo­ lanması 793 Plazma Proteinlerinin Fonksiyonel Rolleri

793

Esansiyel ve Esansiyel Olmayan Amino Asitler 794 Proteinlerin Enerji İçin Kullanılması 794 Proteinlerin Zorunlu Yıkılması 795 Protein Metabolizmasının Hormonal Düzenlenmesi 795 BÖLÜM 70 Bir O rgan O larak K araciğer Karaciğerin Fizyolojik Anatomisi HepatikVaskiiler Sistemin Görevi

Açlık 809 Vitaminler 809

A Vitamini 809 Tiyamin (B1 Vitamini) 810 Niyasiıı 810 Riboflavin (B2 Vitamini) 810 B12 Vitamini 811 Folik Asit (Pteroilglutamik Asit) 811 Piridoksin (B6 Vitamini) 811 PantotenikAsit 811 AskorbikAsit (C Vitamini) 812 D Vitamini 812 E Vitamini 812 KVitamini 812 Mineral Metabolizması 812 BÖLÜM 72 Enerjetikler ve M etab o lizm a Hızı

815

Metabolizmada ""Geçerli Bir Enerji"” Olarak AdenozinTrifosfatın Fonksiyonları 815 797 797 797

Karaciğere kan portal ven ve hepatik arter yoluyla ulaşır 797 Karaciğerin Kan Depo Fonksiyonu 798 Karaciğerdeki Çok Yüksek L en f Akımı 798 Karaciğerin M akıofaj Sistemi-Karaciğeriıı Kanı Te­ mizleme Fonksiyonu 798 Karaciğerin Metabolik Fonksiyonları

798

Karbonhidrat M etabolizması 798 Yağ M etabolizması 799 Protein M etabolizması 799 Karaciğerin Diğer M etabolik Fonksiyonları 799 Safra Bilirübin Düzeyi Ölçümünün - Klinik Tanı Aracı Olarak Kullanımı 800

lkter (Sarılık)- Ektraseliiler Sıvıda Bilirübin Fazlalı­ ğı 801

Enerji Deposu ve "ATP Tamponlanması" için Yar­ dımcı Bir Depo Olarak Fosfokreatin 816 Aerobik Enerjiye Karşı Anaerobik Enerji 816 Hücrelerde Enerji Kullanımının Özeti 817 Hücrede Enerji Serbestlenmesinin Denetimi Metabolizma Hızı 818

Tüım-VücııtMetabolizma Hızının Ölçülmesi

Günlük Aktiviteler için Gereken Toplam Enerji M ik­ tarı 819 Bazal M etabolizma Hızı- Vücudun Varlığını Sür­ dürmesi için Harcadığı Minimum Enerji Miktarı 819 Fiziksel Aktiviteler Sırasında Kullanılan Enerji 820 Besinlerin İşlenmesi Sırasında Kullanılan EnerjiBesinlerin Termojenik Etkisi 821 Titremeye Bağlı Olmayan Termojenez- Sempatik Stinıülasyonun Etkisi 821

Vücut Tem peratürü, Tem peratür Düzenlenmesi ve A teş 822

Sabit Koşullarda Enerji Alımı ve Enerji Tüketimi Denge içindedir 803 Dengeli Beslenme 803

Normal Vücut Temperatürleri 822 Vücut Isısı, Isı Kaybına Karşı Isı Üretiminin Dengelenmesi ile Kontrol Edilir 822

Besin Aliminin ve Enerji Depolanmasının Düzenlenmesi 804

Besin Alimini Düzenleyen Sinirsel Merkezler 805 Besin Alimini Kantitatif Olarak Düzenleyen Faktör­ ler 806 Obezite 807

Şişmanlığın Patolojik Nedeni Olarak Beslenme Regiilasyonu Bozukluğu 808 Şişmanlığın Tedavisi 808 Zayıflık 808

818

Enerji Metabolizması-Enerji Tüketimini Etkileyen Faktörler 819

BÖLÜM 71 D engeli Beslenme; Beslenm eninDüzenlenmesi; O b e zite ve Açlık; V itam in ler ve M in eraller 803

Besinlerdeki Enerji 803 Protein, Karbonhidrat ve Yağların Metabolik Kulla­ nımlarını Saptam ak İçin Kullanılan Yöntemler 804

817

BÖLÜM 73

İsı Üretimi 822 Isı Kaybı 822 Vücut Temperatürünün Düzenlenmesi Hipotalamusun Rolü 826

Vücut Temperatüriinü Artıran ya da Azaltan Sinir­ sel M ekanizmalar 827 Temperatür Kontrolünde'Ayar Noktası"Kavramı 829 Vücut Temperatürünün Davranışsal Kontrolü 830 Deride Lokal Tempera tür Refleksleri 830 Vücut Temperatür Düzenlenmesindeki Bozukluklar 830

Ateş 830 Vücudun Aşırı Soğukta Kalması 832

İçindekiler

860

ÜNİTE XIV Endokrinoloji ve Ürem e BÖLÜM 74 Endokrinolojiye Giriş

Tiroid Hormonlarının Fizyolojik İşlevleri

836

Vücut Fonksiyonlarının Kimyasal Haberciler İle Koordinasyonu 836 Hormonların Kimyasal Yapısı ve Sentezi 836 Hormonların Salgılanması, Transportu ve Kandan Temizlenmeleri 837

Hormon Sekresyonunun Feedback Kontrolü Hormonların Kanda Taşınmaları 840 Hormonların Kandan "Klirensleri" 840

839

Horomonların Etki Mekanizmaları 840

Hormon Reseptörleri ve Uyarılmaları 840 Reseptörün Aktivasyoııu Sonucu Intraseliiler Sinyal İletimi 841 Intraseliiler H ormonal Fonksiyonlara Aracılık Eden İkinci Haberci M ekanizmalar 841 Başlıca Hücrenin Genetik M ekanizmasına Etki Eden Hormonlar 843 Kandaki Hormon Konsantrasyonlarının ölçülmesi 844

Radyoimmiinoassay 844

861

Tiroid Hormonları Çok Sayıda Genin Transkripsi­ yonunu Artırırlar 861 Tiroid Hormonları Hücresel M etabolik Aktiviteyi Artırırlar 861 Tiroid Hormonunun Büyümeye Etkisi 861 Tiroid Hormonunun Spesifik Vücut M ekanizm ala­ rına Etkileri 862 Tiroid Hormon Salgısının Düzenlenmesi

864

TSH Sekresyonu Hipotalamusıın Tirotropin- Ser­ bestleştirici Hormonu Tarafından Düzenlenir 864 Ön Hipofizden TSH Sekresyonunun Azalmasında Tiroid Hormonunun Feedback Etkisi 865 Antitiroid Maddeler 865 Tiroid Hastalıkları

865

Hipertiroidizm 865 Hipotiroidiznı 867 BÖLÜM 77 Böbreküstü Bezi K orteks (A d ren o ko rtikal) H orm onları 869 Adrenokortikal Hormonların Sentezi ve Sekresyonu 869 Mineralokortikoidlerin Fonksiyonları-Aldosteron 872

BÖLÜM 75 H ip o fiz H orm onları ve Hipotalamus Tarafından K ontrolleri 846 Hipofiz Bezi ve Hipotalamus ile İlişkisi 846 Hipofiz Salgısının Hipotalamus Tarafından Kontrolü 847

H ipotalanıik- Hipofizer Portal Sistem 848 Büyüme Hormonunun Fizyolojik Fonksiyonları 849

Büyüme Hormonu Birçok Dokuda Büyümeyi Sağ­ lar 849 Büyüme Hormonu Birçok M etabolik Etkiye Sahiptir 849 Büyüme Hormonu Kıkırdak ve Kemik Büyümesini Uyarır 850 Büyüme Hormonu, Etkilerinin Çoğunu "Somatomedinler" (“Însiilin-Benzeri Büyüme Faktörleri) Adı Verilen Aracı M addeler Yoluyla Gerçekleştirir 851 Büyüme Hormonu Salgısının Düzenlenmesi 851 Büyüme Hormonu Salgısındaki Bozukluklar 853 Arka Hipofiz Bezi ve Hipotalamus İle İlişkisi 854

ADH ve Oksitosinin Kimyasal Yapıları ADH’nin Fizyolojik İşlevleri 855 Oksitosik Hormon 856

29

Glikokortikoidlerin Fonksiyonları

875

Kortizoliin Karbonhidrat M etabolizmasına Etkileri 875 Kortizoliin Protein M etabolizmasına Etkileri 875 Kortizoliin Yağ Metabolizmasına Etkileri 876 Kortizol Stres ve lııflamasyonda Önem Taşır 876 Kortizoliin Diğer Etkileri 878 Kortizoliin Etkisinin Hücresel M ekanizması 878 Kortizol Sekresyonunun Hipofiz Bezinden Salgıla­ nan Adrenokortikotropik Hormon Tarafından Düzenlenmesi 878 Adrenal Androjenler 880 Adrenokortikal Sekıesyon Bozuklukları 880

Hipoadrenalizm-Addison Hastalığı 880 Hiperadrenaliznı-Cııshing Sendronıu 881 Prinıer Aldosteronizm (Conn Sendronıu) 882 Adrenogenital sendrom 883

855

BÖLÜM 78 ■ 'h Insüiin, Glukagon ve D iabetes M ellitus 8 8 4

BÖLÜM 76 Tiroidin M e ta b o lik Horm onları 858 Tiroid Hormonlarının Sentezi ve Salgılanması

Aldosteronıın Böbrek ve Dolaşıma Etkileri 872 Aldosteron Ter Bezleri, Tükürük Bezleri ve Barsak Epitel Hücrelerinde Sodyum ve Potasyum Transportunu Uyarır 873 Aldosteron Etkisinin Hücresel M ekanizması 873 Aldosteron Sekresyonunun Düzenlenmesi 874

858

Tiroksin Yapımı İçin İyot Gereklidir 858 İyodür Pompası (İyodür Tutulması) 858 Tiroglobulin ve Tiroksin ile Triiyodotiroııin Oluşu­ munun Kimyası 859 Tiroksin ve Triiyodotironinin Tiroid Bezinden Ser­ bestleşmesi 859 Tiroksin ve Triiyodotironinin Dokulara Taşınması

İnsiilin ve Metabolik Etkileri 884

lnsülinin Karbonhidrat M etabolizması Üzerine Et­ kisi 886 lnsülinin Yağ Metabolizmasına Etkisi 887 lnsülinin Protein Metabolizması ve Büyüme Üzeri­ ne Etkisi 889 İnsiilin Sekresyonunun Kontrolü 890 İnsiilin Sekresyonıınıı Uyaran Diğer Faktörler 891

30

İçindekiler

Karbonhidrat ve Lipid Metabolizmaları Arasındaki "Geçişlerde"lnsiilinin (ve Diğer Hormonların) Rolü 891 Glukagon ve Fonksiyonları 891

Glikoz M etabolizması Üzerine Etkileri 892 Glukagon Sekresyonunun Düzenlenmesi 892 Somatostatin Glukagon ve İnsülin Sekresyonunu İnhibe Eder 893 Kan Glikozu Düzenlenmesinin Özeti 893 Diabetes Mellitus 894

Tip 1 Diabet- Pankreasın Beta Hücreleri Tarafından İnsüliniıı Yapılamaması 894 Tip II Diabet- lnsiilinin M etabolik Etkilerine Direnç 895 Tanı Fizyolojisi 896 Diabet Tedavisi 896 Insülinoma-Hiperinsiilinizm 897 BÖLÜM 79 Paratiroid H orm onu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat M etabolizm ası, D Vitam ini, Kemik ve Dişler 8 99 Ekstraselüler Sıvı ve Plazmadaki Kalsiyum ve Fosfat Düzeylerinin Düzenlenmesi 899

Plazma ve Iııterstisyel Sıvıda Kalsiyum 899 Ekstraselüler Sıvılardaki İnorganik Fosfat 899 Vücut Sıvılarında Kalsiyum ve Fosfat Konsantrasyo­ nundaki Değişimlerin Kemik Dışındaki Fizyolo­ jik Etkileri 900 Kalsiyum ve Fosfatın Absorpsiyonıı ve Atılması 900 Kemik ve Ekstraselüler Kalsiyum ve Fosfatlarla İlişkisi 901

Kalsiyum ve Fosfatın Kemikte Çökmesi veAbsoıpsiyonıı-Ekstraselüler Sıvılarla Dengelenme 902 Kalsiyumun Kemik ile Ekstraselüler Sıvı Arasında Değişimi 902 Kemiğin Depolanması ve Absorpsiyonıı-Kemiğin Şekillenmesi 903 D Vitamini 904

D Vitaminin Etkileri 905 Paratiroid Hormonu 906

Paratiroid Hormonunun Ekstraselüler Sıvıdaki Kalsiyum ve Fosfat Konsantrasyonuna Etkisi 906 Paratiroid Salgılanmasının Kalsiyum İyon Kon­ santrasyonu ile Kontrolü 908 Kalsitonin 908 Kalsiyum İyon Konsantrasyonunun Kotrolüniin Özeti. 909 Paratiroid Bezi Fizyopatolojisi, D Vitamini ve Kemik Hastalıkları 910

Hipoparatiroidizm 910 Primer Hiperparatiroidizm 910 Sekonder Hiperparatiroidiznı 911 Raşitizm- D Vitamini Eksikliği 911 Osteoporoz-Kemik M atıiksinin Azalması

BÖLÜM 80 Erkekte Ü rem e ve Horm onal Fonksiyonlar (ve Pineal Bez) 916 Erkek Cinsel Organlarının Fizyolojik Anatomisi 916 Spermatogenez 916

Spermatogenez Evreleri 916 Semiııal Vesiküllerin Fonksiyonu 918 Prostat Bezinin Fonksiyonu 918 Semen 919 Anormal Spermatogenez ve Erkekte Fertilite Erkekte Cinsel Aktivite

920

921

Erkek Cinsel Aktivitesinde Nöroııal Uyanlar 921 Erkek Seksüel Aktivitesiniıı Evreleri 921 Testosteron ve Diğer Erkek Cinsel Hormonları 922

Erkek Seks Hormonlarının Sekıesyon, M etabolizma ve Kimyası 922 Testosteronun Fonksiyonları 923 Testosteron Etkisinin Temel întraselüler M ekaniz­ ması 925 Erkek Cinsel Fonksiyonlarının Hipotalamus ve Önlıipofiz Bezinden Salgılanan Hormonlarla Kont­ rolü 925 Erkek Cinsel Fonksiyon Bozuklukları 926

Prostat Bezi ve Bozuklukları 926 Erkekte Hipogoııadizm 927 Testis Tümörleri ve Erkekte Hipergoııadizm 927 Pineal Bez (Epifiz)-Bazı Hayvanlarda Mevsime Bağlı Fertiliteyi Kontrolü 927 BÖLÜM 81 G ebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın H orm onları 929 Kadın Cinsel Organlarının Fizyolojik Anatomisi 929 Kadında Hormonal Sistem 929 Aylık Ovaryum Siklusu; Gonadotropik Hormonların Fonksiyonları 929

Gonadotropik Hormonlar ve Överler Üzerindeki Et­ kileri 930 Ovaıyıım Foliküllerinin Büyümesi-Ovaryum Siklusuııun "Folikiiler”Aşaması 930 Korpııs Luteıım-Ovaryum Siklusunun “Luteal" Fazı 932 Özet 933 Ovaryum Hormonlarının Fonksiyonları - Östradiyol ve Progesteron 933

Seks Hormonlarının Kimyası 933 Östrojeııleriıı Fonksiyonları - Primer ve Sekonder Kadın Seks Özellikleri Üzerine Etkileri. 934 Progesteronıuı Fonksiyonları 936 Aylık Endometriyal Siklııs ve Menstriiasyon 936 Kadında Aylık Ritmin Düzenlenmesi - Ovaryıım ve Hipotalamik - Hipofiz Hormonların Etkileşimleri 937

912

Dişlerin Fizyolojisi 912

Dişlerin Farklı Bölümlerinin Fonksiyonları 912 Dişlerin Çıkması 913 Dişlerde Mineral Değişimi 914 Diş Bozuklukları 914

Hipotalamus-Hipofız-Ovaıyıım Sisteminde Feed­ back Osilasyoıı 938 Piiberte ve Menarş 939 Menopoz 940 Överlerde Sekı esyon Bozuklukları 940 Kadında Cinsel Aktivite 941 Kadında Üretgenlik 941

İçindekiler

Doğum Sonrası Dolaşımın Yeniden Düzenlenmesi 960 Yenidoğanın Beslenmesi 962

BÖLÜM 82 G e b elik ve Laktasyon 9 4 4 f

Yenidoğana Özgü Fonksiyonel Problemler Ovumun Olgunlaşması ve Döllenmesi 944

Döllenmiş Ovumun Fallop Tüplerindeki Transportu 945 Blastositiıı Uterusa Înıplantasyonu 945 Embriyonun Erken Dönemdeki Beslenmesi 945 Plasentanın Fonksiyonu 946

Plasentanın Gelişimi ve Fizyolojik Anatomisi Gebelikte Hormonal Faktörler

946

948

İnsan Koryonik Gonadotropini, Korpus Luteumun Devamı ve Menstrüasyonun Önlenmesindeki Et­ kileri 948 Plasentadan Östrojerı Salgılanması 949 Plasentadan Progesteroıı Salgılanması 949 İnsan Koryonik Sonıatomam otropini 949 Gebelikteki Diğer Hormonal Faktörler 950 Anne Vücudunun Gebeliğe Yanıtı Doğum 952

950

Laktasyon 954

Memelerin Gelişimi 954 Laktasyonun Başlatılması Prolaktiniıı Fonksiyonu 955 Süt sekresyonıtnda Ejeksiyoıı Ya da "Akma”İşlemiOksitosinin Fonksiyonu 956 Sütün Bileşimi ve Annede Laktasyoııa Bağlı Meta­ bolik Akış 956

958

Fetüsün Büyümesi ve Fonksiyonel Gelişimi 958

Organ Sistemlerinin Gelişimi Solunumun Başlaması

960

Sıvı Dengesi, Asid-Baz Dengesi ve B öbrek Fonksiyonu

963 Karaciğerin Fonksiyonu 963 Enerji Sağlayan Besinlerin Absorpsiyonu, Sindirimi, Metabolizması ve Beslenme 963 Inımünite 964 Endokrin Problemler 964 Prematüre Bebeğin Özel Problemleri 965

Prematüre Bebekte Gelişme Yetersizliği 965 Prematüre Bebekte Kontrol Sistemlerinin Kararsız­ lığı 965 Prematüre Bebeğin Oksijen Tedavisinde Körlük Tehlikesi 965 Davranışların Gelişimi

958

Yenidoğanın Ekstrauterin Yaşama Uyumu

962

Solunum Sistemi 962 Dolaşım 962

Çocuğun Büyüme ve Gelişmesi 965

Doğuma Yakın Dönemlerde Uterus Eksitabilitesinde Artış 952 Doğumun Başlaması - Pozitif Feedback Teori 952 Doğum Sırasında Karın Kaslarının Kasılmaları 953 Doğum Mekaniği 953 Plasentanın Ayrılması ve Doğumu 954 Doğum Ağrıları 954 Doğumdan Sonra Uterusun Küçülmesi 954

BÖLÜM 83 Fetal ve N eonatal Fizyoloji

31

965

ÜNİTE XV Spor Fizyolojisi BÖLÜM 84 Spor Fizyolojisi

968 —\~~~

Kadın ve Erkek Atletler

968

Egzersizde Kaslar 968

Kaslarda Güç, Kuvvet ve Dayanıklılık 968 Egzersizde Kasın M etabolik Sistemleri 969 Kas Aktivitesi Sırasında Tüketilen Besin M addeleri 972 Atletik Antrenmanın Kaslara ve Kas Performansına Etkisi 972 Egzersizde Solunum 973 Egzersizde Kardiyovasküler Sistem 975 Egzersizde Vücut Isısı 976 Egzersizde Vücut Sıvıları ve Tuz 977 İlaçlar ve Atletler 977 Sağlıklı Vücut Yaşamı Uzatır 977

960 indeks 979

? ft

'>frı'»!ci i I í'i/io îJİfio't h iv( Jihi,-‘'>ijIjÍíj,)V I

tiliiJ r.>V iiilncioj

; i? i ; •1111f i •«111141 nv i ¡ r u ^ lilll'f lO r il jf n u / l * V <\vA\M • i /muv-AVV-.tl

'VV \• \ui\ vAmW\v»V

i l it ■ .»•

I ,cM'.

\\\\iy \: ’- u ii \ <»v iVhvv A

C.MÏ i u(ifi')J )ci i)f y

M M U

l\ - i ' . '

M

U M tV . W

v. o

-.I

fi'ffin .M K n rrl i ifio y i. I iir r ! uint.Jri ».m.I'I

M\ wum ‘ --‘.Us V\\i\m'>\ \

/1

n't

v im • vmv>U\N i w .v v n W u’Ut.

mv>;tV)i ) mnii

V il i n i !r i İK O O fm n l I u jş i i h . V'!. ‘ t’ r "

il

II

ivAuv \‘ u>Y\ »ú

1 ■j 11 i 1 1 > I J - )

(')

ill

t

V - ..- \

î 11 ' ■; í • T 1 Í j J I . n

u'|

m>. \\sHA

v/.vjVif 'uu’»(iVr.) Ms'mim*) >\ •»>\V>ISnV WiUH^VO'tUiV. ■*nM\o\,,*VA,*rtT,:' •.»Wnv.'A'uAviV VU-»Vv K )

t Hi

h V‘ *<\

'« U U i U h 'U'A

I1 7

Stil?.

l ’ v V. V'UIAU.VJ^A'/. 1 IV' UwUwv\\f \ I'A'O V/> UUlV’ .Avj?. WUMl )^«V\ »is\'\T\IVv.ftV\ (.'A I’ \iltt\M V vm \hlu. AnMflVİ A'mn*/ KvA u*u.U\ m iii 7 '. m! d i )

n u ^ i n i / ’’)

uiû/AWO jvuv>V;uunn»íV

u in i/ b ijn i ' / *»; m S .'O

•A>ßfenV*\K^>V \ / v im U *Aiv Vıtv.uöc\ wiAM •'A*

V a ‘i r i l K J

VW'VSV

V V» CV'\ - ttftm ftV r. >A l\MH

■

\"k\w>\' ?\ V- ).A \ •

UÚ •■.A

I . i’

\' w.,v tt'Ofti

AiV

i in\vY;t/, luu^iA A

U 'm A 'V jiV A I u p , 1 AM U'\Mv'. lu A .U U n ¡n t \

; \ h ■•■■■

x\’«■.^\rv. \ luv-o-p.vM 1 •>.

1 iiu \ ' ru \A K ‘ « \v n 'U ijirA ’ túi i \ nu‘ >uvv!

i

>

i

wu'ui\wn)iu An \\l,

‘ \ . V'.V ’)M í.u :

n o v ^ t-rír I

fn ijiru ili)¿ obvie i

•Muvi'iV ', \ -Av "

iv

, , *m?

\i\<)'\ Vt\iV4/
I

r t ,<1 Ir i I III )|jV v»liSie'i iv; J \V f *

vj/J* *»v iid t 'M - itr n iV :> h 'i^c v}¿( v>tf v l t o l i / ')'J ii;lx .l{ •« IV)V \V1

t

ÜNİTE

Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

1 insan V ü c u d u n u n İşlevsel O rg a n iza syo n u ve "İç O rta n rT ın K o n tro lü

2 H ü cre ve işle vle ri

3 P ro te in S entezi, H ücre F o nksiyon u ve H ücre Ç o ğ a lm a sın ın G e n e tik K o n tro lü

s

İnsan Vücudunun İşlevsel Organizasyonu ve "İç Ortam Kontrolü

Fizyolojinin amacı, yaşam ın başlangıcı, gelişimi ve ilerlem esini sağlayan fiziksel ve kimyasal et­ kenleri açıklamaktır (tanım lam aktır). Çok basit bir virüsden, en büyük ağaca ya da karmaşık yapı­ daki insana dek her yaşam biçim inin kendine öz­ gü işlevsel karakteristikleri vardır. Bu yüzden fiz­ yolojinin çok geniş olan kapsam ı viral fizyoloji,

bakteriyel fizyoloji, hücresel fizyoloji, bitki fizyolo­ jisi, insan fizyolojisi gibi bölüm lere ve bir çok alt

ri enerjiye dönüştüren genel mekanizmalar, tüm hücrelerde temel olarak aynıdır ve tüm hücreler kimyasal reaksiyonların son ürünlerini, kendilerini çevreleyen sıvıya verir. Ayrıca hemen bütün hücrelerin çoğalma yeten e­ ği vardır, belli bir tip hücre herhangi bir nedenle haraplandığında,bu tip hücrenin geri kalanları, ge­ reksinim karşılanıncaya kadar çoğalırlar.

bölüm e ayrılabilir. İnsan Fizyolojisi. İnsan fizyolojisinde biz, insan vücudunun canlılığını sağlayan spesifik özellikler (karakteristikler) ve m ekanizm alarla ilgileniriz. Gerçek şu ki, biz kendi kontrolümüzden tam am en bağımsız olarak canlılığımızı sürdürürüz. Üşüme duyusu bizi sıcak bir ortam bulmaya zorlar ve di­ ğer güdüler eş aramamıza ve çoğalm am ıza neden olur. Bu açıdan insan gerçek bir robottur ve biz al­ gılayan, hisseden ve bilgilenen varlıklar olarak ya­ şam ın bu otomatik dizilişinin bir parçasıyız; bu özel nitelikler, başka türlü yaşam anın olanaksız ol­ duğu çok değişik koşullar altında yaşayabilmemizi sağlar.

VÜCUDUN CANLI BİRİMLERİ: HÜCRELER Vücudun temel canlı birimi hücredir, her organ bir çok farklı hücrenin, hücrelerarası destek dokusuyla bir arada toplanm asından oluşmuştur. Her bir hücre tipi bir ya da bir kaç özel işlevi gerçekleştir­ mek üzere uzmanlaşmıştır. Örneğin toplam 25 tril­ yon kırmızı kan hücresi oksijeni akciğerlerden do­ kulara taşır. Bu hücre tipi belki en fazla sayıda bu­ lunan hücredir, ancak vücutta 75 trilyon hücre da­ ha bulunur. Tüm vücutta toplam 100 trilyon hücre bulunmaktadır. Vücutta birbirinden belirgin biçim de farklı bir­ çok hücre vardır ancak tüm hücreler belli temel ni­ telikler açısından birbirine benzer. Örneğin tüm hücreler hücre işlevlerinin gerektirdiği enerjiyi sağ­ lamak için karbonhidrat, yağ ya da proteinlerin yı­ kım ürünleriyle oksijeni birleştirir. Üstelik, besinle­ 2

EKSTRASELÜLER SIVI-İÇ ORTAM Erişkin insan vücudunun yüzde 60'ı sıvıdır. Bu sıvı­ nın büyük bölümü hücrelerin içinde bulunur ve intraseliiler sıvı (hücre içi sıvı) adını alır, üçte biri ise hücre dışındaki alandadır ve ekstıaselüler sıvı olarak isimlendirilir. Bu ekstraseliller sıvı tüm vü­ cutta belli bir harekete sahiptir. Hızla dolaşan kana geçer, doku sıvısı ile kan, kapiller duvardan diffüzyon yoluyla birbirine karışır. Ekstraselüler sıvı içinde bulunan iyon ve besinler hücrelerin canlı kalmasını sağlar. Tüm hücreler ekstraselüler sıvının oluşturduğu sabit bir ortam içinde yaşarlar, bu nedenle ekstraselüler sıvı vücu­ dun iç ortamını ya da yüz yıl önce 19. yüzyıl büyük Fransız fizyologu Claude Bernaıd ’ın ifade ettiği b i­ çimiyle milieıı interieur’ıı oluşturur. Hücreler bu iç ortamda yeterli konsantrasyonda oksijen, glikoz, farklı iyonlar, aminoasitler, yağlar ve diğer maddeler bulunduğu sürece yaşar, büyür ve özel işlevlerini yapabilirler. Ekstraselüler ve İntraselüler Sıvılar Arasındaki Farklar. Ekstraselüler sıvı çok miktarda sodyum, klor ve bikarbonat iyonuyla birlikte hücreler için ge­ rekli oksijen, glikoz, yağ asitleri ve aminoasitler gibi besinler içerir. Ayrıca hücrelerden atılmak üzere ak­ ciğerlere taşman karbondioksit ve böbrekler yoluyla ekskrete edilecek diğer hücresel artıklar da ekstraselüler sıvı içinde yer alır. İntraselüler sıvı ekstraselüler sıvıdan büyük ölçü ­ de farklıdır, ekstraselüler sıvıda bulunan sodyum, klor ve bikarbonat iyonları yerine, büyük miktarda potasyum, magnezyum ve fosfat iyonları bulunur. Hücre zarlarından iyonların geçişini düzenleyen

BÖLÜM 1 • İnsan Vücudunun işlevsel Organizasyonu ve "İç Ortamın" Kontrolü

3

özel mekanizmalar bu farklılığı korur. Bu mekaniz­ malar 4. Bölümde tartışılmıştır.

ANA İŞLEVSEL SİSTEMLERİN “HOMEOSTATİK” MEKANİZMALARI

Kalp pompası

Kalp pompası Barsaklaı

Homeostasis Fizyologlar tarafından kullanılan homeostaz teri­ mi, iç ortamın, sabit ya da statik koşullarda korun­ ması anlam ına gelir. Vücuttaki tüm organ ve doku­ lar bu basit koşulları korumaya yardım etmek üze­ re bir görev üstlenmiştir. Örneğin akciğerler, hücre­ ler tarafından kullanılan oksijeni karşılamak üzere eksrateslüler sıvıya sürekli oksijen sağlarlar; böb­ rekler, iyon konsantrasyonunu sabit tutar, gastroinetstinal sistem, besin sağlar. Bu kitabın büyük bölümü her bir organ ya da do­ kunun hom eostaza nasıl katkıda bulunduğunu an­ latmaktadır. Bu tartışmaya başlamak için, bu bö­ lümde vücudun farklı işlevsel sistemleri ve bunla­ rın hom eostaza katkıları kısaca özetlenmiştir, daha sonra işlevsel sistem lerin birbiriyle uyum içinde çalışmasını sağlayan kontrol sistemlerinin temel kuramını özetleyeceğiz.

Beslenme ve atılım / ’)

> \ Böbrekler

Elektrolitlerin' düzenlenmesi

Atılma (Ekskresyon)

Venöz

Arteryel ' uç y

ŞEKİL 1 - 1

Ekstraselüler Sıvı Taşıma SistemiDolaşırn Sistemi Ekstraselüler sıvı vücudun tüm bölgelerinde iki aşamada dolaşır, birinci aşamada kanın dolaşım sistem inde tekrar tekrar dolaşması gerekir, ikinci aşamada ise sıvı kan kapilleriyle hücreler arasında dolaşır. Şekil 1-1 kanın genel dolaşımını göster­ mektedir. dolaşım yollarındaki tüm kan, dinlenme durumundaki bir insanda tüm dolaşım döngüsünü bir dakikada tamamlar, bu süre aşırı aktif bir insan­ da dakikada altı kez olacak kadar kısalır. Kan, kapillerlerden geçerken, kanın plazma bölü­ müyle hücrelerarası boşluğu dolduran interselüler sıvı arasında sürekli bir alışveriş gerçekleşir. Bu süreç Şekil 1-2'de gösterilmiştir. Kapillerlerin kan plaz­ masındaki büyük protein molekülleri dışındaki bir çok moleküle geçirgen olduğuna dikkat edin. Böylece çok miktarda sıvı ve içinde erimiş haldeki madde­ ler kanla doku aralığı arasında oklarla gösterildiği gi­ bi diffüze olabilir, bu diffüzyon olayı, moleküllerin interstisyel sıvı ve plazma arasındaki kinetik hareket­ lerinden kaynaklanır. Yani, sıvı ve içinde çözünmüş moleküllerin interstisyel sıvı ve plazma arasındaki ki­ netik hareketlerinden kaynaklanır, yani, sıvı ve içinde çözünmüş moleküller sıvının içinde, doku aralıkları ve porlardan sürekli olaark her yönde hareket eder­ ler. Hücrelerin kapiller damara uzaklığı 50 mikrodandan daha fazla değildir, böylece bütün maddelerin kapillerden hücreye bir kaç saniye içinde diffüze ol­ ması sağlanır. Böylece vücudun her yerindeki ekstra­ selüler sıvının plazma ve interstisyel boşluktaki bölii-

Dolaşım sisteminin genel organizasyonu

mü sürekli olarak karışır, sonuçta tüm vücutta tam olarak homojen bir bileşimde tutulur.

Ekstraselüler Sıvıdaki Maddelerin Kaynağı Solunum Sistemi. Şekil 1-1’de kanın vücudun yanı sıra akciğerlerden de geçtiği görülüyor. Kan, alveollerden geçerken oksijen tutar, böylece hücrelerin

Arteriyol

ŞEKİL 1 - 2 Sıvıların kapiller duvardan ve interstisyel boşluklardan diffüzyonu

4

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

gereksindiği oksijen sağlanır. Alveol ile pulmoner kapiller damar arasındaki m em branın kalınlığı 0.42 mikrondur bu sayede oksijen, moleküler hareket­ ler bu m em bıandan kana, su ve iyonların doku kapillerinden diffüze oluşu gibi hızla diffüze olur.

Vücut İşlevlerinin Düzenlenmesi

G astrointestinal Sistem. Kalbin pom paladığı kanın büyük bölüm ü gastrointestinal sistem or­ ganlarının çeperlerinden de geçer. Burada k a r­ bonhidratlar, yağ asitlerini ve a m in oasitleri içeren çözünm üş besinler ekstıaselüler sıvıya absorbe edilir.

dış ortamın durumunu saptar. Örneğin deride bulu­ nan reseptörler derinin herhangi bir noktasına de­ ğen bir cismin yerini bilmemizi sağlar. Gözler çevre­ nin görsel imajını veren duysal organlardır. Kulaklar da duysal organlardır. Merkezi sinir sistemi beyin ve omurilikten oluşmuştur. Beyin bilgiyi saklar, düşün­ celeri üretir, istekleri yaratır ve duyulara yanıt olarak vücudun göstereceği tepkiyi belirler. Daha sonra uy­ gun sinyaller sinir sisteminin motor çıktı bölüm ün­ den iletilerek işin yapılması sağlanır. Sinir sisteminin büyük bir bölümü otonom sinir sistemi olarak isimlendilir. Bu sistem bilinçaltı dü­ zeyde çalışır ve kalbin pompalama aktivitesinin dü­ zeyi, gastrointestinal sistemin hareketleri ve glandüler sekresyon gibi bir çok iç organın işlevini denetler.

M e ta b o lik İşlev Ü stlenen K araciğ er ve D iğ er O rg a n lar. G astro in testin al sistem d en em ilen m addelerin hepsi hücreler tarafından em ilecek durum da olmayabilir. Karaciğer, bu m addelerin bir çoğunu kimyasal bileşim ini değiştiriıek daha iyi kullanılabilir hale getirir. Vücuttaki diğer do­ kular -yağ hücreleri, g astrointestin al mukoza, böbrekler ve endokrin bezler- ise em ilen b esin le­ rin modifiye edilm esine ya da gerekitği zam an kullanılm ak üzere depo ed ilm esin e yardım cı olurlar. İskelet Kas Sistemi. Bazen, iskelet kas sisteminin vücudun hom eostatik işlevleri içine nasıl yerleştiri­ leceği sorusu sorulur. Yanıt basit ve açıktır. Bu sis­ tem olmasaydı vücut beslenm esi için gerekli yiye­ ceklere ulaşabilmek için doğru zamanda doğru yerde olamazdı. İskelet kas sistem i ayrıca olumsuz çevre koşullarından korunabilmek için gerekli ha­ reketliliği de sağlar, bu sistem olmasaydı, vücut, bütün hom eostatik mekanizmalarıyla birlikte, tü­ müyle tahrip olabilirdi.

Metabolizma Artıklarının Uzaklaştırılması Karbon dioksidin A kciğerler Tarafından A tıl­ ması. Kan akciğerlerde oksijen tuttuğu sırada, kar­ bon dioksit kandan alveol havasına geçer, solunum hareketleriyle alveol havasının içeri ve dışarı taşın­ ması karbon dioksidin atmosfere verilmesini sağ­ lar. Karbon dioksit metabolizma sonucu en fazla miktarda oluşan son üründür. Böbrekler. Kan böbreklerden geçerken hücrelere gerekli olmayan karbon dioksit dışındaki maddele­ rin çoğu plazmadan uzaklaştırılır. Bu maddeler arasında üre ve ürik asit gibi hücre m etabolizm ası­ nın farklı son ürünleri ve beslenm e sırasında alı­ nan, ekstıaselüler sıvıda birikebilecek fazla su ve iyonlar da bulunur. Böbrekler bu işi yaparken önce çok miktarda palazmayı glom erülleıden tubuluslaıa süzerler, daha sonra vücud agerekli olan glikoz, aminoasitler, yeterli miktarda su ve iyonların bü­ yük bölümü geri emilir. Vücudun, gereksinim duy­ madığı maddelerin çoğu ve özellikle üre gibi m eta­ bolik artıklar çok az emilir, renal tubuluslaıdan id­ rara geçer.

Sinir Sistemi. Sinir sistemi üç temel bölümden oluş­ muştur: duysal girdi (input) bölümü, merkezi sinir

sistemi bölümü, (entegratif bölüm) ve m otor çıktı (output) bölümü. Duysal reseptörler vücudun ya da

Hormonal Sistemle Düzenlem e. Vücutta bulu­ nan sekiz ana endokrin bez, horm on adı verilen kimyasal maddeler sentezler. Hormonlar ekstıaselüler sıvı içinde tüm vücuda dağılır ve hücresel iş ­ levlerin düzenlenmesine yardımcı olurlar, örneğin tiroid horm unu bütün hücrelerde kimyasal reaksi­ yonların çoğunun hızını artırır. Tiroid hormunu bu yolla vücut aktivitesinin tem posunun oluşumuna yardım eder. İnsülin, glikoz m etabilizm asını kont­ rol eder; adrenokortikal hormonlar, sodyum ve p o ­ tasyum iyonlarını ve protein metabilizm asını kon t­ rol eder; paratiroid hormunu ise kemik kalsiyum ve fosfatını kontrol eder. Bu şekilde horm onlar sinir sistemini tamamlayan bir kontrol sistemi oluştu­ rur. Sinir sistemi tem el olarak vücuttaki kas ve sal­ gı aktivitesini denetlerken hormonal sistem temel olarak metabolik işlevleri denetler.

Üreme Üreme kimi zaman hom eostatik bir işlev olarak d e­ ğerlendirilmez. Oysa üreme türün, ölen bireyleri­ nin yerini alacak yeni bireylerin oluşumunu sağla­ yarak statik durumun korunmasını sağlar. Bu ifade biçimi hom eostazis teriminin kullanımı açısından biraz zorlama olarak düşünülebilir ama son ç ö ­ zümde bütün vücut yapıları yaşam ın otomatikliği­ ni ve sürekliliğini sağlama am acına dönüktür.

VÜCUDUN KONTROL SİSTEMLERİ Vücutta binlerce kontrol sistemi bulunur. Bunlar arasında en karmaşık olanı, biiütn hücre içi ve dışı işlevleri kontrol eden genetik kontrol sistemleridir. Bu konu 3. Bölümde anlatılmaktadır. Diğer kontrol sistemlerinden bir çoğu, organların değişik bölüm-

BÖLÜM 1 • İnsan Vücudunun işlevsel Organizasyonu ve "iç Ortamın" Kontrolü leıinin işlevlerini kontrol etmek üzere organların içinde iş görür. Bazı kontrol sistemleri ise organlar arası ilişkiyi kontrol etmek üzere tüm vücut düze­ yinde etkilidir. Örneğin solunum sistemi sinir siste­ miyle birlikte çalışarak ekstıaselüler sıvıdaki karbon dioksit konsantrasyonunu düzenler, karaciğer ve pankreas birlikte çalışarak ekstıaselüler sıvıdaki gli­ koz konsantrasyonunu düzenler. Böbrekler ekstraselüler sıvıdaki hidrojen, sodyum, potasyum, fosfat ve diğer iyonların konsantrasyonlarını düzenler.

Kontrol Mekanizmalarına Örnekler Ekstraselüler Sıvıda Oksijen ve Karbon Dioksit Konsantrasyonlarının Kontrolü: Oksijen hücre­ deki kimyasal reaksiyonlar için gereken en önemli maddelerden biri olduğu için, ekstraselüler sıvının oksijen konsantrasyonunu kesin ve sabit sınırlar içinde tutan özel bir kontrol mekanizması bulun­ maktadır. Bu mekanizma ilke olarak bütün kırmızı kan hücrelerinde bulunan hemoglobinin kimyasal niteliklerine bağlıdır. Kan, akciğerlerden geçerken hemoglobin oksijene bağlanır. Daha sonra kan do­ ku kapillerlerinden geçerken eğer bu bölgede zaten yüksek düzeyde oksijen varsa hemoglobin oksijene yüksek bir affinite gösterdiği için doku sıvısına geç­ mez. Eğer oksijen konsantrasyonu çok düşükse, ok­ sijen, gerekli konsantrasyonu sağlamak üzere h e­ moglobinden ayrılarak dokuya geçer. Bu sayede do­ kulardaki oksijen konsantrasyonunun düzenlenme­ si hemoglinin kimyasal karakteristiklerine bağlıdır. Bu düzenlemeye hem oglobinin oksijen-tam ponlayıcı işlevi denir. Ekstraselüler sıvıdaki karbon dioksit konsantras­ yonu biraz farklı bir yolla düzenlenir. Karbon diok­ sit, hücrelerdeki oksidatif reaksiyonların tem el son ürünüdür. Eğer hücrelerde oluşan karbon dioksidin tümü doku sıvılarında birikseydi, karbon dioksidin kitle etkisi kısa bir süre sonra hücrelerin ener­ ji veren reaksiyonlarının tümünü durdururdu. Kan karbon dioksit konsantrasyonunu artışı solunum m erkezini uyarır ve bireyin derin ve hızlı solunum yapm asına neden olur. Böylece karbon dioksidin solunumla atılması artar, karbon dioksidin kan ve ekstraselüler sıvıdan uzaklaştırılması sağlanır. Bu

olay, konsantrasyon normale dönünceye kadar de­ vam eder. A rteryel Basıncın Düzenlenmesi. Arteryel basın­ cın düzenlenmesine birkaç sistem katılır. Bunlar­ dan biri olan baroreseptör sistemi, bir kontrol siste­ minin basit ve mükemmel bir örneğidir. Boyunda­ ki karotis arterin çatallanma (bifukrasyon) bölge­ sinde ve aort arkının duvarlarında bulunan çok sa­ yıdaki sinir reseptörü, baroreseptör adını alır ve ar­ ter duvarının gerilmesiyle uyarılır. Arteryel basınç arttığı zaman baroreseptöıier beyin m edullasına bir dizi impuls gönderir. Bu bölgeye gelen uyarılar vazom otor merkezi inhibe eder, sem patik sinirler aracılığıyla kalbe ve kan dam arlarına giden uyarıların sayısı azalır. Bu impulsların azalması kalbin pompa aktivitesini azaltır ve kanın peı iferik damarlardan akışını kolaylaştırır. Bu iki etken bir­ likte arteryel kan basıncının norm ale dönm esini sağlar. Tersine arteryel basınçtaki bir azalma gerim re­ septörlerinin gevşemesine neden olur, bu vazom o­ tor merkezin normalden daha aktif olmasına izin verir, böylece kan basıncı normal değerine yükselir.

Ö n e m li e ks tra s e lü le r Sıvı B ile ş e n le rin in N o rm a l D e ğ e rle ri Tablo 1-1 de ekstraselüler sıvının en önem li bile­ şenleri ve fiziksel nitelikleri, norm al değerleri, nor­ mal sınırları, ölüme neden olmaksızın kısa bir süre dayanılabilecek sınırlarıyla birlikte sıralanmıştır. Her bir değer için normal sınırların dar bir aralıkta bulunduğuna dikkat ediniz. Bu sınırların dışındaki değerler genellikle bir hastalığın nedeni ya da so ­ nucudur. Daha önemlisi, bu değerlerin aşılması ölüm e n e ­ den olabilir. Örneğin vücut ısısının norm alden 11°F (7°C) yükselmesi hücreleri haraplayacak bir metabolizm a artışı kısır döngüsüne yol açabilir. Vücudun asit-baz dengesinin de dar sınırlar içinde tutulduğuna dikkat edin. Normal pH değeri olan 7.4'ün her iki yöne doğru yalnızca 0.5 kadar değiş­ mesi öldürücüdür. Bir başka önemli faktör potas­ yum iyonudur, çünkü konsantrasyonu norm alin

TABLO 1 - 1

Ekstraselüler Sıvının Bazı Önemli Bileşenleri ve Fiziksel Karakteristikleri. Normal Kontrol Sınrları ve Kısa Periyodlarda Öldürücü Olmayan Sınırların Yaklaşık Değerleri Norm al Değer Oksijen Karbondioksit Sodyum İyonu Potasyum İyonu Kalsiyum İyonu Klor İyonu Bikarbonat İyonu Glikoz Vücut tcm peratürii Asit-baz

40 40 142 4.2 1.2 108 28 85 98.4 (37.0) 7.4

5

Normal sınırlar 35-45 35-45 138-146 3.8-5.0 1.0-1.4 103-112 24-32 75-95 98-98.8 (37.0) 7.3-7.5

Öldürücü Olmayan Yaklaşık Sınırlar 10-1000 5-80 115-175 1.5-9.0 0.5-2.0 70-130 8-45 20-1500 65-110 (18.3-43.3) 6.9-8.0

Birim

m m Hg m m Hg m m ol/lt m m ol/ll m m ol/lt m m ol/lt m m ol/lt m g/dl °F (°C) p il

6

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

liçte birinin altına düştüğünde sinirlerin impuls taşım a yetenekleri kaybolduğu için kişi felç olabi­ lir. Tersine, potasyum konsantrasyonunun norm a­ lin iki ya da üç katma yükselmesi kalp kasının cid­ di biçim de deprese olm asına neden olur. Kalsiyum iyonunun konsantrasyonu normalin yarısına dü­ şerse tüm vücutta periferik sinirlerin kendiliğin­ den uyarı oluşturması nedeniyle tetaııik kas kontraksiyonları oluşur. Glikoz konsantrasyonu yarıya düşerse kişide sıklıkla şiddetli mental irritabilité ve hatta konvülziyonlar ortaya çıkabilir. Bu örneklerden yola çıkarak bir değerin neden son derece titizlikle sabit tutulduğunu, hatta vücu­ dun sağlıklı kalmasını sağlayan çok sayıda kontrol sistem inin varlık nedenini de anlayabiliriz. Bu kontrol sistem lerinden herhangi birinin yokluğu, ciddi bir hastalık ya da ölümle sonuçlanabilir.

Kontrol Sistemlerinin Karakteristikleri Yukarıda verilen hom eostatik kontrol mekanizma­ sı örnekleri vücuttaki yüzbinleıce kontrol siste­ minden yalnızca birkaçıdır. Bu kontrol mekaniz­ maları belli nitelikleri açısından birbirine benze­ mektedir. Bunlar aşağıda açıklanmaktadır.

mayan bir bireye çok miktarda kan transfüzyonu ile arteryel kan basıncının 100 m m Hg’den 175 mmHg’ye yükseldiğini varsayalım. Bu durumda fe­ edback kontrol sistemi -50 mmHg’lik bir düzeltme sağlamıştır (175-125=50) Basınçtaki 25 mmHg’lik artış "hata” olarak isimlendirilir ve kontrol sistem i­ nin değişikliği düzeltme açısından % 100 verimle çalışmadığını gösterir. Sistemin kazancı aşağıdaki formülle hesaplanır. düzeltme Kazanç = -------------hata Baroreseptör sistem i örneğinde, -50 mmHg’lik düzeltmeye karşı +25 mmHg’lik hata vardır, bu du­ rumda bu bireyin baroreseptör sistem inin kazancı -50 bölii +25=-2’dir. Bu, arteryel kan basıncını artı­ ran ya da azaltan bir faktörün, bu kontrol sistem i olmadan oluşturabileceği etkinin yalnızca üçte b i­ rini oluşturabildiğini göstermektedir. Bazı fizyolojik kontrol sistem lerinin sağladığı ka­ zançlar, baroreseptör sistem ininkinden daha fazla­ dır. Örneğin vücut ısısını kontrol eden sistem in ka­ zancı yaklaşık -3 3 'dür. Bu durumda, ısı kontrol sis­ teminin, baroreseptör basınç kontrol sistem inden çok daha etkili olduğu görülebilir.

K o n tro l S is te m le rin in Ç o ğ u N e g a tif F e e d b a c k N ite liğ in d e d ir

P o zitif F e e d b a c k : Bazen Kısır D ö n g ü y e ve Ö lü m e Yol A ç a b ilir

Vücutta kontrol sistem lerinin çoğu n egatif fe e d ­ back yoluyla çalışır. Bu çalışma yolu daha önce an­ latılan örnekleri anımsayarak tanımlanabilir. Kar­ bon dioksit konsantrasyonunun düzenlenmesin­ de, ekstıaseliiler sıvıda karbon dioksit konsantras­ yonunun artışı pulm oner ventilasyonun artmasına neden olur. Bu, akciğerlerden atılan karbon dioksit miktarını artırarak konsantrasyonun düşmesini sağlar. Bir başka deyişle konsantrasyonunun artışı, başlatan uyarıya zıt (negatif) yönde bir etki göste­ rerek konsantrasyonunun düşmesine neden olan bir mekanizmayı çalıştırmıştır. Tersine, karbon di­ oksit konsantrasyonu çok düşerse, bu konsantras­ yonu artıran bir m ekanizm anın işlem esine neden olur. Bu yanıt da başlatan uyarıya zıt yönde iş gör­ müştür. Arteryel basıncı düzenleyen mekanizm alarda basınç yükselmesi basıncı düşüren bir dizi reaksi­ yonu harekete geçirir, basıncın düşmesi ise basıncı artıran mekanizmaları devreye sokar. Her iki du­ rumda da yanıt, başlatan etkene zıt yöndedir. Sonuç olarak bazı faktörler eksik ya da fazla kal­ dığında bir kontrol sistem i n eg atif feedback'i devre­ ye sokar, bu, o faktörün değerini normal düzeye çe­ ken bir dizi reaksiyonu başlatır, böylece hom eosta­ sis korunmuş olur.

Vücutta çalışan bütün kontrol sistem lerin in n e ­ den pozitif değil de negatif feed back’le çalıştığı sorusu sorulabilir. Eğer pozitif feed back’in y ap ı­ sını dikkate alırsanız, bu yolun stabilité değil instabiliteye ve sıklıkla ölüm e yol açab ileceğin i gö­ rebilirsiniz. Şekil 1-3 de pozitif feedback’ten kaynaklanabile­ cek ölüme bir örnek görülüyor. Bu şekilde kalbin

5-

S *' y

4>D)^

ra ra

E

P E S 2 oo.

/ 1 İt kanama,''

İ l 3d) c cö ra o °-

/ Normale Dönüş

2

-

1

-

o

2 İt kanama

i --------------------- r 1

2

Saatler

Bir Kontrol Sisteminin Kazancı. Sabit koşullan korumakla görevli bir kontrol sistem inin etkinlik düzeyi negatif feedback’iıı kazancıyla belirlenir. Örneğin baroreseptör basınç kontrol sistemi çalış-

ŞEKİL 1 - 3 1 İt kanın alınmasından sonra negatif feedback yoluyla kalbin pom pa etkinliğinin normale dönüşü. 2 İt kan alındığında pozi­ tif feedback ölüme yol açar.

BÖLÜM 1 • İnsan Vücudunun İşlevsel Organizasyonu ve "İç Ortamın" Kontrolü pom palam a gücü gösterilmektedir, normalde kalp dakikada 5 litre kan pompalar. Eğer birden bire 2 İt kan kaybedilirse vücutta kalan kan miktarı kalbin etkin bir pom pa olarak çalışmasına yetmez. Sonuç­ ta arteryel kan basıncı düşer ve koroner damarla kalbe ulaşan kan miktarı azalır. Bu, kalp kasının za­ yıflam asına ve pompa etkinliğinin daha da azalm a­ sına neden olur. Koroner damarlara ulaşan kan da­ ha da azalır, kalp biraz daha güçten düşer. Bu süre tekrar tekrar kendini yineler, sonuç, ölümdür. Bu­ rada herbir feedback halkanın kalbin daha da za­ yıflam asına neden olduğuna dikkat edin. Burada başlatan uyarı, kendisinin güçlenmesine neden ol­ maktadır, bu pozitif feedbacktir. Pozitif feedback bir “kısır döngii" olarak tanım la­ nabilir, ancak fazla güçlü olmayan bir pozitif feed­ back döngü vücudun negatif feedback kontrol m e­ kanizmaları tarafından baskılanabilir. Örneğin yu­ karıda sözü edilen kişiden 2 İt yerine 1 İt kan alınır­ sa kalp debisini ve arteryel basıncı kontrol eden norm al negatif feedback mekanizmalar, pozitif feedback’e üstün gelecek ve hasta Şekil 1-3' de nok­ talı eğriyle gösterildiği gibi iyileşebilecektir. Pozitif Feedback Bazen Yararlı Olabilir. Bazı n a­ dir durumlarda vücut pozitif feed back! kendi ken­ di yararına kullanmayı öğrenir. Kanın pıhlıtaşması pozitif feedback'in işe yaraya­ cak biçim de kullanılmasına bir örnektir. Bir kan damarı yırtıldığı ve bir pıhtı oluşmaya başladığı za­ man, pıhlıtaşma faktörleri adı verilen bir dizi en­ zim, pıhtının kendi içinde aktive edilir. Bu enzim ­ lerden bazıları diğerleri üzerine etki ederek pıhtı­ nın hem en yakınındaki bölgede bulunan aktiflen­ memiş enzimleri aktifler ve pıhtının büyümesini sağlar. Bu süreç damardaki delik kapanıp kanama duruncaya kadar devam eder. Bazen bu m ekaniz­ ma kendiliğinden işlemeye başlar ve istenmeyen pıhtıların oluşumuna neden olur. Çoğu akut kalp krizi, koroner arter içinde yer alan bir aterosklerotik plak üzerinde oluşmaya başlayan pıhtının arter tam am en tıkanıncaya kadar büyümesi nedeniyle ortaya çıkar. Doğum, pozitif feedbacak'in rol oynadığı durum­ lar için bir başka örnektir. Uterus kasılmaları beb e­ ğin başını seıvikse doğru yeterince güçlü biçim de itmeye başladığında gerilen serviksten başlayan uyarılar uteıus gövdesindeki uterin kaslara iletile­ rek bu kasların daha güçlü kasılmasın sağlar. U te­ rus kontıaksiyonlarınm artması seı viksin daha faz­ la gerilmesine, seıviksin daha fazla gerilmesi ute­ rus kaslarının daha şiddetli kasılmasına neden olur. Bu süreç yeterince güçlendiği zaman doğum gerçekleşir. Son olarak, pozitif feedback’in bir başka önemli kullanım yeri sinir sinyallerinin oluşumudur. Bir si­ nir lifinin m em branının uyarılması, mem branda bulunan sodyum kanallarından hücre içine bir miktar sodyumun sızmasına neden olur. Lif içine giren sodyum mem branda bulunan sodyum kanal­ larından hücre içine bir miktar sodyumun büyük bir hızla girişine yol açar ve aksiyon potansiyeli

7

oluşur. Oluşan aksiyon potansiyeli, siniri, tüm lif boyunca uyarır, olay, uyarı sinir lifinin tüm sonlanmalarına ulaşıncaya kadar devam eder. Pozitif feedback’in bir negatif feedback sürecinin bir parçası olduğunu öğreneceğiz. Örneğin pıhtı­ laşma olayında pıhtılaşmadaki pozitif feedback sü­ reci, kan hacm inin korunmasını sağlayan bir nega­ tif feedback süreçtir aslında. Ve sinir sinyallerini oluşturan pozitif feedback süreç, sinirin, sinirsel kontrol sistemleri içindeki binlerce negatif feed ­ back mekanizmaya katılmasını sağlar.

K o n tro l S iste m le rin in Daha K arm aşık Bazı T ip le ri- A d a p tif K o n tro l S istem i Kitabın daha sonraki bölümlerinde sinir sistem ini incelerken bu sistemin birbiıiyle bağlantılı son de­ rece karmaşık kontrol m ekanizm aları olduğunu göreceğiz. Bunlardan bazıları, yukarıda anlatılan­ lara benzer basit feedback sistemleridir, ancak, b a­ zıları da daha karmaşıktır. Örneğin, vücudun bazı hareketleri çok hızlıdır ve hareketi kontrol etm ek için vücudun perifeıik bölüm ünden gelen sinyal­ leri beyne kadar bütün bir sinir lifi boyunca gitm e­ si ve verilen yanıtın yeniden perifere taşınması için yeterli zaman yoktur. Beyin bu durumda ileri-beslemeli kontrol (feed-forward control) adı verilen bir ilkeyle gerekli kasların kasılmasını sağlar. Hareket eden bölümden gelen duysal sinir sinyalleri, daha sonra beyne, yapılan hareketin yapılmak istenen hareket olup olmadığı konusunda bilgi verir. Eğer yapılan hareket, yapılmak istenen hareket değilse beyin, aynı hareketin gerektiği bir sonraki d enem e­ de kasa gönderilen ön beslem eli sinyalleri düzeltir. Buna adaptif kontrol denir. Adaptif kontrol gecik­ miş bir negatif feedback sayılabilir. Bu örnek vücuttaki kontrol sistem lerinin ne ka­ dar karmaşık olabileceğini göstermektedir. İnsanın yaşamı tam anlamıyla bu sistem lerin tüm üne bağ­ lıdır. Bu nedenle bu kitabın büyük bölümü bu ya­ şamsal mekanizmaların tartışılm asına ayrılmıştır.

ÖZET-VÜCUDUN OTOMATİK İŞLEYİŞİ Bu bölümün amacı önce, vücudun bir bütün ola­ rak organizasyonunu tanım lam ak ve ikinci olarak da vücudun farklı bölüm lerinin bir uyum içinde çalışmasını vurgulamaktır. Özetle vücut yaklaşık 100 trilyon hücrenin bir sosyal düzen içinde, bazıla­ rı organ adını alan farklı işlevsel yapılar halinde or­ ganize olmasından ibarettir. Her işlevsel yapı, iç or­ tam olarak isimlendirilen ekstraseliiler sıvıdaki homeostatik koşulların korunması için bir görev üst­ lenir. İç ortamdaki normal koşullar korunduğu sü­ rece vücuttaki hücreler yaşamaya ve işlev görmeye devam ederler. Böylece, her bir hücre, hom eostasisden yarar sağlar ve diğer yandan hom eostasisin korunmasına katkıda bulunur. Bu karşılıklı (resiprokal) ilişki bir ya da birden fazla fonksiyonel sis­

8

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

tem, üstlendiği işlevi yerine getiremez duruma ge­ linceye kadar, bedenin sürekli otomatik işleyişini sağlar. Bir hücre grubunun işleyişi bozulduğu za­

man, vücuttaki bütün hücreler etkilenir. İşlev b o ­ zukluğunun ağırlığı ölüme yol açarken, daha hafif işlev bozuklukları hastalıkla sonuçlanır.

REFERANSLAR Adolph E F : Physiological adaptations: hyper­ trophies and superfunctions. A m S ei 6 0 : 6 0 8 . 1972. Bernard C : Lectures on the Phenom ena o f L ife Com m on to A nim als and Plants. Spring­ field: C harles C Thom as, 1974. Brand M D : Regulation analysis o f energy me­ tabolism . J Exp B io l 2 0 0 :1 9 3 , 1997. Burattini R , B o rg d o rff P: C loscd -loop baroreflex control o f total peripheral resistance in the cat: identification o f gains by aid o f a m odel. C ard iovasc Res 1 8 :7 1 5 , 1984. C annon W B : T h e W isdom o f the Body. New Y o rk : W\V Norton & C o. 1932. Conn P M , G oodm an H M : H andbook o f Physi­ o logy: C ellu lar Endocrinology. Bethesda: A m erican Physiological S o ciety , 1 9 97. D anzler W H (cd ): Handbook o f Physiology, S e c . 13: C om paritive Physiology. Bethesda: A m erican Physiological S o ciety , 1997. Garland T Jr, C arter PA : Evolutionary physiol­ ogy. Annu R ev Physiol 5 6 :5 7 9 , 1994. G elehrter T D , C ollins F S : Principles o f M edi­ cal G enetics. Baltim ore: W illiam s & W il­ kins, 1995. G iich rest B A , B o h r V A : Aging processes, DN A dam age, and repair. FA SH B J 1 1 :322, 1997. Guyton A C : Arterial Pressure and H yperten­ sion. Philadelphia: W B Saunders C o, 1980.

Guyton A C , T a y lo r A E, G ranger H J: D ynam ­ ics and C ontrol o f the Body Fluids. Phila­ delphia: W B Saunders C o, 1975. Hasser E M , B ish op V S , Hay M : Interactions betw een vasopressin and baroreflex control o f the sym pathetic nervous system . C lin Exp Pharmacol Physiol 2 4 :1 0 2 , 1997. H offman J F , Jam ieson JD : Handbook o f Phys­ iology: Cell Physiology. Bethesda: A m eri­ can Physiological S o ciety , 1997. Hosking D J: Calcium hom eostasis in preg­ nancy. C lin Endocrinol 4 5 :1 , 1996. Kurokaw a K : How is plasm a calcium held constant? M ilieu intérieur o f calcium . K id­ ney Int 4 9 :1 7 6 0 , 1996. Lew in B : G enes V I. New Y o rk: Oxford U n i­ versity Press, 1997. M anslicld R T , Parker M M : C erebral autoregu­ lation during venovenous extracorporeal m em brane oxygenation. C rit Care Med 2 4 : 1945, 1996. M asoro E J (cd ): Handbook o f Physiology, S ec. 1 1: A ging. Bethesda: A m erican Physiologi­ cal S o ciety , 1995. M athew R J: Postural syncope and autoregula­ tion o f cerebral blood flow. B io l Psychiatry 4 0 :9 2 3 , 1996. M cK in ley M J, Pennington G L , Oldfield B J : A nterovcntral w all o f the third ventricle and

dorsal lamina term inalis: headquarters for control o f body fluid h om eostasis? Clin Exp Pharm acol Physiol 2 3 :2 7 1 , 1996. M ilhorn H T: T h e A pplication o f C ontrol T h e ­ ory to Physiological S ystem s. Philadelphia: W B Saunders C o, 1966. M oore K L , Persaud T V N , S h iota K : C olor A t­ las o f C lin ical Em bryology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Norsk P: Role o f arginine vasopressin in the regulation o f extracellu lar fluid volum e. M ed S c i Sports E x e rc 2 8 :S 3 6 , 1 9 96. N osaka S : M odifications o f arterial barorellexes: obligatory roles in cardiovascular regulation in stress and poststress recovery. Jpn J Physiol 4 6 :2 7 1 , 1996. O ’Leary D S: Heart rate control during exe rcise by baroreceptors and skeletal m uscle afferents. M edi S ci Sports E x erc 2 8 :2 1 0 , 1996. O rgel L E : T h e origin o f life on the earth. S c i Am 2 7 1 :7 6 , 1994. Rabinow itz L : A ldosterone and potassium h o ­ meostasis. K idney Int 4 9 :1 7 3 8 , 1996. Sadler T W : Langm an’s M edical Em bryology. Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1995. Thom son R C : B io m aterials Regulating Cell Function and T issu e D evelopm ent. W arrendale, PA : M aterials R esearch S o ciety , 1998. T jia n R : M olecular m achines that control genes. S c i A m 2 7 2 :5 4 , 1995.

İnsanda bulunan 100 trilyon ya da daha fazla sayı­ daki hücre, kendilerini çevreleyen sıvı yeterli b e ­ sinleri içerdiği sürece yaşayabilir ve çoğu kez ço ­ ğalabilir. Vücuttaki organların ve diğer yapıların işlevlerini anlayabilm ek için önce hücrenin temel organizasyonunu ve hücre bölüm lerinin işlevleri­ ni anlam am ız gerekir.

HÜCRENİN ORGANİZASYONU Işık mikroskobunda görülen tipik bir hücre şekil 2 -1 ’de gösterilmiştir. Hücrenin iki temel bölümü mıkleus ve sitoplazmadır. Nukleus, sitoplazm adan bir mıkleus membmmylcı ayrılmıştır; sitoplazma, kendini çevreleyen sıvıdan hücre m enıbıanıyla ayrılır. Hücreyi oluşturan farklı m addeler topluca pro­ toplazm a adım alır. Protoplazm a tem el olarak beş m addeden oluşur: su, elektrolitler, proteinler, lipidler,karbonhidratlar. Su: H ücrenin tem el sıvı ortam ı sudur, bir çok h ü cren in % 70 -8 5 ’i sudan oluşm uştur (yağ h ü c­ releri hariç). Hücre içindeki bir çok kim yasal m adde suda çözünm üş durumdadır, diğer m ad­ deler p arçacıklar h alind e sü span se olm uştur. Kim yasal reaksiyonlar, erim iş kim yasallar ara­ sında ya da süspanse haldeki m em b ıa n ö z yapı ve partikiillerin yüzeyiyle su arasındaki sınırda gerçekleşir. İyonlar. Hücre içindeki en önem li iyonlar potas­ yum, magnezyum, fosfat, sülfat, bikarbonat ve az m iktarda sodyum, klor ve kalsiyumdur. Bu elekt­ rolitler intrasellüler ve ekstraselliiler sıvılar arasın­ daki ilişkilerin yer aldığı dördüncü bölüm de ay­ rıntılı olarak tartışılmıştır. İyonlar, hücresel reaksiyonlar için gerekli olan inorganik kim yasalları oluştururlar. Ayrıca bazı h ü c re s e l k on tro l m e k a n iz m a la rın ın işlem esi için de gereklidirler. Ö rneğin hücre m e m b ıa n ı ü zerinde etkili iyonlar sinir ve kas liflerinde e lek tıo k im y asal u yarıların iletisin i sağ lam ak için gereklidir.

Proteinler. Sudan so n ra h ü crelerd e en fazla m iktarda bulunan m adde proteindir, norm ald e hücre kütlesinin % 1 0 -2 0 ’siııi oluşturur. H ücre proteinleri yapısal proteinler ve genellikle enzim olarak işlev gören globu lar proteinler olarak iki­ ye ayrılır. Hücredeki bu tip yapısal proteinler, genellikle uzun, ince filam entler halinde bulunur, bunlar bir çok protein m olekülünün polim eridir. Bu tür intrasellüler filam entlerin en bilinen kullanımı, tüm kasların kontraktil mekanizm asıdır. Fila­ m entler ayrıca m ikrotübüller halinde silia, sinir aksonu, m itotik iğcikler gibi “hücre iskeleti" oıganellerini de oluştururlar. Fibriler p roteinler ekstıaselliiler olarak özellikle kollejen ve bağ dokusu­ nun elastin liflerinde, kan dam arları, tendon, li­ gament vb. içinde bulunur. Globiiler proteinler tam am en farklı tiptedir, ge­ nellikle tek protein m oleküllerinden oluşm uştur ya da daha büyük oranda, fibriler yapıdan çok globiiler yapıda bir araya gelmiş bir kaç protein m o ­ lekülünden oluşurlar. Bu protein ler genellikle hücrede enzim işlevi görür ve fibriler proteinlerin tersine hücre içi sıvıda erimiş durum dadır.Önem li bir bölüm ü de hücre içindeki m eın b ıan ö z yapı­ lara yapışık durumdadır. Bu enzim ler hücredeki diğer maddelerle doğrudan ilişki içindedir ve kim ­ yasal reaksiyonları katalizlerler. Örneğin, gilikozu bileşenlerine ayırarak, oksijenle birleştirip, kar­ bon dioksit ve suyun oluşum unu ve hücresel iş­ levler için gerekli enerjiyi sağlayan reaksiyonlar, bir dizi protein enzim tarafından katalizlenir. Lipidler. Lipidler, ortak özellikleri yağ çözücüler­ de erim ek olan, bir kaç ayrı tip maddeyi kapsar. Hücrelerin çoğundaki en önem li lipidler fosfolipidler ve kolesteroldür. Bu tip yağ toplam hücre kitlesinin % 2’sini oluşturur. Fosfolipid ve koleste­ rolün suda erim em esi, hücre m em branının ve hücre içi bölüm leri birbirinden ayıran m em bıanöz bariyerlerin oluşum unu sağlar. Fosfolipidler ve kolestrol dışında hücrelerde çok miktarda nötral yağlar da denen trigliseritler de bulunur. Yağ hücrelerinde hücre kitlesinin % 95’i trigliseritlerden oluşmuştur. Bu hücrelerdeki yağ, vücudun gereksinim duyduğu her durumda çözü-

10

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

Nükleoplazma Sitoplazma Çekirdek

Nükleolus

Hücre zarı

m olekülleri genellikle m em b ran ı boyuna kat eder,bu yapılar genellikle por olarak adlandırılır, böylece bazı özel m addelerin m em randan ser­ bestçe geçişine izin verir. M em bran proteinlerinin bir bölümü de enzim işlevi görür ve çeşitli kimya­ sal reaksiyonları hızlandırırlar. Bunlar, bu ve bir sonraki bölümde ayrıntılı biçim de tartışılacaktır.

H ücre M e m b ra n ı

Çekirdek zarı

ŞEKİL 2 - 1 Hücrenin ışık mikroskobunda görülen yapısı.

nerek enerji sağlayan besinlere dönüşen ana de­ polardır. K arbonhidratlar. K arbonhidratlar glikopıoteiıı m oleküllerinin bir parçası olmak dışında yapısal açıdan fazla işlevsel önem taşımazlar ama hücre beslenm esinde büyük rol oynarlar. İnsan hücrele­ rinin çoğunda karbonhidrat depoları fazla büyük değildir, genellikle toplam hücre kitlesinin % 1’ini oluşturur, bu oran kas hücrelerinde %3, karaciğer hücrelerinde % 6’dır. Çözünmüş glikoz şeklinde karbonhidrat ekstraselliiler sıvıda her zam an kul­ lanılabilir durumdadır. Az miktarda karbon hid­ rat, hücrede, suda çözünm eyen glikoz polim eri olan glikojen halinde depolanmıştır, glikojen, ge­ rekli olduğu durumlarda hızla hücrenin enerji ge­ reksinimini karşılar.

HÜCRENİN FİZİKSEL YAPISI Hücre yalnızca sıvı, enzim ve kimyasal m addeler­ den oluşmuş bir torba değildir, çoğu orgcınel adını alan yüksek bir organizasyon gösteren fiziksel ya­ pıları da kapsar. Her bir oıganelin fiziksel doğası hücre için kimyasal yapılar kadar önemlidir. Ör­ neğin oıganellerden biri olan m itokondriler olm a­ saydı hücrenin enerji desteğinin % 95’i birden bire kesilirdi. Hücrenin bazı ana organelleıi ya da ya­ pıları şekil 2 -2 ’de gösterilmiştir.

Hücredeki M em branöz Yapılar Hücrenin bütün organelleıi, tem el olarak lipid ve proteinlerden oluşan bir m em branla çevrelen­ miştir. Hücre membranı, çekirdek membranı, en-

d op lazm ik retikulum m em branı, nıitokondri membranı, lizozomlar ve G olgiapareyibunlar ara­ sında sayılabilir. M em bran yapısındaki lipidler suyun ve suda eriyebilir m addelerin bir hücre kom partm anından diğerine serbestçe gitm esini engeller çünkü su yağda çözünm ez. M em bıanda yer alan protein

Hücreyi saran m erm bıan, 7,5-10 nanom etre ka­ lınlığında, ince,kıvrılabilir ve elastik bir yapıdır. Tam amen lipid ve protinlerden oluşmuştur. Yakla­ şık bileşimi, %55 protein, %25 fosfolipid, %13 ko­ lesterol, %4 diğer lipidler ve %3 karbonhidrattan oluşmuştur. Hücre Membranının Lipid Bariyeri Suyun Sız­ masını Engeller. Şekil 2 -3 ’de hücre m em branı gösterilmektedir. Temel yapısı bir lipid çift taba­ kadır, yalnızca iki molekül kalınlığında bir film tüm lıticr yüzeyini kaplar. Bu tabakanın arasına büyük globiiler proteinler serpiştirilmiştir. Lipid çift tabaka tem el olarak fosfolipidlerden oluşmuştur. Her fosfolipid m olekülünün bir bölü­ mü suda çözünebilir, yani hidrofiliktir. Fosfolipidin fosfat bölüm ü hidrofılik, yağ asidi bölüm ü ise

hidrofobiktir. Fosfolipid moleküllerin hidrofobik bölüm leri su tarafından itilir ama bu bölüm ler birbirlerini ç e ­ kerler, bu yüzden doğal olarak zarın iç kısmında şekil 2 -3 ’de görüldüğü gibi yan yana sıralanm a eğilimindedir. Suya bakan yüzeyler hidrofilik fos­ fat bölümler tarafından kaplanmıştır. Çiftkatlı m em ıanın ortasındaki lipid tabaka, gli­ koz, üre, iyonlar gibi suda eriyen m addeler için ana bariyeri oluşturur, ancak oksijen, karbon dioksit ve alkol gibi yağda eriyen m addeler m em ranın bu bölüm lerinden kolayca geçebilirler. Lipid çiftkatlı önem li niteliklerinden biri, katı değil, sıvı oluşudur. Böylece m em ranın bölüm leri hücre yüzeyi boyunca yer değiştirebilir. Lipid çiftkat içinde çözünen ya da buraya tutunan p rotein­ ler ya da diğer m addeler hücre yüzeyinin tüm alanlarına diffüze olurlar. Membraııda bulunan kolestrol molekülleri lipid doğadadır çünkü kolestroluıı steroid çekirdeği yağ­ da erir. Bu moleküller lipid çift tabaka içinde erimiş durumdadır. Ana görevleri, çift tabakanın vücut sı­ vılarının suda erir maddelerine karşı geçirgenlik derecesini belirlemeye yardım etmektir. Kolesterol ayrıca mem branın akışkanlığını da belirler. Hücre M em bran Proteinleri. Şekil 2 -3 ’de lipid çift tabakada yüzen globuler kitleler görülm ekte­ dir. Bunlar, çoğu glikopotein yapıdaki zar protein ­ lerdir. Proteinler iki tiptir: iııtegral proteinler zarı boydan boya kat ederler, periferik proteinler ise m em ranın yalnızca bir yüzeyine tutunmuşlardır, zara penetıe değillerdir.

BÖLÜM 2 • Hücre ve işlevi

11

Sekretuar granül Golgi apareyi Mikrotübüller Hücre membranı Kromozomlar ve DNA Lizozom Mitokordri Nükleer membran Nukleolus

Glikojen

Ribozomlar

Mikrofilamentler Düz (agranüler) endoplazmik retikulum

ŞEKİL 2 ■ 2 Sitoplaznıa ve nukleusdaki organelleri gösteren, tipik bir hücrenin kesiti.

protein

Karbonhidrat

V -0*H :>S>

V .

nm Lipid çift tabaka

integral___/ protein V ,.

Periferik

j

Sitoplazma

ŞEKİL 2 - 3 I Iiicre membranının temel olarak fosfolipid çift tabakadan oluştuğunu ancak çok sayıda protein molekülünün bu tabaka içine yerleşmiş olduğunu gösteren şeması. Proteinlere mcmbranın dış yüzünde karbonhidrat uçlar bağlanırken, membranın iç yüzünde başka protein molekülleri bulunur. (Lodish Rothman'dan; Hücre membranının bileşenleri. Sci Am 240:48, 1979 © 1979 Scientific American İne Tüm haklan saklıdır.

12

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

Intégral proteinlerin çoğu su m oleküllerinin ve suda eriyen m addelerin, özellikle iyonların ekstrasellüler ve intrasellüler sıvı arasında diffüze ol­ m alarını sağlayan yapısal kanalları (por) oluştu­ rur. Bu protein kanallar selektif niteliktedir, bir kanaldan bazı m addeler diğerlerine oranla yeğle­ nerek diffüze olur. Intégral proteinlerin bir bölüm ü ise m em brandan geçem eyen m addelerin Lipid çift tabakadan geçişini sağlayan taşıyıcı proteinlerdir. Bazen bu taşıyıcılar maddeleri doğal diffüzyon yönlerinin tersine, “aktif transport” adı verilen bir yolla taşır­ lar. Bir bölüm ü de enzim olarak işlev yapar. Perifeıik proteinler ise hem en hem en ya da ta­ m am en m em branm iç yüzüne yerleşik durum da­ dırlar ve genelde bir intégral proteine tutunm uş­ lardır. Perifeı ik pıotinler hem en her zam an enzim olarak işlev görür ya da intraselüler işlevleri başka yollarla kontrol etm e görevi üstlenmişlerdir. M em bran Karbonhidratları - Hücre "Glikokaliksi". M em bran karbonhidratları hem en daima proteinler ya da lipidlerle kom bine olarak glikoproteinler ve glikolipidler halinde bulunur. Intégral proteinler çoğu glikopıoteindir. Bu moleküllerin “gliko” bölüm leri hem en daima hücre yüzeyinden dışa doğru asılarak çıkıntı yapar, karbonhidrat b i­ leşiklerinin proteoglikan adı verilen bir çoğu, kü­ çük bir protein çekirdekle biribirine tutunm uş ve hücrenin dış yüzeyine gevşek biçim de bağlamış karbonhidrat maddelerdir. Bu nedenle hücrelerin dış yüzeyi glikokaliks adı verilen gevşek bir kar­ bonhidrat örtüyle kaplıdır. H ücrenin dış yüzeyine tutunan karbonhidrat uçlarının birkaç önem li işlevi vardır: (1) Çoğu elektriksel olarak negatif yüklü oldukları için h ü c­ renin dış yüzeyinin negatif yüklü olm asına neden olurlar, diğer negatif yüklü maddeleri iterler. (2) Bazı hücrelerin glikokaliksi diğer hücrelerin glikokaliksine bağlanır böylece hücreler birbirine tu ­ tunmuş olur. (3) Karbonhidratların çoğu insülin gibi horm onların bağlanm ası için reseptör görevi yapar, bağlanm adan sonra bu kom binasyon tutunm uş(bağlantılı) internai proteinlerin aktive ol­ m asını sağlar, bu da bir dizi intrasellüler enzimin aktivasyonuna neden olur. (4) Bazıları 34. bölüm ­ de tartışıldığı gibi bağışıklık reaksiyonlarına girer.

E n d o p la z m ik R e tiku lu m Şekil 2 -2 ’de sitoplazm ada endoplazm ik retikıılunı adı verilen tubuler ve düz vezikiiler yapılardan oluşmuş bir ağ görülmektedir. Tubulus ve vezikıillerin tümü birbiriyle ilişki halindedir. Bu organelin duvarları tıpkı hücre m em ranı gibi çiftkat lipidden oluşm uştur ve çok miktarda protein iç e ­ rir. Bu organelin toplam yüzey alanı bazı h ücıelerde-önıeğin karaciğer hücrelerinde-hiicrenin dış yüzey alanının 30-40 katı kadar olabilir. Endoplazmik retikulum un küçük bir bölü m ü ­ nün ayrıntılı yapısı şekil 2-4'de gösterilmiştir. Tubul ve veziküllerin içi endoplazm ik matriks denen ve endoplazmik retikulum dışındaki sıvıdan farklı olan akışkan(sulu) bir sıvıyla doludur. Elektıonmikıoskopik fotoğraflar endoplazm ik retikulum içindeki boşluğun çift katlı çekirdek m em ranın arasındaki boşlukla bağlantılı olduğunu göster­ miştir. Hücrenin başka bölüm lerinde yapılan m adde­ ler endoplazm ik retikulum içine alınır ve daha sonra hücrenin diğer bölüm lerine iletilirler. Reti­ kulum yapısındaki çok geniş alan ve bu m em bran üzerinde bulunan çok sayıdaki enzim hücrenin m etabolik işlevlerini gerçekleştiren m akinenin önemli bir parçasını oluşturur. Ribozom lar ve G ranüler Endoplazm ik R etiku­ lum. Endoplazm ik retikulum un bir çok b ö lg esin ­ de dış yüzeyine tutunm uş ribozom denen çok sa ­ yıda küçük granüler partiküller bulunur. E n d op ­ lazmik retikulum un böyle gözüken bölüm lerine granüler en doplazm ik retikulum denir. R ib o ­ zom lar ribonükleik asit (RNA) ve protein karışı­ m ından oluşm uştur ve hücrede, bu bölüm de ve 3. bölüm de tartışılan protein sen tezin i geıçekleştiriler. A g ran ü ler Endoplazm ik R etikulum . E n d o p ­ lazm ik retikulum un ribozom içerm ey en b ö lg e­ sidir. Agranüler ya da düz en doplazm ik retiku­ lum adını alan bu bölge hücredeki lipid m ad ele-

Sitoplazm a ve Organelleri Sitoplazma, farklı büyüklükte ve dağınık durumda partiktil ve oıganelle doludur. Partiküllerin içinde dağıldığı sitoplazm anın berrak sıvı kısmına sitozol denir. Bu sıvıda çözünm üş proteinler, glikoz ve elektrolitler bulunur. Sitoplazmadaki partikiiller nötral yağ globülleri, glikojen granıılleri, ribozomlar, sekretuar veziküller, ve beş önem li organelden oluşmuştur. Bu organeller endoplazm ik retikıılunı, Golgi apereyi,

mitokondriler, lizozom lar ve peroksizomlardır.

Endoplazınik retukulumun yapısı (De Robertis, Seaz, De Robertis’dcn değiştirilerek Cell Biology 6th ed. Philadelphia, W.B. Saunders Company 1975)

BÖLÜM 2 • Hücre ve İşlevi

ŞEKİL 2 • 5 Tipik bir Golgi apereyiııin endoplazmik retikulum ve ııukleusla ilişkisi.

13

parçaya ayıran bir proteindir. Su m olekülünü ouşturan bir hidrojen, ikiye bölünen m addenin bir tarafından alınır. Örneğin proteinler hidrolize edilerek am inoasitelere, glikojen ise hidrolize edi­ lerek glikoza ve lipidler hidrolize edilerek yağ asit­ leri ve gliseıole dönüşür. Lizozomları çevreleyen m em bran, hidrolitik e n ­ zim lerin hücredeki diğer maddelerle tem asını e n ­ geller, böylece hücre içindeki yapıların sindiril­ m esini önler. Ancak bazı koşullar alında lizozom ların bazılarının m em branı açılır ve içindeki e n ­ zim ler serbest kalır. Bu enzim ler hücre içinde kar­ şılaştıkları organik molekülleri am inoasitler ve glikoz gibi küçük, diffüzyon hızı yüksek parçalara ayırırlar. Lizozomlar ın daha spesifik işlevlerinden bazıları bu bölüm de daha sonra tartışılacaktır.

P e ro ksizo m la r ri sen tezler ve birçok enzim atik süreci g erçek ­ leştirir.

G o lg i - A p e re y i Şekil 2 -5 ’de gösterilen Golgi Apereyi endoplaz­ m ik retikulum la yakından ilişkilidir. Agranüler endoplazm ik retikulum a çok benzer bir m em bran yapısına sahiptir. Çekirdeğin yakınında dört ya da daha fazla ince, düz vezikülün üst üste di­ zilm esiyle oluşm uş bir yapıdır. Bu aperey salgı yapan hücrelerde iyi gelişmiştir, bu tip hücıeled e salgılanan m addelerin hücre dışına verildiği k e­ narda yerleşm iştir. Golgi apereyiııin işlevi endoplazmik retikulumla bağlantılıdır. Şekil 2 -5 ’de gösterildiği gibi endop­ lazmik retikulumdan kopan endoplazmik retiku­ lum vezikiilleri ya da kısaca ER vezikiilleri veya transport vezikiilleri adını alan vezikiiller, hem en sonra Golgi apereyi ile birleşir. Bu yolla endoplaz­ mik retikulumun tuttuğu maddeler Golgi apereyine taşınm ış olur. Bu maddeler Golgi apereyiııde iş­ lenerek lizozomları, salgı veziküllerini ve bu bölü­ m ün daha sonraki kısımlarında tartışılacak olan diğer sitoplazm ik yapıları oluşturur.

L iz o z o m la r Şekil 2 -2 ’de gösterilen lizozomlar, Golgi apereyi tarafından oluşturulan veziküler organelleıdir, daha sonra tüm sitoplazm aya dağılırlar. Lizozom ­ lar hücre içi sindirim sistemini oluştururlar, h ü c­ renin özellikle l)haraplanm ış yapılarını, 2)hiicreye alm an besin paıtiküllerini ve 3)bakteıiler gibi isten m eyen m ad d eleri sindirirler. Lizozom lar hücreden hücreye farklılık gösterm ekle birlikte 2 50-7 5 0 n a n o m etıe çapındadır. Çiftkatlı lipid m em branla çevıeli, 5-8 n anom etıe çapında çok sayıda partikiil kapsayan yapılardır. Bu partikiiller 40 farklı tip hidrolaz (sindirici) enzimin protein agregatlarıdır. Ilidrolitik enzim, bir organik bileşi­ ği, bileşikten bir su molekülü çıkararak, en az iki

Peıoksizom lar lizozom lara fiziksel açıd an b e n ­ zerler am a iki önem li farkları vardır: birincisi, Golgi apereyi tarafından değil, kendilerini ço ğ al­ tarak (self-ıeplication) (ya da belki düz en d o p ­ lazm ik retikulum dan tom urcuklanarak) oluştuk­ ların a inanılm aktadır. İkincisi, h id ro lazlaıd an çok, oksidaz enzim leri içerirler. Bazı oksidazlar, farklı intraselliiler kimyasal m addeleri oksijenle birleştirerek hid rojen peroksit (H 2 O 2 ) üretm e yeteneğindedir. H idrojen peroksidin kendisi, yük­ sek bir oksitlem e kapasitesine sahiptir ve bir b a ş­ ka oksitleyici enzim olan ve peıoksizom lard a bol m iktarda bu lu nan katalazla b ağ lan tılı olarak kullanılır. Bu enzimler, hücre için zehirli o lab ile­ cek m addeleri oksitleyerek zararsız hale getirir­ ler. Örneğin bir bireyin içtiği alkolün yaklaşık ya­ rısı karaciğer hücresinin peroksizom larında bu yolla detoksifiye edilir.

Salgı V e zikü lle ri Bir çok hücrenin önem li işlevlerinden birisi de belli bazı maddeleri salgılamaktadır. Bu tür salgı m addelerinin hepsi endoplazm ik ıetikulum -G olgi cihazı sistem inde oluşturulur ve Golgi cihazından sitoplazmaya, sekretııvar vezikiiller ya. da sekretıtvar grcınüller adı verilen depo vezikülleri içinde gönderilirler. Şekil 2-6 pankreas asinar hücreleri içinde protein proenzim leri depolayan tipik sekıetuar vezikülleri gösterm ektedir (enzim ler henüz aktive edilm emiştir). Pıoenzim ler daha sonra dış hücre m em barınından pankreas kanalına salgıla­ nırlar ve duodenum a geçerler, burada aktive ola­ rak sindirim işlevlerini gerçekleştirirler.

M ito k o n d rile r Şekil 2-2 ve 2-7'de gösterilen mitokondriler hücre­ nin "enerji santrali” olarak bilinir. Mitokondriler ol­ madan hücre besinler ve oksijenden önemli miktar­ da enerji elde edemez ve sonuçta tüm hücresel iş­ levler durur.

14

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Flücre ve Genel Fizyoloji

leşm esi için enerji gereken her yerde enerjisini ve­ rir. ATP oluşum unun kimyasal ayrıntıları 67. B ö­ lümde anlatılmaktadır, hücrede ATP’nin bazı te ­ mel işlevlerinden bu bölümde söz edilecektir. M itokondriler kendilerini çoğaltabilirler, h ü cre­ de enerji gereksinimini arttığında bir m itokondı iden iki, üç ... m itokondri oluşabilir. M itokondriler nukleustaki gibi d eoksiribon ü kleik a sit (DNA) iç e ­ rirler. 3. Bölüm de DNA’nın çekirdeği oluşturan ve bölünmeyi kontrol eden tem el m adde olduğunu öğreneceğiz. M itokondri DNA’sı da aynı işi görür, m itokondrinin bölünm esini denetler. ŞEKİL 2 • 6 Pankreasın asiner hücrelerinde sekretuvargranüller.

Mitokondriler, tüm sitoplazma bölümlerinde bu­ lunurlar ama hücre içindeki sayıları hücrenin gerek­ sinim duyduğu enerji miktarına göre yüz ile birkaç bin arasında değişebilir. Ayrıca mitokondriler hücre­ de enerji metabolizm asının yoğun olduğu bölgeler­ de toplanırlar. Biçim ve boyutları da farklı olabilir, bazıları birkaç yüz nanom etre çapında ve globiiler biçimde olabilir, bazıları uzun olabilir (1 mikron eninde 7 mikron boyunda olabilirler), bazıları da dallanmış ve fılamentöz yapıda olablir. M itokondrinin yapısı şekil 2 -7 ’de gösterilmiştir. Lipid çiftkat-pıoteinden oluşmuş iki zarı vardır: bir dış ve bir iç m em bran. İç m em branın oluştur­ duğu kıvrımlara oksidatif enzim ler tutunur. Mitokondri içindeki boşluk, besinlerden enerji elde edilmesi için gerekli olan çözünm üş enzimleri içe­ ren bir m atriksle doludur. Bu enzimler iç m em bra­ na tutunm uş olan enzim lerle işbirliği halinde çalı­ şarak besinlerin oksidasyonunu, sonuçta su ve karbon dioksit oluşumunu ve bunlarla eş zamanlı olarak enerji serbestlem esini sağlarlar. Açığa çıkan enerji, cıdenozin trifosfat (ATP) adı verilen yüksek enerjili bir bileşiğin sentezlem esi için kullanılır. ATP daha sonra m itokondri dışına taşınır, tüm hücreye diffüze olarak hücresel işlevlerin gerçek-

Dış membran \

H ücre F ila m e n tle ri ve T ü b ü le r Y apılar Hücredeki fıbriler proteinler çoğunlukla filam ent ya da tubuller halinde organize olmuştur. Ribozonılar tarafından sentezlenen öncül (pıekürsör) proteinlerden sitoplazm ada oluşurlar. Öncül m o ­ leküller film ııentleri oluşturmak üzere polim eıize olurlar.Bir örnek olarak çok miktarda aktin filam entinin hücre zarının hem en altında toplanarak ek to plazm a denen, esnek bir destek bölge oluştur­ ması verilebilir, daha önce söylemiştik. Kas h ü cre­ lerinde de aktin ve miyozin filam entleri özel bir düzenlemeyle kontraJctil bir m akine oluştururlar. Bu kasılma sistem i tüm bedendeki kas kasılm ası­ nın temelidir ve Bölüm 6 da ayrıntılı biçim de tarüşılmaktadır. Polimerize tubulin m oleküllerinden oluşan özel bir tip filament, tüm hücrelerde çok sağlam bir tü­ büler yapı olan m ikrotübülleri oluşturur. Şekil 28 ’de bir sperm in flagellumundan ayrılmış mikrotübüller görülmektedir. Mikrotübüler için bir başka örnek, hücre sitoplazm asından silium laıın uca doğru dağıldığı tüm siliaların bağlı bulunduğu tubuler iskelet yapısı­ dır. Bu yapı şekil 2 -1 7 ’de gösterilmiştir. Ayrıca seııtriyollerve bölünen hücrelerdeki ıııitotik iğcikler de sağlam mikrotübi'ıllerden oluşmuştur. Bu örnekler, m ikrotübülleıin tem el görevinin hücrenin belli bölgelerinde sert fiziksel yapılar halinde hücre iskeleti (cytoskeletoıı) ni oluşturm ak olduğunu göstermektedir.

jç membran Matriks

^7

Kıvrımlar

Nukleus Çekirdek, hücrenin kontrol merkezidir. Çekirdek

genlerde çok miktarda DNA içerir. Genler, araların­

Oksidatif fosforilasyon enzimleri

__N Dış aralık

ŞEKİL 2 - 7 Bir mitokondrinin yapısı. (De Robertis, Saez, De Robertis’den değiştirilerek Cell Biology 6th ed. Philadelphia, W.B. Saunders Company 1975).

da yapısal hücre proteinlerinin ve sitoplazmik aktiviteyi kontrol eden sitoplazma enzimlerinin de b u ­ lunduğu hücre proteinlerinin niteliklerini (karakte­ ristiklerini) belirler ve çoğalmayı da kontrol ederler. Genler önce kendilerini eşleyerek birbirine özdeş iki grup gen oluşturur, bundan som a hücre mitoz adı verilen özel bir bölünme dönemi geçirerek her biri iki özdeş gen grubundan birini alır. Çekirdeğin bü ­ tün bu aküviteleri 3. Bölümde ayrıntılı olarak anla­ tılmaktadır. Çekildiğin mikroskop altlıdaki görüntüsü, akti-

BÖLÜM 2 • Hücre ve İşlevi

15

ŞEKİL 2 - 8 Bir spermin flagellumundan ayrılmış mikrotübüller. (Porter’dan: Ciba Foundation Symposium: Principles of Biomolecular Organization. Boston Little Brown & Company 1966).

viteleri kontrol etm e m ekanizm aları hakkında fazla ip ucu vermez. Şekil 2 -9 ’da bir inteıfaz (b ö ­ lünm e arasındaki devre) nukleusunun ışık m ik­ roskobundaki görüntüsü izlemektedir. Tüm nukleoplazm a boyunca koyu boyanm ış krom atin m ateryali görülmektedir. Mitoz sırasında krom a­ tin m ateryali hem en fark edilebilecek biçim de şe ­ killenerek 3. Bölüm de gösterilen ve ışık m ikros­ kobu altında kolayca görülebilen krom ozom ları oluştururlar.

Çekirdek Membranı Çekirdek menıbranı, çekirdek zarfı olarak da isim ­ lendirilir. Aslında iki tabakadan oluşmuştur. Dış m em bıan endoplazmik retikulumla devam eder ve iki çekirdek zarı arasındaki boşluk da endop­ lazm ik retikulum içindeki boşlukla Şekil 2 -9 ’da görüldüğü gibi bağlantılıdır. Çekirdek zarında binlerce nükleer por bulunur.

Endoplazmik retikulum

büyük protein molekül kom plekslerinin por çev­ resinde yapışmaları nedeniyle açıklık yalnızca 9 nanom etreye düşer. Bu dar aralık bile m oleküler ağırlığı 44000’e kadar olan orta boy m oleküllerin geçişine izin verir.

Çekirdekçik ve Ribozomların Oluşumu Çoğu hücrenin çekildiğinde koyu boyanan ve nukleolus (çekirdekçik) adı verilen bir yapı bulu­ nur. Nukleolusun kendisini çevreleyen bir m em bıan ı yoktur. Çok miktarda RNA ve ıibozom larda bulunan proteinleri içerir. Hücre aktif olarak pro­ tein sentezi yapm aya başladığında çekirdekçik belirgin biçim de büyür. Nukleolusun oluşum u (ve nukleus dışında sitoplazm ada ribozom ların ki de ) çekirdek içind e b aşlar.Ö n ce k ro m ozo m lard aki özgül g en ler RNA m n se n tez len m e sin i sa ğ la r.S e n te z le n e n RNA nın bir bölüm ü çekiıd ekçikd e d ep o lan ır­ ken büyük bir bölüm ü n iileer p o rlaıd an sitoplazm aya geçer, burada özgül protein lerle olgun ıib o zo m halinde b irleşeıek 3. B ölü m d e bütün ayrıntılarını göreceğim iz şekilde p rotein s e n te ­ zini gerçekleştirirler.

Nukleolus Porlar

ŞEKİL 2 - 9 Nukleusuıı yapısı.

Nukleoplazma Kromatin materyali (DNA) Sitoplazma Nükleer zarf iç ve dış membranlar

HAYVAN HÜCRESİYLE YAŞAM IN HÜCRE ÖNCESİ BİÇİMLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Çoğumuz hücrenin yaşam ın en alt basam ağı ol­ duğunu düşünürüz. Oysa hücre son derece kar­ maşık bir organizmadır ve günümüzdeki virüslere benzeyen ilk yaşam biçim lerinden gelişm esi için

16

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

yüzm ilyonlaıca yıl geçm esi gerekmiştir. Şekil 210’da küçük bir virüs(l), büyük bir viri\s(2), bir riketsiya(3), bir bakteri{4 ) ve çekirdekli bir lıiicrei5) gösterilmiştir, bu şekilde hücrenin en küçük virü­ sün çapından 1000, hacm inden 1 milyar kez b ü ­ yük olduğu görülmektedir. Hücrenin anatom ik ve işlevsel organizasyonu da virüsünkinden çok da­ ha karmaşıktır. Küçük bir virüse canlı niteliği veren şey bir pro­ tein kılıf içine yerleşm iş bir nükleik asittir. Bu nükleik asit m em eli hücresinde bulunan DNA ve RNA ile aynı yapı taşlarından oluşm uştur ve uy­ gun koşullar bulunduğunda kendini eşleyebilm e yeteneğindedir. Böylece bir virüs kendi nitelikle­ rini kuşaktan kuşağa taşıyabilir ve tıpkı bir insan ve bir hücre gibi canlı niteliğindedir. Yaşam gelişirken nükleik asit ve basit protein le­ rin yanısıra diğer kimyasal maddeler de organiz­ mayı biitünleyen bölüm ler haline gelm işler ve vi­ rüsün farklı bölüm lerinde özelleşmiş işlevler ge­ lişm eye başlam ıştır. Virüs çevresinde bir zar oluş­ muş, bu zarın içinde kalan bölüm de sıvı bir matıiks ortaya çıkmıştır. M atıiks içinde özel işlevleri yerine getiren özel kimyasal m addeler gelişmiştir. Kimyasal reaksiyonları katalizleyen, bu yolla o r­ ganizm anın aktivitesini belirleyen birçok protein enzim ortaya çıkmıştır. D aha sonraki aşamalarda kimyasal agregatlaıın toplandığı organeüer gelişerek kimyasalların tüm sitoplazm aya dağılmış durumda olm asına oranla işlevlerini daha etkin biçim de gerçekleştirm esini sağlamıştır. Son aşam ada çekirdekli hücrede daha da kar­ m aşık organeller gelişmiştir, bunların en karm aşı­ ğı çekirdektir. Çekirdek, bu hücre tipinin daha az gelişmiş tüm canlı tiplerinden farklılığını sağlar. Tüm hücresel işlevler için bir kontrol merkezi oluşturur ve yeni hücrelerin kuşaktan kuşağa tam bir kopyalamasını sağlar. Böylece yeni hücreler ana hücreyle aynı yapıları taşır.

0 (

15 nm-Küçük virüs ) 150 nm-Büyük virüs

350 nm

J Riketsiya

1 um

Bakteri

'i :;- . *

. *C

. >.Vv.. ...

**

v v f' H ücre

, VS*.— 5-10 um +

ŞEKİL 2 - 10 Hücre öncesi organizmaların boyutlarıyla insan vücudundaki ortalama bir hücrenin boyutlarının karşılaştrılması.

HÜCRELERİN İŞLEVSEL SİSTEMLERİ Bu bölüm ün kalan kısmında hücrenin canlı bir organizma olm asını sağlayan işlevsel sistem lerin­ den bir kaç örneği tartışacağız.

Hücre İçine Madde Alınması-Endositoz Bir hücrenin canlı k a lm a sı,büyüm esi ve çoğal­ ması için çevresindeki sıvıdan, besin ve bazı m ad­ deleri hücre içine alması gerekir. M addelerin ç o ­ ğu, m em branı diffiizyonve a k tif tıansportla geçer. Diffüzyon madde moleküllerinin ıastgele hare­ ketlerle m em bıandaki porlardan ya da yağda eri­ yen m addeler için, lipid m atıiksden hücre içine girmesidir. Aktif transport ise bir maddenin, mem branı boy­ dan boya geçen bir protein taşıyıcı tarafından taşın­ masıdır. Hücre işlevi için çok önemli oan aktif trans­ port, 4. Bölümde ayrıntılı biçimde anlatılmıştır. Hücre mem bıanındaki özelleşmiş bir yolla b ü ­ yük partiküllerin hücre içine alımasma eııdositoz denir. İki tür endositoz vardır: Piııositoz ve fagosi­ toz. Pinositoz, ekstıansellüler sıvı içeren çok küçük vezikülleıin hücre içine alımasıdır. Fagositoz bak­ teri, hücre ya da doku yıkımı sonucu oluşan parça­ lar gibi büyük partiküllerin hücre içine alımasıdır. Pinositoz. Pinositoz çoğu hücre m em bıanında sü­ rekli görülür ancak bazı hücrelerde çok hızlı olabilir. Örneğin m akrofajlaıda dakikada toplam hücre membranının %3’ü veziküller halinde hücre içine alınabilir, pinositik veziküller çok küçüktür, çapları genellikle 100-200 nanometre arasındadır, bu n e­ denle ancak elektron mikroskobunda görülebilirler. Pinositoz, çok büyük moleküllerin hücre içine girebilm esinin tek yoludur, örneğin proteinlerin çoğu bu yolla hücre içine alınır. Bu tür moleküllerin hücre zarıyla tem aslarının artması pinositik vezikül oluşum unu artırır. Piııositotik vezikiillerin oluşma hızı bu tür moleküller m em branın dış yüzüne değince artar. Şekil 2l l ’de üç molekül proteinin hücre m em branına değm esiyle başlayan p in ositozu n aşam aların ı göstermektedir. Bu m olekiiler genellikle absorbe edilecek protein e- reseptöre bağlanır, reseptörler hücre m em branının dış yüzeyinde kaplı (örtülü) çöküntü (ceplerde) yoğunlaşmış olarak bulunur­ lar. Bu ceplerin hücre içine bakan bölüm ünde clathrin adı verilen bir fibriler protein aktin ve nıiyozin gibi koııtraktil bir ağ oluşturur. Protein m o ­ lekülleri reseptörlerine bağlandığı zam an m em bıam n yüzey özellikleri, tüm cebin hücre içine doğ­ ru çökm esine neden olacak biçim de değişir. İçe çöken cebin çevresindeki proteinler, az miktarda ekstıaselüler sıvıyla birlikte reseptöre tutunan proteinlerin etrafının sarılm asını sağlar. H em en ardından, m em branın hücre içine alınan kısmı

BÖLÜM 2 • Hücre ve işlevi Reseptörler Kaplı çöküntü ı------J-------1 Proteinler

Q O

o \

Chlatrin

Gri' Ö f k O o°' /\oo\ \ /.O'' P-A 0,6-s ^îvAAktin kti ve

Çözünmüş chlatrin. 0

o

miyozin

ŞEKİL 2 - 11 Pinositoz mekanizması

hücre yüzeyinden koparak hücre sitoplazm asına pin ositik vezikiil olarak katılır. H ücre m em baıın ın bir pinositik vezikül haline gelebilm esi için gerekli değişikliğin nasıl sağlan­ dığı h enü z bir sır. Bu işlem hücre içinde enerji harcanm asın ı gerektirir. Enerji gereksinim i ATP tarafından karşılanır. Bu işlem ayrıca ekstraselliiler sıvıda kalsiyum iyonunun bulunm asını da ge­ rektirir. Kalsiyum m u htem elen cebin altında b u ­ lunan ve vezikülün hücre m em b ıan ın n d an kop­ m asını sağlayan proteinlerin kontraksiyonu için gereklidir. Fagositoz. Fagositoz, moleküller yerine büyük paı tiküllerin hücre içine alınm ası dışında pinositoza benzer biçim de gerçekleşir. Yalnızca belli hücreler fagositoz yapabilirler,bunların en ö n em ­ lileri doku makrofajları ve bazı akyuvarlardır. Fagositoz, bakteri, ölü bir hücre ya da doku ar­ tıkları gibi fagosite edilecek bir paıtiküliin üzerin­ deki büyük polisakkaıit ya da proteinlerin fagosit üzerindeki reseptörlerine bağlanm asıyla başlar. Bakterilerin üzeri zaten spesifik antikorlarla kaplı­ dır, bu antikorlar bakteriyi birlikte sürükleyerek fagosit üzerindeki reseptörlerine bağlanırlar. Anti­ korların bu aracılık işlevine opsonizasyon denir. Bu konu 33 ve 34. Bölüm lerinde tartışılmıştır.

Pinositik ya da Fagositik Yabancı Maddelerin Hücrede SindirilmesiLizozomların İşlevleri Bir pinositik ya da fagositik vezikülün hücre içinde ortaya çıkmasının hem en ardından bir ya da daha fazla lizozom, vezikiille birleşir ve içindeki asit hidrolazlar, Şekil 2-12 de gösterildiği gibi vezikül içine aktarılır. Böylece, hidrolazlaıın vezikül içindeki proteinleri, karbonhidratları ve diğer maddeleri hidrolizlediği bir sindirim vezikiilü oluşur. Sindir­ me işlemi sonucunda amino asitler, glikoz, fosfat­ lar gibi küçük moleküller oluşur ve bunlar plazm a­ ya diffüze olurlar. Sindirim vezikülünün içinde ka­ lan ve kalıntı cisim (residual body) adını alan m ad­ deler, sindirilmeyen bölümlerdir. Çoğu kez bu maddeler endositozun tam tersi olan ve eksositoz adı verilen bir işlemle hücre dışına atılırlar. Bu nedenle lizozomlara hücrenin sindirim or­ ganı adı verilebilir. Dokuların Küçülmesi ve Hücrelerin O tolizi. V ü­ cuttaki dokular bazen gerileyerek küçülürler. Ör­ neğin gebelikten sonra uterus, sütten kestikten sonra m em e bezleri küçülür, uzun zam an hare­ ketsiz kalan kaslar atrofıye olur. Bu küçülm eden büyük ölçüde lizozomlar sorumludur. Aktivitesi azalan bir dokuda lizozom al aktivitenin hangi mekanizm a ile arttığı bilinm em ektedir. Lizozomların bir başka işlevi, sıcak, soğuk, trav­ ma, kimyasal m addeler ya da başka bir nedenle zedelenen hürce ya da hücre bölüm lerinin orta­ dan kaldırılmasıdır. Hücrenin zedelenm esi lizozomların yırtılm asına neden olur. Serbestleyen hidrolazlar çevrelerindeki organik m addeleri sin ­ dirmeye başlar. Eğer hasar hafifse hücrenin yal­ nızca bir bölümü ortadan kalkar, bunu izleyerek hücre kendini onarır. Hasar ağırsa, tüm hücre, otoliz adı verilen bir işlem le tümüyle sindirilir. Bu şekilde hücre tam am en ortadan kalkar ve eski hücreye komşu, aynı tip hücrelerden birinin mitozla bölünm esi sonucu yeni bir hücre oluşur.

X -

O. 0 . °

o

< ac

Fagositoz şu aşamalarda gerçekleşir: 1. Hücre membramndaki reseptör, partikül yüzeyin­ deki ligandına bağlanır. 2. Bağlan noktasındaki meınbran saniyeden daha kısa bir sürede içe doğru çökerek partikülü tümüyle çevreler, giderek daha fazla sayıda reseptör liganda bağlanır, tüm bu olaylar fermuarın kapanmasına ben­ zer biçıııide hızla gerçekelşir ve membıan kapanarak fagositik vezikiilü oluşturur. 3. Sitoplazmadaki aktin ve diğer kontraktil fibriller fagositik vezikiilü çevreler ve üst bölümüne yakın kı­ sımda kasılarak vezikiilü hücre içine çekerler. 4. Kontraktil proteinler daha sonra tuttukları vezikülü, pinositik vezikülleıin oluşumuna benzer biçimde hücre, içinde serbest bırakılırlar.

17

* ö -

r /\ ®Lizozomlar

Pinositik yada fagositik vezikül Sindirim vezikülü

\ © -

Kalıntı cisim

Ekskresyon

ŞEKİL 2 -12 Pinositik vezikül içindeki maddelerin lizozim enzimleriyle sindirilmesi.

18

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Flücre ve Genel Fizyoloji

Lizozoııılar, fagosite edilen bakterilerin h ü cre­ ye zarar verm eden ön ce öldürülm elerini sağla­ yan bakteıisid enzim ler de içerir. Bu tür m adde­ ler arasında, bakteri hücre zarını eriten lizozim, bakterilerin ürem esi için gerekli olan dem ir ve diğer iyonları bağlayan lizoferritı ve hidrolazları aktifleyen ve bakterilerin bazı m etabolik sistem ­ lerini inaktive eden pH’sı 5 dolaylarında bir asit bulunur. Bazı genetik hastalıklarda lizozomlarda bulu­ nan lipid agregatlaıı ve glikojen grandilerini sin ­ dirm eye yarayan enzim ler bulumaz. Böyle bir du­ rumda çok miktarda glikojen ve yağ bir çok organ­ da özelikle de karaciğerde birikir ve eıken ölüme neden olur.

leri adı verilen küçük veziküllerin düz endoplaz­ mik retikulumdan sürekli olarak kopmasıyla e n ­ gellenir. Bu veziküllerin çoğu daha sonra hızla Golgi apeıeyine göç eder.

Hücresel Yapıların Endoplazmik Reti­ kulum ve Golgi Apereyi Tarafından Sentezi ve Biçimlendirilmeleri

G o lg i A p e re y in in S p e sifik işle vle ri

E n d o p la zm ik re tiku lum un spesifik işlevleri Endoplazik retikulum ve Golgi apereyinin, özellikle sekıetuar hücrelerde genişlemiş olduğu daha önce belirtilmişti. Bu oıganeller hücre membramyla ay­ nı yapıdaki lipid çift tabakadan oluşmuştur ve du­ varları hücre için gerekli bir çok maddenin sentezi­ ni katalizleyen protein enzimlerle yüklüdür. Sentez işlemi, çoğunlukla endoplazm ik retikulumda başlar ama ürünlerin çoğu, sitoplazm aya salınm adan önce işlendikleri Golgi apereyinde b i­ çim lendirilir. Önce, endoplazm ik retikulum ve Golgi apereyinin spesifik bölüm lerinde sentezlenen spesifik ürünlere bir bakalım. P ro te in ler Endoplazm ik Retikulum Tarafın­ dan Oluşturulur. G ıanü ler endoplazm ik retiku­ lum, retikulum m em bran m m dış yüzeyine çok sayıda ribozom un tutunm asıyla kaıakteıizedir. 3. Bölüm de göreceğim iz gibi, p roteinler ribozo m laıın içindeki yapılar tarafından sentezlenir. Ayrıca, ıibo zo m lar sentezledikleri proteinlerden çoğunu sitozole değil e n d o p la z m ik m atriks adı­ nı alan endoplazm ik tübtil ve veziküllerin için e aktarırlar. Lipidlerin E ndoplazm ik R etikulum , Ö zellikle D üz Endoplazm ik R etikulum Tarafından Sentezle n m es i. Endoplazm ik retikulum ayrıca lip id leıi, özellikle fosfolipid ve kolesterolü s e n ­ tezler. Bunlar hızla endoplazm ik retikulum un lipid çift tabakası için e katılır, böylece en d o p ­ lazm ik retikulum sürekli büyür. Bu işlem esas olarak endoplazm ik retikulum un düz b ö lü m ü n ­ de gerçekleşir. Endoplazmik retikulum boyutlarının bu büyü­ m e sonucu hücrenin lim itlerini aşması, trans poı t uezikiUleri ya da en d op lazm ik retikulum vezikiil-

Endoplazm ik R etikulum un D iğ e r İşlevleri. Özellikle düz endoplazm ik retikulum un diğer önem li işlevleri şunlardır: 1. E nerji ge re k sin im i için glik o jen k u lla n ıla c a ğ ı z a ­ m an , glik ojen yık ım ın ı d e n e tle y e n e n zim le ri sağ lar. 2. İlaçlar gib i h ü crey e z a ra r v e re b ile c e k m a d d e le ri zeh irsizleştiren çok sa y ıd a e n zim i içerir. Z eh irsizle ştiım e işi k o ag ü lasy o n , o k sid a sy o n , h id roliz, g lu k u ıo n ik asitle b irle ştirm e y a d a b a ş k a bir y o lla gerçek leştirilir.

Golgi Apereyenin Sentez İşlevleri. Golgi apere­ yi tem el olarak endoplazm ik ıetikulum da sentezlenmiş olan proteinleri işlem ekle görevli olmakla beraber endoplazmik retikulum da sentezlenem eyen bazı karbonhidratları sentezler. Ayrıca az m ik­ tarda protein içeren büyük polisakkaıit polim erleıi de burada sentezlenebilir; bunların en önem li­ leri hyalüronik asit ve kon droitin sülfattır. Bu maddelerin vücuttaki bir çok önem li işlevinden bazıları şunlardır: 1- Müküs ve diğer glandular sekresyoıılardaki pıoteoglikanlarn büyük bölü­ münü oluştururlar. 2- interstisyel alanda kollajen lifler ve hücreler arasını dolduran tem el m addenin en önem li bileşenleridir. 3- Kemik ve kıkırdakta organik matriksin tem el bileşenleridir. Endoplazmik Sekresyonların Golgi Apareyi Ta­ rafından İşlenmesi Veziküllerin Oluşumu. Şekil 2-13, endoplazmik retikulum ve Golgi apereyinin temel işlevlerini özetlemektedir. Endoplazmik reti­ kulumda düz endoplazmik retikulumun Golgi apeıeyine en yakın bölümüne doğru taşınırlar. Bu nok­

V ------- V------- ------- v------ ' — Granüler Endoplazmik Retikulum

Düz Endoplazmik Retikulum

Golgi apereyi

/'

ŞEKİL 2 • 13 Endoplazmik retikulum ve Golgi apereyinde proteinlerin, lipidlerin ve hücresel veziküllerin oluşumu.

19

BÖLÜM 2 • Hücre ve işlevi

tada düz endoplazmik retikulumdan küçük trans­ p ort vezikiileri sürekli kopar ve Golgi apereyiııin d a h a iç bölümlerine diffiize olur. Bu veziküllerin içinde, endoplazmik ıetikulumda sentezleııen pro­ teinler ve diğer iirenler bulunur. Transport vezikülleri sürekli olarak Golgi apeıeyiyle birleşirler ve içerdikleri m addeleri Golgi apereyinin veziküler boşluğuna boşaltırlar. Bura­ da sekresyon m atery alin e k arbonhid rat uçlar bağlanır. Golgi apereyinin en önem li işlevlerin­ den biri de endoplazm ik ıetiküler sekresyonlaıı konsantre paketler halinde yoğunlaştırm aktır. Sekresyonlar Golgi apereyinin dış tabakalarından içe doğru geçerken yoğunlaştırm a ve işlemi ger­ çekleştirilir, son aşam ada yoğunlaştırılmış sekıetuar m addeleri taşıyan büyüklü küçüklü veziküller sürekli olarak Golgi apereyinden koparak tüm hücreye diffiize olur. Tiim bu işlem lerin ne kadar sürede gerçekleşti­ ği hakkında bir fikir verelim: Bir glandüler hücre radyoaktif am inoasitler içeren ortam da bulundu­ rulduğunda yeni oluşan radyoaktif proteinler m o­ lekülleri 3-5 dakika arasında granüler endoplaz­ mik ıetikulum da saptanabilm ektedir. Bu protein­ ler 20 dakika içinde Golgi apereyinde görülmekte, 1 - 2 saat içinde ise hiicre yüzeyinden sekrete edil­ mektedir. i

-, i m ! )

L lfflU g jJİ Ö

İT / ,

m -•

m /,

,;U\

M . n r . '- o

G olgi A p ere yin d e Oluşan Vezikül TipleriS e kretu va r V ezikü ller ve Lizozom lar. Fazla sekresyon yapan bir h ü cred e Golgi apereyinde oluşan veziküllerin çoğu, hücre yüzeyinden sek ­ rete ed ilecek protein m ad d eleri taşıyan sekretua r vezikiillerdir. Bu veziküller hücre m em bran ına diffüze olur ve daha sonra onun la birleşeıek eksositoz d en en ve end ositozu n tam tersi olan bir işlem le taşıdıkları m ad d eleri dışarıya b o şa l­ tırlar. E ksositoz çoğu kez hücre için e kalsiyum girişiyle uyarılır, kalsiyum iyonları veziküler m e m b ra n la b ilin m e y e n bir yolla etkileşerek hücre m em bran ıyla kaynaşm asın a ned en olur, bunu vezikül içeriğ in in hücre dışına b o şaltılm a­ sıyla eksositoz izler. Diğer yandan bazı veziküller hücreiçi kullanım için üretilirler. Örneğin Golgi apereyinin özelleşmiş bir bölümü, daha önce tartıştığımız lizozamları üretir.

yinin m em branöz sistem leri, hücre dışına salgıla­ nacak olan sekıetuaı* maddeleri ve yeni hücresel yapıları oluşturabilm e kapasitesine sahip m etabolik organlardır.

Besinlerden Enerji Elde EdilmesiMitokondrinin İşlevi Hücrenin enerji elde ettiği maddeler, oksijen ve oksijenin reaksiyona girdiği besinlerd en-kaıboııhidratlar, yağlar ve proteinler-biri ya da bir kaçı­ dır. insan vücudundan özellikle tüm karbonhid­ ratlar hücrelere ulaşm adan önce sindirim sistem i ve karaciğerde glikoza dönüştürülür. Aynı b içim ­ de tüm proteinler aminoasitlere, tüm yağlar da y ağ asitlerine dönüştürülür. Şekil 2-14 oksijen tüm besin m addelerinin-am inoasit, glikoz ve yağ asit­ lerinin hücre içine girişini gösterm ektedir. B esin ­ ler hücre içinde reaksiyonun hızını kontrol eden ve açığa çıkan enerjinin uygun yöne akışını sağla­ yan enzim ler aracılığıyla oksijenle reaksiyona gi­ rer. Tüm bu sindirim ve m etabolik işlevlerin ay­ rıntıları 62 ile 72. bölüm ler arasında anlatılmıştır. Bu oksidatif reaksiyonların hem en hem en ta­ mamı m itokondri içinde gerçekleşir ve serb estle­ yen enerji çok yüksek enerjili bir bileşik olan adenozin trifosfatııı (ATP) sentezinde kullanılır. Daha sonra, besin m addelerinin kendisi değil, ATP h ü c­ redeki bütün intrasellüler m etabolik reaksiyonları için gereken enerjiyi sağlar.

A T P 'nin İşlevsel N ite lik le ri ATP’nin formülü şöyledir:

NH,

y \ HC \

\

/

N

\ ✓

T CH

Adeniti

N

O

O

O

II

/ ■c\ Y I I1

H İntrasellüler Veziküllerin Hücre M em branlarının yenilem esi için kullanımı. Golgi apereyinde oluş­ turulan veziküllerin çoğu ya hücre m em bıanı ya da m itokondri hatta endoplazm ik retikulum gibi intrasellüler yapıların m em branlaıı ile kaynaşır. Bu, m em branların genişlem esini ve haraplanan m em branın onarım ını sağlar. Örneğin pinositik ya da fagositik veziküller oluşurken m em bıandan önem li ölçüde madde kaybolur. Golgi apereyinin oluşturduğu veziküllerin m em brana bağlam ası sürekli olarak yenilenm eyi sağlar. Özetle, endoplazm ik retikulum ve Golgi apere-

/\ î c

\|

,c> c h 2— o — p — o ~ p — o ~ p — O\ l I I I H ,Ç H \ /i c II

0

0

- 0

[ I OH OH Riboz Adeııozin trifosfat ATP nitrojenli bir baz olan adeniti, bir pentoz şeker olan riboz ve üç fo s fa t kökü n den oluşan bir ııükleotiddir. Son iki fosfat radikali moleküle y ü k ­ sek enerjili fosfat bağlarıyla bağlıdır. Bu bağ for­ mülde - sem bolüyle gösterilmiştir. Bu bağların her biri, vücuttaki fiziksel koşullar altında bir mol

II

II

20

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

Sitrik asit siklusunda asetil-CoA kendisini oluş­ turan hidrojen atom larına ve karbondiokside ay­ 2 ADP 2 ATP rıştırılır. Karbon dioksit daha sonra mitokondriGlikoz • Pirüvik asit den sitoplazmaya, buradan da hücre dışına diffüYağ asitleri FA>_ , , ze olur,akciğerler yoluyla vücut dışına atılır. tik jI 3 6 ADP Aminoasitler-i— - A A - * 'Aseloasel,k Hidrojen atom ları ise çok reaktiftir ve m ito ­ asit ' y Asetil- |CoA //' kondri içine diffüze olan oksijenle birleşirler. Bu, çok büyük miktarda en erjin in serbestlem esine İ,, ADP —► 0 2 0 2 ► 0 2yol açar ve bu enerji m itokondride çok m iktarda ; .y ► ATP -co2- ~c o 2+ h 2o co 2 ADP’nin ATP’ye dönüşüm ü için kullanılır. Bu re­ ^ 1 . aksiyon dizisi karmaşıktır, m itokondrial matriks içine doğru çıkıntı yapm ış m itokondrial m em brah 2o ■H20 36 ATP S *' nöz rafların integral bölüm lerini oluşturan çok ■ffll Mitokondri / sayıda protein enzim in katılım ını gerektirir. İlk Çekirdek Hücre zarı \ adım, hidrojen atom undan bir elektronun alın a­ rak hidrojen iyonu oluşturulm asıdır. Son adım, hidrojen iyonlarının ATP sentetaz adı verilen gloŞEKİL 2 - 14 bular büyük bir proteinin yumru gibi çıkıntılarıy­ Hücrede adenozin trifosfat (ATP) oluşumu. ATP’nin çoğunun mitokondri içinde oluştuğu görülmektedir. la mitokondriyal m em bran rafları boyunca taşın ­ masıdır. Sonuçta hidrojen iyonlarının hareketi sı­ rasında açığa çıkan enerji ADP’nin ATP’ye dönü­ şümünü sağlar, bu sırada hidrojen iyonları da ok­ ATP başına 12000 kalorilik enerji içerir. Bu enerji sijenle birleşerek su oluşturur. Oluşan ATP m ito­ içeriği, diğer organik bileşiklerdeki kimyasal bağ­ kondri dışına taşınarak sitoplazm a ya da nukleoplazm a içinde enerji gerektiren hücre işlevlerin­ ların taşıdığı enerji m iktarından çok daha fazladır, bu nedenle yüksek enerjili bağ olarak isim lendiril­ de kullanılır. ATP oluşum unu sağlayan tüm bu sürece kem imiştir. Ayrıca yüksek-eneıjili fosfat bağları çok laosmotik m ekanizm ayla ATP oluşumu denir. Bu bildir, diğer hücresel reaksiyonları yürütmek için m ekanizm anın kimyasal ve fiziksel ayrıntıları 67. enerji gerektiğinde hem en parçalanabilir. ATP enerjisi serbestlediği zam an fosforik asit ra­ Bölümde anlatılmıştır. ATP’nin vücuttaki m etabod ikallerind en biri kopar ve adenozin difosfat lik işlevlerinin birçoğu ise 6 7 ’den 71. Bölüm e ka­ (ADP) oluşur, daha sonra hücresel besinlerden el­ dar anlatılmaktadır. de edilen enerji, ADP ve fosforik asidin yeniden birleşm esini sağlar. Bu döngü sürekli yinelenir. Bu ATP'nin Hücresel İşlevler İçin Kullanımı. ATP, yüzden ATP hücrenin enerji akçesi olarak isim len­ h ücrede üç işlev için k u lanılır: 1- m em bran transportıı, 2- tüm hücrede kim yasal bileşiklerin dirilebilir çünkü tekrar tekrar harcanıp kazanılabilir, bu döngü hücrelerin çoğunda en fazla birkaç sentezi 3- m ekan ik iş. ATP'nin bu kullanım alan ­ ları Şekil 2-15'de örneklenm iştir: 1- Hücre m em dakikada tamamlanır. ranından sodyum un taşınm ası için enerji kulla­ nılm ası 2- Ribozom lada protein sen tezin in yapıl­ ATP Oluşumundaki Kimyasal Olaylar - M itom ası, 3- Kas kasılm ası sırasında gereken en e rji­ kondrinin Rolü. Glikoz hücre içine girdiğinde sitoplazmadaki enzim lerin etkisiyle (glikoliz adını nin sağlanm ası. ATP, m em bıand an sodyum dışında potasyum, alan bir işlemle) piriiuik aside dönüştürülür. Bu dönüşüm sırasında açığa çıkan enerji az miktarda kalsiyum, magnezyum, fosfat, klor, urat, hidrojen iyonları ve daha başka iyon ve organik m addelerin ADP’nin ATP’ye dönüşm esine yol açar. Ancak bu taşınması için de kullanılı. M em bran transpoıtu m iktar hücrenin tüm enerji gereksinim inin % 5’inbazı hücrelerin işlevleri için çok önemlidir, ö rn e­ den azını karşılar. Özetle Hücrede oluşan ATP’nin büyük çoğunlu­ ğin renal tubuler hücrelerde oluşan ATP’nin % 80’i ğu yaklaşık % 95’i m itokondrilerde sentezlenir. yalnıza bu am açla harcanır. Hücreler proteinler dışında fosfolipidler, kolestKarbonhidratlardan oluşan pirüvik asit, yağlardan ıeıol, pürinler, pirim idinler ve birçok başka m ad ­ gelen yağ asitleri ve proteinlerden gelen aminoasitleıin tümü m itokondri m atıiksinde asetilCoA de sentezler. Sentezlenen herhangi bir bileşik enerji kullanılmasını gerektirir. Örneğin tek bir bileşiğine döniiştülür. Bu madde mitokondri matprotein, birbirine peptid bağlarıyla bağlam ış b in ­ riksinde bulunan bir dizi başka enzim tarafından -enerji elde etm ek am acıyla- parçalanır, bu parça­ lerce am inoasitten oluşabilir. Her bir peptid bağı­ lanm a işlemi sitrik asit siklim i ya da krebs siklüsii nın oluşturulması için dört yüksek enerjili bağın adını alan bir dizi kimyasal reaksiyonla gerçekle­ harcanm ası gerekir. Bu yüzden bir tek protein molekülünün oluşumu için binlerce ATP ya da şir. Bu kimyasal reaksiyonlar, ayrıntılı olarak 67. (guanozin trifosfat) m olekülünün harcanm ası geBölüm de anlatılmıştır.

BÖLÜM 2 • Hücre ve İşlevi

Membran transportu

Endoplazmik retikulum

Protoln sentezi

Kas kontraksiyonu

ŞEKİL 2 - 15 (İç büyük hücresel işlev için enerji sağlamak üzere adenozin trifosfatııı kullanımı: (1) membraıı transportu, (2) protein sen­ tezi, (3) kaskontraksiyonu.

ıekir. Bazı hücreler tüm hücrede oluşan ATP'nin % 75'iııi yeni kimyasal bileşiklerin, özellikle büyü­ m e fazındaki hücreler için doğrudur. ATP’nin son büyük kullanım yeri, özel h ü crele­ rin m ekanik iş yapm aları için gerekli enerji d es­ teğini sağlam aktır. Bölüm 6 ’da, bir kas lifinin her kasılm ası için çok büyük miktarda ATP'nin h ar­ can m asın ın gerektiğini göreceğiz. Diğer hücreler başka yollarla örneğin a m e b o id ya d a siliyer h a ­ reketle m ekanik iş yapabilirler, bu hareket tipleri bu bölüm de daha sonra anlatılacaktır. Bütün bu m ekanik iş tiplerinde en erji kaynağı olarak ATP kullanılır. Özetle, hücrede enerji gereken her durumda ATP kendi enerjisini hızla, hatta patlayıcı tarzda serbestleterek enerji gereksinimini karşılar. Hücre tarafından kullanılan ATP’nin yenilem esi için kar­ bonhidratlar, yağlar ve proteinler çok daha yavaş reaksiyonlarla parçalanarak açığa çıkan enerji kullanılır. ATP’nin % 95’i mitokondride oluşur, bu yüzden m itokondrier hücrelerin "enerji santrali" adını alabilir.

Hücrelerin Hareketi

nin çevresiyle bağlantılı olarak hareket etmesi demek­ tir. Bu isim, amiplerin de bu biçimde hareket etmeleri nedeniyle verilmiştir ve bu fenomenin incelenmesi için mükemmel bir örnek oluşturur. Ameboid hareket tipik olaıaık hücrenin bir ucundan bir psödopod'un uzamasıyla başlar. Psödopod hücre­ nin gövdesinden dışa doğru uzanarak yeni bir doku bölgesine tutunur, daha sonra hücrenin geri kalan bö­ lümü psödopotu izlemektedir. Şekil 2-16 da görüldüğü gibi hücrenin bu ucundaki membraıı sürekli olarak ile­ ri doğru hareket eder, sol uçtaki membran ise hücre hareket ettiği sürece bu hareketi izler. Ameboid Hareketin Mekanizması. Şekil 2-16 amebo­ id hareketin ana ilkelerini göstermektedir. Esas olarak, sürekli bir eksositoz psödopot oluşan tarafta sürekli olarak hücre membranmm artmasına yol açarken hücrenin orta bölümü ve diğer ucunda sürekli bir endositoz vardır. Hücrenin hareket edebilmesi için iki et­ ki daha gereklidir. İlk olarak, psödopodun çevre doku­ ya yapışması gerekir, böylece psödopod fikse olarak hücrenin geri kalanını ileriye doğru çekmek için bir dayanak noktası sağlar. Bu yapışma, eksositotik veziküllerin içyüzünde dizilmiş reseptör proteinler tarafın­ dan sağlanır. Bir vizikül psödopot membranıyla birleşince açılır ve içte kalan kısmı dışarı gelir, böylece re­ septörler dış yüzeyde yer alır ve çevre dokudaki ligandlarıyla bağlanırlar. Hücrenin öbür ucunda endositötik ativite, reseptör­ leri ligandlarından ayırarak endositotik veziküller içi­ ne toplar. Hücre içinde bu veziküller psödopot için ye­ ni bir membran oluşturmak üzere psödopod yönün­ deki bir akıntıyla bu yöne taşınırlar. Hücrenin hareketi için gerekli ikinci koşul hücre gövdesinin psödopot yönünde çekilebilmesini sağla­ yacak enerjinin bulunmasıdır. Son deneyler aşağıdaki açıklamaların bu sorunun yanıtı olabileceğini düşün­ dürmektedir. Bütün hücrelerin sitoplazmasında az ya da çok mik­ tarda aktin proteini bulunur. Aktinin çoğu tek molekül halindedir, bu nedenle herhangibir hareket gücü oluş­ turamaz. Ancak, bu moleküller filameııtöz bir ağ halin­ de polimerize olduklarında ve miyozin gibi aktin bağla­ yan bir proteine bağlandıklarında kasılabilirler. Bütün bu sürecin enerjisi yüksek enerjili bileşik ATP tarafından karşılanır. Hareket eden bir hücrede bir aktin filameti ağının yeniden oluştuğu psödopot içinde olup biten budur. Kontraksiyon, aktin ağının hücre zarı altında zaten bulunduğu hücre gövdesinin ektoplazmasında da geı-

Hücre hareketi

Endositoz

^

----------------------------:~ r~ ----- ?

p -

Vücutta hücrelerin en önemli hareketi, tüm vücut kit­ lesinin %50’sini oluşturan iskelet, düz kas ve kalp ka­ sındaki özelleşmiş kas hücrelerinin hareketidir. Bu hücrelerin özelleşmiş işlevleri 6-9. Bölümler arasında tartışılacaktır. Diğer hücrelerde iki tip hareket daha gö­ rülür: ameboid hareket vesilyer hareket.

^ ir i \

Psödopod , Eksositoz i*

Am eboid Hareket Ameboid hareket, beyaz kan hücrelerinin doku aralıklarından geçişi örneğinde olduğu gibi, bütün hücre-

21

- 16 I 'ŞEKİL iîii It 2M m Bir hücrenin ameboid hareketi.

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

22

çekleşir. P sö d o p o t için d ek i k a sılm a h ü cre gö vdesin i p s ö d o p o ta d o ğ ru çekerk en ek to p la zm a n ın kasılm ası h ü cre içeriğin in p s ö d o p o d a d o ğ ru itilm esin i sağlar.

Am eboid Hareket Gösteren Hücre Tipleri, lıısa n v ü c u d u n d a a m e b o id h are k e t g ö ste re n h ü c re le r ç o ­ ğ u n lu k la d o k u makrofajları y a d a mikrofajları o la rak k a n d an d o k u y a g e ç e n beyaz kan hücreleridir. D iğer h ü c re tip lerin in ç o ğ u d a b e lli k o şu lla r a ltın d a a m e b o ­ id h a re k e t y a p a b ilir . Ö rn e ğ in f ib ı o b la s t la r h a s a r ı o n a r m a y a y a r d ım e tm e k için y aralı b ö lg e y e g ö ç e d e r ­ ler. H atta n o rm a l o la ra k t a m a m e n y a p ışık o la n d e ri­ deki b az ı g e ım in a l h ü c re le r d e y aran ın o n arıım için k esi b ö lg e sin e d o ğ ru h a re k e t ed erler. O v u m u n fertiliz a s y o n u n d a n s o n r a e m b riy o ve fe tü sü n g e lişim in d e d e h ü c re le rin h arek eti b ü y ü k ö n e m ta şım a k ta d ır ç ü n ­ kü e m ıiy o n ik h ü c re le r ö zel y a p ıla rın ge lişim i s ır a s ın ­ d a k a y n a k la d ık ları b ö lg e d e n o ld u k ç a u z ak b ö lg e le r gö ç ederler. Ameboid Hareketin Kontrolü - Kemotaksis. A m e ­ b o id h arek eti b a ş la ta n en ö n e m li etk en , kemotaksis a.dı verilen b ir olaydır. Bu o lay d o k u d a b azı k im y a sa l m a d ­ delerin o rta y a ç ık m a sı s o n u c u olu şu r. K e m o tak sisin o r ta y a ç ık m a s ın a yol a ç a n m a d d e le r e kem otaktik maddeler ad ı verilir. H ü crelerin ç o ğ u k em o tak tik m a d ­ d e n in k a y n a ğ ın a d o ğ ru a m e b o id h arek et g ö ste rir -yani d ü şü k k o n sa n tr a sy o n b ö lg e sin d e n y ü ksek k o n sa n tr a s­ yon b ö lg e sin e d o ğ ru g ö ç ederler- b u n a pozitif kenıotaksis den ir. Bazı h ü c re le rse k ay n ak tan u zaklaşırlar, b u n a negatif kemotaksis denir. K e m o tak sis a m e b o id h are k e tin y ö n ü n ü n asıl b e lir­ ler'!’ Bu soı u n u n k esin y an ıtı b ilim iy o r a m a k em o taktik m a d d e y le en fazla k a rşıla şa n ta ra fta m e m b ıa n d a o lu ­ şa n değişik lik lerin p s ö d o p o d o lu şu m u n u etk iled iği bilim ekte.

Silyanın yapı ve işlevi. (Satirden değiştirilerek: Cilia. Sci Anı 204: 108, 1061 © 1961 Scientific American Inc. Tüm hakları sak­ lıdır).

Silya ve Silyar H areketler ’ilil •

|î » i

j| >

ftİMIÎ'JİÎÎI

.'.IflıVİİ^

İlil

!

I.Uİii

n iilli'I

İkinci ıi|> hii( ıe iıarek eti, h ü cre y ü zey in d ek i silyantn k am çı tip in d e h arek et e tm e sid ir. Bu tü r h arek et in san v ü c u d u n d a y a ln ız c a iki b ö lg e d e gö rü lü r: so lu n u m y o l­ ların ın iç y ü ze y in d e ve ü r e m e s iste m in d e u te ru s tü p le ­ rinin (F allop b o ru la rın ın ) iç y ü ze y in d e. B urun b o şlu ğ u ve alt so lu n u m y o lların d a sily a n ın k am çı h areketleri ın ü k ü s ta b a k a sın ın l c m / d k h ızla faı in kse d o ğ ru h a re ­ ket e tm e sin i sağ lar, b ö y le c e m ü k ü s ve m iik ü s tara fın ­ d an y a k a la n m ış olan p a rlik ü lle r sürek li o la rak tem iz le ­ nir. U teru s tü p le rin d e sily a sıvın ın u te ru s tü p le rin d e n ıa h im b o ş lu ğ u n a d o ğ ru y a v a ş ç a h arek etin i sağlar. Sıvı­ nın bu h arek eti ovtım u y u m u rtalık tan ıa lıim e taşır. Şekil 2 -1 7 ’d e g ö ste rild iğ i gib i silya, h ücre y ü zey in d e 2-4 m ik ro m e tre b o y u n d a sivri uçlu y u varlak bir kıl b i­ çim in d ed ir. Bir h ü c re d e b ird en fazla sily a b u lu n ab ilir ö rn e ğ in so lu n u m y olu e p ite l h ü c re le rin d e h er b ir h ü c ­ re ü z erin d e 200 sily a b u lu n u r. Sily a h ü cre m e m b ra n ıııd aıı o lu şa n b ir kılıfla k a p lıd ır ve 1J m ik ıo tü b ü lle d e s ­ tek len m iştir. Bu n ıik ro tü b iille rin iJ tan esi ikilidir ve siliu ım ın d ış ç e v re sin d e y e rleşm iştir, iki tek m ikrotü biil ise sily u ıııu n m e rk e z in d e yer alır. Bu y a p ı şe k ild e kesit iç in d e gö ste rilm iştir. H er silyu ııı h ü c re m em b ra ıım ın h em en a ltın d a ve sily u ıııu n bazal cismi ad ın ı ala n bir y ap ıy la bağlıdır. Bir spermin flagellıınıu d a sily ıım a benzer, y ap ısı ve kontraktil m e k a n iz m a s ı ayn ıd ır. A n cak flage llu m u n boyu d a lıa u z u n d u r ve k am çı h arek eti y erın e-sin u s o id a l’a b e n z e r d a lg a la rla h arek et eder.

Şekil 2-17'd e ç e rçe v e iç in d e sily a h arek eti g ö ste r il­ m iştir. silyu ııı h ü cre m e m b ra n ıy la b a ğ lı o ld u ğ u b ö lg e ­ den k ıv rıla ıa k sa n iy e d e 10-20 kez ileı i d o ğ ru hızlı ve an i bir h arek et y apır. S o n r a y u m u şa k , k a m ç ıy a b e n z e r bir h arek etle geriye h arek et eder. İleriye d o ğ ru hızlı h a r e ­ ket s ır a s ın d a h ü cre n in ç e v re sin d e k i sıvı sily a n ın h a re ­ keti y ö n ü n d e sü rek li itilir. G eriye d o ğ ru y a v a ş h arek et ise sıvıyı h are k e t e ttirm e z. S o n u ç ta sıvı sürek li o la rak hızlı v u ru ş y ö n ü n d e h are k e t eder. Silyalı h ü c re le rin y ü ­ zey in d e çok sa y ıd a sily a o ld u ğ u ve tü m sily a ayn ı y ö n ­ de h arek et ettiği için sıvın ın b ir y a n d a n d iğ e r y a n a e t ­ kin b iç im d e h are k e t e tm e sin i sağ lan ır.

Silyar Hareketin Mekanizması. S ily ar h arek etin b ü ­ tün ayrın tıları b ilin m e m e k le birlikte şu n la r ı b iliy oru z: Ö n ce, d o k u z çift tiibül ve iki tek tü b tilü n h e p si b irb ir i­ ne k o m p le k s p ro tein ç a p ra z b a ğ la rıy la b ağlıdır, b u ç a p ra z b a ğ la r a axoneme ad ı verilir. İkin cisi, silyan ın ü zerin i k a p la y a n m e m b ra n u z a k la ştır ılısa ve a k so n e m le birlikte d iğ e r e le m e n tle r d e h a r a p la n s a bile, s i l ­ y a uygun k o şu lla r a ltın d a y in e de h arek et ed eb ilir. Ü ç ü ııctisü , d iğ e r sily ar y ap ıların h a ra p la n n ıa s ın d a n s o n ra ak so ııe m in h a re k e t e d e b ilm e si iki k o şu la b a ğ lı­ dır: 1-ATP’ niıı varlığı 2- Ö zellikle u y g u n o r a n la r d a m a g n e z y u m ve k a lsiy u m k o n sa n tr a sy o n u n u sa ğ la y a n uy gu n iyonik k o şu lların varlığı. D ö rd ü n c ü sü , sily u ıııu n ö n e d o ğ ru h arek eti s ır a s ın d a sily ıım u n ön k e n a rın d a k i çift liib ü lle r yukarı ve d ış a d o ğ ru h are k e t e d e rk e n ark a k e n a rd a k ile r y e rle riııd e kalır. B e şin c isi, ATP a z a k liv ite -

BÖLÜM 2 • Hücre ve İşlevi

sine sahip dynein proteininden oluşan multipl protein kollar her çift tubulden bir sonraki çift tubule uzanarak bir bağlantı yapar. Bu temel bilgilerin ışığında, ATP az dynein kollarının değmesiyle ATP'den açığa çıkan enerjinin, bu kolların baş kısımlarının komşu tiibü boyunca ‘‘kulaç" atması­ na neden olduğu belirlemiştir. Eğer arka tübüller hare­ ketsiz kalırken, öndeki tübüller dışa doğru kulaç atar­

23

sa, bu silyanm eğilmesine neden olurlar. Silya kontraksiyonunun kontrol edilme yolu bili­ nmemektedir. Genetik olarak anormal hücrelerin ba­ zılarının silyalarında merkezdeki iki tek tübül bulun­ maz ve bu silyalar hareket edemez. Bu nedenle, bazı sinyallerin, belki elektrokimyasal bir sinyalin, dynein kolları aktiflemek için bu iki merkez tübül boyunca ile­ tildiği tahmin edilmektedir.

REFERANSLAR A nderson NVF: G en e therapy. S c i Am 2 7 3 :1 2 4 , 1995. B e n o s D J: Introduction to m edical physiology: cellu la r m embranes and transm em brane transport o f solutes and w ater. Am J Physiol 271 :S 2 , 1996. Bow en ID , Bow en S M , Jo n es AH : M itosis and A poptosis: M atters o f L ife and Death. Lon. don: C hapm an and Hall, 1998. Brandt PC , Vanam an T C : T h e plasm a m em ­ brane calciu m pump: not ju st another pretty ion translocase. G lycobiology 6 :6 6 5 , 1996. B retsch er M S : Getting m embrane flow and the cytoskeleton to cooperate in m oving cells. C e ll 8 7 :6 0 1 , 1996. C alakos N, S ch elle r RH : Synaptic vesicle b io ­ gen esis, docking, and fusion: a m olecular description. Physiol R ev 7 6 :1 . 1996. Caplan M J: M em brane polarity in epithelial c e lls: protein sorling and establishm ent o f polarized domains. Ain J Physiol 2 7 2 :F 4 2 5 , 1997. C onaw ay R C , Conaw ay JW : Transcription: M cch a n ism s and Regulation. New York: R av en Press, 1994. Conn P M . G oodm an H M : Handbook o f Phy si­ ology: C ellu lar Endocrinology. Bethesda: A m erican Physiological S o ciety, 1997. C ossarl P. B oq u cl P. N'ormark S , Rapuoli R: C ellu lar m icrobiology em erging. S c icn c c 2 7 1 :3 1 5 , 1996. D am janov L : C o lo r Atlas o f H istopathology. Baltim o re: W illiam s & W ilkins. 1995. D avis L G . et al: B a sic M ethods in M olecular B io lo g y . 2nd ed. Norwalk, C T : A ppleton & Lange, 1994. D ickson R B , Salom on D S : Hormones and Grow th Factors in Developm ent and N eo­ plasia. N ew Y ork: W ile y -L iss, 1998. D isalvo E A . Sim on SA : Perm eability and S ta ­ b ility o f Lipid Bilayers. B o c a Raton: C R C Press, 1994. Doren M V . Lehmann R : Cell migration: don’ t tread on me. Curr B io l 7 :R I4 S , 1997. Fam es P, B rooks R: T h e C ell C y cle: A Practi­ ca l A pproach. New Y o rk : Oxford U niver­ sity Press. 1994. Franzini-A rm strong C: Functional sign ilican cc o f m em brane architecture in skeletal and cardiac m uscle. Soc Gen Physiol S c r 5 1:3, 1996. G artner I.P . H iatt JL : C olo r A tlas o f H istol­ ogy. B altim ore: W illiam s & W ilkins, 1994. G corgatos S D , M aison C : Integration o f inter­ mediate filam ents into cellular organelles. Int R ev C ytol 1 6 4 :9 1 . 1996. G erm an R N . C astellino F, Han R, et al: Pro­ cessin g and piesentation o f endoeytically acquired protein antigens by M H C class II and cla ss 1 m olecules. Immunol Rev 151:5, 1996.

G oodman S R : M ed ical Cell B iology . Philadel­ phia: J B Lippincott C o, 1994. Guan J L , Chen H C: Signal transduction in cell-m atrix interactions. Int R ev Cytol 16S: 8 1 . 1996. H ancock IC : B acterial cell surface carbohy­ drates: structure and assem bly. B ioch em S o c Trans 2 5 :1 8 3 , 1997. H offm an IF : Handbook o f Physiology, S ec. 14: C ell Physiology. New York: Oxford U niversity Press. 1997. H offm an J F , Jam ieson JD : Handbook o f Phys­ iology: Cell Physiology. Bethesda: A m eri­ can Ph y siolog ical Society. 1997. H olowka D. Baird B: A ntigen-mediated IG E receptor aggregation and signaling: a w in­ dow on cell surface structure and dynam ics. Annu R ev B iophys B iom ol Struct 2 5 :7 9 , 1996. Inagam i T , Naruse M , H oover R: Endothelium as an endocrine organ. Annu Rev Phvsiol 5 7 :1 7 1 , 1995. Jeo n K W : A Survey o f C ell B iology . San D i­ ego: A cad em ic Press. 1997. K an eko T : C ell biology o f som atolactin. Int R ev C ytol 16 9 :1 , 1996. Kopito R R : E R quality control: the cytoplas­ m ic connection. Cell 8 8 :4 2 7 . 1997. Lan g F: Cell Volum e Regulation. New York: K arger, 1998. Laufenburger DA , Horwitz A F: Cell migration: a physically integrated m olecular process. C ell 8 4 :3 5 9 , 1996. Laurent T C : T h e C hem istry, B io lo g y , and M edical A pplications o f H yaluronate and Its D erivatives. London: Portland Press, 1998. Levitan IB , Kae/m arek L K : T h e Neuron. New Y ork: O xford U niversity Press, 1996. Lew in B : G enes V I. New Y ork: O xford U ni­ versity Press, 1997. Liu Y J, Grouard G , de Bou teiller 0 , Banchcreau J: Follicu lar dendritic cells and germ i­ nal centers. Int R ev Cytol 1 6 6 :1 3 9 , 1996. M arks A R : Intracellular calcium -release chan­ nels: regulators o f cell life and death. Am J Physiol 272 :1 1 5 9 7 , 1997. M cN eil PL. Steinhardt R A : L oss, restoration, and m aintenance o f plasm a m em brane in ­ tegrity. J C ell B iol 137:1, 1997. M cllm an I: Endocytosis and m olecular sorling. Annu R ev Cell Devel Biol 1 2 :5 7 5 , 1996. ' M ille r M , Park M K , H anover JA : N uclear pore com plex: structure, function, and regu­ lation. Physiol R ev 7 1 :9 0 9 , 1991. M itchinson T J . Cram er. LP : A ctin-based cell m otility and cell locom otion. Cell 8 4 :3 7 , 1996. M oore K L, Persaud T V N : T h e Developing Human: C lin ically Oriented Em bryology. Philadelphia: W B Saunders C o. 1993.

M ousa S A : C ell A dhesion M o lecu les and M a ­ trix Proteins. G eorgetow n, T X : Landes, 1998. M um by M C , W alter G : Protein serine/ threonine phosphatases: structure, regu la­ tion, and functions in c e ll growth. Physiol Rev 7 3 :6 7 3 , 1993. O liff A , G ibbs J B . M cC o rm ick F: New m o le c­ ular targets for can cer therapy. S c i Am 27 5 : 144. 1996. Ozaw a T : G en etic and functional changes in m itochondria associated with aging. Physiol Rev 7 7 :4 2 5 , 1 9 9 7 . Pagano M : Cell C ycle C ontrol. Berlin: Springer, 1998. Paul L C , Issekastz T B : A dhesion M olecu les in Health and D isease. N ew Y o rk : M arcel Dekker, 1998. Perrios M : N uclear Structure and Fu nction. San D iego: A cad em ic Press, 1998. Pillar T M , S eitz H J: Thyroid horm one and gene expression in the regulation o f m ito­ chondrial respiratory function. Eu r J E n d o­ crinol 1 3 6 :2 3 1 , 1997. Rakow ski R F , G adsby D C , De W eer P. V o lt­ age dependence o f the Na/K pump. J M em br B io l 1 5 5 :1 0 5 , 1997. Robinson M S , W atts C . Zerial M : M em brane dynam ics in endocytosis. C ell 8 4 :1 3 , 1996. Slavik J: Flu orescent Probes in C eüular and M olecular B io lo gy . B o c a Raton: C R C Press, 1 9 94. Sosinsky G E : M olecular organization o f gap ju n ction m em brane channels. J B ioenerg B iom em b r 2 8 :2 9 7 , 1996. Sperelakis N: C e ll Physiology S o u rce B ook. O rlando: A cad em ic Press, 1998. Staepoole P W : L a ctic acidosis and other m ito­ chondrial disorders. M etabolism 4 6 :3 0 6 , 1997. Stein G S . Stein J L , L ian J B , et al: Fu nctional interrelationships betw een nuclear structure and transcriptional con trol: contributions to regulation o f cell cy c le - and tissue-sp ecific gene expression. J Cell B io ch em 6 2 :1 9 8 , 1996. S lo ssel T P : T h e m achinery o f cell craw ling. S ci A m 2 7 1 :5 4 . 1 9 9 4 .’ Stroüboulis J. W o lffe A P: Functional com partm entalization o f the nucleus. J C ell S ci 1 0 9 :1 9 9 1 . 1 9 96. T h aler C D , H aim o L T : M icrotubules and tnicrolubule m otors: m echanism s o f regu la­ tion. Int Rev C ytol 1 6 4 :2 6 9 , 1 9 96. Theriot JA : A cceleratin g on a treadm ill: ADF/ cofilin prom otes rapid actin filam ent turn­ over in the dynam ic cytoskeleton [co m ­ m ent!. J C ell B io l 1 3 6 :1 1 6 5 , 1 9 97. W alker G M : Y east Physiology and B io te ch n o l­ ogy. New Y o rk: W iley & Son s, 1998. W hite S H : M em brane Protein Structure. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1994.

Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü

Görünüşte herkes vücuttaki bütün hücrelerin çe ­ kirdeklerinde bulunan genlerin anne ve babadan çocuklara kalıtımı kontrol ettiğini bilir ancak çoğu kişi aynı genlerin, bütün hücrelerin fonksiyonlarını her gün kontrol ettiğinin farkında değildir. Genler hücre içinde hangi enzimin, hangi kimyasal m ad­ denin ve hangi sentezin yapılacağını tayin ederek hücre fonksiyonunu kontrol etmektedir. Şekil 3 -1 ’de genetik kontrolün genel şeması iz­ lenmektedir. Deoksiribotıiikleik asit (DNA) adı ve­ rilen her gen, başka bir niikleik asid olan ribonükleik asit (RNA)’in yapımını otomatik olarak kontrol etmektedir. RNA da hücre içinde yayılarak özgül protein yapımını kontrol eder. Genlerin sayısı yak­ laşık olarak 100.000 civarında olduğundan teorik olarak çok sayıda farklı hücre proteinlerinin oluş­ ması olasıdır. Hücresel proteinlerin bazıları yapısal proteinler­ dir. Bunlar lipid ve karbonhidratlarla birleşeıek B ö ­ lüm 2 ’de tartışıldığı gibi, hücre içi organelleıin ya­ pısını oluşturmaktadır. Proteinlerin en büyük b ö ­ lümünü hücre içinde farklı kimyasal reaksiyonları katalize eden enzimler oluşturmaktadır. Örneğin enzimler, hücreye enerji sağlayan bütün oksidatif reaksiyonları hızlandırırken, lipidlerin, glikojen ve adenozin tıifosfat (ATP) gibi çeşitli kimyasal mad­ delerin sentezlerini de artırmaktadır.

tururken pürin ve primidin bu iki sarmal arasında yer alarak onları birbirlerine bağlamaktadır. N ükleotidler. DNA oluşumunun birinci basamağı, bir molekül fosforik asit, bir molekül deoksiriboz ve dört tem el bazdan birinin bir araya gelmesiyle bir nükleik asidin oluşmasıdır. Böylece dört temel bazın her birinin ayrı ayrı katılmaları ile dört farklı nükleotid oluşur: bunlar deoksiadeııilik, deoksitinıidilik, deoksigııanilikve deoksisitidilik asitlerdir. Şekil 3-4'de deoksiadeııilik asit yapısı izlenm ekte­ dir. Şekil 3 -5 ’de de DNA'yı oluşturan dört temel nükleotidin basit sem bolleri görülmektedir. Birbirlerine Gevşekçe Bağlanmış Olan İki D N A Sarmalarını Oluşturan N ükleotidlerin O rg an i­ zasyonu. Şekil 3 -6 ’da DNA çift sarmalını oluşturan çok sayıdaki nükleotidin birbirine bağlanma b içi­ mi gösterilmektedir. Yukarıda ve aşağıda yer almış olan iki sarmalın birbirine gevşek bir bağla bağlan­ dığı kesik çizgilerle belirtilmiştir. Fosforik asit ve deoksiriboz moleküllerinin birbirlerini izleyerek yer aldıkları ve böylece her bir DNA sarm alının is­ keletini oluşturduklarına dikkat ediniz. Pürin ve piıim idin bazları deoksiribozun kenarına bağlanm ış­ lardır. Ayrıca şekilde kesik çizgilerle gösterildiği gi­ bi pürin ve pirimidin tem el molekülleri arasında gevşek bağlar bulunmaktadır bu bağlar DNA sar­ malını birbirlerine göre bir arada tutmaktadır. An­ cak şu noktalara dikkat edilmesi gerekir:

GENLER Hücre çekirdeğinde çok sayıdaki gen uç uca birbir­ lerine eklenerek son derecede uzun, moleküler ağırlığı m ilyonlarla ölçülen DNA çift sarmalını oluşturur. Şekil 3-2 ’de böyle bir molekülün çok kısa bir parçası görülmektedir. Bundan sonraki bir kaç paragrafta açıklanacağı gibi bu molekül, bir kaç b a­ sit kimyasal bileşiğin düzenli bir şekilde birbirleri­ ne bağlanmasından oluşmaktadır. DNA'nın Temel Yapı Elemanları. Şekil 3 -3 ’de DNA’yı oluşturan temel kimyasal bileşikler görül­ mektedir. Bunlar (1) fosforik asit, (2) deoksiriboz adı verilen şeker ve (3) dört adet temel nitrojenli bazdan oluşur ki bunlar iki adet püı in (adetlin uegımnin) ile iki adet pirimidini (timin ve sitozin) içermektedir. Fosforik asit ve deoksiıibozun oluşturduğu çift sar­ mal heliks zinciri DNA molekülünün iskeletini oluş­ 24

1. Bir pürin bazı olan adeniti her zaman, pirim i­ din bazı olan timine bağlanmaktadır. 2. Bir pürin bazı olan gııanitı ise her zaman piri­ midin bazı olan sitoziııe bağlı bulunmaktadır. Böylece Şekil 3-6'da izleneceği gibi tamamlayıcı baz çiftlerin dizisi CG, CG, GC, TA, GC, AT ve AT düzenindedir. Şekilde kesik çizgilerle gösterildiği gibi bazlar çok zayıf hidrojen bağları ile birbirlerine bağ­ lıdır. Bu bağların zayıflığı nedeni ile bir çok kez ol­ duğu gibi hücre içindeki fonksiyonları sırasında çift sarmal zinciri kolaylıkla birbirinden ayrılabilir. Şekil 3-6'da izlenen DNA’ya özel olan fiziksel b içi­ min verilebilmesi için zincirin iki ucundan tutup bükülerek heliks şeklini alması sağlanmalıdır. Şekil 3 -2 ’de görüldüğü gibi DNA molekülündeki heliksin her tam dönüş yapan kıvrımında on nükleotid çifti yer almaktadır.

BÖLÜM 3 • Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü

Gen (DNA)

25

0 II

Fosforik asit

H— O— P— O— H

1 o

i

RNA yapımı Deoksiriboz

H

I

Hücre yapısı

1/°' ■c—O—H I

H— O— C— C

Protein yapımı

/

H

-C—H

i H/Y o

\

\

H

H

Hücre enzimleri -H

I Hücre işlevi

H— C

N

II

H

o

/

\

0=C

I

C— H

i

ŞEKİL 3 - 1

H

Hücre fonksiyonunu kontrol eden genlerin genel şeması

Timin

Adenin

H

c II

Genetik Şifrelem e (Kodlam a) DNA'nın önemi, hücre içindeki proteinlerin oluşu­ munu kontrol etme yeteneğinden ileri gelmektedir. Bu görevi genetik şifreleme (kodlama) ile yapmak­ tadır. Bir DNA molekülünün iki zinciri Şekil 3-7’de görüldüğü gibi birbirinden ayrılırsa, her bir zinci­ rin yanında bulunan ve biıbiıiyle eşleşen pürin ve piıim idin bazları açığa çıkar. Genetik kodu oluştu­ ran, bu eşleşen bazlardır. G enetik şifre ardarda dizilen üçlüler (triple t’ler)”den oluşur,ardışık üç baz bir kod kelimesini oluşturur. Bu ardışık üçlüler hücre içinde sentezlenecek olan protein molekülündeki amino asitlerin diziliş düzenini kontrol ederler. Şekil 3-6'ya dikkat edilirse DNA molekülünün üst zincirinin genetik şifreyi taşıdığı görülür. Örneğin üstteki zincirin ge­ netik kodunu soldan sağa doğru okursak genetik şifre GGC, AGA, CTT, düzeniııdedir. Üçlüler oklarla birbirlerinden ayrılmışlardır. Şekil 3-7 ve Şekil 38'de bu genetik şifrelemeyi inceleyerek kodlamayı takip edersek birbirlerini izleyen bu üç üçlünün, prolin, serin, glutamik asit gibi üç amino asidin bir protein molekülü içindeki yerleşiminden sorumlu olduğunu görürüz.

H

C— İ — H

H -C

II

- c^

^N—H /N =< I

0=C

^

C— H

c- NC /

\

Guanin

Sitozin

Pürinler

Plrim idinler

ŞEKİL 3 - 3 Deoksiriboniikleik asidin temel yapı taşları (DNA).

DNA’DAKİ ŞİFRELENMENİN RNA ŞİFRESİNE AKTARILMASIKOPYALAMA (Transkripsiyon) İŞLEMİ Hücre fonksiyonlarının pek çoğu sitoplazm ada gerçekleşirken, DNA’nın hem en hem en hepsinin hücre çekirdeğinde yer alması nedeniyle sitoplazmadaki kimyasal reaksiyonları çekirdekte bulunan genlerin kontrol etmesini sağlayan bir yol bulun­ ması gerekir.. Bu, başka bir niikleik asit olan ve ya­ pımı, çekirdekte bulunan DNA tarafından kontrol

H -C \ . ^ C\ H |

H |7 °

/C— H

C— H Deoksiriboz -C— H

I

H

ŞEKİL 3 - 2 Genin çift sarmallı heliks yapısı. Dıştaki sarmallar fosforik asit ve bir şeker olan deoksiriboz bileşimindendir. Bu heliksin iki sarmalını birbirine birleştiren içerde yer alan pürin ve pirimidin bazları olup, bunlar genin şifresini tayin eder.

ŞEKİL 3 - 4 DNA’yı oluşturan nlikleotidlerden biri olan deoksiadeııilik asit yapısı.

26

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

mektedir. DNA zincirlerinden bir tanesi bu şekilde RNA yapımı için kullanılırken, karşı taraftaki diğer zincir inaktif olarak kalmaktadır. Her bir krom o­ zomda yer alan her DNA zinciri öyle uzun bir m o­ lekül yapısına sahiptir ki ortalam a 4000 gene ait olan şifreyi (kodu) taşımaktadır.

_p. o—

- P DDeoksiadenilik asit

D eoksitim idilik asit

RNA'nın Temel Yapı Taşları. RNA'mn yapısını oluşturan yapı elemanları iki farklılığın dışında h e­ men hemen DNA’nın aynıdır. Bu farklılığın birinci­ si, RNA’nın yapısında bir şeker olan deoksiriboz yer almamakta, onun yerine bileşim i hafifçe farklı olan başka bir şeker, ı iboz bulunmaktadır, ikinci olarak timin yerine başka bir pirimidiıı olan ıırasil geç­ miştir.

P D— D eoksisitidiiik asit

P D D eoksiguanilik asit

ŞEKİL 3 - 5 DNA’yı oluşturan dört ııüklcotid bulunmaktadır. 11er bir niikleotid fosforik asit (P), dezoksiriboz (D) ve buna ilave olarak dört temel niikleotid: Adenin (A): timin (T); guaniıı (G): ve sitozin (S) içermektedir.

RNA N ü kleo tidlerinin Oluşum u. Daha önce DNA sentezinde tarif edilenin tıpatıp aynı şekilde gerçekleşerek RNA yapı elemanları önce nükleotidleıi oluşturur. Burada da dört farklı niikleotid RNA sentezi için kullanılır. Bu nükleotidler baz olarak adenin, guaniıı, sitozin ve ıırasil içerirler. Dikkat edilirse bir istisna dışında, yani timin yerine başka bir piıimidin olan u ıasil’in geçm esi dışında bütün bunlar DNA bazları ile aynıdır.

edilen ribonükleik asit (RNA) aracılığı ile başarılmaktadır.Bu yolla, şekil 3-7 de gösterildiği gibi kod, RNA ya aktarılır, bu işleme transkripsiyon adı veril­ mektedir. Daha sonra RNA çekirdek poriarından difüzyonla sitoplazmaya geçerek burada protein sentezini düzenler.

RNA sentezi

N ükleo tidlerin A ktivasyonu. RNA sentezinin ikinci aşaması nükleotidlerin RNA polimeraz tara­ fından aktivasyonudıır. Bu her bir niıkleotidde iki fosfat kökünün ilave edilmesi ile yani trifosfatlaıın oluşması ile gerçekleşmektedir. (Şekil 3 -7 ’de RNA oluşması sırasında sağ uçda iki RNA nükleotidi iz­ lenmektedir.) Son iki fosfat, nıikleotide hücredeki ATP’den sağlanan yüksek enerjili fosfat bağları ile bağlıdır. Bu aktivasyon işlemi sonucunda her bir ııükle-

RNA sentezi esnasında DNA molekülüne ait iki zin­ cir geçici olarak ayrılır. Daha sonra bu iki zincirden bir tanesi RNA molekülünün sentezi için şablon olarak kullanılır. DNA’daki üçlü yapılar (triplet'ler) RNA’daki tamamlayıcı üçlü yapıların oluşmasını sağlar, RNA daki tripletlere koclon adı verilir; bu kodonlar sitoplazmada sentezleııecek olan protein­ lerde yer alan amino asidlerin dizilişini kontrol et­

—d—a—d—a—d—a -d—a—d—a—d—a •d—a—d—a—d - a —dI

I

I

I

I

o

I

I

I

I

1

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

C

C

G

T

C

T

I

G

I

A

A

I

I

I

I

I

I

I

I

o I

I

I

I

o

- P - D —P - D - P - D

I

v

I

V

o I

0

i

I

I

•P— D— P — D— P— D —P— D—P— D—P— D—

ŞEKİL 3 • 6 DNA’nın çift sarmallı zincirinde deoksiriboz nükleotidinin yerleşim düzeni.

DNA zinciri

—a —d —a —d - a - d - a - d - a - d - a - d - a - d - a - d - a —d — I

0

I

9

I

O

I

V

C

C

G

U

I

I

I

İ

I

O

C l

I

V

I

O

U i

1

I

1

G l

P—R—P—R—P—R— P R—P - R - P —R— P - R RNA molekülü

J

/ RNA polimeraz

I

ŞEKİL 3 - 7 Riboz nükleotidlerinin bir DNA zinciri ile birleşerek bir molekül genetik şifreyi genden sitoplaz­ maya taşıyan ribonükleik asidi (RNA) oluşturma­ sı izlenmektedir. RNA polimeraz DNA zinciri b o­ yunca hareket ederek RNA molekülünü oluştur­ maktadır.

BÖLÜM 3 • Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü

c I

c I

P— R - P — R - P Prolln

u

c

I

I

■P— R - P — R - P Serin

G

A

A

I

I

I

P -R -P -R -P -R Glutamik asit

ŞEKİL 3 • 8 Riboniikleik asidin yapısı incelendiğinde üç kodoıı taşıdığı görülür. CCG, UCU, GAA bunlar sırası ile prolin, serin ve glutaıuikasit aminoasillenni kodlar.

otidde toplanan büyük miktardaki enerji RNA zin­ cirinin sonuna eklenecek yeni RNA nükleotidinin oluşturulması için gerekli kimyasal tepkimelerin başlatılması için kullanılır.

DNA Zincirinin Kalıp Olarak Alınıp Aktive Edilmiş Nükleotidlerden RNA Molekülünün Biraraya Getirilmesi-Transkripsiyon İşlemi RNA molekülünün birleşmesi, şekil 3 -7 ’de gösteril­ diği gibi RNA polim eıaz enziminin etkisi ile gerçek­ leşir. Bu büyük protein enziminin, RNA molekülü­ nü oluşturabilmesi için çok sayıda işlevsel niteliği­ nin bulunması gerekir. Bu nitelikler şunlardır: 1. DNA zincinin başlangıç geninin hemen önün­ deki nükleotid dizisine promoter adı verilir. RNA polimeıaz bu promoteri tanıyacak uygun tam am la­ yıcı yapıdadır, ona bağlanır. Bu RNA molekülünün oluşumunun başlaması için gerekli ilk adımdır. 2. RNA polimeraz promotere bağlandıktan sonra DNA sarmalının yaklaşık iki dönüşliik bölümünü düzleştirir ve iki zincirin birbirinden ayrılmasına neden olur. 3. Polimeraz daha sonra DNA zinciri boyunca ha­ reket eder ve hareketin her aşamasında geçici ola­ rak iki DNA zincirini gevşetip birbirinden ayırır. Polimeraz zincir boyunca hareket ederken oluşan RNA zincirinin sonuna yeni oluşmuş olan RNA ııükleotidlerini ilave eder. Bu işlem aşağıdaki aşa­ malarda gerçekleşir: 3a. İlk olarak DNA zincirindeki bazlar ile ııükleoplazmada bulunan RNA niikleotidlerinin bazları arasında hidrojen bağları oluşturur. 3b. Daha sonra RNA polimeraz bu RNA niikleotidlerinin her birinde bulunan üç fosfat kökünden ikisinde fosfat bağını kırar. Kırılan yüksek-eııerjili fosfat bağından büyük miktarda enerjinin serbestleşmesine neden olur. Serbestleşen bu enerji büyü­ yen RNA molekülünün ucunda yer alan ı iboz ile nükleotid üzerinde geri kalan fosfat arasında kova­ lan bağları oluşturur. 3c. DNA geninin sonuna geldiğinde RNA polim e­ raz zincir-soıılandıran dizi adı verilen yeni biı DNA nükleotid dizisiyle karşılaşır. Bu, polimerazın DNA zincirinden ayrılmasına neden olur polim e­ raz, Daha sonra RNA zincirlerini oluşturma': ü/ere tekrar tekrar kullanılabilir. 3d. Yeni RNA dizisi oluşurken DNA şablonu ile hidrojen bağları koparılır. Çünkü DNA'nm kenui tamamlayıcı DNA zinciri ile tekrar bağlat oluştuı-

27

maya büyük ölçüde afinitesi vardır. Böylece RNA zinciri DNA’dan uzaklaşmaya zorlanarak nükleoplazmaya serbestler. Dört tip DNA bazı ve dört tip RNA nükleotid bazı bu­ lunduğunu tekrar hatırlayalım. Bunlar daima birbirle­ ri ile özgül birleşikler oluşturacak şekilde bağlanırlar. Böylece DNA zincirinde bulunan şifre RNA molekülü­ ne (Icomplementer) tamamlayıcı şe kilde aktarılır. Riboz nükleotid bazları her zaman deoksiriboz bazla­ rı ile aşağıda izlendiği şekilde bileşimler oluşturur. DNA Bazı

RNA Bazı

g u an ın ..................................................................sitozin s ito z in .................................................................gıtanin a d en in ..................................................................üıasil tim in .....................................................................adenin Üç Farklı Tip RNA. Birbirinden farklı üç tip RNA vardır. Bunların her biri protein yapımında tam a­ men farklı ve bağımsız bir rol oynar. Bunlar 1. Haberci RNA (messenger RNA); protein yapı­ mını kontrol etm ek için sitoplazmaya genetik şifre­ yi (kodu) taşır. 2. Taşıyıcı RNA (transfer RNA); protein m olekülü­ nün yapımında kullanılmak üzere aktive edilmiş amino asitleri ribozomlara taşır. 3. Ribozomal RNA, yaklaşık 75 farklı protein ile ı ibozomları oluşturur. Ribozomlar protein moleküllerinin bir araya getirildiği fiziksel ve kimyasal yapılardır.

Haberci RNA-Kodonlar Haberci RNA molekülleri sitoplazmada uzun ve tek sarmal RNA zincirleri biçim inde ve süspansiyon halinde bulunur. Bu moleküller sayıları birkaç yüz­ den birkaç bine kadar değişen eşlenm em iş nükle­ otid zincirinden oluşmaktadır. Bunlar DNA genin­ deki şifre üçlüsüne tıpatıp benzeyen tam amlayıcı kodonları yani şifreyi taşırlar. Şekil 3-8 haberci RNA molekülünün küçük bir bölümünü göstermektedir. Bunun kodonları, CCG, UCU ve GAA’dır. Bu kodonlar, amino asitlerden prolin, serin ve glutamik asidi oluştururlar. Şekil 3 -7 ’de bu kodonlarm DNA m ole­ külünden kopya edilmesi izlenmektedir. Farklı Amino A sitler İçin RNA Kodonları. Tablo 3-1 protein molekülü içinde yer alan yirmi amino asidin RNA kodonlarını gösterm ektedir. Amino asidlerdeıı çoğunun birden fazla kodonla temsil edildiği görülmektedir. Aynı zamanda bir kodunun protein molekülünün üretiminin başlam ası için başla (start) uyarısını verirken, üç kodunun prote­ in molekülünün üretilmesini durdurup sonlandırmakta olduğuna dikkat edilmelidir. Tablo 3-1'de bu iki tip kodoıı "zinciri başlatan" CI, “zinciri sonlandııau" CT ile gösterilmiştir.

Taşıyıcı RNA-Anti Kodonlar Protein sentezinde özel bir rol oyna van başka bir RNA çeşidine taşıyıcı RNA adı verilmektedir. Ona

28

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

lerinin oluşumu sırasında antikodoıı bazları h a­ berci RNA’nın kodon bazlarına gevşek hidrojen bağları ile tutunur. Böylece, h aberci RNA zinciri üzerinde belirli am ino asitler birbiri ardısııa sıra­ lanarak protein molekülündeki am ino asit dizisini oluştururlar.

TABLO 3 - 1

Başlangıç, sonlanma ve aminoasitlere ait olan R N A kodonları Amino asil

RNA

Kodonlar

Alanin Arginin Asparagin Aspartik asit Sistein Glutam ik asit Glutam in Glisin Histidin İzolösin Lösin Lizin Metiyonin Fenilalanin Prolin Serin Treonin Triptofan Tirozin Valin Başla (CI) Dur (CT)

GCU CGU AAU GAU UGU GAA CM GGU CAU MU CUU AM AUG UUU CCU UCU ACU UGG UAU GUU AGU UM

GCC CGC AAC GAC UGC GAG CAG GGC CAC AUC CUC MG

GCA CGA

GCG CGG

AGA

AGG

Ribozomal RNA GGA

GGG

AUA CUA

CUG

UUA UUG

UUC CCC UCC ACC

CCA UCA ACA

CCG UCG ACG

AGC

UAC GUC

GUA

GUG

UAG

UGA

AGU

Hücredeki üçüncü tipteki RNA, ribosom al RNA’dır; Ribozomun yaklaşık yüzde 60’ını oluşturur. Ribozomun geri kalan kısmı hem yapısal proteinleri, hem de protein molekülü yapımı için gerekli en ­ zimleri içeren 75 tip proteinden oluşmuştur. Ribozomlar, sitoplazma içinde üzerinde protein moleküllerinin sentez edildiği tem el fiziksel yapı­ lardır. Ancak daima diğer iki tip RNA ile birlikte ça­ lışır: taşıyıcı RNA, yapılan protein molekülüne ek­ lenmek üzere am inoasitleıi ribozoma taşırken, h a ­ berci RNA üretilen her bir özgül protein tipindeki doğru amino asit sıralaması için gerekli bilgiyi sağ­ lar. Böylece ribozomlar, içlerinde protein molekül­ lerinin oluştuğu adeta bir fabrika gibi çalışırlar.

CI: zincir b aşı CT: zincir sonu

bu adın verilmesinin nedeni; protein m olekülleri­ nin sentezi yapılırken taşıyıcı RNA molekülünün am inoasit moleküllerini protein m oleküllerine ta ­ şımasıdır. Her taşıyıcı RNA tipi özgül olarak p rote­ in yapısına girecek 20 am ino asitten biri ile birle­ şir. Taşıyıcı RNA kendisine ait olan özgül tipteki am ino asitleri protein m oleküllerinin oluştuğu ribozom lara ileten taşıyıcı görevi yapar. Ribozomlar içinde özgül tipteki transfer RNA’nın her biri h a­ berci RNA üzerinde bulunan özel kodonu tanır. Daha sonra tarif edileceği gibi uygun am ino asit, yeni oluşmakta olan protein molekülü zincirinde kendisine uyan uygun yere bırakılır. Yalnızca yaklaşık 80 niikleotidden oluşan trans­ fer RNA, haberci RNA’ ya oranla daha küçüktür. Şe­ kil 3 -9 ’da izlendiği gibi kıvrılmış nükleotid zinciri yonca yaprağı görünümündedir. Molekülün bir ucunda mutlaka bir adenilik asit bulunur; bu taşı­ nan amino asidin, adenilik asitteki riboz grubunun bir hidroksiline bağlanmasını sağlar. Özgül tipteki her bir transfer RNA’da bu bağlantıyı yine özgül tip­ teki bir enzim yapmaktadır; bu enzim aynı zam an­ da belirli tipteki transfer RNA'ya bağlanacak amino asit tipini de tayin etmektedir. Protein zincirini oluşturm ak için transfer RNA’nın fonksiyonu özgül am inoasidi bu zincire bağlam ak olduğundan, her transfer RNA tipi aynı zam anda haberci RNA’daki özgül kodon için özel­ leşmiştir. Transfer RNA’daki özgül şifreye aııtikodoıı adı verilir ve antikodonu oluşturan nükleotid baz üçlüsü spesifik kodonun tanınm asını sağlar. Antikodoıı transfer RNA m olekünün yaklaşık ola­ rak ortalarında bulunur (Şekil 3 -9 ’da yonca şekli­ nin alt tarafında gösterilmiştir). Protein m olekül­

Çekirdekçik İçinde Ribozomların Oluşumu. Ribo­ zomal RNA’ları oluşturan DNA genleri nukleusun beş kromozomal çiftine yerleşmiştir. Bu kromozomların her biri bu genlerin çok sayıda eş değer kopyalarım ta­ şımaktadır. Çünkü hücre fonksiyonu için büyük mik­ tarda ribozomal RNA’ya geresinim vardır. Ribozomal RNA oluştukça kromozomlara bitişik olarak uzanan özelleşmiş bir yapı olan çekirdekçik­ te biriktirilir. Çok miktarda protein sentezleyen hücrelerde olduğu gibi, fazla miktarda ribozomal RNA sentezlenmekteyse çekirdekçik büyür. Hücre içinde protein sentezi çok azaldığında ise çekirdek­ çik çok küçülerek adeta görünmez olur. “Ribozomal proteinlerin’’ birleşeıek, ilkel ribozom alt birimleri

oluşan protein

Alanine Sistein ı Histidin î Alanin< Fenilalanin(

Taşıyıcı RNA

' Başlama kodan \ i

/[a u g |g c c ,|u g u ,|c au GCC |uuu |u c c |c c c |a a a |c a g |g a c |uau I

Ribozom

Haberci RNA hareketi

Ribozom

ŞEKİL 3 - 9 Haberci RNA zinciri iki ribozom arasında hareket etmektedir. Sağ taraftaki ribozomda gösterildiği gibi her kodon geçişinde bir aminoasit büyüyen protein zincire eklenir. Taşıyıcı RNA molekülü protein yapımının her aşamasında 20 aminoasitten hangisinin zincire ekleneceğini belirler.

BÖLÜM 3 • Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü olan granüler yapılar haline getirildiği çekirdekçikte ıibozom al RNA özgül olarak işlenir. Bu alt üniteler daha sonra çekirdekçikten serbestleşip ayrılır ve nükleer çekirdek kılıfının geniş potlarından geçerek sitoplazm anın her tarafına taşınır. Alt birimlerin sitoplazm aya girm elerinden sonra bunlar olgun fonksiyonel ribozomlaı ı oluşturmak üzere bir araya gelirler. Çekirdek, olgun ribozomları taşımamakta, bu nedenle proteinler çekirdekte oluşmamaktadır.

Ribozomlarda Protein OluşumuÇeviri “Translasyon” İşlemi Bir haberci RNA molekülü, bir ıibozom la bağlantı kurduğu zaman, RNA molekülündeki özel bir RNA baz dizisi tarafından daha önce belirlenmiş bir uç­ tan başlayarak ribozom boyunca hareket eder. Da­ ha sonra Şekil 3-9 ’da izleneceği gibi haberci RNA ri­ bozom boyunca hareket ederken protein m olekü­ lünü oluşturur. Bu işleme çeviri (tmııslation) adı verilir. Böylece, teypteki bandın hareketi sırasında okunmasına benzer şekilde haberci RNA’daki şifre­ nin ribozom tarafından "okunması” sağlanır. Daha sonra ribozomun üzerinden ‘zinciri sonlandır’ veya ‘dur’ kodonu kayarak geçerken, protein molekülü­ nün yapımının sona erdiği işareti alınır ve protein molekülü sitoplazma içine serbestlenir. Poliribozomlar. Bir tek haberci RNA molekülü ay­ nı anda farklı ribozomlarda birkaç protein m ole­ küllünü oluşturabilir. Çünkü Şekil 3-9'da izlendiği gibi haberci RNA ilk ribozomu terk ederken birbiri­ ni izleyen ribozomlardan geçebilir. Her bir ribozomda protein moleküllerinin oluşumu farklı aşa­ malardadır. Bu nedenle sıklıkla görüldüğü gibi bir tek haberci RNA üzerine, aynı zamanda 3-10 ribo­ zom bağlanarak ribozom kümesi oluştururlar. Bu kümelere poliribozonûar adı verilir. Burada özellikle işaret edilmesi önemli olan, ha­ berci RNA’nm herhangi bir ribozomda protein m o­ lekülü oluşumuna sebep olabileceğidir. Belirli tip­ teki proteinlerin yapımı için özgül ribozomlar bu­ lunmamaktadır. Ribozomlar kimyasal reaksiyonla­ rın yer aldığı basit yapılardır. Çok Sayıda Ribozomun Endoplazmik Retikuluma Tutunması. Bölüm 2’de bir çok ribozomun endoplaz­ mik retikuluma tutunduğuna değinilmişti. Bunun ne­ deni, oluşan protein moleküllerinin başlangıç ucun­ da, endoplazmik retikulum üzerindeki özel reseptör­

Taşıyıcı

lerle hemen bağlanan aminoasit dizileri bulunması­ dır; bu, bu moleküllerin retikulum duvarına penetre olmalarına ve endoplazmik retikulum maüiksine gir­ melerine neden olur. Bu sırada ribozom tarafından protein molekülünün yapımı hala devam etmektedir. Ribozom, endoplazmik retikuluma doğru çekilip pro­ teinlerin oluştuğu ve matrikse girdiği retikulum böl­ gelerine granüler bir görünüm vermektedir. Şekil 3- 10’da haberci RNA ile ribozom arasında fonk­ siyonel işbüliği ve ribozomların endoplazmik retiku­ lum membramna tutunmaları görülmektedir. Aynı haberci RNA zincirine cevap olarak bir çok ribozomda çeviri işleminin aynı zamanda yapıldığına dikkat edin. Dikkat çekici bir diğer nokta da yeni oluşan polipeptid (protein) zincirlerinin endoplazmik retikulum membranından endoplazmik matrikse geçişleridir. Burada işaret edilmesi gereken bir başka önemli nokta da bez yapısındaki hücrelerde çok miktarda protein içeren sekresyon vezikülleri oluşması dı­ şında, ribozomlarda oluşan proteinlerin çoğunun doğrudan sitozole salınmasıdır. Bunlar hücrenin enzimleri ve yapısal proteinleridir. Protein Sentezinin Kimyasal Aşamaları. Protein molekülünün sentezinde görülen bazı kimyasal olay­ lar Şekil 3-11’de izlenmektedir. Bu şekilde AAı, AA2 ve AA2o ile işaret edilen birbirmden farklı üç amino asi­ din temsili tepkimeleri görülmektedir. Sırası ile (1) Her aminoasit, ATP’nin iki yüksek enerjili fosfat bağı­ nı vermesiyle oluşan adenozin moııofosfat ile kimya­ sal bir reaksiyonla birleşerek aktive olur.Oluşan bileşi­ ğe adenozin moııofosfat-aminoasit kompleksi adı veeıilir. (2) Aktive edilen aminoasit fazladan bir enerjiye sahiptir ve kendi özgiil transferRNA'sı ile birleşerek bir amino asit-t-RNA kompleksi yaparken aynı zamanda adenozin monofosfatı serbesdeştirir. (3) Amino asit kompleksi taşıyan transfer RNA, ribozom molekülün­ deki haberci RNA molekülü ile bağlanü kurar. Burada transfer RNA’mn anti kodonu haberci RNA’nın özgül kodonuna geçici olarak tutunarak protein molekülü­ nü oluşturmak için, amino asidi, dizide uygun olan yere yerleştirir. Daha sonra ribozomda bulunan pro­ teinlerden biri olan peptidil transferaz enziminin etki­ si ile birbirini izleyen aminoasitler arasında peptid bağları oluşur, protein zincirine yavaş fakat devamlı eklemelerle zincir uzar. Bu kimyasal olaylar iki yüksek enerjili fosfat bağının enerjisine ihtiyaç gösterir. So­ nuç olarak protein zincirine her bir amino asidin ek­ lenmesi için, total olarak dört yüksek enerjili bağın

Haberci

Ribozom

RNA

ŞEKİL 3 - 10 Protein molekülünün oluşumu esnasmda haberci RNA, taşıyıcı RNA ve endoplazmik retikulumun fonksiyonel ilişkisi ve ribozom ların fizik yapısı görülmektedir. Bloom VV, Fawcett DYV: Textbook of Histology. 10. Ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1975.)

29

zin cir

30

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

Amino asit

AAı +

AA2

AA2o

ATP

ATP

ATP A M P -A A 20

A M P -A A ,

A M P -A A z

+ tRNAi

+

+

,r n a 2

tRNA2o

,RNA2 —AA2

tRNA20—A.A20

RNA- amino acyl kompleksi tRNAı —AA! Haberci RNA

t

I

I Aktive edilmiş Amino asit

+

+

GCC UGU AAU

CAU CGU AUG GUU

GCC UGU AAU

CAU CGU AUG GUU

1 * t

İ l i l

tRNA, haberci RNA ve aminoasit arasında oluşan kompleks

i: JG TPJG TP| GTP |G TP|G TPJG TP JGTP Protein zincir

AAı—AA5 —AA3 — AAg—AA2 —AA13 —AA2q

ŞEKİL 3 - 11 Protein molekülünün oluşmasında görülen kimyasal olaylar.

kullanılması gerekmektedir. Bu nedenle hücrede enerji tüketen işlemlerin başında proteinin hücre içi sentezi gelmektedir.

maddeler aracılığı ile hücre içinde çok sayıda fonk­ siyon gerçekleşmektedir.

Peptid Bağları. Protein zincirinde yer alan ve bir­ birini izleyen amino asitler birbirlerine aşağıdaki tipik tepkimelerle bağlanırlar:

HÜCREDE BİYOKİMYASAL AKTİVİTE VE GENETİK FONKSİYONLARIN KONTROLÜ

NII2 O I II

H

R

I I

R— c — c — OH + H — N — c — C O O H --»

NH, O H R r ıı ı ı R— C— C— N— C— COOH + H20 Bu kimyasal tepkimelerde birinci amino asidin COOH bölümünden hidroksil kökü (OH ) ayrılır­ ken, diğer amino asidin NH2 bölümünden (H+) ay­ rılmaktadır. Bu ayrılanlar birleşeıek suyu oluştu­ rurken yanyana bulunan iki amino asidin üzerinde yer alan reaktif bölgeler birleşeıek bir tek molekül oluştururlar. Bu işleme p ep tid bağlan adı verilir. Bundan sonra eklenecek her bir amino asit için ye­ ni peptid bağları oluşur.

Buraya kadar yapılan tartışmalarda, hücrenin hem fiziksel hem de kimyasal fonksiyonlarının genler tarafından kontrol edildiği açıkça ortaya konul­ muştur. Bununla beraber genin kendi aktivitesinin bile kontrol edilmesi gerekmektedir. Aksi halde hücrenin bazı kısımları çok büyüyebilir veya kim ­ yasal reaksiyonların abartılı etkisi ile hücreyi ölüme götürebilir. Her hücrenin kendine özgü etki­ li bir iç geri bildirim (feedback) kontrol m ekaniz­ ması vardır. Böylece hücre içinde çeşitli fonksiyo­ nel işlemlerin birbirini düzenli bir şekilde izlemesi sağlanır. Her bir gen için veya her bir küçük gen grubu için (her birindeki gen sayısı 100.000’dir) en az bir tane feed back kontrol mekanizması vardır. Hücrede biyokimyasal aktiviteyi kontrol eden iki temel yöntem bulunmaktadır. Bunlardan bir tanesi genetik düzenleme, genlerin aküvitelerinin kendileri tarafından kontrol edilmesidir. Diğeri ise hücre için­ de oluşan enzimlerin aktivite derecelerini kontrol eden enzim düzenlem e mekanizmasıdır.

HÜCREDE DİĞER MADDELERİN SENTEZİ

Genetik Düzenlem e

Yukarıda anlatılan şekilde oluşan binlerce protein enzim, hücredeki bütün öteki kimyasal reaksiyon­ ları kontrol eder. Bu enzimler lipidlerin, glikojenin, pürinlerin, primidlerin ve öteki yüzlerce maddenin sentezini sağlamaktadır. Karbonhidrat, lipid ve protein m etabolizm aları ile bu sentez işlemleri ara­ sındaki ilişki Bölüm 6 7 ’den Bölüm 6 9 ’a kadar olan kısımda tartışılacaktır. Hücrede oluşan bütün bu

Hücrenin Operonu ve Biyokemyasal Sentezle­ rinin Kontrolü - Prom oter'in Görevi. Biyokimya­ sal ürünlerin hücre içi sentezlerinde bir dizi tepki­ meye ihtiyaç vardır. Bu tepkimelerin her biri özgül bir protein enzim ile katalize edilir. Sentez işlem i için gerekli olan bütün bu enzimlerin oluşması sık­ lıkla aynı kromozomal DNA zinciri üzerinde yer alan, birbiri ardısıra yerleşmiş olan gen dizisi tara-

BÖLÜM 3 • Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü

fından kontrol edilir. DNA zincirindeki bu alana operon adı verilirken tek tek enzimlerin yapım ın­ dan sorumlu genlere yapısal genler adı verilir. Şekil 3 -1 2 ’de operon içinde yer alan ayrı ayrı üç yapısal genin kendilerine ait olan üç enzimin yapımını kontrol etmeleri ve hücre içi özgül ürünlerin sentez edilmeleri izlenmektedir. Şimdi DNA zinciri üzerinde bulunan ve prom oter adı verilen segmente dikkat edelim. Bu, daha önce tartıştığımız gibi, RNA polimeraza özel bir affınite gösteren bir nükleotid dizisidir. RNA sentezini ger­ çekleştirmek için polimerazın DNA zinciri üzerinde zincir boyunca hareket etmesinden önce mutlaka promoter ile bağlanması gerekmektedir. Bu yüzden promoter, opeıonun aktive olmasında temel öğedir. Operonun Represör Proteinle Kontrolü - Repressör (Baskılayıcı) O peratör. Şekil 3-12'ye dik­ katle bakılırsa promoterin ortasında uzanan niikleotidlerden oluşan ilave bir bant görülür. Bu bölgeye represör operatör adı verilmektedir. Çünkü buraya bir ‘regülatör’ protein bağlanarak RNA polimerazın prom otere bağlanm asını önleyebilir ve böylece operon içindeki genlerden transkripsiyon bloke edilir. Bu yüzden regülatör proteine represör protein adı verilir. Heıbir regülatör represör proteinin genel olarak iki allosterik şekli bulunmaktadır. Bunlardan bir tanesi operatöre bağlanarak kopya çıkarma işle­ m ini engellerken diğeri bağlanmamaktadır. Bunlar­ dan bir tanesi düz bir protein molekülü iken aynı proteinin diğer tipinin ortasında açısal bir eğilme vardır. Bu faiklı şekilde olan proteinlerden ancak bir tanesi operatörü baskı altında tutabilir. Hücre metabolitleri gibi çeşitli non protein maddeler resep­ tör protein ile bağlanarak onun allosterik duru­ munu değiştirebilir. Bir madde onun konumunu değiştirip operatöre bağlanm asını sağlayarak transkripsiyonu engellerse bu maddeye repressör m adde veya inhibitör m ad d e adı verilir. Diğer taraf­ tan represör proteinin operatör ile olan bağlarını kı­ rarak onu değiştiren maddelere aktivatör m adde veya indiikleyici m adde adı verilir. Çünkü bu mad­ deler represör proteini uzaklaştırarak transkripsi­ yon işlem ini aktive ederler. Aktivatör operatör

Represör operatör

\

/ Promoter

Operon

Yapısal gen A

t

Enzim A Operatörün inhibisyonu

I I I

Yapısal gen B Enzim B

* Í

Subsratlar Negatif feedback

Yapısal gen C

I

Enzim C

I Sentezlenen Ürün

)

ŞEKİL 3 - 12 Hücre içindeki metabolik kimyasal maddeler gibi hücre içi nonprotein ürünlerin sentezini kontrol eden operon fonksiyo­ nu görülmektedir. Dikkat edilirse sentezlenen ürünler bir ne­ gatif fcedback mekanizması ile operonım fonksiyonunu inlıibe etmektedir. Bu olaydan otomatik olarak ürünün konsantrasyo­ nu kendisi tarafından kontrol edilmektedir.

31

Represör protein tar afından gen kopyalanmasının kontrol edilmesini açıklamak için bir örnek verelim: Esclıericlıia coli hücreleri için laktoz sakkaıidi genel­ likle ortamda bulunan bir besin maddesi değildir. Bu yüzden bakteri, laktozun metabolik kullanımı için gerekli enzimleri normal olarak sentezlemeyecektir. Bununla beraber ortamda kullanılmaya hazır laktoz bulunduğu zaman, represör proteinde bir al­ losterik yapı değişikliğine neden olur, bu da gerekli metabolik enzimleri kopyalayan operon promoteri üzerinden represör proteini uzaklaştırır. Daha son­ raki dakikalar içinde RNA polim eıaz promotere bağ­ lanarak laktozu parçalayacak uygun enzimleri oluş­ turmak üzere operon boyunca hareket eder. Hücre içinde laktozun kaybolmaya başlaması ile enzim sentezinin hızı geriye dönerek azalır ve ortamdaki laktoz miktarı için gerekli olan düzeyde tutulur. Bu­ rada açıkça görülen, hücrenin, kendi içinde düzen­ leyici bir sistemin mantığına sahip bulunmasıdır. "A ktivatör Protein" İle Operonun Kontrolü "A ktivatö r O p e ra tö r". Şekil 3-12'de aktivatör operatör denilen bir diğer operatör bulunmaktadır. Bu promotere komşu ancak onun önünde bulun­ maktadır. Düzenleyici protein bu operatöre bağlan­ dığı zaman RNA polimerazın prom otere çekilm esi­ ne yaıdım ederek operonu aktive eder. Bu yüzden bu tip düzenleyici regülatör proteine aktivatör p ro­ tein adı verilir. Operon represör operatörün kontrol mekanizmalarının tam zıttı ile aktivatör protein ta­ rafından aktive veya inlıibe edilebilir. Operonun N eg a tif Feedback Kontrolü. Son olarak Şekil 3-12’de görüldüğü gibi hücre içinde sentez edilen ürün miktarı kritik düzeye ulaştığın­ da bu maddenin sentezinden sorumlu olan operon negatif feedback mekanizması ile inhibe edilir. Bu inhibisyon iki şekilde gerçekleşir. Ya, son ürün re­ gülatör repressör proteinin repressör operatöre bağlamasına neden olur ya da regülatör aktivatör proteinin aktivatör operatör ile olan bağların kırıl­ m asına yol açar. Operon her iki durumda da inhibe olur, böylece sentezine gereksinim duyulan ürün miktarı yeterince çoğalıp bol bulunur duruma gel­ diğinde operon geçici bir süre için inaktif duruma geçer. Diğer taraftan, hücre içinde sentez edilen ürünün hücrede yıkılıp konsantrasyonunun düş­ mesi halinde operon tekrar aktif hale geçer. Bu şe­ kilde hücre içinde sentez edilen ürünün konsant­ rasyonu kontrol edilmiş olur. Kayıt İşleminin Operonla Kontrolünde D iğer Mekanizmalar. Son on yıl içinde operonun temel kontrol mekanizmalarındaki çeşitliliğini ortaya ko­ yan araştırmalar hız kazanmış, bu alandaki buluş­ lar çoğalmıştır. Ayrıntıya girmeden bunların bazıla­ rını sıralayalım: 1. Bir operon sıklıkla çekirdeğin genetik kom p­ leksinin başka bir bölgesinde bulunan bir regülatör gen ile kontrol edilir, bu regülatör gen regülatör protein oluşturur. Bu regülatör protein daha sonra ya aktivatör ya da repressör madde gibi hareket ederek operonu kontrol eder. 2 . Nadiren de olsa birçok farklı operon aynı zaman­ da ve aynı regülatör protein ile kontrol edilir. Bazı ör-

32

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

nekleıde aynı regülatör proteinin, bir operon için aktivatör bir başka operon içinse repressör fonksiyonla­ rı olduğu izlenir. Bu şekilde çok sayıda operon, eş za­ manlı olarak kontrol ediliyorsa, bülikte fonksiyon ya­ pan bütün bu opeıonlara regıılon adı verilir. 3. Bazı operonlar DNA zinciri üzerinde kayıt işle­ m ini başlangıç noktasında değil zincir boyunca çok uzak noktalara kadar kontrol ederler. Bazen bu kontrol DNA zincirinin kendisi üzerinde değil de sitoplazmaya salınmadan önce çekirdek içinde bu­ lunan RNA molekülleri üzerine olabilir veya nadi­ ren RNA'nın ribozomlar tarafından çevirisi yapılır­ ken sitoplazmada protein oluşması düzeyinde bu kontrol görülebilir. 4. Çeküdekli hücrelerde, çekirdekte bulunan DNA özgül yapısal bir birim olan kromozomların içinde pa­ ketlenmiş olarak bulunur. Her bir kromozom içinde bulunan DNA histon adı verilen küçük proteinlerin çevresine sarılmıştır. Bunlar da diğer proteinlerle sıkı­ ca bağlanarak kompakt bir kitle oluştururlar. DNA bu kompakt durumda kaldığı sürece, RNA yapım fonksi­ yonu durur. Bununla beraber, çeşidi kontrol mekaniz­ maları aracdığıyla, kromozomların seçilmiş yerlerin­ de kısa bir süre için yoğunlaşmanın ortadan kalküğı bölgelerde RNA kopyalanmasının meydana geldiği keşfedilmiştir. Bundan başka bazı özel ‘kopyalama faktörleri’ bübirinden ayrı olarak bulunan operonların her birindeki gerçek kopyalama hızını konüol ederler. Böylece ökaıyot hücre işlevlerini uygun bi­ çimde yerine getirmek için yüksek bir kontrole sahip­ tir. Buna ilave olarak, hücreye dışarıdan gelen uyarılar, örneğin bazı hormonlar özel kıomozomal sahayı ve özel bir transkripsiyon faktörünü aktive ederek hücre­ deki her kimyasal üretim fonksiyonunu kontrol eder. Her bir insan hücresinde bulunan ve sayıları 1 0 0 . 0 0 0 kadar olan farklı genlerin genetik aktiviteyi çok çeşitli yollardan kontrol edebilmeleri sürpriz değildir. Genetik kontrol sistemleri, hücre içi amiııo asitlerin, aıııino asit türevlerinin, ara ürünlerin ve karbonhidrat, lipid ve protein m etabolizm a ürünlerinin kontsantrasyonlarım kontrol etmesi bakımından önemlidir.

Hücreiçi Fonksiyonun Enzim Düzenlenmesi İle Kontrolü Hücre fonksiyonunun genetik düzenleme ile kontrol edilmesine ilave olarak bazı hücre aktiviteleıi hücre içinde bulunan inlıibitör veya aktivitörler tarafından kontrol edilir. Bu maddeler doğrudan hücıe içindeki özgül enzimlere etki ederler. Böylece enzim regülasyonu, hücrede biyokimyasal fonksiyonları kontrol eden ikinci bir mekanizmayı oluşturur. Enzim İnhibisyonu. Hücre içinde oluşan kimyasal maddelerden bazıları kendilerini sentezleyen özgül enzim sistemlerini inhibe eden direkt feedback et­ kiye sahiptir. Hemen herzaman, sentezleneıı ürün enzimatik reaksiyon dizisindeki ilk enzimi inhibe eder, çoğu kez bu enzime doğrudan bağlanarak allosteıik biçim değişikliğine neden olur ve inaktive eder. Birinci enzimin inaktivasyonunun önemi ko­ layca anlaşılabilir: Sonradan kullanılmayacak olan ara maddelerin birikmesi engellenmiş olur.

Bu enzim inhibisyon yöntem i negatif feedback kontrol mekanizmasının bir örneğidir. Bazı aıııino asitlerin, pürinlerin, pirinıidinlerin, vitaminler ve diğer maddelerin hücre içi konsantrasyonlarının kontrolünden sorumlu mekanizm a budur. Enzim Aktivasyonu. Kendilerine gereksinim duyuluncaya kadar enzimler normal olarak inaktiftiıler. Buna bir örnek olarak hücre içindeki ATP’nin tüketilerek azalması verilebilir. Bu durumda önem ­ li miktarda siklik adenozin mono fosfat (cAMP), ATP’nin yıkını ürünü olarak ortaya çıkar. cAMP’nin varlığı glikojeni ayıran (gylcogen splitting) fosforilaz enzimini aktive eder,fosforilaz gÛkoz molekülünü serbestleştirir. Glikoz molekülünün metabolize ed­ ilmesiyle elde edilen enerji ATP depolarını tam a­ men doldurur. Böylece, cAMR fosforilaz enzimi için bir enzim aktivatörü görevi yapmakta, hücre içi ATP konsantrasyonunu kontrole yardım etmektedir. İlginç bir diğer örnek de pürin ve pıim idinlerin yapım ında görülen hem enzim inhibisyonu ve hem de enzim aktivasyonudur. Hücrede DNA ve RNA’nın yapımı için bu maddelerin eşit miktarda bulunmaları gerekir. Pürinler, oluştuğu zaman, da­ ha fazla pürin yapımı için gerekli enzimi inhibe ederek pürin yapımını durdurur. Ancak pirimidin yapımını sağlayan enzimleri aktive ederler. Bunun aksine pirimidiııler kendi enzimlerini inhibe eder­ lerken pürin enzimlerini aktive ederler. İki m adde­ nin sentezlenm esi arasındaki karşılıklı ilişki, her zaman hücre içinde bu iki m addenin eşit miktarda bulunmasını sağlar. Ö ze t. Kısaca, hücreler birleşim lerinin uygun oran ve uygun miktarlarda bulunm asını iki ana yön ­ temle sağlar. Bunlar (1) genetik düzenleme m eka­ nizması ve (2 ) enzim düzenleme m ekanizm aları­ dır. Genler, tıpkı enzim sistem inde görüldüğü gibi ya aktive ya da inhibe edilirler. Çoğunlukla bu dü­ zenleyici sistem ler feedback kontrol sistem i göre­ vini yaparak sürekli olarak hücreyi denetlem ekte, biyokimyasal bileşim inin korunm asını sağlam ak­ ta, ihtiyaç olduğunda da gerekli düzeltmeleri yap­ maktadır. Fakat, bazen hücre için d e olm ayan maddeler (bu kitabın birçok yerinde tartışılmış olan özellikle bazı horm onlar) hücre içindeki kontrol sistem lerin birini veya daha fazlasını akti­ ve veya inhibe ederek hücre içi biyokimyasal te p ­ kimeleri kontrol ederler.

DNA-GENETİK SİSTEMİ, HÜCRE ÇOĞALMASINI DA KONTROL EDER Hücre çoğalması, DNA-genetiksistem enin tüm ya­ şam süreçlerinde oynadığı çok geniş kapsamlı rolü gösteren bir başka örnektir. Hücrenin büyüme özelliğini ve hücrelerin bölünüp bölünmeyeceğini, ayrıca bu bölünm enin ne zaman olacağını da gen­ ler ve genetik düzenleyici sistem ler tayin etm ekte­ dir. Böylece insanın tek hücreli döllenmiş yumurta halinden, tam olarak fonksiyonlarını kazanmış bir organizma haline gelinceye kadar gelişim inin her aşamasını bir çok önemli genetik sistem kontrol et-

BÖLÜM 3 • Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü

33

inektedir. Eğer yaşamı tanımlayan, yaşamın bir ana tem ası var ise bu DNA genetik sistemidir. Hücrenin Yaşam Siklusu. Hücrenin yaşam dön­ güsü bir çoğalmadan onu izleyen diğer bir çoğal­ maya kadar geçen süredir. Eğer memeli hücresi in-

lıibe edilm ez ve m üm kün olabileceği k ad ar hızla çoğalırsa bir yaşam dönemi 10 ile 30 saat sürer. Hücrenin yaşam döngüsü, mitoz adı verilen ve hücrenin iki yavru hücreye bölünmesiyle sonuçla­ nan, bir dizi belirgin fiziksel olayla sona erer. Daha sonra tarif edilecek olan mitoz olayı Şekil 3 -1 3 ’te iz­ lenmektedir. Mitozun gerçek süresi 30 dakika ka­ dardır bu nedenle hızla bölünen hücrelerde bile yaşam döneminin yüzde 95’ten fazlası inteıfaz adı verilen mitozlar arası döneme ayrılmıştır. Hücrenin hızla çoğaldığı özel koşulların dışında hem en hem en her zaman inlıibitör faktörlerin hücrenin yaşam döngüsünü yavaşlatabildiği veya durdurabildiği görülür. Bu yüzden insanda vücu­ dun farklı hücrelerinin gerçek yaşam siklusları da çok değişebilir,ileri derecede uyarılmış kemik iliği hücreleri için 1 0 saat olabilirken yine insan vücu­ duna ait sinir hücreleri için bu süre, bütün yaşam süresini içecek kadar uzun olabilir. ŞEKİL 3 • 13

Hücre Çoğalması DNA Eşlenmesi İle Başlar Hücre içinde bütün diğer önemli olaylarda olduğu gibi çoğalma işlemi de hücre çekirdeğinde başla­ maktadır. Çoğalmanın ilk basamağı krom ozom larda

bulunan DNA’nm eşlenmesidir (dıtplikasyonun).Mitoz ancak bu olaydan sonra ortaya çıkabilir. DNA’nm eşlenmesi mitozdan 5-10 saat önce baş­ layarak 4-8 saatte tamamlanır. DNA yalnızca bir kez eşlenir, böylece sonuç olarak tüm DNA’nm bir kopyası çıkarılmış olur. Her bir DNA kopyası mitoz sonucu oluşan iki yavru hücreden birinin DNA’sını oluşturur. DNA replikasyonundan (eşlenm esin­ den) sonra mitoz başlayıncaya kadar 1 - 2 saatlik bir dönem geçer. Ancak bu dönemde de mitotik süreci başlatan ön değişiklikler gerçekleşir. DNA'nın Eşlenmesinde Kimyasal ve Fiziksel Olaylar. DNA, RNA’nın DNA’dan transkripsiyonu­ na benzer biçimde replike olur. Ancak arada bazı önemli farklar vardır. 1. Her kromozomda yalnız bir değil, her iki DNA zinciri replike edilir. 2. Her iki DNA heliksine ait zincirin tümünde, RNA’nın genler tarafından kopyalanmasında oldu­ ğu gibi küçük parçalar halinde değil boydan boya eşleşm e görülür. 3. DNA'nın eşleşmesi için ana enzimler, RNA polimeraz ile kaışılaştırılabilen ve DNA polim eraz adı verilen bir kaç enzim kompleksidir. Bu, DNA kalıp zincirine bağlanır ve onun uzunluğu boyunca ha­ reket eder. Bir diğer enzim, DNA ligaz komşu nükleotidlerin birbirleri ile bağlanmalarını sağlar. Bu eklemeleri yapabilmek için yüksek enerjili fosfat bağlarını kullanır.

Hücrede çoğalma evreleri izlenmektedir. A,B ve C profaz; D prometafaz; B metafaz; F anafaz; G ve H telofaz evreleri olarak görülmektedir.

4. Heliksin her iki zincirinde, yüzlerce segm entte yeni DNA zincirinin oluşumu, tüm zincir eşleninceye kadar eş zamanlı olarak devam eder. Daha sonra DNA ligaz enzimi ile alt ünitelerin uçları bir­ birlerine bağlanır. 5. Yeni oluşan her DNA zinciri şablon olarak kulla­ nılan özgün DNA zincirine gevşek hidrojen bağları le tutunmuş olarak bulunur. Böylece birbirleriyle tam eşleşmiş olan ve halen birbirlerine sarılmış ola­ rak bulunan iki yeni DNA heliksi oluşmuş olur. 6 . Her kromozomdaki DNA helikslerinin uzunlu­ ğunun yaklaşık 6 santim etre olması ve her bir h e­ liksin milyonlarca kıvrımının bulunm ası nedeni ile yeni oluşan DNA helikslerinin birbirlerinden ayrıl­ malarını sağlayan, kıvrımlarını çözen özgül bir m e­ kanizmanın bulunması gerekir. Aksi halde yeni DNA zinciri ayrılamazdı. Bu, heliksin tam amı b o ­ yunca peryodik olarak her heliksi kesen, her segmente rotasyon yaptıran ve daha sonra heliksi iki­ ye ayıran enzimler tarafından gerçekleştirilir. Böy­ lece iki yeni heliks birbirlerinden ayrılmış olurlar. D N A Onarım ı, H ataların Düzeltilm esi ve M utasyon. DNA'nın kopyalanm ası ile mitozun baş­ laması arasındaki yaklaşık bir saatlik süre içinde DNA zincirlerine ait, çok aktif bir kopyaların dü­ zeltilmesi periyodu vardır. Yani nerede hatalı DNA nükleoditleri varsa şablon zincirindeki nükleotidlerle karşılaştırılır; özel enzim ler kusurlu alanları kesip yerlerine uygun tam am layıcı nükleotidleıi yerleştirirler. Bu işlem leri gerçekleştiren enzimler, ıeplikasyon işlem inde kullanılan DNA polim eraz

34

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

ve DNA ligaz enzimleri ile aynı enzimlerdir. Bu onarım işlem ine, DNA hatalarının düzeltilm esi iş­ lem i adı verilmektedir. Onarım ve düzeltmeler sayesinde kopyalama işlemi sırasında çok nadir olarak hata yapılır. Hata yapıldı­ ğında buna mutasyoıı adı verilir; bu durumda hücre­ de gerekli proteinin oluşması yerine hücrede anormal bir protein oluşur. Bu da sıklıkla hücre fonksiyonları­ nın bozulmasına ve hatta bazen hücrenin ölümüne yol açar. Buna rağmen insan genomunda 100.000 ve­ ya daha fazla genin olduğunu ve bir insan neslinden diğerine 30 yıllık bir dönem bulunduğu düşünüldü­ ğünde, ana-babadan, çocuğa genomun geçişinde 1 0 kadar veya daha fazla sayıda mutasyoıı beklenebilir. Ancak ek bir koruma yolu daha vardır, her insanın ge­ nomu, birbiriyle tümüyle aynı genlerden oluşmuş iki ayrı kromozom dizisinde bulunur. Böylece mutasyonlara rağmen, eş kromozomlardan birindeki işlevsel (sağlam) gen, hemen her zaman çocuğa aktarılabilir.

Kromozom lar ve Eşlenmeleri Çekirdekteki DNA helikslerinin her biri kromozom­ larda paketlenmiştir. İnsan hücresi 23 çift halinde düzenlenmiş 46 kromozom içerir. Her çiftte bulunan iki kromozomdaki genlerin çoğu tamamen veya he­ men hemen tümü ile birbirinin eşidir. Bu nedenle genellikle farklı genlerin de çiftler halinde bulundu­ ğu ifade edilir. Ancak bu nadiren gerçekleşmeyebilir. Kromozom yapısında DNA'nın yanısııa büyük miktarda protein de bulunmaktadır, bunlar çoğun­ lukla elektropozitif yüklü küçük moleküller olan histonlardatı oluşurlar. Histonlar çok sayıda iğ şek­ linde cisim ler halinde düzenlenmiştir. Her DNA heliksinin küçük bölümleri birbiri ardına gelen bu cisim lerin etrafına sırası ile sarılmıştır. Daha önce belirtildiği gibi lıiston cisimleri DNA aktivitesinin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Çün­ kü DNA paketlenmiş şekilde kaldığı sürece RNA oluşu­ mu veya DNA eşlenmesi için bir kalıp olarak görev ya­ pamaz. Dahası, bazı düzenleyici proteinlerin DNA'nın lıiston paketlenmesini çözdüğü ve RNA oluşumu için küçük bölümleri açığa çıkarttığı gösterilmiştir. Histon olmayan bir kaç protein de kromozomla­ rın asıl bileşenleri arasında yer almaktadır. Bunlar hem kromozomların yapısal protein ve hem de ge­ netik düzenleyici mekanizmalarla beraber, aktivatör, inhibitör ve enzim olarak görev yapmaktadırlar. Kromozomların eşlenmesi DNA helikslerinin eş­ lenm esini izleyen birkaç dakika içinde büyük bir kusursuzlukla gerçekleşir. Yeni DNA zincirleri ge­ rektiği zaman yeni protein moleküllerini toplarlar. Yeni oluşmuş iki kromozom geçici olarak (mitoz zam anına kadar) sentrom er adı verilen kromozom­ ların ortasına yakın bir bölgeden birbirlerine bağlı kalırlar. Bu eşlenmiş ancak hala bağlı olan kromo­ zomlar krom atid olarak adlandırılır.

M itoz Hücrenin iki yeni hücreye bölünmesi işlemine m i­ toz denir. Her kromozomun iki kromatidi oluştur­

mak için eşlenmesini otom atik olarak içinde oluşan mitoz izler.

1

veya

2

saat

M ito tik Aparey: Sentriyollerin Görevi. Mitozun ilk aşamalarından biri, sitoplazm a içinde iııterfazın son dönemi boyunca, sentriyol adı verilen küçük yapıların içi ya da çevresinde gerçekleşir. Şekil 3 -1 3 ’de görüldüğü gibi iki sentriyol çifti çekirdeğin bir kutbunda birbirlerine yakın şekilde yer­ leşmişlerdir. (Bu sentriyoller DNA ve kromozomlar gibi genellikle DNA eşlenm esinden kısa süre önce inteıfaz sırasında eşlenirler). Her sentriyol bir si­ lindir şeklinde düzenlenmiş 9 paralel tübüler yapı­ dan oluşan, yaklaşık 0.4 mikrom etre uzunluğunda ve 0.15 mikrometre çapında silindirik bir cisimdir. Her çiftteki iki sentriyol birbirine dik açı oluştura­ cak şekilde yerleşmiştir. Her sentriyol çifti sentri­ yol çevresindeki maddelerle beraber sentrozom olarak isimlendirilir. Mitoz bölünmeden hem en önce iki sentriyol çif­ ti birbirinden uzaklaşmaya başlar. Bu, sentriyol çiftleri arasında uzanan ve onları iterek birbirinden uzaklaştıran protein yapısındaki m ikrotübülleıin polimeıizasyonu ile sağlanır. Aynı zamanda sentri­ yol çiftinden ışınsal olarak çıkan mikrotübüller b ü ­ yür ve hücrenin her iki ucunda yıldız şeklindeki asterleri oluşturur. Asteri oluşturan mikrotübülleıin bazıları çekirdeğe girer ve mitoz sırasında iki kro­ matid çiftinin ayrılmasında rol oynarlar. İki sentri­ yol çifti arasında uzanan mikrotübiil kompleksine iğ denir. İki çift sentriyol ve tüm mikrotübül küm e­ sine birlikte m itotik aperey denir. Profaz. Profaz olarak adlandırılan mitozun ilk aşa­ ması Şekil 3-13A, B ’ ve C’de izlenmektedir. İğ olu­ şurken, iııterfazda gevşekçe kıvrılmış zincirlerden meydana gelen çekirdekteki kromozomlar yoğun­ laşarak belirgin kromozomları oluştururlar. Prom etafaz. Bu aşam ada (Şekil 3-13 D) asteıin büyüyen mikrotiibüler iplikçikleri çekirdek kılıfını parçalayarak içine girer. Aynı zam anda asterden çı­ kan çok sayıda mikrotübül hala birbirlerine bağlı olan eşlenmiş kıomatidlere sentrom erlerinden tu­ tunur. Daha sonra tübüller her çiftin bir tanesini hücrenin bir kutbuna doğru çekerken diğeri de karşı yöne doğru hareket eder. M etafaz. Metafaz sırasında (Şekil 3-13 E), mitotik apereyin iki kutbu birbirinden uzaklaştırılır. Bunun nedeninin iki asterden çıkan m ikrotiibüler iplikçik­ lerin mitotik iği oluşturmak için iç içe geçtikleri yerde birbirlerini itm eleri olduğuna inanılm akta­ dır. “Motor moleküller" denen, büyük bir olasılıkla aktitı isimli kas proteininden oluşmuş olan kont­ raktil protein moleküllerinin iplikçikler arasında yer alarak, kasta olduğu gibi adımlama (stepping) mekanizması ile iplikçikleri birbiri boyunca ters yönde kaydırdığının kabul edilmesi için nedenler bulunmaktadır. Eş zamanlı olarak kromatidler ken­ dilerine tutunan mikrotübüller tarafından hücre­ nin merkezine çekilerek m itotik iğin ekvator düzle­ mini yapacak şekilde dizilirler.

BÖLÜM 3 • Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü

A nafaz. Bu aşamada (Şekil 3-13 F), her kromozo­ mun iki kromatidi sentrom erden çekilerek ayrılır. 46 kromatit çiftinin hepsi ayrılarak 46 yavru kro­ m ozom dan oluşan iki küme oluşturur. Bölünen hücre kutuplarının birbirinden ayrılması sırasında, kümelerden biri, bir ıııitotik asteıe doğru çekilirken diğeıide diğer asteıe doğru çekilir. Telofaz. Telofazda (Şekil 3-13 G ve H), iki yavru kro­ mozom kümesi tümü ile ayrılmıştır. Daha sonra mitotik aparey kaybolur, her kromozom kümesi etrafında yeni bir çekirdek zarı gelişir. Oluşan zar sitoplazmada var olan endoplazmik retikulum parçalarından mey­ dana gelmiştir. Bundan kısa süre sonra hücre iki çekir­ dek arasından daralır. Bu daralma aktin ve büyük ola­ sılıkla miyozin içeren mikroflamentlerin oluşturduğu bir kasılma halkası ile meydana gelir. Bu iki kontraktil kas proteini yeni gelişen hücrelerin birleşme nokta­ sında oluşur ve ikisini birbirinden ayırır.

35

Hücre Büyüklüğünün D üzenlenm esi. H ü cre­ nin büyüklüğünü tam am ı ile, çekirdek içindeki işlevsel DNA m iktarı tayin etm ektedir. Eğer DNA replikasyonu görülm üyor ise hücre belli bir b ü ­ yüklüğe kadar büyüyecek daha sonra bu boyu t­ larda kalacaktır. Diğer taraftan m itotik iğin olu ­ şum unu önleyerek m itozu engelleyen kim yasal bir m adde, kolşisin (co lch icin e ) k u llan m ak mümkündür. Buna rağm en DNA’nın replikasyon işlem i devam eder. Bu olayda çekirdeğin n o rm a ­ le göre büyük m iktarda DNA taşım ası ile orantılı olarak hücre genişlem iştir. Bu sonuçlara göre hücrenin genişlem e nedeninin, RNA ve hücre proteinin yapım ındaki artışa bağlı olduğunu ka­ bul etm ek gerekmektedir.

HÜCRE FARKLILAŞMASI Hücre Büyümesi ve Çoğalmasının Kontrolü Barsak epitelinde, derinin germinal tabakasında ve kanın oluşmasını sağlayan kemik iliği hücrelerinde olduğu gibi belli hücreler, büyüme ve üreme işlevi­ ni her zaman sürdürürler. Düz kas hücreleri gibi di­ ğer bazı hücreler ise uzun yıllar üreme göstermeye­ bilirler. Fetal hayat için özgün olan sürenin dışında çizgili kas ve nöron hücreleri gibi bir kaç hücre bü­ tün yaşam süresince çoğalma göstermezler. Belli dokularda bazı tip hücrelerin yetersizliği ha­ linde bunlar hızla çoğalarak uygun sayıya ulaşıp tekrar görev yapmaya hazır duruma gelirler. Örne­ ğin cerrahi olarak karaciğer kitlesinin sekizde yedi­ si çıkarılabilir. Geriye kalan sekizde bir karaciğer hücreleri bölünüp büyüyerek karaciğer kitlesinin hem en hem en normale dönmesini sağlarlar. Sinir ve kas hücreleri gibi yüksek derecede farklılaşma gösteren hücrelerin dışında aynı durum bütün glandüler hücrelerde, kemik iliği, deri altı dokusu, bağırsak epitel hücrelerinde görülür. Vücudumuzda bulunan farklı tipteki hücrelerin yaşam boyu uygun sayıda bulunmalarını sağlayan mekanizma ile ilgili olarak çok az bilgiye sahibiz. Bununla birlikte araştırmalar büyümeyi kontrol eden üç yol olduğunu göstermektedir. Birincisi, bü­ yüme sıklıkla vücudun diğer kısımlarından gelen büyüm e faktörleri ile kontrol edilmektedir. Bu m ad­ delerin bazıları kan yolu ile vücudu dolaşmakta, ba­ zıları ise komşu dokulardan gelmektedir. Örneğin pankreas gibi bazı bezlerin epitel hücreleri bezin al­ tında bulunan bağ dokusundan salınan büyüme faktörü olmazsa büyüyemezler. ikinci olarak, nor­ mal hücrelerin çoğu büyüme alanının dışına çıktık­ larında büyümeleri durmaktadır. Bu durum doku kültürlerinde büyüyen hücrelerde de görülmekte­ dir; kültürdeki hücre büyümesi hücrelerin sert bir cisimle temas etmesine kadar devam etmekte daha sonra büyüme durmaktadır. Üçüncü olarak, kültür ortamında üreyen hücrelerin kendilerine ait sekresyonların bu ortamda çok küçük miktarda bile olsa birikmelerine izin verilmesi halinde hücre büyüme­ sinin durduğu görülür. Bunu sağlayan olumsuz bir feedback mekanizması olabilir.

Hücrenin büyümesi ve bölünmesinin özgül bir n i­ teliği hücre farklılaşmasıdır. Bunun anlamı, em bri­ yoda farklı vücut yapılarının oluşması sırasında izle­ nen hücre poliferasyonunda olduğu gibi, hücrenin fiziksel ve fonksiyonel özelliklerinin değişmesidir. Özellikle ilginç bir deney, olayın açıklanmasına yardımcı olmaktadır. Kurbağa yumurta hücresinin çekirdeği çıkarıla­ rak yerine kurbağa barsak mukoza hücresine ait çekirdek cerrahi olarak yerleştirildiğinde sıklıkla normal bir kurbağanın oluşm asına neden olduğu izlenmiştir. Bu gösteriyor ki iyi farklılaşmış bir h ü c­ re olan barsak mukozası hücresi bile kurbağa vücu­ dunun gelişmesi için gerekli olan bütün genetik bilgileri taşımaktadır. Bu yüzden genlerin kaybolmayıp farklı genetik operonların seçici olarak baskılanması sonucunda farklılaşmanın oluştuğu açıkça ortaya çıkmaktadır. Gerçekten elektron mikrografları histon cisim leri­ nin etrafını saran bazı DNA heliks segmentleri o ka­ dar yoğunlaşır ki bunlar daha sonra RNA molekülle­ rini oluşturmak üzere ayrılıp çözülemezler. Bunun oluş şekli ile ilgili olan bir görüş de şudur: Hücre farklılaşmasının belli bir evresinde hücre genom u­ nun düzenleyici bir protein üreterek, seçilmiş bir grup geni bundan sonra sonsuza kadar baskı altın­ da tuttuğu öngörülmüştür. Bu yüzden baskılanmış olan genler bir daha asla fonksiyon yapamazlar. Mekanizma dikkate alınmaksızın, bütün genlerin aktif durumda olduğu düşünüldüğünde üretilebile­ cek protein tipinin 1 0 0 . 0 0 0 veya daha fazla olacağı hesap edilirken, olgun insan hücrelerinin çoğunda 8 .0 0 0 ’den 1 0 .0 0 0 ’e kadar değişen tipde protein üre­ tilmektedir. Em briyolojik deneylerde em briyoda bulunan belli hücrelerin komşu hücrelerin farklılaşm asını kontrol ettiği görülmüştür. Örneğin, prim ordiyal kord om ezoderm e em briyonun prin ıer org an iza­ törü adı verilmektedir. Çünkü gelişm ekte olan em briyonun geri kalan kısm ının etrafında gelişti­ ği bir odak oluşturmaktadır. Bu yapı segm ental gelişme gösteren som itleri içeren m ezod erm al e k ­

36

ÜNİTE I • Fizyolojiye Giriş: Hücre ve Genel Fizyoloji

sene farklılaşır. Çevresindeki dokuların indiiksiyonu tem elde bütün vücut organlarının oluşm a­ sını sağlar. Başka bir uyarılma olayı da göz keseciklerinin ge­ lişimi sırasında görülür. Göz kesecikleri gelişme sı­ rasında başa ait ektodermle temas ettikleri zaman onu lens plağı şeklinde kalınlaştırıp içe doğru katla­ yarak gözün lens tabakasının oluşmasına neden olur. Bu yüzden vücudun bir bölümünün diğer vü­ cut bölümünü etkilediği, onun da başka bölümleri etkileyerek embriyonun büyük bir bölümünün böy­ le uyarılmalar sonucu geliştiği düşünülmektedir. Böylece, hücre farklılaşması ile ilgili bilgilerimiz hala belirsizlik içindeyse de hücre farklılaşmasını kontrol eden birçok mekanizm anın var olduğunu bilmekteyiz.

KANSER Kanser hem en her zaman hücrenin büyümesi ve hücre mitozunu kontrol eden hücre genlerinin nuıtasyonu veya an orm al aktivasyonu sonucunda ortaya çıkmaktadır. Anormal genlere onkogenler adı verilir. Yaklaşık 100 farklı onkogen keşfedilmiş­ tir. Her hücrede, özgül onkogenlerin aktivasyonlarını baskılayarak önleyen antioııkogenler bulun­ maktadır. Antionkogenlerin kaybolması veya inaktive olması halinde onkogenlerin aktivitelerine izin verilmiş olur. Bunu da kanserin oluşması izler. Vücutta mutasyona uğrayan hücrelerin ancak çok küçük bir bölümü kansere yol açar. Bunun bir­ çok nedeni vardır. Birincisi, mutasyon gösteren hücrelerin yaşama kabiliyetleri normal hücrelere göre daha azdır. Bu yüzden basitçe ölürler. İkincisi, mutasyon gösteren hücrelerin pek ço ­ ğunda bile hala aşırı büyümeyi önleyen normal feedback kontrol mekanizması bulunmaktadır. Bu yüzden hayatta kalabilen mutant hücrelerin ancak çok azı, kanserli hücreye dönüşür. Üçüncüsü, sıklıkla kanser potansiyeli taşıyan bu hücreler, büyüyüp kanser oluşturmadan önce vücu­ dun bağışıklık sistemi tarafmdan yok edilirler, Bu olay şöyle açıklanmaktadır: Mutant hücrelerin çoğu, değişikliğe uğramış genleri nedeniyle kendi içlerinde anormal protein oluştururlar. Bu anormal proteinler vücudun bağışıklık sistemini uyararak antikor yapı­ mına veya kanserli hücreye karşı duyarlık kazanmış lenfositlerin oluşmasına neden olarak kanserli hüc­ renin yok edilmesini sağlar. Bu olayı destekleyen bir gerçek de, böbrek veya kalp nakli yapılan kişilerde olduğu gibi bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda aldıkları immünosupresif ilaçların etkisi ile kanserin gelişme olasılığının beş kat artmış bulunmasıdır. Dördüncü olarak, kanserin oluşabilmesi için genel olarak bir çok farklı onkogenin aynı zamanda aktive ol­ ması gerekir. Örneğin, böyle bir gen hücrede hızla üre­ meyi harekete geçirip uyarırken bununla eş zamanlı olarak ihüyaç duyulan kan damarlarını oluşturacak mutant gen olmadığından kanser oluşmayacaktır. Fakat, genlerin değişim sebebi, yani mutasyonun sebebi nedir? İnsanda her yıl trilyonlarca yeni hüc­

renin oluştuğu göz önünde tutularak bu soruyu de­ ğiştirip şöyle sormak daha doğru olacaktır: Niçin vücudumuzda milyonlar ya da milyarlarca mutasyonlu kanser hücresi gelişmiyor? Bunun cevabı, her hücrede mitozdan önce kromozom DNA zin­ cirlerinin eşlemesinin inanılm az bir kesinlikle ya­ pılması ve mitoz işlem inin yapılmasına izin veril­ meden önce anormal DNA zincirlerinin düzeltme işleminden geçirilerek uygun olmayan bölgelerin kesilmesi ve tam ir edilmesidir. Bütün bu kalıtımsal hücre önlemlerine karşın yeni oluşan hücrenin milyonda bir gibi çok az olasılıkla olsa da hala önemli m utant özellikler taşıması olasılığı vardır. Böylece, mutasyon olayının tümüyle şansa bağlı olarak görüldüğü, buna bağlı olarak da çok sayıda­ ki kanser vakasının tam am en şanssızlık sonucu oluştuğunu düşünebiliriz. Bununla beraber insanda mutasyon oluşma ola­ sılığı belli bazı kimyasal maddelerle, fizik ve biyolo­ jik faktörlerin etkisiyle birkaç misli artmaktadır. Bunlardan bazıları aşağıda sıralanmıştır. 1. Bilindiği gibi X- ışınları, gama ışınları, radyoak­ tif maddelerden yayılan partikül radyasyonları ve hatta ultraviyole ışınları gibi iyonize edici ışınlar kansere zemin hazırlamaktadır. Bu ışınların etkisi altında doku hücrelerinde oluşan iyonlar yüksek de­ rece ıeaktif olduklarından, DNA zincirlerini kopara­ rak birçok mutasyonun oluşmasına sebep olurlar. 2. Belli tipteki kim yasal m addelerin mutasyon ya­ ratmaya büyük bir eğilimleri vardır. Çeşitli anilin b o ­ ya türevlerinin kansere neden oldukları uzun süre önce keşfedilmiştir. Bu maddelerin üretildiği kimya fabrikalarında çalışan işçilerin korunmamaları duru­ munda, kansere yakalanmaya karşı özel bir yatkın­ lıkları vardır. Mutasyona neden olan kimyasal mad­ delere kanserojenler denir. Günümüz toplumunda, en büyük sayıda kansere neden olan kanserojenler sigara dumanında bulunmaktadır. Kanser ölümleri­ nin dörtte biri bu nedene bağlı olarak görülür. 3. Fiziksel olarak tahriş edici irritan maddeler de kansere neden olmaktadır. Bazı tip besin m addele­ ri ile sindirim sistem inin sürekli olarak aşınıp yıp­ ranması kanser nedenidir. Dokuda oluşan harabiyet hızlı bir mitotik çoğalm a ile tahrip olan hücre­ lerin yerine yeni hücreler oluşturur. Mitoz ne kadar hızlı olursa mutasyon oluşma şansı o kadar artar. 4. Bir çok ailede kansere yakalanmaya karşı güçlü bir kalıtsal eğilim vardır. Bu olay belki de birçok kan­ ser tipinde kanserin oluşmasından önce bir değil, iki veya daha çok mutasyona ihtiyaç göstermesi gerçe­ ğinden kayııaldanmaktadır. Kansere özellikle yatkın­ lığı olan bu ailelerin kalıtsal genomlarında bir veya daha fazla mutasyona uğramış gen bulunmaktadır. Bu yüzden böyle şahıslarda kanser büyümeye başla­ madan önce çok daha az sayıda ilave mutasyonların olması kanseri başlatmak için yeterli olmaktadır. 5. Laboratuar hayvanlarında lösemi dahil bazı kanser tiplerinin oluşmasına belli tipte virusların neden olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçları, iki yoldan açıklamak mümkündür: Birincisi DNA virusları ör­ neğinde, virusa ait olan DNA zinciri direkt olarak kromozomlardan birine yerleşir. Mutasyona sebep olarak kanseri oluşturur. RNA virusları örneğinde bu virusların bazıları bünyelerinde ters traııskriptaz en­ zimi taşırlar. Bu enzim DNA’nın RNA’dan kopyalama

BÖLÜM 3 • Protein Sentezi, Hücre Fonksiyonu ve Hücre Çoğalmasının Genetik Kontrolü

yapmasına neden olur. Daha sonra kopyalanan gen hayvan hücre genomuna kendini yerleştirerek kan­ serin oluşmasına yol açar. Kanser Hücresinin Yayılmacı Özelliği. Normal hücre ile kanser hücresi arasındaki en büyük farklı­ lıkları şöyle sıralayabiliriz: (1) Kanser hücresi hüc­ renin norm al büyüme sınırına uymaz; bunun n e­ deni tahm inen norm al hücrelerin büyümesi için gerekli büyüme faktörlerine bu hücrelerin gereksi­ nim lerinin olmamasıdır. (2) Normal hücrelere göre kanser hücreleri birbirlerine çok daha az tutunur­ lar. Bu yüzden bu hücrelerin dokular arasında gez­ meye eğilimleri vardır. Kan dolaşımına girerek bü­ tün vücuda dağılırlar-, sayısız yeni kanser odakları oluştururlar. (3) Bazı kanserler aııjiyogeııik faktör­

37

leri üretirler. Bunlar kanser içinde büyüyen çok sa­ yıda damarların oluşm asınaiıeden olarak kanserin büyümesi için ihtiyaç duyulan besin maddelerini sağlarlar. Kanser Hücreleri Niçin Öldürür? Bu sorunun ce ­ vabı genel olarak basittir. Gıda maddeleri bakım ın­ dan kanserli dokularla normal dokular arasında bir rekabet vardır. Çünkü kanser hücreleri sınırsız ola­ rak çoğalmaya devam ederek, sayıları günden güne katlanarak artar. Kolayca anlaşılacağı gibi kanser hücreleri kısa bir süre sonra vücudun esas kısım la­ rından birinin veya bütün vücudun beslenm esinde esas olan bütün besin maddelerini tüketir. Bunun sonucunda ise normal dokular yavaş yavaş artan sürekli bir besinsizlik nedeniyle ölürler.

REFERANSLAR A taliotis P. M erco la M : D istribution :md (unc­ tions o f platelet-derived growth factors and th e ir receptors during em bryogenesis. Ini R e v C ytol 1 7 2 :9 5 , 1997. B ik falv i A , K lein S . Pintucci G , R ifkin D B : B io lo g ica l roles o f fibroblast growth faetor2. E n d ocr R ev IS :2 6 , 1997. Bow en ID , B o w en S M , Jo n es A H: M itosis and A poptosis: M atters o f L ife and Death. L o n ­ don: C hapm an and Hall, 199S. Bu ssolali O , U ggeri J, Belletti S , et al: The stim ulation o f Na. K , C l cotransport and o f system A for neutral am ino acid transport is a m echanism for cell volum e increase dur­ ing the c e ll cy cle . F A S E B J 1 0 :9 2 0 . 1996. C avenee W K , W hite R L : T h e genetic basis o f can cer. S c i A m 2 7 2 :7 2 , 1 9 95. C hien K R : G en es and physiology: m olecular physiology in gen etically engineered ani­ mals. J C lin Invest 9 8 :S I 9 , 1996. D andekar T , Sharm a K : Regulatory R N A . A ustin: Lan des B io sc ien c e , 1998. D antzler NVH: H andbook o f P hysiology, S ec. 13: C om parative Physiology. New Y ork: O xford U niversity Press, 1997. D elacourte A , B u ee L : Norm al and pathologi­ cal Tau proteins as factors for m icrotubule assem bly. Int R ev C ytol 1 7 1 :1 6 7 . 1997. Dragani T A , C anzian F, Pierotti M A : A poly­ gen ic m odel o f inherited predisposition to can cer. F A S E B J 1 0 :8 6 5 , 1996. Egg leston D S , P rescott C D , Pearson N D: T h e M any F a c e s o f RN A . San D iego: A cad em ic Press, 1998. Fam es P, B ro ok s R : T h e C ell C ycle: A Practi­ c a l A pproach. New Y o rk : O xford U niver­ sity Press, 1994. Fink A L . G o to Y : M olecu lar C haperones in the L ife C y c le o f Proteins. New Y o rk : M a r­ cel D ckkcr, 1998. Fink D J, D eL u ca N A , G oins \VF, G lorioso JD : G ene tran sfer to neurons using herpes sim ­ plex virus-based vectors. Ann R ev Neurosci 19 :2 6 5 , 1996. F o llc tle P J, O ’ Farrell PH: C onnectin g cell be­ havior to patterning: lessons from the cell cy cle . C e ll 8 8 :3 0 9 . 1997.

G hosh S , C ollins F S : T h e gen eticist’ s ap­ proach to com plex disease. Ann R ev M ed 4 7 :3 3 3 . 1996. Gould S J: T h e evolution o f life on the earth. S c i Am 2 7 1 :8 4 , 1994. Hall JG : G enom ic im printing: nature and c lin i­ cal relevance. Annu Rev Med 4 8 :3 5 , 1997. H esketh JE : Sorting o f m essenger RN A s in the cytoplasm ; m R N A localization and the cytoskeleton. Exp Cell Res 2 2 5 :2 1 9 , 1996. H offman F, Jam ieson JD : C ell Physiology. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1997. H offm an J F . Jam ieson JD : H andbook o f Phys­ iology: C ell Physiology. B cth esd a: A m eri­ can P h ysiological S o ciety , 1997. Hoit B D . W alsh R A : C ardiovascular P h y sio l­ ogy in the G en etically Engineered M ouse. N orw ell, M A : Kluw er A cad em ic Publishers, 1998. H ubscher U, Spadari S : DNA replication and chem otherapy. Physiol Rev 7 4 :2 5 9 , 1994. Latchm an D S : Landm arks in G ene Regulation. London: Portland Press, 1997. Levitan IB , K aczm arek L K : T h e Neuron: B e thesda: A m erican Physiological S o ciety, 1996. Lew in B : G enes V I. Beth esda: A m erican Physiological S o ciety . 1997. M ousa S A : C ell A dhesion M olecu les and M a ­ trix Proteins. G eorgetow n, T X : Landes, 1998. N ick o lo ff JA . H oekstra M F : DN A Damage and Repair. Totosva, N J: Humana Press, 1998. Nurse P: T h e Jo s e f Stein er lecture: C D K s and c e ll-c y c ie control on fission yeast: relevance to other eukaryotes and cancer. Int J C ancer 7 1 :7 0 7 , 1997. O egenia K . M itchison 'l'J: Rappaport rules: cleavage furrow induction in animal cells. Proc Nall A cad S ci U SA 9 4 :4 8 1 7 , 1997. Pagano M: Cell C y cle C ontrol. Berlin: Springer, 1998. Panic M R : Transcription o f R ibosom al RN A G enes by Eukaryotic RN A Polym erase 1. Austin: Landes B io scien ce , 1998.

Perrios M : N u clear Structure and Function. San D iego: A cad em ic Press, 1 9 98. R ajew sky K , Gu H, Kuhn R , et al: C onditional gene targeting. J C lin Invest 9 8 :S 5 1 , 1996. R ennie J, Rusting R : M aking headw ay against can cer. S c i Am 2 7 5 :5 6 , 1996. R o ja s C V : Ion channels and human genetic d iseases. New s Ph ysiol S c i 1 1 :3 6 , 1996. R o n n o v-Jessen L , Petersen O W , B isse il M J: C ellular changes involved in con version o f norm al to m alignant breast: im portance o f the strom al reaction. Physiol R e v 7 6 :6 9 , 1996. S adler T W : Lan gm an 's M ed ical E m bryology. Baltim o re: W illiam s & W ilk in s, 1995. S c h a ffe r C J, Nanney L B : C ell biology o f wound healing. Int R ev C ytol 1 6 9 :1 5 1 , 1996. Sch iaftin o S , Reggiani C : M o lecu lar diversity o f m yofibrillar proteins: gene regulation and functional sign ifican ce. Physiol R e v 7 6 :3 7 1 , 1996. S en C K , Packer L : A ntioxid ant and redox reg­ ulation o f eene transcription. F A S E B J 10: 7 0 9 , 1 9 9 6 .' S ilv er S , W alden W : M etal Ions in G ene R e g ­ ulation. New Y o rk : C hapm an and Hall, 1998. S im o ns R W , G reen berg-M an ago M : R N A Structure and Fu n ction. Plain v iew , N Y : Cold Spring H arbor Press, 1998. Sim pson L , Em eson R B : R N A editing. Annu Rev N eurosci 1 9 :27, 1996. Sperelakis N: C ell Physiology S o u rce B ook. Orlando, F L : A cad em ic Press, 1998. Supek F, Supekova L . N elson H, N elson N: Function o f m etal-ion hom eostasis in the cell division c y c le , m itochondrial protein processing, sensitivity to m ycob acterial in­ fection and brain function. J E x p B io l 2 0 0 : 3 2 1 , 1997. T hom son R C : Bio m aterials Regu lating C ell Function and T issu e D evelopm ent. W arrendale, PA: M aterials R esearch S o ciety , 1998. van Driel R , Otte A P : N u clear O rganization, Chrom atin Structure, and G en e Expression. O xford : O xford U niversity Press, 1997.

¡.

ı.ı ı.rıy ijy ii.l a jın h . ıv -ru J iı.lııııil .¡ '.h lm r i . >t

d 'i;' d i . ı l ı , İ t ; , ' l *1I u m u r 1 • ( I . ı ı ı l o ıio l

illi l

m 11. ı;ı/ n | i,y

ı(\

'J T 1'i 1 -'İl ).' iııilır i’ i l IfflIJniO IIiıy 'J'n iîil h K ’/VK-fl .1.1,

h;

!<•/ « f i f i ' i . n ı v ı i i a d i t*<

’ m ı u i M i i o ü n H ?'» r ı ü f o lÖ ııb iü /î i ı*+l ; r ^ i l I . <*ns>İ ıi.!( n ;ir,< !

>l;r;

ı ı ; b u ) . l i l ı b m l ;-!rn n !o I »i i î i « ı d ı v

. r.lo xu 11112 ı'rrl ı >iid ı .. in ' i U r ı ip .ııbıKv j ,idı-lrn 'jij. ;.{ n-Jİtniiy re.İr'Ur/, . İtim.)', ırır.v'ıt) ı;vı>ııtliijiC1'1 l i d H ti i v ı i r o f j ı l j'bı n > » ru ır! jyd iiiiİmj i' j h iiliid 17 11iı‘1i (id ıifibfli 1 ııııu ü il ,ıi t^ıiı LtiJ ntabbr.nı 1ü d ilüJfid nı>lo .küs

m ii! >1 lir/J iMıTu .A ( I I ■ i ' i l i ' l i i / ı ; l n , i k ’jly ı» ? njrşiW'ıl ufı !iı ıı ;l ;sj>lrr, h ;;ııı ıirıı, ıRi/'f fliti Ifiıf) ı>M ilil» »'i lir i i. 'jiM İYı"jd iıi 1 )İ!>ı jiiıl .Ihı 1110.(1 f('ilıHO;IİM İH’Jİ) ■j|j ı i i f ı l jı )i)d ıırl rij »Iiöİ>!j.1 f m iiv ü d if.-i jT.iji • 11 ,*:j f i l ■: t -ı | In rın o '/ı (i;l . 11 l>ı^ı>rrii;jrılc> rıifiı i •i 1nr 11

- F .lılll/ıjJ ^ ı.X ii f i u i ) l j >iı M U T K v ’ > "

Sü’ j u b iıM H n :11j •t•ılı n b ' i b n ü ı l 1 fyıj m ı i n l A b o ifii’ii;; ! u, . •s ı ı / ı -* ,;u ilıili^ ü b ¡.lu ı t f j/ d iiı iöJ/’fiî'l ‘A\ıvi'. t'/'\vı . I jIi'-ihîiG/J jnr>iI (T.) . ıi il m ı ıu ç iı l n

.(VII lı 11. If 'ill : İHI 'O

6

■

1 ı m .,1 l ı ı ı ı .

İl/. ■

1 •

-•

t V ‘A l

'V y j

■

()'.• M

I/, id '

■

.. •

i 1 l l j lıı I

■) y

I f l ', ' > v

jn> |

■‘A II-, 1 ıj •I İOİ r -//ıl ı i 1M

1

1 1 t.ıj.; )

»fl ’ili

1 ;

it

ı

l
-iı nü!) ıll tıK/'jiiı ıl

i

ut

TnrttlT ' . (:ı'llnt
tvı V ıK b ı i s ': j ı \

' M

b

■

11:.

vr : .11 |>1 ı».»ıl *

1 iı

ııi y -.'- l'/ iı'/ ı' ;

ııl'1'! .1,'lV /y 1,-,.ııi ilil J I ,/Lın

n ııtjıııl f ',‘ \M ,(*'

M l<ı|.- 11 I -^i|

;t-V

I ıtfi

(M , ’r jn >i' j ı ıitl «iatıinıj -11 1| 11A

I ,

r1 ■I /

f)l 1' I A'l '■

,mıy <’

’

jnloi,{i'M iti! 'i>mA

t

t> i Vfi'l I" J i ı Myrı l l • - I,- . .

vı>(.i|

1

ıfl

t

¡ I V / ı - ! iıi-f| I ,,«| /tii'.ı'jVİıı11 lil*i!,' '

I | lı/lıi I.:», ı-ıVî

I

’Ifl A 'JJHj ııl-J! >:rj i m i

O &H İUlııı ın ı iril ¡5; T_»ı. I n . " I

' I ' -İlli'

'•ıııı t

i1

'irıılilıa AvTil lı M ı

ıı m , lı ıuııl /

II-, ■ ı>11 l l M i 'i tl ■ ■

.1 V I . ^ t -II' ‘ ' İ l . I " .

im . I j- ji

I \ ı.ift

A , A ı<

: j ■ | , ı ı i ' 1 1")

m I . I i mjiiii

_

İl’

1

111 fiitîj'l

l ’/ î , ı . / ; i ) V . I .

,

.

■ I ıl "I lı, -

.'I I. : i l ,l l | ı ' lı. I

•*"' ■I l i ı . 2

1

)

<11 IHI lli’J l l A I ’ ) Hl 1, '

U t

1

C

/ ', ’/ l / !

I, İn

..• ılı

JîfıTl

1

İMİMİ.!!”-!

>». t '|. I

ıl';!/

I.'IH

ıı...*'i /-. -.1 ).■' ı ıı-; t dr 1■ mi #/' ıTlj I İ i'imi"

> XI lı;-j

: ı . ,wı.

! I i/ ı

, 'f

I. .

..-İl

! ,1 1 1• •

'

J

ı|i

I

I

Ilı ■ |!• i >{111 II 11.11 1 ıl lal,İlli lif Mil 1)

I" •*

■ I » -i H :« > i *1, . İlli.:*»!*'

*

{. , ,.!| ıı,., ,1

| «jtıû» .-»Hat} »I İtil di

t

ÜNİTE

Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

4 H ü cre M e b ra n ın d a n İyon ve M o le k ü lle rin Taşınması

5 M e m b ra n P o ta n siye lle ri ve A k s iy o n P o ta n siye lle ri

6 İs k e le t Kasında Kasılm a

7 İs k e le t Kasının U yarılm ası: A . N ö ro m u s k ü le r İle ti ve B. U ya rılm a -K a sılm a B ağlantısı

8 D üz Kasın Uyarılm ası ve Kasılması

Hücre Mebranından İyon ve Moleküllerin Taşınması

Şekil 4-1 hücre içindeki intraseliiler sıvı ve hücre zarının dış tarafında bulunan ekstraseliıler sıvının yaklaşık olarak bileşim ini göstermektedir. Ekstıaselüler sıvının büyük miktarda sodyum fakat sade­ ce küçük miktarda potasyum içerdiğine dikkat ediniz. Bunun tam tersi de intraselüler sıvı için doğrudur. Aynı şekilde ekstraseliıler sıvının büyük miktarda kloriir iyonuna karşılık intraselüler sıvı çok küçük miktarda klorür içerir. Fakat intraselüı sıvıda fosfatlar ve proteinlerin konsantrasyonu ekstraselüler sıvıdan dikkat çekici şekilde daha yüksektir. Bu farklılık hücrenin yaşam ı için çok önemlidir. Bu bölüm ün am acı hücre m em branındaki taşım a m ekanizm alarından kaynaklanan bu farkı açıklamaktır.

HÜCRE MEMBRANININ LİPİD BARİYERİ VE TAŞIYICI PROTEİNLER Iliicre m em branının yapısı Bölüm 2 de tartışılmış ve Şekil 2 -3 ’de gösterilmişti. Temel olarak, hücre zarı bir çift lipid tabakası ve bunun içinde yüzen çok sayıda protein molekülünden oluşmuştur. Şe­ kil 4 -2 ’de gösterildiği gibi protein moleküllerinin bir çoğu lipid tabakası içine girmiştir. Çift katlı lipid tabakası ekstrasellüler ve intrasellüler sıvı ile karışmaz. Bundan dolayı çift katlı lipid ta­ bakası ekstrasellüler ve intrasellüler sıvı kompart­ ımanları arasında su molekülleri ve suda eriyen maddelerin çoğu için bir bariyer oluşturur. Bununla birlikte Şekil 4-2’nin sol tarafındaki oklarla gösteri­ len bir kaç madde doğrudan lipidin içinden geçerek bu çift katlı tabakadan ya hücreye girer ya da hücre­ yi terk eder. Bu daha sonra göreceğimiz gibi temel olarak lipidde çözünen maddeler için doğrudur. Diğer taraftan, protein molekülleri membrandan madde taşınması açısından tamamen farklı özel­ liklere sahiptir. Proteinlerin molekiiler yapısı çift katlı lipid tabakasının sürekliliğini bozar ve bu yüz­ den hücre mem branında alternatif bir yol oluştu­ rur. Penetıe olan (lipid tabakası arasına giren) pro­ teinlerin çoğu taşıyıcı proteinlerdir. Farklı protein­ lerin fonksiyonları, farklıdır. Bazıları molekül b o­ yunca uzanan sulu bir oluğa sahiptir ve belli iyon veya moleküllerin serbestçe hareketine izin verir. Bunlara k a n a l proteinleri denir. Diğerleri taşıyıcı 40

protein adını alır, taşınacak maddeye bağlanırlar, protein molekülünde bir şekil değişikliği olur, m o­ lekülün ortasındaki boşluktan geçen madde membranın diğer tarafına iletilir. Gerek kanal pro­ teinleri ve gerekse taşıyıcı proteinler m em brandan geçm esine izin verdikleri molekül ve iyonların tip veya tipleri için büyük ölçüde seçicidir. Difüzyon ve A ktif Transport. Hücre m em branından transport ister çift katlı lipid tabakadan di­ rekt, isterse proteinler üzerinden olsun, iki tem el olaydan biriyle gerçekleşir. Difüzyon (pasif trans­ port) ya da a k t if transport. Bu temel mekanizmaların bu bölümde daha son ­ ra göreceğimiz gibi, birçok çeşitlem esi olmakla bir­ likte, diffüzyon, madde moleküllerinin ya m em brandaki moleküller arası boşluktan, ya da taşıyıcı bir proteine bağlanarak ıastgele molekül hareket­ leriyle geçişi demektir. Difüzyonu sağlayan enerji, maddelerin normal kinetik hareketinin enerjisidir. Tersine, aktif transport, iyon veya diğer m addele­ rin taşıyıcı bir proteinle birleşerek m em branı geç­ mesidir Ancak bu işlem bir enerji gradyanıııa zıt yönde gerçekleşir. Örneğin düşük konsantrasyon ortamından yüksek konsantrasyon ortam ına doğru taşımada, harekete neden olan kinetik enerjinin yanısıra ek bir enerji kaynağına da gereksinim du­ yulur. Şimdi bu iki olayın tem el fiziğini ve fiziko­ kimyasını daha ayrıntılı olarak açıklayalım.

DİFÜZYON Vücut sıvılarında su ve suda çözünmüş maddeler de dahil olmak üzere bütün molekül ve iyonlar sürekli hareket halindedir. Her parçacık kendine özgü bir yol çizerek hareket eder. Bu parçacıkların hareketine fizikçiler “ısı” adını verir. Hareket ne kadar fazlaysa ısı o kadar artar. Hareket, mutlak sıfır ısısı hariç, h iç­ bir koşul altında kesilmez. Hareket eden A molekülü duran bir B molekülüne yaklaştığı zaman A molekü­ lünün interııükleer ve elektrostatik kuvvetleri, B m o­ lekülünü iterek B molekiine hareket enerjisinin bir kısmını transfer eder. Sonuçta B molekülü hareket için kinetik enerji kazanırken buna karşılık A m ole­ külü kinetik enerjisinin bir kısmını kaybeder ve A molekülünün hareket enerjisi azalır. Böylece Şekil 4-

BÖLÜM 4 • Hücre Membranından iyon ve Moleküllerin Taşınması

Na*

.......... .

10 mEq/L

142 mEq/L-

K+ ............

4 mEq/L

140 mEq/L

Ca++

-------

2.4 mEq/L--

0.0001 mEq/L

Mgt+

........

1.2 mEq/L -

58 mEq/L

cı- ..........

103 mEq/L

h c o 3-

28 mEq/L '

4 mEq/L 10 mEq/L

Fosfatlar

4 mEq/L "

75 mEq/L

S 0 4..............

1 mEq/L "

2 mEq/L

Glikoz

90 mg/d

0 - 20mg/dl

Aminoasitler

30 mg/dl

200 mg/dl?

-- 0.5 gm/dh

0 - 95 gm/dl

---■

41

Kolesterol Fosfolipidler Nötral yağ P 0 2 ..........

30 mmHg ?

35 mmHg PCO 2 ....................46 mmHg pH

50 mmHg ?

......................... 7 . 4 .........

7.0

P rote inler.............. 2 gm /d l--

16 gm/dl (40 mEq/L)

(5 mEq/L)

ŞEKİL 4 - 1 Ekstraseliıler ve intraselüler smların kimyasal bileşimi.

3 görüldüğü gibi eriyikdeki bir tek molekül diğer moleküller arasında önce bir yönde sonra diğer yön­ de daha sonra başka bir yönde sıçrar ve böylece sa­ niyede milyarlarca ıaslantısal sıçrama yapar. M ole­ küllerin bir sıvıdan ya da gazdan diğerine bu sürek­ li hareketine difüzyon denir. iyonlar bütün bir molekül gibi difüzyona uğrarlar hatta süspansiyon halinde kolloid partiküller de benzer şekilde difüzyon yaparlar fakat kolloid par­ tiküller büyüklüklerinden dolayı molekiiler m ad­ delere göre oldukça yavaş difüzyona uğrar.

Hücre Membranından Difüzyon Hücre m embranından difüzyon, basit difüzyon ve kolaylaştırılm ış difüzyon diye iki alt gruba ayrılır. Basit difüzyon, molekül veya iyonların, m em bran-

Taşıyıcı proteinler Kanal proteini

• Kî] M

Basit difüzyon Difüzyon

ŞEKİL 4 • 3 Bir saniyenin milyarda biri süresince bir sıvı molekülün difizyonıı.

Kolaylaştırılmış difüzyon Aktif transport

ŞEKİL 4 • 2 Hücre membranından transport yolları ve traıısportun temel mekanizmaları.

daki deliklerden veya m em brandaki m oleküller arası boşluklardan, taşıyıcı proteine bağlanmaksızın kinetik hareketlerle m em branı geçm esi anlam ı­ na gelir. Difüzyon hızı, mevcut madde miktarı, ki­ netik hareketin hızı ve m em bıand a iyon ve m ole­ küllerin hareket edebilecekleri aralıkların sayısı ta­ rafından belirlenir. Diğer taraftan, kolaylaştırılmış difüzyon, molekül ve iyonların taşıyıcı bir proteinle etkileşimini ge­ rektirir. Taşıyıcı protein, molekül ya da iyonların m embranı geçm elerine yardım eder, m uhtem elen onlara kimyasal olarak bağlanır ve m em brandan bu biçimde geçişlerini sağlar. Basit difüzyon hücre m em branında iki yol izle­ yerek gerçekleştir: 1 . Özellikle difüze olacak m ad­ de, lipidde eriyorsa çift katlı lipid tabakasının ara­ lıklarından, 2. Şekil 4 -2 ’nin sol tarafında görüldü­ ğü gibi bazı transport proteinlerinin su dolu ka­ nallarından. Lipidde Eriyen M ad d elerin Ç ift Katlı Lipid Ta­ bakasından Difüzyonu. Bir m addenin çift katlı lipid tabakadaki hareket h ızın ı belirley en en önem li faktörlerden birisi o m addenin lip id d eki eriyebilirliğidir. Örneğin oksijen, karbon dioksid, azot ve alkolün lipidde çözünürlüğü yüksektir. Böylece bütün bu m addeler çift katlı lipid tabaka­ da doğrudan çözülürler ve sudaki eriyiklerinde ol­ duğu gibi difüzyonu uğrarlar, bu m ad d elerin m em brandan difüzyon hızlan, onların lipidde eıiyebilirliği ile doğru orantılıdır. Özellikle büyük m iktarda oksijen bu yolla taşınabilir. Böylece, hücre m em branı hiç yokm uş gibi, oksijen h ücre­ nin içine iletilir. Su ve Diğer Lipidde Erimeyen Moleküllerin Pro­ tein Kanallarından Difüzyonu. Su membran lipidlerinde hemen hiç erimediği halde, membrandan, özellikle protein kanalları aracılığı ile rahatlıkla geçer. Su moleküllerinin hücre membranından geçiş hızları şaşırtıcıdır. Örneğin, alyuvar membranında her iki yönde saniyede difüze olan suyun toplam miktarı al­ yuvar hacminin yaklaşık 1 0 ü katıdır.

42

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

Lipidlerde erimeyen öteki moleküller eğer yeteri kadar küçük iseler su molekülleri gibi protein por kanallarından geçebilir. Molekül büyüklüğü arttık­ ça penetrasyonlaıı hızla azalır. Örneğin üre m ole­ küllerinin çapı su moleküllerine göre sadece % 2 0 daha büyüktür. Buna karşılık ürenin hücre ınem braııı porlarından geçişi suya göre yaklaşık 1 0 0 0 de­ fa daha azdır. Yine de, su geçişinin şaşırtıcı hızı ha­ tırlanırsa, bu geçiş miktarı bile hücre m em branından ürenin hızlı geçmesi için yeterlidir.

İç taraf

*

Protein Kanallardan Difüzyon ve Bu Kanalların “Kapıları” Protein kanallarının, protein moleküllerinin iç kıs­ m ında yer alan su yolları olduğuna inanılmaktadır. Gerçekten, bu proteinlerden bazılarının bilgisa­ yarla yapılmış üç boyutlu çizimleri ile ekstraselliiler uçtan intıasellüler uca uzanan tüp şeklindeki kanalların varlığı gösterilmiştir. Bundan dolayı m add eler basit difüzyon ile bu kanallardan m em branın bir tarafından diğerine difüze olabilir­ ler. Protein kanalları iki önemli özellikleri ile ayırdedilirler: 1. Genellikle belirli maddelere karşı se­ çici geçirgendirler. 2 . Kanalların çoğu kapılarla açılır veya kapanır. Farklı Protein Kanallarının Seçici Geçirgenliği. Çoğu protein kanalı bir veya daha fazla sayıdaki iyon veya molekülün tıansportu için yüksek düzeyde se­ çicidir. Bu, kanalın çapı, şekli ve iç yüzeyindeki elekt­ riksel yük gibi niteliklerin sonucudur. Örneğin prote­ in kanallarının en önemlilerinden birisi sodyum k a ­ nallarıdır. Boyutlarının 0.3 e 0.5 nanometre olduğu hesaplanmaktadır. Fakat daha önemlisi bu kanalla­ rın iç yüzeylernin Şekil 4-4’ün üst kısmında görüldü­ ğü gibi kuvvetli negatif yüklenmiş olmasıdır. Bu kuv­ vetli negaüf yüklerin, özellikle bu kanalların içine, küçük dehidıate sodyum iyonlarını, onları hidrate eden su iyonlarından ayırarak çektiği ileri sürülmek­ tedir. Sodyum iyonları bir kez kanal içine girdikten sonra bilinen difüzyon yasalarına göre her iki yöne de difüze olabilir. Böylece sodyum kanalları sodyum iyonlarının geçişi için seçicidir. Diğer taraftan, Şekil 4 -4 ’ün alt kısmında görüldü­ ğü gibi protein kanallarının diğer bir grubu potas­ yum tıansortu için seçicidir. Bu kanallar soydum kanallarına göre biraz daha küçüktür. Boyutlarının sadece 0.3 e 0.3 nanom etre olduğu hesaplanm ak­ tadır. Fakat bun lar negatif yük taşımazlar. Bundan dolayı, iyonları kanal içine çeken kuvvetleri o kadar büyük değildir. İyonlar su moleküllerinden uzaklaştırılamaz yani, hidrate formdadır. Bu nedenle pozitif yüklü iyonları su moleküllerinden ayırarak kanal içine çekebilecek güçte değildir. Sodyum iyonları, potasyum iyonlarına göre, potasyum iyonlarından daha fazla su molekülünü çeker, bu yüzden potasyum iyonlarının hidrate formu sod­ yum iyonlarının hidrate formuna göre dikkati çe ­ kecek kadar küçüktür. Bundan dolayı daha küçük

ŞEKİL 4 - 4 Sodyum ve potasyıım iyonlarının protein kanallarından taşın­ ması, “Kapıları" açıp kapayan protein moleküllerindeki konformasyonal değişiklikler de gösterilmiştir.

hidrate potasyum iyonları bu daha küçük kanallar­ dan kolayca geçer, oysa sodyum iyonları itilir. Böy­ lece spesifik bir iyon için seçici geçirgenlik tekrar sağlanmış olur. Protein Kanallarının Kapıları. Protein kanallarının kapıları, kanallarının geçirgenliğinin kontrolünü sağlar. Bu sodyum ve potasyum iyonları için Şekil 44 ’ün gerek alt ve gerekse üst kısmında gösterilmiştir. Bu kapıların taşıyıcı protein molekiinün kapıya ben­ zer uzantılarından oluştuğu sanılmaktadır. Kapılar, protein molekülünün şeklindeki yapısal bir değişik­ likle kanalın aralığını kapatabilir ya da açabilirler. Sodyum kanalları için bu kapı hücre mem branının dış yüzünde kapanıp açılırken, potasyum için iç yüzde açılıp kapanır. Kapıların açılıp kapanması iki tem el yolla kontrol edilir: 1. Voltaj kapısı. K apın ın m olek ü ler k o n u m u hücre m em b ran ın ın elektriksel p otan siy elin e bağlıdır. Ö rneğin Şekil 4 -4 ’ün ü st k ısm ın d a gö rü ld ü ğ ü gibi h ücre m e m b aı ınının içi tarafı n e ga tif yükünü kaybettiği z a m a n bu k a ­ pılar an iden açılır ve çok büyük m ik tard a so d y u m u n , sody u m kan alların dan g e ç m e sin e izin verir (B ö lü m 5 ’de açıklandığı gibi kan alların sito p la z m a uçların daki b a şk a bir kapı dizisi kanalları k a p a tın c a y a k ad ar). Bu, sin irler­ de sinyallerin d o ğ u şu n d an so ru m lu ak siyon p o tan siy e li­ nin tem el nedenidir. Şim di 4-4’ün alt k ısm ın a b ak alım , p o tasy u m kapıları biicre m em b ran ın iç tarafı p o zitif yüklendiği za m a n a ç ı­ lır. Fakat bu cevap so d y u m kap ıların a göre çok yavaştır. Bu kapıların (p o tasy u m kapıları) aç ılm ası aksiyon p o ­ tansiyelinin so n laıım a sın d an k ısm en soru m lu d u r. Bu olaylar Bölüm 5 ’de taştırılacaktır. 2. Kim yasal kapı. Bazı protein kanal kapıları, diğer bir m olekülün protein ile b ağ la n m asıy la açılır. Bu, protein m olek ülün de kapıyı a ç a n v eya k ap atan k o n u m sal bir de-

BÖLÜM 4 • Hücre Membranından iyon ve Moleküllerin Taşınması ğişiklige se b e p olur. B u n a kim yasal kapı ya d a ligand kapısı adı verilir. K im yasal kapıların en önem li örnek le­ rin den birisi asetilkolin kan alı üzerine asetikolin etk isi­ dir. Bu, asetik olin kan alın ın k apısın ı aç a r b öylece n egatif yüklü yaklaşık 0.65 n an o m etre ç a p ın d a bir kanal açılm ış olur, 0.65 n an o m e tre ç ap ın d an küçük tüm y ü ksü z m o le ­ küller ve p o ziitf iyonlar rahatlıkla k an ald an geçer. Bu k a ­ pı bir sinir h ü cresin d en bir d iğer sin ir h ü cresine (Bölüm 45) ve sinir h ücrelerin den kas h ücrelerin e (Bölüm 7) sin ­ yallerin iletilm esin d e çok büyük ö n em taşır.

Açık sodyum kanalı 3-

o

/ / i W

M

yı

HJL

3

I \

Kanal Kapılarının Açık-Durumu, Kapalı-Durumu. Şekil 4-5A voltaj kapılı kanalların özellikle il­ ginç bir niteliğini göstermektedir. Şekil, m embranda yaklaşık 25 milivotluk potansiyel gradyam oldu­ ğu zaman bir tek sodyum kanalından kaydedilen iki elektriksel akımı göstermektedir. Kanalın akımı ya hep ya da hiç kuralına göre ilettiğine dikkat edi­ niz. Bu demektir ki kanalın deliği birden açılır ve sonra birden kapanır her açık durum saniyenin bölümü ile birkaç milisaniye içinde olur. Bu durum protein moleküler kapıların açılıp kapanmaları sı­ rasında konum değişikliklerinin hızını gösterm ek­ tedir. Bir voltaj potansiyelinde kanal her zaman ve­ ya hem en hem en her zaman kapalı kalabilir veya bir diğer voltaj düzeyinde kanal her zaman veya çoğunlukla açık kalabilir. Şekilde gösterildiği gibi, ara voltajlarda kapılar aralıklı olarak açılmaya ve kapanmaya eğilimlidir ve bu durumda yine şekilde gösterildiği gibi minimum ve maksimum arasında­ ki bir değerde ortalama akım sağlar. Tek K an ald an İyon Akımını K ay d e tm e k için PatchK lam p M e to d u . Şekil 4-5A’d a gösterildiği gibi tek bir k a­ n ald an iyon akım ının kay d ed ilm esin in teknik olarak n a ­ sıl m ü m k ü n old u ğ u m e rak edilebilir. Bu, Şekil 4-5B g ö s­ terildiği gibi “P atch -K lam p” m e to d u k ullan ılarak başarılm ışdır. Çok b asitçe sa d e c e 1 veya 2 m ikrom etre ç ap ın d a bir m ik ro p ip e l h ücre m em b ran ın dış tarafın a yerleştiri­ lir. So n ra p ip e t içindeki h av a h afifçe em ilerek m em b ran pipetin içine çekilir. B öylece pipetin hücre m em b ran ın a d ok u n an b ö lü m lerin d e bir tıkacın olm ası sağlan ır. S o ­ n u ç akım ın kaydedildiği p ip etin u c u n d a çok küçük bir m e m b ra n "p atch ’’ (yam a) dır. A ltern atif olarak, Şekil 4-5 B s a ğ tarafın da gösterildiği gibi pipetin u cu n daki k ü çü k hücre m em b ran ı p arçası h ücreden koparılıp uzaklaştırılır. K op an bir p arçan ın y a­ p ışm ış oldu ğu p ip e t d a h a so n ra bir eriyiğin içine so k u ­ lur. Bu şekilde gerek pipetin içindeki ve gerekse criyikdeki iyon k o n san trasy o n u n u n isten diği gibi değiştirilm esi sağlan ır. Bu yolla ayrıca m em b ran ın iki tarafın da istenen voltaj farkı d a sağ lan ab ilir-b u , verilen bir voltajın “klamp e e d ilm e sin i" sağlar. Ç alışılan m e m b ran p arçasın ın için de bir tek kanal protein i b u lu n acak k ad ar kü çü k bir p a rç a elde etm ek olasıdır. Parklı iyonların k o n san trasy on ları ve voltaj d e ­ ğiştirilerek m e m b ran d ak i kapıların özellikleri k ad ar k a ­ nalların tran sp o rt özellikleri de sap tanab ilir.

43

4

6

Milisaniye

ŞEKİL 4 • 5 A, Tek bir voltaj kapılı sodyum kanalından yapılan elektrik akı­ mının kaydı, kanalın açılmasında hep-hiç yasasının geçerli ol­ duğunu gösteriyor. B, Tek bir protein kanalından "pateh elamp” yöntemiyle akım kaydını gösteriliyor. Solda, kayıt, canlı bir hüc­ re üzerindeki yamadan yapılmıştır. Sağda, kayıt, hücreden ko­ parılan bir membran yamasından yapılmıştır.

cı bir proteninin yardım olm aksızın gerçekleşe­ mez. Taşıyıcı, m addenin diğer tarafa difüzyonunu

Kolaylaştırılmış Difüzyon

kolaylaştırır.

Kolaylaştırılmış difüzyona aynı zamanda taşıyıcıaracılığı ile difüzyon da denir. Çünkü bir m adde­ nin bu şekilde taşınm ası genellikle spesifik taşıyı­

Kolaylaştırılmış difüzyon, açık bir kanaldan ger­ çekleşen basit difüzyondan şu açıdan ayrılır: Açık bir kanaldan difüzyon hızı, diffüze olan m addenin konsantrasyonu artıkça arttığı halde, kolaylaştıııl-

44

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

de vücutta glikoz kullanımının insülinle kontrolü­ nün temel mekanizması tartışılacaktır.

Net difüzyon hızını etkileyen faktörler Şimdiye kadar bir çok m addenin hücre m em bıanından her iki yöne de diffüze olabileceğini gör­ dük. Bu yüzden çoğu kez önem li olan, bir m adde­ nin istenen yöndeki net difüzyon hızıdır. Bu net lıız aşağıda sıralanan faktörler tarafından belirlenir.

ŞEKİL 4 - 6 Membrandan basit difizyon ve kolaylaştırılmış difüzyonda difiizyon hızı üzerine madde konsantrasyonunun etkisi. Şekil kolaylaştırılmış difüzyonun Vmax denilen m aksim um lııza ulaştığını göstermektedir.

mış difüzyonda difiizyon hızı, maddenin konsant­ rasyonu artarken Vmax olarak isim lendirilen bir maksimum değere ulaşır. Basit ve kolaylaştırılmış difiizyon arasındaki bu fark Şekil 4-6'da gösteril­ miştir. Şekil1 de görüldüğü gibi maddenin konsant­ rasyonu artarken basit difüzyon hızı, orantılı olarak bir artış gösterir ancak kolaylaştırılmış difüzyon hı­ zı Vmax ile bir sınırlanma gösterir. Kolaylaştırılmış difüzyon hızını sınırlayan n e­ dir? Bu sorunun olası yanıtı Şekil 4 -7 ’de şematize edilmiştir. Bu şekil, bir taşıyıcı proteinin, spesifik bir molekül parçasını bağlayarak m em brandan geçirm ek için yeterince büyük bir kanal içerdiğini gösterm ektedir. Şekilde ayrıca protein taşıyıcı üzerinde bağlayıcı reseptör de gösterilmektedir. Taşınacak molekül kanala girer ve bağlanır. Sonra saniyenin bölümleri içinde taşıyıcı proteinde şekil değşiikliği olur, böylece kanal m em bıan ın diğer tarafına doğru açılır. M addenin reseptöre bağlan­ m a kuvveti zayıf olduğu için, bağlanm ış m olekü­ lün term al harektleri onların ayrılmasına ve karşı taıafda serbestleşm elerine sebep olur. Bu m eka­ nizm a ile m oleküllerin taşınm a hızı asla taşıyıcı protein m olekülünün yaptığı ileri geri konum de­ ğişikliği hızından fazla olamaz. Burada unutulam am ası gereken nokta, bu m ekanizm anın taşı­ nan m addenin her iki yöne doğru m em brandan diffüzyonuna izin vermesidir. Glikoz ve am inoasitleriıı çoğu mem brandan ko­ laylaştırılmış difüzyonla geçer.Glikozu taşıyan taşı­ yıcı molekülün molekül ağırlığının 45 000 olduğu bilinmektedir. Bu taşıyıcı molekül başta galaktoz olamak üzere yapısal açıdan glikoza benzeyen di­ ğer monosakkaritleıi de taşıyabilir.İnsülin, gliko­ zun taşınm a hızını 10-20 kat artırabilir.Bölüm 78

Difüzyon Üzerine Konsantrasyon Farkının Et­ kisi.Şekil 4-8A’da hücre m em bıanın dış tarafından yüksek konsantrasyon ve iç tarafında düşük kon­ santrasyonda bir madde gösterilmektedir. İç tarafa difiize olacak maddenin oranı dış taıafdaki molekülerin konsantrasyonu ile orantılıdır. Çünkü, bu konsantrasyon saniyede kaç tane molekülün membranın dış tarafına çarptığını belirler. Diğer taraf­ tan dışa difüze olan m oleküleıin oranı m em branının iç tarafındaki konsantrasyonları ile orantılıdır. Bundan dolayı, hücre içine net difüzyon dış taıafdaki konsantrasyon eksi iç tarafdaki konsantrasyon ile orantılıdır veya: Net difüzyon

(C0 - Q)

burada C0 dış taraftaki konsantrasyonu, Q iç taraf­ daki konsantrasyonu temsil etmektedir. İyonların Difüzyonu Ü zerine Elektriksel Potansiyelin Etkisi - "Nernst Eşitliği". Eğeı Şekil 4-8B'de gösterildiği gbi bir m em bran üzerine bir elektriksel potansiyel uygulanırsa, iyonlar, hareket etmelerine neden olacak bir konsantrasyon farkı ol­ madığı halde, elektriksel yüklerinden dolayı, m em b­ randan geçerler. Bu durumda, Şekil 4-8B ’nm sol ta­ rafında negatif iyonların konsantrasyonları, membranın her iki yanında eşitken, m em branın sağ tarafı­ na pozitif yük, sol tarafına negatif yük uygulandığın-

Taşınan

ŞEKİL 4 - 7 Kolaylaştırılmış difüzyon için önerilen mekanizma.

BÖLÜM 4 • Hücre Membranından iyon ve M oleküllerin Taşınması

45

Basınç Farkının Etkisi. Zam anla m em b ıan ın iki tarafı arasında önem li derecede basın ç farkı geli­ şir. Örneğin, bu durum kapiller m em branda geliş­ tiği zaman kapillerin iç tarafında, dış tarafa göre yaklaşık 20 m m Hg daha büyük bir basın ç farkı or­ taya çıkar. Basınç, gerçekte verilen zamanda, birim yüzey alana çarpan farklı moleküllerin tüm kuvvetlerinin toplamıdır. Bundan dolayı, m em bıanın bir tarafın­ daki basınç, diğer tarafından daha yüksek olduğu zaman, bu m em bıanın bir tarafındaki kanallara çarpan tüm moleküllerin kuvvetlerinin toplam ının diğer tarafa göre daha yüksek olduğu anlam ına ge­ lir. Basınç, bu mem bramn bir tarafına diğer tarafı­ na göre saniyede daha çok sayıda molekülün çarp­ m asına sebep olur. Sonuçta basıncın yüksek oldu­ ğu tarafdan düşük olan tarafa moleküllerin net h a ­ reketine neden olan enerji miktarı artar. Bu etki Ş e­ kil 4-8C de gösterilmişdir. Burada hücre m em bıanının bir tarafında bir piston ile oluşturulan yüksek basınç gösteriliyor, böylece daha çok sayıda m ole­ kül m em bıana çarpar ve diğer tarafa net d ifüzyona sebep olur.

ŞEKİL 4 - 8 Hücre membranından net difizyon üzerine (A) Konsantrasyon farkının, (B) Elektriksel farkın ve (C) Basınç farkının etkisi.

U )tı«. n il i/ ı i liri ıl v >ı j 1 1 -t b li:1 ^

.ııJ)'iiı»y y n ı/m J

da membranda bir elektriksel gradyan yaratılır. Po­ zitif yükler negatif yükleri çeker, halbuki negatif yükler birbirini iterler. Bundan dolayı net difüzyon soldan sağa olur. Eğer bu süre içinde solüsyondaki pozitif yüklerin etkisini dikkate almazsak, bir süre sonra çok miktarda negatif iyon şekil 4-8B’nin sağ tarafında gösterilen koşulları yaratacak biçimde sa­ ğa doğru hareket edecektir. Bu iyon için elektriksel potansiyel farkının zıt yönünde bir konsantrasyon faikı gelişecektir. Bu aşamada, konsantrasyon farkı iyonu sol tarafa geçmeye zorlarken elektriksel fark sağ tarafa iter. Konsantrasyon farkı yeteri kadar yük­ sek olursa iki etki birbirini dengeler. Normal vücut ısısında (37°C) sodyum gibi tek değerlikli iyonlar için verilen konsantrsyon farkı ile dengenen elekt­ riksel fark, Nernst denklem i olarak bilinen aşağıdaki formülden hesaplanabilir. Cı EMF (milivolt) = ± 61 log — C2 EME m em bıanın 1. ve 2. tarafı arasındaki elektro­ m otor kuvvet (Voltaj), Cı birinci tarafdaki konsant­ rasyon ve C2 ikinci tarafdaki konsantrasyonu göste­ rir. Denklemde eşitliğin üst kısmında yer alan bi­ rinci taraf voltajının polaritesi negatif iyonlar için poziitf ve pozitif iyonlar için negatifdir. Bu ilişki si­ nir im pulslarının iletim inin anlaşılm asında çok önemlidir. Bununla ilgili daha fazla ayrıntı Bölüm 5'de tartışılmaktadır.

Seçici Geçirgen Membranlarda Osmoz-Suyun Net Difüzyonu Hücre membranından çok büyük miktarda difüze olan madde sudur. Hatırlanmalıdır ki yeteri kadar su alyuvar membranından her iki yönde düzenli olarak difüze olur. Öyle ki saniyede alyuvar membranından her iki yönde difüze olan su miktarı yaklaşık olarak

hücre hacminin 100 katm a eşittir. N ormal ol ara k her iki yönde difüze olan suyun miktarı öyle hassas ayarlanmıştır ki suyun net hareketi görülmez. Bun­ dan dolayı, hücrenin hacmi sabit kalır. Buna karşın belirli bazı koşullarda üpkı öteki maddeler için geliş­ tiği gibi, membramn iki tarafı arasında su için de bir konsantrasyon farkı gelişir. Bu koşullarda, m em b­ randa suyun net hareketinin yönüne bağlı olarak hücre şişer ya da büzülür. Suyun konsantrasyon fai­ kından doğan bu net hareketine osmoz denir. Osmoza örnek olarak Şekil 4 -9 ’da gösterilen ko­ şulları ele alalım, burada hücre m em b ıan ın bir ta­ rafında saf su, diğer tarafında sodyum kloriır eriyi­ ği bulunmaktadır. Su m olekülleri hücre m em bıaııından kolayca geçerler, oysa sodyum ve klorür iyonlarının geçişi çok zordur. Bundan dolayı sod­ yum klorür eriyiği gerçekte m em bıan d an g eçebi­ len su molekülleri ve m em brandan geçem eyen sodyum ve klor iyonlarının bir karışımıdır) ve m em bıan seçici geçirgendir (ya da sem iperm eabldır) yani m em bıan sodyum ve klor için değil fakat su için geçirgendir. Sodyum klorür iyonlarının bu ­ lunduğu taıafda bu iyonlar su m oleküllerinin yeri­ ni almış olduğu için bu tarafda su m oleküllerinin konsantrasyonu saf suya oranla azalm ış olacaktır. Bunun sonucunda da Şekil 4 -9 ’daki örnekte görül­ düğü gibi saf suyun olduğu sol tarafta, kanallara çarpan su moleküllerinin sayısı, su konsantrasyo­

46

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

NaCI

ŞEKİL 4 - 9 Hücre membranımn bir tarafına su, diğer tarafına sodyum klorür eriyiği konduğu zaman osmotik geçiş.

nunun azalm ış olduğu sağ tarafa göre daha fazla olacaktır. Böylece sol taraftan sağa net su hareketi meydana gelir yani saf sudan sodyum ve klorür eriyiğine doğru osm oz görülür.

Osmotik Basınç Eğer şekil 4 -9 ’daki sodyum klorür eriyiğine basınç uygulanırsa bu eriyiğe doğru suyun osmozu yavaşlatılabilir, durdurulabilir veya tersine döndürülebilir. Osmozu tam am en durdurmak için gerekli olan basınç miktarına sodyum klorür eriyiğinin osm otik basıncı adı verilir. Osmoza karşıt basınç farkının prensibi Şekil 410 gösterilmişdir. Burada biri su diğeri m em bıandan geçem eyen bir m addenin bulunduğu sulu eriyik içeren iki sıvı bir seçici m em branla iki kolon halinde ayrılmıştır. Suyun B kolonundan A ko­ lonuna osm ozu bu kolonda bir düzey yükselm esi­ ne neden olur. Bu, m em branın iki tarafı arasında gelişen basın ç farkı, osm otik etkiye karşı koyacak bir değere ulaşıncaya kadar devam eder. Bu nok­ tada m em barana etki eden basınç farkı, m em brandan geçem eyen parçacıkları içeren eriyiğin os­ m otik basıncıdır.

Her küçük ve büyük parçacığın kinetik enerjisi bir­ birine eşittir. Sonuç olarak bir eriyiğin osm otik b a ­ sıncını eriyikdeki parçacıkların sayısal konsantras­ yonu saptar (eğer parçacıklar ayrışmıyorsa bu molar konsantrasyona eşittir). Parçacıkların kitlesi önemli değildir. "Osm olalite" - Osmol. Bir eriyikte parçacıkların sayısal konsantrasyonlarını açıklamak için gram yerine osm ol birim i kullanılır. Bir osmol, dissosiye olmayan palçacıkların 1 mol gramıdır. Böylece 180 gram glikoz (bu glikozun moleküler ağırlığıdır) glikozun dissosiye olmaması nedeniyle 1 osmol glikoza eşittir. Diğer taraftan eri­ yikdeki bir madde iki iyona ayrışıyorsa m ol gramı iki osmole eşittir. Çünkü burada osmotik parçacık­ ların sayısı dissosiye olmayana göre iki kat artmışdır. Böylece sodyum kloıürün 1 mol gramı (58.5 gram) iki osmole eşittir. Eğer b ir kilogram su da bir osm ol m a d d e erim iş­ se eriyiğin osm olalitesi kilog ram d a bir osm oldıır. Her kilogramda 1/1000 osm ol erim iş bulunan bir eriyik kilogram da 1 m iliosm olaliteye sahiptir. Ekstrasellüler ve intıasellüler sıvıların norm al o s­ m olalitesi yaklaşık olarak kilogram da 300 m ilios-

moldur. O sm olalite İle O sm o tik Basıncın İlişkisi. Nor­ mal vücut ısısında, 37°C, litrede 1 osm ollük k on ­ santrasyon eriyikde 19,300 m m H g’lik bir osm otik b asın ç yaratır. Aynı şekilde litrede bir mili o sm o l­ lük konsantrasyon da 19. 3 m m H g bir osm otik b asın ca eşittir. Bu değer vücut sıvılarındaki 300 m iliosm olar konsantrasyonla çarpılırsa bu sıvı­ larda toplam osm otik b asın cın 5790 m m Hg’ya eşit olduğu hesaplanır. Oysa ölçülen değer o rta ­ lam a 5500 m m H g’dır. Bu farkın seb ebi, vücut sı-

O sm otik Basıncın Belirlenmesinde Osm otik Parçacıkların Sayısının (M o la r Konsantrasyon) Ö nem i. Bir eıiyikdeki parçacıklar tarafından yara­ tılan osm otik basınç, birim hacim sıvıdaki m ole­ kül veya iyonların kitlesel büyüklüğü ile değil, s a ­ yısı ile saptanır. Bu nedenle eıiyikdeki her bir par­ çacık kitlesel büyüklüğüne bakılmaksızın m em b­ rana aynı miktarda basınç uygular. Böylece kitlesi (m) daha büyük olan parçacıklar daha küçük bir hızla (v) hareket edecekler, küçük parçacıklar ise daha büyük bir hızla hareket edecekler ve ortala­ ma kinetik enerjileri (k) aşağıdaki denkleme göre belirlenir. mv 2 k = ____ 2

ŞEKİL 4 - 10 Semiperıneabl bir zarın iki tarafı arasında osmotik basıncın gösterilmesi.

BÖLÜM 4 • Hücre Membranından İyon ve M oleküllerin Taşınması

yılarındaki sodyum ve klor gibi çoğu iyonların diğerini çekm esidir. Sonuçta bu tür iyonlar kendi osm otik potansiyellerine uygun biçim de serbest hareket edem ezler ve osm otik potansiyellerini tam olarak gösterm ezler. Bu nedenle, vücut sıvı­ larının ortalam a gerçek osm otik basıncı yaklaşık olarak hesap lanan değerin 0.93 katıdır. "Osmolarite" Terimi. ''O sm o lalite”yi tesb it etm e k için eriyikdeki su y u n kilogram o la rak ö lçü lm e si gerekir ve b u tür bir ö lçü m gü ç o ld u ğ u n d an , b ir d iğer terim olan "o sm o la rite ” kullanılır. O sm o larite, o sm o la r k o n sa n t­ ra sy o n u n u n su y u n k ilogram ın daki o sm o l yerine eriy i­ ğin litresin deki osm ol olarak tan ım la m asıd ır. A slın d a k esin k o n u şm a k gerekirse, o sm o tik b a sın c ı belirleyen su y u n kilogram ın d ak i o sm o l (o sm o la lite )’d ü r an ca k v ü c u t sıvıları gibi seyreld k çö zeltilerde o sm o larite y le o sm o la lite arasın d ak i say ısa l fark y ü zd e b ird en azdır. O sm o laritey i ö lçm ek p ratik olarak o sm o la lite d e n çok d a h a k o lay o ld u ğ u için, h em en b ü tü n fizloyojik ç a lış ­ m a la rd a o sm o la rite kullanılır.

AKTİF TRANSPORT Bazen intrasellüler sıvıda gereksinim duyulan bir madde, intrasellüler sıvıda çok yüksek konsantras­ yonda olmasına karşın ekstrasellüler sıvıda çok dü­ şük konsantrasyonda bulunabilir. Öreğin, bu potas­ yum için doğrudur. Tersine, diğer bazı iyonların da ekstrasellüler sıvılarda bulunan yüksek konsantras­ yonlarına göre hücre içinde çok küçük konsantras­ yonlarda tutulması önemlidir. Bu özellikle sodyum için doğrudur. Bu ikisinden hiçbiri basit difiizyonla olmaz. Çünkü, basit difüzyon m em bıanın iki tara­ fındaki konsantrasyonu eşitler. G erçekten bazı enerji kaynakları potasyumun hücre içine “yokuş yukarı” hareketine ve aynı şekilde sodyum iyonları­ nın da hücrenin dışına doğru “yokuş yukarı” hare­ ketine neden olur. Bir hücre membranında molekül ve iyonların konsantrasyon gradyanına (ya da elekt­ riksel veya basınç gradyanına karşı) “yokuş yukarı” hareketine a k tif transport denir. Hücre membranlarından aktif transportla taşı­ nan maddeler arasında soydum, potasyum, kalsi­ yum, demir, hidrojen, kloriir, iyodür, ürat iyonları ve bazı şekerler ve aminoasitlerin çoğu yer alır. Prim er ve Sekonder A k tif Transport. Aktif transport, taşımada kullanılan enerjinin kaynağı­ na göre iki alt gruba ayrılır. Bunlar prim er ve sekon ­ der a k t if transport diye adlandırılır. Primer aktif tran sportta enerji doğrudan adenosin tıifosfat (ATP) veya diğer yüksek enerji fosfat bileşiklerinin yıkılmasından üretilir. Sekonder aktif transportta enerji, birinci planda primer aktif tranportla membranın iki tarafında iyonik konsantrasyon farkı şeklinde depolanmış kaynaklardan ikincil olarak üretilir. Her iki halde de taşıma, m em bıana pén ét­ ré olan taşıyıcı proteinlere bağlıdır. Bu kolaylaştı­ rılmış difüzyon için de doğrudur. Bununla beraber, aktif transportta taşıyıcı proteinlerin fonksiyonları, kolaylaştırılmış difüzyondaki proteinlerin fonksi­

47

yonlarından farklıdır. Çünkü akitf taşınm ayı sağla­ yan protein, taşınacak m addenin konsantrasyon gradyanınan zıt yönde hareket edebilm esi için ge­ reken enerjiyi oluşturabilir. Şimdi prim er ve se­ konder aktif transport için bir kaç örnek verelim ve bu tür taşıma işlevlerinin ilkelerini ayrıntılı olarak açıklayalım.

Primer Aktif Transport S o d y u m -P o ta s y u m P om pası Primer aktif transportla taşınan maddeler arasında soydum, potasyum, kalsiyum hidrojen, klorür ve az sayıda diğer iyonlar bulunur. Ne var ki bu m adde­ lerin hepsi, bütün hücrelerin m em branlarından aktif olarak taşınmayabilir. Ayııca, pompalardan bazıları, sarkoplazmik retikulum veya m itokondıinin iki m embarınından birinde olduğu gibi, hücre­ nin yüzey m em branlarınd an çok, intraselüler membarnlarda işlev görür. Bu pompaların tümü aynı temel mekanizma ile işler. En ayrıntılı biçim de çalışılm ış olan akitf trans­ port mekanizm ası olan sodyum -potasyum p o m ­ pası (Na+ - K+) sodyum iyonlarını hücre dışına ta ­ şırken, aynı anda potasyum iyonlarını da hücre dışından içine taşır. Bu pom pa vücuttaki bütün hücrelerde vardır. Pompa, hücre içinde negatif bir elektiriksel potansiyelim oluşm asının yanı sıra, sodyum ve potasyum konsantrasyon farklarının korunm asından da sorumludur. Bölüm 5 ’de, bu pom panın tüm sinir sistem i boyunca sinir sinyal­ lerini ileten sinirlerin işlevinin tem elini oluştur­ duğunu göreceğiz. Şekil 4-11, Na+ - K+ pom pasının tem el yapısal b i­ leşenlerini göstermektedir. Taşıyıcı protein, iki ayrı globüler protein kompleksinden oluşur: Molekiıler ağırlığı 1 0 0 . 0 0 0 olan alt ünitesi ve daha küçük 55,000 moleküler ağırlığı olan (3 alt ünitesi. Küçük proteinin işlevi bilinm em ekle birlikte protein kompleksini m em brana bağlama işlevi olabilir. Bü­ yük proteinin pompa fonksiyonu için önem li olan üç özelliği bilinmektedir:

Dış taraf 3Na+

ŞEKİL 4 - 11 Sodyum-potasyum pompası için önerilen mekanizma.

48

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas 1. H ücrenin içine doğru çıkıntı olu ştu ran tarafın da

sodyum iyonlarının bağlan m ası için üç reseptör bölgeye sah iptir. 2. Dış trafın da potasyum iyonları için iki reseptör b ö l­ geye sahiptir. 3. Proteinin iç tarafın da sody u m u n b ağ la n m a yerlerine yakın ya d a o n a k o m şu bir bölge ATP-az aktivitesi gösterir.

Şimdi pompanın çalışma düzenini gözümüzde canlandıralam : Taşıyıcı proteinin iç tarafına üç sodyum, dış tarafına iki potasyum bağlandığı za­ m an zaman proteinin ATP-az fonksiyonu aktifleşir, bu bir ATP molekülünü ADP’ye parçalarken bir yüksek enerjili fosfat bağından enerji serbestleşir. Bu enerjinin, taşıyıcı protein molekülünde bir kon­ umsal değişiklik yaratarak, sodyum iyonlarının dı­ şarıya, potasyum iyonlarının da içeriye girmesine neden olduğuna inanılmaktadır. Taşıyıcıdaki şekil değişikliğinin tam mekanizm ası bilinmemektedir. Hücre Hacminin Kontrolünde N a+-K+ Pompası­ nın Önem i. Na+-K+ pompasının en önemli fonksi­ yonlarından biri hücre hacm inin kontrolüdür. Bu pom panın fonksiyonu olmaksızın vücut hücreleri­ nin çoğu patlayıncaya kadar şişerler. Hacmin kont­ rol mekanizması şöyledir: Hücrenin iç tarafında hücreden çıkamayan çok sayıda protein ve başka organik bileşikler bulunur. Bunların çoğu negatif yüklü olduğu için etraflarına çok sayıda pozitif iyon toplanır. Bütün bu maddeler suyun ozmosla hüc­ renin içine girmesi yönünde etki yaparlar. Eğer bu kontrol edilmezse hücre patlayıncaya kadar şişer. Bunu önleyen norm al mekanizma Na+-K+ pom pa­ sıdır. Tekrar hatırlanm alıdaki bu düzenek içeriye pom palanan her iki potasyum iyonuna karşılık üç sodyumu dışarıya pompalar. Aynı zam anda m em bıan sodyum iyonlarına, potasyum iyonları­ na göre çok daha az geçirgen olduğundan dışarıya çıkarılan sodyum iyonlarının orada kalma eğilim­ leri büyüktür. Böylece hücreden sürekli olarak iyonların net kaybı suyu hücreden dışarıya çekecek zıt yönde bir osmotik eğilim yaratır. Bundan başka hücre şişmeye başladığı zaman otom atik olarak aktifleşen Na+-K+ pompası, su ile birlikte fazla iyonları hücre dışına taşır. Böylece, Na+-K+ pompası normal hücre hacm inin korun­ masında sürekli bir denetim görevi yapar.

Na+-K+ Pompasının Elektrojenik Yapısı. Gerçekte, Na+K+ p o m p asın ın iki potasy u m iyonunu içeriye iletirken üç sod y u m iyonun dışarıya çıkarm ası, pom pan ın her hareke­ tinde bir pozitif yükün hücre dışın a fazladan çıkarılm ası dem ektir. Açıktır ki bu hücre dışın da pozitiflik yaratırken, hücre içinde pozitif iyonların eksilm esine yolaçar. Bu n e­ denle, hücre m em branm ın iki yanında bir elektriksel p o ­ tansiyel yarattığı için N a+-K+ pom pasının elektrojenik o\d u ğ u söylenir. Bölüm 5 ’de tartışıldığı gibi, b aşka neden ler­ le birlikte N a+-K+ p o m p ası m em bran üzerinde d a h a da b üyük bir elektriksel potansiyel yaratır. Bu sinir ve kasda sinyallerinin iletimi için tem el bir gereksinimdir.

K a lsiyu m u n P rim e r A k tif T ra n sp o rtu Önemli bir diğer primer aktif transport mekaniz­ ması, kalsiyum pom pasıdır. Kalsiyum iyonları nor­

mal olarak vücuttaki tüm hücrelerde intrasellüler sıvıda gerçekten çok düşük konsantrasyonda, ekstıasellüler sıvının 1/10,000 oranında bulunur. Bu, esas olarak iki kalsiyum pompası ile gerçekleştirilir. Bunlardan biri hücre mem branıııdadır ve kalsiyu­ mu hücreden dışarıya pompalar. Diğeri, kalsiyum iyonlarını, kas hücresinin sarkoplazm ikıetikulum u veya tüm diğer hücrelerde m itokondıiler gibi bir veya birden fazla vesiküler organelin içine pom pa­ lar. Bu örneklerin her birinde taşıyıcı proteinler m em brana bir taraftan diğer tarafa penetre olur ve aynı zamanda bu taşıyıcı proteinler sodyum taşıyı­ cı protein gibi ATP’yi parçalam a yeteneği olan bir ATP-azdır. Bu proteinin farkı, sodyum yerine kalsi­ yum bağlayan spesifik bir bölgeye sahip oluşudur.

Hidrojen İyonlarının Primer A k tif Transportu Hidrojen iyonlarının primer aktif transporta taşın­ ması vücutta iki yerde önemlidir: 1. Midenin gastrik bezlerinde ve 2. Böbreklerde distal tubuluslaıın son bölümü ve kortikal toplama kanalları. Gasüik salgı bezlerinde iç kısımda bulunan paıyetal hücreler vü­ cutta. hidrojen iyonlarının taşınması için en kuvvetli primer aktif mekanizmaya sahiptir. Bu mide sindi­ rim sekresyonunda hidıoklorik asidin salgılanması­ nın temelini oluşturur. Paryetal hücrelerin sekıesyon yapan yüzünde hidrojen iyon konsantrasyonu bir milyon kat artırılabilir ve daha sonra klor iyonlarıyla kombine edilerek hidrokloıik asit şeklinde salgılanır. Renal tübüllerde distal tubuluslaıın son kısmında ve kortikal toplama kanallarındaki özel iııtercalated hücrelerde de primer aktif transport ile hidrojen iyonları taşınır. Bu durumda hidrojen iyonlarının büyük bir kısmı kanın hidrojen iyonu konsantras­ yonunu kontrol etmek amacı ile vücuttan atılmak üzere tubulusların içine sekrete edilir. Hidrojen iyonları konsantrasyon gradyanına karşı yaklaşık 900 kat kadar yoğun bir şekilde sekrete edilebilir.

P rim e r A k tif T ra n s p o rtu n E n e rje tiğ i Membrandan aktif olarak bir maddenin taşınması için gerekli olan enerji miktarı (Isı şeklinde enerji kaybının yanı sıra) taşıma süresince maddenin yo­ ğunlaştırılma derecesi ile belirlenir, eğer madde 1 0 0 kat yoğunlaştırılacaksa gerekli olan enerji 1 0 kat yo­ ğunlaştırılma için gerekli olan enerjinin 2 katı, 1 0 0 0 kat yoğunlaştırılacaksa gerekli olan enerji 1 0 kat yo­ ğunlaştırılma için gerekli olan enerjinin 3 katı ka­ dardır. Diğer bir deyimle, gerekli olan enerji, aşağı­ daki formülle açıklandığı gibi, maddenin yoğunlaş­ tırılma derecesinin logaritması ile orantılıdır. Cı

Enerji (Her osmol için kalori) = 1400 log — C2 Böylece bir osmol maddeyi 10 kat yoğunlaştırmak için gerekli olan enerji miktarı yaklaşık 1400 kalori veya 1 0 0 kat yoğunlaştırmak için gerekli olan enerji miktarı yaklaşık 2800 kaloridir. Görüldüğü gibi h ü c­ relerde maddeleri yoğunlaştırmak ya da konsant­ rasyon gradyanına karşı maddeleri uzaklaştırmak

BÖLÜM 4 • Hücre Membranından İyon ve Moleküllerin Taşınması

için tüketilen enerji miktarı çok fazladır. Böbrek tubulus çeperlerindeki hücreler ve bir çok salgı hücre­ sinde enerjinin % 90 kadarı bu amaç için tüketilir.

49

Na+ Gl

Sekonder Aktif Transport Birlikte Taşınma ve Zıt-Taşınma Sodyum iyonları primer aktif tıansportla hücrenin dışına taşındığı zaman genellikle sodyum için bü­ yük bir konsantrasyon gradyanı gelişiı-hücıe dışın­ daki çok yüksek konsantrasyona karşılık iç tarafta çok düşük konsantrasyon. Hücre dışındaki sodyum fazlalığı daima iç tarafa doğru difiizyona neden ol­ duğu için, bu gradyan bir enerji kaynağı olarak ka­ bul edilir. Uygun koşullar altında, sodyumun bu difüzyon enerjisi hücre m em branından sodyumla birlikte diğer maddeleri de çekebilir. Sekonder aktif taşım anın bir formu olan bu fenom ene k o -trans­ p ort (birlikte-taşınm a) denilir. Bu, sekonder aktif transport türlerinden biridir. Sodyumla birlikte diğer maddelerin taşınması için bir eşlik mekanizması gereklidir. Bu, hücre m em branında diğer bir taşıyıcının gerek sodyum ve gerekse onunla birlikte taşınan madde için bir bağlanma noktası olarak işlev görür. Taşıyıcı prote­ inde bir şekil değişikliğiyle sodyum ve gerekse sod­ yumla birlikte taşınan madde taşıyıcı proteine bağ­ lanır. Sodyum iyonunun enerji gradyanı her ikisi­ nin de, sodyum ve sodyumla birlikte taşman m ad­ denin hücre içine taşınmasını sağlar. Z ıt-taşım ada, (counter-transport) m em branın dış tarafında sodyum iyonlarının yüksek konsant­ rasyonda bulunması, onları hücrenin iç tarafına tekrar difüze olmaya yöneltir. Ancak, bu kez taşına­ cak olan maddeler hücrenin içindedir ve dışarıya taşınmalıdırlar. Bu nedenle sodyum iyonları hücre membranındaki taşıyıcı proteinin dış tarafına bağ­ lanırken buna karşılık tersine taşınan maddeler ta­ şıyıcı proteininin iç tarafındaki bağlanma yerlerine bağlanırlar. Bu karşılıklı bağlanma taşıyıcı protein­ de bir şekil değişikliğine sebep olur. Sodyum iyo­ nunun enerjisi sodyum iyonunun içeriye doğru di­ ğer maddenin de dışarıya doğru hareketini sağlar.

G lik o z ve A m in o a s itle rin S o d yu m la B irlik te Taşınması Glikoz ve aminoasitlerin çoğu hücrelerin içine bü­ yük konsantrasyon gradyanlarına karşı taşınır. Bu­ nun mekanizması Şekil 4-12’de gösterilen birlikte taşınm a mekanizmasıdır. Taşıyıcı proteinlerin, dış tarafta, biri sodyum, diğeri glikoz için olmak üzere iki bağlanma yerine sahip olduğuna dikkat ediniz. Ayııı zamanda sodyum iyonlarının konsantrasyo­ nu dışaı da çok yüksek, içerde çok düşüktür. Bu ta­ şınma için gerekli olan enerjiyi sağlar. Taşıyıcı pro­ teinin spesifik bir özelliği glikoz molekülü bağlanıncaya kadar sodyum iyonlarının içeriye hareketi­ ne izin veren konumsal değişikliğinin ortaya çık­ mamasıdır. Fakat ikisi bağlaııdığ zaman şekil deği­ şikliği otomatik olarak gerçekleşir, sodyum ve gli­

ŞEKİL 4 - 12 Glikozun sodyumla birlikte taşınması için önerilen mekanizma.

koz aynı zamanda hücrenin için taşınırlar. Bu, sodyıtm-glikoz birlikte taşınm a mekanizmasıdır. Aminoasitlerin sodyumla birlikte taşınması faiklı bir taşıyıcı protein dizisinin kullanılması dışmda gli­ kozun taşınması ile aynı şekilde olur. Beş ayrı anıinoasit transport proteini tanımlanmıştır. Bunların her biri özgün molekül karakteristikleri olan amiııoasit alt gruplarının taşınmasından sorumludur. En azından bazı hücrelerde klor iyonları, demir iyonları, iyot iyonları, ve ürat iyonlarını kapsayan birlikte taşınmalar mevcuttur.

K alsiyum ve H id ro je n İyo n la rın ın S o d yu m la Zıt Taşınması Özellikle önemli iki karşılıklı taşınm a m ekanizm a­ sı, sodyum-kalsiyum ve sodyıını-hidrojen zıt taşın­ m a mekanizmalarıdır. Kalsiyumun zıt-taşınm ası tüm veya hem en h e­ m en tüm hücrelerin m em branlarınd a görülür. Sodyum iyonlarının içeriye hareketi ve kalsiyum iyonlarının dışarıya hareketi ile her ikisi karşılıklı taşınma tarzında aynı transport proteine bağlanır­ lar. Bu bazı hücrelerdeki kalsiyum primer aktif transportuna bir ek sistem olarak çalışır. Sodyum-hidrojen karşılıklı taşınm ası birkaç do­ kuda görülür. Özellikle önem li bir örnek, böbrekle­ rin proksimal tubuluslarıdır. Burada sodyum iyon­ ları tübülün lüm eninden tubular hücrelerin içine hareket eder. Buna karşılık hidrojen iyonları zıt yönde liimene taşınır. Bu mekanizma, renal tubulusların daha distalinde hidrojenin primer aktif tıan sportla yoğunlaştırılm asında olduğu kadar kuvvetli değildir. Ancak yine de, ayrıntıları 30. Böliim’de tartışıldığı gibi, vücut sıvılarının hidrojen

iyonu kontrolünde an ah tar rol oynayacak k ad ar çok sayıda iyonun taşınm asını sağlayabilir.

Hücre Tabakalarından Aktif Transport Vücudun birçok yerinde maddelerin tek bir hücre membram yerine hücre tabakalarından taşınması gerekmektedir. Bu tip taşınm a barsak epitelinde, böbrek tubuluslarının epitelinde, tüm dış salgı bez­ lerinin epitelinde, safra kesesinin epitelinde, bey­ nin koroideus pleksus m em branında ve birçok di­ ğer m em branda görülür.

50

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

Hücre tabakasından bir maddenin taşınması için tem el mekanizma şöyledir: 1. Hücrenin bir tarafın­ d a k i hücıe m embranından a k t if transport ve 2 . Hücrenin zıt tarafındaki m em brandan basit veya kolaylaştırılm ış difiizyonla taşınma. Şekil 4-13 sodyum iyonlarının, bağırsak epiteli, safra kesesi ve böbrek tubuluslarından taşınma mekanizm asını göstermektedir. Bu şekilde, epitel hücrelerinin, luminal yüzeyde birbirlerine, hücre­ ler arası boşluğa sodyum difüzyonunu engelleyen sıkı bağlantılarla bağlı olduğu görülmektedir. Oysa hücrenin luminal yüzeyini oluşturan fırça kenarlar su ve sodyuma geçirgendir. Bu yüzden su ve sod­ yum kendiliğinden hücrenin içine difüze olur. Son­ ra hücrelerin bazal ve latéral membranlarında sod­ yum iyonları ekstıasellüler sıvıya aktif olarak taşı­ nır. Bu olay bu membranlara karşı yüksek sodyum iyon konsantrasyon gradyanı yaratır. Bu da suyun osm otik girişine sebep olur. Böylece sodyum iyon­ larının epitel hücrelerin basoteral tarafında aktif tıansportu yalnız sodyum iyonlarının değil suyun da taşınm asını sağlamaktadır. Hemen hem en tüm besin maddeleri, iyonlar ve diğer maddelerin tümü bağırsaktan kana bu meka-

Bazal membran

Fırça kenar

Aktif transport

^

Aktif transport Na+

Osmoz

Osmoz Aktif transport

Na+ ve H20


rç

>D) CO

Osmoz Dıfüzyon

ŞEKİL 4 - 13 Bir hücre tabakasından aktif transportun temel mekanizması.

nizmalaıia absoıbe edilmektedir. Bu maddelerin böbrek tubuluslarından glomerüler fıltrattan geri emilimi de aynı mekanizm a ile olmaktadır. Bu kitapta, bu bölümde tartışılan her bir taşıma tipi için birçok çeşitlemeleriyle birlikte, çok sayıda örnek vardır.

REFERANSLAR A ckerm an M J, Clapham D E : Ion chan n els— b a sic scien ce and clinical disease. N Engl 1 M ed 3 3 6 :1 5 7 5 , 1997. Arm strong D L . R o ssie S : Ion Channel R egu la­ tion. Orlando: A cadem ic Press, 1998. A shcroft F M : Ion C hannels and D isease. O r­ lando: A cad em ic Press, 1998. B an k s W A , K astin A J, Harrison L M , Zadina J E : Perinatal treatment o f rats with opiates affe cts the developm ent o f the blood-brain barrier transport system P T S -1 . N eurotoxic o l T eratol 1 8 :7 1 1 , 1996. Bastin aan se E M , Hold K M , V an der L aarse A: T h e e ffe ct o f m em brane ch olesterol content on ion transport processes in plasm a m em ­ branes. C ard iovasc Res 3 3 :2 7 2 , 1997. B e n o s D J: Introduction to m edical physiology: ce llu la r m em branes and transm em brane transport o f solutes and water. Am J Ph y­ siol 2 7 1 :S 2 , 1996. Brandt PC , Vanam an T C : T h e plasm a m em ­ brane calcium pump: not ju s t another pretty ion translocase. G lycobiology 6 :6 6 5 , 1996. B retsch er M S : G etting m embrane flow and the cytoskeleto n to cooperate in m oving cells. C e ll 8 7 :6 0 1 , 1996. B retsch er M S : M oving m em brane up to the front o f migrating cells. C ell 8 5 :4 6 5 , 1996. B y rn e JH , Sch u ltz S G : An Introduction to M em brane Transport and B io electricity . New Y o rk : Raven Press, 1994. Caplan M J: M em brane polarity in epithelial c e lls: protein sorting and establishm ent o f polarized dom ains. Am J Physiol 2 7 2 :F 4 2 5 , 19 97. C onley E C : Inward R cctificr and Intercellular Channels. Orlando: A cadem ic Press, 1999. C onley E C : Voltage-G ated C hannels, V o l. IV . O rlando: A cad em ic Press, 1998.

D e F e lice L J : Electrical Properties o f C ells: Patch C lam p for B iologists. New York: Ple­ num Press, 1997. Dunham P B , Blostein R : L antigens o f sheep red blood cell mem branes and modulation o f ion transport. Am J Physiol 2 7 2 .C 3 5 7 , 1997. Em erson C , Sw eeney H L: M ethods in M uscle B io lo g y . San D iego: A cadem ic Press, 1997. Franzini-A rm strong C : Functional significance o f m em brane architecture in skeletal and cardiac m uscle. S o c G en Physiol S e r 5 1 :3 , 1996. Garty H, Palm er L G : Epithelial sodium chan­ nels: function, structure, and regulation. Physiol R ev 7 7 :3 5 9 , 1997.

Jeo n K W : A Su rvey o f C e ll B io lo g y . San D i­ ego: A cad em ic Press, 1 9 97. K ao C Y , C arstcn M E : C ellu lar A sp ccts o f Sm ooth M u scle Fu n ction . C am bridge: C am ­ bridge U n iversity P ress, 1997. Kaplan M R , M ount D B , D elpire E : M olecu lar m echanism s o f N aC l cotransport. Annu R ev Physiol 5 8 :6 4 9 , 1996. K le in z cllcr A : W illiam H ew son’s studies o f red blood corpu scles and the evolving c o n ­ cept o f a cell m em brane. A m J Physiol 2 7 1 :C I , 1996. K ostyuk PG : C alcium Io n s in N erve Cell Function. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1992. Lang F : T h e M o lecu les o f Transport. Farm ing­

Henry R P : M ultiple roles o f carbonic anhydrase in cellular transport and metabolism .

ton, C T : S. K arger Publishers Inc, 1993. M atthews G G : C ellu lar Physiology o f Nerve

Annu R ev Physiol 5 8 :5 2 3 , 1996. H ilgeniann D\V: C ytoplasm ic A TP-dependent

and M uscle. M aldon, M A : B la ck w ell S c i­ ence, 1998.

regulation o f ion transporters and channels: m echanism s and m essengers. Annu Rev Physiol 5 9 :1 9 3 , 1997. H offm an J F , Jam ieson JD : C ell Physiology. New Y ork: O xford U niversity Press, 1997. H offm an J F , Jam ieson JD : Handbook o f Phys­ iology: Cell Physiology. Bethesda: A m eri­ can P h ysiological S ociety, 1997. Ja n L Y , Ja n Y N : C lon es potassium channels from eukaryotes and prokaryotes. Annu R ev Neurosci 2 0 :9 1 , 1997. Jan s D A : T h e M obile Receptor H ypothesis: T h e R o le o f M em brane R eceptor Lateral M ovem ent in Signal Transduction. New Y o rk : Chapman and Hall, 1997. Jap B K , W alian P J: Structure and functional m echanism o f porins. Physiol Rev 7 6 :1 0 7 3 , 1996.

M azzanti M : Ion perm eability o f the nuclear envelope. New s Physiol S c i 1 3 :44, 1998. M rksich M , W h itesides G M : U sing self-assem ­ bled m onolayers to understand the interac­ tions o f m an-m ade surfaces with proteins and ce lls. Annu R e v Biop h y s B iom ol Struct 2 5 :5 5 , 1996. M elandri B A , et al: Bioelectroch em istry IV : Nerve M uscle F u n ctio n — B io electro ch em is­ try, M ech anism s, B io en erg etics, and C o n ­ trol. New Y o rk : Plenum Publishing Corp, 1994. N ielsen O B , Overgaard K : Ion gradients and contractility in skeletal m uscle: the role o f active N a + , K + transport. A cta Physiol Scand 1 5 6 :2 4 7 , 1 9 96. P ierce G N , C laycom b W C : N ovel M ethods in M olecular and C ellu lar Bioch em istry o f

BÖLÜM 4 • Hücre Membranından İyon ve M oleküllerin Taşınması

M uscle. Dordrecht: K luw er A cad em ic P u b­ lishers, 1997. Porter C J, C harm an \VN: M odel system s for intestinal lym phatic transport studies. Pharm Biotech n ol 8 :8 5 . 1996. Post R L , K lodos I: Interpretation o f extraordinar)' kinetics o f N a ( + )- K (+ ) -A T P a s e by a phase change. A m J Physiol 2 7 1 :C 1 4 !5 , 1996. R akow ski R F , G adsby D C , De W eer P: V o lt­ age dependence o f the Na/K pump. J M cm br B iol 15 5 :1 0 5 , 1997. R obinson JD : M oving Q uestions: A H istory o f M em brane Transport and B ioen ergetics. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1997. Robinson M S , W atts C , Zerial M : M em brane dynam ics in en docytosis. C ell 8 4 :1 3 , 1996. Roden D M , G eorge A L Jr: T h e cardiac ion

channels: relevance to management o f ar­ rhythmias. Annu R ev Med 4 7 :1 3 5 , 1996. R o jas C V : Ion channels and human genetic diseases. News Physiol S c i 1 1 :3 6 , 1996. Shepherd G M : Neurobiology. New Y ork: O x ­ ford U niversity Press, 1994. Sieg el G : B asic N eurochem istry: M olecular, Cellular, and M edical A spects. 5th ed. New York: Raven Press, 1994. Sosinsky G E : M olecular organization o f gap ju n ctio n membrane channels. J Bioenerg Biom em br 2 8 :2 9 7 , 1996. Sperelakis N: C ell Physiology S ource B oo k. O rlando: A cadem ic Press, 1998. Strange K, Em m a F, Jack so n P S : C ellular and m olecular physiology o f volum e-sensitive anion channels. Am J Physiol 2 7 0 :C 7 I 1 , 1996.

51

Vandenberg J I, R e e s S A , W right A R , Pow ell T : Cell sw elling and ion transport pathways in cardiac m yocytes. C ard iovasc R es 3 2 :8 5 , 1996. W akabayashi S , Sh igckaw a M , Pouyssegur J : M olecu lar physiology o f vertebrate N a+/ H + exchangers. Physiol R ev 7 7 :5 1 , 1997. W ang W , H ebert S C , G ieb isch G: R enal K + channels: structure and function. Annu Rev Physiol 5 9 :4 1 3 , 1997. W axm an S G , et al: T h e A xon : Structure, Function, and Pathophysiology. New Y ork: Oxford U niversity Press, 1995. W ickm an K, Clapham D E : Ion channel regula­ tion by G proteins. P hysiol R ev 7 5 :8 6 5 , 1995. W in tz K W A : M olecu lar M ech anism s o f S ig ­ nalling and M em brane Transport. Berlin: Springer, 1997.

Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri

Vücudun bütün hücrelerinde m em braııın iki tarafı arasında bir elektriksel potansiyel bulunur. Ayrıca sinir ve kas hücreleri gibi bazı hücreler "uyarılabiliı” yani m em branlarında elektıokimyasal impulslar yaratabilirler. Bu im pulslar m em bran boyunca sinyallerin iletilmesinde kullanılır. Bez hücreleri, m akrofajlar ve silyar hücreler gibi hücrelerde m em bran potansiyellerindeki başka tip değişiklik­ lerin bir çok hücre fonksiyonunun kontrolünde önem li rol oynaması olasıdır. Burada sinir ve kas hücrelerinde dinlenim ve faaliyet sırasında oluşan m em bran potansiyellerini tartışacağız.

MEMBRAN POTANSİYELLERİNİN TEMEL FİZİĞİ Difüzyonun Yarattığı Membran Potansiyelleri Şekil 5-lA ’da potasyum konsantrasyonu m embranın içinde çok yüsek, dışında ise çok düşüktür. Bu örnekte, membran potasyum iyonlarına çok geçir­ gendir, fakat diğer iyonlara geçirgen değildir. Hüc­ renin içinden dışına doğru büyük bir potasyum konsantrasyon gradyanı nedeniyle, potasyum iyonları hücrenin dışına doğru çok güçlü bir difüzyon eğilimi gösterirler. Bu durumda, potasyum iyonları pozitif yükleri dışarı taşıyarak m em branın dış yüzünü elektropozitif yaparken; potasyum ile birlikte dışarıya difüzyona uğramayan, geride ka­ lan negatif anyonlar, m em branın iç yüzünü elekt­ ronegatif yapar. M embranın dış yüzünün pozitif, iç yüzünün negatif olmasıyla ortaya çıkan bu yeni potansiyel farkı; pozitif yüklü potasyum iyonları­ nın, zıt yönde, dışarıdan içeriye doğru difüzyonunda etkili olur. Bir milisaniye içinde; bu potansiyel farkı (değişimi) yüksek potasyum iyon konsantras­ yon gradyanına rağmen, potasyum iyonlarının da­ ha fazla dışarıya difüzyonunu durduracak düzeye yükselir. Normal kalınlıkta memeli sinir lifinde difüzyonu durdurmak için gerekli potansiyel farkı,

m em braıı içyüzü ııegatiuitesiyle birlikte, yaklaşık 94 nıilivolttur. Şekil 5 - lB ’de, Şekil 5-lA ’daki gibi aynı etki görül­ mektedir, fakat burada sodyum konsantrasyonu

52

membranın dışında çok yüksek, içinde ise çok dü­ şüktür. Bu iyonlar da pozitif yüklüdür ve bu defa membran sodyum iyonlarına çok geçirgen olduğu halde bütün diğer iyonları geçirmez. Sodyum iyon­ larının içeriye difüzyonu, şimdi ters yönde, m em branın dışı negatif içi pozitif olacak şekilde bir mem bran potansiyeli yaratır. M em bran potansiye­ li, tekrar, miisaniyeler içinde sodyum iyonlarının içeriye net difüzyonunu durduracak düzeye yükse­ lir. Bu kez kalın memeli sinir lifi için potansiyel, yaklaşık + 61 nıilivolttur ve lifin içi pozitiftir Böylece, Şekil 5 -1 ’in her iki bölümünde gördüğü­ müz gibi; yarı geçirgen bir m em branın iki tarafın­ daki iyonların konsantrasyonları arasındaki fark, uygun koşullar altında, bir m em bran potansiyeli yaratır. Bu bölümde, daha sonra göreceğimiz gibi, sinir ve kaslarda impuls iletimi sırasında gözlenen m embran potansiyellerindeki hızlı değişikliklerin pek çoğu, hızla gelişen difüzyon potansiyellerinde­ ki değişikliklerin sonucudur. Difüzyon Potansiyeli ile Konsantrasyon Farkının İlişkisi-Nerst Denklemi. Membranın iki tarafı ara­ sındaki potansiyel farkı, bir iyonun membrandan bir yönde net difüzyonunu önleyecek düzeyde ise, bu potansiyele o iyon için “Nernst potansiyeli” de­ nir. Bu potansiyelin büyüklüğü, mem branın iki tara­ fındaki iyonların konsantrasyonlarıyla tayin edilir. Bu oran büyükse iyonların bir yöne difüzyon eğilim­ leri büyüktür- ve bu nedenle Nernst Potansiyeli de büyüktür. "Nernst Eşitliği” adı verilen aşağıdaki eşit­ lik, normal vücut temperatüıünde 98.6°F (37°C)da tek değerlikli bir iyonun Nernst Potansiyelini hesap­ lamak için kullanılır; EMF (milivolt) = ± 61 log

^ons~ Kons. dış

Bu formül kullanıldığı zaman genellikle m em branın dışındaki potansiyel sıfır olarak kabul edilir ve hesaplanan Nernst potansiyeli m em branın içinde­ ki potansiyeldir. Potansiyelin işareti, eğer negatif bir iyon inceleniyorsa pozitif (+), pozitif bir iyon in ­ celeniyorsa (-)tir. Böylece, potasyum iyonu gibi pozitif bir iyonun m embranın içindeki konsantrasyonu, dışındakinin 1 0 katı ise log 1 0 = 1 olur ve m em branın içinde Nernst potansiyeli -61 milivolt olarak bulunur.

BÖLÜM 5 • Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri

Difüzyon Potansiyelleri Sinir lifi (Anyonlar)-

_(Anyonlar)ı

Kf

Sinir lifi

Na+

+ (-94 mV)

+ I+ -

(Anyonlar^

(Anyonlar)_

...... NtV

- •ı ıÎ -V - ] '* ' (+61 mV)

- +

ŞEKİL 5 - 1 A, Sadece potasyum iyonlarına geçirgen membranda; hücrenin içinden dışına doğrıı difüzyona uğrayan potasyum iyonlarının yarattığı; B, sadece sodyum iyonlarına geçirgen membranda sodyum iyonlarının yarattığı difizyon potansiyeli. Bu iki iyonun konsantrasyon gradyanları ters olduğu için; potasyum iyonları difüzyona uğradığında membran iç yüzü potansiyelinin nega­ tif, sodyum iyonları difüzyonunun ise pozitif olduğu görülüyor.

M e m b ra n Ç e şitli İyonlara G e ç irg e n O l­ d u ğ u Z a m an D ifü zyo n P o ta n siye lin in H e sa pla n m a sı M embran çeşitli iyonlara geçirgen olduğu zaman, difüzyon potansiyelinin gelişimi 3 faktöre bağlıdır: ( 1 ) her iyonun elektriksel yükünün çeşidi (2 ) m em branın her iyona geçirgenliği (P), (3) her bir iyonun m em branın iç (i) ve dış (o) yanındaki kon­ santrasyonları (C). Böylece, Goldman denklem i v e­ ya Golclman-Hodgkin-Katz denklemi diye isim len­ dirilen aşağıdaki formül ile; sodyum (Na+) ve po­ tasyum (K+) gibi tek değerli pozitif iyonlar ve klorür (C1-) gibi tek değerli negatif bir iyon bulunduğu du­ rumda m em branın içinde gelişen m embran po­ tansiyeli hesaplanabilir: EMF (milivolt) - + 61 •log CnV i PNa4+ C k 'i Pk ** C ci '»

CWu?Na+Qc*„Pk++^ci’i Pci‘

Şimdi bu denklemin anlamına ve önem ine bir ba­ kalım. İlk olarak; sodyum, potasyum ve klorür iyonları merkezi sinir sisteminde sinir hücrelerinde olduğu gibi sinir ve kas liflerinde membran potan­ siyeli gelişimine katkıda bulunan çok önemli iyon­ lardır. M embrandan karşılıklı geçen bu iyonların her birinin konsantrasyon gradyanı, m em bran po­ tansiyeli voltajının hesaplanm asına yardım eder. İkinci olarak, voltajın saptanmasında her bir iyo­ nun önemi, o iyona karşı membran geçirgenliği ile doğru orantılıdır. Böylece, eğer m em bran potas­ yum ve klorür iyonlarına geçirgen değilse; sadece sodyum konsantrasyon gradyanı mem bran potan­ siyelini belirler ve sonuçta gelişen potansiyel, sod­ yum için Nernst potansiyeline eşit olur. Aynı ilke m em branın sadce birine seçici geçirgen olması h a­ linde, diğer iyonlar için de geçerlidir. Ü çüncü olarak, pozitif bir iyonun m em branın

53

içinden dışına doğru konsantrasyon gradyanı, m em branın içinde elektronegatiflik yaratır. B u ­ nun nedeni, pozitif iyonların konsantrasyonu m em branın içinde dışına göre daha yüksek oldu­ ğunda, bu iyonların dışarıya doğru difüzyonu sı­ rasında pozitif yükleri dışarıya doğru taşırken, difüze olmayan negatif anyonları içeride bırakm ası­ dır. Negatif bir iyon gıadyam varsa, olay ters yön­ de gelişir. Yani, dışarıdan içeriye doğru bir gradyana sahip klorür, hücre için de negatiflik yaratır. Çünkü negatif yüklü klorür iyonları içeriye doğru diffıize olurken diffüze olam ayan pozitif yüklü iyonlar dışarıda kalır. Dördüncü olarak, daha sonra göreceğimiz gibi, sodyum ve potasyum kanallarının perm eabilitesi, sinir impulslarının iletisi sırasında hızla değişirken, klorür kanallarının perm eabilitesinde büyük bir değişme olmaz. Bu nedenle; sodyum potasyum permeablitesindeki değişiklikler, bu bölüm ün geri kalan büyük bir kısmının konusu olan, sinirlerde sinyal iletisinde önemli rol oynar. M em bran Potansiyelinin Ö lçülm esi M em bran potan siyeli ölçm e m e to d u teorikte b asittir fa ­ kat liflerin çoğu n u n küçük ç a p ta olm ası n ed en iy le p r a ­ tikte zordur. Şekil 5-2’dc çok kuvvetli bir elektrolit eriyiği (KC1) ile d o ld u ru lm u ş ince bir pipetin h ücre m e m b ran ın d an sinir lifine so k u ld u ğ u görülüy or. "İn d ife re n t elektrod” adı verilen b aşk a bir clektrod e k stıase llü le r s ı­ vıya yerleştirilm iş ve lifin içi ile dışı arasın d ak i p otan siy el farkı uygun bir voltm etre ile ölçü lm ü ştü r. 13u voltm etre oldukça geliştirilm iş elektronik bir aygıt olup, m ikıopipet ucun daki elektrik ak ım ın a direncin çok yüksek o l­ m a sın a karşın çok küçük voltajları ölçeb ilecek k a p a site ­ dedir. M ikropipetin çap ı genellikle bir m ik ro n d an d a h a küçük, direnci 1 m ilyar O hm k ad ar büyüktür. Sinir im pulsların ın iletisi sırasın d a m e m b ran potan siy elin d ek i hızlı değişiklikleri kay detm ek için, d a h a so n ra a ç ık la n a ­ cağı gibi, m ikroelektrod bir o silo sk o b a b ağlan ır. Şekil 5-3 alt b ö lü m ü n d e ; şeklin sol tara fın d an b a ş la ­ yarak sa ğ a doğru sin ir lifi m e m b ra n ı için d e veya o n a y a ­ kın bölgedek i her bir n o k tad an k ay d ed ilen elektriksel p o tan siy el görülm ektedir. Elektrod sin ir m e m b ra n ın ın d ışın d a old u ğ u sü re ce kaydedilen p o tan siy el sıfır olup, bu ekstraselliiler sıvının p o tan siy elin i gö sterm ek ted ir. D ah a so n ra, k ay dedici elektrod h ü cre m e m b ra n ın ın elektriksel d ip ol tabakasın ı geçerk en p o ta n siy e l ani o la ­ rak -90 m ilivolta düşer. Elektrod lifin m erk ezin i geçer-

Gümüşgümüş klorür elektrod

ŞEKİL 5 - 2 Sinir lifinde mikroelektrod kullanılarak membran potansiye­ linin ölçülmesi.

54

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi; Sinir ve Kas

Sinir lifi

0

-

cö

8-1

Bu pompa Şekil 5-4'de sol tarafta görüldüğü gibi devamlı olarak sodyumu lifin dışına, potasyumu li­ fin içine pompalar. Bir kere daha hatırlayalım ki; bu bir elektrojeııik pom padır, çünkü pozitif yükleri iç e ­ riden daha çok dışarıya pompalar (içeriye her iki K+ iyonu için dışarıya 3 Na+ iyonu) ve içeride pozi­ tif iyon eksikliği yaratır, böylece hücre m em bram nm içi negatif yüklenir. Sodyum-potasyum pompası; sodyum ve potas­ yum için, sinir m em bıanında istirahat durumda çok büyük bir konsantrasyon gıadyanı yaratır. Bu gıadyan aşağıdaki gibidir:

-90-

ŞEKİL 5 - 3 Bir sinir lifinin içinde ve etrafındaki ekstraseliiler sıvıda pozitif ve negatif yüklü iyonların dağılımı. Membranın iç yüzünde ne­ gatif yüklerin, dış yüzünde ise pozitif yüklerin dipoller oluştura­ cak şekilde sıralandığı dikkati çekmektedir. Alttaki resimde, si­ nir lifi membranmm iki tarafında oluşan ani potansiyel değişik­ likleri görülüyor.

N a+ (dış): N a + (iç):

142 m E q /lt 14 m E q /lt

K+ (dış): K+ (iç):

4 m E q /lt 140 m E q /lt

Bu iki ayrı iyonun içeriden dışarı dağılmış oranları söyledir: Na+jÇ/N a+oUtside = 0.1 K +iç / K +ou tsid e

ken p o ta n s iy e l s a b it se v iy e d e k alır fak at e lek tro d m e m b ra n ın k arşı tarafın ı geçerken p o tan siy el tekrar ani olarak sıfıra döner. M em branın içinde negatif bir potansiyel yaratılm ası için, m utlaka yeterli m iktarda pozitif iyonun dışarı taşınarak m em branın kendisinde elektriksel bir dipol tabakası oluş­ turm ası gerekir. Sinir lifinin içinde kalan iyonlar hem pozitif hem negatif olabilir. Sinir lifinin içinde -90 milivolt gibi nor­ mal bir potansiyel yaratm ak için m em brandan inanılm aya­ cak kadar az sayıda iyonun transfer olm ası yeterlidir- liflerin içindeki total pozitif yüklerin sadece yaklaşık 1/ 3.000.000 ile ı/ıoo.ooo.ooomın transferi gerekir. Aynı şekilde; lifin dışından içine hareket eden çok az sayıda pozitif iyon, -90 milivollluk potansiyeli, saniyenin 1/10.000’i gibi çok kısa bir sürede, +35 milivolta yükseltebilir. İyonların bu şekilde hızla kayması, ileride tartışılacağı gibi, sinir sinyallerini yaratır.

SİNİRLERDE MEMBRAN DINLENIM (İSTİRAHAT) POTANSİYELİ

Sinir M em branından Sodyum ve Potasyum Sız­ ması. Şekil 5-4'de sağda; hücre m em branında p o ­ tasyum ve sodyum iyonlarının sızabileceği bir ka­ nal proteini görülmektedir, bu kanal potasyıım sodyum “sızm a’’ kan alı adı verilir. Vurgulama p o ­ tasyum sızıntısı üzerindedir, çünkü normalde ka­ nallar potasyuma, sodyuma göre yaklaşık 1 0 0 kat daha fazla geçirgendir. Bu farklı geçirgenliğin, n or­ mal dinlenim m em bran potansiyelinin düzeyinin saptanmasındaki önem ini sonra göreceğiz.

Normal Membran Dinlenim Potansiyelinin Kaynağı Şekil 5-5'de normal mem bran dinlenim potansiye­ lini -90 milivolt olarak belirleyen önem li faktörler görülmektedir. Bunlar şöyle sıralanabilir.

Kalın sinir liflerinin m em bran potansiyeli, sinir sinyallerinin iletilm ediği istirahat durumunda, yaklaşık -90 milivolttur. Bu lifin içindeki potansiye­ lin, lifin dışında, ekstı asellüler sıvıdaki potansiyele göre 90 milivolt daha negatif olduğunu gösterir. Gelecek birkaç paragrafta, bu potansiyelin düzeyi­ ni saptayan bütün faktörleri açıklayacağız fakat bu­ nu yapm adan önce, sükun durumdaki sinir mem branından sodyum ve potasyumun taşınma özelliklerini tanım lam am ız gerekir. M em brandan Sodyum ve Potasyum İyonları­ nın A k tif Transportu - Sodyum - Potasyum Pompası. İlk olarak; Bölüm 4 ’deki tartışmadan h a­ tırlayalım ki; vücudun bütün hücre m em branlaıında güçlü bir sodyum-potasyum pompası bulunur.

—35.0

Membran dışı

Na+‘ K+ pompası

K+-Na+ "Sızma” kana||an

ŞEKİL 5 - 4 Na4-K+ pompasının fonksiyonel karakteristikleri ve sızma kanalları.

BÖLÜM 5 • Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri

K+ 4 mEq/L

(-94 mV)

A Na+

K+

142 mEq/L

4 mEq/L. K+ 140 mEq/L

(-86 mV)

(-94 mV)

+ + IDifüzyon Na+ ---------------- Na4 Pompa 142 mEq/L + + +

14 mEq/L

Difüzyon

" T iPompa 4 mEq/L

(Anyonlar)

K+ 140 mEq/L

* I

(-90 mV)

_

(Anyonlar)

ŞEKİL 5 ■ 5 Üç ayrı koşulda, sinir liflerinde membran dinlenim potansiye­ linin gelişimi. A, sadece potasyumun difizyonu ile; B, sodyum ve potasyum her ikisinin difizyonu ile; C, her iki iyonun difüzyonu artı, bu iyonların Na+-K+pom pası ile pompalanması du­ rumunda.

Potasyum Difüzyon Potansiyelinin Katkısı. Şe­ kil 5-5A’ da; membranın sadece potasyum iyonları­ na geçirgen olduğu kabul edilerek; bu durum m em branın içiyle dışındaki potasyum arasında açık kanallar gösterilmiştir. İçerdeki ve dışardaki potasyum iyonlarının arasındaki yüksek oran 35/1, nedeniyle, Nernst potansiyeli, bu orana uygun ola­ rak, -94 milivolttur, çünkü 35’in logaritması 1.54 olur ve bu -61 milivoltla çarpılırsa, -94 milivolt bu­ lunur. Böylece, istirahat potansiyelini yaratan tek faktör potasyum iyonları olsaydı, lifin içindeki din­ lenim potansiyeli, şekilde görüldüğü gibi, -94 milivolta eşit olacaktı. Sinir Mem branından Sodyum Difüzyonunun Katkısı. Şekil 5-5B'de; K+-Na+ sızma kanallarından sodyum iyonunun küçük miktarda difüzyonuyla,

55

yani m embranın sodyum iyonlarına çok az geçir­ gen olmasıyla, ortaya çıkan durum görülmektedir. Membranın içi ile dışı arasındaki sodyum iyonları­ nın oranı 0 , 1 ’dir ve buna göre, m em branın içindeki Nernst potansiyeli + 61 milivoltdur. Fakat Şekil 55B ’de de görüldüğü gibi potasyum difüzyonu için Nernst potansiyeli -94 milivolttur. Acaba, bunlar birbiriyle nasıl etkileşir ve toplam potansiyel ne olacaktır? Bu, daha önce tanım lanan Goldman eşitliği kullanılarak cevaplanabilir. Sezgisel olarak; potasyuma çok geçirgen fakat sodyuma hafifçe ge­ çirgen bir m em bıanda potasyum difiizyonıınun membran potansiyeline, sodyum difüzyonuna gö­ re daha fazla katkısı olacağı düşünülebilir. Normal bir sinir lifinde m em branın potasyuma geçirgenli­ ği sodyuma göre 100 kat daha fazladır. Goldman eşitliğine bu değer yerleştirilirse; m em branın için ­ deki potansiyel, şeklin sağında görüleceği gibi po­ tasyum potansiyeline yakın bir değer olan - 8 6 m ili­ volttur. N A +-K + Pompasının Katksı. Şekil 5-5C ’ de Na+K+ pom pasının katkısı gösterilmiştir. Şekilde iki tane potasyum iyonu m em branın içine üç tane sodyum iyonu m em branın dışına devamlı p o m ­ palanmaktadır. M em branın için e pom palanan potasyuma göre, dışına daha fazla sodyum p o m ­ palanması, m em branın içinden devamlı olarak pozitif yüklerin kaybına neden olur. Bu durum difüzyonun tek başına yaratacağından daha büyük negativiteye yol açar (yaklaşık -4 milivolt). Böylece, Şekil 5-5C'de görüldüğü gibi, net m em bran p o ­ tansiyeli bütün bu faktörlerin eş zam anlı etkisiyle -90 milivolt bulunur. Özetle, yalnız potasyum ve sodyum difüzyonun yaratacağı difüzyon potansiyeli m em bran p o tan ­ siyelini yaklaşık - 8 6 milivolt yapacaktı ve bunun hem en hepsi potasyum difüzyonu tarafından bilerlenecekti. Elektrojenik Na+-K+ pom pasıyla ilave -4 mV katılır, böylece net m em bran dinlenim p o ­ tansiyeli -90 mV olur.

SİNİR AKSİYON POTANSİYELİ Sinir sinyalleri m em bran potansiyellerindeki hızlı değişimlerden oluşan aksiyon potatısiyelleri He ile­ tilir. Her aksiyon potansiyeli, norm al sükun negatif potansiyelden pozitif m em bran potansiyeline ani bir değişme ile başlar ve hem en hem en aynı hızla tekrar negatif potansiyele döner. Bir sinir sinyalinin iletisinde, aksiyon potansiyeli sinir lifi boyunca si­ nir ucuna gelinceye kadar yayılır, şekil 5 -6 ’nın üst bölümünde, aksiyon potansiyeli sırasında m em branda oluşan değişiklikler görülmektedir. Şekilde, pozitif yüklerin başlangıçta lifin içine aktığı ve so ­ nunda tekrar dışa geri döndüğü görülmektedir. Şeklin alt bölümünde; m em bran potansiyelinde saniyenin onbinde birleri gibi çok kısa sürede bir­ biri ardına oluşan değişimlerle aksiyon potansiye-

56

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi; Sinir ve Kas

mem branında bulunan diğer iki taşınm a kanalının özelliklerini tanımlamamız gerekir: voltaj kapalı sodyum ve potasyum kanalları.

+ + +

Gümüş-gümüş klorür elektrod

Voltaj-Kapılı Sodyum ve Potasyum Kanalları Aksiyon potansiyeli sırasında, sinir m em branın depolarizasyonu ve repolaıizasyonunda önem li rol oynayan voltaj kapılı sodyum kanallarıdır. Voltaj kapılı potasyum kan alları ise repolarizasyoııun hızla yükselmesinde önemli rol oynar. Bu iki voltaj

kapılı kan al Na+-K+ pom pası ve Na+-K+ sızm a k a ­ nallarına ek olarak görev yaparlar.

V o lta j-K a p ılı S o d yu m K an a lla rı-K a na lın A k tiv a s y o n u ve in a k tiv a s y o n u ı

I I I I I ~

0.1 0.2 03 0.4 05 0.6 0.7

Milisaniye

ŞEKİL 5 • 6 Şeklin üst bölümünde gösterilen metodla kaydedilen tipik bir aksiyon potansiyeli.

linin ortaya çıktığı ve geri dönüşün de hem en h e­ m en aynı hızla olduğu gösterilmiştir. Aksiyon potansiyelinin birbirini izleyen dönem ­ leri aşağıdaki gibidir: Sükun Dönemi. Bu dönem aksiyon potansiyeli oluşmadan önceki m em bran sükun potansiyelini belirtir. Bu dönemde büyük bir negatif (-90 milivolt) m em bran potansiyelinin bulunması nedeniy­ le m em bran "polarize" durumdadır. D epolarizasyon D önem i. Bu sırada m em bran aniden sodyuma karşı geçirgen hale gelerek, çok büyük miktarda pozitif yüklü sodyum iyonunun aksonun içine alınm asına yol açar. Normal -90 m V’Iuk "polarize” durum potansiyelin hızla pozi­ tif yönde yükselm esiyle kaybolur. Buna “dep olarizasyoıı” denir. Kalın sinir liflerinde, m em bran potansiyeli genellikle sıfır düzeyini “aşarak” pozi­ tif olur, fakat bazı küçük sinir lifleri ve merkezi si­ nir sistem inin nöronlarının çoğunda potansiyel ancak sıfır düzeyine yaklaşır ve pozitif duruma geçm ez. Repolarizasyon Dönemi. Membranın sodyuma geçirgenliği çok arttıktan sonra, saniyenin onbinde biri gibi kısa bir sürede sodyum kanalları kapanma­ ya başlar ve potasyum kanalları normaldeki haline göre daha da açılır. Potasyum iyonlarının dışa doğru hızlı difüzyonu normal negatif membran dinlenim potansiyelinin yeniden oluşmasını sağlar. Buna m embranın "repolarizasyonu" adı verilir. Depolarizasyon ve repolarizasyon olaylarına n e­ den olan faktörleri tam açıklam ak için; sinir

Şekil 5-7’nin üst bölümünde voltaj kapılı sodyum kanalları üç ayrı dönemde görülmektedir. Bu kanal biri kanalın dışına yakın aktivasyon kapısı diğeri kanalın içine yakın iııaktivasyon kapısı adı verilen iki kapıya sahiptir. Şeklin solunda, m em bran po­ tansiyeli -90 milivolt olduğu zaman normal dinle­ nim m embranında bu iki kapının durumu şem atik olarak görülmektedir. Bu durumda aktivasyon ka­ pısı kapalı olduğundan sodyum kanallarıyla lifin içine sodyum girişi önlenmiştir. Sodyum Kanallarının Aktivasyonu. M em bran potansiyeli istirahat durum una göre daha az n e­ gatif olursa, yani -90 m V’dan sıfıra doğru yiıkselir-

Kapının aktivasyonu

Inaktivas^ön (-90’dan + 35 mV kapalı) inaktivasyonu

.. . . . Membran «çı

Aktif-Açık Dinlenim (.9 0 'dan + 35 mV) (-90 mV)

Dinlenim (_90 mV)

Yavaş aktivasyon (-90’dan + 35 mV'a)

ŞEKİL 5 • 7 Voltaj-kapılı sodyum (üst) ve potasyum (alt) kanallarının karakte­ ristikleri, sodyum kanalının aktivasyoıı-inaktivasyonu ve potas­ yum kanallarının sadece membran potansiyelinin istirahat değe­ rinden pozitif değere değiştiği zaman aktive oldukları görülüyor.

BÖLÜM 5 • Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri

57

se; genellikle -70 ve -50 mV arasında aktivasyon kapısında ani bir şekil değişikliği yaratarak kapıyı açık pozisyona getirir. A ktif durum adı verilen bu dönemde, sodyum iyonları bu kanaldan içeri aka­ rak, m em branın sodyuma geçirgenliğini 500-5000 kat artırır. Sodyum Kanallarının İnaktivasyonu. Şekil 57'ııin üst sağ bölümünde, sodyum kanalının üçün­ cü dönem i görülmektedir. Aktivasyon kapısını açan voltajın artması aynı şekilde inaktivasyon ka­ pısını kapatır, inaktivasyon kapısı, aktivasyon ka­ pısının açılmasından sonra saniyenin oııbinde b i­ ri kadar kısa sürede kapanır. Yani inaktivasyon ka­ pısını kapalı duruma getiren konformasyon deği­ şikliği yavaş bir olay olduğu halde; aktivasyon ka­ pısını açan konformasyon değişikliği hızlı bir olay­ dır. Bu nedenle, sodyum kanalı saniyenin oııbinde biri kadar süre açık kaldıktan sonra kapanır ve sodyum iyonları artık m em branm içine akamaz. Bu anda membran potansiyeli, m em bran istirahat dönem ine geri dönmeye başlayarak repolarizasyon gelişir. Sodyum kanal iııaktivasyonun önemli bir özelliği,

inaktivasyon kapısının m em bran potansiyeli baş­ langıç m em bran sükun potansiyeline veya ona ya­ kın bir değere döniinceye ka d a r tekrar açılm am ası­ dır. Bu nedenle, sodyum kanallarının sinir lifi repolarize olmadan tekrar açılması mümkün değildir.

V oltaj- Kapılı P ota syu m K analları ve A k tiv a s y o n la rı Şekil 5-7 ’nin alt bölümünde, voltaj kapılı potasyum kanallarının iki ayrı durumu görülmektedir: İstira­ hat durumunda ve aksiyon potansiyeli durumunda. İstirahat durumunda potasyum kanalının kapısı kapalıdır. Şeklin sol tarafında görüldüğü gibi potas­ yum iyonlarının dışarı çıkması engellenir. M em b­ ran potansiyeli -90 milivolttan sıfıra doğru yükseldi­ ğinde oluşan voltaj değişimi, kapının yavaşça açıl­ masını sağlayacak şekil değişikliği yaratır ve bu po­ tasyumun m em bıandan dışarı doğru difüzyonunu artırır. Potasyum kanallarının açılmasındaki yavaş­ lık nedeniyle bu açılma, sodyum kanallarının inak­ tivasyon nedeniyle kapanmaya başladığı döneme rastlar. Böylece sodyumun hücre içine girişi azalır­ ken aynı zamanda hücreden potasyum çıkışının artması repolarizasyonu hızlandırır ve potansiyel, saniyenin onbinde birlerinde tam amen membran dinlenim potansiyeline geri döner.

ŞEKİL 5 - 8 Spesifik kanallardan iyon akımını incelemede kullanılan "Voltaj Klampı’’ metodu.

rod sinir lifi için e yerleştirilir. B u n la rd a n biriyle, m e m b ­ ran p o tan siy elin in voltajı ölçülür. D iğeriyle sinil lifinin için e veya liften d ışa rıy a d o ğ ru elektrik ak ım ı verilir. Bu ap e re y şu şek ild e kullanılır; araştırıcı sin ir lifi için d e ne k a d a r voltaj y a ra ta c a ğ ın a k arar verir ve ale tin e le k tro ­ nik d ü ğ m e sin i iste d iğ i v o lta ja ayarlar. Ö n ce d e n o p e r a ­ tör tarafın d an s a p ta n a n d eğerd ek i v o ltajı sa b it tu tm ak için gerekli p o z itif ve n e g a tif elektrik ak ım ı o to m atik olarak ak ım elek tro d u ile verilir, ö r n e ğ in , m e m b ra n p o ­ tansiyeli voltaj k lam p ı ile -90 m iliv o lttan sıfıra doğru an id en artırıld ığın d a, voltaj kapılı so d y u m ve p o ta sy ım kan alları açılarak, so d y u m ve p o ta sy u m iyo n ları k a n a l­ lardan ak m ay a b aşlar, in trase llü ler v o ltajın iste n e n d ü ­ zeyde tu tu lm a sın d a iyon h arek etlerin in etk ilerini d e n k ­ leştirm ek için; voltaj k la m p ın akım e le k tro d u n d an inlıa se llü le r voltajı sıfır d ü ze y in d e tu ta c a k elektrik akım ı verilir. B unu sa ğ la m a k için; verilen ak ım ın , m e m b ra n k an alların d an ak an a k ım a tam eşit, fak at ters yüklü o l­ m ası gerekir. H er an n e k a d a r akım g e ç tiğ in i ö lçm ek için; akım elektrodu b ir o silo sk o p a b ağ la n a ra k , akım şekildeki gibi o silo sk o b u n ek ran ın d a gözlen ir. S o n u ç olarak; araştırıcı lifin içi ve d ışın d ak i iyo n ların k o n sa n t­ rasyo n ların ı d en gelerey ek, çalışm ay ı tekrarlar. Bu ö z e l­ likle, m ürekkep b alığ ın ın 1 m m ç a p ın d a d e v ak so n u gi-

'Ja* Kanalı <+ Kanalı

90 mv

+10

mV

-90 mV

Membran Potansiyeli “ I-------------------1-------------------1-------------------1

Voltajın, Voltaj Kapılı Kanalların Açılışı ve Kapanı­ şına Etkisini Ölçm ek İçin Kullanılan Araştırm a Metodu-Voltaj Klampı. S o d y u m ve p o ta sy u m kanalları h ak k ın d a k an titatif bilgi sah ib i o lm am ız ı sağ lay an ö z ­ g ü n ara ştırm a la rd a öyle m ü k e m m e l m e to d la r ku llan ıl­ dı ki; b u araştırıcılar, H odgk in ve H uxley N ob el Ö dülü aldılar. Bu çalışm an ın ilkesi Şekil 5-8 ve 5-9 d a g ö rü l­ m ektedir. Şekil 5 -8 ’de farklı k a n allard a n iyon ak ım ların ı ölçm ek için k u llan ılan "vollaj k la m p ı ” ad ı verilen den ey sel aperey görülm ek tedir. Bu ap erey in k u lla n ım ın d a iki clekt-

0

1 2 Zaman (milisaniye)

3

ŞEKİL 5 - 9 Sodyum-potasyum iyon kanallarının iletkenliğinde; membran potansiyelinin 2 milisaniye için istirahat değeri olan-90 mili­ volttan, +10 milivolta çıkışı sırasındaki tipik değişimi. Şekil; so d ­ yum kanallarının açılıp (aktivasyon), 2 milisaniye bitmeden ön­ ce kapandığını (inaktivasyon); bu sırada potasyum kanallarının sadece açıldığını (aktivasyon) ve potasyum kanallarının açılma hızının sodyum kanallarına göre çok çok yavaş olduğunu göste­ riyor.

58

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi; Sinir ve Kas

bi b az ı y u m u şa k ç a la rd a n elde edilen kalın sin ir lifleri k u lla n ıld ığ ın d a k o lay ca yapılab ilir. Bu m ü rek k ep balığı a k so n u n u n için d e ve d ışın d a m e m b ra n d a n geçen tek iyon so d y u m iyonu ise voltaj k la m p ı s a d e c e so d y u m k a n alların d a n geçen ak ım ı ölçer. E ğer m e m b ra n d a n ge ç e n tek iyon p o ta sy u m ise; p o ta sy u m k a n alların d an ak ım öçülür. Belirli k an allardan iyon akım ını in celem ek için u y gu ­ lan an diğer bir yöntem , bir tip kanalı k ap atm ak tır (bloklam ak tıı). Ö rneğin, so d y u m kanalları, so d y u m aktif k a­ pıların ın b u lu n d u ğ u m e m b ratım dış y ü zü n e tetrodotoksin verilerek bloklanabilir. Tersine, tetraetbylam m onium iyonları sin ir lifinin için e u y gu lan d ığ ın d a p o tasy u m k a­ n alları bloke olur. Şekil 5-9’d a m e m b ra n p o tan siy eli voltaj k lam p ı k u lla­ n ılarak an id e n -90 m V ’tan +10 m V ’a ve 2 m ilisan iy e s o n ­ ra tekrar -90 m V ’ta geri d ö n d ü rü ld ü ğ ü z a m a n voltaj k a ­ pılı so d y u m ve p o tasy u m kan al iletisin dek i tipik d e ğişik ­ likler g örülm ektedir. B u rad a m e m b ra n p o tan siy eli p o z i­ tif d eğerlere yükseldikten so n ra m ilisan iy en in küçük b ö lü m le ri için d e so d y u m kan alların ın ani açıklığı (aktif d ö n e m ) görülm ektedir. H albuki b u n u izleyen m ilisa n i­ yeler için d e so d y u m kan alları o to m atik o larak kap an ır (in ak tivasy on dön em i). Şim d i, p o tasy u m k an alların ın ak tiv asy o n u n u g ö re ­ lim . B u n lar y av a şça açılırlar ve so d y u m kanalları tam an la m ıy la k ap an d ık tan so n ra tam açık d u ru m a erişirler. B u n d a n b aşk a , p o tasy u m kan alları bir kere açılın ca, p o ­ z itif m e m b ra n p o tan siy eli sü re sin c e açık kalırlar ve m e m b ra n po tan siy eli çok n e g a tif d eğerlere in inceye k a ­ d a r k ap an m azlar.

Aksiyon Potansiyelini Yaratan Olayların Özeti Şekil 5-10’da aksiyon potansiyeli sırasında ve h e­ m en sonra birbirini izleyen olaylar görülmektedir. Bunlar aşağıdaki gibidir: Şeklin en altında, m em brandan sodyum potas­ yum iletisindeki değişiklikler gösteıilmitir. İstira­ hat durumda, aksiyon potansiyeli başlam adan ö n ­ ce, m em bıanın potasyum iyonlarına iletkenliğin sodyum iyonları iletkenliğine göre 50-100 defa da­ ha büyük olduğu görülmektedir. Bu sızma kanalla­ rından, potasyum iyonlarının sızıntısının sodyum iyonlarına göre daha fazla olm asının sonucudur. Halbuki aksiyon potansiyeli başladığında, sodyum kanalları ani olarak aktif olup, sodyum geçirgenli­ ğini 5000 kat artırır. Daha sonra, inaktivasyon işle­ mi milisaniyenin birkaç bölümü içinde sodyum kanallarım kapatır. Aksiyon potansiyelinin başla­ ması; voltaj kapılı potasyum kanallarının, sodyum kanalları açıldıktan sonra m ilisaniyenin bir bölü­ mü içinde, çok yavaş olarak açılmaya başlam asına ned en olur. Aksiyon potansiyelinin sonunda, m em bran potansiyelinin tekrar negatif duruma dönm esi, potasyum kanallarının başlangıç du­ rum larına dönm elerine neden olur fakat kısa bir gecikm eden sonra kapanırlar. Şekil 5 -1 0 ’da orta bölüm de; aksiyon potan siye­ linin her bir anında sodyum iletkenliğinin p o tas­ yum iletkenliğine oram ve bunun da üstünde, aksiyon potansiyeli görülm ektedir. Aksiyon po-

0.5 1.0 Milisaniye

ŞEKİL 5 - 10 Aksiyon potansiyeli sürecinde sodyum ve potasyum iletkenli­ ğindeki değişiklikler. Sodyum iletkenliğinin aksiyon potansiye­ linin erken döneminde binlerce kat arttığına, bıına karşılık ak­ siyon potansiyelinin son dönemi ve bitişini izleyen kısa sürede ancak 30 kat arttığına dikat ediniz. (Eğriler Hodgkin ve Huxley'iıı makalelerindeki mürekkep balığı aksonundan elde edilen bulgulardan hazırlanmış, ancak: memelilerin kalın sinir liflerin­ den kaydedilen membran potansiyellerine uyarlanarak veril­ miştir).

tansiyelinin ilk bölüm ünde sodyum iletkenliği­ nin potasyum iletkenliğine oranı bin kattan fazla artar. Bu nedenle, potasyum iyonlarının dışarı akışından çok sodyum iyonu life girer. Bu m e m b ­ ran potansiyelini pozitif yapar, d aha sonra sod ­ yum kanalları kapanırken potasyum kanalları açılır. İletkenlik oranı, potasyum iletkenliği için artarken sodyum iletkenliği azalır. Bu potasyum iyonlarının çok hızlı kaybına ned en olur. Bu sıra­ da içeriye sodyum akışı yoktur. Son uç olarak, ak­ siyon potansiyeli hızla başlangıç düzeyine geri döner.

Pozitif A rdpotansiyel Şekil 5-10’da m e m b ra n p o tan siy elin in , ak siyon p o ta n s i­ yeli bittikten so n ra birkaç m ilisan iye için m e m b ra n d in ­ lenin! potan siy elin d en de d a h a n e g a tif lıalc geldiği dik ­ kati çekm ektedir. B un a bir şek ild e "pozitif artpotansiyel" ism i verilir ki b u h atalı bir isim len dirm ed ir. Ç ün kü bu potan siyel m e m b ra n sü k u n p o tan siy elin d e n de n egatif-

BOLUM 5 • Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri

59

lir. B u n a p o z itif artp o tan siy el d en m esin in n eden i ilk p o ­ tansiyel ölçüm lerin in lifin içinden çok dışından y ap ıl­ m asıdır. D ışarıd an ölçüm y ap ıld ığ ın d a bu potan siy el p o ­ zitif tarafa k ay m a şeklin de kaydedilir. Pozitif artp o tan siy elin a n a n eden i; m em b ran repolarizasy o n u tam am lan d ık ta n son ra, p ek çok p o tasy u m k a ­ n alının birkaç m ilisan iye için açık kalm asıdır. Böylece d a h a fazla p o tasy u m iyonu dışarı çıkarak m em b ran içi n egatifliğin i artırır.

si gerekir. Bu d e şarjla r k a slard a tetan i y aratara k , özellik ­ le so lu n u m k asların dak i tetan ik k o n tra k siy o ııla rla ö lü ­ m e n ed en olabilir. K alsiyum iyonlarının so d y u m k an alların a etkisi şöyle açıklan abilir: Bu iyon lar so d y u m kan alları p rotein m o le ­ küllerinin dış y ü zü n e tutunurlar. K alsiyum iyonlarının p ozitif yükleri kan al p rotein lerin in elektriksel yükün ü değiştirerek kapıların açılm ası için gerekli voltaj sev iy e­ sini yükseltir.

Aksiyon P o tan siyeli S ırasında D iğer İyo nla­ rın R olleri

Aksiyon Potansiyelinin Başlaması

Ş im diy e kadar, aksiyon potan siyeli o lu şu m u n d a so d y u m ve p o tasy u m iyonların ın rollerini inceledik. Bunların d ı­ şın d a, en az iki ayrı tip iyonun gözden geçirilm esi gere­ kir. B un lar şöy le sıralanır:

Akson İçindeki Membrandan Geçemeyen Negatif Yüklü İyonlar (Anyonlar). A ksonun içinde m em b ran k an alların d an geçem ey en p ek çok n e gatif yüklü iyon vardır. B unlar a ra sın d a protein m olekülleri, birçok o rg a ­ nik fo sfat bileşikleri, sü lfat bileşikleri vb. sayılabilir. Bu iyonlar ak so n d an ayrılam adıkları için, m e m b ran ın için ­ de p o z itif iyonların az alm a sı, m e m b ra n d an geçem eyen iyon lar n ed en iy le n e ga tif yükleri artırır. Bu nedenle, p o ­ tasyu m iyonları gibi p o zitif yüklü bir iyon azald ığın d a bu lifin içindeki n e g a tif yükten m e m b ra n d an geçem eyen iyon lar soru m lu d u r.

Kalsiyum İyonları. V ücuttaki hücrelerin p ek çoğu belki tü m ü so d y u m p o m p a sın a b en zer kalsiyum p o m p a sın a sah ip tir ve b azı h ücrelerde kalsiyum aksiyon potan siy eli o lu şu m u n d a so d y u m la b e rab e r veya so d y u m u n yerine görev alır. Sod y u m p o m p a s ın a b en zer şekilde; kalsiyum p o m p a sı kalsiy u m u n m e m b ran ın için den d ışın a (veya e n d o p lazm ik retikulum a) p o m p alay arak yaklaşık onbin katlık bir kalsiyum grady anı yaratır. Böylece, h ücre için ­ deki kalsiy u m iyon k o n san trasy o n u yaklaşık 10 7 m olarda tutulur. D ıştaki k o n san trasy o n ise, yaklaşık 10 3 ıııolardır. B u n lara ek olarak voltaj kapılı kalsiyum kanalları var­ dır. Bu k an allar kalsiyum iyon ların a oldu ğu gibi sod y u m iyo n ların a d a h afifçe geçirgendir. Bu k an allar açıldığın da h em kalsiy um h em so d y u m iyonları lifin için e akar. Bu n ed en le b u k an allara "Ca**-Na' kanalları" adı verilir. K alsiyum kan alları y avaş aktive olduklarından, aktivasyonları so d y u m kan alların a göre 10-20 kat d a h a uzun sürer. B un u n için so d y u m k an alların a hızlı ka n allar adı verilirken b u n lara yavaş ka n a lla r adı verilir. K alsiy um kan alları h em kalp k a sın d a h em de düz k a s ­ lard a çok fazladır. G erçekten, düz kasların bazı tiplerin ­ de hızlı so d y u m kan alları h em en hiç yoktur ve yalnız y a ­ v aş kalsiyum kan alların ın aktivasyonu aksiyon p o ta n si­ yelini yaratır. K alsiyum İyonlarının E k sikliğin de S o d y u m K an alları­ nın G e çirg e n liğ in in A rtm ası. Sod y u m kan alların ı ak ti­ ve eden voltaj düzeyi üzerine, ekstraselliiler sıvı k a lsi­ yum k o n sa n trasy o n u n u n etkisi çok büyüktür. K alsiyum iyon y etersizliğin d e so d y u m kan alları m e m b ra n dinleııim p o tan siy elin in çok az y ü k selm esi d u ru m u n d a bile ak live o labilir (açılabilir). Bu n ed en le sinir lifleri o ldu k­ ça e k sitab l o labilirler ve sü ku n d u ru m d a k alm ay arak bir uyarı olm ak sızın tek rarlayan d e şarjla r gösterirler. G er­ çekten b irçok p eriferik sin irde kas "te la n i”sin e n eden olan sp o n ta ıı deşarjların m e y d an a gelm esi için k alsi­ yum iyon k o n sa n trasy o n u n orm alin %50 altın a d ü şm e ­

Bu noktaya kadar aksiyon potansiyelinin gelişm e­ sinde m em branın sodyum-potasyumu geçirgenli­ ğindeki değişiklikleri açıkladık, buna karşın aksi­ yon potansiyelini neyin başlattığını açıklamadık. Bu cevap aşağıdaki gibi çok basittir. Sodyum Kanallarını Bir P ozitif-Feedback Kısır Döngii Açar. Sinir lifi m em branına bir etki olm a­ dıkça normal bir sinirde aksiyon potansiyeli geliş­ mez. Eğer bir olay, m em bran potansiyelini -90 m i­ livolttan sıfır düzeyine doğru yükseltiyorsa; yükse­ len voltaj birçok voltaj kapılı sodyum kanalını aç­ maya başlar. Bu, sodyum iyonlarının hızla içeriye akışına yol açarak, m em bran potansiyelinin daha da yükselmesine, böylece daha çok voltaj kapılı sodyum kanalının açılm asına ve içeriye daha da fazla sodyum iyonu akışına neden olur. Bu olay pozitif-feedback bir kısır döngüdür ki bu feedback yeterince güçlü ise voltaj kapılı sodyum kanalları­ nın hepsi tam am en açılıncaya kadar olay devam eder. Daha sonra m ilisaniyenin birkaç bölüm ü içinde yükselen m em bran potansiyeli potasyum kanallarını açarken, sodyum kanallarının kapan­ m asına neden olur ve aksiyon potansiyeli hem en sona erer. Aksiyon Potansiyelinin Başlaması İçin Eşik Değer. Son paragrafta tanımlandığı gibi; m em b ­ ran potansiyeli bu kısır döngüyü yaratacak belirli bir noktaya gelinceye kadar aksiyon potansiyeli oluşmaz. Life giren Na+ iyonlarının sayısı liften ay­ rılan potasyum iyonlarının sayısından daha fazla olduğunda aksiyon potansiyeli oluşur. Genellikle m em bran potansiyelinde 15-30 milivoltluk ani bir yükselme gerekir. Böylece, kalın bir sinir lifinde, mem bran potansiyelinde, aniden -90 mV'dan -65 milivolta yükselme, birden aksiyon potansiyelinin gelişmesine neden olur. Bu -65 milivoltluk değere uyarının eşik değeri denir.

AKSİYON POTANSİYELİNİN YAYILMASI Ö nceki paragraflarda aksiyon p o tan siyelin in m em branda bir noktada doğuşu ele alındı. Uyarılabilen bir m em branın herhangi bir noktasında oluşan bir aksiyon potansiyeli, genellikle m em branın komşu bölgelerini uyardığı için aksiyon po-

60

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi; Sinir ve Kas

++++++++++++++++++

++++++++++++++++++

+ + V— ^

D

------------------------------------ + + + + + + + + + + + + + + + +--

c r c r c r c r c r c r c r c r c r c r c r c r o - e ----------- ■>

-^ ++ + + + + + + + + + + + +— o -o -e -o -e -e -e -e -e -e -a-e -e - o ^ ^

~”

O

ŞEKİL 5 - 11 Aksiyon potansiyelinin iletken bir lifte iki yönde yayılması.

tansiyeli yayılır. Bu m ekanizm a Şekil 5 -1 1 'de gös­ terilmiştir. Şekil 5-11 A’da norm al dinlenim du­ rumda bir sinir lifi görülmektedir. Şekil 5-11 B'de sinir lifinin orta bölgesi uyarılmıştır, yani bu böl­ gede sodyum a g eçirgenlik artm ıştır. Oklar, m em branın depolarize olmuş bölgeleri ile sükun halindeki bölgeleri arasında gelişen "yerel devre­ leri” göstermektedir. Pozitif elektrik yükleri depo­ larize m em brandan içeriye doğru akarak, akso­ nun içinde birkaç m ilim etre ilerler. Bu pozitif yük­ ler, kalın miyelinli lifler içinde 1-3 mm uzaklıkta, voltajı eşik değer üstüne yükselterek aksiyon po­ tansiyelini başlatır. Bu nedenle, şekil 5 -1 1°C ve D'de görüldüğü gibi, bu yeni bölgelerdeki sodyum kanalları derhal açılır ve aksiyon potansiyeli yayı­ lır. Bu yeni depolarize alanlar m em bran boyunca daha uzak bölgeler arasında yerel daireler oluştu­ rarak depolarizasyonun gittikçe daha da yayılma­ sına neden olur. Böylece depolaıizasyon m em b­ ran içi ve dışı boyunca yayılır. Depolarizasyonun kas ve sinir liflerinde yayılm asına sinir ve kas inıpıtlsıı adı verilir.

başlayınca; koşullar norm al ise depolarizasyon tüm mem branda yayılabilir; tersine koşullar uygun değilse yayılmaz. Buna hep-hiç yasası denir ve bu tüm uyarılabilen dokulara uygulanabilir. Bazen, aksiyon potansiyeli, membranda, m em branın bö l­ gelerini uyaracak yeterli voltajı yaratamayan bir noktaya gelir ve bu noktada depolarizasyon durur. Bu nedenle uyarının norm al yayılması için; aksi­ yon potansiyelinin uyarma eşik değerine oranı da­ ima l ’den büyük olmalıdır. Buna yayılma için gü ­ venlik faktörü denir.

AKSİYON POTANSİYELİNDEN SON­ RA SODYUM VE POTASYUM İYON GRADYANININ YENİDEN OLUŞMASIENERJİ METABOLİZMASININ ÖNEMİ Sinir lifi boyunca bir im puls iletisi m em branın içi ile dışı arasında sodyum -potasyum k on san tras­ yonları arasındaki farkı azaltır. Çünkü d epolari­ zasyon sırasında sodyum iyonları içeriye, ıepolaıizasyon sırasında potasyum iyonları dışarı difüzyona uğrarlar. Tek bir aksiyon potansiyeli için bu etki ölçülm eyecek kadar küçüktür. Bu n ed en ­ le, konsantrasyon farkı, aksiyon p otan siyelin i durduracak bir düzeye inm eden sinir lifleriyle 100.000-50 milyon arasında im puls iletilebilir. Böyle olsa bile, m em brandaki sod yu m -p otas­ yum konsantrasyon farklarının zam anla yeniden oluşturulm ası gerekir. Bunu oluşturan Na+-K+ pompasıdır. Bu pom pa daha önce tanım landığı gibi çalışır. Öyle ki aksiyon potansiyeli sırasında, hücrenin içine difüzyona uğrayan sodyum iyon­ ları ile hücrenin dışına difüzyona uğrayan p o tas­ yum iyonları, Na+-K +pom pası ile eski durum ları­ na dönerler. Bu pom panın çalışm ası için enerji gerektiğinden, sinir lifinin “yeniden yüklenm esi” aktif m etabolik bir işlevdir ve gerekli en erji h ü c­ renin enerji sistem i adenozin trifosfat (ATP) dan elde edilir. Şekil 5 -1 2 ’de; bir sinir lifinde, impuls frekansı arttığında oluşan enerji m iktarının da

Yayılmanın Yönü. Şekil 5 -1 1 ’de görüldüğü gibi uyarılan m em branda tek bir yönde yayılma yoktur. Aksiyon potansiyeli stimulustan (uyarıdan) uzakla­ şarak her iki yönde, hatta sinir lifinin bütün uzantı­ larına, mem bran bütünüyle depolarize oluncaya kadar yayılır.

Saniyede impuls

ŞEKİL 5 - 12 Hep-Hiç Yasası. Normal bir lif m em branının her­ hangi bir noktasında, bir kere aksiyon potansiyeli

Bir sinir lifinde dinlenme durumu ve gittikçe artan hızda uyarılma sırasında ısı üretimi.

BÖLÜM 5 • Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri

61

kalsiyum sodyum kanallarının, yavaş fakat uzun süreli açılm ası b aşlıca aksiyon p otan siyelin in plato bölüm ünden sorumludur. Plato (düzlük)'dan kısmen sorumlu ikinci faktör ise, voltaj kapılı potasyum kanallarının çok yavaş aktive olması ve sıklıkla platonun sonuna kadar açılmamasıdır. Bu mem bran potansiyelinin dinle­ nin! değerine dönmesini geciktirir. Fakat daha son ­ ra, potasyum kanalları açılırken yavaş kanalların kapanmaya başlaması; platonun sonunda, aksiyon potansiyelinin hızla düşerek istirahat durumuna inmesini sağlar.

Saniye

ŞEKİL 5 - 13 Kalpte bir purkinge lifinden kaydedilen aksiyon potansiyelinde “plato”.

arttığı görülm ektedir. Sodyum -potasyum ATPaz pom pasının önem li bir özelliği de, hücre içinde sodyum iyonları arttı­ ğında güçlü biçim de uyarılm asıdır. G erçekte, pom panın aktivitesi sodyum konsantrasyonunun üçüncü kuvvetiyle orantılı olarak artar. Öyle ki, in tern a l sodyum k on santrasyon u lO’daıı 2 0 mEq/L’ye yükselirse pom panın aktivitesi iki kat değil yaklaşık sekiz kat artar. Bu nedenle, m em bıan d a sodyum -potasyum konsantrasyonları ara­ sındaki fark azalmaya başlayınca, sinir lifinin n a ­ sıl hızla yeniden yüklenm eye başladığını anla­ mak kolaydır.

BAZI AKSİYON POTANSİYELLERİNDE PLATO Bazı durumlarda, uyarılabilen m em bran depolaı izasyoııdan sonra hem en repolarize olmaz, bunun yerine potansiyel repolaıizasyon başlamadan önce birkaç milisaniye sivri potansiyele yakın bir düzlük (plato) çizer. Şekil 5 -1 3 ’de görüldüğü gibi böyle bir plato depolaıizasyon süresini uzatır. Kalp kasında görülen, saniyenin 2/10-3/10 kadar sürebilen pla­ toya sahip aksiyon potansiyelinin bu tipi, bu süre boyunca kalp kasının kontraksiyonuna neden olur. Platonu n oluşum unda birkaç faktör rol oynar. İlk olarak, önceden belirtildiği gibi, kalp kasında iki tip kanal depolarizasyon olayına katkıda b u ­ lunur. (1) Genellikle voltajla aktive olan sodyum kanalları, hızlı kanallar, (2 ) voltajla aktive olan yavaş açılan kalsiyum kanalları, yavaş k a n a lla r Bu kanallar, başlıca kalsiyum iyonlarıyla birlikte bir m iktar sodyum iyonunun da difüzyonunu sağlar. Hızlı kanalların açılm ası aksiyon p o tan si­ yelinin sivri bölüm ünü oluşturur; ancak yavaş

UYARILABİLEN BAZI DOKULARDA RİTMİK FAALİYET-TEKRARLAYAN DEŞARJLAR Kendiliğinden tekrarlayan deşarjlar veya "ritmik faaliy et ”normalde kalpte, düz kasların çoğunda ve merkezi sinir sistem inde pek çok nöronda görülür. Böyle ritm ik deşarjlar (1) kalp vurum ları, (2) barsakta peıistaltik dalgalar, (3) solunum un ritmik kontrolü gibi sinirsel olayları yaratırlar. Aynı zamanda diğer uyarılabilen dokuların h e­ men hepsi, uyarılma eşik değerleri düşükse, tekrar­ layan deşarjlar yaratabilirler. Örneğin, normalde yüksek düzeyde kararlılık gösteren kalın sinir ve is­ kelet kası lifleri; veratrine içeren eriyiğe konursa ya da kalsiyum iyon konsantrasyonu kıitik bir değere inerse; her iki koşulda da m em bıanm sodyuma ge­ çirgenliği arttığı için, tekrarlayan deşarjlar oluştu­ rurlar. Spontan Ritmik Faaliyet İçin Gerekli Tekrar Uya­ rılma Olayı. Ritmik faaliyetin oluşması için, m embranın doğal durumda bile, sodyum iyonlarına (veya yavaş kalsiyum kanallarından kalsiyum ve sodyum iyonlarına) yeterince geçirgen olması gerekir. Böylece membran otomatik olarak depolarize olur. Şekil 514’de membranın sadece -60, -70 milivoltluk bir "dinlenim" potansiyeline sahip olduğu görülüyor. Bu negatif voltaj sodyum ve kalsiyum kanallarını kapalı

Tekrarlayan aksiyon . Potasyum potansiyelleri [iletkenliği ı

0

^

1

Hiperpolarizasyon

ŞEKİL 5 - 14 Kalbin ritmik kontrol merkezinden kaydedilenlere benzer rit­ mik aksiyon potansiyelleri. Potasyum iletkenliği ve hiperpola­ rizasyon durumu ile ilişkisine dikkat ediniz.

62

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi; Sinir ve Kas

tutmaya yeterli değildir. Öyle ki; ( 1 ) bazı sodyum ve kalsiyum iyonları içeriye akar, (2 ) bu membran volta­ jının pozetifliğini ve böylece membran permeabilitesini daha da artırır, (3) daha fazla iyon içeri akar, (4) membran permeabilitesi aksiyon potansiyeli doğun­ caya kadar daha da artar. Daha sonra, aksiyon potan­ siyelinin sonunda membran ıepolarize olur. Fakat kısa bir süre som a, spontan uyarılma ile depolarizasyon tekrar başlayarak yeni bir aksiyon potansiyeli doğar. Bu dönemsel olay tekrar tekrar gelişmeye de­ vam ederek, uyarılabilen dokularda spontan ritmik kendi kendini yaratan eksitasyonlara neden olur. Acaba membran niçin ıepolarizasyondan hemen sonra depolarize olmuyor ve ondan sonraki aksiyon potansiyelinin başlaması yaklaşık bir saniye kadar ge­ cikiyor? Bu sorunun cevabı Şekil 5-14’de “potasyum iletkenliğini” ifade eden eğri incelenerek bulunabilir. Bu şekilde aksiyon potansiyelinin sonuna doğru kısa süre devam eden dönemde; membramn potasyuma geçirgenliğinin ileri derecede arttığı gözlenmektedir. Potasyum iyonlarının dışarıya çok fazla miktarda çıkı­ şı, beraberinde büyük miktarda pozitif yükleri dışarı taşır, böylece membramn içinde beklenenden daha fazla negatiflik yaratılır. Bu, aksiyon potansiyelinin yükselmesini izleyen kısa bir süre için devam eder ve membran potansiyeli potasyumun Nernst potansiye­ line çok yaîan bir değere ulaşır. Şekil 5-14'de görüldü­ ğü gibi bu döneme “hiperpolariznsyon" denir. Bu dö­ nem boyunca yeniden uyarılma olmaz, fakat aşırı po­ tasyum iletkenliği (hiperpolarizasyon durumu) yavaş yavaş kaybolur membran potansiyeli yeni bil' uyarı için eşik değere yükselir, yeni bir aksiyon potansiyeli doğar ve bu işlem tekrar tekrar devam eder.

S İN İR D E S İN Y A L İL E T İM İN İN Ö ZEL DURUM LARI

Miyeiinli ve Miyelinsiz Sinir Lifleri. Şekil 5-15’dc b ir­ çok kalın sinir liflerini içeren in ce bir sinirin en ine kesiti görülm ektedir. Dikkatli bakıldığın da, kalın liflerin a r a ­ sın d a pek çok in ce liflerin uzandığı görülür. Kalın lifler miyeiinli, ince lifler ise miyelinsizclir. Sinirler, o rtalam a olarak m iyeiinli liflerin yaklaşık iki katı k adar m iyelin siz lifler içerirler. Şekil 5-16’d a tipik m iyeiinli bir lif görülm ektedir. Lifin m erk ezin de akson bu lu n u r ve ak so n u n m e m b ra n ı a k si­ yon potan siyelin i ileten gerçek iletken m cm b ran ıdır. Ak­ son , viskozitesi yüksek intrasellüler b ir sıvı aksoplazma ile doludur. A ksonu çeviren miyelin kılıfı çok d e fa a k so ­ nun k en disin den d a h a kalındır ve m iyelin kılıfı, ak son u n u zun lu ğu b o y u n ca h er 1-3 m ilim etred e bir Ranvier bo­ ğumu ile kesilm iştir. Miyelin kılıfım, ak son u n etrafın da b u lu n an Sch w ann hücreleri aşağıd ak i gibi oluşturur: İlk olarak; Sch w an n hücre m em b ran ı ak so n u sarar. So n ra h ü cre ak so n u n e t­ rafın d a d efalarca çevrilerek, bir lipid m a d d e olan sfmgomiyelin içeren hücre m e m b ran ın m çok say ıd a katlarını oluşturur. Bu m a d d e çok iyi bir yalıtkandır, b u n ed en le m e m b ra n d an iyon akım ını yaklaşık 5000 kat düşürür. Yan y an a iki Sch w an n h ücresi arasın d a, ekstraselliiler s ı­ va ile ak son ara sın d a iyonların ak ab ileceği, izole e d ilm e ­ m iş, 2-3 mikrometre u zu n lu ğu n d a ala n lar kalır. Bu ala n a Ranvier boğumu denir. M iyeiinli Sİnir Liflerinde Bir Doğum dan Ö tekine "Sıçrayıcı" İleti. İy on lar m iyeiin li liflerd e kalın m iy e ­ lin k ılıfın dan h e m e n y e te rin ce g e ç e m e d ik le ri h ald e, R an vier b o ğ u m la rın d a n k o lay ca geçerler. B u n e d e n le,

ŞEKİL 5 - 15 Miyeiinli ve miyelinsiz lifleri içe­ ren bir küçük sinirin enine kesiti.

BÖLÜM 5 • Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri ak siy o n p o tan siy e li sa d ece b o ğ u m lard a o lu şa b ilir. Ş e ­ kil 5 -1 7 ’de g ö rü ld ü ğ ü gibi ak siy o n p o ta n siy e li b o ğ u m ­ d a n b o ğ u m a iletilir, b u n a sıçrayıcı ileti denir. E lektrik ak ım la rı çevredek i e k stra se llü le r sıv ıd a o ld u ğ u gibi, a k s o p la z m a d a b o ğ u m d a n b o ğ u m a geçerek , b irb iri a r ­ d ın a b o ğ u m la rı uyarır. B öy lece, lif b o y u n c a sin ir s i n ­ y a lle rin in s ıç r a m a s ı "s ıç r a y ıc ı’’ te rim in in k ay n ağın ı o lu ştu rm u ştu r. S ıç ra y ıc ı ileti iki n e d e n le d e ğ e rlid ir: İlk o larak , dep o la r iz a s y o n olay ın ın sin ir lifi e k se n i b o y u n c a , u zu n a r a la r la sıç ra m a s ı, m iy elin li sin irle rd e ileti h ızın ı 5 ile 50 kat g ib i o ra n la rd a , ç o k fazla artırır, ikin ci olarak , sıç ra y ıc ı ileti a k s o n d a e n e rjin in k o ru n m a sın ı sağ lar, ç ü n k ü s a d e c e b o ğ u m la rı d e p o la riz e e d e re k iyon k a y ­ b ın ı y ü z kat azaltır. Y oksa b ir se ri sin ir sin y a lle ri s o n ­ ra sı m e m b ra n ın iki tarafı a r a s ın d a s o d y u m p o ta s y u m k o n sa n tr a s y o n farkı y a r a tm a k için d a h a fazla e n e rji ge re k e c e k ti. K alın m iy elin li liflerde sıçray ıcı iletin in d iğe r bir ö zelliği şu d u r : M iyelin m e m b ra n ın y arattığ ı b u m ü ­ k e m m e l y alıtk an lık m e m b r a n k a p a site sin in 50 kat d ü ­ şü rü r, b ö y le c e ç o k kü çü k b ir iyon tran sfe riy le re p o lariz a sy o n olu şu r. A ksiyon p o ta n siy e lin in s o n u n d a ; s o d ­ y u m k an alları k ap an ırk en , p o ta sy u m k a n alları h en ü z tam an la m ıy la a ç ılm a d a n h ızla re p o la r iz a sy o n m e y ­ d a n a gelir. B u n e d e n le, m iyelin li liflerd e sin ir s in y a lle ­ rin in ile tisin i, vo ltaj kapılı so d y u m k a n alların ın iyon g e çirg e n liğ in d e k i değişik lik ler o lu ştu ru r, o y sa p o t a s ­ y u m k a n alların ın katkısı çok azdır.

Miyelin kılıfı

Aksoplazma

63

Ranvier düğümü

Miyelinli bir aksonda sıçrayıcı ileti.

S inir Liflerinde İletin in H ızı Sinir Liflerinde ileti hızı, çok kü çü k m iy elin siz liflerde 0.25 m /sn ile çok kalın m iyelinli liflerde 100 m /sn (1 sıı’de bir futbol sah asın ın u z u n lu ğ u kadar) ara sın d a değişir.

E K S İT A S Y O N -A K S İY O N P O T A N S İY E L İ Y A R A T M A İŞ L E M İ

Akson

hücre stoplazması Schwann hücre çekirdeği Ranvier düğümü

T em elde, yeterli sa y ıd a so d y u m iy o n u n u n m e m b ra n d an içeriye d ifü zy o n u n u sa ğ la y a n h erh an g i bir faktör, so d y u m k an alların ın o to m atik , geri d ö n ü şü m lü a ç ıl­ m asın ı sağlar. Bu m e m b ı a n d a k im y asal ve m e k a n ik bir etki veya m e m b ra n d a n e le k tr ik g e ç m e sin in s o n u c u o la ­ bilir. B un ların h e p si v ü c u tta sin ir ve k a sla r d a ak siy o n p o tan siy eli o lu ştu rm a k için farklı şe k ille rd e k u llan ılır: deride, m ekan ik b a sın ç d u y sal sin ir u çların ı uy arır; b e ­ y in d e k im y asal n ö ro tra n sm ite rle r n ö ro n d a n n ö ro n a sinyal iletim in i sağ lar; elektrik ak ım ları, kalp ve b a ğ ır­ sak kas h ü crelerin d e sin y al iletim in i yaratır. E k sita sy o n işlem in i a n la m a y a elektriksel u y arılm a p re n sip le rin i tartışarak b aşlay alım :

Negatif Yüklü Bir Metal Elektrot İle Sinir Lifinin Uyarılması. D en eysel çalışm alard a, genellikle, sinir ve Miyelinsiz aksonlar Schwann hücre çekirdeği Schwann hücre stoplazması

ŞEKİL 5 - 16 Schwann hücrelerinin sinir liflerini yalıtma görevi, A, bir Schwann hücre mebranmın, miyelinli lifin miyelin kılıfını oluşturmak için, aksonun etrafını sarması. (Leeson ve Leeson’d an değiştirilerek, Histology Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1979.) B, Schwann hücre stoplazması ve mebranm çeşitli miyelinsiz sinir liflerinin etrafım kısmen sarması. (Hnine kesitte gösterilmiştir).

kası u y arm ak için; biri n e g a tif diğeri p o z itif yüklü iki k ü ­ çük elektrod ile sinir ve k as y üzey in e elektrik akım ı u y g u ­ lanır. Bunun so n u c u n d a m e m b ran ın n e g a tif elek trod la uyarıldığı görülür. Bunun neden i şöy le açıklan ab ilir: H atırlan acağı gibi, aksiyon potan siy eli voltaj kapılı so d y u m k an alların ın açılm asıy la h aşlar ve bu k an allar m e m b ran ın elektrik voltajının az alm a sı ile açılır. Bu d u ru m d a k ato d d ak i n e ­ gatif akım m em b ran ın h em en d ışın dak i voltajı azaltarak, m em b ran ın içindeki n e g a tif m e m b ra n d in len im p o ta n ­ siyeline yakın bir değere doğru düşürür. M e m b ıa n d ak i bu elektriksel voltajın az alm a sı, so d y u m k an alların ın açılm ası so n u c u aksiyon p o tan siy elin i başlatır. Aksine, m e m b ra n ın d ış y ü z ü n e p o z itif y üklerin v e rilm e si, m em b ran d ak i voltaj farkını az altm ak y erin e yükseltir. Bu “h ip erpolarizasyo n ” d u ru m u ak siyon p o tan siy eli d o ğ u r­ m aktan çok, lifin eksitab ilitesin i azaltır.

64

o >

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi; Sinir ve Kas

+60-1 +40+200-

Aksiyon potansiyelleri

-202 -40-60-80-100-

laşık 1/2500 saniyedir. B u rad an , böyle bir lifin san iy ed e, yaklaşık m ak sim u m 2500 sinyal taşıy ab ileceğ i kolayca h esaplan abilir. M utlak ıe frak te r p e riy o d so n ra sı o n u n d ö rtte biri v e y a y arısı k ad ar u z u n lu k ta rölatif ıefrakter periyod gelir. Bu sü re d e n o rm a ld e n d a h a kuvvetli u y a ra n lifi uyarabilir. Bu rö la tif refrak terliğin iki n e d e n i vard ır: (1) Bu sır a d a so d y u m k an alların ın b a z ısı h a la in a k tiv a s ­ y on d u ru m u n d a d ır, (2) P o ta sy u m k a n a lla rın ın g e n e l­ likle lam açık o lm a sı n e d e n iy le , p o z itif y ü k lü p o t a s ­ y u m iyon ların ın d ışa rı aşırı ak m ası lifin u y a rılm a sın ı g ü çleştirir.

Milisaniye

ŞEKİL 5 - 18 Uyarıların, uyarılabilen bir membrandaki aksiyon potansiyeli­ ne etkisi. Uyaranlar aksiyon potansiyeli oluşturmak için gereken eşik değerin altında olduğu zaman "akut eşikaltı potansiyellerin" geliştiği görülüyor.

U yarılabilirliğin B askılanm ası - "S ta b iliz e Ediciler” ve Lokal A n es te tikle r Sin irin u y arılab ilirliğin i artıra n fak tö rlerin tersin e, membran stabilize edici faktörler adı verilen m a d d e le r

membıanm eksitabilitesini azaltırlar. Örneğin, ekstıaselliiler sıvıda yüksek kalsiyum iyon konsantrasyonu, Uyarılma Eşiği ve "Akut Yerel Potansiyel". Çok zayıf elektriksel uyarılar lifi uy aram az. Fakat uyaranın voltajı gittikçe arttırılırsa, eksitasyo n u n doğ ab ileceğ i bir n o k ta­ ya gelinir. Şekil 5-18'de, gittikçe artan şid d etle gerim uy­ gu la n m asın ın etkileri görülm ektedir. A n ok tasın d a, çok zay ıf bir uy aran m e m b ra n p otan siy elin i -90’d an -85 m ilivolta d e ğiştirse de, aksiyon p otan siy eli gelişm esi için gerekli o to m atik ıe je n eratif değişiklik için yeterli d e ğil­ dir. B n o k tasın d a uyaran d a h a büyük olduğu halde, yine ak siyon potan siy eli o lu ştu rm ay a yetm ez. Fakat, h er iki zay ıf u y aran d a n so n ra m em b ran voltajı, bir m ilisaniye ve d a h a uzun süre, değişik du ru m u n u korur. Aksiyon p o ­ tan siy eli o lu ştu ra m ay an bu akut yerel potansiyellere akut eşikaltı potansiyeller denir. Şekil 5-18’de, C n o k tasın d a uyaran d a h a d a güçlüdür. Ş im d i akut yerel p o tan siy el aksiyon p otan siy eli o lu ştu ra­ cak eşik d eğer seviyesin e erişm iştir ve aksiyon p o ta n si­ yeli k ısa bir “laten t periy od ” so n rası oluşur. D n o k tasın ­ da, h em stim u lu s h em de akut yerel potan siy el d a h a d a g ü çlü d ü r ve aksiyon potan siyeli çok d a h a k ısa bir latent p eriy od so n ra sı oluşur. Bu şekil gösteriyor ki; uy aran çok zay ıf da o lsa d a im a m e m b ra n d a yerel bir p otan siy el değişikliği y aratm ak ta­ dır, fakat aksiyon p otan siy elin in b a şla m a sı için lokal p o ­ tansiyelin eşik düzeye y ü kselm esi gerekir.

Bir A ksiyon Potansiyelinden Sonra Yeni Bir U yarana Y a n ıtın O luşm adığı S ü re ((R efla kter Dönem ” U yarılabilen bir lifte m e m b ra n h en ü z bir aksiyon p o ta n ­ siyeli ile dep o larize iken, yeni bir aksiyon potan siyeli o lu şa m az . Bunun n eden i, aksiyon po tan siy eli b aşlad ık ­ tan kısa bir sü re so n ra so d y u m kanallarının (veya k alsi­ yum kan alları veya her ikisinin) inaktive o lm ası ve b u k a­ n allara b u n o k tad a uy gu lan an uyaranın şiddeti ne olu r­ s a o lsu n in ak tivasyon kapısın ın açılm am asıd ır. Onları tekrar aç ılm ası için m u tlak a m e m b ra n potan siyelin in, o ıjin a l d in len im m em b ran potan siy eli seviyesin e veya on a çok yakın bir değere d ö n m e si gerekir. D ah a so n ra san iy en in kü çü k bir b ö lü m ü n d e kanalların in ak tivasyon kapıları açılır ve yeni bir ak siyon potansiyeli b aşlayabilir. İkinci bir aksiyon potan siy elin in çok kuvvetli bir u y a­ ran la bile y aratılam ad ığı bu süreye mutlak ıefrakter periyod denir. Bu p eriy od kalın m iyeliııli sin ir liflerinde yak­

m em b ram n sod y u m iyon ların a geçirgenliğin i azaltarak, m em b ran eksitabilitesin i azaltır. Bu n ed en le, kalsiyum iyon ların a "stab ilizatör" denir.

Lokal Anastetikler. Çok önem li stab ilizatö rler a ra sın ­ da, klinikte lokal an estetik olarak ku llan ılan prokain, tetrakain gibi birçok m a d d e vardır. B unların ço ğu direkt olarak sody um kanallarının ak livasy on kapıların ın açıl­ m a sın ı çok zo rlaştıra ra k m e m b ra m n e k sita b ilite sin i azaltırlar. Aksiyon potansiyeli şiddeti ile eksitabilite eşiği arasındaki oran ("güvenlik fak tö rü ”) 1.0 in altın a inerse, u yarılm a öyle azalır ki, sin ir sinyalleri aııaste ziy e edilm iş sinirleri geçem ez.

M E M B R A N P O T A N S İY E L L E R İN İN VE A K S İY O N P O T A N S İY E L L E R İN İN K A Y D I

Katod Işınları Osiloskop. Bu b ö lü m ü n b a şın d a b elirtil­ diği gibi aksiyon potan siy eli sü re cin d e m e m b ra n p o ta n ­ siyeli çok hızlı değişir. G erçekten kaltn sinir liflerinde a k ­ siyon potan siyeli kom pleksi mooo san iy ed e n çok d a h a kı­ sa sürer. Bu bölüm dek i b azı şekillerde, bu p o tan siy el d e ­ ğişikliklerinin bir voltm etre ile kaydedild iği gö rü lm e k te ­ dir. A ncak aksiyon potan siyellerin i kay d ed en h erh an gi bir aletin bu kaydı çok hızlı y ap m ası gerektiği gözön iin de tutulm alıdır. Pratik olarak m e m b ra n p otan siy el d e ğ i­ şikliklerinin h ızın a uygun yanıt verebilen yaygın kullanıln ölçü aleti kato d ışınlı osilosk op d u r. Şekil 5-19'da, katod ışınlı o silo sk o b ıın u n tem el e le ­ m anları görülm ektedir. K atod ışınları tü bü b a şlıc a bir elektron tab an cası ve gönd erildiği bir floıesan yüzeyden ibarettir. Elektronların bu yüzeye çarptığı yerlerde floresan m ateryal parıldar. Elektron ışını yüzeyde h areket et­ tiği zam an , parıld ay an ışın d a hareket ederek ekran ü z e ­ rinde floresaıı bir çizgi çizer. K atod ışınları ttibiinde elektron ta b a n c a sı ve floresan yüzeyden b aşka, elektrikle yüklü iki p lak gru b u bulun ur. Bun lardan biri elektron ışının ın y an m a , d iğer gru p ise alt ve ü stü n e yerleştirilm iştir. Plaklardaki voltaj d e ğ işik ­ likleri uygun elektronik kontrol devreleriyle ; elektron ışınını sinirlerdeki kaydedici elek tro d lard an gelen e lek t­ rik sinyallerine cevap olarak, aşa ğ ı yukarı saptırır. Bu elektron ışını ekranı, sab it h ızd a, h o ıiz o n ta l olarak s ü ­ pürür. K atod ışınları tü b ü n d e, sin ir elektrodların d aki

BÖLÜM 5 • Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri

Aksiyon

Yatay plaklar plaklar Elektron tabancası

Uyaran artefakti

süpürme devresi

Elektronik amplifikatör

65

Çift Fazlı Aksiyon Potansiyelinin Kaydı. B ütün bir s i­ nirden sinyal kaydı istendiği za m an elektrodları lifin içi­ ne yerleştirm ek uygun olm az. Genellikle k u llan ılan kayıt m eto d u iki elektrodu lifin d ışın a uygulam aktır. Elde e d i­ len kayıt aşağıd ak i n eden lerle iki fazlıdır: A ksiyon p o ta n ­ siyeli lifte yayılırken ilk elektroda erişip n e g a tif y ü k len d i­ ğinde; ikinci elektrod h ala etkilenm em iştir. Bu osilosk o pta n egatif y ö n d e bir kayıt a lın m asın a n e d e n olur. D a ­ h a son ra, aksiyon potan siy eli sinirde a şa ğ ı yukarı yayıl­ m a y a d ev am ed erk en , b irin ci e le k tro d u n a ltın d a k i m em b ran rep olarize old u ğu za m an , ikinci elektrod n e ­ gatiftir ve o silo sk o p ta p o zitif y önde kayıt alınır. B öylece Şekil 5-20’de gö rüldüğü gibi, o silo sk o p ta, p o tan siy el d e ­ ğişikliği ön ce bir yön e so n ra öteki yüne d oğ ru olur.

Elektriksel stimulator

ŞEKİL 5 - 19

+75-1

Aksiyon potansiyellerini kaydeden katod ışınları osiloskobu. +50+25-

voltaj değişiklikleri ek ran d a vertikal, z a m a n h orizo n tal o la rak kaydedilir. Sinir uyarıldığı za m an , kayıtta, sol b a ş ta ak siyon p o tan siy eli o lu şm a d a kü çü k bir “uyaran artefakti" olu şu r; d a h a so n ra, sa ğ d a , aksiyon p o tan siy e ­ li kaydedilir.

o

>

-

-25-

Tek Fazlı Aksiyon Potansiyeli Kaydı. B u b ö lü m d e çeşitli d iy ag ram la rd a “m o n o faz ik ak siyon p o tan siy e lle ­ ri gö sterilm iştir. B u n u k a y d e tm e k için şekil 5-2'de g ö ­ rü ld ü ğ ü gibi bir m ik ro p ip e t elektrot, lifin için e y e rle şti­ rilir. A ksiyon p o tan siy eli lifte yayılırken lifin içindeki p o ta n siy e l değişiklikleri şekil 5-6, 5-10 ve 5-13’deki gibi kaydedilir.

0

-50-

ŞEKİL 5 - 20 Çift fazlı aksiyon potansiyeli kaydı (milivolt olarak).

REFERANSLAR A m o n o f M J: Electrom yography in C lin ical Practice. N ew Y ork: Churchill Livingstone, 1998. A rm strong C M : Voltage-dependent ion chan­ n els and their gating. Physiol R ev 7 2 : (Su ppl): S 5 , 1992. A rm strong D L , R o ssie S: Ion Channel R egu la­ tion. Orlando: A cadem ic Press, 1998.

D e F e licc L J: E lectrical Properties o f C ells: Patch C lam p for Bio lo gists. New Y o rk: P le­ num Press, 1997. D o lly JO , Parcej DN: M olecular properties o f voltage-gated K + channels. Bioenerg Biornem br 2 8 :2 3 1 , 1996.

Hodgkin A L , H uxley A F: Quantitative d escrip­ tion o f m em brane current and its applica­ tion to conduction and excitation in nerve. J Physiol (L on d ) 1 1 7 :5 0 0 , 1952. H offm an J F , Jam ieso n JD : H andbook o f Phys­ iology: C ell Physiology. Bethesda: A m eri­ can Ph y siolog ical S o c iety , 1997. Ja lifc J : B a s ic C ardiac E lectroph ysiology for

A fn eric S D , Briion i JD : Neuronal N icolin ic R eceptors. New Y ork: W iley, 1999. A shcro ft F M : Ion Channels & D isease. O r­

D rescher U : M olecular B ases o f A xonal Growth and Pathfinding. Berlin: Springer, 1997. Em erson C , Sw eeney H E: M ethods in M uscle B iology . San D iego: A cadem ic Press, 1997.

ers, 1998. Jeo n K W : A Survey o f C ell B io lo g y . San D i­

lando: A cad em ic Press, 1998. A shley R H : Ion C hannels. New Y ork: Oxford U niversity Press, 1996. B reitw ieser G E : M echanism s o f K + channel regulation. J M em b r B io l 1 5 2:1, 1996. C atterall W A : C ellular and m olecular biology

Epstein M , Herzog W : Theoretical M odels o f Skeletal M uscle. New Y o rk : W iley, 1998. Fioram onti J , Bueno L: Intestinal migrating motor com plexes and blood flow: what is the link? Eur J Gastroenterol Hepatol 8 :7 6 5 , 1996.

ego, A cad em ic Press, 19 9 7 . K ao C Y , Carsten M E : C ellular A spects o f Sm ooth M uscle Function. Cam bridge: C am ­ bridge U niversity Press, 1997. Lagrutta A A , Bond C T . X ia X M , et al: Inward rectifier potassium channels: cloning, ex­

G reger R : T h e m embrane transporters regulat­ ing epithelial NaCl secretion. Ptlugers Arch

pression and struciure-function studies. Jpn Heart J 3 7 :6 5 1 , 1996. M asland RH : U nscram bling co lo r vision. S c i­ ence 2 7 1 :6 1 6 , 1996. M atthew s G G : C ellular Physiology o f Nerve and M u scle. M aldon, M A : B lackw ell S c i­ en ce, 1998. N ichols C G , Lopatin AN: Inward rectifier po­

o f voltage-gated sodium channels. Physiol R ev 7 2 :(S u p p l); S I 5, 1992. C ole K S : Electrodiffusion m odels for the m em brane o f squid giant axon. Physiol R ev 4 5 :3 4 0 , 19 6 5 . C onley E C : Inward R ectifier & Intercellular Channels. Orlando: A cadem ic Press, 1999. Craig A M , B an ker G : Neuronal polarity. Annu Rev N eurosci 1 7 :2 6 7 , 1994. D eal K K , England S K , Tam kun M M : M o lecu ­ lar physiology o f cardiac potassium chan­ nels. Physiol R ev 7 6 :4 9 , 1996.

4 3 2 :5 7 9 , 1996. G ieb isch G , W ang W : Potassium transport: from clearan cc to channels and pumps. Kidney Int 4 9 :1 6 2 4 , 1996. G odaux E: N europhysiological aspects o f v o l­ untary m ovem ents. A cia Neurol B c lg 9 6 : 193, 1996. Hodgkin A L : T h e Conduction o f the Nervous Im pulse. Springfield: C harles C Thom as, 1963.

the C lin ician . A rm onk, N Y : Futura Publish­

tassium channels. Annu R ev Physiol 59: 171, 1997. Pierce G N , C laycom b W C : N ovel Methods in M olecular and C ellular B ioch em istry o f

66

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi; Sinir ve Kas

M u scle. Dordrecht: K luw er A cad em ic Pu b­ lishers. 1997. Pongs 0 : M olecular biology o f voltage-depen­ dent potassium channels. Physiol R ev 7 2 : (S u p p l):S 6 9 , 1992. Pu sch M , Jcn tsch T J: M olecular physiology o f voltage-gated chloride channels. Physiol R e v 7 4 :8 1 3 , 1994. Preston D C , Shapiro B E : Electrom yography and N eurom uscular Disorders. Boston: Buttcrw orth-H einem ann, 1998.

Renaud JM , Gram olini A . Light P, C om tois A: M odulation o f m usclc contractility during fatigue and recover)' by A T P sensitive po­ tassium channel. A cta Physiol Scand 156: 2 0 3 , 1996. R evest P, L o n g stà ff A: M olecular N eurosci­ en ce. New Y ork: Springer, 1998. R o ja s C V : Ion channels and human genetic diseases. News Physiol S c i 11:36, 1996. Shepherd G : T h e Synaptic Organization o f the

Brain. New Y o rk: O xford U niversity Press, 1997. Stein P S G : N eurons, N etw orks, and M otor B e ­ havior. C am bridge, M A : M IT Press, 1997. W intz K W A : M olecu lar M cchanisins o f S ig ­ nalling and M em brane Transport. Berlin: Springer, 1997.

Vücudun yaklaşık % 40’ı iskelet kası, % 10’u düz kas ve kalp kasıdır. Bütün bu farklı kas tiplerinde aynı kasılma prensipleri geçerlidir, ancak bu bölümde başlıca iskelet kasının fonksiyonu ele alınacaktır; düz kasın özelleşmiş fonksiyonları 8 . bölümde, kalp kasınınki 9. bölümde tartışılacaktır.

m

İSKELET KASININ FİZYOLOJİK ANATOMİSİ İskelet Kas Lifi Şekil 6-1 iskelet kasının organizasyonunu göster­ mektedir. Bütün iskelet kasları, çapı 10-80 mikro­ metre arasında değişen çok sayıda liften oluşmuş­ tur. Yine Şekil 6-1 ’de gösterildiği ve aşağıdaki pa­ ragrafta tanımlandığı gibi, bu liflerin herbiıi daha küçük altbiıim lerden meydana gelir. Çoğu kasta lifler bütün kas boyunca uzanırlar; %2 'si dışında, her bir lif orta bölgesinde sonlanan tek bir sinir ucu tarafından iııeı ve edilir. S arko lem m a. Saıkolem m a kas lifinin hücre membranıdır. Sarkolemma, plazm a m em branı de­ nilen gerçek hücre mem branı ile birçok ince kollajen fibıil içeren bir polisakkarid tabakasından mey­ dana gelen dış kılıftan ibarettir. Kas lifinin ucunda, sarkolem m anın bu yüzey tabakası bir tendon lifiy­ le kaynaşır. Daha sonra tendon lifleri kas tendonunu oluşturmak üzere demetler halinde birleşir ve kemiğe yapışırlar. M iyo fib riller; aktin ve miyozin filam en tleıi. Her kas lifi birkaç yüz ile birkaç bin arasında nıiyofib r il içerir. Bunlar Şekil 6 - lC ’deki enine kesitte kü­ çük açık noktalar halinde gösterilmiştir. Her miyofibıilde (Şekil 6 - İD ve E) yan yana uzanan yaklaşık 1500 miyozin fila m en tiv e 3000 aklin filamentiv&rdır. Bunlar kas kasılmasından sorumlu olan büyük polimerize proteinlerdir. Bunlar şekil 6 -2 ’deki bo­ yuna elektron mikroskopik görüntüde ve şekil 6 l ’de şematik olarak £ 'deıı L ’ye kadar olan bölgede

gösterilmiştir. Diyagramdaki kalın filam entler m i­

yozin, ince filamentler aktin’du. Şekil 6-1E de gösterildiği gibi miyozin ve akün filamentleı inin kısmen içiçe girmesi nedeniyle miyo­ fibriller Şekil 6-2 de görüldüğü gibi birbirini izleyen koyu ve açık bantlar oluştururlar. Açık bantlar sade­ ce aktin filamentlerini içerir ve I bandı adını alır, Çünkü polaıize ışığa izotropiktirler. Koyu bantlar miyozin filamentleri ile, aralarına giren aktin filamentlerinin uçlarını içerir. Koyu bantlara A bandı denir, çünkü polaıize ışığa aııizotıopiktirleı ; Ayrıca miyozin fılamentlerinin yan taraflarından çıkan kü­ çük uzantılar Şekil 6-1 E va 6 - İL görülmektedir, bunlar çapraz köprülerdir. Çapraz köprüler filament boyunca tam orta bölümler dışında yüzeyden çıkıntlar yaparlar. Çapraz köprülerle aktin filam entle­ ri arasındaki etkileşme kasılmaya neden olur. Şekil 6 -lE'de ayrıca aktin fılamentlerinin ucunun Z disklerine tutunduğu görülmektedir. Aktin fila­ mentleri bu diskten her iki yöne doğru uzanarak miyozin filamentlerinin arasına girer. Aktin ve m i­ yozin filamentlerinden farklı filam entöz protein­ lerden oluşan Z diski, miyofibriller arasında çapraz uzanır ve kas lifi boyunca ilerleyerek bir miyofıbril diğerine bağlar. Dolayısıyla tek miyofıbrilde olduğu gibi, bütün kas lifi boyunca da açık ve koyu bantlar görülür. Bu bantlar iskelet ve kalp kasına çizgili gö­ rünüm verirler. İki Z çizgisi arasında kalan miyofıbril (veya tüm kas lifi) bölümüne sarkom er denir. Kas lifi istiıahatte normal, tam gergin durumda iken sarkomer b o­ yu yaklaşık 2 mikrometredir. Bu boyda aktin fila­ mentleri miyozin filamentlerinin üzerini örter ve karşılıklı olarak birbiri üzerine gelirler. Daha sonra göreceğimiz gibi, sarkomer en büyük kasılma gü­ cünü bu boyda oluşturabilir. Miyozin ve aktin moleküllerini bir arada tutan n e ­ dir? Flamentöz titin molekülleri. Miyozin ve aktin filamentleri arasındaki yan yana ilişkiyi sürdürmek zordur. Bunu, titin adı verilen çok sayıda filamentöz molekül sağlar. Her bir titin molekülünün molekül ağırlığı 3,000,000 dur, bu nedenle vücuttaki en bü ­ yük protein moleküllerinden biridir. Ayrıca fila67

68

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

İSKELET KASI

/ Bandı

Diski

Bandı Bandı

d

V/ _____ ____ G-Aktin molekülleri

°°°°o J Miyofilamentler F-Aktin filamenti

^^ S°o% % m S^ o°o7o K ŞEKİL 6 - 1 Miyozinfilamenti Miyozin molekülü 5 = *5 != = ~ = = = = 5 9 -M F

;

o|o.o o*o*o o o'o'otofo o’oto*o 0 *0 *0

as?) N Hafif meromiyozin

Ağır meromiyozin

Bütünden moleküler düzeye kadar iskelet kasının organi­ zasyonu. E G, H ve I belirtilen düzeylerde enine kesitlerdir. (Sylvia Colard Keene tarfından çizilmiştir. Fawcett: Boom ve Fawcett: A Textbook of Histo­ logy. Philadelphia, W.B. Saun­ ders Company, 1986’dan modifiye edilmiştir.)

mentöz olduğu için çok esnektir. Bu esnek titin m o­ lekülleri, sarkomerde aktin ve miyozinden oluşmuş kasılma makinesi için çerçeve sağlar. Ayrıca titin moleküllerinin sarkomerin kasılabilir bölümlerinin, özellikle de miyozinin oluşumunda kalıp rolü oynadığına inanm ak için nedenler de bulunmaktadır.

önemli bir rolü vardır ve 7. Bölümde tartışılan özel bir organizasyona sahiptir. Hızlı kasılan kas tiple­ rinde sarkoplazmik retikulumun özellikle yoğun olması bu yapının, daha sonra değinildiği gibi, hız­ lı kas kasılmasında önemli olduğunu gösterir.

Sarkoplazm a. Miyofibriller kas lifinde sarkoplaz­ m a denilen intraseliiler maddelerden oluşan bir matriks içinde asılıdır. Sarkoplazma sıvısı potas­ yum, magnezyum, fosfat ve protein yapıda enzim­ ler içerir. Miyofıbrillere paralel olarak çok sayıda m itokondri bulunması, kasılabilir miyofıbrillerin mitokondri tarafından üretilen adenozin trifosfata (ATP) gereksiniminin ne kadar büyük olduğunun göstergesidir.

KAS KASILMASININ GENEL MEKANİZMASI

Sarkoplazm ik Retikulum . Sarkoplazma içinde bulunan zengin endoplazmik retikuluma (Şekil 6 3) kas lifinde sarkoplazm ik retikıdum denir. Retikulumun kas kasılmasının kontrolünde oldukça

Kas kasılmasının başlangıç ve oluşum basamakları aşağıdaki sıra ile meydana gelir. 1. A ksiyon potan siy eli m o to r sin ir bo y u n c a k as lifin d e ­ ki so n la n m a sın a k a d a r yayılır. 2. Her sinir u c u n d a n n ö ro tran sm iter olarak a z m ik tar­ d a asetilkolin salgılanır. 3. Kas lifi m e m b ra m n d a lokal bir a la n d a etki gö steren asetilk olin , m e m b ra n d a k i asetilk olin k apılı k an alları açar. 4. A setilkolin kan allarının açılm ası, kas lifi m em b ran ın d an çok m ik tard a so d y u m iyon un un içeri girm esin i

BÖLÜM 6 • iskelet Kasında Kasılma

69

ŞEKİL 6 - 2 Akün ve miyozin filamentlerinin detaylı organizasyonunu gösteren kas miyofibrilleriniıı elektron mikrografı. (Fawcett The Cell. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1981'den.)

sağlar. B u olay kas lifinde aksiyon p o tan siy elin i başlatır. 5. A ksiyon potan siy eli sinir m e m b ra n ın d a oldu ğu gibi k a s lifi m e m b ra n ı b oy u n ca d a yayılır. 6. A k siyon p o ta n siy e li k as lifi m e m b ra n m ı d e p o la r i­ ze e d e r ve k a s lifi için e d o ğ ru yay ılarak , sa rk o p la z m ik re tik u lu m d a d e p o la n m ış olan k a lsiy u m iy o n ların ın b ü y ü k m ik ta rla rd a m iy o fib rile se r b e s tle m e s in e n e d e n olur.

7. K alsiyum iyonları, k a sılm a olayının e sası olan filam entlerin kaym asın ı sağ lay an , aktin ile m iy ozin filam entleri arasın d aki çekici güçleri başlatır. 8. Sonra, san iyen in bölüm leri için de k alsiy u m iyonları sark op lazm ik retikulum a geri p o m p alan ır. Yeni bir kas aksiyon potansiyeli gelinceye k ad ar b u ra d a dep olan ır: kalsiyum iyonlarının uzaklaşU rıltnası k asılm an ın so n a erm esin e n eden olur.

. "'¿m

I

. Sı ¿f

a

'm *

ŞEKİL 6 - 3 Miyofibrilleri çevreleyen sarkoplazmik retikulum ve miyofibrillere paralel uzanan longitudinal sistem görülmek­ tedir. Enine kesitte lif membramnm dı­ şına uzanan ve ekstraseliiler sıvı içeren T tübülleri de görülmekledir. (Fawcett DW: The Cell. Philadelphia, W.B. Saun­ ders Company, 1981'den.)

i

-,r }

1

< -.'v -/ •>

'

ı -i / ' y ■-

70

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

Şimdi kontraktii işlemin makinasını tanımlaya­ lım.

KAS KASILMASININ MOLEKULER M EKANİZM ASI Kasılmanın Kayma Mekanizması. Şekil 6-4 kas ka­ sılmasının temel mekanizmasını göstermektedir. Üstte sarkomerin gevşek durumu, altta kasılmış du­ rumu görülmektedir. Gevşek durumda, iki ardışık Z diskinden çıkan aktin fîlamentlerinin uçları, ancak birini üstüne binmeye başlarken, aynı zamanda miyozin fılamentlerine komşu olarak uzanmaktadırlar. Kasılı durumda ise aktin fılamentleri miyozin filamentleri arasında ortaya doğru çekilmiş, dolayısıyla büyük oranda iistüste binmiştir. Z diskleri de, aktin fılamentleri tarafından miyozin fîlamentlerinin uç­ larına kadar çekilmiştir. Şiddetli kasılma sırasında, aktin fılamentleri miyozin fılamentlerini uçlarım bükecek kadar kuvvetle çekebilir. Böylece kas kasıl­ ması kayan filam en t m ekanizm asıyla oluşur. Aktin filam entlerini miyozin filam entleıi ara­ sında içe doğru kaydıran acaba nedir? Bunu, m i­ yozin filam entlerinin çapraz köprüleri ile aktin filam enlerinin etkileşim i sonucunda oluşturulan m ekanik güçler yaratır. İstirahat koşullarında bu güçler inhibe edilm iştir, ancak bir aksiyon p o ­ tansiyelinin kas lifi m em branınd a yayılması sarkoplazm ik retikulum dan kalsiyumun hızla ser­ b estlem esin e neden olur. Bu kalsiyum iyonları m iyozinle aktin filam entleıi arasındaki güçleri aktive eder ve kasılm a başlar. Fakat, kasılma işle­ m inin gerçekleşebilm esi için enerji de gerekir. Bu en erji ATP’nin yüksek enerjili fosfat bağlarından elde edilir, bu sırada ATP, ADP’a dönüşür, gerekli enerjiyi serbestletir. İleıiki birkaç bölümde, kasılmanın bu moleküler işlem lerinin detayları hakkında bilinenler açıklan­ mıştır.

Kasılı

ŞEKİL 6 - 4 Miyozin filamentinin gevşek ve kasılı durumları, aktin fılamentinin (siyah) miyozin fılamentleri (kırmızı) arasındaki boşluklara kayması görülmektedir.

olmak üzere, dört hafif zincir de miyozin başının kı­ sımlarıdır. Bu hafif zincirler kas kasılması sırasında ba­ şın fonksiyonunu kontrol etmeye yardım eder. Miyozin filam en ti yaklaşık 200 miyozin m olekü­ lünden oluşmuştur. Bu filamentlerden birinin orta kısmı Şekil 6 -B ’de gösterilmiştir. Miyozin m olekü­ lünün kuyrukları demet halinde toplanarak filamentin gövdesini oluşturmaktadır; birçok baş ise gövdeden dışarı doğru sarkmıştır. Ayrıca, her m iyo­ zin molekülünün sarmal kısmı başla beraber yana doğru uzanır ve şekilde görüldüğü gibi, başı vücut­ tan uzatan bir kol oluşturur. Dışarı doğru uzanan kollar ve başlara birlikte çapraz-köprii denir. Her çapraz köprünün m enteşe denen, biri başın m iyo­ zin fılamentinden ayrıldığı, diğeri iki başın kolla birleştiği yer olmak üzere iki noktada bükülebilir olduğu düşünülmektedir. Bu m enteşeli kollar b aş­ ların, hem miyozin filam entinin gövdesinden dışa-

Kasılabilir Filamentlerin Moleküler Özellikleri M iyozin Filam enti. Miyozin filamenti herbirinin ağırlığı 480,000 kadar olan birçok miyozin molekü­ lünden oluşmuştur. Şekil 6-5/1 tek bir molekülü, B ise miyozin filamentini oluşturan moleküllerin or­ ganizasyonunu ve iki aktin fılamentinin uçlarıyla etkileşimini göstermektedir. ' Miyozin molekülü, herbirinin molekül ağırlığı 2 0 0 . 0 0 0 kadar olan iki ağır zincir ile molekül ağırlıkları 2 0 . 0 0 0 olan dört h a fif zincir olm ak üzere altı polipeptid zincirinden olmuştur. İki ağır zincir bir çift sarmal oluşturmak üzere birbiri eüafına spiral olarak sarılır. Miyozin molekülünün bu sarmalına kuyruk adı verilir. Bu zincirlerden herbirinin bir ucu kıvrılarak miyozin başı denen globuler polipeptid yapıyı meydana getirir. Dolayısıyla, çift sarmal miyozin molekülünün bir ucunda yan yana uzanan iki serbest baş vardır; sarma­ lın devam eden kısmına kuyruk denir. İkisi bir başa ait

' T

T

Çapraz köprüler

^

\

r

Menteşeler

Gövde

Miyozin filamenti

ŞEKİL 6 • 5 A, Miyozin molekülü. B, Miyozin filamentini oluşturan çok sayı­ da miyozin molekülü kombinasyonu. Ayrıca, çapraz köprüler ve çapraz köprü başları ile komyu aktin filamentlerinin arasındaki etkileşme de görülmektedir.

BÖLÜM 6 • İskelet Kasında Kasılma 11 doğru uzaklaşmasını, hem de gövdeye doğru yaklaştırılın asını sağlar. Bir sonraki bölümde tartı­ şıldığı gibi, m enteşeli başların gerçek kasılma ola­ yına katıldıklarına inanılır. Her miyozin filamentinin toplam uzunluğu aynı olup, hem en hemen tam olarak 1 . 6 mikrometredir. Miyozin filamentinin tam ortasında, yaklaşık 0.2 mikrometrik bir mesafede çapraz köprü başları yoktur, çünkü menteşeli kollar miyozin filam enti­ nin ortasından iki ucuna doğru uzanır. Ayrıca, miyozin filamenti kendi etrafında döner ve her çapraz köprü seti ve önceki setten 1 2 0 dere­ ce aksiyal olarak yer değiştirir. Bu durum çapraz köprülerin filamentiıı etrafında her yönde uzan­ masını sağlar.

Miyozin Başının ATPaz Aktivitesi. Miyozin başı­ nın kas kasılması için temel olan diğer bir özelliği ATPaz enzim i olarak fonksiyon görmesidir. İleride göreceğimiz gibi, bu özellik başın ATP’ı yıkmasını ve ATP’ın yüksek enerjili fosfat bağlarından elde edilen enerjiyi kasılma işlemini enerjilendirmek için kullanmasını sağlar. A ktin Filam enti. Aktin filamenti de üç protein b i­ leşeninden oluşmuş bir komplekstir: aktin, tropo-

nıiyozinve troponin. Aktin filamentinin belkemiği, Şekil 6 - 6 ’da iki açık renkli ip şeklinde gösterilen çift-sarm al F-aktin protein molekülüdür. İki iplik miyozin molekülündekine benzer şekilde sarmal yapar. Çift F-aktin sarmalındaki ipliklerin her biri, m o­ lekül ağırlığı 42,000 kadar olan polim eıize G-aktin m oleküllerinden oluşmuştur. Sarmalın her ipliği­ nin bir döngüsünde bu moleküllerden yaklaşık 13 tane vardır. Her G-aktin molekülüne bir ADP m o­ lekülü tutunmuştur. Bu ADP moleküllerinin, kas kasılması sırasında aktin filam entlerinin miyozin filam entleıinin çapraz köprüleriyle etkileştiği aktif bölgeler olduğu düşünülmektedir. Çift sarmalın iki F-aktin ipliği üzerindeki aktif bölgeler, aktin fila­ menti boyunca yaklaşık her 2.7 nanom etıede bir aktif bölge bulanacak şekilde zikzak biçim inde yerleşmiştir. Aktin filam enti yaklaşık 1 m ikrom etre uzunlu­ ğundadır. Aktin filam entlerinin tabanları Z disk­ lerinin içine kuvvetle yerleşirken, diğer uçlar her iki yönde komşu sarkom erlerdeki miyozin m o le­ külleri arasındaki boşluklara doğru uzanırlar, Ş e­ kil 6-4. Trompomiyozin Molekülleri. Aktin filam entleri tropom iyozin denen farklı bir proteini de içerir. Her tropomiyozin m olekülünün molekül ağırlığı 70,000 ve uzunluğu 40 nanometredir. Bu m olekül­ ler F-aktin iplikleri ile zayıf bir şekilde birleşm iş ve F-aktin sarm alının kenarları etrafına spiral olarak sarılmıştır. D inlenm e durumunda tropomiyozin m oleküllerinin aktin ipliklerinin aktif bölgelerini kapattığı, dolayısıyla aktin ile miyozin arasında kasılmaya neden olacak çekimi engellediği düşü­ nülür.

Aktif bölgeler

71

Troponin kompleksi

ŞEKİL 6 - 6 İki helikal F-aktin ipliğinden oluşan aktin filamenti ve aktin ip­ likleri arasındaki oluklara zayıfça yerleşmiş tropomiyozin m ole­ külleri. Her tropomiyozin molekülünün bir ucuna kasılmayı başlatan troponin kompleksi tutunmuştur.

Troponin ve Kas kasılmasındaki Rolü. Tropomiyo­ zin molekülünün bir ucuna tutunmuş troponin de­ nen bir başka protein daha vardır. Troponin gerçek­ te, lıerbiri kas kasılmasının kontrolünde özgül bir rol oynayan, zayıf bağlı üç protein altbiıim inden oluşmuş bir komplekstir. Altbiıimlerden biri (tro­ ponin I) aktin için, diğeri (troponin T) tropomiyozin için, üçüncü (troponin C) ise kalsiyum iyonları için kuvvetli affiniteye sahiptir. Bu kompleksin tropomiyoziııi aktine bağladığı düşünülür.Tröponiııin kalsi­ yum iyonlarına kuvvetli affinitesi, sonraki bölümde açıklandığı gibi kasılma işlemini başlatır.

Kasılmayı Sağlayan M iyozin, A ktin Fila­ m entleri ve Kalsiyum İyonları Etkileşim i Aktin Filamentlerinin Troponin-Tropomiyozin Kompleksi ile İnhibisyonu; Kalsiyum İyonlarıy­ la Aktivasyon. Tıoponin-tropom iyozin komplek­ si olmadığı zaman saf aktin filameti, miyofibrilde bol miktarda bulunun magnezyum iyonları ve ATP varlığında, miyozin moleküllerinin başlarına h e­ men kuvvetle bağlanır. Tıoponin-tropom iyozin kompleksi aktin filamentine eklenirse, bu bağlan­ ma oluşmaz. Dolayısıyla gevşek kasta norm al aktin filamentlerindeki aktif bölgelerin tıopoııin-tropomiyozin kompleksi tarafından inhibe edildiği veya kapatıldığı düşünülür. Ayrıca, bölgeler kasılma için miyozin filam entlerinin başlarına tutunamaz. Ka­ sılma olm adan ön ce tropoııin-tropom iyozin kompleksinin inhibitör etkisi engellenmelidir. Bu, kalsiyum iyonlarının rolünü gündeme getirir. Büyük miktarda kalsiyum iyonlarının varlığında, troponin-tropomiyozin’in aktif filamentlerine inhi­ bitör etkisi baskılanır. Bunun mekanizması bilinm e­ mekle birlikte şöyle düşünülür: Kalsiyum iyonları, her biri 4 kalsiyum iyonuna kuvvetle bağlanabilen troponin C molekülleri ile birleştiğinde, troponin kompleksi biçim değişikliğine uğrar ve tropomiyo­ zin molekülüne uygulandığı kuvvetle onu iki aktin ipliği arasındaki oluğa çeker. Aktinin aktif bölgeleri açığa çıkar ve kasılma gerçekleşebilir. Bu hipotetik bir mekanizma olsa da, tropom iyozin-troponiıı kompleksi ile aktin arasındaki norm al ilişkinin kalsi­ yum iyonları ile değiştiği ve bu durumun kasılmaya neden olduğu vurgulanmaktadır.

72

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

" A k tif" A ktin Fı'lamenti İle M iyozin Çapraz K ö p rü leri A rasındaki Etkileşm e-Kasılm anın "Boyunca Yürüm e" Teorisi. Aktin fılamenti kal­ siyum iyonları ile aktive olur olmaz, miyozin filam entinin çapraz köprü başları aktin filamentinin aktif bölgelerine çekilir ve bu bir yolla kasılmaya neden olur. Hala kısmen teorik olsa da, çapraz köp­ rülerle aktin arasındaki etkileşimin kasılmaya n e­ den olduğu bu işlemi destekleyen birçok kanıt var­ dır ve buna kasılmanın “boyunca yürüme” (veya dişli çark ) teorisi denir. Şekil 6-7 kasılma için varsayılan “boyunca yü­ rüm e” m ekanizm asını gösterm ektedir. Bu şekil iki çapraz köprü başının aktin filam entinin aktif bölgeleri ile birleşm esi ve ayrılm asını gösterm ek­ tedir. Başın bir aktif bölgeye tutunm asının, baş ile çapraz köprü kolu arasındaki intram oleküler güç­ lerde belirgin değişikliğe neden olduğu kabul edilmektedir. Kuvvetlerdeki bu yeni düzenlenm e, başın kola doğru eğilm esine ve aktin filam entlerin i beraberinde çekm esine neden olur. Başın eğil­ m esine güç vurumu ya da kürek hareketi denir. Eğilm eden hem en sonra, baş otom atik olarak ak­ tif bölgeden uzaklaşır ve norm al düşey doğrultu­ suna döner. Bu pozisyonda, daha ilerideki aktin filam entinde yeni bir aktif bölgeyle birleşir; yeni bir kürek hareketi yapm ak için yeniden eğilir ve aktin filam enti başka bir adım a geçer. Dolayısıy­ la, çapraz köprü başlarının ileri geri eğilerek aktin filam enti boyunca adım adım yürüm esi, aktin filam entlerinin uçlarını miyozin filam entinin orta­ sına doğru çeker. Çapraz köprülerin her birinin bağımsız olarak davrandığına, tutunma ve çekm esinin devamlı fa­ kat rastlantısal olduğuna inanılır. Dolayısıyla, her­ hangi bir zamanda aktin filamenti ile değide olan çapraz köprü sayısı ne kadar fazla ise, teorik olarak kasılma gücü de o kadar fazla olur. Kasılma İçin Enerji Kaynağı O larak ATP-M iyozin Başının H areketinde Kimyasal Olaylar. Kas kasıldığında bir iş yapılır ve enerji gerekir. Kasılma işlem i sırasında büyük miktarda ATP ADP’a yıkılır. Kas tarafından yapılan iş ne kadar büyükse, yıkılan ATP miktarı da o kadar fazladır, buna Fenn etkisi denir. Bu olaylar dizisinin şu şekilde oluştuğu dü­ şünülmektedir:

Kas kasılmasında "Boyunca yürüme" mekanizması.

1. Kasılma başlamadan önce, çapraz köprü başları ATP ile bağlanır. Miyozin başının ATPaz aktivitesi ile ATP hemen yıkılır, fakat yıkım ürünleri olan ADP ve Pi başa bağlı kalır. Bu durumda başın biçimi dikey olarak aktin fılamentine doğru uzanmakla birlikte henüz aktine bağlanmamıştır. 2. Troponin-tropomiyozin kompleksine kalsiyum iyonu bağlanınca, aktin filamenti üzerindeki aktif böl­ geler açılır ve miyozin başları Şekil 6-7’de görüldüğü gibi buralara bağlanır. 3. Çapraz köprü başının aktin filamentinin aktif böl­ gesine bağlanması, başın biçimse] değişikliğe uğraya­ rak çapraz köprünün koluna doğru eğilmesine neden olur. Bu, aktin fılamentini çekmek için giiç vurumu sağlar. Güç vurumu aktive eden enerji "kurulmuş yay’’ gibi daha önce ATP molekülünün yıkılması sırasında depolanmıştır. 4. Çapraz köprünün başı eğildiği zaman, bağlı hal­ de bulunan ADP ve Pi salınır ve buraya yeni bir ATP molekülü bağlanır. ATP molekülünün bağlanması ba­ şın aktinden ayrılmasına neden olur. 5. Baş aktinden ayrıldıktan sonra yeni bir ATP mole­ külü yıkılır. Açığa çıkan enerji başı dikey pozisyonun­ da yeni bir güç vurumu döngüsüne başlamak üzere hazır hale getirir. 6 . Daha sonra, yıkılmış ATP’den sağladığı depo enerjisi ile hazırlanmış baş, yeni bir aktif aktin fila­ menti bölgesi ile bağlandığı zaman yeniden güç vurumu yapar. Dolayısıyla, işlem aktin filamenti Z membranını mi­ yozin filamentinin uçlarına çekinceye kadar veya kas­ taki yük daha fazla çekimin mümkün olmayacağı du­ ruma gelene kadar tekrar tekrar gerçekleşir.

Aktin ve Miyozin Filamentinin Üstüste Binme Derecesi - Kasılan Kasta Gelişen Gerim Üzerine Etkisi Şekil 6 - 8 sarkom er boyu ve m iyozin-aktin fila­ m entinin üstüste binm e derecesinin, kasılan kas lifi tarafından oluşturulan aktif gerim e etkisini gösterm ektedir. Sağda m iyozin ve aktin filam entleıin in farklı sarkom er boylarındaki üstüste b in ­ me dereceleri görülm ektedir. D iyagram daki D noktasında aktin filam en ti ü stü ste binm ed en miyozin filam entinin uçlarına kadar çekilm iştir. Bu noktada aktif kas tarafından oluşturulan ge­ rim sıfırdır. Daha sonra sarkom er kısaldıkça ve aktin filam enti miyozin filam entiyle üstüste b in ­ dikçe, sarkom er boyu yaklaşık 2 . 2 m ikrom etreye düşene kadar gerim giderek artar. Bu noktada, aktin filam enti miyozin filam entinin bütün ça p ­ raz köprüleriyle üstüste binm iştir fakat henüz miyozin filam entinin ortasına ulaşm am ıştır. D a­ ha ileriki kısalm alarda, sarkom er boyu 2 . 0 m ikro­ m etre olana kadar (B noktası), tam gerim devam eder. Bu noktada iki aktin filam en tin in uçları b ir­ birinin ve miyozin filam en tlerin in üstüne b in ­ meye başlar. Sarkom er boyu 2.0 m ikrom etreden 1.65 m ikrom etreye doğru düştükçe, A n o ktasın ­ da, kasılma gücü düşer. Bu noktada sarkom eriıı iki Z diski miyozin filam entlerinin uçlarına daya-

BÖLÜM 6 • İskelet Kasında Kasılma

73

Normal kasılma aralığı 100-1

Kasılma sırasındaki gerim Kasılma arasındaki aerım art

Kasılmadan önceki gerim D

------ 1------------- 1------------- r

1 2 3 Sarkomer boyu (mikrometre)

♦ 2x

normal normal

normal Uzunluk

ŞEKİL 6 - 8 Boyu 2.0 - 2.2 mikrometre iken maksimum kasılma gücü göste­ ren bir sarkomer için boy-gerim diyagramı. Sag üstte, A noktasından D noktasına kadar değişik sarkomer uzunluklarında aktin ve miyozin filamentlerinin göreli pozisyonları görülmektedir. (Gordon Huxley ve Julian: The length-tension diagram of single vertebrate striated muscle fib­ res. J. Physiol., 171: 28P, 1964’den modifiye edilmiştir.)

ŞEKİL 6 - 9 Kas boyunun kasılma gücü ile ilişkisi.

düşer. Bu durum, şekilde ok boyunda kısalm a ile gösterilm iştir.

Kasılm a H ızının Y ü k le İlişkisi nır. D aha sonra, sarkom er boyunu kısaltan kasıl­ ma devam ettikçe, miyozin filam entlerinin u çla­ rı bükülür ve şekilde görüldüğü gibi kasılma gü­ cü belirgin olarak azalır. Bu diyagram aktin filamentleri ile miyozin fila­ mentlerinin çapraz köprüleri arasındaki üstüste binm e maksimum olduğunda, kasılmanın da m ak­ simum olduğunu göstermektedir. Bu da aktin filam entlerini çeken çapraz köprü sayısı ne kadar çok ise, kasılma gücünün de o kadar büyük olduğu dü­ şüncesini destekler. Sağlam Kasta Kas Boyunun Kasılma Gücüne Etkisi. Şekil 6-9 ’daki üst eğri Şekil 6 - 8 ’dekine ben ­ zemektedir, fakat tek kas lifi yerine sağlam, bütün bir kası göstermektedir. Bütün halindeki kasın için­ de çok miktarda bağ dokusu vardır; ayrıca kasın değişik kısımlarındaki sarkomerlerin birlikte kasıl­ maları gerekmez. Dolayısıyla, eğri, tek kas lifi için gösterilenden farklı boyutlara sahip olmakla birlik­ te biçimi aynıdır. Şekil 6 -9 ’da kas istirahat boyunda iken yani sarkom er boyu yaklaşık 2 m ikrom etre iken, m ak­ sim um kasılm a gücü ile kasılır. Eğer kasılm adan ön ce kas norm al boyunun üstüne uzatılırsa, ka­ sılm a olm adan önce bile kasta büyük miktarda istirah at gerim i oluşur, bu gerim bağ dokusu, saıkolem m a, kan dam arları, sinirler ve diğerleri­ nin elastik güçlerinden kaynaklanır. Kas norm al boyunun üstünde geıildiği zam an - sarkom er boyu 2 . 2 m ikrom etreden büyük olduğunda - a k ­ tif gerim denen kasılm a sırasındaki gerim artışı

Kas yüke kaışı olmadığı zaman oldukça hızlı kasılır, normal bir kas yaklaşık 0 . 1 saniyede tam kasılma duru­ muna geçer. Yük uygulandığında, Şekil 6-10’da görül­ düğü gibi, yük arttıkça kasılma hızı azalır. Yük kasın oluşturabileceği maksimum kuvvete çıktığı zaman ka­ sılma hızı sıfır olur ve kas lifi uyarılsa da hiç kasılma meydana gelmez. Yükle hızın azalmasının nedeni, kasılan kastaki yü­ kün kas kasılması sırasında gelişen kasıcı güce zıt yön­ de etki yapılmasıdır. Dolayısıyla kısalma hızını oluştu­ racak net kuvvet azalır.

30-

1

2

3

Yük-karşılayan kasılma (kg)

ŞEKİL 6 - 10 8 cm boyundaki bir iskelet kasında yükün kasılma hızı ile ilişkisi.

74

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

KAS KASILMASININ ENERJİ KAYNAĞI Kas Kasılması Sırasında Yapılan İş Kas bir yüke karşı kasıldığında iş yapar. Bu, enerjiniıı kastan, dış yüke transfer edildiği anlamına ge­ lir, örneğin bir cismi daha yükseğe kaldırmak veya harekete karşı direnci yenmek gibi. İş matematiksel olarak şu denklemle tanımlanır: W = LX D Denklemde W yapılan iş, L yük ve D yüke karşı hareket mesafesidir. İşi gerçekleştirmek için gerek­ li enerji, bir sonraki bölümde tanımlandığı gibi, ka­ sılm a sırasında kas hücrelerinde meydana gelen kimyasal reaksiyonlardan elde edilir.

Kas Kasılması İçin Enerji Kaynakları Kas kasılması ATP’daıı elde edilen enerjiye bağlı­ dır. Bu enerjinin çoğu çapraz köprülerin aktin filam entleriııi çektiği, boyunca yürüme m ekanizm a­ sını gerçekleştirm ek için gereklidir, fakat az mikta­ rı ( 1 ) kasılmadan sonra kalsiyumu saıkoplazm adan sarkoplazmik retikuluma pom palam ak ve (2 ) aksiyon potansiyelinin yayılması için uygun iyo­ nik ortam ı devam ettirm ek üzere kas lifi m em branıııda sodyum ve potasyum iyonlarını pom pala­ m ak için kullanılır. Kas lifinde mevcut olan yaklaşık 4 milimolarlık ATP konsantrasyonu, tam kasılmayı ancak 1-2 sa­ niye sürdürebilir. 2. Bölümde anlatıldığı gibi, ATP ADP’a yakıldıktan sonra, ADP saniyenin bölüm le­ ri içinde yeniden ATP oluşturm ak üzere refosfoı ile edilir. Bu ıefosforilasyon için birkaç enerji kay­ nağı vardır. ATP’ı yeniden oluşturm ak için kullanılan ilk enerji kaynağı ATP’a benzer bir yüksek enerjili fos­ fat bağı taşıyan fosfokreatinclir. Fosfokıeatiııin yük­ sek enerjili fosfat bağı, Bölüm 67 ve 72 de daha ayrıntılı tartışıldığı gibi, ATP’dakinden biraz daha yüksek miktarda serbest enerjiye sahiptir. Fosfokreatinin yıkılması ile açığa çıkan enerji, bir fosfat iyonunun ADP’a bağlanmasını ve yeni ATP oluştu­ rulmasını sağlar. Bununla birlikte, total fosfokreatin miktarı da ATP miktarının ancak 5 katı kadar­ dır. Dolayısıyla kasta depolanmış ATP ve fosfokreatiniıı toplam enerjisi, maksimal kas kasılmasını sadece 5-8 saniye sürdürebilir. ATP ve fosfokreatini yeniden oluşturmak için kullanılan ikinci önem li enerji kaynağı, kas hücre­ lerinde depolanm ış olan glikojendir. Glikojenin

piriıvik asit ve laktik aside hızlı yıkımı sonucunda açığa çıkan enerji ile ATP yeniden seııtezlenir. ATP daha sonra direkt olarak kas kasılm asını enerjilendirmek veya fosfokıeatin depolarını yeniden oluş­ turmak için kullanılır. Bu "glikoliz” m ekanizm ası iki açıdan önemlidir. Birincisi, glikolitik reaksi­ yonlar oksijen olm asa da m eydana gelir, dolayı­ sıyla oksijen sağlanamadığı zam an da kas kasıl­ ması kısa süre devam ettirilebilir. İkincisi, glikoli­ tik işlemle, hücresel besinlerin oksijenle reaksiyo­ na girm esinden yaklaşık ikibuçuk kat daha hızlı ATP oluşur. Ancak, kas hücresinde çok fazla gliko­ liz ürünü birikmesi nedeniyle, glikoliz tek başına maksimum kas kasılm asını ancak 1 dakika kadar sürdürebilir. Ü çüncü ve son en erji kaynağı o k s id a tif m eta ­ bolizm adır. Bu, oksijen in çeşitli hücresel besin maddeleri ile birleşerek ATP oluşturm ası d em ek­ tir. Kas tarafından uzun süreli kasılm ada kullanı­ lan enerjinin yüzde 9 5 ’inden fazlası bu kaynak­ tan elde edilir. Kullanılan besin m addeleri kaıbohidıatlar, yağlar ve proteindir. Birçok saat sü ­ ren uzun süreli m aksim al kas aktivitesiııde en e r­ jinin büyük kısmı yağlardan elde edilir. Ancak, 24 saat süren p eıiyod laıd a en erjin in en az yarısı yarısı glikojen tü ken m ed en ö n ce depolanm ış glikojenden gelir. Bu en eıjetik işlem lerin detaylı mekanizm aları 67-72. Bölümlerde tartışılmıştır. Ayrıca, enerji sa­ lan farklı m ekanizm aların değişik spor dallarında­ ki önem i 84. Bölümde spor fizyolojisinde anlatıl­ mıştır.

Kas Kasılmasının Verimliliği. Biı makina veya moto­ run verimliliği enerji girdisinin ısı yerine işe çevrilen yiizdesi olarak hesaplanır. En iyi koşullarda bile kasta gi­ riş enerjisinin yüzde 25’den azı işe çevrilebilir, gerisi ısı­ ya dönüşür. Bu düşük verimliliğin nedeni, besin mad­ delerindeki enerjinin yaklaşık yarısının ATP oluşumu sı­ rasında kaybedilmesidir. ATP'deki enerjinin Sadece % 40-45'i işe çevrilebilir. Kas ancak orta şiddette kasıldığı zaman maksimum verim elde edilebilir. Kas yavaşça veya herhangibir ha­ reket olmaksızın kasılırsa, iş yapılmamasına veya az ya­ pılmasına rağmen büyük miktarda ısı açığa çıkar ve ve­ rimliliği azaltır. Diğer taraftan kasılma çok hızlı ise, enerjinin büyük kısmı kastaki viskoz sürtünmeyi yen­ mek için kullanılır, bu da kasılmanın verimliliğini azal­ tır. Basitçe, maksimum verimlilik, kasılma hızı maksi­ mumun yaklaşık % 30’unda iken meydana gelir.

BÜTÜN KAS K A S IL M A S IN IN Ö ZELLİK LER İ Kas kasılmasının birçok özelliği tek bir kas saısısı ince­ lenerek anlaşılabilir. Bunun için bir kasın siniri elekt­ riksel olarak uyarılarak veya kasın kendisine kısa süreli

BÖLÜM 6 • İskelet Kasında Kasılma

75

süreleri kasların fonksiyonuna uygundur. Gözlerin bel­ li bir objede fiksasyonunu devam ettirmek için oküler hareketler çok hızlı olmalıdır. Gastroknemius kası koş­ ma ve zıplamada ekstıemite hareketlerinde yeterli hızı sağlamak için oıta derecede hızlı kasılmalıchr. Soleııs kası ise vücudun yerçekimine karşı devamlı desteklen­ mesi için yavaş kasılır.

Ağırlık İZOTONİK SİSTEM

Elektronik kaydediciye İZOMETRİK SİSTEM

ŞEKİL 6 - 11 İzotonik ve izometrik kayıt sistemleri.

elektriksel uyarı verilerek saniyenin bölümleri içinde sonlanan tek, ani bir kasılma oluşturulur.

İzo to n ik ve İzom etrik Kasılm a. Kasın kısalmadan kasılmasına izometrik, kastaki gerim sabit kalıp kısa­ larak kasılmasına izotonik kasılma denir. İki tip kas kasılmasını kaydeden sistemler Şekil 6-11’de göste­ rilmiştir. Şekil 6-11'in sağında görüldüğü gibi, izometrik sis­ temde kas bir kuvvet transdiıserine karşı boyunu kı­ saltmadan kasılır. Aynı şeklin solunda bir kefe ağırlık taşıyan kas olarak gösterilen izotonik sistemde ise, kas sabit bir yüke karşı kısalır; izotonik kasılmanın özellik­ leri kasın karşısında çalıştığı yüke olduğu kadar yükün eylemsizliğine de bağlıdır. İzometrik sistem ise kasın kasılma kuvvetindeki değişiklikleri tam manasıyla kaydeder. Dolayısıyla, izometrik sistem en çok değişik kas tiplerinin fonksiyonel özelliklerini karşılaştırırken kullanılır. Kas Kasılmasının Seri Elastik Elemanları. Kas lifleri bir yüke karşı kasıldığında, tendonlar, kas liflerinin tendona tutunduğu sarkolemmal uçlar ve hatta çapraz köp­ rülerin menteşeli kolları gibi kasılmayan kısımlar geri­ lirler. Bu elementlerin geıilebilmesi için kasın kasılabilir kısmı fazladan yüzde 3-5 kısalmalıdır. Kasılma sıra­ sında gerilen kas elementlerine kasın elastik seri bile­ şenleri denir.

Hızlı ve Yavaş Lifler. 04. Bölümde spor fizyolojisin­ de daha geniş tartışıldığı gibi, vücudun her kası hızlı ve yavaş liflerin bir karışımından oluşmuştur. Ayrıca bu iki uç arasında değişen lifler de vardır. Hızlı reak­ siyon veren kaslar başlıca hızlı lifler ve çok az sayıda yavaş liflerden oluşmuştur. Tersine, yavaş fakat uzun süre kasılarak yanıt veren kaslar başlıca yavaş lifler­ den oluşmuştur. Bu iki lif tipi arasındaki faiklar şun­ lardır; Hızlı lifler. (1) Daha büyük kasılma gücü için daha bü­ yük lifler. (2) Kasılmayı başlatmak üzere hızlı kalsiyum serbestlemesi için geniş bir sarkoplazmik retikulum. (3) Glikolitik işlemle hızlı enerji sağlamak için çok miktar­ da glikolitik enzimler. (4) Oksidatif metabolizma ikincil önemde olduğu için daha az kan akımı. (5) Yine oksida­ tif metabolizma ikincil olduğundan daha az sayıda mitokondıi. Yavaş lifler. (1) Daha küçük lifler. (2) Daha küçük si­ nir lifleri ile ineı vasyon. (3) Daha fazla oksijen sağla­ mak için daha gelişkin kan damarı sistemi ve kapillerler. (4) Yüksek düzeydeki oksidatif metabolizmayı desteklemek için çok sayıda mitokondri. (5) Lifler bol miktarda, eritrositlerdeki hemoglobine benzer şekil­ de demir içeren bir protein olan miyoglobin içerir. Miyoglobin oksijenle birleşir, onu ihtiyaç oluncaya kadar depolar ve mitokondriye oksijen taşınmasını büyük miktarda hızlandırır. Miyoglobin nedeniyle yavaş kas kırmızımsı görünür ve kırmızı kas adı veri­ lir. Hızlı kasta kırmızı miyoglobin yoktur ve beyaz kas adını alır. Bıı tanımlardan, hızlı liflerin sıçrama ve kısa mesafe şiddetli koşuda olduğu gibi hızlı ve güçlü kas kasılmala­ rına uyum sağladığı, yavaş kasların ise vücudun yerçe­ kimine karşı desteklenmesi ve maraton koşulan gibi

/•\ / \

Farklı Kaslardan Kaydedilen İzometrik Sarsıların Özellikleri Vücutta orta kulakta bulunan sadece birkaç milimetre uzunluk ve bir milimetre kadar çapındaki çok küçük stapedius kasından, onun yarım milyon katı büyüklük­ teki kuadriseps kasına kadar çok farklı boyutlarda iske­ let kası vardır. Ayrıca, lif çaplan 10 mikrometre kadar küçük, 80 mikrometre kadar büyük olabilir. Buna bağlı olarak, kas kasılmasının enerjetikleri kastan kasa bü­ yük değişiklikler gösterir. Kas kasılmasının özellikleri de kaslar arasında farklılık gösterir. Şekil 6-12 üç tip iskelet kasının izometrik kasılmala­ rım göstermektedir: izometrik kasılma süresi >/4o sani­ yeden az olan bir oküler kas; kasılma süresi yaklaşık W¡5 saniye olan gastroknemius kası; ve kasılma süresi 1 /3 saniye kadar olan soleııs kası, ilginçtir ki, bu kasılma

1

X

\ /

V

\

...........Depolarizasyon süresi --------- Okular Kas ---------Gastroknemius --------- Soleus

A

\ \ i / li t

40

~T~

80 Milisaniye

120

\

160

\

\ 200

ŞEKİL 6 - 1 2 Çeşitli memeli kas tiplerinin izometrik kasılma süreleri, aksiyon potansiyeli (depolarizasyon) ile kas kasılması arasındaki lateııt dönemde görülmektedir.

76

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

uzun süren atletik olaylardaki devamlı kas aktivitesi için uyum sağladığı anlaşılır.

İs ke le t Kasının K asılm a M ekan iğ i

M otor Ünite Spinal kanalı terkeden her motor nöron, sayısı kasın ti­ pine bağlı olmak üzere, birçok kas lifini inerve eder. Bir motor sinir lifi tarafından inerve edilen kas liflerinin tü­ müne motor ünite denir. Genelde, kontrolünün hassas yapılması gereken ve hızlı reaksiyon veren küçük kas­ larda, herbiıi motor ünitede birkaç kas lifi (bazı laringeal kaslarda iki veya üç) vardır. Diğer taraftan, soleus ka­ sı gibi çok ince kontrol gerektirmeyen büyük kaslarda, bir motor ünitede birkaçyüz kas lifi bulunabilir. Vücut­ taki bütün kaslar için ortalama bir sayı söylemek güçse de, motor üniteye yaklaşık 1 0 0 kas lifi düştüğü tahmin edilebilir. Her motor ünitedeki kas lifleri bir kasta birbirine bağlı değildir, onun yerine 3-15 liflik mikrodemetler halinde öbür motor ünitelerin üstüne binerler. Bu içiçe geçme motor ünitelerin tamamen ayrı segmentier ha­ linde hareket etmesi yerine birbirini destekleyecek şe­ kilde kasılmasını sağlar.

Değişik Güçte Kas Kasılmaları-Güç Sumasyonu Sumasyon, tek tek sarsılamı biıieşerek kasın kasılma şiddetini artırması demektir. Sumasyon iki yolla mey­ dana gelir: ( 1 ) eşzamanlı kasılan motor ünitelerin sayı­ sını artırarak (mııltipl lif sumasyonu), (2 ) kasılma fre­ kansını artırarak (frekans sumasyonu); bu tetaııizasyona neden olabilir. Multipl Lif Sumasyonu. Merkezi sinir sistemi kas ka­ sılması için zayıf bir sinyal gönderdiği zaman, önce sayıca az ve küçük kas liflerini içeren motor üniteler uyarılırlar. Sinyalin gücü arttıkça, giderek daha bü­ yük motor üniteler uyarılmaya başlar. En büyük mo­ tor üniteler en küçüklere kıyasla 50 kat fazla kontrak­ til güce sahiptir. Boyut prensibi denen bu özellik önemlidir, çünkü kasılmaların basamak halinde oluşması, büyük güç gerektiğinde kas kuvvetinin de­ receli olarak artmasını sağlar. Boyut prensibinin ne­ deni, daha küçük motor ünitelerin küçük motor sinir lifleri tarafından yönetilmesi ve spinal kanaldaki kü­ çük m otonöıonların uyaıılabilirliklerinin büyük olanlardan fazla olmasıdır, dolayısıyla doğal olarak ilk önce onlar uyarılır. Multipl lif sumasyonunun diğer bir önemli özelliği farklı motor ünitelerin asenkron olarak yönetilmesidir. Dolayısıyla, kasılma motor üniteler arasında birbiri ar­ dına değişir ve böylece düşük frekansta sinir sinyalle­ rinde bile düzgün kasılmalar olur. Frekans Sumasyonu ve Tetanizasyon. Şekil 6-13 fre­ kans sumasyonu ve tetanizasyonuıı prensiplerini gös­ termektedir. Solda düşük frekanslı stimulasyonda bir­ biri ardına oluşan tek sarsılar gösterilmiştir. Daha son­ ra frekans artarken her yeni kasılmanın bir öncekinin üstüne bindiği bir noktaya ulaşılır. Sonuçta ikinci kasıl­ ma kısmen birinciye eklenir, total kasılma gücü fre­ kansla birlikte giderek artar. Frekans belli bir kritik de­ ğere ulaştığında, ardıl kasılmalar o kadar hızlıdır ki,

Stimulasyon hızı (kez/saniye)

ŞEKİL 6 - 13 Frekans sıımasyonu ve tetanizasyon.

gerçekten biıbiı iyle kaynaşır ve şekilde görüldüğü gibi kasılma tamamen düzgün ve devamlı olur. Buna teta­ nizasyon denir. Kasılma gücü maksimumuna ulaştık­ tan sonra frekansın daha fazla artması kasılma gücünü artırmaz. Aksiyon potansiyelleri arasında bile kas sarkoplazmasında yeterince kalsiyum iyonu bulunduğu için, kasılma hali aksiyon potansiyelleri arasında da de­ vam eder.

Maksimum Kasılma Gücü. Normal uzunluktaki bir kasın maksimum tetaııik kasılma gücü, kasın santimet­ re karesine 3-4 kilogram, veya inç karesine 50 paund kadardır. Kuadriseps kası karın kasının 16 inçkaresi ka­ dar olabildiğine göre, patellar tendona 800 paund (362 kg) gerilim uygulayabilir. Dolayısıyla, kasların bazen nasıl tendolarını kemikteki bağlantılarından koparabi­ lecekleri anlaşılabilir.

Kasılm anın B aşlangıcında K as G ücündeki Değişiklikler-M erdiven Etkisi. Bir kas uzun bir istira­ hat döneminden sonra kasılmaya başladığı zaman, başlangıçtaki kasılma gücü 10-50 sarsı sonraki gücü­ nün ancak yarısı kadar olabilir. Bu demektir ki, kasılma gücü bir platoya kadar giderek artar, bu fenomene mer­ diven etkisi denir. Merdiven etkisinin bütün olası nedenleri henüz bi­ linmese de, başlıca her aksiyon potansiyeli ile sarkoplazmik retikulumdan sitozole daha fazla kalsiyum iyon­ larının salınması ve hemen geri alınamaması nedeniy­ le sitozoldeki kalsiyum iyonlarının artmasından kay­ naklandığı düşünülmektedir.

İskelet Kas Tonusu Kaslar istirahatte iken bile, genellikle belli bir miktar gerginlikleri vardır. Buna kas tonusu denir. Bazı pato­ lojik durumlar dışında, iskelet kas lifleri aksiyon po­ tansiyeli ile uyaıılmadığı zaman kasılmadığmdan, kas tonusu tamamen spinal kanaldan gelen düşük hızda sinir impulslarına bağlıdır. Bu, kısmen beyin­ den uygun ön boynuz motonöronlarına taşınan impulslarla, kısmen de kasın içinde yerleşik kas iğciklerinden kaynaklanan uyarılarla kontrol edilir. Bunlar 54. Bölüm'de kas iğciği ve spinal kanal fonksiyonu ilişkisinde tartışılmıştır.

BÖLÜM 6 • İskelet Kasında Kasılma

Kas Yorgunluğu Kasın uzun sûra ve kuvvetli kasılmasının kas yorgujg¿.tığij durumuna neden olduğu bilinmekteclır. Atletler­ de yapılan çalışmalar göstermiştir ki, kas yorgunluğu direkt olarak kas glikojeninin tükenme, hı^ı ile orantı­ lıdır. Dolayısıyla kas yorgunluğunun, kas liflerinin kontraktil ve metabolik işlemlerinin aynı iş verimini sürdürememesinden kaynaklanması olasıdır. Araştır­ malar uzun süreli motor aktiviteden sonra sinir-kas kavşağıdan sinir sinyallerinin iletiminin (bkz. 7. Bö­ lüm) azaldığını, bunun da kas kasılmasını zayıflattığı­ nı göstermiştir. Kasılan kastan geçen kaıı_akımınmJaesilrnesi de, özellikle oksijensizlik ve besin sağlanamaması nede­ niyle, birkaç dakika içinde tam kas yorgunluğuna ne­ den olur. Vücudun Kaldıraç Sistemleri KaslarJcamiğg-hağlandıklatı noktalara, gerilim u.ygulavarak iş görür ve buna bağlı olarak kemikler çeşitli tip­ te kaldıraç sistemleri oluşturur. Şekil 6-14 biseps kası tarafından önkolu kaldırmak üzere aktive edilen kaldı­ raç sistemini göstermektedir. Büyük biseps kasının 15 cm karelik alana sahip olduğunu düşünürsek, maksi­ mum kasılma gücü yaklaşık 136 kg olacaktır, önkol üstkolla doğru açıda iken, biseps tendonunun bağlantısı dirsekte dayanma noktasının yaklaşık 5 cm önündedir ve önkol kaldıracının toplam uzunluğu 35 cm kadardır. Dolayısıyla, bisepsin eldeki kaldırma gücü 136 kilogra­ mın ancak yedide biri veya 19.4 kg kadar olacaktır. Kol tamamen uzatıldığı zaman, bisepsin tutunma noktası dayanma noktasına 5 cm’den daha fazla yakınlaşır ve bu durumda öııkolun ileri doğru getirilebilme gücü 19.4 kg’dan çok daha az olur. Vücudun kaldıraç sistemlerinin analizi kısaca şunla­ ra bağlıdır; (1 ) kasın yapıştığı noktaların iyice bilinmesi (2 ) bunların kaldıracın kuvvet noktasından uzaklıkları (3) kaldıraç kolunun uzunluğu ve (4) kaldıracın pozis­ yonu. Vücutta çeşitli tipte hareketler yapılır, bunların bir kısmı büyük güç isterken bir kısmı için hareket ge­ nişliği önemlidir. Buna bağlı olarak kas tipleri de çeşit­ lidir; bazıları uzundur ve boylarını çok kısaltabilir, bazı­ ları ise kısa mesafede oldukça şiddetli kasılmalar sağ-

77

larlar. Çeşitli kas tiplerinin, kaldıraç sistemlerinin ve hareketlerinin incelenmesine kiııesiyoloji denir ve in­ san fizyoanotomisinin önemli bir konusudur. Bir Eklemin Karşı Tarafındaki A n ta g o n is t Kasların Kasılması ile Bir Vücut Parçasının "Pozisyonlandırılması" - A n ta g o n ist Kasların "K oa ktivasyo nu " Hemen hemen bütün vücut hareketleri eklemin zıt ta­ raflarındaki antagonist kasların eşzamanlı kasılmala­ rıyla oluşturulur. Buna antagonist kasların koaktivasyonıı denir ve beyin ile spinal kanalın motor kontrol merkezleri ile kontrol edilir. Bacak veya kol gibi vücut parçalarının pozisyonu an­ tagonist kas setlerinin göreli kasılma dereceleri ile be­ lirlenir. örneğin, bir kol veya bacağın ortalama bir po­ zisyona yerleştirilebilmesi için antagonist kaslar eşit olarak uyarılırlar. Uzatılmış kasın kısalmış kastan daha güçlü kasıldığını hatırlayalım. Şekil 6-9’da gösterildiği gibi, kas tam kas boyunda maksimum kasılma gücünü gösterir, normal boyunun yarısında hemen hiç kasılma gücü yoktur. Dolayısiyla daha uzun olan antagonist kas kısa olandan daha güçlü kasılır. Bir bacak veya kol orta hattına doğru hareket ettiği sırada, daha uzun olan ka­ sın gücü azalırken, kısa olanın gücü ikisi eşitlenene ka­ dar artar. Bu noktada, kol veya bacağın hareketi durur. Sinir sistemi antagonist kasların aktivasyon derecesini değiştirerek kol veya bacağın pozisyonlanmasını yön­ lendirir. 54. Bölüm’de motor sinir sisteminin bu pozisyoıılama işlemini yönetirken farklı kas yüklerini kompanse eden başka mekanizmalara da sahip olduğu görülmek­ tedir.

Fonksiyona Uymak İçin Kasın Yeniden Biçimlenmesi Vücudun bütün kasları fonksiyonlarını yerine getirir­ ken devamlı olarak yeniden biçimlenir. Çapları, boyla­ rı, güçleri, damarlanmaları ve hatta az da olsa kas lifi tipleri bile değiştirilir. Bu yeniden biçimlendirme işle­ mi genelde oldukça hızlıdır, birkaç hafta içinde olur. Araştırmalar normalde bile kas kontraktil proteinleri­ nin 2 hafta içinde tamamen değiştirilebildiğini göster­ miştir. Kas H ipertrofisi ve Kas A trofisi

ŞEKİL 6 ■ 14 Biseps kası ile aktive edilen kaldıraç sistemi.

Kasın total kitlesinin büyümesine kas hipertrofisi, azal­ masına ise kas atrofisi denir. Hemen hemen btitün kas hipertroflleıi kas liflerinde­ ki aktin ve miyozin filamentleıinin sayısındaki artıştan kaynaklanır, buna bağlı olarak kas lifi genişler ki buna lif hipertrofisi denir. Bu olay genellikle kasın maksimal veya maksimale yakın kasılmasına yanıt olarak meyda­ na gelir. Kasılma işlemi sırasında kasın eşzamanlı ola­ rak yüklenmesi de hipeıtrofi oluşturur. Maksimum lıipertrofi olabilmesi için 6 - 1 0 hafta her gün sadece bir­ kaç tane güçlü kasılma yeterlidir. Güçlü kasılmaların hangi yolla hipertıofıye neden ol­ duğu kesin olarak bilinmemektedir. Ancak, lıipertrofi gelişirken kasın kontraktil proteinlerinin sentez hızı­ nın, yıkılma hızlarından fazla olduğu bilinmektedir. Böylece miyofıbrillerde hem aklin hem miyozin fila-

78

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

mentlerinin sayısı giderek artar bu artış sıklıkla %50 kadar olabilir. Kas liflerinde miyofibriller bölünerek ye­ ni miyofibriller oluştururlar. Dolayısıyla, kas liflerinde lıipertrofiye neden olan başlıca etken miyofibril sayı­ sındaki bu büyük artıştır. Miyofibrillerin sayısındaki artışla birlikte enerji sağ­ layan enzim sistemleri de artar. Artış, özellikle kısa sü­ reli güçlü egzersiz sırasında hızlı enerji elde edilmesini sağlıyan glikoliz enzimleri için geçerlidir. Kas uzun süre kullanılmadığı zaman kontraktil pro­ teinlerin ve miyofillerin yıkılma hızı, yenilenme hızın­ dan daha fazladır. Dolayısıyla kas atrofisi meydana gelir.

Kas Boyunun Uyumu. Kaslar normal boylarının üze­ rindeki bir uzunluğa gerildikleıi zaman farklı bir hipertıofi tipi meydana gelir. Kasların teııdonlara birleş­ tiği yerlerde kas liflerinin uçlarına yeni sarkomeıler ek­ lenir. Bunun dakikalar içinde gerçekleşmesi, bu tip hipertrofinin ne denli hızlı olduğunu gösterir. Tersine, kas sürekli olarak normal boyunun altındaki bir uzunlukta tutulursa, kas liflerinin ucundaki sarkomerler aynı hızla kaybolur. Kaslar bu yollarla düzgün kas kasılması için uygun boyda tutulmak üzere devam­ lı olarak yeniden şekillendirilirler. Kas Liflerinin Hiperplazisi. Aşıı ı kas gücünün oluştu­ rulduğu nadir durumlarda, hipertrofiye ilave olarak ba­ zı noktalarda, kas liflerinin gerçek sayısının arttığı göz­ lenmiştir. Lif sayısının artışına lif hiperplazisi denir ve daha önce genişlemiş olan liflerin lineer olarak yarıl­ ması ile meydana gelir. Kas Denervasyonunun Etkileri Kas sinirini kaybettiği zaman normal kas boyutlarını devam ettirmesi için gerekli olan kontraktil sinyallerini alamaz ve hemen atrofi başlar. 2 ay kadar sonra, kas lif­ lerinde dejeneıatif değişiklikler de görülmeye başlar. Eğer kas yeniden sinirlenirse, genellikle yaklaşık 3 ayda

fonksiyonlar tamamen geri döner, fakat bu süreden sonra fonksiyonel yeterlilik giderek azalır, 1 - 2 yıldan sonra ise hiç dönmez. Denervasyon atıofısinin son basamağında, kas lifle­ rinin çoğu tahrip olur, fibröz doku ve yağ dokusuyla yer değiştirir. Geri kalan lifler bir hücre çekirdeğini çevrele­ yen uzun bir hücre zarından ibarettir, kontraktil özel­ likleri yoktur. Sinir yeniden büyüse bile, artık miyofib­ rillerin rejenere olma kapasitesi yoktur. Denervasyon atıofisi sırasında, kas fibıillerinin yeri­ ni alan fibröz dokunun kısalma eğilimi aylarca sürer, buna kontraktiır denir. Dolayısıyla, fizik tedavinin en önemli amaçlarından biri atrofiye uğrayan kasları giiçsiizleştiren ve şekilsizleştireıı kontraktür gelişimini en­ gellemektir. Bunun için her gün kaslar gerilir veya atro­ fi sırasında kasları gergin tutacak aletler kullanılır.

Poliomiyelitte Kas Kasılmasının Düzelm esi: Makronıotor Ünitelerin Gelişimi. Sıklıkla poliomiyelitte gö­ rüldüğü gibi, kasa gelen bazı sinir lifleri haraplandığı zaman, diğer sinir lifleri paıalize kas liflerini inerve et­ mek üzere birçok yeni akson verirler. Bu da makromotor üniteler denen, spinal kanaldaki her bir motor nö­ ronun içerdiği normal kas lifi sayasının beş katı kadar lif içeren büyük motor ünitelerin oluşmasına neden olur. Bu durum ince kas kontrolünü azaltsa da kasların yeni­ den güç kazanmasını sağlar. Rigor M ortis ölümden birkaç saat sonra bütün vücut kasları “rigor mortis" (ölüm katılığı) denen bir kontraktür durumuna girer; bunda aksiyon potansiyeli olmadığı halde kas ka­ sılır ve katılaşır. Bu katılık, gevşeme sırasında çapraz köprülerin aktin filamentlerinden ayrılması için gerek­ li olan ATP’nin tamamen kaybedilmesinden kaynakla­ nır. Kaslar kas proteinleri yıkılana kadar katılıkta kalır­ lar. Yıkım 15-20 saat sonra lizozomlardan serbestleyen enzimlerin neden olduğu otolizle gerçekleşir ve yüksek sıcaklıklarda işlem hızlanır.

REFERANSLAR A bernethy B : T h e Biophysical Foundations o f Human M ovem ents. C ham paign, IL : Hu­ man K in etics, 1997. A m o n o f M J: Flectrom yography in C lin ical

con iotor m ovem ents. E x er Sport S ci R ev 2 4 :1 0 9 , 1996. Herzog W : Force-sharing among synergistic

Practice. New Y o rk : C hurchill Livingstone,

m uscles: theoretical considerations and e x ­ perimental approaches. E xer Sport S ci Rev

1998.

2 4 :1 7 3 , 1996.

Epstein M , H erzog W : T h eoretical M odels o f S keletal M uscle. New Y ork: W iley, 1998. E s sig D A : C ontractile activity-induced m ito­

Herzog \V: M u scle function in m ovem ent and sports. Am J Sports M ed 2 4 : S 1 4 , 1996. H offm an J F , Jam ieson JD : Handbook o f Phys­

chondrial biogenesis in skeletal m uscle.

iology: C ell Physiology. Bethesda: A m eri­

E x cr Sport S ei Rev 2 4 :2 8 9 , 1996.

can Ph y siolog ical S o ciety , 1997.

Fitts R H : C ellu lar m echanism s o f m uscle fa­ tigue. P hysiol Rev 7 4 :4 9 , 1994. Fitts R H , W id rick J J : M uscle m echanics: adap­ tations with exercise-training. E x er Sport S ei R ev 2 4 :4 2 7 , 1996. Florini J R . Ew ton D Z, C o olican S A : Growth horm one and the insulin-like growth factor

H uxley A F, Gordon A M : Striation patterns in active and passive shortening o f m uscle. Nature (Lond) 1 9 3 :2 8 0 , 1962. H uxley H E: A personal view o f muscle and m otility m echanism s. Annu Rev Physiol 58: I, 1996. Irving M . Piazzesi G : M otions o f myosin

system in m yogenesis. Endoc R ev 1 7 :4 8 1 ,

heads that drive m uscle contraction. News

1996.

Physiol S ci 1 2 :2 4 9 , 1997.

Froberg K : E x ercise and Fitness. Odense: O dense U niversity Press. 1997. H eckm an C J, Sandercock T G : From m otor unit to w hole m uscle properties during lo-

K raem er \VJ, Fleck S J. Evans \VJ: Strength

M ackinnon L T : A dvances in E x e rcise P hysiol­ ogy. Cham paign, 1L: Human K inetics, 1999. Martin R B , Bu rr DG , S h arkey NA : Skeletal Tissue M echanics. New Y o rk : Springer, 1998. Matthews G G : C ellular Physiology o f Nerve and M uscle. M aldon, M A : B la ck w ell S c i­ ence, 1998. Maughan R J, G leeson M . G reen h aff PL: B io ­ chem istry o f E x e rcise and Training. Oxford: O xford U niversity Press, 1997. M aw S, Frank J , G reig G : A spinal circuitry sim ulator as a teaching tool fo r neurom us­ cular physiology. A m J Physiol 2 7 0 :S 5 0 , 1996. Mazzanti M : Ion perm eability o f the nuclear envelope. N ew s Physiol S c i 13 :44, 1998. N ielsen O B , Overgaard K : Ion gradients and contractility in skeletal m uscle: the role o f

and pow er training: physiological m echa­

active N a + , K + transport. A cta Physiol

nisms o f adaptation. E x er Sport S ci R ev 24:

Scand 1 5 6 :2 4 7 , 1996.

3 6 3 , 1996.

Pctte D, Staron R S : M am m alian skeletal mus-

BÖLÜM 6 • İskelet Kasında Kasılma cle fiber type transitions. Int Rev Cyto! 1 7 0 :1 4 3 , 1997. Pierce G N , C laycom b W C : N ovel M ethods in M olecular and C ellular Bioch em istry o f M uscle. Dordrecht: Kluw er A cad em ic Pub­ lishers, 1997. P ollack G H : T h e cross-bridge theory. Physiol R ev 6 3 :1 0 4 9 , 1983. Pusch M , Jentsch T J : M olecular physiology o f voltage-gated chloride channels. Physiol R ev 7 4 :8 1 3 , 1994. R ichter E A : S keletal M uscle M etabo lism in E x e rcise and D iabetes. New Y o rk : Plenum Press, 1998.

Robin son JD : M oving Questions: A H istory o f M em brane Transport and B ioen ergetics. New Y o rk: Oxford University Press, 1997. R ow ell L B . Shepherd JT : Handbook o f P hysi­ ology, S ec. 12: E x ercise: Regulation and

79

ogy. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1998. Szent-G yorgyi A G : Regulation o f contraction by calcium binding m yosins. Bio p hy s Chem 5 9 :3 5 7 , 1996. V an der K loot W , M olgö J : Quantal ace ty lch o ­

Integration o f M ultiple System s. New Y o rk :

lin e release at the vertebrate neurom uscular

Oxford U niversity Press, 1996.

ju n ction . Physiol Rev 7 4 :8 9 9 , 1994.

Sch n eid er M F : Control o f calcium release in functioning skeletal m uscle fibers. Annu Rev Physiol 5 6 :4 6 3 , 1994. Silverm an DC: Neuromuscular B lo ckad e. P h il­ adelphia: J B Lippincott, 1994. Sugi H: Current Methods in M uscle P h y siol­

W elch M D , M alavarapu A , R o senb latt J , M itchison T J : A ctin dynam ics in vivo. Curr Opin C ell B io l 9 :5 4 , 1997. W ells D G , Fallon JR : T h e state o f the union: neurom uscular ju n ctio n . Curr B io l 6 :1 0 7 3 , 1996.

İskelet Kasının Uyarılması: A. Nöromusküler İleti ve B. Uyarılma-Kasılma Bağlantısı

UYARILARIN SİNİRDEN İSKELET KAS LİFLERİNE İLETİMİ: SİNİR-KAS (NÖROMUSKÜLER) KAVŞAĞI İskelet kas lifleri omuriliğin ön boynuzunun büyük m otor nöronlarından başlayan büyük miyelinli si­ nir lifleri ile ineıve edilir. 6 . Bölümde işaret edildiği gibi her sinir lifi normalde birçok kez dallanır ve üç ile birkaç yüz iskelet kas lifini uyarır. Sinir ucu, kas lifiyle lifin ortasına yakın bir yerde, sitıir-kas kavşa­ ğı denen bir bağlantı yapar ve aksiyon potansiyeli kas lifinin uçlarına doğru iki yönde yayılır. Kas lifle­ rinin yaklaşık yüzde ikisi dışında, her lifde sadece bir kavşak vardır. Sinir-Kas Kavşağının Fizyolojik Anatom isi-M oto r Son Plak. Şekil 7 İA ve B büyük miyelinli sinir lifi ile iskelet kas lifi arasındaki sinir-kas kavşağını göstermektedir. Sinir lifi uç kısmında term inal d a l­ lara ayrılır ve kas lifinin içine doğru girer, fakat lifin plazma m em bram m n dışında kalırlar. Bu yapının tam am ına m otor son p la k denir. Bu yapı, kendisini etraftaki sıvılardan ayıran bir veya daha fazla Schwann hücresi ile çevrilmiştir. Şekil 7-1C bir tek-akson terminali ile kas lifi m em bram arasındaki kavşağın elektron mikrografik taslağını göstermektedir. M embranm invajinasyonuna sinaptik oluk veya sinaptik çukur denir ve terminalle lif membram arasındaki boşluğa sinap­ tik yarık denir. Bu alan 20-30 nanom etre genişliğindedir. Oluğun tabanında subnöral yarık denen kas m em bram m n yaptığı çok sayıda küçük kıvrım vardır, bunlar sinaptik tıansm iterin etkili olabilece­ ği yüzey alanını büyük oranda genişletir. Akson terminalinde bulunan çok sayıda mitokondri başlıca eksitatör bir tıansm iter olan asetilkolinin sentezi için gerekli enerjiyi sağlar. Asetilkolin kas lifini uyarır. Asetilkolin sinir term inalinin sitoplazm asında seııtezlenir fakat hızla birçok kü­ çük sin aptik vezikille absorbe edilir, bir son plak term inalinde normalde yaklaşık 300000 adet vezi80

kül vardır. Sinaptik aralıkta bulunan çok miktarda asetilkolin esteraz enzim i asetilkolini sinaptik veziküllerden salındıktan sonra yıkar.

Sinir Terminallerinden Asetilkolin Sekresyonu Bir sinir uyarısı sinir-kas kavşağına ulaştığında, yaklaşık 125 asetilkolin vezikülü term inalden si­ naptik aralığa boşaltılır. Bu m ekanizm anın bazı de­ tayları üstte nöral m em bran, kas m em bram ve alt­ ta subnöral kıvrımları ile sinaptik oluğun detaylı görüntüsünü resmeden Şekil 7 -2 ’de görülebilir. Nöral m em branm iç yüzeyinde Şekil 7 -2 ’deki enine kesitte gösterilen lineer dense barlar (koyu çubuklar) vardır. Her yoğun çubuğun iki tarafından membraııa penetre olmuş voltaj kapılı kalsiyum kanalları olduklarına inanılan proteinler bulunur. Aksiyon potansiyeli term inal boyunca yayıldığı za­ man bu kanallar açılır ve çok miktarda kalsiyumun terminal içine diffüze olmasını sağlar. Kalsiyum iyonlarının asetilkolin veziküllerini etkileyerek, o n ­ ları nöral m em branda yoğun çubuklara yakın böl­ gelere çektiği düşünülmektedir. Bazı veziküller membranla birleşir ve asetilkolin içeriklerini ekzositozla sinaptik aralığa boşaltırlar. Yukarda bahsedilen detayların bazıları spekütatif olsa da, veziküllerden asetilkolin serbestlem esine neden olan uyarının kalsiyum iyonlarının girişi ol­ duğu bilinmektedir. Ayrıca, veziküller yoğun barla­ ra komşu m em braııa doğru boşaltılırlar. Asetilkolinin Postsinaptik M em b ran d a İyon Kanallarını Açıcı Etkisi. Şekil 7 -2 ’de kas m em bıamnda çok sayıda asetilkolin reseptörü görülm ekte­ dir; bunlar gerçekte asetilkolin kapılı iyon k a n a lla ­ rıdır ve asetilkolin veziküllerinin sinaptik yarığa boşaltıldığı yoğun çubuk alanlarının hem en altın­ da uzanan subnöral kıvrımların ağızlarında yerleş­ mişlerdir. Her reseptör, toplam molekül ağırlığı 275,000 olan büyük bir protein kompleksidir. Kompleks, iki

BÖLÜM 7 • İskelet Kasının Uyarılması: A. Nöromusküler ileti ve B. Uyarılma-Kasılma Bağlantısı

81

Akson Miyelin kılıf Teloglial Miyofibriller

Kas çekirdekleri

B

ŞEKİL 7- 1 Sinaptik veziküller

Motor son plağın çeşitli görüntüleri. A, Son plak­ tan boyuna kesit. B, son plağın dış görünüşü. C, Bir akson terminali ile kas lifi membranı arasındaki bir­ leşme noktasının elektron mikrografik görüntüsü. A’da dikdörtgen içinde be­ lirtilen alanı göstermekle­ dir. (Fawcett'danR. Cauteaux; Bloomand Fawcett: A textbook of Histology. Phi­ ladelphia, W.B. Saunders Company, 1986’dan modifıye edildiği gibi.)

Subrönal

alfa ve birer beta, delta, g am a olmak üzere beş pro­ tein altbirimden oluşmuştur. Bunlar yanyana gele­ rek bir tübüler kanal oluştururlar. Kanal, iki alfa altbirim proteinine iki asetilkolin molekülü bağlanıncaya kadar kapalı kalır. Bağlanma, Şekil 7-3'de gös­ terildiği gibi, biçim sel bir değişikliğe neden olarak kanalın açılmasını sağlar; şeklin üst tarafındaki ka­ nal kapalı, alttaki kanal ise asetilkolin molekülleri­ nin bağlanması ile açılmıştır. Açık asetilkolin kanalının çapı yaklaşık 0,65 n a­ nom etre kadardır, ki bu bütün önemli pozitif iyonların-sodyum (Na+), potasyum (K+) ve kalsiyum (Ca++)- kanaldan kolaylıkla geçm esine izin verecek

^Vezikül xîy

Nöral membran ı

-

, Yoğun bar

ns

®

©

®

©

Sinaptik oluktaki akson terminali

/Kalsiyum kanalları

/

©

/

/

®© © /î/

lamına ve

kadar büyüktür. Diğer taraftan, kanalın ağzındaki güçlü negatif yükler nedeniyle klor iyonları gibi n e ­ gatif iyonlar geçmezler. Pratikte, asetilkolin kanallarından iki nedenle di­ ğer iyonlardan daha çok sodyum iyonları geçer. Bir, konsantrasyonu yeterince büyük olan sadece iki pozitif iyon vardır, ekstraselüler sıvıda sodyum iyonları ve intraselüler sıvıda podasyum iyonları. İki, kas m em branının iç yüzündeki -80 ila -90 milivoltluk negatif potansiyel, pozitif yüklü sodyum iyonlarını lifin iç tarafına çekerken, potasyum iyonları dışarı doğru çıkmaya meylettiklerinde on ­ ları engeller. Dolayısıyla Şekil 7 -3 ’ün alt panelinde gösterildiği gibi asetilkolin kanallarının açılm asının başlıca e t­ kisi çok sayıda sodyum iyonlarının çok sayıda pozi­ tif yükü taşıyarak lifin içine girmesidir. Bu, kas lifi membranında son p la k potansiyeli denen lokal bir potansiyel değişiklik oluşturur. Daha sonra, son plak potansiyeli kas m embranında aksiyon potan­ siyelini başlatır ve kas kasılmasına neden olur.

öasetilkolinesteraz

Serbestle­ me bölge­ leri

Asetilkolin reseptörleri

Kas membranı

Subnöral yarık

O ŞEKİL 7- 2 Sinir-kas kavşağının ııöral mcmbranı ve sineptik veziküllerden asetikoliniıı serbestlem esi. Asetikolinin salgı bölgeleri ile subnöral yanıkların ağızlarının yakınlığına dikkat ediniz.

Serbestlenen A setilkolinm A setilko lin esterazla Yıkılm ası. Asetilkolin sinaptik aralığa veril­ dikten sonra, aralıkta bulunduğu sürece asetilko­ lin reseptörlerini aktive etmeye devam eder. An­ cak, iki nedenle hem en uzaklaştırılır: (1) Asetilkolinin çoğu, presinaptik uç ile postsinaptik kas m em branı arasındaki sinaptik boşluğu dolduran ince süngerimsi bağ dokusu tabakası olan bazal laminaya tutunmuş bulunan asetilkolinesteraz e n ­ zimi ile yıkılır. (2) Küçük bir miktar ise sinaptik ala­ nın dışına difüze olur ve artık kas lifi m em branını etkileyemez.

82

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

potansiyelinin prensibini göstermektedir. Şekilde üç ayrı son plak potansiyeli görülmektedir. A ve C’deki son plak potansiyelleri aksiyon potansiyeli oluşturam ayacak kadar zayıftır, fakat şekilde kaydedildiği gibi zayıf lokal son plak potansiyelleri­ ni meydana getirirler. Tersine, B'deki son plak po­ tansiyeli sodyum kanallarının açılm asına neden olacak kadar güçlüdür dolayısyla giderek daha faz­ la sodyum iyonunun lifin içine girmesinin oluştur­ duğu self-rejeneratif (kendini yenileyen) etki aksi­ yon potansiyelini başlatır. A’da, kas lifinin asetilko­ lin reseptör bölgesinde asetilkolinle yarışarak onun kanallardaki etkisini bloke eden kiirarla zehirlen­ mesi nedeniyle son plak potansiyeli zayıftır. C’de son plak potansiyelinin zayıflığı, bir m akteıiyel toksin olan botilisnıus toksininin sinir uçlarından asetilkolin salınımını azaltmasına bağlıdır. Sinir-Kas Kavşağındaki İletim İçin G üvenlik Faktörü; Kavşak Yorgunluğu. Kural olarak, sinir kas kavşağına ulaşan her impuls kas lifini uyarmak için gereken son plak potansiyelinin yaklaşık üç ka­ tına neden olur. Dolayısıyla, normal sinir-kas kav­ şağının yüksek bir güvenlik faktörü olduğu söyle­ nir. Bununla birlikte, sinir lifinin dışardan birkaç dakika süreyle, saniyede 1 0 0 'den fazla hızda uyarıl­ ması, her uyarı ile serbestleyen asetilkolin vezikülünün sayısını öylesine azaltır ki uyarılar kas lifine geçemez. Buna sinir-kas kavşağının yorgunluğu denir ve merkez sinir sistemindeki sinaps yorgun­ luğunun benzeridir. Normal koşullarda sinir-kas kavşağında yorgunluk enderdir ve ancak kas aktivitesi çok bitkin düşürücü düzeylerde ise oluşur. ŞEKİL 7- 3 Asetikolin kanalı. A, Kapalı durumda. B, Asetikolin bağlandık­ tan ve biçimsel değişiklik kanalı açıldıktan sonra, çok miktarda sodyumun kas lifine girmesine ve kasılmayı uyarmasına izin ve­ rir. Negatif yüklü iyonların girişini engelleyen kanal ağzındaki negatif yüklere dikkat ediniz.

Asetilkolin Oluşumu ve Serbestlemesinin Moleküler Biyolojisi Sinir-kas kavşağı kolayca çalışılabilecek kadar büyük olduğu için, kimyasal iletinin çoğu detaylarının çalışıl-

Asetilkolinin sinaptik aralıkta kaldığı kısa süreancak birkaç milisaniye- hem en hem en bütün kas liflerini uyarmaya yeterlidir. Daha sonra asetilkoli­ nin hızla uzaklaştırılması kas lifinin, ilk aksiyon po­ tansiyelinden sonra, yeniden uyarılması engeller. Son Plak Potansiyeli ve İskelet Kas Lifinin Uyarılm ası. Asetilkolin kanalları açıldığı zaman kas lifine birden sodyum iyonlarının girmesi, lokal son p la k bölg esin d e m em branın iç yüzünde potan­ siyelin pozitif yönde 50-70 milivolt kadar artm ası­ na neden olur. 5. Bölüm den hatırlanacağı gibi, m em bran potansiyelinde 20 ila 30 milivolttan faz­ la ani artış normalde sodyum kanal aktivasyonunun pozitif feedback etkisini başlatm ak için yeter­ lidir, dolayısıyla asetilkolinin uyarısı ile yaratılan son p la k potansiyeli, (50-70 mV) normalde kas li­ finde aksiyon potansiyelini başlatm aya yetecek miktardan çok fazladır. Şekil 7-4 aksiyon potansiyelini başlatan son plak

ŞEKİL 7- 4 Son plak potansiyelleri. A, Kürarize bir kastan kaydedilen, aksi­ yon potansiyeli oluşturamayacak kadar zayıf son plak potansi­ yeli; B, kas aksiyon potansiyeli oluşturan normal son plak po­ tansiyeli; C, son plak asetikolin serbestleıım esini azaltan botilismus toksini ile oluşturulan zayıf son plak potan­ siyeli, bu da kas aksiyon potansiyeli meydana getiremeyecek kadar zayıftır.

BÖLÜM 7 • İskelet Kasının Uyarılması: A. Nöromusküler İleti ve B. Uyarılma-Kasılma Bağlantısı

dığı birkaç sinir sistemi sinapsından biridir. Sinir-kas kavşağında asetilkolinin yapımı ve serbestlemesi aşağı­ daki basamakları takip eder. 1. Yaklaşık 40 nanometre çapındaki küçük veziküller, spinal kanalda motor nöronların hücre gövdesinde Golgi apareyi tarafından yapılır. Bu veziküller aksoplazma akımı ile sinir liflerinin uçlarındaki sinir kas kavşa­ ğına kadar taşınır. Bir iskelet kası son plağının sinir ucunda 300,000 tane kadar küçük vezikiil toplanır. 2. Asetilkolin sinir lifleri terminalinde sitozolde sentezlenir, sonra veziküllerin membranından içine taşı­ nır. Burada, her vezikülde yaklaşık 10,000 asetilkolin molekülü olmak üzere oldukça konsantre biçimde de­ polanır. 3. istirahat koşullarında, bir vezikül nadiren sinir ucunun membranı ile birleşir ve asetilkolinini sinaptik oluğa boşaltır. Boşalan 10,000 asetilkolin molekülü "pa­ ketinin” etkisiyle, lokal bir kas lifi alanında yaklaşık 0,4 milivolt şiddetinde ve birkaç milisaniyede sonlanan minyatür son plak potansiyeli meydana gelir. 4. Sinir ucuna bir aksiyon potansiyeli ulaştığı za­ man, terminalde bulunan çok sayıda voltaj kapılı kal­ siyum kanalının açılması ile terminaldeki kalsiyum konsantrasyonu yaklaşık 100 kat artar. Bu da asetilko­ lin vezikülleıinin terminal membranıyla birleşme hı­ zını 10,000 kat artırır. Birleşen her vezikülün dış yüze­ yi yırtılır ve asetilkolin sinaptik yarığa ekzositozla atı­ lır. Her aksiyon potansiyeli ile genelde 125 kadar vezi­ kül açılır. Asetilkolin daha sonra asetilkolinesteraz ile asetat iyonu ve koline yıkılır, kolin yeniden asetilkolin oluşturulmasında kullanılmak üzere aktif olarak sinir ucuna geri alanır. Bu olaylar zinciri 5-10 milisaniye içinde oluşur. 5. Vezikül asetilkolinini saldıktan sonra, vezikülün membranı hücre membranının bir parçası haline gelir. Sinir uçlarında bulunan veziküllerin sayısı ancak birkaç bin sinir uyarısını taşımaya izin verecek kadardır. Dola­ yısıyla, sinir-kas iletiminin devam edebilmesi için, vezi­ küller 2. Bölümde anlatılan endositozla sinir membranmdan yeniden elde edilir. Aksiyon potanisyeli geçtik­ ten sonra birkaç saniye içinde, terminal sinir membranında orijinal vezikül alanlarında membranın altına tu­ tulan sitozoliin kasılabilir proteinleri, özellikle klatrin tarafından oluşturulan örtülü çukurlar belirir. Yaklaşık 2 0 saniye içinde proteinler kasılarak çukurların membıanın iç yüzüne doğru ayrılıp yeni vezikülleri oluştur­ masını sağlar. Sonraki birkaç saniye içinde asetilkolin bu veziküllerin içine taşınır ve yeni bir asetilkolin salgı döngüsü için hazır olur.

Şinir-Kas Kavşağında İletimi Etkileyen İlaçlar Asetilkolin-Benzeri Etki ile Kas Lifini Uyaran ilaçlar. Metakolin, karbakol ve nikotin gibi birçok bileşik kas li­ finde asetilkoline benzer etkiye sahiptir. Bu ilaçlarla asetilkolin arasındaki fark, kolinesteraz ile yıkılmamaları veya yavaş yıkılmaları, dolayısıyla bir kez kas lifine uyguladıklarında etkilerinin birçok dakikadan birkaç saate kadar sürmesidir. Bu ilaçlar asetilkolin reseptör­ lerinin bulunduğu motor son plakta lokal depolarizas-

83

yon alanları yaratarak iş görürler. Kas lifinin her repolarizasyonunda, depolaıize alanlar sızdırdıkları iyonlar nedeniyle yeni bir aksiyon potansiyeline, dolayısıyla spazm durumuna neden olur. Sinir-Kas Kavşağında İletiyi Bloke eden İlaçlar. Kiirariform ilaçlar olarak bilinen bir grup ilaç, uyarıların son plaktan kasa geçmesini engelleyebilir, örneğin Dtubokürarin kas lifi membranını, asetil kolinin etkisini asetil kolin reseptörü bölgesinde bloke ederek etkiler. Dolayısıyla son plakda serbestleyen asetilkolin, kas membranındaki asetilkolin kanallarının geçirgenliğini aksiyon potansiyelini başlatacak kadar artıramaz. Asetilkolinesterazı Aktive Ederek Sinir-Kas Kavşa­ ğını Uyaran İlaçlar, özellikle iyi bilinen üç ilaç; neostigmin, fizostigmin ve diizopropil florofosfat, asetilkolinesterazı inaktive ederler. Bu nedenle son plağa ser­ bestleyen asetil kolin hidrolize edilemez. Sonuçta ardı­ şık sinir uyarılarıyla sinaptik aralıkta giderek artan mik­ tarda asetil kolin birikir. Bu durum, kasa birkaç sinir uyarısı ulaşması durumunda bile kas spazm larına yol açar. Bu, larinks spazmına yol açarak kişiyi soluksuz bı­ rakabilir ve ölümüne yol açabilir. Neostigmin ve fizostigmin asetilkolinesterazla birleşeıek bu enzimi birkaç saat inaktive eder, daha sonra asetilkolinesterazdan ayrılır, enzim yeniden aktivasyon kazanır. Oysa güçlü bir "sinir” gazı olarak kullanılan di­ izopropil florofosfat, asetilkolinesterazı haftalar boyun­ ca inaktive eder ve bu yüzden öldürücü bir zehirdir.

Miyasteniya Gravis Her 20,000 kişiden birinde görülen miyasteniya gravis, sinir-kas kavşağında, sinyallerin sinir lifinden kasa iletilememesi nedeniyle paraliziye sebep olur. Miyaste­ niya gravisli kişilerin çoğunun kanında patolojik ola­ rak asetilkolin kapılı taşıyıcı proteinlere karşı otoantikorlar gösterilmiştir. Dolayısıyla, miyasteniya gravis, kişilerde asetilkolinle aktive edilen iyon kanallarına karşı antikorların geliştiği bir otoimmün hastalık ola­ rak bilinir. Sebep ne olursa olsun, kas liflerinde meydana gelen son plak potansiyelleri kas liflerini uyaramıyacak ka­ dar zayıftır. Hastalık yeterince şiddetli ise, hasta paraliziden, özellikle solunum kaslarının paralizisindeıı ölür. Miyasteniya gravis genellikle neostigmin veya di­ ğer antikolinesteraz ilaçlarla tedavi edilir. Bunlar si­ naptik yarıkta daha fazla asetilkolinin birikmesini sağ­ lar. Paralizili hastaların bazıları, ilaçtan sonraki daki­ kalar içinde hemen hemen normal fonksiyon görme­ ye başlayabilir.

KAS AKSİYON POTANSİYELİ 5. Bölüm’de tartışılan sinir lifinde aksiyon potansi­ yelinin başlaması ve iletimi ile ilgili hem en herşey, bazı farklılıklar dışında iskelet kas lifine de uyarla­ nabilir. Kas potansiyellerinin bazı kantitatif özellik­ leri şunlardır:

84

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

1. İstira h at m e m b ra n p o tan siy eli: iskelet liflerin de 80 ila -90 m ilivolt k a d a rd ır - b ü y ü k m iyelinli sin ir lifle­ rin dek i gibi. 2. A k siyon p o tan siy e lin in sü resi: iskelet k a sın d a 1-5 m ilisa n iy e d ir - büy ük m iyelinli sinirlerin y ak laşık b e ş katı kadar. 3. İleti hızı: 3-5 m /sn - iskelet k asın ı eksite e d en b ü ­ y ü k m iy elin li sin ir liflerindeki ileti h ızın ın y ak laşık * 113*İ-

Aksiyon Potansiyelinin Transvers Tübül Sistemi İle Kas Lifi İçine Yayılması İskelet kas lifleri o kadar büyüktür ki, membran b o ­ yunca yayılan aksiyon potansiyeli, lifin derin kı­ sımlarında hem en hiç akım oluşturamaz. Kasılma oluşturabilmesi için bu elektriksel akımların bütün miyofibrillerin yakınlarına kadar inmeleri gerekir. Bu durum, aksiyon potansiyellerinin kas lifi bo­ yunca bir yandan diğer yana uzanan transvers tiibiillerle (T tübülleri) taşınması sayesinde gerçekle­ şir. T tübülü aksiyon potansiyeli, kalsiyum iyonları­ nın saıkoplazmik retikulumdan miyofibrillerin he­

m en yanma serbestlem esine neden olur ve kalsi­ yum iyonları kasılmayı sağlar. Bütün bu olaylara ııyarılm a-kasılnıa bağlantısı denir.

UYARILMA ■ KASILMA BAĞLANTISI Transvers Tübül-Sarkoplazmik Retikulum Sistemi Şekil 7-5, T tübül-sarkoplazmik retikulum sistem i ile çevrili miyofibıilleri göstermektedir. T tübülleri çok küçüktür ve miyofibrillere transvers olarak iler­ ler. Hücre m em bıanından başlar ve kas lifinin bir tarafından diğer tarafına kadar olan mesafeyi kateder. Şekilde görülmemekle birlikte, bu tıibüller ara­ larında dallanır, dolayısıyla bütün m iyofibıiller arasında birleştirici T tübül ağlarım oluştururlar. Ayrıca, hücre ınem branında başladıkları yerde T tübülleri dışa da açıktır. Dolayısıyla, kas lifini çev­ releyen sıvı ile ilişkidedirler ve lüm enlerinde ekstraselüler sıvı bulunur. Diğer bir deyişle, T tübülleri

Sarkolemma

Retikulum triadi Transvers tübül

Z Çizgisi

Sarkoplazmik retikulum Abandı — Mitokondri

Transvers tübül

I bandı —

Terminal sistema

/X Sarkotübüller

Transvers (T) tiibül-sarkoplazmik retikulum sistemi. Büyük sisterıtalardn sonlanan longitudinal tiibiillere dikkat ediniz. Sisternalar daT tiibüllerine bitişiktir. Ayrıca,T tübülleri hücre mebramnın dışı ile ilgilidir. Bu çizim her sarkomerde Z çizgisi hizasına yerleşmiş bir T tübülü olan kurbağa kasından ya­ pılmıştır. Memeli kalp kasında da benzer bir düzen vardır, fakat m e­ meli iskelet kasında her sarkomer­ de A-I birleşim yerinde iki T lübülü bulunur. (Fawcett’dan: Bloom and Fawcett: A textbook of Histo­ logy. Philadelphia, W.B. vSaunders Company, 1986. Peachey: J. Cel Bi­ ol. 25: 209, 1965. Sylvia Colard Ke­ ene tarafından çizilmiştir.)

BÖLÜM 7 • İskelet Kasının Uyarılması: A. Nöromusküler İleti ve B. Uyarılma-Kasılma Bağlantısı

hücre membranının internal uzantılarıdır. Böylece, aksiyon potansiyeli kas lifi m em branı boyunca ya­ yıldığında, aynı zamanda T tübülii boyunca kas li­ finin derinliklerine de yayılır. T tübiillerini çevrele­ yen bu aksiyon potansiyeli akımları, kas kasılması­ nı sağlar. Şekil 7-5, kırmızı renkle sarkoplazm ik retikulıımu da göstermektedir. Sarkoplazmik retikulum iki büyük parçadan oluşmuştur ( 1 ) miyofıbıillere pa­ ralel uzanan uzun longitüdinal tiibüller, (2 ) bunla­ rın sonlandığı term inal sisterna denen T tübülleıiııe bitişik büyük bölmeler. Kas lifi longitudinal ke­ silerek elektron mikrogıafi alınırsa tübülün yanın­ daki komşu sisternalar görülebilir. Ortada bir sant­ ral tübül ile iki yanında büyük sisternalardaıı olu­ şan yapı bir triad (üçlü) görüntüsü verir. Bu yapı, Şekil 7-5’de ve 6-3’ün elektron mikrografında gös­ terilmiştir. Şekil 7 -5 ’te görüldüğü gibi, kurbağa gibi aşağı gurup hayvanların kasında, her sarkom erde Z diskleri düzeyinde yerleşik bir tek T tübül ağı var­ dır. Kalp kası da bu tip T tübül sistem ine sahiptir. M emeli iskelet kasında ise her saıkom er için, kas kasılm asında gerçek mekanik güçlerin oluşturul­ duğu miyozin filam entleıinin iki ucuna yakın yer­ leşm iş iki T tübül ağı vardır. Dolayısıyla, m em eli iskelet kası hızlı uyarılma için optimal bir organi­ zasyona sahiptir.

Sarkoplazmik Retikulumdan Kalsiyum İyonlarının Serbestlemesi Sarkoplazmik ıetikulumun özgün niteliklerinden birisi de veziküler tübüllerin içinde yüksek kon­ santrasyonda kalsiyum iyonları içerm esi ve komşu T tübülünde aksiyon potansiyeli meydana geldiği zaman bunları boşaltmasıdır. Şekil 7-6, T tübülündeki aksiyon potansiyeli­ nin, T tübülüne komşu sisternaların uçlarından akım a neden olduğu gösterm ektedir. Sinyal sisternaların m em branınd a ve sarkoplazm ik reti-

ŞEKİL 7- 6 Kasta uyarılma kasılma bağlantısı, aksiyon p o ­ tansiyeli ile sarkoplazmik retikulumdan kalsi­ yum iyonlarının serbestlemesi ve sonra kalsi­ yum pom pası ile geri alınması.

85

kulumun longitudinal tü b ü lleıin d e çok sayıda kalsiyum kanalının hızla açılm asına, neden olur. Kanalların açık kaldığı birkaç m ilisaniye sırasın ­ da, kas kasılm asından sorum lu olan kalsiyum iyonları m iyofibıilleri çevreleyen saıkoplazm aya verilir. Serbestleyen kalsiyum iyonları komşu miyofibıillere difüze olur, burada 6 . Bölümde anlatıldığı gi­ bi, troponin C’ye kuvvetle bağlanır ve kas kasılm a­ sını oluşturur. Kalsiyum İyonlarını S a rk o p lazm ik Sıvıdan G eri Alan Kalsiyum Pom paları. Kalsiyum iyon­ ları bir kez sarkoplazmik tübüllerden serbestleyip m iyofibıillere difüze olursa, konsantrasyonu miyofibriler sıvıda yüksek kaldığı sürece kas kasılm a­ sı devam edecektir. Ancak, sarkoplazm ik ıetikulumun duvarlarında yerleşmiş olan aktif kalsiyum pom paları, kalsiyum iyonlarını devam lı olarak m iyofibrillerden tekrar sarkoplazm ik tü b ü lleıe pompalar. Bu pompa, kalsiyum iyonlarını tübülle­ rin içinde yaklaşık 1 0 , 0 0 0 kat konsantre edebilir. Ayrıca, retikulumun içinde bulunan kalsekestıin adlı bir protein, iyon halindekinin 40 katı kadar kalsiyumu bağlayarak, kalsiyum depolanm asında 40 kat artış sağlayabilir. Kalsiyumun sarkoplazmik retikuluma yoğun transferi, m iyofibıiler sıvıdaki total kalsiyum iyonlarını azaltır ( 1 0 7 molardan daha aza). Böylece, aksiyon potansiyelinden h e­ m en sonraki dönem hariç, miyofibrillerde kalsi­ yum iyonları oldukça düşük düzeylerde tutulur. Kalsiyum İyonlarının Eksitatör Pulsasyonu. Normalde, miyofibıilleri çevreleyen sitozolde 10 7 m olar’dan düşük olan kalsiyum iyon konsantrasyo­ nu, kasılma oluşturamayacak kadar azdır. Dolayı­ sıyla, istirahat durumunda troponin-tropom iyozin kompleksi, aktin filam entlerindeki inhibisyonu sürdürerek kası gevşek tutar. Diğer taraftan T tiibül-sarkoplazm ik retikulum sistem inin tam uyarılm ası, kalsiyum iyon k on ­ santrasyonunun m iyofibıiler sıvıda 2 X 10 4 m o-

86

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

lara kadar yükselm esine neden olur. Bu düzey, m aksim um kas kasılm ası için gerekli olan düze­ yin (2 x l0 4 molar) yaklaşık 10 katıdır. Hem en sonra kalsiyum pom pası, kalsiyum iyonlarını ye­ niden azaltır. İskelet kas lifinde bu kalsiyum "p u lsasy o n u ” to tal olarak san iy en in yaklaşık 1 ! 2 0 'si kadar sürer, ancak bazı liflerde birkaç kat fazla, bazılarında az olabilir. Kalp kasında kalsi­

yum aıtış-azalışı kaıdiyak aksiyon potansiyelinin uzun sürm esi nedeniyle yaklaşık V 3 saniyede sonlanır.) Kalsiyum pulsasyonu sırasında kas kasılm ası meydana gelir. Eğer kasılma kesilmeden uzun süre devam ederse, 6 . Bölümde anlatıldığı gibi, tekrarla­ yan aksiyon potansiyelleri dizisi ile pulsasyonlar da seri halde meydana gelir.

REFERANSLAR See^also references for Chapters 5 and 6. A m o n o f M J: Electrom yography in C lin ical P ractice. New York: C hurchill Livingstone, 19 98. A rm strong D L , R o ssie S : Ion C hannel R egu la­ tion. Orlando: A cadem ic Press, 1998. /^shley R H : Ion C hannels. New Y o rk : Oxford U niversity Press, 1996. B row n R H Jr: D ystrophin-associated proteins and the m uscular dystrophies. Annu R ev M ed 4 8 :4 5 7 , 1997. C onley E C : V oltage-G ated C hannels, V o l. IV . Orlando: A cad em ic Press, 1998. Edm onds B , G ib b A J, Colquhoun D : M ech a­ nism s o f activation o f m uscle n icotinic a ce­ tylch olin e receptors and the tim e course o f endplate currents. Annu R ev Physiol 5 7 : 4 6 9 , 1995. Em erson C , Sw eeney H L: M ethods in M uscle B io lo g y . San D iego: A cadem ic Press, 1997. F isch b a ch G D , Rosen K M : A R IA : a neuro­ m uscular ju n ction neuregulin. Annu Rev N eurosci 2 0 :4 2 9 , 1997. Fozzard H A , H anck A : Structure and function o f voltage-dependent sodium channels, com parison o f brain II and cardiac iso ­ form s. Physiol R ev 7 6 :3 3 7 1996. Frob erg K : E x e rcise and Fitn ess. Odense: O d ense U niversity Press, 1997.

Harris-NVarrick R M , Hoy R : M otor C ontrol. W est W arw ick, R I: G rass Instrument D ivi­ sion o f A stro-M ed, Inc, 1998. Jon s JH , Lindstedt S L : Lim its to maximal perform ance. Annu R ev Physiol 5 5 :5 4 7 , 1993. K inishian H, Broadie K , C hiba A, B a te M : T h e drosophila neurom uscular junction : a model system fo r studying synaptic devel­ opm ent and function. Annu R ev Neurosci 1 9 :5 4 5 , 1996. M cD onald T F . Pelzer S , Trautwein W , Pelzer D J: Regulation and modulation o f calcium channels in cardiac, skeletal, and smooth m uscle cells. Physiol Rev 7 4 :3 6 5 , 1994. Paw son T : Protein M odules in Signal T ran s­ duction. B erlin : Springer, 1998. Preston D C , Shapiro B E : Electrom yography and N eurom uscular Disorders. Boston: Butterw orth-Heinem ann, 1998. Raym cnt I, Sm ith C , Yount R G : T h e active site o f m yosin. Annu Rev Physiol 5 8 :6 7 1 , 1996. R eilly T , A tkinson G , W aterhouse J : B io lo g i­ cal Rhythm s and E xercise. New Y o rk: O x ­ ford U niversity Press, 1996. R obinson JD : M oving Q uestions: A H istory o f M em brane Transport and Bioenergetics. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1997.

Row ell L B , Shepherd J T : H andbook o f Phy si­ ology, S e c . 12: E x e rc ise: Regulation and Integration o f M ultiple System s. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1996. S p ecto r S A , Sivakum ar S : T h e post-polio syn­ drome: current con cep ts and treatment. In­ fect Med 1 4 :4 6 2 , 1997. Sugi H: Current M ethods in M u scle P h y siol­ ogy. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1998. Thorsteinsson G: M anagem ent o f post-polio syndrom e. M ayo C lin Proc 7 2 :6 2 7 , 1997. Toh yam a M , Tak atsuji K : A tlas o f N euroac­ tive Substances and T h e ir R eceptors in the Rat. O xford: O xford U n iversity Press, 1998. V an der K loot W , M olgo J: Quantal acety lch o­ line release at the vertebrate neurom uscular ju n ctio n . P hysiol R ev 7 4 :8 9 9 , 1994. W arshaw D M : T h e in vitro m otility assay: a window into the m yosin m olecular motor. New s Physiol S ei 1 1 :1 , 1996. W asserm an K : Prin ciples o f E x e rcise T esting and Interpretation. Philad elp hia: Lippincott W illiam s and W ilk in s, 1999. W intz K W A : M olecu lar M ech an ism s o f S ig ­ nalling and M em brane Transport. B erlin : Springer, 1997. W ood S C , R o ach R C : S p orts and E x e rc ise M edicine. New Y o rk : M arcel D ekker, 1994.

Düz Kasın Uyarılması ve Kasılması

DÜZ KASIN KASILMASI . ve 7. Bölümlerin konusu iskelet kası idi. Şimdi, çapı 2 0 kat fazla ve boyu binlerce kat uzun olan is­ kelet kasının tersine, genellikle 2-5 mikrometre ça­ pında ve sadece 20-500 mikrometre boyunda, daha küçük liflerden oluşan düz kasa dönüyoruz. Kasıl­ m anın iskelet kasındaki birçok özelliği düz kasa da aynen uyarlanabilir. En önemlisi, düz kasta da iske­ let kasında olduğu gibi miyozin ve aktin filamentleri arasındaki çekici güçler kasılmaya yol açar. Fakat ilerde görüleceği gibi, düz kas liflerinin iç fiziksel düzenlenmesi tam am en farklıdır. 6

Düz Kas Tipleri Her organın düz kası, diğer organlardan; fiziksel boyutları, demet veya katlar halinde organizasyon, çeşitli uyaranlara verdiği yanıt, inervasyon özellik­ leri ve fonksiyon gibi birçok açıdan farklıdır. Şekil 8 - 1 ’de de görüldüğü gibi, düz kaslar genelde iki bü ­

yük gruba ayrüabilir: çok birim li düz kas ve i'miter (veya tek birim li) düz kas. Çok Birimli Düz Kas. Bu düz kas tipi, birbirinden ayrı düz kas liflerinden yapılmıştır. Her lif diğerin­ den bağımsız olarak iş görür ve iskelet kası lifinde­ ki gibi, genellikle tek sinir ucu ile ineı ve edilir. Ayrı­ ca, bu liflerin dış yüzleri, iskelet kası liflerindeki gi­ bi, lifleri birbirinden ayırmaya yardım eden ince kollajen ve glikopıotein fibrillerinden oluşan bir bazal m em bıan tabakası ile kaplanmıştır. Çok birimli düz kas liflerinin en önemli özelliği, her lifin diğerlerinden bağım sız kasılabilmesi ve tem el olarak sinir sinyalleri ile kontrol edilm eleri­ dir. Bu durum, büyük oranda sinir-dışı uyaranlar­ la kontrol edilen viseral düz kaslarla zıttır. Bir baş­ ka özellik de, nadiren spontan kasılmalar göster­ meleridir. Vücutta bulunan çok birimli düz kasların bazı ör­

i

l

nekleri; gözün silyer kasının düz kas lifleri, gözün irisi, bazı aşağı grup hayvanlardaki üçüncü göz ka­ pağı ve sempatik sinir sistem i ile uyarıldıklarında tüylerin dikleşmesine neden olan piloerektör kas­ lardır. Ü n iter Düz Kaslar. "Ü niter” terim i tek kas lifi de­ mek değildir. Onun yerine, tek bir birim gibi birlik­ te kasılan yüzlerce veya milyonlarca kas lifi kitlesi anlam ına gelir. Lifler genellikle dem et veya katlar halinde düzenlenm iştir ve hücre m em branları bir­ çok noktada birbirine bitişiktir, bu sayede bir kas lifinde oluşturulan güç yanındakine aktarılabilir. Ayrıca, hücre m em branlarını birleştiren birçok y a ­ rık bağlantı, iyonların bir hücreden yanındaki hücreye serbestçe geçm esini sağlar. Dolayısıyla aksiyon potansiyeli veya basit iyon akımı, bir liften yanındakine geçip kas liflerinin birlikte kasılm ası­ na neden olur. Bu düz kas tipi, lifler arasındaki bağlantılar nedeniyle sinsisyal düz kas olarak da bilinir. Ayrıca, vücutta barsak, safra kanalları, üreter, uterus ve kan damarları gibi birçok iç organın duvarında bu tip kas bulunduğu için, bunlara vise­ ral düz kas da denir.

Düz Kasta Kontraktil Süreç Düz Kas Kasılm asının K im yasal Tem eli Düz kas, iskelet kasındaki aktin ve miyozin filam entlerine benzer kimyasal özelliklere sahip olan aktin ve miyozin filamentlerini içerir. İskelet kasın­ daki, kasılmanın kontrolü için gerekli olan, tropo­ nin kompleksini içermez, dolayısıyla kasılmanın kontrol mekanizması farklıdır. Bu durum konunun ileriki bölümlerinde detaylı olarak tartışılmıştır. Kimyasal çalışmalar düz kastan elde edilen aktin ve miyozinin, iskelet kasındaki aktin ve miyozine benzer bir yolla birbiriyle etkileştiğini göstermiştir. Ayrıca, kontraktil süreç kalsiyum iyonları ile aktive

87

88

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

Adventisya

Medyal kas lifleri Endotel

Küçük arter

Çok birimli düz kas

mentinin üstüne biner. Bu kasılabilir ünite, iskelet kasının kasılabilir birim ine benzem ekle birlikte is­ kelet kasındaki yapısal düzenlilik yoktur; onun ye­ rine düz kasın yoğun cisim leri iskelet kasındaki Z diskleri ile aynı işi yapar. Bir başka faik daha vardır: Miyozin filametlerin çoğu “yan kutup" denen çapraz köprülere sahip­ tir,böylece bir yandaki köprüler kasıldığında o tara­ fa doğru bir kısalma sağlanırken diğer yandaki köprülerin kasılması diğer yana doğru kısalma sağlar.Bu mekanizma miyozinin aktini bir uçta bir ya­ na doğru çekerken başka bir bölümde başka bir ya­ na doğru çekmesini s ağlar. Bu düzenlem enin ö n e­ mi, iskelet kasında kasılmayla kasın boyu % 30 dan az oranda kısalırken düz kasta bu oranın % 80 e çıkmasını sağlamasıdır.

Üniter düz kas

ŞEKİL 8 • 1 Çok birimli (multi ünite) ve üniter düz kas.

edilir ve kasılmada gerekli olan enerjiyi sağlamak için adenozin trifosfat (ATP) adenozin difosfata (ADP) yıkılır. Diğer taraftan, düz kasla iskelet kasının fiziksel organizasyonunda olduğu kadar, uyarılma-kasılm a bağıntısı, kasılm a işlem inin kalsiyumla kont­ rolü, kasılm a süresi ve kasılm a işlem i için gerekli olan enerji miktarı arasında da büyük farklılıklar vardır.

Düz Kas Kasılmasının Fiziksel Temelleri Düz kasta iskelet kasındaki aktin ve miyozin filam entleıinin çizgili yerleşimi yoktur. Şimdiki özel elektron mikrografik teknikler Şekil 8 -2 ’de gösteri­ len fiziksel organizasyonu düşündürmektedir. Şe­ kilde, çok sayıda aktin filam en tlerin in yoğun cisim lere tutunduğu görülmektedir. Bu cisim lerin bazıları hücre m em branına tutunmuş, diğerleri hücre içinde dağılmış, yoğun cisim leri birbirine bağlayan yapısal proteinler ağı ile yerlerinde tu ­ tulm uştur. Şekil 8 -2 ’de kom şu hücrelerin, bazı m em bran yoğun cisim lerinin de inteıselüler pro­ tein köprüleri ile birleştiğine dikkat ediniz. Kasıl­ ma gücü başlıca bu bağlarla bir hücreden diğerine geçmektedir. Kas lifinde dağınık serpilmiş birçok aktif filam en­ te arasında az sayıda miyozin filamenti vardır. Bun­ ların çapı aktin filam entlerinin iki katından fazla­ dır. Elektron mikrografik kesitlerde bakıldığı za­ man, genellikle miyozin filam entlerinin 5-10 katı kadar aktin filamenti görülür. Şekil 8-2 ’nin sağında düz kas hücrelerindeki bir kontraktil ünitenin kabul edilen yapısı görülmekte­ dir. İki yoğun cisimden çok sayıda aktin filamenti Uzanmıştır; bu filamentler yoğun cisim lerin arasın­ da orta kısımda yerleşmiş olan tek bir miyozin fila-

Hücre membranı

ŞEKİL 8 - 2 Düz kasın fiziksel yapısı. Üst soldaki lif yoğun cisimden yayılan aktin filamentlerini göstermektedir. Alttaki lif sağdaki şekildeki gibi miyozin filamentleri ile aktin fılamentleri arasındaki ilşkiyi göstermektedir.

BÖLÜM 8 • Düz Kasın Uyarılması ve Kasılması

Düz Kas Kasılmaları ile İskelet Kası Kasılmasının Karşılaştırılması İskelet kaslarının hızlı kasılıp gevşemesine karşın, çoğu düz kas kasılması bazen saatler veya günler süren uzun süreli tonik kasılmadır. Dolayısıyla, düz kasın hem fiziksel hem kimyasal özelliklerinin iske­ let kası kasılmasından farklı olacağı açıktır. Bu fark­ lılıklar şunlardır. M iyo zin Ç ap raz K öprülerinin Yavaş D ö n g ü ­ sü. Düz kasta aktine tutunm a, sonra ondan ayrıl­ m a ve yeni bir döngü için tekrar bağlanma şeklin­ de olan çapraz köprü döngüsünün hızı, iskelet kasındakinin ! /ıo - '/aoo’ü kadardır. Kasılma gücünü belirleyen tem el faktör olan çapraz köprülerin ak­ tin filam entlerine bağlı kalma süresinin, düz kasta oldukça uzadığı düşünülür. Yavaş döngü için olası bir neden çapraz köprü başlarının iskelet kasındakinden çok daha az ATPaz aktivitesine sahip ol­ masıdır. Dolayısıyla başların hareketi için enerji sağlayan ATP yıkımı büyük miktarda azalır ve döngünün hızını da yavaşlatır. Düz Kas Kasılmasını D evam E ttirm ek İçin G e­ rekli Enerji. Düz kasta aynı kasılma gerimini de­ vam ettirm ek için gerekli olan enerji, iskelet kası­ nın sadece ‘ /io - '/aoo'üdür. Bunun nedeni çapraz köprü döngüsünün yavaş olması ve süresinden ba­ ğımsız olarak her döngü için sadece bir ATP m ole­ külüne ihtiyaç olunmasıdır. Düz kasın enerji kullanımındaki bu tutumluluk bütün vücudun enerji ekonom isinde oldukça önemlidir, çünkü barsaklar, mesane, safra kesesi ve diğer iç organlar gibi organlar hem en hem en belir­ siz tonik kas kasılmasını devamlı sürdürmelidir. Düz Kasta Kasılma ve Gevşem e Başlangıcının Yavaşlığı. Tipik bir düz kas dokusu uyarıldıktan 50-100 milisaniye kadar sonra kasılmaya başlar, yaklaşık ' / 2 saniye sonra tam kasılmaya ulaşır ve sonraki 1 - 2 saniyede kasılma gücü düşer, dolayısıy­ la total kasılma süresi 1-3 saniyedir. Bu, süre olarak iskelet kasının bir tek kasılmasının yaklaşık 30 katı­ dır. Düz kaslar çok çeşitlidir, dolayısıyla bazı tiple­ rin kasılması 0 , 2 saniye iken, bazılarınınki uzun olup 30 saniye kadardır. Düz kasta kasılmanın yavaş başlaması ve uzun sürmesi m uhtem elen çapraz köprülerin kurulması ve ayrılmasındaki yavaşlıktan kaynaklanır. Ayrıca, uyarılma-kasılma bağıntısı denen, kalsiyum iyon­ larına yanıt olarak kasılmanın başlaması iskelet kasındakinden çok yavaştır. Kas Kasılmasının Gücü. Düz kasta miyozin filam entlerinin az olması ve çapraz köprü döngüsü­ nün yavaş olmasına rağmen, düz kasın maksimum kasılma gücü iskelet kasınınkinden bile büyüktür -

89

iskelet kasındaki 3-4 kg/cm2’ye kıyasla düz kasta 46 kg/cm 2 kesit alan kadardır. Bu büyük çekim gü­ cünün, miyozin çapraz köprülerinin aktin fila­ m entlerine tutunma periyodunun uzun olm asın­ dan kaynaklandığı düşünülür. Düz Kasın Uzun Süre Dayanan Kasılmaları İçin "M a n d a l" Mekanizm ası. Düz kas bir kez tam ka­ sıldığında, kasın aktivasyon derecesi genellikle başlangıç seviyesinin çok altına düşürülebilir, an ­ cak kas yine de tam kasılma gücünü sürdürebilir. Ayrıca, kasılmayı sürdürmek için tüketilen enerji genellikle çok azdır, bazen eşdeğer iskelet kasının sürekli kasılması için gerekli olan enerjinin ^ o o ’ü kadardır. Buna “m andal” m ekanizm ası denir. Aynı etki iskelet kasında da ortaya çıkar ancak düz kasa oranla çok daha azdır. Mandal mekanizm asının önemi, düz kasta az miktarda enerji kullanarak saatlerce tonik kasılm a­ nın sürdürülebilmesini sağlamasıdır. Bunun için az miktarda sinirsel ya da lıorm onal uyarıya gereksi­ nim vardır. Düz Kasın Stres - G ev şe m esi. Düz kasın diğer bir önem li özelliği, özellikle boşluklu organlarda viseral tip düz kasların uzatılm a veya kısaltılm a­ larından sonraki saniyeler içinde h em en h em en orijinal kasılm a gücüne dönebilm eleridir. Ö rn e­ ğin, m esanedeki sıvı h acm in in aniden artm asına bağlı olarak m esane duvarı düz kasının gerilm e­ si, kesede aniden basın ç artışına n ed en olur. B u ­ nunla birlikte, sonraki 15 saniye - dakika sırasın ­ da m esane duvarında gerim devam etse de, b a ­ sınç hem en h em en önceki düzeyine döner, D aha sonra, h acim başka bir basam akta arttığında, tekrar aynı etki oluşur. H acim an id en düştüğü zam an basın ç başlangıçta çok düşer, ancak bir­ kaç saniye veya dakikada ilk düzeyine döner. Bu fen om en e stres-gevşem esi ve ters stres gevşem esi denir. Bu, boşluklu organın kas liflerinin, uzunlu­ ğundan bağım sız olarak lıım enind eki basın cı sa ­ bit düzeyde sürdürm esine izin verm esi n ed en iy­ le önem lidir. Stıes-gevşem e fenom eni m uhtem elen m andal fenom eni ile yakından ilişkilidir. Kas gerildiğinde mandal fenomeni önce boy değişikliğine direnir. Sonraki saniyeler veya dakikalar içinde miyozin başlarının döngüsü sırasında, başlar ayrılıp ileride­ ki aktin filamentlerine tutunur. Dolayısıyla, kasın boyu değişirken kastaki gerilim önceki değerine yakındır çünkü kontraktil gücü oluşturan miyozin çapraz köprülerinin sayısı daha önceki ile aynıdır.

Kasılmanın Kalsiyum İyonları İle Düzenlenmesi İskelet kasında olduğu gibi, çoğu düz kasta da ka­ sılm a in tıaselüler kalsiyum iyonlarındaki artış ile

90

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

başlar. Kalsiyum artışı düz kas lifinin sinirsel ya da horm onal yolla uyarılm ası, lifin gerilmesi veya lifin kim yasal çevresindeki değişikliklerden kay­ naklanabilir. Ancak düz kasta, iskelet kas kasılmasını sağlayan kalsiyum iyonlarının bağlandığı düzenleyici prote­ in olan troponin bulunmaz. Onun yerine düz kas kasılması aşağıda anlatıldığı gibi çok farklı bir m e­ kanizma ile uyarılır.

tulu kalmasına neden olur. Dolayısıyla, herhangi bir anda aktin filamentlerine tutulu baş sayısı çok­ tur. Aktine bağlı başların sayısı statik kasılma gücü­ nü belirlediği için, gerilim sürdürülür veya ‘'m an­ dallanır”; ancak kas tarafından az enerji kullanılır çünkü, bir başın ayrıldığı nadir durumlar dışında, ATP ADP’ye yıkılmaz.

Kalsiyum İyonlarının Kalmodulinle BirleşmesiM iyozin Kinaz Aktivasyonu ve M iyozin Başı­ nın Fosforilasyonu. Düz kas hücreleri, troponin yerine, çok miktarda kalmodulin denen bir düzen­ leyici protein içerirler. Bu protein dört kalsiyum iyonu ile reaksiyona girmesi açısından troponine benzese de, kasılmayı başlatm a biçim i yönünden farklıdır. Kalmodulin miyozin çapraz köprülerini aktive ederek kasılmayı başlatır. Aktivasyon ve son­ raki kasılma, aşağıdaki sırayla meydana gelir.

DÜZ KAS KASILMASININ SİNİRSEL VE HORMONAL KONTROLÜ

1. Kalsiyum iyonları kalmoduline bağlanır. 2. Kalmodulin-kalsiyum kombinasyonu, fosforile edi­ ci bir enzim olan miyozin kinazla birleşerek onu aktive eder. 3. Miyozin başının düzenleyici zincir denen hafif zin­ cirlerinden biri miyozin kinaza yanıt olarak fosforile olur. Bu zincir fosforile değilken, miyozin başm aktinle tutunma-ayrılma döngüsü oluşmaz. Fakat regülatör zin­ cir fosforile olduğunda, iskelet kasındaki gibi, baş aktin filamenti ile bağlanma ve sonraki bütün döngüsel işlem­ lerden geçme, dolayısıyla kas kasılmasını sağlama kapa­ sitesine sahiptir. Kasılmanın Durması - M iyozin Fosfatazın Ro­ lü. Kalsiyum iyon konsantrasyonu kritik bir değe­ rin altına düştüğünde, miyozin başının fosforilas­ yonu dışında daha önce sözedilen olaylar otomatik olarak tersine döner. Bu terse dönüş, düz kas hüc­ resi sıvısında bulunan miyozin fosfcıtaz adlı başka bir enzime ihtiyaç gösterir. Bu enzim düzenleyici hafif zincirden fosfatı ayırır. Daha sonra döngü du­ rur ve kasılma kesilir. Dolayısıyla, kasın gevşemesi için gerekli zaman, büyük ölçüde hücredeki aktif miyozin fosfataz miktarı ile belirlenir.

İskelet kası büyük oranda sinir sistem i ile aktive edilse de, düz kas sinir sinyalleri, horm onal uyarı, kasın gerilmesi ve bazı başka yollar gibi birçok sin ­ yal tarafından uyarılabilir. Farklılığın başlıca n ed e­ ni, düz kas m em branm ın kontraktil işlemi başlata­ bilecek birçok reseptör protein tipi içermesidir. İs­ kelet kasından diğer bir farkı da, bazı reseptör pro­ teinlerin düz kas kasılmasını inhibe etmesidir. D o­ layısıyla bu bölümde, önce düz kas kasılmasının si­ nirsel kontrolünü sonra hormonal ve diğer kontrol­ lerini tartışacağız.

Düz Kasın Sinir-Kas Kavşağı Düz Kas Sinir-Kas Kavşağının Fizyolojik A na­ tom isi. Düz kasta iskelet kası liflerinde bulunan ol­ dukça düzenli sinir-kas kavşağı yoktur. Onun yeri­ ne, düz kası inerve eden otonom sinir lifleri Şekil 8 3 ’de görüldüğü gibi, genellikle bir kas lifi tabakası­ nın üstünde diffüz olarak dallanır. Çoğu zaman bu lifler düz kas lifleri ile direkt temas etmezler, onun yerine yaygın kavşaklar (diffiise jım ctions) transmiter maddeleri birkaç nanom etreden birkaç mikro­ metreye varan uzaklıktan düz kası çevreleyen matrikse salgılarlar; daha sonra tıansmiter, hücreye diffüze olur. Ayrıca, birçok kas hücresi tabakasının ol­ duğu yerlerde, sinir lifleri genellikle sadece dış taba­ kayı inerve eder ve uyarı daha sonra bu dış tabaka­

Mandal Fenomenin Düzenlenmesi İçin Olası Bir Mekanizma Düz kasta mandal fenom eni önemli olduğundan ve birçok organda tonusun uzun süre devam etti­ rilmesine izin verdiğinden, onu açıklamak için bir­ çok girişim yapılmıştır. Öne sürülen birçok m eka­ nizma arasında en basit olanı şudur. Miyozin kinaz ve miyozin fosfataz enzimlerinin ikisi de güçlü olarak aktive edildiğinde, miyozin başlarının döngü frekansı ve kasılma hızı büyük olur. Enzimlerin aktivasyonu azalırken döngü fre­ kansı da düşer, fakat aynı zamanda enzim aktivitesinin düşüklüğü miyozin başlarının döngüsel süre­ cin daha uzun bir kısmında aktin filamentlerine tu­

ŞEKİL 8 - 3 Düz kasın inervasyonu.

91

BÖLÜM 8 • Düz Kasın Uyarılması ve Kasılması

dan iç katlara doğru aksiyon potansiyelinin iletimi veya transmiter maddenin difüzyonıı ile yayılır. Düz kas liflerini inerve eden aksonlar, iskelet kas liflerinin m otor son plak tipinin tipik dalla­ nan ayak sonlanm asına da sahip değildir. Onun yerine ince term inal aksonlar eksenleri boyunca dağılan birçok genişlem elerden (varikozite) salgı­ lanabilir. G enişlem elerde iskelet kası son plağın­ daki gibi transm iter m adde içeren veziküller var­ dır. Sad ece asetilkolin içeren iskelet kas kavşa­ ğındaki veziküllerin tersine, oton om sinir lifi sonlanm alarındaki veziküller bazı liflerde a setil­ kolin, bazılarında norepinefritı ve nadiren başka m addeler içerir. Özellikle çok birimli düz kaslarda olmak üzere bazı genişlemeler, aralarında ancak 20-30 nanom etrelik mesafe kalacak şekilde direkt olarak kas li­ fi m em branınm üstüne yayılır. Bu mesafe iskelet kas kavşağındaki sinaptik yarık genişliğiyle aynıdır. Bunlara tem as kavşakları denir ve iskelet kasının sinir-kas kavşağındaki gibi fonksiyon görür; Bu düz kas liflerinin latent periyodu, yaygın kavşakla uya­ rılan liflerinkinden kısadır. D üz Kas Sinir-Kas K avşağında E ksitatö r ve İn h ib itö r Transm iter M ad d eler. Düz Kası iner­ ve eden otonom ik sinirler tarafından salgılanan en önem li transm iter maddeler asetilkolin ve norepiııefrindir, fakat hiçbir zam an ikisi aynı sinir li­ finden salgılanmaz. Asetilkolin bazı organlarda düz kas lifleri için eksitatör, diğerlerinde ise inhibitördür. Bir kas lifini asetilkolin eksite ediyorsa, kural olarak norepinefrin inhibe eder. Tersine, asetilkolin lifi inhibe ediyorsa, norepinefrin genel­ likle uyarır. Fakat bu farklı yanıtların nedeni nedir? Bunun cevabı, düz kası hem asetilkolin hem de norepinefrinin, hücre m em bıanm d a bulunan kendi re­ sep tör p rotein lerin e bağlanarak inhibe veya eksi­ te etm esidir. Ayrıca, bazı reseptör proteinler eksitatörkeıı diğerleri itıhibitördür. Dolayısıyla, re­ sep törü n tipi asetilkolinin mi yoksa norepinefrinin m i etkili olacağını ve buna bağlı olarak düz kasın inhibe mi, eksite mi edileceğini belirler. Bu reseptörler 60. Bölüm ’de detaylı biçim de otonom sinir sistem inin fonksiyonları ile ilintili olarak tartışılm ıştır.

Ü niter Düz Kasta Aksiyon Potansiyelleri. Viseıal düz kas gibi üniter düz kasta da aksiyon po tan ­ siyeli iskelet kasındaki yolla oluşur. Bir sonraki kı­ sımda belirtildiği gibi, çok birimli düz kas liflerinin çoğunda ise meydana gelmez. Viseral düz kasın aksiyon potansiyelleri iki b i­ çimde meydana gelir: ( 1 ) sivri potansiyeller, (2 ) platolu aksiyon potansiyelleri. Sivri Potansiyeller. Çoğu ü n iter düz kas tipinde iskelet kasındaki gibi tipik sivri aksiyon p o ta n si­ yeller m eydana gelir. Bu tip aksiyon p otan siyeli­ nin süresi Şekil 8-4A’ da görüldüğü gibi 10-50 m i­ lisaniyedir. Bu tip aksiyon potansiyelleri elektrik uyarısı, horm onların düz kasa etkisi, sinir lifleri­ nin transm iter m addeleri, germ e veya kas lifinin spontan üretimi gibi birçok yol ile ortaya çık arı­ labilir. Platolu Aksiyon Potansiyelleri. Şekil 8-4C ’de pla­ tolu aksiyon potansiyeli görülmektedir. Bu aksiyon potansiyelinin başlangıcı tipik sivri potansiyeli ile aynıdır. Ancak, kas lifi m em branınm hızlı repolarizasyonu gözlenmez, repolarizasyon birkaç yüzden-bin milisaniyeye (1 sn) kadar gecikir. Plato; üıeter, bazen uterus ve bazı damar düz kasları gibi

—I

I

10

20

I

30

Saniye

Düz Kasta Membran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri 0.2

Düz Kasta M em bran Potansiyelleri. Düz kasta m em bran potansiyellerinin kaııtitatif değeri bir kas lifinden diğerine değişir ve aynı zamanda kasın o andaki durumuna bağlıdır. Normal istirahat halin­ de m em bran potansiyeli genellikle -50 - -60 milivolt kadar olup, iskelet kasından yaklaşık 30 milivolt daha az negatiftir.

Saniye

ŞEKİL 8 - 4 A, Bir dış uyaranla meydana getirilmiş tipik diiz kas aksiyon potansiyeli (sivri potansiyel). zUııtestinal duvarın düz kasında spontan olarak meydana gelen yavaş ritmik elektriksel dalgalar tarafından oluşturulan tekrarlanan sivri potansiyeller. C, Uterus düz kas lifinden kaydedilen platolu aksiyon potansiyeli.

92

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

düz kas lifi tiplerinde meydana gelen uzun süreli kasılmadan sorumlu olabilmesi açısından önem li­ dir. (9 ve 10. Bölümlerde değinildiği gibi, uzun ka­ sılma süresi olan kalp kası liflerinde de bu tip aksi­ yon potansiyeli görülür.) Düz Kas Aksiyon Potansiyellerinin Oluşmasında Kalsiyum Kanallarının Ö nem i. Düz kas hücre zarı, iskelet kasından çok daha fazla voltaj kapılı kalsi­ yum kanalına, fakat daha az voltaj kapılı sodyum kanalına sahiptir. Dolayısıyla, çoğu düz kasta aksi­ yon potansiyeli oluşumunda sodyumun katkısı az­ dır. Onun yerine, aksiyon potansiyelinden başlıca sorumlu olan, kalsiyum iyonlarının lifin içine akı­ mıdır. Bu, sinir lifleri ve iskelet kas liflerinde sod­ yum kanallarındaki gibi kendini yeniden oluşturan (self - rejeııeıatif) şekilde oluşur. Ancak, kalsiyum kanalları sodyum kanallarından çok daha yavaş açılır, fakat ondan daha uzun süre açık kalır. Düz kas liflerinin yavaş aksiyon potansiyellerinden bü­ yük ölçüde bu olay sorumludur. Aksiyon potansiyeli sırasında hücrelere kalsiyum girişinin diğer bir önemli özelliği de, daha önce tar­ tışıldığı gibi, hücre içine giren kalsiyumun direkt etkiyle düz kasta kasılmaya neden olmasıdır. D ola­ yısıyla kalsiyum bir defada iki iş görür. Ü n iter Düz Kasta Yavaş Dalga Potansiyelleri ve Spontan Aksiyon Potansiyeli Oluşumu. Ba­ zı düz kaslar kendi kendini uyarabilirler. Yani dışar­ dan bir uyarı olmadan düz kasın içinde aksiyon po­ tansiyelleri doğabilir. Bu, özellikle intestinal duvar düz kasındaki gibi, yavaş dalga ritmi ile ilişkilidir. Barsağm viseral düz kasındaki bu tipik yavaş dalga tipi Şekil 8 -4 £ ’de gösterilmiştir. Yavaş dalganın kendisi bir aksiyon potansiyeli değildir. Yani, kas li­ finin m em branı boyunca yayılan kendini yenileyen bir işlemi değildir. Kas kitlesini oluşturan düz kas liflerinin lokal bir özelliğidir. Yavaş dalga ritminin nedeni bilinmemektedir; ancak yavaş dalgaların, sodyum iyonlarının kas lifi m em branından dışarı doğru pompalanmasındaki artm a ve azalmaya bağlı olarak; sodyum hızlı pom ­ palandığında m em bran potansiyelinin daha nega­ tif hale gelmesi ve pompa daha az aktif olduğunda negatifliğinin azalmasından kaynaklandığı düşü­ nülmektedir. İyon kanallarının geçirgenliğinin rit­ mik olarak artıp azaldığı şeklinde bir düşünce de vardır. Yavaş dalgaların önemi, aksiyon potansiyellerini başlatabilmeleridir. Yavaş dalgaların kendisi kas kasılmasına neden olamaz, fakat yavaş dalganın potansiyeli yaklaşık -35 milivoltun üzerine (çoğu viseral düz kasta aksiyon potansiyeli oluşturabile­ cek yaklaşık eşik) çıktığı zaman aksiyon potansiye­ li doğar, kas kitlesinde yayılır ve kasılma meydana gelir. Şekil 8-4B her yavaş dalga tepesinde bir veya daha fazla aksiyon potansiyelinin meydana gelişini göstermektedir. Bu etki düz kas kitlesinde bir seri

ritmik kasılmalar oluşturabilir. Dolayısıyla, yavaş dalgalara pacemaker dalgalar denir. 62. Bölümde bu aktivite tipinin barsağın ritmik kasılmalarını kontrol ettiğini görüyoruz. Viseral Düz Kasın G erilm e İle U yarılm ası. Vi­ seral (üniter) düz kas yeterince gerildiğinde, ge­ nellikle spontan aksiyon potansiyelleri m eydana gelir. Bunlar: (1) norm al yavaş dalga potansiyelle­ rinin etkilerinin, (2 ) gerilmeye bağlı olarak m em b ­ ran potansiyelinin negatifliğinde m eydana gelen azalma ile birleşm esinden kaynaklanır. Gerilmeye karşı oluşan bu yanıt, sindirim kanalı duvarının aşırı gerilme durumunda otom atik olarak kasıl­ masını ve dolayısıyla gerime direnm esini sağlar. Örneğin, barsak fazla dolduğu zam an lokal o to ­ matik kasılma, barsağın içeriğini, çok dolu olan bölgeden u zaklaştıracak p eristaltik dalgaların meydana gelm esini sağlar.

Ç o k B irim li D üz Kasın A k s iy o n P o ta n s i­ y e lle ri O lm a d a n D e p o la riz a s y o n u Gözün iris kası veya piloerektör kas gibi çok b i­ rimli düz kas lifleri, norm alde başlıca sinir uyarı­ larına yanıt olarak kasılır. Sinir uçları bazı çok b i­ rimli düz kaslarda asetilkolin, bazılarında norepinefrin salgılar. Her iki durumda da, transm iter maddeler düz kas m em branında depolaıizasyona neden olur ve bu da kasılma m eydana getirir. G e­ nellikle aksiyon potansiyelleri m eydana gelmez. Bunun nedeni liflerin aksiyon potansiyeli oluştu­ ram ayacak kadar küçük olmalarıdır. ( viseral üni­ ter düz kasta aksiyon potansiyeli doğduğunda, kendi kendine yayılan aksiyon potansiyeli ortaya çıkm adan önce 30-40 düz kas lifi aynı anda d epo­ larize olmalıdır.) Ancak, çok birim li düz kas lifle­ rinde aksiyon potansiyeli olm adan bile, tran sm i­ ter madde tarafından oluşturulan kav şa k po ta n si­ yeli denen bir lokal potansiyel "elektıotonik” o la­ rak bütün lifte yayılır ve kas kasılm ası için gerekli olan da budur.

Aksiyon Potansiyeli Olmadan Düz Kas Kasılması - Lokal Doku Faktörleri ve Hormonların Etkisi M uhtemelen düz kas kasılmalarının en az yarısı, aksiyon potansiyelleri ile değil, düz kasın kasılabilir makinasına doğrudan etki eden uyarıcı faktör­ lerle başlatılır. Sinirsel olmayan ve aksiyon potansi­ yeli doğurmayan uyarıcı faktörlerden en sık görü­ lenler; ( 1 ) lokal doku faktörleri ve (2 ) çeşitli h or­ monlardır. Lokal Doku Faktörlerine Yanıt O larak Düz Kas Kasılması. 17. Bölüm’de aıteriyoller, m etarteriyoller ve prekapiller sfinkterlerin kasılm asının

BÖLÜM 8 • Düz Kasın Uyarılması ve Kasılması

kontrolünü tartıştık. Bu damarlardan küçük olan­ ların siniri yoktur veya azdır. Ancak düz kas olduk­ ça kontraktildir, çevreleyen interstisyel sıvıdaki lo­ kal değişikliklere hızla yanıt verir. Bu yolla, güçlü bir lokal feedback kontrol sistem i doku alanına bölgesel kan akımını düzenler. Bazı özgül kontrol faktörleri şunlardır: 1. D o k u d a lokal ok sijen eksikliği d ü z k a sta gevşem eye ve dolayısıyla v a zo d ilatasy o n a n ed en olur. 2. Aşırı karb on dioksit v azo d ilatasy o n a se b e p olur. 3. H idrojen iyon k o n san trasy o n u n u n artm a sı d a vazod ilatasy on u artırır.

Adenozin, laktik asit, potasyum iyonlarının art­ ması, kalsiyum iyon konsantrasyonunun azalması ve vücut ısısının azalması gibi faktörler de lokal va­ zodilatasyona neden olurlar. Horm onların Düz Kas Kasılmasına Etkisi. Vü­ cutta dolaşan horm onların çoğu düz kas kasılması­ nı bir dereceye kadar etkiler ve bazılarının etkileri belirgindir. Kasılmayı etkileyen en önemli kan kay­ naklı hormonlar norepiııefrin, epinefrin, asetilkolin, anjiotensin, vazopresiıı, oksitosin, serotonin ve

histamindir. Kas hücre m em branı o horm on için horm on kapüı uyarıcı reseptörler içeriyorsa, horm on düz kas­ ta kasılmaya neden olur. Tersine, eğer membranda inhibitor reseptörler varsa, horm on inhibisyona n e­ den olur. H orm onlar veya Lokal Doku F aktörleri İle Düz Kasın Uyarılm a M ekanizm ası. Düz kas m em branında bazı Hormon reseptörleri sodyum veya kalsiyum iyon kanallarını açarlar ve sinir uya­ rısındaki gibi m em branı depolarize ederler. Bazen aksiyon potansiyelleri oluşur veya meydana gel­ miş olan ritmik aksiyon potansiyelleri kuvvetlen­ dirilir. Çoğunlukla aksiyon potansiyeli olmadan depolarizasyon meydana gelir; bu depolarizasyon, kasılmayı meydana getiren kalsiyum iyon girişi ile birliktedir. Diğer membran reseptörlerinin uyarılması kasıl­ mayı inhibe eder. Örneğin inhibisyon sodyum ve kalsiyum kanallarını kapatıp pozitif iyonların giri­ şini engelleyerek veya potasyum kanallarını açıp pozitif potasyum iyonlarının dışarı çıkmasını sağ­ layarak oluşabilir. Her iki durumda da kas hücresi­ nin hücre içi negatifliği artar, bu duruma hiperpolarizasyoıı denir. Bazen horm onlarla, m em bran potansiyeli de­ ğişmeden de kasılma veya inhibisyon başlatılır. Bu durumlarda, horm on m em branda hiçbir ka­ nalı açm ayan, onun yerine kas lifinde saıkoplazmik ıetikulum da kalsiyum iyonlarının salm ımı gi­ bi bir internal değişikliğe neden olan reseptörü aktive eder; kalsiyum daha sonra kasılmayı indiikler. Hücre m em branında ad eııila t siklaz veya gıta ııtila t siklazı uyararak kasılmayı inhibe eden başka reseptör mekanizm aları da bilinmektedir;

93

bu enzim ler hücre içinde ikinci h aberciler denen siklik adenozin m on ofosfat (cAMP) veya siklik gııanozin m onofosfatı (cGMP) oluştururlar. cAMP veya cG M P'm indirekt olarak kasılm ayı inhibe eden bazı enzim lerin fosforilasyon derecesini d e­ ğiştirmek gibi etkileri vardır. Özellikle kalsiyum iyonlarını sarkoplazm adan sarkoplazm ik ıetikuluma pom palayan pom pa ve hücreden dışarı çı­ karan hücre m em bran pom pası aktive edilir; bu etkiler hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu dü­ şürerek kasılmayı inhibe eder.

Kasılmaya Neden Olan Kalsiyum İyonlarının Kaynakları: 1)Hücre membranı ve 2) Sarkoplazmik retikulum Kasılma işlem i düz kasta da iskelet kasındaki gibi kalsiyum iyonları ile aktive olur, ancak düz kasta kalsiyum iyonlarının kaynağı oldukça farklıdır, is ­ kelet kas kasılm asında h em en hem en bütün kal­ siyum iyonlarının kaynağı olan sarkoplazm ik re ­ tikulum fazla gelişm em iştir.Bir çok düz kas tip in ­ de kasılmaya neden olan kalsiyum iyonlarının hem en hepsi aksiyon potansiyeli veya diğer uya­ rılarla ekstraselüler sıvıdan hücre için e girer.Ekstıaselüler sıvıda 1 0 ' 3 m olardan fazla olan kalsiyum iyon konsantrasyonu sarkoplazm adaki 1 0 ' 7 m olaıa kıyasla oldukça yüksektir ve daha önce işaret edildiği gibi, düz kas aksiyon potansiyeli başlıca kalsiyum iyonlarının hücre için e girm esinden kaynaklanır. İskelet kas liflerinin tersine düz kas lifleri çok kü­ çük olduğu için, kalsiyum iyonları düz kasın her ta­ rafına diffüze olabilir ve kasılma işlem ini meydana getirebilir. Diffüzyonun olabilmesi için gereken za­ man genellikle 200-300 milisaniyedir ve buna kasıl­ ma başlam adan önceki latent dönem denir, bu dö­ nem iskelet kasınınkinden yaklaşık 50 kat uzundur. Kalsiyum, horm onla aktive edilen kalsiyum k a ­ nalları ile de düz kas lifine girip kasılmaya neden olabilir. Genellikle bu kanalların açılm ası aksiyon potansiyeline neden olmaz, norm al m em bran po­ tansiyelini devam ettirecek kadar potasyum iyonu hücre dışına çıktığı için istirahat m em bran potan­ siyeli pek değişmez. Kasılma kalsiyum kanalları açık kaldığı sürece devam eder, çünkü kasılmaya neden olan m em bran potansiyeli değişikliği değil, kalsiyum iyonlarıdır. Sarkoplazm ik Retikulumun Rolü. Bazı düz kas­ lar orta derecede gelişmiş sarkoplazmik retikulum içerir. Şekil 8 -5 ’de hücre m em branına yakın uza­ nan ayrı sarkoplazmik tübüllerin olduğu bir örnek görülmektedir. M em branın çukurcuk denen küçük girintileri bu tübüllerin yüzeyine bitişiktir. Çukuıcukların iskelet kasındaki transvers tübül sistem i­ nin gelişmemiş bir eşdeğeri olduğu düşünülm ekte­ dir. Çukurcuklaıda bir aksiyon potansiyeli yayıldığı zaman, iskelet kasında transvers tübüllerin longi-

94

ÜNİTE II • Membran Fizyolojisi, Sinir ve Kas

Genelde, düz kas lifinde saıkoplazm ik ıetikulum ne kadar gelişkinse o kadar hızlı kasılır, çünkü hücre m em branından kalsiyum girişi, sarkoplazmik retikulumdan serbestlem esinden çok daha yavaştır. Ekstraselüler Kalsiyum iyon K onsantrasyonu­ nun Düz Kas Kasılmasına Etkisi. Ekstraselüler sıvının kalsiyum iyon konsantrasyonu iskelet kası­ nın kasılması gücüne hem en hiç etkimese de, bu çoğu düz kas için geçerli değildir. Ekstraselüler sıvı­ nın kalsiyum iyon konsantrasyonu düşük bir düze­ ye indiği zaman düz kas kasılması genellikle tam a­ men durur. Gerçekten de, düşük kalsiyumlu orta­ ma konulduktan birkaç dakika sonra, hatta düz kas liflerinin sarkoplazmik retikulumu kalsiyumunu kaybettiğinde bu durum gözlenir. Dolayısıyla, düz kas kasılmasının gücü büyük oranda ekstraselüler sıvının kalsiyum iyon konsantrasyonuna bağlıdır 9. Bölüm'de bunun kalp kası için de geçerli olduğunu göreceğiz.

Ş E K İL 8 * 5 Düz kas lifinde sarkoplazmik tübüller ve çukurcuk denen lıücre membranı girintileri ile ilişkisi.

tudinal saıkoplazm ik ıetikulum dan kalsiyumun serbestlem esine neden olm ası gibi, bunun da komşu saıkoplazmik tübüllerden kalsiyum iyonla­ rının serbestlem esini uyardığı düşünülmektedir.

Kalsiyum Pompası. Düz kasın gevşemesi için kal­ siyum iyonlarını aktin ve miyozin filaınentlerini çevreleyen intraselüler sıvıdan uzaklaştırmak gere­ kir. Bunu, kalsiyum iyonlarını düz kas lifinden ekstraselüler sıvıya veya sarkoplazmik retikuluma pompalayan kalsiyum pompaları yapar. Bu pom ­ palar iskelet kasındaki hızlı çalışan sarkoplazmik ıetikulum pompalarına göreli olarak yavaş çalışır. Dolayısıyla, düz kas kasılmasının süresi iskelet ka­ sındaki saniyenin onda veya yüzde biri gibi değil, saniyeler düzeyindedir.

REFERANSLAR

A shley R H : Ion C hannels. New Y ork: O xford U niversity Press, 1996. B e rk B C , C orson M A : A ngiotensin II signal transduction in vascular sm ooth m uscle: role o f tyrosine kinases. C irc R e s 8 0 :6 0 7 ,

Hirst G D S , Edw ards F R : Sym pathetic neuroef­ fector transm ission in arteries and arterioles. Physiol Rev 6 9 :5 4 6 , 1989. H ochachka PW : M uscles as M olecular and M etabo lic M achines. B o c a Raton: C R C Press, 1994. H offm an F, Jam ieson JD : C ell Physiology. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1997. H orow itz A , M en ice C B , Laporte R , M organ

1997. C arl A j L e e H K , Sanders K M : Regulation o f ion channels in smooth m uscles by calcium .

K G : M echanism s o f smooth muscle con ­ traction. Physiol Rev 7 6 :9 6 7 , 1996. Kam m K E , Stull JT : Regulation o f smooth

A m J Physiol 2 7 1 :C 9 , 1996. C onley E C : V oltage-G ated C hannels, V o l. IV . O rlando: A cad em ic Press, 1998. E g len R M : M uscarin ic R eceptor Subtypes in Sm ooth M uscle. B o c a Raton: C R C Press,

m uscle contractile elem ents by second m es­ sengers. Annu Rev Physiol 5 1 :2 9 9 , 1989. K ao C Y , C arsten M E : C ellular A spects o f

S e e also references for Chapters 5 and 6. A rm strong D L , R o ssie S: Ion C hannel R e g u la ­ tion. O rlando: A cadem ic Press, 1 9 98.

1997. Em erson C , Sw eeney H L: M ethods in M uscle B io lo g y . San D iego: A cad em ic Press, 1997. Furchgott R F : T h e role o f endothelium in the responses o f vascular smooth m uscle to drugs. Annu R ev Pharm acol T o x ic o l 2 4 : 175, 1984. G ab ella G : Structural apparatus for force trans­ m ission in smooth m uscle. Physiol R ev 6 4 : 4 5 5 , 1984.

Sm ooth M uscle Function. Cam bridge: C am ­ bridge U niversity Press, 1997. K eynes R D : Nerve and M uscle, 2nd ed. New Y ork: C am bridge University Press, 1992. K oham a K , Sasaki Y : M olecular M echanism s o f Sm ooth M uscle Contraction. Austin: Landes C o. 1998. K o tlik o ff M I, Kamm K E: M olecular m echa­ nisms o f beta-adrenergic relaxation o f air­ way smooth m uscle. Annu Rev Physiol 5 8 :1 1 5 , 1996. Low cnstein \VR: Junctional intercellular co m ­

m unication: the c e ll-to -c e ll m em brane chan­ nel. Physiol R ev 6 1 :8 2 9 , 1981. M atthews G G : C ellular Physiology o f Nerve and M u scle. M aldon, M A : B la ck w ell S c icn ce, 1998. Paul R J: Sm ooth m uscle en ergetics. A nnu R ev Physiol 5 1 :3 3 1 , 1989. Pierce G N , C laycon ib W C : N ovel M ethods in M olecu lar and C ellu lar B io ch em istry o f M uscle. D ordrecht: K luw er A cad em ic Pub­ lishers, 1997. Pusch M , Jen tsch T J: M o lecu la r physiology o f voltage-gated chlorid e channels. Physiol R ev 7 4 :8 1 3 , 1994. Reith M E A : N eurotransm itter Transporters: Structure, Function, and Regulation. T o towa, N J: Humana Press, 1997. Seid el C L , Sch ild m eyer L A : V ascu lar smooth m uscle adaptation to increased load. Annu R ev Physiol 4 9 :4 8 9 , 1987. Sperelakis N: C e ll Physiology Sou rce B ook. O rlando: A cad em ic Press, 1998. Sugi H: Current M ethods in M u scle P hysiol­ ogy. N ew Y o rk : O xford U niversity Press, 1998. Zim m ern PE, Lin V K , M cC on n ell JD : S m ooth -m uscle physiology. U rol C lin North Am 2 3 :2 1 1 , 1996.

9 K alp Kası; B ir P o m p a O la ra k Kalp

10 K a lb in R itm ik U yarılm ası

11 N o rm a l E le k tro k a rd iy o g ra m

12 K alp Kası ve K o ro n e r Kan A kım ı A n o rm a llik le rin in E le k tro k a rd iy o g ra fik Y orum u; V e ktö rye l A n a liz

13 K a rdiyak A r itm ile r ve E le k tro k a rd iy o g ra fik Y orum u

Bu bölümde, kalp ve dolaşım sistem im tartışmaya başlıyoruz. Kalp, Şekil 9 -1 ’de gösterildiği gibi, ger­ çekte iki ayrı pompadan oluşur: Akciğerlere kan pompalayan sağ k alp ve çevre organlara kan pom ­ palayan sol kalp. Bunların her biri, bir atriyum ve bir ventrikillden oluşan iki bölmeli bir atım pom ­ pasıdır. Atriyum, ventıikül için zayıf bir hazırlayıcı pompa (ön-pompa) işlevi görür, başlıca görevi kam ventıikül içine yöneltmektir. Ventıikül ise, kanı ya pulmoner ya da periferik dolaşıma iten ana kuvve­ ti sağlar. Kalpteki özel bir mekanizma, kalbin ritmikliğini (ritmik uyarılar oluşturma yeteneği) sağlar. Aksi­ yon potansiyellerini tüm kalp kası boyunca ileterek ritmik kalp atımlarına neden olur. Bu ritmik denet­ leme sistem i Bölüm 10’da anlatılmıştır. Şimdi bu bölümde, kalp kasının özgül niteliklerinden başla­ yarak, kalbin bir pompa olarak nasıl çalıştığını an­ latacağız.

KALP KASININ FİZYOLOJİSİ Kalp başlıca üç tip kalp kasından meydana gelir. Bunlar, atriyum kası, ventrikiil kası, özelleşmiş uyarıcı ve iletici kas lifleridir. Kasılma süresinin daha uzun olm ası dışında, atriyum ve ventıikül kasları iskelet kasma oldukça benzer şekilde kası­ lırlar. Çok az m iktarda kasılabilir fibıil içeren özelleşm iş uyarı ve ileti lifleri ise, yalnızca belli belirsiz kasılırlar. Bunun yerine ı itm isite ve deği­ şik hızlarda ileti oluşturarak, kalbin ritm ik atışını kontrol eden bir uyarı sistem i sağlarlar.

Kalp Kasının Fizyolojik Anatomisi Kalp kasının tipik histolojik görünümü Şekil 9-2’de izlenmektedir. Bölünen, biraraya gelen ve tekrar ayrılan kalp kası liflerinin, kafes işine benzer şekil­ de düzenlendiği görülmektedir. Kalp kasının tipik bir iskelet kası gibi çizgili olduğu da bu görünüm­ den hem en anlaşılmaktadır. Dahası, kalp kasının tipik miyofibıilleri, iskelet kasındakilerin hemen hem en aynı olan aktiıı ve miyoziıı filam eutleri içe­ 96

rirler. Bu filamentler içiçe geçmiştir ve kasılma sıra­ sında iskelet kasında olduğu gibi birbirleri üzerin­ de kayarlar (Bkz. Bölüm 6 ). Göreceğimiz gibi kalp kası, başka bakımlardan iskelet kasından oldukça farklıdır. Bir Sinsisyum O la ra k Kalp Kası. Şekil 9-2'de kalp kası liflerini enine kestiği görülen koyu alan ­ lara iııterkale disk adı verilir. Bunlar gerçekte, kalp kası hücrelerini birbirinden ayıran hücre zarlarıdır. Kalp kası lifleri, birbirine seri bağlan ­ mış çok sayıda ayrı hücreden m eydana gelir. An­ cak interkale disklerin elektriksel direnci kalp ka­ sı lifin in dış zarın ın d iren cin in y aln ızca 1 /4 oo’üdüri Çünkü hücre zarlarının kaynaşarak oluşturduğu, "h a b e rle şen b a ğ la n tıla r” (oluklu bağlantı, gap ju n ction ) geçirgendir, iyonların ııisbeten serbest difüzyonuna izin verir. Dolayısıyla, işlevsel açıdan, iyonların kalp kası liflerinin uzun ekseni boyunca kolaylıkla hareket etm eleri sağla­ nır. Böylece aksiyon potansiyelleri çok küçük bir engelle karşılaşarak interkale diskleri geçer ve bir kalp kası hücresinden diğerine iletilirler. Kalp ka­ sı, bir sinsisyum oluşturacak şekilde biraraya gel­ miş pekçok kalp kası hücresinden m eydana gelir. Bu sinsisyumdaki kalp hücreleri birbirlerine öyle­ sine bağlanm ıştır ki, hücrelerden biri uyarılınca, aksiyon potansiyeli hücreden hücreye kafes işi­ nin tüm bağlantılarına yayılarak bütün hücrelere ulaşır. Kalp gerçekte iki sinsisyumdan meydana gelir. Bunlar, iki atriyumun duvarlarını oluşturan atıiyum sinsisyumıı ve iki ventrikülün duvarlarını oluşturan veııtrikül sinsisyumuclur Atriyumlarla ventriküller arasındaki kapak açıklıklarını çevrele­ yen fibröz doku, atriyumları ventrikiillerden ayırır. Normalde aksiyon potansiyelleri, atriyum sinsisyum undan ventıikül sinsisyumuna yalnızca özelleş­ miş bir ileti sistem i aracılığıyla çapları birkaç m ili­ metre olan ileti liflerinin oluşturduğu atriyoventrikiiler (A-VJ d em et ile) iletilebilir. A-V demet Bölüm 10’da ayrıntılarıyla tartışılmıştır. Kalbin kas kitlesi­ nin bu şekilde iki işlevsel sinsisyuma bölünmesi, atriyumların ventrikiillerden kısa bir süre önce ka­ sılmasına olanak verir. Bu da kalp pompasının et­ kinliği açısından önemlidir.

BÖLÜM 9 • Kalp Kası; Bir Pompa Olarak Kalp

BAŞ VE ÜST EKSTREMİTE

S

+20

-40-60-80-1 0 0 +200 -2 0

Aorta Pulmoner arter

Purkinje lifi

„-Düzlük

S

97

S

-Düzlük

0

vena kava

-20

Sağ atriyum

Pulmoner ven

-4 0 -6 0 -8 0

Sol atriyum

kapak

-100

Aort kapağı kapak

2

Mitral kapak

Sağ ventrikül

Sol ventrikül

İnferiyor vena kava

Ventrikül kası

Saniye

Ş E K İL 9 - 3 Bir Purkinje ve bir venlrikiil kas lifinden mikroelektrotlarla kaydedilen ritmik aksiyon potansiyelleri.

t

kalp kasındaki kasılmanın iskelet kasındakine kı­ yasla 15 kez daha uzun sürmesine neden olur.

GÖVDE VE BACAKLAR

Ş E K İL 9 - 1 Kalbin yapısı ve kalp boşluklarında kanın akışı.

Kalp Kasında Aksiyon Potansiyelleri Şekil 9 ,3 ’deki alt kayıtta gösterilen aksiyon potansi­ yeli ventrikül kasından kaydedilmiş olup, 105 milivolttur. Yüzbeş milivolt, zar potansiyelinin, norm al­ de oldukça negatif olan değerinin üzerine çıkarak düşük bir pozitif değer olan yaklaşık + 2 0 milivolt’a ulaşırken gösterdiği değişimin miktarıdır. Pozitif kısma aşm a potansiyeli (oveıshoot potential) adı verilir. Başlangıçtaki dikenden (spike) sonra zar, atriyum kasında yaklaşık 0 . 2 saniye, ventrikül kasında ise yaklaşık 0.3 saniye süreyle depolarize kalarak, Şekil 9 -3 ’de de görüldüğü gibi, bir düzlük (plato) oluşturur. Platonun sonunda ani repolarizasyon olur. Aksiyon potansiyelinde bu platonun varlığı,

Ş E K İL 9 - 2 K alp k a s ın ın b a ğ la n tılı "s in s is y a l" y ap ısı.

Uzun Aksiyon Potansiyeli ve Platonun N e d e ­ ni. Bu noktada şu soruları sorm am ız gerekir: Ne­ den kalp kasında aksiyon potansiyeli bu kadar uzun sürer ve neden iskelet kasında değil de kalp kasında bir plato vardır? Bu soruların tem el biyofiziksel cevapları Bölüm 5 ’de verilmiştir, fakat bunla­ rı, burada tekrar özetlemekte yarar vardır. Kalp ve iskelet kası zarlarının özellikleri arasın­ daki en az iki temel farklılık, kalp kasında aksiyon potansiyelinin uzun sürm esinden ve platonun oluşmasından sorumludur. Birincisi, iskelet kasında aksiyon potansiyeli n e­ redeyse tamamen, çok büyük miktarlarda sodyum iyonunun iskelet kası lifine girmesine izin veren çok sayıda hızlı sodyum kanalının aniden açılması ile meydana gelir. Bu kanallara “hızlı” kanallar adı verilmiştir, çünkü yalnızca birkaç 1 /1 0 . 0 0 0 saniye süresince açık kalır ve sonra aniden kapanırlar. Ka­ nallar kapandıktan sonra repolarizasyon başlar ve bir başka 1 /1 0 . 0 0 0 saniye veya daha uzun bir süre içerisinde aksiyon potansiyeli son bulur. Diğer yandan, kalp kasında, aksiyon potansiyeli iki tür kanalın açılması ile meydana gelir: ( 1 ) iskelet kasındakilerin aynısı olan hızlı sodyum kanalları, (2 ) başka bir grup kanal olan yavaş kalsiyum kanalları, ki bunlara kalsiyum-sodyum kanalları da denir. Bu ikinci gruptaki kanallar daha yavaş açıldıkları için hızlı sodyum kanallarından farklıdır. Fakat daha da önemlisi, birkaç 1 / 1 0 saniye süresince açık kalırlar. Bu süre içerisinde çok büyük miktarlarda kalsiyum ve sodyum iyonu, bu kanallardan geçerek kalp kası lifinin içine akarlar. Bu akış, uzun süreli bir depolaıizasyon sağlayarak aksiyon potansiyelindeki platoyu oluşturur. Dahası, aksiyon potansiyeli sırasında kasa giren kalsiyum iyonları, kas kasılması olayının uyarıl­ masına aracı olarak, önemli bir görev yaparlar. Bu bölümde daha som a tarüşıldığı gibi bu durum, kalp kası ve iskelet kası arasındaki bir başka farklılıktır. Hem aksiyon potansiyelinin uzamasına hem de

98

ÜNİTE III • Kalp

platonun oluşmasına neden olan, kalp kası ve iske­ let kası arasındaki ikinci temel işlevsel farklılık şu­ dur: aksiyon potansiyelinin başlamasından hem en sonra iskelet kasında gözlenmeyen bir olay meyda­ na gelir, kalp kası zarının potasyum geçirgenliği yaklaşık beşte birine kadar azalır. Potasyum geçir­ genliğindeki bu azalma, aşırı miktarda kalsiyumun yukarıda belirtilen kalsiyum kanallarından hücre içine akm asına bağlı olabilir. Nedeni ne olursa ol­ sun, aksiyon potansiyelinin platosu sırasında po­ tasyum geçirgenliğinin azalması, potasyum iyonla­ rının hücre dışına akışını önemli derecede azalta­ rak potansiyelin dinlenim düzeyine dönmesini ge­ ciktirir. Yavaş kalsiyum-sodyum kanalları 0.2-0.3 saniyenin sonunda kapanınca, kalsiyum ve sod­ yum iyonlarının hücre içine akışı durur, zarın po­ tasyum geçirgenliği hızla artar. Lif hızla potasyum kaybedince, zar potansiyeli dinlenim düzeyine geri döner, böylece aksiyon potansiyeli son bulur. Kalp Kasında İleti Hızı. Aksiyon potansiyelinin hem atriyum hem de ventrikül kaslarının liflerin­ deki ileti hızı, yaklaşık 0.3-0.5 m/sıı’dir. Bu hız, çok kalın sinir liflerindeki hızın yaklaşık 1 /250’si, iskelet kası liflerindeki lıızın yaklaşık 1 /1 0 ’udur. İleti hızı, özelleşmiş ileti sistem inin (Purkinje lifleri) çoğu bölümünde 4 m/sıı kadar büyük olabilir. Bu sistem Bölüm 10’da açıklandığı gibi uyarıcı sinyallerin kalpte hızla iletilmesini sağlar. Kalp Kasında Cevapsız Dönem (R efrakter Periyod). Kalp kası, bütün uyarılabilir dokular gibi aksiyon potansiyeli sırasında yeniden uyarılmaya cevap vermez. Dolayısıyla kalbin cevapsız dönemi, Şekil 9 -4 ’iin solunda da görüldüğü gibi, kalp kası­ nın daha önce uyarılmış bir bölgesinin normal bir kalp uyarısı ile yeniden uyarılmasının mümkün ol­ madığı zaman aralığıdır. Ventrikülün normal ce­ vapsız dönemi 0.25 ila 0.30 saniye olup, aksiyon potansiyelinin süresi kadardır. Buna ek olarak, yak­ laşık 0.05 saniye süren bir göreceli cevapsız dönem de vardır. Bu süre içerisinde kası uyarmak norm al­ den daha zordur, fakat yine de kas uyarılabilir. Böy­

ŞEKİL 9 - 4 Kalp kasılmasında cevapsız dönem (refrakter periyod) ve görece­ li cevapsız dönem (rölatif refrakter periyod), erken ve geç prema­ türe kasılmaların etkisi. Prematüre kasılmaların iskelet kasından farklı olarak dalga stımasyonu yaratmadığına dikkat ediniz.

le bir durum Şekil 9-4’de, ikinci örnekteki erken prematüre kasılma ile gösterilmiştir. Atriyum kasının cevapsız dönem i ventrikülünkinden çok daha kısadır (atrium laıda yaklaşık 0.15 saniyeye karşılık ventrikiillerde 0.25-0.30 sn)

Uyarılm a-Kasılm a Bağlantısı-Transvers Tüb ülle rin ve Kalsiyum İyonlarının G örevleri “Uyarılma-Kasılma Bağlantısı” terimi, aksiyon p o ­ tansiyelinin kas m iyofibrilleıinin kasılmasını sağla­ mak için kullandığı mekanizmayı ifade eder. Bu ko­ nu iskelet kası için Bölüm 7 ’de tartışılmıştır. Kalp kasında bu mekanizmada da farklılıklar olup, bun­ ların kalp kasının kasılma özellikleri üzerinde önemli etkileri vardır. İskelet kası için de geçerli olduğu gibi, bir aksiyon potansiyeli kalp kasının zarı üzerine ilerlerken ayaıı zamanda transveıs (T) tübiillerin zarları boyunca da ilerleyerek, kalp kası lifinin iç kısımlarına yayılır. T tübiillerindeki aksiyon potansiyelleri longitüdinel sarkoplazmik tübüllerin zarlarını etkileyerek, kalsi­ yum iyonlarının hızla sarkoplazmik ıetikulumdan kasın saıkoplazm asına serbestlem esine neden olurlar. Bu kalsiyum iyonları, salınmalarım izleyen birkaç 1 / 1 0 0 0 saniye içerisinde miyofıbriller içine yayılır; aktin ve miyozinin birbirleri üzerinde kay­ malarını sağlayan kimyasal tepkimeleri katalizleye­ rek kas kasılmasına neden olurlar. Buraya kadar uyarılm a-kasılm a bağlantısının mekanizması iskelet kasındaki ile aynıdır, fakat çok farklı ikinci bir etki daha vardır. Sarkoplazmik retikulumun sisternalarından sarkoplazmaya serbest­ leyen kalsiyum iyonlarına ek olarak, aksiyon potan­ siyeli sırasında T tübülleriııden de sarkoplazmaya büyük miktarda kalsiyum difüzyonu gerçekleşir. T tiibüllerinden gelen bu ek kalsiyum olmasaydı kalp kasının kasılma kuvveti kesinlikle ve önemli ölçüde azalırdı. Çünkü kalp kasının sarkoplazmik retikulumu, iskelet kasınınkine oranla daha az gelişmiştir ve tam bir kasılma sağlayacak kadar kalsiyum içer­ mez. Diğer yandan T tübüllerinin çapı kalp kasında iskelet kasındakiniıı 5 katı büyüklüktedir. Bu da, hacm in 25 kat büyük olduğu anlam ına gelir. Ayrıca, T tübüllerinin içinde büyük miktarda mukopolisakkarid bulunur; ‘bunlar elektronegatif yüklüdür ve bol miktarda kalsiyum iyonu bağlayarak çok daha fazla kalsiyum iyonunun depolanmasını sağlarlar. Bu kalsiyum iyonları, T tiibülünde aksiyon potansi­ yeli oluştuğu zaman kalp kası lifinin içine difiize ol­ maya hazır şekilde saklanır. Kalp kasının kasılma kuvveti, büyük ölçüde, hücredışı sıvılardaki kalsiyum iyonlarının yoğunluğu­ na bağlıdır. Bunun nedeni, kalp kasının inteıstisyumundaki hücre dışı sıvısının, doğrudan doğruya kalp kası liflerinin dışına açılan T tübüllerinin uçla­ rından süzülerek T tiibüllerine de girmesidir, sonuç olarak, T tübül sistem inin içerdiği kalsiyum iyonla­ rının miktarı -kalp kası kasılmasını başlatmaya ha­ zır kalsiyum iyonları- büyük ölçüde hücıedışı sıvı­ nın kalsiyum iyonu yoğunluğuna bağlıdır. (Tersine, iskelet kasının kasılma kuvveti, hiicredışı

BÖLÜM 9 • Kalp Kası; Bir Pompa Olarak Kalp

sıvıdaki kalsiyum yoğunluğundan hemen hemen hiç etkilenmez. Çünkü kasılmaya hemen tamamen iske­ let kası lifinin kendi içindeki sarkoplazmik retikulumdan serbestlenen kalsiyum iyonları neden olur.) Kalbin aksiyon potansiyelindeki platonun sonun­ da, kalsiyum iyonlarının kas lifinin içine akışı ani­ den son bulur ve sarkoplazmadaki kalsiyum iyonla­ rı hızla hem sarkoplazmik retikuluma hem de T tübüllerine geri pompalanır. Sonuç olarak yeni bir ak­ siyon potansiyeli oluşuncaya kadar- kasılma durur.

Kasılmanın Süresi. Kalp kası, aksiyon potansiyeli baş­ ladıktan birkaç milisaniye sonra kasılmaya başlar. Kasıl­ ma, aksiyon potansiyelinin son bulmasından birkaç mi­ lisaniye sonraya kadar devam eder. Dolayısıyla, kalp ka­ sında kasılmanın süresini aksiyon potansiyelinin süresi belirler. Bu süre, atriyum kasında yaklaşık 0.2 saniye ve ventrikül kasındaki yaklaşık 0.3 saniyedir. Kalp Hızının Kasılmanın Süresine Etkisi. Kalp hızı artın­ ca, kalbin kasılma ve gevşeme evrelerini kapsayan her bir tam döngüsünün süresi kısalır. Aksiyon potansiyeli­ nin süresi ve kasılma dönemi (sistol) de kısalır. Fakat bu kısalmanın oranı, gevşeme evresindeki (diyastol) kısal­ manın oranı kadar büyük değildir. Dakikada 72 atımlık normal bir kalp hızında, kasılma dönemi bütün bir dön­ günün yaklaşık %40’ıdır. Kalp hızı normalin 3 katı ise bu dönem, tüm döngünün yaklaşık %65’idir. Bu, çok hızlı attığı zaman kalbin, bazen bir sonraki kasılmadan önce kalp boşluklarının tamamen dolmasına olanak verecek kadar uzun bir süre gevşek kalmadığı anlamına gelir.

Fırlatma Eşhacimli kasılma 120 100

E E

KALP DÖNGÜSÜ Bir kalp atımının başlangıcından, bir sonraki kalp atı­ mının başlangıcına kadar- gerçekleşen kalp olaylarına kalp döngüsü (kardiyak siklus) adı verilir. Her bir dön­ gü, Bölüm 10’da da anlaüldığı gibi, sinüs düğümünde bir aksiyon potansiyelinin kendiliğinden oluşması ile başlar. Bu düğüm, sağ atriyumun superiyor lateıal du­ varında, superior vena kavanın ağzına yakın yerleş­ miştir. Aksiyon potansiyeli hızla her iki atriyuma ve oradan da A-V demet ile ventriküllere yayılır. Atriyumlardan ventriküllere geçişi sağlayan ileti sisteminin özel düzeni sayesinde kalp uyarısı, atriyumlardan venüiküllere 1 / 1 0 saniyeden daha uzun süren bk ge­ cikme ile geçer. Bu gecikme, atriyumların venüiküllerden önce kasılarak, kuvvetli venüikül kasılmasın­ dan önce kam ventriküllere pompalamasını sağlar. Bu şekilde, atriyumlar venüiküller için hazırlayıcı pom ­ palar olarak görev yaparlar. Ventrikiiller ise kanı da­ mar sisteminde iten ana güç kaynağını oluştururlar.

Sistol ve Diyastol Kalp döngüsü, kalbin kan ile dolduğu, diyastol adı ve­ rilen bir gevşeme döneminden ve bunu izleyen, sistol adı verilen bir kasılma döneminden meydana gelir. Kalp döngüsü sırasındaki çeşitli olaylar Şekil 95 ’de görülmektedir. Üst kısımdaki üç eğri, sırasıyla

-Eşhacimli gevşeme Hızlı içe akım Diyastaz Atriyum sistolü

Aort kapağı açılır

-

D) X

Aort basıncı

60 A-V kapak

0w 3 40 C0 20 0

_ 130

99

A-V kapa -

Atriyum basıncı Ventrikül basıncı

-

Ventrikül hacmi

90 -| 50 Elektrokardiyogram

Fonokardiyogram Diyastol

ŞEKİL 9 - 5 Sol ventrikülün işlevi ile ilgili olarak kalp döngüsünde ortaya çıkan olaylar. Şekilde sol atriyum basıncı, sol ventrikül basıncı, aort basıncı, ventrikül hacmi, elektrokardiyogram ve fono kardiyogramdaki değişiklikler görülmektedir.

100

ÜNİTE III • Kalp

aorta, sol ventrikül ve sol atıiyumdaki basınç deği­ şikliklerini göstermektedir. Dördüncü eğri ventrikül hacmindeki değişiklikleri, beşinci elektıokardiyogramı, altıncı ise kalbin -özellikle kalp kapaklarınınpompalarken çıkardığı seslerin kaydı olan fonokardiyogramı temsil etmektedir. Okuyucunun bu şekli ayrıntılı olarak incelemesi ve gösterilen bütün olay­ ların nedenlerini kavraması özellikle önemlidir.

Elektrokardiyogramın Kalp Döngüsü ile İlişkisi

c dalgası ventriküller k asılm ay a b a şla d ığ ı z a m a n b e li­ rir. Bu dalga kısm en ventrikül k a sılm a sın ın b a şla n g ıc ın ­ d a kü çü k bir m iktarda kanın atriy u m lara geri ak m asın a, fakat olasılıkla da b a şlıc a A-V kapakların , ven trikülleıdeki b asın cın artm ası neden iyle, geriye atriy u m lara doğru esn em esin e bağlıdır. v dalgası ventrikül kasılm asın ın so n u n a doğru belirir, ventrikül k asılm ası sıra sın d a A-V kap ak lar k apalı iken, kanın ven lerden atriy u m lara y av a şça a k m a sın a bağlıdır. Ventrikül k asılm ası son bulup, A-V k ap ak lar açılın ca b u kan h ızla ventriküllere ak ar ve v d a lg ası kaybolur.

Ventriküllerin Pompa Olarak Görevi Şekil 9 -5 ’deki elektrokardiyogram, Bölüm 11, 12 ve 13’de tartışılan P,Q,R,S ve T dalgalarını gösterm ek­ tedir. Bu dalgalar, kalpte oluşan ve vücut yüzeyin­ den elektrokardiyogıaf ile kaydedilen elektriksel voltajlardır. P dalgası, depolarizasyonun atriyumlara yayılm ası ile oluşur. Bunu izleyen atriyum ka­ sılması, P dalgasından hem en sonra, atriyum b a­ sıncı eğrisinde hafif bir yükselmeye neden olur. P dalgasının başlangıcından yaklaşık 0.16 saniye sonra, ventrikiillerin depolarizasyonuna bağlı ola­ rak QRS dalgaları belirir. Ventıiküllerin depolarizasyonu, şekilde de görüldüğü gibi, ventriküllerin kasılm asına ve ventrikül basıncının yükselmeye başlam asına neden olur. Dolayısıyla, QRS komp­ leksi ventrikül sistolünün başlangıcından çok kısa bir süre önce başlar. Elektrokardiyogramda son olarak ventrikiillerin T dalgası izlenir. Bu dalga, ventrikül kası liflerinin gevşemeye başladığı zamanı, yani ventriküllerin repolarizasyon evresini temsil eder. Dolayısıyla, T dalgası ventrikül kasılmasının son bulmasından kı­ sa bir süre önce meydana gelir.

Atriyumların Hazırlayıcı Pompa Olarak Görevi Kanın büyük venlerden atriyumlara akışı normalde süreklidir; kanın yaklaşık % 75’i atriyumlar kasılma­ dan önce atriyumların içinden geçip doğrudan ventriküllere akar. Bunu izleyen atriyum kasılması, genellikle ventriküllerin dolm asının geri kalan % 25'ind eıı sorumludur. Dolayısıyla, atriyumlar ventriküllerin pompa olarak etkinliğini %25 ora­ nında artıran hazırlayıcı pompalar olarak görev ya­ parlar. Ancak, bu ek %25 etkinlik olmasa bile kalp, çoğu koşulda, yeterli düzeyde çalışmaya devam edebilir. Çünkü kalp, normalde vücudun kan ge­ reksiniminden % 300-400 daha fazlasını pom pala­ ma kapasitesine sahiptir. Dolayısıyla, kişi egzersiz yapmadığı takdirde, atriyumlar görev yapmadığı zaman oluşan farkı fark etmek zordur. Egzersiz anında ise nefes darlığı başta olmak üzere, bazen kalp yetersizliğinin akut belirtileri gelişir. Atriyumlardaki Basınç Değişikliklerime ve v Dalga­ ları. Şekil 9-5’deki atriyum b asın cı eğrisin de üç an a b a ­ sın ç artışı dikkati çeker. B un lar a, c ve v atriyum basınç dalg aları olarak adlandırılır. a dalgasın a atriy um k a sılm ası n eden olur. Genellikle, atriy u m k asılm a sı sırasın d a sağ atriyum b asın cı 4-6 m m Hg, sol atriyum b asın cı ise yaklaşık 7-8 m m I Ig yükselir.

Ventriküllerin Dolması. Ventrikül sistolü sırasında A-V kapaklar kapalı olduğu için atriyumlaıda büyük miktarlarda kan birikir. Dolayısıyla, sistol sona erip ventrikül basınçları düşük diyastolik değerlerine ge­ ri iner inmez, orta derecede ai tmiş olan atriyum b a ­ sınçları, hemen A-V kapakları iterek açar ve Şekil 95’de ventrikül hacmi eğrisindeki yükselme ile göste­ rildiği gibi, kanın hızla ventriküllere akmasını sağlar. Buna ventriküllerin hızlı dolma dönemi adı verilir. Hızlı dolma dönemi yaklaşık olarak diyastolün ilk üçte birini kapsar. Diyastolün ikinci üçte birinde normalde ventriküllere yalnızca çok küçük bir m ik­ tarda kan akımı olur. Bu kan, venlerden atriyum la­ ra boşalmaya devam eden ve atriyumlardan da doğrudan ventriküllere geçen kandır. Diyastolün son üçte birinde atriyumlar kasılır ve kanın ventriküllere akışı için ek bir itici güç oluştu­ rurlar. Bu da, her bir kalp döngüsü sırasında ventri­ küllerin dolmasının yaklaşık % 25’inden sorumludur. Ventriküllerin Sistol Sırasında Boşalması Eş hacimli (izovolem ik, izom etrik) Kasılma D ö n e ­ mi. Şekil 9 -5 ’de de görüldüğü gibi ventrikül kasıl­ ması başladıktan hem en sonra, ventrikül basıncı aniden yükselir ve A-V kapakların kapanm asına neden olur. Bu andan itibaren ventriküllerin, aorta ve pulmoner arterdeki basınçlara rağmen sem ilu­ nar (aortik ve pulmoner) kapakları iterek açm aları­ na yetecek kadar basıncı oluşturmaları için 0 ,0 2 0,03 saniyeye dalia gerek vardır. Dolayısıyla, bu sü­ re içerisinde ventriküllerde kasılma olur, fakat hiç boşalma olmaz. Bu döneme, kasta gerimin arttığı­ nı fakat kas liflerinde kısalma meydana gelmediği­ ni ifade etmek için eşhacim li (izovolemik) veya eşuzunlukta (izometrik) kasılm a dönem i adı veri­ lir. (Bu tam anlamıyla doğru değildir, çünkü apeksten tabana kısalma ve çevresel uzama olur.) Fırlatma (Ejeksiyon) D önem i. Sol ventrikül basın­ cı 80 mm Hg’nin biraz üzerine ve sağ ventrikül ba­ sıncı 8 mm Hg’nin biraz üzerine) çıktığı zaman, ventrikül basınçları sem ilunar kapakları iterek açar. Kan, hem en ventriküllerden dışarı akmaya başlar; kanın yaklaşık % 7 0 ’i fırlatma dönem inin ilk üçte biri sırasında, geri kalan % 30’u ise sonraki üç­ te ikisi sırasında boşalır. Dolayısıyla ilk üçte birlik döneme lıızlı fırlatm a dönemi, son üçte ikilik dö­ neme de yavaş fırlatm a dönem i adı verilir.

BÖLÜM 9 • Kalp Kası; Bir Pompa Olarak Kalp

Eşhacim li (İz o m e trik ) G e vş em e D ö n e m i. Ventriküllerin, sistolün sonunda aniden gevşem e­ ye başlaması, ventrikül içi basınçların hızla düş­ m esine neden olur. Büyük arterlerde gerilme n e­ deni ile yükselmiş olan basınçların kanı hem en ventrikülleıe doğru geri itm esi ile aoıtik ve pulm oner kapaklar bir çarpm a sesi çıkararak kapa­ nırlar. Bunu izleyen 0.03-0.06 saniye süresince ventrikül hacm i değişmediği halde, ventrikül kası­ nın gevşemeye devam etm esi izovolem ikveya. izo­ m etrik gevşem e dönem ini oluşturur. Ventrikül içi basınçlar, bu dönem sırasında hızla diyastoldeki düşük değerlerine geri dönerler. Bunu izleyerek ventıikülün yeni bir pom palam a döngüsünü b aş­ latm ak üzere A-V kapaklar açılır.

101

MİTRAL KAPAK -------Yaprak ------- Korda tendina

Papiller kaslar

Yaprak AORT KAPAĞI

Diyastol-Sonu Hacmi, Sistol-Sonu Hacmi ve Vurum Hacmi. Diyastol sırasında dolan herbir ventrikülün hacm i normalde 1 1 0 - 1 2 0 mililitreye yükselir. Bu hacim diyastol-sonıı lıacm i olarak bili­ nir. Bunu izleyen sistol sırasında ventriküller boşa­ lınca, herbirinin hacm i yaklaşık 70 mililitre azalır. Buna atnn hacm i denilir. Herbir ventrikülde geride kalan hacim yaklaşık 40-50 mililitre olup, sistol-sonıı h acm i adını alır. Diyastol-sonu hacminin fırlatı­ lan oranına ejeksiyon fraksiyonu adı verilir - genel­ likle yaklaşık % 60’a eşittir. Sistol-sonu hacmi, kalp kuvvetli kasıldığı zaman 1 0 - 2 0 mililitre gibi küçük değerlere kadar düşebilir. Diğer yandan, diyastol sırasında ventriküllere çok büyük miktarlarda kan akımı olursa diyastol-sonu hacim ler normal bir kalpte 150-180 mililitreye ka­ dar artabilir. Hem diyastol sonu hacmini artırarak, hem de sistol-sonu hacm ini azaltarak vurum h ac­ mi bazen normalin iki katma çıkartılabilir.

Kapakların İşlevi A triyo v en trik ü ler Kapaklar. A-V k ap aklar (777kiispid ve m itral kap aklar) sistol sırasında kanın atriyumlardan ventriküllere geri akmasını engeller. Sem ilunar k a p a k la r ise (aort ve pulm oner kapak­ lar) diyastol sırasında kanın aorta ve pulmoner ar­ terlerden ventrikül içine geri akmasını engeller. Şe­ kil 9-6 ’da gösterilen tüm bu kapaklar, tam amen p a ­ s if olarak kapanır ve açılırlar. Yani geriye doğru bir basınç farkı kanı geriye doğru itince kapanır, ileriye doğru bir basınç farla kanı ileriye doğru itince açı­ lırlar. Anatomik nedenlerle, zar gibi ince olan A-V kapakların kapanması için geriye akıma hem en h e­ m en hiç gerek yoktur, daha ağır olan semilunar ka­ pakların kapanması ise birkaç milisaniye süren ol­ dukça kuvvetli bir geriye akımı gerektirir. Papiller kasların G örevi. Şekil 9-6 ’da, korda tendiııa ile A-V kapakların yapraklarına tutunan papiller kaslar da görülmektedir, papiller kaslar, ventrikül duvarı kasıldığı zaman kasılırlar, fakat beklenenin tersine, kapakların kapanm asına yardım etmezler. Bunun yerine, kapakların yapraklarını ventrikülle­ rin içine doğru çekip, ventrikül kasılması sırasında geriye, atriyuma doğru çok fazla esnemelerini en-

ŞEKİL 9 - 6 Mitral ve aort kapakları.

gelleıier. Bir korda tendina yırtılıısa veya papiller kasların biri felç olursa, kapaklar geriye doğru faz­ laca esnerler. Bazen öyle çok esnerler ki şiddetli ka­ çak meydana gelir. Bu da, şiddetli ve hatta ölümcül kalp yetersizliğine neden olur. A o rt ve Pulm oner Kapaklar. Aort ve pulm oner semilunar kapakların işlevi, A-V kapaklarınkinden oldukça farklıdır. Birincisi, sistol sonunda çok yük­ sek olan arter basınçları, sem ilunar kapakların bir çarpma sesi çıkararak aniden kapanmalarına n e ­ den olur, A-V kapaklar ise çok daha yavaş kapanır­ lar. İkincisi, açıklıkları daha küçük olduğu için ka­ nın aort ve pulmoner kapaklardan fırlatılma lıızı, çok daha geniş olan A-V kapaklardaki hızdan ol­ dukça büyüktür. Ayrıca, semilunar kapakların ke­ narları hızlı fırlatma ve hızlı kapanma nedeniyle AV kapaklara kıyasla çok daha fazla m ekanik aşın­ mayla karşı karşıyadır. Ve son olarak, sem ilunar ka­ paklarda A-V kapakları destekleyen korda tendinalar yoktur. Şekil 9 -6 ’da gösterilen anatom ik yapıla­ rından açıkça anlaşıldığı gibi aoı tik ve pulmoner kapaklar, aşırı fizik zorlanmalara dayanacak şekil­ de uyum sağlamışlardır.

Aort Basıncı Eğrisi Sol ventrikül kasıldığı zam an, v entrikül basıncı aort kapağı açılıncaya kadar hızla yükselir. Bundan so n ­ ra ise, Şekil 9 -5 ’de de görüldüğü gibi ventrikül için ­ deki basıncın yükselmesi yavaşlar. Çünkü kan h e­ men ventıiküllerden aortaya akar. Arterlere giren kan arter duvarlarının gerilm esi­ ne ve basıncın yükselmesine neden olur, sistol so ­ nunda sol ventrikül kan fırlatmayı durdurup, aort kapağı kapandığı zaman ise arterlerin esnek to p al­ lanma özelliği (elastic ıecoil) sayesinde, diyastol sı­ rasında bile arterlerde yüksek basınç korunur. Aort kapağı kapandığı zaman aort basıncı eğri­ sinde bir çentik meydana gelir. Bunun nedeni, ka­

102

ÜNİTE III • Kalp

pağın kapanmasından hem en önce kanın kısa bir süre için geriye doğru akması ve bunu izleyerek ge­ ri akımın aniden durmasıdır. Aortadaki basınç aort kapağı kapandıktan sonra diyastol boyunca yavaş yavaş düşer, çünkü gerilen esnek arterlerde birikmiş olan kan sürekli olarak çevre damarlar yolu ile venlere geri akar. Aort ba­ sıncı ventrikül yeniden kasılmadan önce, genellik­ le yaklaşık 80 mmHg’ya (diyastol basıncı) düşer, ki bu ventrikül kasılması sırasında aortada meydana gelen en yüksek basınç olan 120 mm Hg’nın (sistol basıncı) üçte ikisidir. Pulm oner arterdeki basınç eğrisi aortadakine benzer. Tek fark, Bölüm 14’de tartışıldığı gibi ba­ sınçların aortadakileıin sadece altıda biri kadar ol­ masıdır. K alp S esjerinin Kalbin P o m p alam a İşlevi ile İlişkisi Kalbi bir stetoskop ile dinlerken kapakların açıldığını duymayız, çünkü nisbeten yavaş gelişen bir olay olan açılma, ses çıkarmaz. Fakat kapaklar kapanınca gelişen ani basınç farklarının kapakların yapraklarında ve çevre­ deki sıvılarda neden olduğu titreşimler, göğüse tüm yön­ lerde yayılan sesler çıkarır. Ventrikül kasıldığı zaman, ilk olarak A-V kapaklarının kapanması ile oluşan bir ses duyarız. Frekansı (perdesi, pilch) düşük, süresi nisbeten uzun olan bu titreşim, bi­ rinci kalp sesi olarak bilinir. Sistol sonunda aort ve pul­ moner kapaklar kapanırken nisbeten hızlı bir çarpma sesi duyarız, çünkü bu kapaklar hızlı kapanır ve çevrede­ ki herşey sadece kısa bir süre titreşir. Bu ses ikinci kalp sesi olarak bilinir. Kalp seslerinin tam nedenleri Bölüm 23’de oskültasyon ile bağlantılı olarak, ayrıntısıyla tartışılmıştır.

Ventrikülün Pompalama işlevinin Grafik Analizi Şekil 9-7’de görülen grafik diyagram sol ventrikülün pompalama mekaniğini açıklamak için özellikle faydalı­ dır. Şeklin en önemli parçaları, “diyastol basıncı” ve “sis­ tol basıncı" olarak isimlendirilmiş iki kalın siyah eğridir. Bu eğriler hacim- basınç eğrileridir. Diyastol basıncı eğrisi, kalp giderek artan miktarlarda kan ile doldurulup, ventrikül kasılmadan hemen önce diyastol basıncı ki bu ventrikülün diyastol-sonu basıncıdır) ölçülerek elde edilir. Sistol basıncı eğrisi, ventrikülün her bir doluş hacmin­ de kasılması sırasında meydana gelen en yüksek sistol basıncı ölçülerek elde edilir. Ventrikül hacmi yaklaşık 150 mililitrenin üzerine çı­ kıncaya kadar, diyastol basıncı pek fazla yükselmez. Dolayısıyla bu hacme kadar, kan atriyumlardan ventri­ küllere kolaylıkla akabilir. 150 mililitrenin üzerinde, kısmen kalbin fibröz dokusunun daha fazla gerileme­ mesine, kısmen de kalbi saran perikaıdın son haddine kadar gerilmiş olmasına bağlı olarak, diyastol basıncı hızla artar. Ventrikül hacmi giderek artırılırsa, ventrikül kasılması sırasında ölçülen sistol basıncı da hızla artar ve ventrikül hacmi 150-170 mililitre iken en yüksek değerine erişir. Hacim daha da artarsa, sistol basıncı eğrisindeki düşü­ şün de gösterdiği gibi, bazı koşullar altında sistol basıncı düşer. Çünkü bu büyük hacimlerde kalp kasının aktin ve miyozin fılamentleri, kalp lifinin kasılma kuvvetinin op­ timum düzeyin altına düşmesine neden olacak kadar birbirlerinden uzaklaşırlar. Şekilde uyarılmamış normal bir sol ventrikül için en yüksek sistol basıncının 250 ile 300 mırıl Ig arasında ol­ duğuna özellikle dikkat ediniz. Bu durum kalbin kuvve­ tine göre geniş değişkenlik gösterir. Normal bir sağ ventrikül için maksimum sistolik basınç 60 ile 80 mmHg arasındadır.

K albin Y ap tığı İş Kalbin vurum işi, kalbin her bir kalp vurumu sırasında arterlere kan pompalarken işe dönüştürdüğü enerjinin miktarıdır. Dakika işi, bir dakikada işe dönüştürülen enerjinin toplam miktarı olup, vurum işi ile dakikadaki kalp atım hızının çarpımına eşittir. Kalbin yaptığı iş iki şekildedir. İlk olarak oldukça bü­ yük bir kısmı kanı düşük basınçlı venlerden yüksek ba­ sınçlı arterlere hareket ettirmek için kullanılır. Buna hacim-basmç işi veya dış iş adı verilir. İkinci olarak enerji­ nin küçük bir kısmı, kana aortik ve pulmoner kapaklar­ dan fırlatılma hızını kazandırmak için kullanılır. Yapılan işin bu kısmı, kan akımının kinetik enerjisidir. Sağ ventrikülün yaptığı dış iş, normalde sol ventriküliin yaptığı işin yaklaşık altıda biridir. Çünkü bu iki ventrikül farklı sistol basınçlarına karşı pompalama yapmak zorundadır. Dış iş sol ventrikülün her bir kalp vurumu sırasında kanın basıncını yükseltmek için yaptığı iş vurum hacmi­ nin fırlatma hızının karesi ile çarpımına eşittir. Genellikle, sol ventrikülün kan akımının kinetik ener­ jisini oluşturmak için yapması gereken iş, ventrikülün yaptığı toplam işin yalnızca yaklaşık yüzde biridir, dola­ yısıyla toplam vurum işi hesaplanırken ihmal edilir. Ka­ nın daralmış kapaktan büyük bir hızla aktığı aort darlığı gibi bazı bozukluk durumlarında, kanın kinetik enerjisi­ ni sağlamak için, kalbin yaptığı toplam işin %50’sinden daha fazlası gerekebilir.

300-ı

ŞEKİL 9 • 7 Sistol ve diyastol sırasında sol ventrikül hacm i ile intraventrikiiler basınç ilişkisi. Ayrıca, kalp siklusu sırasında intraventriküler hacim ve basınç değişmeleri, “hacim basınç diyagramı”da kırmızı kalın çizgilerle gösterilmiştir.

BÖLÜM 9 • Kalp Kası; Bir Pompa Olarak Kalp

Kalp Döngüsü Sırasındaki "Hacim-Basınç D iyagra­ mı", Kalbin Yaptığı iş. Şekil 9-7’deki kırmızı eğriler, sol ventrikül için, kalp d ö n g ü sü n ü n h acim -b asın ç d iy ag ra­ m ı adı verilen bir halkayı m e y d an a getirirler. Bu d iy ag­ ram dört evreye ayrılır. Evre I: Doluş Dönemi. B a sm ç -h a c im çizgisin in bu evresi, ven trikül h ac m i y ak laşık 45 m ililitre, d i­ y asto l b a sın c ı ise y ak laşık 0 m m H g iken başlar, k ırk b eş m ililitre bir ön ceki kalp atım ın d an so n ra ve n trik ü ld e k alan kan m iktarı olup, sistol-sonıt lıacmi ad ın ı alır. V enöz k an ın sol atriy u m d an ven trik ü le ak m asıy la ventrikül h acm i 70 m ililitre artarak , diyastol-sonıı hacmi adı verilen, n o rm a l­ d e y ak laşık 115 m ililitreye yükselir. D olayısıyla, h a c im - b a sın ç d iy ag ram ı b irin ci evre sır a sın d a "I” ile işa re tle n m iş çizgi b o y u n ca ilerlerken, h acim 115 m ililitreye, d iy asto l b a sın c ı ise y ak laşık 5 m m H g ’ya çıkar. Evre II: Eşhacimli Kasılma Dönemi. E şh acim li k asıl­ m a sıra sın d a ventrikülün h acm i d eğişm ez, çünkü b ü tü n kap ak lar kapalıdır. Fakat ventrikül içindeki b asın ç yükselerek ao rtad ak i b asın cın değerine, y a ­ ni y ak laşık 80 m m H g ’ya eşitlenir. Bu olayları "II” ile işare tle n m iş çizgi tem sil eder. Evre III: Fırlatma Dönemi. F ırlatm a sıra sın d a kalp d a h a fazla k asıldığı için sistol b asın cı d a h a da yükselir. Aynı z a m a n d a ventrikülün h acm i k ü çü ­ lür, çü n k ü ao rt k ap ağı açılır ve kan artık ventriküllerden ao rtay a akar. D olayısıyla, "IH ” ile işare tle n ­ m iş olan eğri, b u fırlatm a dön em i sırasın d a sistol b a sın c ın d a ve h acim d e m e y d an a gelen değişik lik ­ leri gösterir. Evre IV: Eşhacimli Gevşeme Dönemi. Fırlatm a d ö n e ­ m in in so n u n d a ao rt k ap ağı kap an ır ve ventrikül b asın c ı diy asto l b asın cı düzeyin e geri iner. “IV" ile işare tle n m iş çizgi, h içbir h acim değişikliği o lm a k ­ sızın ventrikül içi b a sın c ın d a m ey d an a gelen bu az alm a y ı gösterir, b öylece ventrikül kendi b a şla m a n o k tasın a geri döner, ventrikülde yaklaşık 45 m ili­ litre kan kalm ıştır ve atriy u m b asın cı genellikle 0 m m H g ’y a yakındır. Fiziğin tem el kurallarını iyi kavram ış olan okuyucular, b u lıa c im -b a sın ç çizgesin in sınırlarını belirlediği alanın (gölgeli alan ın s a ğ kısm ı, Dİ ile işaretli), bir kasılm a d ö n ­ g ü sü sıra sın d a ven trikülün yaptığı net dış işi tem sil etti­ ğini fark edeceklerdir. Kalp k asılm asın ı inceleyen d en ey ­ sel ç a lışm a la rd a b u çizelge kalbin yaptığı işi h esap lam ak için kullanılır. K alp b ü y ü k m ik tarlard a kan p o m p ala d ığ ı zam an , iş d i­ y agram ı d a h a gen iş olur, yani, ventrikül artık diyastol s ı­ ra sın d a d a h a fazla kan la do ld u ğu için sa ğ a doğru g e n iş­ ler, ventrikül d a h a b ü y ü k bir b asın ç la kasıldığı için d ah a y ü k seğe çıkar ve ventrikül kasıldığı za m a n d a h a küçük h acim lere in diği için -özellikle de eğer sem p atik sinir s is ­ tem i ven trikülü u y ararak aktivitesiııi artırm ış ise- g e n e l­ likle so la d o ğ ru genişler.

Ö n yü k (Preload) ve A rty ü k (Afterload) K avram ­ ları. K asın k a sılm a özellik lerin i d e ğe rlen d irirk e n , k a ­ s ılm a y a b a ş la d ığ ın d a k a s ü z erin d ek i gerim in d e r e c e s i­ n in y an i önyükiın ve k a sın k a sılm a kuvvetini h angi yüke k a rşı k u lla n d ığ ın ın y an i artyükiin b e lirle n m e si ö n e m lid ir. Genellikle, ven trikülün d o ld u ğu an daki d iyastol-son ıı b asın cı kalp k asılm a sı için önyük kabul edilir.

103

Ventrikül için artyiik ventrikülden çıkan arterdeki b a ­ sınçtır. bu, şekil 9-7’de h ac im -b a sın ç d iy agram ın ın Evre III eğrisin in ifade ettiği sistol b a sın c ın a eşittir (Aılyiık b azen b a sın ç yerine k a b ac a d o laşım d ak i diren ç olarak kabul edilir). ö n y ü k ve artyük kavram larının ö n e m i şu d u r: kalbin veya d olaşım ın pekçok işlev b o zu k lu ğ u n d a ventrikül d o lm a sı sırasın daki b asın ç (önyük), ventrikül k a sılm a sı­ nın karşısın d ak i arter b asın cı (artyük) veya h er ikisi b ir­ den n orm ald en büyük ö lçü de uzaklaşırlar.

Kalp Kasılm ası İçin G ereken Kim yasal Enerji, K albin O ksijen K ullanım ı Kalp kası, iskelet kası gibi, kasılm a işini y a p m a k için k im ­ y asal enerji kullanır. Bu enerji b a şlıc a y ağ asitlerinin , ve d a h a az m iktarlard a da laktat ve glikoz b a şta o lm ak ü z e ­ re diğer b esin lerin o k sid atif m e ta b o liz m a sın d a n elde edilir. D olayısıyla, kalbin oksijen tüketim hızı, kalb in iş yapark en açığ a çıkardığı kim yasal en erjin in m ü k e m m e l bir ölçütüdür. Bu enerjiyi aç ığ a çıkaran çeşitli kim yasal tepkim eler, B ölü m 67 ve 68'de tartışılm ıştır.

Kalp Kasılmasının Verimi. Kas k asılm a sı sırasın d a , kim yasal en erjin in çoğu ısıya, çok kü çü k b ir kısm ı ise y a ­ pılan işe dönüştürülü r. Yapılan işin, h a rc a n a n kim y asal enerjiye oran ın a, kalp kasılmasının verimi vey a sa d e c e kalbin verimi adı verilir. N orm al b ir kalbin en yüksek v e ­ rim i %20 ile 25 arasın dadır, kalp y etersizliğin d e % 5-10'a k adar düşebilir.

KALBİN POMPALAMA İŞLEVİNİN DÜZENLENMESİ Dinlenme halindeki bir kişide, kalp dakikada yal­ nızca 4-6 Litre kan pompalar. Ağır egzersiz sırasın­ da kalbin bu miktarın dört ila yedi katını pom pala­ ması gerekebilir. Bu bölümde kalbin kalp debisin­ deki bu tür aşırı artışlara uyum sağlayabilmek için kullandığı yollar tartışılacaktır. K albin pom paladığı h acm in d ü z en len m esi başlıca iki yolla olur (1) Kalbe akan kanın h a c­ m indeki değişikliklere cevap olarak kalbin p o m ­ palam a işlevinin iç-kaynaklı (intreıısek) d üzen­ lenm esi (2) Kalbin otonom sinir sistem i ile dü­ zenlenm esi.

Kalbin Pompalama İşlevinin İntrensek Düzenlenmesi-Frank’Starling Mekanizması Bölüm 20’de kalbin bir dakikada pompaladığı kanın miktarını, venleıden kalbe akan kanın miktarı olan ve­ nöz dönüşün belirlediği görülmektedir. Yani, vücuttaki her çevre doku, kendi kan akımım denetler ve tüm çevre dokulardan geçen bütün bölgesel kan akımları­ nın toplamı venler yoluyla sağ atriyuma geri döner. Y ». Telen bu kanı kendiliğinden sistemik arterlere onui' , böylece kan tekrar dolaşıma katılır.

104

ÜNİTE III • Kalp

Kalbin gelen kanın hacm inde meydana gelen de­ ğişikliklere karşı gösterdiği iç-kaynaklı uyum sağla­ ma yeteneğine, yaklaşık yüzyıl önce yaşamış olan iki büyük fizyologun; Frank ve Starling'in anısına, k albin Fraıık-Starlin g m ekan izm ası adı verilir. Frank-Starling mekanizması tem el olarak, kalp ka­ sı doluş sırasında ne kadar çok gerilirse, kasılmanın kuvvetinin ve aoıtaya pompalanan kanın miktarı­ nın da o kadar büyük olacağı anlamına gelir. Bu şu şekilde de ifade edilebilir: fizyolojik sınırlar içeri­

sinde kalp, venlerde norm alden fa z la m iktarda kan birikm esine izin verm eyecek şekilde, kendisine ge­ len kanın tam am ını pom palar. Frank-Starling M ekanizm asının Açıklanması N edir? Ventriküllere normalden daha fazla kan akımı olunca, kalp kası daha çok gerilir. Bu ise, kal­ bin daha büyük bir kuvvetle kasılmasına neden olur. Çünkü bu durumda aktin ve miyozin filam entleıi kuvvet oluşumu için neredeyse optimum derecede içiçe geçmiş duruma gelirler. Dolayısıyla ventrikül, pom palam a kuvveti arttığı için normalin üzerindeki kanı kendiliğinden arterlere pompalar. Optimum bir boya kadar gerilen bir kasın, daha büyük bir kuvvetle kasılabilme yeteneği sadece kalp kasının değil Bölüm 6 ’da açıklandığı gibi tüm çizgili kasların bir özelliğidir. Kalbin hacmi artırılınca, kalp kasının gerilmesi gibi önemli bir etkinin yanısıra, kalbin pompalama gücünü artıran başka bir etki daha meydana gelir. Sağ atriyum duvarının gerilmesinin kalp hızını doğrudan % 1 0 - 2 0 oranında artırması da bir daki­ kada pom palanan kanın miktarının artmasına yal ­ dım eder ancak bu etkinin katkısı Frank-Starling işleyişininkinden çok daha azdır. A rteryel Kan Basıncı Yükündeki Artış Belli bir Sınıra Kadar Kalp D ebisini Azaltm az Şekil 9-8 de aortadaki arteryel basınç artışının,or­ talama arteryel basınç yaklaşık 160 mmHg düzeyi­ ne yükselinceye kadar kalp debisini azaltmadığına dikkat edin. Bir başka deyişle, normal sistemik ar-

Sol v. atım işi (gram metre)

40 30 20 10

10

20

Sol atriyum orta basıncı (mm Hg)

Sağ atriyum orta basıncı (mm Hg)

ŞEKİL 9 - 9 Köpekte sol ve sağ ventrikül işlev eğrileri, ventrikül atım işinin sol ve sağ atriyum ortalama basınçlarının fonksiyonu olduğunu gösteriyor. (Eğriler Sarnoff’un bulgularına göre çizilmiştir. Physiol Rev. 35: 107, 1955).

teryel basınç altında (80 ile 140 mmHg arasında) normal olarak çalışan bir kalp işlevi sırasında kalp debisi hem en tam am en kan akımının dokulardan akış hızına bağlıdır, bunu da sonuçta kanın kalbe venöz dönüşü kontrol eder. Ventrikül işlev Eğrileri Ventrikülün kan pompalamadaki işlevsel yeteneği­ ni ifade etm enin en iyi yollarından biri Şekil 9-9 ve Şekil 9 -1 0 ’da gösterilen ventrikül işlev eğrileridir. Şekil 9 -9 ’da vıırıım işi eğrisi adı verilen bir çeşit ventrikül işlevi eğrisi görülmektedir. Atriyum b a ­ sıncı arttıkça, atım işinin de kalbin gücünün sınırı­ na ulaşıncaya kadar arttığına dikkat ediniz. Şekil 9 -1 0 ’da ventrikülün d ak ika işi eğrisi adı ve­ rilen başka bir çeşit ventrikül işlev eğrisi görülm ek­ tedir. Hayvanlardan uyarlanan değerlere dayanan bu iki eğri insan kalbinin her iki ventrikülünün iş­ levlerini temsil etmektedir. Atriyumlardan birinin basıncı artınca, buna karşılık gelen ventrikülün bir dakikada pompaladığı hacim de artar. Bu nedenle, ventrikül işlev eğrileri kalbin FrankStarling işleyişini ifade etm enin başka bir yoludur. Yani ventriküller daha yüksek atriyum basınçları ile

ÇL CÖ

Arter basıncı (mm Hg)

ŞEKİL 9 - 8 Arteryel basınçtaki 160 mmHg basınç düzeyine kadar büyük değişmeler karşısında bile kalp debisinin değişmezliği. Ancak arteryel kan basıncının normal değişim sınırlarının üstüne yük­ selmesiyle, basınç yükü karşısında kalp yetersizliği başlar.

ŞEKİL 9 - 10 Köpeklerdeki bulgulardan aktarılan değerlere göre insan kalbi­ nin sağ ve sol ventrikül diıüenim debilerinin yaklaşık eğrileri.

BÖLÜM 9 • Kalp Kası; Bir Pompa Olarak Kalp

105

K albin P arasem p atik (Vagus) S in irle rle U y a ­ rılm ası. Kuvvetli vagal uyarılar kalp atım larını birkaç saniye süreyle durdurabilir, fakat bundan sonra kalp genellikle "k açar” ve 2 0 -4 0 atım /daki­ ka hızında atm aya başlar. Ek olarak, kuvvetli v a­ gus uyarıları kalbin kasılm a kuvvetini % 20-30 oranında azaltabilir. Bu azalm a d aha büyük d e­ ğildir, çünkü vagus lifleri kalbin güçlü k asılm ası­ nın m eydana geldiği ventriküİlerden çok, başlıca atriyum lara yayılırlar. Bununla b erab er kalp h ı­ zındaki belirgin bir azalm a kalp kasılm asındaki hafif bir azalmayla bir araya gelince, özellikle de kalp büyük bir iş yükü altında çalışıyor ise, ventriküllerin pom palam a gücünü % 50 veya daha fazla azaltabilir.

Kalp sinirleri.(Kalbe giden vaguslar parasempatik sinirlerdir.)

dolunca, ventrikülün hacm i ve kalp kasılmasının kuvveti artar; bu da kalbin daha fazla miktarda ka­ nı arterlere pompalamasına neden olur.

K a lb in S e m p a tik ve P ara se m p a tik S in irle rle D e n e tle n m e s i

Sem patik ve Parasem patik U yarıların Kalp İş­ levi Eğrisine Etkileri. Şekil 9 -1 2 ’de dört kalp işlev eğrisi görülmektedir. Bunlar Şekil 9-10'daki ventrikül işlev eğrilerinin hem en hem en aynısıdır, fakat, bunlar tek bir ventrikülün değil de tüm kalbin işle­ vini temsil ederler; kalbin girişindeki sağ atriyum basıncı ile aoı taya atılan kalp debisi arasındaki iliş­ kiyi gösterirler. Şekil 9-12'deki eğriler belli bir sağ atriyum basın­ cında, artan sempatik uyarıların kalp debisini artır­ dığını, artan parasempatik uyarıların ise azalttığını gösterirler. Sinir uyarılarının debide neden olduğu

değişiklikler kalbin hızında ve kasılm a kuvvetinde Kalbin pompalama etkinliği, Şekil 9-11'de gösteril­ diği gibi kalbi besleyen çok sayıda sem patik ve p a ­ rasem patik (vagııs) sinirin yoğun denetimi altında­ dır. Sempatik uyarılar kalbin bir dakikada pom pa­ ladığı kanın miktarı olan kalp debisini çoğu zaman % 100'den daha fazla arttırabilir. Tersine, vagııs (pa­ rasempatik) uyarıları kalp debisini sıfıra veya h e­ m en hem en sıfıra düşürebilir. Kalbin Sem patik Sinirlerle Uyarılması. Kuvvet­ li sem patik uyarılar kalp hızını erişkin insanlarda 180-200 ve nadiren genç insanlarda 250 vuruya ka­ dar artırabilir. Ayrıca sempatik uyarılar kalp kasının kasılma kuvvetini de artırarak pompalanan kanın hacm ini ve fırlatma basıncını da artırır. Bu neden­ le sem patik uyanlar, daha önce tartışılan FrankStarling işleyişinin kalp debisinde neden olabilece­ ği artışa ek olarak debiyi çoğu zaman iki üç katı ka­ dar daha artırabilir. Diğer yandan sempatik sinir sistemi inhibe edile­ rek kalbin pompalama gücü orta derecede azaltıla­ bilir: Normal koşullarda, kalbi besleyen sempatik sinir lifleri, kalbin pompalama gücünü hiçbir sem ­ patik uyarı olmaksızın gerçekleşecek olanın yakla­ şık %30 üzerinde tutacak şekilde, kalbe yavaş bir hızda sürekli uyarılar taşırlar. Dolayısıyla sempatik sinir sistem inin işlevinin normalin altına düşürül­ m esi hem kalp hızını hem de ventrikülün kasılma kuvvetini azaltarak kalbin pom palam a gücünü norm alin %30 kadar altına düşürür.

meydana gelen değişikliklere bağlıdır, çünkü bu n ­ ların her ikisi de kalp debisini etkiler.

Sağ atriyum basncı (mm Hg)

ŞEKİL 9 - 12 Farklı derecelerde sempatik ve parasempatik uyarıların, kalp debisi eğrisi üzerine etkisi.

106

ÜNİTE III • Kalp

Potasyum ve Kalsiyum İyonlarının Kalp İşlevine Etkileri Bölüm 5'de zar potansiyelleri tartışılırken, potas­ yum iyonlarının zar potansiyelleri ve aksiyon po­ tansiyelleri üzerinde belirgin bir etkisi olduğu b e­ lirtilmiştir ve Bölüm 6 ’da kalsiyum iyonlarının kas kasılması olayının başlatılmasında özellikle önem ­ li bir rol oynadığına işaret edilmiştir. Dolayısıyla, bu iki iyonun hücredışı sıvılardaki yoğunluklarının kalbin pom palam a gücü üzerinde de önemli etki­ leri olması beklenir. Potasyum İyonlarının Etkisi. Hiicredışı sıvılardaki aşırı potasyum, kalbin fazlasıyla geniş ve gevşek ha­ le gelmesine ve kalp hızının yavaşlamasına neden olur. Büyük miktarlar, aynı zamanda, kalp uyarısının A-V demet yolu ile atriyumlardan ventriküllere iletil­ mesini de kesebilir. Potasyum yoğunluğunun yal­ nızca 8-12 mEq/lt’ye (normal değerin iki veya üç ka­ tı) yükselmesi kalbi öylesine zayıf düşürebilir ve rit­ mini bozabilir ki, ölüme bile neden olabilir. Bu etkiler, kısmen hücredışı sıvılardaki yüksek potasyum yoğunluğunun Bölüm 5 ’de açıklandığı gibi kalp kası liflerinin dinlenim zar potansiyelini azaltm asına bağlıdır. Zar potansiyeli azalınca aksi­ yon potansiyelinin şiddeti de (intensity) azalır, ki bu kalp kasılmasını giderek daha zayıf düşürür. Kalsiyum İyonlarının Etkisi. Kalsiyum iyonları­ nın artışı, potasyum iyonlarının tam tersi etkiler

yaparak, kalpte spastik kasılmaya yol açar. Bunun nedeni, kalsiyum iyonlarının bu bölümde daha ö n ­ ce açıklandığı gibi kas kasılması olayının uyarılma­ sında doğrudan etkili olmasıdır. Tam tersine, kalsi­ yum iyonlarının yetersiz olması, yüksek potasyu­ mun etkisine benzer şekilde kalbin gevşemesine neden olur. Normalde kan kalsiyum iyon düzeyi dar sınırlar içerisinde düzenlendiği için, norm alin dışındaki kalsiyum konsantrasyonlarının kalbe e t­ kileri, nadiren klinik önem kazanır.

Isının Kalp Üzerindeki Etkileri Yüksek ısı, örneğin kişinin ateşi yükseldiği zaman gözlenen ısı artışı, kalp hızının büyük oranda art­ masına neden olur, hatta bazen norm alin iki katına çıkarır. Düşük ısı kalp hızını büyük oranda azaltır, öyle ki bir insan 60-70°F (15,5 - 2 1 ,1°C) sınırları içe­ risinde lıipotermi nedeniyle ölüme yaklaştığı za­ man dakikada birkaç atıma kadar düşm esine n e ­ den olur. Bu etkiler olasılıkla, ısının kas zarının iyonlara geçirgenliğini artırarak, öz-uyarılma olayı­ nı hızlandırmasına bağlıdır. Isının orta derecede artması, kalbin kasılm a kuv­ vetini, çoğu zaman geçici olarak artırır, fakat ısının uzun süre yüksek kalması kalbin m etabolik sistem ­ lerini tüketerek güçsüzlüğe neden olur. Bu nedenle kalbin optimal işlev görmesi büyük ölçüde vücut ısısının Bölüm 73’de açıklanan ısı kontrol m ekaniz­ malarıyla uygun biçimde kontrolüne bağlıdır.

REFERANSLAR S e c also referen ces for C hapter 10. A bd cl-aleem S , Low e J E : C ardiac M etabo lism in H ealth and D isease. B o sto n : K luw er A c ­ adem ic Publishers, 1998. Hers D M , B assan i JW , B assan i R A : N a-Ca exch an g e and C a fluxes during contraction and relaxation in mam m alian ventricular m uscle. Ann N Y A cad S c i 7 7 9 : 4 3 0 . 1996. B rady A J: M echan ical properties o f isolated cardiac m yocytes. Physiol R ev 7 1 :4 1 3 , 1991. Brow n H, K ozlow ski R, D avey P: Physiology and Pharm acology o f the Heart. Oxford: B la ck w ell S c ien c e , 1997. C rozatier B : Stretch-induced m odifications o f m yocardial perform ance: from ventricular function to cellu la r and m olecular m echa­ nism s. C ard iovasc R es 3 2 :2 5 , 1996. Deal K K . England S K , Tam kun M M : M olecu ­ lar physiology o f cardiac potassium chan­ nels. Physiol R ev 7 6 :4 9 . 1996. D es iard in s T A : Cardiopulm onary Anatomy and Physiology. A lbany: D elm ar Publishers, 1998. Dhein S : C ard iac Gap Junction s. B a se l: Karger. 1998.

Driedzic W R , G esser H: Energy m etabolism and contractility in ectothcrm ic vertebrate hearts: hypoxia, acidosis, and low tem pera­ ture. Physiol R ev 7 4 :2 2 1 , 1994. G adsby DC: T he Na/K pump o f cardiac cells. Annu R ev B iophys B io en g 1 3 :3 7 3 , 1984. G uyton A C . Jo n es C E , C olem an T G : C ircu la­ tory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation, 2nd ed. Philadelphia: \VB Saunders, 1973. Guyton A C : Determ ination o f cardiac output by equating venous return curves With ca r­ diac response curves. Physiol R ev 3 5 :1 2 3 , 1955. Johnson R G , K ronias EG : Cardiac Sarcop las­ mic Reticulum and Regulation o f C ontrac­ tility. New Y ork: New Y o rk A cadem y o f S cien ce s, 1998. L evitsky M G , Hall S M , M cD onough KH: C ar­ diopulmonary Physiology in A nesthesiol­ ogy. New York: M cG raw -H ill, 1997. Opie LH : The Heart: Physiology, from C ell to Circulation. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. Page E, Shibata Y : Perm eable ju n ctio n s b e­ tween cardiac cells. Annu Rev Physiol 4 3 : 4 3 1 , 1981.

R ossant J : M ouse m utants and cardiac d evel­ opment: new m olecu lar insights into cardiogenesis. C irc R es 7 8 :3 4 9 , 1996. Sadoshim a J, Izum o S : T h e cellu lar and m o­ lecular response o f cardiac m yocytes to m e­ chanical stress. Annu R ev P hy siol 5 9 :5 5 1 , 1997. S a rn o ff S J : M yocardial contractility as de­ scribed by ventricular function curves. Phy­ siol R ev 3 5 :1 0 7 , 1955. Sow ers JR : Insulin and insulin-like growth fac­ tor in normal and pathological cardiovascu­ lar physiology. H ypertension 2 9 :6 9 1 , 1997. Starling EH : T h e L in acre L ecture on the Law' o f the Heart. London: Longm ans G reen & C o.. 1918. Swynghedauw B : Developm ental and fu n c­ tional adaptation o f contractile proteins in cardiac and skeletal m uscles. P hysiol R ev 6 6 :7 1 0 , 1986. T o bacm an L S : T h in filam ent-m ediated regu la­ tion o f cardiac contraction. Annu R e v Phy­ siol 5 8 :4 4 7 , 1996. W inegrad S : Calcium release from card iac sar­ coplasm ic reticulum . Annu R e v P hysiol 4 4 : 4 5 1 , 1982.

Kalp (1) kalp kasının ıitınik (düzenli aralıklarla tek­ rarlayan) kasılmasını sağlamak için ritmik uyarılar doğuran ve (2 ) bu uyarıları hızla bütün kalbe ileten, özelleşmiş bir elektrojenik sistemle donatılmıştır. Bu sistem düzgün olarak çalıştığı zaman atriyumlar, ventriküllerden yaklaşık 1 / 6 saniye önce kasılırlar. Bu da ventriküllerin kanı akciğerlere ve çevre dolaşı­ ma pompalamadan önce daha fazla dolmalarını sağlar. Sistemin bir başka önemli özelliği, ventrikül­ lerin tüm bölgelerinin hemen hemen aynı anda ka­ sılmasını sağlamasıdır ki bu da ventrikül boşlukla­ rında yeterli basıncın oluşması için gereklidir. Kalbin bu ritmik ve iletici sistemi, kalp hastalıkla­ rı ile, özellikle de yetersiz kan akımına bağlı kalp dokusu iskemisi ile kolaylıkla hasar görür. Hasarlar çoğu zaman kalp ritminin düzensizleşmesine veya kalp boşluklarının kasılma sıralamasının bozulm a­ sına neden olur ve kalbin bir pompa olarak etkinli­ ği çoğu zaman ciddi biçimde, ölüme bile neden olabilecek kadar etkilenir.

KALBİN ÖZELLEŞMİŞ UYARI VE İLETİ SİSTEMİ Kalbin kasılmalarını düzenleyen özelleşmiş uyarı ve ileti sistemi Şekil 10-1'de görülmektedir. Şekilde normal ritmik uyarıları doğuran sinüs düğümü (ay­ nı zamanda sinoatriyal veya S- A düğüm olarak da adlandırılır); uyarıları sinüs düğümünden atriyoventriküler (A-V) düğüme ileten düğümler arası yollar, atriyumlardan gelen uyarıların ventrikülleıe geçişini geciktiren A-V düğüm ; uyarıları atriyumlar­ dan ventrikülleıe ileten A-V dem et; kalp uyarılarını ventriküllerin bütün bölgelerine ileten sol ve sağ Purkiııje lifi dem etleri görülmektedir.

Sinüs Düğümü (Sinoatriyal Düğüm) Sinüs düğümü, sinoatriyal düğüm de denir küçük, yassı, elips şeklinde, özelleşmiş bir kas şerididir; yaklaşık 3 mm genişliğinde, 15 mm uzunluğunda ve 1 1 mm kalınlığındadır; sağ atriyumun superiyor posterolateral duvarında, superiyor vena kavanın ağzının hem en altında ve hafifçe lateralinde yerleş­ miştir. Bu düğümün lifleri hem en hem en hiç kası-

labilir filament içermezler; çevrelerindeki, 10-15 mikrometre çapta olan atıiyum kası liflerinden farklı olarak, her birinin çapı 3-5 mikrometredir, si­ nüs lifleri doğrudan doğruya atıiyum liflerine bağ­ lanırlar. sinüs düğümünde başlayan bir aksiyon potansiyeli bu sayede derhal atriyumlara yayılır.

Sinüs L ifle rin in K e n d iliğ in d e n O lu ş a n E le ktrikse l R itm ik liğ i Pekçok kalp lifinin sahip olduğu öz-uyarılm a özel­ liği, kendiliğinden ritmik ateşlem elere ve kasılm a­ lara neden olabilen bir olaydır. Bu durum özellikle kalbin özelleşmiş ileti sistem inin lifleri için geçerlidir. Sistemin öz-uyarılmayı en belirgin şekilde orta­ ya koyan bölümü sinüs düğümünün lifleridir. Bu nedenle, bu bölümde daha sonra ayrıntılı olarak tartışılacağı gibi kalbin tam am ının atım hızını n o r­ malde sinüs düğümü denetler. Öncelikle bu kendi­ liğinden oluşan ritmikliği açıklayalım. Sinüs Düğümü Ritm ikiiğinin İşleyişi. Bir sinüs düğümü lifinden üç kalp atımı süresince kaydedi­ len aksiyon potansiyelleri, Şekil 10-2’de tek bir ventrikül kas lifi aksiyon potansiyeli ile karşılaştır­ malı olarak gösterilmiştir. Sinüs düğümü lifindeki potansiyelin ateşlem eler arasında, yalnızca -55 ila 60 milivolt negatifliği olduğuna, buna karşılık vent­ rikül kası lifinin potansiyelinin -85 ila -90 milivolt olduğuna dikkat ediniz. Bu değerin daha az negatif obuasının nedeni sinüs liflerinin hücre zarlarının doğal yapısının Sodyum iyonunu sızdırması ve gi­ ren pozitif yüklü sodyum iyonlarının hücre içi n e ­ gatifliğini büyük ölçüde nötralize etmesidir. Sinüs düğümü liflerinin ritmikliğini açıklamaya çalışmadan önce Bölüm 5 ve 9 ’daki tartışmalardan kalp kasında aksiyon potansiyelini oluşturan voltaj değişikliklerinin meydana gelm esinde üç tür zar iyon kanalının önemli görevleri olduğunu hatırla­ yınız. Bunlar (1) lıızlı sodyum kan alları (2) yavaş kalsiyum-sodyum kanalları ve (3) potasyum k a n a l­ larıdır. Ventrikül kasında pozitif sodyum iyonları­ nın lif içine doğru hızla akmalarına bağlı olarak gözlenen, hızlı, diken benzeri aksiyon potansiyeli başlangıcından, hızlı sodyum kanallarının birkaç 1 / 1 0 0 0 0 saniye süresince açık kalmaları sorum lu­ dur. Bunu izleyen aksiyon potansiyeli platosu, baş­ lıca yavaş kalsiyum-sodyum kanallarının daha ya107

108

ÜNİTE III • Kalp

ŞEKİL 10- 1 Kalbin sinüs düğümü ve Pıırkiııje sistemi. Ayrıca A-V düğüm, atriyumun düğümler arası yolları ve veııtiküllerin dalları da gösterilmiştir.

vaş açılmalarına ve yaklaşık 3/10 saniye açık kal­ m asına bağlıdır. Son olarak, potasyum kanallarının açılmaya başlaması ve büyük miktarlarda potas­ yum iyonunun lifin dışına doğru difüzyonu, zar potansiyelini dinlenme düzeyine geıi döndürür. Fakat sinüs düğümü liflerinde "dinlenim" potan­ siyelinin negatifliği çok daha az olduğu için -90 mV yerine yalnızca -55 milivolt- bu kanalların görevi farklıdır. Aslında bu negatiflik düzeyinde hızlı sod­ yum kanalları "işlevlerini yitirirler”, yani tıkanırlar. Çünkü zar potansiyeli yaklaşık -60 milivoltdan da­ ha az negatif bir değerde birkaç milisaniyeden da­ ha uzun süreyle kaldığı zaman, hücre zarının iç kıs­ mında bulunan ve hızlı sodyum kanallarını kapa­ tan inaktivasyon kapıları kapanır ve o konumda kalırlar. Dolayısıyla yalnızca yavaş kalsium-sodyum kanalları açılabilir (yani “aktive olabilir”) ve böylece aksiyon potansiyelini oluşturabilirler. So­ nuç olarak, aksiyon potansiyeli ventrikül kasındakine kıyasla daha yavaş gelişir ve geıi dönüş de ventrikül lifindeki gibi ani olmayıp yavaş bir potan­ siyel azalması şeklinde gerçekleşir. Sinüs D üğüm ü Liflerinin Öz-Uyarılması. Sinüs düğümü liflerinin dışındaki pozitif sodyum iyonla­ rı, hiicredışı sıvıdaki yüksek sodyum iyonu yoğun­ luğuna ve dinlenme halindeki liflerin içindeki n e­ gatif elektriksel yüke bağlı olarak, normalde bile içeri sızma eğilimindedir. Dahası, dinlenme halin­ deki düğüm lifleri, sodyum iyonlarının geçişine za­ ten açık olan belli sayıda kanal içerirler. Pozitif yük­ lü sodyum iyonlarının bu etkilere bağlı olarak içeri­ ye akması zar potansiyelinin yükselmesine neden olur. "Dinlenim” potansiyeli böylece Şekil 10-2'de görüldüğü gibi, iki kalp atımı arasında yavaş yavaş yükselir. Potansiyel yaklaşık -40 milivolt değerinde­ ki eşik voltaja ulaştığı zaman, kalsiyum-sodyum

kanalları aktive olur, hem kalsiyum hem de sod­ yum iyonları kanallardan hızla içeri girerek aksiyon potansiyelini oluştururlar. Dolayısıyla, sinüs düğü­ mü liflerinin doğasında var olan sodyum sızdırma özelliği, liflerde öz-uyarılmaya neden olur. Sodyum iyonu sızıntısı neden sinüs düğümü lif­ lerinin daima depolaıize kalmasına yol açmaz? Ce­ vap şudur: aksiyon potansiyeli sırasında meydana gelen iki olay bunu engeller. Birincisi, kalsiyumsodyum kanalları, açılm alarını izleyen yaklaşık 100-150 milisaniye içerisinde inaktive olur (yani, kapanırlar). İkincisi, hem en hem en aynı anda çok sayıda potasyum kanalı açılır, dolayısıyla, kalsiyum ve sodyum, iyonlarının kalsiyum- sodyum kanalla­ rından geçerek hücre içine akışları dururken, aynı zamanda büyük miktarlarda pozitif potasyum iyo­ nu da liften dışarı doğru diffüze olur ve böylece ak­ siyon potansiyeli son bulur. Dahası potasyum ka­ nalları birkaç 1 / 1 0 saniye daha açık kalarak çok b ü ­ yük miktarlarda pozitif potasyum yükünü hücre dı­ şına çıkarırlar. Bu da geçici olarak lif içinde kayda değer miktarda negatiflik fazlalığ ın a neden olur. Buna hiperpolarizasyoıı adı verilir. Bu hiperpolarizasyon, aksiyon potansiyelinin sonunda zar “dinlenim” potansiyelini başlangıçta yaklaşık -50 ila -60 milivolta kadar aşağıya çeker. Son olarak, bu yeni hiperpolaıizasyon durum u­ nun neden sürekli korunmadığını açıklam ak gere­ kir. Neden, aksiyon potansiyelinin sona erm esini izleyen birkaç 1 / 1 0 saniye esnasında, giderek da­ ha çok potasyum kanalının kapanm aya başlam a­ sıdır. İçeriye sızan sodyum iyonları bir kez daha potasyum iyonlarının dışa akışının üstesinden ge­ lerek ‘‘dinlenim ” potansiyelinin bir kez daha yuka­ rı doğru kaymasına neden olur. Sonuçta, p o tan si­ yel yaklaşık -40 milivoltta ateşlem e için gerekli olan eşik değere ulaşır. Bundan sonra bütün bu olaylar yeniden başlar: öz-uyarılma, aksiyon p o ­ tansiyelinin sonlanm ası, aksiyon potansiyelini iz­ leyen hiperpolaıizasyon, “dinlenim " potansiyeli­ nin yeniden eşik değere doğru kayması, yeni bir döngüyü başlatacak olan yeniden-uyarılm a. Bu

— Sinüs düğümü lili

0

ı----------------i---------------- r

1

2

Saniyeler

3

ŞEKİL 1 0- 2 Bir sinüs düğümü lifinin ritmik ateşlemeleri. Ayrıca sinüs düğü­ münün aksiyon potansiyeli, bir ventrikül kası lifîninki ile karşılaştırılmıştır.

BÖLÜM 10 • Kalbin Ritmik Uyarılması

olaylar bir insanın hayatı boyunca durmaksızın devam eder.

109

Düğümlerarası yollar /ç Bağlantı lifleri

A-V düğüm

Düğümlerarası Yollar ve Kalp Uyarısının Atriyumlardan Geçişi Sinüs düğümü liflerinin uçları, bunları çevreleyen atriyum kası lifleri ile kaynaşır. Sinüs düğümünde do­ ğan aksiyon potansiyelleri bu liflere doğru hareket ederler. Aksiyon potansiyelleri bu yolla atriyumun kas kitlesinin tümüne ve oradan da A-V düğüme ya­ yılırlar. Pek çok atriyum kasında ileti hızı yaklaşık 0.3 m/san.'dir. Atriyum kası liflerinin birkaç küçük deme­ tinde ileti biraz daha hızlıdır, yaklaşık 1 m/san. Bun­ lardan, ön (anteriyor) (itriyumlararası şerit adı verilen bir tanesi, atriyumların ön duvarlarından geçerek sol atriyuma ulaşır; Ayrıca aüiyumların duvarlarından kıvrılarak geçen ve A-V düğümde sonlanan diğer üç küçük demet de kalp uyarısını yine bu yüksek hızla iletirler. Sırasıyla, ön (anteriyor), orta (middle)ve arka (posteriyor) düğümlerarası yollar adı verilen bu üç küçük demet Şekil 10-1'de gösterilmiştir. Bu demet­ lerde iletinin daha hızlı olmasının nedeni, demetlerin atriyum kası ile karışmış olarak birkaç özelleşmiş ile­ ti lifi içermeleridir. Bu lifler ventriküllerin hızlı ileten Puıkinje liflerine benzerler. Purkinje lifleri ileride tar­ tışılacaktır.

A-V Düğüm, Uyarının Atriyumlardan Ventriküllere İletilmesinin Gecikmesi İleti sistemi, kalp uyarısının atriyumlardan ventri­ küllere doğru çok hızlı hareket edemeyeceği şekil­ de düzenlenmiştir, bu gecikme, atriyumlara ventriküller kasılm aya başlam adan önce içeriklerini ventriküllere boşaltmaları için zaman tanır. Kalp uyarısının atriyumlardan ventriküllere geçişini ge­ ciktiren oluşumlar başlıca A-V Düğüm ve onunla

bağlantılı ileti lifleridir. A-V Düğüm şekil 10-1'de gösterildiği gibi, tıiküspid kapağın hem en arkasında ve koroner sinüsün ağzının yanında, sağ atriyumun arka duvarında yerleşmiştir. Bu düğümün çeşitli bölümleri, diiğümlererası atriyum yollarının lifleri ve A-V demet ile yaptığı bağlantılar Şekil 10-3’de çizilirlerle göste­ rilmiştir. Kalp uyartısının sinüs düğümünde doğ­ ması ile A-V düğüm sistem inin çeşitli noktalarına ulaşması arasında geçen yaklaşık zaman aralıkları da şekil üzerinde bir saniyenin bölümleri ile ifade edilmiştir. Uyarının düğümlererası yolda hareket ederek, sinüs düğümünde doğduktan yaklaşık 0.03 saniye sonra A-V düğüme ulaştığına dikkat ediniz. Uyarı ventriküllere geçm ek için A-V demetin geçiş bölüm üne girmeden önce A-V düğümde 0.09 sani­ ye daha geciktirilir. A-V düğümün geçiş bölüm ün­ de 0.04 saniyelik son bir gecikme daha meydana gelir. Geçiş bölümü, atriyumları ventrikiillerden ayıran fibröz dokunun içinden geçen çok sayıda küçük demetcikten meydana gelir.

Atriyoventriküler fibröz doku

A-V demetin geçiş bölümü

A-V demetin distal bölümü

Sol dal Sağ dal

septumu

Ş E K İL 1 0 - 3 A-V düğümün düzeni. Rakamlar, uyarının sinüs düğümünde doğuşundan itibaren geçen zaman aralığım ifade etmektedir. Değerler, insan için tahminen belirlenmiştir.

Bu durumda A-V düğüm ve A-V demet sistem in­ deki gecikme yaklaşık 0.13 saniye olup, sinüs düğü­ mü ile A-V düğüm arasında meydana gelen 0.03 sa­ niyelik ilk gecikme ile birlikte uyarıcı sinyalin ventrikül kasına ulaşmasına kadar geçen süre toplam 0.16 saniyedir. Yavaş İletinin N edeni. Bağlantı liflerinde, düğüm liflerinde ve A-V demetin geçiş liflerinde iletinin son derece yavaş olması kısmen, bu liflerin boyut­ larının normal atriyum kası liflerinin boyutlarına oranla oldukça küçük olmasından kaynaklanır. An­ cak yavaş iletinin büyük bölümü m uhtem elen ileti yolunda bulunan ardışık kas hücreleri arasındaki gap ju n ction ların (yarık bağlantıların)sayısının azalmış olmasına bağlıdır. Bu nedenle uyarıcı iyon­ ların bir hücreden diğerine iletilm esine büyük bir direnç vardır. Böylece, bir sonraki hücrenin neden yavaş uyarıldığı kolayca anlaşılabilir.

Ventriküler Purkinje Sisteminde Hızlı İleti Purkinje lifleri, A-V demet içinde, A-V düğümden ventriküllere uzanırlar. A-V fibröz doku engelinin içinden geçen başlangıç kısmı dışında, Purkinje lif­ lerinin işlevsel özellikleri, A-V düğümdeki liflerin özelliklerinin tam am en tersidir. Bunlar çok büyük liflerdir, normal ventrikiil kası liflerinden bile daha büyüktürler, aksiyon potansiyelerini 1.5-4.0 m/san. hızla iletirler. Bu hız, normal kalp kasındaki hızın

110

ÜNİTE III • Kalp

yaklaşık 6 katı, bazı A-V bağlantı liflerindeki hızın ise 150 katıdır. Bu sayede kalp uyarısının neredeyse •derhal bütün ventrikiil sistem ine geçmesi m üm ­ kün olur. Purkinje liflerini oluşturan ardışık kalp hücreleri arasındaki inteıkale disklerde yer alan yarık bağ­ lantıların geçirgenliğinin yüksek düzeyde olm ası­ nın, purkinje liflerinin aksiyon potansiyelini hızlı iletmesine neden olduğuna inanılmaktadır. Böylece iyonlar bir hücreden diğerine kolaylıkla iletilir ve ileti hızı artar. Purkinje lifleri, aynı zamanda az sayıda miyofibıil de içerirler. Bu da uyarının iletimi sırasında bel­ li belirsiz kasıldıkları anlam ına gelir.

A -V D e m e tte Tek Yönlü İleti. A-V demetin ken­ dine has bir özelliği de anormal durumlar dışında, aksiyon potansiyellerinin demet yolu ile geriye, ventriküllerden atriyumlara doğru hareket edem e­ mesidir. Böylece kalp uyarılarının bu yolla ventri­ küllerden atriyumlara yeniden- girmesi (re-entry) engellenir. İleti sadece atriyumlardan ventrikiillere, ileriye doğru gerçekleşir. Dahası, sürekli bir fibıöz doku engeli, hatırlana­ cağı gibi A-V dem etin dışında kalan her yerde atıiyum kasını ventrikül kasından ayırır. Bir kısmı Ş e­ kil 10-3’de gösterilen bu doku, norm alde atriyumlarla ventriküller arasında kalp uyarısının geçişini engelleyen bir yalıtkan gibi davranır. Uyarı yalnız­ ca A-V dem et ile ve ileriye doğru iletilebilir. (Nadi­ ren fibröz- engelin içinden A-V dem etden farklı bir yerde anorm al bir kas köprüsü geçer. Böyle ko­ şullarda kalp uyarısı ventriküllerden atriyumlara yeniden-girebilir ve ciddi bir kalp aritm isine n e ­ den olabilir.)

Purkinje Liflerinin V e n trikü ller İçindeki Dağılımı-Sağ ve Sol Dallar. A-V dem etin distal bölü­ mü, atriyum ve ventrikül kasları arasındaki fibröz dokunun içinden geçtikten sonra, ventrikül septum unun içinde, Şekil 10-1 ve Şekil 10-3'de görül­ düğü gibi aşağıya kalbin apeksine doğru 5-15 m i­ limetre ilerler. Dem et burada, septum un her iki yanında endokaıdın altında seyreden sol ve sağ d allara ayı dır. Bu dallar, her iki ventrikül boşluğu­ nu çevrelem ek üzere, aşağıya ventrikül apeksine ve oradan da arkaya kalbin tabanına doğru, gide­ rek daha küçük dallara ayrılarak ilerler. En uçtaki Purkinje lifleri, kas kitlesinin içinde 1/3 derinliğe kadar ilerler ve en sonunda kalp kası lifleri ile de­ vamlılık kazanırlar. Kalp uyarısının ventrikül septumundaki demet dallarına girdiği andan Purkinje liflerinin uçlarına ulaştığı ana kadar geçen toplam süre yalnızca orta­ lama 0.03 saniyedir. Öyle ki, kalp uyarısı bir kez Pur­ kinje sistem ine girdi mi, neredeyse anında bütün ventriküler kas kitlesine yayılır.

Kalp Uyarısının Ventrikül Kasında İletilmesi Uyarı Purkinje liflerinin uçlarına ulaştıktan sonra, ventrikül kası kitlesi boyunca bizzat ventrikül kası lifleri tarafından iletilir. Burada ileti hızı yalnızca 0.3-0.5 m/san. olup, Purkinje liflerindekinin a ltı­

d a biridir. Kalp kası aralarında fibröz septum lar bulunan iki kat sarm al tabaka halinde kalbin çevresini s a ­ rar. Bu nedenle kalp uyarısı doğrudan dışarıya, kalbin yüzeyine doğru hareket etm ez. Bunun yeri­ ne sarm alların yönünde ve yüzeye doğru açı yapa­ rak ilerler. Dolayısıyla uyarının ventrikülün endokardiyal yüzeyinden epikardiyal yüzeyine yayıl­ ması ek olarak 0.03 saniye daha gerektirir. Bu süre, iletinin Purkinje sistem inin ventıiküllere ait kıs­ m ının tam am ına yayılması için gerekli olan süre­ ye hem en hem en eşittir. Böylece, kalp uyarısının ilk dem et dallarından son ventrikül kası liflerine kadar yayılması norm al bir kalpte yaklaşık 0.06 sa ­ niye sürer.

Kalp Uyarısının Kalbe Yayılmasının Özeti Kalp uyarısının insan kalbinin tam amına yayılma­ sı Şekil 10-4’te özetlenmiştir. Şekildeki rakamlar kalp uyarısının sinüs düğümünde doğuşundan kal­ bin değişik kısımlarına ulaşmasına dek geçen za­

Ş E K İL 1 0 - 4 Kalp uyarısının kalpte yayılması, uyarının kalbin çeşitli bölüm ­ lerinde belirme zamanı (saniyenin bölümleri ile ifade edilmiş­ tir) ile gösterilmiştir.

BÖLÜM 10 • Kalbin Ritmik Uyarılması

m an aralıklarını bir saniyenin bölümleri ile ifade eder. Uyarının atriyumlar boyunca orta hızda ya­ yıldığına, fakat ventrikül septumundaki A-V dem e­ te ulaşmadan önce A-V düğüm bölgesinde 0.1 sa­ niyeden daha fazla geciktirildiğine dikkat ediniz. Uyarı, dem ete girdikten sonra Purkinje liflerinde hızla ilerleyerek ventriküllerin endokardiyal yüze­ yinin tam am ına, bundan sonra da ventrikül kasın­ da yavaşça ilerleyerek epikardiyal yüzeye yayılır. Okuyucunun, kalp uyarısının kalpte izlediği yolu ve uyarının kalbin değişik kısımlarına ulaşması için gereken süreleri ayrıntılı olarak öğrenmesi son de­ rece önemlidir. Çünkü, bu sürecin eksiksiz ve sayı­ sal olarak bilinmesi Bölüm 11-13’de tartışılan elekt­ rokardiyografinin anlaşılması için gereklidir.

KALPTE UYARILMA VE İLETİNİN DENETLENMESİ Kalbin Uyarı Odağı (Pacemaker) Olarak Sinüs Düğümü Kalp uyarısının doğması ve kalbe yayılması ile ilgi­ li tartışm anın buraya kadar olan kısmında uyarının norm alde sinüs düğümünden doğduğu dikkate alınmıştır. Olağandışı koşullarda durum böyle de­ ğildir. Çünkü kalbin diğer bölümleri de sinüs düğü­ mü liflerine benzer şekilde ritmik kasılmalar sergi­ leyebilirler. Bu durum, özellikle A-V düğüm lifleri ve Purkinje lifleri için geçerlidir. Bir dış odak tarafından uyarılmadıkları zaman AV düğüm lifleri, kendi iç kaynaklı (intrinsik) ritim ­ leri ile dakikada 40-60 kez, Purkinje lifleri ise daki­ kada 15-40 kez ateşleme yaparlar. Bu hızlar, sinüs düğümünün normal hızı olan dakikada 70-80 kezden farklıdır. Dolayısıyla sormamız gereken soru şudur: Ne­ den kalbin ritm ini A-V düğüm veya Purkinje lifleri değil de sinüs düğümü denetler. Bunun cevabı şu gerçekte yatar; sinüs düğümünün ateşleme hızı AV düğüm veya Purkinje liflerine kıyasla oldukça yüksektir. Sinüs düğümünün her ateşleylişinde oluşan uyarılar hem A-V düğüme hem de Purkinje liflerine iletilir ve bunların uyarılabilir zarlarını ateşlerler, daha sonra bu dokularda ve sinüs düğü­ münde aksiyon potansiyeli hem en hem en aynı an ­ da son bulur ve dokular hiperpolarize olur. Fakat, hipeıpolaıizasyon sinüs düğümünde diğer ikisindekinden çok daha çabuk kaybolur ve düğüm yeni­ den ateşler. Öyle ki, A-V düğüm veya Purkinje lifle­ ri öz-uyarılmaları için gereken eşik değerine ulaşa­ madan önce sinüs düğümü yeni bir uyarı oluştu­ rur. Sinüs düğümünden gelen yeni uyarı, hem A-V düğümü hem de Purkinje liflerini yeniden ateşler. Bu olaylar sürekli tekrarlar. Öz-uyarılma yeteneği­ ne sahip olan diğer dokularda öz-uyarılma gerçek­ leşm eden önce sinüs düğümü bunları uyarır. Böylece, ritmik ateşleme hızı kalbin diğer böliimlerindekinden daha yüksek olan sinüs düğümü,

111

kalbin atımlarını denetler. Dolayısıyla sinüs düğü­ mü kalbin normal uyarı odağıdır ( p a cem ak er , hız belirleyicisi). Anorm al Uyarı O dakları (E kto p ik Pacem aker). Bazen kalbin farklı bir bölümü sinüs diiğümündekinden daha yüksek bir ateşleme hızı kazanır. Bu durum sıklıkla A-V düğüm veya Purkinje lifleri anormal şekilde çalıştıkları zaman m eydana gelir. Bu iki halde, kalbin uyarı odağı sinüs düğümünden A-V düğüme veya Purkinje liflerine kayar. Çok daha nadir durumlarda atriyum veya ventrikül kasları­ nın bir noktası aşırı derecede uyaıılabilirlik kazanır ve uyarı odağı haline gelir. Sinüs düğümü dışındaki uyarı odaklarına ektop ik uyarı odağı adı verilir. Ektopik bir uyarı odağı, kal­ bin çeşitli bölümlerinin olağandışı bir sıralamayla kasılmalarına neden olur ve kalp pom pasının çok zayıflamasına yol açabilir. Sinüs düğümünden gelen uyarıların kalbin diğer bölümlerine iletilmesinin kesintiye uğraması, uya­ rı odağının yer değiştirmesinin başka bir nedenidir. Yeni uyarı odağı çoğunlukla A-V düğümde veya AV demetin ventriküllere doğru ilerleyen geçiş bölü­ münde ortaya çıkar. A-V kesinti (A-V blok) meydan geldiği zam an -ya­ ni kalp uyarısı A-V düğüm ve dem et sistem i aracılı­ ğı ile atriyumlardan ventriküllere geçemediği za­ m an- atriyumlar sinüs düğümü ritm inin normal hızı ile atmaya devam ederler; diğer yandan ventri­ küllerin Purkinje sistem inde beliren yeni bir uyarı odağı ventrikül kasını dakikada 15 ile 40 atım ara­ sındaki yeni bir hızda uyarmaya başlar. Purkinje sistemi, ani bir kesintiden sonra 5-20 saniye g eç­ meden kendi ritmik uyartılarım oluşturmaya b aş­ lamaz. Çünkü Purkinje lifleri kesintiden önce hızlı sinüs uyartılarının etkisi altında baskılanm ış bir haldedir. Bu 5-20 saniye süresince ventriküller kan pompalayamaz: ilk 4-5 saniyeden sonra beyin kan akım ının yetersizliğine bağlı olarak kişi bayılır. Kalp atımının bu şekilde gecikmeli olarak yeniden başlam asına Stokes-Adams sendrom u adı verilir. Gecikme döneminin çok uzun olması ölümle so ­ nuçlanabilir.

Ventrikül Kasının Eşzamanlı Kasılma­ sında Purkinje Sisteminin Görevi Kalp uyarısının dar bir zaman aralığı içerisinde ventriküllerin hem en hem en bütün kısımlarına ulaştığı, ilk ventrikül kası lifini norm alde son ventri­ kül kası lifinden yalnızca 0.03-0.06 saniye önce uyardığı, Purkinje sistemi anlatılırken açıklanmıştı. Bu durum her iki ventriküldeki ventrikül kaslarının tüm bölümlerinin hemen hem en aynı anda kasıl­ maya başlamalarını ve yaklaşık 0.3 saniye boyunca kasılı kalmalarını sağlar. Ventrikül boşluklarının et­ kin pompalama yapabilmeleri için bu şekilde senkıonize kasılmaları gerekir. Kalp uyarısı ventrikül ka­ sı boyunca yavaş ilerleseydi, ventrikül kitlesinin ç o ­ ğu bölümleri geri kalanından önce kasılır ve bu du­

112

ÜNİTE III • Kalp

rumda tüm pompanın etkinliği önemli ölçüde aza­ lırdı. Gerçekten de bazı kalp yetersizliği türlerinde ki bunların birkaçı Bölüm 12 ve 13’de tartışılmıştır-, ileti yavaşlar ve ventriküllerin pompa olarak etkinli­ ği olasılıkla %20-30 oranında azalır.

Kalp Ritminin ve Uyarı İletisinin Kalp Sinirleriyle Denetlenmesi: Sempatik ve Parasempatik Sinirler Kalp, bir önceki bölümde, Şekil 9-1 1 ’de görüldüğü gibi hem sem patik hem de parasem patik sinirler­ ce beslenir. Parasem patik sinirler (vaguslar) başlı­ ca sinüs ve A-V düğümlerinde, daha az oranda her iki atriyumun kasında, çok daha az oranda da ventrikül kasında dağılım gösterir. Diğer yandan sem patik sinirler, kalbin bütün bölüm lerinde: ventrikül kasında, olduğu gibi yoğun bir dağılım gösterir. P arasem p atik U yarıların (Vagus) Kalp R itm i­ ni ve İletisini Yavaşlatm a ve H a tta Kesm e E t­ kisi - V entrikü llerin Kaçışı (Ventricular Escape). Kalbi besleyen parasem patik sinirlerin (va­ guslar) uyarılm ası vagus uçlarından asetilkolin horm onu nu n serbestlem esine neden olur. Bu horm onun kalp üzerinde iki tem el etkisi vardır, birincisi, sinüs düğümü ritminin hızını azaltır. İkincisi, A-V düğüm ile atıiyum kası arasında yer alan A-V kavşak liflerinin uyarılabilirliğini azalta­ rak kalp uyarısının ventriküllere geçişinde kesinti­ ye neden olur. Zayıf veya orta kuvvetteki vagus uyarıları kalbin pom palam a hızını çoğu zaman yarısına kadar yavaşlatır. Şiddetli vagus uyarıları ise sinüs düğümünün ritmik uyarılarını durdura­ bilir veya kalp uyarısının A-V kavşaktan geçişini kesintiye uğratabilir. Her iki durumda ritmik uya­ rılar artık ventriküllere ulaşmaz. Ventriküllerin atım ları genellikle 5-20 saniye için durur. Fakat daha sonra Purkinje liflerinin bir noktası, genellik­ le de A-V dem etin ventrikül septumundaki bölü­ m ünün içinde olm ak üzere, kendi ritm ini geliştirir ve ventriküllerin dakikada 15-40 atımlık bir hız ile kasılm alarına neden olur, bu olaya ventrikiiler k a ­ çış adı verilir. Vagus Etkilerinin işleyişi. Vagus sinirinin uçların­ dan serbestleyen asetilkolin, lif zarının potasyum geçirgenliğini önemli ölçüde artırır. Bu da potasyu­ mun hızla ileti liflerinden dışarıya doğru sızmasına yol açar. Sızıntı, liflerin içindeki negatifliği artırır. H iperpolarizasyon adı verilen bu etki, Bölüm 5 ’de açıklandığı gibi uyaıılabilir dokuyu daha zor uyarılabilir hale getirir. Hiperpolarizasyon durumu sinüs düğümünde, düğüm liflerinin "dinlenim ” zar potansiyelini nor­

mal düzeyinden belirgin ölçüde daha negatif olan bir düzeyde, -55 ila -60 milivoltluk norm al düzey­ den -65 ila -75 milivolta kadar azaltır. Dolayısıyla, dinlenim zar potansiyelinde sodyum sızıntısının neden olduğu kaymanın, uyarılma için gereken eşik potansiyele ulaşması daha uzun zam an alır. Bu da düğüm liflerinin ritmik hızını oldukça ya­ vaşlatır. Eğer vagus uyarıları yeterince kuvvetli iseler sinüs düğümünde ritmik öz-uyaıılm ayı dur­ durabilirler. Hiperpolarizasyon durumu A-V düğümde, aksi­ yon potansiyeli sırasında yalnızca küçük miktarlar­ da akım oluşturabilen çok küçük bağlantı liflerinin, düğüm liflerini uyarmasını güçleştirir. Dolayısıyla kalp uyarısının kavşak liflerinden geçerek düğüm liflerine iletilmesi sırasında güvenlik fak tö rü küçü­ lür. Orta derecede bir küçülme yalnızca uyarının iletilmesini geciktirir. Ancak büyük ölçüde bir azal­ m a iletiyi tam am en keser. Sem patik Uyarıların Kalp Ritm ine ve İletiye Etkisi. Sempatik uyarıların kalp üzerindeki etkile­ ri, esasen vagus uyarılarının neden olduğu etkilerin tersidir. Birincisi, sinüs düğümünün ateşlem e hızı­ nı artırırlar. İkincisi, kalbin bütün bölümlerinde ileti hızını ve uyarılabilirlik düzeyini artırırlar. Üçüncüsü, Bölüm 9’da tartışıldığı gibi hem atıiyum hem de ventrikül kasının kasılma kuvvetini büyük ölçüde artırırlar. Kısa cası, sempatik uyarılar kalbin bütün aktiviteleıini artırırlar, maksimum düzeydeki uyarılar, kalbin atım hızını yaklaşık üç misline, kasılma kuv­ vetini yaklaşık iki misline çıkarır. Sem p atik Etkinin işleyişi. Sem patik sinirlerin uyarılm ası, sem patik sinir uçlarından n orepin efrin horm onunun serbestlem esine neden olur. Bu horm onun kalp kası lifleri üzerindeki etkisinin işleyişi tam olarak bilinm em ekte, lif zarının so d ­ yum ve kalsiyum geçirgenliğini artırdığına in a ­ nılmaktadır. sinüs düğümünde sodyum geçir­ genliğinin artm ası, daha pozitif bir dinlenm e p o ­ tansiyeline neden olur ve zar potansiyelinin yu­ karıya, öz-uyarılm a için gerekli olan eşik değere doğru kayma hızını artırır. Her iki olay da öz-uyarılm anın başlam asını çabuklaştırarak kalp hızını artırır. A-V düğümde sodyum geçirgenliğinin artması, aksiyon potansiyelinin ileti lifinin bir sonraki bölü­ münü uyarmasını kolaylaştırarak, atriyumlardan ventriküllere iletilme süresini kısaltır. Sem patik uyarıların etkisi ile kalp kasının kasıl­ ma kuvvetinde meydana gelen artıştan kısm en kalsiyum iyonu geçirgenliğinin artm ası sorum lu­ dur. Çünkü, m iyofibrillerin kasılma işlem inin uya­ rılm asında kalsiyum iyonlarının önem li bir görevi vardır.

BÖLÜM 10 • Kalbin Ritmik Uyarılması

113

REFERANSLAR Armstrong C M : Voltage-dependent ion chan­ nels and their gating. Physiol R ev 7 2 : (Su p p I):S5, 1992. Barry D M , N erbonne JM : M yocardial potas­ sium channels: electrophysiological and m o­ lecular diversity. Annu R ev Physiol 5 8 :3 6 3 , 1996. Brown 11, K ozlow ski R , Davey P: Physiology and Pharm acology o f the Heart. Oxford: B lackw ell S cien tific, 1997. Catalano JT : G uide to E C G A nalysis. Philadel­ phia: J B Lippincott. 1993. Conley E C : V oltage-G ated C hannels, V ol. IV. Orlando: A cadem ic Press, 1998. De M ello \VC, Ja n sc M J: Heart C ell C om m u­ nication in H ealth and D isease. Boston: Kluw er A cad cm ic, 1998. Des Jardins T A : Cardiopulmonary Anatomy and Physiology. Albany: D clm ar Publishers, 1998. Hainsworth R : R eflexes from the heart. Phy­ siol Rev 7 1 :6 1 7 , 1991. Jalife J: B asic Cardiac Electrophysiology for the C linician. Armonk, N Y : Futura Publish­ ers. 1998.

Jow ett N I: Cardiovascular M onitoring. L o n ­ don: W hurr Publishers, 1997. K astor JA : A rrhythmias. Philadelphia: NVB Saunders C o, 1994. K elly R A , Balligand JL . Sm ith T\V: Nitric o x ­ ide and cardiac function. C irc R es 7 9 :3 6 3 , 1996. Levitsky M G , Hall S M , M cDonough KH: C ar­ diopulmonary Physiology in A nesthesiol­ ogy. New York: M cG raw -H ill, 1997. Loew enstein W R : Junctional intercellular com ­ m unication: the c ell-to -cell m embrane chan­ nel, Physiol Rev 6 1 :8 2 9 , 1981. Lombardi F , M alliani A. Pagani M , Cerutti S: Heart rate variability and its sympathovagal modulation. C ardiovasc R es 3 2 :2 0 8 , 1996. Nom a A: Ionic m echanism s o f the cardiac pacem aker potential. Jpn Heart H 3 7 :6 7 3 , 1996. O ’Leary D S : Heart rate control during exercise by baroreceptors and skeletal m uscle af­ férents. M ed Sei Sports Exerc 18:210. 1996.

O pie LH : T h e H eart: P h ysiology, from C ell to Circulation. Philadelphia: Lippincott-R aven, 1998. Parer J T : H andbook o f F e ta l Heart R ate M o n i­ toring. Philadelphia: W B Saunders Co, 1997. Parati G , D İR ieıızo M , M a n cia G : Neural car­ diovascular regulation and 24-h ou r blood pressure and heart rate variability. A nn N Y Acad S ei 7 8 3 :4 7 , 1996. Sch uessler R B , B oin ear JP , Brom berg B I: O ri­ gin o f the sinus impulse. J C ard iovasc E le c ­ trophysiol 7 :2 6 3 , 1996. Suraw icz B : Electrop hysiologic B a sis o f E C G and C ardiac A rrhythm ias. B altim ore: W il­ liam s & W ilkin s, 1995. W alker M JA , Pugsley M K : M ethods in C ar­ diac E lectro-ph ysiology. B o c a R aton: C R C Press, 1998. W inegrad S : Endothelial cell regulation o f contractility o f the heart. Annu R ev Physiol 5 9 :5 0 5 , 1997. Zipes DP, Ja life J : C ardiac Electrophysiology, 3rd ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1999.

Kalp uyarısı kalp boyunca ilerlerken kalbi çevreleyen do­ kulara elektrik akımları yayılır. Bu akımların küçük bir miktarı vücut yüzeyine kadar ilerler. Deri üzerine, kalbin karşılıklı iki yanına elektrodlar yerleştirilirse bu akımla­ rın doğurduğu elektrik potansiyeller kaydedilebilir. Bu kayıt elektrokardiyografi! olarak bilinir. Kalbin iki atımı sırasında kaydedilen normal bir elektrokaıdiyogıam Şe­ kil 1 1 - 1 ’de gösterilmiştir.

N O R M A L E L E K T R O K A R D İY O G R A M IN Ö ZELLİK LER İ Normal elektrokardiyogram (Şekil 11-1), bir P dalgası, bir QRS kompleksi ve bir T dalgasından oluşur. QRS kompleksi her zaman olmamakla beraber çoğu zaman üç ayrı dalgadan; Q dalgası, R dalgası ve S dalgasından oluşur. Atriyumlar kasılmadan önce depolarize olurken, mey­ dana gelen elektrik potansiyelleri P dalgasını oluşturur. Ventrikiiller kasılmadan önce depolarize olurlarken yani depolarizasyon dalgası ventrikiillere yayılırken meydana gelen potansiyeller, QRS kompleksini oluşturur. Dolayı­ sıyla hem P dalgası hem de QRS kompleksinin parçalan

depolarizasyon dalgalarıdır. Ventriküller depolarizasyon durumundan eski du­ rumlarına geri dönerlerken meydana gelen potansiyel­ ler, T dalgasını oluştururlar. Ventrikül kasında bu işlem, normalde depolarizasyondan 0.25-0.35 saniye sonra meydana gelir ve bu dalga repolarizasyon dalgası olarak bilinir. Bu nedenle elektrokardiyogram hem depolarizasyon hem de repolarizasyon dalgalarından meydana gelir. Depolarizasyonun ve ıepolarizasyonun ilkeleri Bölüm 5’de tartışılmıştır. Elektrokardiyografide depolarizasyon ve repolarizasyon dalgalarının birbirlerinden ayırt edil­ mesi öylesine önemlidir ki, daha geniş olarak açıklan­ maları gerekir. D ep o larizasyo n D algaların a Karşı R epolarizasyo n D algaları Biı kardiyak kas lifi Şekil 11-2'de depolarizasyon ve repolarizasyonun döı t evresinde gösterilmiştir. Depolarizas­ yon sırasında lif içindeki normal negatif potansiyel kay­ bolur ve zar potansiyeli tersine döner, yani içeride hafif­ çe pozitif, dışarıda hafifçe negatif hale gelir. Şekil ll-2A’da, içeride pozitif dışarıda negatif kırmızı yükler ile gösterilen depolarizasyon, soldan sağa, doğru hareket etmektedir; lifin ilk yarısı depolarize olmuştur, kalan yarısı ise hala polarize durumdadır. Dolayısıyla, lif

üzerindeki elektrotlardan soldaki, lifin dışına dokundu­ ğu yerde bir negatiflik alanı, sağdaki elektrot ise bir pozi­ tiflik alanı içerisindedir. Bu da voltmetrenin pozitif bir kayıt yapmasına neden olur. Kas lifinin sağında, elekt­ rotlar arasındaki potansiyelin, yüksek hızda kayıt yapan bir voltmetre ile yapılmış olan kaydı görülmektedir. De­ polarizasyon Şekil ll-2A’daki lifin orta noktasına ulaştığı zaman, bu potansiyel kaydının en büyük pozitif değere yükseldiğine dikkat ediniz. Şekil ll-2 B ’de depolarizasyon kas lifinin tamamına yayılmıştır. Sağdaki kayıt ise sıfır başlangıç çizgisine geri dönmüştür. Çünkü şimdi elektrotların her ikisi de eşit negatifiikteki alanlardadır. Tamamlanmış olan dal­ ga bir depolarizasyon dalgasıdır. Çünkü depolarizas­ yonun tüm kas lifi boyunca yayılmasına bağlı olarak oluşur. Kas lifinin repolaıizasyonunu gösteren Şekil ll-2 C ’de, pozitiflik lifin dışına geı i dönmüştür. Bu durum soldan sağa doğru lifin yarısına kadar ilerlemiştir. Bu anda sol­ daki elektrot bir pozitiflik, sağdaki elektrot ise bir nega­ tiflik alanı içindedir. Bu, Şekil ll-2A’daki polaritenin ter­ sidir. Bunun sonucunda, sağda görüldüğü gibi kayıt ne­ gatif hale gelir. Şekil ll-2D'de kas lifi tamamen repolarize olmuştur. Şimdi her iki elektrot da pozitiflik alanları içindedir, öy­ le ki aralarında herhangi bir potansiyel kayıt edilmez. Bu nedenle sağdaki kayıtta potansiyel bir kez daha sı­ fır düzeyine geri döner. Tamamlanmış olan negatif dal­ ga bir repolarizasyon dalgasıdır. Çünkü repolarizasyonun tüm kas lifi boyunca yayılmasına bağlı olarak mey­ dana gelir.

Ventrikül Kasının Tekevreli (Monofazik) Aksiyon Potansiyelinin Q RS Ve T Dalgalan ile İlişkisi. Ventri­ kül kasının Bölüm 10’da tartışılan tekevreli aksiyon po­ tansiyeli, normal olarak 0.25-0.35 saniye sürer. Şekil 113’ün üst bölümünde tek bir ventrikül kası lifinin içine yerleştirilmiş bir mikroeleklrot ile kaydedilen bir tekev­ reli aksiyon potansiyeli gösterilmiştir. Bu aksiyon potan­ siyelinin yukarı doğru çizdiği eğri depolarizasyoııa, po­ tansiyelin başlangıç çizgisine geri dönüşü ise repolarizasyona bağlı olarak meydana gelir. Şeklin alt bölümünde görülen ve aynı ventrikülden ya­ pılmış olan eşzamanlı elektrokardiyogram kaydına dik­ kat ediniz. Bu kayıttaki QRS dalgası tekevreli aksiyon po­ tansiyelinin başlangıcında, T dalgası ise sonunda belirir. Ayrıca ventrikül kası tamamı ile polarize veya depolarize

iken elektrokardiyogramda hiç bir potansiyel kaydedil­ mediğine de özellikle dikkat ediniz. Yalnızca kas kısmen polarize veya depolarize iken ventriküliin bir bölümün­ den diğerine ve dolayısıyla da vücut yüzeyine doğru akım meydana gelir ve bu akım elektrokardiyogıamı oluşturur. 114

BÖLÜM 11 • Normal Elektrokardiyogram

115

1 saniye + 2 —i

+

1

i ■■ ■

-

1

:

İÜ- :;-4; TîH'rn:

4 H—Htt i ;

Ht:: lllİ

;

.

;

£

ı\\^m

î

S 1: ’H r Ş i; -==İH

r—; t_ l

-2 —1

1

m İt •!!:

*; '•

Ali İLİ 111

İ

İH - r p

P-R aralığı = 0.16 saniye

Ş E K İL 11 - 1 Normal elektrokardiyogram.

Atriyum ve V entrikü l K asılm alarının Elektrokardiyo gram D algaları ile İlişkisi K as kasılm asın ın b aşlay ab ilm e si için depolarizasyo n u n , k asılm anın kim y asal olayların ı b aşlatm ak üzere kas b o ­ y u n ca y ay ılm ası gerekir. D olayısıyla P dalgası, atriyum

kasılmasının başlangıcında, QRS dalgası ise venlrikiil kasılmasının başlangıcında m e y d an a gelir. Ventriküller, rep olarizasy on b itük ten birkaç m ilisan iye son raya, T dalgasın ın so n u n a k a d a r kasılı kalırlar. Atriyum lar P dalgasın d an yaklaşık 0,15-0,20 saniye so n ­ ra repolarize olurlar. Bu olay elektrokardiyogram da tam QRS dalgasın ın kaydedildiği an d a m çy d an a gelir. D olayı­ sıyla atriyal T dalgası olarak bilinen atriyum repolarizasyonu dalgası, çoğunlukla, çok d ah a büyük olan QRS d a l­ gasın ın içinde kaybolur. Bu n eden le atriyum un T dalgası, elektrokardiyogram da nadiren izlenir. Ventriküllerin rep o larizasy o n d algası, n orm al elektrokardiyogram ın T dalgasıdır. Genellikle ventrikül kasının bazı lifleri, d e p o la riza sy o n dalgasın ın b aşlan g ıcın d an yaklaşık 0.20 san iy e so n ra rep olarize olm ay a başlarlar.

Repolarizasyon dalgası

++++++++++++++++++

0.30 saniye

Ş E K İL 1 1 - 2 Bir kalp kası lifinden depolarizasyon dalgasının (A veB) ve repo­ larizasyon dalgasının (C ve D) kaydedilmesi.

(Üstle) Bir ventrikül kası lifinden kaydedilmiş tekevreli aksiyon potansiyeli, normal kalp işlevi sırasındaki hızlı depolarizasyonu, bıınu izleyen ve plato evresi sırasında yavaş, sona doğru ise hızlı gelişen repolarizasyonu göstermektedir. (Altta) Eşzamanlı kaydedilen elektrokardiyogram.

Fakat liflerin ç o ğ u n d a 0.35 san iye so n ra y a k a d a r repolaıizasy o n b aşlam a z. D olayısıyla re p o larizasy o n olayı y ak ­ laşık 0.15 san iy e gibi uzun bir süreye yayılır. 13u n ed en le n orm al elektrokardiyogram ın T dalgası ç o ğu n lu k la u z a ­ m ış bir dalgadır. T dalgasın ın voltajı, QRS k o m p lek sin in voltajın d an çok d a h a küçüktür. Bu d a k ısm en T d a lg a sı­ nın uzun o lm a sın a bağlıdır.

Elektrokardiyogram da V o ltaj ve Z am an Ayarı B ütün e lek trok ard iy og ram kayıtları, ü z e rin d e uygun ayar çizgileri olan kayıt kağıd ın a yapılır. Ayar çizgileri ya kağıt üzerin d e ö n ced en vardır (kalem li kayıt cihazı ku lla­ nıldığı za m an olduğu gibi) ya d a kağıt üzerin e elcktrokardiyogram la aynı a n d a kayıt edilir (fotoğraflı elektrokardiyograflarda old u ğu gibi). Stan d art bir elektrok ardiy ogram da yatay ay ar çizgileri, Şekil 11-1'de gö rü ld ü ğü gibi yukarıya veya aşa ğ ıy a doğru on küçük b ö lü m bir m ilivolta karşılık gelecek şekilde ayarlanm ıştır. Yukarı yündeki voltajlar pozitif, a şa ğ ı yöndekiler ise negatiftir. E lek trokardiyogram d a dikey çizgiler za m a n ay ar çizgi­ leridir. Yatay d o ğ ru ltu d a h er inç (2.54 cm ) 1 san iy ed ir ve her inç koyu dikey çizgiler ile, genellikle b e ş b ö lü m e ay ­ rılm ıştır. Koyu dikey çizgiler arasın d ak i uzaklık, 0.20 s a ­ niyeyi tem sil eder. Bu aralıkların her biri de, in ce çizgiler ile b e şe r küçük aralığa ayrılm ıştır. Küçük aralıkların h eıbiri, 0.04 san iyeyi tem sil eder.

Elektrokardiyogram da Normal Voltajlar. N orm al elektrokardiyogram daki d algaların voltajları, elektrotla­ rın vücut yüzeyin e uy gulan ış yön tem in e ve kalb e ne k a­ dar yakın olduk ların a bağlıdır. Bir elektrot tam kalbin üzerine, ikinci bir elektrot ise v ü c u d u n b a şk a h erh an gi bir yerine yerleştirildiği z am an , QRS kom p lek sin in v o lta­ jı 3-4 m ilivolt k ad ar büyük olabilir. Kalp kası zarın d an do ğ ru d an kaydedilen 110 m ilivoltluk tekevreli aksiyon potan siyeli ile k arşılaştırıldığın d a bu voltaj bile k ü çü k ­ tür. E lektorkardiyograın her iki kol veya bir kol ve bir b a ­ cak üzerindeki elektrotlardan kaydedildiği za m a n QRS kom pleksin in voltajı, R d algasın ın tep e sin d e n S d a lg a sı­ nın alt u c u n a k ad ar genellikle yaklaşık 1 m ilivoltlur. P

116

ÜNİTE III « Kalp

dalgasının voltajı 0.1 ile 0.3 milivolt arasında, T dalgası­ nın voltajı ise 0.2 ile 0.3 milivolt arasındadır.

P-Q Veya P-R Aralığı. P dalgasının başlangıcı ile QHS dal­ gasının başlangıcı arasındaki süre, atriyumların kasılmaya başlaması ile ventriküllerin kasılmaya başlaması arasında­ ki zaman aralığıdır. Bu döneme P-Q aralığı denir. Normal P-Q aralığı yaklaşık 0.16 saniyedir. Bu aralığa bazen P-R aralığı da denilir, çünkü çoğu zaman Q dalgası oluşmaz. Q-T Aralığı. Ventrikül kasılması yaklaşık olarak Q dalga­ sının başlangıcından T dalgasının sonuna kadar sürer. Bu aralığa Q-T aralığı adı verilir ve genellikle yaklaşık 0.35 saniyedir.

Elektrokardiyogram dan Kalp Atım Hızının Belirlen­ mesi. Kalbin atım hızı elektrokardiyogramdan kolaylıkla belirlenebilir. Çünkü kalp hızı, iki ardışık atım arasında­ ki zaman aralığının matematiksel tersidir. Eğer iki atım arasında zaman ayar çizgileri ile belirlenen aralık 1 sani­ ye ise kalp hızı dakikada 60 atımdır. Ardışık iki QRS kompleksi arasındaki aralık normalde yaklaşık 0.83 sani­ yedir. Bu da dakikada 60/0.83 veya 72 atımlık kalp hızına karşılık gelir.

E L E K T R O K A R D İY O G R A M K A Y D E T M E N İN YÖ NTEM LERİ Kalp kasının kalbin her atımı sırasında oluşturduğu elektrik akımları, bazen kalbin karşılık gelen tarafındaki elektrik potansiyellerini ve polaritelerini 0 . 0 1 saniyeden daha kısa bir sürede değiştirirler. Dolayısıyla elektıokardiyogramı kaydedecek olan her cihazın potansiyeldeki bu değişikliklere hızla cevap verebilmesi gerekir. Bu amaçla genellikle iki tür kayıt cihazı kullanılır. K alem li Kayıt C ihazı Çoğu modern klinik elektrokardiyograf, bir kalem ile, ha­ reket eden bir kağıt üzerine doğrudan yazan kalem yazıcılı kayıt cihazı kullanır. Kalem bazen bir ucu bir mürek­ kep deposuna bağlı olan bir tüptür. Kalemin kayıt yapan ucu ise kalemi ileriye ve geriye doğru yüksek hızda hare­ ket ettirebilen güçlü bir elektromıknatıs sistemine bağlı­ dır. Kağıt ileri doğru hareket ederken kalem clcktrokardiyogramı kaydeder. Kalemin hareketi ise hasta üzerinde­ ki elektrokardiyograf elektrotlarına bağlanmış olan uy­ gun bir elektronik yükseltici aracılığı ile denetlenir. Diğer kalemli kayıt sistemleri yazıcı uçta mürekkep bu­ lunmasına gerek bırakmayan özel kağıtlar kullanırlar. Bu kağıtların bir türü ısıya maruz kaldığı zaman siyaha döner, yazıcı uç ise en uç kısmından geçen elektrik akımı ile çok ısı­ nır. Diğer bir kağıt türü, elektrik akımı yazıcı uçtan geçerek kağıt üzerinden, kağıdın arkasındaki bir elektroda doğru hareket ettiği zaman siyaha döner. Böylece yazıcı uç kağıt üzerinde dokunduğu her yerde siyah bir çizgi bırakır.

A K IM L A R IN K A LP D Ö N G Ü S Ü S IR A S IN D A KALP Ç E V R E S İN D E K İ H A REKETLER İ Kısmen Depolarize Olmuş Sinsisyal Bir Kalp Kası Kitlesinden Elektrik Potansiyellerin Kaydı Şekil 11-4’de merkez noktasından uyarılmış sinsisyal bir kalp kası kitlesi görülmektedir. Uyarılmadan önce

Ş E K İL 1 1 - 4 Merkezinde depolarize olmuş bir kalp kası kitlesinin yüzeyinde meydana gelen anlık potansiyeller.

tüm kalp hücrelerinin dışı pozitif içi negatiftir. Bölüm 5’de zar potansiyelleri tartışılırken ortaya konan ne­ denlerden dolayı kalp sinsisyumunun bir alanı depo­ larize olur olmaz, negatif yükler depolarize kas lifleri­ nin dışına sızarak kalbin hala normal polarize durum­ da olan yüzeyine oranla bu bölgeyi şekildeki negatif işaretlerle gösterildiği gibi elektronegatif hale getirirl­ er. Dolayısıyla şeklin sağında gösterildiği gibi negatif ucu depolarizasyon alanına, pozitif ucu ise hala pola­ rize olan alanlardan birine bağlanan bir voltmetre po­ zitif kayıt yapar. Elektrot yerleştirmenin ve voltmetre ölçümünün diğer iki olasılığı da Şekil 11-4'de gösterilmiştir. Okuyucunun

bunları dikkatle incelemesi vefarklı elektrot yerleşimleri­ ne karşılık gelen voltmetre ölçümlerinin nasıl oluştuğu­ nu açıklayabilmesi gerekir. Kalpte depolarizasyon tüm yönlere doğru yayıldığı için şekilde gösterilen potansiyel farkları yalnızca birkaç milisaniye sürer. Voltajın gerçek anlamda ölçülmesi ancak yüksek hızlı bir kayıt cihazı ile mümkün olur. G öğüste Kalp E trafınd aki E lek trik A kım ları Şekil 11-5’de ventrikül kasının göğüs içindeki yerleşimi görülmektedir. Çoğunluğu hava ile dolu olsa da akciğerler bile şaşırtıcı derecede iletkendirler. Kalbi çevreleyen diğer dokulardaki sıvılar ise elektriği çok daha kolay iletirler. Dolayısıyla kalp gerçekte iletken bir ortamda asılı dur­ maktadır. Ventriküllerin bir parçası geri kalanına göre elektronegatif hale geldiği zaman, elektrik akımları şekil­ den dikkati çekeceği üzere büyük dairesel yollar çizerek depolarize alandan polarize alana doğru hareket ederler. Bölüm 1 0 ’daki Puıkinje sistemi ile ilgili tartışmadan anımsanacağı gibi, kalp uyarısı Şekil 11-5’de renkli alan­ lar ve negatif işaretler ile gösterildiği gibi, ventriküllerin ilk olarak septumuna, bundan kısa bir süre sonra da ka­ lan kısmının endokardiyal yüzeyine ulaşır. Bu durum ventriküllerin içine elektronegatiflik, dış duvarlarına ise elektropozitiflik sağlar. Akımlar ventrikülleri çevreleyen sıvıların içerisinde, şekildeki eğri oklarla gösterildiği gibi elips şeklinde yollar çizerek hareker ederler. Eğer okuyu­ cu akımların tüm hareket çizgilerinin (elips şeklindeki çizgiler) cebirsel ortalamasını alırsa, ortalama akım ha­

reketinin, negatiflik kalbin tabanına pozitiflik ise kalbin apeksine gelecek şekilde oluştuğunu bulacaktır. Akım, depolarizasyon sürecinin geri kalan bölümünün çoğunda depolarizasyon, ventrikül kası içinde endokar-

BÖLÜM 11 • Normal Elektrokardiyogram

117

elektron egatif oldu ğu zam an elektrok ardiy ograf pozitif, yani elektrokardiyogram daki sıfır voltaj çizgisin in ü z e ­ rinde kayıt yapar. Bunun tersi sö zk o n u su o ld u ğ u zam an , elektrokardiyograf çizginin altın d a kayıt y apar.

II. Derivasyon. II. Kol-bacak derivasyonu kaydedilirken

elektrokardiyografin negatif ucu sağ kola, pozitif ucu ise sol bacağa bağlanır. Dolayısıyla sağ kol, sol b acağ a n azaran n e ­ gatif olduğu zam an elektrokardiyograf pozitif kayıt yapar.

III. Derivasyon. III. K ol-bacak deriv asy o n u k ay d ed ilir­

elektrokardiyografin negatif ucu sol kola, pozitif ucu ise sol bacağa bağlanır. Bu da, sol kol, sol b a c a ğ a n azaran

ken

n e g a tif oldu ğu za m an elektrokardiyografin p o z itif kayıt y aptığı an la m ın a gelir.

Einthoven Üçgeni. Şekil 11-6’d a kalb in etrafın a Eintho­

ven Üçgeni adı verilen bir ü çgen çizilm iştir. B u rad a, iki kolun ve sol b acağ ın kalbi çevreleyen b ir ü çgen in k ö şe le ­ rini olu ştu rd u ğu şekille ifade edilm ektedir. Ü çgen in ü st kısm ın daki iki kö şe iki kolun, alt k ö şe ise sol b a c a ğ ın k a l­ bin etrafındaki sıvılar ile elektriksel olarak b ağ lan tı y a p ­ tığı n ok talan tem sil eder. Akımın göğüste, kısmen depolarize olmuş ventriküllerin etrafındaki hareketi.

diyal yüzey den dışarı doğru yayılırken, aynı yönde h are ­ kete d evam eder. D ep olarizasy on ventrikiiller içinde iz­ lediği yolu n u ta m a m la m a d a n h em en önce, akım ın o rta ­ la m a h areket y ö n ü yaklaşık 1/100 san iye süreyle ters d ö ­ ner ve akım bu kez ap ek steıı tab an a doğru hareket eder. Ç ünkü kalb in d e p o la rize olan en so n bölü m ü ventrikül­ lerin kalbin ta b a n ın d a kalan dış duvarlarıdır. Bu n e d e n le akım , n orm al bir kalpte n egatiften poziti­ fe, d e p o la riza sy o n d ö n g ü sü n ü n en son kısm ı h ariç h e ­ m en h em en tam am ı sıra sın d a çoğu n lu kla ta b an d a n a p e k se doğru h areket eder. D olayısıyla Şekil 11-5’de g ö s ­ terildiği gibi v ü cu d u n yüzeyine bir voltm etre b ağ lan ırsa ta b a n a yakın olan elektrot n egatif, ap e k se yakın olan elektrot ise pozitif o lacak ve voltm etre elektrokardiyogıa m d a p o z itif bir kayıt yapacaktır.

Einthoven Kanunu. Einthoven kanunu, üç b ip o la r kolb ac ak elektrokardiyografi d e ıiv asy o n u n u n h erh an gi iki­ sinin h erh an gi bir an daki elektrik potan siy elleri bilindiği takdirde, iiçü n cü sü n ü n m atem atiksel o la rak d iğer ikisi­ nin b asit toplam ı ile bulun ab ileceğin i söyler. (Bu to p la ­ m a yapılırken farklı d eıivasyon larm p o z itif ve n e g a tif işaretlerin in de değerlend irm eye alın m ası gerektiğin e dikkat ediniz.) Örneğin Şekil 11-6’da görüldüğü gibi, belli bir an d a v ü ­

+ 0.5 mV

E LE K T R O K A R D İY O G R A F İ DERİVASYONLAR Üç B ip olar E kstrem ite Derivasyonu +0.3 mV Şekil 11-6 d a , sta n d a r t b ip o la r ek strem ite d erivasyo nları o la rak ad lan d ırıla n elek trok ard iy ogram ları k a y d e t­ m e k için h a sta n ın ekstrem iteleriy le elek trok ard iy og raf a ra sın d a k i elektriksel b a ğ la n tıla r gö rülm ek tedir. ''B i­ p o la r" terim i elek tro k ard iy o g ram ın vücut üzerin d ek i iki e le k tro tta n (bu d u r u m d a kol ve b acak lard an ) k a y ­ d e d ild iğ i a n la m ın a gelir. Bu n e d e n le bir “d e riv a sy o n ” v ü c u t ile b ağ la n tılı o la n tek b ir tel değil, fakat iki tel ve b u n ların ele k tro tların d an m e y d a n a gelen ve e le k tro ­ k a rd iy o g raf ile bir devre ta m a m la y a n b ir b ağ lan tıd ır. G e rç e k b ir elek trok ard iy og raf, hareket eden bir kağıt ü z e rin e y ü k se k h ızd a kayıt y ap a n b ir voltm etre o lm a k ­ la b e rab e r, şek ild ek i h er d e riv a sy o ııd a bir elektrik v o lt­ m e tre ile g ö ste rilm iştir.

I. Derivasyon. I. K ol-bacak derivasyonu kaydedilirken

elektrokardiyografin negatif ucu sağ kola, pozitif ucu ise sol kola bağlanır. D olayısıyla s a ğ kolun g ö ğü s kafesin e b ağ la n d ığ ı nokta, sol kolun b ağlan dığı noktaya n azaran

+0.7 mV

II. Derivasyon

+1.0 mV

Ş E K İL 11 -6 Elektrotların, standart elektrokardiyografi derivasyonlarını kay­ betmek için kurallara uygun olarak yerleştirilmesi. Einthoven üçgeni de göğüs üzerine çizilmiştir.

118

ÜNİTE III • Kalp

Ş E K İL 1 1 - 7

Göğüs derivasyonlarını kaydetmek için vücudun elektrokardiyografa bağlanması.

Üç standart, elektrokardiyografi derivasyonundan kaydedilen normal elektrokardiyogramlar.

Bu iki durumun -kalp miyopatileri ve kalp aritmileri elektrokardiyografık değerlendirmesi Bölüm 12 ve 13’de ayrı ayrı tartışılmıştır. cudun ortalama potansiyeline göre sağ kolun 0 , 2 milivolt negatif, sol kolun 0.3 milivolt pozitif, sol bacağın ise 1.0 milivolt pozitif olduğunu varsayalım. Şekildeki voltmetre­ lere bakarak, 1. derivasyonun 0.5 milivoltlukbir pozitif po­ tansiyel kaydettiği görülebilir. Çünkü bu, sağ koldaki -0.2 milivolt ile sol koldaki +0.3 milivolt arasındaki farktır. Benzer şekilde III. derivasyon 0.7 milivoltluk bir pozitif potansiyel ve II.derivasyon 1.2 milivoltluk bir pozitif po­ tansiyel kaydeder. Çünkü bunlar kendilerine ait kol-bacak çiftleri arasındaki anlık potansiyel farklarıdır. Şimdi, I. ve III. derivasyonlardaki voltajların toplamı­

nın II. derivasyondaki voltaja eşit olduğuna dikkat edi­ niz. Yani 0.5 ile 0.7’nin toplamı 1.2’ye eşittir. Einthoven kanunu adı verilen bu kural, elektrokardiyogram kayde­ dilirken, her bir an için matematiksel olarak doğrudur.

Üç Standart Bipolar Kol-Bacak Derivasyonundan Kaydedilen Normal Elektrokardiyogramlar. Derivas­ yon 1, II ve IH’ün elektrokardiyogram kayıtları Şekil 11- 7’de gösterilmiştir. Şekilde açıkça görüldüğü gibi bu üç derivas­ yonun lıerbirindeki elektrokardiyogramlar birbirine ben­ zer. Çünkü hepsi de pozitif P dalgalan ve pozitif T dalgala­ rı kaydeder; her eleklrokardiyogramda QRS kompleksinin büyük bir kısmı yine pozitiftir. Bu üç elektrokardiyogramın incelemesinde, herhangi bir anda 1. ve III. derivasyonlardaki potansiyellerin topla­ mının II. deıivasyondaki potansiyele eşil olduğu, bu ne­ denle de Einthoven kanununun geçerli olduğu, dikkatli ölçümler ile gösterilebilir. Bütün bipolar kol-bacak derivasyonlarının kayıtları birbirine benzer olduğu için, çeşitli kalp aritmilerini teş­ his etmek istediğimiz zaman hangi derivasyonu kaydet­ tiğimizin çok fazla önemi yoktur. Çünkü aritmilerin teş­ hisi, aslında kalp döngüsündeki çeşitli dalgalar arasında­ ki zaman ilişkilerine dayanır. Diğer yandan, ventrikül ve­ ya airiyum kasındaki veya ileli sistemindeki bir hasarı teşhis etmek islediğimiz zaman hangi derivasyonları kaydettiğimiz son derece önemlidir. Çünkü kalp kasın­ daki bozukluklar bazı derivasyonlardaki elektrokardiyogramların şeklini önemli ölçüde değiştirirken diğer derivasyonları hiç etkilemeyebilir.

Göğüs Derivasyonları (Prekordiyal Derivasyonlar) Sıklıkla kalbin üzerinde, göğüs kafesinin ön yüzeyine Şe­ kil 1 1 -8 ’de gösterilen altı ayrı kırmızı noktadan birine yer­ leştirilen bir elektrot ile elektrokardiyogramlar kaydedilir. Bu elektrot elektrokardiyografin pozitif ucuna bağlanır. Indifferent elektrot adı verilen negatif elektrot ise normal­ de elektrik dirençler aracılığı ile şekilde de gösterildiği gi­ bi, aynı anda sağ kol, sol kol ve sol bacağın her üçüne de bağlanır. Altı standart göğüs derivasyonu genellikle göğüs elektrodu şekilde gösterilen altı noktanın herbirine sıra ile yerleştirilerek göğüs kafesinin ön duvarından kaydedilir. Şekil 11-8’de gösterilen yöntem ile yapılan çeşitli kayıtlar Vı, V2, V 3 , V.}, V 5 veV6 derivasyonları olarak bilinirler. Normal bir kalbin bu altı standart göğüs derivasyonu ile kaydedilen elektrokaıdiyogramları, Şekil 11-9'da gös­ terilmiştir. Kalbin yüzeyi göğüs duvarına yakın olduğu için her göğüs derivasyonu aslında elektrodun hemen altındaki kalp kasının elektrik potansiyellerini kaydeder. Dolayısıyla ventriküllerin, özellikle de ön ventrikül duva­ rının nispeten küçük bozuklukları, göğüs derivasyonlarından kaydedilen elektrokardiyogramlarda sıklıkla be­ lirgin değişikliklere neden olurlar.

Allı standart göğüs derivasyonundan kaydedilen elektrokardi­ yogramlar

BÖLÜM 11 • Normal Elektrokardiyogram

119

vasyonlarda apekse daha yakındır. Bu da depolaıizasyonuıı büyük kısmında elektropozitifliğin yönüdür. Büyütülm üş (A ugm ented) E kstrem ite Derivasyonları

Ş E K İL 1 1 - 1 0 Üç büyütülmüş unipolar kol-bacak derivasyonundan kaydadileıı normal elektrokardiyogramlar.

Vı ve V2 derivasyonlarında normal bir kalbin QRS ka­ yıtları aslında negatiftir. Çünkü Şekil 11-8’de görüldüğü gibi, göğüs elektrodu bu derivasyonlarda kalbin apeksinden çok tabanına yakındır ki bu da ventrikiilün depolarizasyon sürecinin çoğunda elektronegatifliğin yönüdür. Diğer yandan V4 , V5 ve Vr, derivasyonlarındaki QRS kompleksleri pozitiftir. Çünkü göğüs elektrodu bu deri-

Sıklıkla kullanılan bir başka derivasyon sistemi, büyütülmüş ımipolar kol-bacak derivasyonlarıdır. Bu tür kayıtta, kol ve bacakların ikisi elektrik dirençler aracılığı ile elektrokardiyografin negatif ucuna, üçüncüsü ise pozitif ucuna bağlanır. Pozitif uç sağ kolda iken derivasyona aVR derivasyonu, sol kolda iken aVL derivasyonu, sol bacakta iken aVF derivasyonu adı verilir. Büyütülmüş unipolar kol-bacak derivasyonlarının normal kayıtları Şekil 11-10’da gösterilmiştir. aVR derivasyonlarmdan alman kayıdın ters dönmüş olması dışında büyütülmüş derivasyonların hepsi standart kol bacak derivasyonu kayıtlarına benzer.

REFERANSLAR

•

13.Bölümün kaynaklarına bakınız.

-

Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin Elektrokardiyografik Yorumu: Vektöryel Analiz

Uyarının kalp boyunca iletilmesi ile ilgili Bölüm 10’daki tar­ tışm adan açıkça an laşılacağı gibi, iletinin ilerleyişindeki herhangi bir değişiklik kalp etrafında olağandışı p otan si­ yellerin olu şm asın a ve b u n a bağlı olarak elektrokardiyogram daki dalgaların şekillerinin değişm esine neden olabilir. Bu nedenle, değişik elektrokardiyogram derivasyonlarındaki değişik dalgaların şekilleri çözüm lenerek, kalp kasının ciddi bozukluklarının h em en hem en hepsi tespit edilebilir.

E L E K T R O K A R D İY O G R A M IN V E K TÖ R Y E L Ç Ö Z Ü M L E M E S İN İN İLKELERİ E lek trik P o tansiyellerini G österm ek İçin V e ktö rle rin K ullanılm ası Kalp b ozuk luklarının elektrokardiyogram dalgaların ın şekillerini n asıl etkilediğini an layab ilm ek için, vektör k avram ın ı ve vektörel çözü m lem eyi kalbin içindeki ve e trafın daki elektrik potan siyellere uygulandığı şekli ile öğren m ek gerekir. K alp d ö n g ü sü n ü n belirli bir an ın d a kalpteki akım ın belirli bir y ön e d oğ ru hareket ettiği üzerinde, B ölüm 1 l ’d c birkaç kez durulm uştu r. Bir vektör, akım h arek etle­ rinin o lu ştu rd u ğ u elektrik potan siyelin in yön ün ü g ö ste ­ ren bir ok olup, okun ııcıı p o z itif yöndedir. Ayrıca ku ralla­ ra göre, oku n uzunluğu potansiyelin voltajına orantılı o larak çizilir.

Herhangi Bir Anda Kalpteki "Sonuç Vektörü".Ventrikül se p tu m u n u n ve h er iki ventriküliin lateral eııdokardiyal d u varların ın bir kısm ın ın d epolarizasyo n u , Şekil 12-1’de gölgeli alan ve n egatif işaretler ile gösterilm iştir. Elektrik akım ı, kalbin içindeki bu d epolarize olm u ş a la n ­ lar ile kalb in dışın daki d ep o larize o lm am ış alan lar a r a ­ sın d a, elip s şeklin deki oklar ile gösterildiği üzere hareket eder. Akım ayrıca, kalp boşlukların ın için de de d e p o la ri­ ze o lm u ş alan lard an p olarize alan lara doğru hareket eder. Küçük bir m iktar akım kalbin içerisin d e yukarıya d o ğ ıu h arek et e d e rse de, çok d ah a büyük m iktardaki akım ventriküllerin dışın da, aşa ğ ıy a ap ek se doğru h are ­ ket eder. D olayısıyla b u özel an d a oluşan potan siyelin an lık o rta la m a vektör adi verilen toplam vektörü, ventri­ küllerin m erk ezin den gcçecek şekilde kalbin tab an ın d a n ap e k sin e d o ğ ru çizilm iştir. D ah ası, bu akım ların m iktarı bü y ü k o ld u ğ u için, potan siy el de büyük, vektör ise nisbcteıı uzundur.

120

Vektö rü n Yönünün Derece C insinden B elir­ tilm esi Şekil 12-2’de g ö rü ld ü ğ ü gibi y a ta y o la ra k k işin in so l t a ­ ra fın a d o ğ ru y ö n e len b ir vektör için 0 d e re c e s i y ö n ü n ­ de u z an ıy o r denir. V ektörlerin d e re c e si b u sıfır b a ş l a n ­ gıç n o k ta sın d a n itib aren s a a t y ö n ü n d e ilerler. V ektör y u k a rıd an aşa ğ ıy a d o ğ ru u z a n ıy o r sa y ö n ü + 9 0 d e re c e ; kişin in so lu n d a n s a ğ ın a d o ğ ru u z a n ıy o r sa y ö n ü + 1 8 0 d e re c e ; y u karıya d o ğ ru u z a n ıy o rsa y ö n ü -90 v e y a + 2 7 0 d ereced ir. N o rm al b ir kalp te orta Q1İS v ektörü ad ı verilen ve d e p o la ıiz a s y o n d a lg a sı ven trik ü llere y ay ılırk en m e y ­ d a n a gelen kalp v e k tö rü n ü n o r ta la m a y ö n ü , y a k la şık +59 dereced ir. Bu vektör Şekil 12-2’n in m e rk e z in d e n g e ç e c e k şek ild e çizilm iş o lan , +59 d e re c e y ö n ü n d e k i A vek törü ile g ö ste rilm iştir. Bu d e m e k tir ki, k a lb in ap ek si, b u b ö lü m d e ile rid e tartışıla c ağ ı gib i, d e p o la riz a s yon d a lg a sın ın ç o ğ u n d a kalb in t a b a n ın a n a z a r a n p o ­ zitif kalır.

H er S tand art B ipolar Derivasyonuıı ve Unipolar Ekstrem ite D erivasyonlarınm Ekseni Ü ç s ta n d a r t b ip o la r ve ü ç u n ip o la r k o l-b a c a k d e riv a sy o n u B ö lü m 11'de an latılm ıştır. H er d e ıiv a sy o n , v ü ­ c u tta, k alb in karşılıklı iki y a n m a b a ğ la n m ış b ir çift e le k tro tta n ib are t olup, n e g a tif e le k tro tta n p o z itife d o ğ ru o la n y ön e o derivasyonuıı "e k se n i" den ilir. I. deriv a sy o n her iki kola y e rleştirilen iki e le k tro tta n k a y d e ­ dilir. E lektrotlar, p o z itif elek trot s o ld a o la c a k şe k ild e y atay d o ğ ru ltu d a yer ald ıkları için I. d eı iv a sy o n u n e k ­ se n i 0 d erecedir. II. derivasyon kaydedilirken elektrotlar s a ğ kol ve sol b a c a ğ a yerleştirilir. Sağ kol gövdeye s a ğ ü st k ö şede, sol b ac ak ise sol alt kö şed e bağlanır. D olay ısıy la b u derivasyon un yönü yaklaşık +60 derecedir. B en zer bir çözü m lem e y apılırsa III. deriv asy o n u ıı e k ­ sen in in yaklaşık +120 derecede, aV^ eksen in in yaklaşık +210 derece, aVp’nin eksenin in +90 d e re ce ve aV ı/nin e k ­ sen in in de -30 derece olduğu görülebilir. B ütün bu deı iv a sy o n la ıa ait eksenlerin yönleri Şekil 12-3’de altıgen re­ feran s sistem i adı verilen diy agram ile gö sterilm iştir. Elektrotların polaı iteleı i artı ve eksi işaretleri ile g ö ste ril­ miştir. Bu bölüm ün geri kalan kısm ını an lay a b ilm ek için okuyucunun bu eksen ve polariteleri, özellikle de /., II. ve

III. b ip olar ko l-b a ca k derivasyonlarınınkiııi öğrenm esi gerekir.

BÖLÜM 12 • Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin Elektrokardiyografik Yorumu:

121

Ş E K İL 12 - 4 I. derivasyon ekseni üzerinde B izdüşüm vektörünün belirlen­ mesi. A vektörü ventriküllerin anlık potansiyelini temsil etmek­ tedir.

Ş E K İL 12 - 1 Kısmen depolarize olmuş kalbin ortalama vektörü.

-9 0 ° +270°

Ş E K İL 12 - 2 Birkaç farklı kalpte potansiyellerin yönünü göstermek için çizi­ len vektörler.

+

Ş E K İL 12 - 3 Üç bipolar ve tiç unipolar derivasyonun eksenleri.

Değişik Derivasyotılardan K aydedilen Potansiyellerin Vektöryel A n alizi Kalbin etrafındaki potan siyelleri vektörlerle g ö ste rm e ­ nin kurallarını ve d erivasyo n larm eksen lerin i tartışm ış o ld u ğ u m u z a göre, artık bu bilgileri bir ara y a koyarak b e ­ lirli bir kalp vektörü için her d e riv a sy o n d a kayıt edilecek olan potan siyeli b ulabiliriz. Şekil 12-4’de kısm en d e p o larize o lm u ş bir kalp g ö rü l­ m ektedir; A vektörü kalpteki akım hareketinin anlık o rta yön ün ü ve p otan siy elin i tem sil eder. B u örn ek te p o ta n ­ siyelin yön ü + 55 derecedir; voltajı ise 2 m ilivolt olarak kabul edilecektir. 0 derece y ö n ü n d e 1. d e riv asy o n u n e k ­ sen i A vektörün ün tab an ın d a n g eçecek şekilde ç izilm iş­ tir. 1. d eriv asy o n d a A vektörün deki voltajın ne k ad arın ın kayıt edileceğin i belirlem ek için, A v ek törü n ü n u cu n d a n 1 derivasyon u n ek sen in e doğru ve 1. d eriv asy o n u n e k se ­ nine dik olacak şekilde b ir çizgi çizilir. B u n d an so n ra, e k ­ sen b oy u n ca izdüşüm vektörü (B) çizilir. Bu vektörün ucu 1. derivasyon u n eksen in in pozitif u cu n u işaret eder. Bu da 1. derivasyo n u n elektrok ardiy ogram ın daki anlık kaydın pozitif olacağı an la m ın a gelir. K aydedilen voltaj, B ’nin uzu n lu ğu A'nııı u z u n lu ğ u n a b ö lü n ü p 2 m ilivolt ile çarpıldığı zam an b u lu n an değere v eya y ak laşık 1 m ilivolta eşit olacaktır. Vektöıyel çözü m lem enin bir b aşk a örneği şekil 12-5’de

Ş E K İL 12 - 5 1. derivasyon ekseni üzerinde B izdüşüm vektörünün belirlen­ mesi. A vektörü ventriküllerin anlık potansiyelini temsil etmek­ ledir.

122

ÜNİTE III • Kalp

N O R M A L E L E K T R O K A R D İY O G R A M IN V E K TÖ R Y E L A N A L İZ İ V entriküllerin D epolarizasyonu Sırasın d a Oluşan V ektö rler-Q R S K om pleksi

Ş E K İL 12 - 6 I..II. ve III. derivasyonlaıdaki izdüşüm vektörlerinin belirlen­ mesi. A vektörü ventriküllerin anlık potansiyelini temsil etmek­ tedir.

görülmektedir. Bu örnekte A vektörü, başka bir kalpte ventrikül depolarizasyonunun belirli bir anındaki elekt­ riksel potansiyeli temsil eder. Kalbin sol tarafı sağ tarafına göre daha hızlı depolarize olmaktadır. Bu örnekte vektö­ rün yönü 1 0 0 derece, voltajı ise yine 2 milivolttur. 1. derivasyonda kaydedilen potansiyeli belirlemek için 1. derivasyonun eksenine dik bir çizgi çizer ve B izdüşüm vektö­ rünü buluruz. B Vektörü çok kısa ve bu kez negatif yönde­ dir. Bu da, bu anda 1. derivasyondaki kaydın negatif (clektrokardiyogramdaki sıfır çizgisinin altında), kaydedilen voltajın ise az olacağı yaklaşık -0.3 mV anlamına gelir. Bu şekil, kalbin vektörü bir derivasyonun eksenine neredeyse

dik oldıığıı zaman bu derivasyonıın elektrokardiyogıamında kaydedilen voltajın çok düşük olduğunu gösterir. Diğer yandan, kalbin vektörü bir derivasyon ile neredeyse aynı eksende olduğu zaman, vektörün bütün voltajı kay­ dedilecektir. Üç Standart Bipolar Kol-Bacak Derivasyonundaki Potansiyellerin V ektöryel Çözüm lem esi. Şekil 1 2 ’daki A vektörü kısmen depolarize olmuş bir ventrikülün anlık elektrikli potansiyelini gösterir. Bu anda üç standart bipolar kol-bacak derivasyonunun herbirinin elektrokardiyogramında kaydedilen potansiyel­ leri bulmak için, şekilde görüldüğü gibi, A vektörünün ucundan farklı derivasyonları temsil eden çizgilerin herbirine dik inen çizgiler(kesikli çizgiler) çizilir. B iz­ düşüm vektörü o anda I. derivasyonda kaydedilen po­ tansiyeli, C izdüşüm vektörü II. derivasyonda kaydedi­ len potansiyeli, D izdüşüm vektörü ise III. derivasyon­ da kaydedilen potansiyeli gösterir. Derivasyonların hepsinde elektrokardiyogram kaydı pozitiftir, yani sıfır çizgisinin üzerindedir. Çünkü bu derivasyonların ek­ senleri üzerindeki izdüşüm vektörleri, pozitif yönü işaret ederler. I. derivasyondaki potansiyel, kalbin A vektörü ile gösterilen esas potansiyelinin yarısıdır. II. derivasyondaki potansiyel hemen hemen kalptekine eşittir, III. derivasyondaki ise kalptekinin yaklaşık üçte biridir. Büyütülmüş kol-bacak derivasyonlarında kaydedilen po­ tansiyelleri belirlemek için de benzer bir çözümleme kulla­ nılabilir. Ancak bu kez, Şekil 12-6’da kullanılan standart bi­ polar kol-bacak derivasyonu eksenlerinin yerine büyütül­ müş derivasyonların eksenleri (Bkz. Şekil 12-3) kullanılır. 6

Kalp uyarısı atriyoventriküler demet yolu ile ventriküllleıe girdiği zaman ventriküllerin ilk depolarize olan kısmı septumun sol endokardiyal yüzeyidir. Bu depolarizasyon Şekil 12-7A’da ventriküllerin gölgeli kısmı ile göste­ rildiği gibi, septumun her iki endokardiyal yüzeyini de kaplamak üzere hızla yayılır. Şekil 12-7B ve C’de görüldü­ ğü gibi, depolarizasyon daha sonra iki ventrikülün endo­ kardiyal yüzeyleri boyunca yayılır. Son olarak da, Şekil 12-7C,D ve E’de görüldüğü gibi, ventrikül kası içinde iler­ leyerek kalbin dışına doğru yayılır. Ventrikül depolarizasyonunun Şekil 12-7'nin A’dan E’ye kadar olan bölümleri ile gösterilen her bir evresin­ deki anlık elektrik potansiyeli, her şekilde ventrikül üze­ rine çizilen bir vektör ile ifade edilmiştir. Üç standart elektrokardiyografi derivasyonunun her birinde kayde­ dilecek olan voltajları belirlemek için, bu vektörlerin herbiri bir önceki bölümde tarif edilen yöntem ile çö­ zümlenmiştir. Şeklin her basamağının sağ kısmında QRS kompleksinin meydana gelişi adım adım gösterilmiştir.

Bir derivasyondaki pozitif bir vektörün, elektrokardiyog­ ram kaydının sıfır çizgisinin üzerinde olmasına, negatif bir vektörün ise kaydın sıfır çizgisinin altında olmasına neden olacağını aklınızda tutunuz. Vektörlerin çözümlenmesi konusunda daha fazla iler­ lemeden önce Şekil 12-7'degösterilen normal ardışık vek­ törlerin çözümlenmesinin anlaşılması gerekir. Bu çö­ zümlemelerin herbiri, daha önce anlatılan yöntemle de­ taylı olarak incelenmelidir. Şekil 12-7A da ventrikül kası depolarize olmaya yeni başlamıştır. Depolarizasyoııun başlangıcından yaklaşık 0.01 saniye sonraki an görülmektedir. Bu anda vektör kı­ sadır. Çünkü ventriküllerin yalnızca küçük bir kısmı septum- depolarize olmuştur. Dolayısıyla ventrikül kası­ nın sağında, bütün derivasyonların kayıtlarında görül­ düğü gibi, elektrokardiyografik voltajların hepsi düşük­ tür. II. derivasyondaki voltaj I. ve III. derivasyonlardaki voltajlardan daha büyüktür. Çünkü kalbin vektörü II. derivasyonun ekseni ile esasen aynı yönde uzanır. Depolarizasyoııun başlangıcından yaklaşık 0.02 sani­ ye sonraki anı gösteren Şekil 12-7B’de, kalp vektörü uzundur. Çünkü artık ventriküllerin çoğu depolarize ol­ muştur. Dolayısıyla da bütün elektrokardiyografi derivasyonlarındaki voltajlar artmıştır. Şekil 12-7Cüe, depolarizasyoııun başlangıcından yak­ laşık 0.035 saniye sonra, kalp vektörü kısalmaya başla­ mıştır. Elektrokardiyografide kaydedilen voltajlar da da­ ha düşüktür. Çünkü şimdi kalp apeksiniıı dışı elektrone­ gatiftir ve kalbin diğer epikaıdiyal yüzeylerindeki pozitif­ liğin büyük bir kısmını nötralize eder. Ayrıca vektörün ekseni de göğsün sol tarafına doğru kaymaya başlamış­ tır. Çünkü sol ventrikül, sağa oranla biraz daha yavaş de­ polarize olur. Dolayısıyla da 1. derivasyondaki voltajın 111. derivasyondakine oranı artar. Şekil 12-7Dde, depolarizasyoııun başlangıcından yakla­ şık 0.05 saniye sonra, kalp vektörü sol ventrikülün tabanı­ na doğru işaret eder ve kısadır. Çünkü ventrikül kasının yalnızca çok küçük bir kısmı hala pozitif polaıitededir. Vektörün bu andaki yönüne bağlı olarak 11. ve III. derivasyonlarda kaydedilen voltajların her ikisi de negatif -yani çizginin altında-, 1. derivasyondaki voltaj ise hala pozitiftir. Şekil 12-7E’de, depolarizasyoııun başlangıcından yak­

BÖLÜM 12 • Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin E lektrokardiyografi Yorumu:

123

Ş E K İL 1 2 - 7 Ventriküllerin renkli alanları depolarize olmuştur (-); beyaz alanlar hala polarizedir (+). A, Veııtrikül depolarizasyonunun başlangıcından 0.01 saniye sonra ventrikül vektörleri ve QRS kompleksleri; B, depolarizasyonunun başlangıcından 0.02 saniye sonra; C, depolarizasyonunun başlangıcından 0.035 saniye sonra; D, depolarizasyonunun başlangıcından 0.05 saniye sonra; E, Ventrikül depolarizasyonu tamamlandıktan sonra, başlangıçtan 0.06 saniye sonra.

laşık 0.06 saniye sonra, ventrikülün kas kitlesinin tama­ mı depolarize olmuştur. Öyle ki, kalbin etrafında hiç akım hareketi yoktur ve hiç elektrik potansiyeli oluşmaz. Vektör sıfır olur ve bütün derivasyonlardaki voltajlar da sıfır olur. Böylece üç standart bipolar kol-bacak derivasyonundaki QRS kompleksleri tamamlanır. Bazen derivasyonlardan en az birindeki QKS komp­ leksinin başlangıcında, Şekil 12-7'de görülmeyen hafif bir çökme vardır. Q dalgası adı verilen bu çökme, septumun sol tarafının sağ tarafından önce depolarize olmaya başlamasına bağlıdır ki bu, olağan, tabandan-apekse doğru olan vektörün oluşmasından saniyenin bir bölümü kadar önce, soldan sağa doğıu zayıf bir vektör oluşturur. Şekil 12-7'de görülen başlıca pozitif sapma R dalgası, son negatif sapma ise S dalgasıdır.

R epo larizasyo n S ırasında E lektro kard iyo g ram -T D algası Ventrikül kasının depolarize olmasının ardından, elektrokardiyogramda gözlenebilecek düzeyde repolarizas­ yon başlamadan önce, yaklaşık 0.15 saniye geçer. Bun­

dan sonra ventrikül kası boyunca ilerleyen repolarizas­ yon, QRS kompleksinin başlangıcından yaklaşık 0.35 sa­ niye sonra tamamlanır. Repolarizasyon olayı elcktrokardiyogramdaT dalgasına neden olur. İlk olarak septum ve ventrikül kasının diğer endokardiyal alanları depolarize oldukları için, ilk olarak yine bu alanların repolarize olmaları mantıklı görünür. Fa­ kat gerçekte durum böyle değildir. Çünkü septumda ve diğer endokardiyal alanlarda kasılma süresi daha uzun­ dur ve dolayısıyla bu alanlar kalbin dış yüzeyinin çoğu­ na oranla daha yavaş repolarize olurlar. Ventrikül kası­

nın ilk olarak repolarize olan en biiyiik kısmı, ventrikül­ lerin bütün dış yüzeyi ve özellikle de kalbin apeksine ya­ kın olan kısmıdır. Diğer yandan endokardiyal alanlar, normalde en son repolarize olurlar. Kasılma sırasında yükselen ventrikül içi basıncın, endokardiyal alanlara koroner kan akımını oldukça azaltarak, endokardiyal alanlardaki repolarizasyon olayını yavaşlatmasının, repolarizasyondaki olağandışı sıralamaya neden olduğu­ na inanılmaktadır. Ventriküllerin dış, apikal yüzeyleri, iç, taban yüzeyle­ rinden önce repolarize oldukları için, repolarizasyon sıra­ sında kalp vektörünün pozitif ucu kalbin apeksine doğru­ dur. Bunun için ventriküllerin repolarizasyonu sırasında

124

ÜNİTE III • Kalp

kalp vektörünün baskın yönü tabandan apekse doğrudur. Bu ayın zamanda depolarizasyon sırasındaki vektörün de baskın yönüdür. Sonuç olarak, iiç normal bipolar kol-bacak derivasyonııııda T dalgası pozitiftir. Bu ayın zamanda normal QRS birleşiminin çoğunun da polaritesidir. Ventriküllerin re p o larizasy o n u n u n 5 evresi Şekil 128'de giderek artan b e y az alan lar ile -repolarizasyon alanları- gösterilm iştir. Vektör so n evrede k ay b o lu n caya k a­ dar, her evrede tab a n d a n a p e k se doğrudur. B aşlan gıçta vektör n isb e te n küçüktür, çün kü rep olarizasy on alanı küçüktür. D ah a so n ra rcp o larizasy o n u n derecesi arttığı için vektör giderek kuvvetlenir. Son olarak vektör yeni­ den zayıflar, çün kü geri kalan dep o larizasy o n alanları o k ad ar kü çü ktür ki akım hareketinin toplam m iktarı a z a l­ m ay a başlar. Bu değişiklikler vektörün, kalbin yaklaşık yarısı polarize ve diğer yarısı dep o larize iken en büyük o ld u ğu n u gösterir. R epolarizasy on sıra sın d a üç sta n d art b ip o lar kol-bacak derivasyo n u n u n elektrok ardiy ogram ın da m e y d an a gelen değişiklikler, re p o lariz asy o n u n ilerleyen evrelerini gö steren ventriküllerin h erbiriııin altın d a belirtilm iştir. Olayın tam am ın ın g e rçek le şm esi için gereken 0.15 s a n i­ yeden u z u n ca bir sü re içerisin d e elektrokardiyogram ın T d a lgası m e y d an a gelir.

Atriyum ların D ep olarizasyonu -P Dalgası Atriyum ların d e p o la riza sy o n u sin ü s d ü ğ ü m ü n d e b aşlar ve b ü tü n yön lerde atriy u m lara yayılır. D olayısıyla atriy u m larda elektron egatifliğin ilk n oktası, yaklaşık olarak, sin ü s d ü ğ ü m ü n ü n b u lu n d u ğ u su periy or ven a kava girişindedir. A triyıım lardaki elektriksel potansiyelin depolarizasy on u n b aşlan g ıcın d a k i yönü, Şekil 12-9’d a gö steril­ m iştir. N orm al atriyum d e p o larizasy o n u b oy u n ca vektör genellikle b u y ön de kalır. Bu n ed en le akım hareketin in atriyum ların d e p o la ri­ zasyo n u sırasın d ak i vektörü, ven tıiküllerdeki ile h em en h em en aynı yön dedir. Bu yön 1., II. ve III. sta n d art b ip o ­ lar kol-bacak d erivasyo n ların ın eksenlerinin yönü ile ay ­ nı olduğu için, d e p o larizasy o n sırasın d a atriyum lardan

Atriyumların depolarizasyonu ve P dalgasının meydana gelişi. Atriyumların vektörü ve üç standart derivasyondaki sonuç vek­ törleri de gösterilmiştir. Sağ tarafta atriyumun P ve T dalgalan vardır.

kaydedilen elektrokardiyogram lar genellikle bu derivasyonların her ü ç ü n d e de, Şekil 12-9’d a gö sterild iği gibi, pozitiftir. A triyum ların d e p o la riza sy o n u n u n kaydı P d a l­ gası olarak bilinir.

Atriyum ların Repolarizasyonu-Atriyum larm T Dalgası. D ep olarizasy on d algası, atriy u m kası b o y u n ca veııtriküllere oranla çok daha yavaş yayılır. D olayısıyla sin ü s dü ğ ü m ü etrafındaki kas, atriy um ların distal b ö lü ­ m ün dek i kastan u zun süre ön ce d e p o la rize olur. Bu n e ­ den le atriyum ların ilk olarak rep olarizc olan alan ı, yine ilk olarak dep olarize olan sin ü s d ü ğ ü m ü b ölgesidir. Bu du ru m ventriküllerdekinden tam am en farklıdır. R e p o la­ rizasy on b aşlad ığın d a, sin ü s d ü ğ ü m ü n ü n etrafın daki bölge atriyum ların geri k alan ın a oran la p o z itif h ale gelir. D olayısıyla atriyumların repolarizasyon vektörü, depola­ rizasyon vektörü ile zıt yöndedir. (Bu d u ru m u n yin e ventrikülİerde m ey d an a gelenin tersi o ld u ğ u n a dikkat e d i­ niz.) Şekil 12-9’un sa ğ ın d a gö sterildiği gibi, atriy um ların T dalgası atriyum ların P d algasın d an y ak laşık 0.15 s a n i­ ye so n ra m ey d an a gelir. Fakat b u T d algası, P d a lgasın ın tersin e sıfır b aşlan g ıç çizgisin in diğer tarafındad ır. Yani üç sta n d art b ip o lar ko l-b acak d e ıiv a sy o n u ııd a n orm al olarak p ozitif değil negatiftir. A triyum T d a lg a sı n o rm al e le k tro k a rd iy o g ra m d a , ventriküliin QRS ko m pleksi ile h em en h em en aynı a n d a belirir. D olayısıyla elek trok ard iy ogram d a b azı o lağan d ışı d u ru m lard a kay dedilse bile çoğu z a m a n d a h a büyük olan QRS kom pleksinin için de kaybolur.

V ektörkardiyogram I

jL

r

ı \ _____ ¿ v

Ş E K İL 12 • 8 Ventriküllerin repolarizasyonu sırasında T dalgasının meydana gelişi. Repolarizasyonun ilk evresinin veklöryel çözümlemesi de gösterilmiştir. T dalgasının başlangıcından sonuna kadar geçen toplanı süre yaklaşık 0.15 saniyedir.

Uyarı m iy okardiy u m a yayılırken kalpteki akım h arek eti­ nin vektörün ün h ızla değiştiği d a h a ö nceki tartışm a lard a belirtilm işti. Vektör iki b ak ım d an değişir: Birincisi, vek­ törün voltajının artıp a z a lm a sın a bağlı olarak, boyu uzar ve kısalır; İkincisi, kalbin elektrik potan siy elin in o rta la ­ m a y ön ün ün d e ğ işm e sin e bağlı olarak vektör de yön d e ­ ğiştirir. Şekil 12-10’d a gö rü ld ü ğ ü gibi, vektöıkardiyog­ ram, kardiyak siklusun farklı an ların d a vektörlerde m e y ­ d a n a gelen b u değişiklikleri gösterir. Şekil 12-10’daki vek törkardiy ogram da, 5 nok tası sıfır başlangıç noktasıdır. Bu n okta b ü tü n vektörlerin n egatif

BÖLÜM 12 • Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin Elektrokardiyografi Yorumu:

125

S tand art Derivasyon E lektro kardiyo g ram larindan Elektriksel Eksenin B elirlen m esi

Ş E K İL 12 - 10 QRS ve T vektörkardiyograınları.

ucudur. Kalp hareketsizken, vektörün pozitif ucu da sıfır noktasında kalır, çünkü hiçbir elektrik potansiyeli oluş­ mamıştır. Fakat, ventrikül depolaıizasyonunun başlan­ gıcında, kalple akım harekeli başlar başlamaz, vektörün pozitif ucu sıfır başlangıç noktasından uzaklaşır. Seplum depolaıize olduğu zaman, vektör, aşağıya kal­ bin apeksiııe doğru uzanır, nisbeten zayıftır ve 1 . vektö­ rün pozitif ucuyla gösterildiği üzere vektörkardiyogramın ilk kısmını meydana getirir. Kalbin daha geniş ke­ simleri depolarize oldukça, vektör giderek kuvvetlenir ve çoğu zaman bir yana doğru hafifçe kayar. Şekil 12-10’daki 2 . vektör, 1 . vektörden yaklaşık 0 . 0 2 saniye sonraki depolarizasyoıı durumunu temsil eder. Kalbin 0.02 saniye daha sonraki potansiyelini 3. vektör temsil eder. Dör­ düncü vektör ise bundan 0 . 0 1 saniye daha sonra meyda­ na gelir. Sonunda kalp tamamen depolarize olur ve vek­ tör 5 noktasında gösterildiği gibi, bir kez daha sıfır olur. Vektörlerin pozitif uçlarının meydana getirdiği elips biçimindeki şekle, QRS vektörkardiyogramı adı verilir. Kalbin altına ve üstüne yerleştirilen vücut yüzeyi elektrotları osiloskobıın dikey plakalarına, kalbin her iki yanına yerleştirilen yüzey elektrotları da yatay plakalara bağlandığı takdirde, vektörkardiyogram anında bir osiloskoba kaydedilebilir. Vektör değişince, osiloskoptaki ışıklı nokta değişen vektörün pozitif ucunun çizdiği yolu izleyerek osiloskop ekranına vektörkardiyogramı çizer.

Kalbin elektriksel ekseni, klinikte genellikle vektörkardi­ yogram ile değil, standari bipolar kol-bacak derivasyonlarıııın elektrokardiyogramları kullanılarak saptanır. Şekil 1 2 - 1 1 ’de bu amaçla kullanılan bir yöntem gösterilmiştir. Standart derivasyonlar kaydedildikten sonra, I ve Ill.derivasyonların net potansiyeli ve polaritesi belirlenir. Şekil­ deki I. derivasyonda kayıl pozitiftir. III. derivasyonda ise kayıt çoğunlukJa pozitif fakat, döngünün bir kısmında ne­ gatiftir. Kaydın herhangi bir bölümü negatif ise, o derivasyonun net potansiyelini belirlemek için 1. ve III. derivasyonların QRS komplekslerinin sağında oklar ile gösterildi­ ği gibi, bu negatif potansiyel, pozitif potansiyelden çıkarı­ lır. (Bazı kardiyologlar daha hassas olmak için, negatif dalganın alanını pozitif dalganın alanından çıkarırlar.) III. derivasyondaki QRS dalgasının negatif kısmını pozitif kıs­ mından çıkardıktan sonra, her net potansiyel kendi derivasyonunun ekseni üzerinde, potansiyelin tabanı eksen­ lerin kesişme noktasına gelecek şekilde, Şekil 12-11'de gösterildiği gibi işaretlenir. I. derivasyondaki net potansiyel pozitif ise, I. derivasyonu temsil eden çizgi boyunca pozitif yönde, bu potansiyel negatif ise negatif yönde işaretlenir. III. derivasyonda da net potansiyel, labanı kesişme noktasına gelecek şekilde yerleştirilir; pozitif ise 111. derivasyonu temsil eden çizgi bo­ yunca pozitif yönde, negatif ise negatif yönde işaretlenir. Ventrikulün ortalama elektriksel potansiyelinin gerçek vektörünü bulmak için, I. ve III. derivasyonlardaki iki net potansiyelin tepesinden dik çizgiler çizilir. Vektörel çö­ zümleme yoluyla, bu iki dik çizginin kesişme noktası ventrikiıllcrin gerçek orla QRS vektörünün tepesini, iki derivasyonun eksenlerinin kesişme noktası ise gerçek vektörün negatif ucunu temsil eder. Dolayısıyla ortala­ ma QRS vektörü bu iki nokta arasına çizilir. Vektörün bo­ yu ventriküllerin depolarizasyonu sırasında meydana gelen yaklaşık ortalama potansiyeli, vektörün yönü ise ortalama elektriksel ekseni temsil eder. Normal ventriküllcrin ortalama elektriksel ekseninin yönü, Şekil 1211 ’de belirtildiği gibi, + 59 derece pozitiftir. Eksen Sapm asına Neden O lan A n orm al V entrikül Durum lar

Ventrikül ortalama elektriksel ekseni yaklaşık 59 derece ise de, bu eksen normal bir kalple bile solda yaklaşık 2 0 dereceye, sağda yaklaşık 1 0 0 dereceye kadar kayabilir.

V E N T R İK Ü L Q R S ’IN IN O R TA LA M A ELE K TR İK S E L E K S EN İ VE Ö N E M İ

A

Ventrikül depolarizasyonunuıı Şekil 12-10’da görülen vektörkardiyogramı (QRS vektörkardiyogramı), normal bir kalbe aittir. Bu vektörkardiyogramda, ventriklillere ait vektörlerde baskın olan yönün normalde kalbin apeksine doğru olduğuna, yani ventriküllerin dcpolarizasyon siklusunun çoğu kısmında cleklrik potansiyelle­ rinin yönünün (negatiften pozitife) ventriküllerin taba­ nından apeksine doğru olduğuna dikkal ediniz. Potansi­ yelin depolarizasyon sırasındaki baskın yönüne ventri­

küllerin ortalama elektriksel ekseni veya ortalama QRS vektörü denir. Normal ventriküllerin ortalama elektriksel ekseni 59 derecedir. Kalbin belirli bazı patolojik durum­ larında, bu yön oldukça değişir, hatta bazen kalbin leıs kutbuna doğrudur.

Ş E K İL 12- 11 İki elektrokardiyografi derivasyonundan (I. ve III. derivasyon) kalbin ortalama elektriksel ekseninin bcMılenmesi.

126

ÜNİTE III • Kalp

Normal farkılılıklarm nedenleri başlıca, farklı kalplerde Purkinje sisteminin dağılımında veya bizzat kasın yapı­ sında gözlenen anatomik farklılıklardır. Aşağıda belirti­ len durumlar, bu normal sınırların dışında eksen sapma­ sına neden olabilirler.

Kalbin Duruşunun Değişmesi. Eğer kalbin kendisi sola açı yaparsa, kalbin ortalama elektriksel ekseni de sola doğ­ ru kayacaktır. Bu tür kaymalar (1) derin ekspirasyon sonunda; (2 ) kişi yattığı zaman (çünkü karıniçi organlar yu­ karıya diyafragmaya doğru bası yapacaktır); (3) sıklıkla tık­ naz ve şişman kişilerde (bunların diyafragmaları normalde daima yukarıya kalbe doğru bası yapar) meydana gelir. Benzer şekilde, kalbin sağa doğru açı yapması daventriküllerin ortalama elektriksel ekseninin sağa doğru kay­ masına neden olur. Bu durum (1) derin inspirasyon sıra­ sında; (2) kişi ayağa kalktığı zaman ve (3) kalpleri nor­ malde aşağı doğru asılı duran uzun boylu ve zayıf insan­ larda meydana gelir.

Ill

Bir Ventrikülün Hipertrofisi. Bir ventrikülde hipertrofi meydana gelirse, kalbin ekseni M nedenden dolayı hipertroflnin meydana geldiği ventrikiile doğru kayar. Birincisi, kalbin hipertrofi meydana gelen tarafında diğer tarafa kı­ yasla çok daha büyük miktarlarda kas bulunur. Bu da o ta­ rafta aşırı miktarda elektrik potansiyelinin oluşmasına ne­ den olur. İkincisi, depolarizasyon dalgasının lıipertrofiye uğramış ventrikiil boyunca hareketi daha uzun zaman alır. Sonuç olarak normal ventrikül, hipcrtrofiye uğramış ventriki'ılden çok daha önce depolarize -yani negatif- olur. Bu da kalbin normal tarafından hala pozitif yüklü olan lıipertrofiye uğramış ventriküle doğru güçlü bir vektöre neden olur. Böylece eksen hipertrofik ventriküle doğru sapar. Sol Ventrikül Hipertrofisine Bağlı sol Eksen Sapması­ nın Vektöryel Çözümlemesi. Şekil 1 2 - 1 2 ’de bir elektrokardiyogramın üç standart bipolar kol-bacak derivasyonu görülmektedir. Çözümleme yapıldığı zaman sol eksen sapması olduğu ve ortalama elektriksel eksenin -

III

III

E32BŒ BQ I Ilipertansif kalp hastalığında sol eksen sapması, (hipertrofik sol ventrikül) QHS kompleksinin hafifçe uzadığına da dikkat ediniz.

III

Ş E K İL 12 - 13 Pulmoner kapak darlığına bağlı sağ ventrikül hipertrofisiniıı yüksek voltajlı elektrokardiyogramı. Belirgin sağ esen sapm ası ve QRS kompleksinde hafif uzama da görülmektedir.

15 derece yönüne işaret ettiği saptanmıştır. Bu, sol ventrikülün kas kitlesinin artmasına bağlı tipik bir elektrokardiyogramdır. Bu örnekte eksen sapması hi­ pertansiyona (yüksek kan basıncı) bağlıdır. Sol ventri­ kül kanı yükselmiş sistemik arter basıncına karşı pom­ palayabilmek için hipertrofıye uğramıştır. Aort kapağı darlığına, aorta kapağı kaçağına veya sağ ventrikülün nisbcten normal büyüklükde kalıp sol ventrikülün bü­ yüdüğü birkaç konjenital kalp bozukluğuna bağlı ola­ rak sol ventrikül hipertrofisi meydana geldiği zaman da benzer bir sol eksen sapması olur. Sağ Ventrikül Hipertrofisine Bağlı Sağ Eksen Sapması­ nın Vektöryel Çözümlemesi. Şekil 12-13'deki elektrokardiyogramda, belirgin sağ eksen sapması görülmektedir. Elektriksel eksen yaklaşık 170 derece olup, ventriküllerin normal ortalama elektrik ekseni olan 59 derecenin 111 derece sağındadır. Bu şekilde gösterilen sağ eksen sap­ ması, sağ ventrikülün konjenital pulmoner kapak darlığı nedeni ile hipertrofıye uğramasına bağlıdır. Sağ eksen sapması, Fallot tetralojisi ve ventrikiillerarası septum defekti gibi sağ ventrikülün hipertrofıye uğramasına neden olan diğer konjenital kalp hastalıklarında da meydana gelebilir.

Dal Bloğu Eksen Sapmasına Neden Olur. Genellikle ventriküllerin iki lateral duvarı hemen aynı anda depola­ rize olur. Çünkü Purkinje sisteminin hem sol hem de sağ demet dallan kalp uyarısını bu iki ventrikül duvarının endokaıdiyal yüzeylerine hemen hemen aynı anda iletir. Sonuç olarak, iki ventrikülün oluşturduğu potansiyeller neredeyse birbirlerini nötralize ederler. Ana dallardan

BÖLÜM 12 • Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin E lektrokardiyografi Yorumu:

157

birinde kesinti meydana gelirse kalp uyarısı normal ventriküle diğerinden çok daha önce yayılır. Dolayısıyla iki ventrikülün depolarizasyonu ayaıı anda gerçekleşmez ve depolarizasyon potansiyelleri birbirlerini nötralize et­ mez. Sonuç olarak aşağıda anlatılacağı gibi eksen sap­ ması meydana gelir. Sol Dal Bloğunda Meydana Gelen Sol Eksen Sapması­ nın Vektöryel Çözümlemesi. Sol dalda kesinti meydana geldiğinde kalp depolarizasyonu sağ ventrikül boyunca sol ventriküle oranla iki üç misli daha hızlı yayılır. Buna bağlı olarak sağ ventrikül tamamen depolarize (negatif) olduktan sonra, sol ventrikülün çoğu kısmı uzun bir sü­ re polaıize (pozitif) kalır. Böylece depolarizasyon olayı­ nın çoğu kısmında sağ ventrikül elektronegatif olurken sol ventrikül elektropozitif kalır ve kuvvetli bir vektör sağ ventrikülden sol ventriküle doğru uzanır. Diğer bir de­ yişle, belirgin sol eksen sapması yaklaşık -50 derece var­ dır. Çünkü vektörün pozitif ucu sol ventriküle doğrudur. Sol dal kesintisine bağlı tipik sol eksen sapması Şekil 1214’tc gösterilmiştir. Purkinje sisteminde blok meydana geldiğinde uyarı­ nın iletilmesi yavaşladığı için, eksen sapmasına ek ola­ rak, Şekil 12- 14'teki QRS dalgalarının aşırı geniş olmasın­ dan etkilenen kalp bölgesinde depolarizasyonun çok yavaşlaması sorumludur. Bu durum bu bölümde ileride daha ayrıntılı olarak tartışılmıştır. QRS kompleksinin uzamış olması bu durumu hipertrofiye bağlı eksen sap­ masından ayırır. Sağ Dal Bloğunda Meydana Gelen Sağ Eksen Sap­ masının Vektöryel Çözümlemesi. Sağ dalda blok mey­ dana geldiğinde, sol ventrikül sağ ventriküle göre hızlı depolarize olur , bu nedenle kalbin sol yanı sağ yanından !/ı0 saniye daha önce elektronegatiflik kazanır. Sol ventrikül elektronegatif olurken sağ ventri-

Ş E K İL 12 -1 5 Sağ dal bloğuna bağlı sağ eksen sapması. Çok uzamış QRS kom­ pleksine de dikkat ediniz.

kül elektropozitif kalır. Dolayısıyla negatif ucu sol vent­ riküle pozitif ucu ise sağ ventriküle doğru olan kuvvetli bir velâör meydana gelir. Diğer bir deyişle, belirgin sağ eksen sapması olur. Şekil 12-15’te sağ dal bloğuna bağlı sağ eksen sapması gösterilmiş ve vektörü çözümlenmiştir. Yavaş ileti nede­ ni ile eksenin yaklaşık 105 derece olduğu QRS komplek­ sinin uzadığı görülmektedir.

O R S K O M P L E K S İN D E A N O R M A L VOLTAJLARA N ED EN OLA N D U R U M L A R S tand art B ipolar Ekstrem ite Derivasyonlarm da V o lta j A rtm ası

III

Üç standart bipolar kol-bacak derivasyonunda, R dalga­ sının tepesinden S dalgasının alt ucuna kadar ölçülen voltaj normalde 0.5 ile 2.0 milivolt arasında değişmekte olup, III. derivasyon çoğunlukla en düşük, II. derivasyon ise en yüksek voltajı kaydeder. Fakat bu ilişkiler normal bir kalpte bile daima doğru değildir. Genellikle, üç stan­ dart derivaşyona ait QRS komplekslerinin toplamı volta­ jı 4 milivolttan büyük ise hastanın yüksek voltajlı bir elektrokardiyogramı olduğu kabul edilir. QRS komplekslerinde voltajın yüksek olması, çoğu za­ man aşırı yüklenmenin kalbin herhangi bir bölümünde neden olduğu kas hipertrofisinin, kalbin kas kitlesini ar­ tırmasına bağlıdır.-örneğin, sağ ventrikül kam daralmış bir pulmoner kapaktan pompalamak zorunda kaldığın­ da, sol ventrikül ise kişinin kan basıncı yüksek olduğun­ da hipertrofiye uğrar. Kas miktarının artması, kalbin et­ rafında oluşan elektrik miktarının da artmasına neden olur. Sonuç olarak, Şekil 12-12 ve 12-13’de de görüldüğü gibi, elektrokardiyografi derivasyonlarmda kaydedilen elektrik potansiyeller normalden oldukça büyüktür.

E lektrokardiyogram da V o ltaj A za lm a s ı

Ş E K İL 12 • 14 Sol dal bloğuna bağlı sol eksen sapması. Büyük ölçüde uzamış QRS kompleksine de dikkat ediniz.

Kalp Miyopatilerine Bağlı Voltaj Azalm ası. QRS kompleksinin voltajının azalmasının en sık rastlanan ne­ denlerinden biri, bir dizi eski miyokard infarktüsünün kas kitlesini azaltmasıdır. Bu durum ayııı zamanda depolarizas­ yon dalgasının veniriküller boyunca yavaş hareket etmesine

128

ÜNİTE III • Kalp

mesidir. Bu tür uzamalar çoğu zaman vcntriküllerin bi­ rinde veya her ikisinde hipertrofi veya dilatasyon mey­ dana geldiğinde, uyarının daha uzun bir yol katetmek zorunda kalmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Normal QRS kompleksi 0.06 ila 0.08 saniye sürer. Sol veya sağ ventrikül hipertrofisi veya dilatasyonuna ise QHS komp­ leksi 0.09 ile 0.12 saniyeye kadar uzayabilir. II Purkinje Sistem in deki B lo klara Bağlı U zam ış QRS K om pleksleri i

Ş E K İL 1 2 - 1 6 Ventrikiillerde eski miyokard infarktüsüııe bağlı bölgesel hasarın bulgusu düşük voltajlı elektrokardiyogramdır.

de neden olarak, kalbin çoğu bölümlerinin bir anda ve kitle halinde depolarize olmasını engeller. Sonuç olarak QRS kompleksinin az çok uzamasına ve voltajının da azalmasına neden olur. Bölgesel bloklara ve ventrikiillerde kas kitlesi kaybına neden olan çok sayıda küçük infarktüsden sonra sıklıkla rastlanan, tipik düşük voltajlı elektrokardiyogram ve uzamış QHS kompleksi Şekil 12-16da gösterilmiştir.

Kalp Çevresindeki Koşullara Bağlı Voltaj Azalması. Elektrokardiyografi derivasyonlaıında voltaj azalması­ nın en önemli nedenlerinden biri perikardda sıvı ninni­ sidir. ITticredışı sıvı elektrik akımlarını kolaylıkla ilettiği için, kalpten dışarı doğru hareket eden elektriğin büyük bir kısmı, kalbin bir bölümünden diğerine perikardiyal efiizyondan geçerek iletilir. Bunun için efüzyon, kalbin meydana getirdiği elektrik potansiyellerine "kısa devre" yaptırarak, vücudun dış yüzeylerine ulaşan clektrokardiyografik voltajları azaltır. Plevral efüzyon da daha küçük derecede olmakla beraber, kalbin etrafındaki elektriğe "kısa devre” yaptırarak vücut yüzeyindeki ve elektrokardiyogramlardaki voltajları azaltır. Pulmoner anıfîzenı perikardiyal efiizyondan farklı bir yolla elektrokardiyografik potansiyelleri azaltabilir. Pul­ moner amfizemde elektrik akımının akciğerler boyunca iletilmesi belirgin olarak baskılanır. Çünkü akciğerlerde aşırı miktarda hava vardır. Ayrıca göğüs kafesi genişle­ miştir ve akciğerler kalbi normalden daha fazla sarma eğilimindedir. Dolayısıyla akciğerler, elektrik voltajının kalpten vücut yüzeyine yayılmasını engelleyen bir yalıt­ kan gibi davranırlar. Bu da çeşitli derivasyonlardaki elektrokardiyografik voltajların azalmasına neden olur.

U Z A M IŞ V E K A R M A Ş IK B İÇ İM L İ Q R S KOM PLEKSLERİ Kalp H ipertrofisin e veya D ilatasyonuna B ağlı U zam ış Q R S K om pleksleri Depolarizasyon ventriküller boyunca yayılmaya devam ettikçe, yani ventrikülleıin bir kısmı depolarize olup bir kısmı hala polarize kaldıkça, QRS kompleksi de devam eder. Dolayısıyla uzamış QUS kompleksinin nedeni da­ ima, uyarının ventriküller boyunca iletisinin ıızıın siir-

Purkinje liflerinde kesinti meydana geldiğinde, kalp uya­ rısının Purkinje sistemi yerine ventrikül kasları aracılığı ile iletilmesi gerekir. Bu da uyarının ileti hızını yaklaşık olarak normalin üçte biri ila dörtte birine kadar yavaşla­ tır. Dolayısıyla eğer dallardan birinde tam blok meydana gelirse, QHS kompleksinin süresi genellikle 0.14 saniyeye kadar veya daha fazla uzar. Bir QRS kompleksi 0.09 saniyeden daha uzun sürerse, genellikle olağandışı bir uzama olduğu kabul edilir. 0 . 1 2 saniyeden daha uzun sürdüğünde ise, Şekil 12-14 ve 1215’deki dal bloğuna ait elektrokardiyogramlarda da gö­ rüldüğü gibi, uzamanın ventıiküllerin herhangi bir ye­ rinde ileti sisteminde meydana gelen patolojik bir bloğa bağlı olduğu kesin gibidir. Karm aşık QRS K o m p lekslerine N eden Olan Durum lar Karmaşık şekilli QRS birleşimleri çoğunlukla iki duruma bağlıdır. Birincisi, ventrikül sisteminin çeşitli alanların­ da kalp kasının hasar görmesinin ardından kasın yerini skar dokusunun almasıdır. İkincisi, uyarının Purkinje sisteminde iletilmesi sırasında bölgesel kesintiler mey­ dana gelmesidir. Bölgesel bloklar bazen ventıiküllerin pekçok noktasında meydene gelir. Kalp uyarısının ileti­ minin buna bağlı olarak düzensizleşmesi, voltajlarda ani kaymalara ve eksen sapmalarına neden olur. Bu da, Şekil 12-14’de de görüldüğü gibi, bazı elektrokardiyografi derivasyoıılarmda iki hatta üç tepe oluşturur.

Z E D E L E N M E A K IM I Pekçok farklı kalp bozukluğu, özellikle de kalp kasının ken­ disine hasar verenler, çoğu zaman kalbin bir bölümünün, kısmen veya tamamen, sürekli depolarize kalmasına neden olurlar. Bu durumda, patolojik olarak depolarize olmuş alanlar ile normal polarize alanlar arasında akım oluşur. Buna zedelenme akımı denilir. Kalbin zedelenmiş alanları­

nın depolarize oldukları için negatif okluklarına ve çevre sı­ vılara negatif yükler yaydıklarına, kalbin geri kalanının ise pozitif olduğuna özellikle dikkat ediniz, Zedelenme akımına neden olabilecek bazı bozukluklar şunlardır: (1) Mekanik travma zarları o derece geçirgen halde tutar ki, tam repolarizasyon gerçekleşemez. (2 ) En­ feksiyon olayları kas zarına zarar verir. (3) Kasta bölgesel iskemi alanları meydana getiren koroner tıkanma, kalpte zedelenme akımının, en sık rastlanan nedenidir, iskemi sı­ rasında koroner kan akımı kalp kasına normal işlevini de­ vam ettirmesine yetecek kadar besin maddesi taşımaz. Zedelenm e Akımının QRS Kompleksine Etkisi Şekil 12-17de, sol ventrikül tabanındaki gölgeli alanda, ye­ ni bir iııfarktiis (koroner kan akımı kaybı) meydana gel-

BÖLÜM 12 • Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin Elektrokardiyografik Yorumu:

129

J N o ktas ı-Z ed elen m e A kım ının A n a lizi İçin S ıfır Başlangıç Potansiyeli

Zedelenen

=/— = r —

\

Elektrokardiyogram kaydı için kullanılan elektrokardiyog­ rafi makinalarının, kalbin etrafında hiçbir akım hareketinin olmadığı anı belirleyebileceği düşünülebilir. Fakat vücutta, “deri potansiyelleri’ nden ve vücudun farklı bölümlerindeki iyon yoğunluklarının farklı oluşundan kaynaklanan akım­ lar gibi, pekçok başıboş akım vardır. Dolayasıyla her iki ko­ la veya bir kol ve bir bacağa elektrotlar bağlandığında, bu başıboş akımlar elektrokaıdiyogramda sıfır başlangıç sevi­ yesinin önceden belirlenmesini imkansız kılar. Bu neden­ lerle, sıfır potansiyel seviyesini belirlemek için şu yöntem kullanılmalıdır: Depolarizasyon dalgasının kalp boyunca

yayılmasını tamamladığı an, QRS birleşiminin bitişindeki nokta ile belirlenir. Tam bu noktada, hem hasarlanmış hem Zedelenme akımı

Zedelenme akımı

Ş E K İL 12 - 17 Zedelenme akımının elektrokardiyograma etkisi.

iniştir. Dolayısıyla T-P aralığı sırasında -yani normal ventrikül kası polarize iken- sol vcntriküliın tabanındaki infarktüslü alandan, ventriküJlerin geri kalan kısmına doğru olağandışı bir negatif akım hareketi olur. Bu "zedelenme akımının" vektörü, şekildeki birinci kalpte görüldüğü gibi, yaklaşık 125 derece yönünde olup, vektörün tabanı yani negatif ucu zedeli kasa doğrudur. Şeklin alt kısımlarında görüldüğü gibi, QRS kompleksi başlamadan önce, bu vek­

de normal bölümler dahil olmak üzere ventriküllerin bütün bölümleri depolarize olmuştur, öyle ki kalbin etrafında hiç­ bir akım hareketi yoktur. Bu noktada zedelenme akımı bile kaybolur. Dolayısıyla elektrokardiyogramın bu andaki po­ tansiyeli sıfır voltajdadır. Şekil 12-18'dc gösterilen bu nokta, elektrokardiyogramın '} noktası” olarak bilinir. Zedelenme akımının neden olduğu zedelenme, po­ tansiyelinin elektriksel eksenini çözümlemek için, elektrokardiyogıamda J noktasının seviyesinden geçen yatay bir çizgi çizilir. Bu yatay çizgi elektrokardiyogramın sıfır potansiyel seviyesidir. Zedelenme akımının neden oldu­ ğu bütün potansiyeller bu çizgiye göre ölçülmelidir.

Zedelenm e Potansiyelinin Ekseni Ç izilirken J Noktasından Faydalanılması. Şekil 1 2 - 1 0 ’deki elektıokardiyogramlar I. ve III. derivasyoıılardan kaydedilmiş olup, her ikisinde de zedelenme akımları görülmektedir.

tör I. derivasyonda sıfır potansiyel çizgisinin altında bir başlangıç kaydına neden olıır. Çünkü zedelenme akımının 1.

derivasyondaki izdüşüm vektörü, I. derivasyonun ekse­ ninin negatif ucuna doğru işaret eder. II. derivasyonda ka­ yıt çizginin üzerindedir çünkü izdüşüm vektörü II. deri­ vasyonun pozitif terminalini işaret etmektedir. III. derivas­ yonda akımın izdüşüm vektörü III. derivasyonun pozitif terminali ile aynı yöndedir, böylece kayıt pozitiftir. Dahası, zedelenme akımının vektörü neredeyse III. derivasyonun ekseni ile çakıştığı için III. derivasyondaki zedelenme akı­ mının voltajı diğer iki kayıttakinden çok daha büyüktür. Bundan sonra kalpte normal depolarizasyon olayı de­ vam eder, önce septum depolarize olur ve depolarizas­ yon aşağıya apekse ve geriye ventiküllerin tabanına doğ­ ru yayılır. Ventriküllerin tamamen depolarize olan en son kısmı sağ ventrikülün tabanıdır. Çünkü sol ventriküliin tabanında daha önçeden tam ve kalıcı depolarizas­ yon gerçekleşmiştir. Şekildeki gibi vektörel çözümleme yapılırsa, ventrikiiller boyunca ilerleyen depolarizasyon dalgasının meydana getirdiği elektrokardiyogram, Şekil 12-17’de görüldüğü gibi, grafik olarak çizilebilir. Depolarizasyon olayının sonunda, Şekil 12-17’de son­ dan bir önceki evrede görüldüğü gibi kalp tamamen de­ polarize olduğunda, bütün ventriki'ıl kası negatif durum­ dadır. Dolayısıyla elektıokardiyogramın bu anında, veııtrikül kası etrafında hiçbir akım hareketi olmaz. Çün­ kü şimdi hem zedelenmiş kalp kası hem de kasılabilen kas depolarize olmuşlardır. Bunu izleyen repolarizasyon sırasında, sol ventrikülün ze­ delenmiş tabanındaki kalıcı depolarizasyon alanı hariç kal­ bin tamamı repolarize olur. Bu nedenle repolarizasyon, Şe­ kil 12-17’de en sağda dikkati çekeceği üzere, her derivasyon­ da zedelenme akımının yeniden belirmesine neden olur.

'J" noktası

Ş E K İL 12 • 18 Elektrokardiyogramın sıfır başlangıç potansiyeli olarak J nok­ tası. Ayrıca zedelenme akımının eksenini çizme yöntemi de gösterilmiştir (altta).

130

ÜNİTE III • Kalp

Başka bir deyişle, bu elektrokardiyogranıların J noktala­ rı, T-P dilimi ile aynı çizgi üzerinde değildir. Her iki kayıt­ ta da J noktasından geçecek şekilde çizilmiş olan yatay bir çizgi sıfır voltaj seviyesini temsil eder. Zedelenme akımının voltajı, oklar ile gösterildiği gibi, her derivasyonda elektrokardiyogramda T-P diliminin (zedelenme akımı olduğunda, kalp atımları arasındaki bölgedir) se­ viyesi ile sıfır voltaj potansiyelinin seviyesi arasındaki farka eşittir. 1. derivasyonda zedelenme akımı nedeniyle kaydedilen voltaj, sıfır potansiyel seviyesinin üzerinde­ dir, dolayısıyla da pozitiftir. Diğer yandan III. derivas­ yonda T-P dilimi sıfır voltaj seviyesinin altındadır, dola­ yısıyla da zedelenme akımının voltajı negatiftir. Şekil 12-18’in alt kısmında, zedelenme akımının I. ve III. derivasyonlardaki voltajları, bu derivasyonların koor­ dinatları üzerinde işaretlenmiş ve bütün ventrikül kitlesi için zedelenme potansiyelinin sonuç vektörü, daha önce anlatılmış olan yöntemle belirlenmiştir. Bu örnekte ze­ delenme akımının vektörü, ventrikiillerin sağ tarafından sola ve hafifçe yukarı doğru uzanır; ekseni yaklaşık -30 derecedir. Zedelenme akımının vektörü doğrudan ventrikiiller üzerine yerleştirildiğinde, vektörün negatif ucu ventri-

F T rj!T:

■'¡İ

\tM m »r»r Î~ î

]

ij:j

lü ü jjij Ü I.İİÜ ifH'nfi

f r ıiff

iP İr TU i

ir r n fîjî ;

n; III

+1

küllerin kalıcı biçimde depolarize olmuş "zedeli"alanına doğru işaret eder. Şekil 12-18’deki örnekte zedeli alan sağ ventrikülüıı lateral duvarındadır.

(Bu analiz oldukça karmaşıktır. Ancak öğrenci burayı tümüyle kavraymcaya kadar tekrar tekrar çalışmalıdır. Elektrokardiyografide buradan daha önemli bir özellik yoktur.)

Ş E K İL 12- 19 Akut ön duvar infarktiisünde zedelenme akımı. V2 derivasyonundaki belirgin zedelenme akımına dikkat ediniz.

S-T Segm entinin Kaym ası. Elektrokardiyogramın QRS kompleksinin bitişi ile T dalgasının başlangıcı arasındaki bölümüne S-Tsegmenti adı verilir. J nokta­ sı bu segmentin başlangıcındadır. Dolayısıyla elektro­ kardiyografi derivasyonlarının birinde bir zedelenme akımı meydana geldiğinde, elektrokardiyogramın S-T ve T-P segmentlerinin kayıtta aynı voltaj düzeyinde ol­ madığı farkedilir. Gerçekte, sıfır ekseninden uzağa ka­ yan, S-T segmenti değil T-P segmentidir. Fakat çoğu kişi başlangıç düzeyi olarak, J noktasını değil elektıokaıdiyogramınT-P segmenti kabul etmeye şartlanmış­ tır. Dolayısıyla bir elektrokardiyogramda bir zedelen­ me akımı belirdiği zaman, S-T segmenti elektrokardiyogı amdaki normal seviyesinden uzaklaşmış gibi gö­ rünür ve buna S-T segment kayması adı verilir. Bir elektrokardiyogramda S-T segment kayması gördüğü­ müzde, elektrokardiyogramın zedelenme akımının özelliklerini taşıdığını hemen anlarız. Gerçekte, çoğu elektrokardiyogram okuyucusu, zedelenme akımın­ dan değil fakat basitçe S-T segment kaymasından söz eder, ki bu da aynı anlama gelir.

meydana gelir; Şekil 12-19 ve 12-20’de gösterildiği gibi, kalp atımlarının arasındaki T-P aralığı sırasında ventrikiillerin infarktüs alanından dışarı doğru kuvvetli bir ze­ delenme akımı olur. Dolayısıyla akut koroner trombozdan sonra kaydedilen elektrokaıdiyogramların en önem­ li teşhis bulgularından biri zedelenme akımıdır.

Z e d e le n m e A kım ının N edeni O larak K oroner İskem i Kalp kasına giden kan akımının yetersiz olması üç ne­ denle kasın metabolizmasını baskılar. Bunlar (1) oksijen eksikliği; (2 ) aşırı miktarlarda karbon dioksit birikimi ve (3) yeterli besinin olmayışıdır. Buna bağlı olarak, şiddet­ li miyokard iskemisi olan alanlarda zarlar repolarize ola­ maz. Çoğu zaman kalp kası ölmez, çünkü kan akımı zar­ ların repolaıizasyonu için yetersiz olsa bile kasın canlılı­ ğını sürdürmesi için yeterlidir. Bu durum sürdükçe, her kalp atımının diyastolik bölümü (T-P bölümü) sırasında zedelenme akımı devam eder. Koroner tıkanmadan sonra kalp kasında aşırı iskemi

Ş E K İL 12 • 20 M ut arka duvar apikal infarktiisünde zedelenme akımı.

BÖLÜM 12 • Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin Elektrokardiyografik Yorumu:

131

A ku t Ön (Anteriyor) Duvar İnfarktüsü. Şekil

1219’da, akut ön duvar kalp infarktüsü geçirmiş bir hasta­ dan kaydedilen, üç standart bipolar kol-bacak derivasyonuna ve bir göğüs derivasyonuna ait elektrokardiyogramlar görülmektedir. Bu elektrokardiyogramın en önemli teşhis bulgusu, göğüs derivasyonu V2 deki yoğun zedelenme akımıdır. Bu elektrokardiyogramın J nokta­ sından geçen bir sıfır potansiyel çizgisi çizilirse, T-P ara­ lığında kuvvetli bir negatif zedelenme potansiyeli bulu­ nur. Bu da kalbin ön kısmı üzerindeki göğüs elektrodunun kuvvetli bir negatif potansiyel alanı içerisinde oldu­ ğu anlamına gelir. Diğer bir deyişle, zedelenme potansi­ yelinin vektörünün negatif ucu göğüs duvarına karşıdır. Bu demektir ki, zedelenme akımı veııtriküllerin ön duva­ rından yayılmaktadır ve bu durumun teşhisi ön duvar infarktüsüdür. I. ve III. derivasyonlardaki zedelenme akımları çözüm­ lendiğinde, zedelenme akımının I. derivasyonda negatif bir potansiyele, III. derivasyonda ise pozitif bir potansiye­ le neden olduğu bulunur. Bu demektir ki, kalpteki zede­ lenme akımının sonuç vektörü yaklaşık +150 derece olup, vektörün negatif ucu sol ventriküle, pozitif ucu ise sağ ventriküle doğru işaret eder. Bunun için bu elektrokardiyogramdaki zedelenme akımı, kalbin ön duvarının yanısıra, başlıca sol ventriküldeıı geliyor gibi görünmektedir. Dolayısıyla bu ön duvar infarktüsüniin, olasılıkla sol ko­ roner arterin ön inen dalının trombozuna bağlı olarak meydana geldiğinden şüplıelenilmelidir.

Arka (Posteriyor) Duvar İnfarktüsü. Şekil 12-20’de ar­ ka duvar infarktüsü geçirmiş bir hastanın üç standart bi­ polar kol-bacak derivasyonu ve bir göğüs derivasyonu görülmekledir. Bu elektrokardiyogramın da başlıca teş­ his bulgusu göğüs derivasyonundadır. Bu derivasyonuıı 1 noktasından geçen bir sıfır potansiyel başlangıç çizgisi çizilirse, T-P aralığındaki zedelenme akımının potansi­ yelinin pozitif olduğu açıkça görülür. Bu demektir ki, vektörün pozitif ucu göğüs duvarında, negatif ucu (zedeli ucu) ise göğüs duvarından uzaktadır. Diğer bir deyişle, zedelenme akımı kalbin göğüs duvarının karşısındaki ar­ ka kısmından gelmektedir. Bu tür elektrokardiyogramın, arka duvar infarktüsüniin teşhisinin temelini oluştur­ masının nedeni de budur. Şekil 12-20’deki II. ve III. derivasyonlaıın zedelenme akımlan çözümlenirse, her ikisindeki zedelenme potan­ siyelinin de negatif olduğu açıkça görülür. Şekildeki gibi vektörel çözümleme yapılırsa, zedelenme potansiyelinin vektörünün yaklaşık - 95 derece olup, vektörün negatif ucunun aşağı, pozitif ucunun ise yukarı doğru işaret et­ tiği bulunur. Göğüs derivasyonu, infarktüsiin kalbin arka duvarında, II. ve III. derivasyonların zedelenme akımları ise infarktüsün kalbin apeks bölümünde olduğunu dü­ şündürüyorsa, bu infarktüsün sol ventrikülün arka du­ varında ve apekse yakın olduğundan şüphelenilmelidir.

Kalbin D iğer Bölümlerinin İnfarktüsü. Ön ve arka du­ var infarktüslerinin tartışmaları sırasında daha önce anla­ tılan işlemlerin aynısı uygulanarak, kalbin hangi bölümü­ nü etkilemiş olursa olsun, zedelenme akımı yayan her infarktüs alanının yerini belirlemek mümkündür. Bu tür vektörel çözümleme yapılırken, zedelenme potansiyelinin

Aynı gün

1 hafta

3 hafta

Ş E K İL 12 • 21 Orta derecedeki arka duvar infarktsiinden sonra, miyokard iyileşirken zedelenme akımının kaybolduğu gösterilmiştir (V3 derivasyonu).

görülmektedir. Zedelenme akımının akut infarktiisten he­ men sonra kuvvetli olduğu (T-P segmenti, J noktası ve S-T segmentine göre pozitif yönde yer değiştirmiştir), fakat yaklaşık 1 hafta sonra belirgin derecede azaldığı ve 3 haf­ ta sonra da kaybolduğu bu elektrokardiyogramda görüle­ bilir. Bundan sonraki 1 yıl içerisinde elektrokardiyogram pek fazla değişmez. Kollateral koroner kan akımı infark­ tüslü alanın çoğuna uygun miktarda besini yeniden sağla­ makta yeterli olursa, orta derecedeki bir akut kalp infarktüsünden sonra iyileşme genellikle bu şekilde olur. Diğer yandan, koroner infarktüslü bazı hastalarda in­ farktüslü alanda, yeterli miktarda koroner kan akımı as­ la yeniden başlamaz; kalp kasının bir kısmı ölür, kalbin bu alanında göreceli bir koroner yetersizlik belirsiz bir süre devam eder. Kas ölmez ve skar dokusuyla yer değiş­ tirmezse, göreceli iskemi devam ettiği sürece, özellikle de kalbi aşırı yükleyen egzersizler sırasında, sürekli ola­ rak zedelenme akımı yayar.

İyileşmiş Eski Miyokard İnfarktüsü. 1. ve III. derivasyonların anteriyor ve posteriyor infarktüslerin akut dö­ nemlerinden yaklaşık 1 yıl sonraki görünümleri, Şekil 12-22’de gösterilmiştir. Bunlar, bu tür iyileşmiş miyokard infaıktüsleriııde QRS komplekslerinin "ideal” denilebile­ cek şekilleridir. Anteriyor infarktiiste, sol ventrikülün ön duvarının kas kitlesinde meydana gelen kayıp nedeni ile, I. derivasyonun QRS kompleksinin başlangıcında genel­ likle bir Q dalgası belirir. Posteriyor infarktüste ise, vent­ rikülün arka apikal bölümündeki kas kaybına bağlı ola­ rak, III. derivasyonun QRS kompleksinin başlangıcında bir Q dalgası belirir. Pski anteriyor ve posteriyor kalp infarktüsü vakaları­ nın hepsinde gözlenen elbette ki bu şekiller değildir. Böl­

Anteriyor

ı '-Mü ffiSns

Posteriyor

vektörünün pozitif ucunun normal kalp kasma doğru, ne­ gatif ucunun ise kalbin zedelenme akımını yayan hasarlı kısınma doğru işaret ettiği hatırlanmalıdır. Akut Koroner Trombozun İyileşmesi. Şekil

1 2 -2 1 'deki V3 göğüs derivasyonu akut posteriyor infarktüslü bir has­ taya ait olup, bu derivasyonun elektrokardiyogramında infarktüsün meydana geldiği günde, meydana geldiği günden 1 hafta, 3 hafta ve 1 yıl sonra oluşan değişiklikler

Rski ön ve arka duvar infarktüslerinin elektrokardiyogramları. Ön duvar infarktüsiinde I. derivasyonda arka duvar iııfarktüsünde ise III. derivasyonda Q dalgası görülmektedir.

132

ÜNİTE III • Kalp

tilmesi çok gecikirse, T dalgası hemen hemen daima QRS kompleksi ile ters polaritede meydana gelir. Şekil 12-15’de ve Bölüm 13'deki birkaç şekilde ileti Purkinje sistemi aracılığı ile gerçekleşmez. Buna bağlı olarak ileti hızı oldukça düşüktür. Bu gecikmeli iletiye se­ bep olan durum sol dal bloğu veya sağ dal bloğu veya prematüre ventrikiil kasılması vb.olsa bile, her durumda T dalgası QRS kompleksi ile ters polaritededir. Ventriküllerin apeksindeki hafif iskemiye bağlı, ters dönmüş T dalgaları.

gesel kas kayıpları ve bölgesel ileti kesintileri QRS komp­ leksinde şu bozukluklara neden olabilirler: karmaşık bi­ çimler (örneğin, belirgin Q dalgası), voltaj azalması ve

Angina Pektoris'te Zedelenm e Akımı. "AnginaPektoris”, üst göğüs kafesinin pektoral bölgelerinde hissedilen kalp ağrısıdır. Bu ağrı çoğunlukla boyuna ve sol koldan aşağıya doğru yayılır. Ağrının nedeni kalbin göreceli iskemisidir. Genellikle hasta sakinken ağrı hissetmez; fakat kalbini aşırı çalıştırdığı an ağrı başlar. Şiddetli angina pektoris sırasında çoğunlukla bir zede­ lenme akımı meydana gelir. Çünkü göreceli koroner ye­ tersizlik artık, diyastol sırasında kalbin bazı bölgelerinde zarların yeterince repolarize olmalarını engelleyebilecek kadar artmıştır.

T D A LG A S I A N O R M A L L İK LE R İ T dalgasının normalde bütün standart bipolar ekstremite deıivasyonlarında pozitif olduğu ve bu durumun, apeksin ve ventriküllerin dış yüzeylerinin, endokardiyal yüzeylerinden önce repolarize olmasına bağlı olduğu bu bölümde daha önce belirtilmişti. Kalpte repolarizasyonun izlediği bu yön, depolarizasyonun izlediği yönün tersidir. (Standart derivasyonlaıda T dalgasının pozitif olmasının temel kuralları şimdiye kadar anlaşılmamış ise, okuyucunun önümüzdeki birkaç bölüme devam et­ meden önce, daha önccki detaylı tartışmayı iyice gözden geçirmesi gerekir.) Repolarizasyon olağan sıralama ile gerçekleşmezse, olağandışı T dalgaları meydana gelir. Çeşitli etkenler repolarizasyonun sıralamasını değiştirebilir. D ep o larizasyo n D algasının Yavaş İle tilm e sin in T D algasına Etkisi Şekil 12-14’e geri dönüp, QRS kompleksinin belirgin bi­ çimde uzamış olduğuna dikkat ediniz. Bu uzamanın nede­ ni, sol dal bloğuna bağlı olarak sol ventrikülde iletinin ge­ cikmesidir. Sol ventrikül, sağ ventrikül depolarize olduk­ tan yaklaşık 0,08 saniye sonra depolarize olur. Bu da sola doğru kuvvetli bir ortalama QRS vektörü oluşturur. Sağ ve sol ventritül kitlelerinin cevapsız dönemleri birbirlerinden çok farklı değildir. Dolayısıyla sağ ventrikül sol ventrikülden çok daha önce repolarize olmaya başlar. Bu da T dal­ gası sırasında sağ ventrikülde pozitifliğe ve sol ventrikülde ııegatifliğe neden olur. Diğer bir deyişle, T dalgasının orta­ lama ekseni sağa doğru sapar, ki bu aynı elektrokardiyogramdaki QRS kompleksinin orta elektriksel ekseninin ter­ sidir. Depolarizasyon uyarısının ventriküller boyunca ile-

V entrikül Kasının Bazı K ısım larında D epolarizasyonun U zam asına Bağlı A norm al T D algaları Ventriküllerin apeksinin depolarizasyon süresinde anor­ mal bir uzama meydana gelirse, yani aksiyon potansiye­ li uzarsa, ventriküllerin repolarizasyonu normalde oldu­ ğu gibi apekste başlamayacaktır. Bunun yerine, ventri­ küllerin tabanı apeksten daha önce repolarize olacak ve her zamankinin tersine, repolarizasyon vektörü apeks­ ten kalbin tabanına doğru işaret edecektir. Buna bağlı olarak, üç standart derivasyondaki T dalgaları da, her za­ manki gibi pozitif değil negatif olacaktır. Kalbin apikal kasının depolarizasyon süresinin uzaması gibi basit bir olay bile, T dalgasında belirgin değişikliklere, hatta Şekil 12-23’de görüldüğü gibi bütün polariteııin değişmesine neden olabilir. Kalp kasında depolarizasyon süresinin uzamasının, en sık sebebi hafif iskemidir. Iskemi kalbin yalnızca bir alanında meydana geldiğinde, bu alanın depolarizasyon süresi diğer bölümlerdekine kıyasla çok fazla uzar. So­ nuç olarak T dalgasında belirli değişiklikler meydana ge­ lebilir. tskemi, kronik ilerleyici koroner tıkanmaya, akut koroner tıkanmaya veya egzersiz sırasında meydana ge­ len göreceli koroner yetersizliğe bağlı olabilir. Hafif koroner yetersizliği tespit etmenin bir yolu, has­ taya egzersiz yaptırdıktan hemen sonra elektrokardiyogram kaydedip, T dalgasında değişiklik meydana gelip gelmediğine bakmaktır. T dalgasındaki değişikliklerin özgül olması gerekmez. Çünkü, herhangi bir derivasyonunT dalgasındaki herhangi bir değişiklik -örneğin, ters dönme veya ikievreli bir dalga-, çoğu zaman ventrikül kasının bir parçasının depolarizasyon süresinin kalbin geri kalan bölümüne kıyasla, olasılıkla da göreceli koro­ ner yetersizliğe bağlı olarak belirgin ölçüde uzadığının yeterli delilidir.

Dijitalin T Dalgasına Etkisi. Dijital, Bölüm 2 2 ’de tartı­ şıldığı gibi, göreceli koroner yetersizlikte kalp kasının ka­ sılma kuvvetini artırmak amacı ile kullanılabilen bir ilaç­ tır. Dijital aynı zamanda, ventrikül kasının hepsinde ve­ ya çoğunluğunda kalp kasının depolarizasyon süresini hemen hemen aynı oranda artırır. Fakat dijital aşırı doz­ da verildiğinde, kalbin bir bölümünün depolarizasyon süresi, diğer bölümlerine oranla çok daha fazla artabilir.

Ş E K İL 12 • 24 Dijital zehirlenmesine bağlı, bifajikT dalgası.

BÖLÜM 12 • Kalp Kası ve Koroner Kan Akımı Anormalliklerinin Elektrokardiyografik Yorumu:

Sonuç olarak elektrokardiyografi derivasyonlarınm bi­ rinde veya daha fazlasında, T dalgasının ters dönmesi veya ikievreliT dalgaları gibi özgül olmayan değişiklikler meydana gelebilir. Aşırı dijital kullanımına bağlı ikievreli bir T dalgası Şekil 12-24’te gösterilmiştir. Aynı zaman­ da küçük bir miktar zedelenme akımı da vardır. Bu du­ rum olasılıkla ventrikül kasının bir bölümünün sürekli depolarizasyoııuna bağlıdır. Dijital kullanımı sırasında T dalgasında meydana ge­ len değişiklikler, dijital zehirlenmesinin en erken bulgu­ larıdır. Hastaya bundan daha fazla dijital verilirse, kuv­ vetli zedelenme akımları gelişebilir. Ayrıca dijital kalp

133

uyarısının kalbin çeşitli bölümlerine iletilmesinde kesin­ tiye neden olarak çeşitli aritmileri başlatabilir. Klinikte, dijitalin etkilerinin hafif T dalgası bozuklukları evresin­ den öteye geçmesine izin verilmemesi tercih edilir. Dolayısıyla dijitalize hastaların olağan izlenmesinde elektrokardiyografi kullanılır.

REFERANSLAR Bölüm 13'ün kaynaklarına bakınız.

Kardiyak Aritm iler ve Elektrokardiyografik Yorumu

Kalbin hatalı çalıştığı tehlikeli durumların bazıları, kalp kası bozukluğuna değil kalbin ritminin bozulmasına bağlıdır. Örneğin, bazen atriyumların atımları ventrikülleıin atımları ile bağlantısını kaybeder; öyle ki atriyumlar artık ventrikülier için hazırlayıcı görevi yapmazlar. Bu bölümün amacı, sık rastlanan kalp aritmilerini, bunların kalp pompasına etkilerini ve elektrokardiyog­ rafi ile nasıl teşhis edildiklerini tartışmaktır. Kalp aritmi­ lerinin nedeni genellikle kalbin ritim ve ileti sisteminde meydana gelen aşağıdaki bozukluklardan bir tanesi veya birkaçının birleşimidir: 1. Uyarı odağının anormal ritmi. 2. Uyarı odağının sinüs düğümünden kalbin diğer bö­ lümlerine kayması 3. Uyarının kalp boyunca iletilmesinin çeşitli noktalar­ da kesintiye uğraması 4. Kalpte uyarı iletiminin anormal yollar izlemesi 5. Kalbin herhangi bir yerinde kendiliğinden anormal uyarıların doğması

B

...............................

A N O R M A L S IN U S R İTİM L E R İ

T aşikard i “Taşikardi" terimi kalp hızının artması anlamına gelir, genellikle dakikada 1 0 0 atımdan daha büyük hızları ta­ nımlar. Taşikardili bir hastadan kaydedilmiş bir elektıokardiyogram Şekil 13-1’de görülmektedir. Bu elektrokardiyogram kalp atımlarının hızı dışında normaldir. QRS komplekslerinin arasındaki zaman aralıklarından belir­ lenen hız dakikada yaklaşık 150, normal hız ise dakikada 72’dir. Taşikaıdinin genel nedenleri, vücut ısısının artışı, kal­

bin sempatik sinirlerce uyarılması ve kalbin zehirlenme durumlarıdır. Yaklaşık 105°F (40.5°C) vücut ısısına kadar, vücut ısı­ sında meydana gelen her bir derece Fahrenlıeit yüksel­ me, kalp hızında dakikada yaklaşık 1 0 atımlık bir artışa (her derece Celcius için 18 atım) neden olur. 105°F’ın üzerinde ise, ateşin kalp kasını giderek zayıflatmasına bağlı olarak kalp hızı azalabilir. Ateş taşikardiyc neden olur; çünkü yüksek ısı sinüs düğümünün metabolik hızı­ nı artırır, bu ise doğrudan düğümün uyarılabilirliğini ve ritminin hızını artırır. Bu kitabın pekçok yerinde tartışıldığı gibi, pekçok et­ ken sempatik sinir sisteminin kalbi uyarmasına neden olabilir. Örneğin, bir hasta kan kaybedip şok ya da yaıı-

134

şok durumuna girerse, refleks uyarılar kalbin hızını daki­ kada 150 ila 180 atıma kadar artırır. Miyokardiyumun basit zayıflıkları da, genellikle kalp hızını artırır. Çünkü zayıflayan kalbin arter ağına normal miktarda kan pompalamaması, sempatik reflekslere ne­ den olur; bu da kalp hızını artırır.

Bradikardi “Bradikardi” terimi kalp hızının yavaşlaması anlamına gelir, genellikle dakikada 60 atımdan daha düşük hızları tanımlar. Bradikardi, Şekil 13-2’deki elektrokardiyogramda gösterilmiştir.

Atletlerde Bradikardi. Bir atletin kalbi, normal bir in­ sanın kalbine kıyasla oldukça kuvvetlidir. Bu da atletin kalbinin her atımda daha büyük bir atım hacmini pom­ palamasını sağlar. Her atımla birlikte arter ağına pompa­ lanan aşırı miktardaki kanın dolaşımın feedback refleks­ lerini veya diğer etkileri harekete geçirmesi, dinlenme halindeki atlette bradikardiye neden olur.

Vagal Uyarılara Bağlı Bradikardi. Vagus sinirini uya­ ran her dolaşım refleksi, kalbin hızını oldukça azaltabilir. Çünkü parasempatik uyarılara neden olan asetilkolin kalp işlevi üzerinde inhibitör etki yapar. Bunun belki de en çarpıcı örneği, karotid sinüs sendromu olan hastalar­ da gözlenir. Bu hastalarda, karotis arterin karotis sinüs bölgesindeki arterosklerotik bir olay, arter duvarında yer alan basınç reseptörlerinde (baroreseptörler) aşırı du­ yarlılığa neden olur. Sonuçta, boyun üzerindeki hafif bir basınç, kuvvetli bir baroreseptör refleksine neden olarak kalpte yoğun vagus uyarılarına ve aşırı bradikardiye yol açar. Gerçekten de bu refleks bazen 5-10 saniye kalbi durduracak kadar kuvvetlidir.

Sinüs Aritm isi Kalp hızının normal ve derin solunum sırasındaki kaıdiyotakometre kaydı Şekil 13-3'de görülmektedir. Kardiyotakometre, ardışık dikenlerin yükseklikleri aracılığı ile elektrokardiyogramda iki QRS kompleksinin arasındaki süreyi kaydeden bir cihazdır. Şekildeki kayıtta, sakin so­ lunum döngüsünün çeşitli evreleri sırasında, kalp hızı­ nın yaklaşık %5 oranında artıp azaldığına dikkat ediniz. Şekil 13-3’ün sağında gösterildiği gibi, kalp hızı derin so­ lunum sırasında, her bir solunum döngüsü ile beraber, normalde bile % 30 oranında artar ve azalır. Sempatik ve parasempatik sinirlerin sinüs düğümüne

BÖLÜM 13 • Kardiyak Aritm iler ve Elektrokardiyografik Yorumu

135

Ş E K İL 13 • 3 Kardiyotakometre ile saptanmış sinüs aritmisi. Soldaki kayıt ki­ şi normal solunum yaparken, sağdaki ise derin solunum yapar ken alınmıştır.

Sinüs taşikardisi (I. derivasyon).

ulaşan sinyallerinin kuvvetini değiştiren her dolaşım ref­ leksi, sinüs aritmisine neden olabilir. Şekil 13-3’de göste­ rilen, solunuma bağlı sinüs aritmisi, başlıca medulladaki solunum merkezinin sinyallerinin, solunumun inspirasyon ve ekspirasyon evreleri sırasında, vazomotor merke­ ze doğru “taşmalarına” bağlıdır. Taşan sinyaller, sempatik sinirler ve vaguslar aracılığı ile kalbe iletilen uyarıların sa­ yısında ardışık artışlara ve azalmalara neden olur.

4. Kalbin vargııs sinirleri ile aşırı uyarılması da, nadir durumlarda uyarının A-V düğümden geçişini engeller. Bu tür vagal uyarılma, daha önce bradikaı di ile ilgili ola­ rak tartışıldığı gibi, nadiren karotis sinüs sendromlu kişi­ lerde baroreseptörlerin kuvvetle uyarılmasına bağlı ola­ rak meydana gelir. Yarım (Incom plete) A triyo ve n trikü le r Kalp Bloğu

U Y A R IN IN İL E T İM İN D E M E Y D A N A GELEN B LO K LA R A BAĞLI A N O R M A L R İT İM L E R Sino atriyal Blok Sinüs düğümünün uyarısı, nadiren atriyum kasına geçe­ meden kesintiye uğrar. Şekil 13-4’te P dalgalarının ani­ den son bulması ile gösterilen bu olay, atriyumların dur­ masına neden olur. Fakat ventriküller yeni bir ritim ge­ liştirirler. Bu ritmin uyarısı genellikle atriyoventriküler (A-V) düğümden kaynaklanır; öyle ki, ventriküllerin QRS T kompleksi yavaşlar, fakat başka hiçbir şekilde değiş­ mezler. A triyo ven triküler Blok Uyarıların normalde atriyumlardan ventriküllere tek ge­ çiş yolu, His demeti olarak da bilinen A-V demettir. Uya­ rının bu demetteki ileri hızını azaltabilen veya iletimde kesintiye neden olabilen çeşitli durumlar şunlardır: 1. A-V düğüm veya A-V demetlerinin iskemisi, çoğun­ lukla atriyumlardan ventriküllere geçişi geciktirir veya keser. Miyokard iskemisine neden olabilen koroner ye­ tersizlik, benzer şekilde A-V düğüm ve demette de iskemiye neden olabilir. 2 . Skar dokusunun veya kalbin kalsifiye bölümlerinin A-V demete bası yapması, atriyumlardan ventriküllere geçişi geciktirebilir veya kesebilir. 3. A-V düğümün veya A-V demetin enflamasyonu atriyumlarla ventriküller arasındaki iletimi zayıflatabilir. Fnflamasyon genellikle difteri ve ateşli romatizma gibi çeşitli miyokarditlere bağlıdır.

Uzamış P-R (veya P-Q) Aralığı-Birinci Derece Blok. Kalp normal hızı ile atarken, P dalgasının başlangıcı ile QHS kompleksinin başlangıcı arasında geçen normal sü­ re yaklaşık 0.16 saniyedir. P-R aralığı genellikle, kalp atımları hızlanınca kısalır, kalp atımları yavaşlayınca ise uzar. Normal hızı ile atan bir kalpte P-R aralığı yaklaşık 0.20 saniyenin üzerine çıkarsa, P-R aralığının uzadığı ve hastada birinci derece yarı kalp bloğu olduğu söylenir. Şekil 13-5’de P-R aralığı uzamış bir elektrokardiyogıam görülmektedir. Bu örnekte aralık yaklaşık 0.30 saniyedir. Bu nedenle birinci derece blok, gerçek bir ileti kesintisi olarak değil, atriyumlardan ventriküllere geçişin gecik­ mesi olarak tanımlanır. P-R aralığı nadiren 0.35 ila 0.45 saniyenin üzerine çı­ kar. Çünkü aralık bu kadar uzadığı zaman, A-V düğüm ve demetten geçiş o derece baskılanır ki, ileti tamamen du­ rur. Bazı kalp hastalıklarının -örneğin, ateşli romatizmaşiddetini belirlemenin bir yolu, P-R aralığını ölçmektir.

İkinci Derece Blok. A-V kavşaktan geçiş P-R aralığı 0.25 ila 0.45 saniye olacak kadar yavaşlarsa, A-V düğüme ula­ şan aksiyon potansiyelleri bazen A-V düğümü geçecek kadar kuvvetli olur, bazen de olmaz. Bu durumda atriyumlar ventrikiıllerden daha yüksek bir hızla atarlar ve ventriküllerde "kayıp atımlar” olduğu söylenir. Buna ikinci derece kalp bloğu adı verilir. Şekil 13-6’da P-R aralıkları 0.30 saniyedir, iletinin atri­ yumlardan ventriküllere geçmemesine bağlı bir kayıp atım da görülmektedir. Bazen ventriküllerin her iki atımından biri kaybolur; kalpte “2 : 1 ritmi” gelişir ve ventriküllerin her bir atımına karşılık atriyumlar iki kez atar. Bazen 3:2 veya 3:1 gibi ri­ timler de gelişir.

S-A blok

:'

...... 4

■ : .B îl

Ş E K İL 1 3 - 4 Ş E K İL 13 • 2 S in ü s b ra d ik a rd is i (III. d e riv a sy o n ).

Sinoatriyal düğüm kesintisi ve A-V düğüm kaynaklı ritim (III. derivasyon).

136

ÜNİTE III • Kalp

Ş E K İL 1 3 - 5 Birinci derece bloğa bağlı, uzamış P-R aralığı (II. derivasyon)

Tam A-V Blok (Üçüncü Derece Blok). A-V düğüm ve AV demette iletinin zayıflamasına neden olan dunun şid­ detlenirse, uyarının atriyumlardan ventıiküllere geçişi ta­ mamen kesilir. Bu durumda, Şekil 13-7’de görüldüğü gibi, P dalgaları QRS T kompleksleri ile ilişkilerini tamamen kaybederler. Bu elektrokardiyogramda atriyumlann atım hızının dakikada yaklaşık 1 0 0 , ventriklillerin atım hızının ise dakikada 40’tan az olduğuna dikkat ediniz. Dahası P dalgalarının ritmi ile QRS-T komplekslerinin ritmi ara­ sında hiçbir ilişki yoktur; çünkü ventriküller atriyumlann denetiminden "kaçmışlardır" ve sıklıkla A-V düğüm ya da A-V demetler tarafından oluşturulan ritmik uyarıların kontrolünde, kendi doğal hızları ile atmaktadırlar. Stokes-Adams Sendromu - Ventriküler Kaçış. A-V kesinti meydana gelen bazı hastalarda tam kesinti belirir ve kay­ bolur. Yani uyarılar bir süre için atriyumlardan veııtriküllere iletilir ve sonra aniden iletim durur. Tam kesintinin sü­ resi birkaç saniye, birkaç dakika veya birkaç saat olabilir veya iletinin geri dönmesi için haftalar veya daha uzun za­ man geçmesi gerekebilir. Bu durum özellikle ileti siste­ minde sınır düzeyde iskemi olan kalplerde meydana gelir. A-V iletideki ilk kesintiden hemen sonra, aşın hız bas­ kısı adı verilen olaya bağlı olarak, 5 ila 30 saniye için ventrikül kasılmaları durur. Yani ventriküller kendi doğal hız ve ritimlerinden daha büyük bir hızla atriyumlar ta­ rafından güdüldükleri için, uyarılabilirlikleri baskılanmıştır. Sonunda, Purkinje sisteminin kesintinin ilerisin­ deki bir bölümü, genellikle de A-V düğümün distal bölü­ münde, düğümün içerisindeki kesinti noktasının ileri­ sinde bir bölge veya A-V demette bir bölüm dakikada 15 ila 40 atımlık bir hızla ritmik ateşlemeler oluşturmaya başlar ve ventıiküllerin uyarı odağı görevini üstlenir. Bu­ na ventrikiilerkaçış denilir. Beyin kan akımı olmaksızın 4 ila 5 saniyeden daha fazla işlevini sürdüıemediği için, hastaların çoğu tam kesinti meydana geldikten birkaç saniye sonra bayılır. Çünkü kalp ventriküller “kaçıncaya" kadar, 5 ila 30 saniye süreyle hiç kan pompalamaz. Fakat kaçıştan sonra yavaşça atan ventriküller, genellikle kişiyi hızla ayıltmaya ve idame et­ tirmeye yetecek kadar kanı pompalarlar. Bu aralıklı bayıl­ ma nöbetleri Stokes-Adams Sendromu olarak bilinir. Ventıiküllerin tam bloğu izleyen durgunluğu, nadiren hastanın sağlığı için zararlı hale gelecek veya ölüme bile neden olacak kadar uzun sürer. Bu nedenle bu hastala­ rın çoğuna yapay bir uyarı odağı takılır. Yapay uyarı oda­ ğı, pil ile çalışan ve cilt altına yerleştirilen küçük bir

Ş E K İL 13 • 7 Tam A-V bloğu (II. derivasyon)

elektrik stimülatör olup, elektrotları çoğunlukla sağ ventı iküle bağlanır. Uyarı odağı ventrikülleri denetim al­ tına alan sürekli ve ritmik uyarılar sağlar. Piller yaklaşık her 5 yılda bir yenilenir. Yarım (Kısm i) İn traven trikü ler B lo kElektriksel D eğ iş ke n lik (A ltern an s) A-V kesintiye neden olabilen etkenlerin çoğu, aynı za­ manda ventriküllcrin Purkinje sisteminin periferik kı­ sımlarında da uyarının iletilmesinde bloğa neden olabi­ lir. Bazen yarım ventriküliçi kesinti meydana gelir; öyle ki uyarı bazı kalp döngüleri sırasında kalbin bir bölümü­ ne iletilemez, bazı döngülerde ise iletilir. Yarım kesinti meydana gelen döngülerde QRS kompleksi oldukça anormal olabilir. Elektriksel değişkenlik olarak bilinen ve ventriküliçi kısmi kesintiye bağlı olarak her iki kalp atı­ mından birinde meydana gelen durum Şekil 13-8'de gö­ rülmektedir. Bu elektrokardiyogramda ayrıca taşikardi de görülmektedir. Burada taşikardi olasılıkla kesintinin sebebidir. Çünkü kalp hızı yüksek olduğu zaman Purkin­ je sisteminin bölümlerinin, cevapsız dönemden ardışık her kalp atımına cevap verecek kadar çabuk çıkması im­ kansız olabilir. Ayrıca iskemi, miyokardit ve dijital zehir­ lenmesi gibi kalbi zayıflatan çoğu durum da yarım vent­ riküliçi bloğa ve buna bağlı olarak da elektriksel değiş­ kenliğe neden olabilir.

ERKEN (P R E M A T Ü R E ) V U R U L A R Erken vuru, kalbin, normal kasılmanın beklendiği andan önce kasılmasıdır. Bu duruma aynı zamanda ekstrasis­ tol, prematüre vuru veya ektopik vuru da denilir.

Erken Vurunun Nedenleri. Çoğu erken kasılma, kalpte, kalp ritmi sırasında beklenmedik anlarda olağandışı uya­ rılar doğuran ektopik odakların varlığına bağlıdır. Ekto­ pik odak oluşumunun olası nedenleri arasında şunlar sa­ yılabilir: (1 ) bölgesel iskemi alanları; (2 ) kalbin çeşitli noktalarındaki küçük kalsifiye plakların komşu kalp kası­ na bası yaparak bazı lifleri harekele geçirmesi; (3) A-V düğüm, Purkinje sistemi veya miyokardiyumun, ilaçlar, nikotin veya kafeinin toksik iritasyonu ile harekete geçi­ rilmesi. Kalp kateterizasyonu sırasında mekanik etkilere

Kayıp vuru f t -r ir if H : ;

;

İr ff*İ: s

i

r :: T i : ’ ?I ^

î* :■

İ K İ l ’U i l i L i İ İ . J l

! ı; •

~î \

İH \

İP İ

p |

p

l

a li f

¥

I

:

pi -V T

’

_

y

:İ

: i'

Ş E K İL 13 • 6 İkinci derece, yarım A-V blok (V3 derivasyoııu).

'

1

:

. •

İ

Ş E K İL 13 - 8 Kısmi venUiküliçi blok "elektriksel değişkenlik" (111. derivasyon)

BÖLÜM 13 • Kardiyak Aritm iler ve E lektrokardiyografi Yorumu

137

Erken vuru

Erken vuru

Ş E K İL 1 3 - 9 Airiyum kaynaklı erken kasılma (I. derivasyon). A-V diiğüm kaynaklı erken kasılma (III. derivasyon).

bağlı erken kasılmalara da sıklıkla rastlanır. Kateter sağ ventriküle girip endokardiyuma bası yaptığında sıklıkla çok sayıda erken kasılma meydana gelir. Atriyum K aynaklı Erken Vurular Şekil 13-9’da atriyum kaynaklı bir erken kasılma görül­ mektedir. Bu atımın P dalgası kalp döngüsünde çok er­ ken meydana gelir; P-R aralığı ise atımın ektopik kayna­ ğının A-V düğümün yakınında olduğuna gösterecek şe­ kilde kısadır. Ayrıca erken kasılma ile bir sonraki kasılma arasındaki süre de hafifçe uzamıştır. Tamamlayıcı du­ raklama (compensatory pause) adı verilen bu durumun nedenlerinden biri, erken kasılmanın alriyumda sinüs düğümünden uzakta bir yerden kaynaklanması ve uyarı­ nın sinüs düğümünü ateşlemeden önce önemli miktar­ da atriyum kasından geçmek zorunda kalmasıdır. Sonuç olarak, erken döngüde (prematüre siki us) sinüs düğümü geç ateşler ve bu durum sinüs düğümünün bir sonraki ateşlemesinin de geç meydana gelmesine neden olur. Atriyum kaynaklı erken kasılmalar, sağlıklı insanlarda sıklıkla, kalpleri kesinlikle sağlıklı durumda olan atletler­ de de bazen meydana gelir. Aşırı sigara içilmesi gibi et­ kenlere bağlı hafif zehirlenme durumları, uykusuzluk, aşırı miktarda kahve içilmesi, alkolizm ve çeşitli ilaçların kullanımı da bu tür kasılmalara neden olabilir. Eksik Nabız. Kalp beklenenden önce kasıldığında, veııtiküller normal miktarda kanla dolmuş olmaya­ cakları için, kasılma sırasında atım hacmi azalacak ve­ ya hemen hemen sıfır olacaktır. Dolayısıyla bir erken kasılmadan sonra perifere doğru ilerleyen nabız dal­ gası, radyal arterden hissedilemeyecek kadar zayıf olabilir. Bu nedenle kalbin kasılmalarının sayısına kı­ yasla, radyalde hissedilen nabzın sayısında eksiklik meydana gelir.

ma görülmektedir. VKEV’leıin elektrokardiyogramdaki özel etkileri şunlardır: 1. QRS kompleksi genellikle belirgin olarak uzar. Se­ bep, uyarının Purkinje sistemi aracılığı ile değil de, başlı­ ca yavaş ileten ventrikül kası aracılığı ile iletilmesidir. 2. Aşağıdaki nedenlerle QRS birleşiminin voltajı yük­ sektir: Normal uyarı kalpten geçerken her iki ventrikülden de hemen hemen aynı anda geçer. Sonuç olarak normal bir kalpte kalbin her iki yanının depolarizasyon dalgalan birbirlerini kısmen nötralize ederler. Bir VKEV meydana geldiğinde ise, uyarı yalnızca bir yönde hareket ettiği için, bu tür bir nötralizasyon etkisi olmaz; kalbin bir yanının tamamı diğerinden önce depolarize olur. Bu da Şekil 13-11 de görüldüğü gibi yoğun elektrik potansi­ yelleri oluşturur. 3. Hemen hemen bütün VKEV'leri izleyen T dalgaları­ nın potansiyellerinin polaritesi QRS kompleksininkinin tersidir. Kalp kası boyunca uyarının yavaş iletilmesi, ilk depolarize olan alanın yine ilk olarak repolarize olması­ na neden olur.

* ,j\

j\

4 * ^ 1

|

_

j J

[

:

• | i.:’ : jM •i i ' ■1 "T 1 1 î i. : ; l ; :1 j : : j j ! j ."T ' . ^ " İ -i " ; ^ İ I i : •; i- : : -i ; *. j \:.i i- Lu , : . Vl.: ! •: • . .: : : * : ) I :

f

M K -

t

r

i

l\

A -V Düğüm veya A -V D em et Kaynaklı Erken Vurular Şekil 13-10’da A-V düğüm veya A-V demet kaynaklı bir erken kasılma görülmektedir. Erken kasılmaya ait kayıt­ ta P dalgası yoktur P dalgası, erken kasılmanın QRS-T kompleksinin üzerine eklenmiştir. Çünkü kalp uyarısı ventriküllerde ileri doğru hareket ederken, aynı zaman­ da atriyumlarda da geriye doğru hareket eder. P dalgası QRS-T kompleksinin şeklini bozar, fakat kendisi komp­ leksten ayırdedilemez. Genelde A-V düğüm kaynaklı erken kasılmaların önemi ve nedenleri atriyum kaynaklı erken kasılmalar ile aynıdır. V e ııtrik ü l K aynaklı Erken Vurular (VKEV) Şekil 13-11’deki elektıokardiyogramda normal kasılma­ lar ile ardışık bir dizi ventrikül kaynaklı prematüre kasıl­

Ş E K İL 13- 11 Büyük olağandışı QRS-T kompleksleri ile kendini gösteren ven­ trikül kaynaklı erken vurular (VKEV’ler) (II. ve III. derivasyonlar). Erken kasılmaların ekseni, bölüm 12’de anlatılan vektörel çözümlemenin kurallarına uygun olarak işaretlenmiştir. Vektör, VKEV’lerin kaynağının ventrikiillerin tabanına yakın olduğunu göstermektedir.

138

ÜNİTE III • Kalp

Bazı VKEV’ler n ed en leri açısın d an görece olarak iyi huyludur, sigara, kahve, uykusuzluk, çeşitli h afif zeh ir­ len m e du ru m ları ve h atta d u y gu sal h uzursuzluklar gibi etkenlere bağlıdırlar. D iğer y an d a n çoğu VKEV, kalbin en fark tü sü veya iskem ili alan ların ın sın ırların da m e y d a­ n a gelen b a şıb o ş u y an la ra ve tekrar-giren sinyallere b a ğ ­ lıdır. D olayısıyla bu tür VKEV’lerin varlığı hafife alın m a­ m alıdır. İstatistik ler kay d ad e ğ er say ıd a VKEV’leri olan ki­ şilerin , o la sılık la V KEV ’le ıd e n b irin in b a şla ttığ ı ani ölü m cü l ventrikül fib ıila sy o n u n a girm e risklerinin n or­ m ald en çok d a h a fazla o ld u ğ u n u ortaya çıkarm ıştır. Bu risk, b u b ö lü m d e d a h a so n ra açıklan dığı gibi, VKEV özel­ likle fibrilasyon o lu şu m u n a h a s s a s d ön em de, tam T d a l­ gasın ın b itişin d e, venlrikü ller cevap sız d ö n em d en çıkar­ ken m e y d an a geldiği takd irde büyüktür.

Ventrikül Kaynaklı Ektopik Erken Kasılma Odağının Vektörel Çözümlemesi. B ölü m 12’de vektörel ç ö zü m ­ lem en in kuralları anlatılm ıştır. Şekil 13-11'deki elektrokardiy ogram a b u kuralları uygulayarak VKEV’in odağı olan noktaya şu şekilde b ulab iliriz: Erken kasılm aların II. ve III. deıiv asy o n lard ak i p otan siy ellerin in h er ikisinin de kuvvetle p o zitif o ld u ğ u n a dikkat ediniz. II. ve III. derivasy oııların ek se n le rin e b u p o tan siy elleri işaretleyip, kalbin o rta la m a QRS vektörü için vektörel çözü m lem e y ap arsak , b u erken k asılm an ın vektörün ün n egatif u c u ­ n un (odak) kalbin ta b a n ın d a olduğun u, p ozitif ucunun ise ap e k se doğru old u ğ u n u buluru z. Bu n edenle, kalbin b u erken k a sılm a s ır a sın d a dep o larize olan ilk kısm ı ventriküllerin tab an ın a yakındır. D olayısıyla da b u rası ektopik o d ağın yeridir.

P A R O K S İS M A L T A Ş İK A R D İ Atriyum lar, P u ıkin je siste m i ve ventriküller dahil olm ak üzere, kalbin h erh an gi bir yerindeki bir bozukluk, kalple h er y ön e doğru yayılan hızlı, ritm ik uyarıların a te şle n ­ m e sin e n ed en olabilir. B u du ru m u n en sık n edeninin, bir b ö lge d e özden-tekrar- u y arılm alara (self-re-excitation) yol açan y en iden -giriş yolları o ld u ğ u n a in an ılm ak ta­ dır. Ritm i hızlı old u ğu için, b u yeni o dak kalbin uyarı o d ağı h alin e gelir. "P aro k sism al" terim i an id e n b aşlay an ve birkaç s a n i­ ye, birkaç dakika, birkaç s a a t veya d a h a uzun süren n ö ­ b etler h alin de, kalp hızın ın artm asın ı ifade eder. N ö b e t­ ler b aşlad ık ları gibi an id e n so n bulur ve uyarı odağı an ın d a sin ü s d ü ğ ü m ü n e geri döner. P aro ksism al taşikardi, çoğu za m an bir vagu s refleksi b aşlatılarak durduru labilir. Bu a m a ç la ku llanılan ilginç bir vagu s refleksi, gözlere ağrıya n eden olacak kadar b a ­ sın ç uy gulan dığı za m a n m e y d an a gelir. Karotid sin ü sle ­ re b a stırm a k d a b azen taşikardiyi durdurab ilecek kadar kuvvetli bir vagu s refleksi başlatab ilir. Çeşitli ilaçlar da kullanılabilir. Sıklıkla k u llan ılan q u in idiııe ve lidocain e’in h er ikisi de, ak siyon p otasiy eli oluşurken kalp kası zarının so d y u m geçirgen liğin d e m e y d an a gelen norm al artışı baskılay arak , n ö b e te n ed en olan bölgen in ritmik ateşlem elerin i keser.

Atriyum kaynaklı paroksism al taşikandi. Başlangıç kaydın ortasındadır (I. derivasyoıı).

önceki atım a ait n orm al T dalgasının üzerine eklendiği görülebilir. Bu durum p aro k sism al taşik aıd in in odağının atriy u m da old u ğu n u gösterir. Fakat P d algası n orm al o l­ m a d ığın a göre o dak sin ü s d ü ğ ü m ü n e yakın değildir.

A-V Düğüm Kaynaklı Paroksismal Taşikardi. Paroksim al taşikardi çoğu za m an A-V d ü ğ ü m kaynaklı o la ğ a n d ı­ şı bir ritim e bağlıdır. Bu du ru m genellikle n orm al QRS-T k o m pleksin e n ed en olur, fakat P d a lg ası yoktur veya g iz ­ lidir. Birlikte supraven triküler taşikardi ad ın ı alan, atriyum veya A-V d ü ğü m kaynaklı p aro k sim al taşikardiler, g e n e l­ likle gen ç ve sağlıklı kişilerde m e y d an a gelir ve b u kişiler­ de taşikardi eğilim i ergenlikten so n ra kaybolur. S u p ra ­ ventriküler taşikardi kişiyi genellikle çok korkutur ve n ö ­ bet sıra sın d a gü çsü z lü ğe n eden olabilir, fakat n öb etler n adiren kalıcı h asara n ed en olur.

V en trikü l Kaynaklı Paro ksism al Taşikardi Şekil 13-13’de tipik, kısa bir ventrikül kaymaklı taşikardi n öb eti görülm ektedir. Ventrikül kaynaklı p a ro k sism a l taşikardin in elektrokardiyogram ı, a rala rın d a h içb ir n o r­ m al atım olm aksızın birbirini izleyen bir dizi ventrikül kaynaklı erkenvuru gö rü n ü m ü n d ed ir. Ventrikül kaynaklı p a ro k sism a l taşikardin in genellikle ciddi bir du ru m o lm asın ın iki n eden i vardır. Birincisi, veııtriküllerde kayda d eğer bir iskem ik h a sa r olm ad ık ça genellikle bu tür taşikardi m e y d an a gelm ez. İkincisi, ventrikül kaynaklı taşikardi sıklıkla ö lü m cü l bir du ru m olan ventrikül fib rilasyon u n a neden olur; çün kü bir s o n ­ raki b ö lü m d e tartışılacağı gibi, ventrikül kasın ı h ızla ard a rd a uyarır. B azen dijital zeh irlen m esi de ventrikül kaynaklı taşikardilere n ed en olan h a s s a s o d ak lar oluşturur. D iğer y an d an kalp kasın ın c e v ap sız d ö n em in i u z ata n ve u y a ­ rılm a eşiğini yükselten quinidin e, ventrikül kaynaklı taşikardiye n eden olan h a s s a s n ok taları en gellem ek için kullanılabilir.

VE N TR İK Ü L F İB R İL A S Y O N U Bütün kalp aritm ilerinin en ciddisi, a n ın d a tedavi e d il­ m ediği takdirde h em en d a im a ölü m e n ed en olan v e n tri­ kül fibrilasyonudur.

Atriyum Kaynaklı Paroksism al Taşikardi Şekil 13-12’deki elek tro k aıd iy o g ram ın o rta sın d a kalp atım hızının an iden artarak dak ik ad a yaklaşık 95 atım dan yaklaşık 150 atım a çıktığı görülm ektedir. Elektrokardiyogram dikkatle in celen diğinde, hızlı kalp atım ı nöbeti sırasın d a, her QKS-T k o m pleksin den ön ce ters bir P d al­ gasın ın m ey d an a geldiği ve b u P dalgasın ın kısm en bir

Ventrikül kaynaklı paroksismal taşikardi (III. derivasyon)

BÖLÜM 13 • Kardiyak Aritm iler ve E lektrokardiyografi Yorumu

Ventrikül fıbrilasyonu, ventrikiil kası kitlesi içinde teh­ likeli bir şekilde dolaşan kalp uyarılarının, ventrikül kası­ nın önce bir bölümünü, daha sonra bir başka bölümünü ve daha sonra bir başkasını uyararak sonunda kendi kendilerini geri beslemeleri ve aynı ventrikül kasını tek­ rar tekrar durmadan yeniden uyarmalarına bağlıdır. Bu gerçekleştiği zaman ventrikül kasının pek çok küçük bö­ lümü aynı anda kasılacak, eş miktarda pek çok bölümü de gevşeyecektir. Bu nedenle ventrikül kası asla kalbin normal pompalama döngüsünün gerektirdiği gibi toplu halde ve uyumlu olarak kasılmayacaktır. Dolayısıyla çok sayıda uyarı sinyalinin ventriküller boyunca hareket et­ mesine rağmen ventrikül boşlukları ne genişler ne de küçülür, fakat hiç kan pompalamadan veya önemsiz miktarlarda kan pompalayarak kısmen kasılı belirsiz bir evrede kalırlar. Dolayısıyla fibrilasyon başladıktan sonra beyin kan akımının durmasına bağlı olarak, 4-5 saniye içinde bilinç kaybı olur, birkaç dakika içinde de vücudun tüm dokularında geri dönüşümü olmayan ölüm başlar. Pek çok etken ventrikül fibrilasyonunu başlatabilir; bir saniye önce normal bir kalp atımı gerçekleşmişken bir saniye sonra ventriküller fibrile olurlar. Fibrilasyonu başlatabilecek en önemli nedenler ( 1 ) kalbin ani elektrik şokuna maruz kalması ve (2 ) kalp kasının ya da özelleş­ miş ileti sisteminin veya her ikisinin iskemisidir.

Y e n id en -G iriş O layı-V entrikül Fibrilasyonunun N ed en i O larak “Ç em ber H a re k e tle ri” Normal bir kalp uyarısı ventriküllcrin tamamına yayıl­ dıktan sonra gidecek bir yeri kalmaz, çünkü bu anda bü­ tün ventrikül kası cevapsız dönemdedir ve uyarıyı artık iletemez. Dolayısıyla bu uyarı söner ve kalp sinüs düğü­ münden doğacak yeni bir aksiyon potansiyelini bekle­ meye başlar. Bazı durumlarda olaylar bu normal sıralama ile ger­ çekleşmez. Bu nedenle yeııiden-girişe neden olup, vent­ rikül fıbrilasyonunun çember hareketlerini başlatabilen durumları daha detaylı olarak inceleyelim. Şekil 13-14’te halka biçiminde kesilmiş birkaç küçük kalp kası şeridi görülmektedir. Böyle bir şerit saat 12 noktasında uyarının tek yönde hareket edeceği şekilde

139

uyarılırsa, uyarı, saat 1 2 noktasına geri dönımceye kadar çember etrafında ilerleyecektir. İlk uyarılan kas lifleri ha­ la cevapsız dönemde iseler, cevapsız kas ikinci bir uyarı­ yı iletmeyeceği için uyarı sönecektir. Bu uyarının çember etrafında harekete devam etmesine, yani uyarının daha önce uyarılmış kasa yeniden-girmesine neden olabile­ cek üç değişik durum vardır. Birincisi, eğer çemberin etrafındaki yol uzunsa, uyarı saat 1 2 noktasına geri dönünceye kadar, ilk uyarılan kas cevapsız dönemden çıkacak ve uyarı halka etrafında tek­ rar tekrar dönmeye devam edecektir. İkincisi, yolun uzunluğu sabit kalıp, iletinin hızı yete­ rince yavaşlarsa, uyan saat 1 2 noktasına geri dönünceye kadar uzun zaman geçecektir. Bu sırada, ilk uyarılan kas cevapsız dönemden çıkabilecek ve uyaı ı çember etrafın­ da tekrar tekrar dönmeye devam edebilecektir. Üçtincüsü, kasın cevapsız dönemi büyük ölçüde kısa­ labilir. Uyarı bu durumda da halka etrafında tekrar tek­ rar dönebilecektir. Bu olayların hepsi, insan kalbinin değişik patolojik durumlarında meydana gelir. Bu durumlar şunlardır: (1) Yolun uzaması tipik olarak dilate kalplerde meyda­ na gelir. (2) İleti hızının azalması çoğu zaman Purkinje sisteminde blok meydana gelmesine, kas iskemisine, yüksek kan potasyum düzeylerine veya pekçok diğer etkene bağlıdır. (3) Cevapsız dönemin kısalması ço­ ğunlukla epinefrin gibi çeşitli ilaçlara bağlı olarak veya tekrarlayan elektrik uyarılardan sonra meydana gelir. Yeniden giriş, pekçok kalp rahatsızlığında anormal ka­ sılma biçimlerine veya sinüs düğümünün hız belirleyi­ ci etkisini engelleyen anormal kalp ritimlerine neden olabilir. Fibrilasyonun Zincirlem e Tepkim e Mekanizması Ventrikül fibrilasyonunda, kalp kasında aynı anda farklı yönlere doğru yayılan pekçok ayrı ve küçük kasılma dal­ gası görürüz. Fibrilasyonun yeniden-giren uyarıları, Şe­ kil 13-14’te görüldüğü gibi bir halka etrafında hareket eden bir tek uyartıdan ibaret değildir; zincir tepkimesi görünümünde bir dizi dalga haline gelmişlerdir. Fibrilasyondaki bu olayı açıklamanın en iyi yollarından biri, 60 devirli alternatif elektrik akımının neden olduğu elektrik şokunun fibrilasyonu nasıl başlattığını anlatmaktır.

60 Devirli Alternatif Akıma Bağlı Fibrilasyon. Şekil Normal yol

Tamamen cevapsız Tamamen cevapsız

Göreceli olarak cevapsız

Uzun yol

Ş E K İL 13 - 14 Kısa yolda uyarının söndüğünü, uzun yolda ise sürekli iletil­ diğini gösteren çember hareketi.

13-15’teki kalp A’nın ventrikiillerinin merkezi bir noktası­ na, uyarıcı bir elektrot aracılığı ile 60 devirli bir elektrik uyarısı uygulanmıştır. Elektrik uyarının birinci deviri bir depolarizasyon dalgasının bütün yönlerde yayılmasına neden olarak, elektrot altındaki kasın tamamını cevapsız döneme sokar. Yaklaşık 0.25 saniye sonra, bu kasın bir kısmı cevapsız dönemden çıkmaya başlar. Kasın bazı bö­ lümleri, diğer bölümlerden önce cevapsız dönemden çı­ kar. Olayların bu durumu kalp A üzerinde, uyarılabilir kalp kasını temsil eden daha açık renk alanlar ve hala ce­ vapsız olan kası temsil eden koyu renk alanlar ile gösteril­ miştir. Elektrottan gelen yeni uyarılar, şimdi uyarıların her yönde değil fakat kalp boyunca yalnızca belirli yön­ lerde hareket etmesine neden olabilirler. Kalp A’daki bazı uyarılar, kısa bir mesafe ilerledikten sonra kalbin cevap­ sız alanlarına ulaşır ve kesintiye uğrarlar. Diğer uyarılar ise, cevapsız alanların arasından geçerek, kasın uyarılabilir bölgelerinde harekete devam ederler. Bu anda, hepsi aynı anda meydana gelen ve fibrilasyon durumu ile so­ nuçlanan birkaç olay hızla, peşpeşe ortaya çıkar. Birincisi, uyarıların bazı yönlerde kesintiye uğrarken di­ ğer yönlerde başarıyla iletilmesi, yeniden-giren sinyallerin

140

ÜNİTE III • Kalp

Uyarı noktası

çekte, bu h a ssa s d ö n e m d e u y gu lan acak bir tek elektrik şoku bile çoğu zam an , kalbin cev ap sız alan ları etrafın da tek y ön de yayılan tu h af biçim li uyarıların m e y d an a g e l­ m e sin e ve dolayısıyla d a fibrilasyon un b a şla m a sın a n e ­ den olabilir.

Ventrikül Fibrilasyonunda E lektrokardiyogram

Sönen uyarılar

Ş E K İL 13 • 15 A, Cevapsız kas alanlarının bulunduğu bir kalpte fibrilasyonun başlaması; B. Fbrilasyon yaratan uyarıların fıbrilasyoııdaki ventrikülde sürekli iletilmesi.

m ey d an a gelm esi için gereken koşullardan birini sağlar. Yani, bazı depolarizasyon dalgalarının kalp etrafında yal­ nız bir yönde iletilmesine n ed en olur. İkincisi, kalbin h ızla uyarılm ası, kalp k a sın d a her ikisi de ç e m b e r h areketini h azırlayan iki değişikliğe n eden olur: (1) K alp te ileti hızının yavaşlaması uyarılara kalp e trafın d a h arek et etm eleri için d a h a u zun süre sağlar. (2) K asın ce v ap sız d ön em i kısalır. Bu da uyarının d a h a ön ce u y arılm ış kalp k asın a n o rm ald e n çok d a h a k ısa bir süre iç erisin d e y en id en -girm esin i sağlar. Ü ç ü n c ü sü fib rilasy o n u n en ön em li özelliklerin d en biri, k alp A’d a g ö ste rild iği gibi, uyarıların bölünmesidir. Bir d e p o la riz a sy o n d a lg ası kalbin c e v ap sız b ir ala n ın a u laştığ ı z a m a n , b u alan ın her iki y an ın d a n d o la n ara k ilerler. B ö y lece bir tek u y arıd an iki uyarı m e y d an a gelir. D iğer bir c e v a p sız a la n a ulaştık ları z a m a n b u n ların h eı biri de b ö lü n e re k iki yeni uyarı; d a h a o luştururlar. Bu şek ild e, aynı a n d a p e k ço k y ön d e h areket ed en p e k ço k k ü çü k d e p o la riz a sy o n d a lg ası m e y d a n a gelen e k ad ar zincirleme bir tepkime ile, kalp te sürekli o larak p e k ço k yeni d a lg a oluşur. D ah ası b u düzensiz uyarı hareketinin

uyanların bir çember çizerek hareket etmesine neden ol­ ması ileti yolunu oldukça uzatır, ki bu da fibrilasyonu devam ettiren durumlardan biridir. K alp te aynı z a m a n ­ d a sürekli o la rak d ü z e n siz yerleşim li ce v a p sız ala n lar da olu şu r. K ısır bir dö n g ü n ü n b aşlad ığın ı kolaylıkla görebiliriz: D a h a fazla uyarı m e y d an a gelir, b u n lar d a h a fazla c e v a p ­ sız k as alan ların a, cev ap sız alan lar ise uyarıların d ah a çok b ö lü n m e sin e n ed en olurlar. D olayısıyla, kalp kasının h erh an gi bir alan ı c e v ap sız d ö n e m d e n çıkar çıkm az, bu a la n a y e n id eıı-giıecek bir uyarı çoktan hazırdır. Şekil 13-15’teki kalp B, fibrilasyon un so n evresini g ö s ­ term ektedir. B u rad a h er yünde hareket eden pekçok uyarı görülebilir. Bunların bazıları b ölün erek uyarı sa y ı­ sını arttırır, b azıları d a cevap sız alan lard a söner.

Ventrikül fib rilasyon un u n elektrok ardiy ogram ı Şekil 1316’d a gö rü ld ü ğ ü gibi k arm aşık tır ve h içb ir türden d ü ­ zenli bir ritm i yoktur. Ventrikül fib rila sy o n u n u n erken evrelerinde n isb e ten d ah a b ü y ü k kas kitleleri aynı a n d a kasılır ve elektrok ardiy ogram da kab a, d ü z e n siz d a lg a la ­ ra n ed en olurlar. Yalnızca birkaç san iy e so n ra ventrikiillerin k a b a k asılm aları k aybolu r ve elektrok ardiy ogram d ü şü k voltajlı ve so n d erece d ü z e n siz d a lg ala r çizm ey e başlar. Ventrikül fib rilasyon u n u n tek rarlay an b ir elektrokardiyografik şekli yoktur. Yalnızca, elektrik p o ta n s i­ yellerde sürekli olarak ani değişiklikler m e y d a n a gelir. Ç ünkü kalptek i ak ım lar ö n ce bir y ö n d e , d a h a so n ra ise bir b a şk a y ön de h arek et eder, belli bir d ö n g ü y ü n adiren tekrarlarlar. E lektrokardiyogram daki d algaların voltajı, ventrikül fib rilasyon u ilk b aşlad ığı za m a n yaklaşık 0.5 m ilivolttur, fakat o k ad ar hızlı zayıflar ki, 20 ila 30 san iy e so n ra g e n e l­ likle sa d c c e 0.2 ile 0.3 nıilivolt olur. Ventrikül fib rilasyon u b aşlad ık tan 10 dakika veya d a h a uzun b ir sü re so n ra, 0.1 nıilivolt gibi çok dü şü k voltajlar veya d a h a azı k ay d e d ile ­ bilir. D ah a ön ce de belirtildiği üzere, k a lb e a n ın d a elekt­ ro şo k verilm esi gibi etkili bir tedavi ile du rd u ru lm ad ığı takdirde ventrikül fibrilasyon u ölü m cü ldü r. E lektroşok bir son raki b ö lü m d e anlatılm ıştır.

Ventriküllerin Elektroşok İle D efibrilasyonu Z ay ıf bir altern an ak ım ven trik ü lleri d a im a fib r ila sy o ­ n a so k s a da, v e n tıik ü lle rd e n k ısa b ir sü re için ge çirile n kuvvetli bir elektrik akım ı, ven trik ü l k a sın ın ta m a m ın ı aynı a n d a c e v a p sız d ö n e m e so k a ra k fib r ila s y o n u d u r ­ d u rab ilir. Bu a m a ç la k alb in iki y a n ın a y e rle ştirile n ele k tro tlard an y oğu n bir ak ım geçirilir. Akım ven trikül liflerin in ç o ğ u n a u la şa ra k v e n trik ü lle rin b ü tü n b ö ­ lü m lerin i aynı a n d a u y arır vc c e v a p sız h ale getirir. B ü ­ tün u y arılar d u ru r ve k alp 3 ila 5 sa n iy e s e s s iz kalır, b u n d a n so n ra gen ellikle s in ü s d ü ğ ü m ü n d e n gelen u y arılarla y e n id e n a tm a y a b aşlar. F a k a t v en trik ü lleri fib rila sy o n a so k m u ş olan y e n id e n - g iıiş o d a ğ ı ç o ğ u z a ­ m a n varlığın ı sü rd ü rü r. Bu d a fib r ila sy o n u d e rh al y e ­ n id e n b aşlatab ilir. Elektrotlar kalbin iki y an m a d o ğ ru d an y erleştirildiğin ­ de, 0.1 san iy e süreyle uygulan an 110 voltluk 60 devirli a l­ tern atif akım ile veya birkaç 1/1000 san iy e süreyle u y gu ­ lan an 1000 voltluk doğru akım ile genellikle fib rilasyon durdurulabilir. Elektrotlar Şekil 13-17’de gö rü ld ü ğü gibi gö ğü s duvarın a yerleştirildiği za m an , büy ük bir elektrik k a p a sitö r birkaç bin volta k ad ar yüklen dikten so n ra kapasitö riin elektrotlardan ve k alpten b irk aç 1/1000 san iy e

Ventrikül Fibrilasyonunun Oluşması İçin Hassas Dö­ nem. Kalp d ö n g ü sü sırasın d a kalp k asın d a aynı an d a h em c e v ap sız d ö n e m d e olan hem de o lm ayan alanların b u lu n ab ild iği za m an , tam kalbin bir önceki kalp d ö n g ü ­ sü n d e n çık m ak ta o ld u ğ u an dır - yani kalp kasılmasının tam sonudur. D olayısıyla dön gü n ü n bu a n m a ventriklilleı in fib rilasyon a hassas oldukları dönem adı verilir. G er­

Ş E K İL 13- 16 V en trik ü l fib rila sy o n u (II. d e riv a sy o n ).

BÖLÜM 13 • Kardiyak Aritm iler ve E lektrokardiyografi Yorumu

141

Birkaç milisaniye için birkaç bin volt

Atriyum flatteri

Atriyum fibrilasyonu

Ş E K İL 13 - 18 Atriyum fibrilasyonu ve atriyum Halterinde uyarıların yollan.

Ş E K İL 13- 17 Ventrikül fibrilasyonunun durdurulması için göğiise elektrik akımı uygulanması.

içerisinde geçecek şekilde boşalması sağlanır. Laboratuvarımızda anestezi altındaki bir köpeğin kalbi göğüs du­ varı üzerinden 130 kez defıbrile edilmiş ve köpek mü­ kemmelen normal durumda kalmıştır. Defibrilasyona Yardım Am acıyla Kalbin Elle Pompalanması (K ardiyopulm oner Resusitasyon) Kalp, fibrilasyon başladıktan sonra 1 dakika içinde defibrile edilmediği takdirde, sadece defibrilasyon ile yeniden canlanamayacak kadar zayıf düşer, çünkü koroner kan akımı ile beslenemez. Fakat kalbi önce el ile pompalayıp (aralıklı sıkıştırma) daha sonra defıbrile ederek hayata döndürmek mümkündür. Bu şekilde aortaya küçük mik­ tarlarda kan gönderilerek koroner kan akımı başlatılabi­ lir. Çoğunlukla birkaç dakika sonra elektrik defibrilasyon mümkün olur. Gerçekten de bazı fibıile olmuş kalpler, başarıyla defıbrile edilmeden önce, 90 dakika kadar uzun bir süre elle pompalanmışlır. Göğüs kafesini açmaksızın kalbi pompalamanın bir yöntemi yapay solunum ile birlikte göğüs duvarına aralık­ lı olarak ve kuvvetli hamlelerle basınç uygulamaktır. Buna kardiyopulmoner resusitasyon veya basitçe CPR denilir. Beyine 5 ila 8 dakikadan daha uzun süre kan akımı olma­ ması, genellikle kalıcı zihinsel bozukluklara ve halta beynin haraplanmasma neden olur. Kalp hayata döndürülse bile, kişi beyin hasarının etkilerine bağlı olarak ölebilir veya yaşasa bile kalıcı zihinsel bozukluk meydana gelebilir.

A T R İY U M F İB R İL A S Y O N U A-V demet bağlantısı dışında, atriyumun kas kitlesi ile ventrikülün kas kitlesinin birbirlerinden yalıtkan bir fibröz doku ile ayrıldıklarını hatırlayınız. Dolayısıyla venlrikül fibrilasyonu çoğu zaman atriyum fibrilasyonu ol­ maksızın gerçekleşir. Benzer şekilde, atriyum fibrilasyo­ nu da çoğu zaman ventrikül fibrilasyonu olmaksızın ger­ çekleşir. Bu durum Şekil 13-18'in sağında gösterilmiştir. Olayın ventrikül kitlesi yerine sadece atriyum kası kitle­ sinde meydana gelmesi dışında, atriyum fibrilasyonunun işleyişi ventrikül fibrilasyonununki ile aynıdır. Atriyum fib­ rilasyonunun sık rastlanan bir nedeni atriyumun genişle­ mesidir. Genişleme, atriyumlarm venlriküllere yeterince

boşalmasını engelleyen kalp kapağı hasarlarına veya atriyumlarda aşırı miktarda kan birikmesine neden olan vent­ rikül yetmezliğine bağlıdır. Atriyum duvarlarının dilate ol­ ması ileti yolunun uzamasına ve yavaş iletiye neden olur. Bunların her ikisi de atriyum fibrilasyonunu hazırlar.

Atriyumlarm Atriyum Fibrilasyonu Sırasındaki Pom­ palama Özellikleri. Ventrikiillerin ventrikül fibrilasyo­ nu sırasında kan pompalamamaları ile aynı nedenler­ den dolayı atriyuıular da atriyum fibrilasyonu sırasında kan pompalamazlar. Dolayısıyla atriyumlar ventriküller için hazırlayıcı pompalar olarak işe yaramaz hale gelir­ ler. Bu durumda bile kan pasif olarak atriyumlaıdan ge­ çip ventrikülleıe akar ve ventrikül pompasının etkinliği yalnızca yüzde 20 ila 30 oranında azalır. Dolayısıyla, ventrikül fibrilasyonunun ölümcül olmasına karşın, atri­ yum fibrilasyonu olan bir kişi kalbin pompalama etkinli­ ğinin genelde azalmış olmasına rağmen aylarca ve hatta yıllarca yaşayabilir. Atriyum Fibrilasyonunda Elektrokardiyogram. Atriyum fibrilasyonımdaki elektrokardiyogram Şekil 13-19’da gö­ rülmektedir. Atriyum fibrilasyonu sırasında pekçok kü­ çük depolarizasyon dalgası bütün yönlerde atriyumlara yayılır. Dalgalar zayıf olduğu ve belirli bir anda pekçoğu zıt polaritede olduğu için genellikle birbirlerini neredey­ se tamamen nötralize ederler. Dolayısıyla elektrokardiyogramda ya hiç P dalgası görülemez, ya da ince, yüksek frekanslı, çok düşük voltajlı dalgalar içeren bir kayıt yapı­ lır. Diğer yandan venlriktillerde herhangi bir patoloji ol­ madığı takdirde QRS-T komplekleri normaldir, fakat aşa­ ğıda belirtilen nedenlerle zamanlamaları düzensizdir.

Atriyum Fibrilasyonu Sırasında Ventriküler Ritmik Düzensizliği. Atriyumlar fibrilasyonda iken, uyarılar at­ riyum kasından A-V düğüme hızlı fakat aynı zamanda düzensiz olarak ulaşırlar. A-V düğüm bir uyarıdan sonra 0.35 saniye geçmeden ikinci bir uyarıyı geçirmeyeceği için, iki ventrikül kasılması arasında en azından 0.35 sa­ niye olmalıdır. Buna ek olarak, düzensiz fîbrilatuar uya­ rılardan birinin A-V düğüme ulaşması için de 0 ila 0.6 sa­ niye arasında değişen bir süreye gerek vardır. Bu neden -

A triyum fib rila sy o n u (I. d e riv a sy o n )

142

ÜNİTE III • Kalp

le ardışık iki ventrikül kasılması arasındaki süre cn az yaklaşık 0.35 saniye ile en fazla yaklaşık 0.95 saniye ara­ sında değişir. Bu da oldukça düzensiz kalp atımlarına neden olur. Gerçekte bu düzensizlik Şekil 13-19'daki elektıokardiyogramda değişken aralıklardaki kalp atım­ larıyla gösterildiği gibi, durumun teşhisinde kullanılan klinik bulgulardan biridir. Ayrıca atriyumlardaki fibıilatuar uyarıların hızı yüksek olduğu için, ventrikiillerin hı­ zı da yüksek olup genellikle dakikada 125 ile 150 atım arasındadır. Atriyum Fibrilasyonunun Elektroşokla Tedavisi. Ventrikül fibrilasyonu elektroşok yolu ile normal ritme geri döndürülebileceği gibi, atriyum fibrilasyonu da elektroşokla döndürülebilir. Yöntem ventrikiilün dön­ dürülmesi ile tamamen aynı olup -bir tek kuvvetli elektrik şokunun atriyumlardan geçirilmesi- kalbin tamamı birkaç saniye için cevapsız döneme sokulur. Eğer kalp bunun için yeterli ise genellikle normal bir ritim başlar.

Atriyum flatteri 2:1 ve 3:1 riUni (1. derivasyon).

Atriyum flatterinin tipik eleklrokardiyogramı Şekil 1320’de görülmektedir. Kas kitleleri yarı uyumlu kasıldıkla­ rı için P dalgaları kuvvetlidir. Fakat kayıtta yalnızca atriyumların her iki veya üç atımından sonra bir P dalgasını bir QRS-T kompleksi izlediğine ve 2:1 ve 3:1 ritminin oluştuğuna dikkat ediniz.

KALP D U R M A S I A triyum F latteri Atriyum flatteri, çember hareketinin atriyumlarda neden olduğu diğer bir durumdur. Atriyum fibıilasyonundan farkı, elektrik sinyalin bir tek büyük dalga halinde ve da­ ima tek yönde atriyumun kas kitlesi etrafında tekrar tek­ rar hareket etmesidir. Şekil 13-18’in solunda gösterildiği gibi bu dalga genellikle, superiyor ve inferiyor vena kavalarm açıklıkları etrafında yukarı, aşağı ve tekrar yukarı doğru hareket eder. Atriyum flattleri atriyumların genellikle dakikada 200 ile 350 atım arasındaki yüksek bir hızla kasılmalarına ne­ den olur. Fakat atriyumların bir tarafı kasılırken diğer ta­ rafı gevşediği için atriyumların pompaladığı kanın mik­ tarı düşüktür. Dahası, sinyaller A-V düğüme hepsinin ge­ çemeyeceği kadar hızlı ulaşırlar. Çünkü A-V düğümün ve A-V demetin cevapsız dönemi atriyum sinyallerinin yal­ nızca bir kısmını geçirecek kadar uzundur. Dolayısıyla ventrikiillerin lıerbir atımına karşılık atriyumlarda iki ve­ ya üç atım gerçekleşir.

Kalbin ritim ve ileti sisteminin son ciddi bozukluğu kal­ bin durmasıdır. Bu, kalbin bütün ritmik uyarılarının son bulmasına, yani kendiliğinden oluşan hiçbir ritmin kal­ mamasına bağlıdır. Kalp durması, özellikle derin anestezi sırasında hasta­ ların yetersiz solunum nedeniyle ciddi hipoksiye girme­ lerine bağlı olarak meydana gelir. Hipoksi kas liflerinin ve ileti liflerinin, zarlarının iki yanındaki normal elektro­ lit yoğunluk farklarını korumalarını engeller. Bu da lifle­ rin uyarılabilirliğiııi, kendiliğinden oluşan ıitmikliği yok edecek kadar etkileyebilir. Çoğu kalp durması durumunda normal bir kalp ritmi­ nin yeniden sağlanması için kardiyopulmoner resusitasyon oldukça başarılıdır. Bazı hastalarda ağır bir ıniyokard hastalığı kalıcı veya yarı kalıcı kalp durmasına ne­ den olarak, ani ölüme yol açabilir. Çoğu vakada implante edilmiş elektronik bir uyarı odağından sağlanan rit­ mik elektrik uyarılar hastaları yıllarca hayatta tutmak için başarıyla kullanılmıştır.

REFERANSLAR A sh cro ft F M : Ion Channels & D isease. O r­ lando: A cad em ic Press, 1998. Cliou T C : Electrocardiography in C linical P ractice. Philadelphia: W B Saunders Co, 1991. C ollin s L J : T h e ro le o f hormone replacement therapy in the primary’ and secondary pre­ vention o f coronary artery' disease. E d u ca­ tional H ighlights newsletter. A m erican C o l­ lege o f C ardiology 1 3:1, 1998. C ox J L , Sundt T M III: T h e surgical m anage­ m ent o f atrial fibrillation. Annu R ev Med 4 8 :5 1 1 , 1997. Falk R H , Podrid P J: Atrial Fibrillation: M ech a­ nism s and M anagem ent. New Y ork: Raven Press, 1992. Feinstem N, M cC artney P: Fetal Heart M on i­ toring. Dubuque, IA : Kendall/Hunt Publish­ ers, 1997. Fu ster V : Syndrom es o f A therosclerosis. A rm onk, N Y : Futura Publishing Co, 1996. G annedahl PE, Edner M , Ljungqvist OH: Com puterized vectorcardiography for im ­ proved perioperative cardiac monitoring in

vascular surgery. J Am Coll Surg 1 82:530, 1996. G illis A M : T h e current status o f the implanta­ b le cardioverter defibrillator. Annu Rev M ed 4 7 :8 5 , 1996. G uyton A C , C row ell JW : A stereovectorcardiograph. J Lab C lin Med 4 0 :7 2 6 , 1952. Ja life J: B a s ic Cardiac Electrophysiology for the C lin ician . A rm onk, N Y : Futura Publish­ ers, 1998. Josephson M E : C linical Cardiac Electrophysi­ ology. Baltim ore: W illiam s & W ilkins, 1993. K astor, JA : Arrhythm ias. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. K eating M T : T h e long Q T syndrome: a review o f recent m olecular genetic and physiologic d iscoveries. M edicine 7 5 :1 , 1996. L iberthson R R : Sudden death from cardiac causes in children and young adults. N Engl J M ed 3 3 4 :1 0 3 9 , 1996. Lynch C III: C ardiac Electrophysiology: Peri­ operative Considerations. Philadelphia: JB Lippincott, 1994.

M cC u lley M E , Bennett R L : S T segm ent m oni­ toring in the pediatric IC U : detecting m yo­ cardial isch em ia in children. C rit C are Nurse 1 7 :8 1 , 1997. M ulcahy D: Continuous electrocardiographic m onitoring. B r J Hosp M ed 5 7 :3 6 , 1997. O bcid A l: Echocard iography in C lin ical Prac­ tice. Philadelphia: J B Lippincott, 1992. Pallotta B S , W agon er P K : V oltage-dependent potassium channels sin ce Hodgkin and Huxley. P hysiol R ev 7 2 :(S u p p l):S 4 9 , 1 9 9 2 .' Suraw icz B : Electro p h ysiologic B a sis o f EC G and C ard iac A rrhythm ias. Baltim ore: W il­ liam s & W ilk in s, 1995. van W ijngaard en W J, Ja m es D K , Sym onds E M : T h e fetal electrocardiogram . Baillieres C lin Obstet G yn aecol 1 0 :2 7 3 , 1996. W agner G S : M arriott’s Practical E lectrocard i­ ography. Baltim ore: W illia m s & W ilkins, 1994. W alker M JA , Pugsley M K : M ethods in C ar­ diac Electro -p h ysiology. B o c a Raton: CRC Press, 1998.

ÜNİTE

Dolaşım 14 D o la şım S iste m i; Basınç, A kım ve D ire n cin T ıb b i Fizik P re nsiple ri

15 D a m a rla rın G e rile b ilm e Y e te n e ğ i ve A rte ry e l ve V enöz S iste m le rin F o n ksiyo n la rı

16 M ik ro d o la ş ım ve L e n fa tik sistem ; K a p ille r Sıvı D e ğ iş im i, İn te rstisye l Sıvı ve Lenfa A kım ı

17 Kan A kım ın ın D o k u la r T arafından Lokal K o n tro lü ve H o rm o n a l D ü z e n le m e

18 D o la şım ın Sinirsel D ü z e n le n m e si ve A rte ry e l Basıncın Hızlı K o n tro lü

19 A rte ry e l Basıncın U zun-S üreli D ü ze n le n m e si ve H ip e rta n s iy o n d a B ö b re k le rin Baskın ro lü ; Basınç K o n tro lü n d e B ü tü n le ş tiric i S istem

20 K alp D e b is i, V enöz D ö n ü ş ve D ü ze n le n m e si

21 E gze rsizde Kas Kan A kım ı ve K ardiyak D e b i; K o ro n e r D o la şım ve İskem ik K alp H astalığı

22 K alp Y e te rsizliğ i

23 K alp se sleri; V a lv ü le r ve K o n je n ita l K alp D e fe k tle rin İn D in a m iğ i

24 D o la şım Şoku ve T e d a visin in Fizyolojisi

Dolaşım Sistemi; Basınç, Akım ve Direncin Tıbbi Fiziği

Dolaşım sistem inin görevi, besinleri dokulara taşı­ mak, artık maddeleri dokulardan uzaklaştırmak, hormonları vücudun bir bölümünden diğerine ta­ şımak ve genel olarak tüm hücrelerin optimal işlev görebilmesi ve yaşayabilmesi için tüm doku sıvıla­ rında uygun çevreyi korumak, böylece dokuların gereksinimini karşılamaktır. Bazen, kan akımının dokuların ihtiyacına göre nasıl kontrol edildiğini ve dolaşımdaki kanı damar­ larda ilerletmek için gerekli kalp debisi ve arteryel basıncı sağlamak üzere kalp ve dolaşım sisteminin nasıl kontrol edildiğini anlamak zordur. Kan h ac­ mini kontrol eden m ekanizm alar nelerdir, dolaşım sistem inin diğer fonksiyonları ile ilişkisi nedir? Bunlar, aşağıdaki dolaşım sistemi konularında ce­ vap vermeyi amaçladığımız sorulardan bazılarıdır.

DOLAŞIMIN FİZİKSEL KARAKTERİSTİKLERİ Dolaşım sistemi, Şekil 14-1’de gösterildiği gibi, sis­ tem ik dolaşım ve pıılm oner dolaşım olmak üzere iki bölüm de incelenir. Sistemik dolaşım akciğerler dışındaki bütün vücut dokularının kan ihtiyacını karşıladığı için, bilyük dolaşım ya da periferik d o la ­ şım diye de bilinir. Vücuttaki her dokunun damar sistemi birtakım farklı özellikler göstermekle birlikte, damarların fonksiyonları ile ilgili bazı genel prensipler siste­ min bütün bölümlerine uygulanabilir. Bu bölümün amacı bu genel prensipleri tartışmaktır. Dolaşım Sisteminin Fonksiyonel Bölümleri. Do­ laşım sistemi fonksiyonlarının ayrıntılarını tartış­ madan önce her bir bölüm ün rolünün anlaşılması önemlidir. Arterlerin fonksiyonu, kanı dokulara yüksek b a ­ sınç altında taşımaktır. Bu nedenle arterler, güçlü bir damar çeperine sahiptirler ve kan arterlerde hızlı akar. Arteriyoller, arteriyel sistem in son küçük dalları­ dır ve içinden kanın kapillerlere gönderildiği kont­ rol ka p a k la n olarak görev yaparlar. Arteriyoller, aı teriyolü tam amen kapayabilen ya da birkaç kat ge­ nişlem esine izin veren güçlü kas tabakası ile sarıl­ mıştır. Böylece dokuların ihtiyacına cevap olarak 144

kapillerlere geçen kan akımını büyük ölçüde değiş­ tirebilirler. Kapillerlerin görevi sıvı, besin maddeleri, elekt­ rolitler, hormonlar ve diğer maddelerin kan ile interstisyel sıvı arasında değişimini sağlamaktır. Bu göreve uygun olarak, kapiller çeperi çok incedir ve çok sayıdaki kapiller p orlar su ve küçük moleküllü maddelere geçirgendir. Venüller, kapillerleıden gelen kanı toplarlar. Biıleşerek daha büyük venleıi oluştururlar. Veııler dokulardan kalbe dönen kan için taşıma kanalları olarak görev yaparlar, fakat bir başka önemli fonksiyonları da büyük bir kan deposu ola­ rak hizmet görmektir. Venöz sistemdeki basınç çok düşük olduğu için, ven çeperleri incedir. Yine de kas içerirler, kaslar venlerin daralm asına ya da gev­ şem esine izin verir, böylece vücudun gereksinimi­ ne göre az ya da çok miktarda kan depolayan, kont­ rol edilebilir bir depo olarak çalışırlar. Dolaşım Sisteminin Değişik Bölümlerinde Kan Hacimleri. Dolaşımdaki kanın en büyük bölümü, sistemik venlerde bulunur. Şekil 14-1 vücuttaki tüm kanın % 84‘ünün sistemik dolaşımda, %16'sının ise Akciğer ve kalpte bulunduğunu gösteriyor. Sistemik dolaşımında bulunan % 84’ün % 64’ii venlerde, % 13’ü arterlerde, % 7 ’si sistemik arteriyol ve kapillerlerde bulunur. Tüm kanın yüzde yedisi kalbde, yüz­ de dokuzu pulmoner damarlarda bulunur. En şaşırtıcı olanı, sistem ik dolaşım kapillerlerinde çok az miktarda kan bulunm asıdır. Yine de sistem ik dolaşım ın en önem li fonksiyonu, m ad ­ delerin kan ile dokular arasında iki yönde difüzyonu, burada gerçekleşm ektedir. Çok önem li olan bu fonksiyon, ayrıntılı olarak Bölüm 16’da tartışılacaktır. Enine Kesit Alanları ve Kan Akımının Hızı.Aynı tipteki sistem ik damarların yanyana konulduğu düşünülürse, bunların yaklaşık enine kesit alanlar şöyle olacaktır: Damar Aorta Küçük arterler Arteriyoller Kapillerler Venüller Küçük veııler Vena kavalar

cm2 2.5 20 40 2500 250 80 8

BÖLÜM 14 • Dolaşım Sistemi; Basınç, Akım ve Direncin Tıbbi Fiziği

Aorta Vena kava superiyor Kalp - %7

Vena kava inferiyor

Arterler - %13

Venter, venüller, venöz sinüs - %64

Ş E K İL 14 • 1 D olaşım sisteminin değişik bölümlerindeki kan hacminin (toplam hacmin yüzdesi olarak dağılımı.

Venlerin kesit alanının arterlerinkinden daha bü­ yük olduğu özellikle dikkati çekmektedir. Kendi çaplarındaki arterlerin ortalama yaklaşık dört katı kadar olduğu görülmektedir. Bu, arteryel sistem e göre venöz sistem de ne kadar büyük bir kan depo­ su bulunduğunu açıklar. Dolaşım sistem inin her segmentinden her daki­

145

kada aynı miktarda kan aktığına göre, kan akım h ı­ zı, enine kesit alanı üe ters orantılıdır. Böylece, dinlenim esnasında hız, aoı tada 33 cm/sn, fakat kapillerde bunun 1/1000 kadarı, ya da yaklaşık 0.3 mm/saniyedir. Bununla beraber, kapillerlerin uzunlukları sadece 0.3 -1 mm kadar olduğundan, kan kapillerleıde sadece 1 ile 3 saniye kadar kalır. Kapiller çeperi boyunca gerçekleşen bütün difüzyonun bu olağanüstü kısa zaman parçasında ta ­ mamlanması, şaşırtıcı bir gerçektir. Dolaşım Sisteminin Çeşitli Bölümlerinde Ba­ sınçlar. Kalp, kanı sürekli olarak aoı taya pom pala­ dığı için, aoıtadaki basınç yaklaşık ortalam a 1 0 0 mmHg gibi yüksek bir değerdedir. Diğer yandan, kalbin pompalama etkinliği pulsatil olduğundan, Şekil 14-2’de görüldüğü gibi, aıteryel basınç, 120 mmHg’lik sistolikve 80 mmHg’lik diyastolik basınç arasında değişir. Kan sistem ik d olaşım da ilerledik­ çe basınç giderek düşer ve kalbin sağ atriyumuna boşaldığı vena kavaların sonuna ulaşıldığında yak­ laşık 0 mml-Ig olur. Sistemik kapillerlerdeki basınç, arteıiyoler uçta 35 mmHg’lik yüksek bir basınçtan, venöz uçtaki 10 mmHg’lik düşük bir basınca kadar değişir, fakat da­ mar yatağının büyük bir bölümündeki ortalama fonksiyonel basınç, yaklaşık 17 mmHg’dır. Bu basınç, kapiller porlarmdan çok küçük miktarda plazma sız­ masına neden olacak kadar düşük olduğu halde, b e­ sinler kolaylıkla doku hücrelerine difiize olabilirler. Şekil 14-2’nin sağında, pulm oner dolaşım ın fark­ lı bölümlerindeki basınçlar ayrı ayrı gösterilmiştir. Pulmoner arterlerde basınç, aortada olduğu gibi, pulsasyonludur, fakat basınç düzeyi, oldukça dü­ şüktür. Sistolik basınç yaklaşık 25 mmHg, diyastolik basınç yaklaşık 8 mmHg, ortalama pulm oner arte­ ryel basınç ise sadece 16 mmHg’dır. Pulm oner ka­ piller basınç ortalama 7 mmHg’dir. Yine de, bir da­ kikada akciğerlerden geçen kan akımı sistem ik do­

Ş E K İL 14 - 2 Yatay durumda uzanan bir bireyde dolaşım sisteminin çeşitli bölümlerinde kan basınçları.

146

ÜNİTE IV • Dolaşım

laşım dan geçen miktar ile aynıdır. Pulmoner kapilleıdeki kanın, pulmoner alveollerdeki oksijen ve diğer gazlarla karşılaşacağı ve kanın kalbe dönm e­ den önce ulaşması gereken mesafe kısa olduğu için, pulmoner sistemdeki düşük basınç, akciğerle­ rin ihtiyacına uygundur.

saatler ve günler içinde böbrekler, hem basıncı kontrol eden hormonları salgılamak, hem de kan hacm ini düzenlemekle basınç kontrolünde önemli bir ek rol oynarlar. Özet olarak, lokal dokuların gereksinimleri, dola­ şım sistemi tarafından karşılanmaktadır. Bu bölü­ mün kalan kısmında kan akımı düzenlenm esinin temel ayrıntıları ile, kardiyak debi ve arteryel b a ­ sıncın kontrolünü tartışmaya başlayacağız.

DOLAŞIM FONKSİYONUNUN TEMEL TEORİSİ Dolaşımın fonksiyonunun ayrıntıları karmaşık ol­ makla birlikte, sistem in bütün işlevlerinin tem elin­ de üç ana ilke bulunur: 1. Vücuttaki Bütün Dokuların Kan Akımı, Da­ ima Doku İhtiyaçlarına Göre Hassas Biçimde Kontrol Edilir. Dokular aktif ise, istiıahattekinden daha fazla bazen istirahat düzeyinin 20-30 katı kan akım ına ihtiyaçları vardır. Fakat kalp, normal ola­ rak kalp debisini 4-7 kattan fazla aıttıramaz. Böylece, belirli bir dokunun, kan akımı artışına ihtiyacı olduğunda, vücudun bütün dokularında kan akı­ mını arttırmak mümkün değildir. Bunun yerine, her dokunun mikro damarları sürekli olarak doku­ nun gereksinimlerini, oksijen ve besinlerin yeterli olup olmadığını ve karbon dioksit ve diğer artık maddelerin birikip birikmediğini kontrol ederler. Bunlar, lokal kan akımını doku aktivitesi için gerek­ li düzeyde tutarlar. Ayrıca dolaşımın sinirsel kont­ rolü de doku kan akımı kontrolüne birtakım ek özellikler kazandırır. 2. Kardiyak Debi Başlıca, Lokal Doku Akımları­ nın Tümü Tarafından Kontrol Edilir. Kan bir doku­ dan geçtikten sonra venler yolu ile hemen kalbe dö­ ner. Kalp, kendisine gelen bu ai tmiş kan akımına ce ­ vap olarak, hemen hem en tamamını geldiği yerdeki arterlere geri pompalar. Bu anlamda, kalp dokuların ihtiyacına cevap veren bir otomat olarak çalışır. Bu­ nunla beraber kalp, bu görevinde tam yeterli değil­ dir. Böylece sıklıkla, gerekli miktarda kanın pompa­ lamasını sağlamak için özel sinir sinyalleri şeklinde yardıma gereksinim duyar. 3. A rte ry e l Basınç, Genellikle Lokal Akım Kontrolü ya da Kalp Debisi Kontrolü M ekaniz­ malarından Bağımsız Olarak Düzenlenir. Dola­ şım sistemi, arteryel basıncı düzenleyen yaygın bir sistem le donatılmıştır. Örneğin: Eğer herhangi bir zamanda basınç, 100 mmHg’lik normal ortalama seviyenin altına düşerse, sinirsel refleksler, basıncı önceki norm al değerine yükseltmek için saniyeler içinde, bir seri dolaşım değişikliğine neden olur. Arterlerde daha fazla kan birikimi için, kalbin pom ­ palama gücü sinirsel sinyallerle arttırılır, kalbe da­ ha fazla kan sağlamak için büyük veııöz yedekler kontrakte olur ve tüm vücuttaki arteıyollerin çoğu, arter ağında daha fazla kan birikmesi için genel konstı iksiyon gösterir. Sonra, daha uzun dönemde,

BASINÇ, AKIM VE DİRENÇ ARASINDAKİ İLİŞKİLER Bir kan damarındaki akım, iki faktör tarafından b e ­ lirlenir: ( 1 ) damaı ın iki ucu arasındaki basınç fark ı (basınç gıadyam da denir) ki bu, kanı damarda iten kuvvettir, (2 ) damar direnci denilen, damar boyun­ ca kan akımına karşı oluşan direnç. Şekil 14-3 dola­ şım sistem inin herhangi bir yerindeki bir kan da­ marı üzerinde bu ilişkileri gösteriyor. P1 damarın başlangıcındaki basıncı gösteriyor. Diğer uçtaki basınç, P2dir. Akıma karşı direnç (R) damarın bütün iç yüzeyi boyunca oluşan sürtünme sonucu ortaya çıkar. Damar içindeki akım, OJuıı yasası olarak adlandırılan aşağıdaki formül ile h e­ saplanabilir: AP

Q= —

( 1)

R

Burada Q kan akımı, AP damarın iki ucu arasında­ ki basınç farkı (Pı-P2), R dirençtir. Bu formül kan akımının basınç farkı ile doğru, fakat direnç ile ters orantılı olduğunu gösterir. Kan akımını damardaki mutlak basıncın değil, damarın iki ucu arasındaki basınç farkın ın belirle­ diğine dikkat çekmek isteriz. Örneğin, segmentin iki ucunda da basınç 100 mmHg ise, 100 mmHg b a­ sınca rağmen iki uç arasında basınç farkı bulunm a­ dığından akım olmayacaktır. Ohm yasası öğrencilerin dolaşım hemodinamiğini anlaması için gerekli olan en önemli ilişkileri ifa­ de eder. Bu formülün çok büyük önemi nedeni ile okuyucunun, formülün diğer cebirsel şekillerini de hatırdan çıkarmaması gerekir: AP = Q x R

(2)

AP R=•

(3)

Basınç farkı

Pı

(L

'«\\ t

>P2

/

Direnç Ş E K İL 14 - 3 Basınç, direnç ve kan akımı arasındaki ilişkiler.

Kan Akımı

BÖLÜM 14 * Dolaşım Sistemi; Basınç, Akım ve Direncin Tıbbi Fiziği

147

Ş E K İL 14 - 4 Elektromanyetik tipte bir akım saati. A, Elektromanyetik alandaki bir telde elekt­ romotor gücün gelişmesi. R, Kuvvetli bir manyetik alan içine yerleştirilen dam ar­ dan kan akışı sırasında damara uygula­ nan elektrodlardan elektromotor gücün kaydedilmesi. C, Damara sürekli uygula­ nabilen m odern bir elektromanyetik akım saati.

Kan Akımı Kan akımı deyimi basitçe, dolaşımın belirli bir nok­ tasından belirli bir zaman içinde geçen kan miktarı anlam ına gelir. Genellikle kan akımı d a kika d a m ili­ litre ya da litre ile belirtilirse de, saniyede mililitre ya da başka bir akım birimi ile de ifade edilebilir. İstirahat halindeki erişkin bir insanda tüm dola­ şımdaki kan akımı yaklaşık dakikada 5000 mİ ka­ dardır. Bu, birim zamanda kalp tarafından pom pa­ lanan kan miktarını belirttiği için, kalp debisi adını alır. Kan Akımını Ö lçm e Yöntem leri Akımı ölçmek için, birçok mekanik ve mekanoelektrik araçlar seri olarak bir kan damarına sokulabilir ya da ba­ zı örneklerde, damarın dışına uygulanabilir. Bunlara flo\vmetre’ler (akım ölçerler) denilir.

Elektrom anyetik Akım Ölçer. Damarı açmadan kan akımını ölçebilen aletlerin en önemlilerinden biri, elekt­ romanyetik akım saati olup, çalışma prensibi Şekil 144’te gösterilmiştir. Şekil 14-4A manyetik alanda çapraz şekilde hızla hareket eden bir telde elektromotor kuvve­ tin oluşumunu göstermektedir. Bu, elektrik jeneratörün­ de elektrik üretiminin çok iyi bilinen bir ilkesidir. Şekil 14-B’de aynı ilkenin manyetik alanda hareket eden kan­ da elektromotor kuvvetin üretimine uygulanışı görül­ mektedir. Burada bir kan daman kuvvetli bir mıknatısın kutuplan arasına yerleştirilir ve elektrodlar damarın iki tarafına, manyetik alan çizgilerine dik olarak konur. Kan damardan aktığı zaman, iki elektrod arasında akım hızı ile orantılı olarak gelişen elektriksel voltaj uygun bir elektrik akım saati ya da elektronik araç ile ölçülebilir. Şekil 14-4C’de büyük damarlarda kan akımını ölçmede kullanılan gerçek bir alet görülmektedir. Bu alet içinde,

hem güçlü mıknatıs hem de elektrodlar bulunmaktadır. Elektromanyetik akım saatinin özel bir üstünlüğü, akımda 0 . 0 1 saniyeden daha kısa bir zaman içinde geli­ şen değişimleri kaydedebilmesi, böylece sabit akım gibi, akımdaki pulsatil değişimleri doğru kaydetmeye elveriş­ li olmasıdır.

Ultrasonik Doppler >ıkım Ölçer. Elektromanyetik akım saati ile aynı avante jların çoğuna sahip olan ve da­ mara dışarıdan uygulan? bilen diğer bir akım ölçer Şekil 14-5’te gösterilen ultrascnik Doppler akım ölçeridir. Bu saatin duvarına küçük bir piezoelektrik kristal monte edilmiştir. Bu kristal uygun bir elektronik aygıta bağlan­ dığı zaman, akıntı yönünde, kanın aktığı sürece saniyede birkaç milyon frekanslı bir ses oluşturur. Ses dalgalarının bir kısmı akan kan içindeki alyuvarlardan yansıyarak kristale geri döner. Bu yansıyan dalgalar, kristalin yay­ dıklarından, eritrositler kristalden uzaklaşmakta olduk­ ları için daha düşük frekanslıdır. Buna Doppler etkisi de­ nir (Aynı etki düdük çalarak geçen bir tren sesinden de farkedilir. Tren yaklaşırken duyulan düdük sesi, tren uzaklaşırken ani olarak kalınlaşır). Şekil 14-5 daki akım ölçerde çok yüksek frekanslı ses dalgaları belirli aralarla kesilerek, yansıyan dalgalar, kris­ talden elektronik bir alet yardımı ile büyütülerek alınır. Cihazın diğer bir bölümü yayılan ve yansıyan dalgalar

Kristal

Yayılan dalga

Ş E K İL 14 - 5 Ultrasonik Doppler akımmetresi.

Yansıyan dalga

148

ÜNİTE IV • Dolaşım

arasındaki frekans farkını tayin eder. Böylece kan akını hızı tayin edilir. Elektromanyetik akım saati gibi Doppler akım saati de sabit akımdaki kadar iyi bir şekilde, hızlı pulsatil değişik­ likleri de ölçmeye elverişlidir.

100 mmHg basınç

O 0 basınç

D am arlarda Kanın Lam iner Akımı Kanın uzun, düz bir damardan sabit bir hızla akışı düz­ gün bir akıştır. Bu akımda kan tabakaları çeperden aynı uzaklıkta akmaya devam eder. Aynı şekilde kanın orta bö­ lümü de damarın merkezindeki yerini korur. Bu çeşit akı­ ma laminer ya da düzgün akım denir. Bunun tcısi olan giıdaplı akımda, aşağıda belirtileceği gibi, kan damarda her doğrultuda akarak damar içinde sürekli karışır.

Laminer Akım Esnasında Parabolik Hız Profili. Lami­ ner akım meydana geldiği zaman, damarın merkezinde­ ki akım hızı kenarlardan çok fazladır. Bu, Şekil 14-6’da gösterilen deney ile kanıtlanabilir. A borusunun sol tara­ fına renkli bir sıvı, sağ tarafına da berrak bir sıvı konmuş­ tur ve damarda akım yoktur. Sıvılar akıtıldığı zaman 1 sa­ niye sonra B borusunda görüldüğü gibi, iki sıvı arasında parabolik bir sınır çizgisi belirir. Damarın çeperine yakın sıvı kısmı hemen hiç hareket etmediği halde çeperden uzaklaştıkça daha fazla olmak üzere, ortada en çok iler­ leyen bir akım görülmektedir. Bu etki, kan akım hızının parabolik profili olarak adlandırılır. Parabolik profilin nedeni aşağıdaki gibidir. Damara değen tabakadaki sıvı molekülleri çeperle arasındaki adhezyon kuvveti nedeni ile zor hareket ederler. Diğer mo­ lekül tabakaları bunların üzerinden kayar. Üçüncü İkin­ cinin, dördüncü iiçüncünün üzerinden böyle kayar. Bundan dolayı damarın ortasındaki sıvı hızlı hareket eder, çünkü orta bölümle çeper arasında birçok kayan molekül tabakası vardır. Halbuki, çepere yakın sıvının bu avantajı yoktur.

Hareket eden isli kağıt Antikoagulan eriyiği

Yüzgeç

Civalı manometre

Civalı manometre ile arteryel basınç kaydı. Bu nıetod, fizyoloji tarihi boyunca kan basıncını kaydetmek için yukarıda göste­ rilen biçimde uygulanmıştır.

Bazen de basınç, santim etre su ile ölçülür (cm H2 0 ). 10 cm su basıncı, su sütununu 10 cm’ye çıka­ ran basınç demektir. Bir milimetre civa 1.36 cm su­ ya eşdeğerdir. Çünkü civanın özgül ağırlığı suyun 13.6 katı ve 1 cm, 1 m m ’nin 10 katıdır.

Kan Basıncı Ölçümünde Y üksek D uyarlıklı Y ö n ­ temler. Civalı manometredeki civanın eylemsizliği bü­ Kan Basıncı Standart Basınç Birimleri. Kan basıncı hem en daima milimetre civa (mmHg) ile belirtilir. Çünkü eskiden beri kan basıncının ölçümü için standart olarak (Şekil 14-7’de gösterilen) civalı m anom etre­ ler kullanılmıştır. Gerçekten, kan basıncı kanın da­ mar çeperinin herhangi bir birim alanına uygula­ dığı basınç demektir. Bir damarda basıncın 50 m m llg olduğu söylendiği zaman, bu, kanın uygu­ ladığı kuvvetlerin bir civa sütununu 50 mm'lik dü­ zeye çıkarabileceği anlamına gelir. Eğer basınç 100 mmHg ise civa sütunu 100 mm'ye çıkacaktır.

A B

Ş E K İL 14 • 6 Damarın merkezinde daha hızlı akan parabolik kan akımını gösteren deney. A: Akım başlamadan önce sıvılar, B: Akım başladıktan 1 saniye sonra aynı sıvılar.

yük olduğundan hızla inip çıkamaz. Bu nedenle, sabit basınç düzeyini kaydetmek için mükemmel bir araç ol­ duğu halde, saniyede birden fazla hızla gelişen siklik basınç değişikliklerine cevap veremez. Basınçtaki hızlı değişimleri kayıt etmek gerektiğinde başka tipteki kay­ dediciler gerekmiştir. Şekil 14-8’de üç elektronik basınç tıansdüserinin temel prensipleri gösterilmiştir. Bunlar basıncı elektrik sinyallerine çevirerek, yüksek hızdaki elektrikli kaydedicilere iletirler. Transdüserlerin hepsin­ de sıvı kamarasının bir duvarını oluşturan çok ince ve çok esnek bir metal membran bulunur. Bu sıvı kamara­ sı, bir iğne ya da kateterle içindeki basınç ölçülecek da­ mara bağlanır. Basınç yükseldiği zaman membran ha­ fifçe dışarıya yükselir ve basınç düştüğü zaman dinle­ nin! durumuna döner. Şekil 14-OA’da membıanın üzerinde bir inç'in binde birleri kadar yükseklikte basit bir metal plak yerleştiril­ miştir. Membran yukarı yükseldiği zaman membran, plağa yaklaşır, membranla plak arasındaki kapasitans artar ve uygun bir elektronik sistemle bu değişildik kay­ dedilebilir. Şekil 14-8B’de membıanın üzerine küçük bir demir parçası yerleştirilmiştir. Membran hareketi ile bir bobine doğru hareket edebilen demirin, bobinde yalattığı indüktans değişimi elektronik olarak kaydedilir. Son olarak, Şekil 14-8C’de çok ince esnek bir tel membrana bağlanmıştır. Bu tel çok geıildiği zaman di­ renci yükselir. Daha az geıildiği zaman direnci azalır. Bu değişiklikler bir elektronik sistem yardımı ile kaydedile­ bilir.

BÖLÜM 14 • Dolaşım Sistemi; Basınç, Akım ve Direncin Tıbbi Fiziği

149

lenim durumundaki bir kişide 1 0 0 ml/sn’ye yakın­ dır ve sistem ik arterler ile sistem ik venler arasın­ daki basınç farkı da, yaklaşık 100 m m H g’dır. Böylece, sistem ik dolaşım içindeki total periferik d i­ renç yuvarlak rakamla, 100/100 ya da 1 PRU’dur. Vücuttaki tüm kan damarlarının kuvvetle daral­ dığı bazı koşullarda, toplam periferik direnç 4 PRU'ya kadar yükselebildiği gibi, damarlar çok ge­ nişlediği zaman da 0 . 2 PRU’ya kadar düşebilir. Pulmoner sistemde, ortalama aıteıiy el basınç yaklaşık 16 mmHg ve ortalama sol atriyum b asın cı­ da 2 mmHg olduğuna göre, net basınç farkı 14 mmHg’dır. Böylece, yuvarlak hesap, kalp debisi normal 1 0 0 ml/sn iken toplam pulm oner vesküler direnç 0.14 PRU olarak hesaplanır (sistemik dolaşı­ mın yaklaşık yedide biri). Damarda Kanın "İletkenliği" ve Dirençle İlişki­ si. iletkenlik, bir damardaki belirli bir basınç farkı­ na karşılık oluşan kan akımının ölçüsüdür. Bu ge­ nellikle, ml/sn/mmHg b asınçla, bazen litre/sn/mmHg ya da diğer kan akımı ve basıncı b i­ rimleri ile belirtilebilir. Aşağıdaki eşitlikten kolayca anlaşılabileceği gibi, iletkenlik direncin tersidir.

Ş E K İL 14 ■ 8 Hızlı değişen kan basınçlarını kayıt için kullanılan üç elektronik transdüser tipinin ilkeleri (Metin içinde açıklanmıştır.)

Yüksek duyarlı kayıt sistemlerinin bazıları ile saniyede 500 kadar basınç değişikliğini kaydedilebilir. Yaygın ola­ rak kullanılan kaydediciler, Şekil 14-8’deki ıekorder kağı­ dı üzerinde gösterilen biçimde saniyede 2 0 - 1 0 0 siklus gi­ bi hızlı oluşan basınç değişimlerini kaydedebilecek ka­ pasitededir.

1

İletkenlik = ---------Direnç

(5)

Bir Damarın Çapındaki Çok Küçük D eğişiklik­ ler Onun İletkenliğini Önem li Biçimde Değiş­ tirir. Bir damarda çapının hafifçe değişm esi, kan akımı düz ise, kanın iletilm esini çok büyük oran­ da değiştirir. Bu etki Şekil 14-9A’daki deneyde b e ­ lirgin şekilde görülmektedir. Üç ayrı damarın iki uçları arasındaki basınç farkı aynı, 100 mmHg ol­ duğu halde, çapları göreceli olarak 1,2 ve 4'tiir. Bu damarların çap lan ancak dört kat arttığı halde,

Kan Akımına Direnç Direnç Birimleri. Damarlardaki kan akımını güç­ leştiren direnci doğrudan ölçm e olanağı yoktur. Bunun yerine, direnç, kan akımı ve damardaki ba­ sınç faikının ölçülm esinden hesaplanabilir. Eğer dam arın iki noktası arasındaki basınç farkı 1 mmHg ve akım 1 ml/sn ise direncin 1 periferik di­ renç birimi olduğu söylenir. Çoğunlukla PRU (p eripheral resistance unit) olarak kısaltılır. CGS Birimleri İle Direncin Anlatımı. Bazen direnç, CGS (santimetre, gram, saniye) diye adlandırılan temel fizik­ sel birim ile belirtilir. Bu birim, dyn saniye/santimetreS’dir. Bu birimlerle direnç, aşağıdaki formül ile hesap­ lanabilir: dynXsn \ ----------- I

(

cm 5

/

1333Xmm Hg = --------------------

(4)

ml/sn

Toplam P eriferik Direnç ve Toplam Pulmoner Direnç. D olaşım sistem indeki kanın akış hızı dm-

A

T e

100

n

1 ml/dak.

j

16 ml/dak.

r

256 ml/dak.

d - 2

Basınç = -

c

mmHg

d =4

B

© Küçük damar

Geniş damar

ŞE K İL 1 4 - 9 çeperinden uzaklaştıkça, akım hızlanmaktadır.

150

ÜNİTE IV • Dolaşım

(kan akımı sırası ile, 1,16, 256 ml/dk olur) kan akı­ mı 256 kat artmıştır. Böylece, dam arın iletkenliği aşağıdaki formüle uygun olarak çapuı dördüncü kuvveti ile orantılı çoğalmıştır. İletkenlik <*>çap '1

100

90 80

(6)

70 Poiseuille Yasası. Çapın büyümesi ile iletkenlikte görü­ len bu büyük artışın nedeni Şekil 14-9B ile açıklanabilir. Şekilde bir küçük, bir büyük damarın enine kesitleri gö­ rülmektedir. Damarların içindeki konsantrik halkalar, her halkadaki hızın daha önccki bölümde tanışılan lamiııar akım nedeni ile diğerlerinden farklı oluşunu göster­ mektedir. öyle ki, damar çeperine değen halkadaki kan, damar endoteli ile arasındaki adlıezyon nedeni ile zorla akmaktadır. İkinci halkadaki kan onun üstünden kay­ makta ve bu yüzden daha büyük hızla akmaktadır. Üçüncü, dördüncü, beşinci ve altıncı halkalarda kan ay­ nı şekilde giderek artan hızla akmaktadır. Böylece, da­ mara en yakın kan en yavaş, oysa ortadaki ise en büyük hızla akmaktadır. Küçük damarlarda hemen bütün kan kitlesi çepere ya­ kın olduğundan çok yavaş akar. Kanın oldukça hızlı akan merkez akımı bulunmamaktadır. Akan kanın bütün konsantrik halkalarındaki hızların entegrasyonundan ve hızların halkaların alanları ile çar­ pımından Poiseuille yasası olarak bilinen aşağıdaki for­ mül elde edilebilir: rcAPr1

(7)

Q = 8

60 50 40 30 20 10

Normal

Anemi

Polisitemi

Ş E K İL 14- 10 Normal kişilerde, anemi ve polisitemili hastalarda hematokrit değerleri.

Kan H e m a to k rit ve V is k o z ite s in in D a ­ m a r D ire n ci ve Kan A kım ı Ü ze rin e Etkisi

rcl

Burada Q kanın akış hızı, AP damarın iki ucu arasındaki basınç farkı, r damarın yarıçapı, 1 damarın uzunluğu ve n kanın vizkozitesidir. Denklemde özellikle kan akış hızının damar yarı çapı­ nın dördüncü kuvveti ile doğru orantılı olması damarda kan akış hızını saptayan en önemli faktörün kan damarı­ nın çapı (yarıçapın iki katı) olduğunu bir kez daha kanı­ tlamaktadır. A rte riy o le r Direncin Saptanm asında Dam ar Çapının "Dördüncü K u vv et Yasasının" Ö n e ­ mi. Sistem ik dolaşım da, direncin yaklaşık üçte ikisi, küçük arteriyolleıdedir. A rteriyollerin iç çapları 4 m ikrom etreyle 25 m ikrom etre arasında değişir. Bununla beraber güçlü dam ar duvarı ya­ pıları iç çaplarının 4 katm a kadar olan değişiklik­ lere izin verir. 4. kuvvet yasasından daha önce da­ m ar çapları ile kan akımı arasındaki ilişkide söz edildi. D am ar çapında 4 katlık bir artış görülür­ ken, kan akım ında teorik olarak 256 kat bir artış olmaktadır. Bu nedenle, bu 4. kuvvet yasası, do­ kulara kan akım ını tam am en durdurmak ya da dokulara daha fazla kan verm ek için, bölgesel do­ ku sinyalleri ya da sinirsel uyarılara dam ar çap ın ­ daki kiiçük değişiklikler ile cevap verilm esine olanak tanır. Gerçekten, m aksim um arteriyoler konstriksiyoıı ve m aksim um arterivoler dilatasyon sınırları arasında, küçük doku alanlar .1 iç’il­ de, kan akım ında yüz kattan fazla değişiklik kay­ dedilmiştir.

Poiseuille yasasındaki önemli faktörlerden biri, ka­ nın viskozitesidir. Tüm diğer faktörler değişmemek kaydı ile, viskozite ne kadar büyürse, damarda akım o kadar azalır. N orm al kan viskozitesi suyun

viskozitesinin y aklaşık 3 katıdır. Fakat kanı bu kadar viskoz yapan nedir? Viskozi­ teyi temel olarak kanda asılı şekilde duran çok mik­ tarda eritrosit oluşturur. Eritrositlerin lıeıbiri da­ mar duvarına ve diğer hücrelere karşı büyük bir sürtünme meydana getirir. Hem atokrit. Kandaki hücrelerin yüzde oranına lıem atokrit denir. Bu yüzden eğer bir kişide hem atok­ rit 40 ise, kan volümünün yüzde kırkı hücre, geri ka­ lanı plazmadır. Erkeklerde hematokrit ortalama 42, kadınlarda 38 kadardır. Bu değerler kişilerde anemi olup olmamasına, vücut faaliyetine, kişinin yaşadı­ ğı yüksekliğe göre çok geniş sınırlar arasında deği­ şir. Bu etkiler 32. Bölüm’de alyuvarlar ve onların ok­ sijen taşıma fonksiyonu ile ilişkisinde tartışıldı. Hematokrit Şekil 14-10’da gösterildiği gibi, taksi­ matlı bir tüpte kan santrifüje edilerek tayin edilir. Taksimattan hücrelerin yüzdesi doğrudan okunabilir. H em atokritin Kan Viskozitesine Etkisi. Hema­ tokrit artarken kanın viskozitesi de Şekil 14-11’de gösterildiği gibi aşırı biçim de artar. Normal hematokrittetüm kanın viskozitesinin yaklaşık 3 olduğu­ nu kabul edersek bu tüm kanın aynı tüpte akışını sağlamak için suya göre 3 kat fazla bir kuvvet gerek­ tiği anlamına gelir. Polisitemide olduğu gibi, hema-

BÖLÜM 14 • Dolaşım Sistemi; Basınç, Akım ve Direncin Tıbbi Fiziği

151

tokrit 60 7 0 ’e yükseldiği zaman, kan viskozitesi suyunkinin 1 0 katı kadar olabilir ve kan damarların­ daki akışı, büyük ölçüde geciktirilir. Kan viskozitesini etkileyen başka bir faktör de plazmadaki proteinlerin konsantrasyonu ve tiple­ ridir. Fakat bu etkiler, hematokritin etkisinden çok daha az olduğu için, hemodinamik incelem eler yö­ nünden önem taşımaz. Kan plazmasının viskozite­ si suyunkinin yaklaşık 1.5 katıdır.

Basıncın Doku Kan Akımı ve Damar Direnci Üzerine Etkileri Buraya kadaıki tartışmalardan, arteryel basınçtaki bir artışın vücudun çeşitli dokularındaki kan akı­ mını aynı oranda artıracağı ümit edilir. Ancak kan akımı üzerine basıncın etkisi, Şekil 14-12’de görül­ düğü gibi, beklenenden daha büyüktür. Bunun n e­ deni arteryel basıncın yalnız kanı damarlarda iler-

Ş E K İL 14- 12 Arteryel basıncın damarlarda sempatik uyarı ya da baskılama aracılığıyla damar çapının değiştirilmesi sırasında kan akımı üzerine etkisi.

letmekle kalmayıp, aynı zamanda damarları geniş­ leterek direnci de azaltmasıdır. Böylece artan b a ­ sınç kan akımını iki ayrı yoldan çoğaltır ve dokula­ rın çoğunda 100 mmHg arteryel basınçtaki kan akı­ mı 50 mmllg'daki kan akımından genellikle 4 ile 6 kez fazla olur. Şekil 14-12’de aynı zamanda peıiferik kan da­ marlarında artan ya da azalan sem patik uyarı tara­ fından oluşan kan akımındaki büyük değişiklikler görülmektedir. Bu nedenle şekilde gösterildiği gibi sem patik stimülasyonun inhibisyonu damarları çok genişleterek kan akımını iki kat ya da daha faz­ la artırabilir. Tersine çok kuvvetli sem patik stimülasyon damarları o kadar daraltabilir ki kan akımı bazen yüksek arteryel basınca rağmen sıfıra kadar inebilir.

Ş E K İL 1 4- 11 Hematokritin viskoziteye etkisi.

Bölüm 15’iıı kaynaklarına bakınız.

Damarların Gerilebilme Yeteneği, Arteryel ve Venöz Sistemlerin Fonksiyonları

DAMARLARIN GERİLEBİLME YETENEĞİ Bütün damarların gerilebilir olması vasküler siste­ min önem li bir karakteristiğidir. Bölüm 14’de bu özelliğin örneklerini görmekteyiz; arteriyolde b a­ sınç arttığında, bu basınç artışı arteriyollerin dilatasyonuna ve dirençlerinin azalmasına yol açar. Sonuçta genellikle kan akımında beklenenin en az iki katı bir artışın gelişmesi, yalnız basınçtaki yük­ selmeye bağlı değil, aynı zamanda azalan dirence de bağlıdır. D am arların gerilebilm e yeteneğinin dolaşım fonksiyonlarında başka önemli rolleri de vardır. Örneğin; arterlerin esnek yapısı, kalbin kanı pulsá­ til olarak pom palam asına uyum sağlam alarına olanak tanır. Bu özellik kanın, dokuların çok küçük damarları içinde hem en hem en tam am en düzgün ve sürekli akımını sağlar. Bütün damarlar içerisinde en fazla gerilebilme yeteneği olan damarlar venlerdir. Oldukça hafif bir basınç artışı bile venlerde 0.5-1 litre fazladan kan depolanm asına sebep olur. Bundan dolayı venler, dolaşımda başka bir yerde herhangi bir zamanda gerektiğinde kullanılmak üzere büyük miktarlarda­ ki kanın depolamasını sağlar. Damarların G erilebilm e Yetenekleri İle İlgili Birimler. Damarların gerilebilme yeteneği, basınç­ taki herbir mm Hg artışa karşılık gelen hacim artış oranıyla aşağıdaki formüle göre ifade edilir: Hacim artışı Vasküler gerilehilirlik =------------------------------------ (1) Basınç artışı x orjinal hacim Şöyle ki, 1 mm Hg kadar bir basınç yükselmesi ön­ ceden 1 0 mİ kan içeren bir damarda 1 ml’lik bir ha­ cim artışına sebep oluyorsa, bu durumda vasküler gerilebilirlik 1 mm Hg için 0,1 veya her 1 mm Hg ar­ tış için % 1 0 değerinde olacaktır. A rte r ve Verilerin Geri lebi Ii rlikleri Arasındaki Farklar: Anatomik olarak arterlerin duvarları venlerinkinden çok daha kalındır. Bu yüzden venler arterlerden 8 kat daha fazla gerilebilir. Yani belli

bir basınç artışı, aynı boyutlardaki bir vende, bir arterdekine oranla 8 kat fazla kan birikmesine n e ­ den olur. Pulmoner dolaşımda, venler sistem ik dolaşımdakilere benzer. Ancak pulmoner arterler, siste­ mik arterlerin altıda biri kadar bir basınç altında­ dır, bu nedenle gerilebilirlikleıi, sistem ik dolaşım ­ daki gibi, venlerin sekizde biri değil, venlerin yarı­ sı kadardır.

Vasküler Kompliyans (veya Kapasitans) Hemodinamik araştırmalarda tek tek damarların gerilebilme yeteneklerini bilmekten daha önemlisi, dolaşımın belirli bir bölgesinde her bir m m Hg ba­ sınç artışına karşılık depo edilebilen kan m iktarını bilmektir. Bu değere söz konusu vasküler yatağın kom pliyansı veya kapasitansı denir.

Vasküler kompliyans =

Hacim artışı ---------------Basınç artışı

(2)

Kompliyans ve gerilebilirlik birbirinden biraz fark­ lıdır. Çok gerilebilen küçük hacimdeki bir damarın kompliyansı, çok geniş fakat az gerilebilen bir da­ mardan daha fazla olabilir. Çünkü kompliyans ge­

rilebilirlik ile hacm in çarpım ına eşittir. Bir venin, bir artere göre kompliyansı 24 kat faz­ ladır. Çünkü venin hacm i yaklaşık 3 kat fazla oldu­ ğu gibi gerilebilme yeteneği de yaklaşık 8 kat fazla­ dır (8x3=24). Arteryel ve V en ö z D o laşım ların Hacim • Basınç Eğrileri Bir damardaki veya dolaşımın herhangi bir bölge­ sindeki basınç ile hacim arasındaki ilişkiyi belirle­ mede kullanışlı bir yöntem de h acim -basm ç eğrile­ rinin (basınç-hacinı eğrisi de denir) çizilmesidir. Şekil 15-1’de normal sistemik arteryel ve venöz sis­ temlerin hacim -basm ç eğrileri iki düz çizgi ile gös­ terilmiştir. Erişkin bir kişide, büyük arterler, küçük arterler ve arteriyolleıden oluşan sistem de 750 ini kan bulunurken, ortalam a arteryel basın ç 1 0 0 152

BÖLÜM 15 • Damarların Gerilebilme Yeteneği, Arteryel ve Venöz Sistemlerin Fonksiyonları

153

m m H g’dir; kan miktarı 500 ml’ye düştüğü zaman basınç sıfıra düşmektedir. Diğer taraftan, normalde 2500-3000 mİ kan bu­ lunduran venöz sistemde, venöz basıncı sadece bir­ kaç mm Hg değiştirebilmek için mevcut hacimde çok büyük değişiklikler gerekir. Bu, sağlıklı bir bireye 500ml kadar fazla miktarda kanın birkaç dakika içinde, dolaşım işlevlerinde büyük bir değişikliğe neden olmadan transfüze edilebilmesini açıklar. Sem patik Stimülasyon Veya Sempatik İnhibisyonun A rteryel Ve Venöz Sistemlerde Hacim Basınç İlişkileri Üzerine Etkileri. Şekil 15-1’de sem patik stimülasyon ve sempatik inhibisyonun hacim -basınç eğrileri üzerine olan etkileri de göste­ rilmiştir. Sempatik uyarının, damar çeperinde düz kas tonüsünü artırarak her hacimde arter veya venleıde basıncın yükselmesine neden olduğu bilin­ mektedir. Sempatik inhibisyon ise eşdeğer hacim ­ lerde basıncı düşürmektedir. Dolaşımın herhangi bir bölgesinde, damar boyutlarında sempatik sis­ tem aracılığıyla değişiklik yaparak damarların kont­ rolü, kanın diğer bölgelere aktarılması yönünden oldukça önemlidir. Örneğin, tüm sistemik dolaşım­ da vasküler tonüsteki bir artış, kalbe dönen kan hacm inde sıklıkla büyük bir artışa neden olur. Bu, organizmanın, kalbin pompalama gücünü yükselt­ mekte kullandığı başlıca yöntemdir. Vasküler kapasitenin sem patik kontrolü, kanama sırasında da özellikle büyük önem taşır. Damarlar­ da özellikle venleıde sempatik tonüsün artması, damar çaplarını küçülterek, total kan hacm inin % 25’i kaybedilse bile dolaşımın norm al olarak de­ vam ını sağlar.

D am arların Geciken Kom pliyansı (S tres-G evşeıne) "Geciken kompliyans” terimi hacim artışına maruz kalan bir damarın başlangıçta büyük miktarda basınç artışı gös­ termesi, fakat dakikalardan saatlere kadar varabilen bir

I I'

140-

—“ Sempatik uyarı — .- - Sempatik inhibisyon ...... Arteryel sistem — Venö2 sistem

120-

100

I |ı

80

Normal hacim

4 Dakika

Ş E K İL 1 5 - 2 Bir venöz segmente enjekte edilen ve birkaç dakika sonra geri alman az miktardaki kanın damar içi basıncına etkisi. Geciken kompliyans ilkelerini göstermektedir.

sürenin geçmesiyle, damar duvarının tekrar normal bir basıncın oluşumunu sağlayacak bir şekilde gecikmiş bir gevşeme göstermesi anlamına gelmektedir. Şekil 15-2de bu etki gösterilmektedir. Şekilde, basınç iki ucu kapatılan küçük bir ven parçasında kaydedilmiştir. Basıncı 5 mm ITg’dan 12 mm Hg’ya çıkarabilecek fazladan bir miktar kan, hızla enjekte edilir. Enjeksiyondan sonra hiç kan alınmadığı halde, basıncın hemen düşmeye başladığı ve bir kaç dakika sonra yaklaşık 9 mm Hg değerine ulaştığı görülür. Bir diğer deyişle enjekte edilen kan derhal elastik bir gerilmeye yol açmış fakat sonrasında venin düz kas lif­ leri uzamaya başlamış, gerim buna bağlı olarak düşmüş­ tür. Bütün düz kaslar için karakteristik olan bu etkiye Bö­ lüm 8 de izah edildiği gibi stres-gevşeme adı verilir. Şekil 15-2’de gösterilen deneyde geciken kompliyans oluştuktan sonra fazladan verilen kan hızla alınır, bunu izleyerek basınç oldukça düşük bir değere iner. Daha sonra düz kaslar başlangıçtaki gerim değerlerine döner­ ler ve bir kaç dakika sonra, vasküler basıncın 5 mm Hg değerine döndüğü gözlenir. Geciken kompliyans, oldukça fazla kan transfüzyonunun gerekli olduğu durumlarda, dolaşımın bu fazladan dolaşıma giren kan miktarına uyumunu sağlayan en de­ ğerli mekanizmadır. Aynı zamanda, zıt yöndeki geciken bir kompliyans ciddi hemoraji sonrası dakikalar veya sa­ atler içerisinde, azalan kan hacmine karşı dolaşımı oto­ matik olarak düzenleyen yollardan birisidir.

ARTERYEL BASINÇ PULSASYONLARI (NABIZLARI)

60

m

4020

Normal l^cim' 500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Hacim (mİ)

Ş E K İL 15- 1 Sempatik uyan vc inhibisyonun etkilerini gösteren, sistemik arteryel ve venöz sistemlere ait hacim-basınç eğrileri

Kalbin her bir vurumuyla yeni bir kan dalgası arter­ leri doldurur. Eğer arterlerin gerilebilme yeteneği olmasaydı kan dokularda yalnızca sistol boyunca akar, diyastolde hiç kan akımı görülmezdi. Arterle­ rin gerilebilme yetenekleri ile kan akımına karşı di­ rençlerinin oluşturduğu kombinasyon, kanın kapillerlere ulaşıncaya kadar neredeyse hiçbir pulsasyon kalmayacak şekilde, pulsasyonları azaltır. Bu yüz­ den, dokuların kan akımı pulsatil değil süreklidir.

154

ÜNİTE IV • Dolaşım Eksponansiyel

doğru akan kanın azalmasına bağlı olarak nabız basıncı büyük oranda azalır. Patent duktus arteriyozusta, sol ventı ikül tarafın­ dan aoıtaya pompalanan kanın yarısı veya daha fazlası açık olan duktustan hızla pulm oner artere geçiş göstermekte ve böylece bir sonraki vurum­ dan önce diyastolik basınç önemli ölçüde azalmak­ tadır. Aort regürjitasyonıında, aort kapağı bulunm a­ maktadır. Bundan dolayı her vurumdan sonra da­ ha önce aoı taya pompalanmış olan kan derhal tek­ rar sol ventriküle geri döner. Bunun bir sonucu ola­ rak, kalp vurumları arasında aort basıncı sıfıra dü­ şebilir. Kapanan bir aort kapağı olmadığından, n a­ bız eğrisinde hiçbir çentik oluşumu da gözlenmez.

Ş E K İL 1 5 - 3 Çıkan aortadan kaydedilen normal basınç pulsasyon eğrisi (Opdyke: Fed. Proc. 11:734,1952)

Şekil 15-3’te aorta kökünde kaydedilen basınç pulsasyonlarının tipik bir kaydı gösterilmektedir. Normal genç erişkinde her pulsasyonun tepe nok­ tasındaki basınç sistolik basınç olup yaklaşık 1 2 0 mm Hg ve en düşük noktasındaki basınç diyastolik basınç olup yaklaşık 80 mm Hg kadardır. Bu iki b a­ sınç arasındaki fark yaklaşık 40 mm Hg olup nabız basıncı adını alır. Nabız basıncını iki önemli faktör etkiler: (1) Kal­ bin vurum h acm i ve (2 ) arter sistem inin total kom pliyansı (total gerilebilm e yeteneği) Üçüncü, daha az önemli bir faktör de sistol esnasında kalbin fırlatma karakteristiğidir. Genel olarak; kalbin vurum hacmi artıkça heıbir vurumda arter sistem ine atılan kan miktarı da ar­ tar, böylece sistol ve diyastol sırasında basınç yük­ selmesi ve düşmesi daha büyük olur, nabız basıncı yükselir. Diğer yandan arteı yel sistemin kompliyansı azal­ dıkça, arterler içine pompalanan belli hacimdeki kanın oluşturacağı basınç artacaktır. Örneğin: Şekil 15-4’deki üst ortadaki basınç eğrisiyle gösterildiği gibi, arterlerin arteriyoskleroz ile sertleşm esinden ve buna bağlı olarak kompliyans gösteremeyişlerinden dolayı bazen yaşlılıkta nabız basıncı nor­ malin iki katına kadar yükselir. Sonuç olarak; nabız basıncı, vurum hacminin, arter sisteminin kom pliyansm a oranından yaklaşık olarak belirlenebilir. Dolaşımda bu iki faktörden herhangi birini değiştiren bir durum nabız basıncı­ nı da etkileyecektir.

Basınç Pulsasyonunun Periferik Arterlere Yayılması Kalp sistolde kanı aortaya fırlattığında, aoıtadaki hareketsiz kanın ani hareketi önlem esi nedeniyle, önce sadece aortam n pıoksimali genişlem e göste­ rir. Aorta merkezinde yükselen basınç bu hareket­ sizliği yenerek gerilen kısmın önündeki basınç dal­ gasının Şekil 15-5'te görüldüğü gibi aorta boyunca daha ileriye yayılmasını sağlar. Bu olaya basınç pulsasyonunun arterlerde yayılm ası adı verilir. Normal aortta basınç pulsasyonunun yayılma h ı­ zı 3-5 m/sn, büyük arterlerde 7-10 m/sn ve küçük arterlerde 15-35 m/sn kadardır. Genellikle herhan­ gi bir vaskiiler segmentte kompliyans arttıkça ya­ yılma hızı azalır. Bu durum, aortada iletinin yavaş olmasını ve kompliyansı daha az olan küçük distal arterlerde ileti hızının daha fazla olmasını açıklar. Aortada basınç pulsasyon hızı kan akım h ızın ­ dan 15 kat hatta daha fazladır, çünkü basın ç pulsasyonu çok küçük hacim de ileri doğru hareket

Normal

Arteriyoskleroz

Aort stenozu

160-

120 -

80-

Normal

A n o rm a l Basınç Pulsasyon E ğrile ri Dolaşımdaki bazı koşullar nabız basıncı değişiklik­ lerine ek olarak anormal pulsasyon dalgalarına da neden olur. Bunlar arasında özellikle Şekil 15-4’te de gösterildiği gibi, aort stenozu, patent duktus arteriyozus ve aort regürjitasyonu dikkat çekicidir. Aort stenozıında, daralan aort kapağından dışarı

40-

0-

Patent duktus arteriyozus Aort regürjitasyonu

Ş E K İL 15 • 4 Arteriyoskleroz, aort stenozu, patent duktus arteriyozus ve aort regürjitasyonıında nabız basıncı eğrileri.

BÖLÜM 15 • Damarların Gerilebilme Yeteneği, Arteryel ve Venöz Sistemlerin Fonksiyonları

155

yoğunluğunun giderek azaldığını gösteren en altta­ ki üç eğriye dikkat ediniz. Gerçekte, ancak aort pulsasyonlaıı oldukça geniş olduğunda veya arteriyol­ ler çok fazla dilatasyona uğradığında kapillerlerde pulsasyonlar gözlenebilir. Pulsasyonun peıifeıd e giderek azalması olayına basınç pulsasyonunun sönm esi adı verilir. Bunun iki sebebi vardır: ( 1 ) kanın damarlarda hareketine karşı direnç ve (2) damarların kompliyansı. Damar direnci pulsasyonun sönm esine neden olur, çü n ­ kü direnç arttıkça pulsasyonun ilerlem esi güçleşir. Koınpliyans pulsasyonu söndürür çünkü kompliyans arttıkça basınç dalgasının önündeki kan m ik­ tarı da artar, kjın m iktarının artışı basıncın artm a­ sına da neden olur. Sonuç olarak, sönm enin dere­

cesi direnç ile kom pliyansın çarpım ı ile doğru orantılıdır.

ŞEKİL 15 - 5 Nabız basıncının aorta boyunca ilerleme aşamaları.

Sistolik ve Diyastolik Basınçların Ölçülmesinde Klinik Yöntemler eden kanın neden olduğu basit bir basın ç dalga­ sından ibarettir. Küçük A rterler, A rteriyoller ve Kapillerde Ba­ sınç Pulsasyonunun Sönmesi. Periferik damar­ larda, basınç pulsasyon eğrisindeki tipik değişiklik­ ler Şekil 15-6’da gösterilmektedir. Küçük arterlerde, arteriyollerde ve özellikle kapillerleıde pulsasyon

Hastalarda gerektiğinde bazı özel in celem elerd e kullanılm akla beraber, daha önceki bölüm de ta ­ rif edildiği gibi rutin olarak bir artere iğne uygu­ layarak çeşitli basın ç ölçen aletler ile kan b a sın ­ cının ölçülm esi im kansızdır. Onun yerine, klinisyenler genellikle oskültasyon yön tem in i k ullana­ rak ind irektyol ile sistolik ve diyastolik b a sın çla ­ rı ölçerler. Oskültasyon Y ö n tem i, Şekil 15-7’de sistolik ve diyastolik basıncı tayin etmek için kullanılan os­ kültasyon yöntem i gösterilmektedir. Antekübital arter üzerine bir steteskop yerleştirilir, üst kola sa­ rılan m anşet şişirilir. Arter kan ile dolu kalacak şe ­ kilde, çok küçük bir basınç ile m anşet kolu sıkıştır­ dığı sürece, kan damar içinde pulsatil olarak ak­ m akla birlikte steteskopta hiçbir ses işitilm ez.

Sesler

J ____ ı____I____ ı____I____ ı___ i____ı____1_

120

100

80

L 150

O) 7 100

£

: - 50

E

Zaman (sn)

ŞEKİL 1 5 - 6 Daha küçük damarlara doğru ilerleyen nabız dalgasındaki değişikliklere ait nabız basıncı eğrileri.

ŞEKİL 1 5 - 7 Sistolik ve diyastolik arteryel basınçların oskültasyon metodu ile ölçülmesi.

156

ÜNİTE IV • Dolaşım

M anşetteki basınç arteryel basınç siklüsünün bir dönem inde arteri kapatacak kadar fazla olduğun­ da her pulsasyonda bir ses işitilir. Bu seslere Korot­ k o ff sesleri denir. Koıotkoff seslerinin esas nedeni hala tam olarak bilinmemekle beraber, kanın kısmen kapatılmış olan damardan fırlatılmasıyla oluştuğuna inanıl­ maktadır. Fırlatma m anşetin ilerisindeki açık da­ marda türbülansa neden olur, bu da steteskopta duyulan vibrasyonları oluşturur. Oskültasyon yöntemiyle kan basıncı ölçülürken, önce manşetteki basınç arteryel sistolik basıncın üzerine çıkarılır. Bu basınç arteryel sistolik basıncın üstünde olduğu sürece, bıakiyal arter kollabe du­ rumda kalır ve basınç siklüsii boyunca kan arterin alt kısmına akamaz. Bu nedenle arterin alt bölümünde Koıotkoff sesleri de duyulamaz. Daha sonra m anşe­ tin basıncı yavaş yavaş azaltılır. Manşetteki basınç sistolik basıncın altına iner inmez kan sistolik basın­ cın tepe noktasında manşetin altındaki damardan geçer ve antekübital arterde kalp vurumu ile eş za­ manlı olarak h a fif vurum tarzında sesler işitilmeye başlanır. Bu seslerin işitilmeye başlandığı an m an­ şetle bağlantılı olan manometrenin gösterdiği basınç düzeyi yaklaşık olarak sistolik basınca eşittir. Manşetteki basınç daha da indirilirse, Korotkoff seslerinin kalitesi değişir, hafif vurumlar yerine daha ritmik ve sert sesler duyulur. Daha sonra manşetteki basınç diyastolik basınca eşit olduğunda, artık di­ yastol sırasında arter sıkışmamaktadır, yani seslerin oluşumuna neden olan temel faktör (kanın sıkıştırıl­ mış arterden fırlatılması) artık mevcut değildir. Bu nedenle, sesler aniden örtülü ve boğuk bir nitelik kazanır, o zaman genellikle manşetteki basınç 5-10 m m daha indirilince tamamen kaybolur. Korotkoff seslerinin boğuk nitelik aldığı manometre basıncı yaklaşık olarak diyastolik basınca eşittir. Sistolik ve diyastolik basıncın oskültasyon yönte­ mi ile belirlenmesi tam am en hatasız değildir, ge­ nellikle arterlerden direkt olarak yapılan ölçümler­ den % 1 0 kadar farklı değerler alınabilmektedir. Oskültasyon M etodu İle Ölçülen Norm al A rter Basınçları. Şekil 15-8 değişik yaşlardaki yaklaşık normal sistolik ve diyastolik basınçları göstermek­ tedir. Yaşlanmanın kan basıncı kontrol mekaniz­ maları üzerindeki etkisi sonucunda, yaşlanmayla birlikte kan basıncında giderek bir artış meydana gelmektedir. Arteryel kan basıncının uzun süreli düzenlenmesinden temel olarak böbreklerin so­ rumlu olduğunu Bölüm 19’da göreceğiz. Özellikle 50 yaşın üzerinde, yaşlanmayla görülen belirli de­ ğişikliklerin gerçekte böbrekler tarafından oluştu­ rulduğu iyi bilinmektedir. 60 yaşın üzerinde tek başuıa sistolik basınçta görü­ len yükselme son dönem arteroskleroz sonucu arter­ lerin sertleşmesine bağlıdır. Bu durum sistolik basınç­ ta bir fırlamaya ve daha önce de açıklandığı gibi nabız basıncında çok ciddi bir yükselmeye sebep olur. Ortalama A rter Basıncı. Ortalama arter basıncı belirli bir zaman periyodu içinde ölçülen bütün ba-

ŞEKİL 1 5 - 8 Sistolik diyastolik ve ortalam a arteryel basınçların yaşla değişimi Gölgeli alanlar yaklaşık normal sınırları göstermekte­ dir.

sınçlarııı ortalamasıdır. Bu basınç, sistolik ve diyas­ tolik basınçların ortalaması ile eşit değildir, çünkü; kardiyak sikliisün büyük bölümünde basınç diyas­ tolik basınca daha yakındır. Bu yüzden ortalama ar­ ter basıncı diyastolik basıncın yaklaşık % 60’ı ve sis­ tolik basıncın ise % 40’ı olarak tayin edilir. Şekil 158 ’de bütün yaşlarda, özellikle daha ileri yaşlarda, or­ talama basıncın sistolik basınca göre daha çok di­ yastolik basınca yakın olduğuna dikkat ediniz.

VENLER VE FONKSİYONLARI Uzun yıllar venlerin sadece kanın kalbe dönüş yol­ ları olduğu düşünülmüş, fakat dolaşımın sürdüıülebilmesini sağlayan birçok işlevi olduğu giderek açıkça anlaşılmıştır. Kasılma ve genişleme yetenek­ leriyle fazla miktarda kanı depo edip, dolaşımın herhangi bir yerinde gerektiği zaman hazır durum­ da tutmaları özellikle önemlidir. Peıifeıik venler venöz pompa denen mekanizm a ile kanı ileriye doğru iterek, kalp debisinin düzenlenm esine de yardımcı olurlar. Bu önemli fonksiyon Bölüm 20'de ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

Venöz Basınçlar-Sağ Atriyum Basıncı (Santral Venöz Basınç) Ve Periferik Venöz Basınçlar Venlerin çeşitli fonksiyonlarını anlamak için önce venlerdeki basınç ve bu basıncın nasıl düzenlendiği hakkında bir şeyler bilmek gerekir. Bütün sistemik venlerdeıı gelen kan sağ atriyuma akar; böylece sağ atriyunıdaki basınca sıklıkla sant­ ral venöz basınç denir.

Sağ atriyum basıncı, kalbin kanı sağ atriyum ve sağ ventrikiilden akciğerlere p om p a la m a yeteneği ve kanın periferik velilerden geriye, ka lbe dön m e eğilimi arasındaki denge ile düzenlenir. Eğer kalp

BÖLÜM 15 • Damarların Gerilebilme Yeteneği, Arteryel ve Venöz Sistemlerin Fonksiyonları

güçlü bir şekilde pompalarsa sağ atriyum basıncı azalır. Öte yandan kalbin zayıflığı sağ atriyum basın­ cını artırır. Benzer biçimde, venlerden sağ atıiyuma kanın hızlı akmasına neden olan herhangi bir etken de sağ atriyum basıncını yükseltir. Venöz dönüşü (ve aynı zamanda sağ atriyum basıncını) artıran bazı fak­ törler şunlardır: ( 1 ) kan hacminin artması, (2 ) bütün vücutta büyük damarların tonusunun arünasıyle periferik venöz basıncın yükselmesi, (3) peıifeıik diren­ ci düşürerek, arterlerden venlere kanın hızlı akışını sağlayan arteıiyollerin dilatasyonu. Sağ atriyum basıncını düzenleyen faktörler aynı şekilde kalp debisinin regülasyonuna da katılırlar. Kalp tarafından pom palanan kan miktarı hem kal­ bin pom palam a yeteneğine hem de peıiferik da­ marlardan kalbe dönen kana bağımlıdır. Bu neden­ le sağ atriyum basıncının düzenlenmesini, kalp de­ bisinin regülasyonu ile ilişkili olarak Bölüm 20’de daha geniş tartışacağız. N orm al sağ atriyum basıncı, vücudu çevrele­ yen atm osfer basın cın a hem en hem en eşit olup yaklaşık “O” m m H g’dır. Bununla beraber, ağır kalp yetersizliği, aşırı m iktarda kanın kalbe gel­ m esine ve kalp tarafından periferik dam arlara gönderilm esine neden olan, m asif kan transfüzyonu gibi anorm al koşullarda 20-30 m m H g’ya kadar yükselebilir. Sağ atriyum basıncının alt sınırı genellikle -3 ile -5 mmHg kadardır. Bu basınç, peıikard ve kalbi sa­ ran intraplevral boşlukların basıncıdır. Sağ atri­ yum basıncının bu çok düşük değerlere inmesi, kalbin olağanüstü güçlü pompalaması ya da ağır bir kanam adan sonra veya periferden kalbe kan akımının çok azaldığı durumlarda görülür.

V en ö z D ire n ç ve P e rife rik V enöz Basınç Büyük venler genişledikleri zaman hem en hemen dirençleri yoktur. Bununla beraber Şekil 15-9’da gösterildiği gibi, büyük venler göğüs boşluğuna gi­ rişlerinde, birçok noktada etraftaki dokular tara­

157

fından sıkıştırılır; böylece kan akımı engellenir. Örneğin kollardan gelen venler dik açılar nedeniy­ le birinci kaburga üzerinde sıkışırlar. İkincisi, b o ­ yun venlerindeki basıncın çoğu kez, boynun dışın­ daki atm osfer basıncından daha düşük düzeye in ­ mesi venlerin kollabe olmalarına yol açar. Son ola­ rak, karın içinde seyreden venler çok defa farklı or­ ganlar ve intra-abdom inal basınç tarafından sıkış­ tırılır ve böylece oval ya da yarık durumda kısmen kollabe hale gelirler. Bu nedenlerle büyük venler

genellikle kan akım ın a önem li ölçüde direnç göste­ rirler. Böylece periferik venlerdeki basınç sağ atri­ yum basıncından 4-6 mml-Ig daha yüksek değerde bulunur. Yüksek Sağ A triyu m Basıncının P eriferik V e ­ nöz Basınç Üzerine Etkisi. Sağ atriyum basıncı norm al 0 mmHg değerinin üzerine çıkarsa kan büyük venlerden geri itilmeye başlar ve bu venleri açar. Periferik venlerdeki basınç, bu venlerde bü ­ yük venalar arasındaki tüm kollaps noktaları açı­ lıncaya kadar yükselmez. Bu genellikle sağ atri­ yum basıncı yaklaşık +4 ile 6 mm Hg’ye yükselince ortaya çıkar. Eğer sağ atriyum basıncı daha fazla yükselirse, basınçtaki bu ek artış periferik venöz basınca da yansır. Kalbin, sağ atriyum basıncının 4-6 mmHg değerine yükselmesi için çok zayıf düş­ müş olması gerekir, bu nedenle kalp yetm ezliği­ nin ilk dönem inde periferik venöz basın ç yüksek değildir. Abdominal Basıncın, Bacakların Venöz Basıncı­ na Etkisi. Normal periton boşluğundaki basınç or­ talama 6 mmHg kadardır. Fakat gebelik, periton boşluğunda sıvı toplanması ya da büyük tüm örler­ de bu basınç 15-30 mmHg’ya kadar yükselebilir. Bu durumda, bacak venleıindeki basınç, abdom inal basınçtan daha yüksek olmalıdır ki, abdom inal venler açılsın ve kan bacaklardan kalbe doğru aka­ bilsin. Bu nedenle, intraabdom inal b asın ç 20 mmHg ise femoral venlerde de basınç en az 20 mmHg olur.

H id ro s ta tik Basıncın Venöz Basınca Etkisi

Boyunda atmosfer basıncıyla kollaps Kaburga kollapsı Koltukaltı kollapsı intratorasik basınç =-4 mm Abdominal basınç kollapsı

ŞEKİL 1 5 - 9 Toraksa giren venleri kollabe olmaya zorlayan faktörler.

Herhangi bir su kitlesinde, suyun yüzeyindeki b a ­ sınç atmosfer basıncına eşittir, fakat yüzeyden aşa­ ğıya doğru her 13.6 mm mesafede basınç 1 mmHg yükselir. Suyun ağırlığından kaynaklanan bu basın­ ca gravitasyonel basınç ya da hidrostatik basınç adı verilir. Hidrostatik basınç, Şekil 15-10’da gösterildiği gi­ bi, damarların içinde bulunan kanın ağırlığı n ed e­ niyle insanın vasküler sisteminde de ortaya çıkar. Şahıs ayakta dururken, sağ atriyumdaki basınç yaklaşık 0 mmHg düzeyinde kalır. Çünkü kalp bu noktada toplanan kanı arterlere pompalar. Halbuki hiç hareket etm eden ayakta duran bir kişide ayak venleıindeki basınç, basitçe kalple ayaklar arasın­ daki mesafede bulunan kanın ağırlığı nedeniyle, yaklaşık 90 mmHg kadardır. Vücudun öteki bölge-

158

ÜNİTE IV • Dolaşım

Ancak, kafatası içindeki venler sıkıştırılamayan bir boşlukta bulunduklarından kollabe olmazlar. Bunun sonucu olarak dural sinüslerde n egatif b a ­ sınç vardır; ayakta durma sırasında kafanın üst nok­ tası ile tabanı arasındaki hidrostatik "emm e’’den dolayı sagittal sinüsteki venöz basınç yaklaşık - 1 0 mm Hg’dır. Bu nedenle cerrahi girişim sırasında sa­ gittal sinüs açılırsa, hava derhal bu ven içine emilir; ve hatta aşağıya doğru gidip kalpte hava embolisi yapabilir. Bu durumda kalp kapakları istenilen şe­ kilde fonksiyon yapamaz, hatta ölüm olabilir. Hidrostatik Faktörün A rte r ve Ö teki Basınçlar Üzerine Etkisi. Hidrostatik basınç venleri olduğu kadar arter ve kapilleıierdeki periferik basınçları da etkiler. Örneğin ayakta duran bir şahısta kalp düze­ yinde arteryel basınç 100 mm Hg iken ayaklarında­ ki arter basıncı 190 mm Hg kadardır. Böylece, her­ hangi bir zamanda arter basıncı 100 mm Hg denil­ diğinde bu genel olarak kalbin hidrostatik düzeyin­ deki basınç anlamını taşır.

Ven K apakları ve V enöz P o m p a n ın V enöz basınç Ü zerine E tkile ri

ŞEKİL 15- 10

Velilerdeki kapaklar düşünülmezse, ayakta hareket­ siz duran bir erişkinde hidrostatik basınç nedeniyle ayaklardaki venöz basınç daima +90 mmHg kadar olacakür. Bununla beraber bacaklar hareket ettirilin­ ce kasların kasılması, kaslarda ya da onlara bitişik yapılardaki venleri sıkıştırır ve içlerindeki kanı iter. Ayrıca, Şekil 15-11'de gösterildiği gibi, verilerdeki ka­ paklar o şekilde yerleşmişlerdir ki, kanın akış yönü ancak kalbe doğru olabilir. Bunun sonucu, şahıs

Ayakta duran bir kişide hidrostatik basıncın vücuttaki venöz basınçlara etkisi.

lerindeki basınç da bu düzeyle orantılı olarak 0 ila 90 mm arasında değişir. Kol yenlerinde, üst kaburga düzeyinde, subklavia veninin bu kaburga üzerinden geçerken sıkışması ne­ deniyle basınç genellikle + 6 mmHg kadardır. Hidros­ tatik basınç, kol boyunca aşağıya doğru, birinci kabur­ ga düzeyinin alandaki mesafe ile belirlenir. Eğer el ile kaburga düzeyi arasındaki hidrostatik faik 29 mmHg ise, bu basınç venin kaburgayı geçmesi sırasında sıkış­ masından kaynaklanan 6 mmHg basınca eklenir ve böylece el verilerindeki total basınç 35 mmHg olur. Vertikal durumda boyun venleri saçlı deriden iti­ baren boynun dışındaki atmosfer basıncının etkisiy­ le hem en tamamen kollabe durumdadır. Bu kollaps durumu, venleıin uzunluğunca basıncın sıfır olarak kalmasına yol açar. Bunun nedeni, basıncı bu düze­ yin üzerine çıkarma eğiliminin venleri açması sonu­ cu kan akımının hızlanması ve basıncın tekrar sıfıra gelmesidir. Basıncın bu kollaps düzeyinden daha aşağıya inmesi de venleıin daha fazla kollabe olma­ larına ve böylece dirençlerinin artması ve basıncın tekrar geriye sıfır değerine dönmesine neden oluf.

Derin ven

Birleştirici ven

Yüzeysel ven

Kapak

ŞEKİL 15 -11 Bacaktaki ven kapakları

BÖLÜM 15 • Damarların Gerilebilme Yeteneği, Arteryel ve Venöz Sistemlerin Fonksiyonları

ayaklarını hareket ettirdiği ya da kaslarını gerdiği za­ man belirli bir miktarda kan kalbe doğru gönderile­ rek, ilgili vücut venlerinde basınç azaltılır. Bu pompa sistemi “venöz pompa" ya da "kas pompası" olarak bilinir. Bu pompa, olağan durumlarda, yürüyen bir erişkinin ayaklarındaki ven basıncını 25 mmHg’dan daha diişük bir düzeyde tutmaya yeterlidir. Eğer tam hareketsiz olarak ayakta durulursa, ven pom pası çalışmadığı için bacakların aşağı kısm ın­ da ven basıncı, 30 saniye içinde, tam 90 mmHg’lık hidrostatik basınca yükselir. Bu durumlarda, kapilleıdeki basınç da yükseldiğinden dolaşım siste­ m inden doku aralıklarına sıvı sızar. Sonuçta, ayak­ lar şişer ve kan hacmi azalır. Askerlerin hazırol du­ rumunda olduğu gibi, ayakta tam hareketsiz durul­ duğunda ilk 15 dakika içinde, dolaşım sisteminden kan hacm inin % 1 0 - 2 0 kadarı kaybedilir. Ven Kapaklarının Yetersizliği ve Variköz Venler. Ven sistemindeki kapaklar sıklıkla yetersiz duruma gelebilir, hatta bazen harap olabilir. Bu durum, özellikle gebelikte ve zam anının çoğunluğunu ayakta geçirenlerde, venleıin uzun bir süre aşırı ba­ sınç altında genişlemesi sonucu ortaya çıkar. Venlerin genişlemesi enine kesit alanlarını artırır, fakat kapakların büyüklüğü artmaz. Bu nedenle büyük venlerde kapaklar venaları tam olarak kapatmaz ve kanın geriye akışını bloke edemez. Bu durum orta­ ya çıktığında bacak velilerindeki basınç daha da ar­ tarak ven pompasını etkisiz duruma getirir; bu, venleıi daha da genişleterek, sonunda kapakların fonksiyonunu tam amen ortadan kaldırır. Böylece şahısta, bütün bacakta, özellikle bacağın aşağı kıs­ m ında deri altında genişlemiş, balon gibi çıkıntılar­ la karakterize “varisli venler” gelişir. Ven pom pası­ nın yetersiz olması nedeniyle, venöz ve kapiller ba­ sınç çok yükselir ve bu şahısların bir kaç dakikadan fazla ayakta durmaları halinde, sıvının kapillerlerden dokuya sızmasıyla bacaklarında sürekli ödem ­ ler oluşur. Ödem, besleyici materyalin kapilleıden kas ve deri hücrelerine yeterli difüzyonunu engelle­ diğinden kaslar ağrılı ve zayıf duruma gelir; deride sıklıkla gangrenli ülserler gelişir. Kuşkusuz bu du­

rumda en iyi tedavi, bacakların en az kalp düzeyin­ de bir pozisyona yükseltilmesidir. Fakat bacaklara uygulanan sıkı bandajlar da ödem ve sonuçların­ dan korunmada önemli ölçüde yardımcı olur.

Ven Basıncının Klinik Tahmini. Ven basıncı çoğu zaman basitçe, periferik venleriıı, özellikle boyun yenlerinin, dol­ gunlukları gözlenerek tahmin edilir. Örneğin, normal kişi­ lerde oturur durumda boyun venleri hiçbir zaman dolgun değildir. Bununla beraber sağ atriyum basıncı 10 mm Hg'ya kadar yükseldiği zaman, oturur durumda bile boy­ nun alt bölümündeki venler belirginleşmeye başlar; sağ atriyum basıncı +15 mmHg olduğu zaman genellikle bo­ yamdaki verilerin tümü dolgun duruma gelir. Ven Basıncı ve Sağ Atriyum Basıncının Doğrudan Öl­ çülmesi. Venöz basınç, bir basınç kaydediciye bağlı en­ jektör iğnesini doğrudan venin içine uygulamak sure­ tiyle kolayca ölçülebilir. Sağ atriyum basıncının duyarlı bir şekilde ölçülmesi ise, ancak bir kateterin sağ atriyuma kadar sevkedilmesi yöntemiyle gerçekleştirilir. Bu kateter uygun bir basınç ölçen apareye bağlanır. Bu şekilde santral venöz katcteıle basıncın ölçülmesi, kalbin pompalama yeteneğini de­ ğerlendirmek için hastaneye yatırılan bazı kalp hastala­ rında hemen hemen rutin olarak uygulanmaktadır. Ven ve Ö teki Dolaşım Basınçlarının Ö lçülm esinde Basıncın Referans Düzeyi Şimdiye kadar yaptığımız tartışmalarda, sağ atriyum ba­ sıncının 0 mm Hg ve arter basıncının 100 mm Hg oldu­ ğundan söz edildi, fakat dolaşım sistemindeki bu basınç için referans düzeyi olarak kabul edilen bir hidrostatik basınç düzeyi belirtilmedi. Dolaşım sisteminde, hidros­ tatik basıncın vücut durumuna bağlı olarak 1-2 mm Hg değiştiği yalnız bir nokta vardır. Bu, Şekil 15-12 gösteril­ diği gibi, triküspid kapağın düzeyidir. Bu nedenle bu bö­ lümde tartışılan bütün basınç ölçümleri, basınç ölçül­ mesinde referans düzeyi kabul edilen triküspid kapağının düzeyine göre değerlendirilmektedir. Triküspid kapakta hidrostatik etkilerin bulunmaması, bu noktadaki hidrostatik basınç değişmelerini kalbin otomatik olarak engellemesine bağlıdır. Bu engelleme şöyle gerçekleşir: Eğer triküspid kapakta basınç hafifçe normalin üzeri­ ne çıkarsa, sağ ventrikül normalden daha fazla dolar. Bu,

Sağ ventrikül

ŞEKİL 15 -12 Triküspid kapakta basınç ölçümü için referans noktasının yeri.

159

Normal referans noktası

160

ÜNİTE IV • Dolaşım

kalbin kanı daha fazla pompalamasına neden olarak, ge­ nellikle triküspid kapaktaki basıncı normal ortalama de­ ğerine doğru düşürür, öte yandan, bu noktada basınç düşerse sağ ventrikül yeterli şekilde dolmaz, pompala­ ması azalır ve triküspid basıncı tekrar normale dönünceye kadar venöz sistemde göllenir. Diğer bir deyimle, tri­ küspid kapakta kalp bir feedback basınç regülatörü gibi çalışır. Bir insan sırt üstü yattığı zaman, triküspid noktası göğüs kalınlığının tanı olarak % 60 kadar ön kısmında yer alır. Bu yüzden, bu nokta sıfır basınç referans düze­

yidir.

Pulpa Kapillerler Venöz sinüsler Ven Arter

Verilerin Kan Depolama İşlevi Bölüm 14’de işaret edildiği gibi dolaşım sistem in­ deki bütün kanın yüzde 60’tan fazlası genellikle sisteıııik venlerde bulunur. Bu nedenle sıklıkla, sistemik venleıin dolaşımın kan d ep olan gibi görev yaptığı söylenir. Vücuttan kan kaybı olduğu ve arter basıncı düş­ meye başladığı zaman, Bölüm 18’de tartışıldığı gi­ bi, kaıotis sinüsleri ve dolaşımın öteki basınca du­ yar bölgelerinden basınç refleksleri doğar; bunlar venleıe sem patik sinyaller göndererek kasılmaları­ nı sağlar ve kan kaybının neden olduğu eksiklik gi­ derilmiş olur. Gerçekten de, total kan hacm inin yüzde 2 0 kadarının kaybından sonra bile, ven siste­ minin bu değişken deposu nedeniyle dolaşım sis­ temi hem en hem en normal şekilde fonksiyonunu sürdürür. Ö zel Kan D ep o la rı. D olaşım sistem inin bazı bölgeleri o kadar geniştir ki, özel olarak buralara "kan d e p o la n ” adı verilir. Bunlar şöyle sıralana­ b ilird i) bazen dolaşım a 1 0 0 mİ kan verecek ka­ dar kasılabilen d a la k , (2 ) dolaşım a bir kaç yüz m ililitre kan verebilen karaciğ er sinüsleri (3) 300 ıııl kadar kan verebilen büyük a bd o ıııin a l venler, (4) yine birkaç yüz m ililitre kan sağlayan deri a l­ tın d a k i venöz pleksiisler. Kalp ve akciğerler sistemik ven depo sistem inin parçaları değildir ama, kan deposu olarak düşünülmelidir. Örneğin kalp sem patik stim ülasyoıı sırasında hacm ini küçül­ terek 50-100 mİ kanı dolaşım a verir, pulm oner basın ç çok düştüğü zam an akciğerler de 1 0 0 - 2 0 0 mİ ile dolaşım a katkıda bulunur. Bir Alyuvar D eposu Olarak Dalak. Şekil 15-13’de görüldüğü gibi, dalakta kanın depolandığı iki alan bulunur; venöz sinüsler ve pulpa. Küçük damarlar doğrudan venöz sinüslere açılır ve bu sinüsler de aynı venöz sistem in herhangi bir bölümünde ol­ duğu gibi genişleyerek büyük miktarda kanı depo­ larlar. Dalak pulpasında kapillerler o kadar geçirgen­ dir ki; bütün kan, kırınızı pulpayı oluşturmak üze­ re kapiller duvardan tıabekül ağına geçiş gösterir.

Dalağın fonksiyonel yapıları (Bloom ve Fawset’ten modifiye edilmiştir. ATextbook of Histology 10 th ed Philadelphia, VVB Saunders Company 1975.

Alyuvarlar tıabeküller tarafından yakalanırken, plazma venöz sinüslere ve oradan da tekrar genel dolaşıma geri döner. Sem patik sinir sistem i uyarı­ lıp dalakta veya dalak dam arlarında kontıaksiyona neden olduğunda, dalağın büyük miktarlarda ekstra alyuvar ihtiva eden özel bir deposu olan kır­ mızı pulpa bu ekstra alyuvarları genel dolaşım a gönderir. Aşağı sınıf hayvanlarda depolanan bu ekstra alyuvar hücreleri insanlara oranla oldukça fazla olmakla beraber insanda 50 m l’ye varabilen miktarlarda dolaşım a salınabilen konsantre alyu­ var hücreleri kan hem atokrit değerini % l - 2 ora­ nında yükseltebilir. Dalak pulpasının akyuvarların birikerek toplan­ dığı diğer bölgesine beyaz pu lpa denir. Burada üre­ tilen lenfoid hücreler lenf düğümlerindeki lenfoid hücrelerin benzeridir. Bu hücreler Bölüm 3 4 ’de a n ­ latılan im mun sistem in bir paıçasıdırlar. Dalağın Kanı Temizleme Fonksiyonu-Yaşlı Hücrele­ rin Uzaklaştırılması. Kan sinüslere girmeden önce, da­ lak pulpasmdan geçerken sıkışmaktadır. Bu nedenle, frajil eritrositlerin bu travmaya dayanamıyacakları beklenir. Böylece vücutta yıpranan birçok eritrositle­ rin ölümü dalakta olmaktadır. Hücreler parçalandık­ tan sonra hemoglobin açığa çıkar ve hücre stroması dalağın retiküloeııdotelyal hücreleri tarafından sindi­ rilir. Dalağın Retiküloendotelyal Hücreleri. Dalağın pulpası birçok büyük, fagositik retiküloendotelyal hücreler içe­ rir, venöz sinüslerin çeperinde de benzer hücreler bu­ lunmaktadır. Bu hücreler karaciğerin venöz sinüslerin­ de olduğu gibi, bir temizleme sistemi oluştururlar. Kan enfeksiyon ajanlarıyla istila edildiği zaman, dalağın reti­ küloendotelyal hücreleri, artık maddeleri, bakteri, para­ zit vb. etkenleri hızla uzaklaştırırlar. Keza birçok enfek­ siyon durumunda dalak, aynen lenf düğümleri gibi ge­ nişleyerek, temizleme fonksiyonunu daha etkin bir şe­ kilde sürdürür.

BÖLÜM 15 • Damarların Gerilebilme Yeteneği, Arteryel ve Venöz Sistemlerin Fonksiyonları

161

REFERANSLAR B u ck cy JC Jr. G affney FA , Lane I.D . et al: Central venous pressure in space. J Appl Physiol 8 1 :1 9 , 1996. Chang J B , Prasad K , Olsen E A : T extb oo k o f A ngiology. New Y o rk: Springer, 1998. D avies PF, Barbee K A , V olin M V , et al: S p a ­ tial relationships in early signaling events o f flow-mediated endothelial m echanotransduction. Annu Rev Physiol 5 9 :5 2 7 . 1997. G oldberg ID, Rosen E M : Regulation o f A ngiogenesis. Basel: Birkhauser, 1997. Gunga HC, R o ck er L, Behn C , et al: Shift w orking in the Chilean Andes ( > 3 , 6 0 0 m) and its influence on erythropoietin and the low-pressure system. J Appl Physiol 8 1 : 84 6 , 1996. Guyton A C : Peripheral circulation. Annu R ev Physiol 2 1 :2 3 9 , 1959. Guyton A C : Arterial Pressure and H yperten­ sion. Philadelphia: \VB Saunders C o, 1980. Guyton AC, Greganti FP: A physiologic refer­ ence point for measuring circulation pres­ sures in the dog— particularly venous pres­ sure. Am J Physiol 1 8 5 :1 3 7 , 1956. Guyton AC, Jo n es C E : Central venous pres­ sure: physiological significance and clin ical im plications. Am Heart J 8 6 :4 3 1 , 1973. Guyton A C , Jo n es C E , C olem an T G : C ircu la ­ tory Physiology: Cardiac Output and Its

Regulation. Philadelphia: W B Saunders C o, 1973. Guyton AC, Jo nes C E, C olem an T G : Evidence for tissue oxygen demand as the m ajor fa c­ tor causing autoregulation. C irc R es 1 4 :60, 1964. Guyton J R : M echanical control o f smooth m uscle growth. In: Seidel C L , W eisbrodt N W : Hypertrophic Response in Sm ooth M uscle. B o c a Raton: C R C Press, 1987, p 121. H alliday A: An Introduction to V ascular B io l­ ogy: From Physiology to Pathophysiology. Cam bridge: Cam bridge U niversity Press, 1998. H um m ler E , R o ssier B C : Physiological and pathophysiological role o f the epithelial s o ­ dium channel in the control o f blood pres­ sure. Kidney B lo od Press R es 1 9 :1 6 0 , 1996. Jaco bsen TN : Sym pathtic reflex regulation o f the peripheral circultion in humans. Danish Med Bull 4 3 :1 2 6 , 1996. Krupski NVC: Review o f V ascular Surgery. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. M ancia G , Om boni S: Ambulatory blood pres­ sure, blood pressure variability and antihy­ pertensive treatment. C lin E xp Hyperten 18: 4 4 9 , 1996.

M ohrm an D E , H eller L J: C ard iovascu lar Phys­ iology. New Y ork: M cG raw -H ill, 1997. M onos E , B e rcz i V , Nadasy G : L o ca l control o f veins: b iom ech an ical, m etab o lic, and hu­ moral aspects. Physiol R ev 7 5 :6 1 1 , 1995. N iles J L : Antineutrophil cytoplasm ic antibod­ ies in the classification o f vasculitis. Annu Rev Med 4 7 :3 0 3 , 1996. Notarius C F , M agder S : C entral venous pres­ sure during exercise: role o f m uscle pump. Can J Physiol Pharm acol 7 4 :6 4 7 . 1996. Pohl U, deW it C : Interaction o f nitric oxide with m yogenic and adrenergic vasoconstric­ tor processes in the control o f m icrocirculatory blood flow. Pflugers A rch 4 3 2 :R 1 0 7 , 1996. f Rothe C F : M ean circulatory' filling pressure: its m eaning and m easurem ent. J Appl Physiol 7 4 :4 9 9 , 1993. Schw inn D A : New A dvances in V ascu lar B io l­ ogy and M o lecu lar C ardiovascular M edi­ cine. Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1998. Strandness D E , van B red a A : V ascular D is­ eases: S u rgical and Interventional Therapy. New Y ork: Churchill Livin gston e, 1994. Tow nsend R R , Ford V : A m bulatory blood pressure m onitoring: com in g o f age in nephrology. J Am S o c Nephrol 7 :2 2 7 9 , 1996.

Mikrodolaşım ve Lenfatik Sistem: Kapiller Sıvı Değişimi, Intertisyel Sıvı ve Lenf Akımı

Mikrosiıkülasyon, dolaşımın en önemli fonksiyonu olan besin m addelerinin d oku lara taşınm ası ve hücresel atıkların uzaklaştırılm ası işlevini görür. Küçük arteıiyoller her bir doku alanına giden kan akımını kontrol ederken, dokulardaki lokal faktör­ ler arteriyollerin çapını kontrol eder. Bu nedenle genellikle her dokunun, kendi ihtiyaçlarına göre kan akımını belirlediği kabul edilmektedir. Bu ko­ nu detayları ile 17. Bölümde tartışılmıştır. Kapillerler geçirgenliği fazla, tek sıra endotel hüc­ relerinden oluşmuş, çok ince yapılardır. Burada, dokular ve kan arasında besin m addelerinin ve hücresel atıkların değişimi görülür. Yüzey alanı 500-700 metre kare (yaklaşık bir futbol sahasının sekizde biri kadar) olan yaklaşık 1 0 milyar kapiller vücudun tümünde bu fonksiyonu yerine getirmek­ tedir. Gerçekte herhangi bir fonksiyonel hücrenin kapillerden 20-30 mikrometreden daha uzak olm a­ sı enderdir. Bu bölümün amacı, maddelerin kan ve intertisyel sıvı arasında değişimini ve özellikle kan ve inteıtisyel sıvı arasında kapiller duvardan transfer olan sıvı hacm ini etkileyen faktörleri tartışmaktır.

Mikrodolaşım ve Kapiller Sistemin Yapısı Her organın ınikrosirktilasyonu bu organın özel gereksi­ nimlerini karşılamak üzere organize olmuştur. Genelde organa giren her besleyici arter altı ile sekiz kez dallan­ ma gösterdikten sonra arteriyol olarak adlandırılacak ka­ dar küçülür ve genellikle iç çapı 2 0 mikrometreden daha küçük hale gelir, daha sonra arteriyoller iki ile beş kez dallanıp kanı kapillerlere ulaştırdıkları uç noktalarda 5-9 mikrometre çapına inerler. Şekil 16-1, mezenterik kapiller yatakta kanın kapiller­ lere arteriyol ile girip veniil ile terkedişiııi göstermekle­ dir. Arteriyolden gelen kan bazı fizyologlar tarafından terminal arteryol de denilen nıetarteriyollere geçmekte­ dir. Metarteriyoller arteriyoller ile kapillerler arası bir ya­ pıya sahiptir. Metarteryolü terk eden kanın bir kısmı bü­ yük ve öncelikli kanallar denen kapillerlere, bir kısmı ise küçük olduğu için gerçek kapiller olarak adlandırılan ka­ pillerlere girer. Kan, kapilleıieri geçtikten sonra venüle girer ve genel dolaşıma katılır. Arteriyoller gelişmiş kas yapısı içerdikleri için çapları­ nı büyük oranda değiştirebilirler. Metarteriyoller (termi­ 162

nal arteriyoller) ise süreklilik gösteren bir kas tabakası ile çevrili değildirler, ancak şekil 16-1’de büyük siyah lekeler olarak gösterilen ara noktalarda, düz kas lifleri tarafın­ dan çevrilmişlerdir. Gerçek kapillerlerin metarteriyollerden çıktığı nokta­ larda kapillerin genellikle düz kas lifleri tarafından çev­ relendiği görülür. Bu yapıya prekapiller sfmkter'ler adı verilmektedir. Sfinkter, kapillerlerin girişini kapayıp açabilir. Veniiller, arteriyollerdeıı çok daha büyük damarlardır ve kas tabakaları da arteriyollere göre daha incedir. An­ cak burada hatırlanması gereken nokta venüllerin için­ deki basıncın arteriyollere göre daha az olduğudur. Böylece veniiller zayıf kas yapılarına karşın önemli miktarda kasılma gösterebilirler. Kapiller yataktaki tipik düzenlenme vücudun bütün kısımlarında görülmeyebilir. Ancak benzer yapılanmala­ rın amacı aynıdır. En önemlisi metarteıiyollerin (eğer bulunuyorsa prekapiller sfınkterlerin) bulundukları do­ ku ile çok yakın bir ilişkide olmalarıdır. Bu sayede doku­ lardaki lokal değişiklikler (besin maddelerinin konsant­ rasyonu, metabolik son ürünler, hidrojen iyonları, vb) metarteriyoller üzerinde direkt etki göstererek dokudaki kan akımını her dakika kontrol edebilir. Kapiller Duvarın Yapısı. Şekil 16-2, özellikle kas ve bağ dokusu olmak üzere vücudun birçok orga­ nında bulunan tipik bir kapiller duvarın ultramikıoskopik yapısını göstermektedir. Görüldüğü gibi damar duvarı dışardan bir bazal m em bran ile çev­ relenmiş tek sıra endotel hücrelerinden oluşm ak­ tadır. Duvarın total kalınlığı 0.5 mikrometredir. 4-9 mikrometre olan kapiller çapı ancak kırmızı kan hücrelerinin veya diğer kan hücrelerinin sürtü­ nerek geçebilmesi için yeterlidir. Kapiller M em brandaki "Porlar". Şekil 16-2’ye bakıldığında kapillerin iç kısmı ile dışını birbirine bağlayan iki küçük geçit görülecektir. Bunlardan bir tanesi, komşu endotel hücreleri arasında bulu­ nan ve oldukça dar olan hücreler arası yarıktır. Bu yarıklardan her biri endotel hücrelerini bir arada tutan kısa protein uzantıları tarafından periyodik olarak kesilmekte ancak her bir uzantı kısa bir m e­ safeden sonra kırılmaktadır. Böylece kırılan uzantı­ ların arasından sıvı geçişi gerçekleşebilir. Yarıkporlar normalde açıldığı yaklaşık olarak 6-7 n an o ­ metre (60-70 angstrom) olan, oldukça uniform bir

BÖLÜM 16 • Kapiller Sıvı Değişimi, interstısyel Sıvı ve Lenf Akımı

IGJ

Bazı Organ Kapillerlerinde Görülen Özel Por Tiple­ ri. Organların kapillerlerinde bulunan por sistemi orga­ nın spesifik gereksinmelerini karşılamak üzere farklılık­ lar gösterebilmektedir. Bunlardan bazıları:

ŞEKİL 16- 1 Mezenterik kapiller yatağın yapısı. (Zweifach: Factors Regulating Blood Pressure. New «York, Josiah Macy, Jr., Foundation, 1950).

yapı gösterirler. Bu açıklık bir protein molekülü olan albuminin çapından biraz daha küçüktür. Endotel hücreleri arasındaki yarıklar sadece hüc­ re kenarlarında bulunduğu için kapillerlerin total yüzey alanının 1 /1 0 0 0 ’ninden daha fazlasını oluş­ turmaz. Ancak su moleküllerinin, suda eriyen bir çok diğer iyonların ve maddelerin termal hareketi çok hızlı olduğu için, bu maddeler "yarık porlar” vasıtasıyla kapillerlerin içi ve dışı arasından kolay­ lıkla diffüze olabilirler. Endotel hücrelerindeki diğer/bir oluşum da çok sayıda bulunan küçük plazm alem m al veziküllerdir. Bunlar hücrenin bir yüzünde oluşan ve az miktar­ larda plazma veya ekstraselüler sıvıyı içine alabilen küçük paketçikleıdir. Daha sonra endotel hücresi boyunca yavaşça hareket ederler. Aynı zamanda ba­ zı vezikülleıin Şekil 16-2’de gösterildiği gibi membran boyunca dizilip veziküler bir kanal oluşturduk­ ları da düşünülmektedir. Ancak laboratuar hayvan­ larında yapılan dikkatli çalışmalar plazmalemmal vezikülleıin kapiller duvardan madde transportunda küçük bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Endotel hücre

1. Beyinde endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantı­ lar (tight junetions) sadece küçük moleküllerin beyin dokusuna geçişine izin verir. 2. Karaciğerde tamamen tersi bir durum söz konusu­ dur. Kapiller endotel hücreleri arasındaki yarıklar geniş bir açıklık gösterdiği için plazmada erimiş halde bulu­ nan bütün maddeler (plazma proteinleri de dahil olmak üzere) kandan rahatlıkla karaciğer intertisyel aralığına geçebilir. Barsak kapillerlerdeki porlar ise kas ve karaciğer do­ kusu arasında bir yer almaktadır. 3. Böbreğin glomeriiler yumağında bulunan çok sayı­ da küçük oval pencereler; endotel hücresini ortadan penetre ederek büyük miktarda maddenin endotel hücre­ leri arasındaki yarıklardan geçmeden glomerülerden filt­ re olmasını sağlar.

KAPİLLERLERDE KAN AKIM IVAZOM OSYON Kan, kapillerlerden genellikle sürekli bir şekilde ak­ maz. Bunun yerine her saniye veya daldkada bir, aralıklı olarak akar veya akım durur. Bu aralıklı ola­ ya m etarteriyolleıin ve prekapiller sfinkterlerin (bazen çok düşük arteriyollerin de) aralıklı kasıl­ ması anlam ına gelen vazomosyon adı verilir. Vazom osyonun Regülasyonu. Bugüne kadar yapılan çalışm aların sonuçları m etarteriyollerin ve prekapiller sfinkterlerin açılıp kapanm a dere­ cesini belirleyen en önem li faktörün, dokudaki oksijen konsantrasyonu olduğunu gösterm iştir. Oksijen kullanım ı fazlalaştığında kan akım ına izin veren aralıklı periyodlar daha sık görülür, ve her bir periyodun süresi uzar. Bu olay dokuya daha fazla miktarda oksijen (aynı zam anda besin m ad ­ deleri) taşınm asını sağlar. Kan akımını belirleyen bu etki ve bunun gibi diğer faktörler bölüm 17’de tartışılmıştır.

/

Kapiller Sistemin Ortalama Fonksiyonu V'

Veziküler kanal Plazmalemmal veziküler

'

'

v'/ /

\

/.\ \ : P : .

Bazal membran

İntersellüler yarık

ŞEKİL 1 6 - 2 Kapiller duvarın yapısı. Komşu endotel hücreleri arasındaki intersellüler yarıklara dikkat ediniz; birçok suda eriyebilen maddenin kapiller membrandan bu yarık aracılığı ile diffüze olduğuna inanılmaktadır.

Kapiller sistem deki kan akımının aralıklı olm asına karşın, fonksiyonun tam amı düşünüldüğünde do­ kularda çok sayıda kapiller olduğu için ortalam a bir fonksiyondan bahsedilebilir. Bu nedenle, ka­ piller yataktaki ortaklın a kan akını hızı, orta lam a ka p iller basıncı, ve m addelerin kapillerlerdeki kandan çevre intertisyel sıvıya ortalam a geçiş h ı­ zından söz edilir. Bu bölüm ün kalan kısm ında bu ortalam a değerler dikkate alınacaktır. Ancak o rta­ lam a değerlerin gerçekte milyarlarca bağım sız kapillerin fonksiyonu olduğu, herbirinin dokularda­ ki lokal değişikliklere bağlı olarak çalıştığı unutul­ mamalıdır.

164

ÜNİTE IV • Dolaşım

KAN VE İNTERSTİSYEL SIVI ARASIN­ DA BESİNLERİN VE DİĞER MADDELERİN DEĞİŞİMİ Kapiller Membrandan Difüzyon Maddelerin plazma ile interstisyel sıvı arasındaki geçişini sağlayan en önemli yol difüzyoııdur. Şekil 16-3, kanın kapiller boyunca geçişi sırasında çok sayıda su m olekülünün ve erimiş partikülün kapil­ ler duvar boyunca ileri-geri difüze olduğunu ve bu sırada interstisyel sıvı ile plazmanın sürekli bir şe­ kilde karıştığını göstermektedir. Difüzyon su m ole­ küllerinin ve erimiş m addelerin termal hareketin­ den meydana gelmektedir. Faiklı partiküller önce bir yönde hareket etm ekte daha sonra farklı yöne hareket etmeye başlayarak rastlantrsal bir şekilde her yönde ilerlemektedir. Yağda Eriyebilen M ad d eler D irekt Olarak Ka­ piller Endotel Hücre M em branından Difüze Olabilir. Eğer bir madde yağda eriyebilir özellikte ise porlardan geçm ek zorunda kalmadan direkt olarak kapiller hücre m em branından geçebilir. Bu tür maddeler arasında özellikle oksijen ve karbon dioksid sayılabilir. Bu maddeler kapiller membra11111 bütün alanlarından geçebildiği için kapiller mem brandan transport hızları sodyum iyonları ve glikoz gibi yağda erimeyen birçok maddeye göre çok daha fazladır. Suda Eriyen M addeler Sadece Kapiller Membrandaki Hücreler Arası Porlardan Diffüze Olabi­ lir. Dokunun ihtiyacı olan birçok madde suda eriye­ bilir özellik gösterdiği için endotel hücrelerinin Iipid özellikteki membranlarmdan geçemez. Bu tür mad­ deler arasında su moleküllerinin kendisi, sodyum

Arteryel uç

Kan kapilleri

Venöz uç

iyonları, klor iyonları, ve glikoz sayılabilir. Endotel hücreleri arasındaki yarıkların kapiller yüzey alanı­ nın 1 /1 0 0 0 ’inden daha fazla yer tutmamasına kar­ şın, yarıklardaki moleküllerin termal hareketi çok fazla olduğu için bu çok küçük alan bile su ve suda eriyebilir maddelerin önemli oranda yarık-porlardan diffüze olabilmesine olanak verir. Su molekülle­ rinin kapiller membrandan diffüzyonunun, kop il­

lerden lineer bir şekilde akan plazm anın akış hızın­ dan 80 kat fazla olm ası bu m addelerin diffiizyon h ı­ zı hakkında fik ir verebilir. Bu olay, plazmanın tüm kapiller boyunca ilerlemeden önce plazmanın su kısmının intertisyel sıvının suyu ile 80 kez değiştiği­ ni göstermektedir.

Porlardan Geçişte Moleküler Büyüklüğün Etkisi. Kapillerlerdeki hücreler arası yaıık-porlarm geniş­ liği 6-7 nanometredir. Bu genişlik, kapiller porlar­ dan geçen en küçük molekül olan su m olekülün­ den 20 kat daha büyüktür. Diğer taraftan, plazma proteinlerinin çapı porlarııı genişliğinden biraz da­ ha büyüktür. Sodyum iyonları, klor iyonları, glikoz, ve üre gibi diğer moleküllerin çapı bu iki örneğin ortasında yer almaktadır. Bu nedenle değişik m ad­ delerin kapiller por p erm eabiliteleıi m oleküler çaplarına göre değişmektedir. Tablo 16-1, genelde kapiller m em brandan geçiş yapan maddelerin kastaki ıölatif kapiller por peımeabilitelerini göstermektedir. Tabloda glikoz m o­ lekülünün perıııeabilitesi su molekülüne göre 0 . 6 kat olarak görülürken, albumin molekülünün permeabilitesi çok az, suya geçirgenliğin 1 0 0 0 de l ’i kadar gözükmektedir. Bu konuda dikkat edilmesi gereken nokta, deği­ şik doku kapilleılerinin perm eabilite karakteris­ tiklerinin de çok farklı olabileceğidir. Örneğin ka­ raciğer kapiller sinüzoidlerinin perm eabilitesi çok fazla olduğundan plazm a proteinleri bile, su ve diğer maddeler gibi kapiller duvarı kolaylıkla ge­ çebilmektedir. Ayrıca böbrek glom erular kapilleıleıinin suya geçirgenliği, kas kapilleıieıi ile karşı­ laştırıldığında 500 kat daha fazla olm akla beraber glomerular ve kas kapillerlerinin proteine geçir­ genliği yaklaşık aynıdır. Bazı dokuların perm eabilitesinin diğerlerinden neden daha fazla olduğu

TABLO 16- 1 Farklı Büyüklükteki M oleküllerin Kas K ap ille r Porlarındaki Göreceli Perm eabiliteleıi M adde

Ş E K İL 1 6 - 3 Sıvı moleküllerinin ve erimiş maddelerin kapiller ve interstisyel sıvı arasındaki difüzyonu.

Su NaCl Üre Glikoz Sukroz Inülin M iyoglobin H em aglobin Albumin

M oleküler Ağırlık 18 58.5 60 180 342 5,000 17,600 68,000 69,000

Perm eabilite 1.00 0.96 0.8 0.6 0.4 0.2 0.03 0.01 0.001

Pappenheimer, Physiol. Rev., 33:387, 1953’den modifiye edil­ miştir.

BÖLÜM 16 • Kapiller Sıvı Değişimi, interstisyel Sıvı ve Lenf Akımı

165

bu bölüm ün ilerleyen kısımlarında daha net bir şekilde anlaşılacaktır. Buna örnek olarak karaci­ ğerde, kan ve karaciğer parankimal hücreleri ara­ sında büyük miktarda görülen madde alışverişi veya böbreğin idrar oluşumu için bol sıvı filtıasyonuna ihtiyacı gösterilebilir. Konstrasyon Farkının Kapiller Mem bran Bo­ yunca Görülen N e t Difüzyona Etkisi. Bir m ad­ denin herhangi bîr m em bran boyunca net difüzyon hızı m em branın iki tarafındaki konsantrasyon fa r k la r ı ile doğru orantılıdır. Bu olay, kapiller m em branın iki tarafındaki konsantrasyon farkı ne kadar büyükse m em branın bir tarafına doğru net madde hareketinin de o kadar büyük olacağını gös­ terir. Normalde kandaki oksijen konsantrasyonu interstisyel sıvıdan daha büyüktür. Bu nedenle bü­ yük miktarda oksijen kandan interstisyel sıvıya ge­ çebilir. Bu olayın tersi de görülür. Yani, karbon dioksidin dokularda kana göre daha yüksek konsant­ rasyonda olm ası karbon dioksidin dokulardan uzaklaştırılarak kana geçmesini sağlar. Dokuların beslenm esi için önemli olan birçok maddenin kapiller m em bran boyunca diffüzyoıı hızı çok fazla olduğu için küçük bir konsantrasyon farkı bile plazma ve intertisyel sıvı arasında nor­ malden fazla madde geçişi için yeterli olur. Örne­ ğin kapillerlerin hem en dışındaki intertisyel sıvının oksijen konsantrasyonu muhtem elen kan plazma­ sındaki konsantrasyonundan % 1 oranında azdır. Ancak % 1’lik fark bile doku metabolizması için ge­ rekli olan bütün oksijenin kandan intertisyel aralı­ ğa geçm esi için yeteılidir.

İNTERSTİSYUM VE İNTERSTİSYEL SIVI Vücudun yaklaşık altıda birini interstisyıım ola­ rak adlandırılan hücreler arası boşluk oluştur­ maktadır. Bu boşluklardaki sıvıya interstisyel sıvı adı verilir. İnterstisyumun yapısı Şekil 16-4’te gösterilmiştir. İnterstisyıım iki temel tip katı (solid) yapı içerm ek­ tedir. 1 - kollagen lif demetleri ve 2 - proteoglikaıı filamentler. Kollagen lif demetleri interstisyıım için­ de uzun mesafeler boyunca uzanır. Bunlar oldukça sağlam ve bu nedenle dokuların sıkılığını yani geıim -direncinin büyük bir kısmım sağlayan yapılar­ dır. Diğer taraftan proteoglikan filamentler yüzde 9 8 ’i hyalüıonik asid, yüzde 2 ’si proteinden oluşan, çok ince kıvrık moleküllerdir. Bu moleküller o ka­ dar incedir ki ışıkmikroskopu ile görülemezler hat­ ta elektron mikroskopu ile bile gösterilmeleri zor­ dur. Bunlar çok ince retiküler filamenterleıden olu­ şan ve "fırça-kıir olarak adlandırılan bir yapı oluş­ tururlar. İnterstisyel "Jel". İnteıstisyumdaki sıvı, filtıasyon veya diffüzyon yolu ile kapilleılerden gelmek­ tedir. Proteinler kapiller duvarlardan kolaylıkla dı-

S erb est sıvı vezikülleri Proteoglikan filamentler

Intersüsyumım yapısı. Proteoglikan filamentler kollagen lif demetlerinin arasını doldurmaktadır. Serbest sıvı vezikülleri ve küçük miktarda serbest sıvı birikintileri görülmektedir.

şarı çıkamadığı için interstisyel sıvının içeriği, pro­ teinleri çok daha az miktarda içerm esi dışında plazma ile aynıdır. İnterstisyel sıvı proteoglikan filam entleıin arasındaki çok küçük boşluklar içinde hapis olmuş durumdadır. Proteoglikan filam entler ve onların içinde hapis olmuş sıvı, je l özelliği gös­ terdiği için doku jeli olarak adlandırılmaktadır. Proteoglikan filamentlerin fazla sayıda olması nedeniyle sıvının doku jeli içinden akm ası zordur. Bunun yerme, büyük sayıdaki moleküllerin bera­ berce hareket etmesinden çok moleküllerin kinetik hareketliliği nedeniyle bîr yerden diğer yere doğru diffiize olması söz konusudur. Jeldeki diffüzyon hızı serbest sıvıdaki diffüzyonun yaklaşık yüzde 95-99’u oranındadır. Kapillerler ile hücreler arasındaki kısa mesafede görülen bu diffüzyon sadece su m oleküllerinin değil elektrolit­ ler, hücresel atıklar, oksijen, karbon dioksid gibi çe ­ şitli maddelerin de interstisyumdan hızlı bir şekil­ de geçişini sağlar. İnterstisyum daki "S e rb es t" Sıvı. Her n e kadar norm ald e interstisyum daki sıv ın ın ta m a m ın a yakını doku jeli içinde hapis olm uş durum da ise de proteoglikan filam entlerden bağım sız, bu n e ­ denle de serbest olarak akabilen kü çiik sıvı vezikiilleri ve sıvı dereciklerin e rastlanabilir. D olaşı­ ma bir boya enjekte edildiğinde bu boyanın interstisyum boyunca ilerliyerek h ü crelerin yüzleri ve kollagen lifler boyunca uzanan küçük sıvı b iri­ kintilerine ulaştığı görülür. N orm al dokulardaki serbest sıvı m iktarı azdır ve genellikle yüzde l ’i geçm ez. Ancak dokuda ödem gelişirse bu serbest

sıvı derecikleri ve veziküıller a n o rm a l bir şek ild e genişleyerek, sıvının yarısı veya yarıdan fazlası p roteoglik an fila m en tlerd en b a ğ ım sız olarak akan sıvı haline gelebilir.

166

ÜNİTE IV • Dolaşım

m

PLAZMA VE İNTERSTİSYEL SIVI PROTEİNLERİ PLAZMA VE İNTERS­ TİSYEL SIVI HACİMLERİNİ BELİR­ LEMEDE ÖZELLİKLE ÖNEMLİDİR Kapilleıier içindeki basınç, sıvı ve içinde çözünen maddelerin kapiller porlardaıı geçerek inteıstisyel aralığa geçm esini sağlar. Bu olaya zıt olarak, plaz­ m a proteinleri tarafından meydana getirilen ozrnotik basınç (kolloid osmotik basınç olaıakda adlan­ dırılır) sıvıların inteıstisyel alanlardan kana osmoz yolu ile geçişini sağlar. Bu osmotik basınç, önemli miktarda sıvı volümünün kandan interstisyel alana kaybını engeller. Aynı şekilde önemli olan bir diğer sistem de interstisyel alanlara sızan küçük m iktar­ lardaki proteinlerin dolaşıma geri döndürtilmesini sağlayan lenfatik sistemdir. Bu bölümün kalan kı­ sımlarında bu etkilerin plazma ve interstisyel sıvı volümlerini nasıl kontrol ettiği tartışılacaktır. Kapiller Membrandan Sıvı Geçişini Belirleyen Dört Ana Etken. Şekil 16-5 sıvının kandan interstis­ yel sıvıya doğru mu yoksa ters yönde mi akacağını be­ lirleyen dört ana gücü göstermektedir. Bu güçlere ilk defa bu dört ana etkenin önemini gösteren bilim ada­ mı olduğu için “Starling güçleri” adı verilir.

B arsak

Arteryel basınç Venöz basınç

100 50 0 Arteryel basınç - Venöz basınç

Ş E K İL 16 - 6 Kapiller basıncın ölçümünde izogravimetrik metod.

Bu güçler: 1. K apiller basınç (Fk), sıvıya kapiller m e m b ran d an d ışarıy a do ğ ru iten güç. 2. interstisyel sun basıncı (Pis), pozitif olduğu zam an sıvıyı in terstisy u m d an kapiller m em b ran ın içine iten, n e ­ g atif olduğu za m a n ise ters yön de hareketlendiren güç. 3. Plazm a kolloid osm otik basıncı (np), kapiller m e m b ­ ran dan içeriye doğru sıvı osm o zu n a neden olan güç. 4. İnterstisyel sıvı kolloid osm otik basıncı (FTis), şu a ­ nın kapiller m e m b ra n d an dışarı o sm ozu n u sağlayan güç.

Şimdi bu güçlerin her birini daha ayrıntılı tartışa­ biliriz.

Kapiller Basınç Kapiller basıncı ölçm ek için iki deneysel yöntem kullanılmıştır. Bunlar: (1) kapillerlerin direkt olarak

Kapiller basın ç (Pk)

Plazma kolloid \ osmotik basıncı \ (np)

J___ l - j 1

İnterstisyel sıvı basıncı (Pis)

. i

İnterstisyel sıvı kolloid osmotik

(Ilii)

Ş E K İL 1 6 - 5 Membrandaki porlardan sıvının kapiller membrandan dışarı veya içeri itilmesine etkili olan sıvı basıncı ve kolloid osmotik basınç güçleri.

m ikropipetle kam ile edilerek, ortalam a kapiller b a ­ sıncın yaklaşık olarak 25 mmHg olarak ölçüldüğü ve (2 ) kapiller basıncının fonksiyonel olarak indirekt ölçülüp yaklaşık 17 ııımHg olarak saptandığı yöntemlerdir. Kapiller Basıncın Mikropipet Yöntemi ile Ölçü­ mü. Kapiller basıncı kanülasyon yöntemi ile ölçmek için mikıoskopik bir cam pipet doğrudan kapillerin içine sokulur ve basınç uygun bir mikıomanometre sistemi ile kaydedilir. Bu yöntem kullanılarak hayvan dokularında ve insan tırnak dibindeki büyük kapilleıierde ölçümler yapılmıştır. Bu ölçümler ile kapil­ lerlerin arteriyel uçlarında 30-40 mmHg, venöz uçla­ rında 10-15 mmHg, orta kısımlarında ise yaklaşık 25 mml-Ig değerleri elde edilmiştir. Kapiller Basıncın İzogravim etrik M e to d İle İndirekt "Fonksiyonel" Ölçümü. Şekil 16-6, ka piller basıncın indirekt olarak, izogravim etrik yön ­ tem ile ölçümünü göstermektedir. Şekil, gravimetrik bir teraziye yerleştirilen ince barsak segm entini göstermektedir. Baısağın kan ile tıansfüzyonu sağ­ lanmıştır. Aı teryel basınç azaltıldığında buna bağlı olarak kapiller basınçta da azalma meydana gel­ mekte bu olay, plazma proteinlerinin osm otik b a ­ sıncı nedeniyle barsak duvarından sıvı absorpsiyonuna izin verip barsak ağırlığını azaltmaktadır. So ­ nuçta terazinin ibresinde ani bir değişme görül­ mektedir. Barsak ağırlığında meydana gelen bu azalmayı engellemek için aı teryel basıııçtf. azalma ile meydana gelen değişikliği kom panse edecek oranda venöz basınç artırılmaktadır. Diğer bir de­

BÖLÜM 16 • Kapiller Sıvı Değişimi, İnterstisyel Sıvı ve Lenf A ! ırnı

137

yişle arteıyel basınç azaltılıp venöz basınç artırılır­ ken kapiller basınç sabit kalmaktadır (organ ağırlı­ ğında değişim olmadığı için). Şeklin aşağı bölümünde barsak ağırlığındaki de­ ğişimleri tam am en etkisiz hale getiren arteıyel ve venöz basınç değişiklikleri gösterilmiştir. Arteryel ve venöz çizgiler birbirini 17 mmHg değerinde kes­ mektedir. Bu nedenle kapiller basıncın 17 mmHg düzeyinde olması gerekir. Aksi takdirde kapiller du­ var boyunca sıvı fıltrasyonu veya absorpsiyonu gö­ rülecektir. Sonuç olarak, “fonksiyonel” kapiller ba­ sınç değeri ortalama 17 mmHg’dır.

Mikropipet Kullanılarak İnterstisyel Sıvı Basıncının Ölçülmesi. Kapiller b asın cı ölçm ek için ku llanılan mikro-

Fonksiyonel Kapiller Basıncın Mikropipet Yönte­ mi ile Ölçülen Değerden Daha Az Olmasının N e­ deni. Yukarıda anlaülan iki modelin aynı kapiller ba­ sınç değerlerini vermediği açıktır. İzogravimetrik yön­ tem, sıvının kapillerleıden dışarı veya içeri girmesini sağlayan tüm güçlerin dengesini göstermektedir. Bu güçler arasındaki denge normal durumu gösterdiği için ortalama fonksiyonel kapiller basınç izogravinıetrik yöntem ile ölçülen basınca yakın olmalıdır. Bu nedenle gerçek fonksiyonel kapiller basıncın yaklaşık 17 mmHg olduğuna inanılmaktadır. Kanülasyon yönteminin neden daha yüksek değer­ leri verdiğini açıklamak kolaydır. En önemli neden, bu tür ölçümlerin kanın, açık olan arteryel uçtan ka­ piller içine aktif olarak akabildiği kapillerlerde yapıl­ masıdır. Ancak daha önceki tartışmadan da hatırla­ nacağı gibi normal vazomosyon siklusunun büyük bir bölümünde metarteriyoller ve prekapiller sfinkterler kapalıdır. Bu durumda kapalı olan bölgenin ile­ risindeki basıncın kapillerin venöz ucundaki basmca eşit olması gerekir (yaklaşık 10 mmHg). Yani kapiller içi ortalama basınç değerleri belirli bir zaman dilimi içinde düşünüldüğünde, fonksiyonel ortalama kapil­ ler basıncın, kapillerleıin arteryel ucundan ziyade ve­ nöz ucundaki basmca yakın olması beklenir. Fonksiyonel kapiller basıncın kanülasyonla ölçü­ len değerlerden daha düşük olmasının iki farklı n e­ deni daha vardır. Bunlardan birincisi, venöz kapillerlerin arteryel kapillerlere göre çok daha fazla sa­ yıda olmasıdır. İkincisi, venöz kapillerlerlerin peım eabilitesinin arteryel kapillerlere göre birkaç kat daha fazla olmasıdır. Bu ilave iki neden fonksiyonel kapiller basıncın neden daha düşük değerlerde ol­ duğunun anlaşılmasını kolaylaştırmaktadır.

İçi Boş Delikli Kapsüller Kullanılarak Serbest İnter­ stisyel Sıvı Basıncının Ölçümü. Şekil 16-7’de gö sterilen

pipetin benzeri, interstisyel sıvı basın cın ın ölçü m ü n d e de kullanılabilir. M ikropipetin ucu yaklaşık 1 m ikrom etre ç a ­ p ın da olm akla b erab er bu çap interstisyum daki proteoglikan filam entlerin arasın d aki b oşlu k lard an en az 20 kat daha büyüktür. Bu neden le ölçülen b asın ç m uh tem elen serb est sıvı topluluklarının basıncıdır. M ikropipet yön tem i ku llan ılm ası ile eld e edilen ilk ö l­ çü m ler -1 ile +2 m m H g a ra sm d a d e ğ işm iş an c a k g e n e l­ likle pozitif değerler bu lu n m u ştu r. Bu ö lçü m y ön tem i ile den eyim kazan ıldık ça o rta la m a değerlerin -2 m m H g d ü ­ zeyinde olduğu, gevşek d o ku lard a ise atm o sfe rik b a s ın ç ­ tan b iraz d ah a az değerler b u lu n d u ğ u o rta y a çıkm ıştır.

intertisyel sıvı b asın cın ın iııdirekt y ö n tem le ölçüm işle ­ mi şu şekilde açıklanabilir. Ü zerin de yaklaşık yüz k ad ar delik içeren içi b o ş p lastik bir k a p sü l dok u için e im p la n ­ te edilir ve cerrahi y aran ın iyileşm esi için yaklaşık 1 ay beklenir. Bu süren in so n u n d a doku içeriye d o ğ ru b ü y ü ­ yerek kap sü lü n iç yüzünü sarar. Ayrıca içerideki b o şlu k ­ la biriken sıvı interstisyel sıvı ile kavite iç in d e se rb e stç e gidip gelebilecek şekilde deliklerden geçebilir. Bu n e ­ denle kavitenin içindeki se rb e st sıvının b asın c ı in te rstis­ yel sıvı b asın cın a eşit olm alıdır. D eriden ve k ap sü l ü z e ­ rindeki deliklerden b irin d en geçerek k a p sü l için e so k u ­ lan bir iğne ve uygun b ir m a n o m e tre ku llan ılarak b asın ç ölçülür. Bu yön tem ku llan ılarak çap ı 2 cm olan k a p sü lle r ile y apılan ölçü m ler n orm al gevşek derialtı d o k u lard a 6m m H g gibi bir değerin b u lu n m asın ı sağ lam ıştır. A ncak d ah a küçük kapsü ller ile y apılan ö lçü m ler m ik rop ip et yön tem i ile y apılan ölçü m lere b en zer şek ild e -2 m m H g değerin e yakın değerlerin b u lu n m asın a yol açm ıştır.

Pamuk Fitillerin Dokuya Yerleştirilmesi ile Serbest İnterstisyel Sıvı Basıncının Ölçümü. Bir diğer yön tem ise bir teflon tübiin hazırlanıp (içine iki ucun dan dışarıya çıka­ cak şekilde yaklaşık sekiz pam u k lifin yerleştirilm esinden sonra) doku içine im plante edilm esi ile uygulanm aktadır. Pam uk lifleri fitil gibi dışarı uzandıkları için çevredeki doku sıvıları ile rahatça ilişkiye geçip interstisyel sıvı basıncını teflon tübün içine iletmektedir. M anom etrik ölçüm ler ile bu basıncın ölçülm esi kolaydır. Bu teknik kullanılarak gev­ şek derialtı dokuda yapılan ölçüm ler de -1, -3 m m H g gibi negatif değerler elde edilmiştir.

Deri

İmplante edilen kapsül

Kan damarları

İnterstisyel Sıvı Basıncı Kapiller basınç ölçüm yöntemlerinde olduğu gibi in­ terstisyel sıvı basıncının da ölçülmesinde değişik yön­ temler kullanılmaktadır. Bu ölçüm sonuçları arasmda az da olsa farklılıklar görülse de genelde atmosferik basınçtan birkaç milimetre civa düşük değerler bulun­ maktadır. Buna negatif interstisyel sıvı basıncı denir. En sık kullanılan yöntemler arasında (1) mikropipet kullanılarak dokuların direkt kanüiasyonu, (2 ) delikli kapsüllerin dokuya implante edilmesi yöntemi ile ba­ sıncın ölçümü, ve (3) doku içine yerleştirilmiş pamuk fitiller aracılığı ile basıncm ölçülmesini sayabiliriz.

dolduran sıvı İnterstisyel sıvı basıncının ölçümünde perfore kapsül metodu.

168

ÜNİTE IV • Dolaşım

Sıkıca Sarılmış Dokulardaki İnterstisyel Sıvı Basıncı Beynin içine yerleştiği kafatası, böbrekleri saran fibıöz kapsül, kasların çevresindeki fibıöz kılıf, gözdeki sklera örneklerinde olduğu gibi vücuttaki bazı dokular sıkı bir kılıf ile kaplanmıştır. Bu organ­ ların çoğunda ölçüm yöntemi ne olursa olsun in ­ terstisyel sıvı basıncı genellikle pozitif olarak bu­ lunmaktadır. Ancak bu interstisyel sıvı basınçları çoğu kez çevrelerindeki dokuların basınçlarından daha az olarak bulunmaktadır. Örneğin bir hay­ vanda beyni saran serebrospinal sıvı basıncı yakla­ şık +10 mmHg değerinde iken beyin interstisyel sı­ vı basıncı +4 ile + 6 mmHg arasında değişmektedir. Böbreklerde, böbrekleri çevreleyen kapsüller ba­ sınç ortalama +13 mmHg düzeyinde iken bulunan interstisyel sıvı basınçları +6 mmHg civarındadır. Eğer deri üzerindeki basıncın atmosferik basınca eşit olduğu yani “sıfır basınç" olduğu düşünülürse genel bir kural olarak, normal interstisyel basıncın dokunun çevresindeki basınca göre birkaç m ili­ m etre civa daha negatif olduğu söylenebilir.

Gevşek Derialtı Dokusundaki Gerçek interstisyel Sıvı Basıncı Subatmosferik mi? İnterstisyel sıvı basın cın ın bir çok d ok u d a n egatif o lm a ­ sı kavram ı, in teıstisy el sıvı b asın cın ın her za m an p o zitif o lm a sı h alin de açık lan m ası gü ç olan klinik gözlem ler n eden iy le g ü n d em e gelm iştir. Bu gözlem lerden bazıları şöylcdir: 1. Eğer bir deri gref'i vücud un içbükey bir yüzeyine yerleştirilecek o lu rsa (örn eğin gözün çık arılm asın d an so n ra göz çukurun a) deri yerleştirilen yere y ap ışm ad an ü n ce g re f’in altın a sıvı birikm esi görülür. Ikın a ilave o la ­ rak deri k ısalm a gö sterir ve konkav d u ru m d an u z ak la ş­ m a y a çalışır. Ancak, derin in altın da gelişen n e gatif güç içeriye doğru sıvı a b so ıb siy o n u ııa n eden olurken deriyi tekrar konkav h ale getirir. 2. Skrotum , aksiller b oşluk, gö zkapağın ın alt kısm ı gi­ bi gevşek derialtı dokuya büyük m iktarlard a sıvı enjekte e tm ek için 1 m m H g p ozitif b asın çtan d a h a azı ycterlidir. Bu ala n lara enjeksiyon y ap ıld ığ ın d a n o rm ald e in terstis­ yel b o şlu k ta b u lu n an sıvı m iktarından 100 kal d a h a faz­ la m ik tard a sıvı girebildiği h alde p o z itif b asın ç artışı yak­ laşık 2 m m lIg düzeyini aşm am ak tad ır. Bu gözlem lerin ö n em i, sağ lam interstisyel lifler içerm eyen dokuların s ı­ vı b irikim in i cn gelleyem iyeceğin i gö sterm esidir. Bu n e ­ den le, böyle bir sıvı birikim ini engelleyen b aşk a m e k a­ n izm alar bulunm alıdır. 3. İnterstisyel sıvılar ile d in am ik bir d en ge h alin d e b u ­ lu n an bir çok doğal vücut b o şlu ğu n d ak i se rb e st sıvının b asın cı n e g a tif olarak ölçülm üştür. B un lardan bazıları:

Intraplevıal b oşluk: -8 m m H g E klem sinovyal b oşluğu: -4 ile -6 m m H g E pidural boşluk: -4 ile -6 m m H g. 4. İn teıstisyel sıvı b asın cın ın ö lçü m ü n d e kullanılan im p lan tc k a p sü l yöntem i bu b a sın ç ta m e y d a n a gelen değişiklikleri belirlem ek için kullanılabilir. Tahm in e d ile ­ b ileceği gibi bu değişiklikleri (1) aı teryel b asın cın a r tm a ­ sı veya az alm a sı, (2) çevre doku b oşlu k ların a sıvı e n jek si­ yonu veya (3) k o n san tre kolloid osm otik bir m ad d en in

dok ulardan sıvı a b so rb e etm esi için k a n a en jek te e d il­ m esi gibi durum lar da ortaya çıkabilir. Bu d in am ik d e ğ i­ şiklikler kapsül b asın cı gerçek in terstisy el b asın ç ile d e n ­ gelen m eden ölçülem ez.

Ö zet-Gevşek Derialtı Dokudaki O rtalam a N e ­ g atif İnterstisyel Sıvı Basıncı. Yukarıda değinilen farklı yöntemler birbirine yakın değerler vermekle beraber birçok fizyolog arasındaki genel düşünce, gevşek subkutanöz dokudaki gerçek interstisyel sı­ vı basıncının atmosferik basınçtan biraz daha az olduğudur. Ortalama basınç olarak kabul edilen değer yaklaşık -3 mmHg’dır.

N e g a tif Basıncın Tem el N e d e n i L e n fa tik S istem in P o m p a la m a Y e te n e ğ id ir Lenfatik sistem bu bölüm ün daha sonraki kısım la­ rında tartışılacak olmakla beraber bu sistem in in ­ terstisyel sıvı basıncının belirlenm esindeki temel rolünü anlamak zorundayız. Lenfatik sistem ; fazla sıvıyı, protein moleküllerini, yıkım ürünlerini ve doku aralığındaki diğer maddeleri ortadan kaldı­ rarak “temizleyici" bir sistem olarak işlev görm ek­ tedir. Sıvı term inal lenfatik kapillerlere girdiğinde dokuda meydana gelen herhangi bir hareket lenfin lenfatik sistem boyunca ilerlem esini ve sonunda dolaşıma katılmasını sağlar. Eğer dokularda ser­ best sıvı birikimi olursa bu şekilde doku hareketle­ ri ile meydana gelen ilerlem e biriken sıvının uzak­ laştırılmasını sağlar. Yapılan araştırmalar, kapilleılerden sızan sıvı miktarı az olduğunda (birçok do­ kuda olduğu gibi lenfatik kapillerlerin ve doku h a­ reketlerinin aralıklı olarak negatif basınç oluştura­ cak şekilde pom palam a yapıp gevşek dokularda görülen ortalama negatif basıncı (atm osferik ba­ sınçtan biraz daha az) oluşturabileceğini göster­ miştir. Bahsedilen lenfatik pom palam a sistem inin detaylarından bu bölümün ilerleyen kısımlarında bahsedilecektir.

Plazma Kolloid Osmotik Basıncı Plazmadaki Proteinler Kolloid O sm otik Basın­ ca N eden Olur. Bölüm 4'deki temel tartışm ada sa ­ dece yarı geçirgen bir zarın porlarından geçem e­ yen molekül veya iyonların osm otik basınç oluştu­ rabileceğinden bahsedilmişti. Proteinler kapiller membranın porlarını rahatlıkla geçem eyen erimiş maddeler oldukları için, kapiller m em brandaki os­ motik basınçtan sorumlu olan maddelerdir. Bu os­ motik basıncı, hücre zarında görülen osm otik b a­ sınçtan ayırmak için kolloid osm otik basınç veya on kotik basınç olarak adlandırırız. Kolloid terimi protein solüsyonlarının gerçek moleküler solüs­ yonlar olmasına karşın kolloid solüsyonlara benze­ tilmesinden kaynaklanmaktadır. (Hücre zarında görülen osmotik basıncın kolloid osm otik b asın ç­ tan ayrılabilmesi için total osm otik basınç deyimi kullanılır. Bunun nedeni vücut sıvılarındaki bütün erimiş maddelerin hücre zarında osm otik basınç

BÖLÜM 16 • Kapiller Sıvı Değişimi, Interstisyel Sıvı ve Lenf Akımı

oluşturabilmesidir. Kapiller membrandaki porların büyük olması nedeniyle bu olay kapiller membran için geçerli değildir). Plazma Kolloid Osmotik Bazmcmın Norma! De­ ğerleri. Normal bir insanın plazmasındaki kolloid osmotik basınç değeri yaklaşık 28 mmHg düzeyinde­ dir. Bunun 19 mmHg’sı erimiş haldeki proteinlerden, 9 mmHg ise proteinlerin Donnan etkisi ile tutmuş ol­ duğu katyonlardan kaynaklanmaktadır.

Farklı Plazma Proteinlerinin Kolloid Osmotik Basın­ ca Etkisi. P lazm a protein leri, o rta la m a m olekül ağırlığı 69.000 olan alb u m in , 140,000 olan globulin ve 400,000 olan fıb rin ojen protein lerin in bir karışım ıdır. Yani bir gram globulin deki m olekül sayısı, 1 gram alb um in in m olekül say ısın ın yaklaşık yarısı kadardır. Öte y an dan 1 gram fibı in ojen , 1 gram alb u m in in m olekül sayısının a l­ tıda birini içerir. B ölüm 4 ’de b ah sed ile n osm otik b asın ç k o n u su n d a d a tartışıldığı gibi osm otik b asın ç erim iş h al­ deki m oleküllerin büyüklüğü tarafın dan değil m olekü lle­ rin sayısı tarafın dan b elirlenm ekledir. Moleküller, kütle­ leri değil sayıları b ak ım ın d an değerlen dirildiğinde, a ş a ­ ğıdaki tab lo n orm al p la z m a d a farklı tiplerdeki p rotein le­ rin rö latif kütlesel k o n san trasy o n ları ile b u n a bağlı o la ­ rak to p lam p lazm a kolloid o sm o tik b asın c a yaptıkları katkıyı gö sterm ek tedir.

________ __ A lb um in G lob ulin ler Fibrinojeıı T oplam

g/dl

____ _

4.5 2.5 0.3

Up (mmHg) 21.8 6.0 0.2

7.3

28.0

Yani, p lazm a toplam kolloid osm otik basıncının yaklaşık yüzde 80’i album in fraksiyonundan, yüzde 20’si globulinlerden kaynaklanırken fibrinojenin katkısı önem sizdir. Ka­ piller dinam ik açısın dan özellikle önem li olan albümindir.

Interstisyel Sıvının Kolloid Osmotik Basıncı Her ne kadar ortalama kapiller bir porun büyüklü­ ğü plazma proteinlerinin büyüklüğünden daha kü­ çük ise de, bu bütün porlar için geçerli değildir. Bu nedenle küçük miktarda da olsa, proteinler porlardan interstisyel aralığa geçerler. Gerçekte, interstisyel sıvının tümündeki (ortala­ m a 1 2 litre) toplam protein miktarı plazmanın için­ deki toplam miktardan daha büyüktür. Bunun n e­ deni interstisyel sıvı hacminin plazmaya göre 4 kat daha fazla olmasıdır. Bu durumda interstisyel sıvı­ daki ortalam a protein konsantrasyonu genellikle plazmadakinin yüzde 4 0 ’ı veya 3 g/dİ kadardır. Bu miktardaki proteinin meydana getirdiği ortalama kolloid osmotik basınç değeri interstisyel sıvıda, yaklaşık olarak 8 mmHg’ dır.

teıstisyel sıvı arasındaki normal sıvı değişimini n a ­ sıl devam ettirdiğini görebiliriz. Kapillerlerin arteıyel uçlarındaki ortalama basınç venöz uca göre yaklaşık 15-25 mmHg daha büyüktür. Bu fark nedeni ile sıvı kapillerlerin arteryel uçlarından “filtre” olurken venöz uçlardan kapiller içine geri emil­ mektedir. Gerçekte küçük bir miktar sıvı kapillerlerin arteıyel uçlardan venöz uçlarına doğru doku içinde “akmaktadır”. Bu akımın dinamiği şöyledir. K ap illerin A rte ry e l Ucundan F iltra sy o n a N eden Olan Güçlerin Analizi. Kapiller m em b ıanın aı teriyel ucunda etkili olarak kapiller m em branda harekete neden olan ortalam a güçler aşağı­ da belirtilmiştir. mmHg Sıvıyı dışarıya doğru iten güçler Kapiller basın ç N egatif interstisyel serbest sıvı basıncı İnterstisyel sıvı kolloid osm otik basıncı

30 3 8

DIŞARIYA İTEN GÜÇLERİN TOPLAM?

41

Sıvıyı içeriye dogrıı ilen güçler Plazm a kolloid osm otik basıncı İÇERİYE İTEN GÜÇLERİN TOPLAMI

Kapiller m em braııda görülen sıvı hareketini etkileyen çeşitli faktörler bilindiğine göre bunları bir arada düşünerek norm al kapillerlerin plazma ile in-

28 28

Güçlerin toplamı Dışarı İçeri NET DIŞARIYA İTEN GÜÇ (ARTERYEL UÇTA)

41 28 13

Kapillerin arteryel ucundaki güçlerin toplam ı 13 mmHg’lık net bir filtrasyon basıncı ile sıvıyı damar dışına doğru hareket ettirmektedir. 13 mmHg'llk bu filtrasyon basıncı akan kan plaz­ masının yaklaşık yüzde 0.5’inin kapillerlerin arter­ yel ucundan çıkarak interstisyel aralığa filtre olm a­ sına neden olur. Kapillerin Venöz Ucundan Görülen Reabsorpsiyonun Analizi. Kapillerlerin venöz ucundaki b a ­ sıncın düşük olması güç dengesinin aşağıda göste­ rildiği gibi absorpsiyon tarafına doğru kaymasına neden olur. mmHg Sıvıyı içeriye doğru ilen güçler Plazm a kolloid osm otik basıncı İÇERİ İTEN GÜÇLERİN TOPLAMI

28 28

Sıvıyı dışarıya doğru iten güçler Kapiller basın ç (venöz uçla) N egatif interstisyel serbest sıvı basıncı İnterstisyel sıvı kolloid osm otik basıncı

10 3 8

DIŞARI İTEN GÜÇLERİN TOPLAMI

21

Güçlerin toplamı İçeri Dışarı

Kapiller Membrandan Sıvı Hacmi Değişimi

169

NET İÇERİYE ÇEKEN GÜÇ

28 21 7

Yani sıvının içeriye doğru hareketi için sonuçta si­ vıyı kapiller içine iten güç (28 mmHg) interstisyel geri emilim gücünden (21 mmHg) daha büyüktür.

170

ÜNİTE IV • Dolaşım

7 mmHg’lık fark kapillerlerin venöz uçlarındaki reabsorpsiyon basınadır. Bahsedilen reabsoıpsiyon basıncı filtrasyon basıncına göıe oldukça düşüktür. Ancak venöz kapillerlerin arteryel kapillerlere göre sayıca daha fazla ve daha geçirgen olduğu hatırlan­ malıdır. Bu nedenle sıvının içeriye hareketini sağla­ mak için daha az basınca ihtiyaç vardır. Reabsorpsiyon basıncı kapillerlerin arteıyel uçla­ rından filtre olan sıvının yaklaşık onda dokuzunun venöz uçlardan geri emilimi sağlar, geriye kalan sıvı lenfatik damarlar içine akar.

Kapiller Değişimde Starling Dengesi E.H. Starling'in yüzyıl önce belirtiği gibi normal ko­ şullar altında, bazı kapillerlerden dışarı filtre edilen sıvı miktarı ile diğer kapillerlerden reabsorbe edi­ len miktar arasında eşite yakın bir denge vardır. Az miktarda da olsa eşitsizliğe neden olan sıvı ise len­ fatikler yolu ile geri döner. Aşağıdaki tablo Starling dengesinin temelini gös­ termektedir. Bu tabloda kapillerlerin arteryel ve ve­ nöz uçları arasındaki basınçlar ortalama bir değer olan fonksiyonel kapiller basınç olarak kabul edil­ miştir. Bu değer 17.3 m m Hg olarak hesaplanmıştır. mmHg Sıvıyı dışarıya doğru iten ortalam a güçler O rtalam a kapiller b asın ç N egatif interstisyel se rb est sıvı basıncı İnterstisyel sıvı koiloid osm otik basıncı

17.3 3.0 8.0

DIŞARIYA İTEN GÜÇLERİN TOPLAMI

28.3

Sıvıyı içeriye doğru iten ortalam a güçler Pİazm a koiloid osm otik b asın cı İÇERİYE İTON GÜÇLERİN TOPLAMI

28.0 28.0

Güçlerin toplam ı Dışarı İçeri NET DIŞARIYA İTEN GÜÇ

28.3 28.0 0.3

Toplam kapiller dolaşım için toplam dışarı iten güçler ile (28.3 mmHg) toplam içeri iten güçler (28.0 mmHg) arasında yakın bir denge bulmuş ol­ duk. Güçler arasında görülen küçük miktardaki eşitsizlik (0.3 mmHg) interstisyel alana reabsorbe edilen miktara göre filtrasyon ile daha fazla sıvı gir­ mesine neden olur. Filtrasyondaki bu fazlalığa net filtrasyon adı verilir ve sıvının lenfatikler yoluyla dolaşıma geri dönmesini sağlar. Bütün vücuttaki normal filtrasyon hızı sadece 2 ml/dak.’dır. Filtrasyon S ab iti. Ö nceki örnekte kapiller m em branda 0.3 mmHg düzeyinde görülen güçler arasındaki net dengesizlik bütün vücutta dakika­ da 2 mİ net sıvı filtrasyonuna neden olmaktadır. Bu değer her bir m ilim etre civa dengesizlik için düşünülürse net filtrasyonun dakikada, bir m ili­ metre civa basınç farkı için 6.67 mililitre olduğu hesaplanabilir. Bu değer filtrasyon sabiti olarak adlandırılmaktadır.

Filtrasyon sabiti vücudun değişik kısımları için da­ kikada, her bir milimetre civa için, 1 0 0 gram doku başına filtrasyon hızı olarak da ifade edilebilir. Bu durumda filtrasyon sabitinin ortalama bir dokuda yaklaşık olarak 0.01 ıııl/dak/mmHg/lOO g doku ol­ duğu görülür. Dokular arasında kapiller sistemlerde­ ki büyük farklılıklar nedeni ile filtrasyon sabiü faiklı dokularda yüz kata kadar değişiklikler gösterebilir. Beyin ve kas dokusunda bu değerler çok küçük iken derialtı dokuda ortalama bir değerde, barsakta fazla, porlarm sayıca fazla ve geniş olduğu karaciğer ve böbrek glomerüllerinde ise çok yüksektir. Bu neden­ le proteinlerin kapiller membrandan peım eabiliteleri de çok fazla değişiklik göstermektedir. Kas dokusu interstisyumundaki protein konsantrasyonu yakla­ şık 1.5 g/dl iken derialtı dokuda 2 g/dl, ince barsakta 4 g/dl, karaciğerde ise 6 g/dl düzeyindedir.

G ü ç le rd e k i A n o rm a l D e n g e s iz lik le rin K a p ille r M e m b ra n Ü ze rin e Etkisi Eğer ortalam a kapiller basınç 17 m m H g'nın üzeri­ ne çıkarsa sıvıların doku içine filtrasyonuna neden olan net güç de artar. Ortalama kapiller basınçta 20 mmHg’lık bir artış net filtrasyon basıncının 0.3 mmHg değerinden 20.3 mmHg’ya yükselmesine neden olur. Bu durumda normalde interstisyel ara­ lığa filtre olan net sıvının miktarında da 6 8 katlık bir artış görülür. Fazla miktarda sıvının birikimini engellemek için lenfatik sistem deki norm al sıvı akışının 6 8 kat artması gerekecektir. Bu değer ge­ nelde lenfatik sistem in taşıyabileceği miktardan 2 3 kat daha fazladır. Sonuçta sıvı interstisyel alanda birikmeye başlayıp ödem gelişir. Tersine, eğer kapiller basınç çok düşük bir değe­ re inerse net filtrasyon yerine sıvının kapiller içine net reabsoıpsiyonu görülür ve interstisyel sıvı h ac­ minde azalma pahasına kan volümünde artma meydana gelir. Kapiller m em branda görülen dengesizlikler ve bunların değişik ödem tiplerindeki rolleri Bölüm 25’te tartışılmıştır.

LENFATİK SİSTEM Lenfatik sistem sıvının interstisyel alandan kana ak­ masını sağlayan alternatif bir yol oluşturmaktadır. En önemlisi ise lenfatiklerin proteinler ve büyük partiküller gibi, kapiller kana doğrudan absoıpsiyonu mümkün olmayan maddeleri doku aralıkların­ dan uzaklaştırabilmesidir. Proteinlerin interstisyel alanlardan uzaklaştırılması yaşamsal bir olaydır ve aksadığında yaklaşık 24 saat içinde ölüm görülür. Vücudun Lenf K analları V ücuttaki h em en h em en b ü tü n d o k u lar fazla m iktardaki sıvıyı interstisyel ala n d an uzak laştırab ilecek le n f s is t e ­ m ine sahiptir. İstisn alar a ra sın d a derin in yüzeysel k ısım ­ ları, san tral sinir sistem i, periferik sin irlerin iç kısım ları,

BÖLÜM 16 • Kapiller Sıvı Değişimi, Interstisyel Sıvı ve Lenf Akımı k asların e n d o m isy u m tab ak ası ve kem ikler sayılabilir. Bu d o k u lar bile p relen fatikler olarak ad lan dırılan ve intertisyel sıvının ak ab ildiği küçük intertisyel kan allar içer­ m ektedir. Bu sıvı so n u ç o larak lenfatik d a m arla ra veya b ey in d e o ld u ğ u gibi se re b ro sp in a l sıvıya k arışarak direkt olarak k a n a geri döner. V ü cu d u n a şa ğ ı k ısım ların dan gelen lenf, torasik k a n a l ile ak arak şekil 16-8’d a gösterildiği gibi sol internal jugular ven ile su b k lavian venin birleşim n o k tasın d a ven öz siste m e b oşalır. B a şın so l kısm ı, so l kol ve g ö ğ ü s b ö lge sin in çeşitli kı­ sım la rın d a n g e le n le n f de venlere k a rışm ad a n ö n ce to ­ ra sik k a n a la girer. B oyun ve b a ş ın s a ğ k ısm ın d an , sa ğ kol ve to ıak s b ö ­ lü m le rin d e n to p la n a n le n f ise sağ le n f k an alın a karışır ve d a h a so n ra s a ğ su b k la v ia n ven ile in tern al ju g u le r v en in b irle şim n o k ta sın d a ven ö z siste m e boşalır.

Terminal Lenfatik Kapiller ve Perm eabiliteleri.

Arteryel kapillerlerden filtre olan sıvının büyük bir kısmı hücreler arasından akarak kapillerlerin venöz uçlarından geri emilirler. Ancak bu sıvının yaklaşık olarak onda biri venöz kapillerlerden reabsorbe ol­ mak yerine lenfatik kapillerlere girerek kana geri döner. Normalde bu lenfin toplam miktarı günde sadece 2-3 litredir. Lenfatikler ile kana geıi dönen sıvı miktarının az olm asına karşın proteinler gibi moleküller ağırlığı büyük maddelerin kana geri dönmesi için başka

bir yolu olmayan geri emilimini sağlaması açısın ­ dan lenfatiklerin önemi büyüktür. Bu maddeler önemli bir engel ile karşılaşmadan kolayca lenfatik kapillerlere girerler. Bunun nedeni Şekil 16-9'de gösterilen lenfatik kapillerlerin özel yapısıdır. Bu şekilde kapiller endotel hücrelerinin çevredeki bağ dokusuna bağlayıcı filanıentleri ile tutunduğunu gösterilmektedir. Genellikle komşu endotel h ücre­ lerinin birleşim yerlerinde bir endotel hücresinin kenarı serbest bir şekilde hareket eden içeriye d ö­ nük bir kapak oluşturacak şekilde komşu hücrenin kenarı ile üst üste gelmektedir. Böylelikle kapillerin içine doğru açılan küçük bir valf sistem i oluşm ak­ tadır. İntertisyel sıvı, içindeki paıtiküllerle birlikte valfı itip açabilir ve direkt olarak lenfatik kapillerin içine akabilir. Ancak bu sıvı bir kez içeri girdikten sonra lenfatik kapilleri kolaylıkla terk edemez. Bu­ nun nedeni geri akımın valfı kapamasıdır. Lenfa­ tikler terminal lenfatik kapillerin uç kısımlarından başlayıp kan dolaşımına katıldıkları noktalardaki büyük damarlara kadar valflar içerir.

Lenf Yapımı Lenf, in terstisy el sıvıdan o lu şarak len fa tik ler içinde akar. Bu nedenle len f içerik olarak kaynak-

Sentinel Subklavyan ven Sağ lenf kanalı Torasik kanal Aksiller

Sistema şili jdominal düğümler

Kasık düğüm leri

Periferik lenfatikler

Ş E K İL 1 6 - 8 Lenfatik sistem.

171

172

ÜNİTE IV • Dolaşım

(atmosferik basınç) biraz üzerine doğru yükseldik­ çe akımın 20 kat veya daha fazla arttığı görülür. Bu nedenle interstisyel sıvı basıncını artıran herhangi bir faktör normalde lenf akımını da artırır. Bu fak­ törler arasında: Kapiller basın cın yükselm esi P lazm a kolloid osm otik basın cın ın d ü şm e si İnterstisyel sıvı proteininin artm ası Kapiller perm eabilitenin artm ası sayılabilir.

Ş E K İL 16 - 9 Lenfatik kapillerlerin biiyük molekül ağırlıklı maddelerin lenfe geçişine olanak veren özel yapısı.

landığı dokudaki interstisyel sıvı ile aynı b ileşim ­ dedir. Birçok dokudaki interstisyel sıvı protein konsant­ rasyonu 2 g/dl değerinde iken bu dokulardan akan lenfteki protein konsantrasyonu da bu değere ya­ kındır. Diğer taraftan karaciğerde meydana gelen lenfin protein konsantrasyonu 6 g/dl, baısaklardan akan lenfin protein konsantrasyonu ise 3-4 g/dl düzeyine kadar çıkar. Vücuttaki bütün lenfin yakla­ şık üçte ikisi karaciğer ve barsaklar tarafından oluş­ turulduğu için vücudun bütün alanlarından gelen lenfin karışımı olan torasik lenfteki protein kon­ santrasyonu 3-5 g/dl arasında değişmektedir. Lenfatik sistem aynı zamanda gastrointestinal sistem den besin m addelerinin absorpsiyonunu sağlayan ana yollardan birini oluşturmaktadır. Bö­ lüm 65’te tartışıldığı gibi özellikle yağların absorpsiyonunda büyük önem taşır. Gerçekten de yağlı besin alınm asından sonra torasik lenf kanalı yüzde 1 - 2 oranında yağ içerebilir. Ayrıca, bakteri gibi büyük partikülleı* lenfatik ka­ pillerlerin endotel hücreleri arasından ilerleyerek lenf içine girebilirler. Lenf düğümlerinden geçtikçe bu paıtiküller Bölüm 33 ’te anlatıldığı gibi parçala­ narak etkisizleştirilirler.

Bu faktörlerin hepsi kapiller m em branda sıvı de­ ğişiminin interstisyum lehine olm asına yol açarak interstisyel sıvı hacmini, interstisyel sıvı basıncını ve lenf akımını aynı anda artırır. Ancak şekil 16-10’da da görüldüğü gibi interstis­ yel sıvı basıncı atmosferik basınçtan (OmmHg) 1 veya 2 milimetre civa daha yüksek olduğunda lenf akımındaki artış durur. Bunun m uhtem el nedeni, doku basıncındaki artmanın sadece lenfatik kapillerlere giren sıvı miktarını artırmakla kalmayıp ay­ nı zamanda büyük lenfatiklerin dış yüzlerine de basınç yaparak lenf akımını azaltmasıdır. Yüksek basınç değerlerinde bahsedilen bu İki faktör birbi­ rini tam am en dengelemektedir. Böylece lenf akımı “maksimum lenf akım hızı" denen bir hıza ulaşır. Bu, şekil 16-10’ da üstteki plato ile gösterilmiştir. Lenfatik Pompa Lenf Akımını A rtırır. Bütün le n ­ fatik kanallarda valiler vardır. Tipik olanları şekil 1 6 -1 1 ’de lenfatik kapillerlerin için e boşaldığı toplayıcı lenfatikler de gösterilmiştir. İnsanda ve hayvanda hareket halindeki lenfatik­ lerin görüntülenmesi, toplayıcı lenfatiklerin veya daha büyük lenf damarların duvarındaki düz kasın sıvı ile gerilmesi sonucunda otom atik olarak kasıl­ dığını göstermiştir. Ayrıca valiler arasındaki her bir

Lenf Akım Hızı Dinlenm e halindeki bir insanda torasik kanaldan saaatte 1 0 0 mililitre, diğer kanallardan da 2 0 m ili­ litre olmak üzere toplam saatte 1 2 0 mİ ve günde 2 3 litre lenf akımı vardır. İnterstisyel Sıvı Basıncının Lenf Akımı Üzerine Etkisi. Şekil 16-1 l ’de köpek bacağında, değişik dü­ zeylerdeki interstisyel sıvı basıncının lenf akımı üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Görüldüğü gibi in ­ terstisyel sıvı basıncı - 6 mmHg’dan daha negatif ol­ duğunda lenf akimı yavaştır. Basınç 0 m m llg ’mıı

Ş E K İL 16 - 10 Bir köpeğin bacağında lenf akımı ile interstisyel sıvı basıncı arasındaki ilişki. İnterstisyel basıncın atmosferik basıncın (0 mnıHg) biraz üzerine çıkması halinde lenf akımının maksimum düzeye (Pr) eriştiğine dikkat ediniz. (Dr. Ilarry Gibson ve Dr. Aubrey Taylorun izniyle).

BÖLÜM 16 • Kapiller Sıvı Değişimi, interstisyel Sıvı ve Lenf Akımı

173

Porlar

Valiler

Lenfatik kapillerler

Ş E K İL 16- 11

Toplayıcı lenfatikler

Lenfatik kapillerlerin, toplayıcı kapiilerlerin ve lenfatik valilerin yapısı.

lenfatik segm ent kendi başına fonksiyon gören otomatik bir pompa gibi çalışabilir. Bu olay, segm entin dolduğu zaman kasılması ve sıvıyı valfden geçirerek bir sonraki lenfatik segm ente pom pala­ ması anlam ına gelmektedir. Yeni segmentin dol­ ması ve bir kaç saniye sonra bu segmentin de kasıl­ ması ile olay, sıvı tam anlamıyla boşaltılıncaya ka­ dar bütün lenfatik damarlar boyunca devam eder. Toıasik lenf kanalı gibi çok büyük bir lenf dam arın­ da lenfatik pompa 50-100 mmHg’ya kadar çıkabi­ len basınçlara neden olabilir. L en fatik lerin D ıştan, A ralıklı S ık ıştırılm a sın a Bağlı Pom palam a. Lenf damarlarının intrensek kasılmaları ile meydana gelen pom palamaya ek olarak aralıklı bir şekilde lenf damarını sıkıştıran herhangi bir eksteı nal faktör pompalam aya neden olabilir. Önem sırasına göre bu faktörler aşağıda belirtilmiştir. Çevredeki vücut kaslarının kasılması Vücudun çeşitli kısımlarının hareketi Arteryel pulsasyonlar Dokular üzerine vücut dışı objeler tarafından bası yapılması.

Lenfatik pompa egzersiz sırasında çok aktif bir rol oynayarak lenf akımını 10-30 kez artırabilmektedir. Diğer taraftan dinlenme durumunda lenf akımı hem en hem en sıfıra iner. Lenfatik K apiller Pompa. Bazı fizyologlar büyük lenf damarlarındaki lenfatik pompaya ek olarak term inal lenfatik kapillerlerin de özel bir şekilde lenfi pompalayabildiğine inanmaktadır. Daha ö n ­ ce açıklandığı gibi lenfatik kapillerlerin duvarları bağlayıcı-filam entler ile çevre dokunun hücreleri­ ne siloca tutunmaktadır. Fazla miktardaki sıvı do­ kuya girip dokunun şişm esine yol açtığında bağlayıcı-filam entler lenfatik kapillerlerin açılm asına neden olarak endotel hücreleri arasındaki birleş­ m e yerlerinden sıvının lenfatik kapiller içine ak­ m asına neden olmaktadır. Doku sıkıştığında ise kapiller içindeki basınç artmakta ve endotel h ü c­ relerinin birbiri üzerine gelen serbest uçlarının bir valf gibi kapanm asına neden olmaktadır. Bu n e ­

denle basınç, lenfi, hücresel bileşkelere doğru it­ mek yerine toplayıcı lenfatiklere doğru yönlendir­ mektedir. Lenfatik kapillerlerin endotel hücreleri kasılabilen aktomiyosin filamentleri içermektedir. Bazı hayvan dokularında yapılan çalışmalar (örneğin yarasa ka­ nadı) bu fılamentlerin birçok küçük kan ve lenfatik damarda görüldüğü gibi ritmik kasılmalara yol açtı­ ğını göstermiştir. Bu nedenle büyük müsküler lenfa­ tiklerde görülen kasılmalara ek olarak lenfatik pom ­ panın en azından bir kısmı lenfatik kapiller endotel hücre kasılmalarından meydana gelebilir. Lenf Akımını Belirleyen Faktörlerin Ö ze ti. Yu­ karıda anlatılanların ışığı altında lenf akımını belir­ leyen iki temel faktör olduğu görülebilir. 1 - inters­ tisyel sıvı basıncı. 2 - lenfatik pom panın aktivitesi. Kabaca denilebilir ki, len f akını Iıızı interstisyel sıvı

basıncı ve lenfatik pom panın aktivitesi tarafından belirlenmektedir.

İnterstisyel Sıvı Protein Konsantrasyonu, İnterstisyel Sıvı Hacmi ve İnterstisyel Sıvı Basıncının Kontrolünde Lenfatik Sistemin Rolü Lenfatik sistemin doku aralıklarındaki fazla sıvıyı ve proteini dolaşıma geri döndüren bir taşım a sistemi olduğu açıktır. Bu nedenle lenfatik sistem (1) inters­ tisyel sıvıdaki protein konsantrasyonunun, (2 ) in ­ terstisyel sıvı hacminin (3) interstisyel sıvı basıncı­ nın kontrolünde temel bir rol oynamaktadır. Şimdi bu faktörler arasındaki etkileşimi açıklayalım. Öncelikle küçük miktarlarda proteinin kan kapillerlerinden sürekli bir şekilde interstisyel aralığa sızdığını hatırlayalım. Ancak çok küçük miktarda interstisyel protein kan kapillerlerinin venöz uçla­ rından dolaşıma geri dönebilir. Bu nedenle prote­ inler interstisyel sıvıda birikme eğilimi gösterirler ve daha sonra da interstisyel sıvı kolloid osmotik basıncını artırırlar. İkinci olarak, interstisyel sıvıda artan kolloid os­ motik basınç kapiller membrandaki güçler denge­ sini interstisyuma sıvı filtrasyonu lehine değiştirir.

174

ÜNİTE IV • Dolaşım

Üçüncü olarak interstisyel sıvı basıncındaki artış daha önce açıklandığı gibi lenf akım hızını büyük ölçüde artırır. Bu, interstisyel alanda biriken fazla miktardaki sıvının ve proteinin uzaklaştırılmasını sağlar. İnterstisyel sıvı protein konsantrasyonunun b e­ lirli bir düzeye ulaşması interstisyel sıvı volümün­ de ve interstisyel sıvı basıncında buna uyan bir yükselmeye neden olur ve lenfatik sistem ile dola­ şım a geri dönen protein ve sıvı miktarının artarak kan kapillerlerinden sızan miktar ile dengede kal­ m asını sağlar. Bu nedenle bu faktörlerin tümü b e­ lirli bir değerde denge durumuna ulaşır. Denge du­ rumu kan kapillerlerinden sıvı ve protein sızma oranı değişmedikçe sabit kalır.

Vücut Dokularını Bir Arada Tutma Anlamında N egatif İnterstisyel Sıvı Basıncının Önemi. Geleneksel olarak vücuttaki farklı dokuların tam a­ men bağ dokusu lifleri tarafından bir arada tutuldu­ ğu düşünülür. Ancak vücuttaki birçok dokuda bağ dokusu lifleri bulunmamaktadır. Bu özellikle doku­ ların birbiri üzerinde yerleşip kayabildiği durumlar­ da görülür (örneğin derinin, elin arka kısmı üzerinde veya yüzde rahatça kayabilmesi gibi). Ancak bu alan­ larda bile dokular bir arada tutulur ve kısmi bir va­ kum etkisi yaratan negatif interstisyel sıvı basıncının bu olayda rolü vardır. Bu dokular negatif basınçlarını kaybettikleri zaman bu alanlara sıvı birikimi görülür ve Bölüm 25’de tartışılacağı gibi ödem gelişir.

REFERANSLAR A ukland K , R eed R K : Interstitial-lym phatic m echanism s in the control o f extracellular fluid volum e. Physiol R ev 7 3 :1 , 1993. B ic k n e ll R J , L ew is C E . Ferrara N: Tumour A ngiogenesis. O xford: O xford University Press, 1997. Born G V R , Schw artz C J: V ascular Endothe­ lium . Stuttgart: Shattaucr, 1997. B ra ce R A , G uyton A C : Interaction o f transcap illary Starling forces in the isolated dog forelim b . Am J Physiol 2 3 3 :H 1 3 6 , 1977. Catravas JD , C allow A D , Ryan U S : V ascular Endothelium . New Y o rk : Plenum Press, 1998. Chang J B , Prasad K , O lsen E A : T ex tb oo k o f A n giology. New Y ork: Springer, 1998. Coleridge S m ith PD : M icrocircu lation in V e ­ nous D isease. A ustin: Landes B io scien ce , 1998. D eja n a E : Endothelial adherens ju n ctio ns: im ­ plication s in the control o f vascular perm e­ ability and angiogenesis. J C lin Invest 9 8 : 19 4 9 , 1996. D e B o e r A G , Sutano W : Drug Transport A cross the B lo o d -B ra in Barrier. Australia: Harwood A cad em ic, 1997. Foldi M : T h e brain and the lym phatic system (II). Lym phology 2 9 :1 0 , 1996. FrancoObregon A, M ontoro R , U rena J, LopezB arn cs J : M odulation o f voltage-gated C a2~ channels by 0 2 tension: sign ifican ce for ar­ terial oxygen chcm oreception. Adv Exp M ed B io l 4 1 0 :9 7 , 1996. G oldberg ID , Rosen E M : R egulation o f A ngio ­ gen esis. B a s e l: Birkhauser, 1997. G uyton A C : Concept o f negative interstitial pressure based on pressures in implanted perforated capsules. C irc R es 1 2 :3 9 9 , 1963. G uyton A C : Interstitial fluid pressure: II. Pressure-volum e curves o f interstitial space. C irc R e s 1 6 :4 5 2 . 1965. Guyton A C , G ranger H J, T ay lor A E: Intersti­ tial fluid pressure. Ph ysiol Rev 5 1 :5 2 7 , 1971. Guyton A C , Prather J , S ch eel K , M cG eh ee J: Interstitial fluid pressure: IV . Its e ffe ct on fluid m ovem ent through the capillary w all. C irc R e s 1 9 :1 0 2 2 , 1966. Guyton A C , S ch eel K, M urphree D: Interstitial fluid pressure: III. Its e ffe ct on resistance to

tissue fluid m obility. C irc R es 1 9 :4 1 2 , 1966. Guyton AC, T ay lor A E , G ranger H J: C ircu la­ tory Physiology II. D ynam ics and Control o f the Body Fluids. Philadelphia: W B Saun­ ders C o, 1975. H aller H: Endothelial function: general con sid ­ erations. Drugs 53(Supp) 1 ):I, 1997. H alliday A : An Introduction to V ascular B io l­ ogy: From Physiology to Pathophysiology. Cam bridge: Cam bridge U niversity Press, 1998. Halperin M L , G oldstein M B : Fluid, E lectro ­ lyte, and A cid -B a se Physiology: A Problem B ased Approach. Philadelphia: W B Saun­ ders C o, 1994. Heliums JD : Sim ulation o f intraluminal gas transport processes in the m icrocirculation. Ann Biom ed Eng 2 4 :1 , 1996. Hepple R T : A new m easurement o f tissue ca p ­ illarity: the capillary-to-fibre perim eter e x ­ change index. Can J Appl Physiol 2 2 :1 1 , 1997. Highsmith R F : Endothelin: M olecular Biology, Physiology, and Pathology. Totow a, NJ: Humana Press, 1998. Landis E M : C apillary pressure and capillary perm eability. Physiol Rev 1 4 :4 0 4 , 1934. Landis E M , Pappcnheim er J R : Exch an ge o f substances through the capillary w alls. In: H am ilton W F (ed): Handbook o f Physiol­ ogy. S e c . 2, V ol. 2 . Baltim ore: W illiam s & W ilkins, 1 9 63, p 96 1 . Lan gille B L : A rterial rem odeling: relation to hem odynam ics. Can J Physiol 7 4 :8 3 4 , 1996. Levy M M : Pulm onary capillary pressure: clin i­ cal im plications. C rit C are C lin 1 2:819, 1996. L ey K : M olecular m echanism s o f leukocytc recruitm ent in the inflammatory process. Cardiovasc R es 3 2 :7 3 3 , 1996. M aeda N: Erythrocyte rheology in m icrocirculation. Jpn J Physiol 4 6 :1 , 1996. M aragoudakis M E : A ngiogenesis. New York: Plenum Press, 1998. M aruyam a Y , Hori M , Jan ick i JD : C ardiovas­ cular Rem odeling and Functional Interac­ tion. T o k y o : Springer, 1997. M ichel C C : Starling: the formulation o f his

hypothesis o f m icrov ascular fluid exchange and its significance a fter 1 0 0 years. E xp Physiol 8 2 :1 , 1997. Mohrman D E . H eller L J : C ard iovascu lar Phys­ iology. New York: M cG raw -H ill, 1997. N icoll PA , T ay lor A E: Lym ph form ation and flow. Annu R ev Physiol 3 9 :7 3 , 1977. N ilius B , V iana F , Droogm ans G : Ion channels in vascular endothelium . Annu R e v Physiol 5 9 :1 4 5 , 1997. Pries A R , S eco m b T W , G aehtgens P: Biop hy s­ ical aspects o f blood flow in the m icrov as­ culature. C ardiovasc R e s 3 2 :6 5 4 , 1996. Rippe B , Haraldsson B : Transport o f m acrom olecules across m icrovascular w alls: the tw o-pore theory. Physiol R ev 7 4 :1 6 3 , 1994. Ruoslahti E , Engvall E : Integrins and vascular extracellular m atrix assem bly. J Clin Invest 9 9 :1 1 4 9 , 1997. Schiffrin E L : T h e endothelium o f resistance arteries: physiology and role in hyperten­ sion. Prostaglandins Leukot E ssent Fatty A cid s, 5 4 :1 7 , 1996. Schm id-Schonbein G W : T h e lym phatic trans­ port m echanism s. B io e n g S c i N ew s 17 :5 1 , 1993. Schw artz S M , R eidy M A , d e B lo is D : Factors important in arterial narrow ing. J H ypertens I 4 :S 7 I , 1996. Schw inn D A : N ew A dvances in V ascu lar B io l­ ogy and M olecular C ard iovascu lar M ed i­ cine. Baltim ore: W illia m s & W ilk in s, 1998. Skalak T C , Price R J: T h e role o f m echanical stresses in m icrov ascular rem odeling. M i­ crocirculation 3 :1 4 3 , 1996. T ay lor A E , G ranger D N : Exch an ge o f m acrom olecules across the m icrocirculation. In: Renkin EM , M ich el C C (cd s): H andbook o f Physiology. S e c . 2 , V o l. IV . Bethesda: A m erican P h y siolog ical S o ciety , 1984, p 467. Vanhoutte PM : V asod ilation : V ascular Sm ooth M uscle, Peptides, A uton om ic N erves, and Endothelium . New Y o rk : R aven Press, 1988. W ood M B , G ilbert A : M icro v ascu lar B o n e R e ­ construction. S t. L ou is: M osby, 1997. Zeidel M L : Low perm eabilities o f apical m em ­ branes o f barrier ep ith elia: what m akes w a­ tertight m em branes w atertight? Am J Phys­ iol 2 7 L F 2 4 3 , 1996.

Kan Akımının Dokular Tarafından Lokal Kontrolü ve Humoral Düzenleme

DOKUNUN GEREKSİNİMİNE GÖRE KAN AKIM ININ LOKAL KONTROLÜ Dolaşımın en temel kurallarından birisi her doku­ nun kendi kan akımını m etabolik gereksinimlerine göre yine kendisinin belirlemesidir. Dokuların kan akım ına neden ihtiyacı vardır? Bu soruya cevap olarak aşağıdaki faktörleri sırala­ yabiliriz. 1. O ksijenin d ok u lara taşın m ası 2. Glikoz, am in o asitler, y ağ asitleri gibi b e sin m a d d e ­ lerinin do k u lara taşın m a sı 3. K arbon d iok sidin d ok u lard an uzaklaştırılm ası 4. H idrojen iyonların ın dok u lardan uzaklaştırılm ası 5. D okulardaki diğer iyonların ko n san trasy on ların ın d e n g e le n m e si 6. Ç eşitli h orm o nların ve sp esifik m oleküllerin farklı d ok u lara taşın m a sı

Ayrıca belirli organlar kan akımına özel gereksi­ nim gösterirler. Örneğin derideki kan akımı vücut­ tan ısı kaybı miktarını belirleyerek vücut ısısının kontrolünü sağlar. Yeterli miktarda plazmanın bö b ­ reklere gidişi sayesinde vücuttaki atık maddelerin böbreklerden atılması sağlanır. Daha sonra da görüleceği gibi bu faktörlerin bir­ çoğu lokal kan akımının kontrolünde çok önemli roller oynar. D eğişik O rgan Ve D okuların Kan Akım ındaki Farklılıklar. Genelde bir organın m etabolizm ası ne kadar fazlaysa kan akımı da o kadar fazla olur. Örneğin Tablo 17-1’de çeşitli salgı bezlerindeki kan akım ının oldukça fazla olduğu görülm ekte­ dir; tiıoid veya adrenal bezlerin 1 gramı başına düşen kan akımı miktarı birkaç yüz mililitre civa­ rında, dakikada toplam 1350 mİ kan alan karaci­ ğerdeki kan akımı değeri ise 95 ml/dak/lOOg ola­ rak bilinm ektedir. Böbreklerdeki kan akımı değerinin çok fazla ol­ duğu tablodan anlaşılmaktadır (360ml/min/100g). Bunun nedeni böbreklerin vücuttaki atıkları tem iz­ leyebilmek için fazla miktarda kana ihtiyacı olm a­ sıdır. Diğer taraftan iskelet kaslarının total vücut ağırlığının yüzde 3 0 -4 0 ’ım oluşturm alarına rağ­ m en irıa k tif halindeki kan akımı değerlerinin total 750 ml/dak. olm ası şaşırtıcıdır. D inlenm e

halindeki kasların m etabolik aktivitesi çok az ol­ duğu için buna bağlı olarak kan akım ı da düşük­ tür (sadece 4 ml/dak/100 g). Ancak ağır egzersiz sırasında kasın m etabolik aktivitesi 60 kat veya daha fazla arttığı için, kan akım ı da yaklaşık 2 0 kat artarak 1 0 0 gram kas başına 80 ml/dak değe­ rine kadar çıkabilir. Kan Akımı Kontrolünün Lokal Dokular Tarafın­ dan Yapılmasının Önem i. Basit bir soru sorulabi­ lir: Tüm dokulara, dokunun aktivitesinin az ya da çok olmasına bakmadan, dokunun gereksinimleri­ ni her zaman karşılayacak kadar çok kan akımı n e ­ den sağlanmıyor? Bu sorunun yanıtı da aynı dere­ cede basittir: Bunu sağlayabilmek için gereken kan miktarı, kalbin pompalayabileceği düzeyin çok üs­ tündedir. Yapılan deneysel çalışmalar her organa giden kan akımının ne eksik ne fazla, o organın m inimal ihtiyaçlarını karşılayacak oranda düzenlendiğini göstermiştir. Örneğin, en önemli ihtiyacı oksijen olan dokulara giden kan akımı bu ihtiyacın biraz daha fazlasını karşılayacak düzeyde (bundan daha fazla değil) tutulmaktadır. Lokal kan akımının bu şekilde kontrol edilmesi dokuların beslenm e b o ­ zukluğu ile karşılaşmasını engellerken kalbin iş yü­ kü de minimumda tutulmuş olur.

H

KAN AKIM ININ KONTROL MEKANİZMASI Lokal kan akımı iki kısımda incelenebilir. 1- akut kontrol ve 2 - uzun süreli kontrol. Akut kontrol arteriyoller, metarteriyoller ve pıekapiller sfinkterlerin lokal konstrüksiyonlarmdaki hızlı değişikliklerle gerçekleşüı ilirve lokal doku için gerek­ li kan akımını sağlamak üzere dakikalar veya saniye­ ler içinde görülür. Uzun süreli kontrol ise, günler, haftalar hatta ay­ lar içerisinde akımda meydana gelen yavaş değişik­ likler anlamına gelir. Genel olarak, uzun sürede meydana gelen değişiklikler dokuların ihtiyacı olan kan akımının kontrolünde daha iyi sonuçlar verir. Bu değişiklikler dokuya kanı getiren damarların sa ­ yısında veya fiziksel boyutlarında artm a veya azal­ ma şeklinde kendini gösterir. 175

176

ÜNİTE IV • Dolaşım

TABLO 17- 1 Bazal Koşullarda Farklı Doku ve Organlardaki Kan Akımı

Beyin Kalp Bronşlar Böbrekler Karaciğer Poıtal Arteryel Kas (inaktif) Kemik Deri (soğuk hava) Tiroid bezi Adrenal bezler D iğer d okular Toplam

Yüzde

ın l/dak

14 4 2 22 27 (21) (6) 15 5 6 1 0.5 3.5

700 200 100 1100 1350 (1050) (300) 750 250 300 50 25 175

100.0

5000

ın l/dak /100g 50 70 25 360 95

4 3 3 160 300 1.3

Ş E K İL 17 - 2 İzole köpek bacağında arteryel oksijen satürasyonunun kan akımına etkisi.

-

Dr. L.A. Sapirstein’in verileri baz alınmıştır.

Lokal Kan Akımının Akut Kontrolü Doku Metabolizm asının Lokal Kan Akımı Ü ze­ rindeki Etkisi. Şekil 17-1'de, kasta, lokal doku içe­ risinde artan metabolizma hızının kan akımı üze­ rindeki etkisi gösterilmektedir. Görüldüğü gibi m e­ tabolizmada norm alin sekiz katı bir atış meydana gelirse kan akımı akut bir şekilde dört kat artmak­ tadır. Başlangıçta kan akımındaki artış, m etaboliz­ madaki artıştan daha azdır. M etabolizm a kandaki besin maddelerinin çoğunu tüketebilecek oranda artarsa, metabolizm anın daha da fazla artması için gerekli besin maddelerini sağlayacak olan kan akı­ mının da beraber artması gereklidir. Oksijen M iktarı Değiştiğinde Lokal Kan Akımı­ nın Akut Regülasyonu. Dokunun beslenmesi için gerekli olan en önemli maddelerden bir tanesi oksi­ jendir. (1) Yüksek irtifada, (2) pnömoni de, (3) kar­ bon monoksid zehirlenmesinde (hemoglobinin ok­

sijen taşıma kapasitesini engeller) (4) siyanür zehir­ lenmesinde (zehir dokuların oksijen kullanmasını engeller) olduğu gibi dokulardaki oksijen miktarı düştüğü anda dokuya giden kan akımında belirgin bir artma meydana gelir. Şekil 17-2’de, arteryel oksi­ jen satürasyonunun normalin yüzde 25'ine düşme­ si halinde izole bacak prepaıatına giden kan akımınm yaklaşık üç kat arttığı görülmektedir. Bu olay, kan akımının kanda azalan oksijen miktarını karşı­ lamak için hemen hemen yeterli olabilecek oranda artarak otomatik bir şekilde dokulara sabit bir oksi­ jen sunumu sağladığını göstermektedir. Dokunun siyanür ile zehirlenmesi halinde lokal kan akımı ye­ di katlık bir artış gösterebilmektedir. Bu olay, oksijen yetersizliğinin doku kan akımını artıran en önemli etmenlerden biri olduğunu gösterir. Doku metabolizma hızı veya oksijen ihtiyacı değiş­ tiğinde lokal kan akımında meydana gelen değişiklik­ leri açıklayan iki temel teori öne sürülmüştür. Bunlar 1 - vazodilatatör teori, 2 - oksijen ihtiyaç teorisidir. Akut Lokal Kan Akımı Regülasyonunda Vazodila­ tatör Teori -Adenozinin Özel Rolü. Bu teoriye gö­ re, metabolizma lıızı ne kadar fazla ise veya oksijen (veya diğer besin maddeleri) düzeyi ne kadar az ise vazodilatatör m addenin oluşumu da o kadar fazla olacaktır. Daha sonra vazodilatatör maddenin prekapiller sfinkteılere, m etarteriyollere ve arteriyollere diffüze olarak dilatasyona neden olduğuna in a­ nılır. Öne sürülen vazodilatatör maddeler arasında

adenozin, karbon dioksid, laktik asit, adeııozin fo s ­ fa t bileşikleri, histanıin, potasyum iyonları ve h id ­ rojen iyonları sayılabilir.

Ş E K İL 17 - 1 Artan metabolizma hızının doku kan akımına etkisi.

Vazodilatatör teorilerin bir çoğunda, vazodilatatör maddelerin doku oksijenasyonu azaldığında ortaya çıktığı düşünülür. Örneğin deneysel çalışmalar oksi­ jen düzeyinin azaldığı hallerde dokulardan laktik asit ve adenozin açığa çıktığını göstermiştir. Bu maddeler güçlü vazodilatasyona neden olabilir ve lokal kan akımının regülasyonunda rol oynayabilir. Bazı fizyologlar, adenozinin lokal kan akımının regülasyonunda rol oynayan en önem li lokal vazo­ dilatatör olduğunu ileri sürmektedir. Örneğin, ko­ roner kan akımı yetersiz olduğunda küçük m iktar­

BÖLÜM 17 • Kan Akımının Dokular Tarafından Lokal Kontrolü ve Humoral Düzenleme

larda adenozinin açığa çıktığına ve kalpte lokal vazodilatasyona neden olaıak kan akımını normale doğıu düzelttiğine inanılmaktadır. Ayrıca, kalp norm alin üstünde aktif hale geldiğinde ve m etabo­ lizması arttığında fazlalaşan oksijen iitilizasyonu nedeniyle ( 1 ) kalp kası oksijen konsantrasyonunda düşme meydana gelmektedir ve (2 ) buna bağlı adenozin trifosfatın harcanması ve (3) adenozin oluşu­ munda artm a görülmektedir. Meydana gelen bu adenozinin hücre dışına sızarak koroner vazodilatasyona ve aktif kalbin ihtiyacını karşılayacak kan akımı artışına neden olduğuna inanılmaktadır. Bu alandaki araştırma kanıtları daha az olmakla beraber, bazı fizyologlar aynı adenozin m ekaniz­ m asının iskelet kasında ve daha birçok dokuda da önem li bir ı ol oynadığına inanmaktadır. Lokal kan akımının regülasyonunda ileri sürülen vazodilatatör teorilerin aksayan noktası, doku ok­ sijeni azaldığında veya m etabolik ihtiyaç arttığında meydana gelen kan akımı artışlarının tek bir vazo­ dilatatör maddeye bağlı olduğunu kanıtlamanın güç olmasıdır. Diğer taraftan kan akımındaki artış­ lar farklı vazodilatatörlerin kombine etkisi sonu­ cunda meydana gelebilir. Kan Akımının Lokal Kontrolünde Oksijen İhtiyaç Teorisi. Vasküler teori birçok fizyolog tarafından kabul edilmekle beraber birkaç nedenden dolayı bazı fizyologlar başka bir teori üzerinde de dur­ muşlardır. Bu teoriye oksijen ihtiyaç teorisi veya daha doğru olarak beslenm e m addeleri ihtiyaç te­ orisi denmektedir (çünkü oksijen dışında diğer beslenm e maddeleri de olaya katılabilir). Oksijen (diğer beslenm e faktörleri de dahil olmak üzere) vasküler kasın kasılabilmesi için gereklidir. Bu n e­ denle oksijen veya diğer beslenm e faktörlerinin ye­ tersizliği söz konusu olduğunda kan damarlarının doğal olarak dilate olacağını düşünmek mantıklı­ dır. Ayrıca artan metabolizma sonucu oksijenin ütilizasyonunda meydana gelen artma teorik ola­ rak lokal kan damarlarında oksijen miktarını azal­ tacak bunun sonucunda lokal vazodilatasyon m ey­ dana gelecektir. Şekil 17-3’de oksijen ihtiyaç teorisinin çalışma şekli gösterilmiştir. Şekilde doku-ünitesi olarak ad­ landırılabilecek yapı; metarteriyol, tek bir kapiller damar ve çevre dokusundan oluşmaktadır. Kapillerin başlangıç noktasında prekapiller sfnıkter, metarteriyolün etrafında da diğer düz kas lifleri bu­ lunmaktadır. Yarasa kanadı gibi ince bir dokunun ışık mikroskobu altında çalışılması sırasında pre­ kapiller sfinkterlerin tam olarak kapalı veya tam a­ m en açık oldukları ve metarteriyollerde meydana gelen kasılmaların değişik derecelerde olduğu gö­ rülebilir. Herhangi bir zamanda açık halde bulu­ nan prekapiller sfinkterlerin sayısı dokunun bes­ lenm e ihtiyacına göre değişmektedir. Ayrıca preka­ piller sfinkterler ve metarteriyoller siklik olarak da­ kikada birkaç kez açılıp kapanmakta, açık oldukla­ rı süre dokuların metabolik ihtiyacına göre değişik­ lik göstermektedir. Belirli bir sırayla açılıp kapan­ ma olayına vazomosyon adı verilir.

177

Ş E K İL 17 - 3 Akut lokal fecdback kan akımı kontrolünü açıklayan bir doku,birim alanının görünümü.

Dokudaki oksijen konsantrasyonunun kan akı­ mını nasıl düzenlediğini şöyle açıklayabiliriz. Düz kas dokusu oksijen (veya oksijenin yanında diğer beslenm e faktörlerine) ihtiyacı olan bir yapı oldu­ ğundan, oksijen konsantrasyonu arttıkça kasılı ola­ rak kalabilmesi veya sfinkterlerin kasılma gücü ar­ tacaktır. Bu nedenle dokudaki oksijen miktarı b e­ lirli bir düzeyi aştığında prekapiller sfinkterler ve metarteriyoller m uhtem elen kapanacak ve doku fazla oksijeni kullanıncaya kadar da kapalı kalacak­ tır. Oksijen konsantrasyonu yeterince düştüğünde ise sfinkterler tekrar açılacak ve bu döngü devam edecektir. Sonuç olaıak elimizdeki bulgular dokuların metabolik ihtiyaçlarına göre kan akımının düzenlen­ mesi olayını vazodilatatör veya oksijen ihtiyaç te­ orileri ile açıklayabilmektedir. Belki de her iki m e­ kanizma beraber çalışmaktadır. Lokal Kan Akımının K ontrolünde Oksijenin Yanısıra D iğ er Beslenme Faktörlerin in Olası Rolü. Özel durumlarda, perfüze olan doku kanın ­ daki glikoz m iktarının birkaç dakikadan fazla sü ­ reyle düşük olm asının dokuda lokal vazodilatasyona yol açtığı gösterilmiştir. Ayrıca aynı etki amino asitler veya yağ asitleri gibi diğer besin m ad ­ delerinin eksikliğinde de ortaya çıkabilir. Ancak bu konu üzerinde henüz yeterince çalışılm am ış­ tır. Vazodilatasyon vitam in eksikliği ile görülen bir hastalık olan beriberide de görülm ektedir (bu hastalıkta tiamin, niasiıı ve riboflaviıı gibi B vita­ m inlerinde eksiklik süz konusudur). B eriberi h as­ talığında periferik damarlardaki kan akım ı iki üç kat artm ış olabilir. Bu vitam inler ATP sentezinde kullanılan oksidatif fosforilasyon m ekanizm aları­ nın işleyişinde gerekli olduğu için eksikliklerinde düz kas tonusunda azalm a ve buna bağlı vazodi­ latasyon görülebilir.

178

ÜNİTE IV • Dolaşım

Kan Akımının Metabolik Kontrolüne Özel Örnekler Lokal kan akım ının kontrolü ile ilgili şimdiye kadar açıklanan mekanizm alar “metabolik mekanizm a­ lar" olarak adlandırılabilir çünkü hepsi dokuların m etabolik gereksinm elerine cevap vermektedir, Lokal kan akımının metabolik kontrolünde iki özel durum daha vardır. Bunlar; reaktif hiperenıi ve a k ­ tif hiperem i olarak adlandırılabilir. R eaktif H iperem i. Bir dokunun kan akımı birkaç saniye veya dakika süreyle kesildikten sonra tekrar kanlandırılırsa dokuya giden kan akımı normale göre döı t-yedi kat artar; eğer kansız bırakılan süre birkaç saniye ise kan akımında meydana gelen ar­ tış da bir kaç saniye süreyle olur. Ancak kan akımı bir saat veya daha fazla süreyle engellenirse bunu takip eden tekrar kanlanma döneminde kan akı­ mında görülen artış da bir saat kadar sürebilir. Bu olaya rea k tif hiperem i adı verilmektedir. Reaktif hi­ peremi lokal kan akımının metabolik kontrolünün bîr başka boyutu olarak karşımıza çıkar. Bunun n e­ deni kan akımı engellendiğinde vazodilatasyona neden olan bütün faktörlerin harekete geçmesidir. Kısa süreli vasküler tıkanmayı takip eden reaktif hi­ peremi dönem inde kan akımında görülen artış tı­ kanm a sırasında m eydana gelen oksijen azlığını geri ödemeye yetecek kadardır. Bu mekanizma do­ kuya giden oksijen ve diğer besin maddeleri ile lo­ kal kan akımı regülasyonu arasındaki ilişkiyi net bir şekilde göstermektedir. A k tif H iperem i. Egzersiz halindeki kas, hipersekresyon periyodundaki gastrointestinal bezler veya ani m ental aktivite gösteren beyin örneğinde oldu­ ğu gibi eğer bir doku aktif hale gelirse bu dokuya gi­ den kan miktarı da artar. Lokal kan akımı kontro­ lündeki temel mekanizmalar hatırlanırsa buradaki a k t if hiperem i kolaylıkla açıklanabilir. Lokal m eta­ bolizma hızındaki artış hücrelerin doku sıvıların­ daki besin maddelerini harcayarak büyük m iktar­ larda vazodilatatör maddelerin birikmesine yol açacaktır. Sonuç olarak lokal kan damarlarında gevşeme ve kan akımında artma olacaktır. Bu şekil­ de, aktif doku yeni fonksiyon düzeyine göre besin maddelerini daha fazla alır. Daha önce belirtildiği gibi, yoğun egzersiz sıra­ sında iskelet kasında meydana gelen aktif hipere­ mi, lokal kan akımını 2 0 kat arttırabilir.

A rte ry e l Basıncın N o rm a le G öre D eğişm esi H a lin d e Kan A kım ının "O to re g ü la s y o n u "" M e ta b o lik " ve " M iy o je n ik " M ekanizm alar Arteryel basınçta meydana gelen ani bir artış vücu­ dun herhangi bir dokusuna giden kan akımını da arürır. Bir dakikadan daha kısa bir sürede, birçok dokudaki kan akımı normal düzeyine geri döner. Kan akımının normale dönüşüne “kan akımının otoregülasyonu” adı verilir. Otoregülasyon görül­ dükten sonra birçok dokudaki kan akımı Şekil 17-

Arteryel basınç (mm Hg)

Ş E K İL 17 - 4 Kasta, artan arteryel kan basıncının kan akımı üzerindeki etkisi. Düz eğri, arteryel basıncın birkaç dakika süreyle artırılması halindeki etkiyi göstermektedir. Çizgili eğri, arteryel basıncın çok yavaş bir şekilde haftalar içinde artırılması durumundaki etkiyi göstermektedir.

4 ’te “akut" olarak gösterilen kısımdaki arteryel b a ­ sınç değerlerine uygunluk gösterecektir. Arteryel basıncın yaklaşık 70 mmHg ile 175 m mHg değerle­ ri arasında olması halinde arteryel basınç yüzde 150 artsa bile kan akımının sadece yüzde otuzluk bir artış göstermesi dikkat çekicidir. Yaklaşık yüz yıl önce otoregülasyonu açıklayacak iki mekanizm a ileri sürülmüştür. 1 - m etabolik te­ ori, 2 - miyojenik teori. M etabolik teori kan akımı kontrolü ile ilgili ö n ce­ ki tartışma düşünüldüğünde kolaylıkla anlaşıla­ caktır. Arteryel basınç arttığında fazla miktardaki akım dokulara fazla miktarda oksijen ve besin m addelerinin gitmesine neden olacak ve bu m ad­ deler de kan damarlarının kasılmasını sağlayarak artmış basınca rağmen akımı norm al düzeylerine geri döndürecektir. Miyojenik teori ise otoregülasyonun doku m eta­ bolizması ile ilgisi olmayan başka bir bileşeni oluş­ turur. Bu teori küçük kan damarlar ının gerilmesi h a­ linde damar duvarındaki düz kasın kasılması ilkesi­ ne dayanmaktadır. Bu nedenle artan kan basıncının damarı germesi durumunda vasküler kontraksiyon ile kan akımının normale yakın düzeylere geri dön­ düğü düşünülür. Sonuç olarak düşük basınç düzey­ lerinde damar duvarındaki gerilme de az olur ve düz kasın gevşemesine bağlı akım artar. Miyojenik otoregülasyonun bütün vücut için ge­ çerli ve güçlü bir mekanizma olduğunu düşünmek şu nedenle zordur. Basınçta meydana gelen artma kan damarlarının gerilmesine yol açar ve bu da vazokonstriksiyona neden olur. Artan konstriksiyon periferik direnci arttıracak ve kan basıncının daha da yükselmesine neden olacaktır. Basınçta meyda­ na gelen sekonder artış daha fazla gerilmeye neden olup vazokonstriksiyon ve kan basıncının daha da fazla yükselmesine neden olacaktır. Yani kısır bir döngü oluşacak ve bu döngü sonucu bedenin

BÖLÜM 17 • Kan Akımının Dokular Tarafından Lokal Kontrolü ve Humoral Düzenleme

bütün bölgelerinde kan akımı azalarak ölüm e neden olabilecektir.

Bazı Ö ze! D o k u la rd a Kan A kım ının Ö zel K o n tro lü Lokal kan akımının kontrolünde önemli olan genel mekanizmalar vücuttaki tüm dokularda geçerli ol­ m akla birlikte bazı özel alanlarda farklı m ekaniz­ m alar işlev görmektedir. Lokal kan akım ının m etabolik kontrolünün iki özel örneği ıea k tif hiperem i ve aktif hiperemidir. 1. Böbreklerde kan akım ının kontrolü tubuloglom erula rg eri beslem e adı verilen bir m ek an izm a ile olm aktadır. T u bu lo glom erü ler feed back m ekan izm ad a, distal tiibüliin b aşlan g ıcın d a, tübül içindeki sıvının b ileşim i, m akula d e n sa ad ı verilen ve tübiilün, ju kstaglo m erü ler ap arey h iz asın d a afferent arteriyolle k o m şu olduğu b ö lg e d e yer alan tiibüler epitelyal yapı tarafından saptanır. G lom erullerde, fazla m iktarda sıvı kan dan tübüler siste m içine filtre old u ğ u n d a m akula d e n sad a oluşan uygun cevap lar say e sin d e afferent ve efferent arteriyollerde k asılm a m ey ­ d a n a gelir. Bu şekilde b öb rek kan akım ı ve glom erular filtrasyon oranı n orm al düzeyine doğru geri döner. Bu m ek an izm an ın detayları B ölüm 2 6 ’da tartışılm ıştır. 2. Beyinde kan akım ının doku o k sije n asy o n u n a göre ay a rlan m asın ın yanı sıra karbon diok sid ve h id rojen iyon k o n san trasy on ları d a ön em li bir rol oyn am aktadır. B un ların h erh an gi birin de m e y d an a gelen artış sereb ral d a m arla rı gen işleterek biriken karb on dioksid ve h id ro ­ je n iyonlarının o rtam d an u zaklaştırılm asın ı sağlar. Bu, beyn in ek sitatö r fonksiyonlarının karbon diok sid ve h id ­ ro jen iyon kon san trasy on ların ın kesin kon trolün e bağlı o lm a sı neden iy le önem lidir. Serebral kan akım ı kontrol m e k an izm aları B ölü m 61’de tartışılm ıştır.

M ik ro v a s k ü le r Kan A kım ı A rttığ ın d a B üyü k A rte rle rin D ila te O lm a M e k a n iz m a s ı-E n d o te l Kaynaklı G e v ş e tic i F a ktö r (N itrik O ksid ) Doku kan akımını kontrol eden lokal m ekanizm a­ lar sadece dokunun yakınındaki küçük mikrodamarları genişletebilir. Bunun nedeni vazodilatatör maddelerin ve oksijen azlığının sadece çevre da­ marlara ulaşabilmesi, orta ve büyük damarlara et­ kili olamamasıdır. Dolaşımın mikrovasküler yata­ ğında kan akımı arttığında sekonder olarak, farklı bir mekanizm a ile büyük arterlerde de dilatasyon oluşur. Bu mekanizma şöyle açıklanabilir. Aı teriyoller ve küçük arterlerdeki endotel hücreleri arteryel duvarın kasılma derecesini etkileyebilen çe­ şitli maddeleri sentez edip salabilirler. Bu vazodilata­ tör maddelerden en önemlisi endotel-kaynaklı gevşe­ tici fa k tö r zû\ verilen bir moleküldür. Bu faktör büyük olasılıkla kan yarı ömrü sadece 6 saniye olan nitrik oksid molekülüdür. Arterler içinden hızla akan kanın damar duvarına yapüğı sürtünme endotel hücreleri üzerinde sürtiinme-stresi (shear-sües) adı verilen olaya neden olur. Meydana gelen sües endotel hücre­ lerine akım yönünde bası uygulayarak nitrik oksid serbestlemesini önemli miktarda artırır. Niüik oksid arteryel duvarı gevşeterek dilatasyona neden olur.

179

Bu olay, mikrovasküler kan akımı arttığı zaman bü­ yük damarların çapında sekonder bir artışa neden ol­ duğu için önemli bir mekanizmadır. Böyle bir etkinin olmadığı düşünülürse, lokal kan akımı kontrol meka­ nizmalarının etkinliğinin azaldığı veya tamamen or­ tadan kalktığı görülecektir. Çünkü kan akımına karşı oluşan rezistansın büyük bir bölümü arterler ve arteriyoller tarafından meydana getirilmektedir.

Kan Akımının Uzun Süreli Kontrolü Buraya kadar tartışılan lokal kan akımı konüol m e­ kanizmalarının çoğu lokal doku koşulları değiştikten birkaç saniye veya dakika içinde etkili olmaktadır. An­ cak akut mekanizmaların tam anlamıyla etkili olması halinde bile kan akımı kontrolü açısından dokunun gerçek gereksinmelerini karşılama yolunda dörtde üç­ lük bir mesafe alınmış olmaktadır. Örneğin, arteryel basınç aniden 100 mmHg değerinden 150 mmHg de­ ğerine yükseldiğinde kan akımı da aniden yüzde 1 0 0 oranında artar. Bunu izleyen 30 sn ile 2 dk içinde kan akımı düşerek orijinal kontrol değerinin ancak yüzde 15 fazlası olacak düzeye iner. Bu olay akut üp lokal ıegiilasyonun hızını göstermektedir. Aynı zamanda kan akımında meydana gelen yüzde 15’lik arüş nedeniyle de tam bir regülasyon olamadığını gösteril'. Akut regülasyona ilave olaıak, saatler, günler ve aylar içerisinde uzun süreli lokal kan akımı kontrol meka­ nizmaları gelişmektedir. Uzun süreli konüol, akut m e­ kanizmalara göre çok daha tam bir regülasyon sağlar. Örneğin yukarıdaki örnekteki arteryel basınç değeri sürekli bir şekilde 150 mmHg değerinde kalırsa birkaç hafta içinde dokulara giden kan akımının tamamen normal düzeyine doğru geri döndüğü görülecektir. Şe­ kil 17-4’deki çizgili eğriye bakıldığında lokal kan akımı kontrolünde uzun süreli regülasyonun etkinlik derece­ si belirgin bir şekil görülmektedir. Buradan, uzun süre­ li regülasyonun ortaya çıkması için gerekli zaman geç­ tiği takdirde arteryel basıncın 50 ile 250 mmHg değer­ leri arasında uzun süreli değişmesinin, lokal kan akımı üzerinde çok az etkili olduğu anlaşılmaktadır. Kan akımının uzun süreli düzenlenmesi özellikle bir dokunun metabolik ihtiyaçları değiştiği zaman önem kazanır. Bir dokunun aktivitesi kronik olarak artarsa ihtiyaç duyduğu oksijen ve besin maddesi miktarı da artar. Bu durumda eğer dolaşım siste­ minde bir patoloji yoksa ya da yanıt veremeyecek kadar yaşlı değilse-kan damarları bir kaç hafta içinde dokunun gereksinimini karşılayacak biçimde artar.

Uzun Süreli Regülasyonun Mekanizmaları-Doku Damarlanmasındaki Değişikler Uzun süreli kan akımı regiilasyonunun mekanizması doku damarlanmasındaki artıştır. Örneğin eğer doku metabolizması uzun süreli artarsa damarlanmada artma, azalırsa damarlanmada da azalma görülür. Sonuç olarak dokunun ihtiyaçlarına göre, damaılanmasında yeniden yapılanma meydana gelir. Yeni­ den yapılanma çok genç olan hayvanlarda hızla gö-

180

ÜNİTE IV • Dolaşım

riilür (günler içerisinde). Nedbe (skar) dokusu veya kanseıöz dokuda olduğu gibi yeni büyüyen doku içinde de bu olay hızlıdır. Uzun süreli regülasyonun yerleşmesi için gerekli olan zaman yeni doğanda bir­ kaç gün iken yaşlı bir insanda aylar hatta yıllar süre­ bilir. Ayrıca sonuçta gelişen cevap genç dokularda yaşlı olanlara güre çok daha fazladır. Bu nedenle ye­ ni doğandaki dam arlanma dokunun kan akımı için olan ihtiyaçlarını tamamen karşıüyabilirken, yaşlı dokularda damarlanma sıklıkla doku kan akımı ihti­ yacının arkasında kalır. Uzun Süreli Regülasyonda Oksijenin Rolü. Oksi­ jen sadece kan akımının akut kontrolünde değil uzun sineli kontrolünde de önemli bir rol oynamaktadır. Bu etkinin bir türü, atmosferik oksijenin az olduğu yüksek irtifada yaşayan hayvanların dokularında gö­ rülen artmış damarlanma şeklinde ortaya çıkar. Ayrı­ ca fetal hayatta düşük oksijene maruz bırakılan ta­ vuklardaki vasküler ileünin normale göre iki kat fazla olduğu görülmüştür. Bu etki tedavi amacıyla oksijen çadırına konan prematüre bebeklerde de dramatik bir şekilde ortaya çıkmıştır. Fazla oksijen gözün reti­ na tabakasında yeni damar oluşumunun büyük ölçü­ de durmasına hatta mevcut kapillerlerin dejeneras­ yonuna neden olmuştur. Bebekler oksijenli ortam­ dan alındıklarında gelişen oksijen azlığını kompanse eünek için yeni damar oluşumunda anormal bir arüş görülmektedir. Dam arlanmada meydana gelen anor­ mal artış gözün vitıöz humor kısmına da ulaşıp kö­ rlüğe kadar gidebilecek fonksiyon kaybına neden olabilmektedir (Bu olay retrolental fibroplazi olarak adlandırılır).

Yeni D a m a rla rın O lu ş m a s ı-"V a s k ü le r E n d o te ly a l B ü yü m e F a k tö rle ri" Hem en hem en hepsi peptid yapısında olan bir dü­ zineden fazla anjiojenik faktör bilinmektedir. Bun­ lar arasında tanımlanan üç tanesi unskiiler eudote-

liyal büyüm e faktörü (VEGF), fibroblast büyüm e faktörü , atıjiojenin olarak bilinmektedir. Bu m ole­ küller tümör dokusundan veya kanlanması yetersiz olan dokulardan izole edilmişlerdir. Olasılıkla, vasküler büyüme faktörlerinin ("anjiojenik” faktör­ ler de denir) oluşumuna yol açan doku oksijeni ya da diğer besin maddeleri veya her ikisinin yetersiz olmasıdır. Anjiojenik faktörlerin hepsi yeni damar oluşumu­ na aynı mekanizma ile neden olmaktadır. Yeni olu­ şan damarlar diğer küçük damarlardan filizlenmek­ tedir. İlk basamak, filizlenme noktasında endotel hücre bazal membranmda görülen erimedir. Bu ola­ yı, yeni endotel hücrelerinin hızla çoğalıp damar du­ varından bir kordon şeklinde yayılarak anjiojenik faktöre doğru hızla ilerlemesi takip eder. Her bir kor­ dondaki endotel hücreleri bölünmeye devam eder ve sonuçta tüp şeklini almaya başlar. Sonuçta, mey­ dana gelen tüp diğer bir tüp ile birleşir ve meydana gelen yeni kapiller yataktan kan akmaya başlar. Eğer akım yeterince fazlaysa düz kas hücreleri damar du­ varını istila etmeye başlar ve meydana gelen yeni da­ marlardan bazıları küçük arteriyoller veya venüller

ya da hatta daha büyük damarlar haline gelmeye başlar. Anjiojenez, lokal dokudaki metabolik faktör­ ler sayesinde yeni damarların oluşum mekanizması­ nı açıklamaktadır. Steroid hormonlar gibi bazı maddeler, kan da­ marları üzerine tam am en zıt bir etki yaparak hatta bazen damar hücrelerinin ayrışmasına ve dam arla­ rın ortadan kalkmasına neden olurlar. Böylece, ge­ reksinim olduğunda kan damarları artabilir ya da diğer zamanlarda ortadan kalkabilir. Damarlanma Ortalam a Kan Akım ı İhtiyacına Göre Değil, Maksimum Gereksinim e Göre Be­ lirlenir: Uzun süreli damarlanm adaki önemli bir özellik, dam aılanm am n ortalama kan akımı gerek­ siniminden çok m aksim um gereksinim tarafından belirlenmesidir. Örneğin ağır egzersiz sırasında kan akımı gereksinimi, dinlenm e durumunun 6 - 8 katı kadar artar. Akımdaki bu büyük artış, hergün en fazla bir kaç dakika dışında gerekli olmayabilir. Ancak bu kısa süreli gereksinim, kaslara gereken 6 8 kat artışı sağlayacak damarları oluşturmaya yete­ cek VEGF nin salimini için yeterlidir. Bu kapasite gelişmemiş olsaydı, bireyin ağır egzersiz yaptığı her durumda kaslar gerekli besin desteğini alamadığı için kasılma gücü azalacaktı. Ancak fazladan damar yapısı geliştikten sonra bu damarlar normalde kapalı durumda kalır, oksijen eksikliği, sinirsel vazodilatatör uyarılar ya da fazladan akımı sağlayacak diğer lokal uyarılar olmadıkça açılmaz.

Kollateral Dolaşımın Gelişimi-Uzun Süreli Lokal Kan Akımı Düzenleme Fenomeni Bir arter veya ven bloke edildiğinde bloke olan yerin çevresinde yeni vasküler kanallar oluşmaya başlar ve etkilenen dokuya kısmen de olsa kanın tekrar gitm e­ sini sağlar. Bu olaydaki ilk basamak blokajın altında ve üstünde kalan alanlar arasında bağlantıyı sağlayan çevre vasküler yatakta genişleme meydana gelmesi­ dir. Bu dilatasyon ilk bir iki dakika içerisinde görülür ve küçük damarlar çevresindeki düz kasın metabolik nedenlerle gevşemesinden kaynaklanır. Kollateral damarların başlangıçta görülen genişlemesini takip eden dönemde kan akımı, dokunun ihtiyaçları için gerekli olan akımın genellikle dörtte bilinden daha azdır. Daha sonraki ilk saatlerde damarlarda daha fazla açılma meydana gelebilir ve 1 gün içinde doku ihtiyaçlarının yarısı, bunu takip eden birkaç gün için­ de de tamamı karşılanabilir. Kollateral damar büyü­ mesi olaydan aylar sonra bile devam eder ve çoğu za­ man tek ve büyük bir damar oluşturmak yerine bir­ çok küçük kollateral damar oluşumu şeklinde kendi­ ni gösteril'. Dinlenme halinde kan akımı genellikle normal iken doku aktivitesi arttığında yeni oluşan ka­ nallar maksimum kan akımı sağlamakta ender olarak yeterlidir. Sonuç olarak kollateral damarların gelişimi akut ve uzun süreli lokal kan akımı kontrol m ekanizm a­ larının genel ilkelerini izler. Akut kontrol hızlı bir

BÖLÜM 17 • Kan Akımının Dokular Tarafından Lokal Kontrolü ve Hurnoral Düzenleme

m etabolik dilatasyona neden olurken, olay haftalar ve aylar içerisinde damarların büyümesi ve yeni damarlar oluşması ile devam eder. Kollateıal kan damarlarının oluşumuna en önem ­ li örnek koroner damarlardan birinin trombüs so­ nucunda tıkanmasından sonra görülmektedir. Alt­ mış yaşına gelen hemen hemen bütün insanların en az bir küçük koroner damarı tıkanmıştır. Yine birçok insan bu olayın farkında değildir çünkü kollateıal damarlar hızla gelişerek miyokaıd hasarı oluşmasını engellemektedir. Ciddi bir kalp krizi durumunda ise meydana gelen trombüs kollateıal gelişimine ola­ nak vermeyecek şekilde hızla oluşmaktadır.

DOLAŞIMIN HÜMORAL REGÜLASYONU Dolaşımın humoral regülasyonu, vücut sıvılarına salgılanan veya absoıbe edilen hormonlar ve iyon­ lar tarafından meydana getirilen ıegülasyon anla­ mına gelmektedir. Bu maddelerden bazıları özel salgı bezleri tarafından yapılıp kana verilerek bü­ tün vücuda yayılmaktadır. Diğerleri ise lokal doku alanlarında oluşarak sadece lokal dolaşımı etkile­ mektedir. Humoral faktörlerden dolaşım fonksi­ yonlarına en çok etkili olanları şunlardır;

Vazokonstriktör Ajanlar Norepinefrin ve Epinefrin. Özellikle norepinefrin güçlü bir vazokonstriktör hormondur. Epinefriııin vazokonstriktör etkisi daha azdır çünkü bazı durumlarda zayıf bir vazodilatatör etki gösterebilir (kalp aktivitesi arttığında koroner arterlerde dilatasyon). Egzersiz veya stres sırasında sempatik sinir siste­ minin vücudun birçok veya tüm bölümlerinde uya­ rılması durumunda dokulardaki sempatik sinir uçla­ rından norepinefrin serbestleyerek arteriyollerin, venleıin, ve kalbin uyarıldığı görülür. Adrenal medulladaki sempatik sinirlerin uyarılması buradan da kana norepinefrin ve epinefrin salgılanmasına yol açmaktadır. Bu hormonlar vücudun bütün kısımları­ na ulaşarak direkt sempatik stimülasyonun meyda­ na getirdiği uyarıcı etkinin hemen hemen benzeri bir etki ile çift taraflı bir kontrol sistemi oluştururlar. Anjiotensin. Anjiotensin bilinen vazokonstriktör maddelerin en güçlü olanlarından biridir. Bir gra­ mın m ilyonda biri insanda aıteıy el basıncı 50 rnnıHg veya daha üst bir düzeye yükseltebilir. Anjiotensin etkisini küçük arteriyolleri güçlü bir şe­ kilde kasarak gösterir. Eğer bu olay izole bir doku ala­ nında görülürse bu alana giden kan akımı ciddi bir şe­ kilde azalmış olur. Anjiotensiııin asıl önemi vücuttaki bütün arteriyolleıe aynı anda etkili olarak total peıiferik rezistansı artırıp kan basıncım yükseltmesi nede­ niyle ortaya çıkar. Bu nedenle anjiotensin çeşitli renal ve adrenokorükal stimüle edici etkileri ile birlikte aı teıiyel basıncın regülasyonunda önemli bir rol oynar. Bu konu Bölüm 19da detaylı bir şekilde tartışılmıştır.

181

Vazopressin. Vazopressin antidiiıretik horm on olrak da adlandırılmakta ve vazokonstriktör olarak anjiotensinden bile güçlü olduğu kabul edilm ekte­ dir (belki de vücuttaki en güçlü kasıcı ajan). Hipotalamusta oluşan vazopressin (Bölüm 7 5 ’e bakınız) sinir aksonu boyunca taşınarak kana karıştığı yer olan arka hipofiz bezine ulaşmaktadır. Vazopressinin dolaşım fonksiyonu üzerine önemli etkileri olan bir horm on olduğu açıktır. An­ cak çok küçük miktarlarda salgılandığı için bir çok fizyolog, vazopressinin vasküler kontrol üzerinde küçük bir rol oynadığını kabul etmektedir. Diğer ta­ raftan, yapılan deneysel çalışmalar ciddi kanam a halinde dolaşımdaki vazopressin konsantrasyonu­ nun kan basıncını 60 m m Hgyükselterek birçok do­ kuda normal seviyeye getirebilecek kadar yüksek olduğunu göstermektedir. Ayrıca, Bölüm 28’de tartışıldığı gibi vazopressinin renal tübülleıden su reabsorpsiyonunun kontro­ lünde çok önemli bir işlevi vardır. Bu horm on vücut sıvı hacm inin konüoliine yardım eder, antidiüıetik hormon adını almasının nedeni budıır. Endotelin-Hasarlanmış Kan Damarlarında Güçlü Bir Vazokonstriktör. Anjiotensin ve vazopressinin, vazokonstriktör etkileri ile yarışabilecek bir diğer madde de büyük bir peptid olan ( 2 1 amino asit) endotelindn. Endotelin sadece nanogıam düzeylerin­ de bile güçlü bir vazokonstriktör etki oluşturabilir ve endotel hücreleri ile hemen hem en bütün kan hüc­ relerinde bulunmaktadır. Endotelin serbestlem esi­ nin doğal stimülatörü dokularda meydana gelen ezilme veya travmalize edici kimyasal bir maddenin enjeksiyonu ile oluşan endotel hücre hasarıdır. Kan damarında meydana gelen ciddi bir hasarı izleyerek lokal olarak serbestleyen endotelin vazokonstriksiyona neden olarak çapı 5 milimetreye kadar olan ar­ terlerde yırtılma veya ezilme sonucu meydana gelen aşırı kanamayı engelleyebilir.

Vazodilatatör Ajanlar Bradikinin. Kininler olarak adlandırılan çeşitli maddeler kanda ve bazı organ sıvılarında oluşarak güçlü vazodilatasyona neden olabilirler. Küçük polipeptidler olan kininler pıoteolitik en ­ zimler ile plazma ve doku sıvılarında bulunan alfa2-globıılinleıden ayrılırlar. Proteolitik enzim ler­ den özellikle önemli olanı kan ve doku sıvılarında inaktif formda bulunan kallikreindu. Kallikrein, kanın doku inflamasyonu ve benzer kimyasal-fiziksel etkenler sonucund a kan ve dokularda ki yumuşama ile aktive olur. Aktive olan kallikrein, alfa2 -globulinler üzerinde etkili olarak kallidiıı adı verilen kininin serbestlem esine neden olur. Daha sonra kallidin doku enzimleri tarafından bıadikiııine çevrilir. Bradikinin oluştuktan sonra karboksipepdidaz veya Bölüm 19’da tartışılan ve anjioten­ sin oluşumunda önemli rol oynayan kaıboksip ep tidaz ya da dönüştürücü (converting) enzim tara­ fından inaktive edildiği için sadece birkaç dakika süreyle etkili olabilir. Aktive olmuş kallikrein enzi­

182

ÜNİTE IV • Dolaşım

mi vücut sıvılarında bulunan kallikrenin inhibitörü tarafından inaktive edilir. Bradikinin güçlü bir vazodilatasyona ye kapiller perm eabilited e artışa neden olur. Örneğin 1 mikrogram bradikininin bir insanın brakiyal arterine enjekte edilmesi halinde koldaki kan akımı 6 kat artmaktadır. Ayrıca daha az miktarlar lokal olarak doku içine enjekte edilirse kapiller porların çapın­ da artmaya neden olarak ödem gelişmesine yol açar. İnflamasyona uğramış dokularda kininlerin kan akımının ve kapiller permeabilitenin regülasyonunda rol oynadığına dair bulgular vardır. Ayrıca bradi­ kininin deri ve gastrointestinal sistem kan akımının regülasyonunda rol oynadığına da inanılmaktadır. Histam în. Histamin hasara ve inflamasyona uğra­ yan veya allerjik reaksiyona maruz kalan hem en hem en bütün dokulardan serbestleyebilir. Histanıinin büyük bir kısmı hasarlı dokudaki m ast hüc­ relerinden veya kandaki bazofillerden kaynaklan­ maktadır. Histamin arteriyoİlerde güçlü bir vazodilatasyona yol açar ve bradikinin gibi kapiller porların genişleme­ sine, plazma proteinlerinin ve sıvının doku içine sız­ masına neden olur. Bir çok patolojik durumda hista­ min tarafından meydana getirilen arteriyoler vazodilatasyon ve aitmiş kapiller por çapı nedeniyle fazla miktarda sıvı doku içine geçer ve ödem gelişir. Histaminin lokal vazodilatatör ve ödem oluşturucu etkisi özellikle allerjik reaksiyonlarda önemlidir ve Bölüm 34’de tartışılmıştır.

İyonların ve Diğer Kimyasal Faktörlerin Vasküler Kontroldeki Rolleri Birçok farklı iyon ve kimyasal faktör kan damarlarında gevşeme veya kasılmaya yol açabilir. Bunların bir çoğu­ nun dolaşımın genel regülasyonunda küçük bir rolü ol­ makla beraber özel etkileri aşağıda anlatıldığı gibidir. Kalsiyum iyon konsantrasyonunda artma vazokonstriksiyona neden olur. Bu etki Bölüm 8 'de tartı­ şıldığı gibi kalsiyumun düz kas üzerindeki genel stimülatör özelliğinden kaynaklanmaktadır. Potasyum iyon konsantrasyonunda artma vazodi­ latasyona neden olur. Bu etki potasyum iyonlarının düz kas kontraksiyonunu inhibe etmesine bağlıdır. Magnezyum iyon konsantrasyonunda artma mag­ nezyum iyonlarının genel olarak düz kası inhibe etme­ leri nedeniyle güçlü bir vazodilatasyona neden olur. Anyonlar arasında sadece asetat ve sitratın kan damarları üzerinde anlamlı etkisi vardır. Her ikisi de orta derecede vazodilatasyona neden olur. Hidrojen iyon konsantrasyonunun artması (pH'da azalma) arteriyollerde vazodilatasyona neden olur.

Hidrojen iyon konsantrasyonunda h a fif derecede azalma meydana gelmesi arteriyoler daralmaya ne­ den olurken belirgin bir azalma dilatasyona yol açar. Karbon dioksid konsantrasyonunda artma birçok dokuda orta derecede, beyinde ise belirgin vazodi­ latasyona neden olur. Karbon dioksidin beyindeki vazomotor merkeze etkili olması ise çok güçlü indiıek bir etki meydana getirerek sempatik vazokonstıiktör sistem aracılığı ile tüm vücutta belirgin vazokonstriksiyona neden olur.

REFERANSLAR A alkjaer C , Poslon L: E ffects o f pH on vascu­ lar tension: which are the important m echa­ nism s? J Vase Res 3 3 :3 4 7 . 1996. Banchero N: Cardiovascular responses to ch ron ic hypoxia. Annu Rev Physiol 4 9 :4 6 5 , 1987. Bangsbo J : O xygen deficit: a measure o f the anaerobic energy production during intense exercise? Can J Appl Physiol 2 1 :3 5 0 . 1996. B e ck L Jr . D ’Amore PA: V ascu lar develop­ ment: cellular and m olecular regulation. F A S E B J 11:365, 1997. B ickn ell R J, Lew is C E , Ferrara N: Tum our A ngiogenesis. Oxford: Oxford University Press, 1997. B isc h o ff J : C ell adhesion and angiogenesis. J Clin Invest 9 9 :3 7 3 , 1997. Born G V R , Schw artz C J: V ascular Endothe­ lium. Stuttgart: Shattauer, 1997. Chang J B . Prasad K,- Olsen EA : T extbook o f A ngiology. New Y ork: Springer, 1998. C oleridge Sm ith PD: M icrocirculation in V e­ nous D isease. Austin: Landes B ioscien ce, 1998. Cow ley A W , Guyton AC: Quantification o f in­ termediate steps in the renin-angiotensinvasoconstrictor feedback loop in the dog. C irc Res 3 0 :5 5 7 , 1972. Crnac J, Schm idt M C , T heissen P, S cch tem U: A ssessm ent o f myocardial perfusion by magnetic resonance imaging, ile r z 2 2 :1 6 , 1997.

Ferrara N. D avis-Sm yth T: T he biology o f vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 18:4, 1997. G iannattasio C, Failla M, Mangoni A A, el al: Evaluation o f arterial com pliance in hu­ mans. Clin Exp Hypertens 1 8 :3 4 7 , 1996. Goldberg ID. Rosen E M : Regulation o f Angi­ ogenesis. Basel: Birkhauser, 1997. G ranger H J. Guyton AC: Autoregulation o f the total system ic circulation following destruc­ tion o f the central nervous system in the dog. C irc Res 2 5 :3 7 9 , 1969. G riendling K K , Alexander R\V: Endothelial control o f the cardiovascular system: recent advances. F A S E B 1 10:283, 1996. Guyton A C : Integrative hemodynamics. In: Sodem an NVA Jr. Sodeman TM (eds): Path­ ologic Physiology: Mechanism s o f Disease. 6th cd. Philadelphia: \YB Saunders Co. 1979, p. 169. Guyton AC, Colem an T G , G ranger H J: C ircu­ lation: overall regulation. Annu Rev Physiol 3 4 :1 3 ,1 9 7 2 . Guyton A C , Jon es C E . Coleman T G : Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia: \VB Saunders C o. 1973. Highsmith R F: Endothclin: M olecular Biology, Physiology, and Pathology. Totow a, NJ: Humana Press, 1998. Huang L E , Ho V , Arany Z, et at: Erythropoie­ tin gene regulation depends on heme-depen­

dent oxygen sensing and assem bly o f inter­ acting transcription factors. K idney Int 51: 5 4 8 , 1997. Hudlicka O, Brown M , Egginton S : A ngiogcncsis in skeletal and cardiac m uscle. Phy­ siol R ev 7 2 :3 6 9 . 1992. L eisch ik R , R ose J, Caspari G . et al: Contrast echocardiolography for assessm ent o f m yo­ cardial perfusion. H erz 2 2 :4 0 . 1997. Levy A P, Levy N S, Iliopoulas O, et al: R egu­ lation o f vascular endothelial growth factor by hypoxia and its modulation by the von Hippel-Lindau tum or suppressor gene. K id­ ney Int 5 1 :5 7 5 , 1997. Mnruyama Y , Hori M , Jan ick i JD : Cardiovas­ cular Rem odeling and Functional Interac­ tion. T ok yo: Springer, 1997. M cV eigh G E: Arterial com pliance in hyperten­ sion and diabetes m ellilus. Am J Nephrol 1 6 :2 1 7 , 1996. M uller JM . Davis M J, C hilian W M : Integrated regulation o f pressure and flow in the coro­ nary m icrocirculation. C ardiovasc Res 32: 6 6 8 , 1996. O ’ Donnell M E, Owen N E: Regulation o f ion pumps and carriers in vascular smooth mus­ cle . Physiol R ev 7 4 :6 8 3 , 1994. Renkin E M : Control o f m icrocirculation and W ood-tissue exchange. In: Renkin KM, M ichel CC (eds): H andbook o f Physiology, S ec. 2, Vol. IV . B cth esda: A m erican Physi­ ological S o ciety , 1 9 8 4 , p 627.

BÖLÜM 17 • Ka:ı Ak' n mn Dokular Tarafından Lokal Kontrolü ve Humoral Düzenleme

Rosenthal D L , Guylon A C : H em odynam ics o f collateral vasodilatation follow ing femoral artery occlusion in anesthetized dogs. C irc R es 2 3 :2 3 9 , 19 6 8 . Rubanyi G M : Endothelin. New Y o rk : Oxford University Press, 1992. Schmermund, A . B e ll M R , L erm an L O , R it­ man E L , Rum berger JA : Q uantitative evalu ation o f regional m yocardial perfusion us­

ing fast x-ray computed tomography. Herz 2 2 :2 9 , 1997. Sem enza G L , A gani F , Booth G , et al: S truc­ tural and functional analysis o f hypoxia-inducible factor 1. Kidney Int 5 1 :5 5 3 , 1997. Shovlin C L , S co tt J: Inherited diseases o f the vasculature. Annu R ev Physiol 5 8 :4 8 3 , 1996. Steinm etz A, M aisch B , N oll B : E ffe cts o f

183

lipid low ering m easures on coronary perfu­ sion. Z Kardiol 86(Su ppl 1):4 3 , 1997. Uren NG, C rake T : R e sistiv e vessel function in coronary artery d isease. Heart 7 6 :2 9 9 , 1996. vom Dahl J: Exam ination o f m yocardial perfu­ sion with positron em issio n tom ography: a clin ically useful and valid m ethod? Herz 2 2 :1 , 1997.

Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü

DOLAŞIMIN SİNİRSEL DÜZENLENMESİ 17. Bölüm ’de tartışıldığı gibi sinir sistem i, doku kan akım ının her dokuda ayrı ayrı ayarlanm asın­ da pek etkili olmaz, bu düzenlem e lokal doku kan akım ı kontrol m ekanizm aları ile yapılır. Sinir sis­ tem i bunun yerine kan akım ının vücudun değişik bölgelerine yeniden dağılım ının düzenlenm esi, kalbin pom palam a gücünün artırılm ası ve özel­ likle kan basın cın ın hızlı kontrol m ekanizm aları­ nın çalışm ası gibi daha genel fonksiyonlardan sorumludur. Sinir sistem inin dolaşım ı kontrolü hem en h e ­ m en tam am en otonom sinir sistem i aracılığı ile sağlanır. Bu sistem in tüm fonksiyonları 60. Böliim ’de sunulm uştur. O tonom sinir sistem inin dolaşım ın kontrolü ile ilgili özel anatom ik ve fonksiyonel karakteristikleri özel bir ilgi gerektir­ mektedir.

Otonom Sinir Sistemi Günümüzde otonom sinir sistem inin dolaşım ile ilgili en önemli bölümü olarak bilinen sem patik si­ nir sistemidir. Daha sonra inceleyeceğimiz gibi, p a ­ rasem patik sinir sistem i de kalp fonksiyonlarının düzenlenmesine katılımı nedeni ile önem taşır. Sem patik Sinir Sİstemi. Dolaşım ın sem patik si­ nir sistem i tarafınd an kontrolünün anatom ik esasları şekil 18-1’de gösterilmiştir. Sempatik vazom otor sinir lifleri omuriliği (medulla spiııalis) tüm torasik ve ilk iki lum bar spinal sinirler ile terkeder. Daha sonra sem p a tik zincir içine giren sem patik lifler oradan dolaşım a iki ayrı yol ile ula­ şır: ( 1 ) tem el olarak iç organların damarlarını ve kalbi inııerve eden özel sem p atik sinirler ile (2 ) başlıca periferik alanların dam arlarını innerve eden spinal'sinirler ile. Bu liflerin medulla spiııalis ile sem patik zincirler içindeki ayrıntılı yolları B ö ­ lüm 6 0 ’da tartışılmıştır. Kan Damarlarının Sem patik İnnervasyoıuı. Şekil 18-2’de sem patik sinir liflerinin kan damarlarına dağılım ları gösterilirken kapillerler, pıekapiller 184

sfinkterler ve metarteıiyollerin çoğunun sem patik inneı vasyonunun bulunmadığı belirtilmiştir. Kiiçük arterler ve arteriyollerin inııervasyonu sempatik uyarı ile bu damarlarda direnç artışına böylece dokulara ulaşan kan akımının azalm asın a imkan tanımaktadır. Büyük damarların, özellikle velilerin inııervasyonu, sem patik uyarının bu dam arların hacm ini azaltm asına sağlar. Bu, kalbe dönen kan miktarını artırır, böylece bu bölümün ilerdeki kısımlarında göreceğimiz gibi kalbin pompa işlevinin düzenlen­ mesinde önemli rol oynar. Kalbe Giden Sem patik Sinir Lifleri. Kan dam ar­ larına ulaşan sem patik sinir liflerine ek olarak sem ­ patik lifler, 9. Bölüm’de tartışıldığı gibi aynı zam an­ da kalbe de giderler. Sempatik stimülasyonun kal­ bin aktivitesini, hem kalp hızını hem de pom pala­ ma gücünü artırarak belirgin olarak güçlendirdiği hatırlanmalıdır. Kalp Fonksiyonlarının ve Ö z e llik le Kalp Hızının Parasem patik K ontrolü. Parasem patik sinir sistemi diğer birçok otonom fonksiyon için oldukça önemli bir yere sahipken dolaşım ın dü­ zenlenm esinde sadece küçük bir rolü vardır. D o­ laşım için gerçekten önem li olan tek etkisi medulladan direkt olarak vagıts siniri ile kalbe ulaşan parasem p atik lifler yoluyla kalp hızını kontrol e t­ mesidir. Şekil 18-1 ’de vagus, kesikli renkli çizgi ile gösterilmiştir. Parasempatik uyarımın kalp fonksiyonları üze­ rindeki etkileri 9 Bölüm’de ayrıntılı olarak tartışıl­ mıştır. Esas olarak parasempatik uyarım kalp h ı­ zında belirgin bir azalm a ve kalp kası kasılabilirli­ ğinde hafif bir azalma meydana getirir.

S em patik V azokonstriktör Sistem ve Santral Sinir Sistemi Tarafından K ontrolü Sem patik sinirler çok miktarda vazokonstriktör lif taşırken ancak küçük bir miktar vazodilatatör lif taşırlar. Vazokonstriktör lifler dolaşım ın tüm b ö ­ lüm lerine dağılmıştır. Bu dağılım bazı dokularda diğerlerine nazaran daha fazladır. Bu lifler özellik­ le böbrekler, sindirim sistem i organları, dalak ve deride daha etkin, iskelet kası ve beyinde daha güçsüzdür.

BÖLÜM 18 • Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü

185

Vazomotor merkez

Sempatik zincir

Kan damarları

Vazokonstriktör Kardiyoinhibitör Vazodilatatr

Kan damarları

Ş E K İL 18 - 1 Dolaşımın sempatik sinirler tarafından kontrolünün anatomisi.

Vazom otor M erkez ve Vazokonstriktör Sistem Üzerindeki Kontrolü. Şekil 18-1 ve 18-3'de gösteril­ diği gibi esas olarak medullanın retiküler maddesi ve ponsun 1/3 alt bölümünde, iki taraflı olarak yerleş­ miş olan alana vazomotor merkez denilmektedir. Bu merkez parasempatik uyaranları kalbe vagus siniri ile ulaştırırken sempatik uyaranları nıedulla spinalis ve periferik sempatik sinirler yolu ile vücuttaki he­ men tüm kan damarlarına ulaştırır. Vazomotor merkezin tüm organizasyonu çok açık olm asa da deneyler sonucunda burada bulu­ nan bazı önemli alanlar tanımlanabilmiştir. 1. M edu llan ın ön-yan b ö lgesin d e vazokonstriktör alan çift taraflı olarak yerleşm iştir. Lideri tüm m e d u lla spin alisd e d ağılm ış olup se m p a tik sinir sistem in in vazokonstriktör n öron ların ı uyarırlar. 2. M edu llan ın alt y arısın ın ön -yan k ısm ın d a vazodilatalör alan çift taraflı yerleşm iştir. Bu n ö ro n lard an kay­ n ak lan an liflerin projeksiyon u yukarı vazok on strik tör a la n a d oğ ru olup vazokon striktör aktiviteyi inhibe e d e ­ rek v azo d ilatasy o n a n eden olm aktadır.

3. Duysal a la n ise çift taraflı olarak , m e d u lla ve p o n ­ su n alt kısm ın ın ark a-y an b ö lü m ü n d e b u lu n a n ııükleu s trak tus so lita riu s d a b u lu n m a k ta d ır. Bu b ö lg e d e k i n ö ro n la r tem el olarak g lo ss o fa r in g e u s ve v a g u s sin ir le ­ rin d en d u y sal sin y aller alm a k tad ır. D u y sal a la n d a n k a y n ak lan an sin y aller ise h em v a z o k o n strik tö r ve h em de v a zo d ilatö r alan ların ak tiv itele rin in d ü z e n le n m e s i­ n e yardım cı o lm a k ta ve b ö y lece bir ç o k d o la şım fo n k ­ siy o n u n u n “refleks'' k o n tro lü n d e ro l o y n am a k tad ır. D ah a so n ra a ç ık lay a ca ğ ım ız gibi, kan b a sın c ın ın k o n t­ ro lü n d e rol alan b a ıo r e s e p tö r refleks b u n a ö rn e k o la ­ rak verilebilir.

Kan Damarlarının S em patik V a zo ko n s triktö r Tonus İle Sürekli Parsiyel Kasılması. Normal koşullarda vazomotor m erkezin vazokonstriktör alanı, sem patik vazokonstriktör sinir lifleri üzerin­ den tüm vücuda sürekli olarak uyarı gönderm ek­ tedir. Bu uyarı liflerde yaklaşık saniyede 1.5 ila 2 kez kesintisiz ve yavaş tetiklem e m eydana getirir. Bu sürekli uyarı sem patik vazokon striktör tonus olarak adlandırılır. Bu uyarılar kan dam arlarında

186

ÜNİTE IV • Dolaşım

Arterler

Motor

Ş E K İL 1 8 - 2 Sistemik dolaşımın sempatik innervasyonu.

u azom otor tonııs adı verilen kısmi bir kasılma oluşturur. Şekil 18-4 vazokonstıiktör tonusun önem ini açıklam aktadır. Bu şekildeki deneyde bir hayva­ na m erkezi sinir sistem inden p erifeıe sem patik sinir uyarılarını engelleyecek şekilde tam spinal an estezi uygulanmıştır. Sonuç olarak arter b asın ­ cı 100 m m H g’d an 50 m m H g’ya düşmüştür. Bu düşüş vücutta vazokonstriktör tonusun etkisini gösterm ektedir. Bir kaç dakika sonra intravenöz olarak az m iktarda norepinefrin isim li horm on en jekte edilm iştir. N orepinefrin tüm vücuttaki se m p a tik sinir liflerin d en salm an h o rm o n a l m addedir. Bu horm on, kan ile tüm dam arlara ta ­ şınırken bir kez daha vazokoııstriksiyon oluşm uş ve arter basıncı, 1 - 2 dakika boyunca, n o rep in ef­ rin parçalanıncaya kadar norm al değerinin de üzerine çıkmıştır. K alp A k tiv ite s in in V a z o m o to r M e rk e z c e K o n tro lü . V azom otor merkez bir yandan dam ar

Ş E K İL 18*3 Dolaşımın sinirsel kontrolünde önemli role sahip olan beyin alanları. Kesikli çizgiler inlıibitör yolları temsil etmektedir.

kasılm asının derecesini ayarlarken diğer yandan kalp aktivitesini de kontrol etm ektedir. V azom o­ tor merkezin yan bölüm leri sem patik sinir lifleri ile kalbe eksitatör uyarılar göndererek kalp hızı ve kasılm a gücünü artırırken, vazom otor m erke­ zin vagusun dorscıl m otor çekirdeğ i ile tam karşı karşıya bulunan orta bölüm ü, vagus siniri ile kal­ be kalp hızını azaltıcı uyarılar gönderir. Böylece vazom otor merkez kalp aktivitesini h em artıra­ bilm ekte hem de azaltabilm ektedir. Kalp aktivi-

150125

Total spinal anestezi

Norepinefrin enjeksiyonu

- | ----------------- 1----------------- 1----------------- !------------------1----------------- i—

0

5

10

Dakika

15

20

25

Ş E K İL 1 8 - 4 Total spinal anestezinin arter basıncı üzerindeki etkisi, vazomo­ tor tonusunun kaybı ile basınçta belirli bir düşüş görülmektedir.

BÖLÜM 18 • Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü

187

tesi genellikle vücutta vazokonstıiksiyon oluş­ m ası ile artarken vazokonstriksiyonun inlıibisyonu ile azalmaktadır.

V azodilatatör siste m in san tral sinir siste m i tarafın dan kontrolü sırasın d a ku llan ılan yollar Şekil 18-3’de kesikli çizgilerle gösterilm iştir. Sistem i ko n tro l eden b a şlıc a b e ­ yin b ölgesi ön hipotalam ustur.

Vazom otor M erkezin Yüksek Beyin M erkezle­ ri Tarafından Kontrolü. Pons, m ezensefaloıı vedien sefalon daki retiküler m addeye ait bir çok alan, vazomotor merkezi inhibe veya eksite edebilir. Retiküler madde Şekil 18-3’de taranmış çift yoğun gösterilen alandır. Genel olarak retiküler maddenin daha çok yan ve üst bölgeleri eksitasyona neden olurken, daha ortada ve alt kısımlarda kalan bölge­ ler inhibisyona neden olur. Hipotalamus, vazokonstriktör sistemin kontro­ lünde önemli bir role sahiptir. Bu bölge, vazomotor merkez üzerinde güçlü eksitatör veya inhibitör etki gösterebilmektedir. Hipotalamusun arka-yan kı­ sımları esas olarak eksitasyon, ön bölgeler ise uyarı­ lan ön hipotalamus bölgesine bağlı olarak hafif eksi­ tasyon ya da inhibisyon meydana getirmektedir. Serebral korteksin bir çok bölgesi vazomotor mer­ kezi inhibe veya eksite edebilir. Örneğin motor kor­ teksin uyarılması vazomotor merkezi, önce hipotalamusa, oradan vazomotor merkeze giden uyaranlar yoluyla eksite eder. Ayrıca ön temporallob, froııtal

Sempatik Dilatatör Sistemin Önemi. İn san d a s e m p a ­

koı tekse ait orbitalalanlar, cingıılatgirusun ön kısım­ ları, amigdala, septımı ve lıippokampusun uyarılma­ sı uyarılan bölgenin yerine ve uyarının şiddetine bağ­ lı olarak vazomotor merkezi eksite veya inhibe eder. Beynin geniş bölümü kaıdiyovasküler fonksiyon­ lar üzerine oldukça detaylı etkilere sahiptir. N o rep in e frin - S em patik V a zo ko n s triktö r Transm itter M add e. Vazokonstriktör sinir uçla­ rından salınan madde noıepinefrindir. Norepinef­ rin, direkt olarak damar düz kası üzerindeki alfa re­ septörler olarak bilinen reseptörlere bağlanarak vazokonstıiksiyona neden olur. Bu etkiler 60. Bö­ lümde tartışılmıştır. Adrenal Medulla ve Sempatik Vazokonstriktör Sistem İle İlişkisi. Sempatik uyarılar tüm kan damar­ larına iletildiği an, aynı zamanda adrenal medullaya da ulaşmaktadır. Bu uyarılar sonucunda adrenal medulladan dolaşıma norepinefrin ve epinefrin salgıla­ nır. Bu iki hormon kan ile tüm vücuda dağılarak kan damarlarını direkt olarak etkiler ve çoğunlukla da vazokonstriksiyona neden olur. Ancak kimi zaman epi­ nefrin vazodilatasyona neden olmaktadır. Bunun ne­ deni, epinefrinin bazı belli dokulardaki damarlarda çoğunlukla dilatasyona neden olan "beta” reseptör uyarıcı etkisidir. Bu konu 60. Bölümde tartışılmıştır. Sem patik Vazodilatatör Sistem ve Santral Sinir Sistemi Tarafından Kontrolü İskelet kasların a giden se m p a tik sinirler se m p atik v a z o ­ ko n strik tör lifler ile birlikte v azo d ilatatö r lifler de taşır. Kedi gibi d a h a ilkel h ay van larda, bu liflerlerin u ç ların ­ d an norepin efrin yerin e asetil kolin serb estler. Prim at­ lard a ise vazod ilatasy on , epinefrinin k a s d a m arla rın d a b u lu n an b e ta resep tö r ü zerin e olan etk isin e bağlıdır.

tik vazo d ilatatö r siste m in d o laşım ın k o n tro lü n d e ö n e m ­ li bir ro lü n ü n b u lu n d u ğ u şüph elidir. B u n u n n eden i, k a s ­ lara giden se m p a tik sin irlerde o lu ştu ru lan tam b loğu n kasların gereksinim lerin e uygun k a n la n m a y eten ek le­ rinde bir bozukluk m e y d a n a getirm iyor oluşudu r. A ncak yine de egzersiz b a şla n g ıc ın d a se m p a tik v azo d ilatatö r siste m iskelet k asların d a v a zo d ilatasy o n u n b a şla tılm a ­ sın d a etkili olm ak ta ve b u n u n s o n u c u n d a kan akım ın ın önceden artışı k a sd a yüksek o ra n d a b e sin ihtiyacı d o ğ ­ m a d an m e y d an a gelebilm ektedir.

Em osyonel B ayılm a-V a zo vagal S e n ko p . G ü ç lü e m o sy o n e l so ru n y a şa y a n kişilerd e b a y ılm a ile s o n la ­ n an ilginç bir v a z o d ila ta tö r re ak siy o n olu şu r. K as v a z o ­ d ilatatö r siste m i gü çlü b ir şe k ild e ak tive olur; aynı z a ­ m a n d a vagal k a rd iy o in h ib itö r m e rk e z k a lb e g ü çlü u y a ­ rılar gö n d ere re k kalp h ızın ı d ü şü rü r. Kan b a sın c ı h ızla d ü şer; b u n u n s o n u c u n d a b ey in kan a k ım ın d a a z a lm a ile birlikte kişi b ilin c in i k ay beder. O lu şa n b u tab lo y a v a zo v agal se n k o p ad ı verilir. E m o sy o n e l b a y ılm a s ü r e ­ ci se re b ra l k o ıte k ste o lu şa n ra h a tsız ed ici d ü şü n c e le re b ağ lı olarak b a şla m a k ta d ır. K o rte k sd e n b a şla y a n yol o la sılık la ön h ip o ta la m u s d a v a z o d ila ta tö r m erk eze, o rad a n m e d u lla d ak i v a g a l m erk ezlere, so n o la ra k da m e d u lla sp iııa lis ile k asların v a z o d ila ta tö r sin irlerin e uzanır.

ARTER B A S IN C IN IN H IZ L I K O N T R O L Ü N D E S İN İR S İS T E M İN İN ROLÜ Dolaşımın sinirsel kontrolünün en önemli fonksi­ yonlarından biri kan basıncında hızlı yükselmeler sağlayabilme kapasitesidir. Bu am açla, sempatik sinir sistem inin tüm vazokonstriktör ve kalp hızın­ da artış sağlayıcı fonksiyonları birlikte uyarılır. Aynı zamanda kalbe giden parasem patik vagal inhibitör uyarılar da inhibe olur. Bunların sonucunda eşza­ manlı olarak, hepsi arter basıncının yükselmesini sağlayacak olan üç tem el değişiklik meydana gelir. Bu değişiklikler şöyle sıralanabilir: 1. Vücuttaki tüm arteriyollerde d a ra lm a m eydan a gelir. Bu total periferik direnci yükselterek kan ın arterlerden ak ışın a engel olur ve arter b a ş m a n ın ın a r tm a sın a yol açar. 2. Başta venler o lm a k üzere d o la şım d a k i diğer bütün büyük d a m arla r d a güçlü bir şekild e daralır. Bu kanın g e ­ niş periferik d a m ar yatak ların dan k alb e y ön len m esin e ve kalp b oşlukların daki k an h ac m in in a rtm a sın a n eden olur. Bu da kalbin d a h a güçlü k a sılm a sın a ve d a h a çok kanin p o m p a la n m a sın a n ed en olur. So n u ç olarak yine arteryel b asın ç yükselir. 3. Son olarak otonom sinir sistemi tarafından kalbin di­

rekt olarak uyarılması kalbin p om p alam a fonksiyonunu daha da artırır. Bu etkinin büyük bölüm ü zam an zam an norm alin iiç katı kadar yükselen kalp hızı artışına bağlıdır. Ek olarak sem patik sinir kaynaklı uyarılar direkt olarak kalp kasının kasılm a gücünü etkileyerek kalbin p o m p alam a h ac­ minin artm asın a neden olur. Böylece güçlü sem patik uyarı

188

ÜNİTE IV • Dolaşım

altında kalp bir kaç dakika için norm al şartlar altındakindcn iki ila üç kat fazla kan pom palayabilm ektcdir. Bu etki de kan b asın cın d a dah a da fazla bir artış nedeni olmaktadır.

A rte ry e l B a ro re s e p tö r K o n tro l S iste m iB a ro re s e p tö r R e fle ksler

A rte r Basıncının Sinirlerle Kontrolünün Hızı. Arter basıncının sinirsel kontrolünde en önemli özellik yanıtın hızıdır. Yanıt birkaç saniye içerisinde başlayıp, basıncı normalin iki katı seviyeye 5 ila 10 saniyede getirebilecek kadar hızlı gelişir. Tam tersi, sinirsel uyarının ani olarak inhibisyonu arter ba­ sıncını 10 ila 40 saniye içinde normalin yarısına ka­ dar düşürebilir. Bütün bunlardan ötürü arter b a ­ sıncının sinirsel kontrolü bilinen en hızlı basınç kontrol mekanizmasıdır.

Aıter basıncının kontrolünde şimdiye kadar en iyi bilinen sinirsel mekanizma baroreseptör reflekstir. Temel olarak, bu refleks, birkaç büyük sistemik arte­ rin duvarında yer alan, baroıeseptörler ve ya pressoreseptörler olarak adlandırılan gerim reseptörleri ta­ rafından başlatılır. Basınçta meydana gelen artış baroreseptörleıi gerer ve santral sinir sistem ine uyarı­ lar gönderilmesine neden olur. Bu sinyallere yanıt olarak otonom sinir sisteminden kaynaklanan ‘‘fe­ edback" uyarılar dolaşıma ulaşır ve arter basıncını düşürerek normal seviyelerine döndürür.

Kas Egzersizi ve Diğer Stres Tiplerinde Arteryel Basıncın Yükselmesi Sinir sistem inin arter basın cını artırm a yeteneği için verilebilecek önem li bir örnek kas egzersizi sırasında basın cın yükselmesidir. Ağır egzersiz sırasında kaslar oldukça artm ış kan akım ına ih ti­ yaç duyarlar. Bu artışın bir kısmı, Bölüm 17'de anlatıldığı gibi kasa ait dam arlarda, artm ış m eta­ bo lizm aya bağlı yerel vazodilatasyon sonucu m eydana gelir. Ek olarak egzersiz sırasında eşza­ m anlı arter basıncı artışı da kan akım ını artırır. Ağır egzersiz sırasında çoğunlukla arter basıncı % 30 ila 40 kadar artar. Bu artış kan akım ını iki katm a kadar çıkartır. Egzersiz sırasında arter basıncının yükselmesi­ nin şu nedenle olduğuna inanılmaktadır: Sinir sis­ tem inin motor alanları egzersiz sırasında aktive olurken beynin retikiiler aktive edici sistemi de ak­ tive olmakta, bu aktivasyonla birlikte vazomotor m erkezin vazokonstriktör ve kardiyoakseleratör alanları da uyarılmaktadır. Bunların sonucunda ar­ ter basıncı, kas aktivitesindeki artış ile birlikte bir anda artmaktadır. Kas aktivitesi dışında bir çok stres çeşidinde de benzer kan basıncı artışları olabilmektedir. Ö rne­ ğin aşırı korku sırasında arter basıncı bir kaç saniye içerisinde sıklıkla normalin iki katına kadar çıkar. Alarm reaksiyonu olarak adlandırılan bu reaksiyon ile basınç artışı tehlikeden kaçış sırasında kullanı­ lacak kas veya kasları besleyecek kanı hızla sağla­ maktadır.

Baroreseptörler ve İnnervasyonlarının Fizyo­ lojik Anatomisi. Baroreseptörler, arterlerin du­ varlarında serpinti tarzında yerleşmiş sinir sonlanmaları olup, gerildikleıinde uyarılırlar. Göğüs boşluğu ve boyunda bulunan hem en tüm büyük arterlerin duvarında birkaç baroreseptör yerleşmiş olmakla birlikte Şekil 18-5’de gösterildiği gibi b a ­ roreseptörler ( 1 ) kaıotis bifuıkasyonunun hem en üzerinde, karotis siniisii olarak adlandırılan bölge­ de, her iki internal karotis arterinin duvarlarında ve (2 ) aort kavsinin duvarında oldukça yoğun ola­ rak bulunmaktadır. Ayrıca Şekil 18-5’de, her iki karotis sinüsünden çok küçük bir sinir, Ilering siniri ile glossofaıingeus sinire giden, glossofaringeus sinirle beyin sapının medüller alanında bulunan traktııs solitariıısa ula­ şan uyaranları göstermektedir. Aort kavsinden çı­ kan uyaranlar vagus siniri yolu ile m edullanın aynı bölgesine ulaşırlar.

Glossofaringeus siniri

Karotis cismi Karotis sinüsü

Vagus siniri

Normal Arter Basıncının Korunmasında Refleks Mekanizmalar O tonom sinir sistem inin egzersiz ve stres sırasın ­ da arter basıncını yükseltici fonksiyonlarının dı­ şında arter basıncını norm al sınırları içerisinde tutm ak için devrede olan birçok bilinçdışı özel sin irse l kontrol m ekan izm ası bulunm aktadır. Bunların hem en tam am ı bir sonraki kısım da açıklanacak olan n eg a tif fe e d b a c k refleks m e k a ­

nizm alarıdır.

Aort baroreseptörleri

Ş E K İL 1 8 - 5 Arter basıncının kontrolünde baroreseptör sistem.

BÖLÜM 18 • Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü

189

olarak hem perifeıik dirençte hem de kalp debisin­ de meydana gelen azalma ile arter basıncım düşür­ mektedir. Buna karşın düşük basınç tam tersi etki göstermekte, refleks olarak basıncın yükselmesine ve normal seviyesine dönmesine neden olmaktadır. Şekil 18-7’de arter basıncında ana karotis aıterileıinin kapanması sonucu oluşan refleks değişik­ likler görülmektedir. Bu karotis sinüsünde basıncı azaltacak, sonuç olarak baroreseptörler inaktif h a­ le geçecek ve vazomotor merkez üzerindeki inhibitör etkileri ortadan kalkacaktır. Vazomotor merkez normalden daha fazla aktif hale geçerek arter b a­ sıncının yükselmesine ve kaıotislerin bağlandığı 1 0 dakika boyunca yüksek kalmasına neden olur. B a­ ğın açılması, basıncın kısa süren bir aşırı kompansasyon nedeniyle hızla normalin biraz altına düş­ mesine ve bir dakika kadar sonra norm ale dönm e­ sine neden olur.

Ş E K İL 1 8 - 6 Arter basıncının değişik seviyelerinde meydana gelen baroreseptör yanıtları

Baroreseptörlerin Basınca Yanıtları. Şekil 18’da değişik arter basınçlarının Hering sinirindeki uyarı hızı üzerine etkisini gösterilmektedir. Karotis sinüsünde bulunan baroreseptörlerin 0 ila 60 mmHg arasındaki basınçlarda uyarılmachklaıına dikkat ediniz. Ancak 60 mmHg’nm üzerinde, 180 mmHg’da maksimuma ulaşana kadar gittikçe artan hızlarda yanıt verirler. Aoı tik baroreseptörlerin ya­ nıtları karotis reseptörlerinin yanıtlarına benzer, ancak aort reseptörleri 30 mmHg ve daha yüksek basınçlarda devreye girerler. Yaklaşık 100 mmHg olan normal ar ter basıncın­ da meydana gelecek en ufak bir değişiklik sonu­ cunda devreye giren kuvvetli otonom refleksler ile arter basıncının normale döndüğüne dikkat edil­ melidir. Böylece baroreseptör feedback mekaniz­ m asının en etkili şekilde fonksiyon gösterdiği yer en fazla ihtiyaç duyulduğu basınç aralığıdır. Baıoreseptörler arter basıncındaki değişikliklere çok hızlı yanıt verirler; ancak uyarı hızı sistol sıra­ sında artmakta, diastol sırasında ise azalmaktadır. Dahası, baıoreseptörler hızlı değişen basınçlara du­ rağan basınçlardan çok daha fazla yanıt vermekte­ dir. Yani, ortalama arter basıncı 150 mmHg civarın­ da hızla artış gösterirken meydana gelen uyarı ileti­ mi, ortalama basınç 150 mmHg’da sabit iken mey­ dana gelen uyarı iletiminden iki kat fazla olabilir. Diğer taraftan eğer basınç düşüyorsa uyarı hızı, sa­ bit düzeydeki uyarı hızının dörtte biri kadardır.

6

Baroreseptörler Tarafından Başlatılan Refleks. Baroreseptörlerden gelen uyarılar, medullada traktus solitariusa ulaştıktan sonra ortaya çıkan ikincil uyarılar medulladaki vazokonstıiktör merkezi iıılıibe ederken vngal parasem patik m erkezi uyarır. Or­ taya çıkan net etki ( 1 ) perifeıik dolaşımdaki velile­ rin ve arteriyollerin vazodilatasyonu (2 ) kalp hızın­ d a ve kasılm a gücünde azalmadır. Bu nedenle baro­ reseptörlerin arter basıncı ile uyarılması, refleks

Vücut Postüründeki D eğişiklikler Sırasında Baro­ reseptörlerin Fonksiyonları. Kişi yatar haldeyken ayağa kalktığında baroreseptörlerin kan basıncını sabit tutm a yetenekleri önemlidir. Ayağa kalkar kalkmaz baş ve vücudun üst tarafında arter basıncı düşme eğilimine girer. Bu kısımdaki basıncın belir­ li şekilde düşmesi bilinç kaybına neden olabilir. Düşen basınç baroıeseptörleri etkileyerek ani bir refleksin başlam asına neden olur. Bu refleks ile tüm vücutta kuvvetli sempatik uyarı meydana ge­ lerek baş ile vücudun üst bölümlerindeki basınç azalmasını en aza indirir. Baroreseptör Kontrol Sisteminin "Tam ponlam a" Fonksiyonu. Baroreseptör sistem, arter basıncında meydana gelen artış ve azalışlara zıt yönde etkisi nedeniyle basınç tam pon sistemi olarak adlandırıl­ makta ve baroreseptörlerden kaynak alan sinirlere tam pon sinirler denilmektedir. Şekil 1 8 -8 ’de baroreseptörlerin bu tam p o n la­ ma fonksiyonlarının önem i gösterilm ektedir. Bu

Ş E K İL 1 8 - 7 Her iki ana karotis arteri klampe edilerek oluşturulan tipik karo­ tis sinüs refleksi (her iki vagus siniri kesildikten sonra).

190

ÜNİTE IV • Dolaşım

Normal

200

-rr -M

'■H R -4'

100

O) x E

°

24

Ş E K İL 1 8 - 8 Normal bir köpekten (üstteki şekil) ve aynı köpekte baroreseptörler denerve edüdikten haftalar sonra (alttaki şekil) yapılmış 2 saatlik arter basıncı kaydı. (Cowley, Liard ve Guyton'dan: Circ. Res., 32: 564, 1973. American Heart Association’ın izniyle).

şeklin üst kısm ında yer alan kayıt norm al bir kö­ pekten 2 saat boyunca alm an arter basıncını gös­ term ekte, alt tarafta bulunan kayıt ise hem karotis sinüsünden hem de aortadaki b aroıeseptörleıd en kaynaklanan sinir liflerinin çıkarıldığı bir köpekten alınan arter basın cın ı gösterm ektedir. D enerve köpekte yatm a, ayağa kalkma, h ey ecan ­ lanm a, yem ek yeme, defekasyon, gürültüye m a­ ruz kalma gibi günlük, basit bir olay esnasında m eydana gelen abartılı b asın ç değişikliklerine dikkat ediniz. Şekil 18-9’da normal ve denerve köpekten 24 sa­ at boyunca alınan arter basıncı kayıtlarındaki fre­ kans dağılımları bulunmaktadır. Baroreseptörler normal durumdayken arter basıncının gün boyun­ ca (ortalama) 85 ila 115 mmHg’lık dar bir alanda kaldığına hatta günün çok uzun hir bölümünde h e ­ m en hem en (ortalama) 100 mmHg olduğuna dikkat ediniz. Diğer yandan baroreseptör denervasyonundaıı sonra frekans dağılım eğrisi oldukça geniş­ lemiş, basınç aralığı 2.5 kat artmış, zaman zaman 50 mmHg’ya kadar düşerken sıklıkla 160 mmHg’ye kadar yükselmiştir. Bu şekilde arteryel baroresep­ tör sistem in yokluğunda, basınçta aşırı değişiklik­ ler ortaya çıkmaktadır. Kısaca arteryel baroreseptör sistem in başlıca gö­ revi, arter basıncında meydana gelen günlük deği­ şiklikleri, baroreseptör sistem bulunmadığında or­ taya çıkacak değişikliklerin yarısı ya da üçte biri ka­ dar azaltmaktır.

A rte r Basıncının Uzun Süreli D üzenlenm esin­ de B aro resep tör Sistem in Etkisizliği-B aroresep törlerin A d ap tasyo n u . B aroreseptör k on t­ rol sistem i arter b asın cın ın uzun süreli düzen­ lenm esinde basit bir ned enle çok az etkili ya da hiç etkisizdir. B aıoresep törler m aruz kaldıkları basınç ne düzeyde olursa olsun bir iki gün içe ri­ sinde ona adapte olurlar. Öyle ki, b asın ç norm al değeri olan 100 m m H g’den 160 m m H g’ye yükse­ lirse, ilk olarak çok sayıda baroreseptör uyaran ortaya çıkar. Sonraki bir kaç saniye içersinde uyaran ateşlem e hızı önem li ölçüde azalır; bunu izleyen bir iki gün içerisind e azalm a yavaş olarak devam eder ve bu süre sonunda arter b asın cı 160 mmHg olm asına karşın uyaran hızı norm al sevi­ yesine döner. Aksine arter basıncı çok düştüğünde baroreseptörler önce hiç bir uyaran iletmezken birkaç gün sonra baroreseptör uyaran ateşlem esi giderek oriji­ nal kontrol düzeyine döner. Baıoreseptörlerin “adapte olma” özellikleri, bir­ kaç günden uzun süren arter basıncı değişiklikle­ rinde baroreseptör refleksin bir kontrol sistem i ola­ rak fonksiyon görmesini engeller. Gerçekten de Şe­ kil 18-8 ve 18-9’da uzun bir zaman aralığı dikkate alındığında, baroreseptörler bulunsun veya bulun­ masın ortalama arter basıncının nerdeyse tam a­ men aynı kaldığı görülebilir. Bu, baroreseptör siste­ min arter basıncının anlık veya saatlik ani değişik­ likleri önlemede çok güçlü bir mekanizm a olm ası­ na rağmen, arter basıncının uzun süreli düzenlen­ m esinde önem inin olm adığını göstermektedir. Ar­ ter basıncının uzun süreli düzenlenmesi için 19. Bölümde tartışılmış olan böbıek-vücut sıvısı-ba-

Ortalama arter basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 18 -9 Normal bir köpekten ve aynı köpekte baroreseptörler denerve edildikten haftalar sonra yapılmış 24 saatlik arter basıncı frekans dağılım eğrileri. (Co\vley, I.iard ve Guyton’dan: Circ. Res., 32: 564, 1973. American Heart Associatioıı’ın izniyle).

BÖLÜM 18 • Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü

sınç kontrol sistemi gibi başka kontrol sistem lerine gereksinim duyulur. A rte r Basıncının Karotis ve A o rt K em oreseptörleri Tarafından Kontrolü-O ksijen Eksikliğinin A rte r Basıncına Etkisi Baroreseptör basınç kontrol sistemi ile yakın ilişkisi olan kemoreseptör refleks, baroreseptör refleks ile hemen he­ men aynı şekilde çalışmakla beraber yanıtın ortaya çıkışı­ na gerim reseptörleri yerine kemoreseptörler neden olur. Kemoıeseptörler, kimyasal duyarlığı olan hücrelerdir, oksijen yokluğuna, karbon dioksid artışına veya hidrojen iyonlarının artışına duyarlıdırlar. Bu reseptörler birkaç küçük organa yerleşmiş olup 1 - 2 mm büyüklüğündedir. Yerleşimleri her bir ana karotis arterin çatallarıma yerin­ deki iki karotis cismi ve aorta bitişik birkaç aortik cisim­ den oluşmaktadır. Kemoreseptörler, baroreseptörlere ait lifler ile birlikte Hering ve vagus sinirleri ile vazomotor merkeze ulaşan sinir liflerini uyarırlar. Her karotis veya aort cismi küçük bir besleyici arter ta­ rafından bol miktarda kan almakta, böylece kemoresep­ törler her zaman arter kanı ile yakın ilişki içinde bulun­ maktadır. Arteryel basınç kritik bir düzeyin altına düştü­ ğü zaman, kemoreseptörlere ulaşan kan akımı azalır, bu­ na bağlı olarak kullanılan oksijen miktarı azalırken, hid­ rojen ve karbondioksid iyonlarının miktarı artar, bu de­ ğişiklikler kemoreseptörleri uyarır. Kemoreseptörlerden kaynaklanan uyarılar vazomotor merkeze iletilerek burayı uyarırlar ve bu da arter basıncı­ nın artmasına neden olur. Bu refleks arter basıncı çok düş­ tüğünde tekrar normal seviyeye dönmesine yardımcı olur. Kemoreseptör refleks normal arter basıncı sınırları içersinde güçlü bir arter basıncı kontrolü sağlamaz. Bu­ nun nedeni arter basıncı 80 mmHg’nm altına düşmeden güçlü olarak uyarılamamalarıdır. Bu nedenle kemore­ septör refleks özellikle düşük basınçlarda basıncın daha fazla düşmemesi için önem kazanmaktadır. Kemoreseptörler dolaşımdakinden daha önemli bir role sahip oldukları solunumun kontrolü ile ilgili olarak Bölüm 41’de daha detaylı olarak tartışılacaktır. A rte r Basıncı ve D iğer Dolaşım Faktörlerinin D üzenlenm esinde Yardımcı Olan Atriyal ve P ulm oner A rte r Refleksleri Atriyumların ve pulmoner arterlerin duvarında, büyük sistemik arterdeki baroreseptör gerim reseptörlerine benzeyen düşük-basınç reseptörleri adı verilen gerim re­ septörleri bulunmaktadır. Bu düşiik-basınç reseptörleri kan hacmi değişikliklerine bağlı olarak meydana gelen arter basıncı değişikliklerinin minimal olmasında rol oy­ nar. Ürnek vermek gerekirse, eğer bütün reseptörleri intakt olan bir köpeğe 300 mİ hızlı kan infiizyonu yapılırsa, arter basıncı sadece 15 mmHg kadar yükselir. Arteryel baıoreseptörler denerve edildiğinde basınç 40 mmHg yükselir. Eğer diişük-basınç reseptörleri de denerve edi­ lirse basınç 100 mmHg yükselecektir. Böylece görüldüğü gibi pulmoner arter ve atriyumdaki düşük-basınç reseptörleri sistemik arter basıncını saptayamasalar da düşük-basınç bölgelerinde hacim ar­ tışına bağlı basınç değişikliklerini saptayıp baroreseptör refleks yanıtına eşzamanlı olarak ek bir refleks dizisi meydana getirerek, arter basıncının kontrolünde etkili refleks mekanizmasının tümünü güçlendirmektedir.

Böbrekler Üzerinde Etkili Atriyal Refleksler - Hacim Refleksi. Atriyumların gerilmesi aynı zamanda böbrek­ lerin afferent arteriyollerinde refleks bir dilatasyona ne­

191

den olur. Bu refleks diişük-basınç reseptörleri aracılığıy­ la diğer peıiferik arteriyollerde oluşan refleks ile aynı ol­ masına rağmen böbreklerde beklenmedik kadar güçlü etki gösterir. Aynı zamanda sinyaller eşzamanlı olarak hipotalamusa da iletilerek antidiiiretik hormon salgısını inhibe etmekte ve böbrek fonksiyonları indirekt olarak da etkilenmektedir. Afferent arteriyollerde azalmış olan direnç, glomerül kapiller basıncı artırarak böbrek tubuluslarıııa sıvı filtrasyonunun artmasına neden olur. Antidiüıetik hormonun azalması tubuluslardan sıvı geri emilimini azaltır. Bu iki etkinin kombinasyonu idrarla hızla sıvı kaybına neden olarak kan hacminin normale dönmesinde güçlü bir yol olarak hizmet eder. (Ayrıca Bö­ lüm 19’da atriyal gerilmenin böbreklerde hormonal bir etki başlattığı -atriyal natriiiretik peptid- ve bu etkinin idrarla sıvı atılımını daha da artırarak kan hacmini nor­ male döndürmedeki önemi incelenecektir). Aşırı hacim artışından sonra kan hacminin normale döndiirülmesine yönelik tüm bu mekanizmalar hacim düzenleyici olduğu kadar indirekt yoldan basınç düzen­ leyici olarak da görev yaparlar. Çünkü, hacim yükselme­ si kalp debisin artırarak arter basıncını yükseltir. Bu ha­ cim refleksi mekanizması, kan hacmi kontrol mekaniz­ maları ile birlikte Bölüm 29’da tekrar tartışılmıştır.

Kalp Hızının Atriyal Refleks Tarafından Kontrolü (Bainbridge Refleksi). Atriyumlardaki basıncın artma­ sı bazen % 75'e kadar varan oranlarda kalp hızı artışına neden olur. Bu artışın küçük bir bölümü, atriyal hacmin­ deki artış sonucu sinüs düğümünün gerilmesine bağlı direkt bir etkidir. 10. Bölümde işaret edildiği gibi böylesi direkt bir gerim kalp hızını en çok % 15 kadar artırabilir. Meydana gelen ek % 40 ila 60 artış ise Bainbridge reflek­ si adı verilen bir refleks nedeniyle onaya çıkar. Bainbrid­ ge refleksini başlatan atriyal gerim reseptörlerinin affe­ rent uyarımları vagus sinirleri ile beyinde medullaya ile­ tirler. Daha sonra vagus ve sempatik sinirler ile geriye dönen efferent uyarımlar kalbin hızını ve olasılıkla kasıl­ ma gücünü artırır. Böylece bu refleks kanın velilerde, atriyumda ve pulmoner dolaşımda göllenmesini önleme­ ye yardımcı olur. Bu refleks arter basıncının kontrolün­ den farklı bir amaç taşımaktadır. M e rk e zi S inir S istem inin İs k e m ik Y a n ıtıBeyin Kan A kım ın d aki A zalm aya Y a n ıt O larak A rter Basıncının V a z o m o to r M e rk e z Tarafından Kontrolü Kan basıncının sinirsel kontrolünün büyük kısmı, tümü beynin dışında, periferik dolaşımda yerleşmiş bulunan ba­ roreseptörler, kemoreseptörler ve düşiik-basınç reseptörle­ rinden kaynaklanan reflekslerle sağlanır. Aşağı beyin sapın­ da yerleşik bulunan vazomotor merkeze ulaşan kan akımı bölgeyi besleyemeyecek yani serebral iskemiye neden ola­ cak kadar azalırsa, vazomotor merkezin kendisi iskemiye direkt olarak yanıt vererek güçlü bir şekilde uyarılır. Böylesi bir uyarı olduğunda sistemik arter basıncı kalbin pompala­ ma gücünün ulaşabileceği en son seviyeye kadar artması ile yükselir. Bu etkinin yavaşlamış kan akımının karbon dioksidi vazomotor merkezden uzaklaştıramamasından ötürü meydana geldiğine inanılmaktadır. Bölgedeki karbon diok­ sid konsantrasyonunun çok artması beyin medullasındaki sempatik sinir sistemi kontrol merkezlerinin çok güçlü ola­ rak uyarılmasına neden olmaktadır. Basınç artışına neden olan vazomotor merkezin uyarılma nedenleri arasında, böl­ gede laktik asit ve diğer asidik maddelerin birikmesi de bu­ lunmaktadır. Arter basıncının serebral iskemiye yanıt olarak yükselmesi merkezi sinir sisteminin iskemik yanıtı ya da sa­ dece MSS iskemik yanıtı olarak bilinmektedir.

192

ÜNİTE IV • Dolaşım

İskeminin vazomotor aktivitedc önemi çok büyüktür. Ortalama arter basıncını en çok 10 dakika içinde 250 mmHg’ye kadar yükseltebilir. Yoğun serebml iskenıi ile

gelişen sempatik vazokonstı iksiyon çoğu kez o kadar faz­ ladır ki peri ferik damarların bazıları tamamen ya da ta­ mama yakın olarak kapanırlar. Örneğin böbrekler sem­ patik uyanlara yanıt olarak idrar yapımını sıklıkla tama­ men durdururlar. Bu nedenle MSS iskenıik yanıtı tüm

sempatik vazokoııstriktör sistem aktivcıtörlerinin en güç­ lü/erinden biridir. Mss İskem ik Yanıtının Arter Basıncı Düzenleyicisi O larak Rolü. MSS iskemik yanıtı çok güçlü yapısına rağmen kan basıncı normalin çok altına, 60 mmHg ve daha aşağısına düşmedikçe belirgin hale geçmez; en fazla uyarılması ise basıncın 15 ila 20 mmHg’ye düşme­ si sırasında olur. Bu nedenle her zaman kullanılan nor­ mal arter basıncı düzenleme mekanizmalarından biri değildir. Bunun yerine temel olarak, beyin kan akımın­

daki azalma öldürücü düzeye yaklaştığında arter ba­ sıncında daha fazla azalma meydana gelmemesi için hızlı ve çok güçlii bir biçimde devreye giren bir acil kont­ rol sistemi gibi çalışır. Bu yanıt bazen arter basıncı kontrol mekanizmasında "son savunma sınırı” olarak isimlendirilir.

Cushing Reaksiyonu. Cuslıing Reaksiyonu olarak ad­ landırılan mekanizma kraniyal boşluk içinde basıncın artması sonucu oluşan özel bir MSS iskemik yanıt tipidir. Örneğin bejin omurilik sıvı basıncı artarak arter basıncı ile aynı seviyeye ulaştığında beyin arterlerini sıkıştırarak bölgeye ulaşan kan akımını engeller. Bu da, MSS iskemik yanıtının ortaya çıkması ile arter basıncının yükselmesi­ ne neden olur. Arter basıncı, beyin-omurilik sıvı basın­ cından daha yüksek düzeye çıktığında kan yeniden be­ yin kan damarlarına ulaşır ve iskemi ortadan kalkar. Ge­ nellikle, kan basıncı beyin omurilik sıvı basıncının he­ men üzerinde bir düzeyde yeni bir denge hali oluştura­ rak, beyin kan akımının devamlı olmasını sağlamaktadır. Şekil 18-10’da beyin etrafındaki boşluğa basınçlı sıvı uy­ gulanmasıyla ortaya çıkan Cushing Reaksiyonu gösteril­ mektedir. Cushing Reaksiyonu beyin-omurilik sıvı (BOS) basın­ cının serebral arterlere baskı yapacak denli artması ha­ linde beyinin yaşamsal merkezlerinin beslenmesinin engellenmesini önlemektedir.

ARTER B A S IN C IN IN S İN İR S E L K O N T R O ­ LÜNDE Ö N E M İ B U LU N A N Ö ZEL HALLER Kalp D ebisi ve A rter Basıncının A rtm asında iskelet Kasları ve S inirlerinin Rolü Dolaşımın sinirsel kontrolünün büyük kısmı otonom si­ nir sistemi tarafından yapılmakla beraber iskelet kas ve sinirlerinin dolaşım fonksiyonları üzerinde önemli rol oynadığı en az iki hal aşağıda açıklanmıştır.

Abdominal Bası Refleksi. Barorescptör ya da kemoreseptör refleksler uyarıldığında veya sempatik vazokonstriktör sistemin herhangi bir faktör tarafından uyarılması sırasında, uyaranlar, eşzamanlı olarak iskelet sinirleri ta­ rafından başla karın kasları olmak üzere tüm iskelet kas­ larına da taşınırlar. Bu, kasların bazal tonuslarını artırır­ ken karın içindeki venöz kan yataklarını sıkıştırmakta ve kanın abdominal damar yataklarından kalbe doğru yön­ lendirilmesini sağlamaktadır. Sonuç olarak kalbe pom­ palanmak üzere daha fazla miktarda kan sağlanmış olur. Bu yanıtın tümüne abdominal bası refleksi denmektedir. Sonuçta bu refleksin dolaşım üzerindeki etkisi sempatik vazokoııstriktör uyarıların venler üzerine olan kasıcı et­ kileriyle aynı olup dakika atım hacmi ve arter basıncında artışa yol açar. Abdominal bası refleksi olasılıkla geçmişte inanıldı­ ğından daha önemlidir. İskelet kasları paralize olan kişi­ lerin hipotansif ataklara normal insanlardan daha yatkın olmaları, bu refleksin önemini gösterir. Egzersiz Sırasında İskelet Kaslarının Kontraksiyonu İle Dakika Atım Hacmi ve Arter Basıncı Artışı. Egzersiz sırasında iskelet kasları kasıldığında vücuttaki tüm damarları sıkıştırırlar. Hatta egzersize hazırlık sıra­ sında bile kasların gerilmesi damarları sıkıştırmaktadır. Ortaya çıkan sonuç çok miktarda kanın periferik damar­ lardan kalp ve akciğerlere kanalize olması ve böylece dakika atım hacminin artması şeklindedir. Bu mekaniz­ ma ciddi egzersiz sırasında dakika atım hacminin bazen 5 hatta 6 kat artabilmesini sağlayan ana nedendir. Daki­ ka atım hacminin artması, egzersiz sırasında arter ba­ sıncının yükselmesinin mutlak sorumlularından biri halini almaktadır. Bu artış genellikle % 20 ila 60 arasın­ da olmaktadır.

Arter basıncı Sıfır

BOS basıncında artma

Yazıcı

BOS basıncında azalma

Hareketli kağıt

Basınç şişesi

Subaraknoidal aralığa açılan bağlantı

Arter basıncı transduseri

Ş E K İL 18- 10 Beyin omurilik sıvı basıncının (BOS) artması sonucu arter basıncının yük­ selmesi; Cushing reaksiyonu.

BÖLÜM 18 • Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü 200-

A rter Basıncında Solunum D algaları I

Her solunum siklüsünde arter basıncı 4-6 mnıHg kadar yükselmeler ve alçalmalar gösterir. Buna arter basıncın­ da solumun dalgaları adı verilir. Bu dalgalar bazıları ref­ leks niteliğinde olan çeşitli değişik etkiler sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu etkiler şöyle sıralanabilir. 1. Her solunum siklüsii sırasında, medulladaki solu­ num merkezinden kaynaklanan birçok uyarı vazomotor merkeze doğru da yayılır. 2 . Her inspirasyon sırasında göğüs boşluğu basıncı normalden daha negatif hale gelir ve buna bağlı olarak göğüs boşluğundaki damarlar genişler. Bu genişleme so­ nucunda sol kalbe dönen kan miktarında azalma mey­ dana gelerek dakika atım hacmi ve arter basıncında azal­ maya neden olur. 3. Solunum ile göğüs boşluğundaki damarlarda mey­ dana gelen basınç değişiklikleri damarlar ve atriyumlarda bulunan gerim reseptörlerini uyarırlar. Solunum dalgaları yaratan bütün bu faktörler arasın­ daki ilişkiyi tam olarak incelemek güç olmakla birlikle normal solunum sırasında net sonuç ekspirasyonun er­ ken döneminde arter basıncında artış, solunum siklüsünün geri kalan bölümünde ise azalma şeklindedir. Derin soluk alıp verme sırasında kan basıncı 2 0 ınınHg kadar yükselme ve düşüşler gösterebilir. A rter Basıncında “V a zo m o to r” D algalarB asınç R efleks Kontrol S istem lerinin O silasyonu Hayvanlardan yapılan arter basıncı kayıtlarında sıklıkla so­ lunumdan ileri gelen küçük basınç dalgalarına ek olarak so­ lunum dalgalarına göre yavaş yükselip alçalan çok daha bü­ yük dalgalar -her biri 10 ila 40 mmHg arasında farkedilebiİir. Her sikliisiin süresi anestezi altındaki köpeklerde 26 sa­ niye iken insanda 7 ila 10 saniye arasında değişebilmekte­ dir. Bu dalgalar vazomotor dalgalar ve ya “Mayer dalgaları’’ olarak adlandırılır. Şekil 18-11’deki arter basıncı kayıtların­ da bu tür alçalma yükselme siklüsleri gösterilmektedir. Vazomotor dalgaların nedeni, bir kısım aşağıda açıkla­ nan, genellikle bir veya daha fazla sayıda sinirsel basınç kontrol mekanizmasında oluşan osilasyonlardır (dalga­ lanmalar).

Baroreseptör ve Kem oreseptör Reflekslerin Osilas­ yonu. Şekil 18-llB ’de görülen vazomotor dalgalar daha az yoğunlukta olmakla beraber hemen her zaman de­ neysel basınç kayıtlarında görülen olağan vazomotor dalgalardır. Temel olarak baroreseptör reflekste meydana gelen osilasyoıılar sonucunda ortaya çıkarlar. Yani baroreseptörleıin yüksek basınç tarafından uyarılmaları ile sempatik sinir sistemi inhibe olur ve birkaç saniye sonra basınç azalır. Basıncın azalmasıyla baroreseptörlcrin sti-

193

160 120 H

80 40 0

B il—

1 A

Ş E K İL 18 - 11 A, MSS iskemik yanıtındaki osilasyonla oluşan vazomotor dal­ galar. B, Baroreseptör relleks osilasyonuyla oluşan vazomotor dalgalar.

mülasyonu azalır ve vazomotor merkezin tekrar aktifleş­ mesi sağlanır; böylece basınç yine yükselir. Ancak yanıt yine bir kaç saniye gecikme ile ortaya çıkar. Basıncın yükselmesi yeni bir döngüyü başlatır ve osilasyon ardışık biçimde sürer. Kemoreseptör rejleksde aynı tip dalgalar doğuracak tarz­ da osilasyon gösterebilir. Bu refleks genellikle baroresep­ tör refleks ile eş zamanlı olarak osilasyon oluşturur. Aslın­ da olasılıkla arter basıncı 40 ila 80 mmHg arasında ikeıı ke­ moreseptör refleks vazomotor dalgaların oluşumunda ana rolü oynamaktadır. Bunun nedeni bu basınç sınırları için­ de dolaşımın kemoreseptörlerce kontrolünün baroreseptörlerce kontrolünden çok daha güçlü oluşudur.

Mss İskemik Yanıtının Osilasyonu. Şekil 18-1 lA’daki ka­ yıt MSS iskemik basınç kontrol mekanizmasından kaynak­ lanan osilasyonu göstermektedir. Bu deneyde beyin omu­ rilik sun basıncı 160 mmHg’ye çıkartılarak serebral damar­ ların sıkıştırılması yoluyla MSS iskemik yanıtı başlatılmış­ tır. Arter basıncı 160 mmHg’nin üzerine çıktığında iskemi ortadan kalkmış ve sempatik sinir sistemi inaktive olmuş­ tur. Bunun sonucunda arter basıncı hızla normal seviyeye düşmüş ve yeniden medüller iskemi meydana gelmiştir. İskemi basınçta bir kez daha yükselmeye neden olmuştur. Sonra yine iskemi ortadan kalkmış ve basınç düşmüştür. Bu döngü beyin omurilik sıvı basıncı yüksek kaldığı sürece kendini tekrar etmeye devam etmiştir. Bu şekilde, "feedback" kapasitesi yeteri kadar güçlü olan ve basınç reseptörünün uyarılması ile ardından ge­ len basınç yanıtı arasında gecikme bulunan herhangi bir basınç kontrol mekanizması osilasyon meydana getire­ bilir. Vazomotor dalgalar, arter basıncını kontrol eden si­ nirsel reflekslerin mekanik ve elektriksel kontrol sistem­ lerinde geçerli olan prensiplere uymakta olduğunu gös­ terdiğinden büyük ölçüde teorik önem taşırlar. Örneğin bir uçak otomatik pilot mekanizmasına bağlı iken eğer feedback "kazanç" çok büyük olursa ve otomatik pilotu yöneten mekanizmada yanıt gecikiyorsa uçak diiz bir rota izleyeceğine her iki yana doğru osilasyon yapar.

REFERANSLAR Andresen M C , Kunze D L: N uclcus tractus solitarius— gateway lo neural circulatory co n ­ trol. Annu R ev Physiol 5 6 :9 3 , 1994. Castelano M , Bohm M : T he cardiac betaadrenoceptor-mediated signaling pathway and its alterations in hypertensive heart dis­ ease. Hypertension 2 9 :7 1 5 , 1997. Christofi F L , Guan Z, W ood JD , Baidan LV , Stokes B T : Purinergic C a 2 + signaling in myeneric neurons via P 2 purinoceptors. Am J Physiol 2 7 2 :G 4 6 3 , 1997. C loarec-Blanchard, L.: Heart rate and blood pressure variability in cardiac diseases:

pharm acological im plications. Fundamental & Clin. Pharm acol., 11:19, 1997. C ow ley A W Jr. Guyton A C : Barorccep to r re­ flex contribution in angiotensin 11-induced hypertension. Circulation 5 0 :6 1 , 1974. C ow ley A W Jr, M onos E , Guyton A C : Inter­ action o f vasopressin and the baroreceptor reflex system in the regulation o f arterial pressure in the dog. C irc Res 3 4 :5 0 5 , 1974. Cushing H: Concerning a definite regulatory' m echanism o f the vasom otor center which controls blood pressure during cerebral

com pression. B u ll John s H opkins Hosp 12: 2 9 0 . 1901. D ahan A, Teppem a L , B e e k J: Physiology and Pharm acology o f Cardiorespiratory Control. B oston : K luw er A cad em ic Publishers, 1998. Folkow B : Physiological aspects o f primary hypertension. Physiol R ev 6 2 :3 4 7 , 1982. Furness J B , B orn stcin JC , K unze W A , et al: Experim ental basis for realistic large-scale com puter sim ulation o f the enteric nervous system . C lin Exp Pharm acol Physiol 23: 7 8 6 , 1996.

194

ÜNlTE IV • Dola§im

G uyton A C : A rterial Pressure and H yperten­ sion. Philadelphia: \VB Saunders C o, 19 8 0 . G uyton A C : A cu te hypertension in dogs with cerebral ischem ia. Am J Physiol 1 5 4 :4 5 , 1948. G uyton A C , Satterlield JH : V asom otor w aves possibly resulting from C N S isch em ic rellex o scillation . Am J Physiol 1 7 0 :6 0 1 , 1952. G uyton A C , Batson H M , Sm ith C M , A rm ­ strong G : Method fo r studying com petence o f the bod y’s blood pressure regulatory m echanism s and effect o f pressoreceptor denervation. Am J Physiol 1 6 4 :3 6 0 , 1951. G uyton A C , et al: Synthesis o f endocrine co n ­ trol in hypertension. Clin S c i M o lcc M ed 5 1 :3 1 9 , 1976. Hall J E , G uyton A C : Changes in renal h em o­ dynam ics and renin release caused by in­ creased plasm a oncotic pressure. Am J Ph y­ siol 2 3 1 :1 5 5 0 , 1976. Jordan D: Central Nervous Control o f A uto­ nom ic Function. A m sterdam : Harwood A cadcm ic Publishers, 1997. Levitsky M G , Hall S M , M cDonough KH: C ar­

diopulm onary Physiology in A nesthesiol­ ogy. New York: M cG raw -H ill, 1997. Mohrm an D L , H eller L J: C ardiovascular Phys­ iology. New Y ork: M cG raw -H ill, 1997. M uratani H, T cruya 11. Sesoko S , et al: Brain angiotensin and circulatory control Clin E xp Pharm acol Physiol 2 3 :4 5 8 , 1996. N akao K. Ishii H, Kusunoki M , Yam am ura T , Utsunom iya J: Nitric oxide-related neural com ponents in the rat small intestine after transplantation. Transpl Int 10:19, 1997. N osaka S : M odifications o f arterial baroreflexes: obligatory roles in cardiovascular regulation in stress and poststress recovery. Jpn J Physiol 4 6 :2 7 1 , 1996. O ’ Leary D S: Heart rate control during exercise by baroreceptors and skeletal muscle afferents. Med S ci Sports E xerc 2 8 :2 1 0 , 1996. Osborn JW : The sym pathetic nervous system and long-term regulation o f arterial pres­ sure: what are the critical questions? Clin Exp Pharm acol Physiol 2 4 :6 8 , 1997. Parer JT : H andbook o f Fetal Heart Rate M on i­

toring. Philadelphia: W B Saunders Co, 1997. Persson P B : M odulation o f cardiovascular con ­ trol m echanism s and their interaction. Phy­ siol R ev 7 6 :1 9 3 , 1996. Pohl U , deW it C : Interaction o f nitric oxide with m yogenic and adrenergic vasoconstric­ tor processes in the control o f m icrocirculatory blood flow . Pllugers A rch 4 3 2 :R 1 0 7 , 1996. Sch roer H: R elevance and reliability o f Lud­ w ig ’s scien tific concep tions o f the physiol­ ogy o f the m icrocirculation . Pfingers Arch 4 3 2 :R 2 3 , 1996. Sagaw a K: B aroreflex control o f system ic arte­ rial pressure and vascular bed. In: Shepcrd JT , A bboud F M (ed s): Handbook o f Physi­ ology, S e c . 2 , V ol. III. Bethesda: American Physiological S o ciety , 1 9 83, p 45 3 . T a it J F , T a it S A : Insulin, the renin-angiotensin-aldosterone system and blood pressure. Perspect B io l 4 0 :2 4 6 , 1997. Zanchetti A , M an cia G : Pathophysiology o f H ypertension. A m sterdam : Elsevier, 1997.

Arter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü: Basınç Kontrolünde Entegre Sistem Bölüm 18’de gördüğümüz gibi sinir sistemi arter basıncının hızlı, kısa-süıeli düzenlenmesinde güç­ lü etkinliğe sahip olmasına rağmen arter basıncı saatler veya günler boyunca yavaş yavaş değiştiği takdirde sinirsel mekanizmalar değişiklikleri en­ gelleyecek özelliklerinin hem en tam amını birer b i­ rer yitirirler. Öyle ise arter basıncı seviyelerini haf­ talar, aylar boyunca sabit tutan uzun süreli meka­ nizma nedir? Bu bölümde uzun süreli kontrolde böbreklerin baskın bir rol oynadığını göreceğiz.

A R TE R B A S IN C IN IN K O N T R O LÜ N D E B Ö B R E K -V Ü C U T S IV IS I S İS T E M İ Arter basıncının kontrolünde böbrek-vücut sıvısı sistem i basit bir mekanizm a şeklinde çalışır. Vücut çok fazla ekstraseliiler sıvı içerdiğinde kan hacmi ve arter basıncı yükselir. Basıncın yükselmesi di­ rekt bir etki ile böbreklerin fazla ekstıaselüler sıvıyı atm asına neden olur ve bu da basıncı tekrar nor­ male döndürür. Hayvanlar aleminin evrimsel soyoluş (filogenez) tarihinde basıncın kontrolünde rol alan böbrek-vücut sıvısı sistemi ilkel sistemler arasındadır. En ilkel omurgalılardan yılan balığı benzeri küçük bir balık olan “hagfish" de bile bütünüyle çalışmaktadır. Bu hayvanın arter basıncı 8 ila 14 mmHg kadar düşük olup hemen hemen doğrudan kan hacmi ile orantı­ lı olarak artmaktadır. Hagfish sürekli olarak deniz suyu içer. Bu su emilerek kana karışmakta ve kan hacmi ile birlikte basıncını da artırmaktadır. Ancak basınç çok yükseldiğinde böbrek kolayca fazlalık ya­ ratan hacmi idrar ile atarak basıncı normale dön­ dürmektedir. Basınç düşük olduğunda böbrek alı­ nan sıvıdan çok daha azını atar. Böylece hacim ve basınç tekrar normal seviyelerine çekilmiş olur. Çağlar boyunca basıncın kontrolünde rol alan bu ilkel mekanizma varlığını aynen hagfish'deki şek­ liyle sürdürmüştür. İnsanda da böbreklerden atılan su ve tuz tıpkı hagfishde olduğu gibi basınç deği­ şikliklerine bağlıdır. İnsanda arter basıncında mey­ dana gelecek birkaç milimetre cıva artış böbrekler­ den su ve tuz atılımım ikiye katlayabilmektedir. Su­ yun basınca bağlı atılımına basınç diiirezi, tuzun atılımına ise basınç natriilrezi denmektedir. İnsanlarda böbrek-vücut sıvısı sistemi denetimi lıagfish’de olduğu gibi basıncın uzun süreli kontro­

lünün temel yapısını oluşturmaktadır. Ancak evri­ min değişik dönemleri boyunca birçok değişikliğin eklenmesi ile sistem, kontrol işlevini insanda çok daha mükemmel hale getirmiştir. Özellikle önemli değişikliklerden biri ıenin-anjiyotensin m ekaniz­ masının sistem e eklenmesidir.

Arter Basıncı Kontrolünün Temel Mekanizmalarından Basınç Dîürezinin Kantitatif Olarak İncelenmesi Şekil 19-1'de değişik arter basınçlarının atılan idrar hacmi üzerine yaklaşık ortalama etkileri ve basınç diiirezi olarak adlandırılan, basınç artışıyla beraber atılan hacimde görülen artış gösterilmektedir. Ş e­ kildeki eğri, böbrek atını eğrisi veya böbrek fo n k si­ yon eğrisi adını almaktadır. 50 mmHg’lik bir arter basıncında idrar atılım ı esas olarak O’dır. 1 0 0 ıumHg basınçta idrar atılımı norm al seviyede, 200 mmHg’da ise normal seviyesinin altı ila sekiz katı kadardır. Dahası, yüksek basınç sadece atılan idrar hacm ini artırmakla kalmaz, benzer bir etki ile sod­ yum atılması da artırır. Bu fenom ene basınç natriiirezi denmektedir. Arter Basıncının Kontrolünde Böbrek - Vücut Sıvı­ sı Sisteminin Etkinliğini Gösteren Bir Deney. Şcl I 19-2’de gösterilen köpekler üzerinde yapılmış dene de kan basıncını kontrol eden tüm sinirsel refleks nn kanizmalar bloke edildikten sonra arter basıncı 400 im civarında bir kan transfüzyonuyla ani olarak yükseltilmiştir Dakika atım hacminin hızla normal seviyenin yaklaşık iki katma çıkışına ve ortalama arter basıncı­ nın istirahat sırasındaki seviyesinin 115 mmHg üstü­ ne, yani 205 mmHg’ye yükselişine dikkat ediniz. Orta­ daki eğride artan arter basıncının idrar atılımı üzerine olan etkisi görülmektedir. Bu etki sonucunda idrar atı­ lımı 12 kat artış göstermektedir. Bu büyük çaplı sıvı kaybı ile beraber hem dakika atım hacmi hem de arter basıncı takip eden saat içerisinde normale dönmekte­ dir. Bu deneyden görülebileceği gibi böbreklerin sıvı hacmini vücuttan uzaklaştırabilme ve arter basıncını normale döndürme yeteneği büyüktür. Basıncın Böbrek - Vücut Sıvısı Sistemi Tarafın­ dan Kontrolünün Grafiksel Analizi, "Sonsuz Kazanç" Özelliğinin Gösterilmesi. Şekil 19-3’de arter basıncının böbrek-vücut sıvısı sistem i ile 195

196

«O*

c "m E o c

ÜNİTE IV • Dolaşım

8-

Su ve tuzun böbrek atım hacmi

7-

Su ve tuz alımı

65-

' "

4-

E o 03 J= E

3-

2 32

ı-

2-

0-

o

20

50 100 150 Arter basıncı (mmHg)

40

Arter basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 19 - 3 Ş E K İL 19 • 1 Perfiize odileıı izole böbrekten kaydedilmiş tipik böbrek atım hacmi eğrisi. Şekilde arter basıncı arttığında ortaya çıkan basınç diürezi görülmektedir.

kontrolünün analizinde kullanılabilecek bir grafik­ sel yöntem gösterilmiştir. Bu analiz birbirini kesen iki ayrı eğriye dayanmaktadır: ( 1 ) Su ve tuz için böbrek atım hacmi eğrisi. Bu eğri Şekil 19-1 ’de gös­ terilen böbrek atım hacm i eğrisi ile aynıdır. (2 ) Net su ve tuz atılımı gösteren eğri (ya da çizgi). Bu eğri vücuda alınan su ve tuzdan böbrekler dışındaki atı­ lım çıkartıldıktan sonra çizilmiştir. Uzun bir dönem için düşünüldüğünde su ve tuz

w__

X) ^ o> ra

Böbrek atım hacmi eğrisi ile su ve tuz alım eğrisi eşitlenerek ya­ pılan arter basıncı ayar analizi. Denge noktası, arter basıncının ayarlanacağı seviyeyi göstermektedir. (Alım sonrası vücuttan böbrek dışı yollardan kaybedilmiş olan su ve tıız, bu ve bundan sonraki şekillerde ihmal edilmiştir).

atılımı alımı dengelemek zorundadır. Şekil 19-3’de tek bir yerde atılım alımla eşit gözükmektedir. Bu yer denge noktası adını alan her iki eğrinin kesiştiği noktadır. Şimdi arter basıncı denge noktasındakinden daha farklı bir değer alırsa ne olacağını görelim. Önce arter basıncının 150 nunHg’ya çıktığım varsayalım. Bu seviyede grafikte böbıekden atılan su ve tuz alımdan yaklaşık 3 kat daha fazla olmak­ tadır. Böylece vücut sıvı yitirmekte, kan hacmi azalmakta ve arter basıncı düşmektedir. Dahası sı­ vının bu "negatif denge” lıali, basınç tam denge noktasına dönene kadar kesinlikle sona erm eye­ cektir. Arter basıncında denge noktasına göre 1 mıııHg’hk bir artış olması halinde bile sıı ve tuz a lı­

-o -o

nlından dalıa fa z la atılını olm aya devam edecek

« 3-

böylece basınç, denge noktasına dönm esi için ge­ rekli olan 1 mmHg kadar azalacaktır. Şimdi de arter basıncı denge noktasının altına düşerse neler olacağını görelim. Bu kez su ve tuz alımı atılımdan daha çok olmaktadır. Böylece vü­ cut sıvı hacm i çoğalır, kan hacmi artar ve arter b a ­ sıncı bir kez daha tam olarak denge noktasına dö­ nene kadar yükselir. Arter basıncının her zam an tam o larak bu denge

c m - 5 Ş 1 05 ._

-O E

noktasına dönüşü, basıncın böbrek-vücut sıvısı m e­ kanizm ası ile kontrolündeki sonsuz kazanç ilkesi

o

w X05

sayesindedir.

-? E Q) E t: —

<

O 10 20 30 40 50 60

Zaman (dakika)

Ş E K İL 19 -2 Sinirsel basınç kontrol mekanizmalarının bloke edildiği hay­ vanlarda kan hacminin artmasıyla dakika kalp atım hacmi, ar­ ter basıncı ve idrar atım hacmindeki artış. Şekilde bir saat süre­ since idrarla sıvı kaybından sonra arter basıncının normale dö­ nüşü gösterilmektedir (Dr. Wiliam Dobb’un izniyle).

A rte r Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesini Belirleyen İki Faktör. Şekil 19-3’te uzun sürede arter basıncı seviyesini düzenleyen iki uzun-dönemli faktör de görülebilmektedir. Bu aşağıdaki şe ­ kilde açıklanabilir. (1) Su ve tuzun renal atımını, (2) su ve tuz alimim gösteren iki eğri Şekil 19-3’de gösterildiği gibi, değiş­ medikçe, uzun süre boyunca ortalama arter basıncı, bu şekildeki denge noktasında yani 100 mmHg’de sabit tutulacaktır. Denge noktası değeri olan 100 mmHg’yı değiştirmek için iki yol bulunmaktadır.

BÖLÜM 19 • Arter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü

Bunlardan birisi su ve tuz için böbrek atım hacmi eğrisini kaydırmak, diğeri su ve tuz alımı eğrisi sevi­ yesini değiştirmektir. Böylece basitçe ifade etmek gerekirse arter basıncını uzun sürede değiştirebile­ cek başlıca iki belirleyici faktör şunlardır: 1. Su ve tuz için böbrek atını hacm i eğrisinin kay­

m a derecesi. 2. Sıt ve tuz alım seviyesi. Bu iki faktörün arter basıncının kontrolündeki iş­ levleri Şekil 19-4’de gösterilmiştir. Şeklin A bölümün­ de böbreğe bağlı bir anormallik, böbrek atım hacmi eğrisini basıncı 50 mmHg kadar yükseltecek şekilde sağa kaydırmıştır. Bu durumda denge noktasının da normalden 50 mmHg daha yükseğe kaydığına dikkat ediniz. Bu nedenle böbrek atım hacmi eğrisi yeni bir basınç seviyesine kaydığında arter basıncının da onu birkaç gün içinde izleyeceği söylenebilir. Şekil 19-4’ün B bölümünde su ve tuz alımı düze­ yinde meydana gelen değişikliğin arter basıncını nasıl değiştirebileceği gösterilmiştir. Bu durumda alım dört kez artm ış, denge noktası da 160 mmHg’ya, yani normal düzeyin 60 mmHg üzerine çıkacak şekilde kaymıştır. Tersine alım düzeyindeki bir azalma arter basıncını düşürecektir. Böylece uzun süreli ortalama arter basıncını te­ m el belirleyici faktörlerin biri ya da her ikisini yani su ve tuz alım seviyesi ile böbrek eğrisinin basınç ekseni boyunca kayma derecesini değiştirmeden yeni bir değere oturtmak m iim kün değildir. Bu fak-

Normal

Yükselen basınç

197

törlerden bir tanesi değişecek olursa arter basıncı­ nın yeni bir seviyeye ayarlandığı görülecektir. Bu yeni arter basıncı her iki yeni eğrinin birbiriyle ke­ siştiği basınç seviyesi olacaktır.

Sıvı Alımı ve Böbrek Fonksiyonları Değişm e­ den Yüksek Total Periferik Direncin Uzun Süreli A rter Basıncı Düzeyine Etkisiz Kalışı Şimdi okuyucular için arter basıncının kontrolün­ de böbrek-vücut sıvısı mekanizm asını gerçekten anlayıp anlamadıklarını deneme fırsatı çıkm akta­ dır. Arter basıncının hesaplanm asında kullanılan,

arter basıncı toplam periferik direnç ile d a kika kalp atım hacm inin çarpım ıdır şeklindeki temel denk­ lem hatırlanacak olursa, toplam periferik dirençte meydana gelecek artışının arter basıncını artıraca­ ğı açık olarak görülecektir. Şüphesiz toplam perife­ rik direnç akut olarak artarsa arter basıncı da ani olarak yükselecektir. Ancak böbrek fonksiyonları normal olarak devam ediyorsa arter basıncındaki akut artış sürmez, arter basıncı yaklaşık bir gün içinde normale döner. Bunun sebebi ne olabilir? Bunun yanıtı aşağıdaki şekilde verilebilir: B ö b ­ rekler dışında kalan vücut bölgelerindeki kan da­ marlarında artan direnç kan basıncı kontrolünde böbrekleıce belirlenen denge noktasını değiştir­ mez (Şekil 19-3 ve 19-4’e yeniden bakınız). Bu n e ­ denle böbrekler yüksek arter basıncına derhal b a­ sınç diüıezi ve basınç natıiürezi ile yanıt verirler. Saatler ve günler içinde vücuttan yüksek miktarlar­ da su ve tuz atılır ve bu durum arter basıncı denge noktasındaki basınç seviyesine düşene kadar sürer. Toplam periferik dirençteki artışın arter basıncı­ nı uzun dönemde etkilemeyişi ile ilgili ilkenin ka­ nıtlanması için Şekil 19-5 dikkatlice gözden geçiril­ melidir. Şekilde, uzun dön em de total periferik di­ rencin normalin çok üstünde ya da altında bulun­ duğu, ancak böbreklerden su ve tuz atılmasının normal ya da normale yakın olduğu çeşitli klinik hallerde yaklaşık kalp debileri ve arter basınçları gösterilmiştir. Bütün bu farklı hallerde arter basın­ cının kesinlikle normal oluşuna dikkat ediniz. (Ancak çok dikkat edilmesi gereken bir şey de

toplam periferik direnç arlarken çoğu kez aynı z a ­ m anda böbrek dam arların daki direncin de arttığı, bunun böbrek fonksiyonlarını değiştirdiği, böylece Şekil 19-4A’da gösterildiği gibi böbrek fonksiyon eğrisini daha yüksek bir basınç seviyesine taşıyarak hipertansiyona neden olduğudur. Bu konuyla ilgili bir örneği daha sonra bölüm içinde vazokonstıiktör mekanizmalar ile ortaya çıkan hipertansiyon konusunu tartışırken göreceğiz. Ancak bu durum­ da hipertansiyonun altında yatan neden toplam

Yükselen basınç

50

100

150

200

Arter basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 19 - 4 Arter basıncının yükseltilebileceği iki değişik yolu gösteren eğ­ riler. A, böbrek atını hacmi eğrisinin sağa, daha yüsek basınç düzeyine kayması; B, su ve tuz alım düzeyinin yükselmesi.

periferik direnç artışı değil, böbrek direncindeki a r­ tıştır ki bu önemli bir farklılıktır).

Sıvı H a c m in d e k i A rtış A rte r Basıncını Nasıl A rtırır-O to re g ü la s y o n u n Rolü Ekstraselüler sıvı hacmindeki artışın arter basıncı­ nı yükseltme mekanizması Şekil 19-6’daki şemada

198

ÜNİTE IV • Dolaşım

40

60

80

100

120

140

160

Total periferik direnç (normalin yüzdesi)

Ş E K İL 19 - 5 Çeşitli klinik bozukluklarda total periferik dirençle arter basıncı ve kalp debisinin uzıın süreli düzeyleri arasında ilişkiler. Bu ko­ şullarda böbrekler normal fonksiyon görmektedir. Şekilde total periferik direnç değişikliklerinin kalp debisine benzer miktarda fakat zıt yünde olduğuna ve arter basıncı üzerine etkisi bulun­ madığına dikkat ediniz (Guyton: Arterial Pressure and Hyper­ tension, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1980'den alına­ rak basılmıştır.

verilmiştir. Burada birbirini izleyerek gelişen olay­ lar ( 1 ) ekstraseliiler sıvı hacminde artış (2 ) bunun kan hacm ini artırması (3) sonuçta dolaşımın orta­ lama doluş basıncının artması (4) böylece kalbe dönen venöz kan miktarında artma (5) bunun kalp debisini artırması ve (6 ) buna bağlı olarak arter ba­ sıncının artması şeklindedir. Ekstraselüler sıvı hacminde artış

Kan hacminde artış

I Ortalama dolaşım doluş basıncında artış

Kalbe venöz kan dönüşünde artış

I

Kalp debisinde artış

Otoregülasyon

\

Toplam periferik dirençte artış

Arter basıncında yükselme

Ş E K İL 19 • 6 nkstraselülersıvı hacmindeki artışın arter basıncını yükseltme­ sindeki olaylar zinciri. Kalp debisindeki artışın arter basıncını hem doğrudan, hem de toplam periferik direnci artırma yoluy­ la dolaylı olarak yükselttiğine dikkat ediniz.

Bu şem ada özellikle kalp dakika atım hacm inin arter basıncını iki farklı şekilde yükseltebileceğine dikkat ediniz. Bunlardan biri (1) yüksek dakika atım hacm inin basıncı direkt olarak aıürıcı etkisi, diğeri (2 ) doku kan akımının otoregülasyonu sonu­ cunda oluşan dolaylı bir etkidir. İkinci etki şu şekil­ de açıklanabilir. Bölüm 17’ye geri dönecek olursak doku kan akı­ mı artacak olursa lokal damarların kasılarak kan akımını normal seviyesine döndürdüğünü hatırla­ yacağız. Bu olaya dokunun kendi kan akımım ken­ disinin düzenlediğini belirtir şekilde basitçe "otoı egülasyon” adı verilir. Artmış kan hacm i kalp debi­ sini artırdığında tüm dokulara giden kan akımında artış olur. Bunun sonucunda bu düzenleyici m eka­ nizma ile tüm vücuttaki kan damarları kasılır, bu da toplam periferik direnci artırır. Son olarak arter basıncı, d a kika atım hacm i ile toplam periferik direncin çarpım ına eşit olduğun­ dan otoregülasyon mekanizması sonucunda top­ lam periferik dirençte meydana gelecek ikincil bir artış arter basıncının yükselmesine büyük ölçüde katkıda bulunacaktır. Genellikle kalp debisinde meydana gelecek %5 ila 10'luk bir artış norm al or­ talam a arter b asın cı olan 100 m m H g’yı 150 mmHg’ya kadar artırabilir. Atım hacm indeki bu hafif artış çoğunlukla ölçülemez.

B öb re k V ücu t Sıvıları A çısından A rte r Ba­ sıncının D ü ze n le n m e sin d e Tuzun Ö n e m i Buraya kadar tartışılanlar arter basıncının düzen­ lenmesinde hacmin önem ini vurgulamışsa da de­ neysel çalışmalar arter basıncının yükselmesinde tuz alımındaki artışın su alımındaki artışa oranla daha etkili olduğunu göstermiştir. Bunun nedeni suyun emilir emilmez böbreklerden kolaylıkla atıl­ masına karşın tuzun aynı kolaylıkta anlam am ası­ dır. Tuz vücutta biriktikçe dolaylı olarak iki temel nedenle ekstraselüler sıvıyı artırmaktadır: 1. Vücutta fazla miktarda tuz bulunduğunda vü­ cut sıvılarının osmolalitesi artm akta ve bu da susa­ m a m erkezini uyararak ekstraselüler tuz konsant­ rasyonunu norm al seviyelere çekmek için kişinin fazla miktarda su içm esine yol açmaktadır. Böylece ekstraselüler sıvı hacmi artmaktadır. 2 . ekstraselüler sıvı osmolalitesindeki artış hipotalam ik-arka hipofizer salgı m ekanizm asını da uyararak antidiiiretik horm on saliminim artırır. Bu mekanizma ayrıntılı olarak 28. Bölümde tartışıl­ mıştır. Antidiüretik horm on idrar olarak atılmadan önce böbrek tubular sıvısından yüksek miktarlarda suyun geri em ilimine neden olur; böylece idrar miktarı azalırken ekstraselüler sıvı hacm i artar. Bu önemli etkiler nedeniyle vücutta biriken tuz miktarı ekstrase'üler sıvı hacm ini belirleyen ana faktör olmaktadır, ekstraselüler sıvı ve kan hacm in ­ de meydana gelecek küçük artışların bile arter b a­ sıncını oldukça fazla artıracağı düşünülürse vücu­ da gereksinim dışı alınacak az miktarda tuz bile ar­

BÖLÜM 19 • Arter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü

ter basıncında kayda değer yükselmelere neden olacaktır.

Hipertansiyon (Yüksek Kan Basıncı): Çoğunlukla Aşırı Ekstraselüler Sıvı Hacmine Bağlı Bir Olay Bir kişide hipertansiyon (ya da "yüksek kan basın­ cı") bulunduğu söylendiğinde bu, o kişinin ortala­ m a arter basıncının norm al kabul edilen seviyenin üzerinde olduğunu belirtmektedir. İstirahat sıra­ sında 110 mmHg’den yüksek bir ortalam a arter b a­ sıncı değeri (normali yaklaşık 90 mmHg civarında­ dır) hipeıtansif bir değer olarak kabul edilir. Bu de­ recede bir artış diyastolik arter basıncı 90 mmHg ve sistolik arter basıncı 135 ila 140 mmHg’nın üzerin­ de olursa ortaya çıkmaktadır. Ciddi hipertansiyon olgularında ortalam a arter basıncı 150 ila 170 mmHg kadar olabilir. Bu durumda diyastolik b a ­ sınç 130 mmHg ve sistolik basınç 250 mmHg kadar yüksek olabilir. Arter basıncında meydana gelecek orta dereceli artışlar bile yaşam süresinin kısalmasına neden ol­ makta, yüksek basınç sözkonusu olduğunda -nor­ malin % 50’si kadar yüksek ortalama arter basıncıkişinin uygun tedavi görmediği durumda, birkaç yıldan fazla yaşaması mümkün olmamaktadır. Hi­ pertansiyonun ölüme neden olan etkileri başlıca 3 şekilde özetlenebilir: 1. Kalp yükünün artması erken devrede kalp yeter­ sizliği ve koroner kalp hastalığına yol açmakta, bu da sıklıkla kalp krizi ve ölüm ile sonuçlanmaktadır. 2. Yüksek basınç sıklıkla beyinde bulunan ana damarlardan birinde yırtılmaya ve bunu takiben önem li beyin bölgelerinde hücre ölümü ile karakteıize serebral infarktiise neden olur. Klinikte bu durum "felç” (inme) olarak isimlendirilir. Beynin etkilenen bölümüne bağlı olarak inm e sonucunda paralizi, bunama, körlük veya diğer çeşitli ciddi santral sinir sistemi bozuklukları gelişebilir. 3. Yüksek basınç hemen her zaman böbreklerde

çok odaklı kanamalara neden olmakta, buna bağlı olarak bir çok bölge haraplamııakta ve sonuçta böb­ rek yetersizliği, üremi ve ölüme neden olmaktadır. “Hacim-yükleme tipi hipertansiyon” adı alan bir tip hipertansiyondan alman dersler arter basın cı­ nın düzenlenmesinde önemi bulunan böbrek-vücut sıvısı hacim m ekanizm asının anlaşılm asında hayati öneme sahiptir. Hacim-yükleme tipi hiper­ tansiyon vücutta fazla ekstraselüler sıvı birikimine bağlı olan hipertansiyonu tanım lam ak için kulla­ nılmaktadır. Bu konuda bazı örnekler aşağıdadır. Böbrek Kitlesinde Azalma İle Birlikte Tuz Atı­ mında Artışın N eden Olduğu Deneysel Hacim - Yükleme Tipi Hipertansiyon. Şekil 19-7'de b ö b ­ rek kitlesinin % 70’i çıkartılmış bir grup köpekte hacim-yükleme tipi hipertansiyonu açıklayan tipik bir deney gösterilmektedir. Eğri üzerindeki daire içine alınmış birinci noktada bir böbreğin iki kutbu çıkartılmış, ikinci noktada karşı böbrek tam am en alınmış ve hayvanda normal böbrek kitlesinin a n ­ cak % 3 0 ’u bırakılmıştır. Bu kadar büyük bir kitle­ nin çıkartılmasının arter basıncını ortalam a olarak ancak 6 mmHg kadar artırdığına dikkat ediniz. D a­ ha sonra köpeklere normal su yerine tuz eriyiği içirilmiştir. Tuz eriyiği su gereksinimini karşılamadı­ ğından köpekler normal hacm in iki dört katı kadar sıvı almışlar ve birkaç gün içinde arter basınçları yaklaşık normalden 40 mmHg daha fazla yüksel­ miştir. İki hafta sonra köpeklerin tuz eriyiği yerine musluk suyu içm elerine izin verilmiş ve basınç iki gün içinde normale dönmüştür. Son olarak dene­ yin sonunda köpeklere yeniden tuz eriyiği içiı ilmiş ve bu kez basınç çok daha hızlı olarak ilkinden da­ ha yüksek bir düzeyde artmıştır. Bunun nedeni kö­ peklerin tuz solüsyonunu toleıe edebilmeyi öğren­ meleri ve daha fazla içmiş olmalarıdır. Böylece bu deney hacim-yükleme tipi hipertansiyonu açıkla­ yabilmektedir. Okuyucu uzun-süreli arter basıncı düzenlem e­ sinde belirleyici olan iki faktörü tekim' göz önüne alırsa, Şekil 19-7’de gösterilen biçim iyle hacim-

Ş E K İL 1 9 - 7 Böbrek dokusunun %70’i çıkar­ tılmış dört köpeğe su yerine %0.9'lıık tuz eriyiği içirilmesinin arter basıncı üzerine etkisi (Langston, Guyton, Douglas ve D orset!: Cirs. Res., 12:508, 1963’den American Heart Asso­ ciation, Inc. izniyle).

199

G ün

200

ÜNİTE IV • Dolaşım

yükleme tipi hipertansiyonun nedenlerini derhal anlayacaktır. Öncelikle böbrek kitlesinin normalin % 3 0 ’una düşürülmesi böbreklerin tuz atım yete­ neğini azaltmıştır. Böylece daha önceki kadar tuz atabilm ek için arter basıncının yükselmesi gerek­ mektedir. Bu da reııal fonksiyon eğrisini normal ar­ ter basıncı seviyesinden daha yükseğe çıkar tmak­ tadır. İkinci olarak su ve tuz alımı normalin beş ila altı katına çıkartılmıştır. Böylece uzun-süreli arter basıncı düzenlenmesini belirleyen her iki faktör de artmış ve bu kombinasyon arter basıncında çok yüksek artışlara neden olmuştur. Hacim - Yüklem e Tipi Hipertansiyon Gelişimi Sırasında Dolaşım Fonksiyonlarında M eydana Gelen O laylar Dizisi. Hacim-yükleme tipi hiper­ tansiyon gelişimi sırasında meydana gelen deği­ şikliklerin teker teker incelenm esi özellikle öğreti­ cidir. Şekil 19-8’de “0.” Gün olarak işaretlenen nok­ tada bir hafta kadar önce böbrek kitlesi normalin % 3 0 ’u kadar azaltılmıştır. Bu noktada tuz ve su alı­ mı yaklaşık normalin altı katı kadar artmaktadır. Akut olarak gelişen etki ekstraselüler sıvı, kan h ac­ mi ve kaıdiyak debinin normalin % 20 ila 40 kadar artmasıdır. Eş zamanlı olarak arter basıncı sıvı hacm i ve dakika atım hacm i kadar olm asa da art­ maya başlamaktadır. Basınçtaki bu yavaş artışın nedeni başlangıçta düşüş gösteren toplam periferik direnç eğrisi incelenerek anlaşılabilir. Bu düşüş 18. Bölümde tartışılan baıoreseptör mekanizm ası­ nın basınç artışını kontrol etm esi nedeniyle ortaya çıkar. Ancak birkaç gün sonra baroreseptörler

Ekstraselüler sıvı hacmi (litre)

201 19~

16_ 1 56 .0-1

Kan hacmi (litre)

5.5 5 .0 J

701 Kalp debisi (litre/dak.)

65

T l 5-°Toplam 2 8 -1 periferik direnç (mmHg/litre/ 2 2 dak.) 150-1 140 -

Arter basıncı (mm Hg)

,30~ 10 0 --

adaptasyon göstererek basınç artışına karşı etkisiz kalır. Bu sırada arter basıncı, toplam periferik di­ renç normal seviyede olm asına rağmen dakika atım hacmindeki artışa bağlı olarak yükselebilece­ ği kadar yükselmiş olur. Dolaşıma ait bu değişkenlerde meydana gelen bu erken akut değişiklikler sonrasında birkaç gün ve hafta içinde daha uzun süreli ikincil değişiklikler oluşm aya başlam aktadır. Bunlardan özellikle önemli olanı, kaıdiyak debi tam am en norm al sevi­ yesine düşmüş olmasına rağmen toplam periferik dirençteki ilerleyici artıştır. Bir çok deneysel çalış­ ma bu değişikliklerin temel olarak 17. Bölüm ve bu bölümde daha önce açıklandığı şekliyle kan a k ım ı­ nın uzun-süreli otoregiilasyon m ekanizm aları so ­ nucu oluştuğunu göstermiştir. Kardiyak debi yük­ selerek hipertansiyona neden olduktan sonra do­ kulara ulaşan fazla miktardaki kan lokal aıteriyolleıde giderek artan bir daralmaya neden olmakta ve doku kan akımını normal seviyeye getirm ekte­ dir. Tüm bunların sonucunda dakika atım hacmi normale dönerken eşzamanlı olarak toplam perife­

rik direnç ikincil olarak artm aktadır. Ekstraselüler sıvı ve kan hacm inin de dakika atım hacmi ile beraber normal seviyelerine geri döndü­ ğüne dikkat edilmelidir. Bu iki faktör nedeniyle ger­ çekleşir: İlkin arteriyoler dirençteki artış kapiller ba­ sıncını düşürerek doku aralığındaki sıvının kana ge­ ri emilimine izin vermektedir. İkinci olarak yüksel­ miş olan arter basıncı böbreklerin vücutta birikmiş fazla sıvıyı atmasına neden olmaktadır. Son olarak dolaşımın hacim -yüklem esinin baş­ langıcından haftalarca sonrasındaki son hali in ce­ lenecek olursa şu etkiler görülecektir: 1. Hipertansiyon 2. Toplam periferik dirençte belirgin artış 3. Ekstraselüler sıvı hacmi, kan hacm i ve kalp de­ bisinin tam amen normal seviyeye dönüşü. Bundan ötürü hacinı-yükleme tipi hipertansiyo­ nu iki değişik döneme ayırabiliriz.: İlk dönem art­ mış sıvı hacm inin kalp debisini artırmış olması so­ nucunda ortaya çıkmaktadır. Dakika atım hacm in­ deki bu artış hipertansiyona neden olmaktadır. Ha­ cim-yükleme tipi hipertansiyondaki ikinci dönem yüksek kan basıncı ve yüksek toplam periferik di­ renç ile karakteıize olup kalp debisi sıradan ölçüm teknikleri ile farkedilemeyecek kadar normale ya­ kın bir seviyede bulunmaktadır.

H acim -yüklem e tipi hipertansiyondaki to talp eri­ ferik direnç yükselm esi hipertansiyon oluştuktan sonra m eydana gelir ve bu nedenle hipertansiyonun nedeni olm aktan çok sonucudur.

Ş E K İL 1 9 - 8 H aciın-yüklem e (ipi hipertansiyonda ilk haftalar içiııdc dolaşım

sisteminin önemli parametrelerinde görülen ilerleyici değişik­ likler. Özellikle kalp debisindeki artışın hipertansiyonun temel nedenini oluşturduğuna dikkat ediniz. Bunu izleyerek otoregiilasyon mekanizması kalp debisi hemen hemen normale dön­ dürürken to lal periferik dirençle de ikin cil bir artış meydana ge­ tirir. (Guyton: Arterial Pressure and 1lypertension. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1980'den değiştirilerek).

B ö b re k le ri O lm a d a n Y aşam larını Yapay B ö b re k le S ürdüren H a sta la rd a H a cim -Y ü kle m e T ip i H ip e rta n s iy o n Bir hasta yaşamını yapay böbrek ile sürdürüyorsa vücut sıva hacmini normal seviyede tutmak özellikle

BÖLÜM 19 • Arter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü

önemlidir. Bunun için hasta her diyalize girişte uy­ gun miktarda su ve tuzun vücuttan uzaklaştırılması gerekmektedir. Eğer bu yapılmaz, ektıasellüler sıvı­ nın artmasına izin verilirse aynen Şekil 19-8'de gös­ terildiği gibi hipertansiyon gelişecektir. Bu durumda hipertansiyona neden olan kalp debisinin artışıdır. Daha sonra otoıegülasyon mekanizması toplam periferik dirençte ikincil bir artışa neden olurken daki­ ka atım hacmini normal seviyesine geri döndürür. Böylece sonunda hipertansiyon da yüksek peı iferik direnç tipi hipertansiyon halini alır.

201

Arter basıncında azalma

Renin (böbrek)

Renin eubstratı

AnJIyotensIn I

(Plazma proteini) Konverting enzim (Akciğer)

Primer A ldosteronizm e Bağlı Hipertansiyon Diğer bir hacim-yükleme tipi hipertansiyon nedeni vücutta aldosteıon veya bazen diğer steroidleıiıı artmasıdır. Böbreküstü bezlerinden birinde bulu­ nabilecek küçük bir tümör bazen oldukça fazla miktarlarda aldosteıon salgılayabilmektedir. Bu duruma primer aldosteıonizm adı verilir. 29. Bö­ lümde tartışıldığı gibi aldosteron böbrek tubulleriııde su ve tuz geri em ilimini artırmakta, böylece bu m addelerin idrarla atılm alarını önlerken ekstıaselüler sıvı hacm ini çoğaltmaktadır. Buna bağlı olarak hipertansiyon oluşacak, aynı zamanda tuz alımı artacak olursa basınç çok daha yüksek bir seviyeye ulaşacaktı. Dahası eğer bu durum aylar ya da yıllar boyu sürecek olursa aldosteron fazlası, böbreklerde bir takım patolojik değişiklikler mey­ dana getirerek doğrudan aldosterona bağlı su ve tuz geri emilim artışı dışında, ek olarak ilave su ve tuz tutulmasına neden olmaktadır. Bu da hipertan­ siyonun ciddi bir hal alm asına neden olmaktadır. Yine bu tip hipertansiyonun erken dönem lerin­ de kalp debisi artmakta fakat geç dönemde dakika hacmi genellikle normal seviyesine dönerken top­ lam perifeı ik direnç ikincil olarak yükselmektedir.

RENİN-ANJİYOTENSİN SİSTEMİ: BASINÇ KONTROLÜ VE HİPERTANSİYONDAKİ ROLÜ Böbrekler arter basıncını ekstraselüler sıvı hacmi değişiklikleri ile kontrol etme dışında çok güçlü başka bir basınç kontrol mekanizm asına da sahip­ tirler. Bu ıenin-anjiyotensin sistemidir. Renin küçük, protein yapısında bir enzim olup arter basıncı çok düştüğünde böbreklerden ser­ bestler. Renin bir çok yoldan arter basıncının art­ m asına neden olur ve başlangıçtaki basınç düşüşü­ nün düzeltilmesine yardımcı olur.

R e n in -A n jiy o te n s in S is te m in in B ö lü m le ri Şekil 19-9’da arter basıncının düzenlenmesinde rol alan ıenin-anjiyotensin sistem fonksiyonları evre evre gösterilmektedir. Reninin inaktif formu olan prorenin böbreklerin

AnJIyotensIn II

Jlnaktive halde) Böbreklerde su ve tuz tutulması

Vazokonstriksiyon

Arter basıncında artış

Ş E K İL 1 9 - 9 Arter basıncının kontrolünde renin-anjiyotensin-vazokonstriktör mekanizması.

jukstaglom eriller hücrelerinde (JG hücreler) sentez edilir ve depolanır. JG hücreler glomerülleıin he­ men proksimalindeki afferent arteriyolleıin duva­ rında bulunan farklılaşmış düz kas hücreleridir. Ar­ ter basıncı düştüğünde böbrek içinde gelişen olay­ lar JG hücrelerden bir çok prorenin molekülünün parçalanıp renin serbestlem esine neden olurlar. Reninin çoğu kan dolaşımına geçerek tüm vücuda yayılırken bir bölümü lokal sıvı içinde kalarak bir böbrek içi işlevleri başlatır. Reninin kendisi vazoaktif bir madde olmayıp bir enzimdir. Şekil 19-9'daki şem ada gösterildiği gibi bir başka plazma proteini, globulin yapısındaki re­ nin substratı (veya anjiyolensinojen) üzerine enzimatik bir etki ile 1 0 -amino asitlik bir peptit olan anjiyotensin I ’in seıbestlenm esine neden olur. Anjiyotensin I orta derecede vazokonstriktör özellik­ lere sahip olup tek başına dolaşım fonksiyonların­ da anlamlı değişiklikler yapmaya yeterli değildir. Renin yaklaşık 30 dakika kadar dolaşımda kalarak anjiyotensin I oluşturmaya devam eder. Anjiyotensin I, yapımından birkaç saniye sonra iki amino asidini kaybederek 8 -am ino asitli bir pep­ tit olan anjiyotensin //haline gelir. Bu değişim h e­ men tam amen kanın küçük akciğer damarlarından geçtiği birkaç saniye içinde gerçekleşir. Bu değişim akciğer damarlarının endotelinde bulunan konver­ ting enzim adlı bir enzim tarafından katalizlenir. Anjiyotensin-II oldukça güçlü bir vazokonstrik­ tör olup dolaşım dışında da etkileri bulunmaktadır. Dolaşımda 1 ila 2 dakika kaldıktan sonra anjiyoteıısiııazlar olarak adlandırılan, değişik dokularda ve kanda bulunan enzimlerce inaktive edilir.

202

ÜNİTE IV • Dolaşım

Anjiyotensin-II dolaşımda kaldığı süre içinde kan basıncını iki ayrı nedenle artırır. Bunlardan birinci­ si hızla oluşan vazokonstriksiyondıır. Vazokonstriksiyon arteriolleıde oldukça güçlü iken venleıde da­ ha az oranda meydana gelir. Arteıiyollerin kasılma­ sı Şekil 19-9’daki şem ada gösterildiği gibi perifeıik direnci artırarak arter basıncını yükseltir. Venleıde meydana gelen orta dereceli kasılma ise kalbe venöz dönüşü artırarak, kalbin yükselen basınca kar­ şı pom palam a gücünü artırır. Anjiyotensinin arter basıncını artırıcı diğer etkisi böbreklerden su ve tuz at ılım ını azaltm ak yoluyla gerçekleşir. Bunun sonucunda ekstraseliiler sıvı hacm i yavaş yavaş artmakta, bu da saatler ve gün­ ler içinde arter basıncının yükselmesine neden ol­ maktadır. Bu ekstraseliiler sıvı hacm i mekanizm a­ larına bağlı olarak gelişen uzun süreli etki arter b a­ sıncının normal seviyesine döndürülmesinde akut vazokonstriktör etkiden daha güçliidür.

Renin-Aniiyotensin Sistemi ile Gelişen VazokonstrİKtör Basınç Yanıtının Gücü ve Hızı Şekil 19-10’da kanamanın arter basmcı üzerine olan etkisini iki değişik durumda inceleyen tipik bir deney gösterilmektedir: ( 1 ) renin-aııjiyotensin siste­ mi fonksiyon görürken ve (2 ) sistem fonksiyon dışı bırakılmış iken (sistem ıenin-bloke eden antikorlarca etkisiz bırakılmışür). Arter basıncını akut olarak 50 mmHg’ya düşüren bir kanama sonrası renin-anjiyotensin sistemi fonksiyonel ise arter basıncının 83 mmHg’ya geri döndüğüne dikkat ediniz. Diğer taraf­ tan renin-anjiyotensin sistemi bloke edildiğinde ar­ ter basıncı ancak 60 mmHg’ye kadar çıkabilmekte­ dir. Bu deney renin-anjiyotensin sisteminin ağır bir kanama sonrasında bile arter basıncını en azından yarı yarıya geri döndürdüğünü göstermektedir. Bu nedenle bu mekanizma özellikle dolaşım şoku gibi hallerde hayat kurtarıcı olabilmektedir. Renin-anjiyotensin vazokonstriktör sisteminin tam olarak aktive olabilmesi için 2 0 dakika civarında za­ mana gereksinim olduğuna dikkat ediniz. Bu nedenle

Dakika

Ş E K İL 19- 10 Ciddi bir kanama sonrası renin-anjiyotensiıı-vazokonstriktör sistem in basıncı dengeleyici etkisi. (Dr. Royce Brough’ım deneylerinden alınmıştır).

aktivitesi sinirsel refleksler ve sempatik norepinefrinepinefrin sistemine oranla oldukça yavaş sayılabilir.

A n jiy o te n s in in B ö b re k le rd e Su ve Tuz T u tulm asına E tk is i-Ö z e llik le A rte r Basıncının U zun-S üreli D ü z e n le n m e s in d e k i Ö n e m i Anjiyotensiıı böbreklerden su ve tuz tutulmasına iki yolla neden olmaktadır: 1. Anjiyolensin direkt olarak böbrekler üstünde etki göstererek su ve tıız tutulmasına yol açar. 2. Anjiyolensin böbrek üstü bezlerinden aldosteron sal­ gılanmasına neden olarak böbrek tubuluslarından su ve tuz geri emUimine neden olur. Bu nedenle kanda ne zaman artm ış miktarlarda anjiyotensin dolaşm aya başlarsa arter basıncı kontrolünde rolü bulunan tüm uzun-süreli böbrek-vücut sıvısı m ekanizm aları otom atik olarak kendilerini normal arter basıncı seviyesinden daha yüksek bir değere ayarlarlar. Anjiyotensinin Direkt Etki İle Böbreklerden Su ve Tuz Geri Emilimine Yol Açması. Anjiyotensin böbreklerden su ve tuz tutulmasına yol açacak bir­ kaç böbrek içi etkiye sahiptir. Bunlar arasında belki de en önemlisi böbrek damarlarını kasarak böbrek kan akımını azalünasıdır. Sonuçta glomeriillerden tubuluslara daha az miktarda sıvı filtre edilir. Ayrıca peritübüler kapillerleıde kan akımının yavaşlaması basıncı düşürecek bu da tübüllerden hızlı osmotik sıvı geri emiliminine neden olacaktır. Böylece bu iki nedenle daha az idrar atılacaktır. Ek olarak, anjiyo­ tensin tübüler hücrelerin kendisine de etki ederek su ve tuzun tübüler geri emilimini artırır. Bütün bu etkilerin net sonucu oldukça belirgin olup bazen id­ rar atılımı dört ila altı kez azalır. Aldosteron Salgısının Anjiyotensin ile Uyarılma­ sı ve Aldostrenonun Böbreklerden Su ve Tuz Tutulmasını Artıran Etkisi. Bölüm 2 9 ’da vücut sıvı­ larının düzenlenmesi ve Bölüm 7 7 ’de böbreküstü bezi fonksiyonları ile ilişkili olarak tartışıldığı gibi anjiyotensin aldosteron sekresyonunun en güçlü düzenleyicilerinden biridir. Bu nedenle renin-anji­ yotensin sistemi aktive olduğunda beraberinde al­ dosteron salgı hızı da artar. Aldosteronun en önem ­ li fonksiyonlarından biri, böbrek tübüllerinden sod­ yum geri em ilim ini anlamlı olarak artırarak ekstraseliiler sodyum miktarını yükseltmesidir. Bu daha önce anlatıldığı gibi su tutulmasına neden ola­ rak ekstraseliiler sıvı hacmini artırmakta ve dolaylı olarak arter basıncının uzun-dönemde de artışına yol açmaktadır. Anjiyotensinin böbrekler üzerindeki hem doğru­ dan, hem de aldosteron aracılığıyla ortaya çıkan dolaylı etkileri, uzun süreli arteryel basınç kontro­ lünde önemlidir. Ancak laboratuarım ızda yaptığı­ mız çalışmalar, anjiyotensinin böbrekler üzerinde­ ki doğrudan etkisinin, aldosteron aracılığıyla orta­ ya çıkan dolaylı etkisine oranla üç-döıt kat daha

BÖLÜM 19 • Arter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü

Kandaki anjiyotensin seviyeleri (normalin katları)

Ş E K İL 19- 11 İki farklı anjiyotensin düzeyinin böbrek atım hacmi eğrisine etkisi. Şekilde arter basıncının anjiyotensin seviyesi düşük olduğundan 75 mmHg’lık bir denge noktasına, anjiyotensin seviyesi yüksek olduğunda ise 115 m m llg’lık bir denge nok­ tasına ayarlandığı görülmektedir.

güçlü olduğunu düşündürmektedir. Oysa dolaylı etkiler çok daha geniş ölçüde bilinmektedir.

Anjiyotensinin Neden Olduğu Arter Basıncı D eği­ şikliklerinin Kantitatif Analizi. Şekil 19-11 ’de anjiyo­ tensinin arter basıncını kontrolündeki etkisinin kantita­ tif analizi gösterilmektedir. Bu şekilde iki böbrek atım hacmi eğrisi çizilmiş, ayrıca normal sodyum alım seviye­ si de işaretlenmiştir. Soldaki böbrek atım hacmi eğrisi kaptopril adlı ilaçla (anjiyotcnsin-I'den anjiyotensin-II dönüşümünü bloke eden bir ilaç) renin-anjiyotensin sis­ temi bloke edilen köpeklere aittir. Sağdaki eğri ise kan­ daki normal anjiyotensin oluşum düzeyinin yaklaşık 2.5 katı kadar sürekli anjiyotensin infüzyonu yapılan köpek­ lerden ölçülmüştür. Anjiyotensin' etkisi altında böbrek atım hacminin daha yüksek bir basınç düzeyine kayışına dikkat ediniz. Bu kayma yukarda açıklandığı gibi anjiyo­ tensinin hem direkt böbrek üzerine hem de aldosteron salgısı aracılığı ile dolaylı etkisi sonucudur. Son olarak şekilde biri sıfır anjiyotensin düzeyinde ar­ ter basıncı 75 mmHg iken, diğeri yüksek anjiyotensin varlığında 115 mmHg arter basıncını gösteren iki farklı denge noktası olduğuna dikkat ediniz. Bu nedenlerle anjiyotensinin böbreklerden su ve tuz tutulmasını artırıcı etkisi arter basıncının kronik olarak artmasında güçlü bir etkiye sahiptir.

203

siyon Şekil 19-12’deki şemada açıklaıımaktadır. Tuz aliminin artması ekstraselüler sıvı hacm ini, bu da arter basıncını artırır. Arter basıncındaki artış b ö b ­ rek kan akımının artmasına neden olarak renin sa ­ lınım hızını oldukça cilt seviyelere düşürür ve bu da su ve tuzun böbreklerde tutulm asını azaltarak ekstrasellüler sıvı hacm inin ve sonuç olarak arter basıncının normale dönmesini sağlar. Bu şekliyle renin-anjiyotensin sistemi arter basıncını, tuz alı­ mı fazla olsa bile normal ya da norm ale yakın tu t­ maya yardım eden bir otomatik feedback m ekaniz­ ması oluşturur. Tuz alımı norm alden daha az oldu­ ğunda ise tam ters etkiler ortaya çıkar. Renin-anjiyotensin sistem inin bu etkisinin ö n e­ mini vurgulamak için sistem norm al fonksiyon gördüğünde tuz alımı 50 kat artsa da arter b asın cı­ nın 4 ila 6 mmHg'dan daha fazla artm ayacağı belir­ tilebilir. Öte yandan renin-anjiyotensin sistem i bloke olduğu zaman tuz alımındaki aynı seviyede bir artış arter basıncını norm aldekinden 1 0 kez da­ ha fazla artırarak, bazen 50 ila 60 mmHg artışa yol açabilecektir.

Anjiyotensin İle İlgili Hipertansiyon Tiple­ ri: Renin-Salgılayan Tümör veya Anjiyo­ tensin II İnfüzyonuna Bağlı Hipertansiyon Bazı hallerde JG hücrelerinde oluşabilecek bir tü ­ mör çok miktarlarda renin salgılayarak çok m iktar­ da anjiyotensin yapımına neden olmaktadır. Bu

Tuz alımında artış

i Ekstraselüler sıvı hacminde artış

! Arter basıncında artış

Renin ve anjiyotensinde azalma

ı Böbreklerde su ve tuz tutulmasında azalma

* Tuz Alımında Büyük Değişiklikler Olmasına Rağmen Normal A rter Basıncının Sabit Kal­ masında Renin-Anjiyotensin Sisteminin Rolü

Ekstraselüler sıvı hacminde hemen tümüyle normale dönüş

* Arter basıncında hemen tümüyle normale dönüş

Renin-anjiyotensin sistem inin belki de en önemli fonksiyonu çok fazla ya da çok az miktarda tuz alınsa da gerek ekstraseliiler sıvı hacm inin gerekse de arter basıncının büyük değişiklikler olmaksızın sabit değerlerde tutulmasını sağlamasıdır. Bu fonk­

Ş E K İL 19 - 12 Artan tuz aliminin arter basıncım artırması sırasında gelişen olaylar dizisi. Şemada arter basıncım normal seviyesine geri döndüren renin-anjiyotensin sistem aktivitesinin feedback olarak azalması da gösterilmekledir.

204

ÜNİTE IV • Dolaşım

hastaların tümünde ciddi hipertansiyon görülmek­ tedir. Hayvanlara günler veya haftalar boyunca sü­ rekli olarak büyük miktarlarda anjiyotensin infüzyonu da ciddi hipertansiyon gelişim ine neden ol­ maktadır. Anjiyotensinin arter basıncını iki yoldan artırabi­ leceğinden bahsedilmişti. 1. Vücuttaki tüm arteriyollerin kasılmasına yol açıp toplam periferik direnç ve arter basıncını artırarak. Bu etki anjiyotensin infıızyonu başladıktan hemen sonraki birkaç saniye içinde ortaya çıkmaktadır. 2 . böbreklerden su ve tuz tutulmasına neden olup bir­ kaç gün içinde bu yolla da hipertansiyona neden olmak­ tadır. Bu kan basıncının yüksek kalmasının temel nedenidir. G o ld b la tt'ın "Tek-B öbrek" H ipertansiyonu. Şekil 19- 13’de gösterildiği gibi bir böbrek çıkartı­ lıp diğerinin ıen al arterin e daraltıcı bir aparey ta ­ kılırsa, erken etki, kesikli çizgi ile belirtilen eğride görüldüğü gibi ıenal arterin klemp sonrasındaki bölüm ünde basınç azalm ası şeklindedir. Sonraki birkaç dakika içinde sistem ik arter basıncı yük­ selm eye başlar ve bu yükselm e günlerce sürer. B asınç genellikle ilk saat içinde artmaya başlar

ve bunu günler sürecek daha yavaş bir artış izler. Sonuçta çok yüksek bir basınç seviyesine çıkıl­ mış olur. Sistem ik arter b asın cı yeni kalıcı basınç seviyesine ulaştığında renal arter b asın cı ta m a ­ m en ya da tam am a yakın bir şekilde norm ale dönm üş bulunacaktır. Bu şekilde oluşan h ip er­ tansiyona, renal arter daralm ası sonucu ortaya çıkan hipertansiyonun önem li kantitatif özellik­ leri hakkında ilk çalışm aları yapan Dr. G oldblatt’m adına G oldblatt'ın "tek böbrek" h ip ertan si­ yonu adı verilmektedir. Goldblatt hipertansiyonunda görülen arter b a ­ sıncındaki erken artışın nedeni renin-anjiyotensin vazokonstriktör mekanizmasıdır. Renal arter b a­ sın cın ın düşürülm esinden sonra ortaya çıkan böbrek kan akımında zayıflama Şekil 19-14’de en alttaki eğride belirtildiği gibi böbreklerden çok miktarda renin salgısına neden olmaktadır. Bu da daha önce açıklandığı gibi kanda anjiyotensin ya­ pımına ve arter basıncının akut olarak yükselm esi­ ne neden olmaktadır. Renin salgısı bir saat içinde en üst seviyesine çıkar fakat renal arter basıncının norm ale dönm esi ve böbreğin iskeıııiden kurtul­ ması sonucunda 5 ila 7 gün içinde norm al seviye­ sine döner. Arter basıncındaki ikinci artış sıvı tutulması so ­ nucunda ortaya çıkmaktadır. 5 ila 7 gün içinde sıvı hacmi, arter basıncını yeni seviyesine oturtacak ve bunun devamını sağlayacak kadar artar. Bu yeni süreğen basınç seviyesinin kantitatif değeri renal arterdeki daralmanın derecesine bağlıdır. Daral­ manın gerisinde kalan renal arter bölümündeki basıncın normal idrar atımını sağlayacak kadar art­ ması için aort basıncının gerektiği kadar yükselm e­ si şarttır. G oldblatt'ın "İki Böbrek" Hipertansiyonu. Hi­ pertansiyon çoğu kez bir böbrek arteri normal ol­ duğu halde diğerinin arterinde daralma olduğunda görülmektedir. Bu hipertansiyon şu m ekanizm a­ larla oluşmaktadır: Arteri daralan böbrekte renal arter basıncı düştüğünden su ve tuz tutulur. Aynı zamanda "sağlam” böbrekte de iskemik böbrekten salgılanan renin nedeniyle su ve tuz tutulumu olur. Reninin oluşturduğu anjiyotensin, karşı böbreğe ulaşarak orada da su ve tuz tutulmasına neden ol­ maktadır. Böylece iki böbrek de farklı nedenlerle su ve tuzu tutarlar. Buna bağlı olarak da hipertansiyon gelişir.

Günler

Ş E K İL 19- 13 Bir böbrek çıkartıldıktan sonra öteki böbreğin arterinin bir klemp ile daraltılıp daha sonra açılmasının etkileri. Sistemik arter basıncı, böbrek arterinin darlığın distaliııde kalan kısmındaki basınç ve renin salgı hızına dikkat ediniz. Oluşan hipertansiyona Glodblatt’ın "tek böbrek" hipertansiyonu adı verilmektedir.

Kronik Olarak Renin Salgılayan Hasta Bir Böb­ reğe Bağlı Hiperansiyon. Çok defa bir ya da her iki böbrek lokal damar daralmalarına bağlı olarak hastalanarak sağlam doku yanında yama tarzında iskemik bölgeler içerir. Bu durumda hem en hem en Goldblatt’ın iki böbrek hipertansiyonuna eşdeğer bulgular ortaya çıkar. Öyle ki, yer yer iskemik b ö b ­ rek dokusundan salgılanan renin anjiyotensin II oluşturarak geri kalan böbrek kitlesinde su ve tuz tutulmasına neden olur. Hiç şüphesiz renal hiper­ tansiyonun en sık görülme nedenleri arasında y a­

BÖLÜM 19 • Arter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü

m a tarzı iskemik alanlar oluşturan böbrek hastalık­ ları bulunmaktadır.

H a c im -Y ü k le m e ve Vazoko n striksiyo n K om binasyonu iie Oluşan D iğer H ipertansiyon Tipleri A o rt Koarktasyonu N edeniyle Vücudun Üst Tarafında G örülen H ipertansiyon Her birkaç bin bebekten biri baş ve üst ekstremitelerc gi­ den arter dallarının altında fakat böbreklerin üstünde kalan aort darlığı ile dünyaya gelmektedir. Bu tür darlığa aort koarktasyonu adı verilmektedir. Bu tür bir darlığın varlığında kanın büyük kısmı üst vücut bölümlerine akarken vücudun alt bölümleri kolateral kan damarları ile beslenmekte ve aortun üst vc alt bölümlerde damar direnci çok farklı olmaktadır. Sonuçta vücudun üst kı­ sımlarında arter basıncı alt tarafa oranla % 55 kadar da­ ha yüksek bulunmakladır. Bu vücudun üst bölümünde görülen hipertansiyonun mekanizması Goldblatt’ın tek böbrek hipertansiyon me­ kanizması ile hemen hemen aynıdır. Eğer daralma mey­ dana getirecek bir aparat aortada renal arter dallandığı bölgenin üst kısmına konulursa böbreklere ulaşan kanın basıncı önce düşecek, buna bağlı olarak renin salgılana­ rak anjiyotensin oluşacak ve onun vazokonslriktör etki­ sine bağlı olarak vücudun üst tarafında hipertansiyon meydana gelecektir. Birkaç gün içinde su ve tuz tutulma­ sı sayesinde böbrekler hizasında arter basıncı yaklaşık normal seviyesine dönecektir. Bununla beraber vücu­ dun üst bölümünde yüksek basınç kalıcı bir hal alacak­ tır. Bu durumda böbrekler artık iskemik değildir ve bu nedenle renin-anjiyotensin seviyeleri normale dönmüş­ tür. Benzer şekilde aort koarktastonunda da alt vücut bölümlerinde arter basıncı hemen hemen normal iken üst bölgelerde normalin çok üzerindedir.

Otoregülasyonun Koarktasyon Hipertansiyonun­ daki Rolü. Aort koarktasyonu sonucu ortaya çıkan hi­ pertansiyonun önemli bir özelliği basınç normalin orta­ lama % 55’i kadar yüksek olmasına rağmen kollara gi­ den kan akımının tamamen normal oluşudur. Ayrıca basıncın yüksek olmadığı bacaklarda da kan akımı ol­ dukça normaldir. Vücudun üst kısmında arter basıncı % 55 kadar daha yüksekken bu durum nasıl meydana ge­ lebilmektedir? Yanıt kanda bulunan vazokonstriktör maddelerin farklılığı olamaz; çünkü her iki vücut bölü­ münde de dolaşan aynı kandır. Benzer şekilde sinir sis­ temi dolaşımın her bölümünü benzer şekilde inerve et­ tiğinden damarların sinirsel kontrolünde bir farklılık ol­ masını düşünmek yanlış olacaktır. Tek anlamlı yanıt aort koarktasyonu sırasında uzun-süıeli otoregülasyo­ nun tam anlamıyla devreye girerek farklılığı, lokal doku kan akımı ayarlama mekanizmaları ile % 1 0 0 ’e varan bir netlikle dengelediği şeklinde olabilir. Sonuçta hem yük­ sek hem de alçak basınç bölgelerinde lokal kan akımı basınç düzeyine göre değil dokunun gereksinimine gö­ re düzenlenmektedir. Bu gözlemlerin çok önemli oluşunun nedenlerinden biıi uzun-süreli otoregiilasyon işlevinin ne kadar mü­ kemmel olabildiğini göstermesidir. Bu gözlemler aynı zamanda otoregülasyon mekanizmalarının başlangıçta yüksek kardiyak debi ile oluşan hipertansiyonu daha sonra (normal kadiyak debi ile), toplam periferik dirence bağlı hipertansiyon haline dönüştürdüğünü de göster­ mektedir.

205

G ebelik Toksem isinde G örülen H ipertansiyon Gebelik esnasında bir çok kişide gebelik (oksemisi adlı seııdroma bağlı olarak hipertansiyon gelişir. I Iipertansiyona neden olan temel patolojik anormalliğin glomerüİer membranların kalınlaşması olduğu düşünülmektedir (belki bir otoimmün oluşuma bağlı olarak). Bu, glomerüllerden renal tubulııslara sıvı filtrasyonunu azaltmak­ tadır. Arter basıncı, hemen normal miktarda idrar yapı mı için gerekli düzeye yükselecek ve uzun süreli arter ba­ sıncı düzeyi de bunu izleyerek artacaktır. Hastalar fazla miktarda tuz aldıklarında hipertansiyona daha yatkın ol­ maktadır. N örojenik H ipertansiyon

Sempatik sinir sisteminin güçlü uyarılması akut hiper­ tansiyona yol açmaktadır. Örneğin bir kişi herhangi bir nedenle heyecanlandığında ya da sinirlendiğinde sem­ patik sinir sisteminin aşırı uyarılması sonucu tüm vücut­ ta vazokonslriksiyon ve buna bağlı akut hipertansiyon gelişir.

Baroreseptörlerin Kesilmesine Bağlı Olarak Gelişen Akut Nörojenik Hipertansiyon. Bir başka akut nöroje­ nik hipertansiyon da baroreseptörlerden çıkan sinirler kesildiğinde ya da medulla oblangata’nın her iki yanında bulunan traktus solitarius (baroreseptörlerden gelen si­ nirlerin beyin sapında sonlandığı bölge) haraplandığmda oluşmaktadır. Baroreseptörlerden kaynaklanan sin­ yallerin ani olarak kesilmesi, sinirsel basınç kontrol me­ kanizmalarında aort ve karotis arterlerindeki arter ba­ sıncının ani olarak düşmesine benzer etki yaratır. Vazomotor merkezin aktivitesjnde ani bir artış olmakta, orta­ lama arter basıncı birden 1 0 0 mmllg’den 160 mmllg’ya kadar artmaktadır. Ancak iki ya da üç gün içinde baroreseptör uyaran eksikliği nedeniyle vazomotor merkezin yanıtı söner ve buna baroreseptör basınç kontrol meka­ nizmasının merkezi olarak “yeniden ayarlanması" adı verilir. Bu nedenle baroreseptör sinirlerinin kesilmesi ile ortaya çıkan nörojenik hipertansiyon kronik değil sade­ ce akut tipte bir hipertansiyondur.

A lt Sınıf Hayvanlarda Kalıtsal Spontan H ipertansiyon Kalıtsal spontan hipertansiyon dört fare ve en azından bir tavşan ve bir köpek türünde olduğu gibi alt hayvan türlerinde saptanmıştır. Bu özellikteki sıçan türleri ara­ sında en çok üzerinde çalışılan Okamoto türü olup bu sı­ çanlarda hipertansiyon oluşumunun erken safhalarında sempatik sinir sisteminin normal sıçanlardan daha aktif olduğu hakkında kanıtlar bulunmaktadır. Bununla bera­ ber bu tip hipertansiyonun ileri dönemlerinde böbrek nefronlarmda iki yapısal değişiklik saptanmıştır: ( 1 ) preglomeriiler renal arter direncinde artış ve (2 ) glomeriil membranlarının geçirgenliğinde azalma. Bu yapısal değişiklikler hipertansiyonun uzun sürmesinin temel nedenlerini oluşturabilir. Hipertansif sıçanların diğer iki türünde de böbrek fonksiyonlarında değişiklikler sap­ tanmıştır.

İnsanda Esansiyel Hipertansiyon Hipeıtansiyonlu insanların % 90 ila 9 5 ’iııde bulu­ nan hipertansiyon “esansiyel hipertansiyon” olarak

2 06

ÜNİTE IV • Dolaşım

tanımlanmaktadır. Bu tanım kısaca hipertansiyo­ nun bilinmeyen nedenlerle ortaya çıktığını belirt­ mektedir. Esansiyel hipertansiyonlu hastaların ço ­ ğunda güçlü bir kaııtsal yatkınlık bulunmakta ve bu özellik hipeı tansif alt hayvan sınıflarında da görül­ mektedir. Ciddi esansiyel hipertansiyonun bazı karakteris­ tik özellikleri şunlardır: 1. Ortalama arter basıncı % 40 ila 60 kadar yükselmiş­ tir. 2. Esansiyel hipertansiyonun daha sonraki ağır safha­ larında böbrek kan akımı normalin yarısına kadar düş­ müştür. 3. Böbreklere ulaşan kana karşı direnç iki ila dört kez artmıştır. 4. Böbrek kan akımındaki büyük düşüşe rağmen glomerüler filtrasyon hızı sıklıkla normale yakındır. Bunun nedeni hipertansiyondaki yüksek arter basıncının glomeriillerden böbrek tubulusları içine yeterli fıltrasyonu sağlayabilmesidir. 5. Kalp debisi normale yakındır. 6 . Total periferik direnç arter basıncında olduğu gibi % 40 ila 60 kadar artmıştır.

Tuza bağîı olmayan

i <3 S tu c 4-

> .5 g?

Yüksek alım E

«5 § 3 Nz

Nor mal

——Ttıza-bağlı olan

B

r r

/E

Esansiyel hipertansiyon

Normal alım D

y —t—

50 100 Arter basıncı (mmHg)

150

Ş E K İL 19- 14 Tuza duyarlı ve tuza duyarlı olmayan esansiyel hipertansiyonda arter basıncı düzenlenmesinin analizi. (Guytoıı et al.; Aıınıı. Rev. Med. 31:15,1980’den alınmıştır).

Son olarak esansiyel hipertansiyonlu kişilerde bulunan en önemli bulgu: 7. Arter basıncı yüksek olmadıkça böbrekler yeteri ka­ dar su ve tuz atamazlar. Başka bir deyişle esansiyel hi­ pertansiyonlu kişinin ortalama arter basıncı 150 mml lg ise arter basıncı yapay olarak normal değer olan 1 0 0 mmHg’ye düşürülürse (basınç düşüklüğünden başka böbrek fonksiyonlarını değiştirmeden) tam anüri oluşa­ rak basınç eski seviyesi olan 150 mmHg’ye dönene ka­ dar su ve tuz tutulacaktır. Esansiyel hipertansiyonda böbreklerin normal basınç düzeyinde yetersizliğe girerek hangi neden­ le su ve tuz atamadıkları bilinmemektedir. Bunun­ la birlikte böbreklerde saptanan damarsal değişik­ likler anormalliğin damar kökenli olduğunu dü­ şündürmektedir. Esensiyel H ip erta n siy o n d a A r te r Basıncı Kontrolünün G rafik Analizi. Şekil 19-15 esansi­ yel hipertansiyonun grafik analizidir. Bu şekildeki eğriler Şekil 19-13’de norm al böbrek için koyu kır­ mızı olarak gösterilen sodyum-yüklemeli böbrek fonksiyonu eğrisi ile aynıdır. Bu eğriyi kullanma­ nın nedeni şudur: Sodyum-yükleme tipi eğriyi sa­ dece sodyum alımmı her gün yeni bir seviyeye yükselterek incelem ek kolay olup sodyumun b ö b ­ reklerden atılm asının denge haline gelmesi bekle­ nerek bu sırada arter basıncındaki değişiklikler kaydedilebilir. Bu yöntem esansiyel hipertansi­ yonlu hastalarda kullanılmış ve iki ayrı grup esan­ siyel hipertansiyonlu hastadan Şekil 19-15’iıı sa­ ğındaki iki eğri kaydedilmiştir. Bunlar (1) tuza-duyarlı olm ayan hastalar ve (2 ) tuza duyarlı olan hastalardır. Her iki türde de eğrilerin sağa, norm al kişilerden daha yüksek basınç seviyelerine kaydı­ ğına dikkat ediniz. Şimdi aynı grafik üzerinde (1)

normal tuz alım seviyesi ve (2) norm al olandan 3.5 kat fazla olan yüksek seviyeli tuz alim ini işaretle­ yelim. Bu durumda tuza-duyarlı olmayan esan si­ yel hipertansiyonlu kişilerde norm al tuz alım sevi­ yesi yüksek tuz alım seviyesine çıkarıldığında arter basıncı değişmenıektedir. Öte yandan tuza-bağımlı hipertansiyonu bulunan esansiyel h ip eıtansiyonlularda yüksek tuz alımı hipertansiyonu ar­ tırmaktadır. Tuza-bağım lı olm ayan ve tu za-bağım lı olan esansiyel hipertansiyonlu kişiler arasındaki bu fark olasılıkla bu iki tip hastanın böbrek yapı veya fonksiyonlarının farklı .olm asından kaynaklan­ maktadır. Esansiyel Hipertansiyon Tedavisi. Esansiyel h i­ pertansiyon iki tip ilaç ile tedavi edilebilir: ( 1 ) b ö b ­ rek kan akımını artıran ilaçlar veya (2 ) tubuluslardan su ve tuz geri emilimini azaltan ilaçlar. Böbrek kan akımını artıran ilaçlar çeşitli vazodilatatör ilaçlardır. Değişik tipte olup şu şekilde etki ederler: (1) Böbreklere ulaşan sem patik sinir uyarı­ larını inhibe ederek veya sem patik transm iter maddenin böbrek damarları üzerindeki etkisini bloke ederek. (2) Böbrek dam arlarının düz kasını paralize ederek veya (3) renin-anjiyotensin siste­ minin böbrek damarları ve tubuluslar üzerine etki­ sini bloke ederek. Su ve tuz geri emilimini azaltan ilaçlar arasında özellikle sodyumun tubulus duvarından aktif transportunu engelleyen ilaçlar bulunmaktadır. Bu tür ilaçlar natriüretik veya diüıetikler olarak adlan­ dırılır. Bu ilaçlar 31. Bölümde tartışılmıştır.

BÖLÜM 19 • Arter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü

ARTER BASINCININ ENTEGRE VE ÇOK AŞAMALI OLARAK DÜZENLENMESİNİN ÖZETİ Şimdiye kadar arter basıncının düzenlenmesinin tek bir basınç kontrol sistem i tarafından değil her biri özel bir fonksiyona sahip birbiri ile bağlantılı bir çok sistem tarafından yapıldığı açık olarak anla­ şılmıştır. Örneğin ciddi kanaması olan bir kişinin arter basıncı hızla düşerken basınç kontrol sistemi iki problemle karşı karşıya kalmaktadır. Birincisi yaşamı sürdürebilmek ve akut safhayı atlatabilmek için arter basıncını hızla yeterli seviyeye çıkart­ maktır. İkincisi ise kan hacm ini yeterli seviyeye çı­ kartarak arter basıncını sadece yaşamı sürdürebi­ lecek seviyeye değil tam am en normal hale getire­ bilmektir. Bölüm 18’de arter basıncındaki akut değişiklikle­ ri ilk göğüsleyen sinirsel kontrol mekanizmalarını inceledik. Bu bölümde ise arter basıncının uzunsüreli kontrolünde böbreklerin rolünü vurguladık. Ancak bilm ecenin hala çözülmedik noktaları bu­ lunmaktadır. Şekil 19-15’da bütün bunları toparla­ mayı amaçladık. Şekil 19-15 anlık (saniyeler içinde) ve uzun-siireli (saatler ve günler boyunca) kontrol yanıtlarını, se­ kiz adet arter basıncı kontrol mekanizmasının feed­ back kazanım özelliklerini belirterek göstermekte­ dir. Bu mekanizmalar üç gruba ayrılabilir: (1) sani­ yeler ve dakikalar içinde hızlı olarak aktive olanlar; (2 ) dakika veya saatler sürecek ortalama bir zaman

Saniyeler

Dakikalar

Saatler

Günler

Ani basınç değişikliğinden sonra geçen süre

±

Renin-anjiyotensin-vazokonslriksiyon

Ş E K İL 19 »15 Arter basıncında meydana gelen bir sorun sonucu çeşitli arter basıncı kontrol mekanizmalarının değişik dönemlerde aktif lıale geçişi. Özellikle bir kaç hafta içinde oluşan böbrek-viicııt sıvı basıncı kontrol mekanizmasının sonsuz kazanım özelliğine dikkat ediniz. (Guyton: Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia, YV.B. Saunders Company, 1980'den alınarak basılmıştır.

207

dilimi içinde aktive olanlar ve (3) günler, aylar ve yıllar sürecek uzun-siireli arter basıncı kontrolü sağlayan mekanizmalar. Tüm bu fonksiyonların ba­ sıncın kontrolünde nasıl bütün oluşturup entegre bir düzenleme sağladıklarına göz atalım. Saniyeler Veya D akikalar İçinde Hızla A ktiv ite Olan Basınç Kontrol M ekanizm aları. Hızlı akti­ ve olan basınç kontrol mekanizm aları hem en ta­ m am en akut sinirsel refleksler ya da sinirsel yanıt­ lardır. Bunlar (1) baroıeseptör feedback m ekaniz­ ması, (2 ) merkezi sinir sistem inin iskemik yanıtı ve (3) kem oıeseptör mekanizmasıdır. Bu m ekaniz­ malar sadece saniyeler içinde aktive olmakla kal­ maz ayrıca oldukça güçlü yanıtlar oluştururlar. Ka­ nam a sonucu oluşan türden basınçtaki herhangi bir akut düşüşten sonra sinirsel m ekanizm alar ( 1 ) venlerde kasılma ile kalbe kan dönüşünü sağlar (2 ) kalp atım hızı ve kasılma gücünü artırarak kalbin kan pom palam a kapasitesini artırır ve (3) arteıiyollerde kasılma oluşturarak kanın arter dışına akışını azaltır. Tüm bu etkiler arter basıncını ya­ şam sınırları içinde tutabilm ek için hem en devre­ ye girerler. Bir ilaca aşırı duyarlılık ya da fazla kan transfüzyonu gibi nedenlerle basınç ani olarak çok yükse­ lirse aynı mekanizma tersine çalışarak basıncı tek­ rar normal sınırlar içine döndürür. O rta Vadede Etkili Basınç Kontrol M ekanizm a­ ları. Bir kısım basınç kontrol m ekanizm ası akut ar­ ter basıncı değişikliklerinden sadece birkaç dakika sonra belirgin yanıtlar oluşturur. Şekil 19-15’da bunlardan üçü gösterilmiştir. (1) Renin-anjiyotensin vazokonstriktör mekanizm ası (2 ) damarların stres-relaksasyon (geıim -gevşem e) özellikleri ve (3) gereksinim duyulduğunda kan hacm inin ayar­ lanması için kapiller duvarlarından dolaşım içine ya da dışına sıvı transferi. Arter basıncının yarı-akııt düzenlenm esinde renin-anjiyotensiıı vazokonstriktör sistem inin rolü­ nü enine boyuna tartışmış bulunuyoruz. Stres-relaksasyon m ekanizm ası ise aşağıdaki örnekle açık­ lanabilir: Kan damarlarındaki basınç çok yükseldi­ ğinde bu damarlar gerilerek genişlemeye başlar ve dakikalar hatta saatler boyunca bu gerilmeleri de­ vam eder. Bunun sonucunda damarlardaki basınç normale iner. Damarların bu sürekli olabilen geril­ me özellikleri orta-vadeli bir basınç “tam ponlam a” özelliği olup stres-relaksasyon mekanizm ası olarak adlandırılır. K apiller sıvı transfer m ekan izm ası kısaca kapil­ ler basıncı çok düştüğünde osmoz ile dokudan do­ laşıma sıvı em ilm esi ve kan hacm inin artm ası so ­ nucu dolaşım basıncını yükseltm esini açıklam ak­ tadır. Tam tersi, kapiller basınç çok yüksek oldu­ ğunda sıvı dolaşım dışına çıkmakta bu da kan h ac­ mini düşürmek yoluyla dolaşım basıncını da dü­ şürmektedir. Bu üç orta-vadeli etki m ekanizm ası aktiviteleıini 30 dakika ile birkaç saat içinde gösterirler. Etki­ leri uzun süre, gerektiğinde günlerce sürebilir. Bu

208

ÜNİTE IV • Dolaşım

süre içinde sinirsel m ekanizm alar yorularak git­ tikçe aktivitelerini kaybederler; bu da orta-vadeli basınç kontrol m ekanizm alarının önem ini göster­ mektedir. A rte r Basıncının Düzenlenmesinde Uzun - Sü­ reli M ekanizmalar. Bu bölüm ün amacı böbrekle­ rin uzun süreli arter basıncı kontrolündeki rolünü açıklamaktır. Şekil 19-15’mn en sağında gösterilen böbrek-kan akımı basınç kontrol mekanizm ası (böbrek-vücut sıvısı basınç kontrol sistemi ile aynı mekanizma) birkaç saat içinde belirgin bir yanıt oluşturm akta, ancak arter basıncı kontrolünde sonsuza kadar uzun bir feedback kazanım oluştur­ maktadır. Böylece bu mekanizma arter basıncını kısmen değil tümüyle böbreklerden normal su ve tuz atılımım sağlayacak seviyeye ulaştırabilmekte­ dir. Bu noktada okuyucu bölümün ana konusu olan bu kavramı anlamış olmalıdır. Böbrek-vücut sıvısı mekanizm asının basınç-düzenleme işlevini etkileyen birçok faktör olduğunu unutm am ak gerekir. Bunlardan birisi Şekil 1915’da da görülen aldosterondur. Aıter basıncındaki ani bir değişiklik sonrası birkaç saat içinde aldosteronun dolaşım üzerindeki etkisi değişmekte ve bu

durum böbrek-vücut sıvısı mekanizm asının basınç kontrolü ile ilgili karakteristik özelliklerini değiştir­ mede önemli bir rol oynamaktadır. Bütün bunlara rağmen arter basıncının günlük kontrolünde ıenin-anjiyotensiıı sistem i ile aldosteıon ve böbrek sıvısı mekanizmaları dışında diğer bir faktör de önemli rol oynamaktadır. Örneğin kişinin tuz alımı günden güne çok faiklılık gösterir. Bu bölümde tuz aliminin eğer renin-anjiyotensiıı sistem i tam ola­ rak işlev görüyorsa norm alin '/ıo’u ya da normalin 10-15 katı olmasının ortalam a kan basıncını sade­ ce birkaç milimetre civa değiştirdiğini görmüştük.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem i olm aksızın aşın tuz alim inin arter basıncı üzerine etkisi 10 kez d ah a fazla olacaktır. Aı ter basıncı kontrol mekanizm aları yaşam kur­ tarıcı önemde sinirsel basınç kontrolü ile başlayıp orta-vadeli basınç düzenleme mekanizm alarının süreğen düzenlemesi ile sürer. Son olarak da b ö b ­ rek-vücut sıvıları mekanizmasının uzun-süreli b a­ sınç seviyesi ayarlamaları ile denge halini korur. Bu uzun-süreli mekanizm a renin-anjiyotensin-aldosteroıı sistemi, sinir sistem i ve özel hallerde özel kontrol kapasitesi olan diğer bazı faktörlerle ilişkili olup ortak hareket etmektedir.

REFERANSLAR A viv A, A viv H: R eflection s on telom eres, growth, aging and essential hypertension. H ypertension 2 9 :1 0 6 7 , 1997. B rooks V L : Interactions betw een angiotensin II and the sym pathetic nervous sytem in the long-term control o f arterial pressure. C lin E xp Pharm acol Physiol 2 4 :8 3 , 1997. Cody R J: T h e integrated effe cts o f angiotensin 11. Am J Cardiol 7 9 :9 . 1997. C olem an T G , Guyton A C : T h e pressor role or angiotensin in salt deprivation and renal hy­ pertension. C lin Sci 4 8 :4 5 8 , 1975. C olem an T G , Guyton A C : H ypertension caused by salt loading in the dog. III. Onset transients o f cardiac output and other circ u ­ latory variables. C irc Res 2 5 :1 5 3 , 1969. C olem an T G , B ow er JD . Langford H G. G u y­ ton A C : Regulation o f arterial pressure in the ancphric state. Circulation 4 2 :5 0 9 . 1970. C ow ley A W Jr: G enetic and nongenctic deter­ m inants o f salt sensitivity and blood pres­ sure. Am J C lin Nutrition 6 5 :5 8 7 S , 1997. C ow ley A W Jr: Long-term control o f arterial blood pressure. Physiol Rev 7 2 :2 3 1 , 1992. C ow ley A W Jr, M attson D L , Lu S, Rom an R J: T h e renal medulla and hypertension. Hyper­ tension 2 5 :6 6 3 , 1995. D ickinson C J: T h e determ inants o f long-term blood pressure stability: control o f trough pressure during sleep. J H ypertension 16: 9 0 7 , 1998. F ab e r J J : G raphic form at for teaching long­ term control o f system ic arterial pressure. A m J Physiol 2 7 0 :S 4 0 , 1996. Falkner B , M ich el S : B loo d pressure response to sodium in children and adolescents. Am J C lin Nutrition 6 5 :6 1 8 S , 1997. Ferguson A V , Bain s J S : A ctions o f angioten­ sin in the subfornical organ and area pos­ trema: im plications for long-term control o f

autonom ic output. C lin Exper Pharmacol Physiol 2 4 :9 6 , 1997. Fink G D : Long-term sym phatho-excitatory e f­ fect o f angioensin II: a m echanism o f spon­ taneous and renovascular hypertension. Clin Exp Pharm acol Physiol 2 4 :9 1 , 1997. G ranger H J, Guyton A C : Autoregulation o f the total system ic circulation follow ing destruc­ tion o f the central nervous system in the dog. C irc R es 2 5 :3 7 9 , 1969.' Guyton A C : Arterial Pressure and H yperten­ sion. Philadelphia: W B Saunders C o, 1980. Guyton A C : Acute hypertension in dogs with cerebral ischem ia. Am J Physiol 154: 4 5 ,1 9 4 8 . Guyton A C . C olem an T G : Q unatitatiive analy­ sis o f the pathophysiology o f hypertension. C irc Res 2 4 :1 . 1969. Guyton A C , C ow ley A W Jr, Young D B , el al: Integration and control o f circulatory func­ tion. Int R ev Physiol 9 :3 4 1 , 1976. Guyton A C , et al: A system s analysis ap­ proach to understanding long-range arterial blood pressure control and hypertension. C irc R es 3 5 :1 5 9 , 1974. Guyton A C , C olem an T G , C ow ley A W Jr, et al: A rterial pressure regulation: Overriding dom inance o f the kidneys in long-term reg­ ulation and in hypertension. Am J M ed 5 2 : 5 8 4 , 1972. Hall JE . M orse C L , Sm ith M J Jr, Y ou ng D B , G uyton A C : Control o f arterial pressure and renal function during glucocorticoid excess in dogs. Hypertension 2 :1 3 9 , 1980. Hall J E , Guyton A C , Salgado HC, M cC aa R E , B a lfe JW : Renal hem odynam ics in acute and ch ronic angiotensin II hypertension. Am J Physiol, 2 3 5 :F 1 7 4 , 1978. Hall J E : Louis K. Dahl M em orial Lecture. R e ­ nal and cardiovascular m echanism s o f hy­

pertension in obesity. .H ypertension 2 3 :3 8 1 , 1994. H aynes R B : Nature and ro le o f observational studies in public health policy concerning the e ffe cts o f dietary salt intake on blood pressure. Am J C lin Nutrition 6 5 :6 2 2 S , 1997. Laragh JH , B ren n er B M : H ypertension: Patho­ physiology, D iagnosis, and M anagem ent. New Y ork: Raven P ress, 1994. L ohm eier T E , C ow ley A W Jr, D eC lue JW , G uyton A C : Failu re o f chronic aldosterone infusion to increase arterial pressure in dogs with angiotensin-induced hypertension. C irc Res 4 3 :3 8 1 , 1978. Luft F C , W ein berger M IL H eterogeneous re ­ sponses to changes in dietary salt intake: the salt-sensitivity paradigm. A m J Clin Nutrition 6 5 :6 1 2 S . 1 9 97. M anning R D Jr, C olem an T G , Guyton A C, Norman R A Jr . M cC a a R E : Essen tial role o f m ean circulatory filling pressure in saltinduced hypertension. A m J Physiol 2 3 6 : R 4 0 , 1979. M atsusaka T , Inchikaw a I: B io lo g ical functions o f angiotensin and its receptors. Annu R ev Physiol 5 9 :3 9 5 , 1997. O liverio M I, C offm an T M : A n g io ten sin -ll-receptors: new targets fo r antihypertensive therapy. C lin Cardiol 2 0 :3 , 1997. Osborn JW : The sym pathetic nervous sytem and long-term regulation o f arterial pres­ sure: what are the critica l questions? Clin Exp Pharmacol Physiol 2 4 :6 8 , 1997. Quan K J. Carlson M D , T h am es M D : M ech a­ nisms o f heart rate and arterial blood pres­ sure control: im plication s for the patho­ physiology o f neurocardiogenic syncope. Pacing C lin Electro p h ysiology 2 0 :7 6 4 , 1997.

BÖLÜM 19 • A rter Basıncının Uzun Süreli Düzenlenmesi ve Hipertansiyonda Böbreklerin Baskın Rolü

Rothe C F : M ean circulatory filling pressure: ils meaning and measurem ent. J Appl Physiol 7 4 :4 9 9 , 1993. Sim ons-M orton D G , O barzanek E : D iet and blood pressure in children and adolescents. Pediatr Nepthrol 1 1 :2 4 4 , 1997. S kov K, Fenger-G ron J . M ulvany M J: E ffects o f an angiotensin -converting enzym e inhibi­ tor, a calcium antagonist, and an endothelin receptor antagonist on renal afferen t arterio­ lar structure. H ypertension 2 8 :4 6 4 , 1996.

Staessen JA , I.ijnen P, T h ijs L , Fagard R: Salt and blood pressure in com m unity-based in­ tervention trials. Am J C lin Nutr 6 5 :6 6 1 S , 1997. Stam ler J : T h e IN T F R S A L T Study: back­ ground, methods, findings, and im plications. Am J Clin Nutrition 6 5 :6 2 6 S . 1997. T a il J F , T a it S A : Insulin, the renin-angiotensin-aldosterone system and blood pressure. Perspecl B iol Med 4 0 :2 4 6 , 1997. W einberger M H : S alt sensitivity o f blood pres­

209

sure in humans. H ypertension 2 7 :4 8 , 1996. W o lf G, Ziyadeh FN : T h e role o f angiotensin II in diabeticfnephrophathy: em phasis on nonhem odynam ic m ech an ism s. A m J K id ­ ney D is 2 9 :1 5 3 , 1997. Young D B , Guyton A C : Stead y state aldoster­ one dose-response relations. C irc R es 4 0 : 138, 1977. Z anchelti A , M an cia G: Pathop hysiology o f Hypertension. A m sterdam : E lsevier, 1997.

K alp debisi, kalbin bir dakikada aortaya pom pa­ ladığı kan miktarıdır. Bu aynı zam anda dolaşım ­ da akan kan m iktarı olup, maddelerin dokulara ve dokulardan taşınm asından sorumludur. Bun­ dan dolayı kalp debisi, dolaşım la ilgili olarak göz önüne alm am ız gereken faktörlerin belki de en önemlisidir. Veııöz dönüş venlerden sağ atriyuma bir dakika­ da akan kan miktarıdır. Venöz dönüş ve kalp debi­ si, kanın kalpte veya akciğerlerde geçici olarak b i­ riktiği veya uzaklaştırıldığı birkaç vuru dışında bir­ birine eşit olmak zorundadır.

KALP DEBİSİNİN DİNLENİM VE AKTİVİTE SIRASINDAKİ NORMAL DEĞERLERİ Kalp debisi vücudun aktivite düzeyiyle geniş ölçü­ de değişir. Bu nedenle, diğer faktörler kadar (1) vü­ cut m etabolizm asının düzeyi, (2 ) kişinin egzersiz yapması, (3) yaş ve (4) vücut büyüklüğü gibi bazı faktörler kalp debisini etkileyebilir. Genç, sağlıklı erkeklerde dinlenim sırasında öl­ çülen en büyük kalp debisi ortalama 5.6 Iitre/dak civarında bulunmuştur. Kadınlar için bu değer yüzde 10-20 daha azdır. Artan yaşla vücut aktivitesi azaldığı için, yaş faktörü göz önüne alınırsa, ço ­ ğu kez yuvarlak bir rakamla erişkin kalp debisi he­ men hem en tam 5 litıe/dak olarak verilir.

Kalp İndeksi. Kalp debisi vücut büyüklüğü ile belirgin şekilde değiştiğinden, farklı yapıdaki kişilerin kalp debi­ lerini birbiriyle karşılaştırabilmek için bazı yollar bu­ lunması gerekmiştir. Deneyler, kalp debisinin yaklaşık olarak vücut yüzeyiyle orantılı arttığını göstermiştir. Bundan dolayı, vücut yüzeyinin metrekaresi başına kalp debisi demek olan kalp indeksi terimi sık kullanılır. 70 ki­ logramlık normal bir insan 1.7 metrekare vücut yüzeyine sahiptir, buna göre erişkinler için normal ortalama kalp indeksi 3 litre/dak/m2 vücut yüzeyi olarak bulunur. Yaşın Kalp Debisi Üzerine Etkisi. Şekil 20-1 fark­ lı yaşlardaki kalp debisini kalp indeksi olarak gös­ term ektedir. Hızla artarak 10 yaşında 4 litıe/dak/m 2 ’den daha yüksek değerlere ulaşan kalp 210

indeksi, 80 yaşında yaklaşık 2.4 litre/dak/m2’ye düşer. Bu bölümde daha sonra göreceğimiz gibi, kalp debisi yaşam boyunca hem en hem en doğru­ dan tüm vücuttaki metabolik aktiviteyle orantılı düzenlenmektedir. Bu nedenle azalan kalp indeksi yaşla azalan aktivitenin göstergesidir.

KALP DEBİSİNİN VENÖZ DÖNÜŞLE KONTROLÜ-KALBİN FRANKSTARLİNG MEKANİZM ASININ ROLÜ Kalp debisi venöz dönüşle kontrol edilir denildiği zaman, kalp debisini primer olarak kontrol edenin kalbin kendisi olmadığı anlatılmaktadır. Onun ye­ rine, venöz dönüş olarak adlandırılan venlerden kalbe kan akışını etkileyen çeşitli peıifeıik dolaşım faktörleri, primer kontrolörlerdir. Kalp debisinin kontrolünde genellikle periferik faktörlerin daha önemli olmasının ana sebebi; kal­ bin, venlerle sağ atriyuma gelen tüm kanın otom a­ tik olarak pompalanmasını sağlayan bir m ekaniz: maya sahip olmasıdır. Kalbin Frank-Starling yasası denilen bu mekanizma Bölüm 9 ’da tartışılmıştır. Bu yasa temel olarak, kalbe gelen kan miktarı arttı­ ğı zaman kalp odacıklarının duvarının gerildiğini ifade eder. Gerilmenin bir sonucu olarak kalp kası, belirli sınırlar içerisinde olmak üzere daha güçlü kasılır ve genişlemiş odacıkları her zamanki kadar boşaltır. Bundan dolayı, kalbe fazladan gelen kan otomatik olarak hiç gecikmeden aorta pom palanır ve tekrar dolaşıma katılır. Bölüm 10’da tartışılmış olan diğer bir önemli fak­ tör, kalbin gerilmesiyle oluşan kalp hızlanm asının etkisidir. Sağ atriyum duvarındaki sinüs düğümü­ nün gerilmesi, düğümün ritmisitesi üzerine kalp hızını yüzde 10-15 arttıracak doğrudan bir etkiye sahiptir. Ek olarak, gerilmiş sağ atriyum Bainbridge refleksi olarak adlandırılan, ilk olarak beyindeki vazomotor merkeze geçen daha sonra sem patik si­ nirler ve vagus yoluyla kalbe dönen sinirsel bir ref­ leksi başlatarak da kalp hızını arttırır. Hızın artm a­ sı daha sonra fazla kanın pom palanm asına yardım eder. Bu nedenle kalp debisi normal, stressiz koşulla-

BÖLÜM 20 • Kalp Debisi , Venöz Dönüş ve Düzenlenmeleri

211

" Kalp debisi ve kalp indeksi - © - O k s ije n tüketimi

_M 15C E

£

CO

§

10-

w Q03

0

T----- 1----- 1----- i----- 1----- 1----- 1----- T

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Egzersiz sırasındaki iş yükü (kg-m/dak.) 0

~ı----- 1----- 1----- i----- i----- i----- 1----- r~ 10

20

30

40

50

60

70

80

Yaş (yıl)

Ş E K İL 20 - 1 Çeşitli yaşlarda kalp indeksi. (Guyton, Jones ve Coleman’dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Phi­ ladelphia, W.B. Saunders Company, 1973.)

ıın çoğunda hem en hem en tamamen, venöz dönü­ şü belirleyen periferik faktörlerce kontrol edilir. Daha sonra bu bölümde, dönen kan miktarı kalbin pom palayabileceğinden fazla olduğunda, kalbin kalp debisini sınırladığını göreceğiz.

Kalp Debisinin Düzenlenmesi Bütün Lo­ kal Kan Akımı Düzenlenmelerinin Topla­ mıdır - Lokal Kan Akımının Çoğunu Vücut Metabolizması Düzenler Periferik dolaşımın tüm bölümlerindeki lokal kan akımlarının toplamı, kalbe venöz dönüşü verir. Bu­ na bağlı olarak, kalp debisi düzenlenmesinin tüm lokal kan akımı düzenlenmelerinin toplamı olduğu anlaşılmaktadır. Lokal kan akımını düzenleyici m e­ kanizmalar Bölüm 17’de tartışılmıştır. Pek çok do­ kunun kan akımı, başlıca o dokunun m etabolizm a­ sıyla orantılı olarak artar. Örneğin Şekil 20-2’de farklı egzersiz düzeyleri sırasında gösterildiği gibi, doku oksijen tüketimi arttığı zaman kan akımı h e­ m en daima artar. Egzersiz düzeyinin her artışında, oksijen tüketiminin ve kalp debisinin her ikisinin de paralel şekilde arttığına dikkat edin. Bu nedenle kalp debisi, başlıca vücuttaki lokal kan akımını kontrol eden çeşitli faktörlerin toplamı tarafından belirlenir. Lokal kan akımlarının tümü venöz dönüşü oluşturmak üzere toplanır ve kalp, dönen bu kanı sistemde tekrar dolaşmak üzere otom atik şekilde arterlere geri pompalar. Total P eriferik Direncin Uzun Süreli Kalp Debisi Düzeyine Etkisi. Şekil 20-3, Şekil 19-5’de aynıdır. Kalp debisinin kontrolündeki çok önemli bir ilke burada tekrar gösterilmektedir: Arteıyel ba­ sınç norm al tutulduğu zaman, uzun süreli kalp de­

Ş E K İL 20 ■ 2 Çeşitli egzersiz düzeylerinde iş yükü ile kalp debisi (sürekli çiz­ gi) ve iş yükü ile oksijen tüketimi (kesikli çizgi) arasındaki ilişki­ ler. (Gııyton, Jones ve Coleman’dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1973.)

bisi düzeyi total periferik dirençteki değişikliklere tam am en karşıt olarak değişmektedir. Şekilde total periferik direnç tam amen norm al (şekildeki yüzde 1 0 0 işareti) olduğu zaman kalp debisinin de n or­ mal olduğuna dikkat edin. Öyleyse total periferik direnç arttığında kalp debisi düşer; tersine total p e­ riferik direnç azaldığında kalp debisi artar. Bölüm 14’de bahsedilen Ohm yasasının bir şekline dikkat edilirse bu durum kolayca anlaşılabilir: Arteryel Basınç Kalp Debisi = Total Periferik Direnç Bu formülün ve Şekil 2 0 -3 ’ün anlamı basitçe şudur:

Total periferik direnç (normalin yüzdesi)

Ş E K İL 20 - 3 Çeşiüi total periferik dirençlerin kalp debisi üzerindeki kronik etkileri; şekilde total periferik dirençle kalp debisi arasındaki ters ilişki görülmektedir. (Guyton’ dan yeniden basılmıştır: Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia, W.B. Saun­ ders Company, 1980.)

212

ÜNİTE IV • Dolaşım

Total peıiferik direncin uzun süreli düzeyi değiştiği zaman, kalp debisi tam am en zıt yönde değişecek­ tir.

Kalbin Ulaşabileceği Kardiyak Debi Sınırlıdır - Bu, Kalp Debisi Eğrisinde Plato Düzeyine Neden Olur Kalbin pompalayabileceği kanın miktarında belirli sınırlar vardır, ve bu sınırlar en iyi kalp debisi eğri­ sinin şekliyle anlatılır. Şekil 20-4’de kalın siyah eğri ile verilen normal kalp debisi eğrisi, sağ atriyumun her basınç düzeyi­ ne karşılık dakikadaki kalp debisini göstermektedir. Bu eğri, Bölüm 9 ’da tartışılan ve Şekil 9-12’de göste­ rilen kalp fonksiyon eğrisinin bir tipidir. Bu normal kalp debisi eğrisinin plato düzeyinin, 5 litre/dak ci­ varında olan normal kalp debisinin 2.5 katı, yaklaşık 13 litre/dak olduğuna dikkat ediniz. Buna göre, aşırı sinirsel uyarı almadan çalışan normal bir kalp, kalp debisinin kontrolünde kalbin kendisi sınırlayıcı bir faktör olmadan önce, normal venöz dönüşün 2.5 ka­ tı miktarındaki venöz dönüşü pompalayabilir. Normal kan pompalamayan kalplere ait diğer bazı kalp debisi eğrileri Şekil 20-4’de kırmızı renkle gösterilmiştir. Üstteki eğriler normalden daha iyi pompala­ yan lıiperefektif kalpler içindir. Alttaki eğriler norma­ lin altında kan pompalayan hipoefektif kalpler içindir.

H ip e re fe k tif K alp ve N e d e n O la b ile n F a k tö rle r Genellikle yalnız iki tip faktör, kalbi normalden da­ ha iyi bir pompa haline getirebilir. Bunlar (1) sinir­ sel uyarı ve (2 ) kalp kasının hipertıofisidir.

Sinirsel Uyarılmanın Kalbin Pompalanmasını Artır­ maktaki Etkisi. Sempatik stimıılasyon ve parasempa­ tik inhibisyonun birleşmesinin kalbin pompa etkinliği­ ni arUrmada iki şey yaptığım Bölüm 9’da gördük: (1) kalp hızında büyük arüş -gençlerde bazen normal dü­ zey olan 72 vuru/dak’dan 180-200 vuru/dak'ya kadar ve (2 ) artmış “kontraktilite” denilen, kalbin kontraksiyon gücünün normalin iki kaüna kadar çıkması. Kalbin maksimum sinirsel uyarısı, kalp debisinin plato düze­ yini bu iki etkinin birleşmesiyle, Şekil 20-4’de en üstte 25 litre düzeyindeki eğride görüldüğü gibi, normal pla­ to eğrisinin hemen hemen iki kaüna çıkarabilir. Kalp Hipertrofisinin N eden Olduğu Artm ış Pompa Etkinliği. Kalbin kendisinde hasar yapa­ cak kadar aşırı olmayan artmış iş yüklerine maruz kalması, ağır egzersizin iskelet kaslarında lıipertrofiye neden olması gibi, kalp kasının kitlesinde ve kasılma gücünde artışa yol açar. Örneğin maraton koşucularının kalbinde yüzde 50-75 kitle artışı yay­ gındır. Bu durum kalp debisi eğrisinin plato düze­ yini bazen yüzde 50-100 artırır ve bu nedenle kal­ bin, kalp debisinin alışılmış miktarlarından çok da­ ha fazla kan pompalamasına izin verir. Kalbin sinirsel uyarısı ve hipertrofi maraton koşu­ cularındaki gibi birleştirilirse, bu etki kalbin dakika­ da 30-40 litre kan pompalamasına izin verebilir; bu artmış pompalama düzeyi koşucunun koşma süre­ sini belirleyen en önemli faktörlerden biridir.

H ip o e fe k tif K albe N e d e n O la n F a k tö rle r Kalbin kan pompalama yeteneğini azaltan herhan­ gi bir faktör hipoefektifliğe neden olur. Bu faktörle­ rin bazıları şunlardır: Kalbin sinirsel uyarılmasının inhibisyonu Kalp vurularının hızında veya ritminde bozulma ya neden olan patolojik faktörler Valvüler kalp hastalıkları Kalbin kanı pompalamak için yenm ek zorunda olduğu basıncın, hipertansiyonda olduğu gibi artması Konjenital kalp hastalığı Miyokardit Kardiyak anoksi Difteriye bağlı ya da diğer tiplerde miyokard hasarı ya da toksisitesi

Kalp Debisinin Kontrolünde Sinir Sisteminin Rolü Nedir? K alp D e b isi ve V enöz D ö n ü ş A rttığ ı Z am an A rte ry e l Basıncın K o ru n m a s ın d a S inir S iste m in in Ö n e m i Sağ atriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 20 • 4 Normal kalp ile lıipöefeklif ve hiperefektif kalpler için kalp debisi eğrileri. (Guyton, joııes ve Coleman’ dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1973.)

Şekil 20-5, otonom sinir sistemi çalıştığı ve çalışm a­ dığı zaman, kalp debisinin kontrolünde ortaya çıkan önemli bir farklılığı göstermektedir. Sürekli çizgi, vücuttaki tüm dokuların metabolizmasını gerçekten de yaklaşık dört katına çıkaran bir madde olan dinit-

BÖLÜM 20 • Kalp Debisi , Venöz Dönüş ve Düzenlenmeleri

rol oynayarak arteryel basıncın zarar verecek kadar düşük düzeylere inmesini önler. Gerçekten egzer­ sizde sinir sistemi daha da ileri giderek, arteryel ba­ sıncın normalin üzerinde artması için ilave sinyal sağlar, böylece kalp debisini fazladan yüzde 50-100 arttırıcı görev yapar.

6’
5 -

Dinitrofenol

4-

_Q. ^ 3 ————“

2-

213

" “ Basınç kont/o!ü ile 1 o> c t/) 'ÇZ 03 O) JO X P -—£ aj

------ Basmç konlrolü o'maksızın

10075-

PATOLOJİK O L A R A K Y Ü K S E K V E D U Ş U K KALP D EB İLER İ

50-

<

10

20

30

Dakikalar

Ş E K İL 20 • 5 Kalp debisinin kontrolü için önkoşul olarak arteryel basıncın sinirsel kontrolünün önemini gösteren köpek deneyi. Basınç kontrolü bulunduğu zaman, metabolik uyarıcı dinitrofcnolün kalp debisini artırdığına; basııç kontrolü bulunmadığı zaman arteryel basıncın düştüğüne vc kalp debisinin çok az artığına dikkat edin. ( Deneylerden Dr. M. Banet tarafından çizilmişin)

rofenol uygulanması nedeniyle periferik kan da­ marlarında oluşan yoğun dilatasyonun normal hay­ vandaki etkisini göstermektedir. Bütün periferik kan damarlarındaki genişlem enin, arteryel basıncın düşmesini önleyen sinirsel kontrol sayesinde arter­ yel basınçta hemen hemen hiç değişikliğe neden ol­ madığına, fakat kalp debisini yaklaşık dört kat arttır­ dığına dikkat ediniz. Bununla beraber, sinir sistemi­ nin otonom kontrolü bloke edildikten sonra arteryel basıncı koruyan normal dolaşım reflekslerinin hiç­ birisi işleyemez ve böylece damarların dinitrofenolle dilatasyonu, arteryel basınçta normalin yaklaşık yarısına kadar şiddetli bir düşmeye neden olur, oysa kalp debisi 4 kat yerine yalnızca 1.6 kat al tmıştır. Normal arteryel basıncın sinirsel refleksler tara­ fından Bölüm 18’de açıklanan mekanizmalarla ko­ runması, periferik dokular kendi lokal kan akımla­ rını artırmak için damarları genişlettiği zaman, yüksek kalp debisinin sağlanması için gereklidir. Egzersiz Sırasındaki A rteryel Basınç Artışına Sinir Sisteminin Etkisi. Sinir sistemi egzersiz sıra­ sında arteryel basıncın yalnızca düşmesini önle­ mekle kalmaz aynı zamanda basıncı arttırır da. Bu­ nun başlıca nedeni şudur: Periferik kaslara egzersi­ ze neden olan sinyalleri gönderen beyin aktivitesi, aynı zamanda otonom merkezlere de dolaşım aktivitesini uyaran sinyaller göndererek venleıde daral­ ma ile kalp hızında ve kontraktilitesinde artmaya se­ bep olur; beraberce etki eden bütün bu değişiklikler, arteryel basıncı hatta normalin de üzerine çıkarta­ rak, dokulara daha fazla kan gitmesini sağlar. Bu art­ mış basınç sıklıkla, kalp debisinin egzersiz sırasında fazladan yüzde 50-100 artmasına izin verir. Özet olarak, lokal dokulardaki damarlar genişle­ yip kalp debisini norm alin üzerine çıkartmaya ça­ lıştığı zaman, sinir sistemi son derece önemli bir

Sağlıklı insanlarda kalp debisi kişiden kişiye şaşılacak derecede sabittir. Bununla birlikte çok sayıda klinik ano­ mali yüksek veya düşük kalp debisine sebep olabilir. Bunların daha önemli olanlarının bazıları Şekil 20-6’da gösterilmiştir.

Yüksek Kalp Debisi Hemen Hemen Daima Aza!mış Total Periferik Direnç Nedeniyle Görülür Şekil 20-6’nın sol tarafı sıklıkla normalden yüksek kalp debisine ncdcıı olan durumları tanımlamaktadır. Bu du­ rumların ayına özelliklerinden biri bunların tümünün

kronik olarak azalmış total periferik direncin somıcıt ol­ malarıdır. Daha sonra açıklayacağımız bu durumların hiçbirisi kalbin kendisinin aşııı uyarılmasından kaynak­ lanmaz. Şimdi periferik direnci azaltabilen ve aynı anda kalp debisini normalin üzerine çıkartan periferik faktör­ lerin bazılarına bir bakalım. 1 . Beriberi. Bu hastalık tiyamin vitamininin diyetteki miktarının yetersizliği nedeniyle ortaya çıkar. Bu vitami­ nin eksikliği, dokuların hücresel besinleri kullanma yete­ neğinin ve lokal doku kan akımı mekanizmalarının azalıııasına vc peşinden belirgin vazodilatasyona neden olur. Bazen total periferik direnç normalin yarısına ka­ dar iner. Bunun sonucunda uzun süreli kalp debisi düze­ yi de sıklıkla normalin iki katına çıkar. 2 . Arteriyouenöz fistiil (şaııt). Bu bölümde daha önce de belirttiğimiz gibi, büyük arterlerle büyük venler ara­ sında her ne zaman bir fistül (şaııt olarak da adlandırılır) oluşursa çok büyük miktarlarda kan doğrudan arterden vene akar. Bu da total periferik direnci çok azaltır vc ay­ nı şekilde venöz dönüş ve kalp debisini artırır. 3. Hipertiroidizm. Hipertiroidizmdc vücuttaki tüm dokuların metabolizması çok artmış durumdadır. Ok­ sijen kullanımı artar ve dokulardan vazodilatör ürün­ ler salgılanır. Bu nedenle, vücudun her tarafındaki lo­ kal doku kan akımı kontrol mekanizmaları yüzünden, total periferik direnç belirgin şekilde düşer; bunun so­ nucunda kalp debisi sıklıkla normalin yüzde 40-80 üzerine çıkar. 4. Anemi. Anemide iki periferik etki total periferik di­ renci büyük miktarda düşürür. Bunlardan biri düşük eritrosit konsantrasyonunun sonucu olan azalmış kan viskozitesidir. Diğeri hemoglobin düşmesi nedeniyle do­ kulara oksijen dağıtımının azalmasıdır; oksijen dağıtımı­ nın eksikliği lokal vazodilatasyona yol açar. Bunun sonu­ cu olarak kalp debisi büyük oranda aı tar. Total periferik direnci kronik olarak azaltan diğer bütün faktörler de kalp debisini arttırır.

Kalbin Pom palam a G ücündeki Artışın Kalp D e b i­ sinin Uzun Süreli A rtışını Sağlam ada Y e tersizliğ i. Eğer kalp aniden şiddetle uyarılırsa kalp debisi sıklık­

214

ÜNİTE IV • Dolaşım

Ş E K İL 20 ■ 6 Çeşitli patolojik koşullarda kalp debisi. Parantez içindeki sayılar her durum da incelenen h asta sayısını vermektedir. (Guyton, Jo­ nes ve Coleman’ dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1973.)

la yüzde 20-30’luk akut bir artış gösterir. Bu küçük ar­ tış, kalp kuvvetle uyarılmaya devam etse bile birkaç dakikadan uzun sürmez. Bunun iki sebebi vardır: (1) Dokuların artmış kan akımı, önceki bölümde tartışı­ lan otoregülasyon mekanizmaları nedeniyle kan da­ marlarında otomatik vazokonstriksiyona yol açar ve bu da venöz dönüşü azaltır ve kalp debisini normale çevirir. (2) Kalbin akut uyarılmasının sonucunda hafif­ çe yükselen arteryel basınç kapiller basıncı artırır ve sıvı kapillerlerin dışına, doku arasına süzülür. Bu sü­ zülme, kan hacmini azaltır ve venöz dönüş de norma­ le çevrilir. Artmış basınç, arteryel basınç ve kalp debi­ si normale dönüııceye kadar, saatler ve günler süre­ since, böbreklerden de kan sıvı hacminin yitirilmesine neden olur. Bu nedenle, kalp debisinin kronik yükselmesine ne­ den olduğu bilinen bütün durumlar, artmış kalp aklivitesinin değil, tolal periferik direnç azalmasının so­ nucudur.

Düşük Kalp Debisi Şekil 20-6’nın sağ tarafında anormal düşük kalp debisine neden olan birkaç durum görülmektedir. Bunlar iki gru­ ba ayrılır: (1 ) kalbin pompa etkinliğinin çok azalmasına ve (2 ) venöz dönüşün çok azalmasına neden olan anor­ mallikler.

Kardiyak Faktörlerin Neden Olduğu Kalp Debisi Azalm ası. Herhangi bir sebeple kalp şiddetli hasar gör­ düğü zaman, hasarın pompalamayı sınırlayıcı düzeyi dokular için uygun kan akımı ihtiyacının altına düşebilir.

Ağır miyokard infcırktiisü, ağır valviiler kalp hastalığı, miyokardit, kalp tamponadı ve belirli kardiyak metabo­ lizma bozuklukları buna birkaç örnektir. Bunlardan dü­ şük kalp debisiyle sonuçlanmış birkaç tanesinin etkisi Şekil 2 0 -6 ’da sağda gösterilmektedir. Kalp debisinin vücudun her tarafındaki dokular bes­ lenme eksikliği çekmeye başlayacak kadar düştüğü du­ ruma kardiyak şok denir. Bu konu Bölüm 22’de kalp yet­ ersizliği ile ilgili olarak tümüyle tartışılmıştır.

Periferik Faktörlerin Neden Olduğu Kalp Debisi Azalması - Azalan Venöz Dönüş. Venöz dönüşü etkileyen herhangi bir faktör kalp debisinde de azalmaya neden olabilir. Bu faktörlerin bazıları şunlardır: 1. Kan hacminin azalması. Kalp debisinde azalmaya neden olan en yaygın periferik faktör kan hacminin azal­ masıdır ve en sık kanama sonucunda ortaya çıkar. Bu durumun kalp debisini neden azalttığı açıktır: Kan kaybı damar sisteminin doluşunu, periferik damarlarda kanın kalbe geri dönmesi için gereken basıncı yaratmaya ye­ terli kan kalmayacak düzeye kadar azaltır. 2. Akut venöz dihıtasyon. Bazı durumlarda periferik venler akut olarak genişlerler. Bu, en sık sempatik sinir sistemi aniden inaktive olduğu zaman ortaya çıkar. Ör­ neğin bayılma, çoğu kez sempatik sinir sistemi aktivitesinin, birden kaybolmasına bağlı olarak periferik kapasi­ te damarlarının özellikle venlerin genişlemesi sonucu meydana gelir. Bu da vasküler sistemin doluş basıncını düşürür, çünkü kan hacmi bu gevşemiş periferik kan da­ marlarında artık yeterli basınç oluşturamaz. Sonuç ola­ rak kan damarlarda "göllenir” ve aı tık kalbe dönemez. 3. Büyük venlerin tıkanması. Nadiren, kalbe kan geti­ ren büyük venler obstrüksiyona uğrar, böylece periferik damarlardaki kan kalbe dönemez. Buna bağlı olarak da kalp debisi belirgin şekilde düşer. Eğer kalp debisi dokulara yeterli besin sağlayacak dü­ zeyin altına düşerse, düşük kalp debisinin sebebinin pe­ riferik veya kardiyak faktör olup olmadığına bakılmaksı­ zın kişinin dolaşım şokuna uğradığı söylenir. Bu durum bir kaç dakika ile bir kaç saat içerisinde öldürücü olabi­ lir. Böliim 24’de ayrıntılı olarak tartışılan dolaşım şoku, böylesine önemli bir klinik sorundur.

KALP D E B İS İ D Ü Z E N L E N M E S İN İN D A H A K A N TİTA TİF A N A L İZ İ Kalp debisi düzenlenmesiyle ilgili buraya kadaıki tartış­ mamız, kalp debisini en basit koşullarda kontrol eden

BÖLÜM 20 • Kalp Debisi , Venöz Dönüş ve Düzenlenmeleri

215

da ±2 mmHg ve zorlu solunumda ±50 mmHg olabilir. 2. Negatif basınca karşı solunum; eğriyi daha negatif atriyum basıncına (sola) kaydırır. 3. Pozitif basınçlı solunum; eğriyi sağa kaydırır. 4. Göğüs kafesinin açılması; intraplevral basıncı 0 mm Hg’ya çıkartarak eğriyi 4 mmHg sağa kaydırır. 5. Kalp tamponadı; büyük miktarda sıvının kalbin çev­ resindeki perikard boşluğunda birikmesi sonucunda eksternal kalp basıncının artması ve eğrinin sağa kayma­ sı anlamına gelir. Şekil 20-7’de kalp tamponadının eğri­ nin üst bölümlerini alt bölümlerinden daha fazla sağa kaydırdığına dikkat ediniz, çünkü yüksek kalp debisi sı­ rasında kalp boşluğu daha fazla dolduğu için eksternal kalp basıncı daha yüksek değerlere ulaşır.

Ş E K İL 20 - 7 Çeşitli intraplevral basınç düzeylerinde ve çeşitli kalp tamponadı derecelerinde kalp debisi eğrileri. (Guyton, Jones ve Coleınan’ dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulati­ on. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1973.)

faktörleri anlamaya yeterlidir. Bununla beraber şiddetli egzersiz, kalp yetersizliği ve dolaşım şoku gibi özellikle stresli durumlardaki kalp debisi düzenlenmesini anla­ mak için ileriki bölümlerde daha karmaşık analizler ve­ rilmiştir. Daha kantitatif analiz yapabilmek için kalp debisi dü­ zenlenmesiyle ilgili iki temel faktörü ayrı ayrı incelemek gerekir: ( 1 ) kalp debisi eğrisiyle gösterilmiş olan kalbin pompalama yeteneği ve (2 ) venöz dönüş eğrisiyle göste­ rilmiş olan, kalbe venlerden kan akışını etkileyen periferik faktörler. Böylece bu eğriler, aynı anda kalp debisini, venöz dönüşü ve sağ atriyum basıncını belirlemek için birbirlerini nasıl etkilediklerini göstermek amacıyla kan­ titatif şekilde bir araya getirilebilir. K a n tita tif A n a lizle rd e K ullanılan Kalp Debisi Eğrileri Farklı düzeylerdeki kalp etkinliğinin kantitatif etkilerini açıklamak için kullanılan kalp debisi eğrilerinin bazıları, Şekil 20-4’de zaten gösterilmiştir. Bununla beraber gele­ cek konuda açıklandığı gibi, kalbin dışındaki eksternal basınç değişikliklerinin kalp debisi üzerinde oluşturdu­ ğu etkileri göstermek için ek olarak bir grup eğri gerekir.

Kalp Debisi Eğrilerinin Farklı Modellerinin Kom bi­ nasyonu. Şekil 20-8, eksternal kalp basıncının ve kalbin pompa etkinliğinin her ikisinde eşzamanlı olan değişik­ liklerin bir sonucu olarak, kalp debisi eğrisinin değişebi­ leceğini göstermektedir. Bu nedenle kalbin pompalama yeteneği kadar eksternal basınca ne olduğu da bilinirse, tek bir kalp debi eğrisiyle kalbin anlık kan pompalama yeteneği ifade edilebilir. V e n ö z Dönüş Eğrileri Kalp düzenlenmesinin tam analizinin yapılabilmesi için önce tüm sistemik dolaşım gözden geçirilmelidir. Sistemik dolaşımın işlevini analiz etmek içinse, kalp ve akciğeri hayvanın dolaşımından ayırarak yerlerine bir pompa ve yapay oksijenlendirme sistemi koyarız. Bun­ dan sonra çeşitli dolaşım durumlarında sistemik dola­ şımın nasıl çalıştığını belirlemek için; kan hacmi, da­ mar direnci, sağ atriyum basıncı gibi çeşitli faktörler değiştirilir. Bu çalışmalarda sistemik dolaşımdan kalbe dönüşü etkileyen üç temel faktör tespit edilebilir. Bun­ lar aşağıdadır: 1. Sağ atriyum basıncı; venlerde geriye doğru bir güç oluşturarak kanın sağ atriyuma akışını engeller.

Hiperefektif - İntraplevral basınç artması

Kalbin Dışındaki Eksternal Basıncın Kalp Debisi Eğrileri Üzerine Etkisi. Şekil 20-7 eksternal kalp basın­ cındaki değişikliklerin kalp debisi eğrisi üzerindeki etki­ sini göstermektedir. Normal eksternal basınç, -4 mmHg’lık normal intraplevral basınçtır (göğüs boşlu­ ğundaki basınç). Şekilde intraplevral basıncın -2 mmHg’ya çıkmasının tüm eğriyi aynı miktarda sağa kay­ dırdığına dikkat ediniz. Bu kayma kalbin dışındaki art­ mış basıncı yenmek için sağ atriyum basıncında 2 mmHg fazlalığa ihtiyaç olduğu için meydana gelir. Aynı şekilde intraplevral basıncın +2 mmHg’ya çıkması da sağ atriyum basıncında, tüm eğriyi 6 mmHg sağa kaydıran, 6 mmHg’lık bir artışı gerektirir. İntraplevral basıncı değiştirebilen ve bu suretle kalp debisi eğrisinde kaymaya neden olan faktörlerin bazıları şunlardır. 1. Normal solunum sırasındaki döngiisel değişiklikler, bu değişiklikler normal inspirasyona karşı ekspirasyon-

Sağ atriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 20 - 8 Kalp debisi eğrilerinde iki ana modelin kombinasyonu: şekilde hem ekstrakardiyak basınçtaki hem de kalbin pom pa etkinliğindeki değişikliklerin etkisi görülmektedir. (Guyton, Jo­ nes ve Coleman’ dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1973.)

216

ÜNİTE IV • Dolaşım

2. Ortalama sis temik dolıtş basıncıyla (bütün kan akı­ mı durdurulduğu zaman sistemik dolaşımın herhangi bir yerinde ölçülen basınçtır -bunu daha sonra ayrıntılı olarak tartışacağız) ölçülen sistemik dolaşımın doluş de­ recesi; sistemik kam kalbe yöneltir. 3. Periferik damarlar ve sağ atriyum arasında kan akı­

mına direnç. Gelecek konuda açıklayacağımız gibi, bütün bu faktör­ ler kantitatif olarak venöz dönüş eğrisiyle ifade edilebilir. N orm al Venöz Dönüş Eğrisi Kalp debisi eğrisinin, kalp tarafından pompalanan kanın sağ atriyum basıncıyla ilişkisini göstermesine benzer şe­ kilde, venöz dönüş eğrisi de venöz dönüşün, yani sistemik dolaşımdan kalbe akan kanın sağ atriyum basıncıyla iliş­ kisini gösterir. Şekil 20-9’daki eğri normal venöz dönüş eğrisidir. Bu eğri, kalp yetersizliği sağ atriyum basıncında artışa ne­ den olduğu zaman arlan atriyal basıncın sistemik dola­ şımdaki geriye doğru etkisiyle, kalbe venöz kan dönüşü­ nün azaldığını gösterir. Eğer bütün dolaşım refleksleriııin etkileri engellenirse, sağ atriyum basıncı yaklaşık 7 ııımHg’ya çıktığı zaman venöz dönüş sıfıra iner. Sistemik dolaşım genişleyebildi bir kese olduğu için, sağ atriyum basıncındaki hafif artışın venöz dönüşte şiddetli düşme­ ye neden olması gibi, sağ atriyumun gerisindeki basınç artışı da kanın kalbe dönmek yerine bu kesede depolan­ masına neden olur. Sağ atriyum basıncının artarak venöz göllenmeye ne­ den olmasıyla beraber, yetersiz kalbin pompalaması da sıfıra yaklaşır, böylece arteryel basınç venöz basınca doğ­ ru düşer. Bu nedenle, sistemik dolaşımdaki tüm akını durduğu zaman, arteryel basınç ve venöz basınç, ortala­ ma sistemik doluş basıncı olan 7 mmHg'da dengeye gelir.

Büyük Venlerdeki Kollap s N edeniyle N e gatif Atriyum Basınçlarında, Venöz Dönüş Eğrisinde, Oluşan Plato. Sağ atriyum basıncı sıfırın altına-atmos­ fer basıncının altı-düştiiğii zaman venöz dönüşteki hızlı artış aniden kesilir. Sağ atriyum basıncı yaklaşık -2 mmHg’ya indiği anda venöz dönüş plato düzeyine ula­ şır; bundan sonra sağ atriyum basıncı -20, -50 mmHg’ya düşse bile bu plato düzeyinde kalır. Plato, göğüse giren venlerin kollapsıııa bağlıdır. Negatif sağ atriyum basıncı ven çeperlerini göğüse girdikleri yerde sürekli olarak kollabe ederek, kanın periferik venlcrdeıı negatif basınçla emilmesini önler. Göğüsün hemen dışındaki venlerdeki basınç, bunun yerine yaklaşık olarak atmosfer basıncına

(sıfır basınç) eşit kalır; çünkü bu, hemen dışındaki yu­ muşak dokuları ve deriyi sıkıştırarak gevşek venlerin kollapsına neden olan havanın basıncıdır. Bundan dolayı, sağ atriyum basıncının gerçekten de çok negatif değerle­ re düşebilmesine karşın, büyük venlerin göğüse girdiği yerdeki venöz basınç pratik olarak asla 0 mmHg’nın altı­ na diişemez. Bunun sonucunda, sağ atriyumdaki çok negatif basınçlar bile venöz dönüşü, normal atriyum ba­ sıncı olan 0 mml Ig’da mevcut olan venöz dönüşün an­ lamlı şekilde üzerine çıkartamaz. O rtalam a Dolaşım Doluş Basıncı, O rtalam a Sis­ tem ik Doluş Basıncı ve Bunların Venöz Dönüşe Etkileri Ventı iküler fibrilasyoıı veya başka bir nedenle kalbin kan pompalaması durduğu zaman, dolaşımın her yerinde kan akımı bir kaç saniye içinde kesilir. Kan akımı olma­ yınca, bir dakika kadar sonra dolaşımın her yerindeki basınçlar eşitlenir. Bu dengelenmiş basınç düzeyine, or­ talama dolaşım doluş basıncı denir.

Ortalama Dolaşım Doluş Basıncına Kan Hacminin Etkisi. Dolaşımdaki kan hacmi ne kadar fazlaysa ortala­ ma dolaşım doluş basıncı da o kadar büyüktür, çünkü faz­ la kan hacmi damarların çeperini germektedir.-Şekil 201 0 ’daki sürekli eğri, farklı düzeylerdeki kan hacimlerinin ortalama dolaşım doluş basıncı üzerindeki normal etkile­ rini göstermektedir. Dikkat ediniz kan hacmi yaklaşık 4000 mililitre iken ortalama dolaşım doluş basıncı sıfıra yaklaşmaktadır, çünkü bu dolaşımın "germeyen hacmi”dir; fakat kan hacmi 5000 mililitre olduğunda doluş basıncı normal değeri olan 7 mmHg’dadır. Benzer şekilde daha da yüksek kan hacimlerinde, ortalama dolaşım do­ luş basıncı hemen hemen doğrusal şekilde artar.

Dolaşımın Sem patik Sinirlere Uyarılmasının Ortala­ ma Dolaşım Doluş Basıncına Etkisi. Şekil 2 0 - 1 0 ’daki kesikli eğriler, sırasıyla yüksek ve düşük düzeydeki sem­ patik uyarıların ortalama dolaşım doluş basıncına etkile­ rini göstermektedir. Güçlü sempatik uyarı hem bütün sistemik kan damarlarını hem de büyük pulmoner da­ marları, ve batta kalbin odacıklarını daraltır. Bundan do­ layı sistemin kapasitesi azalarak belirli bir kan hacmin­ deki ortalama dolaşım doluş basıncı artar. Normal kan hacminde, maksimum bir sempatik uyarı ortalama do­ laşım doluş basıncını 7 mıııHg’dan bu değerin yaklaşık 2.5 katına veya 17 mmHg’ya çıkarır. Tersine sempatik si­ nir sisteminin tam inhibisyonu, hem kan damarlarını hem de kalbi gevşeterek, ortalama dolaşım doluş basın-

Ş E K İL 20 - 9

Sağ atriyum basıncı (mm Hg)

Normal venöz dönüş eğrsi. Sağ atriyum basıncı atmosfer basıncının altına düştüğü za­ man göğüse giren büyük ven­ lerin kollabe olması, platoya neden olur. Sağ atriyum ba­ sıncı ortalama sistemik doluş basıncına eşil olacak kadar yükseldiği zaman, venöz dö­ nüşün sıfır olduğuna dikkal ediniz.

BÖLÜM 20 • Kalp Debisi , Venöz Dönüş ve Düzenlenmeleri

12-

10

8

Başka bir deyişle sistem ne kadar fazla doluysa kanın kal­ be akışı da o kadar kolaydır. Ve doluluk ne kadar azsa ka­ nın kalbe akması o kadar zordur.

Kuvvetli sempatik uyarı Normal dolaşım sistemi Tam sempatik inhibisyon Normal hacim

14

Venöz Dönüş İçin Basınç Gradyanı-Bu Sıfır O lduğu Za­ man Venöz Dönüş Yoktur. Sağ atriyum basıncı yüksele­ rek ortalama sistemik doluş basıncına eşit olduğu za­ man, sistemik dolaşımdaki diğer bütün basınçlar da bu basınca eşit hale gelir. Bunun sonucunda periferik da­ marlarla sağ atriyum arasında artık basınç farkı kalmaz. Sonuç olarak artık periferik damarlardan sağ atriyuma kan akımı da yoktur. Bununla beraber, Şekil 20- 1 1 ’deki venöz dönüş eğrilerinden herhangi birini inceleyerek görebileceğiniz gibi, sağ atriyum basıncı giderek ortala­ ma sistemik doluş basıncının altına düştüğü zaman, kal­ be kan akımı bununla orantılı bir şekilde artar. Bu de­ mektir ki, ortalama sistemik doluş basıncı ile sağ atriyum

-

2-

t

1000

2000

3000

4000 5000

217

6000

7000

basıncı arasındaki fark ne kadar büyükse, venöz dönüş de o kadar büyük olııı: Bu nedenle, bu iki basınç arasın­ daki farka venöz dönüş için basınç gradyanı denir.

Hacim (mİ)

Venöz Dönüşe Direnç ŞEKİL 2 0 - 10 Tüm dolaşımın hacim-basmç eğrileri; şekilde kuvvetli sempatik uyarının ve tam sempatik inhibisyonun etkileri görülmektedir.

cını normal değeri olan 7 mmHg’dan yaklaşık 4 mmllg’ya düşürür. Şekil 20-10’daıı ayrılmadan önce, eğrilerin özgül bir şekilde ne kadar dik olduğuna dikkat ediniz. Bu dik eğim, ortalama dolaşım doluş basıncının kan hacminde­ ki hafif değişikliklerden veya farklı sempatik aktivite dü­ zeylerinin sistemin kapasitesinde oluşturduğu hafif de­ ğişikliklerden bile ne derece etkilenebileceğinin bir gös­ tergesidir.

O rtalam a Sistem ik Doluş Basıncı ve Bunun Ortalam a Dolaşım Doluş Basıncıyla İlişkisi. Ortalanın sistemik doluş basıncı, yani Psf, ortalama dolaşım doluş basıncından hafifçe farklıdır. Büyük kan damarları kalp­ te klemplenerek kan akımı durdurulduktan sonra siste­ mik dolaşımın her yerinde ölçülen basınç ortalama sis­ temik doluş basıncıdır, böylece sistemik dolaşımdaki ba­ sınçlar pulmoner dolaşımdaki basınçlardan bağımsız olarak ölçülebilir. Canlı hayvanda ölçülmesi hemen he­ men imkansız olmasına rağmen, ortalama sistemik ba­ sınç, venöz dönüşün belirlenmesi için önemli bir ba­ sınçtır. Ortalama sistemik doluş basıncı, ortalama dola­

Ortalama sistemik doluş basıncının venlerdeki kanı periferden kalbe doğru iten bir basıncı ifade etmesine ben­ zer şekilde, bu venöz kan akımına karşı direnç de mev­ cuttur. Bu dirence venöz dönüşe direnç denir. Bir kısmı da arteriyol ve küçük arterlerde meydana gelmekle beraber, venöz dönüşe direncin büyük bölümü venlerde oluşur. Venlerdeki direnç venöz dönüşe direncin belirlenme­ sinde neden bu derece önemlidir? Bunun cevabı, venler­ deki direnç arttığı zaman sistemik dolaşımın her yanın­ da kanın göllenmeye başlaması, fakat venler kolayca ge­ nişleyebildiği için venöz basınç artışının çok küçük kal­ masıdır. Bundan dolayı, direncin arkasındaki akımın (venlerin kendi arkalarındaki akım) basınç artışı direnci yenmek için etkin değildir ve venöz dönüş şiddetli bir şe­ kilde azalır. Öte yandan arteriyol ve küçük arterlerdeki direnç arttığı zaman kan, venlerin yalnızca 1/30’u kadar kapasitansa sahip arterlerde birikmektedir. Bundan do­ layı, kanın arterlerde hafifçe birikmesi dahi basıncı çok artırır - veıılerdekinin 30 katı - ve bu yüksek basınç di­ rençteki artışın büyük bir bölümünü yendiği için, venöz dönüş çok az düşer. Matematik olarak, venöz dönüşe di­ rencin yaklaşık üçte ikisini venlerdeki direncin, ve yakla-

şım doluş basıncına hemen hemen daima yaklaşık ola­ rak eşittir, çünkü pulmoner dolaşım sistemik dolaşımın sekizde birinden daha az kapasitansa ve yaklaşık olarak kan hacminin yalnızca onda birine sahiptir.

Ortalama Sistemik Doluş Basıncındaki D eğişiklik­ lerin Venöz Dönüş Eğrisine Etkisi. Şekil 2 0 - 1 1 , ortala­ ma sistemik doluş basıncında artış veya azalmanın venöz dönüş eğrisi üzerindeki etkilerini göstermektedir. Şekil 20-11 de, ortalama sistemik doluş basıncının normalde 7 mınHg olduğuna dikkat ediniz. Ortalama sistemik doluş basıncı, şeklin üstündeki eğri için 14 mmHg ve altındaki eğri için 3.5 mmHg’dır. Bu eğriler, kanla dolu olan dola­ şım sisteminin “gerginliğinin’’ de fazla olması anlamına gelen ortalama sistemik dolaşım basıncı ne kadar büyük­ se, venöz dönüş eğrisinin de o kadar çok yukarıya ve sa­ ğa kayacağını göstermektedir. Tersine ortalama sistemik doluş basıncının azalması eğriyi aşağıya ve sola kaydırır.

Sağ atriyum basıncı (mm Hg)

ŞEKİL 2 0 - 11 Venöz dönüş eğrileri; şekilde ortalama sistemik doluş basıncı (Psf) 7 mm Hg olduğu zaman kaydedilen normal eğri ile, orta­ lam a sistemik doluş basıncının 3.5-14 mm Hg arasında değişmesinin bu eğri üzerindeki etkileri görülmektedir. (Guy­ ton, Jones ve Coleman’ dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Saunders Com­ pany, li)73.)

218

ÜNİTE IV • Dolaşım

Eş zam an lı Kalp Debisi ve V e n ö z Dönüş Eğrilerinin Kullanılm asıyla Kalp D ebisinin ve Sağ Atriyum Basıncının A n alizi

20-1

Sağ atriyum basınccı (mm Hg) ŞEKİL 2 0 - 12 Venöz dönüş eğrileri; şekilde "venöz dönüşe direnç” değişiklik­ lerinin etkileri görülmektedir. (Guyton, Jones ve Coleman’ dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Phi­ ladelphia, W.B. Saunders Company, 1973.) m jtiU a i'fln il> vört • j d » i

ii.m il,.. I

•'

.

::

şık üçte birini küçük arter ve arteriyollerdeki direncin belirlediği tespit edilmiştir. Venöz dönüş aşağıdaki formülle tespit edilebilir: Psf-PRA

VR = --------RVR burada VR venöz dönüş, Psf ortalama sistemik doluş ba­ sıncı, PRA sağ atriyum basıncı ve RVR venöz dönüşe di­ renci temsil etmektedir. Bunların normal bir insandaki değerleri: venöz dönüş 5 litre/dak, ortalama sistemik do­ luş basıncı 7 mmHg, sağ atriyum basıncı 0 mmHg ve ve­ nöz dönüşe direnç kan akımının litresi başına 1.4 mmHg’dır.

Dolaşımın bütününde, kalp ve sistemik dolaşım beraber çalışmak zorundadır. Buna göre (1) sistemik dolaşımdan dönen kan, kalp debisine eşit olmalıdır ve (2 ) sağ atri­ yum basıncı, kalp ve sistemik dolaşımın her ikisi için de aynıdır. Bundan dolayı kalp debisi ve sağ atriyum basıncı şu şekilde belirlenebilir: (1) Kalbin her an için pompalama yeteneği tespit edilir ve bu kalp debisi eğrisi şeklinde gösterilir: (2 ) sistemik dolaşımdan kalbe kan akışının du­ rumu her an tespit edilir ve bu venöz dönüş eğrisi şeklin­ de gösterilir: ve (3) Şekil 20-14’de görüldüğü gibi bu iki eğriyi kesiştirilir. Şekildeki siyah eğriler normal kalp debisi eğrisini ve normal venöz dönüş eğrisini temsil etmektedir. Grafikte venöz dönüşün kalp debisine eşit olduğu yalnızca bir nokta, A noktası, vardır ve bu noktada sağ atriyum basın­ cı, kalp ve sistemik dolaşımın her ikisi için de aynıdır. Bu nedenle, normal dolaşımda sağ atriyum basıncı, kalp debisi ve venöz dönüşün hepsi, denge noktası denen A noktası tarafından temsil edilir. Kan Hacmi Artmasının Kalp Debisi Üzerine Etkisi Kan hacminin ani olarak yaklaşık yüzde 20 artması, kalp debisini normalin yaklaşık 2,5-3 katına çıkarır. Bu etki­ nin analizi Şekil 20-14’de kesikli çizgi ile gösterilmiştir. Büyük miktarda fazladan kan infüzyonu yapıldığı anda, sistemin artmış doluluğu ortalama sistemik doluş basın­ cını (Psf) 16 mmHg’ya çıkartarak venöz dönüş eğrisini sağa kaydırır. Aynı zamanda artmış kan hacmi damarla­ rı genişleterek direnci azaltır ve venöz dönüşe direncin azalmasıyla eğri yukarıya doğru döner. Bu iki etkinin bir sonucu olarak Şekil 20-14'deki venöz dönüş eğrisi sürek­ li çizgiden kesikli çizgiye dönüşür. Bu yeni eğri, kalp de­ bisinin 2,5-3 kat arttığını ve sağ atriyum basıncının

Venöz Dönüşe Direncin Venöz Dönüş Eğrisi Üzer­ ine Etkisi. Şekil 2 0 - 1 2 , çeşitli venöz dönüşe direnç du­ rumlarının venöz dönüş eğrisi üzerindeki etkilerini göstermektedir, görüldüğü gibi bu direncin normalin yarısına inmesi kan akımını iki katma çıkartır ve bu ne­ denle eğri iki kat eğimle yukarıya kayar. Tersine, diren­ cin normalin iki katma çıkması eğriyi yan eğimle aşağı­ ya kaydırır. Bununla beraber sağ atriyum basıncı orta­ lama sistemik doluş basıncına eşit olacak kadar arttığı zaman, tüm venöz dönüşe direnç düzeylerinde venöz dönüşün sıfıra eşit hale geldiğine dikkat ediniz, çünkü kanın akmasını sağlayacak basınç gradyaııı olmadığı zaman dolaşımdaki dirençler arasında fark yoktur: akım hala sıfırdır. Bundan dolayı, kalbin yetersizlik de­

recesine bakmaksızın, sağ atriyum basıncının ulaşabile­ ceği en yüksek basınç, ortalama sistemik doluş basıncı­ na eşittir.

Venöz Dönüş Eğrisi Modellerinin Kombinasyonu. Şekil 20-13, ortalama sistemik basınçtaki ve venöz dönü­ şe dirençteki eş zamanlı değişikliklerin venöz dönüş eğ­ risi üzerinde yaptığı etkileri, her iki faktörün eş zamanlı çalışabileceğini göstermektedir.

Sağ atriyum basıncı (mm Hg)

ŞEKİL 20- 13 Venöz dönüş eğrilerindeki başlıca modellerin kombinasyonu; şekilde ortalama sistemik doluş basıncı (Psf) ile ‘‘venöz dönüşe direnç”teki eşzamanlı değişikliklerin etkileri görülmektedir. (Guyton, Jones ve Coleman’ dan: Circulatory Physiology: Cardi­ ac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Saunders Com­ pany, 1973.)

BÖLÜM 20 • Kalp Debisi , Venöz Dönüş ve Düzenlenmeleri

219

olarak kalp debisi, A denge noktasındaki normal değe­ rinden D denge noktasındaki normalin iki katma çıkar -

ve lıenüz sağ atriyum basıncı lıemen lıe?7ien hiç değişme­ miştir. Böylece, farklı derecelerdeki sempatik uyarı kalp debisini giderek normalin iki katına -en azından kom­ panse edici etkiler oluşuncaya kadarki kısa süre için çı­ kartır. Sem patik inhibisyonun Kalp D ebisine Etkisi

ŞEKİL 20 - 14 Sürekli çizgiler, kalp debisi ve venöz döniiş eğrileri normal olduğu zaman kalp debisi ve sağ atriyum basıncının analizini göstermektedir. Kan hacminin yüzde yirmisine eşit bir kan transfüzyomı, venöz dönüş eğrisinin kesikli çizgilerle gösterilen şekle dönüşmesine neden olur; bunun sonucunda kalp debisi ve sağ atriyum basıncı A noktasından B noktasına kayar. (Psf = ortalama sistemik doluş basıncı.)

+8 mmHg,ya çıktığını gösteren B noktasında, kalp debisi eğrisine eşit olmaktadır.

Kan Hacmi Artışına Yanıt Olarak Başlayan Kompanse Edici Etkiler. Artmış kan hacminin neden oldu­ ğu kalp debisi artışı sadece bir kaç dakika sürer, çünkü bazı kompanse edici etkiler hemen o anda oluşmaya başlar: (1) Artmış kalp debisi kapiller basıncı yükseltir, böylece sıvı kapillerlerden doku aralarına sızmaya baş­ layarak kan hacmini normale çevirir. (2 ) Venlerdeki ba­ sınç artışı, stres-gevşeme mekanizmasıyla venlerin gide­ rek genişlemesine yol açar, özellikle karaciğer ve dalak gibi venöz kan depolarının genişlemesi neticesinde, or­ talama sistemik basınç azalır. (3) Periferik dokuların aşı­ rı kan akımı, otoregülasyonla periferik direncin artma­ sına neden olarak, venöz dönüşe direnci yükseltir. Bu faktörler, ortalama sistemik doluş basıncının normale dönmesine ve sistemik dolaşımdaki direnç damarları­ nın daralmasına neden olur. Böylece 10-40 dakikalık bir sürede kalp debisi kademeli bir şekilde hemen hemen normale döner.

Sempatik sinir sistemi, total spiııal anesteziyle veya sinir impulslarının otonom gangliyonlara geçişini bloke eden heksametonyum gibi bazı ilaçların kullanılmasıyla bloke edilebilir. Şekil 20-15de en alttaki kısa-kesikli eğriler, to­ tal spinal anestezinin neden olduğu sempatik inhibisyo­ nun etkisini göstermektedir, buna göre ( 1 ) ortalama sis­ temik doluş basıncı yaklaşık 4 mmHg’ya düşer ve (2) kal­ bin pompa olarak etkinliği normalin yaklaşık yüzde 80’ine iner. Kalp debisi A noktasından B noktasına, nor­ malin yaklaşık yüzde 60’ına düşmüştür. Büyük Bir Arteriyovenöz Fistül Açılmasının Etkisi Şekil 20-16, büyük bir arteriyovenöz fistül açıldıktan sonra oluşan dolaşım değişikliklerinin çeşitli kademele­ rini göstermektedir, buradaki fistül doğrudan büyük bir arterle büyük bir ven arasında açılmıştır. 1. A noktasında kesişen iki eğri normal durumu gös­ termektedir. 2. B noktasında kesişen eğriler, büyük fistülün açıl­ masından hemen sonraki dolaşım durumunu göster­ mektedir. Başlıca etkiler ( 1 ) kanın hemen hemen hiç engelle karşılaşmadan büyük arterden venöz sisteme doğrudan akmasına izin verildiği zaman, periferik do­ laşımın direnç elementlerinin çoğu atlanarak, venöz

Sem patik Uyarının Kalp D ebisine Etkisi Sempatik uyarı kalp ve sistemik dolaşımın her ikisini de etkiler: (1) Kalbi daha kuvvetli bir pompa yapar. (2) Siste­ mik dolaşımda, periferik damarların -özellikle venlerin kasılmasıyla ortalama sistemik doluş basıncını yükseltir, ve venöz dönüşe direnci artırır. Şekil 20-15'de, normal kalp debisi ve venöz dönüş eğrileri koyu çizgilerle göste­ rilmektedir; bu iki eğrinin birbirlerini kestikleri A nokta­ sında normal venöz dönüş ve kalp debisi 5 litre/dak ve sağ atriyum basıncı 0 mmHgdır. Orta dereceli sempatik uyarı uzun-kesikli eğrilerle ve maksimum sempatik uya­ rı noktalı-kesikli kırmızı eğrilerle gösterilmiştir. Maksimum sempatik uyarının (kırmızı eğriler) ortala­ ma sistemik doluş basıncını 17 mmHg'ya yükselttiğine (venöz dönüş eğrisinin sıfır venöz dönüş seviyesine ulaştığı nokta ile gösterilmiştir) ve kalbin pompa etkin­ liğini yaklaşık yüzde 100 artırdığına dikkat ediniz. Sonuç

ŞEKİL 20- 15 kalp debisi üzerine (1) orta derecede sempatik uyarı- A ile C noktaları arası, (2) maksimal sempatik uyarı - D noktası ve (3) total spinal anestezinin neden olduğu sempatik inlıibisyon-B noktası. (Guyton, Jones ve Coleman’ dan: Circulatory Physi­ ology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Sa­ unders Company, 1973.)

220

ÜNİTE IV • Dolaşım D iğ e r G ra fik A n a liz le r

Kalp debisinin egzersiz sırasındaki düzenlenmesine ait grafik analiz Bölüm 21 ’de sunulmuştur, ve kalp debisinin konjeslif kalp yetersizliğinin çeşitli evrelerinde düzen­ lenmesine ait analizler Bölüm 22’de görülmektedir.

KALP D E B İS İN İ Ö L Ç M E Y Ö N T E M L E R İ Hayvan deneylerinde aort, pulmoner arter veya kalbe gi­ ren büyük venlere kanül yerleştirilebilir ve herhangi bir tipteki akım ölçer kullanılarak kalp debisi ölçülebilir. Ör­ neğin elektromanyetik veya ultrasonik akım ölçerler kalp debisini ölçmek için aort veya pulmoner arterin üzerine yerleştirilebilir. İnsanlarda kalp debisi nadir durumlar dı­ şında cerrahi işlem gerektirmeyen dolaylı yöntemlerle öl­ çülür. Yaygın olarak kullanılan bu yöntemlerden ikisi, ok­

sijen Fick yöntemi ve indikatör seyreltme yöntemidir.

ŞEKİL 2 0 - 16 Aniden açılan büyiik bir aı teryovenöz (A-V) fistiil sonrasında, kalp debisi ve sağ atriyum basıncında ardarda oluşan değişikliklerin analizi. Analizin kademeleri denge noktalarıyla gösterilmiştir; (A) normal durum, (B) A-V fistüliin açılmasının hemen sonrası, (C) sempatik reflekslerin aktive olmasından 1 dakika sonrası, ve (D) kan hacminin artmasından ve kalbin hipertrofiye olmaya başlamasından bir kaç hafta sonrası. (Gııyton, Jones ve Coleman' dan; Circulatory Physiology; Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W.B. Saunders Com­ pany, 1973.)

dönüşe direncin büyük oranda azalması nedeniyle, ve­ nöz dönüş eğrisinin aniden ve dik bir eğimle yukarıya doğru dönmesi ve (2 ) açılan fistül, periferik direnci azalttığı ve kalbin karşısındaki arteryel basıncı akut ola­ rak düşürdüğü için kalp debisi eğrisinin seviyesinde ha­ fif bir artış olmasıdır. B noktasıyla temsil edilen net so­ nuç, kalp debisinin 5 litre/dak’dan 13 litre/dak’ya çık­ ması ve sağ atriyum basıncında yaklaşık +3 mmHg’lık artış olmasıdır. 3. C noktası sempatik sinir reflekslerinin arteryel ba­ sıncı hemen hemen normale çevirdiği, yaklaşık 1 dakika sonraki etkileri ve bu reflekslerin neden olduğu diğer iki etkiyi göstermektedir: ( 1 ) tüm damarların daralmasına bağlı olarak ortalama sistemik doluş basıncının 7 mmHg’dan 9 mmllg’ya çıkması neticesinde venöz dö­ nüş eğrisinin 2 mmHg sağa kayması ve (2) kalbin sempa­ tik sinirlerle uyarılması nedeniyle, kalp debisi eğrisinin daha da yükselmesi. Bu durumda kalp debisi hemen he­ men 16 litre/dak’ya ve sağ atriyum basıncı yaklaşık 4 mmHg’ya yükselir. 4. D noktası birkaç hafta sonraki etkiyi göstermekte­ dir. Bu zaman süresince, hem arteryel basınçtaki hafif azalmaya, hem de sempatik uyarılmaya bağlı olarak böbreklerin idrar atımını azaltması sonucu kan hacmi artmıştır. Bu durumda ortalama sistemik doluş basın­ cı 12 mmHg’ya çıkarak venöz dönüş eğrisini 3 mmHg daha sağa kaydırır. Kalbin iş yükünün uzun süre art­ ması da, kalp kasında hipertrofiye yol açarak, kalp de­ bisi eğrisini daha fazla yükseltir. Bundan dolayı şimdi D noktası, hemen hemen 20 litre/dak’lık kalp debisini ve yaklaşık 6 mmHg’lık sağ atriyum basıncını göster­ mektedir.

Kalbin E lektro m an yetik veya U ltras o n ik A kım ölçerler ile Ö lçülen N a b ız lı D ebisi Şekil 20-17, köpeğin aort kökünde elektromanyetik akımölçer kullanılarak yapılan bir kan akımı kaydını göster­ mektedir. Şekilde, kan akımının sistol sırasında bir tepe­ ye kadar hızla yükseldiği ve daha sonra sistolüıı sonun­ da, saniyenin bir bölümü kadarlık bir süre için, ters yöne döndüğü görülmektedir. Bu ters akım aort kapağının ka­ panmasına neden olur. Ters akımın küçük bir bölümü, koroner damarlara kan akımını sağlamak için bütün di­ yastol süresince devam eder.

Kalp Debisinin Oksijen Fick Yöntemi ile Ölçülmesi Fick prosedürü Şekil 20-18’de açıklanmışür. Bu şekil, bir dakikada akciğerlerden pulmoner kana 2 0 0 mili­ litre oksijenin absorbe edildiğini göstermektedir. Ay­ nı zamanda, kalbin sağ tarafına giren kanın litrede 160 mililitre oksijen konsantrasyonuna, oysa sol kalp­ ten ayrılan kanın litrede 2 0 0 mililitre oksijen konsant­ rasyonuna sahip olduğunu da göstermektedir. Bu bil­ gilerden bir litre kanın akciğerlerden geçerken 40 m i­ lilitre oksijen aldığı hesaplanabilir. Bir dakikada akci­ ğerlerden kana absorbe edilen oksijen miktarı 2 0 0 mililitre olduğuna göre, 200 ün 40 a bölünmesiyle bu

Saniyeler

ŞEKİL 20 • 17 Aort kökünden elektromanyetik akım ölçer ile kaydedilen nabızlı kan akımı.

BÖLÜM 20 • Kalp Debisi , Venöz Dönüş ve Düzenlenmeleri

Saniyeler

ŞEKİL 2 0 - 18 Kalp debisinin ölçülmesinde Fick yöntemi.

221

ŞEKİL 20 - 19 Seyreltme yöntemiyle kalp debisinin h esaplan m asında kullanılan, iki ayrı boya konsantrasyonu eğrisi. (Dikdörtgen alanlar, bu eğriler sırasında arteryel kanda hesaplanan ortala­ ma boya konsantrasyonlarıdır.)

miktar oksijeni absoıbe etmek için bir dakikada pulmoner dolaşımdan toplam beş tane 1 litrelik kan por­ siyonu geçmelidir. Bundan dolayı, akciğerlerden bir dakikada geçen kan miktarı 5 litredir ve bu aslında kalp debisinin de bir ölçüsüdür. Buna göre kalp debi­ si aşağıdaki formülden hesaplanabilir: Kalp Debisi (litre/dak) Akciğerlerden bir dakikada absorbe edilen O2 (ml/dak)

Arteriyovcnöz 0 2 farkı (mİ/litre kan) Fick prosedürünün uygulanması için gereken karışık venöz kan, genellikle ön koldaki brakiyal vene sokulan bir kataterin subklavya veninden sağ atriyuma ve sonunda da sağ ventıikül veya pulm oner artere yerleştirilmesiyle elde edilir. Arteıyel kan vücuttaki herhangi bir arterden elde edilebilir ve solunum havasından eksilen oksije­ nin herhangi bir tipteki oksijen ölçer kullanılarak saptanm as’yla da akciğerlerde oksijenin emilim hızı ölçülü iş olur.

İn d ik atö r S e yreltm e Y ö n tem i Kalp debisinin indikatör seyreltme yöntemiyle ölçül­ mesinde küçük bir miktar indikatör, örneğin boya, bü­ yük bir vene veya tercihen sağ atriyuma enjekte edilir. Bu boya süratle sağ kalbe, akciğerlere, sol kalbe ve so­ nunda arteryel sisteme geçer. Daha sonra periferik ar­ terlerin birinden geçen boyanın konsantrasyonu kay­ dedilerek Şekil 20-19’da görülen kırmızı eğrilerden biri­ ne benzeyen bir eğri elde edilir. Bu örneklerin her iki­ sinde de sıfır zamanda 5 miligram Cardio-Green boyası enjekte edilmiştir. Üstteki kayıtta, enjeksiyondan son­ raki yaklaşık 3 saniye içinde arteryel sisteme hiç boya geçmemiş, fakat daha sonra arteryel boya konsantras­ yonu yaklaşık 6-7 saniye içinde hızla maksimuma çık­ mıştır. Bundan sonra boya konsantrasyonu süratle dü­

şer. Konsantrasyon sıfır noktasına ulaşmadan önce bir miktar boya periferik damarlardan geçerek dolaşımını tamamlamış ve ikinci defa kalbe dönmüştür. Buna bağ­ lı olarak arterdeki boya konsantrasyonu yeniden artma­ ya başlar. Hesaplama yapabilmek için, eğrinin erken iniş safhasını kesikli çizgilerle gösterildiği şekilde sıfır noktasına doğru ekstrapole etmek gerekir. Bu yöntem­ le, arterdeki boyanın zanmn-konsantrasyon eğrisi, tek­ rar dolaşım olmadan, ilk bölümde kolayca ölçülebildiği gibi daha sonraki bölümde de oldukça doğru bir şekil­ de hesaplanabilir. Zaman-konsantrasyon eğrisi bir kez belirlendikten sonra boyanın eğri süresince arteryel kandaki ortalama konsantrasyonu hesaplanabilir. Bu hesaplama Şekil 2 0 19’da üstteki eğride, tüm eğrinin altındaki alan ölçülerek ve eğri süresince boya konsantrasyonunun ortalaması alınarak yapılmıştır; şekilde üstteki eğrinin altında yeralan taranmış alandan kandaki ortalama boya konsant­ rasyonunun yaklaşık 0,25 mg/dl ve bu ortalama değerin süresinin 12 saniye olduğu görülebilir. Bir desilitresinde 0.25 mg boya taşınan kanın 5 ıııg boyanın tümünü 12 sa­ niyede kalp ve akciğerlerden geçebilmesi için kanın 1 desilitrelik porsiyonlarından, toplam 2 0 tanesinin bu sü­ re içinde kalpten geçmesi gerekmektedir, kalp debisine eşit olan bu miktar 2 litre/ 1 2 saniye veya 1 0 litre/dak’dır. Şekil 20-19’da alttaki eğriden kalp debisi hesaplaması­ nı okuyucuya bırakıyoruz. Özelle kalp debisi aşağıdaki formül kullanılarak belir­ lenebilir: Kalp debisi (ml/dak.) = Enjekte edilen boya (mg) x 60 Eğri süresince bir mililitre \ / Eğrinin kandaki ortalama boya j x j süresi konsantrasyonu I \ sn

(

222

ÜNİTE IV • Dolaşım

REFERANSLAR B an et M , Guyton A C : E ffe c t o f body m etabo­ lism on cardiac output: R o le o f the central nervous system . Am J Physiol 2 2 0 :6 6 2 , 1971. B ish o p V S , Ston e H L: Q uantitative description o f ventricular output curves in co nsciou s dogs. C irc Res 2 0 :5 8 1 , 1967. Brady A J: M echan ical properties o f isolated cardiac m yocytes. Physiol R e v 7 1 :4 1 3 , 1991. A bd el-aleem S, L o w e J E : Cardiac M etabo lism in H ealth and D isease. Bo ston : K luw er A c ­ adem ic publishers, 1998. Brow n H. K ozlow ski R, D avey P: Physiology and Pharm acology o f the H eart. O xford: B lackw ell S c ie n c e , 1997. Fallon J T : C ardiovascular Pathophysiology. ' Philadelphia: J B Lippincott, 1994. F igu lla H R, S ch o lz K H : C irculatory Support D evices in Interventional C ardiology. Far­ mington, C T : S . K arger Publishers Inc, 1994. Grodins F S : Integrative cardiovascular physiol­ ogy: a m athem atical synthesis o f cardiac and blood vessel hem odynam ics. Q Rev B iol 3 4 :9 3 , 1959. Guyton A C : An overall analysis o f a card io­ vascular regulation. A nesth A nalg 5 6 :7 6 1 . 1977. Guyton A C : R egulation o f card iac output. N Engl J M ed. 2 7 7 :8 0 5 , 1967. Guyton A C : Venous return. In : H am ilton W F

(ed): H andbook o f Physiology. S e c 2, V ol. 2. Baltim ore. W illiam s & W ilkin s, 1963, p 1099. Guyton A C : Determ ination o f cardiac output by equating venous return curvcs with ca r­ diac response curves. Physiol R ev 3 5 :1 2 3 , 1955. G uyton A C , Jo n es C E , C olem an T G : C ircu la­ tory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia: W B Saunders C o, 1973. G uyton A C , Colem an T G , G ranger H J: C ircu ­ lation: overall regulation. Annu Rev Physiol 3 4 :1 3 , 1972. G uyton A C , C olem an T G , C ow ley A W Jr. et al: System s analysis o f arterial pressure reg­ ulation and hypertension. Ann Biom ed Eng 1:254. 1972. Guyton A C , G ranger H J, C olem an T G : A uto­ regulation o f the total system ic circulation and its relation to control o f cardiac output and arterial pressure. C irc Res 28:(Su p p l 1)93, 1971. Guyton AC et al: R elative im portance o f v e­ nous and arterial resistance in controlling venous return and cardiac output. Am J Physiol 1 9 6 :1 0 0 8 , 1959. Guyton A C et al: Venous return at various right atrial pressures and the normal venous return curve. Am J Physiol 1 8 9 :6 0 9 , 1957. Jansen JE : T h e thermodilution method for the clin ical assessm ent o f cardiac output. Inten­ sive C are Med 2 1 :6 9 1 . 1995.

Joh n son R G , K ronias E G : C ard iac S arcop las­ m ic Reticulum and R egu lation o f C ontrac­ tility. New Y ork: New Y o rk A cadem y o f S cien ce s, 1998. Jow ett N l: C ardiovascular M onitoring. L o n ­ don: W hurr Publisher, 19 97. Kern M J: Interventional Physiology Rounds: Case Studies in C oronary Pressure and Flow for C lin ical P ra ctice: New Y ork: W ile y -L iss, 1998. M aruyam a Y , Hori M . Ja n ick i JD : C ard iovas­ cular Rem odeling and Fu nctional Interac­ tion. T ok yo : Springer, 1997. N elson L D : T h e new pulm onary arterial cathe­ ters: right ventricular e je c tio n fraction and continuous cardiac output. C rit C are Clin 1 2 :7 9 5 , 1996. Prather JW , T ay lo r A E , G uyton A C : E ffe ct o f blood volum e, mean circulatory pressure and stress relaxation on cardiac output. Am J Physiol 2 1 6 :4 6 7 , 1 9 69. R o th e C F : M ean circulatory filling pressure: its meaning and m easurem ent. J Appl Physiol 7 4 :4 9 9 . 1993. R oth e C F : R efle x control o f veins and vascular capacitan ce. Physiol R ev 6 3 :1 2 8 1 , 1983. van Oppen A C , Stigter R H , Bruinse H W : C ar­ diac output in normal pregnancy: a critical review . O bstet G yn ecol 8 7 :3 1 0 , 1996. W illerson J T . C ohn JN : Cardiovascular M cdicin c. New Y ork: Churchill Livingstone, 1994.

Egzersizde Kas Kan Akımı ve Kardiyak Debi; Koroner Dolaşım ve iskemik Kalp Hastalığı

Bu bölümde, iskelet kasındaki kan akımı ve kalp kasındaki koroner kan akımını tartışacağız. Bu böl­ gelerdeki kan akımı, tem el olarak, dokuların metabolik gereksinimlerince düzenlenen lokal damar direnci tarafından denetlenir. Ayrıca, (1) egzersiz sırasında kalp debisinin kont­ rolü, (2) kalp krizinin özellikleri ve (3) anjina pektoıis ağrısı gibi bununla ilişkili bazı konular da bu b ö ­ lümde tartışılmışür.

İSKELET KASLARINDA KAN AKIMI VE EGZERSİZ SIRASINDA DÜZENLENMESİ Çok ağır egzersiz, norm al dolaşım sistem inin karşı­ laştığı en stresli durumdur. Bu gerçekten doğrudur, çünkü bazı egzersiz koşullarında kas kan akımı 2 0 kat artabilir (bu, vücutta herhangi bir dokudaki ar­ tıştan daha fazla bir artıştır) ayrıca vücuttaki iskelet kas kitlesi çok fazladır. Bu iki etkenin birlikte bulu­ nuşu, norm al sağlıklı bir erişkinde, toplam kas kan akımını norm al değeri olan 1 lt/dk’dan ağır egzer­ siz sırasında 20 lt/dk’ya yükseltebilir. Bu düzey, atlet olmayan bir bireyde normal kalp debisini beş kat, iyi antrenm anlı bir atlette 6-7 kat artırmaya ye­ tecek bir düzeydir.

Kaslarda Kan Akımının Hızı D inlenm e durum unda kaslar ortalam a 3-4 ml/dak/100 gr kas dokusu kadar kan alır. Yoğun eg­ zersiz sırasında bu hız 15-25 kat artarak 50-80 ml/dak / 1 0 0 gr kas dokusu düzeyine yükselebilir. Kas Kontraksiyonları Sırasında Aralıklı Kan Akım ı. Şekil 21-1 şiddetli ritmik kas egzersizi sıra­ sında insan baldır kasında kan akımı değişiklikleri­ nin kaydedildiği bir çalışmayı göstermektedir. Akı­ mın her kontraksiyon sırasında artıp azaldığına dikkat ediniz, kontraksiyon fazı azalmayla, gevşe­ me fazı artmayla eşleşmektedir. Ritmik kasılmala­ rın sonunda, kan akımı birkaç saniye daha yüksek kalmakta ancak bunu izleyen birkaç dakika içinde yavaşça norm ale inmektedir.

Egzersizin kas kontraksiyonu fazında akımın azalm asının nedeni, kasılmış olan kasın damarlara bası yapmasıdır. Kan damarları üzerinde uzun sü­ ren basıya neden olan güçlü tetanik kontraksiyon sırasında kan akımı tümüyle durabilir. Egzersiz Sırasında Kas K apillerinin Açılması. D inlenm e sırasında bazı kas kapillerlerinde akım çok azdır ya da hiç görülmez. A ncak yoğun egzer­ siz sırasında tüm kapillerler açılır. Bu kapalı kapillerlerin açılmasıyla oksijen ve diğer besinlerin geçm eleri gereken uzaklık da azalır ve besinlerin kandan kasa diffüze olabileceği alan iki yada üç kat artabilir.

İskelet Kaslarında Kan Akımının Kontrolü Lokal D üzenlem e-K asda O ksijenin A zalm ası A kım ı Büyük Ölçüde A rtırır, isk elet kası aktivitesi sırasında görülen kan akım ındaki büyük a r­ tış, lokal kimyasal etkenlerin doğrudan kas arteıiyolleri üzerine etki ederek vazodilatasyona yol açm asına bağlıdır. Kas kasılması sırasında kan akımındaki bu lokal artış, muhtemelen birkaç faktörün aynı anda etkili olmasına bağlıdır. Bu etkenlerin en önem lilerinden biri, kas dokusunda oksijen konsantrasyonunun azalmasıdır. Kas aktivitesi sırasında kas, oksijeni hızla kullanılır, bu nedenle doku sıvılarında oksijen konsantrasyonu düşer. Bu azalma, ya oksijen yok­ luğunda damar duvarının kasılı kalması olanaksız olduğundan, ya da oksijen eksikliğinde bazı vazodilatatör maddelerin salgılanması nedeniyle, vazo­ dilatasyona yol açar. Geçtiğimiz yıllarda en yaygın biçim de önerilen vazodilatatör madde, adenozindir ama yapılan deneyler, kas arterine doğrudan infüze edilen çok büyük miktarlardaki adeııozinin bile iki saatten daha uzun süre vazodilatasyon sağ­ layamadığını göstermiştir. Ayrıca, kasların kan da­ marları adenozinin vazodilatatör etkilerine karşı duyarsızlaştırılsa bile, bazı damarların kas aktivitesiııe karşı tam vazodilatasyon yanıtı verebildikleri gözlenmiştir. Kas kasılması sırasında aktive olan diğer vazodi­ latatör faktörler arasında, potasyum iyonları, ase223

224

ÜNİTE IV • Dolaşım dolaşım sistemi üzerinde üç tem el etki ortaya çı­ kar: ( 1 ) bütün vücutta sempatik sinir sistem inin kitle deşarjı sonucu dolaşımın uyarılması (2 ) arteryel basıncın artması ve (3) kalp debisinin artması.

K itle S e m p a tik D eşarjının E tk ile ri

Dakika

Ş E K İL 21 - 1 Güçlü ritmik koııtraksiyonlar sırasında bir bacağın baldırında kas egzersizinin kan alanına etkileri. Kontraksiyon sırasındaki kan akımı, koııtraksiyonlar arasındaki akımdan çok daha azdır. (Barcroft ve Dornhorst’tan: J Plıysiol 109:402 1949)

tilkolin, adenozin tıifosfat (ATP), laktik asit ve kar­ bon dioksit bulunmaktadır. Bu maddelerden her birinin kas aktivitesi sırasındaki kas kan akımı artı­ şını kantitatif olarak ne oranda etkilediğini henüz bilmiyoruz; bu konu daha ayrıntılı olarak Bölüm 17'de tartışılmıştır. Kas Kan Akımının Sinirsel Kontrolü. Lokal doku düzenleme mekanizmalarına ek olarak, iskelet kas­ larında sempatik vazokonstıiktör ve bazı hayvan türlerinde sempatik vazodilatatör sinirler bulunur. Sem patik Vazokonstıiktör Sinirler. Sempatik vazokonstriktör sinir lifleri norepinefrin salgılarlar ve maksimal olarak uyarıldıklarında kasın kan akımını normalin yarısı ile dörtte birine kadar azaltabilirler. Bu oranlar, sempatik sinirlerin, vücudun başka bazı alanlarında kan akımını tümüyle durduracak kadar şiddetli vazokonstriksiyona yol açtığı göz önüne alı­ nırsa, fazla yüksek değildir. Ancak bu düzeydeki bir vazokonstriksiyon bile, kasların çoğuna giden kan akımının azalmasının istendiği dolaşım şoku ve başka tip streslerde fizyolojik açıdan önem taşır. Sempatik vazokonstıiktör sinir sonlanmalarında salgılanan norepinefrine ek olarak, yoğun egzersiz sırasında böbreküstü bezi medullasından çok mik­ tarda norepinefriıı ve bunun birkaç misli epinefrin, dolaşıma salgılanır. Dolaşımdaki norepinefrin, doğ­ rudan sempatik sinir uyarılması sonucu salgılanan norepinefrin gibi, vazokonstıiktör etki gösterir. Oysa epinefrin, hafif ya da orta derecede bir vazodilatatör etkiye sahiptir, çünkü vazokonstıiktör alfa reseptör­ lerine bağlanan norepinefrinin tersine, daha çok damarların vazodilatatör beta reseptörlerini uyarır. Bu reseptörler Bölüm 60’da tartışılmıştır.

Egzersiz Sırasında Dolaşımın Yeniden Ayarlanması Egzersiz sırasında kasların gereksinim duyduğu büyük miktarda kan akımını karşılayabilmek için

Egzersizin başında, yalnızca beyinden kasların ka­ sılmasını sağlayan sinyaller kaslara iletilmekle kal­ maz, beyindeki kas kontrol merkezlerinden kalkan bazı sinyaller vazomotor merkeze iletilerek kitle sempatik deşarjını başlatır. Eş zam anlı olarak, kal­ be iletilen parasempatik uyarılar büyük ölçüde baskılanır. Sonuçta dolaşımda üç önem li etki orta­ ya çıkar. Birincisi, kalbin parasempatik etkiden kurtulma­ sı ve kalp üzerindeki sempatik etkinin artması so ­ nucu kalp hızında ve kasılma gücünde büyük artış olur, kalp uyarılır. İkincisi, aktif kaslarda lokal vazodilatatör etkiler tarafından dilate edilen arteriyoller dışında, perife-

rik dolaşım arteriyollerinin çoğunda güçlü vazo­ konstriksiyon ortaya çıkar. Böylece kalp, kasların gereksindiği kan akımını sağlamak üzere uyarılır ve vücudun kas dışı dokularında kan akımı azaltılarak bu bölgelerin kanı geçici olarak kaslara "ödünç ve­ rilir". Bu etki, kaslara fazladan 2 litre/dk kan sağlar. Bu artışın önemini, yaşamını kurtarmak için koşan bir kişiyi düşündüğümüzde daha iyi anlayabiliriz. Bu kişi için koşma hızındaki küçük bir artış bile ya­ şamla ölüm arasındaki sınırı belirler. Periferik da­ mar yatağındaki iki bölge, koroner ve serebral sis­ temler bu vazokonstıiktör etkinin dışındadır, çü n ­ kü bu bölgelerde vazokonstıiktör inervasyon zayıf­ tır. Böyle olması gereklidir de çünkü egzersiz sıra­ sında iskelet kasları kadar kalp ve beyin de önem li­ dir.

Üçüncüsii, venlerin kas çeperleri ve dolaşım ın d i­ ğer depo bölgeleri güçlü biçim de kon trakte olarak ortalam a sistem ik doluş basıncını büyük oranda artırırlar. Bölüm 20’de öğrendiğimiz gibi, bu, kanın kalbe venöz dönüşünü artıran en önem li faktörler­ den biridir, böylece kalp debisi artar.

E gzersiz Sırasında A rte ry e l Kan B asıncının A rtış ı-A rta n S e m p a tik A k tiv ite n in Ö n e m li Bir S on u cu Egzersiz sırasında sempatik aktivite artışının en önem li etkilerinden biri, arteryel basıncı artırm ası­ dır. Bu artış, bir çok uyarıcı etkiden kaynaklanır. Bu etkiler arasında şunlar sayılabilir: ( 1 ) aktif kas do­ kusunda ve vücuttaki dokuların çoğunda arteıiyol ve küçük arterlerin vazokonstriksiyonu (2 ) kalbin pompa aktivitesinin artması (3) tem el olarak venöz kontıaksiyoııa bağlı olarak ortalam a sistem ik doluş basıncındaki büyük artış. Bu faktörler birlikte etki­ li olarak egzersiz sırasında kan basıncını daima ar­ tırırlar. Bu artış 20 mmHg kadar küçük, 80 mmHg kadar büyük olabilir. Artışın düzeyi, egzersizin ger­ çekleştirildiği koşullara bağlıdır. Bir birey egzersizi

BÖLÜM 21 • Egzersizde Kas Kan Akımı ve Kardiyak Debi; Iskemide Koroner Dolaşım gergin koşullar altında yapıyor ama yalnızca birkaç kasını kullanıyorsa, sempatik yanıt tüm vücutta et­ kili olacak, ama vazodilatasyon, yalnızca aktif olan bu birkaç kas grubunda ortaya çıkacaktır. Bu du­ rumda net etki, vazokonstriksiyondur ve ortalam a aı teıyel kan basıncı 170 mmHg’ye kadar çıkabilir. Böyle bir durum, bir merdivenin üzerinde başının üstündeki bir yere çivi çakan bir insanda ortaya çı­ kabilir. Bu durumdaki gerginlik belirgindir ve kas vazodilatasyonu görece olarak azdır. Diğer yandan, koşu ya da yüzme gibi tüm bede­ nin katıldığı bir egzersiz yapan bireyde, aı teı yel ba­ sınçtaki artış yalnızca 20-40 mmHg arasında ger­ çekleşir. Basınçta büyük bir artış görülmemesinin nedeni büyük kas kitlelerinde ortaya çıkan aşırı vazodilatasyondur. Seyrek rastlanan bazı durumlarda bazı birey­ lerde sem patik sinir sistem i ya cerrahi m üdahale son ucu ya da konjenital olarak bulunm ayabilir. Böyle bir birey egzersiz yaptığı zam an, arteryel b asın ç artacağı yerde düşer - bazen norm alin ya­ rısına kadar - ve kalp debisi, norm alin yalnızca üçte biri oranında artar. Bu durumda, egzersiz sı­ rasında sem patik aktivite artışının ve arteryel b asın ç artışının önem i kolayca anlaşılabilir. Egzersiz Sırasında Kan Basıncının A rtışı N ed e n Ö nem ledir? Laboratuar deneylerinde kaslar m aksimal olarak uyarıldığı halde kan basın­ cı artışı engellenirse kan akımı nadiren sekiz kat kadar artabilir. Oysa, maraton koşucularında, din­ lenm e durumunda tüm vücutta 1 lt/dk olan akı­ m ın maksim al egzersiz sırasında 2 0 lt/dk’ya kadar çıktığı bilinmektedir. Bu durumda egzersiz sırasın­ da kan akımının basit laboratuvar deneyleri sıra­ sındaki artıştan çok daha fazla olabildiği kolayca görülmektedir. Aradaki fark nedir? Fark, norm al egzersiz sırasında kan basıncının da artmasıdır.

Ş E K İL 21 -2 Ağır egzersizin başlangıcında sağ atriyum basıncı ve kalp de­ bisindeki değişikliklerin grafik analizi. Siyah eğriler normal dolaşım, kırmızı eğriler ağır eg­ zersiz.

225

Arteryel kan basıncının, egzersiz sırasında genel­ likle olduğu gibi %30 oranında arttığını varsaya­ lım. Bu % 30’luk artış, kanı doku dam arlarına %30 oranda daha büyük bir güçle itecektir. Bu, basınç artışının en önemli etkisi değildir, çünkü basınç, kan damarlarını dilate ederek akımda ayrıca bir % 1 0 0 'lük artışa neden olur. Böylece sekiz kat art­ mış kan akımının %30 artmasıyla artış 10.4 kata yükselir, bunun da ikiye katlanm asıyla artış yirmi kattan fazla olabilir.

Eazersiz Sırasında K alp D e b is i A rtışın ın Ö nem i Egzersiz sırasında bir çok farklı fizyolojik etki, eg­ zersizin şiddeti attıkça kalp debisini de artırır. D e­ bideki bu artış, çalışan kasların gereksindiği çok miktarda oksijen ve diğer besinlerin kaslara ulaş­ ması için gereklidir. Aslında, kas işinin perform an­ sının belirlenmesinde, dolaşım sistem inin ağır eg­ zersiz sırasında kalp debisini artırma yeteneği, ka­ sın kendi gücü kadar önemlidir. Örneğin kalp debi­ sini artırabilen maraton koşucularının çoğu rekor kırabilmektedir. Ağır Egzersizde Kalp Debisi Değişikliklerinin Grafik Analizi. Şekil 21-2, ağır egzersiz sırasında ortaya çıkan büyük değişikliklerin grafik analizini göstermektedir. A noktasında kesişen siyah kalp debisi ve venöz dönüş eğrileri norm al dolaşımın analizini, B noktasında kesişen kırmızı eğriler ağır egzersiz analizini, vermektedir. Kalp debisindeki büyük artış için, hem kalp debisi eğrisinin hem de venöz dönüş eğrisinin büyük oranda değişmesi ge­ rektiğine dikkat ediniz. Kalp debisi eğrisindeki artış düzeyini anlam ak kolaydır. Bu artış hem en h em en tam am en sem ­ patik uyarı sonucu n abzın 170-190/dakikaya,

226

ÜNİTE IV • Dolaşım

kalbin kasılm a gücünün ise iki kat artm asına bağlıdır. D ebi eğrisinde artış göıülm eseydi, kalp debisindeki artış norm al kalbin plato düzeyiyle sınırlı olacaktı ve kalp debisindeki artış 4 kat ye­ rine (bazı m araton koşucularında 7 kat) yalnızca 2,5 kat olacaktı. Şimdi venöz dönüş eğrilerine bakalım. Normal venöz dönüş eğrisinde hiç bir değişiklik olmasaydı egzersiz sırasında kalp debisi pek yükselemezdi. Çünkü normal eğrinin en üst plato düzeyi yalnızca 6 litre/dakika’dır. Bu eğride iki önemli değişiklik or­ taya çıkar: 1. Ağır egzersizin başlangıcında ortalam a sistemik doluş basıncı büyük ölçüde artar. Bu, kısmen venleıin ve dolaşımın diğer kapasitif bölgelerinin sem patik uyarılmasından kaynaklanır. Ayrıca karın kaslarının ve diğer kasların gerilmesi birçok iç or­ gan damarlarına basınç yapar, böylece tüm kapasi­ tif sistem üzerine daha fazla basınç uygulanması sağlanarak ortalama sistemik doluş basıncı daha da artırılır. Maksimal egzersizde bu iki etken birlik­ te etki göstererek normalde 7 mmHg olan ortalama sistem ik doluş basıncını 30 mmHg’ye kadar yük­ seltebilir 2. Venöz dönüş eğrisinin eğimi yukarı doğru dö­ ner. Bu, aktif kas dokusundaki hem en bütün kan damarlarında direncin azalmasından kaynaklanır. Bu, venöz dönüşe direnci azaltır, böylece venöz dö­ nüş eğrisinin eğimi artar. O rtalam a sistem ik doluş basın cın ın artm ası ve venöz dönüşe direncin azalm asının ortak etki­ siyle venöz dönüş eğrisinin düzeyi tümüyle yük­ selir. Venöz dönüş eğrisi ve kalp debisi eğrisindeki değişikliklere yanıt olarak sağ atriyum basıncı ve kalp debisi arasında şekil 2 1 -2 ’de B noktasıyla gös­ terilen yeni bir denge durumu oluşur. A noktası ise norm al düzeydeki dengeyi gösterm ektedir. Özellikle sağ atriyal basıncın çok az değiştiğine dikkat edin, artış yalnızca 1,5 mmHg kadardır. G erçekte kalbi güçlü olan bir bireyde, sağ atriyum basıncı, egzersiz sırasında kalpteki sem patik uya­ rının büyük ölçüde artışı nedeniyle norm alin de altına düşer.

Koroner Kan Akımının Fizyolojik Anatomisi Şekil 21-3 kalbi, koroner dam arlarla birlikte gös­ termektedir. Ana koroner arterlerin kalbin yüze­ yinde yer aldığına ve daha küçük arterlerin yüzey­ den kalp kası içine penetre olduğuna dikkat edi­ niz. Kalp besleyici desteğini tam am en bu arterler­ le alır. Endokaıd yüzeyindeki yalnızca l/ıo m m ka­ lınlıktaki bir bölge doğrudan kalp boşlukları için ­ deki kandan yeterli besini alabilir bu nedenle ka­ sın bu şekilde beslenm esi fazla ö n em taşımaz. Sol koroner arter, sol ventıikülün ön ve yan bölü­ mlerini beslerken sağ koroner arter sağ ventrikülün büyük bir bölümünü ve insanların % 80-90’ında sol ventrikülün arka bölümünü besler. Sol ventıikülden gelen venöz kan akımının bü­ yük bölümü koroner sin üs yoluyla toplanır (toplam koroner kan akımının % 75’i) sağ ventrikülden ge­ len venöz kan ise, koroner sinüse değil, küçük anteriyor kardiyak nenlerle doğrudan sağ atriyuma dökülür. Koroner kan akımının çok küçük bir bölü­ mü küçük thebesian v o d er aracılığıyla kalbe geri döner. Bu venler tüm kalp boşluklarında doğrudan kalbin içine boşalırlar.

Normal Koroner Kan Akımı İnsanda ortalama dinlenme koroner kan akımı 225 ml/dk.’dır, bu değer toplam kalp debisinin %45'idir. Ağır egzersiz sırasında genç bir erişkinde kalp debisi dört-yedi kat artabilir ve bu kan daha yük­ sek bir arteıyel basınca karşı pom palanır. Sonuç olarak kalp, ağır koşullar altında iş kapasitesini 6 8 kat artırabilir. Koroner kan akım ı kalbin gerek­ sinim duyduğu besinleri sağlayabilm ek için üçdöı t kat artabilir. Bu artış iş yükünün artışı kadar fazla değildir. Bu, koroner kan akım ının kalbin enerji harcam asına oranının azaldığı anlam ına

KORONER DOLAŞIM Zengin batılı ülkelerde tüm ölümlerin üçte biri ko­ roner arter hastalıklarından kaynaklanmaktadır ve hem en hem en bütün yaşlıların koroner arter dola­ şımlarında en azından bir ölçüde bozulma görül­ mektedir. Bu nedenle, koroner dolaşımın fizyoloji­ si ve fizyopatolojisi, tıbbın en önemli konularından biridir. Koroner damarlar

BÖLÜM 21 • Egzersizde Kas Kan Akımı ve Kardiyak Debi; iskemide Koroner Dolaşım gelir. Kan akım ındaki bu görece azalmayı denge­ lem ek üzere kalpte en erji kullanım ının “verim li­ liği” artar. Koroner Kan Akımında Fazik Değişiklikler-Kalp Kası Basısının Etkisi. Şekil 21-4 insanda sol ventriküler koroner sistemdeki besleyici kapillerlerden, sistol ve diyastol sırasında geçen bir dakikadaki kan akımını, daha alt grup hayvanlara ait deneylerden uyarlanmış olarak göstermektedir. Bu çizimde, sol ventrikülde kan akımının, vücudun diğer damar ya­ taklarında görülenin tersine sistol sırasında düşük bir düzeye indiğine dikkat ediniz. Bunun nedeni, sol ventrikül kasının sistol sırasında intramüsküler da­ marlara güçlü bir bası uygulamasıdır. Diyastol sırasında, kalp kası gevşer ve sol ventri­ kül kapillerleıindeki tıkanıklık ortadan kalkar, kan bütün diyastol boyunca damarlardan serbestçe akar. Sağ ventriküldeki kapillerde de kan akımı kalp siklüsüne göre fazik bir değişiklik gösterir ancak sağ ventrikülün kasılma gücü, sol ventrikülünkinden çok daha az olduğu için, bu zıt fazik değişiklik­ ler kısmen ortaya çıkar. Epikardiyal ve Subendokardiyal Kan A kım ları­ nın Karşılaştırılması-İntramiyokardiyal Basın­ cın Etkisi. Kalp kontraksiyonu sırasında, tüm kalp kası ventriküllerin merkezine doğru sıkışır. Bu du­ rumda ventrikül boşluğunun hem en altındaki kas tabakası (subendokardiyal tabaka) kanı sıkıştırır, ventrikülün ortalarında yer alan tabaka hem vent­ rikül içindeki kanı hem de subendokardiyal kas ta­ bakasını sıkıştırır. Kalbin en dışındaki kas tabakası ise ventrikül içindeki kam, subendokardiyal kas ta­ bakasını ve ortadaki kas tabakasını sıkıştırır. Bu durumda sistol sırasında kalp kası içinde bir doku basınç gradyanı gelişir, subendokardiyal kas tab a­ kasında basınç hem en hem en ventrikül içindeki

Sol ventrikül kapillerlerl

300-

E

227

Epikardiyal koroner arterler

Subendokardiyal arteryel pleksus

Ş E K İL 21 - 5 Epikardiyal, intramüsküler ve subendokardiyal koroner damar yapısının şeması.

basınca eşitken, en dış tabakada atm osfer b asın ­ cından yalnızca biraz yüksektir. Bu basınç gradyanının önemi, kalp kasının iç katların da intranıiyo-

kardiyal basıncın dış katların da oran la ço k yüksek olm ası ve subendokardiyal bölgelerdeki d a m a rla ­ rın d a h a fa z la basıya uğramasıdır. Şekil 21-5 kalp kasının faiklı derinliklerinde yer alan koroner damarların özel düzenlenmesini gös­ termektedir. Kalbin yüzeyindeki geniş epikardiyal koroner arterler kalbi besler. Daha küçük intramuskuler arterler kasa penetre olarak endokarda kadar yolu üzerindeki bölgelere gerekli besinleri sağlar. Endokardın hem en altında subendokardi­ yal arter pleksusu bulunur. Sistol sırasında kalp ka­ sı kontıaktil güçlerinin yüksek olduğu sol ventri­ külde, subendokardiyal pleksusda kan akımı h e ­ men hem en sıfıra düşer. Sistol sırasında akımın böyle tam am en durmasını kompanse etm ek üzere subendokardiyal arteriyel pleksus, orta ve dış bes­ leyici arterlere göre daha geniştir. Böylece, diyastol sırasında subendokardiyal arterlerde kan akımı dış tabakalardaki arterlere oranla önemli ölçüde fazla olur. Bu bölümde daha sonra, subendokardiyal ve epikardiyal arterler arasındaki bu kan akımı farkla­ rının koroner iskeminin belli tiplerinde önem li rol oynadığını göreceğiz.

Koroner Kan Akımının Kontrolü Lokal M e ta b o liz m a , K o ro n e r Kan A kım ın ın Tem el B e lirle y ic is id ir

200-

100-

Sistol

Diyastol

Ş E K İL 21 -4 Kardiyak sistol vcdiyastol esnasında, insan sol ventrikülünün koroner kapillerlerindeıı fazik kan akımı (köpek çalışmalarının sonuçlarından uyarlanmıştır.)

Koroner sistemde kan akımı hem en hem en tümüy­ le kalp kasının besin gereksinimine yanıt olarak or­ taya çıkan lokal vazodilatasyon tarafından düzen­ lenir. Bu mekanizma kalbe gelen sinirler ister sağ­ lam olsun, isterse kesilmiş olsun aynı düzeyde işlev görür. Yani, nedeni ne olursa olsun kasılma gücü­ nün artışı, koroner kan akımı hızının da eşzamanlı olarak artışına yol açar. Tersine, aktivitenin azalm a­ sına kan akımında azalma eşlik eder. Kan akımının bu lokal düzenlenmesi, özellikle vücudun tüm ün­ deki iskelet kas kitlesinde olduğu gibi, diğer doku­ larda görülenlerle özdeştir.

228

ÜNİTE IV • Dolaşım

Oksijen Gereksinimi Lokal Koroner Kan Akımı Düzenlenmesinde Temel Bir Faktördür. Koroner kan akımı, hemen hemen tümüyle kasın oksijen ge­ reksinimiyle orantılı olarak düzenlenir. Normal din­ lenme koşulları altında bile, kan kalp kası içinden geçerken, koroner arter kanındaki oksijenin yaklaşık %70'i tutulur. Geride alınabilecek daha fazla oksijen kalmadığı için, kan akımı artmadıkça kalp kasının daha fazla oksijenlenmesi mümkün değildir. Kan akımı, hem en hemen tamamen kalbin metabolik oksijen tüketimiyle orantılı olarak artar. Aitmiş oksijen tüketiminin hangi mekanizmayla koroner dilatasyona neden olduğu kesin olarak b i­ linmemektedir. Birçok araştırıcı, kalpdeki oksijen konsantrasyonunun azalmasının, kas hücrelerin­ den bazı vazodilatör maddelerin serbestleıım esine yol açtığını, bu maddelerin arteriyolleri dilate etti­ ğini öne sürmektedir. Vazodilatatör etkisi en fazla olan maddelerden biri, adeııozindir. Kalp kasında oksijen konsantrasyonu çok düştüğü zaman hücre­ lerin büyük bölümünde ATR adenozin monofosfata yıkılır. Bu maddenin bir miktarı da daha da kü­ çük parçalara bölünerek kalp kasının doku sıvıları­ na adenozin’in serbestlem esine yol açar. Adenozin, vazodilatasyonu sağladıktan sonra büyük bir ço ­ ğunluğu kalp hücreleri tarafından yeniden kulla­ nılmak üzere geri emilir. Adenozin saptanan tek vazodilatatör madde de­ ğildir. Diğer vazodilatatörler arasında adenozin fosfat bileşikleri, potasyum iyonu, hidrojen iyonu, karbon dioksit, bradikinin ve muhtem elen prostaglandiııler bulunmaktadır. Ancak vazodilatatör hipotezde bazı güçlükler bu­ lunmaktadır. Örneğin, adenoziııin vazodilatatör etkilerini engelleyen ya da kısmen engelleyen ilaç­ lar kalp kası aktivitesinin artm asına bağlı vazodila­ tasyonu önleyememektedir. Ayrıca, iskelet kasında yapılan çalışmalar, adenozinin sürekli infüzyonunun yalnızca 1-3 saat süreyle vazodilatasyon sağla­ yabildiğini göstermiştir, oysa adenozinin vazodila­ tatör etkisi ortadan kalktıktan sonra bile kas aktivitesi sürdüğü sürece damarlar dilate kalmaktadır. Koroner arter dilatasyonunu açıklayan bir başka kuram, aksi kamtlanıncaya kadar akılda tutulmalı­ dır. Kalp kasında oksijen, gereksinim düzeyinin altı­ na düştüğü zaman, yalnız kalp kas hücreleri değil, damar düz kas hücreleri de oksijensiz kalır. Bu, kolayca vazodilatasyona yol açabilir. Çünkü, koroner damarları yüksek arkeıyel basınca karşı kontrakte durumda tutmak için gereksinim duyulan enerji yoktur. Ancak bu kuram da sorunsuz değildir, çünkü koroner arterlerin tam olarak kasılı durumda kalabilmesi için gereken oksijen miktarı çok azdır.

K o ro n e r Kan A kım ın ın S inirsel K o n tro lü Kalbe gelen otonom sinirlerin uyarılması koroner kan akımını doğrudan ve dolaylı olarak etkileyebilir. Doğrudan etkiler, koroner damarlar üzerine vagustan asetil kolinin, sempatik sinirlerden norepinefıinin serbestlemesiyle ortaya çıkan sinirsel transmit­ ter maddelerin doğrudan etkilerinden kaynaklanır.

Çoğu kez doğrudan etkilere zıt yönde olan dolay­ lı etkiler ise koroner kan akımının norm al kontro­ lünde çok daha önemli bir rol oynar. Noropinefriıı salınmasına yol açan sem patik uyarı hem kalp fre­ kansını hem de kasılma gücünü, m etabolizm a hı­ zıyla birlikte artırır. Kalp aktivitesinin artması, lokal kan akımını düzenleyici mekanizm aların vazodila­ tasyon yönüne kaymasına ve kan akımının kalp ka­ sının metabolik gereksinimleri oranında artmasına neden olur. Tersine, vagal uyarı asetil kolin serbest­ lemesine yol açar, asetil kolin, kalbi yavaşlatır ve kasılma gücünü biraz azaltır. Bu etkiler kalbin oksi­ jen gereksinimini azaltır, böylece dolaylı olarak ko­ ronerlerin daralmasına yol açar. Sinirsel Uyarıların K oroner Dam arlar Üzerine Doğrudan Etkisi. Parasempatik (vagal) sinir lifle­ rinin ventıiküler damarlar üzerine dağılımı az ol­ duğu için p arasem patik stimulasyon doğrudan et­

kiyle koroner arterleri çok az oran da dilate edebilir. Koroner damarlar üzerine sem patik sinir dağılı­ mı çok daha fazladır. Bölüm 6 0 ’da, sem patik siste­ min nörotransm iteıi olan norepinefrin ve epinefıinin, kan damarı duvarında dilatatör ya da konstriktör reseptör bulunm asına bağlı olarak, ya vazodila­ tatör ya da vazodikonstıiktör etki gösterebileceğini göreceğiz. Konstıiktör reseptörler alfa reseptörleri, dilatatör reseptörler beta reseptörleri adını alır. Ko­ roner damarlarda hem alfa hem de beta reseptörle­ ri bulunur. Genelde epikardiyal koroner dam arlar­ da alfa reseptörler, intramüsküler arterlerde ise b e­ ta reseptörler baskındır. Bu durumda, sempatik uyarı, en azından teorik olarak tüm koroner da­ marlarda hafif bir dilatasyon ya da konstriksiyona yol açabilir, ama genellikle konstriksiyon ağır b a ­ sar. Ancak bazı insanlarda alfa vazokonstıiktör etki baskındır ve bu kişilerde şiddetli sem patik uyarı sı­ rasında vazospastik miyokard iskemisi ve anjiııal ağrı görülür. Ancak şu noktayı bir kez daha vurgulam alıyız ki, miyokaıdiyal kan akım ının tem el b elirleyicile­ ri, m etabolik etkenleı-özellikle de m iyokaıdiyal oksijen tüketimidir. Sinirsel uyarının doğrudan etkileri kan akım ını değiştirdiğinde m etabolik faktörler, saniyeler içinde bu değişikliğin ü ste­ sinden gelir.

Kalp Kası Metabolizmasının Özel Nitelikleri 67 ile 72. Bölümler arasında anlatılan genel hücre­ sel m etabolizm anın tem el ilkeleri diğer dokular gibi, kalp-dokusu için de geçerlidir, ancak bazı kantitatif farklar vardır. En önem li fark, dinlenm e koşullarında kalbin en erji g ereksin im in in % 70’inin karbonhidratlar yerine yağ asitlerinden karşılanmasıdır. Oysa aııaerobikya da iskemik ko­ şullar altında, diğer dokularda olduğu gibi, kalp m etabolizm asında da anaeıobik glikoliz, enerji gereksinimini karşılamak üzere devreye girer. Bu yol, kalbin büyük enerji gereksinim inin yalnızca küçük bir bölüm ünü karşılayabilir. Ayrıca, glikoliz

BÖLÜM 21 • Egzersizde Kas Kan Akımı ve Kardiyak Debi; Iskemide Koroner Dolaşım yüksek miktarda kan glikozunu kullanır ve aynı zam anda kalp dokusunda çok miktarda laktik asit oluşum una yol açar. Laktik asit, bu bölümde daha sonra tartışılacağı gibi m uhtem elen iskemi sıra­ sında ortaya çıkan ağrıdan da sorumludur. Diğer dokularda olduğu gibi kalpte de metabolik enerjinin % 95’i mitokondıilerde ATP oluşumu için kullanılan besinlerden sağlanır. ATP, hücresel işlevler için gereken enerjiyi taşıyıcı olarak işlev yapar. Ağır koroner iskemide ATP, adenozin difosfata, adenozin monofosfata ve adenozine yıkılır. Hücre mem bıanı adenozine geçirgen olduğu için, çok miktarda ade­ nozin hücreden çıkarak dolaşıma karışabilir. Daha önce de belirtildiği gibi, iskemi sırasında hücreden serbestleyen bu adenozinin koroner hipoksi sırasın­ da koroner arterlerde dilatasyona yol açan madde­ lerden biri olduğuna inanılmaktadır. Adenozinin hücreden kaybının ciddi hücresel sonuçları da var­ dır. 30 dakikalık kısa bir ciddi iskemi sırasında bile, kalp kası hücresindeki adenin nükleotidin yarısı kaybed ilebilir. Üstelik bu kayıp ancak saatte % 2 ’lik bir adenin sentezi hızıyla yerine konabilir. Bu durumda, yarım saat ya da daha uzun süren ağır bir iskemiden sonra koroner iskeminin düzelmesinin kalp hücrele­ rinin canlı kalmasını sağlamak açısından pek yararı olmaz. Bu, miyokard iskemisinden sonra kalp hücre­ lerinin ölümünün en önemli nedenlerinden biridir. Ayrıca Bölüm 24’de tartışıldığı gibi, dolaşım şokunun son dönemindeki kalp zayıflamasının da en önemli nedenlerinden biridir.

229

A k u t K o ro n e r Tıkanm a Koroner arterin akut tıkanması çoğu kez zaten da­ ha önce ciddi bir aterosklerotik koroner kalp hasta­ lığı bulunan kişilerde ortaya çıkar am a hiç bir za­ man koroner dolaşımının normal olduğu bir birey­ de görülmez. Koroner tıkanma, aşağıda iki tanesi açıklanan birkaç etkinin herhangi birinden kay­ naklanabilir. 1. Aterosklerotik plak, trombiis adı verilen ve so ­ nuçta damarı tıkayan lokal bir pıhtı oluşum una yol açabilir. Trombüs, genellikle plağın endoteli zede­ lediği böylece akan kanla doğrudan tem asta oldu­ ğu bölgede oluşur. Plağın yüzeyi düzgün değildir, bu yüzeye tıom bositler yapışmaya başlar, fibrin oluşur ve kan hücreleri, damar tıkanıncaya kadar genişleyen bir pıhtı içinde toplanırlar. Ya da nadi­ ren pıhtı oluştuğu yerden kopup koroner arter ağa­ cının daha küçük dallarından birini tıkamak üzere kan akımıyla sürüklenir. Bir trom büsün bu şekilde arter boyunca sürüklenip daha uçtaki bir damarı tı­ kamasına enıboli adı verilir. 2 . Klinisyenlerin çoğu, koroner arter vazospazmınm da ani damar tıkanıklığına yol açtığına inan­ maktadır. Spazm doğrudan aterosklerotik plağın kenarlarında bulunan arteryel çeper düz kasının irıitasyonundan kaynaklanabileceği gibi koroner kas kontraksiyonunayol açan sinirsel bir refleksdeıı de kaynaklanabilir. Spazm daha sonra, sekoııder o la ­ r a k bir trombüs oluşumuna yol açabilir.

İskemik Kalp Hastalığı Batı toplumlaıında en sık ölüm nedeni yetersiz koro­ ner kan akımına bağlı iskemik kalp hastalığıdır. Amerika Birleşik Devletlerinde insanların %35’i bu nedenle ölmektedir. Bazı ölümler akut koroner tı­ kanma ya da fıbrilasyon sonucu aniden görülmekte­ dir. Diğerlerinde ise kalbin pompa yeteneğinin gide­ rek bozulması sonucu haftalar ya da aylar süren bir dönem sonunda ölüm görülür. Bu bölümde, koroner iskemi sorununu yani akut koroner tıkanma ve mi­ yokard infaıktüsünü de tartışacağız.Bölüm 2 2 ’ de ise giderek artan koroner iskeminin en sık görülen nedeni olan koııjestif kalp yetersizliğini tartışacağız. İskem ik Kalp Hastalığının N edeni O larak A teroskleroz. Koroner kan akımın azalmasının en sık rastlanan nedeni ateroskleıozdur. Ateıosklerotik süreç, lipid metabolizmasıyla bağlantılı olarak Bö­ lüm 6 8 ’de tartışılmıştır. Bu süreç kısaca şöyle gelişir: Ateroskieroza genetik yatkınlığı olan bazı kişilerde ya da fazla miktarda yağ ve kolesterol alanlarda, çok miktarda kolesterol, tüm vücuttaki arteriyollerin endotelyumu altında giderek artan biçimde birikmeye başlar. Daha sonra, bu birikme bölgeleri fibröz doku tarafından kaplanır ve sıklıkla kalsifiye olur. Sonuç, damar lümenini kısmen ya da tamamen kapatan aterosklerotik bir plağın oluşumudur. Ateıosklerotik plağın sık oluştuğu yerlerden biri, ana koroner arterin ilk biıkaç santüneüelik bölümüdür.

Kalpte Kollateral Dolaşımın Yaşam Kurtarıcı Önemi. Koroner arterlerde yavaş gelişen bir aterosk­ lerotik oluşumun ya da ani bir tıkanmanın kalbe ve­ receği zararın ağırlığı, büyük ölçüde, kollateral bir do­ laşımın varlığına ya da tıkanmadan sonra kısa bir sü­ re içinde kollateral gelişme hızına bağlıdır. Normal bir kalpte büyük koroner arterler arasın­ da hemen hem en hiç bir bağlantı yoktur. Ancak çapları 20 ile 250 mikrometre arasında değişen da­ ha küçük çaplı arterler arasında Şekil 2 1 -6 ’da göste­ rildiği gibi anastomozlar bulunur. Büyük koroner arterlerden birinde ani bir tıkan­ ma oluştuğunda birkaç saniye içinde küçük anasto­ mozlar dilate olur. Ancak bu küçük kollateralleıden geçen kan akımı kalp kas hücrelerinin canlı kalması için gereken miktarın ancak yarısını karşılayabilir. Kollateral damarların çapı bundan sonraki 8-24 saat içinde daha fazla genişlemez. Ancak daha sonra kol­ lateral kan akımı giderek artmaya başlar, iki ya da üçüncü gün iki katına çıkar ve yaklaşık bir ay sonra daha önce iskemik olan alanda kan akımı tamamen normal ya da normale yakın bir düzeye yükselmiş olur. Aslında bu akım, artan metabolik yükü karşıla­ mak üzere daha fazla da artabilir, Bu kollateral ka­ nalların gelişimi sayesinde hastaların çoğunda eğer tıkanmanın geliştiği alan çok geniş değilse çeşitli tipteki koroner tıkanmalar iyileşebilir. Ateroskleroz koroner arterleri aniden değil de yıl­ lar süren bir dönemde tıkarsa kollateral damarlar

230

ÜNİTE IV • Dolaşım

Arter

kikada 1.3 mİ oksijene gereksinim duyar. Normal dinlenme koşullarında sol ventrikül kasma 1 0 0 gr kas dokusu başına dakikada 8 mİ oksijen ulaşır. Bu nedenle normal dinlenme durumundaki kan akımı­ nın % 15-30’u bile hücrelerin yaşamasına yetecektir. Ancak bir infarktın hiç kollateral kan akımı olmayan merkezi bölümünde hücreler ölür. Subendokardiyal înfarktüs. Kasın daha dış b ö ­ lümlerinde lnfarktüse ait hiç bir bulgu gözlenmese bile subendokardiyal kas tabakası sıklıkla infarkte olur. Bunun nedeni, daha önce de açıklandığı gibi, normal koşullar altında bile kasın bu bölgesinin ventrikül içindeki yüksek basınç nedeniyle yeterin­ ce kanlanamamasıdır. Bu durumda kalbin herhan­ gi bir bölgesinde kan akımını güçleştiren herhangi bir neden önce subendokardiyal bölgede hasara neden olacak, hasar daha sonra epikaıda doğru ya­ yılacaktır.

Ş E K İL 2 1 - 6

Akut Koroner Tıkanmayı İzleyen Ölüm Nedenleri

Koroner arter sistemdeki küçiik anastomozlar.

aterosklerozla birlikte gelişebilir. Bu durumda böy­ le bir kişide hiçbir zaman akut kalp disfonksiyonu gelişmez. Ancak sklerotik süreç, gerekli kan akımı­ nı sağlayan kollateıal gelişimden daha hızlı gelişe­ bilir, hatta bazen kollaterallerde de ateroskleroz or­ taya çıkabilir. Bu durum ortaya çıktığı zaman kalp kasının iş kapasitesi ciddi biçim de kısıtlanmaya başlar ve kalbin normalde gereksinim duyulan ka­ nı bile pom palayam am asına neden olabilir. Bu, kalp yetersizliğinin en sık rasüanan nedenlerinden birisidir ve çoğu kez yaşlı insanlarda ortaya çıkar.

Akut miyokard infarktüsünden sonra ölümün te­ mel nedenleri şunlardır: ( 1 ) kalp debisinin azalm a­ sı (2 ) pulmoner venlerde kanın göllenmesi sonucu ortaya çıkan pulmoner ödem (3) kalp fıbıilasyonu (4) kalbin rüptürü (yırtılması). Kalp Debisinin A zalm ası-Sistolik G erim ve K ardiyak Şok. Bazı kalp kası lifleri işlevini yitir­ diği ve diğerleri de büyük bir güçle kasılm ayı b a ­ şaram adığı zam an, iskem iden etkilen en ventrikıilün genel pom palam a yeteneği görece olarak baskılanır. Aslında kalbin genel pom palam a y e­ teneği de, Şekil 2 1 -7 ’de gösterilen, sistolik gerim adı verilen bir olay nedeniyle um ulandan çok da-

M iy o k a rd Infa rktü sü Akut koroner tıkanmadan hemen sonra tıkanmanın uç kısmında kalan bölgede kan akımı, çevre dokuda küçük miktardaki kollateral dolaşım dışında, durur. Hiç kan almayan ya da aldığı kan kalp kasının işlev­ lerini yerine getirmesine yetmeyen bölgeye iııfarkt bölgesi, olayın tümüne miyokard infarktüsü denir. İnfarktüsün gelişiminden kısa bir süre sonra kol­ lateral kan infarkt alanına sızar ve bu lokal kan da­ marlarının giderek genişlemesiyle birlikte bu bölge­ nin hareketsiz kanla dolmasına yol açar. Aynı dö­ nemde kas lifleri kandaki son oksijen kırıntılarını da kullanır ve hemoglobin tamamen indirgenerek koyu mavi bir renk alır. înfarktüs alanı mavi-kahverengi bir görünümdedir ve bu bölgedeki damarlar, kan akımı olmamasına rağmen kanla dolu ve genişlemiş olarak görülür. Daha sonraki dönemde damar du­ varlarının geçirgenliği artar ve dokuda ödem gelişir, kalp hücreleri kısıtlanan metabolizma nedeniyle şişmeye başlarlar. Kanlanmanın sağlanamaması durumunda birkaç saat içinde hücreler ölür. Kalp kası, yaşayabilmek için 1 0 0 gr kas dokusu başına da­

tskemik bir kalp kası alanında sistolik gerilme.

BÖLÜM 21 • Egzersizde Kas Kan Akımı ve Kardiyak Debi; Iskemide Koroner Dolaşım ha fazla baskılanır. Ventrikül kasının norm al b ö ­ lüm leri kasıldığı zam an, ölü ya da yalnızca işlev­ siz olan kas bölüm leri, ventrikül içinde artan b a ­ sın ç nedeniyle dışa doğru itilir. Bu durum da ventrikül kasının pom palam a gücünün büyük bölüm ü, işlevsiz kalp kasının balonlaşm ası için kullanılm ış olur. Kalp, yeterli miktarda kanı pompalayacak biçim ­ de kasılamadığı zaman, kalp yetersizliği ve perifeıik iskemi sonucu peıiferik dokularda ölüm kaçı­ nılmazdır. Bu durum koroner şok, kardiyojenik şok, kardiyak şok ya da düşük kalp debili şok olarak ad­ landırılır. Bu konu Bölüm 22’de tartışılmıştır. Sol ventrikülün %40'ı infarkte olduğunda hem en her zam an kardiyak şok ortaya çıkar. Kardiyak şokun görüldüğü hastaların % 85’i ölür. Kanın Venöz Sistemde Göllenmesi. Kalp kanı ileri doğru pompalayamadığı zaman biriken kan akciğer ya da sistemik dolaşım damarlarında birik­ meye başlar. Bu durum hem sağ hem de sol atriyum basıncının artışına yol açar. Kapiller basınç da özellikle akciğerlerde artar. Bu etkiler infarktüsten sonraki ilk birkaç saat içinde fazla sorun yaratmaz ama birkaç gün sonra şu n e­ denlerle sem ptomlar ortaya çıkmaya başlar. Kalp debisinin azalması böbreklere ulaşan kan akımını azaltır. Bölüm 22’de belirtilen nedenlerle böbrekle­ rin idrar atım miktarı azalır. Bu, kan hacm inin gi­ derek artm asına ve konjestif sem ptom lara yol açar. Sonuçta miyokard infarktüsünden sonra bir kaç gün iyi gözüken hastaların bir bölüm ünde akut pulm oner ödem gelişir ve çoğu kez ödem sem p­ tom larının başlamasından birkaç saat sonra ölüm ortaya çıkar. M iy o k a rd İnfarktüsünden Sonra V en trikü l Fibrilasyonu. Koroner tıkanm adan ölenlerin önem li bir bölümünde ölüm nedeni ani ventriküler fibrilasyondur. Fibrilasyon gelişme eğilimi özel­ likle geniş bir infarktüsten sonra daha yüksektir am a küçük bir tıkanmadan sonra da ortaya çıkabi­ lir. Koroner yetersizliği olan hastaların bazıları infarktüs geçirmeden, ventriküler fibrilasyon nede­ niyle ölür. Koroner infarktüsden sonra iki dönem, fibrilas­ yon gelişimi için özellikle tehlikelidir. İlk dönem in ­ farktüsden sonraki ilk on dakikadır. Bundan sonra görece olarak güvenli kısa dönemi izleyerek 1 saat ya da daha sonra başlayan ve birkaç saat süren ikinci bir irıitabilite dönemi ortaya çıkar. Fibrilas­ yon infarktüsden günler sonra da ortaya çıkabilir. Kalpte fibrilasyona eğilim yaratan en az dört fak­ tör sıralanabilir:

231

artırdığını ve böylece fibrilasyona eğilim doğurabi­ leceğini göstermiştir. 2. Kasın iskemisi, bölüm 12’de akut miyokard infarktüsü geçiren hastaların elektrokardiyogramlarında tanımlanan bir zedelen m e a k ım ın a neden olur. İskemik kas dokusu repolarize olamaz, bu n e­ denle kalbin herhangi başka bir bölgesine göre dış yüzeyi negatif kalır. Bu durumda bu iskemik bölge­ den başlayan akımlar kalbin diğer bölgelerine doğ­ ru yayılır ve anormal im pulslara yol açarak fibrilas­ yona neden olabilir. 3. Geniş infarktüsden sonra, tem el olarak kalbin yeterince kan pom palayam am asına bağlı olarak güçlü sem patik refleksler gelişir. Sem patik uyarı kalbin uyarılabilirliğini artırarak fibrilasyonu ko­ laylaştırabilir. 4. İııfarktüsün neden olduğu kalp kası güçsü­ zlüğü ventrikiillerin büyük ölçüde dilate olm asına yol açar. Bu, bir uyarının kalpte dolaşması gereken uzunluğu artırır ve kalp kasında infarktüslü alan çevresinde anormal bir ileti yolunu oluşm asına yol açar. Her iki etki de kalpte çem ber hareketi (circus movements) oluşumuna yol açar. Bölüm 13’de tar­ tışıldığı gibi, ventrikülde ileti yolunun aşırı uzam a­ sı, ıefrakter dönemden daha önce çıkmış olan kasa, ayrı uyarının tekrar-giriş (re-enteı) yapm asına n e ­ den olabilir. Böylece yeni bir eksitasyon dalgası başlar ve bu ardı ardına sürebilir. İnfarktüs Alanının Rüptürü. Akut bir infarktüsten sonraki ilk gün içinde kalbin iskemik bölümünün rüptür tehlikesi azdır ancak geniş bir alanı tutan bir infarktüsden birkaç gün sonra, ölü kas lifleri d eje­ nere olmaya başlar ve ölü doku gerilerek çok in ce­ lir. Böyle bir durumda ölü bölge her sistolde dışa doğru balonlanır ve gerim her sistolde giderek ar­ tarak sonunda bu bölgenin yırtılm asına neden olur. Ağır bir miyokard infarktüsünden sonra kal­ bin röntgenle değerlendirilme am açlarından biıi, sistolik gerilme derecesinin kötüleşip kötüleşm edi­ ğini izlemektir. Bir ventrikül yırtıldığı zam an perikard boşluğuna dolan kan hızla kalp tam p on ad m a yol açar. Bu, kalbin, perikard boşluğuna dolan kan tarafından baskılanması demektir. Kalbin böyle baskılanması nedeniyle kan sağ atıiyum a dolamaz, hasta kalp debisinin birdenbire düşmesi nedeniyle ölür.

Akut Miyokard İnfarktüsünün İyileşme Aşamaları

Şekil 2 1 -8 ’iıı üst bölüm ünde akut koroner tık an ­ m anın etkileri, solda, küçük bir kas bölgesinde 1. Kalp kasında dolaşımın akut olarak durması is­ iskemi gelişen hastada; sağda, geniş bir kas b ö l­ kemik kas dokusundan potasyumun hızla kaybe­ gesinde iskemi olan bir h astada görülm ektedir. dilm esin e yol açar. Potasyum konsantrasyonu art­ Küçük bir alanda iskem i varsa çok küçük bir kas bölgesi ölür ya da h iç kas ölüm ü görülm ez, ancak mış ekstraselüler sıvı kalp kas hücrelerini çevreler. Koroner sistem e potasyum enjekte edilerek yapı­ kasın bir bölgesi kas kontraksiyonları için gerekli lan deneyler, ekstraselüler potasyum konsantras­ besin sağlanam adığı için geçici olarak işlevini yi­ tirebilir. yonunun artmasının kalp kasında uyarılabilirliği

232

ÜNİTE IV • Dolaşım gereksinimi artar. Ayrıca kalbin iskem ik alanını besleyen anastomozlu dam arlar kalbin norm al bölgelerine de kan sağlarlar. Kalp norm alden da­ ha aktif olduğunda norm al kalp kas dokusunun damarları büyük ölçüde dilate olur. Bu, koroner damarlara gelen kanın büyük bölüm ünün normal kas dokusuna aktarılm asına ve iskem ik alana kan taşıyan anastoınozlaıa ulaşan kanın azalm asına yol açar, bu iskemik koşulları kötüleştirir. Buna "koroner hırsızlık” sendromu denir. Sonuç olarak, miyokard infarktüslii hastalard a tedavinin en önem li faktörlerinden biri iyileşm e dönem inde mutlak istirahattir.

Ş E K İL 21 -8 Yukarıda, küçük ve büyük bir alanda miyokard iskemisi. Aşağıda miyokard infarktüsünün iyileşme aşamaları.

İskemik alan geniş ise, bölgenin ortasında yer alan bazı kas lifleri kan akımının kesilmesinden sonra 1-3 saat içinde hızla ölebilirler. Ölü bölgenin hem en dışında da işlevsiz kas bölgesi yer alır çün­ kü bu bölge kasılamaz ve uyarıyı iletemez. Bu işlev­ siz bölgenin dışında kalabilen ama hafif iskemi n e­ deniyle güçsüz olan bir bölge bulunur. Ölü Kasın N edbe Dokusuna Dönüşmesi. Şekil - 8 ’in alt kısmında geniş bir miyokard infarktüsünden sonra iyileşme aşamaları gösterilmektedir. Tıkanm adan hemen sonra iskemik bölgenin orta­ sındaki kas dokusu ölür. Bunu izleyen günler için ­ de ölü bölge büyür çünkü uzayan iskemi sınırdaki bir çok lifin ölümüne yol açar. Aynı dönemde kollaterallerin sürekli infarkte bölgenin dış tarafına doğ­ ru genişlemesi nedeniyle kasın işlevsiz bölümü gi­ derek küçülür. Birkaç gün ile 3 hafta arasında işlev­ siz kas alanı ya normale döner ya da ölür. Aynı süre içinde ölü bölgede fibıöz doku gelişmeye başlar, çünkü iskemi fibroblastların gelişimini uyarır ve fibröz dokunun normalden daha fazla gelişmesine yol açar. Böylece ölü doku aşamalı olarak fibıotik dokuya dönüşür. Daha sonra, fibröz dokunun ge­ nelde kasılma ve küçülme özelliği nedeniyle fibröz nedbe birkaç aydan bir yıla kadar değişen bir dö­ nem de küçülür. Son olarak, kalpteki normal alanlar giderek hipertrofiye olur ve kalp dokusundaki kaybı hiç de­ ğilse kısmen kompanse eder. Böylece kalp ya kıs­ m en yada tam amen iyileşmiş olur.

Miyokard İnfarktüsünün İyileşmesinden Sonra Kalp Fonksiyonu Geniş bir alanı tutan miyokard infarktüsünden sonra nadiren kalp tam am en eski gücüne kavuşur. Daha sık olarak pompa işlevi, kalıcı olarak normal kalp düzeyinin altına düşer. Bu, kişinin kalp yeter­ sizliğine girmesini ya da dinlenm e durumunda kalp debisinin normalin altına düşm esini gerektir­ mez. Çünkü normalde kalp vücut gereksiniminin 300 katı kadar kanı pom palam a yeteneğindedir. Bu, kalp yedeğinin %300 olduğu anlam ına gelir. Kalp yedeği %100 azalsa bile kişi norm al sakin bir aktivite gerçekleştirebilir ama kalbi aşırı yükleye­ cek ağır egzersiz yapamaz.

2 1

M iyo kard İnfarktüsü Tedavisinde D inlenm e­ nin Ö nem i. Kalp kasında hücre ölümünün dü ze­

yi, iskem i derecesi x k a lp kasının m etabolizm a d e­ recesi tarafından belirlenir. Kalp kası m etaboliz­ ması, egzersiz, şiddetli heyecan yada yorgunluk sonucunda olduğu gibi artarsa kalbin yaşam ını sürdürm esi için gereken oksijen ve diğer besinlere

Koroner Hastalıkta Ağrı Normalde insan kalbini “h issed em ez” am a iske­ mik kalp kası genellikle ağrı duyusu uyandırır. Ağrının nedeni tam olarak bilinm em ekted ir ama iskem inin kasda laktik asit gibi asidik m addelerin ya da histam in, kininler ya da hücresel p ıoteolitik enzim ler gibi diğer ağrı uyandıran m addelerin b i­ rikim ine yol açtığına inanılm aktadır. Anorm al maddelerin bu yüksek konsantrasyonları kalp ka­ sında sinir uçlarını uyarmakta ve ağrı duyusu af­ ferent sem patik sinirlerle m erkezi sinir sistem ine iletilmektedir.

A n jin a P ektoris Koroner dam arları giderek d aralan hastaların pek çoğunda an jin a p ektoris olarak isim len d iri­ len kalp ağrısı görülür ve kalbin yükü, koroner akım a göre fazla geldiği durum da ortaya çıkar. Bu ağrı genellikle sternum un üst kısm ında h isse­ dilir ve vücudun sol kol, sol om uz, boyun ve yüz gibi yüzey bölg elerin e de yayılır. Sağ kol ve omuzda da hissedilebilir. Ağrının bu dağılım ının nedeni, kalbin em briyonik yaşam da kollar gibi boyundan gelişmesidir. Bu n ed en le bu yapılar

BÖLÜM 21 • Egzersizde Kas Kan Akımı ve Kardiyak Debi; iskemide Koroner Dolaşım

233

ağrı sinirlerini aynı m edulla spinalis segm entinden alırlar. Kronik anjinası olan hastaların çoğu egzersiz sı­ rasında ya da heyecanlandıklarında kalp m etabo­ lizmasının artması ya da sempatik vazokonstriktör sinir uyarılarının etkisiyle koroner damarların da­ ralması sonucu ağrı hisseder. Ağrı genellikle yalnız­ ca bir kaç dakika sürer. Ancak bazı hastalarda iskemi ağır ve uzun süreli olabilir, ağrı sürekli buluna­ bilir. Ağrı genellikle sıcak, baskılayıcı, boğucu ola­ rak nitelendirilir, hastalar genellikle böyle bir ağrı duyduklarında bütün işlerini bırakıp tümüyle din­ lenmeye geçerler.

marlar arasında anastom oz yapılır. Operasyon sı­ rasında bir ile beş arasında ven gıeft, her biri tı­ kanm anın ötesindeki koroner damarlara bağlana­ cak şekilde yerleştirilir. Gıeft için kullanlan tipik venler, hastanın bacağından alınan uzun yüzeysel safen venlerdir. Ameliyattan sonra anjinal ağrı çoğu hastada ge­ çer. Ayrıca operasyondan önce kalbi çok fazla hasar görmemiş hastalarda koroner bypass uygulaması normal sağkalım süresi sağlayabilir. Ancak kalp ağır biçim de haraplanmışsa bypass uygulamasının değeri azdır.

İlaçla Tedavi. Bazı vazodilatatör ilaçlar, akut bir anjinal atak sırasında verildiğinde ağrıyı hem en dur­ durur. Nitrogliserin ve diğer nitratlar sıklıkla, kulla­ nılan vazodilatatörlerdir. Anjina pektoıisin uzun süreli tedavisinde kulla­ nılan bir diğer grup ilaç, propranolol gibi beta blokerlerdir. Bu ilaçlar beta sempatik reseptörleri blo­ ke ederek heyecanlanm a ya da egzersiz sırasında sempatik uyarının kalp hızı ve kalp m etabolizm ası­ nı artırmasını engellerler. Böylece beta blokerleıle tedavi kalbin stresli koşullarda fazladan metabolik oksijene duyduğu gereksinimi azaltır. Bu, açıkça anlaşılabileceği gibi anjinal atakların şiddetini ve sıklığını azaltır.

Koroner Anjiyoplasti. Son 15 yıl içinde, kısmen tıkalı damarları tam olarak tıkanm adan önce a ç­ mak için bir uygulama yapılmaktadır. Koroner arter anjiyoplasti olarak isim lendirilen bu uygulama şöyle gerçekleştirilir; Çapı 1 m ilim etre olan ve ucunda bir balon bulunan bir kateter radyolojik yönlendirme ile koroner damar sistemi içine soku­ lur ve balon uç, kısmen tıkalı damarın üzerine ge­ linceye kadar ilerletilir. Daha sonra balon birkaç at­ mosfer basınçla şişiıilir, damarın daralmış bölgesi gerilerek genişletilir. Bu işlemden sonra tıkalı da­ marda kan akımı üç ya da dört kat artar ve anjiyop­ lasti yapılan hastaların dörtte üçünde iskem ik sem ptomlar en azından birkaç yıl ortadan kalkar. Ancak çok sayıda hastaya yine de koroner bypass yapılması gerekir. A teıoskleıotik koroner arterleri açm ak için d a­ ha yeni uygulam alar deneysel olarak geliştiril­ meye çalışılm aktadır. Bunlardan biri, bir koroner arter k ateteriııin ucuna yerleştirilen bir lazer kaynağından oluşm aktadır. Lazer ışını, alttaki dam ar duvarına önem li bir zarar verm eden lezyonu temizler. Bir başka gelişme, anjiyoplastiyle açılan koroner arter içine küçük m etal bir "kılıf” m yerleştirilm e­ sidir. Böylece restenoz önlenir.

Koroner Hastalığın Cerrahi Tedavisi A ortik-K oroner Bypass Cerrahi. Koroner yeter­ sizliği olan hastaların çoğunda, koroner damarda­ ki darlık bölgesi küçük bir alanda bulunur ve bu noktanın dışında kalan bölgelerde damar normal ya da hem en hemen normaldir. Geçtiğimiz 30 yır içinde aoıtik-koıoner bypass olarak isimlendirilen bir cerrahi yöntem geliştirilmiştir. Bu yöntemde küçük ven greftleri ile aort ve periferik koroner da­

REFERANSLAR B e lle r G A : C linical N uclear C ardiology. Ph ila­ delphia: W B Saunders C o. 1994. B ittl JA : A dvances in coronary angioplasty. New Engl J Med 3 3 5 :1 2 9 0 , 1996. Braunw ald E: Heart D isease: A T ex tb o o k o f Cardiovascular M edicine. Philadcphia: W B Saunders C o. 1992. C ollins R, Peto R , B aigcn t C , S leig h t P: A spi­ rin, heparin, and fibrinolytic therapy in sus­ pected acute myocardial infarction. New Engl J M ed 3 3 6 :8 4 7 , 1997. C ooke JP , Dzau V J: Nitric oxide synthase: role in the genesis o f vascular disease. Annu R ev M ed 4 8 :4 S 9 , 1997. Copper G : B a sic determ inants o f m yocardial hypertrophy: a review o f m olecular m echa­ nism s. Annu Rev Med 4 8 :1 3 , 1997. C rnac J , Schm idt M C . Theissen P. Sech tem V : A ssessm ent o f m yocardial perfusion by m agnetic resonance im aging. Her/. 2 2 :1 6 , 1997.

Dahan A, Teppem a L , B eek J: Physiology and Pharm acology o f Cardio-respiratory C o n ­ trol. B oston: Kluw er A cadem ic Publishers, 1998. D ietz N M , Jo y n er M J, Shepherd J T : V aso va­ gal syncope and skeletal muscle vasodilata­ tion: the continuing conundrum. Pacing Clin Electrophysiol 2 0 :7 7 5 , 1997. Fallon JT : C ardiovascular Pathophysiology: A Problem Oriented Approach. Philadelphia. J B Lippincott, 1994. G reen D J. O 'D risco ll G . Blanksby B A , T ay lo r R R : Control o f skeletal m uscle blood How during dynam ic exercise: contribution o f endothelium-derived nitric oxide. Sports Med 2 1 :1 1 9 . 1996. Guyton R A , Daggett W M : T h e evolution o f m yocardial infarction: Physiological basis for clin ical intervention. Int Rev Physiol 9: 3 0 5 , 1976. Guyton A C , Jon es C E, C olem an T G : C ircu la­

tory Pathology: C ardiac Output and Its R egulation. Philadelphia: W B Saunders Co, 1973. H a jja r K A , Nachm an R L : T h e role o f lipoprotein (a) in atherogenesis and throm bosis. Annu R ev M ed 4 7 :4 2 3 , 1996. K irklin JW , B arratt-B o yes B G : C ardiac S u r­ gery. New York: Churchill Livingstone, 1993. K latsk y A L : A lco h o l, coronary disease, and hypertension. Annu R ev Med 4 7 :1 4 9 , 1996. L ash JM : Regulation o f skeletal m uscle blood flow during contractions. Proc S o c Exp B iol M ed 2 1 1 :2 1 8 , 1996. Laughlin M H , M cA llister R M , Jasp crse J L , el al: Endothelium -m edicated control o f the coronary' circulation: exe rcise training-in­ duced vascular adaptations. Sports Med 22: 2 2 S , 1996. L eisch ik R, R ose J , Caspari G ; el al: Contrast

234

ÜNlTE IV • Dola§im

echocardiography for assessm ent o f m yo­ cardial perfusion. Herz 2 2 :4 0 , 1997. L lo y d -Jo n es D M , Bloch K D : T h e vascular b i­ ology o f nitric oxide and its role in athcrogenesis. Annu R ev M ed 4 7 :3 6 5 , 1996. M ajesk y M W : A little V E G F goes a long way. Therapeu tic angiogenesis by direct injection o f vascular endothelial growth factor-en cod ­ ing plasm id DN A. Circulation 9 4 :3 0 6 2 , 1996. M aruyam a Y , Hori M , Janick i JD : C ard iovas­ cular R em od eling and Functional In terac­ tion. T o k y o : Springer, 1997. M cA lliste r R M , Delp M D , Laughlin M H : A review o f e ffe cts o f hypothyroidism on vas­ cular transport in skeletal m uscle during e x ­ ercise. Can J Appl Physiol 2 2 :1 , 1997. M iura M : Regulation and failure o f coronary circulation . Jpn Heart J 3 7 :5 8 5 , 1996. M ubagw a K , M ullane K , Flam cng W : R o le o f adenosine in the heart and circulation. C ardiovasc R es 3 2 :7 9 7 , 1996. M uller JM , D avis M J, C hilian W M : Integrated regulation o f pressure and flow in the c o ro ­ nary m icrocirculation. Cardiovasc R e s 3 2 : 6 6 8 , 1996. O ’ B rien Cousins S : E x ercise, A ging, and H ealth. W ashington: T a y lo r & Francis, 1997.

Pappenhcim er J R : Passage o f m olecules through capillary w alls. Physiol R ev 3 3 : 3 8 7 , 1953. Puybasset L , B c a M L , Ghaleh B , G iudicelli J F , Bordeaux A: Coronary and system ic he­ modynam ic e ffects o f sustained inhibition o f nitric oxide synthesis in conscious dogs. C irc R es 7 9 :3 4 3 , 1996. R ah im toola S H : Hibernating myocardium has reduced blood (low at rest that increases with low -dose dobutamine. Circulation 9 4 : 3 0 5 5 , 1996. R e ib c r JH C , Serruys P W : Progress in Quanti­ tative C oronary A rteriography. Hingham, M A : K luw er A cadem ic Publishers, 1994. R o w ell L B : Neural control o f m uscle blood flow: im portance during dynam ic exercise. Clin E xp Pharm acol Physiol 2 4 :1 1 7 , 1997. Rubin B B , Rom aschin A . W alker PM , Gute D C , K orihuis R J: M echanism s o f postisch em ic injury in skeletal m uscle: interven­ tion strategies. J Appl Physiol 8 0 :3 6 9 , 1996. S ch ach in g cr V , Z eih er A M : Alterations o f cor­ onary blood flow and myocardial perfusion. Heart 7 6 :2 9 5 , 1996. Sch ap er W , Ito W D : M olccu lar m echanism s o f coronary collateral vessel growth. C irc Res 7 9 :9 1 1 , 1996.

Schm erm und A, B e ll M R , Lerm an LO , Ritman E L , Rum berger JA : Q uantitative evaluation o f regional m yocardial perfusion using fast x-ray com puted tom ography. H erz 2 2 :2 9 , 1997. T y son S R : G ero nto lo gical Nursing Care. Phila­ delphia: W B Saunders C o, 1999. Um pierrez G E , S tile s R G , K leinbart J , Krendel D A , W atts N B : D iab etic m uscle infarction. A m J Med 1 0 1 :2 4 5 , 1996. U ren N G . C rake T : R esistiv e vessel function in coronary artery disease. Heart 7 6 :2 9 9 , 1996. van der W all E E , V liegen H W , de R o os A, B m s c h k e A V : M agn etic resonance tech ­ niques fo r assessm en t o f m yocardial v iabil­ ity. J C ard iovasc Pharm acol 2 8 :S 3 7 , 1996. W eb er PC , L e a f A : A therosclero sis: C ellular Interactions, Grow th F actors, and Lipids. New Y o rk : R av en Press, 1994. W eir E K , R eeve H L, Cornfield D N , et al: D i­ versity o f response in vascular sm ooth mus­ cle c ells to changes in oxygen tension. K id­ ney Int 5 1 :4 6 2 , 1997. W iltgen C M , B rew ster D C : Current status o f the surgical treatm ent o f patients with c a ­ rotid artery disease: the surgical m anage­ ment o f carotid ath erosclerosis. Annu Rev M ed 4 8 :6 9 , 1997.

Kalp Yetersizliği

J

ı

Belki de hekim tarafından tedavi edilmesi gereken en önem li hastalık, kalbin kanı pom palam a yete­ neğini azaltan herhangi bir durumda oluşabilen kalp yetersizliğidir. Neden, genellikle azalmış koro­ ner kan akımı sonucu miyokard kontraktilitesinin (kasılma yeteneğinin) azalmasıdır. Ancak, pom pa­ lama yetersizliği, kalp kapaklarının harabiyeti, kalp çevresinde dış basınç, B vitamini eksikliği, primer kalp kası hastalığı veya kalbin pom palam a etkinli­ ğini azaltan herhangi diğer bir anormallik sonucu da oluşabilir. Bu bölümde esas olarak iskemik kalp hastalığının neden olduğu kalp yetersizliğini tartı­ şacağız. Bölüm 23’de valvüler ve konjenital kalp hastalıkları ele alınacaktır.

mmHg’a yükselmiş durumdadır. Bu düşük kalp debisi yaşamın belki birkaç saat devam ettirilm e­ si için yeterlidir, ancak bilinç kaybı olaya eşlik edebilir. Genellikle bu akut evre yanlızca birkaç saniye kadar sürer. Çünkü, aşağıda açıklandığı şe ­ kilde haraplanm ış kalp için büyük oranda kompanse edici olabilen sem patik refleksler hem en devreye girer.

Kalp Yetersizliğinin Tanımı. “Kalp yetersizliği” te­ rimi basitçe kalbin vücudun gereksinim ini ka rşıla­

m oıeseptör refleks, m erkezi sinir sistem inin iskem ik cevabı ve hatta hasara uğramış kalpten kay n a kla­ nan refleksler de sinirsel cevaba katılırlar. Fakat,

m aya yetecek m iktarda katıı p o m p a la m a vt\ersizliği demektir.

KALP YETERSİZLİĞİMDE DOLAŞIM DİNAMİKLERİ Orta Derecede Ka'jp Yetersizliğinin Akut Etkileri Miyokard infarktü sünde olduğu gibi kalp aniden ciddi olarak hasa.r görürse, kalbin pom palam a ye­ teneği derhal azalır. Sonuç olarak iki önemli etki oluşur; ( 1 ) kal’p debisinde azalma ve (2 ) sistem ik venöz basınci'n artm asına bağlı olarak kanın veri­ lerde göllenn\esi. Bu etkiler Şekil 2 2 -1 ’de şem atik olarak göster ilmiştir. Bu şekil öncelikle norm al bir kalp debisi Eğrisini göstermektedir ve bu eğri üze­ rindeki A J.ıoktası dinlenim koşullarında 5 lit­ re/ dak.’lık norm al bir kalp debisi ve 0 mmHg’lık sağ atrium basıncı ile normal fonksiyon noktasıdır. Kalp haraplanm ağa başladıktan hem en sonra, kalp debisi eğrisi hızla düşmeye başlar, grafiğin altında kısa çizgilerle gösterilen en düşük eğriye iner. Birkaç saniye içinde B noktasında yeni bir dolaşım durumu gelişir. Bu durumda kalp debisi norm alin beşte ikisi kadar olan 2 litre/dak’ya düş­ müştür. Oysa kalbe dönen kanın sağ atriyumda g ö llen m esi ned eniy le sağ atriyum b a sın cı 4

A ku t Kalp Yetersizliğinin Sem patik Refleksler­ le Kompansasyonu. Kalp debisi tehlikeli derece­ de düşük düzeye indiği zaman Bölüm 18'de tartışı­ lan dolaşım reflekslerinin çoğu hem en aktive olur. Bunların en iyi bilineni arteıyel basıncın azalm a­ sıyla aktifleşen baroreseptör reflekstir. Olasılıkla ke-

hangi refleksler aktive olursa olsun sem patikler birkaç saniye içinde kuvvetle uyarılırken, parasem ­ patikler ıesiprok olarak aynı anda inhibe olurlar. Kuvvetli sempatik stimülasyon dolaşım üzerinde iki büyük etkiye sahiptir: Birincisi bizzat kalp üze­ rinde, İkincisi periferik damar sistem i üzerinde. Eğer ventrikül kasının tam amı diffüz olarak harap­ lanmış fakat halen fonksiyonel ise, sem patik sti­ mülasyon bu haraplanmış kas dokusunu güçlendi­ rir. Eğer kasın bir bölümü fonksiyonsuz, bir bölü­ mü hala normal ise normal kas sem patik stim ülasyonla kuvvetle uyarılır, bu yolla fonksiyon yapm a­ yan kas için kısmi kompansasyon sağlanır. Böylece

kalp sem patik inıplusların etkisi altın da genellikle yüzde 100 güçlenerek d a h a kuvvetli bir p om p a h a ­ line gelir. Bu etki Şekil 22-1’de gösterilmiştir. Bura­ da sempatik kompansasyon sonrası kalp kası debi­ si eğrisinin iki kat kadar yükseldiği görülmektedir (noktalı eğri). Sempatik stimülasyon, dolaşım sistem inde kan damarlarının çoğunun, özellikle venlerin tonusunu artırdığı için, ortalam a sistemik doluş basıncını 1 2 14 mmHg’ya, hemen hemen normalin yüzde 100’ü üzerine yükselterek venöz dönüş eğilimini de artırır. Bölüm 20'de tartışıldığı gibi bu durum, kanın kalbe geri dönme eğilimini önemli derecede artırır. Bu n e­ denle, hasarlanmış kalp, olağandan daha fazla ka­ nın gelişi ve sağ atriyum basıncının daha da yüksel­ mesi ile daha da güçlenir. Bu da kalbin daha büyük miktarlarda kan pompalamasına yardım eder. Böy­ lece Şekil 22-1’de kalp debisinin 4.2 litre/dak. ve sağ 235

236

ÜNİTE IV • Dolaşım

15-1

* — +Jo rm 3İ kalp

Kısmen iyüeşmiş kalp ---Hasarlanmış kalp + sempalk sfcmuiasyon Akut olarak hasa/lanmış ka'p

0

- — “1----- 1----- 1------1------1----- 1------I------I------1 -4

-2

0

+2

+4

+6

+8 +10 +12 +14

Sağ atriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 22 - 1 Akut miyokard infarktüsiinden sonra kalp debisi eğrisindeki değeşiklikler. Kalp debisi ve sağ atriyum basıncı A noktasından D noktasına doğru saniyeler, dakikalar, günler ve haftalar içinde değişir (kalın çizgiyle gösterilen).

atıiyum basıncının 5 mmHg okluğu yeni dolaşım durumu C noktasıyla gösterilmiştir. Sem patik refleksler yaklaşik 30 saniye içinde maksimal düzeye çıkarlar. Bu nedenle ani olarak orta şiddette kalp krizi geçiren bir kişi kalp ağrısı ve birkaç saniyelik baygınlıktan başka bir şey hisset­ mez. Bundan kısa süre sonra ağrı devam etse de sem patik reflekslerin kompansasyonları yardımıy­ la kalp debisi sakin durumdaki kişiye tam am en ye­ terli olacak düzeye geri dönebilir.

Yetersizliğin Kronik Evresi - Kalp Debi­ sini Kompanse Etmede Sıvı Tutulması Akut bir kalp kr izinin ilk birkaç dakikasından sonra uzun süren ikinci evre başlar. Bu dönem başlıca iki olayla nitelenir: (1) Böbrekler aracılığıyla sıvı tutul­ ması ve (2) Bölüm 2 1 ’de tartışıldığı gibi genellikle birkaç haftadan aylara kadar uzayan bir sürede kal­ bin giderek düzelmesi.

B ö b re k le rle Su T utulm ası ve Kan H a c m in d e S a a tle r ve G ü n le r İçin de A rtm a Düşük kalp debisi böbrek fonksiyonu üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Bazen, kalp debisi nor­ malin yarısı ila üçte ikisine indiği zaman anüri olur. Genel olarak, kalp debisi normalden önemli dere­ cede düşük olduğu sürece idrar çıkarılması da aza­ lır ve genellikle akut bir kalp krizinden sonra kalp debisi herhangi bir yolla tam am en veya kısmen normale dönm edikçe düşük düzeyde kalır. K alp Y e te rs izliğ in d e O rta D ere c ed e Sıvı Retansiyonunun Yararlı Etkileri. Eskiden kardi­ yologların çoğu, sıvı tutulmasının kalp yetersizli­ ğinde daima zararlı etkiye sahip olduğunu sanır­

lardı. Günümüzde vücut sıvısı ve kan hacm indeki hafif bir artışın venöz dönüşü artırm ası nedeniyle kalbin azalmış pom palam a yeteneğini kom panse eden önemli bir faktör olduğu bilinmektedir. Art­ mış kan volümü iki yolla venöz dönüşü artırır: B i­ rincisi, ortalam a sistem ik doluş basıncını yüksel­ tir, bu da kalbe kan akım ın ı sağlayan basınç gradyanını büyütür. İkincisi, venleri gerer, bu venöz di­ renci azaltır ve böylece kanın kalbe dönm esi ko­ laylaşır. Eğer kalp önemli ölçüde haraplanm am ışsa, ve­ nöz dönüşün artması kalbin azalmış pom palam a yeteneğini çoğu kez tam olarak düzeltebilir -o ka­ dar ki kalbin pom palam a yeteneği norm alin yüzde 40-50’sine düşmüş olsa bile, artmış venöz dönüş dinlenim koşullarında genellikle tam am en normal bir kalp debisini sağlayabilir. Kalbin maksimal pom palam a yeteneği daha faz­ la düştüğü zaman böbreklere kan akımı aşırı dere­ cede azalır, öyle ki idrarla çıkarılan tuz ve su vücu­ da alınandan daha az olur. Bu nedenle sıvı ıetansiyonu başlar ve bunu önlemek için etkili tedavi giri­ şimleri yapılmadığı sürece devam eder. Ayrıca kalp maksimum pom palam a kapasitesinde çalıştığı için bu aşırı sıvı dolaşım üzerinde pek fazla bir yararlı etki oluşturmaz, bunun yerine tüm vücutta ciddi ödem gelişir, bu da zararlı olabilir ve ölüme yol açabilir. AğıT Kalp Yetersizliğ ind e Aşırı Sıvı Tutulm a­ sının Zararlı E tkileri. Kalp yetersizliğinde orta derecede sıvı retansiyonunun yararlı etkilerine karşın, aşırı sıvı retansiyonlu ağır yetersizlikte, ciddi fizyolojik .sonuçlara yol açar. B unlar (1) kal­ bin aşırı gerilmedi ve böylece kalp zayıflığının daha da artm ası; (2 ) p u lm o n er ödem e ned en ola­ cak şekilde sıvının akciğerlere filtıasyonu ve b u ­ na bağlı olarak kanın o k sijen len m esin d e y eter­ sizlik ve (3) vücudun türtf periferik dokularında yaygın ödem gelişimidir. /\Şin sıvının bu zararlı etkileri bu bölüm ün daha .sonraki kısım larında tartışılacaktır.

M iy o k a rd İn fa rk tü s ü n d e n ijo n ra M iyo ka rd ın İyileşm esi Miyokard iııfarktüsü sonucu kalp am olarak haraplandıktan sonra vücudun doğal ta mir süreçleri normal kalp fonksiyonlarım geri getirm ek üzere ivedilikle çalışmaya başlar. Yeni kollate rai damarlar infaıkt alanının periferik bölgelerine ilerlem eye başlar ve genellikle kenar kesimlerdeki ikasın çoğu­ nun yeniden fonksiyon kazanm asını sağlar. Ayrıca haraplanmamış kas lıipertrofiye uğrar;, bu yolla kalp haraplanmasıyla oluşan fonksiyon kaybının çoğu karşılanmış olur. D üzelm en in d erecesi kalp h a s a rın ın tip in e bağlıdır ve hiç düzelm e o lm am asın d an tam iyi­ leşm eye kadar farklılık gösterir. G en eld e, m iyo­ kard infarktüsünden sonra kalp birkaç g ü n ya da hafta içinde hızla düzeltir ve 5-7 haftad a son iyi­

BÖLÜM 22 • Kalp Yetersizliği

leşm e durum una ulaşır. Ancak bazen iyileşm e aylar sürer. Kısmi İyileşmeden Sonra Kalp Debisi Eğrisi. Şekil 2 2 -1 ’de uzun kesik çizgili eğri akut miyokard infarktüsünden bir hafta kadar sonra kısmen dü­ zelmiş kalbin fonksiyonunu göstermektedir. Bu sü­ rede önemli miktarda sıvı da vücutta tutulmuş ve venöz dönüş eğilimi belirgin olarak artmıştır. Bu nedenle sağ atriyum basıncı daha da yükselmiştir. Sonuç olarak dolaşımın durumu şimdi C noktasın­ dan D noktasına değişmiştir. Bu nokta 5 litre/dak.lık normal bir kalp debisini göstermektedir, fakat sağ atriyum basıncı 6 mmHg'ya yükselmiştir. Kalp debisinin normale dönmesi nedeniyle, b ö b ­ rek debisi de normale dönecektir ve ilave sıvı retansiyonu oluşmayacaktır. Ancak, oluşmuş ıetansiyon, vücut sıvılarını hafif yükselmiş durumda tut­ maya devam eder. Bu nedenle şekilde D noktasıyla gösterilen yüksek sağ atriyum basıncı hariç olmak üzere, şahıs şimdi istirahat durum unda kaldığı sü­ rece norm al kardiyovasküler dinamiklere sahiptir. Eğer kalp önemli derecede iyileşir ve eğer uygun miktarda sıvı retansiyonu olursa sempatik stimülas­ yon aşağıdaki nedenlerle giderek normale döner: Kalbin kısmi iyileşmesi kalp debisi eğrisine ve art­ mış kan volümü de venöz dönüş üzerine sempatik stimülasyonunkine benzer etki yapar. Böylece bu iki faktör geliştikçe kalp yetersizliğinin akut safhasın­ daki sempatik stimülasyonun yol açtığı hızlı nabız, derinin soğuk oluşu ve solgunluk giderek kaybolur.

Akut Kalp Yetersizliği Sonrası Oluşan Değişikliklerin Özeti - “Kompanse Kalp Yetersizliği” Son bir kaç kısımda tartışılan olayları özetlemek için akut, orta şiddette bir kalp krizi sonrasındaki dolaşım dinamiği değişiklikleri şu evrelere ayrılabi­ lir. ( 1 ) kalp haraplanmasmın ani etkisi; (2 ) başlıca ilk 30 saniye ila 1 dakika içinde sempatik sinir siste­ mi ile kompansasyon; ve (3) kalbin kısmi düzelme­ si ve renal sıvı retansiyonu sonucu kronik kom pan­ sasyon. Bütün bu değişiklikler Şekil 2 2 -1 ’de kalın çizgi ile şem atik olarak üzerinde gösterilmiştir. Bu çizgi üzerinde; dolaşımın normal durumu (A nok­ tası), kalp krizinden birkaç saniye sonra fakat sem ­ patik refleksler oluşmadan önceki durum (B nokta­ sı), sem patik stimülasyonla kalp debisinin norm a­ le doğru yükselmesi (C noktası), ve günler ya da haftalar alan kalbin iyileşmesi ve sıvı retansiyonu süreci sonrasında kalp debisinin normale dönüşü (D noktası) görülmektedir. Bu son durum k om p a n ­ se kalp yetersizliği olarak adlandırılır. Kompanse Kalp Yetersizliği. Şekil 2 2 - 1 ’de kalp de­ bisi eğrisinde işaret edildiği gibi kalbin pompalama yeteneğinin hala normalin yarısından daha düşük dü­ zeyde olduğuna özellikle dikkat ediniz. Bu, sağ atri­ yum basıncını artıran faktörlerin (başlıca sıvı ıetansi-

237

yonuna bağlı olarak artmış kan volümü) kalpteki güç­ süzlüğün devam etmesine karşın kalp debisini nor­ mal bir düzeyde tutabildiğini göstermektedir. Bunun­ la birlikte kronik kalp güçsüzlüğünün sonuçlarından biri sağ atriyum basıncındaki kronik arüştır; Şekil 22l ’de 6 mmHg olarak görülmektedir. Özellikle ileri yaş­ lardaki birçok kişide dinlenim durumunda kalp debi­ si normal olduğu halde, değişik derecelerde kompan­ se kalp yetersizliği nedeniyle sağ atriyum basıncı ha­ fiften orta dereceye kadar yükselmiştir. Bu kişiler kalp­ lerindeki hasarın farkında olmayabilirler, çünkü baş­ langıçta belli olmayacak kadar küçük olan hasar iler­ ledikçe ona uygun kompansasyon gelişmiştir. Bir kişide kompanse kalp yetersizliği olduğu za­ man herhangi bir ağır egzersiz yapm a girişimi akut yetersizlik semptomlarının hem en ortaya çıkm ası­ na neden olur. Çünkü kalp pom palam a kapasitesi­ ni egzersizi sürdürmek için gerekli olan düzeye yükseltemez. Bu nedenle kompanse kalp yetersizli­ ğinde kalp yedeğinin azalmış olduğu ifade edilir. Kalp yedeği kavramı tam olarak bölüm ün sonunda tartışılacaktır.

Ağır Kalp Yetersizliğinin Dinamiği Dekompanse Kalp Yetersizliği Eğer kalp ağır bir şekilde hasara uğrarsa ne sempatik sinir reflekslerine de sıvı retansiyonu kompansasyona yeterli olmaz ve zayıflamış kalp normal bir kalp debisi pompalayamaz. Sonuç olarak, kalp debisi nor­ mal böbrek fonksiyonunu sağlayacak değere yükselemez. Sıvı retansiyonu devam eder, kişide ödem gittik­ çe artar ve olayların bu durumu sonuçta ölüme götü­ rür. Buna dekompanse kalp yetersizliği denir. Böylece dekompanse kalp yetersizliğinin ana n e ­ deni böbreklerin günlük gerekli m iktarda sıvıyı

ekskrete etmeleri için kalbin yeterli m iktardaki kanı p om p alam ad aki zayıflığıdır. Dekompanse Kalp Yetersizliğinin G rafik Anali­ zi. Şekil 22-2’de büyük oranda azalmış bir kalp de­ bisi eğrisi görülmektedir. Eğri aşırı derecede zayıf­ lamış ve güçlenemeyen bir kalbin fonksiyonunu tanımlamaktadır. Bu eğri üzerindeki A noktası hiç bir kompansasyon oluşmadan önceki dolaşımın yaklaşık durumunu, B noktası sem patik stim ülas­ yonla olabildiğince kompansasyon sağlandıktan sonraki, fakat aşırı sıvı retansiyonu başlamadan önceki durumu gösteriyor. B noktasında kalp debi­ si 4 litre/dak.’ya ve sağ atriyum basıncı 5 mmHg’ya yükselmiştir. Kişi nisbeten iyi durumda görünm ek­ tedir, fakat bu durum aşağıdaki nedenlerle statik kalmayacaktır: Kalp debisi böbreklerin yeterli mik­ tarda sıvıyı atmasına yetecek kadar yükselmez. Bu nedenle sıvı retansiyonu azalmadan devam eder ve sonuçta ölüme yol açabilir. Bu olaylar kantitatif olarak aşağıdaki gibi açıklanabilir. Şekil 22-2’de 5 litrelik bir kalp debisi düzeyindeki kesikli çizgiye dikkat ediniz. Bu böbreklerin normal sıvı dengesini tekrar oluşturabilmeleri için -yani tuz ve suyun vücuda alındıkları düzeyde atılabil­

238

ÜNİTE IV • Dolaşım

Normal sıvı dengesi için kritik

Ş E K İL 22 - 2 Dckompanse kalp hastalığını gösteren büyük oranda dcprese olmuş kalp debi­ si eğrisi. Giderek artan sıvı retansiyonu sağ atriyıım basıncını yükseltir ve kalp debisi A noktasından F noktasına deği­ şir.

m esi için- gerekli olan kritik kalp debisi düzeyidir. Bu düzeyin altındaki herhangi bir kalp debisinde daha önce tartışılmış olan sıvı retansiyonu m eka­ nizm alarının hepsi çalışır ve vücut sıvı volümleri gittikçe artar. Sıvı volümündeki bu ilerleyici artış nedeniyle ortalama sistemik doluş basıncı yüksel­ meye devam eder; bu da giderek artan miktarlarda kanı sağ atriyuma gönderir, böylece sağ atriyum basıncı artar. Bir gün ya da daha sonra dolaşımın durumu Şekil 22-2'deki B noktasından sağ atriyum basın cın ın 7 m m H g’ya, kaip debisinin 4.2 Iitre/dak.ya yükseldiği C noktasına değişir. Kalp debi­ sinin hala böbreklerden normal miktarda sıvı atıl­ m asına yetecek düzeyde olmadığına dikkat ediniz. Bu yüzden sıvı retansiyonu devam eder ve ertesi gün veya daha sonra sağ atriyum basın cı 9 mmHg’ya yükselerek dolaşım D noktasıyla tanım ­ lanan duruma gelir. Kalp debisi hala normal sıvı dengesini oluşturmaya yeterli değildir. Sıvı retansiyonu birkaç gün daha sürdükten son­ ra sağ atriyum basıncı daha da yükselir, fakat şimdi kalp fonksiyon eğrisi daha aşağı bir düzeye doğru düşmeye başlar. Bu düşüş kalbin aşırı gerilmesi, kalp kasının ödemi ve kalbin pompalama etkinliği­ ni azaltan diğer faktörlerden ileri gelir. Bu durum­ da daha fazla sıvı retansiyonunun dolaşıma yarar­ dan çok zarar getireceği açıktır. Kalp debisi hala norm al böbrek fonksiyonunu sağlamaya yetecek yükseklikte değildir. Sıvı retansiyonu sadece devam etmekle kalmaz, kalp debisinin azalması nedeniyle hızlanır. Sonuç olarak birkaç gün içinde dolaşımın durumu kalp debisinin 2.5 litre/dakikadan daha az ve sağ atriyum basıncının 16 mmHg olduğu F nok­ tasına ulaşır. Bu durum şimdi yaşamla bağdaşm az­ lığa yaklaşmış veya ulaşmıştır ve hasta kaybedilir. Kalp yetersizliğinin gittikçe ağırlaştığı bu duru­ ma d ekom p an se k a lp yetersizliği adı verilir. Böylece, bu analizden kalp debisinin normal böbrek fonksiyonu için gerekli olan kritik düzeye yükselme yetersizliğinin sonuçları görülebilir. Bun­ lar ( 1 ) gittikçe artan sıvı retansiyonu ve bunun yol açtığı (2 ) ortalama sistemik doluş basıncının gide­ rek artması ve (3) sağ atriyum basıncının gittikçe yükselmesidir. Sonuçta kalp o kadar gerilir veya o kadar ödem yapar ki az miktardaki kanı bile pompalayamaz ve bu nedenle tamamen yetersiz hale gelir. Klinik olarak dekompansasyonun bu ciddi

durumu başlıca, giderek artan ödem ve özellikle ak­ ciğerlerde krepitan railer ve dispneye (hava açlığı) yol açan akciğer ödemi ile belirlenir. Bütün klinikçiler olaylar bu aşamaya geldiği zaman, tedavinin ba­ şarısız kalarak hızla ölüme götürdüğünü bilirler. Dekompansasyonun Tedavisi. Dekompansasyon süreci genellikle şu yollarla durdurulabilir. (1) Belir­ li yollardan birisiyle özellikle dijital gibi kardiyoto­ nik bir ilaç verilerek kalbi kuvvetlendirmek, böbrek fonksiyonlarının tekrar normale dönmesi için yeter­ li miktarlarda kan pompalayabilecek gücü kazandır­ mak ya da (2 ) diıiretik vererek veya su ve tuz alimim azaltarak düşük kalp debisine rağmen sıvı alımı ve atılması arasında denge oluşturmak. Her iki yöntem de normal sıvı dengesini kurarak, yani en azından vücuda giren miktarda sıvının çıkma­ sını sağlayarak dekompansasyon sürecini durdurur. Dijital Gibi Kardiyotonik İlaçların Etki Mekanizma­ sı. Dijital gibi kardiyotonik ilaçlar kalbi norm al bir kişiye uygulandığında kalp kasının kasılma gücünü artırmada çok az etkilidirler. Kronik kalp yetersizli­ ği olan kişiye verildiğinde aynı ilaçlar zayıf miyokardın gücünü bazen yüzde 50 -100 artırabilirler. Bu nedenle kronik kalp yetersizliğinde tedavinin başlıca dayanağını oluştururlar. Dijital ve diğer kardiyotonik glikozidlerin kalp kontraksiyonlarını kuvvetlendirici etkilerinin kas lif­ lerinde kalsiyum iyonlarının miktarını artırmalarına bağlı olduğuna inanılmaktadır. Zayıflamış kalp ka­ sında, sarkoplazmik retikulum normal miktarda kal­ siyum tutamaz ve bu nedenle kasın tam kontraksiyon yapmasına yetecek miktarda kalsiyum iyonlarını kalp kası liflerinin seıbest-sıvı kompartmanına salamaz. Dijitalin etkisi normalde kalsiyumu hücre dışı­ na pompalayan kalp kası hücre membranlarınm kal­ siyum pompasını baskılamaktadır. Kalsiyum iyonla­ rı doğal olarak membrandan içeri sızma eğiliminde olduklarından, bu mekanizma normalde bu hücre­ lerde kalsiyum konsantrasyonunun aşırı yükselme­ sini önlemek için gereklidir. Bununla birlikte kalp ye­ tersizliği durumunda ekstra kalsiyum gereklidir ve bu kasın kasılma kuvvetini artırır. Bu nedenle ılımlı miktarda kullanılan dijital kalsiyum pompalama mekanizmasını baskılamak ve hücre içi kalsiyum düzeyinin yükselmesini sağlamak için yararlıdır.

BÖLÜM 22 • Kalp Yetersizliği

TEK TARAFLI SOL KALP YETERSİZLİĞİ Bu bölümdeki tartışmalarda biz kalp yetersizliğini bir bütün olarak ele aldık. Ancak çok sayıdaki hasta­ da, özellikle akut yetersizliği olanlarda, başlangıçta sol taraf yetersizliği, sağ taraf yetersizliğine göre bas­ kındır ve nadir bazı durumlarda önemli sol taraf ye­ tersizliği olmaksızın sağ kalp yetersizliği vardır. Bu nedenle özellikle tek taraflı sol kalp yetersizliğinin spesifik özelliklerini tartışma gereği duyduk. Sağ kalp yetersizliği ile birlikte olmayan sol kalp yetersizliğinde, sağ kalbin normal gücü ile kan sü­ rekli olarak akciğerlere pompalanır. Buna karşın ak­ ciğerlerden gelen kan yeterli bir şekilde sistemik do­ laşıma pompalanmaz. Sonuçta büyük miktarda kan sistemik dolaşımdan pulmoner dolaşıma kaydığı için, ortalam a pulm oner doluş basıncı yükselir. Akciğerlerdeki kan hacm i arttıkça, pulmoner kapiller basınç da artar, ve eğer bu yaklaşık olarak 28 mmHg’ya eşit olan plazma kolloid osmotik basın­ cının üzerinde bir değere yükselirse sıvı kapillerlerden intertisyel alanlara ve alveollere sızmaya baş­ lar, sonuçta pulmoner ödem oluşur. Bu nedenle pulm oner d a m a r konjesyonu ve p ul­ m on er ödem sol kalp yetersizliğinin en önemli problemlerinden biridir. Şiddetli, akut sol kalp ye­ tersizliğinde pulmoner ödem bazen o kadar hızlı gelişir ki, 20-30 dakikada boğulma ile ölüme neden olur. Konuyu bu bölümün sonlarında daha ayrıntı­ lı olarak tar tışacağız.

DÜŞÜK - DEBİLİ KALP YETERSİZLİĞİ ■ KARDİYOJENİK ŞOK Akut kalp krizleri ve sıklıkla uzun süren, yavaş iler­ leyen kalp bozuklukları periyotları sonrasında bir­ çok durumda kalp yaşam için gerekli kan akımının minimal miktarlarını bile pompalamada yetersiz kalır. Buna bağlı olarak genellikle birkaç saat ile bir­ kaç gün içinde ölüme yol açacak şekilde tüm vücut dokuları etkilenir ve hatta haraplanmaya başlar. Bölüm 24 ’de açıklandığı şekilde bu tablo bir dola­ şım şokudur. Beslenme eksikliğinden sadece kaıdiyovasküler sistem zarar görmez, vücudun geri ka­ lan kısmı da hasara uğrar ve ölüme götürür. Kalbin pompalama yetersizliğinin yol açtığı bu dolaşım şoku sendromuna kardiyojenik şok veya basitçe kardiyak şok denir. Bazen güç yetersizliği sendronıu olarak isimlendirilir. Bir kişide kardiyojenik şok ge­ lişince en iyi tedaviyle bile hayatta kalma oranı ge­ nellikle yüzde 15’den azdır. Kardiyojenik Şokta Kalp Haraplanması Kısır Döngüsü. Bölüm 24'deki dolaşım şoku tartışmasın­ da şokun gelişimi sırasında koroner kan akımı azal­ dığı zaman kalbin giderek daha fazla haraplanma eğiliminde olduğu vurgulanmıştı. Şöyle ki şok sıra­ sında oluşan arteıyel basınç düşüklüğü koroner kan

239

donanımını azaltır, bu kalbi daha zayıf hale getirir, bu durum ise şoku daha da kötüleştirir. Süreç, so­ nuçta bir kalp harabiyeti kısır döngüsü haline gelir. Miyokard infarktüsiinün neden olduğu kardiyojenik şokta bu sorun mevcut koroner blokaj tarafından önemli derecede şiddetlendirilir. Örneğin, normal bir kalpte kalp harabiyeünin başlamasından önce arteıyel basıncın genellikle yaklaşık 45 mmHg’nın altına düşmesi gerekir. Bununla birlikte bir ana koro­ ner damarı bloke olan bir kalpte aıteryel basınç 8090 mmHg’ya düştüğü zaman haıabiyet başlar. Diğer bir deyişle miyokard infarktüsü sonrası arteryel ba­ sınçtaki en küçük düşme bile kalp harabiyeti kısır döngüsünü başlatabilir. Bu nedenle miyokard infaıktüsünün tedavisinde kısa hipotansiyon dönem­ lerinin bile önlenmesi çok büyük öneme sahiptir. Tedavinin Fizyolojisi. Çeşitli kom panse edici sü ­ reçler kalp debisini yaşam ı devam ettirecek düze­ ye döndüremeden önce hasta sıklıkla kardiyojenik şoktan ölür. Bu nedenle, bu durumun tedavisi akut kalp krizi ataklarının düzeltilmesinde en önem li problemlerden biridir. Eğer fonksiyon gören ventrikül kası haraplanm a belirtileri gösteriyorsa ge­ nellikle kalbi güçlendirmek için acil dijitalizasyon uygulanır. Yine arteryel basınca destek olm ak üze­ re tam kan, plazma infüzyonu veya kan basıncını yükselten bir ilaç kullanılır. Eğer arteryel basınç yeterince yüksek düzeye getirilebilirse, koroner kan akımı vücudun uygun kom pansasyon m eka­ nizmaları şoku düzeltinceye kadar harabiyet kısır döngüsünü önleyebilecek yeterince yüksek bir de­ ğere çıkarılabilir. Aşağıdaki işlemlerden biri uygulanarak kardiyo­ jenik şoklu hastanın hayatını kurtarmada bazı b a­ şarılar da elde edilmiştir: ( 1 ) koroner arterdeki pıh­ tının cerrahi olarak çıkarılması, genellikle koroner by-pass gıefti ile birlikte veya (2 ) tıkalı koroner ar­ terin katateıizasyonu ve pıhtının erim esini sağla­ yan streptokinaz veya d oku tipi plazm in ojen aktivatör enzimlerin infüzyonu. Eğer bu işlem 1 saat içinde uygulanırsa sonuçlar nadiren olumsuzdur, ancak 3 saatten sonraki uygulamalar çok az yarar sağlar veya hiç yararlı olmaz.

KALP YETERSİZLİĞİ OLAN HASTALARDA ÖDEM Akut Kalp Yetersizliği Periferik Ödem e Neden Olmaz. Akut sol kalp yetersizliğinin hızlı pulmoner ödem gelişimi ile akciğerlerin şiddetli konjesyonuna ve hatta dakikalar ve saatler içinde ölüme neden ol­ masına karşın, herhangi bir tipte akut kalp yetersizli­ ği hızlı periferik ödem oluşmasına yol açmaz. Bu Şe­ kil 22-3 kullanılarak en iyi şekilde açıklanabilir. Daha önce normal olan bir kalbin pompa etkinliği akut ola­ rak zayıfladığında, aort basıncı düşer ve sağ atriyum basıncı yükselir. Kalp debisi sıfıra yaklaştıkça iki ba­ sınç 13 mmHg dolaylarında bir denge değerinde bir­ birine yaklaşır. Kapiller basınç da 17 mmHg’lik nor-

240

ÜNİTE IV • Dolaşım

nin salınımında önemli artışa neden olur, bu da Bö­ lüm 19’da tanımlanan mekanizmayla anjiyotensin oluşumuna yol açar. Anjiyotensin böbrek arteıiyolleri üzerinde böbrek kan akımını daha da azaltan di­ rekt bir etkiye sahiptir. Bu özellikle peıitübüler ka­ piller basıncı düşürür, böylece su ve tuzun böbrek tübüllerinden büyük oranda artmış ıeabsoıpsiyonuna neden olur. Bu nedenle idrarla su ve tuz kaybı büyük oranda azalır, öyle ki vücut sıvılarındaki su ve tuz miktarları artar.

Kalp debisi

Ş E K İL 22 - 3 Kalp debisi normalden sıfıra doğru düşürken, ortalama aort basıncı kapiller basınç ve sağ atriyum basıncındaki ilerleyici değişiklikler.

mal değerinden 13 mmHg’lik denge basıncına düşer. Böylece, şiddetli akut kalp yetersizliği, periferik kapil­

ler basınçta yükselmeden ziyade bir düşmeye neden olur. İnsan deneyimleri yanında hayvan deneyleri de akut kalp yetersizliğinin hızlı periferik ödem gelişimi­ ne yol açmadığını göstermektedir.

Böbrekler Tarafından Sıvı Tutulması - Kalp Yetersizliğinde Periferik Ö dem in Nedeni Total kalp yetersizliği veya sağ kalp yetersizliğinden 1 gün kadar sonra periferik ödem oluşmaya başlar, başlıca nedeni böbreklerin yol açtığı sıvı retansiyonudur. Sıvı retansiyonu ortalama sistemik doluş basıncını artırır, sonuçta kanın kalbe geri dönme eğilimi artar. Bu, sağ atriyum basıncını daha yük­ sek bir değere çıkarır ve aıteryel basıncı normale döndürür. Bu nedenle kapiller basınç d a önem li derece artar ve sıvının dokuya geçm esine ve şiddet­ li ödem gelişmesine neden olur. Kalp yetersizliği sırasında böbreklerin idrar çı­ karm alındaki azalmanın bilinen üç nedeni vardır. Bunların hepsi belki eşit derecede önemlidir fakat farklı yollarla etkili olurlar. 1. Azalm ış G lom erüler Filtrasyoıı. Kalp debi­ sindeki bu azalma ( 1 ) arteryel basıncın azalm ası ve (2 ) böbrek affeıen t arteriyollerinirı şiddetli sem patik konstriksiyonu nedeniyle, böbreklerde glomerüler basıncı azaltma eğilimindedir. Sonuç olarak, orta derecedeki kalp yetersizliği hariç olmak üzere glo­ merüler filtrasyon hızı normalden daha düşük olur. Bölüm 26 -29’daki böbrek fonksiyonlarının tartışıl­ masından glom erüler filtrasyondaki h a fif bir a z a l­

m anın bile genellikle idrar çıkarılm asını önem li d e­ recede azalttığı ortaya çıkmaktadır. Kalp debisi nor­ malin yarısına düştüğü zaman, bu hem en daima tam bir anüri ile sonuçlanabilir. 2. R enin-A njiyotensin Sistem in in Aktivasyoııu ve Su ve Tuzun Böbrek T ü bülüslerin d e Artmış R eabso ı psiyonu. Böbrek kan akımının azalması re­

3. Ai tm iş Aldosteron Sekresyonu. Kalp yetersiz­ liğinin kronik evresinde adrenal korteksten büyük miktarlarda aldosteron salınır. Bu, başlıca anjiotensiııin aldosteron sekresyonunu stim üle edici etkisinden kaynaklanır. Yine, aldosteron sekıesyonundaki artma kısm en artm ış plazm a potasyu­ muna bağlı olabilir. Çünkü yüksek potasyum, al­ dosteron sekresyonunun bilinen en güçlü uyaran­ larından biridir. Kalp yetersizliğinde azalm ış b ö b ­ rek fonksiyonlarına yanıt olarak potasyum kon­ santrasyonu yükselir. Yükselmiş aldosteron dü­ zeyleri böbrek tübüiüslerinden sodyum geri emilimini daha da artırır, bu da su geri em ilim inde iki nedenle sekonder artışa yol açar. Birincisi sodyum geri emildikçe böbrek intestisiyel sıvılarında osmotik basıncın artm asına karşın tübüller içinde osmotik basınç düşer, bu değişiklikler suyun osmozla kana geçişine yol açar. İkincisi, absorbe edilen sodyum ve ona eşlik eden anyonlar, başlıca klor iyonları vücudun her yerinde ekstıaselüler sı­ vıların osmotik konsantrasyonunu artırır, bu ise Bölüm 2 9 ’da ele alınm ış olan hipotalam ik posteriyor hipofiz sistem inden an tidiilretik horm on sek­ resyonunu uyarır. Antidiüıetik horm on da suyun tübüler ıeabsorpsiyonunda daha büyük bir artış sağlar. Atriyal Natriüretik Faktörün Kardiyak Dekompansasyonu Geciktirici Rolü. Atriyal natriüretik faktör (ANF) kalbin atriyum duvarları gerildiğinde bu bölgeden salgılanan bir hormondur. Kalp yeter­ sizliği hemen daima her iki atriyum basıncında aşırı artışa neden olduğundan ağır kalp yetersizliğinde atriyum duvarlarının gerilmesi kanda dolaşan ANF düzeylerini 5 -10 kat artırır. ANF ise böbrekler üze­ rinde tuz ve su atılmasını büyük oranda artırıcı etki­ ye sahiptir. Bu nedenle, ANF kalp yetersizliğinin aşı­ rı konjestif semptomlarını önlemeye yardım eden doğal bir role sahiptir. ANF’nin ıenal etkileri Bölüm 29'da tartışılmıştır.

K ro nik K alp Y e te rs iz liğ in d e A k u t A k c iğ e r Ö d e m i-Ö ld ü rü c ü (Letal) Bir Kısır D ö n g ü Kalp yetersizliğinde sık karşılaşılan bir ölüm nede­ ni, uzun süreden beri kronik kalp yetersizliği olan hastalarda oluşan akut akciğer ödemidir. Yeni bir kalp hasaıı olmadan akut pulm oner ödem gelişen kişide, genellikle ağır egzersiz, bazı em osyonel stresler veya hatta aşırı soğuk gibi geçici olarak kal­ bin aşırı yüklenmesine yol açan faktörler bulun­

BÖLÜM 22 • Kalp Yetersizliği

maktadır. Bu akut pulmoner ödemin aşağıdaki kı­ sır döngüden kaynaklandığına inanılmaktadır: 1. Periferik dolaşımdan gelen venöz dönüşün artı­ şı zaten zayıf olan sol ventrikülün yükünü geçici ola­ rak artırır. Sol kalbin pompalama kapasitesi sınırlı olduğundan kan akciğerlerde göllenmeye başlar. 2. Akciğerlerdeki kanın artışı pulmoner kapiller basıncı yükseltir ve az miktarda sıvı akciğer dokula­ rı ve alveolleıe sızmaya başlar. 3. Akciğerlerde sıvı arttıkça kanın oksijenlenme derecesi azalır. 4. Kanda oksijen azalması kalbi daha da zayıflatır ve periferik vazodilatasyona yol açar. 5. Periferik vazodilatasyon periferik dolaşımdan venöz dönüşü daha çok artırır. 6 . Artmış venöz dönüş akciğerlerde kanın göllenm esini daha da artırır. Bu da akciğerlerde daha fazla sıvı transüdasyonuna, arteryel oksijen satuıasyonunda daha büyük düşmeye, venöz dönüşün daha da artm asına ve benzerlerine neden olur. Böylece bir kısır döngü yerleşmiştir. Bu kısır döngü belirli bir kritik noktanın ötesine geçince cesur tedavi girişimleri uygulanmaz ise hastanın ölümüne kadar devam eder. Süreci geri döndiirebilen ve hastanın hayatını kurtarabilen te­ davi tipleri şunları içerir: 1. Kanın çoğunu venlerde tutmak üzere kollara ve bacaklara turnike uygulanarak sol kalbin iş yü­ künün azaltılması 2. Hastadan kan alınması, 3. Vücuttan hızlı su kaybı oluşturmak üzere furosemid gibi hızlı etkili bir diüretik verilmesi. 4. Kanın oksijen saturasyonu düşüklüğünü, kalp bozulmasını ve periferik vazodilatasyoııu düzelt­ mek için hastaya saf oksijen solutulması. 5. Kalbi güçlendirmek için hastaya ouabaiıı gibi hızlı etkili kaıdiyotonik bir ilaç verilmesi. Akut akciğer ödenm inin bu kısır döngüsü o ka­ dar hızlı ilerleyebilir ki 2 0 dakika - 1 saat içinde ölü­ me götürebilir. Bu nedenle başarılı olacak herhan­ gi bir tedavi acilen uygulanmalıdır.

241

Atlet

600-, 500Normal 400>5) 1 300-

% 200 100-

Difteri

Ağır koroner tromboz

0

Normal işleyiş

Orta derecede kapak hastalığı

Orta şiddette koroner hastalık

m

■

■

Ağır kapak hastalığı

■

■

Ş E K İL 22 - 4 Çeşitli koşullarda kalp yedeği (rezem), iki durumda sıfırdan düşük rezerv görülüyor.

miyokard hasarı, valvüler kalp hastalığı ve pek çok diğer faktörlerden kaynaklanabilir. Bunların bir kısmı Şekil 22-4’de gösterilmiştir. Düşük Kalp Yedeğinin Tanısı - Egzersiz Testi. Kalp yedekleri düşük olan kişiler dinlenim duru­ munda kaldıkları sürece genellikle kalp hastası ol­ duklarını bilmezler. Düşük kalp yedeği tanısı genel­ likle kişiye tıeadmillde egzersiz yaptırılarak veya merdiven testi ile konulabilir. Kalbin yükünün art­ masıyla küçük miktardaki yedek hızla kullanılır ve kalp debisi vücudun yeni aktivitesini sürdürmek için yeterli derecede yt'ıkselemez. Akut etkiler şunlardır: 1. Kalbin dokulara yeterli kan pompalayamam ası sonucu ani ve bazen şiddetli nefes darlığı (dispne) olur, bu doku iskemisine yol açar ve hava açlığı duygusu yaratır. 2. Kas iskemisine bağlı şiddetli kas yorgunluğu gelişir, böylece kişinin egzersizi sürdürme gücünü kısıtlar. 3. Kalp frekansında aşırı artma olur, çünkü sinir­ sel refleksler yetersiz kalp debisini yükseltmek için şiddetle aktive olurlar. Egzersiz testleri kardiyologların gereçleıindendir. Kalp debisi ölçümlerinin yerini tutan bu testler kliniklerin çoğunda kolayca yapılamaz.

KALP YEDEĞİ (Kardiyak Rezerv) Kalp debisinin normalin üzerinde yükselebileceği maksimal yüzde oranına kalp yedeği denir. Sağlıklı genç erişkinde kalp yedeği yüzde 300-400’dür. Atle­ tik antıem anlı kişilerde bazen yüzde 500-600’diir, oysa kalp yetersizliğinde rezerv yoktur. Normal re­ zerve örnek olarak ağır egzersiz sırasında sağlıklı genç erişkinde kalp debisi normalin yaklaşık 5 katı­ na çıkabilir: bu normalin üzerinde yüzde 400'lük bir yükselmedir-yani kalp yedeği yüzde 400’diir. Kalbin yeterli kan pompalamasını önleyen her faktör kalp yedeğini azaltır. Bu, iskemik kalp hasta­ lığı, primer miyokard hastalığı, vitamin eksikliği,

EK Kalp Yetersizliğinin Analizi İçin Kantitatif Grafik Metodu Bu bölümde yaptığımız gibi başlıca kalitatif bir mantık kullanarak kalp yetersizliğinin genel pren­ siplerinin çoğunu anlatmak mümkünse de, kanti­ tatif bir yaklaşımla kalp yetersizliğindeki farklı fak­ törlerin önemi daha derinlemesine kavranabilir. Böyle bir yaklaşım Bölüm 2 0 ’de kalp debisi ıegülas-

242

ÜNİTE IV • Dolaşım

rileri şimdi C noktasında yani, 5 mmHg’lık bir sağ atıiyum basıncı ve 4 litre/dak.’lık bir kalp debisin­ de dengelenir.

Ş E K İL 22 • 5 Kalp yetersizliğinin farklı evrelerinde kalp debisi ve sağ atriyıım basıncındaki ilerleyici değişiklikler.

yonunun analizi için bildirilen grafik yöntemidir. Bu bölüm ün geri kalan kesimlerinde kalp yetersiz­ liğinin bazı yönlerini bu grafik tekniğini kullanarak analiz edeceğiz.

A k u t K alp Y e te rsizliğ i ve K ro nik K o m p a n s a s y o n u n G ra fik A n a lizi Şekil 22-5 Kalbin ve perifeıik dolaşımın çeşitli du­ rumlarındaki kalp debisi ve venöz dönüş eğrilerini göstermektedir. İki kalın düz çizgi: ( 1 ) normal kalp debisi eğrisi ve (2 ) normal venöz dönüş eğrisidir. Bölüm 20’de işaret edildiği gibi, bu iki eğri normal kaldığı sürece bu eğrilerden her biri üzerinde dola­ şım sistem inin fonksiyon yapacağı tek bir nokta vardır. Bu nokta iki eğrinin kesiştiği A noktasıdır. Bu nedenle dolaşım ın norm al durumu 5 litıe/dak.’lık venöz dönüş ve kalp debisi ile 0 mmHg’lik bir sağ atıiyum basıncıdır. A kut Kalp Krizinin Etkisi. Orta derecede ciddi bir kalp krizinden sonra ilk birkaç dakika içinde kalp debisi eğrisi en düşük olan uzun kesikli eğriye iner. Bu birkaç saniye sırasında venöz dönüş eğrisi he­ nüz değişmemiştir, çünkü perifeıik dolaşım siste­ mi hala norm al olarak çalışmaktadır. Bunun için dolaşımın yeni durumu, yeni venöz dönüş eğrisi­ nin normal venöz dönüş eğrisini kestiği B noktasıy­ la belirtilmiştir. Böylece, sağ atıiyum basıncı 4 mmHg’ya yükselirken kalp debisi 2 litıe/dakikaya düşer. Sempatik Reflekslerin Etkisi. Somaki 30 saniye içinde sem patik refleksler çok aktif olurlar. Her iki eğriyi etkileyerek kısa çizgili eğrilere yükseltirler. Sempatik stimülasyon kalp debisi eğrisinin plato düzeyini yüzde 100 artırabilir. Ortalama sistemik doluş basıncını da (venöz dönüş eğrisinin sıfır ve­ nöz dönüş aksını kestiği noktayla gösterilen) -bir­ kaç milimetre lig yükseltebilir -bu şekilde normal değer olan 7 m ınHg’dan 10 mmHg’ya yükseldiği görülmektedir. Ortalama sistolik doluş basıncında­ ki bu artış tüm venöz dönüş eğrisini sağa ve yukarı doğru kaydırır. Yeni kalp debisi ve venöz dönüş eğ­

Sonraki Birkaç Gün İçinde Kompansasyon. Takibeden hafta içinde kalp debisi ve venöz dönüş eğrileri şu nedenlerle noktalı eğrilere yükselil-: ( 1 ) kalbin bir miktar düzelmesi ve (2 ) tuz ve suyun ıenal ıetansiyonu, bu ortalama sistem ik doluş basın­ cını daha da yükseltir -12 mmHg’nın üstüne, iki ye­ ni eğri, noktalı eğriler, şimdi D noktasında denge­ dedir. Böylece, kalp debisi şimdi norm ale dönm üş­ tür. Ancak sağ atriyum basıncı daha da yükselerek 6 mmHg’ya ulaşmıştır. Kalp debisi şimdi normal olduğundan böbrek debisi de normaldir. Öyle ki sı­ vı dengesi oluşmuştur. Bazı ilave dış faktör değişik­ likleri kalp debisi veya venöz dönüş eğrilerini değiştirinceye kadar, dolaşım sistem i normal kalp de­ bisi ve yükselmiş bir sağ atriyum basıncı ile stabil kalarak fonksiyonuna devam edecektir. Analiz için bu teknik kullanılarak özellikle orta derecede sıvı retansiyoııunun önem i ve giderek ye­ ni stabil bir dolaşım durumuna nasıl yol açtığı gö­ rülebilir, yine kalp yetersizliğinin çeşitli derecele­ rinde ortalama sistem ik doluş basıncı ve kalp pom ­ palaması arasındaki ilişki görülebilir. Şekil 22-5'de tanım lanan olayların Şekil 2 2 -1 'de bildirilenlerle aynı olduğuna, ancak Şekil 2 2 -5 ’de bunların daha kantitatif bir tarzda sunulmuş oldu­ ğuna dikkat ediniz.

D e k o m p a n s e K alp Y e te rs iz liğ in in G ra fik A n a lizi Şekil 22-6’daki kalp debisi eğrisi Şekil 2 2 -2 ’de görü­ lenle aynıdır. Bu çok düşük eğri bu olguda kalbin olabildiğince büyük iyileşme derecesine ulaşabile­ ceğini göstermektedir. Biz bu şekle kalp debisi eğri­ sinin bu düşük düzeye akut inişinden sonraki gün­ lerde oluşan venöz dönüş eğrilerini ekledik. A n ok­ tasında, sıfır zamanında normal venöz dönüş eğri­ sine eşit olan eğri, yaklaşık 3 litre/dakika'lık kalp debisini vermektedir. Ancak bu düşük kalp debisi­ nin neden olduğu sem patik sinir sistemi stimülasyonu ortalama sistem ik doluş basıncını 30 saniye

S a ğ atriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 22 - 6 Dekompanse kalp hastalığının grafik analizi. Sıvı retansiyonu sonucu venöz dönüş eğrisinin gittikçe sağa kayışı görülüyor.

BÖLÜM 22 • Kalp Yetersizliği

Normal sıvı dengesi için kritik kalp debisi düzeyi

t-

0

2 4 6 8 10 12 S a ğ atriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 22 - 7 Dckompaııse kalp hastalığının tedavisinde dijital’in kalp debisi eğrisini yükseltici etkisi görülüyor. Bu da idrar çıkarılmasında artışa yol açarak venöz dönüş eğrisini giderek sola kaydırmak­ tadır.

içinde 7'den 10.5 mm Hg’ya yükseltir ve venöz dö­ nüş eğrisini yukarı ve sağa kaydırarak "otomatik kom pansasyon” olarak işaretlenmiş eğriyi verir. Böylece yeni venöz dönüş eğrisi B noktasında kalp debisi ile eşitlenir. Kalp debisi, sağ atriyum basıncı­ nın 5 mmHg’ya yükselmesi pahasına, 4 litre/daki­ kalık bir düzeye ulaşmıştır. 4 litre/dak.'lık kalp debisi böbreklerin normal fonksiyonu için hala çok düşüktür. Bu nedenle sıvı ıetansiyonu olur, ortalama sistemik doluş basıncı 10.5’tan hem en hem en 13 mmHg’ya yükselir ve dönüş eğrisi "İkinci gün" işaretli olana dönüşür. Bu, kalp debisi eğrisi ile C noktasında dengelenir, ve kalp debisi 4.2 litre/dak.’ya ve sağ atriyum basıncı 7 mmHg’ya yükselir. İzleyen günlerde kalp debisi norm al böbrek fonksiyonunu geri getirecek düzeye asla yüksel­ mez, sıvı retansiyonu devam eder, venöz dönüş eğ­ risi sağa kaymaya devam eder, ve venöz dönüş eğ­ risi ve kalp debisi arasındaki denge noktası giderek D noktasına, E noktasına ve sonunda F noktasına kayar. Dengeleme süreci şimdi kalp debisinin aşa­ ğıya doğru eğimi üzerindedir, öyle ki ilave sıvı re­ tansiyonu sadece daha ciddi kaıdiyak ödeme ve kalp debisini kötüleştirici etkiye neden olur. Bu du­ rum ölüm oluşuncaya dek kötüleşmeyi hızlandırır. Böylece “dekompansasyon" kalp debisi eğrisinin sıvı alımı ve atımı arasındaki normal dengenin ye­ niden kurulması için gerekli olan 5 litre/dak.'lık kritik düzeye ulaşamasının bir sonucudur. Dekompanse Kalp Hastalığında Dijital Tedavi­ si. Dekompansasyon evresinin Şekil 22-6’daki E noktasına ulaştığını farzedelim ve aynı E noktasını Şekil 2 2 -7 ’de izleyelim. Bu noktada kalbi güçlendir­ mek ve kalp debisi eğrisini Şekil 22-7’deki kalın eğ­ ri düzeyine yükseltmek için dijital verilir. Bu venöz dönüş eğrisini hem en değiştirmez. Bu nedenle ye­ ni kalp debisi eğrisi G noktasında venöz dönüş eğ­ risi ile eşitlenir. Şimdi kalp debisi 5.7 litıe/dakikadır ve norm al sıvı dengesi için gerekli olan 5 litıe/dak.’lık kritik düzeyden daha yüksektir. Bu n e­ denle dijitalin iyi bilinen tedavi edici etkisiyle di-

243

ürez sonucu böbrekler normalden çok daha fazla sıvıyı vücuttan atarlar. İlerleyici sıvı kaybı birkaç günlük periyot içinde ortalama sistemik doluş basıncını 11.5 mmHg’ya düşürür ve yeni venöz dönüş eğrisi “birkaç gün sonra" ibareli koyu renkli eğriye dönüşür. Bu eğri dijitalize kalbin kalp debisi eğrisi ile H noktasında, 5 litre/dak.’lık bir kalp debisi ve 4.6 m m Hg’lık sağ atriyum basıncı düzeyinde eşitlenir. Bu kalp debisi normal sıvı dengesi için kesinlikle gereklidir. Bu nedenle ne daha fazla sıvı kaybedilir ne de kazanı­ lır. Sonuç olarak dolaşım sistemi şim di kararlı du­ rumdadır veya diğer bir deyişle dekom panse kalp yetersizliği “kompanse” hale gelmiştir. Bunu diğer bir yolla ifade etmek için dolaşımın son kararlı denge durumu, üç eğrinin kesişme noktasıyla ta­ nımlanır: kalp debisi eğrisi, venöz dönüş eğrisi ve normal sıvı dengesi için kritik düzey. Bu üç eğri ay­ nı noktada kesiştiği zaman kom panse edici m eka­ nizmalar dolaşımı otomatik olarak stabilize eder.

Y üksek D e b ili K alp Y e te rs iz liğ in in G ra fik A n a lizi Şekil 22-8 yüksek debili kalp yetersizliğinin iki tipi­ nin analizini vermektedir. Bunlardan biri kalbin pompalama yeteneği azalmadığı halde arteriyovenöz fistül nedeniyle aşırı venöz dönüş sonucu kal­ bin aşırı yüklenmesidir. Diğeri beriberiyle oluşan­ dır, bunda azalmış sistemik damar direnci n ed e­ niyle venöz dönüş büyük oranda artmıştır, fakat aynı zamanda kalbin pompalama yeteneği de azal­ mıştır. A rteriyovenöz Fistül. Şekildeki koyu siyah eğriler normal kalp debisi ve normal venöz dönüş eğrileri­ ni temsil etmektedir. Bunlar 5 litıe/dak.’lık normal kalp debisi ve 0 nnnHg’lık normal bir sağ atriyum basıncını gösteren A noktasında birbiıieriyle kesiş­ mektedir. Şimdi büyük arteriyovenöz fistül (büyük bir ar-

Ş E K İL 22 - 8 Yüksek debili kalp yetersizliğine yol açabilen A-V Fistül ve beriberi kalp hastalığının grafik analizi

244

ÜNİTE IV • Dolaşım

ter ve büyük bir ven arasındaki doğrudan bağlantı) açılışı nedeniyle sistem ik direncin (total periferik direnç) büyük miktarda düşmüş olduğunu farzedelim. Venöz dönüş eğrisi "A-V fistül” işaretli eğri­ yi vermek üzere yukarı doğru dönecektir. Bu venöz dönüş eğrisi 12.5 litre/dak.’lık bir kalp debisi ve 3 mmHg’lık bir sağ atriyum basıncı ile B noktasında kesişir. Böylece, kalp debisi büyük oranda yüksel­ miş, sağ atriyum basıncı hafifçe artmış durumda­ dır ve orta derecede konjesyon belirtileri vardır. Eğer kişi egzersiz yapmaya teşebbüs ederse, kalp aıteriyovenöz fistülden geçen ekstra kanı pom pa­ lam ak için hem en hem en maksimum kapasitesini kullanmakta olduğundan küçük bir kalp yedeğine sahip olacaktır. Bu durum yetersizlik durumuna benzer ve "yüksek debi yetersizliği” adıyla anılır, fakat gerçekte kalp aşırı venöz dönüşle çok fazla yüklenmiştir. Beriberi. Şekil 2 2 - 8 ’deki kesikli çizgiler beriberinin neden olduğu kalp debisi ve venöz dönüş eğrilerin­

deki yaklaşık değişikliği göstermektedir. Kalp d ebi­ si düzeyi eğrisinin azalmış düzeyi beriberi sendromuna yol açan avitaminoz (başlıca tiam in eksikli­ ği) nedeniyle kalbin zayıflaması sonucudur. Kalp gücünün azalması böbreklere kan akımını azaltır. Bu nedenle böbreklerde büyük miktarda sıvı tutu­ lur, bu da ortalama sistemik doluş basıncını (venöz dönüş eğrisi ile sıfır kalp debisi düzeyinin kesiştiği noktayla gösterilmektedir) normal düzeyi olan 7 mmHg'den 11 mm Hg’ye yükseltir. Bu durum ve­ nöz dönüş eğrisini sağa kaydırır. Nihayet venöz dö­ nüş eğrisi normal değerden yukarı doğru döner, çünkü Bölüm 17’de açıklandığı şekilde avitaminoz periferik kan damarlarını dilate eder. İki kesik çizgili eğri beriberideki dolaşım duru­ munu tanımlayan C noktasındakesişir. Bu noktada sağ atriyum basıncı 9 mmHg ve kalp debisi n or­ malden % 65 kadar fazladır. Bu yüksek kalp debisi kalp debisi eğrisindeki plato düzeyinin baskılan­ mış olmasıyla gösterildiği gibi kalbin güçsüzlüğüne rağmen oluşur.

REFERANSLAR A lonsozana G L , C hristenson R H : T h e case for cardiac troponin T : m arker for effe ctiv e risk stratification o f patients with acute cardiac ischem ia. C lin Chem 4 2 :8 0 3 , 1996. Braunw ald E : Heart D isease: A T ex tb o o k for Card iovascu lar M edicine. Philadelphia: \VB Saunders C o, 1992. B row n H, K ozlow ski R , D avey P: Physiology and Pharm acology o f the Heart. O xford: B la ck w e ll S cien ce , 1997. Burnett JC , Jr: Coronar)' endothelial dysfunc­ tion in the hypertensive patient: from m yo­ cardial isch em ia to heart failure. J Hum Hyperten 11 :4 5 , 1997. Chua T P , Piepoli M , C oats A J: A lveolar-cap il­ lary' m em brane diffusing capacity and its role in the functional capacity o f chronic heart failure patients. C ard iología 4 2 :2 6 5 , 1997. C ohen, M V , D ow ney JM : M yocardial precon­ ditioning prom ises to be a novel approach to the treatm ent o f isch em ic heart disease. Annu R e v M ed 4 7 :2 1 , 1996. C ollin s L J : T h e role o f horm one replacem ent therapy in the prim ary and secondary pre­ vention o f coronary artery disease. New Y o rk : Education al H ighlights, A m erican C o llege o f C ardiology 1 3 :1, 1998. Conn JN : T h e m anagem ent o f chronic heart failure. N Engl J M ed 3 3 5 :4 9 0 , 1996. D inerm an J L , Low enstein O J, Sn yder S H : M o ­

lecular m echanism s o f nitric oxide regula­ tion: potential relevance to cardiovascular disease. C irc R es 7 3 :2 1 7 , 1993. Doughty RN , Sharpe N: Beta-adrenergic blocking agents in the treatment o f con ges­ tive heart failure: m echanism s and clin ical results. Annu Rev Med 4 8 :1 0 3 , 1997. D rexler H, C oats A J: Explaining failure in congestive heart failure. Annu R ev Med 4 7 : 2 4 1 , 1996. Flye M W : Atlas o f Organ Transplantation. Philadelphia, W B Saunders C o, 1994. Folkow B , Svanborg A: Physiology o f card io ­ vascular aging. Physiol R ev 7 3 :7 2 5 , 1993. Gould K L : C oronary Stenosis and Reversing A therosclerosis. Philadelphia: LippincottRaven Publishers, 1998. Guyton A C : T he system ic venous system in cardiac failure. J C hronic D is 9 :4 6 5 . 1959. Guyton A C , Jo n es C E , C olem an T G : C ircu la­ tory Pathology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W B Saunders C o, 1973. Hennekens CH, A lbert C M , Godfried S L , G aziano JM , Buring J E : A djunctive drug ther­ apy o f acute m yocardial in farction — ev i­ dence from c lin ica l trials. N Engl J M ed 3 3 5 :1 6 6 0 , 1996. Hilgem ann DW : T h e cardiac N a-C a exchanger in giant m embrane patches. Ann N Y Acad Sei 7 7 9 :1 3 6 , 1996.

H illbrand M , Spitz R T : Lip id s, H ealth, and Behavior. W ashington: A m erican P sy ch o ­ logical A ssociation, 1 9 97. Johnson R G , Kronias E G . Cardiac S arcoplas m ic Reticulum and Regu lation o f C ontrac­ tility. New Y ork: New Y o rk A cadem y o f S cien ce s, 1998. . K oss K L, K ranias EG : Phospholam ban: a prominent regulator o f m yocardial con trac­ tility. C irc R e s 7 9 :1 0 5 9 , 1996. Lakatta EG : Cardiovascular regulator)' m ech a­ nisms in advanced age. Physiol R e v 7 3 :1 9 7 , 1993. M artino T A , Liu P, S ole M J: V iral infection and the pathogenesis o f dilated cardiom yop­ athy. C irc Res 7 4 :1 8 2 , 1994. Peters N S: New insights into m yocardial arrhythm ogenesis: distribution o f gap-junctional coupling in norm al, isch a em ic and hypertrophied human hearts. C lin S e i 9 0 : 4 4 7 , 1996. Shinbane J S , W ood M A , Jen sen D N , et al: Tachycardia-induced cardiom yopathy: a re­ view o f animal m odels and c lin ical studies. J A m C oll Cardiol 2 9 :7 0 9 , 1997. Som erville J: M anagem ent o f adults with co n ­ genital heart disease: an in creasing problem . Annu Rev M ed 4 8 :2 8 3 , 1997. Tyson S R : G erontological Nursing C are. Phila­ delphia: W B Saunders C o, 1999.

Kalp Kapakları ve Kalp Sesleri; Valvülerve Konjenital Kalp □efektlerinin Dinamiği

KALP SESLERİ Kalp kapaklarının fonksiyonu Bölüm 9 ’da tartışıldı, ve kapakların kapan m asın a işitilebilir seslerin eşlik ettiğine değinildi. Kapaklar açılırken genellikle işitilebilir ses oluşmaz. Bu bölümün ilk kısmının am acı normal ve anormal koşullarda seslere neden olan faktörleri özellikle kapakların kapanmasıyla ya da kapak bozukluklarında kanın türbülansı, ile ortaya çıkan sesleri tartışmaktır.

Normal Kalp Sesleri Normal bir kalp steteskopla dinlenirse genellikle “lub, dub, lub, dub, ..." diye tanımlanan bir ses işi­ tilir. "lub” sistol başında atriyoventıiküler (A-V) ka­ pakların kapanmasına ve “dub", sistol sonunda se­ milunar (aoıtik ve pulmoner) kapakların kapan­ m asına eşlik eder. Normal bir kalp periyodunun, sistol başında, A-V kapaklar kapandığı zaman baş­ ladığı kabul edildiği için “lub" sesine birinci kalp sesi ve "dub"a ikinci kalp sesi adı verilir. Birinci ve İkinci Kalp Seslerinin N edenleri. Kalp seslerinin nedenleri için ilk açıklama kalp seslerine kapak yaprakçıklarının birbirine çarpm asından doğan titreşimlerin yol açtığı şeklinde idi. Fakat ka­ nın tam ponlama etkisiyle bunun ses oluşmasında çok az etkiye sahip olduğu veya hiç olmadığı göste­ rilmiş durumdadır. Bunun yerine sesin nedeni k a ­

pandıktan hem en sonra gergin kapakların titreş­ m esi ile birlikte çevredeki kanın, kalp duvarlarının ve kalp civarındaki biiyük dam arların vibrasyonu­ dur denilmektedir. Yani birinci kalp sesinin oluş­ masında, ventriküllerin kontraksiyonu aniden ka­ nın A-V kapakları (tıiküspid ve mitral kapaklar) ge­ ri itmesine neden olur. Bu, korda tendinalar bombelenm eyi aniden duıduıuncaya kadar kapakların atriyumlara doğru bom belenm esine yol açar. Son­ ra kapakların elastik gerginlikleri geriye akan kanın tekrar ventrikülleıe doğru ileriye fırlamasına neden olur. Bu hareket, gergin kapaklarla birlikte kanı ve

ventrikül duvarlarını titreştirir ve kanda titreşimli bir girdaba neden olur. Komşu dokular aracılığıyla göğüs duvarlarına iletilen bu titreşim ler steteskop­ la ses halinde duyulabilir. İkinci kalp sesi sem ilunar kapakların ani kapan­ ması nedeniyle oluşur. Semilunar kapaklar kapan­ dığı zaman geriye, ventriküllere doğru bom belenirler, sonra elastik gerginlikleriyle kanı arterlere geri iterler. Bu olay kısa süre için kanın arter duvarları ve semiluner kapaklar arasında ve kapaklarla vent­ rikül duvarları arasında ileri-geri yansıyan hareke­ tine neden olur. Arter çeperlerinde oluşan vibras­ yonlar arterler boyunca iletilir. Damarların ya da ventriküllerin titreşimleri göğüs duvarı gibi “ses çı­ karabilir bir engele” çarptığı zam an işitilebilen ses yaratırlar. Birinci ve İkinci Kalp Seslerinin Süre ve Şiddet­ leri. Her bir kalp sesinin şiiıesi 0.10 saniyeden b i­ raz uzundur -birinci ses 0.14 saniye kadar, İkincisi 0 . 1 1 saniye kadar. İkinci sesin daha kısa süreli ol­ masının nedeni sem iluner kapakların A-V kapakla­ ra göre daha gergin olmasıdır, bu nedenle A-V ka­ paklara göre daha kısa bir süre titreşirler. Şekil 23-1’de görüldüğü gibi birinci ve ikinci kalp seslerinde işitilebilir frekans sınırı kulağın duya­ bildiği en düşük frekansta 40 titreşim/sn’de başlar ve 500 titreşim/sn civarına uzanır. Bu sesleri kay­ detmek için özel elektronik bir cihaz kullanıldığı zaman kaydedilen sesin en büyük kısmı işitm e sı­ nırının altındaki frekanslardadır, 3-4 titreşim/sa­ niyeye kadar iner ve 2 0 titreşim/sn. civarında yo­ ğunlaşır. Bu nedenle bazı kalp sesleri steteskopla işitilmedikleri halde fonokardiyogıam larda elekt­ ronik olarak kaydedilebilirler. İkinci kalp sesi iki nedenle birinci kalp sesinden daha yüksek frekansa sahiptir: ( 1 ) gerginliği çok da­ ha az olan A-V kapaklara kıyasla sem ilüner kapak­ ların daha gergin oluşu ve (2 ) birinci kalp sesinin vibrasyon sistem ini oluşturan çok daha gevşek ventriküllere kıyasla, ikinci ses için başlıca titreşen kesimler olan arterlerin esneklik katsayısının, daha büyük oluşu. Klinisyeıı iki sesin spesifik karakteris­ tiklerini ayırmak için bu ses farklılıklarını kullanır.

245

246

ÜNİTE IV • Dolaşım Kalp sesleri ve üfürümler

Işitile100 10-

.5

o

\

1

\

1

1 1 1

% Ka İp se 3leri ve jfürü ileri

0.01

Pulmoner odak

Kc)nuşr la alanı

^ı

0 . 1-

Aort odağı I r

% ?/

1 1 1

A\

0 .0010 . 0001 -

0

8

32

Mitral odak

64 128 256 512 1024 2048 4096

'Triküspid odağı

Frekans-saniyede titreşim

Ş E K İL 23 • 1

Ş E K İL 23 - 2

Kalp seslerinde çeşidi frekansdaki vibrasyonların amplitüdleri, ve işitme eşiği ile ilişkileri. Görüldüğü gibi işitilebilen seslerin frekansları 40-500 titreşim / saniye arasındadır. (Buttenvorth, Chassin and McGrath: Cardiac Auscultation. New York, Grun and Stratton’dan değiştirilerek alınmıştır 1960).

Her kapak sesinin en iyi işitildiği göğüs bölgeleri.

Üçüncü Kalp Sesi. Bazen diyastolün üçte bir orta kesiminin başında zayıf, gurultulu üçüncü bir kalp sesi işitilir. Bu sesin makul fakat kanıtlanmamış açıklaması, atriyumlardan ventriküllere hızla akan kanın ventrikül duvarları arasında ileri-geri dalga­ lanmalarıyla oluştuğu şeklindedir. Bu, bir musluk­ tan bir torbaya su doldurulurken torba içine hızla akan suyun torba çeperleri arasındaki ileri geri ha­ reketinin çeperde titreşimlere neden olmasına ben ­ zer bir durumdur. Üçüncü kalp sesinin diyastolün orta üçte birine kadar oluşmamasının nedeni, di­ yastol başında ventrikülerdeki kan miktarının yan­ sım a için gerekli en küçük elastik gerginliğe bile yol açacak düzeyde olmayışıdır. Bu sesin frekansı ge­ nellikle o kadar düşüktür ki, kulakta işitilemez, an­ cak çoğunlukla fonokardiyogramda belirlenebilir. A triyal Kalp Sesi (Dördüncü Kalp Sesi). Bazı kişi­ lerde fonokardiyogramda bir atriyal kalp sesi kayde­ dilmiş olabilir. Ancak frekansı çok düşük olduğu için-genellikle 2 0 titreşim/saniye veya daha az-stetoskopla hiç bir zaman işitilemez. Bu ses atriyum kontraksiyonu sırasında oluşur ve olasılıkla üçüncü kalp sesine benzer şekilde kanın ventriküllere hızla akışının yol açtığı vibrasyonlardan kaynaklanır.

Farklı kalp seslerinin dinlendiği alanlar direkt ola­ rak ilgili oldukları kapakların üzerinde değildir. Aort alanı sesin aortta yukarı doğru iletimi nedeniyle aort boyunca yukarıda, pulmoner bölge pulmoner arter oyunca yukarıdadır, tıiküspid alanı, sağ ventrikül üzerinde ve mitral bölgesi apeks üzerindedir. Kalbin rotasyonu sonucu sol ventrikülün büyük bölümü sağ ventrikülün arkasında yer aldığından, apeks sol ventrikülün göğüs yüzeyine en yakın kesimidir. Di­ ğer bir ifadeyle, A-V kapaklarının neden olduğu ses­ ler her bir ilgili ventrikül tarafından göğüs duvarına iletilir, ve semilunar kapaklara ait sesler özellikle kalpten çıkan büyük damarlar boyunca iletilir.

F o n o k a rd iy o g ra m Eğer, düşük frekanslı sesi alabilen özel bir mikrofon göğüs duvarına yerleştirilirse, yüksek hızda yazdırıcı bir apaıeyle kalp sesleri büyütülebilir ve yazdırılabilir. Kayıt trasesine fonokardiyogram denir. Şekil 233’de şematik olarak görüldüğü gibi kalp sesleri dal­ galar şeklinde ortaya çıkarlar. A trasesi birinci, ikinci ve üçüncü kalp seslerini ve hatta atriyal sese ait vib­ rasyonları gösteren bir normal kalp sesleri kaydıdır. Üçüncü ve atriyal kalp seslerinin çok düşük şiddette

3.

N o rm a l K alp S eslerinin O s k ü lta s y o n B ö lg e le ri

Normal !

Genellikle bir stetoskop yardımı ile vücuttaki ses­ lerin dinlenmesine oskültasyon denir. Şekil 23-2 göğüs duvarında farklı kapak seslerinin en iyi ayırdedilebildikleıi alanları göstermektedir. Kapaklarla ilgili tüm sesler bu alanların hepsinden işitilebilir, ancak belirli bir kapak alanında o kapağa ait olan ses, diğer seslere göre daha yüksek işitilir. Kardiyo­ loglar farklı kapaklardan kaynaklanan sesleri eliminasyon yoluyla ayırırlar: Yani stetoskopu bir bölge­ den diğerine hareket ettirerek, farklı alanlardaki seslerin yüksekliğine ve her bir kapağa ait ses komponentlerinin giderek belirmesine dikkat ederler.

Atriyal

c ------ M

Aort stenozu

ı -------------------

ı

i

Mitral yetersizliği

f ilî

Ww.V" ı

-------

0

i r

Aort yetersizliği ——

*

Mitral stenozu

i Patent duktus arteriyozusi Diyastol 1

Sistol

1

Diyastol

1 Sistol

Ş E K İL 23 - 3 Normal ve anormal kalplerden kaydedilmiş fonokardiyogramlar.

BÖLÜM 23 • Kalp Kapakları ve Kalp Sesleri

oluşlarına dikkat ediniz. Üçüncü kalp sesi bireylerin ancak üçte bir ile yarısında, atriyal kalp sesi bireyle­ rin belki dörtte biri kadarında kaydedilebilir.

Kapak Lezyonları R o m a tizm a l K apak Lezyonları Kapak lezyonlarının büyük çoğunluğu romatizmal ateş sonucu oluşur. Romatizmal ateş kalp kapakla­ rına zarar verme ya da haraplam a olasılığı büyük olan otoim m ün bir hastalıktır. Olay, genellikle streptokok toksinleriyle aşağıdaki şekilde başlatılır. Olaylar zinciri hem en daima boğaz enfeksiyonu, kızıl ya da orta kulak enfeksiyonu gibi spesifik ola­ rak A grubu hemolitik steptokokların neden oldu­ ğu öncü bir streptokok enfeksiyonu ile başlar. Streptokoklar antikor oluşumuna yol açan çeşitli proteinler salarlar. Bunlardan en önem lisinin “M ” antijeni adı verilen bir protein olduğu kabul edil­ mektedir. Antikorlar sadece bu "M ” antijeni ile de­ ğil, fakat aynı zamanda vücudun pekçok farklı do­ kuları ile de reaksiyona girerek, sıklıkla şiddetli im ­ m ünolojik hasara yol açarlar. Bu reaksiyonlar anti­ korlar kanda mevcut olduğu sürece - 6 ay veya daha uzun süre- oluşmaya devam ederler. Romatizmal ateş pekçok vücut kesiminde, fakat özellikle kalp kapakları gibi bazı hassas bölgelerde lıaıabiyete neden olur. Kalp kapağındaki hasarın derecesi bu antikorların titreleri ve vücutta bulu­ nuş süreleri ile doğru orantılıdır. Bu tip reaksiyon­ larla ilgili bağışıklık prensipleri Bölüm 34’de tartı­ şılmıştır ve Bölüm 31 ’de de akut glomerülonefritin benzer bir temele dayandığına dikkat çekilmiştir. Romatizmal ateşte kalp kapaklarının iltihaplı ke­ narları boyunca geniş hemorajik, fibrinöz, şişkin lezyonlar gelişir. Mitr al kapak, fonksiyonları sırasında di­ ğer kapaklara göre daha fazla travmaya uğradığından en sık ciddi hasara uğrayan kapaktır. Aort kapağı ikin­ ci derecede sıklıkla hasarlanır. Muhtemelen etkinlik­ leri sırasında karşılaştıkları stresin sol kalp kapakları­ na göre daha hafif olması nedeniyle, sağ kalp kapak­ ları, triküspid ve pulmoner kapaklarda, romatizmal ateş genellikle çok daha hafif hasara neden olur. Kapaklarda Nedbe (Skar) Oluşumu. Akut roma­ tizmal ateş lezyonları sıklıkla kapaklarda ve komşu yaprakçıklarında eş zamanlı olarak oluşur ve yaprakçık kenarları birbirine yapışmaya başlar. Haftalar, ay­ lar ya da yıllar sonra lezyonlar kapak yaprakçıklaıının komşu kesimlerini kalıcı olarak birbirine kaynaş­ tıran nedbe dokusuna dönüşür. Kapak yapıakçıklarının normal incelikte ve serbestçe hareket eden ser­ best kenarları da katı nedbe dokularına dönüşür. Yapıakçıkları birbirine sıkıca kaynaşarak yeterli kan akımını gerçekleştiremediği bir kapak oluşu­ muna stenoz denir. Diğer taraftan kapak kenarları nedbe dokusuyla öylesine haraplanabilir ki ventri­ küllerin kontraksiyonu sırasında kapanamazlar, kapağın kapalı olması gerektiği zaman kanın regilrjitasyonııyan i geriye akımı olur. Genellikle en azın­ dan bir derecede ıegiirjitasyon olmadan stenoz gö­

247

rülmez, bunun tersi de doğrudur, yani stenoz ol­ madan ıegüıjitasyon olmaz. Kapak Lezyonlarının D iğer N edenleri. Stenoz ya da bir veya daha fazla kapak yaprakçığınııı ek­ sikliği konjenital bir defekt olarak oluşur. Yapıakçıklaıın tam yokluğu nadir olmakla birlikte bu b ö ­ lümde daha sonra tartışılacağı gibi konjenital ste­ noz yaygındır.

K apak Lezyo n la rının N e d e n O ld u ğ u K alp Ü fü tü m le ri Şekil 23-3’deki fonokardiyogramda görüldüğü gibi kapak anormalliklerinde “kalp üfürümleri” olarak bilinen bir çok anormal kalp sesleri oluşur. A o rt Darlığı (Stenozu) Üfürümü. Aort stenozunda kan sol ventıikülden aort kapağının sadece kü­ çük bir açıldığından fırlatılır. Fırlatmaya karşı koyan direnç nedeniyle sol ventrikül basıncı bazen 300 mmHg’ya kadar yükselir, oysa aorttaki basınç nor­ maldir. Böylece sistol sırasında kapağın küçülmüş açıklığından kanın çok yüksek bir hızda fırlatılması ile hortum etkisi yaratılır. Bu aort kökünde kanın şiddetle girdaplannıasm a neden olur. Giıdaplı ka­ nın aort duvarlarına çarpması şiddetli titreşimlere yol açar ve aort üst kesimi ve hatta boyundaki bü­ yük arterler boyunca yayılan kuvvetli bir üfürüme neden olur. Bu ses haşindir ve ciddi stenozda bazen o kadar şiddetlidir ki hastadan birkaç feet ( 1 metre kadar) uzakta iken duyulabilir. Yine ses titreşimleri genellikle göğsün üst ve boynun aşağı bölgelerinde elle hissedilebilir. Buna tril (thrill) denir. A o rt Yetersizliği (Regürjitasyonu) Üfürüm ü. Aort yetersizliğinde sistol sırasında ses işitilmez. Ancak diyastolde kanın aorttan geriye sol ventriküle akması tiz, ıslığa benzer nitelikli, nisbeten yük­ sek perdede, maksimal olarak sol ventrikül üzerin­ de duyulan bir üfürüme neden olur. Bu üfürüm sol ventrikül içinde mevcut kana doğru fışkıran kanın girdaplar oluşturmasından kaynaklanır. Mitral Yetersizliği (Regürjitasyonu) Üfürümü. Mitral yetersizliğinde sistol sırasında kan mitral ka­ pak yoluyla geriye sol atriyuma akar. Bu da yüksek frekanslı, patlayıcı, ıslık niteliğinde aort yetersizli­ ğindeki sese benzer, en kuvvetli olarak sol atriyuma yayılan bir sese neden olur. Şekil 23-3 Kayıt C ancak sol atriyum göğüs içinde derinlerde yer aldığından bu sesi direkt olarak sol atriyum üzerinde işitmek güçtür. Sonuç olarak mitral ıegüıjitasyon sesi göğüs duvarında başlıca sol ventrikül yoluyla iletildiğin­ den genellikle en iyi şekilde kalbin apeksiııde işitilir. M itral Darlık (Stenoz) Üfürümü. Mitral darlığın­ da kan sol atıiyumdan sol ventıiküle daralmış m it­ ral kapaktan güçlükle geçer. Sol atrİyumda basınç kısa periyotlar dışında nadiren 30 mmHg üzerine yükseldiğinden kanı sol atıiyumdan sol ventıiküle gönderecek büyük bir basınç farkı asla oluşmaz. Bu nedenle, mitral stenozuııda işitilen anorm al sesler

248

ÜNİTE IV • Dolaşım

genellikle zayıf ve çok düşük frekanslıdır, öyle ki ses spektrumunun çoğu insanın işitebildiği düşük fre­ kans sınırının altındadır. D iyastolün başlan gıcın d a ventrikül içindeki kan o kadar az ve ventrikül duvarları o kadar gev­ şektir ki kan ventrikül duvarları arasında ileri geri hareket etmez. Bu nedenle ağır m itral stenozunda bile diyastolün ilk üçte birinde üfürüm işitilemez. Ancak ilk üçte birinden sonra ventrikül ka­ nın ileri geri yansım ası için yeterli düzeyde gerilir ve genellikle alçak, gürültülü bir üfürüm başlar. Ses vibrasyonlarının frekansının ileri derecede düşük olması nedeniyle bazen stetoskopla işitilemediği halde kalbin apeksi üzerinde “tril” olarak hissedilebilir. K apak Ü fürüm lerinin F o nokardiyogram ları. Şekil 23-3'deki B, C, D, ve E fonokaıdiyogram lar sırası ile aort stenozu, m itral yetersizliği, aort ye­ tersizliği ve mitral darlığı olan hastalara ait idealize edilm iş kayıtları gösterm ektedir. Bu fonokardiyogram lardan anlaşıldığı gibi aortun stenotik lezyonu bütün üfürüm lerin en şiddetlisine, m itral daraltıcı lezyon en zayıfına neden olm ak­ tadır. Fonokardiyogram lar sistol ve diyastolün farklı kesim lerinde üfürüm şiddetinin nasıl d e­ ğiştiğini ve her üfürüm ün ıe la tif zam anlam asını da gösterm ektedir. Aort stenozu ve mitral yeter­ sizliği üfürüm lerinin sad ece sistol sırasında oluş­ tuğuna, oysa aort yetersizliği ve m itral darlık üfü­ rüm lerinin sadece diyastolde oluştuğuna özellik­ le dikkat edininiz. Eğer okuyucu bu zam anlam a­ yı anlam ıyorsa anlaşılıncaya kadar üzerinde dur­ mak gerekir.

VALVÜLER KALP HASTALIĞINDA ANORMAL DOLAŞIM DİNAMİĞİ Aort Stenozu ve Aort Yetersizliğine^ Dolaşım Dinamiği Aort darlığında sol ventrikül yeterince boşalamaz, oysa aort yetersizliğinde ventr ikül boşaldıktan son­ ra kan tekrar ventriküle döner. Bu nedenle her iki durumda da kalbin atım hacm inin net miktarı azalmıştır. Dolaşım bozukluğunun şiddetini azaltan birçok önemli kompansasyon mekanizması işlev yapar. Bu kompansasyonlardan bazıları aşağıda verilmiştir. Sol Ventrikül H ip ertro fisi. Aort stenozu ve aort yetersizliğinin her ikisinde de ventrikül yükünün artm ası nedeniyle sol ventrikül kası hipeıtrofiye olur. Yetersizlikte aynı zam anda ventrikül boşluğu geri dönen kanı almak üzere genişler. Bazen sol ventrikül kas kitlesi dört beş kat artarak kalbin sol tarafı aşırı derecede büyür. Aort kapağı ciddi şekilde daraldığı zam an bu

kas hipertrofisi, aktivitenin en yüksek olduğu p e­ riyotlarda sol ventıiküler b asın cı 400 m m H g’ya kadar çıkarabilir; istirahat halindeyken bile stenozlu kapağın iki tarafı arasındaki basınç farkı bazen 100 m m H g’dır. Şiddetli aort yetersizliğinde hipertrofiye olmuş kas bazen sol ventrikülün 250 mİ. gibi yüksek bir atım hacm ini pom palam asını sağlar. Ancak di­ yastol sırasında bunun dörtte üçü ventriküle geri döner ve ancak dörtte biri aort yolu ile vücuda akar. Kan Volümünde A rtm a. Sol ventrikülün azalmış net pom pa hacm ini kom panse eden diğer bir etki kan hacm i artışıdır. Bu, başlangıçta aıteryel b a ­ sınçtaki hafif düşme ile bu basınç azalm asının aktive ettiği peıiferik dolaşım refleksleri tarafından böbreğin idrar atım ındaki azalm aya bağlıdır. Bu etki kan volümünü artırıp, ortalam a aıteryel b a ­ sınç norm ale düşünceye kadar sürer. Hafif d erece­ deki doku hipoksisi nedeniyle eritrosit kitlesi de artar. Kan volümündeki artış kalbe venöz dönüşü artı­ rır. Böylece sol ventrikülün anorm al pompalama dinamiğini yenmesi için gereken ekstra güçle kanı pompalaması sağlanır.

S onuçta Sol V e n trik ü l Y e te rs iz liğ i ve P u lm o n e r Ö d e m G e lişm e si Aort darlığı veya aort yetersizliğinin erken evrele­ rinde sol ventrikülün artan yüke karşı intrensek adaptasyon yeteneği dinlenim durumundaki kişi­ de sol ventrikülün artmış iş yükü dışında dolaşım fonksiyonunda önemli anormallikleri önler. Bu n e ­ denle birey ağır bir kalp hastası olduğunu bilm e­ den önce ileri derecede aort stenozu veya aort ye­ tersizliği sıklıkla oluşur, aort darlığında sol ventri­ kül basıncı 200 mınHg kadar yüksek olabilir veya aort yetersizliğinde sol ventrikül atım hacm i n or­ malin iki katı kadar olabilir. Bu iki aort kapağı lezyonunda kritik evrelerden sonra, sol ventrikül nihayet iş yükünü karşılaya­ maz hale gelir. Sonuç olarak sol ventrikül dilate olur ve kalp debisi düşm eye başlar: Kan zayıfla­ mış sol ventrikülün gerisinde sol atriyum ve ak­ ciğerlerde eş zam anlı olarak birikir. Sol atriyum b asın cı giderek yükselir, ve ortalam a sol atriyum basıncı 30-40 m ınHg üzerine çıktığı zam an B ö ­ lüm 3 8 ’de detaylı olarak tartışılacağı şekilde ak­ ciğerlerde ağır, bazen ölüm e götüren ödem gö­ rülür.

Mitral Stenozu ve Mitral Regürjitasyonunun Dinamiği Mitral stenozunda sol atriyumdan sol ventriküle kan akımı engellenmiştir. Mitral yetersizliğinde di­ yastolde sol ventriküle dolan kanın çoğu, sistol sı­ rasında aorta pompalanacağı yerde sol atriyuma

BÖLÜM 23 • Kalp Kapakları ve Kalp Sesleri

geri kaçar. Bu her iki koşul kanın sol atriyumdan sol ventriküle net hareketini azaltır. M itra l K apak H astalığında Pulm oner Ö dem . Sol atriyum da kanın birikm esi, sol atıiyum b a ­ sıncında ilerleyici artışa neden olur. Bu, ağır ak­ ciğer ödem i gelişim i ile sonuçlanabilir. Genellik­ le, ortalam a sol atıiyum basın cı 30 mmHg üzeri­ ne yükselinceye kadar ve bazen de 40 m m H g’ya çıkm ad an letal ödem oluşm az. Çünkü akciğerle­ rin lenfatik dam arları birkaç kat genişleyerek sı­ vıyı akciğer dokusundan büyük bir hızla uzaklaş­ tırabilirler. Sol A triyum Genişlemesi ve Atriyum Fibrilasyonu. Sol atıiyumdaki yüksek basınç sol atıiyum un gittikçe genişlemesine yol açar. Bu da kalp impulsunuıı atriyum duvarlarında katetmesi gerekli mesafeyi artırır. Bu yol sonuçta o kadar uzar ki Bölüm 13 de tartışılan dairesel hareketlerin gelişi­ mi için eğilim yaratır. Bu nedenle mitral kapak has­ talığının evrelerinde özellikle mitral stenozunda çoğunlukla atriyum fibıilasyonu oluşur. Bu, kalbin pom palam a etkinliğini daha da azaltır ve bu n e­ denle kalp yetersizliğini daha da ağırlaştırır. M itral Kapağı Hastalığında Kompansasyon. Aort kapağı hastalığında ve konjenital kalp hasta­ lıklarının birçok tipinde olduğu gibi mitral kapağı hastalığında da başlıca böbreklerden sıvı atılm a­ sındaki azalmaya bağlı olarak kan volümü artar. Bu, kalbe venöz dönüşü artırır, böylece kalp yeter­ sizliğinin etkisinin kompansasyonuna yardım eder. Kalp debisi, sol atriyum basıncının yükselmesine rağmen mitral kapak hastalığının son dönemlerine kadar fazla düşmez. Sol atriyum basıncı ve pulmoner kapiller basınç yükseldikçe kan akciğerlerde göllenmeye başlar. Akciğerlerde gelişen ödem şiddetli pulmoner arteriyol konstriksiyonuna neden olur. Bu iki etki bir­ likte sistolik pulm oner arter basıncını ve sağ ven­ trikül basıncını bazen normalin iki katı kadar bir değer olan 60 mmHg'ya kadar yükseltir. Bu da, kal­ bin artmış iş yükünü kısmen kompanse eden sağ kalp hipertrofisine yol açar.

Kapak Lezyonu Olan Hastalarda Egzersiz Sırasındaki Dolaşım Dinamiği Egzersiz sırasında büyük miktarda venöz kan periferik dolaşımdan kalbe döner. Bu nedenle kalp kapak hastalıklarının faiklı tiplerinde oluşan tüm dinamik anormallikleri ileri derecede şiddetlenir. İstirahat halinde semptom vermeyen orta derecede valvüler kalp hastalığında bile ağır egzersiz sırasında genel­ likle ciddi semptomlar gelişir. Örneğin, aort kapağı lezyonu olan hastalarda egzersiz akut sol ventriküler yetersizliğe ve onu izleyen akut pulm oner ödem e yol açabilir. Yine, mitral kapak hastalıklarında, egzersiz,

249

akciğerlerde kanın aşırı derecede birikmesine n e­ den olur ve 1 0 dakika ya da biraz uzun bir süre için­ de ağır hatta letal akciğer ödemi gelişebilir. Hafif kapak hastalığı olan olgularda bile, kapak fonksiyon bozukluğunun şiddeti ile orantılı olarak kalp yedeği azalır. Bu nedenle, egzersiz sırasında kalp debisi gerektiği kadar artamaz, kaslar hızla yo­ rulur. Yani beden kasları, kan akımının yetersiz artışı nedeniyle hızla yorgun düşer.

KONJENİTAL KALP DEFEKTLERİNDE ANORMAL DOLAŞIM DİNAM İĞİ Nadir olarak, kan ve ilgili kan damarları fetal yaşam sırasında anormal gelişebilir. Bu defektleıe kon je­ nital an om aliler denir. Kalp ve ona bağlı kan da­ marlarının konjenital anomalilerinin üç m ajör tipi vardır: (1) Kan akımı kanallarının kalpte bazı noktalarda ya da ilgili büyük damarlarda stenozu (2 ) kanın sol kalp veya aoıtadan geriye sağ kalp ya da pulm oner artere geçişine yol açan bir anomali. Böylece sistemik dolaşımına kan akımı yetersiz olur - bun a so l­ dan sağa şant denir ve (3) kanın sağ kalpten direkt olarak sol kalbe geçişine neden olan bir anorm al­ lik, bu durumda akciğerlerde kan akımı zayıtlar, buna da sağdan sola şant denir. Çeşitli stenotik lezyonların etkileri kolayca anla­ şılır. Örneğin, konjenital aort kapağı darlığı, kapak lezyonlarıyla oluşan aort kapağı stenozu ile aynı di­ namik etkilere başlıca, ciddi pulm oner ödem geliş­ m esine eğilim ve azalmış kadiyak debiye yol açar. Konjenital stenozun diğer bir tipi aort koarktasyonu (coarctation)'dur. Bu anomali çoğunlukla diyaf­ ram düzeyine yakın görülür ve Bölüm 19 ’da tartışıl­ dığı gibi vücudun aşağı kesimine doğru kan akım ı­ na karşı büyük direnç nedeniyle vücudun üst kıs­ mında (koarktasyon seviyesinin üzeri) arteryel b a­ sıncın aşağı vücut kesimindeki basınçtan genellik­ le yüzde 55 kadar yüksek olmasına neden olur.

Patent Duktus Arteriyozus-Soldan Sağa Şant Fetal yaşam sırasında akciğerler kollabe duru­ m undadır ve alveolleri kollabe eden akciğer elas­ tik baskısı (kompresyonu) kan dam arlarının da kollabe halde kalmasını sağlar. Bu nedenle akci­ ğerlerde kan akımına karşı direnç o kadar büyük­ tür ki, fetüste pulm oner arteryel basınç yüksektir. Aortadan plasentanın büyük dam arlarına doğru kan akım ına karşı direnç düşük olduğundan, aortadaki basınç pulm oner ajterdekinden daha dü­ şüktür. Bu durum hem en bütün pulm oner arter kanının akciğerlere değil, fetuste pulm oner arteri aorta ile birleştiren (Şekil 23-4) özel bir arter olan

250

ÜNİTE IV • Dolaşım

Baş ve üst ekstremiteler

,t ,i Sağ akciğer

v>:

Aort

—\------ Duktus arteriyozus Sol pulmoner arter Gövde ve alt ekstremiteler

Pulmoner arter

dııktus cırteriozus yoluyla akm asına neden olur. Bu, kanın akciğerlere gitm eden fetüsün sistem ik arterlerinde hızla dolaşım ını sağlar. Bu şekilde ka­ nın akciğerlerden geçm em esi fetüs için tehlike ya­ ratmaz. Çünkü fetüste kan annenin plasentasında oksijenlenir. D o ğu m d an Sonra Duktusun Kapanması. B e­ bek doğar doğm az akciğerler hava ile şişer; sad e­ ce alveoller hava ile dolm akla kalmaz, aynı za­ m anda pu lm oner dam ar yatağı boyunca kan akı­ m ına karşı d iıeç de aşırı şekilde azalır ve pulm oner arter basın cı düşer. Aynı zam anda plasenta yoluyla kan akım ının aniden kesilm esi nedeniyle aort b asın cı yükselir. Böylece aort basıncı yükse­ lirken pu lm oner arter basıncı düşer. Sonuç o la­ rak duktus aracılığıyla kan akım ı doğumda a n i­ den kesilir, kan duktus boyunca aortadan pul­ m oner artere doğru akmaya başlar. Kan akışın­ daki bu yeni durum bebeklerin çoğunda birkaç saatle birkaç gün içind e duktus arteıiyozusun kapanm asına ned en olur -ve duktus arteriyozus yoluyla kan akımı devam etm ez. Duktusun ka­ panm asında aorta kanının oksijen konsantras­ y onunun fetal yaşam sırasında duktustan geçen pulm oner arter kanına göre iki kat daha fazla oluşunun rol oynadığına inanılm aktadır. Oksijen duktus kasının kasılm asına neden olur. Bu, B ö ­ lüm 8 3 ’de tekrar tartışılacaktır. Yaklaşık her 5500 bebekten l ’inde duktus hiç ka­ panmaz. Patent duktus arteriyozus (duktus arteri­ yozus açıklığı) denilen bu durum Şekil 23-4'de gös­ terilmiştir. Kalıcı P atent Duktusta Dolaşım Dinamiği. Yeni doğanın yaşam ının ilk aylarında patent duktus ge­ nellikle şiddetli fonksiyon anormalliğine neden ol­ maz. Çocuk büyüdükçe, aorta ve pulmoner arter basınçları arasındaki fark giderek artar ve buna uy­ gun olarak aortadan pulmoner artere doğru geriye kan akımı da artar', çoğunlukla kısmen kapanmış olan duktusun çapı zamanla giderek artarak duru­ mu daha da kötüleştirir.

Ş E K İL 23 - 4 Patent duktus arteriyozus, pembe rengin koyuluğu dolaşımın farktı kesimlerinde kanın oksijenlenme derecelerini göstermektedir.

A kciğerlerde Dolaşımın Tekrarlanması. Patent duktuslu daha büyük çocuklarda aort kanının yarı­ sı ile üçte ikisi duktus yoluyla geriye doğru pulm o­ ner artere akar. Sonra akciğerlerden geçerek sol ventriküle gelir. Akciğerler ve sol kalp arasındaki bu dolaşım sistemik dolaşımdaki bir tura karşılık iki ya da daha fazla tekrarlanmaktadır. Bu kişilerde kalp yetersizliği veya pulm oner konjesyonun geliştiği yaşamın geç evrelerine kadar siyanoz görülmez. Gerçekten de yaşam ın erken dö­ neminde kanın akciğerlerden geçişi tekrarlandı­ ğından arteıyel kan normalden daha iyi oksijenle­ nir. Patent duktus arteıiyozusta akciğerler ve sol kalp arasında fazladan kan akımı nedeniyle sol kal­ bin debisi norm alin iki-üç katıdır. Azalmış Kalp ve Solunum Yedeği. Patent duktus aıteriyozusun hastalar üzerindeki m ajör etkileri kalp ve solunum yedeklerini azaltmasıdır. Sol ventrikül norm al kalp debisinin iki katını ya da daha fazlasını pom palam aktadır. Pom palayabildiği maksimum miktar kalp hipeıtrofisinden sonra bile normalin dört ila yedi katı kadardır. Bu nedenle eg­ zersiz sırasında vücudun geri kalan kısmına net kan akımı asla şiddetli aktiviteııin gerektirdiği dü­ zeye çıkamaz. Orta derecede egzersizle bile kişi halsiz kalır ve hatta kalp yetersizliği sonucu bayılabilir. Yine, akciğerlerde aşırı kan akımı sonucu oluşan pulmoner damarlardaki yüksek basınçlar, ekseriya pulmoner konjesyon ve pulmoner ödeme yol açar. Kalp yükündeki artışın sonucu olarak ve özellikle yaşla birlikte pulmoner konjesyonun giderek art­ ması nedeniyle düzeltilm em iş paten t duktuslu hastaların çoğu 20-40 yaşları arasında ölür. Kalp Sesleri: M akinam sı Ü fürüm . Patent duk­ tus arteriyozuslu bebekte, bazen ters yönde akan kan m iktarı az olabileceğinden anorm al kalp s e s ­ leri duyulmaz. B ebek büyüyüp 1-3 yaşlarına u la­ şınca göğüste pulm oner odakta haşin, gurultulu bir üfürüm duyulmaya başlar. Bu ses sistol sıra ­ sında aort basıncı yükseldiği zam an çok daha

BÖLÜM 23 • Kalp Kapakları ve Kalp Sesleri

şiddetlidir, diyastolde aort basıncı düştüğünde şiddeti çok azalır. Her kalp atım ı ile şiddetlenip zayıflayan bu üfüıüm e "m akinam sı üfürüm ” d e­ nir. Bu üfüıüm ün şem atik fonokardiyogram ı Ş e ­ kil 2 3 -3 ’de görülmektedir. Cerrahi Tedavi. Patent duktus arteriyozusuıı cer­ rahi tedavisi çok basittir; bütün işlem patent duktusun bağlanması ya da kesilip iki ucunun dikilme­ si şeklindedir.

Fallot Tetralojisi ■ Sağdan - Sola Şant Fallot tetralojisi Şekil 23-5'de görülmektedir. En sık rastlanan “mavi bebek” nedenidir. Kanın çoğu ak­ ciğerlerden geçmez ve bu nedenle aort kanı başlıca oksijenlenm em iş venöz kandır. Bu durumda eş za­ manlı olarak dört anormallik görülür: 1. Aort soldan değil, sağ ventrikülden çıkar veya şekilde gösterildiği gibi septumdaki bir açıklık (de­ fekt) üzerine ata biner gibi yerleşiktir. Her iki vent­ rikülden kan alır. 2. Pulmoner arter dardır, öyle ki norm ale göre çok az miktarda kan sağ ventrikülden akciğere ge­ çer; kanın çoğu aortaya geçer. 3. Kan ventriküldeki septal defekt yoluyla sol ventrikülden sağa, oradan da aorta geçer, ya da doğrudan bu delik üzerine oturmuş olan aortaya geçer.

Baş ve üst ekstremiteler

251

4. Sağ kalp büyük miktarda kanı aorttaki yüksek basınca karşı pompalamak zorunda kaldığından kas yapısı büyük oranda gelişerek sağ ventrikiilün büyümesine neden olur. Anormal Dolaşım Dinamiği. Fallot tetralojisinin yol açtığı en büyük fizyolojik güçlüğün, kanın şant yaparak oksijenlenm eden akciğeri atlam ası olduğu kolayca anlaşılmaktadır. Kalbe dönen venöz kanın yüzde 75 kadarı oksijenlenm eden sağ ventrikülden direkt olarak aorta geçer. Fallot tetralojisi tanısı genellikle şu kriterlere da­ yanır. ( 1 ) bebeğin siyanotik (mavi) oluşu, (2 ) bir kateter aracılığı ile sağ ventrikülden kaydedilen basın­ cın yüksek oluşu, (3) kalbin radyolojik görüntüsün­ de genişlemiş sağ ventrikülü gösteren karakteristik değişiklikler ve (4) interventriküler septal defekt, de­ fekt üzerinde yerleşik aoı tada anormal kan akımı ve daralmış pulmoner arter yoluyla daha az kan akımı gösteren anjiyogramlar (röntgen filmi görüntüleri). Cerrahi Tedavi. Fallot tetrolojisi cerrahi olarak b a ­ şarıyla tedavi edilmektedir. Uygulanan işlem pul­ moner darlığın açılması, septal defektin kapatılm a­ sı ve aortaya kan akım yolunun düzeltilmesidir. Sa­ dece 4-5 yıllık ortalama yaşam süresi başarılı bir cerrahi girişimle 50 ya da daha uzun yıllara çıkar.

Konjenital Anomalilerin Nedeni Koııjenital kalp defektlerinin en yaygın nedenlerin­ den biri gebeliğin ilk trimesterinde, fetüs kalbi olu­ şurken annede bir virüs enfeksiyonudur. Bu dö­ nemde annenin kızamıkçık geçirm esi defekt oluş­ masına eğilim yarattığından jinekologlar ilk trimesterdeki kızamıkçık enfeksiyonunda gebeliğin sona erdirilmesini tavsiye ederler. Kalbin bazı konjenital defektleıi kalıtsaldır. Çün­ kü aynı defekt tek yumurta ikizlerinde ve birbirleri­ ni izleyen kuşaklarda görülür. Cerrahi olarak tedavi edilmiş konjenital kalp hastalarının çocuklarında konjenital kalp hastalığı bulunm a olasılığı diğer çocuklardan 10 kat daha fazladır. Konjenital kalp ¿efektlerine çoğunlukla vücuttaki diğer konjenital defektler de eşlik eder.

KALP CERRAHİSİ SIRASINDA VÜCUT DIŞI (EKSTRAKORPORAL) DOLAŞIMIN KULLANILMASI

Fallot tetralojisi, pembe rengin koyuluk derecesi dolaşımın farklı kesimlerinde kanın oksijenlenme derecelerini göstermektedir.

Kalp çalışmakta iken kalp içi kusurları tam ir etmek hem en hem en olanaksızdır. Bu nedenle, operas­ yon sırasında kalp ve akciğerlerin yerini almak üze­ re çeşitli tipte yapay kalp-akciğer m akiııaları geliş­ tirilmiştir. Böyle bir sistem e vücut dışı dolaşım adı verilir. Sistem başlıca bir pompa ve bir oksijenlem e düzeneğinden ibarettir. Kanda hem olize neden ol­ mayan herhangi bir pompa tipi uygun olabilir.

252

ÜNİTE IV • Dolaşım

Kanın oksijenlenm esi için uygulanan prensipler şunlardır ( 1 ) kandan oksijen kabarcıkları geçirmek ve sonra kanı hastaya geri vermeden önce bu ka­ barcıkları uzaklaştırmak, (2 ) kanı oksijen içindeki geniş plastik bir yüzey üzerinde aşağıya doğru damla damla geçirmek, (3) kanı dönen disklerin yüzeyinden geçirmek ve (4) kam, oksijen ve karbon diokside geçirgen olan ince mem branlar arasından veya ince tüplerden geçirmek. Çeşitli sistemler, kanın hemolizi, kanda küçük pıhtıların oluşması, küçük oksijen kabarcıkları ve­ ya köpük oluşmasını önleyici ajanın küçük embolilerinin hastanın arterlerinden geçm esi olasılığını içeren birçok güçlükler taşımaktadır. Yine, büyük miktarda kanın bütün sistemden geçmesinin ge­ rekli oluşu, uygun miktarda oksijenlenm enin sağ­ lanam am ası ve kanın koagülasyonunu önlemek için sistem de heparin kullanılmasının gerekliliği, heparinin ise cerrahi girişim sırasında yeterli lıemostazı engellemesi, sistem lerin taşıdığı sakınca­ lardandır. Ancak, bütün bu güçlüklere rağmen, uz­ m anların ellerinde, hastalar birçok saat yapay kalp-akciğer makinalarına bağlı kalabilmekte, kalp içinde girişimler yapılmaktadır.

VALVÜLER VE KONJENİTAL KALP HASTALIKLARINDA KALP HİPERTROFİSİ Kalp kasının artmış lıipertrofisi, artm ış iş yüküne karşı kalbin adaptasyonunu sağlayan en önemli mekanizmalardan biridir. Bu yüklerin kaynağı kalp kasının yüksek basınca karşı kontraksiyon yapma zorunluluğudur. Bazı araştırıcılar kasta artan gerili­ m in hipertıofiye yol açtığına inanmakta, diğerleri ise kasta m etabolizma hızı artışının primer stimulus olduğunu kabul etmektedirler. Bu görüşlerden hangisinin doğru olduğuna bakmaksızın kalbin her kamarasındaki hipeıtrofinin yaklaşık ne kadar olduğu, ventrikül atım zamanı, ventrikülün yap­ ması gereken işe karşılık yenmek zorunda olduğu basınçla çarpılarak hesaplanabilir. Böylece hipertıofi valvüler ve konjenital hastalık tiplerinin ço ­ ğunda oluşur ve bazen kalp ağırlığının norm al de­ ğeri olan 300 gram yerine 800 grama kadar çıkm a­ sına neden olur.

REFERANSLAR A llen G S , M urray K D . O lsen D B : C ontrol o f the artificial heart. A S A IO J 4 2 :9 3 2 , 1996. Blu estein D , Einav S : T h e e ffe ct o f varying degrees o f stenosis on the characteristics o f turbulent pulsatile flow through heart valves. J B iom ech 2 8 :9 1 5 , 1995. B row n H, K ozlow sk i R , D avcy P: Physiology and Pharm acology o f the H eart. O xford: B la ck w e ll S cien ce, 1997. C ladelJas M , O riol A , C aralps JM : Quantita­ tive assessm ent o f valvular function after cardiac transplantation by pulsed Doppler echocardiography. Am J C ardiol 7 3 :1 1 9 7 , 1994. D ickinson C J: T h e aetiology o f clubbing and hypertrophic osteoarthropathy. Eur J Clin Invest 2 3 :3 3 0 , 1993. Fallo n J T : C ardiovascular Pathophysiology. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. Feigenbaum H: Echocardiography. Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1994. Findlow D , D o yle E : Congenital heart disease in adults. B r J A naesth 7 8 :4 1 6 , 1997. Hahn C , V lah ak es G J: N onreplacem ent opera­ tions for m itral valve regurgitation. Annu R e v M ed 4 8 :2 9 5 , 1997.

Hoit B D , W alsh R A : Cardiovascular Phy siol­ ogy in the G en etically Engineered M ouse. Norw ell, M A : K luw cr A cadem ic Publishers, 1998. K anter R J, G arson A Jr: A trial arrhythmias during ch ro n ic follow -up o f surgery for com plex congenital heart disease. Pacing C lin Electrophysiol 2 0 :5 0 2 , 1997. Kirklin JW , B arratt-B oyes B G : Cardiac Sur­ gery. 2nd ed. New Y o rk: C hurchill L iving­ stone, 1993. K ubo H: M arine propellers: the latest topics. A rtif Organs 2 0 :1 0 9 , 1996. M aruyam a Y , Hori M , Jan ick i JD : C ardiovas­ cular Rem odeling and Functional Interac­ tion. T o k yo: Springer, 1997. Nlelgar G R . N asser R M , G ordon S M , et al: Fungal prosthetic valve endocarditis in 16 patients: an 1 1-year exp erience in a tertiary care hospital. M edicine 7 6 :9 4 , 1997. M elvin D B , Sch im a H, Losert U A, W olner E: Long-term ventricular w all actuation: can and should it be system atically explored? A rtif Organs 2 0 :6 3 , 1996. N on S: Congenital heart defects: cyanotic and acyanotic. Pediatr Ann 2 6 :9 2 , 1997.

N ovey D W , Pencak M , Stang JM : T h e Guide to Heart Sounds. B o c a Raton, F L : C R C Press, 1998. Parer J T : H andbook o f Fetal Heart R ate M on i­ toring. Philadelphia: W B Saunders C o, 1997. P e rlo ff J K : T h e C lin ical R ecognition o f C o n ­ genital Heart D isease. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Saniango-Sp rouse C , Suddaby E C : D evelop­ m ental concern s in children with congenital heart disease. Curr O pin Cardiol 12:91, 1997 (see com m ents). S o m erv ille J : M anagem ent o f adults with c o n ­ genital heart disease: an increasing problem . Annu R ev M ed 4 8 :2 8 3 , 1997. Spevak P J: New developm ents in fetal e ch o ­ cardiography. CurT O pin Cardiol 12:78, 1997. Topol E J : T ex tb o ok o f Interventional C ard iol­ ogy. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. V ongpatanasin W , H illis LD , Lange R A : Pros­ thetic heart valves. N Engl J M ed 3 3 5 :4 0 7 , 1996. W ood M K : A cyan otic lesio n s w ith increased pulm onary blood flow. N eonatal Network 1 6 :17, 1997.

Dolaşım Şoku ve Tedavisinin Fizyolojisi

D olaşım şokıı bütün vücutta genel kan akımı yeıersizliği anlamında kullanılır. Bu yetersizlik, kan akı­ m ının aşırı derecede azalması nedeniyle özellikle de oksijen ve diğer maddelerin doku hücrelerine taşınmasının aşırı derecede azalması sonucu, vü­ cut dokularında hasar oluşturacak düzeydedir. Biz­ zat kardiyovasküler sistem in kendisi bile -kalp kası, kan damarlarının duvarları, vazomotor sistem ve diğer dolaşım kesimleri bozulmaya başlar, öyle ki şok giderek ağırlaşır.

durum ( 1 ) vücutta m etabolizm anın aşırı yükselmesi

sonucu norm al bir kalp debisinin bile yetersiz k a l­ ması, veya (2 ) anorm al doku perfüzyonıt durum un­ dan kaynaklanabilir. Öyleki kalp debisinin çoğu, ye­ rel dokuları besleyen damarların dışındaki kan da­ marlarından geçer. Şokun spesifik nedenleri bu bölüm de daha so n ­ ra tartışılacaktır. Yeri gelmişken, şokun tüm tiple­ rinde tüm doku lara veya en azın dan kritik d o k u ­

lara besin m addesi taşınm ası ve hücresel m eta b o ­ lizm a artıkların ın doku lard an uzaklaştırılm ası yetersizliğinin ortaya çıktığına işaret etm ek ön em ­ li olacaktır.

ŞOKUN FİZYOLOJİK NEDENLERİ Kalp Debisi Azalmasına Bağlı Dolaşım Şoku Şok genellikle kalp debisi yetersizliğinden kaynak­ lanır. Bu nedenle, kalp debisini azaltan herhangi bir faktör olasılıkla dolaşım şokuna neden olacak­ tır. İki tip faktör kalp debisini şiddetle azaltabilir. 1. Kalbin kanı p om p a la m a yeteneğini azaltan kalp anorm allikleri. Bunlar arasında (1) ıııiyokard infarktüsii (2) kalbin toksik durumları, (3) ciddi kalp kapağı fonksiyon bozuklukları, (4) kalp aritmileri ve diğer durumlar bulunur. Kalbin pompalama yetene­ ğinin azalması sonucunda oluşan dolaşım şokuna kardiyojenik şok denir. Bu konu bölüm 22’de tartışıl­ mış olup kardiyojenik şok gelişen kişilerin yüzde 85 kadarının kaybedildiğine işaret edilmiştir. 2. Venöz dönüşü azaltan faktörler. Azalmış venöz dönüşün en sık rastlanan nedeni ( 1 ) kan volümü­ nün azalmasıdır, ancak (2 ) d am ar tonusıında özel­ likle venöz kan depolarında tonusun azalması veya (3) dolaşımın herhangi bir noktasında, özellikle kalbe venöz dönüş yolunda kan akım ının tıkan­ m ası sonucu da venöz dönüş azalabilir.

Kan Debisi Azalmaksızın Oluşan Dolaşım Şoku Nadir olarak, kalp debisi normal ve hatta normal­ den fazla olduğu halde kişi dolaşım şokundadır. Bu

Dolaşım Şokunda Arteryel Basınç Ne Olur? Çoğu hekimin kanısına göre arteryel basınç düzeyi dolaşım fonksiyonunun yeterliliğinin başlıca ölçü­ südür. Ancak, arter basıncı çok defa ciddi yanılgıla­ ra neden olur. Şahısta çok ciddi bir şok durumu olabilir ve yine de kan basıncı normaldir. Çünkü güçlü sinirsel refleksler basıncın düşmesini önler­ ler. Bazen de arteryel basınç norm alin yarısına in e­ bilir, ancak kişi hala normal doku perfüzyonuna sahiptir ve şokta değildir. Şokun birçok tipinde, özellikle ciddi kan kaybı­ nın neden olduğu şokta kalp debisi ile birlikte arte­ ryel kan basıncı da azalır, ancak kan basıncındaki düşme kalp debisindeki kadar olmaz.

Nedeni Ne Olursa Olsun Dolaşım Şokunun Son Evresi Doku Harabiyetidir Dolaşım şoku kritik bir şiddete ulaşınca olayı b aş­ latan nedene bakmaksızın şok bizzat kendi kendi­ ni ağırlaştırır. Yani, yetersiz kan akımı dolaşım sis­ teminde hasarın başlam asına neden olur. Bu, kalp debisinin daha da azalmasına yol açar, dolaşım şo ­ kunun gittikçe ağırlaşmasıyla bir kısır döngü olu­ şur, ölüme kadar doku perfüzyonu daha da azalır, şok giderek daha da ağırlaşır. Dolaşım şokunun b i­ zim burada özellikle üzerinde durduğumuz bu geç evresinde uygun bir fizyolojik tedavi çok defa lıızla yaklaşan kötü sonucu tersine çevirebilir. 253

254

ÜNİTE IV • Dolaşım

Şokun Evreleri Dolaşım şokunun özellikleri ağırlık derecelerine göre değiştiğinden şok aşağıdaki üç ana evreye ay­ rılır: 1 . İlerleyici olm ayan evre (bazen kom panse evre de denir), bu evrede dışarıdan tedavi yardımı ol­ maksızın dolaşımın norm al kompansasyon meka­ nizmaları tam düzelme sağlayabilir. 2 . İlerleyici evre, bu dönemde şok ölüme kadar gi­ derek ağırlaşır. 3. İrreversibl evre, şok o kadar ilerlemiştir ki, bili­ nen bütün tedavi yöntemleri, kişi henüz yaşadığı halde, hayatını kurtarmada yetersiz kalır. Şim di İcan volüm ünün azalm asından kaynak­ lanan dolaşım şokunun tem el prensipleri veril­ m iş olan evrelerini tartışalım . Sonra şoku başla­ tan diğer nedenlerin özel niteliklerini gözden ge­ çirebiliriz.

HİPOVOLEMİ NEDENİYLE OLUŞAN ŞOK-HEMORAJİK ŞOK Hipovolemi, kan volümü azlığı anlam ına gelir. En yaygın hipovolemik şok nedeni, kanamadır. Kanama, dolaşım ın doluş basıncını düşürür ve buna bağlı olarak venöz dönüşü azaltır. Sonuç ola­ rak kalp debisi norm alin altına düşer ve şok ortaya çıkar. Kanama, kalp debisinin orta derecede azal­ m asından hem en hem en tam am en kesilmesine kadar, kan kaybı miktarına bağlı olarak, şokun bü­ tün derecelerine yol açabilir.

Kaybedilen Kan Hacminin Kalp Debisi ve Arteryel Basınçla İlişkisi Şekil 24-1, otuz dakikalık bir süre içinde dolaşım sistem ind en kan kaybının kalp debisi ve arteryel

Kaybedilen total kan yüzdesi

Ş E K İL 24 - 1 Kanamanın kalp debisi ve arteryel basınç üzerine etkisi.

basın ç üzerindeki yaklaşık etkilerini gösterm ek­ tedir. Total kan volüm ünün yüzde 10 kadarı, kalp debisi ve arteryel b asın ç etkilen m ed en alınabilir. Ancak daha fazla kan kaybı genellikle ilk olarak kalp debisini, daha sonra kan b a sın cın ı azaltır, total kan volüm ünün yüzde 3 5 ’i ile 45 kadarı kaybedildiği zam an bu nların h er ikisi de sıfıra düşer. Şokta S em p atik Refleks K om pansasyonları A rte ry e l Basıncı K orum adaki Ö ze l D e ğ e rle ri. Kanam adan sonra arteryel basın çtaki azalm a ve yine toraksın düşük basın ç bölgelerindeki basın ç azalm ası kuvvetli sem patik refleksleri başlatır (başlıca b aro ıesep tö rler ve düşük b asın ç vasküler gerim reseptörleri ile başlatılır). Bu refleksler tüm vücutta sem patik v azokonstıiktör sistem i uyarır, sonuçta üç önem li etki ortaya çıkar: ( 1 ) vücudun büyük kısm ında a rteıiy o ller daralır, böylece total periferik direnç artar. (2 ) Venler ve venöz depolar daralır, böylece azalm ış kan volü­ m üne rağm en uygun venöz dönüşün devam etti­ rilm esin e y ard ım cı olunur. (3) Kalp etkinliği önem li d ereced e artar, bazen kalbin frekansı norm al değeri olan 72 vuru dak.’dan 160-180 vu­ ru/dak.’ya çıkar. Reflekslerin D eğeri. Sem patik reflekslerin yok­ luğunda kişi ölm ed en önce 30 dakikalık bir süre içinde kan volüm ünün sadece yüzde 1 5 -2 0 ’sini kaybedebilir. Buna karşın refleksler m evcut o l­ duğu zam an bu değer kan volüm ünün yüzde 304 0 ’ma çıkar. Bu ned en le refleksler ölüm e yol a ç ­ m adan kaybedilebilecek kan m iktarını, yokluk­ larında m üm kün olan ın yaklaşık iki katına çıka­ rırlar. Reflekslerin Arteryel Basıncı Korumada, Kalp D e­ bisini Korumaya Oranla Daha Etkin Oluşu. Tekrar Şekil 2 4 -1 ’e gelirsek, kanam alı kişide arteryel b a ­ sıncın, kalp debisinden daha uzun süre hem en h e­ men normal düzeylere yakın sürdürüldüğüne dik­ kat ediniz. Bunun nedeni sem patik reflekslerin ar­ teryel basıncın devamında debiye göre daha etkin olmalarıdır. Bu refleksler arteryel basıncı, başlıca total periferik direnci artırarak yükseltirler ki bu­ nun kalp debisi üzerinde iyileştirici etkisi yoktur. Bununla birlikte, venleıin sem patik konstriksiyonları, arteryel basıncı korumanın yanısıra venöz dö­ nüş ve kalp debisinin çok fazla düşm eden korun­ masını da sağlar. Şekil 2 4 -1 ’in arteryel basınç eğrisinde ikinci plato özellikle ilginçtir. Bu m erkezi sinir sistem i iskemik cevabının sonucudur. Bu, cevap arteryel basınç 50 m m H g’nın altına düştüğü zam an, B ö ­ lüm 18'de tartışıldığı şekilde sem patik sinir siste­ m inin aşırı uyarılm asına neden olur. Merkezi si­ nir sistem i iskem ik cevabının bu etkisi, arteryel b asın cın aşırı d üşm esini önleyici girişim lerinde sem patik reflekslerin son savunm a hattı olarak adlandırılır.

BÖLÜM 24 • Dolaşım Şoku ve Tedavisinin Fizyolojisi

Koroner ve Serebral Kan Akımının Reflekslerle Korunması. Kalp debisinin azalması durumunda bile arteıyel basıncın normal düzeyde devam etti­ rilmesinin koroner ve serebral dolaşım sistem le­ rindeki kan akımının korunmasında özel bir değe­ ri vardır. Sempatik stimiilasyon beyin veya kalp da­ marlarını önem li ölçüde daraltmaz. Buna ilaveten, bu damar yataklarının her ikisinde de lokal otoıegülasyon mükemmeldir, arteıyel basınçtaki orta derecedeki azalmaların kan akımlarını önemli öl­ çüde etkilemesini önler. Bu nedenle kalp ve beyin­ deki kan akımı arteıyel basınç yaklaşık 70 mmHg’nın altına düşmediği sürece normal düzey­ lerde devam ettirilir. Oysa vücudun diğer pekçok alanlarındaki kan akımı, bu sıradaki vazospazm nedeniyle norm alin dörtte biri kadar düşük bir dü­ zeye inebilir.

İlerleyici Olmayan ve İlerleyici Hemorajik Şok Şekil 2 4 -2 ’de farklı derecelerdeki kanam aların arteıyel basın ç seyri üzerindeki etkileri gösterm ek için köpekte yaptığım ız bir deneyin sonuçları gö­ rülm ektedir. Köpekler, arteryel kan basın çları farklı düzeylere düşünceye kadar hızla kanatıldı. Kan basınçları ani olarak 45 mmHg altına düş­ m eyen köpeklerin (grup I, II ve III) hepsi iyileşti; b asın ç hafifçe düştüğünde iyileşm e hızlı oldu (grup I), fakat basın ç hem en hem en 45 mmHg seviyesine düştüğü zam an (grup III) iyileşm e ya­ vaş oldu. Arteryel b asın ç 45 mmHg altına düştü­ ğü zam an (grup IV, V ve VI) bütün köpekler öldü. Ancak bunlardan bir çoğu dolaşım sistem i iflas etm ed en önce, saatlerce yaşam ve ölüm arasında gidip geldiler. Bu deney, hem oraji derecesi belirli kritik bir dü­ zeyin üzerine çıkmadığı sürece dolaşım sistem inin iyileşebileceğini göstermektedir. Bu kritik düzeyin birkaç mİ üzerindeki kan kaybı yaşamla ölüm ara­ sındaki sınırın geçilmesine neden olur. Böylece b e­ lirli kritik bir düzeyin üzerindeki kanama şokun

Ş E K İL 24 ■ 2 Köpeklerde farklı derecelerdeki akut kanamadan sonra ateryel basıncın seyri. Her egıi, altı köpeğin sonuçlarının ortalamasını göstermektedir.

255

ilerleyici olmasına yol açar. Yani şok d a h a ağır bir şok tablosuna yol açar, sonuçta dolaşım ın iflası ve ölüme götüren bir kısır döngüye girilir.

İle rle y ic i O lm a y a n Şok - K o m p a n s e Şok Eğer şok kendisinin ilerlemesine neden olacak ka­ dar ciddi değilse, kişi sonuçta iyileşir. Bu nedenle bu hafif derecedeki şoka ilerleyici olm ayan (noııprogresif) şok denir. Kom panse şok olarak da adlan­ dırılan bu tabloda sempatik refleksler ve diğer fak­ törler dolaşımın daha da bozulmasını önlemeye yetecek derecede kompansasyon sağlar. Kişinin orta derece bir şoktan iyileşm esine n e­ den olan faktörler kalp debisi ve arteryel basıncı norm al düzeye getirmeye yönelik negatif feed­ back dolaşım kontrol mekanizmalarıdır. Bu m eka­ nizmalar şunları içerir; 1. B aroreseptör refleksler, dolaşım da kuvvetli sem patik stimülasyona yol açarlar. 2. Merkezi sinir sisteminin iskemik cevabı, bütün vücutta daha da kuvvetli sempatik stimülasyon ya­ ratır. Ancak arteryel basınç 50 mmHg’mn altına in ­ medikçe belirgin olarak aktive olmaz. 3. Dolaşım sisteminin tersine stıes-gevşemesi, kan damarlarının azalan kan volümüne uyacak şekilde daralın alarma yol açar, öyle ki mevcut kan volüm ü­ nün dolaşım sistem ini daha yeterli bir düzeyde doldurması sağlanmış olur. 4. Böbreklerde anjiyotensin oluşumu, perifeıik arterleri daraltır, böbreklerde su ve tuzun tutulm a­ sını sağlar ve bu iki mekanizma ile şokun ilerlem e­ sinin önlenm esinde yardımcı olur. 5. A rka lıipofizden vazopressiıı (an tidiiiretik horm on ) oluşum u, perifeıik arter ve venleri d a­ raltır, böbreklerde su tutulm asını büyük oranda artırır. 6 . Kan hacm ini tekrar norm ale döndüren k o m ­ panse edici m ekanizm alar, sindirim kanalında bü­ yük miktarda suyun emilimi, inteıstisyel alandan kan kapillerine sıvı geçişi, böbreklerde su ve tuzun tutulmasını içerir. Aitmiş susuzluk hissi ile kişi su içer ve uygunsa tuzlu besinler alır. Sem patik refleksler iyileşmeye doğru götüren acil yardımı sağlar. Çünkü bunlar kanam adan sonra otuz saniye içinde m aksim al olarak aktive olurlar. Kan damarları ve veııöz depoların kontraksiyonuna neden olan anjiyotensin ve vazopressin ile tersine stıes-gevşem e m ekanizm alarının tam etkili olabilm eleri için 1 0 dakika ile 1 saat ge­ rekirse de arteryel basıncı ve sistem ik doluş b asın ­ cını yükseltirler ve böylece kalbe kanın dönüşü­ nün artm asına büyük oranda yardım cı olurlar. Ni­ hayet ilave miktarlarda su ve tuzun alınm ası ve absorpsiyonu yanında inteıstisyel alanlardan ve sindirim kanalından sıvı absorpsiyonu ile kan vo­ lüm ünün tekrar düzeltilmesi 1 ila 48 saat gerekti­ rebilir, ama sonuçta şokun ilerleyici evreye girm e­ mesi sağlanmış olur.

256

ÜNİTE IV • Dolaşım

K a rd iy o v a s k iile r B ozu lm a Kısır D ö n g ü sü İle O lu şa n "İle rle y ic i Ş o k" Şekil 2 4 -3 ’de şokta kalp debisini daha da azaltan böylece, şokun ilerleyici olmasına neden olan pozi­ tif feed-backleıden bazıları görülmektedir. Kalp D ep resyo n u . Aıteryel basınç yeterince düştüğü zam an, k o ro n er kan a k ım ı m iyokardın

yeterli düzeyde beslen m esi için gerekli düzeyin a l­ tına düşer. Bu, kalbi zayıflatır ve böylece kalp d e­ bisi daha da düşer. Bu şekilde pozitif bir feed­ back döngüsü gelişir ve şok giderek daha da ağır­ laşır. Şekil 24-4'de şok oluştuktan sonra farklı zaman­ larda kalbin ilerleyici bozulmasını gösteren ve kö­ pek deneylerinden insan kalbine uyarlanmış kalp debisi eğrileri izlenmektedir. Köpek, aıteryel ba­ sınç 30 mmHg’ya düşünceye kadar kanatılmış ve gerektikçe ilave kanam a veya retraııfüzyon yapıla­ rak basınç bu düzeyde tutulmuştur. İlk 2 saat için­ de kalbin bozulmasının minimal olduğuna ancak 4 saate doğru kalbin %40 civarında bozulmuş oldu­ ğuna, sonra deneyin son saatleri sırasında, kalbin hızla ve hem en hem en tam am en tükendiğine dik­ kat ediniz. Böylece nedeni hem orajik veya bir başka yol ol­ sun ilerleyici şokun önem li özelliklerinden birisi kalbin giderek bozulmasıdır. Şokun erken evrele­ rinde bu, kişinin durumunu çok az etkiler, çünkü ilk saatte kalpdeki zayıflama ciddi değildir. Daha da önemlisi norm alde kalbin vücudun beslenmesi için gerekli olandan yüzde 300-400 fazlasını pom ­

palayabilecek yedek güce sahip olmasıdır. Ne var ki şokun en son evrelerinde kalbin iflası şokun ilerle­ mesinde olasılıkla en önemli faktördür. Vazom otor Yetersizliği. Şokun erken evrelerinde çeşitli dolaşım refleksleri, kuvvetli sem patik sinir sistemi aktivitesine neden olurlar. Daha önce tartı­ şıldığı gibi bu kalp debisinin azalmasını geciktirir ve özellikle aıteryel basınç düşmesinin engellen­ mesinde yardımcı olur. Ancak; vazomotor merkez kan akımının azaldığı öyle bir noktaya gelir ki m eı-

0 zaman 2 saat

saat

1/2 saat sa a t

Sağ atriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 24 - 4 Hemorajik şok başladıktan sonra farklı zamanlarda kalp debisi eğrileri ( Bu eğriler Dr. J.VV. Cro\veU’in köpek deneylerinden elde edilen verilerin insan kalbine uyarlanmış şeklidir).

BÖLÜM 24 • Dolaşım Şoku ve Tedavisinin Fizyolojisi

257

kezin aktivitesi giderek azalır ve nihayet tam am en durur. Örneğin, beyin kan akımının tam olarak ke­ silmesi ilk 4-8 dakikadaki bütün sempatik deşarjla­ rın en şiddetlisine neden olur, fakat 10-15 dakika sonunda vazomotor merkez o kadar deprese olur ki hiçbir sem patik deşarj belirtisi gösterilemez. Va­ zomotor merkez genellikle şokun erken dönem le­ rinde zayıflamaz, yetersizlik sadece son dönem ler­ de olur. Küçük Damarların Blokajı-Kanın Çamurlaşması. Zamanla dolaşım sistemindeki küçük damarların çoğu bloke olur, bu şokun ilerlemesine neden olur. Bu blokajın başlamasının nedeni küçük damarlar­ da kan akımının son derece yavaşlamasıdır. Azal­ mış kan akımına rağmen doku m etabolizmasının devam etm esi nedeniyle büyük miktarlarda karbo­ nik asit ve laktik asit yerel kan damarlarına geçm e­ ye devam ederek lokal olarak kanın asiditesini bü ­ yük oranda artırırlar. Bu asitler ve iskemik dokuda­ ki diğer yıkım ürünleri kanın yerel aglütinasyonu ve küçük damarlarda pıhtı oluşumu ile tıkanm ala­ ra neden olurlar. Damarlar tam olarak tıkanmasa bile, hücrelerin birbirine yapışma eğilimi m ikıodolaşımda kan akımını zorlaştırır, kanıtı çam urlaş­ m ası terimi bu durumdan kaynaklanır. Kapiller Perm éabilité Artışı. Birçok saat süren kapiller hipoksi ve diğer besinlerin eksikliğinden sonra kapillerleriıı pem ıeabiJitesi giderek artar ve büyük miktarlarda sıvı dokulara geçmeye başlar. Bu kan volümünü ve buna bağlı olarak kalp debisi­ ni daha da azaltarak şoku daha ağırlaştırır. Kapiller hipoksi uzun süren ilerleyici şokların son dönemlerine kadar kapiller permeabiliteyi ar­ tırmaz. İskemik Dokulardan Toksinlerin Serbestleşm e­ si. Şok konusunda yapılan çalışm aların tarihi b o ­ yunca, şokun dokulardan dolaşım sistem inin daha fazla bozulmasına yol açan histamin, serotonin ve doku enzimleri gibi toksik maddelerin salınm ası­ na yol açtığı öne sürülmüştür. Kantitatif incelem e­ ler, şokun bazı tiplerinde en azından bir toksinin, endotoksinin özellikle önemli olduğunu göster­ mektedir. Endotoksin. Endotoksin, barsaklardaki ölü gıamııegatif bakterilerden serbestler. Baısaklarda kan akımının azalması, bu maddenin oluşumunun ve absorpsiyonunun artmasına neden olur. Dolaşım ­ daki toksin, hücre beslenm esinin yetersizliğine rağmen, hücresel metabolizmayı büyük miktarda artırır ve kalp depresyonuna yol açan özel bir etki gösterir. Endotoksin, bu bölümde daha sonra tartı­ şılacağı gibi şokun bazı tiplerinde, özellikle septik şokta, m ajör role sahiptir. Genel Hücresel Haraplanma. Şok ağırlaştıkça bütün vücutta genel hücre haı abiyetinin birçok b e­ lirtisi ortaya çıkaı-. Özellikle etkilenen bir organ, Şe­ kil 2 4 -5 ’de görüldüğü gibi karaciğerdir. Bunun baş-

Ağır şokta karaciğer lobiilünün merkezindeki nekroz (Dr. J. W. Convell’in izniyle).

lıca nedeni, normalde yüksek m etabolik hıza sahip karaciğer hücrelerini besleyecek yeterli besin m ad­ desinin sağlanam am ası, ayrıca şokta karaciğer hücrelerinin dolaşım yoluyla toksik ve diğer anor­ mal metabolik faktörlere aşırı derecede m aruz kal­ masıdır. Dokuların çoğunda hücresel harabiyete yol açtı­ ğı bilinen etkiler arasında şunlar sıralanabilir: 1. Hücre membıanında sodyum ve potasyum aktif taşımım büyük oranda azalır. Bunun sonucunda hüc­ re içinde sodyum ve klor birikir, hücreden potasyum kaybı olur. Buna ek olarak hücreler şişmeye başlar. 2. Karaciğer hücrelerinde ve vücudun diğer bir­ çok dokularında mitokondıi aktivitesi ciddi şekilde azalır. 3. Lizozomlar geniş doku alanlarında hücre içi harabiyetiııi daha da artıran hidrolazlar salarak parçalanırlar. 4. Glikoz gibi besin maddelerinin hücresel m eta­ bolizmaları şokun son evrelerinde ileri derecede azalır. Bazı hormonların aktiviteleri azalır. Örneğin, insülinin etkinliğinde 2 0 0 kat kadar- azalma olur. Özellikle aşağıdakiler başta olmak üzere bu etki­ lerin hepsi vücutta birçok organın daha da bozul­ masına yol açar: (1) Karaciğerde birçok m etabolik ve detoksifikasyon fonksiyonu azalır; (2 ) akciğerler­ de ödem gelişmesi ile kanın oksijenlenm e yetersiz­ liği olur ve (3) böylece kalp kontraktilitesi daha da azalır. Ağır Şokta Doku Nekrozu - Farklı Organlarda De­ ğişken Kan Akımı Nedeniyle Oluşan Yama Tarzın­ daki Nekroz Alanları. Şokta bazı organların kan akımlarının diğerlerinden daha iyi olması nedeniyle vücudun bütün hücreleri eşit derecede haraplanmazlar. Örneğin, kapillerlerin aı teıyel ucuna komşu

258

ÜNİTE IV • Dolaşım

hücreler aynı kapillerlerin venöz ucuna komşu hüc­ relere göre daha iyi beslenirler. Bu nedenle beslen­ me eksikliğinin kapillerlerin venöz uçları çevresinde daha büyük olması beklenir. Bu etki vücudun çeşidi kısımlarındaki doku alanlarını inceleyen Crovvell ta­ rafından kesin olarak saptanmışür. Örneğin, şekil 24-5 bir karaciğer lobülünün merkezindeki nekrozu göstermektedir. Lobülün bu kısmı sinüzoidlerden geçen kanın en son ulaştığı kesimdir. Benzer nokta lezyonlar, kalp kasında da oluşur. Ancak burada karaciğerdeki gibi tekrarlayıcı görü­ nüm lerine rastlanamamıştır. Ne var ki, kalpteki lezyonlar şokun son irreverzibl evresinin gelişm e­ sinde olasılıkla büyük bir role sahiptirler. Haraplayıcı lezyonlar, böbreklerde de, özellikle böbrek tübülüs epitelinde oluşarak, böbrek yetersizliğine ve birkaç gün sonra da üremiden ölüme yol açarlar. Akciğerlerdeki harabiyet genellikle solunum sıkın­ tısına ve birkaç gün sonra da ölüme neden olur, bu­ na şok akciğeri sendrom u denir. Şokta Asidoz. Şokta dokularda oluşan metabolik bozukluğun çoğu asidoza yol açar. Dokulara ileti­ len oksijenin yetersizliği özellikle önemlidir. Bu, besin maddelerinin oksidatif metabolizmasını bü ­ yük oranda azaltır. Bunun sonucunda hücreler enerjilerini anaerobik glikolizle elde ederler, kanda laktik asit miktarı aşırı derecede artar. Buna ek ola­ rak, dokulardaki kan akımı yetersizliği karbon dioksidin norm al şekilde uzaklaştırılmasını önler, karbon dioksit lokal olarak hücrelerde su ile reaksi­ yona girerek hücre içinde yüksek konsantrasyonda karbonik asit oluşturur. Bu da çeşitli doku tam pon­ ları ile reaksiyona girerek diğer intraselüler asidik m addelerin de oluşmasına yol açar. Böylece, şokun bir başka yıkıcı etkisi de genel ve lokal doku asidozudur. Bu ise şokun daha da ilerle­ m esine neden olur.

Ş okta D o k u la rı H araplayıcı P o zitif F e e d b a c k ve İle rle y ic i Ş ok Kısır D ö n g ü s ü Yukarıda tartışılan bütün faktörler şokun daha da ilerlem esine yol açabilen p ozitif feed -back tiplendk. Yani şokun derecesindeki her artış şokun daha da ağırlaşmasına neden olur. Ancak, her pozitif feedbackin bir kısır döngüye yol açması şart değildir. Bir kısır döngünün oluşup oluşmaması, pozitif feedbackin şiddetine bağlıdır. Orta derecedeki şokta, ne­ gatif feed-back mekanizmalar-sempatik refleksler kan depolarının tersine stres gevşeme mekanizma­ sı, interstisyel alanlardan kana sıvı absorpsiyonu ve diğerleri-pozitif feed-back etkilerin kolayca üstesin­ den gelebilirler ve böylece iyileşmeyi sağlayabilirler. Şokun ağır derecelerinde, pozitif feed-back meka­ nizmalar giderek daha da kuvvetli hale gelir, böylece dolaşımın hızla bozulmasına neden olur, öyle ki do­ laşım ı kontrol eden bütün negatif feed-back sistem ­ ler kalp debisini normale döndüıemezler. Bölüm l ’de tartışılan pozitif feed-back ve kısır döngü ilkeleri tekrar göz önüne alındığında niçin

kritik bir kalp debisi düzeyi bulunduğu, kalp debisi bu düzeyin üzerindeki bireyin şoktan kuıtulabildiği halde, kalp debisi bu düzeyin altında olan kişide neden dolaşımı iflas ettiren ve ölüme götüren bir kısır döngüye girdiği kolayca anlaşılabilir.

Geri dönüşsüz (İrreversibl) Şok Şok belirli bir evreye ulaştıktan sonra traıısfüzyon ve diğer herhangi bir tedavi tipi bireyin hayatını kurtaramaz. Bu nedenle şahsın irreversibl şok evre­ sinde olduğu söylenir. Şaşırtıcı şekilde bu geri dö­ nüşsüz evrede bile tedavi, çok nadir olarak arteıyel basıncı ve hatta kalp debisini kısa periyotlar için normal veya normale yakın düzeylere döndürebi­ lir. Fakat dolaşım sistem i bozulmaya devam eder ve birkaç dakika içinde ölüm gerçekleşir. Şekil 24-6 bu etkiyi, geri dönüşsüz evrede transfüzyonun bazen kalp debisinin (keza arteryel b a­ sıncın) normale dönmesine yol açabildiğini göster­ mektedir. Ancak kalp debisi tekrar hızla düşmeye başlar ve sonraki transfüzyonlar gittikçe daha az e t­ kili olur. Kalp hücrelerinde ve diğer dokularda birşeyler değişmiştir. Bunlar kalbin kan pom palam a yeteneğini hem en bozmazlar, an cak uzun süre içinde bu yeteneği azaltır ve ölüme götürürler. B e­ lirli bir noktanın ötesinde o kadar fazla doku harabiyeti olmuş, vücut sıvılarına o kadar çok yıkıcı haraplayıcı enzim salınm ış, o kadar şiddetli asidoz gelişmiş ve diğer birçok haraplayıcı faktör işe karış­ mıştır ki, normal bir kalp debisi bile devam eden tükenmeyi geri döndüremez. Bu nedenle ağır şok­ ta bir evrenin ötesine ulaşıldığında, yoğun tedavi ile kalp debisi kısa süreler için norm ale döndürü­ lürse bile kişi ölüme mahkumdur. Geri Dönüşsüz Şokta Hücresel Yüksek Enerjili Fosfat Depolarının Boşalması. Şokun ileri derece­ lerinde vücut dokularındaki özellikle karaciğer ve kalpdeki yüksek enerjili fosfat depoları ileri derece­ de azalır. Kreatin fosfatın hepsi yıkılır ve adenozin trifosfatın hemen hemen hepsi adenozin difosfat, adenozin monofosfat ve hatta adenozine yıkılır.

Geri dönüşsüz şokta transfüzyonun ölümü önlemedeki yeter­ sizliği

BÖLÜM 24 • Dolaşım Şoku ve Tedavisinin Fizyolojisi

Sonra bu adenozinin çoğu hücre dışına diffüze ola­ rak dolaşan kana geçer ve ürik asite çevrilir, bu ade­ nozin fosfat sistemine dönüşmek üzere tekrar hüc­ reye giremeyen bir maddedir. Yeni adenozin, saatte hücredeki normal miktarın sadece yüzde 2 ’si kadar hızla sentezlenebilir, bu da, hücrede boşalan yüksek enerjili fosfat depolarının yenilenmesinin güç oldu­ ğu anlamına gelmektedir. Şokta nihai tükenmeyi ya­ ratan bir faktör, belki de iıreveızibl son dönemi ya­ ratan faktörlerin en önemlisi, hücrelerdeki yüksek enerjili bileşiklerin tükenmesidir.

259

aşırı miktarda plazma geçişidir. Bu, plazma volümü­ nü büyük ölçüde azaltarak hipovolemik şoka yol açar. Travmaya uğrayan dokuda açığa çıkan toksik fak­ törlerin travma sonrasında gelişen şokun nedenle­ rinden biri olabileceğini göstermek için çeşitli giri­ şimler yapılmıştır. Ancak, çapraz tıansfüzyon de­ neyleri önemli toksik elem ent göstermemiştir. Özet olarak, travmatik şok tem elde hipovolemiden kaynaklanır görünmektedir. Ancak ağrının n e­ den olduğu orta derecede bir nörojenik şokun da katkısı olabilir.

Plazma Kaybına Bağlı Hipovolemik Şok Dolaşım sistem inden tam kan kaybı olmasa bile, plazma kaybı total kan volümünü önemli derecede azaltacak kadar ciddi olabilir ve hem en hem en bü­ tün ayrıntıları bakımından hem oraji ile oluşan şo­ ka benzer tipte bir hipovolemik şoka neden olur. Aşağıdaki koşullarda ciddi plazma kaybı olur. 1. B arsak tıkanm ası genellikle plazma volümünü ciddi şekilde azaltan bir nedendir. Tıkanmada barsağın gerilmesi barsak dolaşımında venöz kan akı­ mını kısmen bloke eder, bu da kapiller basıncı artı­ rır. Kapiller basınç artışı ise sıvının kapillerlerden barsak duvarına ve barsak liimenine sızmasına ne­ den olur. Ayrıca kaybedilen sıvı yüksek protein içe­ riğine sahiptir, böylece total plazma proteinlerinde ve plazma volümünde azalma olur. 2. Ağır yanıklı hastalarda veya derinin soyulduğu diğer koşullarda sıyrılmış alanlardan hemn daima o kadar çok plazma kaybı olur ki, plazma volümü önemli derecede azalır. Plazma kaybı sonucu oluşan hipovolemik şok, ek bir komplikasyon faktörü dışında, hem orojik şokla hem en hem en aynı karakteristiklere sahiptir. Bu ayrıcalık, kanda eritrosit konsantrasyonunun art­ masına bağlı olarak kan vizkozitesinin büyük oran­ da yükselmesi ve bunun, kan akımının yavaşlama­ sını pıoveke etmesidir. Vücudun bütün sıvı kompartımanlarından sıvı kaybına dehidrasyoıı denir. Bu, kan volümünü o kadar düşürebilir ki hem oraji sonucu oluşana ben­ zer hipovolemik şoka neden olur. Bu şok tipinin bazı nedenleri şunlardır: ( 1 ) aşırı terleme, (2 ) şid­ detli diyaıe veya kusma ile sıvı kaybı, (3) nefıotik böbrekten aşırı sıvı kaybı, (4) sıvı ve elektrolitlerin yeterli alınmaması ve (5) böbreküstü bezi korteksinin haıabiyeti sonucu aldosteron hormonu eksikli­ ği nedeniyle böbreklerden sodyum, klor ve suyun geri em iliminin yetersiz oluşu.

NÖROJENİK ŞOK - VASKÜLER KAPASİTENİN ARTMASI Nadiren kan volümünde hiçbir kayıp olmaksızın şok gelişir. Böyle bir durumda damar kapasitesi o kadar artar ki normal miktardaki kan bile dolaşım sistemini yeterli derecede dolduramaz. Bunun temel nedenle­ rinden biri vazomotor tonusun tüm vücutta ani ola­ rak kaybolmasıdır.Ve nleıin yaygın dilatasyonu ile so­ nuçlanan bu durum nörojenik şok olarak bilinir. Damar kapasitesi ve kan volümü arasındaki ilişki Bölüm 15’de tartışılmıştır. Orada vasküler kapasite artışı veya kan volümündeki azalışın ortalam a sistem ik doluş basıncını düşürdüğüne, bunun da kal­ be venöz dönüşü azalttığına işaret edilmiştir. Da­ mar dilatasyonunun neden olduğu venöz dönüş azalmasına kanın "venöz göllenm esi" denir. Nörojenik Şok N edenleri. Vazomotor tonus kay­ bına yol açabilen faktörlerden bazıları aşağıda ve­ rilmiştir: 1. Derin genel anestezi sıklıkla vazomotor kollaps ile nörojenik şoka yol açacak derecede vazomotor merkez depresyonu yapar. 2. Spinal anestezi özellikle tüm spinal ilik boyun­ ca etkili olduğu zaman sinir sistem inden sem patik impuls çıkışını bloke eder ve kuvvetli bir nörojenik şok nedenidir. 3. Beyin hasarı genellikle vazomotor kollapsa yol açar. Beynin bazal bölgeleri konküzyon ve kontüzyona uğramış çoğu hastada derin nörojenik şok ge­ lişir. Yine medüller iskemi ilk birkaç dakikasında aşırı vazomotor aktiviteye neden olsa bile uzun sü­ ren iskemi (5-10 dakikadan daha uzun sürmesi) va­ zomotor nöronların inaktivasyonuna ve ağır nöro­ jenik şok gelişmesine yol açabilir.

Travmaya Bağlı Hipovolemik Şok

ANAFİLAKTİK ŞOK VE HİSTAMİN ŞOKU

Dolaşım şokunun en yaygın nedenlerinden biri vü­ cudun travmaya maruz kalmasıdır. Şok genellikle travmanın yol açüğı hemorajiye bağlıdır. Ancak he­ moraji olmadan da şok gelişebilir; bunun nedeni travmanın kapillerleri zedelemesi sonucu dokulara

“Anafilaksi” kalp debisi ve kan basıncının aşırı dere­ cede azaldığı alerjik bir durumdur. Bu Bölüm 34’de tartışılmıştır. Temel olarak kişinin duyarlı olduğu bir antijenin dolaşıma girmesinden hem en sonra olu­ şan antijen-antikor reaksiyonu sonucu gelişir. Başlı­

260

ÜNİTE IV • Dolaşım

ca etkilerinden biri kandaki bazofıller ve peıiferik dokulardaki mast hücrelerinin histamin ve benzeri m addeleri perikapiller dokulara salmalarına neden olmasıdır. Histamin, (1) venöz dilatasyona yol aça­ rak vasküler kapasiteyi artırır, (2 ) arteriyoler dilatasyonla arteıyel basıncı büyük miktarda düşürür ve (3) kapiller permeabiliteyi artırarak sıvı ve proteinin doku alanlarına hızlı geçişine yol açar. Net etki, ve­ nöz dönüşte büyük bir azalma ve genellikle birkaç dakika içinde kişiyi ölüme götüren çok ağır şoktur. Büyük miktarlarda histaminin intravenöz enjek­ siyonunun yol açtığı "histam in şoku” daha hafif seyretmesine karşın, özellikleri anafilaktik şokun hem en hem en aynısıdır.

SEPTİK ŞOK Önceleri halk arasında "kan zehirlenmesi" olarak bilinen durum, şimdi hekimlerin çoğu tarafından septik şok olarak adlandırılmaktadır. Bu, basitçe kandan kaynaklanan yaygın bakteriyel bir enfeksi­ yonun bir dokudan diğerine geniş vücut alanlarına yayılarak aşırı harabiyete yol açması demektir. Sep­ tik şokun birçok değişik tipi vardır. Çünkü, olaya neden olabilen birçok bakteriyel enfeksiyon tipinin varlığı yanında, vücudun bir kesimindeki enfeksi­ yon diğer bölgelerdeki enfeksiyona göre farklı etki­ ler oluşturmaktadır.

Septik şok hekim için çok önemlidir. Çünkü şokım bu tipi m odern hastahanelerde kardiyojenik şok d ı­ şın daki diğer şok tiplerinden d ah a sık ölüm e neden olur. Septik şokun tipik nedenlerinden bazıları aşağı­ da verilmiştir. 1. Steril olmayan koşullarda yapılan aletli düşük­ lerin neden olduğu uterus ve fallop tüplerinin yay­ gın enfeksiyonlarına bağlı peritonit. 2. Barsak hastalıklarının, bazen de yaralanm ala­ rının neden olduğu barsak yırtılmasına bağlı peri­ tonit. 3. Streptokok veya stafilokok enfeksiyonu gibi basit deri enfeksiyonunun yayılmasına bağlı yay­ gın enfeksiyon. 4. Spesifik olarak gazlı gangren basiliyle ilk önce dokularda başlayan, nihayet kan yoluyla iç organ­ lara, özellikle karaciğere yayılan yaygın gaııgrenli enfeksiyon. 5. Genellikle kolon basillerinin neden olduğu, böbrek veya idrar yollarından kana yayılan enfeksi­ yon. Septik Şokun Özel Görünümleri. Çok sayıda septik şok tipinin bulunuşu nedeniyle bu durumu sınıflandırmak güçtür. Bazı özellikleri aşağıda ve­ rilmiştir: 1. Yüksek ateş. 2. Genellikle bütün vücutta, özellikle eııfekte do­ kuda belirgin vazodilatasyon. 3. Hastaların belki de yarısında görülen kalp de­

bisi yüksekliği. Bunun nedeni enfekte dokudaki va­ zodilatasyon ile bakteriyel toksinlerin yol açtığı hücre m etabolizm a lıızı artışı ve yükselmiş vücut sıcaklığına bağlı olarak vücudun diğer bölgelerinde de oluşan vazodilatasyondur. 4. Kanın "çam urlaşm ası" Olasılıkla doku dejenaıasyonuna cevap olarak alyuvarların aglütinasyonu sonucu oluşmaktadır. 5. Vücudun geniş alanlarında ıııikropıhtıların oluşması. Bu duruma dissém iné intravasküler koagiilasyon denir. Bu olay sırasında pıhtılaşma fak­ törleri aşırı derecede kullanılmış olduğundan diğer birçok doku içine, özellikle barsak duvarı ve sindi­ rim kanalına kanamalar olur. Septik şokun erken evrelerinde hasta genellikle dolaşım kollapsı belirtileri göstermez, sadece bak­ teriyel enfeksiyon belirtileri vardır. Enfeksiyon ağırlaştıkça dolaşım sistemi genellikle direkt olarak veya bakteri toksinleriyle sekonder olarak etkilen­ meye başlar. Sonuçta öyle bir noktaya gelinir ki, di­ ğer bütün şok tiplerinde ilerlemeye neden olan yol­ larla dolaşım hasarı ilerleyici olmaya başlar. Olayı başlatan faktörlerin tam am en farklı olm alarına karşın, septik şokun son evresi hem orajik şokun son evresinden büyük farklılık göstermez.

ŞOKTA TEDAVİNİN FİZYOLOJİSİ Yerine Koyma Tedavisi Kan ve Plazma Transfüzyonu. Eğer kişi hemoraji nedeniyle şokta ise yapılabilecek en iyi tedavi genel­ likle tam kan tıansfiizyonudur. Eğer şok plazma kay­ bına bağlı ise en iyi tedavi plazma verilmesidir. Şok nedeni dehidrasyon olduğu zaman uygun elektrolit solüsyon verilmesi şoku düzeltebilir. Savaş koşullarında olduğu gibi tam kan her za­ man hazır bulunmayabilir. O zaman plazma, kan volümünü artırıp normal hem odinam i sağladığı için tam kan yerine kullanılabilir. Plazma hem atokriti normale getiremez, ancak eğer kalp debisi y e­ terli ise kişi ciddi bozukluklar olmadan hematokritin normal değerinin üçte biri civarına inm esine dayanabilir. Bu nedenle, akut koşullarda hem orajik ve diğer hipovolemik şok tiplerinin çoğunun tedavisi için tam kan yerine plazma kullanılması uygundur. Bazen plazma da bulunmayabilir. Böyle durum­ lar için plazmanın hemodinamik fonksiyonlarının hemen tümünü sağlayan plazma yerini tutacak ç e ­ şitli ürünler geliştirilmiştir. Bunlardan biri dekstran solüsyonudur. Plazma Yerini Tutmak Üzere Dekstran Solüsyo­ nu. Plazma yerine gerçekten etkin olacak bir m ad­ de için birinci koşul dolaşım sistem inde kalmasıdır-yani kapiller porlardan doku alanlarına filtre ol­ mamasıdır. Buna ek olarak solüsyonun toksik ol­

BÖLÜM 24 • Dolaşım Şoku ve Tedavisinin Fizyolojisi

maması ve uygulandığında ekstraselüler sıvının elektrolit içeriğini bozmayacak uygun elektrolitlere sahip olması gereklidir. Plazmanın yerine kullanı­ lacak ürünün dolaşımda kalması için kolloid osmotik basınç oluşturmak üzere yeterli derecede büyük moleküllü bazı maddeler içermelidir. Bu am açla geliştirilen en tatmin edici maddeler­ den biri gİükozun büyük bir polisakkaıit polimeri olan dekstıandır. Bazı bakteriler büyümeleri sıra­ sında yan ürün olarak dekstran salgılarlar ve piya­ sadaki dekstran, bakteri kültüründen elde edilir. Bakterilerin gelişme koşulları değiştirilerek dekstıam n molekül ağırlığının istenen değerde olması sağlanabilir. Uygun molekül büyüklüğündeki dekstran, kapiller porlardan geçmez ve bu nedenle kolloid osm otik ajan olarak plazma proteinlerinin yerini tutabilir. Kolloid osmotik basınç sağlamak üzere dekstran kullanıldığında çok az toksik reaksiyon gözlenmiş­ tir; bu nedenle bu maddenin solüsyonları sıvıyı ye­ rine koyma tedavisinde tatminkar bir şekilde plaz­ ma yerini tutmaktadır.

261

şaşağı pozisyon bir çok şok tipinin tedavisinde ilk koşuldur. Oksijen Tedavisi. Şok tiplerinin çoğunda en bü ­ yük zararlı etki dokulara oksijen sağlamadaki aşırı azalmaya bağlı olduğundan, hastaya oksijen solutulması bazı durumlarda yararlı olabilir. Ancak ço ­ ğunlukla beklenildiğinden daha az yarar sağlar. Çünkü problem genellikle akciğerlerde kanın ye­ tersiz oksijeıılenm esi değil, oksijenlenm iş kanın taşınım ının yetersiz oluşudur. G liko koritko id lerle Tedavi (G likoz M e ta b o liz ­ masını Kontrol Eden Böbreküstü Bezi H o r­ monları). Glikokoıtikoidler bir kaç nedenle ağır şoktaki hastaya sıklıkla verilmektedir. (1) D eney­ ler ampirik olarak glikokotikoidleıin şokun son evresinde kalp gücünü artırdığını gösterm ektedir. (2) Glikokoıtikoidler lizozom m em branlarını sta ­ bilize ederler ve lizozomal enzim lerin hücre sitoplazm asına geçişini ve böylece zararlı etkilerini önlerler ve (3) Glikokoıtikoidler ciddi şekilde h a ­ raplanmış hücrede glikoz m etabolizm asına yar­ dımcı olabilirler.

Şokun Sempatomimetik İlaçlarla Tedavisi - Bazen Yararlı, Bazen Değildir. S em patom im etik ilaç, sempatik uyarıyı taklit eden ilaçtır. Bu ilaçlar arasında epinefrin ve norepinefriııin yanısıra epinefrin ve norepinefrine benzer etki gösteren uzun-etkili çok sayıda ilaç yer almaktadır. Şokun iki tipinde sem patomimetik ilaçlar özel­ likle yarar sağlar. Bunlardan ilki sempatik sinir sis­ tem inin ciddi olarak baskılandığı nörojenik şoktur. Sem patom im etik bir ilacın uygulanması azalmış sem patik aktivitenin yerini alır ve çoğu kez dolaşım fonksiyonunu tam olarak düzeltebilir. Sem patom im etik ilaçların yararlı olduğu ikinci şok tipi histam inin başlıca role sahip olduğu anafilaktik şoktur. Sem patom im etik ilaçlar histaminin vazodilatasyon yapıcı etkisine karşı gelen vazokonstriktör bir etkiye sahiptirler. Bu nedenle norepinefrin ya da diğer bir sem patom imetik ilaç ço ­ ğunlukla hayat kurtarıcıdır. Sem patom im etik ilaçlar hemorajik şokta yarar sağlamazlar. Bunun nedeni şokun bu tipinde sem ­ patik sinir sistem inin hem en daima dolaşım ref­ leksleri tarafından maksimal derecede aktive edil­ miş (uyarılmış) durumda olmasıdır. Buna bağlı ola­ rak dolaşan kanda çok fazla norepinefrin ve epinef­ rin vardır, sepatom im etik ilaçlar ek bir düzeltici et­ ki göstermezler.

Diğer Tedaviler Baş Aşağı Pozisyonla Tedavi. Şok tiplerinin çoğunda özellikle hem orajik ve nörojenik şokta başı ayaklardan 30 cm kadar aşağıda tutm ak ve­ nöz dönüşü n sağlanm asına ve bu yolla kalp d e­ bisi artışına ileri d erecede yardım cı olur. Bu ba-

DOLAŞIM DURMASI Dolaşım şoku ile yakından ilgili bir durum kan akı­ m ının tam am en kesildiği dolaşım durmasıdır. Bu, cerrahi operasyon masasında kardiyak arıest veya ventrikiiler fibrilasyon sonucunda sıklıkla oluşur. Ventıiküler fibrilasyon, kalbe kuvvetli elektro şok uygulanması ile genellikle durdurulabilir. Temel prensipleri Bölüm 13’de tanımlanm ıştı. Kardiyak arıest (kalp durması) çoğunlukla anes­ tetik gaz karışımında çok az oksijen bulunm ası ve­ ya bizzat anestezinin depıese edici etkisi sonucu oluşur. Anestetik maddeyi uzaklaştırıp hastaya uy­ gun miktarda oksijen vererek ve kardiopulmoner resusitasyon işlemleri uygulanmasıyla birkaç daki­ ka içinde normal kalp ritmi genellikle yeniden sağ­ lanabilir.

Dolaşım Durmasının Beyne Etkisi Dolaşım durmasında özgül bir problem kan akım ı­ nın durması sonucu beyinde oluşacak haıabiyetin önlenmesidir. Dolaşımın 5 dakikadan uzun süre durması hastaların yarısından fazlasında en azın­ dan kalıcı beyin haıabiyetine yol açar. 1 0 dakika kadar süren dolaşım durması zihinsel güçleri he­ men tümüyle veya tama yakın ortadan kaldırır. Uzun yıllar beyin üzerindeki bu haraplayıcı etki­ nin dolaşım durması sırasında oluşan akut serebral hipoksiye bağlı olduğu düşünüldü. Ancak deneyler, beyin kan damarlarında kanın pıhtılaşması ön len ­ diğinde, bunun dolaşım durması sırasındaki hızlı beyin harabiyetini de önleyeceğini göstermektedir.

262

ÜNİTE IV • Dolaşım

Örneğin, J. W. Crovvell tarafından planlanan bir hayvan deneyinde dolaşım durmasının başında hayvanın bütün kanı damarlarından alınıp sonra dolaşım arrestinin sonunda yeniden verildi. Böylece damar içi pıhtılaşm a oluşmadı. Bu deneyde be­ yin, kalıcı bir beyin harabiyeti olmadan 30 dakika­ lık bir dolaşım durmasına dayanabildi. Yine, kardiyak arrestten önce hepaıin veya streptokinaz uygu­

lam asının beynin hayatta kalış süresini iki-dört kat artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle dolaşım durmasından sonra oluşan ciddi beyin harabiyetinin temel olarak birçok kü­ çük hatta büyük kan damarlarının kan pıhtılarıyla kalıcı tıkanması, böylece uzun süreli iskemi ve bu­ na bağlı nöron ölümü sonucu oluştuğu anlaşıl­ maktadır.

REFERANSLAR Barber A E , Sh ires G T : C e ll dam age after shock. New H oriz 4 :1 6 1 , 1 9 9 6 . Brown H, K ozlow ski R , D avey P: Physiology and Pharm acology o f the Heart. O xford: B lackw ell S c ie n c e , 1997. Buckingham JC , G illie s G E , Cow ell A -M : Stress, Stress H orm ones, and tin- Immune System . C hich ester: Joh n W ile . & S o ns,, 1997. C hem ow B : New advances in the pharm aco­ lo g ic approach to circulatory shock. J C lin A nesth 8 :6 7 S , 1996. C ornw ell E E 3rd, Kennedy F , Rodriguez J: T h e critical care o f the severely injured pa­ tient. I. A ssessin g and im proving oxygen delivery. Surg C lin North Am 7 6 :9 5 9 , 1996. Crow ell JW , G uyton A C : Evid en ce favoring a cardiac m echanism in irreversible hem or­ rhagic shock. A m J Physiol 2 0 1 :8 9 3 , 1961. Crow ell JW , Sm ith E E : O xygen deficit and

irreversible hem orrhagic shock. Am J Phy­ siol 2 0 6 :3 1 3 . 1964. Fallon J T : Cardiovascular Pathophysiology: A Problem -O riented A pproach. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. Guyton A C , Crow ell JW : D ynam ics o f the heart in shock. Fed Proc 2 0 :5 1 , 1961. Guyton A C , Jo n es C E , C olem an T G : C ircu la­ tory Physiology: C ardiac Output and Its Regulation. Philadelphia; W B Saunders C o, 1973. Jon es C E , C row ell JW , Sm ith E E : A causee ffe ct relationship betw een oxygen deficit and irreversible hem orrhagic shock. Surg G ynecol O bstet 1 2 7 :9 3 , 1968. Lake C L : C linical M onitoring for A nesthesia and C ritical Care. Philadelphia: W B Saun­ ders Co, 1994. Levin E R , Nadler J L : Endocrinology o f C ar­ diovascular Function. B osto n : Kluw er A ca ­ dem ic Publishers, 1 9 98.

Maier R V , Bulger EM : Endothelial changes after shock and injury. N ew H oriz 4 :2 1 1 , 1996. M ohrm àn D E, H eller L J : C ard iovascu lar Phys­ iology. New York: M cG ra w -H ill. 1997. Pflederer T A : E m erg en cy fluid m anagem ent for hypovolem ia. Postgrad M ed 1 0 0 :2 4 3 , 2 4 7 , 1996. S ch lag G , Redl H: S h o ck , S ep sis, and Organ Failure. New Y ork: Sp rin g er. 1 999. van B o m m el E F : Should continuous renal re­ placem ent therapy b e used fo r “non-renal” indications in critically ill patients with sh ock? Resuscitation 3 3 :2 5 7 , 1 9 97. W axm an K : Sh ock: ischem ia, reperfusion, and inflammation. New H oriz 4 :1 5 3 , 1 9 9 6 . W est M A , W ilson C : H yp o xic alterations in cellular signal transduction in shock and sepsis. New Horiz 4 :1 6 8 , 1996. Y u B P .'C e llu la r d efenses against dam age from reactive oxygen species. P hysiol R e v 7 4 : 139, 1994.

Böbrekler ve Vücut Sıvıları

25 V ü c u t Sıvı K om partım anları: H ü cre içi ve H ücredışı Sıvılar; H ücrelerarası Sıvı ve Ö d e m

26 B ö b re k le rd e İd ra r O lu ş u m u : I. G lo m e rü le r F iltrasyo n , B ö b re k Kan A kım ı ve K o n tro lle ri

27 B ö b re k le rd e İd ra r O lu ş u m u : II. G lo m e rü le r F iltratın T ü b ü lle rd e İşle nm esi

28 E k s tra s e lü le r Sıvı O s m o la rite s i ve S o d yu m K o n sa n tra syo n u n u n D ü z e n le n m e s i

29 Kan H a cm i ve E kstra se lü le r Sıvı H a cm in in K o n tro lü n d e Renal M e k a n iz m a la rın E n te g ra s y o n u ; ve P otasyum , K alsiyum , F o sfat ve M a g n e z y u m u n Renal D ü z e n le n m e s i

30 A s it-B a z D e n g e s in in D ü ze n le n m e si

31 İd ra rın Ç ıkarılm ası, D iü re tik le r ve B ö b re k H astalıkları

I

J

■

V

Vücut Sıvı Kompartımanları: Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar; Hücrelerarası Sıvı ve Ödem

Birinci bölümde bahsedildiği gibi homeostasis için vücut sıvılarının oldukça sabit bileşim ve hacimde tutulması gereklidir. Klinik tıbbın en önemli ve en sık karşılaşılan sorunlarından bazıları sabit tutul­ ması gereken vücut sıvılarını kontrol eden sistem ­ lerin bozukluklarından kaynaklanır. Böbreklerle il­ gili bu ve bundan sonraki bölümlerde, vücut sıvı hacim lerinin düzenlenmesi, hücredışı sıvıların bi­ leşenlerinin düzenlenm esi, asit-baz dengesinin düzenlenm esi ve hücreiçi ile dışı arasındaki sıvı de­ ğiş tokuşunun kontrolü tartışılacaktır.

SIVI ALINMASI VE ATILMASI SABİT KOŞULLARDA DENGEDE OLMALIDIR Dış ortam la vücut arasında ve vücudun değişik kompartmanları arasında devamlı bir madde ve sı­ vı değiş tokuşu olmasına karşın vücut sıvılarının ıölatif sabitliği’nin korunması oldukça dikkat çeki­ cidir. Örneğin, vücut sıvı hacimlerinin artmasını ya da azalm asını engellemek için, çok büyük değişik­ likler gösteren sıvı alımı, sıvı atılmasıyla dikkatle eşlenmelidir.

i

J

varmadığımız, bütün yaşayan insanlarda devam ­ lı görülen bu sıvı kaybına gizli (faıkedilm eyen) sı­ vı kaybı denir. Deri yolu ile olan gizli sıvı kaybı terlem eden b a ­ ğımsızdır ve hatta doğuştan ter bezleri olmayan şa ­ hıslarda bile görülür, deriden difüzyon yolu ile sıvı kaybı günlük ortalama 300 ile 400 m l’dir. Bu kayıp difüzyonla fazla sıvı kaybına karşı bir bariyer oluş­ turan kolesterolle dolu kornifiye deri tabakası tara­ fından minimuma indirilir. Kornifiye tabaka, geniş yanıklarda olduğu gibi ortadan kalktığı zaman bu ­ harlaşma hızı 1 0 misline kadar artar ve günlük di­ füzyonla sıvı kaybı 3-5 litre olur. Bu nedenle yanıklılaıda sıvı kaybını dengelemek için daima intravenöz olarak bol miktarda sıvı verilmelidir. Solunum yolu aracılığı ile gizli sıvı kaybı günde ortalam a 300 ile 400 ml’dir. Solunum yollarına gi­ ren hava vücudu terketmeden önce, su buharı b a ­ sıncı 47 ınmHg olacak şekilde su buharına doymuş hale gelir. Alman havanın su buharı basıncı genel­ likle 47 mmHg'dan az olduğu için solunum esn a­ sında akciğerler aracılığı ile devamlı su kaybı olur. Soğuk havada atmosfer havasının su buharı basın­ cı hem en hem en sıfıra indiği için hava ısısının azal­ ması akciğerler aracılığı ile su kaybını daha da artı­ rır. Bu artış soğuk havada solunum yollarının kuru­ ma hissini açıklar.

Alınan Günlük Su Miktarı Su vücuda iki önemli kaynaktan sağlanır. (1) sıvı olarak veya besinler içinde alman suyun günlük katkısı normalde 2100 m l’dir. (2) Karbonhidratların vücutta oksidasyoııu sonucu sentezlenen su ile günde 200 mİ kadar su ilave edilir. Böylece günlük alm an su miktarı 2300 mİ civarındadır. (Tablo: 251) Bireyler arasında sıvı alımı oldukça farklılık gös­ terir, hatta aynı şahısta iklime, alışkanlıklara, fizik aktiviteye bağlı olarak değişik günlerde alınan sıvı miktarı değişir.

Vücut Suyunun Günlük Kaybı Gizli Sıvı Kaybı: Bazı su kayıpları kesin bir şekil­ de düzenlenem ez, örneğin norm al koşullar altın ­ da solunum sistem inden buharlaşm a ile ve deri­ den difüzyon yolu ile günde 700 m l’lik devamlı bir su kaybı olmaktadır. Bilinçli olarak farkına 264

Terle Sıvı Kaybı: Terleme ile kaybedilen su miktarı fizik aktivite ve ortam ısısına bağlı olarak oldukça değişkendir. Normalde terle günlük sıvı kaybı sade­ ce 1 0 0 mİ kadardır, fakat çok sıcak havada veya aşı­ rı egzersiz esnasında terle sıvı kaybı nadiren saatte 1 - 2 litreye çıkar. Eğer 2 9 ’cu Bölüm de açıklanacak susam a mekanizmasının aktivasyoııu ile sıvı alımı artmaz ise bu kayıp, vücut sıvılarını kolayca tükete­ cektir. Feçes ile Su Kaybı: Normalde çok az miktarda sıvı (günde 100 mİ) feçesle atılır. Bu miktar, şiddetli is­ hali olan şahıslarda günde birkaç litreye çıkabilir. Bu nedenle ağır ishal bir kaç gün içinde düzelm ez­ se hayatı tehdit eder. Böbreklerle Su Kaybı: Vücuttan sıvı kaybının ka­ lan bölümü böbreklerle atılan idrarla gerçekleşir. İdrar miktarını kontrol eden çok sayıda m ekaniz­ ma vardır. En önemli nokta vücuda sıvı alınması ve

BÖLÜM 25 • Vücut Sıvı Kompartmanları: Hücreiçi ve Hücdedışı c ıvılar; Hücrelerarası Sıvı ve Ö dem

TABLO 25 ■ 1 Günlük Su Alımı ve Atılımı (ml/gün) Normal Alınan İçilen sıvılar Metabolizmadan Toplam alman Çıkarılan Gizli-Deri Gizli-Akciğer Terleme Dışkı İdrar Toplam çıkarılan

Ağır,uzun Egzersizde

ALINAN

?

2100 200

200

2300

?

350 350

350 650 5000

100

KAYBEDİLEN Böbrekler Akciğerler. Dışkı Ter Deri

265

100

100

1400 2300

500 6600

atılması arasındaki dengenin, ayrıca önemli elekt­ rolitlerin alınma ve atılmaları arasındaki dengenin bu m addelerin böbreklerden atılm a hızları ile kontrol edilmesidir. Örneğin idrar hacmi dehidıate şahıslarda günde 0.5 litre gibi az miktarda olabile­ ceği gibi çok fazla miktarda sıvı içen bir şahısta günde 2 0 litre olabilir. Bu büyük değişkenlik sodyum, klorür ve p o tas­ yum gibi vücuttaki elektrolitlerin pek çoğu için de geçerlidir. Bazı kişilerde günlük sodyum alım ı 20 m Eq gibi düşük bir değerde olabilirken bazıla­ rında günde 300 ile 500 mEq olabilir. Böbrekler su ve elektrolitlerin atılm asını bu m addelerin alı­ nan m iktarlarına göre ayarlam a işi yanında bazı hastalık hallerinde gözlenen aşırı su ve elektrolit kaybım telafi etm e işi ile yükümlüdür 2 6 ’dan 30 kadar olan Bölüm lerde böbreklerin bu önem li iş­ leri yapm alarına olanak sağlayan m ekanizm alar tartışılm ıştır.

VUCUT SIVI KOMPARTMANLARI Total vücut sıvısı iki esas bölüm (kompartman) ara­ sında dağılmıştır. Hücredışı sıvısı ekstraseliiler sıvı ve hücreiçi sıvısı intraselüler sıvı (Şekil 25-1) Hücıedışı sıvı da ayrıca lıücrelararası (inteıstisyel) sıvı ve kan plazm ası olmak üzere iki kısma ayrılır. Transeliıler sıvı denen bir küçük kom partm an daha vardır. Bu kom partm ana sinovial, peritoneal, peıikaıdiyal, göz içi ve beyin omurilik sıvıları dahildir. Bazı hallerde bileşim i plazm a veya hiicrelaraıası sıvılarınkinden farklılık gösterirse de genellikle bu sıvılar özelleşm iş hücredışı sıvılar olarak kabul edilir. Bütün transselüler sıvı to p ­ lam 1 - 2 litre kadardır. 70 Kg’lık norm al yetişkin bir insanda toplam vücut suyu vücut ağırlığının % 60’ı kadar veya 42 litredir. Bu oran yaşa, cinsiyete veya şişm anlığın d erecesine göre değişebilir. Şahıs yaşlanırken vü­ cut ağırlığının sıvı yiizdesi giderek azalır. Bunun

Ş E K İL 25 - 1 Kompartmanları ayıran membranlar ve başlıca sıvı kompartmanlarını da kapsayan vücut sıvı düzenlenmesinin özeti. Gös­ terilen değerler ortalama 70 Kg’lik bir erkek içindir.

nedeni kısm en yaşlanm a ile vücutta yağ dokusu yüzdesi artarken vücut su yüzdesi azalm asıdır. Kadınlar erkeklere göre norm alde daha fazla yağ içerdiklerinden vücut ağırlığının yüzdesi olarak ifade edildiğinde erkeklere göre daha az su o ran ı­ na sahip tirler. B ö y lece “o rta la m a ” vü cu t sıvı k o m p a rtm a n la ıın ı, ta rtıştığ ım ız z a m a n yaşa, cinsiyete ve obeziteye göre değişiklikler olacağını bilm em iz gerekir.

HÜCREİÇİ (İNTRASELÜLER) SIVI KOMPARTMANI Vücuttaki 42 litre sıvının yaklaşık 28 litresi 75 tril­ yon hücrenin içinde bulunur ve h ü creiçi sıvısı olarak isimlendirilir. Böylece "o rtalam a” bir in ­ sand a h ü creiçi sıvı to p lam vü cu t ağ ırlığın ın % 40’ını oluşturur. Her hücrenin içerdiği sıvı değişik m addelerin karışım ından oluşur fakat bu m addelerin kon ­ santrasyonu bir hücreden diğer hücreye oldukça yakındır. G erçekten de ilkel tek hücreli can lılar­ dan insana kadar farklı hayvanlarda hücre sıvıla­ rının bileşim i belirgin benzerlik gösterir. Bu n e ­ denle bütün farklı hücrelerdeki h ü creiçi sıvısı

266

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

birlikte tek bir sıvı kom partm anı gibi düşünül­ m ektedir.

HÜCREDIŞI (EKSTRASELÜLER) SIVI KOMPARTMANI H ü crelerin dışında bu lu nan sıvıların h ep sine birden hücredışı sıvısı denir. Bu sıvılar toplam vü cu t ağ ırlığın ın yüzde 2 0 ’sin i o lu ştu rup 70 Kg.'lık norm al bir yetişkinde takriben 14 Litredir. H ücred ışı sıvısı iki önem li bölü m d en oluşur. B unlardan biri hiicrelararası sıvı (interstisyel sıvı) hücred ışı sıvının dörtte üçünü oluştururken, di­ ğeri bu kom partm am n dörtte birine eşdeğer ve­ ya takriben 3 litre olan p lazm adır. Kanın hücre içerm eyen kısmı olan plazm a, kapiller m em b ra­ nın porları aracılığı ile hücrelerarası sıvı ile de­ vamlı iletişim halindedir. Bu porlar proteinler dı­ şında hücrelerarası sıvıdaki m addelerin hem en hep sin e oldukça geçirgendir. Böylece, hücredışı sıvılar sürekli olarak birbirine karışır, bunun so ­ nucu olarak plazm a ve interstisyel sıvının b ileşi­ m i p roteinler dışında aynıdır. P roteinler plazm a­ da daha yüksek konsantrasyonda bulunur.

KAN HACMİ Kan, hem hücredışı (plazm a sıvısı) hem de h ü c­ reiçi sıvısı (eritrosit içi sıvm ) içerir. Ancak kan ayrı bir sıvı kom partm anı olarak dikkate alınır çünkü kendine has bir bölüm de dolaşım sistem i içind e bulunur. Kalp ve dolaşım sistem i d inam i­ ğinin kontrolünde kan hacm i özel bir önem e sa­ hiptir. Normal bir yetişkinin ortalama kan hacm i vücut ağırlığının yaklaşık yüzde 7 ’si kadar veya 5 litredir. O rtalama olarak kanın yüzde 60 kadarı plazma ve yüzde 40 ’ı eritrosittir, fakat bu değerler yaş, cinsiyet ve diğer faktörlere bağlı olarak şahıslar arasında büyük değişmeler gösterir. Hem atokrit (Paket Eritrosit Hacmi): Hematokrit, kanın santrifüj edilmesiyle hem atokrit tübünün dibinde sıkı bir çökelti oluşturan hücre fraksiyo­ nudur. Sadece eritrositleri çöktürm ek mümkün değildir, hücrelaraıasına % 3-4 oranında plazma da sıkışmıştır, bu nedenle gerçek hem atokrit, öl­ çülen hem atokritin yüzde 96 ’sı kadardır. N orm al erkeklerde ölçülen hem atokrit 0.40 ve kadınlarda 0.36 kadardır. Şiddetli k a n sızlık ta (an em i) hem atokrit yaşam ı zorlukla devam etti­ rebilecek bir değer olan 0 . 1 0 ’a kadar düşebilir. Diğer taraftan aşırı eritrosit yapım ının neden o l­ duğu p o lisitem i gibi koşullarda h em ato krit 0 .6 5 ’e yükselebilir.

HÜCREDIŞI VE HÜCREİÇİ SIVILARIN BİLEŞİMLERİ Plazma ve interstisyel sıvıyı kapsayan hücredışı sı­ vıyla hücreiçi sıvıların bileşim leri Şekil 25-2, 25-3 ve Tablo 25-2’de karşılaştırılmıştır.

Hücrelerarası Sıvı ve Plazmanın İyonik Bileşimi Aynıdır Plazma ve hücrelerarası sıvı, birbirinden sadece geçirgenliği yüksek olan bir m em bran ile ayrıldığı için iyonik bileşimleri birbirine benzerdir. Bu iki kompartman arasında en önem li fark kapillerin plazma proteinlerine zayıf geçirgenlik gösterm esi nedeni ile plazmada protein yoğunluğunun fazla olmasıdır, dokuların çoğunda hücrelerarası boşlu­ ğa az miktarda protein sızar. D oıınan etkisi nedeniyle p ozitif yüklü iyonların (katyonlar) yoğunluğu h ü crelerarası sıvıya göre plazmada hafifçe (%2 kadar) yüksektir. Bu etki şu şekilde gerçekleşir: plazm a p rotein leri net n ega­ tif yüke sahiptir ve sodyum, potasyum iyonları gibi pozitif yüklü katyonları bağlam a eğilim ind e­ dir, bundan dolayı fazla m iktarda katyon plazm a proteinleri ile birlikte plazm ada tutulur. Diğer ta ­ raftan negatif yüklü iyonlar (anyonlar)m yoğun­ luğu hücrelerarası sıvıda, plazm aya oranla hafif­ çe fazla olm a eğilimindedir, çünkü plazm a p ro te­ inlerinin negatif yükü, n egatif yüklü anyonları iter. Ancak pratik açıdan plazm a ve hiicrelararası

Katyonlar

150-

Anyonlar

100-

50NaH

C a+

cı-

Mg+

50-

100-

150

Ş E K İL 25 - 2 Hücreiçi ve hücredışı sıvıların en önemli anyon ve katyonları

BÖLÜM 25 • Vücut Sıvı Kompartmanları: Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar; Hüclerarası Sıvı ve Ödem

------------

267

sıvıların iyon konsantrasyonu eşit olarak kabul edilir. Yine Şekil 2 5 -2 ’ye bakıldığında plazma ve hücrelararası sıvıyı kapsayan hücredışı sıvının fazla m ik­ tarda sodyum, klorür ve oldukça fazla miktarda bi­ karbonat iyonu içerdiği; potasyum, kalsiyum m ag­ nezyum, fosfat ve organik asit iyonlarının az oldu­ ğu izlenebilir. Daha sonra tartışılacağı gibi hücredışı sıvısının bileşim i değişik m ekanizm alarla fakat özellikle böbrekler tarafından dikkatli bir şekilde düzenle­ nir. Bu düzenleme hücrelerin sürekli, optimal h ü c­ re fonksiyonu için gereken en uygun besin ve elekt­ rolit konsantrasyonunu içeren bir sıvı içinde bu ­ lunmasını sağlar.

■Fosfolipidler-280mg/dl

M

------------Kolesterol-150 mg/dl

- ■

Nötral yağlar-125 mg/dl

>•Glikoz-100

mg/dl

Vücutta hücreiçi sıvısı hücredışı sıvısından suyu geçiren fakat elektrolitlerin çoğuna geçirgen olm a­ yan seçici bir hücre zarı ile ayrılmıştır. Hücre zarı vücuttaki farklı hücrelerin içinde benzer bir sıvı b i­ leşimini muhafaza eder. Hücre dışı sıvısının aksine hücreiçi sıvısı az m ik­ tarda sodyum ve klorür iyonu içerir, hem en hem en hiç kalsiyum içermez. Bunun yerine hücredışı sıvı­ sında miktarları az olan potasyum ve fosfat iyonla­ rı fazla miktarda bulunur, ayrıca oldukça çok mik­ tarda magnezyum ve sülfat iyonu içerir. Hücreler hem en hem en plazmadakinin 4 misline yakın bol miktarda protein de içerirler.

Üre-15 mg/dl

/ >/ --------------

Hücreiçi Sıvısının Önemli Bileşenleri

Laktik asit-10 mg/dl Ürik asit-3 mg/dl Kreatinin-1.5 mg/dl Bilirubin-0.5 mg/dl ■Safra tuzları-eser

Ş E K İL 25 - 3 Plazmadaki non-elektrolitlcr

T A B L O 25 - 2

Hücredışı ve Hücreiçi Sıvılardaki Osmolar Maddeler Plazma (mOsm/litre H20) Na+ K+ Ca++ Mg+ cıHC03HP0 4 -,H2P0.c S04Fosfokreatin Karnosin Amino asidler Kreatin Laktat AdenozinTrifosfat Heksozmonofosfat Glikoz Protein Üre Diğerleri Total mOsm/litre Düzeltilmiş osmolar aktivite (mOsm/litre) 37°C da toplam osmotik basınç (mmHg)

Hecrelerarası MOsm/litre H20)

Hücreiçi (müsm/liter H20) 14 140

142 4.2 1.3

139 4.0 1.2

0

0.8

0.7 108 28.3

20

2

2

11

0.5

0.5

108 24

4 10

1

45 14 2

2

8

0.2

0.2

1.2

1.2

9 1.5 5 3.7

5.6

5.6

1.2

0.2

4 4.8 301.8

4 3.9 300.8

301.2

282.0

281.0

281.0

5443

5423

4 4 10

5423

268

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

ÇEŞİTLİ VÜCUT SIVI KOMPARTIMAN­ LARINDA SIVI HACİMLERİNİN ÖLÇÜ­ MÜ: İNDİKATÖR-SEYRELTME KURALI Vücutta sıvı kompartmanlarının hacmi, bir kompartm ana yerleştirilen bir maddenin bütün kompartm andaki sıvı içinde yayılması sağlandıktan sonra, o m addenin seyrelme derecesinin ölçülmesi ile saptanabilir. Şekil 25-4 bir sıvı kom paıtm anındaki hacm i ölçm ede kullanılan, kitlenin korunma­ sı ilkesine dayanan bu “indikatör-seyıeltm e” m eto­ dunu göstermektedir. Bu, bir kompartman içine injekte edilen m addenin toplam m iktarının, o kom paıtm andaki sıvı içinde dağıldıktan sonraki toplam miktarına eşit olduğu anlamına gelir. Şekil 25-4’te gösterilen örnekte az miktar boya ve­ ya başka madde A şırıngası içinde bir bölmeye injek­ te edilir ve B bölmesinde görüldüğü gibi o maddenin bölmenin her tarafında eşit konsantrasyonda dağıla­ cak şekilde karışmasına imkan tanındıktan sonra da­ ğılan maddeyi içeren sıvıdan bir örnek alınarak, maddenin konsantrasyonu kimyasal, fotoelektriksal veya başka bir yöntemle analiz edilir. Eğer kompartmaııdan sızıntı olmamışsa B ’deki maddenin toplam miktarı (Hacim B x B ’deki madde konsantrasyonu) injekte edilen maddenin toplam miktarına eşit ola­ caktır. (Hacim A x A’daki madde konsantrasyonu). Basit bir düzenleme ile bilinmeyen B bölmesinin hacmi aşağıdaki gibi hesaplanabilir: Hacim A x Konsantrasyon A B hacm i = Konsantrasyon B Bu hesaplam a için tüm bilinmesi gereken 1-böl­ meye injekte edilen toplam madde miktarı (eşitlik­ te bölünen taraf) 2 -karıştıktan sonra sıvıdaki m ad­

de konsantrasyonudur, (bölen) Bu örnekte eğer 10 mg/ml boya içeren çözeltinin 1 m l’si B bölm esinde dağılırsa ve B bölm esinin son konsantrasyonu 0,01 mg/ml ise bu durumda B bölm esinin hacmi aşağı­ daki gibi hesaplanır: 1 mİ x 1 0 mg/ml Hacim B = -------------------------=1000 mİ 0 . 0 1 mg/ml

Bu metod 1-indikatör tüm bölm ede eşit olarak ya­ yıldığı 2-indikatör sadece ölçülecek B bölmesinde dağıldığı ve 3-indikatör metabolize olmadığı veya itıah edilmediği sürece vücuttaki herhangi bir b ö l­ menin hacmini hesaplamak için kullanılabilir. D e­ ğişik vücut sıvılarının her birinin hacm ini ölçm ede pekçok madde kullanılabilir.

Özel Vücut Sıvı Kompartmanlarının Hacimlerinin Belirlenmesi Total Vücut sıvısının Ölçülmesi. R ad y o ak tif su (trit­ yum , 3H2Ü) veya ağır su (döteryum , 2H 20 ) toplam vü cu t sıvısının h acim ö lç ü m ü n d e kullanılabilir. Bu su şekilleri k an a injekte edildikten son raki birkaç sa a t için d e to p lam v ü cu t suy u ile karışır ve dilüsyon p re n sib i toplam vücut suy u n u n h e sa p la n m a sın d a kullanılabilir. Total vü cu t su y u n u n ö lç ü m ü n d e ku llan ılan bir b a şk a m ad d e, y ağ d a çok iyi eriyebilen ve h ü cre zarını ko lay ca geçeb ilen ve h ücreiçi ve h ücrelerarası k o m p a rtm a ııla rd a eşit olarak dağılabilen cıntipirindir.

Hücredışı Sıvı Hacminin Ölçümü: H ü credışı sıvının h acm in in ölçü m ü p la zm a ve h iicrelararası m e sa fe d e d a ­ ğılan fakat h ücre zarını geçem eyen b irçok m a d d e d e n h erh an gi birinin ku llan ım ı ile y apılab ilir. R ad yoak tif sodyum , rady oak tif klorür, rady oak tif iy o talam at, tiyosülfat iyonu ve insü lin b u n lar arasın d ad ır. Bu m a d d e le r­ den h erh angi biri kan a injekte edilir ve genellikle 30-60 dakika için d e h em en tam am en h ü c re d ışı sıvılard a d a ğ ı­ lır. Ancak rady oak tif so d y u m gibi b u m ad d e le rd e n b a z ı­ ları az m iktarda h ücreiçin e difüze olabilir. Bu n ed en le TABLO 25 - 3 Vücut Sıvılarının Ölçülmesi

Indikator dilüsyon yöntemiyle sıvı hacminin ölçülmesi.

Hacim

İndikaıörler

Toplam vücut suyu

3H20 , 2H20 antipirin

H ücredışı sıvı

22Na, 125I-iotalam at, tiyosülfat, itıülin

Hücre içi sıvı

Toplam vücut sıvısından hücredışı sıvı hacm inin Çıkarılm asıyla, h esap lanarak

Plazma hacmi

125I-albiimin, Evans mavisi boyası (T-1824)

Kan hacm i

51Cr-işaretli kırmızı kan hücreleri,ya da Kan hacmi = Plazma h acm i/(1hematokrit) eşitliği ile Hesaplanarak

Hücreler arası sıvı

Hücre dışı sıvı h acm i - plazm a hac mi eşitliği ile h esaplanarak.

Guyton AC, Hall JE :Human physiology and mechanisms of di­ sease 6th ed.Philadelphia WB Saunders Co. 1997 den alınmıştır.

BÖLÜM 25 • Vücut Sıvı Kompartmanları: Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar; Hüclerarası Sıvı ve Ödem

hücredışı sıvı hacmi yerine sıklıkla sodyum alanı veya inülin alanından bahsedilir.

Hücreiçi Hacminin Hesaplanması: Hücreiçi hacim doğ­ rudan ölçülemez. Ancak aşağıdaki şekilde hesaplanabilir: Hücreiçi hacmi = Tötal vücut sıvısı - Hücredışı hacim

Plazma Hacminin Ölçümü: Plazma hacmini ölçmek için damara eııjekte edildikten sonra kapiller duvarına penetre olmayan ve damar sistemi içinde kalan bir madde kul­ lanılmalıdır. Plazma hacminin ölçümünde genellikle kul­ lanılan maddelerden birisi radyoaktif iyot ile işaretlenmiş albumindir (125 I-albumin). Ajan zamanda Evans mavisi (T-1824'de denir) gibi plazma proteinlerine bağlanan bo­ yalar plazma hacminin ölçümünde kullanılabilir. Hücrelerarası Sıvı Hacminin Hesaplanması: Hücrele­ rarası sıvı hacmi doğrudan ölçülemez fakat aşağıdaki şe­ kilde hesaplanabilir. Hücrelerarası sıvı = Hücredışı sıvı hacmi -plazma hacmi

Kan Hacminin Ölçümü: Eğer yukarıda tanımlanan yön­ temlerle plazma hacmi ölçülürse ve eğer toplam kan hacminin hücrelerden oluşan fraksiyonu yani hematokıit de bilinirse kan hacmi aşağıdaki formül yardımı ile hesaplanabilir: Plazma Hacmi Tolal kan hacmi ---------------------1-Hematokrit Örneğin eğer plazma hacmi 3.0 Litre ve hematokrit 0.40 ise kan hacmi şu şekilde hesaplanabilir. 3 litre --------1- 0,4

= 5.0 litre

Kan hacmini ölçmenin bir başka yolu ıadioaktif matcryel ile işaretlenmiş eritrositlerin dolaşıma eııjekte edilmesidir. Bunların dolaşımda karışmasından sonra karışmış kan örneğinin radioaktivitesi ölçülebilir ve top­ lam kan hacmi seyreltme ilkesi kullanılarak hesaplana­ bilir. Eritrositleri işaretlemede sıklıkla kullanılan madde eritrosite sıkıca bağlanan radyoaktif krom (51 Cr)dur.

HÜCREİÇİ VE HÜCREDIŞI SIVILAR ARASINDA SIVI DEĞİŞİMİ VE OSM OTİK DENGENİN DÜZENLENMESİ: Ağır hastaların tedavisinde sık rastlanan problem, intraselüler ve ekstraselüler kompartmanlardan b i­ ri veya her ikisinde yeterli sıvıyı muhafaza etme güçlüğüdür. Bölüm 16’da ve daha sonra bu bölüm ­ de tartışıldığı gibi plazma ve hücrelaraıası alanda dağılmış olan ekstraselüler sıvının miktarı başlıca, kapiller m em bıandan suyun hareketini yönlendi­ ren hidrostatik ve kolloid osmotik kuvvetler arasın­ daki denge ile belirlenir. Hücreiçi ve hücredışı kompartmanlarda sıvı dağılımı ise hücre m em branının her iki tarafında bulunan sodyum, klorür ve

269

diğer elektrolitler gibi küçük osm otik etkili m adde­ ler tarafından belirlenir. Bunun sebebi hücre zarı­ nın suya geçirgen olmasına karşın sodyum ve klo­ rür gibi oldukça küçük moleküllere bile kısmen ge­ çirgen olmamasıdır. Böylece, su, hücre m em branını hızla geçer ve hücreiçi sıvının hücredışı sıvıyla izotonik olması sağlanır. Gelecek bölümde sıvının bu iki kom partm anda kaymasına sebep olan osmotik faktörler ve hücre­ içi ve hücredışı sıvı hacimleri arasındaki ilişkiyi tar­ tışacağız.

■ OSM OZ VE OSMOTİK BASINCIN TEMEL İLKELERİ 4. Bölüm’de osmoz ve osm otik basıncın tem el ilke­ leri anlatılmıştır. Bu nedenle burada sadece bu prensiplerin hacim düzenlenmesini ilgilendiren en önemli taraflarını özetleyeceğiz.

Osınoz, suyun yüksek konsantrasyonda bulu ndu­ ğu bölgeden, d ah a az yoğunluktaki bölgeye net difiizyonudur. Saf su içine bir katı madde eklendiğin­ de, bu karışımdaki suyun yoğunluğu azalır. Böyle­ ce bir çözeltideki madde konsantrasyonu ne kadar fazla ise su yoğunluğu o kadar azalır. Bundan baş­ ka, su, solüt yoğunluğunun az (suyun fazla) olduğu bölgeden, solüt yoğunluğu fazla olduğu (suyun az olduğu) bölgeye difüze olur. Hücre zarı suya fazla geçirgen olm asına karşın, maddelerin çoğuna oldukça az geçirgen olduğun­ dan madde konsantrasyonunun yüksek olduğu ta­ rafa su geçişi olur. Böylece eğer sodyum klorür gibi bir madde hücre dışı sıvıya ilave edilirse, hücre za­ rının her iki tarafındaki su konsantrasyonu eşit oluncaya kadar, su, hızla hücreden m em bran yolu ile dışarı çıkar. Aksine eğer sodyum klorür gibi bir solüt hücredışı sıvısından uzaklaştırılırsa hücredışı sıvısında su konsantrasyonu artacağı için su mem bran aracılığı ile dışarıdan hücreiçine girer. Suyun difüzyon hızına osm oz hızı denir. Osm ol ile M ol İlişkisi: Bir sıvının içindeki su y o ­ ğunluğu o çözeltideki katı m adde partiküllerinin sayısına bağlı olduğundan, kon san trasyon u n ta ­ nım ı için çözeltideki m addelerin tam bileşim ine bakılm aksızın m addelerin toplam kon san trasyo­ nu gereklidir. Bir çözeltideki partiküllerin toplam sayısı osm ol terim i ile ölçülür. Bir osıııol (Osm) bir mol katı paıtiküle eşittir. ( 1 m ol= 6 . 0 2 x 1 0 23) Bu nedenle litresinde bir m ol glikoz içeren bir çözelti 1 osm/litre konsantrasyona sahiptir. Eğer sodyum klorürde olduğu gibi m olekül iki paı tikül oluşturacak şekilde sodyum ve klorür iyonlarına ayrılırsa, bu durumda 1 mol/litrelik bir çö zelti­ nin osm otik konsantrasyonu 2 osm /litıedir. B en ­ zer şekilde (Na2 S 0 4 gibi) 3 iyona ayrışabilen bir mol molekül içeren bir çözeltin in osm otik kon ­ santrasyonu 3 osm/litıedir. B öylece osm ol teri­ mi, bir çözeltide bulunan m addenin m olar kon ­

270

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

santrasyonund an çok osm otik olarak aktif partikül sayısını gösterir. Genelde vücut sıvılarında osmotik aktiviteyi ifa­ de etm ek için osmol, çok büyük bir birimdir. Bu n e­ denle çoğunlukla osm ol’ün binde biri olan nıiliosm ol (mOsm) birimi kullanılır. Osmolalite ve Osmolarite: Bir çözeltinin osmolal konsantrasyonu osmol/Kg su olarak ifade edildiğin­ de osmolalite, osmol/litre olarak ifade edildiğinde ise osm olarite denir. Vücut sıvıları gibi seyreltik sıvı­ larda fark çok küçük olduğundan, bu iki terim h e­ m en hem en eş anlamlı olarak kullandabilir. Çoğun­ lukla vücut sıvılarının miktarını kilogram su yerine litre olarak ifade etmek daha kolaydır. Bu nedenle klinikte kullanılan hesaplamaların ve sonraki pek çok bölümdeki hesaplamaların çoğunun ifadesinde osmolaliteden çok osmolarite temel alınmıştır. O sm o tik Basınç: Seçici geçirgenliğe sahip bir m em brandan su moleküllerinin geçişi osmoza zıt yönde bir kuvvet uygulanarak engellenebilir. Osmozu engellemek için uygulanması gereken kuvvete osm otik basınç denir. Burada hatırlanması önemli olan nokta, osmotik basıncın suyun membrandan net difüzyonunu sağlayan kuvvet olmayıp aksine mem brandan suyun net difüzyonunu engellemek için uygulanması gereken kuvvet olduğudur. Böylece osmotik basınç, dolaylı olarak bir çözeltinin su ve solüt konsantrasyonunun ölçüsüdür. Osmotik ba­ sıncı ne kadar fazla ise o sıvının su yoğunluğu o den­ li azdır, fakat madde yoğunluğu o kadar yüksektir. O sm olarite ile Osm otik Basınç Arasındaki İliş­ ki: Bir çözeltinin osmotik basıncı o sıvıdaki osmoaktif partiküllerin yoğunluğu ile doğru orantılıdır. Bu moleküllerin büyük veya küçük oluşuna bakıl­ maksızın doğrudur. Örneğin 70.000 molekül ağır­ lıklı bir mol albuminin osmotik etkisi, 180 molekül ağırlığa sahip bir mol glikozunki ile aynıdır. Diğer yandan bir m ol sodyum klorür, Na ve C1 olmak üze­ re iki osm otik aktif partikiile sahiptir ve bu neden­ le album in veya glikoz molekülünün iki misli o s­ motik etkiye sahiptir. Böylece bir çözeltinin osm o­ tik basıncı, o sıvıdaki katı partiküllerin yoğunluğu­ nu ölçen osmolaritesi ile orantılıdır. Van’t Hoff yasasına göre matematiksel olarak ifa­ de edildiğinde osmotik basınç ( tc) aşağıdaki şekilde hesaplanabilir.

n = CRT Bu formülde C, osm/litre olarak madde yoğunluğu, R ideal gaz sabitesi ve T kelvin derecesi cinsinden (273 + santigıad°) mutlak ısıdır. Eğer 7t genellikle biyolojik sıvılaııda kullanılan basınç ünitesi olan milim etre civa olarak ifade edilir (mmHg) ve T nor­ mal vücut ısısı (273° + 37° = 310° Kelvin) olarak alı­ nırsa madde yoğunluğu 1.0 m Osm/litre olan bir sı­ vının t c değeri takriben 19300 mmHg olarak hesap­ lanır. bu 1.0 Osm/litıe olan bir sıvının n değeri 19,3 mm H g’dır anlam ına gelir. Böylece hücre m embrannın diğer yanında bulunan her miliosmol kon­ santrasyon farkı 19.3 mmHg basınç uygular.

Bir Solüsyonun Osm otik Basıncının Hesaplan­ ması: Hücre m em bıanım n maddelere geçirgen ol­ madığı faızedilerek van’t Hoff yasası aracılığı ile bir çözeltinin potansiyel osmotik basıncı hesaplanabi­ lir. Örneğin %0.9’luk sodyum klorür çözeltisinin osmotik basıncı aşağıdaki gibi hesaplanır: %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi, 100 m l’sinde 0.9 gram ve­ ya 9 gr/litıe sodyum klorür içeren sıvı demektir. Sodyum klorüriin molekül ağırlığı 58.5 gm/mol ol­ duğundan bu çözeltinin m olaritesi 9 gm/litre’nin 58.5 gm/mol değerine bölünm esi ile bulunur ve takriben 0.154 mol/litre dir. Sodyum klor ürün her molekülü 2 osmole eşit olduğu için çözeltinin os­ molaritesi 0.154 x 2 = 0.308 osm/litıe dir. Bu çözel­ tinin potansiyel osm otik b asın cı böylece 308 mOsm/litre x 19.3 mmHg/mOsm/litre veya 5944 mmHg olacaktır. Bu sadece yaklaşık bir hesaplamadır çünkü sod­ yum ve klorür iyonları çözelü içinde iyonlar arası çe­ kim nedeni ile bağımsız partiküller gibi davranamaz­ lar. Bu sapmalar osmotik sabite denen düzelüne fak­ törü aracılığı ile van’t Hoff yasası kullanılar ak düzelülebilir. Sodyum klorür için osmotik sabite 0.93 civa­ rındadır. Böylece %0,9'luk sodyum klorür çözeltisinin gerçek osmolaritesi 308 x 0.93 = 286 mOsm/litredir. Pratik amaçla fizyolojik sıvıların osmolaritesi ve os­ motik basınçları tayin edilirken bazen değişik mad­ delerin osmotik sabiteleri ihmal edilir. Vücut Sıvılarının Osmolaritesi: Tablo 2 5 -2 ’ye dö­ nerek plazma, hücrelerarası ve hücredışı sıvıların­ da bulunan, osmotik aktiviteye sahip değişik m ad­ delerin yaklaşık osm olaritelerine dikkat ediniz. Hücreler arası sıvının ve plazm anın toplam osmolaritesinin %80 kadarının sodyum ve klorür iyonla­ rına bağlı olduğu görülmektedir. Halbuki lıücıeiçi sıvısında toplam osm olaritenin hem en hem en ya­ rısı potasyum iyonlarına aittir ve kalanı diğer bir­ çok hücıeiçi maddeler arasında bölünmüştür. Tablo 25-2’nin alt kısmında gösterildiği gibi her üç kom partmanın toplam osm olaritesi de yaklaşık 300 mOsm/litre'dir. Plazmanınki hücrelerarası ve hücıeiçi sıvılarınkinden 1 mOsm/litre daha yük­ sektir. Hücrelerarası sıvı ve plazma arasındaki hafif fark bölüm 16’da anlatıldığı gibi, kapilleıde, hücre­ lerarası aralığa oranla 20 mmHg daha yüksek bir basınç oluşturan plazma proteinlerinin osmotik etkisinden kaynaklanır. Vücut Sıvılarının Düzeltilmiş Osm olar A ktivitesi: Tablo 2 5 -2 ’niıı alt kısmında plazmanın, hücrele­ rarası sıvının ve hücıeiçi sıvısının düzeltilmiş os­ molar aktivitesi gösterilmiştir. Bu düzeltmelerin nedeni çözeltideki molekül ve iyonların karşılıklı birbirini çekme veya itmeleridir. Bu iki etki erimiş maddelerin osmotik aktivitelerinde sırası ile azal­ ma ve artmaya yol açar-. Vücut Sıvıları Tarafından Uygulanan Total Osmo­ tik Basınç: Tablo 25-2 aynı zamanda hücre zarının bir tarafına saf su diğer tarafına farklı sıvılardan biri ko­

BÖLÜM 25 • Vücut Sıvı Kompartmanları: Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar; Hüclerarası Sıvı ve Ödem

nulduğunda uygulayacakları toplam osmotik basınç­ ları milimetre civa olarak da göstermektedir. Dikkat edilmesi gereken nokta, plazma için ortalama 5443 mmHg olan bu basıncın, düzeltilmiş plazma osmolaıitesi olan 282 mOsm/litrenin 19,3 katı olduğudur.

HÜCREİÇİ VE HÜCREDIŞI SIVILAR ARASINDA OSMOTİK DENGENİN KORUNMASI Ekstraselüler sıvıdaki madde yoğunluğunda olduk­ ça küçük bir değişiklik ile hücre membranının iki ta­ rafı arasında büyük osmotik basınç gelişebilir. Yuka­ rıda tartışıldığı gibi geçici olmayan (yani hücre membranını geçemeyen) bir maddenin her bir miliosm ol yoğunluk farkı için, hücre duvarına 19.3 mmHg lik bir osmotik basınç uygulanır. Hücre membranının bir yanında saf su bulunursa ve hüc­ reiçi sıvının osmolaritesi 280 mOsm/litre olursa hücre membranını etkileyecek potansiyel osmotik basınç 5400 mmHg’dan fazla olabilir. Bu değer, hüc­ reiçi ve dışı sıvılar osmotik dengede olmadığı zaman suyun membrandan geçmesi için zorlayan kuvvetin büyüklüğünü gösterir. Bu kuvveüere bağlı olarak, hücredışı sıvıda membrandan geçemeyen madde konsantrasyonundaki görece küçük değişiklikler, hücre hacminde çok büyük değişmelere yol açabilir. İzotonik, Hipotonik ve Hipertonik Sıvılar: Hücıedışı sıvıdaki geçici olmayan maddelerin değişik yoğunluklarının hücre hacmine etkileri Şekil 25-5’te gösterilmiştir. Eğer bir hücre, membranı geçemeyen madde yoğunluğu 280 mOsm/litıe olan bir çözelti içine konulursa hücre şişmez veya büzüşmez, çün­ kü hücredışı ve hücreiçi sıvılarda su yoğunluğu eşit­

IZOTONIK değişme yok

HİPOTONİK Hücre Şişmesi

Hücre Büzüşmesi

Ş E K İL 25 - 5 Hücre hacmi üzerine izotonik (A), hipertonik (B) ve hipotonik (C) solüsyonların etkisi.

271

tir ve maddeler hücreyi terkedemez veya hücreye gi­ remez. Böyle bir çözelti, hücrenin ne büzüşmesine ne de şişmesine sebep olduğu için izotonik denir. İzotonik çözeltilere örnek % 0.9’luk sodyum klorür veya %5’lik glikoz çözeltileridir. Bu çözeltiler hücre­ içi ve hücredışı sıvılar arasındaki osmotik dengeyi bozma tehlikesi olmaksızın kana infüze edilebilme­ leri nedeni ile, klinik uygulamada önemlidir. Eğer bir hücre, m em branı geçem eyen solut kon­ santrasyonu 280 mOsm/litre’den daha az olan h i­ poton ik bir sıvı içine konulursa su hücre içine gire­ rek hücrenin şişm esine yol açar. Hücre içi ve dışın­ daki sıvıların osm olaritesi eşitleninceye kadar su hücre içine girmeye devam ederek hücre içini daha seyreltik yaparken hücre dışındaki sıvıyı daha fazla yoğunlaştırır, % 0.9’dan daha az yoğunluktaki sod­ yum klorür solüsyonları hipotoniktir ve hücrelerin şişmesine sebep olurlar. Eğer bir hücre, m em branı geçem eyen solut yo­ ğunluğu yüksek hipertonik bir solüsyon içine ko­ nursa, su hücre dışına, hücrelerarası sıvı içine aka­ rak hücre içini yoğunlaştırır ve hücredışı sıvısını seyreltir. Bu durumda her iki sıvının yoğunluğu eşit oluncaya kadar hücre büzüşür. Hücrenin büzüş­ mesine neden olan sıvıya hipertonik denir, sod­ yum kloıürün % 0.9’dan daha yoğun çözeltileri hipertoniktir. İzosmotik, Hiperosm otik ve H ipo-O sm otik Sı­ vılar: İzotonik, hipotonik ve hipertonik terimleri sıvıların hücre volümünde değişikliğe sebep olup olm amasına göre kullanılır. Solüsyonların tonisitesi m embrandan geçem eyen maddelerin konsant­ rasyonuna bağlıdır. Ancak bazı maddeler hücre za­ rını aşabilirler. Osmolaritesi hücreninki ile aynı olan çözeltilere, maddenin hücre zarını geçip geçemeyişine bakılmaksızın, izosm otik denir. H iperosm otik ve hipoosıııotik terimleri, m adde­ nin hücre zarını geçip geçemeyişi dikkate alınm ak­ sızın normal hücredışı sıvı ile karşılaştırıldığında daha yüksek veya düşük osmolariteye sahip çözel­ tiler için kullanılır. Üre gibi hücre zarını oldukça kolay geçebilen maddeler hücreiçi ve hücredışı sıvılar arasında ge­ çici hacim kaymalarına sebep olurlar, fakat yeterli zaman verildiğinde bu maddelerin yoğunluğu iki koınpartmanda eşitlenir ve normal koşullarda h ü c­ reiçi hacm ine çok az etkileri olur. Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar Arasındaki Osmotik Denge Hızla Kurulur: Sıvının hücre zarından transfe­ ri o kadar çabuk olur ki bu iki kompartman arasındaki osmolarite farkı genellikle saniyeler içinde veya en faz­ la dakikalar içinde düzeltilir. Suyun hücre zarından bu çabuk hareketi, bütün vücutta hücreiçi ve dışı kompartmanlar arasında aynı kısa periyodda tam bir den­ genin sağlanacağı anlamına gelmez. Bunun nedeni suyun genellikle vücuda barsaklar aracılığı ile girmesi ve tam bir osmotik denge oluşmadan önce tüm doku­ lara kan yolu ile taşınmasıdm Normal şahıslarda su içildikten sonra vücudun her tarafında osmotik denge oluşması için 30 dakika gibi bir zaman gerekebilir.

272

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

ANORMAL DURUMLARDA HÜCREİÇİ VE HÜCREDIŞI SIVILARIN OSMOLALİTESİ VE HACİMLERİ Hücredışı ve h iicıeiçi hacim lerinde belirgin değişmeye neden olabilen bazı faktörler; su alını, dehidratasyon, değişik tipte solüsyonların intravenöz infüzyonu, gastrointestinal yoldan çok mik­ tarda sıvı kaybı ve terle ya da böbrek yolu ile anor­ mal miktarda sıvı kayıplarıdır. Eğer aşağıdaki ana prensipler akılda tutulursa hem hücıeiçi ve hücredışı sıvı hacimlerindeki deği­ şiklikleri, hem de başlanması gereken tedavi şekli hesaplanabilir. 1- Su, hücre zarlarından çabu k geçtiğinden bir kompartmandaki değişiklikten birkaç dakika sonra hiicıeiçi ve hücredışı sıvılarının osm olaıitesi he­ m en tam am en birbirine eşit olur. 2- Hücre zarı, birçok m addeye karşı tam a yakın geçirimsiz olduğundan hücreiçi ve hücredışı sıvıla­ rındaki osmol sayısı, hücredışı kompartımana solut ilave veya kaybı olmadıkça sabit kalır. Bıı ana prensipleri akılda tutarak hücreiçi ve hücredışı sıvılarının hacim ve osm olaıitesi üzeri­ ne farklı anorm al koşulların etkilerini analiz ed e­ biliriz.

Hücredışı Sıvısına Tuz Çözeltisi Verilmesinin Etkileri Eğer hücredışı sıvı kom partm ana izoton ik tuzlu su ilave edilirse bu kom partm anın osm olaritesi değişm ez bu nedenle hücre m em branlarınd an

osm oz görülmez. Tek etki, hücred ışı sıvı h a cm i­ nin artışıdır. (Şekil 25-6A) Hücre m e m b ıa m ger­ çekten geçirgen değilm iş gibi davrandığı için sodyum ve klorür büyük çapta hücred ışı sıvıda kalır. Eğer hücredışı sıvısına h ip erto n ik bir solüsyon ilave edilirse hiicredışında osm olarite artar ve suyun hücreden dış kom p artm an a osm ozuna neden olur. (Şekil 25-6B) Yine ilave edilen sodyu­ mun hem en hepsi hücredışı kom partm anda ka­ lır ve osm otik dengeyi sağlam ak am acı ile h ü cre­ lerden hücredışı m esafeye sıvı difüzyonu olur. Net etki hücredışı h acm in d e artış (ilave edilen miktardan daha fazla), hücreiçi sıvı hacm ind e azalış ve her iki kom p artm anın osm olaritesind e yükselmedir. Eğer hücredışı sıvısına lıip o to n ik bir sıvı ilave edilirse, hücredışında osm olarite düşer ve hücredışı suyunun bir kısm ı h ü creiçi ile dışındaki kompartımanların osm olaritesi eşit oluncaya ka­ dar, hücrelere difiize olur (Şekil 25-6C ) Ilip o toııik sıvı ilavesi ile hem hücreiçi h em hücredışı sı­ vı hacim leri artm ıştır fakat bu artış hücreiçind e daha fazladır. Hipertonik Tuz Çözeltisi İnfüzyonundan Sonra Sıvı Kaymaları ve O sm olaritelerin Hesaplan­ ması. Farklı solüsyonların infüzyonu ile hücredışı ve hücreiçi sıvı hacimleri ve osm olaıitelerinde or­ taya çıkan etkileri hesaplayabiliriz. Örneğin, b aş­ langıç plazma osmolaritesi 280 mOsm/litre olan 70 kg. ağırlığında bir hastanın hücredışı sıvı kompartmanına yüzde 2.9’luk 2 litre hipertonik sodyum klorür solusyonu infiize edersek, osm otik denge kurulduktan sonra intraselüler ve ektraseliiler sıvı hacim ve osmolaritelerde ne olacaktır? İlk basamak başlangıç koşullarını hesap etmek-

1 I Hücreiçi sıvısı □

Hücredışı sıvısı A. İzotonik NaCI ilavesi

Normal durum LU — 2 Ç

M

3001 200 -

o w 100. co E

o

o

r 0

r " " "i- " 10 20

ı 30

ı 40

Hacim

I C. Hipotonik NaCI ilavesi

'

B. Hipertonik NaCI ilavesi

ŞE K İL 25 - 6 Osmotik dengeye ulaşıldıktan sonra hücre dışı sıvasına izotonik, hipotonik ve hipertonik solüsyon ilavesinin etkisi. Normal durum, düz çizgi ile; normalden kaymalar, gölgeli alanlarla her şeklin apsisinde hücreiçi ve hücredışı sıvı kompartıman­ larının hacimleri, ordinatlarda ise kompartmanların osmolariteleri gösterilmiştir.

BÖLÜM 25 • Vücut Sıvı Kompartmanları: Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar; Hüclerarası Sıvı ve Ödem

tedir, hücreiçi ve hücredışı sıvı hacimlerinin ve her kompartmandaki solutleıinin toplam m iliosm ol yaklaşık değerlerini hesaplayabiliriz. Eğer hücredışı sıvı hacm inin vücut ağırlığının % 2 0 ’si hücreiçi sı­ vı hacm inin vücut ağırlığının %40'ı olduğunu farzedersek, hücreiçi ve hücredışı kompartmanlardaki hacim ve konsantrasyonları hesaplayabiliriz. Basamak 1: Başlangıç Koşulları

Hücredışı sıvısı Hücreiçi sıvısı Total vücut sıvısı

Hacim (litre)

Yoğunluk (nıOsm/litre)

Total mOsm

14 28 42

280 280 280

3920 7840 11,760

Bundan sonra 2 litre %2,9’luk sodyum klorür so­ lüsyonuyla hücredışı sıvısına ilave edilen toplam miliosmolü hesaplarız, % 2.9’luk sodyum klorür so­ lüsyonun anlamı 100 ml'de 2.9 gr veya litrede 29 gm sodyum klorür var demektir. Sodyum klorüriin m o­ lekül ağırlığı takriben 58 gm/mol olduğundan sod­ yum klorür çözeltisinin litresinde yaklaşık 0.5 Mol sodyum klorür var demektir. 2 Litresinde 1 Mol sod­ yum klorür bulunmaktadır. 1 mol sodyum klorür 2 osmole eşit olduğundan (çünkü sodyum klorüriin her molünde 2 osmoaktif partikül vardır) 2 litre bu çözeltiden ilave etmenin net etkisi hücredışı sıvısına 2 0 0 0 miliosmol sodyum klorür ilave etmektir. 2. Basamakta, hücredışı sıvısına 2 liüe hacimle bir­ likte 2 0 0 0 miliosmol sodyum klorür ilave etmenin ani etkisini hesaplıyoruz. Hücre içi sıvısının hacm in­ de ve yoğunluğunda geçici bir süre için bir değişme olmayacaktır veya hemen bir osmotik denge oluş­ mayacaktır, ancak hücredışındaki sıvının toplam madde miktarı 2000 miliosmollük bir ilave ile 5920 miliosmole çıkacaktır. Hücredışı kompartman 16 lit­ relik hacme sahip olduğu için, yoğunluğu, 5920 miliosmolün 16'ya bölünmesi ile 370 mOsm/litre olarak hesaplanabilir. Çözelüniıı eklenmesinden sonra aşa­ ğıdaki geçici değerler hesaplanabilir: Basamak 2: 2 Litre %2.9 Sodyum Klorür Eklenme­ sinin Ani Etkisi

Hücredışı sıvısı Hücreiçi sıvısı Total vücut sıvısı

Hacim (litre)

Yoğunluk (nıOsm/litre)

Total mOsm

16 28 44

370 280 denge oluşmaz

5920 7840 13,760

Üçüncü basamakta, osmotik denge oluştuktan son­ raki hacim ve yoğunlukları hesaplarız. Bu durumda hücreiçi ve hücredışı sıvı komparkmanlarındaki yo­ ğunluklar eşit olacaktır ve 13.760 mOsm olan toplam vücut osmolaritesinin, 44 litre olan toplam vücut sıvı­ sı miktarına bölünmesi ile konsantrasyon 312.7 mOsm/litre olarak hesaplanabilir. Böylece, osmotik denge oluştuktan sonra bütün vücut sıvı kompaıtmanlarındaki sıvılar aynı yoğunlukta olur. Eğer vücut­ tan solut veya su kaybı olmadığı, hiicreiçinden dışarı veya dışarıdan içeriye sodyum klorür hareketi olmadı­

273

ğını farzedersek, hücreiçi ve dışı kompartmanlardaki sıvıların hacmini hesaplayabiliriz. Hücre içi sıva hacmi bu bölmedeki toplam 7840 miliosmolün, yoğunluğa (312.7 mOsm/litre) bölünmesi ile 25.1 liüe olarak he­ saplanır. Hücre dışı sıvı hacmi de toplam 5920 milios­ molün yoğunluğa (312.7 mOsm/litre) bölünmesi ile 18.9 litre olarak saptanır. Bu hesaplamalarda eklenen sodyum klorürün hücredışı kompartmanda kaldığı ve hücre içine girmediği farzedilir. Basamak 3: 2 Litre %2.9 Sodyum K lorür Eklenmesinin O sm otik Denae O luştuktan Sonraki Etkisi

Hücredışı sıvısı Hücreiçi sıvısı Total vücut sıvısı

Hacim (litre)

Yoğunluk (mOsm/litre)

Total (mOsm)

18.9 25.1 44.0

312.7 312.7 312.7

5920 7840 13,760

Böylece bu örnekten görüleceği gibi 2 litrelik hipeı tonik sodyum klorür çözelüsinin ilavesi lıücıedışı sıvı hacminde 4.9 litrelik bir artışa neden olur­ ken hücreiçi sıvı hacmini 2.9 litre azaltır. întıaselüler ve ekstıaselüler sıvıların hacim ve osm olaıiteleıindeki değişikliklerin bu yöntem le hesaplanması sıvı hacm inin düzenlenmesindeki herhangi bir klinik probleme uygulanabilir. Hücre­ içi ve hücredışı arasında osmotik denge oluşm ası­ nın matematiksel yönünün anlaşılması vücutta h e­ men bütün sıvı bozukluklarının ve tedavisinin an ­ laşılması için gerekli olduğundan okuyucu böyle hesaplamalara aşina olmalıdır.

B E S LE N M E A M A C I İLE V E R İL E N G L İK O Z VE D İĞ ER S O L Ü S Y O N L A R Başka türlü yeterli besin alam ayan kişilerde beslenm eyi sa ğ ­ lam ak için birçok çözelti tipi dam ar yolu ile verilir. Glikoz ç ö ­ zeltileri yaygın bir şekilde kullanılır, daha az olarak da amino asit ve hom ojenize edilm iş yağ çözeltileri kullanılır. Bu çözeltiler verildiği zam an osm otik aktif m addelerin yoğun ­ luğu genellikle izotonik değere yakın hale getirilir veya vücut sıvılarının osm otik dengesini bozm ayacak şekilde yavaş ve­ rilirler. Glikoz veya diğer besinler m etabolize olduktan so n ­ ra, özellikle ilave sıvı alınm ışsa, geriye fazla su kalır. Genelde böbrekler bu suyu çok seyreltik idrar şeklinde atarlar. Bu ne­ denle net sonuç, vücuda sadece besinlerin ilavesidir.

■

S IV I H A C M İN İN D Ü Z E N L E N M E S İN D E K L İN İK B O ZU K LU K LA R : H İP O N A T R E M İ VE H İP E R N A T R E M İ H astanın sıvı d u ru m u n u n tay in in de klin isyen in kolay­ lıkla u laşab ileceği ölçüm , p la zm a so d y u m k o n sa n tra sy o ­ nudur. Plazm a o sm o la ıite si rutin olarak ölçü lm ez fakat sod y u m ve b erab erin dek i anyon, (b aşlıc a klorür) hücredışı sıvı osm olaritesin in % 90’d an fazla sın d a n so ru m lu olduğu için, p la z m a sod y u m y oğun luğu, pek çok koşul

274

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

altında mantıklı bir plazma osmolarite göstergesidir. Plazma sodyum konsantrasyonu normal değerin altına düştüğünde (142 mEq/l'nin altına) şahısta hiponatremi (sodyum azlığı) olduğu söylenir. Sodyum konsantrasyo­ nu normal değerin üstüne çıktığında hipernatremiden (sodyum fazlalığından) sözedilir. H ip o n atrem i N edenleri: Su F azlalığ ı veya Sodyum Kaybı Plazma sodyum konsantrasyonunun azalması hücredışı sıvıdan sodyum klorür kaybı veya fazla su ilavesi sonucu olabilir. Sadece sodyum klorür kaybı genellikle hipoosmotik dehidratasyona ve hücredışı sıvı hacminin azal­ masına neden olur. Sodyum klorür kaybı nedeni ile hi­ ponatremi yapan koşullar arasında aşırı terleme, ishal ve kusma sayılabilir. Böbreklerin sodyum tutma yeteneğini baskılayan diüretiklerin aşırı kullanımı ve sodyum kay­ bettirici bazı tip böbrek hastalıkları da orta şiddette hiponatremiye neden olabilir. Aldosteron hormon salgısı­ nın azalmasından ileri gelen Addison hastalığı da böb­ reklerin sodyum geri emilim kapasitesini bozar ve orta şiddette bir hiponatremiye sebep olabilir. Hiponatremi, hücredışı sıvısında sodyum miktarını seyrelten, aşırı su birikimi ile birlikte de görülebilir, bu ko­ şula hipooosmotikaşırıhidrasyon (fazla su birikimi) denir. Örneğin, aşırı miktarda antidiüıetik hormon salgılanma­ sı, böbrek tiıbüllerinden fazla su geri emilimine neden olarak, hiponatremi ve aşırı hidıasyona yol açabilir. H ipernatrem i N edenleri: Su Kaybı veya Sodyum F azlalığ ı

ÖDEM: DOKULARDA AŞIRI SIVI TOPLANMASI Vücut dokularında fazla sıvı bulunm asına ödem denir. Ödem çoğunlukla tem el olarak hücredışı sıvı kompartmamnda ortaya çıkar fakat hücreiçi sıvı­ larda da görülebilir.

Hücreiçi Ödem Hücre şişmesi, özellikle iki koşulda gelişir: (1) do­ kuların metabolik sistem lerinin baskılanm ası ve (2 ) hücrelerde yeterli besin eksikliği. Örneğin, do­ kulara gelen kan akımı azaldığı zaman, oksijen ve besinlerin ulaşımı da azalır, eğer kan akımı, norm al doku metabolizm asını sağlayamayacak kadar aza­ lırsa, hücre zarının iyonik pompaları baskılanır. Bu olduğu zaman normalde hücreiçine sızan sodyum iyonu, artık hücredışına pom palanam az ve hücreiçinde fazla sodyum birikmesi, hücre içine su osmozuna yol açar. Bazan bu bir doku bölgesinde örneğin iskemik bir bacağın tümünde- hücre h ac­ mini normalin iki üç misli arttırır. Bu durum, ge­ nellikle doku ölümünün başlangıcıdır. Hücre içi ödemi doku yangılarında (inflamasyoıı) da ortaya çıkar. înflam asyon genellikle hücre zarı üzerine doğrudan etki ederek geçirgenliğini ar­ tırır ve sodyum ve diğer iyonları izleyerek suyun osmozla hücreye girmesine izin verir.

Osmolaritede artışa da yol açan yüksek plazma sodyum miktarı ya hücredışı sıvısından su kaybı sonucu sodyum iyonlarının yoğunlaşmasına bağlı olabilir veya hücredışı sıvısına fazla sodyum eklenmesinden kaynaklanabilir. Hücredışı Ödem Hücre dışı sıvısından sadece su kaybı olduğu zaman hi­ perosmotik dehidratasyon ortaya çıkar. Bu durum böb­ Ekstraselüler bölgede aşırı sıvı biriktiği zaman, hücıereklerin su geri emebilmeleri için gerekli olan antidiiire- dışı ödem ortaya çıkar. Hücredışı ödemin iki genel se­ tik hormon sekresyonu yetersizliğinde de ortaya çıkabi­ bebi vardır. (1) Kapiller yoluyla plazmadan hücrelaralir. Antidiüretik hormon eksikliği sonucu böbrekler fazla rası mesafeye normalden fazla sıvı kaçağı, (2) Lenfatik­ miktarda seyreltik idrar çıkararak (diabetes insipitus de­ lerin, hücrelerarası mesafeden sıvıyı tekrar kana dom nen hastalık) dehidratasyona ve hücredışı sıvısında sod­ dürmelerinde yetersizlik olması. Daha soma tarüşıldıyum klorür yoğunluğunun artmasına neden olurlar. Ba­ ğı gibi hücrelerarasında fazla sıvı birikmesinin en yay­ zı tip böbrek hastalıklarında böbrekler antidiüretik hor­ mona cevap veremeyerek bir tip "nefrojenik”diabetes iıı- gın klinik nedeni kapillerdeıı aşırı sıvı filtrasyonudur. sipitus'a neden olur, hipernatreminin en yaygın neden­ lerinden birisi hücrelerarası sıvı hacminin azalışı ile bir­ K a p ille r F iltra syo n u A rtıra n F a k tö rle r likte olan ve vücuttan kaybedilenden daha az su alındığı hallerde görülen dehidratasyondur. Bu, ağır egzersiz sı­ Aşırı kapiller filtrasyonun nedenini anlamak için rasındaki terleme ile de ortaya çıkabilir. bölüm 16’da tartışılmış olan kapiller sıvı filtrasyoHipernatremi hücredışı sıvıya fazla miktarda sodyum nunun etmenlerini tekrardan gözden geçirmekte klorür ilavesi sonucu da oluşabilir. Bu sıklıkla hiperos­ motik aşırıhidrasyonla sonuçlanır çünkü ekstraselüler yarar vardır. M atematiksel olarak kapiller fıltrasyon sıvıda aşırı sodyum klorür bulunması genellikle böbrek­ hızı şu şekilde ifade edilir. ler tarafından su tutulmasına da neden olur. Mesela sod­ Filtrasyon = Kf x (Pc - P¡r - nc + n¡f), yum tutucu hormon olan aldesteronun fazla salgılan­ ması orta dereceli bir hipernatremi ve aşırıhidrasyona sebep olabilir. Hipernatreminin şiddetli olmayışının ne­ Burada Kf kapiller filtıasyon sabiti, (kapillerin perdeni, artmış aldosteron sekresyonuııun böbreklerden maeabilite ve yüzey alanmınm katkısı), Pjf hücrele­ sodyuma ek olarak daha fazla miktarda su geri emilme­ rarası sıvının hidrostatik basıncı, nc kapiller plazma sine de neden olmasıdır. kolloid ozmotik-onkotik-basıncı ve Kjf hücrelerarası Böylece plazma sodyum konsantrasyonunu analiz eden ve uygun tedaviye karar veren kişi öncelikle bozuk­ sıvının kolloid osmotik - onkotik- basıncıdır. Bu luğa neden olan temel etkenin sodyum kaybı veya biriki­ eşitlikten kolayca görüleceği gibi kapiller filıasyon mi mi, yoksa su kaybı veya birikimi mi olduğunu belirle­ sabitinin artması, kapiller hidrostatik basınç artışı veya plazma kalloid osmotik (onkotik) basınç azalmelidir.

BÖLÜM 25 • Vücut Sıvı Kompartmanları: Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar; Hüclerarası Sıvı ve Ödem

nıası şeklindeki değişikliklerden herbiri, kopiller filt-

rasyon hızında artışa neden olacaktır.

L e n fa tik T ıkanıklık Ö d e m e N e d e n O lu r Lenfatik tıkanıklık ortaya çıktığında hücrelerarası m esafeye sızan proteinlerin uzaklaştırılamaması nedeni ile oluşan ödem özellikle şiddetlidir. Prote­ in konsantrasyonunun artması hücrelerarası m e­ safede kolloid ozmotik basıncı artırarak daha fazla miktarda sıvıyı kapiller dışına çeker. Lenf bezlerinin filaria nematodlarının enfeksiyo­ nunda olduğu gibi lenf akımının tıkanıklığına yol açan enfeksiyonları özellikle ağır ödeme neden olur. Ayrıca bazı kanser tiplerinde veya lenf damarlarının çıkarıldığı veya tıkandığı bazı cerrahi işlemlerden sonra da lenf damarlarında tıkanıklık ortaya çıkabi­ lir. Örneğin radikal meme çıkarılmasından (mastektomi) sonra fazla sayıda lenf damarı da çıkarılmış ol­ duğu için meme ve kol bölgesinden sıvının uzaklaş­ tırılması bozularak ödeme sebep olur ve doku ara­ lıklarının şişmesine yol açar. Bu tip cerrahi girişim­ den sonra, birkaç lenf damarı zamanla tekrar büyü­ yeceği için hücrelerarası ödem genellikle geçicidir. E kstraselü ler Ö dem N edenlerinin Ö zeti: Pek çok koşul kapillerden normalden fazla sıvı sızmasına yol açarak veya lenfatik tıkanma ile iııterstisyumdan sıvı­ nın dolaşıma geri dönmesini engelleyerek, hücrelerarası mesafede sıvı birikimine neden olabilir. Aşağıda bu iki tip anormalliğin neden olduğu ekstraselüler ödeme yol açan değişik koşullar listelenmiştir. I- Kapiller Basınç Artışı; A- Böbreklerin aşırı su ve tuz tutması 1- Akut veya kronik böbrek yetersizliği 2 - Mineralokortikoid fazlalığı B- Venöz basınç artışı 1- Kalp yetersizliği 2- Venöz tıkanıklık 3- Ven pompalarının yetersizliği (a) Kas paralizisi (b) Vücut kısımlarının hareketsizliği (c) Ven kapaklarının yetersizliği C- Arteriyoler direnç azalışı 1 - Vücut ısısının aşırı artışı 2- Sempatik sinir sistemi yetersizliği 3- Damar genişletici (vazodilatatör) ilaçlar II-Plazma Proteinlerinin Azalması A- İdrarla protein kaybı (nefrotik sendrom) B- Deri bütünlüğünün kaybolduğu bölgelerden protein kaybı 1- Yanıklar 2- Yaralar C- Protein yapım bozuklukları 1 - Karaciğer hastalığı 2- Ciddi protein veya kalori malnütrisyonu III- Kapiller Geçirgenlik Artışı A-Histamin ve diğer bağışıklık ürünlerinin salınmasına yol açan bağışıklık reaksiyonları B- Toksinler C- Bakteriyel enfeksiyonlar D- Vitamin eksikliği, özellikle C vitamini E- Uzun süren iskemi F- Yanıklar IV- Lenf Dönüşünün Tıkanması

275

A- Kanser B- Enfeksiyonlar (Örneğin filaria nematodları) C- Cerrahi D-Lenf damarlarının doğuştan yokluğu veya anormalliği Bu özeüemeden, hücrelerarası mesafeye kapillerden sıvı ve protein filtrasyonunu artıran üç ana etken olduğu görülebilir: (1) Kapiller hidrostatik basınç artması (2) Plazma kolloid osmotik basıncı azalması ve (3) Kapiller porlardan sıvı ve protein sızmasına neden olan kapiller geçirgenliğin artması

Kalp Yetersizliğinin Neden Olduğu Ödem: En ciddi ve önemli ödem sebeplerinden birisi kalp yetersizliğidir. Kalp yetersizliğinde kalp normal olarak venlerden arter­ lere kam pompalamakta yetersiz kalır, venlerden pompalanamayan katı, venöz ve kapiller basıncı artırarak da­ ha fazla kapiller filtrasyona sebep olur. Ayrıca arter ba­ sıncındaki diişme böbreklerden atılan tuz ve suyun azal­ masına neden olarak kan hacmini ve daha sonra kapiller hidrostatik basıncı yükseltir ve ödemin daha da artması­ na neden olur. Böbreklere giden kanın azalması aynı za­ manda renin salgısını stimüle ederek angiotensin II olu­ şumunda ve aldosteron salgısında artışa neden olur. Bu ikisi de böbreklerden su ve tuz geri emiliminde ilave ar­ tışa neden olurlar. Böylece tedavi edilmeyen kalp yeter­ sizliklerinde bütün bu faktörler birlikte çalışarak ciddi bir genel ödeme sebep olurlar. Sol kalp yetersizliği olan fakat kalbin sağ tarafında önemli bir yetersizliği bulunmayan hastalarda kan sağ kalp aracılığı ile akciğerlere normal pompalanır fakat çok zayıflamış olan sol kalp tarafından pulmoner venlerden kolaylıkla alınamaz. Sonuç olarak pulmoner kapillerler dahil bütün pulmoner damarlarda basınç normalin üstü­ ne çıkarak hayatı tehdit eden pulmoner ödeme yol açar. Tedavi edilmediği zaman akciğerlerde sıvı birikimi hızla ilerleyerek birkaç saat içinde ölüme neden olur. Böbreklerin Su ve Tuz Tutmasına Bağlı Ödem: Daha önce tartışıldığı gibi ilave edilen sodyum klorürün önemli kısmı hücredışı kompartmanda kalır, sadece çok az kısmı hücrelere girer. Bu nedenle su ve tuz itrahındaıı sorumlu olan böbreklerin hastalıklarında fazla miktarda sodyum klorür ve su, hücredışı sıvıya ilave edilir. Bu tuz ve suyun önemli kısmı kandan hücrelerarası alana sızar, bir kısmı kanda kalır. Bunun başlıca etkisi (1) hücrelerarası sıvı hac­ minde artışa neden olması (ekstraselüler ödem) ve (2) Bö­ lüm 19’da açıklandığı gibi artmış kan hacmi nedeni ile hi­ pertansiyon yapmasıdır. İnflamasyoıı nedeni ile böbrek glomerülleriııin hasar gördüğü ve bu nedenle yeterli sıvıyı filtre edemeyen akut glomerulonefrit gelişmiş çocuklar ör­ neğinde de bütün vücutta ekstraselüler yaygın ödem vardır ve bu çocuklarda genellikle ciddi hipertansiyon gelişir. Plazma Proteinlerinin Azalmasına Bağlı Ödem: Nor­ mal miktarda protein yapılmasında yetersizlik nedeni ile veya plazmadan proteinlerin sızmasına bağlı olarak plazma protein konsantrasyonunda azalma, plazma kol­ loid osmotik basıncında düşmeye sebep olur. Bu da bü­ tün vücutta kapiller filtrasyonun ve hücrelerarası öde­ min artmasına yol açar. Plazma protein konsantrasyonunda azalma yapan en önemli sebeplerden birisi, bir böbrek hastalığında, nefıotik sendrom denen durumda, idrarla protein kaybıdır. Çoğul tip böbrek hastalığı böbrek glomeıüllerinin membranlarında harabiyete neden olarak membıanm plazma proteinlerini sızdırmasına ve bu proteinlerin fazla miktarda idrara geçmesine sebep olur. Bu kayıp vü­

276

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

cu d u n protein se n le z le m e yeteneğini aştığı za m an p la z ­ m a p rotein lerin in k o n sa n trasy o n u n d a bir a z alm a ortaya çıkar. P lazm a protein k o n san trasy o n u 2.5 gm /1 0 0 mİ al­ tına d ü ştü ğ ü za m a n tü m v ü cu tta yaygın, ciddi ödem g ö ­ rülür. K araciğer sirozu, p la zm a protein k o n san trasy o n u n d a a z a lm a y ap a n b ir b a şk a durum dur. Siıoz, karaciğer paren k im al h ücreleri b o y u n ca gen iş çap ta fibröz doku g e ­ lişm esi dem ektir. Bunun so n u cu , bıı hücreler yeterli p la z m a proteini y apam azlar, p lazm a kolloid osm otik b a ­ sın cın ın az alm a sı ile yaygın ö d e m gelişir. K araciğer sirozu n u n ö d e m e n eden olm asın ın bir b a ş ­ ka n eden i, a b d o m in a l portal ven kanını taşıy an d a m a r­ ların gen el d o la şım a b o şalm a d an önce, karaciğerden g e ­ çerken fib ıö z dok u tarafın dan b askıy a uğram asıdır. Portal ven k an ak ım ın dak i bu blokaj, gastroin testin al b ö lg e ­ deki kapiller h id rostatik b asın cı artırarak, d ah a fazla ş u a ­ nın, p la z m a d a n karın içi a la n a filtre o lm a sın a n eden olur. Bu oldu ğu za m an , yüksek portal kapiller b asın ç ve a z a lm ış p la z m a protein ko n san trasy o n u n u n ortak etkisile assit den en fazla m iktarda sıvı ve protein içeren sıvı karın b o şlu ğ u n d a birikir.

N O R M A L KOŞULLARDA Ö D EM İ E N G E L L E Y E N G Ü V E N L İK F A K T Ö R L E R İ Birçok anormallik ödeme neden olabilirse de genelde ödemin gelişebilmesi için bozukluğun şiddeüi olması gerekir. Bunun sebebi hücrelerarası alanda sıvı biriki­ mini üç emniyet faktörünün engellemesidir. (1) Hüc­ reler arası sıvının basıncı negatif sınırlarda iken hücre­ lerarası kompliyansın düşük olması (2 ) lenf akımının 10 ile 50 misli artma yeteneğinin olması (3) kapiller filtıasyon arttığı zaman hücrelerarası mesafedeki pro­ teinlerin lenfatik akımla uzaklaştırılması ile hücrelera­ rası sıvı kolloid osmotik basıncının azalması.

N egatif Basınç Sınırlarında Hücrelerarası Dü­ şük Kompliyansın Sağladığı Güvenlik Faktörü Bölüm 16’da vücutta derialtı gevşek dokularının çoğunda hücrelerarası sıvı hidrostatik basıncının atm osfer basıncının hafifçe altında-3 mmHg civa­ rında olduğu bildirilmiştir. Dokulardaki bu hafif em m e gücü dokuları biıarada tutmaya yardım eder. Şekil 25-7'de hücrelararasmda farklı seviye­ lerdeki sıvı basıncı ile hücrelararası sıvı hacm i ara­ sındaki yaklaşık ilişkinin hayvan çalışmalarından insana uyarlanmış şekli görülmektedir. Hücrelera­ rası sıvı basıncı -3 mmHg’da iken hücrelararası sıvı hacm i 12 İl civarındadır. Şekil 25-7’de aynı zam an­ da hücrelerarası sıvı basıncı negatif düzeyde kaldı­ ğı sürece, iııterstisyel sıvı hacmindeki küçük deği­ şikliklerin, hidrostatik basınçta görece büyük artış­ lara neden olduğu görülmektedir. Bu nedenle ne­ gatif basınç sınırlarında, dokuların kompliyansı, yani her mmHg basınç değişikliğine yanıt olarak gösterdiği hacim değişikliği, düşüktür. Düşük kompliyans negatif basınç sınırlarında ödem oluşmasına karşı emniyet faktörü olarak na­ sıl çalışır? Bu sorunun yanıtını vermek için daha önce tartışılmış olan kapiller filtrasyoıı etmenlerini

basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 25 ■ 7 Deri gibi gevşek dokularda, toplam hacim, serbest sıvı hacmi ve jel sıvı hacmini kapsayan iııterstisyel sıvı hacmiyle, iııterstisyel sıvı hidrostatik basıncı arasındaki ilişki. Sadece hücreler arası sıvı basıncı pozitif olduğu zaman önemli miktarda serbest sıvı oluştuğuna dikkat ediniz (Guyton, Gıaııger ve Taylor; Physiol Rev51: 527, 1971’ den değiştirilmiştir).

hatırlamak gerekir. Hücreler arası sıvının hidrosta­ tik basıncı arttığı zaman, bu artmış basınç kapiller filtıasyonun sürmesine engel olur. Böylece hücre­ lerarası sıvının hidrostatik basıncı negatif sınırlar­ da olduğu sürece hücrelerarası sıvı h acm ind e küçük değişiklikler iııterstisyel sıvı hidrostatik b a­ sıncında görece büyük artışa neden olarak, sıvının dokulara filtıasyonuna engel olur. Normal hücrelerarası hidrostatik b asın ç-3 mmHg civarında olduğundan dokular içinde fazla miktarda sıvı birikmeye başlam adan önce hücrele­ rarası sıvı hidrostatik basıncı 3 mmHg kadar artmış olmalıdır. Bu nedenle hücrelerarası sıvı basıncında takriben 3 mmHg’lık değişiklik ödem e karşı bir em ­ niyet faktörüdür. Bir kez hücrelerarası sıvının hidrostatik basıncı 0 mmHg’nın üstüne yükselirse, dokunun kompliyansı belirgin şekilde artar ve hücrelerarası sıvının hidrostatik basıncında çok az ilave artışa karşın fazla miktarda sıvının birikmesine olanak sağlar. Böylece pozitif doku içi basınç sınırlarında doku kompliyansında büyük artış olması nedeni ile öde­ me karşı bu emniyet faktörü kaybolur.

Hücreler Arasında Sıvı Birikiminin Önlenmesinde Hücreler Arası Jel'in Önemi: Şekil 25-7'de lıücrelararası sıvı b asın cı n egatif iken n orm al d o k u lard a m evcut sıvının h ep sin in pratik olarak jel h alin d e old u ğ u g ö rü l­ m ektedir. Yani sıvı p ıoteog lik an ağ ın a bağlı olup birkaç

BÖLÜM 25 • Vücut Sıvı Kompartmanları: Hücreiçi ve Hücredışı Sıvılar; Hüclerarası Sıvı ve Ödem

yüz mikrometreden daha geniş çaptaki bir alanda pratik olarak hiç serbest sıvı yoktur. Jelin önemi, trilyonlarca proteoglikan lifinin fjrçamsı çıkıntılarının engellemesi nedeni ile sıvının kolayca akmasının önlenmiş olması­ dır. Aynı zamanda hücrelerarası sıvı basıncı en negatif değerlere indiği zaman bile pıoteoglikan liflerin oluştur­ duğu ağın baskıya karşı elastik bir direnç göstermesi ne­ deni ile genellikle jel önemli değişme göstermez. Böyle­ ce sıvı basıncının negatif olduğu sınırlarda, emme basın­ cının birkaç mınllg negatif veya 10-20 mmHg negatif arasında olmasına bakmaksızın, hücrelerarası sıvı hacmi çok fazla değişmez. Başka kelimelerle ifade edilecek olursa, basıncın negatif olduğu sınırlarda, dokuların kompliyansı çok düşüktür. Aksine hücrelerarası basınç pozitif sınırlara yükseldiği zaman dokularda, çok fazla miktarda serbest sıvı birikimi vardır. Bu basınç sınırlarında, dokuların esnekliği, hidros­ tatik basınçta çok hafif artışla çok fazla miktarda sıvı biriktirebilecek kadar fazladır. Proteoglikan liflerin fırçamsı çıkıntılarını birbirinden uzaklaştırdığı için biriken fazla sıvının önemli kısmı "serbest sıvıdır”. Sıvı, jel formunda olmadığı için doku aralıklarında serbestçe hareket eder. Bu tip ödem oluştuğu zaman buna iz (gode) bırakan ödem (pitting ödem) denir çünkü parmakla dokuya bası­ lınca sıvı, basılan bölgenin dışına itilir, parmak kaldırdığı zaman, çevre dokulardan sıvı bu bölgeye geri dönünceye kadar, birkaç saniye süre ile deride bir çukur kalır. Bu ödem tipi, hücrelerin şişmesine veya hücrelerarası sıvının fibıinojen ile pıhtılaşması nedeni ile sıvının hüc­ relerarası mesafede serbestçe hareket edemediği (gode) iz bııakmıyan (non pitting) ödem tipinden ayrılır.

Proteoglikan Liflerinin Hücreler İçin Yer Tutucu O la­ rak Önemi ve Dokulardaki Sıvının Hızlı Hareketinin Önlenmesi: Interstisyel alanda proteoglikan lifleri çok daha geniş olan kollajen lifleri ile birlikte hücrelerarasında boşluk yaratıcı gibi davranır. Besin maddeleri ve iyon­ lar hücre zarından kolaylıkla difüze olmaz, bu nedenle hlicrelerarasında yeterli mesafe olmadığı zaman, birbi­ rinden belirli uzaklıkta yerleşmiş bulunan hücreler ile kan kapilleri arasında bu besinlerin, elektrolitlerin ve hücre atıklarının değişimi çabuk olamaz. Preteoglikan lifleri aynı zamanda dokular arasında sı­ vının çok kolay akmasını engeller. Eğer proteoglikan filamenüeri olmasaydı şahsın basitçe ayağa kalkması büyük miktarda hücrelerarası sıvının vücudun üst kısmından vücudun alt kısmına doğru hareketine neden olacaktı. Ödemde olduğu gibi, hücreleraıasında çok fazla miktar­ da sıvı biriktiğinde bu ekstra sıvı hiicrelerarasında kolay­ ca akabileceği geniş kanallar oluştur. Bu yüzden bacak­ larda şiddetli ödem olduğunda bacakların basitçe yukarı kaldırılmasıyle sıklıkla ödem sıvısının bir kısmı azalabilir. Sıvı yoğun proteoglikan liflerin arasından kolayca akamadığı halde, sıvıdaki birçok madde, dokulardan normal diffiizyon hızının %95’i oranında diffüze olabilir. Sonuçta hücrelerarası alandaki proteoglikan liflerinin besinlerin hücrelere geçişine ve atıkların hücrelerden uzaklaştırılmasına olumsuz etkisi olmaz.

Ö d e m e Karşı E m n iy e t F a ktörü O la ra k L e n f A kım ı A rtm a sı Lenfatik sistem in ana görevi, hücrelerarası m esafe­ ye kapilleıden filtre olan sıvı ve proteinleri dolaşı­ ma döndürmektir. Filtre edilen proteinler ve sıvı­ nın devamlı kana geri gönderilmesi olmasa idi plazma hacm i çabucak azalır ve eşzamanlı olarak hücrelerarası ödem ortaya çıkardı.

277

Lenfatikler ödeme karşı emniyet faktörü olarak davranırlar, çünkü dokularda sıvı birikmeye başla­ dığı zaman lenf akımı 10 ila 50 kat artabilir. Bu ar­ tış, lenfatiklerin, artmış kapiller filtrasyona yanıt olarak, filtre olan fazla miktarda sıvıyı ve proteinle­ ri uzaklaştırmasına olanak sağlar ve hücrelerarası sıvı basıncının pozitif değerlere yükselmesini ö n ­ ler. Artmış lenfatik akımın yarattığı emniyet faktö­ rünün, yaklaşık 7 mmHg civarında olduğu hesap­ lanmıştır.

Ö d e m e Karşı E m n iy e t F a ktö rü O la ra k H ücrelerarası Sıvıdan P ro te in le rin "U za kla ştırılm a sı" Hücreler arasına fazla miktarda sıvı filtre olduğu za­ man hücrelerarası sıvının basıncı yükselerek lenf akı­ mının artışına sebep olur. Dokuların pekçoğunda kapillerden dışarı filtre edilebilenden daha fazla protein uzaklaştırıldığı için, lenf akımı artarken hücrelerarası mesafedeki protein konsantrasyonu azalır. Bunun ne­ deni kapillerlerin lenf damarlarına oranla proteinlere geçirgen olmayışıdır. Bundan dolayı lenf akımı artar­ ken proteinler hücrelerarası sıvıdan “uzaklaştırılır”. Proteinlerden oluşan hücrelerarası sıvının kollo­ id osmotik basıncı, sıvıyı kapillerden dışarı doğru çektiğinden, hücrelerarası sıvı proteinlerinin azal­ ması, kapillere etki eden net filtrasyon kuvvetini düşürür ve daha fazla sıvı birikimini önler. Bu etki­ nin sağladığı em niyet faktörünün takriben 7 mmHg olduğu hesaplanmıştır. Ö dem i Önleyen Em niyet Faktörlerinin Ö zeti Ödeme karşı çalışan bütün emniyet faktörleri bir araya getirilerek aşağıdaki şekilde özetlenebilir. 1. Negatif basınç sınırlarında diişük doku kompliyansının sebep olduğu emniyet faktörü takriben 3 mınHg’dır. 2. Artmış lenf akımının neden olduğu emniyet faktörü takriben 7 mmHg’dır. 3. Hücrelerarası alanda proteinlerin uzaklaştırılması­ na bağlı emniyet faktörü 7 mmllg’dır. Böylece toplam ödem emniyet faktörü 17 mmHg ka­ dardır. Bunun anlamı ciddi bir ödem gelişmeden önce periferik dokulardaki kapiller basıncın teorik olarak 17 mmHg civarında veya normal değerinin takriben iki misli yükselebileceğidir.

VÜCUDUN “POTANSİYEL BOŞLUKLARINDAKİ” SIVILAR Potansiyel boşlukları tanımlamanın belki en iyi yolu, bazı örnekleri sıralamaktır: plevra boşluğu, perikard boşluğu, periton boşluğu, buısalar dahil eklem boş­ lukları. Gerçekte bütün bu potansiyel boşluklarda yüzeyler hemen hemen birbiri ile temas halindedir, sadece arada ince bir sıvı tabakası vardır ve yüzeyler birbiri üzerinde kayar. Kaymayı kolaylaştırmak am a­ cı ile kıvamlı, pıoteinsi bir sıvı yüzeyleri ıslatır.

278

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Potansiyel Boşluklar ile Kapiller Arasında Sıvı D eğişim i Olur: Potansiyel boşlukların yüzey m em branı genellikle sıvıların, elektrolitlerin, hatta proteinlerin geçişine karşı bir direnç göstermez. Bu maddelerin tümü boşluklar ile çevredeki hücrele­ rarası sıvı arasında her iki yönde oldukça kolay h a­ reket ederler. Bu nedenle her potansiyel boşluk gerçekte geniş bir doku mesafesidir. Bunun sonucu olarak potansiyel boşluğa bitişik kapilleıdeki sıvı sadece hücrelerarası sıvıya değil fakat potansiyel mesafeye de difüze olur. Potansiyel Boşluklardaki P roteinlerin Lenf Damarları ile Uzaklaştırılması: Kapillerden sız­ m a sonucu potansiyel mesafede toplanan protein­ ler, vücuttaki hücrelerarası sıvıda toplanan prote­ inlerin benzeridir. Proteinlerin lenfatikler veya di­ ğer kanallar aracılığı ile uzaklaştırılması ve dolaşı­ m a döndürülmesi gerekir. Her potansiyel boşluk doğrudan veya dolaylı olarak lenf damarları ile bağlantılıdır. Bazı hallerde, plevral ve peritonal kaviteleıde olduğu gibi, büyük lenf damarları doğru­ dan bu boşluklardan başlar. Potansiyel Boşluklardaki Ödem Sıvısına "Efüzyon" Denir. Potansiyel boşluklara bitişik deri altı

dokularda ödem oluştuğu zaman, ödem sıvısı potan­ siyel boşlukta da toplanır ve efiızyon olarak isimlen­ dirilir. Böylece lenf tıkanması veya aşırı kapiller filtıasyona neden olabilen pek çok anoımallikden her­ hangi bilisi, hücrelerarası alandaki ödeme benzer yolla efüzyona sebep olur. Karuı boşluğu özellikle efüzyon sıvısı toplanmasma yatkındır ve bu durum­ da toplanan ödem sıvısına assit adı verilir. Ciddi ol­ gularda 2 0 litre veya daha fazla assit sıvısı birikebilir. Plevral, perikardial ve eklem boşlukları gibi diğer potansiyel boşluklar vücutta yaygın ödem olduğu zaman ciddi bir şekilde şişebilir. Ayrıca bu boşluk­ lardan birinde yaralanma ya da genel bir enfeksi­ yon, lenf drenajını engelleyerek boşluklardan yal­ nızca birinde izole şişmeye neden olur. Plevral boşlukta sıvı değişiminin dinamiği ayrın­ tılı biçimde bölüm 3 8 ’de tartışılmıştır. Bu dinamik­ ler diğer potansiyel boşluklardaki dinamik için de örnektir. Şu nokta özellikle ilginçtir, norm al sıvı basıncı ödemin bulunmadığı koşullarda, tüm po­ tansiyel boşluklarda, subkutan dokulardan daha negatiftir (subatmosferiktir). Örneğin hücrelerarası sıvı hidrostatik basın ç plevral boşlukta-7 ile - 8 mmHg civarındadır, eklem boşluklarında-3 ile-5 mmHg arasında ve perikaıdiyal boşlukta-5 ile - 6 mmHg kadardır.

REFERANSLAR A ndreoli T E (ed): M em brane Physiology. New Y ork: Plenum Press, 1980. Aukland K : W h y don’t our feet sw ell in the upright position? News Physiol S c i 9 :2 1 4 , 1994. Aukland K , R eed R K : Interstitial-lym phatic m echanism s in the control o f extracellu lar fluid volum e. Physiol Rev 7 3 :1 , 1993. B ad r K , Ichikaw a I: Physical and biological properties o f body fluid electrolytes. In Ichikaw a I (ed ): Pediatric T extbook o f F lu ­ ids and E lectrolytes. B altim ore: W illiam s & W ilkin s. 1990. B e rl T : Treatin g hyponatrem ia. Kidney Int 37: 1 00 6 , 1990. C ogan M G : Fluid and E lectroly tes— P h y siol­ o gy and Pathophysiology. Norw alk, C T : A ppleton & Lange, 1991. D aw so n D C : W ater transport— principles and perspectives. In Seldin D W , G iebisch G (ed s): T h e K idn ey— Physiology and Path o­ physiology. New York: Raven Press, 1992. D eW eer P: C ellular sodium-potassium trans­ port. In Seld in D W , G iebisch G (ed): T h e K idney— Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New Y ork: Raven Press, 1992. G uyton A C , T a y lo r A E, G ranger H J: C ircu la­ tory Physiology II: D ynam ics and Control o f the B o d y Fluids. Philadelphia: W B S au n ­ ders C o , 1975.

G uyton A C , G ranger H I, Tay lo r A E : Intersti­ tial fluid pressure. Physiol Rev 5 1 :5 2 7 , 1971. L ang F, G illian L , Bu sch M , et al: Functional sign ifican ce o f cell volume regulatory m echanism s. Physiol R ev 7 8 :2 4 7 , 1998. L evy M : Hepatorenal syndrome. Kidney Int 4 3 :7 3 7 , 1993. M cK n igh t D C , G rantham J, L e a f A: Ph ysio­ logical and pathophysiological responses to changes in extracellu lar osm olality. In S e l­ din D W , G iebisch G (ed s): T h e K idney— Physiology and Pathophysiology. New Y o rk : Raven Press, 1992. M ich el C C : Fluid m ovements through capillary w alls. In Renkin E M , M ichel C C (eds): H andbook o f Physiology, S ection 2. The C ardiovascular System , V o l. IV . Baltim ore: W illiam s & W ilkins, 1984. M ich el C C : O ne hundred years o f Starling’s hypothesis. New s Physiol S c i 1 1 :2 2 9 , 1996. M iller JA , T o b e S W , Skorecki K L : Control o f extracellu lar fluid volume and the patho­ p hysiology o f edema form ation. In Brenner B M , R ecto r F C (eds): T h e Kidney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1996. Palm er B F , Alpern R J, Seldin DW : Pathophys­ iology o f edem a form ation. In Seldin DW , G ieb isch G (ed s): T he K idney— Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992.

Reed R K , W oie K , Rubin K : Integrins and control o f interstitial fluid pressure. News Physiol S c i 1 2 :4 2 , 1 9 9 7 . R o se B D : C linical Phy siolog y o f A cid -B ase and E lectrolyte D isorders. New Y ork: M cG raw -H ill, 1994. S ch rier R W : Body fluid regulation in health and disease: a unifying hypothesis. Ann In ­ tern M ed 1 1 3 :1 5 5 , 1 9 9 0 . S ch ultz S G : B a s ic Prin ciples o f M em brane Transport. C am bridge: C am brid ge U niver­ sity Press, 1980. Sm ith K : Fluids and E lectroly tes: A C oncep ­ tual A pproach. N ew Y o rk : Churchill L iv ­ ingstone, 1980. Spring K R , H offm an E K : C ellular volume control. In Seld in D W , G ieb isch G (ed s): T h e K idney— P h ysiology and Pathophysiol­ ogy. 2nd ed. New Y o rk : Raven Press, 1992. T ay lo r A E: C apillary fluid filtration. Starling fo rces and lymph flow. C irc R es 4 9 : 5 5 7 5 7 5 , 1981. T ay lo r A E, G ranger DN : E xch an ge o f m acrom olecules across the m icrocirculation. In Renkin E M , M ich el C C (ed s): H andbook o f Physiology. S ection 2 , T h e Cardiovascular System , V ol. IV . Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1984. V erbalis JG : H yponatrem ia: answered and un­ answered questions. A m J K idney D is 18: 5 4 6 , 1991.

Böbreklerde idrar Oluşumu: 1. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Kan Akımı ve Kontrolleri

HOMEOSTAZİSTE BÖBREKLERİN İŞLEVİ Çoğumuz böbreklerin fonksiyonlarından önemli birinin vücudu, dışarıdan alınan veya vücutta m e­ tabolizma sonucu oluşan atıklardan kurtarma ol­ duğunu biliriz. Oldukça kritik olan ikinci görev, vü­ cut sıvılarının hacim ve bileşimini kontrol etmektir. Vücutta su ve bütün elektrolitlerin, giren (sindiril­ meye veya ınetabolik yapıma bağlı) ve çıkan (atıla­ na veya metabolik tüketime bağlı) miktarları ara­ sındaki denge, önemli ölçüde böbrekler tarafından sağlanır. Böbreklerin bu düzenleyici görevi hücre­ lerin, değişik aktivitelerini gerçekleştirebilmeleri için gerekli çevrenin sabit tutulmasını sağlar. Böbrekler, en önemli görevlerini plazmayı süze­ rek (filtre ederek) ve süzüntüden (fıltıattan) vücu­ dun ihtiyacına göre maddeleri değişik hızda uzak­ laştırarak yaparlar. Son olarak, böbrekler gerekli m addeleri kana geri döndürürken istenm eyen maddeleri idrarla itrah ederek filtrattan ve dolayısı ile kandan uzaklaştırırlar. Her ne kadar bu bölüm ve sonraki birkaç bölüm başlıca böbreklerden atılım ın kontrolü üzerine yoğunlaşmışsa da böbreklerin aşağıdakiler dahil pek çok görevi yüklendiğini hatırlamak önemlidir. Yabancı m addelerin ve m etabolik artıkların atılması Su ve elektrolit dengesinin düzenlenmesi Vücut sıvılarının osm olalitesinin ve elektrolit yoğunluğunun düzenlenmesi Asit baz dengesinin düzenlenmesi Arteryel kan basıncının düzenlenmesi Hormonların salgılanm ası,m etabolize edilmesi ve ekskresyonu Glukoneogenez Yabancı Kimyasal M addelerin ve M etabolik Yı­ kım Ürünlerinin, İlaçların ve Hormon M etabolitlerinin Atılması. Böbreklerin başlıca amacı vücu­ dun ihtiyacı kalmayan m etabolizm a ürünlerini uzaklaştırmaktır. Bu ürünler arasında üre (amiııo asitlerin metabolizmasından), kreatiniıı (kas kreatininden), ürik asit (nükleik asitlerden), hemoglobin yıkım ının son ürünleri (bilüribin gibi) ve değişik horm on nıetabolitleri sayılabilir. Elektrolitler gibi

bu yıkım ürünleri de, yapıldıkları kadar çabuk orga­ nizmadan uzaklaştırılmalıdır. Böbrekler aynı za­ manda toksinlerin çoğunu ve organizmada yapılan veya pestisit, ilaçlar ve besin katkı maddeleri gibi dı­ şarıdan alınan diğer yabancı maddeleri de atar Su Ve Elektrolit Dengesinin Düzenlenmesi: Homeostasisin devamı için elektrolitlerin ve suyun atılması alınan miktarları ile tam uyum içinde ol­ malıdır. Eğer alınan, atılanı aşarsa o m addenin vü­ cuttaki miktarı artar. Eğer alınan atılandan az ise o maddenin vücuttaki miktarı azalır. Su ve birçok elektrolitin alınması, genellikle kişi­ nin yeme ve içme alışkanlıkları tarafından yönlendi­ rir ve böbreklerin, atma hızını, değişik maddelerin alınışına göre ayarlamasını gerektirir. Şekil 26-1, sodyum alınışında 30 mEq/gün gibi düşük değer­ den 300 mEq/gün gibi yüksek miktara çıkan 10 mis­ li ani artışa, böbreklerin cevabını gösteriyor. Sod­ yum alınmasının artışından sonra ki 2-3 gün içinde böbrekten atılma da 300 mEq/gün civarına yükselir ve böylece alınan ile atılan arasında denge, tekrar kurulur. Ancak böbreğin fazla sodyum alınmasına 2-3 günlük uyumu sırasında, hücıedışı sıvıda hafif artış yapacak orta dereceli bir sodyum birikimi olur ve bu, böbreklerin sodyum atılmasını artırmaları için gerekli işareti veren hormonal değişikliklerin ve diğer telafi edici cevapların tetiğini çeker. Böbreklerin sodyum itrahını sodyum alınmasında­ ki değişikliğe yanıt olarak değiştirme yetenekleri çok fazladır. Deneysel çalışmalar, normal insanlarda, plazma sodyum konsantrasyonu ya da ekstraselüler sıvı hacminde hafif değişikliklerle, sodyum aliminin 1500 mEq/giine kadar çıkarılabileceğini (normalden 10 kat fazla) ve 10 mEq/güne kadar azaltılabileceğini (normalden 10 kat az) göstermiştir. Bu aynı zamanda su ve kloriir, potasyum, kalsiyum, hidrojen, magnez­ yum ve fosfat gibi diğer elekrolitlerin çoğu için de doğrudur. Gelecek birkaç bölümde böbreklerin bu hayranlık verici lıomeostatik taktikleri uygulamasına izin veren özel mekanizmaları tartışacağız. A rte r Basıncının Düzenlenmesi. Bölüm 19’da a n ­ latıldığı gibi böbrekler değişebilir miktarda su ve sodyumu itrah ederek uzun süreli arter basıncının düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Ayrıca b ö b ­ rekler vazoaktif faktörleri veya vazoaktif ürünlerin (örneğin anjiyotensin II) yapımına neden olan ıe279

280

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

dur. Ağır böbrek hastalığı olanlarda veya böbrek­ leri çıkarılm ış ve hem odialize alınan hastalarda eritropoietin yapım ının azalm ası sonucu ağır anem i gelişir.

Sodyum birikimi o j 300Sodyum Alınan alınması ve atılması 200' (mEq/gün) 100

Atılma

\

Sodyum Kaybı

o 15

Hücredışı Sıvı Hacmi10_ (litre) 5 -4

-2

i -----1---- 1---- 1-----r 0 2 4 6 8

10 12 14

Zaman (Günler)

Ş E K İL 26 - 1 Sodyum alımmda 10 misli arüşın (30dan 300 mEq/gün'e artış) idrarla sodyum çıkarılması ve lıücredışı sıvı hacmine etkisi. Taranmış kısımlar alınan ile atılan sodyum arasındaki farktan hesaplanan net sodyum birikimi veya kaybını temsil ediyor.

nin gibi maddeleri salgılayarak, kısa süreli arter ba­ sıncı düzenlenmesine de katkıda bulunurlar. Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi. Böbrekler asit itrah ederek ve vücut sıvılarının tampon stok­ larını düzenleyerek akciğerler ile birlikte asit-baz düzenlenmesine katkıda bulunurlar ve vücut sıvı­ larını tamponlarlar. Böbrekler proteinlerin m eta­ bolizması sırasında oluşan sülfürik ve fosforik asit gibi bazı asit tiplerini uzaklaştıran tek organdır. E ritrosit Yapımının Düzenlenm esi. Böbrekler Bölüm 3 2 ’de değinildiği gibi, eritrosit yapım ını stim iile eden eritropoietini salgılarlar. Böbrekler­ den eıitropoietin salınım ında h ip oksi önem li bir uyarandır. Normal şahıslarda dolaşımdaki eıitıo poietinin hem en tüm ünden böbrekler sorum lu­

1,25-Dihidroksi Vitam in D3 Yapımının D üzen­ lenmesi. Böbrekler bu vitaminin l ’inci pozisyo­ nuna bir hidroksil ilave ederek vitamin D ’nin aktif şeklini, 1,25-dihidıoksi vitamin D 3’ü (kalsitriyol) yaparlar. Kalsitriyol kemiklerde norm al kalsiyum toplanm ası ve gastıointestinal sistem den kalsi­ yum em ilimi için gereklidir.Bölüm 79 ’de belirtildi­ ği gibi, vitamin D, kalsiyum ve fosfat düzenlenm e­ sinde önem li rol oynar. Glikoz Sentezi. Böbrekler uzun süreli açlık esna­ sında amino asitlerden ve diğer öncüllerden glııkoneojenez denen işlemle glikoz sentezler. Uzun sü­ reli açlık esnasında böbreklerin kana glikoz ilave etme kapasitesi karaciğerinki ile yarışır. Kronik böbrek hastalıklarında veya akut böbrek yetersizliğinde bu hom eostatik fonksiyonlar bozu­ lur ve vücut sıvı hacm i ve bileşiminde ciddi bozuk­ luklar çabucak ortaya çıkar. Tam böbrek yetersiz­ liğinde eğer vücut sıvı ve elektrolit dengelerini kıs­ men düzeltmek için hemodiyaliz gibi klinik bir müdahale yapılmazsa birkaç gün içinde vücutta potasyum, asitler, sıvı ve diğer maddeler, ölüme yol açmaya yetecek miktarda birikir.

BÖBREKLERİN FİZYOLOJİK ANATOMİSİ Böbreklerin ve Üriner Yolların Genel Organizasyonu İki böbrek, periton boşluğunun dışında ve karın ar­ ka duvarında yer alırlar (Şekil 26-2). Yetişkin insanda her bir böbreğin ağırlığı 150 gramdır ve yaklaşık bir yumruk büyüklüğiindedir. Her böbreğin mediyal

Minor kaliks Majör kaliks Nefron (büyütülmüş)

PaP^a Böbrek korteksi Böbrek medullası Böbrek

Böbrek pelvisi Böbrek piramidi

Üreter

Mesane Üretra

Böbrek

Ş E K İL 26 • 2 Böbreklerin ve üriner sistemin genel organizasyonu.

BÖLÜM 26 • Böbreklerde idrar Oluşumu: I. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Karı Akımı ve Kontrolleri

kısmında hilum denen, böbrek arter ve veni lenfa­ tiklerinin, sinirlerin ve nihai idrarın böbrekten, boşaltılıncaya kadar beklediği yer olan mesaneye taşı­ yan üreterleıin girip çıktığı çukur bir bölge bulunur. Eğer böbrekler en üst noktası ile alt ucu arasındaki uzun ekseninden ikiye kesilecek olursa dış kısımda korteks, iç kısımda m edulla denen iki ana bölge ayırdedilir. Böbreğin medullasında böbrek piram it­ leri denen koni biçimli çok sayıda doku kitleleri bu­ lunur. Piramitlerin tabanı korteks ile medulla ara­ sındaki sınırından başlar ve üreterin huni biçimli üst ucunun devamından oluşan böbrek pelvisine doğru uzanan papillada son bulur. Pelvisin dış sını­ rı M ajör kaliks denen açık ceplerde aşağı doğru uza­ nır ve her papillada tübüllerdeıı idrar toplayan m i­ nör kalikslere ayrılır. Kalikslerin, pelvisin ve üreterleıin duvarları, idrarı, daha sonra tartışılacak olan, miksiyon ile boşaltılıncaya kadar saklandığı m esa­ neye doğru ilerlenen kasıİabilir elemanlar içerir.

Böbreğin Kanlanması Böbreğin kan akımı normalde kalp debisinin % 22’si veya yaklaşık dakikada 1100 m l’dir. Böbrek arteri, hi­ lum bölgesinden böbreğe girer ve interlober, arkuat, interlobiller (ıadial arterler de denir) arterlere ve a f­ ferent arteriyoliere ayrılır. Afferent arteriyoller, plaz­ ma proteinleri dışında, çok miktarda su ve madde­ nin filtre edilerek idrar yapımının başladığı (Şekil 26-3) glomerüllerdeki glom erüler kapillerleri oluştu­ rur. Her glomeriil kapilleıinin distal ucu, böbrek tiibüllerini çevreleyen ve peritiibüler kapiller denen ikinci bir kapiller ağı oluşturan ejferent arteriyolıı oluşturmak için biraraya gelirler. Böbrek kan dolaşımı, iki ayrı kapiller yatağı olan özel bir dolaşımdır, glomerüler ve tübül çevresi (peıitübüleı) kapillerler seri şeklinde düzenlenmişlerdir ve birbirlerinden, her iki kapiller yatakta da hidrostatik basıncın düzenlenmesine-yardımcı olan efferent arteriyol ile ayrılırlar. Glomerüler kapilleıdeki yüksek hidrostatik basınç (takriben 60 mmHg) sıvının çabuk filtrasyonuna neden olur, oysa peritübüler kapillerde çok daha düşük olan (13 mmHg civarında) hidrosta­ tik basınç sıvının çabuk geri emilimine olanak sağlar. Böbrekler afferent ve efferent arteriyollerin direncini ayarlayarak, hem glomerüler, hem peritübüler kapil­ lerde hidrostatik basıncı düzenler, böylece vücudun homeostatik ihtiyaçlarına cevabın glomerüler filtras­ yon hızım ve/veya tübiiler geri emilimi değiştirirler. Peritübüler kapillerler aıteıiyoler damarlara pa­ ralel seyreden venöz sistem in damarlarına boşalır­ lar ve bunlar da sırası ile interlobiller veıı, arkııat ven, interlober ven ve nihayet böbreği renal artere komşu olarak terkeden böbrek veııini oluştururlar.

Böbreğin Fonksiyonel Birimi Olan Nefron İn san d a h er böbrek, idrar o lu ştu rm a y e te ­ neğine sahip bir milyon kadar nefrondaıı oluşur.

281

İnterlober arterler Böbrek arteri

İnterlobüler arterler

Segmental arterler

Efferent arteriyol

İnterlobüler arteriyoller

Glomerül

Jukstaglomemler aperey

Proksimal tübül Kortikal toplayıcı tübül

Afferent arteriyol Arkuat arter Arkuat ven

7/Henle 1f kıvrımı

Peritübüler kapiller Toplayıcı kanal

Ş E K İL 26 • 3 Böbreğe kan sağlayan ana damarları ve her bir nefroııun mikrodolaşım şemasını gösteren insan böbrek kesiti.

Böbrekler nefronlaıı yenileyem ezler. Bu nedenle, böbrek hasarı, hastalık veya norm al yaşlanm a ile böbreklerdeki nefron sayısı giderek azalır. 40 ya­ şından sonra işlev gören nefron sayısı genellikle her 1 0 yıl için % 1 0 azalır, böylece 80 yaşında b ir­ çok insanda 40 yaştakinden %40 daha az işlevsel nefron vardır. Bu kayıp hayatı tehdit edici değildir çünkü kalan nefronlardaki adaptif değişiklikler Bölüm 3 1 ’de belirtildiği gibi onların uygun m ik­ tarda su, elektrolit ve m etabolik artık atm alarına olanak sağlar. Her nefroııun iki ana bölüm ü vardır. (1) kandan büyük miktarda sıvının filtre olduğu glom eriil (glo­ merüler kapiller) ve (2) Böbrek pelvisi içindeki yolu boyunca, filtre edilen sıvının idrara dönüştüğü uzun bir tübül. Glomeriil, diğer kapiller ağlar ile karşılaştırıl­ dığında, dalia yüksek hidrostatik b asın ca (60 mmHg kadar) sahip, dallanan ve anastom oz yapan kapiller bir ağdan oluşmuştur. Glomerüler kapiller­ ler, epitel hücreleri ile örtülmüştür ve tüm glomerül Bowman kapsülü ile sarılmıştır. Glomerüler kapilleıden filtre olan sıvı, Bowman kapsülü içine ve sonra böbrek korteksinde yer alan p roksim al tübiil içine akar (Şekil 26-4). Sıvı, proksimal tübiilden böbrek medullasının de­ rinliklerine doğru inen Henle kıvrım ına akar. Her kıvrımın bir inen (descending) bir de çıkan (ascen­ ding) kolu vardır. İnen kolun ve çıkan kolun alt ucu-

282

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Distal tübül

Proksimal tübül

Kodeks

Birleştirici tübül

Makula densa

Henle kıvrımı Çıkan kolun kalın kısmı Çıkan kolun ince kısmı — inen kol

Brovvman kapsülü Kortikal toplayıa tübül

Medulla Medüller toplayıcı tübül

Toplayıcı kanal

Ş E K İL 26 - 4 Nefroııun başlıca bölümleri. Değişik tübüler segmentlerin görece uzunluğu ölçeğe uygun biçimde çizilmiştir.

nun duvarları çok incedir, bu nedenle Henle kıvrı­ mının ince kısmı (segmenti) olarak isimlendirilir. Henle kıvrımının inen kolu, kortekse doğru dönüş yaptıktan sonra, tübüler sistemin diğer kısımlarında olduğu gibi duvarı kalınlaşır ve bundan dolayı, çı­ kan kolun kalın segmenti olarak adlandırılır. Çıkan kalın kolun sonunda, duvarında bir plak içeren kısa bölüme n ıakııla deıısa denir. Daha son ­ ra tartışılacağı gibi, maküla densa, nefron fonksiyo­ nunun kontrolünde önem li rol oynar. Maküla densadan sonra sıvı proksimal tübül gibi böbreğin korteksinde yerleşmiş olan distal tübiile ulaşır. Distal tübülü, birleştirici (connecting) tübül ve kortikal toplayıcı (collecting) tübül izler. Sıvı, buradan, kor­ tikal toplayıcı kan ala ulaşır. 8 - 1 0 adet kortikal top­ layıcı kanalın başlangıç kısımları birleşerek medullada seyreden ve m edıtller toplayıcı kan al denen daha geniş bir toplayıcı kanal yaparlar. Toplayıcı kanallar birleşerek giderek daha genişleyen kanal­ ları oluştururlar ve sonunda papillaııın tepesi ara­ cılığı ile böbrek pelvisine boşalırlar. Her böbrekte her biri 4000 nefıondan idrar toplayan 250 kadar çok geniş toplayıcı kanal vardır. N efron Yapısında Bölgesel Farklar: Kortikal Ve Jukstam eduller N efronlar: Her ne kadar yukarı­ da tanım lanan kısımların hepsi her nefıonda mev­ cutsa da, nefronun böbrek kitlesinin içinde bulun­ duğu derinliğe bağlı olarak bazı farklılıklar vardır. G lom eıülleri korteksin dış kısm ında yerleşm iş olanlara kortikal nefronlar denir. Bunların medulla içinde sadece çok kısa bir mesafeye inen kısa Hen­ le kıvrımları vardır (Şekil 26-5). Nefıonların % 20-30 kadarının glömerülleri kor­ teksin derin kısımlarında medullaya yakın bölgede yerleşmiştir ve ju kstam ediiller nefronlar denir. Bu nefıonların uzun Henle kıvrımları medullanın de­ rinliklerine kadar iner, bazıları böbrek papillasının tepesine kadar uzanır.

Jukstamedüller nefıonların vasküler damarları kortikal nefronlarınkinden farklıdır. Kortikal nefronların bütün tübüler sistem i yoğun bir peritübüler kapiller ağ ile çevrelenmiştir. Jukstamedüller nefıonların glomerüllerinden ayrılan uzun efferent arteriyoieri dış medullaya kadar uzanır ve medullamn derinliklerine doğru Henle kıvrımı ile yan yana seyreden vasa recta denen özel bir peritübüler ka­ piller ağ oluşturur. Henle kıvrımı gibi vasa recta da kortekse doğru döner ve kortikal venlere dökülür. M edulladaki bu özelleşm iş kapiller ağ idrarın yoğunlaştırılmasında önemli role sahiptir.

GLOMERÜLER FİLTRASYON, TÜBÜ­ LER GERİ EMİLİM VE TÜBÜLER SEKRESYON SONUCU İDRAR OLUŞUMU Şekil 2 6 -6 ’da görüldüğü gibi değişik maddelerin id­ rarla atılma hızı böbrekte üç işlem in toplamıdır. ( 1 ) glomerüler filtrasyon (2 ) maddelerin böbrek tübüllerinden kana geri emilimi ve (3) kandan m addele­ rin böbrek tübüllerine sekresyonu. M atematiksel olarak İdrarla atılma hızı = Filtrasyon hızı - Geri emilim hızı + Sekresyon hızı İdrar oluşumu, proteinsiz fazla miktarda sıvının glomerüler kapillerden Bowman kapsülü içine filtrasyonu ile başlar. Proteinler hariç plazmadaki maddelerin çoğu serbestçe Bowman kapsülü içine filtre olduğu için, Bowman kapsülü içindeki glome-

Efferent arteriyol Afferent arteriyol Interlobüler arter

Kortikal

Kalın Henle kıvrımı Vaza rekta

Toplayıcı | kanal i

İnce Henle kıvrımı

ia i •2 i Chİ

Bellini duktusları

Ş E K İL 26 - 5 Kortikal ve jukstameduller nefronlar arasında farklılık ve kan damarları ile tübül yapıları arasındaki şematik ilişkiler.

BÖLÜM 26 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: I. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Kan Akımı ve Kontrolleri

Afferent

Efferent

Ş E K İ L 26 • 6 Böbrekle idrar birleşimini belirleyen ana işlemler. Bir mad­ denin idrarla atılma hızı, o maddenin filtre edilme hızından, geri emilim hızının çıkarılması ve peritübüler kapiller kandan tübül içine salgılanma hızının eklenmesine eşittir.

rüler filtratta, bu m addelerin konsantrasyonları plazmanınkine eşittir. Filtre olan sıvı Bowman kap­ sülünü terkedip tübüller boyunca ilerlerken için­ deki spesifik solütlerin ve suyun geri emilerek kana geçm esi veya başka maddelerin peritübüler (tübül çevresi) kapillerden tübül içine salgılanması nede­ ni ile değişikliğe uğrar. Şekil 26-7, dört hipotetik maddeyi böbreklerin iş­ lem e şeklini gösteriyor. A maddesi glomerüllerden

B

A A maddesi ( ^ ~

serbestçe filtre olur, fakat tübüllerden ne geri em i­ lir ne de sekrete edilir. Bu nedenle A m addesinin itralı hızı filtre edildiği hıza eşittir. Vücutta kreatinin gibi bazı yıkım ürünleri böbreklerde böyle işlem görür, filtre edilen miktarın hepsi atılır. B maddesi serbestçe filtre edilir, fakat aynı za­ manda tübülden kısmen kana geri emilir. Bu n e ­ denle B maddesinin idrarla itrah edilm e hızı glo­ merüler kapillerden filtrasyon hızından daha azdır. Bu durumda itrah hızı, filtrasyon hızından geri emilim hızının çıkarılması ile hesaplanır. Vücuttaki birçok elektrolit için bu tipik bir örnektir. C maddesi glomerüler kapillerden serbestçe filt­ re edilir fakat bütün filtre edilen miktar tübüllerden kana geri emildiği için idrarla atılmaz. Bu şekilde kandaki amino asitler, glikoz gibi bazı besin m ad ­ delerinde görülür ve onların vücut sıvılarında ko­ runmasına olanak sağlar. D maddesi serbestçe glomerüler kapillerden filt­ re edilir ve geri emilmez, fakat ek olarak peritübü­ ler kapiller kandan böbrek tiibülü içine salgılanır. Böylece bir maddenin kandan kolayca uzaklaştırıl­ masına ve idrarla fazla miktarda atılm asına olanak sağlanır. Bu durumda, atılma hızı, filtrasyon hızına sekresyon hızının ilavesi ile hesaplanır. Plazmadaki her m addenin itrahı için, filtrasyon, geri em ilim ve sekresyonun sonucu özel bir hız karışımı ortaya çıkar. Bir m addenin idrarla atılm a hızı bu üç ana böbrek fonksiyonunun hızlarına bağlıdır.

Değişik Maddelerin Filtrasyon, Geri Emilim ve Sekresyonu Genelde idrar oluşumunda tübüler geri emilim mik­ tar olarak tübüler sekresyondan daha önemlidir, fa­ kat potasyum, hidrojen iyonları ve diğer birkaç mad­ denin idrarla atılan miktarlarının tayininde sekres­ yon önemli rol oynar. Kandan, temizlenmesi gereken

D

C

JJ] b m addesi^-'

'

]İD m a d d e s i^ ’

maddesi^"”

s

î V.

)

u

;r

İdrar

İdrar

283

İdrar

İdrar

Ş E K İL 26 - 7 4 Hipotetik maddenin böbrekler tarafından işlenmesi. A panelindeki madde serbestçe filtre edilir fakat geri emilmez. B panelindeki madde serbestçe filtre edilir fakat filtre olan yükün bir kısmı tübüllerden kana geri emilir. Panel C’deki m adde tübülden serbestçe filtre olıır fakat filtre olan maddenin hepsi tübülden kana geri emildiği için idrarla itrah edilmez. D panelin­ deki madde serbestçe filtre olıır ve geri emilmez fakat peritübüler kapillerden böbrek tiibülleriııe sekrete olur.

284

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

maddelerin çoğu, özellikle üre, kreatinin, ürik asit, tiratlar gibi metabolizma son ürünleri, çok az geri emilirler ve bundan dolayı idrarla fazla miktarda aülırlar. Bazı yabancı maddeler ve kimyasal maddeler de çok az geri emilir, ayrıca kandan tübül içine salgı­ lanırlar, böylece atılma hızları yükseltilir. Diğer taraf­ tan sodyum, klorür ve bikarbonat iyonları gibi elekt­ rolitler fazla miktarda geri emilirler ve bu nedenle id­ rarda sadece küçük miktarlarda görülürler. Amino asitler, glikoz gibi bazı besin maddeleri tübiilden ta­ mamen geri emilirler ve glomerüler kapillerden fazla miktarlarda filtre olsalar bile idrarda görünmezler. Bu işlemlerin her biri -glomerüler fıltrasyon, tübüler geıi emilim ve tübüler sekresyon- vücudun gereksinimine göre düzenlenir. Örneğin vücutta faz­ la sodyum olduğu zaman sodyum fıltrasyon hızı ar­ tar ve idrarla itrah edilen sodyum miktarı da artarak, filtre edilen sodyumun az bir kısmı geri emilir. M addelerin çoğunun fıltrasyon ve geri emilim hızları atılm a hızlarından büyük oranda fazladır. Bu nedenle filtrasyon veya geri emilimde çok kü­ çük bir değişiklik böbrek itrahında büyük değişik­ liklere yol açabilir. Örneğin, eğer tübüler geri emilimin sabit kaldığını düşünürsek, glomerüler filtras­ yon hızında (Glomerular filtration rate: GFR) sade­ ce % 10'luk bir artış (180’den 198 litre/gün) idrar hacm ini 13 kat (1.5’tan 19.5 litre/gün) artırır. Ger­ çekte glomerüler filtrasyon ve tübüler geri emilim, böbrek itrahında gerekli değişikliği sağlamak üzere genellikle birbiri ile uyumlu davranış gösterirler. Neden Fazla Miktarda Solüt Filtre Edilir ve Son­ ra Önemli Kısmı Geri Emilir? İnsan, böyle fazla mik­ tarda su ve soliitün önce fil üre edilip sonra bu madde­ lerin önemli kısmının geri emilmesinin mantığını me­ rak edebilir. Yüksek GFR’nin avantajlarından biıi, atıl­ maları temel olarak glomerüler filtrasyona bağlı olan metabolik atıkların, böbrekler tarafından çabuk bir şekilde vücuttan uzaklaştırılmasına olanak sağlaması­ dır. Metabolik atıkların pek çoğu tübüllerden pek az geri emilir ve bundan dolayı vücuttan etkin bñ şekilde uzaklaştırılmaları GFR’nin yüksekliğine bağlıdır. Yüksek GFR’nin ikinci üstünlüğü vücut sıvılarının her gün defalarca filtre olmasına ve böbrekler tarfındaıı işleme tabi tutulmasına olanak sağlamasıdır. Bütün plazma hacminin sadece 3 litre, oysa GFR’nın 180 litıe/gün olması bütün plazmanın her gün böb­ rekler tarafından 60 kez işleme tabi tutulduğu ve filt­ re edildiği anlamına gelir. Bu yüksek GFR, böbrekle­ re vücut sıvılarının hacm ini ve bileşimini kesin ve çabuk bir şekilde kontrol olanağı verir.

H

GLOMERÜLER FİLTRASYON-İDRAR OLUŞUMUNDA İLK BASAMAK Glomerüler Filtratın Bileşimi îdrar oluşumu, fazla miktarda sıvının glomerüler kapillerden Bovvman kapsülüne filtrasyonu ile baş­

lar. Kapillerleriıı pek çoğu gibi, glomerüler kapiller lerde proteinlere oldukça geçirimsizdir, bundan dolayı glomerüler filtrat denen fıltrasyon sıvısı esas olarak proteinsizdir ve eritrosit dahil hücresel ele­ man içermez. Tuzlar ve glikoz, aminoasitler gibi plazma prote­ inlerine bağlanmayan organik moleküller dahil, plazmanın yapısındaki diğer maddelerin konsant­ rasyonu, plazma ve glomerüler filtıatta aynıdır. Kalsiyum ve yağ asitleri gibi bazı küçük molekül ağırlıklı maddeler kısmen proteinlere bağlı olduk­ ları için serbestçe filtre edilemediklerinden bu ge­ nellemenin dışındadır. Hemen hem en plazma kal­ siyumunun yarısı ve plazma yağ asidleıinin çoğu proteinlere bağlıdır ve bu bağlı kısımlar glomerüler kapillerden filtre olmaz.

GFR, Böbrek Plazma Akımının Yaklaşık Yüzde 20’si Kadardır Diğer kapillerlerde olduğu gibi GFR de (1) kapiller membrana etki eden kolloid osmotik basınç ve hid­ rostatik basınç arasındaki denge ve (2 ) kapillerin filt­ rasyon yapan yüzey ve geçirgenliğinin ölçütü olan kapiller filtrasyon sabitesi (Kf) tarafından tayin edilir. Yüksek hidrostatik basınç ve büyük Kf değeri nedeni ile glomerüler kapiller diğer birçok kapillerden çok dalia yüksek filtrasyon hızına sahiptir. Normal yetiş­ kin bir insanda GFR ortalama 125 ml/dakika veya 180 litre/gündür. Böbrek plazma akımının filtre edi­ len kısmı (filtrasyon fraksiyonu) 0.2 civarındadır. Bu­ nun anlamı böbreğe gelen plazmanın % 2 0 ’sinin glomeıül kapilleri tarafından filtre edilmesidir. Filtras­ yon fraksiyonu aşağıdaki şekilde hesaplanır. Filtrasyon Fraksiyonu = GFR/Böbıek Plazma Akımı

Glomerüler Kapiller Membran Glom erüler kapiller m em bran, diğer kapiller m em branlaıa benzerdir, sadece genelde iki yerine, burada, üç büyük tabaka vardır. ( 1 ) kapiller eııdoteli, (2) bazal m em bran ve (3) kapiller bazal m em branın dış yüzeyini çevreleyen epitelyal hücre (podosit) tabakası. (Şekil 26-8). Bu tabakalar birlikte filt­ rasyon bariyerini oluşturur ve üç katm ana rağmen normal kapillerden birkaç yüz kez daha fazla m ad­ de ve suyu filtre eder. Bu yüksek filtrasyon hızına karşın glomerüler kapiller m em bran norm alde plazma proteinlerinin çıkışını engeller. Glomerüler kapiller membrandan yüksek fıltrasyon lıızı kısmen membramn kendine has özelliklerine bağlıdır. Kapiller eııdotelyum, karaciğerde bulunan pencereli kapilleıe benzer şekilde, pencere (feııestra) denen binlerce küçük oyuk ile delinmiştir. Pencerele­ rin oldukça geniş olması nedeni ile endotel, plazma proteinlerine karşı temel bariyer gibi davranmaz. Endoteli bir bazal m em bran çevreler. Arasından su ve küçük solütlerin geçebileceği genişlikte ine-

BÖLÜM 26 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: I. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Kan Akımı ve Kontrolleri

285

T A B L O 26 - 1

^ V /P ro k s im a l tübül

Maddelerin Glomerülden Filtre Edilebilirlikleri, Molekül Ağırlıkları Artıkça Azalır Madde

Kapiller yumak

Bowman boşluğu Bowman kapsülü

arteriyol ^ erent arteriyol

Su Sodyum Glikoz tnülin Miyoglobin Albümin

Molekül Ağırlığı

Filtre Edilebilirliği

18 23 180 5,500 17,000 69,000

1.0 1.0 1.0 1.0 0.75 0.005

oranda filtre olduğu anlamını taşır. Sodyum gibi elektrolitler ve glikoz gibi küçük organik bileşiklerin serbestçe filtre edildikleri hatırlanmalıdır. Molekül­ lerin molekül ağırlığı albumininkine yaklaşırken filt­ re olabilirlikleri de hızla azalarak sıfıra yaklaşır.

Ş E K İL 26 - 8 A, Glomerüler kapillerin ince yapısı B; Glomerüler kapiller yatağın kesiti ve ana bileşenleri: Kapiller endotel, bazal mcmbraıı; epitel (podositler)

safe bulunan kollajen ve proteoglikan fibıil ağın­ dan yapıldığı için bol miktarda su ve küçük madde­ leri filtre edebilir. Bazal m em branın plazma prote­ inlerinin geçişini etkin bir şekilde önlemesinin kıs­ m en sebebi, proteoglikanlaıın güçlü negatif elekt­ rik yüküne sahip olmalarıdır. Glomerüler membranın son kısmı glomeıülün dış yüzeyini döşeyen epitelyal hücrelerdir. Bu hücreler kesintisiz değildir kapillerin dış yüzeyini çevreleyen ayak şeklinde çıkıntılar (podosiüeı) vardır. (Tekrar Şekil 26-8’e bakınız). Bu ayaksı çıkıntılar glomerüler filtratın geçtiği dar, slit por denen aralıklar ile birbi­ rinden ayrılmıştır. Her ne kadar epitelyal hücreler filtrata engel teşkil ederlerse de, plazma proteinleri­ ne esas direnci, bazal membran oluşturuyor gibi gö­ rünmektedir. Elektriksel olarak negatif yüke sahip epitel hücreleri de Plazma proteinlerinin filtrasyonuııa ayrıca bir kısıtlama getirir. Böylece glomerüler kapiller duvarın bütün tabakaları plazma proteinle­ rinin filtrasyonuna karşı bir bariyer oluşturur. Maddelerin Filtre Olabilirliğini Onların Elektrik Yükleri ve Büyüklükleri Belirler. Birçok kapilleıe göre glomerüler kapiller membran daha kalındır fa­ kat çok daha fazla porlu olduğundan suyu yüksek hızda filtre eder. Filtrasyon hızının yüksek olmasına karşın, glomerüler filtrasyon bariyeri elektrik yükle­ rine ve büyüklüklerine göre, hangi molekülün filtre edileceğinin belirlenmesinde seçici davranır. Tablo 26-1’de değişik moleküllerin büyüklüğünün, filtre olabilirliğine etkisinin listesi verilmiştir. Bir madde­ nin filtre olabilirliği 1 . 0 ise, o madde, su gibi serbest­ çe filtre oluyor demektir, filtre olabilirliğin 0.75 ol­ ması ise bir maddenin suyun geçiş hızının %75’i

N eg atif Yüklü Büyük M oleküller Aynı Büyüklükdeki Pozitif Yüklü M oleküllere Oranla Daha Zor Filtre Olurlar. Plazma proteinlerinden albüminin molekül çapı sadece 6 nm civarındadır, hal­ buki glomerüler mem branın porlarının 8 nm (80 aııgstrom) civarında olduğu düşünülür. Albüminin negatif yükü ve bazal m em bran proteoglikanlarının negatif yüklerinin sebep olduğu elektrostatik itme nedeni ile albüminin fıltrasyonu kısıtlanmıştır. Şekil 26-9 değişik molekül ağırlığındaki dekstı anların glom erülden filtrasyonuna elektrik yükü­ nün nasıl etki ettiğini göstermektedir. Dekstranlar nötral, negatif veya pozitif yüklü olarak üretilebi­ len polisakkaritlerdir. herhangi bir m olekül çap ın ­ da, pozitif yüklü moleküllerin negatif yüklü o lan ­ lara göre daha kolay filtre edildiklerine dikkat edi­ niz. Aynı molekül ağırlığına sahip nötral dekstıan, pozitif yüklü olandan daha kolay filtre olur. Filtre olabilirlikteki bu farklılıkların sebebi, norm alde net negatif yüke sahip plazma proteinlerine nega-

Etkin molekül çapı (A) Ş E K İL 26 - 9 Glomerüler kapillerden dekstranın filtre olabilirliğine elektrik­ sel yükün ve molekül büyüklüğünün etkisi. 1.0 değeri m ad­ denin su kadar serbestçe filtre olduğunu, 0 değeri filtre ola­ madığını gösterir. Dekstranlar nötral, negatif yüklü veya pozitif yüklü olarak değişebilen molekül büyüklüğünde üretilebilen polisakkaridlerdir.

286

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

tif yüklü bazal m em brnın önem li sınırlam a getir­ mesidir. Bazı böbrek hastalıklarında böbrekte faıkedilir bir histolojik değişiklik olm adan önce bazal m em branın negatif yükü kaybolur. M inim al değiş­ miş nefropati denen bu durumda bazal m em brandaki negatif yüklerin kaybı sonucu, bazı düşük m o­ lekül ağırlıklı proteinler, özellikle albumin filtre edilir ve idrarda görülür, proteinini veya albunıiniiri denen durum ortaya çıkar.

Her ne kadar insanlarda GFR’nin normal belirle­ yicileri doğrudan ölçülmemişse de köpek ve sıçan gibi hayvanlarda tayin edilmiştir. Hayvanlardan el­ de edilen bu sonuçlar temel alınarak insanlarda filtıasyonu sağlayan veya ona engel olan kuvvetle­ rin yaklaşık normal değerlerinin aşağıdaki gibi ol­ duğuna inanılır (Şekil 26 -1 0 ’a bakınız).

Filtıasyonu kolaylaştıran kuvvetler (ınmHg) Glomerüler Hidrostatik Basınç Bowman Kapsülünün Kolloid Osmotik Basıncı

GLOMERÜLER FİLTRASYON HIZINI BELİRLEYEN FAKTÖRLER GFR (1) Net filtrasyoıı basıncını veren, glomerüler m embrana etki eden hidrostatik ve kolloid osmatik basınçların toplamı ve (2) Kf tarafından belirlenir. Matematiksel olarak, GFR, Kf sabiti ve net filtrasyon basıncının çarpımına eşittir şeklinde ifade edilir. GFR = Kf X Net Filtrasyon Basıncı

Filtrasyoııa Engel olan Kuvvetler (ınmHg) Bowman Kapsülü Hidrostatik Basıncı Glomerüler Kapiller kolloid Osmotik Basınç Net Filtrasyon Basıncı = 6 0 - 1 8 - 3 2 = + 10 mmHg Böylece GFR aşağıdaki şekilde ifade edilebilir.

Bu değerlerin bazıları farklı fizyolojik koşullarda belirgin şekilde değişebilir, oysa diğerleri, aşağıda tartışıldığı gibi, özellikle hastalık hallerinde değişir.

Glomerüler Kapiller Sabitesi (Kf)’nin Art­ ması, GFR’yi Artırır K f, glomerüler kapiller yatağın sıvı geçirgenliğini ve yüzey genişliğini ölçen parametredir. K f doğrudan ölçülemez, fakat glomerüler filtrasyonun net filt­ rasyon basıncına bölünmesi ile deneysel olarak h e­ saplanır: K f=

Glomerölor Kolloid Osmotik' Basıncı (32 mm Hg)

I

t

Bowman KapaOlû Basıncı (18 mm Hg)

Net filtrasyon basıncı = (10 mm Hg)

Glomerüler Hidrostatik Basınç (60 mm Hg)

Bowman Kapsülü Basınç ~ (18 mm Hg)

18 32

GFR=KfX (PG - PB - 7tg + 7tb)

Net filtrasyon basıncı, glomerüler kapilleıden filtrasyonu kolaylaşüran veya engelleyen kolloid osmo­ tik ve hidrostatik basınçların toplamını verir (Şekil 26-10). Bu kuvvetlere (1) filtıasyonu teşvik eden glom eıul kapiller içindeki hidrostatik basınç (glomerü­ ler hidrostatik basınç (Pg), (2 ) kapillerin dışındaki filtrasyonu engelleyen Bowman Kapsülü içindeki hidrostatik basınç (Pu), (3) fıltrasyona karşı duran glomerüler kapiller plazma proteinlerinin kolloid os­ motik basıncı (jtg) ve (4) Bowman kapsülü içindeki proteinlerin, filtrasyonu kolaylaştıran, kolloid osmo­ tik basıncı (tîb) dahildir. Normal koşullar altında glo­ merüler fıltrattaki proteinlerin konsantrasyonu o denli düşüktür ki Bowman kapsülü içindeki sıvının kolloid osmotik basıncı sıfır olarak kabul edilir.

Glomerüler Hidrostatik Basınç (60 mm IIfj)

60 0

Glomerüler Onkotik Basınç (32 mm Hg)

Ş E K İL 2 6 - 10 Glomerüler kapillerden fıltrasyona sebep olan kuvvetlerin özeti. Gösterilen değerler normal insanlar için hesaplanmıştır.

GFR / Net Filtrasyon Basıncı

Her iki böbrek için toplam GFR yaklaşık 125 ml/dakika ve net filtrasyon basıncı 10 mmHg ol­ duğu için K f 12.5 mİ/dakika/mmHg civarında he­ saplanır. K f böbreğin 100 gramı başına ifade edildiği zaman ortalama 4.2 ml/dakika/mmHg/100 gr böb­ rek ağırlığı değeri elde edilir ki bu değer vücudun diğer bölgelerindeki kapüler sistemlerin çoğunun K f değerinden 400 kez daha fazladır. Ortalama Kf vücu­ dun diğer bütün dokularında 1 0 0 gram başına sade­ ce 0.01 ml/dakika/mmHg’dır. Glomerüler kapillerdeki bu yüksek K f, glomerülün sıvı filtrasyon hızının fazla olmasına çok büyük oranda katkıda bulunur. Kf'nin artması GFR’yi arttırır, azalmış Kf, GFR’yi azaltır. Ancak Kf değişiklikleri, GFR’nin günden güne düzenlenmesinde muhtemelen temel bir mekaniz­ ma değildir. Fakat bazı hastalıklar fonksiyon gören glomerııl kapiller sayısını azaltarak filtrasyon yüzey genişliğini azaltır veya glomerüler kapiller membran kalınlığını artırıp, sıvı geçirgenliğini azaltarak Kf’i azaltır. Örneğin kronik kontrolsüz hipertansiyon ve­ ya diabetes mellitusta glomerüler kapiller membran

BÖLÜM 26 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: I. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Kan Akımı ve Kontrolleri

kalınlığı artar, Kf değeri giderek azalır ve sonunda kapillerlerde o denli şiddetli hasar olur ki kapiller fonk­ siyonunda tamamen veya ciddi kayıp görülür. B ow m an K apsülünde H id ro statik Basıncın A rtm ası G F R ’yi A za ltır Bowman kapsülü ve proksimal tübülün farklı nok­ talarında, mikropipet kullanılarak yapılan doğru­ dan hidrostatik basınç ölçümleri, normal koşullar­ da insanlarda Bowm an kapsül basıncının, 18 mmHg kadar olduğunu düşündürmektedir. Bow­ m an kapsülü içinde hidrostatik basınç artması GFR’yi azaltır, halbuki bu basıncın azalması ile GFR artar. Ancak Bowman kapsülündeki basınç değişiklikleri GFR'nin düzenlenmesinde tem el et­ m en değildir. İdrar yolları tıkanıklığı ile ilişkili bazı patolojik koşullarda, Bowman kapsül basıncı artarak GFR’de önemli ölçüde azalmaya yol açabilir. Örneğin kalsi­ yum veya ürik asit çökelmesi, üriner sistemde sık­ lıkla üreterde yerleşen taş oluşumuna yol açar, böylece idrarın üriner sistem de akışını tıkayarak Bow­ man kapsülü içinde basıncı yükseltir. Bu, GFR’yi azaltır ve eğer tıkanıklık açılmazsa giderek böbrek hasarı, hatta tahribi olur.

Glomerüler Kapiller Kolloid Osmotik Basınç Artması GFR’yi azaltır Kan, afferent aı teriyolden glomerüler kapiller yolu ile efferent arteriyolleıe geçerken plazma protein konsantrasyonunda %20 civarında artış olur (Şekil 26-11). Bu artışın nedeni kapillerde sıvının yaklaşık beşte birinin Bovvman kapsülü içine filtre olması, böylece filtre olm ayan plazm a proteinlerinin yoğunlaşmasıdır. Glomerüler kapillere giren plaz­

Filtrasyon Fraksiyonu

t Normal

287

m anın norm al kolloid osm otik b asın cın ın 28 mmHg olduğu varsayılıısa, kan, kapillerin efferent arteriyol ucuna ulaştığı zaman bu değer 36 mmHg’ ya yükselir. Bundan dolayı glom erüler kapiller plazma proteinlerinin ortalam a kolloid osm otik basıncı 28 ile 36 mmHg’nin ortalarında veya 32 mmHg kadardır. Glomerüler kapiller kolloid osm otik basıncı böy­ lece iki faktör tarafından belirlenir: ( 1 ) arteıyel plazma kolloid osmotik basıncı ve (2 ) glomerül kapillerinden filtre olan plazma fraksiyonu (filtrasyon fraksiyonu). Arteryel plazma kolloid osm otik b a ­ sıncının artması glomerüler kapiller kolloid osm o­ tik basıncı artırır; bu, GFR’yi azaltır.

Filtrasyon fraksiyonunun artması da plazm a p ro­ teinlerini konsantre eder ve glom erüler kolloid os­ m otik basıncı artırır, (Şekil 26-11'e tekrar bakınız). Filtrasyon fraksiyonu, GFR/böbrek plazma akımı olarak tanımlandığı için, filtrasyon fraksiyonu ya GFR'nin artması ile veya böbrek plazma akımının azalması ile artırılabilir. Örneğin böbrek plazma akı­ mında GFR’de başlangıçta değişme olmaksızın bir azalış, filtrasyon fraksiyonunda artışa neden olacak, bu glomerüler kapiller kolloid osmotik basıncı yük­ selterek GFR’de düşmeye yol açacaktır. Bu sebeple böbrek plazma akımındaki değişiklik, glomerüler hidrostatik basınç değişikliğinden bağımsız olarak GFR’yi etkileyebilir. Renal kan akımı artışı ile baş­ langıçta daha az plazma fraksiyonu glomerüler ka­ piller dışına filtre edilir, glomerüler kapiller kolloid osmotik basınçta daha yavaş artışa neden olarak GFR üzerinde daha az baskılayıcı etki gösterir. Bu­

nun sonucu olarak, sabit bir glom erüler hidrostatik basınçta bile, glomerül içine dah a hızlı kan akım ı GFR'de artışa yol açacak ve glom eriile d a h a yavaş hızda kan akım ı, GFRde azalm aya neden olacaktır.

Glomerüler Kapiller Hidrostatik Basınç Artması GFR’yi Artırır Glom erüler kapiller hidrostatik b asın ç insanda doğrudan ölçülmemiştir fakat norm al koşullarda 60 mmHg olarak hesaplanmıştır. Glomerüler hid­ rostatik basınç değişiklikleri GFR'nin fizyolojik dü­ zenlenmesinde temel rol oynar. Glomerüler hid­ rostatik basıncın artması GFR'yi artırır, glomerüler hidrostatik basınçta azalma GFR'yi azaltır. Glomerüler hidrostatik basıncı, her biri fizyolojik kontrol altında olan üç değişken tayin eder. ( 1 ) a r­ ter basıncı, (2) afferent arteriyol direnci ve (3) effe­

rent arteriyol direnci. Afferent uç

Glomerüler kapiller uzunluğu

Efferent uç

Ş E K İL 26 • 11 Glomerüler kapiller boyunca akan plazmadaki kolloid osmotik basınç artışı. Normal olarak glomerüler kapillerde sıvının beşte biri Bowman kapsülü içine filtre olur, Filtre olamayan proteinler yoğunlaşır. Filtrasyon fraksiyonunda artış (GFR/böbrek plazma akımı) glomerüler kapiller boyunca plazma kolloid osmotik basınç hızında artış yapar ve filtrasyon fraksiyonunda azalış aksi etki gösterir.

Arteryel basınç artışı glomerüler hidrostatik b a­ sınçta yükselmeye yol açarak GFR'yi artırır. Ancak aşağıda tartışıldığı gibi bu etki, kan basıncı dalga­ lanmalar gösterirken glomerüler basıncı oldukça sabit tutan otoregülatör mekanizm alar ile tam ponlanır. Afferent aıteriyolde direnç artışı glomerüler hid­ rostatik basıncı ve GFR’yi azaltır. Aksine afferent arteriyol genişlemesi, hem glomerüler hidrostatik basıncı, hem de GFR’yi artırır (Şekil 26-12).

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

288

Glomerüler Filtrasyon Hızı

150


fÖ*y’" 03

100

1400

•Normal

İZ 5

ŞE o N

2000

50

m.

E

800

Renal kan akımı

200

tfferent arteriyoller direnç (x normal)

BÖBREK KAN AKIM I r 2000

250

200

<0 ±5

Ctf

- 14 0 0

150

:Normal Renal kan akımı

100

I± o

CD

50

Glomerüler Filtrasyon Hızı 1

-

800

0) -ES .o

T------- ="7 2

etkisi daralmanın şiddetine bağlıdır, orta şiddette­ ki daralma GFR’yi yükseltir fakat şiddetli efferent arteriyol daralması (dirençte 3 katından daha fazla artış) GFR de azalmaya yol açar. Tablo 2 6 -2 ’de değişik GFR’yi belirleyen bazı fak­ törlerin azalma ve artışlarının GFR’ye etkisi özet­ lenmiştir.

3

Afferent arteriyoller direnç (x normal)

200 4

Ş E K İL 26 - 12 Glomerüler filtrasyon hızı ve böbrek kan akımı üzerine afferent ve efferent arteriyol direnç değişikliklerinin etkisi.

Efferent aıteriyollerin daralması glomerüler kapilleıden kanın çıkışma karşı direnci artırır. Bu, glomerüler kapiller hidrostatik basıncı artırır ve ef­ ferent arteriyol direnci yüksek kaldığı sürece b ö b ­ rek kan akımı çok fazla azalmaz, GFR hafifçe artar (Bakınız Şekil 26-12) efferent arteriyol daralması aynı zamanda böbrek kan akımını da azalttığın­ dan, efferent arteriyol direnci artarken, filtrasyon fraksiyonu ve glomerüler kolloid osmotik basınç artar. Bu durumda, eğer efferent arteriyoldeki da­ ralma fazlaysa (normalin 3 katı kadar altmışsa), kolloid osmotik basınçtaki artış, efferent arteriyol daralm asının neden olduğu glomerüler kapiller hidrostatik basınçtaki artışı aşar. Bu ortaya çıktığı zaman, filtrasyonu sağlayan net kuvvet gerçekte azalarak GFR de bir azalmaya sebep olur. Böylece efferent arteriyol daralması GFR üzerine bifazik (ikili) bir etkiye sahiptir. Orta dereceli daralmada GFR de hafif artış vardır, fakat şiddetli daralmada GFR de azalma görülür. Şiddetli daralmada GFR’deki azal­ manın esas sebebi şu şekilde açıklanabilir: efferent daralma artığı ve plazma protein konsantrasyonu yükseldiğinde, Donnan etkisine bağlı olarak kolloid osmotik basınçta non-lineer bir arüş olur. Daha yük­ sek protein konsantrasyonu, kolloid osmotik basıncı daha hızlı yükseltir, çünkü Bölüm 16’da tartışıldığı gi­ bi, plazma proteinlerine bağlı iyonların karşılıklı etki­ leşimi de osmotik bir etki gösterir. Özetle afferent arteriyollerin daralması daima GFR’yi azaltır. Oysa efferent arteriyol daralmasının

Ortalam a 70 kg’lık bir insanda her iki böbreğe gi­ den kanın m iktarı dakikada 1 2 0 0 mİ veya kalp debisinin % 2 1 'i kadardır. İki böbreğin birlikte total vücut ağırlığının sadece % 0 .4 ’ünü olu ştu r­ duğu dikkate alındığında diğer organlara göre böbreklerin oldukça fazla kan aldıkları kolaylıkla görülebilir. Diğer dokularda olduğu gibi, böbrekte de kan akımı besin maddelerini taşır ve m etabolik artıkla­ rı uzaklaştırır. Ancak böbrek kan akımı böbreğin bu gereksinimlerini karşılaması için gerekenden çok fazladır. Bu fazla kan akımının amacı, vücut sıvı h a ­ cimleri ve madde yoğunluklarını tam olarak dü­ zenlemede gereken yüksek glomerüler filtrasyon hızı için yeterli plazmayı sağlamaktır. Beklenebile­ ceği gibi böbrek kan akımını düzenleyen m ekaniz­ malar, GFR kontrol mekanizmaları ve böbreklerin itrah fonksiyonları ile yakından ilişkilidir.

Böbrek Kan Akımını Belirleyen Faktörler Böbrek kan akımı böbrek damarları arasındaki b a­ sınç farkının (böbrek arter ve veni arasındaki hid-

TABLO 26 * 2 Glomerüler Filtrasyon Hızını Azaltabilen Faktörlerin özeti Fiziksel belirleyiciler’

Fizyolojik/patolojik nedenler

i Kf —) i GFR

Böbrek hastalığı, diabetes mellitus, hipertansiyon

î PR -> i GFR

Üriner sistem tıkanması (örn. böbrek taşı)

î jtg -» i GFR

Azalan Reııal kan akımı, plazm a prot. artışı

4 Pg-> i GFR • t A p —> -İ P g

1 Arteryel kan basıncında düşme (otoregülas yon nedeniyle küçük bir etkiye sahip)

. i Re -> İP G

-t Anjiyotensin II azalması (Anjiyotensiıı II oluşumunu bloke eden ilaçlar)

o T ııA

t Sempatik aktivite artışı, vazokonstriktör hormonlar (örn.norepinefrin, endoteliıı)

İ pg

’ Belirleyicilerde ters yönde değişme genellikle GFH yi artırır. Kf: glomerüler filtrasyon sabiti, Pn: Bowman kapsülünde hidros­ tatik basınç, nG: Glomerüler kapiller kolloid osmotik basınç, P(;:glomerüler kapiller hidrostatik basınç, A|>: Sistemik arteryel ba­ sınç, R|.;: efferent arteriyoler direnç R,v afferent arteriyoler direnç.

BÖLÜM 26 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: I. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Kan Akımı ve Kontrolleri

TABLO 26 - 3 Normal Böbrek Dolaşımındaki Yaklaşık Basınçlar ve Dirençler

D am ar

D am ar Basınçları

Totaliıı %'si olarak böbrek

Başlangıç Son

dam ar direnci

100 Böbrek arteri -100 İnterlober arkuat ve interlobüler arterler 85 Afferent arteriyol 60 Glom erüler kapillerler 59 Efferent arteriyol Peritiibüler kapiller 18 İnterlober, interlobüler 8 ve arkuat venler 4 Böbrek veni

100 85

~0 - 16

60 59 18 8

-26 - 1 -43 - 10

4 -4

-4 - 0

rostatik basınç farkı) toplam böbrek damar diren­ cine bölünmesi ile tayin edilir. Böbrek Kan Akımı = (Böbrek arter basıncı - böbrek ven basıncı) Toplam böbrek damar direnci Böbrek arter basıncı, sistemik arter basıncına ya­ kındır ve böbrek ven basıncı genellikle ortalama 34 mmHg kadardır. Diğer damar yataklarında ol­ duğu gibi böbrekteki toplam damar direnci arter­ ler, aıteriyoller, kapillerler ve venler dahil damarla­ rın her bir segmentindeki dirençlerin toplamından oluşur (Tablo 26-3). Böbrek damarlarının direncinin çoğu interlobüler arterler, afferent aıteiyoller ve efferent arteriyollerden oluşan üç önemli damar segmentine aittir. Bu damarların direnci, aşağıda tartışıldığı gibi, sempatik sinir sistemi, değişik hormonlar ve lokal böbrek içi kontrol mekanizmaları ile kontrol edilir. Eğer böbrek arter ve veninde basınç sabit kalırsa, böbrekteki da­ mar segmentleıinden herhangi birinde direnç artışı, böbrek kanı akımında azalmaya yol açar, oysa damar direncinde azalma böbrek kan akımını artırır. Her ne kadar böbrek kan akımı üzerine arteryel basınç değişikliklerinin bazı etkileri varsa da, böb­ rekler, arter basıncı 80 ile 170 mmHg sınırları ara­ sında değişirken böbrek kan akımını ve GFR’yi ol­ dukça sabit tutacak otoregiilasyon denen etkin m e­ kanizmalara sahiptir. Bu otoregiilasyon kapasitesi, bu bölümün daha sonraki kısımlarında detayları ile tartışılacağı gibi tam amen böbreğe özgü m eka­ nizmalar aracılığı ile olur.

B ö b rek K orteksirıin Kan A kım ı ile K arşılaştırıldığında B öbrek M edüllasının V a za R ektasında Kan A kım ı Çok A zdır Böbreğin ınedullasındaki kan akımı toplam böbrek kan akımının sadece % 1 - 2 ’sini oluşturduğundan böb­ reğin dış kısmı olan böbrek korteksi, böbrek kan akı­ mının çoğunu alır. Böbrek medullasına giden kan, pe-

289

ritiibüler kapiller sisteminin özelleşmiş bir kısmı olan vaza rekta tarafından sağlanır. Bu damarlar medullada Henle kıvrımlarına paralel olarak derinlere ilerler ve sonra kortekse dönerek venöz sisteme dökülürler. Bölüm 28’de anlatıldığı gibi vaza rekta böbreklerin konsantre idrar yapmasında önemli rol oynarlar.

BÖBREK KAN AKIM ININ VE GLOMERÜLER FİLTRASYONUN FİZYOLOJİK KONTROLÜ Fizyolojik kontrol amacıyla kullanılan ve en değiş­ ken olan GFR determinantları, glomerüler hidros­ tatik basınç ve glomerüler kapiller kolloid osmotik basınçtır. Bu değişkenler sem patik sinir sistem in­ den, hormonlardan ve otokoidlerden (böbrekler­ den salgılanan ve lokal olarak etki eden vazoaktif maddeler) ve böbreğin içindeki diğer feedback kontrollerden de etkilenirler.

Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonu GFR’yi Azaltır Hem afferent ve hem de efferent aı teriyoller dahil bü­ tün böbrek damarları, özellikle sempatik sinir liflerin­ den zengindir. Böbrek sempatik sinirlerinin kuvvetli aktivasyonu böbrek arteıiyollerini daraltabilir ve böb­ rek kan akımı ve GFR’yi azaltabilir. Orta veya hafif sempatik uyarı, GFR ve böbrek kan akımı üzerine az etkiye sahiptir. Örneğin karotid sinüs baroreseptörleıinin veya kardiyopulmoner reseptörlerin basınçla­ rında orta derecede azalma sonucu oluşan sempatik sinir sisteminin refleks aküvasyonunun, böbrek kan akımı ve GFR üzerine etkisi azdır. Ayrıca arter basın­ cındaki değişikliklere baroreseptörler dakikalar ve sa­ atler içinde adapte olduğu için böbrek kan akımının ve GFR’nin uzun süreli kontrolünde bu refleks meka­ nizmaların önemli rolü yok gibi görünmektedir. Reııal sempatik sinirlerin GFR’yi azaltmada en önemli etkileri; savunma reaksiyonu, beyin iskemisi ya da ağır hem oıajide olduğu gibi, birkaç dakika ile birkaç saat arasında süren ağır, akut durum lar­ da ortaya çıkar. Normal istiıahatteki bir insanda böbreklerde sempatik tonus fazla değildir.

Böbrek Dolaşımının Hormonal ve Otokoid Kontrolü Tablo 26-4’de özetlendiği gibi GFR’ye ve böbrek kan akımına etki edebilen pek çok horm on ve oto­ koid vardır. Adrenalin, Noradrenalin ve Endotelin Böbrek Damarlarını Daraltır ve GFR'yi Azaltır. Afferent ve efferent arteıiyolleri daraltan ve GFR ve ıenal kan akımında azalmaya yol açan horm onlar ara­ sında adrenal medulladan salgılanan ııorepinefrin

290

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

G FR 'ye Etkili Hormon ve O tokoidler H orm on ya da Otokoid Noradrenalin Adrenalin Endotelin Angiotensin II Endotelden kaynaklanan nitrik oksit Prostaglandin

GFR’ye Etkisi

i i i <-> (-lönler) t t

ve epinefrin bulunur. Genellikle bu hormonların kan seviyeleri sem patik sinir sistem inin aktivitesine paraleldir, böylece şiddetli kanama gibi uç ko­ şullar hariç, noradrenalin ve adrenalin böbrek hemodinamiğine çok az etkilidir. Bir başka damar daraltıcı olan endotelin, diğer dokular gibi böbrek dam arlarının hasar görmüş endotel hücrelerinden salınan bir peptiddir. Bu otokoidin fizyolojik rolü tam olarak anlaşılam a­ mıştır. Ancak, bir kan damarı yaralandığı zaman, hasar gören eııdotelden salgılanan bu güçlü da­ m ar daraltıcı (kan kaybını azaltarak) hem ostaza katkıda bulunabilir. Araştırıcılar, plazma end ote­ lin seviyelerinin damar hasarı ile birlikte olan ge­ belik toksemisi, akut böbrek yetersizliği ve kronik üremi gibi bazı hastalık hallerinde de artmış ol­ duğunu bulmuşlardır. Bu fizyopatolojik koşullar­ da endotelinin azalm ış GFR ve böbrek vazokonstıiksiyonuna katkısı bulunup bulunmadığı bilin­ memektedir. Anjiyotensin II Efferent A rteriyollerl Daraltır. Güçlü bir damar daraltıcı olan anjiyotensin II, lokal olarak üretilen bir otokoid olduğu kadar dolaşan bir horm on olarak da kabul edilir. Çünkü hem sistemik dolaşımda, hem de böbreklerde yapılır. Anji­ yotensin II tercihen efferent arteriyolleri daralttığı için artmış anjiyotensin II seviyeleri glomerüler hidrostatik basıncı artırırken, böbrek kan akımını azaltır. Artmış anjiyotensin II yapımının, genellikle GFR'de azalma eğilimiyle birlikte bulunan, arteryel basıncın düştüğü ya da hacim azalmasıyla ilişkili koşullarda görüldüğü unutulmamalıdır. Bu koşul­ larda artmış anjiyotensin II düzeyi efferent arteriyolü daraltarak, glomerüler hidrostatik basıncın ve GFR’nin azalmasını önler. Ancak efferent arteriyol daralm asına bağlı renal kan akımı azalması, peıitübüler kapillerleıden akımın azalmasına yol açar, bu da Bölüm 27 ’de tartışıldığı gibi, su ve sodyum em iliminin artm asına neden olur. Düşük sodyum diyeti veya hacim azalmasında görülen artmış anjiyotensin II seviyeleri, GFR’nin korunmasına, üre, kreatinin gibi atılımları glom e­ rüler filtrasyona bağlı metabolik artıkların normal itrahma yardım eder, aynı zamanda anjiyotensin II’nin oluşturduğu efferent arteriyol daralması, sodyum ve su geri em ilimini artırarak kan basıncı ve hacm ini norm ale çevirir. Anjiyotensin Il'nin GFR “otoregiilasyonuna” yardımcı olan bu etkisi daha ayrıntılı tartışılacaktır.

Endotelden Kaynaklanan N itrik Oksit, Böb­ rek D am ar Direncini A zaltır ve G FR 'yi A rttırır. Endotelden kayn aklan an nitrik oksit, bütün vücut dam arlarının endotelinden salgılanan ve damar direncini azaltan bir otokoiddir. Bazal seviyede bir nitrik oksit yapımı, böbreklerde aşırı dam ar daral­ m asının önlenm esinde ve norm al miktarda sod ­ yum ve su atılm asında önem li gibi gözükm ekte­ dir. Nitrik oksit yapım ını inhibe ed en ilaçların v e­ rilmesi, böbrek damar direncini artırır ve GFR’yi ve idrarla sodyum itrahını azaltarak, sonunda kan basıncının yükselmesine sebep olur. Bozulmuş nitrik oksit yapımı bazı hipertansiyonlu hastalar­ da böbrek damar daralm asına ve kan basıncı yük­ selm esine katkıda bulunabilir. Prostaglandinler ve Bradikinin GFH yi artırır. Damarları genişleten ve böbrek kan akımını ve GFR’yi arttıran diğer hormonlar ve otokoidler ara­ sında prostaglandinler (PGE 2 ve PGI2) ve bradiki­ nin sayılabilir. Bu maddeler Bölüm 17’de anlatıl­ mıştır. Bu vazodilatatör maddelerin norm al koşul­ larda renal kan akımı ya da GFR’n in düzenlenm e­ sinde temel bir önemi yok gibi gözükmektedir ama sem patik sinirlerin anjiyotensin II üzerindeki renal vazokonstriktör etkisini, özellikle de afferent arteri­ yol üzerindeki etkisini zayıflatabilirler. Prostaglandinler, afferent arteriyollerin daral­ masını önleyerek GFR ve renal kan akımında aşırı bir azalmayı engelleyebilir. Örneğin hacim azalm a­ sı veya cerrahi girişim gibi stres koşullarında aspi­ rin gibi prostaglandin sentezini inhibe eden steroid olmayan anti-inflam atuar ilaçların verilm esi GFR'de önemli azalmaya neden olur.

KÂN AKIM ININ VE GFR’NİN OTOREGÜLASYONU Arteryel kan basıncında belirgin değişikliklere kar­ şın böbrek içi feedback mekanizm alar normalde böbrek kan akımını ve GFR'yi oldukça sabit tutar­ lar. Bu mekanizmalar vücuttan çıkarılmış, sistem ik etkilerden bağımsız fakat kanla peıfüze edilen böbreklerde de fonksiyona devam ederler. Böbrek kan akımı ve GFR’deki bu görece sabitlik otoregi'ılasyotı olarak adlandırılır (Şekil 26-13). Böbrek dahil diğer dokuların çoğunda kan akımı otoıegiilasyonunun esas görevi kan basıncı değişik­ liklerine karşın, dokulara oksijen ve diğer besinlerin getirilmesinin ve metabolizma yıkım ürünlerinin uzaklaştırılmasının normal düzeyde tutulmasıdır. Böbreklere bu fonksiyonlar için gerekenden çok da­ ha fazla kan gelmektedir. Böbreklerde otoregiilasyonun ana görevi GFR’yi oldukça sabit tutmak ve su ve madde atılımının kesin kontrolünü sağlamaktır. Şahsın günlük aktiviteleıi esnasında kan basın­ cında önemli oynamalar olm asına karşın GFR n or­ malde gün boyunca kısmen sabit kalır. Örneğin kan basıncında 75 mmHg’ya kadar varan düşme

BÖLÜM 26 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: I. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Kan Akımı ve Kontrolleri

1600

r 160

1200

120

10 -— CÖ £ m il § 80 » E o _

800

40

400

0J

” “ Böbrek kan akımı “~*Glomerû!er Filtrasyon Hızı

L

0

c5 ^

E1 o

O

1 5w " Sr

291

Fakat gerçekte arter b asın cın d a böyle bir değişiklik iki nedenle idrar hacm ini çok daha az etkiler: ( 1 ) böbrek otoregülasyonu GFR’de olacak değişiklikleri önler ve (2 ) böbrek tübüllerinde glom erülotübüler denge denen (Bölüm 2 7 ’de tartışıl­ dı) ve GFR artınca tübüllerin geri em ilim hızını ar­ tırmaya olanak veren bir ilave uyum m ekanizm a­ sı vardır. Bu özel kontrol m ekanizm alarına karşın arteryel kan basıncı artışı böbrek su ve sodyum atılm asına önem li etki yapar; buna basınç diüıezi veya basınç natıiürezi denir, bu, vücut sıvı h acm i­ nin ve arteryel basıncın düzenlenm esinde çok önemlidir.

GFR Otoregülasyonunda Tübüloglomerüler Feedback’in Rolü

Arteryel basınç (mm Hg)

Ş E K İL 26 - 13 Renal arteryel basınç değişiklikleri sırasında renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızının otoregülasyoııu ancak idrar akımında otoregiilasyon görülmemesi.

veya 160 mmHg’ya kadar yükselmeler GFR’de sa­ dece yüzde bir-iki kadar bir değişiklik yapar. Genel­ de renal kan akımı GFR’yle paralel olarak düzenle­ nir ama belli bazı koşullarda GFR’nin otoregülasyonu daha etkindir.

Renal İtrahta Aşırı Değişmelerin Önlenmesinde GFR Otoregülasyonunun Önemi Böbreğin otoregülasyon mekanizmaları %100 mü­ kemmel değildir, fakat yokluğunda kan basıncın­ daki değişikliklere eşlik edecek olan GFR ve böb­ reklerden su ve madde atılmasındaki potansiyel büyük değişiklikleri önler. Glomerüler filtrasyonun, tübüler geri em ilimin ve renal itrahın görece büyüklüğü dikkate alındığında, otoıegiilatör m eka­ nizmalar olmadığında ortaya çıkan renal atılım değişikliklerinden, otoıegiilasyonun kantitatif öne­ mi anlaşılabilir. Normalde GFR günde 180 litredir, bunun 178.5 litresi tübülden geri emilir, 1.5 litre/gün sıvı idrarla atılır. Otoregülasyon yokluğunda kan basıncında kısmen küçük bir artış (100’den 125 mmHg’ya) GFR de benzeri % 25’lik artışa sebep olacaktır (180 L'den 225 litre/gün). Eğer tübüler geri emilim 178.5/gün değerinde sabit kalırsa bu idrarın toplam miktarın­ da 30 mislinden fazla artış yaparak idrar akımını 46.5 litre/gün'e çıkaracaktır. (GFR ile tubuler geri emilim arasındaki fark). Toplam plazma miktarı sa­ dece 3 litre olduğu için böyle bir değişiklik kan h ac­ mini çok çabuk tüketecektir.

Otoregülasyon işlevini gerçekleştirmek için b ö b ­ rekler makula densadaki sodyum kloı ür yoğunluğu değişiklikleriyle renal arteriyoler direncin kontrolü arasında bağlantı kuran bir feedback m ekanizm a­ ya sahiptir. Bu feedback, distal tübüle oldukça sabit miktarda sodyum klorür gönderilmesini garantile­ meye yardım eder ve yokluğunda ortaya çıkacak olan ani ve büyük atılım değişikliklerini önler. Bir­ çok halde bu feedback, böbrek kan akımı ve GFR otoregülasyonunu birbirine paralel olarak yapar. Ancak bu mekanizma özel olarak GFR'nin stabilizasyonuııa yöneltildiğinden, aşağıda tartışılacağı gibi, renal kan akımında değişiklik pahasına GFR otoregülasyonunun yapıldığı durumlar vardır. Tübüloglom erüler feedback m ekanizm anın GFR’yi kontrol için birlikte hareket eden iki komponenti vardır: ( 1 ) afferent arteriyoler feedback mekanizma ve (2 ) effereııt arteriyoler feedback m e­ kanizma. Bu feedback m ekanizm alar jukstaglom erüler kom pleksin özel anatom ik yerleşim ine bağımlıdır (Şekil 26-14). lukstaglomerüler kompleks distal tübülün baş­ langıcındaki maküla densa hücreleri ve afferent ve efferent arteriyolleıin duvarlarındaki jukstaglomerüler hücrelerden oluşur. Maküla densa distal tiıbülde afferent ve efferent aı teriyollerle temas eden bir grup özelleşmiş epitel hücresidir. Maküla densa hücrelerinin arteriyollere doğru yönlenm iş hücre içi sekresyon organelleri olan Golgi cihazı içerm e­ leri, bu hücrelerin arterlere doğru bir madde salgılayabilecekleıini düşündürmektedir. M aküla D ensa'da Sodyum K lo rü r Azalm ası A ffe re n t A rte riy o lle rd e G en işlem eye Sebep O lur ve Renin Salgısı A rtar. M aküla densa hücreleri tam olarak anlaşılm am ış olan uyarılar aracılığı ile distal tübüle ulaşan sıvının h acim değişikliklerini algılarlar. D eneysel çalışm alar, azalm ış GFR’nin Henle kıvrımında akım ı yavaş­ latabileceğim ve çıkan Henle kolunda sodyum ve klorür iyonlarının geri em ilim iııde artışa sebep olarak m aküla densa hücrelerine ulaşan sodyum klorür konsantrasyonunun azalm asına yol a ça ­ b ileceğ in i düşündürm ektedir. Sodyum klorür

292

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Glomerül epiteli

er hücreler arteriyol arteriyol

iç elastik lamina

Düz kas hücreleri

Ş E K İL 2 6 - 14 Bazal membran Distal tübül

Jukstaglom erüler apareyin yapısı ve nefron fonksiyonunun kontrolünde olası rolü.

yoğunluğundaki bu azalm a, m aküla densadan, iki etkiye sahip bir uyarıyı başlatır (Şekil 26-15): ( 1 ) afferent aıterio l direncini azaltarak glom erü­ ler hidrostatik b asın cı artırır ve G FR’nin norm ale dönm esine yardım eder ve ( 2 ) reninin esas d ep o ­ landığı yer olan afferent ve efferent arteriyollerin jukstaglom erüler hücrelerind en serb estlem esini artırır. Bu hücrelerden salgılanan renin, bir e n ­ zim görevi yaparak anjiyotensin H’ye d önüşecek olan anjiyotensin I yapım ını artırır. Son u çta a n ji­ yotensin II efferent arteriyolleıi daraltır, böylece glom erüler hidrostatik basın cı artırarak GFR’yi norm ale doğru çevirir. Arteryel basınç değişiklikleri sırasında etkin bir GFR otoıegülasyonu için tü büloglom erüler feed ­ back m ekanizm anın bu iki kom p on en ti birlikte çalışarak özel anatom ik bir oluşum olan ju k stag ­ lom erüler aparey aracılığı ile hem afferent hem efferent aıteriyollere feedback uyarılar gönd erir­ ler. Bu m ekanizm aların her ikisi birlikte çalışır­ ken arteryel b asın çta 75 m mHg ile 160 m m H g arasında geniş oynam alar olsa bile GFR çok az değişir.

Böbrek Perfüzyonunun Azalması Sırasında Anjiyo­ tensin II Yapımının Blokajı G FR'yi Daha da Azaltır.

Arteryel kan basıncının azalınası esnasında glmerüler filtrasyon hızı ve glomerüler hidrostatik basıncın otoregiilasyonunda maküla densa feedback mekanizması.

Yukarıda tartışıldığı gibi b öb rek perfüzyon b asın cı n o r­ m alin altına d ü ştü ğü za m a n an jiy o ten sin H’nin efferent arteı iyollerde d a h a baskın olan daraltıcı etkisi g lo m e rü ­ ler h idrostatik b asın ç ta ve G FR ’de ciddi azalm aların ö n ­ len m esin e yardım eder. B öb rek arteriyel b asın cı n o rm a ­ lin altın a d ü ştü ğ ü n d e an jiyo ten sin II y apım ın ı b a sk ıla ­ yan (anjiyoten sin d ö n ü ştü rü c ü en zim in h ibitörleı i), v e ­ ya anjiyotensin etkisini bloke eden (an jiy oten sin II aııtagonistleri) ilaçların verilm esi GFR'de h er za m an k in d en

BÖLÜM 26 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: I. Glomerüler Filtrasyon, Böbrek Kan Akımı ve Kontrolleri d a h a fazla az alm a y a yol açar. Bu neden le böbrek arter sten ozu olan (böbrek arterin d e kısm i tıkanıklık) yüksek kan b asın çlı h astaların tedavisi e sn asın d a bu ilaçların ku llanılışının ö n em li bir yan etkisi, G FR ’niıı akut böbrek yetersizliğine s e b e p olacak kadar azalm asıdır. Yine de, takip altın da, GFR de ciddi a z alm a olm adığı sürece anjiy oten sin II b lokajı y ap a n ilaçlar, h ipertan siyon , k o ııjestif kalp y etm ezliği ve d iğer birçok ko şu ld a yararlı olabilecek tedavi ajanlarıdır.

GFR’nin ve Böbrek Kan Akımının Miyojenik Otoregülasyonu Oldukça sabit bir GFR ve böbrek kan akımının de­ vam ına katkıda bulunan ikinci bir mekanizma, arteryel basıncın artm ası esnasında gerime karşı kan dam arlarının tek tek direnç yeteneğine veri­ len isim olan m iyojen ik m ekanizm adır. Bütün vü­ cutta küçük arterlerde (özellikle küçük arteriyolleı de) tek tek yapılan çalışm alar damar düz kasla­ rının duvar geıim inin artm asına veya damar du­ varının gerilm esine, kasılarak cevap verdiğini gös­ termiştir. D am ar duvarının gerilmesi hücre dışın­ dan hücre içine kalsiyum girişinin artm asına ve Bölüm 8 ’de anlatılan m ekanizm alarla kasılmasına olanak verir. Bu kasılm a damarın aşırı gerilm esi­ nin önlenm esinde kullanılır ve aynı zamanda arteryel basınç arttığı zaman, damar direncini artı­ rarak, böbrek kan akımının ve GFR’nin aşırı art­ m asını önler. Vücuttaki arteriyollerin m uhtemelen pek çoğun­ da m iyojenik m ekanizm a çalışıyorsa da bunun böbrek kan akımı ve GFR otoregülasyonundaki önemi bazı fizyologlar tarafından sorgulanmakta­ dır çünkü bu basınca duyarlı mekanizmanın GFR veya böbrek kan akımındaki değişiklikleri doğru­ dan algılamasının bir anlamı yoktur. B ö brek Kan A kım ın ı ve G FR ’yi Artıran Diğer F aktörler: Y ü k s e k P rotein Diyeti ve Kan G likozunun A rtm ası Pek çok k o şu ld a GFR ve b öb rek kan akım ı oldukça sab it ise de b u p aram e tre le rin an lam lı olarak değiştiği d u ru m ­ lar vardır. Ö rn eğin [azla protein alınmasının hem GFR hem böbrek kan akımını artırdığı bilinir. Kronik olarak yüksek protein li diyette, diyetle fazla et alındığı hallerde old u ğ u gibi, GFR ve b ö b rek kan akım ı artışı kısm en b ö b ­ reklerin b ü y ü m e sin e bağlıdır. A ncak kişi yüksek p rotein ­

293

li et yem eği yedikten so n ra 1 veya 2 sa a t için d e GFR ve b öb rek kan ak ım ın da % 20-30’luk artış olur. Bu artışın kesin m ek an izm a tam o larak a n la şılm a m ış­ tır fakat olası açıklam alardan birisi a şa ğ ıd a k i gibidir: Protein den zen gin yem ek kan aıııin o asit düzeyin i artırır. Bunlar p roksim al tübü ld en geri emilir. A m ino asit ve so d y u m proksim al tübüllerden birlikte geri em ildiği için artm ış am in o asit geri em ilim i aynı z a m a n d a prok sim al tü bü ld en so d y u m geri em ilim ini de teşvik eder. M akula d e n say a u la şa n sod y u m m iktarındaki b u a z a lm a y u k arı­ d a b ah sed ild iği gibi liib ü loglom erü ler fe e d b a ck m e k a ­ n izm a aracılığı ile afferent arteriyolde d iren ç d ü şm e sin e n eden olur. Afferent arteriyolde diren ç a z a lm a sı reııal kan akım ı ve G FR ’yi yükseltir. A rtm ış GFR, üre gibi p r o ­ tein m etab o lizm asın ın yıkım ürünlerinin atım ın ı artırır­ ken, sod y u m atım ının h em en tam am en n o rm al sın ırlar­ d a k alm asın a olan ak tanır.

Kontrolsüz diabetes mellituslularda kan glikoz düzeyi çok yükseldiği zaman böbrek kan akımı ve GFR’d eki be­ lirgin yükselmeyi benzer bir mekanizma ile açıklamak mümkündü): Glikoz da, am in o asitlerin b azıları gibi, p roksim al tübü ld en sody u m ile birlikte geri em ildiği için, tü b ü lleıe u laşan glikoz m iktarının artm ası, on u n la birlikte fazla sod y u m geri em ilm esin e s e b e p olur, bu da ıııaküla d e n say a ulaşan sodyum klorüriin az alm a sın a, tü b ü lo glom eı üler feed back m e k an izm a aracılığıyla a ffe ­ rent arteriyolün gen işlem esin e ve b u n u izleyerek b öb rek kan akım ı ve G FR ’de artışa n eden olur. Bu örnekler, renal kan akımı ve G FR ’nin, tiibüloglom erü ler feed b ack ile d en etlen en tem el d eğişk en ler o l­ m adığın ı gösterm ektedir. Bu feed b ack m e k an izm an ın tem el a m acı idrarın so n işlem lerden geçtiği yer olan distal tübüllere sab it m iktarda sody u m kloriir u la şm a sın ı garantilem ektir. Böylece, m aku la d e n sa d a n ön ceki tü llü ­ ler b ö lged e sod y u m em ilim i artıran h erh an gi bir b o zu k ­ luk, renal kan akım ı ve G FR ’de artışa n e d e n o lacak , b ö y ­ lece su ve so d y u m atılm ası norm al d ü z e y d e tu tu la b ile ­ cektir (Şekil 26-15’e tekrar bakınız). P roksim al tübüler geri em ilim az ald ığın d a, olaylar d i­ zisi aksi y ön de ortaya çıkar. Ö rneğin tetrasiklin gibi ila ç ­ lar veya ağır m etallerle ortaya çıkan p ro k sim al tübül h a ­ sarların d a, tü b ü lü n so d y u m klorür geri e m m e y e te ­ n eğin d e a z alm a vardır. Bunun so n u cu fazla m ik tard a so d y u m klorür distal tübiile ulaşır ve uygun d ü zeltm e y ap ılm ad ığın d a hızla aşırı h acim a z a lm a sın a n e d e n olur. Bu ko şu llard a m ak ü la d e n say a u la şa n fazla m ik tard a so d y u m kloriire yanıt olarak ortaya çıkan, tü biiloglo m erüler fe ed b ack ’e bağlı b öb rek d a m ar d a ralm a sı, ön em li düzeltici m ek an izm alard an birisidir. I3u örn ek ler s o d ­ yum klorür, diğer tübüler sıvı soliitleri vc tü b ü ler sıvı h a ­ cim lerinin distal tübiile uygun h ızd a u la şm a sın ı ve b ö y ­ lece b u m addelerin uygun m iktarların ı id rarla itrah et­ m eyi garan tilem ed e feed b ack m ek an izm aların ön em in i gösterir.

REFERANSLAR A rendshorst W J, N avar L G : R en a l circulation and glom erular hem odynam ics. In Sch rier R W , G ottschalk C W (ed s): D iseases o f the Kidney. 5th ed. B o sto n : L ittle, B row n , 1993. Braam B , M itch ell K D , K oom ans H A , Navar LG : R elevan ce o f the tubuloglom erular feedback m echanism in pathophysiology. J A m S o c N ephrol 4 :1 2 7 5 , 1 9 93. B renner B M , H umes H D : M ech an ics o f glo-

m em lar ultrafiltration. N En gl J M ed 148: 2 7 7 , 1977. Davis JO , Freem an RH : M cchunism s regulat­ ing renin release. Physiol R e v 5 6 :1 , 1976. Dworkin L D , Bren n er B M : T h e renal circu la ­ tions. In B renner B M , R e c to r F C (ed s): T h e Kidney. 5th ed. Philadelphia: \VB Saunders C o, 1996. Hall JF., Brands M W : Intrarcnal actions o f an­ giotensin It: physiology and palhophysiol-

ogy. In M cG regor G A , S ev er P (ed s): C ur­ rent A dvances in A C E Inhibition. London: C hurchill Livin g ston e, 1 9 93. Hull J E , Brands M W : Intrarenal and circu lat­ ing angiotensin 11 and renal fun ction. In R obertson J I S , N icholls M G (ed s): T h e R cnin-A ngiotensin S y stem . Lon don: G ow er M edical Publishing, 1 9 9 3 . Hall J E , Guyton A C , B rands M W : C ontrol o f sodium excretion and arterial pressure by

294

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

intrarenal m echanism s and the renin-angiotensin system. In Laragh JH , B ren n er B M (ed s): H ypertension: Pathophysiology, D iag­ nosis, and M anagem ent. 2nd ed. New Y ork: Raven Press, 1995. Hura C, Stein JH : Renal blood flow. In W indhager E E (ed): H andbook o f Physiology, Sectio n 8, R en al Physiology. New York: Oxford U niversity Press. 1992. Kriz W , K aissling B : Structural organization o f the m am m alian kidney. In Scld in D\V, G iebisch G (eds): T h e lü d n e y — Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992. M addox D A , B renner B M : G lo m cm lar ultraliltration. In Brenn er B M , R c c to r F C (ed s): T h e K idney, 5th cd. Philadelphia: W B Saunders C o, 1996.

Persson A EG , B oberg U: T h e Juxtaglom erular Apparatus. Amsterdam, Elsevier, 1988. Schnerm ann J , Haberle D A , D avis JM , Thurau K : Tubuloglom erular feedback control o f renal vascular resistance. In NVindhager E E (ed): Handbook o f Physiology, S ection 8, Renal Physiology. New Y ork: Oxford U ni­ versity Press, 1992. Sm ith H\V: T h e Kidney: Structure and Fu nc­ tion in Health and D isease. N ew Y ork: O x ­ ford U niversity Press. 1951. T isher C C , Madsen K M : Anatomy o f the kid­ ney. In Brenner B M , R ccto r F C (eds): T h e Kidney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o , 1996. Ulfendahl H R, NVolgast M : Renal circulation

and lymphatics. In Seld in D W , G ieb isch G (eds): T h e K idn ey— Phy sio lo g y and Patho­ physiology. 2nd ed. N ew Y o rk : Raven Press, 1992. V altin H, S ch afer J : R enal Fu nction. 3rd ed. Boston: Little, Brow n, 1995. Van V liet, B N , Hall JE , Loh m eier T E , M izelle H L: Renal circulation. In Bennett T , G ardi­ ner S (eds): Nervous C on trol o f B lo o d V e s ­ sels. London: Harwood A cad em ic Pu blish­ ers, 1996. Vander A J: Renal Physiology. 4th ed. New Y o rk : M cG raw -H ill, 19 9 1 . W esson IG Jr: Physiology o f the Human K id ­ ney. New Y o rk: Grune & Stratton, 1969.

Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. G lom erüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi

BÖBREK TÜBÜLLERİ TARAFINDAN GERİ EMİLİM VE SALGILAMA Glomerüler filtrat böbrek tiibüllerine girdiği zaman idrar olarak atılmadan önce tübülün birbirini izle­ yen kısımları boyunca akar -proksim al tiibül, R en­

le kıvrımı, distal tiibül, toplayıcı tiibül ve nihayet toplayıcı kanal- Bu yol boyunca bazı maddeler selektif olarak tübülden kana geri emilir, bazıları ise kandan tübül lümenine salgılanır. Sonunda idrar oluşur ve idrardaki bütün maddeler aşağıda göste­ rildiği gibi-glomeıüler filtrasyon, tübüler geri emilim ve tübüler salgılamadan oluşan-üç ana böbrek işlem inin toplamını temsil eder. İdrarla atım = Glomerüler Filtrasyon -Tübüler geri emilim+Tübüler salgılama Birçok maddenin idrarla son atılım hızını sapta­ mada geri emilim, sekresyondan çok daha önemli rol oynar. Ancak sekresyon, idrarda çıkan potas­ yum iyonları, hidrojen iyonları ve birkaç başka m addenin önemli kısmından sorumludur.

Tübüler Geri Emilim Seçicidir ve Miktar Olarak Fazladır Tablo 27-1 böbreklerden serbestçe filtre olan ve de­ ğişik hızlarda geri em ilen birçok maddeyi göster­ mektedir. Bu m addelerden her birinin hangi hızda filtre ol­ duğu şu şekilde hesaplanır: Filtrasyon = Glomerüler Filtrasyon Hızı X Plazma Konsantrasyonu Bu hesaplamada maddelerin serbestçe filtre ol­ dukları ve plazma proteinlerine bağlanmadıkları farzedilir. Örneğin eğer plazma glikoz konsantras­ yonu 1 gr/Litre ise günde filtre olan glikoz miktarı takriben 180 Litre/gün X 1 gr/litreveya 180 gr/gündür. Gerçekte filtre olan glikozun hepsi geri emildiğinden glikoz geri emilimi de 180 gr/gündür. Tablo 2 7 -1 ’de 2 nokta hem en dikkati çeker. Birin­ cisi birçok m addenin idrarla atılan m iktarı ile k a r­

şılaştırıldığında glom erüler filtrasyon ve tübüler ge­ ri em ilim işlemi m iktar olarak çok fazladır. Bunun anlamı, glomerüler filtrasyon veya tübüler geri emilimde küçük değişikliklerin idrarla atılmada ol­ dukça fazla değişiklik yapma potansiyeline sahip olduğudur. Örneğin GFR sabit kalırsa tübüler geri emilimde 178.5 litreden 160.7 litreye %10'luk, aza­ lış, günlük idrar hacmini 1,5 litreden 19.3 litreye çı­ karacaktır (hemen hem en 13 misli artış). Ancak gerçekte tübüler geri emilim ile GFR değişiklikleri arasındaki yakın koordinasyon nedeni ile idrar itrahında büyük oynamalar engellenir. İkinci olarak, seçicilikten oldukça uzak olan (pro­ teinler veya proteinlere bağlı maddeler dışında, plazmadaki çözülen maddelerin hepsi filtre edilir) glomerüler filtrasyondan farklı olarak, tübüler geri em ilim seçicidir. Glikoz ve am inoasitler gibi bazı maddelerin hem en hem en tam amı tübüllerden ge­ ri emilir, böylece idrarla atılma hızları sıfırdır. Plaz­ madaki sodyum, klorür ve bikarbonat gibi birçok iyon da, oldukça yüksek geri em ilim e sahiptir fakat bunların geri emilim ve idrarla atılma hızları vücu­ dun ihtiyacına bağlı olarak değişkendir. Diğer ta­ raftan üre ve kreaünin gibi bazı yıkım ürünleri tü ­ büllerden çok az emilir ve oldukça fazla miktarda itrah edilirler. Böylece böbrekler, faiklı maddeleri geri emdikleri hızı kontrol ederek, vücut sıvılarının bileşiminin ke­ sin kontrolü için gerekli bir yetenek olan, solütlerin (çözülen maddeler) birbirinden bağımsız olarak atılmasını düzenler. Bu bölümde, böbreklerde farklı maddelerin değişen hızda seçici olarak geri emilimine olanak sağlayan mekanizmalar tartışılacaktır.

TÜBÜLER GERİ EMİLİM PASİF VE AKTİF MEKANİZMALARI KAPSAR Geri emilecek bir madde önce (a) tübüler epitel mem brandan böbrek hücreler arası sıvısı içine ve sonra (b) peritiibüler kapiller zar aracılığı ile kana geri taşınmalıdır (Şekil 27-1). Bu nedenle su ve so ­ lütlerin geri emiliminde bir seri taşınm a basamağı bulunur. Tübüler epitelden hücreler arası sıvıya ta­ şınma Bölüm 4 ’te vücudun diğer m em branlarından geçişler için tartışılmış olan bazı m ekanizm a­ 295

296

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

TABLO 27 - 1 D eğişik M addelerin Böbrekler Tarafından Filtrasyon, Geri Emilim ve Salgılanma Hızları Filtre olan Miktar Glikoz (gr/gün) Bikarbonat (inF.q/gün) Sodyum (m Eq/gün) Klor (m Eq/gün) Potasyum (m Eq/giin) Ure (gr/gün) Kreatinin (gr/gün)

180 4,320 25,560 19,440 756 46.8 1.8

Geri emilen Miktar

Itrah edilen Miktar

180 4,318 25,410 19,260 664 23.4 0

lar kullanılarak, aktif veya pasif yollarla gerçekleşti­ rilir. Örneğin soliitler veya su, doğrudan hücre m em branlarından geçebilecekleri gibi (tram elliiler yol) hücreler arasındaki birleşme bölgelerinden de geçebilirler (paraseliller, hücrelerarası yol). Tübüler sıvıdan hücreler arası sıvıya geçtikten sonra, su ve soliitler peıitübüler kapiller duvara kadar olan yolu katedeıek kolloid osmotik ve hidrostatik kuvvetler aracılığı ile ııltrafiltrasyon (kitle akım ı) ile kana ge­ çerler. Peritübiiler kapillerler, diğer birçok kapillerin venöz ucu gibi davranmaktadır, çünkü burası, sıvı ve maddelerin hücreler arası alandan damar içine geri emilmesini sağlayan net güçlerin bulun­ duğu bölgedir.

Aktif Taşıma Aktif transport, bir maddeyi elektıokimyasal gıadyana zıt yönde taşıyabilir ve metabolizmadan elde edilecek enerjiye gereksinim duyar. Adenozin trifosfatın (ATP) hidrolizi gibi, bir enerji kaynağıyla doğrudan eşleşmiş olan transport, prim er a k tif transport olarak isimlendirilir. Buna güzel bir ör­ nek, böbrek tübiillerinin birçok bölümü boyunca fonksiyon yapan sodyum-potasyum ATP az pom ­ pasıdır. İyon farkından kaynaklanan enerjide oldu­ ğu gibi, bir enerji kaynağı ile dolaylı olarak eşleşen transporta, sekoııder a k t if transport denir. Böbrek tübiilünden glikozun geri emilimi, sekoııder aktif transporta örnektir. Maddeler tübüller tarafından aktif ve/veya pasif mekanizmalarla geri emilirler, su daima pasif fizik mekanizmalarla, yani fazla su, az soliit yoğunluğu bulunan bölgeden; fazla solut, az su bulunan bölgeye doğru geçişi anlamına gelen osmoz ile emilir. M a d d e le r Epitel Hücreleri İçinden veya A ra ­ sından Taşınabilir. Diğer epitel hücreleri gibi b ö b ­ rek tübül hücreleri de sıkı bağlarla (tiglıt junctioıı) bir arada tutulurlar. Hücreler arası yan boşluklar bu sıkı bağlantıların arkasında kalır ve tübül epitel hücrelerini birbirinden ayırır. Solütler transseliiler yolla veya hücreler arasındaki sıkı bağlantılar ve hücreler arası mesafeyi geçerek paraseliller yolla geri em ilebilir veya salgılanabilirler. Sodyum her iki yolla geçebilen bir madde olm asına karşın

0 2 150 180 92 23.4 1.8

Filtre olan yükün geri em ilm e %’si 100 >9 9 .9 99.4 99.1 87.8 50 0

önem li kısmı transselüler yolu kullanır. Bazı nefroıı segm entleıinde, özellikle proksimal tübülde, su da paraseliller yoldan geçer ve suda erimiş maddeler, özellikle potasyum, magnezyum ve klor iyonları, geri emilen sıvı ile birlikte, hücreler ara­ sından taşınır. Tübüler M em bran Aracılığı ile Prim er A k tif Transport ATP'nin Hidrolizine Bağımlıdır. Pri­

m er a k tif taşınmanın özelliği solütleriyoğunluk ve­ ya elektriksel gradyana zıt yönde taşıyabilmesidir. Bu aktif taşınma için gereken enerji, m em brana bağlı ATP az enzimi aracılığı ile ATP’nin hidrolizin­ den sağlanır. Solütleri bağlayan ve m em brandan geçiren ATPaz, aynı zamanda transport m ekaniz­ masının bir bileşenidir. Primer aktif taşıyıcılar ara­ sında, sodyıım-potasyıım ATP az, hidrojen ATPaz, hidrojeıı-potasyum ATP az ve kalsiyum ATP az sayı­ labilir.

Ş E K İL 27 - 1 Filtre olan sıı ve soliitlerin tübüler Iümenden epitel hücrelerini geçerek renal interstisyıım yoluyla kana geri emilmesi. Solütler hücrelerin içinden (transselüler yol) pasif difüzyon veya aktif taşınma ile veya hücrelerin arasından (paracelıılar yol) difiizyonla geçerler. Su hücreler içinde veya arasından osm oz ile nak­ ledilir. Su ve solütlerln hücreler arası mesafeden peritiibüler kapillere geçmesi ııltrafıltrasyon (kitle akımı) ile olur.

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi

Şekil 27-2'de gösterildiği gibi primer aktif taşın­ maya güzel bir örnek, proksimal tübül membranından sodyumun geri emilmesidir. Tübüler epitel hücresinin bazolateral tarafında, hücre membranı, ATP’yi hidrolize ederek açığa çıkan enerjiyi, sodyum iyonunu hücreden, hücreler arası mesafeye taşıma­ da kullanan bol miktarda sodyum-potasyum ATP az sistemi içerir. Aynı anda potasyum da hücreler arası mesafeden hücre içine nakledilir. Bu iyon pompası­ nın çalışması, hücre içinde düşük sodyum ve yüksek potasyum yoğunluğunu koruyarak hücre içinde -70 mVolt civarında negatif yük yaratır. Sodyumun b a ­ zolateral membrandan hücre dışına pompalanma­ sı, hücrenin liim inal membranından sodyumun difüzyonunu kolaylaştırır. Na, tübül lümeninden hüc­ reye iki nedenle girer: (1) Hücrede sodyum yoğunlu­ ğunun düşük olması (12 mEq/litıe) ve tübüler sıvıda sodyum konsantrasyonunun yüksek olması (140 mEq/litre) nedeni ile hücreye sodyumu çeken bir yoğunluk farkı vardır. (2 ) Hücre içindeki negatif -70 mVolt potansiyel farkı pozitif yüklü sodyum iyonla­ rını tübüler lümenden hücre içine çeker. Sodyumun, sodyum-potasyum ATP az aracılığı ile aktif geri emilimi, tübüllerin büyük bölümünde gö­ rülür. Nefronun bazı kısımlarında, fazla miktarda sodyumun hücre içine geçişini kolaylaştıran bazı yapılar bulunur. Proksimal tiibülde membranın lüıııinal tarafında (lümene bakan tarafı) yüzey alanını takriben 2 0 kez artıran yoğun bir fıı çamsı kenar var­ dır. Aynı zamanda mem bıanın luminal yüzeyinde, sodyum iyonlarını lümiııal taraftan bağlayan ve hücre içine bırakarak sodyumun membrandan k o ­ laylaştırılmış difiizyonla hücreye taşınmasını sağla­ yan sodyum taşıyıcı proteinler vardır. Sodyum taşı­ yıcı proteinler, daha sonra değinileceği gibi, aynı za-

Peritübüler Kapiller

I İ

> Tübül epitel \ hücresi

; J

Tübül Lümeni

( - 3 ınV)

Fırçamsı kenar (Luminal membran)

Hücrelerarası sıvı

Bazal membran

Sıkı bağlantı Hücrelerarası boşluk

Ş E K İL 27 - 2 Tübüler epitel hücrelerinden sodyumun aktif taşınmasının ana mekanizması. Bazolateral membrandaki sodyum potasyum pompası hücre içindeki sodyumu hücre dışına taşıyarak hücre içinde negatif elektrik yükü ve düşük sodyum yoğunluğu yaratır. Düşük hücre içi sodyum yoğunluğu ve negatif elektrik yük sodyum iyonlarının tübül lümeninden fırçamsı kenar yolu ile hücre içine difiize olmasına neden olur.

297

manda glikoz ve amino asitler gibi diğer maddelerin sekonder aktif taşınmasında da oldukça önemlidir. Böylece, tübüler lümenden kana net sodyum ge­ ri emilimi, en az 3 basamakta gerçekleşir. 1. Membranın bazolateral tarafındaki sodyumpotasyum ATP az pompası tarafından oluşturulan elektıokimyasal fark ile sodyum, apikal m em braıı da denen lüminal m em brandan, hücreye doğru difüze olur. 2. Sodyum, luminal m em brandan tubuler hücre içine bazolateral m em brandan sodyum-potasyum ATP az aracılığı ile konsantrasyon ve elektriksel far­ ka zıt yönde taşınır. 3. Sodyum, su ve diğer maddeler, hidrostatik ve kolloid osmotik basınç farklarının yönlendirdiği ultrafiltıasyon denen pasif bir hareketle hücreler arası sı\ndan, peritübiller kapiller içine geri emilirler. Tübüler M em bran Yolu ile Sekonder A k tif Transport. Sekonder aktif taşınmada, iki veya daha fazla madde özel bir membran proteini (taşıyıcı bir molekül) ile ilişkiye girer ve hücre membranından birlikte nakledilir. Bir madde, örneğin sodyum, elektıokimyasal gradyan yönünde hücreye girerken açığa çıkan enerji bir başka maddeyi, mesela gliko­ zu elektıokimyasal yoğunluk farkına rağmen içeri taşır. Böylece sekonder aktif taşınma, ATP’den veya başka yüksek enerjili fosfat kaynaklarından doğru­ dan enerji kullanmaz, burada kullanılan enerjinin kaynağı, kendi elektıokimyasal gradyanı yönünde taşınan başka bir maddenin, eşzamanlı kolaylaştı­ rılmış difuzyonu sırasında açığa çıkan enerjidir. Şekil 27-3, proksimal tübiilde glikoz ve am inoasitlerin sekonder aktif taşınm asını gösterm ekte­ dir. Her iki madde için de fırçamsı kenardaki özel bir taşıyıcı protein, sodyum iyonu ile am inoasit ve­ ya glikoz molekülünü aynı anda bağlar. Bu taşınm a mekanizmaları, gerçekte bütün glikoz ve am inoasitleıi tübüler lümenden taşıyabilecek kadar et­ kindir. Hücreye girdikten sonra glikoz ve am inoasitler, hücre içi yüksek glikoz ve am inoasit yoğun­ luğunun yönlendirdiği kolaylaştırılmış difüzyoıı ile bazolateral membrandan dışarı çıkarlar. Glikozun kimyasal gıadyana zıt yönde taşınması, doğrudan ATP kullanmasa da, glikozun emilimi, bazolateral membrandaki sodyum -potasyum ATP az pom pasının harcadığı enerjiye bağlıdır. Bu pom panın aktivitesi, sodyumun, luminal m em branı kolaylaştırılmış diffüzyonla geçebilm esi için ge­ reken elektıokimyasal gradyanı korur ve sodyu­ mun hücre içine bu yokuş aşağı diffüzyonuyla, gli­ kozun luminal yüzeyden eş zamanlı “yokuş yukarı” taşınması için gerekli enerjiyi sağlayan, işte bu gradyandır. Bu yüzden glikozun bu şekilde emilimi “sekonder aktif transport” olarak isimlendirilir, çünkü glikozun kendisi bir kimyasal gıadyana zıt yönde em ilir am a bu, sodyum un prim er aktif tıansportuna "sekonder”dir. Hatırlanması gereken bir başka önemli nokta, geri emilim işleminin diğer basamakları pasif olsa bile, emilimde yer alan en az bir basamağın primer

298

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Hücreler arası alan

Tübüler hücre

Tübüler lümen

cılık eder. Sodyum hücre içine taşınırken hidrojen iyonları aksi yönde dışarı doğru lümen içine aktarı­ lır. Primer ve sekonder aktif taşınm anın ana ilkele­ ri ayrıntılı olarak bölüm 4 ’te tartışılmıştır. Pinositoz-Proteinlerin Emiliminde A k tif Bir Ta­ şınma Mekanizması. Tübülün bazı kısımları, özel­ likle proksimal tübül, proteinler gibi büyük m ole­ külleri pinositoz ile geri emer. Bu işlemde, protein lumiııal m em branın fırçam sı kenarına tutunur, sonra hücre içine doğru çukurlaşır sonra da göm ü­ lür ve proteini içeren bir vezikül (kesecik) oluşur. Bir kez hücre içine girince, protein, amiııo asitleri­ ne yıkılır ve sonra bazolateral m em bıandan hücre­ ler arası sıvıya geri emilir. Pinositoz, enerji gerektir­ diği için, bir çeşit aktif taşınm a olarak kabul edilir.

Sekonder aktif aşınma mekanizmaları. Üstteki iki hücrede, tü­ büler epitel hücrenin fırçamsı kenarından aminoasit ve gliko­ zun sodyumla birlikte taşınması (Co-transport) ve bazolateral ınembrandan kolaylaştırılmış diffzyonla hücreler arası alana geçişleri gösterilmektedir. Alttaki hücrede, hidrojen iyonunun zıt taşınması gösterilmiştir. Hidrojen iyonu fırçamsı kenarı ge­ çerek, hücre içinden tübüler lümene taşımr.Sodyum iyonları­ nın hücre içine girişi, bazolateral membrandaki Na-K ATPaz pompasının sağlandığı elektrokimyasal gradyan sayesinde, yo­ kuş aşağı bir taşınmadır. Sodyum için oluşan bu gradyaııın enerjisi, hidrojen iyonlarının hücre içinden tübüler lümene geçişi için kullanılır.

veya sekonder aktif olması halinde, bir maddenin aktif taşınm asından bahsedilir. Glikoz geri emiliminde sekonder aktif taşınm a lüminal m em bıanda fakat pasif kolaylaştırılmış difüzyon bazolateral m em bıanda görülür ve peritiibüler kapilleıde pasif kitle akımı ortaya çıkar. Tübüller İçine Sekonder A k tif Salgılama. Birkaç madde, tübüllere sekonder aktif taşınma ile salgıla­ nır. Bu genellikle sodyum iyonu ile zıt yönde (coııııter transport) bir taşımadır. Zıt yönde taşımada, maddelerden birinin düşük yoğunluğa doğru ta­ şınm asından açığa çıkan enerji (örneğin sodyum iyonu), ikinci maddenin yüksek yoğunluğa doğru aksi yönde taşınm asını mümkün kılar. Zıt taşınmaya bir örnek, şekil 2 7 -3 ’te gösterildiği gibi, proksimal tübülün lüminal m em branında sodyum geri emilimiyle eşleşmiş olan hidrojen iyonlarının aktif salgılanmasıdır. Bu örnekte, sod­ yum ile hidrojenin zıt taşınması ile (couııter trans­ port) hücre içine sodyum girişi hidrojen çıkışı ile eşleşmiştir. Bu taşınmaya, lüminal m em branııı fırçam sı kenarında bulunan spesifik bir protein ara­

A ktif Olarak Geri Emilen M ad d eler için M aksi­ mum Taşınma. Aküf olarak geri em ilen veya salgı­ lanan solütlerin pek çoğunun taşınabilm esinde bir sınır vardır ki sıklıkla buna taşım a m aksim um u (maksimum transport) denir. Bu sınır, tübüllere, taşıyıcı proteinler ve taşım a sürecinde yer alan öz­ gül enzimlerin kapasitesini aşan miktarda madde ulaştığı zaman, (tübüle ulaşan madde miktarına tübüler yük denir) spesifik taşım a sistem lerinin doyması nedeniyle ortaya çıkar. Proksimal tiibüldeki glikoz taşıyıcı sistem güzel bir örnektir. Normal koşullarda idrarda ölçülebilir glikoz görülmez, çünkü filtre olan glikozun hepsi proksimal tübülden geri emilir. Fakat filtre olan yük, tübülün glikoz em ebilm e kapasitesini aştığı zaman idrarla glikoz atılır. Yetişkin insanda, glikoz için m aksimal taşım a kapasitesi, ortalama 320 mg/dakika, halbuki filtre edilen glikoz yükü sadece 125 mg/ml’dır. [GFR x plazma glikoz konsantrasyonu = 125 ml/dakika xl mg/ml]. Filtre olan glikoz yükünü 320 mg/dakika­ nın üstüne çıkaran GFR ve/veya plazma glikoz konsantrasyonundaki büyük artışlarda filtre olan fazla glikoz geri em ilem eyeıek idrara geçer. Şekil 27,4, tübüler glikoz yükü, tübüler maksimal glikoz taşınması ve idrarla glikoz atılm a hızı arasın­ daki ilişkiyi gösteriyor. Tübüler yük norm al değe­ rinde olduğu zaman (125 mg/dakika) idrarla glikoz kaybı olmadığına dikkat ediniz. Ancak, tübüler yük 2 2 0 mg/dakika’nın üstüne çıktığında, az miktarda glikoz idrarda görünmeye başlar, bu noktaya glikoz için eşik denir, idrarda, glikozun (eşik değer) m a k ­

sim al taşınmaya ulaşılm adan önce görülm eye b a ş­ ladığına dikkat edilmelidir. Eşik değer ile m aksimal taşınm a arasındaki bu farkın bir nedeni bütün nefroııların glikoz için aynı m aksimal taşım a kapasite­ sine sahip olmayışları ve bazı nefronlarııı, diğerleri kendi maksimal sınırlarına erişm eden önce glikozu itrah etmeleridir. Bütün ııefronlar glikoz geri em ili­

m inde kendi m aksim al taşım a kapasitelerine ulaş­ tığı zam an böbrek için m aksim al transport k a p a si­ tesine ulaşır. Normal bir bireyin plazma glikoz değeri, asla id­ rarda glikoz atılmasına yetecek yükseklikte değil­ dir. Oysa kontrolsüz diabetes m ellitıısda plazma

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi

299

farkına ve maddenin tübülde kalma zam anına, ya­ ni tübiiler akım hızını bağlıdır.

Bazı a k tif olarak taşm an m addeler d e zam an ve yoğunluğa bağlı taşınm a özelliklerine sahiptir. Bir

Filtre olan glikoz yükü (m g/d ak)

Ş E K İL 27 - 4 Filtre olan glikoz yükü, böbrek tübüllerindeıı glikoz geri çinilim hızı ve idrarla glikoz itrah lıızı arasındaki ilişkiler. Maksimum taşınma, glikozun tlibülden maksimal olarak geri emilebileceği hızdır. Glikoz eşiği glikozun idrarda ilk görülmeye başladığı an­ daki filtre olan glikoz yükünü gösterir.

glikoz değeri filtre olan glikozun maksimal taşınma kapasitesini aşmaya yetecek ve idrarda glikoz atıl­ m asına neden olacak kadar yükselebilir. Tübüllerden aktif olarak geıi em ilen maddeler için önemli maksimal taşım a kapasitelerinden bazıları aşağı­ daki gibidir.

Madde

Maksimal taşınma

Glikoz Fosfat Sulfat Aminoasitler Ürat Laktat Plazma proteini

320 mg/dakika 0.10 mM/dakika 0.06 mM/dakika 1,5 mM/dakika 15 mg/dakika 75 mg/dakika 30 mg/dakika

A k tif O larak Salgılanan Maddelerin Taşıma Maksim um ları. Aşağıda gösterildiği gibi aktif ola­ rak salgılanan maddeler de maksimal taşınma gös­ terir.

Madde

Maksimal Taşınma

Kreatinin Paraaminohippüıik asit

16 mg/dakika 80 mg/dakika

Taşınan Fakat Maksimal Transportu Olmayan M addeler. Aktif olarak taşınan solütlerin sıklıkla maksimal taşınm a kapasitesi olmasının nedeni tiibüler yük arttığı zaman taşıyıcı sistem in doygunlu­ ğa ulaşmasıdır. P asif ola ra k geri emilen m addeler m aksim al taşınm a göstermezler çünkü taşınma hızlarım ( 1 ) m em brandan maddenin difüzyonu için elektrokimyasal yoğunluk farkı (2 ) maddeye karşı m em branın geçirgenliği ve (3) maddenin bu­ lunduğu sıvının tübülde kalma süresi gibi başka faktörler belirler. Bu tip taşınmaya, zam an a ve fa r ­ ka bağlı (gradient-time transport) taşınma denir, çünkü taşınm a lıızı elektrokimyasal konsantrasyon

örnek, proksimal tübiildeki sodyum geri em ilim idir. Proksimal tübülde sodyum geri em ilim inin bir maksimal taşınma göstermeyişinin asıl nedeni ak­ tif taşınm anın maksimal hızının yanında başka faktörlerin de geri emilim hızım sınırlamasıdır. Ör­ neğin, proksimal tübülde bazolateıal sodyum -potasyum ATP az pompasının maksimal taşım a kapa­ sitesi genellikle gerçek net sodyum geri em ilim h ı­ zından çok daha fazladır. Bunun nedenlerinden b i­ risi hücre dışına taşınan sodyumun önem li kısm ı­ nın lümene epitelin sıkı bağlantıları yolu ile geri sızmasıdır. Bu geri sızmanın hızı pek çok faktöre bağlıdır. Bunlar: (a) sıkı bağlantıların geçirgenliği ve (b) hücreler arası sı\adan peritübiiler kapillere kitle akımı hızını tayin eden hücreler arası fiziksel kuvvetlerdir. Bu nedenle proksimal tübülde sod­ yum taşınması tübüler maksimal taşınm adan çok, zaman ve yoğunluğa bağlı taşınma (gradient-time transport)nın prensiplerine uymaktadır. Bu d e­ mektir ki proksimal tübülde sodyum konsantras­ yonu ne kadar yüksek ise geri emilim hızı da o d en­ li fazladır. Aynı zamanda tübüler sıvı akım hızı ne denli yavaşsa, proksimal tübülden geri em ilebilecek sodyum yüzdesi o kadar fazladır. Nefronun daha alt (distal) kısımlarında epitel hücreleri çok daha sıkı bağlantılara sahiptir ve çok daha az miktarda sodyum geçişi olur. Bu bölgeler­ de sodyum geri emilimi diğer aktif geri em ilim gös­ teren maddeleıinkine benzer şekilde m aksimal ta ­ şınma gösterir. Ayrıca bu maksimal taşınm a aldosteron gibi bazı hormonlara yanıt olarak artar.

Osmoz ile Su Geri Emilimi Başlıca Sodyum Geri Emilimi ile Eşleşir Solütler aktif veya pasif taşınma ile tübül dışına nak­ ledildikleri zaman yoğunlukları hücreler arasında artarken tübül içinde azalır. Bunun yarattığı kon­ santrasyon farkı,.suyun solütle aynı yönde, tübül lilmeninden hücreler arası mesafeye doğru osmozuna neden olur. Böbrek tübüllerinin bazı kısımlarının, özellikle proksimal tübülün suya karşı fazla geçirgen olması, su geri emiliminin çok çabuk olmasına ne­ den olduğundan, tübül membranının iki tarafı ara­ sında çok az bir solüt yoğunluk farkı vardır. Osmotik su akımının büyük kısmı, epitel hücre­ leri arasındaki sıkı bağlantı bölgeleri aracılığı ile ol­ duğu kadar hücreler yolu ile de olur. Bunun nedeni daha önce tartışılmış olduğu gibi, hücreler arasın­ daki sıkı bağlantıların, kelimenin düşündiifdüğü kadar sıkı olmayıp su ve diğer küçük iyonların önemli miktarda geçm esine izin vermesidir. Bu özellikle, suya karşı oldukça geçirgen, sodyum, klor, potasyum, kalsiyum ve magnezyum gibi iyon­ lara daha az fakat önemli geçirgenliği olan proksi­ mal tübül için doğrudur.

300

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Su, osmozla sıkı bağlantılardan geçerken aynı za­ manda solveııt sürüklem esi denen bir mekanizma ile, beraberinde solütlerin bazılarını da taşır ve su­ yun, organik solütlerin ve iyonların geri emilimi, sodyum geri emilimi ile eşleştiği için, sodyum geri emiliminde değişikliğin su ve diğer birçok solütiin geri em ilimi üzerine önem li etkisi olur. Nefronuıı en distal kısmında ilen le kıvrımların­ dan itibaren toplayıcı tübüle kadar olan kısımlarda sıkı bağlantılar, su ve solütlere karşı çok daha az ge­ çirgen hal alır ve epitel hücrelerinin yüzey genişliği de oldukça azalmıştır. Bundan dolayı su osmoz ile kolaylıkla nıem branı geçemez. Antidiiiretik hor­ m on (ADI-I) distal ve toplayıcı tübüllerde su geçir­ genliğini, daha sonra tartışılacağı gibi, büyük oran­ da artırır. Böylece, tübüler epitelden su geçişi, osmotik fark ne kadar fazla olursa olsun, ancak m em bran suya geçirgen ise ortaya çıkabilir. Proksimal tübülde su geçirgenliği daima fazladır ve su, solütler ka­ dar çabuk emilir. Ile n le ’nin çıkan kolunda su ge­ çirgenliği daim a düşük olduğundan büyük osm o­ tik farka karşın hem en hiç su geri em ilimi olmaz. Tiibülün son kısımlarında -distal tübül, toplayıcı tübül ve toplayıcı kanallar- su geçirgenliği ADH’nun varlığı veya yokluğuna bağlı olarak yük­ sek veya düşük olabilir.

Pasif Difüzyonia Klorür, Üre ve Diğer Maddelerin Geri Emilimi Epitel hücreleri boyunca sodyum geri emildiğinde klorür gibi negatif iyonlar, elektrik potansiyeli ne­ deni ile sodyum ile birlikte taşınır. Yani pozitif yük­ lü sodyum iyonları lümen dışına çıkarken hücrele­ rarası mesafeye göre lünıen içini daha negatif yük­ lü bırakır. Bu, hücreler arası yolla (paracelular pathway) klorür iyonlarının pasif olarak difüzyonuna neden olur. Su tübülden osmoz ile geri enıildiği zaman, tübül lümeni içinde klorür iyonunun yoğunluk artışı nedeni ile ilave klorür geri emilimi olur. (Şekil 27-5) Böylece elektrik potansiyeli ve klorür yoğunluk farkı aracılığı ile sodyum iyonu­ nun aktif taşınması, pasif klorür taşınmasıyla ya­ kından ilişkilidir. Klorür iyonları sekoııder aktif taşınm a ile de em i­ lirler. Klor geri emilimindeki en önemli sekoııder aktif transport m ekanizm ası, klorün luıııinal m em brandan sodyumla birlikte taşınm ası (cotıansportu)dur. Üre de, tübülden klorür iyonlarından çok daha az oranda pasif olarak geri emilir. Suyun tübülden sodyum iyonuna eşlik ederek pasif olarak em ilm e­ si sırasında tübül lüm eııinde üre yoğunluğu artar (bkz. Şekil 27-5). Bu artış, ürenin emilimi lehine yo­ ğunluk farkı oluşturur. Ancak üre tübülden su gibi fazla geçemez. Bu nedenle glomeriiler kapilleıden filtre edilen ürenin yaklaşık yarısı pasif olarak tü­ bülden geri emilir. Metabolizma yıkım ürünü olan ürenin kalan kısmı idrara geçerek böbrekler tara­ fından bol miktarda atılır.

Sodyıımun geri emiliıniııe üre, klorür ve su geri emilimin eşlik etme mekanizmaları.

Bir başka metabolizm a yıkım ürünü kreatinin, üreden daha büyük bir moleküldür ve tübüler membran buna özellikle geçirgen değildir. Bu n e ­ denle kreatininin filtre olan kısmı hem en hem en hiç geri emilime uğramaz ve pratik olarak glomeriılden filtre olan kreatinin tümü idrarla atılır.

NEFRONUN DEĞİŞİK KISIMLARIN­ DAN GERİ EMİLİM VE SALGILAMA Daha önceki bölümlerde, tübüler m em brandan su ve solütlerin taşınmasındaki ana prensipler tartışıl­ mıştı. Bu genelleme akılda tutularak, şimdi de tübüllerin belirli bölgelerinin özel atını işlem lerinde uyguladıkları farklı özellikler tartışılabilir. Sadece miktar olarak çok önemli olan m addelerin taşınm a fonksiyonları, özellikle sodyum, klorür, su ile ilgisi olanlar tartışılacaktır. Bundan sonraki bölümlerde diğer özel maddelerin tübülün değişik bölgelerin­ den geri emilim ve salgılanması anlatılacaktır.

Proksimal Tübülde Geri Emilim Normalde, filtre olan su ve sodyumun yaklaşık % 65’i ve filtre olan klorürün daha az bölümü, filtrat Heııle kulpuna ulaşmadan önce proksimal tübül­ den geri emilir. Bu yüzden oranlar daha sonra tar­ tışılacak olan farklı fizyolojik koşullarda artar veya azalır. Proksimal Tübül Yüksek Bir A k tif ve Pasif G e­ ri Emilim Kapasitesine Sahiptir. Şekil 2 7 -6 ’da gösterildiği gibi, proksimal tübülün yüksek geri

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi

65 %

Ş E K İL 27 - 6 Proksimal tiibülde başlıca taşınma mekanizmalarının ve hücre ince yapısının özellikleri. Proksimal tübül filtre olan sodyumun, klorürün. bikarbonatın ve potasyumun yaklaşık %65’ini ve filtre edilen glikoz ve aminoasitlerin hepsini geri emer. Proksimal tübül aynı zam anda organik asidleri bazları ve hidrojen iyon­ larını tübüler lümen içine salgılar.

emilim kapasitesi onun hücresel özelliklerinden kaynaklanır. Proksimal tübül epitel hücrelerinin m etabolik aktiviteleıi oldukça fazladır ve bu aktif taşınm a işlem lerini destekleyecek bol miktarda m itokondıi içerirler. Ayrıca proksimal tübül epitel hücreleri liiminal (apikal) kısımlarında oldukça ge­ lişmiş fırçamsı kenarlara sahiptir. Ayrıca hücrelera­ rası mesafede fazla miktarda labirent ve kanallar içerirler ki bunların hepsi birlikte, proksimal tübül epitel hücrelerinde sodyum iyonu ve diğer m adde­ leri çabuk geıi em ecek geniş bir lüminal mem bran yüzey artışı sağlar. Aşırı genişlemiş epitel membran fırçamsı kenarı, aynı zam anda taşıyıcı protein molekülleri ile de yüklüdür. Bu taşıyıcılar sodyum iyonunun önemli kısmının m em brandan amino asitler ve glikoz gibi organik besin maddeleri ile birlikte taşınm asında (co -transport) rol alırlar. Sodyumun kalan kısmı lüm enden başka maddeleri salgılarken sodyumu hücre için taşıyan zıt taşınma (counter transport) mekanizm ası ile alınır. Bölüm 30 ’da anlatıldığı gibi hidrojen iyonlarının tübül lümenine salgılanması bikarbonat iyonlarının lüm enden alınm asında önem li bir basamaktır, (H+ ve H C 03- bileşerek H2 C 0 3 'ü oluşturur, bu, daha sonra H2 O ve C 0 2 ’ye dönüşür). Her ne kadar sodyum, kloıür ve suyun m e m b ­ randan geçm esinde esas enerjiyi sodyum -potasyum ATP az sağlıyorsa da, proksim al tübülün üst ve alt kısım larında sodyum ve klorürün tübiilden taşınm a m ekanizm alarında bazı farklılıklar vardır. Proksimal tübülün ilk yarısında sodyum, glikoz am inoasitler ve diğer solütlerle birlikte (co-transport) taşınarak geri emilir. Fakat proksimal tübülün ikinci yalısında em ilecek az miktarda glikoz ve am ino asit kalır, bunun yerine sodyum, bu yarıda başlıca klorür iyonları ile birlikte geri emilir. Proksi­ mal tübülün başlangıç kısımlarında sodyum, gli­

301

koz ve bikarbonat ve organik iyonlarla taşınarak geriye klorüıden yoğun sıvı bıraktığından, proksi­ mal tübülün ikinci yarısında birinci kısmı ile karşı­ laştırıldığında klorür oldukça yüksek yoğunlukta bulunur (105’e karşı 140 mEq/litre). Tübülün bu kısmında klorür iyonları, hücreler arası birleşm e bölgelerinden difiizyonla böbrek hücreler arası sı­ vısına geçerler. Proksimal Tübül Boyunca Solütlerin Yoğunlu­ ğu. Şekil 27-7 proksimal tübül boyunca değişik solütlerin yoğunluk değişikliğini gösterm ektedir. Her ne kadar proksimal tübül boyunca sodyum m iktarı belirgin şekilde azalırsa da, sodyum y o ­ ğunluğu (ve total osm olaıite) kısm en sabit kalır çünkü proksimal tübülün suya geçirgenliği çok fazla olduğundan su, sodyumla birlikte geıi emilir. Glikoz, am ino asitler ve bikarbonat gibi bazı orga­ nik solütler suya oranla çok daha hızlı emildiğindeıı bunların yoğunlukları proksim al tübül b o ­ yunca giderek azalır. Kreatiniıı gibi aktif olarak em ilem eyeıı ve m em bıam n daha az geçirgen ol­ duğu diğer organik solütlerin yoğunluğu, proksi­ mal tübül boyunca artar. O sm o laıite şeklinde yansıyan total solüt yoğunluğu, nefronun bu kıs­ m ının suya aşırı geçirgenliği nedeni ile bütün proksimal tübül boyunca değişm em iş kalır.

Toplam proksimal tübül uzunluğunun %si

Ş E K İL 27 - 7 Farklı maddelerin yoğunluklarının proksimal tübülün kıvrımlı kısmı boyunca bu maddelerin glomerüler filtrattaki miktar­ larına göre uğradığı değişiklikler. 1.0 değeri maddenin glom­ erüler filtrattaki değeri ile tübüler sıvıdaki konsantrasyonunun aynı olduğunu gösterir. 1.0den küçük değerler, maddenin sudan daha fazla geri emiidiğini gösterir, 1.0’den büyük değerler ise maddenin suya oranla daha yavaş emiidiğini gös­ terir.

302

ÜNİTE V • Böbrekler ve Viicut Sıvıları

O rg an ik A sit v e Bazların Proksim al Tübülden Salgılanm ası. Pıoksimal tübül safiri tuzlan, o ksa ­ lat, iirat, katekolan ıiııler gibi önemli miktarda or­ ganik asidleıin ve bazların da salgılandığı kısımdır. Bu maddelerden çoğu m etabolizm a son ürünleri­ dir ve çabuk bir şekilde vücuttan uzaklaştırılmalıdır. Bu m addelerin glomerüler kapilleıden filtrasyoııa ek olar ak proksimal tübül içine salgılanm ala­ rı ve tübüler sistem in hiçbir yerinden hem en hiç geri em ilm eyişleri idrarla çabuk atılmalarına katkı­ da bulunur. M etabolizm a altıklarına ek olarak böbrekler pek çok zararlı potansiyele sahip ilaç ve toksinleri de tübül hücreleri aracılığı ile tübül liimenine salgıla­ yarak kanı bu maddelerden çabuk bir şekilde te­ mizler. Penisilin ve salisilatlar gibi bazı ilaç örnek­ lerinde olduğu gibi, böbreklerin bu ilaçları çabuk uzaklaştırması, etkin tedavi dozunun elde edilm e­ sinde problem yaratır. Proksimal tübülden çabuk salgılanan bir başka madde, paraaminohippürik asittir (PAH). PAH o denli çabuk salgılanır ki normal bir şahısta böbreğe gelen plazmadaki PAH’ın % 90’ı böbreklerden idrar aracılığı ile itrah edilir. Bu nedenle daha sonra tar­ tışılacağı gibi PAH klirensi böbrek plazma akımının göstergesi olarak kullanılabilir.

Henle Kıvrımından Solüt ve Su Taşınması Henle kıvrımı, inen ince Henle, çıkan ince Henle ve çıkan kalın Henle kısımları olarak, fonksiyonu farklı üç bölgeden oluşur. İnce inen ve çıkan bölge­ ler ism inden de anlaşılacağı gibi fırçamsı kenarı ol­ mayan, birkaç mitokondri içeren, metabolikaktivitesi m inim al olan ince epitel hücrelerine sahiptir (Şekil 27-8). İnce Henle'nin inen kısmı suya çok fazla, üre ve sodyum dahil solütlerin çoğuna orta derecede ge­ çirgendir. Nefıonun bu kısmının ana fonksiyonu duvarından maddeleri basit difüzyonla geçirmek­ tir. Filtre olan suyun takriben %20'si Henle kulpun­ dan geri emilir ve hem en hem en bunun tümü bu inen ince Henle kısmında gerçekleşir, çünkü çıkan ince ve kalın Henle kollarının idrarın yoğunlaştırıl­ m asında önem taşıyan bir özellikleri, suya hiç ge­ çirgen olmayışlarıdır. Çıkan kolun yarısından itibaren başlayan kalın Henle kısmı ıııetabolik aktivitesi yüksek; sodyum, klorür ve potasyumun aktif olarak geri em ilimine olanak sağlayan kalın epitel hücrelerine sahiptir. (Bkz şekil 27-8). Filtre olan sodyum,klor ve potas­ yum yükünün yüzde 25 ’i, büyük bölüm ü çıkan ka­ lın koldan olmak üzere, henle kıvrımından emilir. Kalsiyum, magnezyum, bikarbonat gibi diğer iyon­ ların önem li bir miktarı da, çıkan kalın Henle ko­ lundan emilir, çıkan Henlenin ince kısmının geri em m e kapasitesi, kalın kısmından çok daha az ol­ duğundan bu kısımdan bu solütlerin herhangi biri­ nin em ilen miktarı önemli değildir.

Henle’nin ince inen kıvrımı

Henle’nin kalın çıkan kolu

Ş E K İL 27 • 8 (Üstle) inen ince Henle kıvrımının ve (altta) Henle’nin çıkan kalın bölümünün özellekleri. İnce Henle kıvrımının inen kısmı suya karşı oldukça fazla, solütlerin çoğuna karşı ise orta dere­ cede geçirgendir. Ancak az sayada mitokondri içerir ve aktif geri emilim hiç görülmez ya da çok az görülür. Kalın çıkan Henle kıvrımı filtre olan sodyum, potasyum ve klorür yükünün %25'ini ve kalsiyum, bikarbonat ve magnezyumun önemli mik­ tarını geri emer. Bu segment aynı zam anda tübül lümenine hidrojen iyonlarım da salgılar.

Çıkan kalın Heııle’de solut geri em ilim inin en önem li bileşeni, epitel hücrelerinin bazolateıal m em branlaıındaki sodyum -potasyum ATP az pompasıdır. Proksimal tübülde olduğu gibi, kalın çıkan Henle’de de diğer solütlerin geri em iliminin, hücrede sodyum yoğunluğunu düşük tutan sod­ yum potasyum ATPaz pom pasının geri em ebilm e kapasitesi ile yakın bağlantısı vardır. Düşük hücre içi sodyum -konsantrasyonu, tübüler lüm enden hücreye, sodyum yoğunluk farkı yaratır. Çıkan k a ­

lın Henle kulpunda liim inal m em braııdaıı hücre içine sodyum taşınması başlıca 1-sodyum 1-potas­ yum ve 2-kloriir girişini sağlayan bir taşıyıcıyla (cotransporter) yapılır. (Şekil 27-9). Liiminal m em bıandaki bu taşıyıcı protein (co-transporter) sodyu­ mun yüksek yoğunluktaki lümenden, düşük yo­ ğunluktaki hücre içine geçişi sırasında açığa çıkan enerjiyi, potasyumu yoğunluk farkına karşı hücre­ ye taşımada kullanılır. Kalın inen kolda, tubuler lüm enin interstisyel sı­ vıya oranla hafifçe daha pozitif yüklü olması nede­ niyle Mg++, Ca++, Na+ ve K+ gibi katyonlar da paıaselüler yolla önemli ölçüde geri emilir. 1 -sodyum, 2 -klor, 1 -potasyum zıt taşıma yolu hücre içine eşit miktarda katyon ve anyon girişini sağlar ama po­ tasyum iyonlarının az miktarda liim en içine kaçışı tübüler lümende yaklaşık + 8 mV luk bir pozitif yük

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi

Renal

Tübül

Tübül

303

yum, potasyum ve klor dahil iyonların önem li kısm ını çabuk bir şekilde geri em erken su ve ü re­ ye karşı hiç geçirgen değildir. T ü büler sıvı burada seyıeltildiği için, bu bölge, d ilü e ed ici (seyreltici) bölge adını alır.

Distal Tübülün Son Kısımları ve Kortikal Toplayıcı Tübül Distal tübülün ikinci yarısı ve onu izleyen toplayıcı tübül, benzer fonksiyonel özelliklere sahiptir. Ana­ tomik olarak iki farklı tip hücreden oluşurlar, esas hücreler (priııcipal) ve iııterkale hücreler (Şekil 2710). Principal hücreler lümenden sodyum ve su ge­ ri emer, lümene potasyum salgılarlar.

Ş E K İL 27 - 9 Henle’nin çıkan kalın kolunda sodyum, klorür ve potasyum ge­ ri emilim mekanizmaları. Bazolateral hücre zarındaki sodyumpotasyum ATP az pompası, hücre içinde sodyum yoğunluğu­ nun düşük olmasını, negatif elektriksel yük bulunmasını sağlar. Lüminal membrandaki 1 sodyum 2 klorür ve 1 potasyumu taşı­ yan (co transporter) birlikte taşıyıcı sodyumun hücre içindeki düşük elektrokimyasal yoğunluğa doğru taşınması sırasında açığa çıkan potansiyel enerjiyi kullanarak bu üç iyonu tübül lümeninden hücre içine taşır.Sodyum tübüler hücre içine sodyum-hidrojen zıt-taşınmasıyla da taşınır. Hücreler arası sıvıya oranla hafifçe pozitif yüklü olan tübüler lümen (+8 mV), Mgf+ ve Ca++ gibi katyonları paraselülcr yolla iııterstisyel sıvıya iter.

Esas Hücreler Sodyum Geri Em er ve Potas­ yum Salgılarlar. Esas hücreler tarafından sodyum geri em ilim i ve potasyum salgdanm ası her hücre­ nin basolateral tarafındaki sodyum-potasyum ATPaz pompasının aktivitesine bağlıdır. Bu pompa,

Distal

oluşturur. Bu pozitif yük, Mg++ ve Ca++ gibi katyon­ ların tübüler lümenden paraselüler aralık yoluyla iııterstisyel sıvıya geçm esine neden olur. Kalın çıkan kol hücreleri luminal hücre membranlarmda, bu segm entte sodyumu geri emilimini ve hidrojen sekresyonuııu sağlayan sodyum-hidıojen zıt-taşıyıcılarına da sahiptir. Çıkan kalın henle kıvrımı suya karşı gerçekte ge­ çirgen olmadığından bu seğm enle ulaşan suyun önemli kısmı fazla miktarda solüt geri emilimine rağmen lümende kalır. Böylece 28. Bölümde çok daha ayrıntılı bir şekilde tartışılacağı gibi, idrarın değişik koşullar altında böbrekler tarafından sey­ reltilm esine veya yoğunlaştırılmasına olanak sağla­ mada önemli olan bu mekanizma ile çıkan kalın Henle kulpundan distal tübüle doğru akan sıvı çok fazla seyreltilir.

Distal tübülün son kısmı ve toplayıcı kanallar Esas hücre

Distal Tübül

Ş E K İL 27 - 10

H enle kulpunun çıkan kalın kolu distal tübüle boşalır. Distal tübülün ilk kısmı, aynı n efıon d a GFR ve kan akım ını kontrol eden feed -back k o n t­ rol sağlayan ju kstag lom erü ler k om p leksi oluştu­ rur. D istal tübülün bundan sonraki kısmı olduk­ ça kıvrımlıdır ve Henle kıvrım ının çıkan kalın kısmı ile arasında geri em ilim özellikleri y önü n­ den oldukça fazla benzerlikler vardır, yani so d ­

Toplayıcı kanallar, distal tübülün ilk ve son kısmının hücresel ince yapıları ve transport özellekleri. Distal tübülün ilk kısmı çı­ kan kalın Henle kıvrımının özelliklerinin çoğuna sahiptir ve sodyum, klorür, kalsiyum ve magnezyumu geri emer, fakat su ve üreyi hiç geçirmez. Distal tübülün son kısmı ve kortikal top­ layıcı tübiiller iki farklı tip hücreden oluşur: Esas Hücreler ve interkalc hücreler. Esas hücreler lümenden sodyum geri emer ve lümene potasyum salgılar, lnterkale hücreler lümenden potas­ yum ve bikarbonatiyonlarım geri emer ve hidrojşıı iyonunu sal­ gılarlar. Nefronun bu segmentindcn su geri çinilimi antidiüretik hormonun kontrolü altındadır.

304

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

hücre içinde düşük sodyum yoğunluğunu korur ve böylece özel kanallar aracılığı ile sodyumun hücre içine girmesine olanak sağlar. Kandan tübüler lüm ene bu hücreler aracılığı ile potasyum salgısı iki basamaklıdır (1) Hücre içinde yüksek potasyum yoğunluğunu sağlayan sodyum, potasyum ATP az aracılığı ile potasyum hücreye girer (2) Hücreye gir­ dikten sonra potasyum yoğunluk faikı yönünde hücreden lümen sıvısına difiizyonla geçer.

İnterkale Hücreler Hidrojen İyonlarını Salgılar, Bikarbonat ve Potasyum İyonlarını Geri Emer­ ler. İnterkale hücrelerden hidrojen sekresyonuna hidrojen ATP az taşınm a mekanizm ası aracılık eder. Bu hücrelerde su ve karbon dioksitten karbo­ nik asidin ayrışması ile hidrojen ve bikarbonat iyonları oluşur. Hidrojen iyonu tübüler lümene sal­ gılanırken her bir hidrojen iyonuna karşılık da bazolateıal mem brandan geri em ilecek bir bikarbo­ nat iyonu hazır olur. Bu mekanizma daha ayrıntılı bir şekilde bölüm 30'da sunulmuştur. İnterkale hücreler aynı zamanda potasyum iyonlarını da çok iyi anlaşılmamış bir mekanizma ile geri emerler.

Distal tübüliln son kısm ının ve kortikal toplayıcı tübiillerin fonksiyonel özellikleri aşağıdaki şekilde özetlenebilir: 1. Distal tübülün idrarı seyrelten ilk kısımlarına benzer şekilde bu iki kısmın tübüler m em branı da üreye geçirgen değildir. Böylece bu bölümlere ula­ şan tüm üre, idrarla atılmak üzere burayı terkeder. Ancak medüller toplayıcı kanallarda bir miktar üre geri emilir. 2. Hem distal tübülün son kısmı, hem kortikal top­ layıcı tübül segmenüeri sodyum iyonlarını geri emer ve geri emilim hızı özellikle aldosteıon olmak üzere hormonlarla kontrol edilir. Bu segmentier, aynı za­ manda potasyum iyonunu da peritiibüler kapillerden tubuler lümene sekıete ederler. Aldosteıon, bu sekresyonu da kontrol eder. Vücut sıvılarındaki po­ tasyum konsantrasyonu gibi başka bazı faktörler de potasyum sekresyonunun kontrolünde etkilidir. 3. Bu nefronların interkale hücreleri aktif hidro­ je n ATP az mekanizması ile hidrojen iyonu salgılar­ lar. Bu işlem proksimal tübüldeki sekonder aktif hidrojen iyonu salgılanmasından farklıdır, çünkü hidrojen iyonunu 1 / 1 0 0 0 gibi büyük bir yoğunluk farkına rağm en salgılam a yeteneğine sahiptir. Proksimal tübiilde sekonder aktif salgılanma ile ol­ dukça küçük bir yoğunluk farkı (4 ile 10 misli) oluş­ turabilen mekanizmadan farklıdır. Böylece inter­ kale hücreler vücut sıvılarının asid-baz düzenlen­ mesinde anahtar rol oynarlar-. 4. Distal tübülün son kısmının ve koıtikal topla­ yıcı tübüllerin suya karşı geçirgenliği vazopressiıı de denen antidiüıetik hormon tarafından kontrol edilir. Yüksek ADH düzeylerinde bu tübül segmentleri suya karşı geçirgendir, fakat ADH yokluğunda suya geçirgenliği tam amen kaybederler. Bu özellik, idrarın seyreltilme veya yoğunlaştırılma derecesi­ nin kontrolünde önemli bir mekanizmadır.

Medüller Toplayıcı Kanal Medüller toplayıcı kanallar filtre edilen su ve sod­ yumun % 1 0 dan azını geri emerler, am a idrarı işle­ me tabi tutan son yer olmaları nedeni ile idrarla atılacak solüt ve su m iktarının belirlem esinde çok önemli rol oynarlar. Toplayıcı kanalların epitel hücreleri düz yüzeyli, oldukça az mitokondıili, kübik şekilli hücrelerdir. Bazı özellikleri şunlardır: 1. Medüller toplayıcı kanalların suya karşı geçir­ genlikleri ADH ile kontrol edilir. Yüksek ADH dü­ zeylerinde suyun medüller hücreler arası mesafeye çabucak geri emilmesi sağlanır. Böylece idrar h a c­ mi azalırken aynı zamanda idrardaki solütlerin önemli kısmı da yoğunlaştırılır. 2. Toplayıcı tübüllerdeki kontrolden farklı olarak medüller toplayıcı kanallar üreye geçirgendir. M e­ düller kanallardaki ürenin bir kısmı medüller hüc­ reler arası bölgeye geri emilerek böbreğin bu böl­ gesindeki osm olaıitenin yükselmesine yardım eder ve böbreklerin idrarı yoğunlaştırm a yeteneğine katkıda bulunur. 3. Medüller toplayıcı kanallar kortikal toplayıcı tiibüllerde görüldüğü gibi büyük yoğunluk farkına karşın hidrojen iyonlarını salgılama yeteneğine sa­ hiptirler. Böylece medüller toplayıcı kanallar da asid baz düzenlenmesinde anahtar rol oynarlar.

Farklı Solütlerin Farklı Tübül Bölgelerindeki Yoğunluklarının Özeti Tübüler sıvı içinde konsantre olsun veya olm asın, bir solütiin yoğunlaştırılm ası suyun geri em ilim ine göre solütiin geri em ilm e derecesi ile belirlenir.

Medüller toplayıcı kanal

I Ş E K İL 27- 11 Medüller toplayıcı kanalın hücresel ince yapısı ve taşıma özellikleri.Medüller toplayıcı kanallar sodyumu aktif olarak geri emer, hidrojen iyonlarını sekrete eder ve bu tübüler segmentte geri emilen üreye geçirgendir.Medüller toplayıcı kanallarda su emilimi anti diüıetik hormon konsantrasyonu tarafından kont­ rol edilir.

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratırı Tübüllerde İşlenmesi

Eğer su geri em ilim yıizdesi daha fazla ise madde daha yoğun hale gelir. Eğer daha fazla oranda solüt geri em ilirse maddenin yoğunluğu daha seyıeltik kalır. Şekil 27-12 farklı tübiil bölgelerinde en önemli solütlerin yoğunlaştırılma derecelerini göstermek­ tedir. Şeklin sol tarafında görüldüğü gibi, her mad­ denin ultrafıltrattaki yoğunluğu 1 . 0 olarak kabul edildiği için bu şekildeki bütün değerler nisbi yo­ ğunluktur. Filtıat, tübüler sistem içinde ilerledikçe su, solütten daha fazla emilirse, yoğunluk giderek 1 ,0 ’den yüksek değerlere ulaşır veya eğer solut geri emilimi suyunkinden fazla olursa yoğunluk gide­ rek 1.0’den daha az olur. Aynı zamanda eğer bir solüt tübüler lümene salgılanıyorsa bu da tübüler sı­ vıda yoğunluğu yükseltir. Şekil 27.12’iıı üst kısmında gösterilen kreatiııin ve üre gibi maddeler, idrarda oldukça yoğun hale gelirler. Genellikle bu maddelere vücutta gereksi­ nim yoktur ve böbrekler bunları çok az veya hiç ge­ ri em m ez hatta onları tübül sıvısına salgılayarak id­ rarla fazla miktarda atılmasını sağlar. Diğer taraftan şeklin alt kısmında gösterilen gli­ koz ve amino asitler gibi maddeler vücut bunlara

305

gereksinim duyduğundan, tümüyle geri emilerek idrarla hem en hiç kaybedilmezler.

TÜBÜLER GERİ EMİLİMİN DÜZENLENMESİ Glomerüler filtrasyon ile tübüler geri emilim ara­ sında kesin bir dengenin korunması gerektiğinden, glomerüler filtratın kontrolünde olduğu gibi, tübü­ ler geri emilimi de düzenleyen sayısız sinirsel, hormonal ve bölgesel mekanizma vardır. Tübüler geri emilimin önemli özelliklerinden biri, bazı madde­ lerin geıi emiliminin, özellikle horm onal kontrol mekanizmaları aracılığıyla, bağımsız olarak düzenlenebilmesidir.

Glomerülotübüler Denge-Artan Tübüler Yüke Yanıt Olarak Tübüllerin Geri Emilim Hızını Artırma Yeteneği

Tübüler geri emilim hızını kontrol eden en temel mekanizmalardan birisi, artmış tübüler yüke (art­ mış tübüler akıma) yanıt olarak tübüllerin geri emilim hızlarını artırma yetenekleridir. Buna glom erülotiibüler denge denir. Örneğin GFR 125’teıı 505 e kadar 150 ml/dakikaya yükselirse pıoksim al tübülün 100.0 m utlak geri em ilim hızı da 81 ml/dakikadan 25e (GFR’nin % 65’i) yaklaşık 97,5 mİ/dakikaya yükselir. 50.0 Bu durumda, glomerülotübüler denge, pıoksimal tübüllerde GFR’nin geri emilim oranı % 65’de sabit 20.0 kalsa bile, filtrasyon yükü arttıkça geri emilim hızı­ nın da arttığı anlamına gelir. 10.0 Glomerülotübüler denge, tübülün diğer bölgele­ rinde de, özellikle ilenle kıvrımında bir ölçüde gö­ rülür. Bunu sağlayan mekanizm a tam anlaşılm a­ mıştır fakat daha sonra tartışılacağı gibi böbrek tü5 büliı ve kısmen onu çevreleyen böbrek hücrelera­ î . 1.0 rası bölgesinde ortaya çıkan fiziksel kuvvet değişik­ jt: J2 liklerine bağlı olabilir. Glom erülotübüler denge C0.50 mekanizması hormonlardan bağımsız olarak orta­ >D5 ya çıkabilir ve tam izole edilmiş böbreklerde hatta -ß 0.20 tam amen izole proksimal tübül segm cntlerinde de gösterilebilir. 0.10 Glomerülotübüler dengenin önemi, GFR arttığı HCOı zaman, distal tübül segm entine aşırı yük binm esi­ 0.05 ni engellemeye yardımcı oluşudur. Glomerülotü­ büler denge kendiliğinden, GFR değişikliklerinin 0.02 idrar itrahına etkilerini tam ponlam ada ikinci bir Henle Distal Proksimal Toplayıcı savunma hattı gibi davranır. (Savunmanın birinci Kıvrımı Tübül Kanal Tübül hattı yukarıda tartışılmış olan, böbrek otoregiilasyon mekanizmaları, özellikle GFR’de değişiklikleri önlemeye yardımcı olan tübiiloglom erüler feed Ş E K İL 27 • 12 back’diı). Glomerülotübüler ve otoregülatuar den­ Tübüler sistemin farklı noktalarında, farklı maddelerin ortala­ ma yoğunluklarının, aynı maddelerin, glomerüler nitrattaki yo­ ge mekanizmaları birlikte çalışarak, aıteıyel basınç ğunluklarına göre değişmesi. 1.0 değeri bir maddenin glomerü­ değişiklikleri sırasında ya da sodyum ve hacim holer filtratta bulunan yoğunluğu ile tübüler sıvıdaki yoğunluğu­ meostazisini ciddi olarak bozabilecek başka bir so ­ nun aynı olduğunu gösterir. 1.0den küçük değer maddenin su­ dan daha çabuk emildiğini gösterir, 1.0den büyük değer mad­ run sözkonıısu olduğunda, distal tübülden sıvı akı­ denin sudan daha az geri emildiğini gösterir. şının büyük ölçüde değişmesini engeller.

306

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Peritübüler Kapiller ve Böbrek İnterstisyel Sıvısının Fiziksel Kuvvetleri Hidrostaük ve kolloid osmotik güçler, bu fiziksel güç­ lerin glomeriiler kapillerlerde filtıasyon hızını kont­ rol ettiği gibi peritübüler kapillerlerde geri emilim hızımda denetler. Peritübüler kapiller geri emilimdeki değişiklik, renal interstisyumda hidrostatik ve kol­ loid osmotik basınçları değiştirir, bu değişiklik renal tübüllerden su ve madde geri emilimini değiştirir. Geri Emilim Hızı ve Fiziksel Kuvvetlerin N o r­ mal D eğerleri. Glomerüler filtıat böbrek tübülleri boyunca geçerken normalde suyun ve katı madde­ lerin çoğunun % 99’dan fazlası geri emilir. Sıvı ve elektrolitler, böbrek tübülünden hücreler arası m e­ safeye ve buradan da peritübüler kapillere emilir, peritübüler kapilleıde geri em ilim in normal hızı 124 ml/dakikadır. Peritübüler kapillere geçiş hızı şu şekilde hesap­ lanabilir. Geri Emilim = Kf x Net geri emilim kuvveti Net geri em ici kuvvet, peritübüler kapillere sıvı ve maddeleri iten ve çeken hidrostatik ve kolloid ozmotik basınçların toplamıdır. Bu kuvvetler (1) peritübüler kapillerdeki hidrostatik basınç (peri­ tübüler hidrostatik basınç, Pc) (2 ) Kapillerin dışın­ daki böbrek hücreler arası m esafesinin hidrostatik basıncını (Pjf); (3) Geri em ilim in lehine olan peri­ tübüler kapiller plazm a proteinlerinin kolloid os­ motik basıncını (7tc) ve (4) geri emilime aksi yönde etki eden böbrek hücreler arası m esafesinin içer­ diği proteinlerin kolloid osmotik basıncını (nif) kapsar. Şekil 27-13 peritübüler geri emilimi kolaylaştıran

Peritübüler kapiller

Hücrelerarası sıvı

Tübül Hücresi

Lümen

ve zorlaştıran normal kuvvetlerin yaklaşık değerle­ rini gösteriyor. Normal peritübüler kapiller basınç yaklaşık 13 mmHg ve böbrek hücreler arası sıvısı­ nın hidrostatik basıncı ortalama 6 mmHg olduğu için peritübüler kapiller ile intertisyel sıvı arasında­ ki 7 mmHg’lık pozitif bir basınç farkı sıvının geri emilimine karşı koyar. Bu basınç geri em ilimin le­ hine olan kolloid osmotik basıncı dengelem ekten uzaktır. Geri emilim lehine olan plazma kolloid os­ motik basıncı 32 mmHg civarındadır. Geri em ilim i­ ni engelleyen böbrek intertisyum undaki kolloid osmotik basınç ise 15 mmHg civarında olduğun­ dan geri emilime neden olacak net kolloid osmotik basınç 17 mmHg’dır. Bu nedenle net hidrostatik kuvvetleri (7 mmHg) aksi yönde etkili net kolloid ozmotik basınçtan (17 mmHg) çıkararak takriben 10 mmHg’lık net bir geri emilim kuvveti elde edilir. Bu glomerüler kapillerde bulunana benzer fakat aksi yönde yüksek bir değerdir. Peritübüler kapillerde sıvı geri emilim hızına kat­ kıda bulunan diğer faktör, kapiller alanın genişliği ve geçirgenliğin fazlalığı nedeni ile filtıasyon sabi­ tinin (K f) büyüklüğüdür. Geri emilim norm alde 124 ml/dakika ve net geri em en basınç 10 mmHg oldu­ ğundan net geri em ilim b asın cı 12,4 ml/dakika/mmHg’dır. Peritübüler Kapillerde Fizik Kuvvetlerin Dü­ zenlenmesi. Böbrek hemodinamiğindeki değişik­ liklerden doğrudan etkilenen peritübüler kapiller geri emilimin iki değişkeni, peritübüler kapiller kolloid osmotik basınç ve hidrostatik basınçtır. Peritübüler kapiller hidrostatik basınca etki eden faktörler şunlardır: (1) aı teryel Basınç: Arteryel b a­ sınç artışı peritübüler hidrostatik basınç artışına yol açar ve geri emilim hızını azaltır, bu etki böbrek kan akımını ve böbrek kan damarlarında, hidrosta­ tik basıncı oldukça sabit tutan otoıegülasyon m e­ kanizmaları ile bir dereceye kadar tamponlanır. (2 ) Afferent ve efferent arteriyollerdeki direnç artışı; is­ ter afferent ister eferent arteriyoldeki direnç artsın, peritübüler kapiller hidrostatik basınç azalır. Effe­ rent arteriyol daralması, glomerüler kapiller hid­ rostatik basıncı artırırsa da peritübüler kapiller hidrostatik basıncı düşürür. Peritübüler kapillerden geri emilimi etkileyen ikin­ ci ana faktör peritübüler kapillerdeki plazmanın kol­ loid osmotik basıncıdır. Kolloid osmotik basıncın artı­ şı, peritübüler kapiller geri emilimini artırır. Peritü­

büler kapillerin kolloid osmotik basıncını tayin eden faktörler şunlardır: (1) Sistemik plazm a kolloid os­ m otik basıncı; sistemik kanın kolloid osmotik basın­ Ş E K İL 27 - 13 Peritübüler kapillerden sodyum ve su geri emilimini tayin eden hidrostatik ve kolloid osmotik kuvvetlerin özeti. Gösterilen sayısal değerler insan için hesaplanmış normal değerlerdir. Böbrek tübül hücrelerinden geri emilen sıvı ve solütlerin peritübüler kapillere geçmesini sağlayan net geri emilim basıncı normalde 10 mınHg kadardır. Pc peritübüler kapiller hidrostatik basıncı, Pır Hücrelerarası sıvının hidrosta­ tik basıncı, nc peritübüler kapiller osmotik basınç, Tîjf hücreler­ arası sıvının kolloid osmotik basıncı.

cının artması peritübüler kolloid osmotik basınçta artışa neden olarak geri emilimi artırır, (2 ) filtrasyon fiaksiyonıt; filtrasyon fraksiyonu ne denli yüksekse, glomerüldeıı filüe olan plazma miktarı o kadar fazla­ dır. Bunun sonucu geride kalan plazma proteinleri­ nin yoğunluğu da o oranda artar. Böylece filtrasyon fraksiyonunun artması, peritübüler kapillerin geri emilim hızında artışa neden olur. Filtrasyon fraksiyo­ nu, GFR/böbıek plazma akımı olarak tanımlandığı için, artmış filtrasyon fraksiyonu GFR artışı veya böb-

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratın Tübiillerde İşlenmesi

TABLO 27 - 2 Peritübüler Kapillerin Geri Emilimine Etki Edebilen Faktörler Î P C-> 1 Geri emilim • i Ra - > Î P c • i Re -> î Pc • î Arter Basıncı

t

T Pc

jtc- » I Geri emilim • T rcA -» 1' rcc

• î F F - > Î jtc Kf —» t Geri emilim Pc tü b ü lü çevreleyen kapiller sim b a sın cı, R.\ ve Re sırası ile a ffe re n t ve effe re ııt arte riy o ler dirençler, nc p eritü b ü ler kapiller kolloid o sm o tik b a ­ sın ç . rt,\ arteriy ol plazm a kolloid ozm otik b a sın cı, FF filtrasyon oran ı, Kf p e ritü b ü ler kap iller filtrasyon sabiti.

ıek plazma akımının azalması sonucu ortaya çıkabi­ lir. Anjiyotensin II gibi bazı böbrek damar daralücıları, daha sonra tarüşılacağı gibi, böbrek plazma akımı­ nı azaltır ve filtrasyon fraksiyonunu artırırlar. Peritübüler Kf deki değişiklikler de geri emilim hızına etki edebilir çünkü Kf kapillerin yüzey alanı­ nın ve geçirgenliğinin ölçüsüdür. Kf de artış geri em ilim i artırır, oysa Kfazalması peritübüler kapiller geri em ilim i azaltır. Fizyolojik koşulların pek ço ­ ğunda Kf kısmen sabit kalır. Tablo 27-2 peritübüler kapiller geri emilim hızına etki eden faktörleri özetlemektedir. Böbrek Hücrelerarası Mesafesinin H idrosta­ tik ve Kolloid Osm otik Basınçları. Peritübüler kapillerin fiziksel kuvvetlerinde değişikler, tübülü çevreleyen hücrelerarası mesafedeki fiziksel kuv­ vetleri değiştirerek tübüler geri emilimi etkiler. Ör­ neğin, peritübüler kapiller mem bran üzerinde et­ kili olan geri emilim kuvvetleri, ya peritübüler hid­ rostatik basıncın artması ya da peritübüler kapiller kolloid osmotik basıncın azalması nedeniyle azal­ dığı zaman, interstisyumdan peritübüler kapillere sıvı ve madde emilimi azalır. Bu da böbreğin hücre­ lerarası mesafesindeki sıvı hidrostatik basıncını ar­ tırır ve interstisyumda proteinlerin seyreltilmesi nedeni ile kolloid osmotik basıncı azaltır. Böbrek hücrelerarası mesafesinin fizik kuvvetlerindeki bu değişiklikler, özellikle proksimal tübüllerde olmak üzere, böbrek tübülleıinden interstisyel sıvıya doğ­ ru net geri emilimi azaltır. Tübüler geri emilime etki eden kolloid osmotik ve hidrostatik basınç değişikliklerinin m ekanizm a­ ları, solüt ve su geri emilim yolları incelenerek an ­ laşılabilir (Şekil 27-14) Solütler bir kez aktif veya pasif taşınm a ile hücreler arası kanallara veya b ö b ­ reğin hücrelerarası mesafesine girince, su, tübül lüm eninden osıııoz ile hücreler arasına geçer. Su ve solütler bir kez hücreler arası mesafeye girdikten sonra ya kapiller tarafından süpürülüp götürülür­ ler veya tübül epitel hücrelerinin arasındaki birleş­ me bölgelerinden tübüler lümene geri dönerler. Proksimal tübiilün epitel hücreleri arasındaki sıkı

307

bağlantılı olduğu söylenen kısımlar gerçekte ol­ dukça sızdırıcıdır ve hatırı sayılır miktarda sod­ yum, bu birleşme bölgeleri aracılığı ile her iki yön ­ de difüzyona uğrayabilir. Peritübüler kapillerin normalde yüksek olan geri emilim hızı nedeni ile tübüler lümene çok az sıvı ve solüt geri geçebilir. Diğer yandan, peritübüler kapiller geri em ilimin azalması, interstisyel sıvı hidrostatik basıncını artı­ rır ve tübüler lümene daha fazla su ve madde kaçı­ şı yönünde bir eğilim doğurur, böylece net geri emilim hızı azalır (Şekil 27-14’e tekrar bakınız). Peritübüler kapiller geri emilim, norm al değerin üstüne çıktığı zaman, aksi durum söz konusudur. Başlangıçta peritübüler kapiller tarafından geri emilimde bir artış hücrelerarası sıvının hidrostatik basıncında azalmaya yol açar ve hücrelerarası sıvı­ nın kolloid osmotik basıncını artırır. Bu kuvvetlerin her ikisi de, su ve solütlerin tübül lüm eninden h ü c­ reler arası mesafeye hareketini kolaylaştırır; bu n e ­ denle tübüler lümene su ve solüt geri kaçışı azalır ve net tübüler geri emilim artar.

Normal Peritübüler Kapiller

Böbrek Hücreler arası sıvısı

Tübül Hücreleri

Lümen

ııııı

m ı Na*

Net geri emilim 0 0 D0 0

ooao h2o

< C JB II

-Na+, H20 - n Geri emilim azalması

İlil Na+ 0000

h2o

ı ı ı ı ^ Na+ ••»•[> h2o

Ş E K İL 2 7 - 14 Normal koşullar altında (üstte) ve peritübüler kapiller kolloid osmotik basınç (rcc) azalması veya kapiller hidrostatik basınç (Pc) arUşı sırasında (altta) peritübüler kapiller geri emilim. Azalmış peritübüler kapiller geri emilim özellikle proksimal tiibülde sodyum ve suyun geri emilimini azaltarak tübüler epi­ tel hücrelerinin sıkı bağlantıları üzerinden tübüler lümene geri sızan su ve sodyum miktarını artırır.

308

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Böylece peritübüler kapillerden su ve madde alınm a hızı, ıenal interstisyıımdaki hidrostatik ve kolloid osmotik basınç değişiklikleri aracılığıyla, tübüler liim enden inteıstisyuma su ve madde geri emilim hızıyla eşlenmiştir. Bundan dolayı peritü­

büler kapiller geri em ilim ini arttıran kuvvetler, ge­ nellikle aynı zam an d a böbrek tübüllerindeıı geri em ilim i d e arttırırlar. Aksine, peritübüler kapiller geri em ilim in de inlıibisyon yapan lıem odin am ik değişiklikler aynı zam an d a su ve solü tier in tiibülden geri em ilim ini d e iııhibe ederler.

Arteryel Basıncın Çıkan İdrar Hacmine Etkisi: Basınç- Natriürez ve BasınçDiürez Mekanizmaları Arter basıncında küçük bir artış bile basınç tıatriiirezi veya basınç diiirezi denen bir olayla, idrarla atılan su ve sodyumun artmasına neden olur. Bö­ lüm 2 6 ’da tarif edilen otoregülasyon nedeni ile ar­ ter basıncının 75 ile 160 mmHg sınırları arasındaki artışlarının GFR ve böbrek kan akımı üzerine çok hafif etkisi olur. GFR'de hafif artış olması kısmen artmış arteryel basıncın idrar akımına yansımasına neden olur. Böbıek hastalıklarında sıklıkla görül­ düğü gibi, GFR otoregülasyonu bozulduğu zaman arteryel basınç artışları GFR'de çok daha fazla artı­ şa yol açar. Yükselmiş böbrek arter basıncının ikinci etkisi, filtre olan sodyum ve suyun tübiiller tarafından ge­ ri emilen yiizdesinin azalması sonucu çıkarılan id­ rarın artmasıdır. Bu etkiden sorumlu mekanizma, kısm en peritübüler kapilleıde, özellikle böbrek medullasımn vasa ıektasında, hidrostatik basıncın hafif yükselmesi ve sonuçta böbrek hücrelerarası sıvı hidrostatik basıncının artışıdır. Daha önce tar­ tışıldığı gibi, böbreğin hücıelaraıası sıvı hidrostatik basıncının artışı, sodyumun tübüler lümene geri sızmasını artırarak sodyum ve suyun net geri em i­ lim hızını azaltır ve böbrek arteryel basıncı arttığı zaman idrar akım hızının artmasına sebep olur. Basınç-diüıez ve basınç-natriürez mekanizması­ na katkıda bulunan üçüncü faktör, angiotensin II yapımıdır. Anjiyotensin II, bizzat tiibüllerden sod­ yum geri em ilimini artırırken, sodyum emilimini daha da artıracak olan aldosteıon salgısını da stimüle eder. Böylece arteryel basınç arttığı zaman, azalmış anjiyotensin II yapımı, sodyum geri emiliminin azalm asına katkıda bulunur.

Tübüler Geri Emilimin Hormonal Kontrolü Vücut sıvı hacim lerinin ve solüt yoğunluklarının ince bir şekilde düzenlenmesi suyun ve farklı soliitlerin böbrekler tarafından değişebilir hızlarda, ba­ zen birbirinden bağımsız olarak atılmasını zorunlu kılar. Örneğin, potasyum alınması arttığı zaman, böbrekler, diğer elektrolitlerin ve sodyumun itıahını aynı tutarken, potasyumu fazla itrah etmelidir.

Benzer şekilde sodyum alınması değiştiği zaman, böbrekler, diğer elektrolit ve su itıahm da önemli değişiklik yapmaksızın idrarla sodyum itrahında uygun ayarlamayı yapmalıdırlar. Vücuttaki birkaç hormon, tübüler ıeabsorbsiyonun farklı elektrolit­ ler ve su için bu özgüllüğünü sağlar. Tablo 27-3 tü­ büler geri emilimi düzenleyen en önem li horm on­ lardan bazılarını, tübülleıde başlıca etki ettikleri bölgeleri, su ve solütlerin atılm asına etkilerini özetlemektedir. Bu hormonlardan bazıları bölüm 29 ve 3 0 ’da daha ayrıntılı bir şekilde tartışılmıştır fakat, burada, bir iki paragrafta bunların böbrek tübülleıine etkileri kısa bir şekilde özetlenecektir. Aldosteron, Sodyum Geri Emilimini ve Potas­ yum Salgılanmasını Artırır. Adrenal korteksin zo­ na glomeıulosa hücrelerinden salgılanan aldosteron, böbrek tübüllerinden sodyum geri emilimi ve potasyum salgılanmasının önemli bir düzenleyicisi­ dir. Aldosteronım başlıca etki ettiği bölge, kortikal toplayıcı tübüllerin esas hücreleridir. Aldosteronun sodyum geri emilimiyle birlikte potasyum sekresyonunu da artırma mekanizması, kortikal toplayıcı tübül membranının bazolateıal kısımlarındaki sod­ yum potasyum ATP az pompasını stimiıle etmesidir. Aldosteı on aynı zamanda membranın lüminal tara­ fında sodyuma karşı geçirgenliği de artırır. Adrenal bezin harabiyeti veya bozukluğunda gö­ rüldüğü gibi, (Addison Hastalığı) aldosteı on yoklu­ ğunda vücutta önemli sodyum kaybı ve potasyum birikimi görülür. Aksine adrenal tümörlü hastalar­ da görüldüğü gibi (Conıı sendromu) aşırı aldosteron salgılanması, vücutta sodyum birikimi ve po­ tasyum tükenmesine yol açar. Minimal düzeylerde aldosteıon mevcut olduğu sürece sodyum dengesi günlük düzenlemeler ile sağlanırsa da aldosteron salgısındaki yetersizlik böbrek potasyum itrahını ve vücut sıvılarındaki potasyum konsantrasyonu­ nu anlamlı şekilde bozar. Bu yüzden, aldosteron, sodyum yoğunluğundan çok, potasyum yoğunlu­ ğunun düzenlenmesinde daha önemlidir. Anjiyotensin II, Sodyum ve Su Geri Emilimini Ar­ tırır. Anjiyotensin II vücudun belki de en güçlü sod­ yum tutucu hormonudur. Bölüm 19’da tartışıldığı gibi, Anjiyotensin II yapımı, hemoraji (kanama) veya vücut sıvılarından su ve tuz kaybı gibi, kan basıncı düşmesi ve/veya hücıedışı sıvısının azalması ile birlikte olan koşullarda artar. Ai tmiş anjiyotensin II yapımı, üç te­ mel etki ile böbrek tübüllerinden su ve sodyum geri emilimini artırarak, kan basıncının ve hücre dışı sıvısı miktarının normale çevrilmesine yardım eder. 1. Anjiyotensin II, aldosteron salgısını stim iıle eder, bu sodyum geri emilimini artırır. 2. Anjiyotensin II, efferent arteriyolleri daraltarak sodyum ve su geri emilimini artıran peritübüler ka­ piller dinamiği etkiler. Önce, efferent arteıiyol da­ ralması, özellikle pı oksimal tiibülde net tübüler ge­ ri emilimi artıran peritübüler kapiller hidrostatik basıncı azaltır. İkinci olarak, efferent arteriyol da­ ralması böbrek kan akımını azaltarak glomeriilde

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi

309

TABLO 27 - 3 Tübüler Geri Emilimi Düzenleyen Hormonlar Hormon

Etki Yeri

Etkileri

Aldosleron Angiotensin II

Toplayıcı kanal Proksimal tübül, Henle’nin çıkan kalın kolu/D istal tübtil Oistal tübül/ toplayıcı tlibüleve kanal Distal tübiil/ toplayıcı tiibüle ve kanal Proksimal tübül/ Henleniıı çıkan kalın kotu, distal tübül

î NaCI, Su geri emilim i, t K+ salgısı t NaCI ve Su geri em ilim i, î H+ salgısı

Anlidiüretik horm on Alriyal Natriüretik pepiid Paratroid 1lormon

î Su geri emilim i 4- NaCI geri emilimi 4- P 0 4— geri em ilim i,

C a+* geri emilim i

magnezyum geri em ilim ini artırm ak gibi başka e t­ filtrasyon fraksiyonunu artırır ve peritübüler kapilleıde protein yoğunluğunu ve kolloid osmotik b a­ kileri de vardır. sıncı yükseltir; bu, peritübüler geri em ici kuvveti artırarak tübüler sodyum ve su geri emilimini yük­ seltir. Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonu 3. Anjiyotensin II, doğrudan sodyum geri emili- Sodyum Geri Emilimini Artırır

m ini, özellikle p roksim al tiibiilde stim üle eder.

Doğrudan etkilerinden birisi tübüler hücrelerin bazolateral m em bıanında sodyum potasyum ATP az pompasını stimüle etmektir. İkinci etkisi özellik­ le proksimal tübülün lüminal m em bıanında sodyum -hidrojen değişimini stimüle etmektir. Böylece Anjiyotensin II, proksimal tübülde hem luminal hem bazolateral meıııbrandan sodyum geçişini sti­ müle eder. Anjiyotensin H’nin bu birden fazla etkisi, böbrek­ lerin, anjiyotensin II arttığında önemli miktarda sodyum tutmasına neden olur.

Sempatik sinir sistemi aktivasyonu hem efferent hemde afferent aıteriyolü daraltarak GFR’de azal­ maya yol açtığı için sodyum ve su itrahını azaltır (tablo 27-4). Sempatik aktivasyon aynı zamanda proksimal lubiilden ve çıkan kalın ilen le kolundan sodyum geri emilimini artırır. Ve son olarak, sem ­ patik sinir sistemi uyarılması, renin ve anjiyotensin II yapımını artırır, bu horm onlar sodyumun tübü­ ler geri emilimini artırır, ıenal itrahını azaltır.

ADH, Su Geri Emilimini Artırır. ADH’nın en önem­ li etkisi, distal tübül, toplayıcı tübül ve toplayıcı kanal epitellerinde suya karşı geçirgenliği artırmaktadır. Bu etki, dehidıatasyon gibi durumlarda, vücutta su tu­ tulmasına yardımcı olur. ADH eksikliğinde, distal tübüllerin, toplayıcı tiibüllerin ve toplayıcı kanalların suya karşı geçirgenliği azalır ve böbreklerden itralı edilen idrar miktarı çok artar. Böylece ADH'nın etki­ leri idrarın seyreltilme veya yoğunlaştırılma derecesi­ nin konüoliinde anahtar rol oynar.Bu konuyla ilgili ayrıntılar 28. ve 75. bölümlerde tartışılmıştır.

BÖBREK FONKSİYONLARINI ÖLÇMEK İÇİN KLİRENS YÖNTEMLERİNİN KULLANILMASI

A triyal N atriüretik Peptid Sodyum ve Su Geri Emilimini Azaltır. Plazma hacm inin artması sonu­ cu kalp atriyumlarındaki özel hücrelerin gerilmesi ile atriyal natriüretik peptid denen bir protein sal­ gılanır. Bu peptid düzeylerinin artması da özellikle toplayıcı kanallardan olmak üzere böbrek tübülleıind en sodyum ve su geri emilimini inhibe eder. Sodyum ve su geri emilimindeki bu azalma, idrar miktarını artırarak kan hacminin normale çevril­ m esine yardımcı olur.

mi yoktur. Ancak bu görüş böbreklerin itrah fonksi­ yonunu ölçmede faydalı bir yaklaşım sağlar ve aşağı­ da tartışıldığı kadar, böbreklere gelen kan akım hızı­ nı saptamada olduğu gibi, glomerüler filtrasyon, tü­ büler geri emilim ve tübüler sekıesyon gibi böbrekle­ rin temel fonksiyonlarını ölçmede de kullanılabilir. Kliıeııs prensibini anlayabilmek için aşağıdaki ör­ neği dikkate alalım: Eğer böbreklere gelen plazma­ nın her ml’sinde bir maddeden 1 mg bulunuyorsa ve bu maddenin idrar içine itrah edilen miktarı da da­ kikada 1 mg ise, o zaman bir dakikada, 1 mİ plazma bu maddeden arındırılıyor demektir. Böylece kliıens, bir birim zamanda idrarla itralı edilen madde miktarını sağlamak için gerekecek plazma hacmi demektir. Matematiksel olarak tanımlandığında:

Paratiroid Horm on Kalsiyum Geri Emilimini A rtırır. Paratiroid horm on vücutta kalsiyum dü­ zenleyici horm onlar içinde en önem lilerinden b i­ risidir. Böbreklere başlıca etkisi, tübüllerden, özel­ likle kalın çıkan Menle kolunda, kalsiyum geri em ilim ini artırmaktır. Bölüm 2 9 ’da anlatılacağı gi­ bi, paratroid horm onun proksimal tübiilden fos­ fat geri em ilim ini baskılamak, Heııle kulpundan

Farklı maddelerin plazmadan uzaklaştırılma hızları, böbreklerin değişik maddeleri itıalı etmedeki etkin­ liklerini ölçmede faydalı bir yaklaşım sağlar. Birim

zam anda böbrekler tarafından bir m addeden tam a­ men arındırılan plazm a miktarı, o m addenin böbrek kürelisini verir. Bu biraz özet bir görüştür çünkü bir maddeden tamamen arındırılan tek bir plazma hac­

Cs x P s = Us xV, Bu formülde Cs, S m addesinin uzaklaştırılma hızı, Ps, maddenin plazmadaki yoğunluğu, V İdrar akım

310

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Böbrek İşlevini Ölçmede Kürensin Kullanılması. Terim

Eşitlik (formül)

Klireııs hızı(Cs) Glomerüler filtrasyon hızı(GFR)

Birim

Us xV S

ml/dk

Ps

GFR = UinüUnXV Plnülin

Klirens oranı =

Klirens oranı

^s ■

yok

Q nülin

Efektif renal plazma akımı (ERPF)

ERPF = Cpah =

U pahxV ----

ml/dk

i PAH

Renal plazma akımı (RPF)

D C pah = (UpAH XV/PPAH) RPF = —--------------------------EpAH (PpAH - V pah ) / P pAH

ml/dk

U pAHXVpah

Renal kan akımı (RBF)

PpAH ' VpAH RPF RBF = ---------------1- Hematocrit

ml/dk

Ekskresyoıı hızı

Ekskresyoıı lıızı = Us x V

Geri emilim hızı

Geri emilim hızı = Filtre olan yük - Ekskresyoıı hızı mg/dk, mmol/dk ya da mEq/dk = (GFR x Ps) - (Us x V)

Sekresyon hızı

Sekresyon hızı = Ekskresyoıı hızı - Filtre olan yük

ıııg/dk, mmol/dk ya da mEq/dk

mg/dk, mmol/dk ya da mEq/dk

s, bir madde; U, idrar konsantrasyonu; V, idrar akım hızı; P, Plazma konsantrasyonu; PAH, para-aminohippurik asit; P pah, renal arteryel PAH konsantrasyonu; ekstraksiyon oranı;

Epah.

hızı, Us S maddesinin idrardaki yoğunluğudur. Bu eşitlik yeniden düzenlendiğinde kliıens aşağıdaki gibi ifade edilebilir: Us x V Cs = -------Ps

halde, inülinin idrarla atılma hızının, plazma inülin konsantrasyonuna bölünmesi ile (ki 125 ml/dakika değerini verir), inülin klirensi hesaplanabilir. Böylece 125 mİ plazmanın, idrarda çıkan inülin miktarını sağlayacak şekilde, bir dakikada böbreklerden filtre edilmesi gerekir. GFR tayininde kullanılan tek madde inülin değildir. Kreatinin ve radyoaktif iothatamat gibi başka maddeler

Böylece bir maddenin böbreklerden klirensi, o m addenin idrarla atılma hızının (Us xV ), plazm a­ daki yoğunluğuna bölünmesi ile hesaplanabilir. İnsülin Klirensi GFR H esaplanm asında K u lla n ılab ilir Eğer bir madde su kadar serbest filtre ediliyorsa ve böb­ rek tübiillerinde geri emilmiyor veya salgılanmıyorsa, o zaman o maddenin idrarla atılan miktarı (Us x V) böb­ rekler tarafından filtre edilen miktarına (GFR x Ps) eşit olacaktır. Böylece GFR x Ps = Us xV

F r

OR OR

CÎFR, aşağıdaki gibi, maddenin kürelisinden hesaplana­ bilir: ___ UsxV GFR = ------- = Cs Ps

Bu özelliklere sahip bir madde, yaklaşık 5200 molekül ağırlıklı bir polisakkarid olan inülindir. GFR'yi ölçmek için, vücutta üretilmeyen ve bazı bitkilerin köklerinde bulunan inülin vücuda damar yolu ile verilir. Şekil 27-15 böbreklerin inüline davranışını gösteriyor. Bu örnekte plazma konsantrasyonu 1 mg/ml, idrar kon­ santrasyonu 125 mg/ml ve idrar akım hızı dakikada 1 ml’dir. Böylece dakikada 125 mg inülin idrara geçer, o

Ş E K İL 27 - 15 İnülin klirensi kullanılarak böbreklerden gomerüler filtrasyon hı­ zının ölçülmesi. İnülin glomerüler kapillerden serbsetçe filtre edi­ lir, fakat böbrek tübüllerinden geri emilmez. Pinüiin plazma inülin yoğunluğu; Ui„Qün idrar inülin yoğunluğu, V idrar akım hızı.

BÖLÜM 27 • Böbreklerde İdrar Oluşumu: II. Glomerüler Filtratın Tübüllerde İşlenmesi de klinikte GFR ö lç ü m ü n d e kullanılm aktadır. Kreatinin iskelet k a s m e ta b o lizm asın ın bir ara ürü n ü old u ğu için p la z m a d a old u k ça sab it k o n san trasy o n d a b u lu n u r ve h asta y a d a m ard an verilm esin e gerek yoktur. Bu n eden le kreatinin klirensi belki d e klinikte kullanılan en yaygın GFR ölçüm yöntem idir. A ncak kreatinin, GFR için m ü ­ kem m el bir gö sterg e değildir, çün kü az m iktarda kreati­ nin tübü ller tarafın d an salgılan ır ve idrarla atılan kıeatinin m iktarı Filtre olan m iktardan biraz fazladır. Ö lçüm y ön tem in deki h afif bir h a ta n eden i ile p lazm a kreatinin k o n sa n trasy o n u n o rm ald e n yüksek ölçülür. Ş a n s eseri b u iki h ata birbirin i d en geler ve GFR ö lçü m ü n d e kreati­ nin klirensi güvenilir so n u ç verir.

PAH Klirensi, Böbrek Plazma Akımını Ölçmede Kullanılabilir Teorik olarak eğer bir m a d d e tam am en p la zm a d an u z ak ­ laştırm ıyorsa o m a d d e n in uzak laştırılm a hızı, (klirens h ı­ zı) total b ö b re k p la z m a ak ım ın a eşit olm alıdır. Bir b aşk a deyişle b ö b re ğ e kan ile gelen m a d d e m iktarı (böbrek p la z m a akım ı x Ps) id rarla itralı edilen m iktara (U sxV) eşit olacaktır. B öylece b öb rek p la zm a akım ı (RPF) a ş a ğ ı­ daki form ü l aracılığı ile h esap lan ab ilir. Us xV RPF = ------- = C S Ps

GFR, to p lam p la z m a akım ının sa d e c e % 20’si o ld u ğ u n ­ d a n p la z m a d a n tam am e n uzaklaştırılan bir m a d d e g lo ­ m erü ler filtrasyoııa ilaveten tü bü llerden de salgılan m alıdır. (Şekil 27-16) b öb rekler tarafın d an tam am en u z ak la ş­ tırıldığı bilin en bir m a d d e yoktur. A ncak PAH d en en bir

311

m ad d en in takriben % 90’ı böbrekler tarafın d an u z a k la ş­ tırılır. Bu n ed en le b öb rek p la z m a akım ının y ak laşık h e ­ sa p la n m a sın d a PAH klirensi kullanılabilir. D ah a doğru değer elde etm ek için b öbreklerle atıla n a ek olarak k a n ­ d a kalan PAH y ü zd esi de ölçülebilir. K an d an u z ak la ştırı­ lan PAH yüzdesin e, PAH ekstraksiyoıı oram d e n ir ve n o r­ m al böbreklerde o rta la m a %90 kadardır. H a sta b ö b re k ­ lerde h asarlı tübü llerin tübül sıvısı için e yeterli PAH salgılayam ayışları n ed en i ile bu oran azalır. Böbrek p la zm a akım ının h e sa p la n m a sı aşa ğ ıd ak i ö r­ nekle gösterilebilir. P lazm a PAII k o n sa n trasy o n u n u n 0.01 m g /m l, idrar k o n san trasy o n u n u n 5.85 m g /m l, idrar akım hızının da 1 m l/d ak ik a old u ğ u n u farzed elim . PAH klirensi idrarla PAII atılm a hızının (5.85 x 1 m l/d ak ik a), p lazm a PAH k o n sa n trasy o n u n a (0.01 m g /m l) b ö lü n m e si ile h esaplan abilir. B öylece PAH klirensi 5.85 m l/d ak ik a olarak bulunur. Eğer PAH ekstıak siyon oranı %90 ise gerçek b öb rek p lazm a akım ı 585 m l/d ak ik an ın 0.9 ’a b ö lü n m e si ile 650 m l/d ak ik a olarak elde edilebilir. B öylece total b öb rek p lazm a akım ı aşağıd ak i şekilde h esap lan ab ilir. Total B öbrek P lazm a Akımı = PAH Klirensi / PAH e k stıak siy o n oran ı E kstraksiyon oranı (EPAh). b öb rek arteriyel kan (P pah) ve b öbrek venöz kan (V pAh) ko n san trasy on ların ın farkı­ nın, arter PAH k o n sa n trasy o n u n a b ö lü n m e si ile h e s a p la ­ nır. P pah - V pah

E pah = -------------PpAH

B öbreğe giden total kan akım ı, h em ato k rit (kandaki eritrositlerin yüzdesi) ve b öbrek p la z m a ak ım ı yardım ı ile h esaplan abilir. Eğer h em atokrit 0.45 ve total b öbrek p lazm a akım ı 650 m l/d ak ik a ise total b ö b rek kan akım ı 650/(1-0.45)= 1182 m l/dak ik adır.

Filtrasyon Fraksiyonu, G FR’nin B öbrek P la z ­ ma Akım ına Bölünm esi ile H esap lan ab ilir G lom erülden filtre olan p la z m a m iktarını gö steren filt­ rasyon fraksiyon u nu h e sa p la m a k için, ö n ce b ö b rek p la z ­ m a akım ı (PAH klirensi) ve GFR (inülin klirensi) b ilin m e ­ lidir. Eğer b öbrek p la z m a akım ı (RPF) 650 m l/d ak ik a ve GFR 125 m l/d ak ik a ise filtrasyon fraksiyonu (FF) a ş a ğ ı­ daki şekilde h esaplan abilir. FF = G FR /RPF = 125/650 = 0.19

B öbrek K lirenslerinden T übüler Geri Em ilim in veya Sekresyonun H esap lan m ası UpAH= 5.85 mg/rnl V = 1 ml/dk.

Ş E K İL 27 • 16 Böbreklerden para-aminohippurikasit (PAH) klirensi kullanılarak böbrek plazma akımının ölçülmesi. PAH glomerüler kapillcrinden serbestçe filtre olur, aynı zamanda peritübüler kapiller kandan tüblil lümeııi içine salgılanır. Böbrek arterinin plazmasındaki PAH miktarı, idrarla atılan PAH miktarına eşit gibidir. Bu nedenle böbrek plazma akımı PA11 klirensiııden (Cpah) hesaplanabilir. Daha doğru olması için, böbreği terkettiği sırada kanda bulunan PAH yiizdesi kullanılarak düzeltme yapılabilir. P p a u arteryel plazma PAH yoğunluğu: UPAh idrar yoğunluğu; V idrar akını hızı.

Eğer bir m ad d en in glo m erü ler filtrasyon ve böbrekle atım hızı bilinirse, b öb rek tiib üllerin den o m a d d e n in net geri em ilim i veya net sekresyon u olup o lm ad ığ ı h e sa p la ­ nabilir. Ö rneğin m a d d e n in itralı hızı (U s x V) m ad d en in filtre olan yükün d en (GFR xPs) d a h a a z ise, o m a d d e n in bir kısm ı b öb rek liib ülütıden geri em iliyor dem ektir. Ak­ sin e eğer bir m ad d e n in atım hızı, filtre olan yükten d a h a fazla ise, o za m an id rard a görülen m a d d e m iktarı g lo m e ­ rülden filtre edilen ve tübü llerden salg ılan a n m iktarın toplam ını tem sil ediyor dem ektir. A şağıdaki örnekler tü b ü ler geri em ilim h e s a p la n m a s ı­ nı gösteriyor. H a sta d an aşağıd ak i değerlerin elde e dilm iş oldu ğu n u farzedelim :

312

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

İdrar akım hızı = 1 m l/d ak ik a İdrar sod y u m k o n san trasy o n u (U,\a) = 70 m E q /lt = 70 ]iE q/m l P lazm a Sody u m k o n san trasy on u = 140 m E q /lt = 140 jiE q /m l GFR (inülin klirensi) = 100 m l/d ak ik a Bu örnekte, filtre olan so d y u m yükü, GFR x P.\'a veya 100 m l/d ak ik a x 140 |.ıEq/m l = 14000 p E q /d ak ik a’dır. İdrarla atılan sody u m (U N a x idrar akını hızı) 70 pE q/dakika'dır. Bu n ed en le tiiüler so d y u m geri em ilim i filtre olan sod y u m yükü ile idrarla itralı edilen Na a ra sın ­ daki farka eşittir veya 14000 p E q /d ak ik a-70 pE q /d ak ik a = 13930 p E q /d ak ik a’dtr.

Farklı Solütlerin Klirensleri ile İnülin Klirensinin Kar­ şılaştırılması. GFR ölçü m ü olan inülin klirensi ile bir b a şk a m ad d en in klirensinin k arşılaştırılm ası ile a şa ğ ıd a ­ ki gen ellem eler yapılabilir. (1) E ğer bir m ad d en in klirens

hızı inüliniııkine eşitse o m a d d e sa d e c e filtre ediliyor fa ­ kat geri em ilm iyor ve salgılan m ıyo rd u n (2) eğer bir m a d ­ denin klirensi in ülin kü relisin den d a lıa a z ise o m a d d e nefron tü b ü lü n d en geri em iliyor dem ek tir ve (3) eğer bir m ad d en in klirens hızı in ülin in k in den fa z la ise o m a d d e nefron tü bü lü n den salgılan ıyor dem ektir. Böbrekler t a ­ rafından itrah edilen bazı m ad d elerin yak laşık klirens hızlarının üstesi a şa ğ ıd a verilm iştir. M addeler Glikoz Sodyum Klorür Potasyum Fosfat İnülin Kreatinin

K lirens Hızı (m l/dak ik a) 0 0.9 1.3 12.0 25.0 125.0 140.0

REFERANSLAR Aukland K , Bogusky R T ; Rciikin E M : Renal co rtical inierstitium and fluid absorption by peritubular capillaries. Am I Physiol 2 6 6 : F I 7 5 , 1994. B e r n ' C A , Ives H E, R ector F C Jr: Renal trans­ port o f glucose, am ino acids, sodium, ch lo ­ ride, and water. In: B renner B M , R ecto r FC (eds): T h e K idney. 5lh ed. Philadelphia: \VB Saunders C o, 1996. B rey er M D , Ando Y : Hormonal signaling and regulation o f salt and w ater transport ill the collecting duct. Ann R ev Physiol 5 6 :7 1 1 , 1994. Burckhardt G, Gregor R: Principles o f electro ­ lyte transport across plasma mem branes o f renal tubular cells. In: W indhager E E (ed): Handbook o f Physiology, S ection 8, Renal Physiology. New York: O xford University Press, 1992. D iB on a G F, Kopp U: Neural control o f renal function. Physiol Rev 7 7 :7 5 , 1997. G ranger IP : Pressure natriuresis: role o f renal interstitial hydrostatic pressure. H yperten­ sion 19 (suppl. 1):I, 1992. Gunning M E, Ingelfinger 1R, King A I. B ren ­ ner B M : V asoactive peptides and the kid­ ney. In: Brenner B M . Rector F C (eds): The Kidney. 5th ed. Philadelphia: \VB Saunders Co, 1996. Hall IE : The kidney. In: Ingram D. Blo ch R F (eds): M athem atical M ethods in M edicine. New York: lohn W iley & Son s, 1984. Hall IE : Angiotensin II and long-term arterial pressure regulation: the overriding dom i­ nance o f the kidney. I Am S o c Nephrol 10 (suppl 12 ):s2 5 S, 1999.

Hall I E , Brands M W : The renin-angiotensinaldostcronc system : renal m echanism s and circulatory hom eostasis. In: Seldin D W , G icb isch G (eds): T h e K idney: Physiology and Pathophysiology. 3rd ed. New York: Raven Press, 2 0 0 0 . Hall JE , Guyton AC, Brands M W : Control o f sodium excretion and arterial pressure by intrarenal m echanism s and the reninangiotensin system. In: Laragh IH . Brenner BM (eds): Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and M anagement. New Y o rk: Raven Press, 1995, pp 1 4 5 1 - 1 4 7 6 . Knepper M A , W ade I B , Terris I, et al: Renal aquaporins. Kidney Int 4 9 :1 7 1 2 , 1996. K nox FG , G ranger JP : Control o f sodium e x ­ cretion: the kidney produces under pressure. News Physiol S ci 2 :2 6 , 1982. Koeppen B M , Stanton B A : Renal Physiology. St. Louis: M o s b y -Y e a r B ook, 1992. M arver D (ed): Corticosteroids and the kidney. Sem in Nephrol 1 0:311, 1990. Pritchard J B . M iller DS: Proximal tubular transport o f organic anions and cations. In: Seldin D W , G icb isch G (eds): T h e Kidney: Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New Y o rk: Raven Press, 1992. Reeves W B . Andreoli T E : Renal epithelial chloride channels. Ann Rev Physiol 5 4 :2 9 . 1992. Rom an R I, Zou A -P : Influence o f the renal medullary circulation on the control o f so­ dium excretion. Am J Physiol 2 4 5 :R 9 6 3 , 1993. S chafer JA : Salt and water hom eostasis— is it

ju s t a matter o f good bookkeeping? I Am S o c Nephrol 4 :1 9 2 9 , 1 9 9 4 . S ch afer IA , Reeves W B , Andreoli T E : M echa­ nisms o f fluid transport across renal tubules. In: W indhager E E (ed): H andbook o f Phys­ iology, S ectio n 8 , Renal Physiology. New York: Oxford U niversity Press, 1992. Schuster V L , Scldon D W : R en al clearance. In: Selin D W , G iebisch G (ed s): T he K idney: Physiology and Pathophysiology, Vol. 1. 2nd ed. New Y o rk : R aven Press, 1992. Seldin D W , G ieb isch G (ed s): T h e Regulation o f Sodium and Chloride B a la n ce. New Y ork: Raven Press, 1990. Sm ith H W : T he K idney: Structure and Func­ tion in Health and D isease. New York: O x ­ ford U niversity Press, 1951. Suki W N , Rouse D : Renal transport o f c a l­ cium , m agnesium , and phosphate. In: B ren ­ ner B M , R ector FC (ed s): T h e K idney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1996. Van V liet B N , Hall J E , L oh m eier T E , Lcland M izelle H: Renal circulation: In: Bennett T , Gardiner S (eds): Nervous C ontrol o f B lood V essels. London: Harwood A cadem ic Pub­ lishers, 1996, pp 3 7 1 - 4 3 3 . Vander A I: Renal Physiology. 4th ed. New York: M cG raw -H ill, 1 9 91. W ilcox C S , Baylis C , W in go C S : G lom erulartubular balance and proxim al regulation. In: Seld in D W , G iebisch G (ed s): T he K idney: Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New Y ork: Raven Press, 1992. Zeidel, M L : Hormonal regulation o f inner m edullary collectin g duct sodium transport. A m J Physiol 2 6 :F 1 5 9 , 1993.

Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsantrasyonu Düzenlenmesi Vücut hücrelerinin amaçlarına uygun olarak fonk­ siyon yapabilmeleri için, elektrolitlerin ve diğer eri­ miş maddelerin (solütleriıı) nisbeten sabit bir kon­ santrasyonda tutulduğu ekstraselüler sıvı içinde bulunm aları gerekir. Ekstraselüler sıvıdaki erimiş m addelerin total konsantrasyonu -ve dolayısıyla osm olaritesi- erimiş madde miktarının ekstraselü­ ler sıvı hacm ine bölünmesiyle belirlenir. Böylece, ekstraselüler sıvı sodyum konsantrasyonu ve os­ m olaritesi büyük bir oranda ekstraselüler su mikta­ rı tarafından düzenlenir. Vücuttaki su miktarı ise ( 1 ) susamayı belirleyen faktörler tarafından düzen­ lenen sıvı alımı ve (2 ) glomeıüler filtrasyon ve tübüler geri emilimi etkileyen birçok faktör tarafın­ dan kontrol edilen ıenal su atımı ile belirlenir. Bu bölümde, biz özellikle (1) fazla suyun, bö b ­ reklerden dilüe idrar halinde atılmasını sağlayan m ekanizm aları; (2 ) böbreklerin konsantre idrar oluşturarak suyu tutmasını sağlayan m ekanizm a­ ları; (3) ekstraselüler sıvı sodyum konsantrasyonu ve osmolaritesini kontrol eden ıenal feedback m e­ kanizmaları; ve (4) ekstraselüler sıvı hacmi, osmolaıite ve sodyum konsantrasyonunu da kontrol et­ meye yardım eden, su ve tuz alımlarını belirleyen susam a ve tuz alım isteği ile ilgili mekanizmaları tartışacağız.

BÖBREK FAZLA SUYU DİLÜE İDRAR OLUŞTURARAK ATAR Normal böbrek çok farklı değişikliklere yanıt olarak idrardaki su ve erimiş madde oranlarını değiştir­ m ek için çok büyük kapasiteye sahiptir. Vücutta aşırı su bulunduğu ve vücut sıvı osmolaritesi düş­ tüğü zaman, böbrekler 50 mOsm/litre’ye kadar dü­ şük osm olaıitcli idrar atabilirler, bu normal ekstra­ selüler sıvı osmolaritesinin sadece altıda biri kadar bir konsantrasyondur. Tersine, su yetersizliği ve ekstraselüler sıvı osmolaritesi yüksek olduğu za­ m an, böbrekler 1200-1400 mOsm/litıe’ye kadar konsantre idrar oluşturabilirler. Böbrekler büyük hacim de sulandırılmış idrarı veya küçük hacimde konsantre idrarı, sodyum ve potasyum gibi erimiş maddelerin idrarla atılma hızında büyük değişik­ likler yapmaksızın atabilirler. Su atılmasının erimiş madde atılmasından bağımsız düzenlenme yete­ neği, özellikle sıvı aliminin sınırlı olduğu durum­ larda yaşam ın sürdürülebilmesi için gereklidir.

Antidiüretik hormon İdrar Konsantrasyonunu Kontrol Eder Renal su atılmasını, erimiş madde atılm a hızından bağımsız değiştirerek, plazm a osm olaritesini ve sodyum konsantrasyonunu düzenleyen çok güçlü bir feedback sistem vardır, bu feedback m ekaniz­ manın başlıca etkili maddesi, vazopressin olarak da bilinen, antidiüretik horm on (ADH)’dır. Vücut sıvılarının osmolaritesi norm alin üzerine çıktığı zaman (bu, vücut sıvılarında erimiş madde miktarının çok konsantre olduğunu gösterir), arka lıipofiz bezi daha fazla ADH salgılar, ADH distal tübülleriıı ve toplayıcı kanalların suya olan geçirgen­ liğini artırır. Bu, büyük miktarda suyun reabsorbe edilmesine ve ıenal erimiş madde atılma hızında önemli bir değişiklik olmaksızın idrar hacm inin azalmasını sağlar. Vücutta aşırı su bulunduğu ve ekstraselüler sıvı osmolaritesi azaldığı zaman, arka hipofizdeıı ADH salgılanması azalır, bu sayede distal tübülün ve toplayıcı kanalların suya geçirgenliği azalır, büyük miktarlarda sulandırılmış idrarın atılması sağlanır. Böylece, ADH horm onunun varlığı veya yokluğu, böbreklerin ya sulandırılmış ya da konsantre edil­ miş idrar çıkarılmasını büyük oranda belirler.

Sulandırılmış İdrar Çıkarılmasının Renal Mekanizmaları Vücutta büyük bir miktarda su fazlası bulunduğu zaman, böbrekler 2 0 litıe/gün kadar çok miktarda ve 50 mOsm/litre’ye kadar düşük konsantrasyonda idrar atabilirler. Böbrekler bu zor işi erimiş madde ıeabsorbsiyonunu sürdürürken distal tiibül sonu ve toplayıcı kanalların da dahil olduğu nefronun distal parçalarından büyük miktarlarda suyu reab­ sorbe etmeyerek başarırlar. Şekil 28-1 bir insanda 1 litre su alımından sonra yaklaşık ıenal cevapları göstermektedir. Dikkat edi­ lirse, su alımından sonraki 45 dakika içinde idrar hacmi normalin 6 katına kadar artar. Ancak, idrar­ la atılan toplam erimiş madde miktarı nisbeten sa­ bit kalır çünkü, oluşturulan idrar çok dilüedir ve id­ rar osmolaritesi 600’den yaklaşık 100 mOsm/litıeye düşmüştür. Böylece, aşırı su alım ından sonra, b ö b ­ rekler fazla suyu vücuttan uzaklaştırır fakat idrarla aşırı miktarda erimiş madde atılmaz. Başlangıçta glomeri'ıler filtıat oluşturulduğu za313

314

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

1 İt Su içme

Zaman (dak.)

Ş E K İL 28 - 1 Bir litre su içtikten sonra insandaki su diürezi. Su içimi sonrası, büyük bir hacim halinde diliie idrar atılımına sebep olan idrar hacmindeki arüşa ve idrar osmolaritesinin azalmasına; ancak, böbrekler tarafından atılan toplam erimiş madde miktarının nispeten sabit kaldığına dikkat ediniz. Böbreklerin bu yanıtı aşı­ rı su alımı sırasında plazma osmolaritesiııdeki önemli azalma­ ları önler.

man, filtratın osmolaritesi plazmayla yaklaşık aynı­ dır. (300m 0sm /litre). Fazla suyun atılması için, filtıatın tübül boyunca ilerlerken dilüe edilmesi ge­ reklidir. Şekil 28-2’de gösterildiği gibi, bu durum sudan daha çok erimiş madde reabsorbsiyonu ile sağlanır, fakat bu aşağıda anlatıldığı gibi tübüler sistem sadece belli segmentlerinde gerçekleşir. Tübüler Sıvı Proksimal Tübül İçinde İzosmotik Kalır: Filtıat sıvısı proksimal tübüle doğru akar­ ken, erimiş maddeler ve su aynı oranlarda reabsor­ be edilir, böylece çok az osmolarite değişiklikleri

meydana gelir; bu, proksimal tübül sıvısının plaz­ maya göre izosmotik 300m 0sm /litrelik bir osmolaritede, kalması demektir. Sıvı Henle kulpunun inen kolundan aşağı doğru geçerken, su osmoz yoluyla reabsorbe edilir ve tübüler sıvı etrafını çevreleyen, oldukça hipertonik olan ıenal medullanın inteıstisyel sıvısı ile osnıotik dengeye ulaşıı-başlangıçtaki glomerüler filtıat osm olaritesinin yaklaşık 4 katı kadardır. Bundan dolayı, tübüler sıvı iç medullaya doğru akarken daha da konsantre olur. Tübüler Sıvı Henle Kıvrımının Çıkan Kolunda Di­ lüe Olmaya Başlar: Henle kıvrımının çıkan kolun­ da, özellikle kalın parçasında, sodyum, potasyum ve klorür tercihli olarak reabsorbe edilir. Ancak, tübü­ ler segmentin bu parçası, büyük miktarlarda ADH varlığında bile, suya geçirgen değildir. Bundan dola­ yı, tübüler sıvı Henle kıvrımının çıkan kolundan yu­ karı distal tubulus’un başlangıç kısmına doğru akar­ ken osmolaritesi gittikçe azalarak distal tubulus’un başlangıç kısmına girdiği zaman lOOmOsm/litre ka­ dar dilüe olur. Böylece, ADH olup olm am asına b a ­

kılmaksızın, distal tubuler segmentin başlangıç kıs­ mından ayrılan sıvı plazm a osmolaritesinin sadece 3 ’d e 1 'i kadar bir osmolariteyle, hipo-osmotiktir. Distal ve Toplayıcı Kanallardaki Tübüler Sıvı A D H Yokluğunda Daha da Dilüe olur: Dilüe sıvı distal tubulus başlangıç kısmından distal kıvrımlı tübülün son kısmına doğru geçerken, koı tikal top­ layıcı kanal ve toplayıcı kanalda, ilave bir sodyum klorür reabsorbsiyonu vardır. ADH yokluğunda, tü ­ bülün bu kısmı suya da geçirgen değildir ve erimiş maddelerin ilave olarak reabsorbsiyonu tübüler sı­ vının daha da dilüe olm asına sıvı osm olaritesinin SOmOsm/litre'ye kadar azalmasına neden olur. Su­ yun reabsorbe edilememesi ve devam eden erimiş madde reabsorbsiyonu büyük hacimlerde dilüe id­ rar oluşumuna yol açar. Özetlenirse, dilüe bir idrarı oluşturmak için m e­ kanizma, su reabsorbe edilemezken, tübüler siste­ min distal segmentlerinden erimiş madde reabsorbsiyonunun sürmesidir. Henle kıvrımının çıkan kolundan ve distal tübülün başlangıç kısmından

Ş E K İL 28 - 1 ADH düzeyleri çok düşük olduğu zaman dilüe idrar oluşu­ mu. Henle kıvrımının çıkan kolunda, tübüler sıvının çok dilüe olduğuna dikkat ediniz. Tübüler sıvı distal tübüller ve toplayıcı tübüllerde, sodyum klorür reabsorbsiyonu ve ADH düzeyleri çok düşük olduğu zaman su reabsorbsiyonunun olmamasıyla daha fazla sulandırılır. Su reabsorbsiyoııunun olmaması ve erimiş madde reabsorbsiyonunun devam etmesi büyük hacimler halinde sulandırılmış idrar oluşumuna yol açar (sayısal değerler litrede mOsm’dür.)

BÖLÜM 28 • Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

ayrılan sıvı, ADH düzeyine bakılmaksızın, her za­ m an dilüedir. ADH yokluğunda, distal tübül sonu ve toplayıcı kanallarda idrar daha da dilüe edilir ve büyük hacim de dilüe idrar atılır.

BÖBREKLER KONSANTRE İDRAR OLUŞTURARAK SUYUN VÜCUTTA TUTULMASINI SAĞLARLAR Böbreklerin plazmadan daha konsantre bir idrar oluşturma yeteneği aralarında insanların da bulun­ duğu karada yaşayan memelilerin yaşamlarını sürdü­ rebilmeleri için şarttır. Su akciğerlerde soluk verme havasına buharlaşma ile, gastıointestinal kanalda feçes ile, deride bulaılaşma ve terleme ile ve böbrekler­ de idrarın çıkarılmasıyla sürekli vücuttan kaybedilir. Sıvı alımı bu kaybı karşılamak için gereklidir, fakat böbreklerin küçük bir hacim içinde idrarı konsantre etme yeteneği özellikle su aliminin kısıtlı olduğu du­ rumlarda homeostazisin korunması için gerekli sıvı alimim en aza indiren önemli bir fonksiyondur. Vücutta bir su yetersizliği olduğu zaman, böbrekler, su geri emilimi artırıp idrar hacmini azaltırken, erimiş madde atılımını sürdürerek konsantre bir idrar oluş­ tururlar. İnsan böbreği plazma osmolaritesinin 4-5 kaü, 1200-1400m0sm/litreye kadar maksimal bir id­ rar konsantrasyonu oluşturabilir. Bazı çöl hayvanları, örneğin Avusturalya zıplayan faresi (bir cins kangu­ ru), idrarı 10,000 mOsm/litre’ye kadar konsantre ede­ bilir. Bu yetenek hayvanın su içmeksizin çölde yaşa­ masına izin verir; yeterli su, alınan yiyeceklerden ve yiyeceklerin metabolizması sırasında vücutta üretilen sudan elde edilebilir. Sulu çevrelere adapte olan hay­ vanların, örneğin kunduzun, idrarı konsantre etme yeteneği çok azdır; kunduzlar idrarı sadece SOOmOsm/litre’ye kadar konsantre edebilirler. Z o ru n lu İdrar Hacmi Böbreklerin idrarı m aksim al k o n san tre ed e b ilm e y ete­ neği v ü c u d a alın an iyonların ve m e ta b o liz m a artığı ürün lerin vücuttan atılm ası için h ergü n olu ştu ru lm ası gereken idrar h acm in in ne k a d a r olacağın ı belirler. 70 kg. ağırlığın d a n orm al bir in san her gün 6 0 0 m 0 s m kadar e rim iş m addeyi dışarı atm ak zorun dadır. Eğer m ak sim al id rar k o n san trasy on yeten eği 1 2 0 0 m 0 sm /litre ise, z o ­ ru nlu idrar h acm i olarak ad lan dırılan , atılm ası gereken en az idrar h acm i, aşağıd ak i gibi h esaplan abilir. 600 m O sm /g ü n ---------------------= 0.5 lt/giin 1200 m O sm /lt İdrarla bu m in im al h acim kaybı, içm e su y u n u n b u lu n ­ m ad ığı zam an lard a, deriden , so lu n u m y olun dan ve gastıo in te stin al kan ald an olan su kayıplarına bağlı deh idratasy o n a katkıda bulunur. in sa n b öb reğin in idrarı an c a k m ak sim u m 1200 m O sm /litreye kadar konsantre edebilm e yeteneği ile sınır­ lı olm ası, bir kişi deniz suyu içm ek isterse ileri derecede deh idratasyon gelişm esinin n edenini açıklar. Okyanuslardaki tuz konsantrasyonu osm olaritesi 2000-2400 m ü sm /litre arasın d a olan, ortalam a yüzde 3 sodyum kloriir kadardır. K onsantrasyonu 2 400m 0sm /litre olan bir d eniz suyun dan

315

1 litre içm ek toplam olarak 2 4 0 0 m 0 sm erim iş katı m a d d e ­ nin kazanım ı olacaktır. Eğer m aksim al idrarı konsantre edebilm e derecesi 1200 m ü sm /litre ise, 2 4 0 0 m ü sm ’lik bir idrarı dışarı atm ak için gereken idrar h acm i 2400 m O sm ’ün 1200 m O sm ’e bölüm ü kadar yani, veya 2 litre olurdu. Böy­ lece, içilen her bir litre deniz suyu için, alın an erim iş katı m addeyi atabilm ek için idrar h acm in in 2 litre olm ası gere­ kecektir. Bu durum içilen her bir litre den iz suyu için v ü ­ cuttan ekstra olarak net 1 litre sıvı kaybıyla son uçlan ır ve deniz suyu içen deniz kazazedelerin de görülen hızlı delıidratasyonu açıklar. Diğer yandan , bir den iz kazazedesinin sah ip olduğu Avusturalya zıplayan faresi içm ek istediği k a­ dar deniz suyunu hiçbir soru n çıkm adan içebilirdi.

Konsantre İdrar Atılması İçin Gerekenler- Yüksek ADH Seviyeleri ve Hiperosmotik Renal Medulla Konsantre bir idrar oluşturmak için gerekli faktörler şunlardır: ( 1 ) distal tübüllerin ve toplayıcı kanalların suya olan geçirgenliklerini artıran, bu sayede bu tiibüler segmentlerin suyu yeğleyerek reabsorbe et­ mesini sağlayan, yüksek bir ADH seviyesi ve (2) yük­ sek ADH seviyeleri varlığında su reabsorbsiyonunun olması için gerekli osmotik gradyanı sağlayan, yük­ sek bir renal medulla inteısitisyel sıvı osmolaritesi. Normal olarak toplayıcı kanalların etrafını çevre­ leyen renal medulla interstisyumu oldukça hiperosmotiktir, böylece ADH seviyeleri yüksek olduğu za­ man, su, tübül m em bıanından renal interstisyumun içine doğru osmoz yoluyla hareket eder; bura­ dan da vaza rekta ile tekrar kana taşınıp uzaklaştırı­ lır. Böylece, idrarı konsantre edebilmesi gücü ADH seviyesi ve renal medullanm hiperosm olaıite dere­ cesiyle sınırlıdır. ADH salgılanmasını kontrol eden faktörleri daha sonra tartışacağız, fakat şimdi renal medulla interstisyel sıvısını hiperosmotik yapan iş­ lemlerin neler olduğunu tartışacağız. Bu işlem zıt akım m ekanizm ası olarak bilinen olayları içerir.

Zıt akını mekanizması Henle kıvrımının özel a n a ­ tomik düzenlenmesine ve renal m edullanm özelleş­ miş peritiibiiler kapilleri olan vaza rekta sistemine dayalı bir mekanizmadır. İnsanlarda, nefronlaıın yaklaşık %25’i Henle kıvrımı ve vaza rektaları, kortekse dönmeden önce medullanm derinlerine kadar inen Jukstanıedüller glomeriiler nefronlardır. Henle kıvrımlarının bazıları medulladan renal pelvise doğru uzanan renal papilla uçlarına kadar inerler. Henle’nin uzun kıvrımlarına paralel olarak vaza rekta da renal koı tekse dönmeden önce medullanm içlerine kadar uzanır. Son olarak, aülmadan önce hiperosmotik re­ nal medullaya doğru idrarı taşıyan toplayıcı kanallar da zıt akım mekanizması içinde kritik bir rol oynarlar.

Zıt Akım Mekanizması Hiperosmotik Renal Medulla İnterstisyumu Oluşturur Vücudun hem en hemen tüm kısımlarında inters­ tisyel sıvının osmolaritesi plazma osm olaritesine benzer olarak, 300 mOsm/litre kadardır (Bölüm 2 5 ’de tartışıldığı gibi, moleküller arası çekim ve it­ me gücü gözöniine alınarak düzeltilm iş osıııolar aktivite 282 mOsm/litre civarındadır. Böbrek me-

316

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

dullasındaki inteıstisyel sıvının osmolaritesi çok daha yüksektir, gittikçe artarak medullanın pelvik ucunda 1200-1400 mOsm/litreye kadar ulaşır. Bu duıum ıen al medulla interstisyum unda erim iş maddelerin sudan çok daha fazla biriktiğini ifade eder. Medullada yüksek erimiş madde konsantras­ yonuna bir kez ulaşıldıktan sonra, bu durum m e­ dullada su ve erimiş maddelerin içeri ve dışarı akış­ ları dengelenerek korunur. Renal medulla içinde yüksek erimiş madde konsantrasyo oluşturulmasına katkıda bulunan başlıca faktörler aşağıda sıralanmıştır: 1 . 1-Ienle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmın­ dan, sodyumun aktif taşınmayla, potasyum, klor ve diğer iyonların birlikte taşınmayla meduller interstisyuma taşınması. 2. Toplayıcı kanallardan medulla interstisyumu içine iyonların aktif taşınması 3. İç medulla toplayıcı kanallardan medulla in­ terstisyumu içine büyük miktarlarda ürenin pasif difüzyonu 4. Medüller tübüllerden medüller interstisyuma, geri em ilen soliitlere oranla çok daha az miktarda su diffüzyonu olması.

Renal Medullada Erimiş Maddelerin Tutulmasını Sağlayan Henle Kıvrımının Özel Nitelikleri. Henle kıvrımının taşıma özellikleri distal tübülün, korti­ kal toplayıcı tübülleriıı ve iç medulla toplayıcı ka­ nalları ile birlikte Tablo 28-1 'de özetlenmiştir. Yüksek medulla osmolaritesinin en önemli nedeni Henle kıvrımının kalın çıkan kolundan sodyumun ak­ tif olarak potasyum, klorür ve diğer iyonların birlikte taşınmayla inteıstisyum içine taşınmasıdır. Bu pompa interstisyel sıvı ve tübül lümeni arasında 200 mOsm kadar bir konsantrasyon gradyanı oluşturabilir. Kalın çıkan kol suyu hiç geçirmediği için, erimiş maddelerin interstisyum içine pompalanmasına osmotik su akışı eşlik etmez. Böylece, çıkan kalın koldan dışarı sodyum ve diğer iyonların aktif taşınması, sudan çok daha faz­ la erimiş maddenin renal medulla interstisyumuna ila­ ve olmasına neden oku'. Henle kıvrımının, suya da ge­ çirgen olmayan, çıkan ince kolunda renal medulla in­ terstisyumu erimiş madde konsantrasyonunu daha da yükselten pasif sodyum klorür ı eabsorbsiyonu vardır.

İdrar Konsantrasyonu-Tübiil Niteliklerinin Özeti Geçirgenlik

Proksimal tübül İnce inen kol İnce çıkan kol Kalın çıkan kol Distal tübül Kortikal toplayıcı tübül İç m edulla toplayıcı kanal

Aktif NaCl transportu

h 2o

NaCI

Üre

++ 0 0 ++ + +

++ ++ 0 0 + AD1İ + ADH

+ + + 0 0 0

+ + + 0 0 0

+

+ ADH

0

++

0, minimal düzeyde aktif iraıısport ya da geçirgenlik; +,orta derecede aktif transpnrt ya da geçirgenlik; ++ yüksek düzeyde aktif transport ya da geçirgenlik; + ADH, suya yalnızca ADII varlığında geçirgen.

Çıkan kolunun tersine, Henle kıvrımının inen ko­ lu suya çok geçirgendir ve tübüler sıvı osmolaritesi renal medulla osm olaıitesiyle hızlı bir şekilde eşit­ lenir. Bundan dolayı, Henle’nin inen kolundan in ­ terstisyum içine su diffüzyonla dışarı itilir ve tübü­ ler sıvı osmolaritesi Henle kıvrımının ucuna doğru aktıkça kademeli olarak yükselir. H iperosm otik Renal M ed u lle r İnterstisyum Oluşumuna Yol Açan Basamaklar. Henle kıvrımı­ nın bu karakteristiklerini akılda tutarak, şimdi re­ nal medullanın nasıl hiperosmotik olduğunu tartı­ şalım. İlk olarak, Henle kıvrımını dolduran sıvının pıoksimal tübülden ayrılan 300 mOsm/litre konsantrasyonlu sıvının aynısı olduğunu kabul edelim (Şekil 28-3 Basamak 1). Bundan sonra Henle kıvrı­ mının çıkan kaim kolu üzerindeki aktif pompa ça ­ lıştırıldığında, tübül içindeki konsantrasyon azalır ve interstisyel konsantrasyon yükselir; bu pompa tübüler sıvı ve interstisyel sıvı arasında 2 0 0 mOsm/litre konsantrasyon gradyanı oluşturur (Ba­ samak 2 ). Gradyan limiti 200 mOsm/litre kadardır çünkü 200 mOsm/litre konsantrasyon gradyanına ulaşıldığı zaman, iyonların paıaselüler yolla tübül içine geri diffüzyonu, lüm en dışına yönelik iyonla­ rın birbirine zıt diffüzyonu ile dengelenir. Üçüncü adım, Heııle kıvrımının inen kolu n daki tübüler sıvı ve interstisyel sıvının aşağı koldan dışa­ rıya suyun osmoz nedeniyle osmotik eşitliğe hızla ulaşmasıdır. İyonların, Henle kıvrımı kalın çıkan kolundan dışarı taşınmasının devam etmesi n ed e­ niyle osmolarite 400 mOsm/litrcde muhafaza edi­ lir. Böylece, kalın çıkan koldan sodyumun aktif transportla dışarı taşınması, zıt akımla başaıılabilenden çok daha az bir değer olan, 2 0 0 mOsm/litrelik bir konsantrasyon gradyanı oluşturabilir. Dördüncü basamak, şuanın proksimal tübülden Henle kıvrımı içine akmasıdır, bu daha önce aşağı inen kolda oluşturulan hiperosmotik sıvının çıkan kol içine alınmasına neden olur. Bu sıvı çıkan kol içine girer girmez, eklenen iyonlar geride suyu bı­ rakarak, interstisyel sıvı osm olaritesi 500 mOsm/litreye yükselinceye ve 200 mOsm/litrelik bir gradyan oluşuncaya kadar interstisyuma pom ­ palanır (5. Basamak). Daha sonra bir kez daha, aşa­ ğı inen koldaki sıvı hiperosmotik medulla, inters­ tisyel sı\ayla eşitliğe ulaşır (6 . Basamak) ve hiperos­ motik tübüler sıvı, Henle kıvrımının aşağı inen ko­ lundan çıkan kol içine akarken, erimiş madde sü­ rekli olarak tübül dışına pompalanmaya ve medul­ la interstisyumu içinde biriktirilmeye devam eder. Bu basamaklar defalarca tekrarlandığında, net etki, sudan çok daha fazla erimiş katı maddenin artarak medullaya geçişidir, yeterli zaman dilimi içinde, bu iş­

lem basam ak basam ak erimiş m addeleri medullada tutar ve Heııle kıvrımının kalın çıkan kolundan dışarı iyonların aktif pom palanm ası ile oluşturulan kon­ santrasyon gradyanını çoğaltarak sonuçta, interstisyel sıvı osmolaritesini 1200-1400 mOsm/litreye yükseltir. Böylece, Henle kıvrımının çıkan kalın kolu tara­ fından sodyum klorüıün tekrar tekrar reabsoıbsiyonu ve Henle kıvrımı içine proksimal tübülden yeni sodyum klorüıün sürekli içeriye akışı ters

BÖLÜM 28 • Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

317

4-6. adımların yinelenmesi

Ş E K İL 28 - 3 Hiperösmotik renal medıılla oluşumunda Henle kıvrımındaki zıt akım çoğaltıcı sistem (Sayısal değerler litrede mOsm’dür).

akım çoğaltıcı (counter current multiplier) olarak adlandırılır. Henle kıvrımının çıkan kolundan sod­ yum klorür reabsoıbsiyonu sürekli yeni gelen sod­ yum klorür ilavesiyle sürdürülür, böylece medulla iııterstisyumunda sodyum klorür konsantrasyonu "çoğaltılır”.

Konsantre İdrar Çıkarılmasında Toplayı­ cı Kanallar ve Distal Tübülün Rolü Tübüler sıvı Henle kıvrımından ayrılıp renal koıteksteki distal kıvrımlı tübül içine aktığı sırada, os-

Ş E K İL 28 - 4 ADH düzeyleri yüksek okluğu zaman konsant­ re edilmiş bir idrar oluşumu. Henle kıvrımını terkedeıı sıvının diltıe olduğuna fakat, distal tiibiillerden ve toplayıcı tübüllerden su absorbe edilirken konsantre edildiğine dikkat ediniz. Yüksek ADH düzeylerinde, idrar osmolaritesi papilladaki renal medulla interstisyel sıvısının 1200 mOsın/ litre kadar olan osmolaritesi ile aynıdır (sayısal değerler litrede mOsm’dür.)

molaritesi yaklaşık 100 mOsm/litre kadar diliiedir (Şekil 28-4). Distal tübülün başlangıç kısmı, tübü­ ler sıvıyı daha fazla sulandırır çünkü bu segm entte de Henle kıvrımının çıkan kolu gibi, sodyum klorür tübül dışına aktif olarak taşınır, fakat su geçirgenli­ ği fazla değildir. Sıvı koı tikal toplayıcı tübül içine akarken, reab­ sorbe edilen su miktarı özellikle ADH’nın plazma konsantrasyonuna bağlıdır. ADH yokluğunda, bu segm ent suya hem en hem en hiç geçirgen değildir ve suyu reabsorbe edem ez fakat erim iş madde reabsorbsiyonu sürer ve idrar daha ileri derecede sulandırılır. ADH konsantrasyonu yüksek olduğu

318

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

zam an, kortikal toplayıcı tübül suya oldukça ge­ çirgendir, öyle ki, büyük miktarlarda su tübiilden korteks interstisyumu içine reabsorbe edilir, bura­ dan su hızla peıitü büler kapillerler tarafından uzaklaştırılır. Bu büyiik m iktarlarda suyun renal

m edu lla yerine kortekse geri em ilm esi, yüksek m e­ d u lla interstisyel sıvı osm olaritesinin koru n m ası­ n a yardım eder. T ü biiler sıvı, m eduller toplayıcı kanallar b o ­ yunca akarken, tübüler sıvıdan interstisyum içi­ ne su ıeabsorbsiyonu görülür, fakat toplam su m iktarı korteks interstisyum uııa geçen su ile kar­ şılaştırıldığında daha azdır. Geri em ilen su vaza ıek ta tarafından hızla venöz kana taşınarak uzak­ laştırılır. ADH yüksek seviyelerde olduğu zaman, toplayıcı kanallar suya geçirgenlik kazanırlar, öy­ le ki toplayıcı kanalların sonundaki sıvı renal m edullanın interstisyel sıvısıyle aynı osm olariteye 1200 mOsm/litre kadar- (Bkz. Şekil 28-3) çıkar. Böylece, müm kün olduğu kadar çok su reabsor­ be edilerek, böbrekler konsantre idrar oluşturur­ lar, bu sayede su ekstraseliiler sıvıya geri kazan­ dırılır ve vücut su eksikliğini kom panse ederken idrarda erim iş madde atılm ası da norm al m iktar­ larda tutulur.

Ürenin Renal Medulla İnterstisyumunun Hiperosmotik Olmasına ve Konsantre İdrar Oluşumuna Katkısı Şimdiye kadar, sadece sodyum kloıürün hiperos­ motik renal medulla inteısitisyum una katkısını dü­ şündük. Ancak, böbrek maksimal olarak konsantre bir idrar oluşturduğu zaman üre renal medulla in­ terstisyum osm olaritesine %40 oranında (500 mOsm/litre) katkıda bulunur. Sodyum klorürden farklı olarak, üre tübiilden pasif olarak geri emilir, su eksikliğinde ve ADH’nın kan konsantrasyonları yüksek olduğu zaman, büyük miktarlarda üre iç medulla toplayıcı kanallarından interstisyum içine pasif olarak geri emilir. Ürenin renal medullaya reabsorbsiyon m ekaniz­ ması aşağıdaki gibidir: Su, Henlenin çıkan kolun­ dan yukarı distal tübül içine ve kortikal toplayıcı tübiillere geçerken çok az üre geri emilir çünkü bu segm entier üreye geçirgen değildir (Bkz. Tablo 281). yüksek ADH konsantrasyonlarında, su kortikal toplayıcı tübiilden hızla geri emilir ve üre konsant­ rasyonu hızla artar çiinkü tübülün bu parçası üre­ ye çok geçirgen değildir. Daha sonra, tiibül sıvısı iç medulla toplayıcı kanallar için akarken, su ıeabsorbsiyonu devam eder, bu durum sıvıda daha da yüksek konsantrasyonda üre birikim ine sebep olur. İç medulla toplayıcı kanalının tübiil sıvısında ürenin bu yüksek konsantrasyonu büyük m iktar­ larda ürenin tübül dışına, renal interstisyuma doğ­ ru diffüzyonuna neden olur çünkü bu segment üreye oldukça geçirgendir ve ADH bu geçirgenliği daha da artırır. Üre ve suyun aynı anda iç medulla toplayıcı kanallarının dışına hareketi, üre geri

em ilimine karşın, tübüler sıvıda ve sonuçta idrar­ da yüksek bir üre konsantrasyonunun korun­ masını sağlar. Ürenin, idrarın yoğunlaşmasına önem li ölçüde katkıda bulunduğu, ürenin nitrojenli aıtık ürün olarak bol miktarda oluştuğu fazla proteinli diyetle beslenen kişilerde idrar konsantrasyonunun daha iyi yapılabildiğinin gösterilmesiyle kanıtlanmıştır. Malnütrisyon, medulla interstisyunıunda düşük bir üre konsantrasyonuna ve idrarı konsantre ede­ bilme yeteneğinde önemli düzeyde yetersizliğe yol açar. Ürenin Toplayıcı Kanaldan Henle Kıvrımına Yeniden Dolaşımı H iperosm otik Renal Medulla Oluşumuna Katkıda Bulunur. Normal bir şahıs, filtre edilen üre yükünün %40 ile 60 kadarını idrar­ la dışarı atar. Genelde, üre atılım hızı başlıca iki faktör tarafından belirlenir. (1) Plazmadaki üre konsantrasyonu ve (2 ) Glomerüler filtıasyon hızı (GFR). GFR’de büyük azalma görülen böbrek has­ talarında, plazma üre konsantrasyonu önemli dü­ zeyde artar, GFR’deki düşmeye rağmen, filtre edi­ len üre yükü ve idrarla üre atılma hızı norm al sevi­ yesine (üre üretim hızına eşittir) döner. Proksimal tübülde filtre edilen ürenin % 30- 40 ı geri emilir ancak tübüler sıvının üre konsantras­ yonu yine de artar çünkü üre su kadar kolay geçe­ mez. Tübüler sıvı Henle kıvrımının ince segm entleri içine akarken üre konsantrasyonu artmaya devam eder. Bu hem Henle kıvrımının inen kolun­ dan medüller interstisyum a su reabsoıbsiyonu nedeniyle ve hem de m edulla interstisyum undan Henle kıvrımının ince kolu içine bir m iktar üre diffüzyonu sonucu ortaya çıkar (Şekil 28-5). Henle kıvrımının kalın kolu, distal tübül ve kortikal top­ layıcı tübülün hepsi üreye geçirgen değildir. B ö b ­ rek konsantre bir idrar oluşturduğu ve yüksek dü­ zeylerde ADH bulunduğu zaman, kortikal toplayı­ cı tübül ve distal tübülden su geri em ilim i, ürenin tübüler sıvı konsantrasyonunu daha da yükseltir. Sıvı iç m eduller toplayıcı kanal içine akarken, tü ­ büler sıvı üre konsantrasyonunun yüksek olması, ürenin medulla interstisyum u içine diffüze olm a­ sına neden olur. Medulla interstisyum u içine ge­ çen ürenin az bir kısmı, sonunda H enle kıvrımının ince koluna diffüze olur, öyle ki üre, Henle kıvrı­ m ının çıkan kolundan yukarı distal tübüle, korti­ kal toplayıcı tübülden tekrar aşağı m eduller topla­ yıcı kanal içine geri döner. Bu yolla, üıe idrarla dı­ şarı atılmadan ön ce tubuler sistem in bu term inal parçalarında birkaç kez dolaştırılır. Üre döngüsü­ nün her seferinde üre daha yüksek bir konsantras­ yona ulaştırılır. Ü renin tekrar dolaşım ı hip erosm otik bir renal medulla oluşturm ak için ek bir m ekanizm a sağ­ lar. Çünkü üre böbrekler tarafından atılm ası ge­ reken en bol atık ürünlerdendir, ürenin idrarla atılm adan ön ce konsantrasyonu na katılan bu m ekanizm a suyun kısıtlı olduğu durum larda vü­ cut sıvısının korunm ası açısınd an biiyük önem taşır.

BÖLÜM 28 • Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

319

Ş E K İL 28 • 5 Toplayıcı kanaldan interstisyel sıvıya absoıbe edilen ürenin tekrar dolaşımı. Bu üre daha son­ ra Heııle kıvrımına, oradan distal tiibüle ve so ­ nunda tekrar toplayıcı kanala geçer. Ürenin tekrar dolaşımı reııal medullada ürenin tutul­ masına yardım eder ve reııal medullanın hipeıosmolaritesine katkıda bulunur, (sayısal de­ ğerler büyük miktarlarda ADH bulunduğu za­ man, antidiürez sırasında ürenin miliosmolariteleridir).

Vaza Rektadaki Ters Akım Değişimi Renal Medullanın Hiperosmolaritesini Korur Renal medullaya kan akımı böbreğin bu parçasın­ daki hücrelerin metabolik ihtiyaçlarını karşılamak için sağlanmak zorundadır. Özel bir medulla kan akım sistem i olmasaydı, ters akım çoğaltıcı sistem tarafından renal medulla içine pom palanan erimiş kaü maddeler hızla ortamdan uzaklaştırılır ve m e­ dulla hipeıosm olaritesi bozulurdu. Renal medulla kan akımının yüksek erimiş madde konsantrasyonlarının korunmasına katkıda bulu­ nan iki önem li özelliği vardır.

i

350

300

Solüt

600 600

600

s N.

"~

h 2o -

"'

800

800

•Solüt 600

o o co

Solüt

-Solüt

s

Solüt'

" -

h 2o

- " ' 1000

1000

1000

J

V

300

(

✓

1200

(Şekil 28-6): Kan vaza rekta yoluyla renal medulla ve koı teks bağlantı sınırında medullaya girer ve çı­ kar. Vaza rekta, diğer kapillerler gibi, plazma prote­ inleri hariç, kandaki erimiş maddelere oldukça ge­ çirgendir. Kan medulla içinden papillaya doğru inerken, kısmen interstisyumdan erimiş madde gi­ rişi yoluyla ve kısmen de iııterstisyum içine su kay­ bı yoluyla gittikçe artan derecede konsantre edilir. Kan vaza ıektanın uçlarına ulaştığı zaman, tıpkı

Meduller interstisyum mOsm/lt

Vaza Rekta mOsm/lt

— V—

1. M edulla kan akım ı azdır, total renal kan akımı­ nın sadece % 1 -2 'sini oluşturur, bu yavaş kan akımı dokuların metabolik ihtiyaçlarını karşılamak için yeterlidir, fakat medulla interstisyumundan erimiş madde kaybını en aza indirmeye yardım eder. 2. Vaza rekta, ters akını değişim sistemi olarak ça ­ lışır, medulla intersitisyumundan erimiş maddele­ rin uzaklaştırılması bu sayede en aza indirilir. Ters akım alış-veriş mekanizması aşağıdaki gibi çalışır

medulla interstisyum unda olduğu gibi yaklaşık 1200 mOsm/litıelik bir konsantrasyona sahiptir. Kan medulla inteıstisyumu içine geri diffüzyonu ve gerekse suyun vaza rekta içine hareketi ile gittikçe diliie olur. Böylece vaza rekta boyunca büyük miktarlarda sıvı ve erimiş madde değişimi olm asına rağmen,

900

-Solüt

1200

1200

Ş E K İL 28 - 6 Vaza rektada zıt akım değişimi. Vaza rektanın aşağı inen kolun­ dan aşağı akan plazma, suyun kandan dışarı diffüzyonu ve eri­ miş maddelerin renal interstisyel sıvıdan kana doğru diffüzyo­ nu nedeniyle daha hiperosmotik olur. Vaza rektanın çıkan ko­ lunda, erimiş maddeler interstisyel sıvı içine, su da vaza rekta içine geri diffüzyona uğrar. Şeklin sağ tarafında gösterildiği gibi, büyük miktarlarda erimiş madde vaza rektanın U şeklinde kapillerleri olmasaydı reııal medulladan kaybedilebilirdi (sayısal değerler litrede mOsm’dür).

320

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

ters akım değiştirici olarak hareket eden vaza rekta kapillerinin "U" şekli nedeniyle renal medullanın her seviyesindeki interstisyel sıvı konsantrasyo­ nunun net dilüsyonu çok azdır. Böylece vaza rekta

m edulla Idperosnıolaritesiııi yaratm az fa k a t m e­ didla lıiperosm olaritesinin dağılm asını önler. Vaza rekta damarlarının “U” şekilli yapısı interstisyumdan erimiş madde kaybını en aza indirir fakat bu kapillerlerde ıeabsorbsiyona yardım eden kolloid osmotik ve hidrostatik basınçların bilinen etkisiyle kan içine sıvı ve erimiş maddelerin toplu halde akışını ön­ lemez. Böylece, normal koşullar aluııda, vaza rekta, sadece medulla tübiillerinden absorbe edildiği kadar su ve erimiş maddeleri taşıyarak uzaklaştırır ve ters akım mekanizması tarafından oluşturulan yüksek eri­ miş madde konsantrasyonu korunur. Meduilar Kan Akımı Artışı İdrarın Konsantre Edil­ me Yeteneğini Azaltabilir. Belli vazodilatörler renal medulla kan akımını oldukça artırabilirler, bu sayede renal medulladan erimiş maddelerin bir kısmı "yıka­ narak uzaklaştırılır” ve maksimum idrar konsantras­ yon kapasitesini düşürürler. Kan basıncındaki büyük artışlar renal medulla kan akımını böbreğin diğer böl­ gelerinden çok daha fazla oranlarda artırırlar ve lıiperosmotik interstisyumun bozulmasına yol açarak id­ rar koıısanüasyon derecesini düşürürler. Yukarıda tar­ tışıldığı gibi, böbreğin maksimum idrar konsanUe edebilme yeteneği sadece ADH düzeyi tarafından de­ ğil, renal medulla interstisyel sıvı osmolaritesi tarafın­ dan da belirlenir. Hatta ADH’ııin maksimal düzeyle­ rinde bile, eğer medulla kan akımı renal medulladaki lıiperosmolariteyi azaltacak derece artmışsa idrarı konsantre etme kapasitesi düşer.

İdrarı Konsantre Etme Mekanizması ve Tübüllerin Farklı Segmentlerinde Osmolarite Değişikliklerinin Özeti Nefronuıı farklı bölümlerinden geçerken tübüler sıvı hacmindeki ve osmolaritesindeki değişiklikler Şekil 2 8 -7 ’de gösterilmiştir. Proksimal Tübül. Filtre edilen elektrolitlerin %65 ka­ darı pıoksimal tiibülde reabsorbe edilir. Ancak, tübü­ ler membranlar suya oldukça geçirgendir, öyle ki her ne zaman erimiş maddeler reabsorbe edilse, su da osmoz yoluyla tübüler membıandan içeri diffüze olur. Bu nedenle, sıvı osmolaritesi aynen glomerüler filtıatta olduğu gibi, 300 mOsm/litre civarında kalır. Henle Kıvrımının İnen Kolu. Sıvı Henle kıvrımının inen kolundan aşağı akarken, su ıuedulla içine ab­ sorbe edilir. Aşağı inen kol suya oldukça geçirgen fa­ kat sodyum klorür ve üreye çok az geçirgendir. Böy­ lece inen kıvrım içindeki sıvının osmolaritesi, kan ADH konsantrasyonu yüksek olduğu zaman, gide­ rek artacak interstisyel sıvının osmolaritesi olan 1200 mOsm’e kadar çıkacaktır. Düşük ADII kon­ santrasyonlarında, sulu bir idrar oluşturulurken, medulla interstisyel osmolaritesi 1200 mOsm/litre­

den dalia azdır; sonuç olarak, inen kol tübül sıvı os­ molaritesi de daha az konsantre edilir. Bu durum ADH seviyeleri düşük ve böbrek büyük hacimde diltie idrar oluştururken toplayıcı kanallardan medul­ la interstisyumuna ürenin kısmen daha az absorbe edilmesinden kaynaklanır. Henle'nin Çıkan İnce Kolu. Henle’nin çıkan ince kolu aslında suya geçirgen değildir fakat sodyum klorüre çok geçirgendir. Henle’nin inen kolunda suyun em ilm esine bağlı olarak, tübüler sıvıda sod­ yum klorür konsantrasyonunun yüksek olması n e ­ deniyle, ince çıkan koldan medüller interstisyuma bir miktar sodyum klorür pasif diffüzyonu görülür. Böylece, sodyum klorüriin tübül dışına difüzyonu ve suyun tübül içinde kalması tübüler sıvıyı gittik­ çe sulandırır. Toplayıcı kanallardan medulla inters­ tisyumuna absorbe edilen bir kısım üre de çıkan kola diffüze olur, böylece tübüler sistem e geri dö­ ner ve renal medulladan ürenin uzaklaştırılmasını önlemeye yardım eder. Bu üre geıi-dönüşüm ü hiperosmotik renal medulla oluşumuna katkıda bu ­ lunan ilave bir mekanizmadır. Henle'nin Çıkan Kalın Kolu. Henle’nin çıkan ko­ lunun kaim parçası suyu hem en hiç geçirmez, fa­ kat büyük miktarlarda sodyum, klorür, potasyum ve diğer iyonlar tübülden medulla interstisyumuna aktif olarak taşınır. Bu nedenle, Henle kıvrımının çıkan kalın kolundaki sıvı çok suludur ve konsant­ rasyonu 100 mOsm/litreye kadar düşer. Distal Tübül Başlangıcı. Distal tübül başlangıcı Henle’nin çıkan kalın kolununkine benzer özellik­ ler taşır, öyle ki tübüler sıvı, su tübül içinde kalırken erimiş maddeler geri emilerek daha da sulanır. Distal Tübül Sonu Ve Kortikal Toplayıcı Kanallar. Distal tübülün son kısımlarında ve kortikal toplayıcı kanallarda, sıvının osmolaritesi, ADH’nııı varlığına veya yokluğuna bağlıdır. ADH’nın yüksek düzeylerin­ de, bu kanallar suya oldukça geçirgendir, böylece bü­ yük miktarlarda sınain reabsorbe olması sağlanır. An­ cak, nefıonun bu parçasında üre geçirgenliği çok ol­ madığından suyun emilmesi, üre konsantrasyonu­ nun artışı ile sonuçlanır. Bu durum distal tübiil ve toplayıcı kanala iletilen ürenin çoğunun iç medulla toplayıcı kanallarına geçmesine izin verir ve buradan üre sonuçta ya geri emilir ya da idrarla dışarı atılır. ADII yokluğunda, distal tübül son kısımlarında ve kortikal toplayıcı tübülde çok az su geri emilir; bu ne­ denle, bu segmentlerde iyonların sürekli aktif reabsoıbsiyonu sonucu osmolarite daha da azalır. İç Medulla Toplayıcı Kanalları. İç medulla toplayıcı kanallarındaki sıvının konsantrasyonu da (1) ADH ve (2 ) ters akım mekanizması tarafından oluşturulan medulla interstisyumunun osmolaritesine bağımlı­ dır. Büyük miktarlarda ADH varlığında, bu kanallar suya oldukça geçirgendir ve su, tübülden interstisyu­ ma tübüler sıvının osmoük basıncı, meduller inters­ tisyumun osmotik basıncına eşitleninceye kadar

BÖLÜM 28 • Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

321

0.2 mİ

25 nil

Ş E K İL 28 - 7 Yüksek ADH düzeyleri varlığında ve ADH yokluğunda, tübiiler sıvı, farklı tübüler segınentlerde olan değişiklikler, (sayısal değerler dakikada mililitre cinsinden yaklaşık hacim­ leri veya farklı tübüler segmentier boyunca akan sıvının litresindeki mOsm cinsinden osmolarite değerlerini göstermektedir).

Proksimal Henle Kıvrımı lübül

(1200-1400 mOsın/lt) diffiize olur. Böylece, ADH dü­ zeyleri yüksek olduğu zaman, çok konsantre, fakat küçük hacimli bir idrar üretilir. Su ıeabsorbsiyonun tübüler sıvıda üre konsantrasyonunu artırması ve iç medulla toplayıcı kanallarının üreye oldukça geçir­ gen olması, kanallardaki oldukça yüksek konsaııü asyondaki ürenin çoğunun tübüler lümen dışına, m e­ dulla inteıstisyumuna diffüzyonuna neden olur. Üre­ nin renal medullada görülen fakat kortekste görül­ meyen bu absoıbsiyonu, medulla interstisyumunun yüksek osmolaritesine ve böbreğin yüksek derecede konsantre edebilme yeteneğine katkıda bulunur. Bu tartışmadan açıkça anlaşılamayan düşündürü­ cü birkaç önemli nokta vardır. İlk önce, sodyum kloıür, medulla interstisyumunun hiperosmolaritesine katkıda bulunan başlıca erimiş maddelerden biri ol­ masına rağmen, böbrek, ihtiyaç duyulduğu zaman,

çok az sodyum kloriir içeren oldukça konsantre idrar çıkartabilir. Bu şartlar altında idrarın hiperosmolaıitesi diğer erimiş katı madde konsantrasyonlarının, özellikle üre ve kıeatinin gibi atık ürünlerin yüksek olmasına bağlıdır. Düşük sodyum alımıyla birlikte olan delıidratasyon buna bir örnektir. Bölüm 29'da tartışıldığı gibi, düşük sodyum alımı anjiyotensin II ve aldosteıon hormonlarının yapımını artırır. Bu iki hormon birlikte tübülleıden sadece sodyum ıeabsorbsiyonuna neden olurken, üre ve diğer erimiş maddeleri tübülde bırakarak oldukça yüksek konsantrasyonlu idrar olumuşunu sağlar.

İkin ci olarak, sodyum atılm asında artış olm aksı­ zın çok m iktarda dilüe idrar çıkarılabilir. Bu, ADH sekıesyonu azaltılarak başarılabilir, böylece daha ileri distal tübül segmeııtlerinde sodyum ıeabsoıbsiyonunda önemli bir değişiklik olmaksızın su reabsoıbsiyonu azaltılır. Son olarak, şu akıldan çıkarılmamalıdır, böbreğin maksimum konsantre etme gücünün ve atılması ge­ reken erimiş madde miktarının belirlediği, zorunlu bir idrar hacm i vardır. Bu nedenle, eğer büyük mik­ tarlarda erimiş madde atılması gerekli ise, bu mad­ delerin atılması, minimum miktarda suyla birlikte olmak zorundadır. Örneğin, eğer 1 2 0 0 m 0 sm/litıelik

Distal tübül

Toplayıcı kanallar

erimiş maddenin her gün için atılımı şartsa ve eğer maksimal idrar konsantre etme gücü 1 2 0 0 m 0 sm/litre ise en azından 1 litre idrar yapımı gerekir.

BÖBREKLERDE İDRARIN KONSANTRASYONU VE SULANDIRILMA­ SININ HESAPLANMASI: “SERBEST SU” VE OSMOLAR KLİRENSLER İdrarın k o n san trasy on u veya d ilü sy on u işlem i b ö b re k le ­ rin su ve erim iş m ad d eleri bir derecey e k a d a r b irb irin ­ den b ağım sız atm asın ı gerektirir, id rar su lan d ıııld ığ ı z a ­ m an, erim iş m ad d elerd en d a h a fazla su atılır. Tersine, id ­ rar yoğunlaştırıldığı z a m a n sıvıda erim iş m a d d e le r s u ­ dan d ah a fazla atılırlar. K andan erim iş m ad d elerin toplam klirensi o sm o la r klirens (Cosm) olarak ifade edilebilir; Bu bir d ak ik ad a e ri­ m iş m addelerden tem izlen en p la zm a h a c m in in ö lç ü sü ­ dür. Bir m adden in klirensi aynı y olla h esap lan ab ilir.

Uosm x V

(josm=

P o sm

U0sm. idrar osm olaritesi; V, idrar akım hızı ve Posm, plazm a osmolaritesidir. Örneğin, eğer plazm a osm olaritesi, 300 mOsm/litre; idrar osm olaritesi, 600 m O sm /litre ve idrar akım lıızı, lm l/d k (0.001 litre/dak) ise osm olar idrar atılım hızı 0.6 m O sm /dak. (600 m O sm /litre x 0.001 litre/dak) ve osm olar klirens 0.6 m O sm /dak bölü 3 0 0 m 0 sm /litrc ya da 0.002 litre/dak (2.0 m l/dk)’dır. Bu her bir dakikada 2 mİ p laz­ manın sıvıda erim iş m addelerden tem izlenm esi demektir.

"Serbest-Su Klirensi" Kavramı Kullanılarak İdrarla Atılan Su ve Erimiş Maddelerin Nisbi Hızları Tayin Edilebilir. Serbest-su klirensi (C112O) su atılım hızı (idrar akım hızı) ve o sm o lar klirens arasın d ak i fark olarak h e ­ sap lan ab ilir:

(UusmXV) C H20 = V - C 0sm = V --------------( P o sm )

Böylece, serbest-su klirens hızı, böbrekler tarafından erim iş

322

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

m addeden-yoksun suyun atılm a hızını temsil eder. Serbestsu klirensi pozitif olduğu zaman, aşın su böbrekler tarafın­ dan idrarla atılmaktadır; serbest-su klirensi negatif olduğu zaman, erimiş madde fazlası böbrekler tarafından idrara ı/e­ rilerek kandan uzaklaştırılmakta ve su korunmaktadır. Y ukarıda tartışılan örneği kullanırsak, eğer idrar akım hızı 1 m l/d k ve o sm o la r klirens 2 m l/d k ise se rb e st su kli­ rensi - 1 m l/d k . b u lu n u rd u . Bu b öb reklerden suy un eri­ m iş m a d d e le rd e n d a h a fazla atılm ası yerine, böbrekler, gerçekte su yetersizliği d u ru m ların d a old u ğ u gibi, suyu tekrar siste m ik d o la şım a geri kazan dırıyor dem ektir.

Böylece, her ne zaman idrar osmolaritesi plazma osmolaritesinden daha yüksek olursa, serbest-su klirensi suyun korunduğunu işaret etmek üzere negatif olacaktır. B öbrekler su lan d ırılm ış bir idrar oluşturdukları zam an (bu idrar o sm o la ıite sin in p lazm a osm o laritesin d en d a ­ h a a z o lm ası h alidir), se rb e st-su klirensi b öbreklerde eri­ m iş m a d d e d e n d a h a fazla suy un p lazm ad an uzaklaştırıl­ dığını gö steren p o zitif bir d eğer olacaktır, böylece, "serb e st- su ” o larak ad lan dırılan erim iş m a d d e d e n yoksun su v ü cu ttan kaybedilir ve se rb e st-su klirensi pozitif olduğu za m an , p la z m a k o n san tre edilir.

İD R A R I Y O Ğ U N L A Ş T IR M A M E K A N İZ M A S I BOZUKLUKLARI B öbreklerin idrarı uygun şekilde kon san tre ve dilüe etm e y eten eğin deki bir b ozuk luk aşağıd ak i anorm alliklerin en az b irin d e ortaya çıkabilir.

1. Uygunsuz ADil sekresyonıı. Ya çok fazla ya da çok az ADII salg ısı böbrekler tarafın dan sıvı kon trolün de a n o r­ m alliklerle son uçlan ır. 2. Ters-akını mekanizmasındaki bozukluk. H iperosm otik bir m e d u lla in terstisy u m u idrarı m ak sim u m y o­ ğu n la ştırm ak için şarttır. ADH düzeyinden b ağ ım sız o la ­ rak m a k sim u m idrar yo ğu n laştırılm ası m e d u lla interstisyu m u n u n h ip e ro sm o larite derecesiyle sınırlıdır. 3. Distal tübiil, toplayıcı tüıbiil ve toplayıcı kanalların

ADH'ya cevap verememeleri. A D H Yapımının Yokluğu: "M erkezi" Diabetes İnsipitus. Arka h ip ofizden ADH se rb e stle n m e si veya ü retim i­ nin o lm a m ası kafa y aralan m aları v eya enfeksiyonlar s o ­ n u cu ya d a d o ğ u şta n olabilir. Ç ün kü distal tü bü ler segm en tler ADH y ok lu ğu n d a su reab so rb e edem ezler. Bu d u ru m " merkezi" diabetes insipitııs olarak adlandırılır, b ü y ü k bir h acim d e su lan d ırılm ış idrar olu şu m u yla s o ­ n u çlan ır ve idrar h acim leri 15 İt/gün değerini aşabilir. Bu b ö lü m ü n d a h a son raki k ısım ların da tartışılan su sa m a m ek an izm aları, v ü cu ttan aşırı su kaybedildiği za m an aktive edilir; b u neden le, kişi yeteri k adar su içtiği sürece, vü cu t sıv ısın d a büyük az alm a lar oluşm az. Bu d u ru m d a klinik olarak in sa n la rd a b a şlıc a gözlen en anorm allik, b ü ­ yük h acim lerd e dilüe idrardır. Ancak, sıvı alim inin kısıt­ lan d ığı bir h asta n e o rta m ın d a veya h astan ın bilincini kaybettiği (örneğin kafa y aralan m ası nedeniyle) d u ru m ­ d a, ileri d e rcc e d e d eh id ratasy on hızla ortaya çıkabilir.

Böbreklerin ADH'ya Cevap Verme Bozukluğu: "Nefrojenik" Diabetes İnsipitus. Normal ya d a yükselmiş ADH düzeylerinin bulunduğu fakat distal tubulus seginentleri AD H ’ya uygun cevap veremediği durum lar vardır. Bu durum "nefrojenik"diabetes insipitııs olarak bilinir çün ­ kü anorm allik böbreklerdedir. Bu anormallik, hiperosm otik renal m edulla interstisyum unu oluşturan zıt akım m e­ kanizm anın yetersizliğinden ya d a distal ve toplayıcı ttibili­ lerle toplayıcı kanalların ADH'ya yanıt verm eyişinden kay­

naklanır. Her iki durum da da büyük hacim lerde dilüe idrar oluşturulur. Eğer sıvı alımı artan idrar hacm i miktarı kadar artırılam azsa, bu durum dehidratasyona yol açar. Özellikle, renal m edulla hasarı yapan lar b aşta olm ak üzere renal hastalıkların bir çok tipleri kon san trasyon m e­ kanizm asını bozar. Henle kıvrımı fonksiyonundaki bozuk­ luklar da bu segm en te elektrolit reabsorbsiyon unu inlıibe eden diüretiklerde olduğu gibi, idrarı konsantra etm e yete­ neğini bozabilirler. Belli ilaçlar, örneğin lityum (manikdepresif hastalıkları tedavi etm ek için kulanılır) ve tetrasiklinler (antibiyotik olarak kullanılır), distal nefron segm entlerinin ADH’ya cevap verm e özelliğini bozabilirler.

EKSTRASELÜLER SIVI OSMOLARİTESİ VE SODYUM KONSANTRASYONUNUN KONTROLÜ Ekstraselüler sıvı osmolaritesinin ve sodyum konsant­ rasyonunun düzenlenmesi birbiıiyle çok yakından bağlıdır, çünkü sodyum ekstraselüler ortamda en çok bulunan iyondur. Plazma sodyum konsanüasyonıı normal olarak 145 ± 5 mEq/litre’nin dar aralıkları için­ de düzenlenil', ortalama konsantrasyonu 142 mEq/litıe kadardır. Osmolarite ortalama 300m0sm/litre ka­ dardır (iyonlar arası çekim açısından düzeltildiğinde yaklaşık 282 mOsm/lt) ve % ± 2,3’den fazla değişimler çok nadirdir. Daha önce Bölüm 25'de tartışıldığı gibi, bu değişkenler hassasiyetle kontrol edilmelidir, çünkü bunlar sıvının intraselüler ve ekstraselüler bölümleri arasında dağılımını belirler.

Plazma Sodyum Konsantrasyonundan Plazma Osmolaritesinin Tayini Çoğu klinik laboratuvarlaıında, plazm a osm olari­ tesi rutin ölçümlerden değildir. Ancak, sodyum ve onunla bağlantılı anyonlar, ekstraselüler bölüm ün erimiş maddelerinin yaklaşık % 94’ünden sorum lu­ dur, plazma osmolaritesi ( P 0 s m ) yaklaşık olarak aşa­ ğıdaki gibi hesaplanabilir. P o sm

=2 . 1 x Plazma sodyum konsantrasyonu

Örneğin, 142mEq/litre olan bir plazma sodyum konsantrasyonunda, plazma osm olaritesi yukarı­ daki formülden 298.2mOsm/litre olarak hesapla­ nabilir. Daha kesin hesap için, özellikle renal hasta­ lıklarla bağlantılı durumlarda, diğer iki erimiş madde, glikoz ve üre, hesaba dahil edilmelidir. Plazma osmolaritesinin bu şekilde hesaplanm ası direkt yapılan ölçümlerde bulunan değerlere, % birkaç sayılık hatalar içinde oldukça yakındır. Normal olarak, sodyum iyonları ve bağlantılı an­ yonlar (başlıca bikarbonat ve kloıüı) ekstraselüler osmolaritenin yaklaşık %94 kadarını temsil eder, üre ve glikoz da toplam osmolariteye yüzde 3-5 civarın­ da katkıda bulunur. Ancak, üre çoğu membrandan kolayca geçtiğinden, normal şartlar altında efektif osmotik basınç üzerine çok az etkilidir. Bundan do­ layı, ekstraselüler sıvıda sodyum iyonları ve sodyum bağlantılı anyonlar hücre m em bıam boyunca sıvı

BÖLÜM 28 • Ekstraseliiler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

hareketinin esas belirleyicileridir. Sonuç olarak, osmolaritenin kontrolünü ve sodyum iyon konsant­ rasyonunun kontrolünü aynı zamanda tartışabiliriz. Böbreklerde su ve sodyum atılım miktarını bir­ çok mekanizma kontrol etm esine rağmen, iki esas

sistem özellikle ekstraseliiler sıvı osm olaritesi ve sodyum konsantrasyonunun düzenlenm esine katı­ lırlar. (1) Osmoreseptör-ADH sistemi ve (2) Susama m ekanizm ası.

Osmoreseptör-ADH Feedback Sistemi Şekil 28-8 ekstraseliiler sıvı sodyum konsantrasyonu ve osmolariteııin konüolünde osmoreseptöı-ADH fe­ edback sisteminin temel elemanlarını göstermekte­ dir. Örneğin, osmolarite (plazma sodyum konsanüasyonu) su yetersizliği sebebiyle normalin üzerine çıktığı zaman bu feedback sistem aşağıdaki gibi çalışır: 1. Ekstraselüler sıvı osm olaıitesinde bir artış (pratik terminolojide plazma sodyum konsantras­ yonunda bir artış demektir) osm oreseptör hücreler olarak adlandırılan anteriyor hipotalam usta supraoptik nukleusların yakınında yerleşmiş özel sinir hücrelerinin büzüşmesine sebep olur. 2. Osmoreseptör hücrelerin büzüşmesi bu hüc­ relerde aksiyon potansiyeli oluşturur; supıaoptik

323

nukleustaki diğer sinir hücrelerine sinir uyarıları gönderilir, daha sonra bu sinyaller hipofiz bezi sa­ pından aşağı arka hipofize iletilir. 3. Posteriyor hipofize iletilen aksiyon potansiyel­ leri sinir sonlarında sekresyon graniilleri (ya da vezikülleıi) olarak depolanan ADH’nın serbestlem e­ sini uyarır. 4. ADH kan dolaşımına girer ve böbreklere taşı­ nır, böbreklerde iç meduller toplayıcı kanallar, kortikal toplayıcı tübüller ve distal tübülleıin son kıs­ mında su geçirgenliğini artırır. 5. Distal nefron segmentlerinde su geçirgenliği­ nin artması su reabsorbsiyoııunun artm asına, h a c­ mi az, yoğunluğu fazla idrar atılm asına sebep olur. Böylece, sodyum ve diğer erimiş maddeler idrarla atılırken, vücutta su tutulur. Bu ekstraselüler sıvıda erimiş maddelerin sulandırılmasına yol açar, bu yolla ekstraselüler sıvıdaki aşırı yoğunlaşma düzel­ tilmiş olur. Ekstraselüler sıvı çok fazla dilüe olduğunda (hipo-osmotic) yukarıda sıralanan olayların tam tersi olur. Örneğin, aşırı su içildiğinde ve ekstraselüler sıvı osm olaıitesinde bir azalmada, daha az ADH oluşur, renal tübül su geçirgenlikleri azalır, daha az su reabsoıbe edilir ve büyük hacim lerde sulandırıl­ mış idrar oluşur. Bu da vücut sıvılarını konsantre eder ve plazma osmolaritesi norm ale döner.

Hipotalamusun Supraoptik ve Paraventriküler Çekirdeklerinde ADH Sentezi ve Arka Hipofizden ADH Serbestlenmesi Şekil 28-9 ADH’nın sentezlendiği ve salgılandığı hipotalamus ve hipofiz bezinin nöroanatomisini göster­ mektedir. Hipotalamusta supraoptik ve paraventrikii-

ler nukleuslarda ADHsentezleyen iki tip magnosellüler (biiyük) nöron bulunur. Bunların yaklaşık 6 'da 5’i sup­

Sıı yoksunluğuna cevap olarak ekstraselüler sıvı osmolaritesinin düzenlenmesinde osmoreseptör-ADH feedback mekaniz­ ması.

raoptik nukleusta ve yaklaşık 6 ’da l ’i paraventriküler nukleusta bulunur. Bu nukleuslann her ikisi arka hipo­ fize uzanan aksonal uzantılara sahiptir. ADH sentezlenir sentezleıımez, nöıonlann aksonlarından aşağı pos­ teriyor hipofiz bezinde sonlanan nöron uçlarına taşı­ nır. Supraoptik ve paraventriküler nukleuslar osmola­ rite ve diğer faktörlerdeki değişikliklerle uyarıldıkları zaman, sinil’ impulsları aşağı doğru ilerleyerek bu sinir­ lerin sonlandıkları yere gelil-, membıan geçirgenlikleri değişir ve kalsiyum girişi artar. Sinir sonlanmalarımn salgı grandilerinde (veziküller olarak da adlandırılır) depolanan ADH, kalsiyum girişi arüşına cevap olarak serbestler. Serbestleyen ADH daha sonra arka hipofizin kapiller dolaşımıyla sistemik dolaşıma taşınıı-. Osmotik bir uyarıya cevap olarak ADH salgılan­ ması çok hızlıdır, öyle ki plazma ADH düzeyleri da­ kikalar içinde birkaç kat artabilir, bu sayede renal su atılmasını değiştirmek için hızlı bir mesaj sağlanır. Osmolarite ve ADH salgılanmasının kontrolünde önemli ikinci ııöıonal alan, AV3V bölgesi olarak ad­ landırılan 3. ventrikillün anteroventral bölgesi boyun­ ca uzanan geniş bir salladır. Bu bölgenin üst parça­ sında subfornikal organ olarak adlandırılan bir yapı ve alt tarafta lam iııa terminalisin organımı vascıılo-

324

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

osm olaıite değişikliklerine lıızla cevap vererek, aşağıda tartışıldığı gibi, ADH sekresyoııu ve susa­ ma üzerinde çok güçlü bir kontrol uygularlar.

ADH serbestlenmesinirı Azalmış Arteryel Basınç ve/veya Azalmış Kan Hacmi Tara­ fından Kardiyovasküler Refleks Uyarımı ADH serbestlenm esi, kan basıncında ve/veya kan hacminde azalmalara cevap olarak kardiyovasküler refleksler tarafından da kontrol edilir. Bu refleksler ( 1 ) arteryel baro-reseptörler refleks ve (2 ) kardiyopulm oner refleksleri kapsar, her ikisi de Bölüm 18’de tartışılmıştır. Bu refleks yollar aortik yay ve kaıotis siniisdeki gibi dolaşımın yüksek basınç böl­ gelerinden ve özellikle kardiyak atriyumdaki düşük basınç bölgelerinden kaynaklanırlar. Affeıent uya­ rılar tıaktus solitariusun nukleuslarında sinaps ya­ pan glossofariııgeus ve vagus sinirleri tarafından taşınır. Bu ııukleuslardan ayrılan sinir yolları, sin­ yalleri ADII sentez ve sekresyonunu kontrol eden hipotalamik nukleuslara iletir.

Böylece artm ış osm olariteye ek olarak iki diğer uyarı, ADH sekresyonunu artırır: (1) arteryel basınç akım azalmış ve konsantre

Ş E K İL 28 - 9 ADH’nın sentezlcndiği hipotalamusıın ve ADH’mn serbestlendiği arka hipofiz bezinin nöroanatomisi.

sıınııı olarak adlandırılan başka bir yapı vardır. Bu iki organ arasında, onlarla olduğu kadar, beynin medullasındaki kan basıncı kontrol merkezleri ve supraoptik nukleuslarla da çok yönlü sinir bağlantıları olan medicm preoptik nukleus uzanır. AV3V bölgesinin lezyonlaıı ADH salgısı, susama, sodyum gereksiniminin kontrolü ve kan basıncı kontrolünde çok yönlü bo­ zukluklara yol açar. Bu bölgenin elektriksel olarak ve­ ya anjiotensin II tarafından uyarılması ADH salgısı, susama ve sodyum gereksinimini değiştirebilir. AV3V bölgesinin ve supıaoptik nukleuslaıın ya­ kın alanlarında, ekstrasellüler sıvı osmolaritesindeki küçük artışlarla uyarılan nöronal hücreler var­ dır; dolayısıyla, osm oıeseptörler terimi bu nöronla­ rı tarif etmek için de kullanılmaktadır, bu hücreler supıaoptik nukleusa onların iıııpuls ateşlemelerini kontrol etmek ve ADH salgılatmak için sinir sinyal­ leri gönderirler. Bu nöronlar büyük bir olasılıkla ekştraşelüler sıvı osmolaritesindeki artmaya cevap olarak susamayı da uyarırlar. Subforııikal organ ve lamina terminalisin oıganuııı vaskülozumuııda damarlar, beyin dokusuna kandan pek çok iyonun diffüzyonunu önleyen ve beynin diğer her tarafında bulunan tipik kan-beyin bariyerinden yoksundur. Bu durum, bu bölgede lo­ kal inteıstisyel sıvı ve kan arasında iyonların ve di­ ğer erimiş maddelerin geçişini mümkün kılar. So­ nuç olarak, osm oıeseptörler ekstraseliiler sıvının

azalması ve (2 ) hem oraji sırasında görüldüğü gibi, kan hacmi azalması, hem orajide görüldüğü gibi kan basıncı ve kan hacm inin azaldığı her durumda ADH böbrekler tarafından sıvı geri emilim artışına neden olur ve kan hacmi ile kan basıncının norm a­ le dönmesine yardım eder.

ADH Sekresyonunu Uyarmada Kardiyovasküler Refleksler ve Osmolaritenin Kantitatif Önemi Şekil 28-10’da gösterildiği gibi, ya efektif kan h a c­ minde bir azalma veya ekstıaselüler sıvı osm olaıitesiııde bir artma ADH salgısını uyarır. Ancak ADH, osmolaritedeki küçük değişikliklere, benzer seviye­ deki kan hacmi değişikliklerinden daha fazla duyarlıdır. Örneğin, plazma osmolaritesindeki sadece % 1’lik bir değişim ADH düzeylerini artırmaya yeterlidir. Tanı aksine, kan kaybı sonrası, plazma ADH düzeyleri kan hacmi %10 azalıncaya kadar pek değişmez. Kan hacmindeki daha büyük azal­ malar, ADH düzeylerini lıızla artırır. Böylece, kan hacm indeki ciddi azalmalarda, kardiyovasküler refleksler ADH salgısını uyarmada büyük bir rol oy­ nar. Ancak, basit dehidratasyon sırasında ADH sal­ gısının günlük düzenlenmesi başlıca plazma os­ molaritesindeki değişimlerden etkilenir.

ADH Salgılanmasında Diğer Uyaranlar ADH salgısı, Tablo 2 8 -2 ’de gösterildiği gibi, hor­ monlar ve çeşitli ilaçlar kadar merkezi sinir siste­ mine yapılan diğer uyarılar tarafından da azaltıla­ bilir ya da çoğaltılabilir. Örneğin, m ide bulantısı

BÖLÜM 28 • Ekstraselüler Sıvı Osmolarıtesi ve Sodyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

I TABLO 28 - 2 İ P İ

® izotonik Hacim Azalması ° İzovolemik Osmotik Artış 50-

Pavp

A D H Sekresyonun Düzenlenmesi

= 1.3e-°-17vol

4540E m CL û. > < a?

F

35-

Pavp

= 2.5 A Osm + 2.0

ADH azalm ası

î Plazm a osm olaritesi 1 Kan Hacmi 4- Kan Basıncı

1 Plazm a osm olaritesi î Kan Hacmi î Kan Basıncı

İlaçlar

20-

Morfin Nikotin Siklofosfam id

ro 1b -

CL

ADH artm ası

M ide bulantısı Hipoksi

3U25-

325

10-

İlaçlar Alkol Klonidin (antihipertansif ilaç) Haloperidol (D opam in blokeri)

5o-

Merkezi Sinir Sistemi Susama Merkezleri 5

10

15

20

% Değişiklik

Ş E K İL 28 > 10 Artmış plazma osmolaritesi veya azalmış kan hacminin arjiııin vazopressin (AVP) olarak da adlandırılan plazma ADI I seviyele­ ri üzeri etkisi. (Dunn FL, Brennan TJ, Nelson AE, Robertson GL; et al: J. Clin. Invest., 52:3212, 1973 den yeniden çizilerek The American Society of Clinical Investigation'll! izniyle.)

ADH salgısı için potent bir uyarıcıdır, ADH kusma sonrası normalin 100 kaüııa kadar artabilir. Ayrıca, nikotin ve m orfin gibi ilaçlar ADIT salgısını uyarır­ ken bazı ilaçlar, örneğin alkol, ADH salgılanmasını inhibe eder. Alkol alımı sonrası ortaya çıkan önem ­ li derecede diürez kısmen ADH salgılanmasının inhibisyonu sonucudur. ADH salgısının bir çok ilaç tarafından uyarılması ya da inhibe edilmesinin detaylı mekanizmaları çok az anlaşılmıştır, fakat bu ilaçların etkilerinin b i­ linmesi bazı klinik durumlarda bozulmuş sodyum ve hacim düzenlenmesinin nedenlerini anlamak açısından önem li olabilir.

Şekil 28-9’da belirtildiği gibi, ADH salgısını artıran 3. ventrikülün anteroventral duvarı boyunca uzanan alan susamayı da uyarır. Preoptik ııukleusda antero­ lateral olarak yerleşmiş, başka bir küçük alan elekt­ riksel olarak uyarıldığı zaman, uyarıldığı sürece su içmenin sürmesine sebep olur. Bütün bu alanlar hep birlikte susama merkezi olarak adlandırılır. Susama merkezi nöronları, hipeıtonik tuz çözel­ tilerinin enjeksiyonlarına içme davranışını uyara­ rak cevap verir. Bu hücreler, susama m ekanizm ası­ nı uyarmak için, hemen tam amen ADH sekıesyonunu uyaran osmoreseptörlerle aynı yolu kullana­ rak, osmoreseptör gibi işlev görürler. Üçüncü ventriküldeki serebıospinal sıvıda osmolarite artması içmeyi uyarmada benzer bir etki­ ye sahiptir. AV3V bölgesinin alt son ucunda, hem en ventriküler yüzeyin altında uzanan lam ina terminalasin organımı uaskulosıımıı olasılıkla bu cevabı iletmeye, çok yakından katılır.

Susamanın Uyarılması Tablo 28-3, susama için bilinen bazı uyarıları özet­ lemektedir. En önemlilerinden biri susam a m er­

kezlerinde intraseliiler delıidratasyoııa yol açan, artm ış ekstraselüler sıvı osmolaritesidir, bu yolla

EKSTRASELÜLER SIVI OSMOLARİTESİNİN VE SODYUM KONSANTRASYONUNUN KONTROLÜNDE SUSAMANIN ROLÜ Böbrekler, su yokluğu sırasında osm oıeseptörADH feedback sistemi yoluyla sıvı kaybını en aza indirirler. Buna ek olarak, gastıointestinal kanal, solunum ve terleme yoluyla olan sıvı kaybını den­ gelemek açısından sıvı alımı gereklidir. Sıvı alımı, susama mekanizması tarafından düzenlenir. Bu mekanizma osmoreseptör-ADH mekanizması ile birlikte ekstraselüler sıvı osmolaritesi ve sodyum konsantrasyonunun hassas kontrolünü sürdürür. ADH sekresyonunun kontrol edilmesine katılan uyarıların birçoğu, su alımı için bilinçli istek olarak tanımlanan susamayı da artırır.

susama hissi uyarılır. Bu cevabın değeri açıktır: su­ sam a ekstraselüler sıvıların sulandırılmasına ve osm olaritenin normale dönmesine yardım eder.

Ekstraselüler sıvı hacm inde ve arteryel basınçtaki azalm alar artmış plazma osmolaritesi tarafından uyarılandan bağımsız bir yolla susamayı da uyarır. Böylece, kanama ile oluşan kan hacm i kaybı, plaz-

TABLO 28 - 3 Susamanın Kontrolü Su sam ada Artma

Susam ada Azalm a

T Osm olarite

i Osm olarite

I Kan Hacmi

T Kan Hacmi

i Kan Basıncı

î Kan Basıncı

t Anjiyotensin II

i Anjiyotensin II

Ağız kuruluğu

Mide gerilm esi

326

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

ma osm olaıitesinde bir değişim olmamasına rağ­ men susamayı uyarır. Bu durum muhtemelen do­ laşımdaki sistem ik arteryel ve kardiyopulmoner baroreseptörler yoluyla gelen nöral uyarılar nede­ niyle ortaya çıkar.

Susama için bir üçüncü önemli uyarı anjiyotensiıı ildir. Hayvanlardaki çalışmalar anjiotensin II’nin subfornikal organ ve lamina terminalisin orgaııum vaskulozumu üzerine etkili olduğunu göstermiştir. Bu alan­ lar kaıı-beyin bariyeri dışında olduğundan anjiyotensin II gibi peptidlerin bu beyin alanlarından dokular içine diffüzyonuna izin vermektedirler. Anjiyotensin II aynı zamanda hipovolemi ve düşük kan basıncıyla bağlantılı faktörlerce de uyarıldığı için, anjiyotensin H’nin susama üzerine etkisi, böbrekler üzerine sıvı atıl­ masını azaltıcı diğer etkileri ile birlikte kan basıncı ve kan hacminin normale doğru dönmesine yardım eder. Daha başka faktörlerde su alimini etkileyebilir:

Ağız ve özofagus m iiköz m em branlarım n kuruluğu susama hissini ortaya çıkarabilir. Sonuç olarak, su gastrointestinal kanaldan henüz emilmemesine ve ekstraselüler sıvı osmolaritesine henüz bir etkisi ol­ mamasına rağmen, susamış bir kişi su içimi sonrası hemen susama hissinden kurtulup rahatlayabilir

Gastroinestinal ve faringeal uyarılar susamayı etki­ ler: Örneğin Özofagusun dış ortama bağlandığı hay­ vani aıdaki su asla kana absorbe edilmediği halde su iç­ me sonrası, geçici olmasına rağmen, susamada kısmi bir azalma olur. Gastıointesünal gerilme de susamayı kısmen azaltabilir; örneğin, midedeki bir balonun ba­ sitçe şişirilmesi sıklıkla susama hissini bastırabilir. An­ cak, gastrointestinal ve faringeal mekanizmalar yoluy­ la susama hislerinin rahatlaması kısa sürelidir; su içme isteği sadece plazma osmolaritesi ve/veya kan hacmi normale döndüğü zaman tamamiyle başarılabilir. Hayvanların ve insanların sıvı alimim “ölçme” yete­ neği önemlidir çünkü bu ölçüm fazla hidıasyonu ön­ ler. Kişi su içtikten soma, suyun reabsoıbe edilmesi ve bütün vücuda dağıtılması için 30-60 dakika gerekebi­ lir. Eğer susama hissi su içtikten sonra geçici olarak bastırılmazsa, şahıs daha fazla su içmeye devam eder, sonuç olarak aşırı su birikimine ve vücut sıvılarının aşırı sulandırılmasına yol açar. Deneysel çalışmalar susamış hayvanların asla dehidratasyon durumunu düzeltmek için gerekenden fazla su içmediklerini gös­ termiştir. Hayvanların hemen hemen tam plazma osmolaritesini ve hacmini normale döndürmeye yete­ cek miktarda su içmeleri son derece dikkat çekicidir.

zaman, su içme isteğine sebep olan susama meka­ nizması aktive edilir. Bu, su içimi için eşik değer ola­ rak adlandırılır. Böylece, plazma osmolaritesindeki küçük artışlar bile normalde su içilmesine yol açar, eksüaselüler sıvı osmolaritesi ve hacmi normale dö­ ner. Bu yolla, ekstraselüler sıvı osmolaritesi ve sod­ yum konsantrasyonu hassas olarak kontrol edilir.

Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sod­ yum Konsantrasyonunun Kontrolünde Osmoreseptör-ADH ve Susama Meka­ nizmalarının Entegre Edilmiş Yanıtları Normal kişilerde, osmoreseptöı-ADH ve susama mekanizmaları, dehidratasyonun sürekli etkilerine rağmen ekstraselüler sıvı osmolaritesi ve sodyum konsantrasyonunu tam olarak düzenlemek için birbiıiyle uyum içinde çalışırlar. Örneğin, yüksek tuz alımı gibi ilave etkilerde bile bu feedback sistemler plazma osmolaritesini oldukça sabit tutmaya yeterlidir. Şekil 28-11 normalin 6 katı kadar yüksek sod­ yum alımında bile ADH ve susama mekanizmaları­ nın her ikisi de normal fonksiyonlarını yaptıkları sü­ rece plazma sodyum konsantrasyonunun hemen hemen hiç değişmediğini göstermektedir. Ya ADH ya da susama mekanizmasından biri çalış­ madığı zaman, diğeri, günlük zorunlu idrar hacmi ve solunum, terleme ve gastrointesünal su kaybını den­ gelemeye yeterli su alındığı sürece ekstraselüler osmolarite ve sodyum konsantrasyonunu oldukça etkili bir şekilde kontrol edebilir. Ancak, eğer ADH ve susa­ ma mekanizmalarının her ikisi de aynı anda çalışmaz­ larsa, ne sodyum konsantrasyonu ne de osmolarite uygun bir şekilde kontrol edilebilir; böylece, ADH-su-

152

148-

iz

144-

ADH-Susama / alsteml bloke / edilmiş •

140-

İçmenin Osmolar Uyarımı İçin Eşik Değer Metabolizma sonucu üretilen ya da dışarıdan alınan erimiş maddeleri atmak için, kişi dehidıatasyonda olsa bile, böbrekler en azından bir kısım sıvıyı sürek­ li aünak zorundadır. Su buharlaşmayla akciğerler­ den, gastrointestinal kanaldan, terleme ve buharlaş­ ma yoluyla deriden de kaybedilir. Bundan dolayı, artmış ekstraselüler sıvı sodyum konsantrasyonu ve osmolaritesi ile sonuçlanan dehidıatasyona her za­ man bir meyil vardır. Sodyum konsantrasyonu sade­ ce 2mEq/litıe kadar normal değerin üzerine çıktığı

136 0

~ 30

60

EK)

120

150

180

Sodyum alımı (mEq/gün)

Ş E K İL 28- 11 Köpeklerde ekstraselüler sıvı sodyum konsantrasyonu üzerine sodyum altınındaki büyük değişikliklerin etkisi (1) Normal ko­ şullar altında (2) ADH ve susam a feedback sistemleri bloklandıktan sonra. Ekstraselüler sıvı sodyum konsantrasyonunun kontrolünün bu feedback sistemlerin yokluğunda yetersiz ol­ duğuna dikkat ediniz. (Dr. David B. Yonııgen’in izniyle).

BÖLÜM 28 • Ekstraselüler Sıvı Osmolaritesi ve Sodyum Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

sama sistemini tümüyle bloke ettikten sonra sodyum alımı artırıldığı zaman plazma sodyum konsantrasyo­ nunda oldukça büyük değişiklikler meydana gelir. ADH-susama mekanizmalarının yokluğunda, sod­ yum alımındaki değişiklikler sırasında su alimini artı­ racak ya da böbrekler tarafından suyun tutulmasını sağlayacak başka hiçbir feedback mekanizma yoktur. E kstraselü ler Sıvı O sm olaritesi ve Sodyum Y oğ u n lu ğ u nu n K ontrolünde A njiyotensin II ve A ld o steron u n Rolü B ö lü m -2 7 ’de tartışıldığı gibi, an jiyoten sin II ve a ld o ste ­ ronun h er ikisi de reııal tübüllerden so d y u m re a b so ıb siy o n u n u d ü z e n le m e d e önem li bir rol oynarlar. Sody u m alım ı az o ld u ğ u zam an bu h orm on ların artm ış düzeyleri b öb rek lerd en so d y u m reab so rb siy o n u n u uyarır ve böylece so d y u m alım ı n orm alin % 10’n a k ad ar d ü şü rü lse b i­ le b ü y ü k so d y u m kayıpları önlenir. Tersine, yüksek s o d ­ y um ah ırım da, b u h orm o n ların yapım ları azalarak b ö b ­ reklerden b ü y ü k m iktarlard a sody u m atım ın a izin verir. Böbreklerde sodyum atılım m ı dü zenlem ede ald osteron ve an jiyoten sin Il’nin ön em i nedeniyle, bu horm onların ekstraselüler sıvı sody u m konsan trasyonunun d ü zen len ­ m esin d e de ön em li bir rol oynadıklarım dü şü n m ek h a ta ­ lıdır. Bu h orm o n lar ekstraselüler sıvıdaki sodyum mikta­ rını artırm aların a rağm en, anjiyotensin II ve ald osteron so d y u m ile birlikte suyun reabsorbsiyon un u artırarak ekstraselüler sıvıda su miktarını da artırırlar. Bu nedenle, an jiyo ten sin 11 ve aldosteron , olağan dışı koşullar dışın da, sod y u m konsantrasyonu üzerine çok az etkiye sahiptir. Ekstraselüler sıvının sodyum düzenlenm esinde ald o ste ­ ronun b u n isbeten önem sizliği şekil 28-12’deki deneylerde gösterilm iştir. Bu şekil, iki koşul altında altı kattan fazla sodyum alım ı değişikliğinin plazm a sodyum k o n san tras­ yonu üzerine etkilerini göstermektedir. (1) N orm al koşullar altında ve (2) Aldosteron feedback sistem i, adrenal bezler çıkartılarak ve plazm a seviyelerini aşağı ve yukarı değiştir­ m eyecek sabit bir hızla hayvanlara aldosteron infüze e d e ­ rek bloklandıktaıı sonra. Dikkat edilirse sodyum alımı altı kat arttığı zam an, p lazm a konsantrasyonu lıer iki d urum da d a sad e ce % 1-2 kadar değişm iştir. Bu fonksiyonel bir aldos-

150-

Normal

140-

Aldosteron sistemi bloklandıktan sonra

130120 110 -

100

-

ı----- r-

30

60

"üO

120

150

180

210

Sodyum alımı (mEq/gün)

Ş E K İL 28 - 12 Köpeklerde ekstraselliiler sıvı sodyum konsantrasyonu üzerine sodyum alımındaki büyük değişikliklerin etkisi (1) Normal ko­ şullar altında (2) Aldosteron feedback sistemi bloklandıktaıı sonra. Sodyum konsantrasyonun aldosteron feedback kontrolü olsun ya da olmasın, sodyum atımlarındaki bu geniş aralığa rağ­ men nispeten sabit olarak tutulduğuna dikkat ediniz.

327

teron feedback sistem i o lm asa bile plazm a sodyum kon ­ san trasy on u n u n olduk ça iyi d ü zen len eb ild iğ in e işaret eder. Deneyin aynısı anjiyotensin II o lu şu m u bloklandıktan sonra tekrarlandığında aynı son uçlar elde edilmiştir. Anjiyotensin II ve aldosterondaki değişikliklerin p lazm a sody um konsantrasyonu üzerine çok fazla etkisinin o lm a­ m asının b aşlıca iki sebebi vardır. Birincisi, yukarıda tartı­ şıldığı gibi, anjiyotensin II ve aldosteron, renal tübüllerde sodyum ve su reabsorbsiyonunun her ikisini de artırır, fa ­ kat sodyum konsantrasyonunda çok az değişiklikle, ekst­ raselüler sıvı h acm in de ve sodyum miktarında artışlara yol açar. İkincisi, A D H -susam a m ek an izm ası fonksiyonel olduğu sürece, artm ış plazm a sodyum ko n san trasy on u n a doğru herhangi bir eğilim, ekstraselüler sıvıyı tekrar nor­ m ale doğru sulandırm aya yönelik, p lazm a ADH sekresyon uııda artm a ya da su alim inin artm asıyla k o m p an se ed i­ lir. A D II-susam a sistem i, norm al koşullar altın da sodyum konsantrasyonunu düzenlem ede anjiyoten sin II ve a ld o s­ teron sistem lerinden çok d ah a ağır basar. A ldosteronun aşırı yüksek düzeylerde olduğu prinıer aldosteroııizmli hastalarda bile, plazm a sodyum k o n san trasy on u sad ece norm alin 3-5 m Eq/litre üzerine çıkar. A ldosteron sekresyon un un , ad re n ale k to m i ya d a A d­ d iso n h astalığı (aldosteron salgısı çok az alm ış y a d a hiç yoktur) neden iyle hiç görülm ediği k o şu lla rd a b ö b re k le r­ den sod y u m kaybı büyük ölçü d e artar ve p la z m a s o d ­ y um ko n san trasy on u bu n eden le düşer. B u n u n n e d e n le ­ rinden biri sod y u m u n büyük kayıplarıdır, so n u ç ta kardiyovasküler refleksler yoluyla su s a m a m e k a n izm asın ı a k ­ tive ed en ciddi volüm kayıpları ve kan b a sın c ı a z a lm a la ­ rı gelişecektir. Bu durum , b u koşu llar altın d a vü cu t sıvı volüm lerindeki azalm ayı en aza in d irm ey e yardım eden su alım ın d a artış o lm a sın a rağm en , p la z m a so d y u m k o n san trasy on u n u n d a h a d a a z a lm a sın a yol açar. Böylece, A D H -su sam a m e k a n izm ası sa ğ la m o lsa bile p la z m a so d y u m k o n san trasy o n u n u ön em li o ra n d a d e ­ ğiştirebilecek olağan dışı d u ru m lar vardır. Yine de, ADIIsu s a m a m ek an izm ası ekstraselü ler sıvı o sm o la rite si ve so d y u m k o n san trasy on u n u n ko n tro lü n d e v ü cu ttak i en güçlü feed b ack sistem dir.

EK STR A SELÜLER S IV I S O D Y U M K O N S A N T R A S Y O N U VE H A C M İN İN K O N TR O LÜ N D E T U Z -İŞ T A H I N ormal ekstraselüler sıvı hacm inin ve sody u m kon san tras­ yonunun korunması, sodyum atılm ası ve sodyum alım ı ara­ sında bir dengeyi gerektirir. Modern toplum larda, sodyum alımı hem en her zam an h om eostaz için gerekenden daha fazladır. Gerçekte, insanlar norm al olarak 10-20m Eq/gün sodyum alarak fonksiyon ve canlılıklarını sürdürebilm eleri­ ne rağmen, hazır gıdalarla beslenen sanayileşm iş kültürle­ rin insanlarında ortalam a sodyum alımı genel olarak 100200m Eq/gün arasında değişir. Böylece, çoğu insan h om eos­ taz için gerekenden çok daha fazla m iktarlarda sodyum al­ maktadırlar. Genellikle norm alin üzerinde aldığım ız sody u ­ mun, hipertansiyon gibi, belli bazı kardiyovasküler hastalık­ lara katkıda bulunabileceğine ilişkin kanıtlar vardır. Tuz iştahı, kısmen, insanların ve hayvanların tuza ihtiya­ cı olup olm adıklarına bakm aksızın, tuzu ve yiyip-içmeyi sevmeleri gerçeğine dayanır. Vücutta sody um azlığı varsa davranışsal olarak tuz elde etm eye yönelik tuz gereksinim i­ ni düzenleyen bir m ekanizm a da vardır. Bu, doğal olarak düşük-sodyum lu yiyeceklerle beslenen otçul hayvanlar için özellikle önemlidir, fakat şiddetli tuz iştahı, örneğin Addison hastalığında olduğu gibi, aşırı sodyum yetersizliği bulunan insanlarda da önemli olabilir. Bu örnekte, idrarla aşın sod-

328

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

yum kaybına seb ep olan aldesteron sekresyoııunda bozuk­ luk vardır ve ekstraselüler sıvı hacm inde azalm a ve sodyum konsantrasyonunda azalm aya yol açar; bu değişikliklerin her ikisi de tuz alm a arzusunu ortaya çıkarır.

Genel olarak, tuz alma arzusunu uyandırdığına inanı­ lan iki temel uyarı şunlardır. (1) ekstraselüler sıvı sodyum konsantrasyonunda azalma, (2) kan hacmi veya kan ba­ sıncı azalması ile bağlantılı kan dolaşımı yetersizliği. Bunlar susamayı oluşturan asıl uyarıların aynısıdır.

Tuz a lm a arzu su n u n ııöron al m e k a n izm ası su s a m a m ek an izm asın d ak iııe benzer. Beyin AV3V b ö lgesin deki aynı n öro n al m erkezlerin bazıları h em su sa m a y a ve h em de tuz a lm a arzu su n a katılırlar, çünkü h ay van lard a bu bölgenin lezyonları sıklıkla su s a m a ve tuz alm a a r z u su ­ nun her ikisini b irden aynı an d a etkiler. D ü şü k kan b a ­ sın cı veya azalm ış kan h acm iyle o rtay a çıkan d o laşım refleksleri de hem su sam a y ı h em de tu z a lm a arzu su n u aynı a n d a etkiler.

REFERANSLAR A gre P , B on hivers, M , B o rg n ia M J: T h e aquaporins, blueprints fo r cellu lar plum bing sy s­ tem s. J B io l C hem 2 7 3 :1 4 6 5 9 , 1998. B an kir L : U rea and the kidney. In: Brenner B M , R e cto r F C (ed s): T h e K idney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1996. Fitzsim m ons J T : Physiology and pathophysiol­ ogy o f thirst and sodium appetite. In: S eldin D W , G ieb isch G (ed s): T h e K idney: Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New Y o rk : R aven Press, 1 9 92. Harris H W Jr. Zeidel M L : C ell biology o f vasopressin. In: B renner B M , R e c to r F C (ed s): T h e K idney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o , 19 9 6 . Jam ison R L , G erhig J J : U rinary concentration and dilution: physiology. In: W indhager E E (ed ): H andbook o f Ph y siolog y, S ection

8, Renal Physiology, V ol. II. New Y o rk : Oxford U niversity Press, 1992. K nepper M A , R ector F C Jr: U rine concentra­ tion and dilution. In: Bren n er B M , R ector F C , (eds): T h e K idney. 5th ed. Philad el­ phia: W B Saunders C o, 1996. K okko J : T h e role o f the co llectin g duct in urinary concentration. K idney Int 3 1 :6 0 6 , 1987. Marsh D J, K nepper M A : R en al handling o f . urea. In: W indhager E E (ed ): H andbook o f Physiology, S ectio n 8, R e n a l Physiology, V ol. U. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1992. Robertson G L , B c rl T : Pathophysiology o f w a­ ter m etabolism . In: Bren ner B M , R e cto r FC (eds): T h e Kidney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1996.

I

R oy D R , Layton H E, Ja m iso n R L : C ountercur­ rent m echanism and its regulation. In: S e ldin D W , G ieb isch G (ed s). T h e K idney: Physiology and Pathophysiology, New Y o rk : Raven Press, 1 9 92. Sands JM : Regulation o f ren al urea transport­ ers. J Am S o c N ephrol 1 0 : 6 3 5 - 6 4 6 , 1999. V and er A T : Renal Physiology. 4th ed. New Y o rk : M cG raw -H ill, 1991. Young D B , Pan Y J , G uyton A C : C ontrol o f extracellu lar sodium concentration by anti­ diuretic horm one-thirst feed b ack m ech a­ nism. Am J Physiol 2 3 2 :R 1 4 5 , 1977. Young D B , M cC aa R E , Pan Y J , G uyton A C: E ffectiveness o f the aldosterone-sodium and -potassium feedback con trol system . A m J Physiol 2 3 1 :9 4 5 , 1976.

Ekstraselüler Sıvı Hacmi ve ■ ■. ■ l ı Kan Hacminin Kontrolünde ı \ b Renal Mekanizmaların Entegrasyonu; Potasyum, Kalsiyum, Fosfat ve Magnezyumun Renal Düzenlenmesi Ekstraselüler sıvı hacmi, esas olarak suyıın ve tuzun alımı ve atımı arasındaki denge ile belirlenir. Çoğu du­ rumda, tuz ve sıvı alımları fizyolojik kontrol mekaniz­ malarından çok, kişinin alışkanlıkları tarafından yön­ lendirilir. Onun için, ekstraselüler hacim düzenlen­ mesinin sorumluluğu çoğunlukla, normal koşullar al­ tında su ve tuz atımlarını su ve tuz alımlarma uydur­ mak zorunda olan böbreklere bırakılmıştır. Ekstraselüler sıvı hacm inin düzenlenm esi tar­ tışm asında, ekstraselüler sıvıdaki sodyum kloriir m iktarını düzenleyen faktörleri de dikkate alırız, çünkü ekstraselüler sıvının sodyum kloriir içeri­ ğindeki değişimler, çoğu kez ekstraselüler sıvı hacm inde, antidiüıetik horm on (ADH)-susama m ekanizm alarını da harekete geçiren paralel de­ ğişikliklere neden olur. ADH-susama m ekanizm a­ ları normal olarak fonksiyon yaptıkları zaman, ekstraselüler su miktarındaki benzer bir değişim ­ le karşılanır. Böylece ozmolarite ve sodyum kon­ santrasyonu nisbeten sabit tutulur. Bu bölümde, böbreklerde su ve tuz atılm asını kontrol eden çeşitli faktörlerin fizyopatolojik du­ rum lar ve norm al şartlar altında ekstraselüler sıvı hacm i ve kan hacm ini kontrol etm ek için nasıl ko­ ordine edildiğini tartışacağız.

ıaıenal kompansasyonlar tükendiği zamanlarda, kan basıncındaki değişiklikler, dolaşım horm onla­ rındaki değişiklikler ve sempatik sinir sistemi aktivitesindeki değişimler gibi sistemik ayarlamalar olaya katılmak zorundadır. Bu ayarlamalar hom eostazis bütünlüğünde düşünülürse oldukça pahalıya mal olur çünkü bu olaylar, uzun vadede, bütün vücuda zarar verebilecek diğer değişikliklere neden olurlar. Ancak, bu ayarlamalar gereklidir. Çünkü sodyum alımı ve atımı arasında devam eden bir dengesizlik hızla sıvı toplanmasına ya da sıvı kaybına yol açar ve birkaç gün içinde kardiyovasküler yetersizliğe se­ bep olabilir. Böylece, böbrek fonksiyonundaki anormalliklere cevap olarak ortaya çıkan sistemik ayarlamalar, sodyum atımını tekrar alımla dengele­ meyi amaçlayan gerekli bir değişim şeklinde görü­ lebilir.

Sodyumun Atımı Glomerüler Filtrasyon veya Tübüler Sodyum Reabsorbsiyon Hızlarındaki Değişiklikler Tarafından Kontrol Edilir Sodyum ve su atılım ını etkileyen iki değişken, filt­ rasyon hızı ve reabsorbsiyon hızıdır: Atım = Glomerüler filtrasyon - Tübüler reabsoı psiyon

SODYUM VE SU ATIMINI DÜZENLE­ YEN KONTROL MEKANİZMALARI Sabit denge koşullarında sodyum alımıyla atımı hassas bir şekilde eşleştirilir Sodyum atımı ya da bu konuyla ilgili herhangi bir elektrolitin atımı genel çerçeve içinde düşünüldü­ ğünde hatırlanması gereken önemli bir gerçek, norm al koşullar altında böbreklerde atımın, alımla belirlenmesidir. Yaşamı sürdürmek için, kişi aldığı sodyum miktarını uzun dönemde hem en hem en tam amiyle dışarı atmalıdır. Bu nedenle, böbrek fonksiyonunda büyük değişikliklere neden olan bozulduklarda bile sodyum alımı ve atımı arasın­ daki denge çoğunlukla birkaç gün içinde düzeltilir. Eğer böbrek fonksiyonundaki bozukluklar çok ciddi değilse, sodyum dengesi, tem el olarak ekstraselüler sıvı hacmindeki çok küçük değişiklik­ lerle birlikte intraıenal ayarlamalar veya diğer sistemik düzeltmeler tarafından sağlanabilir. Fakat böb­ rekleri etkileyen bozuklukların ciddi olduğu ve int-

Glomerüler filtrasyon hızı' (GFR) norm al olarak 180 litre/giin, tübüler reabsorbsiyon 178,5 litre/giin ve çıkartılan idrar miktarı 1,5 litre/gün ka­ dardır. Böylece, potansiyel olarak GFR’deki veya tübüler reabsorbsiyondaki küçük değişiklikler re­ nal idrar atılmasında büyük değişikliklere neden olabilir. Örneğin, GFR’deki %5 artış (189 litre/giin) eğer tübüler kom pansasyonlar olmasaydı, idrar hacm inde 9 litıe/günlük bir artışa neden olurdu; bu durum vücut sıvı hacim lerinde hızla çok kötü sonuçlara yol açabilecek değişikliklere neden olur­ du. Benzer biçim de tübüler reabsorbsiyondaki kü­ çük değişiklikler, GFR’deki kom pansatuvar düzelt­ melerin yokluğunda, idrar hacm inde ve sodyum atımında çok büyük değişikliklere yol açabilir. Tü ­ büler reabsorbsiyon ve GFR genellikle ince bir şe­ kilde düzenlenir, böylece su ve tuzun böbrekler­ den atılması, alımlarıyla tam olarak eşlenebilir. GFR’yi veya tübüler reabsoıbsiyonu değiştiren bozukluklarda bile, idrar atılmasındaki değişimler çeşitli tam ponlayıcı mekanizm alarla en aza indiri­ lir. Örneğin, eğer böbrekte vazodilatasyon olursa ve

330

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

GFR artarsa (yüksek ateş ve belli bazı ilaçlarla oldu­ ğu gibi), bu durum tübüllere ulaşan sodyum kloıür miktarını artırır, bu en az iki intrarenal kompansatuvar mekanizmayı harekete geçirir: (1) Glomeriilo tübiiler denge olarak adlandırılan, filtre edilen sod­ yum kloıür fazlasının çoğunun ıeabsorbsiyonunu sağlayan tübüler reabsoıbsiyon artışı ve (2) Distal tübıile ulaşan sodyum kloriirün artmasıyla aferent arteriyolün daralmasına yol açan, böylece GFR’yi norm ale döndüren makulci deıısa geribildirim. Bu­ nun gibi, proksimal tübiıldeki veya Henle kıvrımın­ daki tübüler reabsoıbsiyon anormallikleri aynı int­ rarenal geribildirimlerle kısmen telafi edilir. Çünkü bu iki m ekanizm anın hiçbiri distal sod­ yum kloıür dağıtım ını tam amiyle norm ale d ön­ d ü recek kadar m ü kem m el çalışm az, gerek G FR’deki değişiklikler, gerekse tübüler ıeabsorbsiyon, idrarda sodyum ve su atılm asında önem li de­ ğişikliklere yol açabilirler. Bu durum ortaya çıktı­ ğında, kan basıncındaki ve farklı horm onlardaki değişiklikler gibi sodyum atılm asını sodyum alımıyla eşitleyen diğer geribildirim m ekanizm aları devreye girer. Bunu izleyen birkaç bölümde, bu m ekanizm aların sodyum ve su dengesini birlikte nasıl kontrol ettiklerini ve bunu yaparken ekstraselüler sıvı hacm ini de kontrol ettiklerini gözden geçireceğiz. Ancak, akıldan çıkarm am alı­ yız ki, bütün bu feed-back m ekanizm alar su ve sodyum un renal atım ını ya GFR ya da tübüler reabsorbsiyonu değiştirerek kontrol ederler.

VÜCUT SODYUM VE SIVI DENGESİNİN KORUNMASINDA BASINÇ NATRİÜREZİNİN VE BASINÇ DİÜREZİNİN ÖNEMİ Kan hacm inin ve ekstraselüler sıvı hacm inin oldu­ ğu kadar, sodyum ve sıvı dengesinin korunm ası­ nın kontrolü için de belki en güçlü mekanizm a, basın ç natıiürezi ve basınç diiirezi mekanizm aları olarak adlandırılan kan basıncının sodyum ve su atılm ası üzerine etkisidir. Bölüm 19’da tartışıldığı gibi, böbrekler ve dolaşım sistem i arasındaki bu feedback, uzun süreli kan basıncı düzenlenm e­ sinde de başrolü oynar. B asınç diüıezi kan basıncı artışına bağlı idrar m iktarındaki artış olarak tanımlanırken, basınç natıiürezi, yükselmiş kan basıncıyla birlikte sod­ yum atılm asındaki artış demektir. Çünkü basınç diiirezi ve natrilirezi çoğu kez birlikte oluşur, aşa­ ğıdaki tartışm ada biz bu m ekanizm aları basitçe “basınç natıiürezi” olarak tanımlayacağız. Şekil 29-1, idrarla sodyum çıkışı üzerine arter ba­ sıncının etkisini göstermektedir. Kan basıncındaki 30-50 mmHg’lik akut artışların idrar sodyum çıkı­ şında 2-3 katlık bir artışa neden olduğuna dikkat ediniz. Bu etki sem patik sinir sistemi veya anjiyotensin II, ADH ya da aldosteıorl gibi değişik hor­ m onların aktiviteleıindeki değişimlerden bağım ­ sızdır, çünkü basınç natriürezi bu faktörlerin etkisi­ nin kaldırıldığı izole bir böbrekte gösterilebilir. Kan

• Kronik •Akut


•oo V)

§ o c

0

20

40

T

60

eor

" 1 ----- 1------1-------1------ 1------ 1

100 120 140

160 100 200

Arter Basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 29 - 1 Böbreklerde sodyum atımı üzerine arteryel basıncın akut ve kronik etkileri (basınç natriürezi). Arter basıncındaki kronik ar­ tışların, arter basıncındaki akut artışlar sırasında ölçülenlerden çok daha fazla sodyum atımına sebep olduğuna dikkat ediniz.

basıncındaki kronik artışlarla, basınç natriüıezinin etkisi büyük ölçüde artar. Çünkü artan kan basıncı kısa bir süre sonra, renin serbestlem esini baskılar ve böylece, anjiyotensin II ve aldosteron oluşumu azalır. Daha önce tartışıldığı gibi, anjiyotensin II ve aldosteron düzeylerinin azalm ası renal tübüler sodyum ıeabsorbsiyonunu inhibe eder, bu yüzden artmış kan basıncının su ve sodyum atılımını yük­ selten direkt etkilerini artırır.

Basınç Natriürezi ve Diürezi Vücut Sıvı Hacimlerini ve Arter Basıncını Düzenle­ mede Bir Renal-Vücut Sıvı Feedback Sisteminin Anahtar Elemanlarıdır Artmış kan basıncının atılan idrar miktarını yükselt­ me etkisi, Şekil 29-2’de gösterildiği gibi, sıvı alımı ve atılımı arasındaki dengeyi korumak için çalışan güçlü bir feedback sistem inin parçasıdır. Bu, esas olarak Bölüm 19’da arter kan basıncı kontrolü için tartışılan mekanizmanın aynısıdır. Bu bölümde işa­ ret edildiği gibi, ekstraselüler sıvı hacm i, kan hacmi, kalp debisi, arteryel basınç ve atılan idrar miktarı, bu temel feedback m ekanizm anın ayrı parçaları olarak tümüyle aynı zamanda kontrol edilir. Sodyum ve sıvı alımındaki değişiklikler sırasın­ da, bu feedback m ekanizm a, sıvı dengesinin ko­ runması ve kan hacm i, ekstraselüler sıvı h acm i ve arter kan basıncındaki değişimleri en aza indir­ meye şöyle yardım eder: 1. Vücuda idrar atım düzeyinin üzerinde sıvı alınması, (suyla birlikte sodyum alındığı da varsa­ yılarak) sıvının geçici olarak vücutta birikm esine yol açar. 2. Sıvı alımı, atılan idrar m iktarını aştığı sürece, sıvı kanda ve in teıstisy el alanlard a birikir ve ekstraselüler sıvı hacm inde ve kan hacm inde p a­ ralel artışlara sebep olur. 3. Kan hacm indeki bir artış, ortalam a dolaşım dolma basıncını artırır, 4. Ortalama dolaşım dolma basıncındaki artış

BÖLÜM 29 • Renal Mekanizmaların Entegresyonu

331

Ş E K İL 29 - 2 Kan hacmi, ekstraselüler sıvı hacmi vc arter basın­ cının kontrolünde temel renal-vücut sıvı feedback mekanizması. Kesiksiz çizgiler pozitif etkileri, kesikli çizgiler negatif et­ kileri göstermektedir.

venöz dönüş için basınç gradyanını yükseltir. 5. Venöz dönüş için artmış basınç gıadyam kalp debisini artırır. 6 . Artmış kalp debisi, arter basıncım yükseltir. 7. Artmış arter basıncı basınç diürez yoluyla id­ rar çıkışını artırır. Normal basınç natriüıezi ilişki­ sinin dikliği, kan basıncında sadece küçük bir ar­ tışın bile idrar atılm asında birkaç kat artış gerek­ tirdiğine işaret eder. 8 . Artmış sıvı atım ı artm ış alımı dengeler ve da­ ha fazla sıvı birikim ini önler. Böylece, ıenal-vücut sıvı feedback m ekanizm a­ sı, artm ış tuz ve su alımı sırasında vücutta sürekli su ve tuz birikim ini önler. Böbrek fonksiyonu n or­ mal olduğu ve basınç diürez m ekanizm ası etkili bir şekilde çalıştığı sürece, tuz ve su alımındaki büyük değişikliklere, kan hacm i, ekstıasclüler sıvı hacm i, kalp debisi ve arter basıncında sadece çok küçük değişikliklerle uyum sağlanabilir. Sıvı alımı norm alin altına düştüğü zaman ardışık olaylar ters yönde ortaya çıkar. Bu durumda, arteıyel basınçta düşmenin yanışım, kan hacm i ve ektraselüler hacim de de bir azalma eğilimi vardır. Kan basıncında küçük bir azalma bile, idrar çıkı­ şında büyük bir azalmaya sebep olur, böylece kan basıncı, kan hacm i veya ekstraselüler sıvı hacm in­ deki çok küçük değişikliklerle sıvı dengesinin ko­ runması sağlanır. Bu mekanizmanın, kan hacm in­ deki büyük değişiklikleri önlem e etkinliği Şekil 293'de gösterilmiştir. Şekil 29-3 buharlaşma veya di­ ğer önlenem eyen sıvı kayıplarını yerine koymaya yeterli olmayan, çok düşük alımlar dışında, günlük su ve elektrolit altınlarındaki büyük farklılıklara rağmen kan hacmindeki değişikliklerin faıkedilm eyecek kadar az olduğunu göstermektedir.

Kan Hacmi ve Ekstraselüler Sıvı Hacmi Düzenlenmesinin İnce Ayarı Şekil 29-2'yi incelersek, günlük sıvı alım laıında aşırı değişikliklere rağmen kan h acm in in niçin h e ­ m en hem en tam am iyle sabit kaldığını görebiliriz. Bunun nedeni şudur: (1) Kan hacm indeki küçük bir değişiklik, kalp debisinde önem li bir değişime sebep olur. (2 ) Kalp debisinde küçük bir değişiklik kan basıncında büyük bir değişikliğe sebep olur. (3) Kan basıncında küçük bir değişiklik idrar çıkı­ şında büyük bir değişikliğe sebep olur. Bu faktör­ lerin hepsi birbirini çoğaltarak kan h acm in in etki­ li feedback kontrolünü sağlar. H em oıaji nedeniyle tam kan kaybının görüldü­ ğü her durumda, olaylar aynı sırayla m eydana ge-

Ş E K İL 29 - 3 Kan hacmi üzerine günlük sıvı alımındaki değişikliklerin yakla­ şık etkisi. Normal sınırlar içindeki günlük sıvı alanlarında kan hacminin nispeten sabit kaldığına dikkat ediniz.

332

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

lir. Bu durumda, kanda kırmızı kan hücreleri ve plazm a proteinleri kaybını gidermeye çalışan di­ ğer paralel m ekanizm alar çalışırken böbrekler ta ­ rafından sıvı tutulur. Kırmızı kan hücre üretimini uyarmak için gereken eritropoietin ve diğer fak­ törlerin eksikliğinde görüldüğü gibi eğer kırmızı kan hücre hacm i anorm allikleri devam ederse, plazm a hacm i basitçe farkı tam am layacak ve ge­ nel kan hacm i, düşük kırmızı kan hücre kütlesine rağm en norm ale dönecektir.

EKSTRASELÜLER SIVININ İNTERSTİSYEL ALANLAR VE DAMAR SİSTEM İ ARASINDA DAĞILIMI Şekil 2 9 -2 ’den görülebileceği gibi, kan hacm i ve ekstraseliiler sıvı hacm i çoğunlukla birbirine p a­ ralel kontrol edilir. Alınan sıvı başlangıçta doğruca kana gider, fakat sonra plazm a ve inteıstisyel alanlar arasında hızla dağıtılır. Bu nedenle kan hacm i ve ekstraseliiler sıvı hacm i genellikle aynı anda kontrol edilir. Ancak, ekstraseliiler sıvı dağı­ lım ının, interstisyel alanlar ve kan arasında olduk­ ça değişebildiği durumlar vardır. Bölüm 25’de tar­ tışıldığı gibi, interstisyel ala n la rd a sıvı birikim ine

sebep olabilen başlıca fa k tö rle r şunlardır: (1) kap iller basınçta artm a, (2) p la z m a kolloid ozm otik basın cın da a z a lm a ve (3) k a p iller geçirgenlikte artm a ve (4) len fatik dam arların tıkanm ası. Bütün bu koşullarda, ekstraseliiler sıvının büyük bir kıs­ mı farklı bir şekilde interstisyel alanlara dağıtılır. Şekil 29-4 interstisyel alanlar ve dam ar sistemi arasındaki sıvının norm al ve ödem varlığında da­ ğılımını göstermektedir. Çok fazla sıvı alımı ya da sıvının renal çıkışında bir azalm a sonucu kanda küçük miktarlarda sıvı biriktiği zaman, sıvının % 20-30 kadarı kanda kalır ve kan hacm ini artırır.

Geri kalanı interstisyel alan lara dağıtılır, ekstraseliiler sıvı hacm i, norm alin % 30-50’sinden daha fazla yükseldiği zam an, hem en hem en bü ­ tün ilave sıvı interstisyel alanlara gider ve küçük bir kısmı kanda kalır. Bu durum, interstisyel sıvı basıncı, normal negatif değerinden pozitife yük­ selince, doku interstisyel alanlarının genişlem esi­ ne ve daha sonra büyük miktarlarda sıvının in ­ terstisyel sıvı basıncında çok fazla yükselme o l­ maksızın dokulara geçebilm esine bağlıdır. Diğer bir deyişle, dokuların kompliyansı çok arttığında dokularda sıvı birikim ine engel olan interstisyel sıvı basıncındaki artış nedeniyle ödem e karşı gü­ venlik faktörü kaybolur. Böylece, norm al şartlar altında, interstisyel aralıklar bazen 10-30 litreyi bulan fazla suyun bir “taşm a” rezervuarı olarak hareket eder. Bölüm 2 5 ’de açıklandığı gibi, bu du­ rum ödeme sebep olur. Fakat bu m ekanizm a aynı zam anda dolaşım ın fazla sıvısını boşaltan önem li bir subap olarak da hareket eder ve pulm oner ödem e ve kalp yetersizliğine yol açab ilecek teh li­ keli aşırı yüke karşı kardiyovasküler sistem i korur. Özetlenirse, ekstıaselüler sıvı hacm i ve kan h a c­ mi aynı anda kontrol edilir, fakat kan ve interstisyum arasındaki sıvı dağılım m iktarının ölçüsü, ka­ piller m em bran boyunca sıvı alışveriş dinamikleri kadar, interstisyel alanlar ve dolaşım ın fiziksel özelliklerine de bağımlıdır.

SİNİRSEL VE HORMONAL FAKTÖR­ LER RENAL-VÜCUT SIVI FEEDBACK KONTROLÜNÜN ETKİNLİĞİNİ ARTIRIR Bölüm 2 7 ’de, GFR ve tübüler reabsorbsiyonu etki­ leyen sinirsel ve horm onal faktörleri ve dolayısıy­ la tuzun ve suyun renal yolla atım larını tartışm ış­ tık. Normal insanlarda, bu sinirsel ve horm onal mekanizm alar basınç natriürez ve basınç diürez mekanizmaları ile uyum içinde hareket ederek onları günden güne değişen koşullara cevap ola­ rak oluşan kan hacm inde, ekstraseliiler sıvı h a c­ minde ve aıteryel basınçtaki değişiklikleri en aza indirmek açısından daha etkili yaparlar. Öte yan­ dan, böbrek fonksiyonu bozuklukları ya da b ö b ­ rekleri etkileyen çeşitli sinirsel ve horm onal anor­ mallikler, aşağıda tartışıldığı gibi, vücut sıvı h a­ cimleri ve kan basıncında önem li değişikliklere yol açarlar.

Renai Atımın Sempatik Sinir Sistemi ile Kontrolü: Arteryel Baroreseptör ve Düşük-Basınç Gerim Reseptör Refleksleri Ş E K İL 2 9 - 4 Ekstraseliiler sıvı hacmi ve kan hacmi arasındaki ilişki. Şekil normal aralıkta oldukça doğrusal ilişkiyi, fakat ekstraseliiler sı­ vı hacmi aşırı olduğu zam an kan hacmindeki yükselmenin durduğunu göstermektedir. Bu olduğu zaman, intersitisyel alanlarda ilave ekstraseliiler sıvı hacmi bulunur ve ödem or­ taya çıkar.

Böbreklerin sempatik inervasyonun yoğun olması nedeniyle, sem patik aktivitedeki değişiklikler, bazı koşullar altında, ekstraseliiler sıvı hacm inin düzen­ lenmesi kadar, renal sodyum ve su atılmasını da değiştirebilirler. Örneğin, kan hacm i lıem oraji ile

BÖLÜM 29 • Renal Mekanizmaların Entegresyonu

düşürüldüğü zaman, pulmoner kan damarları ve toraksın diğer düşük basınç bölgelerindeki basınç­ lar azalır, sem patik sinir sistem inin refleks aktivasyonuna sebep olur. Bu da sodyum ve su atımını birkaç etkiyle azaltan renal sempatik sinir aktivitesini artırır. (1) GFR'deki azalmayla sonuçlanan re­ nal arteriyollerin daralması; (2 ) su ve tuzun artmış tübüler reabsorbsiyonu ve (3) renin serbestlem esi­ nin uyarılması ve tübüler reabsorbsiyonu daha da artıran anjiyotensin II ile aldosteıon oluşumunun artması. Eğer kan hacmindeki azalma, sistemik arteıiyel basıncı daha da azaltacak kadar büyükse, aoıtik yay ve kaıotis sinüste bulunan aıteıiyel baroreseptörlerin germilerinin azalması nedeniyle sem patik sinir sistemi daha ileri düzeyde aktive olur. Bütün bu refleksler hep birlikte hem oraji gibi akut durumlarda ortaya çıkan kan hacm i azalm ası­ nı hızla düzeltmede önemli rol oynarlar. Renal sem patik aktivitenin refleks inhibisyonu büyük miktarlarda tuz ve su içeren bir yemek yenildikten sonra akut olarak ortaya çıkan dolaşımdaki sıvı faz­ lasının hızla atılmasına da katkıda bulunabilir.

Renal Atımın Kontrolünde Anjiyotensin ll’nin Rolü Sodyum ıtrahım vücutta en güçlü kontrol edenler­ den biri anjiyotensin Il’dir. Sodyum ve sıvı alınlın­ daki değişiklikler, anjiyotensin II oluşumunda zıt yöndeki değişikliklerle bağlantılıdır ve bu, vücut sodyum ile sıvı dengelerinin korunmasına büyük ölçüde katkıda bulunur. Diğer bir deyişle, sodyum alımı norm alin üzerine yükseldiği zaman, renin sekresyonu azalır, bu anjiyotensin II oluşum unun azalm asına neden olur. Anjiyotensin II tübüler sodyum reabsorbsiyonunu artıran birkaç önem li etkiye sahip olduğu için Bölüm 27’de açıklandığı gibi, anjiyotensin II seviyesinde bir azalma, sod­ yum ve suyun tübüler reabsorbsiyonunu azaltır, böylece böbreklerden sodyum ve su atım ı artar. Net sonuç sodyum alımı arttığı zaman ortaya çıka­ bilecek ekstraselüler sıvı hacmi ve arter basın cın ­ daki yükselmeyi en aza indirilmesidir. Tersine sodyum alımı normalin altına düştüğün­ de, anjiyotensin II seviyelerindeki artma sodyum ve suyun tutulmasını sağlar ve ortaya çıkabilecek arteriyel kan basıncındaki azalmalara karşı koyar. Böylece, renin-anjiyotensin sistemindeki değişik­ likler, kan basıncının ve vücut sıvı hacimlerinin stabilitesinin sağlanması için basınç natriürez m eka­ nizm asının güçlü bir çoğaltıcısı gibi hareket eder. Basınç Natriürezinin Etkisini A rtırm ada A njiyo­ tensin ll'nin Önem i. Basınç natriürez mekanizma­ sını dalıa etkili yapmada anjiyotensin ilinin önemi şekil 29-5’te gösterilmiştir. Dikkat edilirse, natriürezin anjiyotensin kontrolü tamamen fonksiyonel ol­ duğu zaman, basınç natriürez eğil işi diktir (normal eğri), bu durum sodyum alımı yükseldiği zaman sodyum atımını artırmak için kan basıncında sade­ ce küçük değişikliklerin gerektiğine işaret eder. Tersine, renin saliminim azaltma yeteneğinde bo-

333

Arter basıncı (mmHg)

Ş E K İL 29 - 5 Aşırı anjiyotensin II oluşumunun ve oluşumun bloklanmasınm renal basınç natriürez eğrisi üzerine etkileri. Yüksek seviyelerde anjiyotensin II oluşumunun basınç natriürez eğrisinin eğimini azaltarak, kan basıncını sodyum alınlındaki değişikliklere çok duyarlı yaptığına dikkat ediniz. Anjiyotensin II oluşumun bloke edilmesi basınç natriürezini daha düşük kan basınçlarına kay­ dırır.

zulmayla görülen bazı hipeıtansif hastalarda ortaya çıktığı gibi, artmış sodyum alımına yanıt olarak, an­ jiyotensin seviyeleri azaltılamazsa(yüksek anjiyo­ tensin II eğrisi), basınç natriürezi eğrisi artık eskisi gibi dik değildir. Bu yüzden, sodyum alımı yükseldi­ ği zaman, sodyum dengesini muhafaza etmek ve sodyum atımını artırmak için kan basıncında çok daha fazla artışlara ihtiyaç duyulur. Örneğin, birçok kişide, sodyum alımında 1 0 katlık bir artış, sadece birkaç mmHg’lıkkan basıncı artışına sebep olurken; aşırı sodyum alımına uygun olarak anjiyotensin II oluşumu baskılanamayan kişilerde, sodyum alınlın­ daki aynı seviyedeki yükseliş, kan basıncında 50 ııımHg’ye varan yükselmelere 1 1 2 den olur. Böylece, sodyum fazlası olduğu zaman, anjiyotensin II olu­ şumunu baskılama yetersizliği, basınç natriürezinin eğimini azaltır ve Bölüm 19’da tartışıldığı gibi, arter basıncını tuza çok duyarlı yapar. Böbreğin su ve tuz atma yeteneğini geliştirmede anjiyotensin ll’nin etkilerini bloke etmek için kulla­ nılan ilaçların önemi klinik olarak ispatlanmıştır. An­ jiyotensin II oluşumu, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inlıibitörü (Şekil 29-5), veya anjiyotensin II re­ septör aııtagonisü ile bloke edildiğinde ıenal-basınç natriürez eğrisi daha düşük basınçlara kaymıştır; bu, böbreklerin sodyum atma yeteneğinde bir artışa işa­ ret eder, çünkü normal düzeylerde sodyum atılması artık düşük kan basınçlarında sürdürülebilir. Basınç natriürezindeki bu kayma anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin hipertansiyonlu hastalarda kronik kan basıncı düşürücü etkilerinin temelini oluşturur. Yüksek A njiyotensin il M ik ta rı, E kstraselüler Sıvı Hacm inde Büyük A rtışlara N e d e n O lm az Çünkü A rtm ış A rte ry e l Basınç A njiyotensin Aracılı Sodyum Tutulmasını D en g e ler. Anjiyo­ tensin l l ’nin vücutta sodyum ve su birikim ine yol açan en güçlü horm onlardan biri olm asına rağ­ men, dolaşımdaki anjiyotensin H’de ne bir azal­ m anın ne de bir artm anın ekstraselüler sıvı hacm i

334

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

veya kan hacm ine büyük bir etkisi yoktur. Bunun nedeni, böbreğin renin salgılayan tümöründe anjiyotensin II seviyelerindeki büyük artışlarda oldu­ ğu gibi, yüksek anjiyotensin II seviyelerinin baş­ langıçta böbreklerde sodyum ve su tutulmasına ve ekstıaselüler sıvı hacm inde küçük bir artışa neden olmasıdır. Bu, böbrek su ve sodyum çıkışında hızlı artışlara sebep olan kan basıncında bir yükselme­ yi de başlatır, bu yolla anjiyotensin H'nin sodyum ve su-tutucu etkileri giderilir ve yüksek bir kan ba­ sıncında sodyum çıkışı ve alımı arasındaki denge tekrar kurulur. Tersine, bir anjiyotensin-dönüştüıücti enzim inhibitörü verildiği zaman ortaya çık­ tığı gibi, anjiyotensin II oluşumu bloke edildikten sonra başlangıçta su ve sodyum kaybı vardır, fakat kan basıncındaki düşme bu etkiyi dengeler ve sod­ yum atımı tekrar norm ale döner.

Renal Atımın Kontrolünde Aldosteronun Rolü Aldosteron, özellikle kortikal toplayıcı tübülde sodyum reabs'orbsiyonunu artırır. Artmış sodyum reabsorbsiyonu, artm ış su reabsorbsiyonu ve p o ­ tasyum sekresyonuyla da bağlantılıdır. Bundan dolayı, aldosteronun net etkisi böbreklerde sod­ yum ve su tutulm asını sağlamak fakat idrarla p o ­ tasyum atılm asını artırmaktır. Aldosteronun sodyum dengesini düzenlemedeki fonksiyonu, anjiyotensin II için yukarıda anlatılan olaylarla çok yakından bağlantılıdır. Kısaca, sodyum alımındaki azalma, aldosteroıı sekresyonunu uyaran anjiyotensin II seviyelerini artırır, aldosteıon idrar sodyum ıtrahında azalmaya neden olur ve böylece sodyum dengesi korunur. Tersine yüksek sodyum alı­ nlında, aldosteıon yapımının baskılanması tübüler reabsorbsiyonu azaltır ve böbreklerden büyük mik­ tarlarda sodyum atılmasına izin verir. Böylece, aldosteıon yapımındaki değişiklikler, tuz alımındaki deği­ şimler sırasında sodyum dengesinin korunması için basınç natriüıez mekanizmasına da yardım eder. Aldosteronun Kronik Aşırı Salgılanmasında, A rter Basıncı Yükselirken Böbrekler Sodyum Tutmaktan "Kaçarlar". Aldosteronun sodyum re­ absorbsiyonu üzerine güçlü etkileri olmasına rağ­ men, adrenal bez tümörlü (Conn’s Sendromu) has­ talarda olduğu gibi, aldosteronun aşırı yapımı veya aşırı aldosteıon infüzyonu olduğu zaman, böbrek­ lerdeki sodyum ıeabsorbsiyonunda artma ve sod­ yum atımında görülen azalmalar geçicidir. Sodyum ve h acim retansiyonundan 1-3 gün sonra, ekstraseliiler sıvı hacm i yaklaşık %10-15 kadar yük­ selir ve arteriycl kan basıncında eşzamanlı bir artış görülür. Arter basıncı yeteri kadar yükseldiği za­ man, böbrekler sodyum ve su tutmaktan "kaçarlar" ve bundan sonra, sürekli yüksek düzeylerde aldosteron bulunm asına rağmen, günlük alıma eşit mik­ tarda sodyum atarlar. Aldosteroıı kaçışı için esas n e­ den aı teriyel basınç yükseldiği zaman ortaya çıkan basınç natriürezi ve diiiıezidir. Yeteri kadar aldosteroıı salgılayamayan adrenal yeteısizlikli hastalarda (Addison hastalığı), sod ­

yum ve su atım ında artma, ekstraseliiler sıvı h a c­ minde azalma ve düşük kan basın cın a doğru bir eğilim vardır. Aldosteronun tam am iyle yokluğun­ da, eğer kişinin su ve tuzun idrarla atım ındaki ar­ tışı dengeleyecek kadar büyük m iktarlarda tuz ye­ m esi ve büyük miktarlarda su içm esine izin veril­ mezse, ciddi hacim kaybı olabilir.

Renai Atımın Kontrolünde ADH’nın Rolü Böliim 2 8 ’de tartışıldığı gibi, böbreklerin, norm al miktarlarda tuz atarken, düşük hacim de konsant­ re bir idrar oluşturm asında ADH önem li bir rol oynar. Bu etki özellikle, plazma ADH seviyelerini oldukça yükselten su yoksunluğu sırasında ö n em ­ lidir. Su yoksunluğu sırasında artan ADH da b ö b ­ reklerde su reabsorbsiyonunu artırır ve aksi du­ rum da ortaya çıkacak arter b a sın cın d a k i ve ekstraseliiler sıvı hacm indeki azalm ayı en aza in ­ dirmeye yardım eder. 24-48 saatlik su yoksunluğu ekstıaselüler sıvı hacm inde ve arter basıncında sadece küçük bir azalmaya sebep olur. Ancak, eğer ADH’nın etkileri, distal ve toplayıcı tübülleıde su reabsorbsiyonunu artıran A D II’nın etkisini antagonize eden bir ilaçla engellenirse, aynı süre­ deki su yoksunluğu hem ekstıaselüler sıvı hacm i ve hem de arter basıncında önem li bir düşmeye neden olur. Tersine, ekstraseliiler hacim artm ışsa, ADH se­ viyelerinde aza lm a böbreklerde su reabsorbsiyo­ nunu düşürür, böylece aşırı h acm in vücuttan atıl­ m asına yardım eder. Aşırı A D H Sekresyonu Genellikle Ekstraselüler Sıvı Hacminde Küçük Artışlara Fakat Sodyum Konsantrasyonunda Büyük Azalm alara Sebep Olur. ADH ekstraselüler sıvı hacm inin düzenlen­ mesinde önemli olduğu halde, ADH’nın aşırı dü­ zeyleri arteıyel basınçta veya ekstraselüler sıvı h a c­ m inde nadiren büyük artışlara ned en olur. ADH'nın hayvanlara büyük miktarlardaki infüzyo­ nu başlangıçta ekstraselüler sıvı hacm inde % 10-15 artışa ve su tutulmasına sebep olur. Bu artmış h a ti­ me cevap olarak arteıyel basınç yükselirken, aşırı hacm in fazlası basınç diiirez m ekanizm ası nede­ niyle atılır. ADH infüzyonuııdan birkaç hafta sonra, kan hacmi ve ekstraselüler sıvı hacm i % 5-10’dan daha fazla yükselmez ve arteıyel basınç da 1 0 mm Hg’daıı dalıa az yükselir. Aynı durum, ADH seviye­ lerinin birkaç kat yükselebileceği uygunsuz ADH sendronuı olan hastalar için de doğrudur. Böylece, yüksek ADH düzeyleri ekstraselüler so d ­

yum iyon konsantrasyonunda cid d i az alm a lara sebep olduğu halde, vücut sıvı hacm inde ve arter basıncında büyük artışlara neden olmaz. Buna se­ bep böbreklerde artmış su ıeabsorbsiyonunun ekstraselüler sodyumu sulandırm ası ve aynı za­ manda, kan basıncındaki küçük artışın, basınç natriürezi yoluyla ekstraselüler sıvıdan idrarla sodyum kaybına neden olmasıdır. Supraoptik nukleuslaıın harabiyeti nedeniyle ADH salgılama yeteneklerini kaybeden hastalarda idrar hacm i normalin 5-10 katı olabilir. Bu durum, sıvı dengesinin korunması için, hem en her zam an

BÖLÜM 29 • Renal Mekanizmaların Entegresyonu

yeteri kadar su içilerek kom panse edilir. Eğer su alım ı serbest değilse, ADH salgı yetersizliği kan hacm ind e ve arteryel basınçta önem li azalm alara yol açabilir.

Renal Atımın Kontrolünde Atriyal Natriüretik Peptidin Rolü Buraya kadar, ekstraselüler sıvı hacm inin kontro­ lünde sodyum- ve su-tutucu horm onların başlıca rolünü tartıştık. Ancak, bazı araştırıcılar natriüretik olarak adlandırılan hormonların da hacim düzen­ lenm esine katkıda bulunabileceğine inanmaktadır. En önem li natriüretik hormonlardan biri, kalp atri­ yal kas liflerinden serbestlenen, atriyal natriüretik p ep tid (ANP) olarak adlandırılan bir peptiddir. Bu peptidin salgısını sağlayan uyarının aşırı kan h ac­ m inin etkisiyle atriyumların aşırı gerilmesi olduğu düşünülmektedir. Kalp atriyumundan serbestlen­ dikten sonra, ANP dolaşıma girer ve böbrekler üze­ rine etki ederek toplayıcı kanallardan sodyum reabsorbsiyonunda azalmaya ve GFR’de küçük art­ m alara sebep olur. ANP’nin bu birleşik etkileri su ve tuz atımında artışlara yol açarak aşırı kan h acm i­ nin dengelenm esine yardım eder. ANP seviyelerindeki değişiklikler, m uhtem elen sıı ve tuz alım ında artışlar gibi çeşitli bozukluklar sırasında, kan hacm indeki değişiklikleri en aza in ­ dirm eye yardım eder. Ancak, ANP’nin aşırı üreti­ m i veya hatta ANP’nin tam am iyle yokluğu kan hacm inde büyük değişikliklere neden olmaz, çü n ­ kü basınç natıiürezini harekete geçirerek kan b a ­ sıncında küçük değişikliklerle bu etkilerin ü ste­ sinden kolayca gelinebilir. Örneğin, büyük m ik­ tarlarda ANP infüzyonu başlangıçta idrarla su ve tuz atılm asını yükseltir ve kan hacm inde çok az azalm alara neden olur. ANP fazlalığının sürm esi­ ne rağmen, 24 saatten daha az bir zamanda, idrar çıkışını norm ale geri döndüren kan basıncındaki küçük bir azalma ile bu etki norm ale döndürülür.

SODYUM ALIMINDAKİ DEĞİŞİKLİK­ LERE ENTEGRE EDİLMİŞ YANITLAR Normal şartlar altında sodyum ve sıvı ıtıahını dü­ zenleyen farklı kontrol sistem lerinin entegrasyo­ nunu, diyetle giderek artan miktarda sodyum alı­ nlına verilen hom eostatik cevapları gözden geçi­ rerek, özetleyebiliriz. D aha önce de tartışıldığı gi­ bi, böbrekler norm alin 1 0 ’da l ’i kadar düşükten norm alin 1 0 katı yüksekliğe kadar değişebilen alım laıa uyum sağlayacak şekilde su ve tuz atım ı­ nı şaşırtıcı bir değiştirme yeteneğine sahiptir. Yüksek Sodyum Alımı, A ntinatriüretik Sistem­ leri Baskılar ve N atriü retik Sistemleri A ktive Eder. Sodyum alımı artırıldığında, sodyum atımı başlangıçta alımın hafifçe gerisinde kalır. Bu ge­ cikm e total sodyum dengesinde küçük bir artışa yol açarak ekstraselüler sıvı hacm inde hafif bir ar­

335

tışa sebep olur. Vücutta sodyum atım ını artırm a­ da çeşitli mekanizm aları tetikleyen başlıca neden, ekstraselüler sıvı hacm indeki bu küçük artıştır. Bu mekanizm alar arasında aşağıdakiler bulunur: 1. Pulmoner kan damarları ve sağ atriyum un ge­ rim reseptörlerinden kaynaklanan diişü k-basın ç reseptör reflekslerinin aktivasyonıı. G erim resep­ törlerinden sinyaller beyin sapına gider ve bu ra­ daki böbrekler giden sem patik sinir aktivitesiııi baskılayarak tübüler sodyum reabsorbsiyonunu azaltırlar. Bu m ekanizm a büyük m iktarlarda tuz ve su alım ından sonra ilk birkaç saat için - ya da belki de ilk gün için - en önem li m ekanizm adır. 2. Ekstraselüler sıvı hacm inin genişlem esiyle a r ­ ter basıncında oluşan kü çü k artışlar basınç natriürezi yoluyla sodyum atılm asını artırır. 3. Aitmiş arteryel basınç ve ekstraselüler basınç sonucu anjiyotenin II oluşum u baskılanır, anjiyo­ tensin H’nin sodyum reabsorbsiyonunu artıran normal etkisinin ortadan kalkması sonucu tübül sodyum reabsorbsiyonu azalır. Ayrıca, anjiyotensin H’deki düşme aldosteron salgısını azaltır, böylece tübüler sodyum reabsorbsiyonu daha da azalır. 4. Natriüretik sistemlerin, özellikle ANP’nin uya­ rılması da artmış sodyum atımına katkıda bulunur. Böylece, sodyum alim inin arttığı durumlarda natriüretik sistem lerin birleştirilm iş aktivasyonu ile sodyum- ve su-tutucu sistem lerin baskılaıım ası sodyum atım ında bir artışa yol açar. Sodyum alımı normal düzeylerin altına düştüğü zam an ters yönde değişiklikler gelişir.

KAN H A C M İ VE E K S TR A S E L Ü L E R S IV I H A C M İN D E B Ü Y Ü K A R T IŞ L A R A N E D E N OLAN D U R U M L A R Kaıı hacmi ve ekstraselüler sıvı hacmini oldukça sabit düzeyde muhafaza eden güçlü düzenleyici mekaniz­ malara rağmen, bu değişkenlerin her ikisinde de bü­ yük artışlara neden olabilen anormal durumlar vardır. Hemen hemen bütiiıı bu durumlar aşağıda görüleceği gibi dolaşım bozukluklarından kaynaklanır. Kalp H astalıkların ın N eden O lduğu A rtm ış Kan Hacmi ve E kstraselü ler Sıvı H acm i Konjestif kalp yetersizliğinde, kan hacmi % 15-20 ve ekstraselüler sıvı hacmi bazen % 2 0 0 ya da daha fazla ar­ tabilir. Bunun nedeni şekil 29-2’nin tekrar incelenmesi ile anlaşılabilir. Başlangıçta, kalp yetersizliği, kalp debi­ sini azaltır ve kan basıncı azalmasına yol açar. Bu da çok yönlü sodyum tutucu sistemleri, özellikle renin-anjiyotensin, aldosteron ve sempatik sinir sistemlerini aktive eder. Buna ek olarak, düşük basıncın kendisi böbrekler­ de su ve tuz tutulmasına neden olur. Bundan dolayı, böbrekler arteryel kan basıncını ve kalp debisini nor­ male döndürmek için sıvıyı tutarlar. Gerçekten, eğer kalp yetersizliği çok ciddi değilse, kan hacmindeki yük­ selme, sıklıkla kalp debisini ve arter basıncını hemen hemen tamamen normale geri döndürebilir ve zayıfla­ mış kalbin yeterli pompalamayı gerçekleştirmesini sağ­ layan kan ve ekstraselüler sıvı hacmindeki artış devam

336

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

etmekle birlikte, sodyum atılması artarak sonunda nor­ male geı i döner. Ancak, eğer kalp oldukça zayıflamışsa, kan basıncı idrar çıkışını normale döndürmeye yetecek kadar artmayabilir. Bu durum ortaya çıktığı zaman, ki­ şide ciddi dolaşım konjesyoııu gelişiııceye kadar böb­ rekler sıvı tutmayı sürdürecek ve sonunda, özellikle pulmoner ödeme bağlı ölüm gerçekleşecektir. Bundan dolayı, kalp yetersizliği, kalp kapağı hasta­ lıkları ve kalbin doğumsal anomalilerinde, kan hac­ mindeki artış kan basıncı ve kalp debisini normale ge­ ri döndürmeye yardım eden önemli bir dolaşım kompansasyonudur. Bu durum, zayıflamış kalpte bile ya­ şamı sürdürecek düzeyde bir İcalp debisinin pompa­ lanmasına izin verir. Y ü k s e k D olaşım K apasitesinin N eden O lduğu Kan Hacm i Artışı Vasküler kapasiteyi artıran her durum bu ekstra kapasite­ yi dolduracak kan hacminin artışına da sebep olur. Vas­ küler kapasitede bir artış, başlangıçta ortalama dolaşım doluş basıncını düşürerek (Bkz. Şekil 29.2) kalp debisin­ de ve arteryel basınçta artışa yol açar. Basınçtaki düşüş, ekstra kapasiteyi doldurmaya yetecek kan hacmi artışı gerçekleşinceye kadar böbreklerde su ve tuz tutulmasına sebep olur. Örneğin, gebelikte, uterus, plasenta ve kadın vücudunun diğer genişlemiş organlarının artmış vaskü­ ler kapasitesi kan hacmini %15-25 düzeyinde artırır. Ben­ zer biçimde, bacaklarında büyük variköz venleıi olan hastalarda, kan hacmi bu ekstra vasküler kapasiteyi dol­ duracak kadar artar, nadir vakalarda tutulabilen ekstra kan hacmi bir litreyi bulur. Bu durumda, vasküler yatak yeterince dolup, kan basıncı renal sıvı atımının günlük sı­ vı alımıyla eşlenebildiği düzeye yükselinceye kadar böb­ rekler su ve tuz tutmaya devam ederler.

NORMAL KAN HACMİ DEĞERLERİN­ DE OLUP EKSTRASELÜLER SIVI HACM İNDE BÜYÜK ARTIŞLARA NEDEN OLAN DURUMLAR Ekstraselüler sıvı hacminin önemli derecede arttığı fa­ kat kan hacminin normal kaldığı ya da hatta biraz azal­ dığı bir kaç durum vardır. Bu durumlar çoğu kez kan hacmini azaltmaya yol açabilen interstisyuma sıvı ve protein sızıntısıyla başlar. Bu durumlara böbreklerin cevabı kanama sonrası cevaba benzer. Yani, böbrekler kan hacmini normale döndürme çabası ile su ve tuzu tutarlar. Ancak, sıvının çoğu interstisyuma geçerek da­ ha da fazla ödeme yol açar. N e fro tik S en d ro m -İdrarla P lazm a P ro te in le ­ rinin Kaybı ve B öbreklerin Sodyum Tutm ası Ekstraselüler ödeme yol açan genel mekanizmalar Bölüm 25’de gözden geçirilmiştir. Ödemin en önemli klinik se­ beplerinden biri nefrotiksendrom olarak adlandırılır. Nef­ rotik seııdromda, glomerülün artmış geçirgenliği nedeniy­ le glomerüler kapillerden, filtrat ve idrar içine büyük mik­ tarlarda protein sızar. Bazen her gün idrarda 30-50 gr. plaz­ ma proteini kaybedilebilip plazma protein konsantrasyo­ nu normalin 1/3'ünden daha aza düşebilir. Plazma prote­ in konsantrasyonunda düşme sonucu plazma kolloid osmotik basıncı azalır. Bu vücudun her tarafındaki kapiller­ den çeşitli dokulara büyük miktarlarda sıvının filtre olma­ sına yol açar, böylece ödem gelişir ve plazma hacmi azalır. Nefrotik sendromda renal sodyum tutulması, plazma­

dan interstisyel sıvı içine sıvı ve protein sızıntısının aktive ettiği, örneğin renin-anjiyotensin sistemi, aldosteroıı ve olasılıkla sempatik sinir sistemi gibi çeşitli sodyum-tutucu sistemlerin aktivasyonunu da kapsayan, çok yönlü meka­ nizmalar yoluyla gerçekleşir. Böbrekler, su ve sodyum tu­ tulmasını plazma hacmi normale yaklaşıncaya kadar sür­ dürür. Ancak, büyük miktarlarda sodyum ve su tutulması plazma protein konsantrasyonunu daha da dilüe eder ve vücut dokuları içine daha fazla sıvı sızmasına sebep olur. Net sonuç, eğer plazma proteinlerini yerine koyacak tedaxa yapılamazsa, çok fazla ekstraselüler ödem oluncaya ka­ dar böbreklerde yoğun sıvı kazanımının sürmesidir. K araciğer S iro zu-K araciğ erd e P la zm a P ro ­ tein leri S en tezin in A zalm as ı ve B ö b rek ler Yoluyla Sodyum Tutulm ası Karaciğer sirozunda, nefrotik sendromda ortaya çıkan olaylar aynı sırayla ortaya çıkar. Aradaki tek fark, plazma proteinlerinin, karaciğer hücrelerinin haıabiyeti nedeniyle yeterince yapılamadıkları için azalmasıdır. Siroz portal kan akımının karaciğer içinden akışını engelleyen karaciğer ya­ pısındaki büyük miktarlarda fibröz doku oluşumuyla da bağlantılıdır. Bu da portal damar yatağı boyunca kapiller basıncı yükselterek, assit olarak adlandırılan, peıitoneal boşluk içine protein ve sun sızmasına katkıda bulunur. Do­ laşımdan sıvı ve protein kaybolunca, renal yanıtlar plazma hacim azalmasıyla bağlantılı diğer koşullarda gözlenenlere benzer. Yani, böbrekler plazma hacmi ve arter basıncı nor­ male döniinceye kadar su ve tuz retansiyonunu sürdürür­ ler. Bazı durumlarda aslında sirozdaki artmış vasküler ka­ pasite nedeniyle plazma hacmi normalin üstüne çıkabilir; portal dolaşımdaki yüksek basınçlar venlerin distansiyonuna yol açarak vasküler kapasiteyi artırabilirler.

POTASYUM ATIMI VE EKSTRASELÜ­ LER SIVIDA POTASYUM KONSANT­ RASYONUNUN DÜZENLENMESİ Ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyonu normal olarak 4,2 mEq/lt civarında, nadiren ±0,3 mEq/lt’den dalıa fazla yükselerek ya da düşerek, hassas bir şekilde düzenlenir. Bu hassas kontrol, hücre fonksiyonlarının çoğunun ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyo­ nundaki değişikliklere duyarlı olması nedeniyle gerek­ lidir. Örneğin, plazma potasyum konsantrasyonunda sadece 4 mEq/lt’lik bir artış kalp aritmilerine sebep olabilir ve daha yüksek potasyum konsantrasyonları kalbin fıbrilasyonuna ya da durmasına yol açabilir. Ekstraselüler potasyum konsantrasyonunu dü­ zenlem ede özel bir güçlük toplam vücut potasyu­ m unun % 95’inin h ü crelerin için d e ve sad ece % 2’sinin ekstraselüler sıvıda bulunm asıdır (Şekil 29-6). Yaklaşık 28 litre ekstraselüler sıvıya (vücut ağırlığının % 40’ı) ve 14 litre ekstraselüler sıvıya (vücut ağırlığının % 20’si) sahip 70 kg. ağırlığında­ ki bir yetişkinde, 3920 mEq kadar potasyum h ü c­ reler içinde ve sadece 59m Eq kadar potasyum ekstraselüler sıvıda bulunur. Potasyum içeren bir öğün yemek genellikle 50 mEq kadar ve günlük alını ekseriya 50-200 mEq/giin arasında p otas­ yum içerir; bundan dolayı, alınan potasyum un ekstraselüler sıvıdan hızla atılm a yetersizliği, ya­ şamı tehdit eden lıiperkalenıi'ye (plazm a potas-

BÖLÜM 29 • Renal Mekanizmaların Entegresyonu

K+ Alımı sN 100 m E q /g ü n x

Ekstraselüler Sıvı K+

Intraselüler Sıvı K+

4,2 mEq/Lt x 14 Lt

140 mEq/Lt x 28 Lt

59 mEq

3920 mEq

K* Atımı İdrar 92 mEq/giin Feçes 8 mEq/gürı

100 mEq/flün

Ş E K İL 29 • 6 Normal potasyum alımı, vücut sıvılarında potasyum dağılımı ve vücuttan potasyum atılması.

yum konsantrasyonunda artma) yol açabilir. Bu­ nun gibi, çabuk ve uygun kom panse edici cevap­ ların yokluğunda, ekstraselüler sıvıdan küçük bir potasyum kaybı, şiddetli Iıipokalejni'ye (düşük plazma potasyum konsantrasyonuna) yol açabilir. Potasyum dengesi tem el olarak, böbrek yoluyla atım a bağlıdır, çünkü feçes ile atılan miktar, p o ­ tasyum alim inin sadece yaklaşık % 5-10 kadarıdır. Böylece, norm al potasyum dengesinin korunm a­ sı, diğer elektrolitlerin çoğu için de geçerli olduğu gibi, alımdaki geniş çeşitliliklere yanıt olarak b ö b ­ reklerin potasyum atım larını hızla ve hassas bir şekilde ayarlamalarını gerektirir. Ekstraselüler ve intıaselüler kompartmanlar ara­ sında potasyum dağılımının kontrolü de potasyum homeostazında önemli rol oynar. Toplam vücut po­ tasyumunun yüzde 98’inden fazlası hücre içinde bulunduğuna göre, hücreler hiperkalemide ekstra­ selüler fazla potasyum için taşma bölgesi ve hipokalemide potasyum kaynağı olarak görev görürler. Dolayısıyla, potasyumun hücre içi ve hücre dışı sıvı kompartmanları arasında yeniden dağılımı, ekstra­ selüler sıvı potasyum konsantrasyonundaki deği­ şikliklere karşı ilk savunma hattını oluşturur.

Potasyumun İç Dağılımının Düzenlenmesi Normal gıda alimim takiben, alınan potasyum hücre içine hızla hareket etm ese idi ekstraselüler potasyum konsantrasyonu ölüm cül bir düzeye yükselirdi. Örneğin, 40 miliekivalan potasyumun (sebze ve meyveden zengin bir öğünde bulunan miktarda) 14 litrelik ekstraselüler sıvı hacm ine ab ­ sorbe olm ası eğer tüm potasyum ekstraselüler kom paıtm anda kalsaydı plazma potasyum kon­ santrasyonunu 2,9 mEq/l kadar artırırdı. Neyse ki besinle alm an potasyum un çoğu böbreklerin faz­ lasını uzaklaştırm asına kadar hızla hücre içine h a­ reket eder. Tablo 29-1 potasyum un hücre içi ve dı­ şı kom partm anlar arasındaki dağılımını etkileyen faktörlerin bir kısmını özetlemektedir.

insülin Hücre içine Potasyum Alimini Uyarır. Yemek sonrası potasyumun hücreye alimini uyaran en önem­ li faktörlerden biıi insülindir. Diabetes mellitusa bağlı

337

insülin yetmezliği olan kişilerde besin alimim takiben plazma potasyum düzeyinde görülen artış normale göre daha yüksektir. İnsülin enjeksiyonu ise hipeıkalemiyi düzeltmeye yardım edebilir.

Aldosteron Hücre içine Potasyum Alimini Artırır. Artmış potasyum alımı aldosteron sekresyonunu da uyarır, aldosteron da hücrenin potasyum alimim artı­ rır. Aşırı aldosteron serbestlenmesi (Conn sendromu) kısmen ekstraselüler potasyumun hücre içine girmesi­ ne bağlı olarak neredeyse değişmez bir şekilde hipokalemi ile birliktedir. Aksine, aldosteron yapımında ek­ siklik olan hastalarda (Addison hastalığı) sıklıkla po­ tasyumun ekstraselüler boşlukta birikimine olduğu kadar potasyumun ıenal ıetansiyonuna bağlı klinik olarak belirgin hiperkalemi vardır.

P-adrenerjik Uyarı Potasyum un Hücresel Alimini Artırır. Katekolamiıılerin, özellikle epinefıiııin artmış sekresyonu daha çok p2-adreneıjik reseptörlerin aktivasyontı yoluyla potasyumun ekstraselüler sıvıdan intıaselüler sıvıya hareketine yol açabilir. Hipertansi­ yonun (İ2 -adrenerjik reseptör blokerleıi ile, örneğin pıopıanolol ile tedavisi potasyumun hücre dışına ha­ reketine yol açar ve hiperkalemiye doğru bir yatkınlık yaratır.

A sit-b az Bozuklukları Potasyum D ağılım ında D e ­ ğişikliklere Yol Açabilir. Metabolik asidoz kısmen hücrelerden potasyum kaybına yol açarak ekstrase­ lüler potasyum konsantrasyonunu artırır, buna kar­ şılık metabolik alkaloz ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyonunu düşürür. Potasyumun iç dağılımı­ na hidrojen iyon konsantrasyonunun etkisinden so­ rumlu mekanizmalar tam olarak anlaşılamadığı hal­ de, artmış hidrojen iyonu konsantrasyonunun bir et­ kisi sodyum-potasyum trifosfataz (ATPaz)’ın aktivitesini azaltmaktır. Bu da, hücresel potasyum alimini azaltarak ekstraselüler potasyum konsantrasyonuna yükseltir.

Hücre Lizisi Ekstraselüler Potasyum Konsantrasyo­ nunun Artmasına Yol Açar. Hücreler haraplandıkça, hücre içindeki yüksek miktarlardaki potasyum ekstra­ selüler kompartmana serbestlenir. Bu durum, şiddetli kas hasarında ya da eritrosit lizisinde olduğu gibi yük­ sek oranlarda doku haıaplandığında anlamlı hiperka­ lemiye yol açabilir.

A ğır Egzersiz İskelet Kasından Potasyum Serbestlenmesine Yol Açarak Hiperkalem iye Neden O labi­ lir. Uzun süreli egzersizde iskelet kasından ekstraseliiTABLO 29 - 1 Hücre içi ve dışı arasında potasyum dağılımını değiştirebilen faktörler K+’u hücre içine kaydıran faktörler (Ekstraselüler |K+)'u azaltan)

K+'u hücre dışına kaydıran faktörler (Ekstraselüler (K+]’u artıran)

İnsülin

İnsülin yetersizliği (diabetes mellitus) Aldosteron yetersizliği (Addison hastalığı) ß-adrenerjik blokaj Asidoz Hücre lizisi Şiddetli egzersiz

Aldosteron ß-adrenerjik stimülasyon Alkaloz

338

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

ler sıvıya potasyum serbestlenir. Genellikle hiperkalemi hafiftir, fakat fi-adrenerjik reseptörlerle tedavi edi­ len hastalarda veya insülin eksikliği olanlarda ağır eg­ zersizden sonra hipeıkalemi klinik olarak belirgin hale gelebilir. Nadir durumlarda, egzersiz sonrası hiperkalemi kaıdiyak aritmiye ve ani ölüme yol açabilecek ka­ dar şiddetli olabilir.

Artm ış Ekstraselüler Sıvı Ozm olaritesi Potasyu­ mun Hücrelerden Ekstraselüler Sıvıya Geçişine Yol Açar. Artmış ekstraselüler sıvı ozmolaritesi suyun hüc­ re dışına ozmotik akımına yol açar. Hücresel dehidratasyon hücre içi potasyum düzeyini artırarak bu yolla hücre dışına potasyum difüzyonuna ve ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyonunda artışa neden olur. Azalmış ekstraselüler sıvı ozmolaritesi zıt etkiye sahip­ tir. Diabetes mellitusta, plazma glikoz düzeyindeki bü­ yük artışlar ekstraselüler ozmolariteyi artırarak hücre dehidratasyonuna ve potasyumun hücrelerden ekstra­ selüler sıvıya hareketine yol açar.

ten sabittir ve plazma potasyum konsantrasyonu hassas olarak düzenlenir. Belli bazı renal hastalık­ larda olduğu gibi GFR’de ileri derecede azalmalar, ciddi potasyum birikim ine ve hipeıkalem iye n e ­ den olabilir. Şekil 29-7 norm al şartlar altında potasyum un tübüler işlen m esin i özetlem ektedir. Filtre edilen potasyum un yaklaşık % 65’i proksim al tübülde reabsorbe edilir. Filtre edilen potasyu m un % 253 0 ’u, sodyum ve kloriir ile aktif olarak birlikte ta ­ şındığı (kotranspoıt) H enle kıvrım ının özellikle kalın çıkan kolundan reabsorbe edilir. Proksim al tübül ve Henle kıvrım ında, filtre ed ilen p o ta s­ yum yükünün n isp eten sabit bir fraksiyonu re ­ absorbe edilir. Bu segm entlerd e potasyum reabsoıbsiyonundaki değişiklikler, potasyu m atılm a­ sını etkileyebilir, fakat p o tasy u m atım ın d aki günlük değişiklikler, proksim al tübül ya da H en­ le kıvrım ındaki reabsorbsiyon değişikliklerine bağlı değildir.

Renal Potasyum Atımına Genel Bir Bakış Potasyum itrahı 3 renal işlem in toplam ı tarafın­ dan belirlenir: ( 1 ) potasyum filtrasyon hızı (glom eriiler filtrasyon hızı, GFR, plazma potasyum konsantrasyonuyla çarpılır) (2 ) tübiillerde p otas­ yum reabsorbsiyon hızı ye (3) tübiillerde potasyum sekresyon lıızı. Potasyum filtıasyonunun normal hızı yaklaşık 756 mEq/gündür (GFR, 180 litre gün, plazm a potasyumu, 4,2m Eq/litıe ile çarpılır); bu filtrasyon hızı daha önceden tartışıldığı gibi GFR otoregiilasyon m ekanizm aları nedeniyle, nispe­

Potasyum Atımında Günlük Değişimin Çoğu Distal ve Toplayıcı Tübüllerde Potasyum Serbestlenmesindeki Değişikliklere Bağlıdır. Potas­ yum atımını düzenlemede en önem li yerler, distal tübiiller ve kortikal toplayıcı kanallardır. Bu tübüler segmentlerde, vücut ihtiyaçlarına bağlı olarak p o ­ tasyum bazen reabsorbe edilir, bazen sekresyona uğrar. 100 mEq/gün olan normal potasyum alınlın­ da, böbrekler yaklaşık 92m Eq/gün potasyum at­ mak zorundadır (kalan 8 mEq feçesle kaybedilir). Potasyumun bu m iktarının üçte bir kadarı (31

% 65

% 4 (31 mEq/gün)

(491/mEg/gün) 756 mEq/gün (180 It/gün x 4.2 mEq/lt)

\

T

^ % 27 (204 mEq/gün)

N

i

%

12

(92 mEq/gün)

Ş E K İL 29 - 7 Renal tübüllerde potasyum reabsorbsiyon ve sekresyon bölgeleri. Potasyum proksimal tübülde ve Henle kul­ punun çıkan kolunda reabsorbe edilir, öyle ki filtre edilen yükün sadece % 8 kadarı distal tübüle ulaşır, distal tübül ve toplayıcı kanallara salgılanan potasyum bu miktara eklenir, böylece günlük atım glomerüler kapillerdeıı filtre edilen potasyumun % 12’si kadardır. Yüzde oranlar filtre edilen yiikım ne kadarının farklı tübüler segmenüerde reabsorbe edildiğini ya da salgılandığım göstermektedir.

BÖLÜM 29 • Renal Mekanizmaların Entegresyonu

mEq/gün) distal tübül ve toplayıcı kanallar içine salgılanır. Yüksek potasyum alımlarında, gerekli ekstra po­ tasyum atımı hem en hemen tamamen, toplayıcı tübüller ve distal tübüUer içine potasyum sekresyonunu artırarak başarılır. Gerçekte, oldukça yüksek potasyumlu diyetlerde, potasyum atım hızı glomeriiler fıltıattaki potasyum miktarını aşabilir. Bu durum, nefronun distal segmentleıinde potasyum sekıesyonu için güçlü bir mekanizmanın varlığını gösterir. Potasyum alımı norm alin altına düştüğü za­ man, distal tübül ve toplayıcı kanallardaki potas­ yum sekresyon hızı azalır ve idrar potasyum sekıesyonunda azalm a görülür. Potasyum alımında olağan dışı azalm alarda, nefronun distal segm en tlerin d e potasyum un net reabsoıbsiyon u vardır ve potasyum atım ı glomeriiler filtrattaki potasyum un % 1’iııe kadar düşer (10mEq/gün’den daha az). Bu seviyelerin altındaki potasyum alımlarında, ileri derecede hipokalem i gelişebilir. Böylece, potasyum itrahının günlük düzenlen­ m esi vücudun ihtiyaçlarına bağlı olarak, potasyu­ m un ya reabsorbe edildiği ya da salgılandığı yer olan kortikal toplayıcı kanallar ve distal tübül so ­ nunda gerçekleştirilir. Bundan sonraki bölümde, potasyum sekresyonunun temel mekanizm alarını ve bu işlem i düzenleyen faktörleri inceleyeceğiz.

Distal Tübüllerin İleri Bölümleri ve Kortikal Toplayıcı Kanallardaki Esas Hücrelerde Potasyum Sekresyonu Distal tübüllerin ileri bölümleri ve kortikal toplayı­ cı kanallardaki potasyum salgılayan hücreler esas hücreler olarak adlandırılır ve bu bölgelerdeki epitel hücrelerin yaklaşık % 90'ını oluşturur.Şekil 29-8 esas hücreler tarafından potasyum sekresyonunun tem el hücresel mekanizmalarını göstermektedir. Kandan tübüler lümen içine potasyum sekresyo­ nu iki aşamalı bir işlemdir, hücrenin bazolateıal m em branm daki sodyum-potasyum adenozin trifosfataz (ATPaz) pompasının inteıstisyumdan h ü c­ re içine potasyumu almasıyla başlar. Bu pompa, sodyumu hücre dışına, interstisyum içine gönde­ rirken, aynı zamanda potasyumu hücre içine alır. İşlemin ikinci basamağı, potasyumun hücre için ­ den tübül sıvısı içine pasif difüzyonudıır. Sodyumpotasyum ATPaz pompası, yüksek bir hücre içi po­ tasyum konsantrasyonu yaratarak potasyum un hücreden tübüler lüm en içine pasif difüzyonıı için itici bir güç sağlar. Esas hücrelerin luminal m em bıanı potasyuma oldukça geçirgendir. Bu yüksek ge­ çirgenliğin bir nedeni de, özellikle potasyum iyon­ larına geçirgen özel kanalların varlığıdır, böylece m em bıandan bu iyonların difüzyonuna izin verilir. Esas Hücreler Tarafından Potasyum Sekresyo­ nunun Kontrolü. Distal tübüliin ileri bölümleri ve kortikal toplayıcı kanalın esas hücrelerince potas­ yum salgılanmasını kontrol eden başlıca faktörler (1) sodyum-potasyum ATPaz pompasının aktivitesi, (2 ) kandan tübüler liimene potasyum sekresyo-

Renal ı İnterstisyel I Sıvı

0 mV

Esas Hücreler

-70 mV

339

Tübüler Lümen

-50 mV

Ş E K İL 29 - 8 Distal tübül ve toplayıcı kanalların esas hücrelerinde potasyum sekresyonu ve sodyum reabsorbsiyonuııun mekanizması.

nunun elektrokimyasal gradyanı ve (3) luminal mem branın potasyuma geçirgenliğidir. Potasyum sekresyonunun bu üç belirleyicisi de aşağıda tartı­ şılan faktörler tarafından düzenlenir.

İnterkale Hücreler Potasyum Eksikliğinde Potas­ yum Reabsorbe Edebilirler. Ciddi potasyum eksikliği olduğu durumlarda, distal tübüliin ileri bölümlerinde ve toplayıcı kanallarda potasyum sekresyonu durur ve gerçekte net potasyum ıeabsorbsiyonu görülür. Bu ıeabsorbsiyon interkale hücreler yoluyla geıekleşir. Bu reabsoıbsiyon işlemi tamamiyle anlaşılmamıştır ama luminal membranda bulunan bir hidrojeıı-potasyum ATPaz transport mekanizmasının katkısı olduğuna inanılmaktadır. Bu taşıyıcı, tübüler lümen içine salgı­ lanan hidrojene karşılık potasyumu reabsorbe eder ve daha sonra potasyum, hücrenin bazolateıal membranından geçerek kana diffüze olur, fakat normal koşul­ lar altında, bu yol potasyum atımının kontrolünde kü­ çük bir rol oynar.

Potasyum Sekresyonunu Düzenleyen Faktörlerin Özeti: Plazma Potasyum Konsantrasyonu, Aldosteron, Tübüler Akım Hızı ve Hidrojen İyonu Potasyum atım ının normal düzenlenm esi, topla­ yıcı kanallar ve distal tübüliin esas hücreleri tara­ fından salgılanan potasyum değişikliklerine bağlı olduğu için, bu hücrelerden sekresyonu etkileyen başlıca faktörleri tartışacağız. Esas hücrelerden potasyum sekresyonunu uyaran en önem li faktör­ ler şunlardır: (1) Artmış ekstraselüler sıvı p otas­ yum konsantrasyonu, (2) artmış aldosteron ve (3) artmış tübüler akım hızı. Potasyum sekresyonunu azaltan bir faktör, art­ mış hidrojen iyon konsantrasyonudur (asidoz). Artmış Ekstraselüler Sıvı Potasyum Konsant­ rasyonu Potasyum Sekresyonunu Uyarır. Korti­ kal toplayıcı kanallar ve distal tübül son b ölü m le­

340

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

rinde potasyum sekresyon hızı, artmış ekstraselliler sıvı potasyum konsantrasyonu tarafından di­ rekt olarak uyarılır ve şekil 2 9 -9 ’da gösterildiği gibi potasyum atım ında bir artışa yol açar. Bu etki özellikle ekstraselüler sıvı potasyum konsantras­ yonu yaklaşık 4,1 mEq/litre üzerine yükseldiği za­ man, daha belirgindir. Bu nedenle, bu etki potas­ yum sekresyonunu artırm ak ve ekstraselüler sıvı potasyum iyon konsantrasyonunu düzenlemek için en önem li m ekanizm alardan biri olarak hiz­ m et eder. Ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyonunda artışın potasyum sekresyonunu artırm asına n e­ den olan üç m ekanizm a vardır: ( 1 ) artmış ekstra­ selüler sıvı potasyum konsantrasyonu, sodyumpotasyum ATPaz pom pasını uyarır, böylece bazo­ lateral m em brandan potasyum alımı artar. Bu da potasyum un lum inal m em brandan tübül içine difüzyonuna neden olan intraselüler potasyum iyon konsantrasyonunu artırır. (2) Artmış ekstraselüler potasyum konsantrasyonu renal interstisyel sıvı­ dan epitel hücre içine potasyum gradyanım artı­ rır; bu potasyum hücre iyonlarının hücre içinden bazolateral m em brana doğru geriye sızm asını azaltır. (3) Artmış potasyum konsantrasyonu ad­ renal k o ıtek sten ald o stero n serb estlen m esin i uyararak, bundan sonraki bölümde tartışıldığı gi­ bi, potasyum sekresyonunu daha fazla uyarır. Aldosteron Potasyum Sekresyonunu Uyarır. Bölüm 28 ’de aldosteronıın, ileri distal tübül b ö ­ lümleri ve toplayıcı kanallardaki esas hücreler ta ­ rafından sodyum iyonlarının aktif ıeabsorbsiyonunu uyardığını tartışmıştık. Bu etkide sodyumu hücrenin bazolateral m em branından dışarıya ve

Plazma aldosteron /normalin katları)

I

I

I

I

I

3.2 3.5 3.8 4.1 4.4 Ekstraselüler K+ konsantrasyonu (mEq/lt)

Ş E K İL 29 - 9 Plazma aldosteron konsantrasyonu (üstteki eğri) ve ekstraselü­ ler potasyum iyon konsantrasyonunun (alttaki eğri) idrarla p o ­ tasyum atılma hızı üzerine etkisi. Bu faktörler kortikal toplayıcı kanalların esas hücreleri tarafından potasyum sekresyonuını uyarırlar. (Young: Am. J. Physiol. 244: F28, 1983'deki verilerden çizilmiştir.)

« E -g o

cö O T_ E ?

Serum potasyum konsantrasyonu (mEq/Lt)

Ş E K İL 29 - 10 Ekstraselüler sıvı potasyum iyon konsantrasyonunun plazma al­ dosteron konsantrasyonu üzerine etkisi. Potasyum konsantras­ yonundaki küçük değişikliklerin aldesteron konsantrasyonunda biiyük değişikliklere neden olduğuna dikkat ediniz.

kana, aynı zam anda potasyumu hücre içine p o m ­ palayan sodyum potasyum ATPaz pom pası aracı­ lık yapmaktadır. Böylece, aldosteron da esas h ü c­ relerin potasyum sekresyon hızını kontrolde güç­ lü bir etkiye sahiptir. Aldosteronun ikinci bir etkisi, lum inal m em branın potasyuma olan geçirgenliğini artırmak, bu yolla aldosteronun potasyum sekresyonunu artı­ ran etkisini güçlendirmektir. Bu nedenle, Şekil 299 ’da gösterildiği gibi, aldosteron, potasyum sek­ resyonunu artıran güçlü bir etkiye sahiptir. A rtm ış E kstraselüler Potasyum iyon K o n sa n t­ rasyonu A ld o s te ro n S ekresyonunu Uyarır. Ne­ gatif feedback kontrol sistemlerinde, kontrol edilen faktör genellikle kontrolü yapan üzerine bir feed­ back etkiye sahiptir. Aldosteron-potasyum kontrol sistemi gözönüne alındığında, adrenal bezden al­ dosteron sekresyon hızı, ekstraselüler sıvı potas­ yum iyon konsantrasyonu ile güçlü bir şekilde kontrol edilir. Şekil 29-10 plazma potasyum kon­ santrasyonunda 3mEq/litre kadar bir artışın plaz­ ma aldosteron konsantrasyonunu yaklaşık O’dan 60 ng / 1 0 0 m l’ye kadar artırabildiğini göstermektedir, bu hem en hem en normalin 1 0 katıdır. Aldosteron sekresyonunu uyaran potasyum iyon konsantrasyonunun etkisi Şekil 29-11'de gösterildi­ ği gibi, potasyum atımını düzenleyen güçlü bir fe­ edback sisteminin parçasıdır. Bu feedback sistem ­ de, plazma potasyum konsantrasyonundaki bir ar­ tış aldosteron sekresyonunu uyarır ve kan aldoste­ ron seviyesi artar (Blok 1). Kan aldosteron seviye­ sindeki artış, böbreklerde potasyum atım ında önemli bir artışa neden olur (Blok 2). Artmış potas­ yum atımı ekstraselüler sıvı potasyum konsantras­ yonunu tekrar normale doğru düşürür (Blok 3 ve 4). Böylece, potasyum alımı arttığı zaman, bu feed­ back mekanizma, artmış ekstraselüler potasyum konsantrasyonunun direkt etkisiyle sin e ıjistik olarak potasyum atımını yükseltir (Şekil 29-12).

BÖLÜM 29 • Renal Mekanizmaların Entegresyonu

341

K+ alımı

ŞEKİL 29 • 11 Ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyonunun aldesteroıı (Aid) tarafından kontrolünde temel feedback mekanizma.

A ld o s te ro n F ee db a ck S istem inin E n g e lle n m e ­ si P otasyum K o nsantrasyonunun K o n tro lü n ü B ü yük Ö lç ü d e Bozar. Addison hastalığı olan hastalarda olduğu gibi, aldosteron sekresyonunun yolduğunda, potasyumun renal sekresyonu bozulur, böylece ekstraselüler sıvı potasyum kon­ santrasyonu tehlikeli derecede yüksek seviyelere çıkar. Tersine, aşırı aldosteron sekresyonunda (prim er aldosteronizm ), potasyum sekresyonu büyük ölçüde artar, böbreklerden potasyum kay­ bına neden olur ve böylece hipokalemiye yol açar. Potasyum konsantrasyonunu kontrol eden al­ dosteron feedback sistem inin özel sayısal önem i şekil 2 9 -1 3 ’te gösterilmiştir. Bu deneyde, köpek­ lerde potasyum alımı 2 koşul altında hem en h e ­ m en 7 kat artırılmıştır: (1) Normal koşullar altında ve (2 ) aldosteron feedback sistem i bloklandıktan sonra. Bunun için adrenal bezler çıkarılıp plazma aldosteron konsantrasyonunu ne artıracak ne de azaltacak olan sabit bir hızda hayvanlara aldoste­ ron infüzyonu yapılmıştır. Normal hayvanlarda, potasyum alım ında 7 kat­ lık bir artışın potasyum konsantrasyonunda sad e­ ce, 4 ,2 ’den 4,3m Eq/litıe’ye hafif bir artışa neden olduğuna dikkat ediniz. Böylece, aldosteron feed­ back sistem i normal fonksiyon gördüğü zaman, potasyum konsantrasyonu potasyum alınlındaki büyiik değişikliklere rağmen, hassas bir şekilde kontrol edilir. Aldosteron feedback sistem i bloklandığı zaman, potasyum alınlındaki aynı düzeydeki artışlar p o ­ tasyum konsantrasyonunda çok daha büyük bir artışa, 3 ,8 ’den yaklaşık 4,7mEq/litre’ye yükselm e­ ye neden olur. Böylece, potasyum konsantrasyo­ n u nu n kontrolü ald osteron feed back sistem i bloklandığı zam an büyük oranda bozulur. Potas­ yum düzenlenm esinin benzer bir bozukluğu, ör­ neğin ya Addison Hastalığı (çok az aldosteron) ya da prim er aldosteronizm li (çok fazla aldosteron) hastalarda olduğu gibi, aldosteron feedback sis­ tem leri çok zayıf işlev yapan insanlarda gözlenir. A rtm ış Distal Tübüler Akım Hızı Potasyum Sekresyonunu Uyarır. D iü ıetik ilaç tedavisi, yüksek sodyum alımı veya h acim artışınd a o l­ duğu gibi, distal tübül akını hızında bir yüksel-

Yüksek potasyum aliminin potasyum atılmasını artırdığı başlı­ ca mekanizmalar. Plazma potasyum konsantrasyonunun art­ masının direkt olarak kortikal toplayıcı kanallarda potasyum sekresyonunu yükselttiğine ve indirekt olarak plazma aldoste­ ron konsantrasyonunu yükselterek potasyum sekresyonunu ar tırdığıııa dikkat ediniz.

nıe, potasyum sek resyon u n u uyarır. Tersine, sodyum eksikliğinin ned en olduğu gibi, distal tübül akım hızında bir azalm a potasyu m sek res­ yonunu düşürür. Yiiksek-hacm e bağlı artm ış akım hızının etki mekanizması aşağıdaki gibidir: Potasyum tübüler sıvı içine salgılandığı zaman, lum inal potasyum konsantrasyonu artar, bu ndan dolayı lu m inal m em bıandan potasyum difüzyonunu sürdüren kuvvet azalır. Fakat artm ış tübüler akım hızına

ŞEKİL 29- 13 Ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyonu üzerine potasyum alımındaki büyük değişikliklerin etkisi normal koşullar altında (kesiksiz çizgi) ve aldosteron feedback bloklandıktan sonra (kesikli çizgi). Aldosteron sistemi bloklandıktan sonra, potas­ yum konsantrasyonu düzenlenmesinin büyiik ölçüde bozul­ duğuna dikkat ediniz. (Dr. David B. Young’m izniyle)

342

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

bağlı olarak salgılanan potasyum konsantrasyo­ nundaki yükselme en aza indirilir. Bu yüzden, net potasyum sekresyonu, artmış tübüler akım hızı tarafından uyarılır. Artmış tübüler akım hızının etkisi, özellikle sod ­ yum alım ındaki değişiklikler sırasında, norm al potasyu m atım ını korum aya yardım etm ed e önemlidir. Örneğin, yüksek sodyum alımında, ald osteron sekresyonu azalır, bu potasyum sekresyon hızını azaltır ve potasyumun idrarla atılm ası azalır. D aha önceki paragrafta tartışıldığı gibi, yüksek sodyum alımında ortaya çıkan distal tiibül yüksek akım lıızı, potasyum sekresyonunun art­ m asına yol açar (Şekil 29-14). Bu nedenle, yüksek sodyum alim inin iki etkisi, azalmış aldosteron sekresyonu ve yüksek tübüler akım hızı, birbirini zıt etkiler, böylece potasyum atım ında çok az bir değişiklik olur. Buna benzer olarak, düşük so d ­ yum alım ınd a, potasyum sekresyonu üzerine azalm ış tübüler akım hızı ve artmış aldosteron sekresyonunun birbirine zıt etkileri nedeniyle p o ­ tasyum atım ında yine çok az bir değişiklik vardır. A ku t Asidoz Potasyum Sekresyonunu Azaltır. E kstıaselüler sıvının hidrojen iyon konsantrasyo­ nundaki akut artışlar (asidoz) potasyum sekresyo­ nunu düşürürken azalmış hidrojen iyon konsant­ rasyonu (alkaloz) potasyum sekresyonunu artırır. Artmış hidrojen iyon konsantrasyonunun p otas­ yum sekresyonunu iııhibe etm esinin başlıca m e­ kanizm ası sodyum -potasyuııı ATPaz pom pa akti-

vitesini azaltmasıdır. Bu da iııtraselüler potasyum konsantrasyonunu azaltır ve so n u çta lum iııal m em brandan tiibül içine potasyum un pasif difüzyonu azalır. Birkaç gü n d en d a h a u zu n sü ren a s id o z d a id ra rla p o ­ tasy u m ıtrah ın da bir a rtm a vardır. Bu etk in in m e k a n iz­ m a sı kısm en , kronik a sid o z u n p ro k sim a l tü bü l so d y u m klorür ve su re a b so rb siy o n u n u in h ib e etm esid ir, b ıı d is ­ tal h acm i artırır, bu n eden le, p o ta sy u m se k resy o n u u y a ­ rılır. B u etki h id rojen iyonlarının so d y u m -p o ta sy u m  T Paz p o m p a sı üzerindeki in lıibitör etk isin i o rta d a n k ald ı­ rır. Böylece, kronik asidoz potasınım kaybına yol açar­

ken, akııt asidoz potasyum atılmasını azaltır.

m RENAL KALSİYUM ATIMI VE EKSTRASELÜLER KALSİYUM İYON KONSANTRASYONUNUN KONTROLÜ Kalsiyum iyon konsantrasyonunu düzenleyen m e­ kanizmalar ile kalsiyunı-düzenleyici hormonlar, paıatiroid hormon (PTH) ve kalsitoninin endokri­ nolojisi, Bölüm 79’da ayrıntılarıyla tartışılmıştır. Ekstıaselüler sıvı kalsiyum iyon konsantrasyonu 2,4 niEq/litre olan norm al düzeyinin yüzde birka­ çı içinde kalacak şekilde çok sıkı kontrol edilir. Kalsiyum iyon konsantrasyonu düşük seviyelere indiği zam an (hipokalsenıi), sinir ve kas hücreleri­ nin uyarılabilirliği önem li derecede artar ve nadir durumlarda h ip okalsem ik tetaııiyle son u çlan abi­ lir. Bu, spastik iskelet kas kasılmalarıyla karakteı izedir. H iperkalseıni (artmış kalsiyum konsantras­ yonu) nöıom üsküler uyarılabilirliği azaltır ve kalp aritm ilerine yol açabilir. Plazmadaki total kalsiyumun yüzde 50 kadarı (5,0 mEq/litre) hücre m em bıanlarında biyolojik aktiviteye sahip şekli olan iyonize halde bulunur. Kalsiyumun geri kalanı ya plazm a proteinlerine bağlı (yüzde 40 kadar) ya da sitıat ve fosfat gibi an ­ yonlarla iyonize olmayan kom pleks bileşik h alin ­ dedir (yüzde 1 0 kadar). Plazma hidrojen iyon konsantrasyonundaki d e­ ğişiklikler plazma proteinlerine bağlı kalsiyum miktarını etkileyebilir. Asidozda daha az kalsiyum plazma proteinlerine bağlanır. Tersine alkalozda, daha çok miktarda kalsiyum plazm a proteinlerine bağlanır. Bu nedenle, alkolozlu hastalar, h ip okal-

senıik tetaniye d a h a dııyarlıdır.

Yliksek sodyum alımmın renal potasyum atımı üzerine etkisi. Yüksek sodyumlu bir diyetin korlikal toplayıcı kanallarda p o ­ tasyum salgılanmasında azalmaya yol açan plazma aldosteron seviyesini azaltığıııa dikkat ediniz. Ancak, yüksek-sodyum di­ yeti potasyum sekresyonunu arttırmaya yol açan korlikal topİayıcı kanala sıvı ulaşımını artırır. Yüksek-sodyumlıı bir diyetin zıt etkileri birbirini yok eder, böylece potasyum atımında çok az bir değişiklik olur.

Vücuttaki diğer m addeler gibi, kalsiyum alımı da uzun vadede kalsiyumun net kaybıyla denge­ lenmelidir. Ancak, sodyum ve klorür gibi iyonlar­ dan farklı olarak kalsiyum atım ının büyük bir kıs­ mı feçesle olur. Normal olarak, alm an kalsiyumun sadece yüzde 1 0 kadarı intestinal kanaldan absor­ be edilir ve geri kalanı feçesle atılır. Belli koşullar altında, feçesle kalsiyum atılm ası kalsiyum alim i­ ni aşabilir, çünkü kalsiyum intestinal lüm ene de salgılanabilir. Bu nedenle, Bölüm 7 9 ’da tartışıldığı gibi, gastrointestinal kanal ve intestinal kalsiyum absoıbsiyonu ile sekresyonunu etkileyen düzen­

BÖLÜM 29 • Renal Mekanizmaların Entegresyonu

343

leyici m ekanizm alar, kalsiyum hom eostazında çok önem li bir rol oynarlar. Vücuttaki kalsiyumun hemen hepsi (% 99) kemik­ lerde depo edilir, sadece % 1 kadarı, ekstraselüler sıvı­ da ve yüzde 0, l ’i instraselüler sıvıda bulunur. Bu ne­ denle, kemik, eksıaselüler sıvı kalsiyum konsantras­ yonu azalmaya başladığı zaman bir kalsiyum kayna­ ğı olarak ve kalsiyum depolamak geıeküğinde büyük bir depo olarak hareket eder. Kem ik tarafından kalsi­

yumun alımı ve serbestlenmesinin en önemli düzen­ leyicilerinden biri PTHdır. Ekstraselüler sıvı kalsiyum konsantrasyonu normalin altına düştüğü zaman, paratiroid bezleri doğrudan düşük kalsiyum düzeyi tarafından uyarılır ve PTH sekresyonu artar. Dalia sonra bu hormon kemikler üzerine direkt etki ederek kemik tuzlarının ıeabsorbsiyonunu (kemiklerde tuz­ ların serbestlenmesi) artırır, sonuçta ekstraselüler sı­ vıya büyük miktarlarda kalsiyum serbestler, böylece kalsiyum düzeyleri normale döner. Kalsiyum iyon konsantrasyonu yükseldiği zaman, PTII sekresyonu azalır, öyle ki arük hemen hemen hiç kemik rezorpsiyonu oluşmaz, bunun yerine, şimdi fazla kalsiyum yeni kemik oluşumu sebebiyle kemiklerde biriktirilir. Böylece, kalsiyum iyon konsantrasyonunun günlük düzenlenmesi, büyük oranda PTH’nın kemik reabsorbsiyonu üzerine etkisi aracılığıyla olmaktadır. Ancak, kemikler tükenmeyen bir kalsiyum kay­ nağı değildir. Onun için, uzun vadede, kalsiyum alımı böbrekler ve gastrointestinal kanaldan kalsi­ yum atımıyla dengelenmek zorundadır. Böbrekler ve gastrointestinal kanalda kalsiyum reabsoıbsiyonunun en önemli düzenleyicisi PTH’dır. Böylece,

PTH plazm a kalsiyum konsantrasyonunu başlıca üç etkiyle düzenler: (1) kem ik rezorbsiyonunıı uya­ rarak; (2) intestinal kalsiyum reabsorbsiyonunu ar­ tıran Vitamin D aktivasyonunıı uyararak ve direkt etki ile ıenal tübüler kalsiyum reabsorpsiyonunu artırarak (Şekil 29-15). Gastrointestinal kalsiyum reabsorbsiyonu ve kemiklerde kalsiyum alış-verişinin kontrolü başka bir bölümde tartışılmıştır ve bu bölümün geri kalanı ıenal kalsiyum itrahının kont­ rol mekanizmaları üzerine odaklanmıştır.

Kalsiyum Atımının Böbrekler Tarafından Kontrolü Kalsiyum, böbreklerde hem filtre ve hem de reab­ sorbe edildiği fakat salgılanmadığı için, renal kal­ siyum atımı aşağıdaki gibi hesaplanabilir: Reııal Kalsiyum Atımı = Filtre edilen kalsiyum - Reabsorbe edilen kalsiyum Plazma kalsiyumunun sadece % 50 kadarı iyon halinde, geri kalanı plazma proteinlerine bağlı olarak bulunur. Bundan dolayı, plazma kalsiyu­ m unun sadece %50 kadarı glomerülde filtre edile­ bilir. Normal olarak, filtre edilen kalsiyumun %99 kadarı tiibüllerde reabsorbe edilir ve filtre edilen kalsiyumun %65 kadarı proksimal tübiilde, %2530 kadarı Heııle kıvrımında ve % 4-9 kadarı distal tübül ve toplayıcı tiibüllerde reabsorbe edilir. Bu reabsorbsiyon şekli sodyuıııunkine benzer. Diğer iyonlar için de doğru olduğu gibi, kalsi-

ParaLiroid hormon ve vitamin D aracılığıyla plazm a iyonize kalsiyum konsantrasyonundaki azalmanın düzeltilmesi.

yuııı atımı vücut ihtiyaçlarına göre ayarlanır. Kal­ siyum alınıında bir artış olduğu zam an, artan miktarın çoğu feçesle kaybedilir ancak ıen al kalsi­ yum atım ında da artm a vardır. Kalsiyum eksikli­ ğinde, artmış tübül reabsorbsiyonu sonucu b ö b ­ reklerden kalsiyum atım ı azalır. Renal tübüler kalsiyum reabsorbsiyonunu kont­ rol eden başlıca faktörlerden biri PTH'dır. PTH dü­ zeyi arttığında, Henle’nin kalın çıkan kolundan ve distal ttibülden kalsiyum geri em ilim i artar, idrar­ la kalsiyum atımı azalır. Tersine PTH ’nın azalm a­ sı, distal tübül ve Henle kıvrımında reabsorbsiyo­ nu azaltarak kalsiyum atım ını artırır. Proksimal tübiilde, kalsiyum reabsorbsiyonu ge­ nellikle sodyum ve su reabsoıbsiyonuna paralel gerçekleşir. Bu nedenle, ekstraselüler hacim artışı ya da artmış arteriyel basınç durumlarında -her iki durumda da proksimal sodyum ve su reabsorbsiyo­ nu azalır- kalsiyum reabsoıbsiyonunda da bir azal­ ma vardır, sonuç olarak, kalsiyumun idrarla atımı artar. Tersine, ekstraselüler hacim veya kan basıncı azalmasında, daha çok artmış proksimal tübül re­ absorbsiyonu nedeniyle kalsiyum atımı azalır. Kalsiyum reabsorbsiyonunu etkileyen başka bir faktör fosfatın plazma konsantrasyonudur. Plaz­ ma fosfatındaki bir artış, renal tiibüllerde kalsi­ yum reabsorbsiyonunu artıran, dolayısıyla kalsi­ yum atımını azaltan PTH’yi uyarır. Plazma fosfat konsantrasyonunda azalma ile tersi gerçekleşir. Kalsiyum reabsorbsiyonu metabolik asidoz tara­ fından uyarılır ve metabolik alkaloz tarafından da inhibe edilir. Hidrojen iyon konsantrasyonunun kal­ siyum atımı üzerine etkisinin çoğu, distal tiibüldeki kalsiyum reabsorbsiyonu değişikliklerine bağlıdır. Renal tübüllerde kalsiyum reabsorbsiyonunu etkilediği bilinen faktörlerin bir özeti Tablo 292 'de gösterilmektedir.

RENAL FOSFAT ATIMININ DÜZENLENMESİ Böbreklerde fosfat itıah ı aşağıdaki gibi açıklana­ bilen bir taşma m ekanizm ası ile kontrol edilir: Re­ nal tübüllerde transport m aksim um u norm alde

344

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

T A B L O 29 - 2

Renal Kalsiyum Atımını Değiştiren Faktörler i Kalsiyum atımı

î Kalsiyum atımı

T paıatiroid hormon (PTH) 1 ekstraselüler sıvı hacmi 4 kan basıncı T plazma fosfatı metabolik asidoz vitamin D3

i PTII t ekstraselüler sıvı hacmi T kan basıncı 4- plazma fosfatı metabolik alkaloz

0, İmM/dak kadar olan fosfat reabsorbsiyonu var­ dır. Bu miktardan daha az fosfat gloıneriiler filtıatta bulunduğu zaman, filtre edilen tüm fosfat reabsorbe edilir. Fosfat miktarı bunu aştığında, fa z la fosfat atılır. Onun için GFR’yi 125 ml/dk. faızedeısek, ekstraseliiler sıvı fosfat konsantrasyonu, 0,1 mM/dk.’lık tübiiler fosfat yükü oluşturan 0,8 mM/litre civarındaki bir eşik değerin üzerine yük­ seldiği zam an fosfat norm al olarak idrarda görül­ m eye başlar. Çoğu insan et ve süt ürünleriyle bol miktarlarda fosfat aldığı için, fosfat konsantrasyo­ nu genellikle 1 mM/litrenin üzerinde kalır ve id­ rarda sürekli olarak fosfat atılır. T übüler fosfat reabsoıbsiyonunda değişiklikler fosfat atım ını da etkileyebilir. Örneğin, düşük fos­ fatlı bir diyet, zaman içinde, ıeabsorbsiyonda ge­ çerli olan fosfat transport m aksim um unu artırır, böylece fosfatın idrarla atılma eğilim ini azaltır. PTII iki etkiyle fosfat konsantrasyonunu düzen­ lem ede önem li rol oynayabilir: (1) PTH kemik ıesorbsiyonuııu artırır, bu sayede kemik tuzlarından büyük miktarlarda fosfat iyonunun ekstraselüler sıvı içine geçm esini sağlar ve (2) PTH ıenal tiibiilleıde fosfat için transport m aksim um unu azaltır, böylece tübüler fosfatın büyük bir kısmı idrarla kaybedilir. Böylece, p lazm a PTH'suun yükseldiği

h er durum da, tübüler fo sfa t reabsorbsiyonu azalır ve d a h a fa z la fo sfa t atılır. Fosfat, PTH ve kalsiyum arasındaki bu ilişkiler, dalia detaylı olarak bölüm 7 9 ’da tartışılmıştır.

RENAL MAGNEZYUM ATIMI VE EKST­ RASELÜLER MAGNEZYUM İYON KONSANTRASYONUNUN KONTROLÜ Vücut magnezyumunun yarısından daha fazlası kemiklerde depolanm ıştır; geri kalanının çoğu hücreler içinde, % 1 ’den daha azı ekstraselüler sı­ vıdadır. Total plazma magnezyum konsantrasyo­ nu 1 , 8 mEq/litre kadar olm asına rağm en, bunun yarısından fazlası plazma proteinlerine bağlı ola­ rak bulunur. Bu nedenle, serbest m agnezyum iyo­ nu konsantrasyonu sadece 0,8m Eq/litıe kadardır. Magnezyumun norm al günlük alım ı 250-300 mg/gün kadardır, fakat bu alımın sadece yarısı gast­ rointestinal kanaldan absorbe edilir. Magnezyum dengesini muhafaza etm ek için, böbrekler, günlük magnezyum aliminin yarısı kadar ya da 125-150 mg/gün olan bu magnezyumu atıııak zorundadır. Böbrekler normal olarak glomeı üler fıltıattaki mag­ nezyumun %10-15 kadarını idrarla atarlar. Magnezyumun renal itıahı m agnezyum fazlalığı sırasında önem li ölçüde artabilir veya m agnez­ yum eksikliği sırasında h em en hem en sıfır düze­ yine inebilir. Magnezyum, çoğu enzim lerin aktivasyonunıı da kapsayan, vücutta birçok biyokim ­ yasal işlemlere katıldığı için, konsantrasyonu çok sıkı düzenlenmelidir. Magnezyum atım ının düzenlenm esi esas olarak tü bü ler reabsorbsiyon u d eğiştirerek sağlanır. Proksimal tübiil genellikle filtre edilen m agnezyu­ mun sadece % 25 kadarını reabsorbe eder. Reabsoıbsiyonun esas yeri, filtre edilen m agnezyum yükünün % 65 kadarının reabsorbe edildiği Herıle kıvrımıdır. Filtre edilen m agnezyum un sadece kü­ çük bir miktarı (genellikle % 5 ’den az) distal ve toplayıcı tübiillerde reabsorbe edilir. Magnezyum atım ını düzenleyen m ekanizm alar iyi anlaşılmamıştır, fakat a şa ğ ıd a ki bozu klu klar

magnezyum atım ın da artm aya y ol açar: (1) Art­ mış ekstraselüler sıvı m agnezyum konsantrasyo­ nu, (2) ekstraselüler hacim genişlem esi ve (3) a rt­ mış ekstraseliiler sıvı kalsiyum konsantrasyonu.

REFERANSLAR B allerm an B J , Zeidel M L : Atrial natriuretic horm one. In: Seldin D W , G iebisch G (eels): T h e K idney: Physiology and Pathophysiol­ ogy. 2nd ed. New Y ork: Raven Press. 1992. Bem d t T J , K nox FG : Renal regulation o f phosphate cxcretio n. In: Seldin D W , G ic ­ b isch G (ed s): T h e K idney: Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New Y o rk : Raven Press, 1992. Brands M W , A lon so -G alicia M , M ize lie ML, et al: C hronic converting enzym e inhibition im proves cardiac output and fluid balance during heart failure. A m J Physiol 2 6 4 : R 414. B renn er B M , Ballerm ann B J , G unning M B, Zeidel M L : D iverse b iological actions o f atrial natriuretic peptide. Physiol R ev 70: 6 6 5 , 1990. C arretero O A , S c ic li A G : The kallikrein-kinin system as a regulator o f cardiovascular and renal function. In: Laragh JH , Brenner B M

(ed s): H ypertension: Pathophysiology, D iag­ nosis and M anagem ent. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995. Conrad K P, Dunn Nl: Renal prostaglandins and other eicosanoids. In: W indhager E E (ed ): Handbook o f Physiology. Section 8 , R enal Physiology. New Y ork: Oxford U n i­ versity Press, 1992. C ow ley A W Jr : Long-term control o f arterial pressure. Physiol Rev 7 2 :2 3 1 , 1992. deW ardener H E, C larkson E M : C onccpt o f na­ triuretic horm one. Physiol Rev 6 5 :6 5 8 , 1985. D iB on a G F: R o le o f renal nerves in edema form ation. News Physiol S ci 9 :1 8 3 , 1994. Dunn M J (ed): Prostaglandins and the Kidney. Bioch em istry, Physiology, Pharm acology, and C lin ical A pplications. New' Y o rk: P le­ num, 1983. Fitzsim m ons JT : Physiology and pathophysiol­ ogy o f thirst and sodium appetite. In: S e l-

din D W , G ieb isch G (ed s): T h e K idney, Physiology and Pathop hysiology. 2nd ed. New Y o rk: R aven Press. 1992. G ieb isch G , M aln ic G, B e rlin e r R W : Control o f renal potassium excretion . In: B renner B M . R ecto r FC (eds): T h e Kidney. 5th cd. Philadelphia: W B Saunders C o , 1996. G ranger JP : Pressure natriuresis: role o f renal interstitial hydrostatic pressure. H yperten­ sion 19 (suppl I): 19, 1992. G ranger JP , Sch n ack en b erg C G , Novak J , el al: R o le o f nitric oxide in m odulating the long-term renal and hypertensive action o f norepinephrine. H ypertension 2 9 :2 0 5 , 1997. G ross M , K um ar R : V itam in D endocrine sys­ tem and calcium and phosphorous hom eo­ stasis. In: W indhager E E (ed ): H andbook o f P h ysiology, S ection 8 . Renal Physiology. New Y ork: O xford U n iversity Press, 1992. Guyton A C : A bnorm al renal function and au-

BÔLÜM 29 • Renal Mekanizmalann Entegresyonu

toregulation in essential hypertension. H y­ pertension 18 (suppl III):III4 9 , 1991. Guyton A C : B lood pressure co n tro l— special role o f the kidneys and body fluids. S cien ce 2 5 2 :1 8 1 3 , 1991. Guyton A C : K idn eys and fluids in pressure regulation: sm all volum e but large pressure changes. H ypertension 19 (suppl 1): 12, 1992. Hall JE : A ngiotensin II and long-term arterial pressure regulation: the overriding dom i­ nance o f the kidney. J Am S o c Nephrol 10 (suppl 1 2 ):s2 5 8 , 1999. Hall JE , Brands M W : Intrarenal and circulat­ ing angiotensin II and renal function. In: Robertson J I S . N icholls M G (eds): T h e Renin-A ngiotensin System , V o l. 1. London: G ow er M edical Publishing, 1993. Hall JE , Brands M W , Sliek E : Central role o f the kidneys and abnorm al fluid volume co n ­ trol in hypertension. J Hum Hypertens 10: 633, 1996. Hall JE , Guyton A C , Brands M W : Control o f sodium excretion and arterial pressure by intrarenal m echanism s and the renin-angiotensin system . In: Laragh JH , B renner B M , (eds): H ypertension: Pathophysiology, D iag ­ nosis, and M anagem ent. New Y o rk: Raven Press, 1995. Honig A: S a lt and w ater m etabolism in acute high-altitude hyp oxia: role o f peripheral ar­ terial chem oreceptors. N ew s Physiol S c i 4: 109. 1989. King A J: Endothelins: m ultifunctional peptides with potent v asoactive properties. In: Lar­ agh JH , Brenn er B M (eds): H ypertension: Pathophysiology, D iagnosis and M anage­ ment. 2nd ed. N ew Y o rk : R aven Press, 1995.

K nox FG , G ranger JP : C ontrol o f sodium e x ­ cretion: an integrative approach. In: W indha'ger E E (ed): Handbook o f Physiology. S ectio n 8 , Renal Physiology. N ew Y o rk : Oxford U niversity Press. 1992. Laragh JH , B renner B M : H ypertension: Path o­ physiology, D iagnosis and M anagem ent. 2nd ed. New Y o rk: Raven Press, 1995. Laragh JH , Sealey J E : Renin-angiotensinaldosterone system and the renal regulation o f sodium, potassium , and blood pressure hom eostasis. In: W indhager E E (ed ): H and­ book o f Physiology, S ection 8 , R enal P h y s­ iology, V ol. 11. New York: O xford U niver­ sity Press, 1992. L ohineier T E . Hildebrandt D A : Renal nerves prom ote sodium excretion in angiotensininduced hypertension. H ypertension 3 1 :4 2 9 , 1998. L o hn ieier T E , M iz clle H L, R einhart G A , et al: Atrial natriuretic peptide and sodium hom e­ ostasis in com pensated heart failure. Am J Physiol 2 7 L R 1 3 5 3 , 1996. M anning R E : E ffe c ts o f hypopreteinem ia on blood volume and arterial pressure in volum e-loaded dogs. Am J Physiol 159: H 1 3 1 7 , 1990. Manning R D Jr. Hu L. R e ck e lh o ff J: R o le o f nitric oxide in the arterial pressure and re­ nal adaptations to long-term changes in s o ­ dium intake. Am J Physiol 2 7 2 :R 1 162, 1997. Robertson G L : Regulation o f vasopressin se ­ cretion. In: Seld in D W , G ieb isch G (eds): T h e K idney: Physiology and Pathophysiol­ ogy. 2nd ed. New Y ork: Raven Press, 1992. Robertson G L, B e rl T: Pathophysiology o f w a­ ter m etabolism . In: B ren n er B M , R e cto r F C

345

J r (eds): T h e Kidney. 4 th ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1 9 86. R o sa R M , W illiam s M E , Epstein FH : E xtrarenal potassium regu lation. In: Seldin D W , G ieb isch G (ed s): T h e K idney: Physiology and Pathophysiology. 2nd ed. New Y o rk : R av en Press, 1992. R o ssier B C , Palm er LG : M ech an ism s o f aldos­ terone action on sodium and potassium transport. In: Seldin D W , G ieb isch G (eds): T h e K idney: P h ysiology and P athop hysiol­ ogy. 2nd ed. New Y o rk : Raven Press, 1992. Stanton B A , G ieb isch G H : R en al potassium transport. In: W indhager E E (ed ): H and­ b ook o f Physiology, S e c tio n 8 , R enal Phys­ iology. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1992. Sutton R A L , D irks JH : D isturban ces o f c a l­ cium and m agnesium m etabolism . In: B ren ­ ner B M , R ector FC (ed s): T h e K idney. 5th cd. Philadelphia: W B Saunders C o, 1996. W ein er ID, W in go C S : H yperkalem ia: a poten­ tial silent killer. J Am S o c Nephrol 9 :1 5 3 5 , 1999. W right F S , G ieb isch G: R egu lation o f p otas­ sium excretion. In: S eld in D W , G ieb isch G (ed s): T h e K idney: Phy sio log y and Patho­ physiology. 2nd ed. N ew Y o rk : Raven Press, 1992. Young D B : A nalysis o f long-term potassium regulation. E n docr R e v 6 :2 4 , 1985. Young D B : Quantitative an alysis o f aldoster­ o n e ’s ro le in potassium regulation. Am J Physiol 2 5 5 :F 8 1 1 , 1 9 88. Young D B : Potassium hom eostasis and bloodpressure and sodium -volum e regulation. In: Laragh JH , B renn er B M (ed s): H yperten­ sion: Pathophysiology, D iagn osis and M an­ agem ent. New Y ork: R a v en Press, 1990.

Hidrojen iyon dengesinin düzenlenm esi birçok yönden vücutta diğer iyonlar için olan düzenlem e­ nin benzeridir. Örneğin lıom eostazı oluşturmak için hidrojen iyonlarının alımı ve üretimi ile hidro­ je n iyonlarının vücuttan net atımı arasında bir denge olmalıdır. Bu diğer iyonlar için de geçerlidir ve böbrekler hidrojen iyon atım ının düzenlenm e­ sinde bir anahtar rolü oynarlar. Ancak ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyonunun hassas bir şekilde kontrolü basitçe böbreklerden hidrojen iyonlarının atılması olmayıp çok komplike işlem ­ leri de kapsamaktadır. Hem ekstıaselüler hem intraselüler sıvıda normal hidrojen iyon konsantras­ yonunun korunması için gerekli olan, kan, hücre­ ler ve akciğerlerin de katıldığı çok yönlü bir asitbaz tam pon m ekanizm ası da vardır. Bu bölüm de, farklı vücut sıvılarında asit-baz kontrol sistem lerin in tem el birim lerinden biri olan ıen al hid rojen iyon atım ı ve reabsoıbsiyonu, bikarbonat iyonları üretim i ve salgılanm ası­ na özel ö n em verilerek, hid rojen iyon kon san t­ rasyonunun düzenlenm esine yardım cı olan ç e ­ şitli m ekanizm alar tartışılm aktadır.

HİDROJEN İYON KONSANTRASYONU HASSAS OLARAK DÜZENLENMEKTEDİR Vücuttaki tüm enzim sistem lerin in h em en hepsi hid rojen iyon konsantrasyonundan etkilendikle­ rinden, hidrojen iyon konsantrasyonunun h a s­ sas bir şekilde düzenlenm esi gereklidir. Zira h id ­ rojen iyon konsantrasyonundaki değişiklikler h e ­ m en h em en tüm hücreleri ve vücut fonksiyonla­ rını etkilem ektedir. Diğer iyonlara oranla vücut sıvılarındaki hidro­ je n iyon konsantrasyonu düşük düzeyde tutul­ maktadır. Örneğin ekstıaselüler sıvıdaki sodyum konsantrasyonu (142 mEq/litıe) ortalam a olarak sadece 0.0Ö004 mEq/litre olan norm al hidrojen iyon konsantrasyonundan 3,5 milyon kat kadar daha fazladır. Aynı şekilde önem li olarak ekstıaseltiler sıvıdaki hidrojen iyon konsantrasyonundaki norm al değişimler sodyum iyon konsantrasyo­ nundaki norm al değişim lerin sadece milyonda biri kadardır. Bu nedenle hid rojen iyonu düzen­ lenm esindeki hassasiyet hidrojenin çeşitli fonksi­ yonları yönünden önem ini vurgulamaktadır. 346

m

ASİT VE BAZLAR-TANIMLARI VE ANLAMLARI Bir h id rojen iyo n u , b ir h id ro je n a to m u n d a n ay rılan tek b ir s e rb e st p ro to n d u r. H id rojen a to m u iç ere n ve s o lü s ­ y o n lard a h id ro je n iyo n u v eren m o le k ü lle re asitler d e ­ n ilm ekted ir. Ö rn eğin h id ro k lo rik a sit (HC1) su için d e iyoııize o la rak h id ro je n iyon ları (H+) ve k lo rü r iyon ları (C1-) o lu ş tu r u r la r . B e n z e r ş e k ild e k a r b o n ik a s it (H2 C 03) s u d a iy o n ize o la rak H + ve b ik a r b o n a t iy o n la ­ rını (HCO3 ') o lu ştu ru r. Baz, h id ro je n iyon u k a b u l e d e n b ir iyon veya bir m o ­ leküldür. Ö rn eğin b ik arb o n at iyon u (H C O 3 -) b ir bazdır, zira bir h id ro je n iyon u ile b irle şeıe k H 2C O 3 olu ştu ru r. B en zer şek ild e IlPO.ı= b ir b az d ır çü n k ü bir h id ro jen iy o ­ nu alarak H 2P 04- oluşturur. V ücuttaki p ro tein ler de b a z gibi fonksiyon y aparlar, zira protein leri y a p a n b azı am i110 asitler net n e g a tif yüke sah ip tirler ve b u n la r d a k o ­ lay ca h id rojen iyon ların ı alırlar. A lyuvarlardaki protein h em o g lo b in ve v ü c u d u n d iğer h ü crelerin d ek i p ro tein ler vücut b azların ın en ön em lileri arasın d ad ırlar. "B a z ” terim i ç o ğ u n lu k la "alkali” terim i ile aynı a n la m ­ d a ku llan ılm aktadır. Bir alkali b ir v ey a birden fazla a lk a ­ li m etal (so d y u m , p o tasy u m , lityum ve b en zerleri) ile b ir h idroksil iyonu (OH-) gibi o ld u k ça kuvvetli b ir b azik iyon un b irle şm e si so n u c u o lu şa n b ir m olek üldür. Bu m o lek ü llerin b az ik b ö lü m le ri so lü s y o n d a n h id ro je n iyonların ı a lm a k için hızlı bir şekilde re a k siy o n a girerler ve dolayısıy la tipik b a z k ab u l edilirler. B e n ze r n e d e n le r­ le "alkaloz "te rim i v ü c u t sıvıların d a h id ro jen iyonlarının a z alm a sın ı ve tersin e o la rak “asidoz" d a fazla h id rojen iyonu b u lu n m a sın ı b elirtm ektedir.

Kuvvetli ve Zayıf Asitler ve Bazlar. Kuvvetli bir asit hızlı b ir şe k ild e ay rılarak s o lü sy o n a özellik le fa z la m ik ­ ta rd a H+ verendir. B u n a b ir ö rn e k H C l’dir. Z ay ıf a sitle r iy o n ların a ay rılm ay a d a h a az m ey illid irler ve b u n e ­ d e n le d a h a a z H+ se r b e s tle r le r . B u n a ö r n e k ise H2C 03’dir. Kuvvetli b ir b az , H+ ile ç a b u k ve g ü çlü bir re a k siy o n a girerek b u n la r la hızlı bir şe ild e b irleşen d ir. Tipik bir ö rn e k H+ ile re a k siy o n a girerek su (H 20 ) o lu ş ­ tu ru lan O H -dir. T ip ik b ir z a y ıf b a z HC0 3 ’tır ç ü n k ü H + ile O H -’e o ra n la d a h a z a y ıf bir şe k ild e b ağ la n ır. N o r­ m al a sit-b a z d ü z e n le n m e sin d e gö re v ala n e k stıa se lü ler sıvıdak i asit ve b a z la rın ç o ğ u z a y ıf a sit ve b azlard ır. D etaylı o la rak in c e le d iğ im iz en ö n e m lileri H2C 0 3 ve b ik a rb o n a t b azıdır. Vücut Sıvılarının Norm al Hidrojen İyon Konsant­ rasyonu ve pH D eğeri İle A sid o z ve Alkalozda Oluşan D eğişiklikler. Y u k arıd a b e lirtild iğ i gib i kan h id ro je n iyon k o n sa n tr a s y o n u n o r m a ld e k e sin s ın ır ­ lar iç in d e tu tu lu r ve n o rm a l d e ğ e r y ak laşık 0 ,00004

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi m E q /litı*e (40 n E q /litrc ) dir. N o rm al d e ğ iş im le r s a d e ­ c e y a k la şık 3 ile 5 n E q /litr e a r a s ın d a o lu r fak at aşırı d u r u m la r d a ö lü m e n e d e n o lm a k sız ın 10 n H q/litre d ü z e y in e k a d a r d ü ş e r ve 160 n E q /litıe k a d a r y ü k se ğ e d e çık ab ilir. H idrojen iyon kon san trasyon u n orm alde d ü şü k dü zey ­ d e o ld u ğ u n d an ve b u küçük sayılar güçlük o lu ştu rd u ğ u n ­ d a n pH b irim i kullanılarak hidrojen iyon k o n san trasy o ­ n u n u logaritm ik sk alad a belirtm ek ad et h aline gelm iştir. pH , aşağıd ak i form ül kullanılarak gerçek hidrojen iyonu k o n sa n trasy o n u n u verm ektedir (hidrojen iyon k o n sa n t­ rasy o n u [H+] litrede ekivalan olarak belirtilm ektedir).

pH = 1° 8 T h T = _log

t H+1

Ö rn eğin n o rm a l [H+] 40 m E q /litre d ir (0,00000004 E q /litıe ). Bu n e d e n le n o rm al pH : p H = - lo g (0.00000004] p H = 7.4 Bu fo rm ü ld e n pH ile h id ro je n iyon k o n sa n tr a s y o n u ­ n u n ters o ran tılı o ld u ğ u gö rü lm ek ted ir. Bu n e d e n le d ü ş ü k p H y ü k se k h id ro je n iyon k o n sa n tr a sy o n u ve y ü k se k pH ise d ü şü k h id ro je n iyon k o n sa n tr a sy o n u a n la m ın a gelir. A rteryel k a n d a pH 7,4 v e n ö z kan ve in te ıstisy e l sıv ı­ la r d a ise d o k u la rd a n gelen ilave k a rb o n d io k sit ( C 0 2) ile o lu ştu ru la n I I 2 C O 3 n ed en iy le pH y ak laşık 7,35 d ü ­ z e y in d e d ir (T ab lo 30-1). N orm al arteriy el k a n pH d e ­ ğ e ri 7,4 o ld u ğ u n d a n pH b u d e ğe rin altın a d ü ştü ğ ü n d e b ir ş a h ıs t a a s id o z o ld u ğ u ve pH 7,4 ü s tü n e çık tığ ın d a ise a lk a lo z o ld u ğ u kab u l edilir. Bir in sa n ın b irk aç s a a t ­ ten fa z la y a şa y a b ile c e ğ i en d ü şü k pH d e ğe ri y ak laşık 6,8 v e en y ü k se k sın ır ise y ak laşık 8 ,0 ’dir. H ü cre lerin m e ta b o liz m a so n u c u asit, özellikle, H 2C 0 3 ü retm e le ri n ed en iy le in traselü ler pH genellikle p la z m a p i l d e ğ e rin d e n h afifçe düşüktür. H iicre tip in e bağlı o la ­ rak in trase lü le r sıvı pH d eğerin in 6,0 ile 7,4 a ra sın d a d e ­ ğiştiği tah m in edilm ektedir. D o k u lard a h ip ok si ve d o k u ­ lara y e te rsiz kan akım ı asit birikim in e n ed en olu r ve in t­ ra se lü le r pH b u n ed en le düşebilir. E k str a se lü le r sıvın ın a sit-b a z d u r u m u n a b ağ lı o la rak id ra r p H d e ğ e ri 4,5-8,0 a r a s ın d a değişeb ilir. İlerid e a n ­ latıld ığ ı g ib i b ö b re k le r d e ğ işe n o r a n la r d a asit v ey a b a z a ta r a k e k stra se lü le r sıvılard ak i h id rojen iyon k o n sa n t­ ra sy o n u n d a k i an o rm allik le ri d ü z e n le m e d e b a ş lıc a ro ­ lü o y n am a k tad ır. A sid ik v ü c u t sıvıları için en b elirgin ö rn e k B ö lü m 6 4 'd e an la tıld ığ ı gib i m id e m u k o z a sın d a k i o k sin tik (paı iyetal) h ü c re le rin m id e için e salg ılan d ığ ı HCI s a lg ıs ı­ dır. Bu h ü crelerd ek i h id ro jen iyon k o n sa n tr a sy o n u k a ­ n ın h id ro je n k o n sa n tr a sy o n u n d a n 4 m ilyon kez d a h a fa z la o lu p pH 0,8 dü zey in d ed ir.

Bu bölüm ün ilerdeki kısımlarında ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyonu anlatılmaktadır.

Vücut Sıvılarının pH ve H+ Konsantrasyonları ___________ H + k o n san trasy o n u m E q /lt

pH

E k strase lü le r sıvı A rteryel kan V enöz kan İn te ıstisy e l sıvı İn traselü ler sıvı İd rar G a strik HCI

7,40 7,35 7,35 6,0 ila 7,4 4,5 ila 8,0 0,8

4,0 x İO-5 4,5 x 1 0 5 4,5 x 10-5 1 x İO 3 i l a 4 x 10-5 3 x 10 2 ila 1 x 10-5 160

347

HİDROJEN İYON KONSANTRASYONUN­ DAKİ DEĞİŞİMLERE KARŞI SAVUNMA: TAMPONLAR, AKCİĞERLER VE BÖBREKLER Asidoz ve alkalozu önlem ek için vücut sıvılarında hidrojen iyon konsantrasyonunu düzenleyen baş­ lıca üç sistem vardır: ( 1 ) vücut sıvılarının kim yasal asit-baz tam pon sistemleri, hidrojen iyon konsant­ rasyonunda aşııı değişimi engellem ek için asit veya baz ile hızla birleşirler; (2 ) solunum merkezi, ekst­ raselüler sıvılardan C 0 2’in uzaklaştırılmasını (ve böylece karbonik asidin) düzenler; ve (3) böbrekler, asidoz veya alkaloz sırasında asit veya alkali idrar çıkarılmasını sağlayarak ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyonunu norm ale döndürür. Hidrojen iyon konsantrasyonunda bir değişiklik olduğu zam an vücut sıvılarındaki tam pon sistem ­ leri bu değişikliği en düşük düzeyde tutm ak için bir saniyeden kısa zam anda reaksiyona girerler. Tampon sistem ler hidrojen iyonlarını vücuttan at­ m az veya onları vücutta artırmaz, fakat denge ye­ niden kuruluncaya kadar onları bağlı tutar. İkinci savunm a hattı olan solunum sistem i de vücutta C 0 2 ve böylece H 2 C 0 3'in azaltılm asını tem in e t­ m ek için birkaç dakika içinde etkili olur. Bu iki sa ­ vunma lıatü, vücuttan fazla asit veya baz aülm ası111 sağlayan ve yavaş devreye giren ü çün cü savun­ ma lıattı olan böbrekler tepki gösterinceye kadar, hidrojen iyon konsantrasyonunun fazla değişm e­ sini engeller. Diğer iki savunm a sistem ine göre böbrekler nisbeten yavaş ve saatlerden günlere kadar uzayan sürede etkili olm asına rağm en asitbaz düzenlem e sistem inin en güçlüsüdür.

VÜCUT SIVILARINDA HİDROJEN İYONLARININ TAM PONLANMASI Tam pon, hidrojen iyonlarını çift yönlü reaksi­ yonla bağlayan herhangi bir m addedir. Tam ponlam a reaksiyonunun genel form ülü şu şekildedir; Tam pon + H+ ■<

H T am p o n

Bu örnekte serbest bir H+ tam ponla bağlanarak zayıf bir asit (II Tampon) oluşturur. Bu, ya çözün­ meyen bir molekül olarak kalır veya tekrar ayrılarak Tampon ve II+ oluşturur. Hidrojen iyon konsant­ rasyonu arttığı zaman reaksiyon sağa doğru yönelir ve tampon olduğu sürece daha fazla hidrojen iyo­ nu tampona bağlanır. Tersine olarak hidrojen iyon konsantrasyonu azaldığı zam an reaksiyon sola doğru yönelir ve hidrojen iyonları tam pondan ayrı­ lır. Bu şekilde hidrojen iyon konsantrasyonundaki değişiklikler en düşük düzeyde tutulur. Vücutta hergün büyük miktarda asit oluştuğu ve vücut sıvılarında düşük hidrojen iyon konsantras­ yonu buluduğu gözönüne alındığında, vücut sıvı tam ponlarının önem i h em en anlaşılır. Örneğin hergün yaklaşık 80 miliekivalan hidrojen alınır ve­ ya m etabolizm a sonucu üretilirken, vücut sıvıları­ nın hidrojen iyon konsantrasyonu norm alde sa­

348

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

dece 0,00004 mEq/litre’ dir. Tam ponlam a olm a­ saydı, günlük alınan ve üretilen asit, vücut sıvı hidrojen iyon konsantrasyonunda çok büyük de­ ğişikliklere neden olacakü. A sit-baz tam ponların etkileri, belki de ekstraseltiler sıvıda m iktar olarak en önem lisi olan b i­ k arbonat tam pon sistem incelenerek en iyi şekil­ de açıklanabilir.

BİKARBONAT TAMPON SİSTEMİ Bikarbonat tam pon sistem i, içinde iki madde bu ­ lunan bir solüsyondur; (1) zayıf bir asit H 2 C 0 3 ve (2 ) N aH C 0 3 gibi bir bikarbonat tuzu. H 2 C 0 3 vücutta C 0 2’in H20 ile reaksiyonu sonu ­ cu oluşturulur: k a r b o n ik a ıılıid r ^

C 0 2 + H20

■ H 2c o 3

Bu reaksiyon yavaştır ve k a rbon ik an hidraz e n ­ zim i olm azsa çok az miktarda H2 C 0 3 oluşturulur. Bu enzim özellikle C 0 2’nin serbest kaldığı akciğer alveollerinin duvarlarında çok miktarda m evcut­ tur, karbonik anhidraz keza C 0 2'in H20 ile reaksi­ yona girerek H 2 C 0 2 oluşturduğu böbrek ttibülleri epitel hücrelerinde de bulunmaktadır. H 2 C 0 3 zayıfça iyonize olarak az miktarda H+ ve H 2 C 0 3‘ oluşturur: H++ H C 03'

Na+ + H C 03‘

Şimdi tüm sistemi biraraya koyarsak şunu görürüz: c o 2 + h 2o

H2 C 0

3^

NaOH + H2 C 0 3 — > N aH C 0 3 + H20 Bu d urum da N aO H ’deki h id ro k sil iy o n ları (OH ) daha fazla ITC 03' olu ştu rm ak için H 2 C 0 3 ile birleşir. Böylece zayıf baz olan N aH C 0 3 kuvveüi baz olan NaOH’in yerini alır. Aynı zam an d a H 2 C 0 3 konsantrasyonu azalarak (NaOH ile reak ­ siyona girerek) ve y erine H20 ile b irleşeıek daha fazla C 0 2 oluşm asına ned en olur. C 0 2 + H20

H2 CO3 + NaOH

F * ^ H ++

H CO 3'

H 2 C 0 3’ün zayıf olarak disosiye olm ası nedeniy­ le Hf konsantrasyonu çok azdır. B iıkarbonat tam pon solusyonuna HC1 gibi kuv­ vetli asit ilave edildiğinde asitten oluşan (MCI — > H* + C1-) hid rojen iyon konsantrasyonu artışı H C 0 3- tarafından tanıponlanır. t H++ H C 0 3‘ — > H 2 C 0 3 — > C 0 2 + H2 O Sonuçta, daha fazla H2 C 0 3 oluşturularak C 0 2 ve H20 üretiminin artmasına neden olur. Bu reaksiyon­ da kuvvetli asitteki (HC1) hidrojen iyonlarının H C 03‘ ile reaksiyona girerek çok zayıf bir asit olan H2 C 0 3’i ve bunun da C 0 2 ve H2 0 ’yu oluşturduğu görülmek­ tedir. Fazla C 0 2 solunumu güçlü bir şekilde uyarır ve bu da ekstraseliiler sıvıdaki C 0 2’in atılmasını sağlar.

î HCO 3 " + H+ + Na

Böylece bunların net sonucu kan C 0 2 düzeyin­ de bir- azalma eğilimidir; fakat kanda C 0 2 azalışı solunum u inhibe eder ve solunum la atılan C 0 2 miktarı da azalır. Kandaki H C 0 3' artışı böbrekler­ de H C 03' atım ının artm ası ile dengelenir.

Bikarbonat Tampon Sisteminin Kantitatif Dinamiği H2 C 0 3 dahil tüm asitler belli ölçüde iyonize olurlar. Kütlesel denge gözönüne alınırsa hidrojen iyonları ve bikarbonat iyonlarının konsantrasyonları H2 C 0 3 kon­ santrasyonu ile orantılıdır. h ++ h c o 3-

h 2c o 3

Bu sistem in ikinci m addesi ekstraseliiler sıvıda çoğunlukla sodyum bikarbonat (N aH C03) olarak görülen bikarbonat tuzlarıdır. N aH C0 3 hem en h e ­ m en tam am en iyonize olarak aşağıdaki şekilde b i­ karbonat iyonları (H C 03 ) ve sodyum iyonları (Na+) oluşturur; Na H C 0 3

Bikarbonat tam pon solusyonuna sodyum h id ­ roksit (NaOI I) gibi kuvvetli bir baz ilave edildiğin­ de ters yönde raksiyonlar oluşur:

Herhangi bir asit için, asidin konsantrasyonu ile di­ sosiye olan iyonlarının konsantrasyonu arasındaki iliş­ ki disosiasyon sabiti K' olarak tanımlanır: K’ =

H+x

H C O 3-

h 2c o 3

(1)

Bu eşitlik, bir H2 C 0 3 solüsyonundaki serbest hidro­ jen iyonlarının miktarının eşitliğini şu şekilde gösterir: H+= K’ x

H2C° 3

h c o 3-

(2)

Disosiye olmamış H2 C 0 3 konsantrasyonu solüsyon içinde ölçülemez çünkü hızla C 0 2 ve II20 veya HCÜ3' şeklinde disosiye olurlar. Bununla beraber kanda eri­ yen C 0 2 miktarı disosiye olmamış, H2 C 0 3 miktarı ile doğrudan orantılıdır. Dolayısıyla eşitlik (2) yeniden şu şekilde yazılabilir. H+= K’ X

CO? HCO,

(3)

H2 C0 3 ve C0 2 arasındaki oran 1/400 olduğundan eşit­ lik (3) için disosiasyon sabiti (K), eşitlik (2)'deki disosiasyon sabitinin (K’) sadece yaklaşık 1/400’ü kadardır. Eşitlik (3) solüsyonda eriyen toplam C 0 2 miktarı olarak yazılabilir. Bununla beraber birçok klinik laboratuvarı ger­ çek C0 2 miktarı yerine kan C0 2 basıncını (PC02) ölçmek­ tedir. Ancak kandaki C 0 2 miktarı, PC02 ile C02’in eriyebilıne katsayısının çarpımının lineer bir fonksiyonudur; fiz­ yolojik şartlarda, C 0 2 eriyebilme katsayı vücut ısısında 0,03 mmol/mmHg olur. Bunun anlamı ölçülen her PC0 2 mmHg basıncı için kanda 0,03 milimol H2 C0 3 bulunma­ sıdır. Bu nedenle eşitlik (3) şu şekilde yeniden yazılabilir:

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

H+= K X

(0,03 x P C 0 2) h c o 3-

(4)

Herderson - Hasselbalch Eşitliği. Yukarıda anlatıldığı gibi hidrojen iyon konsantrasyonunu gerçek konsant­ rasyon yerine pH birimi ile ifade etmek daha yaygındır. Hatırlarsak pH şu şekilde tanımlanmaktadır, pH =- log H+. Disosiasyoıı sabiti de benzer şekilde belirtilebilir: pK = - l o g K Böylece eşitlik (4)'teki hidrojen iyon konsantrasyo­ nunu, eşitliğin negatif logaritmasını alarak, şu şekilde ifade edebiliriz, - log H+= - log pK - log

(0,03 X P C 0 2) HCO,

(5)

Bunun sonunda, (0,03 X P C 0 2) pH = pK - log . (6) P 1 b HCCV Negatif logaritma ile işlem yapmak yerine, logaritma kuralını uygulayarak, logaritma değerini ters çevirmek ve son bölümdeki pay ve paydanın yerlerini değiştir­ mek şu eşitliği verir: pH = pK + log (Q Q 3 x p c 0 2 )

(7)

Bikarbonat tampon sistemi için pH değeri 6.1 oldu­ ğundan eşitlik (7) şu şekilde yeniden yazılabilir. pH =6,1 + log

HCO 3 0,03 x P C 0 2

(8)

Eşitlik 8 Henderson-Hasselbach eşitliğidir ve bikarbo­ nat iyonunun molar konsantrasyonu ve PC0 2 biliniyor­ sa bununla bir solusyonun pH değeri hesaplanabilir. Henderson-Hasselbalch eşitliğinden bikarbonat iyon konsantrasyonundaki bir artışın pH artışına ne­ den olduğu ve asit baz dengesini alkaloza doğru çekti­ ği belirgindir. PC0 2 değerindeki bir artış pH azalışına neden olur ve asit-baz dengesini asidoza doğru çeker. Henderson-Hasselbalch eşitliği normal pH düzen­ lenmesi ve ekstıaselüler sıvıdaki asit-baz dengesini açıklamanın yanısııa, ekstıaselüler sıvı asit ve baz ya­ pısının fizyolojik kontrolü hakkında da bilgi verir. Da­ ha ileride anlatıldığı gibi, bikarbonat konsantrasyonu

349

Bikarbonat Tampon Sistemi Titrasyon Eğrisi. Ekstıaselüler sıvıdaki HCO3 ' / C 0 2 oranı değiştiğinde geli­ şen ekstıaselüler sıvı pH değeri değişimleri Şekil 30 l ’de gösterilmektedir. Bu iki değer eşit olduğu zaman, eşitlik (8 )'in sağ tarafı (log 1) olur ve bu da sıfırdır. Bu nedenle tampon sistemin iki değeri eşit olduğunda so­ lusyonun pH değeri bikarbonat tampon sisteminin pK (6 ,Î) değerinin aynısı olur. Sisteme baz ilave edildiğin­ de erimiş C 02’in bir kısmı HC03‘’e çevrilir ve bu da HCO3 - / C 0 2 oranının artmasına neden olarak Hen­ derson-Hasselbalch eşitliğinden anlaşılacağı gibi pH’yı artırır. Asit ilave edildiğinde HC03' ile tampone edilir ve sonra erimiş C 0 2’e dönüştürülerek HC03‘ / Cü 2 oranını azaltır ve ekstraseliilcr sıvıdaki pH’yı dü­ şürür. "Tampon Gücü" Tampon M addelerin Görece Konsantrasyonları ve M iktarı ile Belirlenir. Şekil 30-1 'deki titrasyon eğrisinde birçok nokta bellidir. Bi­ rincisi tampon sistemdeki maddelerin herbiri (HCO;f ve C 0 2) toplam konsantrasyonunun yüzde ellisini oluşturuyorsa sistemin pH’sı, pK ile aynı olur. İkinci olarak, tampon sistemin en etkili olduğu yer pH’nııı sistem pK'sına yakın bulunduğu eğrinin orta noktası­ dır. Bunun anlamı, sisteme giren herhangi bir miktar­ daki asit veya baz için pH değişiminin, pH'nın siste­ min pK’sına yakın olması halinde, en düşük düzeyde oluşudur. Tampon sistem pK’ııın her iki tarafında bile, 1,0 pH birimi, değişim için etkilidir. Bunun için bikar­ bonat tampon sistem pH 5,1’den 7,1 birime kadar de­ ğişmektedir. Bu limitlerin ötesinde tamponlama gücü hızla azalır. Ve bütün C 02’in tamamı HC03*’ çevrildi­ ğinde veya bütün HC0 3 ’ın tamamı C 02'e dönüştürül­ düğü zaman tamponlama gücü tükenmiş olur. Tamponların görece konsantrasyonlarına ek olarak, bir sistemdeki tamponun gücünü belirlemede tam­ ponların mutlak konsantrasyonları da önemli bir fak­ tördür. Tamponların konsantrasyonları düşük oldu­ ğunda solüsyona çok az miktarlarda asit veya baz ilave edilmesi pH’yı belirgin şekilde değiştirir. Bikarbonat Tampon Sistemi En Önem li Ekstraselüler Tampondur. Şekil 3 0 -1 ’deki titrasyon eğ­ risine bakarak, b ikarbon at tam pon sistem in in giiçlü olduğu iki ned en le tahm in edilem ez: ( 1 )

tem elde böbrekler tarafından düzenlenirken ekstıaselüler sıvıdaki PCO2 düzeyi de solunum hızı ile kontrol edilir. Solunumun hızlandırılması ile akciğerler plazmadan daha fazla C 0 2 uzaklaştırır, solunum ya­ vaşlaması ile PC0 2 artar. Normal fizyolojik asit-baz lıomeostazı bu iki organın, akciğerler ve böbreklerin, kooıdineli çalışması ile sağlanır ve bu kontrol mekaniz­ malarından biri veya ikisi de çalışmadığında ekstraseltiler sıvıdaki PC0 2 veya bikarbonat konsantrasyonu değişir ve asit-baz dengesi bozuklukları oluşur. Asit-baz dengesi bozuklukları ekstıaselüler sıvıdaki bikarbonat konsantrasyonunda oluşan bir değişiklik sonucu geliştiği zaman nıetabolik asit-baz bozukluğu olarak isimlendirilir. Bu nedenle bikarbonat konsant­ rasyonundaki bir azalma sonucu asidoz olduğunda nıetabolik asidoz olarak tanımlanırken, bikarbonat konsantrasyonundaki bir artış sonucu olan alkaloza ise nıetabolik alkaloz denilmektedir. PC02’de bir artış sonucu olan asidoza solıımımsal asidoz denilirken, PC02’deki bir düşüş sonucu olan al­ kaloz da solıınıınısal a İka loz olarak tanımlanır.

Ş E K İL 30 - 1 ve C 0 2 (veya IÎ2C 0 3) formundaki tamponların yiizdeleri değiştiğinde ekstraseliilcr sıvıdaki pH ’yı gösteren bikarbonat tampon sistemi için titrasyon eğrisi.

IIC O 3 -

350

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

B ik arbonat tam pon sistem in pK değeri 6,1 iken ekstraselüler sıvı pH ’sı yaklaşık 7,4 kadardır. B u ­ nun anlam ı IICO 3 ' form undaki b ikarbon at ta m ­ pon sistem inin erim iş C 0 2 form una oranla yak­ laşık 20 kat daha fazla olmasıdır. Bu ned enle bu sistem tam ponlam a eğrisinde eğim in düşük ve tam p o n lam a gücünün zayıf olduğu bölüm de e t­ kili olm aktadır. (2) B ikarbonat sistem in in iki ele­ m an ın ın , C 0 2 ve H CCV'ın konsantrasyonları faz­ la değildir. Bu özelliklere rağm en bikarbonat tam pon sis­ tem i vücuttaki en güçlü ekstraselüler tam pon sistem idir.Bu belirgin çelişki genellikle tam pon sistem in iki elem anı, ITCO3 ' ve C 0 2 düzeylerinin, aşağıda açıklandığı gibi sırasıyla böbrekler ve ak­ ciğerler tarafından düzenlenm esi nedeniyle olur. Bu d üzenlem enin sonucu olarak ek sü aselü ler sı­ vının pH düzeyi, böbrekler tarafından IİC O 3 atılm asın ın veya sentezinin ve akciğerler tarafın ­ dan da C 0 2 atılm a oranının d üzenlenm esi ile h assas bir şekilde kontrol edilir.

FOSFAT TAMPON SİSTEMİ VE İNTRASELÜLER TAMPON VE BÖBREK TÜBÜLER SIVI TAMPONU OLARAK ÖNEMİ Fosfat tam pon sistem i ekstraselüler sıvı tam ponu olarak büyük bir önem e sahip olm am asına rağ­ men, böbrek tübüler sıvı ve intraselliiler sıvıların tam ponlanm asında başlıca rolü oynamaktadır. Fosfat tam pon sistem inin ana elem anları H2 P 0 4‘ ve H P 0 4= olmaktadır. HC1 gibi kuvvetli asit bu iki m adde karışımına ilave edildiğinde, H P 0 4=bazı ta­ rafından hidrojen alınır ve II 2 P 0 4' oluşturulur: IT O + Na2 H P 0 4 — > NaH 2 P 0 4 + NaCI B u reaksiyon sonucund a kuvveüi asit HC1, za­ y ıf asit NaIT2 P 0 4 ile yer değiştirir ve pH'daki aza­ lış m in im u m düzeyde tutulur. Tam pon sistem e NaOH gibi kuvvetli bir baz girdiğinde OH', H 2 P 0 4' ile tam poıılanır ve H P 0 4= + H 20 oluşturur: NaOH + NaH 2 P 0 4 — »

Na 2 H P 0 4 + H20

B u durum da, kuvvetli baz NaOH zayıf bir baz olan Na 2 I I P 0 4 ile yer değiştirerek pH ’daki artışın çok az düzeyde olm ası sağlanır. Fosfat tam pon sistem in pK değeri 6 ,8 ’dir ve bu d eğer vücut sıvılarının norm al pH değeri olan 7 ,4 ’ten fazla farklı değildir; bu ise sistem in m ak­ sim u m a yalcın tam ponlam a gücünde çalışm ası­ n a im kan verir. Ancak ekstraselüler sıvıdaki k on ­ san trasyonu düşüktür ve b ik arb o n at tam pon konsantrasyonu nun yaklaşık sad ece yüzde 8 k a­ darıdır. Bu nedenle ekstraselüler sıvıdaki fosfat sistem in in toplam tam ponlam a gücü, bikarb o ­ nat tam p on sistem ind en çok daha azdır. Ekstraselüler sıvıdaki oldukça önemsiz rolünün aksine olarak fosfat tam pon sistemi özellikle böbrek­ lerin tübüler sıvısında iki nedenle çok önemlidir: (1 ) fosfat genellikle tübüleıde yüksek konsantrasyona ulaşır ve böylece fosfat sisteminin tamponlama gü­

cünü arttırır ve (2 ) tübüler sıvı ekstraselüler sıvıdan belirgin şekilde düşük pIT değerine sahip olduğun­ dan tamponun işlem görme aralığını sistemin pK değerine (6 ,8 ) yakın bir değere getiık.

F osfat tam p on sistem i iııtra selü ler sıvıların tam p on lan m asın d a d a ö n em lid ir çünkü bu s m ladaki fosfat konsantrasyonu ekstraselüler sıvılardakinden birkaç kat daha fazladır. Ayrıca iııtraselüler sıvıların pH değerleri de ekstraselüler sıvılarınkindeıı düşük olduğundan, ekstraselüler sıvılara oranla fosfat tam pon sistem in in pK de­ ğerine genellikle daha yakın olur.

PROTEİNLER ÖNEMLİ İNTRASELÜLER TAMPONLARDIR Proteinler özellikle hücreler içind eki yüksek k o n ­ santrasyonları nedeniyle vücutta en fazla bulu­ nan tam ponlar arasındadır. Hücrelerin pH’sı ekstraselüler sıvınınkinden h a­ fifçe düşük olm asına rağmen yine de ekstraselüler sıvı pTI değişimleri ile orantılı olarak değişirler. Hücre m enıbranında az miktarda hidrojen ve b i­ karbonat iyonları d i füzyonu vardır ancak eritro­ sitlerdeki hızlı geçiş ve dengelenm e dışında hücre içinde bu iyonların ekstaseliiler sıvı ile d engelen­ m esi birkaç saati almaktadır. Bununla beraber C 0 2 bütün hücre nıem branlarıııdan kolayca g eçe­ bilmektedir. B ikarbon at tam pon sistem inin ele­

m anlarının bu difüzyonu, ekstraselüler pH d ü ze­ yinde değişim ler olduğu zam an iııtraselüler sıvıla­ rın pH'sııun değişm esine neden olur. Bu nedenle hücreler içindeki tam pon sistem ler ekstraselüler sıvıların pIT değişim lerini de engeller ancak m ak­ simum olarak etkin olabilm eleri için birkaç saat gereklidir. Eritrositlerde hemoglobin en önemli tampondur: H++ H b ^ * = * r HITb Deneysel çalışmalar vücut sıvılarındaki toplam kimyasal tam ponlanıanm yüzde 60-70 kadarının hücreler içinde olduğunu gösterm ektedir ve bu­ nun büyük çoğunluğu da iııtraselüler proteinler­ den kaynaklanmaktadır. Ancak eritrositler hariç hidrojen iyonlarının ve bikarbonat iyonlarının hücre nıem branlarından yavaş geçişi, iııtraselüler proteinlerin eksüaselüler asit-baz anormalliklerini tamponlaıııadaki maksimum etkilerini birkaç saat geciktirir. Hücreler içindeki protein konsantrasyonunun yüksekliği yanında tam ponlama güçlerine katkı sağ­ layan diğer bir faktör de bu protein sistemlerindeki pK değerinin 7,4 değerine oldukça yakın olmasıdır.

İzohidrik Kural: Ortak Bir Solüsyondaki Tüm Tamponlar Aynı Hidrojen ¡yon Konsantrasyonu ile Dengededir Vücut sıvılarındaki tampon sistemlerini bireysel olarak etki yapıyormuş gibi inceliyoruz. Ancak hidrojen iyo­ nu tüm sistemlerde reaksiyonlara ortak olduğundan tümü birlikte çalışır. Bu nedenle ekstraselüler sıvıda hidrojen iyon konsantrasyonunda bir değişiklik oldu­ ğu zaman tampon sistemlerin dengesi aynı zamanda

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

351

değişir. Bu işleme izohidrik kıtral denir ve aşağıdaki formülle gösterilmektedir: TT T„ HA, T, HA2 ta HA3 = K, x — = K2x — = K3X — Kı, K2 ve K3 sırasıyla üç asidin disosiasyon sabitleri­ dir; HAı, HA2, HA3 ve Aı, Â2, A3 ise üç tampon sistemde bazları oluşturan serbest negatif iyonların konsantras­ yonlarıdır. Bu kuralın anlamı şudur: tampon sistemlerin birini değiştiren herhangi bir durum diğerlerinin tümünün de dengesini değiştirir; zira tampon sistemler gerçekte birinden diğerine hidrojen iyonları alıp vererek tamponlama yaparlar. 0.5

1.0

1.5

2.0

Alveoler ventilasyon hızı (normal = 1)

ASİT - BAZ DENGESİNDE SOLUNUMSAL DÜZENLEME Asit-baz bozukluklarında ikinci savunma hattı akci­ ğerler tarafından ekstıaselüler sıvı C 0 2 konsantras­ yonunun kontrolüdür. Venlilasyondaki artış ekstraselüler sıvıdan C 0 2 atılmasını sağlar ve etkili bir şekilde hidrojen iyon konsantrasyonunu azaltır. Tersine olarak da, ventilasyonıın azalışı C 0 2 düzeyi­ ni yükseltir ve böylece ekstraselüler sıvıda hidrojen iyon konsantrasyonunu arürır.

CCVin Akciğerler Yoluyla Uzaklaştırılması Metabolik CO2 Oluşumunu Dengeler C 0 2 hücre içi m etabolik işlem lerle vücutta sürekli olarak oluşturulmaktadır. Oluşturulduktan sonra hücrelerden inteıstisyel sıvı ve kana difiize olur ve kanla akciğerlere taşınır, orada alveolleıe difiize olur ve sonra pulm oner ventilasyon ile atm osfere atılır. O rtalam a olarak ekstraselüler sıvılarda eri­ miş halde yaklaşık 1,2 mol/litre C 0 2 bulunur ve bu da P C 0 2 olarak 40 m m Hg’ya eşittir. Eğer metabolik olarak C 0 2 oluşum hızı artarsa, ekstıaselüler sıvı P C 0 2 düzeyi de benzer şekilde ar­ tar. Bunun aksine olarak, azalan metabolik hız P C 0 2 düzeyini düşürür. Eğer pulmoner ventilasyon hızı ar­ tarsa akciğerlerden fazla C 0 2 atılır ve ekstraselüler sı­ vı P C 0 2 düzeyi düşer. Bu nedenle pulmoner ventilasyonda veya dokularda C 0 2 oluşum hızındaki deği­ şimler ekstraselüler sıvı P C 0 2 düzeyini de değiştirir.

Artan Alveoler Ventilasyon, Ekstrase­ lüler Sıvı Hidrojen İyon Konsantras­ yonunu Azaltır ve pH’yı Yükseltir Eğer metabolik C 0 2 oluşumu sabit kalırsa, ekstrase­ lüler sıvıdaki P C 0 2 düzeyini etkileyen yegane faktör alveoler ventilasyon hızıdır. Alveoler ventilasyon 11 e kadar yüksek olursa P C 0 2 o kadar düşer ve tersine olarak alveolar ventilasyon hızı ne kadar düşerse P C 0 2 o kadar yüksek olur. Daha önce tartışıldığı gibi, C 0 2 konsantrasyonu arttığı zaman H2 C 0 3 konsant­ rasyonu ve hidrojen iyon konsantrasyonu da artarak ekstraselüler sıvı pH düzeyini düşürürler.

Ş E K İL 30 - 2 Alveoler ventilasyon hızının artması veya azalmasının neden oldıığıı ekstraselüler sıvıdaki pH değişimlerinin normalin kat­ ları ile gösterilmesi.

Şekil 30-2 alveolar ventilasyon h ızın ın azalm a­ sı veya artm ası sonucund a kanda oluşan yaklaşık pH değişim lerini gösterm ektedir. Alveoler veııtilasyonun norm alin iki m isline çıkm asın ın ekstra­ selüler sıva p il değerini yaklaşık 0,23 kadar artır­ m asına dikkat etm elidir. Normal alveoler v en ti­ lasyon varlığında, vücut şuaları pH ’sı 7,40 ise, yaklaşık 7 ,6 3 ’e çıkarır. Tersine olarak da, alveoler v en tilasyon ıın n o rm a lin dörtte b irin e in m esi pH ’yı 0,45 azaltır. Eğer n orm al ventilasyonda pH 7,4 ise ventilasyonıın n orm alin dörtte birin e in ­ m esi pH ’yı 6 ,9 5 ’e indirir. Alveoler ventilasyon b e ­ lirgin bir şekilde norm ald en 15 kat kadar yüksek değere çıkabildiğinden, vücut sıvıları pH düzeyi­ nin solunum sistem i tarafından ne kadar d eğişti­ rilebileceği anlaşılabilir.

Artan Hidrojen ¡yon Konsantrasyonu Alveoler Ventilasyonu Uyarır Sadece alveoler ventilasyon hızı vücut sıvıların­ daki P C 0 2 düzeyini değiştirerek h id rojen iyon konsantrasyonunu etkilem ez, b u n u n tersin e o la ­ rak hidrojen iyon konsantrasyonu da alveoler ventilasyon hızını etkiler. Şekil 30-3 alveoler v en ­ tilasyon hızının norm alin 4-5 katma çıkm asının p il değerinin norm al değer olan 7 ,4 ’ten vücut için kuvvetli asidik değer olan 7 ,0 ’ye azalışını göster­ mektedir. Tersine olarak plazma pH değeri 7,4 üs­ tüne çıkarsa, bu ventilasyon hızında azalışa n e ­ den olur. Grafikten görüleceği gibi birim pH deği­ şimi başına ventilasyon hızındaki değişim, düşük pH düzeylerinde (artan hidrojen iyon konsantras­ yonunda) yüksek pH düzeylerine (azalan hidrojen iyon konsantrasyonunda) oranla daha fazladır. Bunun nedeni pH düzeyindeki artışa (azalan hid­ rojen iyon konsantrasyonu) bağlı olarak alveoler ventilasyon hızı azaldığında, kana geçen oksijen miktarı azalır ve kandaki oksijen paısiyel basıncı

352

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları veya 7 ,3 ’e getirir. Bu yanıt 3-12 dakika içinde gerçekleşir. Solunum Sisteminin Tamponlama Gücü. Asit-

b az dengesinin solu n u m la d ü zen len m esi fiz y o lo ­ jik tipte bir tam pon sistem dir, çünkü çok daha

Arteryel kanın pH’sı

Ş E K İL 30 - 3 Kan pH düzeyinin alveolerveııtilasyon hızına etkisi.

da (P 0 2) azalır ve bıı ise ventilasyon hızını uyarıcı etki yapar. Bu nedenle pH düzeyindeki bir artışa yanıt olarak gelişen solunum sal düzenlem e pH düzeyindeki belirgin bir azalışta olduğu kadar et­ kili değildir. Hidrojen İyon Konsantrasyonunun Solunum Sistemi İle Feedback Kontrolü. Artan hidrojen iyon konsantrasyonu solunum u uyardığı ve b u ­ nun karşılığında artan alveoler ventilasyon h id ­ ro jen iyon konsantrasyonunu azalttığı için solu­ num sistem i hidrojen iyon konsantrasyonunun kontrolünde tipik bir n egatif feed back kontrol m ekanizm ası olarak görev alır:

yavaş tepki gösterip dengesizliği düzelten b ö b ­ rekler etki edinceye kadar h id rojen iyon k on san t­ rasyonunun çok fazla değişm esini önlem ek için hızlı bir şekilde dengeyi korur. G enel olarak solu ­ num sistem in in tü ııı ta m p o n la m a k ap asitesi ekstraselüler sıvıdaki diğer kim yasal tam p o n la­ rın birleşim inden 1 - 2 kat kadar daha büyüktür. Yani bu m ekanizm a ile kim yasal tam ponların tam ponlandığının bir veya iki katı kadar asit ve­ ya baz tam ponlanır. Akciğer Fonksiyonlarında Bozukluk Solunum­ sal Asidoza Yol Açabilir. Şim diye kadar n orm a l solunum sal m ekan izm anın h id ro jen iyon k o n ­ sa n tra sy o n u n d a k i ta m p o n la m a d eğişiklikleri üzerindeki rolü in celen d i. B u n u n la b erab er s o ­ lu n u m d ak i a n o rm a llik ler d e hid rojen iyon k on ­ santrasyonunda değişim lere n ed en olabilir. Ö r­ neğin şiddetli am fızem gibi bir akciğer fonksi­ yon bozukluğu, akciğerlerin C 0 2’i uzaklaştırm a yeteneğini azaltır ve bu da ekstraselüler sıvıda C 0 2 birikim ine ve so lu n u m sal a sid o z a doğru bir eğilim e ned en olur. Keza m etabo lik asidoza te p ­ ki yeteneği de bozulm uştur. Çünkü norm ald e a r­ tan ventilasyon etkisiyle P C 0 2’deki k on ıpan satuvar azalm a da b o zulm uştur. B u durum larda böbrekler, ekstraselüler sıvıda b a şlan gıçta olu ­ şan kim yasal ta m p o n la m a so n ra sın d a pH 'yı norm ale döndüren yegane fizyolojik m ekan iz­ m a olarak kalırlar.

Î[H + ]— > î A lveolerveııtilasyon A 1 ® [--------------------------- i PcOz Yani, hid rojen iyon konsantrasyonu ne zam an n o rm alin üzerine çıkarsa solu nu m sistem i uya­ rılır ve alveoler ventilasyon artar. Bu, ekstıaselüler sıvılardaki P C 0 2 düzeyini düşürür ve hidro­ je n iyon konsantrasyonunu azaltarak norm ale getirir. Tersine olarak eğer h id ro jen iyon kon ­ santrasyonu n o rm alin altına düşerse solunum sistem i deprese olur, alveoler ventilasyon azalır ve hid rojen iyon konsantrasyonu norm al düze­ yine çıkar. Hidrojen İyon Konsantrasyonunda Solunum­ sal Kontrolün Etkinliği. Solu nu m sistem i d ışın ­ da bazı bozukluklar pH düzeyini değiştirdiği za­ m an, solunum sal kontrol h id rojen iyon kon ­ santrasyonunu tanı olarak n orm ale getirem ez. N orm ald e h id ro jen iyon k o n san trasyo n u n u n kontrolü için solunum sistem i yüzde 50-75 ara­ sında bir etkinliğe sahip tir ve bu da l ’e 3 bir fe­ ed b ack k azanca ned en olm aktadır. Eğer hid ro­ je n iyon konsantrasyonu ekstraselüler sıvıya asit ilavesiyle anid en artarsa ve pH 7 ,4 ’ten 7,0'ye dü­ şerse solu num sistem i pH değerini yaklaşık 7,2

ASİT-BAZ DENGESİNİN BÖBREKLER TARAFINDAN KONTROLÜ Böbrekler asidik veya bazik idrar atılm asını sağla­ yarak asit-baz dengesini kontrol ederler. Asidik id ­ rar ekstraselüler sıvıdaki asit m iktarını azaltırken, bazik idrar çıkarılm ası ekstraselüler sıvıdan baz atılmasını sağlar. Böbreklerin asidik veya bazik idrar atm asını sağlayan m ekanizm a şu şekildedir: Tübüllere çok miktarda bikarbonat iyonu fíltre edilir ve eğer bu idrarla atılırsa kandan baz alınmış olur. Diğer ta ­ raftan tübiiler lünıene tübiiler epitel hücreleri ta ­ rafından çok miktarda hidrojen iyonu salgılanır ve böylece kandan asit uzaklaştırılmış olur. Eğer filt­ re edilen bikarbonat iyonlarından daha fazla hid­ rojen iyonları salgılanırsa ekstraselüler sıvılardan asit kaybı oluşur. Tersine olarak da, salgılanan hid­ rojen iyonundan dalia fazla bikarbonat filtre edi­ lirse baz kaybı olacaktır. Daha önce açıklandığı gibi, genellikle proteinle­ rin m etabolizm asından olm ak üzere vücut hergün yaklaşık 80 miliekivalan uçucu olm ayan asit­ ler oluşturur. Bu asitlere uçucu olm ayan asitler d e­ nilir, çünkü bunlar H 2 C 0 3 değillerdir ve dolayısıy-

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi la akciğerlerden atılamazlar. Bu asitlerin vücuttan uzaklaştırılm ası için başlıca m ekanizm a böbrekler ile atımdır. Böbrekler ayııca idrarla bikarbonat kaybını da önlem elidir ve bu görev kantitatif ola­ rak uçucu olm ayan asitlerin atılm asından daha önem lidir. Hergiin böbrekler norm al şartlarda 4320 miliekivalan bikarbonat filtre ederler (180 litıe/gün x 24 mEq/litre) ve bunun h em en h em en tam am ı tübiillerden geri emilir ve böylece ekstraselüler sıvıların prim er tam pon sistem inin korun­ m ası sağlanır. D aha sonra açıklanacağı gibi, hem bikarbonat geri em ilim i hem de hidrojen iyonlarının atım ı tübüllerden hidrojen iyonu sekresyonu işlem i ile gerçekleştirilir. Bikarbonat iyonu geri em ilm eden ön ce H 2 C 0 3 oluşturm ak üzere salgılanan bir hid­ rojen iyonu ile reaksiyona girmek zorundadır. Filt­ re edilen bikarbonatın geri emilimi için lıergün 4320 miliekivalan hidrojen iyonu salgılanmalıdır. Ayııca heıgün üretilen uçucu olmayan asitlerin vücuttan atılm ası için ilave bir 80 miliekivalan hidrojen iyonu sekresyonu gerekir ve lıergün tübüler sıvıya salgılanan toplam 4400 miliekivalan hidrojen iyonunu oluşturur. Ekstıaselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyo­ nunda bir azalm a olduğu zam an (alkaloz) böbrek­ ler filtre edilen bikarbonatın tam amını geri alm az­ lar ve böylece bikarbonat atımı artar. Bikarbonat iyonları norm alde ekstraselüler sıvıdaki hidrojeni tanıponladığındaıı, bu bikarbonat kaybı ekstrase­ lüler sıvıya hidrojen iyonu eklenmesiyle aynıdır. Bu nedenle, alkalozda bikarbonat iyonlarının atıl­ m ası ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantras­ yonunu norm ale getirir. Asidozda böbrekler idrara bikarbonat salgıla­ mazlar, fakat filtre edilen bikarbonatın tümünü ge­ ri alır ve yeni bikarbonat oluşturarak ekstraselüler sıvıya verirler. Bu işlem ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyonunu normale döndürür. Sonuç olarak, böbrekler iiç tem el m ekan izm a ile

353

ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyonunu düzenler. ( 1 ) hidrojen iyon salgılanm ası, (2 ) filtre edilen bik arbon a t iyonlarının geri em ilim i ve (3) yeni b ika rb on at iyonlarının üretimi. Bu işlem lerin tüm ü sonraki birkaç bölüm de açıklandığı gibi, ay­ nı tem el m ekanizm alar ile gerçekleştirilir.

BÖBREK TUBÜLLERİNDEN HİDROJEN İYONLARININ SALGILANMASI VE Bİ­ KARBONAT İYONLARININ GERİ EMİLİMİ Hidrojen iyon salgılanması ve bikarbonat geri em i­ limi Menle kulbunun inen ve çıkan ince kolu hariç tübüllerin hem en hem en tüm bölüm lerinde olu­ şur. Şekil 30-4 tlibüllerde bikarbonat geri emilimini özetlemektedir. Geri em ilen her bikarbonat iyonu için bir hidrojen iyonu salgılanması gerektiği unu­ tulmamalıdır. Bikarbonat geri enıilim inin (ve hid­ rojen iyon salgılanmasının) yaklaşık yüzde 80-90 kadarı proksimal tüblillerde oluşur ve distal tübüller ile toplayıcı kanallara sadece az miktarda bikar­ bonat geçer. Henle'nin kalın çıkan kolunda, filtre edilen bikarbonatın bir yüzde 1 0 kadarı daha geri emilir ve kalan kısmının geri em ilim i ise distal tübül ve toplayıcı kanallarda oluşur. D aha önce açık­ landığı gibi bikarbonatın geri eıııilim m ekanizm ası tübüler hidrojen iyon salgılanması işlem ini de kap­ samaktadır. Fakat bu işlemde farklı tübüler seg­ m entier görev aldığından bazı farklılıklar vardır.

Hidrojen İyonları Tübüllerin Başlangıç Bölümlerinde Sekonder Aktif Transport ile Salgılanır Proksimal tübüllerin, Henle’nin çıkan kolunun kalın parçasının ve distal tübüllerin epitel h ücre­ leri Şekil 3 0 -5 ’te görüldüğü gibi sodyum -hidrojen

% 85

^ > % 4 ,g (215 mEq/gün)

J ı v karbonat yiizdelerinin geri emilimi ve geri emilen miliekivalan miktarla­ rı da gösterilmektedir.

(1 mEq/gün)

354

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

karşılıklı değişimi ile tübüler sıvı içine hidrojen iyonu salgılarlar. Bu hidrojen iyonunun sekonder aktif salgılanm ası sodyum un luminal m em brandan hücre içine geçişi ile birlikte olur ve konsant­ rasyon gradyanına karşı hidrojen iyon salgılanm a­ sı için gerekli enerji sodyumu hücre içine çeken sodyum gradyanından sağlanır. Bu gradyan bazolaterai m em brand aki sodyum -potasyum adenozin tıifosfataz (ATPaz) pom pası ile oluşur. B i­ karbonatın yüzde 9 0 ’ından fazlası bu şekilde ge­ ri alınırken tübüllerden hergün yaklaşık 3900 miliekivalan hid rojen iyonu salgılanm ası gerekir. Bununla beraber bu m ekanizm a tübiil sıvısında çok yüksek hidrojen iyon konsantrasyonu oluş­ turm az; tübüler sıvı ancak tübüler sistem in son bölü m lerinde çok asidik hale gelir. Şekil 30-5 hidrojen iyon salgılanması işleminin nasıl bikarbonat geri emilimini gerçekleştirdiğini göstermektedir. Salgılanma işlemi C 0 2’nin tübüler hücrelere difüzyonu veya tübüler epitel hücrelerde­ ki metabolizma ile başlar. C 0 2 karbonik anlıidraz enzimi etkisiyle H20 ile birleşerek H2 C 0 3 oluşturur ve bu da H C 03- ve H+’na disosiye olur. Hidrojen iyonları hücreden tübüler liimene sodyum-hidrojen karşılıklı değişimi ile salgılanır. Bu işlemde sod­ yum tübülün lümeninden hücre içine doğru hare­ ket eder ve önce hücre membranının lümen tara­ fındaki kenarında taşıyıcı bir protein ile bağlanır; aynı zamanda hücre içinde bir hidrojen iyonu da aynı taşıyıcı proteine bağlanır. Sodyum düşük kon­ santrasyon gradyanına karşı hücre içine bazolateral membrandaki sodyum-potasyum ATPaz pompası yardımıyla girer. Hücre içine doğru olan sodyum gradyanı, aksi istikamette hücre içinden tübüler lüm ene doğru hidrojen iyonu geçişi için enerji sağlar. H ücre için d e oluşturulan bikarbon at iyonu (h id rojen iyonu H 2 C 0 3'ten disosiye olduğu za­ m an) bazolateral m em bran d an geçerek düşük kon santrasyona doğru renal inteıstisyel sıvıya ve

Renal interstisyel I sıvı

Tübüler hücreler

Tübüler lümen Na+ + HCOj-

Ş E K İL 30 • 5 (1) Renal tiiBüller içine hidrojen iyonlarının aktif salgılanması, (2) karbondioksit ve suyu oluşturmak amacıyla disosiye olan karbonik asidi meydana getirmek için hidrojen iyonları ile bir­ leşen bikarbonatın tübüler geri çinilimi ve (3) salgılanan hidro­ jen iyonlarının karşılıklı değişiminde sodyum iyonlarının geri emilimi için gerekli hücresel mekanizmalar. Bu mekanizma ile hidrojen iyonu salgılanması proksimal tiibüller, Henle’nin kalın çıkan kolu ve distal tübüllerin ilk bölümlerinde görülür.

p eritiibüler kapiller kana ulaşır. B unu n n et s o ­ nucu ise tübüler lü m en e salgılanan h er bir h id ­ rojen iyonu için bir bikarbonat iyonunu n kana geçm esidir.

Filtre Edilen Bikarbonat İyonları Tübüllerdeki Hidrojen İyonları ile Etkileşim Sonucu Geri Emilirler Bikarbonat iyonları renal tübüler hücrelerin lü­ m en tarafındaki m em branlarından kolayca geçe­ m ezler; bıi nedenle glomerulusta fíltre edilen b i­ karbonat iyonları doğrudan geri em ilem ezler. B u ­ nun yerine bikarbonat özel bir işlem ile geri em i­ lir, bu işlem de önce hidrojen iyonları ile birleşerek H2 C 0 3 oluştururlar ve bu da sonunda Şekil 3 0 -5 ’te görüldüğü gibi C 0 2 ve H 2 0 ’ya ayrılır. Bikarbonat iyonlarının bu reabsorpsiyonu glo­ m erulusta filtre edilen bikarbonat iyonları ve tü­ büler h ü creler tarafınd an salgılan an h id ro jen iyonları arasında tübülleıde bir reaksiyon tarafın­ dan başlatılır. Oluşturulan H 2 C 0 3 daha sonra C 0 2 ve H2 0 ’ya disosiye olur. C 0 2 tübüler m em brandan kolaylıkla geçebilir; bu ned enle hızla tübüler hücreye difüze olarak orada karbonik anlıidraz et­ kisi altında H20 ile birleşir ve yeni bir H 2 C 0 3 m o ­ lekülü oluşturur. Bu oluşan H 2 C 0 3 disosiye olarak bikarbonat iyonu ve hidrojen iyonunu oluşturur ve oluşan bikarbonat iyonu bazolateral m e m b ­ randan interstisyel sıvıya difüze olur ve oradan peritübüler kapiller kana geçer. Bu nedenle tübü­

ler epitel hücrelerde bir hidrojen iyonu oluşturul­ duğu za m an bir b ik arb on a t iyonu d a oluşturulur ve k a n a geçirilir. Tübülleıe filtre edilen bikarbonat iyonları ile ekstıaselüler sıvıya geçen bikarbonat iyonları gerçekte ayııı olmadığı halde, bu reaksi­ yonların net etkisi, tübüllerden bikarbonat iyonla­ rının "reabsorpsiyonu”dur. Bikarbonat İyonları Tübüllerde Hidrojen İyonla­ rına Karşı Titre Edilmektedir. Normal şartlar al­ tında tübüler hidrojen iyon salgılanm a miktarı yaklaşık 4400 mEq/gün ve bikarbonat iyonlarının flltrasyonu 4320 mEq/gün kadardır. Yani, tübülleıe giren bu iki iyonun miktarı h em en h em en eşit­ tir ve birbiri ile birleşerek C 0 2 ve H20 oluştururlar. Bu nedenle tübüllerde bikarbonat iyonları ve hid ­ rojen iyonlarının norm alde birbirini "titre’' ettikle­ ri söylenmektedir. İdrarla atılacak hidrojen iyonlarının genellikle hafif bir fazlalığı olm ası nedeniyle titrasyon işlem i tübüllerde tanı değildir. Bu fazla hidrojen iyonları (yaklaşık 80 mEq/gün) vücutta m etabolizm a tara­ fından üretilen uçucu olmayan asitlerin atılm ası­ dır. Aşağıda açıklandığı gibi, bu hid rojen iyonları­ nın çoğu serbest hidrojen iyonları olarak değil, da­ ha çok diğer ü ıiner tam ponlar, özellikle fosfat ve am onyak ile birlikte atılırlar. M etabolik alkalozda olduğu gibi idrarda hidro­ je n iyonlarından dalia fazla bikarbonat iyonları varsa, fazla bikarbonat geri em ilem ez ve bu şekil­ de fazla bikarbonat iyonları tübüllerde bırakılarak sonuçta idrarla atılır ve bu işlem m etabolik alkalozun düzeltilm esine yardım eder. Asidozda, bikarbonat iyonları ile karşılaştırıldı­

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

ğında fazla miktarda hidrojen iyonları vardır, bıı durum bikarbonatın tam am ının reabsorpsiyoııuna neden olur ve fazla hidrojen iyonları ise idrarla atılır. Bu fazla hidrojen iyonları tübiillerde fosfat ve am onyak tarafından tamponların' ve sonuçta tuz olarak atılırlar. Bu şekilde böbreklerin asidoz veya alkalozu düzeltmedeki tem el m ekanizm ası bikarbonat iyonuna karşı hidrojen iyonunun tam olm ayan bir şekilde ütrasyonudur ve bu ikisinden birini idrara geçirirken ekstraselüler sıvıdan uzak­ laştırm ış olur.

Distal Tübüllerin Son Bölümleri ve Toplayı­ cı Kanallardaki İnterkale Hücrelerde Hidro­ jen İyonlarının Primer Aktif Salgılanması D istal tübüllerin son kısımlarından başlayıp tübü­ ler sistem in kalan kısmında devam ederek tübüler epitel hücreleri başlıca p rim er a k t if transport ile hidrojen iyonları salgılarlar. Bu taşınm anın özel­ likleri proksimal tübül ve ilen le kulbunda oldu­ ğundan farklıdır. Prim er aktif hidrojen iyon salgılanm asının m e ­ kanizm ası Şekil 30-6’da gösterilmektedir. Bu işlem tübüler hücrelerin lüm eıı tarafındaki m em bıanlaıın d a hidrojen iyonlarının, spesifik bir protein, lıidrojen-taşıyan bir ATPaz, tarafından doğrudan taşınm ası şeklinde oluşur. Hidrojen iyonlarının pom palanm ası için gerekli enerji ATP’nin adenozin difosfata parçalanm asından elde edilir. Hidrojen iyonlarının prim er aktif salgılanm ası distal tübüllerin son kısımları ve toplayıcı kanal­ lardaki interkale hücreler denen özel hücrelerde oluşur. Bu hücrelerde hidrojen salgılanm ası iki adım da gerçekleşir: ( 1 ) bu hücrelerdeki erimiş C 0 2 H20 ile birleşerek I i 2 C 0 3 oluşturur ve (2 ) H 2 C 0 3 daha sonra, kana geıi em ilen bikarbonat iyonlarına ve hidrojen ATPaz m ekanizm ası ile tüb ü lle ıe salgılanan h id ro jen iyonlarına ayrılır. Proksimal tübüllerdeki işlem lere benzer şekilde, Renal interstisyel sıvı

c r-—

Tübüler hücreler

Tübüler lümen

cıh c o 3~

cr +

h+

- H+

t

h 2c o 3

t

h2o

co 2

+ Karbonik CO^nhidraz

Ş E K İL 30 - 6 Distal tübüller ve toplayıcı kanalların epitel hücrelerinin lümen tarafındaki membranlarında hidrojen iyonlarının aktif transporlu. Salgılanan her bir hidrojen iyonu için bir bikarbonat iyonu­ nun absorbe edildiği ve bir klor iyonunun hidrojen iyonu ile bir­ likte pasif olarak salgılandığı görülmektedir. Bu mekanizma ile hidrojen iyon salgılanması, distal tübüllerin son kısımları ile toplayıcı kanallardaki interkale hücrelerde oluşmaktadır.

355

salgılanan her hidrojen iyonu için bir bikarbonat iyonu geri emilir. Temel farklılık, nefronun ilk b ö ­ lümlerindeki gibi karşılıklı değişim işlem i ile değil hidrojenin lüm en tarafındaki m em b ıan d an aktif H+ pom pası ile geçişidir. Distal tübüllerin son kısımları ile toplayıcı ka­ nallardaki hidrojen iyon salgılanm asının, salgıla­ nan hidrojen iyonlarının sadece yüzde 5 kadarını oluşturm asına rağm en, bu m ekanizm a m aksi­ m um asidik bir idrar oluşum u için önemlidir. Proksimal tübiillerde büyük m iktarlard a hidrojen iyonu salgılanm asına rağm en hid rojen iyon kon ­ santrasyonu nefronun bu bölüm ünde sad ece üç veya dört kat artırılabilir. Diğer taraftan hidrojen iyon konsantrasyonu toplayıcı kanallarda 900 ka­ ta kadar artırılabilir. Bu işlem, tübüler sıvı pH de­ ğerini normal böbreklerde oluşabilecek en düşük pH olan yaklaşık 4 ,5 ’a düşürür.

FAZLA HİDROJEN İYONLARININ TÜBÜLLERDE FOSFAT VE A M O NYAK TAMPONLARI İLE BİRLEŞMESİ-YENİ BİKARBONAT İYONLARININ OLUŞUMU İÇİN BİR M EKANİZM A Tübüler sıvıya filtre edilen bikarbonattan daha fazla olarak hidrojen iyonları salgılandığuıda, hid ­ rojen iyonlarının sadece ufak bir bölü m ü idrarda iyonik formda (H+) şeklinde atılabilir. Bunun n e ­ deni, idrarın m inim um pH değeri yaklaşık 4,5 ka­ dar olup bu da hidrojen iyon konsantrasyonu ola­ rak 10 4 '5 nıEq/litre veya 0,03 mEq/liüe’ye eşittir. Bu nedenle oluşturulan her litre idrar ile m aksi­ m um olarak yaklaşık sadece 0,03 miliekivalan ser­ best hidrojen iyonu atılabilir. Eğer hid rojen iyonu solüsyonda serbest olarak kalsaydı, m etabolizm a sonucu lıergün oluşturulan 80 miliekivalan uçucu olmayan asidin atılması için yaklaşık 2667 litre id­ rar çıkarılması gerekirdi. İdrarla büyük miktarlarda hid rojen iyonu atım ı (bazen 500 ıııEq/giın kadar yüksek) genelde tübü­ ler sıvıda hidrojen iyonlarının tam ponlarla birleşi­ mi sonucu gerçekleştirilir. En önem li tam ponlar fosfat tam pon ve am onyak tam pondur. D aha az önem e sahip üıat ve sitıat gibi daha zayıf tam pon sistem ler de vardır. Hidrojen iyonları tübüler sıvıda bikarbonat ile ütre edildiğinde, yukarıda açıklandığı gibi salgıla­ nan her hidrojen iyonu için, bu bir bikarbonat iyo­ nu geri emilimi ile sonuçlanır. Fakat idrarda fazla hidrojen iyonları varsa bunlar bikarbonat dışında­ ki diğer tam ponlarla birleşir ve kana girebilen ye­ ni bikarbonat iyonları üretim i ile işlem sonuçlanır. Bu nedenle, ekstraselüler sıvıda fazla hidrojen iyonları olduğu zam an böbrekler sad ece filtre edi­ len bikarbonatın geri em ilim ini değil onun yanın­ da yeni bikarbonat üretimini de yaparak asidoz durumunda ekstraselüler sıvıdaki bikarbonat kay­ bının yerine konm asına yardım ederler. Gelecek iki bölüm de yeni bikarbonat oluşum una yardımcı olan fosfat ve am onyak tam pon m ekanizm alar açıklanın aktadır.

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

356

Fazla Hidrojeni İdrara Taşıyan ve Yeni Bikarbonat Oluşturan Fosfat Tampon Sistemi Fosfat tam pon sistem i H P 0 4= ve H 2 P 0 4 "’ten oluş­ maktadır. Tübüler sıvıdan suyun ıeabsorpsiyonu ve bu ikisinin nisbeten daha az olan geri em ilimi nedeniyle tübüler sıvıda konsantre hale gelirler. Bu nedenle, fosfat önem li bir eksüaselüler sıvı tam ponu olm am asına rağm en tübüler sıvıda çok dalıa fazla etkindir. Fosfatı tübüler tam pon olarak önem li yapan di­ ğer bir faktör de gerçekte bu sistem in pK değerinin 6 , 8 kadar olmasıdır. Normal şartlarda idrar hafifçe asidiktir ve idrar pH’sı fosfat tam pon sistem inin pK değerine yakındır. Bu nedenle, fosfat tam pon sistem i tübülleıde normalde kendisinin en etkili pH'sına yakın bir değerde fonksiyon yapar. Şekil 30-7, hid rojen iyonlarının fosfat tam ponu ile birlikte salgılanm a işlem lerini ve kana yeni b i­ karbonat ilavesi m ekanizm asını gösterm ektedir. H idrojen iyonu sekresyonu m ekanizm ası dalıa ö n ce tanım landığı gibidir. Tübüler sıvıda fazla b ik arb o n at iyonları olduğu sü rece salgılanan hid ro jen iyonlarının çoğu bikarbonat iyonları ile birleşirler. Ancak, bikarbonatın tüm ü geri em i­ lin ce ve hidrojen iyonları ile bağlanacak bikoıb oııat iyonu kalm ayınca fazla h id ro jen iyonları H P 0 4 = ve diğer tübüler tam ponlarla bağlanırlar. H idrojen iyonları H P 0 4= ile birleşeıek H 2 P 0 4oluşturduktan sonra, fazla hidrojeni taşıyan so d ­ yum tuzları (NaH 2 P 0 4) şeklinde atılabilirler. Yukarıda açıklanan hidrojen iyonu atım ı işle­ m inde daha önce tartışılana göre önem li bir fark­ lılık vardır. Bu durum da tübüler hücrede oluştu­ rulan ve peritübüler kana geçen bikarbonat iyo­ nu, filtre edilen bikarbonatın yerine k on m asın ­ dan ziyade, kana giren net bikarbonat kazancını gösterm ektedir. Bu n ed en le ne znm aıı tübüler lii-

m eııe salg ılan an bir hidrojen iyonu b ik a rb o n a t­ tan ziy a d e b a şk a bir tam p on a bağlanırsa, bunun n et etkisi k a n a y eni bir b ik a rb o n a t iyonu ilavesiRena! interstisyel sıvı

Tübüler hücreler

Tübüler lümen

-N a +

K-

H C O 3 -<

■hco 3 + h *

t

H2C03 I Karbonik H2o anhidraz co2

+

co?

Ş E K İL 30 • 7 Salgılanan hidrojen iyonlarının filtre edilen fosfat (NaHPOH tarafından tamponlaııması. Salgılanan bir hidrojen iyonıı ile re­ aksiyona giren her NaHPO^- için kana yeni bir bikarbonat geçişine dikkat edilmelidir.

Renal interstisyel I sıvı

Proksimal Tübüler hücreler

Tübüler lümen

Proksimal tiibül hücrelerinde amonyum iyonu (NH4+) oluşumu ve salgılanması. Glutamin, hücrelerde metabolize olarak NH4+ ve bikarbonat oluşturur. Amonyum iyonu bir sodyum -N R j+ pompası yardımıyla aktif olarak lümene salgılanır. Metabolize olan her glutamin molekülünden iki NH^+ oluşturulur ve sal­ gılanır ve iki H C O 3- kana döner.

dir. Bu işlem böbreklerin ekstraselüler sıvı bikar­ bonat depolarını yenilem e y eten eğin in m ekan iz­ m asını gösterm ektedir. Normal şartlarda filtre edilen fosfatın çoğun lu ­ ğu geri em ilir ve hidrojen iyonlarının tam ponlanm ası için sadece 30-40 m Eq/giın kadarı kulla­ nılır. Bu nedenle, asidozda tü bü ler sı\adaki fazla hid rojen iyonlarının çoğunun tam p o n laıım ası am onyak tam pon sistem i tarafından yapılır.

Amonyak Tampon Sistemi Tarafından Fazla Hidrojen İyonu Atılm ası ve Yeni Bikarbonat Oluşumu Tübüler sıvıdaki ikinci bir özel tam p on sistem , hatta k antitatif olarak fosfat tam p on sistem den daha önem lisi, am onyak (NH3) ve am onyum iyo­ nundan (NH4+) oluşm aktadır. G lutam inden sentezlenen am onyum iyonu, proksim al tü bü lleıin, Henle kulbunun kalın çıkan kolunun ve distal tübüllerin epitel hücrelerinin için e aktif olarak ge­ çer (Şekil 30-8). H ücre içine girince h er bir gluta­ min m olekülü m etabolize olarak iki NH4+ ve iki I-IC O 3 - iyonu oluşturur. NH4+, tü bü ler lü ıııen e geri em ilen sodyum la yer değiştiren bir karşılıklı değişim m ekanizm ası ile salgılanır. H C 0 3- geri em ilen sodyum iyonu (Na+) ile birlikte bazolateral ınem brandan interstisyel sıvıya geçer ve peritubüler kapiller tarafından alınır. B öylece proksi­ mal tübüllerde m etabolize olan h er glutam in molekülü için iki NH4+ iyonu idrara salgılanır ve iki H C O 3 - iyonu kana geri emilir. Bu işlem le olu ş­

turulan HCO3-, yeni b ik a rb o n a t iyonlarını m ey­ d a n a gelirir. Toplayıcı kanallarda tübüler sıvıya NH4+ iyon ­ larının ilavesi farklı bir m ekanizm a ile oluşur (Şe­ kil 30-9). Burada hidrojen iyonu tü bü ler m em bran tarafın d an lü m en e sa lg ılan ır.L ü m en d e am onyak (NH3) NH4+,u oluşturur ve bu da id rar­ la atılır. Toplayıcı kanallar N II3’a karşı geçirgen-

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

. Ren.al I ınterstısyel C IV I

Toplayıcı Tübüler hücreler

Tübüler lümen

V-------------------------

Na+ K+ -----HCO3- + Hf

(ATP) __ V = 4 .

Cl

i H2co3 A

Karbonik

N H / + C l'

Ş E K İL 30 - 9 Toplayıcı kanallarda hidrojen iyon salgılanmasının amonyak (N H 3 ) tarafından tamponlanması. Amonyak tübüler liimeııe difiize olur, orada salgılanan hidrojen iyonları ile reaksiyona gi­ rerek NH4+ oluşturur ve sonra atılır. Atılan her NH.|+ için tübü­ ler hücrelerde yeni bir bikarbonat iyonu oluşturulur ve kana döner.

dir ve kolaylıkla tübüler lü m ene difüze olur. Bu­ nunla beraber tübüUerin bu bölü m ünü n lum inal m em bran ı NI-L}+’a çok dalıa az geçirgendir; bu ned enle bir kez h id rojen iyonu NH3 ile reaksiyo­ n a girdikten ve NH4+ oluşturduktan sonra, NH4+ tübüler lüm ende kalır ve idrarla atılır. Atılan her

NH4+için yeni bir H C 03- oluşturulur ue k a n a e k ­ lenir. Kronik Asidoz N H 4+ A tım ını A rtırır. Renal am onyak-am onyum tam pon sistem inin önem li b ir yönü fizyolojik kontrole tabi oluşudur. Ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyonunda bir artış, renal glutam in m etabolizm asını uyarır ve böylece NH4+ ve h id rojen tam ponlanm asında kullanılm ak üzere yeni bikarbonat oluşum unu artırır; hid rojen iyon konsantrasyonundaki bir düşüş ise ters etki yapar. Normal şartlarda am onyak tam pon sistem ta ­ rafından atılan hid rojen iyonu böbrekler tarafın­ dan atılan asidin yaklaşık yüzde 5 0 ’si ve oluşturu­ lan yeni bikarbonatın da yüzde 5 0 ’sine eşit ol­ maktadır. Ancak kronik asidozda NH4+ atılm a h ı­ zı 500 mEq/gün kadar yüksek m iktarlara çıkar.

Bu n ed en le kro n ik a sid o z sırasın d a asit a tılm a sı­ nı sağlayan başlıca m e k a n iz m a NH4+ atılm asıdır. Bu işlem ayrıca kronik asidoz sırasında yeni b i­ karbonat oluşturan tem el m ekanizm adır.

RENAL ASİT-BAZ ATIMININ HESAPLANMASI Yukanda açıklanan prensipler tem el alınarak, b ö b ­ reklerin kandan net asit aüıııı ile n et bikarbonat ilavesi veya aünıı aşağıdaki şekilde hesaplanabilir. B ik a rb o n a t atım ı, idrar akış hızı ile idrar bikar­ bo n at konsantrasyonu çarpılarak hesaplanır. Bu­ lunan sayı böbreklerin kandan ne kadar hızlı bir şekilde b ik arb o n at iy o n ların ı uzaklaştırdığını

357

gösterm ektedir (kana hid rojen iyonu ilavesi de aynıdır). Alkalozda, bikarbonat iyonu atılm ası (kaııa hid rojen iyonu ilavesi) plazm a pH değeri­ nin norm ale d önm esine yardım eder. Belli bir zaman içinde kan a geçen yeni bikarbon at miktarı, salgılanan ve tübüler lümende bikarbonat olmayan idrar tam ponları ile bağlanan hidrojen iyonları miktarına eşittir. Yukarıda açıklandığı şekil­ de bikarbonat olmayan tamponların başlıca kayna­ ğı NH4+ve fosfattır. Bu nedenle kana geçen bikarbo­ nat miktarı (ve NH4+ tarafından atılan hidrojen iyo­ nu) NH4+ atımının ölçülmesi ile hesaplanır (idrar akış hızı ile idrar NH4+ konsantrasyonu çarpılır). İdrarla atılan diğer b ik arb o n at-o lm ay an ve NH4+- olmayan tam ponların kalanı titre edilebilen asit gibi bir değerin belirlenm esi ile hesaplanır. İdrardaki titre edilebilen asit miktarı, idrarı NaOH gibi kuvvetli bir baz ile norm al plazm a pH ve glom eruler filtrat pH değeri olan 7 ,4 ’e titre ederek öl­ çülür. Bu titıasyon işlemi, tübüler lüm ende atılan hidrojen iyonlarıyla tübüler sıvının titre edilm esi­ ni sağlayan olayları tersine çevirir. Bu nedenle id­ rar pH düzeyini 7 ,4 ’e döndüren gerekli miliekivalan NaOH miktarı, tübüler sıvıya atılan ve fosfat ve diğer organik tam ponlarla birleşen nıiliekivalan H+ m iktarına eşit olur. Titre edilebilen asit ölçümü NH4+ ile bağlı olan hidrojen iyonlarını kapsamaz, zira am onyak-am onyum reaksiyonunun pK değe­ ri 9,2'dir ve NaOH ile pH 7 ,4 ’e titrasyon, NH4+’dan hidrojen iyonlarını uzaklaştıramaz. Böylece böbreklerden net asit atım ı şu şekilde belirlenebilir: Net asit atım ı = NH4+ atımı + idrarda titre edilebilen asit - bikarbonat atımı Bikarbonat atım ının çıkarılm asının sebebi, bikar­ bon at iyonlarının kaybının kana geçen hidrojen iyonlarının aynısı olmasıdır. Asit-baz dengesini korum ak için, n et asit atım ı vücuttaki uçucu ol­ mayan asit üretim ine eşit olmalıdır. Asidozda, net asit atım ı, özellikle artan NH4+ atım ı nedeniyle, belirgin olarak artarak kandan asit uzaklaştırır. Net asit atımı keza kana eklenen n et bikarbonat m iktarına da eşittir. Bu nedenle, a sid oz d a NH4' ue

idrarla atılan titre ed ilebilir asit m iktarı arttıkça k an a geçen net b ik a rb o n a t m iktarı d a artar. Alkalozda titre edilebilen asit ve NIT4+ atım ı sı­ fıra düşerken H C 0 3- atım ı artar. Bıı n ed en le a lk a ­ lozda n eg atif bir net asit salg ılan m ası uardıı: Bu­ nun anlam ı, kandan n et bikarbonat kaybı (kana eklenen hid rojen iyonu ile aynıdır) ve b öb rek ler­ de yeni bikarbonat oluşturulm am asıdır.

Renal Tübüler Hidrojen İyon Salgılanmasının Düzenlenmesi Yukarıda açıklandığı şekilde, tü bü ler epitelde hid rojen iyonu salgılanm ası, h em bikarbon at ge­ ri em ilim i hem de titre edilebilir asit oluşum u ile ilgili olan yeni bikarbonat üretim i için gereklidir.

358

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Bu ned enle hidrojen iyon salgılanm a hızı, b ö b ­ reklerin asit-baz lıom eostazındaki fonksiyonları­ nı etkili bir şekilde oluşturabilm eleri için dikkatli bir şekilde düzenlenm elidir. Normal şartlarda böbrek tübülleri filtre edilen h em en h em en tüm bikarbon atın geri em ilim i için en azından yeterli hidrojen iyonu salgılam alıdır ve vücutta m eta b o ­ lizm a sonucu hergün üretilen uçucu olm ayan asitlerin titre edilebilir asit veya NH4+ olarak atıl­ m ası için yeterli hid rojen iyonu kalmalıdır. Alkalozda, hidrojen iyonunun tü bü ler sekıesyonu, bikarbonat geri em ilim inin tam olarak ger­ çekleşem eyeceği kadar düşük bir düzeye indiri­ lerek, böbreklerin bikarbonat atılm asını artırm a­ larına im kan verir. Bu durum da titre edilebilir asit ve am onyak atılm az, çünkü b ikaıb o n at-o lm ayan tam ponlarla bağlanacak fazla hidrojen iyonu yoktur ve bu ned enle alkalozda idrara yeni bikarbonat ilavesi olm az. Diğer taraftan, asidozda, tübüler hidrojen iyon salgılanm ası tüm filtre edilen bikarbonatı geri alm aya y etecek kadar ar­ tırılm alı ve yine de büyük m iktarlarda NH4+ ve titre edilebilir asit salgılam ak için yeterli hidrojen iyonları bırakılm alı ve böylece kana çok m iktarda bikarbonat geçişine katkıda bulunulm alıdır.

Asidozda tübüllerden hidrojen iyon salgısının artırılm ası için en önem li uyarımlar; (1) ekstıaselüler sıvıda PC02 düzeyindeki bir artış ve (2) ekstraseliller sıvının hidrojen iyon koıısantrasyonundaki bir artıştır (diişük pH). Tübüler hücreler kandaki P C 0 2 artışına solu­ num asidozunda olduğu gibi doğrudan tepki gös­ tererek hidrojen iyon atım hızını şu şekilde artırır­ lar: Artan P C 0 2 tübüler hücrelerdeki P C 0 2 düzeyi­ ni de artırarak tübüler hücrelerde H+ oluşumunu artırır ve bunun sonucu hidrojen iyonu atılm asını stim üle eder. Hidrojen iyon salgısını stim üle eden ikinci faktör, ekstıaselüler sıvı hidrojen iyon kon­ santrasyonundaki artıştır (dü şü kpH). Bazı fizyopatolojik şarüarda hid rojen iyon sal­ gısını artıran özel bir faktör aşırı a ld o steıo n salgı­ sıdır. Aldosteron toplayıcı kanallardaki inteıkale hücrelerden hidrojen iyonu salgılanm asını sti­ m üle eder. Böylece Conn sendrom unda olduğu gibi, aşırı ald osteıon salgısı tübüler sıvıya fazla hidrojen iyonu salgılanm asına ned en olur ve b u ­ nun son u cu nd a da kana eklen en bikarb o n at m iktarı artar. Aşırı ald o steıo n salgısı olan h a sta ­ larda bu durum genellikle alkaloza ned en olur. A lkalozda h id ro jen iyonu salg ılan m asın d a azalm a vardır. Bu durum, solunum sal alkalozda olduğu gibi ekstraselüler P C 0 2 azalışı sonucunda veya lıen ı solunum sal lıem de nıetabolik alkaloz­ da olduğu gibi hidrojen iyon konsantrasyonunda azalm a sonucunda oluşur.

ASİDOZUN RENAL DÜZELTİLMESİHİDROJEN İYON ATIMININ ARTIŞI VE EKSTRASELÜLER SIVIYA BİKARBONAT İYONU İLAVESİ Şimdiye kadar böbreklerin hidrojen iyonlarının salgılanma ve bikarbonat iyonlarının geri emilim

mekanizmaları açıklandı. Bu bölümde ise anorm al bir durum oluştuğunda böbreklerin ekstraselüler sıvıların pH düzeyini nasıl ayarladığı anlatılacaktır. Henderson-H asselbalch eşitliğine, yani eşitlik (8 )'e dönersek, ekstıaselüler sıvıda H C 0 37 C 0 2 oranı azalıp pH düzeyinde bir azalm aya neden olursa asidoz oluştuğu görülmektedir. Eğer bu oran H C O 3 ' düzeyinde bir düşüş nedeniyle azalır­ sa bu tip asidoza nıetabolik asidoz denilmektedir. Eğer P C 0 2 düzeyindeki bir artış nedeniyle pH dü­ şerse bu tip asidoza ise solunum sal asidoz denir.

Asidoz Böbrek Tübüler Sıvısındaki HCO3' /H + Oranını Azaltır Solunumsal veya nıetabolik her iki tip asidoz duru­ mu da renal tübüler sıvıda bikarbonat-hidrojen iyonları oranında azalışa neden olur. Sonuçta, renal tübüllerde fazla hidrojen iyonları vardır ve bu bikar­ bonat iyonlarının tümünün geri emilimine neden olur ve yine de idrar tamponları NH4+ ve H P 04= ile bağlanacak ilave hidrojen iyonları da kalır. Böylece, asidozda böbrekler tüm filtre edilen bikarbonatı geri alilken NH4+ ve titre edilebilir asit oluşumu vasıta­ sıyla yeni bikarbonat oluşumuna da katla sağlarlar.

Metabolik asidozda, bikarbonat iyonlarının aza­ lan filtrasyonu nedeniyle tübüler sıvıda bikarbonat iyonlarından daha çok hidrojen iyonu buluııuı: Bu azalmış bikarbonat iyon filtrasyonu, bikarbonat konsantrasyonunun ekstraselüler sıvıda azalışı n e­ deniyle olur.

Solunumsal asidozda tübüler sıvıdaki fazla hid­ rojen iyonu genellikle hidrojen iyonu salgılanması­ nı stimüle edeıı ekstraselüler sıvı PCO2 düzeyindeki artışa bağlıdır. Daha önce açıklandığı gibi, ister solunuma bağlı veya ister metabolik olsun, kronik asidozda NH4+ üretiminde bir artış vardır ve bu da hidrojen iyonla­ rının atılmasına ilave katkı sağlar ve ekstraselüler sı­ vıya yeni bikarbonat eklenmesini tem in eder. Şid­ detli kronik asidozda 500 mEq/gün kadar yüksek düzeyde hidrojen iyonu idrarla genellikle NH4+ for­ munda atılırken, bunun karşılığında 500 mEq/gün kadar yeni bikarbonatın kana eklenmesine katkıda bulunulmuş olur. Dolayısıyla, kronik asidozda, tübiiller tarafından artmış hidrojen iyonu sekresyonu vücuttan fazla hidrojen iyonlarının uzaklaştırılmasına ve ekstrase­ lüler sıvıdaki bikarbonat iyonlarının m iktarının ar­ tırılmasına yardım eder. Bu da bikarbonat tampon sisteminin bikarbonat bölümünü artırarak, Hen­ derson-Hasselbalch denklemine uygun olarak ekst­ raselüler pH’yı yükseltip asidozu düzeltir. Eğer asi­ doz metabolik kaynaklı ise, akciğerler tarafından ek bir düzenleme ile azaltılan P C 0 2 de asidozu düzelt­ meye yardım eder. Tablo 30-2, hem solunumsal ve nıetabolik asidoz hem de solunumsal ve metabolik alkaloz ile ilişkili özellikleri özetlemektedir ve bunlar gelecek bölüm ­ de anlatılacaktır. Solunumsal asidozda pH'da bir düşüş, ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantras­ yonunda bir artış ve asidozun başlangıç nedeni olan P C 02’de bir artış olduğuna dikkat edilmelidir.

Düzenleyici yanıt, böbreklerden ekstraselüler sıvıya

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

Başlıca Asit-Baz Bozukluklarının Özellikleri PH Normal Solunumsal asidoz Solunumsal alkaloz Metabolik asidoz Metabolik alkaloz

7,4 1

t i î

H+

PC02

40 ııEq/L 40m m IIg îî î i u i î i î

h c o 3‘

24 mEq/L î 1 fi

Başlangıçtaki olay çift okla (J1 veya U)gösterilmektedir. Solunu­ ma bağlı asit-baz bozuklukları PC02 düzeyindeki bir artış veya azalış ile başlarken metabolik bozukluklar H C O 3 " düzeyinde bir artış veya azalış ile başlar.

359

böbrek tübüllerinden hidrojen iyonu salgı hızının azalm asına neden olur. Hidrojen iyon salgısının azalışı da renal tübüler sıvı içindeki hidrojen iyon­ larının miktarını azaltir. Bunun sonucunda filtre edilen H C 0 3"ın tümü ile reaksiyona girecek yeter­ li hidrojen iyonu kalmaz. Bu nedenle hidrojen iyonları ile reaksiyona giremeyen H C 0 3' geri em il­ m ez ve idrar la atılır. Bu, plazma H C 0 3' konsanüasyonunun düşüşü ve alkalozun düzeltilmesi ile so ­ nuçlanır. Bu nedenle solunum sal alkalozd a

PC02’in azalışına karşı düzenleyici yanıt, artan re­ nal bikarbonat atılmasının neden olduğu plazm a bikarbonat konsantrasyonundaki düşüştür. Metabolik alkalozda pH düzeyinde bir artış ve hidrojen iyon konsantrasyonunda bir düşüş vardır.

yeni bikarbon at katılm ası sonucu plazm a HCO3dilzeyindeki artış şeklindedir. H C 03-’deki yükseliş, P C 0 2 artışını durdurarak plazma pH düzeyinin nor­ male dönüşüne yardım eder. Metabolik asidozda pH düzeyinde yine bir düşüş ve ekstraselüler sıvı hidrojen iyon konsantrasyo­ nunda bir artış vardır. Bununla beraber bu durum­ da başlıca anormallik plazma H C O 3 - düzeyinde bir düşüştür. Temel düzenlemeler, PC02 düzeyini azalt­

m ak amacıyla ventilasyon hızının artışım ve ekstra­ selüler sıvıya yeni bikarbonat ekleyerek ekstraselüler HC03' düzeyindeki düşüşü minimal düzeyde tut­ maya yardımcı olan böbrek düzenlemesini içermek­ tedir.

ALKALOZUN RENAL DÜZELTİLMESİHİDROJEN İYONLARININ TÜBÜLER SEKRESYONUNUN AZALIŞI VE BİKAR­ BONAT İYONLARININ ATIMININ ARTIŞI Alkalozdaki düzenleyici m ekanizm a tem elde asi­ dozda görülenin tersidir. Alkalozda ekstraselüler sıvıda HCO 3 /CO2 oranı artarak, H en d eıso n H asselb alch eşitliğind en an laşılab ileceğ i gibi, pH ’da bir artışa (hidrojen iyon konsantrasyo­ nunda bir düşüş) neden olur.

A lkaloz Böbrek Tübüler Sıvısındaki H C 0 3‘ /H + Oranını Artırır Alkalozun m etabolik ya da solunum sal anom ali­ lerle gelişm esinden bağım sız olarak, tübüler sıvı­ da bikarbonat iyonlarının hidrojen iyonlarına ora­ nında yine de bir ar tış vardır. Bunun net etkisi b i­ karbonat iyonlarının fazlalığıdır ve bu tübüUerden geri em ilem ez, dolayısıyla idrarla atılır. Bu ned en ­ le alkalozda bikarbonat renal atım la eksüaselüler sıvıdan uzaklaştırılır ve bu işlem ekstraselüler sıvı­ ya hidrojen iyonu ekleniyormuş gibi aynı etkiyi yapar. Bu da hidrojen iyon konsantrasyonunun ve pH ’nın norm ale dönm esine yardımcı olur. Tablo 30-2 solunum sa! ve m etabolik alkalozun bütün özelliklerini göstermektedir. Solunumsal a l­ kalozda ekstr aselüler sıvı pH değerinde bir artış ve hidrojen iyon konsantrasyonunda bir düşüş vardır.

Alkalozun nedeni hiperventilasyon sonucu plazm a PC02 düzeyindeki azalmadır. P C 0 2 düşüşü som a

Ancak, m etabolik alkalozun nedeni ekstıaselüler sı­ vı bikarbonat iyon konsantrasyonundaki artıştır. Bu durum P C 0 2 düzeyini artıran ve ekstraselüler sıvı pH düzeyinin normale dönmesine yardımcı olan solunum hızındaki azalma ile kısmen düzeltilir. Bu­ na ilave olarak ekstraselüler sıvıdaki bikarbonat konsantrasyonunun artışı filtre edilen bikarbonat miktarında artışa yol açar ve bu da renal tübüler sı­ vıda salgılanan hidrojen iyonlarından daha fazla miktarda bikarbonat iyonu varlığına neden olur. Tübüler sıvıdaki fazla bikarbonat iyonları reaksiyo­ na girecek hidrojen iyonları olmadığından geri emilemez ve bu nedenle idrarla atılır. M etabolik alka­

lozda temel düzenlemeler, PC02 düzeyini yükselt­ m ek üzere ventilasyon hızının azaltılması ve ekstra­ selüler sıvı bikarbonat iyon konsantrasyonunda başlangıçta gözlenen yükselmeyi azaltm ak üzere re­ nal bikarbonat iyonu atımının artırılmasıdır.

ASİT-BAZ DENGESİ BOZUKLUKLARININ KLİNİK NEDENLERİ Azalan Ventilasyon ve Artan PC02 Nedeniyle Oluşan Solunumsal Asidoz Daha önce açıklandığı gibi, pulmoner ventilasyon hı­ zını azaltan herhangi bir faktör ekstraselüler sıvıdaki PC0 2 düzeyini de artırmaktadır. Bu durum H2 C 0 3 ve hidrojen iyon konsantrasyonunda artış oluşturarak asidoza neden olur. Asidoz, solunumdaki bir anormal­ lik nedeniyle oluştuğundan solunumsal asidoz denilir. Solunumsal asidoz bazen solunum merkezini tahrip eden patolojik durumlardan veya akciğerlerin C 0 2’i atma gücünün azalmasından oluşur. Örneğin medulla oblongatada bulunan solunum merkezinin tahribi so­ lunumsal asidoza yol açabilir. Keza solunum sistemin­ deki hava yollarının tıkanması, pnömoni veya pulmo­ ner membran yüzey alanının azalmasının yanısıra, kan ile alveoler hava arasında gaz alışverişini bozan herhangi bir faktör de solunumsal asidoza neden olur. Solunumsal asidozda düzenleyici mekanizmalar (1) vücut sıvılarının tampon sistemleri ve (2 ) bozukluğu düzeltmek için birkaç güne ihtiyacı olan böbreklerdir.

Solunumsal Alkaloz Ventilasyonun Artma­ sı ve PC02’mn Azalması Sonucu Oluşur Solunumsal alkaloz akciğerlerin normalden fazla ventilasyonu nedeniyle olur. Bu durum nadiren fiziksel

360

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

patolojik şartlar nedeniyle görülür. Ancak çoğu kez psikonöroz, bir şahsı alkaloza sokacak derecede aşırı hızlı solunuma neden olabilir. Keza bir şahıs yüksek irtifaya çıktığında da fizyolojik bir alkaloz oluşur. Hava­ daki düşük oksijen içeriği solunumu stimüle ederek fazla C0 2 atılmasına ve hafif solunumsal alkaloza ne­ den olur. Bir kez daha tekrarlayacak olursak, temel dü­ zenleme mekanizmaları vücut sıvılarındaki kimyasal tamponlar ve böbreklerin bikarbonat atımını artırma yeteneğidir.

Metabolik Asidoz Ekstraselüler Sıvı Bikarbonat Konsantrasyonunun Azalması Sonucu Oluşur Metabolik asidoz terimi, vücut sıvılarında fazla C02 oluşumunun neden olduğu durum hariç, tüm diğer tipteki asidoz durumlarını kapsamaktadır. Metabolik asidoz çeşitli genel nedenler sonucu oluşabilir: (1 ) Normalde vücutta oluşan metabolik asitlerin böbrek­ ler tarafından anlamaması, (2 ) vücutta fazla miktarda metabolik asit oluşumu, (3) vücuttaki metabolik asitle­ re sindirim veya iııfüzyon yoluyla asit ilavesi ve (4) vü­ cut sıvılarına asit ilavesi edilmesi ile aynı etkiye sahip olan, vücut sıvılarından baz kaybı. Metabolik asidoza neden olan bazı özel durumlar aşağıda verilmiştir. Renal Tübüler Asidoz. Bu tip asidoz böbreklerde hid­ rojen iyon atımı veya bikarbonat geri emiliminde ya­ hut her ikisinde de olan bir düzensizlik sonucu oluşur. Bu bozukluk genelde iki tiptedir: (1) idrarla bikarbonat atılmasına neden olan renal tübüler bikarbonat geri emiliminin yetmezliği, veya (2 ) normal asidik idıar çı­ karılmasını sağlayan renal tübüler hidrojen salgılama mekanizmasının yetersizliği nedeniyle alkali idrar çı­ karılması. Bu durumda yetersiz miktarda titre edilebi­ lir asit ve NH4+ atılır ve bu nedenle vücut sıvılarında net asit birikimi oluşur. Renal tübüler asidozun bazı nedenleri arasında kronik böbrek yetmezliği, aldosteron sekresyonunda yetersizlik (Addison hastalığı) ve Fanconi sendromu gibi tübüler fonksiyonları bozan çeşitli heıediterve ediıısel bozukluklar bulunmaktadır.

Diyare. Şiddetli diyaıe metabolik asidozun olasılıkla en fazla görülen nedenidir. Bu asidozun sebebi feçes ile büyük miktarlarda sodyum bikarbonat kaybıdır. Gastıointestinal salgılar normalde çok miktarda bikarbo­ nat içerir ve diyare bu bikarbonat iyonlarının vücuttan atılmasına neden olur ki bu da idrarla büyük miktar­ larda bikarbonat kaybı gibi aynı etkiye sahiptir. Meta­ bolik asidozun bu formu genelde çok ağırdır ve özellik­ le küçük çocuklarda ölüme neden olabilir. İntestinal İçeriğin Kusulması. Sadece gastıik içeriğin kusma ile çıkarılması, mide salgısı çok asidik olduğun­ dan, asit kaybına ve alkaloza doğrıı bir gidişe neden olur. Ancak gastıointestinal kanalın daha alt kısımla­ rından bazen oluşabilen büyük miktarlardaki kusma­ lar da bikarbonat kaybına yol açar ve diyarede olduğu gibi asidoza neden olur.

Diabetes Mellitus. Pankreastan salgılanan iıısülin sal­ gısının eksikliği ile oluşan diabetes mellitus, glikozun metabolizma için normal kullanımını engeller. Bunun yerine bazı yağlar asetoasetik aside parçalanır ve do­ kularda glikoz yerine enerji kaynağı olarak kullanılır. Şiddetli diabetes mellitusta kan asetoasetik asit düzey­ leri çok yükselerek metabolik asidoza neden olabilir. Bu asidozu önlemek için idrarla bazen 500 mmol/gün kadar yüksek miktarlarda asit atılır.

Besinlerle A sit Alımı. Nadiren besinlerle çok miktar­ larda asit alınır. Bununla beraber bazen bazı asidik ze­ hirlerin alınması ile oluşan zehirlenme sonucunda da şiddetli metabolik asidoz görülebilir. Bunların bazıları asetilsalisilik asit (aspirin) ve metil alkoldür (metaboli­ ze olduğunda foımik asit oluşturur). Kronik Renal Yetersizlik. Böbrek fonksiyonları belir­ gin şekilde yetersizleşirse vücut sıvılarında böbrekle­ rin atamadığı zayıf asitlerin anyonları birikir. Buna ilave olarak glomeruler filtrasyoıı hızının azalması fosfat ve NH4+ atımını da düşürür ve vücut sıvılarına eklenen bikarbonat miktarı da azalır. Bu nedenlerle kronik renal yetersizlik şiddetli metabolik asidoz ile birlikte olabilir.

Metabolik Alkaloz Ekstraselüler Sıvı Bikarbonat Konsantrasyonunun Artması Sonucu Oluşur. Vücutta fazla bikarbonat birikimi veya fazla hidrojen iyo­ nu kaybı oluşursa metabolik alkaloz ile sonuçlanır. Meta­ bolik alkaloz metabolik asidoz kadar sık görülmez. Meta­ bolik alkalozun bazı nedenleri de aşağıda verilmiştir.

Diüretikler (Karbonik Anhidraz İnhibitörleri Hariç) Verilmesi İle Oluşan Alkaloz. Tüm diüretikler tlibiillerde sıvı akışını artırırlar, özellikle distal tübiil ve top­ layıcı kanallarda sıvı akışının hızlanmasına neden olurlar. Bu da nefronun bu bölümlerinde sodyum iyonlarının geri emilimini artırır. Bu bölümlerde sod­ yum geri emilimi hidrojen iyon salgılanması ile karşı­ lıklı olduğundan, artan sodyum geri emilimi hidrojen iyon salgılanmasının ve bikarbonat geri emiliminin ar­ tışına yol açar. Bu değişiklikler ekstraselüler sıvı bikar­ bonat konsantrasyonunda artış ile alkaloz oluşumuna neden olur.

Fazla Aldosteron Metabolik Alkaloz Oluşturur. Adre­ nal bezler tarafından büyük miktarda aldosteron salgı­ landığında hafif bir metabolik alkaloz gelişir. Daha önce anlatıldığı gibi aldosteron distal tübiil ve toplayıcı kanal­ larda sodyum geri emilimini artırır ve aynı zamanda da toplayıcı kanallardaki hücrelerden hidrojen iyon salgı­ lanmasını stimüle eder. Hidrojen iyon salgılanmasının bu artışı hidrojen iyonlanmn atılmasını da arürır ve böy­ lece metabolik alkaloza neden olur. Gastrik İçeriğin Kusulması Metabolik Alkaloz O luş­ turur. Gastrointestinal kanalın alt bölümlerinin içeriği olmaksızın sadece mide içeriğinin kusulması, mide mukozası tarafından salgılanan HC1 kaybına neden olur. Bunun net sonucu ekstraselüler sıvıdan asit kay­ bı ve metabolik alkaloz oluşumudur. Bu tip alkaloz özellikle hipertrofık pilor sfinkteıi kasları ile oluşan pilor obstrüksiyoııuna sahip yeni doğanlarda meydana gelir.

Alkali İlaçların Alım ıyla Oluşan M etabolik Alkaloz. Metabolik alkolozun en yaygın nedenlerinden biri gastrit veya peptik ülser tedavisi nedeniyle sodyum bi­ karbonat gibi alkali ilaçların tüketilmesidir.

A S İD O Z V E Y A A LK A LO Z T E D A V İS İ Asidoz veya alkaloz için en iyi tedavi anormalliğe neden olan durumu düzeltmektir. Bu işlem, özellikle akciğer fonksiyonlarının bozukluğu veya böbrek yetersizliğine

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

neden olan kronik hallerde çoğunlukla zor olabilir. Böy­ le durumlarda ekstraselüler sıvıdaki fazla asit veya bazı nötralize etmek için çeşitli maddeler kullanılabilir. Fazla asidi nötralize etmek için ağızdan büyük mik­ tarlarda sodyum bikarbonat verilebilir. Sodyum bikar­ bonat gastrointestinal kanaldan kana emilir ve bikar­ bonat tampon sisteminin bikarbonat bölümünü artı­ rarak pH düzeyini normale doğru yükseltir. Sodyum bikarbonat intravenöz olarak da verilebilir, ancak böy­ le bir tedavinin fizyolojik olarak potansiyel tehlikeleri nedeniyle bunun yerine sodyum laktatve sodyum glukonat gibi diğer maddeler daha fazla kullanılır. Bu mo­ leküllerin laktat ve glukoııat bölümleri vücutta meta­ bolize olarak sodyumu ekstraselüler sıvılar içinde sod­ yum bikarbonat formunda bırakırlar ve böylece sıvı­ lardaki pH düzeyini normale döndürürler. Alkaloz tedavisi için ağızdan amonyum A'/orür veri­ lebilir. Amonyum kloıür kana absoıbe edildikten son­ ra amonyak bölümü karaciğerde üreye çevrilir. Bu re­ aksiyon HCl oluşturur ve serbest kalan HCl hemen vü­ cut sıvılarındaki tamponlar ile reaksiyona girer ve hid­ rojen iyon konsantrasyonunu asidik yöne çeker. Amonyum klorür bazen intravenöz olarak da verilir, ancak amonyum iyonu aynı zamanda çok toksiktir ve bu işlem tehlikeli olabilir. Ender olarak kullanılan diğer bir madde de lizin monohidrokloriirdür.

ASİT-BAZ BOZUKLUKLARININ ANALİZİ VE KLİNİK ÖLÇÜMLER Asit-baz bozukluklarının uygun tedavisi iyi bir teşhis gerektirir. Yukarıda açıklanan basit bir asit-baz bozuk­ luğu için aı teıiyel kan örneğinde üç kriterin analizin­ den teşhis yapılabilir: pH, plazma bikarbonat konsant­ rasyonu ve PC02. Şekil 30-10’da görüldüğü gibi basit asit-baz bozukluk­ larının teşhisi çeşitli aşamaları içermektedir. Bozuklu­ ğun asidoz veya alkaloz olduğu pH düzeyinin incelen­ mesi ile belirlenebilir. 7,4’ten düşük bir pH düzeyi asidozu gösterirken, 7,4’ten fazla pH ise alkalozu belirtir. İkinci adım plazma PC0 2 düzeyini ve bikarbonat konsantrasyonunu incelemektir. PC0 2 için normal de­ ğer 40 mmHg ve bikarbonat için 24 mEq/litredir. Eğer

361

bozukluk asidoz ise ve plazma PC0 2 düzeyi artmışsa asidoz solunuma bağlı olmalıdır. Renal düzenlemeden sonra solunumsal asidozda plazma bikarbonat kon­ santrasyonu normalin üzerine çıkabilir. Bu nedenle,

basit bir solunumsal asidozda kısmi renal düzenleme­ den sonra beklenen değerler, düşük plazma pH düzeyi, artmış PC0 2 ve artmış plazma bikarbonat konsantras­ yonu olacaktır. Metabolik asidoz için de plazma pH düzeyinde bir azalma olacaktır. Bununla beraber, metabolik asidoz­ da başlıca anomali plazma bikarbonat konsantrasyo­ nundaki bir düşüştür. Bu nedenle, düşük bikarbonat konsantrasyonu düşük bir pH ile birlikte ise, asidoza sebep metabolik bir etken olmalıdır. Basit metabolik

asidozda, solunumsal asidozdaki PC0 2 artışının aksine olarak, kısmi solunumsal düzenlemeden sonra düşük pH, düşük plazma bikarbonat konsantrasyonu ve PC0 2 düzeyinde azalma beklenecektir. Alkaloz tiplerini sınıflandırma işlemleri aynı temel aşamaları kapsamaktadır. Birincisi alkalozda plazma pH düzeyinde bir artış olmasıdır. Eğer pH düzeyindeki artış PC0 2 azalışı ile ilişkili ise, alkalozda solunuma bağlı bir neden olmalıdır. Buna karşılık, pH düzeyin­ deki artış artan H C O 3 ' ile ilişkili ise, alkalozda metabo­ lik bir neden olmalıdır. Bıı nedenle, basit solunumsal

alkalozda normale göre şu plazma değerleri beklenebi­ lir: artmış pH, azalmış PCÖ2 ve düşük plazm a HCO3 konsantrasyonu. Basit metabolik alkalozda ise yüksek pH, artmış plazma HCO3 konsantrasyonu ve artmış PC0 2 beklenecektir.

Karışık Asit-Baz Bozuklukları ve Tanı için Asit-Baz Nomogramının Kullanımı Bazı durumlarda asit-baz bozuklukları uygun düzenle­ yici yanıtlarla birlikte olmaz. Böyle olduğunda bozuk­ luğa karışık asit-baz bozukluğu denilmektedir. Bunun anlamı asit-baz bozukluğu için iki veya daha fazla ne­ denin olmasıdır. Örneğin düşük pH'lı bir hasta asidotik olarak sınıflandırılır. Eğer bozukluk metabolik ne­ denle olmuşsa, buna düşük plazma bikarbonat kon­ santrasyonu ve uygun solunum düzenlemesinden sonra ise düşük PC0 2 eşlik edecektir. Ancak, eğer dü­ şük plazma pH ve düşük bikarbonat konsantrasyonu artmış PC0 2 ile birlikte ise, asidoza yol açan metabolik

Arteriyel kan örneği

<7.4

>7.4

pH?

Asidoz

Alkaloz

HCO3

HCO3

PCO2

<40 mm Hg Metabolik

Solunumsal

Metabolik

Solunumsal

Ş E K İL 3 0 - 1 0 Basit asit-baz bozukluklarının analizi. Eğer düzen­ leyici yanıtlar şeklin altında görülenlerden belirgin olarak farklı iseler karışık bir asit-baz bozukluğu beklenebilir.

Solunumsal Düzenleme

Renal Düzenleme

Solunumsal Düzenleme

Renal Düzenleme

Pco2 <40 mm Hg

h c o 2>24 mEq/Lt

Pco2 >40 mm Hg

h c o 2<24 mEq/Lt

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

362

bir nedenin yanısııa solunuma bağlı bir nedenin de ol­ duğu beklenebilecektir. Bu nedenle bozukluk, karışık bir asidoz olarak sınıflandırılacaktır. Örneğin diyaıe nedeni ile gastrointestinal kanaldan akut bikarbonat kaybı olan bir hastada oluşan metabolik asidoza ilave­ ten amfizem olabilir ve beraberinde solunumsal asi­ doz oluşumu görülebilir. Asit-baz bozukluklarını teşhis için uygun bir yol şe­ kil 30-11'de görüldüğü gibi bir asit-baz nomogramının kullanımıdır. Bu şekil bir kişideki asidoz veya alkaloz tipini ve şiddetini belirlemede kullanılır. Bu asit-baz diyagramında Henderson-Hasselbalch eşitliğine göre pH, bikarbonat konsantrasyonu ve PC0 2 değerleri bir­ birini kesmektedir. Merkezdeki açık daire normal de­ ğerleri ve normal sınırlar içinde kabul edilebilecek sapmaları göstermektedir. Şekildeki gölgeli alanlar ba­ sit metabolik ve solunumsal bozukluklara karşı olan normal düzenleyici yanıtların %95’lik güvenlik sınırla­ rını göstermektedir. Bu şekil kullanıldığında tam bir düzenleyici yanıtın (kompansasyon) oluşumu için yeterli sürenin geçtiği varsayılmalıdır. Bu süreler, primer metabolik bozuk­ luklarda solunumsal kompansasyon için 6 - 1 2 saat ve başlıca solunuma bağlı bozukluklarda metabolik kom­ pansasyon için 3-5 gündür. Eğer söz konusu değer ko­ yu bölgelerde ise, basit bir asit-baz bozukluğu olabile­ ceğini gösterir. Diğer taraftan pH, bikarbonat veya PCO2 değerleri koyu bölgelerin dışında yer almışsa bu durum karışık bir asit-baz bozukluğu olabileceğini be­ lirtir. Gölgeli bölgelerde bir asit-baz değerinin bulunması, o bozukluğun daima basit bir asit-baz bozukluğu ol­ duğu anlamına gelmediği bilinmelidir. Bu durum akıl­ da tutularak asit-baz nomogramı bir asit-baz bozuklu­ ğunun spesifik tipi ve ağırlığını belirlemede hızlı bir yöntem olarak kullanılabilir. Örneğin bir hastadan alınan arteriyel plazmanın şu

56 52

48 cr UJ 44

i Kronik \ solunumsal \ asidoz 1

E, 40 'cO 36

O O X

Elektriksel ııötraliteyi sağlamak için plazmadaki anyon ve katyon konsantrasyonlarının eşit olması gereklidir. Dolayısıyla, plazmada gerçek bir "anyon farkı” yoktur. Ancak, klinik laboratuvarlarda sadece bazı belirli kat­ yon ve anyonlar rutin olarak ölçülmektedir. Normalde ölçülen katyon Na+ve anyonlar da CE ve HC0 3 'dır. An­ yon farjcı (ki bu tanısal bir kavramdır) ölçülmeyen an­ yonlar ile ölçülmeyen katyonlar arasındaki farktır ve yaklaşık olarak hesaplandığında:

Eğer ölçülmeyen anyonlar yükselirse veya ölçülme­ yen katyonlar düşerse anyon farkı artacaktır. Ölçülme­ yen en önemli katyonlar arasında kalsiyum, magnez­ yum ve potasyum, ve başta gelen ölçülmeyen anyonlar arasında da albümin, fosfat, sülfat ve diğer organik an­ yonlar sayılabilir. Genellikle ölçülmeyen anyonlar öl­ çülmeyen katyonlardan fazla olduğu için, anyon farkı 8 ile 16 mEq/L arasındadır. Plazma anyon farkı temel olarak metabolik asidozun farklı nedenlerinin tanısında kullanılır. Metabolik asidozda, plazmada HCO3- düşüktür. Eğer plazma sod­ yum konsantrasyonu değişmediyse, anyonların kon-

M etabolik alkaloz /

Akut

32 solunumsal. ' 28 asidpz "t CO E 24 N 20 CL © 16 >, İD 12

1—

.Normal

ro

<

Asit-Baz Bozukluklarının Tanısında Anyon Farkının Kullanılması

Plazma anyon farkı = [Na+] - IH C O 3 -] - [CI-] = 1 4 4 - 2 4 - 1 0 8 = 10 mEq/L

60

2

değerleri içerdiğini düşünelim: pH 7,30, plazma bikar­ bonat konsantrasyonu 12,0 mEq/litre ve plazma PCO2 25 ııımHg. Bu değerler ile nomograma bakıldığında basit bir metabolik asidoz olduğu, uygun solunumsal kompansasyonunun PC0 2 değerini normal değer olan 40 mmHg’dan 25 mmHg'ya düşürdüğü görülebilir. İkinci bir örnek şu değerlere sahip bir hasta olsun: pH 7,15, plazma bikarbonat konsantrasyonu 7 mEq/litre ve plazma PCÖ2 düzeyi 50 mnıHg. Bu örnek­ te hasta asidotiktir ve plazma bikarbonat konsantras­ yonu normal değer olan 24 mEq/litreden düşük oldu­ ğundan metabolik bir nedenin olabileceği görülür. An­ cak normalde PC0 2 değerini düşürecek solunum kompansasyonu yoktur ve PC0 2 normal değer olan 40 mmHg’nın hafifçe üzerine çıkmıştır. Bu durum, meta­ bolik asidoz ile birlikte asidozun bir solunumsal nede­ ninin de olduğu karışık asit-baz bozukluklarında mev­ cuttur. Asit-baz nomogramı, anormal pH, PC0 2 ve plazma bikarbonat konsantrasyonu oluşturan bozuklukların tipini ve şiddetini belirlemede hızlı bir yöntem olarak kullanılmaktadır. Klinik ortamda, hastanın anlattıkları ve diğer fiziksel bulgular da asit-baz bozukluklarının nedenleri ve tedavisiyle ilgili önemli ipuçlarını sağla­ maktadır.

Akut I solunui ¿Kronik j IsolunumsaT ’alkaloz

8 4 0

7.20

7.30

7.40

7.50

7.60

7.70

7.80

Arteryel kan pH değeri

Ş E K İL 30 - 11 Arteryel kan p l l ’sı arteryel plazma H C03- ve PC02 değerlerim gösteren asit-baz nomogramı. Ortadaki açık bölüm normal şa­ hıslardaki asit-baz durumu için uygun sınırları göstermektedir. Nomogramdaki gölgeli bölgeler ise basit metabolik ve solunu­ ma bağlı bozukluklardaki normal koıııpanzasyon için uygun sı­ nırlar ıgöstermektedir. Gölgeli bölgeler dışında kalan değerler için karışık asit-baz bozukluğu durumundan ştiphelenilmelidir. (Cogan MC, Rector FC, Jr. Acide-Base Disorders in tlıe Kidney 3 rd ed. W.B. Sounders Co., 1986’dan uyarlanmıştır.)

TABLO 30 • 3 Normal veya Artmış Plazma Anyon Farkıyla Birlikte Olan Metabolik Asidoz Artmış Anyon Farkı (Normokloremi)

Normal Anyon Farkı (Hiperkloremi) .

Diabetes mellitus (ketoasidoz) Laktik asidoz Kronik böbrek yetmezliği Aspirin (asetilsalisilik asit) zehirlenmesi Metil alkol zehirlenmesi Etilen glikol zehirlenmesi

Diyare Renal tübüler asidoz

BÖLÜM 30 • Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi

santıasyonu (ya Cl' ya da ölçülmeyen bir anyon) elektronötraliteyi korumak için artmak zorundadır. Eğer plazma Cl ’u plazma HC03‘’mdaki düşmeyle orantılı olarak artarsa, anyon farkı normal kalacaktır, ve buna sıklıkla hiperkloremik metabolik asidoz denmektedir. Eğer plazma HCCV'mdaki azalmaya artmış Cl' eşlik etmezse, ölçülmeyen anyonların düzeyleri artmalıdır ve sonuçta da hesaplanan anyon farkında bir artış olmalı­

363

dır. Metabolik asidoz uçucu olmayan asitlerde artış (HCl hariç)ile oluşmuşsa, örneğin laktik asit veya ketoasitler gibi, plazma anyon farkı artacaktır çünkü HCCV'daki düşüş Cl ’daki eşit bir aıtış ile eşleşmemiştir. Normal ya da artmış anyon farkı ile birlikte olan bazı metabolik asi­ doz örnekleri Tablo 30-3'de gösterilmiştir. Anyon faikını hesaplayarak metabolik asidozun olası sebeplerinin ba­ zılarına sınırlama getirmemiz mümkün olabilir.

REFERANSLAR Alpcrn, R. J., and Rector, F. C., Jr.: Renal acidification: Cellular mechanisms of tubular transport and regulation. In Windhager, E. E. (ed.): Handbook of Physiology', Section 8. Renal Physi­ ology. New York, Oxford University Press, 1992. Alpern RJ, Rector PC Jr: Renal acidificati­ on m echanism s. In: Brenner BM, Rector PC (eds): The Kidney. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1996. Boron WF: Control of intracellular pH. In: Seldin DYV, Giebisch G (eds): The Kidney: Physiology and Pathophysi­ ology. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992. DuBose TD Jr, Cogan MG, Rector PC Jr: Acid-base disorders. In: Brenner BM, Rector PC (eds): The Kidney 5th ed.

Philadelphia: YVB Saunders Co, 1996. Galla, J. H., et al.: Adaptations to chloride depletion alkalosis. Am. J. Physiol., 261:11771, 1991. Gennari FJ, Maddox DA: Renal regulati­ on of acid-base homeostasis: integra­ ted response. In: Seldin DYV, Giebisch G (eds): The Kidney: Physiology' and Pathophysiology. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992. Good DYV: Ammonium transport by the thick ascending limb of Henle’s loop. Ann Rev Physiol 56:623, 1994. Halperin, M. L., and Goldstein, M. B.: Fluid, Electrolyte and Acid-Base Physiology', 2nd Ed. Philadelphia, YV. B. Saunders Co., 1994. Madias NE, Cohen JJ: Respiratory alkalo­ sis and acidosis. In: Seldin DYV, Gi­

ebisch G (eds): The Kidney: Physi­ ology and Pathophysiology. 2nd ed. New York: Raven Press. 1992. Rose, B. D.: Clinical physiology' of acid, base and electrolyte disorders. McGraw-IIill, Inc., New York, 1994. Schuster, V. L.: Function and regulation of collecting duct intercalated cells. Annu. Rev. Physiol., 55:267, 1993. Schwartz, J. H.: Renal acid-base transport: The regulatory role of the inner m e­ dullary collecting duct. Kidney Int., 47:333, 1995. Y'ander, A. T.: Renal Physiology, 4th Ed. New York, McGraw-Hill, 1991. YVeinman, E. J., and Shenolikan S.: Regu­ lation of the renal brush border membrane Na+-H+ exchanger. Annu. Rev. Physiol., 55:289, 1993.

MİKSİYON Miksiyon (idrar çıkarma, işeme) idrar kesesi (mesane) dolduğunda onun boşaltılması işlemidir. Bu işlem iki ana adımı içermektedir: ( 1 ) idrar kesesi, duvarındaki ge­ rim eşik düzeyin üzerine çıkıncaya kadar, yavaş yavaş dolar, bu daha sonra ikinci adımı başlatır, (2 ) idrar kese­ sini boşaltan miksiyon refleksi denilen sinirsel bir refleks oluşur veya eğer bu gerçekleşmezse, en azından bilinçli idrar çıkarma arzusu dogmasına neden olur. Miksiyon refleksi otonom medulla spiııalis refleksi olmasına rağ­ men, serebral koıteks veya beyin sapındaki merkezler tarafından inhibe edilebilir veya kolaylaştırılabilir.

tan oluşmuştur. Bu bölgedeki kasa internalsfînkterdenir. Bunun doğal tonusu kesenin boynuna ve posteriyor üretı aya normalde idrarın geçişini engeller ve bu neden­ le kesenin gövdesinde basınç kritik bir eşik değerin üze­ rine çıkıncaya kadar da kesenin boşalmasını engeller. Posteriyor üretradan sonra iiretra ürogenital diyaf­ ramdan geçer. Burada kesenin eksternal sfinkteri deni­ len bir kas tabakası bulunmaktadır. Sadece düz kas içeren kesenin gövdesi ve boynun aksine bu kas istem­ li çizgili kastan oluşmaktadır. Eksternal sfinkter kası si­ nir sisteminin istemli kontrolü altındadır ve istemsiz kontroller keseyi boşaltma teşebbüsünde olduğunda bile istemli olarak idrar çıkarılmasını engelleyebilir.

İdrar Kesesinin İnervasyonu İDRAR KESESİNİN FİZYOLOJİK ANATOMİSİ VE SİNİRSEL BAĞLANTILARI İdrar kesesi (mesane) Şekil 31-1’de görüldüğü gibi iki ana parçadan oluşan bir düz kas haznesinden oluş­ maktadır: ( 1 ) idrarın toplandığı temel bölüm olan göv­ de ve (2 ) gövdenin huni şeklindeki uzantısı olan boyun ürogenital üçgenden öne ve aşağıya uzanarak üretıaya bağlanmaktadır. İdrar kesesinin boynunun alt kısmına iiretra ile bağlantısı nedeniyle posteriyor i'ıretra da de­ nilmektedir. İdrar kesesinin düz kasına detrıısor kası denilmekte­ dir. Bu kasın lifleri tüm yönlere doğru uzanır ve kasıldı­ ğında kese içinde basıncı 40-60 mmHg’ya yükseltebilir. Bu nedenle, detıusor kasın kontraksiyonu idrar kesesi­ nin boşaltılmasının temel adımıdır. Detrusor kasının düz kas hücreleri biıbirleriyle bağlantılıdır ve böylece bir kas hücresinden diğerine düşük -dirençli elektriksel geçişler oluşur. Bu nedenle, bir aksiyon potansiyeli bir hücreden diğerine geçerek tüm detrusor kasına yayılır ve tüm kesenin aynı zamanda kasılmasını sağlar. İdrar kesesinin arka duvarında boynun hemen üstün­ de trigon denilen küçük, üçgen şeklinde bir bölge bulu­ nur. Trigonun en alt ucu, kesenin boynundan posteri­ yor üretıaya açılır ve iki iireter ise keseye trigonun üst iki köşesinden girer. Trigon, kese iç yüzeyini kaplayan mukozanın düz olması ile belirlenir, aksine, geri kalan kese mukazası rugaları oluşturan kıvrımlar yapar. Her iki üı eter detrusor kasa oblik olarak girer ve keseye açıl­ madan önce mukozanın altında 1 - 2 cm kadar ilerlerler. Kesenin boynu (posteriyor iiretra) 2-3 cm uzunluktadır ve duvar çok miktarda elastik doku içeren detrusor kas­ 364

İdrar kesesinin başlıca inervasyonu pelvik sinirlerle olur. Bu sinirler, sakral pleksus vasıtasıyla medulla spinalise S-2 ve S-3 sakral segmeııtleriyle bağlanır. Pelvik sinirler içinde dıtysal ve motor lifler bulunmaktadır. Duysal lifler kese duvarının gerginliğinin derecesini al­ gılarlar. Posteriyor üretradan gelen gerginlik sinyalleri özellikle güçlüdiir ve kesenin boşaltılmasını sağlayan reflekslerin başlatılmasından sorumludur. Pelvik sinirlerdeki motor sinirler parasem patik lifler­ dir. Bunlar kese duvarında bulunan gangliyonlaıda sonlaııırlar. Kısa postganliyoner sinirler daha sonra detrusor kası ineı ve ederler. Pelvik sinirlere ilave olarak kesenin fonksiyonu için önemli diğer iki tip inversayoıı daha vardır. En önemlisi pııdendal sinir vasıtasıyla kesenin eksternal sfinkteriııe gelen iskelet motor lifleridir. Bunlar somatik sinir lifleri­ dir ve sfinkterin iskelet kaslarını inerve ve kontrol eder­ ler. Kese, ayrıca, omuriğin L-2 segmentine bağlanan lıipogastrik s/m'/'vasıtasıyla sempatik zincirden de sempa­ tik inervasyon almaktadır. Bu sempatik lifler olasılıkla kan damarlarını stimüle etmektedirler ve kesenin kont­ raksiyonu ile çok az ilgileri vardır. Bazı duysal lifler sem­ patik sinirlerin içinde seyrederler ve dolgunluk ve bazı durumlarda ağrı algılama yönünden önemli olabilirler.

İDRARIN ÜRETERLER İLE BÖBREKTEN İDRAR KESESİNE AKTARILMASI İdrar kesesinden çıkarılan idrar, genelde toplayıcı kanalları terkeden sıvı ile aynı yapıdadır; ıen al ka-

BÖLÜM 31 • Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

365

Üreter

Gövde

Trigon Kese boynu (Posteriyor üretra)

Ş E K İL 31 - 1

Eksternal sfinkter

îdrar kesesi (mesane) ve inervasyonu.

liksler ve üreterler ile idrar kesesine geçerken idra­ rın yapısında belirgin bir değişiklik olmaz. Toplayıcı kanallardan renal kaliksler içine doğru akan idrar renal kaliksleri gerginleştirir ve bu nla­ rın mevcut pacem aker aktivileı ini artırır, bu işlem de renal pelvisten yayılarak üreter boyunca aşağı­ ya doğru inen peıistaltik kontraksiyonlaıı başlatır; böylece idrarı renal pelvisten idrar kesesine doğru harekete geçirir. Ü reterlerin duvarları düz kas içe­ rirler ve hem sem patik hem de parasem patik si­ nirlerin yanısıra üreterlerin tüm uzunluğu boyun­ ca uzanan intıam ural bir sinir pleksusu ve sinir lif­ leri ile ineı ve olurlar. Diğer viseıal düz kaslarda ol­ duğu gibi üreteıdeki p eıistaltik kontraksiyonlar

p a rasem p atik u yarım lar ile artırılır ve sem patik uyarım la iııh ibe edilir. Üreterler Şekil 3 1 -1 ’de görüldüğü gibi idrar ke­ sesine trigon bölgesinden detrıısor kasından geçe­ rek girerler. Normalde üreterler kese duvarı içinde birkaç santim etre ilerlerler. Detrıısor kasının n or­ mal tonusu kese duvarında iiıeterleri sıkıştırır ve böylece miksiyon sırasında kese içinde basınç art­ tığında veya keseye basınç uygulandığında idrarın geriye akışım engeller. Üreter boyunca oluşan her peıistaltik dalga üreter içinde basıncı artırarak ke­ se duvarındaki geçişi de açar ve idrarın kese içine akışına im kan tanır. Bazı insanlarda kese duvarında üreteıin ilerledi­ ği m esafe norm alden azdır ve miksiyonda kesenin kontıaksiyonu sırasında üreterler her zaman tam olarak kapanamazlar. Bunun sonucu olarak bir m iktar idrar geriye üreterler içine ittirilir ve bu du­ rum a vezikoiireteral reflii denir. Bu tip reflii (geri­ ye kaçış) olayı üreterlerin genişlem esine yol açar ve eğer şiddetli ise renal kaliksler ve renal medulla yapısında basıncı artırarak bu bölgelerde hasara yol açabilir.

Ü reterlerd e Ağrı Duyusu ve Ü reterorenal Ref­ leks. Üreterler ağrı sinir lifleri bakım ından zen ­ gindir. Bir üreter tıkandığında (örneğin bir üretra taşı tarafından) şiddetli ağrı ile birlikte yoğun ref­ leks konstıiksiyon görülür. Ayrıca, ağrı uyarımları sem patik refleks ile böbreği de etkileyerek renal arteıiyollerin daralm asına neden olarak böbrek­ lerden idrar çıkışını da azaltır. Bu etkiye üreterore­ nal refleks denir ve tıkanmış bir iireteri olan b ö b ­ reğin pelvisi içine fazla sıvı akım ının engellen m e­ si yönünden önemlidir.

İD R A R K E S E S İN İN D O L M A S I V E K ES E D U V A R I T O N U S U ; S İS T O M E T R O G R A M İdrar kesesi idrar ile doldukça kese içi basıncındaki yaklaşık değişiklikler Şekil 31-2'de gösterilmektedir.

Miksiyon kasılmaları

100

200

300

Hacim (mililitre)

Ş E K İL 31 -2 Miksiyon (idrar çıkarına, işeme) refleksi ile oluşan akut basınç dal­ galarını da gösteren (kesik çizgili çıkıntılar) normal sistomelrogram

366

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Kesede idrar olmadığı zaman kese içi basıncı neredey­ se sıfırdır; fakat 30-50 mİ idrar toplandığında basınç 510 santimetre suya yükselir. Ek olarak 200-300 mİ ka­ dar idrar girişi, basınçta sadece ufak bir ilave yüksel­ meye yol açar; basınçtaki bu sabit düzey kese duvarı­ nın kendisinin intrensek tonusu nedeniyle olur. Kese­ de 300-400 ml'nin üzerinde idrar toplanması basıncın hızlı bir şekilde artışına neden olur. Kesenin doluşu sırasında tonik basınç değişiklikleri üzerinde gözlenenler basınçtaki periyodik akut artışlar­ dır ve birkaç saniyeden bir dakikadan fazia bir süreye kadar sürerler. Basınç yükseltileri, sadece birkaç santim su kadar veya 1 0 0 santimetre su basıncından daha fazla olabilir. Sistometrogramdaki bu basınç dalgalarına miksiyon dalgalan denilir ve miksiyon refleksi ile oluşur.

MİKSİYO N REFLEKSİ Tekrar Şekil 3 1 -2’ye bakıldığında görülebileceği gi­ bi, kese doldukça kesik çizgilerle gösterildiği şekilde birçok m iksiyon kontraksiyonıı görülmeye başlanır. Bunlar kese duvarındaki duysal gerim re­ septörlerinin ve özellikle daha yüksek kese içi b a­ sınçlarında, idrar dolmaya başladığı zaman posteıiyor iiretra bölgesinde reseptörlerin başlattığı ge­ rim refleksi sonucudur. Kese gerim reseptörlerin­ den başlayan duysal sinyaller pelvik sinirler vasıta­ sıyla spinal koıd sakral segm entine iletilir ve sonra refleks olarak aynı sinirler içindeki parasem patik sinir lifleriyle tekrar geriye keseye iletilirler. Kese kısm en dolduğunda miksiyon kontıaksiyonlaı ı genelde bir dakikadan daha az bir zaman içinde kendiliğinden gevşer, detıusor kası koııtraksiyonu durdurur ve basınç tekrar bazal düzeye düşer. Kese dolmaya devam ettikçe miksiyon ref­ leksleri daha sıklaşarak detı usor kasının daha faz­ la kontıaksiyon yapm asına neden olur. Miksiyon refleksi bir kez başladığında “kendikendini uyarıcı"dır. Kesenin başlangıçtaki kontıaksiyonu gerim reseptörlerini aktive ederek kese­ ye ve posteriyor üretıaya duysal uyarımları artırır ve bu da kesede refleks kontraksiyonları sürdürür; böylece bu işlem kese güçlü bir kontıaksiyon dü­ zeyine eıişinceye kadar tekrar eder. Birkaç saniye ile bir dakikadan biraz fazla bir süre sonra kendikendini uyarıcı refleks zayıflamaya başlar ve m ik­ siyon refleksinin tekrarlam a döngüsü sona ererek kesenin gevşem esine yol açar.

M iksiyon refleksi şu işlem lerin tanı bir döngüsü­ nü içerm ektedir: (1 ) basıncın dereceli ve hızlı artı­ şı, (2) basıncın sabit tutulduğu bir dönem , ve (3) basıncın kese ba z a l tonusuna dönüşü. Bir kez m ik­ siyon refleksi oluşup da kesenin tam am ı boşalm a­ mış ise, bu refleksin sinirsel uyarımları diğer bir miksiyon refleksi oluşuncaya kadar birkaç dakika­ dan bir saate kadar veya daha fazla süre için inhibe edilmiş durumda kalır. Kese daha fazla dolduk­ ça refleksler daha sık ve daha güçlü oluşur. Miksiyon refleksi yeteri kadar güçlü bir şekilde oluştuktan sonra, p u d e n d a l sinir ile eksternal sfiııktere iıılıibe edici başka bir refleks gönderir. Eğer bu inhibisyon, beyinde eksternal sfiııktere

olan istem li kasıcı sinyallerden daha kuvetli ise miksiyon olur. Eğer değilse kese daha fazla dolun­ caya ve miksiyon refleksi daha güçlü hale gelin ce­ ye kadar işem e olmaz.

Beyin Tarafından Miksiyonun Kolaylaştırılması veya İnhibisyonu Miksiyon refleksi tam am en otonom spinal bir ref­ lekstir, fakat beyindeki merkezler tarafından inhibe edilebilir veya kolaylaştırılabilir. Bu merkezler şu n ­ lardır: (1) Beyin sapın da genelde ponsta yer alan güçlü kolaylaştırıcı ve inhibe edici m erkezler ve (2 ) serebral koı tekste yer alan çeşitli merkezler, bunlar genelde inhibe edicidir fakat uyarıcı da olabilirler. Miksiyon refleksi miksiyonun tem el sorum lusu­ dur, ancak yüksek m erkezler aşağıda gösterildiği gibi norm alde son kontrolü sağlarlar: 1. Yüksek merkezler, miksiyonun istenm esi ko­ şulu haricinde, miksiyon refleksini kısm en inhibe durumda tutar. 2. Yüksek m erkezler miksiyon refleksi oluşsa b i­ le, uygun bir zam ana kadar eksternal kese sfinkterinin sürekli tonik kontraksiyonıı ile miksiyonu geciktirebilirler. 3. İşem e zam anı geldiğinde koıtikal merkezler, sakral miksiyon merkezlerine kolaylaştırıcı etki yaparak miksiyon refleksinin başlam asına yardım ederler ve aynı zam anda eksternal üriner sfinkteıi inhibe ederek işem enin gerçekleşm esini sağlarlar.

istem li işem e genelde şu şekilde başlatılır: Ö nce şahıs istemli olarak abdom inal kaslarının kasıl­ masını sağlar ve bu işlem kesedeki basıncı artıra­ rak idrarın basınçla kese boynuna ve posteriyor üretıaya girm esini sağlar ve böylece duvarlarını da gerginleştirir. Bunun sonucu gerim reseptörle­ ri uyarılır ve bunlar miksiyon refleksini uyarırken eksternal üretral sfinkteri de inhibe ederler. Nor­ malde bütün idrar boşaltılır, nadiren kesede 5-10 mİ kadar idrar kalabilir.

MİKSİYON ANOMALİLERİ Duysal Sinir Liflerinin Tahribiyle Oluşan Atonik Kese. Eğer keseden medulla spinalise giden duysal lifler tahrip olmuş ve bu yüzden keseden gerim sinyalleri iletimi en­ gellenmiş ise miksiyon refleks kontraksiyonları oluşmaz. Böyle olduğu zaman, medulla spinalisten keseye gelen eferent lifler ve beyin ile nöı ojenik bağlantılar sağlam ol­ duğu halde hasta kesesinin kontrolünü yapamaz. Peri­ yodik olarak boşalmak yerine kese kapasitesi kadar dolar ve zaman zaman üıetradan birkaç damla idrar akar. Bu dununa taşnıa enkontiııansı denir. Atonik kese oluşumunda en yaygın neden medulla spinalisin sakral bölgesine olan ezici yaralanmadır. Ba­ zı hastalıklar da medulla spinalise giren doısal kök si­ nir liflerinde tahribata neden olabilirler. Örneğin fren­ gi (sifiliz) doısal kök sinir lifleri etrafında konstriktif flbıoz oluşturarak bu liflerin tahrip olmasına yol aça­ bilir. Bu duruma tabes dorsalis ve bunun sonucu olu­ şan keseye ise tabes kesesi denilmektedir.

BÖLÜM 31 • Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

Sakral Bölge Üzerindeki Medulla Spinalis Tahribatı İle Oluşan Otom atik İdrar Kesesi. Eğer medulla spi­ nalis sakral bölümün üstünde tahrip olmuş fakat sak­ ral segmentler sağlam ise tipik miksiyon refleksleri oluşabilir. Ancak, bu refleksler artık beyin tarafından kontrol edilemez. Medulla spinaliste tahribat oluştuk­ tan sonraki ilk birkaç günden birkaç haftaya kadaıki sürede, beyin sapı ve serebrumdan gelen kolaylaştırıcı uyarımların ani kaybının neden olduğu "spinal şok" durumu sebebiyle miksiyon refleksi kaybolur. Ancak eğer aşırı gerginlik sonucu kesenin hasarım engelle­ mek amacıyla kateter ile periyodik olarak idrar boşaltı­ lırsa, tipik miksiyon refleksleri oluşuncaya kadar mik­ siyon refleks uyarımları yavaş yavaş çoğalır ve sonun­ da periyodik boşalma işlemi (fakat kontrolsüz olan) oluşur. Bazı hastalar, bu durumda bazen miksiyon refleksi­ ni oluşturan genital bölgede deri uyarımı ile (kaşıma veya gıdıklama) işemeyi yine de kontrol edebilirler.

Beyinden Gelen İnhibitör Sinyallerin Kaybı Sonucu İnhibe Olmayan Nörojenik İdrar Kesesi. Başka bir miksiyon anomalisi inhibe edilemeyen nörojenik idrar kesesidir ve nisbeten kontrolsuz ve sık miksiyon oluşu­ muna yol açar. Bu duruma inhibitör sinyallerin büyük çoğunluğunun iletimine engel olan kısmi bir beyin sa­ pı veya medulla spinalis tahribatı neden olur. Böylece kolaylaştırıcı uyarımlar sürekli olarak medulla spinalisten sakral merkezlere geçerler ve ufak miktarda bir idrar bile kontrolsuz miksiyon refleksini oluşturur ve dolayısıyla sık işemeye neden olur.

367

Diüretik Tedavisi

(U -i= = - 1 4 .0

2

ÇD g

LU

,ö -u

I

J'

1

T

1

n — ı— ı— ı— ı— i— ı— ı— rn — ı— i— ı— ı— ı -4

-2

0

2

4

6

8

Zaman (Günler) Ş E K İL 31 - 3 Diüretik alımı sırasında sodyum atımı ve ekstraselüler sıvı hacmi. Sodyum atımında ani artışla birlikte ekstraselüler sıvı hacminde bir azalma olmaktadır. Eğer sodyum alımı sabit tutulursa, düzen­ leyici mekanizmalar sodyum altınını tekrar alıma eşit düzeye getirecek ve böylece sodyum dengesi tekrar oluşacaktır.

■

DİÜRETİKLER VE ETKİ MEKANİZMALARI Diüretikler adından anlaşıldığı gibi, idrar çıkarma hızım artıran maddelerdir. Diüretiklerin çoğu soliit maddele­ rin özellikle de sodyum ve klorüriin atılmasını artırırlar. Gerçekte klinikte kullanılan diüretiklerin çoğu ti\büllerde sodyum geri emilim hızını azaltarak etkirler ve bu da natriüreze (sodyum atımının artışı) ve dolayısıyla diiireze (su atımının artışı) neden olur. Diğer bir deyişle, su atımının artışı birçok olayda tübüler sodyum geri emiliminin inhibisyonu sonucu oluşur, zira tubüllerde kalan sodyum ozmotik olarak su geri emilimini de azaltır. Po­ tasyum, klor, magnezyum ve kalsiyum gibi birçok solüt maddenin ıenal tubiiler geri emiliıııi de aynı şekilde sodyum geri emiliminden sekonder olarak etkilenir, di­ üretiklerin çoğu da bu maddelerin atılmasını artırır. Diüretiklerin en yaygın klinik kullanımı, özellikle ödem ve hipertansiyon ile birlikte seyreden hastalık­ larda ekstraselüler sıvı hacmini azaltmak amacıyla olur. Bölüm 25'te açıklandığı gibi, vücuttan sodyum atımı genelde ekstraselüler sıvı hacmini de azaltır, bu nedenle ekstraselüler sıvı hacminin arttığı klinik bo­ zukluklarda diüretikler yaygın olarak kullanılır. Bazı diüretiklerin verilmesini takiben birkaç dakika içinde idrar çıkışı 20 mislinden fazlaya çıkabilir. Ancak diüretiklerin çoğunun böbreklerin tuz ve su atımına et­ kileri birkaç gün içinde gelişir (Şekil 31-3). Bunun nede­ ni azalan ekstraselüler sıvı hacmi etkisiyle diğer düzen­ leyici mekanizmaların aktive edilmesidir. Örneğin ekst­ raselüler sıvı hacminde bir azalma genelde aı teriyel ba­ sıncı ve glomerüler fıltrasyon hızını (GFR) düşürür ve renin salgısı ile anjiyotensiıı II oluşumunu artırır, bu tepkiler hep birlikte sonuçta idrar çıkışında diüretikle­ rin kronik etkisini baskılarlar. Böylece başlangıçta di­ üretiklerin kullanılmasına yol açan hipertansiyon veya

ödem azalıp da, arteriyel basınç ve ekstraselüler sıvıda azalma meydana geldikten sonra, yani denge duru­ munda, idrar çıkışı su alımına eşit hale gelir. Klinik kullanım için değişik etki mekanizmalarına sahip çok sayıda diüretik mevcuttur ve bunlar ıenal nefronun çeşitli bölgelerinde tübüler reabsorbsiyoııu inhibe ederler. Diüretiklerin genel sınıflandırılması ve etki mekanizmaları Tablo 31-1’de gösterilmektedir.

Ozmotik Diüretikler Tübüler Sıvıda Ozmotik Ba­ sıncı Artırarak Su Reabsorbsiyonurıu Azaltırlar Kana böbrek tübüllerinden kolayca geıi emilemeyen maddelerin enjeksiyonu örneğin üıe, mannitol ve sukıoz gibi maddelerin verilmesi, tübülleıde ozmotik ola­ rak aktif molekül veya iyonların konsantrasyonunu be­ lirgin şekilde artırır. Bu maddelerin ozmotik basınçları su geri emilimini büyük miktarda azaltır ve idrara çok fazla tübüler sıvı geçişine yol açar. Tübüler sıvıdan fazla miktardaki solüt maddelerin emilmesinin yetersizliği ile birlikte seyreden bazı has­ talıklarda da büyük hacimlerde idrar çıkarılır. Öıneğiıı diabetes mellitusta kan glikoz konsantrasyonu yüksek düzeylere çıkar ve filtre edilen glikoz miktarı artarak tübüllerin glikoz geri emilim kapasitesinin üzerine çı­ kar (glikozun maksimum taşınmasını aşar). Plazma glikoz konsantrasyonu 250 mg/dl üzerine çıktığında fazla glikozun çok az bir kısmı tübülleıden geıi alınabi­ lir, bunun yerine fazlası tübiillerde kalır ve ozmotik di­ üretik olarak etki yapar ve idrarla fazla sıvı atılmasına neden olur. Gerçekte “diabetes” ismi yüksek miktarda idrar çıkarma anlamındadır. Diabetes mellituslu has­ talarda, yüksek miktarda idrar çıkarılması, susuzluk

368

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Diüretiklerin Sınıflandırılm ası, Etki Mekanizmaları ve Tübüler Etki Bölgeleri Diüretik Sınıfı

Etki Mekanizması

Tübüler Etki Bölgesi

Ozmotik diüretikler Henle diüretikleri

Tübüler sıvı ozmolaritesini artınp su ve solüt geri emilimini inhibe eder Lümen tarafındaki membranda Na-K-CI taşınmasını inhibe eder

Tiazid diüretikler Karbonik anhidraz inhibitörleri Aldosteronun kompetetif inhibitörleri Sodyum kanal blokerleri

Lümen tarafındaki membranda Na-CI geçişinin inhibisyonu H C 03- geri emiliminin ve H+ salgılanmasınm inhibisyonu ile Na+ geri emilimini azaltır Tübüler reseptörlerde aldosteron etkisini inhibe eder, Na+ rearbsorpsiyonu azalır, K+salgılanması artar Lümen tarafındaki membranda Na+ kanallarına Na+ girişini bloke eder. Na+ reabsorpsiyonıı azalır ve Ka+ salgılanması azalır

Başlıca poksimal tübüller Henle kulbunun kalın çıkan kolu Distal tübüllerin başı Proksimal tübüller

mekanizmasının aktive edilmesine bağlı su aliminin artışı ile dengelenir.

Kulp (Henle Kulbu) Diüretikleri Henle’nin Kalın Çıkan Kolunda Aktif Sodyum-KlorürPotasyum Reabsorbsiyonunu Azaltır Furosemid, etakrinikasitve bıım etaııid güçlü diüıetikleıdir. Henle kulbunun kalın çıkan kolunda epitel hüc­ renin lümen tarafındaki membranlarındaki 1 -sodyum, 2 -klor, 1 -potasyum ortak taşıyıcısını bloke ederek aktif geri emilimlerini azaltırlar. Bu diüretikler klinikte kul­ lanılan en güçlü diüretikler arasındadır. Henle kulbunda lümen tarafındaki membraııda aktif soydum-klorür-potasyum taşınmasını bloke ederek bu diüretikler sodyum, klor, potasyum ve diğer elektrolit­ lerle birlikte su atımını da artırırlar. Bu etkileri çeşitli şe­ killerde oluşur: (1) Bunlar nefronun distal tübülüne ge­ çen solüt miktarını çok artırırlar ve bu da su geri emilimini engelleyen bir ozmotik etken olarak etki yapar: (2 ) Henle kulbundan medullanın intersitisyel bölgesine iyon geçişini engelleyerek medulla inteıstisyel sıvı ozmolaritesini düşürürler ve bu da zıt akım işleminin ça­ lışmasını bozar. Bu etki nedeniyle Henle kulbu diüretik­ leri böbreklerin idrarı konsantre etme veya dilüe etme yeteneğine zarar verir. Henle kulbunda sodyum ve klor geri emiliminin inhibisyonu nedeniyle bu iyonlar aıtan su atımı ile birlikte daha fazla atıldıklarında idrarın di­ lüe edilmesi bozulur. Diğer taraftan, bu iyonların renal mediiller sıvı konsantrasyonunun düşmesi ve bunun sonucu renal meduller ozmolariteniıı düşmesi nedeniy­ le de, idrarın konsantre edilnıesibozu\ur. Sonuçta topla­ yıcı kanallardan sıvı geri emilimi azalır ve böbreklerin maksimum konsantre etme yeteneği de oldukça düşer. Buna ilave olarak, renal meduller inteıstisyel sıvı ozınolarite azalışı Henle kulbunun inen kolunda su geri emilimini de azaltır. Çok sayıdaki bu etkiler nedeniyle akut hallerde glomeriiler filtıatın yüzde 20-30 kadarı idrara geçerek birkaç dakika içinde idrar çıkarılmasının 25 kat kadar artırılmasına neden olur.

Tiazid Diüretikler Distal Tübüllerin Başlangıcında Sodyum-Klorür Geri Emilimini İnhibe Ederler Klortiazid gibi tiazid türevleri distal tübüllerin başlan­ gıç kısmında tübüler hücrelerin lümen tarafındaki membranlarında sodyum-klor taşıyıcısını bloke ede­ rek etki yaparlar. Uygun şartlarda bu etkenler glomeriiler fıkratın yüzde 5-10 kadarının idrara geçişine ne­ den olurlar. Bu miktar normalde distal tübüllerden ge­ ri emilen sodyum miktarı kadardır.

Toplayıcı kanallar Toplayıcı kanallar

Karbonik Anhidraz İnhibitörleri Proksimal Tübüllerde Sodyum-Bikarbonat Geri Emilimini Bloke Ederler Asetazolamid (Diamox), Bölüm 30’da açıklandığı gibi, proksimal tübülde bikarbonat geri emilimi için gerekli olan karbonik anhidraz enzimini inhibe eder. Karbo­ nik anhidraz enzimi karbonik anhidraz inhibitörleıiııin başlıca etki bölgesi olan proksimal tübülde çok miktarda bulunur. Bir miktar karbonik anhidraz da di­ ğer tübüler hücrelerde, örneğin toplayıcı kanalın inteıkale hücrelerinde bulunur. Proksimal tübüllerde hidrojen iyon salgılanması ve bi­ karbonat geri emilimi, lümen tarafındaki membranda sodyum-hidrojen karşılıklı değişim mekanizması vasıta­ sıyla, sodyum geri emilimi ile birlikte olduğundan, bikar­ bonat geri emiliminin azalması sodyum geri emilimini de azaltır. Tübüler sıvıdan sodyum ve bikarbonat geri emilimlerinin bloke edilmesi, bunların tübüler sıvıda ka­ larak ozmotik diüıetik gibi etki yapmalarına neden olur. Tahmin edilebileceği gibi, karbonik anhidraz inhibitörleriııin bir dezavantajı, idrarda aşırı bikarbonat iyonu kay­ bına bağlı olarak bir miktar asidoza neden olmalarıdır.

Aldosteronun Yarışmacı (Kompetetif) İnhibitör­ leri Kortikal Toplayıcı Tübüllerde Sodyum Geri Emilimini ve Potasyum Salgılanmasını Azaltır Spironolakton ve benzeri maddeler, kortikal toplayıcı epitel hücrelerdeki aldosteron bağlanan reseptörlere bağlanmak üzere aldosteron ile yarışırlar ve bunun so­ nucunda bu tübüler bölümde sodyum geri emilimi ile potasyum salgılanması azalır. Böylece tübül içinde ka­ lan sodyum, ozmotik diüretik olarak etki yaparak su ve sodyum atımının artışına neden olur. Bu ilaçlar aldos­ teron etkisini bloke ederek tübüllerden potasyum salgalanmasını da düşürdüklerinden bu durum kimi za­ man ekstraseliiler sıvı potasyum konsantrasyonunu da aşırı miktarda artırır. Bu nedenle spironolakton ve di­ ğer aldosteron inhibitörlerine potasyum tutucu diüre­ tikler adı verilir, idrarda potasyum kaybına neden olan diğer birçok diüretiklerin aksine, aldosteron antagonistleri potasyumu "tutucu” etki yaparlar.

Toplayıcı Tübüllerdeki Sodyum Kanallarını Bloke Eden Diüretikler Sodyum Geri Emilimini Azaltır Anıiloridve triamteren de toplayıcı kanallarda spirono­ lakton etkisine benzer şekilde sodyum geri emilimini ve potasyum salgılanmasını inhibe ederler. Ancak hüc­ resel düzeyde bu ilaçlar toplayıcı kanalların lümen ta­ rafındaki membıanlarının epitel hücrelerinin sodyum kanallarını bloke ederek sodyum girişini engeller. Epi-

BÖLÜM 31 • Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

tel hücrelere sodyum girişinin azalması nedeniyle hüc­ relerin bazolateral membranlarından sodyum geçişi de azalır ve böylece sodyum-potasyum adenozin tı ifosfat aktivitesi de düşer. Bu azalan aktivite hücre içine potas­ yum taşınmasını da azaltır ve sonuçta tübüler sıvıya potasyum salgılanmasını azaltır. Bu nedenle sodyum kanal bloke edicileri de, potasyum tutucu diüıetikleıdendir ve idrarla potasyum atılma hızını düşürürler.

BÖBREK HASTALIKLARI Böbrek hastalıkları dünyada birçok ülkede ölümün ve morbiditenin en önemli nedenleri arasındadır. Örneğin 1999 yılında Amerika’da 20 milyon kadar in­ sanın böbrek hastası olduğu ve bunun da en önemli iş gücü kaybı nedeni olduğu tahmin edilmektedir. Böbrek hastaları iki grupta toplanabilir: (1) Akut böbrek yetersizliği, böbrek kısmen veya tamamen çalışamaz hale gelir, fakat sonuçta iyileşerek hemen hem en normal fonksiyonuna döner, ve (2 ) kronik böbrek yetersizliği, zaman içinde gittikçe artan sayı­ da nefı onun fonksiyon kaybı gelişir ve böbrek fonk­ siyonu azalır. Bu iki grup içinde böbrek kan damar­ larını, glomerulusları, tübülleri, böbrek interstisyumunu, üreterler ve idrar kesesi dahil üriner kanalın böbrek dışındaki bölümlerini etkileyen çok çeşitli özel böbrek hastalıkları bulunmaktadır. Bu bölüm ­ de böbrek hastalıklarının en önemlilerinin sadece birkaç tanesinde görülen belirgin fizyolojik anom a­ liler açıklanmaktadır.

AKUT BÖBREK YETERSİZLİĞİ Akut böbrek yetersizliğinin nedenleri üç temel gru­ ba ayrılmaktadır. 1. Böbreklere yetersiz kan akımı sonucu olan böbrek yetersizliği. Bu duruma, böbreğe gelmeden başka ano­ maliler neden olduğu için prerenal akut böbrek yet­ ersizliği denir. Bunun nedeni, (a) kalp dakika hacmi­ nin azaldığı ve düşük kan basıncı ile seyreden kalp yet­ ersizliği, veya (b) şiddetli kanama gibi kan hacminin düştüğü ve düşük kan basıncı ile ilişkili durumlardır. 2. Böbreğin bizzat içindeki kan damarlarını, glomerulusları veya tübülleri etkileyen anomaliler n e­ deniyle oluşan iııtrarenal nkııt böbrek yetersizliği. 3. Kalikslerden idrar torbasına kadar olan üriner sistemin toplayıcı sisteminin herhangi bir bölgesinin tıkanmasının neden olduğu postrenal akut böbrek yetersizliği. Böbreğin dışında, üriner kanalın tıkan­ masına sebep olan en önemli nedenler kalsiyum, ürat ve sistin çökmesi sonucu oluşan böbrek taşlarıdır.

Böbrekte Kan Akımı Azalması Sonucu Oluşan Prerenal Akut Böbrek Yetersizliği Böbrekler normalde llOOml/dak veya kalp dakika hac­ minin yüzde 20-25 kadarı olan bir kan akımı almaktadır. Böbreklere bu yüksek miktarda kan akımının temel ne­

369

deni, vücut sıvı hacimlerinin ve soliit konsantrasyonları­ nın etkili bir şekilde düzenlenmesi için gerekli olan yük­ sek glomeıüler filtrasyon hızını sağlamak amacıyla, ye­ terli plazma temin etmektir. Azalan böbrek kan akımına genelde GFR düşüşü ve idrar ile su ve soliit atımının aza­ lışı da katılır. Sonuçta, akut olarak böbrek kan akımını azaltan nedenler oligilriye neden olur. Bu durumda aza­ lan idrar miktarı su ve solüt tüketiminin altında kalır. Eğer böbrek kan akımı belirgin şekilde düşmüş ise idrar atılması tamamen kesilir ve bu duruma aniiri denir. Böbrek kan akımı yaklaşık normalin yüzde 20’siııin al­ tına düşmediği sürece, eğer iskemi nedeni böbrek hücre­ lerinde tahribat yapmadan düzeltilirse akut böbrek yet­ ersizliği genelde normale döner. Bazı dokuların aksine, böbrekler, hücrelerde gerçek bir tahribat oluşmadan kan akımında büyük çaplı bir düşüşe maruz kalmaya daya­ nabilirler. Bıınun nedeni, böbrek kan akımı azaldığında, GFR ve glomeruluslardan filtre edilen sodyum kloriir miktarı da (aynı zamanda su ve diğer elektrolitlerin filt­ rasyon hızları da) azalır. Bu işlem normal böbreğin ener­ jisinin ve oksijen tüketiminin büyük çoğunluğunu kulla­ nan tübüler sodyum kloriir geri emilim miktarını da dü­ şürür. Böylece böbrek kan akımı ve GFR azaldığında böbreğin oksijen ihtiyacı da düşer. GFR sıfır değere yak­ laşırsa böbreğin oksijen tüketimi, sodyum geri emilimini yapmadan ancak böbrek tübüler hücrelerini canlı tut­ maya yetecek düzeye yaklaşır. Kan akımı genellikle bazal düzey olan toplam böbrek kan akımının yüzde 2 0 ’siııin altına düşerse, böbrek hücreleri hipoksik duruma girer­ ler ve böbrek kan akımında ilave düşüşler olur ve eğer uzun sürer ise, böbrek hücrelerinin özellikle tübüler epitel hücrelerinin tahribatına, hatta ölümüne neden olabi­ lir. Eğer prerenal akut böbrek yetersizliğinin nedeni dü­ zeltilmez ve böbrek iskemisi birkaç saatten fazla sürerse, bu tip böbrek yetersizliği aşağıda açıklandığı gibi "intraıeııal akut böbrek yetersizliği”ııe dönüşebilir. Böbrek kan akımında akut azalma hastanede yatan hastalardaki akut böbrek yetersizliğinin yaygın nede­ nidir. Tablo 31-2'de azalan böbrek kan akımı ve prere­ nal akut böbrek yetersizliğinin bazı yaygın sebepleri gösterilmektedir.

Böbrekteki Anomalilerin Neden Olduğu İntrarenal Akut Böbrek Yetersizliği Böbrek içinden köken alan ve idrar oluşumunu hızlı bir şekilde düşüren anomaliler, iııtrareııal akut böbrek yetersizliği genel sınıfı içinde yer almaktadırlar. Bu sınıf­ taki akut böbrek yetmezlikleri daha sonra şu gruplara

TABLO 31 - 2 Prerenal Akut Böbrek Yetersizliğinin Bazı Nedenleri 1. İntravasküler hacim azalması Hemoraji (travma, operasyon, doğıım sonrası, gastrointestinal) Diyare veya kusma Yanıklar 2. Kalp yetersizliği Miyokard infarktiisii Kapak hasarları 3. Primer reııal hemodinamik anomaliler Renal arter stenozıı, reııal arter veya veninin emboli veya trombozu Prostaglandin sentezinin aşırı blokajı (aspirin) 4. Periferik vazodilatasyon ve bunun sonucunda oluşan hipotansiyon Anafilaklik şok Anestezi Sepsis, şiddetli enfeksiyonlar

370

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

da ayrılabilir: (a) glomerüler kapiller veya diğer küçük böbrek damarlarını tahrip eden durumlar, (b) böbrek tübüler epitelini tahrip eden durumlar, (c) böbrek inteıstisyumunda hasara neden olan durumlar. Bu tip sı­ nıflandırma hasarın yerine göre olmaktadır, ancak böb­ rek damarları ve tübüler sistem fonksiyonel olarak bir­ birlerine bağımlı olduklarından, böbrek kan damarla­ rında olan tahribat tübüler hasara yol açarken, belirgin tübüler hasarlar da böbrek kan damarlarında hasara ne­ den olabilir. İntrarenal akut böbrek yetersizliğinin ne­ denleri Tablo 31-3'de liste halinde verilmektedir.

Glomerülonefritn Neden Olduğu Akut Böbrek Ye­ tersizliği. Akut glomerulonefrit bir tip intrarenal akut böbrek yetersizliğidir ve çoğunlukla glomerülleı i tah­ rip eden anormal bir immün reaksiyon sonucunda ol­ maktadır. Bu hastalığı olan hastaların yaklaşık yüzde 95’inde glomerüllerin tahribi, vücudun başka bir ye­ rinde, çoğunlukla da bazı A grubu beta streptokokların neden olduğu bir enfeksiyondan 1-3 hafta sonra görü­ lür. Bu enfeksiyon bir stıeptokoksik boğaz ağrısı, stıeptotoksik tonsillit veya hatta derinin streptokok enfeksi­ yonu olabilir. Böbrekleri tahrip eden enfeksiyonun kendisi değildir. Streptokok antijene karşı takibeden birkaç haftada antikorlar gelişir. Antikorlar antijenlerle reaksiyona girerek erimeyen immün kompleksler ya­ parlar ve bunlar da glomerüllerde, özellikle glomerüİün, bazal membıanında tutulurlar. İmmün kompleks glomerüllerde birikince glomerül­ lerin birçok hücresi çoğalmaya başlar, fakat özellikle endotel ve epitel katlar arasında yer alan epitel hücre­ ler ve mezenşimal hücreler çoğalırlar. Buna ilave ola­ rak glomerüllerde çok sayıda akyuvar tutulur. Bu inflamatııvar tepki sonucunda, glomerüllerin çoğu bloke olur ve bloke olmayanlar da aşırı geçirgen hale gelerek glomerüler kapiller kanından glomerüler filtrata alyu­ var ve protein kaçışına yol açarlar. Şiddetli durumlarda böbrek tamamen kitlenir (total renal shutdovvn). Glomerüllerin akut inflamasyonu genelde iki hafta içinde hafifler ve hastaların çoğunda birkaç haftadan birkaç aya kadar olan sürede böbrekler normal fonksi­ yonuna döner. Ancak bazen glomerüllerin çoğu onarılamayacak düzeyde tahrip olur ve hastaların küçük bir kısmında ise ilerleyen böbrek bozukluğu sürerek bu bölümde daha sonra açıklanacak olan progressif k/oııik böbrek yetersizliğine yol açar.

A ku t Böbrek Yetersizliğinin Bir Nedeni Olan Tübü­ ler Nekroz. Intarenal akut böbrek yetersizliğinin diğer bir nedeni tübülleıdeki epitel hücrelerin tahribi ile oluşan tübüler nekrozdur. Tübüler nekrozun bazı yay­ gın nedenleri: ( 1 ) şiddetli iskemi ve tübüler epitel hiıc-

TABLO 31 - 3 İntrarenal Akut Böbrek Yetersizliğinin Bazı Nedenleri 1. Küçük dam ar ve/veya glomerüler hasar Vaskülit (poliarteritis nodoza) Kolesterol embolisi Malign hipertansiyon Akut glomerulonefrit 2. Tübüler Epitel Hasarı İskemi sonucu akut tübiiler nekroz Toksinler nedeniyle akut tübüler nekroz (ağır metaller, eti­ len glikol, insektisiüer, zehirli mantarlar, karbontetraklorür) 3. Renal Interstisyel Hasar Akut piyeloenefrit Akut allerjik intertisyel nefrit

relere yetersiz oksijen ve besin maddesi temini ve (2 ) tübüler epitel hücrelerini yok eden zehirler, toksinler veya ilaçlardır. Şiddetli Böbrek iskemesinin Neden Olduğu Akut Tübüler Nekroz. Böbreklerde şiddetli iskemi, dolaşım şoku ile veya böbreklere kan teminini aşırı şekilde en­ gelleyen diğer bozukluklar sonucunda oluşabilir. Eğer iskemi böbrek tübüler epitel hücrelerine besin madde­ si ve oksijen teminini bozacak derecede şiddetli ise ve bu durum uzun sürerse, epitel hücrelerde hasar veya sonuçta yıkım oluşabilir. Böyle olduğunda tübüler hücreler "dökülür" ve ııefronların çoğunu tıkar ve böylece tıkanan nefronlarda idrar akışı olmaz. Etkilenen nefıonlar, kan akımı normale döndüğünde bile, tübüller tıkalı olduğu sürece idrar çıkaramazlar. Tübüler epitelde iskemik hasarın en yaygın nedeni daha önce açıklandığı gibi, dolaşım şoku ile ilgili olan akut böbrek yetersizliğinin prerenal sebepleridir. Toksinler veya İlaçların Neden Olduğu Akut Tübüler Nekroz. Tübüler epiteli tahrip ederek akut böbrek yetersizliğine yol açabilen böbrek zehirleri ve ilaçlar uzun bir liste oluşturmaktadır. Bunların bazıları karbon tetrakloıür, ağır metaller (civa ve kurşun gibi), etilen glikol (antifrizin temel maddesi), çeşitli insektisitler ve anbiyotik olarak kullanılan (tetrasiklinler gibi) ve belir­ li kanser tedavilerinde kullanılan cis-platinum gibi çe­ şitli ilaçlardır. Bu maddelerin herbiri böbrek tübüler epitel hücrelerinde farklı toksik etki yaparak birçoğu­ nun ölümüne neden olur. Sonuçta epitel hücreleri ba­ zal membrandan dökülürler ve tübülleri tıkarlar. Bazen bazal membran da tahrip olur. Eğer bazal membran sağlam kalırsa tübüler epitel hücreler yüzey boyunca çoğalarak 1 0 - 2 0 gün içinde kendilerini tamir ederler.

Alt Üriner Kanalın Anomalilerinin Neden Olduğu Postrenal Akut Böbrek Yetersizliği Böbrek kan akımı ve diğer fonksiyonlar başlangıçta nor­ mal olsa bile, alt üriner kanaldaki çeşitli anomaliler id­ rar akımını kısmen veya tamamen durdurur ve böylece akut böbrek yetersizliğine neden olabilirler. Eğer sadece bir böbrekten idrar çıkışı durmuşsa, diğer böbrek ekstraselüler elektrolit ve solüt düzeyini ve ekstraselüler sıvı hacmini ııisbeten normal seviyede tutmak amacıyla, çı­ kardığı idrar miktarım yeteri kadar artırdığından vücut sıvı yapısında büyük bir değişiklik görülmez. Bu tip böb­ rek yetersizliğinde, eğer problemin temel nedenleri bir­ kaç saat içinde düzeltilirse, böbrek normal fonksiyonu­ na dönebilir. Ancak üriner kanalın birkaç gün veya haf­ talar süren kronik tıkanıklıkları geri dönüşü olmayan (irreverzibl) böbrek tahribatına neden olur. Postrenal akut yetersizliğin bazı nedenleri şunlardır; (1 ) üreterlerin veya renal pelvislerin büyük taşlar veya kan pıhtıları ile bilateıal tıkanması, (2 ) kesenin tıkan­ ması ve (3) üretranm tıkanması.

Akut Böbrek Yetersizliğinin Fizyolojik Etkileri Akut böbrek yetersizliği orta derecede ise, temel fiz­ yolojik etki, suyun, metabolik atık ürünlerin ve elektrolitlerin kanda ve ekstraselüler sıvıda biriki­ midir. Bu da su ve tuz yüklenm esine ve dolayısıyla ödeme ve hipertansiyona yol açabilir. Ancak fazla

BÖLÜM 31 • Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

potasyum tutulması, akut böbrek yetersizliği hasta­ larında daha ciddi tehlikelere neden olabilir, zira plazma potasyum konsantrasyonunun 8 mEq/litıe’den daha fazla artışı (normalin sadece iki katı hipeıkalemi) öldürücü olabilir. Yeterli hidrojen iyonu anlamadığı için akut böbrek yetersizliği olan hasta­ larda metabolik asidoz gelişebilir ve bu da öldürü­ cü olabilir veya hiperkalemiyi ağırlaştırır. Şiddetli akut böbrek yetersizliği vakalarının ço ­ ğunda tam anüri görülür. Böbrek fonksiyonları nor­ m ale döndürülem ezse veya vücuttaki fazla su, elektrolit ve metabolik aük ürünlerin aülması için böbrek diyalizi kullanılmazsa hasta 8-14 gün içinde ölür. İdrar çıkışının azalm asının diğer etkileri ve ya­ pay böbrek ile tedavi, kronik böbrek yetersizliği ile ilgili olan gelecek bölümde açıklanacaktır.

KRONİK BÖBREK YETERSİZLİĞİ: FONKSİYONEL NEFRONLARIN SAYI­ SINDA GERİ DÖNÜŞÜM SÜZ AZALMA Kronik böbrek yetersizliği çok sayıda fonksiyonel nefronun geri-dönüşümsüz kaybı sonucu oluşur. Ciddi klinik belirtiler çoğunlukla fonksiyonel nefron sayısı normalin en az yüzde 70 altına düşünceye kadar gö­ rülmez. Gerçekte fonksiyonel nefron sayısı normal de­ ğerin yüzde 20-30’unun altına düşünceye kadar elekt­ rolitlerin çoğunun normal kan konsantrasyonları ve normal vücut sıvı hacmi, nisbeten dengede tutulabilir. Tablo 31-4'de kronik böbrek yetersizliğinin en önemli nedenlerinden bazıları verilmektedir. Ge­ nelde kronik böbrek yetersizliği, akut böbrek yeter­ sizliği gibi kan damarlarında, glomerüllerde, tübül­ lerde, böbrek interstisyumunda ve alt üriner kanal­ da oluşan bozukluklar sonucu görülür. Kronik böbrek yetersizliğine yol açan çok çeşitli hastalıklar olmasına rağmen, sonuç genelde aynı, fonksiyonel nefron sayısında azalmadır.

TABLO 31 - 4 Kronik Böbrek Yetersizliğinin Bazı Nedenleri 1. Metabolik bozukluklar Diabetes mellitus Amiloidoz 2. Renal vasküler bozukluklar Ateroskleroz Nefroskleroz - hipertansiyon 3. İmmünolojik bozukluklar Glomerülonefrit Poliarlerilis nodoza Lupus eritematozus 4. Enfeksiyoıüar Piyoloııefrit Tüberküloz 5. Primcr tübüler bozukluklar Nefrotoksinler (analjezikler, ağır metaller) 6. Üriner kanal tıkanmaları Döbrek taşları Prostat hipertrofisi Üretra daralması 7. Konjcnital bozukluklar Polikistik hastalık Konjenital böbrek dokusu yokluğu (renal hipoplazi)

371

Son-Dönem Böbrek Hastalığına Yol Açan Kronik Böbrek Yetersizliğinin Kısır Döngüsü Birçok durumda böbreklerde oluşan ilk hasar, böbrek fonksiyonunun giderek daha fazla bozulmasuıa ve şah­ sın yaşamak için diyaliz tedavisine veya böbrek transp­ lantasyonuna gerek duyulacak noktaya ulaşmasına yol açan nefron kayıpları artışıyla sonuçlanır. Bu duruma son-döııem böbrek hastalığı (SDBH) denilmektedir. Laboıatuvar hayvanlarında yapılan çalışmalar, böbreğin büyük bölümlerinin operasyonla alınması­ nın kalan nefıonlarda uyum sağlayıcı değişikliklere yol açarak tek bir nefrondaki kan akımının artışına, GFR artışına ve kalan nefronlarda artmış idrar çıkışı­ na neden olduğunu göstermektedir. Bu değişiklikler­ de hangi mekanizmanın sorumlu olduğu tam olarak anlaşılmamakla birlikte, bıma kalan nefronlarda hipertrofinin yanısıra (yaşayan ııefronlardaki çeşitli oluşumların büyümesi) vasküler direnci ve tübüler geri emilimi azaltan fonksiyonel değişikliklerin katıl­ dığı görülmektedir. Bu uyum sağlayıcı değişiklikler, normal böbrek kitlesinin yüzde 20-30 kadarı kalan bir hastada bile, normal miktarda su ve solüt atımına imkan vermektedir. Birkaç yıl sonra, renal fonksiyon değişiklikleri, kalan nefıonların, özellikle bunların glomerülüslerinin tahribatına yol açabilir. Somadan oluşan bu ilave tahribaün nedeni bilin­ memektedir, fakat bazı araştırıcılar bunun kalan glo­ merüllerde gerilmeye veya artan basınca bağlı oldu­ ğuna inanmaktadırlar. Bunun nedeni ise, fonksiyonel vazodilatasyon veya artmış kan basıncıdır. Basınçtaki kronik artış ve küçük arteriyollerin ve glomerüllerin gerginliğinin, bu damarların sklerozu ile sonuç­ landığına (normal dokunun yerini bağ dokunun al­ ması) inanılmaktadır. Bu sklerotik lezyoıılar böbrek fonksiyonlarının daha da azalmasına yol açarak, ka­ lan nefronlarda yeniden uyum sağlayıcı değişimlere ve yavaş yavaş gelişen kötü bir döngüye ve sonuçta son-dönem böbrek yetersizliğine neden olur (Şekil 31-4). Bu ilerleyen böbrek fonksiyon kaybım yavaşla­ tan yegane kanıtlanan yöntem, özellikle anjiyotensm II oluşumunu bloke eden anjiyotensin-çevirici enzim inhibitörleri gibi ilaçlar kullanarak arteriyel basıncı ve glomerüler hidrostatik basıncı düşürmektir. Tablo 31-5 son-dönem böbrek yetersizliğinin en yay­ gın nedenlerini vermektedir. 1980’li yılların başlarında, glomerülonefritin bütün şekillerinin son-dönem böb­ rek yetersizliğinin başlamasına neden olan en yaygın etken olduğuna inanılırdı. Son yıllarda diabetes mellitııs ve hipertansiyonun son dönem böbrek yetersizliği­ ne yol açan önde gelen nedenler olduğu anlaşılmıştır.

Kronik Böbrek Yetersizliğinin Bir Nedeni Olarak Böbrek Damarlarının Hasarı Vasküler lezyonların birçok tipi böbreklerde iskemiye ve böbrek dokusunun ölümüne yol açabilir. Bunların en yaygınları, ( 1 ) ilerleyici sklerotik daralma ile seyre­ den büyük böbrek arterlerindeki ateroskleroz, (2 ) bü­ yük arterlerden bir veya daha fazlasının tıkanmasına da neden olan fibronıuskiilerhiperplazive (3) küçük arter­ ler, arteriyoller ve glomerüllerin sklerotik lezyonlarının neden olduğu yaygın bir durum olan ııefıosklerozdur.

372

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Primer Böbrek Hastalığı I Nefron sayısı

Yaşayan Nefronların Hipertrofi ve Vazodilatasyonu I Arteryel

Glomerüler Skleroz

P

lomerüler Basınç * ve/veya Filtrasyon

Ş E K İL 31 - 4 Primer böbrek hastalıklarında görülen kısır döngü. Hastalık nedeniyle nefronların kaybı, kalan glomerüler kapillerlerde basıncı ve akımı artırır. Bunun sonucu bu ''normal" kapilleıler de tahrip olarak ilerleyen skleroza ve sonuçta bu glomeriillerin de kaybına yol açar.

Büyük arterlerin aterosklerotik veya hiperplazik lezyonları, genelde bir böbreği diğerinden daha fazla etki­ ler ve böylece tek taraflı böbrek fonksiyonunun kay­ bolmasına sebep olur. Bölüm 19’da açıklandığı gibi, bir böbreğin arteri normal iken diğerinin arteri daralırsa sıklıkla hipertansiyon görülür ve bu durum “iki böbrek Goldblatt hipertansiyonu”na benzerdi. Böbrek hastalıklarının en yaygın formu olan beııign nefroskleroz, 60 yaşından sonra ölen insanların yakla­ şık yüzde 70’inin postmortem incelenmesinde belirli ölçülerde görülmektedir. Vasküler lezyonların bu tipi, böbreğin küçük interlobuler arterlerinde ve afereııt arteriyollerinde görülür. Bu damarların intima tabakala­ rına plazma sızması ile başladığına inanılmaktadır. Bu durum, bu damarların orta katlarında fıbrinoid kalın­ tıların birikmesine neden olur ve bunu damar çeperi­ nin yavaş yavaş kalınlaşması izler, sonuçta damarı da­ raltır ve bazı durumlarda tıkar. Küçük böbrek arterleri arasında kollateıal dolaşım olmadığından bu tip tıkan­ maların bir veya birden fazlası belirli sayıda nefronun tahribatına neden olur. Bunun sonucunda böbrek do­ kusunun çoğu küçük miktarlarda Fıbröz doku ile yer değiştirir. Skleroz, glomerüller içinde oluşursa, bu glomeruler tahribata glomerüloskleroz denilmektedir.

Nefroskleroz ve glomerüloskleroz insanlann çoğun­ da 40 yaşından sonra belirli ölçülerde görülür ve bun­ dan sonraki her 1 0 yılda fonksiyonel nefronların yüzde 10 oranında azalmasına neden olur (Şekil 31-5). Glomerüllerin ve nefron fonksiyonlarının tümündeki bu kayıp hem böbrek kan akımında hem de GFR'de gide­ rek daha fazla azalma ile belirgin olur. “Normal” insan­ larda bile, 80 yaşında böbrek plazma akımı ve GFR yüzde 40-50 oranında azalır. Nefroskleroz ve glomerülosklerozuıı sıklığı ve şiddeti, hipertansiyon ve/veya diabetes mellitııs olduğunda aşı­ rı derecede artar. Gerçekte diabetes mellitııs ve hiper­ tansiyon, daha önce de açıklandığı gibi son-dönem böbrek hastalığının en yaygın iki nedenidir. Böylece, şiddetli hipertansiyon ile birlikte seyreden beııign nef­ roskleroz, hızla gelişen bir malignant nefıoskleıoza yol açabilir. Malignant nefrosklerozuıı belirgin histolojik görünümleri, etkilenen nefıonda şiddetli iskemi ile bir­ likte, arteıiyollerde fıbrinoid birikimlerin oluşumunu ve damarların kademeli olarak kalınlaşmasını içermek­ tedir. Bilinmeyen nedenlerle malign nefroskleroz ve şiddetli glomerüloskleroz gelişme insidansları, siyah ırkta aynı yaşta olup benzer şiddet derecesinde hiper­ tansiyon ve/veya diabete sahip beyaz ırka oranla, belir­ gin oranda daha fazla olmaktadır.

Kronik Böbrek Yetersizliğinin Bir Nedeni Olan Glomerüllerin Hasarı-Glomerülonefrit Kronik glomerülonefrit, böbreğin glomerüllerinin kapiller kıvrımlarında inflamasyon ve tahribata neden olan birkaç hastalığın sonucunda oluşur. Bu hastalığın akut formunun aksine, kronik glomerülonefrit yavaş gelişir ve çoğu kez geri döııüşümsüz böbrek yetersizliğine yol açar. Bu, akut glomerülonefriti izleyen primer bir böbrek hastalığı veya lupıts eritenıatoz gibi sistemik hastalıklar­ dan sonra sekonder olarak gelişen bir hastalık olabilir. Çoğunlukla kronik glomerülonefrit glomerüler membraııda antijen-aııtikor komplekslerinin birikim­ leri ile başlar. Akut glomeriilonefritin aksine, glomerülonefritin kronik formu olan hastaların sadece çok az bir yiizdesine streptokok infeksiyonları neden olmak­ tadır. Glomerüler membıanlarda aııtijen-antikor komplekslerinin birikiminin sonucunda inflamasyon, membranların giderek artan kalınlaşması ve neticede glomerüllerin fibröz doku ile kaplanması görülür. Has­ talığın daha sonraki döneminde glomerüler membra-

TABLO 31 - 5 Son-Dönem Böbrek Hastalıklarının (SDBH) En Yaygın Nedenleri Neden Diabetes mellitus Hipertansiyon Glomerülonefrit Polikistik böbrek hastalığı Diğer/bilinmeyen

Toplam (SDBH) Hasta Yiizdesi 41 28 11 3 18

Yaş (yıllar)

Ş E K İL 31 - 5 Yaşlanmanın fonksiyonel gloınerül sayısı üzerindeki etkisi.

BÖLÜM

31

nın kalınlaşması nedeniyle, glomeriiler kapiller filtrasyon katsayısı aşırı derecede azalır. Hastalığın son dö­ neminde birçok glomeriilün yerini fibröz doku alır ve bıınıın sonucu sıvı filtre edemezler.

Kronik Böbrek Yetersizliğinin Bir Nedeni Ola­ rak Böbrek İnterstisyum Hasarı-Piyelonefrit Böbrek interstisyumunun primer veya sekonder has­ talığına inteıstisyel nefıit denilmektedir. Genelde bu durum, her bir nefronu tahrip eden vasküler, glomerüler veya tübüler yıkım sonucunda oluşabilir veya böb­ rek interstisyumunun zehirler, ilaçlar ve bakteriyel en­ feksiyonlarla tahribatını kapsayabilir. Bakteriyel enfeksiyonların neden olduğu renal interstisyel hasara piyelonefiit denilmektedir. Enfeksi­ yon farklı tipteki bakterilerden meydana gelebilir, özellikle üriner kanalın feçesle kontaminasyonu so­ nucu Escherichia coli’den oluşabilir. Bu bakteriler böbreklere ya kan yoluyla ulaşırlar, veya daha yaygın olarak alt üriner kanaldan üreterler yoluyla böbreğe çıkabilirler. Normal idrar kesesinin bakterileri kolayca temizle­ yebilecek özellikte olmasına rağmen, keseden bakteri­ lerin atılmasına engel olan iki genel klinik durum bu­ lunmaktadır: ( 1 ) kesenin tam olarak boşalamaması ve içeride bir miktar idrar kalıntısı kalması ve (2 ) idrar akışına engel olan bir tıkanmanın mevcut oluşu. İdrar kesesinden bakteriler anlamadığında, bunlar çoğalır­ lar ve kesede inflamasyoıı gelişir, bu duruma sistit de­ nilmektedir. Sistit bir kez oluşunca, böbreklere çıkma­ dan lokalize olarak kalır veya bazı hastalarda bir ya da her iki üreterin de miksiyon sırasında idrarı yukarı it­ tirdiği patolojik bir durumda renal pelvise kadar çıka­ bilir. Bu duruma vezikoiireteral refiii denilir ve miksi­ yon sırasında kese duvarının üreterleri tam kapataıııaması neticesinde oluşur. Bunun sonucunda yukarıya böbreklere doğru bir miktar idrar ittirilmiş olur ve oııun da taşıdığı bakteriler renal pelvise ve renal nıedullaya çıkar ve piyeloııefrite ilişkin bir enfeksiyon ve inflamasyoıı başlatabilirler. Piyelonefrit medullada başladığı için, ilk başladığın­ da medullaııın fonksiyonlarını korteksten daha fazla etkiler. Medullaııın temel fonksiyonu idrarın konsant­ re edilmesinde zıt-akıııı mekanizmasının çalışması ol­ duğu için piyeloııefritli hastaların idrarı konsantre et­ me yeteneklerinde sıklıkla anlamlı bozulmalar vardır. Uzun süreli piyelonefritte, böbreklerin bakteriler ta­ rafından istilası, sadece renal medulla iııterstisyumıında değil, tübüller, glomerüller ve böbreğin diğer tüm yapılarında da ilerleyici hasara neden olur.

Nefrotik Sendrom-Artmış Glomerüler Permé­ abilité Sonucunda İdrarda Protein Atılması Böbrek hastalığı olan birçok hastada, idrarda fazla miktarda plazma proteinlerinin kaybı ile karakterize nefrotik sendrom denilen bir durum oluşur. Bazen böbreğin fonksiyonlarında başka temel bozukluk be­ lirtileri olmadan da gelişebilir, fakat çoğunlukla belirli derecelerde böbrek yetersizliği ile ilişkilidir. İdrarda protein kaybının nedeni glomeriiler nıeıııbramıı permeabilitesiııiıı artmasıdır. Bundan dolayı, bu membranın pernıeabilitesini artıran herhangi bir has­ talık nefrotik seııdroma neden olabilir. Bu hastalıklar şunlardır; ( 1 ) kronik glomerülonefi it, glomerülleri etki­

•

Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

373

ler ve glomerüler membraıı pernıeabilitesini oldukça artırır; (2 ) amiloidoz, kan damarlarının duvarlarında anormal pıoteinoid maddelerin birikimi sonucunda oluşur ve glomerülleriıı bazal membı anında ciddi tah­ ribata neden olur; ve (3) minimal değişimli nefrotik sendrom, glomerüller ve kapiller membranda ışık mik­ roskobu ile belirleııebilecek herhangi bir temel bozuk­ luk yoktur. Bölüm 26da anlatıldığı gibi, minimal deği­ şimli ııefıopati, normalde glomerüler kapiller bazal membranıııda mevcut olaıı negatif yükün kaybı ile iliş­ kilidir. immünolojik çalışmalar, bazı vakalarda, anor­ mal immün reaksiyonların varlığını da gösterdiği için, negatif yükün kaybının ıııembrandaki antikor etkisi sonucu olabileceği öne sürülmüştür. Glomerüler kapiller bazal membranın negatif yükü­ nün kaybı normalde bazal ıııembrandaki negatif yü­ kün geri ittiği negatif yüklü plazma proteinlerinin, özellikle albüminin, glomeriiler membrandan kolay­ lıkla geçişine yol açar. Minimal değişimli nefropati erişkinlerde, fakat da­ ha sık olarak 2 - 6 yaşları arasındaki çocuklarda görü­ lür. Glomerüler kapiller membranın artan perıııeabilitesi hergün idrarla 40 gr’a kadar çıkabilen plazma proteini kaybına yol açar ve bu miktar genç bir çocuk için oldukça fazladır. Bunun sonucunda çocuğun plazma protein konsantrasyonu çoğu kez 2 gramın altına ve kolloid ozmotik basınç normal değer olan 28’den 10 mm Hg’nın altına düşer. Plazmadaki bu düşük kolloid ozmotik basınç sonucu, vücudun her bölgesindeki kapiller damarlardan çok miktarda sıvı dokulara sızar ve Bölüm 25’de anlatıldığı gibi şiddet­ li ödeme neden olur.

Kronik Böbrek Yetersizliğinde Anormal Nefron Fonksiyonu Fonksiyonel Nefronlarm Kaybı, Kalan N efronların Daha Fazla Su ve Solüt Atmasını G e rek ti­ rir. GFR azalmasına yol açabilecek fonksiyonel nef­ ron sayısındaki azalmanın böbreklerden su ve solüt atımını da azaltacağı beklenir. Ancak nefıonların yüzde 70 kadarını bile kaybeden hastalar, vücut sı­ vılarında herhangi bir ciddi birikim olmaksızın normal miktarda su ve elektrolit atımı yapabilm ek­ tedirler. Nefron sayısında daha fazla düşüş ise, elektrolit ve sıvı birikimine yol açar ve nefron sayısı normalin yüzde 5-10 düzeyine indiğinde genellikle ölüm olur. Elektrolitlerin aksine, üre ve kıeatinin gibi bir­ çok metabolik artık ürün, tahrip olan nefroııların sayısıyla doğru orantılı olarak vücutta birikirler. Bunun nedeni kıeatinin ve üre gibi m addelerin atılmalarının büyük ölçüde glom erüler filtrasyon? bağlı olmasıdır. Bunlar elektrolitler gibi güçlü bir şekilde geri emilemez. Örneğin kreatinin geri emilemez ve dolayısıyla atım hızı filtre edildiği hıza eşit olıır: Kıeatinin filtıasyoıı oranı = GFR x Plazma kreatinin konsantrasyonu = Kreatinin atını oranı Bu nedenle, eğer GFR azalırsa kreatinin atım oranı

374

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

100-

tr

cü

UL T3

o ^ 50

2-1

Pozitif Denge

r Üretim

Glomerüler Filtrasyon Hızı (Normalin Yüzdesi)

Ş E K İL 31 - 7 }/

Atim —GFR xP Kreatinin

2

Günler

Kronik böbrek yetmezliğinde farklı tipteki soliit maddeler için temsili adaptasyon modelleri. A eğrisi üre, kreatinin gibi filtre edilip az emilen maddelerin yaklaşık plazma konsantrasyon değişimlerini göstermektedir. B eğrisi fosfat ve iirat gibi solü t maddelerin yaklaşık konsantrasyonlarını gösterir. C eğrisi sod­ yum ve klorür gibi maddelerin yaklaşık konsantrasyonlarını göstermektedir.

Ş E K İL 31 ■ 6 Kreatinin üretim oram aynı kaldığı zaman, glomerüler filtras­ yon hızının yüzde 50 azaltılmasının serum kreatinin konsant­ rasyonuna ve kreatinin atımına etkisi.

da aynı şekilde azalarak vücut sıvılarında kreatinin birikimine ve normal düzeye (vücutta üretilen kre­ atinin oranına eşit) döniinceye kadar kreatinin konsantrasyonunun yükselmesine neden olur (Şe­ kil 31-6). Yani, normal şartlarda, GFR’deki düşüşe rağmen kreatüıin atım oıanı kreatinin üretim ora­ nına eşit olur; ancak bu normal kreatinin atım ora­ nı, Şekil 3 1 -7 ’deki A eğrisinde gösterildiği gibi, art­ mış plazma kreatinin konsantrasyonunun kullanıl­ ması sayesinde gerçekleşir. Fosfat, ürat ve hidrojen iyonları gibi maddeler, GFR norm alin yüzde 20-30 altına düşünceye ka­ dar, çoğunlukla normal sınırlar içinde tutulurlar. Bunun sonucu olarak, bu maddelerin plazma kon­ santrasyonu Şekil 31-7'deki B eğrisinde gösterildiği gibi yükselir, ancak bu GFR’nin düşüşüyle orantılı değildir. GFR düştüğünde bu solüt maddelerin nisbeten sabit plazma konsantrasyonlarının sağlan­ ması, bu maddelerin glomerüler kapilleıden filtre edilen m iktarlarının nisbeten daha fazla fraksiyo­ nunun atılmasıyla gerçekleşir; bu durum tübüler reabsorbsiyon oranının azaltılması veya bazı du­ rumlarda ise tübüler sekresyon oranının artırılma­ sı ile olur. Sodyum ve klor iyonlarının konsantrasyonları

GFR’da aşırı bir düşüş olsa bile (Şekil 31-7'de C eğ­ risi) hem en hem en sabit tutulur. Bu işlem bu elekt­ rolitlerin tübüler reabsopsiyonlarının çok azaltıl­ masıyla oluşturulur. Örneğin, fonksiyonel nefronların yüzde 75 oranında kaybında, kalan h eıbir nefron normal şaıtlardakinin dört misli kadar daha fazla sodyum ve dört misli hacim atımı yapmalıdır­ lar (Tablo 31-6). Bu adaptasyon, kısmen kalan her nefronda hem kan damarları ve glomeıüllerin hipertrofileıi, hem de kan damarlarının genişlemesine yol açan fonk­ siyonel değişiklikler sonucunda artmış kan akımı ve artmış GFR'a bağlı olarak oluşur. Toplam GFR'de aşırı bir düşüş olsa bile, tübülleıin su ve solüt emi-

TABLO 31 - 6 Böbrek Yetm ezliğinde Toplam Böbrek Atım ı ve Nefron Başına Atım Normal Nefron sayısı Toplam GFR (ml/dak) Tek nefron GFR (ııl/dak) Tüm ııefronlar için atılan hacim (ml/dak) Tek ııefrondan atılan hacim (ııl/dak)

2,000,000 125 62,5 1,5

GFR, glomerüler filtrasyon hızı

,75

Nefronlarm % 75 kaybı 500,000 40 80 1,5 3.0

BÖLÜM

31

1.050-1 ,1.040-

>o>

« 1.030İzostenüri

=o 1 . 0 2 0 c (Ö ■O1 .0 1 0 H

Glomerüler filtrat özgül ağırlığı

1.000-

2,000,000 1.500,000

1,000,000

500,000

Her iki böbrekteki nefron sayısı

Ş E K İL 31 - 8 Fonksiyonel nefronların sayısındaki azalma ile hastalarda izostenüri gelişimi.

lim hızlarını düşürmeleri yolu ile böbrek atımı nor­ mal düzeyde korunabilir. İzostenüri-B öbreklerin İdrarı Konsantre veya Dilüe Edem em esi. Hastalıklı böbreklerin kalan nefıonlarındaki hızlı tübüler akımın önem li bir e t­ kisi, böbrek tübüllerinin idrarı konsantre etm e ve­ ya dilüe etm e yeteneklerini kaybetmesidir. B öbre­ ğin konsantre etm e gücü şu nedenlerle yetersiz olur; ( 1 ) tübüler sıvının toplayıcı kanallardan hızlı geçişi yetersiz su geri em ilim ine yol açar ve (2 ) hem Henle kulbunda hem de toplayıcı kanallarda­ ki hızlı akış, zıt-akım mekanizm asının medulla iııterstisyel sıvı solütlerini etkin bir şekilde konsant­ re etm esini engeller. Bu nedenle, gittikçe fazla sa­ yıda nefron tahrip oldukça, böbreklerin m aksi­ m um konsantre etm e yeteneği azalır ve idrarın ozm olaıitesi ve özgül ağırlığı (toplam soliit konsant­ rasyonunun bir göstergesi), Şekil 31-8'de gösteril­ diği gibi, glomerüler filtratın ozmolarite ve özgül ağırlığına yaklaşır. Henle kulbunda sıvının hızlı geçişi ve ııefronun bu bölümündeki tübüler sıvıda üre gibi solüt mad­ delerin nisbeten yüksek konsantrasyonda olması nedeniyle, nefron sayısı azaldıkça böbreğin dilüe etme mekanizması da yetersiz olur. Sonuçta, bö b ­ reğin dilüe etme kapasitesi tam olmaz ve idrarın minimum ozmolaritesi ve özgül ağırlığı glomerüler filtratınkine yaklaşır. Kronik böbrek yetersizliğinde konsantre etme mekanizması dilüe etme mekanizmasından daha fazla bozulduğu için, önemli bir klinik böbrek fonk­ siyon testi, hastanın 1 2 saat veya daha fazla dehidrate olduğu zaman böbreklerin idrarı ne ölçüde konsantre ettiğinin ölçülmesidir.

•

Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

375

düğünde, ekstıaselüler sıvıdaki çeşitli maddelerin yak­ laşık konsantrasyonları Şekil 31-9’da gösterildiği gibi olur. Önemli etkiler şunlardır: ( 1 ) su ve tuz tutulmasın­ dan dolayı genel bir ödem, (2 ) normal asidik ürünleri vücuttan atan böbreklerdeki yetersizlik sonucu asidoz, (3) vücudun protein metabolik son ürünlerini atama­ ması neticesinde özellikle üre, kreatinin ve ürik asit gi­ bi protein-olmayan azotlu maddelerin (NPN) yüksek konsantrasyonu ve (4) böbrekler tarafından atılan f e ­

noller, sülfatlar, fosfatlar, potasyum ve guaııidin bazla­ rı gibi diğer maddelerin yüksek konsantrasyonu. Bu ge­ nel duruma vücut sıvılarındaki yüksek üre konsantras­ yonu nedeniyle üremi denir.

Böbrek Yetersizliğinde Su Retansiyonu ve Ödem Gelişimi. Eğer akut böbrek yetersizliği başladıktan he­ men sonra su tüketimi kısıtlanırsa, toplam vücut sıvı miktarı sadece hafifçe artar. Eğer sıvı alımı durdurula­ maz ve hasta normal susama mekanizmasına tepki olarak su içerse, vücut sıvıları hemen ve hızlı bir şekil­ de artmaya başlar. Kronik kısmi böbrek yetersizliğinde, böbrek fonksi­ yonları normal düzeyin yüzde 30 veya daha altına dü­ şünceye kadar, tuz ve sıvı alımı fazla olmadığı sürece, sıvı birikimi aşırı olmaz. Bunun nedeni, daha önce açıklandığı gibi, kalan nefroııların daha fazla miktarda tuz ve su atımı sağlamasıdır. Az miktarda sıvı retansi­ yonu olsa bile, iskemik böbrek hastalığında olduğu gi­ bi, çoğunlukla artan renin ve anjiyotensin II miktarı kronik böbrek yetersizliğinde şiddetli hipertansiyona neden olur. Böbrek fonksiyonu yaşam için diyalize ge­ rek olacak kadar azalan hastaların hemen hepsinde hi­ pertansiyon gelişir. Bu hastaların çoğunda, tuz alimi­ nin ciddi kısıtlanması ve ekstraseliiler sıvının diyaliz ile uzaklaştırılması hipertansiyonu kontrol edebilir. Diğer hastalarda hipertansiyon diyaliz ile fazla sod­ yum atılmasından sonra da devam eder. Bu grupta is­ kemik böbreğin alınması, fazla renin salgı kaynağı ve dolayısıyla artan anjiyotensin II oluşumuna yol açan nedenin uzaklaştırılmasını sağlayacağı için, çoğu kez hipertansiyonu (diyaliz ile sıvı retansiyonu önlendiği sürece) düzeltir.

Üremi-Üre ve D iğer Protein-Olmayan Azoklu Mad­ delerin (NPN) Artışı (Azotemi). Protein olmayan azotlu maddeler üre, ürik asit, kreatinin ve daha az önemli bazı maddeleri kapsamaktadır. Bunlar genelde protein metabolizmasının son ürünleridir ve hücreler­

Böbrek Yetersizliğinin Vücut Sıvılarına Etkisi-Üremi Böbrek yetersizliğinin vücut sıvılarına etkisi, (1) su ve gıda alımına ve (2 ) böbrek fonksiyonundaki bozukluk derecesine bağlıdır. Tam böbrek yetersizliği olan bir hastanın aynı miktarda su ve besin tükettiği düşünül­

Ş E K İL 31 - 9 Böbreklerin kilitlenmesinin (Renal shutdown) ekstraseliiler sıvı bileşenlerine etkisi.

376

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

de normal protein metabolizmasının devamının sağ­ lanması için vücuttan atılmaları gerekir. Bunların kon­ santrasyonları, özellikle ürenin konsantrasyonu, total böbrek yetersizliğinde 1 - 2 hafta içinde 1 0 kata kadar çıkabilir. Kronik böbrek yetersizliğinde, konsantrasyon yaklaşık olarak fonksiyonel nefronlaıdaki azalma dere­ cesiyle orantılı bir şekilde yükselir. Bu nedenle, bu maddelerin, özellikle üre ve kreatinin kontsantrasyonlaıının ölçümü böbrek yetersizliğinin derecesinin be­ lirlenmesi için önemli bir bilgi sağlar.

Böbrek Yetersizliğinde Asidoz. Vücut hergün normal­ de metabolik bazlardan en az 50-80 milimol daha fazla metabolik asit oluşturur. Bu nedenle, böbrekler fonksi­ yon yapamazsa vücut sıvılarında asit birikimi olur. Vücııt sıvılarındaki tamponlar, normalde ekstıaselüler sıvı hid­ rojen iyon konsantrasyonunda ölümcül bir artış olmak­ sızın 500-1000 milimol asidi tampone ederler ve kemik­ lerdeki fosfat bileşikleri de ilave birkaç bin milimol hid­ rojen iyonunu tampone ederler. Ancak bu tamponlama gücü tükenince kan pH düzeyi hızlı şekilde düşer ve has­ ta komaya girer ve pH 6 , 8 altına inerse de ölür.

Kronik Böbrek Yetersizliğinde Eritropoietin Salgısın­ da Azalmanın Neden Olduğu Anemi. Şiddetli kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda hemen daima anemi gelişir. Bunun en önemli nedeni kemik iliğini uyarıp al­ yuvar yapımını sağlayan eıitropoietinin böbreklerden salgılanmasının azalışıdır. Eğer böbrekler ciddi bir şekil­ de tahrip olmuşlarsa, yeterli düzeyde eritropoietin sal­ gılamazlar ve bu da alyuvar yapımının düşüşüne ve do­ layısıyla anemiye yol açar.

Kronuk Böbrek Yetersizliğinde A ktif D Vitamini Ya­ pımının Azalm asıyla ve Böbreklerde Fosfat Retansiyonuyla Meydana Gelen Osteomalazi. Uzun süren böbrek yetersizliği, kemiklerin kısmen absoı be olduğu ve sonunda çok zayıfladığı bir durıım olan osteoınalazi’y e neden olur. Bu durumun önemli bir nedeni şu­ dur: D vitamini iki-aşamalı bir işlemle dönüşüme uğ­ rar, önce karaciğerde sonra böbreklerde, baısaklaıdan kalsiyum emilimini artırmak için, 1,25-dihidıoksikolekalsifeıola dönüşmesi gerekir. Bu nedenle böbreklerde ciddi tahribat kandaki aktif D vitaminini oldukça dü­ şürür ve bunun sonucunda ise kalsiyumun baısaklardan emilimi ve kemiklere kalsiyum sağlanabilirliği dü­ şer. Kronik böbrek yetersizliğinde kemik demiııeralizasyonunun önemli bir diğer nedeni de, azalan GFR so­ nucu serum fosfat konsantrasyonundaki artıştır. Se­ rum fosfat düzeyinde aıtış, plazmada fosfatın kalsi­ yum ile bağlanmasını artırır, böylece plazmada iyonize kalsiyum konsantrasyonunu azaltır ve bu da paıatiroid hormon salgılanmasını uyarır. Bunun sonucu olu­ şan sekonder hiperpaıatiroidizm, kemiklerden kalsi­ yum iyonunun salıverilmesini artırarak kemiklerin da­ ha fazla demineralizasyonuna neden olur.

Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Bu bölümde daha önce açıklandığı gibi, hipertansiyon, böbreklerin kan damarlarının ve glomerüllerin hasarı­ nı alevlendirir ve bu nedenle son-dönem böbrek hastalığının temel nedenidir. Bunun tersine olarak da, Bölüm 19'da açıklandığı gibi, böbrek fonksiyonların­ daki anormallikler de hipertansiyona neden olabilirler. Bu sebeple hipertansiyon ve böbrek hastalıkları ara­ sındaki ilişki bazı durumlarda tehlikeli bir kısır döngü oluşturur, böbrek tahribatı kan basıncında artışa yol açar, bu da böbreklerin daha fazla haı aplanmasına ne­

den olur ve kan basıncını daha da artırır ve böylece de­ vam ederek son-dönem böbrek hastalığı gelişir. Böbrek hastalıklarının her tipi hipertansiyona ne­ den olmaz, zira böbreklerin bazı bölümlerinin tahriba­ tı hipertansiyon oluşmaksızın üremiye yol açar. Ancak bazı böbrek tahribatları özellikle hipertansiyon oluşu­ muna yatkındırlar. Böbrek hastalıklarının hipeıtansif veya nonhipertansif etkilerle bağlantılı olarak yapılan sınıflandırması aşağıda verilmektedir.

Böbreklerin Sodym ve Su Atım Gücünü Azaltarak Hi­ pertansiyona Yol Açan Renal Lezyonlar. Böbreklerin sodyum ve su atım güçlerini azaltan böbrek lezyonları ço­ ğunlukla hipertansiyona neden olurlar. Bu nedenle, GFR azalmasına veya tübüler reabsorbsiyonun artışına neden olan lezyonlar çeşitli derecelerde hipertansiyona yol açar­ lar. Hipertansiyona neden olan bazı spesifik tip böbrek anomalileri aşağıda verilmektedir. 1. Renal vaskiiler direncin artışı, böbrek kan akımını ve GFR’u azaltır. Buna bir örnek renal arter stenozuıuın neden olduğu hipertansiyondur. 2. Azalmış glomerüler kapiller filtrasyon katsayısı, GFR’u düşürür. Buna örnek, glomerüler kapiller membranın kalınlaşmasına ve infiamasyonuna neden olan ve böylece glomerüler kapiller filtrasyon katsayı­ sını düşüren kronik glomeriilonefrittir. 3. Aşırı tübüler sodyum reabsorbsiyonıt. Buna örnek, özellikle koıtikal toplayıcı kanallarda sodyum geri emilimini artıran aşırı aldosteroıı salgılanmasıyla olu­ şan hipertansiyondur. Hipertansiyon oluşunca, basınç natriürezi ve basınç diürezine bağlı olarak, sodyum ve suyun böbreklerden atımı normale döner ve böylece suyun ve sodyumun alımı ve atımı tekrar dengelenir. Renal vaskiiler dirençte büyük bir artış veya glomerüler kapiller katsayısında azalış olsa bile, aı teıiyel kan basıncı yükseldikten sonra GFR yeniden normal düzeyine döner. Benzer şekilde, fazla aldosteroıı salgılanmasında olduğu gibi, tübüler reabsorbsiyon arttığında idrar atım hızı başlangıçta azalsa da kan basıncı yükseldiğinde normale döner. Böylece hipertansiyon geliştikten sonra hipertansiyon dışında sodyum ve su atımında herhangi bir bozukluk belirtisi görülmez. Bölüm 19da açıklandığı gibi, yüksek arteriyel kan basıncında sodyum ve suyun normal atı­ mı, basınç natriüıez ve basınç diürezinin daha yüksek bir arteriyel basınca ayarlanmış olduğunu gösterir.

Yamalı Böbrek Tahribatı ve Renin Salgısının A rtışı­ nın Neden Olduğu Hipertansiyon. Renal arterin aşı­ rı şekilde daraldığı durumda olduğu gibi, eğer böbre­ ğin bir parçası iskemik ise ve bir parçası iskemik değil­ se, iskemik böbrek dokusu fazla miktarda renin salgı­ lar. Bu salgı anjiyotensin 11 oluşumuna ve o da hiper­ tansiyona neden olabilir. Bu hipertansiyonu takip ede­ cek olan en olası olaylar, Bölüm 19’da açıklandığı gibi, şu şekilde gelişir; ( 1 ) iskemik böbrek dokusunun bizzat kendisi normalden daha fazla su ve tuz atımı yapar, (2 ) iskemik böbreğin salgıladığı renin salgısı ve bunun so­ nucu artan anjiyotensin II oluşumu böbreğin iskemik olmayan dokusunu da etkileyerek tuz ve su tutulması­ na neden olur ve (3) fazla su ve tuz, normalde olduğu şekilde hipertansiyona neden olur. Benzer tipte bir hipertansiyon, böbreğin biri veya her ikisinde yama tarzında bazı alanlarda damar yaralan­ ması veya aıteriyoskleroz sonucu iskemik olmasıyla oluşabilir. Bunun sonucunda iskemik nefronlar daha az tuz ve su atımı yaparken daha fazla renin salgılayarak anjiyotensin II oluşumunu hızlandırırlar. Yüksek düzey­ deki anjiyotensin II, çevresindeki normal nefıonların sodyum ve tuz atımı yeteneklerini bozar. Sonuçta hiper­

BÖLÜM 31 • Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

tansiyon gelişerek böbreklerin sodyum ve tuz atımı dü­ zelir ve böylece yüksek kan basıncı oluşumu sonucunda tuz ve suyıın alımı ile atımı dengelenmiş olur.

Tüm Nefronların Kaybının Neden Olduğu Böbrek Hastalıkları Hipertansiyon Oluşturmayabilir Fakat Böbrek Yetersizliğe Yol Açar. Bir böbreğin ve diğer böbreğin bir parçasının kaybında olduğu gibi, nefronlaıdaıı çoğunun kaybı halinde, eğer kaybedilen böbrek dokusu fazla ise daima böbrek yetersizliği gelişir. Eğer kalan nefronlar normal ve tuz alımı fazla değilse, bu du­ rum klinik belirtili hipertansiyona neden olmayabilir, çünkü kan basıncındaki ufak bir artış bile, sadece çok az nefron sağlam kalsa bile idrarla yeleri kadar su ve tuz atımı sağlanıncaya dek GFR’m artıracak ve tübüler sod­ yum reabsoıbsiyoııunu azaltacaktır. Diğer taraftan bu tip anomalisi olan bir hastada, eğer fazla miktarda tuz tüketimi gibi ek yüklenmeler olursa hasta şiddetli hipertansif olabilir. Bu durumda böbrekler kalan çok az sayı­ daki fonksiyonel nefıonlarla yeteri kadar tuz atılmasını sağlayamazlar.

Ö ZG Ü L TÜ B Ü LER B O ZU K LU K LA R Bölüm 27’de, tübüler epitel membranından farklı maddelerin geçişinden özgül taşıma mekanizmaları­ nın sorumlu olduğu belirtilmişti. Bölüm 3’de ise her hücresel enzimin ve her taşıyıcı proteinin nııkleusta sorumlu bir gen tarafından oluşturulduğu vurgulan­ mıştı. Eğer gerekli gen yok ise veya anormal ise, tübiilleıde uygun taşıyıcı proteinlerden biri veya böbrek tü­ büler epitel hücrelerinde de soliit traıısportu için ge­ rekli enzimlerden biri bulunmayabilir. Bu sebeple, tü­ büler meıııbrandan madde gruplarının veya her bir maddenin taşınmasında birçok kalıtsal tübüler bozuk­ luklar görülür. Ayrıca tübüler epitel membranında tok­ sinler veya iskeminin oluşturduğu tahribat da önemli böbrek tübüler bozukluklarına neden olabilir.

Renal Glikozüri-Böbrekte G likoz Geri Emilim Yeter­ sizliği. Bu durumda kan glikoz konsantrasyonu nor­ mal olabilir fakat glikozun tübüler geri emilimi için ta­ şıma.mekanizmaları çok kısıtlanmış veya kaybolmuş­ tur. Sonuçta normal kan glikoz düzeyine rağmen, her gün idrarla çok miktarda glikoz atılır. Diabetes ınellitusta da idrarda glikoz bulunması nedeniyle, diabetes mellitus tanısı konulmadan önce nisbeteıı benign bir durum olan renal glikozürinin mutlaka açıklığa kavuş­ turulması gerekir.

Aminoasitüri-Böbreklerin Amino Asit Geri Emilim Ye­ tersizliği. Bazı amino asitler reabsorbsiyon için aynı ta­ şınma sistemini paylaşırlarken diğer bazı anıiııo asitler kendilerine ait taşınma sistemlerine sahiptirler. Tüm aıııino asitlerin yetersiz ıeabsorbsiyonu sonucunda na­ diren genel anıinoasitilri denilen bir durum da oluşur; daha sık olabilen özel taşıyıcı sistemlerin yetersizliği ise, şu sonuçları verebilir. ( 1 ) esansiyel sistiniiri, çok miktar­ da sistin geri emilemez ve çoğunlukla idrarda kıistalize olarak böbrek taşlarını oluşturur; (2 ) basit glisiniiri, glisiıı geri emilemez; ve (3) beta-amiııo-izobütirik asitüıi, tüm insanların yaklaşık yüzde beşinde görülür fakat gö­ rünüşte temel klinik bir belirtisi yoktur.

Renal Hipofosfatemi-Böbreklerde Fosfat Geri Emi­ lim Yetersizliği. Renal fosfateıııide, vücut sıvıları fosfat konsantrasyonu çok düştüğü zaman böbrek tübülleıi yeterli düzeyde fosfat geri emilimi yapamazlar. Bu du­ rum hemen ciddi bir anormalliğe neden olmaz zira

377

ekstraseliiler sıvıların fosfat konsantrasyonu büyük çap­ ta hücresel bir bozukluğa yol açmadan oldukça değişe­ bilmektedir. Uzun bir süre devam eden düşük fosfat konsantrasyonu, kemiklerin kalsifikasyonunu düşüre­ rek kişilerde raşitzm oluşumuna neden olur. Ayrıca, Bö­ lüm 79da açıklandığı gibi bu tip raşitizmler, normal tip­ teki raşitizmlerde görülen hızlı yanıtın aksine, D vitami­ ni tedavisine karşı direnç gösterirler.

Renal Tübüler Asidoz-Tübüllerin Hidrojen iyonu Salgılama Yetersizliği. Bu bozuklukta böbrek tübülleıi yeterli miktarda hidrojen iyonu salgılayaıııazlar. Bu­ nun sonucunda sürekli olarak idrarla fazla miktarda bikarbonat kaybolur. Bu durum Bölüm 30'da tartışıldı­ ğı gibi, kanda ve ekstraseliiler sıvıda sürekli bir meta­ bolik asidoza neden olur. Bu tip böbrek bozukluğu ka­ lıtsal bozukluklar nedeniyle veya böbrek tübüllerinde yaygın bir yaralanma sonucu görülür.

Nefrojenik Diabetes İnsipitus-Böbreklerin Antidiüretik Hormona Cevap Verememesi. Bazen böbrek tübülleıi aııtidiüretik hormona tepki göstermeyerek fazla miktarda dilüe idrar çıkarılmasına neden olur. Hastaya yeterli miktarda su verildiği takdirde bu du­ rum nadiren aşırı bir bozukluk yapar. Ancak yeterli su verilmezse hasta hızla dehidrate olur.

Fanconi Sendromu-Böbrek Tübüllerinde Genel Geri Emilim Bozukluğu. Fanconi sendromu genelde hemen hemen ttim amino asitlerin, glikozun ve fosfatın idrarla atımının artışı ile ilişkilidir. Şiddetli olaylarda başka be­ lirtiler de gözlenir, bunlar; (1 ) metabolik aisdozla sonuç­ lanan sodyum bikarbonat geri emilim yetersizliği, (2 ) potasyumun bazen de kalsiyumun atımlarının artışı ve (3) nefrojenik diabetes insipitustur. Fanconi sendromunun bir çok nedeni vardır, bunlar böbrek tübiiler hücrelerinde çeşitli maddelerin taşın­ masının genel bir yetersizliğinden sonuçlanmaktadır. Bu nedenler; (1) hücre taşıma mekanizmalarında ka­ lıtsal bozukluklar, (2 ) böbrek tübüler epitel hücrelerini tahrip eden toksinler veya ilaçlar ve (3) iskenıi sonu­ cunda böbrek tübtil hücrelerinin hasarıdır. Tübüler tahribatın neden olduğu Fanconi sendromunda özel­ likle pı oksimal tübüller etkilenirler, zira tahrip edici et­ kisi olan birçok toksin ve ilacın emilim ve salgılanma­ sını bu hücreler yapmaktadırlar.

BÖBREK YETERSİZLİĞİNİN YA P A Y BÖBREK İLE DİYALİZ YAPILARAK TEDAVİSİ Akut veya kronik olsun böbrek fonksiyonlarının aşırı kaybı yaşamı tehlikeye sokar ve toksik atık maddelerin vücuttan atılması ve vücut sıvı hacminin ve bileşimi­ nin korunması gerekir. Bu işlem yapay böbrek ile diya­ liz yoluyla sağlanır. Belirli tipteki akııt böbrek yetersiz­ liklerinde, yapay bir böbrek hastanın böbreği normal fonksiyonuna döniinceye kadar hastayı rahatlatmak için kullanılabilir. Eğer böbrek kaybı dönüşümsiiz ise, yaşamın sürdürülmesi için diyalizin sürekli olarak ya­ pılması gerekir. Dönüşümsüz böbrek yetersizliği olan veya böbrekleri tamamen alınmış binlerce insan 15-20 yıl süre diyalizde kalabilmektedir. Diyaliz normal vü­ cut sıvı bileşimini tam olarak koruyamadığı ve böbrek­ lerin yaptığı çok yönlü fonksiyonları da yapamadığı için yapay böbreğe bağlı yaşayan hastaların sağlığı ge­ nelde bozuktur. Böbrek fonksiyonlarının kalıcı kaybı­ nın daha iyi bir tedavisi, böbrek nakli ile, fonksiyonel böbrek dokusu temin edilerek sağlanır.

378

ÜNİTE V • Böbrekler ve Vücut Sıvıları

Yarıgeçirgen zar

Akan kan

Atık Su Akan diyaliz ürünler______ sıvısı

lam kan miktarı her zaman genelde 500 mililitreden azdır, akış hızı dakikada birkaç yüz mililitre olabilir ve toplam difiizyon yüzey alanı da 0 ,6 -2 ,5 metre kare ka­ dardır. Yapay böbrekte kanın pıhtılaşmasını önlemek için kan yapay böbreğe girerken az miktarda heparin iııfüze edilmektedir. Solüt maddelerin difüzyonuna ilave olarak diyaliz cihazındaki membranda suyun ve solüt maddelerin filtıasyon işlemini artırıcı hidrostatik basınç uygula­ narak su ve solüt maddelerin büyük miktarlarda ge­ çişi de sağlanabilir ve bu filtrasyon şekline "kütle a k ı­

mı" denilir.

Diyaliz sıvısı içeri

Taze diyaliz sıvısı

Sabit sıcaklık banyosu

Diyaliz sıvısı dışarı

Kullanılmış diyaliz sıvısı

Yapay böbrekle diyaliz, prensibi.

Diyalizin Temel Prensipleri. Yapay böbreğin temel prensibi ince bir membranla bağlı olan çok küçük kan kanallarından kanın sürekli akışıdır. Membranın diğer tarafında kandaki istenmeyen maddelerin difüzyonla geçtiği bir diyaliz sıvısı bulunur. Şekil 31-10’da içinde iki ince selofan membran ara­ sından kanın ve membranın dışında da diyaliz sıvısı­ nın aktığı bir tip yapay böbrek şeması görülmektedir. Selofan, plazmadaki proteinler hariç diğer maddelerin her iki yönde, plazmadan diyaliz sıvısına veya diyaliz sıvısından plazmaya geçişine imkan verecek düzeyde porlu yapıdadır. Eğer bir maddenin plazmadaki kon­ santrasyonu diyaliz sıvısındakinden fazla ise bu mad­ denin plazmadan diyaliz sıvısına net geçişi olur. Diyaliz membı anında soliit maddelerin geçişi çeşit­ li faktörlere bağlıdır, ( 1 ) iki solüsyon arasındaki soliit madde konsantrasyon farklılığı, (2 ) membranın solüt maddeye karşı geçirgenliği, (3) membranın yüzey ala­ nı ve (4) membranda kan ve sıvının temasta kaldığı sü­ renin uzunluğu. Konsantrasyon farklılığı en fazla olduğu zaman (di­ yaliz başladığında) solüt maddelerin maksimum geçi­ şi gerçekleşir ve konsantrasyon farklılığı azaldığında düşer. "Hemodiyaliz”de olduğu gibi kan ve diyaliz sıvı­ sının yapay böbrekten aktığı bir akış sisteminde, kon­ santrasyon farklılığının kaybolması ve solütün ıııembıandan difiizyonun optiıııal düzeyde tutulması, kan veya diyaliz sıvısından birinin veya her ikisinin de akış hızlarının artırılması ile sağlanabilir. Normal çalışan yapay bir böbrekte kan venalara doğru sürekli veya aralıklı akar. Yapay böbrekteki top­

Diyaliz Sıvısı. Tablo 31-7’de tipik bir diyaliz sıvısı ile normal ve üıemik plazma arasındaki içerik farklılıkları görülmektedir. Diyaliz sıvısındaki iyon ve diğer mad­ delerin konsantrasyonlarının normal plazma veya üıemik plazma ile aynı olmadığı dikkat çekicidir. Bunun yerine diyaliz sırasında membrandan su ve solüt mad­ delerin uygun geçişi için gerekli olan düzeylerde tutul­ maktadırlar. Diyaliz sıvısında fosfat, üre, üıat, sülfat ve kreatinin bulunmadığı ancak üremik kanda yüksek konsantras­ yonlarda olduğu da görülmektedir. Bu nedenle, üre­ mik bir hastaya diyaliz yapıldığında bu maddeler bü­ yük miktarlarda diyaliz sıvısına geçerler. Yapay böbreğin etkinliği bir dakikada farklı madde­ lerden temizlenen plazma hacmi ile ifade edilebilir. Bu ölçüt, Bölüm 27'de açıklandığı gibi, böbreklerin isten­ meyen maddeleri vücuttan atmadaki fonksiyonel et­ kinliklerinin açıklanmasında geçerli olan ile aynıdır. Yapay böbrekler plazmadan üreyi 100-225 ml/dak. gi­ bi bir oranda temizlemektedirler, bu da üre atımı için yapay böbreğin iki normal böbreğin birlikte fonksi­ yonlarının iki misli kadar hızda fonksiyon yaptığını göstermektedir, çünkü normal üre klirensi sadece 70 ml/dakikadır. Ayrıca yapay böbrek, bir günde sadece 4-6 saat süreyle ve haftada da üç kez kullanılmaktadır. Bu nedenle, normal böbreğin yerine yapay böbrek ça­ lıştığı zaman, toplam plazma klirensi yine de sınırlı ol­ maktadır. Bunun yanışım, yapay böbreğin, normal böbreğin diğer fonksiyonlarım, örneğin alyuvar yapı­ mı için gerekli olan eıitropoietin salgılanması gibi iş­ lemleri yapamayacağı da unutulmamalıdır.

TABLO 31 - 7 Diyaliz Sıvısı ile Normal ve Üremik Plazmaların Karşılaştırılması Bileşenleri Elektrolitler (mEq/lt) Na+ K+ Ca++ Mg++

Normal Plazma

142 5 3 1,5 cı107 24 h c o 3Laktai1,2 3 HPOr Ürat0,3 Sülfat= 0,5 Elektrolit olmayanlar (mg/dl) Glikoz 100 Üre 26 Kreatinin 1

Diyaliz Sıvısı

Üremik Plazma

133 1,0 3,0 1,5 105 35,7 1,2 0 0 0

142 7 2 1,5 107 14 1,2 9 2 3

125 0

100 200 6

0

BÖLÜM 31 • Miksiyon, Diüretikler ve Böbrek Hastalıkları

379

REFERANSLAR A ppel G B , Pirani C L , D ’A ati V : R en al vascu­ lar com p lication s o f sy stem ic lupus erythe­ m atosus. J A m S o c N ephrol 4 :1 4 9 9 , 1994. B e c k F , Thuran K , Straun th aler G : Pathophysi­ olo g y and p ath obioch em istry o f acute renal failure. In : Seld in D\V, G ieb isch G (ed s): T h e K idn ey: Phy sio lo g y and Pathop h ysiol­ ogy. 2 n d ed. New Y o rk : R av en Press, 1992. B o n v en trc J V : M ech an ism s o f isch em ic acute renal failure. K idney Int 4 3 :1 1 6 0 , 1993. B ra ter D C : R e sista n ce to diuretics: m ech a­ nism s and clin ica l im plication s. Adv N e­ phrol 2 2 :3 4 9 , 1993. B ren n e r B M , G a rcia D L , A nderson S . G lom er­ uli and blood pressure— less o f one, more o f the o th er? Am J H ypertens 1 :3 3 5 , 1988. B ren n er B M , L a z a m s J M (ed s): A cu te Renal Failu re. P hilad elp hia: \VB Saunders C o, 1983. D ’ A gati V : T h e m any m asks o f fo c a l segm en ­ tal glom eru losclero sis. K idn ey Int 4 6 :1 2 2 3 , 1994. F in e L G , N orm an J T , K ujubu D A , K n e ch y .A : R en al hypertrophy. In: Seld in D W , G ie ­ b isch G (ed s): T h e K idney: Physiology and Pathop hysiology. 2nd ed. New Y o rk : Raven Press, 1 9 9 2 , pp 3 1 1 3 - 3 1 3 4 . G uyton A C , H all J E , C olem an T G , et al: The dom inant ro le o f the kidneys in long-term arterial pressure regulation in norm al and hypertensive states. In: Laragh JH , B renn er B M (ed s): H ypertension: Pathophysiology,

D iagn osis and M anagem ent. New Y o rk : Raven Press, 1994. H all J E : R en al function in 1-kidney, 1-clip hy­ pertension and low -renin essential hyperten­ sion. A m J H ypertens 4 (suppl): 5 2 3 s , 1991. H all JE , Brands M W , H enegar J R , S k ek E W M : A bnorm al kidney function-as. a cause and a con seq u en ce o f ob esity hypertension. C lin E xp Pharm acol Physiol 2 5 :6 5 , 1998. H all JE , Brands M W , S h ek E : C entral role o f the kidneys and abnorm al fluid volum e c o n ­ trol in hypertension. J Hum H ypertens 10: 6 3 3 , 1996. H ammerman M R , O 'S h e a M , M iller S B : R o le o f growth factors in regulation o f renal growth. Annu R e v Physiol 5 5 :3 0 5 , 1993. Humphreys M H : M echan ism s and m anage­ ment o f nephrotic syndrom e. K idney Int 4 3 : 1 160, 1993. Izzo JL , B la c k H R (ed s): H ypertension Prim er. 2nd ed. D allas: A m erican H eart A sso cia ­ tion, 1999. Johnson R J: T h e glom erular response to in­ ju ry: progression or resolution? K idney Int 4 5 :1 7 6 9 , 1994. K elley V R , Sukhatm e V P : G en e transfer in the kidney. A m J P hysiol 2 7 6 : F I , 1999. K lah r S: O bstructive nephropathy. K idney Int 5 4 :2 8 6 , 1998. K oeppen B M , Stanton B A : R en al Physiology. S t. Lo u is: M o s b y -Y e a r B o o k , 1992. K urtzman N A : Disorders o f distal acidification. K idney Int 3 8 :7 2 0 , 1990.

Lazarus JM , D en ker B M , O w en W F Jr : H e ­ m odialysis. In: B ren n er B M , R e c to r F C (ed s): T h e K idney. 5th ed. P hilad elp hia: \VB Saunders C o , 1 9 9 6 , pp 2 4 2 4 - 2 5 0 6 . L e a f A , Cotran R S : R en al Pathop hysiology. 2nd ed. New Y o rk: O x fo rd U n iversity Press, 1980. Lifto n R P : M olecu lar gen etics o f human blood pressure variation. S c ie n c e 2 7 2 :6 7 6 , 1996. L u ft F C : M olecu lar gen etics o f hum an hyper­ tension. J H ypertens 1 6 :1 8 7 1 , 1998. M assry S G , G lassock R J: T e x tb o o k o f N eph­ rology. 2nd ed. B a ltim o re: W illia m s & W il­ kins, 1988. Parving HH, O sterby R , A nderson P W , H sueh W A : D iab etic nephropathy. In: B ren n e r B M , R ecto r F C (ed s): T h e K idney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o , 1996. Ruggenenti P, Rem uzzi G : Nephropathy o f type-2 diabetes m ellitus. J A m S o c N ephrol 9 :2 1 5 7 , 1998. S ch rier R W , G ottsch alk C W (ed s): D isease s o f the K idney. 5th ed. B o s to n : L ittle , B row n , 1992. Seidm an E J (ed): Current U ro lo g ie Therapy. Philadelphia: W B Saunders C o , 1994. Sim on D B , Lifton R P : Ion transport m utations in G itelm an 's and B a rtte r’s syndrom e. Curr Opin N ephrol H ypertens 7 :4 3 , 1998. W ilco x C : D iuretics. In: B ren n e r B M , R e c to r F C (eds): T he K idney. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders C o , 1 9 9 6 .

ıV ,l|C '"f f : . l l p W ' : (■/

II

\ l1'!" ■ I 1‘ / ! ! -

I

i :,

’ .f

- lo i m i

'■>] i l i

i ................ ’ " I I

" VI ‘ y|t«

111 .'•» 1 1i M 'M '. i / /

> A ‘-<

I i; V


.'!<( i

I1

' I ' » ! - ■' I " MJ

IIK (':■(<'): U>1

.J t y ll ı.ıfjf. «*>,( )!'■ •!I I '

I

I|ICU1)CI Ir

:• > v :.j <

f/y y

f

;

,.-t

[f

.1» , '»■ H " C"' 1< i !

l|j»- l i i f n i ' ¿ıp '

v i" - 11111 i mı

iıtw " u ’

^Cjiuıcı yy,' imui- ;■ ı|> C/A (cq •) Q|■

•' ca

|£fl$ft'.ur.V|l |. K " '' (..* A1I-t'M’f l||l? uf

>*•"'!■ 1 NM'*" |. . | li' /. | ‘

'<

Ilıt t jM ,

| : .

>y ) ,» w

İllin ®)1 iUq f 'l B MIUJOI

// ¡'|i

ıJ v

VI f*-‘î ?JLî (;

I *m 11 e.iı' . J'i|¿ iı ir il

lf

B 1'" « ! - V I H \ ' I j 'i l l ’ -UvI U f V

, I; V;

■ l.< |ir.ı./ | (j| f •

l!lı

I." tyj (

! ■ IV/'tl» /. l
I /*»<-*îı

I ,

I .'* Ç U İ ( Î |

>' 'J

" i*'- "i (ini! ' ifprtVj

UN ¡TE

«

Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

32 A lv u y a rla r, A n e m i ve P o lisite m i

33 V ü c u d u n E nfe ksiyo na D iren ci: I. L ö ko sitle r, G ra n ü lo s itie r M o n o s it-M a k ro fa j S istem i ve İnfla m a syo n

34 V ü c u d u n E nfe ksiyo na D ire n ci: II. B ağışıklık ve A le rji

35 Kan G ru p la rı; T ra nsfüzyon; D o ku ve O rg a n T ra n splan tasyo n u

36 H e m o s ta z ve Kan Pıhtılaşm ası i'in i

imİ*

‘ u fI f ' ) i n f p b )h o li;r ıi'jll

I

pv

tı.\iI lı;/i ıııto v

Bu bölüm ile kan hücrelerini ve kan ile yakından ilişkili m a k ro fa j sistem i ve lenfatik sistem hücrele­ rini tartışm aya başlayacağız. İlk olarak vücudun tüm hücreleri arasında en bol miktarda bulunan ve dokulara oksijen iletm ek için gerekli olan alyu­ varların fonksiyonlarını tanıtalım.

m em branı, hücre içeriğine göre geniş olduğu için şekil değişikliği (deformasyon) sırasında m em bıan büyük oranda gerilmez ve sonuçta hücre bir­ çok diğer hücrenin aksine yırtılmaz.

A l y u v a r l a r ( e r İt r o s ît l e r )

Kanda Eritrosit Konsantrasyonu. Normalde bir milimetıeküpteki eritrosit sayısı erkekte 5.200.000 (±300.000) ve kadında 4.700.000 (±300.000) dir. Yüksek irtifalarda yaşayanlarda, eritrosit sayısı yük­ seltir. Bu daha sonra tartışılacaktır.

Eritrosit olarak da bilinen alyuvarların esas fonk­ siyonu akciğerlerden dokulara oksijeni ileten h e­ m og lobin i taşımaktır. Bazı aşağı sınıf hayvanlarda, hem oglobin, eritrosit içinde değildir, plazmada serbest protein halinde dolaşır. İnsanda, plazm a­ da serbest olarak bulunduğunda, kanın kapillerlerinden her geçişinde yaklaşık % 3 kadarı kapiller m em bıan ınd an doku aralıklarına veya böbrekte glom erüler m em bıanınd an glomerüler filtrata sı­ zar. Bu yüzden hem oglobin, dolaşımda kalabil­ m ek için eritrosit içinde olmalıdır. Eritrositlerin, hem oglobin taşım anın yanında başka fonksiyonları da vardır. Örneğin, karbon dioksid ve su arasındaki reaksiyonu katalize eden ve bu tersinir reaksiyonun hızını binlerce kez artıran karbonik anhidrazı büyük miktarda içerirler. Bu reaksiyonun çabukluğu sayesinde büyük m iktar­ da karbon dioksid, kandaki su ile reaksiyona gire­ rek, dokulardan akciğere bikaıkonat iyonu (H C 03‘ ) halinde taşınır. Yine, hücre içindeki hem oglobin m ükem m el bir asit-baz tam ponudur (çoğu prote­ in gibi), bu yüzden eritrositler tam kanın tam ponlam a gücünün önem li bir kısmından sorum ludur­ lar.

Hücre İçindeki Hemoglobin M iktarı. Alyuvarlar hücre sıvılarında hem oglobini 34 gı/dl hücre dü­ zeyine kadar yoğunlaşüım a yeteneğindedirler. An­ cak konsantrasyon hiçbir zam an bu değeri aşmaz, çünkü hücrelerin hem oglobin oluşturm a m eka­ nizm asının m etabolik sınırı bu kadardır. Hatta norm al bireylerde hem oglobin yüzdesi hem en da­ ima lıeıbir hücrenin maksimum değerine yakın­ dır. Ancak, kemik iliğinde hem oglobin yapım ında yetersizlik olduğunda, hücrelerdeki hem oglobin yüzdesi bu değerin belirgin olarak altına düşebilir ve hücreyi dolduran hem oglobin miktarı azaldığı için eritrosit hacm i azalabilir. H em atokıit değeri (kan hücrelerinin yüzdesi norm alde % 40-45 kadardır) ve lıe ıb ir hücredeki h em o g lo b in m iktarı n orm al old uğunda, tüm kandaki hem oglobin miktarı erkeklerde ortalam a 16 g/dL, kadınlarda ortalam a 14 g/dL'dir. Bölüm 4 0 ’da oksijenin taşınm ası ile ilgili olarak tartışıldı­ ğı gibi, saf hem oglobinin gramı yaklaşık 1,39 m i­ lilitre oksijen ile bağlanm a yeteneğindedir. Bu nedenle, norm alde her desilitre kanda erkekte yaklaşık 21 mililitre, kadında da 19 m ililitre oksi­ je n taşınabilir.

A lyuvarların Şekli ve Büyüklüğü. Şekil 3 2 -3 ’de görülen norm al alyuvarlar bikonkav disk şeklin­ de olup, ortalam a çapları yaklaşık 7,8 m ikrom et­ re ve kalınlıkları da en kalın noktada 2,5 m ikro­ m etre, m erkezde de 1 m ikrom etre veya daha az­ dır. Eritrosit ortalam a hacm i ise 90-95 m ikrom etreküptür. Eritrositlerin şekli, hücreler kapillerleıden ge­ çerken belirgin olarak değişebilir. Gerçekte alyu­ varlar "kese" şeklinde olup hem en hem en her şek­ le değişebilirler. Hatta normal hücrelerde, hücre 382

Alyuvarların Üretimi Alyuvar Üreten Vücut Bölgeleri. Em bıiyonik ya­ şam ın ilk birkaç haftasında primitif, çekirdekli al­ yuvarlar vitelliis kesesinde üretilir. G ebeliğin ikinci tıim esteri sırasında d a la k ve len f dü ğü m lerin de de önem li miktarda eritrosit yapımı olm akla birlikte alyuvarların üretildiği esas organ karaciğerdir. G e­ beliğin son ayında ve doğumdan sonra ise alyuvar­ lar tümüyle k em ik iliğinde yapılır.

BÖLÜM 32 • Alvuyarlar, Anemi ve Polisitemi

Vertebra

“T------- T“ 30

40

Yaş (yıl)

Ş E K İL 32 - 1 Parklı yaşlarda, çeşitli kemik iliklerine ait alyuvar üretim hızları.

Şekil 32-1'de görüldüğü gibi 5 yaşına kadar tüm kemiklerin ilikleri eritrosit yapar, fakat yaklaşık 2 0 yaşından sonra hum erus ve tibyanm pıoksim al bölüm leri dışında uzun kemiklerin ilikleri yağla­ nır ve alyuvar yapımı durur. Bu yaştan sonra erit­ rosit yapımı vertebıalar, sternum, kostalar ve ilyak kem ik gibi m em bıan öz kemiklerin iliklerinde d e­ vam eder. Yaş arttıkça, bu kemiklerde bile ilik da­ ha az üretken olur.

Kan H ü c re le rin in O luşm ası Çok-Yönlü H em atopoietik Kök Hücreler, Büyü­ me İndükleyiciler ve Farklılaşma İndükleyiciler. D olaşan kandaki tüm hücreler, kemik iliğindeki

çok-yöıılü h em op oietik k ö k hücre adlı hücrelerden kaynaklanır. Şekil 32-2 çok yönlü hücrelerin çeşit­ li peıiferik kan hücrelerini oluşturm ak üzere bir­ biri ardına bölünm elerini gösterm ektedir. Kişinin yaşamı boyunca üreyen bu hücrelerin bir kısmı, orijinal çok yönlü hücrelerin aynısı olarak kalıp, sayıları yaşla azalmakla birlikte kem ik iliğinde kaynak oluştururlar. Ü retilm iş kök hücrelerin bü ­ yük kısmı ise, şekil 3 2 -2 ’nin sağ tarafında görülen diğer hücrelere farklılaşır. İlk basam aklardaki h ü c­ relerin çok yönlü kök hücreden farkları belirlenem em esine rağmen, özel hücre serilerine yönlenmişlerdir ve yönlenm iş kök hücreler olarak adlan­ dırılırlar. Farklı yönlenmiş kök hücreler, kültür ortam ların­ da özel tipte kan hücrelerine ait koloniler oluştu­ rurlar. Eritrosit üreten yönlenm iş kök hücreye, ko­ loni oluşturan b iıim -eritro sit (colon y-foım in g unit-erythrocyte) denir ve CFU-E kısaltm ası bu kök hücre tipini tanımlamak için kullanılır. Benzer şe ­ kilde gıanülositleıi ve m onositleıi oluşturan koloni yapıcı birimler de CFU-GM olarak tanımlanır. Farklı kök hücrelerin büyüm e ve çoğalm aları büyüm e indükleyiciler olarak adlandırılan çok sayıda protein tarafından kontrol edilir. Herbirinin farklı özellikleri olan dört tem el büyüm e indükleyicisi tanım lanm ıştır. B unlardan bir tanesi olan interlökin-3, farklı tipteki tüm kök h ü crele­ rinin büyüm e ve ürem esini kolaylaştırırken, di­ ğerleri yanlızca yönlenm iş kök h ü crelerin özel tiplerinin büyüm esini kolaylaştırır.

-► Eritrositler CFU-B

CFU-E

(Koloni oluşturan birim-blast)

(Koloni oluşturan birim-eritrositler)

Granûlo8İtler

Monoaltler

PHSC

CFU-M

CFU-GM

(Çok yönlü hematopoietik kök hücre)

(Koloni oluşturan birim-dalak)

(Koloni oluşturan birimgranülositler, monositler)

X

Makrofajlar

*- Megakaryosltler

\

TYombosttlor

T-Lenfosltler

Ş E K İL 32 - 2 Kemik iliğinde orjiııal çokyönlü h em ato p o ie tik kök hücreden (PHSC) çeşitli farklı perifcrik kan hücreleri­ nin oluşumu

PHSC

LSC (Lenfoid kök hücre)

383

B-Lonfosltler

384

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Büyüme indükleyiciler, hücrelerin farklılaşm a­ sını değil, büyümeyi kolaylaştırırlar. Farklılaşma indükleyicileı i adını alan bir diğer grup proteinler de hücrelerin farklılaşmasını kolaylaştırma fonk­ siyonunu üstlenir. Bunların her biri kök hücrele­ rin bir tipinin, erişkin kan hücrelerin son tipine doğru bir veya daha fazla basam akta farklılaşm a­ sına neden olur. Büyüme ve farklılaşma indükleyicilerinin olu­ şum u kemik iliği dışındaki faktörler tarafından kontrol edilir. Örneğin, bu bölüm de daha sonra tartışacağım ız gibi, vücudun düşük oksijene uzun süre maruz kalması sonucunda büyüme ve farklı­ laşm anın uyarılması ile eritrosit sayısında büyük artış olur. Bazı akyuvarlarda olduğu gibi, enfeksi­ yon hastalıkları büyüm e, farklılaşm aya neden olur ve sonuçta enfeksiyonla savaşmada gerekli olan özel tipte akyuvarların oluşum una yol açar.

rı için bazofil eritbıoblastlar denir, bu evredeki hüc­ relerde çok az miktarda hemoglobin vardır. Sonraki kuşaklarda Şekil 32-3’de görüldüğü gibi hücreler yaklaşık % 34’e kadar hemoglobinle dolmaya başlar, nukleus yoğunlaşarak küçülür ve sonuçta kalıntısı hücre dışına atılır. Aynı zamanda endoplazmik ıetikulum reabsorbe edilir. Bu evredeki hücreye ıetikülosit denir, çünkü daha az miktarda da olsa Golgi apereyi kalıntısı, mitokondri ve diğer az miktardaki sitoplazmik oıganelden oluşan bazofilik materyal içerir. Bu retikülosit evresi sırasında, hücreler kemik iliğinden diyapedez yoluyla (kapiller membranm porlarından sıkışarak) kan kapillerlerine geçerler. Retikülositte geriye kalan bazofilik m ateryal normalde 1 - 2 günde kaybolur ve hücre artık olgun eritrosittir. Retikiilositlerin öm rü kısa olduğu için konsantrasyonları norm alde kanın tüm alyuvarla­ rının yüzde birinden daha azdır.

A ly u v a rla rın Farklılaşm a E vreleri

A ly u v a r Ü re tim in in D ü z e n le n m e s iE ritro p o ie tin in Rolü

Alyuvar serisine ait tanım lanabilen ilk hücre, şekil 3 2 -3 ’de görülen proeritıoblasttır. Bu hücrelerin büyük kısmı, uygun stim ülasyonlar sonucu, CFUE kök hücrelerinden oluşurlar. Pıoeritroblast bir kez oluşunca, çeşitli kereler bö­ lünerek sonuçta pek çok olgun alyuvarları oluştu­ rur. İlk kuşak hücrelere, bazik boyalarla boyandıkla­

D olaşım sistem indeki total alyuvar kütlesi, dar sınırlar içind e düzenlenir. Öyle ki, akciğerden dokulara yeterli doku tıa n sp o rtu n u sağlayacak uygun m iktarda alyuvarın d aim a b u lu nm asın a rağm en, hücreler kan akım ına engel o lacak k a ­ dar fazla m iktara da ulaşm az. Bu kontrol m eka-

ALYUVARLARIN OLUŞUMU

Proeritroblast

Bazofil eritroblast

m İM » »W Mikrositik, hipokromik anemi

Polikromatofil eritroblast

t

İ J-«

Ortokromatik eritroblast

Retikülosit

%

-Vs*

m 4S & İ Eritrosit Megaloblastik anemi

Ş E K İL 32 - 3 Alyuvarların oluşumu ve farklı anemi tiplerindeki alyuvarlar

Eritroblastozis fetalis

BÖLÜM 32 • Alvuyarlar, Anemi ve Polisitemi

Hematopoletlk kök hücre Böbrek

Ny

S i

[ Eritropoietin I

I

Proerttroblastlar i Alyuvarlar

385

etiri dir. Eritropoietin yokluğunda, alyuvar ü reti­ m inin stim ülasyonunda, hipoksi ya çok az etkin ­ dir veya etkisizdir. Diğer yandan, eritrop oietin sistem i fonksiyonel iken, hipoksi, eritrop oietin yapım ında belirgin artışa ned en olur ve eritrop o ­ ietin de hipoksi düzelinceye kadar alyuvar yapı­ m ını artırır.

Azalma

Doku oksijenlenmesi

t

Azalma Oksijenlenmeyi azaltan faktörler 1. Düşük kan hacmi 2. Anemi 3. Hemoglobin azlığı 4. Azalmış kan akımı 5. Akciğer hastalığı

Ş E K İL 32 - 4 Çeşitli faktörlerle doku oksijenlenmesi azaldığı zaman, eritropoictin mekanizmasının alyuvar üretimini artırma fonksiyonu.

n izm ası h akk ın d a bild iklerim iz şekil 3 2 - 4 ’de gösterilm iştir. A lyuvar Ü retim inin Temel Düzenleyicisi O la­ rak Doku Oksijenlenm esi. Dokulara taşm an ok­ sijen m iktarının azalm asına ned en olan her ko­ şul alyuvar üretim hızını artırır. Böylece kişi, h em orâji veya bir başka ned enle aşırı anem ik hale gelm eye başladığında kem ik iliği derhal büyiik m iktarda alyuvar üretm eye başlar. Yine, kemik iliğinin büyük bir kısm ının herhangi bir nedenle, özellikle X -ışm ı ile tedavi sonucu haıabiyeti, ka­ lan kem ik iliğinin h ip erplazisine ned en olur, böylece vücudun alyuvar gereksinim ini sağlam a­ ya çalışır. H avadaki o ksijen m iktarının büyük oranda azaldığı çok yüksek yerlerde, dokulara yetersiz ok­ sijen taşınır ve alyuvar yapımı belirgin olarak ar­ tar. Alyuvar üretim hızını kontrol eden, kandaki alyuvar konsantrasyonu değil, dokunun oksijen ih tiy acın a göre h ü crelerin oksijen taşım adaki fonksiyonel yeteneğidir. Periferik damarlarda kan akımında azalmaya neden olan çeşitli dolaşım bozukluklarında ve özellikle de akciğerlerden kanın geçişi sırasında oksijen absorpsiyonunda yetersizliğe neden olan durumlarda da alyuvar üretim hızı artabilir. Bu özellikle uzun süreli kalp yetersizliğinde ve çeşitli akciğer hastalıklarında görülür, çünkü bu koşullar sonucundaki doku hipoksisi, alyuvar üretim hızı­ nı artırarak h em atokıitte artışa ve genelikle total kan hacm inde de artışa neden olur. E ritropoietinin A lyuvar Ü retim ini Stimüle Edi­ ci Fonksiyonu ve Hipoksiye Cevap O larak Oluşması. Alyuvar üretim ini stim üle eden esas faktör d olaşım daki yaklaşık 34,000 m oleküler ağulıkta bir glikoprotein h orm on olan eritropoi-

Eritropoietin Yapımında Böbreklerin Rolü. Nor­ mal kişilerde tüm eritropoietinin % 9 0 ’ı böbrek­ lerde, geriye kalanı da esas olarak karaciğerde ya­ pılır. Eritropoietinin böbreklerdeki kesin yapım yeri bilinmemektedir. Olasılıkla, renal tlibüler epitel h ü creleri eritrop oietin sekrete etm ektedir, çünkü anem ik kan peritübliler kapillerlerden yük­ sek oranda oksijen harcayan peritübüler h ü crele­ re yeterli oksijen sağlayamaz, böylece eritrop oie­ tin yapımı stim üle olur. Hipoksi, böbreklerde değil de vücudun diğer bölgelerinde olduğu zam an da, eritropoietin sekresyonunu stim üle eder, bu da, bu horm onun üretimi için böbreklere ilave sinyaller gönderen böbrek dışı bazı algılayıcıların olabileceğini dü­ şündürür. Özellikle hem epinefrin hem de norepinefrin ve bazı pıostaglandinler eritıopietin üreti­ mini stimüle eder. Her iki böbreği çıkarılan insanlarda veya b ö b ­ rekler bir renal hastalıkla haraplandığında, kişide derin bir anem i gelişir, çünkü norm al eritropoieti­ nin % 1 0 ’u diğer dokularda (esas olarak karaciğer­ de) yapılır, bu da vücudun ihtiyacı olan alyuvar yapım ının yanlızca üçte biri veya yarısına y etecek kadardır. E ritrosit Yapımı Ü zerine E ritrop o ietin in E tk i­ si. İnsan ya da hayvan düşük oksijen a tm o sferi­ ne konulduğunda, eritropoietin dakikalar ile sa ­ atler içind e yükselm eye başlar ve 24 saat için d e m aksim um düzeye ulaşılır. Ancak yaklaşık 5 gün som aya kadar dolaşım da hem en h iç yeni alyu­ var görülm ez. Bu faktörün yanısıra daha başka araştırm alar da, eritrop oietin in önem li etkisin in kem ik iliğinde h em atopoietik kök h ü cred en proeritroblast üretim ini stim üle ettiğini g österm iş­ tir. Ayrıca bir kez pıoeritrob lastlar o lu şu n ca erit­ ropoietin, hücrelerin farklı eritrob lastik evreleri norm ald en daha hızlı geçm elerine n ed e n olarak, yeni hücrelerin üretim ini hızlandım '. H ücrelerin hızlı üretim i, birey düşük oksijen ortam ın d a kal­ dığı sürece veya düşiik oksijene rağm en dokula­ ra yeterli düzeyde oksijen i ta şıy a b ilecek kafi m iktarda alyuvar oluşana kadar sürer; bu du­ rumda, eritrop oietin üretim hızı gerekli alyuvar yapım ını koruyacak fakat fazlasına yol açm ay a­ cak düzeye iner. Eritropoietin yokluğunda, kemik iliğinde az sa ­ yıda alyuvar yapılır. Bir diğer aşırılık ise çok fazla eritropoietin yapıldığında olur ve eğer yeterli m ik­ tarda dem ir ve diğer gerekli besin m addeleri var­ sa, alyuvarların yapım hızı belki de on kat veya d a­ ha fazla artabilir. Bu yüzden, alyuvar üretim inde eritropoietin kontrol m ekanizm ası çok güçlüdür.

386

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Alyuvarların O lgunlaşm ası (M atürasyonu) V itam in B12 (Siyanokobalam in) ve Folik A sit G ereksinim i Azalan alyuvarların yeniden yapılması için ihtiyaç devam ettiğinden, kemik iliğindeki hücreler, vü­ cudun en hızlı büyüyen ve üreyen hücreleridir. Bu yüzden de tahm in edilebileceği gibi, olgunlaşm a­ ları ve üretim hızları bireyin beslenm e durum un­ dan şiddetle etkilenir. Alyuvarların son olgunlaşm alarında iki vita­ m in, vitam in B 1 2 v e f o lik a sit özellikle önemlidir. Her ikisi de DNA sentezi için gereklidir, çünkü her ikisi de DNA’nın tem el yapı taşlarından biri olan tim idin trifosfaün yapım ında, farklı yollarda gereklidir. Bu yüzden, vitam in B 12 veya folik asi­ din yokluğunda, DNA azalır ve buna bağlı olarak nükleer olgunlaşm a ve bölü nm e yetersiz olur. B u n d an başka, kem ik iliğind eki eıitro b la stik hücreler ürem e hızlarının yavaşlam asına ilave­ ten m a k ro sit diye adlandırılan norm alden bü ­ yük, hücre m em branı dayanıksız, sıklıkla irregüler, geniş, alışılm ış bikonkav disk yerine oval şe ­ killi alyuvarlar üretirler. Bu iyi gelişm em iş h ücre­ ler dolaşım a kaüldıktan sonra, oksijeni norm al olarak taşıyabilirler, fakat dayanıksızlıkları n ed e­ niyle yaşam süreleri kısa olup norm alin yarısı ve­ ya üçte biri kadardır. Bu yüzden, vitam in B 12 ve­ ya folik asit eksikliğinin eritıopoiezde olgunlaş­ m a yetersizliğine n e d e n olduğu söylenir. Anormal hücrelerin görülme nedeni şöyledir: Hücrelerin uygun miktarda DNA sentezleyem em eleıi hücrenin üretim inin yavaşlamasına yol a ç­ ar. DNA'nın anom alileri nedeniyle, hücre m em branının ve hücre iskeletinin yapısal kom ponentleri de bozulur, bu da anorm al hücre şekillerine ve özellikle hücre m em bran frajilitesinde şiddetle artmaya neden olur. Vitamin B12'nin Yetersiz Absorpsiyonuna Bağlı Olgunlaşma Kusuru-Pernisiyöz Anemi. Olgun­ laşma yetersizliğinin yaygın bir nedeni sindirim kanalından vitamin B 12'nin emilim yetersizliğidir. Bunun sıklıkla görüldüğü pernisiyöz aneminin te­ mel nedeni atrofik gastrik nıukoza' mn normal m i­ de salgılarını yetersiz sekrete etmesidir. Mide bez­ lerinin paıiyetal hücrelerinden, gıdalardaki vita­ min B 12 ile bağlanarak B 12’yi barsaktan emilim için uygun hale getiren intrensek faktör diye adlandırı­ lan bir glikoprotein salgılanır. Bunu şu yolla yapar: (1) intrensek faktör vitamin B 12 ile sıkıca bağlanır. Bu bağlı durumda B 12 gastrointestinal enzimlerle sindirilmekten korunur. (2) Bağlı durumda iken, intrensek faktör ileumun mukoza hücrelerinin fırçamsı kenarı m em branlaıındaki özgül reseptör böl­ gelerine bağlanır. (3) Bundan sonraki birkaç saatte pinositoz ile kana taşınır, intrensek faktör ve vita­ min m em branda birlikte taşınırlar. Bu yüzden intrensek faktör yokluğu hem barsaktaki sindirim enzim lerinin etkisiyle, hem de absoıpsiyon bozukluğu nedeni ile ciddi vitamin kaybına neden olur.

V itam in B 12 sind irim k a n a lın d a n em ilin ce, büyük m iktarlarda karaciğerde d ep o lan ır ve k e­ m ik iliği ya da vücudun diğer d oku ların ın ih ti­ yacı oldukça yavaş yavaş salınır. H eıgü n n orm al alyuvar olgunlaşm ası için y aln ızca 1 ila 3 m ikıo gram gibi m inim u m m iktarda v itam in B 1 2 g e­ rekir ve karaciğer ve diğer vücut dokularındaki n orm al depo ise bu m iktarın yaklaşık 1 0 0 0 katı kadardır. Bu yüzden olgunlaşm a kusuru a n e m i­ si için B ] 2 absorpsiyon bozukluğunun 3-4 yıl sü rm esi gerekir. Folik Asit (P tero ilg lu tam ik Asit) Eksikliğine Bağlı O lgunlaşm a Kusuru. Folik asit norm alde, yeşil sebzelerde, bazı meyvalarda, karaciğer ve diğer etlerde bulunur. Ama pişirm e sırasında ko­ laylıkla haraplanır. Ayrıca sık görülen bir in ce b a ­ rsak hastalığı olan şu pıu gibi sindirim kanalı a b ­ sorpsiyon bozukluğu olan insanlarda h em folik asit hem de vitam in B 12’nin absorpsiyonu ciddi şekilde güçleşm iştir. Bu yüzden çeşitli olgunlaş­ m a kusuru durum larında neden, hem folik asit hem de vitam in B 12’n in absorpsiyonunda y eter­ sizliktir.

Hemoglobin Yapımı Hemoglobin sentezi pıoeritroblastlarda başlar ve önem siz düzeyde de olsa ıetikülosit evresinde b i­ le devam eder. Çünkü ıetikülositler kemik iliğini terk edip kana geçtikten sonra az miktarda da ol­ sa bir - iki gün hem oglobin yapım ını sürdürürler. Şekil 32-5 hemoglobin oluşumunun temel kim­ yasal aşamalarını göstermektedir. İlk önce, Bölüm 6 7 ’de açıklandığı gibi, Krebs siklusunda süksinilCoA oluşur, glisin ile bağlanarak pirol molekülünü oluşturur. Ardından dört pirol birleşeıek protoporFırin DC’u yapar, daha sonra demir ile birleşerek henı molekülünü oluşturur. En sonunda her hem m ole­ külü, ribozomlarda sentezlenen globin adlı bir uzun polipeptid zinciri ile bağlanarak hem oglobinin bir alt birimi olan bir hemoglobin zincirini yapar (Şekil 32-6). Bu zincirlerin herbirinin meloküler ağırlığı yaklaşık 16.000'dir, dört tanesi gevşekçe bağlanarak tüm hemoglobin molekülünü oluşturur. Farklı hem oglobin alttiplerinde polipeptid kıs­ m ının am ino asit içeriğine bağlı olarak çeşid i ha-

A

P

I c II

I

c

I.

2 süksinil-CoA + 2 glisin -------------------- ►- HC

II. III. IV. V.

4 pirol — ► protoporfirin IX H protoporfinin IX + Fe++ — ►Hem hem + polipeptid — hemoglobin zinciri (« veya (î) 2 a zinciri + 2 p zinciri— ►hemoglobin A

Hemoglobinin oluşumu

II

CH

BÖLÜM 32 • Alvuyarlar, Anemi ve Polisitemi

387

Oksijen, hem oglobin m olekülündeki dem irin iki pozitif bağı ile birleşmez. Bunun yerine demir atom unun koordinasyon bağlarından bir tanesi ile gevşekçe bağlanır. Bu aşırı derecede zayıf bir bağdır, bu yüzden birlik kolayca bozulabilir. Ayrı­ ca oksijen iyonik oksjen değildir, iki oksijen ato ­ mundan oluşan moleküler oksijen halinde taşınır, dokularda bağlantının zayıflığı ve kolayca tersinir olm ası nedeniyle iyonik oksijen yerine çözünm üş moleküler oksijen halinde doku sıvılarına geçer.

Demir Metabolizması

COOH

N\

'

*1*

COOH

r

Polipeplid (hemoglobin zinciri - a veya p)

Ş E K İL 32 - 6 Hemoglobin molekülünün temel yapısı; hemoglobin molekülünü oluşturmak üzere biraraya gelen dört hem zincirinden bir tanesi görülüyor.

fif farklılıklar vardır. Zincirlerin farklı tipleri, alfa

zincirleri, b eta zincirleri, g am a zincirleri ve delta zincirleridir. Erişkin insanda en sık rastlanan h e ­ m oglobin çeşidi olan h em og lobin A, iki a lfa z in ­ ciri ve ik i beta zincirinin birleşm esinden oluşur. H em oglobin A’nın moleküler ağırlığı 64.458’dir. Her bir zincirde bir hem pıostetik grubu olduğu için her hem oglobin molekülünde 4 demir atomu vardır; bunların herbiri de 1 molekül oksijen bağlayabildiğinden, her hem oglobin molekülü ile 4 m olekül oksijen ( 8 atom oksijen) taşınabilir. H em oglobin zincirlerinin doğası, hem oglobinin oksijen bağlam a eğilimini belirler. Zincir anor­ mallikleri hem oglobin molekülünün fiziksel n ite­ liklerini değiştirebilir. Örneğin, orak hücreli a n e ­ m id e iki beta zincirin herbirinde bir noktada glutam ik asit, valin am inoasidi ile yer değiştirmiştir. Böyle bir hem oglobin düşük oksijen basıncında kalırsa, alyuvar içinde uzunluğu bazen 15 m ikro­ metreyi bulan kristaller oluşturur. Bu da hücrele­ rin çok küçük kapillerlerden geçm esini hem en hem en olanaksız hale getirir ve kristallerin sivri uçları hücre m em branlarını yırtarak orak hücreli anem iye neden olur. Hemoglobinin Oksijenle Birleşmesi.Hemoglobin molekülünün en önemli özelliği oksijenle gevşek ve tersinir olarak bağlanma yeteneğidir. Vücutta h e­ moglobinin başlıca fonksiyonu akciğerlerde oksi­ jen le bağlanabilme ve ardından, oksijen gaz basın­ cı akciğerlerden çok daha düşük olan doku kapillerlerinde, bu oksijeni bırakma yeteneğine bağlı oldu­ ğundan, bu nitelik solunum sistemi ile ilişkili B ö­ lüm 4 0 ’da ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

Demir hem oglobin, m iyoglobin ve sitokromlar, sitokrom oksidaz, peıoksidaz gibi diğer maddeler ve katalaz oluşumunda önem li olduğu için vücut­ ta dem irin hangi yollarla kullanıldığının anlaşıl­ ması gereklidir. Vücuttaki total demir miktarı ortalam 4-5 gram ­ dır, bunun yaklaşık yüzde 6 5 ’i hem oglobindedir. Yüzde 4 kadarı miyoglobinde, yüzde l ’i de intraseltiler oksidasyonu kolaylaştıran çeşitli hem b ile­ şiklerinde, yüzde 0 . 1 ’i de kan plazm asında tıan feırin proteini ile birleşir, ve yüzde 15 ile 30 kada­ rı da esas olarak feıritin halinde retikiiloendoteliyal sistem ve karaciğer parankinı hücrelerinde de­ polanır. Demirin Taşınması ve Depolanması. Demirin transportu, depolanması ve m etabolizm ası şekil 32-7’de gösterilmiştir ve aşağıdaki gibi açıklanabi­ lir. Demir ince bağsaktan absoıbe edildiği zaman hızla kan plazmasındaki bir beta globulin olan apotransferrin ile birleşerek transferin’i yapar ve plazmada taşınır. Demir, globulin molekülü ile gevşekçe bağlandığı için, sonuçta vücudun h er­ hangi bir noktasındaki herhangi bir doku hücresi­ ne serbestleyebilir. Kandaki fazla demir, vücudun tüm hücrelerinde fa k a t özellikle karaciğer hepatositleıinde ve daha az oranda da kemik iliğinin retiküloendotelyal hücrelerinde birikir. Alıcı olan hüc­ re sitoplazmasında başlıca apofeıritin proteini ile bağlanarak feıritini yapar. Apoferritinin moleküler ağırlığı yaklaşık 460.000’dir ve bu büyük molekül ile değişik miktarlarda demir radikalleri birleşebilir, bu yüzden ferritin büyük miktarlarda veya yalnızca küçük miktarda demir içerebilir. Feıritin şeklinde depolanan bu demire depo dem ir adı verilir. Depo havuzdaki demirin daha küçük miktarı h em osiderin adlı çözünm eyen form dadır. Bu, özellikle, vücuttaki total demir miktarı, apoferritin depo havuzunun kapasitesini aşacak miktarda ol­ duğu zam an geçerlidir. Hem osiderin, hücrelerde özellikle büyük yığınlar oluşturur ve bunun son u ­ cunda histolojik tekniklerle doku kesitlerinde b o ­ yanabilir ve mikroskobik olarak büyük partikiiller halinde gözlenebilir. Ferritin de boyanabilir fakat ferritin partikülleri çok küçük ve dağılmış olduğu için genellikle yalnızca elektron m ikroskobu ile görülebilir. Plazmadaki demir miktarı çok düşük düzeylere indiğinde ferritinden demir oldukça kolay ayrılır­

388

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Emilen Fe++ (ince barsak)

Atılan Fe— günlük 0.6 mg

Kan kaybı (menstruasyonda günlük 0.7 mg Fe)

ken, hem osiderinden ayrılması daha zordur. D e­ m ir vücudun gereksinim duyulan bölgelerine, plazm ada transferrin halinde taşınır. Transferrin m olekülünün kendine has bir özel­ liği kem ik iliğindeki eritroblastlarm hücre ınem branlarındaki reseptörlerle kuvvetle bağlanm ası­ dır. Ardından, bağlı dem ir ile birlikte eritroblast­ larm içine endositoz ile alınır. Burada transferrin dem iri h em in sentezinin yapıldığı m itokondrilere direkt olarak bırakır. Kanlarında uygun m iktar­ larda transferrin bulunm ayan bireylerde eritroblastlara dem ir taşınm ası yetersiz olacağı için cid ­ di hipokrom ik anem iye neden olabilir, bu du­ rum da alyuvarların sayısı azalm ıştır ve hem oglo­ bin içerikleri de norm alden azdır. Alyuvarlar öm ürlerini tamamlayıp yıkıldıkları zam an hücrelerden salınan hem oglobin, m oııosit-m akrofaj sistem inin hücreleri tarafından alı­ nır. Burada serbest dem ir ayrılır ve esas olarak fer­ ritin havuzunda depolanır veya yeni hem oglobin sentezi için tekrar kullanılır. Günlük D em ir Kaybı. İnsanda hergün yaklaşık 0,6 miligram demir başlıca feçes ile atılır. Kanama olduğunda kaybedilen demir miktarı artar. Kadın­ larda m enstrüel kan kaybı ortalam a olarak 1,3 mg/giin kadar dem ir kaybına neden olur.

D e m irin S in d irim K analından E m ilim i D em ir ince barsağın her kesim inden çoğunlukla aşağıdaki m ekanizm a ile emilir. Karaciğer ılımlı miktarda aportran sferriıı’i safraya sekrete eder ve safra kanalı ile duodenum a akar. İnce barsakta apotransfeırin, serbest demir ve diyetteki dem i­ rin en önem li iki kaynağı olan etteki miyoglobin ve hem oglobin gibi bazı demir bileşikleri ile bağ­ lanır. Bu kom binasyona transferrin denir. Intesti­ nal epitel hücrelerine doğru çekilerek m em bran reseptörlerine bağlanır. Ardından, pinositoz ile transferrin molekülü, taşıdığı demir ile birlikte epitel hücrelerine absorbe olur ve daha sonra bu hü crelerden alttaki kan dam arlarına salınarak plazma transferrinini oluşturur.

ŞE K İL 32 - 7 Demir taşınması ve metabolizması

Dem ir emilim hızı oldukça yavaştır, m aksim um lıız, günde ancak bir kaç miligramdır. Bu dem ektir ki, besinlerde aşırı miktarda dem ir olsa dahi bu ­ nun yalnızca küçük bir kısmı absorbe edilebilir. Absorpsiyon Hızının Kontrolü İle Total Vücut Demirinin Düzenlenmesi. Vücut demir ile satiire hale geldiğinde (doygunluğa ulaştığında), demir depo bölgelerindeki tüm apofeıritin, demir ile bağ­ lanmıştır ve demirin barsaklardan absorpsiyon h ı­ zı büyük oranda azalmaya başlar. Diğer yandan, demir depolarından demir boşaldığında, absorbsiyon hızı, demir depolarının doymuş olduğu duru­ m a göre beş kat veya daha fazla artar. Böylece, to ­ tal vücut demiri, büyük oranda absorpsiyon hızı­ nın değiştirilmesiyle düzenlenir. Demir Emiliminin Düzenlenmesinde Feedback Mekanizmalar. Demir emiliminin düzenlenm esin­ de en azından bazı rollere sahip iki m ekanizm a şun­ lardır: (1) Vücuttaki tüm apoferritin, demir ile doy­ gunluğa ulaşmaya başladığında, tran sferrin g do­ kulara demir serbestlemesi güçleşmeye başlar. So­ nuç olarak, normalde demir ile yalnızca 1/3 oranın­ da doymuş olan transferrin hem en tam am en demir ile bağlanır, bu yüzden barsakların mukozal hücre­ lerinden hem en hemen hiç yeni demir alamaz. Bu sürecin son evresinde, mukozal hücrelerde biriken fazla demirin kendisi, barsak lüm eninden demirin aktif absorpsiyonunu baskılar. (2) Vücutta fazla de­ mir deposu olduğunda, karaciğer apotransferin ya­ pım hızını azaltır, böylece plazmada ve safrada bu dem ir-taşıyıcı-molekülün konsantrasyonu azalır. Bu yüzden intestinal apotıansferrin mekanizması ile daha az demir emilir ve daha az demir barsak epitel hücresinden dışarı taşınarak plazmada plaz­ ma transferrinine bağlı olarak taşınır. Ancak, demir em ilim inin düzenlenm esinde bu feedback kontrol m ekanizm alarına rağmen, birey çok aşırı miktarda demir bileşikleri yerse, fazla miktarda demir kana geçer ve vücutta retiküloendotelyal hücrelerde hem osiderin halinde yoğun birikim ler olabilir. O zam an bu çok tehlikeli bir durum yaratabilir.

BÖLÜM 32 • Alvuyarlar, Anemi ve Polisitemi

ALYUVARLARIN YIK IM I Alyuvarlar kem ik iliğinden d olaşım sistem in e çıktıkları zam an norm alde yıkılm adan ö n ce o r­ talam a 120 gün dolaşım da kalırlar. Olgun alyu­ varlarda çekirdek, m itokondri veya endoplazm ik ıetik u lu m o lm am asına rağm en, yine de glikozu m eto bilize ed ebilen az m iktarda ad enozin tıifosfat olu ştu rabilen sitoplazm ik enzim ler vardır. Bu enzim ler aynı zam anda: (1) H ücre m em bram n ın şekil değiştirebilm esini devam ettirir; (2 ) İyonların m em bran d an geçişini sürdürür; (3) h ü cren in h em oglobinind eki dem iri feırik form (oksijen taşıyam ayan m ethem og lob in o lu şum u ­ n a n ed en olur) yerine ferroz form da tu tar ve (4) alyuvarlardaki p roteinlerin oksidasyonunu ö n ­ ler. Alyuvarlardaki bu m etabolik sistem ler za­ m an la giderek daha az aktif hale gelir ve y aşam ­ sal olaylar zayıfladığı için hücre daha kırügan (frajil) olm aya başlar. Alyuvar m em branı kolay zedelenebilir hale gel­ m eye başladığında, dolaşımdaki bazı dar nokta­ lardan geçerken hücreler yırtılır. Alyuvarların ço ­ ğu dalağın kırmızı pulpasından geçerken sıkışarak parçalanır. Burada 8 m ikrom etre çapındaki alyu­ varların geçm esi gereken kırmızı pulpanın yapısal trabekülaları arasındaki aralık 3 m ikrom etre ge­ nişliktedir. Dalak çıkarıldığı zam an dolaşan kan­ daki anorm al hücrelerin ve yaşlı hücrelerin sayısı belirgin olarak artar. H em oglobinin Yıkım ı. Alyuvarlar vücudun ç e ­ şitli kesim lerindeki fakat özellikle karaciğerde (Kupffer hücreleri), dalakta ve kem ik iliğindeki m akrofajlar tarafından hızla fagosite edildiğinde h em o g lo bin açığa çıkar. Sonraki birkaç saat ile gün için d e m akrofajlar hem og lob in d en dem iri ayırarak, kana geri verirler. D em ir de kanda tran sfe rlin ile taşınarak ya kem ir iliğinde yeni alyuvar üretim inde kullanılır veya karaciğer ve diğer dokularda feıritin halind e depolanır. H e­ m oglobin m olekülünün porfirin kısmı m akrofajlaıd a bir dizi değişim basam ağınd an geçerek safra pigm enti bilüribine çevrilip kana verilir ve so n ra karaciğer tarafından safraya sekrete edilir; bu karaciğer fonksiyonları ile ilgili olarak Bölüm 7 0 ’de tartışılm ıştır.

ANEMİLER Anem iler alyuvarların çok hızlı kaybı veya çok ya­ vaş üretimi nedeniyle olabilen alyuvar eksikliği demektir. Bazı anem i tipleri ve fizyolojik ned en le­ ri şunlardır: Kan Kaybı Anemisi. Hızlı kan kaybından sonra, vü cu t plazm ayı 1 ile 3 gün içind e yerine koyar,

389

fakat bu alyuvar k on san trasyon u n u n d üşm esine neden olur. Eğer ikinci bir kanam a olm azsa, a l­ yuvar konsantrasyonu 3 ile 6 h aftad a n orm ale döner. Kronik kan kaybında, kişi sıklıkla hem oglobin oluşumu için yeterli demiri kaybedilen hızla barsaklaıdan absorbe edem ez. Bu yüzden alyuvarla­ rın içinde az miktarda hem oglobin üretilerek şekil 32-3'de görüldüğü gibi m ikrositik hipokrom ik anem i ortaya çıkar. A plastik Anem i. Kem ik iliği aplazisi, fonksiyo­ nel kem ik iliğinin yokluğu anlam ındadır. Ö rn e­ ğin, kem ik iliğinin ta m a m en y ık ım ın a ned en olacak şiddetli nükleer bom bard ım an lard a gam ­ m a ışını radyasyonuna m aruz kalan bireyde bir­ kaç hafta içinde öldürücü (letal) an em i olur. Benzer şekilde aşırı X -ışın ı uygulanm ası, bazı endüstriyel kim yasal m ad d eler ve h a tta ilaçlar, kişiyi duyarlı hale getirerek b en zer etkilere n e ­ den olabilir. M egaloblastik Anem i. V itam in B 12, folik asit ve mide mukozasındaki intrensek faktöre ilişkin da­ ha önceki tartışm adan rahatlıkla anlaşılacağı gibi bu faktörlerden herhangi birinin azalm ası, kemik iliğinde eıitroblast üretim ini yavaşlatabilecektir. Sonuç olarak, tu haf şekilli, geniş m egaloblastlar gelişir. Yani, pem isiyöz anem ide olduğu gibi m i­ de m ukozasının atrofisi veya total gastrektom i sonucu m idenin tam am en yokluğu m egaloblas­ tik anem iye neden olur. Ayrıca vitam in B12 ve di­ ğer vitam in B bileşiklerinin a b so ıp siy o n u n u n azaldığı intestinal şuprulu hastalarda sıklıkla m e­ galoblastik anem i gelişir. Eritroblastlar, norm al sayıda alyuvar oluşturm ak için yeterli hızda bölünem edikleri için norm alden daha büyük, acaip şekilli ve frajil m em branlı h ücreler oluşur. Bu hücreler kolaylıkla parçalanır, bireyin yeterli sa­ yıda alyuvarlara şiddetle gereksinim duym asına yol açar. H em o litik A nem i. Birçoğu h ered iter ed inilen çeşitli alyuvar anorm allikleri, h ü creleri frajil h a ­ le getirerek özellikle dalaktaki kapillerlerd en g e­ çerken kolaylıkla p arçalan m aların a yol açar. B a ­ zı hem olitik hastalıklarda alyuvarlar n orm al s a ­ yıda veya norm ald en daha fazla ü ıe tilse bile, a l­ yuvar yaşam süresi o denli kısadır ki, ciddi a n e ­ m i ile sonuçlanır. Bu tip a n em ile rin bazıları şunlardır: Herediter sferositozis’te alyuvarlar çok küçüktür ve bikonkav disk yerine küreseldir. Bu hücreler sı­ kışmaz çünkü bikonkav disklerdeki kese benzeri hücre m em bran yapısının norm al gevşekliği yok­ tur. Dalak pulpasından geçerken hafif bir sıkışma ile bile kolaylıkla parçalanırlar. Batı Afrika ve Am erikalı siyah ırkta yüzde 0.3 ile 0 . 1 oranında b u lu nan o r a k h ü creli a n em id e, bu bölüm de daha ö n ce açıkland ığı şekilde, h ü c­ reler h em o lo b in m o lekü lü n ü n a n o rm al b eta

390

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

zin cirleri nedeniyle oluşan h em o g lo b in S adlı an o rm al tipte h em oglobin içerirler. Bu h em o g ­ lo b in düşük konsantrasyonda ok sijen le karşılaş­ tığında, alyuvar içind e uzun kristaller halind e çöker. Bu kristaller hücreyi uzatarak, bikonkav disk yerin e orak görünüm ü verirler. H em oglo­ b in çökün tüleri aynı zam anda h ücre m em b ran ın ı da zedeler, bu yüzden hücreler son d erece fıa jil olm aya başlar, ciddi anem iye n ed en olur. Bu tarz hastalar sıklıkla orak hücre hastalığı “kriz”i diye adlandırılan bir kısır döngüye girer­ ler, dokulardaki düşük oksijen b asın cı orak laş­ m aya n ed en olur, bu durum oksijen b a sın cın ı daha da düşürerek daha fazla oraklaşm a ve al­ yuvar harabiyetin e yol açar. Bu sü reç bir kez b aşlad ığınd a hızla ilerleyerek birkaç saat içind e alyuvar kitlesinde ciddi bir azalm a ile sıklıkla ö lü m e götürür. E ritroblastozis fetalis'de fetüsün Rh- pozitif al­ yuvarları R h-negatif annenin antikorları ile h a ­ raplanır. Bu antikorlar hücreleri frajil hale getire­ rek b eb eğ in ciddi bir anem i ile doğm asına neden olur. Bu durum Bölüm 3 5 ’de kandaki Rh faktörü ile ilgili olarak tartışılmıştır. Eritroblastozis fetaliste yıkılm ış hücrelerin yerine yeni alyuvar yapı­ m ın ın çok hızlanm ası kana salm an alyuvarların erken blast form larının sayılarının artm asına n e ­ den olur.

ANEM İNİN DOLAŞIM SİSTEMİNE ETKİLERİ Kanın viskozitesi, Bölüm 14'de tartışıldığı gibi h e ­ m en tüm üyle alyuvarların k on santrasyonu na bağlıdır. Normalde kanın viskozitesi suyun yakla­ şık 3 katı olduğu halde ağır anem ide kan viskozi­ tesi suyun 1,5 katına kadar düşebilir. Bu, periferik dam arlarda kan akımına direnci azaltır, bu yüz­ den norm alden daha fazla miktarda kan dokular­ dan geçerek kalbe döner. Hatta kanda oksijen taşınım ının azalması sonucunda gelişen hipoksi, periferik damarlarda dilatasyona neden olarak, kalbe dönen kan miktarını daha da artırır, kalp debisi yükselir. Böylece anem inin önem li etkile­ rinden birisi kalbin p om p a la m a y a bağlı iş yü kü ­

nün artmasıdır. Anem ide artm ış kalp debisi anem inin etkileri­ nin çoğunu kısm en ortadan kaldırır. Çünkü her birim m iktardaki kanı yalnız küçük m iktarda ok­ sijen taşım asına rağmen, kan akım hızı artarak, dokulara h em en h em en norm al m iktarda o ksije­ ni bırakabilir. Ancak anem ili kişi egzersize b a ş­ larsa, kalbi bu durumda pom paladığından daha fazla kanı pom palam a yeteneğinde değildir. So ­ n u ç olarak, egzersiz sırasında dokunun oksijen gereksinim i çok artacağından, ciddi doku hipoksisine bağlı olarak genellikle akut kalp yetersizli­ ği gelişir.

POLİSİTEMİ Sekonder Polisitemi. Yüksek yerlerde olduğu gi­ bi oksijen m iktarının azlığı nedeniyle doku hipoksik olmaya başladığında veya kalp yetersizli­ ğinde olduğu gibi dokulara oksijen bırakılm asın­ da yetersizlik nedeniyle, kan yapıcı organlar o to ­ matik olarak daha fazla miktarda alyuvar üretirler. Bu duruma sekon der polisitem i denir ve alyuvar sayısı sıklıkla 6 - 7 milyon/mm3’e norm alin yakla­ şık %30 üstüne yükselir. Sekonder polisitem inin en yaygın tipi 40005000 metre yükseklikte yaşayan yerlilerde olan//zyolojik polisitem idir. Kan sayım ı genellikle 6-7 milyon m m 3’tür, bu durumda bireyler yoğunluğu azalmış atmosferde bile iş verim liliklerini yüksek oranda tutabilm e yeteneğindedirler. Polisitemia Vera (Eritremi). Fizyolojik polistemiden başka polisitem ia vera olarak bilinen durumda alyuvar sayısı 7-8 milyon/mm 3 ve hem atokıit değe­ ri de yüzde 60-70’dir. Polisitemia vera alyuvar üre­ ten hemositoblastik hücre serisinde genetik ano­ mali nedeniyle olur. Kök hücreler alyuvar üretimini hücreler çok fazla sayıda olduğu zam an bile dur­ durmaz. Meme hücrelerinin özel bir tipinin aşırı yapım ının yol açtığı bir m em e tüm öründekine benzer tarzda, buna da alyuvarların aşırı üretimi neden olur. Bu durumda genellikle akyuvarlar ve trombositlerin de yapımı artmıştır. Polisitem ia veıada yalnız h em a to k ıit artm az, aynı zam anda total kan h acm i de n orm alin iki katm a kadar artar. Sonuçta, tüm dam ar sistem i şiddetle dolgunlaşır. Ayrıca, kapillerlerin çoğu viskoz (yoğun) kan ile tıkanm aya b aşlar çünkü polisitem ia verada kanın viskozitesi bazen n o r­ m alin 3 katına kadar çıkarak suyun viskozitesinin 1 0 m isline ulaşır.

Polisiteminin Dolaşım Sistemine Etkileri Polisitemide kanın viskozitesi çok arttığı için, d a­ marlarda kan akışı genellikle yavaşlar. Kalbe kan dönüşünü düzenleyen faktörlere bağlı olarak B ö ­ lüm 2 0 ’de tartışıldığı gibi, viskozitenin artışı kalbe venöz dönüş hızının azalm asına yol açar. Diğer yandan polisitemide kan h acm inin büyük oranda artması da venöz dönüşün artm asına neden olur. Gerçekte kalp debisi norm alden ço k fazla değişim göstermez, çünkü bu iki faktör az veya çok birbiri­ ni nötralize eder. Polisitemili bireylerin çoğunda arteriyel basınç norm aldir ancak üçte birinde basın ç yükselmiştir. Bu demektir ki, kan basıncını düzenleyen m eka­ nizmalar viskozite artışına bağlı periferik direnç artışını ve buna bağlı kan b asın cı artışı eğilim ini etkisiz duruma getirir. Belli sınırların ötesinde bu regiilasyon çalışmaz.

BÖLÜM 32 • Alvuyarlar, Anemi ve Polisitemi

Cilt rengi, büyük oranda subpapiller venöz pleksustaki kan miktarına bağlıdır. Polisitemia veıada bu pleksustaki kan m iktarı çok artmıştır. Hat­ ta kan, venöz pleksusa geçm eden önce kapillerlerden yavaşlayarak geçerken, norm alden daha

391

fazla miktarda hem oglobin deoksijene olur. Bu deoksijene hem oglobinin mavi rengi, oksijene h e ­ m oglobinin kırmızı rengini maskeler. Bu yüzden polisitem ia veralı bireyin cilt rengi hafif, m avim si kırmızı (siyanotik) görünümlüdür.

REFERANSLAR Adamson JW: Regulation of red blood cell production. Am J Med 101:4S, 1996. de Silva DM, Askwith CC, Kaplan J: Mo­ lecular mechanism of iron uptake in eukaryotes, Physiol Rev 76:31, 1996. Epstein FH: Oxygen and renal m etabo­ lism. Kidney Int 51:381, 1997. Erslev AJ, Besarab A: Erythropoietin in the padiogenesis and treatment of the anemia of chronic renal failure. Kidney Int 51:622, 1997. Estabrook RYV: The remarkable P450s: a historical overview of these versatile hemeprotein catalysts. FASEB J 10:202, 1996. Goodnough LT, MonkTG, Andriole GL: Erythropoietin therapy. N Engl J Med 336:933, 1997. Maxwell PH, Fergusen DJ, Nicholls LG, et al: Sites of erythropoietin produc­ tion. Kidney Int 51:393, 1997

Messinezy M, Pearson TC: Polycydiemia. Mol Aspects Med 17:189, 1996. Minetti G, Low PS: Erythrocyte signal transduction pathways and their possible functions. Curr Opin Hematol 4:116, 1997. Perutz MF: Science Is Not a Quiet Life: Unravelling the Atomic Mechanism of Haemoglobin. River Edge, NJ: World Scientific, 1997. Ratcliffe PJ, Ebert BL, Firth JD, et al: Oxygen regulated gene expression: erythropoietin as a model system. Kidney Int 51:514, 1997. Rodack BF: Diagnostic Hematology. Philedelphia: WB Saunders Co, 1994. Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Majerus PVV, Varmus H: The Molecu­ lar Basis of Blood Diseases. Philedelphia: WB Saunders CO, 1994. Szaflarski NL: Physiologic effects of nor­ movolemic anemia: implication

for clinical monitoring. AACN Clini­ cal Issues 7:198, 1996. Taccone A: Bone Marrow Conversion in Magnetic Resonance Imaging. Ber­ lin: Blackwell Science, 1997. Testa NG, Lord BI, Dexter TM: Hemato­ poietic Lineages in Health and Dise­ ase. New York: Dekker, 1997. Travis J: A protein that helps the body pump iron. Science News 152:68, 1997. Ward KM, Lehmann CA, Leiken AM: Cli­ nical Laboratory Instrumentation and Autamation: Principles, Applica­ tion and Selection. Philedelphia: WB Saunders Co, 1994. Young NS, Maciejevvski J:The pathophy­ siology of acquired aplastic anemia. N Engl J Med 336:1365, 1997.

Vücudun Enfeksiyonlara Direnci: I. Lokositler, Granülositler, Monosit-Makrofaj Sistemi ve İnflamasyon

Vücudum uz bakteri, viı us, m antar ve parazitlere karşı her zam an açıktır, bunların hepsi norm alde deride, ağızda, solunum yollarında, sindirim ka­ nalında, gözün m em branlarm d a ve h atta ü ıin er kanalda değişen m iktarlarda bulunur. Bu ajan la­ rın çoğu, eğer daha derin dokulara yayılırsa, cid ­ di hastalıklara neden olabilirler. Ayrıca bu n o r­ m alde var olanlara ek olarak, yüksek oranda enfeksiyöz diğer bakteri ve viruslarla zam an zam an karşılaşırız ve bunlar pnöm oııi, streptokok en ­ feksiyonu ve tifo gibi öldürücü hastalıklara n e ­ den olabilir. Vücudum uz, farklı enfeksiyöz ve toksik a ja n ­ larla savaşm ak için özel bir sistem e sahiptir. Bu sistem kandaki lokositler (akyuvarlar) ve lökositlerd en kaynaklanan doku hücrelerind en oluş­ muştur. Bu hücreler b iıa ıa d a çalışarak, iki yolla hastalıkları önlerler. (1) Yayılımcı ajanları fagosi­ toz ile harap ederek ve (2 ) antikorlar ve duyarlı lenfositler oluşturarak; bunların biri ya da ikisiy­ le birlikte yayılımcıyı, harap edebilir veya inakti­ ve edebilirler. Bu bölüm bu yöntem lerd en ilkini içerm ektedir. Bölüm 34 ise İkincisi ile ilgilidir.

LOKOSİTLER (AKYUVARLAR) Lokositler vücudun savunm a sistem inin h are­ ketli birimleridir. Kısm en kem ik iliğinde ( gran ü ­ lositler, ıııon ositler ve az say ıd a lenfosit ) oluşurlar. O luştuktan sonra, kan ile kullanılacakları farklı vücut bölgelerine taşınırlar. Akyuvarların gerçek ön em leri çoğunun spesifik olarak ciddi enfeksi­ yon ve inflam asyon bölgelerine taşınm alarıdır, böylece olabilecek herhangi bir enfeksiyon a ja n ı­ na karşı hızlı ve güçlü bir savunm a sağlarlar. D a­ ha sonra göreceğim iz gibi, granülositler ve m onositler y abancı yayılımcıyı “arayıp bulm a ve haı aplam a” özel yeteneğine sahiptir.

Lökositlerin Genel Özellikleri A kyuvar Tipleri. Kanda norm alde altı çeşit akyu­ var bulunur. Bunlar p o lim o rfo n ü k leer nötıofiller, 392

p o lim o rfo n ü k leer eonizofiller, p o lim o rfo n ü k leer bazofiller, m onositler, lenfositler ve seyrek olarak da p la z m a hücreleridir. Ayrıca ço k sayıda tıo m bosit bulunur, bu nlar kem ik iliğinde b u lu nan ve akyuvarlara benzeyen bir başka h ücre tipi olan m egakaryositlerin parçalarıdır. İlk üç tip hücre polim orfonükleer hücrelerdir, Şekil 3 3 -1 ’de 7, 10 ve 1 2 num aralar ile gösterildiği gibi granüler gö­ rünüm lü oldukları için g ran ü lositler olarak veya klinik term in olojid e çok nükleuslu oldukları için "poli” diye adlandırılırlar. G ranülositler ve m on ositler yayılım cı organiz­ mayı esas olarak sindirerek yani fa g o sito z ile vü­ cudu korurlar. Lenfosit ve plazm a hücrelerinin fonksiyonu ise tem eld e im m ün sistem ile ilişkili­ dir, bu Bölüm 34'de tartışılm ıştır. Son olarak trom b ositleıin fonksiyonu kanın pıhtılaşm a m e ­ kanizm asını aktive etm ektir, bu da B ölü m 36'da tartışılmıştır. Kandaki Çeşitli Akyuvarların Konsantrasyonu. Erişkin insanda m ilim etre küp kanda 7.000 kadar akyuvar vardır (5 m ilyon alyuvar ile karşılaştırın). Tüm akyuvarların farklı hücre tiplerin in norm al yüzdeleıi yaklaşık olarak şöyledir: Polim orfonükleer nötrofiller % 62.0 Polim orfonükleer eozinofiller % 2.3 Polim orfonükleer bazofiller % 0.4 M onositler % 5.3 Lenfositler % 30.0 Yalnız hücre parçacıkları olan tro m b o sitleıin sa ­ yıları m ilim etre küp kanda norm ald e 300.000 ka­ dardır.

Lökositlerin Oluşumu Çok yönlü lıem atop oietik kök hü cren in , farklı tiplerdeki yönlenm iş, kök hücrelere doğru erken farklılaşm ası önceki bölüm d e Şekil 3 2 -2 ’de gös­ terilmiştir. Bu hücrelerden alyuvar yapım ı için yönlenm eden başka aky u v ar oluşum u için iki ana seri, m iyelositik ve lenfositik seriler de olu ­ şur. Şekil 3 3 -1 ’in sol tarafında m iyeloblasttan başlayarak m iyelositik seri ve sağ tarafında da

BÖLÜM 33 • Vücudun Enfeksiyonlara Direnci: I. Lokositler, Granülositler, Monosit-Makrofaj Sistemi ve Inflamasyon

Miyelositlerin Oluşumu

393

Lenfositlerin Oluşumu

v

İ

i <~

13 •V ■i

Ş E K İL 33 - 1 Akyuvarların oluşumu. Miyeloid serideki farklı hücreler. 1, Miyeloblast; 2, Promiyelosit; 3, Megakaryosit; 4, Nötrofıl miyelosit; 5, Genç nötrofıl metarçıiyelosit; 6, "Ç om ak’ nötrofil metamiyelosit; 7, Polimorfoııükleer ııötrofil; 8, Eozinofil miyelosit; 9, Eoziııofıl metamiyelosit; 10, Polimorfontikleer eozitıofil; 11, Bazofil miyelosit; 12, Polimorfoniikleer bazofil; 13 - 16, Monosit olu­ şum evreleri

4

. ,

* 14

15

A ' / '

16

len fo b la stta ıı başlayarak letıfositik seri görül­ m ektedir. Granülositler ve m onositler yalnız kemik iliğin­ de oluşur. Lenfositler ve plazma hücreleri esas ola­ rak lenfoid dokularda, lenf bezleri, dalak, timus, tonsiller, vücudun çeşitli yerlerindeki lenfoid do­ kularda, özellikle kemik iliğinde ve barsak duvarı epiteli altında uzanan Peyer plaklarında üretilirler. Kemik iliğinde oluşan akyuvarlar, özellikle de gra­ nülositler, dolaşım sisteminde gerek duyuluncaya kadar, ilikte depolanırlar. Ardından, ihtiyaç duyul­ duğunda daha sonra tartışılacak çeşitli faktörler bunların salınım ına yol açar. Normalde tüm kanda dolaşanın üç katı kadar gıanülosit ilikte depolanır. Bu yaklaşık altı günlük gıanülosit kaynağı sağlar. G eçici olarak kanda taşınan az sayıda lenfosit dışında lenfositlerin çok büyük kısm ı lenfoid d o­ kunun çeşitli bölgelerinde depolanır. Şekil 3 3 -1 ’de görüldüğü gibi, m agakaryositler (3 nolıı hücre) de kem ik iliğinde oluşur ve kemik iliği hü crelerin in m iyeloid grubunun parçasıdıılar. Bu m egakaryositler kem ik iliğinde parçalanır, p la telet veya trom bosit olarak bilinen küçük p ar­ çaları k an a g eçer.B u n lar kan p ıh tılaşm asın ı başlatm ad a çok önemlidirler.

la enfekte bölgeye gider, fonksiyonlarını yerine geti­ rir ve süreç içinde kendi kendilerini haraplarlar. M onositleıin taşınm a zam anı da kısadır, kapiller m em brand an dokulara g eçm ed en ö n ce 1 0 - 2 0 saat kadar dolaşım da kalırlar. Dokularda şişerek genişlerler, doku m ak ro fajlaıı h a lin e gelm eye başlarlar ve bu form da fagositik fonksiyonları s ı­ rasında yıkılm adıkça aylarca h a tta yıllarca yaşa­ yabilirler. D aha sonra ayrıntılı olarak tartışılacak olan bu d oku m akrofajları, doku m akrofaj siste­ m inin tem elini oluşturarak dokularda enfeksi­ yonlara karşı sürekli bir savunm a sağlarlar. Lenfositler, len f düğümleri ve diğer lenfoid d o ­ kudan lenfatik drenaj ile sürekli olarak dolaşım a katılırlar. Ardından birkaç saat sonra, diapedez ile dokulara geçerler. D aha sonra tekrar lenfe gi­ rerler ya lenfoid dokuya ya da kana tekrar tekrar dönerler; böylece tüm vücutta len fositlerin sü ­ rekli dolaşım ı vardır. Lenfositlerin yaşam süresi, vücudun bu hücrelere gereksinim ine göre h a fta ­ larca, aylarca, hatta yıllarca olabilir. Kandaki trom bositler yaklaşık h er on günde bir değişir, bir başka deyişle, hergüıı, m ilim etre küp kan için yaklaşık 30.000 trom b osit yapılır.

Akyuvarların Yaşam Süresi

NÖTROFİLLERİN VE MAKROFAJLARIN SAVUNMA ÖZELLİKLERİ

Kanda akyuvarların başlıca bulunma nedeni kemik iliğinden veya lenfoid dokudan gereksinim duyulan yerlere taşınmalarıdır. Kemik iliğinden salındıktan sonra gıanülositlerin ömrü normalde dolaşım ka­ nında 4-8 saat, dokularda da 4-5 gündür. Ciddi doku enfeksiyonlarında bu toplam yaşam süresi genellik­ le birkaç saate kadar düşer çünkü granülositler hız­

Nötrofiller ve m akıofajlar esas olarak yayılım cı bakteriler, viruslar ve diğer zedeleyici ajanlarla savaşır ve harap eder. Nötrofiller, bakteriler ve viruslarla dolaşan kanda bile savaşıp, onları harap ed ebilen olgun hücrelerdir. Diğer y and an ınakrofajlar yaşam larına enfeksiyon ajanları ile savaş­

394

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

m a yetenekleri kısıtlı, henüz tam gelişm em iş kan m o n ositleri şeklinde başlarlar. Ancak dokulara geçtikleri anda şişm eye başlarlar, bazen çapları beş m isli artarak 60 ila 80 m ikrom etreye kadar ulaşır, çıplak gözle rahatlıkla görülebilirler. Ayrı­ ca sitoplazm alarında çok sayıda lizozom gelişe­ rek, sitoplazm aya granül ile dolu kese görünüm ü verir. Bu hücrelere artık m a k r o fa j denir ve h asta­ lık etkenleri ile savaşm a yetenekleri fazladır. Akyuvarlar Doku Aralıklarına Diapedez İle Gi­ rer. N ötrofiller ve m on o sitler kan dam arlarının porlarından sıkışarak diapedez ile geçebilirler. Por, hücre büyüklüğünden çok küçük olduğunda bile bu m üm kündür, başlan gıçta hücrenin küçük bir kısm ı poıd an kayar, Şekil 3 3 -2 ’de görüldüğü gibi kayan kısım anid en porun genişliğine uya­ cak kadar sıkışır.

ğa çıkan d ejen eratif ürünler, (3) iltihaplı dokuda aktive olan "kom plem an kom pleksi”nin (Bölüm 3 4 ’de tartışılm ıştır) çeşitli reaksiyon ürünleri ve (4) iltihaplı bölgede plazm a pıhtılaşm asın ın n e ­ den olduğu çeşidi reaksiyon ürünleri ve diğer maddelerdir. Şekil 3 3 -2 ’de görüldüğü gibi kem otaksi, kem otaktik m ad d enin konsantrasyon farkına bağlıdır. Konsantrasyon, kaynağın yakınında en yüksektir ve akyuvarların doğrusal h areketine n ed en olur. Kem otaksi iltihaplı dokudan 100 m ikrom etre uzağa kadar etkindir. H em en h içb ir doku kapillerlerden 50 m ikrom etreden daha uzakta o lm a­ dığı için kem otaktik sinyal kapillerleıden iltih ap­ lı bölgeye doğru kalabalık bir akyuvar kitlesini ra­ hatlıkla hareket ettirebilir.

Fagositoz Akyuvarlar Doku Alanlarında Am eboid Hare­ ketle İlerler. Hem nötrofiller hem de m akrofajlar Bölüm 2 ’de anlaüldığı gibi dokularda am eboid hareketle ilerlerler. H ücrelerin bir kısmı 40 mikrom etre/dak. gibi büyük bir hızla hareket ederek, çoğu kez h er dakika kendi boylarının birkaç katı kadar yol alırlar. A kyuvarlar İnflamasyonlu Doku Bölgelerine Kemotaksi ile Çekilirler. Dokudaki çok çeşitli kim yasal m addeler hem nötrofilleıin hem de m ak ro fajlarm bu kim yasal m adde kaynağına doğru hareketine ned en olurlar. Şekil 3 3 -2 ’de gö­ rülen bu olay kem otaksi olarak bilinir. Doku ilti­ haplandığı zam an, iltihaplı bölgeye doğru kem otaksiye ned en olan en az bir düzine farklı ürün ortaya çıkar. Bunlar (1) bazı bakteriyel ya da viral toksinler, (2 ) iltihaplı dokunun kendisinden açı-

Marjinas yon

madde

Ş E K İL 33 - 2 Nötrofillerin diapedez ile kapiller porlarından ve kemotaksi ile zedelenmiş dokıı bölgesine doğru hareketi

Nötrofil ve m akrofajlarm en ön em li fonksiyonla­ rı olan fagositoz saldırgan ajanın h ü cresel sind i­ rimi demektir. Fagositler, fagosite edilecek m ateryalde seçici olmalıdır, aksi takdirde vücudun n orm al yapıları ve hücreleri de sindirilir. Fagositozun olup o lm a­ m ası özellikle üç seçici işlem e dayanır. İlk olarak vücudun doğal yapılarının pekçoğu fagositoza dirençli olan pürüzsüz yüzeylere sa ­ hiptir. Fakat eğer yüzey pürüzlü lıale gelirse, fa­ gositoz olasılığı artar. İkincisi, vücudun doğal yapılarının çoğu, fago­ sitleri iten koruyucu, protein kılıflara sahiptir. Diğer yandan ölü dokularda ve y aban cı paı tikülleıin çoğunda genellikle koruyucu kılıf yoktur, bu da onları fagositoz için uygun hale getirir. Ü çüncü olarak, vücut bazı y ab an cı oluşum ları farkeden özel bir sistem e sahiptir. Bu, bölüm 3 4 ’de tartışılan im m ün sistem in bir fonksiyonu­ dur. Im m ü n sistem , bakteri gibi enfeksiyöz a ja n ­ lara karşı a n tik orla r geliştirir. Ardından an tikor­ lar bakteri m em branlarına tutunur ve böylece bakteri fagositoz için elverişli hale getirilir. Bunu yapm ak için, antikor m olekülü B ölü m 3 4 ’de tar­ tışılan im m ün sistem in bir p arçası olan k o m p le ­ m an şelalesinin C3 ürünü ile birleşir. D aha sonra C3 m olekülü fagosit m em branınd aki resep tö rle­ re tutunur, böylece fagositoz başlar. Bu seçm e ve fagositoz sürecine opsoıüzasyon denir. N ötrofillerle Fagositoz. Dokulara g iıen n ötro fil­ ler, olgun hücreler oldukları için derhal fagosito­ za başlayabilirler. Fagosite ed ilecek p aıtikü le yaklaşınca nötrofil ö n ce partiküle tutunur ve sonra partikül etrafında h er yöne doğru psödopotlar uzatır. Karşılıklı psöd opotlar birbiri ile kaynaşır. Böylece içinde fagosite edilen partikülü bulunduran kapalı bir bölm e yaratır. Ardından bu bö lm e sitoplazm ik kavitenin için e doğru ç ö ­ ker ve hücre m em bran ınd an ayrılarak sitoplazm a içinde serb estçe yüzen fa g o sitik vezikiilü {fa gozom da denir) oluşturur.

BÖLÜM 33 • Vücudun Enfeksiyonlara Direnci: I. Lokositler, Granülositler, Monosit-Makrofaj Sistemi ve inflamasyon

Bir nötrofil, kendisi inaktive olup, ölm ed en ö n ­ ce genellikle 3-20 bakteriyi fagosite edebilir. M akrofajlarla Fagositoz. M akrofajlar, Bölü m ’de tanım landığı şekilde im m ün sistem tara­ fınd an aktive edildiklerinde, n ötıofillerd en çok daha güçlü fagositoz yapabilirler, genellikle 1 0 0 b ak teriy i fagosite ed eb ilecek yeten ek ted irler. Nötrofiller, bakterilerden daha büyük partikiilleri fagosite edem ezken, bunlar çok daha büyük p aıtikü lleri örneğin tüm bir alyuvarı veya n ad i­ ren de olsa sıtm a parazitlerini bile yutabilirler. Ayrıca m akrofajlar, paıtikülleri sindirdikten so n ­ ra, artık ürünlerini atabilir ve çoğunlukla daha aylarca yaşayabilirler. 3 4

Partiküllerin Çoğu Fagosite Edilince, İntraselüler Enzim ler Tarafından Sindirilir. Bir yabancı, partikül fagosite edildiğinde, lizozom lar ve diğer sitoplazm ik granüller derhal fagositik vezikül ile tem asa geçerler ve m em branları vezikül m em b ranı ile kaynaşarak, çeşitli sindirim enzim lerini ve bakterisidal ajanları vezikül içine boşaltırlar. B öylece fagositik vezikül sindirim vezikülü h a li­ n e gelir ve derhal fagosite edilen paıtikülün sin ­ dirim i başlar. N ötrofiller ve m akrofajlar, özellikle bakterileri ve diğer yabancı paı tikülleri sindirm eye yarayan p roteolitik enzim ler ile dolu bol m iktarda lizozom a sahiptir. M akrofajların lizozom ları (nötrofille ıin değil) ayrıca bazı bakterilerde bulunan k a­ lın lipid m em branı sindiren fazla m iktarda lipazlar içerirler. N ö tro fille r ve M ak ro fa jla r B akterileri Ö ld ü ­ re b ilirler. Yutulan b ak terilerin fagozom lard a sin d irim in e ek olarak n ö tro filler ve m ak ro fajlar lizo zo m al en zim lerin yetersiz kaldığı d u ru m ­ lard a b ile b irço k bakteriyi öld ü ren b ak terisid al a ja n la ra da sahip tirler. Bu özellikle sin d irim en z im le ri ile yıkım larını ö nleyen koruyucu kı­ lıflar ve diğer faktörlere sahip bazı b a k teriler iç in ö nem lid ir. Ö ldürücü etkin in çoğu, fagozom m em b ran ların d ak i en zim ler veya p ero k siz o m diye ad land ırılan özel o rg an eller ta ra fın ­ d an o lu ştu ru lan çeşitli güçlü o k sid e ed ic i a ja n ­ la rın sonucud u r. Bu okside ed ici a ja n la r büyük m ik tard a sü p ero k sit ( 0 2 ), h id ro jen peroksit (H 2 0 2) ve hidroksil iyonu (-O H ') nu kapsar, h ep si az m iktarlard a bile b irço k b a k teri için ö l­ dürücü d ür. Ayrıca lizozom al en zim lerd en bir ta n e si o lan m iyeloperoksid az, H 2 0 2 ile kloriir iyon u arasın d aki reaksiyonu katalize ed erek aşırı d ereced e bak terisid al olan h ip ok lo rit o lu ­ şu m u n u sağlar. A ncak bazı bakteriler, özellikle tü berküloz b a ­ sili, lizozom al sindirim e dirençli kılıfa sahip tir ve b azen de nötrofil ve m akrofajların öldürücü etkilerin e d irençli m addeler salgılarlar. Bu çeşit b ak teriler sıklıkla çeşitli kronik hastalıklara n e ­ d en olurlar.

395

MONOSİT - MAKROFAJ SİSTEM İ (RETİKÜLOENDOTELYAL SİSTEM ) Yukarıdaki paragraflarda ıııak ro fajları dokular arasında gezebilm e yeteneği olan, h areketli h ü c ­ reler olarak tanım ladık. Ancak m o n o sitlerin çok büyük bir kısmı, dokuyu geçtikten ve m ak ıofaj haline geldikten sonra, dokulara tu tu nm aya b a ş­ lar ve özel koruyucu fonksiyonlarını sergilem ek üzere çağrılıııcaya kadar aylarca h atta yıllarca tu ­ tunm uş olarak kalırlar. Bunlar da, büyük m iktar­ da bakteri, virüs, nekrotik doku ve dokudaki di­ ğer yabancı paı tikülleri m obil m akrofajlarla aynı oranda fagosite etm e yeteneğindedirler. Uygun şekilde uyarıldıklarında, bağlı kon u m ların d an ayrılırlar ve hareketli m akrofajlar h alin e gelerek, keıııotaksiye ve inflam atuvar sü reç ile ilgili diğer uyaranlara cevap verirler. Böylece, vücudun tüm bölgelerinde geniş bir yayılım ı o lan "m on ositm akrofaj sistem i” bulunur. M onositler, hareketli m akrofajlar, sa b it doku m akrofajları ve kem ik iliği, d alak ve le n f d ü ­ ğüm lerindeki az sayıda ö z elleşm iş en d o te l h ü c ­ relerin in h ep sin e bird en retik ü lo en d o tely a l sis­ tem denir. A ncak bu h ü crelerin h ep si veya h e ­ m en h em en h ep si m o n o sitik kök h ü crelerd en kaynaklanm ıştır. A ncak “retik ü lo n d o tely a l sis­ tem ” terim i tıp literatü rü n d e “m o ııo s it-m a k r o f a j sistem i" nden daha iyi bilind iği için , tü ııı d o ­ kularda, fakat özellikle h arap ed ilm esi g ereken fazla m iktarda partikül, toksin veya isten m e y e n diğer m ad d ellerin bulunduğu doku b ö lg e le rin ­ de, b u lu nan yaygın fagositik sistem olarak h a ­ tırlanm alıdır. Deri ve Derialtı Dokulardaki Doku M akrofajları (Histiyositler). N orm alde deri, en feksiyon ajanlarına geçirgen olm am asına rağm en, cilt ze­ delendiğinde bu durum bozulur. D eri altı doku­ larda enfeksiyon başladığı zam an, ardından lokal inflam asyon gelişir, doku m akrofajları in situ b ö ­ lünebilir ve daha çok m akrofaj oluşur. D aha so n ­ ra, önceden anlatıldığı şekilde enfeksiyon a ja n la ­ rına tutunarak, haraplayıcı n o rm al fonksiyonla­ rını sergilerler. Lenf Düğümlerindeki M akrofajlar. D okulara gi­ ren, bakteri gibi partikiiler oluşum ların h içb iri gerçekte kapiller m em b ran d an kana direkt o la­ rak a b so ıb e edilem ez. Bunun yerine, partiküller dokuda lokal olarak harap edilm ezse, lenfe girer ve len f damarları yolu ile lenfatik akış boyunca aralıklı yerleşm iş bulunan le n f d üğüm lerine doğ­ ru taşınırlar. Yabancı partiküller sin ü slerin ağsı yapısında bulunan d oku m a k ro fa jla rı tarafından tutulurlar. Şekil 33-3 le n f düğüm ünün genel yapısını gös­ term ektedir; lenf, len f düğüm ünün kapsülünden aferen t len fatiklerle girer, ardından m ed iiller si­ nüslere doğru akar ve son olarak h ilu stan efereııt lenfatiklere geçer. Sinüsler çok sayıda m akrofaj

396

ÜNİTE V I • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Aferent lenfatikler Primer nodül

A. Kapsül

Kapakçık

Subkapsüler sinüs

Medüller sinüslerdeki lenf

Germinal merkez Hilus YV I Medüller kordon Eferent lenfatikler

Ş E K İL 33 - 3 Bir lenf düğümünün fonksiyonel şeması (Ham: Histology. Philadelphia, J-B Lippincott Company, 1969’d an alınarak yeniden çizilmiştir.)

Kupffer hücreleri

ile kaplıdır ve eğer herhangi bir partikül sinü sle­ re girerse m akrofajlar onu fagosite eder ve vü cu ­ da yayılım ını önler. A kciğerlerdeki A lveo ler M akrofajlar. Yayılım cı o rg anizm aların sıklıkla vücuda girdiği bir yol da akciğerlerdir. Alveol duvarının yapısınd a çok sayıda doku ınakrofajı bulunur. B unlar alveollere tu tu n m ay a başlayan paı tikülleri fagosite ed e ­ bilirler. E ğer partikiiller sindirilebilirse, m ak ro ­ fajlar bu n ları sind irebilir ve sindirim ürünlerini len fe salarlar. Eğer partikül sind irilem ezse, y a­ v aşça eritilen e kadar -şayet m ü m kü n se- m ak ro­ fajlar bu süre boyu n ca partikül etrafınd a sıklıkla b ir “dev h ü cre” kapsülü oluştururlar. Bu tarz kapsüller sıklıkla tüberkül az basili, silisyum toz p arçacık ları ve h atta karbon paıtikü lleri etrafın ­ da oluşur. Karaciğer Sinüslerindeki Makrofajlar (Kupffer Hücreleri). Bakterilerin vücuda yayılmasında bir diğer yol da sindirim kanalıdır. Çok sayıda bakteri sürekli olarak sindirim sistem i m ukozasından portal kana girer. Bu kan, genel dolaşıma katılm a­ dan önce, karaciğer sinüslerinden geçer, bu sinüs­ lerde Şekil 3 3 -4 ’de görüldüğü gibi Kupffer hücrele­ ri denilen doku makrofajları bulunur. Bu hücreler o denli etkin bir partikül filtrasyon sistem i oluştu­ rurlar ki, sindirim kanalındaki bakterilerin hem en hem en hiç biri portal kandan genel sistem ik dola­ şım a geçm eyi başaram az. Gerçekten de Kupffer hücreleri ile fagositozun hareketli resimleri ile, 1 / 1 0 0 saniyeden daha kısa süre içinde bir bakteri­ nin fagositozu gösterilmiştir.

Ş E K İL 33 • 4 Karaciğer sinüslerini döşeyen Kupffer hücrelerinin Çini mürekkebi partikülleriııi fagosite edişleri görülüyor. (Copenlıaver et akBaileys Textbook of Histology. Baltimore, Williams & Wilkins, 1971'den alınarak yeniden çizilmiştir.)

Dalak, len f düğüm lerine benzer, yalnızca d a­ lakta doku aralıklarından le n f yerin e kan akar. Şekil 33-5 dalağın küçük p eıiferik bir segm entin i gösterm ektedir. Küçük bir arterin dalak kapsü­ lünden geçerek d a la k p u lp a sın a girdiğine ve kü­ çük kapillerlerde sonlandığına dikkat ediniz. Kapillerler bol porludur, tüm kanın, kapillerleıden kırmızı pulpa kordonlarına g eçm esin e izin verir­ ler. Kan kordonların trab ek ü lalaıın d an geçerek giderek sıkışır ve venöz sinüslerin en d otel duvar­ larından geçerek sistem ik d olaşım a döner. Kır­ mızı pulpanın trabekülalarında ço k sayıda m ak­ rofaj bulunur ve venöz sinüslerde d e yine m akro-

Pulpa Kapillerler Venöz Sinüsler Ven

Dalak ve Kemik İliği Makrofajları. E ğeryayılım cı organizm a genel dolaşım a girmeyi başarırsa, burada doku m akrofaj sistem i savunm asının di­ ğer elem anları özellikle dalak ve kemik iliği m akrofajları ile karşılaşır. Her iki dokuda da m akro­ fajlar bu iki organın retiküler ağına tu tu nm uşlar­ dır ve y aban cı partiküllerle tem asa geçtiklerinde o nları fagosite ederler.

Arter

Ş E K İL 33 • 5 Dalağın fonksiyonel yapıları (Bloom and Fawcett. Textbook of Histology. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1975’den değiştirilerek alınmıştır.)

BÖLÜM 33 • Vücudun Enfeksiyonlara Direnci: I. Lokositler, Granülositler, Monosit-Makrofaj Sistemi ve Inflamasyon

fajlar boldur. Kanın, kırm ızı pulpa kordonları arasındaki bu özgün geçişi , özellikle yaşlı ve anorm al alyuvarlar dahil olm ak üzere kandaki is­ tenm eyen artıkların fagositozu için m ükem m el bir olanak sağlar.

İNFLAMASYON, NÖTROFİL VE MAKROFAJLARIN FONKSİYONU İnflamasyon Bakteri, travma, kim yasal maddeler, sıcaklık ve herhangi diğer bir olay nedeniyle, yaralanan d o­ kudan, dokuda çarpıcı ikincil değişikliklere n e ­ den olan çeşitli m addeler salınır. T üm doku deği­ şiklikleri kom pleksine in flam asyon denir. înflam asyon u n özellikleri: ( 1 ) lokal kan d a­ m arlarında vazodilatasyona bağlı lokal kan akı­ m ı artışı, ( 2 ) kapiller p erm eabiliten in artm ası ile büyük m iktarda sıvının interstisyel aralığa sız­ m ası, (3) interstisyel aralıktaki sıvının, kapilleılerden sızan fazla m iktardaki fibrin o jen ve diğer proteinler nedeniyle pıhtılaşm ası, (4) çok sayıda granülosit ve m o n o sitin dokuya göçü ve (5) d o­ ku h ü crelerin in şişm esidir. Bu reaksiyonlara n e ­ den olan birçok doku ü rünlerinden bazıları lıis-

tanıin, brad ikin iıı, serotonin, prostaglaııdinler, k o m p le m a n sistem inin çeşitli farklı reaksiyon ürünleri (Bölüm 3 4 ’de tanım lanm ıştır), kan p ıh ­ tılaşm a sistem in in reaksiyon ürünleri ve duyarlı T h ü creleri tarafından salm an len fokiıı diye a d ­ lan d ırılan çeşitli m a d d e le r (Bölüm 3 4 ’de tartışıl­ dığı gibi im m ün sistem in bir kısm ıdır) dir. Bu m ad delerin çoğu, m akrofaj sistem in i kuvvetle aktive eder ve birkaç saat içinde, m akrofajlar y a­ ralanm ış dokuyu parçalam aya başlar, hatta b a ­ zen m akrofajlar h alen canlı olan doku h ü creleri­ n e de zarar verirler. Înflamasyonun "Duvar Ö rm e" Etkisi. İnflam asyonun ilk sonuçlarınd an birisi, yaralanan bölge ile diğer doku arasında “duvar örm esi"dir. İlti­ haplı bölgedeki doku aralıkları ve lenfatikler fib ­ rin ojen pıhtısı ile bloke olur ve sıvı aralıklarda güçlükle akar. Bu duvar örm e olayı bakteri veya toksik ürünlerin yayılım ını geciktirir. İnflam atuvar olayın şiddeti genellikle doku y a ­ ralan m asının derecesi ile orantılıdır. Örneğin, dokulara yayılan stafilokoklar aşırı derecede ö l­ dürücü hücresel toksinler salar. Son uçta in fla­ m asyon, stafilokokun kendisinin çoğalıp yayılma hızından çok daha hızla gelişir. Bu yüzden lokal stafilokok enfeksiyonlarında tipik olarak hızla duvar örülür ve vücuda yayılım engellenir. Diğer yandan, streptotoklar böyle lokal doku harabiyetine neden olmazlar. Bu yüzden duvar-örm e o la­ yı yavaş gelişirken streptokoklar çoğalır ve h are­ ket eder. Stafilokoklar dokularda daha tahrip ed i­ ci oldukları halde streptokokların vücuda yayılım

397

eğilimleri daha büyüktür ve stafilokoklaıd an d a­ ha çok ölüm e neden olurlar.

İnflamasyon Sırasında M akrofaj ve Nötrofil Yanıtları Enfeksiyona Karşı İlk Savunma H a ttı doku M akrofajıdır. İn flam asy o n b aşlad ık tan sonra, dakikalar için d e dokuda var o lan m akrofajlar deri altı dokudaki histiyositler, akciğerdeki alv e­ oler m akrofajlar, beyindeki m ikrogliyalar ve di­ ğerleri, h em en fagositik ak tiv iteleıin e başlarlar. İnflam asyon veya en feksiyon ü rü n leri ile aktive edildiğinde ilk etki bu h ü crelerin hızla g en işle­ m eleridir. Sonra, daha ö n ce sa b it olan m a k ro ­ fajlar b ağlarınd an ayrılarak h areketli h ale gelir­ ler ve ilk bir kaç saat için d e en feksiyon a karşı ilk savunm a h attın ı oluştururlar. Bu erken m obilize olan m ak ıo fajların sayıları genellikle çok fazla değildir. İnflamasyon Bölgesine N ö tro fil Yayılımı ikinci Savunma H a ttıd ır. İn flam asy o n b a şla d ık ta n sonraki ilk saat içind e veya daha son ra çok sayı­ da nötrofil kandan inflam asyon bölgesin e doğru yayılm aya başlar. B u n u n n ed en i inflam asyon bölgesinden açığa çıkan ürünlerin aşağıdaki re ­ aksiyonları başlatm asıdır. (1) Kapiller endotelin iç yüzünü değiştirerek n ö tıo fillerin inflam asyon bölgesinde kapiller duvarına y ap ışm asına ned en olur. Bu etkiye m arjiııasyoıı denir ve Şekil 3 3 -2 ’de görülm ektedir. (2 ) K apillerlerin ve küçük venüllerin endotel h ücrelerin in birbirlerin d en ayrıl­ m asına yol açarak, n ö tıo fillerin doku aralıklarına d iy a p ed ez ile g eçm esin e y e te ce k büyüklükte açıklıklar oluştururlar. (3) Înflam asyonun diğer ürünleri önceki bölüm de açıklandığı gibi n ö tıo fillerin, inflam asyon bölgesine k em o ta k sisiııe n e ­ den olurlar. Böylece doku yaralanm ası başladıktan sonra, birkaç saat içinde, bölge nötrofillerle dolar. Nötıofiller olgun hücreler oldukları için, derhal bak­ terileri öldürüp yaban cı oluşum ları uzaklaştırıcı tem izlik fonksiyonlarına başlam aya hazırdırlar. Kandaki Nötrofillerde Akut Artış-" N ötrofili". Akut, ciddi inflam asyon başladıktan sonra, birkaç saat içinde kandaki nötrofilller d ö ıt-b eş m isli artarak, n orm alde m ikrolitrede 4 0 0 0 -5 0 0 0 iken, 15.0002 5 .000’e çıkarlar. Bu durum a nötrofili denir, kan­ daki nötrofil say ısın ın artm ası anlam ınd ad ır. Nötrofili kana geçen inflam asyon ü rün lerin in k e­ mik iliği kapilleıierine etki ederek depo nötrofillerin hızla dolaşım a katılm ası son u cu ortaya ç ı­ kar. Bu da iltihaplı doku bölgesinde daha çok sa ­ yıda nötrofil bu lu nm asın a yol açar. Üçüncü savunma H a ttı O larak İltihaplı D oku­ ya İkinci M akro faj Yayılımı. N ö tıo fillerin yayılı­ m ı ile birlikte m o n o sitle r de kand an in flam asyonlu dokuya göçer ve genişleyerek m akrofaj

398

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

h alin e gelirler. Ancak, d olaşan kandaki m o n o sit sayısı düşüktür, ayrıca kem ik iliğindeki m on ositle ıin depo havuzu, nötrofillerd en d aha azdır. B u y ü zd en in fla m a sy o n lu d oku b ö lg esin d e m a k ıo fa jla rm yerleşm esi, n ötrofillerd en biraz d ah a yavaştır, etkin olm aları için günler gerekir. H atta inflam asyonlu dokuya yayıldıktan sonra bile m o n o sitler hala im m atü r hücrelerdir, daha bü yü k çap a u laşıncaya kadar şişm eleri ve sayı­ sız m iktarda lizozoııı g eliştirm eleri için 8 saat veya daha uzun süre gereklidir, an cak bu ndan so n ra tam kapasite ile fagositoz yapabilirler. An­ cak günler, haftalar son ra so n u çta m akrofajlar in flam asyonlu doku bölgesind eki en baskın fagositik h ücre h aline gelirler çü nkü kem ik iliğin­ de m o n o sit üretim i aşağıda açıklandığı şekilde ço k artm ıştır. D aha ön ce işaret edildiği gibi m akrofajlar nötrofilleıe oranla daha çok bakteriyi (yaklaşık beş katı) ve daha büyük parüklilleri, h atta nötrofilleıin kendilerini bile ve büyük m iktarda nekıotik dokuyu fagosite edebilirler. Ayrıca m akrofajlar, Bölüm 3 4 ’de tartıştığım ız gibi antikor yapım ının başlam asınd a önem li rol oynarlar.

İNFLAMASYON

Dördüncü Savunma H attı Olarak Kemik İliğin­ de Granülosit ve M onosit Yapımının Artması. Dördüncü savunma hattı, hem granülosit, h em de m onositleıin yapım ının artmasıdır. Bu iliğin gıaııülositik ve m onositik progenitör hücrelerinin süm ülasyonu ile olur. Ancak yeni oluşan granülosit ve m onositleıin iliği terk edecek evreye gelmeleri 3-4 gün sürer. Eğer inflamasyonlu dokudaki uya­ ran devam ederse, kem ik iliği bu hücreleri aylarca hatta yıllarca fazla miktarda, bazen norm alin 2 0 50 katı oranında üretebilir.

M a k ro fa j ve N ö tro fil C e va b ın ın F e e d b a c k K o n tro lü İn flam asy o n a m ak ro faj-n ötro fil cev ab ın d a iki düzined en fazla faktör işe karışm akla birlikle bunlardan beş tanesin in baskın rolü olduğuna inanılır. Şekil 3 3 -6 ’da görüldüğü gibi bunlar b a ş­ lıca: (1) tü m ör-nekroz fa k tö r ü (TNF), (2) iııterlökin-1 (IL-1), (3) g ra n iilo sit-m o n o sitko lo n istim ille ed ici fa k t ö r [G M -CSF), (4) gran ü losit k olo n i stim ü le ed ici fa k t ö r (G-CSF), ve (5) m on osit kolon i stim iile ed ici fa k t ö r (M -C SF)’diir. Bu faktörler in flam asyo n lu dokudaki aktif m akrofajlar ve T hücreleri tarafından ve daha az m iktarda da inflam asyonlu dokudaki diğer h ü c­ reler tarafından oluşturulur. Granülosit ve m onositleıin kemik iliğinde üıetim inin artm asının nedeni başlıca üç koloni stim iile edici faktördür. Bunlardan biri olan GM-CSF hem granülosit, hem de m onosit üretim ini stilim ­ le ederken, diğer ikisi, G-CSF ve M -CSF sırasıyla granülosit ve m onosit yapım ını stim iile eder. TNF, IL-1 ve koloni stim üle edici faktörlerin bu bileşim i, diğer önem li faktörlerle birlikte doku inflam asyonu ile başlayan ve koruyucu akyuvar­ ların oluşum u ile devam eden ve so n u çta infla-

Granûlosltler Monositler/ Makrofajlar

Ş E K İL 33 - 6 İnflamasyonlu dokudaki aktif makrofajlardan salman çeşitli biiyüme faktörlerine cevap olarak granülasitler ve monositmakrofajlarm kemik iliğinde üretiminin kontrolü. (TNF, tümör nekroz faktörü; IL-1, interlökin-1; GM-CSF, granülosit-monosit koloni stümüle edici faktör; G-CSF, granülosit koloni stiimüle edici faktör; M-CSF, monosit koloni stümüle edici faktör.)

m asyon nedenini uzaklaştıran güçlü bir feed ­ back m ekanizm ası sağlar.

Püy (irin) O lu ş u m u Nötrofiller ve m akrofajlar çok sayıda bakteri ve nekıotik dokuyu yuttuğunda, n ötrofillerin ta m a ­ mı, m akıofajlarm da çok büyük olm ayan bir k ıs­ mı sonuçta ölür. G ünler sonra, inflam asyonlu dokuda içinde değişen m iktarlarda n ek ıo tik do­ ku parçaları, ölü nötrofiller, ölü m akrofajlar ve doku sıvısı bulunduran bir kavite oluşturur. Bu karışım genellikle püy (irin) olarak bilinir. Enfek­ siyon bastırıldıktan sonra, püydeki ölü hücreler ve nektrotik doku, günler için d e giderek otolize uğrar ve son ürün genellikle doku lıarabiyetinin

BÖLÜM 33 • Vücudun Enfeksiyonlara Direnci: I. Lokositler, Granülositler, Monosit-Makrofaj Sistemi ve İnflamasyon

belirtilerin in çoğu kayboluııcaya kadar çevrede­ ki dokular tarafından absorbe edilir.

EOZİNOFİLLER Eozinofiller norm alde kandaki tüm lökositlerin yüzde 2 kadarını oluşturur. Eozinofiller zayıf fa­ gositlerdir ve kem otaksi gösterirler, fakat nötrofillerle kıyaslandığında eozinofillerin belli tip enfek­ siyonlara karşı korunm ada önem leri kuşkuludur. Diğer yandan eozinofiller paraziter enfeksiyonlu kişilerde sıklıkla çok miktarda üretirler ve parazitli dokulara göçerler. Parazitlerin çoğu eozinofiler veya diğer fagositik hücreler tarafından fagosite ed ilem ey ecek kadar büyük o lm asın a rağm en eozinofiller özel yüzey m olekülleri yo­ luyla parazitlere tutunurlar ve birçoğunu öldü­ ren m ad d eleri salgılarlar. Örneğin dünyadaki en yaygın enfeksiyonlardan biri olan şistozom iyazis, bazı ülkelerde toplum un üçte birinde bu lu ­ n an bir parazit enfeksiyonudur ve parazit vücu­ dun herhan gi bir bölgesini tutar. Eozinofiller kendilerini parazitin genç form larına bağlarlar ve onların çoğunu öldürürler. Bunu çeşitli yollar­ la yaparlar: ( 1 ) m odifiye lizozom lar olan granülleıin d en hidıolitik enzim leri salarak, (2 ) olasılık­ la, oksijenin özellikle öldürücü olan yüksek dere­ cede ıeak tif form larını salarak ve (3) granülleıinden biiyü k b a z ik protein diye adlandırılan yük­ sek d ereced e laıvasidal polipeptidi salarak. Am erika Birleşik D evletlerinde eozinofiliye n e ­ den olan bir diğer paraziter hastalık trişinozistir ve p işm em iş infekte dom uz eti yedikten sonra tıişin ella paraziti ("dom uz kurdu”)n in kaslara y a­ yılm ası ile olur. Eozinofiller özellikle alerjik reaksiyonların ol­ duğu dokularda, örneğin astım lı kişilerde akci­ ğerlerin p eıibronşiyal dokularında ve alerjik cilt reaksiyonlarından son ra deride toplanm a eğili­ m indedirler. Bir sonraki bölüm de tartışacağım ız gibi, alerjik reaksiyonlar kısm en m ast hiirceleri ve bazofillerin katılm aları nedeniyle olur; bu m ast hücreleri ve bazofiller, eozinofillerin inflam asyonlu alerjik dokuya göç etm esine neden olan eo z in o fil k em o ta k tik fa k tö r ü salarlar. Eozi­ nofillerin, m ast hücreleri ve bazofillerden salgıla­ n an inflam asyonu uyarıcı m addelerin bir kısm ı­ nı detoksifiye ettiğine inanılır ve olasılıkla alerjen -a n tik o r kom pleksini yıkarak fagosite eder, böylece lokal inflam atuvar sürecin yayılım ını ö n ­ lerler.

BAZOFİLLER D olaşan kandaki bazofiller, vücuttaki kapillerleıin çoğunu n h em en dışında yerleşik büyük m ast hü crelerin e benzer. Hem bazofiller, hem de m ast hücreleri, kanın pıhtılaşm asını önleyen heparin' i salarlar. M ast hücreleri ve bazofiller, histam in ve

399

az m iktarda bradikinin ve seroto n in de salarlar. G erçekten de inflam asyon sırasında bu m ad d e­ leri serbestleten başlıca hücreler inflam asyonlu dokudaki m ast hücreleridir. M ast hücreleri ve bazofiller alerjik reaksiyonla­ rın bazı tiplerinde çok önem li rol oynarlar. Ç ün­ kü alerjik reaksiyona sebep olan antikor tipi olan IgE (Bkz. Bölüm 34) m ast h ücreleri ve bazofillere özel tutunm a eğilimindedir. D aha sonra, özgül a n tijen antikor ile reaksiyona girdiği zam an, m eydana gelen an tijen -an tikor bağ lan m ası m ast hücresi veya bazofilde yırtılm aya n ed en olur ve çok büyük m iktarlarda histam in, bradikinin, s e ­ rotonin, heparin, anaflaksinin yavaş tepkiyen m addesi ve birkaç lizozom al enzim serbestlenir. Bunlar, lokal vasküler ve doku reaksiyonlarına yol açarak, çoğunda olm asa da, pek çok alerjik reaksiyona ned en olurlar. Bu reaksiyonlar ayrın­ tılarıyla Bölüm 3 4 ’de tartışılm ıştır.

LÖKOPENİ Lökopeni veya agıanülositoz olarak bilin en ve nadiren ortaya çıkan klinik durum da, kem ik iliği akyuvar yapım ını durdurarak vücudu bakterilere ve dokuları istila eden diğer ajan lara karşı k oru n ­ m asız bırakır. Normalde, insan vücudu birçok bakteri ile sim biyoz halinde yaşar çünkü vücudun bü tü n m üköz m em b ıan ları sürekli olarak çok sayıda b ak te­ ri ile karşılaşır. Ağızda h em en daim a, çeşitli spiıoket, pnöm okok ve streptokok türü bakteriler bulunur ve aynı bakteriler, daha az m iktarda tüm solunum yollarında vardır. Distal sind irim kanalı özellikle kolon basili ile doludur. H atta gözlerde, üretra ve vajinada daim a bakteriler bulunabilir. Akyuvar sayısındaki herhangi bir azalm a, vü cu t­ ta zaten var olan bakterilerin derhal dokulara ya­ yılm asına yol açar. Kemik iliği akyuvar yapım ını durdurduktan iki gün sonra ağız ve kolonda ül­ serler görülebilir veya kişide ağır solu n u m en fek ­ siyonları gelişir. Ardından ülserlerdeki bakteriler hızla çevre dokulara ve kana yayılırlar. Tedavi edilm ezse, akut total lökopeninin b a şla m a sın ­ dan bir haftadan az bir süre sonra sıklıkla ölüm gerçekleşir. Nükleer patlam a nedeniyle vücudun gam m a ışınları ile irıadiyasyonu, veya b en zen veya an tıasen çekirdeği içeren kimyasal m addeler veya ilaç­ larla karşılaşma, kem ik iliği aplazisine ned en olur. Gerçekten de bilinen ilaçların bazıları örneğin kloıam fenikol (antibiyotik), tiyouıasil (tiıotoksikoz tedavisinde kullanılır) ve hatta çeşitli barbitiiıat hipııotikler agıanülositoz (veya k em ik iliği aplazisi, kemik iliğinde h içbir hücrenin -alyuvar dahil- üretilm em esidir) nedenleridir, böylece bu hastalığın tüm enfeksiyon aşam aları gelişir. Kemik iliğinin iııadiyasyon harabiyetinden so n ­ ra, bazı kök hücreler, m iyeloblastlar ve hem ositoblastlar genellikle ilikte zedelenm eden kalırlar ve yeterli zam an sağlandığında kem ik iliğini reje-

400

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

nere etm e yeteneğindedirler. Enfeksiyonları e n ­ gelleyen antibiyotikler ve diğer ilaçlarla uygun şe ­ kilde tedavi edüen hastada, genellikle birkaç hafta ile birkaç ay içinde kan hücreleri konsantrasyonu­ nu norm ale getirecek yeterli kem ik iliği oluşur.

Lösem ik hücreler, özellikle çok indiferansiye hücreler, akyuvarların enfeksiyonlara karşı genel korum a sağlayıcı fonksiyonundan yoksundurlar.

Löseminin Vücuttaki Etkileri LÖSEMİLER Akyuvarların kontrolsüz üretim i, bir m iyeloid ya da lenfoid hü crenin kanseröz m utasyonu n ed e­ niyle ortaya çıkar. Bu, dolaşan kanda anorm al akyuvarların sayısının çok artm ası ile karakterize lösem iye ned en olur. Lösemi Tipleri. Lösem iler iki genel tipe ayrılır.

L en fo id lösem iler ve m iy eloid lösemiler. Lenfoid lösem iler, lenfoid hücrelerin kanseröz üretimi nedeniyle olur, genellikle le n f düğüm leri veya di­ ğer lenfoid dokularda başlar ve sonra vücudun diğer bölgelerine yayılır. İkinci lösem i tipi olan m iyeloid lösem i, kem ik iliğindeki genç miyeloid hücrelerin kanseröz üretim i ile başlar ve sonra vücuda yayılır. Öyle ki, akyuvarlar çeşitli ekstıam edüller organlarda özellikle de len f düğümleri, dalak ve karaciğerde üretilir. Miyeloid lösem ide, kanseröz süreç ara sıra, kıs­ m i farklılaşmış hücreler üretir, bunlar rıötrofilik lösem i, eozin ofilik lösem i, b azofilik lösem i veya m on ositik lösem i olarak adlandırılabilirler. Ancak daha sıklıkla lösem i hücreleri şekilsiz, değişikliğe uğram am ış (indiferansiye) ve norm al akyuvarla­ rın hiçbirine benzem eyen türdendir. Genellikle daha indiferansiye hücreler daha ak u t lösemiye ned en olur ve eğer tedavi edilm ezse genellikle bir­ kaç ay içinde ölüm e yol açar. D aha difeıansiye (farklılaşmış) hücrelerde süreç oldukça kron ik olabilir, bazen 1 0 - 2 0 yıla kadar yavaş yavaş gelişir.

Lösem inin ilk etkfsi, vücudun anorm al bölgele­ rinde lösem ik h ü crelerin m etastatik gelişimidir. Kemik iliğindeki lösem ik hücreler, o denli hızla çoğalabilir ki, çevredeki kem iğe hızla yayılırlar, ağrıya ned en olurlar ve sonunda kolay kem ik kı­ rıklarına eğilim olur. H em en h em en tüm lö sem i­ ler, lösem in in kem ik iliği veya le n f düğüm lerin­ den kaynaklanm asına bakm aksızın dalak, len f düğümleri, karaciğer ve özellikle dam ar bö lg ele­ rine yayılırlar. Bu bölgelerin herhangi birinde hızla büyüyen hücreler çevre dokulara yayılır, bu dokuların m etabolik elem en tlerin i kullanır ve son uçta doku harabiyetine ned en olur. L ö sem in in g enel etkileri, en fek siy o n ların g e­ lişm esi, ağır a n em i ve tro m b o sito p e n i (tıo m b o sitle ıin eksikliği)’ye bağlı k an am a eğilim idir. Bu etkiler, n o rm al kem ik iliği ve len foid h ü crelerin fonksiyonsuz lö sem ik h ü creler ile yer d eğ iştir­ m esi sonucudur. Son olarak, lö se m in in vü cu ttak i belki de en ön em li etkisi, büyüyen kanserli h ü creler ta ra ­ fından m eta b o lik m ad d elerin a şırı k u lla n ım ı­ dır. L ösem ik doku y en i h ü creleri o kadar hızlı üretir ki, vücut sıvılarında b esin m ad d elerin e özellikle am in o asitler ve v itam in lere gereksi­ n im ço k artar. B u n a bağlı olarak h a sta n ın e n e r­ jis i çok azalır ve am in o asitlerin aşırı kullanım ı, v ü cu d u n n o rm a l p ro te in d o k u la rın ın h ız la azalm asın a n ed en olur. B öylece lö sem ik doku büyürken, diğer dokular g erilem eye başlar. M e­ tab o lik açlık y ete rin ce uzun sü rd ü k ten sonra, tek b a şın a ölüm n ed e n i olm aya yeterlidir.

REFERANSLAR Blaser MJ: The bacteria behind ulcers. Sci Am 274:104, 1996. Bochner BS: Adhesion Molecules in Al­ lergic Disease. New York: Marcel Dekker, 1997. Brown F, Haaheim LR, Schild GC: Mo­ dulation of the Tissue Immune Res­ ponse to Vaccine Antigens. New York: Karger, 1998. Burnett AK, Fden OB: The treatment of acute leukaemia. Lancet 349:270, 1997. Clancy J: Basic Concepts in Im m uno­ logy. New York: McGraw-Hill, 1998. C ossart P: H ost/path ogen in teracti­ ons: subversion o f the m am m alian cell cytoskeleton by invasive b ac ­ teria. J Clin Invest 99:2307, 1997. Granger DN, Schmid-Schoenbein GW: Physiology and Pathophysiology of Leukocyte Adhesion. Bethesda, MD: American Physiological Society, 1995. Greaves MF: Aetiology of acute leuka­ emia. Lancet 349:344, 1997. Groweurth R Filgveira L: Killing m echa­

nism s of cytotoxic T lymphocytes. News Physiol Sci 13:17, 1998. Guiney DG: Regulation of bacterial vi­ rulence gene expression by die host environment. Clin Invest 99:565, 1997. HoggJC, DoerschukCM: Leukocyte traffic in the lung. Annu Rev Physiol 57:97, 1995. Jullien D, StengerS, Ernst WA, Modlin RL: GDI presentation of microbial nonpeptide antigens to T cells. J Clin Invest 99:2071, 1997. Karre K: Specificity, Function and Deve­ lopment of NK Cells: The Effector Arm of Innate Immunity. New York: Springer, 1998. Kaspers GJL, Pieters R, Meerman AJP: Drug Resistance In Leukemia and Lymphoma. New York: Plenum Pess, 1999. Levy GN: Prostaglandin H synthases, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colon cancer. FASEB ] 11:234, 1997. Lipscomb MF, Russell SW: Lung M ac­ rophages and Dentritic Cells in He­

alth and Disease. New York: Marcel Dekker, 1997. Lockshin RA, Zakeri Z, Tilly JL: When Cells Die. New York: Wiley-Liss, 1998. Lukic, ML: Immunoregulation in Healdi and Disease. San Diego: Acade­ mic Press, 1997. Mandell GL, et al: Principles and Practi­ ce of Infectious Diseases. 4di ed. New York: Churchill Livingstone, 1994. Marchuk GI: Mathematical Modeling of Immune Response in infectious Dise­ ases. Boston: Klmver Academic, 1997. Marsh JA, Kendall MD: The Physiology of Immunity. Boca Raton, FL: CRC Press, 1996. McKenzie S, et al: Textbook o f Hemato­ logy. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994. Persson CG, et al: EpiUielium, microcir­ culation and eosinophils-new as­ pects of the allergic airway in vivo. Allergy 52:241, 1997. Robinson JP, Babcock GF: Phagocyte Function. New York: Wiley-Liss, 1998.

BÖLÜM 33 • Vücudun Enfeksiyonlara Direnci: I. Lokositler, Granülositler, Monosit-Makrofaj Sistemi ve inflamasyon

Rodack BF: Diagnostic Hematology. Philadelphia: WB Saunders Co, 1994. Rodger 1VV, Botting JII, Dahlen SH: Leukotrienes. London: William Harvey Press, 199». Sandlund ]T, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin’s lymphoma in child­ hood. N Engl I Med 334:1238, 199G.

Sawyers CL: Molecular genetics of acute leukaemia. Lancet 349:196, 1997. Thorbecke GJ, Isiagbe VK: The Biology of Germinal Centers in Lymphoid Tissue. Georgetown, TX: SpringerVerlag, 1998. Warasco WA: Intracellular Antibodies. Austin, TX: Landes Bioscience, 1997.

401

Warrel RP Jr: Pathogenesis and m an ­ agement of acute promyelocytic leukemia. Annu Rev Med 47:555, 1996. Yakura, II: Kinases and Phosphatates in phocyte and Neuronal Signaling. Tokyo: Springer, 1997.

Vücudun Enfeksiyona Direnci: II. Bağışıklık ve Alerji

DOĞAL BAĞIŞIKLIK (İM M ÜNİTE) İnsan vücudu doku ve organlarına zarar verebile­ cek hem en her türde organizma ve toksine karşı di­ renç gösterm e yeteneğine sahiptir. Bu özellik bağı­ şıklık adını alır. Bağışıklığın büyük bölümü vücu­ dun ancak bir bakteıiyel hastalık ya da toksine kar­ şı haftalar ya da aylar içinde geliştirdiği eclinsel b a ­ ğışıklıktır. Diğer bir bölüm bağışıklık ise hastalık oluşturan organizmalara yönelik özgül bir süreçten çok genel özelliklerin sonunda gelişir. Bu tip bağı­ şıklık d oğ al bağışıklık adını alır. Şu süreçleri kapsar: 1. Bakteri ve diğer saldırganların kan akyuvar­ ları ve doku m akrofaj sistem i hücreleri tarafın­ dan fagosite edilm esi (Bölüm 33). 2. Ağız yoluyla alınan organizm aların m ide asit salgısı ve sindirim enzim leri ile haraplanm ası. 3. D erinin organizmaların istilasına karşı direnci. 4. Kanda yabancı organizm a ve toksinlere bağ­ lanıp, zarar veren kimyasal aracıların bulunm ası. Bu aracıların bazıları (1) bakterilere saldırıp onla­ rın parçalanm alarına neden olan mukolitik polisakkaıid yapıdaki lizoziıır, (2 ) bazı gıam -pozitif bakterilerle etkileşen ya da onları inaktif hale ge­ tiren b a z ik polipeptidler, (3) daha sonra anlatıla­ cak olan ve bakterileri haraplam ak üzere çeşitli yollarla akliflenebilen 2 0 kadar proteinin oluştur­ duğu k o m p lem a n kom p leksi; (4) yabancı hücre, tü m ör hücresi ve hatta bazı enfekte olmuş h ücre­ leri tanıyıp öldürm e yeteneği olan doğ al katil len­

fositlerdir. Bu doğal bağışıklık insan vücudunu hayvanla­ rın bazı paıalitik viıal enfeksiyonlarına, domuz kolerası, sığır vebası ve enfekte köpeklerin çoğu­ nu öldüren "distem per” (gençlik hastalığı) gibi hastalıklara karşı dirençli kılar. Diğer yandan da­ ha aşağı gelişm e aşam asındaki birçok hayvan ise insan için haıaplayıcı öldürücü olabilen poliyom iyelit, kabakulak, insan kolerası, kızamık ve sifiliz gibi hastalıklara karşı dirençli hatta bağışık (korunm uş)'tırlar.

EDİMSEL BAĞIŞIKLIK D oğal bağışıklık yanında, insan vücudu öldürü­ cü bakteriler, virüsler, toksinler ve h atta diğer 402

J

î

canlıların yabancı dokuları gibi istilacılara karşı çok güçlü özgül bağışıklık geliştirm e y eten eğin e sahiptir. Buna edin sel b a ğ ışık lık denir. Ediıısel bağışıklık özgül organizm alara ve toksinlere sa l­ dırıp yokeden antikorları ve a k tif len fo sitleri üreten özel bir im nıü ıı sistem tarafınd an sağ la­ nır. Bu bölü m bu im nıüıı m ekan izm alar ve b u n ­ larla ilişkili reaksiyonları (özellikle a lleıjik reak­ siyonları) ele alacaktır. Edinsel bağışıklık çok güçlü koru n m a sağlar. Ö rneğin botu lin u m u ıı p aıalitik toksini ya da tetanu sun tetani olu ştu ran toksin i gibi bazı tok­ sinlerin öldürücü d ozunun 1 0 0 . 0 0 0 katına karşı korunm ak an cak bağışıklık ile olanaklı o lm ak ta­ dır. Bu bölü m d e açık lan acağı gibi, “aşılam a" olarak b ilin en işlem in, in sa n la rın h astalık ve toksinlere karşı k orun m asın d aki ö n em i de bu nedenledir.

Edinsel Bağışıklığın Temel Tipleri V ücutta birbiıiyle yakından ilişkili iki tür edinsel bağışıklık gelişir. Birisinde vücut istilacıya karşı globulin yapısında, dolaşan a n tik o rla r geliştirir. Bu tip bağışıklık h iım oral bağ ışıkh ky a. da B h ü c­ re bağışıklığı (B lenfositleri antikorları ürettikleri için) adını alır. İkinci tip edinsel bağışıklık ise çok sayıda a k t if T leııfositin oluşum u ile geliştirilir. Bu özgül lenfositler yabancı m addeyi yoketm eye yöneliktir. Bu tip bağışıklık hücresel b a ğ ışık lık ya da T hücre bağışıklığı (aktif lenfositler T len fo sit­ leri olduğu için) adını alır. H em en ileride göreceğim iz gibi, antikorlar ve aktif lenfositler vücutta lenfoid dokuda üretilir. Öncelikle, antijen ile uyarılan im m ü n yanıt sü re­ cinin başlangıcı ele alınacaktır.

Edinsel Bağışıklığın Her İki Türü de Antijenler Tarafından Başlatılır Edinsel bağışıklık y ab an cı o rganizm a ya da to k ­ sinle karşılaşm adan ö n ce gelişm ed iğin e göre, vücudun ilk istilayı algılayabilen m ek a n iz m a la ­ rı bulunm alıdır. Her toksin ya da h er organizm a kend isine özgü en az bir ya da d ah a ço k k im ya­ sal bileşik taşır. G enel olarak bu b ileşikler p ro te ­ in ya da polisakkaıid yapısınd ad ır ve ed in sel b a ­

BÖLÜM 34 • Vücudun Enfeksiyona Direnci: II. Bağışıklık ve Alerji

ğışıklığı bu yapı taşlan başlatır. Bu m ad d eler a n ­ tijen adım alır. Bir m addenin an tijenik olabilm esi için g enel­ likle yüksek molekül ağırlıklı, 8 . 0 0 0 ya da daha fazla ağırlıklı olm ası gerekir. Ayrıca antijenik ol­ m a özelliği büyük bileşiğin yüzeyinde düzenli olarak tekrarlanan ve ep itop adı verilen m oleküler grupların bulunm asına bağlıdır. Protein ve büyük polisakkaridleıin kim yasal özellikleri bu tip grupların varlığını gösterm ekte ve bu (stereokim yasal) özellik her iki grubun kuvvetli a n tije­ nik özelliğini açıklamaktadır. H aptenler. Molekül ağırlığı 8 .0 0 0 ’in altında olan m addeler nadiren antijen özelliği kazansalar da, düşük m olekül ağırlıklı m addelere karşı bağışık­ lık gelişim i yine de özel bir yolla sağlanabilir: H apteıı adını alan küçük m olekül ağırlıklı bileşik­ ler ö n ce antijenik özellikli bir m adde; örneğin bir protein ile birleştiıilirse, bu bileşim bir im m ün yanıt oluşum u sağlar. Bu bileşim e karşı gelişen antikorlar ya da aktif lenfositler çoğunlukla b ile­ şim i oluşturan hapten ve p roteine karşı ayrı ayrı da y an ıt verirler. Böylece haptenle ikinci karşılaş­ m ada antikor ve lenfositlerin bazıları organizm a­ da yayılm a ve hasar g erçek leşm ed en h em en h ap ten e yanıt verirler. Bu tür im m ün yanıt olu ştu ran h ap ten ler ge­ nellikle düşük m olekül ağırlıklı ilaçlar, tozda b u ­ lu nan kim yasal m addeler, hayvan derisi artıkla­ rı (kepek), dökülen deri artıkları, endüstriyel kim yasal m addeler, zehirli sarm aşık toksini vb. olabilir.

Lenfositler Edinsel Bağışıklığın Temelidir Edinsel bağışıklık vücut lenfosit sistem in in ürü­ nüdür. Lenfositlerin genetik nedenlere bağlı ek­ sikliğinde, radyasyon ya da kim yasallarla h araplan m asınd a edinsel bağışıklık gelişem ez. Bu tür bir bozukluğu olan bir bebek yoğun tedavi al­ m azsa doğumu izleyen günlerde ağır bakteıiyel enfeksiyonlarla kaybedilir. Dolayısıyla lenfositler in san ın hayatta kalm ası için gereklidir. L en fo sitlerin çok büyük bir m iktarı le n f d ü ­ ğ ü m lerin d e yer alır, an cak bir kısm ı da d a la k ,

g a stro in testiııa l katı alın s ııb m u k o z a ta b a k a sı ve k e m ik iliği gibi ö zelleşm iş lenfoid dokularda da bulunur. Lenfoid doku, vü cu tta istilacı org a­ n izm a ya da toksinin giriş y erind e h en ü z daha fazla yayılm ad an y ak alan m asın ı sağlayacak ş e ­ kilde dağılm ıştır. Ç oğunlukla istilacı aja n ö n ce doku sıvılarına geçer, sonra len fatik dam arlar aracılığıyla le n f d üğüm lerin e ve diğer lenfoid d okulara taşınır. Ö rneğin g astro in testiııal k a n a ­ lın lenfoid dokusu barsak yoluyla giren a n tije n ­ leri karşılar. Boğaz ve farinks bölgesi lenfoid dokusu (bad em cikler ve ad en o id leı) üst so lu ­ num yolu ile giren a n tijen le ri yakalayabilecek şekild e yer alır. L en f d üğüm lerind eki lenfoid dokıı vü cu du n p e ıife ıik dokularınd an giren a n ­

403

tijen leri karşılar. So n olarak dalak ve k em ik iliği ise dolaşan kana u laşan a n tije n ik a ja n la rın y a ­ k alan m asın d a ö n em li rol alm aktadır. Hücresel ve Hiimöral Bağışıklığı İki Tip Lenfo­ sit, Sırasıyla T ve B Lenfositi Geliştirir. Normal lenfoid dokunun lenfositleri m ikroskopta in c e ­ lendiğinde birbirine benzer görünse de aslında bu hücreler iki ana gruba ayrılmıştır. Bu gruplar­ dan biri olan T lenfositleri “h ü cresel bağışıklığı” sağlayacak olan aktif lenfositlerin oluşum undan sorumludur. Diğer grup olan B len fositleri ise “hiim öral bağışıklığı” sağlayan antikorların yapı­ m ından sorumludur. Her iki tip lenfosit em briyoda p lu rip oten t (ç okyönlü) h em a to p o ietik k ö k hiicre d en kaynaklana­ rak farklılaşır ve olgun lenfositleri oluşturur. Olu­ şan lenfositler sonuç olarak lenfoid dokuya y er­ leşirler. Ancak bu aşam adan ö n ce farklılaşm ala­ rını tam am lam ak ya da ön işlem den geçm ek üzere farklı yollar izlerler. Lenfositlerden aktif T lenfositlerini oluşturacak olanlar önce tim us b ezin e göç eder ve bu organ­ da seçilerek işlenirler. Bu ned enle "T" lenfositleri adını alan bu lenfositler hücresel (hücre-aracılı) bağışıklıktan sorum ludurlar. Lenfositlerin antikor yapım ını ü stlen en B le n ­ fositleri grubu ise fetal y aşam ın orta dönem inde karaciğerde, geç fetal d önem ve doğum so n rasın ­ da ise kem ik iliğinde işlenirler. Bu hücre grubu önce kuşlarda keşfedilm iş ve bu grubun, m e m e­ lilerde bulunm ayan, bursa o fF a b ric iu s adlı yapı­ da işlendiği gösterilm iştir. Bu ned en le bu hücre grubu “B ” lenfositleri olarak adlandırılır ve hüm oıal bağışıklıktan sorum ludurlar. Şekil 34-1 her iki lenfosit sistem in d e sırasıyla, aktif T lenfositi ve antikor oluşum unu g öster­ mektedir.

T ve B Lenfositlerin Ön-İşlenmesi Vücuttaki lenfositlerin tüm ü em briyonu n y ö n ­ lendirilm iş lenfositik kök hü crelerin d en gelişir, ancak bu kök hücreleri kendi başlarına aktif T lenfositi ya da antikor oluşturm a yeten eğin e sa ­ hip değildirler. Bu yeteneği k azanab ilm eleri için tim ıısta ya da B hücresi işlen m e alanlarında fark­ lılaşm alarını sürdürm eleri gerekm ektedir. Timus Bezi T Lenfositlerini İşler. T lenfositleri kemik iliğinde geliştikten sonra, ö n ce tim us b ezi­ ne göçerler. Burada çok hızlı bölü n erek çoğalır ve çok sayıda farklı a n tijen e karşı y anıt geliştirebile­ cek şekilde çeşitlendirilirler. Bu tim ik len fo sitle­ rin herbiı inin bir a n tijen e karşı özgül yanıt vere­ cek şekilde gelişm esi dem ektir. Bu süreç m ilyon­ larca farklı a n tijen in h erb iıin i tanıyan başka bir timik lenfosit gelişinceye dek sürer. Bu şekilde iş­ lenm iş çok sayıda farklı T lenfositi tim usu teıkeder ve vücut lenfoid dokularında konaklam ak üzere dağılırlar.

40 4

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Hücresel Bağışıklık Timus

Ş E K İL 34 ■1

Fetal karaciğer? Kemik iliği Hümoral Bağışıklık

Tim us aynı zam anda tim usu terkeden T len fo ­ sitlerin vücudun kendi d okularında b u lu nan p rotein ve diğer yapıdaki antijenlere karşı yanıt verm em esini de sağlar, yoksa bu T lenfositleri yalnızca birkaç günde organizm ayı öldürecektir. Tim us olgunlaşan ve tim ustan serb estlen ecek olan T lenfositlerinin seçim inde ö n ce lenfositleri organizm anın tüm özgül “ö z-an tijen ”leri ile kar­ şılaştırır. Bu karşılaşm ada bu antijenlere yanıt veren T lenfositleri im ha edilir ve tim ustan salı­ verilm ek yerine fagosite edilirler. Tim usta olgun­ laşan lenfositlerin % 90’ı bu şekilde yok edildik­ ten son ra sonunda salıverildiler, vücudun kendi an tijen lerin e değil, bakteri, toksin ya da başka b i­ rinden aktarılan doku gibi yabancı kaynaklı an ti­ jen lere reaksiyon verirler. T im u sta T len fo sitlerin in ö ıı-işlen işi büyük oranda doğum dan h em en ö n ce ya da doğum u izleyen birkaç ayda gerçekleşir. Bu d önem d en so n ra tim us bezinin uzaklaştırılm ası bağışıklık sistem in in T lenfosit işlevlerini zayıflatır, ancak o rtad an kaldırm az. Oysa ki tiıııus bezin in d o­ ğum dan aylar ön ce uzaklaştırılm ası tüm h ü cre­ sel bağışıklığın gelişim ini engeller. H ücresel b a ­ ğışıklık ise kalp ve böbrek gibi organ nakillerinde doku reddinden sorum lu olduğu için, doğum ­ dan belirli bir süre ö n ce tim usu uzaklaştırılm ış hayvanlara yapılan organ nakillerinde doku red ­ di söz konusu olmaz. K araciğer ve Kemik İliği B Lenfositleri İşler. B len fo sitlerin gelişim i ve olgunlaşm ası ile ilgili bilgiler T len fositlerine göre çok daha azdır. İn ­ san d a B len fo sitlerin in fetal d ö n em in o rtasın d a karaciğerde, geç fetal dönem d e ve doğum dan so n ra ise kem ik iliğinde ön işlem lerin in g erçek ­ leştiği bilinm ektedir.

Bir lenf düğümünde antijene yanıt olarak antikor ve duyarlaştı­ rılmış lenfositlerin oluşumu. Bu şekil ay­ nı zamanda lenf dü­ ğümünde hücresel ve lıümorai immiin sü­ reçlerden sorumlu timik (T) ve bursal (B) lenfositlerin kökeni­ ni göstermektedir.

B len fo sitleri iki açıd a n T le n fo sitlerin d en farklıdır: İlk olarak a n tijen e karşı T h ü crelerin d e olduğu gibi tüm h ücre reaktivite geliştirm ez, B lenfositleri aktif olarak ıea k tif m ad d eler olan antikorları salgılam aktadırlar. A ntikorlar a n tije ­ ni bağlam a ve yoketm e özelliğine sahip büyük protein m olekülleridir. Bu m ekan izm alar bu b ö ­ lüm ve 33. B ölü m ’de açık lan m ak tad ır. İkinci farkları ise, B len fo sitlerin in T len fo sitlerin d en de daha fazla çeşitlilik g österm esi, farklı özgül ıeaktivitesi olan m ilyon larca B len fo sit a n tik o ­ runun üretilebilm esidir. B lenfositleri de T lenfositleri gibi işlendikten sonra vücutta bulunan lenfoid dokuya göçerler ve bu dokuda T lenfositlere yakın, fakat farklı bölgelerde konaklarlar.

T Lenfosit ve B Lenfosit Antikorlarının Antijenlerini Çok Özgül Olarak Tamması-Lenfosit Klonlarının Rolü Özgül bir antijen lenfoid dokuda T ve B len fo sit­ leri ile karşılaşırsa, belirli T lenfositleri uyarılır, aküf T hücrelerini oluşturur ve belirli B len fo sit­ leri antikor üretim ine başlar. Aktif T hücreleri ve antikorlar yine özgül olarak yalnızca gelişim leri­ ni uyaran an tijene y anıt verirler. Bu özgül yanıtın m ekanizm ası aşağıdaki şekilde gelişir. Miyonlarca Özgül Lenfosit Lenfoid Dokuda Hazır B eklem ektedir. Uygun a n tije n ile u yarıl­ dığında spesifik aktif T h ü cresi ya da antikor oluşturacak m ilyonlarca hazır T ve B lenfositi bulunm aktadır. Bu hazır len fo sitlerin h er biri tek bir an tijen i tanıyan tek bir T h ü cresi ya da

BÖLÜM 34 • Vücudun Enfeksiyona Direnci: II. Bağışıklık ve Alerji

tek bir tip antikor o lu ştu rabilm e y eten eğin e sa ­ hiptir. Ve yalnızca onu aktive ed eb ilen özgül a n ­ tijen i bu hücreyi uyaıabilm ektedir. Özgül len fo ­ sit an tijen i tarafın d an uyarıldığında uyarılan lenfosit olağanüstü sayıda artar ve bölünerek kendini yenid en üretir. Eğer bu hücre bir B le n ­ fositi ise, b u n d an gelişen hü creler antikor salgı­ layacak ve bu antikorlar vücutta yayılarak d ola­ şacaklardır. Eğer uyarılan hücre b ir T lenfositi ise, b u n d an gelişen h ü creler duyarlaştırılm ış T hücreleri olacak, bu n lar le n f sıvısına salınacak, bu rad an kana ve doku sıvılarına taşın acak ve le n f sıvısına geri d ö necek, bu dolaşım ı aylar h a t­ ta yıllarca sürdürebileceklerdir. Tek bir tip antikor üretim i ya da T h ücre gelişi­ m ine kaynaklık ed ebilen farklı len fositlerin h eıbiri bir len fosit k lo n u adını alm aktadır. Her kloıııın tüm lenfositleri b irb irin e ben zer ve aslında tek ya da az sayıda özgül len fo sitten kaynaklan­ m aktadır.

Çok Sayıda Lenfosit Klonunun Kökeni Yalnızca yüzlerce ya da birkaç bin kadar gen tüm farklı antikor ve T len fo sitlerin i kodlam aktadır. Başlang ıçta, özellikle h er farklı p roteinin yapım ı için bir genin gerektiği göz ön ü n e alın d ı­ ğında, böyle az sayıda genle lenfoid dokuda m il­ yon larca farklı antikor m olekülü ya da T h ü cre­ sinin n asıl geliştiği bir sırdı. Bu sır artık çözü l­ m üştür. Bağışıklık sistem in in hü crelerin i olu ş­ turan an a kök h ü cred e tü m T ve B h ücre tip leri­ n in oluşum u için gerekli g enlerin tüm ü hiç b u ­ lunm am aktadır. T ü m gen yerine ço k sayıda gen seg m enti -aslınd a bu seg m en tleıd en yüzleıcesibulunm aktadır. T ve B lenfo sitlerin in gelişim aşam aların d a bu gen seg n ıen tle ıi rastgele birbiı iyle birleşir ve g enlerin tü m ü nü tam am lar. Her hücred e yüzlerce farklı gen seg m enti b u lu n m a­ sı ve bu n ların h er h ü cred e birleşm e sıralam ala­ rında rastgele o lu şab ilecek çeşitlilik göz önüne alındığında, m ilyonlar h atta m ilyarlarca farklı çe şid in o lu şm ası a n la şıla b ilm e d e d ir. So n u ç olarak olu şan h er işlevsel T ve B lenfositi için g en yapısı tek bir a n tijen e özgü kodlanıayı sağ­ lar. Bu olgun h ü creler özgün T ve B hücreleri olarak len foid dokuya dağılan ve y erleşen h ü c­ releri oluşturm aktadırlar.

B ir L e n fo s it K lo n u n u U yarm a (A k tiva syo n ) M ekanizm ası Her lenfosit klonu yalnızca tek bir tip an tijene (ya da aynı stereokim yasal özelliklere sahip benzer antijenlere) yanıt verebilirler. Bunun nedeni şu­ dur: B lenfositlerinde, h er hücrenin m em bran yüzeyinde, yalnızca tek tip özgül an tijen ile özgül olarak bağlan abilecek 1 0 0 . 0 0 0 antikor molekülü yer alır. Bu yüzden uygun antijen ortaya çıkarsa hızla hücre m enıbram n a yapışacak, bu bağlan­ m a aşağıda ayrıntısıyla anlatılacak olan aktivas­

405

yon sürecini başlatacaktır. T lenfositlerind e ise antikorlara benzeyen ve yiizey reseptör p rotein le­ ri (ya da T hücre işaretleyicileri) adını alan m o le­ küller T-lıücre m em bran yüzeyinde yer alır ve bunlar da bu hücreleri uyaran tek özgül an tijen e özgü yapılardır. A ktivasyon Sürecinde M ak ro fa jla rın Rolü. Lenfoid dokuda len fositlerin yanısıra m ilyonlar­ ca m akrofaj bulunm aktadır. Bunlar le n f düğü­ mü, dalak ve diğer lenfoid dokuların siniizoidleıin d e sıralanır ve le n f düğümü len fositlerin in karşısında yer alır. V ücuda giren istilacıların b ü ­ yük bir kısm ı ö n ce m akrofajlarca fagosite edilir ve kısm en sind irim e uğrar, saldırgandan kay­ naklanan an tijen ik yapılar m ak rofajın sitozolünde açığa çıkar. M akrofajlar bu an tijen leri direkt olarak h ücred en hücreye ilişki ile len fositlere g e­ çirirler ve özgül len fosit klonunun aktivasyonuna yol açarlar. Ayrıca m akrofajlar özgül le n fo sit­ lerin büyüm e ve çoğalm asını kolaylaştıran özel bir aktivatör m adde salgılar. Bu m adde interlökiıı -1 adını alır. B Lenfositlerin A ktivasyonunda T L en fo sitle­ rinin Rolü. A n tijen lerin büyük çoğunluğu T len fo sitleri ve B len fo sitlerin i b irlikte uyarır. O luşan T h ü crelerin in yard ım cı h ü cre adını alan b ir kısm ı genel olarak sito k in ler adı v eri­ len ve B len fo sitlerin i uyaran m ad d eler (birlik­ te le ııfo k in ler ad ını alırlar) salgılarlar. G erçek ­ ten de bu T h ü crelerin in y ard ım ı o lm a d a n B h ü crelerin in oluşturduğu a n tiko r m iktarı g e ­ nellikle ço k düşük kalır. Y ardım cı h ü creler ve B h ü creleri arasın d aki bu eşgü dü m lü ilişkiyi T h ü cre bağışıklık m ek a n iz m a la rın ı a n lattık tan so n ra tekrar tartışacağ ız.

B Lenfosit Sisteminin Özgül YanlarıHümöral Bağışıklık ve Antikorlar Plazma H ücreleri Tarafından A n tik o r Yapımı. Özgül a n tije n le k arşılaşm ad an ö n ce B len fo sit k lo n lan len foid dokuda sessiz kalırlar. Y aban cı a n tijen in girişiyle len foid dokudaki m a k ro fa j­ lar a n tije n i fago site ed er ve so n ra onu k om şu B len fo sitlere sunarlar. Ayrıca a n tije n aynı z a ­ m an d a T h ü crelerin e de su n u lm ak tad ır ve bu şekilde ak tiflen en "y a rd ım cı” T h ü creleri de, aşağıda d aha geniş an la ta ca ğ ım ız B le n fo s itle ­ rin in ak tiv asyon un a katkıda bu lu nu rlar. Bu a n ­ tijen e özgü B len fo sitleri h em e n büyür ve lenfo b la s t g örü n ü m ü kazanırlar. L eııfo b la stla rın bir kısm ı d ah a da farklılaşarak p lazm a h ü c re le ­ rinin prekü rsörii olan p la z m a b la s tla r a d ö n ü ­ şürler. Bu h ü crelerd e sito p lazm a g en işler ve kaba en d o p lazm ik retiku lu m aşırı çoğalır. B u n ­ lar so n ra h er 1 0 sa a tte b ir kez b ö lü n erek , y ak la­ şık dokuz b ö lü n m e ile, to p lan ı 4 günde lıe rb iıi 500 kadar o ıjin a l p la z m a b la stta n o lu şan to p lu ­ luklar oluştururlar. Olgun p lazm a h ü c re s i b u n -

4 06

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

A n tik o rla rın D oğası

Ş E K İL 34 • 2 Dolaşan kanda ilk antijen enjeksiyonuna ve aylar sonra yapılan ikinci antijen enjeksiyonuna karşı gelişen antikor yanıtının za­ mana göre gelişimi.

dan so n ra in an ılm ay acak bir hızla gam m a g lo ­ b u lin y apısınd aki an tiko rları üretir. Her plaz­ m a h ü cresin d e san iy ed e 2 0 0 0 m olekü l üretilir. A ntikorlar le n f sıvısına salg ılan ır ve bu yolla kan d o laşım ın a taşın ırlar. B u sü reç p lazm a h ü cresin in tükenip ö lm e sin e dek günler ya da h a fta la rca sürer. "Bellek" Hücrelerinin Gelişimi-Birincil ve ikincil Yanıt Farkı. Uyarılan bir B lenfosit klonundan ge­ lişen lenfoblastların bazıları plazm a hücresine dönüşmeyip, daha az sayıda ve ana klonun b en ­ zeri yeni B lenfositine dönüşürler. Başka bir de­ yişle, başlangıçta özgül olarak uyarılm ış olan B hücre topluluğu belirgin olarak büyür. Ve yeni B lenfositleri ana lenfosit kloııuna eklenir. Onlar da lenfoid dokuda konaklam ak üzere dolaşım a katı­ lır, ancak bunlar tekrar aynı antijen le uyarılıncaya dek bağışıklık sistem açısından sessiz kalırlar. Bu lenfositler b ellek hücreleri olarak adlandırılır. Ay­ nı an tijen le sonraki karşılaşm a çok daha hızlı ve çok daha güçlü bir antikor yanıtı oluşturacaktır, çünkü başlangıçta özgül klonun ana B len fositle­ rinden daha çok sayıda bellek hücresi bu lu n­ m aktadır. Şekil 34-2 özgün an tijen le ilk karşılaşm ada or­ taya çıkan birin cil yanılttı ve aynı an tijen le ikinci karşılaşm ada oluşan ikin cil y an ıtta antikor üreti­ mi farkını gösterm ektedir. B irincil yanıtın ortaya çıkışındaki gecikm eye, şiddetinin zayıflığına ve süresinin kısalığına dikkat ediniz. Buna karşılık ikincil yanıt antijenle karşılaşm ayı izleyerek h e ­ m en (saatler içinde) başlar, çok daha şiddetlidir ve antikor yapım ı sadece birkaç hafta değil aylar­ ca sürer. İkincil yanıtın şiddetinde ve süresindeki artış, a şıla m a uygulam alarında an tijen in ned en çok sayıda ve birkaç hafta ya da ay aralıklarla uygu­ landığını da açıklam aktadır.

Antikorlar im m ünoglobulin d enilen gam m a glob u linlerdir ve m olekü l ağırlıkları 160.000 ile 970.000 arasındadır. G enellikle tüm plazm a p ro ­ teinlerinin % 2 0 ’sini oluştururlar. Tüm im ıııünoglobulinler bir h a f i f ve bir ağır p olip ep tid zincirinin birleşm esinden oluşurlar; çoğunluğu şekil 3 4 -3 ’de görüldüğü gibi 2 ağır ve 2 hafif zincirin bir birleşim idir. Ancak bazı im m ünoglobulinler 1 0 tane ağır ve 1 0 tan e hafif zincirin birleşimidir ve ağır-nıolekül-ağırlıklı im nıünoglobulinleri oluştururlar. Yine de bü tü n im m ünoglobulinleıde her ağır zincirin bir ucu bir hafif zincir ile paralel bulunur ve bir hafif-ağır zincir çiftini oluşturur. Her im m ünoglobulinde en az 2 olm ak üzere 1 0 kadar bu şekilde çift bulunur. Şekil 3 4 -3 ’de gölgeli alan h er h afif ve ağır zin ci­ rin değişken kısım olarak adlandırılan bölü m leri­ ni; geri kalan kısım ise sa b it kısım denilen p a rça ­ yı gösterm ektedir. D eğişken bölge h er özgül an ti­ kor için farklıdır ve belirli bir a n tijen e özgül o la­ rak bağlanan bölge burasıdır. Sabit bölge antiko­ run dokulara yayılm a, dokularda özgül yapılara yapışm a, k o m p lem a n k o m p lek sin e bağlanm a, m eıııbranlardan geçm e ve diğer biyolojik özellik­ lerini belirler. Antikorların Özgüllüğü. Her antikor tek bir b e ­ lirli an tijen e özgüdür; bunu sağlayan, ağır ve h a ­ fif zincirin değişken bölgelerinde yer alan anıino asitlerin her antikor için özel olan yapısal düze­ nidir. Her an tijen in özgüllüğü için am iııo asit o r­ ganizasyonu farklı bir sterik şekil gösterir, böylece antijen bu yapı ile karşılaştığında a n tijen in çok sayıdaki prostetik grubu, kendisinin ayna gö­ rüntüsü olup antikor üzerinde yer alan bölgelere uyar, antijen ile antikor arasında lıızlı ve sıkı bir bağlanm a oluşur. Antikor y eterin ce özgül ise antijeıı-antikor arasında oluşan çok sayıda 1 ) lıidıofobik bağ 2) hid rojen bağları 3) iyonik çekim ler

Antijen bağlama

Değişken bölge

Sabit bölge

Ş E K İL 34 - 3 Tipik bir lgG antikorunun yapısı, iki hafif ve iki ağır polipeptid zincirinin birleşmesinden oluştuğunu göstermektedir. Antijen zincirlerin değişken bölgelerindeki iki ayrı uca bağlanmaktadır.

BÖLÜM 34 • Vücudun Enfeksiyona Direnci: II. Bağışıklık ve Alerji

407

4) van der W aals kuvvetleri sayesinde bu an tijen antikor çifti çok güçlü bir birleşm e gerçekleştirir­ ler. Bu etkileşim term odinam ik kitle olayı yasası­ na da uyar: Ka — A ntijen -antikor bileşim inin konsantrasyonu Antikor konsantrasyonu x antijen konsantrasyonu Ka afinite sabiti olarak adlandırılır ve antikorun an tijen i ne kadar güçlü bağladığının ölçüsüdür. Şekil 3 4 -3 'de gösterilen antikor yapısında a n ti­ je n in bağlanabileceği iki değişken bölge yapısı bulunduğuna, bu na bağlı olarak bu antikorun b i­ v alan bir antikor olduğuna dikkat ediniz. Anti­ korların 1 0 h afif ve 1 0 ağır zincirin birleşm esiyle oluşan küçük bir grubunun 1 0 tane b a ğ lan m a bölgesi bulunm aktadır. Antikorların Sınıflandırılması. Antikorların IgM, IgG, IgA, IgD ve IgE olarak tanımlanan beş ana gru­ bu bulunur. Ig imünoglobulin sözcüğünün kısaltıl­ masıdır, diğer harfler ise grupları belirler. Bu bölü m d e ele alınan sınırlı konu ile ilgili ola­ rak iki antikor grubu önem lidir: IgG grubu bivalan antikorlardır ve norm al insanda tüm antikor­ ların % 75’iııi oluşturur. IgE grubu ise antikorların çok küçük bir bölü m ünü oluşturur, ancak özel­ likle alleıji gelişim inde çok önemlidir. IgM grubu da önem lidir, çünkü birincil yanıtta oluşan an ti­ korların büyük bir bölüm ü bu gruptandır. Bu a n ­ tikorların 1 0 tan e bağlanm a bölgesi vardır ve y a­ pıları onları istilacılara karşı korunm ada, çok az b u lu nm alarına rağm en, çok etkili hale getirir.

A n tik o rla rın Etki M e ka nizm aları Antikorlar vücuda giren istilacılara karşı koruyu­ cu etkilerini iki yolla gösterirler: ( 1 ) İstilacıya d i­ rekt sa ld ın ile u e{ 2 ) k o m p lem a n sistem ini uyara­

rak, k o m p le m a n m sald ırg an lan y o k etm ey ey ö n e­ lik ço k sa y ıd a k i etk i m ekan izm asın ı başlatm ası yolu yla etk ili olur. Antikorların Saldırganlara D irekt Etkisi. Şekil 34-4 an tijen lere (gölgelendirilm iş şekiller) yanıt veren antikorları (Y harfi şeklinde gösterilm iş) gösterm ektedir. Antikorların bivalan özelliği ve çoğu istilacının üzerinde birden çok an tijen ik bölgen in bulu nm ası sayesinde, antikorlar saldır­ ganı aşağıda anlatılan yollarla zaraısızlaştırabilm ekted iıier: 1. A gliitinasyon ile bakteri ya da eritrositler gi­ bi yüzeyinde an tijen taşıyan çok sayıda büyük partikliller küm eleşm e oluşturacak şekilde b irb i­ rine bağlanır. 2 . Presipitasyonda, çözünebilen antijenle (tetanus toksini gibi) antikorun oluşturduğu kompleks büyüyerek çözünürlüğünü kaybeder ve çökelir, 3. N ötralizasyoııda, antijenik ajanın toksik kı­ sım ları antikorlarla örtülür, 4. Lizis ile bazı güçlü antikorlar direkt olarak

Antijen moleküllerinin iki değerlikli (bivalan) antikorlarla birbi­ rine bağlanması.

h ücresel ajanın m em bram n a saldırıp h ü cren in parçalanm asına neden olabilirler. Antikorların antijenik istilacılara yönelik bu di­ rekt etkileri norm al koşullarda vücudu istilacıla­ ra karşı korum ada yeterince güçlü değildir. Koru­ m anın büyük bir kısmı aşağıda an latılacak olan kom plem an sistem inin yükseltici etkisind en kay­ naklanır.

A n tik o r Etkisi İçin K o m p le m a n S istem i “K om p lem an ”, çoğunluğu en zim p rek ü ısö rü olan toplam 2 0 kadar proteini kapsayan genel bir tanım dır. Bu sistem de tem el role sahip olanlar Şekil 3 4 -5 ’de gösterilen C1-C9, B ve D isim leri v e­ rilen toplam 11 proteindir. N orm alde bu p ro tein ­ lerin tüm ü plazm a proteinleridir ve k ap illeıieıden dokuya sızan plazm ada da bulunurlar. E n ­ zim prekürsörleri norm alde inaktiftiıier, ve daha çok klasik yolla aktiflenebilirler: Klasik Yol. Klasik yol a n tijen -an tik o r reaksiyonu ile uyarılır. Antijen antikor ile b ağ lan ın ca antikor yapısındaki “sabit” bölgede bu lu n an özgül bir ıeaktif bölgesi açığa çıkar ya da aktiflenir. Ardın­ dan, bu bölge kom plem an sistem in in C1 p ro te­ inini bağlayarak Şekil 34-5'de gösterilen ve C1 proenzim inin aktivasyonu ile başlayan ardışık reaksiyonlar zincirini tetikler. K om plem an siste­ m i aktivasyonunun bu aşam asınd a birkaç a n ti­ jen -an tiko r kom binasyonu yeterlidir. Aktiflenen C 1 enzim i zincirin izleyen a ş a m a la r ın d a artan m iktarlard a en zim leri a k tifler ve küçük ölçekte başlayan aktivasyonla başlayıp "a rtm ış” reaksi­ yon gelişir. Şekilde gösterildiği gibi birçok son ürün oluşur ve bunların çoğu istilacı organizm a­ nın ya da toksinin zararlı etkilerini engelleyici e t­ kiler gösterirler. İçlerinde daha ön em li olan etki­ ler aşağıda belirtilm iştir: 1. Opsonizasyon ve fagositoz. K om plem an re­ aksiyon zincirinin bir ürünü olan C3b, n ö tıo fil ve m akrofajların fagositozunu uyarır ve onların a n ­ tijen -an tikor kom pleksini bağlam ış olan bakteri-

40 8

ÜNİTE V I • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Antljen-antlkor kompleksi Bakteri opsonlzasyonu

_T

►. Mast hücresi ve bazoflllerl aktifler Ü4 + C2

Lökosttlarln kamotakslsl

Mikroorganizma B ve D >

Ş E K İL 34 • 5

C6 + C7

08 4- 09 *

yi içlerine alm alarını sağlar. Bu işlem opsonizasyon adını alır. Bu yokedüen bakteri sayısını yüz­ lerce kat artırabilir. 2. Lizis. K om plem an reaksiyon zincirinin en önem li ürünlerinden b iıi litik kom p leks adını alan , k om p lem an fak törlerin d en b irçoğu n u n oluşturduğu ve C 5b6789 olarak gösterilen 1 1 1 0 lekiiler komplekstir. Bu kom pleksin bakteri ya da diğer istilacı organizm aların m em branlarm ı di­ rekt yırtm a etkisi vardır. 3. Agliitinasyon. Kom plem an ürünlerinin isti­ lacı organizm anın yüzeyini değiştirerek b irbirle­ rine yapışm alarını ve aglütinasyoııunu kolaylaş­ tırıcı etkileri vardır. 4. V iruslann nötralizasyonu. Kom plem an e n ­ zim leri ve diğer kom plem an ürünlerinin bazı viru slaıın yapılarına saldırarak onları avirulan hale getirm e özellikleri vardır. 5. K em otaksi. C5a fragm anı nötrofil ve nıakrofajların kem otaksisini ve böylece çok sayıda fa­ gositin aııtijeııik ajan ın bulunduğu bölgeye göç­ m esini sağlar. 6 . M as t hücresi ve bazofil aktivasyonu. C3a, C4a ve C5a ıııast hücresi ve bazofılleri aktifleyerek bunların lokal sıvılara histam in, lıepaıin ve diğer m ad­ deleri salgılamalarını sağlarlar. Bu maddeler de ya­ nıt olarak bölgesel kan akımını, dokulara sıvı ve plazma proteinlerinin sızmasını arüıır ve aııtijeııik ajanın hareketsizleştirilm esini ve inaktivasyonunu sağlarlar. Bu m addeler aynı zamanda 33. Bölümde ele alınan iııflamasyonda ve bu bölüm de tartışıla­ cak olan alerjide önem li rol oynarlar. 7. İn flam atııvar etkiler. Mast hücreleri ve bazofılleıi uyararak oluşturdukları inflamatııvar etkileri­ nin yanısıra, diğer birçok kompleman ürününün de lokal inflamatuvar etkisi vardır. Bunlar, aitm iş olan kan akımını daha da artırarak kapillerlerden dokuya protein sızm asını ve proteinlerin doku ara­ lıklarında pıhtılaşarak saldırgan organizmaların dokular arasından geçerek yayılmasını engellerler.

Komplemanın klasik yolla aktivasyonu ile gerçekleşen reaksi­ yon zinciri. (Alexander ve Good: Fundamentals of Clinical Im­ munology. Philadelphia, \V. B. Saunders Company, 1977’den değiştirilerek alınmıştır.)

T Lenfosit Sisteminin Özellikleri-Aktif T Hücreleri ve “Hücresel Bağışıklık” A k tif T Hücrelerinin Lenfoid D okudan Ser­ bestlenmesi ve Bellek Hücrelerinin Oluşumu. Uygun an tijen in kom şu m a k ro fa jla ıca su n u l­ m asını izleyerek lenfoid dokuda a n tijen e özgü T len fosit klonu h ü creleri çoğalır ve aktif B h ü cre­ lerinin antikor salıverm esin e paralel olarak, çok sayıda aktif T h ü cresi açığa çıkar. Tem el fark a n ­ tikorların serb estlen m esi yerine, yapılan aktif T h ü c re le rin in le n f sıv ısın a se ıb e stle n m e sid ir. B unlar sonra d olaşım a geçer ve kapiler duvarın­ dan doku aralıklarına, oradan tekrar le n f sıvısı­ na ve dolaşım a geçerek tü ııı vücuda yayılır. Bu dolaşım defalarca tekrarlanarak aylar h atta yıl­ larca sürebilir. T lenfosit bellek hücreleri de, aynen antikor sis­ tem inde B bellek hücrelerinde olduğu gibi olu ş­ turulurlar. Bir T lenfosit klonu b ir an tijen le uya­ rıldığında oluşan yeni lenfositlerin çoğu aynı le n ­ fosit klonunuıı devam ını oluşturm ak üzere o le n ­ foid dokuda kalırlar; hatta aslında bu bellek h ü c ­ releri tüm vücuttaki lenfoid dokuya dağılırlar. Bu yüzden aynı an tijen le bir sonraki karşılaşm ada aktif T hücrelerinin serb estlenm esi birinci karşı­ laşm aya göre, çok daha lıızlı ve çok daha güçlü olarak gelişir. T Lenfositlerinin A ntijen R esep tö rleri. A n ti­ je n le r T h ü crelerin in yüzeyindeki resep tör m o ­ lek ü llerin e an tiko rlara b ağlad ıkları gibi b a ğ la ­ nırlar. Bu resep tö r m o lek ü llerin in a n tiko ru n d eğişken b ö lg esi gibi bir d eğ işk en b irim i v a r­ dır, a n ca k bu m olekü lü n kök b ö lü m ü sıkıca h ü cre n ıe n ıb ra n ın a bağlıdır. H er b ir T h ü c re ­ sind e 1 0 0 . 0 0 0 kadar bir re sep tö r b ö lg esi b u ­ lunm aktadır.

BÖLÜM 34 • Vücudun Enfeksiyona Direnci: II. Bağışıklık ve Alerji

T Hücre Tipleri ve Bunların Farklı İşlevleri

409

Antijen

T h ü crelerinin farklı tiplerinin bulunduğu açıklık kazanm ıştır. T hücreleri üç ana gruba ayrılırlar: (1) Yardımcı T hücreleri (2) S itotoksik T hücreleri (3) B askılayıcı (Süpresör) T hücreleri. Bu grupla­ rın h eıb irin in işlevi oldukça farklıdır.

Y ardım cı T H ü cre le ri-B a ğ ışıklığ ın D ü z e n le n m e s in d e k i G e n e l R olleri Yardımcı T hücreleri T hücrelerinin en büyük gru­ bunu oluştururlar, tüm T hücrelerinin dörtte üçü yardımcı T hücreleridir. İsim lerinden de anlaşıldı­ ğı gibi bağışıklık sistem i işlevlerine çok yönlü ola­ rak yardım cı olurlar. Aslında Şekil 3 4 -6 ’da gösteril­ diği gibi, tüm bağışıklık sistem i işlevlerinde ana düzenleyici görevi üstlenirler. Bu işlevi salgıladık­ ları bir dizi leııfokiıı adı verilen bağışıklık sistem i­ nin diğer hücreleri ve kemik iliği hücreleri üzerine etkili protein yapısındaki aracı moleküller ile ya­ parlar. Yardımcı T hücrelerinin salgıladığı lenfokinler arasında aşağıdakiler önemlidir: -

ln te ılö k in - 2 Interlökin-3 în terlök in-4 Interlökin-5 ln terlö k in - 6 G ıanü losit-m onosit koloni stim üle edici faktör İn teıfero n -y Lenfokinlerin Spesifik Düzenleyici İşlevleri. Yar­ dımcı T hücrelerinin lenfokinleri olmadan bağışıklık sisteminin geri kalanı felç olmuş gibidir. Aslında ediıısel bağışıklık yetersizliği sendromu (AIDS-acquiıed immunodeficiency syndrome) virusu da yar­ dımcı T hücrelerini inaktifleyip yok ederek vücudu enfeksiyöz hastalığa karşı tümüyle korumasız bırak­ makta ve bu yüzden artık iyi bilinen AIDS’in hızla öl­ dürücü etkilerini göstermektedir. Özgül düzenleyici işlevlerin bazıları şunlardır:

S ito to k s ik T H ücreleri ve Baskılayıcı T H üc­ re le rin in B üyüm e ve Ç oğalm alarını Uyarma. A ntijenlerin çoğu yardım cı T hü crelerinin yoklu­ ğunda, sitotoksik ve baskılayıcı T hü crelerin i oluşturan klonlan ancak çok zayıf uyarırlar. îııteıiö k in - 2 leııfokini özellikle sitotoksik ve baskı­ layıcı T hücrelerinin büyüm e ve çoğalm asına kuvvetle uyarıcı etki yapar. Ayrıca diğer len fokin ­ lerin, daha zayıf, benzer etkileri vardır.

Plazma Hücreleri ve A ntikorları O luşturm ak Ü zere B Hücrelerinin Büyüme ve Farklılaşma­ larının Uyarılması. Antijenin, B-hücrelerinin geli­ şimi, çoğalması, plazma hücrelerini oluşturması ve antikor salgılaması üzerine direkt etkisi de, yardım­ cı T hücrelerinin “yardımı” olmadan oldukça zayıf­ tır. Tüm interlökinler, özellikle interlökin 4, 5 ve 6 , B-hücıesi yanıtında rol alırlar. Aslında bu üç inter-

Antijen—

r

^

r

IgG

I ,gA igE

Ş E K İL 34 - 6 Yardımcı T hücrelerinin belirleyici rolünün vurgulanarak im ­ inim sistem düzenlenmesi. MHC. Majör histokompatibilite kompleksi.

lökinin B hücreleri üzerine öyle güçlü etkileri vardır ki, bunlar B-hiicresi uyarıcı faktörler ya daB -hü cresi büyüme faktörleri olarak adlandırılmışlardır. M akrofaj Sistem in in Aktivasyonu. L enfokinler makrofajları da etkilerler. İlk olarak, kem otaksik olarak inflam asyonlu dokuya göçen m akrofajları yavaşlatarak veya durdurarak inflam asyonlu d o­ kuda birikm elerini sağlarlar. İkinci olarak nıakrofajları aktifleyeıek fagositozu güçlendirir ve çok sayıda istilacı organizm aya saldırıp y ok etm eleıini kolaylaştırırlar. Yardımcı Hücrelerin Kendi K endilerini Feed back Uyarıcı Etkisi. Leııfokinlerden b azılarının, özel­ likle interlökin- 2 'nin, pozitif feed b ack ile yar­ dımcı T hücrelerinin aktivasyonlarını uyarıcı e t­ kisi vardır. Bu etki hem yardım cı hücre yanıtını, hem de genel olarak istilacı an tijen e karşı gelişen tüm bağışıklık yanıtını artırır.

S ito to ksik T H ü cre le ri Sitotoksik T hücresi m ikroorganizm aları ve bazen de vücudun kendi hücrelerini öldürebilen direkt saldırı hücresidir. Bu nedenle bu hücrelere katil hücre denir. Sitotoksik hücreler üzerinde bulunan

41 0

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

reseptör proteinleri, onların özgül bağlandıkları an tijen i taşıyan organizmaya ya da hücreye bağ­ lanm alarını sağlarlar. Sonra bu hücreler bağlan­ dıkları hücreyi şekil 3 4 -7 ’de görüldüğü gibi öldü­ rürler. Bağlanm adan sonra sitotoksik T hücreleri perforiıı adı verilen, saldırılan hücrelerin m em branınd a büyük yuvarlak delikler oluşturan d elik açıcı proteinleri salgılarlar. Bunun üzerine h ü cre­ lerarası sıvı hızla hücre içine dolar. Ayrıca sitotok­ sik h ü cre saldırdığı hücre içine sitotoksik m adde­ ler de salgılar. H em en ardından saldırılan hücre şişer ve çoğunlukla bunun ardından hızla erir. Sitotoksik katil hücrelerin kurbanlarına delik açıp toksik maddeleri verdikten sonra kendilerini uzak­ laştırıp başka birçok hücreyi öldürebilme yeteneği­ ne sahip olmaları özellikle önemlidir. Gerçekten de bütün istilacıların uzaklaştırılmasından sonra bile bu hücreler dokularda varlığını sürdürebilmektedir. Bazı sitotoksikT hücreleri virııslarla enfekte olmuş doku hücrelerine özellikle zararlıdır, çünkü birçok virüs parçacığı bu hücrelerin membıanlarında kalır ve viral antijenlere karşı T hücre yanıtını uyarır. Sito­ toksik hücreler kanserli hücreler, kalp nakli ile akta­ rılan hücreler ve vücuda yabancı olan tüm hücrele­ rin yokedilmesinde de önemli rol oynarlar.

B askılayıcı (= S ü presö r) T H ü cre le ri Baskılayıcı T hücreleri ile ilgili bilinenler diğer gruplara göre çok daha azdır, ancak bu hücreler h em sitotoksik hem de yardım cı T hücrelerin i baskılayabilm ektedirler. Baskılayıcı işlevlerin di­ ğer h ücrelerin etkinliklerini düzenlem e, in ın ıün y anıtın vücuda zarar verebilecek aşırı reaksiyon­ lar oluşturm alarını engellem e am acın a yönelik olduğu düşünülm ektedir. Bu nedenle, baskılayı­ cı hücreler yardım cı hücrelerle birlikte d ü zen le­ y ici T hücreleri olarak sınıflandırılm aktadır. B a s­ kılayıcı T hücrelerinin bağışıklık sistem inin kişi­ n in kendi dokularına saldırm a yeteneğini sınırla-

Sitotiksik T hücreleri (katil hücreler)

/ y : : \ Sitotoksik ve sindirici enzimler^

i

t e H

r -------- x

XX,

im i

rM ;

Saldırılan Antijen reseptörleri

hücre

i

\ özgül bağlanma

Antijenler

Ş E K İL 34 - 7 İstilacı bir hücrenin duyarlaştırılmış lenfositleıce direkt yok edilmesi.

yarak, aşağıda tartışacağım ız, in ım ü n toleransta önem li bir rol oynuyor olm ası olasıdır.

Edinsel Bağışıklık Sisteminin Kişinin Kendi Dokularına Toleransı-Timusta ve Kemik İliğindeki Önişlemenin Rolü Eğer kişi kendi dokularına karşı bağışıklık kazansaydı, edinsel bağışıklık kişinin kendi vücudunu yokedeıdi. Bağışıklık m ekanizm aları kişinin vü­ cudunu, norm alde, bakteri ve viruslardan farklı olarak "tan ır” ve kişinin bağışıklık sistem i kendi an tijen lerine karşı çok az antikor ya da aktif T hücresi oluşturur. Toleransın Çoğu Önişleme Sırasında G erçekle­ şen Klon Seçiminin Sonucudur. Tolerans olayının büyük oranda T lenfositlerinin tim usta önişlenmesi ve B lenfositlerinin insanda kemik iliğinde önişlenıııesi sırasında geliştiğine inanılmaktadır. Bu inancın nedeni lenfositlerin bu iki organda gelişimi sırasında fetusa kuvvetli bir antijenin eııjekte edil­ mesinin, lenfoid dokuda enjekte edilen bu antijene özgü lenfosit klonlarının gelişimini engellemesidir. Ayrıca deneyler tim usta henüz olgunlaşm am ış olan özgül lenfositlerin kuvvetli bir antijenle karşı­ laştırıldığında lenfoblastik gelişim gösterdiklerini, belirgin olarak çoğaldıklarını ve sonra uyarıcı anti­ jenle birleştiklerini göstermiştir. Bu etkinin, hücre­ lerin tüm vücut lenfoid dokusuna göçleri ve kolonizasyonları gerçekleşmeden önce, timik epitelyal hücrelerince yokedilmelerine yol açtığına inanıl­ maktadır. Bu yüzden lenfositlerin tim u sta ve kem ik ili­ ğinde işlenm esi sırasında, vücudun kendi doku­ larına özgül olan tüm ya da çoğu len fosit klonlaıın ın , vücut antijenleri ile sürekli karşılaştırılarak kendi kendine yokettiıildiği düşünülm ektedir. Tolerans Mekanizmalarının Yetersizliği Otoimmün Hastalıklara Yol Açar. Bazen insanlar kendi dokularına karşı inımün toleranslarım kaybederler. Bu durum artan yaşla birlikte daha sık görülür. Ço­ ğunlukla vücut dokularının lıaıabiyetinden sonra vücudun "kendi-antijenleıinin” büyük miktarlarda dolaşıma katılması ve olasılıkla bunlara karşı T hücre ya da antikor yanıtı şeklinde edinsel bir bağı­ şıklığın gelişimi ile ortaya çıkar. O toin ım ü ııite ile gelişen özgül h astalık lar a ra ­ sında şunlar bulunur: ( 1 ) ro m a tiz m a ] ateşte vü ­ cut, streptokokların özgül bir toksini ile k arşılaş­ mayı izleyerek bu m olekü lü n keııdi a n tije n le ri­ ne benzeyen bir ep itop u ııa karşı geliştirdiği y a ­ nıtla eklem ve kalp, özellikle kalp kap akçıkları­ nın dokusuna karşı im m iin yanıt verir (2 ) bir tip g lo m eriılo n efritte kişi, g lo n ıe rü lle ıin b a z a l m em b ran m a karşı bağışıklık geliştirir (3) m y ast­ h en ia graviste k a s-sin ir kavşağın d a b u lu n a n asetilkolin reseptör p ro tein lerin e karşı gelişen bağışıklık felce yol a ça r ve (4) lu pııs eriten ıatöz’â e kişi b irçok vücut dokusuna aynı an d a b a ­ ğışıklık geliştirir ve hastalık yaygın h a sa ra ve sık ­ lıkla hızlı ölüm e yol açar.

BÖLÜM 34 • Vücudun Enfeksiyona Direnci: II. Bağışıklık ve Alerji

Aşılama Aşılama çok uzun yıllardır özgiil hastalıklara kar­ şı edinsel bağışıklık geliştirm ek am acıyla kulla­ nılmaktadır. Kişi, hastalık oluşturm ası m üm kün olm ayan, ancak kim yasal olarak antijenlerini ta­ şıyan ölü organizm alarla aşılanabilir. Bu tip aşı­ lam a tifoid ateş, boğm aca, difteri ve birçok başka bakteıiyel hastalığa karşı korunm ak am acıyla kullanılmaktadır. Aynı şekilde kim yasallarla iş­ lem görmüş ve toksik özelliğini kaybetm iş, ancak bağışıklığı uyaracak an tijen ik özelliğini kaybet­ m em iş toksinlere karşı da bağışıklık sağlanabilir. Bu işlem tetanııs, botilizm ve diğer toksik h a sta ­ lıklara karşı korunm ada kullanılmaktadır. Son olarak kişi “zayıflatılm ış" canlı organizm alarla enfekte edilerek de aşılanabilir. Bu organizm alar ya özel kültür koşullarında yaşatılarak ya da h a s­ talık oluşturam ayacak kadar çok m utasyon g eçi­ rip, am a özgün an tijen lerini hala taşıyacağı şekil­ de bir dizi hayvanda çoğaltılarak hazırlanırlar. Bu işlem çocuk felci, kızamık, su çiçeği ve diğer bir­ çok viıal hastalığa karşı korunm ada uygulan­ maktadır.

Pasif Bağışıklık Şim diye dek tartışılan edinsel bağışıklık tipleri­ nin tüm ü a k t if bağ ışıklık durumlarıdır. Yani kişi­ nin vücudu yabancı bir istilacıya karşı yanıt ola­ rak antikor ya da aktif T hücresi geliştirmektedir. Halbuki kişide an tijen enjeksiyonu olm adan da geçici bağışıklık oluşturulabilir. Bu, an tijen e kar­ şı aktif olarak bağışıklanm ış bir başka kişinin ka­ nından ya da hayvandan elde edilen antikorla­ rın, aktif T hücrelerinin ya da ikisinin bir arada verilm esi ile sağlanır. Antikorlar 2-3 hafta kadar vücutta kalır ve bu sürede kişi hastalığa karşı ko­ runm uş olur. Aktif T hücreleri bir başka insandan aktarılm ışsa birkaç hafta, bir hayvandan aktarıl­ m ışsa birkaç saat ya da birkaç gün kadar etkili olur. Bu şekilde antikorların tıanfüzyonu ya da lenfositlerle sağlanan bağışıklığa p a s if bağ ışıklık denilm ektedir.

ALERJİ VE AŞIRI DUYARLIK Bağışıklığın istenm eyen önem li bir yan etkisi b a ­ zı durum larda gelişen alerji ya da diğer im m ün aşırıduyaıiık tipleridir. Alerji ve aşırıduyaıiık re­ aksiyonlarının, bazıları yalnızca alerjiye eğilimi olan kişilerde gelişen, farklı tipleri vardır.

Aktif T Hücrelerinin Yol Açtığı Alerji: Gecikmiş Alerji Reaksiyonu Gecikm iş aşırıduyaıiık reaksiyonuna antikorlar değil, a k t i f i hücreleri yol açar. Zehirli sarm aşık­

411

ta olduğu gibi, sarm aşık toksini kendi başın a d o­ kuya fazla zarar verm ez. Ancak tekrarlanan karşı­ laşm alarla aktif yardım cı ve sito to k sik T h ü crele­ rinin oluşum una yol açar. Sonra zeh ir toksini ile yeniden karşılaşm ayı izleyerek bir gün içinde ak­ tif T hücreleri zehirli sarm aşık toksinine yanıt olarak büyük m iktarlarda dolaşım dan deriye ge­ çerler. Ve, aynı anda, bu T hücreleri h ü cresel bir bağışıklık oluştururlar. Bu tip bağışıklığın, aktif T hücrelerind en birçok toksik m adde salgısına ve aynı zam anda dokularda m ak ro fajlaıın birik m e­ sine ve bu birikim in sonuçlarına yol açtığı h a tır­ lanırsa, bazı gecikm iş tip alerji reaksiyonlarının ciddi doku hasarın a ned en olabileceği an laşıla­ bilir. Normal koşullarda, hasar an tijen in girdiği dokuda olur, örneğin zehirli sarm aşık ile deride olurken, hava yoluyla giren a n tijen ler ile akciğer­ lerde oluşur ve akciğer ödem i ve astın a atakları­ na neden olur.

IgE Antikorları Fazla Olan Alerjik Kişilerdeki Alerjiler Bazı kişilerin alerjiye eğilim i vardır. Bu alerjiler a to p ik alerji olarak adlandırılır, çünkü bunlar im m ün sistem in sıradan yanıtları değildir. A lerji­ ye eğilim ebeveynden çocuğa genetik olarak ge­ çer ve kanda çok m iktarda IgE an tikoru bu lu n ­ m ası ile belirlenir. Bu antikorlara, daha sık bu lu ­ nan IgG antikorlarından ayırm ak am acıyla, reajiıı ya da duyarlaştırıcı a n tik o r adı verilir. Eğer bir alerjen (IgE tipinde reajin antikoru ile yanıt veren özgül a n tijen e denir) vücuda girerse, bir a le ıje n -ıe a jin reaksiyonu ve ardından alerjik re­ aksiyon gelişir. IgE antikorlarının (ıeajinler) karakteristik bir özelliği m ast hücreleri ve bazofilleıe karşı olan kuvvetli tutunm a eğilimleridir. G erçekten de tek bir m ast hücresi ya da bazofil yarım m ilyon ka­ dar IgE antikor m olekülü bağlayabilir. Sonra, çok sayıda bağlanm a bölgesi bulunan bir a n tijen (bir alerjen) bir m ast hü cresi ya da bazofile tutunm uş olan birçok IgE antikor m olekülüne bağlandığın­ da sadece an tijen in b ağlanan antikor m olekü lle­ rini fiziksel olarak b asitçe birb irin e çekm esi so ­ nucu hücre m em b ran ın d a ani bir değişiklik ol­ maktadır. Bu şekilde bazofil ya da m ast h ü crele­ rinin çoğu yırtılır; diğerleri ise yırtılm adan gıanüllerini boşaltır ve granüllerinde hazır bu lu n ­ mayan ek m addeler salgılarlar. H em en serb estle­ nen ya da h em en ardından salgılanan m addeler arasında histam in, p ıotea z, a n a fla ksiııiıı yavaş etkili m ad d esi (toksik lö k o trien leıin bir karışım ı­ dır), eozin ofil k em o ta k sik m addesi, ııötrofil ke-

m otaksik m addesi, hep ariıı ve trom bosit aktifleyici fa k tö rler bulunur. Bu m addeler lokal kan d a­ m arlarının dilatasyonu, eozinofil ve nötrofillerin bölgeye çekilm esi, p ıo teaz ile lokal doku hasarı, kapiller geçirgenliğinde artış ve dokulara sıvı kaybı ve lokal düz kas h ü crelerinin kasılm ası gibi olaylara yol açarlar. Böylece a le ıje n -ıe a jin reaksi-

412

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

yonu nım geliştiği dokuya göre, değişik tipte bir dizi norm al dışı doku yanıtı oluşabilir. Bu şekilde oluşan değişik tip alerjik reaksiyonlar şunlardır: Anaflaksi. Özgül bir a le ıje n doğrudan dam ara verilirse, vücutta geniş alanlarda kan bazofilleri ve küçük d am arların h em en dışında yerleşm iş m ast hü creleri ile reaksiyon verebilir. Ancak bu olay eğer bu hücreler daha ö n ce IgE reajin lerin bağlanm ası ile d uyarlılaştırılm ışsa gerçekleşir. B öylece dam ar sistem i ve ilişkili dokularda ge­ niş bir alerjik reaksiyon görülür. B u n a a n a fla k s i denir. D olaşım a katılm ak üzere serb estle n e n h istam in tüm vücutta vazod ilatasyona ve d ola­ şım d an belirgin plazm a kaybına yol açan kapiller geçirgenlik artışın a n ed en olur. H istam inin etkilerini engelleyen ep in efıin uygulanm adığı takdirde bu reaksiyonun geliştiği kişilerin çoğu dakikalar içind e dolaşım şoku ile kaybedilirler. H ücrelerd en aynı zam and a a n a fla k sin in yavaş etk ili m a d d esi adını alan lö k o trien lerin bir karı­ şım ı da serbestlenir. Bu lö k o trien ler bıon şiy ol düz kaslarında spazm a yol açarak astım b en ze­ ri ataklara ve bazen boğu lm a ile ölü m e neden olabilirler. Ürtiker. Ü rtiker an tijen in özgül deri bölgelerine girip bölgesel anaflaktoid reaksiyon geliştirm esi­ n in sonucudur. Bölgesel olarak serbestlenen histam iıı ( 1 ) vazodilatasyon yoluyla h em en gelişen bir k ız a rık lık ve (2 ) kapillerlerde bölgesel geçir­

genlik artışı ile dakikalar içind e deride sınırlı alanlarda şişm eye ned en olur. Şişm e bölgelerine genel olarak ürtiker denir. A ntijenle karşılaşm a­ dan önce uygulanacak an tihistam inik ilaçlar ür­ tiker gelişim ini engeller. Saman Nezlesi. Sam an nezlesin d e a le ıje n -reajiıı reaksiyonu bu ru n d a m eyd ana gelir. R eaksi­ yon ile açığa çıkan histam in bölgesel dam ar ge­ nişlem esi ile kapiller b a sın ç artışı ve kapiler ge­ çirgenlik artışına n ed en olur. Her iki etki hızla burun dokusuna sıvı sızm asını ve b u ru n m u ko­ zasının şişm esini ve salgı y ap m asın ı sağlar. B u ­ rada da an tih istam in ik ilaçların kullanım ı şiş­ meyi engeller. A lerjen -reajin reaksiyonunun di­ ğer ürünleri, bu rund a iritasyon ile ilaç tedavisi­ ne rağm en tipik h ap şırm a sen d ro m u n a yol a ç ­ maya devam ederler. Astım. Astını çoğunlukla “alerjik” tip kişilerde or­ taya çıkar. Bu durum da alerjen -reajin reaksiyonu akciğer bronşiyollerinde gerçekleşir. Bu süreçte ıııast hücrelerinden serb estlen en en önem li ürü­ nün bıonşiyol düz kaslarında kasılm aya yol açan an aflaksin in yavaş etkili m a d d esi olduğu düşü­ nülmektedir. Sonuç olarak kişinin solunum güç­ lüğü olur ve alerjik reaksiyonun ürünleri o rtam ­ dan uzaklaştırılıncaya dek sürer. Antihistanıinikleıin verilm esi astım ın gelişim ine etkili olm az çünkü h ista m in in astın ı reak siy o n ların ın gelişim inde önem li bir rolü yoktur.

REFERANSLAR Bochner BS: Adhesion Molecules in Al­ lergic Disease. New York: Marcel Derker, 1997. Brown F, Haaheim LR, Schild GC: Modu­ lation of the Tissue Immune Respon­ se to Vaccine Antigens. New York: Karger, 1998. Buckingham JC, Gillies GO, Cowell A-M: Stress, Stress Hormones, and the Im­ mune System. Chichester: John Wiley & Sons, 1997. Clancy J: Basic Concepts in Immunology'. New York: McGraw-Hill, 1998. DeVita VT Jr, et al: AIDS: Etiology, Diag­ nosis, Treatment and Prevention. 3rd ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1992. Glass JDJolm son RT: Human immuno­ deficiency virus and the brain. Annu RevNeurosci 19:1, 1996. Hukkanan MVJ, Polak JM, Hughes S: Nit­ ric Oxide in Bone and Joint Disease. New York: Cambridge University Press, 1998. Husband AJ, Sao S, McClure SJ, et al: An­ tigen delivery strategies for mucosal vaccines. Int J Parasitol 26:825, 1996. Karre K: Specificity, Function, and Deve­ lopment of NK Cells: The Effector Arm of Innate Immunity. New York: Springer, 1998. Knox JP: The use of antibodies to study the architecture and developmental regulation of plant cell walls, lnt Rev Cytol 171:79, 1997.

Lukic ML: Immunoregulation in Health in Healdi and Disease. San Diego: Academic Press, 1997. Mackinnon El': Immunity in athletes. Int J Sports Med 18:S62, 1997. Marchuk GI: Mathematical Modelling of Immune Response in Infectious Dise­ ases. Boston: Kluwer Academic, 1997. Marks AR: Cellular functions of iinmunophilins. Physiol Rev 76:631, 1996. Marsh JA, Kendall MD:The Physiology of Immunity. Boca Raton, FL: CRC Press, 1996. Miossec R van den BergWB, Firestein GS: T Cells in Arthritis. Boston: Birkhauser Verlag, 1998. Nilsson G, Metcalfe DD: Contemporary issues in mast cell biology. Allergy Asthma Proc 17:59, 1996. Paul WE: Fundamental Immunology. New York: Raven Press, 1994. Pedersen BK: Exercise Immunology. New York: Chapman & Hall, 1997. Perna FM, Schneiderman N, I.aPerriere A: Psychological stress, exercise and im­ munity. Int J Sports Med 18:S78, 1997. Plotkin SA, Mortimer FJ Jr: Vaccines. Phi­ ladelphia. WB Saunders Co, 1994. Rabin BS: Stress, Immune Function, and Health. New York: Wiley-I.iss, 1999. Ryan JJ: Inerleukin-4 and its receptor: es­ sential mediators of the allergic res­ ponse. J Allergy Clin Immunol 99:1, 1997.

Samelson LE: Lymphocyte Activation. Farmington, CT: Karger, 1994. Sanderson CJ: Interleukin-5: From Mole­ cule to Drug Traget for Asthma. New York: Marcel Dekker, 1999. Schroeder JT, Kagey-Sobotka A, Lichenstein LM: The role the basophil in aller­ gic inflammation. Allergy 50:463,1995. Seilmeyer DE, Grunfeld C: Endocrine and metabolic disturbances in hu­ man immuno deficiency virus infec­ tion and the acquired immune defici­ ency virus infection and the acquired immune deficiency syndrome. Endocrltev 17:518, 1996. Thorbecke GJ, Isiagbe VK: The Biology of Germinal Centers in Lymphoid Tissue. Georgetown,TX: Springer-Verlag, 1998. Turgeon ML: Fundamentals of Immunohematology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995. van de Winkel JGJ, Hogarth PM: The Im­ munoglobulin Receptors and Their Physiological and Pathological Roles in Immunity. Boston: Kluwer Acade­ mic, 1998. Volanakis JF, Frank MM: The Human Complement System in Health and Di­ sease. New York: Marcel Dekker, 1998. Warasco WA: Intracellular Antibodies. Austin, TX: Landes Bioscience, 1997. Weiner HL: Oral tolerance for the treat­ ment of autoimmune diseases. Annu Rev Med 48:341, 1997.

Kan Grupları; Transfüzyon; Doku ve Organ Transplantasyonu

ANTİJENİTE KANDA İMMÜN REAKSİYONLARA YOL AÇAR Bir bireyden diğerine kan tıansfüzyonları ilk kez denendiğinde ancak bir kısm ı başarılı olmuştur. Sıklıkla eritrositlerin h em en ya da gecikm iş kü­ m eleşm e (aglitinasyonu) ve hem olizi sonucunda bazen ölüm e dek gidebilen tipik kan reaksiyonla­ rı görülm üştür. D aha sonra farklı bireylerin k an ­ larının farklı im m ünolojik ve aııtijenik özellikle­ rinin olduğu, bir kanın plazm asındaki antikorla­ rın diğer bir kandaki eritrosit yüzeyindeki an ti­ jen lerle reaksiyon verdiği keşfedilmiştir. Uygun ön lem ler alınırsa alıcı ve verici kanlarında reaksi­ yona yol açacak antikor ve antijenlerin olup o l­ m adığı ön ced en belirlenebilir. Kan Hücrelerinde Antijenlerin Çeşitliliği. İnsan kan hücrelerinde, özellikle hücre m em branlarm da, h er biri an tijen -an tik o r etkileşim lerine yol açab ilen sık bulunan en az 30 adet ve daha nadir gözlenen yüzlerce başka an tijen bulunm uştur. Bu an tijen lerin çoğu zayıftır ve yalnızca akrabalık tayini için kullanılan genlerin kalıtımı gibi araş­ tırm alar için ö nem taşırlar. İki grup antijen diğerlerine göre daha sıklıkla k an transfü zyon reaksiyo n ların a yol açarlar. Bunlar 0-A -B ve Rh sistem i antijenleridir.

0-A-B KAN GRUPLARI A ve B Antijenleri- Aglütinojenler Tip A ve Tip B adlı iki an tijen nüfusun büyük bir çoğunluğunda eritrosit hücrelerinin yüzeyinde bulunurlar. Bu an tijen ler (aglütinojen de denir, çünkü kan hü crelerinin aglütinasyonuna neden olurlar) kan tran sfü zyo n reaksiyo n ların a yol açarlar. Kalıtım özelliği nedeniyle bir bireyin kan h ü crelerind e bu antijen lerin biri ya da ikisi bulu­ nabilir, ya da h içbiri görülm ez. Ana 0-A-B Kan T ip leri. Bir bireyden d iğerine kan nakli için , alıcı ve verici kan grupları Tablo

3 5 - 1 ’de g österild iği şekilde A ve B a g lü tin o je n ­ lerin in b u lu nu p b u lu n m a m a sın a göre, 4 ana 0A-B tip in e ayrılır. A ya da B a g lü tin o j e n lerin in ik isin in de b u lu n m a m a sı d u ru m u n d a kan g ru ­ bu “O ” grubudur. Sad ece A a g lü tin o je n i varsa “A” grubu, sa d ece B ag lü tin o jen i varsa “B" g ru ­ bu, h em “A”, h em de "B " a g lü tin o jen i varsa aA B ”

grubudur.

Farklı Kan G ru p la rın ın G ö re ce Sıklıkları. Beyaz ırkta farklı kan gruplarının sıklığı aşağıda­ ki gibidir: 0

A B AB

%47 %41 %9 %3

Bu oranların gösterdiği gibi O ve A genleri sık, B geni seyrek bulumaktadır. A g lü tin o je n le rin G e n etik O la ra k B elirlen m e­ si. İki çift k rozom u n h er b irin d e b u lu n a n iki gen O -A-B gru p ların ı belirler. A lelom o rfik y a ­ pıdaki bu iki gen h er üç tip ten h erh a n g i biri olabilir, a n ca k h er k ro m ozo m d a y a ln ız ca tek b ir tip, Tip O, Tip A ya da Tip B b u lu nu r. Tip O ya büyük orand a, ya da ta m a m e n işlevsizd ir ve h ü creler ü stü n d e Tip O a g lü tin o je n o lu ştu r­ m az. Tip A ve Tip B gen leri ise h ü cre le rin ü z e­ rin d e g ü çlü a g lü tin o je n le rin o lm a s ın a yol açarlar. Tablo 3 5 -1 ’de gösterildiği şekilde 6 olası gen kom binasyonu vardır: 0 0 , OA, OB, AA, BB ve AB. Her bireyde ancak biri bulunan bu gen k o m b i­ nasyonları genotip olarak adlandırılır. Tabloda görüleceği gibi genotipi 0 0 olan bir birey aglütonojen yapam az, kan grubu “0 ”dır, G enotipi AA ya da OA olanlar Tip A aglü tinojen yaparlar, kan grupları “A”dır. G enotipi OB ve BB olanlar “B ” kan grubu, AB olanlar “AB” kan gru­ budur.

Aglütininler Bir bireyin eritrosit hücrelerinde Tip A aglü tino­ je n yoksa plazm ada anti-A agliitinitıler olarak bi-

413

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

4 14

TABLO 35 - 1 K an G ru p la rı ile G e n o tip le r v e Y ap ısal A g lü tin o je n le ri v e A g lü tin in le ri Kan

Genotipler

Grupları

Aglütinojenler Aglütininler

00

0

-

OA veya AA 013 veya BB AB

A B AB

A B A ve B

Anti-A ve Anti-B Anti-B Anti-A -

linen antikorlar gelişir. Benzer şekilde Tip B aglütin o jen yokluğunda anti-B aglütininler görülür. Bu n e d e n le yin e Tablo 3 5 - 1 ’de g österild iği ş e ­ kilde O grubu kan ag lü tin o jen içerm ese de h em anti-A h em de a n ti-B a g lü tin iıı içerir, A grubu kan Tip-A a g lü tin o jen ve an ti-B agliitinin, B grubu kan T ip -B a g lü tin o jen ve anti-A ag liitin in bu lu nd u ru r. AB grubu kand a ise hem A, h em de B ag lü tin o je n le ri bulu nu r, agliitin in bu lu nm az. Farklı Yaşlarda A gliitinin Titreleri. D oğum un h em e n sonrasın d a plazm adaki agliitinin m ikta­ rı sıfıra yakındır. D oğu m d an 2-8 ay son ra b eb ek agliitin in yapm aya başlar; eğer hücrelerde Tip A ag lü tin o jen yoksa anti-A aglütiniıı, Tip B aglü­ tin o je n yoksa an ti-B aglü tinin yapar. Şekil 35-1 farklı yaşlarda anti-A ve an ti-B aglütiniıı tü rele­ rindeki değişiklikleri gösterm ekted ir. Antikor titreleri 8 - 1 0 yaşları dolayında m aksim u m düze­ ye ulaşılır, ilerleyen yaşla titıe le r düşer. Plazmadaki Aglütininlerin Kaynağı. Diğer an ti­ korlar gibi aglütininler de gam m a globülinleıdir ve diğer antikorları ü reten h ü creleıce üretilirler. Çoğu IgG ve IgM türü iııınıünoglobülin m olekül­ leridir. 400n

B ve O grubu kanda anti-A aglütininler A ve O grubu kanda anti-B aglütininler

200-

Bu aglü tininler n ed en ag lü tin ojen i olm ayan bireylerde üretilm ektedirler? Bu so ru n u n yanıtı yiyecekler, b ak teriler ve diğer yollarla vücuda gi­ ren ço k az m iktardaki A ve B tipi an tijen lerd ir ve bu an tijen ler anti-A ve an ti-B ag lü tin in o lu şu ­ m u nu başlatırlar. Ö rneğin A o lm ayan (non-A) kan grubu olan bir alıcıya A grubu kan infüzyoııu tipik bir im m ün y anıta yol a ça r ve daha ö n ­ cekin d en çok fazla m iktarda anti-A aglü tin in y a­ p ılm asını sağlar. Ayrıca yeni d oğand a lıe ıııe n h iç aglütinin olm am ası aglütinin olu şum u n un neredeyse tam am ın ın doğum so n rası olduğunu gösterm ektedir.

Transfüzyon Reaksiyonlarında Aglütinasyon Süreci Kanlar uyuşm az ise, anti-A ve an ti-B plazm a aglütİninleri A ya da B aglütinojen içeren kırm ızı katı hücreleri (eritrositler) ile karıştıkları zam an kırm ızı kan hücreleri şu şekilde küm eleşir: Aglütininler kırmızı kan hücrelerine bağlanırlar, aglü­ tininler 2 (IgG) ya da 10 (IgM) bağlanm a bölgesi taşıdıklarından bir aglitünin aynı anda 2 ya da daha fazla kırm ızı kan h ücresine bağlanabilir ve hücrelerin birbirin e yapışm asına yol açar. Bu hücreler birlikte çökerek aglütinasyon oluşturur­ lar. Çökm üş h ücreler dolaşım da küçük kan d a­ m arlarını tıkarlar. Bunu izleyen birkaç saatle gün arasında ya h ü crelerin fiziksel bozulm aları ya da fagositik beyaz kan hücrelerinin saldırısı ile çö k ­ m üş hücreler yıkılırlar ve plazm aya hem oglobini salarak "h em oliz” oluştururlar. Bazı Transfüzyon Reaksiyonlarında A kut H e­ moliz Olur. Alıcı ve verici kanlarının uygunsuz olduğu bazı durum larda bazen kırm ızı kan h ü c­ relerinin dolaşan kanda ani h em olizi görülür. Bu durum da antikorların k on ıp len ıan sistem in i aktifleyerek eritrositleri yıkmaları söz konusudur. Bölüm 3 4 ’de tanım landığı gibi, bu sü reçte p ıo teolitik enzim lerin (litik kom pleks) serb estlenm esi ile m em braıılar parçalanır. Ani vasküler lıenıoliz, gecikm iş h em olizin izle­ diği aglütinasyona göre daha az görülür, çünkü lizisiıı oluşm ası için yalnızca yüksek antikor tü ­ resinin değil, farklı bir antikor tipinin (daha çok IgM antikorlarının) de bulunm ası gerekm ekte­ dir. Bu antikorlara h em olizin ler denm ektedir.

Kan Grubu Tayini

Yaş (yıllar)

Ş E K İL 35 • 1 Kan B ve A olan kişilerin kanlarında bulunan anti-A ve anti-B aglütininlerin farklı yaşlarda ortalama litreleri.

Bir kan transfüzyonu ö n cesin d e uygunluk a ç ı­ sınd an alıcı ve v ericin in kan gruplarının tayini gereklidir. Bu k a n grubu tayini olarak ad lan d ırı­ lır ve şu şekilde yapılır: Kan h ü creleri ö n ce p la z ­ m ad an ayrılarak serum fizyolojikle sulandırılır, daha sonra bir kısım anti-A aglütinin ile, diğer bir kısım an ti-B aglütinin ile karıştırılır. Birkaç dakika son ra karışım a m ikroskop altında bakılır.

BÖLÜM 35 • Kan Grupları; Transfüzyon; Doku ve Organ Transplantasyonu

TABLO 35 - 2 F a rk lı K an G ru p la rın ın H ü cre le rin d e a n ti-A ve A n ti-B A g lü tin in le rle A g lü tin a s y o n la rın a G ö re K an G ru b u B elirle n m e si

Eritrosit Tipi

415

hafif olm ak üzere transfüzyon reaksiyonlarına yol açabileceği bilinm elidir. Beyaz ırkın yaklaşık % 8 5 ’i Rh p ozitif ve % 15'i Rh negatiftir. Amerikalı siyah ırkta Rh pozitifliği % 95’i, Afıika’lı siyah ırkta % 1 0 0 ’ü bulur.

Serumlar

Anti-A

Anti-B

0

-

-

A B AB

+

-

-

+

+

+

Eğer eritrositler küm eleşm işlerse, yani “aglütin asy on ” varsa, an tijen -an tik o r reaksiyonu o l­ m uş dem ektir. Tablo 3 5 -2 dört kan grubunun h erb iri için agliitin asy o n u n varlığı (+) ya da yokluğunu (-) g ös­ term ektedir. O grubu kırmızı kan h ü creleri aglütin o je n taşım azlar ve anti-A ve a n ti-B serum la reaksiyon verm ezler. A grubu kan, A tipi agllitin o jen bulundurduğu için an ti-B seru m la aglütin asy on gösterir. B grubu kanda B agliitin o jen leri vardır ve an ti-B ag lü tin ojen leri ile aglütinasy on yapar. AB grubu kanda ise A ve B ag lü tin o ­ je n le ri vardır ve her iki tip aglütininle aglütinasyon gözlenir.

Rh KÂN GRUBLARI O-A-B sistem i ile beraber Rh sistem i de kan transfüzyonununda önem taşır. O-A-B sistem i ile Rh sistem i arasında en önem li fark, O-A-B siste­ m in d e transfü zyon reaksiyo n ların a yol aça n plazm a aglü tininleıin kendiliğinden gelişm esine karşın, Rh sistem inde spontan aglü tin in leıin h e ­ m en hiç görülm em esidir. Rh sistem inde ciddi bir transfü zyon reaksiyonu olu ştu racak m iktarda aglütiniıı oluşum u için, bireyin ya kan transfüzyonu ya da annen in antijeni taşıyan bir beb ek sa ­ hibi olm ası gibi, Rh an tijen in e yüksek dozda m a ­ ruz kalm ası gereklidir. Rh Antijenleri-"Rh Pozitif" ve"RH N eg a tif" Ki­ şiler. Rh an tijenlerinin Rh faktörü olarak ad lan ­ dırılan ve sık görülen 6 tipi vardır: Bunlar C, D, E, c d ve e olarak adlandırılırlar. C an tijen in i taşıyan bir insan c an tijen in i bulundurm az, ancak C a n ­ tijeni olm ayan herkeste c an tijen i vardır. Aynı du­ rum D-d ve E-e antijenleri için de geçerlidir. Aynı zam anda kalıtım özellikleri nedeniyle her insan her üç an tijen İkilisinden birer tane taşır. Tip D an tijen toplum da çok yaygındır ve diğer gruplara göre daha antijeniktir. Bu ned en le bu an tijen i taşıyanlar “Rh pozitif", taşım ayanlar “Rh n e g a tif” olarak değerlendirilir. Ancak Rh negatif insanlarda bile, diğer Rh an tijen lerinin de, daha

Rh İmmün Yanıtı Anti-Rh Aglütininlerinin Oluşumu. Rh faktörü taşıyan eritrositler ya da protein türü nde yıkım ürünleri, kanında Rh faktörü olm ayan (yani Rh negatif) bireylere en jekte edildiğinde yavaş bir şekilde aııti-Rh aglütininler oluşur. A glütininlerin m aksim um yoğunluğu 2 -4 ay için d e görülür. Bireyler arasında im m ün yanıtın şiddeti farklıdır. Rh faktörü ile birden fazla tem as h alin d e Rh n e ­ gatif birey sonunda Rh faktörün e "aşırı duyarlı” hale gelir. Rh Transfüzyon Reaksiyonlarının Özellikleri. Eğer Rh negatif bir in san Rh p ozitif kanla daha önceden tem as etm em iş ise Rh p ozitif kan traıısfüzyonu ani reaksiyona yol açm az. A ncak transfüzyonu izleyen 2-4 hafta için d e yeterli m iktara ulaşan anti-R h antikorlar kanda h alen dolaşan tıansfüze eritositlerin aglütinasyonuna yol a ç a ­ bilirler. Bu hücreler daha son ra doku nıakrofaj sistem i tarafından yıkılır. Bu n ed en le gecikm iş hafif bir transfüzyon reaksiyonu görülür. Tekrar­ lanan Rh pozitif kan transfüzyonu sonrasınd a ise transfüzyon reaksiyonları artar ve uygunsuz A ya da B grubu kanlardan kaynaklanan reaksiyonlar kadar şiddetli olabilir.

E ritro b la s to s is F etalis ("Y e n id o ğ a n ın H e m o litik H a s ta lığ ı") Eritroblastosis fetalis, fetus ve yen id oğan ın erit­ rositlerinin aglütinasyonu ve fagositozu ile k en ­ dini gösteren bir hastalığıdır. Çoğu eritro b lasto ­ sis fetalis olgusunda an n e Rh negatif, b ab a ise Rh pozitiftir. Bebek b ab asın d an Rh p ozitif an tijen i alır, anne ise beb eğin Rh an tijen i ile karşılaştık­ tan sonra anti-R h aglütüninler geliştirir. P lasen ­ tadan geçen aglütininler fetu su n kanınd a eritro ­ sit aglütinasyonuna yol açarlar. Hastalığın Sıklığı. B irin ci Rh çocu ğ u n a ham ile olan Rh negatif anne genellikle b eb eğ e zarar ve­ recek ölçüde anti-R h aglütiniıı yapam az. Ancak ikinci Rh pozitif beb ek lerin % 3 ’ü, ü çü n cü b e b e k ­ lerin % 1 0 ’u eritroblastosis fetalis bulguları taşır, izleyen gebeliklerde sıklık giderek artar. Annenin A n tiko rların ın Fetus Ü stü n deki E t­ kisi. A nnede g elişen a n ti-R h a n tik o rla r p la s e n ­ ta m e m b ra n ı yoluyla yavaş o larak fetu s k a n ın a difüze olur ve fetu su n k a n ın d a ag lü tin a sy o n yapar. A glütiııe e ritro sitler d ah a so n ra h e n ıo lize uğrar ve h em o g lo b in serb estle şir. M ak ro faj-

416

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

lar h em o g lo b in i cild in sararm a sın a yol a çan (sarılık) b ilirü b in e çevirirler. O luşan an tikorlar v ü cu d u n diğer h ü crelerin e saldırıp on lara da zarar verebilirler. E ritroblastotisis'in Klinik Tablosu. Sarılık geli­ şen, eıitro b la sto sisliy e n id o ğ a n genelde doğum sırasın d a an em ik tir ve an n ed en gelen an ti-R h a g lü tin in ler b eb eğ in kanınd a 1 - 2 ay d aha d o la ­ şıp d aha ço k sayıda eritrositin yıkım ına yol açarlar. B ebeğin hem atop oetik dokuları hem olize uğ­ rayan eritrositleri yenilem eye çalışırlar. Karaciğer ve dalak çok büyür ve gebeliğin ortasındaki n o r­ m al hızla eritrosit üretirler. Hücrelerin hızlı yapı­ m ı nedeniyle çekirdekli, blastik hücreler dahil birçok erken tip hücre dolaşım sistem ine verilir, h astalığa eritıoblastosis fetalis denillm esinin n e ­ deni de budur. E ritıoblastosis fetaliste ölüm nedeni genellikle ağır anem i olm akla beraber, anem iye rağm en y a­ şayan birçok çocukta bilirubinin sinir h ü crele­ rinde çöküp yıkım larına yol açm ası sonucu geli­ şen ve k em ik teru s denen durum nedeniyle kalıcı m ental bozukluklar ya da beynin m otor b ölgele­ rinin hasarı görülür. Eritroblastotik Yenidoğanm Tedavisi. Eritroblastosis fetalisin standart tedavisi yenidoğanm k anın ın R h-n egatif kanla değiştirilm esidir. Bu durum da 400 mililitre kadar R h-negatif kan 1.5 saat ve üstü sürede infüze edilirken, yenidoğanm kendi R h-pozitif kanı da uzaklaştırılır. Bu işlem b ilirubini düşük tutm ak ve keınikterusu ö n le­ m ek üzere ilk birkaç hafta içinde birkaç kez tek ­ rarlanabilir. Altı ya da daha fazla hafta içinde tıan sfü ze edilen Rh n egatif kan bebeğin kendi R h -pozitif kanı ile yenilenirken anneden gelen an ti-R h aglütininler de yıkılırlar.

Kan Uyuşmazlığına Bağlı Transfüzyon Reaksiyonları Eğer bir kan grubuna ait verici kanı başka bir kan grubu taşıyan bir alıcıya verilirse, verici kam ıu n eritrositlerinin aglütinasyonu ile bir transfüzyon reaksiyonu oluşm a olasılığı yüksektir. Tıansfüze edilen kanın alıcının eritrositlerini yıkım a uğrat­ m a olasılığı düşüktür, çünkü verici kanının plaz­ m a kısm ı alıcının tüm plazm ası içinde seyrelir ve infüze edilen aglütininlerin titresi reaksiyona yol açam ayacak kadar düşer. Öte yandan infüze edi­ len az miktardaki kan alıcının plazm asındaki ag­ lütinin yoğunluğunu önem li ölçüde seyreltmez. Bu ned enle alıcının aglütininleri vericinin h ü cre­ lerini aglütine eder. D aha ö n ce açıklandığı gibi tüm transfüzyon re­ aksiyonlarında ya lıem olizinlere bağlı ani h em o ­ liz, ya da küm eleşm iş hücrelerin fagositozuna bağlı geç hem oliz görülür. Eritrositlerden ser­ b estlen en hem oglobin fagositler tarafından bili-

ıu b in e çevıelir ve 70. Bölüm de tartışıldığı gibi karaciğer tarafından safraya verilir. V ücut şuala­ rındaki bilirubin yoğunluğu sıklıkla vücut doku­ larına sarı bir renk verecek ölçüde artarak sarılık yapar -dokular safra pigm enti ile sarı renk alır. Ancak karaciğer fonksiyonları norm al ise bir gün içinde yıkılan kan m iktarı 400 m ililitreyi aşana dek sarılık görülm ez. Transfüzyon Reaksiyonlarından Sonra A kut Böbrek Yetmezliği. Transfüzyon reaksiyonlar­ ının en ölüm cül olanlarından biıi birkaç dakika ile birkaç saat içinde başlayabilen ve böbrek y et­ m ezliğin d en h astayı ölü m e g ö tü ıe b ile n akut böbrek yetmezliğidir. B öbrek yetm ezliğinin 3 n ed eni olduğu d ü şü ­ nülm ektedir: B unlardan b irin cisi transfüzyon reaksiyonu sırasında gelişen a n tijen -a n tik o r y a ­ n ıtın ın hem olize uğrayan kandan şiddetli ıen a l vazokonstıiksiyona yol açan toksik m ad d elerin serb estlem esin e ned en olm asıdır. İkin ci ned en h em olize uğrayan hücrelerden toksik m a d d ele­ rin oluşum una ek olarak eritrositlerin kaybının sıklıkla şoka ned en olm asıdır. A rteriyel kan b a ­ sın cı çok düşer ve renal kan akım ı ile idrar çıkışı azalır. Ü çü n cü olarak ise d olaşan kandaki se r­ b est hem oglobin m iktarının, h em o g lo b in i b a ğ ­ layan bir plazm a p ıo ten i olan h ap to g lo b iin in in b ağ la y a b ileceğ i m iktarı a şm a sı d u ru m u n d a, fazla h em o g lo b in glom erüler m e m b ra n la ıd a n b öbrek tu bü llerine sızar. Eğer bu m iktar az ise tü bü ler ep iteld eıı yeniden kana geri em ilir ve zarar verm ez, m iktar çok ise küçük b ir kısm ı em ilebilir. A ncak su em ilim in in devam etm esi nedeniyle tü bü ler h em oglobin kon san trasyon u artm aya devam eder, özellikle asidik bir idrar varlığında, h em og lob in tiibüllerde çö k er ve tı­ kanm aya yol açar. B öylece renal vazokonstriksiyon, dolaşım şoku ve tü bü ler tık an m a hep b ir­ likte akut böbrek yetm ezliğine yol açarlar. Eğer tıkanm a tam olur ve yetm ezlik düzelm ez ise su ­ ni b öbrek ile tedavi (diyaliz) olm ad ıkça, 31. B ölüm ’de anlatıldığı gibi, hasta 7 -1 2 gün içind e kaybedilir.

DOKU VE ORGAN NAKLİ (TRANSPLANTASYONU) E ritrositlerin transfü zyon reaksiyo n ların a yol açan farklı an tijen lerinin çoğu, başka a n tijen le r­ le birlikte, diğer hücrelerde de bulunur. Sonuçta nakledilen her yabancı hücre im im in y anıt ve re ­ aksiyonlara yol açabilir. Başka bir ifade ile çoğu alıcı, yabancı bakteriler ya da eritrositlerin istila­ sına direndiği gibi yabancı doku h ücreleri tara­ fından istilaya da direnir. O togreftler, İzogreftler, A llogreftler ve Ksenogreftler. Aynı hayvanın bir bölgesinden başka bir bölgesine doku ya da organ nakline otogreft;

BÖLÜM 35 • Kan Grupları; Transfüzyon; Doku ve Organ Transplantasyonu

tek yum urta ikizinin birinden diğerine nakile izogreft; bir insandan diğerine ya da ayııı türde iki hayvan arasındaki nakile allogreft ve bir hayvan­ dan insana ya da iki farklı hayvan türü arasındaki nakile ksenogreft denmektedir. Hücresel Dokuların Nakli. O togıeft ve izogreftleıd e nakledilen hücreler alıcı ile hem en taıııem en aynı tip antijenleri taşırlar ve yeterli kan d o­ laşım ı sağlandığı sürece sınırsız yaşarlar. Diğer taraftan ksenogıeftlerde ise im m ün reaksiyon h em en her zam an olur ve im m ün yanıtı önleye­ cek özgün bir tedavi uygulanm adığı sürece nakli izleyen 1-5 hafta içinde tüm nakledilen doku hücreleri ölür. Bir insand an diğerine deneysel olarak ya da tedavi am acıyla başarılı bir şekilde nakledilen farklı organ ve dokular arasın d a cilt, böbrek, kalp, karaciğer, salgı bezleri, kem ik iliği ve ak ci­ ğer sayılabilir. A lıcı-veıici arasınd a uygun doku “eşlem eleri” ile birçok b ö brek allogıefti 5-15 yıl, karaciğer ve kalp allogreftleri ise 1-15 yıl süreyle yaşam aktadır.

Nakledilen Dokuda İmmün Reaksiyonu Aşma Çabaları Belli doku ve organların nakledilm esinin yüksek potansiyel önem i nedeniyle nakille ilişkili antijen -an tik o r reaksiyonlarını önlem ek üzere çok çab a harcanm ıştır. Aşağıda sözü edilen özgül yöntem lerin belli ölçüde klinik ve deneysel b a şa ­ rı sağladığı görülmüştür.

D o ku T ip le m e s i - H LA A n tije n K o m p le ksi Greft reddinde en önem li antijenler IILA a n tijen ­ leri olarak adlandırılan bir kom plekstir. Yüzelli farklı tipi olm akla beraber her bireyin hücre yü­ zeylerinde bu antijen lerin ancak 6 tanesi bu lu ­ nur. Böylece trilyonun üstünde farklı kom b in as­ yon oluşm aktadır. So n u ç olarak tek yum urta ikizleri hariç iki farklı bireyin altı aynı HLA a n tije­ nini taşım ası neredeyse olanaksızdır. Bu a n tijen ­ lerin herhangi birine ciddi bağışıklık gelişm esi greft ıejeksiyonuna yol açabilir. HLA a n tijen le ri doku h ü c re le ri y anın d a lökositler ü stü nd e de bulu nu rlar. Bu n ed en le bu a n tije n le r için doku tip lem e si k and an izole ed ilen len fo sitlerin m e m b ra n la rı ü zerin d e y a ­ pılır. L en fo sitler uygun a n ti-s e ıu m ve k onıplem an la karıştırılırlar, in k ü b asyo ıı so n rası le n fo ­ sitlerd e m e m b ra n h asarı olup olm ad ığı bir supravital bo yan ın alın m a hızı d eğ erlen d irile­ rek saptanır.

417

Bazı HLA an tijen lerin in antijenik özelliği fazla değildir, bu ned enle allogreft kabulü için alıcı ve verici arasında bazı an tijen lerin tam uyumu zo­ runlu değildir. Bu nedenle, a lıcı-v eıici arasında m üm kün olan en yakın uyum un sağlanm ası ile greft işlem leri daha az tehlikeli h ale gelmiştir. Doku tiplem esinde en uygun eşleşm eler kardeş­ ler ile ebeveyıı-çocuk arasındadır. Tek yum urta ikizlerinde tam uyum vardır ve aralarındaki n a ­ killerde im m ün yanıt nedeniyle ıed h em en h iç ­ bir zam an görülm ez.

G re ft R e d d in in İm m ü n S istem in Baskılanm ası ile Ö n le n m e s i Eğer im m ün sistem tam am ıyla baskılanm ış o l­ saydı, greft reddi olm ayacaktı. G erçekten im m ün sistem i ciddi olarak baskılanm ış bir kişide greft, reddi önleyici tedavi uygulanm aksızın başarılı olabilir. Normal bir kişide en iyi doku tiplem esi ile bile, allogreftler im m ün sistem i baskılayıcı teıap ötik işlem ler u ygulanm adan an cak birkaç hafta doku reddine karşı dayanabilir. T hücreleri greft hücrelerini öldürm ede önem li bir bölüm ü oluşturduğu için bunların baskılanm ası plazm a a n tik o rların ın b a sk ıla n n ıa sın d a n çok d aha önemlidir. Bu am açla kullanılan ilaçların bazıları aşağıdakilerdir: 1. Böbreküstü bezi korteksin den izole edilen gliko ko rtiko id h o rm o n la r (ya d a g liko ko ı tikoid et­ kili ilaçlar) lenfoid dokunun büyüm esini baskı­ lar ve böylece antikor ve T h ü cresi gelişim ini azaltırlar. 2. L enfoid sistem e toksik etki y ap an ve böylece antikor ve T hücresi gelişim ini durduran azatlıio pıin gibi ilaçlar. 3. S/â;/os/;o/7 /zyardım cı T hücresi gelişim ine öz­ gü inhibitör etkisiyle özellikle T -h iicıe ıed reaksi­ y on u n u n d urd u ru lm asın d a etkili olm aktadır. Tüm diğer ilaçların içinde im m ün sistem in diğer bölüm lerini baskılam adığı için en değerli ilaç o l­ duğu gösterilmiştir. Bu ilaçların kullanım ı kullanıcıyı enfeksiyon hastalıklarına karşı korunm asız bırakır; bazen bakteıiyel ve viıal hastalıklar artar. Ayrıca kanser sıklığı im m ün sistem i baskılanm ış kişide birkaç kat artmıştır, çünkü im m ün sistem olasılıkla er­ ken kanser hücrelerini henüz çoğalm adan yok etm ede önem li rol oynam aktadır. Özetle insanda canlı doku transplantasyonu bugüne dek sınırlı ancak ön em li başarılar sağla­ mıştır. Diğer yandan eğer alıcının verici dokusu­ na yönelen im ıııün yanıtı durdurulur am a bu sı­ rada alıcının enfeksiyonlara d irencinin azaltılm am ası başarılırsa son u çlar hızla değişecektir.

418

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

REFERANSLAR Antm an K: When are bone marrow transplants considered? Sci Am 275:124, 1996. Appukuttan PS: Anti-alpha-galactoside antibody of the human plasm a. In­ dian J Biochem Biophys 33:159, 1996. Avent ND: Human erythrocyte antigen expression: its molecular bases. Br J Biomed Sci 54:16, 1997. Dunbar CE: Gene transfer to hem atopo­ ietic stem cells: implications for gene therapy of human disease. Annu Rev Med 47:11, 1996. Hackel E, AuBuchon JP: Advances in Transplantation. Farmington, CT: S. Karger Publishers, 1993. Hillman RS: Hematology in Clinical Practice. Hightstown, NJ: McGrawHill, 1994. Lee ML, Gale IIP, Yap PL: Use of intrave­ nous immunoglobulin to prevenl or treat infections in persons with im ­

mune deficiency. Annu Rev Med 48:93,1997. Moulds JM, Nowicki S, Moulds JJ, Nowicki BJ: Human blood groups: inciden­ tal receptors for virues and bacteria. Transfusion 36:362, 1996. Old LJ: Immunotherapy for cancer. Sci Am 275: 136, 1996. Parker P, Chao NJ, Ben-Ezra J, et al: Polymyositis as a manifestation of chronic graft-versus-host disease. Medicine 75:179, 1996. Pisciotto PT: Blood Transfusion Therapy. Farmington, CT: S. Karger Publishers, 1993. Rodack BF: Diagnostic Hematology. Phi­ ladelphia: WB Saunders Co, 1994. Itudmann SV: Blood Banking: Concepts and Applications. Philadelphia: WB Saunders Co, 1994. Sadler JE: Combined factors V and VIII deficiency climbs onto the map. J Clin Invest 99:555, 1997.

Shpall EJ, Cagnoni PJ, Bearman SI, et al: Peripheral blood stem cells for au ­ tografting. Annu Rev Med 48:241, 1997. Singal DP: Immunological Effects of Blo­ od Transfusion. Boca Raton, FL: CRC Press, 1994. Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Majerus PYV, Varmus H: The Molecu­ lar Basis of Blood Diseases. Phila­ delphia: WB Saunders Co, 1994. Sykes M: Immunobiology of transplanta­ tion. FASEB J 10:721, 1996. Taccone A: Bone Marrow Conversion in Magnetic Resonance Imaging. Berlin: Blackwell Science, 1997. Telen MJ: Erythrocyte blood group anti­ gens: polymorphisms of functionally important molecules. Semin Hematol 33:302, 1996. Testa NG, Lord BI, Dexter TM: Hemato­ poietic Lineages in Health and Dise­ ase. New York: Dekker, 1997.

HEMOSTAZDAKİ OLAYLAR Hemostaz, kan kaybının önlenm esi anlam ına ge­ lir. Bir dam ar zedelendiği ya da yırtıldığında çeşit­ li m ekanizm alarla hem ostaz sağlanır. Bu m eka­ nizmalar: (1) Dam ar spazmı, (2) Trombosit tıkacı oluşumu, (3) Kanın koagülasyonu sonucu, kan pıhtısı oluşumu, (4) Fibröz dokunun pıhtı içine doğru büyümesiyle damardaki deliğin kalıcı ola­ rak kapatılmasıdır.

Damar Spazmı Kan damarı kesildikten veya yırtıldıktan hemen sonra, travm anın dam ar üzerine etkisi ile damar duvarı kasılır; bu derhal hasarlanan damardan kan kaybının azalm asına neden olur. Kasılma si­ nirsel refleksler, lokal m iyojenik spazm ve hasarlaııan dokular ile trom bositlerden kaynaklanan lo ­ kal hum oıal faktörler sonucu gelişir. Sinirsel ref­ leksler, hasarlanan dam ar ve çevre dokulardan kaynaklanan ağrı veya diğer uyarılar ile başlatılır. Vazokonstıiksiyonun büyük kısmı olasılıkla da­ mar duvarına doğrudan hasarla başlayan lokal m iyojenik kasılm alar sonucu gelişir. Daha küçük dam arlarda vazokonstıiksiyonun büyük kısm ın­ dan vazokonstriktör bir madde olan trom boksaıı A2’yi serbestleten trom bositler sorumludur. D am ar ne kadar çok zedelenirse spazm d erece­ si o kadar büyük olur; buna göre keskin bir aletle yaralanan kan damarı ezilen bir damardan daha çok kanar. Bu lokal dam ar spazmı dakikalar ve hatta saatlerce sürebilir ve bu süre içinde trom bo­ sit tıkacı oluşumu ve kan pıhtılaşm ası gelişir. Hemostaz olayında damar spazmının değeri, bir şahsın bacağında ezilme şeklinde bir travma oldu­ ğu zaman gösterilebilir. Bu şartlarda, anteriyor tibial arter gibi geniş bir arterin zedelemesinde bile kuvvetli spazm yardımıyla letal kan kaybı önlenir.

Trombosit Tıkacı Oluşumu Eğer damardaki hasar çok küçükse -vücutta heıgiin birçok küçük damarsal delikler oluşur- genel­

likle kan pıhtısı yerine trom bosit tıkacı ile kapatı­ lır. Bunun önem ini anlam ak için trom bositlerin doğasını tartışacağız.

T ro m b o sitle rin Fiziksel ve Kimyasal K arakteristikleri Trombositler yuvarlak ya da oval, 1-4 mikron ça ­ pında küçük disklerdir. Kemik iliğinde nıegakaryositlerdeıı oluşurlar. Megakaryositler kemik iliğinde hem atopoietik serinin oldukça büyük hücreleri­ dirler veya kemik iliğinde ya da kana geçtikten bir süre sonra özellikle pulm oner kapillerleıden geç­ meye çalışırken parçalanarak trom bositleri oluş­ tururlar. Trom bositlerin kandaki norm al konsant­ rasyonları m ilim etıekiipte 150.000-300.000’dir. Nükleusları olm am asına ve çoğalam am alarına karşın trom bositler hücrenin birçok fonksiyonel karakteristiklerini taşırlar. Sitoplazm alaıında ç e ­ şitli aktif faktörler vardır. Bunlar; (1) T rom bositle­ rin kasılm asını sağlayan ve kas hiicrelerindekine benzeyen a k tin ve nıiyozin m olekü lleri ile diğer bir koııtraktil protein olan trom bosteııin; (2) Ç e­ şitli enzim leri sentezleyen ve çok miktarda kalsi­ yum iyonlarını depolayan en d o p la z m ik ıetikıılu m v e Golgi apareyinin kalıntıları; (3) M itokondri, ATP ueADP oluşturabilen enzim sistem leri; (4) Lokal horm onlar olan birçok dam arsal ve diğer lokal doku reaksiyonlarını sağlayan prostagladiııleri sentezleyen enzim sistem leri; (5) D aha sonra kan pıh tılaşm asıyla ilişkili olarak ta rtışıla ca k önem li bir protein olan fibrin stabilize ed ici f a k ­ tör, (6 ) D am ar endolel hücrelerinin, dam ar düz kas hücrelerinin ve fibroblastların çoğalm a ve büyüm elerini ve böylece hasarlı dam ar duvarları­ nın tam iri için gerekli hücresel büyümeyi sağla­ yan büyüm e faktörü . Trom bositlerin hücre m em branı da önemlidir. Yüzeylerini kaplayan glikoprotein örtüsü trom b o­ sitlerin norm al endotele yapışm asını önlerken, damar çeperlerinin hasarlanan alanlarına, özel­ likle zedelenen endotel hücrelerine ve dam ar ç e ­ perinde daha derinlerde açığa çıkan kollajene ya­ pışm alarını sağlar. Aynı zamanda, m em branda çok miktarda fo sfo lip id ler bulunur, bunlar daha sonra tartışılacağı gibi kan-pıhtılaşm a sürecini birçok noktada aktive edici rol oynar. 419

420

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Görüldüğü gibi, trom bosit çok aktif bir yapıdır. Yarı ömrü dolaşımda 8-10 gündür; bu süre sonun­ da yaşam süreçleri sona erer ve dolaşımdan başlıca doku m akıofajları tarafından uzaklaştırılırlar. Tıom bositlerin yarısından fazlası kanın dalakta sıkı trabektiler ağ yapısından geçm esi sırasında, makıofajlar tarafından tutularak kandan uzaklaştırılır.

T ro m b o sit Tıkaç M ekanizm ası Dam ar yırtıklarının tamiri tıom bositlerin önemli bazı fonksiyonlarına dayanmaktadır: Trombositler hasara uğrayan damar yüzeyine, örneğin damar yüzeyindeki kollajen liflere ve hatta hasarlı endotel hücrelerine dokundukları zam an karakteristikleri­ ni açık bir şekilde değiştirirler. Şişmeye başlarlar; düzensiz bir şekil alarak, yüzeylerinden sayısız psödopodlar uzatırlar; koııtraktil proteinleri güçlü bir şekilde kasılarak çok sayıda aktif faktörler içe­ ren granüllerin serbestlem elerini sağlarlar; yapış­ kan hale gelirler ve dokulardaki kollajene ve von VVillebrand fa k tö rü denen bir proteine tutunurlar; çok miktarda ADP salgılarlar; enzimleri trom boksan A2’yi oluştururlar. ADP ve tıom boksan daha sonra çevredeki trom bositlere etki ile onları da aktive ederler ve bu yeni aktiflenmiş trombositleıde yapışkanlıkları sayesinde başlangıçta aktiflenmiş trombositlere yapışırlar. Böylece, damarın yırtılan herhangi bir noktasında, hasara uğrayan damar duvarı ya da damar dışı dokular, gittikçe artan sa­ yıda trom bositin aktive olması ve bu aktiflenen tıom bositlerin de yeni tıom bositleri aktive etm e­ siyle gelişen bir kısır döngüyü başlatarak trom bosit tıkacının oluşumunu sağlarlar. Başlangıçta zayıf olan bu tıkaç, damar yırtığı küçükse kan kaybını önlem ede başarılıdır. Daha ileride açıklanacağı gi­ bi, pıhtılaşm a sürecinin sonraki aşamalarında, f i b ­ rin iplikleri oluşarak trom bositlere bağlanır ve böylece sıkı ve dayanıklı bir tıkaç oluşur. Damar Deliklerinin Kapatılmasında Trombositlerin Önemi. Eğer damardaki yırtılma küçükse, trom bosit tıkacı kan kaybını tek başına tam am en durdurur, fakat delik büyükse kanam ayı durdur­ mak için trom bosit tıkacına ek olarak kan pıhtılaş­ m ası da gerekir. Trombosit tıkaç mekanizması, gün içinde yüzlercesi görülen çok küçük damarlardaki ve endotel hücrelerindeki yırtıkların kapatılması için son dere­ ce önemlidir. Gerçekte, endotel hücrelerindeki çok sayıda küçük delikler genellikle trombositler tara­ fından kapatılırlar; trombositler endotel hücreleriy­ le kaynaşarak bir endotel hücre membranı oluşma­ sını sağlarlar. Trombosit sayısı çok az olan bir kişide, derialtı ve tüm internal dokularda normal kişilerde izlenmeyen, yüzlerce küçük hemorajik odak gelişir.

Yırtılan Damarda Kan Pıhtılaşması Hem ostazın üçüncü m ekanizm ası kan pıhtısı olu­ şumudur. D am ar duvarı ağır biçim de hasarlanıııışsa 15-20 saniye içinde pıhtı gelişmeye başlar; lıasarlanm a hafifse, pıhtılaşm a 1 - 2 dakika içinde

2. Trombositlerin aglütinasyonu

4. Fibrin tıkacı oluşur

3. Fibrin oluşmaya başlar

5. Pıhtı büzüşür

Ş E K İL 36 - 1 Travmatize kan damarında pıhtılaşma işlemi (YV.H.Seegers: He­ mostatic Agents. Springfield, III., Charles C Thomas, 19‘18’den modifiye edilmiştir.)

ortaya çıkar. ITasarlanan dam ar duvarı ve trom bositlerden kaynaklanan aktivatör m addeler ve h a ­ şatlanan damar duvarına yapışan kan proteinleri pıhtılaşm a sürecini başlatır. Bu sürecin fiziksel olayları şekil 3 6 -1 ’de gösterilmiştir; kimyasal olay­ ları ise bölümde daha sonra tartışılacaktır. Dam arın yırtılm asından 3-6 dakika sonra, eğer damardaki delik çok geniş değilse, açıklığın tümü ya da dam arın yırtılan ucu pıhtı ile dolar. 2 0 daki­ ka ya da 1 saat sonra, pıhtı büzüşür (ıetıakte olur); bu damarı daha da fazla kapatır. D aha sonra tartı­ şılacağı gibi, trom bositler pıhtı rekraksiyoııunda da önem li rol oynarlar.

TABLO 36 - 1 Kanda Bulunan Pıhtılaşma Faktörleri ve Eşanlamlıları

Pıhtılaşma faktörü

Eşanlamlıları

Fibrinojen Protrombin Doku faktörü Kalsiyum Faktör V

Faktör I Faktör II Faktör III; dokıı tromboplastiııi Faktör İV Proakseleriıı; labil faktör, Acglobıılin; (Ac-G) Serum protrombin konversiyon akseleratörü (SPCA) prokoııvertin; stabil faktör Antihemoülik faktör (AHF); Antihemofilik globulin (AHG); antihemofilik faktör A Plazma tromboplastin L'funuAnpnl i /PTPV Plırict mac KU111|JUİ1Lİ111 i'-*#» V_»llllollllclo faktör; antihemofilik faktör B Stuart faktör; Stuart-Prower faktör Plazma tromboplastin antesedam (PTA); antihemofilik faktör C Hagcman faktör Fibrin stabilize edici faktör Fletcher faktör Fitzgerald faktör; HMYVK

Faktör VII Faktör VIII Faktör IX Faktör X Faktör XI Faktör XII Faktör XIII Prekallikrein Yüksek molekül ağırlıklı kininojeıı Trombositler

BOLÜM 36 • Hemostaz ve Kan Pıhtılaşması

Fibröz Organizasyon ya da Pıhtının Erimesi

Protrombin

Pıhtı bir kez oluştuktan sonra, iki ayrı yönde geliş­ me gösterebilir: (1) Fibroblastlarca istila edildik­ ten sonra tüm pıhtı bağ dokusuna dönüşür, ya da (2) pıhtı eriyebilir. D am ar duvarındaki küçük bir delikte oluşan pıhtı genellikle bir kaç saat içinde fibroblastlarca istilaya uğrar (bu olay trom bositleı den salgılanan büyü m e fa k tö rü ile kısmen hızladırılıı). Bu faaliyet, pıhtının tümüyle fibröz d o­ kuya dönüşm esi için 1 - 2 hafta kadar daha sürer. Diğer yandan, kanın dokulara sızm asında oldu­ ğu gibi, fazla miktarda kan pıhtılaşarak büyük bir pıhtı oluştuğunda, pıhtının kendi içindeki özel m addeler aktif hale geçerek enzimatik etki ile pıh­ tıyı eritirler, bu konular bölümde daha sonra tartı­ şılacaktır.

---- ► Ca+t

PIHTILAŞMA MEKANİZMASI Temel Teori. Kan ve dokularda kan pıhtılaşm ası­ nı etkileyen 50’den fazla önem li madde bulun­ m uştur. Bunların bazıları pıhtılaşm ayı sağlar, bunlara prokoagiilaıı denir, diğerleri pıhtılaşmayı inhibe ederler, bunlara ise antikoagiilan denm ek­ tedir. Kanın pıhtılaşıp pıhtılaşm am ası, bu iki grup m adde arasındaki dengeye bağlıdır. Normalde antikoagülanlar baskındır ve kan pıhtılaşmaz; ama bir dam ar zedelendiğinde lıasarlanan alandaki prokoagiilanlar "aktive” olarak antikoagiilanlara baskın hale gelirler ve pıhtı oluşur. Genel M ekanizm a. Koagiilasyon konusunda çalı­ şan tüm araştırmacılar pıhtılaşmanın 3 ana basa­ m akta meydana geldiği konusunda birleşirler: ( 1 ) D am arın yırtılması ya da kanın kendisinin hasaılanm asına cevap olarak kanda bir düzineden fazla pıhtılaşm a faktörünün rol oynadığı bir dizi kimya­ sal reaksiyonlar kompleksi meydana gelir. Net so­ nuç, aktive olan tüm maddelerin protrom bin aktivatörii denen bir kompleks oluşturmasıdır. (2 ) Protrom bin aktivatörü protrom binin trom biııe d ö­ nüşümünü katalizler. (3) Trombin bir enzim görevi y a p a m k fibrin ojen i fibrin iplikçilerine çevirir, daha sonra fibrin iplikçikleri tıombositler, kan hücreleri ve plazmayı da içine alarak pıhtıyı oluşturur. İlk olarak protrom binin trom biııe dönüşümüyle başlayan pıhtı oluşum mekanizm asını, sonra da geriye dönerek protrom bin aktivatöıünün oluştu­ ğu pıhtılaşm a işlem inin ilk basamaklarını tartışa­ cağız.

Protrombinin Trombine Dönüşümü Kan dam arının yırtılması ya da kandaki bazı özel aktivatör maddelerin lıasarlanm ası sonucu oluşan protrom bin aktivatörü daha sonra ortamda yeterli Ca++ varlığında, protrom binin trom bine dönüş­ m esine neden olur (Şekil 36-2). Bunu takiben

421

- Trombin

,r

Fibrinojen--------------------►- Fibrinojen monomeri Ca Fibrin iplikçikleri #

Trombin—► aktif fibrin stabilize edici faktör----- ►-

Çapraz bağlı fibrin iplikçikleri

Ş E K İL 36 ■ 2 Protrombinin trombiııe çevrilmesi ve fibrinojeııin fibrin iplik­ çiklerini oluşturmak üzere polimerizasyomı.

trombin 10-15 sn içinde fibrinojen m oleküllerinin fibrin iplikçiklerine p o lim erizasyon u n a sebep olur. Buna göre kan pıhtılaşm asında hız sınırlayıcı faktör genellikle protrombin aktivatöıünün oluşu­ mudur, çünkü bu noktadan sonraki reaksiyonlar pılıtı oluşturmak için hızlı bir şekilde gelişir. Tıom bositler de protrom binin trom bine d önü­ şümünde önem li rol oynarlar. Çünkü protrom bi­ nin çoğu, lıasarlanan dokuya daha önceden bağ­ lanmış olan tıom bositler üzerindeki protrom bin reseptörleri ile birleşir. Bu bağlanm a, pıhtılaşm a­ nın gerekli olduğu dokuda protrom binden troıııbinin oluşumunu hızlandırır. Protrombin ve Trombin. Protrom bin 68.700 nıolükül ağırlığında alfa2'globulin olan bir plazm a proteinidir. Normal olarak plazm ada yaklaşık 15 mg/dl konsantrasyonda bulunur. Stabil olmayan bir proteindir ve kolayca daha küçük bileşiklere parçalanabilir. Bu bileşiklerden biri 33.700 m ole­ kül ağırlığı ile protrom binin hem en hem en yarısı kadar olan trom bindiı : Protrom bin karaciğerde sürekli olarak sentezleııir ve pıhtılaşm a için vücudun tüm bölgelerinde kullanılır. Eğer karaciğerde protrom bin üretimi azalırsa, plazmadaki konsantrasyonu bir ya da birkaç gün içinde norm al pıhtışm ayı sağlayacak miktarın çok altına düşer. Daha sonra tartışılacak olan diğer dört pıhtılaş­ ma faktörüne benzer şekilde, protrom binin normal oluşumu için de karaciğerin K vitam inine gereksi­ nimi vardır. Bu yüzden, K vitamini eksikliği ya da normal protrombin oluşumunu önleyen bir karaci­ ğer hastalığının varlığı protrom bin düzeyini, kana­ ma eğilimine neden olacak kadar düşürebilir.

Fibrinojenin Fibrine Dönüşümü-Pıhtı Oluşumu Fibrinojen. Fibronojen plazmada 100-700 mg/dl miktarlarında bulunan yüksek molekül ağırlıklı (340.000) bir proteindir. Fibrinojen karaciğerde yapılır ve karaciğer hastalıklarında protrom bin

422

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

konsantrasyonu gibi bazen fibıinojenin dolaşım ­ daki konsantrasyonu da azalır. Büyük moleküler yapısı nedeniyle normalde az miktarda fibrinojen interstisyel sıvılara geçer; fıbrinojen koagiilasyon işlemindeki esas faktörlerden biri olduğu için de interstisyel sıvı genellikle çok az pıhtılaşır ya da hiç pıhtılaşmaz. Ancak kapilleriıı perm eabilitesi patolojik olarak artarsa fibrinojen pıhtılaşmaya yetecek miktarlarda doku sıvısı içine geçer ve plazma ve tam kanın pıhtılaşmasına ben ­ zer şekilde bu sıvılar da pıhtılaşır. Fibrin Oluşumunda Trombinin Fibrinojene Etki­ si. Trombin, pıoteolitik etkisi olan protein yapısında bir enzimdir. Fibrinojen üzerine etkiyle heıbir fibri­ nojen molekülünden dört düşük molekül ağırlıklı peptidi ayırır ve diğer fibrin molekülleriyle kendili­ ğinden polimerize olma yeteneği taşıyan bir m ole­ kül olan fibrin m on om eri’n ı oluşturur. Böylece fib­ rin monomer molekülleri saniyeler içinde pıhtının retikulumıtnu oluşturacak olan uzun fibrin iplikçik­ lerine polimerize olurlar. Bu polimerizasyonun ilk aşamasında fibrin m o­ nomer molekülleri zayıf nonkovalan hidrojen bağ­ larıyla birarada tutulur ve yeni oluşan iplikçikler de diğerleriyle çapraz bağlar yapmaz. Bu yüzden olu­ şan pıhtı zayıftır ve kolayca çözülebilir. Sonraki bir kaç dakika içinde fibrin retikulumunu oldukça güç­ lendirecek diğer bir işlem gelişir. Fibrin - stabilize edici fa k tö r adı verilen, normalde plazma globulinlerinde az miktarda bulunan ama pıhtı içinde tutu­ lan trombositlerden de salınan bir madde bu işlemi sağlar. Fibrin-stabilize edici faktör fibrin liflerine et­ ki etmeden önce kendisi aktive edilmelidir. Fibrin oluşumuna sebep olan trombin aynı zamanda fib­ rin - stabilize edici faktörü de aktive eder. Bu aktif madde daha sonra, fibrin monomer molekülleri arasında kovalan bağlar ile komşu fibrin iplikçikle­ ri arasında çok sayıda çapraz bağlar kurulmasını sağlayan bir enzim görevi yapar. Böylece fibrin ağı­ nın üç boyutlu yapısını kuvvetlendirir. Kan Pıhtısı. Pıhtı tüm yönlerde uzanan ve kan hücreleri, trombositler ve plazmayı içinde tutan fibrin yumağından oluşmuştur. Fibrin iplikçikleri kan damarlarının haşatlanan yüzeylerine de yapı­ şır, böylece pıhtı herhangi bir damar yırtığını kapa­ tır ve kan kaybını önler. Pıhtı Retraksiyonu (Büzüşmesi) - Serum. Pıhtı oluştuktan sonra birkaç dakika içinde kasılmaya başlar ve genellikle 20-60 dakika içinde pıhtı içinde­ ki sıvının çoğu ayrılır. Bu açığa çıkan sıvıya serum denir, çünkü içinde fibrinojen ve diğer birçok pıhtı­ laşma faktörleri bulunmaz: serum plazmadan bu nedenle farklıdır. Bu faktörlerin yokluğu nedeniyle serum pılıtılaşamaz. Pıhtının ıetraksiyonunda trombositler önemli rol oynar. Bu nedenle, pıhtının retıakte olamaması dola­ şımdaki trombosit sayısının azaldığının bir gösterge­ sidir. Kan pıhtısı içindeki tıombositlerin elektron mikrograftleri göstermektedir ki, trombositler farklı iplik­ çikleri birbirine bağlayacak şekilde fibrin iplikçikleri­

ne bağlanırlar. Bununyamsıra, pıhtının içinde tutulan trombositler fibrin - stabilize edici faktör gibi bazı pıokoagülan maddeleri salgılamaya devanı ederek komşu fibrin iplikçikleri arasında daha fazla çapraz bağlaıın oluşumunu sağlarlar. Ayrıca trombositler, ya­ pılarında bulunan kontraktil proteinler olan trombostenin, aktin ve miyozin moleküllerini aktive ederek fibrine bağlı tronıbositlerin güçlü kasılmalarına yol açarlar ve bu şekilde pıhtı kasılmasına doğrudan katı­ lırlar. Bu aynı zamanda fibrin ağının küçülmesine yar­ dım eder. Kasılına trombin ve tıombositlerin mitokondıi, endoplazmikretikülum, Golgi apereyi gibi organellerinde bulunan kalsiyum depolarından salınan kalsiyum iyonları ile aktive olur ve hızlandırılır. Pıhtı ıetrakte olduğunda, yırtılan kan damarları­ nın uçları birbirlerine doğru çekilir ve böylece ola­ sılıkla hemostazın son aşamasına katılıyor olabilir.

Pıhtı Oluşumunun Kısır Döngüsü Kan pıhtısı gelişmeye başlar başlamaz dakikalar içinde çevresindeki kana da yayılır. Yani, pıhtının kendisi bir kısır döngü oluşturarak (pozitif feedback) daha fazla pıhtılaşmaya neden olur. Bunun en önemli nedenlerinden biri trom binin pıoteolotik aktivitesinin fibıinojenin yamsıra diğer birçok pıhtılaşma faktörleri üzerinde etkili olmasıdır. Ör­ neğin, trombin protrombin üzerine doğrudan proteolitik etki göstererek daha fazla trom bin oluşm a­ sına yol açar ve bu da protrombin aktivatörü oluşu­ munda sorumlu pıhtılaşma faktörleri üzerine e t­ kindir. (Daha sonraki paragraflarda tartışılacağı gi­ bi bu etkiler, faktör VII, IX, X, XI ve X II’nin aktivitelerinin hızlandırılması ve tronıbositlerin agregasyonuduı). Kritik miktarda trombin oluştuğunda, daha fazla kanın pıhtılaşmasına ve daha fazla tronıbin meydana gelmesine yol açan bir kısır döngü ge­ lişir; böylece kan pıhtısı herhangi bir şekilde durduruluncaya kadar büyümeye devanı eder.

Pıhtılaşmanın Başlaması: Protrombin Aktivatörü Oluşumu Buraya kadar pıhtılaşma işleminin kendisi tartışıl­ dıktan sonra artık en başta pıhtılaşmayı başlatan da­ ha karmaşık mekanizmalara dönmek gerekmekte­ dir. Bu mekanizmalar, damar duvarı ve komşu doku­ ların veya kanıtı travmaya uğraması ya da kanın h a ­ şatlanmış endotel hücreleriyle veya kan damarı endoteli dışındaki kollajen ve diğer doku elemanlarıyla teması sonucu aktive olurlar. Her durumda, prot­ rombin aktivatörü oluşumuna yol açarlar ve bu da protrombinin trombine dönüşümüne ve tüm diğer pıhtılaşma aşamalarının gelişmesine neden olur. Protrombin aktivatörü gerçekte birbirleriyle sü ­ rekli etkileşim halinde olan iki yolla oluşturulur. ( 1 ) damar duvarı ve çevresindeki dokuların travmaya uğramasıyla başlayan ekstreıısek y o f ve (2 ) kanın kendi içinde başlayan intrensekyol. Hem ekstrensek ve hem de intrensek yolda bir seri farklı plazma proteinleri ve özellikle beta-globulinler önemli rol oynar. Daha önce tar tışılan pıhtılaşma işle­

BÖLÜM 36 • Hemostaz ve Kan Pıhtılaşması

minde görev alan faktörlerle birlikte tümüne kan-pıhtılaşma faktörleri adı verilir ve bunlar çoğunlukla proteolitik enzimlerin inaktif formlarıdır. Aktif formları­ na dönüştürüldüklerinde enzimatik etkileri ile pıhtı­ laşma işleminin seri reaksiyonlarına neden olurlar. Tablo 36-1’de sıralanan pıhtılaşma faktörlerinin çoğu Romen rakamlarıyla belirtilirler. Aktif formda oldukları belirtilmek istendiğinde ise Romen raka­ m ının ardına bir küçük a harfi konulur; faktör VlH’in aktif formu Villa olarak gösterilir.

Pıhtılaşmanın Başlam asında Ekstrensek M ekanizm a Protrombin aktivatörü oluşumunu başlatan ekstren­ sek mekanizma damar duvarı veya ekstravasküler dokuların travmaya uğraması ile aktive olur ve Şekil 36-3’te gösterilen aşamalar doğrultusunda gelişir; 1. Dokıı faktörü serbestlenmesi. Travmatize doku­ dan dokıı faktörü ya da doku trom boplastini denen çeşitli faktörler kompleksi serbestlenir. Bu komp­ leks başlıca doku membranlarından gelen fosfolipidler ile önemli bir proteolitik enzim içeren bir li­ poprotein kom pleksinden oluşur. 2. Faktör X'un aktivasyonu-FaktörVlI ve doku fa k ­ törünün rolü. Doku faktörünün lipoprotein komp­ leksi koagülasyon faktörü VII ile kompleks oluşturur ve, kalsiyum iyonları varlığında faktör X üzerine en­ zimatik etki göstererek aktiffaktörX u (Xa) oluşturur. 3. A ktif faktör X'un protrombin oluşumu üzerine etkisi-Faktör V’in rolü. Aktif faktör X hemen doku faktörünün parçası olan doku fosfolipidleriyle ya da trombositleıden serbestlenen fosfolipidlerle birlikte faktör V ile biıieşerek protrombin aktivatörü denen kompleksi oluşturur. Birkaç saniye içinde, bu protrombini trombine parçalar ve pıhtılaşma işlemi da­ ha önce açıklandığı gibi devam eder. Başlangıçta, protrombin aktivatörü kompleksi içindeki faktör V inaktiftir; fakat pıhtılaşma işlemi ve trombin oluşu­ mu başlandığında, trombinin proteolitik etkisiyle faktör V aktive olur. Bu daha sonra protrombin aktivasyonuııu güçlü bir şekilde hızlandırır. Böylece, son protrombin aktivatör kompleksinde, aküf faktör X protıombini trombine çeviren gerçek bir proteaz gö­ revi yapar, aküf faktör V bu proteaz aktivitesini bü­ yük ölçüde güçlendirir ve fosfolipidler ise olayı daha da hızlandırırlar. İşlem bir kez başladıktan sonra, trombinin faktör V üzerinden, p ozitif feed back etki ile, tüm olayı hızlandırdığına özellikle dikkat ediniz.

Pıhtılaşmanın Başlam asında İntrensek M ekanizm a Protrombin oluşumunu ve dolayısıyla pıhtılaşmayı başlatan ikinci mekanizma kanın kendisinin trav­ maya uğraması veya kanın travmatize bir damar duvarındaki kollajenle teması sonucu başlar ve sonra Şekil 36-4’te gösterilen aşağıdaki reaksiyonlar zinciri ile devam eder.

423

ya da damar duvarındaki kollajenle teması kanda iki önemli pıhtılaşma faktörünü değiştirir: faktör XII ve trombositler. Faktör XII kollajenle veya cam gibi ıs­ lanabilir bir yüzeyle temas ettiğinde yeni bir konfigürasyon alarak "aktif faktör XH” denen proteolitik bir enzime dönüşür. Aynı zamanda, kanın travmaya uğraması, tıombositlerin dekollajene veya ıslanabi­ lir bir yüzeye yapışarak (ya da başka bir nedenle) hasarlanmasına neden olur ve bunun sonucunda, daha sonraki pıhtılaşma reaksiyonlarında rol oyna­ yan tronıbosit fa k tö r 3 denen lipoproteini içeren trombosit fosfolipidleıi ortama serbestlenir. 2. FaktörXVin aktivasyoıııı. Aktif faktör XII faktör XI’i enzimatik olarak aktive eder ki bu intrensek yo­ lun ikinci aşamasıdır. Bu reaksiyon için ayrıca yü k­ sek m olekül ağırlıklı (HMW) kiniııojen'e gereksi­ nim vardır ve pıekallikrein ile de hızlandırılır. 3. Faktör DCun a k tif fa k tö r XI tarafından aktivasyonıı. Aktif faktör XI sonra enzimatik etki ile faktör IX'u aktive eder. 4. Faktör X’uıı aktivasyonu-Faktör VlIVin rolü. Aktif faktör XI, faktör VIII, trom bosit fosfolipidleri ve travmatize trom bositleıden salınan faktör 3 bir­ likte etki göstererek faktör X'u aktive ederler. Faktör VIII veya tıom bositlerin eksikliğinde bu aşamanın yetersiz olacağı açıktır. Faktör VIII klasik hem ofili hastalarında eksik olan faktördür ve bu nedenle aııtihem ofilik fa k tö r olarak da adlandırılır. Trom bosit­ ler ise trom bositopeni denen kanam a hastalığında eksik olan pıhtılaşma faktörüdür. 5. Protrombin aktivatöıii oluşumunda aktif faktör X'un etkisi- Faktör V’in rolü. İntrensek yolun bu aşama­ sı ekstrensek yolun son aşamasının aynısıdır. Yani, aktif faktör X, faktör V ve trombosit veya doku fosfolipidle­ riyle biıieşerek protrombin aktivatörü kompleksini oluşturur. Bunu takiben, proüombin aküvatörü sani­ yeler içinde proüombinin üombine parçalanmasını başlaür ve bu şekilde daha önce bahsedildiği gibi pıhtı­ laşma işleminin son basamakları harekete geçmiş olur.

İntrensek ve Ekstrensek Yollarda Kalsiyum İyonlarının rolü İntrensek yolun ilk iki basamağı dışında, bütün reak­ siyonların başlatılabilmesi veya hızlandırılabilmesi için kalsiyum iyonlarına gereksinim vardır. Bu neden­ le kalsiyum iyonlarının yokluğunda kan pıhtılaşmaz. Canlılarda kalsiyum iyon konsantrasyonu hiçbir zaman kanın pıhtılaşma kinetiğini etkileyecek dü­ zeylere düşmez. Diğer yandan, bir kişiden kan alın­ dığında kalsiyum iyon konsantrasyonu pıhtılaşma için eşik düzeyin altına düşürülerek kanın pıhtılaş­ ması engellenebilir. Bu amaçla ya kan sitrat iyonla­ rı gibi maddelerle reaksiyona sokularak kalsiyum deiyonize edilir ya da oksalat iyonları ile kalsiyu­ mun pıesipitasyonu sağlanır.

Ekstrensek ve İntrensek Yollar Arasındaki Etki­ leşim—Kanın Pıhtılaşmaya Başlamasının Özeti

1. Kanın travmaya uğraması (1) fa k t ö r Xll'nin ak- Yukarıdaki şemada da gösterildiği gibi, kan damarı­ tivasyonuna ve (2) tronıbosit fosfolipidleriııin ser- nın yırtılmasından sonra pıhtılaşm a ekstrensek ve bestlennıesine neden olur. Kanın travmaya uğraması intrensek sistem lerin aynı anda aktivasyonu ile

42 4

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

Doku travması

(1)

t

Ca++

f e ü l ü .f t U S J Pıhtılaşma mekanizmasını başlatan ekstıensek yo!.

Kanda travma veya kollajenle temas -►Aktif faktör XII I (HMW kinojen, prekallikrein) • Aktif faktör XI Ca++ IX-

I f

► Aktif faktör IX

VIII Villa x —

Ca++ , ► Aklif laklüı X------- — -------------Trombosit fosfolipidleri

Trombin . - u

-Ca4

,

Protrombin Trombosit aktivatörü fosfolipidleri \ j Protrombin ----------^

Tr ombi n

C a++

Ş E K İL 36 - 4 Pıhtılaşma mekanizmasını başlatan intrensek yol.

BÖLÜM 36 • Hemostaz ve Kan Pıhtılaşması

başlatılır. Doku faktörü ekstrensek yolu başlatırken, faktör XII ve trombositleı in damar duvarındaki kollajenle teması intrensek yolu aktive eder. Ekstrensek ve intrensek yollar arasındaki en önemli farklardan biri ekstrensek yolıııı patlayıcı doğasıdır; bir kez başlatıldıktan sonra gelişme hızı yalnızca travmatize clokulardan serbestlenen doku faktörü ile kanda bulunan faktör X, VII ve V miktar­ ları ile sınırlandırılabilir. Ciddi doku travmasında pıhtılaşma 15 saniye gibi kısa bir sürede oluşabilir. İntrensek yol ise daha yavaş gelişir; pıhtılaşmanın oluşması için 1 - 6 dakikaya gereksinim vardır.

Normal Damar Sisteminde Pıhtılaşmanın Önlenmesi, İntravasküler Antikoagülanlar Endotel Yüzeyi Faktörleri. Normal damar siste­ minde pıhülaşmayı önleyen en önemli faktörler ola­ sılıkla ( 1 ) endotelin düzgünlüğü: intrensek pıhtılaşma sisteminin aktivasyonunu önler; (2 ) glikokoliks taba­ kası: endotelin iç yüzüne adsorbe olan mukopolisakkarid pıhülaşma faktörlerini ve tıombositleri iterek pıhtılaşmanın aktivasyonunu engeller; ve (3) endotel membranına bağlı bir protein olan trombomödulin: trombini bağlar. Trombomodulin ile trombinin bağ­ lanması pıhtılaşmayı yalnızca trombini ortamdan uzaklaştırmak suretiyle önlemez, fakat trombomodulin-trombin kompleksi bir plazma proteini olan pro­ tein C’yi de aktive eder ve protein C, faktör V veVHI’i inaktive etm ek yoluyla antikoagiilan etkinlik gösterir. Endotel duvarı hasarlandığmda, hem düzgünlüğü­ nü ve hem de glikokaliks-tıombomodulin tabakasını kaybeder; bunun sonucunda faktör XII ve trombositler aktive olarak pıhtılaşmanın intrensek yolu başlatılmış olur. Eğer faktör XII ve trombositler endotel altındaki kollajenle temas ederse, aktivasyon daha da güçlü olur. Fibrinin A ntitıo m b in Etkinliği ve Antitrom bin III. Kanın kendi içindeki en önemli antikoagülan­ lar, trombini kandan uzaklaştıranlaıdır. Bunların arasında en güçlü etkinlik gösterenlerdi) pıhtılaş­ ma işlemi sırasında oluşan fibrin iplikçikleri ve (2 ) antitrom bin III ve ya antitrom bin-lıeparitı kofaktörü de denilen bir alfa-globulindir. Pıhtı oluşumu sırasında, pıotrom binden meyda­ na gelen trombinin yaklaşık % 85-90’ı oluşan fibrin iplikçiklerine adsorbe olur. Bu olay, trombinin geri­ ye kalan kana yayılmasını önler ve böylece pıhtının geniş alanlara yayılmasını engeller. Fibrin iplikçiklerine adsorbe olmayan trombin ise antitrombin III ile birleşir. Antitrombin III trom­ binin fibıinojen üzerine olan etkisini bloke eder ve sonraki 1 2 - 2 0 dakika içinde bağlı durumdaki trom­ bini inaktive eder. Heparin. Diğer güçlü bir antikoagiilan da hepariııdir. Normalde kandaki konsantrasyonu düşük ol­ duğundan, yalnızca sınırlı fizyolojik koşullarda önemli antikoagiilan etkinlik gösterir. Diğer yan­ dan, klinikte bir farmakolojik ajan olarak damar içi pıhtılaşmayı önlemede çok daha yüksek konsant­ rasyonları yaygın şekilde kullanılır.

425

Heparin molekülü yüksek negatif yüklü koııjuge bir polisakkariddir. Tek başına antikoagülaıı etkin­ liği çok az ya da hiç yoktur, fakat antitrom bin III ile birleştiğinde antitrombin IIl'ün trombini uzaklaş­ tırma etkinliğini yüz kattan bin kata kadar arttır­ mak suretiyle antikoagiilan etki gösterir. Bu ned en­ le, ortamda fazla miktarda heparin bulunduğunda, dolaşımdaki serbest trombinin antitrom bin III ile uzaklaştırılması çok hızlı olur. Heparin-antitrombin III kompleksi trombinin yamsıra diğer bazı aktif pıhtılaşma faktörlerini de or­ tamdan uzaklaştırarak antikoagülaıı aktiviteyi artırır­ lar. Bu faktörler aktif XII, XI, IX ve X’dır. Heparin vücutta birçok farklı hücrelerde üretilir, fakat özellikle büyük miktarlarda heparin tüm vü­ cutta peı ikapiller bağ dokusuna yerleşmiş olan bazofilik m ast hücreleri tarafından yapılır. Bu hücreler tarafından sürekli olarak salgılanan az miktarda h e ­ parin dolaşım sistem ine geçer. Ayrıca, fonksiyonel olarak mast hücrelerine benzer olan kanın bazofil hücreleri de küçük miktarlarda heparini plazmaya serbestlerler. Mast hücreleri akciğer kapillerleıini çevreleyen dokuda bol miktarda ve daha az olarak da karaci­ ğer kapillerlerinde bulunurlar. Bu alanlarda n e ­ den çok miktarda h ep aıine gereksinim olduğunu anlam ak zor değildir; yavaş akan venöz kanda oluşan pek çok em bolik pıhtılar akciğer ve karaci­ ğer kapillerleıine ulaşır ve buralarda yeterli m ik­ tarda hepaıinin varlığı pıhtıların daha fazla büyü­ m esini önler.

Kan Pıhtısının Erimesi-Plazmin Plazma proteinleri plazm iııojen (veya profibrin olizin) adı verilen bir öglobulin içerirler ve bu pro­ tein aktive olduğunda plazm in (veya fibrin olizin) denen bir maddeye dönüşür. Plazmin, pankreas salgısının en önemli pıoteolitik sindirim enzimi olan tıipsine yapıca benzer. Bu enzim, fibrin iplik­ çiklerinin yanısıra çevre kanda bulunan fibıin ojen, faktör V, faktör VIII, protrom bin ve faktör XII gibi maddeleri de sindirir. Bu nedenle, kan pıhtısı içinde plazmin oluştuğunda, pıhtının erim esine ve pıhtılaşm a faktörlerinin çoğunun haıaplanm asına neden olur; hatta bazen kanın hipokoagülabilitesine yol açar. Plazm inojenin A k tiv e Olm asıyla Plazmin Oluşumu. Pıhtı Erimesi. Bir pıhtı oluştuğunda, çok miktarda plazm iııojen de diğer plazma prote­ inleri ile birlikte pıhtının içinde tutulur, fakat aktive olana kadar plazmine dönüşmez ya da pıhtıyı erit­ mez. Yaralanan dokular ve damar eııdoteli çok ya­ vaş olarak doku plaztninojen aktivatörii (t-PA) adı verilen güçlü bir aktivatör salgılarlar ve bu madde pıhtı kanamayı durdurduktan bir gün ya da daha sonra, plazminojeni plazmine çevirir ve pıhtıyı or­ tadan kaldırır. Gerçekte, kan akımının pıhtılarla bloke edildiği birçok küçük kan damarları bu m e­ kanizma ile tekrar açılırlar.Bu nedenle, plazmin sis­ teminin özellikle önemli bir işlevi, başka türlü temiz­

426

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

lenmesi mümkün olmayan ve eninde sonunda mil­ yonlarca küçük peıifeıik damarı tıkayacak olan küçük pıhtıları uzaklaştırmaktır.

İNSANDA AŞIRI KANAMAYA NEDEN OLAN DURUMLAR Aşırı kanama birçok kan pıhtılaşma faktörlerinden herhangi birinin eksikliği sonucu ortaya çıkabilir. Geniş çaplı araştırmalara konu olan üç özel tip ka­ nam a eğilimi burada tartışılacaktır. Bunlar: (1) K vi­ tamini eksikliğine bağlı kanama, (2) hemofili, ve (3) trombositopeni (trombosit eksikliği)’dir.

K Vitamini Eksikliğine Bağlı Protrombin, Faktör VII, Faktör IX ve Faktör X Azalması Birkaçı dışında, kan pıhtılaşma faktörlerinin çoğu karaciğerde yapılır. Bu nedenle, karaciğerin lıepatit, siroz ve akııt sarı atrofi gibi hastalıkları pıhtılaşma sistem ini bazen o kadar baskılayabilirler ki, hasta­ da ciddi kanama eğilimi ortaya çıkar. Karaciğerde pıhtılaşm a faktörlerinin yapımını baskılayan diğer bir neden de K vitamini eksikliği­ dir. K vitamini protrom bin, fa k tö r VII, fa k tö r IX, f a k ­ tör X ve protein Cgibi beş önemli pıhtılaşma faktö­ rünün yapımı için gereklidir. K vitamini yokluğun­ da bu pıhtılaşma faktörlerinin yetersizliği ciddi ka­ nama eğilimine yol açabilir. K vitamini intestinal kanalda bakteriler tarafın­ dan sürekli olarak sentezlenir. Bu nedenle, intesti­ nal bakteri florası henüz gelişmemiş olan yeni do­ ğanlar dışında, K vitamininin diyetteki eksikliğine bağlı yetersizliği normal insanlarda çok nadir görü­ lür. K vitamini yağda eriyebildiği ve normalde yağ­ larla birlikte kana absorbe olduğu için gastıointestinal hastalıklarda, gastıointestinal kanalda yağ emiliminin bozulması sonucu sıklıkla K vitamini eksikliği görülür. K vitamini eksikliğinin en sık nedenlerinden b i­ ri safra kanallarının tıkanm ası veya karaciğer has­ talığı sonucunda, karaciğerin safrayı gastrointestiııal kanala salgılayamamasıdır. Safranın yetersiz olması yağ sindirimi ve em ilim ini bozar ve bu yol­ la K vitam ininin em ilim i de baskılanm ış olur. Böylece karaciğer hastalıklarında, hem K vitamininin yetersiz emilimi ve hem de karaciğer hücrelerin­ deki hasara bağlı olarak protrom bin ve diğer fak­ törlerin yapımı azalır. Bu nedenle, karaciğer has­ talığı olan kişilere veya safra yollan tıkanıklığında cerrahi girişim öncesi hastalara K vitamini enjek­ siyonu yapılır. K vitam ini eksikliği olan kişiye ope­ rasyondan 4-8 saat önce K vitam ini verilirse ve eğer karaciğer paıankim hücrelerinin en az yarısı norm al fonksiyon yapıyorsa, pıhtılaşm a faktörleri operasyon sırasında aşırı kanamayı önlemeye ye­ tecek düzeyde yapılırlar.

Hemofili Hemofili hem en yalnızca erkeklerde görülen bir kanama eğilimidir. Vakaların % 85’inde fa k tö r VIII eksikliğine veya an om alisin e bağlıdır. Hemofilinin bu tipine hem ofili A veya klasik h em ofili adı verilir. ABD'de 10.000 erkekten l ’inde klasik hemofili var­ dır. Hemofili hastalarının kalan % 15’iııde faktör IX eksikliğine bağlı kanam a eğilimi görülür. Her iki faktör de dişi kromozomlarıyla resesif özellikli ge­ netik geçiş gösterir. Bu nedenle, kadınlarda iki X kromozomundan en az biri uygun genleri taşıya­ cağından hemofili görülmez. Bununla birlikte ka­ dınlar hem ofili taşıyıcısı olabilirler; erkek çocukla­ rının yarısına hastalığı ve kız çocuklarının yarısına da taşıyıcılık özelliğini geçirirler. G enetik yetersizliğin ciddiyetine bağlı olarak hem ofilide kanam a değişik derecelerde görülür. Kanam a genellikle travm aya bağlıdır, fakat ağır ve uzamış kanam aya ned en olabilecek travma derecesi o kadar hafiftir ki çoğunlukla fark ed ile­ mez. Bir diş çekim i sonrası kanam a haftalarca sürebilir. Faktör VIII iki kom ponentten oluşmuştur: M ole­ kül ağırlığı milyonlarla ölçülen büyük komponent ve molekül ağırlığı yaklaşık 230.000 olan küçük komponent. Küçük kom ponent pıhtılaşm anın in t­ rensek yolunda çok önemlidir ve faktör V lII’in bu parçasının eksikliği klasik hemofiliye neden olur. Farklı karakteristik özellikler taşıyan diğer bir kana­ ma hastalığı olan von VVillebrand hastalığı büyük komponentin yokluğuna bağlıdır. Klasik hemofilili bir kişide ağır ve uzamış kana­ ma geliştiğinde gerçek anlamda etkin olan tek te ­ davi saflaştırılmış faktör VIII enjeksiyonudur. Fak­ tör VIII çok pahalıdır ve yalnızca insan kanından ve çok az miktarlarda elde edilebildiğinden bulunm a­ sı kısıtlıdır.

Trombositopeni Trombositopeni, dolaşım sistem inde çok az sayıda trombosit bulunmasıdır. Trombositopenili kişiler­ de de hemofilideki gibi kanama eğilimi vardır. Fa­ kat kanama genellikle hemofilidekinin aksine pek çok küçük venül ve kapillerlerden olur. Sonuçta tüm vücut dokularında küçük, noktasal hem orajiler oluşur. Bu kişilerin cildinde görülen çok sayıda küçük morumsu lekeler nedeniyle hastalığa troıııbositopenik pıırpııra adı verilir. Daha önce belirtil­ diği gibi, tı ombositler kapillerler ve diğer küçük da­ marlardaki ufak yırtıkların tamirinde önem li rol oy­ narlar. Trombosit sayısı milimetre küpte 50.000’in altına düşmedikçe kanam a görülmez. T ıom bositlerin normal değerleri 150.000-300.000 arasındadır, milimetre küpte 1 0 .0 0 0 ’in altındaki düzeyler genel­ likle ölümcüldür.

BÖLÜM 36 • Hemostaz ve Kan Pıhtılaşması

Kanda spesifik trombosit sayımları yapılmadan bile trom bositopeninin varlığı, kan pıhtısının ıetıakte olup olmadığına bakılarak tahmin edilebilir. Çünkü daha önce de belirtildiği gibi, pıhtı ıetıaksiyonu norm alde pıhtının fibrin ağında bulunan çok sayıdaki trombositlerden salman birçok ek koagiilasyon faktörlerine bağlıdır. Trom bositopenili kişilerin çoğunda idiyopatik trom bositopeni denilen nedeni bilinmeyen bir h as­ talık vardır. Bu hastaların çoğunda trom bositleıe karşı gelişen ve onları haraplayan spesifik antikor­ lar saptanmıştır. Bu antikorlar bazen başka kişiler­ den transfüzyon sonucu ortaya çıkmakla birlikte, genellikle bilinmeyen bir nedenle kişinin kendi trom bositlerine karşı otoim m unite oluşm asına bağlı olarak gelişir. Trombositopenili hastalara çok miktarda trom ­ bosit içeren taze tam kan transfüzyonu kanamayı 1-4 gün için durdurabilir. Spleııektom i de genellikle oldukça yararlı ve hatta bazen tamamen tedavi edi­ cidir, çünkü dalak çok miktarda trombositi ve özel­ likle hasarlanımş olanları kandan uzaklaştırır.

İNSANDA TROMBOEMBOLİK DURUMLAR Trombüs ve Emboli. Bir kan damarında oluşan anormal pıhtıya trombüs denir. Pıhtı bir kez oluş­ tuktan sonra, pıhtının yanından geçen sürekli kan akımı pıhtıyı yerinden koparıp kan akımıyla birlik­ te sürükleme eğilimindedir; böyle serbest dolaşan pıhtılara em boli denir. Emboli genellikle dolaşım sistem inin dar bir noktasına gelinceye kadar dola­ şımı durdurmaz. Bu nedenle, büyük arterlerden ve­ ya sol kalpten kaynaklanan emboli beyin, böbrek­ ler veya başka bir bölgedeki daha küçük sistemik arterler ve arteıiyolleri tıkar. Veııöz sistemden ve sağ kalpten kaynaklanan emboli ise akciğer damar­ larına doğru sürüklenerek pulmoner arter embolizm ine yol açar. Tromboembolik Durumların Nedenleri. İnsan­ larda tromboembolik olaylar genellikle iki nedene bağlıdır: (1) D am ar endotel yüzeyinin düzgünlüğü­ nün bozulm ası - arteıiyoskleroz, enfeksiyon veya travmaya bağlı- pıhtılaşma işlemini başlatır. (2) K a­ nın dam arlarda akışının çok yavaşlam ası da trom ­ bin ve diğer prokoagiilanların sürekli yapımına bağ­ lı olarak pıhtılaşmaya neden olur. Bunlar kandan başlıca karaciğerin Kupffer hücreleri olmak üzere makrofaj sistemi tarafından uzaklaştırılırlar. Eğer kan çok yavaş akıyorsa, lokal bölgelerde prokoagülanların konsantrasyonları pıhtılaşmayı başlatmaya yetecek düzeylere ulaşır. Kan hızlı aktığında ise bu maddeler hemen büyük miktarda kanla karışarak karaciğerden geçiş sırasında uzaklaştırılırlar. Damar İçi Pıhtıların Tedavisinde t-Pa veya Streptokinaz Kullanımı. Genetik mühendisliğiyle elde edilmiş t-PA mevcuttur. t-PA bir kateter aracılığıyla

427

tromboze bölgeye doğrudan verildiğinde plazminojenin plazmine dönüşümünü aktive eder ve plazmin de damar içi pıhtıyı eritir. Örneğin, bir koroner arterdeki trombotik tıkanmanın ilk bir saati içinde kullanılırsa kalp ciddi hasardan korunmuş olur. Plazminojeni aynı yolla plazmine çeviren diğer bir madde de streptokiııazdır Bazı tip (3-hemolitik streptokoklar tarafından yapılır ve koroner arterler­ deki pıhtıların eritilmesinde t-PA’ya eşit bir etkinlik gösterir.

Femoral Venöz Tromboz ve Masif Pulmoner Emboli Vücutta herhangi bir damarda pıhtılaşma, hem en daima kan akımının saatlerce bloke olmasıyla m ey­ dana geldiğinden, yatağa bağımlı hastalarda immobilizasyon ve buna ek olarak dizlerin altına yas­ tık konularak yükseltilmesi bir veya daha fazla b a­ cak venasında staz sonucu sıklıkla damar içi pıhtı­ laşmaya yol açar. Daha sonra pıhtı başlıca yavaş kan akımı yönünde, bazen tüm bacak venleri b o ­ yunca büyüyerek, hatta ilyak vene ve vefıa kava inferiyöıe kadar ulaşabilir. Sonra, her 10 vakadan b i­ rinde pıhtının büyük bir parçası damar çeperine tutunduğu yerden koparak, venöz kan içinde ser­ bestçe hareket eder ve sağ kalbe ve oradan da pul­ m oner arterlere taşınarak pulmoner arterlerin m a­ sif tıkanmasına neden olur. Bu olaya m a sif p u lm o­ ner em bolizm adı verilir. Eğer pıhtı her iki pulm o­ ner arteri tıkayacak kadar büyükse hem en ölüm gö­ rülür. Eğer yalnızca bir pulmoner arter veya daha küçük bir dal tıkanırsa ölüm görülmeyebilir ya da pıhtı pulmoner damarlarda giderek büyür ve birkaç saat ya da birkaç gün sonra ölüme yol açabilir. Fa­ kat yine t-PA tedavisi yaşam kurtarıcı olabilir.

Yaygın Damariçi Pıhtılaşma Bazen pıhtılaşma mekanizması dolaşım ın geniş alanlarında aktive olarak yaygın d am ar içi pıhtılaş­ ması denen duruma yol açar. Bu durum sıklıkla, vücutta büyük miktarda travmaya uğramış veya ölü dokulardan yüksek düzeyde doku faktörünün kana serbestlenm esi sonucu gelişir. Genellikle pıhtılar küçük fakat çok sayıdadır ve küçük periferik kan damarlarının büyük çoğunluğunu tıkarlar. Bu du­ rum özellikle septisemik şokta, dolaşımdaki bakte­ rilerin veya bakteri toksinlerinin -başlıca endotoksiııleriıı- pıhtılaşma mekanizmalarını aktive etm e­ leri nedeniyle gelişir. Küçük periferik damarların tı­ kanması dokulara oksijen ve diğer besin m addele­ rinin taşınmasını büyük ölçüde azaltır ve bu durum şok tablosunu daha da ağırlaştırır. Septisemik şo­ kun %85 veya daha yüksek oranlarda letal olm ası­ nın nedenlerinden biri de budur. Yaygın damar içi pıhtılaşm asının ilginç bir özel­ liği, hastanın sıklıkla kanamaya başlamasıdır. Bu­ nun nedeni, çok miktarda pıhtılaşm a faktörlerinin yaygın pıhtılaşma ile ortamdan uzaklaştırılması ve

428

ÜNİTE VI • Kan Hücreleri, Bağışıklık ve Kan Pıhtılaşması

kalan kanın normal hem ostazım sağlamak için çok az miktarda prokoagülan maddenin ortamda kal­ masıdır.

KLİNİK KULLANIMDA ANTİKOAGÜLANLAR Bazı trom boem bolik durumlarda koagülasyon işle­ minin geciktirilmesi istenir. Bu amaçla çeşitli antikoagülanlar geliştirilmiştir. Bunların içinde klinikte en çok kullanılanlar heparin ve kumarinlerdu.

İntravenöz Antikoagülan Olarak Heparin Piyasada bulunan hepariıı birkaç farklı hayvan do­ kusundan elde edilmiş ve oldukça saf bir formda hazırlanmıştır. Kilogram başına 0.5-1 miligram gibi düşük dozların enjeksiyonu normalde yaklaşık 6 dakika olan pıhtılaşma zamanını 30 dakika veya üzerine çıkarır. Pıhtılaşma zamanındaki bu değişik­ lik aniden ortaya çıkar ve bu sayede trom boem bo­ lik durumun ortaya çıkmasını hızla önler ya da ge­ lişimini yavaşlatır. Heparin etkisi yaklaşık 1,5-4 saat sürer. Enjekte edilen hepaıin kanda heparinaz enzimi tarafından parçalanır.

Antikoagülan Olarak Kumarinler Birkum arin, örneğin warfarin hastaya verildiğinde, tümü karaciğerde yapılan protrombin, faktör VII, IX ve X düzeyleri düşmeye başlar ki bu olay, warfarinin bu bileşiklerin karaciğerde yapımı üzerine güçlü depıesan etkisinin olduğunu göstermektedir. War­ farin bu etkisini, protrombin ve diğer üç pıhtılaşma faktörünün yapımı sırasındaki enzimatik reaksiyon­ larda aktif bölgeler için K vitamini ile yarışarak ve böylece K vitamininin etkinliğini önleyerek gösterir. Etkin dozda warfarin uygulandığında, kanın koagülan aktivitesi 1 2 saatin sonunda norm alin % 50’sine ve 24 saatin sonunda % 20’sine düşer. Di­ ğer bir deyişle, koagülasyon işlemi hem en bloke ol­ maz, çünkü plazmada halen bulunan protrombin ve diğer faktörlerin tüketilmesi için zamana gerek­ sinim vardır. Kumarin tedavisi kesildikten 1-3 gün sonra ko­ agülasyon normale döner.

ve faktör XH’nin temasla oluşan aktivasyonu önle­ mesidir. Diğer yandan normal cam tüplerde temas sonucu aktivasyon nedeniyle hızla pıhtı oluşumu gözlenir. H epaıin vücut dışında da kanın pıhtılaşmasını önlemede kullanılabilir. Özellikle, kanın kalp-akciğer makinasından veya yapay böbrekten geçip tek­ rar kişiye dönmesi gereken tüm cerrahi işlemlerde heparin kullanılır. Kanda kalsiyum iyon konsantrasyonunu düşüren çeşitli maddeler de vücut dışında kanın pıhtılaşm a­ sını önlemek için kullanılabilir. Örneğin, çok az miktarda çözünür oksalat bileşiklerinin kan örneği­ ne karıştırılması plazmada kalsiyum oksalatın presipitasyonuna ve kalsiyum iyonu düzeylerinin pıh­ tılaşmayı bloke edecek kadar düşmesine yol açar. Pıhtılaşmanın önlenmesinde kullanılan diğer bir kalsiyum deiyonize edici ajan sodyum, am onyum veya potasyum sitrattır. Sitıat iyonları kanda kalsi­ yum iyonları ile biıieşerek iyonize olmayan kalsi­ yum bileşikleri oluştururlar ve iyonize kalsiyum az­ lığı pıhtılaşmayı engeller. Sitrat antikoagülanların oksalat antikoagiilanlardan önemli bir üstünlüğü oksalatın vücuda toksik olmasına karşın bir miktar sitratm intravenöz olarak enjekte edilebilmesidir. Enjeksiyondan sonra sitrat iyonları birkaç dakika içinde karaciğer tarafından kandan uzaklaştırılarak glikoza polimerize olur veya enerji için doğrudan metabolize olurlar. Bu nedenle, sitıatla pıhtılaşm a­ sı durdurulmuş 500 mİ kan birkaç dakika içinde herhangi bir soruna yol açmaksızın alıcıya enjekte edilebilir. Eğer karaciğerde bir hasar varsa ya da bü ­ yük miktarda sitratlı kan veya plazma çok hızlı ola­ rak verilirse, sitrat iyonları yeteri kadar hızlı uzaklaştırılamayabilir ve sitrat kan kalsiyum düzeyini büyük ölçüde azaltarak tetaniye ve konvülziyon so ­ nucu ölüme yol açabilir.

KAN PIHTILAŞMA TESTLERİ

Kanama Zamanı Keskin bir aletle parmak ucu veya kulak m emesi delindiğinde genellikle kanama 1 - 6 dakikada son ­ lanır. Kanama zamanı büyük ölçüde kesinin derin­ liğine ve test anında parmaktaki hiperem inin dere­ cesine bağlıdır. Çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin ek­ sikliği kanama zamanını uzatabilir, fakat özellikle trombositlerin eksikliğine bağlı olarak kanama za­ manı uzar.

Kanın Vücut Dışında Pıhtılaşmasının Önlenmesi

Pıhtılaşma Zamanı

Vücut dışına alman ve cam bir tüpte bekletilen ka­ nın yaklaşık 6 dakikada pıhtılaşmasına karşın, silikonize kap lard a tutulan kan 1 saat ya da daha uzun bir süre pıhtılaşmaz. Bu gecikmenin nedeni, silikoııize yüzeylerin, intrensek pıhtılaşma mekanizma­ sını başlatmada önem li rol oynayan tıombositler

Pıhtılaşma zamanının saptanması için birçok yön­ temler geliştirilmiştir. En sık kullanılan yöntem ka­ nı kimyasal olarak temiz bir cam tüpe koyarak pıhtılaşıncaya kadar 30 saniyede bir eğmektir. Bu yön­ temle normal pıhtılaşma zamanı yaklaşık 6 - 1 0 da­ kika olarak saptanır.Pıhtılaşma zamanını daha ke­

BÖLÜM 36» Hemostaz ve Kan Pıhtılaşması

sin oiaıak belirleyebilmek için birden fazla tüpün kullanıldığı yöntemler de vardır. Ne yazık ki, pıhtılaşma zamanı ölçüm metoduna bağlı olarak değişir, bu nedenle birçok klinikte artık kullanılmamaktadır. Bunun yerine, karmaşık kim­ yasal yöntem ler kullanarak pıhtılaşma faktörlerinin bizzat kendilerinin ölçümleri yapılmaktadır.

429

100 . 0 -

50.0-

Protrombin Zamanı Pı otrom bin zamanı kandaki total protrombin mik­ tarının bir göstergesidir. Şekil 36-5 protrom bin konsantrasyonu ile protrombin zamanı arasındaki ilişkiyi göstermektedir. Protrombin zamanı tayini için aşağıdaki işlemler yapılır: H astadan alınan kan hem en oksalatlan aıak p ro tıo m b in in tıo m bin e dönüşm esi engellenir. D aha sonra, büyük miktarda kalsiyum iyonu ve doku faktörü aniden oksalatlı kanla karıştırılır. Kalsiyum, oksalatın etkisini bloke eder ve doku faktörü de ekstrensek yolla protıom binden tıom bin oluşm asını aktive eder. Pıhtılaşm anın olması için gereken zamana protrom bin zam an ı denir çünkü zam anın kısalığı protrom bin konsantras­ yonu ile belirlenmektedir. Normal protrom bin za­ manı 12 saniye kadardır. Her laboıatuvarda, Şekil 3 6 -5 ’de olduğu gibi, protrombin konsantrasyonu ile protrom bin zamanı arasındaki ilişkiyi gösteren bir eğri kullanılan yöntem e göre çizilerek pıotrom binin kandaki miktarı saptanır. Vücuttaki diğer pıhtılaşma faktörlerinin miktar­ larını saptamak için de buna benzer testler gelişti-

25.012.56.25-

o-L 0

i ------1----- 1------ 1------ 1------r 10

20

30

40

50

60

Protrombin zamanı (saniye)

Ş E K İL 36 - 5 Kanda protrombin konsantrasyonunun protrombin zamanı ile ilişkisi.

rilmiştir. Bu testlerin lıerbirinde, tayini yapılan fak­ töre ek olarak kalsiyum iyonları ve diğer faktörler de oksalatlı kana aynı anda eklenir ve protrombin zamanı tayinindekine benzer şekilde koagülasyon zamanı saptanır. Eğer ölçülen faktörün eksikliği varsa zaman belirgin olarak uzar. Bu süre de, çalışılan faktörün konsantrasyonunu ölçmede kul­ lanılabilmektedir.

REFERANSLAR A kkem ian JW , V an W illigen G : Platelet a cti­ vation via trim eric G TP -bind ing proteins. H aem ostasis 2 6 :1 9 9 . 1996. A ndrew s R K , Lopez JA . Berndt M C : M olecu­ lar m echanism s o f platelet adhesion and ac­ tivation. Int J B ioch em Cell B io l 2 9 :9 1 , 1997. B od y S C : Platelet activation and interactions with the m icrovascular. J Cardiovasc Phar­ m acol 2 7 :S 13, 1996. Bom b eli T , M u eller M , H acberli A : A nticoag­ ulant properties o f the vascular endothe­ lium. Throm b Hacmost 7 7 :4 0 8 , 1997. B rech er A , Kote'rba A P, B a sista M H : C oagula­ tion protein function. III. E ffe c t o f acctaldehyde upon the activation o f prothrombin. A lcoho l 1 3 :4 2 3 , 1996. C olm an R W , et al: H em ostasis and Thro m b o ­ sis: B a s ic Principles and C linical Practice. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. C om erota A J: Throm bolytic Therapy in V ascu­ lar D isease. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. D oolittle R F , Everse S J. Spraggon G : Human fibroinogen: anticipating a 3-dim ensional structure. F A S E B J 1 0 :1 4 6 4 , 1996. Engelberg H: A ctions o f heparin in the athero­ sclero tic process. Pharmacol R e v 4 8 :3 2 7 , 1996.

G insberg J S : M anagem ent o f venous throm bo­ em bolism . N Engl J Med 3 3 5 :1 8 1 6 . 1996. Hathaway W E , G oodnight SH Jr: Disorders o f H em ostasis and Throm bosis. Hightstown, N J: M cG raw -H ill, 1993. H eesen M , W inking M , K em kes-M atthcs B , ct al: W hat the neurosurgeon needs to know about the coagulation system . Surg Neurol ' 4 7 :3 2 , 1997. Hogg P J, B o c k PE: M odulation o f thrombin and heparin activities by fibrin. Throm b H aem ost 7 7 :4 2 4 , 1997. Kaushansky K: Throm bopoietin: understanding and manipulating platelet production. Annu R ev M ed 4 8 :1 , 1997. K earon D, Hirsh J: M anagem ent o f anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J M ed 3 3 6 :1 5 0 6 , 1997. Pineo G F, Hull R D : Low -m olecular-w eight heparin: prophylaxis and treatment o f ve­ nous throm boem bolism . Annu Rev M ed 4 8 : 7 9 , 1997. Raum a A L, R aulis A, Pasanen M , el al: Coumarin 7-hydroxylation in long-term adher­ ents o f a strict uncooked vegan diet. Eur J Clin Pharm acol 5 0 :1 3 3 , 1996. Rodack B F : D iagnostic H em atology. Philadel­ phia: W B Saunders C o, 1994.

R osse W F : Paroxysm al nocturnal hem oglobin­ uria as a m olecular disease. M ed icin e 76: 6 3 , 1997. Rudmann S V : B lo od Ban kin g : C oncepts and A pplications. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Speidel C M : Procoagulant activity on injured arteries and associated throm bosis mediated prim arily by the com plex o f tissue factor and Factor V ila . Coron A rtery D is 7 :5 7 , 1996. Stam atoyannopoulos G. N ienhuis A W , M ajeru s PW , Varm us H: T h e M olecu lar B asis o f B lood D iseases. Philadelphia: W B S au n ­ ders C o, 1994. T esta N G . Lord B I, D exter T M : H em atopoietic Lineages in Health and D isease. New Y ork: Dekker, 1997. W u K K : Platelet activation m echanism s and markers in arterial throm bosis. J Intern M ed 2 3 9 :1 7 , 1996. W u K K , Thiagarajan P: R o le o f endothelium in throm bosis and h em ostasis. Annu Rev M ed 4 7 :3 1 5 , 1996. Z oller B , Hillarp A , Bcrntorp E , D ahlback B : A ctivated protein C resistance due to a com m on Factor V gene mutation is a m ajor risk factor for venous throm bosis. Annu R ev M ed 4 8 :4 5 , 1997.

utiıjf'rl ul'

ırılrjfd m u rjın ljil »yolı|i*' I I iî j K i i i U e. ı tı<; ı.b l rfır j .ı 1 i im.,; r'/ı

ı ıif1 ujmri iicfiyln ıı ;:/fi-

■

in i

I

îlifB n ıır» 1 ,

•< ' ı * '

ıim ıu M

.ııhı;ı

‘ kt*?» î

iT ilın r.llır-1

;

i m i i i J ı ı i n ı J u i c ] l i i i o j i (ı*.l«Yit I i m . m ı

- ıırc lm n ııo ı‘l

. ı ■ l ı n ı i ' b i » c n m r v n i t l n ı ı i u . n j -ili 111i V

(.. (:

ir

( iıU 'jf t )

II!

oc MI

us

r

or

I t. Jf fl(l> s I lİÇİ fflO'l) l ) T | ’ I

!i I I I . 1 (1 1 .\ t i I •İ M | l > 4 J O I < | I I İ İ I 1 I J H U ^ r ( I M I I . ' ' l t ı > ^

w v j b ‘ > ■■ '>»1(1 i i i n . l l ;

ı l i f i l I I r l ■) (> ] « I ı l ı t '

lifi )!

ı î ti <

i;İ ) I 1 I

■»ı i n i ı >1 î^*«» n ü . l i i r . i r ı ı Ü ı

M •/<■

r

İ l l i İM'

> 'i '

İİOV

r iılr ,lr ..’/l o , M i l i y j . i l ¡¡'i v f ı :n |f,f*» :j|ı ıi

I

. ,ı 1 ; t' iı i u r u ş u l u İ l i n

/.ı

* )'!! ■ >i | ;V

fin I

r :.j,;|li

u

- İ l i O l J fl . b f i " l ı ı j o fJo'ıff

ilk li

/ . t j j j<ıı.

S n i d l l ı u l j ' ' 1‘ l

ı /; i 'f l ı

f r.l ı ı uftcı rs- v ii : 7 i-i

ujk

.* 11 J l j i ;

ıınlfııorJo 'ttj

,rı\ıv\>, muv>m\v

i l

11ü ;>

■

»İlli '! fi dtUO l)
,’i I' l :.1■ - ' ).

m I I. .

M! II

.

l.l •

ıı i 'iın niiffafti'tötdrv) j -q i . :;lıidıc] ıt jjib İJİB tlıriiiV

ıl

if.il I

■

ı

ı • . ı .!

i)

•

I

Solunum ¥

37 A k c iğ e r V e n tila s y o n u

38 P u lm o n e r D o la şım ; P u lm o n e r Ö d e m ; Plevra Sıvısı

39 G az D e ğ iş im in in Fiziksel İlke le ri; S olun u m M e m b ra n la rın d a O k s ije n ve K a rb o n D io k s it D ifü z y o n u

40 K anda ve V ü c u t S ıvılarında O ksije n ve K arbo n D io k s id in Taşınması

41 S o lu n u m R e g üla syo nu

42 S o lu n u m Y e te rsizliğ i - P a to fiz y o lo ji, Tanı, O ksije n Tedavisi

1

J

1

Solunumun amacı, dokulara oksijen sağlamak ve karbon dioksidi uzaklaştırmaktır. Bu amacı gerçek­ leştirirken, solunum dört büyük fonksiyonel olaylar dizisi.halinde bölümlenebilir: ( 1 ) havanın atmosfer ve akciğer alveolleıi arasında içe ve dışa akımı, akci­ ğer ventilasyonu; (2 ) alveoller ile kan arasında oksi­ jen ve karbon dioksidiıı difiizyonu; (3) gerekli oksije­ ni hücrelere taşımak ve oluşan karbon dioksidi hüc­ relerden uzaklaştırmak üzere kanda ve viicut sanla­ rında oksijen ve karbon dioksit taşm m asıve (4) solu­ num regülasyonu ve solunumun diğer yönleri. Bu bölüm akciğer ventilasyonunun iıdelenmesiyle ilgi­ lidir; bunu takip eden beş bölüm diğer solunum fonksiyonları ve özel solunum problemlerinin fizyo­ lojisiyle ilgili konuları kapsayacaktır.

SOLUNUM MEKANİĞİ Akciğerleri Genişleten ve Daraltan Kaslar Akciğerler; (1) göğüs boşluğunu dikine olarak uza­ tan veya kısaltan diyaframın aşağı ve yukarı hareke­ tiyle ve (2 ) göğüs boşluğunun ön-arka çapını artıran ve azaltan kaburgaların yukarı ve aşağı hareketi ile olmak üzere iki yolla genişleyebilir ve büzülebilirler. Şekil 37-1 bu iki mekanizmayı göstermektedir. Normal sakin solunum, yukarıda belirtilen iki mekanizmadan tam amen birincisiyle; yani diyaf­ ramın hareketi ile gerçekleşmektedir. İnspirasyon sırasında, diyaframın kasılması akciğerlerin alt b ö ­ lümlerini aşağıya doğru çeker. Bunu takip eden ekspirasyonda, diyafram gevşer; akciğerlerin göğüs çeperinin ve karın dokularının elastik biizülm eyeteııekleri akciğerleri sıkıştırır. Ancak, şiddetli solu­ num sırasında elastik kuvvetler gerekli hızda ekspirasyon meydana getirecek güçte değildir. Bunun için gerekli fazladan güç, esas olarak karın kasları­ nın kasılmasıyla karın organlarının diyaframı alt­ tan yukarı doğru itmesiyle elde edilir. Akciğerleri genişleten ikinci mekanizma göğüs kafesinin yukarı doğru kaldırılmasıdır. Şekil 37-1’in sol tarafında görüldüğü gibi, kaburgalar doğal isti­ rahat durumunda sternumu geriye omurgaya yak­ laştıracak şekilde aşağı doğru eğimlidirler. Göğüs kafesi yükseldiği zam an kaburgalar, sternumu omurgadan öne doğru uzaklaştıracak şekilde diiz432

leşirler. Böylece maksimal inspirasyonda göğüs ka­ fesinin arkadan öne doğru çapı ekspiıasyondaki ça­ pın %20'si kadar artar. Bu yüzden göğüs kafesini yükselten kaslar inspirasyon kasları; aşağı çeken kaslar da ekspirasyoıı kasları olarak sınıflandırılır­ lar. Göğüs kafesini yükselten en önemli kaslar, eksternal (dış) interkostal kaslardır. Fakat aynı zam an­ da ( 1 ) sternumu yukarı doğru kaldıran sternocleidom astoid kaslar (2 ), kaburgaların çoğunu yukarı kal­ dıran m. serratııs anterior (3) ve ilk iki kaburgayı yu­ karı kaldıran m. scaleni (4) göğüs kafesini yükselten diğer yardımcı kaslardır. Ekspirasyoıı sırasında göğüs kafesini aşağı doğru çeken kaslar ( 1 ) alt kaburgaları aşağı doğru çekm e­ de ve aynı zamanda diğer abdominal kaslarla bir­ likte karın için organlarını yukarıya, diyaframa doğru sıkıştırmada etkili m. reetus abdom in alis ve (2 ) internal (iç) interkostal kaslardır. Şekil 37-1 aynı zamanda eksteınal ve internal inter­ kostal kasların inspirasyon ve ekspiıasyon oluşu­ mundaki etki mekanizmalarını göstermektedir. Solda görüldüğü gibi, ekspirasyonda, kaburgalar, arkadan öne aşağı doğru bir açı yapar ve eksteınal interkostal kaslar öne ve aşağı doğru uzanırlar. Bu kaslar kasıl­ dıklarında, üst kaburgaları, alt kaburgalara göre öne doğru çekerler. Bu hareket, kaburgaları bir kaldıraç gibi yukarı doğru yükselterek inspirasyona neden olur. Internal interkostal kasların kaburgalar arasın­ daki açısı zıt yöndedir. Bu nedenle inspirasyondakinin tersine kaldıraç gibi kaburgaları aşağıya çekmek suretiyle ekspirasyoıı kasları olarak görev yaparlar.

Akciğerlerde Havanın İçe ve Dışa Hareketi-Buna Neden Olan Basınçlar Akciğerler, şişmiş durumda kalmasını sağlayacak bir kuvvet olmadığı sürece, bir balon gibi kollabe olacak ve içindeki havayı tam am en tı akea yoluyla dışarı boşaltacak elastik bir yapıdadır. M ediasteııde hilumundaıı asıldığı yer dışında akciğer ile gö­ ğüs kafesinin duvarı arasında hiçbir bağlantı da bulunmamaktadır. Bunun yerine, akciğerler göğüs boşluğunda hareketlerini kolaylaştıran ince bir plevral sıvı tabakası ile çevrelenmiş bir halde, tam anlamıyla göğüs boşluğunda yüzmektedirler. Ü ste­ lik, fazla sıvının devamlı lenfatik kanallara em ilm e­ si, akciğer plevrasının viseıal yüzü ve toraks boşlu­ ğunun paıiyetal plevra yüzü arasında hafif bir em ­ me basıncı oluşturur. Bu yüzden, iki akciğer göğüs

BÖLÜM 37 • Akciğer Ventilasyonu

Artmış vertikal çap Artmış ön-arka çap Dış interkostaller gevşemiş

Yükselmiş göğüs kafesi

İÇ interkostaller gevşemiş Abdominal kaslar kasılmış

Diyafram kontraksiyonu

Ş E K İL 37 - 1 Ekspirasyon ve iııspirasyon sırasında göğiis kafesinin daralma ve genişleme mekanizması. Özellikle diyaframın kontraksiyonu, kaburgaların yükselmesi ve interkostal kasların fonksiyon­ ları gösterilmiştir.

boşluğu genişledikçe ve daraldıkça kaygan bir or­ tamda serbestçe kayma dışında göğüs duvarında sanki yapıştırılmış gibi durmaktadır.

Plevral Basınç ve S o lu n u m H a re ke tle ri S ırasındaki D e ğ iş ik lik le ri Plevıal basınç, akciğer plevıası ve göğüs çeperi plevrası arasındaki dar alanda bulunan sıvı basın­ cıdır. Yukarıda belirtildiği gibi, bu basınç, normalde hafif emici yani hafif negatif bir basınçtır. Insipirasyonuıı başlangıcında normal plevıa basıncı - 5 cm su civarındadır ve bu basınç, akciğerlerin istirahat durumunda açık kalması için gerekli emme basın­ cını oluşturur. Daha sonra normal iııspirasyon sıra­ sında göğüs kafesinin genişlemesi, ortalama -7,5 cm su’ya kadar düşen daha negatif bir basınç yara­ tır ve gittikçe artan bir kuvvet ile akciğerlerin yüze­ yini çeker. Plevral basınç ve akciğer hacim değişiklikleri ara­ sındaki bu ilişkiler Şekil 3 7 -2 ’de gösterilmiştir, lnspirasyonda plevral basınç negativitesinin - 5 ’ ten 7,5’a artması ve üst kısımda akciğer hacminde 0,5 litre artış görülmektedir. Bunu takip eden ekspiras­ yon sırasında olaylar tam am en tersinedir.

433

havanın akciğerlere girmesi için yeterlidir. Ekspirasyonda tam tersine değişiklikler meydana gelir. Alveoler basınç +1 cm su kadar yükselir ve bu basınç, inspiıasyoııda alman 0. 5 litre havayı, 2 ve­ ya 3 saniyelik ekspirasyon süresince akciğerlerden dışarıya atar. Transpulmoner Basınç. Son olarak, Şekil 3 7 -2 ’de alveoler ve plevral basınçlar arasındaki basınç farkı görülmektedir. Bu basınç farkına transpulm oner basınç adı verilir. Bu alveoller ve akciğerlerin dış yüzü arasındaki basınç farkıdır ve akciğerlerde b ü ­ zülm e basıncı olarak adlandırılan ve genişleyen her bölgede akciğerleri kollapsa yönlendiren elastik kuvvetlerin bir ölçüsüdür.

A k c iğ e rle rin K om p liya n sı Transpulmoner basınçtaki her birim artışa karşı akciğerlerin genişleme derecesine kom pliyans adı verilir. Ortalama erişkin bir insanda, her iki akci­ ğerde birden, normal total kompliyans yaklaşık 2 0 0 ml/cnı su basıncıdır. Bu, transpulmoner basıncın 1 cm su artması ile akciğerlerin 2 0 0 mİ genişlemesi demektir. Akciğerlerin Kompliyans Diyagramı. Şekil 37-3, transpulmoner basınç değişikliklerine karşı akciğer­ deki hacim değişiklikleri ilişkisini gösteren bir şekil­ dir. İııspirasyon ve ekspirasyon için ilişkinin farklı ol­ duğu görülmektedir. Her eğri, transpulmoner basın­ cın küçük basamaklar halinde değiştirilip, akciğer hacminin sonraki aşamalar arasında sabit bir düzeye

f o . 50 »Ol

i

0.25

& E o

5 +2 A lv e o le r Basınç Alveoler basınç, akciğer alveollerinin.içindeki ba­ sınçtır. Glottisin açık olduğu ve akciğerlerden, içeri veya dışarı hiçbir hava akımının olmadığı durum­ da, solunum ağacının tüm bölgelerinde ve alveolleıe giden tüııı yollardaki basınçlar, atmosfer b a­ sıncına eşittir ve 0 cm H 20 basıncı olarak değerlen­ dirilir. îııspirasyonda havanın içe doğru akışını sağ­ lamak üzere, alveollerdeki basınç atmosfer basın­ cından hafifçe daha düşük bir düzeye inmelidir. Şekil 3 7 -2 ’deki ikinci koyu çizgi, alveoler basıncın normal inspiıasyoııda yaklaşık - 1 cm su basıncına düştüğünü göstermektedir. Bu zayıf negatif basınç 2 saniyelik iııspirasyon sırasında yaklaşık 0,5 litre

o -2

-4-6

m

m

-t

Plevral ; ; inspirasyon

j

Ekspirasyon

Ş E K İL 37 - 2 Normal solunum sırasında akciğer hacmi, alveolar basınç, plev­ ral basınç ve transpulmoner basınçlardaki değişiklikler.

434

ÜNİTE V II • Solunum

nucuna varılır. Ayrıca akciğerlerin yüzey gerim elastik kuvvetle­ ri, “surfaktan" denilen bir m addenin alveoler sıvıda bulunm am ası durumunda büyük ölçüde değişir. Bu yüzden suıfaktan ve yüzey gerim kuvvetleri ile ilişkisini inceleyelim.

"S u rfa k ta n ", Y üzey G e rim i ve A k c iğ e r­ lerin K ollapsı

Plevral basınç (cm H20)

Ş E K İL 37 - 3 Normal bir kişide kompliyans şekli. Bıı şekil sadece akciğerlerin kompliyansım göstermektedir.

gelmesi beklenerek çizilmiştir. İki eğri, itıspirasyon kompliyans eğrisi ve ekspirasyon kompliyans eğrisi olarak adlandırılır. Diyagramın tamamı akciğerlerin kompliyans şekli olarak belirtilir. Kompliyans şeklinin özellikleri, akciğerlerin elas­ tik k u v v e t l e r i y l e belirlenmektedir. Bu kuvvetler iki bölüme ayrılabilir: ( 1 ) bizzat akciğer dokusunun elastik kuvvetleri ve (2 ) alveol ve akciğerlerin diğer

hava boşlukları duvarlarının iç yüzeyini kaplayan sıvının yüzey gerim i ile oluşan elastik kuvvet. Akciğerlerin elastik kuvvetleri, esas olarak, akci­ ğer parankimi içinde bulunan elastin ve kollajen liflerle sağlanır. Havası boşalmış akciğerlerde bu lifler, elastik olarak kasılmış ve yumak halini almış­ tır; akciğerler genişlediği zaman açılır ve gerilirler. Böylece boyları uzar fakat norm al durumlarına dönmek için hala elastik bir kuvvet oluştururlar. Yüzey gerimi ile oluşan elastik kuvvetler çok da­ ha karmaşıktır. Bununla beraber, normal akciğer­ lerde yüzey gerimi, total elastik kuvvetlerin yakla­ şık 2/3’ünden sorumludur. Yüzey geriminin önemi, hava ve fizyolojik serumla doldurulan akciğerlerin kompliyanslarının karşılaştırıldığı Şekil 37-4’te gö­ rülmektedir. Hava ile doldurulduğunda, alveolar sıvı tabakası ve alveolleıdeki hava arasında bir etki­ leşim vardır. Akciğerin fizyolojik serumla doldurul­ ması durumunda, hava-sıvı etkileşimi söz konusu değildir; bu yüzden yüzey gerim etkisi bulunma­ maktadır. Fizyolojik serumla dolu akciğerde sadece doku elastik kuvvetleri etkilidir. Hava ile dolu akciğerleri genişletmek için gerekli traııspulmoner basınçların fizyolojik serumla dolu akciğerleri genişletm ek için gerekli basınçlardan yaklaşık üç kat daha yüksek olduğu belirtilmekte­ dir. Böylece, hava ile dolu akciğerlerde büzülmeye neden olan toplam akciğer elastikiyetinin 1/3’iinden doku elastik kuvvetlerinin; buna karşı 2/3’ün­ den yüzey gerim kuvvetlerinin sorumlu olduğu so­

Yüzey Geriminin Esası. Su, hava ile bir yüzey oluşturduğunda suyun yüzeyindeki moleküller bir­ birlerine karşı kuvvetli bir çekime sahiptirler. Bu­ nun sonucu olarak, su yüzeyi her zaman büzülme eğilimindedir. Bu, yağmur damlalarını birarada tu ­ tan şeydir. Yani yağmur damlasının tüm yüzey çev­ resinde su moleküllerinden oluşan sıkı bir kontrak­ til zar bulunmaktadır. Şimdi bu prensiplerin aksini düşünelim ve alveollerin iç yüzeylerinde ne oldu­ ğunu görelim. Burada da su yüzeyi daima büzül­ meye meyleder. Bu, havaya bronşlar yoluyla alveol­ lerin dışına itmeye zorlar ve bu sırada alveollerin (ve akciğerlerde diğer hava boşluklarının) kollabe olmasına neden olur. Bu olay akciğerlerdeki tüm hava boşluklarında meydana geldiği için, sonuçta, akciğerlerin tam am ında yüzey gerim elastik kuvve­ ti denilen bir elastik kasılına kuvvetine neden olur. "Surfaktan" ve Yüzey Gerimi Üzerine Etkisi. Surfaktan bir sıvının yüzeyi üzerine yayıldığı za­ man yüzey gerimini önemli derecede azaltan bir yüzey aktif ajandır. Alveollerin yüzey alanının yak­ laşık % 1 0 ’unu oluşturan surfaktan salgılayan özel epitel hücreleri tarafından salgılanır. Bu hücreler, lipid partiküller içeren granüler hücrelerdir. Tip II alveoler epitel hücreler olarak adlandırılırlar. Surfaktan, birçok fosfolipid, protein ve iyonlar içeren kompleks bir karışımdır. En önem li bileşeni fosfolipid d ip a lm ito ilfo sfatid ilkolin , su rfaktan apoproteiııleri ve kalsiyum zyo/?larıdır. Daha az önemli birçok fosfolipid içinde, dipalnıitoilfosfatidilkoliıı, yüzey geriminin düşürülmesinden so-

Ş E K İL 37 • 4 Hava ve fizyolojik serumla dolu akciğerlerin kompliyans şekille­ rinin karşılaştırılması.

BÖLÜM 37 • Akciğer Ventilasyonu

rumludur. Her fosfolipid molekülünün bir kısmı hidrofıliktir ve alveolleri çevreleyen sıvıda erir. Bu­ na karşın, molekülün lipid kısmı hidrofobiktir ve havayla tem asta olduğu yerde hidrofobik bir yüzey oluşturarak havaya doğru yönlenmiştir. Bu yüzey, saf suyun yüzey geıim inin 1 / 1 2 ila 1 /2 ’sine sahiptir Farklı oranda su içeren sıvıların yüzey gerim de­ ğeri birim olarak yaklaşık şu şekildedir; saf su için, 72 din/cm, alveolleri çevreleyen ancak surfaktan içerm eyen norm al sıvı için 50 din/cm, normal mik­ tarlarda surfaktan içeren alveoler sıvı için 5-30 din/cm arasındadır.

Kapalı Alveollerde Yüzey Gerimi İle Oluşan Kollaps Basıncı. E ğer akciğerlerin h ava b oşlukların dan d allan an h a v a yolları k a p a n ırsa , b o şlu k ların b ü z ü lm e sin e yol aç a n yüzey gerim i, alveollerde havayı dışarıya d oğ ru iten p o z itif bir b asın ç yaratacaktır. Küresel bir h ava b o şlu ­ ğ u n d a b u şekilde olu şan b asın cın m iktarı aşağıd ak i for­ m ü ld e n h esap lan ab ilir: 2

X Yüzey Gerim i

B asın ç = alveolü n y arıçap ı Yaklaşık 100 m ikrom etre yarıçaplı ve normal siirfaktan ile k ap la n m ış o rtalam a boyutta bir alveol için, oluşan b asın ç 4 cm su b asın cı (3 m m H g) olarak h esaplanır. Eğer alveoller s a f su ile kaplı ise bu değer 18 cm su b asın cı (4l/2 katı d a h a büyük) olarak h esaplan acaktır. Böylece surfaktanın akciğerleri gen işlem iş h ald e tutm ak için gerekli tran sp u l­ m o n e r b asın ç m iktarını az altm ad a ne k adar önem li o ld u ­ ğu ortaya çıkar.

Yüzey Gerimi İle Oluşan Kollaps Basıncı Üzerine Alve­ ol Büyüklüğünün Etkisi. Yukarıdaki form ülden, alveoller­ de m ey dan a gelen kollaps basıncının alveol yarı çapı ile ters orantılı olduğu görülmektedir. Bunun anlam ı, alveoller kü­ çüldükçe kollaps basıncının büyüyeceğidir. Böylece, alveollerin norm al yarı çapının yarısına sahip olm ası du ru ­ m u n d a (100 yerine 50 m ikrometre olduğunda) kollaps b a ­ sıncı d ah a önce belirtilenin iki katı olacaktır. Bu durum , özellikle alveollerin çoğunun norm alin 1/4’iinden dah a küçük yarıçapa sahip olduğu küçük prem atüre bebeklerde önem lidir. Üstelik, norm al olarak, surfaktanın alveoller içi­ ne sekresyonu, gebeliğin 6. ve 7. aylar arasın a kadar, hatta bazı bebeklerde bundan d ah a sonra bile, başlam az. Buna bağlı olarak, çoğu prem atüre bebeklerin alveollerinde çok az veya hiç surfaktan bulunm az, ve bu bebeklerin akciğer­ leri bazen norm al erişkine göre altı ila sekiz kat d ah a fazla oran d a aşırı büzülm e eğilimi gösterir. Bu durum a, yenidoğanııı sıkıntılı solunum sendromu adı verilmektedir. Uy­ gun biçim de, özellikle sürekli pozitif basınçlı solunum uy­ gulanarak, dikkatle tedavi edilm ezse ölüm le sonuçlanır.

Akciğer Genişlemesi Üzeine Göğüs Kafesinin Etkisi Şimdiye kadar, göğüs kafesini düşünmeksizin sa­ dece akciğerlerin genişleyebilme yeteneğini tartış­ tık. Göğüs kafesi akciğerleıinkine benzer şekilde kendine özgü elastik ve viskoz özelliklere sahiptir. Hatta göğüste akciğerler bulunmasa bile göğüs ka­ fesini genişletmek için kas kuvveti gerekirdi.

435

G ö ğ ü s Kafesi ve A k c iğ e rle rin B irlik te K o m p liya n sı Tüm solunum sisteminin kompliyansı (akciğerler ve göğüs kafesi birlikte) tam am en gevşemiş veya paıalize bir kişinin akciğerlerinin genişlem esi sıra­ sında ölçülür. Bunu yapmak için, akciğer basınç ve hacimleri kaydedilirken bir miktar hava akciğerlere gönderilir. Tüm solunum sistem ini şişirmek için gerekli basınç aynı akciğerleri göğüs kafesinden çı­ kardıktan sonra şişirmek için gerekli basıncın h e­ men hem en iki katı kadardır. Bu yüzden akciğergöğüs sistem inin birlikte kompliyansı tek başına akciğerlerininkinin yarısı kadardır. Tek başına akci­ ğerler için 2 0 0 ml/cm ile karşılaştırıldığında, siste­ min birlikte kompliyansı 1 1 0 mililitre/cm sudur. Üstelik akciğerler büyük hacimlere genişlediği veya çok düşük hacimlere büziildüğünde göğüs kafesi­ nin sınırlaması aşırı derecede artar; bu sınırlara yaklaşıldığında akciğer-toıaks sistem inin birlikte kompliyansı tek başına akciğerleıinkiııin 1/5’ine kadar düşebilir. Solunum " İş"i N orm al sakin so lu n u m d a h em en h em en tüm so lu n u m kasları kon traksiyon un un sa d e c e in sp iıa sy o n sırasın d a m e y d an a geldiği; b u n a karşın e k sp irasy o n u n h em en h e ­ m en tam am iy le akciğer ve g ö ğü s kafesi y apıların ın e la s ­ tik b ü zü lm e yeteneği ile m e y d an a gelen p a s if bir olay o l­ duğu d ah a ön ced en belirtilm iştir. Bu d u ru m d a , so lu n u m kasları norm alde, e k sp irasy o n d a değil, s a d e c e in sp irasyoııu gerçekleştirm ek için " i ş ” yapar. İııspirasyon işi 3 b ölüm e ayrılabilir: (1) kompliyans işi veya elastik iş olarak ad lan dırılan ak ciğer ve g ö ğü sü n elastik kuvvetlerine karşı akciğerlerin ge n işle m esi için gereken iş (2) dokıı direnci işi o larak a d lan d ırıla n akciğer ve gö ğü s çeperi yapılarının v iskozitesin i y en m ek için y a ­ pılan iş ve (3) havayolu direnci işi diye ad lan d ırıla n ak c i­ ğerlerin içine havanın akışı sıra sın d a h av a yolu d ire n ci­ nin yenm ek için gerekli iş. Bu üç çeşit iş Şekil 3 7 -5 ’te üç farklı taralı alan h alinde grafik olarak gösterilm ektedir. Bu şekilde, "in sp irasy o n ” o larak işaretlen en eğri inspirasyon sırasın d a plevral basınç ve akciğer hacmindeki değişiklikleri gösterm ektedir. Şekildeki taralı tü m alan in sp irasy on o lu şu m u sırasın d a in sp irasy o n kasları ta ra ­ fından akciğer üzerinde y apılan total işi gö sterm ek tedir. Taralı alan in spirasyon sırasın d a y ap ılan üç ç e şit işi g ö s ­ terecek şekilde üç se gm e n te bölünür. B u n lar aşa ğ ıd ak i gibi açıklanabilir.

Kompliyans İşi. G ölgelendirilm iş en koyu alan ak ciğe r­ lerin elastik güçlere karşı gen işlem esi için gerekli olan kom pliyan s işini gösterm ektedir. Bu ge n işle m e, h acm i ile gen işlem e o lu ştu rm ası için gerekli o rta la m a b asın cın çarp ım ın d an h esaplan abilir. Bu en koyu gölgeli ala n a eşittir. Yani, A V . AP K om pliyan s işi = --------2 b u ra d a AV hacim deki artış, AP ise in traplevral b a sın ç ta ­ ki artışı gösterm ektedir.

Doku Direnci İşi. En açık gölgeli olarak gö sterilen alan, akciğerlerin viskozitesini y enm ek için gerekli iş ile o r a n ­ tılıdır.

436

ÜNİTE V II • Solunum nı k a rşıla m ak için ku llan ılm aktadır. Ağır e gz ersizd e , s o ­ lu n u m için gerekli enerji m iktarı, özellikle k işid e h e r­ h an g i b ir d ü zeyd e artm ış h avayo lu diren ci v e y a d ü şü k ak ciğer k o m p liy an sı sö z k o n u su ise 50 kat k a d a r a r ta b i­ lir. Bu y ü zden bir k işin in y ap a b ile ce ğ i e g z ersizin ş id d e ­ tindeki en b ü y ü k k ısıtla m ala rd a n biri, k işin in tek b a ş ı­ n a so lu n u m olayları için yeterli k a s e n e rjisi s a ğ la y a b il­ m e yeten eğidir.

AKCİĞER HACİM VE KAPASİTELERİ Akciğer Hacim Değişikliklerinin Kaydedilmesi - Spirometri

(cmH20 )

Ş E K İL 37 - 5 Soluk alma sırasında gerçekleştirilen üç tip işin grafik olarak gösterilmesi: (1) kompliyans işi (2) doku direnci işi (3) havayolu direnci işi.

Havayolu Direnci İşi. So n olarak, Şekil 37-5’tc orta d e ­ reced e gölgeli gö sterilen alan , akciğer h avayollarından h av a ak ışın a karşı diren ci yenm ek için gerekli işi g ö ste r­ m ektedir. Göğüs Kafesini Genişletmek ve Daraltmak İçin Ge­ rekli Ek İş. Şekil 37-5’den h esap lan an solun um işi, göğtis kafesine değil, sad e c e akciğerlere uygulanır. Bununla b e ­ raber, total akciğer-toraks sistem kom pliyansının, tek b a ­ şın a akciğerlerin kom pliyansının sad e ce yarısından biraz fazla oldu ğu n u görm üştük. Bu yüzden, total akciğer-toıak s sistem in in norm al gen işlem esi ve daralm ası için g e ­ rekli enerji sad e c e akciğerlerin gen işlem esi için gerekli enerjinin yaklaşık iki katı kadardır.

Farklı Tip İşlerin Karşılaştırılması. Şekil 37-5'te açıkça gö rü ld ü ğ ü gibi, n orm al sak in so lu n u m d a so lu n u m k a s­ ları tarafın d an y ap ılan işin çoğu akciğerlerin gen işletil­ m esi için kullanılır. N o rm ald e total işin sad e ce düşük bir y iizd esi dok u diren cin i (doku viskozitesini) y enm ek için; o n d a n b iraz d a h a fazlası d a h avayolu direncini yenm ek için yapılır. D iğer y an d an , so lu n u m faaliyeti arttığında, h ava so lu n u m yollarını büyük bir hızla geçm ek zo ru n d a k aldığın dan y ap ılan işin d a h a büyük bir bölüm ü h avayo­ lu direncin i y enm ek için kullanılır. P u lm on er h astalık lard a, ço ğu zam an işin üç çeşidi de çok artar. A kciğer fib rozisine neden olan h astalık lard a özellikle k o m p liy an s işi ve doku direnci işi; havayolu tı­ kan ıklığın a n e d e n olan h astalık lard a özellikle havayolu direnç işi artm aktadır. N orm al sakin so lu n u m d a ekspirasyon, akciğerlerin ve g ö ğü s kafesinin esnekliği nedeniyle büzülm esi son ucu m ey dan a geldiğinden, kasların yaptığı bir iş yoktur. Solu ­ num faaliyeti arttığında veya havayolu direnci ve doku d i­ renci yükseldiğinde ekspirasyon işi ortaya çıkar ve hatta h azan inspirasyon işinden çok d ah a fazla olabilir. Böyle bir d u ru m astım da gerçekleşir. Astım da, nedeni daha son ra açıklanacağı gibi, ekspirasyoııda havayolu direnci birçok kat artarken in sp irasy on d a çok dah a az oranda artar.

Akciğer ventilasyonunun incelenm esinde basit bir yöntem olan spirom etri akciğerlere giren ve çıkan hava hacim lerinin kaydedilmesidir. Tipik basit bin spirometre şekil 3 7 -6 ’ da gösterilmiştir. Bu, bir su kabının üzerine ters çevrilmiş ve bir ağırlık ile den­ gelenmiş bir silindirden oluşur. Silindirde solunum gazı, genellikle hava veya oksijen bulunur ve bir boru ağız ile gaz kamarasını birbirine bağlar. Kişi bu gaz kamarasından soluk alır veya kamaraya so ­ luk verirse silindir yükselir veya alçalır ve uygun hareketler bir kimograf üzerine kaydedilir. Şekil 37-7, farklı solunum koşullarında akciğer hacim değişikliklerini belirten bir spirogramı gös­ termektedir. Akciğer ventilasyonundaki değişiklik­ leri kolayca tanımlayabilmek amacıyla akciğerler­ deki hava bu şekil üzerinde, aşağıda ortalama genç bir erkek için belirtildiği şekilde, dört hacim ve dört kapasiteye ayrılmıştır.

A k c iğ e r H a cim le ri Şekil 3 7 -7 ’de solda, birbirine eklendikleri zaman, genişleyebilen akciğerlerin m aksim um hacm ine eşdeğer dört akciğer hacm i belirtilmiştir. Bu h a ­ cim lerin anlamları şöyledir: 1. Soluk hacm i (tidal volüm) her norm al solu­ num hareketi ile akciğerlere alınan veya akciğerler­ den çıkarılan hava hacmidir, miktarı ortalam a 500 mİ kadardır.

Solunum İçin Enerji Gereksinim i. N orm al sak in s o lu ­ n u m s ır a s ın d a , v ü c u t ta ra fın d a n h a rc a n a n to p la m en e rjin in s a d e c e % 3-5’i ak ciğerlerd e so lu n u m olay ları­

Spirometrenin şematik yapısı.

BÖLÜM 37 • Akciğer Ventilasyonu

437

İnspirasyon

Ş E K İL 37 - 7 Normal solunum, maksimum inspirasyon ve ekspirasyon sırasında solunum hareketlerini gösteren şekil.

2 . İnspirasyon rezerv hacm i, normal soluk hacm i­ nin üzerine alınabilen fazladan soluk hacmidir; ge­ nel olarak aşağı yukarı 3000 m l’ye eşittir. 3. Ekspirasyoıı rezerv hacm i, normal bir ekspirasyon hareketinden sonra, zorlu bir ekspirasyonla fazladan çıkarılabileıı hava hacmidir; bunun değe­ ri normal olarak 1 1 0 0 mİ civarındadır. 4. Rezidiiel (tortu) hacim , en zorlu bir ekspiıasyondan sonra akciğerlerde kalan hava hacmidir. Bu hacim yaklaşık 1 2 0 0 mİ kadardır.

A k c iğ e r K a p a site le ri Solunum döngüsünde olayları tanımlarken, bazen yukarıdaki hacim lerin iki ya da daha fazlasının bir­ likte değerlendirilmesi gerekebilir. Böyle kombi­ nasyonlar akciğer kapasiteleri olarak adlandırılır. Şekil 37-7’de sağda, aşağıda açıklanacak olan akci­ ğer kapasiteleri belirtilmiştir. 1 . İnspirasyon kapasitesi; solu k hacm i ile inpirasyon rezervinin toplam ına eşittir. Bu bir kişinin,

norm al ekspiıasyon düzeyinden başlayarak, akci­ ğerlerin m aksim um olarak gerilm esine kadar inspiıasyon la alınabilen (yaklaşık 3500 mİ) hava hacmidir. 2. Fonksiyonel rezidiiel kapasite; ekspirasyoıı re­ zervi ile rezidiiel hacm in toplamına eşittir. Bu nor­ mal ekspiıasyonun sonunda akciğerlerde kalan (yaklaşık 2300 mİ) hava miktarıdır. 3. Vital kapasite; inspirasyon rezervi hacm i, soluk h acm i ve ekspirasyoıı rezervlerinin toplamına eşit­ tir. Bu, kişinin akciğerleri maksimum düzeyine ka­ dar doldurduktan sonra, maksimal bir ekspiras­ yonla akciğerlerden çıkarabildiği (yaklaşık 4600 mİ) hava miktarıdır. 4. Total akciğer kapasitesi; akciğerlerin, mümkün olan en geniş inspirasyon hareketi ile gerilmesin­ den sonraki (yaklaşık 5800 mİ) maksimum hacm i­ dir. Bu hacim, vital kapasite ile rezidiiel hacm in toplamına eşittir.

Zaman

Tiim akciğer hacim ve kapasiteleri, kadın larda erkeklerdekiııden % 20-25 d ah a düşüktür İri ve at­ letik kişilerde, küçük ve zayıf kişileıdekinden daha yüksektir.

Akciğer Fonksiyonlarının İn celen m esin d e K ullanılan K ısaltm a ve S e m b o lle r Spironıetri, akciğer uzm an ların ın gü n lü k olarak ku llan ­ dığı birçok ölçüm y ö n tem lerin d en s a d e c e biridir. Ü ste ­ lik, d a h a son raki tartışm alard a, ölçüm y ö n tem lerin in ç o ­ ğunun ağırlıklı olarak m ate m atik işlem lerin e d a y a n d ığ ı­ nı göreceğiz. Bu h esa p lam a ları ko lay laştırm ak ve akciğer fonksiyon değerlerini g ö sterm ek için b irçok k ısaltm a ve sem b o l stan d ard ize edilm iştir. Bun ların ön em li olan ları Tablo 37-1’de verilm ektedir. Bu se m b o lleri kullan arak, b u ra d a akciğer h acim ve k apasiteleri arasın d ak i bazı iliş ­ kileri gö sterm ek için b asit cebirsel işlem leri veriyoruz. Ö ğrenciler b u n lar ü zerin d e d ü şü n erek ilişkileri d a h a iyi anlayabilirler. VC= VC= TLC = TLC = FRC =

IRV + Vt + ERV IC + ERV VC + RV IC + FRC BRV + RV

Fonksiyonel R ezidüel K apasite, R ezid iiel Hacim ve Total A kciğer K apasitesi Tayinleri Helyum Dilüsyon Y ö n tem i Fonksiyonel rezidüel kap asite, h er bir n o rm al ekspirasy on daıı so n ra ak ciğerlerde kalan h ava h ac m id ir ve ak c i­ ğer fonksiyonları açısın d an önem lidir. D eğeri, b azı tip akciğer h astalık ların da ön em li o ran d a d e ğiştiğ in d en , bu k apasiten in ö lçü lm esi sıklıkla istenir. Fon ksiyon el rezi­ düel kapasiten in yaklaşık yarısın ı olu ştu ran akciğerlerin rezidüel hava h acm i e k sp irasy o n la çık arılam ad ığ ı için, fonksiyonel rezidüel k a p a site ö lçü m ü n d e sp iro m etre d i­ rekt olarak ku llanılam az. Fonksiyonel rezid üel k a p a site ölçü m ü için spirom etre, iııdirekt yön tem le, a ş a ğ ıd a aç ık ­ lan acağı gibi, genellikle h elyum d ilü sy on yö n te m i yoluy­ la kullanılır.

438

ÜNİTE V II • Solunum

TABLO 37 - 1 Akciğer fonksiyonlarında kullanılan kısaltmalar ve Semboller

vT FRC ERV RV IC IRV TLC

vc Raw C

v„ VA

v, Vr VA V 02

vco2 vco DL02 DLC0

PB Soluk hacm i Palv fonksiyonel rezidüel kapasite Ppl ekspirasyon rezerv hacm i rezidüel h acim P02 inspirasyon kapasitesi PC02 inspirasyon rezerv hacm i pn2 total akciğer kapasitesi Pao2 Paco2 vital kapasite h avanın akciğerlere akışı için PAo2 trakeobronşiyal ağacın direnci PAco2 PAH2o kom pliyan s R ölü boşluk hacm i alveoler hacim Q dakika inspirasyon hacm i QS dakika ekspirasyon hacm i C ao 2 dakikada alveoler veııtilasyon dakika oksijen tüketim i CVo2 dakikada uzaklaştırılan karbon dioksit miktarı dakika karbon m on ok sid alınım ı So2 akciğerlerin dakika oksijen difüzyon kapasitesi akciğerlerin dakika karbon m onoksit Sao2 difüzyon kapasitesi

atm osfer basıncı alveoler basınç plevral basınç oksijen parsiyel basıncı karbon dioksit parsiyel basıncı azot parsiyel basıncı arteriyel kan oksijen parsiyel basıncı arteriyel kanda karbon dioksit parsiyel basıncı alveoler oksijen parsiyel basın cı alveoler karbondioksit parsiyel basıncı alveoler su parsiyel basıncı solun um bölüm ü kalp debisi şant akımı arteriyel kanda oksijen kon san trasyon u karışık venöz kanda oksijen kon san trasyon u h em oglobin in oksijen satürasyon u

arteriyel kanda h em oglob in in oksijen ile doygunluk yüzdesi

'»iı

Belirli h acim deki bir spirom etre, belirli ko n san trasy on ­ d a h ava-helyum karışım ı ile doldurulur. Spirom etreden so lu m a d an ön ce denek norm al bir ekspirasyon yapar. Bu e k sp irasy o n u n u n so n u n d a ak ciğerlerd e kalan h acim fonksiyonel rezidüel kapasiteye eşittir. Bu an d a kişi he­ m en spirom etreden solum aya b aşlar ve spirom etredeki gazlar akciğerlerdeki gazlarla karışır. Sonuçta, helyum fonksiyonel rezidüel kapasite gazları ile diliie olur. Fonk­ siyonel rezidüel k apasite h acm i aşağıdaki denklem kulla­ n ılarak helyum un seyrelm e oran ından h esaplanabilir.

B u rad a: FRC Fon ksiyon el rezidüel kapasite, Cİhc H elyum un s p i­ ro m etred ek i b aşlan g ıç k o n san trasy on u , Cfne H elyum un sp iro m etred ek i so n k o n san trasy on u , ViSpjr spirom etrenin b aşlan g ıç h acm idir. Fonksiyonel rezidüel kapasite tayin edildikten sonra, re­ zidüel hacim , fonksiyonel rezidüel kapasiteden ek spiras­ yon rezervinin çıkarılm asıyla tayin edilebilir. Total akciğer kapasitesi de fonksiyonel rezidüel kapasiteye inspirasyon kapasitesin in ilave edilm esiyle hesaplanabilir. Yani, RV = FRC + ERV ve TLC = FRC + IC

SOLUK HACMİ VE FREKANSIN ÇARPIMINDAN SOLUNUM DAKİKA HACMİNİN HESAPLANMASI Solunum dakika hacmi, bir dakikada solunum yolları­ na giren yeni havanın toplam miktarıdır. Bu, soluk

m m , .T ) Iit i

J 11 ı


hacmi ile soluk frekansının çarpımına eşittir. Normal soluk hacmi yaklaşık 500 mİ; normal soluk frekansı da­ kikada ortalama 12’dir. Bu yüzden ortalam a solunum dakika hacmi 6 litıe/dakdıı: Solunum dakika hacmi 1,5 litre/d ak ve soluk frekansı dakikada 2 ile 4 soluğa kadar düşük olan bir kişi ancak kısa bir süre yaşayabilir. Genç bir erkekte nadiren soluk frekansı dakikada 40 ile 50’ye yükselebilir ve soluk hacm i vital kapasi­ te kadar; yaklaşık 4600 m l’ye kadar artabilir. Bu, da­ kikada 200 litreden daha büyük veya norm alin 30 katından fazla bir solunum dakika hacm i demektir. Çoğu kişi bu değerin 1/2 ya da 2/3'ünü bir dakika­ dan daha uzun süre devam ettiremez.

A LVEO LER V E N T İL A S Y O N ı . / ı , l l ‘ İ m It'U’r ı i . r . l ! v ) i l » l i f l i , f i i l ■ ı - i ı ı n ' liti Pulmoner ventilasyoıı sisteminde en önem li faktör akciğerlerin pulmoner damarlara yakın gaz değişi­ minin yapıldığı bölgelerinde havanın devamlı ye­ nilenmesidir. Bu bölgeler, alveoller, alveol keseleri, alveol kanalları ve respiratuvar bronşiyolleri kapsa­ maktadır. Bu bölgelere yeni havanın ulaşma hızına alveoler ventilasyoıı denir. Bununla beraber n o r­ mal sakin solunum sırasında, soluk hacm indeki hava, terminal bıonşiyollere kadar olan solunum yollarım doldurur, yani inspire edilen havanın çok küçük bir bölümü alveollere ulaşabilir. Bu yüzden, yeni havanın terminal bronşiyollerden alveolleıin içine kadar olan kısa mesafeyi nasıl geçtiği sorusu akla gelir. Cevap, difiizyondıır. Difüzyon, m olekül­ lerin kinetik hareketi ile oluşur. Her gaz molekülü diğer gaz molekülleri arasında hızla hareket eder.

BÖLÜM 37 • Akciğer Ventilasyonu

Solunum havasındaki gaz moleküllerinin hareket hızı, çok yüksektir ve terminal bronşiyolleıden alveolleıe olan mesafe çok kısadır, gazlar geri kalan mesafeyi saniyenin bölümü içinde aşarlar.

b oşluk h acm in i gösterm ektedir. Koyu tara n m ış alan ise, ekspirasy on h avasın ın alveold en gelen ve için d e azot b u lu n an kısm ını verm ektedir. Böylece a şa ğ ıd a k i eşitlik­ ten ölü b o şlu k h acm i tayin edilebilir: VD =

Ölü Boşluk ve Alveoler Ventilasyon Üzerine Etkisi Kişinin soluduğu havanın bir kısmı gaz değişimi­ nin meydana geldiği bölgelere ulaşamaz, onun ye­ rine burun, farinks ve trakea gibi, gaz değişiminin meydana gelmediği havayollarını doldurur. Bu ha­ vaya gaz değişim olaylarında kullanılmadığı için ölü boşluk havası denir; gaz değişiminin olmadığı hava yollarına da ölü boşluk adı verilmektedir. Ekspiıasyonda alveolleıden gelen hava aünosfere ulaşmadan önce ilk olarak bu ölü boşluktaki hava çı­ karılır. Bu yüzden ölü boşluk, ekspirasyon gazlarının akciğerlerden çıkarılmasında bir dezavantaj oluşturur.

Ölü Boşluk Hacminin Ölçülmesi. Ölü b oşlu k hacm in in ö lç ü lm e sin d e ku llan ılan b asit bir yön tem Şekil 37-8’deki grafikte gösterilm iştir. Bu ölçü m ü y ap m ak için, şah ıs h ızla ok sijen d en derin b ir n efes alır. Böylece ölü boşluk tam am en ok sijen le dolar. Bir kısım oksijen alveol h av a sı­ n a k arışm ak la birlikte, ta m a m e n alveol h avasın ın yerini alm az. Son ra, şah ıs h ızla n itrojen kaydı y apan alete e k s­ pirasyon yapar. Şekilde gö rü ld ü ğ ü gibi ekspirasy on h a ­ v a sın d a çıkarılan n itrojen d erh al belli olur. Ekspirasyonla çıkarılan h avan ın ilk b ö lü m ü , tam am en oksijenle d o l­ m u ş ölü b o şlu k tan kaynaklanır. Bu yüzden nitrojen kay­ dının erken d ö n em lerin d e, y aln ızca oksijen görülm ekte olup, b u sıra d a n itrojen k o n san trasy on u sıfırdır. D ah a so n ra alveol h av a sın d an gelen n itrojen alete erişir ve n it­ rojen k o n san trasy o n u h ızla yükselir. Çünkü alveoler h a ­ v a d a b u lu n an bol m ik tard a n itrojen, ölü boşluktaki h a ­ vayla k arışm ay a b aşlam ıştır. B u n d an so n ra da ekspirasyon la h ava çık m ay a d e v a m eder, böylece ölü b oşlu k h a ­ vası tüm üyle so lu n u m y o lu n d an dışarı atılır ve sad e ce alveoler h av a kalır. K aydedilen n itrojen kon san trasyon u, n itrojenin alveol k o n sa n trasy o n u n a eşit hale gelince, ş e ­ kilde gö rü ld ü ğ ü gibi grafik düzleşir. Şekil 37-8’de n ok ta­ larla taran m ış olan alan , için d e nitrojen b ulun m ay an ölü

439

Noktalı alan X V e ------------------------------------Koyu alan + N oktalı alan ’

Vd ölü boşlu k havasım , Ve total ekspirasyon havası h acm in i ifade etm ektedir. Ö rneğin; grafikteki noktalı alan 30 c m 2, koyu taran m ış alan 70 cm 2, total ekspirasy on h acm i 500 mİ. o lsu n , b u ­ n a göre boşluk: 30 --------30 + 70

X 500 ya d a 150 mİ. olacaktır.

Normal Ölü Boşluk Hacmi. N orm al ölü b o şlu k h av ası gen ç erişkin de 150 mİ. kadardır. Bu değer, y aşla h afif a r­ tış gösterir. Anatom ik ve Fizyolojik Ölü Boşluk. B iraz ö n c e ölü b o şlu ğ u n ö lç ü lm e sin d e tan ım la n an y ö n te m , g a z d e ğ i­ şim in in yer ald ığı b ö lü m d ışın d a, so lu n u m s iste m in d e b ü tü n ala n ların h acm in i k a p sa r ki, b u n a a n a to m ik ölü boşlu k adı verilir. F ak at b az e n , alv eo llerin b ir b ö lü m ü fo n k siy o n el d u r u m d a o lm a y a b ilir ya d a b u alv eo llere b itişik p u lm o n e r kapillerlerd e k an ak ım ın ın h iç o lm a ­ m a sı vey a çok za y ıf o lm a sı n ed en iy le k ısm e n fon k siy on y ap arlar. Bu k o şu lla rd a b u ala n lar d a ö lü b o şlu k gibi kab u l edilir. S o n u ç o larak , fiz y o lo jik ölü bo şlu k; a n a to ­ m ik ölü b o şlu k la , alv eo le r ölü b o şlu ğ u n to p la m ın a eşittir diyebiliriz. N o rm al şa h ısla rd a , ak c iğ e rle rd e b ü ­ tün alv eo ller fo n k siy o n el d u r u m d a o ld u ğ u n d a n , a n a ­ tom ik ve fizy olojik ölü b o şlu k h em en h e m e n b irb irin e eşit b u lu n u r. Fakat, ak ciğerlerin b azı k ısm la r ın d a fo n k ­ siyon y a p m a y a n ya d a k ısm e n fo n k siy o n a k atılan a lv e ­ oller taşıy an kişilerde fizy olojik ölü b o ş lu k b a z e n a n a ­ to m ik ö lü b o şlu ğ u n 10 k atm a, 1-2 litreye u la şa b ilir. Bu prob lem ler, B ö lü m 3 9 ’d a p u lm o n e r g a z d e ğ işim le ri ile, B ö lü m 4 2 ’de b az ı p u lm o n e r h a sta lık la rla ilişkili o la rak ele alın acak tır.

Alveoler Ventilasyon Hızı Dakikada alveoler ventilasyon, bir dakikada alveol­ lere ve öteki bitişik gaz değişimi alanlarına giren yeni havanın total hacmidir. Bu, solunum frekansı ile her solukta alveollere giren yeni hava miktarının çarpılmasından elde edilen değerdir. Va

Çıkarılan hava (mİ)

Ş E K İL 37 - 8 Tek bir soluk saf oksijen inspirasyonundan sonra, çıkarılan ha­ vada azot konsantrasyonundaki değişikliklerin kaydı. Bu kayıt ölü boşluk hacminin hesaplanmasında kullanılır.

= Frekans. (VT - V

d

)

Va dakikada alveoler ventilasyon hacm ini, frekans dakikada solunum frekansı, V-r soluk hacm i (tidal volüm), V d ölü boşluk hacm ini göstermektedir. Örneğin soluk hacmi 500 m İ ., ölü boşluk hacmi 150 mİ. ve solunum frekansı dakikada 12 ise, nor­ mal alveoler ventilasyon 12 x (500 - 150) ya da da­ kikada 4200 mİ. olur. Alveoler ventilasyon, alveollerde, oksijen ve kar­ bon dioksit konsantrasyonlarını belirleyen başlıca faktörlerden birisidir. Bu nedenle, gaz değişimi

440

ÜNİTE V II • Solunum

problemlerinin incelendiği bundan sonraki bölüm­ lerde alveoler ventilasyonun önemi görülecektir.

S O L U N U M Y O L L A R IN IN F O N K S İY O N U

Trakea, Bronşlar ve B ronşiyoller Şekil 37-9, so lu n u m sistem in i, özellikle so lu n u m yolları­ nı gösterm ektedir. H ava, b u ru n ve larinksten geçtikten so n ra, trakea, b ron ş ve bron şiyoller yoluyla akciğerlere dağılır. B ü tü n so lu n u m y o lla rın d a en ö n e m li p r o b le m le r­ d e n b iıi, h av an ın alv eo lle rc ko lay lıkla giriş çıkışını s a ğ la y a c a k şe k ild e so lu n u m y olların ın açık tu tu lm a sı­ dır. K o llap sı ön ley en kıkırdak h alk a lar trak ea ç e v re si­ n in y ak laşık altıd a b e şin i k a p la y a c a k şe k ild e sıralanır. B ro n ş çe p e rle rin d e k i kıkırdak plaklar, b ro n şla r a b e lir­ li bir sertlik verd iği h ald e, ak ciğerin aç ılıp b ü z ü lm e h a ­ reketini e n g e lle m e z . Bu plaklar, b ro n şla r d a lla n d ık ça az ala rak , ç a p ı 1,5 m ilim e tre d e n a z olan b ro n şiy o llerd e kay bolu r. Ö te y a n d a n , b ro n şiy o llerin ç e p e rin d e kolla p sı ö n le y en h e rh an g i b ir se rt y apı b u lu n m a z . Bunlar, a lv eo lle ıi g e n işle te n tra n sp u lm o n e r b a sın ç la r la g e n iş ­ lerler. Yani, alv eo lle r g e n işle rk e n , b ro n şiy o lle r de g e ­ nişler.

Bronş ve Bronşiyollerin Çepesindeki Kaslar ve Kontrolü. Trakea ve b ron şların kıkırdak plakların b u ­ lun m adığı tüm b ölgelerin d e çeperleri b aşlıca düz k a slar­ dan oluşur. B ronşiyol çeperleri ise h em en h em en tam a­ m en d ü z k a slard an ibarettir. A ncak, term inal bronşiyol y a da respiratııvar bronşiyol adı verilen son b ölüm lerin ­ de çok az düz k as lifi b ulun m ak tadır. Birçok ob striiktif ak ciğer h astalığın d a, b izzat b u d ü z kasların aşırı kasıl­ m asıy la b ro n şlar ve b ron şiy oller daralır.

Broşiyal Ağaçta Hava Akımına Direnç. Normal solu ­ num koşullarında, solun um yolunda h ava akım ı kolaylık­ la sağlanır. Bu şekilde norm al sakin bir so lu n u m için, alveolle atm osfer havası arasın d a 1 san tim etre su basın cın d an daha az bir b asın ç gıadyanın ın olm ası yeterlidir. Hava ak ı­ m ına en büyük direnç, bronşiyollerdeki küçük hava y olla­ rında değil, tıakeaya yakın d ah a büyük b ron şlarda m ey d a­ na gelir. Buradaki yüksek direncin nedeni, sayıları yaklaşık 65,000 olan paralel term inal bronşiyollere oranla, bu bir­ kaç geniş bron ştan çok az h ava geçişinin olabilm esidir. Fakat, h astalık sıra sın d a d u ru m değişir. Bu d u ru m d a, d ah a küçük bronşiyoller, h ava ak ım ın a direnci b elirle­ m ede çok d a h a büyük rol oynarlar. B u n u n iki n ed en i vardır: ( 1) boyutların ın küçük o lm a sın d an dolayı, k o lay ­ lıkla tıkanabilirler (2) çep erlerin d e d a h a fazla düz kas bu lu n d u ğ u n d an , kolaylıkla daralırlar.

Bronşiyal Kas Yapısının Sinirsel ve Lokal Kontrolü Bronşiyollerin "Sem patik" Dilatasyonu. B ron şiy olle­ rin sem p atik sinir lifleriyle direkt kon trolü d a h a zayıftır. Çünkü, akciğerin m erkezi kısım ların a doğru, sa d e c e b ir­ kaç sem p atik sinir lifi ulaşabilir. Bıına karşılık, bron şiyal ağaç, ad ren al b ezd en se m p a tik uyarıyla kan d o la şım ın a salınan n orepin efrin ve e p in e fıin ile d a h a çok k a rşıla ş­ m aktadır. Beta reseptörleri d a h a fazla stim ü le etm esi n e ­ deniyle özellikle epin efrin o lm ak üzere, b u h orm o n ların her ikisi de, b ron şiyal ağ acın d ilatasy o n u n a n ed en olur.

Bronşiyollerin Parasempatik Konstriksiyonu. V agus sinirinden köken alan birkaç p arase m p atik sinir lifi, ak ci­ ğer parankim ine de uzanm aktadır. Bu sinirler aktive e d il­ dikleri zam an asetilkolin salgılayarak, bronşiyollerde h a ­ fiften orta dereceye kadar olabilen bir d aralm a yaparlar. Parasem patik stim ü lasyon u n tek b aşın a ciddi bir b ro n şi­ yol koııstriksiyonuna yol açm ası şüph eli olm akla birlikte, astım gibi bir hastalık nedeniyle bir m iktar daralm ış olan bronşiyollerde, sinirsel stim ü lasyon ek bir kasılm a y a p a ­ rak durum u kötüleştirir. Bu koşullarda atropin gibi, asetilkolinin etkisini bloke eden ilaçlar, çoğu kez b ron şiyoleıi gevşeterek daralm ayı düzeltirler.

Konkalar

Glottis---------------Larinks, ses telleri

Farinks Özofagus

Trakea

Pulmoner arterler Pulmoner venler

Alveoller

Ş E K İL 37 - 9 Solunum yollan

BÖLÜM 37 • Akciğer Ventilasyonu B azen , ak ciğerlerd en kaynaklan an reflekslerle p a ra ­ se m p a tik sinirler aktive olur. Bunların çoğu, so lu n u m y ollarındaki epitelin zararlı gazlar, tozlar, sigara d um an ı y a d a b ro n şiy al enfek siyon larla iritasyonu so n u c u n d a oluşur. Ayrıca k ü çü k p u lm o n er arterleri tıkayan m ikroe m b o lilcr o ld u ğ u n d a da, sıklıkla bronşiyoler d aralm a refleksi oluşur.

Lokal Faktörler Sıklıkla Bronşiyoler Daralmaya N e­ den Olurlar. A k ciğerlerd e o lu şa n b irçok hiim oral m a d ­ de, b ro n şiy o llerd e o ld u k ça aktif o larak kon strik siy on yaratır. B u n la rd a n en ö n em li iki tan esi, histanıin ve anaflcıksinin yavaş etkili maddesi adı verilen m ad d ed ir. B u n ların h er ikisi de, alerjik reaksiyon lar sıra sın d a ö z el­ likle, h av ad ak i p o len lerin so lu n m a sıy la gelişen alerjik re a k siy o n la rd a , m a st h ücreleri tarafın d an ak ciğer d o ­ k u su n a salın ırlar. Bu n ed en le, alerjik a stım d a o rtaya ç ı­ kan h av a yolu o b strü k siy o n ların d a an a h tar rolü o y n ar­ lar. Bu, özellikle an a fla k sin in y av aş etkili m a d d e si için geçerlidir. Ayrıca h ava y olların a d u m an , toz, sülfür dioksid ve s is ­ te b u lu n an bazı asitli elem en tler gibi iritan m addelerin g irm esi, sin irsel o lm ay an benzeri lokal reaksiyon ları b aşlatarak , bron şiyolleriıı d aralm a sın a yol açar.

Solunum Yollarının Mukoza Örtüsü ve Yolların Tem izlenm esinde Silya Etkinliği B u r u n d a n te rm in a l b ıo n şiy o lle re k a d a r b ü tü n s o lu ­ n u m y olları, y üzey i, ö rten m ü k iis ta b a k a sıy la n em li tutulur. Bu ın iık ü s, k ısm e n çe p e ri k ap lay an e p iteld ek i g o b le t lıü cre le rd cn , k ısm e n de su b m o k o z a d a k i k ü çü k b e z le rd e n gelir. M ü k ü s aynı z a m a n d a yüzeyi n e m le n ­ d irici ö zelliğiy le iıısp ir a sy o n h av a sın d ak i k ü çü k p artikülleri tu ta ra k alv eo llere girm elerin i önler. D ah a s o n ­ ra, m ü k ü s a ş a ğ ıd a an la tıld ığ ı şe k ild e so lu n u m y o lla ­ rın d an u zak laştırılır. B u ru n ve d a h a a ş a ğ ı so lu n u m y o lları, te r m in a l b ıo n şiy o lle r e dek, h e rb irin d e 200 silya b u lu n an , silyalı e p ite l h ü cre le riy le kaplıd ır. B u n lar B ö lü m 2 ’de a ç ık ­ la n a n m e k a n iz m a ile sa n iy e d e 10-20 v u ru ş o lm a k ü z e ­ re, sü re k li ç a r p m a h arek eti y a p a rla r ve "h a m le lıareketi”n in y ö n ü d a im a farin k se d oğru d u r. B öy lece, aşa ğ ı so lu n u m y o lların d ak i sily u m la r yukarı d o ğ ru , b u ru n d a k ile r ise a ş a ğ ı d o ğ ru v u ru m y ap ar. Bu sürekli ç a r p ­ m a la r m üki'ısü, y ak laşık 1 c m /d a k ik a h ızla farin k se d o ğ ru h are k e t ettirir. D a h a so n ra m ü k ü s ve için dek i tu tu lm u ş o la n p a rtik ü lle r ya y u tu lu r ya d a ö k sü rü k r e f­ leksi ile d ışa rıy a atılır.

Ö ksürük Refleksi B ro n şlar ve trak ea çok duyarlı old u ğu n d an , yab an cı m a d d e le r ve diğer iritan lar öksürük refleksini başlatır. Larin k s ve karin a (trak ean ın b ron şlara ayrıldığı nokta) özellikle çok duyarlı olduğu gibi, term inal b roıışiyoller ve öncelikle alveoller, sülfür dioksid, klor gibi yakıcı kim ­ yasal m a d d e le re duyarlıdır. Solu n u m yolların dan aferen t im pıılslar, b a şlıc a vagu s siniri ile m ed u lla oh lon gataya iletilir. M ed u llad ak i n öron devreleri ile tetiklenen o to ­ m atik olaylar zinciri şöyle sıralanır: İlk olarak, in sp iıa sy o n la yaklaşık 2,5 litre hava içeri alı­ nır. İkinci olarak , e p ig lo ttis k ap an ır ve se s b an tları sık ı­ c a k a p a n a ra k havayı ak ciğerlerd e h ap sed er. Ü ç ü n cü olarak, a b d o m in a l k a slar kuvvetle kasılarak diyafram ı yukarı d o ğ ru iter. İç in terk ostal kaslar gibi d iğer e k sp i­ rasy o n k asları d a şid d e tle kasılır, so n u ç ta ak ciğer içi b a ­ sın cı 100 m m H g , ya d a d a h a yüksek değere çıkar. D ö r­ d ü n c ü olarak , e p ig lo ttis ve s e s b an tları birden ta m a ­

441

m e n açılır ve ak ciğerlerd e b a sın ç a ltın d a k i h a v a patlar gibi hızla dışarı atılır. B öylece, dışarı a tıla n h av a n ın hızı b az e n sa a tte 75 ile 100 m ile u laşab ilir. D a h a d a ö n e m li­ si, ak ciğerlerin kuvvetle sık ışm ası b ro n şları ve trakeayı (trak ean ın kıkırdaksız kısm ı içeriye d o ğ ru girerek) kollab e e d e r ve bronşlarla trakeanın yarık h alin i alan lüm e n in d e n h ava dışarı fırlatılır. I Iızla h are k e t e d e n h ava, b ro n ş ve trak ead a b u lu n an b ü tü n y a b a n c ı cisim le ri de birlikte sürükler.

Aksırık Refleksi Aksırık refleksi, öksürük refleksine çok b enzer. Fakat farklı olarak alt so lu n u m y olların da değil, b u ru n y o lla­ rın da gelişir. Aksırık refleksini b a şla ta n u y aran b u ru n yollarının iritasyonudur. Burun y olların d an aferen t im pu lslar 5. kafa çifti ile m edu lladak i refleks m erk ezin e ulaşır, ö k sü rü k refleksinde oldu ğu gibi bir seri reaksiyon gelişir. A ncak uvula aşağıy a doğru in d iğ in d e n büyük m iktarda h ava, ağızla birlikte b u ru n d an d a d ışarı atılır. Böylece b u ru n yolları y ab an cı m a d d e le rin d e n tem iz len ­ m iş olur.

Burnun Solunum daki Fonksiyonu Ila v a b u ru n d an geçerken, burun b o şlu ğ u n d a üç değişik fonksiyon gerçekleşir. (1) Şekil 37-9’d a gö sterild iği gibi kon kalarm ve se p tu m u n total alan ı 160 c m 2'i b u lan gen iş yüzeyi tarafın dan hava ısıtılır (2) h ava b u rn u n a rk a sın a u la şm a d a n tamanıiyle nemlenir (3) hava kısmen filtre edilir. Bu fonksiyonların tüm ü ü st so lu n u m yollarının havayı düzenleyici (air con ditionin g) fo n k siy o n u olarak isim lendirilir. Genellikle, tıak eay a v a rm a d a n ö n c e h av a­ nın sıcaklığı, vücut ısısın d an 1°F k ad ar farklıdır, su b u h a ­ rı b asın c ı ise tam sa tü ra sy o n a y ü zde 2 -3 'ü oran ı k ad ar yaklaşır. Şah ıs tıak e o sto m id e oldu ğu gib i h avayı direkt olarak trak eadan solu rsa, so ğ u tu cu ve özellikle ku ru tu cu etki, akciğerlerin alt b ö lü m lerin de ciddi h a sa r a ve en fek ­ siy o n lara neden olur.

Burnun Filtrasyon Görevi. Burun deliklerinin g e rişin ­ deki kıllar, büyoik partiküllerin içeri g irm e sin in ö n le n ­ m e sin d e önem lidir. D ah a ön em lisi p artik ü llerin tiirbüılan çökme ile uzaklaştırılm asıdır. Ila v a b u ru n y olların ­ dan geçerken kon kalar (havanın tü rb iila n sın a n ed en o l­ duk ların dan türbinatlar olarak d a ad lan dırılır), se p tu m ve farinks çeperi gibi pek çok engelleyici, y ön d eğiştirici y apıy a çarpar. H ava bu en gellerden h erh an gi birin e h er çarp ışın d a hareket yönünü d eğiştirm ek z o ru n d a kalır; h av a d a asılı duran partiküller, h av ad an d a h a büy'ük kü t­ le ve m o m e n tu m a sah ip oldu k ların d an , g id iş yönlerini h ava k a d a r hızlı değiştirem ezler. B u n e d e n le yol b o y u n ­ ca engellerin yaizeyine çarparak ilerler ve m u k o za ö rtü sü tarafın dan tutularak, silyalarla farinkse iletildikten so n ra yoı tu lurlar. Solunum Yollarında Tutulan Partiküllerin Büyüklüğü. H avad aki partiküllerin so lu n m a sın ı e n g e lle y e n n az al tü rb ü lan s m e k a n izm ası o k a d a r etk in d ir ki, 6 m ik ro ­ m e tre d e n d a h a b ü y ü k ç a p a sah ip partik üller, b u y o ld an h em en hiç akciğerlere u la şa m a z . Bu b ü y ü k lü k e ritro sit­ lerin ç a p ın d a n d a h a küçüktür. B öy lece h av a d ak i toz ve öteki b ü y ü k partik üller ak ciğerlere u la şm a d a n ö n ce uzaklaştırılır. Ç ap ları 1-5 m ikrom etre olan partik ü ller ise, yerçekimi­ ne bağlı çökme n edeniyle küçük bronşiy'oller için e y erle­ şirler. Ö rneğin, köm ür işçilerin de çöken toz partikiilleri ile gelişen term inal bron şiyoler h astalık çok yaygındır.

442

ÜNİTE V II • Solunum

Tiroid kıkırdak

Ses çıkıntısı

Tıroaritenoid kas

Lateral krikoaritenoid kas

Aritenoid kıkırdak Transvers aritenoid kas

Posteriyor krikoaritenoid kas

Tam abduksiyon

Hafif abduksiyon

Hafif fısıltı

D ah a d a kü çü k partiküllerin bir kısm ı (1 m ikrom etre ç a ­ p ın d an k ü çü k o la n la r ) alveol çeperin d en difüzyon a u ğ ­ rayarak alv eo ler sıvıya yapışırlar. Fakat 0,5 m ikrom etre­ den d a h a kü çü k b irçok partikül, alveol h av asın d a s ü s ­ p an siy on h alin de k alarak e k sp irasy o n la dışarı çıkarılır­ lar. Ö rneğin, sig a ra d u m an ın d ak i partiküllerin çapı 0,3 m ikrom etre kadardır. B un ların h em en hiçbiri alveollere u la şm a d ık ça, so lu n u m y olların da çökm ez. Ancak, 1/3 k ad arı difüzyon yolu ile alveollerde p resip itasy o n a uğrar. Geri kalanı ek sp irasy o n h avası ile dışarı atılır. A lveollerde tu tu lan p artik ü llerin bir kısm ı, B ölüm 3 3 ’te açıklan d ığı gibi, b a şlıc a alveoler makrofajlar ta ra ­ fın dan, diğerleri ak ciğer lenfatikleri yoluyla uzaklaştırılır. P artiküllerin fazla sı alv eo ler se p tu m lard a kalın laşan fibroz d ok u b ü y ü m e sin e yol açarak, kalıcı fonksiyon b ozu k ­ lukları yaratır.

Ses Ç ıkarm a (V o kalizasyo n ) K on u şm a, y aln ızca so lu n u m sistem in i ilgilen dirm em ek­ tedir. Ayrıca: (1) B ölü m 57'de tartışıldığı gibi beyin korteksin deki özel k o n u şm a kontrol m erkezleri, (2) b eyin ­ deki so lu n u m kontrol m erkezleri (3) ağız ve burun b o ş ­ luklarındaki artikiilasyon ve rez o n an sla ilişkili y apılarla d a ilgilidir. K on u şm a, iki ayrı m ekan ik fon ksiyon dan o lu şm ak tad ır: ( 1) fonasyon, larinksin fonksiyonudur, (2) artikiilasyon, ağız y apıları ile ilgilidir.

Fonasyon. Larin k s özellikle bir vibratör gibi görev y a p ­ m ak ü zere a d a p te olm u ştu r. Titreşen elem enti oluşturan plika v ok alisler (ses kıvrım ları) sıklıkla vokal kordlar (ses telleri) olarak adlandırılır. S e s kıvrım ları, larinksin yan du v arların d a, glo ttisin m erk ezin e doğru girintilerden olu şm aktadır. B unların gerim ve durum ları, larinksin bazı özel kasları ile düzenlenir. Şekil 37-10B, la ıin g o sk o p la glottise b ak ıldığın da se s kıvrım larının d u ru m u n u gösterm ektedir. N orm al so lu ­ n um sırasın d a , kıvrım lar h avan ın kolayca geçebileceği şek ild e gen işlem iştir. F on asyon sırasın d a kıvrımlar, a ra ­ ların d an h av a geçerken , vib rasy on olu ştu racak şekilde birb irlerin e yaklaşırlar. V ibrasyonun derecesi, b aşlıc a kıvrım ların gerilm e düzeyi ile belirlenir. Ayrıca kıvrım la­

Ara durum yüksek fısıltı

A, larinksin anatom isi B, konuş­ manın (fonasyoııun) değişik tip­ lerinde ses tellerinin durumu gösterilmiştir. (Greene’den de­ ğiştirilerek: The Voice and its Di­ sorders. 4 tlı cd. Philadelphia, J.B. Lippincott Company 1980)

Konuşma

rın birb irin e n e k ad ar sık ıca yaklaştıklarıyla ve k e n arları­ nın kü tlesiyle d e ilgilidir. Şekil 3 7 - lOA’d a m ü k öz m e m b ıa n kaldırılıp, plika vokalislerin d iseksiyo n u yla ortaya çıkan y ap ılar gö ste rilm e k ­ tedir. Her bir kıvrım ın h em en iç k ısm ın d a vokal ligatnaıı (ses b an d ı) den ilen güçlü elastik b an tla r vardır. Bu se s b an tları ön d e tiroid kıkırdağın o rtasın a (boyn un ön k ıs­ m ın d a çıkıntı şeklin de görülen ve A dem e lm ası denilen kıkırdak), ark a d a ise iki aritenoid kıkırdağın "vokal çı­ kıntılar" den ilen b ölü m lerin e y ap ışm ış olup, b u y ap ılar ara sın d a gerili olarak bulunm aktadır. T iroid ve ariten oid kıkırdakların h er ikisi de şekil 37-10’d a gö ste rilm e m iş olan krikoid kıkırdakla birlikte a şa ğ ıd a n b aşlay arak s ı­ rayla artik u lasy o n a katılm aktadır. S e s kıvrım ları, tiroid ve ariten oid kıkırdaklardan, kri­ koid kıkırdağa doğru u zan an kasların ak tivasyo nu yla, ti­ roid kıkırdağa doğru ö n e veya ariten o id kıkırdaklara d oğru arkaya o lacak şekilde gerilcbilirler. Ses b an tların ın yan k ısım ların d a ve se s kıvrım larının için d e yer alan tiro ariten o id kaslar, ariten oid kıkırdakları tiroid kıkırdağa d o ğ ıu çekerek, se s kıvrım larını gevşetebilirler. Bu k a sla ­ rın kon traksiyonları se s ban tların ın şekillerini farklı s e s ­ lerin çık arılm ası sırasın d a kontrol eder. Bu k aslarla se s b an tların ın ken arlarının şekli ve kalınlığı değiştirilerek, yüksek perdeli se sle r keskin, d a h a b a s se sle r kü n t h ale getirilebilir. Son olarak, ariten oid ve krikoid kıkırdaklar a ra sın d a y erleşm iş b u lu n an bazı küçük laringeal kaslar, b u kıkır­ d ak lara iç ya d a dış rotasy on yaptırarak, birb irlerin e d o ğ ­ ru y ak laştırarak ya d a birbirin den u zaklaştırarak , s e s kıv­ rım ların a şekil 37-1 OB’de görülen farklı b içim leri verirler.

Artikülasyon ve Rezonans. A rtikiilasyon ü ç a n a o r­ g an la gerçekleştirilir: dudaklar, dil ve yumuşak damak. Bu organ ların hareketini tartışm aya p ek gerek yoktur çünkü h ep im iz konuşurken bu organ ların n asıl h areket ettiğini biliriz. Ağız, burun ve b u ru n la bağlantılı sinüsler, farinks ve göğüs boşluğu re zo n atö r olarak işlev yapar. Yine h ep im iz bu yapıların rezon atör niteliklerini biliriz. Ö rn eğin n azal rezon atörlerin işlevi, ağır soğu k algınlığı geçiren bir k işi­ de bu rezon atöre h ava geçişinin en gellen m esiy le, se sin niteliğinin değiştiği d u ru m d a görülebilir.

IU,1 III ----- ------ — ----A gostoni F : Th ickn ess and pressure o f the pleural liquid. In : Fishm an A P, H echt HH (ed s): T h e Pulm onary C ircu lation and Inter­ stitial S p a ce. C h icago: U niversity o f C hi­ cago Press, 1 9 6 9 . p 6 5 . A m Physiol S o c : R efresh er course for teaching

Ş E K İL 3 7 - 1 0

respiratory physiology. Adv Physiol E du ca­ tion 1 8 :S -5 9 , 1997. Badr M S : E ffect o f ventilator)' drive on upper airw ay patency in humans during N R E M sleep. R es Physiol 1 0 3 :1 , 1996. Ban sil R , Stanley E , LaM ont J T : M ucin bio-

11

—

physics. Annu Rev P hysiol 5 7 :6 3 5 , 1995. Bunch M : D ynam ics o f the Sin gin g V o ice . W ien: Springer, 1997. C lem ents JA : Lung surfactant: a personal per­ spective. Annu Rev Physiol 5 9 :1 , 1997.

BÖLÜM 37 • Akciger Ventilasyonu Crystal R G : T h e Lung: Scien tific Foundations. Philadelphia: Lippincott-R aven, 1997. D antzler W H : Handbook o f Physiology. S ec. 13. C om parative Physiology. New Y ork: O xford U niversity Press, 1997. Donn S A : N eonatal and Pcdiatric Pulmonary G rap hics. A rm onk, N Y : Futura, 1998. Edelm an JD , Bavaria J. K asser L R . et al: B i ­ lateral sequential lung transplantation for pulm onary alveolar m icrolithiasis. Chest 1 1 2 :1 1 4 0 , 1997. Fregly M J (ed): Handbook o f Physiology. S ec. 4. Environm ental Physiology. Belhesda, M D : A m erican P h ysiological So ciety, 1996. G reen R J. R u oss S J , Kraft S A , ct al: Pulm o­ nary capillaritis and alveolar hemorrhage. C hest 1 1 0 :1 3 0 5 , 1996. Grippi NÍA: Pulm onary Pathophysiology: A Problem -oriented Approach. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. H lastala M P , R obertson H T: C om plexity in S tructure and Function o f the Lung. New Y o rk : M arcel D ekker, 1998. K asper M , H aroske G : A lterations in the alve­ olar epithelium after injury leading to pul­ m onary fibrosis. Histol Histopathol 1 1 :4 6 3 , 1996. Kirby R R , G ravenstein N: C lin ical A nesthesia P ractice. Philadelphia: \YB Saunders C o, . 1994. Kuhn C 3rd: Repairing the cab les o f the lung. Am J R espir C ell M ol B io l 1 7 :2 8 7 , 1997. Laszlo G : Pulm onary Function: A Guide for C lin icians. New Y o rk: C am bridge U niver­ sity Press, 1994.

Levitsky M G . Hall S M . M cDonough KH: C ar­ diopulmonary Physiology in A nesthesiol­ ogy. New Y o rk: M cG raw -H ill, 1997. M anganelli P, S alafli F, Pesci A: C linical and subclin ical alveolitis in connective tissue diseases assessed by bronchoalveolar lavage. Sem in A rthritis Rheum 2 6 :7 4 0 , 1997'. M assaro G D , M assaro D: Form ation o f pulm o­ nary alveoli and gas-exchange surface area: quantitation and regulation. Annu Rev Phy­ siol 5 8 :7 3 , 1996. M atthay M A . Folkesson H G. Verkm an A S: S a lt and w ater transport across alveolar and distal airw ay epithelia in the adult lung. A m J Physiol 2 7 0 :L 4 8 7 . 1996. M atuschak G M , L ech n er A J: Targeting the a l­ veolar epithelium in acute lung injur)': keratinocyte growth factor and-regulaiion o f the alveolar epithelial barrier. C rit Care M ed 2 4 :9 0 5 , 1996. M cG ow an S E , Torday J S : The pulmonary lipotibroblast (lipid interstitial ce ll) and its contributions to alveolar development. Annu Rev Physiol 5 9 :4 3 , 1997. M etra M , Dei C as L : R o le o f exercise ventila­ tion in the limitation o f functional capacity in patients with con gestive heart failure. B a sic R es Cardiol 9 1 :3 1 , 1996. M ilic-E m ili J: Applied Physiology in Respira­ tory M ech anics. New York: Springer, 1998. M iller Q A D , B ianch i A L. Bishop B: Neural C ontrol o f the Respiratory M uscles. B o ca Raton. F L : C R C Press, 1997. M urray J F , Nadel JA : T ex tb oo k o f Respiratory

443

M edicine. Philadelphia: \VB Saunders C o, 1994. Paine R 3rd, Sim on RH : Expanding the fron­ tiers o f lung biology through the creative use o f alveolar epithelial c e lls in culture. Am J Physiol 2 7 0 :L 4 8 4 , 1996. Rahn H. O tis A B , C hadw ick L E , Fenn W O : T h e pressure-volum e diagram o f the thorax and lung. Am J Physiol 1 4 6 :1 6 1 , 1946. R ow ell L B , Shepherd JT : H andbook o f Physi­ ology. S e c . 12. E x ercise: Regulation and Integration o f M ultiple System s. New York: O xford U niversity P ress, 1996. S afllotti U: A lveolar type II c e lls at the cro ss­ road o f inflam m ation, librogenesis, and neo­ plasia. Am J Pathol 1 4 9 :1 4 2 3 , 1996. Saldana M J: Pathology o f Pulm onary D isease. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. Schw ab R J: Properties o f tissues surrounding the upper airw ay. S lee p 19 :S 170, 1996. Springhouse C orporation: A uscultation Skills: Breath and Heart Sounds. Springhouse, PA: Springhouse, 1 9 98. Stew art A G : A irw ay W all R em od elling in A sthm a. B o c a Raton, F L : C R C Press, 1997. T orran ce R W : C arbon m onoxide excretion , not oxygen secretion ? A dv E xp M ed B iol 4 1 0 : 33 5 , 1996. Uhal B D : C ell c y c le kin etics in the alveolar epithelium . Am J Physiol 2 7 2 :L I 0 3 1 , 1997. U hlig S , T a y lo r A E : M ethods in Pulm onary Research . B a se l: B irkh au ser V erlag, 1998. W est J B : Respiratory P h ysiology. New York: Oxford U n iversity Press, 1996. W iddicom be J: A irw ay and alveolar perm e­ ability and su rface liquid thickness: theory. J Appl Physiol 8 2 :3 , 1997.

Kan akımının dağılımı ve diğer hemodinamikle ilgi­ li belirli problemler pulmoner dolaşıma özeldir, ve akciğerlerin gaz değişim fonksiyonu için özellikle önemlidir. Bundan dolayı, aşağıdaki bölüm, pulmo­ ner dolaşımın kendine özgü özellikleriyle ilgilidir.

P U L M O N E R D O L A Ş IM S İS T E M İN İN F İZ Y O L O JİK A N A T O M İS İ PU LM O N ER DAMARLAR. Pu lm oner arler sa ğ ventrikül ap e k si a rk a sın d a sa d e c e 5 cm kadar uzanır, so n ra sıra ­ sıyla iki ak ciğere kan taşıyan, sa ğ ve sol an a dallara ayrı­ lır. P u lm on er arter aynı za m a n d a ince bir dam ardır. D a­ m a r duvarı kalınlığı ao rtan ın üçte biri, ven a c ava’nın ise yaklaşık iki katıdır. B u n u n la birlikte, b ütü n p u lm o n er a r­ terlerin h a tta d a h a küçük arterler ve arteriyollerin ç a p la ­ rı siste m ik d o laşım ın arterlerinkin den d a h a geniştir. D a­ m arların çok in ce ve gen işleyebilir olm ası, p u lm o n er arteı iyel siste m e tüm sistem ik arteryel yapıya b en zer olan, yaklaşık o rta la m a 7 m l/m m H g ’lık büyük bir esneklik (k om pliyan s) sağlar. Bu büyük kom pliyan s, p u lm o n er arterlerin, s a ğ ventrikül vurum h acm in in yaklaşık üçte ikisin e u y um g ö ste rm e sin e o lan ak tanır. P u lm on er arterler gibi pu lm o n er v enler de kısadır, fa ­ kat gen işley eb ilm e özellikleri sistem ik d o laşım velilerine benzerdir.

Bronş Damarları. Total kardiyak debinin yaklaşık % 12’lik miktarı bir kaç bronşlyal arter yoluyla da akciğerlere gelirler. Bu bronşiyal arler kanı, pulm on er arterlerdeki kıs­ m en o k sijen siz kanın aksine, oksijenlenm işkandn. Bu kan, b a ğ dokusu, se p ta ile büyük ve küçük bronşları içeren ak­ ciğerin d estek dok usun u besler. Bu bronşiyal arteriyel kan, d estek dokularını besledikten sora, pulm oner venlere b o ­ şalır ve sağ atriyum a geri dönm ek yerine sol atl iyuma gi­ rer. Sol atriyum a gelen kandan dolayı, sol vetıtrikiiler debi, sa ğ ventriküler debiden yaklaşık % l-2 dah a fazladır. Lenfatikler. Lenfatikler, term inal bıoşiyolleri çevreleyen b ağ d o k u su b oşlukları içinde b aşlay an , akciğerin tüm d e stek d ok u ların d an gelir ve akciğer h ilu m u n a oradan d a s a ğ d u k tu s le n fatik u sa gider. Alveollere giren, partikiiller kısm en bu kan allarla tem izlenir ve akciğer kapillerlerin den sızan p la z m a proteinleri de, akciğer d ok u ların ­ d a n uzaklaştırılır, böylece akciğer ödem in i ö n lem ed e yardım cıdırlar. 444

PULMONER SİSTEMDEKİ BASINÇLAR Sağ Ventrikülde Basınç N ab ız Eğrisi. Pulm o­ ner arter ve sağ ventrikül basınç nabız eğrileri Ş e­ kil 3 8 -1 ’in alt kısmında gösterilmiştir. Bu eğriler, şeklin daha üst kısmında gösterilen çok daha yük­ sek aort basınç eğrileri ile terstirler. Normal in sa­ nın sağ ventıikülündeki sistolik basın ç yaklaşık 25 mmHg ve diyastolik b a sın ç yaklaşık 0-1 m m H g’dır. Değerler sol ventriküldeki değerlerin yaklaşık beşte biridir. Pulmoner A rterdeki Basınçlar. Şekil 3 8 -1 ’de de gösterildiği gibi, sistol esnasında, pulm oner arter­ deki basınç, esas olarak sağ ventriküldeki basınca eşittir. Bununla birlikte, pulm oner kapak sistol so ­ nunda kapandıktan sonra, ventriküler basınç hız­ lıca düşer, oysa pulmoner arteryel basınç, kan ak­ ciğerlerin kapillerlerinde akarken çok daha yavaş düşer. Şekil 3 8 -2 ’de görüldüğü gibi, norm al insanda sis­ tolik pulm oner arteryel basınç yaklaşık 25 mmHg; diastolik pulm oner arteryel basınç yaklaşık 8 m m Hg ve ortalam a p u lm on er arteriyel basın ç 15 mmHg’dır. Pulmoner Kapiller Basınç. Şekil 3 8 -2 ’de çizildiği gibi, ortalama pulmoner kapiller basınç dolaylı olarak yaklaşık 7 mmHg olarak hesap edilmiştir. Bu düşük kapiller basıncın önemi, kapillerlerin sıvı değişimi fonksiyonlarıyla ilgili bölüm de detaylı bir şekilde tartışılacaktır. Sol A triya l ve Pulm oner Venöz Basınçlar. Ana pulm oner venlerde ve sol atıiyum da ortalam a basınç sırtüstü yatan insanda yaklaşık 2 mmHg kadardır. Bu, 1 mmHg’dan 5 m m H g’a kadar deği­ şebilir. Bir kateteri kalp boşluklarından, sol atriyuma ge­ çirmek zor olduğu için, normal insanda doğrudan sol atriyal basıncı ölçmek genellikle uygun değildir. Bununla birlikte, sol atriyal basınç çoğunlukla pul-

BÖLÜM 38 • Pulmoner Dolaşım; Pulmoner Ödem ; Plevra Sıvısı

445

Kardiyak Patolojinin Bir Sonucu O larak Pulm o­ ner ve Sistemik Dolaşım Sistemleri Arasında Kan Kayması. Mitral darlık veya mitral yetm ezliğin bir sonucu olarak mitral kapaktan kan akım ına direnç oluşumu ya da sol kalp yetmezliği, kanın pulmoner dolaşımda tutulmasına neden olur. Pulmoner kan hacmi bazen % 1 0 0 artar, bu da pulm oner vasküler basınçta artışa neden olur. Sistemik dolaşımın hacmi, pulm oner sistem in yaklaşık dokuz katı olduğu için, bir sistem den diğe­ rine kan kayması pulm oner sistemi oldukça çok e t­ kiler, fakat genellikle sadece orta derecede sistem ik etkiler oluşturur.

Ş E K İL 38 • 1

AKCİĞERLERDEN KAN AKIM I VE DAĞILIMI

Sağ ventrikül, pulmoner aı ter ve aorttda basınç eğrileri.

m oner tıkanm a (wedge) basıncı denilen ölçüm ile yaklaşık olarak hesaplanabilir. Bu işlemde, kalbin sağ tarafına bir kateter sokulur, sonra pulmoner ar­ ter yoluyla, pulmoner arterin küçük dallarından bi­ rine ulaşılır; sonunda küçük arter dalında sıkıca yeıleşinceye kadar kateter itilir. Kateteıden ölçülen “tı­ kanma basın cı” denilen basınç yaklaşık 5 mm Hg’dır. Küçük arter içinde bütün kan akımı durdu­ rulduğundan ve arterden uzanan kan damarları pulmoner kapillerler vasıtasıyla, pulmoner yenler­ deki kan ile hemen hemen direkt bağlantı yaptıkla­ rından, bu tıkanma basıncı sol atriyal basınçtan ge­ nellikle sadece 2-3 mrnHg kadar fazladır. Sol atriyal basınç yükseldiğinde, aynı şekilde pulmoner tıkan­ ma basıncı da yükselir. Bu nedenle, tıkanma basınç ölçümleri, konjestif kalp yetmezliğinde sol atriyal basınçtaki değişimleri ölçmek için sıklıkla kullanılır.

AKCİĞERLERİN KAN HACMİ Akciğerlerin kan hacm i yaklaşık 450 mililitredir. Bu da dolaşım sistemindeki tüm kan hacm inin % 9 ’u kadardır. Bu kanın yaklaşık 70 mililitresi pulmoner kapillerlerde bulunur ve geri kalanı arterler ve veli­ ler arasında aşağı yukarı eşit olarak bölünmüştür. Bir Kan Deposu Olarak Akciğerler. Çeşitli fizyo­ lojik ve patolojik şartlar altında akciğerlerdeki kan miktarı normalin yarısından, normalin iki katına kadar değişebilir. Örneğin bir trompete üflendiği zamanki gibi kişi çok şiddetle havayı üflediğinde bu akciğerlerde yüksek basınç oluşturur, ve 250 m i­ lilitre kadar kan pulmoner dolaşımdan sistemik dolaşıma atılır. Ayrıca kanama ile sistemik dola­ şımdan olan kan kaybı, kanın otomatik olarak akci­ ğerlerden sistem ik damarlara kayması ile kısmen yerine konabilir.

Akciğerlerden kan akımı esas olarak kardiyak debi­ ye eşittir. Bu nedenle kardiyak debiyi kontrol eden faktörler -Bölüm 20’de tartışıldığı gibi, başıca peıiferik faktörler- pulmoner kan akımını da kontrol ederler. Birçok şartlar altında, pulm oner damarlar, azalmış basınçla daralan, artmış basınçla genişle­ yen esnek tüpler gibi pasif olarak çalışırlar. Kanın yeterli havalanması için, kanın, alveollerin en iyi havalandığı akciğer segm entlerine dağıtılm ası önemlidir. Bu aşağıdaki mekanizma ile başarılır. Lokal Alveoler Kan Akımı Üzerine Azalmış Alveoler Oksijenin Etkisi- Pulmoner Kan Akımı Dağılımının O tom atik Kontrolü. Alveolleıdeki ok­ sijen konsantrasyonu normalin altına düştüğü za­ man- özellikle normalin % 70 altına düştüğünde (73 mıııHg P 0 2’dan aşağı) - komşu kan damarları, sonraki 3-10 dakika içinde yavaşça kasılır, aşırı de­ recede düşük oksijen düzeylerinde damar direnci beş kattan fazla artar. Bu durum, düşük oksijene cevap olarak oluşan kasılma yerine, gevşeme yanıtı veren sistem ik dam arlardaki etkiye terstir. Düşük oksijen konsantrasyonunun akciğerlerden henüz keşfedilmemiş bazı vazokonstriktör m addelerin seıb estlen m esin e neden olduğuna inanılır. Bu madde küçük arterlerin kasılmasına yardım eder.

arter

kapillerler

atriyum

Ş E K İL 38 - 2 Akciğerin farklı damarlarındaki basınçlar. S, sistollik; M, ortalama; Ddiyastolik. Kırmızı eğri, arteriyel nabız.

446

ÜNİTE V II • Solunum

Bu vazokonstıiktörün alveoler epitel hücreleri ta­ rafından lıipoksik koşullarda salgılanabileceği ileri sürülmektedir. Pulmoner vasküler direnç üzerine düşük oksijen seviyesinin bu etkisi önemli bir görev görür: en faz­ la etkili olduğu yere kan akımını yönlendirmek. Al­ veollerin bazıları az havalandığı zaman, bu alveolleıdeki oksijen konsantrasyonunun düşmesiyle, lo­ kal damarlar kasılır. Bu, daha iyi havalanan akci­ ğerlerin diğer kısımlarına daha çok kanın akmasına neden olur, böylece havalanma derecesiyle oranlı bir şekilde farklı pulmoner alanlara kan akımım dağıtmak için otomatik bir kontrol sistemi oluştu­ rulur.

B Ö LG ES EL P U L M O N E R KAN A K IM IN A A K C İĞ E R L E R D E K İ H İD R O S T A T İK B A S IN Ç F A R K L A R IN IN ETK İS İ B ölü m 15'te, ay akta d u ran bir in san ın ay ağın daki b a sın ­ cın, kalp düzeyin deki b a sın ç ta n 90 m m H g k ad ar fazla olab ileceğin e dikkat çekilm iştir. Bu kanın kendi ağırlığı ile yani hidrostatik basınç ile olm aktadır. Aynı etki fakat d a h a az derecede, ak ciğerlerd e de görülür. N orm alde, d im dik duran erişkinde, ak ciğerlerin en alt n ok tası ile en ü st n ok tası arası 30 cm ’dir. Bu, kalbin ü st tarafın da 15 m m H g ve altın d a 8 m m H g o lm ak üzere 23 m m H g’lık bir b a sın ç farkını oluşturur. Ayakta du ran b ir kişinin ak ciğe­ rinin en ü st kısm ın d a p u lm o n e r arteryel b asın ç lar kalp seviyesin deki p u lm o n er arteryel b asın ç tan yaklaşık 15 m m H g k ad ar d a h a azdır ve akciğerlerin en alt k ısm ın da b asın ç yaklaşık 8 m m H g d a h a fazladır. Böyle b asın ç fark­ ları, akciğerlerin farklı b ö lgelerin deki kan ak ım larına ol­ d u k ç a etkilidir. Bu, akciğerdeki h id rostatik seviyelere karşılık ak ciğer d o k u su n u n ü n itesi b a şın a kan akım ını tan ım layan Şekil 38-3'deki alttaki eğri ile gö sterilm ek te­ dir. D in len m e h alin de iken ay ak ta d u rm a p o zisy o n u n d a akciğerin tep e k ısm ın d a az akım old u ğu n a, fakat d ah a

Akciğerin 3 kan akım bölgesinde kan akımı mekanikleri: 1. Bölge, akım y o k - çünkü alveoler hava basınç (Palv) arteryel basınçtan daha büyüktür; 2. Bölge, aralıklı akını - çünkü sistolik arteryel basınç alveoler hava basıncından daha fazladır, fakat diyastolik arteryel basınç alveoler basıncın alüna düşer; 3. Bölge, devamlı akım - çünkü arteryel basınç ve pulmoner kapiller basınç (Ppc) her zaman alveoler hava basıncından büyük kalır.

aşağı akciğer b ö lü m ü n d e yaklaşık b eş kat fazla akım o l­ du ğ u n a dikkat edilm elidir. Bu farkları açık lam ay a y ar­ dım etm esi için, akciğerler üç b ölgey e ayrılır. Kan akım ı palern leri Şekil 38-4’te gayet farklı o larak g ö ste rilm e k te ­ dir. Bu farkları açıklayalım .

Pulm oner Kan A kım ının 1.,2. ve 3. B ölgeleri Alveol duvarların daki kapillerler içlerind eki k an b asın c ı ile genişletilirken, aynı a n d a dış y an d ak i alv eo ler h ava basın çı ile sıkıştırılırlar. Bu n eden le, alv eo ler h av a b a s ın ­ cı kapiller kan b a sın c ın d an d a h a b ü y ü k old u ğu za m an , kapillerler kap an ır ve kan akım ı durur. Fizyolojik ve p a ­ tolojik değişik d u ru m lard a, p u lm o n er kan akım ın ın a ş a ­ ğıdaki üç olası b ö lgelerin den h erh an gi biri bulun ab ilir:

1. Bölge: K alp döngüsünün herhan gi bir bölüm ü sıra­ sında kan akım ı yoktur, çün kü ak ciğerin o b ö lg e sin d e lo ­ kal kapiller b asın ç, kalp d ö n g ü sü n ü n h erh an g i bir a n ın ­ daki alveoler h av a b asın c ın d an d a h a fa z la y ükselm ez. 2. Bölge: S a d e ce p u lm o n er arteryel b a sın ç artışları s ı­ rasın d a olu şan aralıklı kan akım ı. Ç ün k ü sistolik b asın ç , alveoler h ava b asın c ın d an d a h a fazladır, fak at diyastolik b asın ç alveoler b a sın çtan d a h a azdır. 3. Bölge: Devam lı kan akım ı çün kü alv eo lar kapiller b asın ç, b ü tü n kalp sik lu su sü re sin ce alv eo ler h av a b a ­ sın cın dan d a h a yüksektir.

Akciğer düzeyi

Ayakta duran bir şahısta hem egzersiz, hem de dinlenim sıra­ sında akciğerlerin farklı düzeylerinde kan akımı. Şahıs dinlenirken, kan akımının akciğerlerin tepesinde pek yavaş ol­ duğuna, kan akımının çoğunun akciğerlerin daha alt bölgelerinden geçtiğine dikkat ediniz.

N o rm al olarak, ak c iğ e rle r s a d e c e 2. ve 3. b ö lg e tipi kan ak ım ın a sa h ip tir -2 . b ö lg e (aralıklı akım ) a p e k ste ve 3. b ö lge (d evam lı akım ) b ü tü n a ş a ğ ı b ö lg e le rd e . A çıklayacak o lu rsak , b ir kişi dik p o z isy o n d a d u r d u ­ ğu n d a, ak ciğer a p e k sin d e p u lm o n e r arteryel b a sın ç kalp d ü zey in d ek i b a s ın ç ta n y ak laşık 15 m m H g k a d a r d a h a azdır. Bu n e d e n le, ap ik al sisto lik b a s ın ç s a d e c e 10 m m H g ’dır. (K alp d ü z e y in d e 25 m m H g ek si 15 m m H g ’lık h id ro statik b a s ın ç farkı). B u b a sın ç , sıfır

BÖLÜM 38 • Pulmoner Dolaşım; Pulmoner Ödem; Plevra Sıvısı

447

Ağır Egzersizde Pulmoner Dolaşım Üzerine Kardiyak Debi Artışının Etkisi

Kalp debisi (It/dk)

Ş E K İL 38 - 5 Egzersizde kalp debisi artışının pulmoner arteriyel basınç üzer­ ine etkisi.

o la n alv eo le r h av a b a s ın c ın d a n büyüktür, b ö y lece kan s isto l s ır a s ın d a p u lm o n e r ap ik al k ap illerlere akar. D i­ ğer y a n d a n , d iy a sto l sır a s ın d a , kalp d ü zey in d ek i 8 m m H g ’lık d ia sto lik b a sın ç , d iy asto lik ak ım a s e b e p o l­ m a k için ge re k sin ile n 15 m m H g ’lık h id ro statik b a sın ç g rad y a n ın ı a ş a c a k şe k ild e kan ı g ö n d erm e y e yeterli o l­ m a z. B u n e d e n le , ak ciğ e rin a p e k s k ısm ın d ak i k an a k ı­ m ı aralıklıdır, b u ak ım sisto l e s n a s ın d a vardır, fak at d i­ y a sto l s ır a s ın d a kesilir. B u n a 2. b ö lg e kan akım ı denir. İkinci b ö lg e kan ak ım ı n o rm a l ak ciğerlerd e kalp d ü z e ­ yin in y a k la şık 10 cm . ü z e rin d e b a ş la r ve o ra d a n a k c i­ ğe rlerin te p e sin e yayılır. Kalp düzeyin in y ak laşık 10 cm ü zerin d en en a şa ğ ıy a k a d a r yayılan ak ciğerlerin d a h a alt b ölgelerin de, h em sistol h em de diy astol sıra sın d a p u lm o n er arteriyel b a ­ sın ç, sıfır alv eo ler h av a b asın c ın d an d a h a yüksek b u lu n ­ m aktadır. Bu se b e p le , 3. b ö lge d e devam lı kan akım ı v a r­ dır. Ayrıca, b ir kişi y atar durum dayk en , hiçbir akciğer b ölgesi kalp d ü zeyin den bir kaç cm 'den d ah a fazla yük­ sek te değildir. Bu d u ru m d a n orm al in sa n d a kan akım ı tam am iy le a p e k sle ıi de k a p say a ca k şekilde 3. bölgedir.

1. Bölge Kan Akım ı, Yalnız Anormal Şartlar Altında Oluşur. Kalp sik lu su sıra sın d a hiçbir zam an görülm eyen 1 . b ölge kan akım ı, ya p u lm o n er sistolik arteryel b a s ın ­ cın çok d ü şü k olduğu, y a d a alveoler b asın cın ak ım a izin verm ey ecek k a d a r yüksek olduğu zam an oluşur. Ö rn e­ ğin, eğer dim d ik duran bir kişi intraalveolar b asın ç n o r­ m ald en en az 10 m ıııH g k a d a r d a h a fazla, fakat p u lm o ­ ner sistolik b a sın ç n o rm al oldu ğu d u ru m d a pozitif h ava b a sın c ın a karşı so lu n u m y ap a rsa , o za m an en azın dan ak ciğer ap e k sle rin d e - hiç kan akım ının o lm a d ığ ı- 1. b ö l­ ge kan akım ı beklenir. 1 . b ö lge kan ak ım ın a diğer bir ö r­ nek, dik d u ran bir kişide p u lm o n er sistolik arteryel b a ­ sın cın so n derece d ü ştü ğ ü h ipovolem ik durum dadır.

A kciğerin Farklı Kısım larındaki Kan Akımı Üzerine Egzersizin Etkisi. Şekil 3 8 -3 ’e tekrar bakıldığın da, b ü ­ tün ak ciğer k ısım ların d a kan akışının egzersiz sırasın d a arttığı görülm ektedir. A kciğerin tep esin d e ak ım d a artış % 700-800 olurken, akciğerin alt kısım ların daki artış % 200-300’d en d a h a fazla olm az. Bu farkılılıklar seb eb iy le egzersiz sır a sın d a o lu şan p u lm o n er vasküler b asın çlar old u k ça yüksektir, ve b u du ru m tüm akciğerleri etkili bir şekilde 3. b ö lge akım şeklin e çevirir.

Ağır egzersiz esnasında, akciğerlerden geçen kan akımı 4-7 kat artar. Bu fazladan akım akciğerlerde üç şekilde oluşur: ( 1 ) bazen üç kat kadar olabilen, açık kapillerlerin sayısında artış ile (2 ) bütün kapillerlerin genişlemesi ve her bir kapilleıden geçen kan akım hızının iki kattan daha fazla artm ası ile; ve (3) pulmoner arteriyel basınçtaki artış ile n o r­ mal kişide, bu ilk iki değişim birlikte pulm oner vas­ küler direnci o kadar fazla azaltır ki, pulm oner ar­ teriyel basınç maksimum egzersizde bile çok az yükselir; bu etki Şekil 3 8 -5 ’de gösterilmiştir. Egzersiz esnasında akciğerlerin yüksek oranda artmış kan akımına uyum gösterm e yeteneği, sağ kalbin enerjisini korur ve pulm oner kapiller b a ­ sınçta anlamlı bir artışı önler, böylece yüksek kalp debisi sırasında pulmoner ödem gelişimi önlenir.

Sol Kalp Yetersizliğinin Bir Sonucu Olarak Sol Atriyum Basıncı Yükseldiğinde Pulmoner Dolaşımın Fonksiyonu Sol kalp yetersizliğinde, kan sol atriyumda göllenmeye başlar. Sonuç olarak, sol atriyum basıncı olay esnasında 1-5 mmHg’lık normal değerlerinden 4050 mmHg’a yükselebilir. İlk atriyal basınç yüksel­ mesi (yaklaşık 7 mmHg’a kadar) pulm oner dolaşım fonksiyonu üzerine hemen hem en hiç etkili değil­ dir, çünkü bu ilk yükselme ile kan akımı pulmoner arterlerden hem en hemen aynı kolaylıkta devam edebilsin diye sadece venüller genişletilir ve birçok kapiller açılır. Şekil 38-6, düşük düzeylerdeki artmış sol atriyal basınçlarda, pulmoner arter basıncında hem en hemen hiç değişme olmadığını gösterm ek­ tedir. Çünkü sağlıklı bir kişide sol atriyal basınç çok ağır egzersiz esnasında bile + 6 mmHg üzerine h e­ men hem en hiç yükselmez, sol atriyal basınçtaki değişimler, sol kalp yetersizliği hariç, gerçekte pul­ moner dolaşım fonksiyonu üzerine etkili değildir. Ancak, sol kalp yetersizliği olduğunda ve sol atri­ yal basınç 7 veya 8 mmHg’dan daha fazla yükseldi-

30-


10

-

—I----- 1----- 1----- 1----- 1 0

5

10

15

20

25

Sol atriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 38 * 6 Pulmoner arteryel basınç üzerine sol atrium basıncının etkisi.

448

ÜNİTE V II • Solunum

ği zaman, Şekil 38-6’da da görüldüğü gibi, sol atriyal basınçtaki ilave yükselmeler, pulmoner aı teryel basınçta da hem en hem en eşit artışla birlikte sağ kalp üzerinde yükün artm asına neden olıır. Ayrıca, sol atriyal basınçlarda 7 veya 8 mmHg üzeri herhangi bir artış, kapiller basıncı hem en he­ men eşit büyüklükte artırır. Sol atriyal basınç, ka­ piller basınçta benzer artışlara neden olarak, 30 mmHg üzerine yükseldiği zaman, bölüm içinde daha sonra tartışacağımız gibi, olasılıkla pulmoner ödem gelişecektir.

m

PULMONER KAPİLLER DİNAMİK Alveoler hava ile pulmoner kapiller kan arasında gazların değişimi 39. Bölümde tartışılmıştır. Ancak, alveol duvarlarının çok sayıda kapiller ile çevrelen­ diğine, ve çoğu yerdeki yan yana kapillerleıin nere­ deyse birbirlerine değdiğine dikkat ediniz. Bundan dolayı, sıklıkla belirtilen kapiller kanın, alveoler duvarlardaki bireysel damarlarda akması yerine "tabaka” şeklinde a b ın göstermesidir. Pulmoner Kapiller Basınç. Pulmoner kapiller ba­ sıncın direkt ölçümü yapılamaz. Bununla birlikte, pulmoner kapiller basıncın Bölüm 16’da tanımlan­ mış bir teknik kullanılarak "izogıavimetik” ölçümü, 7 mmHg’lık bir değeri vermiştir. Ortalama sol atri­ yal basınç yaklaşık 2 mmHg ve ortalama pulmoner arter basıncı sadece 15 mmHg’dır. Ortalama pul­ moner kapiller basınç bu iki değer arasında bir yer­ de bulunmak zorunda olduğu için, 7 mmHg'lık de­ ğer olasılıkla yaklaşık olarak doğrudur. Kapillerlerde Kan Kalış Süresinin Uzunluğu. Bü­ tün pulmoner kapillerleıin tüm enine kesit alanları­ nın histolojik çalışmalarından, kardiyak debi nor­ mal olduğunda, kanın yaklaşık 0 , 8 saniyede pulmo­ ner kapillerlerden geçtiği hesaplanabilir. Kalp debi­ si arttığı zaman, bu süre 0,3 saniyeye kadar azalabi­ lir. Bu kısalma çok daha büyük olabilirdi, ancak nor­ malde kapalı bulunan ve artmış kan akımına uyum sağlamak üzere açılan ek kapillerlerden dolayı daha fazla kısalma olmaz. Böylece kapillerlerden geçen kan 1 saniyeden kısa sürede, fazla karbon dioksidini kaybeder ve oksijenlenmiş olur.

2. Akciğerdeki interstisyel sıvı basıncı, peıiferik derialtı dokusundakinden biraz daha negatiftir. (Bu iki şekilde ölçülmüştür: pulm oner interstisyuma bir mikropipet sokarak yaklaşık -5 mmHg’lık bir değer ve alveollerden sıvının geri emilme basın­ cını ölçerek yaklaşık - 8 mmHg’lık bir değer). 3. Pulmoner kapillerler protein moleküllerini gö­ receli olarak sızdırırlar; öyle ki, pulm oner in ter­ stisyel sıvının kolloid ozmotik basıncı yaklaşık 14 mm Hg’dır, peıiferik dokularda ise bunun yalısın­ dan daha azdır. 4. Alveol duvarları aşırı incedir ve alveol yüzeyini örten alveol epiteli o kadar zayıftır ki atm osfer b a ­ sıncından daha büyük (0 mnıHg’dan fazla) herhan­ gi bir interstisyel pozitif basınç ile yırtılır, interstis­ yel boşluklardan alveoller içine sıvı boşalm asına neden olur. Şimdi, bu sayısal farklılıkların pulmoner sıvı di­ namiğini nasıl etkilediğini görelim. Akciğerdeki İnterstisyel Sıvı Basıncı ve D iğer Basınçlar Arasındaki İlişkiler. Şekil 38-7, pulm o­ ner kapilleri, pulmoner alveolü ve kapiller ve alve­ ol arasındaki interstisyel boşluğu drene eden lenfa­ tik kapilleri gösteriyor. Aşağıdaki tabloda kapiller membıandaki kuvvetlerin dengesine dikkat ediniz. mmHg Kapillerlerden pulm oner iııterstisyuma sıvı hareketine yol açan kuvvetler: Kapiller basınç İnterstisyel sıvı kolloid ozm otik basıncı N egatif interstisyel sıvı basıncı TO P L A M D IŞA Ç IK A R IC I K U V V E T

Akciğer kapillerleri ile sıvı değişiminin dinamiği, nitelik olarak peıiferik dokulaıdakine benzerdir. Bununla birlikte, nicelik bakım ından önemli farklı­ lıklar vardır. 1. Yaklaşık 7 mmHg'lık pulmoner kapiller basınç, peıiferik dokulardaki yaklaşık 17 mmHg’lık olduk­ ça yüksek fonksiyonel kapiller basınçla kıyaslandı­ ğında, düşüktür.

8

29

Kapillerler içine sıvı em ilim ine yol açan kuvvetler: Plazma kolloid ozm otik basınç TO P L A M İ Ç E R İ D F T U T U C U K U V V ET

28 28

Böylece, normal dışa çıkarıcı kuvvetler, içeride tutan kuvvetlerden hafifçe daha fazladır. Pulmoner kapiller mem bıandaki ortalam a filtrasyon basıncı aşağıdaki gibi hesaplanabilir: mmHg Toplam dışarı çıkarıcı kuvvet Toplam içeride tutucu kuvvet N E T ORTALAM A FİLT RA SYO N BA SIN C I

Akciğerlerdeki Sıvının Kapiller Değişimi ve Pulmoner İnterstisyel Sıvı Dinamiği

7

14

+29 -2 8

+1

Bu net filtrasyon basıncı pulmoner kapillerler­ den interstisyel boşluklara sıvının devamlı bir ş e ­ kilde hafifçe akışına neden olur ve alveolleıde bu ­ harlaşan küçük bir miktar haricinde bu sıvı pul­ moner lenfatik sistem yoluyla dolaşıma geri pom ­ palanır. N eg a tif İnterstisyel Basınç ve A lveolleri "K u­ ru" Tutma Mekanizması. Akciğer fonksiyonların­ da en önemli problemlerden biri, alveolleriıı neden sıvı ile dolmadığını anlamaktır. İlk söylenecek etki,

BÖLÜM 38 • Pulmoner Dolaşım; Pulmoner Ödem; Plevra Sıvısı

Sıvı Hareketine Neden Olan B a sın çlar KAPİLLER

ALVEOL

Ş E K İL 38 - 7 Akciğerlerin alveoler membran (sağda) ve kapillerlerinde (sol­ da) hidrostatik ve ozmotik kuvvetler. Pulmoner interstisyel b oş­ luktan sıvıyı pompalayan bir lenfatiği de (ortada) göstermekte­ dir. (Gııyton, Taylor, and Granger: Dynamics and Circulatory Phsiology II: Control of the Body Fluids. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1975’den değiştirelerek.)

alveoler epiteliıı, sıvıya interstisyel boşluğun dışına alveolleıin içine sızdırmadan tutmasıdır. Bu doğru değildir, çünkü büyük miktarda su ve elektrolitlerin yanısıra büyük protein moleküllerini bile geçirebi­ len alveol epitel hücreleri arasında daima az sayıda açıklıklar vardır. Bununla birlikte, eğer pulmoner kapillerler ve pulm oner lenfatik sistem in normalde interstisyel boşluklarda hafif bir n egatif basıncı koruduğu ha­ tırlanırsa, alveol içindeki fazla sıvının alveoler epi­ tel hücreleri arası küçük açıklıklardan akciğer interstisynm una mekanik olarak basitçe emilerek or­ tadan kaldırılacağı açıktır. Daha sonra, fazla sıvı ya pulm oner lenfatikler yoluyla taşınır ya da pulm o­ ner kapillerlere emilir. Böylece, normal şartlar al­ tında, alveoller, alveolleıi nemli tutmak için epiteldeıı yüzeye sızan küçük bir miktar sıvı hariç, “kuru" bir durumda tutulur.

so lu m a ile veya pn öm on i gibi e n fek siy on lar neden iyle p u lm o n er kapiller m em b ran ın h a ra p la n m a sı. Bunların h erb iri kapiller d ışın a h em p la z m a pro tein lerin in h em de sıvının hızla sız m asın a n eden olur.

Pulmoner Ödem G üvenlik Faktörü. H a y v an lard a y ap ılan den eylerde, beürgin p u lm o n e r ö d e m o lu ş m a ­ d a n önce, n o rm ald e p u lm o n e r k a p ille r b a sın c ın en az ın d a n p la z m a kolloid o zm o tik b a s ın c ın a e şit b ir d ü ­ zeye y ü k se ltilm e si gerektiği b u lu n m u ştu r. Ö rn eğin , Ş e ­ kil 38-8 köpeklerd e, farklı d ü z e y le rd e so l atriy al b a s ın ­ cın ö d e m o lu şu m hızını artırıcı etk isin i g ö sterir. Sol a t ­ riyal b asın c ın her y ü k selişin in , p u lm o n e r k a p ille r b a ­ sın cı, sol atriyal b asın ç tan 1-2 m m H g d a h a fa z la y ü k ­ selttiği h atırlan m alıd ır. Bu şek ild e, so l atriy al b a s ın ç 23 m m H g 'n ın üzerin e çıkar ç ık m a z (p u lm o n e r k ap ille r b a sın ç 25 m m H g ’nın ü z erin d e iken ), sıvı ak c iğ e rle rd e to p la n m a y a b a şla r ve hızla artar; b a s ın ç d a y ü k se lm e ­ ye d e v a m eder. P u lm on er k a p ille r b a s ın ç h en ü z 25 m m H g'n ın altın d a iken, p u lm o n e r sıv ıd a an la m lı artış o lm a z. K öp ek lerde p la z m a ko llo id o z m o tik b a sın ç , 25 m m H g ’lık kritik b a sın ç d ü zey in e h e m e n h e m e n eşittir. Bu n ed en le, n o rm al olarak 28 m m H g ’lık bir p la z m a kolloid o zm o tik b a sın c ın a sa h ip in sa n d a , p u lm o n e r ö d e m e s e b e p o lm a sı için p u lm o n e r k a p ille r b a sın c ın 7 ın m H g ’lık n o rm al d ü z e y in d e n 28 m m llg 'd a n d a h a y ü k se ğ e çık artılm ası gerekliği ö n g ö rü le b ilir. Bu da, p u lm o n e r ö d e m e karşı y ak laşık 21 m ırılIg 'lık bir g ü ­ v en lik faktörüdür. Kronik Durumlarda G üvenlik Faktörü. P u lm on er k a p il­ ler b asın ç kronik olarak yüksek k a ld ığ ın d a (en az 2 h afta süreyle), akciğerler pu lm o n er ö d e m e çok d a h a fazla d i­ rençli olurlar, çünkü lenf d am arları o ld u k ç a ge n işle y e b i­ lir, interstisyel aralıklardan sıvı taşım a k a p a site lerin i o la ­ sılıkla 10 kat kadar d ah a fazla artırırlar. B u n d an dolaya, kronik mitral sten ozlu bir h a s ta d a belirgin p u lm o n er ö d e m gelişm eksizin 40-45 m m l Ig’lık bir p u lm o n e r k a p il­ ler b asın ç ölçülebilir. So n u ç olarak, pu lm o n er ö d e m e karşı gü ven lik faktörü, kron ik p u lm o n e r ö d e m d e , ak u t d u r u m la r d a k i 21

(/> > 03 Q cd E 3
9_ „

:0

15 . 9 a> q3 CÖ >o) 03 o cn -M cd

7 -

_

6 -

r5-

P u lm o n e r Ö dem P u lm o n e r ö d e m , ö d e m in vü c u tta h erh an gi b ir y erde o lu ştu ğ u şe k ild e oluşur. P u lm o n er in terstisy el sıvı b a ­ sın cın ı, n e g a tifte n p ozitife çık aran h erh an gi bir faktör, alv co llcrin ve p u lm o n e r in terstisy al alan ların b ü y ü k m ik ta r d a s e r b e s t sıvı ile an id e n d o lm a sın a n e d e n o la ­ caktır. P u lm on er öd em in en sık sebep leri aşağıd ak i gibidir: 1. P u lm on er ven öz b asın ç ve pu lm o n er kapiller b a ­ sın ç ta çok b ü y ü k artışlara ve alveolleıin ve interstisyel alan ların sıvı ile d o lm a sın a n eden olan m itral kapak h a s ­ talığı veya sol kalp yetersizliği. 2. Klor veya kükürt dioksid gazı gibi zararlı m ad d eleri

449

4 3 .

2

-

10

»

i— 10

15

20

25

30

35

40

45

50

Sol alriyum basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 38 - 8 Sol atriyum basıncı (ve aynı zamanda pulmoner kapiller basınç) arttığında akciğer dokusuna olan sıvı kaybının hızı. (Guyton ve Lindsey'deıı: Circ. Kes., 7:649, 1959. The American Heart Association, İliç'in izniyle.)

450

ÜNİTE V II • Solunum

m m H g ’lık n o rm al değerle kıyasladığın d a 30-35 m H g ’ya yükselebilir.

Venöz

Akut Pulmoner Ödem de Ölümün Çabukluğu. Pul­ m o n e r k apiller b asın ç, güvenlik faktör düzeyinin hafifçe ü stü n e ç ık sa bile, ö ldü rü cü pu lm o n er ödem saatler için ­ de o lu şa b ilir ve h atta kapiller b asın ç güvenlik faktör d ü ­ zeyin in 25-30 m m H g ü stü n e yükselse bile, ödem 20-30 dakika için d e oluşabilir. Böylece, pu lm o n er kapiller b a ­ sın cın b az e n 50 m m H g ’ya yükseldiği akut sol kalp yeter­ sizliğin de, ölü m sıklıkla akut pu lm o n er ö d em d en 30 d a ­ kik adan d a h a kısa bir za m a n için de olur.

PLE V R A B O Ş L U Ğ U N D A K İ SIV IL A R A kciğerler n o rm al so lu n u m e sn a sın d a ge n işle d iğ in d e ve k ü çü ld ü ğ ü n d e , plevra kavitesi için de ön ce pary etal ve v ise ıal plevra a ra sın d a ince bir m u k oid sıvı tab ak ası b u ­ lunur. Şekil 38-9 plcvral b oşlu k ta sıvı değişim in in dinam iğini gösteriyor. Plevra m em b ran ı, plevral b o şlu ğ a az bir m ik­ tar in terstisy el sıvının devam lı olarak sızdığı porlu bir m e ze n k im al se rö z m em b ran dır. Bu sıvılar, b erab erin d e plevral sıvıya m ukoid bir karekter veren doku p ro tein le­ rini taşırlar. Bu d u ru m , hareketli akciğerlerin çok kolay­ ca k a y m a sın a izin verm ektedir. H erbir plevral kavitede b ulun an sıvının toplam m ik ta­ rı azdır, s a d e c e b irkaç mililitredir. Miktar, iki plevrayı ay ırm ak için yeterli o lan d an biraz fazla olduğu za m a n fazlalık d o ğ ru d an plevral b oşluktan ( 1) m ed iasten e, (2) diy afram ın ü st y ü zü n e ve (3) paryetal plevranm yan y ü z­ lerin e açılan lenfatik d a m arla r ile uzaklaştırılır. Bu n e ­ denle, pary etal ve v ise ıal plevra arasın d aki plevrcı boşlu­ ğu, potan siyel bir boşluktur, çünkü n orm ald e açıkça fi­ ziksel bir b o şlu k olm ay acak k ad ar dardır.

Plevra Sıvısındaki N egatif Basınç. Akciğerlerin b ü zü l­ m eye yatkınlığı, onları k o lla p sa götürm eye n eden o la c a ­ ğı için, g e n işle m iş akciğerleri bu şekilde tutm ak için ak ­ ciğerlerin d ışın d a d a im a n e ga tif bir kuvvet gereklidir. Bu, n o rm al plevra b o şlu ğ u n d a n e g a tif bir b asın ç la sağlanır. Bu n e g a tif b asın cın tem el n edeni, lenfatiklerle b oşlu ktan sıvının p o m p ala n ıy o r o lm asıd ır (bu aynı za m a n d a v ü cu ­ d u n birçok doku b o şlu ğ u n d a b u lu n an n egatif b asın cın d a esasıd ır). Akciğerlerin n orm ald e k o llap sa yatkınlıkla­ rı -4 m m H g civarın d a (-5 veya -6 cm su basın cı) olduğu

Ş E K İL 38 - 9 hıtraplevral boşluklarda sıvı değişim dinamiği.

için, akciğerleri gen işlem iş d u ru m d a tu tm a k için plevral sıvı b asın cı, d a im a en az -4 m m H g k a d a r n e g a tif o lm a lı­ dır. G erçek ölçüm ler, bu b asın cın genellikle akciğerlerin ko llap s b asın c ın d an birkaç m ilim etre civa d a h a negatif, yani -7 m m H g civarında oldu ğu n u gösterir. B öylece plevra sıvısının negativitesi, kay gan laştırıcı o larak işlev gören çok ince tab ak a h alindeki m u k o id sıvı h ariç, n o r­ m al akciğerleri gö ğü s kafesinin p ary e tal p le v rasın a d o ğ ­ ru sık ıca çekilm iş olarak tutar.

Plevral Efiizyon. Plevral efüzyon, plevral b o şlu k ta çok m iktarda se rb e st sıvı top lan m ası dem ektir. D okulardaki öd e m sıvısının eşd eğerid ir ve plevral b o şlu ğ u n ö d e m i denilebilir. Efiizyonun olası sebep leri, B ö lü m 2 5 ’de tartı­ şılan, diğer dokulardaki ö d em se b e p le ri b en zerid ir: (1) plevral b oşlu ktan lenfatik drenajın b lok e o lm ası; (2) kalp yetersizliği; bu aşırı yüksek perifeı ik ve p u lm o n e r k a p il­ ler b asın c a n eden olur ve plevral b o şlu ğ a aşırı m ik tard a sıvı geçişin e yol açar; (3) p lazm a k o llo id o szm o tik b a s ın ­ cın çok azalm ası, aşırı sun sız m asın a yol açar; ve (4) p le v ­ ral b o şlu ğ u n plevral yüzeylerinin h erh an gi bir n ed en le in flam asy on u veya enfeksiyonu; bıı k apiller m e m b ıa m b o za r ve hem p la z m a protein lerin in h em de sıvın ın b o ş ­ lu ğa hızlıca ak m asın a n eden olur.

REFERANSLAR A gostoni E: M echan ics o f the pleural space. Physiol R ev 5 2 :5 7 , 1972. B ad csch D B : C lin ical trials in pulmonary h y­ pertension. Annu R ev M ed 4 8 :3 9 9 , 1997. Crystal R G : T h e Lung: S cien tific Foundations. Philadelphia: Lippincott-R aven, 1997. Dahl O E : T h e ro le o f the pulm onary circu la­ tion in the regulation o f coagulation and fibrinolysis in relation to m ajor surgery. J Card iothorac V ase Anesth 1 1 :3 2 2 , 1997. D unsm ore S E , R annels D E: Extracellu lar ma­ trix b iology in the lung. A m J Physiol 27 0 : L 3 , 1 9 96. Fishm an A P . R cn k in E M (ed s): Pulmonary Edem a. Baltim o re: A m erican Physiological S o c ie ty , 1979. Fraser R S , Paré JA P . Fraser R G , Paré PD: Syn op sis o f D iseases o f the C hest. 2nd ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994.

G aar K A Jr, T a y lo r A E , G uyton A C : E ffe c t o f lung edem a on pulm onary capillary pres­ sure. A m J Physiol 2 1 6 :1 3 7 0 , 1969. G aar K A Jr, T a y lo r A E, Ow ens L J , Guyton A C : E ffects o f capillary pressure and plasm a protein on developm ent o f pulm o­ nary edem a. Am J Physiol 2 1 3 :7 9 , 1967. Guyton A C , Lindsey A W : E ffe c t o f elevated left atrial pressure and decreased plasma protein concentration on the developm ent o f pulmonary edema. C irc R e s 7 :6 4 9 , 1959. Guyton A C , T ay lor A E, G ranger H J: C ircu la­ tory Physiology. II. D ynam ics and Control o f (he Body Fluids. Philadelphia: W B Saun ­ ders C o, 1975. Guyton A C , Parker JC , T a y lo r A E, Jackson T E , M offatt D S : Fo rces governing water movement in the lung. In: Fishm an A P,

Renkin EM (eds): Pu lm onary Edem a. B a lti­ more: W averly Press, 1979, p 65. H lastala M P, Robertson H T : C om plexity in Structure and Function o f the Lung. New Y o rk : M arcel Dekker, 1998. Irvin C G : E x ercise physiology. A llergy Asthm a Proc 1 7 :3 2 7 , 1996. Levy M M : Pulmonary cap illary pressure: c lin i­ cal im plications. C rit C are C lin 1 2 :8 1 9 , 1996. Matalon S , B en o s D J, Ja ck so n R M : B iop h y si­ cal and m olecular properties o f am ilorideinhihitable N a 4 ch an n els in alveolar epithelial cells. Am J P hysiol 2 7 L L 1 , 1996. M atthay M A , Folkesson H G , V erkm an A S : Salt and w ater transport across alveolar and distal airway epith elia in the adult lung. Am J Physiol 2 7 0 :L 4 8 7 , 1996.

BÖLÜM 38 • Pulmoner Dolaşım; Pulmoner Ödem ; Plevra Sıvısı M eyer B J , M e y e r A , Guyton A C : Interstitial fluid pressure. V . N egative pressure in the lungs. C irc Res 2 2 :2 6 3 , 19 6 8 . Parker JC , Guyton A C , T ay lo r A E : Pulmonary interstitial and capillary pressures estimated from intra-alveolar fluid pressures. J Appl Physiol 4 4 :2 6 7 , 1978. Rubin L J: Prim ary pulmonary hypertension. N Engl J Med 3 3 6 :1 1 1 , 1997.

T ay lo r A E, G aar K, Guyton A C : Na24 space, D 20 space, and blood volume in isolated dog lung. Am J Physiol 2 1 1 :6 6 , 1966. T a y lo r A E , Guyton A C , Bishop V S : Perm e­ ability o f the alveolar m embrane to solutes. C irc R es 1 6 :3 5 3 , 1965. Thom pson J S , M orice AH : Neutral endopeptidase inhibitors and the pulmonary circu la­ tion. G en Pharm acol 2 7 :5 8 1 , 1996.

451

W est J B : Pulmonary' Pathophysiology. T he E s ­ sentials. 4th ed. B altim ore: W illiam s & W ilkins, 1992. W est J B : Respiratory P h y sio log y— T h e E sse n ­ tials. 5th ed. Baltim o re: W illiam s & W il­ kins, 1994.

Gaz Değişiminin Fiziksel İlkeleri; Solunum Membranlarında Oksijen ve Karbon Dioksit Difüzyonu

Alveollerin taze hava ile havalandırılm asından sonra, solunum sürecinin ikinci adımı, oksijenin alveollerden pulmoner kana ve karbon dioksidin zıt yönde difüzyonııdıır. Difiizyon basitçe, m ole­ küllerin solunum mem branından her iki yöne olan rastlantısal hareketlerdir. Bununla beraber, solu­ num fizyolojisinde, sadece difüzyonun gerçekleşti­ ği temel mekanizma ile değil, difüzyonun hızı ile de ilgilenilir. Bu da, difiizyon ve gaz değişimi fiziği­ nin derinliğine anlaşılmasını gerektiren çok daha karmaşık bir problemdir.

D İF Ü Z Y O N VE G A Z P A R S İY E L B A S IN Ç L A R IN IN F İZ İĞ İ G az D ifüzyonunun M o le k ü le r Tem eli So lu n u m fizyolojisi ile ilgili gazların h epsi, birbirlerinin ara sın d a se rb e stçe hareket eden m oleküllerdir. 13u se r­ b est h areketler sürecin e "difiizyon” denir. Aynı olay, vücut dok u ve sıvıların da erim iş olan gazlar için de geçerlidir. D ifü z y o n u n g e rç e k le şm e si için, b ir en erji k a y n a ğ ın a g e r e k sin im vardır. Bu en erji, m o le k ü llerin h are k e tsiz o ld u ğ u m u tla k sıfır sıcak lığ ı h ariç, m o le k ü llerin ken di k in e tik e n e rjisin d e n sağ lan ır. F izik sel o la rak b irb irin e tu tu n m a y a n se rb e st m o le k ü ller için b u n u n an la m ı, d iğ e r m o le k ü llerd e n b irin e ç a ıp ın c a y a k a d a r y ü ksek h ız d a d o ğ ru sa l h arek et etm elerid ir. M o lek üller ç a r p ­ m a ile y ön d e ğiştire re k , d iğer b a şk a m o le k ü llerle ç a r ­ p ış a n a k a d a r h are k e tle rin e d e v a m ederler. Bu şekilde, m o le k ü lle r b irb irleri a r a s ın d a h ızla ve ra stg e le h arek et eder.

Bir Gazın Tek Yöndeki Net Difüzyonu-Konsantrasyon Gradyanmın Etkisi. Eğer bir gaz b ölm esin in ya da eriyiğin bir tarafın da yüksek ko n san trasy o n d a, diğer ta­ rafın d a ise d ü şü k k o n sa n trasy o n d a gaz b u lu n u y orsa, Ş e ­ kil 3 9 -1 'de gösterildiği gibi, yüksek k o n san trasy o n a la ­ n ın dan B’ye doğru d ifüze olacak m olekül m iktarı, B tara­ fın dan A’ya doğru difüze olacak m olekül m iktarın dan çok d a h a fazladır. B un d an dolayı, okların u zu n lu ğu n d a n gö riilü ğü gibi, lıer iki yön e doğru difiizyon hızı orantılı olarak farklıdır.

452

G az Karışım ındaki G az B asın çları-G azların "Parsiyel B asınçları” Basınç, kinetik olarak hareket eden m olek ü llerin sürekli olarak bir yüzeye çarp m a sı n eden iy le oluşur. Böylece, solu n u m yolları ve alveollerin yüzeyine etki eden gazın olu ştu rdu ğu b asın ç, h erh angi b ir an d a , m olek üllerin o yüzeye çarp m asıy la olu şan to p lam kuvvetle orantılıdır. Bu, toplam basıncın gaz m olekü llerin in konsantrasyonu ile doğru orantılı olduğu an la m ın a gelir. Solun um fizyolojisinde, b aşlıca, o k sijen , azot ve k ar­ bon diok sidd en olu şan karışım larla ilgilenilir. Bu g a zla r­ dan her birinin difiizyon hızı, aynı gazın tek b a şın a o lu ş­ turduğu b asın ç ile doğı u oran tılıdır ki; b u b a sın c a parsi­ yel (kısmi) basınç denir. Şim d i p arsiyel b asın ç k a v ra m ı­ nın üzerind e du rm am ız gerekiyor. Bileşim i yaklaşık olarak, %79 azot ve %21 ok sijen d en m e y d an a gelen havaya d ü şü n elim . D en iz seviyesin de, bu karışım ın toplam b asın cı 760 m m llg ’dir. Yukarıdaki, b a ­ sıncın m olek üler tem elin in tan ım ın d an d a an laşıldığı üzere, her gaz, kendi k o n san trasy o n u ile doğru orantılı olarak toplam b a sın c a katk ıda b ulun ur. Bun d an dolaya, 760 mırıl Ig’lık b asın cın % 79’luk b ö lü m ü az o ta (yaklaşık 600 m m H g) ve % 21’lik b ölü m ü de o k sije n e (yaklaşık 160 ııım H g) aittir. Böylece, b u k a rışım d a a z o tu n p arsiyel b a ­ sıncı 600 m m H g; oksijenin ki ise 160 ııım H g ’dır; toplam b asın ç 760 m m H g olup, parsiyel b asın ç ların toplam ıdır. Bir karışım daki g azların b asın çları, ayoa ayoa, P o2, P c o 2, Pn2, Ph20, PHe şeklin de ifade edilir.

Suda ve D okularda Ç özünen G a zla rın Basınçları Suda ya da vücut dokularında erim iş olan gazlar da basın ç uygular; çünkü erim iş moleküller rastgele hareket eder ve kinetik enerjiye sahiptirler. Ayrıca, erim iş gaz molekülleri hücre zarı gibi bir yüzeyle karşılaştığında, tıpkı gaz fazın­ daki gazın kendi parsiyel basıncını uygulam ası gibi basın ç uygular. Erimiş gazların parsiyel basın cı, gaz fazındaki g a z­ larda olduğu gibi P02, P co2, P n 2, PHe şeklinde ifade edilir.

Bir Sıvıda Erimiş Olan Gazın Basıncım Belirleyen Faktörler. Bir gazın eriyikteki konsantrasyonu, sad e ce b a ­ sıncı ile değil, aynı za m an d a o gazın erim e katsayısı ile b e ­ lirlenir. Bazı molekül tipleri, özellikle karbon dioksid, fizik­ sel veya kimyasal olarak su molekülleri tarafından çekilir­ ken, diğer bazı gazlar itilir. Moleküllerin çekimi sayesinde, basıncın çok fazla artm asına gerek kalm adan, çözeltide da-

BÖLÜM 39 • Gaz Değişiminin Fiziksel İlkeleri

Çözünmüş gaz molekülleri

Ş E K İL 3 9 - 1 Oksijenin bir uçtan (A) diğer uca (B) difüzyonu. Okların uzun­ lukları arasındaki fark net difıizyonu gösterir.

ha çok m olekül eriyebilir. Öte yandan, molekülleri itilen gazların çok d ah a az say ıd a m olekülünün çözünebilm esi için dah a yüksek basın çlar gerekir. Bu ilişki Henry yasası adıyla bilinen aşağıdaki form ülle gösterilebilir. Eriyen gazın konsantrasyonu Basınç = ------------------------------------Erime katsayısı B asın ç atm o sfe r olarak (1 atm . = 760 m m H g), k o n sa n t­ rasyon d a birim h acim su d a erim iş olan gazın h acm i ile ifad e edildiğin de, önem li so lu n u m gazlarının erim e k at­ sayıları, vü cu t sıcak lığın d a aşağıd ak i gibidir: O ksijen K arbon dioksit K arbon m on ok sit Azot H elyum

0,024 0,57 0,018 0,012 0,008

Bu tab lo d an görülüyor ki, karbon dioksidin eriyebilirliği oksijeninkinin 20 katıdır; ve oksijen de diğer üç gazdan çok d ah a kolay erir.

A lveo llerd eki G az Fazı ile Pulm oner Kanda Eri­ miş Faz A rasınd aki D ifüzyon. A lveollerdeki s o lu ­ n u m g azların ın k arışım ı için dek i her gazın p arsiy e l b asın c ı, o gazın m o lek ü llerin i, ö n ce alv eo ler m e m b r a ­ n a, so n r a alv eo le r k a p ille rle ıd e k i k a n a ge ç m e si için z o rla m a y a eğilim lidir. Aynı gazın , k a n d a erim iş o lan m o lek ü lleri ise kan ın sıvı k ısm ın d a rastla n tısa l şe k il­ lerd e sıçrar, b az ıları d a tek rar alv eollere geri döner. G eri d ö n ü ş h ızları, k an d ak i p arsiy e l b asın ç ları ile d o ğ ­ ru oran tılıdır. S o n u ç ta g azın net difüzyonu h an gi tara fa d o ğru o la ­ caktır? N et d ifü zy o n u , iki p arsiy el b a sın ç arasın d ak i fark b elirler. E ğer g a zın alv eo llerd ek i p arsiyel b asın c ı d a h a fa z la ise -n o rm a ld e o k sijen için b ö y led ir-k an a d a h a fa z la m o lek ü l gider. B öy lece ok sijen tüm v ü c u d a yayılır. E ğer k an d ak i g az b a sın c ı d a h a y ü k sek se -n o r­ m a ld e k arb o n d io k sid için böy led ir- net difüzyon alvco llerdeki g a z fazın a d o ğ ru olacaktır. B öylece k arb on d io k sit a k c iğ e rle rd en alv eo llerdeki g az fazın a d oğru geçer.

453

ne geçm esidir. Su m oleküllerinin y ü zey d en k u rtu lm ay a çalıştığı b a sın c a su y u n b u h ar basıncı denir. 3 7 °C ’lik n o rm a l v ü c u t sıc a k lığ ın d a , bu b u h a r b a s ın c ı 47 m m H g ’dır. B u n d an dolayı, g az karışım ı ta m a m e n nem len m işse-etrafın d ak i su ile "d en g ed e" o ld u ğ u n d a - gaz k arışım ın daki suyun parsiyel b asın cı d a 47 m m H g ’dır. D iğer parsiyel b asın ç lar gibi, bu p arsiy el b a sın ç d a PH20 ile gösterilir. Suyun b u h ar b asın cı tam am iy le su y u n sıcak lığ ın a bağlıdır. Sıcaklık arttıkça, m oleküllerin kinetik aklivitesi de artar. Böylece yüzeye yakın su m oleküllerinin gaz fa­ zına geçm e olasılığı d a artar. Örneğin, su y u n b u h ar b a ­ sıncı 0 ° C ’de 5 m m H g; 100°C ’dc de 760 m m H g ’dır. A m a h atırlan m ası gereken en önem li değer, v ü cu t sıcak lığın ­ daki 47 m m H g’lik b u h ar basıncıdır.

G azların Sıvılarda D ifü zy o n u -N e t D ifüzyona Neden Olan Basınç Farkı

Şim di, tekrar difüzyon so ru n u n a geri dön elim . Y ukarıda­ ki tartışm ad an an laşılacağı üzere, gazın b asın cı bir a la n ­ da d iğeıin k in d en d ah a yüksek ise, yüksek b asın ç ala n ın ­ dan d ü şü k b asın ç alan ın a doğru net difüzyon olur. Tek­ rar, Şekil 39-1’e dön elim . Bu şekilde, y üksek b asın ç a la ­ nındaki m oleküllerin, sayıların ın çok o lm a sın d an dolayı, d ü şük b asın ç alan ın a rastlan tısal h areket etm e olasılığı, zıt yünde h areket edecek m oleküllerinkin den d a h a fa z ­ ladır. B u n u n la birlikte, bazı m oleküller d ü şü k b asın ç a la ­ n ın dan yüksek b asın ç alan ın a geçer. B u n d an dolayı, yüksek b asın ç alan ın d an d ü şü k b a sın ç ala n ın a doğru gazların net difüzyonu, b u yöne doğru h areket eden m o ­ leküller ile zıt y ön de hareket eden m oleküllerin fa r k ın a eşittir. Bu olay iki b ölgen in gaz b asın çları arasın d ak i fark ile doğru orantılıdır ki bu farka difüzyon için basın ç fa ik ı denir.

Sıvılardaki N et D ifüzyon Hızının Ö lçülm esi. B a ­ sın ç fark ın a ek olarak , b a şk a b irç o k fak tö r sıv ıd ak i g a z d ifü zy o n u n u n hızını etkiler: ( 1) g a zın sıvı iç e risin d e e rim e kab iliy eti, (2) sıvın ın en in e k esit a la n ı. (3) gazın d a ğ ıla c a ğ ı m e sa fe , (4) gazın m o le k ü le r ağırlığı, (5) s ı ­ vının sıcak lığ ı. V ü cu t sıcak lığ ı, belirli ö lç ü le r iç in d e sa b it k a ld ığ ın d a n , so n fak tör g e n ellik le d ik k ate a lın ­ m az. I Ierhangi bir b asın ç değişikliğinde, gazın erim e kab ili­ yeti ne kadar yüksekse, o kadar çok say ıd a m olekül d i­ füzyon a uğrar. Ayrıca, difüzyon yolunun en in e kesidi ııe k adar büyükse, di füze olan toplam m olekül sayısı o k a ­ dar fazla olur. D iğer taraftan, m oleküllerin diflize o la c a ­ ğı yol ne k a d a r u zu n sa, difüzyonun tam a m la n m a sı o k a ­ dar çok zam an alır. Son u ç olarak, m oleküllerin kinetik h areketlerinin hızı (m oleküler ağırlığının kaıekökü ile ters orantılıdır) ne kadar büyükse, gazın difüzyon hızı d a o kadar büyü k olur. Bu faktörlerin tüm ü aşağıd ak i gibi tek form ülle ifade edilebilir: AP x A x S

Su Buharı Basıncı H ava, so lu n u m y olların a girdiğin de, su h em en b u y olla­ rın y ü zey in d en b u h a rla şa ra k h avayı n em lendirir. B u ­ n un se b e b i, çeşitli erim iş g a z m olekülleri gibi, su m o le ­ küllerinin de sürekli su y ü zey in d en ku rtu larak gaz h ali­

D, difüzyon (dağılım ) hızı; AP, difüzyon y olun un iki ucu arasın d aki b asın ç farkı; A, bu yolun en ine kesit alan ı; S, gazın çözü nü rlüğü; d, difüzyon yolunun u zu n lu ğu ; MW gazın m oleküler ağırlığıdır.

454

ÜNİTE V II • Solunum

F orm ülden de açıkça görülüyor ki, gazın kendi özellik­ leri form üldeki iki faktörü belirler: Ç özün ürlük ve m o leküler ağırlık. Bu iki faktör, difiizyon katsayısı (S/VMYV) ile orantılıdır. Ayrıca, farklı gazların aynı b asın ç düzeyindeki difüzyon hızları da difüzyon k atsayısı ile orantılıdır. O ksi­ jenin difüzyon katsayısın ı 1 kab ul edersek, vücut sıvıları içinde b u lu n an ve so lu n u m aç ısın d an ön em i olan g azla­ rın görece (rölatif) difüzyon katsayıları aşağıd ak i gibidir: O ksijen K arbon dioksit K arbon m o n o k sit N itrojen H elyum

1,0 20,3 0,81 0,53 0,95

1. soluk

4. soluk

8. soluk

3. soluk

12. soluk

16. soluk

Ş E K İL 39 - 2 Bir gazın, alveolierden birbirini izleyen soluklarla ekspirasyonu.

Gazların Dokularda Difüzyonu Solu n u m b ak ım ın d an ön em li olan gazların tüm ü, y a ğ ­ lard a ve dolayısıyla h ücre za rın d a yüksek çözü nü rlüğe sahiptir. Bu neden le, gazların dok ulardak i hareketini g e ­ n iş ölçüde sın ırlay an etken, h ücre zarın d an geçiş hızları değil, doku sıvılarındaki difüzyon hızıdır. Bun d an dolaya so lu n u m m e m b ra n ı d a dahil o lm ak üzere, gazların d o ­ ku lardaki difüzyonu, yukarıdaki listed e gösterildiği gibi, gazların su d ak i difüzyoriuna eşittir.

ALVEOLER HAVANIN BİLEŞİMİATMOSFER HAVASI İLE İLİŞKİSİ Tablo 39-1'de 5. sütundaki alveoler havanın bileşi­ mi 1 . sütundaki atm osfer havasının bileşimiyle karşılaştırıldığında görüleceği gibi alveoler havanın gaz konsantrasyonları ile atmosfer havasının gaz konsantrasyonları hiç de aynı değildir. Bu farklılık­ ların çeşitli nedenleri vardır. İlk olarak, alveoler ha­ va her solukta atmosfer havasıyla kısmen değişir, tamamiyle değil. İkinci olarak, oksijen sürekli ola­ rak alveoler havadan absorbe edilir. Üçüncü ola­ rak, karbon dioksit sürekli olarak pulmoner kan­ dan alveollere difüze olur. Ve son olarak, solunum yollarına giren kuru atm osfer havası, henüz alveol­ lere ulaşmadan nemlendirilir. Havanın Solunum Yollarına Girdiğinde Nemlendirilmesi. Tablo 3 9 -1 ’in 1. sütunu, atmosfer h a­ vasının hem en hem en tam am ının nitrojen ve oksi­ jenden oluştuğunu gösteriyor. Normalde hem en hem en hiç karbon dioksit içermez, su buharı ise

çok az miktarda bulunur. Atmosfer havası solunum yollarına girer girmez, solunum yüzeylerini kapla­ yan sıvılarla karşılaşır ve alveollere girmeden önce tam amen nemlendirilir. 37°C’lik normal vücut sıcaklığında, su buharı b a ­ sıncı 47 mmHg’dır, dolayısıyla alveoler havadaki suyun parsiyel (kısmi) basıncı da 47 mmHg’dir. Alveollerdeki toplam basınç atm osfer basıncından (760 mmHg) daha yüksek olamayacağı için bu su buharı, inspirasyon havasındaki tüm diğer gazları seyreltir. Tablo 39.1’in 3. sütununda havanın nemlendirilmesinin, deniz seviyesinde, atm osfer hava­ sındaki 159 mmHg’lık oksijenin parsiyel basıncını, nemlendirilmiş havadaki 149 m mHg’lık değere dü­ şürdüğü görülüyor. Ayrıca nitrojenin parsiyel b a­ sıncı da 597 mmHg’dan 563 mmHg’ya düşer.

Alveollerdeki Oksijen Konsantrasyonu ve Parsiyel Basıncı Bölüm 37’de, normal ekspirasyon sonunda akciğer­ lerde kalan hava miktarı olarak tanımlanan fonksiyo­ nel (işlevsel) rezidiiel kapasitenin yaklaşık 2300 mİ ol­ duğu belirtilmişü. Ancak her normal solukla 350 mİ. yeni hava alveollere girerken, aynı miktardaki eski al­ veoler hava dışarı çıkarılır. Bundan dolayı, her soluk­ ta, yeni atmosfer havasıyla yer değiştiren eski alveoler havanın miktarı, total alveoler havanın 1/7’si kadar­ dır. Böylece, alveoler havanın çoğunun değişmesi için birçok soluğa ihtiyaç vardır. Şekil 39-2, alveoler havanın bu yavaş yenilenme hızını gösterir. Şekildeki ilk alveol bir gazla tamamen dolmuştur. Onaltıncı so-

TABLO 39 - 1 Akciğerlere giren ve çıkan solunum gazlarının parsiyel basınçları (Deniz Seviyesinde)

n2 0 2

co2

H20 TOTAL

Atm osfer H avası* (mmHg)

N emlendirilmiş Hava (mmHg)

Alveoler Hava (mmHg)

Ekspirasyon Havası (mmHg)

597,0 159,0 0,3 3,7

(% 78,62) (% 20,84) (% 0,04) (% 0,50)

563.4 149.3 0.3 47.0

(%74,09) (% 19,67) (% 0,04) (% 6,20)

569,0 104,0 40,0 47,0

(% 74,9) (% 13,6) (% 5,3) (% 6,2)

566.0 120.0 27.0 47.0

760.0

(% 100,00)

760.0

(% 100,00)

760.0

(% 100,0)

760.0

* O rtalam a sıcaklıkta ve açık b ir günde

(% (% (% (%

74,5) 15,7) 3,6) 6,2)

(% 100,0)

BÖLÜM 39 • Gaz Değişiminin Fiziksel İlkeleri

100îi-göoH CÖ N .a o —' >>

=> r- 6 0 H

2 o 40C w

g ~ 20-

w £

o

0-

Zaman (saniye) Ş E K İ L 39 - 3 Bir gazın alveollerdeıı uzaklaştırılma hızı.

luktan sonra bile, bu gazın alveollerden tamamen ıızaklaştırılamadığına dikkat ediniz. Şekil 39-3, alveollerdeki yabancı gazın normal uzaklaştırılma hızını grafik şeklinde gösterm ekte­ dir. Normal alveoler ventilasyon ile 17 saniyede ga­ zın yaklaşık yarısı uzaklaştırılmıştır. Kişinin alve­ oler ventilasyon hızı normalin yarısına inerse, ga­ zın yarısı 34 saniyede; normalin iki katına çıkarsa d ayaıısı 8 saniyede uzaklaştırılmaktadır. A lveol Havasının Yavaş Değişiminin Önemi. Al­ veoler havanın bu yavaş değişimi, kandaki gaz kon­ santrasyonlarının ani değişimlerinin önlenm esi bakım ından önem taşır. Bu, solunum kontrol mekanizmasının daha karar­ lı (stabil) olmasını sağlar. Böylece, solunum geçici olarak duraksadığında, dokuların oksijenlenmesinde, dokudaki karbon dioksit konsantrasyonunda ve doku pH'smda aşırı artış ve düşüşler engellenir.

Alveollerdeki Oksijenin Konsantrasyonu ve Parsiyel Basıncı

455

jen girer. Oksijen ne kadar absoıbsiyoııa uğrarsa, alveollerdeki konsantrasyonu o kadar düşer. Diğer taraftan atmosferden oksijen ne kadar hızlı alveollere alınırsa, konsantrasyonu o kadar yüksek olur. Bundan dolayı, alveollerdeki oksijen konsantrasyo­ nu ve dolayısıyla oksijen parsiyel basıncı, ilk olarak oksijenin kana absorbsiyonu, ikinci olarak da yeni oksijenin akciğerlere giriş hızıyla kojıtrol edilir. Şekil 39-4, alveoler ventilasyon ve kana oksijen absorbsiyon hızının alveoler oksijen parsiyel b a ­ sıncı (P ao 2) üzerine etkilerini göstermektedir. Düz çizgi, 250 ml/dak'lık oksijen absorbsiyon hızını, noktalı eğri ise 1 0 0 0 ml/dak.’lık oksijen absorbsi­ yon hızını belirtmektedir. 4,2 litre/dak.’lık normal ventilasyon hızında, ve 250 ml/dak.’lık oksijen tü­ ketiminde, normali gösteren nokta şekil 3 9 -4 ’te A noktasıdır. Şekilde ayrıca, orta dereceli egzersizde olduğu gibi, 1 0 0 0 ml/dak.’lık oksijen absorbsiyon hızında, alveoler oksijenin parsiyel basıncının 104 mmHg düzeyinde kalması için, alveoler ventilasyonun dört katına çıkması gerektiği de gösteriliyor. Şekil 39-4'de bir diğer etki gösterilmektedir. Alve­ oler ventilasyonun aşırı artması, deniz seviyesinde atmosfer havası soluyan bir kişide alveoler P 0 2 ’yi 149 mmHg’nın üzerine hiçbir şekilde çıkaramaz, çünkü bu basınç su buharı ile doymuş havadaki maksimum (P02) oksijen parsiyel basıncıdır. Eğer kişi oksijen parsiyel basıncı 149 mmHg’dan daha yüksek bir gaz karışımı solursa, alveoler ventilasyon maksimuma yaklaşırken alveoler P 0 2 de aynı düze­ ye ulaşabilir.

Alveollerde Karbon Dioksidin Konsantrasyonu ve Parsiyel Basıncı Vücutta, sürekli şekilde oluşan karbon dioksit, alveollere geçer ve buradan da ventilasyonla uzaklaş­ tırılır. Şekil 39-5, alveolar ventilasyonun, iki farklı karbon dioksit atılma hızında, 2 0 0 ve 800 ml/dak. hızında, alveoler PCO2 üzerine olan etkilerini gös-

Oksijen sürekli olarak akciğerlerdeki kana absorbe edilir ve devamlı atmosferden alveolleıe yeni oksi­ 175-

Maksimum ventilasyonun üst sınırı 150-

150

250 mİ 0 2/dak cö en

125-

i tİtounaJ-aLveolej: P D 2 1 00 -

II

o5 E ö E

Û)
7550 -

/

1000 mİ 0 2/dak

2 5 -|

0

O. I

O O

125

l

75 50-

"^ •-.^^ N o rm a l aîveoîerPC02 200 mİ C 0 2/dak ~

25-

10

20

25

—T30

35

—1 40

Alveoler ventilasyon (Lt/dak)

Alveoler ventlasyon (Lt/dak.)

250ml/dk vclOOO ml/dk'lık iki ayrı oksijen absorbsiyon hızında, farklı düzeylerdeki alveoler ventilasyonun, alveoler P02 üzerine etkisi. A noktası normaldeki işleyiş noktasıdır.

\

100-

— I-----------1-----------1---------- i---------- 1-----------1---------- i-----------1 5 10 15 20 25 30 35 40

Ş E K İL 39 • 4

\ 800 mİ COg/dak

Ş E K İL 39 - 5 200 ml/dk ve 800 ml/dk’lık iki ayrı C 0 2 atım hızında alveoler ventilasyonun, alveoler PC02’ye etkisi. A noktası normal işleyiş noktasıdır.

456

ÜNİTE V II • Solunum

SOLUNUM MEMBRANINDA GAZLARIN DİFÜZYONU

Ekspirasyon hava hacmi (mİ)

Ş E K İL 39 - 6 Normal ekspirasyon havasının çeşitli bölümlerinde oksijen ve karbondioksit parsiyel basınçları.

teım ektedir. Kesiksiz eğıi, kaıbondioksidin 200 ml/dak. normal hızla atılışını göstermektedir. 4,2 litıe/dk.’lık norm al alveoler veııtilasyon hızında, alveoler P C 0 2 için normali gösteren nokta, Şekil 3 9 -5 ’te A noktası olarak gösterilen 40 mmHg’dır. Şekil 3 9 -5 ’te iki önemli nokta daha dikkati çek­ mektedir. Birincisi, alveoler PC02, karbon dioksit atım hızıyla orantılı o larak artar. Bu artış 800 ml/dak C 0 2 atım hızını temsil eden noktalı eğrinin yükselm esi ile gösterilm iştir. İkincisi, alveoler

PC 02, alveoler veııtilasyonla ters orantılı olarak azalır. Bu nedenle alveolleıdeki oksijen ve karbon dioksit konsantrasyonları ve parsiyel basınçlarını, hem bu iki gazın absorbsiyon ve atım hızları, hem de alveolar ventilasyon hızı belirler.

Solunum Ünitesi. Şekil 3 9 -7 ’de görüldüğü gibi, "solunum ü nitesi” respiratuvar bronşiyoller, a l ­ veoler kanallar, atriyıım lar ve alveollerdetı (iki akciğerde yaklaşık 300 milyon adet ve ortalam a çapı 0,2 mm) oluşur. Alveol duvarları son derece incedir ve Şekil 3 9 -8 ’de görüldüğü gibi, araların­ daki kapilleılerle birlikte sağlam bir örgü olu ştu ­ rurlar. G erçekten, kapiller ağın yoğunluğu n ed e­ niyle, alveoler duvarda kanın bir tabaka halinde aktığı söylenir. Alveoler gazlar bu nedenle kapillerleıdeki kana çok çok yakın bulunurlar. S o n u ç­ ta, alveoler hava ve pulm oner kan arasındaki gaz alışverişi, sadece alveolleıde değil, akciğerlerin tüm term inal kısım larındaki m e m b ıa n la r b o ­ yunca görülür. Bu m em bıanlar, solu n u m m em branı ya da pu lm on er nıem bran olarak bilinir. Solunum Mem branı. Şekil 39-9’da, solda enine kesiti çizilmiş solunum m em branının ince yapısı, sağda ise bir alyuvar görülmektedir. Burada, oksije­ nin alveollerden alyuvarlara ve karbon dioksitiıı de ters yönde difüzyonu belirtilm iştir. Solunum membranının farklı tabakaları şöyledir:

1. Alveolü kaplayan sıvı tabakası; bu tabaka, sıvı­ nın yüzey gerilimini azaltan süıfaktanı da içerir. 2 . İn ce epiteliyal hücrelerden oluşan alveol epiteli 3. Epitel bazal membranı 4. Alveol epiteli ile kapiller m em bıan arasında kalan ince bir interstisyel boşluk. 5. Birçok yerinde epitel bazal m em branı ile kay­ naşmış kapiller bazal membranı 6 . Kapiller endotel membranı.

Ekspirasyon Havası E k sp ira sy o n h av a sı, ölü b o şlu k h av a sı ile alveol h a v a ­ sın ın k a rışım ıd ır ve b ile şim i b u n ed en le, b irin cisi ölü b o şlu k h a v a sın ın o ran ı ile, İkincisi de alv eo ler h av a o ran ı ile b e lirlen ir. Şekil 3 9 -6 'd a e k sp irasy o n b o y u n c a, e k sp ir a sy o n h a v a sın d a o k sije n ve k arb on d io k sit p a r ­ siyel b a sın ç la r ın d a k i p r o g r e sif d e ğ işm e le r g ö rü lm e k ­ tedir. Bu h a v a n ın ilk b ö lü m ü n ü o lu ştu ra n ölü b o şlu k h av a sı, T ab lo 3 9 - 1 ’in 3. sü tu n u n d a g ö ste rild iğ i gibi, n e m le n d ir ilm iş h av ad ır. S o n r a alveol h av ası ile ölü b o şlu k h a v a sı g ittik çe a rta n o r a n d a karışır; s o n u n d a ölü b o şlu k h a v a sı ta m a m e n b o ş a lır ve s a d e c e alv eo l h a v a sı kalır. Bu n e d e n le alveol h av asın ı in c e le m e k için, zo rlu b ir e k sp ir a sy o n h av a sın ın en so n b ö lü m ü ­ nü to p la m a k gerekir. N orm al ek sp irasy o n h avası, hem ölü b oşlu k h avası hem de alv eo ler h ava içerdiği için, gaz k o n san trasy o n la­ rı ve p arsiyel b asın çları, T ablo 39-1'de sütu n 7 ’de g ö ste ­ rildiği gibidir, yani gaz. k o n san trasy on ları alveol h avası ile n em li atm o sfe r h avası arasın d adır.

Çok sayıdaki katm an a rağm en , so lu n u m m em b ran ın ın kalınlığı bazı b ö lü m lerin d e 0 , 2 m ikrom etre kadar incedir; hücre nükleuslarım n bulunduğu kısım lar dışında ise o rtalam a 0 , 6 mikrom etredir. Histolojik incelem elerle norm al erişkinde solu­ num m em branının toplam alanının 70 m 2’ye ulaş­ tığı hesaplanmıştır. Bu alan 25 x 30 ayak (1 ayak 30,5 cm) büyüklüğünde bir odanın tabanına eşittir. Herhangi bir anda akciğer kapillerlerinde bulunan kan miktarı 60-140 m l’dir. Bu kadar az miktarda ka­ nın, 25 x 30 ayak’lık bir yüzeye yayıldığı düşünülür­ se, solunumla gaz alışverişinin hızını anlam ak ko­ laylaşır. Pulm oner kapillerlerin ortalam a çapı 5 m ikro­ m etre olduğundan eritrositlerin sıkışarak g eç­ m esi gerekir. Bu nedenle eritrosit m em bran ı ge­ nellikle kapiller duvarına değdiğinden oksijen ve

BOLUM 39 • Gaz Değişiminin Fiziksel İlkeleri

457

Ş E K İL 39 • 7 Respiratuvar lobtil. (W.S. Millcr’den: The Luııg. Springfield II., Charles C Thomas 1947)

k arb o n dioksitin difüzyon h ızın ı yavaşlatan ö nem li miktarda plazm adan geçm esi gerekmez. Bu olay da difüzyon hızını artırır.

Solunum Membranında Gazların Difüzyon Hızını Etkileyen Faktörler D aha önceki tartışm ada belirtilen suyun difüzyonu ile ilgili form ü ller ve ilkeler, solu n u m m em branınd a gazların difüzyoııu için de kulla­ nılabilir. Bir gazın m em bıan d an geçiş hızını b e ­ lirleyen faktörler: ( 1 ) m en ıbran kalın lığ ı, (2 ) m em b ıan yüzey alanı, (3) m enıbran içinde gazın difüzyon katsayısı, ve (4) m em branın iki tarafı arasındaki gazın basın ç farkıdır. Solunum nıem branının kalınlığı, m em branın inteıstisyel aralığında ve alveolde ödem sonucu bazen artabilir: bu durumda solunum gazları yal­ nız m em brandaıı değil, bu sıvıdan da geçmelidir. Bazı pulm oner hastalıklar da, akciğerde fibıöz do­ ku oluşturarak solunum m em bıanm ın bazı b ö ­ lüm lerinin kalınlığını artırırlar. M em bıandan di­

füzyon hızı, m em bran kalınlığı ile ters orantılı ol­ duğundan, bu kalınlığı norm alin 2-3 katına çıka­ ran herhangi bir faktör, gaz değişim ini önem li öl­ çüde bozar. Solunum nıem branının yüzey alan ı birçok koşul­ da büyük ölçüde azalabilir. Örneğin, bir akciğerin tam amen çıkarılması total yüzeyi norm alin yarısı­ na indirir. Keza, am fizenıde birçok alveol duvarının erimesiyle alveoller biıleşebilir. Bu şekilde oluşan yeni boşluklar orijinal alveolleıden çok geniş oldu­ ğu halde, alveol duvarlarının kaybı, solunum membranının yüzey alanını 5 kat azaltır. Total yü­ zey alanı normalin yaklaşık 1/3 ya da 1/4'üne indi­ ği zaman, gazların değişimi istirahat koşullarında bile büyük ölçüde engellenir. Sportif yarışmalarda ve ağır egzersiz koşullarında akciğer yüzeyinde en küçük bir azalma bile solunum gazlarının değişi­ mini ciddi şekilde bozabilir. Solunum mem branındaıı her bir gazın geçişi için difüzyon katsayısı, onun m em bıand a eriyebilirliği ile doğru, m olekül ağırlığının karekö kii ile ters orantılıdır. Yukarıda açıkladığımız gibi solunum membranındaıı difüzyon lıızı sudakine eşittir. Be­ lirli bir basınçta karbon dioksit, m em bıan d a oksi­

458

ÜNİTE V II • Solunum

Alveol

Kapillerler

Ş E K İL 39 • 8 Alveol Alveol

Perivasküler interslisyel alan

jen e göre 2 0 kat hızlı difiizyon gösterir; oksijen de nitrojenden iki kat hızlı difüze olur. Solunum m embranından geçiş için basınç farkı, alveolleıdeki gazın parsiyel basıncı ile bu gazın kandaki parsiyel basıncı arasındaki farktan ibaret­ tir. Alveollerde bir gazın parsiyel basıncı, onun b i­ rim zamanda, birim alveol yüzeyine çarpan m ole­ küllerinin sayısını; kandaki parsiyel basıncı da, m em branın karşı tarafına kaçmaya çalışan m ole­ kül sayısını temsil eder. Bunun için, bu iki basınç arasındaki fark gazın mem brandan net geçiş eğili­ m inin ölçüsü olarak kabul edilebilir. Oksijende ol­

A, Alveol duvarını kapla­ yan kapillerlerin yüzeysel görünüşü. (Maloney ve Castle’den: Resp Physiol.,7: 150, 1969 ASP Biological and Medical Press Nortlı-Holland Division'un izniyle) B, alveoler duvarlar ve damarların enine kesiti.

duğu gibi alveoldeki gazın parsiyel basıncı kandakinden büyük olduğu zaman alveolden kana net difiizyon; karbon dioksidde olduğu gibi gazın kan­ daki parsiyel basıncı alveoldekiııden büyük olduğu zaman da kandan alveollere net difüzyon olur.

Solunum Membranından Difüzyon Kapasitesi Solunum membranının alveoller ile pulmoner kan arasındaki gaz değişim ini sağlam a yeteneği,

BÖLÜM 39 • Gaz Değişiminin Fiziksel İlkeleri Kapiller bazal membran

Epitelyal baza!

Kapiller endotel

Alveoler epitel Sıvı ve surfaktan tabaka Alveol

Kapiller

Difüzyon

Oksijen

Solunum ınembrant ince yapısının enine kesiti.

nın yüzey alanının artm ası ve (2 ) bu bölüm de d a­ ha sonra detaylı açıklanacak olan uentilasyonperfiizyon oran ı d en en , alveol k a p ille rle ıin in perfüzyonu ve alveollerin ventilasyonu arasında daha iyi bir uyumun sağlanm ası sayılabilir. B u n ­ dan dolayı egzersiz sırasında kanın o ksijen len m esindeki artış yalnızca alveoler ventilasyonla değil aynı zam anda solunum m em b ran ın ın kana oksijeni iletm e kapasitesinin büyük oranda a rt­ ması ile olur. Karbon Dioksit İçin Difüzyon Kapasitesi. Aşağı­ da sayılan teknik güçlükler nedeniyle karbon diok­ sit için difüzyon kapasitesi şimdiye kadar ölçülememiştir: C 0 2 solunum m em branındaıı o kadar hızlı difüzyona uğrar ki, pulm oner kanda ortalam a PCO2 , alveoler P co2’den çok az farklıdır. Ortalama 1 mmHg’dan az olan bu farkı mevcut tekniklerle ö lç­ mek mümkün değildir. Bununla beraber, diğer gazların difüzyon ö l­ çüm leri, difüzyon kapasitesinin gazların difüz­ yon katsayıları ile doğru orantılı değiştiğini gös­ term iştir. Karbon dioksit difüzyon katsayısı oksi­ jen in 2 0 katı olduğundan, karbon dioksit için d i­ füzyon kapasitesinin istirahat halinde 4 0 0-450 mİ, egzersizde 1200-1300 ml/dak/mmHg olm ası beklenir. Şekil 39-10’da, istirahat ve egzersiz sırasında kar­ bon monoksit oksijen ve karbon dioksit için ölçülen ya da hesaplanan difüzyon kapasiteleri karşılaştırıl­ maktadır. Şekilde karbon dioksit için difüzyon kapa-

m em branın difüzyon kapasiresi olarak ifade edilir ve 1 nınıHg basınç fa r k ı ile bir d a k ik a d a m em braııdan difüzyona uğrayan gaz hacm in i gösterir. Yukarıda tartışılan bütün faktörler solunum nıem branının difüzyon kapasitesini etkileyebilir.

13001200

Oksijen İçin Difüzyon Kapasitesi. Ortalama ya­ pıda genç bir erkekte, istirahat halinde oksijen için difüzyon k a p a sitesi ortalam a 21 m l/dak/m m H g’d ıı : Fonksiyonel açıdan bunun anlamı nedir? Normal sakin solunumda solunum m em branının iki tarafı arasında ortalam a 11 111111 Hg oksijen b a­ sınç farkı vardır. Bu basıncın difüzyon kapasitesi ile çarpımı ( 1 1 x 2 1 ) solunum m em branındaıı bir dakikada difüzyona uğrayan 230 ıııl oksijen h ac­ mini verir ki, bu da vücudun oksijen kullanma h ı­ zına eşittir.

459

-

□ İstirahat

EJ Egzersiz

1100

1000900800-

r

700 600 500 400

Egzersizde O ksijen Difüzyon Kapasitesi D eğ i­ şiklikleri. Alveoler ventilasyon ve pulm oner kan akım ının büyük oranda arttığı ağır egzersizde v e­ ya diğer koşullarda, oksijen için difüzyon kapasi­ tesi genç erkeklerde dakikada m aksim um 65 ml/dak/ ııınıH g'ya yükselir ki bu da, istirahat h a ­ lindeki difüzyon kapasitesinin yaklaşık üç katı kadardır. Bu artışı sağlayan faktörler arasında, (1) ön ced en kapalı olan çok sayıda pulm oner kapille ıin açılm ası veya açık olan kapillerlerin dilatasyonu ile oksijenin difüzyona uğrayabileceği ka-

300 200 100

CO

0 2

C 02

Ş E K İL 3 9 - 10 Normal akciğerlerde istirahat ve egzersiz sırasında karbon monoksit, oksijen ve karbon dioksit difüzyon kapatiseleri.

460

ÜNİTE V II • Solunum

sitesinin çok fazla olduğu ve egzersizin tüm gazların difüzyon kapasitesine etkisi gösterilmektedir.

D ifüzyon Kapasitesinin Ölçülm esi-Karbon Moııoksid Yöntem i. O ksijen d ifüzy on k a p a site sin in h e s a p ­ la n m a sı için, (1) alv eo le r P 0 2, (2) p u lm o n e r k a n d a P 0 2 , (3) o k sije n in kan tara fın d an k u llan ım hızı ölçülebilir. A n cak p u lm o n e r k a n d a PO2 ö lç ü m ü için kolay ve gü v e ­ n ilir bir m e to d b u lu n m a d ığ ın d a n , d en ey sel bir am a ç y o k sa, pratik te ok sijen difüzy on k a p a site si b u y o ld an h e sa p la n m a z . O ksijen difüzyon k ap asitesin in do ğ ru d an ölçü m ü n d e ra stla n a n gü çlü kler n edeniyle, fizyologlar, karb on m oııo k sid difüzyon k ap asite sin i ölçerek b u n d an oksijen d i­ füzyon k ap asite sin i h esap larlar. K arbon m o n o k sid m e ­ to d u n u n tem el ilkesi şöyle tan ım lan ab ilir: Küçük bir m ik tard a karb on m o n o k sid so lu n u m la alv eo lleıe alın ­ dıktan son ra, alveol h avası örnekleri alınarak, alveollerdeki karb on m o n o k sid parsiyel b asın cı ölçülür. Kandaki k arb on m o n o k sid parsiyel b a sın c ı sıfırdır, çün kü h e m o g ­ lo b in karb on m onoksiclle o k ad ar hızlı birleşir ki b asın ç o lu ş m a sı için za m a n k alm az. 13u n e d e n le so lu n u m m e m b ra n ın d a karb on m o n o k sid için b asın ç farkı on un alv eo ler gaz örneğindeki parsiyel b asın c ın a eşittir. Belli bir sü re d e a b s o ıb e edilen karb on m o n o k sid h acm in i ö l­ ç ü p b u n u alveoler karbon m o n o k sid parsiyel b asın c ın a b ö lm ek suretiyle karbon m o n o k sid difüzyon kap asitesi güvenilir şekilde tayin edilir. K arb o n m o n o k sid difiizyon k a p a site sin i oksijen difiiz­ yon k a p a site sin e çevirm ek için bu d eğer 1,23 gibi bir fak­ törle çarpılır, çün kü oksijen için difüzyon katsayısı kar­ b o n m o n o k sid difüzyon k atsayısın ın 1,23 katıdır. Bu y ö n tem le, gen ç erişkin erkeklerde karb on m o n o k sid için o rta la m a difüzyon k a p a site si 17 m l/d a k /m m llg ; oksijen için d ifü zy o n k a p a site si b u n u n 1,23 katı y an i 21 m l/d a k /m m H g b ulunur.

ventilasyon -perfüzyon oranı (Va /Q) d a n o rm ald ir denir. Eğer ven tilasyon (VA) sıfır fakat h ala alv eo ld e perfüzyon (Q) varsa ven tilasy on -perfüzyon oranı sıfır olur. Ya d a d i­ ğer ekstrem d u ru m d a oldu ğu gibi, yeterli ven tilasy on (VA) oluyor, fakat perfüzyon (Q) sıfır ise oran son su zd u r. Oranın sıfır ya da so n su z old u ğu her iki d u ru m d a da, il­ gili alveollerin so lu n u m m e m b ıa n la rm d a n g az d e ğ işim ­ lerinin olm am ası, bu kavram ın ö n e m in i gösterir. Bu n e ­ denle, bu iki ekstrem d u ru m u ve s o lu n u m d a yarattığı s o ­ n uçları ele alacağız.

V A /Q Sıfır Olduğu Zaman Alveoler Oksijen ve Kar­ bon Dioksit Parsiyel Basınçları. Hiç alveoler ventilasyonun olm adığı, VA/Q’nuıı sıfıra eşit oldu ğu du ru m da, alve­ oldeki h ava kanın oksijen ve karbon dioksiti ile den gelenir çünkü bu gazlar kan ve alveoler hava ara sın d a difiizyona uğrar. Kapillerleri perfüze edeıı kan sistem ik sirk ü lasy on ­ dan akciğerlere geri dön en venöz kan oldu ğu için, alve­ oler gazlarla den gelenen , venöz kandaki gazlardır. Bölüm 40'da göreceğim iz gibi n orm al ven öz k a n d a (V) P 0 2 40 m nıHg, P C 0 2 45 m m H g’dır. Bu basınçlar, kan akım ının o l­ duğu fakat ventilasyonun b u lu n m ad ığı alveolleıdeki bu gazların norm al parsiyel basınçlarıdır.

VA /Q Sonsuz Olduğu Zaman A lveoler Oksijen ve Karbon Dioksit Parsiyel Basınçlar. A lveoler g az p a r s i­ yel b asın çları üzerine, Va/Q ’ n un sıfıra e şit old u ğu d u ­ rum ile Va/Q ’nun so n su z oldu ğu d u ru m u n etkisi b ü tü ­ nüyle farklıdır çiinkii alv eo ld en k arb o n dioksiti alacak , oksijeni kana taşıy acak olan kapiller k an akım ı yoktur. Bu d u ru m d a alveoler gazlar ven öz k an la d e n ge le ııe m eyeceği için, alveol h av ası n em li iıısp iıa sy o n h av a sın a eşit olur. Böylece in sp irasy o n h av ası k a n a ok sijen ver­ m ez ve karbon diok sit alm az. S o n u ç ta , n em li in sp ira s­ yon h av a sın d a P 0 2 149 m m H g, P C 0 2 0 m m H g o ld u ğ u n a göre, b u değerler alveoldeki iki gazın p arsiy e l b a sın ç la rı­ nı oluşturur.

V A /Q Normal Olduğu Zaman Gaz Değişim i ve A l­ veoler Parsiyel Basınçlar. H em v en tilasy on h em de V E N T İL A S Y O N -P E R F Ü Z Y O N O R A N IN IN A L V E O LE R G AZ K O N S A N T R A S Y O N U Ü Z E R İN E ETK İS İ Bıı b ö lü m ü n önceki kısım ların da alveoler P 0 2 ve P C 0 2’yi iki faktörün b elirlediğini öğrenm iştik. B unlar: (1) alv e­ oler v en tilasy on hızı, (2) oksijen ve karbon dioksitiıı s o ­ lu n u m m e m b ıa n la rm d an ge ç m e hızıdır. B u n u n la b e ra ­ b er d a h a önceki tartışm alard a, b ü tiin alv eo lleıd e ventilasy o n u n eşit oldu ğu ve alveoler kapiller b o y u n ca kan ak ım ın ın h er alveol için aynı oldu ğu kabul edilm işti. Oy­ s a özellikle birçok akciğer h astalık ların d a, h atta bazı n o rm al d u ru m lard a bile, akciğerlerin bazı alan ları iyi ven tile olur fakat kan akım ı yoktur, diğer alan ları m ü ­ k em m el kan ak ım ın a sah ip k en iyi ventile o la m az veya çok az olur, ile r iki d u ru m d a da, so lu n u m m em b ran ların d an gaz değişim i ağır şekilde bozulu r; böylece norm al total ven tilasyon ve n orm al total p u lm o n er kan ak ım ın a rağm en , bu ventilasyon ve kan akım ları akciğerlerin ayrı b ö lgelerin d e yer ald ığın dan , kişi ciddi so lu n u m gü çlü ğü için d e olabilir. Bıı neden le alveoler v en tilasy on ile alv e­ oler kan akım ı ara sın d a böyle bir den gesizlik b u lu n d u ğ u z a m a n so lu n u m gaz d eğişim in i an la m a m ız a yardım e den yeni bir kavram geliştirilm iştir. Bu kavram ventilas­

yon-perfüzyon oranıdır. V en tilasyon -perfüzyon oranı, k an titatif olarak VA/Q şek lin d e ifade edilir. Bir alveold e VA (alveoler v en tilas­ yon) n orm alk en , Q (kan akım ı) d a n orm alse, o alveolde

p u lm o n er kapiller kan akım ı n orm al o ld u ğ u z a m a n (bu alveoler perftizyonun n orm al oldu ğu an la m ın d a d ır) s o ­ lunum m e m b ra n ın d a ok sijen ve k arb o n dioksit d e ğ işim ­ leri optim al d eğerdedir ve alveoler P 0 2, ven ö z kan (40 m m H g) ve in sp irasy on h avası (149 m m l lg) arasın d a, 104 m m l Ig olan norm al değerdedir. P C 0 2 d e aynı şek ild e v e ­ n öz k an d a 45 m m llg , in sp irasy o n h a v a sın d a 0 m m llg olan iki uç arasın d a yan i 40 m m H g o lan n o rm al d e ğ e r­ lerdedir. Böylece n orm al şartlar altın d a alv eo ler h av a d a o rtalam a P 0 2 104 m m H g, P C 0 2 40 m ırılIg ’dır.

P 0 2 -P C 0 2 , V A /Q Ç izelg esi Yukarıdaki b ölü m d e su n u lan kav ram lar Şekil 3 9-11’de gö rüldüğü gibi, P 0 2-P C 0 2, VA/Q çizelgesi d en en bir g r a ­ fik yardım ıyla kolayca gösterilebilir. Bu çizelgedeki eğri den iz düzeyinde h ava solu y an ve v e n ö z k a n d a gaz b a ­ sınçları n orm al olan ş a h ısta VA/Q'nun sıfır ile so n su z a eşit sınırları arasın d ak i tüm P 0 2, P C 0 2 ko m b in asy o n olanaklarını gösterm ek tedir. V noktası V a/Q sıfıra eşit o l­ duğu zam an P 0 2 ve P C 0 2 değerlerin i gö sterm ek ted ir. Bu n o k tad a P 0 2 40 m m H g, P C 0 2 45 m m H g olup ven ö z kan değerlerin e eşittir. Eğrinin öteki u c u n d a V a /Q so n su z a eşittir. İn sp irasy o n h avasını tem sil eden I n o k tasın d a P C 0 2 sıfır iken P 0 2 149 m m llg bulunur. Eğri üzerinde, V a/Q n orm al old u ğ u z a m a n n orm al a l­ veol h avasın dak i değerler de işaret edilm iştir. Bu n o k ta­ da P 0 2 104 m m H g, P C 0 2 40 m ıııH g ’dır.

BÖLÜM 39 • Gaz Değişiminin Fiziksel İlkeleri

461

ventilasyon toplamına fizyolojik ölü boşluk denir. Fizyo­ lojik ölü boşluk klinik akciğer fonksiyon laboratuvarında kan ve ekspirasyon havası ölçümleri yapılarak Bohr eşit­ liği yardımıyla hesaplanır.

P 0 2 (mm Hg)

Ş E K İL 3 9 - 1 1 Normal PO2-PCO2, VA/Q çizelgesi.

“F izy o lo jik Ş a n t” Kavram ı (V A /Q N orm alin A ltınd a O ld uğunda) Va /Q normalin altında olduğu zaman, alveol kapiller-

leriııdeki kana yeterli oksijeni sağlayacak ventilasyoıı yoktur. Bunun için, pulmoner kapillcrlerden geçen venöz kanın belirli bir bölümü oksijenlenmez. Bu fraksi­ yona, şant kanı denir. Bundan başka alveoler kapillerleriıı dışında, bronşiyal damarlardan da (normalde kalp debisinin % 2 kadarı) böyle oksijenlenmeyen şaııt kanı akar. Bu şantlardaki kanın dakikadaki miktarına fizyolojik şaııt denir. Fizyolojik şaııt, kliniklerde pulmoner fonksi­ yon laboratuvarlarında ınikst ve 11öz kan ve aıteryel kanda oksijen konsantrasyonu tayin edilerek ölçülür. Bu değerlerden fizyolojik şant aşağıdaki eşitliğe göre hesaplanabilir. Q ps

Qr

C i 02 -

Cao2

Ci02 - Cvo2'

QP S Dakikadaki fizyolojik şant akımı QT Kalp dakika hacmi Cİ0 2 Veııtilasyon-peıfüzyon oranı "ideal” olduğu zaman arteryel kanda oksijen konsantrasyonu Cao2 Arteriyel kanda ölçülen oksijen konsantrasyonu Cv02 Mikst venöz kanda ölçülen oksijen konsantrasyonu, göstermektedir. Fizyolojik şant arttıkça akciğerlerden oksijenlenmeden geçen kan miktarı da artar.

“F izy o lo jik Ö lii B o şlu k” Kavramı ( V A /6 N orm ald en Büyük O lduğunda) Alveollerin bazılarında, ventilasyon yüksek fakat kan akımı düşük olduğu zaman alveolden kan akımıyla taşı­ nabilecek miktardan çok daha fazla oksijen bulunur. Bu durumda ventilasyonun büyük kısmı boşuna harcan­ mıştır. Solunum yollarının anatomik ölü boşluk alanla­ rında da ventilasyon boşa gitmiştir. Bu iki tip boşa giden

VDfiz

F‘ko2 - PeCo2

Vt

Paco2

'

VDfiz Fizyolojik ölü boşluk VT Soluk hacmi Paco2 Arteryel kan karbon dioksit parsiyel basıncı Peco2 Tüm ekspirasyon havasında ortalama karbon dioksit parsiyel basıncı Fizyolojik ölü boşluk büyüdüğü zaman ventilasyon işi­ nin büyük bir kısmı boşuna tüketilir. Çünkü değiştirilen hava hiçbir zaman kana erişemez. Ventilasyon Perfüzyon O ranında A n o rm allikler

Normal Akciğerin Alt Ve Üst Bölgelerinde Anormal V A /Q Değerleri. Normal bir kişide ayakla dururken ak­ ciğerlerin üst bölümünde hem kan akımı, hem de alve­ oler ventilasyon, alt bölgelerden belirgin olarak daha az­ dır. Ancak kan akımı ventilasyondan çok daha fazla azal­ mıştır. Böylece akciğerin apeksinde Va/Q ideal oranın 2,5 katına çıktığından bu akciğer alanında orta derecede bir fizyolojik ölü boşluk bulunur. Akciğer tabanında ise buna tamamen zıt bir durum vardır, kan akımına göre ventilasyon çok düşüktür. Va/Q ideal değerin 0.6 katı olur. Bu nedenle bu alanda kanın küçük bir kısmı normal olarak oksijenlenmez ve fizyolo­

jik şant ohıştumr. O halde, akciğerlerin en üst ve en alt bölgelerinde ventilasyon perfüzyon arasındaki eşitsizlik oksijen ve karbon dioksid değişiminde akciğerin verimliliğini hafifçe azaltır. Egzersiz sırasında ise akciğerin üst kıs­ mına giden kan akımı belirgin şekilde artarak fizyolo­ jik ölü boşluğu küçültür ve gaz değişiminin verimliliği optimuma yaklaşır.

Kronik O bstrüktif A kciğer Hastalıklarında Anormal V A /Q Değerleri. Uzun süre sigara içen kişilerin çoğun­ da, çeşitli derecelerde bronş tıkanması olur. Bunların büyük bir bölümünde akciğerlerde zamanla ciddi şekil­ de havanın hapsedilmesi sonucu amfizem gelişir. Amfizem alveol duvarlarının haraplanmasına yol açar. Bu hastalıkta anormal VA/Q’ye neden olan iki faktör vardır. Birincisi, birçok küçük bronşiyol tıkandığından bunların gerisindeki alveollerde ventilasyonun olmayışı VA/Q de­ ğerini sıfıra yaklaştırır. İkinci olarak, akciğerlerde alveol duvarlarının lıaraplandığı fakat alveoler ventilasyonun henüz devam ettiği bölgelerde kan gazlarını taşıyacak yeterli kan akımı olmadığından ventilasyonun büyük kısmı boşa gitmiştir. Böylece kronik obstrüktif akciğer hastalıklarında bazı bölgeler ciddi fizyolojik şantlar gösterirler, diğer alanlar­ da fizyolojik ölü boşluk önemli derecede büyür. Gaz deği­ şim organı olan akciğerlerin verimliliğini büyük ölçüde azaltan bu faktörler bazen bu verimi normalin 1 /1 0 ’una indirirler. Bu olay, günümüzde akciğer yetersizliğinin önde gelen nedenidir.

462

ÜNİTE V II • Solunum

REFERANSLAR A rie ff A I: H ypoxia, M etabo lic A cid o sis and the C ircu lation. New Y o rk : O xford U niver­ sity Press, 1992. B each ey W : Respiratory C are A natom y and Physiology. S t. L o u is: M osb y, 19 9 8 . C rystal R G : T h e Lung: S c ien tific Foundations. Philadelphia: L ip p in cott-R aven , 1997. D es Jardins T A : C ardiopulm onary A natom y and Physiology. A lbany, N Y : D elm ar, 1998. Grippi M A : Pulm onary Pathop hysiology: A Problem -oriented A pproach. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. Guyton A C , N ich ols R J, Farish C A : A n arteri­ ovenous oxygen differen ce recorder. J Appl Physiol 1 0 :1 5 8 , 1957. H arrison D K , D elpy D T : O xyg en Transport to Tissue. New Y o rk : Plenum Press, 1997. H eliums JD , N air P K , Huang N S , O hshim a N: Stimulation o f intralum inal gas transport processes in the m icrocirculation . Ann B io med Eng 2 4 :1 , 1996. K irby R R , G ravenstein N: C lin ical A nesthesia Practice. Philadelphia: \VB Saunders, 1994.

Levitzky M G , H all S M : C ardiopulm onary Physiology in A nesthesiology. H ightstow n, N J: M cG raw -H ill, 1994. M cQ uaid K E . Keenan A K : Endothelial barrier dysfunction and oxidative stress: roles for nitric oxide? Exp Physiol 8 2 :3 6 9 , 1997. M ilhorn H T Jr. Pulley PE Jr: A theoretical study o f pulmonary capillary gas exchange and venous admixture. Bio p h y s J 8 :3 3 7 , 1968. O 'D o n oh ue W J: L on g-Term O xygen Therapy. New York: M arcel D ekkcr, 1995. Otis A B : Quantitative relationships in steadystate gas exchange. In : Fenn \VQ, Rahn H (ed s): H andbook o f Physiology. S ec. 3, V o l. I. Baltim ore: W illiam s & W ilkins, 1964. p 6 8 1 . Paine R 3rd, Sim on RI1: Expanding the fron­ tiers o f lung biology through the creative use o f alveolar epithelial c ells in culture. A m J Physiol 2 7 0 :L 4 8 4 , 1996. Persson C G : Epithelial c e lls: barrier functions and shedding-restitution m echanism s. A m J R espir C rit Care M ed 1 5 3 :S 9 , 1996.

Poets C F , Soulhall DP: N oninvasive m onitor­ ing o f oxygenation in infants and children: practical considerations and areas o f c o n ­ cern. Pediatrics 9 3 :7 3 7 , 1994. Rahn H, Farhi E E : V en tilation , perfusion, and gas exchan g e— the Va/Q co n cep t. In: Fenn W O , Rahn H (eds): H andbook o f Phy siol­ ogy. S e c . 3. V o l. I. B a ltim o re: W illiam s & W ilkin s, 1964, p 125. Rahn H, Fenn W O : A G raphical A nalysis o f Respiratory G a s E xch an ge. W ashington, D C : A m erican Phy siolo g ical S o ciety , 1955. Sibbald , W J, M essm er K , Fin k M P: Tissue O xygenation in A cute M edicin e. New Y ork: Springer, 1998. U hlig S , Tay lor A E : M eth ods in Pulm onary Research. B a se l: B irkh au ser V erlag, 1998. W eibel E R , Federspiel W J, Fryder-D offey F, et al: M orphom elric m odel for pulm onary diffusing capacity. I. M em bran e diffusing capacity. R espir Physiol 9 3 :1 2 5 , 1993. W est J B : Respiratory P h y sio lo g y — T h e E sse n ­ tials. Baltim ore: W illiam s & W ilk in s, 1994.

Kanda ve Vücut Sıvılarında Oksijen ve Karbon Dioksidin Taşınması

Oksijen, alveollerden pulmoner kana difüzyonla geçtikten sonra hücrelerin kullanımı için salındığı doku kapilleılerine, esas olarak hem oglobinle bir­ leşmiş halde taşınır. Eritrositlerdeki hem oglobinin varlığı, kanın sıvı kısmında çözünmüş olarak taşı­ nabilen oksijen miktarından 30 ila 100 kat daha fazla oksijen taşınm asına olanak sağlar. Doku hücrelerinde, çeşitli besin maddeleri ile re­ aksiyona giren oksijen, büyük miktarlarda karbon dioksit oluşturur. Bu da, ardından doku kapillerine girer ve geriye akciğerlere taşınır. Karbon dioksit de, oksijen gibi, kanda taşınmasını 15-20 kat artı­ ran kimyasal maddelere bağlanır. Bu bölüm ün amacı, kanda ve vücut sıvılarında oksijen ve karbon dioksit taşınm asının fiziksel ve kimyasal prensiplerinin nitelik ve niceliklerini sun­ maktır.

AKCİĞERLERDE, KANDA VE DOKULARDA OKSİJEN VE KARBON DİOKSİT BASINÇLARI Böliim 3 9 ’un tartışmalarında, gazların bir nokta­ dan diğerine hareket edebileceği ve bu hareket n e­ deninin her zaman için ilk nokta ile diğeri arasın­ daki basınç farkı olduğu belirtilmişti. Böylece oksi­ je n de alveollerdeki oksijen basıncı (P 0 2) pulm o­ ner kandaki P 0 2’den daha fazla olduğu için alveol­ lerden pulm oner kapilleıe doğru difüze olur. Daha sonra dokularda, kapiller kandaki yüksek P 0 2, ok­ sijenin hücrelere doğru difüzyonuna neden olur. Aksine, oksijen, hücrelerde karbon dioksit oluş­ turm ak üzere m etabolize olduğu zaman, karbon dioksit basıncı (P C 02)yüksek bir değere ulaşır, bu da karbon dioksidin doku kapillerine difüzyonuna neden olur. Benzer şekilde, pulm oner kapiller kandaki P C 0 2, alveollerden büyük olduğu için karbon dioksit kandan da alveollere geçer. Temelde oksijen ve karbon dioksidin kan yoluyla taşınm ası difiizyona ve kanın hareketine bağlıdır. Şimdi bu etkilerden sorumlu faktörlerin nicelikleri­ ni tartışacağız.

ı

ı

Oksijenin Pulmoner Kan Yoluyla Alınması Şekil 4 0 -1 ’in üst bölümünde pulm oner kapilleıe komşu bir pulmoner alveol ile oksijen m olekülleri­ nin alveoler hava ve pulm oner kan arasındaki difüzyonu gösterilmiştir. Alveolde gaz halindeki oksi­ jenin basıncı (P 0 2) ortalama 104 mm Hg iken, kapillere giren venöz kanda P 0 2 ortalam ası sadece 40 mmHg’dır, çünkü oksijenin büyük bir bölümü kan peıiferik dokulardan geçerken uzaklaşır. Bundan dolayı, oksijenin pulmoner kapillere difüzyonuna neden olan başlangıç basınç farkı 104-40, veya 64 mmHg’dır. Kapillerin altındaki eğri, kapillere geçen kanda P 0 2’nin hızlı yükselişini gösterm ektedir. Kan kapiller boyunca olan uzaklığının üçte birine ulaştığında P 0 2 alveol havası ile eşit hale gelerek yaklaşık 104 mmHg olur. Egzersiz Süresince Pulmoner Kanın Oksijen Alımı. Yorucu egzersiz süresince, kişinin vücudu­ nun oksijen ihtiyacı norm alin 20 katm a çıkar. Aynı zamanda artan kaıdiyak debi nedeniyle, kanın kapilleıde kalış süresi, ek kapillerlerin açılm asına rağ­ m en normalin yarısından daha aza iner. Bu neden­ lerle kanın oksijenlenmesi olumsuz etkilenir. Fakat pulmoner m em bıandan oksijenin difüzyonu için olan büyük güvenlik faktörü nedeniyle, yine de kan pulmoner kapillerleri terkedeıken neredeyse ta m a­ men oksijenle doyurulmuştur. Şimdi bunu açıkla­ yalım. Birincisi, Bölüm 39’da egzersiz süresince oksijen difüzyon kapasitesinin yaklaşık üç kat arttığı söy­ lenmişti. Bu olay difüzyona katılan kapillerlerin yü­ zey alanı artışının ve akciğerlerin üst kısmında ventilasyon-perfüzyon oranının ideale yaklaşmasının bir sonucudur. İkincisi, Şekil 40-1’de görüldüğü gibi, normal pul­ moner kan akımı süresince, kapillerlerin üçte birini geçen kan tamamen oksijenle doymuş duruma ge­ lir. Bu geçişin kalan üçte ikilik kısmında ise çok az ek oksijen kana girer. Yani, kan normalde tam oksijen­ lenmesi için gereken süreden üç kat daha uzun bir zaman kapilleıde kalmaktadır. Bundan dolayı, eg-

463

464

ÜNİTE V II • Solunum

Alveol P02=104 mm Hg Kapillerin arteryel ucu

f ^ V

^ Pulnioner kapiîler ^ ^ yiPQ 2=40 mm Hg___________ P Q 2= 1 0 4 mm H g y

Kapillerin venöz ucu

() P 0 2= 95 mm Hg

40 mm

Ş E K İL 40 - 3 lin dokıı kapilleriııden hücrelere oksijen difiizyonu.

m an lan m ası adı verilen bu olay, sol kalpten aoıtaya pom palanan kanda P 0 2’niıı 95 m m H g’ya düşm esine neden olur. Dolaşım sistem in d e fark­ lı noktalardaki kan P 0 2 değişiklikleri Şekil 402 ’de gösterilmiştir. Ş E K İL 40 - 1 Oksijenin pulnioner kapiller kanı tarafından alınması (Bu şekildeki eğri Milhorn and Pıılley: Biophys. J., 8:337, 1968’inden verilerinden çizilmiştir.

zersizde, kapillerlerde kalma süresi kısalsa dahi, kan hala tama yakın oksijenlenmektedir.

Oksijenin Arteryel Kanda Taşınması Akciğerlerden sol atriyum a giren kanın % 98’i alveoler kapillerlerden geçer ve açıklandığı gibi 104 m m H g kadar bir P 0 2 düzeyine kadar oksijen lenir. Kanın diğer % 2’si aoıtad an bıonşiyal dolaşım a doğrudan geçerek akciğerlerin derin dokularını kanlandırır ve pulm oner hava ile te ­ m as etm ez. Bu kan akımı gaz değişim bölgelerine uğram adığı için “şant" akımı adını alır. Akciğer­ leri teıked en şant kanının P 0 2’si norm al venöz kanda olduğu gibi yaklaşık 40 m m H g’dır. Bu kan, p u lm oner venleıde, alveoler kapillerlerden gelen oksijenlenm iş kanla karışır. Kanın venöz hav­

P u lm o n er

Pulmoner kapiller kaıı, arteryel kan ve sistemik kapiller kanda­ ki P 0 2 değişiklikleri ve "venöz harmanlanma” etkisi gösteril­ miştir.

Oksijenin Periferik Kapillerlerden Doku Sıvısına Difüzyonu Arteryel kan periferik dokulara ulaştığında, kapillerlerdeki P 0 2 hala 95 mmHg’dır. Diğer yandan, Şe­ kil 4 0 -3 ’de gösterildiği gibi, doku hücrelerini çevre­ leyen interstisyel sıvıda P 0 2 sadece 40 mmHg’dır. Böylece başlangıçta oksijenin kandan dokulara doğru hızla difüzyona uğramasına neden olacak çok yüksek basınç faikı sağlanmıştır. Bu nedenle, kapiller P 0 2, inteıstisyumdaki 40 m m H g’lik basınç düzeyine hemen düşer. Bundan dolayı, doku kapillerlerini teıkeden ve venalara giren kanda P 0 2 dü­ zeyi 40 mmHg kadardır.

Kan Akım Hızının İnterstisyel Sıvı PC V sine Etkisi. Eğer bir dokudaki kan ak ım ın da artış olu rsa, o dokuya belli bir sü red e taşın an oksijen m iktarı a rla r ve orantılı olarak d ok u d a P 0 2 artar. 13u etki Şekil 40-4'te g ö ste ril­ miştir. A kım da, n orm ale göre % 400’lük bir artış, P 0 2 ’yi şekilde görülen A n ok tasın dak i 40 m m llg ’d an 13 n o k ta­ sın daki 66 m m H g’lık düzeye yükseltir. B u n a rağm en , m ak sim al kan ak ım ın da bile, P 0 2 ’ııin yükseleb ileceği

Kısıtlanmayan kan akımının üst sınırı

Kan akımı (normalin yüzdesi)

Ş E K İL 40 - 4 Kan akımı ve oksijen tüketim hızının doku PO2 üzerine etkisi.

BÖLÜM 40 • Kanda ve Vücut Sıvılarında Oksijen ve Karbondioksidin Taşınması ü st sın ır 95 m m llg ’dır. Ç ün kü arteriyel kandaki oksijen b asın cı b u kadardır.

D o ku M e ta b o lizm a H ızın ın İn te rstisy e l S ıvı PO a'sine E tk isi. E ğer hücreler m e ta b o lizm a için n orm ald en

465

Alveoler P C 02=40 mm Hg

İ t - II -İt, H=#<

Pulmoner kapıller ) PCO?=45 mm Ha________ PCQg=40 mm Hay

fazla oksijen kullanırsa, interstisyel sıvı PO2 düzeyi d ü ş ­ m e eğilim in e girer. Şekil 40-4’de b u etki, h ücresel oksijen k u llan ım ı arttığın d a interstisyel sıvı PCVnin d ü şm e si ve­ y a ku llan ım azald ığın d a PCVnin artm ası şeklin de gö rü l­ m ektedir. Özetle, dok udaki P 0 2 düzeyi (1) oksijen in k an d a d o k u ­ lara taşın m a hızı ve (2) d ok u lard a oksijen in kullanım h ı­ zı arasın d ak i d en ge ile belirlenir.

Oksijenin Periferik Doku Kapillerlerinden Doku Hücrelerine Difüzyonu Ş E K İL 40 - 6 Oksijen hücreler tarafından sürekli kullanılmakta­ dır. Bu nedenle intrasellüler P 0 2, kapillerlerdeki P 0 2 ’den düşüktür. Birçok durumda da, kapillerler ve hücreler arasında belirgin bir uzaklık vardır. Bundan dolayı, normal hücreiçi P 0 2 düzeyleri, 5 mm Hg alt sınırdan 40 mıııHg üst sınıra (basit can ­ lılarda doğrudan ölçüm ile) değişmekle beraber, ortalam a 23 mmHg’dır. Hücrede oksijen kullanan kimyasal süreçlerin tam desteği için normalde ge­ reken oksijen basıncı sadece 1-3 mmHg olduğu için, 23 mmHg'lık bu düşük hücresel P 0 2 düzeyi b i­ le geniş bir güvenlik faktörü sağlamaktadır.

Karbon Dioksidin Periferik Doku Hücrelerinden Doku Kapillerlerine ve Pulmoner Kapillerlerden Alveollere Difüzyonu Oksijen hücreler tarafından kullanıldığı zaman, ço ­ ğu karbon dioksid haline döner ve hücreiçi P C 0 2 artar. Böylece, karbon dioksid hücrelerden doku kapillerlerine difüze olur ve kan yoluyla akciğerlere taşınır. Akciğerlerde pulmoner kapillerlerden alve­ ollere difüze olur. Yani gaz taşınm a zincirindeki her bir noktada karbon dioksid oksijen difüzyonunun tam aksi doğrultuda difüze olmaktadır. Yine de, karbon dioksid ve oksijen difüzyonları arasında önem li bir fark vardır: Karbon dioksid, oksijenden 20 kat d a h a hızlı difiizyona uğramaktadır. Bu n e ­ denle, karbon dioksid difüzyonuna neden olan b a­ sınç farkları, her durumda oksijen difüzyonuna ye­

Kapillerin arteriyel ucu ()

40 mm Hg

Kapillerin venöz ucu 45 mm Hg

Ş E K İL 40 - 5 Doku kapillerleriııde kan tarafından karbon dioksid alımı.

Q

Pulmoner kandan alveole karbondioksidin difüzyonu (bu eğri, Milhorn and Pulley: Bioplıys. J., 8:337, 1968’deki verilerden çizilmiştir.)

tecek olan basınç farklarından çok daha azdır. Bu basınçlar şöyledir: 1 . Hücreiçi P C 02, yaklaşık 46 mmHg: interstisyel P C 02, yaklaşık 45 mmHg; böylece, Şekil 4 0 -5 ’de gösterildiği gibi sadece 1 mmHg’lık bir basınç farkı oluşmaktadır. 2. Dokulara giren arteryel kandaki P C 0 2, 40 mmHg; dokulardan ayrılan venöz kanda P C 0 2, yaklaşık 45 mmHg; böylece Şekil 40-5'te gösterildi­ ği gibi, doku kapiller kanı, 45 mmHg olan interstis­ yel P C 0 2 ile tam denge haline gelir. 3. Pulm oner kapillerleıe giren venöz kanda P C 0 2, 45 mmHg, alveol havasında P C 0 2, 40 mmHg’ dır böylece sadece 5 mmHg’lik bir basınç farkı pulmoner kapillerlerden alveollere doğru ge­ rekli olan karbon dioksit difüzyonunu sağlar. D a­ hası, Şekil 4 0 -6 ’da gösterildiği gibi, pulm oner kapil­ ler kanda P C 02, kapiller uzunluğunun üçte birini geçm eden önce alveoler P C 0 2 düzeyi olan 40 mmHg’ya düşer. Bu etki oksijen difüzyonu için da­ ha önce gözlenmişti, fakat ters yönde idi.

Doku Metabolizm ası ve Kan Akımının İnters­ tisyel PC 02'ye Etkisi. Doku kapiller kan akımı ve doku metabolizması, P C 0 2 düzeyini, P 0 2’yi etkile­ diğinin tam tersi bir yolla etkiler. Aşağıda sıralanan bu etkiler Şekil 4 0 -7 ’de görülmektedir. 1. Kan akımında normalden (A noktası), norm a­ lin dörtte birine (B noktası) olan bir azalma, doku­ da P C 02’m normal değeri olan 45 m mHg’den, 60 mmHg’ya yükseltir. Tersine, kan akım ının norm al­ den altı kat artması (C noktası), P C 0 2’nı norm al değerden 41 mmHg’ya düşürür. Bu değer doku ka­ pillerlerine giren arteriyel kandaki P C 0 2 düzeyi olan 40 mmHg’ya oldukça yakındır. 2. M etabolikhızda 10 katlık bir artış kan akımının her düzeyinde interstisyel sıvı P C 0 2’nı büyük oıan-

466

ÜNİTE V II • Solunum

rasyoıı) yiizdesi denir. Arterlerdeki kanda P 0 2 yak­ laşık 95 mmHg olduğu için, disosiyasyon eğrisin­ den, arteryel kanın gen elde oksijen doygunluğu­ nun yüzde 97 olduğunu görebiliriz. Diğer yandan, dokulardan gelen norm al venöz kanda P 0 2 yakla­ şık 40 mmHg ve hem oglobin satiirasyonu y aklaşık

120 -

100 -

80-

O o CL

10 x Normal metabolizma

60-

Normal metabolizma" f Kıstlanmayan kan akımının alt sınırı 11/4 Normal metabolizma

20-

100

200

300

400

500

600

Ş E K İL 40 ■ 7 Kaıı akımı ve metabolik hızın doku PC 02’ı üzerine etkisi.

da artırır. M etabolizmanın normalin dörtte birine düşmesi ise interstisyel sıvı P C 02’ım 41 mmHg’ya düşürür. Bu değer de aıteıiyel kan değeri olan 40 mmHg'ya çok yakındır.

KANDA OKSİJENİN TAŞINMASI Normalde, akciğerlerden dokulara taşınan oksije­ nin yaklaşık % 97’si eritrosit içinde hemoglobinle kimyasal bileşik halinde taşınır. Kalan yüzde 3 ise, plazmada ve hücre sıvısında çözünmüş durumda taşınır. Böylece, norm al koşullar altında, oksijenin dokulara taşınması hem en hemen tamamıyla h e­ m oglobin ile olur.

yüzde 75'tir. Kan Hemoglobini ile Birleşebilen Maksimum Oksijen M iktarı. Normal bir kişinin kanı her 1 0 0 mililitrede 15 gram hem oglobin içerir ve hem oglo­ binin her gramı en fazla yaklaşık 1,34 mililitre oksi­ jen bağlayabilir (hemoglobin kimyasal olarak saf olduğunda 1,39 mililitredir, fakat bu, m ethem oglobinde olduğu gibi saflığını bozan etkenlerle azaltı­ lır). Bundan dolayı ortalam a olarak 100 mililitre kandaki hemoglobin yüzde yüz doygunluğa ulaştı­ ğında tam olarak 20 mililitre (15x1.34=20.1 mİ) ok­ sijen bağlar. Bu genellikle yüzde yirm i hacim olarak ifade edilir. Normal bir kişi için oksijen-hem oglobin disosiyasyon eğrisi, hem oglobinin satürasyon yüzdesi yerine Şekil 4 0 -8 ’in en sağındaki eksende gösterildiği gibi yüzde oksijen hacm i olarak da söy­ lenebilir. Dokularda Hemoglobinden Serbestlenen O k­ sijen M iktarı. Yüzde 97 oranında doyurulmuş n o r­ mal arteriyel kanda, hem oglobine bağlı toplam ok­ sijen miktarı 100 mİ. kanda yaklaşık 19,4 ml'dir (Şe­ kil 40-9). Doku kapillerlerinden geçerken bu miktar azalır, ortalama 14,4 mİ olur (40 mmHg P 0 2, yüzde 75 doymuş hemoglobin). Yani, n orm al koşullar a l­

tında kanın her 100 ml'si ile doku lara y aklaşık 5 nü. oksijen taşınmaktadır.

Hemoglobinin kimyası Bölüm 32’de sunulmuş ve oksijen molekülünün, hemoglobinin hem kısmıyla gevşek ve geridönüşümlü olarak bağlandığı belir­ tilmişti. Pulmoner kapillerleıde olduğu gibi P 0 2 yüksek olduğu zaman, oksijen hemoglobine bağla­ nır, fakat doku kapillerlerinde olduğu gibi P 0 2 dü­ şük ise oksijen hemoglobinden serbest bırakılır. Bu olay, tüm oksijenin akciğerlerden dokulara taşın­ ması için temeldir.

A ğ ır Egzersiz Süresince O ksijen Taşınması. Ağır egzersizde, kas hücreleri hızla oksijen tüketir ve aşırı durumlarda, interstisyel sıvıda P 0 2 15 mmHg’ya kadar düşebilir. Bu b asınçta, her 100 mİ kanda sadece 4,4 mİ kadar oksijen h em oglobi­ ne bağlı olarak kalır (Şekil 40-9). Böylece, 19,44,4, ya da 15 mİ. oksijen, her 100 mİ kan ile doku­ lara verilen oksijen miktardır. Bu durum da kanın her bir hacm i için norm alden üç kat daha fazla oksijen taşınır. İyi antrenm anlı m araton koşan a t­ letlerde kalp debisinin norm ale göre altı ila yedi kat arttığını hatırlarsak, bu ikisinin çarpım ıyla dokulara oksijen taşınm asında 2 0 kat bir artış sağlanmış olur: bu erişilebilecek üst sınıra yakın­ dır. (Konu içinde daha sonra göreceğim iz gibi, eg­ zersizde birkaç başka faktör daha oksijen taşın ­ masını kolaylaştırır, sonuç olarak kasta P 0 2 sıklık­ la norm alin biraz altına düşer).

Oksijen-Hernoglobin Disosiyasyon Eğrisi. Oksijen-lıem oglobin disosiyasyon eğrisini gösteren Şekil 4 0 -8 ’de kan P 0 2’si arttığında oksijene bağlı hem oglobin oranının giderek daha da artışı görül­ mektedir. Buna hem oglobinin doygunluk (satii-

Yararlanm a (Ütilizasyon) K at Sayısı. Doku ka­ pillerlerinden geçerken oksijen in i bırakan kan yüzdesine y ararlan m a katsayısı denir. Normal değeri, önceki tartışm alardan da anlaşıldığı gibi, yüzde 2 5 ’tir. Yorucu egzersiz sü resin ce tüm vü­

Oksijenin Hemoglobinle Geridönüşümlü Bağlanması

BÖLÜM 40 • Kanda ve Vücut Sıvılarında Oksijen ve Karbondioksidin Taşınması

467

Ş E K İL 40 - 8 Oksijen gaz basıncı (mm Hg)

Oksijen-hemoglobin disosiyasyou eğrisi.

cutta yararlanm a katsayısı yüzde 7 5 -8 5 ’e çıkabi­ lir. Ve kan akım ının aşırı yavaş olduğu veya m etabolik hızın yüksek olduğu lokal doku bölgelerin­ de yararlanm a katsayısının yüzde 1 0 0 ’e yaklaştı­ ğı belirlenm iştir - yani, neredeyse tüm oksijen b ı­ rakılm ış demektir.

Hemoglobinin Doku Oksijen P 02’sine “Tampon” Etkisi Hemoglobin, dokulara oksijen taşınması için ge­ rekli olduğu gibi, yaşam için vazgeçilmez olan te­ mel bir işlev daha görür. Bu da, bir “doku oksijen tam pon” sistemi gibi işlev görmesidir. Kandaki he­ moglobin aslında dokulardaki oksijen basıncının stabilizasyonundan da sorumludur. Bu olay aşağı­ daki şekilde açıklanabilir. Hemoglobinin Dokularda Sabit P 0 2'm Koruma­ daki Rolü. Bazal koşullar altında dokular kapiller­ lerden geçen kanın her desilitresinden yaklaşık 5 mİ.

bağlı 0 2

40

60

80

100

120

140

Kanda oksijen basıncı (P 02) (mm Hg)

Ş E K İL 40 - 9 Kanın her 100 ml’sinde hemoglobinle bağlanmış olarak taşman oksijenin miktarına kan P 0 2 ’nm etkisi.

oksijene gereksinim gösterir. Şekil 40-9’daki oksijenhemoglobin disosiyasyou eğrisine tekrar dönecek olursak, 5 mİ oksijen salınması için, P 0 2’nın 40 mmHg’ya düşmesi gerektiği görülür. Bu nedenle do­ kuda P 0 2 normal olarak 40 mmHg üzerine yıikselmeyecektir. Çünkü, eğer bu gerçekleşecek olursa dokuların gereksindiği oksijen hemoglobinden serbestlenmeyecektir. Bu durumda hemoglobin nor­ mal olarak dokulardaki gaz basıncına 40 mmHg dü­ zeyinde bir üst sınır oluşturur. Diğer yandan, ağır egzersizde, çok fazla m iktar­ larda oksijen (normalin 2 0 katından fazla) hem og­ lobinden dokulara aktarılmalıdır. Fakat, disosiyasyon eğrisinin eğiminin dik olması ve azalmış P 0 2 sonucunda doku kan akımının artması nedenleriy­ le, bu ancak doku P 0 2’s iniıı bir miktar daha düş­ mesi ile (15 ila 25 ınmHg düzeyine kadar) sağlana­ bilir; böylece, P 0 2’da küçük bir düşme büyük mik­ tarlarda oksijenin seıbestlenm esine neden olur. Görülüyor ki, kandaki hem oglobin oksijeni do­ kulara 15-40 mmHg arasında oldukça sabit tutulan bir basınçta otomatik olarak taşır. Atm osferdeki Oksijen Konsantrasyonu Belirgin Şekilde Değiştiği Zaman Hemoglobinin Tampon Etkisi Doku P 0 2'ım Yine de Oldukça Sabit Tu­ tar. Alveolleıdeki normal P 0 2 104 mmHg civarında­ dır, fakat dağa çıkıldığında veya uçakla yükselindiğiııde, P 0 2 kolayca bu değerin yarısından daha aza düşebilir. Veya basınç kamaraları ya da derin sular­ da olduğu gibi sıkıştırılmış hava bulunan alanlara girildiği zaman P 0 2 bu değerin 1 0 katına yükselebi­ lir. Bu durumda dahi, doku P 0 2 düzeyi çok az deği­ şir. Şimdi bunu açıklayalım. Şekil 4 0 -8 ’deki oksijen-hem oglobin disosiyasyou eğrisinden de görülebileceği gibi, alveoler P 0 2 60 mmHg düzeyine kadar düştüğünde arteriyel he­ moglobinin hala %89 doygunluktadır, yani normal doygunluk olan yüzde 97’deıı sadece yüzde 8 dü­ şüktür. Dahası, dokular kanın her mililitresinden 5 mililitrelik oksijeni hala almaktadır; bu oksijeni

468

ÜNİTE V II • Solunum

alabilmek için venöz kandaki P 0 2, norm al değerin sadece 5 mmHg altına, 35 mmHg'ya düşer. Böylece, alveoler P 0 2de 1 0 4 ’ten 60 mmHg’ya olan belir­ gin düşmeye rağmen, doku P 0 2’si çok zor değişir. Diğer yandan, alveoler P 0 2 500 mmHg kadar yüksek bir değere ulaştığı zaman, hemoglobinin maksimum oksijen doygunluğu asla yüzde 1 0 0 ’ün üzerine çıkmaz. Bu da normal düzey olan yüzde 9 7 ’den sadece yüzde 3 fazladır. Aynı zamanda, bi­ razdan tartışılacağı gibi, az bir miktarda oksijen de kan sıvısında çözünür. Daha sonra, kan, doku kapilleılerinden geçtiği zaman birkaç mililitre oksije­ ni daha dokulara kaybeder. Bu kayıp da otomatik olarak kapiller kandaki P 0 2’yi norm al 40 mmHg’nm sadece birkaç milimetre üzerinde bir değere düşürür. Sonuçta, alveoler P 0 2 düzeyinin çok büyük de­ ğişkenlik gösterm esine rağmen -60 mmHg'dan 500 mmHg’ya- dokudaki P 0 2 düzeyinin normale göre birkaç milimetreden fazla değişmemesi kan he­ moglobininin doku oksijen tam ponu olarak fonksi­ yonunu güzel bir şekilde göstermektedir.

Oksijen-Hemoglobin Disosiyasyon Eğrisini Kaydıran Faktörler ve Oksijen Taşınmasındaki Önemleri Şekil 40-8 ve 40-9’daki oksijen-hem oglobin disosi­ yasyon eğrileri normal, ortalama kan içindir. Buna rağmen, Şekil 40-10’da gösterildiği gibi bir takım faktörler bu eğriyi sağa ya da sola kaydırabilir. pH’nın normal değer olan 7,4’ten 7,2'ye düşmesi ile kan hafifçe asidik olduğu zaman, oksijen-hemoglobin disosiyasyon eğrisinin ortalam a yüzde 15 kadar sağa kaydığı, şekilde gösterilmiştir. Diğer yandan pH 7,6’ya çıkarsa, eğri aynı derecede sola kayar. p il değişimlerine ek olarak, eğriyi kaydıran bir­ kaç faktör daha bilinmektedir: Eğriyi sağa kaydı-

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100110120130140

Oksijen gaz basıncı (mm Hg)

(1) hidrojen iyonlarında, (2) C02, (3) sıcaklık veya (4) 2,3-difosfogliscrat (DI’G) 4 da artış ile oksijen-hemoglobin disosiyasyon eğrisinin sağa kayması.

ranlardan üç tanesi, ( 1 ) artmış karbon dioksid kon­ santrasyonu, (2) artmış kan sıcaklığı ve (3) artmış 2,3-difosfogliserat (DPG)’tır, 2,3 DPG normal ola­ rak kanda bulunan fakat farklı koşullarda farklı konsantrasyonlarda olan bir fosfat bileşiğidir. Karbon D ioksit ve H id rojen İyonlarının Oksijen -H em o glob in Disosiyasyon Eğrisini K ay­ dırması İle D okulara A rtm ış O ksijen A k ta rımı-Bohr Etkisi. Kandaki karbon dioksid ve h id ­ rojen iyon değişikliklerine yanıt olarak gelişen oksijen-hem oglobin eğrisindeki kaym anın, ak ci­ ğerlerde kanın o ksijen len m esin i artırm ada ve oksijenin kandan dokulara geçm esini artırm ada belirgin bir etkisi vardır. Buna B olır etkisi denir ve şöyle açıklanabilir: Kan akciğerlerden g eçti­ ğinde, karbon dioksid kandan alveolleıe difüze olur. Böylece kanda P C 0 2 düşer ve son uçta kan karbonik asidindeki azalm a nedeniyle hidrojen iyon konsantrasyonu azalır. Her iki etki Şekil 401 0 ’da gösterildiği gibi, o ksijen -h em oglobin d iso­ siyasyon eğrisini sola ve yukarı kaydırır. Bu n e ­ denle herhangi bir alveoler P 0 2 düzeyinde h e ­ m oglobine bağlanan oksijen m iktarı belirgin o la ­ rak artar. Böylece dokulara daha fazla oksijen ta ­ şınır. Daha sonra kan doku kapillerleıine ulaştığında, tam amen zıt bir etki meydana gelir. Dokulardan kana geçen karbon dioksid eğriyi sağa kaydırarak, oksijenin hemoglobinden ayrılmasını ve dokulara aslında olabileceğinden daha fazla oksijen aktarıl­ masını sağlar. DPG' nin Etkisi. Kandaki norm al DPG oksijen-he­ moglobin eğrisini her zaman hafifçe sağa kaymış durumda tutar. Ek olarak, birkaç saatten daha faz­ la süren hipoksik koşullarda kandaki DPG miktarı artar ve oksijen-hem oglobin eğrisini daha fazla sa ­ ğa kaydırır. Bu durumda, DPG artışının olmadığı duruma kıyasla 10 mmHg daha yüksek oksijen b a ­ sınçlarında dokulara oksijen serbestlem esi gerçek­ leşir. Dolayısıyla, bazı koşullar altında, bu olay hipoksiye ve özellikle doku kan akımının yetersiz ol­ duğu durumlardaki lıipoksiye uyum için önemli bir mekanizma olabilir. Egzersiz Süresince Disosiyasyon Eğrisinde Kayma. Egzersizde, birkaç faktör disosiyasyon eğ­ risini sağa kaydırır. Egzersiz yapan kaslarda geniş miktarda karbon dioksit ve ek olarak birçok asit sa ­ lıverilir. Bunlar birlikte kas kapiller kanında hidro­ jen iyon konsanüasyonunu artırırlar. Ek olarak, ka­ sın sıcaklığı 2-3 °C artar. Bu da kas liflerine daha fazla oksijen sağlanmasını artırabilir. Tüm bu fak­ törler beraberce kas kapiller kan ın a ait oksijen-hemoglobitı disosiyasyon eğrisini sağa kaydırır. Bu sağ-yönde kayma kimi zaman 40 mmHg kadar yüksek P 0 2’lerde (normal istirahat değerine eşit) oksijenin yüzde 75-85'i hem oglobinden ayıılıyorken dahi, oksijenin kasa serbestlenm esine izin ve­ rir. Sonra akciğerlerde, kayma zıt doğrultuda görü­

BÖLÜM 40 • Kanda ve Vücut Sıvılarında Oksijen ve Karbondioksidin Taşınması

lür, böylece alveollerden daha fazla miktarlarda ok­ sijen alınm ası sağlanır.

Oksijenin Hücreler Tarafından Metabolik Kullanımı Hücreiçi P 0 2 ,nm Oksijen Kullanım Hızına Etki­ si. Hücrelerde sadece küçük bir düzeyde oksijen basıncı, norm al hücreiçi kimyasal reaksiyonlar için yeterlidir. Bunun nedeni, Bölüm 67’de tartışılan hücrenin solunumsal enzim sistemlerinin, hücre­ sel POa’nın 1 mmHg’dan fazla olduğu zaman oksi­ jen sağlanabilirliğiıı kimyasal reaksiyonların hızları için sınırlayıcı bir faktör olmayacak şekilde ayar­ lanmış olmasıdır. Bu durumda esas sınırlayıcı fak­ tör, hücrelerdeki eıdenozin difosfat (ADP) konsant­ rasyonudur. Bu etki, hücre içi P 0 2 ile ADP’nin deği­ şik konsantrasyonlarında oksijen kullanım hızı arasındaki ilişkiyi gösteren Şekil 40-11'de görül­ mektedir. Hücreiçi P 0 2’nin 1 mmHg’nın üzerinde olduğu her durumda, oksijen kullanım hızı h er­ hangi bir ADP konsantrasyonu için sabittir. Diğer yandan ADP konsantrasyonu değiştiği zaman bu­ nunla orantılı olarak oksijen kullanım hızı değişir. Bölüm 3 'de açıklandığı gibi, adenozin trifosfat (ATP) hücrelerde enerji sağlamak için kullanıldığın­ da, ADP’ye çevrilir. ADP'nin artan konsantrasyonu, sırasıyla hem oksijenin, hem de çeşitli besinlerin enerji açığa çıkarmak üzere metabolik kullanımını artırır. Bu enerji ADP’nin ATP’ye çevrilmesinde kul­ lanılır. Bundan dolayı, norm al koşullar altında,

hücrelerin oksijen kullanım hızı, enerji tüketim hız­ ları ile kontrol edilir. Bu da ATPden ADP yapını h ı­ zıdır. Sadece, hücreiçi P 0 2'nın çok düşük olduğu durumlarda (1 mmHg’dan az) oksijenin sağlanabilirliği sınırlayıcı duruma gelebilir.

ADP = 1 V2 normal

469

Oksijen Kullanımında Kapillerden Hücreye Difüzyon Uzaklığının Etkisi. Hücreler bir kapiller­ den nadiren 50 mikrometreden daha uzakta bulu­ nabilir ve oksijen, m etabolizma için gerekli olan miktarlarda, kapillerden hücreye rahatça difüze olabilir. Buna rağmen, nadiren hücreler kapiller­ den bu mesafeden daha uzakta yerleşmiş olabilir ve bu hücrelere oksijen difüzyon hızı, hücre içi P 0 2’yi kritik düzey olan 1 mmHg’nın altına indire­ cek kadar düşük olabilir. 1 mmHg hücreiçi m aksi­ mum metabolizma için gerekli olan düzeydir. Böy­ lece, bu koşullar altında, hücrelerin oksijen kulla­ nımı difiizyonla sınırlıdır denilebilir ve artık hücre­ lerdeki ADP miktarları ile düzenlenmez. Bu olay patolojik durumlar dışında asla görülmez. Oksijenin M etabolik Kullanımına Kan Akımının Etkisi. Herhangi bir dokuda bir dakikada sağlana­ bilen total oksijen miktarı: (1) Kanın her desilitresi içinde taşınan oksijen düzeyine, (2 ) kan akım hızı­ na bağlıdır. Eğer kan akım hızı sıfıra düşerse, sağla­ nabilen oksijen miktarı da sıfıra düşer. Böylece, b a ­ zı durumlarda dokudaki kan akım hızı bu kadar düşük olduğu zaman, doku P 0 2 düzeyi maksimal hücre içi metabolizması için gereken 1 mmHg’lık kritik düzeyin altına düşebilir. Bu koşullar altında, dokunun oksijen kullanım hızı, kan akım ı ile sınır­ landırılır. Ne difüzyon ile sınırlı olan, ne de kan akı­ mıyla sınırlı olan oksijen kullanımı uzun süreli de­ vam edebilir. Çünkü, hücreler bu durumlarda h a­ yatlarının devamı için gereken oksijenden daha azını alırlar.

Çözünmüş Halde Oksijen Taşınması 95 m m H g ’lık n orm al arteryel PCVde, y ak laşık 0,29 m ili­ litre oksijen, kan sıvısının her d esilitresin d e ç ö zü n m ü ş o la rak b ulun ur. D oku k ap ille rle rin d e kan P 0 2 ’si 40 m m H g ’ya d ü ştü ğü za m an sa d e c e 0,12 m ililitre oksijen ç ö zü n m ü ş halde kalır. D iğer b ir deyişle, kan ın h er d e s i­ litresin de 0,17 mililitre oksijen, n o rm ald e ç ö z ü n m ü ş o la ­ rak dok ulara taşınır. Bu miktar, h em o g lo b in in taşıdığı 5 m ililitre ile kıyaslanabilir. B u n d an dolayı, ç ö zü n m ü ş o la ­ rak dok u lara taşın an ok sijen m iktarı, totalin sa d e c e y ü z­ de 3 ’ii kadardır; yüzde 97’iik kısım h em o glo b in le taşınır. Yorucu egzersiz süresince, h em oglobinin dokulara ok si­ jen bırakm ası 3 kat arttığı zam an çözü n m ü ş h alde taşınan m iktar yüzde 1,5'a kadar düşer. Eğer bir kişi çok, am a çok yüksek alveoler P 0 2 ’lerde soluk alırsa, çö zü n m ü ş halde ta ­ şın an miktar dah a çok artabilir. Bazen, dokulardaki bu a şı­ rı oksijen, "oksijen zehirlenm esi”ne neden olabilir. Bu ra­ hatsızlıkta, felçler hatta ölüm görülebilir. Bu konu, Bölüm 44'de yüksek basınçta solum a ile ilişkili olarak tartışılmıştır.

Hemoglobinin Karbon Monoksitle Birleşmesi-Oksijenin Ayrılması İntrasellüler P02 (mm Hg)

Ş E K İL 4 0 - 1 1 Hücreler tarafından 0 2 kullanım hızına intraselüler P 0 2’nın etkisi. İntraselüler adenozin difosfat (ADP) konsantrasyonu arttıkça, oksijen kullanım hızının arttığına dikkat ediniz.

K arbon m on ok sit, h em oglob in m o le k ü lü n d e oksijen le aynı n ok tay a bağlan ır ve b u n d an dolayı, ok sijen i h e m o g ­ lob ind en ayırabilir. Bunun d a ö te sin d e o k sijen e göre h e ­ m o g lo b in e ilgisi (afinitesi) 250 kat fazladır. B u özellik Ş e ­ kil 40-12’deki karbon m o n o k sit-h e m o glo b in d iso siy asyon eğrisin de görülm ektedir. Bu eğri ok sijen -h em o g lo bin disosiy asy on eğrisiyle h em en h em en aynıdır. S a d e ce

470

ÜNİTE V II • Solunum

ku hücrelerinin dışına çıkar. K apilleıe girişte kar­ bon dioksit, çok kısa süren fiziksel ve kimyasal reaksiyonları başlatır. Şekil 4 0 -1 3 ’te gösterildiği gibi bunlar karbon dioksit taşınm ası için vazge­ çilmezdir.

00

0.1

0.2

0.3

Karbon monoksit gaz basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 4 0 - 1 2 Karbon monoksit-hemoglobin disosiyasyon eğrisi, Karbonmoııoksidin hemoglobin ile birleştiği çok düşük karbon monoksit basınç düzeylerine dikkat ediniz.

a b siste gö sterilen k arb on m o n o k sid basın cı, Şekil 40H'deki o k sijen -h em o g lo b in disosiyasyon eğrisindekinin 1/250'si düzeyindedir. Bu n eden le, alveollerdeki sa d e c e 0,4 m m H g ’lık karb on m o n o k sid basıncı, h em oglob in e b a ğ la n m a a ç ısın d an n orm al alveoler oksijen in 1 /250’si olup (100 m m H g), ok sijen le eşit olarak y arışm ay a yeterlidir ve h em oglob in in yarısı, oksijen yerine karbon m oııokside b ağ lan ab ilir. Bu n ed en le sad e c e 0,6 m m H g’lık bir k arb on m o n o k sid b asın c ı (havadakinin yaklaşık faiz­ de 0.1 ’i) ölü m cü l olabilir. K arb on m o n o k sid le ciddi olarak zeh irlen m iş bir h asta s a f o k sijen u y gu lan m asıy la tedavi edilebilir. Çünkü yük­ sek alveoler b asın çlard ak i oksijen, karb on m on ok sid i h em o glo b in d e n çok d a h a hızlı ayırır. H asta oksijenle b ir­ likte y ü zde 5 ’lik karb on d iok sid u y gu lan m asın d an d a faydalan abilir. Çünkü, b u yolla solu n u m m erkezi kuv­ vetle uyarılm ış olur. Böylece alveoler ventilasyoıı artar ve alv eo le r karb on m o n o k sid k o n sa n trasy o n u azalarak , k an d an karb on m o n o k sid d a h a çab u k uzaklaştırılır. K an daki karbon m o n o k sid yoğun ok sijen ve karbon diok sid ted avisi ile, ted avisiz d u ru m a göre, 10 kat d ah a hızlı uzaklaştırılabilir.

KARBON DİOKSİDİN KANDA TAŞINMASI

Çözünmüş D urm da Karbon D io ks it Transp o rtu . Karbon dioksidin küçük bir kısmı, akci­ ğerlere çözü nm üş halde taşınır. Bu noktada, PCCVnin venöz kanda 45 mmHg, arteıiyel kan­ da 40 m m H g olduğunu h atırla y a lım . 45 m ıııH g’da kan sıvısında çözünen karbon dioksit m iktarı 2,7 ml/dl. (yüzde 2,7 h acim ) dir. 40 m m H g’da çözünm üş miktar 2,4 m ililitredir ya da 0,3 m ililitrelik fark vardır. Bundan dolayı, sadece 0,3 m ililitrelik karbon dioksit h er 100 mililitre kan içinde çözünm üş halde taşınır. Bu m iktar norm alde karbon dioksit ta şın m a sın ın yüzde 7 ’sidir. Karbon Dioksidin B ikarbonat İyonu Şeklinde Taşınması. E ritrositlerd e Karbon D ioksidin Su İle Reaksiyon u-K arbonik Anhidrazın Etkisi. Kanda çözünen karbon dioksit su ile reaksiyona girerek karbonik asidi oluşturur. Eğer eritrositlerin içinde karbon dioksit ve su arasındaki bu reaksiyonu katalizle­ yerek reaksiyon hızını 5000 kat artıran ve k a r b o ­ nik a n h id raz adı verilen enzim bulunm asaydı, reaksiyon önem kazanm ayacak kadar yavaş ger­ çekleşecekti. Plazm ada birçok saniyeler veya da­ kikalar içinde gerçekleşm ek yerine, eritrositlerde bu reaksiyon saniyenin küçük bir bölüm ünde tam dengeye ulaşır. Bu sayede kan doku kapillerlerini terketm edeıı önce kırmızı kan h ü crelerin ­ deki su ile çok büyük m iktarlarda karbon dioksit reaksiyona girebilir.

Kapiller

Kan yoluyla karbon dioksidin taşınması, oksijen taşın­ ması gibi sorun yaratmaz. Çünkü, birçok anormal ko­ şullarda dahi, karbon dioksid oksijene göre çok daha büyük miktarlarda taşınabilir. Fakat kandaki karbon dioksit miktarı Bölüm 30’da tartışıldığı gibi, vücut sıvı­ larındaki asit-baz dengesi açısından önemlidir. Normal istirahat koşulları altında, kanıtı her 100

interstisyel sıvı Hücre

C0 2-

"002

o

m ililitresinde ortalam a 4 m ililitrelik karbon dioksit doku lardan akciğerlere taşınır. C 0 2 taşınma şekilleri 1. C 0 2 =%7 2. Hgb • C 0 2 = %23 3. HCOy = %70

Karbon Dioksidin Kimyasal Taşınma Şekilleri Taşınm a sürecine başlam ak için, karbon dioksit çözü nm üş m oleküler karbon dioksit şeklinde do-

Ş E K İL 4 0 - 13 Kanda karbon dioksidin taşınması.

BÖLÜM 40 • Kanda ve Vücut Sıvılarında Oksijen ve Karbondioksidin Taşınması

471

Karbonik Asidin, Bikarbonat ve Hidrojen İyonları­ na Ayrılması. Saniyenin bir başka bölümünde de eritrositlerde oluşan karbonik asit, (H2 C 0 3) hidro­ jen ve bikarbon at iyonlarına (H+ ve H C 0 3 -)ayrılır. Hidrojen iyonlarının çoğunluğu eritrositlerdeki h e­ m oglobinle birleşir. Çünkü hemoglobin proteini kuvvetli bir asit-baz tamponudur. Sırasıyla, bikar­ bonat iyonlarının çoğu alyuvarlardan plazmaya ge­ çerken klor iyonları da onların yerini almak üzere alyuvarlara girer. Bu olay, alyuvar m embranında bulunan ve bu iki iyonu zıt yönlerde hızla taşıyan özel bir bikarbonat-kloriir taşıyıcı proteininin var­ lığı sayesinde mümkün olur. Böylece venöz eritro­ sitlerin klorür içeriği, arteriyel eritrositlerden daha fazla olur. Buna klorür kaym ası adı verilir. Alyuvarlarda karbon dioksit ve suyun, karbonik anhidraz etkisi altında geridönüşümlü birleşm ele­ ri, dokulardan akciğerlere karbon dioksit taşınm a­ sının yüzde 70'inden sorumludur. Dolayısıyla kar­ bon dioksidin bu şekilde taşınması, tüm taşıma yöntem lerinin en önemlisidir. Gerçekten, bir kar­ bonik anhidraz inhibitörü (asetazolamid) bir hay­ vana karbonik anhidrazı bloke etmek için uygulan­ dığı zam an, dokulardan karbon dioksit taşınması öyle zayıflar ki, dokuda P C 0 2 norm aldeki 45 mmHg yerine 80 mmHg’ya yükselir. Karbon Dioksidin Hemoglobin ve Plazma Pro­ tein leri İle Kombinasyon Halinde TaşınmasıK arbam inohem oglobin. Su ile etkileşimine ek olarak, karbon dioksid, hemoglobin moleküllerinin am in radikalleri ile de reaksiyona girerek karbanıiııohem oglobin (C 0 2 ITgb) bileşiğini oluşturur. Kar­ bon dioksidin hemoglobinle olan bu birleşimi gev­ şek bir bağ ile oluşan geridönüşümlü bir reaksiyon­ dur. Karbon dioksit, P C 02’nin doku kapillerleıine göre daha düşük olduğu alveollere kolayca bırakı­ lır. Karbon dioksidin küçük bir bölümü de aynı yol­ dan plazma proteinleri ile reaksiyona girer. Fakat bu proteinlerin miktarı, hem oglobin miktarının dörtte biri kadar olduğu için, bu etkileşim daha az önemlidir. Dokulardan akciğerlere, hemoglobin ve plazma proteinleri ile kombinasyon halinde taşınabilen kar­ bon dioksid miktarı teorik olarak, taşınan total mik­ tarın % 30’u kadardır. Bu da her 100 mililitre kanda 1,5 mililitre karbon dioksit eder. Ancak, bu reaksi­ yon, karbon dioksidin alyuvarlarda bulunan su ile girdiği reaksiyona göre çok daha yavaş olduğundan, bu mekanizmanın karbon dioksid taşınmasında % 2 0 ’den fazla yarar sağlayacağı kuşkuludur.

Karbon Dioksit Disosiyasyon Eğrisi Görüldüğü gibi, karbon dioksit kanda farklı biçim ­ lerde bulunabilmektedir: ( 1 ) serbest karbon dioksit olarak ve (2 ) su, hemoglobin ve plazma proteinleri ile kimyasal bileşikler halinde. Bütün bu biçim ler­ de kanda bulunan karbon dioksidin total miktarı P C 0 2’ye bağlıdır. Şekil 40-14’teki eğri, tüm taşınma

Karbon dioksit gaz basıncı (mm Hg) Ş E K İL 40 - 14 Karbon dioksit dissosiyasyon eğrisi

şekillerinde toplam kan karbon dioksidinin P C 0 2’ye bağımlılığını göstermektedir; bu eğri k<7 /bon dioksid disosiyasyon eğrisi adını alır. Normal kanda P C 0 2 değişikliklerinin, dar bir ara­ lıkta, arteriyel kanda 40 mmHg ve venöz kanda 45 mmHg, olduğuna dikkat ediniz. Kandaki normal karbon dioksit konsantrasyonunun yüzde 50 ha­ cim olduğuna ve dokulardan akciğerlere karbon di­ oksit taşınması süresince sadece yüzde 4 hacimlik kısmının alınıp verildiğine de dikkat ediniz. Buna göre, kan dokulardan geçerken, konsantrasyon yüzde 52 hacime yükselir ve akciğerlerden geçer­ ken yüzde 48 hacim e düşer.

Hemoglobinin Oksijenle Bağlanmasında Karbon Dioksidin Serbestlenmesi-C02 Taşınmasını Artırmada Haldane Etkisi Bu bölümde daha önce, kan karbon dioksidinde bir artışın, oksijeni hem oglobinden ayıracağından ve bunun oksijen taşınm asını artırmada önem li bir faktör olduğundan söz edilmişti. Bunun tersi de doğrudur: oksijenin hem oglobine bağlanması, kar­ bon dioksidi kandan uzaklaştırma eğilimi yaratır. Gerçekten, H aldane etkisi adı verilen bu etki, kar­ bon dioksid taşınmasını artırmada, kantitatif ola­ rak, oksijen transpoıtunu artıran Bohr etkisine kı­ yasla çok daha önemlidir. Haldane etkisi sonucunda akciğerlerde hem og­ lobinle birleşen oksijen hem oglobini güçlü bir asit haline getirir. Bu durumda karbon dioksit kandan alveollere iki yolla geçer: ( 1 ) Daha yüksek derecede asidik olan hemoglobinin karbon dioksidle birleşeıekkarbam inohem oglobin oluşturma eğilimi daha azdır. Böylece kanda kaıbam inohem oglobin halin­ de bulunan karbon dioksidin çoğu ayrılarak uzak­ laştırılmış olur. (2) Hemoglobinin artan asiditesi ile hidrojen iyon salimini artar ve bu iyonlar bikarbo­ nat iyonlarıyla birleşerek karbonik asit oluşturul. Daha sonra bu asit de su ve karbon diokside ayrılır. Karbon dioksit kandan alveollere geçer.

472

ÜNİTE VII • Solunum dioksid miktarım ve dokulardan alınan kaı bon diok­ sid miktarını iki kat artırır.

Karbon Dioksit Taşınması Süresince Kanda Asidite Değişimi

ŞEKİL 4 0 - 15 Po2 100 mmHg olduğunda karbon dioksit disosiyasyon eğrileri­ nin bölümleri. Karbon dioksit taşınması üzerine Haldane etkisi ok ile gösterilmiştir.

Haldane etkisi, doku kapillerlerinde, oksijenin hem oglobini terketmesi nedeniyle kaıbon dioksidin bağlanmasını artırır. Akciğerlerde ise, hem og­ lobinin oksijen bağlaması nedeniyle karbon dioksidin serbestlenm esini artırır. Şekil 40- 15’te kantitatif olarak dokulardan akciğer­ lere kaıbon dioksid taşınmasında Haldane etkisi’nin önemi görülmektedir. Bu şekil, iki kaıbon dioksit di­ sosiyasyon eğrisinin küçük birer kısımlarını göster­ mektedir. Kesiksiz eğri P 0 2’nin akciğerlerde olduğu gibi 100 mmHg olduğu zamanı, kesikli eğri ise, doku kapillerlerinde olduğu gibi P 0 2’nin 40 mmHg oldu­ ğu zamanı göstermektedir. Kesikli eğride A noktası dokulardaki 45 mmHg’lik normal P C 02’nda karbon dioksidin yüzde 52 hacminin kanla birleşmesini gösterm ektedir. Akciğerlere girişte, P 0 2 100 mmHg’ya yükselirken P C 0 2 40 mmHg’ya düşer. Eğer Haldane etkisi sayesinde karbon dioksit disosi­ yasyon eğrisi kayma göstermeseydi kanın karbon dioksid içeriği sadece yüzde 50 hacime düşecek ve karbon dioksidde yüzde 2 hacimlik bir azalma ola­ caktı. Buna rağmen, akciğerlerde P 0 2 artışı karbon dioksit disosiyasyon eğrisini, kesikliden kesiksiz eğ­ riye doğru indirir böylece karbon dioksit içeriği yüz­ de 48 hacim e düşer (B noktası). Bu olay yüzde 2 ha­ cimlik ek bir karbon dioksit kaybı sağlar. Böylece, Haldane etkisi kandan akciğerlere bırakılan karbon

Karbon dioksit dokulardan kana geçtiğinde oluşan karbonik asit, kan pH’sını düşürür. Yine de, bu asi­ din kandaki tamponlarla reaksiyonu, hidrojen iyon konsantrasyonunun büyük ölçüde yükselmesini engeller (ve pH’nın büyük ölçüde düşm esini de e n ­ geller). Genellikle arteryel kanda pH yaklaşık 7,41 'dir; doku kapillerleıinden karbon dioksidi al­ dığında pH’nın venöz değeri yaklaşık 7,37 olur. Di­ ğer bir deyişle, 0,04 birimlik bir pH değişikliği ger­ çekleşir. Kandaki karbon dioksit akciğerlerde bıra­ kıldığında ise pH tekrar arteryel değerine yükselir. Egzersizde, yüksek metabolik aktivite durumların­ da veya dokulardaki kan akımı çok yavaş olduğun­ da doku kanındaki (ve dokuların kendinde) pH dü­ şüklüğü 0,50 kadar, normalin 12 katı kadar, olabilir. Bu da ciddi doku asidozuna yol açar.

S O L U N U M B Ö LÜ M Ü Akciğerlerden d ok ulara n orm al ok sijen ta şın m a sı kanın her 100 m ililitresinde y aklaşık 5 mİ. iken, do k u lard an a k ­ ciğerlere karbon dioksit taşın m a sı 4 mİ. ‘dir. O halde, n orm al din lenm e koşulları altın da, alın an ok sijen in y ü z­ de 8 2 ’si kadar karbon dioksit atılır. Atılan k arb o n d io k si­ din alın an oksijen oran ın a solumımsal değişim oranı (so­ lunum bölümü; R) denir. K arbon dioksit atım hızı R = -----------------------------------Oksijen alım hızı R değeri, farklı m etab olik k o şu llar altın d a değişir. E ğer bir kişi vü cu t m e tab o lizm ası için özellikle k arb on h id rat ku llan ıyorsa R değeri 1,00’dir. D iğer y an d an , özellikle yağları kullan ıyorsa R değeri 0,7'ye d üşer. B u farklılığın se b e b i şu d u r: o k sijen , k a rb o n h id ra tla rla m e ta b o liz e ed ildiğin de h arcan an bir m olekül ok sijen d en , 1 m olekül k arb on dioksit oluşur. O ksijen, y ağ larla reak siy o n a gird i­ ği za m an karbon dioksit yerine s u oluşur. D iğer bir d e ­ yişle, dokulardaki kimyasal reaksiyonların solumımsal oranları, y ağlar m etab olize ed ild iğin d e 1,00 yerin e 0,7 olur. D oku so lu n u m sa l oranı B ölü m 7 1 'de tartışılm ıştır. O rtalam a m iktarlarda karb on h id rat, y ağ ve protein içeren bir diyetle b eslen en bir kişi için o rta la m a R d e ğ e ­ ri 0,825 olarak kabul edilm ektedir.

REFERANSLAR A ric ff A I: H ypoxia, M etabo lic A cid osis and the C irculation. New Y o rk : O xford U niver­ sity Press, 1992. Crow ell JW , Sm ith E E : D eterm inants o f the optim al hem atocrit. J Appl Physiol 2 2 :5 0 1 , 1967. Forster R E : Pulm onary ventilation and blood gas exchange. In: Sodem an \VA Jr, Sodem an W A (ed s): Pathologic Physiology:

M ech an ism s o f D isease. 5th ed. Philadel­ phia: NVB Saunders C o, 1974. p 371. Grippi M A : Pulm onary Pathophysiology. P h il­ adelphia: J B Lippincott, 1994. Grodins F S , Yam ashiro S M : O ptim ization o f m am m alian respiratory gas transport sys­ tem. Annu Rev Biophys Bioen g 4 :1 1 5 , 1973. Haddad G G , L ister G : T issu e O xygen D epri­ vation. New Y ork: M arcel D ekker, 1996.

Haldane J S , Priestley JG : Respiration. New Haven, C T : Y a le U niversity Press, 1935. Harrison D K , D elpy D T : O xygen Transport to Tissue. New Y o rk : Plenum Press, 1997. Hepple R T ; A new m easurem ent o f tissue cap ­ illarity: the capillary -to-fib re perim eter e x ­ change index. C an J Appl P h y siol 2 2 :1 1 , 1997. Jon es C E , C row ell JW , S m ith E E : D eterm ina­

BÖLÜM 40 • Kanda ve Vücut Sıvılarında Oksijen ve Karbondioksidin Taşınması tion o f m ean tissue oxygen tensions by im ­ planted perforated capsules. J Appl Physiol 2 6 :6 3 0 , 1969. L e ff A R , S ch um acker P T : Respiratory Ph ysiol­ ogy: B a sics and A pplications. Philadelphia: W B Saunders C o, 1993. Levitzky M G , H all S M : Cardiopulm onary Physiology in A nesthesiology. H ightstow n, N J: M cG raw -H ill, 1994. Lu bbers D W , Baum gartl H : H eterogeneities and profiles o f oxygen pressure in brain and kidney as exam ples o f the p 0 2 distribution in the living tissue. K idney Int 5 1 :3 7 2 , 1997. M alley W J: C lin ical B lood G ases: A pplication and N oninvasive A lternatives. Philadelphia:

M ills P: O xyg en— friend or foe? B r V e t J 1 5 1 :2 2 5 , 1995. M urray J F , N adel JA : T extb o ok o f Respiratory M edicine. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. N ikinm aa M : M em brane transport and control o f hem oglobin-oxygen affinity in nucleated erythrocytes. Physiol R ev 7 2 :3 0 1 , 1992. Nohl H, Staniek, K , G ille L: Im balance o f oxygen activation and energy m etabolism as a consequence or m ediator o f aging. Exp G erontol 3 2 :4 8 5 , 1997. Perutz M F : S cien ce Is N ot a Quiet L ife. U n ­ ravelling the A tom ic M echanism o f H aem o­ globin. R iv er Edge, N J: W orld Scien tific, 1997.

W B Saunders C o, 1990. M ich el C C : T h e transport o f oxygen and car­ bon dioxide by the blood. In: M T P Interna­ tional R eview o f S cien ce : Physiology. V ol. 2. Baltim ore: U niversity Park Press, 1974, p 67.

R o y T K , Popel A S: Theoretical predictions o f end-capillary P o 2 in m uscles o f athletic and nonathletic anim als at V o ^ ia x . A m J Phy­ siol 271 :H 721, 1996.

473

Sib bald W J, M essm er K , F in k M P : T issu e O x ­ ygenation in A cute M ed icin e. New Y ork: Springer, 1998. Stainsby W N , B a rcla y J K : O xyg en uptake by striated m uscle. M u scle B io l 1:2 7 3, 1972. Sternberg S : H em oglobin m o le cu le 's secret re­ vealed. S c i New s 1 4 9 :1 8 0 , 1996. W agner PD : D eterm inants o f m axim al oxygen transport and utilization. Annu R ev Physiol 5 8 :2 1 , 1996. W est J B : R espiratory P h ysiology: T h e E sse n ­ tials. Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1994. W est M A , W ilso n C : H yp ox ic alterations in cellu lar signal transduction in shock and sepsis. N ew H oriz 4 :1 6 8 , 1996. Z ijlstra W G , M aas A H, M oran R F : D efinition, sign ifican ce and m easurem ent o f quantities pertaining to the oxygen carrying properties o f human blood. Scan d J C lin L a b Invest 2 2 4 :2 7 , 1996.

Solunum Regülasyonu

Sinir sistemi, normalde alveoler ventilasyon hızını, organizmanın gereksinimine göre, arteriyel oksijen (PO 2 ) ve karbon dioksit (P C 02) basınçlarını, aşırı egzersiz ve çeşitli solunum güçlüklerinde bile, sabit tutacak şekilde düzenler. Bu bölümde sinir sistem inin solunumun düzen­ lenmesindeki görevleri ele alınacaktır.

SOLUNUM MERKEZİ Solıııııını merkezi, medulla oblongata ve ponsta bilateral olarak yerleşim gösteren çeşitli nöron grup­ larından oluşmuştur. Bunlar Şekil 4 1 -1 ’de görül­ mektedir. Bu nöronlar üç ana gruba ayrılmıştır (1) dorsal solunum grubu, m edullanın doısal bölge­ sinde yer alır ve esas olarak iııspirasyondan sorum ­ ludur, (2 ) ventralsolunum grubu, medullanın ventro-lateıal kısmında yer alır. İçerdiği farklı nöron gruplarının uyarılmasına bağlı olarak inspirasyon ya da ekspiıasyonu gerçekleştirir, (3) p n öm otaksik merkez, ponsun dorsal üst kısmında yer alır. Solu­ num hızı ve tipinin belirlenm esine yardım eder. Solunum düzenlenmesinde dorsal solunum grubu ana rolü oynamaktadır. Bu nedenle önce bu gru­ bun fonksiyonunu tartışacağız.

Dorsal Solunum Grubu Nöronlarının İnspirasyon ve Solunum Ritminin Düzenlenmesindeki Görevleri Dorsal solunum nöron grubu, yaklaşık tüm medulla boyunca uzanır. Nöronların hem en tümü nükleııs traktus solitariusta yerleşmişlerdir. Ayrıca, medullanın retiküler madde yakınındaki çeşitli nöronların da solunum kontrolüne katkısı vardır. Nükleus trak­ tus solitariusta, aynı zamanda ( 1 ) periferik kimoreseptörleıden, (2) baroreseptörlerden ve (3) akciğer­ lerdeki çeşitli reseptör tiplerinden duysal informasyonlar taşıyan vagus ve glossofaringeus sinirlerin duysal lifleri de sonlanır. Tüm bu periferik bölgeler­ den gelen sinyaller daha sonra tartışacağımız gibi solunum düzenlenmesine yardımcı olurlar.

474

Dorsal Solunum Grubu N öronların Ritmik İns­ pirasyon Deşarjları. Solunum ritmini esas olarak dorsal solunum nöron grubu belirler. Bu alana ge­ len tüm periferik sinirler bloke edilip beyin sapı medullanın üst ve alt bölgelerinden enine olarak kesilse bile, ritmik inspirasyon dönem lerini yaratan aksiyon potansiyelleri oluşmaya devam eder. Bu kendiliğinden tekrarlayan deşarjların nedeni hala bilinmemektedir. İlkel hayvanlarda, sinir ağındaki bir grup nöronun ikinci bir grubu uyardığı ve uya­ rılan bu ikinci nöron grubunun da kendisini uya­ ran sinir grubunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Belir­ li bir zaman sonra, bu m ekanizm a kendini tekrar­ layarak hayvanın yaşamı boyunca sürer. Bu neden­ le solunum fizyologlarının çoğu solunum un temel ritminden sadece dorsal solunum grubunun değil, medulla ve medullaya komşu bölgelerde yer alan benzer sinir ağlarının da sorum lu olduklarına inanmaktadır. İnspirasyonda "Ram pa" Sinyali. Diyafram gibi esas inspirasyon kaslarına iletilen sinir sinyali, ak­ siyon potansiyelinin doğuşu ile anında bir patlama şeklinde gelişmez. Normal solunum da bu sinyal ilk önce zayıf olarak başlayıp, bir rampada gibi 2 sani­ ye kadar giderek yükselir. Sonra bunu izleyen 3 sa­ niye için aniden kesilir. Böylece diyafram gevşer, akciğer ve göğüs kafesinin geri çekilme kuvveti ile ekspirasyon sağlanır. Başka bir döngü için inspiras­ yon sinyali yeniden başlar ve arada ekspirasyon oluşur. Bu olay tekrarlayarak devam eder. Bu n e­ denle solunum sinyaline “ram pa sinyali” denm ek­ tedir. Bu sinyal tipi, inspirasyonda akciğer hacm i­ nin hızla değil, yavaş yavaş genişlem esini sağlar. İnspirasyon rampası iki yolla kontrol edilir: 1. Rampa sinyalinin yükselme hızının kontrolü ile çok hızlı solunum sırasında ram pa hızlanarak akciğerlerin hızlı dolması sağlanır. 2. Rampanın ani olarak kesildiği sınır noktasının kontrolü. Bu solunum hızının kontrolünde genel yöntemdir; yani ram pa ne kadar erken biterse, ins­ pirasyon süresi de o kadar kısa olur ve henüz anla­ şılamayan bir nedenle, bu aynı zam anda ekspiras­ yon süresini de kısaltır. Böylece solunum hızlanır.

BÖLÜM 41 • Solunum Regülasyonu

Pnömotaksik merkez

Dördüncü Ventrikül Dorsal solunum grubu (İnspirasyon) Vagus ve glossofaringeus

? Apnöstik merkez Vental solunum grubu (Ekspiasyon ve İnspirasyon)

fc

Solunum motor yolları

Ş E K İL 41 - 1 Solunum merkezinin organizasyonu.

Pnömotaksik Merkez İnspirasyon Süresini Sınırlandırır ve Solunum Frekansını Artırır Üst ponsun nükleus parabraclüalis’inde dorsal ola­ rak yerleşen pn öm otaksik merkez, sinyallerini inspiıasyonla ilgili alanlara iletir. Bunların birinci etkisi, inspirasyon rampasının kapanma noktasını kontrol ederek akciğer siklusunun dolma süresini düzenle­ mektir. Pnömotaksik sinyaller kuvvetlendiği zaman inspirasyon 0,5 saniye gibi kısa bir sürede tamamla­ nır ve böylece akciğerlere giren hava miktarı azalır. Aksine pnömotaksik sinyaller zayıfladığı zaman ins­ pirasyon 5 saniye veya daha uzun bir süre devam eder, böylece akciğerler daha fazla hava ile dolar. Bu nedenle pnömotaksik merkezin görevi, esas olarak inspirasyonu sınırlamaktır. înspirasyonun kı­ sıtlanması, aynı zamanda ekspiıasyonu ve tüm solu­ num periyodunu kısaltmak suretiyle solunum fre­ kansını artıran sekonder bir etkiye sahiptir. Güçlü bir pnömotaksik sinyal, solunum frekansını dakikada 30-40’a yükseltebilirken, zayıf pnömotaksik sinyal, hızı dakikada sadece 3 ila 5 solunuma indirebilir.

Hem İnspirasyon Hem de Ekspirasyonda Gö­ rev Yapan Ventral Solunum Grubu Nöronlar Dorsal solunum grubu nöronlarına göre aşağı yukarı 5 mm anteriyor ve lateral olarak medullanın her iki tarafında lokalize olan; rostral olarak niikleııs am biguııs ve kaudal olarak nükleus retroambiguııs'ta yer­ leşik nöronlar, "ventral solunun ? grubu nöronlar”dır. Bu nöronlar grubunun görevleri, birçok önemli yön­ den dorsal solunum grubununkilerden farklıdır. 1. Ventral solunum grubu nöronlar, normal sakin solunum sırasında hemen hemen tamamıyla inaktif durumdadır. Bu yüzden normal sakin solunum sade­ ce dorsal solunum grubundan tekrarlanan inspiras­ yon sinyallerinin esas olarak diyaframa iletilmesiyle meydana getirilir. Ekspiıasyon ise, akciğerlerin ve gö­ ğüs kafesinin elastik geri çekilme özelliğiyle oluşur. 2. Ventral solunum nöronlarının, solunumu dü­ zenleyen asıl ritmik osilasyonda doğrudan görev aldığına dair bir bulgu yoktur.

475

3. Artan pulmoner ventilasyonu karşılam ak üze­ re, solunum uyartıları normalden daha büyük bir değere eriştiğinde, solunum sinyalleri dorsal solu­ num alanının temel osilatör m ekanizm asından, ventral solunum nöronlarına ulaşır. Sonuç olarak, ventral solunum alanı daha sonra solunum dürtü­ lerine payına düşen katkıda bulunur. 4. Ventral gruptaki nöronların bazılarının elektrik­ sel olarak uyarılması inspirasyona; buna karşı diğer­ lerinin uyarılması ekspiıasyona neden olur. Bu ne­ denle bu nöronlar hem inspirasyon ve hem de ekspiıasyona katkıda bulunurlar. Bunlar özellikle ekspirasyon sırasında abdominal kaslar için güçlü ekspiratuvar sinyallerin oluşturulmasında önemlidir­ ler. Böylece bu alan yüksek bir düzeyde pulmoner ventilasyon gerektiğinde, özellikle egzersizde, az çok aşırı bir dürtü mekanizması olarak görev yapar.

Alt Ponsta Bir “Apnöstik Merkezcin Bulunma Olasılığı Solunum merkezi fonksiyonları hakkındaki bilgileri­ mizi daha da karışüran ponsun alt bölümünde a p ­ nöstik merkez denilen bir başka tuhaf merkezin var­ lığıdır. Medullaya gelen vaguslar kesildiği ve ponsun orta bölgesinden enine bir kesitle pnömotaksik m er­ kez ile bağlantıları ortadan kaldırıldığı zaman bu merkezin fonksiyonu gösterilebilir. Sonuç olarak, alt ponstaki apnöstik merkez sinyallerini, inspirasyonu oluşturan rampa sinyallerinin "kapatılmasını” önle­ mek veya geciktirmek üzere doısal solunum grubu nöronlarına ulaştırır. Böylece akciğerler hemen he­ men tamamiyle hava ile dolu hale gelir ve sadece arada bir kısa ekspirasyon ile duraksama oluşur. Apnöstik merkezin fonksiyonu anlaşılamamıştır, fakat olasılıkla inspirasyon derinliğinin düzenlen­ mesinde, pnömotaksik merkez ile birlikte görev yapmaktadır.

Akciğerin Genişleme Sinyalleri İle İnspirasyonun SmırlandmlmasıHering-Breuer Genişleme Refleksi Tamamiyle beyin sapı içinde işleyen sinirsel meka­ nizmalara ilave olarak, akciğerlerden refleks olarak kaynaklanan sinirsel uyaranlar, solunum kontrolü­ ne yardım ederler. Bunlardan en önemlisi, akciğer­ lerin her yanında bronş ve bıonşiyollerin duvarla­ rındaki kas tabakası içinde lokalize olan ve akciğer­ ler aşırı gerildiği zaman sinyallerini vagus sinirleri içinde dorsal solunum grubu nöronlara gönderen gerim reseptörleridir. Bu sinyaller, inspirasyonu, pnömotaksik merkezden gelen sinyallerle aynı yön­ de etkiler. Şöyle ki; akciğerler aşırı derecede genişle­ diği zaman, gerim reseptörleri, inspirasyon ram pa­ sını “kapatan" ve böylece daha ileri bir inspirasyonu durduran uygun bir geribildirim mekanizmasını ha­ rekete geçirir. Bu, Hering-Breuer inflasyon (genişle­ me) refleksi olarak adlandırılır. Bıı refleks, aynı za­ manda, aynen pnömotaksik merkezden gelen sin­ yallerle olduğu gibi, solunum hızını da artırır. İnsanda soluk hacmindeki artış, aşağı yukarı 1,5 lit­ reden daha büyük bir değere ulaşıncaya kadar belki de Hering-Breuer refleksi uyarılmaz. Bu nedenle, bu refleks normal solunum kontrolüne önemli bir katı­

476

ÜNİTE V II • Solunum

lımdan ziyade, esas olarak akciğerin aşırı gerilmesini önleyen koruyucu bir mekanizma gibi görülmektedir.

Solunum Merkezi Aktivitesimn Genel Kontrolü Şimdiye kadar, inspirasyon ve ekspirasyona neden olan temel mekanizmaları tartıştık. Fakat, aynı zaman­ da vücudun solunum gereksinimlerine göre, solunum kontrol sinyallerinin nasıl artüğını veya azaldığını bil­ mek de önemlidir. Örneğin; ağır egzersiz sırasında, ok­ sijen kullanımı ve karbon dioksid oluşum hızları sıklık­ la normalin 20 katı kadar artmaktadır. Bu durum, pulmoner ventilasyonda uygun artışı gerektirir. Bu bölümün geri kalan kısmının esas amacı, so­ lunumun vücudun gereksinimlerine cevap verecek şekilde düzenlenmesini tartışmaktır. Ş E K İL 41 - 2

SOLUNUMUN KİMYASAL KONTROLÜ Solunumun esas amacı, dokularda oksijen, karbon dioksit ve hidrojen iyonlarının uygun konsantrasyonları­ nı devam ettirmektir. Solunum aküvitesinin bunların her birindeki değişikliklere karşı oldukça duyarlı olma­ sı, bu amacı gerçekleştirmek açısından bir avantajdır. Kanda karbon dioksit veya hidrojen iyonlarının fazlalığı esas olarak bizzat solunum merkezini uyarır. Sonuçta solunum kaslarına giden hem inspirasyon ve hem de ekspirasyon sinyalleri önemli ölçüde artar. Diğer yandan oksijen, solunum kontrolü açısın­ dan beyindeki solunum merkezleri üzerine önemli direkt bir etkiye sahip değildir. Bunun yerine hemen hemen tamamıyla glomııs aortikum ve glomııs karotikuınlarda bulunan periferik kimoreseptörler üzeri­ ne etki eder ve bunlar, solunum konüolü için uygun sinirsel sinyalleri solunum merkezine iletirler. İlk olarak, bizzat solunum merkezinin karbon di­ oksit ve hidrojen iyonları ile uyarılmasını ele alalım.

Solunum Merkez Aktivitesimn Karbon Dioksit ve Hidrojen İyonları İle Direkt Kimyasal Kontrolü Solunum M erkezinin Kimosensitif Alanı. Şimdi­ ye kadar solunum merkezinin üç esas alanından bahsetm iştik. Dorsal solunum grubu nöronlar, ventıal solunum grubu ve pnömotaksik merkez. Bunların hiçbirinin, kanın karbon dioksit veya hid­ rojen iyon konsantrasyonundaki değişiklikler ile direkt olarak etkilenmediğine inanılmaktadır. Bu­ nun yerine medulla oblongatanın ventral yüzeyi­ nin sadece 1/5 mm altında bilateıal olarak uzanan ve Şekil 4 1 -2 ’de görülen farklı bir nöronal alan, duysal bir kim osen sitif alan lokalize edilmiştir. Bu alan, kanın P C 0 2 veya hidrojen iyon konsantrasyo­ nundaki değişikliklerine karşı oldukça dııyarlıdır ve solunum merkezinin diğer bölümlerini uyarır.

K im o s e n s itif N ö ro n la rın H id ro je n iy o n la ­ rına C e va b ı-O la sılıkla P rim e r u ya ra n Kimosensitif alandaki duyarlı nöronlar, özellikle hidrojen iyonları ile uyarılırlar. Gerçekte bu nöron-

İnspirasyon merkezinin, ventral medüller yüzeyden 1 mnı’nin küçük bir bölümü kadar altında bilateıal olarak yerleşmiş bulu­ nan kimosensitif alan tarafından uyarılması. Kimosensitif alanı başlıca sıvıdaki karbondioksid ile artan hidrojen iyonlarının uyardığı da görülmektedir.

lar için olasılıkla tek önem li direkt uyaranın hidro­ jen iyonları olduğuna inanılmaktadır. Bununla bir­ likte, hidrojen iyonları kan - beyin bariyerini veya kan - serebrospinal sıvı bariyerini kolayca geçe­ mezler. Bu nedenle, aşağıda açıklandığı gibi, kar­ bon dioksidin bu nöronları hidrojen iyon konsant­ rasyonunu değiştirmek suretiyle sekonder olarak uyardığına inanılm asına rağmen, kanda hidrojen iyon konsantrasyonundaki değişiklikler, kim osen­ sitif nöronları uyarmada, karbon diokside göre b e­ lirgin olarak daha zayıf bir etkiye sahiptir.

K im o s e n s itif A la n ın U ya rılm a sın d a Kan K a rb o n D io k s id in in Etkisi Karbon dioksidin, kim osensitif alandaki nöronları uyarmada zayıf bir direkt etkiye sahip olm asına karşın, indiıekt etkisi çok daha kuvvetlidir. Bu etki­ sini, dokulardaki su ile karbonik asit meydana ge­ tirmek suretiyle gösterir. Bu da hidrojen ve bikar­ bonat iyonları halinde ayrışır; hidrojen iyonlarının kuvvetli bir direkt uyarıcı etkisi bulunmaktadır. Bu reaksiyonlar Şekil 41-2'de gösterilmiştir. Neden kan karbon dioksidi kim osensitif nöron­ ları uyarmada kan hidrojen iyonlaıınkinden daha kuvvetli bir etkiye sahiptir? Bunun cevabı; kan-beyin ve kan-serebıospinal sıvı bariyerlerinden her ikisinin de, hidrojen iyonlarına kar şı hem en hem en tamamıyle im peım eabl olması; buna karşı karbon dioksidin bu bariyerlerden sanki bariyer yokm uş­ çasına kolaylıkla geçebilm esidir. Sonuçta, kan P C 02’ı arttığı zaman, hem medulla oblongata interstisyel sıvı ve hem de serebrospinal sıvı P C 0 2’nı artırır. Karbon dioksit bu sıvılarda derhal su ile hid­ rojen iyonlarını meydana getirmek üzere reaksiyo­ na girer. Böylece kanda karbon dioksit konsantras­ yonu arttığı zaman kim osensitif alan içinde, kanın hidrojen iyon konsantrasyonu arttığı zam ankinden

BÖLÜM 41 * Solunum Regülasyonu

477

çok daha fazla hidrojen iyonu serbestlenir. Bu n e­ denle, solunum merkez aktivitesi, kanın hidrojen iyon değişikliğinden çok kan karbon dioksidindeki değişikliklerden etkilenecektir. Bu gerçeği daha sonra kantitatif olarak tartışacağız. İlk Bir-İki Günden Sonra Karbon Dioksidin Uya­ rıcı Etkisinin Azalması. Solunum merkezinin kar­ bon dioksid ile uyarılması ilk birkaç saatte yüksek­ tir; fakat daha sonra kademeli olarak azalarak biı -iki gün içinde başlangıçtaki etkinin yaklaşık 1/5’ine ka­ dar düşer. Bu azalmanın bir bölümü karbon dioksi­ din ilk olarak hidrojen iyon konsantrasyonunu ar­ tırm asından sonra böbreklerin hidrojen iyon kon­ santrasyonunu eski normal düzeyine ayarlaması ile sağlanır. Böbrekler bunu kanın bikarbonatını artı­ rarak gerçekleştirir. Bikarbonat iyonları kanda ve serebrospinal sıvıda konsantrasyonlarını azaltmak üzere hidrojen iyonları ile birleşir. Fakat çok daha önemlisi, saatler süren bir dönem sonunda bikar­ bonat iyonları aynı zamanda kaıı-beyin ve kan-seıebrospinal sıvı bariyerlerinden yavaş olarak difüzyonla solunum nöronları üzerine ulaşır ve oradaki hidrojen iyonları ile birleşeıek konsantrasyonunu norm al veya normale yakın bir değere indirir. Bu nedenle, kan karbon dioksit konsantrasyonun­ daki bir değişiklik solunum kontrolü üzerinde kuv­ vetli a kut bir etkiye ve buna karşın birkaç günlük adaptasyondan sonra zayıf bir kronik etkiye sahipür.

Kan PC 02'si ve H id ro je n iyon K o n s a n tra s y o n u n u n A lv e o le r V e n tila s y o n Ü ze rin e K a n tita tif E tkile ri Şekil 41-3, kan P C 0 2 ve kan pH’sının (hidrojen iyon konsantrasyonuna ters orantılı logaritmik bir ölçü olan) alveoler venülasyon üzerine etkilerini yaklaşık kantitatif bir şekilde göstermektedir. Görüldüğü gibi, P C 0 2’deki artışın neden olduğu hiperventilasyon çok belirgindir. Fakat aynı zamanda hidrojen iyon konsantrasyonundaki artış (yani pFI azalması) solu­ num üzerinde çok daha düşük bir etkiye sahipür. Son olarak, normal kan d a değeri 35-75 mrnHg arasında değişen P C 0 2’lerde alveoler ventilasyonda büyük değişikliklerin meydana geldiğine dikkat ediniz. Bu, solunumun düzenlenmesinde karbon dioksit değişikliklerinin çok büyük bir etkiye sahip olduğunu gösterir. Aksine, 7,3-7,5 değerleri arasın­ da değişen normal kan pH’sında solunumdaki de­ ğişiklik 1 0 kat daha azdır.

S o lu n u m M e rk e z in in D ire k t K o n tro lü İçin O k s ije n in Ö n e m s iz O luşu Oksijen konsantrasyonundaki değişikliklerin ger­ çekte bizzat solunum merkezleri üzerine, solunum dürtülerini değiştirmede direktb'n etkisi bulunm a­ maktadır (oysa, diğer bölümde açıklanacağı gibi, peıiferik kimoreseptörler üzerinden indirekt bir et­ kisi bulunmaktadır). Bölüm 40’ta hemoglobin-oksijen tampon sistemi­ nin, pulmoner P 0 2’ııın 60 mmHg gibi düşük bir değer ile 1000 mmHg gibi yüksek bir değer arasında değiş-

P C O 2 (m m Hg) I

7 .6

I

I

I

I

i

I

I

7 .5

7 .4

7 .3

7 .2

7.1

7 .0

6 .9

PH

Ş E K İL 41 - 3 Arteriyel PCO2 artmasının ve arteryel pH azalmasının (hidrojen iyon konsantrasyonu artışının) alveoler ventilasyon hızına etki­ leri.

mesi durumunda bile, dokulara hemen hemen tamamiyle normal değerlerde oksijen sağladığını öğrendik. Bu yüzden, özel durumlar dışında, akciğer ventilasyonu normalin yansının biraz aşağısından, normalin 2 0 veya daha fazla kaü yüksek değerlere kadar- değişmesi­ ne rağmen dokulara uygun oksijen taşınabilmektedir. Diğer yandan hem kan ve hem de doku P C 02’ı pulmo­ ner ventilasyon hızı ile hemen hemen tamamıyla ters orantılı olduğundan bu durum karbon dioksit için ge­ çerli değildir. Bu nedenle, evrim, oksijeni değil, karbon dioksidi solunumun temel deneüeyicisi yapmıştır. Bu özel durumlara rağmen, dokularda oksijen ek­ sikliği oluşturacak bir aksaklık meydana geldiğinde vücut, solunumun düzenlenmesi için, beyindeki so­ lunum merkezleri dışında, perifeıik kimoreseptöılerde lokalize olan özel bir mekanizmaya sahiptir. Sonraki kısımda açıklanacağı gibi bu mekanizma kan oksijeni çok düşük değerlere, esas olarak PO? 70 mmHg’nin altına indiğinde, cevap vermektedir.

SOLUNUM AKTİVİTESİNİN KONTROLÜNDE PERİFERİK KİMORESEPTÖR SİSTEMİ-OKSİJENİN SOLUNUM KONTROLÜNDEKİ ROLÜ Solunum faaliyetinin düzenlenm esinde bizzat so­ lunum merkezlerine ilave olarak bir başka m eka­ nizma daha bulunmaktadır. Bu Şekil 4 1 -4 ’te görü­ len periferik kinıoreseptör sistem idir Kim oreseptör denilen özel, kimyasal maddelere karşı duyarlı si­ nir reseptörleri, beynin dışında birçok alanayeıleş-

478

ÜNİTE V II • Solunum

zeyleıinde, impuls frekansının özel bir duyarlığa sa­ hip olduğu belirtilmektedir.

Ş E K İL 41 -4 Solunumun glomus karotikum ve glomus aortikum'larda bulu­ nan periferikkimoreseplörlerle düzenlenmesi.

inişlerdir. Bunlar aynı zamanda karbon dioksid ve hidrojen iyon konsantrasyonundaki değişikliklere de cevap vermelerine karşın özellikle kandaki oksi­ jen değişikliklerini algılamada önemlidirler. Kimoıeseptörler solunum aktivitesinin düzenlenmesine yardımcı olmak üzere sinirsel sinyalleri beyindeki solunum merkezlerine ulaştırırlar. Kimoreseptörlerin büyük kısmı karotis cisim ci­ ğinde (glomııs karotikum ) lokalize edilmiştir. Bu­ nunla beraber Şekil 4 1 -4 ’te görülen, aort cisim cik­ lerinde (glomııs aortikum ) de önemli bir oranda bulunurlar. Birkaçı da başka yerlerde; vücudun toıasik ve abdominal bölgelerindeki diğer arterlerle yakın ilişkili olarak yerleşim gösterirler. Karotis cisimciği, iki taraflı olarak, arteria karotis kommunislerin çatallanma bölgelerinde bulunur ve bunların duysal sinir lifleri Hering siniri ile glossofaringeus sinirine katılır; medullada dorsal solunum alanına ulaşırlar. Aort cisimcikleri, aort kavsi boyun­ ca yerleşim gösterirler; duysal sinir lifleri vaguslar içinde yine dorsal solunum alanlarında sonlanır. Bu kimoıeseptör cisimciklerinin herbiri direkt ola­ rak yakınındaki arter gövdesinden küçük bir arter yoluyla özel bir kan akımına sahiptirler. Üstelik, ci­ simciklere gelen kan akımı, dakikada kendi ağırlıkla­ rının 20 katı gibi aşırı bir değere ulaşmaktadır. Bu ne­ denle akan kandan uzaklaştırılan oksijen yüzdesi gerçekten sıfırdır. Bunun anlamı; ki tn o reseptörler ve nöz kanla değil, sürekli olarak arteriyel kanla temas halindedir ve P 0 2’ları arteriyel P 0 2 ile aynıdır. Kimoreseptörlerin Düşük Arteryel Oksijen ile Uyarılması. Arteryel oksijen konsantrasyonundaki değişiklikler bizzat solunum merkezlerini direkt ola­ rak uyarma etkisine sahip değildir. Fakat arteryel kanda oksijen konsantrasyonu normal değerinin al­ tına düştüğünde, kimoreseptörler aşırı derecede uyarılırlar. Faiklı düzeylerde arteryel P 0 2’nin glomus karotikumdan başlayan sinir impuls frekansı üzerine etkisi Şekil 41-5’te gösterilmiştir. Burada, ar­ teriyel oksijen hemoglobin satürasyonunun hızla azaldığı, 60 ile 30 mmHg arasındaki arteryel P 0 2 dü-

Kimoreseptör Alcfcivitesi Üzerine Karbon Dioksit ve Hidrojen İyon Konsantrasyonunun Etkisi. Kar­ bon dioksit veya hidrojen iyon konsantrasyonunda bir artma kimoreseptörleri uyarır ve solunum aktivitesi indirekt bir şekilde artar. Bununla beraber bu iki faktörün bizzat solunum merkezi üzerine direkt etki­ si kimoreseptörler yoluyla olan etkisinden çok daha giiçlüdür (yaklaşık yedi kat kadar güçlü). Bu yüzden bunların kimoreseptörler üzerinden olan indirekt et­ kisi pratik olarak ihmal edilebilir. Karbon dioksidin peıifeıik ve santral etkileri arasındaki fark, kimore­ septörlerin peıifeıik uyarılmasının, santral uyarılma­ dan beş kat daha hızlı olmasıdır. Bu yüzden, perifeı ik kimoreseptörler egzersizin başlangıcında karbon diokside karşı cevap hızını artırabilir. Oksijen Eksikliğinde Kimoreseptörlerin Uyarıl­ masının Temel Mekanizması. Düşük P 0 2’nin glomus karotikum ve aortikum’daki sinir uçlarını nasıl uyardığı tam anlamıyla bilinmemektedir. Bununla beraber, bu cisimciklerde sinir uçları ile direkt ve in­ direkt olarak sinaps yapan ve glom ııs hücreleri adı verilen glandiiler hücrelere benzer, çok sayıda, ka­ rakteristik hücreler bulunmaktadır. Bazı araştırma­ cılar bu yüzden, bu hücrelerin kimoreseptör olarak görev yapabileceğini ve sinir uçlarını uyaıabileceğini düşünmektedirler. Bununla beraber, diğer çalış­ malar bizzat sinir uçlarının düşük P 0 2’ye direkt ola­ rak duyarlı olduğunu düşündürmektedir.

A rte ry e l K a rb o n D io k s it ve H id ro je n iyo n K on sa n tra syo n la r! N o rm a l D ü z e y ­ d e y k e n D üşük A rte ry e l P C V n in Etkisi Şekil 41-6, P C 0 2 ve hidrojen iyon konsantrasyonla­ rı normal değerlerinde sabit kaldığı sürece, düşük arteriyel P 0 2’nin alveoler ventilasyon üzerine etki­ sini göstermektedir. Başka bir ifade ile, sadece ki­ m oreseptörler üzerine düşük oksijenin etkisiyle oluşan solunum dürtüleri bulunmaktadır. Şekil, ar­ teryel P 0 2 ’nin, 100 mmHg’den daha yüksek değer-

800

'o jo 400 co 1 â « .§

Arteryel P 02 (mm Hg)

Ş E K İL 41 - 5 Kedide karotis cisimciği impuls frekansı üzerine arteryel PCVniıı etkisi (Eğri esas olarak Voıı Euler olmak üzere birçok kaynağın verilerine dayanılarak çizilmiştir.)

BÖLÜM 41 • Solunum Regülasyonu

-40

30

-20 — PC02 Ventilasyon 160

140

—r~

120 100 80 Arteriyel P02 (mm Hg)

—r~ 40

ı

10

20

Ş E K İL 41 -6 Alttaki eğri, alveoler ventilasyon üzerine farklı düzeylerde arteriyel PCVııin etkisini göstermektedir. P()2 normal düzeyi olan 100 mmllg'dan 20 mmHg'ya düştüğünde solunumda altı kat artma meydana gelmekledir. Üstteki eğri, arteriyel PCCVnin deney süresince sabit düzeyde tutulduğunu göstermektedir; pH da sabit tutulmuştur.

lerde bulunduğu sürece solunum üzerine hem en hem en hiç etkisinin olmadığını göstermektedir. 100 m m H g’den daha düşük basınçlarda, örneğin arteriyel P 0 2 60 mmHg’ya düştüğünde, solunum yaklaşık olarak iki kat; çok düşük P 0 2’leıde ise beş kat kadar artabilir. Bu koşullarda düşük arteriyel P 0 2 tahmin edileceği gibi solunum olaylarını şid­ detli bir şekilde uyararır.

K ro n ik O la ra k D üşük O2 S olunm ası S o lu n u m u Daha da Fazla U yarırA k lim a tiz a s y a n O layı Dağcılar, saatlerce değil de günlerce sürecek şekilde yavaş olarak dağa çıktıklarında, atmosferdeki çok da­ ha düşük oksijen konsanüasyonlaıına, hızlı olarak çıktıkları zamankinden daha fazla dayanabildiklerini gözlemişlerdir. Buna düşük oksijene uyum (aklimatizasyon) denir. Bunun nedeni beyin sapındaki solu­ num merkezinin 2-3 gün içinde arteryel P C 0 2 ve hid­ rojen iyonları değişikliklerine karşı duyarlığın 4/5’ini kaybetmesidir. Normal koşullarda karbon dioksidin azalması solunumu inhibe eder. Oysa bu durumda böyle bir etki görülmez ve kronik oksijen azalması, akut oksijen azalmasına oranla alveoler ventilasyonu çok daha fazla artırır. Düşük oksijene akut olarak ma­ ruz kalındığında solunumda meydana gelmesi bekle­ nen %70 artma yerine; alveoler ventilasyon 2-3 gün­ lük düşük oksijenden sonra çoğu kez %400-500 artar. Bu, dağcıya ilave oksijen için en büyük yardımı sağlar. Pratik bir örnek verilecek olursa, tecrübeli dağcılar bi­ le 5500-6000m’lik bir yüksekliğe bir günde çıkarlarsa, oksijen eksikliği açısından bir güçlükle karşılaşabilir­ ler. Oysa 9000m’den daha fazla bir yüksekliği olan Everest dağının zirvesine, düşük P 0 2 ile oluşan solu­ num dürtülerinin tamamen ııyunı sağlamasına izin verecek yavaşlıkta tırmanılması durumunda, ilave oksijene gerek kalmamıştır.

479

Alveoler Ventilasyon Üzerine, PC02, pH ve P 02’nın Birlikte Etkileri Şekil 41-7 P 0 2, P C 0 2 ve pH gibi kimyasal faktörle­ rin, birlikte alveoler ventilasyonu etkilem e şeklini özetlemektedir. Bu diyagramı anlam ak için, ilk ön ­ ce dört düz çizgiye dikkat ediniz. Bu çizgiler 40 mmHg, 50 mmHg, 60 mmHg ve 100 mmHg gibi farklı arteryel P 0 2 seviyesinde kaydedilmiştir. Bu çizgilerin herbiri için, P C 0 2 düşükten yüksek sevi­ yelere değiştirilmiştir. Eğriler alveoler ventilasyon üzerine P C 02’nin etkisini göstermektedir. Böylece, bu düz çizgiler topluluğu alveoler P C 0 2 ve P 0 2’nin ventilasyon üzerine birlikte etkilerini açıklar. Şimdi de kesikli çizgileri inceleyelim. Düz çizgiler kan pH’sı 7,4 iken; kesikli çizgiler ise pH 7,3 iken ölçül­ müştür. Şimdi elimizde, iki pH değerinde, solunum üzerine P C 0 2 ve P 0 2’nin birlikte etkilerini gösteren iki eğri grubu bulunmaktadır. Daha yüksek pH’larda di­ yagramın sağına, daha düşük pH’larda diyagramın so­ luna yerleştirilecek şekilde başka eğriler de çizebiliriz. Böylece, bu diyagram kullanılarak, alveoler P C 0 2, alveoler P 0 2 ve arteryel p l l ’ın farklı kom bi­ nasyonlarında, alveoler ventilasyon düzeyi ö n ce­ den hesaplanabilecektir.

EGZERSİZDE SOLUNUM REGÜLASYONU Şiddetli egzersizde, oksijen tüketimi ve karbon dioksit yapımı 20 kat kadar artabilir. Yine sağlıklı bir sporcuda Şekil 41-9’daki oksijen tüketimi ile ventilasyon arasın­ daki ilişkide gösterildiği gibi, alveoler ventilasyon ar­ tan metabolizma basamaklarıyla hemen hemen aynı biçimde artar. Bu yüzden, arteryel P 0 2, PC 0 2 ve pH neredeyse tamamen normal seviyede kalır.

Alveoler P C 02 (mm Hg)

Ş E K İL 41 - 7 PC02,PÜ2 ve p ll’nın alveoler ventilasyon üzerine ortak etkileri­ ni gösteren diyagram gruplan. (Cımninglıaın DJC ve Uoyd B13 tarafından sunulan verilere göre çizilmiştir. The Regulation of Human Respiration. Oxford: Blacvvell Scientific Publicationu, 1963.)

48 0

ÜNİTE V II • Solunum

ıasyon ve ekspirasyon siklusu arasında P C 0 2 ve P 0 2 belirgin olarak değişir. Bazı deneyler göster­ mektedir ki, kan gazlarında oluşan bu geniş çaplı oynamalar, ortalama değerler norm al düzeyde kal­ sa bile, solunumu stimüle eder. Bununla beraber, kanın kimyasal değişiklikleri için henüz zaman varken, solunum da büyük ölçü­ deki artışın egzersizin başlangıcından hem en son ­ ra ortaya çıkması, solunumdaki artıştan büyük öl­ çüde yukarıda belirtilen iki n öıojenik etkenin so ­ rumlu olduğunu göstermektedir: ( 1 ) beynin üst merkezlerinden kaynaklanan uyarıcı im pulslar ve (2 ) propriyoseptif uyarıcı reflekslerdir.

Ş E K İL 41 - 8 Egzersizin oksijen tüketimi ve ventilasyon hızı üzerine etkisi. (J.S. Gray'den: Pulmonary Ventilation and its Physiological Regulation. Springfield, Illinois, Charles C Thomas, 1950.)

Egzersiz sırasındaki artmış ventilasyona neden olan faktörleri analiz ederken, bu durum, egzersiz sırasında vücut sıvılarındaki C 0 2 artışı, hidrojen iyonları artışı ve oksijenin düşüşüne bağlanabilir. Oysa arteryel P C 0 2, pH ve P 0 2 ölçüm leri genellik­ le anlam lı değişiklikler gösterm ez bu yüzden b u n ­ ların hiçbiri solunumu uyaracak değerlere ulaş­ mazlar. Bu durumda şu soru sorulmalıdır: Egzersiz sıra­ sında şiddetli ventilasyonun nedeni nedir? Bu soru tam olarak cevaplanamamıştır, fakat en azından iki etkinin ağır bastığı söylenebilir. 1. Beynin, kas kasılm ası için im pulslar gönd e­ rirken, solunum m erkezini uyarmak üzere beyin sapına kollateral im pulslar gönderdiğine in a n ıl­ m aktadır. Bu, egzersiz sırasında beyindeki üst m erkezlerin beyin sapındaki vazom otor merkezi uyararak arteryel basıncı artırm asına b en zem ek ­ tedir. 2. Egzersiz sırasında, özellikle kol ve bacak ol­ m ak üzere vücut hareketlerinin, solunum m erke­ zine eksitatör impulslar gönderen eklem ve kas propıiyoseptörlerini uyararak akciğer ventilasyonunu artırdığına inanılmaktadır. Bu inanışın n e ­ deni, kol ve bacakların pasif hareketleri sırasında, akciğer ventilasyonunun genellikle birkaç kat art­ masıdır. Ayrıca bu artma, eğer kol ve bacaklardan gelen duysal sinirler bloke edilirse m eydana gel­ m eyecektir. Egzersiz sırasında akciğer ventilasyon artışında diğer faktörler de önemli olabilir. Örneğin bazı de­ neysel çalışmalar, egzersiz süresince kaslarda geli­ şen hipoksinin solunum merkezine doğru afferent sinir impulsları oluşturarak solunumu eksite ettiği­ ni düşündürmektedir. Aynı zamanda, çalışan kas­ lar, aşırı miktarda karbon dioksit oluşturduğu ve çok fazla oksijen kullandığı için, solunumun inspi-

Egzersiz Süresince Solunumun D üzenlenm e­ sinde Sinirsel ve Kimyasal F aktö rler Arasında­ ki İlişkiler. Bir kişi egzersiz yaptığı zam an genellik­ le sinirsel faktörler, solunum merkezini tam olarak egzersiz için gerekli olan fazla oksijen ihtiyacını karşılayacak ve fazla karbon dioksidi atacak dü­ zeyde uyarır. Bununla beraber, nadiren sinirsel impulslar solunum merkezini uyarmada çok kuv­ vetli veya çok zayıf kalabilir. İşte, o zam an kimya­ sal faktörler, karbon dioksit ve vücut sıvılarındaki hidrojen iyon konsantrasyonunu norm al düzeyde tutabilmek için solunumdaki son düzenlenmeyi yapmada önemli bir rol oynarlar. Bu etki 41-9'da gösterilmiştir. Burada alttaki eğri bir dakikalık eg­ zersiz periyodu süresince alveoler ventilasyon de­ ğişikliklerini; üstteki eğri P C 0 2 değişikliklerini gös­ term ektedir. Egzersiz başladığı sırada alveoler ventilasyondaki ilk artışın arteryel P C 0 2’deki artış­ la aynı anda olmadığına dikkat ediniz. Aslında, ventilasyondaki bu artış genellikle arteryel P C 0 2 ’yi, şekilde görüldüğü gibi, norm alin altına indirir. Egzersiz başladığında kan karbon dioksidi-

Ş E K İL 41 -9 Bir dakikalık egzersiz periyodu sırasında ve egzersizden sonra alveoler ventilasyon ve arteryel PC02 değişiklikleri (Köpekler­ deki bulgulardan insan için hesaplanmıştır; Bainton’dan: J. Appl. Physiol 33:778, 1972.)

BÖLÜM 41 0 Solunum Regülasyonu

481

değerlerinin de depresör etkisi olduğunu göster­ mektedir.

Ş E K İL 41 - 10 Atlette maksimal egzersizin alveoler PC02’yi kaydıran yaklaşık etkileri - ventilasyon cevap eğrisi normal düzeyden çok dalıa yüksek. Kaymanın nörojenik faktörlerden kaynaİdandığına ina­ nılmaktadır. Kayma, hem dinlenim hem de egzersiz sırasında arteriyel PCO2’ nin hemen hemen tam olarak normal 40 m m llg’d a kalmasını sağlayan değerdedir.

nin ventilasyonla atılm asının nedeni, beynin solu­ numu "beklenen” şekilde uyarmasıdır. Böylece, ih­ tiyaç doğmadan önce fazladan alveoler ventilas­ yon sağlanır. Ancak yaklaşık 30-40 saniye sonra, aktif kaslardan kana geçen karbon dioksit miktarı, artmış ventilasyon düzeyi ile dengelenir. Böylece aı teryel P C 0 2 şekilde görüldüğü gibi egzersiz peri­ yodunun birinci dakikasının sonuna doğru nor­ male döner. Şekil 41-10, solunum kontrolünü, bu defa daha kantitatif olarak, diğer bir yoldan özetlemektedir. Şekilde alttaki eğri, dinlenme esnasında alveoler ventilasyon üzerine farklı düzeylerdeki aıteryel P C 02’nin etkisini göstermektedir. Üstteki eğri ise, ağır egzersiz süresince, solunum merkezine gelen nörojenik uyarının oluşturduğu kaymayı göster­ mektedir. İki eğrinin de üzerindeki işaretli noktalar, önce dinlenme durumunda ve sonra da egzersizde aıteryel P C 02’yi işaret etmektedir. Her iki örnekte de P C 0 2’nin 40 mmHg’lık normal düzeylerde oldu­ ğuna dikkat ediniz. Diğer bir deyişle, nörojenik fak­ tör eğriyi yaklaşık 20 kat yukarı doğru kaydırır. Böy­ lece ventilasyon, oksijen tüketimi ve karbon dioksit serbestlenm e hızını karşılayarak, arteriyel P 0 2 ve P C 02’yi normal değerlerine yakın düzeyde tutar. Şekil 4 1 -10da üstteki eğri, egzersiz süresince, ar­ teriyel P C 0 2 40 mmHg’lık normal değerini aşacak olursa bunun ventilasyon üzerine stimülatör etki gösterdiğini ve 40 mmHg’mn altına düşen P C 0 2

Egzersizde Solunum D üzenlenm esi İçin G e­ rekli N örojenik F aktör Ö ğrenilm iş Bir Yanıt Olabilir. Birçok deney, beynin egzersiz süresince ventilasyon yanıtı eğrisini kaydırma yeteneğinin, Şekil 4 1 -10da gösterildiği gibi, en azından kıs­ men, öğrenilm iş bir yanıt olduğunu düşündür­ mektedir. Tekrarlayan egzersizlerle beyin, kan kimyasal faktörlerini norm al düzeylerde tutm ak için gereken uygun sinyal miktarını daha kolay sağlamaktadır. Aynı zamanda, beyindeki yüksek öğrenme m erkezlerinin bir kısmının, hatta belki de seıebral koıteksin, bu öğrenilmiş solunuııısal kontrol faktöründe önem li olduğunu gösteren birçok neden vardır. Buna inanm ak için bir n e ­ den, serebıal koı teks anestezi altında iken beynin diğer kısımları anestezide olmadığında, anestezi­ den etkilenm eyen beyin sapındaki solunum kont­ rol sistem inin, kas aktivitesi süresince aıteryel kan gazlarını norm al değerde tutm a yeteneğini kaybetmesidir.

S O LU N U M U ETKİLEYEN DİĞER FAKTÖRLER

Solunumun İstemli Kontrolü. B uray a kadar, so lu n u m kon trolün de iste m siz siste m i tartıştık. B u n a rağm en h e ­ pim iz biliyoruz ki, so lu n u m istem li olarak kontrol e d ile ­ bilir ve kişi k an d a P 0 2, PCÜ 2 ve pH 'da ciddi değişiklikler o lu ştu rabilecek boy u tta h ip erven tilasy on veya h ipoven tilasyon yapabilir. Solu n u m u n istem li kon trolün ün m e d u llad ak i s o lu ­ num m erkezi aracılığıyla o lm ad ığ ı zan n ed ilm ek ted ir. Bun un yerine, istem li kontrolün nöral yolları d o ğ ru d an korteks ve diğer yüksek m erk ezlerden a şa ğ ıy a d o ğ ru kortikospinal traktusa, b u ra d an d a so lu n u m kasların ı u y a­ ran spin al n öro n lara geçer. Hava Yollarındaki İritan Reseptörlerin Etkisi. Tıakea, b ro n şlar ve b roıışiyo llcrin epiteli, so lu n u m y o lları­ n a giren b azı h ita n la rla uyarılan ve pıılın on er iritan re­ septörler den ilen duysal sin ir so n la n m a la rın a sah iptir. Bun lar B ölü m 3 9 d a tartışıld ığı gibi ök sü rü k ve ak sırığa se b e p olur. Bunlar, aynı z a m a n d a , o lasılık la astım ve am fizem gibi h astalık lard a, b ron şiy al k o n strik siy o n d a n soru m lu du rlar. Akciğer "J Reseptörlerinin Fonksiyonu. Az m iktarda duysal sinir son lan m ası, alveol duvarlarınd a pıılm on er kapillerlere yakın olarak (juxtaposition) yerleşm iştir, bu nedenle bun lara "] reseptörleri’’ denir. Bu reseptörler özellikle pıılm on er kapilleıler kanla genişlediği zam an v e ­ ya konjestif kalp yetersizliği gibi d u ru m larda görülen pulm on er ödem olu ştu ğu n d a uyarılır. J reseptörlerin in fonk­ siyonel rolleri b ilin m em esin e rağm en, bun ların uy arılm a­ sı, belki de kişiye disp n e h issini verm ektedir.

Beyin Ödeminin Etkisi. So lu n u m m erkezin in aktivite­ si, beyin sarsın tısı so n u c u o lu şan , akut beyin ödem i ile b askılan ab ilir veya iııaktive olabilir. Ö rn eğin: Baş, sert bir cism e çarptığın d a, h a şa tla n m ış beyân d o k u su n d a ödem gelişir; se re b ıal arterlere b ası olur. Böylece, serebral kan d o laşım ı tam o larak veya k ısm en engellenir.

482

ÜNİTE V II • Solunum

Bazen, beyin öd em in d en kaynaklan an solu n u m d e p ­ resyonu, m ann itol çözeltisi gibi h iperton ik çözeltilerin in travenöz enjeksiyonu ile geçici olarak azaltılabilir. Bu solüsyonlar, beyindeki sıvının bir kısm ını ozm otik yollar­ la uzaklaştırır ve intrakraniyal b asın cı azaltarak, birkaç dakika içinde b azen so lu n u m u n geri dön m esin i sağlar.

Anestezi. Solu n u m du rm asın ın ve so lu n u m d e p re sy o ­ n u n u n belki de en yaygın n eden i, an estetikler veya n a r­ kotiklerin aşırı doz kullanım ıdır. Ö rneğin: Sod y u m p e n ­ tobarb ital, h aloten gibi diğer an estetiklere göre, so lu ­ n u m m erkezini d a h a fazla d e p re se ettiği için, kötü bir anestetiktir. Bir zam an lar, m orfin bir an estetik olarak ku llanılm ıştı. Fakat, şim d i bu ilaç sad e c e , an estetiklere ek olarak kullanılm aktadır. Ç ünkü, so lu n u m m erkezini b ü y ü k o ran d a d e p re se ettiği h alde, sereb ral korteksi an esteziy e so k m a kabiliyeti azdır.

P eriyo dik Solunum Periyodik solunum d en ilen so lu n u m an o m alisi, bazı h astalık du ru m ların d a görülür. Kişi kısa bir sü re için d e ­ lin solu k alır ve so n ra so lu n u m yavaşlar, b az e n bir süre için tam am en durur. Siklııs b öy lece devam eder. Periyodik solun um un en sık görülen tipi, yaklaşık her 40-60 saniye arasın d a tekrarlayan solunum daki artış ve azalm alarla karakterize olan, Cheyne-Stokes solunumudur.

Cheyne-Stokes Solunumunun Temel Mekaniması. C h eyn e-Stokes so lu n u m u n u n an a se b e b i şu d u r: Bir kişi aşırı m iktarda so lu d u ğ u zam an , p u lm o n er kan dan çok fazla karb on dioksit atar ve kan oksijen in i artırır. P u lm o­ n er kanın b eyn e u laşıp ven tilasy on u b ask ılam a sı için birkaç san iy e sü re geçer. Bu süre içinde, kişi fazlad an bir­ kaç san iy e d a h a aşırı ven tilasyon yapar. B u n d an dolayı, so lu n u m m erkezi cevap verene kadar, çok fazla b ask ı­ lan m ış olur. Son ra, karşıt siklu s b aşlar. K arbon dioksit p u lm o n er k an d a artar ve ok sijen azalır. A rdın dan tekrar, beyn in yeni değişikliklere y an ıt v erm esin d en ön ce bir­ kaç san iy e geçer. Beyin, yanıt verdiği za m an , kişi derin n e fe s alır. Böylece, siklus devam eder gider. C h eyne-Stokes so lu n u m u n u n e sa s n eden i, herkeste vardır. Fakat, bu m e k an izm a yüksek o ran d a “b askılan ­ m ış tır". Bunun nedeni, kan sıvısının ve so lu n u m m erk e­ zi kontrol bölgelerin in , b ü y ü k m iktarlard a d e p o lan m ış ve kim yasal olarak b ağ la n m ış karb on d iok sid ile oksijene sah ip olm asıdır. N orm al olarak, akciğerler, ekstra karbon d iok sid olu ştu rarak veya ok sijen a z a lm a sın a yol açarak b irkaç san iy e için de periyodik so lu n u m u n bir sonraki sik lu su n u ortaya çıkaram az. İki ayrı koşu l altın d a b ask ı­ layıcı faktörlerin etkisinin azaldığı ve C h eyn e-Stokes s o ­ lu n u m u n u n m e y d an a çıktığı d ü şün ülm ek tedir.

ŞE K İL 41 - 11 C h e y n e -S to k e s s o lu n u m u , d e ğ iş ik lik le rin i,

k e s ik li

d ü z ç iz g i p u lm o n e r k a n d a P C 0 2

ç iz g i

s o lu n u m

m erk ezi

s ıv ıla r ın d a

g e c ik e n P C 0 2 d e ğ iş ik lik le rin i g ö s te r m e k te d ir .

1. Akciğerlerden beyne kem taşın m asın da uzun bir g e­ cikm e olduğu zam an, kan dak i g a z d eğişim i n o rm ald en d ah a u zun sürer. Bu k o şu llar altın da, d ok uların ve kanın, gazları d e p o la m a k a p a site si aşılır, bu d u ru m d a p eriy o­ dik solu n u m d ü rtü sü b askın h ale gelir ve C h eyn e-Stokes so lu n u m u başlar. Bu tip C heyne Sto k es so lu n u m u , sık ­ lıkla ciddi kalp yetersizliği olan h a sta la rd a görülür. Ç ü n ­ kü kalbin sol tarafı b ü y ü m ü ş ve kan ak ım ı yavaşlam ıştır. Bunun so n u cu n d a, kan gazların ın ak ciğerlerd en b eyn e taşın m ası gecikir. G erçek ten , kronik kalp yetersizliği olan h astalard a C h eyne-Stokes so lu n u m u , ay larca bir görünür, bir kaybolur. 2. Cheyne-Stokes solunum unun ikinci bir nedeni, solu­ num kontrol bölgelerinde artan negatif geribildirimdir. B u­ nun anlamı, kandaki karbon dioksit veya oksijen değişim i­ nin ventilasyonda norm ale göre dah a büyük değişm eye yol açmasıdır. Örneğin: PCO2, 3 m m H g yükseldiği zam an, ven­ tilasyonda norm alde görülen 2-3 kat artış yerine, aynı 3 mmHg, ventilasyonu 10-20 kat artırır. Bu durum da, beynin periyodik solunum için geribildirime olan yatkınlığı yeterin­ ce kuvvetlenerek, akciğerler ve beyin arasın d a ekstra bir kan akım gecikm esi olm adan , C heyne-Stokes solu n u m u n u oluşturacak şekilde artar. Bu tip Cheyne-Stokes solunum u, esasen beyin hasarı olan hastalarda görülür. Beyin hasarı, solunum uyansını birkaç saniye için tam am iyle baskılar; sonra kan karbon dioksidindeki artış, büyük bir kuvvetle b u ­ nu geriye döndürür. Bu tip Cheyne-Stokes Solunum u, sıklık­ la beyinde fonksiyon bozukluğundan ölüm ün habercisidir. C heyne-Stokes so lu n u m u sü re sin ce, p u lm o n er ve s o ­ lun um m erkezi PCO2 değişikliklerinin tipik kayıtlan, Ş e ­ kil 41-11 'de gösterilm iştir. P u lm on er kan P C 0 2 d e ğişik ­ liklerinin solu n u m n öro n ların dak i P C 0 2’yi etkilediğine dikkat ediniz. Ve so lu n u m derinliği, ven tilasy on u n m e y ­ d a n a geldiği p u lm o n er kan dak i P C 0 2 ile değil, b e y in d e ­ ki P C 0 2 ile uyuşm aktadır.

REFERANSLAR A ck cr H: P o 2 chem oreceplion in arterial ehem oreceptors. Annu R ev Physiol 5 1 :8 3 5 , 1989.

Bu nch M : D ynam ics o f ihe Singing V o ice . W ien : Springer, 1997.

Breathing. 2nd ed. New Y o rk : M arcel D ekker, 1994.

C ohen M I: Central determinants o f respiratory

D es Jardins T A : C ardiopulm onary A natom y

B arn es-P J: A utonom ic Control o f the R espira-

rhythm. Annu R ev Physiol 4 3 :9 1 , 1981.

and Physiology. A lbany, N Y : D elm ar,

tory System . A m sterdam: Harwood A ca-

C oleridge H M , C oleridge JC G : Pulmonary re-

dem ic Publishers, 1997. Bianchi A L , D enavil-Sau bic M , Cham pagnat J : Central control o f breathing in m am m als:

flexes: neural m echanism s o f pulmonary defense. Annu Rev Physiol 5 6 :6 9 , 1994.

1998. Farnsw orth W E : Figu rin g out w hy w e breathe. M ed H ypotheses 4 8 :2 2 9 , 1997.

Dahan A , Teppem a L, B eek J : Physiology and

G eorgopoulos D , R o u sso s C : C ontrol o f

neuronal circuitry, m em brane properties,

Pharm acology o f Cardiorespiratory Control.

breathing in m ech an ically ventilated pa-

and neurotransmitters. Physiol R ev 7 5 :1 ,

B oston : K luw er A cadem ic Publishers, 1998.

1995.

D em psey JA , P ack A I: Regulation o f

tients. Eu r R esp ir J 9 :2 1 5 1 , 1996. G onzalez C , A lm araz L , O b eso A , R ig ual R :

BÖLÜM 41 • Solunum Regülasyonu

Carotid body chem oreceptors: from natural stimuli to sensory discharges. Physiol R ev

Johnson P: Birth under w ater— to breathe or not to breathe. B r J O bstet G ynaecol 103:

7 4 :8 2 9 , 1 9 9 4 . Guyton A C , C row ell JW , M oore JW : T h e b a­ sic oscillatin g m echanism o f C heyne-Stokes breathing. A m J Physiol 1 8 7 :3 9 5 , 1956.

2 0 2 , 1996. Levitsky M G , H all S M , M cD onough K H : C ar­ diopulmonary Physiology in A nesthesiol­ ogy. New Y o rk : M cG raw -H ill, 1997.

Haddad G G , Jian g C : 0 2-sensing m echanism s in e xcita b le ce lls: role o f plasma m em brane

Looga R: R efle x cardiovascular responses to lung inflation: a review . R esp ir Physiol 109: 9 5 , 1997.

K + channels. Annu R ev P hysiol 5 9 :2 3 , 1997. Harper R M : T h e cerebral regulation o f cardio­ vascular and respiratory functions. Sem in

M erini J J , Slutsky A S : Phy siolog ical B a sis o f Ventilatory Support. New Y o rk : M arcel Dekker, 1998.

Pediatr N eurol 3 :1 3 , 1996. Hlastala M P, B erg er H J: Physiology o f R esp i­ ration. New Y o rk: O xford U niversity Press,

M ilh om H T Jr, B en ton R, R o ss R , et al: A

1996. Jacobsohn E , A ronson S , O ’C onnor M : M o ni­ toring respiratory function. In t A nesthesiol Clin 3 4 :1 , 1996. Jam m es Y , Zattara-H artm ann M C , Bad ier M : Functional con seq u en ccs o f acute and chronic hypoxia on respiratory and skeletal muscles in m am m als. Physiology 1 1 8 :1 5 , 1997.

m athem atical model o f the human respira­ tory control system . Bioph ys J 5 :2 7 , 1965. M ilh om H T Jr, Guyton A C : A n analog co m ­ puter analysis o f C h eyn e-Stokes breathing. J Appl Physiol 2 0 :3 2 8 , 1965. M iller Q A D , B ian ch i A L, B ish op B : Neural Control o f the Respiratory M u scles. B o c a Raton, F L : C R C Press, 1997. M urray J F , Nadel JA : T ex tb o o k o f Respiratory M edicine. Philadelphia: W B Saunders Co, 1994.

483

Orem J: E x citato ry drive to the respiratory system in R E M sleep. S lee p 19 :S 154. 1996. Paterson D J: Potassium and breathing in e x e r­ cise. Sports M ed 2 3 :1 4 9 , 1997. R ig atto H: R egu lation o f fetal breathing. R e prod F ertil D ev 8 :2 3 , 1996. Row ell L B , Shepherd J T : H andbook o f P h y si­ ology. S e c . 12: E x e rc ise: Regu lation and Integration o f M ultiple S ystem s. New Y ork: Oxford U niversity P ress, 1996. S h ea S A : Behaviou ral.an d arousal-related in­ fluences on breathing in humans. E x p Phy­ siol 8 1 :1 , 1996. V on Eu ler C , Lagererantz H: N eurobiology o f the C ontrol o f Breathin g. New Y o rk : R aven Press, 1987. W est J (ed ): Respiratory Phy siolog y: People and Ideas. Bethesda, M D : A m erican Phy si­ ological S o ciety , 1996. W est J B : Respiratory P h ysiology. New Y o rk : Oxford U niversity Press, 1996.

Solunum Yetersizliği- Fizyopatoloji, Tanı, Oksijen Tedavisi

Solunum sistemi hastalıklarının çoğunda tanı ve tedavi, büyük ölçüde solunum ve gaz değişiminin tem el fizyolojik prensiplerinin anlaşılmasına da­ yanmaktadır. Solunum sistemi hastalıklarının b a­ zıları ventilasyonun yetersizliğinden kaynaklanır­ ken, diğerleri pulmoner membranlardan difiizyonda veya kanın akciğerlerden dokulara taşımındaki anormalliklerden doğar. Bu durumların herbiriııde tedavi, çoğu kez o kadar farklıdır ki, basitçe bir “so­ lunum yetersizliği" tanısı koymak tatmin edici ol­ maktan uzak kalır.

Solunum Anomalilerini İncelemede Kullanılan Yöntemler Daha önceki birkaç bölümde, vital kapasite, soluk havası, fonksiyonel rezidüel kapasite, ölü boşluk, fizyolojik şant ve fizyolojik ölü boşluk ölçümlerini içeren solunum anomalilerini araştıran bir dizi yöntemi tartıştık. Bu rutin ölçümler, klinik akciğer fizyologlarının kullandığı yöntemlerin ancak bir bölümüdür. Diğer bazı ilginç aletler burada tartışıl­ mıştır.

Kan Gazları ve pH’nın İncelenmesi Akciğer fonksiyonlarını belirleyen en önemli testler arasında kan P 0 2, P C 0 2 ve pFI ölçümleri yer alır. Ayrıca, akut solunum zorluğu ya da akut asit-baz dengesi bozukluklarında uygun tedavinin seçilm e­ si için, bu ölçümlerin hızla yapılması önemlidir. Bunu yapmak için, birkaç dakika içinde ve birkaç damla kanla çalışan basit ve hızlı yöntemler gelişti­ rilmiştir. Bu yöntemler aşağıda belirtilmiştir. Kan pH'sının Ölçülmesi. Kan pH'sı, bütün kimya laboıatuvarlarında kullanılan tipte cam pH elektıoduyla ölçülür. Bu am açla kullanılan elektrot çok küçültülmüş olduğundan bir ya da birkaç damla kan ölçüm için yeterlidir. Cam elektrotta oluşan voltaj pU ’nın direkt değeridir ve bu genellikle ya bir voltmetrede okunur ya da kağıt üzerine kaydedilir. 484

Kanda P C 0 2 Ölçülmesi. Cam elektıotlu bir pH metre aşağıda açıklanan şekilde kan C 0 2 değerini belirlem ede kullanılabilir: C 0 2 zayıf bikarbonat eriyiği ile temas edince bir denge oluşuncaya kadar karbon dioksid sıvıda erir. Bu denge durumunda eriyiğin pH’sı 30. Bölümde tartışılan HendersonHasselbalch eşitliği uyarınca, eriyikteki C 0 2 ve b i­ karbonat iyon konsantrasyonlarının fonksiyonu­ dur, yani: HCCV pH= lo g ----------- + 6 . 1 C02 Cam elektrot kanda C 0 2’i ölçmek için kullanıldı­ ğında, bir minyatür cam elektrot konsantrasyonu bilinen ince bir tabaka sodyum bikarbonat eriyiği ile kaplanır, bu da karbon dioksidin kandan eriyiğe difüzyonuna elverişli ince bir plastik m em branla kandan ayrılır. Bu ölçüm için sadece bir veya birkaç damla kan gereklidir. Daha sonra pH cam elektrot­ la ölçülür ve yukarıdaki formül kullanılarak C 0 2 hesaplanır. Kanda PO 2 Ölçülm esi. Bir sıvıdaki oksijen k on ­ santrasyonu p olarog rafi tekniği ile ölçülebilir. Elektrik akımı, küçük bir negatif elektrot ile sıvı arasından geçer. Eğer elektrottaki voltaj, eriyikte­ ki voltajdan - 0 , 6 volttan daha farklı ise, oksijen elektıodun üzerinde toplanacaktır. Elektrottan geçen akım ın hızı oksijen konsantrasyonu ile (ve dolayısıyla P 0 2 ile de) doğru orantılıdır. Pratikte yüzeyi yaklaşık 1 m m 2 olan bir n egatif platin elektrot kullanılır. Elektrot oksijenin difüzyonu­ na izin veren, fakat elektıod için “zeh ir” o lab ile­ cek protein ve diğer m addelerin difüzyonunu engelleyen bir ince plastik m em branla kandan ayrılmıştır. Genellikle, pH, C 0 2 ve P 0 2 ölçümü yapan aletler aynı alet içine yerleştirilmiştir ve bütün bu ölçüm ­ ler bir dakika gibi kısa bir zamanda tek küçük bir kan örneğinde yapılabilir. Böylece, kan gazları ve pHdaki değişmeler hasta başında neredeyse an be an izlenebilir.

BÖLÜM 42 • Solunum Yetersizliği- Fizyopatoloji, Tanı, Oksijen Tedavisi

485

sonra, akciğer hacm inin tüm düzeylerinde, daha fazla hava çıkaramayacağı m aksim um ekspiras­ yon akımım veriyor. Kişinin hızla 400 litre/dak. ‘daıı fazla bir m aksim um ekspirasyon hava a k ım ı­ na eriştiğine dikkat ediniz. Bundan sonra kişi ne kadar zorlaşa da erişebileceği m aksim um akım sabit kalır. Akciğer hacmi küçüldükçe, maksimum ekspiras­ yon akımının da küçüldüğüne dikkat ediniz. Bu­ nun başlıca nedeni genişlemiş akciğerde bronş ve bronşiyollerin dıştan akciğer dokularının esnek elementleri tarafından çekilerek kısmen açık tutul­ masıdır. Oysa akciğerler küçüldüğünde bu yapılar gevşer, bronş ve bronşiyoller dış basınç etkisinde daha kolay kollabe olurlar, bu da giderek m aksi­ mum ekspirasyon akımını azaltır.

Ş E K İL 42 - 1 A, Maksimum zorlu ekspirasyon sırasında solunum yollarının kollabe olması. Bu etki ekspirasyon akım hızını kısıtlar. B, Akciğer hacminin maksimum ekspirasyon hava akımına etkisi. Akciğer hacmi küçüldükçe maksimum ekspirasyon hava akımı da azalmaktadır.

Maksimum Ekspirasyon Akımının Ölçülmesi Birçok solunum sistem i hastalığında, özellikle astım da, ekspirasyon sırasında daha fazla olmak üzere hava akım ına karşı direnç çok artar. Bu, aşağıdaki gibi tanım lanabilen m aksim u m ek sp i­ rasyon a k ım ı kavramını gündem e getirir. Kişi zorlu bir ekspirasyon yaptığı zam an, ekspirasyon hava akım ı, çok daha fazla bir güçle artıram aya­ cağı bir m aksim um a erişir. Bu, m aksim um ekspi­ rasyon akımıdır. M aksim um ekspirasyon akımı, akciğerler hem en hem en boşken büyük bir h a ­ cim de hava ile doldurulduğu zam an daha b ü ­ yüktür. Bu prensipler Şekil 42-1 incelendiğinde anlaşılabilir. Şekil 42-1 A, göğüs kafesinin sıkışmasıyla alveollerin dışına ve hava yollarına uygulanan basıncın etkisini gösteriyor. Oklar, alveol ve bronşiyolleıin her ikisine de dıştan aynı miktarda basıncın uygu­ landığını işaret ediyor. Bu basınç sadece havanın alveollerden bronşiyollere itilmesine değil, aym za­ m anda bronşiyollerin kollabe olmasına da yönelik­ tir, bu ise havanın dışa doğru hareketine zıt yönde­ dir. Bronşiyoller hem en tam amen kollabe olduktan sonra, ekspirasyonun daha fazla zorlanması, alveoler basıncı daha fazla artırabilir, fakat aynı zam an­ da bronşiyollerin kollapsını ve hava direncini de eşit miktarda artırır, böylece akımın artmasını en ­ geller. Sonuç olarak ekspirasyon gücünün kritik bir değerinden sonra maksimum ekspirasyon akımına erişilmiş olur. Şekil 41-1B, bronşiyoler kollapsın m aksim um ekspirasyon akımı üzerindeki etkisini gösteriyor. Eğrinin bu bölümündeki kayıt, sağlıklı bir kişi m üm kün olduğunca fazla havayı içine aldıktan

Maksimum Ekspirasyon Akım-Hacim Eğrisinde Anormallikler. Şekil 42-2, norm al maksim um eks­ pirasyon akım-hacim eğrisini ve beraberinde iki tip akciğer hastalığında, büzülmüş (konstrikte) akci­ ğerler ve havayollarının kısmen tıkanmasında, elde edilen iki ek akım-hacim eğrisini gösteriyor. Büzülm üş akciğerde, total akciğer kapasitesi (TLC) ve tortu hacm in (rezidüel hacim=RV) her iki­ sinin de azaldığına dikkat ediniz. Ayrıca akciğerler genişleyerek normal hacim lerini kazanam adığın­ dan en zorlu ekspiıasyonda bile maksimum ekspi­ rasyon akımı, normal eğriye eşit bir yükselme gös­ teremez. Büzülmüş akciğer hastalıkları tüberküloz ve silikozisv.b. gibi akciğerin fibrotik hastalıklarım ve kifoz, skolyoz ve fibrotik plörezi gibi göğüs kafe­ sini daraltan hastalıkları kapsar. Solunum yollarının tıkanması ile ilgili hastalık­ larda genellikle solunum yollarının kapanm a eğili­ mi fazla olduğu için ekspirasyon inspirasyondan çok daha zordur. Tersine, inspirasyonda negatif intraplevral basınç solunum yollarını “açıcı” bir et­ ki yaptığından, aynı zamanda alveolleıi de açar. Bu nedenle hava kolayca akciğere girer fakat orada hapsedilir. Aylar ya da yıllar süren bir dönem için-

~

■“ “ ■Normal

5001

0 3

Hava yolu tıkanması ------ Büzülmüş akciğerler

E 400-

I

î

300-

15 JZ o 200-


100 -

111

0

-

5

4

3

Akciğer hacmi (litre)

Ş E K İL 42 - 2 Akciğer büzülmesi ve solunum yollarının tıkanmasına bağlı iki solunum anormalliğinin maksimum ekspirasyon akış-hacim eğrisine etkisi. TLC: total akciğer kapasitesi; RV: rezidüel hacim

486

ÜNİTE V II • Solunum

de, bu etki Şekil 4 2 -2 ’de sol taraftaki kırmızı eğride gösterildiği gibi hem TLC’ni hem de RV’i artırır. Ay­ rıca solunum yollarının kapanması ve daha kolay kollabe olması nedeniyle maksimum ekspiıasyon akımı çok azalır. Hava yolunda ciddi bir tıkanmaya neden olan kla­ sik bir hastalık astımdır. Amfîzemin bazı gelişme ev­ relerinde de ciddi hava yolu tıkanması görülür.

mindedir. Bu nedenle kaydedilen birinci saniyede­ ki zorlu ekspirasyon hacimlerini (FEVİ) (Şekil 423A’ya bakınız) normal ile karşılaştırmak önemlidir. Normal kişide birinci saniyede çıkarılan zorlu vital kapasitenin total vital kapasiteye oranı (FEV1/FVC) yaklaşık yüzde 80 kadardır. Şekil 42 -3 B ’de havayolu tıkanmasında bu değer % 47’ye inmiştir. Ciddi solu­ num yolu obstıüksiyonun görüldüğü akut astımda yüzde 2 0 d en daha aşağı düşebilir.

Zorlu Ekspirasyon Vital Kapasitesi ve Zorlu Ekspirasyon Hacmi Çok yararlı, aynı zamanda çok basit diğer bir klinik akciğer testi de bir spirometre ile zorlu ekspirasyon vital kapasitesinin (FVC) kaydıdır. Şekil 42-3Ada ak­ ciğeri normal olan bir kişiden, Şekil 42-3Bde solu­ num yolu obstıüksiyonu olan bir hastadan alman kayıtlar- görülmektedir. Zorlu ekspirasyon vital kapa­ sitesini ölçerken, şahıs ilk olarak total akciğer kapasi­ tesine kadar maksimum bir inspiıasyon yapar, sonra da spirometreye maksimum ekspirasyon çabası ile olabildiğince hızlı ve tüm havayı verecek bir ekspi­ rasyon yapar. Zamana karşı kaydedilen eğrinin aşağı inen kolu zorlu vital kapasiteyi göstermektedir. Şimdi norm al akciğerler ve havayolu obstı iiksiyonundan elde edilen iki kayıt arasındaki farkı in ­ celeyelim. FVC’lerin total hacim değişimleri he­ m en hem en eşittir. Bu iki şahsın tem el akciğer ha­ cim lerinde küçük farklar olduğunu gösterir. Diğer yandan, büyük fark, şahısların ekspiıasyonla çıka­ rabildikleri havanın özellikle ilk saniyedeki hac-

NORMAL Maksimum

o

HAVA YOLU TIKANMASI

ÖZGÜL PULMONER ANOMALİLERİN FİZYOLOJİK ÖZELLİKLERİ Kronik Pulmoner Amfizem Pulm oner am fizem terimi gerçekte, akciğerlerde fazla hava bulunması anlam ına gelir. Bununla b e­ raber kronik pulmoner am fızemden söz edildiğin­ de, genel olarak hastaların büyük çoğunluğunda uzun süre sigara içmeye bağlı olarak gelişen obstıüktifve haraplayıcı kompleks süreçler anlaşılır. Bu durum aşağıda sıralanan akciğerlerdeki ana fizyopatolojik olaylardan kaynaklanır: 1. Bronş ve bronşiyolleıi m ite eden duman ya da başka maddelerin inhalasyonu ile gelişen kronik en­ feksiyon. Kronik enfeksiyonun başlıca nedeni, irritan maddelerin havayollarının normal koruyucu meka­ nizmasını ciddi şekilde bozmasıdır. Nikotinin etkisiy­ le solunum epiteli siliyalarının kısmen paralize olma­ sı da buna dahildir. Böylece müküs solunum yolların­ da kolayca hareket edemez, atrlamaz. Ayrıca, aşırı müküs sekresyonu stimulasyonu durumu daha da kötüleştirir. Alveoler makrofajların inhibisyonu en­ feksiyon savaşında bu hücrelerin etkinliklerini azaltır. 2. Enfeksiyon, aşırı müküs ve bronşiyol epitelinin inflamasyonlu ödemi ile birlikte birçok havayolu­ nun kronik tıkanm asına neden olur. 3. Havayollarının tıkanması, özellikle ekspiıasyonu zorlaştırarak alveollerde havanın hapsolm asına ve alveollerin gerilmesine yol açar. Bu, akciğerlerde enfeksiyonla kombine olunca, alveol çeperlerinde yüzde 50-80'e varan belirgin harap lan m alara n e ­ den olur. Bu nedenle amfizemli bir akciğerin son durumu Şekil 42-4 (üst) ve 42-5'de gösterilmiştir.

-C

Kronik amfîzemin etkileri, hastalığın ağırlığına, akciğerin parankimal harabiyetine karşı bronşiyol tıkanmasının görece derecesine bağlı olarak çok değişkendir. Çeşitli anomaliler arasında aşağıdaki­ ler sıralanabilir.

Saniye

Zorlu vital kapasite kayıtları: A. Normal şahısla ve B. Hava yolu tıkanması olan şahısta. (Hacim grafiğindeki "sıfır” tortu havanın hacmine eşittir).

1. Bronşiyollerin Ukanması solunum yollarının d i­ rencini çok artırır ve solunum işi çok artar. Şahsın ekspirasyon sırasında havayı bronşiyollere itmesi özellikle zorlaşır, çünkü ekspiıasyonda akciğerin dı­ şındaki basınç sadece alveolleıi değil aynı zamanda bıonşiyolleri de sıkıştırır, dirençlerini artırır. 2 Alveol çeperindeki önemli kayıp, akciğer difiizyon kapasitesini önemli ölçüde azaltarak, akciğer­

BÖLÜM 42 • Solunum Yetersizliği- Fizyopatoloji, Tanı, Oksijen Tedavisi

487

Ş E K İL 42 - 4 Amfizemli akciğer (üstte) normal akciğere (altta) göre büyük alveoler harabiyet gös­ teriyor (Patricia Delaney’in izni ile Department of Anatomy, The Medical College of Wisconsin).

lerin kanı oksijenlendirm e ve karbon dioksidi uzaklaştırma kapasitesini azaltır. 3. Akciğerin bazı bölgelerinde tıkanma süreci di­ ğer bölgelerinden daha ileri derecededir. Böylece bazı akciğer kısımlarında ventilasyon iyi olduğu halde diğerlerinde zayıftır. Bu, aşırı derecede an or­

m al ventilasyon-perfiizyon oranlarına neden olur, çok düşük Va/Q ile bazı bölgelerde (fizyolojik şant) kanın gaz değişimi zayıflar ve çok yüksek Va/Q ile diğer bölgelerde (fizyolojik ölii boşluk) ventilasyonun boşa gitmesine neden olur, her iki etki de aynı akciğerlerde görülür.

Alveollerin

Normal

Ş E K İL 42 - 5 Pnömoni ve amfizemde akciğer değişiklikleri

Pnömoni

Pnömoni

488

ÜNİTE V II • Solunum

Pulmoner arteryel kan 0 2 ile %60 satüre Pnömoni

Sol pulmoner ven % 97 satüre

Sağ pulmoner ven % 60 satüre Aorta kan 1/2 = %97 V2 = %60 Ortalama = %78

Ş E K İL 42 - 6 Pnömonin pulmoner arter, sağ ve sol pubnoııer ven ve aorttaki kan oksijen satiirasyonu üzerine etkisi.

Şekil 42-6 pnöm onide ventilasyon-perfiizyon oranının azalm asının etkilerini gösterm ektedir; kan, gaz değişiminin yapıldığı akciğerden geçerken yüzde 97 satüre olurken, değişimin yapılmadığı ak­ ciğerde sadece yüzde 60 satürasyonda kalıyor, so ­ nuçta aort kanı ortalam a satiirasyonu yüzde 78 ile normalin çok altında oluyor.

Atelektazi Atelektazi alveollerin kollapsı demektir. Bir akciğe­ rin lokalize bir bölgesinde olduğu gibi, tüm bir lob­ da ya da bir akciğerin tümünde görülebilir. En çok iki nedenden kaynaklanır ( 1 ) solunum yolu tıkan­ ması ve (2 ) alveol yüzeyini kaplayan sıvıda sürfaktan eksikliği.

Solunum Yolu Tıkanması. Solunum yolu tıkan­ ması tipindeki atelektazi ( 1 ) birçok küçük bronşun 4. Alveol çeperlerinin büyük bölüm ünün kaybı müküsle tıkanması ya da (2 ) bir ana bronşun geniş aynı zamanda içinden kan geçen pulm oner kapilbir ıııüküs tıkaç veya kanser gibi katı bir madde ile lerlerin sayısını da azaltır. Sonuç olarak pulmoner kapanması sonucu ortaya çıkar: Tıkanm anın geri­ vasküler direnç önemli ölçüde artarak pulm oner sinde hapsedilen hava, pulm oner kapilleıde akan hipertansiyona neden olur. Bu durum sıklıkla sağ kan tarafından birkaç dakika ya da saatte absoıbe kalbin aşırı yüklenmesiyle sağ-kalp yetersizliğine olur. Eğer akciğer dokusu yeterince esnek ise, bu yol açar. alveollerin basitçe kollapsına yol açar. Fakat eğer Kronik amfizem genellikle uzun yıllar içinde ya­ akciğer fibıöz doku ile sertleşm işse kollabe ola­ vaş yavaş gelişir. Hastada birçok alveol çeperi kay­ maz, bu koşullarda alveoldeki havanın absorpsibı ve birçok alveolün hipoventilasyonu ile hipoksi yonu alveol içinde çok büyük bir negatif basınç ya­ ve hipeıkapni gelişir. Bütün bu etkilerin net sonu­ ratır. Öyle ki, sıvı pulm oner kapillerlerden alveol­ cu, ağır ve uzun süreli hava açlığının yıllarca devam lerin içine çekilir, bu da alveollerin ödem sıvısıyla ederek hipoksi ve hiperkapni ile ölüme götürmesitam amen dolmasına neden olur. Bu, etki hem en dir-sigara içimi için ödenen yüksek bir bedel. daima bir akciğerin tüm ü atelektaziye uğradığı za­ m an görülür. Akciğerin m a sif kollapsı denen bu durumda göğüs çeperinin ve m ediyastenin katı n i­ teliği, akciğerlerin tam am en kollabe olm ası yerine, Pnömoni ancak yaklaşık yarı hacm ine kadar küçülmesine P nöm on i terimi, Şekil 42-5’de gösterildiği gibi, bazı izin verir. ya da tüm alveollerin sıvı ve kan hücreleriyle dol­ Tüm akciğerin m asif kollapsı (atelektazi) pulm o­ duğu akciğer iltihabını tanımlar. Pnöm oninin en ner fonksiyonlar üzerine Şekil 4 2 -7 ’de gösterilen yaygın tipi, çoğunlukla pnömokokların neden ol­ etkileri yapar. Akciğer dokusunun kollapsı yalnız duğu bakteriyel pnöm onidir. Hastalık alveollerde alveollerin kapanmasına değil, akciğer dam arları­ enfeksiyonla başlar; pulmoner m em bıan iltihapla­ nın kan akım ın a direncinin de artm asına neden narak porlarm genişlemesiyle sıvı hatta eritrosit ve olur. Bu direnç artması kısmen kollapsın kendisin­ lökositler kandan alveollere geçer. Böylece enfekte den kaynaklanmaktadır. Çünkü, akciğer hacm i küalveoller giderek sıvı ve hücrelerle dolar ve bakteri­ lerin alveolden alveole geçmesiyle enfeksiyon yayı­ lır. Sonuçta, akciğerin geniş bir alanı bazen bütün Pulmoner arteryel kan bir lob ya da hatta bir akciğerin tümü, sıvı ve hücre 0 2 ile %60 satüre kalıntılarıyla dolarak “sertleşir” (konsolidasyon). Pnöm onide akciğerlerin solunum fonksiyonu Atelektazi hastalığın çeşitli aşamalarında değişir. Başlangıçta pnöm oni yalnız bir akciğeri tutar, kan akımı akci­ Sağ pulmoner ven Sol pulmoner ğerde normal olarak devam ederken, alveoler ven% 60 satüre-akım ven % 97 1/5 normal tilasyon azalmıştır. Bu, akciğerde iki önemli ano­ satüre mali yaratır; ( 1 ) solunum m em branlarınm total Aorta: kan 5/6 = %97 fonksiyonel yüzey alanı azalır ve (2 ) ventilasyon1/6 = %60 perfüzyon oranı düşer. Bu etkilerin her ikisi de diOrtalama satürasyon = %91 füzyon kapasitesini düşürerek hipoksenıi (düşük Ş E K İL 42 - 7 kan oksijeni) ve hiperkapııiye (yüksek kan karbon Atelektazinin aorlik kcııı oksijen satiirasyonu üzerine etkisi. dioksidi) yol açar.

BÖLÜM 42 • Solunum Yetersizliği- Fizyopatoloji, Tanı, Oksijen Tedavisi

çüldükçe damarlar üzerinde baskı ve katlanmalara neden olur. Ek olarak ko lla be alveollerdeki hipoksi,

489

A kciğer Kollapsı N edeni Olarak Sürfaktan Ek­ sikliği. Sürfaktanm alveollerde sekresyonu ve fonksiyonu Bölüm 3 7d e tartışılm ıştı. Sürfaktan maddesinin özel alveoler epiteliyal hücreler tara­ fından alveollerin çeperini örten sıvıya salgılandı­ ğına işaret edilmişti. Bu madde alveollerin yüzey gerilimini 2 - 1 0 kat azaltarak alveoler kollapsı önle­ mede en büyük rolü oynar. Bununla beraber, yeni doğan prem atüre bebeklerde görülen hiyalin m em bratı hastalığı (sıkıntılı solunum sendrotnu da denir) gibi koşullarda alveoller tarafından salgıla­ nan sürfaktan çok azalır. Sonuç olarak alveoler sıvı­ nın yüzey gerilimi o kadar yükselir ki, bu bebekle­ rin akciğerlerinde ciddi şekilde kollaps eğilimine yol açar ya da akciğerler sıvı ile dolar. Bölüm 37d e açıklandığı gibi bu bebeklerin çoğu akciğerlerin atelektazik alanlarının genişlemesiyle boğulma so­ nucu ölürler.

len m ast hücresine tutunm uş antikorlarla reaksi­ yona girer ve m ast hücrelerinden birçok farklı madde seıbestlenm esine neden olur. Bunlar ara­ sında histam iıı, an aflaksin iıı yavaş-etkili m addesi (bu madde lökotriyenleriıı bir karışımıdır), eozin ofilik kem o taktik fa k t ö r ve bradikin in bulunur. Bütün bu faktörlerin bileşik etkisi, özellikle anaflaksinin yavaş etkili m addesinin etkisi, ( 1 ) küçük bronşiyollerin çeperinde lokalize ödem oluştur­ mak, bronşiyollerin lüm enine koyu bir müküs sal­ gılam ak ve (2 ) b ron şiyollerin düz kaslarınd a spazm oluşturmaktır. Böylece solunum yollarının direnci çok artar. Bölümde daha önce tartışıldığı gibi astım da bronşiyollerin çapı ekspirasyon sırasında inspirasyona göre daha fazla küçülür, astım da ekspirasyon sırasında artan intrapulmoner basınç bronşların dış yüzüne de baskı yapar. Broıışiyoller zaten kıs­ men kapalı olduklarından, dışarıdan yapılan bu ek basınç özellikle ekspirasyon sırasında ciddi bir tı­ kanma yaratır. Astımlı kişiler rahat inspirasyon yaptıkları halde, ekspirasyonda büyük güçlükle karşılaşırlar. Klinik ölçümler, maksimum ekspiras­ yon hızı ve zam anlı ekspirasyon hacm inin çok azalmış olduğunu gösterir. Bu durum daha sonra tartışılacağı gibi dispne veya “hava açlığına” da n e ­ den olur. Fonksiyonel rezidüel kapasite ve akciğerin to r­ tu hacm i astm atik n ö b etler sırasında çok artar, çünkü ekspirasyonda havayı dışarıya atm ak çok zorlaşm ıştır. Yıllar sonra göğüs kafesi kalıcı o la­ rak genişler, "fıçı göğüs" gelişir ve fonksiyonel re­ zidüel kapasite ve rezidüel h acim kalıcı olarak artar.

Astım

Tüberküloz

Astım bronşiyol düz kaslarının solunum u çok zorlaştıran spastik kasılm asıyla karakterize bir hastalıktır. Populasyonda yüzde 3-5 oranında o l­ m ak üzere yaşam ın herhangi bir dönem inde gö­ rülür. G enel nedeni bronşiyollerin havadaki ya­ ban cı m addelere aşırı duyarlığıdır. Otuz yaşın al­ tında olan daha genç hastalarda yaklaşık yüzde 70 alerjik aşırı duyarlık, özellikle bitki polen leri­ ne duyarlıktan kaynaklanır. D aha yaşlı h astalar­ da ise ned en h em en daima, siste bulunan irritanlar gibi, nonalerjik irritanlara karşı aşırı du­ yarlıktır. Astım ın alerjik tipinde alerjik reaksiyonların şöyle geliştiği sanılmaktadır: Tipik alerjik reaksi­ yon gösteren şahıslarda anorm al miktarda im münoglobulin E (lgE) yapm a eğilimi vardır, bu anti­ korlar özgül antijenleri ile karşılaştıkları zaman Bölüm 3 4 d e açıklandığı gibi alerjik reaksiyonları geliştirirler. Astımda bu antikorlar akciğer interstisyum unda küçük bronş ve bronşiyollerle yakın ilişki gösteren m ast hücrelerine tutunurlar. Şahıs duyarlı olduğu poleni solunum yolu ile aldığı za­ m an (şahısta buna karşı IgE antikorları vardır) p o ­

Tü berkülozd a, tü berkü loz b a sili a k ciğ erlerd e kendine özgü bir doku reaksiyonuna neden olur. Bu reaksiyonda (1) enfekte bölge m akrofajlar ta ­ rafından işgal edilir ve (2 ) lezyon fib ıö z doku ile çevrilerek "tü b eık ü l” oluşturur. Bu çevreleyerek sınırlam a olayı, tüberküloz basilinin akciğerde yayılm asının sınırlanm asına yardım ederek, e n ­ feksiyona karşı koruyucu sürecin bir bölü m ünü oluşturur. Bununla beraber tüberkülozla tem as eden kişiler, eğer tedavi edilm ezlerse yüzde 3 ka­ darında sınırlam a olayı başarısız olur ve tü b er­ küloz basili tüm akciğere yayılarak, büyük apse kaviteleri ile akciğer dokusunda ileri derecede harabiyet yapar. B öylece tüberkülozun ileri d ö ­ n em lerinde akciğeri kaplayan fibröz doku, fonk­ siyon yapan akciğer dokusunun total alanını kü­ çültür. Bu etkilerle (1) pulm oner ventilasyon için solunum kaslarının yapm ası gerekli "iş ” artar, vi­ tal k a p a site ve solunum ka p asitesi düşer; (2 ) s o ­ lunum total alan ın ın aza lm ası ve m em bratı k a ­ lınlığının artm ası giderek difüzyon kapasitesini düşürür; ve (3) akciğerlerdeki a n o rm a l ventilasyoıı-perfüzyon oranı pulm oner difüzyon kapasi­

Bölian 38'de açıklandığı gibi vazokonstriksiyonu d ah a d a artırır. Vasküler konstriksiyon nedeniyle, atelektaziye uğramış akciğerde kan akımı yavaşlar. Kanın b ü ­ yük bir kısm ı ventilasyonun yapıldığı akciğere kaydığından gaz değişim i bozulm adan devam eder. Şekil 42-7'd e gösterilen durum da kanın 5/6’sı ventilasyon devam eden akciğerden geçer­ ken ancak 1/6’sı atelektazili akciğerden geçer. So ­ nuçta, ventilasyon-peıfüzyon oranı çok az değişti­ ği için, bir akciğerde ventilasyonun total kaybına rağmen aortadaki kanın oksijen satürasyonu h a­ fifçe azalmıştır.

49 0

ÜNİTE V II • Solunum

tesin i daha da azaltır.

■

HİPOKSİ VE OKSİJEN TEDAVİSİ

Bu bölüm ün son birkaç başlık altında tartıştığı­ m ız koşulların hem en hepsi önem li derecede hücresel hipoksiye neden olabilir. Bunların bazı­ larında oksijen tedavisi büyük değer taşırken, b a ­ zılarında orta derecede değere sahiptir, bazıların­ da ise neredeyse hiç değeri yoktur. Bu nedenle hipoksinin farklı tiplerini ayırt etm ek önemlidir; sonra da oksijen tedavisinin fizyolojik ilkelerini tartışabiliriz. Hipoksi nedenlerinin tanım layıcı sı­ nıflam ası şöyledir: 1. Dış nedenlere bağlı olarak akciğerlerin yetersiz oksijenlenmesi a. Atmosferde oksijen eksikliği b. Hipoventilasyon (nöıomüsküler bozukluklar) 2. Pulmoner hastalık a. Solunum yolu direncinin artması ya da pulmo­ ner kompliyansın azalmasına bağlı hipovenülasyon b. Alveoler venülasyon - peıfüzyon oranının eşit olmayan dağılımı (fizyolojik ölü boşluğun artma­ sı ve fizyolojik şant dahil) c. Solunum membıanlarında difiizyonunun azalması 3. Venözden-arteryele şantlar ("sağdan sola” kaıdiyak şant) 4. Kanda dokulara taşınan oksijenin yetersiz olması a. Anemi ya da anormal hemoglobin b. Genel dolaşım yetersizliği c. Lokalize dolaşım yetersizliği (peıiferik, seıebral, koroner damarlar) d. Doku ödemi 5. Dokuların oksijeni kullanma yeteneğindeki yeter­ sizlik a. Hücresel enzimlerin zehirlenmesi b. Hücresel metabolik kapasitenin, toksisite, vita­ min yetersizliği ya da diğer faktörler nedeniyle oksijen kullanmadaki azalması. Hipoksi tiplerinin bu sınıflaması bölümde daha önce tartışılanlarla anlaşılabilir. Sınıflamadaki hi­ poksi tiplerinden sadece biri daha fazla açıklamayı gerektirir; bu da vücudun doku hücrelerinin oksije­ ni kullanma yeteneklerindeki yetersizliktir. D okuda Oksijen Kullanımı Yetersizliği. Doku­ ların oksijen kullanım ındaki yetersizliğinin klasik nedeni siyanür zehirlenm esidir. Bu zehirlenm ede sitokrom oksid az enzim inin etkisi siyanürle ta ­ m am en bloke olur-öyle ki bol miktarda oksijen bulunsa bile doku bunu kullanam az. Dokudaki bazı oksidatif enzim sistem leri ya da diğer ele­ m entlerin yetersizliği de bu tip hipoksiye yol açar. Bunun özel bir örneği beriberi hastalığında görü­ lür. Bu hastalıkta oksijenin dokularda kullanılm a­ sındaki birçok önem li aşam alar ve karbon dioksid oluşumu B vitam ini yetersizliği nedeniyle b o ­

zulmuştur. Hipoksinin Vücuttaki Etkileri. Hipoksi yeteri de­ recede ağırsa hücrelerin ölümüne neden olabilir. Fakat daha hafif dereceleri başlıca, (1) zihin faaliye­ tini depresyona uğratarak bazen komaya götürür, ve (2) kasların iş kapasitesini azaltır. Bu etkiler B ö ­ lüm 4 3 'te yüksek irtifa fizyolojisiyle ilişkileri içinde tartışılmıştır.

Çeşitli Tip Hipoksilerde Oksijen Tedavisi Oksijen tedavisi (1) hastanın başını içine alan oksi­ jen “çadırı” uygulayarak (2 ) bir maske aracılığı ile ya saf oksijen ya da yüksek konsantrasyonda oksi­ jen vererek, veya (3) bir intranazal tüp yardımıyla oksijen verilerek yapılır. Farklı hipoksi tiplerinin tem el fizyolojik prensip­ lerini hatırlayarak, oksijen tedavisinin ne zaman değer taşıdığına, ve eğer öyle ise ne kadar etkili ola­ cağına kolayca karar verilebilir. Atmosferik hipokside, oksijen tedavisi, solunum havasında düşük olan oksijen düzeyini düzeltece­ ğinden yüzde 1 0 0 etkin tedavi sağlar. Hipoventilasyon hipoksisinde, yüzde 100 oksijen solunumu ile şahıs, her solukta hava solunum u­ nun beş katı oksijeni alveollerine alır. Burada da oksijen tedavisi son derece yararlıdır. (Bununla b e ­ raber, hipoventilasyonun neden olduğu kanda aşı­ rı karbon dioksid bulunm asına bir yararı olmaz).

Alveoler m em bran difiizyoıı bozukluğu sonucu oluşan hipoksidehipaven ü lasyon hipoksisine b en ­ zer sonuç elde edilir. Çünkü oksijen tedavisi, akci­ ğerlerde P 0 2’yi norm al değeri olan yaklaşık 1 0 0 mmHg’dan 600 mmHg gibi yüksek bir düzeye çıka­ rır. Bu, alveolleıle kan arasındaki oksijen gradyanını normal değeri olan 60 mmHg’dan 560 mmHg’ya yükselterek yüzde 800’den daha fazla artırır. Difüzyon hipoksisinde oksijen tedavisinin bu çok yararlı etkisi Şekil 4 2 -8 ’de gösterilmiştir. Akciğer ödemi olan bu hastada, pulmoner kan tedavisiz duruma

300-,

i >< Oksijen çadırı tedavisi ile Alveoler P02 —— Normal alveoler PO2

200

Pulmoner ödem + 0 2 tedavisi —

Tedavisiz pulmoner ödem

S 100

Kapiller

Arteryel uç

Venöz uç Pulmoner Kapillerdeki Kan

Ş E K İL 42 - 8 Oksijen çadırı tedavisi uygulanan ve uygulanmayan pulmoner ödemde oksijenin pulmoner kapiller kana absorpsiyonu.

BÖLÜM 42 • Solunum Yetersizliği- Fizyopatoloji, Tanı, Oksijen Tedavisi

göre

8

kat daha hızlı oksijen almaktadır.

Anemi, oksijenin an orm al hem oglobinle taşın­ ması, d olaşım yetersizliği ya da fizyolojik şantın ne­ den olduğu hipokside, oksijen tedavisinin etkisi çok azdır, çünkü, alveollerde zaten oksijen vardır. Problem yeterli oksijenin dokulara taşınmasındaki mekanizmalardadır. Alveoler oksijen maksimum aı tırılsa bile, hemoglobinle taşınan oksijen çok zor değişir, ancak yüzde 7-30 kadar ekstra oksijen kan­ da erimiş durumda taşınabilir. Bu küçük miktarda­ ki ekstra oksijen yaşamla ölüm arasındaki farkı b e­ lirleyebilir.

Oksijenin kullanım yetersizliğinden doğan h i­ p oksi tiplerinde ne oksijenin akciğer tarafından tu­ tulm ası ne de dokulara taşınmasında anormallik vardır. Bunun yerine, dokunun metabolik enzim sistem i kendisine ulaşan oksijenden yararlanamaz. Böylece, oksijen tedavisinin herhangi ölçülebilir bir yararı olması beklenmez.

HİPERKAPNİ I-Iiperkapni, vücut sıvılarında karbon dioksit birik­ m esi anlam ına gelir. İlk bakışta, hipoksi yaratan herhangi bir so lu ­ num durum unun hiperkapniye de ned en o la ca ­ ğı düşünülür. Fakat, hipoksi hipoventilasyon ya da d o la şım yetersizliği ile ortaya çıkm ışsa ancak o zam an hip eıkap ni de hipoksiyle beraber b u lu ­ nur. Hipoksi, havada oksijen azlığı, hem oglobin azlı­ ğı, ya d a o k sid a tif enzimlerin zehirlenmesiyle, ye­ terli oksijen sağlanamaması ya da dokunun oksije­ ni kullanamaması sonucu gelişir. Böylece, hem en anlaşılacağı gibi hiperkapni bu tip hipoksilere eşlik etmez. Keza hipoksi pulmoner membranlardan ya da dokulardan difüzyonun bozukluğuna bağlı ise ge­ nellikle aynı zamanda ciddi bir hiperkapni de orta­ ya çıkmaz, çünkü karbon dioksit oksijene göre 2 0 kat daha hızla difüzyona uğrar. Ayrıca hiperkapni pulm oner ventilasyonu artırır, bu, hipoksiyi dü­ zeltm ese de hipeıkapniyi derhal düzeltir. Aksine, hipoksi, hipoventilasyon sonucu ise, atm osfer ile alveoller arasında karbon dioksid geçişi, oksijen geçişi kadar bozulur. Böylece h i­ perkapni daim a hipoksiye eşlik eder. D olaşım y e­ tersizliğinde kan akım ının azalm ası, dokularda karbon dioksidin uzaklaştırılm asını güçleştire­ rek, doku hipeıkapnisi yaratır. Bununla beraber kanın karbon dioksidi taşım a kapasitesi, o k sije­ ne göre üç kattan daha fazla olduğu için, bu ko­ şullarda bile hiperkapni, hipoksiden çok daha az düzeydedir. Alveoler P C 0 2 60'tan 75 mmHg’e yükseldiği za­ m an şahıs yapabileceği kadar hızlı ve derin solu­ num yapar ve aynı zamanda dispııe denen “hava

491

açlığı” ağırlaşır. P C 0 2 80-100 mHg’ye yükseldiğin­ de ise şahıs letarjik duruma gelir ve bazen yarı-korna görülür. P C 0 2 120-150 ınmHg olunca anestezi ve ölüm meydana gelir. Yüksek düzeylerde P C 0 2 koşullarında, aşırı karbon dioksit solunum u stimüle edeceği yerde depıese eder ve böylece bir kısır döngü gelişir:( 1 ) daha fazla karbon dioksit, (2 ) so ­ lunumda daha da azalma, (3) sonra daha fazla kar­ bon dioksit, ve böylece devam eder - hızla respiıatuvar ölüme götürür.

Siyanoz “Siyanoz” teriminin anlamı, derinin mavimtrak bir renk almasıdır ve nedeni deri damarlarında, özel­ likle kapillerlerde deoksijene hem oglobin miktarı­ nın artmasıdır. Bu deoksijene hem oglobinin koyu mavi-mor rengi bütün cilde yayılır. Genel olarak arteryel kan desilitre başına 5 gram ­ dan fazla deoksijene hemoglobin içeriyorsa belir­ gin siyanoz görülür. Anenıili şahıs hem en hiç siyanotik olmaz, çünkü arteryel kanında deoksijene olacak 5 gram hemoglobini bulunmamaktadır. Öte yandan, polisitem ia vera'da görüldüğü gibi aşırı eritrositi olan bir şahısta, diğer bakımlardan nor­ mal koşullar altında bile, çok miktardaki hem oglo­ bin sıklıkla siyanoza yol açar.

Dispne D ispne ruhsal sıkıntı duygusu ile birlikte ven ti­ lasyonun hava isteğini karşılayam am ası an lam ı­ na gelir. Bunun yaygın bir eşan lam lısı h av a a ç lı­ ğı dır. Dispne duyusunun gelişmesine en az üç faktör etkili olur: Bunlar (1) vücut sıvılarındaki solunum gazlarında anormallik, özellikle hiperkapni ve daha az ölçüde hipoksi; (2 ) yeterli ventilasyonu sağla­ mak için solunum kaslarının yapmak zorunda ol­ duğu iş; ve (3) zihinsel durum. Özellikle vücut sıvılarında aşırı karbon dioksid biriktiği zaman şahısta ağır bir dispne gelişir. Bazen vücut sıvılarında karbon dioksit ve oksijen düzey­ leri tam amen normal olabilir, fakat şahıs, solunum gazlarındaki bu düzeyi sağlayabilmek için güçlü solunum yapmak zorundadır. Bu durumlarda solu­ num kaslarının zorlu faaliyeti şahısta ağır dispne duyusu yaratır. Son olarak, şahsın solunum fonksiyonları nor­ mal olduğu halde ruhsal bozukluklar nedeniyle dispne ortaya çıkabilir. Buna nörojen ik dispne ya da emosyoııel dispne denir. Örneğin hem en herkes, bir an solunum olayını düşündüğünde aniden her zamankinden biraz daha derin bir nefes alır. Çün­ kü hafif bir dispne hissetmiştir. Bu duygu, küçük ya da kalabalık bir odaya girdiğinde, psikolojik olarak yeterli miktarda hava alamayacağı korkusuna kapı­

492

ÜNİTE V II • Solunum

Ş E K İL 42 - 9 A, Resüsitatör. B, Tank respirator

lan şahıslarda çok artar.

YAPAY SOLUNUM Resüsitatör. Resüsitatörlerin farklı çalışma ilkele­ rine dayanan bir çok tipi vardır. Şekil 42-9A'da gös­ terildiği gibi, resüsitatör, bir oksijen ya da hava de­ posu; kesikli pozitif basınç uygulayan bir m ekaniz­ ma; ve hastanın yüzüne uyan bir maske ya da siste­ mi endotrekeal tüpe bağlayan bir sistemden iba­ rettir. Bu cihaz pozitif basınç verdiği dönemde ha­ vayı maskeden hastanın ciğerlerine iterken, kalan dönemde havanın pasif olarak akciğerlerden çıkışı­ na izin verir. İlk resüsitatörler, aşırı pozitif basınçla, akciğer­ lerde ciddi hasara neden olduklarından kullanıl­ maları sakıncalı görülmüştür. Şimdi resüsitatörle­ rin ayarlanabilen pozitif-basınç limitleri vardır ve sıklıkla norm al akciğerler için 12-15 cm su basıncı­ na ayarlanır. Fakat kompliyans göstermeyen akci­ ğerler için bazen daha yüksek basınçlara çıkılır. Tank Respiratör. Şekil 42-9B, hastanın başı, esnek fakat hava geçirmeyen bir yakalıkla tanka bağlı olmak üzere dışarıda, bütün vücudu tankın içinde kalan bir

tank respiratöıünü gösteriyor. Tankın, başm karşı ta­ rafındaki kenarında bir deri diyafram, motor yardı­ mıyla ileri geri hareket ettirilerek tankın içindeki ba­ sınç yeteri kadar yükseltilip alçaltılır. Deri diyafram içeriye doğru hareket ederken, vücut etrafında oluşan pozitif basınç ekspiıasyona neden olur; diyafram dı­ şa doğru hareket edince negatif basınç inspirasyon yaratır. Respiratör üzerindeki kontrol valvleri pozetif ve negatif basınçları ayarlar. Şöyleki, inspirasyona n e­ den olan negatif basınç -10 ila -20 cmH 2 0 ’ya düşer­ ken pozitif basınç 0 ila +5 cm H20 düzeyine çıkar. Resüsitatör ve Tank Respiratörün Venöz D ö ­ nüşe Etkisi. Hava pozitif basınçla akciğere itildi­ ği zaman, ya da tank respiratörde olduğu gibi h a s­ tanın vücudunu saran basınç çok azaldığı fakat trekea burun yolu ile atm osfer b asıncına açık ol­ duğu zam an göğüs boşluğu içindeki basın ç vücu­ dun her tarafındaki basınçtan büyüktür. Böylece periferik venlerden kanın göğüse akm ası engelle­ nir. Sonuçta resüsitatör ya da tank respiratörde yüksek pozitif basınç uygulaması ile kardiyak debi bazen letal düzeye inebilir. Örneğin, akciğerlerde birkaç dakika sürekli 30 mmHg basın ca m aruz kalma, kalbe venöz dönüşün yetersizliğiyle ölüm e

REFERANSLAR A m erican Ph y siolog ical S o c iety : R efresh er course for teaching respiratory physiology. A dv Physiol Education 1 8 :S -5 9 , 1997. A ppen zeller O , M artignoni E : T h e autonom ic nervous sytem and hypoxia: mountain med­ icine. J Auton Nerv S yst 5 7 :1 , 19 9 6 .

B e a ch ey W : Respiratory C are A natom y and Ph ysiology. S t. Louis: M osby, 1998. C olten H R, K rause J E : Pulm onary inflam m a­ tion— a balancing act. N Engl J M ed 3 3 6 : 1094, 1997. Connelly K G , Repine J E : M arkers for predict­

ing the developm ent o f acute respiratory distress syndrom e. A nnu R ev M ed 4 8 :4 2 9 , 1997. Crystal R G : T h e Lung: S c ien tific Foundations. Philadelphia: L ippin cott-R aven , 1997. D antzler W H : Handbook o f P h ysiology, S e c .

BÖLÜM 42 • Solunum Yetersizliği- Fizyopatoloji, Tanı, Oksijen Tedavisi

13 C om parative Physiology. New York: O xford U niversity Press, 1997. FitzG erald JM , M acklem P : Fatal asthma. Annu R ev M ed 4 7 :1 6 1 , 1996. G autier H: Interactions among m etabolic rate, hypoxia, and control o f breathing. J Appl Physiol 8 1 :5 2 1 , 1996. Haddad G G , L ister G : Tissue O xygen D epri­ vation. New Y ork: M arcel D ekker, 1996. H arrison D K , Delpy D T : O xygen Transport to Tissu e. New Y o rk : Plenum Press, 1997. H lastala M P, B erg er H J: Physiology o f R esp i­ ration. New Y o rk: Oxford U niversity Press, 1996. H lastala M P , Robertson H T: C om plexity in Structure and Function o f the Lung. New Y o rk : M arcel Dekker, 1998. H olm P: Endothelin in the pulmonary circu la ­ tion with special reference to hypoxic pul­ m onary vasoconstriction. Scand Cardiovasc J 4 6 :1 , 1997. Jarnm es Y , Zattara-Hartmann M C , B a d icr M : Functional consequences o f acute and chron ic hypoxia on respiratory and skeletal m uscles in m am m als. Com p B iochem Phy­ siol A Physiol 1 1 8 :1 5 , 1997. Johnston M V : H ypoxic and isch em ic disorders o f infants and children. B rain D ev 1 9 :2 3 5 , 1997. K irby R R , G ravenstein N: C linical A nesthesia

Practice. Philadelphia: W B Saunders Co, 1994. K o tlik o ff M I, K am m K E : M olecular m echa­ nism s o f beta-adrenergic relaxation o f air­ way sm ooth m uscle. Annu R ev Physiol 5 8 : 115, 1996. L efrak S S , Yusen R D , Trulock E P , el al: R e ­ cent advances in surgery fo r emphysema. Annu R ev M ed 4 8 :3 8 7 , 1997. Levitsky M G , Hall S M , M cDonough KH: C ar­ diopulmonary Physiology in A nesthesiol­ ogy. New Y o rk : M cG raw -H ill, 1997. Lipscom b M F, R u ssel S W : Lung M acrophages and D endritic C ells in Health and Disease. New Y ork: M arcel Dekker, 1997. M erini J J , Slutsky A S : Physiological B asis o f V entilatory Support. New Y ork: M arcel Dekker, 1998. M iller Q A D , B ian ch i A L , B ishop B : Neural C ontrol o f the Respiratory M uscles. B o c a R aton, F L : C R C Press, 1997. M urray J F : Pulm onary com plications o f H IV infection. Annu R ev Med 4 7 :1 1 7 , 1996. Pearson F G : T h o racic Surgery. New Y o rk: C hurchill Livingstone, 1995. Perutz M F : S c ie n c e Is N ot a Quiet L ife. U n­ ravelling the A tom ic M echanism o f H aem o­ globin. R iv er Edge, N J: W orld Scientific, 1997. Popc-H arm an A L , Davis W B , A llen E D , et al:

493

A cute eosin op h ilic pneum onia. M ed icine 7 5 :3 3 4 , 1996. Sanderson C J: In terleu kin -5: From M olecu le to Drug T arget for A sthm a. New Y o rk : M ar­ cel D ekker, 1 9 99. S ca n n cll G : Leu ko cyte respon ses to hypoxic/ ischem ic conditions. N ew H oriz 4 :1 7 9 , 1996. S co tt PH, B clh am C M , P e a co ck A l, Plevin R: Intracellular signalling pathways that regu­ late vascular cell proliferation: e ffe ct o f hy­ poxia. E x p Physiol 8 2 :3 1 7 , 1997. Sibbald W J, M essm er K , Fink M P : T issu e O x ­ ygenation in A cute M ed icin e. N ew Y ork: Springer. 1998. Springhouse C orp oration: A uscultation S k ills: Breath and H eart Sounds. Springhouse, PA : Springhouse C orp ., 1 9 9 8 . Stern R C : T h e diagnosis o f cy stic fibrosis. N Engl J M ed 3 3 6 :4 8 7 , 1997. Stew art A G : A irw ay W all R em od elling in Asthm a. B o c a Raton, F L : C R C Press, 1997. U hlig S, T ay lo r A E : M ethods in Pulm onary Research. B a se l: Birkh auser V erlag, 1 9 9 8 .' W agner JA , G ardner P: Tow ard cy stic fibrosis gene therapy. Annu R e v M ed 4 8 :2 0 3 , 1997. Yan S F , O gaw a S , Stern D M . Pinsky D J: Hy­ poxia-induced m odulation o f endothelial cell properties: regulation o f barrier func­ tion and expression o f in terleukin- 6 . K idney Ini 5 1 :4 1 9 , 1 9 97.

i ,r. .('İ . A>f ı

!

.f.C'.'l ttt.lH I • /rf'J i n ıv ^ v r i^ ffi. ' t !

vi ■

lu n

I ¡*l İKİ bat/ Lt, 'i

I

;)

Auî(

•I

ti-’A

/

yi

.j .t

u t'

f . ılıt .i

•> I . f t )

'

il i

. ‘tl>

1H|f '> lt.1 t. ffltW

.(M.flt

i • İl m n il

I 'I m l“ . 1

J| j ; İ J İ r i t i M J l l n 'J

i'

ıtfill

J " l l'/t

*K'I ■r.ul> jr/t.l t ü t l ■

r i.

' f l

I
I

-t

I .i

lil i

tu iilt>

r> ,t'l r.i| iWi.iM ■i ı'jJnl i b.rı. >ıu utî h

ÜNİTE

Havacılık, Uzay, Sualtı Dalış Fizyolojisi

43 H avacılık, Y üksek İrtifa ve Uzay F izyo lo jisi

44 Sualtı Dalış F izyo lo jisi ve D iğ e r H ip e rb a rik K oşu lla r

VIII

İnsanlar havacılık, dağcılık ve uzay taşıtlarıyla git­ tikçe daha yüksek irtifalara çıkarken yüksekliğin ve düşük gaz basıncının olduğu kadar akseleratör kuvvetlerin, ağırlıksızlık vb faktörlerin insan vücu­ du üzerindeki etkilerini anlam ak daha büyük önem kazanmıştır. Bu bölümde bu problem ler ele alınacaktır.

DÜŞÜK OKSİJEN BASINCININ VÜCUTTAKİ ETKİLERİ Çeşitli Yüksekliklerde Barom etrik Basınçlar. Tablo 4 3 -İd e farklı irtifalarda barom etrik basıncın ve oksijen basıncının yaklaşık değerleri verilmiştir. Tabloda görüldüğü gibi deniz düzeyinde barom et­ rik basınç 760 mmHg; 3000 m’de 523 ııımHg olur, 15. 000 m de ise 87 m ıııHg’ya iner. Barom etrik ba­ sınçtaki bu düşme, yüksek-iıtifa fizyolojisindeki tüm hipoksi problem lerinin temel nedenidir. Çün­ kü barom etrik basıncın düşmesi ile orantılı olarak oksijen paısiyel basıncı da total barom etrik basın­ cın % 2 1 ’inden biraz daha az olmak üzere azalırdeniz düzeyinde 159 mmHg iken 15. 000 m de 18 mmHg olur.

Farklı Yüksekliklerde Alveoler P 0 2 Karbon Dioksit ve Su Buharının A lveoler O k­ sijeni Azaltması. Yüksek irtifada da karbon diok­ sit sürekli olarak pulmoner kandan alveollere atı­ lır. Aynı zamanda solunum yüzeylerinden de inspiı asyon havasına katılır. Böylece bu iki gaz alveolleıdeki oksijeni seyrelterek konsantrasyonunu dü­ şürür. Su buharı basıncı, vücut temperatürü normal kaldıkça, irtifaya bakm aksızın, alveollerde 47 mmHg olarak kalır. Karbon diokside gelince, çok yüksek irtifaya çıkıldığında, alveoler PCO 2 deniz düzeyindeki değeri olan 40 m m H gd an daha aşağıya düşer. İyi aklim atize olm uş bir kişi ventilasyonunu beş katı artırarak P C 02'yi 7mm Hg’ya kadar indirir. Çünkü solunum artmıştır. Şim di bu iki gazın basınçlarının alveolar oksi­ jen i nasıl etkilediğini görelim. Örneğin, Everest 496

tepesinde (87000 m) ölçüldüğü gibi, barom etrik basıncın 253 mmHg olduğunu farzedelim . B u ­ nun 47 mmHg b asın cı su b u h arın a ait olduğuna göre geride kalan öteki gazların b a sın cı 206 mml-Ig olacaktır. A klim atize olm u ş kişide bu 206 mm Hg’n ın 7 m m ’si karbon dioksidin basıncıdır, geride sadece 199 ınmHg gaz b asın cı kalır ki b u ­ nun da beşte biri oksijen, beşte dördü n itro jen e ait olacaktır; ya da alveoler P 0 2 40 mm Hg o la­ caktır. Kalan bu alveoler oksijenin bir kısm ı da kana absorbe olduğu için alveolde 35 m mHg ok­ sijen basıncı kalır. Özetle Everestin zirvesinde ancak çok iyi aklim atize olm uş b ir kişi yaşam ını güçlükle sürdürebilir. Fakat, daha sonra tartışa­ cağımız gibi şahıs saf oksijen soluyorsa etki çok farklı olacaktır. Çeşitli İrtifalarda A lveoler P 0 2. Tablo 4 3 -1 'de beşinci kolon aklimatize olmuş ve olm am ış iki şah ­ sın hava solurken çeşitli iıtifalardaki yaklaşık alve­ oler P 0 2 değerlerini gösteriyor. Deniz düzeyinde alveoler P 0 2 104 ııımHg; 6000 m de aklim atize o l­ m am ış kişide 40 mmHg iken aklim atize kişide 53 mıııHg’dır. Bu iki şahıs arasındaki fark daha sonra tartışacağımız gibi aklimatize kişide ventilasyonun yaklaşık beş kat artmasından ileri gelir. Çeşitli İrtifalarda Hem oglobinin Oksijenle Satürasyonu. Şekil 43-1, çeşitli irtifalarda hava ve ok­ sijen solunumu sırasında arteryel oksijen satürasyonunu göstermektedir. Yaklaşık 3000 m yüksekli­ ğe kadar, hatta hava solum a sırasında bile arteryel oksijen satürasyonu en az yüzde doksan gibi yük­ sek bir değerde kalır, 3000 m üzerinde arteryel ok­ sijen satürasyonu giderek düşer ve şeklin sol tara­ fındaki eğride görüldüğü gibi 6000 m yükseklikte yüzde 70 olur, daha da yükseklerde çok daha fazla düşer.

Çeşitli Yüksekliklerde Saf Oksijen Solu­ numunun Alveoler P 0 2 Üzerine Etkisi Şahıs hava yerine saf oksijen soluduğu zam an al­ veollerde daha önce çoğu nitrojenin kapladığı alan oksijenle dolar. Böylece 9000 m de uçuş ya­ pan havacının alveoler P 0 2 değeri hava solum a-

BÖLÜM 43 • Havacılık, Yüksek İrtifa ve Uzay Fizyolojisi

497

TABLO 43 - 1 A kut O larak Düşük Atm osfer Basınçlarına Maruz Kalmanın Alveoler Gaz Konsantrasyonları Ve Arteryel Oksijen Satürasyonuna E t k ile r i* ___ __ Hava Solunum u

Barom etrik Basınç Yükseklik (m) (mm Hg) 0 3000 6000 9000 12000 15000

760 523 349 226 141 87

Havada P02 (mm Hg)

Alveolde PC 02 (mm Hg)

Alveolde P 02 (mm Hg)

40 (40) 36 (23) 24 (10) 24(7)

104 (104) 61(77) 40 (53) 18 30)

159 110 73 47 29 18

Saf Oksijen Solunum u

Arteryel Oksijen Satürasyonu (%) 97 90 73 24

(97) (92) (85) (38)

Alveolde PC 02 (mm Hg)

Alveolde P02 (mm Hg)

Arteryel Oksijen Satürasyonu (%)

40 40 40 40 36 24

673 436 262 139 58 16

100 100 100 99 84 15

‘ Parantez içindeki sayılar aklimatize değerlerdir.

daki 18 mmHg yerine 139 mmHg olur (Tablo 43l 'e bakınız). Şekil 4 3 -ld e ikinci eğri oksijen solunumu sıra­ sında çeşitli yüksekliklerdeki arteryel oksijen satürasyonunu göstermektedir. Satiırasyonun 11. 700 metreye çıkıncaya kadar yüzde 90’ın üzerinde kal­ dığına, sonra hızla düşerek 14. 100 m de yüzde 5 0 ’ye indiğine dikkat ediniz.

K a lb in Basıncı A ya rla n m ış U çaklarda H ava ya da O k s ije n S o lu n u m u Sırasında "T a v a n " Kavram ı Şekil 4 3 -ld e k i iki arteryel oksijen satürasyon eğrisi karşılaştırılırsa, havacının oksijen soluduğu zaman hava soluyan kişiye göre çok daha yükseklere çıka­ bileceği görülür. Örneğin, 14,100 m’de oksijen solu­ num unda arteryel satürasyon yüzde 50dir ve bu 6900 m etrede hava solunumu yapıldığındaki oksi­ je n satürasyonuna eşdeğerdir. Buna ek olarak, akli­ matize olmamış şahısta arteryel oksijen satürasyo­ nu yüzde 50’ye düşünceye kadar bilinç kaybı olm a­ maktadır. Bu nedenle, lasa bir süre için kabin ba-

sıncı ayarlanmamış uçakta hava solunuyorsa çıka­ bilecek yüksekliğin ‘‘tavan”ı 6906 metre, oksijen sağlayan aperey mükemmel çalıştığı takdirde saf oksijen solunumu ile, 14. 100 m olacaktır.

Hipoksinin Akut Etkileri Hipoksinin bazı önemli etkileri yaklaşık 3600 m et­ rede başlayan uyku hali, tembellik, zihin ve kas yorgunluğu, bazen baş ağrısı, seyrek olarak mide bulantısı, bazen öfori şeklinde ortaya çıkar. Bütün bu belirtiler ilerleyerek 4000 m üzerinde kas kasıl­ ması, konvülziyon ve 6900 m üzerinde ise aklim ati­ ze olmamış şahısta komaya kadar gider. Hipoksinin en önemli etkilerinden biri m ental yeteneklerin ve buna bağlı olarak karar verme, bel­ lek ve ince motor hareketlerin yapılm asının gide­ rek azalmasıdır. Şöyle ki, aklim atize olm amış bir havacı 4500 metrede 1 saat kalırsa zihni yetenekle­ ri normalin yaklaşık yüzde 50 kadarına, 18 saat ka­ lırsa yüzde 2 0 kadarına iner.

Düşük Oksijene Aklimatizasyon Şahıs günlerce, haftalarca ya da yıllarca yüksek irüfada kalırsa giderek düşük P 0 2'ye aklimatize olur ve bu dü­ şük oksijen vücutta daha az zararlı etkiye neden olur. Hipoksinin etkisinde olmadan şahıs daha çok çalışa­ bilir ya da daha yükseklere çıkabilir. Aklimatizasyonu sağlayan başlıca gelişmeler şöyle sıralanabilir. (1 ) pulmoner ventilasyon büyük ölçüde artar, (2 ) eritrositler çoğalır, (3) akciğerlerin difüzyon kapasitesi yükselir, (4) dokuların vaskiilaritesi artar ve (5) düşük P 0 2’ye karşın hücrelerin oksijeni kullanma yetenekleri gelişil'.

Ş E K İL 43 ■ 1 Ilava ve saf oksijen solunumu sırasında yüksekliğin arteryel oksijen saturasyoııu üzerine etkisi.

P ulm oner Ventilasyonun A rtm as ı. Ani olarak çok düşük P 0 2’ye m aruz kalındığında, kem oresep tö rlerin u yarılm ası alv eoler v en tilasy o n u m aksim um yüzde 60 oranında artırır. Bu, yüksek irtifada ani bir kom pansasyon sağlar. Böylece ki­ şinin, ventilasyonunun artm adığı durum a göre birkaç yüz m etre daha yükseğe çıkm asın a yar­

498

ÜNİTE V III • Havacılık, Uzay ve Sualtı Fizyolojisi

dım eder. Eğer şahıs çok yüksek irtifada bir kaç gün kalırsa ventilasyon giderek daha da artarak ortalam a norm alin beş katı olabilir (norm alin yüzde 400 üzerinde). Ventilasyonun giderek bu kadar artm asının tem el nedeni aşağıda açıklan­ mıştır. Yüksek iıtifaya çıkar çıkm az pulm oner ventilasyonunun yüzde 65 oranında artm ası, çok m ik­ tarda C 0 2’nin vücuttan atılm asına neden olur ve so n u çta vücut sıvılarında P C 0 2 azalırken pH yükselir. Bu değişikliklerin her ikisi de solunum m erkezini in lıibe e d e r k i bu da d iişü k P 0 2'nin ka-

rotis ve cıortik g lom u slard a bulu nan perifeı ik so ­ lunum kem oresep törlerin i uyaran etkisin e karşıt­ tır. Yüksek irtifaya çıkışı izleyen 2-5 gün içinde bu inhibisyon söner ve artık solunum merkezi hipoksiden kaynaklanan kem oreseptör uyarılm a­ sına tam güçle yanıt verir ve ventilasyon norm a­ lin yaklaşık beş katı artar. İnhibisyondaki sö n m e­ nin ned eninin beyin dokusunda olduğu kadar serebı ospinal sıvıda da bikarbonat iyon konsant­ rasyonunun azalm ası olduğuna inanılmaktadır. Bu değişiklikler solunum m erkezi kem oreseptör nöronlarının çevresindeki sıvıda pH değerini dü­ şürür, böylece m erkezin aktivitesi artar (Bu etki­ nin daha ayrıntılı tartışm ası için Bölüm 4 1 ’e b a ­ kınız). Aklimatizasyon Sırasında Eritrositlerin ve H e­ moglobinin Artması. Bölüm 3 2 ’de bahsedildiği gibi, hipoksi eritrositlerin üretim ini artıran en önemli uyarandır. Genelde düşük oksijene tam ak­ limatizasyon geliştiğinde hematoksit normal değe­ ri olan % 40-45’ten ortalam a %60'a, hemoglobin de normal 15 g/dl (%15)'den yaklaşık 20 g/dl (%20)’ye yükselir. Ayrıca, kan hacmi çoğu kez yüzde 20-30 oranın­ da arttığı için dolaşımdaki hemoglobinin total artı­ şı yüzde 50 veya daha fazladır. Hemoglobin ve kan hacmindeki bu artışlar yavaş gelişir, öyle ki ilk iki haftalık süre içinde hemen he­ men hiç etki görülmez, bir ay kadar sonra yarım, ancak aylar sonra tam artış ortaya çıkar. Aklim atizasyon Sırasında Difüzyon Kapasite­ sinin A rtm as ı. A nım sanacağı gibi pulm oner m em bıanlardan oksijenin norm al difüzyon kapa­ sitesi yaklaşık 21 ml/mmHg/dk’dır ve bu difüzyon kapasitesi egzersizde üç kat artabilir. Difüzyon ka­ pasitesinde buna benzer bir artış yüksek irtifada görülür. Artışın bir bölümü, kapiller alanı ve oksi­ jen in kana difüzyon yüzeyini genişleten pulmoner kan hacmindeki büyük artıştan kaynaklanıyor ola­ bilir. Diğer bölümü ise, alveoler m em branın yüzey alanını genişleten akciğer hacmindeki artmanın sonucudur. Son bölümü ise, pulmoner aı teıyel ba­ sınçtaki yükselmeden ileri gelir; bu basınç artışı kanı norm alden daha çok sayıdaki alveoler kapillerler içine yöneltir. Kan özellikle normal koşullar­ da perfüzyonu iyi olmayan akciğerlerin üst b ö ­ lümlerine yöneltilir.

Aklim atizasyonda Dolaşım Sistem i-Kapilleritenin Artması. Yüksek irtifaya çıkıldığında kalp de­ bisi derhal yüzde otuz kadar artar. Fakat bu artış, kanın hematokrit değerinin yükselmesiyle yeniden normale döner. Böylece dokulara taşınan oksijen miktarı normal kalır-yani ancak çok yükseğe çıkıl­ dığında ağır hipoksi gelişir. Başka bir dolaşım adaptasyonu da akciğer dışı dokudaki sistem ik dolaşım kapiller sayısındaki art­ madır. Buna kapilleritenin artm ası denir. Bu, daha sonraki yaşamlarında yüksekliğe çıkanlardan çok, özellikle yüksek irtifada doğup büyüyen hayvanlar­ da görülür. Kronik hipoksiye maruz kalan dokular­ da kapillerite artması özellikle belirgindir. Yüksek irtifalarda hipoksiyle birlikte pulmoner hipertansi­ yonun sağ ventrikülde yarattığı yük, sağ ventrikül kasında kapillariteyi yüzde birkaç kez artırır. Hücresel A klim atizasyon. 3900-5000 m irtifada yerleşik yaşayan hayvanlarda m itokondriler ve bazı hücresel oksidatif enzim sistem leri deniz dü­ zeyinde yaşayanlarınkine göre artm ış durum da­ dır. Buna göre aklim atize insanların da bu hay­ vanlar gibi deniz düzeyinde yaşayanlara göre ok­ sijeni daha etkili bir şekilde kullanabildikleri dü­ şünülmektedir.

Yüksek İrtifalarda Yaşayan Yerli Topluluklarda Doğal Aklimatizasyon And ve Himalayalaıda birçok yerli 3500 m irtifada yaşamaktadır. Perudaki And dağlarında bir grup topluluk sürekli olarak 5100 m’de yaşar, 5700 m et­ redeki m aden ocaklarında çalışırlar. Bunların bir çoğu bu irtifada doğmuştur ve öm ür boyu orada kalmışlardır. Aklimatizasyon tüm yönleriyle ele alındığında bu yerlilerin, alçak bölge halkından olup çok iyi aklimatize olan, hatta 1 0 yıldan daha fazla bir süre yüksek yerlerde oturanlardan daha üstün oldukları görülmektedir. Aklim atizasyon yerlilerde çocukluk yaşında başlar. Göğüs çapı özellikle genişler, geri kalan vücut kısmı ise daha küçük kalır. Böylece ventilasyon kapasitesi vücut kitlesine göre daha yüksek bir oranda bulunur. Ay­ rıca kalpleri, özellikle sağ kalp alçak irtifada yaşayanlarınkine göre önem li ölçüde genişlemiştir. Bu, kanın çok yüksek pulmoner arter basıncı ile çok geniş bir pulmoner kapiller sistem e pom palanm a­ sını sağlar. Bu yerlilerde oksijenin kandan dokulara verilm e­ si de çok kolaylaşmıştır. Şekil 4 3 -2 ’de deniz düze­ yinde yaşayanlarla 4500 m’de yaşayanların hemoglobin-oksijen disosiyasyon eğrisi görülmektedir. Yüksek irtifa yerlilerinde arteryel P 0 2 ancak 40 mmHg’dır. Fakat büyük miktarda hem oglobin taşı­ dıkları için aıteıyel kanda taşıdıkları total oksijen miktarı, düşük irtifa yerlilerinkinden fazladır. Dik­ kat edilirse, yüksek irtifa yerlilerinde venöz P 0 2, aşağıda yaşayanların venöz P 0 2’sinden sadece 15

BÖLÜM 43 • Havacılık, Yüksek İrtifa ve Uzay Fizyolojisi

CD OvJ

r 1

s ı vO O" — -2

2 . b c

Cf) V O 12 eti

T i C

Kronik Dağ Hastalığı

Dağda yaşayanlar

CO C\ J b ’ (> cü

(4500 m)

242220181614121U8-

Arteryel değerler

-----Deniz düzeyinde yaşayanlar

b-

420. 0

20

40

60

80

100

120

140

Kandaki oksijen basıncı (P02 ) (mm Hg)

Ş E K İL 43 - 2 Yüksek irtifa (üstteki eğıi) ve deniz düzeyinde (aşağıdaki eğri) yaşayanların kan oksijeıı-disosiyasyon eğrileri, kendi doğal ortamlarında ölçülen arteryel ve venöz P02 değerlerini ve oksi­ jen içeriklerini gösteriyor. (Oxygen-dissociatioıı curves for bloods oflıigh-altitude and sea-level residents. PAHO Scientiflc Pııblication No. 140, Life and Higlı Altitude, 19R6 ’dan).

mmHg daha az olduğu görülür. Bu da, yüksek irtifaya doğal olarak aklimatize olmuş yerlilerde oksi­ jen in dokulara transportunun çok etkin biçim de gelişmiş olduğunu gösterir.

Çok uzun süre yüksek irtifada kalan şahısta bazen kronik dağ hastalığı gelişir. Ortaya çıkan belirtiler şöyledir: ( 1 ) eritrosit kitlesi ve hem atokrit çok yük­ selir, (2 ) pulmoner arteryel basınç aklimatizasyonda görülen normal artışın çok üzerine çıkar, (3) sağ kalp çok genişler, (4) peıifeıik arteryel basınç düş­ meye başlar, (5) konjestif kalp yetersizliği gelişir, (6 ) şahıs daha düşük irtifalara nakledilmezse ölüm görülür. Bu olaylar dizisinin nedeni üç yönlüdür: Birincisi eritrosit kitlesi o kadar büyüktür ki kanın viskozite­ si birkaç kat artar; bu, ilk aşamada doku kan akımı­ nı azaltır ve böylece dokulara oksijen taşınması da azalır. İkinci olarak akciğer hipoksisi nedeniyle pul­ moner arteriyoller aşırı vazospastik duruma geçer­ ler. Bölüm 38’de açıklandığı gibi bu olay normalde kanın, havalanması iyi olmayan bölgelerden hava­ lanması daha iyi olan oksijenli alveolleıe kaymasına neden olur. Fakat tüm arteriyolleıin daralmış olm a­ sı nedeniyle tüm alveoller düşük oksijen düzeyin­ dedir. Sonuçta pulmoner arteryel basıncın aşırı yüklenmesiyle sağ kalp yetersizliği gelişir. Üçüncü olarak, pulmoner arteıiyollerin spazmı, kanın bü­ yük kısmını alveolleıin bulunmadığı pulm oner da­ marlara yöneltir. Bu ise kanın oksijenlenmediği pul­ moner şaııt akımını artırır ve sonuç daha kötüye gi­ der. Bu kişilerin büyük bölümü daha düşük iıtifaya nakledilince günler ya da haftalar içinde iyileşirler.

Akut Dağ Hastalığı ve Yüksek İrtifada Pulmoner Ödem

Yüksek İrtifada İş Kapasitesi: Akiimatizasyonun Etkisi Hipoksi, daha önce tartıştığımız gibi m ental dep­ resyon yanında, tüm kaslarda iş kapasitesini de dü­ şürür. Bu kapasite azalması yalnız iskelet kasların­ da değil, maksimum debisi azalmış olan kalpte b i­ le ortaya çıkar. Genel olarak iş kapasitesi, vücudun alabileceği maksimum oksijen miktarının azalm a­ sıyla doğru orantılı olarak düşer. Akiimatizasyonun iş kapasitesindeki önemi ile il­ gili bir fikir vermek için şu örneği verelim: Bir kişi­ nin iş kapasitesi aklimatize olup olmadığına göre 5100 m etrede aşağıdaki gibi değişir. Yüzde Aklimatize olmadan 2 Aylık Aklimatizasyonla 3960 m. de yaşayan fakat 5100 metrede çalışan yerlilerde

499

50 68

87

Görüldüğü gibi, doğal olarak aklimatize olmuş yerlilerin yüksek irtifada günlük iş kapasiteleri h e ­ m en hem en normal kişilerin deniz düzeyindeki ka­ pasiteleriyle aynıdır, fakat düşük irtifa yerlileri çok iyi aklimatize olsalar bile hiç bir zaman bu sonuca ulaşamazlar.

Hızla yüksek iı tifaya çıkan kişilerin küçük bir yüzdesi akut olarak hastalanırlar ve eğer oksijen verilmez ya da düşük iı tifaya taşınmazlarsa ölebilirler. Hasta­ lık yükseğe çıktıktan birkaç saat ile 2 gün kadar son­ ra başlar ve hastalıkta sıklıkla iki olay görülür. 1. Akut Serebral Ödem. Ö dem in , sercb ral dam arların h ip oksin in n eden o ld u ğ u lokal v a z o d ilatasy o n ıın d an kaynaklandığı san ılm aktad ır. A rteıiyollerin d ilatasy on u kapiller basın cı artırarak beyin d o k u ların a sıvı sız m a sın a n eden olur. Serebral öd cııı ağır ory an tasy o n b ozuk luğu ve serebral fonksiyon b o zu k lu ğu n a b ağlı diğer etkilere yol açar. 2. Akut Pulm oner Ödem. Ö d em in n ed en i b a la tam b i­ linm em ekle beraber, şöyle bir açık lam a ileri sü rü lm e k te ­ dir: Ağır hipoksi p u lm o n er arteıiy o llerd e kuvvetli vazokonstriksiyon yapar. Fakat d a m a r d a ra lm a sı akciğerin bazı bölgelerin de öteki b ölgelerin den d a h a fazladır, git­ tikçe d ah a fazla p u lm o n er kan h en ü z d a ralm a m ış az m iktardaki d am arlara kayar. Akciğerin bu alan ların d a kapiller b asın cın özellikle artarak lokal ö d e m g e lişm e si­ ne n eden olduğu ileri sürü lm ek tedir. O lay gittikçe d ah a genişleyerek akciğerin büyük b ö lü m ü n e yayılır ve ağır p u lm o n er fonksiyon b ozuk luğu ile ö lü m e götürebilir. Ş a h sa oksijen so lu n u m u sağ lan ırsa, gen ellikle birkaç s a ­ at içinde du ru m u düzelir.

Bazı şahıslar, hipoksiye karşı aşırı pulm oner vasküler reaksiyon gösterirler, ıeaktivite norm alin bir­

500

ÜNİTE V III • Havacılık, Uzay ve Sualtı Fizyolojisi

kaç katı olabilir. Bu kişiler akut yüksek-irtifa pulm oner ödemine özellikle yatkındırlar.

HAVACILIK VE UZAY FİZYOLOJİSİNDE AKSELERASYON KUVVETLERİNİN VÜCUDA ETKİLERİ Uçaklarda ve uzay gemilerinde hareketin hız ve yönünün ani değişmeleri nedeniyle uçuş sırasında çeşitli tipte akseleıasyon (ivme) kuvvetleri vücudu etkiler. Uçuşun başında basit doğrusal bir akselerasyon gelişir. Uçuşun sonunda da deselerasyon; ve ara­ cın her dönüşünde sentrifügal akseleıasyon görülür.

Sentrifügal Akselerasyon Kuvvetleri U çak dönüş yaptığı zam an gelişen sentrifügal ak­ selerasyon kuvveti aşağıdaki eşitlikten hesap la­ nabilir. mv 2 f = -------r ’ Burada f sentrifügal akselerasyon kuvveti, m cis­ min kitlesi, v uçuş hızı, r dönüş kavsinin yarı çap ı­ nı gösterir. Bu formülden anlaşıldığı gibi hız arttı­ kça sentrifügal akselerasyon kuvveti hızın karesiy­ le orantılı olarak artar. Yine akselerasyon kuvveti­ nin dönüşün keskinliği ile doğru orantılı olacağı da açıktır (yarı çap küçüldükçe). A kseleratö r Kuvvetinin Ölçülmesi-"G". Şahıs otururken, onu oturduğu yere doğru iten kuvvet yerçekiminden doğar ve ağırlığına eşittir. Bu kuv­ vetin şiddetine, yerçekimine eşit olduğu için +1G deriz. Eğer bir dalıştan sonra yükselirken koltuğa doğru iten kuvvet, kişinin ağırlığının beş katı olur­ sa, koltuğa uygulanan kuvvet +5 G'dir. Eğer uçak dışa doğru bir kavis çizerken uçuş ke­ meriyle yerinde tutuluyorsa, vücuduna negatif G uygulanır; eğer kemerine zıt yönde ve ağırlığına eşit bir kuvvetin etkisinde ise, bu negatif kuvvet 1G’dir. Sentrifügal Akselerasyon Kuvvetinin (Pozitif G) Vücuda Etkileri Dolaşım Sistem ine Etkileri. Sentrifügal akseleras­ yon kuvvetinin en önemli etkisi dolaşım sistemi üzerinde ortaya çıkar. Çünkü hareket kabiliyeti olan kan, sentrifügal kuvvetlerin etkisinde yer değiştirebilir. Bir havacı pozitif G’ye maruz kalırsa, kan vücudu­ nun aşağı kısımlarına doğru santrifüje olur. Santri­ füj kuvveti +5G olduğu zaman hidrostatik basınç normalin beş katına çıkar ya da 450 mmHg olur; oturur durumda bile bu basınç hemen hemen 300

mHg’dır. Vücudun aşağı bölümlerindeki damarlarda basınç yükselirken damarları pasif olarak genişler ve vücudun yukarı bölümlerindeki kanın büyük kıs­ mı aşağı bölgelerdeki damarlara kayar. Kalp, kendi­ ne dönen kan olmayınca pompa görevini yapama­ yacağı için büyük miktardaki kan vücudun aşağı bölümlerinde göllenir, kalp debisi düşer. Şekii 43-3, oturan bir şahsa aniden +3,3 G’lik akse­ lerasyon kuvveti uygulandığı zaman sistolik ve diyastolik basınçlarda meydana gelen değişmeleri gösteriyor. Her iki basıncın da ilk birkaç saniyede 22 mmHg'nın altına düştüğüne, sonraki 10-15 saniye içinde sistolik basıncık yaklaşık 55 mmHg, diyastolik basıncın da 20 mmHg olduğuna dikkat ediniz. Bu sekonder iyileşme başlıca baroreseptörlerle sağlanır. Akselerasyon 4 ila 6 G’den daha büyük olursa bir­ kaç saniye içinde göz kararması, kısa bir süre sonra da bilinç kaybı yapar. Eğer bu büyük akselerasyon devam edecek olursa şahıs ölür. Vertebra Üzerine Etkiler. Çok yüksek akseleras­ yon kuvvetleri bir saniyeden daha kısa bir süre için bile uygulansa vertebrada kırık yapabilir. Orta ya­ pıda bir insanın oturur durumda, vertebra kırığı ol­ madan dayanabileceği pozitif akselerasyon yakla­ şık 20 G'dir. N eg a tif G. Negatif G’nin vücuttaki etkileri daha az dramatik olmakla beraber, sürekli uygulandığında pozitif G’den çok daha zararlı olur. Havacı uçağa bir kavis çizdirirken gelişen -4 ila -5G’Iik negatif akse­ lerasyon kuvvetleri baş bölgesinde ani yoğun bir hipeıem iden başka bir etki yapmaz. Fakat bazen beyin ödemi sonucu 15-20 dakika süren psişik b o ­ zukluklar görülür. Negatif G kuvvetleri bazen o kadar büyük olur ki, kan büyük bir kuvvetle başa santrifüje olur ve beyin kan basıncı 300-400 mmHg’ya yükselir ve bazen ba­ şın yüzeyindeki ve beyindeki küçük kan damarların­ da yırtılmalar meydana gelir. Bununla beraber kranyum içindeki damarlar, aşağıda açıklanan nedenler­ le yırtılmaya daha az yatkındır; kan kraniyal damar-

İE

m-—c <

50 -

n

u t -------i------- 1------- 1------ 1------- 1------ 1-----

0

5

10

15

20

25

30

G kuvvetinin başlangıcından semptomların gelişimine kadar geçen süre (saniye)

Ş E K İL 43 - 3 +3.3 G değerinde bir ivmeye ani maruz kalına ve akselerasyonıın devamı sırasında arteryel sistolik ve diyastolik basınç değişiklik­ leri. (Martin ve Henry’dcn modifiye edilmiştir.; J. Aviatioıı Med., 22:382, 1951).

BÖLÜM 43 • Havacılık, Yüksek İrtifa ve Uzay Fizyolojisi

lara doğru santrifüje olurken, serebrospinal sıvı da başa doğru santrifüje edilerek çok artmış olan sıvı basıncıyla beynin etrafında bir yastık gibi destek sağlar ve böylece damarların yırtılmasını önler. Gözler kranyumla korunmadığı için güçlü nega­ tif G sırasında gözlerde hiperemi görülür. Sonuç olarak gözlerde "kırmızı" görme alanı ile karakterize geçici körlük (ıedout) olur. Vücudun Sentrifügal Akselerasyon K uvvetle­ rinden Korunması. Havacıları pozitif G sırasında oluşan dolaşım kollapsına karşı korumak üzere öz­ gül işlem ler ve apereyler geliştirilmiştir. İlk olarak, havacı karın kaslarını ileri derecede sıkıştırır ve öne doğru eğilerek karnına baskı yaparsa, kanının karın bölgesindeki geniş damarlarda göllenmesini önle­ yerek göz kararmasının ortaya çıkmasını geciktire­ bilir. Ayrıca özel olarak hazırlanan “anti-G ” elbise­ leri kanın karın alt bölgesinde ve bacaklarda göl­ lenm esini önler. En basit yöntem G artarken basınç torbalarını şişirerek karın ve bacaklara pozitif bası­ nç uygulamaktır. Teorik olarak tank içinde ya da su dolu elbise içinde bulunan pilotun çok yüksek de­ recede pozitif ve negatif akselerasyona dayanması mümkündür. Çünkü su içinde gelişerek vücuda ba­ sınç yapan kuvvetin sentrifügal akselerasyon sıra­ sında vücuda etkili kuvvetlerle tam bir denge ha­ linde olması beklenir. Bununla beraber akciğerler­ deki hava yine de kalp ve akciğer dokularının yer değiştirmesine izin verir ve su içinde olmasına kar­ şın diyafıagmada ciddi anormal durumlar gelişebi­ lir. Böylece bütün bu işlem ler uygulansa bile gü­ venlik sınırı hala 10 G'den daha az bir değerde kal­ maktadır.

Doğrusal Akselerasyon Kuvvetlerinin Vücuda Etkileri Uzay Yolculuğunda Akselerasyon Kuvvetleri. Uçaklardan farklı olarak uzay araçları ani dönüşler yapamazlar. Bu nedenle, uzay aracı anormal dö­ nüşler yapmadıkça sentrifügal akselerasyon kuv­ vetleri önemsiz kalır. Diğer yandan, uzaya fırlatma sırasında akselerasyon, iniş sırasında da deselerasyon çok önemli doğrusal (lineer) tip akselerasyon yaratır. Şekil 43-4 üç aşam alı bir uzay aracının fırlatıl­ m ası sırasında gelişen tipik akselerasyon gra­ fiğini gösteriyor. Birinci ateşlem e 9 G kadar, İkin­ cisi 8 G kadar akselerasyon yaratır. Ayakta dik p o ­ zisyonda insan vücudu bu kadar akselerasyona dayanm az, fakat yarı yatar durumda, ak seleras­ yon eksen in e tıansvers pozisy on d a iken, aksele­ rasyon güçlerinin daha birçok dakika devam e t­ m esin e karşın kolaylıkla dayanabilir. Bu nedenle astronotlar için yatar koltukların kullanıldığını görüyoruz. Uzay aracının yeniden atmosfere girdiği deselerasyon sırasında da problemler görülür. Şahıs uzay yolculuğunda 1 M ach (ses hızı ve hızlı uçakların h ı­ zı) hızla yol alıyorsa 0 , 1 2 millik bir mesafede gü-

501

1 0 -ı

.^Birinci _ ı __ İkinci _ ateşlenmel * ateşleme

Uzay gemisi

Dakika

Ş E K İL 43 - 4 Uzay aracının kalkışı sırasında akselerasyon kuvvetleri.

venle deselerasyon sağlarken, 100 M ach’lık bir hız­ da (gezegenler arası uzay uçuşlarında) güvenli bir deselerasyon için 1 0 . 0 0 0 millik bir m esafe gerekir. Bu farkın nedeni deselerasyon sırasında açığa çı­ kan total enerjinin hızın karesi ile orantılı olması ve güvenlik mesafesini tek başına 1 0 . 0 0 0 kat artırm a­ sıdır. Buna ek olarak insan, uzun süren deseleıasyona, eğer deselerasyon periyodu uzun ise, kısa sü­ reliye göre daha iyi dayanabilir. Bu nedenle yüksek hızın deselerasyonu, düşük hıza göre daha yavaş tamamlanmalıdır. Paraşütle A tlam a d a D eselerasyon K u v v e tle ­ ri. Bir havacı uçaktan paraşütle atladığı zam an, başlangıçta düşüş hızı saniyede 0 m etredir. Fakat yerçekim inin akselerasyon kuvvetiyle birin ci sa­ niyede düşme hızı 9. 6 m/sn (hava direnci yok­ sa), ikinci saniyede 19. 2 m/sn olm ak üzere gide­ rek artar. Düşüş hızı arttıkça düşüşü yavaşlatan hava direnci de artar. Sonunda hava direncinin deselerasyon gücü, yerçekim inin akselerasyon gücü ile tam denge haline gelir. Yaklaşık 12 sa n i­ ye sonra (yeryüzüne yakın, hava yoğunluğunu en büyük olduğu yerde) ve 420 m’de şahıs 109-119 mil/saat (52 m/sn) term inal hızla düşüyor ola­ caktır. Eğer paraşütçü paraşüt açılm adan term inal hıza ulaşırsa "açılma şoku yükü” denen, yaklaşık 600 kg. lık bir kuvvet paraşüte uygulanmış olur. Normal büyüklükte bir paraşüt, paraşütçünün düşüşünü term inal hızın yaklaşık 1/9 değerine düşürür. Başka bir deyişle yere iniş hızı 6 m/san olur, ve yere çarpm a hızı paraşütsüz inişin 1 /8 l 'i kadardır. Bu durumda bile eğer paraşütçü iniş iç­ in özel bir eğitim alm am ışsa çarpm a kuvveti vü­ cutta önem li hasar yapmaya yeterli olacaktır. G e­ rçekte yere çarpm a hızı 2 m etrelik bir yükseklik­ ten düşme sırasında gelişen kuvvete eşittir. Eğer paraşütçü ö n ced en uyarılm am ışsa, ayaklarını bükm eden yere çarparken vücudun iskelet ekseni

502

ÜNİTE V III • Havacılık, Uzay ve Sualtı Fizyolojisi

boyunca gelişen büyük akselerasyon kuvvetleri pelvis, vertebra ya da bacaklarda kırıklara neden olur. Bundan dolayı eğitimli paraşütçüler dizleri­ ni bükerek, kasları gerilmiş durumda çarpm a şo ­ kunu karşılar.

mez, çünkü nerede olursa olsun yerçekimi hala aktiftir. Ancak yerçekimi hem uzay aracı hem de kişi üzerinde etki eden yörüngenin sentrifügal gü­ cü ile dengededir. Böylece, hem uzay aracı hem de içindeki şahıs aynı akselerasyon gücü ile aynı yönde çekilmektedir. Bu nedenle şahıs uzay aracı­ nın herhangi bir duvarına doğru çekilmez.

KAPALI UZAY ARACINDA “YAPAY İKLİM ”

Ağırlıksızlığın Fizyolojik Problemleri. Ağırlıksız­ lığın fizyolojik problemleri kanıtlanmamıştır. Prob­ lemlerin çoğu ağıısızlığın üç etkisiyle ilişkili görül­ mektedir; ( 1 ) yolculuğun ilk birkaç gününde hareket hastalığı, (2 ) hidrostatik basınç yaratan yerçekiminin eksikliğinde sıvıların yer değiştirmesi, (3) yerçekimi­ ne karşı koyan kas kontraksiyonlarının eksikliği ne­ deniyle fiziksel aktivitenin azalması. Uzay yolculuğunun ilk 2 ile 5 gününde astronot­ ların yüzde 50 kadarında, bulantı, bazen kusma ile seyreden hareket hastalığı görülür. Bu, belki de alı­ şılmıştan farklı hareket sinyallerinin beynin denge merkezlerine ulaşması, fakat yer çekimi ile ilgili sinyallerin olmayışı ile ortaya çıkar. Uzun süre uzayda kalmanın gözlenen etkileri şöyle sıralanabilir; (1 ) kan hacm inin azalması, (2 ) eritrosit kitlesinde azalma, (3) kas gücü ve çalışma kapasitesinde azalma, ( 4) maksimum kalp debisi­ nin azalması, (5) kemik kitlesinin ve kemiklerden kalsiyum ve fosfatın kaybı. Bu etkilerin büyük bölü­ mü uzun bir süre yatakta kalan hastalarda da görü­ lür. Bu nedenle uzun süreli uzay laboıatuvar prog­ ramlarında geniş egzersiz programları uygulanmaya başlandı. Yukarıda sıralanan etkilerin çoğu bu prog­ ramla büyük ölçüde azalırken kemik kaybı önlene­ medi. Daha önceki uzay laboratuvar çalışmalarında egzersiz programları fazla ağır değildi, astronotların dünyaya döndükten sonraki ilk birkaç gün çalışma kapasiteleri ağır şekilde azalmış bulunuyordu. Aynı zamanda kan hacm inin azalmış olması ve belki ar­ teryel basınç kontrol mekanizmalarının azalmış yanıdarı nedeniyle, ilk birkaç gün ayakta durma sıra­ sında bayılma eğilimi (bu hala belli oranda devam eden bir belirtidir) görülüyordu. Astronot uzay ortamına girdikten sonraki ilk bir­ kaç gün ya da haftada maksimuma çıkan ağırlıksız­ lık etkileri, biri dışında, daha sonra artış göstermez kemik kaybı aylar boyu devam eder, bu belki kemik depolanmasını stimiile etmek için fazladan yerçeki­ mi stresine gereksinimden ileri gelmektedir. Bu n e­ denle uygun egzersiz programları ile ağırlıksızlığın fizyolojik problemleri uzun uzay yolculuklarında bi­ le ciddi problem olmaktan çıkacaktır.

Dış uzayda atmosfer bulunmadığından, uzay aracın­ da atmosfer ve iklim koşulları yapay olarak sağlan­ malıdır. En önemlisi, boğulmayı önlemek için oksi­ jen konsantrasyonu yeteri kadar yüksek ve karbon dioksid konsantrasyonu yeteri kadar düşük olmalı­ dır. Daha önceleri bazı uzay kuruluşlarında kapsül 260 mmHg basıncında saf oksijen doldurularak kul­ lanılmıştı. Fakat uzay mekiklerinde total basıncı 760 mmHg olan ve yaklaşık normal hava gibi oksijenin dört katı nitrojenden oluşan gaz karışımları kullanıl­ dı. Karışımda nitrojenin bulunması yangın ve patla­ ma olasılığını büyük ölçüde azaltır. Nitrojen aynı za­ manda, akciğerde lokal atelektazi odaklarının geliş­ mesini de engeller. Oysa saf oksijen solumada, oksi­ jenin çabuk absoıbe olmasıyla küçük bronşiyoller müköz tıkaçlarla geçici olarak bloke olmaktadır. Birkaç aydan fazla süren uzay uçuşları için yeter­ li miktarda oksijen ile karbon dioksidi absoıbe ede­ cek maddeleri taşımak pratik değildir. Bu nedenle “tekrar kullanımı” sağlayan tekniklerin kullanımı uygun görülmüştür. Tekrar kullanma işlemlerinden bazıları saf fiziksel işlemlerdir; oksijen serbestle­ mek için damıtma ve suyun elektrolizi gibi. Diğer yöntemler, büyük klorofil depoları nedeniyle yo­ sunlan kullanarak fotosentez yoluyla besin m ad­ desi oluşturarak, aynı zamanda karbon dioksitten oksijen elde etmek gibi biyolojik metodlara daya­ nır. Tekrar kullanım için tam am en pratik bir siste­ me henüz ulaşılamamıştır.

UZAYDA AĞIRLIKSIZLIK Bir gezegenin etrafındaki yörüngede ya da fırlatıl­ mam ış bir uzay aracında bulunan insan, ağırlık­ sızlık duyusunu hisseder. Bu, şahsın aracın tabanı­ na, yanlarına ya da tavanına çekilmeyip aracın iç­ inde basitçe yüzmesi demektir. Bu olay şahsa etki­ li yerçekimi kuvvetlerinin eksikliğinden ileri gel­

REFERANSLAR C oleridge H M , Coleridge JC G : Pulmonary re­ flexes: neural m echanism s o f pulmonary d efense. Annu Rev Physiol 5 6 :6 9 , 1994. D antzler W H : Handbook o f Physiology, See. 13 C om parative Physiology. New York: O xford U niversity Press. 1997. D riedzic W R , G esser H: Energy m etabolism

and contractility in ectotherm ic vertebrate hearts: hypoxia, acidosis, and low tempera­ ture. Physiol R ev 7 4 :2 2 1 , 1994. Honig A : Salt and w ater m etabolism in acute high-aliiiude hypoxia: role o f peripheral ar­ terial chem oreceptors. News Physiol Sci 4 :1 0 9 , 1989. Hultgren HN: H igh-altitude pulmonary' edema:

current con cep ts. Annu R ev M ed 4 7 :2 6 7 , 1996. Hultgren H: High A ltitude M ed icin e. San F ran cisco : Hultgren, 1997. Hultgren HN: High altitude pulm onary edema: h em odynam ic aspects. Int J Sports Med 1 8 :20, 1997. M onge C, L cö n -V ela rd e F : P h ysiological ad­

BÖLÜM 43 • Havacılık, Yüksek İrtifa ve Uzay Fizyolojisi

aptation to high altitude: oxygen transport in m ammals and birds. Physiol R ev 7 1 :1 1 3 5 , 1991. Ozawa T , Tatsum i K , Hori T : B io d efcn sc M echanism s A gainst Environm ental Stress.

crit ratio on survival o f unacclim atized dogs at simulated high altitude. Am J Physiol 2 0 5 :1 1 7 2 , 1963. Sm ith E E , Crow ell JW : R o le o f the hem atocrit in altitude acclim atization. A erospace M ed

H eidelberg: S p rin ger-V erlag, 1998. R yles M T , Pilm anis A A : T h e initial signs and sym ptom s o f altitude decom pression sick ­ ness. A viat S p a ce Environ M ed 6 7 :9 8 3 ,

3 8 :3 9 , 1966. Staub NC: Pulmonary intravascular m acro­ phages. Annu R e v Physiol 5 6 :4 7 , 1994. Sutton JR , Jo n es N L, Griffith L , Pugh C E: Exercise at altitude. Annu R ev Physiol 4 5 :4 2 7 , 1983. Travis J : Brains in space. S c i News 1 4 9 :2 8 , 1996.

1996. Sartori C , Tru eb L , Sch errer U : H igh-altitude pulm onary edem a: m echanism s and m an­ agement. C ardiología 4 2 :5 5 9 , 1997. Sm ith E E , C row ell J\V: Influence o f hem ato­

503

W est J B : Human physiology at extrem e alti­ tude on M ount Everest. S c ien c e 2 2 3 :7 8 4 , 1 9 84. W est J B : C lim bing M ount Everest without oxygen. News Physiol S c i 1:25, 1986. W est J B : M an in space. N ew s Physiol S ci 1 :1 9 8 . 1986. W est J B : High L ife — A History' o f H igh-A ltitude Physiology and M ed icine. Bethesda, M D : A m erican Ph y siolog ical S o c iety , 1998. Y u B P : C ellular defenses against dam age from reactive oxygen species. Physiol Rev 7 4 :1 3 9 , 1994.

Sualtı Dalış Fizyolojisi ve Diğer Hiperbarik Koşullar

İnsanlar deniz dibine daldığında çevrelerindeki basınç çok artar. AJkciğerleıin kollabe olmaması için, hava da yüksek basınç altında verilmelidir. Bu da akciğerlerdeki kanı çok yüksek alveoler gaz bar sinema maruz bırakır; bu duruma hiperbarizm de­ nir. Belirli sınırların dışında, bu yüksek basınçlar vücut fizyolojisinde çok önemli değişikliklere n e­ den olabilir. Deniz Derinliğinin Basınçla İlişkisi. 1 0 m derin­ likteki bir deniz suyu sütunu, tabanına yeıyüzündeki atm osfer kadar bir basınç uygular. O halde ok­ yanusun 1 0 m altındaki bir insan, bir atmosferi su yüzeyindeki havanın, ikinci atmosferi de suyun kendi ağırlığından olmak üzere 2 atm osfeılik ba­ sınca rnaruz kalır. Yirmi metrede basınç 3 atm os­ ferdir ve Şekil 4 4-1’deki tabloya uygun olarak bu ar­ tış devam eder. Derinliğin Gazların Hacmi Üzerine Etkisi-Boyle Yasası. Derinliğin diğer bir önem li etkisi de gaz­ ların gittikçe daha küçük hacim lere sıkıştırılması­ dır. Şekil 4 4 -1 ’in alt kısmı, deniz düzeyinde 1 litre hava içeren çan şeklinde bir kabı göstermektedir. Basıncın 2 atm osfer olduğu deniz altındaki 10 nı'de hacim sadece yarım litreye sıkıştırılmış ve 8 atmosferde (70 m) 1/8 litreye sıkıştırılmıştır. Böylece sıkıştırılmış belli bir miktardaki gazın hacmi basınçla ters orantılıdır. Böyle yasası denilen bu fi­ ziksel prensip dalışlarda çok önemlidir. Çünkü ar­ tan basınç akciğerler de dahil vücudun hava boş­ luklarını kollabe edebilir ve sıklıkla ciddi harabiyete neden olur. Bu bölümde bir çok kez geçen gerçek hacim ile deniz düzeyindeki h acm i birbirinden ayırmak ge­ rekir. Örneğin, 90 m derinlikteki 1 litrelik bir gerçek hacim den bahsedersek; bu deniz düzeyinde 1 0 lit­ re hacmindeki hava ile aynı miktardadır.

GAZLARIN YÜKSEK PARSIYEL BA­ SINÇLARININ VÜCUTTAKİ ETKİLERİ Ilava soluyan bir dalgıcın normal olarak maruz kal­ dığı gazlar nitrojen, oksijen ve karbon dioksittir ve 504

bunların herbiri yüksek basınçlarda zaman zaman ciddi fizyolojik etkilere neden olabilirler. Yüksek N itrojen Basıncında N itrojen N arkozu. Havanın yaklaşık beşte dördü nitrojendir. Deniz düzeyindeki basınçta nitrojenin vücut fonksiyon­ ları üzerine bilinen bir etkisi yoktur, fakat yüksek basınçlarda çeşitli derecelerde narkoza yol açab i­ lir. Dalgıç deniz dibinde bir saat veya daha fazla kalır ve basınçlı hava solursa hafif narkozun ilk b e ­ lirtisinin görüldüğü derinlik yaklaşık 40 metredir; bu düzeyde neşe belirtileri gösterm eye ve ilgisinin çoğunu kaybetmeye başlar. 50-60 m etrede uyu­ şukluk olur. 66-80 m etrede gücü önem li ölçüde azalır ve sıklıkla gerek duyduğu işi yapmakta çok beceriksizdir. 80 m etreden daha derinde (8 . 5 at­ mosfer basıncı) uzun süre kalırsa nitrojen narko­ zunun bir sonucu olarak genelde dalgıç iş yapa­ maz hale gelir. Nitrojen narkozu alkol zehirlenm esine benzer karekteristiklere sahiptir ve bu nedenle sıklıkla “de­ rinlik sarhoşluğu” olarak tanımlanır. Narkotik etkin in m ekan izm asın ın tüm gaz anestetiklerdeki ile aynı olduğuna inanılmaktadır. Yani, n itrojen vücut yağında serb estçe erir ve diğer bir çok anestetik gazlar gibi, nöronların mem branlarındaki yağlı m addelerde de erir ve f i ­ ziksel etkisi ile m em branlardan iyonik iletkenliği değiştirerek nöronal uyarılmayı azaltır.

Yüksek Basınçlarda Oksijen Toksisitesi Aşırı Yüksek PC Vnin Kanda Oksijen Taşınma­ sı Üzerine Etkisi. Kanda P 0 2 100 m m H g'nın üze­ rine çıktığı zam an plazm ada erim iş halde bulu­ nan oksijen m iktarı önem li oranda artar. Bu alve­ oler P 0 2’nin 3000 m m H g’yı aşm ası dışında, Bölüm 4 0 ’ta gösterilen oksijen hem oglobin dissosiyasyoıı eğrisinin aynısı Şekil 4 4 -2 ’de gösteril­ mektedir. Ayrıca her P 0 2 düzeyinde plazm ada eri­ miş oksijen hacm i de tanım lanm ıştır. Görüldüğü gibi, alveoler PCVnin norm al sınırları içinde eri­ miş oksijen kandaki total oksijene göre hem en h e ­ men yok gibidir, fakat basınç giderek binlerce m i­ limetre cıvaya yükseldiğinde total oksijenin büyük

BÖLÜM 44 • Sualtı Dalış Fizyolojisi ve Diğer Hiperbarik Koşullar

Derinlik (m)

Atmosfer

Deniz düzeyi

1 2

10 20 100

3 4 5

40 50 60 90

6 7

10

120

13 16

150

j Sl.

1 Litre Deniz yüzeyi j Sl

10 m

1/2 Litre

V4 Litre

30 m

505

da P 0 2 hala yaklaşık 1 2 0 0 mmHg’dır; bu, oksijenin normal değeri olan 40 mmHg yerine son derece yüksek basınçta dokulara verildiği anlam ına gelir. Böylece bir kere P 0 2 kritik düzeyin üzerine yüksel­ diğinde hemoglobin oksijen tam pon m ekanizm ası (Bölüm 60’ta tartışılmıştır) doku P 0 2'sini artık n or­ mal güvenlik sınırları olan 20 ila 60 mmHg arasın­ da tutma yeteneğini gösteremez. A kut Oksijen Zehirlenmesi. Çok yüksek alveoler oksijen basıncında oksijen solunduğunda oluşan aşırı derecede yüksek doku P 0 2’nın vücudun bir çok dokusuna zararlı olabileceği kolayca anlaşıla­ bilir. Bu özellikle beyin dokusu için doğrudur. Ger­ çekten, 4 atmosfer basıncında oksijene (P 0 2=3040 mmHg) rnaruz kalan birçok insanda 30 dk sonra konvülziyonlar ve onu izleyen koma görülür. Konvülziyonlar çok defa bir ön işaret verm eden birden bire gelişir ve deniz altındaki dalgıçlarda ölüme n e­ den olur. Akut oksijen zehirlenmesinde karşılaşılan diğer belirtiler m ide bulantısı, kas kram pları, baş d ö n m e­

si, görm e bozukluğu, irritabilité ve oryantasyon b o ­ zukluğunu içermektedir. Egzersiz oksijen toksisitesine karşı dalgıcın du­ yarlığını daha çok artırır ve istirahat halinde olan şahıstakine nazaran sem ptom ların daha erken ve çok daha şiddetli olarak ortaya çıkm asına neden olur. Sinir Sistemi Oksijen Toksisitesinin Nedeni Olarak Aşırı Intraselüler Oksidasyon - "O kside Edici Ser­ best Radikaller". Molekiiler oksijenin (O2) diğer kim-

1/8 Litre

j Cl

30

70 m 25-

Ş E K İL 44 - 1 Deniz derinliğinin basınç (üstteki tablo) ve gaz hacimleri (altta) üzerine etkisi.

20-

15-

bir kışımı hem oglobine bağlanmak yerine erimiş olarak bulunur. 10-

Yüksek A lveoler P02'nin Doku P 0 2'si Üzerine Etkisi. Akciğerlerde P 0 2’nin yaklaşık 3000 mmHg (4 atm osfer basıncı) olduğunu farzedelim. Şekil 442'ye bakıldığında A noktasında gösterildiği gibi her 1 0 0 mİ kandaki total oksijen miktarının yaklaşık yüzde 29 hacimde yüzde 20 ’lik hacim hem oglobin­ le bağlanmış ve yüzde 9 hacim de plazmada erimiş olduğu anlaşılır. Bu kan doku kapillerleıinden ge­ çerken dokular her 100 mİ kandan yaklaşık 5 mİ alarak norm al oksijen miktarını kullanır ve doku kapillerlerini terk eden kanda oksijen miktarı hala, yüzde 24 hacimdedir (şekilde B noktası). Bu nokta-

Kanda total O 2 —Hemoglobinle birleşik Plazmada erimiş

Oksijen zehirlenmesi

------Normal alveoler oksijen basıncı

5-

760

1520

2280

3040

Akciğerlerde oksijen parsiyel basıncı (mm Hg)

Ş E K İL 44 - 2 Çok yüksek PCVlerde plazmada erimiş durumda bulunan ve hemoglobinle birleşmiş olan oksijen miktarı.

506

ÜNİTE V III • Havacılık, Uzay ve Sualtı Dalış Fizyolojisi

yasal bileşikleri oksitleme yeteneği çok azdır. Bunun yerine önce oksijenin bir "aktif” forma çevrilmesi ge­ rekir. Birçok aktif oksijen formu vardır; bunlara ser­ best oksijen radikalleri denir. Bunların en önemlile­ rinden biri süpeıoksid serbest radikali (0 2-), diğeri de hidrojen peıoksid formundaki peroksid radikalidir. Doku P 0 2’si 40 mmHg normal değerinde bulunduğu zaman büe erimiş moleküler oksijenden sürekli ola­ rak az miktarda okside edici serbest radikaller oluşur. Bununla beraber, dokular bu serbest radikalleri hızla uzaklaştıran, özellikle peıoksidaz, katalaz ve siıperoksid dismutazı da içeren çeşitli enzimler taşırlar. Bu nedenle hemoglobin-oksijen tampon mekanizması uygun fonksiyon yapüğı ve normal doku P 0 2’sini de­ vam ettndiği sürece okside edici serbest radikaller öyle hızlı uzaklaştırılırlar ki, dokularda ya çok az etki­ li olurlar ya da hiç etkili olmazlar. Öte yandan, kritik alveolar P 0 2 değerinin üzerinde (yaklaşık 2 atmosfer P 0 2 üzerinde), hemoglobin ok­ sijen tampon mekanizması yetersiz kalır ve o zaman doku P02’si yüzlerce ya da binlerce milimetre cıvaya yükselebilir. Sonuç olarak çok miktardaki okside edi­ ci serbest radikaller karşısında, onları uzaklaştıracak enzim sistemleri yetersiz kalarak hücrelerde ciddi hasar ve hatta öldürücü etkiler gösterirler. Bu temel etkilerden biri hücrelerin bir çok membranöz yapıla­ rının esas bileşenleri olan doymamış yağ asitlerini okside etmek, öteki de bazı hücresel enzimleri oksi­ de etmekle hücrenin metabolik sistemlerini ağır şe­ kilde haıaplamaktır. Sinir dokusu yüksek lipid içe­ riğinden dolayı özellikle duyarlıdır. Bu nedenle, akut oksijen toksisitesinin akut öldürücü etkilerinin çoğu beynin fonksiyon bozukluğu ile ilgilidir. Akciğer Yetmezliğine Neden Olan Kronik Oksijen Zehirlenmesi. İnsan, yukarıda belirtilen sinir siste­ mi akut oksijen toksisitesi gelişmeden, ancak 1 at­ mosfer oksijen basıncına hemen hemen süresiz ola­ rak maruz kalabilir. Bununla beraber 12 saat kadar 1 atmosfer oksijene maruz kaldıktan sonra, bronş ve alveol çeperinin harabiyetinin neden olduğu solu­

num yolu konjesyonu, pulm oner ödem ve atelektazi gelişmeye başlar. Diğer dokularda olmayan ve akci­ ğerlerde görülen bu etkinin nedeni akciğer yüzeyi­ nin yüksek oksijen basıncına direkt olarak maruz kalmasıdır; buna karşılık, hemoglobin-oksijen tam­ pon sistemi nedeniyle havadaki P 0 2 yaklaşık 2 at­ mosferden daha az kaldığı sürece oksijen diğer do­ kulara hem en hemen normal P 0 2’de seıbesüenir. Büyük Derinliklerde Karbon Dioksit Toksisitesi. Eğer başlığı uygun bir şekilde yapılmış ve çalışıyorsa dalgıcın karbon dioksid toksisitesinden ileri gelen herhangi bir sorunu olmaz, çünkü derinlik yalnız başına alveollerdeki karbon dioksit parsiyel basıncı­ nı artırmaz. Derinliğin vücutta karbon dioksid olu­ şum hızını çoğaltmayacağı, dalgıç normal tidal vo­ lümde solumaya devam ettiği sürece, karbon dioksidi oluştuğu kadar dışarı atmayı sürdürdüğüne göre alveoler karbon dioksit parsiyel basıncının normal değerde kalacağı açıktır. Bununla beraber, dalgıç başlığı ve farklı tip solu­ num aygıtları gibi, bazı tip dalgıç donanımlarında,

karbon dioksit sıklıkla aygıtın ölü hava boşlukların­ da birikir ve dalgıç tarafından tekrar solunur. Alve­ oler karbon dioksit basıncı (PC 02) yaklaşık (80 mmHg’ya, yani normal alveollerdekinin iki katına çıkıncaya kadar dalgıç bu birikimi kısm en veya ta­ m am en toleıe eder. Solunum dakika hacm i, artan karbon dioksidi kompanse etmek için maksimum 8 - 1 1 kat kadar artar. 80 mm Hg seviyesinin üzerin­ de durum dayanılmaz olur ve sonunda solunum merkezi P C 0 2’nin negatif m etabolik etkisinden do­ layı uyarılma yerine depresyona uğrar. Dalgıcın s o ­ lunumunda kompansasyon yerine azalma başlar. Bunu ek olarak, Bölüm 4 2 ’de tartışıldığı gibi, dal­ gıçta gelişen şiddetli soluııumsal asidoz, faiklı de­ recelerde uyuşukluk, narkoz ve sonuçta anestezi meydana getirir.

Yüksek Basınca Maruz Kalan Dalgıcın Dekompresyonu Kişi uzun bir süre yüksek basınç altında solursa vü­ cut sıvılarında eriyen nitrojen miktarı çoğalır. Bu­ nun nedeni şöyle açıklanabilir: Pulmoner kapilleıleıden akan kan, aynı solunan hava karışımındaki kadar yüksek basınca kadar nitrojenle satüre olur. Saatler sonra vücudun tüm dokularına, onları eri­ miş nitrojenle satüre etmeye yetecek kadar nitro­ jen taşınır. Nitrojen vücutta m etabolize edilm e­ diğinden akciğerlerdeki nitrojen basıncı azalıncaya kadar erimiş durumda kalır. Bu arada nitrojen ters yöndeki solunum süreciyle atılır, fakat bu atılım sa ­ atler sürer ve “dekompresyon hastalığı” denilen birçok problemin kaynağını oluşturur. Çeşitli Derinliklerde Vücut Sıvılarında Eriyen Nitrojen Hacmi. Deniz düzeyinde, tüm vücutta yaklaşık 1 litre nitrojen erimiş haldedir. Bunun ya­ rısından biraz azı vücut suyunda, yarıdan biraz faz­ lası da vücut yağında erimiş durumdadır. Yağ do­ kusunun normalde vücudun % 15’ini oluşturması gerçeğine rağmen bu doğrudur, çünkü nitrojen su ­ ya göre yağda beş kat daha fazla eriyebilir. Dalgıç nitrojenle satüre olduktan sonra, farklı derinlikler­ de vücutta eriyen deniz-düızeyindeki nitrojen h a c ­ m i aşağıdaki gibidir:

Metre

Litre

10 30 60 90

2~ 4 7 10

Tüm vücut dokularındaki hidrojen gaz basıncı­ nın alveollerdeki nitrojen gaz basıncıyla dengeye gelmesi için saatler gerekir. Kan akımının ve nitro­ jen diffüzyonunun yeterli hızda olm am ası ned e­ niyle denge hem en sağlanamaz. Vücut sıvılarında eriyen nitrojen 1 saatten daha az bir sürede hem en tam am en dengeye gelir, fakat yağ dokusu nitrojen transpoıtuna beş kat daha fazla süreyle gerek du­ yar ve nisbeten zayıf bir kan donanım ına sahip ol­

BÖLÜM 44 • Sualtı Dalış Fizyolojisi ve Diğer Hiperbarik Koşullar

duğu için ancak saatler sonra dengeye ulaşabilir. Bu nedenle eğer kişi sadece bir kaç dakika deniz di­ binde kalırsa vücut sıvılarında ve dokularında fazla nitrojen erimez, oysa derin düzeyde saatlerce kalır­ sa hem sıvılar hem de dokular nitrojenle neredeyse satüre olur. D e k o m p re s y o n H as ta lığ ı (Eş A n lam lıla rı: Vurgun, Basınçlı Hava H astalığı, Caisson, Dalgıç Paralizisi, D isbarizm . Eğer bir dalgıç çok m iktarda nitrojenin vücudunda erim esi için y eterince uzun süre deniz dibinde kalır ve daha sonra aniden su yüzeyine dönerse, intraselüler ya da ekstraselüler olm ak üzere vücut sıvılarında önem li miktarda nitrojen kabarcıkları oluşur ve bu kabarcıklar vücudun hem en herhangi bir b ö l­ gesinde oluşan kabarcıkların sayı ve çapına bağlı küçük ya da ciddi hasarlara neden olur; bu ''de­ kom presyon hastalığı”dır. Kabarcık oluşumunu hazırlayan temel nedenler Şekil 44-3’te görülmektedir. Şekil 44-3A da, dalgıcın dokuları 3918 mmHg’lık yüksek nitrojen basıncıyla dengelenmiştir. Bu durum normalden 6 , 5 kat daha fazla nitrojenin dokularda erimesini sağlar. Dalgıç deniz dibinde kaldığı sürece dıştan vücuduna uy­ gulanan basınç (5000 mmHg) gazları erimiş halde tutmaya yeterli olacak şekilde tüm vücut dokularını komprese eder. Fakat dalgıç aniden su yüzeyine yükselirse vücudun dış yüzeyine uygulanan basınç ancak 1 atmosfer (760 mmHg) olur, buna karşılık vücut iç sıvılarındaki su buharı, karbon dioksid, ok­ sijen ve nitrojen basınçlarının toplamı olan 4065 mmHg’lık basınç vücuda dıştan yapılan basınçtan çok daha fazladır ve bunun yaklaşık yüzde 97’si eri­ miş nitrojenden dolayıdır. Bu nedenle gazlar erimiş durumdan çıkıp dokularda özellikle kanda kabar­ cıklar oluşturarak küçük damarları tıkarlar. Bazen gazlar kabarcık haline dönüşmeden önce “süper sa-

Vücudun Dışındaki Basınç Ani dekorrpresyondan soma Oj = 159 mm Hg N2 = 601

507

türe” durumda erimiş halde saatlerce kalabildikleri için birkaç dakikadan birkaç saate kadar kabarcık­ lar oluşmayabilir. Dekompresyon Hastalığının Sem ptom ları. D e­ kompresyon hastalığı sem ptom larının çoğu çeşitli dokulardaki kan damarlarının gaz kabarcıklarıyla tıkanması sonucu oluşur. İlk olarak, sadece en kü­ çük damarlar çok küçük kabarcıklar tarafından tı­ kanır, fakat kabarcıklar birleştikleri için, gittikçe daha büyük damarlar etkilenir. Sonuçta doku iskem isive bazen de doku ölümü görülür. Dekom presyon hastalığı görülen insanların çoğundaki semptomlar- bacak ve kolların eklem ve kaslarındaki ağrıdır ve dekompresyon hastalığı ge­ lişenlerin yaklaşık yüzde 8 9 ’unu etkiler. Eklem ağrısı nedeniyle “bends” terimi bu durum için sık­ lıkla kullanılır. Dekompresyon hastalığı gelişen şahısların yüzde 5 ila 10’unda sinir sistem i sem ptom ları görülür. Bunlar, yüzde 5'inde baş dönmesi, felç veya kollaps, yüzde 3 ’ünde ise bilinç kaybıdır. Felç geçici olabilir, fakat bazı durumlarda hasar kalıcıdır. Sonuç olarak, dekompresyon hastalığının oluş­ tuğu şahısların yaklaşık yüz 2 ’sinde çok sayıdaki mikrokabarcıkların akciğer kapillerlerini tıkaması sonucu “boğulma” gelişir. Ciddi nefes darlığıyla kaıakteıize bu durum sıklıkla şiddetli pulm oner ödem ve bazen ölümle sonuçlanır. Nitrojenin Vücuttan Atılması; Dekom presyon Çizelgeleri. Dalgıç yüzeye yavaşça çıkarılırsa, eri­ miş nitrojen dekompresyon hastalığını önlemeye yetecek bir hızla akciğerlerden atılır. Total nitroje­ nin yaklaşık üçte ikisi 1 saat içinde yaklaşık yüzde 90'ı da 6 saat içinde serbestlenir. Amerika Birleşik Devletleri Deniz Kuvvetleri gü­ venli bir dekompresyon işlemi için özel dekomp­ resyon çizelgesi hazırlamıştır. Öğrenciye dekom p­ resyon hakkında bir fikir vermek için hava soluyan ve 57 metre derinlikte 60 dakika kalmış olan bir dal­ gıcın dekompresyon programı aşağıda verilmiştir. 15 m derinlikte 10 dakika 12 m derinlikte 17 dakika 9 m derinlikte 19 dakika 6 m derinlikte 50 dakika 3 m derinlikte 84 dakika Böylece, derinde yalnızca 1 saatlik bir çalışm a periyodu için total dekompresyon süresi yaklaşık 3 saattir.

4068 mm Hg Vücut sıvılarında gaz basıncı H;0 = 47 mm Hg L C02= 40 02 = 60 N; = 3918

Vücut sıvılarında gaz basıncı HîO = 47 mm Hg CO = 40 Oî = 60 N2-3918

2

Ş E K İL 44 - 3 Vücudun içinde ve dışında gaz basınçları. (Ada) 5000 mm Hg'lık toplanı basınçta hava solunduğunda vücudun yüksek gaz basıncı ile satürasyonu, (B'de) vücut normal atmosfer basıncına (7(S0 mm Hg) döndüğünde dokuda kabarcık oluşumundan sorumlu aşın yüksek vücut içi basıncı.

Tank Dekompresyonu ve Dekom presyon Has­ talığının Tedavisi. Profesyonel dalgıçların de­ kompresyonu için yaygın olarak kullanılan diğer bir işlem de dalgıcı basınçlı tanka koymak ve daha sonra yukarda belirtilen çizelgeyi esas alarak basın­ cı normal atmosferik basınca kadar dereceli bir şe­ kilde düşürmektir. Tankta dekompresyon, yüzeye çıktıktan dakika­ lar hatta saatler sonra bile dekompresyon hastalığı semptomları gelişen şahısların tedavisi için daha

508

ÜNİTE V III • Havacılık, Uzay ve Sualtı Dalış Fizyolojisi

da önemlidir. Bu durumda, dalgıç derin bir düzey­ de derhal ıekomprese ecfllir. Daha sonra dekompıesyon, mutad dekompıesyon süresinin birkaç katı bir zaman içinde uygulanır. "Satürasyon Dalışı" ve Derin Dalışlarda Helyum-Oksijen Karışımlarının Kullanılması. Dalgıç­ lar çok derin düzeylerde - 75 m ila 303 m arası - ça­ lışmak zorunda kalırlarsa sıklıkla, çalışacakları ortamdakine yakın bir basınçta dekompıese kalacak şekilde günlerce veya haftalarca büyük bir tankta yaşarlar. Bu, vücut doku ve sıvılarını, daldıklarında maruz kalacakları gazlarla satüre duruma getirir. Daha sonra çalışmayı takiben aynı tanka döndükle­ rinde basıçta önemli değişiklikler olmaz ve böylece dekompresyon kabarcıkları oluşmaz. Çok d eıiıı dalışlarda, özellikle satürasyon dalışla­ rı esnasında genellikle gaz karışımında üç neden­ den dolayı nitrojen yerine helyum kullanılır: ( 1 ) nitrojenin ancak beşte biri kadar narkotik etkiye sahiptir; (2 ) nitrojenin ancak yarısı kadar vücut do­ kularında erir ve çözünen kısmı nitrojenden birkaç kat daha hızlı bir şekilde doku dışına difüze olarak dekompresyon hastalığı sem ptomlarını azaltır, ve (3) helyumun düşük yoğunlukta (nitrojen yoğun­ luğunun yedide biri) olması solunuma karşı hava yolu direncini minimum düzeyde tutar. Bu durum son derece önemlidir, çünkü yüksek derecede komprese edilen nitrojen öyle yoğunlaşır ki hava yolu direnci son derece artar, bazen soluk almak için yapılan dayanıklılık sınırını aşar. Sonuç olarak, çok derin dalışlarda gaz karışımın­ daki oksijen konsantrasyonunu azaltmak önemlidir, aksi takdirde oksijen toksisitesi gelişir. Örneğin 2 1 0 metrelik ( 2 2 atmosfer basıncı) bir derinlikte yüzde l ’lik bir oksijen karışımı dalgıcın ihtiyaç duyduğu oksijeni sağlayabilir, buna karşılık yüzde 2 1 ’lik oksi­ jen karışımı (havadaki oran) 30 dakika kadar kısa bir süre içinde, nöbetlere neden olabilecek şekilde 4 at­ mosferden daha fazla bir P 0 2’yi akciğerlere verir.

SCUBA (SUCİĞERİ) İLE DALIŞ (SELF-CONTAINED UNDERWATER BREATHING APPARATUS) 1940’lardan önce hemen tüm dalışlar, dalgıca su yü­ zeyinden havanın pompalandığı bir hortuma bağlı dalgıç başlığı kullanılarak yapılırdı. Daha sonra 1943’te Jacques Cousteau İngilizce self-contained underwater breathing apparatus olan ve adı herkes tarafından SCUBA olarak bilinen su ciğeri apareyini geliştirdi. Tüm spor ve ticari dalışların yüzde 99'dan fazlasında kullanılan SCUBA aparey tipi Şekil 44-4’te gösterilen açık devre sistemidir (ing. Open circuit de­ mand system). Bu sistem aşağıdaki kısımlardan olu­ şur: ( 1 ) komprese edilen hava veya diğer bazı gaz ka­ rışımlarını içeren bir veya daha fazla tank, (2 ) ilk aşa­ mada tanktan gelen basıncı sabit düşük bir basınç seviyesine getiren "indirgeyici” valv, (3) havanın ha-

silindirleri

Ş E K İL 44 - 4 Açık-devre, isteğe bağımlı tipte bir SCUBA aygıtı.

fif bir negatif soluk basıncıyla akciğerlere girişine izin veren ve daha sonra hafif bir pozitif basınçla denize verilmesini sağlayan (“isteğe bağlı") inhalasyon ve ekspirasyon valv kombinasyonu ve (4) "ölü boşluğu” küçük olan bir maske ve tüp sistemi. İsteğe bağlı valv sistemi aşağıdaki gibi çalışır: İlk aşama indirgeyici valv tanktan gelen basıncı azal­ tır, böylece maskeye gelen hava çevredeki su basın­ cından hafifçe yüksektir. Gaz karışımı sürekli ola­ rak maskeye akmaz. Bunun yerine, her inspirasyonla maske üzerindeki isteğe bağlı çalışan valvdeki hafif negatif basınç bu valvin diyafragmasım içe­ ri doğru çeker ve bu otomatik olarak havanın hor­ tumdan serbestlenerek maskeye ve akciğerlere gi­ rişini sağlar. Bu şekilde sadece inhalasyon için ge­ rekli hava miktarı maskeye girer. Daha sonra ekspirasyonda hava tanka geri dönemez, bunun yerine ekspirasyon valvi ile denize atılır. Bu tip su ciğerinin kullanılmasında en büyük problem kişinin derinde kaimi?zamanının sınırlı ol­ masıdır; örneğin, 60 m derinlikte sadece bir kaç da­ kika kalmak mümkündür. Bunun nedeni, karbon dioksidin akciğerlerden temizlenmesi için tanktan da­ ha fazla hava akımının gerekli olmasıdır-derinlik art­ tıkça hacitnler küçük çaplarla sıkıştırıldığı için, ge­ rekli hava akımının miktarı da o kadar artacaktır.

D EN IZ A L TIL A R D Â Ö ZEL F İZ Y O L O JİK PR O B LEM LER DENİZALTIDAN KAÇMA. Aslında denizaltılarla il­ gili, özellikle batık bir denizaltıdan kaçmak gerek­ tiğinde rastlanan problemler, derin deniz dalışla­ rında rastlanan problemlerin aynıdır. Özel tipte herhangi bir aygıt kullanmaksızın 90 m kadar d e­

BÖLÜM 44 • Sualtı Dalış Fizyolojisi ve Diğer Hiperbarik Koşullar

rinlikte bile kurtulmak mümkündür. Bununla b e­ raber, teorik olarak uygun solunum aygıtı, özellikle helyum kullanıldığında 180 m ya da daha fazla de­ rinlikten kurtulmak mümkündür. Kurtulmada en tem el problemlerden biri hava em bolizminin önlenmesidir. Kişi yukarı çıkarken, akciğerlerdeki gazların genişleyerek bazen pulm o­ ner bir damarı yırtması gazların pulmoner vasküler sistem e geçm esine neden olur ve dolaşım embolisine yolaçar. Bu nedenle, kişi yukarı çıkarken sü­ rekli olarak bilinçli ekspirasyon yapmalıdır. Yukarı çıkış sırasında genişleyen gazların ak­ ciğerlerden dışarı çıkarılması, solunum yapılmasa bile, akciğerlerde biriken karbon dioksidin dışarı atılması için çok defa yeterli hızda olur. Bu, kanda karbon dioksid konsantrasyonunu belirli düzeyde tutarak şahısta soluma isteğini önler. Böylece kişi çıkış esnasında daha uzun bir zaman için soluğunu tutabilir. Denizaltının İç O rtam ında Sağlık Problemleri. Kaçış bir yana bırakılırsa, denizaltı hekimliği, ge­ nellikle denizaltı ortamındaki tehlikeleri önlemek için birçok m ühendislik problem lerini ele alır. Atom denizaltılarında radyasyon tehlikesi sorunu davardır, fakat uygun korunma ile deniz dibine da­ lan m ürettebatın aldığı radyasyon miktarı deniz yüzeyinin üstünde kozmik ışınlardan alınan rad­ yasyondan daha az bir düzeyde tutulur. İkinci olarak, arasıra denizaltı atmosferine geçen zehirli gazların derhal kontrolü gerekir. Örneğin, denizaltı ile haftalarca derinde kalma sırasında m ürettebat tarafından sigara içilmesi, eğer hava­ dan uzaklaştırılmazsa, karbon monoksid zehirlen­ m esine neden olacak kadar karbon monoksid ser­ bestlem esine yol açar. Bazen de soğutucu sistem ­ lerdeki tüplerden sızan freon gazı da toksisiteye yol açacak miktara ulaşabilir.

509

■ HİPERBARİK OKSİJEN TEDAVİSİ Yüksek oksijen basın cın ın (hiperbarik oksijen) yoğun okside edici özelliklerinin, bir çok önemli klinik vakada değerli teıapötik etkilere sahip olabi­ leceği öğrenilmiştir. Bu nedenle, şimdi bir çok tıp merkezinde hastaların içine konarak hiperbarik oksijenle tedavi edilebileceği büyük basınç tankla­ rı vardır. Oksijen genellikle 2-3 atmosferlik P 0 2 ’lerde maske ya da intratrakealtııple uygulanır. Bu sı­ rada vücudun dışındaki normal hava da aynı yük­ sek basınçta tutulur. Oksijen toksisitesinden so ­ rumlu okside edici serbest radikallerin teıapötik yarardan da sorumlu olduklarına inanılmaktadır. Hiperbarik oksijen tedavisinin özellikle yararlı ol­ duğu bazı durumlar aşağıdadır. I-Iibeıbarik oksijenin en başarılı kullanımı olası­ lıkla gazlı gangren tedavisinde olmaktadır. Bu du­ ruma neden olan bakteriler -clostridyum organiz­ maları- anaerobik koşullarda en iyi geliştikleri için, yaklaşık 70 mmHg’dan daha büyük olan oksijen basınçlarında büyümeleri engellenir. Bu nedenle, dokuların hiperbarik oksijenasyonu sıklıkla enfek­ siyon sürecini duraklatır ve böylece, daha önce h e­ men hem en yüzde 1 0 0 öldürücü olan bir durum birçok vakada erken hiperbarik oksijen uygulama­ sıyla tedavi edilebilmektedir. Çalışmaların sonuçları, gazlı gangren tedavisinde olduğu gibi lepranın tedavisinde de hiperbarik oksijenasyonun dramatik bir etkiye sahip olduğunu dü­ şündürmektedir. Lepra basili de duyarlığı nedeniyle yüksek oksijen basıncında haraplanır. Hiperbarik oksijen tedavisinin değerli olduğu ya da olabileceği diğer durumlar dekompıesyon hasta­ lığı, arteryel gaz embolisi, karbon monoksid zehir­ lenmesi, osteomiyelit ve miyokaıd infarktüsüdür.

REFERANSLAR Bennett P B , E llio tt DH: T h e P h y siolog y and M edicine o f D iving. Philadelphia: W B Saunders C o, 1993. B ov e A A : B o v e and D avis’ D iving M edicine. 3rd ed. Philadelphia: W B Saunders C o.

G am arra JA : Decom pression Sickness. H agers­ town, M D : Harper & R ow , 1974. H alsey M J: E ffe cts o f high pressure on the central nervous system . Physiol Rev 6 2 :1 3 4 1 , 1982.

1997. B u tler F K Jr: D iving and hyperbaric ophthal­ m ology. Surv Ophthalm ol 3 9 :3 4 7 , 1995. Crystal R G , W est J B : Lung Injury. New Y o rk: Raven Press. 1992. Fridovich I: Superoxide radical: an endogenous toxicant. Annu Rev Pharm acol T o x ic o l 2 3 :2 3 9 , 1983.

Jam ieso n D , C hance B . Cadenas E , Boveris A: T h e relation o f free radical production to hypcroxia. Annu R ev Physiol 4 8 :7 0 3 , 1986. M oon R E , Vann R D , Bennett P B : The physi­ ology o f decom pression illness. S c i Am 2 7 3 :7 0 , 1995. Ozaw a T , Tatsurni K, Hori T : B iodefen se

M echanism s A gainst Environm ental Stress. H eidelberg: Sprin g er-V erlag, 1998. Santam aria JP , W illiam s E T III, Desautels DA: H yperbaric oxygen therapy in pediatrics. Adv Pediatr 4 2 :3 3 5 , 1995. Surm an M W : An introduction to hyperbaric oxygen therapy for the E T nurse. J W ound Ostom y C ontinence Nursing 2 3 :8 0 , 1996. T ib b ie s P M , Edelsberg J S : H yperbaric-oxygen therapy. N Engl J M ed 3 3 4 :1 6 4 2 , 1996. Y ou ng T : H yperbaric oxygen therapy in wound managem ent. B r J Nursing 4 :7 9 6 , 1995.

■

*ıu 1 ı-

ıi•.11 i;!j i v m i';;l i;Jjî*ı■11»I/îıı.:i!ı .•( mr/l ı.-î ■

( 11 ■111 # 2! (

.IhlH İV .K jili

111111

'1 i . I

t f *( i • ''

ı.V

A

ı, K ı l

iıjıl

rf^b.ı'iljıi'jlıliiio

.ı'i'jîfh ü 'i * ı i r l u l u <(ir

'in li.J

> İ İ m î j k i >1 i l n

*»h K İ j r r J ı ; / > ! u j i i . l

f*» a i

i

I r

>m

'd , ' i ı ,

.

( ) 'i

,

I i> ■

fİ * î - jl ib > ı v

ı

III- n

.

.

- » l ı i ' i i i / !o

b- H

I ‘ >|İ

I


m ı

ııiıb ııîu iv a h M

t:*j

f;l»M U İıu ıu>

‘fn .in ö

;j f i m

I .

rıiiıirıi'ilo d i'i

>■/ t u l u ı i o i > - r ' r ı * m i v m ı ) ; ^ ! > ı t

m n .l\ :

;

fi'J

ııbfiieı/U

ı.. c i n i n | i : y m ı ı ı ı ı ı l ı v ,ıi ılı

V ,ıı;| n t.'^oı

aolty

M r;!u Y

, ı *>r ı ı t ı i ç i l i p i ı ı > x ı b n ı b ı y h a $ i *

ııiw*ıt) M İh i.v.'> il> ı ı o t l ı ı

! ,n.l

.IM i.il litl İ p t i

- j . i.-»

| ı . s l | r £ i ? i ; l ♦•»l . f i * »l ' * »i ' t u . f j . ı i i ı (<»•• ->ı u

( | ) i ; » ; n i i j f ; 7 n u v - l ü u p v j il / i î l i c l

ılıif:

.

•b t a l n ı h n # ' »I'r

i û f i l f i l l | , lı I ' . l v t O I J J İ r t J H / n r,|n|.

i>.-: i l i / ! i i -

.|i. " 7 | |

•^ i î >l'i'V u ı y ı ; ¡ ı h r v / R ı l İTr ı11 h » n iv ff» bı rı

,J

f ) i i ı ! ı j f | . i ) \ ;< I : i - * f > y o I , i n H o d u o

- s! l i i i . ı

İJJi(y)

'>i<

'İ

J ıi'i/ liıid

.b ı-.tr

m Ijviij j l n j v y f .b l»

-I''»

;i

,.lid

n ı ^1 ı ^ u r r ı i ı ı / ;

ı ı ;11 u l u , : ı M n l ı ; . ; . J f j i k J i j )

•ıl^iiil . V j I u ü i f i i y u

iiimi d lo,* ıii^ı m;(ıı/ \ mİ rıu.vıı ..ılı;!« ı.brin?» 1ta:>/i>İı(> . Iİ I i ( ÎJS tJ I I f lif e J •. I . 11br ' İ l m i l i ) • il > f l U * . İ 7 l i l ) * ) l U V \ £ l W , ; l , \ V

.tıiy i

i /i * n J ih ıiıllı^ u ,

' ■ ! i ( ) o i ‘i i rı

\\\\

I.U ll

v»> i'w m

l

,-^jJf|ji..:j:I

. ' » I n - j l » " t ı ;M

.ı

i

r

i

ı

-;lu l/ıu ı.b lıl.h / ım o y -'f.h flii id

; >
n :ı 1ıiih

.b rn iiy iıd İd

X\

ı Î U j m i . I ı f m * .i id

ınd u ^ m

m

t (iM fihlvi UUİ

ofosity

■>! ■ i ı i . M İ i ‘ 1 ı M t t t ,

itıtiî

hmtti-im

t f ; - /* .•

n m ı

j j b M M İ d i h . v i f i ’j b \ı/ıub b>;ı

lir.) N u ı

,h a) r i'i|{ itı^

ık ı^ j.iııl

ıiıtv . nı m liim ç ılu

)

. ■ı - l i * > Tİ»I >!İ ij ı i ı « ; ı h r j u r m y

iı

n /ıo j

İM

:t l flU jİ

İl i >!: W V ı v

r

o n i iiI^chm i!

u b ı n ; ’ i: i i.*

r . l l f U i l t j l - 1 ) I i l i l i iı

H.fîflîij

ı i < l >’ J 7ı ı

•!4i 11•»11

İlim

<ı i •

l i ı ; i f i ( ı » İ T n I n w g ' ı r ) #. ! ı ; l . ı ı b n . v ı . b

i i i . i i i . l i , d . 1 . 1 1. 1 1 uv * i

v iıijŞaniO

r 'O b D . O i J ^ u l ı l n i j i ı ' ı

I r.J> ,/

i i ı >/ M î y L ı . i ı | { i l ı . l ı . m » î ; î î >j j * i ı f j n ı

ıiıIm ıh ııiri.

.)>•• H 1 1 1 1

H l'ıb

I M. bıııniı,J u ı ' İ R K İ ı t u l »

f.Î u > Î 4 » l >

’ »!>(»<:> *.ı7 l u ı - U ı ı v u h i n i i m " , ,

liri u u l n

fil«

t î i ‘j|*>iii t t i

,J. mu ıln

ıı

mâ

.ıi i

!)lm ir;l)

u ^ ıü iı; ,;-?ı;*/;ln i n ı i - i i liflini) ı m

t

i ^ j i,' hmIi iİ ııo m

rıı;I

•>b » ı i / 1rîf.ı f i i f i / ' i ' M İ y

b y < ı \ i i b i i d .sı; i ; ı ! ı ; h r r o b / i O Y « R ' / ıllırsiı m i

iıloi)iıo4

i iîi'..!

l ı i ı i , ) \ ı»i.- I

ıy ?. iıi.

m ı.vo;.

ııııı.U ft;

'ı,ılı,ıl

ili

ı î İ ı , : i ı tv»i •

n rılc ıı ı iıu la ıı u/rrı

( i ı a h i y l , . - v k j -î r r j l i ! v n r ı c b

| n n n ı ı ı ı culıı.;-! n . h

> ! i i » n l o u ' - i l n r ı o n ; M) m ■

¡iı1

b i ü / i o ' " : 11 i i o t h ı ; . « .ı '.■•’• ' i t i ı \ ı ; / 1

r'io rc . ı»*il

İ ı , / m v M i .1 * ' ! o i ı , l > ı ı;;. i ı . v > ı î m ;

ıi’.y .-i.,,' (t-'

..l ı I ı’l !• <11111l ' >l\I /

•İl Ilı !!(,!’ • ' 1 l.lll

.

trf ı l ' i b i » I n r i ı ! I> *ı|

.ı ı ;, n
ÜNİTE

Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duysal Fizyoloji 45 S inir S iste m in in O rg a n iz a s y o n u ; S inapsların Tem el F o n ksiyo n la rı ve T ra n s m ite r M a d d e le r

46 D uysal R e s e p tö rle r; B ilg in in İşle n m e sin d e N ö ro n a l D e v re le r

47 S o m a tik D u y u la r: D u ru m D uyuları

I.

G enel

O rg a n iz a s y o n ;

D okunm a

48 S o m a tik D u yu la r: II. A ğ rı, Baş A ğrısı ve Isı D uyuları

ve

Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter Maddeler

Sinir sistemi, uyguladığı kontrol işlevlerinin kar­ maşıklığı yönünden benzersizdir. Çeşitli duyu or­ ganlarından milyonlarca bilgi parçası alır, vücudun cevaplarını oluşturmak üzere onları entegre eder. Sinir sistemini tartışmaya başlamadan önce, oku­ yucular Bölüm 5 ve 7 ’de verilen m em bran potansi­ yellerinin ilkeleri ve sinyallerin nöromüsküler bağ­ lantıdaki iletisi bölümlerini gözden geçirmelidir.

SİNİR SİSTEM İNİN GENEL ORGANİZASYONU Merkezi Sinir Sistemi Nöronu-Temel Fonksiyonel Birim Merkezi sinir sistemi 100 milyardan fazla nöron­ dan oluşmuştur. Şekil 4 5 : 1 serebral m otor kortekste bulunan tipik bir nöronu göstermektedir. Gelen sinyaller nöronal dendritlerdeki veya hücre gövde­ sindeki sinapslar aracılığıyla nörona girerler. Farklı tipteki nöronlar için sayıları birkaç yüz veya 2 0 0 .0 0 0 ’e kadar varan, giriş lifleri ile yapılan böyle sinaptik bağlantılar vardır. Diğer taraftan, çıkış sin­ yalleri tek aksonda yol alarak nöronu terk ederler, fakat bu akson merkezi sinir sistem inin diğer kı­ sımlarına veya vücudun perifeıik bölümlerine git­ mek üzere pek çok dallara ayrılır. Sinapsların bir özelliği sinyallerin nadir koşullar haricinde normal olarak yalnız hep ileri yönde (aksondan dendritlere) gitmesidir. Bu özellik sin­ yallerin gerekli sinirsel fonksiyonları yerine getir­ mesi için istenilen yönde iletilm esine izin verir. İle­ ride göreceğimiz gibi nöronlar sinir sistem inin fonksiyonlarını belirleyen pek çok çeşitli sinirsel ağları oluşturmuşlardır.

Sinir Sisteminin Duysal Bölüınü-Duysal Reseptörler Sinir sistemi aktivitelerinin çoğu duysal reseptörler­ den gelen duysal bilgilerle başlar. Bu reseptörler, görme reseptörleri, işitm e reseptörleri, vücut yüze­ yindeki dokunma reseptörleri ya da öteki çeşitli re­ 512

septörler olabilir. Bu duysal deneyim ani reaksi­ yonlara neden olabilir ya da anısı bellekte, dakika­ lar, haftalar ya da yıllarca depo edilerek, gelecekte­ ki vücut reaksiyonlarının saptanm asına yardım edebilir. Şekil 4 5 -2 ’de duysal sistem in, tüm vücut yüze­ yindeki ve derin yapılarındaki reseptörlerden ge­ len duysal bilgiyi ileten som atik bölü m ü gösteril­ miştir. Bu bilgi, merkezi sinir sistem ine periferik sinirler yolu ile girer ve şu yapılarda yer alan çok sayıdaki prim er duysal alanlara iletilir: (1) Medulla spinalisin tüm düzeyleri; (2 ) m edulla oblongata, pons ve m ezensefalonun retiküler maddesi; (3) serebellum ; (4) talam us ve (5) beyin koıteksinin som atik duysal alanları. Sinyaller bu prim er duy­ sal alanlara ek olarak sinir sistem inin diğer bütün alanlarına da iletilir.

Motor Bölüm-Uygulama (Efektör) Organları Sinir sistem inin en önemli temel rolü çeşitli vücut aktivitelerinin kontrolüdür. Bunu, (1) bütün vücut­ taki iskelet kaslarının kontraksiyonunu (2 ) iç or­ ganlardaki düz kasların kontraksiyonunu, ve (3) vücudun birçok yerlerindeki iç ve dış salgı bezleri­ nin salgılamalarını denetleyerek yürütür. Bütün bu aktivitelere sinir sistem inin m otor fonksiyonları, kas ve bezlere de, sinir sinyalleri ile gönderilen em irleri uyguladıkları için uygulam a organları (efektör) adı verilir. Şekil 4 5 -3 ’de sinir sistem inin iskelet kaslarının kontraksiyonlarını kontrol eden m otor sinir ekseni görülmektedir. Bu eksene paralel olarak, düz kasla­ rı ve bezleri kontrol eden benzer bir sistem de oto­ nom sinir sistemidir. Otonom sinir sistem i Bölüm 60’da ele alınacaktır. Şekil 4 5 -3 ’cJe iskelet kaslarının, merkezi sinir sis­ teminin çeşitli düzeylerinden kontrol edildiğine dikkat ediniz: (1) Omurilik; (2) medulla oblongata, pons ve mezensefalonun retiküler maddesi, (3) b a­ zal gangliyoıılar, (4) serebellum, (5) motor korteks. Bütün bu farklı alanların vücut hareketlerinin kontrolünde özgül rolleri bulunmaktadır. Alt böl­ geler, özellikle duysal uyaranlara vücudun ani, oto­ matik cevaplar vermesi, yukarı bölgeler de beyin­ deki düşünce süreçlerinin ürünü olan vücut hare­ ketlerinin kontrolü ile ilgilidirler.

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

513

çekmek ve buna ek olarak da tüm vücudun soba­ dan uzaklaştırılması, belki de, ağrıyla bağırma gibi cevapların da verilmesidir.

Dendiritler

Hücre gövdesi

Akson

Bilginin İşlenmesinde Sinapsların Rolü. N öron­ ların birbirine bağlantı yerleri olan sinapslar sin ­ yal iletisinin kontrolü yönünden üstünlüğü olan bölgelerdir. Bu bölüm de daha sonra sinaps fonk­ siyonlarını ayrıntıları ile tartışacağ ız. Burada önem li olan, sinir sistem inde sinir sinyallerinin dağılma yönlerini sinapsların belirlem esidir. Bazı sinapslar sinyalleri bir nörondan ötekine kolaylık­ la iletirken, bazıları da ancak güçlükle iletir. Bun­ dan başka, sinir sistem inin öteki alanlarından ge­ len kolaylaştırıcı ya da inlıibe edici sinyaller, sinapsları bazen iletiye açarak, bazen de kapatarak kontrol ederler. Dahası, bazı postsinaptik n öron­ lar çok sayıda impulsa cevap verirken, diğerleri ancak birkaçına cevap verir. Böylece sinapslar çok defa zayıf sinyalleri duraklatıp, kuvvetlilerin ge­ çm esine izin vererek, sıklıkla bazı zayıf sinyalleri seçip büyüterek ve çoğu kez sinyalleri tek bir yöne değil, fakat çeşitli yönlere göndererek, seçici bir faaliyet gösterirler.

Sinapslar

Omurilik

< İkinci sıra nöronlar

Ş E K İL 45 - 1 Beynin büyük bir nöronunun yapısı ve önemli fonksiyonel kısımları gösterilmiştir. (Guyton’dan: Basic Neuroscience: Anatomy and Physiology, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1987).

Somestetik alan

Motor / ^korteks Talamus

Bulboretiküler iormasyorı^ .

Bilgilerin İşlenmesi-Sinir Sisteminin “İntegratif” Fonksiyonu Sinir sistem inin başta gelen görevlerinden biri, ge­ len bilgileri, uygun motor cevaplar yaratacak şekil­ de işlemektir. Gerçekten, beyin gelen duysal bilgi­ lerin yüzde 99’daıı fazlasını geçersiz ve önemsiz olarak ayırır. Örneğin, genellikle giysilere değen vü­ cut bölümlerinden, otururken uygulanan basınç­ tan hiç haberdar olmayız. Ayııı şekilde, dikkat, gör­ me alanındaki cisimlerden belirli bir tanesine yö­ neltilir. Çevredeki sürekli gürültü genellikle bilinç­ altı düzeyde algılanır. Önemli duysal bilgi seçildikten sonra, istenen ce­ vabı oluşturmak için beyindeki uygun integratif ve m otor bölgelere gönderilir. Bilgilerin bu şekilde yönlendirilme ve işlenm esine sinir sistem inin in­ tegratif fonksiyonu adı verilir. Eğer bir şahıs elini sı­ cak bir sobaya değdirirse, istenen cevap eli geri

i Serebellum

Pons

tMedulla y

J Ağrı, soğuk, sıcak Omurilik

(Serbest sinir uçları) Basınç (pacini korpuskülü) (Genişlemiş uçlu reseptör)

Dokunma (Meissner korpuskülü) Kas iğciği Golgi tendon apareyi

Kinestetik reseptör Eklem

Sinir sisteminde somatik duysal eksen.

514

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duysal Fizyoloji

Motor alan

izlenimleri depo edilen anılarla karşılaştırmaktan ibarettir. Anılar yeni duysal bilginin seçim ine ve ileride kullanılmak üzere uygun depo alanlarına ya da vücudun hem en yanıt verebilmesi için motor alanlara gönderilmesine yardımcı olur.

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ FO NK SİYO ­ NUNUN BAŞLICA DÜZEYLERİ İnsan sinir sistemi, kalıtsal olarak filogenetik geli­ şimdeki her aşamanın özgül karakteristiklerini ta­ şır. Bu kalıtım nedeniyle merkezi sinir sistem inin fonksiyonları üç esas düzeye özgül nitelikler taşı­ maktadır: ( 1 ) Medulla. spinalis düzeyi, (2 ) alt beyin veya subkortikal düzey, ve (3) yüksek beyin veya korteks düzeyi .

Medulla Spinalis Düzeyi

Ş E K İL 45 ■ 3 Sinir sisteminin motor ekseni.

^B ilg in in Depolanması-Bellek Önemli duysal bilginin ancak küçük bir bölümü ani bir motor cevap yaratır. Geri kalanın büyük b ö ­ lümü, motor aktivitenin gelecekteki kontrolünde ve düşünme işleminde kullanılmak üzere depo edi­ lir. Bu depo işlem inin büyük bölümü beyin korteksinde olursa da, beyin tabanında, hatta omurilikte de az miktarlarda bilgi depo edilebilir. B ellek dediğimiz, bilginin depo işlemi de sinapslarm fonksiyonudur. Yani, belirli tiplerdeki duysal sinyalleri geçiren sinaps dizileri, aynı sinyalleri bir dahaki sefere daha kolay iletme yeteneği kazanır­ lar. Bu olaya fasilitasyon (kolaylaştırma) diyoruz. Duysal sinyaller sinapslaıdan birçok defalar geçtik­ ten sonra, sinapslar o kadar kolaylaşır ki, bizzat b e­ yinden doğan sinyaller, duysal giriş uyaıılmasa bi­ le, impulsların aynı sinaps dizilerinden iletisine neden olur. Bu, şahısta orijinal duyuların algılan­ m asına yol açar. Aslında olay duyuların hatırlan­ m asından ibarettir. Sinapslarda yer alan fasilitasyon olayının kesin mekanizmalarını bilmiyoruz, ancak bu konuda bi­ linenleri ve bellek olayı ile ilgili ayrıntıları Bölüm 57 ’de tartışacağız. Anılar bir kere sinir sisteminde depo edildikten sonra, işlenm e m ekanizm asının bir bölüm ünü oluştururlar. Beyinde düşünme işlemi, yeni duysal

Medulla spinalisi çoğu kez yalnız vücudun periferinden gelen sinyalleri beyne ya da ters yönde b e­ yinden vücuda ileten bir kanal olarak düşünürüz. Ancak bu gerçeğe uymaz. Omurilik boyun hizasın­ da kesildikten sonra bile birçok organize medulla spinalis fonksiyonları devam eder, örneğin, m e­ dulla spinalisteki çeşitli devreler aşağıdaki fonksi­ yonları sürdürür: ( 1 ) yürüme hareketleri, (2 ) vücu­ dun bazı kısımlarının ağrı oluşturan cisimlerden uzaklaşmasını sağlayan refleksler, (3) vücudu, yer çekimine karşı taşımak üzere bacakları sertleştiren refleksler (4) lokal kan damarlarını, gastrointestinal hareketleri ve idrar atımını kontrol eden refleksler. Gerçekten de, sinir sistem inin üst bölgeleri sin­ yalleri vücutta peıifere yalnız direkt olarak gönder­ mekle kalmayıp, medulla spinalisin kontrol m er­ kezlerine de gönderir, daha doğrusu, bu medulla spinalis merkezlerine görevlerini yapmaları için “em reder”.

Alt Beyin ya da Subkortikal Düzey Vücutta, bilinçaltı adını verdiğimiz faaliyetlerin hepsi olm asa bile çoğu, beynin alt bölümleri, m e­ dulla oblongata, pons, m ezensefalon, hipotalamus, talamus, serebellum ve bazal gangliyonlar ta­ rafından kontrol edilir. Arter basıncı ve solunum un bilinçaltı kontrolü başlıca medulla oblongata ve ponsta olur. Dengenin kontrolü, serebellum un eski bölümleri ile medulla oblongata, pons ve m ezensefalonun retiküler maddesinin ortak bir fonksiyo­ nudur. Besinlerin tadına cevap olarak uyanan tü­ kürük salgısı, dudak yalama gibi beslenm e refleks­ leri medulla, pons, m ezensefalon, amigdala ve hipotalamus gibi alanlardan kontrol edilir. Ve çeşitli duygulanımlar, hiddet, heyecan, seksüel yanıt, ağ­ rıya ve zevk almaya verilen reaksiyonlar hayvanlar­ da korteks harabiyetinden sonra da gerçekleşebilir.

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

Üst Beyin ya da Kortikal Düzey Sinir sisteminin medulla spinaiis ve alt beyin düzey­ lerindeki fonksiyonlarını yeniden saydıktan sonra beyin koıteksine yapacak ne kalmaktadır? Bunun yanıtı karmaşıktır, ancak beynin son derece geniş bir bellek deposu olması faktörü ile başlanabilir. Korteks hiçbir zaman yalnız çalışmaz; her zaman si­ nir sisteminin alt merkezleri ile birlikte çalışır. Beyin korteksi olmadan, alt beyin fonksiyonları çoğu kez hassas değildir. Kortikal bilginin geniş de­ posu, bu fonksiyonları am aca uygun, kesin ve has­ sas işlemlere çevirir. Nihayet beyin korteksi, düşünme işlemlerinin çoğu için temel yapıdır, fakat bu işlemde tek başına işlev göremez. Gerçekten alt merkezler, beyin korteksinde uyanıklığa neden olur ve bellek bankasını beynin düşünme mekanizmalarına açar. Böylece sinir sistem inin her bölüm ünün özgül fonksiyonları yerine getirdiğini görüyoruz. Ama, depolanmış bilgiler dünyasını zihnin kullanımına açan koıtekstir.

SİNİR SİSTEMİNİN BİR ELEKTRONİK BİLGİSAYARLA KARŞILAŞTIRILMASI Elektronik bilgisayarlar pek çok farklı bilim adamları ta­ rafından dünyanın çeşitli laboratuvarlarında ilk üretildi­ ği zaman, kısa sürede bu makinelerin hepsinin sinir sis­ temiyle birçok ortak yönlerinin bulunduğu görüldü. İlk olarak, hepsinin giriş (input) devreleri sinir sisteminin duysal bölümü ve çıkış (output) devreleri motor bölümü ile karşılaştırılabilir. Girişlerle çıkışlar arasındaki iletici yolda çeşitli bilgi işlem fonksiyonlarını yürüten meka­ nizmalar vardır. Basit bilgisayarlarda çıkış sinyalleri, doğrudan giriş sinyalleri ile kontrol edilir. Bu işlemler medulla spinalisteki basit reflekslere benzetilebilir. Ancak, daha karmaşık bilgisayarlarda çıkışı hem giriş sinyalleri, hem de bilgisa­ yarların belleğinde daha önceden depo edilmiş bulunan bilgiler saptar; bu da daha karmaşık reflekslere ve sinir sisteminin üst düzeylerindeki bilgi işlem mekanizmala­ rına benzemektedir. Bundan başka, bilgisayarları daha da geliştirmek için, tüm işlemlerin dizilişini saptayacak

Problem*-- Giriş

Çıkış —

I

r r

t

Çözme işlemi

TT

Yanıt

ilk İşlem I sonuçları sonuçları Dnuçli

TT

1} Merkezi işlem ünitesi

Bilgi deposu

Hesap ünitesi

Ş E K İL 45 - 4 Çok amaçlı elektronik bilgisayarın şeması. Temel öğeler ve birbirleriyle ilişkileri gösterilmiştir.

515

bir merkezi işleme ünitesinin de eklenmesi gerekir. Bu ünite de beynimizde dikkatimizi önce bir düşünce veya duygu ya da motor aktiviteye, sonra da ötekine vb. yö­ nelterek bir seri kompleks düşünce ya da hareketi yara­ tan mekanizmanın benzeridir. Şekil 45-4 modern bir bilgisayarın şemasını göster­ mektedir. Bu şemanın kısaca incelenmesi bile, sinir sis­ temiyle benzerliklerini ortaya koymaya yeterli olur. Çok amaçlı bir bilgisayarın temel unsurları ile insan sinir sis­ temi arasındaki benzerlikler, beynin aslında temel olarak duysal bilgileri sürekli olarak toplayıp depo edilmiş bilgi­ lerle birlikte vücut aktivitelerinin günlük ilerleyişini ida­ re etmek için kullanan bir bilgisayar olduğunu gösterir.

MERKEZİ SINIR SİSTEMİ SINAPSLARI Her tıp öğrencisinin bildiği gibi, sinir sistem inde bilgi, aksiyon potansiyelleri şeklinde, birbirini izle­ yen nöronlar boyunca ilerletilir. Bu aksiyon potan­ siyellere basitçe “sinir impulsları” (uyarılalı) denir. Ancak, ek olarak, her impuls (1) iletisi bir nörondan ötekine geçerken duraklatılabilir, (2 ) tek bir impulstan tekrarlayan impulslara dönüşebilir, ya da (3) başka nöronlardan gelenlerle entegre edilerek, birbirini izleyen nöronlarda çok daha karmaşık bir karakter kazanabilir. Bütün bu işlevler nöronların sinaptik fonksiyonları olarak sınıflandırılabilir.

Sinaps Tipleri-Kimyasal ve Elektriksel Sinapslar İki çeşit sinaps bulunmaktadır: (1) Kim yasal sinaps ve (2 ) elektriksel sinaps. İnsan sinir sisteminde sinyal iletiminde kullanılan sinapsların hem en hepsi kim yasal sinapslardır. Bunlarda ilk nöron, sinaps bölgesinde nörotransmiter adı verilen bir kimyasal madde (ya da sıklıkla ba­ sitçe transmiter m adde denir)salgılar ve bu transmi­ ter nöronun eksite veya inhibe ettiği ya da başka yoldan duyarlığını değiştirdiği ikinci nöronun membıanındaki reseptör proteinleri etküer. Şimdi­ ye kadar 40’tan fazla transmiter maddesi bulunmuş­ tur. Bu maddeler arasında asetilkolin, norepinefıin, histamin, gama-aminobütirik asit (GABA), glisin, serotonin ve glutamat en çok bilinenleridir. Buna kaışüık, elektriksel sinapslar, elektriği bir hücreden ötekine ileten direkt kanallardır. Bunların çoğu küçük protein tübülleıinden ibarettir. Yarık bağlantılar adı verilen bu yapılar bir hücrenin için­ den ötekine iyonların serbest hareketlerini sağlar. Bunlar Bölüm 4 ’te tartışılmışür. Merkezi sinir siste­ minde az sayıda bulunan yarık bağlantıların önemi bilinmiyor. Öte yandan yanyana bulunan viseral düz kas lifleri arasında (Bölüm 8 ) ve kalp kası hücreleri arasında (Bölüm 10) aksiyon potansiyelleri bu geçit bölgeleri ya da benzeri bağlantılarla iletilmektedir. Kimyasal Sinapslarda "Tek Yönlü" İleti. Sinir sistem i sinyallerinin iletilm e şekli bak.m ından kimyasal sinapslaıı son derece elverişli kılan çok

516

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duysal Fizyoloji

küçük presinaptik term inal adı verilen düğümler bulunur. Bunların yaklaşık yüzde 80 ila 9 5 ’i dendritlerin yüzeyinde yalnız yüzde 5-20 kadarı da so ­ ma üzerinde yer alır. Bu presinaptik sonlanm alar çok sayıda başka nöronlardan kaynaklanan sinir liflerinin uçlarıdır. Daha sonra görüleceği gibi, pre­ sinaptik terminallerin birçoğu eksitatör karakterde olup postsinaptik nöronu eksite eden bir madde salgılar, inhibitor olanlar ise postsinaptik nöronu inhibe eden bir madde salgılarlar. Medulla spinalis ve beynin öteki bölümlerindeki nöronlar anteriyör motor nöronlardan, ( 1 ) hücre gövdesinin büyüklüğü, (2 ) dendritleıin sayısı, uzun­ luğu ve hemen hem en sıfırdan birçok santimetrele­ re kadar değişebilen boyları, (3) aksonların çap ve boyları, (4) presinaptik terminallerin yalnız birkaç taneden ikiyüz binlere ulaşan sayıları yönünden ay­ rılırlar. Bu farklar, sinir sisteminin çeşidi bölgeleri­ nin gelen sinyallere değişik yanıüar vererek, böylece değişik fonksiyonları yürütmelerini sağlar.

Ş E K İL 45 - 5 Tipik bir aııteriyör motor nöronun soma ve dendritleri üzerin­ de presinaptik terminaller gösterilmiştir. Tek aksona da dikkat ediniz.

önem li bir özelliği vardır: Sinapslar sinyalleri da­ im a tek yönlü iletir. Yani sinyal, nörotransmiteri sa­ lıveren presinaptik nörondan, transm iterin etki yaptığı postsinaptik nörona iletilir. Bu ilkeye kim­ yasal sinapslarda tek yönlii ileti adı verilir. Bu özel­ lik sinyallerin elektriksel sinapslardaki çift yönlü iletisinden tam amen farklıdır. Tek yönlü ileti mekanizmasının önemi üzerinde bir an düşünelim. Bu ileti sinyallerin belirli bir am aca yönelmesini sağlar. Gerçekten sinir siste­ m inde ve perifeıik sinirlerin terminallerinde ileti­ len sinyallerin özel olarak belirli alanlarda odak­ lanmasını, sinir sisteminde sayısız algılama, motor kontrol, bellek ve pek çok başka fonksiyonların yü­ rütülmesini sağlar.

Presinaptik Terminaller. Elektron mikroskopik incelemeler presinaptik term inallerin çeşitli anato­ mik şekillerde bulunduklarını, fakat çoğunun kü­ çük yuvarlak ya da oval yumrular şeklinde olduğu­ nu göstermiştir. Bu nedenle çoğunlukla bu yapıları tanımlayan term inal yumruları, düğmeler, soııayaklar, veya sinaptik yum rular gibi farklı terimlere rastlanır. Şekil 45-6’da presinaptik term inalin tem el yapısı görülüyor. Presinaptik term inal genellikle 200-300 angstrom genişlikte bir sinaps aralığı ile postsinap­ tik nöron somasından ayrılmıştır. Terminalin için ­ de sinapsın eksitatör ya da inhibitor fonksiyonuyla ilgili iki iç yapı bulunur: Transmiter vezikülleri ve nıitokoııdriler. Transmiter veziküllerinde bulunan transmiter m addesi sinaps aralığına seıbestlendiği zaman postsinaptik nöronu eksite ya da inbibe eder. Nöron membranı eksitatör reseptörleri içeri­ yorsa eksitasyon, inhibitor reseptörleri içeriyorsa inhibisyon görülür. Mitokondriler yeni transmiter

Transmiter vezikülleri Mitokondriler

Sinapsların Fizyolojik Anatomisi \ Şekil 45-5 m edulla spinalisin ön boynuzundaki tipik bir ön m otor nöronu gösteriyor. Bu nöron başlıca üç kısımdan oluşm uştur: Som a, nöronun ana gövdesidir; tek bir akson som a bölüm ünden om uriliği terkeden p erifeıik sinire uzanır; deııdritler so m ad an m edulla sp in alisi çevreleyen alanlara dallanarak uzanan 1 m m ’lik çok sayıda uzantılardır. Motor nöronda dendrit ve soma yüzeylerinde 1 0 . 0 0 0 kadar veya 2 0 0 .0 0 0 ’den daha fazla sayıda

Presinaptik

Reseptör proteinler Sinaps aralığı (200-300 angstrom)

Ş E K İL 45 - 6 Sinapsın fizyolojik anatomisi.

Nöron Som ası

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

maddelerin sentezi için gerekli enerjiyi sağlayan adenozin trifosfatı sentezler. Bir aksiyon potansiyeli pıesinaptik terminale ya­ yıldığı zaman, m em bran depolaıizasyonu az sayı­ da veziküliin sinaps aralığına boşalmasına neden olur. Serbestlenen transmiter postsinaptik nöron m em branı geçirgenliğinde ani bir değişiklik yara­ tır; bu da nöronun reseptör özelliklerine göre post­ sinaptik nöronun eksitasyon ya da inhibisyonuna yol açar.

A k s iy o n P o ta n s iy e lle rin P re sin a p tik T e rm in a lle rd e n T ra n sm ite rin S e rb e s tle tm e s in e Yol A çan M eka nizm a -K a lsiyu m İyon la rın ın Rolü Presinaptik term inali kaplayan hücre membranına presin aptik nıem bran adı verilir ve burada çok sayıda voltaj-kapılı kalsiyum kanalları bulunur. Bu nedenle, bu kanalların çok az sayıda bulundu­ ğu sinir lifinin öteki bölgelerinden oldukça farklı­ dır. Aksiyon potansiyeli term inali depolaıize ettiği zaman, çok sayıda kalsiyum iyonu bu kanallardan term inalin içine akar. Sinaps aralığına serbestle­ nen transm iterin miktarı term inale giren kalsi­ yum iyonlarının sayısı ile doğrudan ilişkilidir. Kal­ siyum iyonlarının bu serbestlem e mekanizmaları tam bilinm iyorsa da aşağıdaki tarzda olduğu sa­ nılmaktadır. Kalsiyum iyonları presinaptik terminale girdikle­ ri zaman presinaptik m em branm iç yüzeyindeki serbestlem e yerleri adı verilen özel protein molekül­ lerine bağlanırlar. Bu da bağlanma bölgelerine ya­ kın transm iter veziküllerinin de m em bıana bağla­ narak onunla kaynaşmaları, sonunda da, eksositoz olayı ile dışa açılmalarına neden olur. Her bir aksi­ yon potansiyelinden sonra birkaç vezikiil transmiterleıini aralığa boşaltır. Nörotransm iter olarak asetilkolin depolayan bu veziküllerin her birinde 2 . 0 0 0 - 1 0 . 0 0 0 arası asetilkolin molekülleri bulunur. Presinaptik terminalde, birkaç yüz aksiyon potan­ siyelden 1 0 .0 0 0 ’den daha fazla sayıda aksiyon po­ tansiyeli iletmeye yetecek miktarda vezikül vardır.

T ra n s m ite r M a d d e n in P o stsin a p tik N ö ro n a E tk is i-"R e s e p tö r P r o te in le r in F o n ksiyo n u Şekil 45-6’da görüldüğü gibi, sinaps bölgesinde postsinaptik nöron m em branında çok sayıda re­ septör proteinleri bulunur. Bu reseptörlerin iki önemli bileşeni vardır: (1) Membrandan sinaps aralığına uzanarak presinaptik terminalden nörotransm iterle birleşen bir bağlan m a bölüm ü, (2 ) postsinaptik nöronun m em bran boyunca içine ka­ dar uzanan iyonofor bölüm . İyonofor iki tipten biri olabilir: ( 1 ) belirli tipteki iyonların kanallardan ge­ çm esine izin veren iyon kan alı veya (2 ) iyon kanalı olmayan, fakat bunun yerine hücre sitoplazmasımn içine uzanan ve postsinaptik nöronun içinde bir veya daha fazla maddeyi aktive eden bir "ikinci

517

haberci" aktivatörüdür. Bu maddeler daha sonra belirli hücresel fonksiyonları değiştirmek üzere “ikinci haberci" görevi üstlenirler. İyon Kanalları. Postsinaptik nöron m em branındaki iyon kanalları genellikle iki tiptir: ( 1 ) katyon k a ­ nalları, çoğunlukla sodyum iyonlarının faJcat b a ­ zen de potasyum ve kalsiyum iyonlarının geçişine izin verir, (2 ) anyon kanalları, daha çok klorür iyonlarının fakat çok az miktarda diğer anyonların geçişine izin verir. Sodyum iyonlarını ileten kat}>oıı kan alları nega­ tif yüklüdür. Bu yükler, kanal çapı hidrate sodyum iyonunkinden daha büyük çapa ulaştığında pozitif yüklü sodyum iyonlarını çekerler. Fakat aynı nega­ tif yükler klorür iyonlarını ve diğer anyonları iterler ve geçişlerini önlerler. Anyon kanallarına gelince, kanal çapları yeterin­ ce büyüdüğünde klorür iyonları kanallardan geçe­ rek, ters yönde ilerlerler. Ancak sodyum, potasyum ve kalsiyum katyonları iyonlarının hidrate şekilleri geçiş için çok büyük olduklarından engellenirler. Daha sonra göreceğimiz gibi, sodyum kanalları­ nın açılması postsinaptik nöronu uyarır. Böylece sodyum kanallarını açan transmiter madde eksitatör transmiter olarak adlandırılır. Diğer taraftan a ç­ ılan klorür kanalları nöronları inhibe ederler ve bu transmiter maddeler inhibitor transmiter olarak adlandırılırlar. Transmiter madde bir iyon kanalını aktive etti­ ğinde, kanal genellikle milisaniyenin bir bölümü içerisinde açılır; transmiter madde artık mevcut ol­ madığında kanal aynı hızla kapanır. Bu nedenle, iyon kanallarının açılması ve kapanması postsi­ naptik nöronların hızlı aktivasyonuna veya hızlı in ­ hibisyonuna neden olurlar. Postsinaptik N öronda "İkinci H aberci" Sis­ tem . Sinir sistem inin pek çok fonksiyonu (örne­ ğin belleğin işlenm esindeki gibi) başlangıçtaki transm iter m addesi uzaklaştıktan sonra nöronlar­ da saniyelerden aylara kadar sürebilen değişiklik­ leri gerektirir. İyon kanalları uzatılmış postsinap­ tik n öıonal değişiklikleri oluşturmak için uygun değildir, çünkü bu kanallar transm iter madde ar­ tık mevcut olm adığında milisaniyeler içinde ka­ panırlar. Çoğu kez, uzatılm ış n öron aktivitesi postsinaptik nöron hücresinin içinde “ikinci h a­ b erci” bir kimyasal sistem i aktive etm ekle elde edilir ve daha sonra ikinci haberci uzamış etkiye neden olur. İkinci haberci sistem in birçok çeşidi vardır. Nö­ ronlarda en çok görülen ikinci haberci G-proteinleri diye adlandırılan bir grup proteini kullanır. Şekil 45-7’nin üst sol köşesi transmiter madde tarafın­ dan aktive edilen bir m em bran reseptör proteinini göstermektedir. Bir G-proteini reseptör proteininin hücrenin iç kısmına uzanan kısmına bağlanmıştır. G-proteini de üç bölümden oluşur: G-proteininin aktivatör kısmı olan bir a bölümü, reseptör prote­ ine komşu olan hücre zarının içine G-proteinini bağlayan beta ((3) ve gama y bölümleridir. Bir sinir

518

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duysal Fizyoloji

Ş E K İL 45 - 7

GTP cGMP

kimyasal aktivatörler

değişiklikler

impulsu tarafından aktive edildiğinde G-proteininin a kısmı, p ve y kısımlarından ayrılır ve böylece hücrenin sitoplazması içinde hareket serbestliği el­ de eder. Ayrılan a. -bölümü her nöronun özelliğine bağlı olarak sitoplazmada bir veya daha fazla fonksiyon gösterir. Şekil 45-7 meydana gelebilecek dört değişik­ liği göstermektedir. Bu değişiklikler aşağıdaki gibidir: 1. Postsinaptik hücre m em branı boyunca özel iyon kanallarının açılması. Şeklin sağ üst köşesinde Gpıoteinine yanıt olarak açılan bir potasyum kanalı görülmektedir; bu kanal, ikinci haberci sistemi kul­ lanmadan direkt aktive olan iyon kanallarının hızlı kapanmasının aksine genellikle uzun süre açık kalır. 2. Nöron hücresinde siklik adenozin nıono fosfat

(cAMP) veya siklik guanozin m onofosfat (cGMP)'m aktivasyonu. Nöronlarda çok özel metabolik meka­ nizmayı ya siklik AMP’nin veya siklik GMP’nin kont­ rol edebildiğini haürlayınız. Böylece hücre yapısının uzun süreli değişimi de dahil olmak üzere pek çok kimyasal sonucun alınmasına neden olur. Bu durum nöronun uzun-süreli uyarılabilirliğini değiştirir. 3. Bir veya d a h a fa z la sayıda intraselüler enzimin aktivasyonu. G-proteini, intraselüler enzimlerden bir veya daha fazlasını direkt olarak aktive edebilir. Enzimler de, hücredeki pek çok spesifik kimyasal fonksiyonlardan herhangi birine sebep olabilirler. 4. Gen transkripsiyonunun aktivasyonu. Bu bel­ ki de postsinaptik nöronun ikinci haberci sistem ­ lerinin en önemlisidir. Gen transkripsiyonu, n ö ­ ronda yeni proteinlerin oluşm asına neden olabilir ve bu proteinler de hücrenin m etabolik m ekaniz­ malarım veya yapısını değiştirebilirler. Özellikle uzun-süreli bellek işlem lerinde, uygun olarak akti­ ve edilen nöronlarda yapısal değişiklikler oluştuğu bilinmektedir. Böylece, nörondaki ikinci haberci sistemlerinin aktivasyonu, ister G-proteini ister diğer proteinler

Başlangıç nöronundaki transmiter madde ile ikinci nöronun sitoplazm asına öncelikle G-proteini ser­ bestleyerek ikinci nöronun aktive edilmesini sağlayan "ikinci haberci” sistem. Şe­ kilde G-proteinin birbirini takip eden dört etkisi gös­ terilmektedir. 1. İkinci nö­ ronun m em branm daki iyon kanallarının açılması, 2. nöronun membranındaki enzim sisteminin aktive edilmesi, 3. intraselüler enzim sistem inin aktive edilmesi; ve/veya 4. İkinci nöronda gen transkrip­ siyonunun oluşması.

olsun, farklı nöron yollarının yanıtlam a özellikleri­ ni değiştirmeleri için çok önemlidir. Bu konuya si­ nir sistem inin bellek fonksiyonlarım tartıştığımız Bölüm 57’de detaylı bir şekilde yer vereceğiz.

P o stsin a p tik M e m b ra n d a E k s ita tö r ve in h ib ito r R e s e p tö rle r Bazı postsinaptik reseptörler aktive edildiklerinde postsinaptik nöronu uyarırlar, bazıları da inhibisyona neden olurlar. Hem inhibitor, hem eksitatör tipteki reseptörlerin bulunmasının önemi, sinir fonksiyonu­ na ek bir boyut vererek eksitasyonun olduğu kadar si­ nirsel aktivitelerin de sınırlanmasının sağlanmasıdır. Eksitasyon veya inhibisyona sebep olan farklı re­ septörler tarafından kullanılan farklı moleküler mekanizmalar ve m em bran m ekanizm aları aşağı­ daki gibidir. Eksitasyon 1. Fazla sayıdaki p o z itif elektrik yükünün, postsi­ naptik hücrenin içine akm asını sağ lam ak üzere sodyum kanallarının açılm ası. Bu durum, m em b­ ran potansiyelini eksitasyon için gerekli olan eşik değerine doğru pozitif yönde artırır. Eksitasyona neden olmanın en fazla kullanılan şeklidir. 2. Kloriir veya potasyum kan alların dan biri veya her ikisi aracılığı ile baskılanm ış ileti. Bu negatif yüklü klorür iyonlarının postsinaptik nöronun iç ­ ine difüzyonlarını veya pozitif yüklü iyonların dışa­ rı difüzyonlarını azaltır. Her iki durumda da içerde­ ki mem bran potansiyeli norm alden daha pozitif hale gelir ki, bu da eksitasyondur. 3. Hücre aktivitesiııi uyarm ak için hücrenin iç m etabolizm asındaki çeşitli değişiklikler veya bazı durumlarda, eksitatör m em bran reseptörlerinin sayısında artış ya da inhibitor m em bran reseptör­ lerinin sayısında azalma olmasıdır.

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

519

İnhibisyon 1. Reseptör m olekülü aracılığıyla klorür iyon k a ­ nallarının açılm ası. Bu durum negatif yüklü klorür iyonlarının postsinaptik nöronun dışından içine doğru hızlı difüzyonuna izin verir, böylece negatif yükleri içeri taşır ve içerdeki negativiteyi artırır ki bu da inhibisyondur. 2. Reseptör aracılığıyla potasyum iyonlarının ile­ tim inde artış. Bu artış, pozitif potasyum iyonları­ nın dışarı difüzyonunu sağlar ki, bu da yine inhi­ bisyondur. 3. Hücresel metabolik fonksiyonları inhibe eden veya inhibitör sinaptik reseptörlerin sayılarını artı­ ran veya eksitatör reseptörlerin sayısını azaltan re­

septör enzim lerinin aktive edilmesi.

Sinaptik Transmiterier Olarak Fonksiyon Gören Kimyasal Maddeler Elliden fazla kimyasal maddenin sinaptik transm i­ ter olarak fonksiyon gördüğü kanıtlanmış, ya da ileri sürülmüştür. Bunların bir çoğu Tablo 45-1 ve 45-2 ’de iki grup sinaptik transmiter olarak verilmiş­ tir. Tablolardan ilki hızlı hareket eden küçük-moleküllü tıansm iterleri kapsar. Diğeri, daha büyük moleküler yapıya sahip ve daha yavaş hareket eden nöropeptidleri kapsar. Hızlı hareket eden küçük moleküllü transmiterler beyne duysal sinyallerin ve kaslara motor sin­ yallerin iletilmesi gibi sinir sistem inin ani cevapla­ rının bir çoğuna neden olanlardır. Diğer taraftan nöropeptidler genellikle reseptörlerin sayılarında uzun süreli değişmeler, bazı iyon kanallarının uzun süreli açılması ve kapanması ve belki de sinapsların sayıları ve büyüklüklerinin bile uzun süreli de­ ğişmesi gibi uzun-süreli etkilere neden olurlar.

K ü ç ü k -M o le k ü llü , Hızlı H a re ke t Eden T ra n s m ite rie r Pek çok durumda küçük-molekül tipi transmiterier presinaptik terminalin sitozolünde sentezlenir ve daha sonra terminaldeki birçok transmiter vezikülüne aktif

Küçük-Moleküllü, Hızlı Etkili Transmiterier Sınıf I: Asetilkolin Sınıf II: Aminler Norepiııefrin Epinefrin Dopam in Serotonin Histamin Sınıf III: Amino Asitler Gama-Aminobütirik asit (GABA) Glisin Glutamat Aspartat Sınıf IV: Nitrik oksit (NO)

Nöropeptidler, Yavaş Etkili Transmiterier Hipotalamik-serbestletici hormonlar Tirotropin-serbestletici hormon Luteinizan hormon-serbestletici hormon Somatostatin (büyüme hormonu inhibitör faktörü) Hipofiz peptidleri ACTH p-Eııdorfin a-Melanosit-stimüle edici hormon Prolaktin Luteinizan hormon Tirotropin Büyüme hormonu Vazopressin Oksitosin Barsak ve beyinde etkili peptidler Lösin enkafalin Metionin enkafalin P maddesi Gastrin Kolesistokinin Vazoaktif intestinal polipeptid (VİP) Sinir büyüme faktörü Beyin kaynaklı ııörotropik faktör Nörotensiıı İnsülin Glukagon Başka dokulardan Anjiyotensin II Bradikinin Karnozin Uyku peptidleri Kalsitonin

taşınım ile absorbe edilirler. Daha soma, bir aksiyon potansiyelin presinaptik terminale ulaştığı her seferde, birkaç vezikül transmiterlerini aynı anda sinaptik ara­ lığa bırakırlar; bu olay daha önce anlatılan mekanizma ile milisaniye veya daha kısa bir sürede oluşur. Trans­ miterin küçük-molekül tipinin postsinaptik membran reseptörleri üzerindeki daha somaki etkisi de genellik­ le bir milisaniye veya daha kısa sürede oluşur. Genel­ likle etki, iyon kanalları aracılığıyla geçirgenliği artıran veya azaltan bir reseptör proteinini aküve etmektir. Ör­ neğin eksitasyona neden olan sodyum iletimini veya inhibisyona neden olan potasyum veya klor iletimini artırmak gibi. Bazen transmiterlerin küçük-molekül tipleri iyon kanallarını açmak yerine reseptörler tara­ fından aktive edilen enzimleri stimüle ederler, bu da hücrenin iç metabolik işleyişini değiştiril'. Küçük-Molekül Tipindeki Veziküllerin Yeniden Kazanımı. Küçük-moleküllü üansmiterleri depola­ yan ve serbestleyen veziki'ıller, sürekli olarak yeniden değerlendirilirler, yani tekrar tekrar kullanılırlar. Si­ naptik membranla kaynaşıp transmiter maddelerini boşaltmak için açıldıktan sonra, vezikül membram önce sinaptik membranın bir parçası haline gelir. An­ cak, saniyelerle, dakikalarla ölçülebilecek sürede membranın vezikül parçası presinaptik terminalin iç­ ine doğru geri çekilir ve yeni vezikül oluşturmak üzere koparak aynim Bu vezikül içinde hala yeni transmiter maddeyi sentezlemek ve/veya yoğunlaştırmak için gerekli uygun taşıyıcı proteinler bulunur. Asetilkolin yukarıda anlatılan sentez ve salınım

520

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duysal Fizyoloji

prensiplerine uyan tipik bir' kiıçük-molekül transmiterdir. Bu transmiter madde presinaptik terminalde kolin asetiltransfemz enzimi varlığında asetil koeıızim A ve kolinden sentezlenir. Daha sonra özel veziküllerine taşınır. Veziküller siııaptik aralığa asetilkolin serbestlediğinde, siııaptik aralığın boşluğunu doldu­ ran pıoteoglikan retikulumuna bağlı koliııesteraz en­ zimiyle hızlı bir şekilde tekıar asetat ve koline parç­ alanır. Fakat, daha sonra veziküller kazanılır ve kolin de tekrar yeni asetilkolin sentezinde yeniden kullanıl­ mak üzere aktif olarak terminale taşınır. Önemli Bazı Küçük - Molekül Transmiterlerin Ö ze llik le ri. Küçük-nıolekiil tıan sm iterin en önemlileri aşağıda verilmiştir. Asetilkolin beynin birçok alanlarındaki nöronlar­ da salgılanır fakat özellikle bulunduğu nöronlar şöy­ le sıralanabilir: Motor korteksin büyük piramidal hücreleri, bazal gangliyonlardaki birçok farklı nö­ ronlar, iskelet kaslarını ineı ve eden motor nöronlar, otonom sinir sisteminin tüm pregangliyoner nöron­ ları ile parasempatik sistemin postgangliyoner nö­ ronları ve sempatik sistemin bazı postgangliyoner nöronları. Asetilkolinin çoğunlukla eksitatör etkisi vardır; ancak bazı peıiferik parasempatik sinir uçla­ rının, vagus sinirleri ile kalbin inhibisyonu gibi, inhibitör etkileri de olduğu bilinmektedir. N orepinefrin hücre gövdeleri beyin sapında ve hipotalam usta yer alan birçok nöron tarafından salgılanırlar. N orepinefrin salgılayan nöronlar özellikle ponstaki lokus serııleıısta yer alıp uzantı­ larını beyinde geniş alanlara göndererek beynin tüm aktivitelerini ve uyanıklık düzeyinin artırılma­ sı gibi zihinsel faaliyetleri kontrol ederler. Bu alan­ ların birçoğunda norepinefrin eksitatör reseptörle­ ri, bazılarında ise inhibitör reseptörleri uyarır. No­ repinefrin aynı zamanda sem patik sinir sisteminin postgangliyoner liflerin çoğu tarafından salgılana­ rak bazı organları eksite, bazılarını da inhibe eder. D opam iıı substansiya nigradan kaynaklanan n ö­ ronlardan serbestlenir. Bu nöronların uzantıları, başlıca bazal gaııgliyonların korpus striatumunda sonlanırlar. Dopaminin etkisi genellikle inhibisyoridur. Glisin başlıca medulla spinalis sinapslarında sal­ gılanır. Büyük olasılıkla daima inhibitör transmiter olarak işlev görür. G am a-am in obiitirik asid (GABA) medulla spi­ nalis, serebellum , bazal gangliyoıılar ve korteksin birçok alanlarındaki sinir terminalleri tarafından serbestlenir. Daima inhibisyona neden olduğu sa­ nılmaktadır. G lııtam at m uhtem elen birçok duysal yolların presinaptik term inallerinde ve korteksin birçok alanlarında serbestlenir. Daima eksitasyona neden olduğu sanılmaktadır. Serotoniıı, beyin sapında median rafede başlayan ve beynin ve omuriliğin birçok alanlarına özellikle hipotalamusa uzanan çekirdeklerinden salgılanır. Serotoninin spinal ağrı yollarında daima inhibitör etkisinin bulunduğu, şahsın ruh halini kontrol ettiği ve belki de uykuya neden olduğuna inanılmaktadır.

N itrik oksit genellikle uzun süreli davranış ve bellekten sorum lu beyin bölgelerinde görülür. Bundan dolayı bu transm iter sistem şim diye ka­ dar anlaşılam ayan davranış ve bellek fonksiyon­ larını açıklam aya yardım edebilir. Nitrik oksit, presinaptik term inalde oluşumu ve postsinaptik nöronlar üzerindeki etki m ekanizm aları b akı­ m ından diğer küçük-m oleküllü transm iterlerden farklıdır. Diğer tran sm iterler gibi, presinaptik term inaldeki veziküllerde önceden sentezlenip depo edilm ez. Aksine nitrik oksit, gerek duyuldu­ ğunda sentezlenir ve vezikülleıden serb estlen ­ mek yerine, birkaç saniye içerisinde presinaptik term inallerden dışarı difiize olur. D aha sonra kom şu postsinaptik nörona difüze olur. P ostsi­ naptik nöronda, m em bran potansiyelini fazla değiştirmez, ancak bunun yerine saniyeler, daki­ kalar ve belki de daha uzun bir süre için nöronun uyarılabilirliğini modifiye eden hücre içi m eta­ bolik fonksiyonları değiştirir.

N ö ro p e p tid le r Nöropeptidler farklı bir şekilde sentez edilen, hare­ ketleri yavaş olan ve diğer yönlerden de küçük-m o­ leküllü transmiterlerden tam am en farklı olan bir grup transmiterlerdir. Nöropeptidler presinaptik terminalin sitozolüııde sentezlenmezler. Bunun yerine nöıonal hücre göv­ desindeki ribozomlar tarafından büyük protein m o­ leküllerinin bir parçası olarak sentezlenirler. Protein molekülleri önce hücre gövdesinin endoplazmik retikulumuna, daha sonra da iki değişikliğin gerçekleş­ tiği Golgi apareyine giderler: önce protein enzimatik olarak küçük parçalara bölünerek ya nöropeptid ya da nöropeptid pıeküısör maddesini serbestler. Son­ ra Golgi apareyi sitoplazmaya serbestlenen nörotransmiteri küçük transmiter vezikülleri halinde pa­ ketler. Daha sonra transmiter vezikülleri günde bir­ kaç cm gibi oldukça yavaş bir hızla akson sitoplazmasının aksonal akım ıyla sinir liflerinin uçlarına ka­ dar taşınırlar. Son olarak bu veziküller küçiik-moleküllü transmiterleıde olduğu gibi aksiyon potansiye­ line yanıt olarak transmiterlerini serbestlerler. Ancak vezikül otolize edilir ve yeniden kullanılmaz. N öropeptidlerin oluşum u zahm etli bir işlem olduğu için, bunlar küçük-m oleküllü tıan sm iterlere göre daha az m iktarda salınırlar. N öropep­ tidlerin küçük-m oleküllü transm iterlerden ge­ nellikle bin kez ya da daha fazla etkin olm aları bu açığı kapatır. N öropeptidlerin diğer önem li bir özelliği de daha uzun süreli etkilere neden o lm a­ larıdır. Bu uzun süreli etkilerden bazıları, kalsi­ yum porlarının kapanm ası, hücrenin m etabolik işleyişindeki değişiklikler, hücre çekirdeğindeki özel genlerin aktivasyonu veya deaktivasyonundaki değişiklikler ve eksitatör veya in h ibitör re­ septörlerin sayılarındaki uzun süreli değişm eler gibi sıralanabilir. Bu etkilerden bazıları günler, ya da hatta aylar veya yıllar sürebilir. N öropeptidle­ rin fonksiyonları konusundaki bilgilerim iz henüz gelişm eye başlam ıştır.

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

Nöronal Eksitasyon Sırasında Gelişen Elektriksel Olaylar Sinirsel eksitasyonlaıın elektriksel m ekanizm ası özellikle medulla spinalisin ön boynuzundaki bü­ yük motor nöronlarda incelenmiştir. Bu nedenle ilerideki birkaç konuda tanım lanan olaylar özellik­ le bu nöronlara aittir. Bazı sayısal farklar bir yana bırakılırsa, aynı ilkeleri sinir sistemindeki diğer nö­ ronların çoğuna da uygulamak mümkündür. Nöron Gövdesindeki Membran Dinlenim Potansi­ yeli. Şekil 45-8de bir motor nöronun soma bölümün­ de membran dinlenim potansiyelinin yaklaşık -65 milivolt olduğu görülüyor. Bu geniş perifeı ik sinir lifleri ve iskelet kası liflerinde ölçülen -90 milivolttan biraz daha düşüktür. Voltajın düşük düzeyde olması nöronun eksitabilite derecesinin hem pozitif hem de negatif kont­ rolüne olanak sağlaması bakımından önemlidir. Yani, voltajın daha az negatif bir değere indirilmesi nöron membranını daha duyarlı yapar; voltajın daha negatif bir değere yükseltilmesi de nöronu daha az uyarılabilir hale getirir. Bu, bir sonraki bölümde tartışılacağı gibi, nöron fonksiyonunun iki şeklinüı -eksitasyon ya da inlıibisyon- temelini oluşturur. N öronda Soma Membranının İki Tarafı Arasındaki iyonların Konsantrasyon Farklılıkları. Şekil 45-8 n ö ­ ronda som a m em branının iki tarafı arasında nöron fonksiyonu için en önemli olan üç iyonun konsant­ rasyon faiklarını göstermektedir: Bu iyonlar; sod­ yum, potasyum ve klorür iyonlarıdır. En üstte, sodyum iyon konsantrasyonunun ekstı aselüler sıvıda yüksek (142 mEq/litre), nöron için­ de ise düşük olduğu görülüyor (14 mEq/litre). Bu sodyum konsantrasyon gradyanını yaratan, sodyu­ mu sürekli olarak nöronun dışına pompalayan sodyum pompasıdır. Şekil potasyum iyon konsantrasyonunun nöronun soma bölümünün içinde yüksek (120 mEq/litre) fakat ekstıaselüler sıvıda düşük olduğu görülüyor (4,5 mEq/litıe). Bu potasyumu içeriye doğru pompalayan bir potasyum pompasının da bulunduğunu gösterir. (Bölüm 4'te açıklandığı şekilde Na+-K+ pompasının öteki yarısı). Ancak, potasyum iyonları dinlenim du-

K’ öronda som a membranının iki tarafı arasında sodyum, potasyum ve klorür iyonlarının dağılımı. Bu intrasomal m em ­ bran potansiyelinin kaynağını oluşturmaktadır.

521

ıumundaki sinir membranındaki iyon kanallarından, sodyum iyonlarına göre, daha kolay sızar. Şekil 45-8 klorür iyonlarının ekstıaselüler sıvıda yüksek, fakat nöron içinde düşük konsantrasyonda olduğunu gösteriyor. Aynı zamanda klorür iyonla­ rına karşı m embranın oldukça geçirgen olduğu ve belki de zayıf bir klorür pom pasının da bulunabile­ ceği işaret edilmiştir. Nöronun içinde klorür iyon­ larının düşük konsantrasyonda olm asının başlıca nedeni nöronun içindeki -65 milivolttur. Böylece, bu negatif potansiyel, negatif yüklü klorür iyonları­ nı mem branın dışındaki konsantrasyon farkı içeridekinden çok daha fazla oluncaya kadar m em bran potlarından dışarıya doğru iter. Burada Bölüm 4 ve 5 ’te m em bran potansiyeli ile iyon konsantrasyon farkları hakkında öğrendikleri­ mizi bir kere daha hatırlayalım. Hatırlanacağı gibi, m embranın iki tarafındaki elektriksel potansiyel farkı, eğer uygun p o laıite ve büyüklükte ise, m embranın iç ve dışı arasındaki konsantrasyon farklılıklarına rağmen, iyon hareketlerini tam am en engelleyebilir. Bir iyon türünün hareketini tam a­ men engelleyebileıı böyle bir potansiyele o iyon iç ­ in Nenıst potansiyeli adı verilir. Bu potansiyel aşa­ ğıdaki denklemle hesaplanabilir: İçerdekikonsantrasyon \ --------------------------------- |

(

Dışardaki konsantrasyonJ

Burada EMF, milivolt cinsinden m em branın için­ deki Nernst potansiyelidir. Pozitif iyonlar için n e­ gatif (-), negatif iyonlar için pozitif (+) olacaktır. Şimdi üç iyon için iyon hareketlerini tam durdu­ ran Nernst potansiyellerini hesaplayalım: Sodyum, potasyum ve klorür. Sodyum konsantrasyonu Şekil 45-8’de gösterildiği gibi, dışarıda 142 mEq/litre, içeride 14 mEq/litre olursa sodyum kanallarından sodyum iyon hareketi­ ni önleyecek membran potansiyeli +61 milivolt ola­ caktır. Ancak ölçülen gerçek membran potansiyeli +61 milivolt değil, -65 milivolttur. Gerçekte, içeriye sızan sodyum iyonları sodyum pompasıyla hemen geriye dışarıya doğru pompalanarak nöron içindeki 65 milivoltluk negatif potansiyeli korunur. Potasyum iyonları için konsantrasyon gradyanı nöronun içinde 120 mEq/litre, dışında 4,5 mEq/litredir. Bu da nöronun içinde - 8 6 milivoltluk bir Nernst potansiyeli demektir ki, gerçekte ölçülen -65 mili­ volttan daha negatiftir. Bu nedenle potasyum iyonla­ rının nöronun dışına difüze olmaya eğilimleri vardır, ancak bu eğilim potasyum iyonlarının sürekli olarak geriye içeriye doğru pompalanması ile önlenir. Son olarak klorür iyon gradyanı dışarda 107 mEq/lit­ re ve içeride 8 mEq/litre iken nöronun içinde Nernst potansiyeli -70 milivolt olarak hesaplanır. Bu değer öl­ çülen gerçek değer olan -65 milivolttan biraz daha negaüf bir değerdir. Böylece klorür iyonları nöronların iç­ ine sızmaya çalışırlar. Ancak sızan iyonlar belki de ak­ tif bir klor pompası ile dışarıya geri taşınırlar. Bu üç Nerııst potansiyelini ve iyonların difüzyon eğilimlerinin doğrultusunu hatırda tutunuz. Çün­ kü bu bilgi, reseptör iyon kanallarının sinaptik uya­

522

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel ilkeler ve Duysal Fizyoloji

rılmasıyla gerçekleşen nöronun eksitasyon ve inhibisyonunu anlamada önem li olacaktır. Somanın İçinde Potansiyelin Eşit Dağılımı. Nöron som asındaki iııtraselüler sıvı çok iletken bir eriyik­ tir. Bundan başka nöronal som anın çok geniş ol­ m ası da (10-80 m ikro-metre çapında) elektrik akı­ m ının som anın içinde bir bölümden başka bir b ö ­ lüm e geçişinde hem en hem en hiç direnç olm am a­ sına neden olur. Böylece, intrasomal sıvının h er­ hangi bir bölgesindeki potansiyel değişimi som a­ nın her noktasına hem en hem en eşit olarak yayılır. Bu ilke, ileride göreceğimiz gibi nörona çeşitli kay­ naklardan gelen sinyallerin “sumasyori'u yönün­ den büyük önem taşır. Sinaptik Eksitasyonurı Postsinaptik M em brandaki Etkisi - Eksitatör Postsinaptik Potansiyel. Şekil 45-9A, yüzeyinde uyarılmamış bir presinaptik term inal bulunan, istirahat halindeki bir nöronu gösteriyor. Som anın her yerinde m embran dinlenim potansiyeli -65 milivolttur. vj şekil 45-9B ’de presinaptik terminalden term inal ile nöronun som a m em bram arasındaki aralığa bir transm iter serbestlenmiştir. Bu transmiter m em brandaki eksitatör reseptöre etki yaparak, m em brarıın Na+’a geçirgenliğini artırmıştır. Nöronun için ­ deki yüksek sodyum gradyanı ve yüksek elektriksel negativiteden dolayı sodyum iyonları m em bıanın içine doğru hareket ederler.

Aksonun başlangıç segmenti

B

Eksitatör.

Uyarılmış Nöron Aksiyon potansiyelinin yayılması Cl- girişi Inhibitor

Pozitif yüklü sodyum iyonlarının hızla nöronun içine akışı m em bran dinlenim potansiyelinin n e ­ gatifliğini kısmen nötürleştirir. Böylece Şekil 459B ’de m em bran potansiyeli -65 milivolttan -45 milivolta çıkar. Nöronun norm al istirahat potansiyeli­ nin üstündeki bu yükselmeye (yani daha az negatif bir değere ulaşmaya) eksitatör postsinaptik p ota n ­ siyel (veya EPSP) adı verilir. Çünkü bu potansiyel yeteri kadar yükselince nöronda bir aksiyon potan­ siyeli yaratarak onu uyarır. Bu örnekte EPSP +20 milivolttur (başlangıç değerinden 2 0 milivolt daha pozitiftir). Ancak, burada uyarmak gerekir ki, tek bir presi­ naptik term inalin deşarjı nöron potansiyelini h i­ çbir zam an -65 milivolttan -45 m ilivolta çıkara­ maz. Amplitüdün artm ası için birçok term inalden deşarjların eşzam anlı olarak gelm esi (ön m otor nöron için genellikle yaklaşık 40-80 adet) ya da kı­ sa aralarla birbirini izlem esi gerekir. Bu, ileride detaylı olarak tartışılacağı gibi sum asyon olayı ile sağlanır. Nöronu Terkeden Aksonun Başlangıç Segm entinde Aksiyon Potansiyelin Doğuşu - Eksi­ tasyon Eşiği. EPSP yeterince yükselince, nihayet bir aksiyon potansiyelini başlatacak noktaya ula­ şır. Ancak aksiyon potansiyeli som a m em branında eksitatör sinapslara bitişik bölgede başlam az. B u ­ nun yerine, aksonun som adan ayrıldığı başlangıç segm entinde başlar. Aksiyon potansiyelin kaynağı­ nın bu nokta olm asının ana nedeni, som anın nisbeten az sayıda voltaj-kapılı sodyum kanallarına sahip olması ve bu yüzden EPSP'in bir aksiyon p o ­ tansiyeli yaratmaya yetecek kadar kanalı açam amasıdır. Öte yandan, başlangıç segm entindeki voltaj-kapılı sodyum kanallarının konsantrasyonu yedi kat daha fazla olduğundan, aksiyon potan si­ yeli som aya göre çok daha kolay doğabilir. Başlan­ gıç segm entinde bir aksiyon potansiyeli yaratacak EPSP’in değeri +10 ile +20 milivolt arasındadır. Bu, som a için gerekli olan yaklaşık +30 milivolt değe­ rine zıttır. Aksiyon potansiyeli bir kez başladıktan sonra, hem akson boyunca perifere, hem de geriye, som a­ ya doğru yayılır. Birçok durumlarda dendritlere ya­ yılırsa da hepsine geçemez, çünkü onlarda da so ­ ma gibi çok az sayıda voltaj-kapılı sodyum kanalla­ rı bulunur ve dolayısıyla hem en hem en hiç aksiyon potansiyeli meydana getiremez. Böylece Şekil 45-9B'de görüldüğü gibi, nöronun eksitasyon için eşik değeri yaklaşık -45 milivolttur ki bu +20 milivoltluk bir EPSP'in, yani, -65 milivoltluk normal dinlenim potansiyelinden 2 0 milivolt daha pozitif bir değerin karşılığıdır.

Ç’k'Ş1 jnhibe Edilen Nöron

Ş E K İL 45 - 9 Bir nöronun üç durumu, a. Istirahatteki nöron. B. Uyarılmış du­ rumdaki nöron; nöron içi potansiyel sodyum girişi ile daha po­ zitif yani daha az negatif olmuştur. C. İnhibe edilen nöronda potasyum iyon çıkışı ve kloriir iyon girişi ile intranöral m em b­ ran potansiyeli daha negatif olmuştur.

1 Nöronal İnhibisyonda Elektriksel Olaylar İnhibitör Sinapsların Postsinaptik M em b ra n a Etkisi - İnhibitör Postsinaptik Potansiyel . İn ­ hibitör sinaps sodyum kanalları yerine başlıca

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

klorür kanallarını açarak, klorür iyonlarının ko­ layca geçişini sağlar. Şimdi, inhibitör sinapsların postsinaptik nöronu nasıl inhibe ettiklerini an la­ yabilm ek için, klorür iyonları ile ilgili Nernst p o ­ tansiyelleri hakkında öğrendiklerimizi hatırlaya­ lım. Bu potansiyeli klorür iyonları için -70 m ili­ volt olarak hesaplam ıştık. Görüldüğü gibi, bu p o ­ tansiyel istirahat halindeki nöron m em branının içinde m evcut -65 milivoltluk potansiyelden daha negatiftir. Bu nedenle, potasyum ve klorür kanal­ larının açılm ası sırasında, potasyum iyonlarının dışa göçm esi m em bran potansiyelini norm alden daha negatif yapacak; klorür iyonlarının içe gö­ çm esi de bu negatifliği daha artıracaktır. İntraselüler negatiflik derecesindeki bu artışa h iperpolarizasyon adı verilir. Bu da m em bran potansiyelini eksitasyon eşiğinden çok uzaklaştırdığı için n öro­ nu inhibe eder. Bu nedenle, m em branın negativitesinde norm al dinlenim potansiyelinden öteye bir artışa in hibitör p ostsin ap tik potansiyel (IPSP) adı verilir. Şekil 45-9C ’de inhibitör sinapsların uyarılması­ nın mem bran potansiyeline etkisi belirtilmiştir. Şe­ kilde görüldüğü gibi, klorür iyonlarının hücre içine veya potasyum iyonlarının hücre dışına akışları, m em bran potansiyelini normal değeri olan -65 m i­ livolttan daha negatif bir değere, -70 milivolta in­ dirmiştir. M embran potansiyelindeki bu 5 milivolt­ luk fazla negatiflik IPSP’dir. O halde örneğimizde IPSP -5 milivolttur.

P re sin a p tik in h ib is y o n Nöron membranındaki inhibitör sinapslarda geli­ şen ve postsinaptik inhibisyon adı verilen inhibis­ yon dışında, başka bir inhibisyon da sinyal daha sinapsa ulaşmadan ortaya çıkabilir. Presinaptik inhi­ bisyon adı verilen bu tip inhibisyonun şöyle gelişti­ ği sanılıyor. Presinaptik inhibisyonda, inhibisyon presinap­ tik term inal sinir liflerinin üzerindeki inhibitör sinapsların deşarjı ile, daha bu lifler postsinaptik nöron üzerinde sonlanm ad an gelişir. Pek çok olayda salınan inhibitör transm iter madde GABA (gam a-am inobütirik asit)’dır. GABA anyon kanal­ larının açılm asına özel etkiyle çok miktarda klorür iyonlarının term inal fibrile difüzyonunu sağlar. Bu iyonların negatif yükleri, bir aksiyon potansi­ yeli term inal fibrile ulaştığında içeri giren pozitif yüklü sodyum iyonlarının eksitatör etkisini büyük ölçüde yok eder. Böylece bu term inal fibrildeki ak­ siyon potansiyeli, postsinaptik nöronun eksitas­ yon derecesini düşürerek büyük ölçüde kendisi de azalır. Sinir sistem inin pek çok duysal yollarında presi­ naptik inhibisyon oluşur. Yani komşu terminal sinir lifleri karşılıklı olarak birbirlerini inhibe ederler ki, bu duysal yollarda sinyallerin etrafa yayılımını en aza indirir. Bu olayı daha detaylı bir şekilde bir son­ raki bölümde tartışacağız.

523

P o s ts in a p tik P o ta n siye lin Z a m a n Süreci \ r Bir ön motor nöron uyarıldığı zaman nöron membraııı ancak 1 2 jnilisaniye kadar sodyum iyonlarına yük­ sek bir geçirgenlik gösterir. Bu sürede sodyum iyonla­ rı postsinaptik hücrenin içine hızla difüze olarak nö­ ron içi potansiyeli yükseltip EPSP yaratırlar. Şekil 4510'da bu olay alttaki iki eğri ile gösterilmiştir. Bu potan­ siyel daha sonraki 15 milisaniye içinde yavaşça azalır. Çünkü fazla pozitif yüklerin uyarılmış nörondan dışa­ rıya sızması ve normal dinlenim membran potansiye­ linin yeniden oluşturulması için bu süre gereklidir. İnhibitör postsinaptik potansiyel (IPSP) için tam aksi bir olay gelişir. Yani, inhibitör sinapslar m em b­ ran p erm eabilitesini potasyum ve/veya klorür iyonları için 1 ^_ milisaniye kadar artırırlar, bu da nöron içindeki potansiyeli norm alden daha negatif bir değere indirerek IPSP’i yaratır. Bu potansiyel de 15 milisaniye sonra yok olur. Başka tür transm iter maddeleri, başka nöron çe ­ şitleri üzerine etki ederek yüzlerce milisaniye, h at­ ta belki de saniye, dakika, ya da saatlerce eksite ya da inhibe edebilirler. Bu, özellikle nöropeptid transmiter maddeler için geçerlidir.

N ö ro n la rd a U zam sal (Spasyal) v / S u m a s y o n -A te ş le m e Eşiği Daha önce bir nöron yüzeyindeki tek bir presinap­ tik term inalin nöronu asla eksite edemeyeceği b e ­ lirtilmişti. Bunun nedeni, tek bir term inalden ser­ bestlenen yeterli miktardaki transm iter m addesi­ nin yaratacağı eksitatör postsinaptik potansiyelin genellikle^.5-1 milivolttan fazla olm aması, halbuki eksitasyon eşiğine ulaşmak için 1 0 - 2 0 milivoltun gerekmesidir. Buna karşın, bir nöron havuzundaki uyarılma sırasında birçok presinaptik terminaller genellikle aynı zamanda uyarılırlar. Bu terminaller nöron üzerinde geniş bir alana dağılmış olsalar b i­ le etkileri sunıasyona uğrar. Bu sumasyon şöyle aç­ ıklanabilir: Daha önce, som anın tek bir noktasın-

r { ^ — 16 Sinapsm alefler.rr.ssı

+20

Aksiyon potansiyeli ',8)—8 Sinapsm a'.eflanT.esi

o-l

Sinapsm a!«j!enmesi

-2 0

^

o

>

Eksitatör postsinaptik potansiyeli

Ü -4 0 -6 0 -

-8 0

^ 'M e m b ra n dinlenim potansiyele

—ı------ 1------ r~— ı----- n-----

—r~ 12

—1------ 1 14 16

Milisaniye

Ş E K İL 4 5 - 10 Eksitatör postsinaptik potansiyeller yalnızca birkaç sinapsm eşzamanlı ateşlenmesinin aksiyon potansiyelini yaratmak için gerekli potansiyel oluşumunu sağlam adığı ancak pekçok sinapsın eşzamanlı ateşlenmesinin eksitasyon eşiği için gerekli potansiyel birikimini oluşturacağı ve superim poze aksiyon potansiyeline sebep olduğu gösterilmektedir.

52 4

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duysal Fizyoloji

daki potansiyel değişiminin som anın her tarafında hem en hem en eşit olarak yayıldığına işaret edil­ mişti. Büyük nöronal hücre gövdesinde çok yüksek elektriksel iletkenlik olduğu için bu doğrudur. Böylece eşzamanlı olarak deşarj yapan her bir eksitatör sinaps somadaki potansiyeli bir milivoltun kesri kadar daha pozitif yapar. EPSP yeteri kadar büyü­ yerek ateşlem e eşiğine eıişildiği zaman, başlangıç segmentinden bir aksiyon potansiyeli doğar. Bu et­ ki Şekil 45-1 0 ’da birçok eksitatör postsiııaptik po­ tansiyellerle gösterilmiştir. Şeklin altındaki postsinaptik potansiyel dört eksitatör sinapsın eş zam an­ lı uyarılmasıyla gelişmiştir. Onun üstündeki daha yüksek potansiyel 8 sinapsın uyarılmasıyla; son olarak daha da yüksek EPSP ise 16 sinapsın uyarıl­ ması sonucu meydana gelmiştir. Bu son durumda başlangıç segmentinde bir aksiyon potansiyel oluş­ muştur. M em bran üzerinde genişçe yayılmış çok sayıda term inalin uyarılmasıyla gelişen eşzamanlı postsinaptik potansiyellerin bu şekilde birikimine uzam ­ sal (spasiyal) sıımasyon adı verilir.

T e m p o ra l sum asyon Bir terminalin her ateşlenişinde serbestlenen nörotıansm iter madde m em bran kanallarını bir m ili­ saniye kadar açar. Postsinaptik potansiyel 15 m ili­ saniye kadar devam ettiğinden, aynı kanalların ikinci defa açılması postsinaptik potansiyeli daha yüksek düzeye çıkarır. Böylece term inalin uyarılma hızı arttıkça etkin postsinaptik potansiyeller artar. Eğer tek bir pıesinaptik terminalin deşarjlarıyla peşpeşe postsinaptik potansiyeller yeteri kadar hızla gelişiyorlarsa, nöron yüzeyinde genişçe dağıl­ mış eşzamanlı potansiyeller gibi birikime uğraya­ bilirler. Bu birikime tem poral sumasyon adı verilir. inhibitor ve Eksitatör Postsinaptik Potansiyelle­ rin Eşzamanlı Sumasyonları. Bir IPSP membran potansiyelini daha negatif değere indirme eğilimi gösterirken, aynı anda bir IPSP de potansiyeli yitkseltme eğiliminde ise, bu iki etki bazen tamamen bir­ birini sıfırlar ya da kısmen sıfırlar. Bir nöron bir EPSP’le uyarılırken aynı zamanda başka bir kaynak­ tan gelen bir inhibitor sinyal postsinaptik potansiye­ li kolaylıkla eksitasyon için gerekli eşik değerin altına indirerek nöronun aktivitesini durdurabilir.

Nöronların Eksitasyonunda Dendritlerin Özel Fonksiyonları D entritlerin Geniş Uzamsal (Spasiyal) Eksitas­ yon Alanları. Ön m otor nöronun som a bölüm ün­ den bütün doğrultularda 500-1000 mikrometrelik dendritler uzanırlar. Böylece bu dendritler motor nöron etrafındaki geniş bir spasiyal alandan sinyal­ leri toplarlar. Bu nitelikleri çok sayıda faiklı presinaptik nöronlardan gelen sinyallerin sumasyonu için büyük olanak sağlar. Ayrıca, tüm presinaptik term inallerin ancak yüz­ de 5 ila 20'sinin ön m otor nöronun som asında sonlanmalarına karşılık yüzde 80 ile 95'inin dendritlerde sonlanması da önemlidir. Böylece nöronlara dendritleıden taşman sinyallerin eksitasyondaki payları daha büyük olur. Dendritlerin Bir Çoğu Aksiyon Potansiyelleri İletemez - Fakat Elektronik İletim ile Sinyalleri İletebilirler. Birçok dendritlerin membıanlarında göreceli olarak az sayıda voltaj-kapılı sodyum kana­ lı bulunduğundan aksiyon potansiyelleri iletemez­ ler, bu yüzden de aksiyon potansiyelin oluşması için gerekli uyarılma eşikleri çok yüksektir. Ancak bunlar dendritleıden somaya elektrotonik akım ları iletebi­ lirler. Elektrotonik akım, iletisi, elektrik akımının dendrit sıvısında aksiyon potansiyeli yaratmadan direkt yayılımı demektir. Nöronların bu akımlarla uyarılmasının (veya inhibisyonunun) bazı özgül yönleri şöyle sıralanabilir: Dendritlerde Elektrotonik İletinin Zayıflaması-Somaya Yakın Sinapslarda Daha Büyük Eksitatör (ve­ ya Inhibitör) Etki. Şekil 45-11’deki nöronun dendritleıi üzerinde çok sayıda eksitatör ve inhibitör sinapslar vardır. Şeklin solundaki iki dendıitin ucuna yakın eksitatör etkiler görülmektedir. Bu uçlardaki eksitatör postsinaptik potansiyellerin yüksek düzey-

N ö ro n la rın "F a s ilita s y o n "u Çoğu kez, sümasyona uğramış postsinaptik potan­ siyel doğal olarak eksitatördür, fakat eksitasyon iç­ in gerekli eşik değere ulaşacak kadar yüksek değil­ dir. Bu takdirde nöronda fasilitasyondan -kolaylaş­ m a- söz edilir. Yani m em bran potansiyeli ateşleme eşiğine norm alden daha yakın olmakla birlikte he­ nüz ona ulaşamamıştır. Bununla birlikte, nörona başka bir kaynaktan gelen sinyal onu kolayca uya­ rabilir. Sinir sistemindeki yaygın sinyaller, çok defa geniş nöron gruplarında fasilitasyon yaratarak on­ ları başka kaynaklardan gelecek uyaranlara hızla ve kolaylıkla cevap verebilecek duruma getirirler.

Ş E K İL 45- 11 Bir nöronun dendritler üzerindeki presinaptik terminallerle uyarılması. Özellikle eksitatör elektronik potansiyellerin solda­ ki iki deııdritte gittikçe azaldığına, en üstteki dendritte de dendritik eksitasyonun inhibisyonuna dikkat ediniz.

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

lerine dikkat ediniz, yani bu noktalarda membran potansiyeli daha az negatiftir. Ancak, eksitatör postsinaptik potansiyellerin büyük bir bölümü somaya ulaşmadan kaybolur. Bunun nedeni dendıitleıin uzun ve ince olmaları, membranlarının da ince ve elektrik akımının dışarı sızmasına neden olacak şekilde potasyum ve kloıür iyonlarına fazlasıyla geçirgen olmasıdır. Böylece eksitatör potansiyelin büyük bir bölümü somaya ulaşmadan membrandan dışariya sızar. Membran potansiyelinin dendıit boyunca somaya doğru elektronik yayılması sırasında, gitti­ kçe azalmasına sönen ileti adı verilir. Ancak, eksitatör sinapslar ne kadar somaya ya­ kınsa, iletideki sönm enin de o kadar az olacağı aç­ ıktır. Bu nedenle somaya yakın sinapsların eksita­ tör veya inhibitör etkileri somadan uzak olanlara göre daha fazladır. D endritlerde Eksitasyon ve İnhibisyonun Sumasyonu. Şekil 45-1 1 ’deki en üstteki dendıitin hem eksitatör, hem de inhibitör sinapslarla uyarıl­ dığı gösterilmiştir. Dendritin ucunda kuvvetli bir eksitatör postsinaptik potansiyel olduğu halde, so ­ maya yakın bölümünde iki inhibitör sinapsın aynı dendritte etki ettiği görülmektedir. Bu inhibitör si­ napslar, eksitatör etkiyi sıfıra indirecek bir hiperpolarizasyon voltajı sağlayarak, somaya doğru yalnız­ ca hafif bir inhibisyonu elektrotonik olarak iletirler. Yani, dendıitler de somada olduğu gibi, eksitatör ve inhibitör postsinaptik potansiyellerin sumasyonunu gerçekleştirebilirler. Şekilde aynı zamanda tam akson tepeciğinde ve başlangıç segmentinde bulunan pek çok inhibitör sinapslar gösterilmektedir. Bu yerleşim özellikle güçlü bir inhibisyon sağlar, çünkü aksiyon potansi­ yelinin normal olarak oluştuğu bu özel noktanın eksitasyon eşiğinin artmasında direkt etkisi vardır.

Nöronun Eksitasypn Düzeyi ile Ateşleme Hızının İlişkisi "Eksitasyon Durumu". Nöronun “eksitasyon du­ rum u” aldığı eksitatör uyarıların sumasyon derece­ si ile tanımlanır. Eğer herhangi bir anda, nöron inhibisyondan daha yüksek düzeyde eksitasyon al­ mışsa eksitasyon durum undadır denir. Öte yan­ dan, eksitasyondan çok inhibisyon varsa inhibis­ yon durum unda olduğu söylenir. Nöronun eksitasyon durumu eksitasyon eşiğinin üzerine çıkarsa, eksitasyon durumu bu düzeyde kal­ dığı müddetçe nöron tekrarlayan ateşlemeler yapar. Şekil 45-12 farklı derecelerdeki eksitatör durumlara üç tip nöronun verdiği yanıtları göstermektedir. Nö­ ron l'in eksitasyon eşiğinin düşük, fakat nöron 3 ’ün eksitasyon eşiğinin yüksek olduğuna dikkat ediniz. Fakat aynı şekilde nöron 2’nin en düşük maksimum deşarj frekansına, nöron 3’ün ise en yüksek maksi­ mum deşarj frekansına sahip olduğuna dikkat ediniz. Normal eksitatör durum bile eşik değerinden yük­ sek olduğundan merkezi sinir sistemindeki bazı nö­ ronlar sürekli ateşlerler. Bu nöronların eksitatör du­ rumları daha da artırılarak genellikle ateşleme fre-

525

s

m 2

-g* ~ -8

ğ'

Eksitasyon durumu (çeşitli düzeylerde)

Ş E K İL 45 - 12 Eksitasyon düzeyleri gittikçe artan çeşitli nöron tiplerinin yanıt karakteristikleri.

kanslaıı da artırılır. Aynı şekilde nöronun üzerine in ­ hibitör durum bindirilerek frekansları düşürülebilir ve hatta ateşleme tamamen durdurulabilir. Farklı nöronlar, farklı cevap verirler, farklı eksi­ tasyon eşik değerlerine sahiptirler ve maksimal de­ şarj frekansları büyük değişiklikler gösterir. Biraz hayal gücüyle, birçok farklı tipte cevap karakteris­ tiklerine sahip nöronların varlığının sinir sistem i­ nin büyük farklılıklar gösteren fonksiyonlarını yeri­ ne getirmedeki önemini anlayabiliriz.

SİNAPTİK İLETİNİN BAZI ÖZEL KARAKTERİSTİKLERİ Sinaptik İletide Yorgunluk. Eksitatör sinapslar hızlı olarak yineleyen uyarılar alırsa, postsinaptik nöron önce yüksek frekansta deşarj yapar, fakat m i­ lisaniye ya da saniyeler geçtikçe frekans gittikçe azalır. Buna sinaps iletisinde yorgunluk denir. Yorgunluk, sinaps iletisinin çok önemli bir karakte­ ristiğidir. Çünkü sinir sisteminde bir bölge aşırı uyarıl­ dığı zaman bir süre sonra yorgunluk, bu aşırı uyarılabilirliğin yitirilmesine neden olur. Örneğin, epileptik konvülsiyon sırasında beyindeki aşırı eksitabilitenin bir süre sonra kaybolması, konvülsiyonun bitmesi yö­ nünden son derece önemlidir. Yani yorgunluğun oluş­ ması fazla nöronal aktiviteye karşı bir korunma meka­ nizmasıdır. Bu, Bölüm 46’da yansıyan nöronal devre­ lerin tanımlanması sırasında tekrar ele alınacaktır. Yorgunluk mekanizması presinaptik terminalde transmiter madde deposunun tükenmesine bağlıdır. Hepsi değilse bile, nöronların çoğundaki eksitatör terminallerde yalnız 1 0 . 0 0 0 kadar aksiyon potan­ siyeli oluşturacak kadar eksitatör tıansmiterin depo edilebildiği, bunun da birkaç saniye ile birkaç dakika arasında hızlı uyarılma ile tükenebileceği hesaplan­ mıştır. Bundan başka yorgunluk olayında iki faktö­ rün daha rol oynayacağı düşünülebilir: ( 1 ) postsi­ naptik membran reseptörlerinin ilerleyici inaktivasyonu ve (2 ) postsinaptik nöronda inhibitör etki ya-

526

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duysal Fizyoloji

pan postsinaptik nöron hücresinin içinde iyonların yavaş yavaş anormal konsantrasyonlara ulaşmasıdır. Asidoz ve Alkalozun Sinaptik İletiye Etkisi. Nöron­ lar çevrelerindeki iııterstisyel sıvının pil değişimlerine büyük duyarlık gösterirler. Alkaloz nöron eksitabUitesini çok artırır. Örneğin arteriyel pH’nın 7,4’den 7,8 ila 8,0’e çıkması nöron eksitabilitesini artırarak serebral konvülsiyonları yaratır. Aşırı solunum aktivitesiyle arteryel pH’nın bir an için yükselmesi epileptik konvülsiyon eği­ limi olan şahıslarda epilepsi nöbeti yaratmaya yeterli olur. Öte yandan asidoz nöron aktivitesini biiyiik ölçüde bastırır; pH'nm 7,4’ten 7,0’ye düşmesi genellikle komaya götürür. Örneğin, ağır diyabetik ve üremik asidozlarda daima koma gelişir. Hipoksinin Sinaps İletisine Etkisi. Nöron eksitabilitesi aynı zamanda büyük ölçüde yeterli oksijen kaynağına bağımlıdır. Birkaç saniye kadar oksijen sağlanamazsa nöronlar eksitabilitelerini tamamen kaybedebilirler. Ge­ nellikle beyin dolaşımı geçici olarak kesildiğinde şahıs­ larda 3-7 saniye içinde bilinç kaybı görülür. İlaçların Sinaps İletisine Etkisi. Bazı ilaçların nöron eksitabilitesini azalttığı, bazılarının da artırdığı bilin­ mektedir. Örneğin kahve, çay ve kakaoda sırasıyla bu­ lunan kafein, teofilin, teobromin'in sinirsel uyarılabilirliği, nöronların uyarılma eşiğini düşürerek artırdıkla­ rı ileri sürülmektedir. Ayrıca nöron aktivitesini artıran ajanlar arasında en iyi bilineni olan strikninin, eksitas-

yon eşiğini indirmek yerine bazı inhibitör nörotrans-

miterlerin nöronlar üzerindeki etkisini inhibe ettiği, özellikle medulla spinaliste glisinin etkisini inhibe etti­ ği bilinmektedir. Böylece eksitatör transmiterlerin et­ kisinin üstünlük kazanmasıyla nöronlar o kadar uyarı­ lırlar ki hızla yineleyen deşarjlar sonucu ağır tonik kas spazmları gelişir. Anestetiklerin çoğu, sinir sisteminin birçok bölümle­ rinde membranların eksitasyon için gerekli eşik değerle­ rini yükselterek sinaps iletisini azaltır. Anestetiklerin ço­ ğunun lipidlerde erime nitelikleri nedeniyle, nöron membranlarınm fiziksel karakteristiklerini değiştirerek, eksitatör ajanlara daha güç cevap verecek duruma getir­ meleri olasıdır. Sinaptik Gecikme. Aksiyon potansiyelinin presinaptik nörondan postsinaptik nörona iletisi sırasında gerekli olayların gelişimi belirli bir zaman alır: ( 1 ) presinaptik terminalden transmiterin serbestlenmesi, (2 ) transmiterin postsinaptik nöron membranına difüzyonu, (3) transmiterin membran reseptörüne etkisi, (4) reseptö­ rün membran permeabilitesini artırması, ve (5) sodyu­ mun içeriye difüzyonunun eksitatör postsinaptik potan­ siyeli aksiyon potansiyeli yaratabilecek düzeye yükselt­ mesi. Çok sayıda eksitatör sinapslar eşzamanlı uyarılsa bile, bütün bu olayların gelişmesi için, en az 0,5 milisaniyelik bir süre geçer. Sinaptik gecikme adı verilen bu sü­ re şu bakımdan önemlidir: Nörofizyologlar giriş iınpulsları serisi ile çıkış impulsları arasındaki minimal gecikme süresini ölçerek, devredeki sinapsların sayısını tahmin edebilirler.

REFERANSLAR A m eric S D , Briion i JD : N euronal N icotin ic R eceptors. New Y o rk: W iley , 19 9 9 . Baev K V : B io lo g ica l Neural N etw orks. B o s ­ ton: Birkhauser, 1998. B asar E : B rain Fu nction and O scilla tio n s. B e r ­ lin: Springer, 1998. . B e e ch D J: A ction s o f neurotransm itters and other m essengers on C V + ch an n els and K + channels in sm ooth m uscle c e lls. P h arm acol T h er 7 3 :9 1 , 1 9 97. Bennett M R : N on-adrenergic n on-ch olinergic (N A N C) transm ission to sm ooth m uscle: 35 years on. Prog N eurobiol 5 2 :1 5 9 , 1 9 97. B o ltz J , C astellani V : How do w iring m o le ­ cules specify co rtical co n n ectio n s? C e ll T is ­ sue R es 2 9 0 :3 0 7 , 1997. Brann D W , B h at G K , L am ar C A , M ahesh V B : Gaseous transmitters and neuroendocrine regulation. N curoendocrinology 6 5 :3 8 5 , 1997. Carpenter R H S : N europhysiology. N ew Y o rk : Oxford U niversity Press, 1 9 9 7 . Catterall \VA: C ellular and m olecular b iology o f voltage-gated sodium ch an n els. Physiol R e v 7 2 (suppl): S 1 5 , 1992. C halliss R A J: R ccep to r Sign al Transduction Protocols. T oto w a, N J: H umana Press, 1997. C ordo P, B e ll C C , H em ad S R : M oto r Learning and Synaptic P lasticity in the C erebellum . Cam bridge: C am brid ge U n iversity Press, 19 9 7 . C ow an W M , Jcssell T M (ed s): M olecu lar and

C ellular Approaches to Neural D ev elo p ­ m ent. Beth esda, M D : A m erican P h y sio lo g i­ cal Society, 1997. Curragh E F : A proposed m echanism for m em ­ ory and learning based upon very high fre­ quency signals in the serotoncrgic neuronal system . J Physiol Paris 9 1 :6 3 , 1997. Curragh E F : T h e state o f co n sciou sncss and very high frequency signalling in the sero­ tonergic neuronal system. J Physiol Paris 9 1 :6 9 , 1997. D antzler \VH: H andbook o f Physiology. S ec. 13, C om parative Physiology. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1997. D e V ries G J, V illalba C : Brain sexual dim or­ phism and sex differences in parental and other social behaviors. Ann N Y A cad S c i 8 0 7 :2 7 3 , 1997. D rescher U: M olccu lar B a se s o f A xonal G row th and Pathfinding. B e rlin : Springer, 1997. D rescher U, Faissner A , K lein R , et al: A xon al growth and pathfinding: from phenomena to m olecules. C ell T issu e R e s 2 9 0 :1 8 7 , 1997. E h rlich Y M : M olecular and C ellular M e ch a ­ nism s o f Neuronal Plasticity. New Y ork: Plenum Press. 1998. Faissn er A : T h e tenascin gene fam ily in axon growth and guidance. C ell T issu e R es 2 9 0 : 3 3 1 , 1997. F e sce R , V allo rta F , M eldolesi J : T h e m em ­ brane fusion m achine and neurotransm itter release. Neurochem Int 2 8 :1 5 , 1996.

G age F , Christen Y : Iso latio n, C haracterization and U tilization o f C N S Stem C ells. B erlin : Springer, 1997. G arcia-A no veros J , C orey D P : T h e m olecules o f m echanosensation. Annu R e v N eurosci 2 0 :5 6 7 , 1997. G oda Y , S u d h of T C : C alciu m regulation o f ncurotransm itter release: reliability unrelia­ b le? C urr Opin C ell B io l 9 :5 1 3 , 1997. G oldstein D S : N ovel catech o lam in ergic sys­ tem s. Adv P h arm acol 4 2 :8 1 9 , 1998. G uem iann T , S chon eberg T , Sch u ltz G : Fu nc­ tional and structural co m p lexity o f signal transduction via G -proteia-cou pled recep­ tors. Annu R e v N eurosci 2 0 :3 9 9 , 1997. H aines D E , Ard M D : Fundam ental N eurosci­ ence. New Y o rk : C hurchill Livingstone, 1 9 97. H ausson E , O lsson T , T on n back L : On A stro ­ cytes and Glutam ate N eurotransm ission: New W aves in B rain Inform ation P ro cess­ ing. A ustin, T X : Landes B io sc ie n c e , 1997. H em m ati-Brivanlou A, M elto n D : V ertebrate neural induction. Aniiu R ev Neurosci 2 0 :4 3 , 1997. Ja n s D A : T h e M ob ile R ecep to r H ypothesis: T h e R o le o f M em bran e R ecep to r Lateral M ovem ent in Sign al Transduction. New Y o rk : Chapm an & H all, 1 9 9 7 . Jo n es S W , E lrn slie K S : Transm itter modulation o f neuronal calcium channels. J M em br B io l 1 5 5 :1 , 1997. K atz P S : Beyond N eurotransm ission: N euro­

BÖLÜM 45 • Sinir Sisteminin Organizasyonu; Sinapsların Temel Fonksiyonları ve Transmiter M addeler

m odulation and Its Im portance for Inform a­ tion P ro cessin g. New Y o rk: O xford U n iver­ sity Press, 1 9 99. K osty ak P . P lasticity in N erve C ell Function. N ew Y o rk : O xford U niversity Press, 1998. L am D M : Neurotransm itters in th e vertebrate retina. Invest Ophthalmol V is S e i 3 8 :5 5 3 , 1997. Lam ing P R : G lia l C ells: T h eir R o le in B e h a v ­ ior. N ew Y o rk : C am bridge U niversity Press, 1 9 9 8 . L ed een R W : Sphingolipids as S ig n a l M odula­ tors in the Nervous System . N ew Y o rk : N ew Y o rk A cad em y o f S c ien c e s, 1 9 98. L ev itt P , Harvey J A ; Friedm an E , et al: New evid en ce for neurotransm itter influences on brain developm ent. Trends N eurosci 2 0 :2 6 9 , 1997. L iu Y , Edw ards R H : T h e role o f vesicu lar transport proteins in synaptic transm ission and neural degeneration. Annu R ev N eu­ ro sci 2 0 :1 2 5 , 1 9 97. L iisch er H -R , C lam ann H/P: R elation betw een structure and function in inform ation trans­ fer in spinal m onosynaptic reflex. Physiol R ev 7 2 :7 1 , 1 9 9 2 . M arg olis R U , M argolis R K : C hondroitin sul­ fate proteoglycans as m ediators o f axon growth and pathfinding. C e ll T issu e R es 2 9 0 :3 4 3 , 1 9 9 7 . M isu lis K E : E ssen tia ls o f C lin ical N europhysi­ ology. B o sto n : Butlerw orth-H einem ann, 1997.

M iz e A R : N itric O xide in Brain Developm ent, Plasticity, and D isease. New Y o rk : E lsev ier, 1998. M orrison JH , H o f P R : L ife and death o f neu­ rons in the aging brain. S c ie n c e 2 7 8 :4 1 2 , 1997. N elson N: H om eostasis o f energy conduction, neurotransm itters, cytotox ic compounds and metal ions. J E x p B io l 2 0 0 :3 3 1 , 1997. N eve K A , N eve R L : T h e D opam ine Receptors. T o tow a, N J: Humana Press, 1997. Papanicolaou A C : Fundam entals o f B rain Im ­ aging. Eaton, PA : Sw ets & Leitlinger, 1998. P aw son T : Protein M odules in Signal T ran s­ duction. B erlin : Springer, 1998. R evest P , L o n g sta ff A : M olecu lar N eurosci­ ence. New Y o rk : Springer, 1998. Rhoads A R , Friedberg F : Sequence m otifs fo r calm odulin recognition. F A S E B J 1 1 :3 3 1 , 1997. R o lls E T , T reves A : Neural Netw orks and B ra in Fu nction. O xford : O xford U niversity Press, 1998. Rudom in P, R o m o R , M endell L M : Presynaptic Inhibition and Neural Control. N ew Y o rk : O xford U niversity Press, 1998. Seeds N W , S ico n olfi L B , H affke S P : Neuronal extracellu lar proteases facilitate cell m igra­ tion, axonal growth, and pathfinding. Cell T issu e R e s 2 9 0 :3 6 7 , 1997. Shaw G : N eurofilam ents. B e rlin : Springer, 1998.

527

Shepherd G M : T h e S yn ap tic O rganization o f the B ra in . New Y o rk : O xford U uiversity Press, 19 9 8 . Sp yer K M , Lam bert JH , T h o m as T : C entral nervous system con trol o f cardio vascular function: neural m echanism s and novel m odulators. C lin E x p Ph arm acol P hysiol 2 4 :7 4 3 , 1997. Stein P S G : Neurons, N etw orks, and M o to r B e ­ havior. C am bridge, M A : M IT Press, 1997. S to eck li E T : M o lecu lar m ech an ism s o f growth c o n e guidance: stop and g o ? C e ll T issu e R e s 2 9 0 :4 4 1 , 1997. Tohyam a M , T ak atsu ji K : A tlas o f N cu roactive S ubstan ces and T h e ir R ecep to rs in the R at. O xford : O xford U n iversity P ress, 1998. van Leeuw en F W : N euronal D egeneration and R egeneration. New Y o rk : E lse v ier, 1998. V erbern e A J, L a m W , O w ens N C , S arto r D : Supram edullary m odulation o f sym pathetic vasom otor function. C lin E x p P h arm acol Physiol 2 4 :7 4 8 , 1997. W ilding J , NViddowson P , W illia m s G : N euro­ b iology. B r M ed B u ll 5 3 :2 8 6 , 1 997. W intz K W A : M olecu lar M ech an ism s o f S ig ­ nalling and M em bran e Transport. B e rlin : S pringer, 1997. Z a cca i J , M assou lie J, D avid F : From C e ll to B rain . New Y o rk : E lse v ier, 19 9 8 . Zhou J , Bradford H F: N erv e growth factors and the control o f neurotransm itter pheno­ type selection in the m am m alian central nervous system . Prog N eurobiol 5 3 :2 7 , 1997.

Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenmesinde Nöron Devreleri

Sinir sistem ine gelen bilgiler, dokunma, ses, ışık, ağrı, soğuk, sıcak gibi duysal uyarıları algılayan duysal reseptörler tarafından sağlanır. Bu bölümün amacı bu reseptörlerin duysal uyaranları sinir sin­ yallerine çevirme mekanizmalarını ve aynı zam an­ da, sinyallerde taşınan bilginin sinir sisteminde n a ­ sıl işlendiğini tartışmaktır.

DUYU RESEPTÖRLERİNİN TİPLERİ VE DUYARLI OLDUKLARI DUYSAL UYARANLAR Tablo 4 6 -1 'de vücuttaki duysal reseptörler listelen­ miş ve sınıflandırılmıştır. Tabloda görüldüğü gibi duysal reseptörler beş gruba ayrılabilir: ( 1 ) ınekanoreseptörler, reseptöre ya da reseptöre komşu do­ kulara uygulanan basınç ya da gerilmeyi algılarlar; (2 ) termoreseptörler, sıcaklık değişikliklerini, bazı­ ları sıcağı bazıları da soğuğu olmak üzere, bildirir­ ler; (3) ııosiseptörler (ağrı reseptörleri) dokularda meydana gelen fiziksel veya kimyasal hasarı bildi­ rirler; (4) elektrom anyetik reseptörler, gözde retina üzerine düşen ışığı bildirirler ve (5) kem oreseptörler, ağızdaki tad, burundaki koku, arteıyel kandaki oksijen düzeyini, vücut sıvılarındaki ozmolaliteyi, karbon dioksit konsantrasyonunu ve belki de vü­ cut kimyasında rol oynayan öteki faktörleri bildi­ rirler. Bu bölümde, başlıca perifeıik mekanoıeseptörler olmak üzere özgül reseptör tiplerinden birkaçı­ nın fonksiyonunu tartışarak reseptörlerin çalışma m ekanizmalarını tanımlayacağız. Diğer reseptörler duysal sistemlerle ilgili olarak diğer bölümlerde tartışılmıştır. Şekil 46-1 deride ya da vücuttaki de­ rin dokularda bulunan mekanoreseptörleıin tiple­ rini göstermektedir.

Reseptörlerin Farklı Duyarlıkları Yanıtlanması gereken ilk soru, iki ayrı tipteki duysal reseptörün farklı duysal uyaranları nasıl bildirdik­ 528

leridir. Bunun cevabı "duyarlıklarının farklı” oluşu­ dur. Yani, her reseptör tipi, özel olarak planlandığı uyaran çeşidine büyük duyarlık gösterir, ötekileri­ ne de, eğer normal şiddette iseler hem en hem en hiç cevap vermez. Nitekim koni ve basiller ışığa b ü ­ yük duyarlık gösterirken, sıcak, soğuk, göz küresine basınç ya da kandaki kimyasal değişikliklere h e ­ m en hem en hiç cevap vermezler. Hipotalamustaki supıaoptik çekirdekteki ozmoreseptörlerin vücut sıvıları ozmolalitesindeki en küçük değişiklikleri bildirdikleri halde, sese cevap verdikleri asla görül­ memiştir. Nihayet derideki ağrı reseptörleri adi do­ kunma ve basınç stimulusları ile hem en hiç uyarılmadıkları halde, dokunma uyaranı dokuyu harap layacak kadar ağır olursa çok aktif bir duruma ge­ çerler.

Duysal M o d a lite - "İş a re tle n m iş Y o l" İlkesi Algıladığımız duyuların ana tiplerine -ağrı, dokun­ ma, görüntü ses vb.- duyuların m odalitesi adı veri­ lir. Duyuların bu farklı m odalitelerde algılanmasına karşın sinir lifleri yalnız impulslaıı iletmektedir. Acaba, farklı sinir lifleri bu farklı modalitedeki du­ yulalı nasıl iletmektedir? Bunun cevabı, her sinir traktıısunun merkezi si­ nir sistem inde özgül bir noktada sonlanm ası ve lif uyarıldığı zaman duyunun da lifin sonlandığı nok­ taya bağlı olmasıdır. Örneğin eğer bir ağrı lifi uyarı­ lırsa, hangi çeşit uyaran uygulanırsa uygulansın al­ gılanan ağrıdır. Uyaran, elektrik akımı, lifin kendi­ nin ısıtılması, lifin ezilmesi olabilir veya doku hüc­ relerinin hasar görmesi ile ağrı alan sinir uçlarının uyarılması olabilir. Şahıs ağrı duyar. Aynı şekilde, bir dokunma lifi dokunma reseptörünün elektrik­ sel ya da başka şekilde uyarılmasıyla stimüle edilir­ se şahıs dokunma duyusu alır, çünkü dokunma lif­ leri beyinde özgül dokunma alanlarına ulaşır. B en ­ zer olarak retinadan başlayan lifler beynin görme alanlarında, kulaktan başlayanlar beynin işitme alanlarında ve sıcaklıkla ilgili lifler de sıcaklık alan­ larında sonlanır. Sinir liflerinin tek bir modaliteyi ileten özgüllü­ ğüne işaretlenmiş yol ilkesi adı verilir.

BÖLÜM

46

•

Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenmesinde Nöronal Devreler

529

TABLO 46 - 1 D u yu R e se p tö rle rin in S ın ıfla n d ırılm a sı I. M ekanoreseptörler D okunm a duyusu (epiderm is ve derm iş) Serbest sinir sonlanm aları Geniş sinir sonlanm aları Merkel diskleri Birçok başka çeşidi Yaygın sonlanm alar Ruffini sonlanm aları Kapsüllii uçlar M eissner cisimcikleri Krause cisimcikleri Kıl dibi organları Derin doku duyarlığı Serbest sinir sonlanm aları Geniş sinir sonlanm aları Yaygın sonlanm alar Ruffini uçları Kapsüllü sonlanm alar Pacini cisimcikleri Başka çeşitleri Kas sonlanm aları Kas igcikleri Golgi tendon reseptörleri İşitme Kokleanın ses reseptörleri Denge Vestibüler reseptörler Artcryel basınç Karotis sinusu ve aorta baroreseptörleri II. Term oreseptörler Soğuk Soğuk reseptörleri Sıcak Sıcak reseptörleri III. N osiseptörler Ağrı Serbest sinir uçları IV. Elektromanyetik Reseptörler Görm e Koniler Basiller V. Kem oreseptörler Tat Tat tomurcukları reseptörleri Koku Olfaktör epiteliıı reseptörleri Arteryel Oksijen G lom us karotikum ve aortikum reseptörleri Ozınolalite Olasılıkla supraoptik çekirdek nöronları Kan C 0 2’i Medulla oblongata yüzeyinde ya da içindeki reseptörler ile glomus aortikum ve karotikum reseptörleri Kan glikoz, am ino asit ve yağ asitleri H ipotalam ustaki reseptörler

DUYSAL UYARANLARIN SİNİR İMPULSLARINA ÇEVRİLMESİ Sinir Sonlamalarmda Yerel AkımlarReseptör Potansiyelleri Bütün duyu reseptörlerinin ortak bir özelliği vardır. Reseptörü hangi tipte uyaran uyarırsa uyarsın, ilk

Serbest sinir uçları

Geniş sinir sonlanması

Pacini cisimciği

Meissner cisimciği

Ruffini sonlanması

Golgi tendon apareyi

Ş E K İL 46 - 1 Somatik duysal sinir soıılanmalarının çeşitli tipleri.

etkisi reseptörün m em bran potansiyelini değiştir­ mektir. Potansiyeldeki bu değişikliğe reseptör p o ­ tansiyeli denir. Reseptör Potansiyelinin M ekanizm ası. Farklı reseptörlerin çeşitli yollardan biri ile uyarılması re­ septör potansiyeli yaratır: ( 1 ) reseptörün mekanik şekil değişikliğinin membranı gererek iyon kanalla­ rını açmasıyla; (2 ) kimyasal bir maddenin m em bıana uygulanması sonucu iyon kanallarını açm a­ sıyla; (3) m embranın sıcaklığının değişmesi sonu­ cu m embran geçirgenliğinin değişmesiyle; ve (4) reseptöre düşen ışık gibi elektromanyetik radyas­ yonların etkileriyle, doğrudan ya da dolaylı olarak membran karakteristiklerinin değişmesi suretiyle membran kanallarından iyon akışı sağlanır. Resep­ törlerin uyarılmasında bu dört faiklı yolun bilinen duysal reseptör tipleriyle uygunluk gösterdiği h a­ tırlanacaktır. Bu koşulların hepsinde m em bran po­ tansiyelini değiştiren tem el neden, reseptör membranı geçirgenliğinin değişmesiyle iyonların difüzyoııundaki artış veya azalışlarla m em bran p o ­ tansiyelinin değişmesidir. Maksimum Reseptör Potansiyeli A m plitüdü. Duysal reseptör potansiyellerinin çoğunun m aksi­ mum amplitüdü 100 milivolt civarındadır. M em b­ ran sodyum iyonlarına maksimum geçirgen hale geldiğindeki voltaj değişikliği ve aksiyon potansi­ yellerinde kaydedilen m aksimum voltaj da yaklaşık bu değerdedir.

530

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel Prensipler ve Duyu Fizyolojisi

_

^

Aksiyon

ReseptOrpotansiyeli

potansiyeli

Deforme alan

+ ++ + +

Ş E K İL 46 - 3 Ş E K İL 46 - 2

Bir pacini cisimciğinde oluşan reseptör potansiyeli ile duysal sinirin uyarılması. (Loewenstein’den değiştirilerek: Ann. N. Y. Acad. Sci., 94:510.1961).

Reseptör potansiyeli eşik değerin üstüne çıktıktan sonra resep­ tör potansiyeli ile aksiyon potansiyeli arasındaki tipik ilişki.

Reseptör Potansiyeli İle Aksiyon Potansiyeli­ nin İlişkisi. Reseptör potansiyeli, reseptörün bağlı bulunduğu sinir lifinde aksiyon potansiyeli yarata­ cak eşiğitı üstüne yükseldiği zaman Şekil 46-2'de gösterildiği gibi aksiyon potansiyeli belirmeye baş­ lar. Reseptör potansiyeli eşik değerin üstünde daha fazla yükseldikçe aksiyon potansiyelinin frekansı­ nın arttığına dikkat ediniz.

Pacini C is im c ik le rin d e R e se p tö r P o ta n s iy e li-R e ş e p tö r F o n ksiyo n u n u A ç ıkla ya n Bir Ö rn e k Öğrenciler bu noktada Şekil 46-1’de gösterilen pa­ cini cisim ciğinin anatomik yapısını yeniden göz­ den geçirmelidirler. Cisimciğin ortasındaki çekir­ dek bölümünde merkezi bir sinir lifinin uzandığına dikkat ediniz. Bunun etrafında birçok konsantrik kapsül tabakaları yer alır, böylece kapsülün dışında herhangi bir yerdeki basınç merkezi lifi uzatacak, bereleyecek veya şeklini değiştirecektir. Şekil 46-3’de mikrocerrahi yolu ile bir kapsül taba­ kası hariç diğer kapsül tabakalarının çıkarıldığı pa­ cini cisimciğinin merkezi lifi gösterilmektedir. Kap­ sül içerisindeki merkezi lifin en uç kısmı miyelinsizdir, ancak lif peıifeıik duyu sinirine ulaşmak üzere cisimcikten ayrılmadan hemen önce miyelinlenir. Şekil aynı zamanda pacini cisimciğinde reseptör potansiyelinin oluşma mekanizmasını da gösterir. Cisimciğe uygulanan basınç ile deforme olan ter­ m inal lifin alanının küçüklüğüne ve pozitif yüklü sodyum iyonlarının lifin içine difüzyonuna izin ve­ ren m embrandaki iyon kanallarının açıldığına dik­ kat ediniz. Bu olay lifin içinde artan bir pozitiflik meydana getirir, bu bir "reseptör potansiyeledir. Bu reseptör potansiyeli daha sonra kırmızı oklarla gösterildiği gibi lifin boyunca yayılan, lokal devre akımlarını oluşturur. Pacini cisimciğinin kapsülü içinde yeralan birinci Ranvier boğumunda bu lokal akım lifin m em branını depolaıize eder. Bu olay da­ ha sonra sinir lifinden merkezi sinir sistem ine doğ­ ru iletilen tipik aksiyon potansiyellerini başlatır.

Uyaran Şiddeti İle Reseptör Potansiyeli A ra ­ sındaki İlişki. Şekil 4 6 -4 ’de bir pacini cisim ciğinin merkezine deneysel olarak uygulanan mekanik b a ­ sıncın gittikçe arttırılmasıyla oluşan reseptör p o ­ tansiyelinin değişen am plitüdü görülm ektedir. Amplitüdün başlangıçta hızla arttığına, fakat yük­ sek uyaran şiddetinde hızdaki artışın gittikçe azal­ dığına dikkat ediniz. Genelde duysal reseptörlerden iletilen ardışık ak­ siyon potansiyellerinin frekansı, reseptör potansiye­ lindeki artışa bağlı olarak artar. Bu bilgiyi Şekil 464'deki verilerle birlikte incelediğimizde zayıf duysal uyaranın, en azından bazı duysal sinyalleri ortaya çıkarttığını ve reseptörün yoğun stimülasyonunun aksiyon potansiyeleıinin sayılarının artmasında git­ tikçe daha az etkin olduklarını görürüz. Bu hemen hemen tüm duysal reseptörler tarafından kullanılan oldukça önemli bir prensiptir. Bu prensip reseptö­ rün zayıf duysal deneyime karşı daha duyarlı olma­ sını fakat yine de duysal deneyim aşırı olana kadar maksimum ateşleme hızına ulaşmamasını sağlar. Bu da reseptörün çok zayıftan çok şiddetliye kadar geniş bir cevap aralığının olmasını sağlar.

100

90H 80

ro -o

7060-

‘2 a. 0)

o w .ti P o. cD c£ö <

504030 20 10 0

0

~T—ı— r~t—ı— r “ı 20

40

60

80

1—I

100

Uyaran şiddeti (yüzde)

Ş E K İL 46 * 4 Pacini cisimciğine uygulanan uyaran şiddetli ile reseptör potansiyeli arasındaki ilişki. (Loewenstein’den değiştirilerek: Ann. N. Y. Acad. Sci., 94: 510.1961).

BÖLÜM 46 • Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenmesinde Nöronal Devreler

Reseptörlerin Adaptasyonu Bütün duysal reseptörlere özgii bir nitelik de uya­ ranlara bir süre sonra kısmen ya da tam am en ad ap te olmalarıdır. Yani, sürekli bir duysal uyaran uygulandığı zaman, reseptör başlangıçta yüksek impuls hızında cevap verir, daha sonra, nihayet birçoğu cevap vermeyene kadar, cevabın lıızı gide­ rek azalır. Şekil 46-5, bazı tip reseptörlerdeki tipik adaptas­ yonu göstermektedir. Pacini cisimciklerinin son derece hızlı, kıl dibi reseptörlerinin bir saniye için­ de, buna karşın bazı eklem kapsülü ve kas iğcikleri reseptörlerinin ise yavaş adapte olduklarına dikkat ediniz. Bazı duysal reseptörler diğerlerinden çok daha fazla uyum göstermektedir. Örneğin, pacini ci­ simciği bir saniyenin yüzde biri içinde uyaranın “kalkm asına” adapte olmakta, kıl dibi reseptörle­ rinde ise, bu adaptasyon bir saniye veya daha faz­ la sürmektedir. Belki, bütün diğer tnekaııoreseptörler de sonunda tam am en adapte olurlar, fakat bu bazılarında saatler ya da günler alır, bundan dolayı “adapte olmayan” reseptörler olarak anılır­ lar. Bir m ekanoreseptöı ün tam am en adaptasyonu için ölçülen en uzun süre iki gündür, bu birçok aorta ve kaıotis baroreseptörleri için adaptasyon süresidir. Mekanoreseptör olmayanların bazıları örneğin, kem oıeseptörler ve ağrı reseptörleri büyük bir ola­ sılıkla hiçbir zaman tam adapte olmazlar. Reseptörlerin A daptasyon Mekanizması. Re­ septörlerde reseptör potansiyelinin doğuşu gibi adaptasyon olayı da tipe özgü niteliklere sahiptir. Örneğin gözde, basil ve koniler ışığa duyarlı kimya­ sal m addelerin konsantrasyonlarını değiştirerek adapte olurlar (Bu Bölüm 50’de tartışılacaktır). M ekanoıeseptörler arasında adaptasyon a çı­ sından en ayrıntılı biçim de incelenm iş olanı p a­ cini cisim ciğidir. Bu reseptörlerde adaptasyon iki yoldan gelişir. Birincisi pacini cisim ciği visko-

Saniyeler

ŞEKİL 46 - 5 Çeşitli tiplerdeki reseptörlerde adaptasyon. Bazı reseptörlerde hızlı, bazılarında da yavaş adaptasyon görülmektedir.

531

elastik yapıya sahiptir, bunun için cisim ciğ in bir tarafına şeklini değiştirici bir kuvvet aniden uy­ gulandığında bu kuvvet cisim ciğin viskoz yapı­ şınca m erkezi sinir lifinin aynı tarafına doğrudan iletilir böylece reseptör potansiyeli ortaya çıkar. Ancak saniyenin birkaç yüzde biri içind e cisim ­ cikteki sıvı yeniden dağılır, ve tüm cisim cik b o ­ yunca basın ç eşitlenir. Bu olay m erkezi sinir lifi­ nin bütün yüzeyine eşit basınç uygulanm asını sağladığı için reseptör potansiyeli artık ortaya çıkmaz, yani reseptör potansiyeli b asın ç ilk uy­ gulandığında görülür. Fakat daha sonra basın ç devam ettiği halde saniyenin küçük bir bölüm ü kadar sürede kaybolur. Pacini cisim ciğinde adaptasyon m ekanizm ala­ rından İkincisi, çok daha yavaş işleyen akoıııodasyoıı mekanizmasıdır ve bizzat sinir lifinin içinde yer alır. Eğer kapsül çıkarıldıktan sonra ince bir cam çubukla merkezi çekirdek deforme edilmeye devam edilirse, sinir lifinin ucunda yavaş yavaş akomodasyon gelişir. Bu büyük olasılıkla sinir lifi m em bıanındaki sodyum kanallarının "inaktivasyonu” sonucudur. Bölüm 5 ’de açıklandığı gibi sod­ yum kanallarındaki akımın kendisi kanalların git­ tikçe kapanmasına yol açar. Olasılıkla, bu iki genel adaptasyon mekanizması öteki bütün mekanoıeseptörlere de uygulanabilir. Buna göre adaptasyon kısmen bizzat kendi yapıla­ rının tekrar düzenlenmesinden, kısmen de term i­ nal sinir lifinin akomodasyonundan kaynaklan­ maktadır. Yavaş A d a p te Olan R esep tö rlerin Sürekli Uyaran Ş iddetini Algılam ası - "Tonik" R esep­ tö rler. Yavaş adapte olan reseptörler uyaran b u ­ lunduğu sürece im pulsları beyne gönderm eye devam ederler (ya da en az dakikalar veya sa a t­ lerce). Böylece beyin vücudun durumu ve çevre­ siyle ilişkisinden sürekli olarak haberdar olur. Örneğin, kas iğcikleri ve Golgi teııd on apareyleri merkezi sinir sistem ine her an için kasların kontıaksiyon durum unu ve tendonlar üzerindeki yü­ kü bildirirler. Daha başka yavaş adapte olan reseptörler arasın­ da vestibuler apaıeyin makula reseptörleri ve ağrı reseptörleri, arteryel sistem in baroreseptörleri, kaıotis ve aorta glomuslarındaki kem oıeseptörleri sa­ yılabilir. Yavaş adapte olan reseptörlere, bilgiyi saatlerce iletmeye devam ettiklerinden ton ik reseptörler denir. Hızlı A dapte Olan Reseptörlerin Uyaran Şidde­ tindeki Değişmeleri Algılanması - "Hız Resep­ törleri", "Hareket Reseptörleri" Veya "Fazik Reseptörler". Hızlı adapte olan reseptörler sadece uyaran şiddeti değiştiğinde uyarıldığı için sürekli sinyal yayamayacaklardır. Böylece, ancak gerçekten bir değişiklik varsa kuvvetle cevap verirler. İletilen impulsların sayısı da değişikliğin hızı ile doğru oran­ tılıdır. Bu nedenle böyle reseptörlere hız reseptörü,

532

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel Prensipler ve Duyu Fizyolojisi

hareket reseptörü ya da fa z ik reseptör denir. Örneğin Pacini cisimciklerinde, dokuya uygulanan ani bir basınç bu reseptörü birkaç milisaniye uyarır, ve ba­ sınç devam etse bile daha sonra eksitasyon görül­ mez. Daha sonra basınç kalktığı zaman yeniden bir sinyal gönderirler. Diğer yandan pacini cisimciği hızlı doku deformasyonlarımn sinir sisteminde ileti­ si yönünden son derece önemlidir, ancak vücuda uygulanan sabit basınçlarda bilginin iletisi bakımın­ dan yararlı değildir. Hız Reseptörlerinin Ö nem i- Ö n ced en Sezm e Fonksiyonları. Eğer vücut durumunda meydana gelen değişikliklerin hızı bilinirse, vücudun birkaç saniye, hatta dakika sonra kazanacağı durumu ön­ ceden kestirmek mümkün olur. Örneğin kulaktaki vestibıiler apareyin yarım daire kanalları, dairesel bir hareket başladığı zaman, başın dönme hızını bildirir. Bu bilgilenme yardımıyla şahıs sonraki iki saniye içinde ne kadar döneceğini kestirebilir ve vücut hareketini dengeyi koruyacak şekilde önce­ den ayarlar. Aynı şekilde eklem kapsüllerine yakın olarak bulunan reseptörler vücudun çeşitli bölüm ­ lerinin hareket hızlarının saptanm asına yardımcı olurlar. Böylece, koşarken bu reseptörden gelen bilgilerle, önceden, saniyenin belirli bir bölümü içinde ayakların nerede bulunacağı kestirilebilir ve bacak kaslarına gönderilecek m otor sinyallerle şahsın, vücut durumu önceden düzeltilerek düş­ mesi önlenir. Bu önceden sezme fonksiyonu olm a­ dan şalısın koşması mümkün değildir.

Miyelinsiz

Miyelinli Çap (mikron) 20

15

10

120

90

60

5

1 2.0

0.5

6 2.0

0.5

İleti hızı (m /sn)

30

Genel sınıflandırma

A'

Duysal sinir sınıflaması IV

ia - L

— IB;Duysal fonksiyonlar Kas iğciği (primer sonlanma)

¡Kas Kas (sekcjıdo dor

iğciği j sorfanma)

Kas tendonu (Goigi tendon organı)

»

Kıl dbi reseptörleri ı

Vibrasyon (Pajcini cisimciğ')! İnce ayrım'ı dokunma (Meissner ge iij uçîarı)

ı

1

1ı

Kaba dokunma ve basınç

i Derin basınç ve dokunma Batıcı ağrı Soğuk Motor fonksiyon İskelet kası (Acı (¡pi)

20

15

10

Sempatik (C tipi)

Kas İğciği (Ay t'pi)

1 2.0

0.5

Sinir Liderinin çapları (mikrometre)

FARKLI TİPLERDE SİNYALLERİ İLETEN SİNİR LİFLERİ VE SİNİR LİFLERİNİN FİZYOLOJİK SINIFLANDIRILMASI Bazı sinyallerin m erkezi sin ir siste m in e veya m erkezi si­ nir siste m in d e n perifere çok hızlı iletilm esi gerekir, aksi takdirde, bu bilgiler y ararsız olur. Bu duysal sinyallere örnek olarak, koşark en san iy en in bölüm leri için de b ey ­ ne b acak ların anlık p o zisy o n u n u ileten duy sal sinyalleri gösterebiliriz. B un u n tam tersi olarak da, sürekli ve künt ağrılar gibi bazı duysal bilginin hızlı iletisi gerekm ez, bu y ü zden yavaş ileten lifler yeterli olur. Şekil 46-6’d a g ö ste ­ rildiği gibi, sin ir lifleri ç a p la n 0.5 ile 20 m ikrom etre a ra ­ sın d a d eğişir - d a h a büyük çap takilerin ileti hızları d ah a büyüktür. İleti hızı 0,5 ile 120 m /sn arasın d adır.

Sinir Liflerinin Genel Sınıflandırması. Şekil 46-6’da gösterildiği gibi, farklı sin ir lifleri "genel sın ıflan d ırm a” ve "du ysal sinir sın ıflan d ırm a sı” şeklin de sın ıflan m ak ta­ dır. G enel sın ıflan d ırm a d a lifler A ve C liflerine ayrılır, A lifleri de a , p, y, ve 5 olm ak üzere alt gru p ların a ayrılır. A tipi lifler sp iııa l sin irlerin tipik ın iyelinli lifleridir. C tipi lifler ise in ce, m iyelinsiz liflerdir ve im p u lsları d ü ­ şü k h ızd a iletirler. C tipi lifler p eriferik sinirlerin ç o ­ ğ u n d a d u y sal liflerin y a rısın d a n fazla sın ı o lu ştu rd u ğ u gibi o to n o m p o stg a n g liy o n e r liflerin de h ep sin i o lu ş ­ tururlar. Çeşitli sinir liflerinin çap ları, ileti hızları ve fon ksiy on ­ ları d a şekilde gösterilm iştir. O ldu kça kalın liflerin impulsları, 120 m /sn gibi, b ü y ü k bir h ızla bir futbol s a h a ­

ŞEKİL 46 * 6 Sinir liflerinin fizyolojik sınıflaması ve fonksiyonları.

sın d an d a h a u zun m e safe y e 1 sn ’d e ilettiğine dikkat e d i­ niz. Öte y an dan , en ince lifler im p u lsları 0,5 m /s n gibi d ü şü k bir h ızla iletirler. Bu liflerle im p u lsların ay ak b a ş p a rm a ğın d an m e d u lla sp in alise k ad ar u la şm a sı için y ak ­ laşık iki san iye geçer.

Duyu Fizyologlarının Kullandığı Başka Bİr Sınıflan­ dırma. Bazı kayıt teknikleri ile A a lifleri iki alt g ru b a ay ­ rılabilir; an cak b u teknikler ku llan ılarak Ap ve Ay liflerini ayırdetm ek kolay değildir. Bu n ed en le duyu fizyologları çoğu kez aşağıd ak i sın ıflan d ırm ay ı ön görürler: G ru p la. Kas iğciklerindeki an n ü lo sp iral so n lan m a ları k a p sar (o rtalam a çapları 17 m ikrom etre olan b u lifler g e ­ nel sın ıflan d ırm ad a a -tip i A liflerden ibarettir). G ru p Ib. G olgi ten d o n o rgan ın d an b aşlay an liflerdir (çapları 16 m ikrom etre k ad ar olan bu lifler de a -tip i A lif­ lere uyar). G ru p II. Birçok deri d o k u n m a re se p tö rü n d en ve kas iğciklerin dek i y aygın so n la n m a la rd a n k ay n ak lan ırlar (çapları yaklaşık 8 m ikrom etre olan b u lifler gen el sın ıf­ lan dırm adak i p - vey - tipi A liflerine uyarlar).

BÖLÜM 46 • Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenmesinde Nöronal Devreler

533

Grup III. Sıcaklık, k ab a dok u n m a ve batıcı ağrıları ileten liflerdir (ortalam a 3 m ikrom etre çap ın d a olan bu lifler ge­ nel sın ıflan d ırm ad a 8-tipi A lifleri grub un a girerler). G rup IV. Ağrı, k a şın m a , sıcaklık, k ab a d o k u n m a d u y u ­ larını ileten m iy elin siz liflerdir (0,5-2 m ikrom etre ç ap ın ­ da, gen el sın ıflan d ırm a d a C gru b u lifler denilen grub a girerler).

SİNİR TRAKTUSLARINDA FARKLI ŞİDDETTE SİNYALLERİN İLETİMİSPASİYAL VE TEMPORAL SUM ASYON Ş E K İL 46 - 8 Her bir sinyalin daima taşınması gerekli nitelikle­ rinden biri şiddetidir, örneğin ağrının şiddeti gibi. Şiddetin bu farklı dereceleri ya ileten paralel liflerin sayısı artırılarak ya da tek bir lifte daha fazla impulsların iletilmesiyle taşınır. Bu iki mekanizmaya sırasıyla spasiyal (uzamsal) sumasyon ve temporal sumasyon denir. S p asiy al (U zam sal) Su m asy o n . Şekil 46-7 spasi­ y a l sum asyon olayını gösterir. Şekilde görüldüğü gibi, sinyalin şiddetinin gittikçe artışı, gittikçe ar­ tan sayıda liflerdeki iletiyle sağlanmaktadır. Şekil­ de derinin bir bölüm ünün çok sayıda paralel ağrı lifiyle inerve edildiği görülmektedir. Bunların her biri ağrı reseptörü görevi yapan yüzlerce küçük serbest sinir ucuna dallanmıştır. Böylece bir ağrı lifinden ayrılan lifler çok defa deride 5 cm çap ın ­ da geniş bir deri alanına dağılır. Bu alana lifin re­ sep tör a la n ı adı verilir. Alanın merkezinde uçların sayısı büyük olduğu halde, çevreye doğru azalır. Şekilde aynı zam anda, sinir lifleri dallarının öteki ağrı liflerinin dallarıyla üst üste gelişi de görülü­ yor. Böylece iğne batışı genellikle birçok ağrı lifle­ rini eşzam anlı olarak uyarır. İğne belirli bir ağrı li-

Sinyal şiddetinin sinir impulslannda frekans modülasyon seri­ sine dönüşümü. Yukarıda sinyalin şiddeti, aşağıda da ayrı sinir impulsları görülmektedir. B11 bir temporal sıımasyona örnektir.

finin reseptif alanının ortasına battığı zam an bu lifin uyarılma derecesi, iğne reseptif alanının perifeıine battığında olduğundan çok daha büyük­ tür. Şekil 46-7’nin alt bölümünde deri alanlarından gelen sinir demetinde enine kesitin üç farklı görün­ tüsü verilmiştir. Solda zayıf bir uyaranla yalnız or­ tadaki tek sinir lifinin kuvvetle uyarıldığı (içi dolu yuvarlak), komşu liflerin ise zayıf olarak uyarıldığı (yarı dolu yuvarlaklar) belirtilmiştir. Öteki iki enine kesitte, sırasıyla orta şiddette ve şiddetli uyaranlar­ la gittikçe daha çok sayıda lifin uyarıldığı görül­ mektedir. Böylece sinyaller güçlendikçe daha çok life yayılırlar. Bu spasiyal sumasyon olayıdır. Tem poral Sum asyon. Sinyalin gittikçe artan şid­ detini iletmek için ikinci yol da, her bir lifteki sinir impulsları frekansını yükseltm ektir, buna tem poral sumasyon adı verilir. Şekil 46-8 bunu gösterm ekte­ dir, şeklin üst bölümünde şiddeti değişen bir sin ­ yal, alt bölümünde de sinir lifiyle iletilen impulslar görülmektedir.

NÖRON HAVUZLARINDA SİNYALLE­ RİN İLETİLMESİ VE İŞLENMESİ

ASfivaA ( 1 V• £ * 1 Zayıf stimulus

Orta stimulus

Kuvvetli stimulus

Ş E K İL 46 - 7 İğne batırılan bir deri bölgesinden başlayan sinir gövdesi için­ deki ağrı liflerinin uyarılma modelleri. Bu bir spasiyal sıımasyoııa örnektir.

Merkezi sinir sistemi gerçekten yüzlerce, hatta bin­ lerce nöronal havuzu kapsar, bunların bazılarında az sayıda, bazılarında da çok büyük sayılar da nöron bu­ lunur. Örneğin tüm beyin korteksi tek büyük bir nö­ ron havuzu olarak düşünülebilir. Bazal gangliyonlar, talamusun özgün çekirdekleri, serebellum, mezensefalon, pons ve medulla oblongatada da böyle nö­ ron havuzları bulunur. Medulla spinalisin arka gri maddesinin tümü ve ön gri maddesinin tümü de bi­ rer uzun nöron havuzu olarak dikkate alınırlar. Her havuzun kendi özgün organizasyon karakte­ ristikleri sinyallerin kendine özgün biçim de işlen­ mesini sağlar, böylece sinir sistemi faiklı fonksi-

534

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel Prensipler ve Duyu Fizyolojisi

Ş E K İL 46 - 9 Bir nöron havuzunun temel organizasyonu.

yonların yürütülmesini başarabilir. Ancak bu h a­ vuzlar farklı fonksiyon gösterdikleri halde, ilerideki sayfalarda tanım lanacağı gibi benzer birçok fonksi­ yon prensiplerine de sahiptirler.

Sinyallerin Nöron Havuzlarındaki Duraklardan Geçişi Sinyallerin Duraklardan Geçişini Sağlayan Nöronal Organizasyon. Şekil 46-9’da birçok nöron­ dan oluşan nöron havuzundaki solda “giriş" lifleri, sağda da “çıkış” lifleri görülmektedir. Her bir giriş lifi, önce yüzlerce, daha sonra da binlerce terminal life bölünerek ortalama bin ya da daha fazla term i­ nal lifle nöron havuzunda geniş bir alandaki n ö ­ ronların dendiıitleri ya da hücre gövdeleriyle sinaps yapar. Dendiritler genelde havuzda yüzlerce hatta binlerce mikrometreye kadar ulaşan alana yayılarak dallanırlar. Gelen sinir liflerinden her biri ile uyarılan nöron alanına uyarılm a alanı adı veri­ lir. Şekil 46-9’da her bir giriş lifinden çok sayıda gi­ riş terminallerinin nörona en yakın alanda olduğu­ na fakat nöronlardan uzaklaştıkça terminallerin sayısının gittikçe azaldığına dikkat ediniz. Eşik ve Eşikaltı Uyaranlar-Eksitasyon ve Kolay­ laştırma (Fasilitasyon). Bölüm 45’de sinaps fonksi­ yonları anlatılırken tek bir eksitatör pıesinaptik ter­ minal deşarjının hem en hemen hiçbir zaman postsinaptik nöronda bir aksiyon potansiyeline sebep olamayacağına işaret edilmişti. Eksitasyon yarata­ bilmek için ya eşzamanlı olarak birçok giriş termi­ nalinin aynı nöron üzerinde deşarj yapmaları ya da eksitasyonlaıın hızla birbirini izlemesi gerekir. Ör­ nek olarak Şekil 46-9’daki nöronlardan birine altı ay­

rı terminalin eşzamanlı deşarjını düşünelim. Eğer öğrenciler, her bir giriş lifinin nöronların her biri üzerindeki terminallerini sayarlarsa göreceklerdir ki giriş lifi 1, a nöronunda deşarj sağlamak için gere­ kenden daha fazla terminale sahiptir. Bu nedenle gi­ riş lifi l ’den, bu nörona gelen uyarana eksitatör stiınıılus, ya da eksitasyon eşiğinin üstünde olduğu için eşik üstü uyaran adı verilir. Giriş lifi l ’in, aynı zamanda b ve c nöronları üze­ rinde terminalleri varsa da bunlar eksitasyona ye­ terli değildir. Ancak bu terminallerin deşarjları her iki nöronu da öteki giriş liflerinden gelecek sinyal­ lerle daha fazla duyarlı olabilir hale getirirler.Bu nedenle nöronlara gelen stimulusa eşikaltı, nöron­ lara da kolaylaştırılm ış nöronlar denir. Benzer şekilde giriş lifi 2'deıı, d nöronuna eşik üstü, b ve c nöronlarına eşik altı fakat kolaylaştırıcı impulslar gelmektedir. Şekil 46-9 bir nöron havuzunun çok dar bir alanı­ nı büyütülmüş olarak vermektedir. Çünkü Şekil 461 0 ’da görüldüğü gibi her bir giriş sinir lifi kendi da­ ğılma alanında yüzlerce ya da binlerce nörona çok sayıda dallanma terminalleri verir. Bu şekilde m er­ kezde yuvarlak içine alınmış koyu renkli alandaki tüm nöronlar giriş lifleriyle uyarılırlar. Bundan do­ layı bu alana giriş lifinin deşarj bölgesi ya da eksi­ tasyon bölgesi ya da linıinal alan denir. İki yanda bulunan nöronlar ise eksite olmamış fakat kolay­ laşmıştır. Bu bölgelere de kolaylaştırılm ış bölge ya da eşik altı veya sııblim in al bölge adı verilir. Nöron Havuzunun İnhibisyonu. Giriş liflerinin bazılarının nöronları eksite değil inhibe ettiğini h a ­ tırlamalıyız. Bu olay kolaylaştırmanın tersidir ve inhibitör dalların dağıldığı bölgeye inhibitör bölge denir. İnhibisyonun derecesi bölgenin m erkezin­ deki sonlanm aların çokluğu nedeniyle daha yük­ sektir; çevreye doğru gittikçe daha azalır.

S in ya lle rin N ö ro n H a vu zu n d a n G e ç e r­ ken D a llanm ası (D iverjansa U ğram ası) Bir nöron havuzuna giren sinyallerin çoğunlukla havuzdan ayrılırken daha çok sayıda sinir lifini uyardığı görülür. Bu olaya diverjans denir. Tam a­ men farklı amaçları olan başlıca iki çeşit diverjans vardır.

} Kolaylaştırılmış bölge Giriş sinir li

Deşarj bölgesi

} Kolaylaştırılmış bölge Ş E K İL 4 6 - 10 Bir nöron havuzunda "deşarj" bölgesi ve "kolaylaştırılmış" böl­ geler.

BÖLÜM 46 • Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenmesinde Nöronal Devreler

535

Kaynak no:1

Kaynak

o O 9 O O <3

Kaynak no:3

Mültipli traktus diverjansı B

Ş E K İL 46* 11 î!lö ro n .. y ° ltaru],daki d iverjan s. A, bir traktusta sinyalin “büyütülmesini sağlayan diverjans. B. sinyalin farklı alanlara dağılmasını sağlayan multıpı traktus diverjansı.

Şekil 46-11 A'da kuvvetlendirici tipte bir diverjans görülmektedir. Giriş sinyalleri geçtikleri yollarda birbirini takip eden gittikçe artan sayıda nöronlara yayılırlar. Bu tipteki diverjans iskelet kaslarını kont­ rol eden koıtikospinal yolun karakteristiğidir. Mo­ tor koı tekste bir büyük piramidal hücre, fazlasıyla kolaylaştırıldığı koşullarda, sayısı 1 0 .0 0 0 'e kadar ulaşan kas liflerini eksite eder. İkinci tip diverjans Şekil 46-11 B ’de gösterilen m iiltipl traktus diverjansıdır. Bu örnekte sinyaller sinir gölcüğünden iki ayrı doğrultuda taşınırlar, ö r ­ neğin medulla spinalisin arka kordonlarında ileti­ len informasyon beynin alt bölgelerinde iki ayrı yol izler: (1) Seıebellum a ve (2) beynin alt bölgelerin­ den talamus ve beyin korteksiııe. Benzer şekilde talam usta duysal bilginin hem en hepsi hem talamusun daha derin yapılarına hem de aynı zamanda beyin korteksinin farklı kısımlarına iletilir.

Sinyallerin Birleşmesi (Konverjansı) "Konverjans” bir tek nöronu eksite etmek için çok sayıda giriş liflerinden sinyallerin toplanmasıdır. Şekil 46-12 A tek bir kaynaktan konverjansı göste­ rir. Yani gelen lif yolunda çok sayıdaki terminaller aynı nöron üzerinde sonlanırlar. Bu durum nöron­ ların tek bir giriş terminalinden gelen aksiyon po­ tansiyeliyle hem en hem en hiç bir zaman uyarılmadığını göstermesi bakımından önemlidir. Fakat çok sayıda giriş terminallerindeki aksiyon potansiyelle­ ri nöronun deşarjı için gerekli eşik değere ulaştıra­ cak yeterli spasiyal sumasyoııu sağlar. Şekil 46-12 B ’de gösterildiği gibi konverjans, bir­ ço k kaynaktan gelen giriş sinyallerinin (eksitatör veya inhibitöı) konverjansı da olabilir. Örneğin, medulla spinalis ara nöronlarında ( 1 ) periferik si­ nirlerden omuriliğe giren lifler, (2 ) omuriliğin bir segm entinden diğerine geçen propriyospinal lifler, (3) beyin koı teksiııden gelen kortikospinal lifler ve (4) beyinden omuriliğe inen birçok diğer uzun yol­ lar konverjans gösterir. Daha sonra bu ara nöıon-

Ş E K İL 4 6 - 12 Tek bir nöron üzerinde çok sayıda giriş liflerinin "konverjansı", A Tgk kaynaktan gelen giriş UÎ,eri. B, Çeşidi kaynaklardan giriş j.fleri 1 ° ° 1 °

lardan gönderilen sinyaller de kas fonksiyonunu kontrol etmek için ön m otor nöronda konveıjansa uğrarlar. Farklı kaynaklardan gelen bilginin konverjansı sonucu hazırlanan cevap bütün bu farklı tipteki bilginin bileşkesidir. Böylece, konverjans merkezi sinir sistem inin çeşitli bilgi türlerinin korelasyon ve birikiminde kullandığı önemli bir yöntemdir.

Hem Eksitatör Hem de Inhibitor Çıkış Sinyalleri Yaratan Nöronal Devreler Bazen bir nöron havuzuna gelen sinyal bir doğrul­ tuda eksitatör çıkış sinyali yaratırken, öteki doğrul­ tuda da inhibitor çıkış sinyali yaratabilir. Örneğin medulla spinaliste bir nöron grubu ayağın ileri bir hareketi için eksitatör sinyal gönderirken, başka bir nöron grubu da eşzamanlı olarak, ayağın ileri hare­ ketine direnci kaldırmak üzere, bacağın arka kasla­ rını inhibe eder. Bütün antagonist kas çiftlerinin kontrolünde karakteristik olan bu tip devrelere resiprok inhibisyon devreleri adı verilir. Şekil 46-13 inhibisyonun hangi yoldan sağlandı­ ğını göstermektedir. Giriş lifi eksitatör çıkış yolunu doğrudan uyardığı halde, inhibitor bir ara nöron (nöron 2 ), nöron gölcüğünün İkinci çıkış yolunu inhibe etmek için farklı tipte bir transm iter madde

Eksitatör sinapslar Giriş lifi

Y

1

,no:1 -Cc>

-Eksitasyon

no:2

~-
Ş E K İL 4 6 - 13 Inhibitor devre. Nöron 2 bir inhibitor nörondur.

•İnhibisyon

536

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel Prensipler ve Duyu Fizyolojisi

lir. Bu yineleyen deşarj serisi birçok m ilisaniye devam eder.

Giriş

Giriş

Giriş

Inhibisyon

Ş E K İL 46 - 14 Gittikçe dalia kompleksleşen yansıyan devreler.

salar. Bu devre tipinin beynin birçok bölgelerinde­ ki aşırı aktivitenin önlenm esi bakımından önemli olduğu düşünülmektedir. Bir Nöron H avuzunda Sinyalin U zatılm ası “A rd -d e şa rj” Şim diye kadar, yalnızca nöron havuzları boyun­ ca nakledilen sinyallerden söz ettik. Ancak pekçok olayda havuza giren sinyal tam am landıktan sonra bile birkaç m ilisaniyeden dakikalar kadar uzayan çıkış d eşarjına sebep olur. Bu uzamaya s o n ıa d a n -b o ş a lm a (ard-deşarj) denir. Bu aıd-deşa ıja sebep olan en önem li m ekanizm alar aşağı­ daki gibidir. Sinaptik A rd -D eşarj. Bir nöronun som a ya da d en d ıitleıin in yüzeyindeki eksitatör sinapslardan deşarjlar geldiği zam an nöronda gelişen postsinaptik potansiyel birkaç milisaniye devam eder, özellikle uzun-süreli sinaptik transm iterlerin gö­ rev yaptığı sinapslarda çok daha uzun olabilir. Bu potansiyel süresince nöron eksite olmaya devam ederek, Bölüm 45'de açıklandığı gibi, sürekli bir çıkış im puls dizisi oluşur. Böylece, tek başına si­ naptik "ard-deşarj” m ekanizm ası ile bile, tek bir ani giriş im pulsu sürekli bir sinyal çıkışı yaratabi­

Sinyal Uzamasına Sebep Olan Yansıyan (Osilatör) Devreler. Sinir sistem indeki devrelerin en önemlilerinden biri de yansıyan ya da osilatör dev­ relerdir. Bu tip devreler nöron devresinin içinde yer alan pozitif feedback tarafından oluşturulur. Bu pozitif feedback de aynı devrenin girişini yeniden eksite eder. Sonuçta devre bir kere uyarıldığında, uzun süre yineleyen deşarjlar yapar. Yansıyan devrelerin olası çeşitli modelleri Şekil 46 -1 4 ’de görülmektedir. Bunlardan en basiti, tek bir nöronu ilgilendiren, Şekil 46-14 A’da verilmiştir. Burada çıkış nöronu basitçe gönderdiği bir kollateral life kendi dendritleıini ya da som asını uyarabi­ lir. Böylece nöron biıkez deşarj yaptığı zaman feed­ back uyarılar uzun süreli deşarjlar yaratabilir. Şekil 46-14 B’de feedback devresine bir kaç nöro­ nun daha katılmasıyla, başlangıç deşarjı ile feedback sinyali arasındaki sürenin uzadığı görülmektedir. Şe­ kil 46-14 C yansıyan devreye hem inhibitor, hem de eksitatör liflerin etkisiyle oluşan daha kompleks bir sistemi vermektedir. Kolaylaştırıcı bir sinyal yansı­ manın şiddet ve frekansını artırırken, inhibitor bir sinyal yansımayı baskılar veya durdurur. Şekil 46-14 D yansıyan devrelerin çoğunda çok sayıda paralel liflerin bulunuşunu ve her hücresel istasyonda term inal liflerinin dağılımını göster­ mektedir. Böylece bir sistem de yansıyan sinyal, yansımaya katılan paralel liflerin toplam sayısına göre zayıf ya da kuvvetli olabilir. Bir Yansıyan Devreden Sinyal Uzamasının Ö zel­ likleri. Şekil 46-15 tipik bir yansıyan devreyi gös­ termektedir. Girişi sinyali 1 milisaniye kadar sür­ düğü halde, çıkış birçok milisaniye hatta dakika­ larca sürebilmektedir. Şekil, yansım a sırasında ç ı­ kış sinyalinin şiddetinin genellikle yüksek bir dü­ zeye kadar arttığını ve sonra kritik bir düzeye doğ­ ru azalarak aniden tümüyle kaybolduğunu göster­ mektedir. Yansımanın bu ani kayboluşunun n ed e­ ni, devredeki sinaptik bileşkelerin yorgunluğudur. Kritik bir düzeyin ötesindeki yorgunluk, devrede­ ki bir sonraki nöronun uyarılm asını eşik düzeyin

Ş E K İL 46 - 15 Tek bir giriş uyaranından sonra, bir yansıyan devreden alınan tipik çıkış sinyalleri. Fasilitasyon ve inhibisyonun ekileri görülmektedir.

BÖLÜM 46 • Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenmesinde Nöronal Devreler

Ş E K İL 46 - 16 Tek bir giriş uyaranından sonra, bir yansıyan devreden alınan tipik çıkış sinyalleri. Fasilitasyon ve inhibisyonun ekileri görülmektedir.

537

Şekil 46-16'da ya intrensek nöron uyarılabilirliği ya da yansıyan devreler sonucu bir nöron havu­ zundan sürekli bir sinyal çıkışı görülmektedir. Eksitatör giriş sinyalinin, çıkış sinyalini çok artırdığı, inlıibitör giriş sinyalinin ise çıkışı çok azalttığına dik­ kat ediniz. Radyo yayınları ile ilgisi olan öğrencile­ rin kolaylıkla tanıyabilecekleri gibi, bu bir taşıyıcı dalga tipinde bilgi taşınımıdır. Yani, eksitatör ve inhibitör kontrol sinyalleri çıkış sinyalinin nedeni de­ ğildir, fakat onu kontrol ederler. Taşıyıcı dalga siste­ m inin sinyalin şiddetini artırıp azaltabileceğ in i gördük. Bu tipteki bilgi iletisi negatif bilgi için ol­ mayıp, yalnız pozitif bilgi içindir. Bilginin bu türlü iletisi otonom sinir sisteminde, damar tonusu, bar­ sak tonusu, irisin konstriksiyon derecesi ve kalp h ı­ zının vb. kontrolü için kullanılır. Yani, bunların her biri aynı giriş lifleri ile artırılabilir veya azaltılabilir - ateşleme hızı normalin üstüne çıkınca artar, ateş­ leme normalin altına düşünce azalır.

Ritmik Sinyal Çıkışı altına düşürür, böylece devredeki geribildirim aniden kopar. Sinyalin sona erene kadarki süresi, beynin diğer bölüm lerinden gelerek devreyi güç­ lendiren ya da inhibe eden sinyallerle de kontrol edilebilmektedir. Çıkış sinyallerinin bu özellikteki kayıtları, ayağın ağrılı uyaranla uyarılmasını takiben fleksör refleks­ te yer alan kası uyaran motor sinirlerden elde edil­ miştir (Şekil 46-18'de gösterildiği gibi).

Nöronal Devrelerden Sürekli Sinyal Çıkışı Bazı nöronal devreler uyarıcı giriş sinyalleri olm a­ dan sürekli çıkış sinyalleri yaymaktadır. En az iki mekanizma bu etkiye sebep olur: ( 1 ) sürekli intren­ sek nöron deşarjı ve (2 ) sürekli yansıyan sinyaller.

Birçok nöron devreleri ritmik çıkış sinyalleri yayar­ lar; örneğin, medulla ve ponstaki solunum m erke­ zinden kaynaklanan ritmik solunum sinyalleri gibi. Bu ritmik solunum sinyalleri yaşam boyunca de­ vam eder. Oysa köpeğin arka bacaklarındaki kaşın­ ma refleksi ya da, hayvanlardaki yürüme hareketle­ ri gibi bazı ritmik sinyallerde ise, ilgili devrede sin ­ yali başlatmak için giriş uyaranı gerekir. Deneysel olarak çalışılan bütün ritmik sinyallerin tamamı veya çoğunun eksitatör veya inhibitör sin ­ yallerin birinin diğerini beslediği yansıyan devreler veya yansıyan devreler dizisi olduğu bulunmuştur. Eksitatör veya inhibitör sinyaller, çıkış sinyalinin ritmik amplitüdünü artırabilir veya azaltabilir, ö r ­ neğin Şekil 46-17’de, frenik sinirdeki ritmik solu-

İntrensek Nöron Eksitabilitesinin Yarattığı Sü­ rekli Deşarjlar. Diğer uyarılabilen dokularda oldu­ ğu gibi nöronlar da eksitatör membran potansiyeli belirli bir eşik değerin üzerine yükselirse, yineleyen deşarjlar yapar. Birçok nöronların membran potan­ siyelleri, hatta normal durumda bile, sürekli impuls yayacak kadar yüksektir. Bu özellikle serebellumun çok sayıdaki nöronlarında ve medulla spinalis ara nöronlarının çoğunda görülür. Bu hücrelerin yaydı­ ğı impulslaıın, frekansı eksitatör sinyallerle artar, inhibitör sinyallerle azalır; inhibitör sinyaller bazen ateşleme hızını sıfıra azaltabilir. Bilgi İletim Yolu Olarak Yansıyan Devrelerden Yayılan Sürekli Sinyaller. Yansıyan bir devre yan­ sımayı durduracak kadar yorulmaz, sürekli impuls kaynağı olabilir. Yansıma havuzuna giren inhibitör impulslar çıkış sinyalini azaltabilir, hatta söndürebilirkeıı, eksitatör impulslar çıkış sinyalini yüksel­ tebilirler.

Karotis cisminin gittikçe artan uyarılması

Ş E K İL 4 6 - 17 Sumasyona uğramış sinir impulslarmın solunum merkezinden ritmik çıkışı solunumu artırmak amacıyla, karotis cisminin git­ tikçe daha fazla uyarılmasının diyafram kasma ulaşan frenik sinir sinyalinin hem şiddetini hem de frekansını artırdığı görülmektedir.

538

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel Prensipler ve Duyu Fizyolojisi

num sinyalleri gösterilmiştir. Bununla beraber kaıotis cismi artan arteriyel oksijen eksikliği ile uyarı­ lırsa, bu ritmik sinyal modelinin amplitüd ve fre­ kansı gittikçe artar.

NÖRONAL DEVRELERİN KARARLILIK VE KARARSIZLIĞI Beynin hem en hem en bütün bölümlerinin doğru­ dan ya da dolaylı olarak birbirine bağlanmış olm a­ sı ciddi bir problem yaratır. Eğer birinci bölüm İkincisini uyarır, ikinci üçüncüsünü, üçüncü dör­ düncüsünü uyarırsa ve bu şekilde devam ederse sonunda tekrar birinci uyarılır. Böylece beynin her­ hangi bir bölüm üne giren sinyalin sürekli bir devre yaıataıak, bütün bölümleri tekrar tekrar uyaracağı açıktır. Eğer böyle olsaydı, kontrol edilemeyen bir yığın yansıyan sinyallerle beynin bütün devreleri işgal edilecek ve bilgi sinyallerinin hiçbiri iletilemeyecekti. Epileptik n öbet sırasında beynin yaygın alanlarında böyle bir etki görülür. Acaba merkezi sinir sistem i bunun her zaman oluşmasını nasıl önler? Bunun cevabı bütün m er­ kezi sinir sistem inde işleyen iki temel mekanizm a­ da yatar: ( 1 ) inhibitör devreler ve (2 ) sinapslaıın yorgunluğu.

Sinir Sisteminin Fonksiyonlarının Karar­ lılığını Sağlayan İnhibitör Mekanizmalar Beynin geniş alanlarında iki tipte inhibitör devre sinyallerin aşırı yayılmasını engeller: ( 1 ) bir sinirsel yolun sonunda aynı yolun eksitatör başlangıç n ö­ ronlarına dönen inhibitör geribildirim devreleri, bu devreler hem en hem en bütün duysal sinir yol­ larında görülür; term inal aşırı uyarılınca duysal yoldaki hem giriş nöronlarım hem de ara nöronları iııhibe ederler; ve (2 ) beynin geniş alanları, bazı n ö ­ ron havuzlarınin kaba inhibitör kontrolü altında­ dır. Örneğin bazı bazal gangliyonlar motor kontrol sistem i boyunca inhibitör etki yapar.

Sinir Sisteminde Kararlılık Sağlama Yö­ nünden Sinaps Yorgunluğu Sinaps yorgunluğu, basitçe eksitasyon süresi uzadık­ ça ve kuvvetlendikçe sinaptik iletimin giderek daha zayıflaması anlamına gelir. Şekil 46-18 bir hayvanda ayak tabanında ağrılı uyaranla aıdarda yaratılan üç lleksör refleksi göstermektedir. Her kayıtta kontraksiyon gücünün giderek biraz daha azaldığına yani kuvvetin düştüğüne dikkat ediniz. Bunun fleksör ref­ leks yayındaki sinapslarda yorulma sonucu olduğu zannedilmektedir. Ayrıca refleksler arasındaki süre kısaldıkça bir sonraki refleks cevabın şiddeti de düş­ mektedir. Böylece aşırı kullanılan nöron devrelerinin çoğunda duyarlık giderek basürılır.

Saniye

Ş E K İL 4 6 - 18 Ardarda fleksör reflekslerin refleks yoldaki iletide yorgunluk oluşturması görülmektedir.

Sinirsel Yolun Duyarlığının Yorulma M ekaniz­ masıyla, O tom atik Olarak Kısa Süreli D üzen­ lenmesi. Şimdi yorulma olayını beyindeki yollara uygulayalım. Aşırı kullanılanlar yorulurlar ve böy­ lece duyarlıkları azalır. Öte yandan, daha az kulla­ nılanlar, istirahatte bulunduğundan, duyarlıkları artar. Böylece yorgunluk ve dinlenme, sinir siste­ mindeki devrelerin duyarlığını değiştirerek, onla­ rın etkin görev yapacakları duyarlık sınırları içinde kalmalarını sağlar. Sinaps Duyarlığının Sinaps R eseptörlerinin Sa­ yılarının Artması ve Azalması İle Uzun Süreli Değişm eleri. Sinapslaıdaki uzun-süreli duyarlık, aşırı aktivite sırasında sinaps bölgesindeki resep­ tör proteinlerinin azalması, aktivite azaldığında ise sayılarının artması ile büyük ölçüde değiştirile­ bilir. Bunun mekanizm ası aşağıdaki gibidir: Re­ septör proteinler sürekli olarak "endoplazm ik ıetiküler-Golgi apareyi sistem i”ııde yapılıp, sürekli olarak reseptör nöron sinaptik m em bıan ın a yer­ leştirilmektedir. Sinapslar aşırı şekilde kullanıldığı zaman transmiter maddenin fazlası reseptör p ro ­ teinle birleşir, bu reseptörlerin birçoğu sürekli ola­ rak inaktive edilir ve sinaptik m em bıandan uzak­ laştırılırlar. Devrelerin kendine özgü fonksiyonunu tam ola­ rak yürütebilmesi için sinaptik duyarlığın gereken düzeye ayarlanmasında, diğer kontrol m ekanizm a­ ları kadar reseptör sayılarının artması ya da azal­ masının da sürekli rol oynaması beklenir. Bir an için, bu devrelerden yalnızca birkaçının duyarlı­ ğında anormal yükselişin ne kadar ciddi sonuçlar doğurabileceğini düşünelim. Bu durumda bekle­ neceği gibi sürekli kas krampları, nöbetler, psişik bozukluklar, halüsinasyonlar, m ental gerginlik ve diğer sinirsel bozukluklar gelişecektir. Fakat bu otomatik kontroller, devrelerin duyarlığını, tekrar çok aktif veya çok bastırılmış duruma geçecekleri zamana kadar, kontrol edilebilecek sınırlar içinde tutarlar.

BÖLÜM 46 • Duyu Reseptörleri; Bilginin İşlenmesinde Nöronal Devreler

539

REFERANSLAR B a e v K V : B io lo g ica l Neural N etw orks. B o s ­ ton: Birkhauser, 1998. B a sa r E : B ra in Function and O scillation s. B er­ lin: Springer, 1998. B u isseret P: Influence o f extraocu lar m uscle proprioception on vision. Physiol R ev 7 5 : 3 2 3 , 1995. C h alliss R A J: R ecep to r Sign al Transduction P rotocols. T otow a, N J: H umana Press, 1997. C hokroverty S : Propriospinal m yoclonus. Clin

Jo n es L A : Peripheral m echanism s o f touch and proprioception. C an J Physiol Pharm acol 7 2 :4 8 4 , 1994. K alaska J F : Central neural m echanism s o f touch and proprioception. Can J Physiol Pharm acol 7 2 :5 4 2 . 1 9 94. Kostyak P: Plasticity in N erve C ell Function. New Y o rk : Oxford U niversity Press, 1998. M aw S , Frank J, G reig G : A spinal circuitry sim ulator as a teaching tool fo r neurom us­ cular physiology. Am J Physiol 2 7 0 :S 5 0 .

N eurosci 3 :2 1 9 , 1995. D ietz V : Human neuronal control o f autom atic

1996. N eve K A , Neve R L : T h e D opam ine R eceptors.

functional m ovem ents: interaction betw een central program s and afferen t input. Physiol R e v 7 2 :3 3 . 1 9 92. G authier G M , V erch er JL , B lo u in J : E g o c e n ­ tric visual target position and v elocity cod­ ing: role o f o cular m uscle proprioccption. Ann Biom ed Eng 2 3 :4 2 3 , 1 9 95. H ansson H, O isson T . T o n n back L : O n A stro ­ cytes and G lutam ate N eurotransm ission: New W aves in B rain In form ation P rocess­ ing. A ustin, T X : Landes B io sc ie n c e , 1997. Harris J : How the B rain T a lk s to Itself. New Y o rk : H aworth Press, 1998. Ivry R B , R o berlso n L C : T h e T w o Sid es o f Percep tion . Cam bridge, M A : M IT Press, 1998 . Jan s D A : T h e M o b ile R eceptor H ypothesis: T h e R o le o f M em brane R e ce p to r Lateral M ovem en t in S ign al Transduction , N e w Y ork: C hapm an & H all, 1997. Jcro scli J , Prym ka M : Proprioccption and jo in t stability. K n ee Su rg Sports Traurnalol A r­ throse 4 :1 7 1 , 1 9 96.

Totow a, N J: Humana Press, 1997. N icoiehs M A L : M ethods in Neural Ensem ble Recordings. B o c a R alo n , F L : C R C Press, 1998. Pearson K G : Proprioceptive regulation o f lo c o ­ m otion. Curr Opin N eurobiol 5 :7 8 6 , 1995. P ierrolt-D cseilligny E: Tran sm ission o f the . cortical com m and fo r human voluntary m ovem ent through cerv ical propriospinal premotoneurons. Prog N eurobiol 4 8 :4 8 9 , 1996. Purves D: Neural A ctivity and the G row th o f the Brain. N ew Y ork: C am bridge U niver­ sity Press, 1994. Ro lls E T , Treves A : Neural Netw orks and Brain Function. O xford: O xford U niversity Press, 1998. Rudomin P, R o m o R , M endell L M : Presynaptic Inhibition and Neural C ontrol. New York: Oxford U niversity Press, 1998. R ugg M D : C ognitive N cu roscience. H ove, E n ­ gland: Psychology Press, 1997. Shepherd G M : T he Syn aplic O rganization o f

the B rain . New Y o rk: O xford U niversity Press, 1998. Stein P S G : Neurons, N etw orks, and M otor B e ­ havior. C am bridge, M A : M IT Press, 1997. Takahashi J S : M olecular n euro biolo gy and g e ­ n etics o f circadian rhythm s in m am m als. Annu R ev N eurosci 1 8 :5 3 1 , 1 9 9 5 . Toliyam a M , Takatsuji K : A tlas o f N euroactivc Substances and T h e ir R ecep to rs in the Rat. O xford: O xford U n iversity Press, 1998. T o v ee M J: T h e Speed o f Th ou gh t: Inform ation Processing in (he C erebral Corlc.x. A ustin, T X : RG Landes, 1998. Uhl C : A nalysis o f N europhysiological B rain Functioning. New Y o rk : Springer, 1999. U su n off K G , M arani E , S ch o en JH R : T he T r i­ gem inal System in M an. B e rlin : Springer, 1997. V aliant L G : C ircuits o f the M ind. N ew Y ork: O xford U niversity Press, 1 9 94. van Lceuw en FVV: N euronal D egeneration and Regeneration. New Y o rk : E lse v ier, 1998. W agm an M : C ognitive S c ie n c e and the S y m ­ b o lic Operations o f H uman and A rtificial Intelligence. W estport, C T : Praeger, 1997. NVintz K W A : M olecular M ech an ism s o f S ig ­ nalling and M em brane Transport. B erlin : Springer, 1997. W ood JN , D ocherty R : C h em ical activators o f sensory neurons. Annu R e v P h y siol 5 9 :4 5 7 , 1997. Z accai J . M assou lie J , David F : From C e ll to Brain . New Y o rk : E lsev ier. 19 9 8 . Z iv 1, B a x te r D A , B yrn e JH : S im u lator for neural networks and actio n potentials: de­ scription and application. J N europhvsiol 7 1 :2 9 4 , 1994.

Somatik Duyular: I. Genel Organizasyon; Dokunma ve Durum Duyuları

Som atik duyular vücuttan gelen duysal bilgileri toplayan sinirsel mekanizmalardır. Bu duyular gör­ me işitme, koklama, tat ve denge ile ifade edilen özel duyulardan farklılık gösterir.

Somatik Duyuların Sınıflandırılması Somatik duyular, 3 fizyolojik tipe ayrılır: (1) vücu­ dun bazı dokularının mekanik yer değiştirmesi ile uyarılan, dokunma ve pozisyon duyularını içeren m ekanoreseptif som atik duyular; (2 ) sıcak ve soğuğu algılayan term oreseptif duyular, (3) dokularda hasar yapan herhangi bir faktör tarafından aktive edilen ağrı duyusu. Bu bölüm mekanoreseptif dokunma ve pozisyon duyuları ile ilgilidir. Bölüm 48’de ise ter­ moreseptif ve ağrı duyulan tartışılmaktadır. Dokunma duyuları, dokunm a, basınç, vibrasyon ve gıdıklanm a duyularını, pozisyon duyuları ise statik pozisyon ve hareketin hızı gibi duyuları içerir. Somatik Duyuların Diğer Sınıflandırılmaları. So­ matik duyular farklı, ama aslında çok da aykırı ol­ mayan bir şekilde de sınıflandırılabilirler. E ksteıoreseptif duyular, vücudun dış yüzeyinden gelen duyulardır. Propriyoseptif duyular, vücudun pozisyon duyuları, tendon ve kas duyuları, ayak ta­ banlarından gelen basınç duyuları ve hatta genelde bir som atik duyudan ziyade "özel” bir duyu olarak kabul edilen denge duyusu gibi vücudun fiziksel durumu hakkında bilgi veren duyulardır. Viseral duyular, vücudun iç organlarından gelen duyulardır; bu terim yerine “iç organlardan gelen duyular” da aynı anlamda kullanılabilir. Derin duyular, fasyalar, kaslar ve kemik gibi derin dokulardan gelen duyulardır. Bunlar başlıca "de­ rin” basınç, ağrı ve vibrasyon duyularıdır.

DOKUNMA DUYULARININ ALGILANMASI VE İLETİMİ Dokunma, Basınç ve Vibrasyon Gibi Duyular Arasındaki İlişkiler. Dokunma, basınç ve vibras­ yon genelde ayrı duyular olarak sınıflandırılsa da, hepsi aynı tip reseptörler tarafından algılanır. Bun­ ların arasında üç tem el fark vardır: ( 1 ) dokunma 540

duyusu genel olarak deri veya hem en deri altında­ ki dokularda bulunan dokunma reseptörlerinin uyarılması sonucu ortaya çıkar; (2 ) basınç duyusu genellikle daha derin dokulardaki şekil değişiklikle­ ri ile oluşur; (3) vibrasyon duyusu, hızlı, tekrarlayıcı duysal sinyallerle oluşur, fakat dokunma ve b a­ sınç ile ilgili bazı reseptörler kullanılır, bunlar özel­ likle hızlı adapte olan reseptörlerdir. Dokunma Reseptörleri. Birbirinden farklı en az altı tip dokunma reseptörü bilinmektedir, ancak bunlara benzer daha pek çok reseptör vardır. Bu re­ septörlerden bazıları Şekil 4 6 -1 ’de gösterilmiştir. Bunların özel karakteristikleri aşağıdadır. İlk olarak, derinin her tarafında ve diğer bazı do­ kularda bulunan, dokunma ve basınca duyarlı bazı serbest sinir uçlarıdır. Örneğin, serbest sinir uçla­ rından başka hiç bir sinir sonlanm ası içerm eyen göz korneasına hafif bir temas bile, dokunma ve basınç duyusu oluşturur. İkinci olarak, bir önceki bölümde şekil 4 6 -1 'de gösterilmiş, özel duyarlılıkta bir dokunma reseptö­ rü olan Meissııer korpüskülüdür. Bu reseptörde kapsül içinde bulunan uzun sinir uçları büyük myelinli (Ap tipi) bir duyu siniri lifini uyarır. Kapsü­ lün içinde pek çok dallanmış terminal sinir iplik­ çikleri bulunur. Bu reseptörler derinin (tüysüz deri denilen) kılsız kısımlarında ve kısmen parm ak uç­ larında, dudaklarda ve dokunm a duyularının uzamsal özelliklerini ayırt etme yeteneğinin yüksek derecede gelişmiş olduğu diğer deri bölgelerinde bol miktarda bulunur. Meissner korpüsküllerinin uyarıldıktan sonra saniyenin fraksiyonları kadar kı­ sa sürelerde adaptasyon göstermeleri, bunların düşük-frekanslı vibrasyona duyarlı oldukları kadar, özellikle çok hafif cisimlerin deri üstündeki hareke­ tine de duyarlı olduklarını gösterir. Üçüncü olarak, çok sayıda Meissner koıpüskülü içeren parmak uçları ile diğer alanlar, aynı zamanda Merkel disklerinin bir tipi şeklinde Şekil 47-1’de gös­ terilen çok sayıda genişlemiş uçlu dokunm a reseptö­ rü de içerir. Derinin kıllı kısımlarında da hem en he­ men hiç Meissner korpüskülü olmasa bile az sayıda genişlemiş uçlu reseptör bulunur. Bu reseptörler başlangıçta kuvvetli fakat sonra kısmen adapte olan sinyaller ve daha sonra devamlı olarak daha zayıf uyarılar doğuran ve yavaş adaptasyon gösteren re­ septörlerdir ve Meissner koıpüsküllerinden farklı­ dırlar. Böylece bunlar varolan durum ile ilgili uyarı­

BÖLÜM 47 • Somatik Duyular: I. Genel Organizasyon; Dokunma ve Durum Duyuları

541

Iggo kubbe reseptörü. Epitelin alt yüzeyine sıkıca dizilen ve büyük tek bir miyelinli lifle inerve olan çok sayıdaki Merkel disklerine dikkat ediniz. (Iggo ve Muir’dan; J. Plıysiol.,200: 763, 1969).

lar yollayarak, kişinin derisine sürekli olarak temas eden cisimlerin farkında olmasını sağlar. Merkel diskleri Şekil 47-1'de gösterildiği gibi genellikle deri epitelinin alt kısmından yukarıya doğru projeksiyon yapan Iggo ku bbe reseptörü denilen tek bir reseptör organı olarak gruplaşırlar. Bu, epitelin o noktada dı­ şarı çıkıntı yaparak bir kubbe meydana getirmesine ve çok hassas bir reseptör oluşturmasına sebep olur. Ayrıca Merkel disklerinin tüm grubu büyük, tek bir miyelinli sinir lifi ile inerve edilir (Ap tipi). Yukarıda tartışılan Meissner koıpüsküllerinin yanısıra, bu re­ septörler vücutta spesifik yüzey alanlarının dokun­ ma duyusunu lokalize etmede ve dokunulan yüze­ yin yapısını saptamada çok önemli rol oynarlar. Dördüncü olarak, vücut üzerindeki ince kılların hareketi, kılların alt kısmını çevreleyen sinir lifleri­ ni uyarır. Böylece her kıl ve bazalindeki sinir lifi, kıl son-orgaııı olarak adlandırılır ve aynı zamanda bir dokunma reseptörüdür. Bu reseptör kolayca adap­ te olur ve böylece Meissner korpüskülü gibi esas olarak vücut yüzeyindeki nesnelerin hareketini ve­ ya vücutla ilk temasını saptar. Beşinci olarak, bir önceki bölümde Şekil 46-1’de gösterildiği gibi çok dallanmış, kapsülle çevrili sonlanmaları olan derinin derin tabakalarında ve ayrıca derin dokularda yer alan çok sayıdaki Ruffini sonorganlarıdır. Bu sonlanmalar çok az adaptasyon gösterirler ve bu nedenle ağır ve devamlı dokunma sinyalleri ve basınç sinyalleri gibi deri ve derin do­ kulardaki deformasyonların devamlı durumlarını haber vermede önemlidirler. Bunlar aynı zamanda eklem kapsüllerinde de bulunurlar ve eklemin ro­ tasyon derecesini bildirmede yardımcı olurlar. Altıncı, hem en deri altında ve ayrıca vücudun de­ rin fasyal dokularında uzanan ve Bölüm 46’da ay­ rıntıları ile tartışılan p acin i korpüskiilleridir. Bunlar sadece dokuların süratli hareketleri ile uyarılırlar çünkü bir saniyenin yüzde bir kaçı içerisinde adap­ te olurlar. Bundan dolayı, özellikle doku vibrasyonu veya dokuların mekanik durumlarındaki diğer hızlı değişmeleri saptamada önemlidirler.

Periferik Sinir Liflerinde Dokunma Duyusunun İletilmesi. Meissner korpüskülleri, Iggo kubbe re­ septörleri, kıl reseptörleri, pacini korpüskülleri ve Ruffini sonlanmalaıı gibi hemen hem en özelleşmiş tüm duysal reseptörler, ileü hızları 30 ile 70 m/sn. arasında olan Aptipi sinir lifleri ile sinyallerini iletir­ ler. Diğer taraftan serbest sinir sonlanmaları olan dokunma reseptörleri sinyallerini, başlıca, ileti hız­ ları 5 ile 30 m/sn. olan ince tip A8 miyelinli lifleri ile iletirler. Dokunmaya ilişkin bazı serbest sinir sonlanmaları, hızları saniyede bir metrenin kesirlerin­ den 2 m/sn’ye kadar olan C tipi miyelinsiz lifler yo­ luyla ileti yaparlar; omuriliğe ve alt beyin sapma gönderilen bu sinyaller olasılıkla gıdıklanma duyu­ sunun iletilmesine yardımcı olurlar. Deri üzerinde lokalizasyonu kesin olarak tayin edilebilen, şiddetindeki küçük değişikliklerin ayı­ rımı yapılabilen veya duysal sinyal şiddetindeki hızlı değişikliklerin algılanabildiği, daha kritik tip ­ teki duysal sinyallerin hepsi daha hızlı ileten duy­ sal sinir lifleri ile taşınır. Diğer taraftan basınç, iyi lokalize edilem eyen dokunm a ve özellikle gıdık­ lanm a daha kaba tipte olan sinyaller gibi, daha ya­ vaş olarak ve sinir dem eti içerisinde çok daha az yer gereksinimi olan çok ince sinir lifleri yolu ile iletilirler.

Vibrasyonun Algılanması Tüm farklı dokunma reseptörleri vibrasyonu algıla­ mada rol alırlar; bununla birlikte farklı reseptörler vibrasyonun farklı frekanslarını saptarlar. Pacini korpüskülleri 30’dan 800 devir/sn’ye kadar olan vib­ rasyonları bildirebilirler, çünkü bunlar dokuların hızlı deformasyonuna hemen o anda çok hızlı cevap verirler, sinyallerini de saniyede 1 0 0 0 impulstan faz­ lasını iletebilen AB tipi sinir lifleri ile iletirler. Düşük frekanstan 2' den 80 devir/sn. kadar olan vibrasyonlar, diğer dokunma reseptörlerini, özel­

542

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duyu Fizyolojisi

likle de pacini korpüskülleıinden daha az hızda adapte olan M eissner korpüsküllerini stim üle ederler.

Gıdıklanma ve Kaşınma Nörofizyolojik çalışmalar, sadece gıdıklanma ve kaşınma duyuları hakkında bilgi veren çok hassas, hızlı adapte olan m ekanoreseptif serbest sinir soıılanm alarınm varlığını kanıtlamıştır. Ayrıca bu sonlanmalar, genellikle sadece gıdıklanma ve kaşınma duyularını bildiren hem en hemen tek doku olan derinin yüzeysel tabakalarında bulunurlar. Bu du­ yu, yavaş tip ağrıyı taşıyan liflere benzeyen ince C tipi miyelinsiz liflerle iletilir. Kaşınma duyusunun amacı, olasılıkla deri üze­ rinde yürüyen bit gibi veya bir sinek ısırması gibi hafif yüzeysel uyaranlara dikkati çekmek içindir ve bildirilen sinyaller kaşınma refleksini veya intanın verdiği rahatsızlıktan kurtulmak için diğer manev­ raların yapılmasını sağlar. Kaşınma yolu ile eğer iritan uzaklaştırılırsa veya kaşınma ağrı oluşturacak kadar kuvvetli ise, kaşın­ ma duyusu yatıştııılabilir. Bölüm 48'de açıklandığı gibi, ağrı sinyallerinin kaşınma sinyallerini omuri­ likte lateıal inhibisyon ile inhibe ettiğine inanıl­ maktadır.

SOM ATİK UYARILARI MERKEZİ SİNİR SİSTEM İNE İLETEN DUYSAL YOLLAR Vücudun somatik segmentleıinden gelen hemen hemen tüm duysal bilgiler spiııal sinirlerin arka kökleri ile omuriliğe girerler (ön köklerle giren, öne­ mi kesin olarak bilinmeyen birkaç lif dışında). Bu­ nunla birlikte duysal sinyaller, omuriliğe giriş nokta­ sından itibaren beyne doğru alternatif 2 duysal yol­ dan biri ile taşınırlar. 1) Dorsal kolon-m edyal lem ­ niskal sistem veya 2) Anterolateral sistem. Bu iki sis­ tem talamus seviyesinde tekrar kısmen birleşirler. D oısal kolon-medyal lemniskal sistemle sinyal­ ler, adının da belirttiği gibi, başlıca omuriliğin dor­ sal kolonu nda taşınır, sinaps yaptıktan ve medulla spiııalisin karşı tarafına geçtikten sonra, yukarıya beyin sapına oradan talamusa m edyal lemniskus yolu ile taşınır. Diğer taraftan, anterolateral sistemde sinyaller, spiııal gri cevherin arka boynuzlarından çıktıktan sonra omuriliğin karşı tarafına geçer ve beyin sapı­ nın tüm seviyelerinde ve talamusta sona ermek üzere omuriliğin posteriyor ve lateral beyaz kolon­ larında yükselir. Doısal kolon-medyal lemniskal sistem, beyne sin­ yallerini 30 ila 110 ııı/sn kadar hızlarda ileten geniş miyelinli sinir liflerinden meydana gelmiştir. Oysa anterolateral sistem sinyallerini saniyede birkaç met­ reden 40 m/sn’ye ulaşan hızda ileten daha ince miye­

linli liflerden (çapı ortalama 4 pm olan) oluşmuştur. İki sistem arasındaki diğer farklılık, kaynaklarına kıyasla doısal kolon-medyal lemniskal sistem in si­ nir liflerinin yüksek derecede uzamsal oıyantasyona, anterolateral sistem in ise daha az derecede uzamsal oryantasyona sahip olmasıdır. Bu farklılıklar, doğrudan doğruya iki sistem tara­ fından iletilebilen duysal bilgilerin tiplerini tanım ­ larlar. Temporal ve uzamsal doğruluk ile lıızlı iletil­ mesi gereken duysal bilgiler başlıca doısal kolonmedyal lemniskal sistem içerisinde taşınır, oysa büyük uzamsal doğrulukla veya lıızlı iletilmesine gerek olmayan bilgiler başlıca anterolateral sistem ile taşınır. Anterolateral sistem in doısal sistem de olmayan özel bir yeteneği vardır: duysal m odaliteleıin geniş bir spektrumunu iletme yeteneği -ağıı, sıcaklık, so ­ ğuk ve kaba dokunma duyuları gibi-. Bunların ço ­ ğu Bölüm 4 8 ’de ayrıntılı olarak tartışılmıştır. D oısal sistem tek başına, daha çok farklı tipte olan m eka­ noreseptif duyular ile sınırlanmıştır. Bu farklılığı akılda tutarak şimdi iki sistem de ile­ tilen duyu tiplerini sıralayabiliriz. Dorsal K olo n -M ed yal Lem niskal Sistem 1. S tim u lu su n yüksek d erecede lok alizasy on u n u g e ­ rektiren d o k u n m a duyuları 2. U yaran ın şiddetin in h a ssa s derecelen d irilm esin in tam olarak iletilm esini gerektiren d o k u n m a d u y u lan 3. V ibrasyon duyuları gibi fazik du y u lar 4. Deri üzerindeki hareketleri ileten du y u lar 5. Pozisyon duyuları 6. B asın ç şiddetin in h a s s a s derecelerin i d e ğe rlen d ir­ m ekle ilgili b asın ç duyuları

A n te ro la te ral Sistem 1. Ağrı 2. Soğu k ve sıcak duyuların ın h er ikisini de k ap say an ısı duyuları 3 V ücut yüzeyi üzerin d e sa d e c e k a b a lok alizasy on y e­ teneği olan k ab a d o k u n m a ve b asın ç d u y u lan 4 G ıdık lan m a ve k aşın m a duyuları 5. C insel duyular

DORSAL KOLON-MEDYAL LEMNİSKAL SİSTEMDE İLETİ D orsal K o lo n -M ed yal Lem niskal S istem in A natom isi Şekil 47-2’de sp in al kök lifinin s a ğ tarafın d a gö sterild iği gibi, spin al sinirlerin arka kökleri om u riliğe girdiklerin ­ de, özelleşm iş m ek an oreseptörlerd en gelen g e n iş m iy e ­ linli lifler h em en bir m e d y a ld a lv e bir la t e ıa l rto /o lu ştu r­ m ak üzere ayrılırlar. M edyal dal do rsal kolon iç erisin d e yukarıya doğru d ön er ve tüm seyri b o y u n ca d o rsal kolon yolu ile beyne doğru ilerler. Lateral dal, omuriliğin gri cevherinin arka boynuzuna gi­ rer ve omuriliğin gri cevherinin hem en hem en tüm orta ve posteriyor kısımlarındaki nöronlarla sinapslar yaparak çok

BÖLÜM 47 • Somatik Duyular: I. Genel Organizasyon; Dokunma ve Durum Duyuları

Lissauer traktüsü Spinoservikal traktüsü Dorsal spinösere bellar trak tüs

Spinal sinir

543

Korteks

Dorsal kolon Lamina marginalis Substantia gelatinosa Anterolateral spinotalamik yol

Ventral spinoserebellar traktüs

ventrobazal kompleksi

Ş E K İL 47 ■ 2 Medulla oblongata

Omuriliğin enine kesiti. Omuriliğin gri cevherindeki I’deıı IX’a sıralanan anatomik laminalar ve beyaz kolonlarında çıkan duysal yollar (kırmızı ile) gösterilmiştir.

Medyal lemniskus Dorsal kolon çekirdekleri

kereler dallanır. Sırayla uyarılan nöronlar 3 fonksiyona yar­ dım ederler: (1) Bazıları, omurilikte dorsal kolona giren lifleri vererek yukarıya beyne ilerlerler. (2) Nöronların çoğu, Bölüm 54’te tartışılan lokal omurilik reflekslerini oluşturur­ lar. (3) Diğerleri, Bölüm 56’da serebellumun fonksiyonlarına ilişkin olarak tartışıldığı gibi, spinoserebellar yolların oluşu­ muna neden olurlar.

Dorsal kök liflerinin çıkan dalları Omurilik Spinoservikal yol

Dorsal Kolon - Medyal Lemniskal Yol. Şekil 47-3’te dorsal kolona giren sinir liflerinin hiç kesintiye uğrama­ dan yukarıya medullaya doğru, sinaps yaptıkları dorsal kolon çekirdeklerine ilerlediklerine dikkat ediniz (cuneatıısve gracilis çekirdekleri). Buradan itibaren ikinci-sıra nöronları hemen karşı tarafta çaprazlaşırlar ve yukarıya talamusa, medyal lemniskııs olarak adlandırılan, bilate­ ral beyin sapı yollatma doğru devam ederler. Beyin sapı­ na doğru olan bu yolda, medyal lemniskus trigeminal si­ nirin duysal çekirdeklerinden gelen ek liflerle birleşir; doısal kolon liflerinin vücut için yerine getirdiği fonksi­ yonlar gibi, bu lifler de başın aynı duysal fonksiyonlarına hizmet ederler. Talamusta, dorsal kolondan gelen medyal lemniskal lifler, ventral posterolateral çekirdekte sonlanırken, tri­ geminal çekirdekten gelenler ventral posteromedyal çe­ kirdekte sonlanırlar. Anterolateral sistemden gelen bazı liflerin sonlandığı posteriyor talaıııik çekirdek ile birlik­ te, bu iki çekirdek beraberce ventrobazal kompleks ola­ rak adlandırılırlar. Şekil 47-4’te gösterildiği gibi, ventro­ bazal kompleksten gelen üçüncil-sıra sinir lifleri soma­ tik duysal alan 1 olarak adlandırılan, başlıca serebral korteksin postsantral girusuna projeksiyon yaparlar (Bkz. Şekil 47-6).

Dorsal kök ve spinal gangliyon

Ş E K İL 47 - 3 Kritik tipteki dokunma sinyallerini ileten dorsal kolon ve spinoserebelleryollar. (Ranson ve Clark’tan modifiye edilmiştir: Ana­ tomiy of the Nervous System. Philadelphia, YV.B. Saunders Company, 1959).

Dorsal Kolon-Medyal Lemniskal Sistem­ deki Sinir Liflerinin Uzamsal Oryantasyonu D oısal kolon-medyal lemniskal sistemin farklı bir özelliği de vücudun ayrı kısımlarından gelen sinir liflerinin ayıı uzamsal oryantasyonlarmm yol b o ­ yunca korunmasıdır. Örneğin, doısal kolon içeri­ sinde vücudun alt kısımlarından gelen lifler m erke­ ze doğru uzanırlar, oysa giderek daha yüksek seg­ m enter seviyelerden omuriliğe girenler lateral ola­ rak birbirini izleyen tabakalar oluştururlar. Talamusta gövdenin uç kısımları ventrobazal kompleksin daha çok lateral kısımları ile temsil

Ş E K İL 47 - 4 Talamustan, somatik duysal kortekse uzanan dorsal kolonmedyal lemniskal sistemin projeksiyonu. (Brodal’d an modifiye edilmiştir: Neurological Anatomiy in relation to Clinical Medi­ cine. New York, Oxford University Press, 1969).

544

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel ilkeler ve Duyu Fizyolojisi

edilerek, kafa ve yüz ise kompleksin medyal komponenti ile temsil edilerek farklı uzamsal oryantasyon hala korunmaktadır. Medyal lemniskusun medulladaki çaprazlaşmasından dolayı, vücudun sol tarafı talamusun sağ kısmı ile, vücudun sağ tarafı talam usun sol kısmı ile temsil edilir.

Somatik Duysal Korteks Serebral korteksin somatik duyudaki rolünü tartış­ m adan önce korteksin çeşitli alanlarının oryantasyonunu vermemiz gerekmektedir. Şekil 47-5, insan serebral korteksinin histolojik yapı farklılıklarına dayanarak Brodm anıı alanları olarak adlandırılan 50 faiklı alana ayrıldığını gösteren bir haritadır. Bu h arita çok önemlidir, çünkü num aralandırılan alanlar tüm nörofizyologlar ve nörologlar tarafın­ dan insan korteksinin değişik fonksiyonel alanları­ nı beİirtmede fiilen kullanılır hale gelmiştir. Şekilde geniş santralfissüriln (santral sıılkııs ola­ rak da adlandırılır) beynin içinde horizontal olarak uzandığına dikkat ediniz. Genellikle, duyu modilitelerinin tümünden gelen duysal sinyaller, serebral kortekste santral fissürün posteriyorunda sonlanır. Genel olarak, pariyetal lobun ön yarısı hem en he­ m en tam am en algılama ve som atik duysal sinyalle­ rin yorumlanması ile, ve arka yarısı daha da yüksek düzeylerde yorumlama ile ilgilidir. Görme sinyalleri oksipital lobda ve işitme ile ilgi­ li sinyaller temporal lobda sonlanırlar. Diğer taraftan, santral fissüre kadar olan ve frontal lobun arka yarısını oluşturan korteksin anteriyor kısmı hem en hem en tam am en kasların kontro­ lü ve vücut hareketlerine aittir. Bu m otor kontrolün büyük bir kısmı, motor korteksi vücudun değişik bölüm lerinin pozisyonları ve hareketleri hakkında haberdar durumda tutan ve korteksin duysal kı­ sımlarından gelen sinyallerle kontrol edilir.

Santral fissür

Lateral fissür

Ş E K İL 47 - 5 İnsan serebral korteksinin 'Brodmanıı alanları' şeklinde adlan­ dırılan yapısal olarak farklı bölgeleri. Primer somatik alanı oluş­ turan 1,2. ve 3. alanlara ve somatik duysal asosiyasyoıı alanım oluşturan 5. ve 7. alanlara dikkat ediniz. (Everett’eıı; Functional Neuroanatomy, 5 th. ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1965. Brodmann’dan modifıye).

Ş E K İL 47 - 6 İki somatik duysal kortikal alan, somatik duysal alan I ve II.

Somatik Duysal Alanlar I ve II. Şekil 47-6, anteıiyor pariyetal lobda somatik duysal alan /ve som atik duysal alan II olarak adlandırılan iki alanı göster­ mektedir. İki alana bölünmenin sebebi, bu iki alanın her birinin vücudun farklı bölümlerinin belirgin ve ayrı uzamsal oryantasyonlarını bulundurmasıdır. Bununla beraber, somatik duysal olan I epeyce ge­ niştir ve duysal alan H'den çok daha önemlidir, yay­ gın olarak kullanılan “somatik duysal korteks” terimi hemen hemen daima alan I’i ifade eder. Şekil 47-6’da vücudun bütün bölümlerinin isimleriyle gösterildiği gibi somatik duysal alan I'de vücudun farklı bölüm­ lerinin yüksek dereceli lokalizasyonu vardır. Aksine, somatik duysal alan H'de lokalizasyon zayıftır, bu­ nunla birlikte kabaca yüz anteıiyorda, kollar ortada ve bacaklar posteıiyorda temsil edilir. Somatik duysal alan II'nin fonksiyonu hakkında çok az şey bilindiği için çok iyi tartışılamamaktadır. Vücu­ dun her iki tarafından yukarıya doğru iletilen, bazı sinyallerin beyin sapından bu alana girdiği bilinmek­ tedir. Ek olarak, birçok sinyal ikincil olarak duysal alan I’den geldiği gibi, beynin diğer duysal alanlarından, hatta görsel ve işitsel alanlardan bile gelmektedir. Aksine, somatik duysal alan I'in fonksiyonu çok ayrıntılı olarak çalışılmıştır ve som atik duyular hak­ kında bildiklerinizin çoğunun somatik duysal alan I’in fonksiyonları ile açıklandığı görülmektedir. Vücudun Farklı Bölümlerinden Gelen Sinyalle­ rin Somatik Duysal Alan I'de Uzamsal Oryantasyonu. Somatik duysal alan I, insan serebral kor­ teksinin postsantıal giıusunda bulunan santral fis­ sürün hem en arkasında uzanm aktadır (Bıodm ann’ın 3, 1 ve 2 nolu alanları). Bu alanda vücudun farklı bölgelerinden gelen so­ matik duysal sinyalleri algılamak için belirgin bir uzamsal oryantasyon mevcuttur. Şekil 47-7, postsantral girus seviyesinde beyin içinden geçen enine kesiti göstermektedir. Somatik duysal alan I’in ayrı bölgele­ rinde vücudun farklı bölümlerinin temsili gösteril­ miştir. Korteksin her iki tarafı vücudun karşı tarafına ait duysal bilgileri alır (yüzün aynı tarafından gelen duysal bilgilerin çok az bir kısmı isüsna olmak üzere).

BÖLÜM 47 • Somatik Duyular: I. Genel Organizasyon; Dokunma ve Durum Duyuları

C /'v V

yO ?P O i

-Y ® > V t e *— Üst dudak Dudaklar I — Alt dudak Dişler, dişetleri ve çene — DM

Farenks Karın-içi

Ş E K İL 47 - 7 Farklı vücut bölgelerinin korteksin somatik duysal alan I’d e temsili (Penfield ve Rasmussen’den: Cerebral Cortex of Man: A Clinical Study of Localization of Function. New York, Macmillan Company, 1968).

Vücudun bazı alanları somatik kortekste geniş alanlar ile temsil edilirler -dudaklar hepsinden fazla olmak üzere bunu, yüz ve başparm ak izler oysa gövde ve vücudun daha alt kısımları göreceli olarak küçük alanlarla temsil edilir. Bu alanların büyüklükleri, vücudun her bir periferik alanındaki özelleşmiş duysal reseptörlerin sayısı ile doğru orantılıdır. Örneğin, dudaklarda ve başparm akta çok fazla sayıda özelleşmiş sinir sonlanmaları bu ­ lunurken, gövde derisinde sadece birkaç tane bu­ lunur. Baş, somatik duysal alan I'in en lateıal kısmında temsil edilirken, vücudun daha alt kısmının medyal olarak temsil edildiğine dikkat ediniz.

545

üzere, serebıal korteksin ilgili diğer kısım larına ak­ sonlar gönderirler. 4.V ve VI. tabakalardaki nöronlar sinir sistem inin daha derin bölümlerine aksonlar gönderirler. V. ta­ bakada olanlar daha geniştir ve bazal gangliyonlar, beyin sapı ve omurilik gibi daha uzak alanlara kontrol sinyallerini sağlamak üzere yayılırlar. VI. ta­ bakadan gelen, özellikle fazla sayıdaki aksonlar serebral koıteksten talamusa geribildirim sinyalleri sağlamak üzere, talamusa uzanırlar.

Duysal K orteks Ç ok Sayıda D ike y N ö ro n K olon la rı İçerir; B unların H e rb iri S pe sifik Bir Duysal M o d a lite ile V ü c u t Ü ze rin d e Farklı Bir Duysal N o ktayı S ap ta r Fonksiyonel olarak, somatik duysal korteksin n ö ­ ronları korteksin 6 tabakası boyunca uzanan veıtikal kolonlar halinde düzenlenmişlerdir. Her kolo­ nun 0,3’ten 0,5 mm.'ye kadar çapı vardır ve belki de 10.000 nöronal hücre gövdesi içerir. Bu kolonlardan herbiri tek bir spesifik duysal modaliteye hizmet eder, bazı kolonlar eklem çevresindeki gerilme re­ septörlerine, bazıları dokunmayı algılayan tüylerin stimülasyonuna, diğerleri deri üzerinde lokalize ol­ muş farklı basınç noktalarına ve benzerlerine cevap verirler. Sinyallerin koıtekse ilk girdiği yer olan IV tabakadaki nöron kolonları neredeyse tam am en birbirinden ayrı fonksiyon görür. Başka kolon sevi­ yelerinde, duysal sinyallerin anlamlarının analizine başlanmasına izin veren etkileşimler oluşur. Postsantral girusun en öndeki 5 ila 10 m ilim etre­ lik kısmında, santral fissürün derininde yerleşen

S o m a tik D uysal K o rte ksin Tabakaları ve B unların F o n ksiyo n la rı Seıebıal koı teks, Şekil 47-8’de gösterildiği gibi yüze­ ye bitişik olaıak I. tabaka ile başlayan ve daha derine ilerleyerek VI. tabakaya kadar uzanan 6 adet nöron tabakası içerir. Beklenildiği gibi, her tabakadaki nö­ ronlar, diğer tabakalaıdakilerden farklı fonksiyonlar yaparlar. Bu fonksiyonlardan bazıları şöyledir: 1. Gelen duysal sinyaller, ilk olarak IV. nöronal taba­ kayı uyarırlar, sonra sinyal hem korteksin yüzeyine doğru hem de daha derin tabakalara doğru yayılır. 2. I. ve II. tabakalar, korteksin özgül bir bölgesininde kolaylaştırıcı rol oynayabilen alt beyin m erkezlerinden gelen yaygın ve spesifik olmayan bir giriş (input) alırlar; bu sistem Bölüm 5 7 ’de açıklanm ıştı. Bu giriş başlıca uyarılan bölgenin genel uyarılabilirlik düzeyini kontrol eder. 3. II. ve III. tabakalardaki nöronlar, korpus kallosum aracılığıyla beynin karşı tarafı da dahil olmak

Ş E K İL 47 ■ 8 Beyin korteksinin yapısı, I, moleküler tabaka; II, dış graııüler ta­ baka; III, piramidal hücre tabakası; IV, iç granüler tabaka; V. bü­ yük piramidal hücre tabakası ve VI. polimorfik füziform hücre tabakalarını göstermektedir. (Ransoıı vc Clark’tan [Brodmann’dan sonra]: Anatomy of Nervous System. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1959).

546

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duyu Fizyolojisi

Brodmaıın’ın 3a alanında, vertikal kolonların oran­ tısızca geniş bir parçası, kas, tendon veya eklem ge­ rilme reseptörlerine cevap verir. Bunlardan gelen sinyallerin birçoğu ardından santral fissürün he­ m en anteriyoıunda yerleşmiş motor koıtekse doğ­ rudan dağılırlar ve kas fonksiyonunu kontrole yar­ dımcı olurlar. Somatik duysal korteks I içinde, daha posteriyoıa ilerlenildiği zaman, yavaş adapte olan deri re­ septörlerine giderek daha fazla vertikal kolon ce­ vap verir ve sonra daha posteriyorda daha da fazla sayıda kolon derin basınca duyarlıdır. Somatik duysal alan I’in en posteriyor kısmında, deri üzerinde bir uyaran belirli bir yönde hareket ediyorsa vertikal kolonların sadece yaklaşık % 6 ’sı cevap verir. Yani, bu duysal sinyallerin yorumunun daha da yüksek bir derecesidir. Sinyallerin somatik duysal alan I’den merkeze ve sonradan tartışacağı­ mız, som atik asosiyasyon alanı olarak adlandırılan posteriyor pariyetal kortekse yayılması ile olay da­ ha da karmaşık hale gelir.

Somatik Duysal Alan l'in Fonksiyonları Somatik duysal alan l ’in bilateral olarak genişçe çı­ karılması, aşağıdaki duysal değerlendirme şekille­ rinin kaybı ile sonuçlanır: 1. Kişi vücudun faiklı bölümlerindeki farklı du­ yuları ayrı bir şekilde lokalize edemez. Bununla be­ raber, kişi bu duyuları kabaca lokalize edebilir, ör­ neğin bir ele lokalize edebilir. Bu durum, normalde beyin sapı, talamus veya serebral korteksin bazı bölümlerinin somatik duyularla ilgili sayılmamala­ rına rağmen, belli derecelerde lokalizasyon yapa­ bildiklerini gösterir. 2. Kişi vücuduna uygulanan hassas basınç dere­ celerini değerlendiremez. 3. Kişi nesnelerin ağırlıklarına karar veremez. 4. Nesnelerin şekilleri ve biçimleri hakkında bir karar veremez. Buna astereognozi denir. 5. Maddelerin yapısı hakkında karar veremez, çünkü böyle bir değerlendirme, değerlendirilmesi gereken yüzey üzerinde parmakların hareketi ile oluşan oldukça hassas duyulara bağımlıdır. Listede ağrı ve ısı duyularında kayıp ile ilgili hiçbir şey söylenmediğine dikkat ediniz. Somatik duysal alan l'in yokluğunda, bu duyu modaliteleriııi değer­ lendirmede nitelik veya şiddet bakımından anlamlı bir değişiklik olmaz. Fakat daha da önemlisi ağrı ve ısı duyuları zayıf olarak lokalize edilir. Bu durum, ağrı ve ısının her ikisinin de kaynağını lokalize et­ menin, olasılıkla somatik duysal alan I’deki vücu­ dun topografik haritasına bağlı olduğunu gösterir.

Somatik Duysal Asosiyasyon Alanları Somatik duysal alan l ’in arkasında, pariyetal korteks içine yerleşmiş olan serebral korteksin 5. ve 7. Bıodmann alanları (Şekil 47-5), somatik duysal alanlara giren duysal bilgilerin deşifre edilmesinde önemli rol oynarlar. Bu yüzden bu alanlar som atik duysal asosiyasyon alanları olarak adlandırılmaktadır.

Somatik asosiyasyon alanında elektriksel stimülasyon yapılması, bazen kişinin karmaşık somatik bir duyu deneyimine, hatta bazen bıçak veya top gibi bir nesneyi “hissetm esine” neden olabilir. Bu nedenle somatik duysal asosiyasyon alanının, pıimer somatik duysal alan içindeki çeşitli noktalar­ dan gelen bilgileri, anlamlarım deşifre etmek için birleştirdiği açıkça görülmektedir. Bu ayrıca som a­ tik duysal asosiyasyon alanına giren nöron yolları­ nın anatomik düzenlemesine de uymaktadır, çü n ­ kü bu alan: (1) somatik duysal alan I’den, (2 ) tala­ musun ventıobazal çekirdeğinden, (3) talamusun diğer alanlarından, (4) görme korteksinden, (5) işitme korteksinden gelen sinyalleri alır. Somatik Asosiyasyon Alanının Uzaklaştırılması­ nın Etkisi-Amorfosentez. Somatik asosiyasyon alanının bir tarafı çıkarıldığı zaman, kişi vücudun karşı tarafında karmaşık nesneleri ve karmaşık şe­ killeri dokunarak hissetme yöntemi ile tanıma yete­ neğini kaybeder. Ayrıca, kişi karşı tarafta vücudu­ nun şeklini algılama yeteneğini kaybeder. Özellikle ilginç olan, kişinin vücudunun karşı tarafından ha­ bersiz olması yani, orada olduğunu unutması de­ mektir. Bu nedenle diğer tarafını kullanmayı, sıklık­ la motor fonksiyonlar için bile unutur. Aynı şekilde nesneleri hissederken kişi, nesnenin sadece bir tara­ fını hissetme eğilimi gösterir ve diğer tarafının var olduğunu dahi unutur. Bu karmaşık duyu eksikliği am orfoseııtez olarak adlandırılır.

Dorsal Kolon-Medyal Lemniskal Sistemdeki Sinyal İletisinin Tüm Özellikleri ve Analizi Dorsal Kolon-Medyal Lemniskal Sistemde Temel Nöronal Devre. Şekil 47-9'un alt kısmı, her sinaptik aşamada dallanmanın (diverjaııs)meydana geldiği dorsal kolon yolunun nöronal devresinin temel orga­ nizasyonunu göstermektedir. Şeklin üst kısmı, deri üzerindeki tek bir reseptör uyaranının, o reseptörün bağlantı kurduğu tüm koıtikal nöronlarda aynı oran­ da deşarja neden olmadığını göstermektedir. Bunun yerine, en fazla deşarj yapan koı tikal nöronlar, her re­ septör için olan kortikal "bölge”nin merkezi kısmında bulunanlardır. Bu nedenle, zayıf bir stimulus sadece en merkezdeki nöronların ateşlemesine neden olur. Daha güçlü bir stimulus yine daha çok nöronun ateş­ lenmesine neden olur, fakat merkezdekiler, merkez­ den daha uzakta olanlara göre yine de oldukça yük­ sek bir hızda deşarj yaparlar. İki-Nokta Diskriminasyonu. Dokunma diskriminasyonunu ölçmek amacıyla sıklıkla kullanılan bir metod, kişinin “iki-nokta diskriminasyon (ayırt etme) ye­ ten eğin i belirlemektir. Bu testte, iki iğne deri üzerine hafifçe bastırılır ve kişi uyaranı iki noktada veya bir noktada hissettiğini belirtir. Kişinin parmak uçlarında toplu iğneler birbirine 1 ile 2 mm. kadar yakın olduğu zaman iki ayrı noktayı ayırt edebilir. Bununla birlikte, kişinin sırtında iki ayrı noktanın ayırt edilebilmesi için iğneler genellikle 30 ile 70 mm. kadar aralıklı olmalı-

BÖLÜM 47 • Somatik Duyular: I. Genel Organizasyon; Dokunma ve Durum Duyuları

deki nöronlara inhibitor sinyaller iletir. Bunlar, temel olarak, inhibitor bir transmiter salgılayan ek inteınöronlar boyunca ilerlerler. Lateral inhibisyonun önemi, uyarıcı sinyallerin lateral dağılımını bloke etmesidir ve böylece, seıebral koıtekste algılanan duysal modeldeki zıtlık derecesi artırılmış olur. Dorsal kolon sisteminde ise, her siııaptik seviyede örneğin, ( 1 ) dorsal kolon çekirdeklerinde, (2 ) talamusun ventıobazal çekirdeğinde ve (3)kortekste la­ teral inhibitor sinyaller oluşur. Lateral inhibisyon, bu seviyelerin her birinde uyarıcı sinyalin lateral ya­ yılımını bloke etmeye yardım eder. Sonuç olarak, uyarılmaya ait tepe noktaları iyice belirginleşir ve çevredeki yaygın uyarılmanın büyük bölümü bloke edilir. Bu etki, Şekil 47-10’da iki kırmızı eğri ile gös­ terilmektedir. Lateral inhibisyonun şiddeti çok bü­ yük olduğu zaman tepe noktalarının tam am en ay­ rıldığı görülmektedir. Bu mekanizma, stimulasyonun tepe alanları ile çevre alanları arasındaki zıtlığı vurgulamaktadır. Böylece algılanan uzamsal m ode­ lin kontrastlığı veya keskinliği çok fazla artar.

Kuvvetli uyaran

Korteks

Talamus

Dorsal kolon çekirdekleri

____ JL

Deride tek nokta uyaranı

Ş E K İL 47 - 9 İğne ucu şeklindeki uyaran sinyalinin kortekse iletilmesi.

dır. Bu farklılığın sebebi iki alandaki özelleşmiş dokunma reseptörlerinin faiklı sayılaıda olmasıdn. Şekil 47-10 dorsal kolon yolunda diğeı tüm duysal yollarda olduğu gibi iki-nokta diskriminasyon bilgisinin iletilme mekanizmasını göstermektedir. Bu şe­ kil, deri üzerinde kuvvetli şekilde stimüle edilen iki komşu noktayı ve uyarılan iki noktadan gelen sin­ yaller tarafından uyarılan somatik duysal koıteks alanını (oldukça genişlemiş) göstermektedir. Siyah eğri, deri üzerinde her iki noktanın eşzamanlı olarak uyarıldığı esnadaki kortikal uyarımın uzamsal m o­ delini göstermektedir. Uyarımın geriye kalan bölge­ sinde 2 ayrı tepe olduğuna dikkat ediniz. Bir yarıkla ayrılan bu iki tepe duysal koı teksin tek bir nokta ye­ rine, uyaran iki noktanın varlığını belirlemesine izin verir. Duyuların iki nokta stimulasyonu arasında ayırım yapma yeteneği, bir sonraki bölümde açık­ landığı gibi, lateral inhibisyon denilen diğer bir m e­ kanizma ile kuvvetli şekilde etkilenmektedir. Lateral İnhibisyonun (Çevre İnhibisyonu da De­ nir) Algılanan Uzamsal Modeldeki Zıtlık Derece­ sinin Artırılmasına Etkisi. Bölüm 46’da belirtildiği gibi, aslında her duysal yol, uyarıldığında, eşzamanlı olarak lateral inhibitor sinyallere neden olur; bunlar uyarıcı sinyallerin yan taraflarına dağılır ve komşu nöronları inhibe ederler. Örneğin, bir doısal kolon ,

, .

...

547

,

. .

tT

_

çekirdeğinde uyaıılmış bıı noronu ele alalım. Uyarıcı merkezi sinyalden başka, kısa kollateral yollar çevre-

Hızlı Değişen ve Tekrarlayan Duyuların İletilmesi. Doısal kolon sistemi, hızlı değişen peıiferik koşullarla ilgili duyulan haber vermede özel bir değere sahiptir. Kaydedilen aksiyon potansiyellerine dayanılarak, bu sistemin saniyenin 1/400’ü kadar kısa sürede değişen uyaranları fark edebildiği söylenebilir. Vibrasyon Duyusu. Vibrasyon sinyalleri hızla tekrarlayıcıdır ve saniyede 700 döngüye kadar olanlar vib­ rasyon olarak algılanabilir. Daha yüksek frekanslı vib­ rasyon sinyalleri pacini korpüsküllerinden kaynakla­ nabilirler, fakat daha düşük frekanslı sinyaller (saniyecje yaklaşık 200’ün altında) Meissner korpüsküllerinden bile kaynaklanabilirler. Bu sinyaller sadece dorsal kolon yolu içinde iletilirler. Bu nedenden dola-

Ş E K İL 4 7 - 10 l£nc ucu Şeklindeki iki kom şu uyarandan kortekse sinyallerin iletilmesi. Siyah eğri ‘‘çevre" inhibisyonu olmadan kortikal uyarılma modelini ve renkli iki eğri "çevre'’ inhibisyonu ile olan modeli temsil etmektedir.

548

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duyu Fizyolojisi

yı, vücudun çeşitli peı iferik kısımlarına bir diyapazon ile vibrasyon uygulanması, dorsal kolonun fonksiyo­ nel bütünlüğünü muayene etmek amacıyla nörolog­ lar tarafından kullanılan önemli bir yöntemdir.

Duysal Uyaran Şiddetinin Yorumu Duysal uyaranların çoğunun esas amacı, vücudun duru­ mu ve çevresindekiler hakkında kişiyi haberdar etmektir. Bu nedenle, duysal uyaran şiddetinin sinir sisteminin yüksek seviyelerine iletilmesi ile ilgili olan bazı ilkeleri kısaca tartışmamız önemlidir. Akla gelen ilk soru, çok büyük değişkenlikler gösteren şiddetlerdeki duysal deneyimlerinin iletilmesinin duysal sistem için nasıl mümkün olduğudur? Örneğin, işitme sis­ temi, olabilecek en zayıf fısıltıyı algılayabilir, fakat patlayı­ cı bir sesin anlamını da kavrayabilir; bu iki deneyimin ses şiddetleri arasında 1 0 milyar kattan daha fazla fark vardır; gözler yarım milyon kata kadar değişen şiddetlerdeki gör­ sel görüntüleri görebilirler, veya deri 1 0 . 0 0 0 ile 1 0 0 . 0 0 0 katlık basınç değişikliklerini algılayabilir. Bu etkilerin kısmen bir açıklaması olarak, bir önceki bö­ lümdeki Şekil 46-4, pacini korpiiskiilü tarafından oluştu­ rulan reseptör potansiyeli ile duysal uyaranın şiddeti ara­ sındaki ilişkiyi göstermektedir. Düşük uyaran şiddetinde, şiddetteki hafif değişiklikler potansiyeli belirgin şekilde ar­ tırır, oysa uyaran şiddetinin yüksek düzeylerinde reseptör potansiyelindeki ilave artışlar daha zayıf olmaktadır. Böylece, pacini korpüskülü düşük şiddet düzeylerinde uya­ randaki en küçük değişiklikleri hassas olarak ölçme yete­ neğine sahiptir. Fakat yüksek şiddet düzeylerinde, resep­ tör potansiyelinde aynı miktarda değişiklik oluşturması için uyarandaki değişiklik çok daha büyük olmalıdır. Kulağın kokleası tarafından sesin saptanması için geçerli olan transdüksiyon mekanizması, uyaran şiddetinin dere­ celerini ayırmaya yarayan başka bir metodu sergilemekte­ dir. Ses, baziler membran üzerinde spesifik bir noktada vib­ rasyon oluşturduğu zaman, zayıf vibrasyon sadece maksi­ mum vibrasyon noktasındaki tüy hücrelerini uyarır. Fakat vibrasyon şiddeti arttıkça sadece bu tüy hücreleri daha şid­ detli stimüle edilir hale gelmez, aynı zamanda maksimum vibrasyon noktasından daha uzakta her yöndeki çok daha fazla tüy hücreleri de stimiile edilirler. Böylece giderek artan sayılarda sinir lifleriyle iletilen sinyaller, uyaran şiddetinin merkezi sinir sistemine iletildiği bir başka mekanizmadır. Bu mekanizmaya ek olarak, her bir sinir lifinde uyaran şid­ detinin impuls hızı üzerine olan direkt etkisi ve birçok baş­ ka mekanizma, bazı duysal sistemlerin yüz binden milyar­ larca kata kadar değişen uyaran şiddet düzeylerinde olduk­ ça güvenilir şekilde iş görmelerini mümkün kılmaktadır.

Duysal Algılam adaki Çok Geniş Şiddet Aralığının Önemi. Yaşayabileceğimiz duysal algılamaların şiddet aralığı bu kadar geniş olmasaydı, çeşitli duyu sistemleri­ nin sıklıkla yanlış bir aralıkta çalışması söz konusu olabi­ lirdi. Bu, birçok insanın bir ışık ölçer kullanmadan, fotoğ­ raf makinasına düşen ışığı ayarlama çabası ile örncklendirilebilir. Işık şiddetini sezgileri ile ayarlamaya çalışan bir kimse, hemen her zaman aydınlık günlerde filme faz­ la ışık düşürür, alaca karanlıkta ise az ışık düşürür. Buna karşılık, insan gözü parlak gün ışığında ve alaca karanlık­ ta görsel cisimleri bütün detayları ile ayırt edebilmekte­ dir; filme düşürülmesi gereken ışık şiddetinin çok dar aralığı nedeniyle, fotoğraf makinası bunu yapamaz.

Uyaran Şiddetinin Değerlendirilmesi Fizyopsikologlar, duysal uyaran şiddetinin kişi tarafından değerlendirilmesini muayene etmek için çeşitli metotlar

geliştirmişlerdir, ancak farklı metotların sonuçları nadiren birbirleriyle uyum gösterir. Duysal şiddet arttıkça şiddet ayırımının azaldığına ilişkin temel yasa hemen hemen tüm duysal modalitelere uygulanabilir. Bu yasanın iki for­ mülü, duysal yorumlamanın fizyopsikoloji alanında etraf­ lı olarak tartışılmıştır: Weber-Fechner Kuralı ve Güç Kuralı.

Weber-Fechner Kuralı-Stimulusun Kuvvetinin "Oranı"m Algılam a. İlk olarak Weber daha sonra da Fechner 1800’lerin ortalarında, şu prensibi önermişlerdir: uyaran kuvvetinin derecesi, yaklaşık olarak, uyaran kuvvetinin logaritması ile orantılı olarak fark edilmektedir.Yam, ki­ şinin 30 gram taşırken ağırlıktaki 1 gramlık artışı, 300 gramı taşırken de 1 0 gramlık bir artışı algılaması bu prensibin tipik bir denemesi olarak gösterilebilir. Böyle­ ce, bir değişikliğin algılanması için gerekli olan uyaran kuvvetindeki değişikliğin oranı esas olarak sabit kalır, logaritmik prensibe göre l ’e 30’dur. Bunu matematiksel olarak ifade etmek için; Yorumlanan sinyal kuvveti = log (uyaran) + Sabit Daha yakın zamanda, Weber-Fechner kuralının sadece yüksek şiddetlerdeki görsel, işitsel ve deriye ait duysal al­ gılamalar için sayısal olarak kusursuz olduğu anlaşılmış­ tır ve diğer birçok duysal algılama şekillerine pek uygun olmamaktadır. Weber-Fechner prensibi yine de hatırlanması gereken iyi bir kuraldır. Çünkü arka plandaki duysal uyaranların yüksek şiddette olması durumunda, uyarandaki ek deği­ şikliğin daha büyük olması gerektiği vurgulanmaktadır.

Güç Kuralı. Fizyopsikologlar tarafından iyi bir matema­ tiksel ilişki bulmak için yapılan diğer bir girişim, güç ku­ ralı olarak bilinen şu formüldür: Yorumlanan sinyal kuvveti = K .(Uyaran -k)v Bu formülde, y üssü ile K ve k sabitleri her duyu tipi için farklıdır. Şekil 47-11’de gösterildiği gibi, bu güç kuralı ilişkisi çift logaritmik koordinaüar kullanılarak ve y, K ve k sabitleri için uygun sayısal değerler bulunarak bir grafik üzerinde işaretlendiğinde, herhangi bir duysal algılama tipi için yorumlanan uyaran kuvveti ve gerçek uyaran kuvveti arasında geniş bir aralık boyunca doğrusal bir ilişki elde edilir. Ancak, şekilde gösterildiği gibi bu güç kuralı ilişki­ si bile çok düşük ve çok yüksek uyaran kuvvetlerinde ba­ şarısız olmaktadır.

Durum (Pozisyon) Duyuları Pozisyon duyulan, sıklıkla propriyoseptif duyular olarak da isimlendirilirler. Bunlar iki alt gruba ayrı­ labilir: ( 1 ) statik pozisyon duyusu, vücudun farklı bölümlerinin bir diğerine göre oryantasyonunun bilinçli algılanması anlamına gelir, (2 ) hareket du­ yusunun hızı, kin estezive ya d in am ik propriyosepsiyon olarak da adlandırılır. Pozisyonun Duysal Reseptörleri. Hem statik hem de dinamik pozisyonun bilinmesi, tüm düzlemlerdeki tüm eklemlerin açılanma derecelerinden ve bunların değişiklik oranlarından haberdar olunmasına bağlı­ dır. Bundan dolayı reseptörlerin çok yönlü değişik üpleri, eklem açısını belirlemede yardımcı olur ve birlik­ te pozisyon duyusu için kullanılırlar. Dokunma deri

BÖLÜM 47 • Somatik Duyular: I. Genel Organizasyon; Dokunma ve Durum Duyuları

reseptörleri ve eklemlere yakın deri reseptörlerinin her ikisi de kullanılır. Deri reseptörlerinin çok bol ol­ duğu parmaklarda, pozisyonu tanımanın yarısı kada­ rının deri reseptörleri yoluyla algılandığına inanıl­ maktadır. Diğer taraftan, vücudun daha geniş eklem­ lerinin çoğu için derin reseptörler daha önemlidir. Hareketin orta bölümünde eklemin açılanm ası­ nı belirlem ek için en önemli reseptörlerin kas iğcikleri olduğuna inanılmaktadır. Bunlar, Bölüm 5 4 ’te göreceğimiz gibi, kas hareketini kontrol et­ meye yardımda son derece önemlidirler. Bir ekle­ min açısı değiştiği zaman bazı kaslar gevşerken di­ ğerleri gerilirler ve kas iğciklerinden gelen geril­ meye ilişkin bilgi, eklem açılarının karmaşık karşı­ lıklı ilişkilerini deşifre etm ek için omuriliğin enteg­ rasyon sistem ine ve dorsal kolon sistem inin daha yüksek bölgelerine geçer. Eklem açılanm asının en uç noktasında eklem le­ rin çevresindeki bağların ve derin dokuların geril­ mesi, pozisyonu belirlemede önemli ek bir faktör­ dür. Bunun için kullanılan duysal sonlanma tipleri pacini korpüskülleri, Ruffini sonlanmaları ve kas tendonları içerisinde bulunan Golgi tendon resep­ törlerine benzer reseptörlerdir. Pacini korpüskülleri ve kas iğcikleri özellikle hızlı değişiklikleri belirlem ek için adapte olm uş­ lardır. Dolayısıyla, bu reseptörler hareketin ölçü ­ sünü saptam ada en çok sorumlu olan reseptörler olabilirler. D orsal K olo n -M ed yal Lemniskal Yolda Pozis­ yon Duyusu Bilgisinin İşlenmesi. Şekil 471 2 ’nin incelenm esiyle, eklem rotasyonuna cevap veren ta la m ik nöronların 2 çeşit olduğu görülür: ( 1 ) eklem tam rotasyonda iken m aksim um olarak uyarılanlar ve ( 2 ) eklem en küçük rotasyonda iken m aksim um olarak uyarılanlar. Ayrıca, 40 ila 6 0 ’m üzerindeki rotasyon açıların d a n ö ro n al uyarılm anın şiddeti değişir. Böylece, bireysel ek-

549

Ş E K İL 4 7 - 12 Diz eklemi hareket aralığında hareket ettirildiğinde talamik veııtrobazal kompleksin diz eklemine ait reseptör alanındaki beş farklı nöronun tipik yanıtları (Eğriler Mountcastle et al.: J. Neurophysiol., 26:807, 1963’deki verilerden çizilmiştir).

lem reseptörlerinden gelen sinyallerin, talam ik nöronlara ulaştıkları anda o b ö lg ed e entegre edilm eleri, sinyallerin bir dereceye kadar om u ri­ likte veya talam usta işlendiklerini g österm ekte­ dir.

KÂBA DOKUNMA SİNYALLERİNİN ANTEROLATERAL YOLDA İLETİLMESİ Anterolateral yol, dorsal kolon yolunun tersine, sinyal kaynağının yüksek oranda lokalizasyonunu gerektirm eyen ve şiddetin h assas d erecelen ­ d irm elerin in ayırt ed ilm esin i g erek tirm ey en duysal sinyalleri iletir. İletilen sinyal çeşitleri; ağ­ rı, sıcak, soğuk, kaba dokunm a, gıdıklanm a, ka­ şınm a ve cinsel duyuları içerm ektedir. Bölüm 4 8 ’de ağrı ve sıcaklık duyuları özel olarak tartışıl­ mıştır. A n tero lateral Yolun A natom isi

Anterolateral lifler, birçok arka kök duysal sinir lifinin

Ş E K İL 47 - 11 Gerçek uyaran şiddeti iie psişik olarak algılanan şiddet arasındaki "güç y asası”nın şematik olarak gösterilşi. Güç yasasının çok düşiik veya çok yüksek uyaran şiddetlerinde geçerli olmadığına dikkat ediniz.

omuriliğe girdikten sonra sonlandığı arka boynuzlarda­ ki başlıca lamina I, İV, V ve Vl’dan (Şekil 47-2) kaynakla­ nırlar. Şekil 47-13’te gösterildiği gibi, anterolateral lifler, omuriliğin anteriyor kommissiirii içinde karşı tarafa, an­ teriyor ve lateral beyaz kolonlara geçerek yukarıya beyne doğru anteriyor spinotalamik ve lateral spinotalamik traktus yoluyla yönelirler. Spinotalamik yolun üst sınırı başlıca 2 türlüdür: (1) beyin sapının retikiiler çekirdekleri boyunca ve (2 ) talamusun 2 farklı nükleer kompleksinde: veııtrobazal kompleks ve intralaminar çekirdekler içinde. Genel ola­ rak dokunma sinyalleri başlıca veııtrobazal komplekse iletilir ve dorsal kolon dokunma sinyallerinin sonlandığı, aynı ventral posteriyor lateral ve medyal talamik çekir­ deklerde sonlanırlar. Buradan itibaren sinyaller, dorsal kolondan gelen sinyallerle birlikte somatik duysal kor­ tekse iletilirler.

550

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duyu Fizyolojisi

Korteks

S O M A T İK D U Y S A L F O N K S İY O N U N B A ZI Ö ZEL D U R U M L A R I

Somatik Duyuda Talamusun Fonksiyonu

Talamusun ventrobazal ve intralaminar çekirdekleri Mezensefalon Medial lemniskus

Medulla oblangata

Anterolateral yolun lateral bölümü

Bir in san ın so m a tik duysal korteksi h a ra p edildiği z a ­ m an, kişi h a ssa s do k u n m a duyarlığın ın ço ğu n u k a y b e ­ der, fakat k ab a do k u n m a duyarlığının çok a z bir kısm ı geıi döner. Bu yüzden , talam u s n o rm al olarak bu tip b il­ gileri kortekse iletm ek şeklin de fon ksiyon gö rd ü ğ ü h a l­ de, az d a olsa (diğer alt m erkezler gibi) d o k u n m a d u y u ­ larını ayırt etm e yeteneğinin oldu ğu farz edilm elidir. D iğer taraftan , som atik d uysal korteksin kaybının kişinin ağrı d u y u su n u alg ılam ası ü zerin d e az b ir etkisi ve sıc a k ­ lığın alg ılan m ası üzerind e ise sa d e c e o rta d ü zeyd e bir et­ kisi vardır. B un d an dolayı, beyin sap ın ın , talam u su n ve beynin ilgili diğer b azal bölgelerin in b u duyarlıkları ayırt etm ed e, olasılıkla d o m in an t rol oy n adıkların a in an m ak için birçok n ed en vardır. İlginç olarak, h ay v an lard a filogenetik ge lişm e d e b u duyarlıklar çok erken o rtay a çık­ m ıştır, b u n a karşılık h a ssa s do k u n m a duyarlıkları ise geç bir gelişm edir.

Omurilik Anterolateral yolun anteriyor bölümü

Arka kök ve spinal gangliyon

Duysal Duyarlığın K ortikal K ontrolü “K o rtiko fü g a l” S inyaller Periferden b eyn e iletilen so m a tik d u y sal siny allere ek olarak, "k o rtik o fü g a r sinyaller sereb ral ko rtek sten geri-

Ş E K İL 4 7 - 13 Anterolateral yolun anteriyor ve lateral bölümleri.

D iğer taraftan , ağrı sinyallerinin sa d e c e bir kısm ı ven t­ ro b azal k o m p le k se projek siy on yaparlar. B un u n yerine, B ölü m 4 8 ’de d a h a ayrıntılı olarak tartışıldığı gibi, ağrı sin y allerin in çoğu beyin sap ın ın refiktiler çekirdeklerine girerler ve so n ra beyin sap ın d an talam u su n in tralam in ar çekirdeklerin e yayılırlar.

A nterolateral Yoldaki İletinin Özellikleri. Genel olarak, şu farklılıklar dışında anterolateral yoldaki iletide de dorsal kolon-medyal lemniskal sistemdeki aynı prensipler geçerlidir: (1) ileti hızları 8 ve 40 m/sn arasında değişmektedir, yani hızları dorsal kolon-medyal sistemdekinin sadece üçte biri ile yarısı­ na kadardır; (2 ) özellikle ağrı yollarında, sinyallerin uzamsal lokalizasyon derecesi zayıftır; (3) şiddetle­ rin derecelendirilmesi de kusursuz değildir, duyula­ rın çoğu 1 0 ’dan 2 0 'ye kadar olan kuvvet derecelerin­ de tanımlanır, dorsal kolon sistemi için ise 1 0 0 ka­ dar derecelendirme vardır; ve (4) hızlı tekrarlayan sinyalleri iletme yeteneği zayıftır. Böylece, anterolateral sistem in dorsal kolonmedyal lemniskal sistem den daha kaba tipte bir ileti sistem i olduğu açıktır. Buna rağmen, bazı du­ yu m odaliteleıi sadece bu sistemde iletilir ve hiçbir şekilde dorsal kolon-medyal lemniskal sistemde iletilmez. Bunlar, kaba dokunma ve basınca ek ola­ rak, ağrı, sıcaklık, kaşınma, gıdıklanma ve cinsel duyulardır.

Ş E K İL 4 7 - 14 Dermatomlar. (Grinker and Sahs: Neıırolog. Springfield, III., Charles C Thomas, 1966’d an değiştirilerek)

BÖLÜM 47 • Somatik Duyular: I. Genel Organizasyon; Dokunma ve Durum Duyuları ye doğru, talam u su n , m ed u llan ın ve om uriliğin d ah a aşa ğ ı du y sal ileti n o k taların a iletilir; b u n lar duysal girişin (input) duyarlığını kontrol ederler. Kortikofügal sinyaller in hibitördür, öyle ki, giren sinyallerin şiddeti çok fazla olu rsa, kortikofügal siny aller otom atik olarak iletici ç e ­ kirdeklerdeki iletiyi azaltırlar. Bu, iki olaya n eden olur: İlk olarak, duysal sinyallerin k o m şu n ö ro n lara doğru late ıa l yayılım ını azaltır ve böylece, sinyal m odelin deki zıtlık derccesi artar. İkinci olarak, duy sal sistem i duysal kalıpları ayart ed eb ilm ek üzere, belli bir duyarlık aralı­ ğın d a işler bir şekilde tular. Öyle ki, duyarlık, sinyallerin etkisiz kalab ileceği k ad ar çok d ü şü k o lm am alı veya siste ­ m in k a p a site sin in ö te sin d e k ay bo lacak k ad ar yüksek o l­ m am alıdır. Kortikofügal duysal kon trolün ilkesi sa d e c e som atik siste m değil tü m farklı du y sal siste m le r tarafın dan ku lla­ nılır. Ne yazık ki, farklı kortikofügal duysal sistem lerin ayrıntıları h en ü z yeterin ce kavran m am ıştır.

551

Duyuların S egm enter A lanları - D erm ato m lar Her spin al sinir, derinin derm atom o larak ad lan d ırılan bir "se gm e n te r a la n ı”nı inerve eder. Farklı d e rm ato m lar Şekil 47-14’de gösterilm iştir. A ncak, şek ild e k o m şu d e r­ m ato m lar a rasın d a kesin sın ırlar var gib i g ö ste rilm işse de, bu gerçekten uzaktır, çün kü se g m e n tle r a r a sın d a çok fazla b in işm e vardır. Şekil, om uriliğin en distal segm en tin in d e rm ato m u n da (d e rm ato m S-5) u zan an vü cu d u n an a l b ö lg e sin i g ö s ­ term ektedir. E m briyo da b u rası kuyruk b ö lg e sid ir ve v ü ­ cudun en distal kısm ıdır. Bacaklar, d e rm ato m h a rita sın ­ dan gö rü ldü ğü gibi, distal sakral se g m e n tle rd e n değil, lom ber ve üst sak ral segm en tlerd en gelişir (L-2’d en S -3 ’e kadar). Periferik duyular h asar ile b o z u ld u ğ u zam an , om urilik h asarın ın m e y d an a gelm iş o lab ile ce ği om urilik seviyelerini sap ta m a k için Şekil 47-14’te gösterild iği gibi bir d erm ato m h aritası kullanılabilir.

REFERANSLAR A bem eth y B : T h e B iop h y sica l Foundations o f H uman M ovem ents. Cham paign, IL : Hu­ m an K in etics. 1997. A ndersen R A , Snyder L H . B radley D C , K in g J : M ultim odal representation o f spacc in the posterior parietal cortex and its use in plan­ ning m ovem ents. Annu R e v N eurosci 2 0 :3 0 3 , 19 9 7 . Bernhard JD : Itch. H ightstow n, N J: M cG raw H ill, 1 9 94. B ev an L, Cordo P, Carlton L , Carlton M : P ro ­ prioceptive coordination o f m ovem ent se ­ q uences: discrim ination o f jo in t angle ver­ sus angular distance. J Neurophysiol 7 1 :1 8 6 2 , 19 9 4 . B o w e r B : Right brain takes m em ories person­ ally: S c i N ew s 1 5 0 :5 , 1996. B u rgess N, O ’ K e efe J , and Jeffery' K J: What A re the Parietal and H ippocam pal C ontribu­ tions to Spatial C ogn ition ? London: Royal S o ciety , 1997. C ervero R , Laird JM : M echan ism s o f touchevoked pain (allodynia): a new m odel. Pain 6 8 :1 3 , 1996. C halliss R A J: R ecep to r S ign al Transduction Proto cols. T o tow a, N J: H umana Press, 1997. Chapman C E : A ctiv e versus passive touch: factors influencing the transm ission o f so­ m atosensory signals to prim ary som atosen­ sory co rtcx . C an J P hysiol Pharm acol 7 2 :5 5 8 , 1994. Cordo P, Carlton L , B ev a n L , et al: Proprio­ ceptive coordination o f m ovem ent se­ quences: ro le o f velo city and position in for­ m ation. J N europhysiol 7 1 :1 8 4 8 , 1994. D rescher U: M olecu lar B a se s o f A xonal

Grow th and Pathfinding. Berlin: Springer, 1997. F razer A , M o lin o ff P B , W inokur A : B io lo g ica l B a se s o f Brain Function. New Y o rk : Raven P ress, 1994. G arcia-A no veros J , C orey DP: T h e m olecules o f m echanosensation. Annu R e v N eurosci 2 0 :5 6 7 , 1997. Guderman T , S ch on eb erg T , Schultz G : Fu n c­ tional and structural com plexity o f signal transduction via G -protein-coupled recep ­ tors. Annu Rev Neurosci 2 0 :3 9 9 , 1997. Guyton A C , R eed er R C : Pain and contracture in poliom yelitis. Arch Neurol Psychiatr 6 3 :9 5 4 , 1950. H aines D E , Ard M D : Fundamental N eurosci­ ence. N ew Y o rk: Churchill Livingstone, 1997. Ivry R B , R obertson LC : T h e Tw o S id es o f Perception. C am bridge, M A : M i l ’ Press, 1998. Jan s D A : T h e M ob ile R eceptor H ypothesis: T h e R o le o f M em brane R ecep to r Lateral M ovem ent in Signal Transduction. New Y o rk : Chapm an & Hall, 1997. Jo n es L A : Peripheral m echanism s o f touch and proprioception. C an J Physiol Pharm acol 7 2 :4 8 4 , 1994. K alaska JF : C entral neural m echanism s o f touch and proprioception. C an J Physiol Pharm acol 7 2 :5 4 2 , 1994. Lund, J S (ed): Sensory Processing in the M am m alian Brain . New Y o rk : O xford U n i­ versity Press, 1988. M esslinger K : Functional m orphology o f n o ci­ ceptive and other fine sensory endings (free nerve endings) in different tissues. Prog B rain R e s 1 1 3 :2 7 3 , 1996.

M ittelstacdt H: Evid ence o f so m atic graviception from new and cla ssica l investigations. A cta O tolarygol Supp 1 :1 8 6 , 1995. O ’ Leary D D , Schlaggar B L , T u ttle R : S p e cifi­ cation o f n eocortical areas and th alam ocort­ ical con n ection s. Annu R ev N eurosci 1 7 :4 1 9 , 1994. Ronnett G V , Payne R A : A tale o f two senses. Neuron 1 5 :1 1 , 1995. Rudomin P, R o m o R , M en d ell L M : Prcsynaptic Inhibition and Neural C ontrol. New Y o rk : O xford U n iversity Press, 1 9 98. Sakata H, M ikam i A , Fu ster JM : T h e A sso cia­ tion C ortex. A m sterdam : H arw ood A c a ­ d em ic, 1997. Steriade M , Jon es E G , M c C o rm ic k D : T h a la ­ mus. A m sterdam: E lse v ier, 1997. T h ie r P , K am ath H O : P arietal L o b e C ontribu­ tions to O rientation in 3 D S p a ce. B e rlin : Springer, 1997. T o rre V , A shm ore J F , I-am b T D , M en in i A: Transduction and adaptation in sensory re­ ceptor ce lls. J N eurosci 1 5 :7 7 5 7 , 1 995. U su n o ff K G , M aran i E, S c h o e n JH R : T h e T r i­ gem inal System in M an . B e rlin : Springer, 1997. W agm an M : C ognitive S c ie n c e and the S y m ­ b olic Operations o f H um an and A rtificial Intellgence. W e stp o rt,’C T : Pracger, 1997. W ay T P , E arn er K E : A utom atic visual to tac­ tile translation. Part I: H um an factors, a c ­ cess methods, and im age m anipulation. IE E E T ran s R ehab il 5 :8 1 , 1 9 97. W einberger N M : D ynam ic regulation o f recep ­ tive fields and m aps in the adult sensory cortex. Annu R e v N eu rosci 1 8 :1 2 9 , 1995.

Somatik Duyular: II. Ağrı, Başağrısı ve Termal Duyular

Hepsi değilse bile vücuttaki pek çok rahatsızlık ağrı­ ya neden olur. Bunun da ötesinde çeşitli hastalıkları teşhis etme yeteneği, büyük ölçüde, doktorun farklı niteliklerdeki ağrılar ile ilişkili bilgisine dayanır. Bu nedenlerle bu bölüm başlıca ağrı ve buna bağlı kli­ nik olguların fizyolojik temellerini açıklamaktadır. Ağrının Amacı. Esas olarak ağrı, vücut için bir ko­ ruyucu mekanizmadır. Herhangi bir doku hasarlaııdığı zaman ortaya çıkar ve kişiyi ağrı uyaranına kar­ şı bir reaksiyon göstermeye sevk eder. Kalça kemik­ leri (ischium’lar) üzerine uzun bir süre oturmak gibi basit aktiviteler bile, vücudun ağırlığı ile basınç al­ tında kalan derinin kan dolaşımını azaltarak, doku hasarına ve ağrıya neden olabilir. Iskeıııi sonucu de­ ri ağrısı oluştuğunda, kişi bilinçsiz olarak pozisyon değiştirir. Ancak omurilik yaralanmalarından sonra görüldüğü gibi ağrı duyusu kayıplarında, kişi ağrıyı farketmeyerek, hareket etmez. Sonuçta basınç olu­ şan bölgelerde deri ülserasyonları başlar.

AĞRI TİPLERİ VE NİTELİKLERİ-HIZLI AĞRI VE YAVAŞ AĞRI Ağrı iki büyük grupta sınıflandırılmıştır: Hızlı ağrı ve yavaş ağrı. Hızlı ağrı, ağrılı bir uyarandan 0,1 sa­ niye sonra hissedilirken, yavaş ağrı ancak 1 saniye veya daha sonra başlar ve saniyeler, hatta dakikalar boyunca artarak devam eder. Bu bölümde bu iki tip ağrının ileti yollarının farklı olduğu ve herbiıinin özgül niteliklere sahip olduğu görülecektir. Hızlı ağrı aynı zamanda, keskin, batıcı, aku t ve elektrik ağrı gibi pek çok alternatif isimle de tanım ­ lanabilir. Bu tip ağrı, deriye bir iğne batırıldığında, deri bir bıçakla kesildiğinde veya akut yanıklarda hissedilir. Derinin bir elektrik şokuna maruz kal­ ması halinde de bu ağrı duyulur. Vücudun pek çok derin dokusunda hızlı, keskin ağrı ortaya çıkmaz. Yavaş ağrı da yavaş yanıcı ağrı, sızı, zonklam a, bıılantılı ağrı ve kronik ağrı gibi çeşitli ek isimlerle tanımlanır. Bu ağrı genellikle bir doku h a ıab iy eti ile birliktedir. Uzun ve dayanılmaz bir hale gelebilir. Hem deride hem de birçok derin doku ve organda ortaya çıkabilir.

552

AĞRI RESEPTÖRLERİ VE BUNLARIN UYARILMASI Bütün Ağrı R eseptörleri Serbest Sinir Uçları­ dır. Deride ve diğer dokulardaki ağrı reseptörleri­ nin hepsi serbest sinir uçlarıdır. Bunlar derinin yüzeysel tabakalarında ve periosteum , arteryel

duvarlar, eklem yüzleri, kafatasın ın fa k s ve tentoriunı’u gibi bazı in teın al dokularda yaygın olarak bulunurlar. Diğer derin dokuların çoğunda ağrı sonlanm aları oldukça seyrek durumdadır. Yine de herhangi bir yaygın doku hasarı bu seyrek resep ­ törlerden doğan duyuların sum asyonu ile bu b ö l­ gelerde, yavaş-kıonik-sızı tipinde bir ağrı oluştu­ rabilir. Üç Tip Uyaran Ağrı Reseptörlerini U yarır - M e ­ kanik, Termal ve Kimyasal. Ağrı çok çeşitli tipte uyaranlarla ortaya çıkabilir. Bunlar, m ekanik, ter­ m al ve kim yasal ağrı uyaranları olarak sınıflandırı­ lır. Genel olarak hızlı ağrı, mekanik ve term al uya­ ranlarla oluşurken; yavaş ağrı ise her üç tip uyaran­ la da ortaya çıkabilir. Kimyasal tipte ağrı oluşturan kimyasal m addele­ rin bazıları, bradikiııin, serotonin, histaıııin, p o ta s­

yum iyonları, asitler, asetilkolin ve proteolitik en­ zimlerdir. Ek olarak, pıostaglan din lerve P m addesi ağrı sonlanmalarının hassasiyetini artırır, fakat di­ rekt olarak ağrı sinirlerini uyarmazlar. Kimyasal maddeler, bilhassa doku zedelenm elerinden sonra ortaya çıkan yavaş, ızdırap veren ağrının uyarılma­ sında önemlidir. Ağrı Reseptörleri A d ap te Olmazlar. Vücuttaki pek çok diğer duyu reseptörlerinin tersine, ağrı re­ septörleri ya çok az adapte olur veya bazen hiç ol­ mazlar. Buna karşılık bazen, bilhassa yavaş, sızılı ve bulantılı ağrılarda ağrı liflerinin uyarılması, ağrılı uyaran devam ettiği sürece giderek artar. Ağrı re­ septörlerindeki bu duyarlılık artışına lıiperaljezi denir. Ağrı reseptörlerinin adaptasyon zayıflığı, kolay­ lıkla anlaşılacağı gibi, ağrıya neden olan hasar veri­ ci uyarı devam ettiği sürece kişinin bunun faikında olmasını sağlamak açısından önemlidir.

BÖLÜM 48 • Somatik Duyular: II. Ağrı, Başağrısı ve Termal Duyular

Ağrı Nedeni Olarak Doku Hasar Derecesi Şekil 4 8 -1 ’de gösterildiği gibi normal bir insan, de­ risinin 45°C'nin üstünde bir sıcaklıkla ısıtılması ha­ linde ağrı duymaya başlar. Bu aynı zamanda doku­ ların hasar görmeye başladığı ısı derecesidir. Hatta dokular bu sıcaklığın bir süre devam etmesi ile so­ nunda tahrip olurlar. Bu nedenle, sıcağa bağlı ola­ rak ortaya çıkan ağrının sıcağın dokuda oluşturabildiği harabiyet derecesi ile yakından ilgili olduğu hem en anlaşılmaktadır. Bundan başka, ağrının şiddeti, sıcağın oluştur­ duğu hasarın yanında, aynı zamanda bakteriyel enfeksiyon, doku iskemisi, ezilme gibi faktörlerin oluşturduğu hasar derecesine de bağlıdır. Doku Hasarında Kimyasal Ağrı Uyaranlarının Özel Önem i. Hasarlanmış doku ekstıeleri normal bir derinin altına enjekte edildiğinde, şiddetli bir ağrıya neden olur. Kimyasal ağrı reseptörlerini uya­ ran, yukarıdaki listede bulunan bütün kimyasallar bu ekstrede mevcuttur. Diğerlerine nazaran daha çok ağrı doğuran kimyasal madde, bradikiııindir. Pek çok araştırm acı bradikininin doku haıabiyetine bağlı ağrıdan sorumlu esas ajan olduğunu iddia etmektedir. Ağrı duyumunun şiddeti aynı zamanda potasyum iyon konsantrasyonunun lokal artışı ve proteolitik enzimlerdeki artış ile orantılıdır, çünkü bunlar direkt olarak sinir uçlarını etkileyerek ve si­ nir m em branlaıının iyonlara karşı geçirgenliğini artırarak ağrıyı uyarmaktadırlar. Ağrı N edeni O larak Doku İskemisi. Bir doku­ nun kan akımı bloke olduğunda, doku birkaç daki­ ka içinde çok ağrılı bir hal alır ve doku m etaboliz­ ması arttıkça, ağrı da daha hızlı ortaya çıkar. Ö rne­

Isı (°C)

Ş E K İL 48 - 1 Ağrı oluşturan en düşük cilt ısısını gösteren ve çok sayıda denekten elde edilmiş dağılım eğrisi (Hardy DJ: Nature of Pain’den 4:22, 1956 değiştirilerek)

553

ğin, bir kan basıncı aletinin m anşeti üst kola sarılır ve arteryel kan akımı kesilinceye kadar şişirilirse, önkol kaslarının egzersizi bazen 15-20 saniye için ­ de ortaya çıkan şiddetli bir ağrıya yol açar. Kas, eg­ zersiz yapmadığı takdirde ağrı, 3-4 dakikadan ö n ­ ce oluşmaz. İskemi esnasında oluşan ağrının ileri sürülen se­ beplerinden biri, dokularda anaerobik m etaboliz­ ma (oksijensiz metabolizma) sonucu biriken bü ­ yük miktarlardaki laktik asittir. Aynı zam anda ola­ sılıkla hücre hasarına bağlı olarak dokuda biriken, bradikinin ve proteolitik enzimler gibi diğer kimya­ sal ajanlar da laktik asitten ayrı olarak ağrı sinir uç­ larını uyarırlar. Ağrı Nedeni Olarak Kas Spazmı. Kas spazmı da ağrının çok sık rastlanan sebeplerinden ve pek çok klinik ağrı sendromunun tem ellerinden biridir. Bü­ yük olasılıkla bu ağrı kısmen kas spazm ının direkt olarak mekanik-duyarlı ağrı reseptörlerini uyarma­ sı ile ortaya çıkar. Yine büyük olasılıkla kas spazm ı­ nın kan damarlarında oluşturduğu basınç ile indi­ rekt olarak iskemiye yol açm asına bağlıdır. Ayrıca spazm, aynı zamanda kas dokusunda m etabolizm a hızını artırır; böylece iskemi göreceli olarak artar ve bu da ağrı-doğuran kimyasal maddelerin serbest­ lenmesi için ideal bir ortam yaratır.

AĞRI SİNYALLERİNİN MERKEZİ SİNİR SİSTEMİNE İKİLİ İLETİMİ Bütün ağrı reseptörleri çıplak sinir uçlarından ib a­ ret olsa bile, bu sonlanmalar ağrı sinyallerini, m er­ kezi sinir sistem ine iki ayrı yolla iletirler. Bu iki yol en azından kısmen ağrının iki tipine karşılık gelir: hızlı-keskin ağrı yolu ve yavaş-kroııik ağrı yolu. Periferik Ağrı Lifleri "Hızıl" ve "Yavaş" Lifler. Hızlı-keskin ağrı sinyalleri ya mekanik ya da term al ağrı uyaranları ile oluşturulur; bunlar periferik si­ nirler içinde, ince, 6-30 m/sn hızı olan, A8 tipi lif­ lerle medulla spinalise taşınır. Diğer yandan yavaşkronik tip ağrı özellikle kimyasal uyaranlarla oluş­ turulur; fakat aynı zamanda ısrarlı m ekanik ve ter­ mal uyaranlar da bu tip ağrıya yol açabilir. Yavaşkronik ağrı, C tipi liflerle, 0,5 ve 2 m/sn’lik bir hızla iletilir. Ağrı inervasyonundaki bu ikili sistem nedeni ile, ani bir ağrı uyaranı genelde bir “çift” ağrı hissi oluş­ turur: A6 lifleri ile beyne iletilen hızlı keskin bir ağ­ rıyı, 1 saniye kadar sonra, C lifleri ile iletilen yavaş bir ağrı izler. Keskin ağrı hızla şahsı uyarır ve onun hasar veren uyarandan uzaklaşmasını sağlar. Diğer taraftan yavaş ağrı zaman geçtikçe daha çok artar. Sonunda bu duygu uzun süren ağrı ile dayanılmaz bir ızdııap oluşturabilir ve kişinin ağrının nedenini ortadan kaldırmak için çabalamaya devam etm esi­ ni Sağlar. Ağrı lifleri arka spinal kökler içinde omuriliğe gi­

554

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel ilkeler ve Duyu Fizyolojisi

rerek, arka boynuzlardaki nöronlarda sonlanırlar. Burada da, yine şekil 48-2 ve 48-3’de görüldüğü gi­ bi, ağrı sinyallerinin beyne iletilmesinde iki sistem vardır.

Somatik

Omurilik ve Beyin Sapında İkili Ağrı İletimi-Neospinotalamik Yol ve Paleosplnotalamik Yol Omuriliğe girişte ağrı sinyalleri, (1) neospinotalam ik yol ve (2 ) p aleosp iııotalam ik yol olmak üzeıe iki yol ile beyne iletilirler. Hızlı A ğrı için N eospinotalam ik Yol. Hızlı tip A5 ağrı lifleri başlıca m ekanik ve akut term al ağrıyı iletirler. Bunlar Şekil 4 8 -2 ’de görüldüğü gibi esas olarak arka boynuzlarda lam ina I (lamina marjinalis)’de sonlanır. Ve burada neospinotalam ik y o­ lun ikinci nöronlarını uyarırlar. Bu nöronlar h e ­ m en anteıiyor kom issürden medulla spinalisin karşı tarafına geçerek çapraz yapan uzun lifler ve­ rir ve anteralateral kolonlar içinde yukarı beyne giderler. N eospinotalam ik Yolun Beyin Sapı ve Talamusta Sonlanması. N eospinotalamik yolun birkaç lifi b e ­ yin sapının ıetiküler bölgelerinde sonlanır, ancak çoğu talamusa kadar giderek, Bölüm 47’de anlatıl­ dığı gibi, dokunma duyularını taşıyan dorsal kolon-medyal lemniskal yol ile birlikte veııtrobazal kom plekste sonlanır. Yine bir kaçı da talamusun posteıiyor nükleer guruplarında sonlanır. Bu böl­ gelerden çıkan sinyaller beynin diğer bazal bölge­ lerine ve somatik duysal koı tekse iletilir. Sinir Sistem inin Hızlı Ağrıyı V ücutta Lokalize E d eb ilm e Yeteneği. H ızlı-keskin tip ağrı, yavaşkıonik ağrıya nazaran vücudun farklı kısım ların­ da çok daha isabetli olarak lokalize edilebilir. An-

Hızlı-keskin

Akut-keskin ve yavaş-kronik ağrının her ikisinin de beyin sapm a iletilirken medıılla spiııalise girişleri ve medulla spinalisten geçişleri.

Ş E K İL 48 - 3 Hızlı batıcı ağrı yolu ve yavaş yanıcı ağrı yolu aracılığıyla ağrı sinyallerinin arka beyin, talamus ve kortekse iletimi.

cak hızlı ağrıda bile, eğer 1 0 cm 2’lik bir alanda sa ­ dece ağrı reseptörleri uyarılır ve aynı anda b era ­ berinde dokunm a reseptörleri uyarılm azsa lokalizasyon zayıf olur. Oysa, dorsal kolon-m edyal lem niskal sistem i uyaran dokunm a reseptörleri de stim üle edilirse, lokalizasyon h em en h em en tam olur. G lutam at, A 5 Tipi Hızlı Ağrı Liflerinin Olası Nörotransm iteri. G lutam atın omurilikte A5 tipi sinir sonlanm alaıından salgılanan n öıotran sm iter ol­ duğuna inanılmaktadır. Bu, m erkezi sinir siste­ minde en çok kullanılan ve etki süresi genellikle sadece birkaç m ilisaniye süren eksitatör transm iterlerden biridir. Yavaş - Kronik Ağrı İletim i için Paleospinotalamik Yol. Paleospinotalamik yol daha eski bir sis­ tem olup, ağrıyı bilhassa periferik yavaş-kronik tip C lifleri ile iletir. Bazı sinyaller yine de A 5 lifleri ile taşınabilir. Bu yolda periferik liflerin hem en hem en tamamı arka boynuzlarda lam ina II ve IU’de sonla­ nır. Şekil 4 8 -2 ’de, dorsal kök liflerinin en lateralinde gösterildiği gibi bu iki lam inaya substaıısiya gelati­ nosa denir. Sinyallerin çoğu daha sonra dorsal boy­ nuzlarda lamina V'e girmeden önce bir ya da daha çok ilave kısa lifli nöronlardan geçerler. Burada se ­ rinin son nöronu, önce anteıiyor kommisür ile omuriliğin karşı tarafına geçen ve aynı anterolate­ ral yol içinde yukarı beyne giden hızlı yolun lifleri ile birleşecek uzun aksonlar verir.

BÖLÜM 48 • Somatik Duyular: II. Ağrı, Başağrısı ve Termal Duyular

P Maddesi, C Tipi Sinir Sonlanmalarının Olası Yavaş-Kronik Nörotransmiteri. Araştırmacılar, omuri­ liğe giren C tipi ağrı lifi terminallerinin hem glutamat hem de P maddesi salgıladığını iddia etm ekte­ dir. Glutamat tıansmiteri anında etki eder ve etkisi sadece birkaç milisaniye sürer. Diğer taraftan, P maddesi çok daha yavaş serbestlenir ve saniyeler hatta dakikalarca konsantrasyonunu korur. Hatta bir iğne batmasından sonra hissedilen "ikili” ağrı duyusunun kısmen veya tamamen glutamatın hızlı bir ağrı duyusu oluşturmasına, buna karşılık P mad­ desinin daha yavaş bir ağrı duyusu oluşturmasına bağlı olabileceği ileri sürülmektedir. Ayrıntılar bilin­ m ese de öyle görülüyor ki, hızlı ağrının merkezi sinir sistem ine taşınmasından sorumlu olan nöıotransmiter glutamat, buna karşılık yavaş-kronik ağrı ile il­ gili olan P maddesi (veya diğer ilgili peptitler)dir. Beyin Sapı ve Talamusa Yavaş-Kronik Ağrı Sinyal­ lerini Taşıyan Paleospinotalamik Yolun Projeksiyo­ nu. Yavaş-kronik paleospinotalamik yol beyin sa­ pında, Şekil 48-3’de gösterilen büyük, pem be-boyalı genişçe bir alanda sonlanır. Liflerin yalnızca onda biri ila dörtte biri talamusa gider. Geri kalan başka üç bölgede sonlanır: (1) Medulla, pons ve m ezensefelonun retikiiler ııükleuslarında ; (2 ) m ezensefalonun inferiyor ve supeıiyor kolliküllerinin derininde bulunan tektal alanlar, veya (3) Sylvius yarığının çevresinde, p eria k u a d u ktal gri bölge. Beynin bu alt bölgeleri ızdııap verici tipteki ağrıla­ rın değerlendirilmesinde önemlidir. Çünkü ağıı sinyallerinin seıebrum a ulaşmasını bloke etmek için, m ezensefalonun üstünden beyni kesilmiş de­ ney hayvanlarında, vücudun herhangi bir bölgesi­ nin travmatize edilmesi halinde bile gözden kaç­ ması mümkün olmayan ızdııap belirtileri ortaya çıkmaktadır. Beyin sapı ağrı bölgelerinden çok sayıda kısa lifli nöronlar ağrı sinyallerini yukarı, talamusun intralam inar ve santral lateral nükleuslaıına, hipotalam usun bazı bölgelerine ve bazal beynin diğer yakın alanlarına taşır. Sinir Sisteminin Yavaş-Kronik Yolda İletilen Ağrı­ nın Lokalizasyonunu Tayin Etmedeki Yetersizliği. Paleospinotalamik yolda iletilen ağrının lokalizasyonu zayıftır, örneğin, yavaş-kronik tip bir ağrı sa ­ dece vücudun büyük bir parçasında, bir kolda veya bir bacakta lokalize edilebilir; kolun veya bacağın belirli bir noktasında lokalize edilemez. Bu durum, yolun multisinaptik, yaygın bağlantıları ile ilgilidir ve hastaların bazı kronik tipteki ağrıların kaynağını lokalize etmedeki güçlüğünü de açıklar. Ağrının Değerlendirilm esinde Retikiiler For­ masyon, Talamus ve Serebral Korteksin Fonk­ siyonu. Seıebıal kortekste somatik duysal bölgele­ rin tam am en çıkarılması bir hayvanın ağrıyı algıla­ masını bozmaz. Buna göre, retiküler formasyon, talamus ve diğer alt beyin merkezlerine giren ağrı uyarıları bilinçli olarak algılanır. Bu, serebral kor­ teksin normal ağıı değerlendirmesinde rolünün ol­

555

madığı anlamına gelmez. Aksine, kortikal som atik duysal alanların elektrikle stimülasyonu, uyarılan noktaların yaklaşık % 3’ünde şalısın hafif derecede ağıı duymasına yol açar. Ağıı algılaması prensip olarak alt merkezlerin bir fonksiyonu olsa bile, kor­ teksin ağrının niteliğini tayinde önem li bir rolünün olduğuna inanılmaktadır. Ağrı Sinyallerinin Tüm Beyin Uyarılabilirliğini H arekete Geçirebilme Yeteneği. Beyin sapının retiküler bölgelerinde ve talamusun intralam inar niikleuslarında, yavaş-ızdıraplı tip ağrının sonlandığı bölgelerdeki elektriksel stimulasyon, bütün beynin sinirsel aktivitelerinde kuvvetli bir uyarıcı etki ortaya çıkarır. Zaten bu iki bölge Bölüm 5 9 ’da tartışıldığı gibi, beynin temel uyanıklık sistem inin bir kısmını oluşturur. Bu, şiddetli ağrısı olan kişile­ rin niçin uyanık kaldığını ve bu durumda uyuma­ nın mümkün olmadığını açıklar.

A ğrı Yollarının Cerrahi Olarak Kesilm esi. Bazen in­ sanlar öyle şiddetli ve dayanılmaz ağrılar çekerler ki (da­ ha çok hızla ilerleyen kanserlere bağlı olarak) ağrının mutlaka giderilmesi gerekir. Bunun için, ağrı yolu her­ hangi bir noktasında tahrip edilir. Eğer ağı ı vücudun alt bölgelerinde ise, üst toıasik bölgelerde yapılan bir korclotonıi ağrıyı birkaç hafta veya birkaç ay giderebilir. Bu­ nun için, ağrılı bölgenin karşı tarafındaki omuriliğin arterolateıal dörtte birlik kısmı tamamen çıkarılır, böylece anterolateral duysal yollar kesilmiş olur. Ancak kordotomi iki nedenden dolayı ağrının gideril­ mesinde her zaman başarılı olamamaktadır. Birincisi, vücudun üst bölgelerinden gelen ağıı liflerinin çoğu, beyne ulaşıncaya kadar omurilikte çapraz yapmaz, dolayısı ile kordotomi bu lifleri kesmez. İkincisi, ağrı sıklıkla, daha önce çok zayıf etkileri olan bazı diğer ağrı yolları­ nın (örneğin dorsolateral kolondaki seyrek yollar gibi) duyarlılığının artışına ve kordotoıııiden sonra oluşan fıbröz dokunun kalan bu lifleri uyarmasına bağlı olarak geri döner. Bu yeni ağrı ise genellikle başlangıçtaki ağrı­ ya nazaran çok daha kötüdür. Ağrının dindirilmesinde diğer bir deneysel cerrahi yöntem, talamusun intralaminar ııükleuslarında lezyon oluşturmaktır. Bu yöntem, ızdırabı dindiren, ancak kişi­ nin "akut” ağrıyı algılamasını bozmayan önemli bir ko­ ruyucu mekanizmadır.

BEYİN VE MEDULLA SPİNALİSTE AĞRININ BASTIRILMA (“ANALJEZİ”) SİSTEMİ İnsanların ağrıya karşı gösterdikleri reaksiyon de­ receleri çok değişiktir. Bu değişik davranışlar kıs­ men beynin kendisinin, analjezi sistem i denilen bir ağıı kontrol sistem ini aktive ederek, sinir sistem ine giren ağrı sinyallerini bastırabilm esine bağlıdır. Analjezi sistemi şekil 4 8 -4 ’de gösterilmiştir. Bu sistem, üç temel bileşenden oluşmuştur: (1) Mezensefalon ve üst ponsta, Sylvius yarığını çevrele­ yen ve üçüncü ve dördüncü ventıiküllere komşu bulunan, periaku adu ktal gri cevher ve periventriküler bölgeler. Bu bölgelerden çıkan nöronlar sin-

556

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel ilkeler ve Duyu Fizyolojisi

nükleustan köken alan ve omuriliğin dorsal boy­ nuzlarında sonlanan lifler, serotonin salgılarlar. Se­ rotonin ise, lokal omurilik nöronlarının enkefalin salgılamasına yol açar. Enkefalinin daha sonra hem C tipi hem de AS tipi liflerin dorsal boynuzlarda sinaps yaptıkları yerlerde, presinaptik ve postsiııaptik inhibisyoııa yol açtığına inanılmaktadır. Bu, presinaptik inhibisyonu olasılıkla, sinir term inalle­ rinin m embranlarında kalsiyum kanallarını bloke ederek yapar. Sinaps bölgesinde transm iter serbestlenm esini sağlayan iyon kalsiyum olduğu için, böyle bir kalsiyum blokajı, presinaptik inhibisyon ile sonlanır. Analjezi genellikle dakikalar hatta saat­ lerce sürer. Böylece, analjezi sistemi ağrı sinyallerini, om uri­ likte ilk giriş noktasından bloke edebilir. Hatta, B ö ­ lüm 5 4 ’de anlatılan geri çekme refleksi gibi, ağrı sinyaline bağlı ortaya çıkabilecek pek çok lokal spi­ nal omurilik refleksini de engeller. Öyle görülüyor ki, bu analjezik sistem ağrı ileti­ mini başka seviyelerde de, örneğin beyin sapının retiküler nükleuslarında ve talamusun intralam inar nükleuslarında da inhibe etmektedir.

Beynin Opiat Sistemi-Endorfin ve Enkefalinler

Beyin ve omuriliğin analjezi sistemi. Omurilik düzeyinde gelen ağrı sinyallerinin inhibisyonu ve beyin sapı ve omurilikte ağrı sinyallerini baskılayan eııkefalin-salgılayan nöronların varlığı gösterilmiştir.

yallerini (2) Rafe m agnus çekirdeği ve nükleus retikularis p aıagigan toselu laris’e gönderirler. Rafe magnus çekirdeği, pons ve üst medullada yer alan ince bir orta hat nükleusu ve ııükleııs retikiilaris paragiganîoselularis de medullada lateralde yer al­ mış bir nükleustur. Bu nükleuslardan sinyaller aşa­ ğıya, om uriliğin doısolateıal kolonuna, (3) om uri­

liğin dorsal boynuzlarında bulunan bir ağrı iniıibitör kom pleksin e iner. Bu seviyede analjezi sinyalle­ ri, ağrıyı beyne iletilmeden önce bloke edebilirler. Periakuaduktal gri bölgeye veya rafe magnus çe­ kirdeğine uygulanan bir elektriksel stimulasyon, dorsal spinal köklerle giren pek çok kuvvetli ağrı sinyalini hem en hem en tam am en bastırabilir. Aynı şekilde beynin daha üst bölgelerinin stimulasyonu, periakuaduktal gri bölgeyi uyaracağından; bilhassa hipotalam usta üçüncü ventriküle yakın periventrikiiler nükleus ve biraz daha az etkili olmak üzere yi­ ne hipotalam usta nıedyal önbeyiıı bandının uyarıl­ ması da ağrıyı, pek iyi olmasa bile, inhibe eder. Analjezi sistem inde çeşitli transmiter maddeler rol oynar; bilhassa ilgili olanlar, enkefalinler ve serotonindir. Periventriküler nükleuslar ve periaku­ aduktal gri cevherden köken alan pek çok sinir lifi sonlanm ası enkefalin salgılar. Böylece şekil 48-4'de gösterildiği gibi, rafe magnus nükleusunda sonla­ nan liflerin çoğundan enkefalin serbestlenir. Bu

Otuz yıldan fazla bir süre önce, çok küçük m iktar­ larda morfinin, üçüncü ventrikül etrafındaki peri­ ventriküler nükleusa veya beyin sapında periaku­ aduktal gri cevhere enjeksiyonunun büyük ölçüde analjezi sağladığı keşfedildi. Bundan sonraki araş­ tırmalarda morfin benzeri ajanların, bilhassa opiatların, omuriliğin arka boynuzlarında olduğu gibi, analjezik sistem in diğer pek çok noktalarında da etkili olduğu keşfedildi. Pek çok ilacın nöron eksitabilitesini, sinaptik reseptörleri etkileyerek değiş­ tirdiği bilindiğine göre, analjezik sistem e ait "m or­ fin reseptörlerinin’’, aslında beyinde doğal olarak salgılanan bazı morfin benzeri nörotransm iterlere ait reseptörler olduğu ileri sürüldü. Böylece beynin doğal opiatları için geniş çaplı araştırmalar başla­ tıldı. Bugün, sinir sisteminin farklı noktalarında, hepsi proopionıelanokortin, proenkefalin ve prodinorfin denilen üç büyük protein m olekülünün y ı­ kım ürünleri olan, yaklaşık bir düzine kadar morfin benzeri maddg bulundu. Bundan başka, beynin pek çok bölgesinde, bilhassa da analjezik sistem de opiat reseptörlerinin varlığı gösterildi. En önemli opiat maddeler, (3-endorplıin, m et-enkefalin, löenkefalin ve dinoıfindir. İki enkefalinin beyin sapında ve omurilikte, daha önce anlatılan analjezik sistemde önem li olduğu ve p-endorfiniıı hem hipotalamusta, hem de hipofiz bezinde bulunduğu keşfedildi. Dinorfinin özellikle enkefalinlere benzer şekilde aynı bölgelerde daha az miktarlarda olduğu saptandı. Böylece, beynin opiat sistem ine ait bütün ayrın­ tılar tam olarak anlaşılmış olmamakla birlikte, ge­ rek periakuaduktal gri bölge ve yakınındaki peri­ ventriküler bölgelere gelen sinirsel sinyallerle, ge-

BÖLÜM 48 • Somatik Duyular: II. Ağrı, Başağrısı ve Termal Duyular

557

ıekse morfin benzeri ilaçlarla ortaya çıkan analje­ zik sistem aktivasyonunun, periferik sinirlerle omuriliğe giren ağrı sinyallerini tam olarak veya neredeyse tam olarak baskıladığı bilinmektedir.

Ağrı İle tim in in D okunm a Duysal S inyalleri ile İnhibisyonu Ağrı k o n tro l m e k a n iz m a sın ın a ç ık la n m a s ın d a d iğer ön em li bir n okta, periferik do k u n m a reseptörlerin den gelen A(3 tipi kalın duysal liflerin stim u lasy o n u n u n , ağrı sinyallerinin iletim ini b astırm asıdır. Bu etki olasılıkla bir tip lokal, lateral in hibisyon so n u c u o rtaya çıkar. Bu, ağ rı­ lı b ölgen in yan ın daki derinin ovalan m asın ın ve poıııadlarııı n için ağrıyı hafiflettiğini de açıklar. Bu m ek an izm a ve aynı z a m a n d a m erkezi an aljezik sistem in psikojen ik o larak u y arılm ası, olasılıkla ak u pu n k tu r ile ağrı ted av isi­ nin de tem elin i oluşturm aktadır.

Viseral sinir Lifleri

I V

Deri sinir Lifleri \

\

x

ŞE K İL 48 - 5 Yansıyan ağrı ve yansıyan hiperaljezinin mekanizması.

Ağrının Elektriksel Stimulasyon İle Tedavisi Kalın duysal sin ir liflerinin elektriksel stim u lasy o n u ile ağrıyı b a sk ılam a k üzere p ek çok yön tem geliştirilm iştir. U yarıcı elektrotlar, derin in seçilm iş b ölgelerin e y erleşti­ rilir veya b az e n m ed u lla sp in alise im p lan te edilerek, d o rsal du y sal kolon un stim u lasy o n u hedeflenir. B azı h a sta la r d a elektrotlar, ste reo ta k sik olarak, ta la ­ m u su n in tralam in a r n iık le u sların a veya d ie n sefe lo n u n p eriv en trik iiler ve p e ria k u a d u k ta l b ö lge le rin e y e rle şti­ rilir. H a sta stim u la sy o n d e re ce sin i kendi kon trol e d e b i­ lir. Bazı v a k a la rd a d ram a tik iy ileşm eler bildirilm iştir. Aynı z a m a n d a , s a d e c e b irkaç d akikalık bir stim u la sy o n d a n so n ra bile, ağrıdak i a z a lm a sıklıkla 24 sa a te k ad ar uzayabilir.

YANSIYAN AĞRI İnsanlar sıklıkla esas ağrıya sebep olan dokudan uzak bir vücut kısmında ağrı hissederler. Bu ağrıya yansıyan ağrı denir. Ağrı genellikle iç organlardan birinde başlar ve vücut yüzeyindeki bir bölgeye yansır. Ayrıca ağıı, ağrı doğuran organın tam lokalizasyonuna uymayan bir bölgeye de yansıyabilir. Böyle farklı tiplerde yansıyan ağrılar hakkında bilgi sahibi olmak, klinik teşhisler açısından önemlidir. Çünkü pek çok iç organ hastalığı yansıyan ağrıdan başka belirti vermeyebilir. Yansıyan Ağrının Mekanizması. Şekil 48-5 pek çok ağrının olası yansıma mekanizm asını göster­ mektedir. Şekilde, viseral ağrı liflerinin dallarının omurilikte, deriden gelen ağrı liflerinin ulaştığı ay­ nı ikinci-nöroıılar ile sinaps yaptığı gösterilmiştir. Viseral ağrı lifleri uyarıldığı zaman, iç organlardan gelen ağrı sinyalleri, deriden gelen ağrı sinyallerini ileten nöronların en azından bazıları tarafından iletilir. Böylece şalııs bu duyuların deriden kaynak­ landığı hissine kapılır.

V İS E R A L A Ğ R I Klinik teşh iste karın içi ve g ö ğ ü s k afesin d ek i farklı o rg a n ­ lardan gelen ağrı, iç organ ların in flam asy o n u , en fe k siy o ­ nu ve diğer h astalıkların ın teşh isin d e k u llan ılan birkaç kriterden biridir. Genel olarak, iç o rg an la rd a ağrı d ışın d a b aşk a m odaliteleri içeren duysal re se p tö rle r b u lu n m az . Aynı z a m a n d a viseral ağıı, birkaç ö n em li a ç ıd a n y ü zey ­ sel ağrıdan farklıdır. V iseral ağrı ile yüzeysel ağrı arasın d ak i en ö n e m li fark­ lardan biri, iç organ lard a o lu şm u ş çok lok alize bir h a s a ­ rın çok en der olarak şid d etli bir ağrı d o ğ u rm asıd ır. Ö rn e­ ğin, bir cerrah, h asta uyanık iken, an lam lı bir ağrıya yol aç m a d an , b arsa ğ ı iki p a rç ay a ay ıracak k a d a r kesebilir. D iğer taraftan , bir iç organ b o y u n ca ağrı sinirlerinin uç­ larında yaygın bir uyarılm a o lu ştu racak h e rh an gi bir uyaran, şiddetli bir ağrı m e y d an a getirebilir. Ö rneğin, b arsağın gen iş bir p a rç a sın a ait kan ak ım ın ın tık an m ası ile olu şan iskem i, aynı a n d a pek çok yaygın sin ir lifini uyararak şiddetli ağrıya yol açabilir.

Gerçek Viseral Ağrının N edenleri Iç organların yaygın alan ların d ak i ağrı sin ir uçlarının uyarılm ası, viseral ağrıya yol açar. İç o rg an a ait d ok u n u n iskem isi, organ yüzeyinin kim y asal h asarı, içi b o ş o rg a n ­ lardaki çizgisiz kasların sp a zm ı, içi b o ş organ ların ç e p e r­ lerinin gerilm esi ve ligam en tlerin gerilm esi bu tür ağrı uyaranlarıdır. A slında, torasik ve ab d o m in a l kavitelerd en b aşlay an b ü tü n gerçek viseral ağrılar, o to n o m ik sin irler içinde, b ilh assa d a se m p a tik sinirler içindeki ağrı liflerin de ta şı­ nır. Bu lifler ince, C tipi liflerdir ve b u n e d e n le sa d e c e kronik-sızt-ızdırap tarzı ağrıyı iletirler. İsk e m i. İskem i diğer d ok u lardak in e b e n z e r şe k ild e v ise ­ ral ağrıya yol açar. Bu ağrı olasılıkla bradikin in , p ro te o li­ tik en zim ler veya ağrı sinir so n lan m a larm ı uyaran diğer m ad d eler gibi asidik m etab olik so n ü rü n lerin o lu şm a sı veya doku dejen erasy on ürün leri n eden iy le olur.

558

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duyu Fizyolojisi

Kim yasal Uyaranlar. Sıklıkla hasar yapıcı maddeler, gaslıointestinal kanaldan periton kavitesine sızar. Örne­ ğin, bir mide veya duodenum ülserinin delinmesi ile proteolitik, asidik mide sıvısı sızar. Bu sıvı viseral perito­ nun büyük ölçüde sindirimine yol açar ve dolayısı ile ol­ dukça geniş alanlarda ağrı liflerinin uyarılması ile genel­ likle şiddetli ağrılar meydana gelir.

Kalp Ö zofagus

Karaciğer ve safra kesesi Pilor

İçi Boş Bir Organın Spazmı. Barsağın, idrar kesesinin, safıa kanalının, iireterin veya herhangi bir diğer iç orga­ nın spazmı, olasılıkla ağrıyı algılayan sinir uçlarının me­ kanik olarak uyarımı ile ağrıya sebep olur. Veya spazmın sebebi bu organlara giden kan akımının azalması ile bir­ likle kasların besin maddelerine olan metabolik gerek­ sinmelerinin artmasıdır. Böylece gelişen göreceli iskemi şiddetli ağrı doğurabilir. Genellikle spastik bir organda, ağrı birkaç dakikada bir ritmik olarak artan ve azalan şiddetli kramplar şeklinde ortaya çıkar. Ritmik siklus, düz kasın ritmik kontraksiyonları sonucu oluşur. Örneğin peristaltik dalganın spastik barsakta her yayılımında bir kramp ortaya çıkar. Kramp tipindeki ağrılar sıklıkla gastroenteritte, kabızlık­ ta, menstruasyonda, idrar kesesi hastalıklarında veya üreter tıkanmalarında görülür.

İçi Boş Bir Organın Aşırı Gerilmesi. İçi boş bir orga­ nın aşırı dolması yine olasılıkla dokunun aşırı gerilmesi­ ne bağlı olarak ağrı meydana getirir. Aşırı gerilme aynı zamanda organı çevreleyen damarlar üzerine de baskı yapacağından, iskemik ağrıya da arttırır. DUYARSIZ ORGANLAR Birkaç iç organ bölgesi ağrıya karşı hemen hemen duyar­ sızdır. Bunlar, karaciğer parankiması ve akciğer alveolleridir. Ancak karaciğer kapsiilii hem direkt travmaya hem de gerilmeye ve safra kanalları da ağrıya karşı hassastır. Akciğerlerle alveoller duyarsız olsa bile, bronşlar vç. pariyetal plevra ağrıya karşı çok duyarlıdır. İç Organ Hasarının Neden Olduğu Pariyetal Ağrı Bir iç oıgan hastalandığı zaman, hastalık pariyetal peri­ ton, plevra veya perikarda da yayılır. Deride olduğu gi­ bi, bu pariyetal yüzeyler de, ağrı iııervasyonunu sempa­ tik sinirlerden değil, spinal sinirlerden alırlar. Bu ne­ denle, iç organın üstünü kaplayan pariyetal duvardan kaynaklanan ağrı oldukça keskindir. Bu tip ağrı ile, ger­ çek viseral ağrı arasındaki fark şöyle vurgulanabilir: p a­ riyetal peritondan yapılan bir kesi çok ağrılıdır; buna karşılık, viseıal peritonu veya barsak duvarım kesen benzeri bir kesi pek ağrılı değildir, hatta hiç ağrısız bile olabilir.

Viseral Ağrının Lokalizasyonu “Viseral” ve “Pariyetal” İleti Yolları Farklı organlardan kaynaklanan ağrının lokalize edil­ mesi, birkaç nedenle zordur. Birincisi, beyin başlangıç­ ta farklı iç organların varlığından habersizdir. Bu yüz­ den içten gelen herhangi bir ağrı sadece genel olarak lokalize edilebilir. İkincisi, abdomenden ve toıakstan gelen duyular merkezi sinir sistemine; gerçek viseral yol ve pariyetal yol olmak üzere iki yolla iletilir. Gerçek viseral ağrı otonom sinirler içindeki (hem sempatik hem de parasempatik) duysal lifler ile iletilir ve duyu-

Umbilikus Apendis ve ince barsak S a ğ böbrek Sol Böbrek Kolon Üreter

Ş E K İL 48 - 6 Farklı iç organlardan yansıyan ağrının yüzey alanları.

lar genellikle ağrılı organdan uzakta bir vücut yüzeyine

yansıtılır. Diğer taraftan, direkt olarak pariyetal periton, plevra ve peıikarddan gelen pariyetal duyular, lokal spinal si­ nirler içinde iletilir ve bu duyular genellikle direkt olarak

ağrılı bölgede lokalize edilebilirler. Viseral Yollarla İletilen Yansıyan A ğrının Lo kalizas­ yonu. Viseral ağrı vücut yüzeyine yansıdığı zaman şa­ hıs genellikle bunu mutlaka o viseral organın bulundu­ ğu bölgede değil, embriyoda köken aldığı dermatom segmentindc hisseder. Örneğin kalp, boyun ve üst torakstan köken almıştır. Buna göre kalbe ait viseral ağrı lifleri sempatik sinirler içinde C-3 ve T-5 segmentleri arasında omuriliğe girer. Böylece, Şekil 48-6’da görül­ düğü gibi kalpten gelen ağrı, boynun yan tarafına, omuzlar ve pektoıal kaslar üzerinden koldan aşağı ve göğüste sternuııı altındaki bölgeye yansır. Buraları ken­ di duysal sinir liflerini C-3 ile T-5 arasındaki omurilik segmentleıine gönderen vücut yüzeyi bölgeleridir. Çok sıklıkla ağrı sağdan ziyade sol tarafta hissedilir. Çünkü kalbin sol tarafı, sağdan daha fazla koroner hastalıklara maruz kalmaktadır. Mide, embriyoda, yaklaşık yedinci ile dokuzuncu toı asik segmentler arasından gelişir. Bu yüzden mide ağrısı, umbilikıısun üzerinde, anteıiyor epigaslıiyuma yansır. Burası yedinci ila dokuzuncu torasik segmentlerle inerve edilen yüzeysel alanlardır. Şekil 40-6, diğer organlara ait viseral ağrının yansıdığı farklı yüzeysel alanları, genellik­ le o organın embriyoda köken aldığı bölgeleri temsil ederek göstermektedir.

Abdom inal ve Torasik A ğrı İletim inde Pariyetal Yol. Viseral organlardan gelen ağrı sıklıkla, yansıyan \nseral yol ve direkt pariyetal yol olmak üzere ağrının iki­ li iletimi nedeni ile aynı anda vücudun iki yüzeysel ala­ nında lokalize edilir. Buna göre, Şekil 48-7, iltihaplı bir apandisitten başlayan ikili iletimini göstermektedir.

BÖLÜM 48 • Somatik Duyular: II. Ağrı, Başağrısı ve Termal Duyular

Ş E K İL 48 - 7 Apendiksteıı viseral ve pariyetal ağrııım iletimi.

559

b ir s ü rü a n o m a li y a şa rla r: İlk o larak , ta la m ik b a ğ la n tı n ü k le u sla rm ın h ara b iy e ti d o lay ısı ile v ü c u d u n k arşı y a rısın d a n gelen h e m e n b ü tü n d u y u la r k ay b o lu r. İk in ­ cisi, n o rm a ld e ta la m u sta n k o rtek se ile tile n p o z isy o n ve k in e ste tik sin y alle rin k a y b ın d a n d o la y ı h a s ta la r d a atak si (vü cu t h are k e tle rin i h a s s a s o la ra k k o n tro l e d e ­ m e m e ) gelişeb ilir. Ü ç ü n cü sii, b irk a ç h a fta ile b irk a ç ay so n ra , v ü c u d u n karşı tara fın d ak i b a z ı d u y sa l a lg ıla m a ­ lar d e v a m eder, an c a k b u n la rı o rta y a ç ık a r m a k için kuvvetli bir u y aran gerekir. D u y u lar o r ta y a çık tıktan so n ra , za y ıf o la rak lok alize ed ilir ve v ü c u d a n e tip b ir uyarı v e rilirse verilsin h er z a m a n , h e p si k esk in ağrı uyandırır. D ö rd ü n c ü sü , şa h ıs y a aşırı h o ş n u ts u z lu k ya d a n a d ir o la rak aşırı d e re c e d e h o ş a g id e n d u y u la r h is ­ sed er. H o şa g itm e y e n le r sık lıkla ilgili r u h sa l b o z u k lu k ­ lara d a n e d e n olur. T alam u su n m edyal n ük leusları arter tro m b o z u ile h a ­ rap lan m az. T alam ik se n d ro ıııd a, bu m ed y al n ü k leu sların fasilite oldu ğu ve y av aş kronik p a le o sp in o ta la m ik ağrı yolunun duyarlılığını artırarak, p ek çok se k o n d e r d u y gu ­ sal algılam aların ortaya ç ık m asın a n e d e n o ld u ğ u d ü ş ü ­ nülm ektedir.

H erpes Z o ster (Zona) A p an d isitte n k a y n a k la n an ağrı im p u lsları, se m p a tik v i­ se ra l ağrı lifleri ile, se m p a tik sinirlere, b u ra d a n d a T-10 ve T -11 se v iy elerin d e m e d u lla sp in a lise girer; b u ağrı u m b ilik u su ıı etrafın a yan sır, sızı ve k ram p lar ta rz ın d a ­ dır. D iğer taraftan , iltih aplı ap an d isitin değd iği ya da a b d o m in a l d u v a ra y ap ıştığı b ölgelerdek i p ariy etal p e ri­ to n d an d a ağrı im p u lsları kaynaklanabilir. Bu, direkt o larak a b d o m e n in s a ğ alt k ad ran ın d a, direkt olarak irite o lm u ş p e rito n u n ü zerin d e, keskin tipte bir ağrıya s e ­ b e p olur.

A Ğ R I V E D İĞ E R S O M A T İK D U YU LA R LA İLGİLİ B A ZI K L İN İK A N O R M A L L İK LE R

B azen b ir h e rp e s v irü sü b ir ark a kök g a n g liy o n u n u enfekte edebilir. Bu d u ru m g a n g liy o n u n n o rm a ld e in e ıv e ettiği d e rm a to m a l se g m e n tte şid d e tli b ir ağ rıy a yol açar. B ö y lece v ü c u d u n b ir y arısın ı çe v re le y en se g n ıe n ter tip bir ağrı o rtay a çıkar. Bu h a s ta lığ a a ş a ğ ıd a ta n ım ­ lan a n k a b artıla rd a n d olayı h e rp e s z o ste r v e y a “z o n a ” denir. Ağrının olasılıkla arka kök ga n gliy on u n d ak i n ö ro n la ­ rın virüs en feksiyonu tarafın dan u y arılm ası ile o rtaya çıktığı düşün ülm ek tedir. A ğrıya yol a ç m a sın ın y an ın d a virüs, n öro n al sito p lazm ik akını ile periferik ak so n lar b o ­ y u n ca dışarı, b un ların deri term in allerin e taşınır. B u rada virüs birkaç gün için de veziküller o lu ştu ra n kızarıklıkla­ ra yol aç a r ve bir kaç gün so n ra d a b u n lar kabuklanır. B ü ­ tün bu olaylar, enfekte d o rsal kökün b ağlı o ld u ğ u derm ato m ala n ın d a m e y d an a gelir.

H ip eraljezi Tik D olore (Ağrılı Tik) Bir ağrı yolu b azen ileri d ere ce d e uyarılm ış olabilir; ağ rı­ y a karşı böyle bir h ip ersen sitiv ite gelişm esin e, hiperalje­ zi denir. H iperaljezin in b a şlıc a neden leri (1) primer hi­ peraljezi den ilen , ağrı reseptörlerin in bizzat kendilerinin aşırı duyarlığı ve (2) sekonder hiperaljezi denilen, duysal iletinin fasilitasyon udur. G ü n eş yanığı olan bir derin in aşırı duyarlığı prim er hip e raljeziy e örn ek o la rak verilebilir. Ağrı sin irlerin d e olu ştu ru lan b u aşırı h assasiy e te , h istam in , p ıo staglan dinler veya b en zeri lokal doku ürünlerinin se b e p o ld u ­ ğu n a in an ılm aktadır. S ek o n d er h iperaljezi sıklıkla o m u ­ rilik veya talam ııs lezy on ların da ortaya çıkar. Bu lezyonlard an bir kısm ı ileriki b ö lü m lerd e tartışılacaktır.

T alam ik S endrom B a ze n p o ste riy o r se re b ra l arterin , ta la m u su n p o ste ro v e n tıa l p a rç a sın ı in erv c e d e n p o ste ro la te ra l dalı, b ir tro m b u s ile b lo k e edilebilir. B öy lece ta la m u su n b u b ö lg e sin d e k i n ü k le u s d e je n e r e olu r; b u n a k arşılık m e d y al ve an te riy o r çek ird ek leri sa ğ la m kalır. H a sta la r

B azı in sa n la rd a , y ü zü n b ir tara fın d a, b e şin c i v ey a d o ­ k u zu n cu sin irin d u y sal d a ğ ılım a la n ın d a (veya b ir k ıs­ m ın d a) h an ç e r gibi s a p la n a n k e sk in b ir ağrı o r ta y a ç ı­ kar. Bu o lay a tik dolore (veya trigeminal nevralji veya glossofaringeal nevralji) den ir. Ağrı an i b ir elektrik ş o ­ k u n a b e n z e r ve b ir d e fa s ın d a b irk aç sa n iy e sü re b ild iğ i gibi, n e re d e y se d e v a m lı d a olabilir. Sık lık la y ü zü n y ü ­ z e y in d e a ğ ız d a vey a b o ğ a z d a aşırı du y arlı tetik n o k ta ­ ları ta ra fın d a n uyarılır. Bu n o k tala r h e m e n h er z a m a n ağrılı bir u y aran y erin e, m e k a n ik etkili b ir u y aran ile uyarılır. Ö rn eğin , h a sta b ir lok m ay ı y u ta rk e n , lo k m a to n sillere d e ğ d iğ in d e , b e şin ci sin irin m a n d ib u le r p a r ­ ç a sın d a , b a ta r ta rz d a şid d e tli k esk in b ir ağrı o r ta y a ç ı­ kabilir. Tik dolore ağrısı genellikle aşırı duyarlı b ö lg e d e n g e ­ len p eriferik sinirin k esilm esi ile bloke edilebilir. B e şin ­ ci sin irin d u y sal p a rç a sı genellikle k ran y u m için de, m o ­ tor ve d u y sal köklerin b irb irin d e n ayrı o ld u ğ u b ö lg e d e kesilir. B öylece d u y sal e le m e n tle r h a ra p olurken, p ek çok ç iğn e m e hareketi için gerekli olan m o to r p a rç a s a ğ ­ lam bırakılır. Bu o p e rasy o n y ü zü n o ta ra fın d a sıkıntı ve-

560

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duyu Fizyolojisi

İntrakranyal Kaynaklı Başağrısı Lateral kortikospinal Rubrospinal Ventral Kortikospinal Olivospinal Tektospinal Vestibulospinal İnen yollar

Fasikulus grasilis Fasikulus kuneatus Dorsal spinoserebellar Lateral spinotalamik Ventral splnoserebellar Spinotektal Ventral spinotalamik Çıkan yollar

Ş E K İL 48 - 8 Sağda başlıca çıkan yolları ve solda başlıca inen yolları gösteren omurilik enine kesiti.

ren bir anestezi oluşturur. Hatla bazen de ağrıya yol açan lezyonun periferik sinirlerde değil de, beyin sapın­ daki duysal nükleusta olması sebebi ile operasyon ba­ şarısız olur.

B row n-S equard Sendrom u Fğer medulla spinalis tam kesilirse, kesi bölgesinin al­ tındaki segmentlerde bütün duyular ve motor fonksi­ yonlar bloke olur. Fakat eğer omuriliğin bir yarısı kesi­ lirse, Brown-Sequard sendromu meydana gelir. Böyle bir keşide aşağıda belirtilen etkiler ortaya çıkar ve bu etkiler, Şekil 48-8’de görülen omurilik yollarının bilin­ mesi ile tahmin edilebilir. Kesi seviyesinin altında, ay­ nı tarafta, bütün segmentlerde motor fonksiyonlar bloke olur. Ancak kesi tarafında duysal modalitelerden sadece bazılarında kayıplar olur; diğerleri ise kar­ şı tarafta kaybolmuştur. Ağrı, sıcak ve soğuk duyuları gibi spinotalamik yollar ile taşınan duyular, vücudun karşı tarafında, kesi seviyesinin iki ila altı segment al­ tında, bütün dermatomlarda kaybolur. Tersine, sadece doısal ve dorsolateral kolonlarda taşınan kinestetik ve pozisyon duyulan, vibrasyon duyusu, hassas lokalizasyoıı ve iki nokta diskriminasyonu gibi duyular, ay­ nı tarafta kesi seviyesinin altındaki bütün dermatom­ larda kaybolur. Hassas, hafif dokunma, kesinin olduğu tarafta bozulur çünkü bu duyuya ait esas yol olan dor­ sal kolonlar kesilmiştir. İyi lokalize edilemeyen "kaba dokunma” ise, karşı spinotalamik yol ile iletildiği için sağlam kalır.

Kafatasında Ağrıya-Duyarlı Bölgeler. Beynin kendisi hemen hemen tamamen ağrıya duyarsızdır. Hatta korteksin duysal bölgelerinin kesilmesi veya elektriksel stimulasyonu nadiren ağrıya yol açar, bunun yerine uyarı­ lan duysal korteksin temsil ettiği vücut parçalarında, iğ­ ne batar tarzda paresteziler ortaya çıkar. Buna göre baş ağrısı diye tanımlanan ağrıların çoğu beynin kendinde oluşan bir hasara bağlı değildir. Diğer taraftan, beyin çevresindeki venöz sinüslerin geril­ mesi, tentoriyıınuın ¡tasarlanması veya beynin bazalinde­ ki duranın gerilmesi, başağrısı olarak algılanan şiddetli ağrılara yol açarlar. Aynı zamanda meninks damarlarını travmatize eden, ezen veya geren herhangi bir uyaran baş ağrısı yaratabilir. Orta meningeal arter, ağrıya çok duyarlı bir yapıdır. Beyin cerrahları, lokal anestezi altında beyin operasyonları yaparken, bu arterin anestezisine özellikle dikkat ederler.

İntrakranyal Baş Ağrısının Yansıdığı Baş Bölgeleri. Tentoryumun kendi üst yüzeyi de dahil olmak üzere int­ rakranyal kafatasının tentoryumun üstünde kalan böl­ gelerindeki ağrı reseptörlerinin uyarılması/beşinci kranyal sinirin serebral parçasında impulslar doğurur. Böylece başın ön yarısında, bu sinirin inerve ettiği yüzeysel alanlarda, Şekil 48-9’da görüldüğü gibi yansıyan başağıısı meydana gelir. Diğer taraftan, tentoryumun altından gelen ağrı impulsları merkezi sinir sistemine başlıca glossofaringeal, vagal ve ikinci servikal sinirlerle girer. Bu sinirler aynı za­ manda kulakların arkasındaki kafa derisini de inerve eder. Bu nedenle, subtentoıyal ağrı uyaranları Şekil 489'da görüldüğü gibi başın arka kısmına yansıyarak, "oksipital başağrısı”na yol açarlar. İNTRAKRANYAL BAŞAĞRISI TİPLERİ

Menenjit Başağrısı. Bn şiddetli başağrılarından biri, dura­ nın hassas alanları ve venöz sinüsler etrafındaki hassas böl­ geler de dahil olmak üzere bütün meninkslerin iltihaplan­ dığı menenjit hastalığında ortaya çıkar. Böyle şiddetli bir hasar, bütün başa yayılan, yansıyan aşırı bir ağrıya yol açar.

Kafatası Serebral başağrıları

Beyin sapı ve serebellar Kafatası başağrıları

B A Ş A Ğ R IS I Başağrıları derin bölgelerden gelip, başın yüzeyinde his­ sedilen, yansıyan ağnlardır. Pek çok baş ağrısı, kranyuınun içinden doğan ağrı stimulasyonları sonucu oluşa­ bildiği gibi, bir kısmı da ııazal sinüslerden olduğu gibi, kranyumun dış tarafından da gelebilir.

Nazal sinüs ve göze bağlı başağrıları

Ş E K İL 4 8 - 9 Farklı nedenlerden kaynaklanan başağrılarının bölgeleri.

BÖLÜM 48 • Somatik Duyular: II. Ağrı, Başağrısı ve Termal Duyular

Düşük Serebrospinal Sıvı Basıncına Bağlı Başağrısı. Spinal kanaldan 20 mililitre kadar az bir sıvının çekilme­ si, bilhassa hasta ayakta iken şiddetli intrakranyal başağrısına sebep olur. Bu miktardaki bir sıvının geri çekilme­ si, normalde beynin serebrospinal sıvı ile gerçekleşen yüzmesini kısmen ortadan kaldırır. Böylece beynin ağır­ lığı çeşitli dural yüzeyleri gerer ve büker, bu da başağrılarına yol açar. Migren Başağrısı. Migren başağrısı, özel tip bir başağrısıdır. Mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte anormal vaskiiler bir olaya bağlı olarak ortaya çıktığı dü­ şünülmektedir. Migren başağrısı, bulantı, görme alanının kısmen kay­ bı, görsel aura ve diğer tip duysal halüsinasyonlar gibi çeşitli prodromal duyularla başlar. Genellikle prodromal semptomlar, ağrının başlamasından 30 dakika ile 1 saat önce başlar. Buna göre migren türü başağrısını açıklaya­ bilecek herhangi bir teorinin, bu prodromal semptomla­ rı da açıklayabilmesi gerekir. Migren başağrısına yol açan nedenleri açıklayan teori­ lerden biri, uzun süren heyecan ve gerginliklerden sonra, beyni besleyen arterler dahil, başa ait bazı arterlerin ref­ leks vazospazmıdır. Teorik olarak, vazospazm beyin böl­ gelerinde iskemi yaratır ve prodromal semptomlardan bu sorumludur. Daha sonra şiddetli iskeminin sonucun­ da vaskiiler duvara birşeyler olur; olasılıkla damar düz kaslarında tükenmeye bağlı olarak tonus kaybolur ve kaslar 24 ila 48 saat boyunca tonusu koruma yeteneğini yitirmiş ve gevşek halde kalır. Damarların içindeki kan basıncı bunları genişletir ve şiddetli pulsasyonlar doğu­ rur. Tempoıal arter gibi bazı ekslrakranyal arterler de da­ hil, arter duvarlarının aşırı gerilmesinin, migren ağrısının gerçek nedenini oluşturduğu öne sürülmektedir. Migren başağrısına yol açan faktörler ile ilgili diğer te­ oriler arasında yayılan kortikal depresyon, psikolojik anomaliler ve serebral ekstraselüler sıvıda aşırı lokal po­ tasyum birikmesine bağlı vazospazm sayılabilir. ALKOLİK BAŞAĞRISI. Pek çok insan aşırı içki atımından sonra baş ağrısı tecrübesini yaşamıştır. Dokular üzerin­ de toksik etkili olan alkolün, meninksleri direkt olarak irite ederek, intrakranyal bir ağrıya yol açtığı düşünül­ mektedir. KABIZLIĞA BAĞLI BAŞAĞRISI. Kabızlık pek çok insanda başağrısına neden olur. Omurilik kesisi olan hastalarda kabızlık başağrısının ortaya çıkabilmesi bu ağrının ko­ londan gelen sinirsel uyaranlarla meydana gelmediğini gösterir. Bu nedenle, bu başağrısı, olasılıkla absorbe edi­ len toksik ürünlerden veyabarsağa sıvı kaybına bağlı do­ laşım sistemi bozukluklarından kaynaklanmaktadır. Ekstrakran yal Tip Başağrısı

Kas Spazmına Bağlı Başağrısı. Ruhsal gerginlikler, bil­ hassa kafatasına tutunan kaslar ve oksipital bölgeye bağ­ lanan boyun kasları gibi başa ait pek çok kasta, spazmlar oluşturur. Bu spazmların, belli başlı baş ağrısı sebeple­ rinden biri olduğu söylenmektedir. Başa ait spastik kas­ ların ağrılarının başın üst bölgelerine yansıyarak, intrak­ ranyal lezyonlarla aynı tipte ağrılara neden olduğu düşü­ nülmektedir. Nazal ve Aksesuar Nazal Yapıların İritasyonunun Neden Olduğu Baş Ağrısı. Burnun ve bütün nazal si­ nüslerin muköz membranları ağrıya hafifçe duyarlıdır. Yine de, enfeksiyonlar veya nazal yapıların diğer iritasyonları genellikle sumasyon gösterir ve gözlerin arkası­

561

na, veya frontal sinüs enfeksiyonlarında olduğu gibi ba­ şın ön kısmı ile kafa derisinin frontal yüzeylerine yansı­ yan baş ağrıları ortaya çıkar (Şekil 48-9). Ayrıca, maksilİer sinüsler gibi daha aşağıdaki sinüslerden kaynaklanan ağrılar yüzde hissedilebilir.

Göz Bozukluklarına Bağlı Başağrısı. Gözün uyum yap­ masındaki zorluklar, kişinin net görebilmek için silyer kaslarının aşırı kontraksiyonuna yol açar. Bu kaslar çok küçük oldukları halde, tonik kontraksiyonlarının ıetıoorbital başağrılarına neden olduğuna inanılmaktadır. Ay­ rıca, gözde uyum sağlamak için yapılan aşırı çabalar çe­ şitli yüz kasları ve ekstraoküler kaslarda refleks spazma yol açarak başağrısının olası bir nedeni olabilir. Gözlerden kaynaklanan ikinci bir tip başağrısı, gözle­ rin ışık ışınları ile aşırı irradyasyonuna, özellikle ultraviyole ışığa maruz kalması ile ortaya çıkar. Güneşe veya kaynak makiııasmın ışığına birkaç saniye için bakmak bile, 24 ila 48 saat süren başağrılarına neden olabilir. Başağrısı bazen konjunktivaların "aktinik" iıitasyonu sonu­ cunda ortaya çıkabilir ve ağrı, başın yüzeyine veya retroorbital bölgelere yansıtılır. Hatta kaynak makinasından veya güneşten gelen şiddetli ışığın retinaya odaklanma­ sı, retinayı yakabilir ve bu da baş ağrısına yol açabilir.

■ T E R M A L D U YU LA R

Termal Reseptörler ve Bunların Uyarılması İnsanlar, dondurucu soğuktan soğuğa, serinden fa r k edilmeyen serinliğe, ılıktan sıcağa, yakıcı sıca­ ğa değişebilen, sıcak ve soğuğun farklı derecelen­ dirmelerini algılayabilirler. Termal derecelenme en az üç tip duysal reseptör ile ayırt edilir: soğuk reseptörleri, sıcak reseptörleri ve ağrı reseptörleri. Ağrı reseptörleri sadece aşırı derecede sıcak ve soğuk ile uyarılır. Bu nedenle, bu reseptörler, soğuk ve sıcak reseptörleri ile birlikte "dondurucu soğuk” ve “yakıcı sıcak” duyularından sorumludurlar. Soğuk ve sıcak reseptörleri hemen derinin altında, her biri 1 milimetre kadar bir uyarılma çapına sahip, birbirinden ayrılmış, farklı noktalarda yer alırlar. Vü­ cudun pek çok bölgesinde, sıcak reseptörlerinden 3 ila 1 0 kat daha fazla soğuk reseptörü bulunur ve bu sayılar, dudaklarda santimetre karede 15 ila 25 soğuk noktası, parmak uçlarında santimetre karede 3-5 so­ ğuk noktası ve gövdenin bazı geniş alanlarında santi­ metre karede 1 soğuk noktası olmak üzere, değişiklik gösterir. Psikolojik testlere dayanarak sıcak reseptörlerine ait ayrı sinir sonlanmalarmın olduğu iyi bilinm esi­ ne rağmen, bunlar histolojik olarak tanım lanm a­ mış tır. Bu reseptörlerin serbest sinir uçları olduğu tahmin edilmektedir, çünkü sıcak sinyalleri temel olarak, ancak 0,4 ila 2 m /sn’lik ileti hızına sahip C tipi sinir lifleri ile iletilirler. Diğer taraftan ayrı bir soğuk reseptörünün varlığı gösterilmiştir. Bu özel küçük bir tip, A5 miyelinli sinir sonlanmasıdır ve çok sayıda dallara ayrılır. Bu dalla­ rın uçları, bazal epidermal hücrelerin alt yüzeylerine doğru uzanır. Bu reseptörlerden sinyaller A5 sinir lif­

562

ÜNİTE IX • Sinir Sistemi: A. Genel İlkeler ve Duyu Fizyolojisi

leri ile, yaklaşık 20 m/sn hızla iletilir. Bir kısım soğuk duyusunun C tipi liflerle de iletiliyor olması, bazı ser­ best sinir uçlarının aynı zamanda soğuk reseptörü olarak da fonksiyon gördüğünü düşündürmektedir. Term al R esep tö rlerin Uyarılm ası-Soğuk, Se­ rin, Farksız, Ilık ve Sıcak D uyulan. Şekil 48-10 farklı ısıların dört sinir lifinin cevaplarına olan etkilerini gösterm ektedir: ( 1 ) soğuk ile uyarılan bir ağrı lifi, (2) bir soğuk lifi, (3) bir sıcak lifi, (4) sıcakla uyarılan bir ağrı lifi. Bu liflerin farklı dü­ zeydeki sıcaklıklara farklı cevaplar verdiklerine özellikle dikkat edilmelidir. Örneğin, ço k soğuk bölgede (deri, neredeyse donm a noktasına kadar soğutulsa veya hatta d onduıulsa bile, bu lifler u yaıılam az) sa d ece ağrı lifleri stim ü le olur. Sıcaklık 10oC -15°C ’ye yükseldiğinde ağrı im pulsları kesilir, fakat soğuk reseptörleri, 24°C’de en üst düzeye ulaşacak ve 40°C ’de zayıflayacak şe­ kilde, uyarılm aya başlar. 30°C ’nin üstünde sıcak reseptörleri uyarılır, fakat bunlar da 40°C’de sö ­ ner. En son olarak, 45°C ’de ağrı reseptörleri uya­ rılm aya başlar. Bu arada, aşırı sıcağın soğuk re­ septörlerinde oluşturduğu harabiyetten dolayı, parodoks olarak bazı soğuk lifleri de yeniden uyarılm aya başlanır. Şekil 48-10’dan anlaşılabileceği gibi, kişi farklı termal duyuların derecelerini, farklı tip sinir sonlanm alarm ın göreceli uyarılmaları ile tayin edebi­ lir. Yine bu şekilden, niçin aşırı soğuk ve sıcağın her ikisinin de ağrılı olduğu ve niçin bu iki duyunun şiddetli olması halinde, dondurucu soğuk ve yakıcı sıcağın hem en hem en aynı hissi oluşturduğu yani ağrılı olduğu kolayca anlaşılabilir. Yükselen ve Düşen Isının Uyarıcı Etkileri-Termal Reseptörlerin A daptasyonu. Bir soğuk re­ septörü aniden çok hızlı bir ısı düşüşüne maruz kalırsa, önce kuvvetle uyarılır, fakat bu uyarı ilk birkaç saniye içinde hızla, daha sonraki 30 dakika

Dondurucu Soğuk soğuk

Serin

Farksız

Ilık

Sıcak

veya daha uzun bir süre içinde ise daha yavaş ola­ rak zayıflar. Diğer bir deyişle, reseptör büyük ölçü ­ de “adapte” olur, fakat % 1 0 0 adaptasyon meydana gelmez. Bu nedenle, termal duyuların, o sıcaklığın sabit durumuna karşı cevap oluşturabilmelerine ek ola­ rak, sıcaklık değişikliklerine karşı da duyarlı olduk­ ları açıktır. Bunun anlamı, deri sıcaklığı aktif olarak düşürüldüğü zaman, sıcaklık aynı soğuk derecesin­ de kalsa bile, şahıs çok daha soğuk hisseder. Tersi­ ne, eğer sıcaklık aktif olarak yükseltilirse, aynı sabit sıcaklıkta şahıs daha fazla bir sıcaklık duyar. Sıcaklık değişikliklerine karşı verilen yanıtlar, ki­ şinin sıcak su dolu küvete ilk girişinde hissettiği aşı­ rı sıcak veya ısıtılmış bir odadan dışarıya ilk çıkışta hissettiği aşırı soğuk hissini de açıklamaktadır. Term al R ese ptörlerin U yarılm a M eka nizm aları Soğuk ve sıcak reseptörlerinin, kendi m etabolik hızlarındaki değişikliklere bağlı olarak uyarıldıkları düşünülmektedir. Bu değişiklikler, sıcaklığın in tıaselüler kimyasal reaksiyonların hızını, her 10°C’lik fark için 2 kattan daha fazla olmak üzere değiştirdi­ ği gerçeğine bağlıdır. Diğer bir deyişle, term al algı­ lama büyük olasılıkla, sıcak ve soğuğun sinir uçları üzerine direkt fiziksel etkilerinden dolayı değil, si­ nir uçlarının sıcaklıkla değiştirilen kimyasal uyarıl­ masına bağlı olarak ortaya çıkar. Termal Duyuların Uzamsal Sumasyonu. Vücu­ dun herhangi bir bölgesinin yüzeysel alanında so ­ ğuk veya sıcak sonlanmaların sayısının az olm asın­ dan dolayı, küçük bir bölge uyarıldığında sıcaklık derecesini tayin etmek zordur. Ancak, vücut yüze­ yinde geniş bir alanın uyarılması halinde, bütün bölgeye ait termal sinyaller sumasyon yapar. Ö rne­ ğin, 0 .0 1°C gibi çok küçük bir sıcaklık değişikliği b i­ le, eğer bu değişiklik vücudun bütün yüzeyini aynı anda etkiliyor ise, fark edilir. Diğer taraftan, bunun 1 0 0 kat fazlası bir sıcaklık değişikliği yalnız 1 santi­ metre karelik bir deri yüzeyini etkilediğinde algı­ lanmayabilir.

Yakıcı sıcak

" ” ■ Soğuk ağrısı Soğuk reseptörleri " “ ' Sıcak reseptörler Isı ağrısı

6 -k

Sıcaklık (°C)

Ş E K İL 4 8 - 10 Bir soğuk-ağrı lifinin, bir soğuk lifinin, bir sıcak lifinin ve bir ısıağrı lifinin farklı deri ısılarındaki deşarj sıklıkları görülmektedir. (Bu liflerin yanıtları Zottermaıı, Ilensel ve Kenslıalo’nun ayrı deneylerinden elde edilen özgün verilerden çizilmiştir).

Termal Sinyallerin Sinir Sisteminde İletimi Genel olarak term al sinyaller, ağrı sinyalleri ile paralel fakat tüm üyle aynı olm ayan yollardan ta­ şınır. Omuriliğe girişte, sinyaller Lissnııer traktıısıuıda, birkaç segm ent yukarı veya aşağı ilerler ve sonra dorsal boynuzlarda, lam in a I, II ve IU’de ağrı lifleri ile aynı bölgede sonlanır. Bir veya daha fazla om urilik nöronları ile küçük bağlantılar kurduktan sonra, sinyaller uzun, çıkan term al lif­ lere katılır, çapraz yaparak, karşı taraf an tero late­ ral yola geçer, ve ( 1 ) beyin sapının ıetiküler ala n ­ larında, (2 ) talam usun ventrobazal kom p leksin­ de sonlanır. Bir kısım term al sinyal de ayrıca ventrobazal kom pleksten, som atik duysal kor-

BÖLÜM 48 • Somatik Duyular: II. Ağrı, Başağrısı ve Termal Duyular

tekse iletilir. M ikroelektrot çalışm alarıyla, so m a ­ tik duysal alan I’de bazen bir nöronun derinin spesifik bölgelerindeki soğuk veya sıcak duyum ­ ların a direkt olarak duyarlı olduğu bulunm uştur.

563

Ayrıca, insanlarda postsantral giıusun çık arılm a­ sının, sıcaklık d erecelerini ayırt etm e yeteneğini azalttığı ancak tam am en ortadan kaldırm adığı bilinmektedir.

REFERANSLAR A nbar M , G ratt B M : R o le o f nitric oxide in the physiolopathology o f pain. J Pain Sym ptom M anage 1 4 :2 2 5 , 1997. B a c h F W : Beta-endorphin in the brain: a role in nocicep tion . A cta A naeslhcsiol Scand 4 1 : 133, 1 9 9 7 . B erg eron S , B in ik Y M , K h alife S , Pagidas K : V u lv a r vestibu litis syndrome: a critical re­ view . C lin J Pain 13 :2 7 , 1997. B o rg G : P erceived E xertion and Pain S cales. C ham paign, TL: Human K in ctics, 1998. B o rso o k D : M o lecu lar N eurobiology o f Pain. S ea ttle: 1A SP Press, 1 9 97. B o w e r B : R ight brain lakes m em ories person­ ally. S c i N ew s 1 5 0 :5 , 1996. C ervero F : Sen sory innervation o f the viscera: peripheral basis o f visceral pain. Physiol R e v 7 4 :9 5 , 1 9 94. C esare P , M cN aughton P: Peripheral pain m ech an ism s. C urr Opin N eurobiol 7 :4 9 3 , 19 9 7 . C h alliss R A J : Receptor Signal Transduction P roto cols. To tow a, N J: Humana Press, 19 9 7 . D icken so n A H , C hapm an V, G reen G M : T h e pharm acology o f excitatory and inhibitory am ino a c id -m ed ia ted events in the trans­ m ission and modulation o f pain in the spi­ nal cord . G en Pharm acol 2 8 :6 3 3 , 1997,

G arcia J, Altm an R D : C hronic pain states: pathophysiology and m edical therapy. Sem in A rthritis Rh eum 2 7 :1 , 1997. G reenspan JD : N ociceptors and the peripheral nervous system ’ s role in pain. J Hand Ther 1 0 :7 8 , 1997. H aines D E , Ard M D : Fundam ental N eurosci­ ence. New Y o rk : Churchill Livingstone, 1997. H andw erker IIO , K obal G : Psychophysiology o f exp erim entally induced pain. Physiol R ev 7 3 :6 3 9 , 1993. Ivry R B , R o bertson L C : T h e T w o Sides o f Perception. C am bridge, M A : M IT Press, . 1998. Jensen T S : O pioids in the brain: supraspinal m echanism s in pain control. A cta Anaesthesiol Scan d 4 1 :1 2 3 , 1997. Levy M H : P h arm acologic treatm ent o f cancer pain. N E n gl J Med 3 3 5 :1 1 2 4 , 1998. Light A R : T h e Initial Processing o f Pain and Its D escen din g C ontrol: Spinal and Trigem ­ inal System s. Farm ington, C T : S . Karger, 1992. M artin L A , H agen N A : N europathic pain in c an cer patients: m echanism s, syndromes, and clin ica l controversies. J Pain Sym ptom M anage 1 4 :9 9 , 1997. O lsen J , Edvinsson L : H eadache Pathogenesis. Philadelphia: Lippincott-R aven, 1997.

Porter R\V: M anagem ent o f B a c k Pain. 2nd ed. New Y o rk: C h urch ill L ivin g ston e, 1994. R obinson A J: C entral nervous system path­ ways for pain transm ission and pain c o n ­ trol: issues relevant to the practicing c lin i­ cian. J Hand T h c r 1 0 :6 4 , 19 9 7 . S akata H , M ikam i A , F u ste r JM : T h e A sso c ia ­ tion C o rtex. A m sterdam : H arw ood A ca ­ d em ic, 1 9 9 7 . î Siddall P J, C ousins M J: N eurobiology o f pain. Int A nestliesiol C lin 3 5 :1 , 1 9 97. T o lliso n C D : H andbook o f Pain M anagem ent. B altim o re: W illiam s & W ilkin s, 1994. U su n off K G , M arani E, Sch o en JH R : T he T r i­ gem inal System in M a n . B e rlin : Springer, 1997. V o g el G : Illu sio n reveals pain locus in brain. S c ie n c e 2 7 4 :1 3 0 1 , 1 9 9 6 . W agm an M : C ognitive S c ie n c e and the S y m ­ bo lic O perations o f H um an and A rtificial Intelligence. W estport, C T : Pracger, 1997. W arfield G A : Principles and P ra ctice o f Pain M anagem ent. H ightstow n, N J: M cG raw H ill, 1993. W atkins L R , M a ie r S F : C ytokin es and Pain. B asel: Birkh auser V e rla g , 1998. X u X J , H ao J X , K upers R , et al: M echanism s o f central pain. A cta A n aesthesiol Scand Suppl 1 1 0 :1 2 7 , 1997.

liiflll.

>!( i f i f ) . ’ ) i (i

111 '.n f.

I«- C| b l l l l '

I: -11 i

inr><-j(i')l‘)y J> -fit ' *)i/ jh ih •

<»j I > lj ,! >1 iii 11■;*!ixl • ■ .. . i-uj^utiifnjliid mljiifjlo «11ir/uh Vir.tn rf nil« ¡. u ml

) * IV} V - illl.fi M M , ' ,

.¡I

.at

'

- I I I.

'

| I ,J|

ll

, >

■■

l , A 1,1

'i / i i ' V -

.in :i

I .-.il | L n a i! I .m ;hi

...

II 'ill.

.

VHM

,

•'II

.> n i l ') i

ill I

m D

Iim

).l

'i ' j d l l u i i . f i .il 1 ’ >i

Iji

11

\t‘.

.

' .11

r

.7

/I 'I

II

I jj

cj i

Y,

<11 (V

i l o i x ’ li ■ •

; u f i'/i

|

t|

M

in A

,1

I1 nil

;<

lit)

,* l

1 Jiiii

f niilA .1 SI /rlt-,1.5 I-.-.ij

'j t

■, < i|oi ■-

I

In t.

'rjo il

V«>!'l !• .

I

ji

I l f 1

•( ' i

A t'

' 51».

‘ r jlii

/I . o r ! V)*

n il

i :i i .'

I

. '->• • ( • I

I

i

t)iA

>

. ,

•!. : I

i

1

it'f.r-q O • i j l i . .

i : ;.

.Jivvi I

..'

'i'i ■ r

.. i/i'| Ifji

.-.jif ’>'■') '■

iii' i l i

|V 7

> ililii( li|

.. i i

.

In V

' in '.

■

. * lii i .1. 1*1 I I ( i i i :i1

i l l I * I. li t i . , i ,11.: ,11)-.

i 'jv . • . il

1?. 1 I C I V ,

l,i i ii*i 'a h«• il -in f

5)A i

l

m

(ti il'. -t

.

d jiiu H

‘ > . ( if • • ':J J«|)

\VI <

...

’I

m ill

i

. - v i.: '» I '

-In ,V V I

a . i l l .A I Jiitli.M • ( I 'l 'lf ll.

(I 1*11.1 t y “ 1- " "

' i ‘ *i •

<"

l ' rJ

' ■ ■) '■11 •>.. M I*i'

HA.»,) .u

<( 'I

i' '. j ,f> i •HI

In

i 'l

I i i i iiir ,ij l i .

ii

!lih

ii I

ii.i

it n

r >

ÜNİTE

Sinir Sistemi: B. Özel Duyular 0 0

49

Göz: I. Görme Optiği 50

Göz: II. Retinanın Reseptör Olarak ve Sinirsel İşlevi 51

Göz III. Görmenin Merkezi Nörofizyolojisi

52

İşitme Duyusu

53

Kimyasal Duyular-Tat ve Koku

Kırılm a İlkelerin in M erc ek le re U ygulanm ası

OPTİĞİN FİZİKSEL İLKELERİ Gözün optik sistem ini anlayabilm ek için öncelik­ le kırılm a (refraksiyon) fiziği, odaklama ve odak derinliği gibi optiğin tem el ilkeleri iyice kavran­ mış olmalıdır. Bu am açla, önce bu fizik prensiple­ ri kısaca gözden geçirilecek, sonra göz optiği tar­ tışılacaktır. Işığın K ırılm ası

Saydam Bİr Cismin Kırılma İndeksi. Işık ışınlan hava­ da yaklaşık 300.000 km/sn hızla ilerlerken katı ve sıvı ci­ simler içinde çok daha yavaş bir hızla yol alırlar. Saydam bir cismin kırma (refraktif) indeksi, ışığın havadaki hızı­ nın cismin içindeki hızına oranıdır. Havanın kendi kırma indeksi 1 ,0 0 'dir. Eğer ışık belirli bir tip camdan 2 0 0 . 0 0 0 km/sn hızla ge­ çiyorsa, bu camın kırma indeksi 300.000’in 200.000’e bö­ lümüne eşittir, yani 1,50’dir.

Işık Işınlarının, Farklı Kırma İndeklerine Sahip İki Ortamın Geçiş Yüzeyinde Kırılması. Işık dalgalan şe­ kil 49-1’de görüldüğü gibi bir demet halinde ilerlerken, ışık demetine dik bir geçiş yüzeyine çarparlarsa, dalgalar ikinci kırıcı ortama yönlerinden sapmadan girerler. Or­ taya çıkan tek etki, şekilde dalga cepheleri arasındaki uzaklıkların kısalmasıyla gösterilen, yayılma hızında azalma ve dalga boyunda kısalmadır. Öte yandan, şeklin alt kısmında gösterildiği gibi, ışık dalgaları açılı bir geçiş yüzeyinden geçerlerse, iki maddenin kırma indeksleri birbirinden farklı olduğu takdirde ışık dalgalan bükülür­ ler. Bu şekilde, ışık dalgaları, kırılma indeksi 1 , 0 0 olan havayı teı k ederek kırma indeksi 1,50 olan cam bloğa gir­ mektedir. Işık demeti açılı geçiş yüzeyine ilk değdiğinde, ışığın alt kenarı üst kenarından daha önce cama girmiş­ tir. Demetin üst kısmındaki dalga cephesi henüz havada 300.000 km/sn hızla ilerlemeye devam ederken cama girmiş olan kısmı 200.000 km/sn hıza düşmüştür. Bu du­ rum, dalga cephesinin üst kısmının alt kısmının önünde gitmesi sonucunda dalga cephenin dikeyliğini yitirip sa­ ğa bükülmesine yol açar. Işığın hareket yönü her zaman dalga cephesinin düzlemine dik olduğu için, ışık demeti aşağı doğru bükülür. Işık ışınlarının açılı bir geçiş yüzeyinde bükülmesi kı­ rılma (refraksiyon) olarak bilinir. Kırılma derecesinin (1) iki saydam ortamın kırma indekslerinin oranı ve (2 ) ge­ çiş yüzeyi ile giren dalga cephesi arasındaki açının dere­ cesine bağlı olarak arttığına özellikle dikkat ediniz. 566

Dışbükey (Konveks) Mercemler Işık Işınlarını O d ak­ larlar. Şekil 49-2 dışbükey (konveks) bir merceğe giren paralel ışık ışınlarını göstermektedir. Merceğin merke­ zinden geçen ışık ışınları mercek yüzeyine tam dik ola­ rak çarparlar ve bu nedenle mercekten kırılmadan ge­ çerler. Ancak, merceğin her iki kenarına doğru ışık ışın­ ları gittikçe artan açılı bir geçiş yüzeyine çarparlar. Bu nedenle, daha dışta yer alan ışınlar merkeze doğru daha büyük bir kırılma gösterirler. Buna ışınların yakınsan ması (konverjansı) adı verilir. Bükülmenin yarısı merce­ ğe girerken, yarısı ise merceğin diğer yüzünden çıkarken oluşur. (Bu noktada ara vermeli ve ışınların merceği terk ederken neden yine merkeze doğru büküldükleri irde­ lenmelidir.) Son olarak, mercek uygun bir eğriliğe sahipse, merce­ ğin farklı kısımlarından geçen paralel ışınların tümü tek bir noktadan geçecek şekilde bükülürler. Bu noktaya odak noktası adı verilir.

İçbükey (Konkav) Mercekler Işık Işınlarını Iraksarlar (Diverjans). Şekil 49-3 içbükey (konkav) bir merceğin paralel ışık ışınlarına etkisini göstermektedir. Merceğin tam orta noktasından geçen ışınlar demete dikey bir ge­ çiş yüzeyine çarparlar ve dolayısıyla kırılmadan ilerler­ ler. Merceğin kenarlarına düşen ışınlar, ortadaki ışınlar­ dan daha önde merceğe girerler. Bu dışbükey mercektekine zıt bir etkidir ve kenardaki ışık ışınlarının merceğin merkezinden geçen ışınlardan uzaklaşarak ıraksanmasına yol açar. Kısaca, içbükey (konkav) mercekler ışık ışınlarını ırak­ sarken, dışbükey (konveks) mercekler ışık ışınlarını ya­

kınsarlar. Silindirik Mercekler Işık Işınlarını Yalnız Bir Düzlem ­ de Kırarlar - Küresel Merceklerle Karşılaştırm a. Şe­ kil 49-4 bir konveks küresel ve bir konveks silindirik mer­ ceği göstermektedir. Silindirik merceğin iki yanından ge­ len ışık ışınlarını kırdığına, fakat üstten ya da alttan gelen ışınları kırmadığına dikkat ediniz. Yani, kırılma sadece bir düzlemde ortaya çıkmakta, diğerinde ise olmamak­ tadır. Böylece paralel ışık ışınları bir odak çizgisine doğ­ ru bükülürler. Oysa, küresel mercekten geçen ışık ışınla­ rı, merceğin tüm kenarlarında (her iki düzlemde de) merkezdeki ışına doğru bükiilmekte ve tüm ışınlar bir odak noktasına gelmektedirler. Silindirik merceğe örnek olarak içine su doldurulan bir deney tüpünü gösterebiliriz. Deney tüpü güneş ışığı­ na tutularak, tüpün diğer yüzüne bir kağıt parçası gittik­ çe yaklaştırılırsa, belirli bir uzaklıkta, ışık ışınlarının bir odak çizgisine toplandıkları görülecektir. Öte yandan,

BÖLÜM 49 • Göz: I. Görme O p tiğ i

567

Ş E K İL 4 9 - 3 Ş E K İL 49 - 1 Işık ışınlarına dik (A) (üstte) ve açılı (B) (altta) duran camlara gi­ ren dalga cepheleri. Şekil, cama girdikten sonra dalgalar arasın­ daki mesafenin, havadakinin iiçte ikisi oranında kısaldığını gös­ termektedir. Şekil aynı zam anda açılı bir cam yüzeyine düşen ışık ışınlarının büküldüğünü de göstermektedir.

küresel merceğe iyi bir örnek ise basit bir büyüteçtir. Böyle bir mercek güneş ışığına karşı tutulur ve merceğin diğer yüzüne bir kağıt parçası yaklaştırılırsa, uygun bir uzaklıkta ışık ışınları ortak bir odak noktasına toplana­ caklardır. Konkav silindirik mercekler ışık ışınlarını bir düzlem­ de ıraksarken, konveks silindirik mercekler ışık ışınlarını bir düzlemde yakınsarlar.

Işık ışınlarının konkav küresel merceğin yüzeylerinde kırılması. Paralel ışınların konkav bir mercekle ıraksanmaları sağlanm ak­ tadır.

sal kaynak olduğu için ıraksanmaktadırlar. Bu ışınlar nok­ tasal kaynaktan dışa doğru ıraksandıktan içir., şemada da görüldüğü gibi paralel ışınlarla aynı uzaklıkta odaklarimamaktadırlar. Bir başka deyişle, ıraksanan ışık ışınlan kon­ veks bir merceğe girdiklerinde, merceğin diğer tarafında­ ki odaklandıkları noktanın merceğe uzaklığı, giren ışınlar birbirine paralel olduğundakinden daha fazladır. Şekil 49-6'nın en alt bölümündeki şemada, eğriliği üstteki iki mercekten daha büyük olan bir konveks mer­ ceğe doğru ıraksanan ışık ışınları gösterilmiştir. Bu şe-

İki Silindirik Merceğin Dik Açılarla Kombinasyonu Kü­ resel Bir Merceğe Eşittir. Şekil 49-5B birbirine dik açıda iki konveks silindirik merceği göstermektedir. Dik silin­ dirik mercek, merceğin İki yarımdan geçen ışık ışınlarını yakınsarken, yatay mercek üst ve alt ışınları yakınsar. Bu şekilde, tüm ışık ışınları tek bir odak noktasına toplan­ maktadır. Diğer bir deyişle, birbirine elik açıyla yerleştiri­

len iki silindirik mercek, aynı kırma gücüne sahip bir kü­ resel merceğin işlevini yerine getirir. Bir M erceğ in O d a k U zaklığ ı Bir konveks merceğin paralel ışınları yakınsadığı odak noktasının merceğe olan uzaklığına, merceğin odak uzaklığı denir. Şekil 49-6’da üstteki şema paralel ışık ışın­ larının odaklaşmasını göstermektedir. Ortadaki şemada, merceğe giren ışınlar, paralel olma­ yıp ışık kaynağı mercekten fazla uzak olmayan bir ııokla-

gelen ışık

Odak uzaklığı

Ş E K İL 49 - 2

Ş E K İL 49 - 4

İşık ışınlarının konveks küresel bir merceğin her iki yüzeyinde bükülmesi. Paralel ışınların noktasal bir odağa odaklandığı görülmektedir.

A, Paralel ışık ışınlarının bir küresel konveks mercekle noktasal odağa getirilmeleri. B, Paralel ışık ışınlarının bir silindirik konveks mercekle çizgisel odağa getirilmeleri.

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

568

Odak çizgisi

Uzak kaynaktan gelen ışık

Noktasal ışık kaynağı

Odak noktaları

Noktasal kaynaklar

A

Noktasal ışık kaynağı

Noktasal Odak

Ş E K İL 49 - 6

Ş E K İL 49 - 5 A, Bir noktasal kaynaktan çıkan ışığın silindirik bir mercekle odak çizgisine getirilmesi. B, birbirine dik açılı iki silindirik kon­ veks mercek. Merceklerden biri ışığı bir düzlemde yakınsarken diğeri buna dik düzlem de yakınsamaktadır, iki merceğin bileşkesi, tek küresel konveks mercekle elde edilen odak nok­ tasını vermektedir.

mada, ışık ışınlarının odaklaştığı noktanın merceğe uzaklığı, ilk şemadaki daha az konveks olan ancak ışınla­ rın paralel girdiği mercekteki ile tam olarak aynıdır. Hu, merceğin konveksitesini artırabilmesi koşuluyla, paralel ve ıraksanan ışınların aynı uzaklıkta odaklanabileceğim göstermektedir. Merceğin odak uzaklığı, noktasal ışık kaynağının uzaklığı ve odak uzaklığı arasındaki ilişki aşağıdaki for­ mülle ifade edilebilir: 1

/

1

a

1

Bu şekilde üstteki iki merceğin gücü aynıdır, ancak üstteki merceğe giren ışık ışınları paralelken ikinci merceğe girenler ıraksanmaktadırlar. Paralel ve ıraksanan ışınların odak noktası üzerine etkileri gösterilmektedir. /Uttaki mercek diğer iki m er­ cekten daha yüksek refraktif güce sahiptir, merceğin gücü ne kadar yüksekse odak noktasının merceğe olan uzaklığının o kadar kısa olduğu gösterilmiştir.

Burada /paralel ışınlar için odak uzaklığını, a mercekten noktasal ışık kaynağına olan uzaklığı, ve b merceğin her iki tarafındaki odağın uzaklığını göstermektedir.

Dışbükey (Konveks) Mercekte Görüntü Oluşumu Şekil 49-7, A solunda iki noktasal ışık kaynağı yer alan bir konveks merceği göstermektedir. Konveks bir merceğin orta noktasından geçen ışık ışınları herhangi bir yönde kırılmadıkları için, her noktasal ışık kaynağından çıkan ışınlar merceğin diğer tarafında, noktasal kaynak ve

merceğin tnerkeziyle aynı cloğrıı üzerinde yer alan bir noktada odaklaşmaktadırlar.

b

A

Ş E K İL 49 • 6 A, iki noktasal ışık kaynağın­ dan çıkan ışık ışınları merce­ ğin diğer tarafında iki ayrı noktaya odaklanmaktadırlar. B, Konveks küresel bir m er­ cekte görümü oluşumu.

BÖLÜM 49 • Göz: I. Görm e O p tiğ i

569

diyoptri gücünde bir silindirik merceğin yakınsadığı öl­ çüde ıraksıyorsa, bunun kırma gücü -1 diyoptridir. Odak çizgisi yatay ise, merceğin ekseni 0 derece olarak tanım­ lanır. Odak çizgisi dikey ise eksen 90 derecedir.

diyoptri

GÖZ OPTİĞİ Bir Fotoğraf Makinası Olarak Göz

10

diyoptri 1 metre

Ş E K İL 49 • 8 Mercek gücünün odak uzaklığına etkisi.

Merceğin önünde yer alan her nesne gerçekte noktasal ışık kaynaklarının oluşturduğu bir mozaiktir. Bu noktala­ rın bazıları çok parlak, bazıları karanlıktır ve renkleri farklılıklar göstermektedir. Ve, nesne üzerindeki her nok­ tasal ışık kaynağı, merceğin öteki tarafında, merceğin merkeziyle ışık kaynağını birleştiren doğru üzerinde yer alan bir noktada odaklaşmaktadır. Bir beyaz kağıt parça­ sı merceğin odak uzaklığına yerleştirildiğinde, Şekil 497’nin alt bölümünde gösterildiği gibi, nesnenin bir gö­ rüntüsü oluşturulabilir. Ancak bu görüntü orijinal nes­ neye göre baş aşağı ve sağ ve sol tarafı yer değiştirmiş du­ rumdadır. Bu, fotoğraf makinasının merceğinin görün­ tüyü film üzerine odaklama yöntemidir. M erceğ in Kırm a Gücünün Ö lçüm ü-D iyoptri Bir mercek ışık ışınlarını ne denli fazla kırıyorsa, "kırma gücü" de o denli büyüktür. Kırma gücü diyoptri birimiy­ le ölçülür. Konveks bir merceğin diyoptri türünden kır­ ma gücü 1 metrenin odak uzaklığına bölünmesiyle bulu­ nur. Şekil 49-8’de görüldüğü gibi, paralel ışık ışınlarını l metre ötede odaklayan bir küresel merceğin kırma gücü + 1 diyoptridir. Işık ışınlarını gücü + 1 olan bir merceğin iki katı daha güçlü kırabilen bir mercek ise + 2 diyoptri gücünde bir mercek olarak tanımlanır ve ışık ışınlarını 0,5 m ötede odaklar. Paralel ışık ışınlarını 10 cm (0,10 m) ötesindeki bir odak noktasına toplayan mercek ise + 1 0 diyoptri gücündedir. Konkav merceklerin kırma güçleri, ışık ışınlarını bir noktaya odaklamayıp ıraksadıkları için, merceğin öte­ sindeki odak uzaklığı ile ifade edilemez. Ancak, bir kon­ kav mercek ışık ışınlarını, 1 diyoptri gücündeki bir kon­ veks merceğin yakınsadığı ölçüde ıraksıyor ise bu merce­ ğin gücü -1 diyoptri olarak ifade edilir. Benzer şekilde, ışık ışınlarını + 1 0 diyoptrilik bir konveks merceğin yakın­ sadığı ölçüde ıraksayan bir konkav merceğin gücü de - 1 0 diyoptridir. Konkav merceklerin, konveks merceklerin kırma güç­ lerini "nötralize” ettiklerine özellikle dikkat ediniz. Bu nedenle, 1 diyoptrilik bir konkav mercek 1 -diyoptri gü­ cünde bir konveks merceğin önüne yerleştirildiğinde kırma gücü sıfır olan bir mercek sistemi elde edilir. Silindirik merceklerin kırma güçleri de küresel merceklerinkiyle aynı şekilde hesaplanır, ancak silindirik merceklerde kırma gücüne ek olarak eksenin de tanım­ lanması gereklidir. Bir silindirik mercek paralel ışık ışın­ larını merceğin 1 m ötesindeki bir odak çizgisine odaklı­ yorsa, bu merceğin kırma gücü + 1 diyoptridir, öte yan­ dan konkav tipte bir silindirik mercek ışık ışınlarını + 1

Şekil 49-9'da gösterilen göz optik açıdan sıradan bir fotoğraf makinasma eşdeğerdir. Bir merceğe, deği­ şebilen bir ışık geçirme sistem ine (pupilla), ve fil­ me karşılık gelen retinaya sahiptir. Gözün m ercek sistemi dört kırıcı geçiş yüzeyinden oluşmaktadır: ( 1 ) hava ve korneanın ön yüzü arasındaki geçiş yü­ zeyi, (2 ) korneanın arka yüzü ve hum ör aköz ara­ sındaki geçiş yüzeyi, (3) humör aköz ile göz m erce­ ğinin ön yüzü arasındaki geçiş yüzeyi, ve (4) m erce­ ğin arka yüzü ile korpus vitreum arasındaki geçiş yüzeyi. Havanın kırma indeksi 1; korneanın 1,38; aköz humörün 1,33; şeffaf m erceğin (ortalama) 1,40; ve vitröz humörün 1,34’dür. İndirgenm iş Göz. Gözün tüm kırıcı yüzeyleri cebir­ sel olarak toplanıp tek bir m ercek gibi ele alınırsa, normal gözün optiği sadeleştirilerek ‘‘indirgenmiş göz” olarak şematize edilebilir. Bu, basit hesapla­ malar için faydalıdır. İndirgenmiş gözde, orta nok­ tası retinanın 17 mm önünde yer alan, ve toplam kırma gücü, mercek uzak görmeye uyum sağladı­ ğında, 59 diyoptri olan tek bir kırıcı yüzeyin bulun­ duğu varsayılır. Gözün 59 diyoptri olan kırma gücünün üçte ikisi mercek tarafından değil, korneanın ön yüzü tara­ fından sağlanır. Bunun tem el nedeni korneanın kırma indeksinin havanınkinden belirgin ölçüde farklı olmasıdır. Öte yandan, göz merceğinin norm alde gözde iki sıvı ortam arasında yer aldığı şekliyle toplam kırma gücü, gözün mercek sistem inin toplam kırma gü­ cünün üçte biri, yani 20 diyoptri kadardır. Eğer mercek gözden çıkartılıp hava içinde incelenirse kırma gücünün altı kat daha yüksek olduğu bulu-

Toplam kırma gücü = 59 diyoptri

humör 1.34

1.40

aköz 1.33

1.38

1.00

Ş E K İL 49 - 9 Bir fotoğraf makinası olarak göz. Sayılar kırma indekslerini göstermektedir

570

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

nacaktır. Bu farkın nedeni, merceği saran sıvıların kırma indekslerinin m eıceğinkinden fazla farklı ol­ mamasıdır. Farkların küçük olması, mercek geçiş yüzeylerinde ışığın kırılma miktarını büyük ölçüde azaltmaktadır. Ancak merceğin önemi, bu bölüm ­ de daha sonra tartışılacak olan “akomodasyon"u (uyum) sağlamak üzere eğriliğini belirgin ölçüde

artırabilm esidir Retinada Görüntünün Oluşumu. Cam bir m erce­ ğin görüntüyü bir kağıt parçası üzerine odaklaması ile aynı şekilde gözün mercek sistemi de görüntüyü retina üzerine odaklar. Görüntü nesneye göre ters çevrilmiş durumdadır. Ancak, retinadaki bu ters gö­ rüntü oluşumuna karşın, beyin ters görüntüleri normal gibi değerlendirmeye alıştırıldığı için, nes­ neler doğru konumlarında algılanırlar.

Akomodasyon Mekanizması Merceğin kırma gücü küçük çocuklarda istemli ola­ rak 20 diyoptriden 34 diyoptriye kadar yi'ıkselülebilir; bu toplam olarak 14 diyoptrilik bir “akomodasyon” (uyum) sağlar. Bunu sağlamak için merceğin eğriliği hafif konveks bir mercekten çok konveks bir merceğe değiştirilir. Mekanizma aşağıda açıklandığı gibidir: Gençlerde mercek viskoz, protein içeren fakat saydam liflerle dolu, güçlü, esnek bir kapsülden oluşmaktadır. Mercek, kapsülü üzerine herhangi bir gerim uygulanmadan gevşek bırakıldığında, büyük ölçüde mercek kapsülünün esnekliğine bağlı olarak küresel bir şekil alır. Ancak, Şekil 49-10'da gösterildi­ ği gibi yaklaşık 70 kadar suspansuvar bağ (Ligament) merceği dış çeperine doğru gerecek şekilde lensin çevresine radyal olarak tutunmuştur. Bu bağlar, koroid ile retinanın ön sınırındaki silyer cisimlere bağ­ lantıları ile sürekli olarak gerilmiş durumdadırlar. Bağların gerimi normal dinlenme koşullarında m er­ ceğin görece yassı bir şekilde kalmasını sağlar.

Sklera

Sirküler lifler

Koroid Sklerokorneal bileşke

Meridyenel lifler Silyer kas Suspansuvar (aşıcı) bağlar Mercek

Ş E K İL 49 ■*.10 Akomodasyon mekanizması (odaklama).

Mercek bağlarının silyer cisme girdikleri yerde

silyer kas adını alan bir kas yer alır. Bu kas, m eridyeııelve sirküler lifler adını alan iki takım düz kas li­ fi içermektedir. Meridyenel lifler koıneoskleral bağlantı bölgesine doğru uzanırlar. Bu kas lifleri kasıldığında mercek bağlarının periferik kısmı öne ve medyal kısmı korneaya doğru çekilir ve bunun sonucunda mercek üzerindeki gerim belirli ölçüde azaltılmış olur. Sirküler lifler gözün etrafında daire­ sel olarak düzenlenm işlerdir ve kasıldıklarında sfinktere benzer bir etki oluşturarak ligam ent bağ­ lantılarının oluşturduğu çem berin çapını azaltarak yine bağların mercek kapsülünü daha az germ ele­ rini sağlarlar. Böylece, her iki tip düz kas lifinin kasılması da mercek kapsülüne bağlı olan bağları gevşeterek, merceğin, kapsülün esnekliğine bağlı olarak bir b a ­ lon gibi daha küresel bir şekil alm asını sağlar. Bu nedenle, silyer kas tam am en gevşediğinde m erce­ ğin diyoptrik gücü olabilecek en küçük değere sa­ hiptir. Öte yandan, silyer kasın en güçlü kasılması sırasında merceğin diyoptrik gücü en yüksek değe­ rine ulaşır. Akom odasyon Parasem patik Sinirlerle D e ­ netlenir. Silyer kas, 51. Bölüm de açıklanacağı gi­ bi, hem en tümüyle beyin sapındaki üçüncü kafa çiftinin çekirdeğinden göze iletilen parasem patik sinir sinyalleriyle denetlenir. Parasem patik sinir­ lerin uyarılması silyer kasın kasılm asına ve m er­ cek bağlarının gevşemesiyle m erceğin kırm a gü­ cünün artm asına yol açar. Göz kırm a gücünün artm ası ile kırma gücü daha az olan göze göre d a­ ha yakın nesnelere odaklama özelliği kazanır. Bu nedenle, uzakta yer alan bir nesne göze yaklaştık­ ça, gözün nesneyi sürekli odaklayabilm esi için, silyer kasa ulaşan parasem patik im pulsların sayı­ sı gittikçe artmalıdır. (Sem patik uyarm a silyer kas üzerinde zayıf bir gevşetici etkiye sahiptir: ancak 51. Bölüm ’de nörolojisi tartışılan norm al akom o­ dasyon m ekanizm asında bu hem en h em en hiç rol oynamaz.) Presbiyopi. Kişi yaşlandıkça m ercek büyür ve ka­ lınlaşır, ve kısmen mercek proteinlerinin ilerleyici denatüıasyonu sonucunda esnekliğini yitirir. Bu nedenle, merceğin şekil değiştirebilme yeteneği yaşla birlikte ilerleyici tarzda azalır. Akomodasyon gücü çocuktaki 14 diyoptri değerinden, 45 ila 50 yaş arasında 2 diyoptriye ve 70 yaşta 0 diyoptriye kadar iner. Böylece, mercek hem en hemen tüm akomodasyon yeteneğini kaybetmiş, “presbiyopi" olarak adlandırılan durum oluşmuştur. Kişi presbiyopi durumuna ulaştığında göz sürek­ li olarak hem en hem en sabit bir uzaklığa odaklan­ mış olarak kalır; bu uzaklık her kişide gözün Fiziksel özelliklerine bağlı olarak değişir. Gözler artık yakın ve uzak görmeye uyum yapamaz. Bu nedenle, yaş­ lı bir kişi uzak ve yakın nesneleri net olarak görebil­ mek için üst kısmı uzak, alt kısmı ise yakma odak­ lamayı (yani okumayı) sağlayan bifokal gözlük kul­ lanmak zorundadır.

BÖLÜM 49 • Göz: I. Görme O p tiğ i

571

Pupilla Çapı İrisin önemli bir işlevi karanlıkta göze giren ışığı ar­ tırırken aydınlıkta azaltmaktır. Bu mekanizmayı denetleyen refleksler gözün nörolojisinin tartışıldı­ ğı 51. Bölümde ele alınmaktadır. Pupilladan göze giren ışık miktarı pupilla alanı veya pupilla çapının karesi ile doğru orantılıdır. İn­ san gözünün pupillasının çapı 1,5 mm kadar küçük olabileceği gibi 8 mm kadar büyük de olabilir. Bu nedenle, pupilla açıklığındaki değişimlere bağlı ola­ rak göze giren ışık miktarı 30 kat kadar değişebilir.

Emetropi

Hipermetropi

Mercek Sisteminin Odak Derinliği Pupilla Çapı­ nın Azalmasıyla Artar. Şekil 49-11 pupilla açıklık­ larının çaplan dışında, tümüyle benzer olan iki gözü göstermektedir. Üstteki gözde pupilla açıklığı kü­ çük, alttaki gözde ise büyüktür. Her iki gözün önün­ de iki noktasal ışık kaynağı bulunmakta ve bunlar­ dan çıkan ışık pupilla açıklığından geçerek retinanın üstüne odaklanmaktadır. Bunun sonucunda her iki gözde de retina iki ışık noktasını tam odaklanmış olarak görmektedir. Ancak şemadan da anlaşılabile­ ceği gibi, retina öne veya arkaya doğru odak dışı bir konuma getirildiğinde, üstteki gözde her iki ışık noktasının büyüklüğü fazla değişmezken alttaki gözde her iki ışık noktasının büyüklüğünde de önemli bir arüş ortaya çıkacak ve bunlar “bulanık daireler” şeklinde görüleceklerdir. Bir başka deyişle, üstteki mercek sistemi alttakine kıyasla çok daha büyük bir od ak derinliğine sahiptir. Bir mercek siste­ mi büyük bir odak derinliğine sahip olduğunda, re­ tina odak düzleminden önemli ölçüde uzaklaştırılsa veya mercek gücü önemli ölçüde değişse de görün­ tü net bir şekilde odakta tutulabilir. Oysa, mercek sisteminin odak derinliği dar ise retinayı odak düz­ leminden hafifçe hareket ettirmek görmede çok be­ lirgin bir bulanıklaşmaya yol açar. Olası en büyük odak derinliği, pupilla açıklığı en küçük olduğu durumda elde edilir. Bunun nedeni, çok küçük bir açıklıkta tüm ışık ışınlarının m erce­ ğin merkezinden geçmeleri ve daha önce de belir-

kaynakları

Odak noktası

kaynakları

Ş E K İL 49- 11 Küçük ve büyük pupilla açıklığının odak derinliği üzerine etkisi.

Ş E K İL 4 9 - 12 Paralel ışık ışınları emelropide retinanın üzerinde, hipermetropide retinanın arkasında ve nıiyopide retinanın önünde odaklanır.

tildiği gibi merkezden geçen ışınların çoğunun her zaman odakta olmasıdır. Kırma Kusurları

Emetropi (Normal Görme). Şekil 49-12’de gösterildiği gibi ıızak bir nesneden gelen paralel ışık ışınları, silyer kas tümüyle gevşek durumdayken retinada tam odakla­ nıyorsa, göz normal veya "emetrop” kabul edilir. Bunun anlamı, emetrop gözün silyer kaslar gevşemiş durum­ dayken tüm uzak nesneleri net olarak görebilmesidir. Ancak, yakın nesnelere odaklayabilmek için göz silyer kasını kasınalı ve bu sırada uygun derecede akomodasyon sağlamalıdır. Hipermetropi (Uzak Görme). "Uzak-görme” olarak da tanımlanan hipermetropi genellikle, ya göz küresinin çok kısa olması, ya da mercek sisteminin çok zayıf olma­ sına bağlı olarak oluşur. Şekil 49-12’nin orta bölümünde görüldüğü gibi, bu koşulda, gevşemiş mercek sistemi pa­ ralel ışınları retina üzerinde odaklanabilmeleri için ge­ rekli ölçüde kıramamaktadır. Bu anormalliğin üstesin­ den gelebilmek için, silyer kaslar merceğin gücünü artır­ mak üzere kasılmalıdırlar. Bu nedenle, hipermetrop kişi akomodasyon mekanizmasını kullanarak uzak nesneleri retina üzerine odaklama yeteneğine sahiptir. Eğer kişi uzak nesnelere akomodasyon yapmak için silyer kas gü­ cünün sadece küçük bir kısmını kullanmışsa, göze daha yakın nesneleri de silyer kası maksimal sınıra kadar ka­ sarak netleştirebilir. İleri yaşlarda, mercek presbiyopik olmaya başlayınca hipermetrop kişi, merceğinin yakın nesneleri ve hatta uzak nesneleri odaklayabilmek için yeterli derecede ako­ modasyon yapmasını sağlayamaz. Miyopi (Yakın Görme). Miyopi veya ‘'yakın-görme"de, silyer kaslar tümüyle gevşediğinde uzak nesnelerden ge­ len ışık ışınları, Şekil 49-12’nin en alt kısmında göriildü-

572

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

ğü gibi retinanın önünde odaklaşır. Bu genellikle çok uzun bir göz küresi nedeniyle ortaya çıkarsa da, gözün mercek sisteminin kırma gücünün çok yüksek olmasına da bağlı olabilir. Gözün, merceğin kırma gücünü, silyer kas tümüyle gevşek durumdayken olan kırma gücünden daha fazla düşürmesini sağlayacak bir mekanizma bulunmamakta­ dır. Bu nedenle, miyop kişi uzak nesneleri retina üzerin­ de net olarak odaklayabilmek için herhangi bir mekaniz­ maya sahip değildir. Ancak, nesne göze yaklaştıkça so­ nunda görüntüsünün retina üzerine odaklanabildiği bir uzaklığa gelir. Bu noktadan sonra, cisim göze daha da yaklaşırsa, kişi akomodasyon mekanizmasını kullanarak görüntüyü net olarak odaklanmış durumda tutabilir. Bu nedenle, miyop kişinin net görme için sınırlayıcı kesin bir "uzak noktası” bulunmaktadır. Miyopi ve Hipermetropinin Mercek Kullanımıyla Dü­ zeltilmesi. Konkav merceklerden geçen ışık ışınlarının ıraksandıgı anımsanacaktır. Bu nedenle, eğer gözün kırı­ cı yüzeyleri miyopicle olduğu gibi çok fazla kırma gücüne sahiplerse, bu aşırı kırma gücü gözün önüne yerleştirilen ve ışınları ıraksayan konkav küresel bir mercek ile nötra­ lize edilebilir. Böyle bir düzeltme Şekil 49-13’ün üst şe­ masında gösterilmiştir. Öte yandan, hipennetropisi olan, yani mercek sistemi çok zayıf olan kişinin görmesindeki anormallik ise, gö­ zün önüne yerleştirilen konveks bir mercekle kırma gü­ cü eklenerek düzeltilir. Bu tür düzeltme Şekil 49-13’ün alt şemasında gösterilmiştir. Genellikle net görme için gerekli konkav veya konveks mercek, "deneme ve yanılma” yöntemiyle, yani önce güçlü bir merceğin, daha sonra da daha güçlü ve daha zayıf merceklerin en iyi görme keskinliğini sağlayan mercek bulunana dek denenmesiyle belirlenir. A stigm atizm Astigmatizm, gözün görüntüyü bir düzlemde buna dik olan düzlemden daha farklı bir uzaklıkta odaklaması ne­ deniyle oluşan bir kırma kusurudur. Bu genellikle, kor­ neanın düzlemlerinden birindeki eğriliğinin çok büyük olmasından kaynaklanır. Gelen ışığa karşı yan duran bir yumurtanın yüzeyi, astigmatik mercek yüzeyine örnek olarak kabul edilebilir. Yumurtanın uzun ekseni boyunca

Ş E K İL 49 - 13 Miyopinin konkav mercekle ve hipermetropinin konveks mer­ cekle düzeltilmesi.

Noktasal ışık ‘

BD düzlemi iiçin odak çizgisi

düzlemi (daha az BD düzlemi kırma gücü) (daha fazla kırma gücü)

AC düzlemi için odak çizgisi

Ş E K İL 49 - 14 Astigmatizm, ışık ışınlarının bir düzlemde bir odak uzaklığında odaklaştıklarını, buna dik olan düzlemde ise farklı bir odak uzaklığında odaklaştıklarını göstermektedir.

yer alan düzlemdeki eğriliği kısa ekseni boyunca yer alan düzlemdeki eğriliğinden daha azdır. Astigmatik merceğin bir düzlemdeki eğriliği diğer düzleme göre daha az olduğu için, merceğin bir düzlem­ de periferik kısmına düşen ışınlar diğer düzlemde periferik kısımlarına düşen ışınlar kadar kırılmazlar. Bu, noktasal bir kaynaktan çıkan ve astigmatik bir mercek­ ten geçen ışık ışınlarının gösterildiği Şekil 49-14’de gö­ rülmektedir. BD düzlemi olarak gösterilen dikey düz­ lemdeki ışınlar, astigmatik merceğin eğriliğinin dikey düzlemde yatay diizlemdekine göre daha fazla olması nedeniyle güçlü bir kırılmaya uğramaktadırlar. Ancak, AC düzlemi olarak gösterilen yatay düzlemdeki ışık ışın­ ları dikey düzlemdeki ışınlar kadar kırılmamaktadırlar. Bu nedenle, astigmatik bir mercekten geçen ışık ışınları­ nın tümü ortak bir odak noktasına gelmez, bir düzlemde geçenler diğer düzlemde geçenlerden çok daha önde odaklanırlar. Gözün akomodasyon gücü, akomodasyon sırasında göz merceğinin eğriliği her iki düzlemde eşit olarak de­ ğiştiği için, astigmatizmi kompaııse edemez. Diğer bir deyişle, her iki düzlemde düzeltme için farklı dereceler­ de akomodasyon gerektiği için, gözlük kullanmaksızın her iki düzlemde eşzamanlı bir akomodasyon sağlana­ maz. Bu nedenle, astigmatizmde gözlük kullanmadan hiçbir zaman net odaklı bir görme sağlanamaz. Astigmatizmin Silindirik Bir Mercekle Düzeltilmesi. As­ tigmatik bir gözün farklı güçlerde iki silindirik merceğin birbirine dik açıyla yerleştirilmesinden oluşan bir mer­ cek sistemine sahip olduğu düşünülebilir. Bu nedenle, astigmatizmin düzeltilmesinde başvurulan yöntem, as­ tigmatik merceğin iki düzleminden, birinde odağı düzel­ ten bir küresel merceğin "deneme ve yanılma” ile bulun­ masıdır. Daha sonra ek bir silindirik mercek ile diğer düzlemdeki hata düzeltilir. Bunun için gerekli silindirik merceğin hem ekseninin hem de kırma giiciiniin belir­ lenmesi gereklidir. Bir gözün mercek sisteminin anormal silindirik bileşe­ ninin eksenini belirlemede farklı yöntemler kullanılır. Bu yöntemlerden biri, Şekil 49-15’te görülen türden paralel siyah çubukların kullanımına dayanır. Bu paralel çubuk­ ların bazıları dikey, bazıları yatay; diğerleri ise yatay ve dikey eksenlere farklı açılardadır. Çeşitli küresel mercek­ lerin astigmatik güz önüne deneme-yanılma yöntemiyle yerleştirilmesinin ardından, bu çubukların bazılarının net görüldüğü bunlara dik olanların ise bulanıklığının giderilemediği belirli bir mercek gücü genellikle buluna­

BÖLÜM 49 • Göz: I. Görme O p tiğ i

573

k o n tak t le n s g ö rü le n n e sn e n in b ü y ü k lü ğ ü ü z e rin e ön em li bir etki y apm azk en , gö zün b irkaç cm ö n ü n e y e r­ leştirilen m ercekler od ağı d üzeltm en in y an ı sıra g ö rü n ­ tünün b ü y ü klü ğü n ü de değiştirirler.

12

Katarakt

ot

Katarakt genellikle yaşlı kişilerde ortaya çık an yaygın b ir gö z bozulduğudur. Katarakt, m ercekte y er alan b u lutlu veya opak bir alan veya alanlardır. K atarakt o lu şu m u n u n erken safh asın d a , bazı m ercek liflerinde protein ler den atüre olur. D ah a son ra, b u protein ler n o rm al say d a m protein lifleri yerine, o p ak alan lar o lu ştu ra ca k şekilde koagü le olurlar. K atarakt gö rm ed e ciddi k ay ıplara yol a ç a c a k ölçü d e ışık geçişini en gellerse, m erceğin cerrahi y old an çık artıl­ m ası ile ku su r düzeltilir. Bu y ap ıld ığ ın d a g ö z k ırm a g ü ­ cün ün ön em li bir kısm ın ı yitirdiği için, gü çlü b ir konveks m ercek gözün ön ü n e yerleştirilerek veya y a p a y bir m e r­ cek çıkartılan m erceğin yerine im p lan te edilerek b u k a ­ yıp k arşılan m ış olur.

Ş E K İL 49 - 15 Farklı açısal doğrultulara sahip siyah paralel çubuklardan oluşan ve astigmatizmin açısını bulmakta kullanılan çizelge.

bilir. Bu b ö lü m d e d a h a ö n ce tartışılan optiğin fiziksel il­ kelerin den yola çıkılarak o d a k dışı silindirik bileşen in eksen in in b u lan ık olan çu b u k lara paralel olduğu söy le­ nebilir. Bu eksen sap ta n d ık tan so n ra, h a sta tüm ça p ra z ­ la şa n çub ukları net gören e dek, o dak dışı çu b u k lara p a ­ ralel e k sen e sah ip, d ah a gü çlü veya zay ıf pozitif veya n e ­ g a tif silin dirik m ercekler denenir. Bu b aşarıld ık tan s o n ­ ra, gö zlü k çü d en küresel dü zeltm e ve uygun ek sen de s i­ lindirik düzeltm eyi bir a r a d a sağ lay an özel bir m ercek h azırlam ası istenir.

O p tik A norm allikle rin Kontakt Lens Kullanımıyla D üzeltilm esi Son yıllarda, cam ve plastik kontakt len sler ko rnean ın ön y ü zü n e kolaylıkla yerleştirilebilm ektedir. Bu m ercekler k orn ean ın ön yüzüyle kon takt len s arasın d a kalan aralı­ ğı do ld u ran ince bir gözyaşı tab ak ası ile yerinde tutul­ m aktadır. K ontakt len sin önem li bir özelliği n o rm ald e korneanın ön y ü zü n d e olu şan refıaksiy on u h em en h em en sıfırla­ m alarıdır. B unun n eden i, kontakt len s ile korneanın ön yüzü ara sın d a yer alan gözy aşın ın h em en h em en ko rn e­ aya eşit b ir kırm a in d eksin e sah ip olm asıdır. Böylelikle k orn ean ın ön yüzü artık gö zü n optik siste m in d e ön em li bir rol oy n am am ak tadır. B un u n yerine, artık kontakt len ­ sin ön y üzü önem kazan m ak tadır. Yani, kontakt lensin refıak siy on u korn ean ın n orm al kırm a özelliğinin yerini alm aktadır. Bu du ru m özellikle, gö z k ırm a kusurları kor­ n ean ın an o rm al şeklin den kaynaklan an , örneğin keratok o n ııs adı verilen garip, d ışa kabarık biçim li ko rn eay a s a ­ hip olan h asta lar için önem lidir. Kontakt len s kullanıl­ m ad ığı takdirde, çıkıntılı k o rn ea öyle ağır bir görm e an o rm alliğin e yol aç a r ki, h erh an gi bir gözlükle g ö rm e ­ nin düzeltilm esi m ü m k ü n olm az. B un a karşın kontakt len s kullan ıldığın da korn eal ıefraksiyon n ötralize edilir ve b u n u n yerini kontakt len sin ön y üzün ün n orm al refraksiyonu alır. K ontakt len s ku llanım ının b aşk a faydaları d a vardır: (1) kontakt len s gözle birlikte d ön er ve alışılm ış gö zlük­ lerden çok d a h a gen iş bir net gö rm e alanı sağlar, ve (2)

Görme Keskinliği Kuramsal olarak, bir noktasal kaynaktan gelen ışık retina üzerine odaklandığında sonsuz derecede kü­ çük olmalıdır. Ancak, göziin mercek sistemi kusursuz olmadığı için, böyle bir retina noktası, optik sistemin olabilecek en yüksek çözümlemesi ile dahi genellikle 11 mikrometrelik bir çapa sahip olmaktadır. Bu, Şekil 49-16’da gösterildiği gibi tam merkezde en parlaktır, ve kenarlara doğru gidildikçe kararmaktadır. Görmenin en gelişmiş olduğu retinanın merkezi kısmındaki fov ead a konilerin ortalam a çapı 1,5 mikrometredir. Bu, ışık noktasının çapının yedide biri kadardır. Ancak, ışık noktası parlak bir m erke­ ze ve görece karanlık kenarlara sahip olduğu için kişi normalde retina üzerinde birbirinden 2 m ikro­ metre uzaklıktaki, yani foveal koninin genişliğin­ den biraz daha uzak olan iki noktayı ayrımsayabilmektedir. Noktaların bu şekilde ayrımsayabilmesi de Şekil 49 -1 6 ’da gösterilmiştir. İnsan gözünün noktasal ışık kaynaklarını ayrımsa­ madaki normal görme keskinliği 25 saniye kadardır. Bu, iki ayrı noktadan gelen ışık ışınlarının göze 25 sani-

Ş E K İL 49 ■ 16 İki noktasal ışık kaynağı için en yüksek görme keskinliği.

574

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

yelik bir açıyla ulaşmaları durumunda, bir yerine iki ayrı nokta olarak ayrımsanabilmeleıi demektir. Bu da, normal görme keskinliğine sahip kişinin iki parlak nok­ taya 1 0 metre uzaktan bakması halinde, bunlar arasın­ daki uzaklık 1,5 ila 2 milimetre olduğunda noktaları ay­ rık olarak algılayabilmesi anlamına gelmektedir. Foveanın çapı 0,5 milim etreden (500 m ikrom et­ re) küçüktür. Bunun anlamı, en yüksek görme kes­ kinliğinin görme alanının 2 dereceden küçük bir kısmında gerçekleşmesi demektir. Foveal alanın dı­ şında görme keskinliği gittikçe düşerek peıifeıe yaklaşınca foveaya göre 10 kezden fazla azalır. Bu­ nun nedeni, 51. Bölüm’de tar tışıldığı gibi retinanın periferik alanlarında çok sayıda basil ve konilerin aynı optik sinir lifine bağlanmalarıdır. Görm e Keskinliğinin Belirlenmesinde Klinik Yöntem . Gözleri incelem ek için kullanılan test kartı normalde incelenen kişiden 6 m ( 2 0 feet) uza­ ğa yerleştirilir, ve eğer kişi 6 m’lik uzaklıktan göre­ bilmesi gereken harfleri görebiliyorsa, o kişinin görmesi normal yani 2 0 / 2 0 görme olarak adlandı­ rılır. Eğer kişi aslında 200 feet uzaklıktan görmesi gereken harfleri görebiliyorsa görme 2 0 / 2 0 0 olarak değerlendirilir. Bir başka deyişle, görmek keskinli­ ğini ifade etmek için kullanılan klinik yöntem, iki mesafe arasındaki veya kişinin görme keskinliği ile norm al kişinin görme keskinliği arasındaki m ate­ matiksel oran olarak ifade edilebilir.

Bir Nesnenin Gözden Uzaklığının Belirlenmesi-Derinlik Algısı Normal görme sistem i uzaklığı başlıca üç yolla al­ gılar. Bu olay derinlik algısı olarak bilinir. Bu yollar ( 1 ) bilinen nesnelerin retina üzerindeki görüntüle­ rinin büyüklüğü, (2 ) hareket eden paralaks feno­ meni, ve (3) steıeopsi olayıdır. Bilinen Nesnelerin Retinal Görüntülerin Bü­ yüklüğünden Faydalanarak Uzaklığın Belirlen­ mesi. Bakılan kişinin boyunun 1,80 m olduğu bili­ nirse, basitçe o kişinin retina üzerindeki görüntü­ sünün büyüklüğünden yola çıkılarak kişinin ne ka­ dar uzakta bulunduğu belirlenebilir. Kişi büyüklük üzerine bilinçli olarak düşünmez; ancak beyin bo­ yutları bilinen nesnelerin görüntülerinin büyüklü­ ğünden nesnenin uzaklığını hesaplamayı öğren­ miştir. Uzaklığın Hareket Eden Paralaks Yardımıyla Saptanması. Gözlerin uzaklığı algılamasını sağla­ yan bir başka araç hareket eden paıalakstır. Tümüy­ le hareketsiz gözlerle uzağa bakıldığında hareket eden paralaks algılanmaz. Ancak, baş hareket ettiril­ diğinde, yakında yer alan nesnelerin görüntüleri re­ tina üzerinde hızla hareket ederken uzakta yer alan nesnelerin görüntüleri neredeyse hareketsiz kalırlar. Örneğin, gözlerin 3 cm önünde bir nesne varken ba­ şı 3 cm yana hareket ettirmekle görüntü neredeyse tüm retinayı kat ederken, gözün 60 m uzağındaki bir nesnenin görüntüsü algılanabilir düzeyde yer değiş-

Ş E K İL 4 9 - 1 7 Uzaklığın (1) görüntünün retina üzerindeki büyüklüğü ile ve (2) stereopsiniıı soııucıı olarak algılanması.

tirmez. Bu şekilde, hareket eden paralaks mekaniz­ ması ile yalnız tek göz kullanılsa bile farklı nesnele­ rin görece uzaklıkları belirlenebilir. Uzaklığın Stereopsi ile Belirlenmesi - Binoküler (Çift Gözle) Görme. Paralaksı algılamanın bir başka yöntemi de binoküler (çift gözle) görmedir. İki göz arasında 5 cm den biraz daha fazla bir mesafe bulun­ duğundan, iki retinada oluşan görüntüler birbirinden farklıdır. Yani, burun kemerinin 2,5 cm önünde yer alan bir nesnenin görüntüsü sol gözün retinasının sol tarafında oluşurken sağ gözün retinasının sağ tarafın­ da oluşur. Buna karşın, burnun 6 m önünde yer alan küçük bir nesnenin görüntüsü her iki retinanın orta­ sında yaklaşık olarak birbirine karşılık düşen nokta­ larda yer alacaktır'. Bu tür paralaks, gözden farklı uzaklıklarda bulundukları için iki retina üzerindeki görüntüleri ters olarak yer alan siyah bir nokta ile ka­ reyi gösteren Şekil 49-17’de görülmektedir. Bu, her iki göz kullanıldığında her zaman ortaya çıkan bir para­ laks türüdür. İki gözü gören kişinin, yakında yer alan nesnelerin göreceli uzaklıklarını değerlendirme yete­ neğinin tek gözü gören şahsa göre çok daha üstün ol­ masını hemen hemen tümüyle bu binoküler paralaks (veya stereopsi) sağlamaktadır. Buna karşın, 30 ila 60 m ene ötesindeki uzaklıklarda derinliğin algılanması için stereopsinin yararı yoktur.

OFTALMOSKOP Oftalmoskop, gözlemcinin diğer bir kişinin gözünün içi­ ne bakmasını ve retinayı net olarak görebilmesini sağla­ yan bir alettir. Oftalmoskop oldukça karmaşık bir gereç gibi görünmekle birlikle, çalışma ilkeleri oldukça basit­ tir. Temel bileşenleri Şekil 49-18’de gösterilen oftalmos­ kop şu şekilde açıklanabilir. Etnetropik bir gözün retinası üzerine parlak bir ışık noktası düşürüldüğünde, bu ışık noktasından ışınlar gö­ zün mercek sistemine doğru yayılarak yansırlar, ve reti­ na merceğin bir odak uzaklığı kadar gerisinde yer aldığı için, bu ışınlar mercek sisteminden geçtikten sonra bir­ birlerine paralel olarak yol alırlar. Daha sonra, bu paralel ışınlar diğer bir kişinin emetropik gözüne girdiklerinde, retina yine merceğin bir odak uzaklığı kadar gerisinde yer aldığından, tekrar retinanın üzerinde bir noktaya odaklaşırlar. Bu nedenle, incelenen kişinin retinası iize-

BÖLÜM 49 • Göz: I. Görm e O p tiğ i

incelenen göz

Gözlemcinin gözü

575

İris Fontana boşlukları

Humör aköz Sıvının akımı

Schlemm kanalı Silyer cisim Sıvı ve diğer içeriğin difüzyonu

Retina damarlarında difüzyon ve filtrasyon

Oftalmaskopun optik sistemi.

ıindeki herhangi bir ışık noktası, gözlemleyen kişinin re­ tinası üzerine odaklanmış bir nokta şeklinde yansır. Böy­ lelikle, bir kişinin retinası ışık yayacak hale getirilirse, o kişinin retinasının görüntüsü basitçe gözünün içine doğru bakan gözlemcinin retinası üzerine odaklanır. Bu ilkeler ancak tümüyle emetıopik gözlere uygulanabilir. Bir oftalmoskop yapabilmek için gerekli olan tek şey incelcnecek olan retinayı aydınlatabilecek bir araçtır. Daha sonra, bu retinadan yansıyan ışık gözlemci tarafın­ dan incelenen göze yeterince yaklaşmakla görülebilir. İncelenen gözün retinasının aydınlatılabilmesi için, Şe­ kil 49-18'de gösterildiği şekilde açılı bir ayna veya bir prizma parçası gözlemlenen gözün önüne yerleştirilerek ampulden gelen ışık incelenen gözün içine yansıtılır. Bu şekilde retina, pupilladan geçen ışıkla aydınlatılır, ve gözlemci aynanın veya prizmanın kenarından veya ışı­ ğın pupilladan eğik olarak girmesini gerektirmeyecek şe­ kilde hazırlanmış bir prizmanın içinden bakarak incele­ nen kişinin pupillasından içeriyi görür. Yukarıda bu ilkelerin yalnızca emetropik gözlere uy­ gulanabileceği vurgulanmıştı. Eğer her iki gözden biri­ nin kırma gücü anormal ise, gözlemcinin incelenen reti­ nanın net bir görüntüsünü görebilmesi için kırma gücü­ nün düzeltilmesi gereklidir. Bu nedenle, alışılmış oftal­ moskoplarda bir disk üzerinde bir dizi mercekler yerleş­ tirilmiştir. Bu diskin döndürülmesiyle bir mercekten di­ ğerine geçilerek gözlerden bili veya her ikisinden kay­ naklanan kırma kusurunu düzeltecek uygun mercek se­ çilir. Normal genç erişkinlerde gözler birbirine yaklaştı­ rıldığında, doğal bir akomodasyon refleksi oluşarak her gözün kırma gücünde + 2 diyoptrilik bir artış ortaya çıkar. Bunu düzeltebilmek için mercek diskinin yaklaşık -'1 di­ yoptriye ayarlanması gereklidir.

Optik sinir

Ş E K İL 49 - 19 Sıvının göz içinde oluşumu ve akımı.

(reabsorpsiyon). Humör aköziin oluşumu ve reabsoıpsiyonu arasındaki denge, toplam hacmi ve göziçi basıncı­ nı düzenler.

H um ör A közün Silyer C isim ler T arafın d an Ü retim i Aköz humör gözde dakikada ortalama 2-3 mikroliti elik bir hızla üretilmektedir. Bu sıvının neredeyse tümü sil­ yer uzantılar tarafından salgılanır. Bu uzantılar, silyer ci­ simden başlayıp mercek bağları ile silyer kasların göz kü­ resine yapıştıkları iris arkasındaki boşluğa uzanan kat­ lanmalardır. Bu silyer uzantıların kesiti Şekil 49-20’de ve gözün sıvı kamaralarına göre konumları ise Şekil 4919’da görülmektedir. Katlanmış yapıları sayesinde silyer uzantıların yüzey alanları her gözde 6 santimetre kare kadardır. Bu alan, silyer cisimlerin küçük boyutları göz önüne alındığında büyük bir alandır. Bu uzantıların yü­

Silyer uzantılar

G Ö Z Ü N S IV I S İS T E M İ-G O Z IÇ I S IV IL A R I Göz, göz küresinin gergin kalması için yeterli basıncı sağlayan göziçi sıvısı ile doludur. Şekil 49-19 bu sıvı­ nın, merceğin önü ve kenarlarında yer alan hıımör aköz ve mercekle retina arasında yer alan hıımör vitröz olmak üzere iki kısma ayrılarak incelenebileceğini göstermektedir. Hıımör aköz serbestçe hareket edebi­ len bir sıvı iken, bazen vitröz cisim olarak da adlandı­ rılan hıımör vitröz, büyük ölçüde uzun proteoglikan moleküllerinden oluşan ince fibriler bir ağ ile bir ara­ da tutulan, jelatin kıvamında bir kitledir. Maddeler humör vitröz içinde yavaşça difiize olurlar, ancak sıvı akım ı çok azdır. Humör aköz sürekli olarak oluşturulur ve geri alınır

Damar tabakası

Silyer kas

Ş E K İL 4 9 - 2 0 Silyer uzantıların anatomisi.

576

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

zeyleri sekretuvar epitel hücreleri ile kaplıdır, ve yüksek damarlanma gösteren bir alanın yakınında yer alırlar. Humör aközün neredeyse tamamı silyer uzantıları sa­ ran epitelin aktif salgısı şeklinde oluşmaktadır. Sekıesyon, sodyum iyonlarının epitel hücreleri arasındaki alanlara aktif transportu ile başlamaktadır. Sodyum iyonları elektriksel nötıaliteyi sağlamak için kloriir ve bi­ karbonat iyonlarını da beraberlerinde çekerler. Daha sonra, tüm bu iyonlar birlikte, altta yer alan dokudan su­ yun aynı interselüler boşluklara ozmozuna yol açarlar, ve oluşan çözelti bu boşluklardan silyer uzantıların yü­ zeyine doğru çıkar. Buna ek olarak, amino asitler, askorbik asit ve glikoz gibi birçok besin maddesi epitelin iki tarafı arasında aktif transportla taşınır.

Uygulanan basınç

Humör Aközün Gözden Dışarı Akışı Ilumör aköz silyer uzantılar tarafından oluşturulduk­ tan sonra Şekil 49-19’da gösterildiği gibi merceğin bağ­

Ş E K İL 49 - 22 Tonometrenin ilkeleri.

ları arasından ve daha sonra pupilladan geçerek gö­ zün ön kamarasına akar. Burada sıvı kornea ve iris arasındaki açıya doğru akar ve daha sonra trabeküllerin oluşturduğu bir ağın içinden geçerek ekstraoküler venlere boşalan Schlemm kanalına geçer. Schlemm kanalı, gözün etrafım çember şeklinde dolaşan ince duvarlı bir vendir. Bndotelyal membranı, büyük prote­ in molekülleri ve eritrosit büyüklüğündeki küçük partikülleıin ön kamaradan Schlemm kanalına geçmesi­ ne olanak tanıyacak kadar porlu bir yapıdadır. Schlemm kanalı bir venöz kan damarı olmakla birlikle içine dolan bol miktardaki humör aköz nedeniyle, kanla değil, tümüyle humör aköz ile doludur. Schlemm kanalından gözün büyük venlerine bağlantı yapan küçük venler de sadece humör aköz içerirler ve aköz venler olarak adlandırılırlar.

Göziçi (Intraoküler) Basıncı Normal göz içi basıncı ortalama 15 mm I lg’dır, ve 12-20 mm Hg arasında normal kabul edilir.

Tonometri. Intraoküler basıncın ölçümü için hastanın gözüne bir iğne batırmak pratik bir yöntem olmadığı

Iridokorneal açının anatomisi; humör aközün konjuktival veli­ lere akması için gerekli sistemi gösiermektedir.

için, klinikte bu basıncın ölçümü, ilkesi Şekil 49-22'de gösterilen tonometre ile gerçekleştirilmektedir. Korne­ anın anestezisi lokal anestetik bir madde ile sağlandık­ tan sonra tonometrenin tabanı kornea üzerine yerleştiri­ lir. Daha sonra, merkezi piston üzerine, buna değen kor­ nea kısmının içeri doğru hareketine yol açacak küçük bir kuvvet uygulanır. Hareketin miktarı tonometrenin ölçe­ ğinden okunur ve bu da ıntraoküler basınca göre kalibre edilir.

Intraoküler Basıncın Düzenlenmesi. Intraoküler ba­ sınç normal gözde 15 ± 2 mm Hg düzeyinde sabit tutu­ lur. Bu basıncın düzeyi, büyük ölçüde humör aközün ün kamaradan Schlemm kanalına akışında karşılaştığı di­ renç tarafından belirlenir. Bu akış direnci, sıvının ön ka­ maranın lateral açılarından Schlemm kanalına geçerken içinden sızması gereken trabekül ağından kaynaklan­ maktadır. Bu trabeküller 2-3 mikrometrelik küçük açık­ lıklar içerirler. Basınç arttığında sıvının kanal içine akış hızı belirgin derecede artmaktadır. Normal gözde 15 mm Hg basınçta Schlemm kanalı yoluyla gözü terk eden sıvı miktarı 2,5 pl/dakikaya ulaşmakta ve silyer cisimden kaynaklanan sıvı girişine eşiüenmektedir. Bu nedenle, normalde yaklaşık 15 mm Hg düzeyinde basınç sabit kalmaktadır. Trabeküler Alanların ve İn trao k ü ler Sıvının Tem izlenm esi. Göz içi kanamalar veya enfeksiyon­ larda olduğu gibi humör aköz içinde büyük miktarda debris oluştuğunda, bunlar Schlemm kanalının giri­ şinde yer alan trabeküler alanda birikirler. Bu debris, sıvının ön kamaradan uygun şekilde reabsorpsiyonunu engelleyebilir ve bazen az sonra açıklanacağı gibi glokoma yol açabilir. Ancak, trabeküler plakların yü­ zeylerinde çok sayıda fagositik hücre bulunur. Hemen Schlemm kanalının ağzında da, debrisi yutma ve ab­ sorbe olabilen küçük moleküler parçalara ayırma ka­ pasitesi çok yüksek olan retiküloendotelyal hücreleri bol miktarda içeren bir iııterstisyel jel tabakası bulun­ maktadır. Bu fagositik sistem trabeküler alanı temiz tutar. Ayrıca, irisin yüzeyi ve irisin arkasındaki diğer göziçi yüzeyler, proteinleri ve küçük parçacıkları fagosite etme

BÖLÜM 49 • Göz: I. G örm e O p tiğ i

yeteneğine sahip bir epitelle kaplıdırlar. Böylelikle humör aközün berrak kalması sağlanmaktadır. Glokom, Önemli Bir Körlük Nedeni. Glokom körlü­ ğün en sık nedenlerinden biridir. Bu, göziçi basıncını pa­ tolojik düzeylere, bazen akut olarak 60-70 mm Hg'ya ka­ dar yükseltebilen bir göz hastalığıdır. 20-30 mm Hg’yı aşan basınçlar uzun sürdüğünde görme kaybına yol açarlar. Çok yüksek basınçlar günler ve hatta saatler için­ de körlüğe yol açabilirler. Basınç arttığında, optik sinirin aksonları gözü terk ettikleri optik disk bölgesinde sıkışır­ lar. Bu sıkışma sonucunda, retinada yer alan nöron hüc­ re gövdelerinden beyne ulaşan uzun optik sinir liflerine doğru olan aksonal sitoplazma akımının kesildiği sanıl­ maktadır. Bunun sonucu, liflerin beslenmesinin bozul­ ması ve buna bağlı olarak da ilgili nöronların ölümüdür. Ayrıca, göze yine optik diskten giren retina arterinin ba­ sınç altında kalması sonucunda, retinanın beslenmesi­

577

nin bozulmasına bağlı olarak nöron hasarının artması da olasıdır. Çoğu glokom olgusunda, anormal yükseklikteki ba­ sınç, sıvının iridokorneal açıda, trabeküler alandan Schlemm kanalına geçişte karşılaştığı direncin sonucu­ dur. Örneğin, akut göz inflamasyonunda, beyaz kan hüc­ releri ve doku debrisi trabeküler boşluklarda tıkanmaya ve göz içi basıncında akut artışa yol açarlar. Kronik ko­ şullarda, özellikle ileri yaşlarda, trabeküler alanın fibröz oklüzyonu en sık nedendir. Glokom bazen göze damlatılan ve göz küresine difüze olarak humör aközün sekresyonunu azaltan veya absorpsiyonunu artıran ilaçlarla tedavi edilebilir. İlaç teda­ visi yetersiz kaldığında, trabekiil boşluklarının açılması veya göz küresinin sıvı içeren boşlukları ile göz küresinin dışındaki subkoııjunktival alan arasına doğrudan delik­ ler açılması tarzındaki cerrahi tekniklerle basınç çoğun­ lukla yeterli derecede düşürülebilir.

REFERANSLAR A bram s D : D u k e-E ld er’s Practice o f R e fra c ­ tion, 10th ed. N ew Y o rk: C hurchill L iv in g ­ ston e, 1 9 93. A lbert D M , Ja k o b iec F A : Principles and Prac­ tice o f O phthalm ology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. A tchison D A , C harm an W N , W oods R L : S u b ­ je c tiv e depth-of-focus o f the eye. Optom V is S e i 7 4 :5 1 1 , 1997. B en n ett E S , H enry V A : C lin ica l M anual o f C o n tact L en ses. Philadelphia: J B Lippincott, 19 94. B e n tley P J: T h e crystallin e lens o f the eye: an op tical m icrocosm . N ew s Ph ysiol S e i 1:1 9 5 , 1986. B ill A : C irculation in the eye. In: Renkin E M , M ich e l C C (cd s): H andbook o f Physiology. S e c . 2 , V ol. IV . B eth csd a: A m erican P h y si­ o lo g ica l S o ciety , 1984, p 1001. B u issere t P : Influence o f extraocular m uscle proprioception on vision. Physiol R ev 7 5 : 3 2 3 , 1995.

C oster D : Ph y sics for O phthalm ologists. New Y o rk : C hurchill Livingstone, 1994. C ro n je S , Harris W F : Short-term keratom etric variation in the human eye. Optom V is S ei 7 4 :4 2 0 , 1997. Fraunfclder F T , R o y H (eds): Current O cular Therapy 4 . Philadelphia: W B Saunders Co, 1994. G riffin J R : O ptom etrie M anagem ent o f R ead ­ ing D ysfunction. Bosto n : Butterw orth-H einem ann, 1997. G uyton D L : Sigh ts and Sounds in Ophthalmol­ ogy: O cu lar M otility and Bin o cu lar Vision. S t. Lou is: C V M osby C o, 19891 Ja co b T J , C ivan M M : R o le o f ion channels in aqueous hum or form ation. A m J Physiol 2 7 I :C 7 0 3 , 1996. Ku J , P ok om y J , Sm ith V C : Optical density o f the hum an lens. J Opt S o c A m A 1 4 :9 5 3 , 1997. M argo C B , H amed L M , M am es R N : D iagn os­ tic Problem s in C lin ical Ophthalm ology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994.

M athias R T , R a e J L , B a ld o G J: Ph y siolog ical properties o f the norm al len s. P hysiol R e v 7 7 :2 1 , 19 9 7 . R a c J L , W atsky M A : Io n ic ch an n els in corneal endothelium . A m J P h y sio l 2 7 0 :C 9 7 5 , 1996. Sch ein m an M : U nderstanding and M anaging V isu al D eficits. T h o ro fa re, N J: S L A C K Inc, 1997. Sch ein m an M , W ic k B : C lin ic a l M anagem ent o f B in o cu lar V ision . P hilad elp hia: J B Lippincolt, 1993. S hield s M B : T ex tb o o k o f G laucom a. B a lti­ m ore: W illiam s & W ilk in s, 1 9 9 2 . Sm ith G , A tchison D A : T h e E y e and Visual O ptical Instrum ents. C am b rid ge, U K : C am ­ bridge U niversity Press, 1997. T hibos LN , Y e M , Z h ang X , B radley A : Spherical aberration o f the reduced sche­ m atic eye w ith ellip tical refracting surface. Optom V is S c i 7 4 :5 4 8 , 19 9 7 . W ade N : A Natural H istory o f V isio n . C am ­ bridge, M A : M IT P ress, 1998.

Retina, renkli görmeden sorumlu olan konileri ve esas olarak karanlıkta görmeden sorumlu olan basilleri içe­ ren, gözün ışığa duyarlı bölümüdür. Basil ve koniler uyarıldıklarında, sinyaller, retinadaki ardışık nöronlara ve sonuçta optik sinir liflerine ve beyin korteksine ile­ tilir. Bu bölümün amacı, koni ve basillerin hem beyaz hem de renkli ışıkları saptama ve daha sonra görsel şekli optik sinir sinyallerine dönüştürmedeki özgün mekanizmaları açıklamaktır.

RETİNANIN ANATOMİSİ VE YAPI ELEMANLARININ İŞLEVİ Retinanın Tabakaları. Şekil 50-1 retinanın tabakalar halinde düzenlenmiş işlevsel bileşenlerini dıştan içe doğru şu şekilde göstermektedir: ( 1 ) pigment tabakası, (2) koni ve basillerin pigment içine uzayan tabakası, (3) dış sınırlayıcı zar, (4) koni ve basillerin hücre gövdeleri­ ni içeren dış nükleer tabaka, (5) dış pleksiform tabaka, (6 ) iç nükleer tabaka, (7) iç pleksiform tabaka, (8 ) gangliyon tabakası, (9) optik sinir lifleri tabakası ve (10) iç sı­ nırlayıcı zar. Işık, gözün mercek sistemini ve vitröz ortamı geçtikten sonra iç taraftan retinaya girer (bkz. Şekil 50-1); yani ön­ ce gangliyon hücrelerinden ve sonra pleksiform tabaka­ lardan, nükleer tabakadan ve nihai olarak retinanın dış tarafında tüm yol boyunca yerleşmiş koni ve basil taba­ kasına ulaşmadan önce sınırlayıcı zarlardan geçer. Bu mesafe yüzlerce mikrometrelik bir kalınlıktır; görme kes­ kinliği böylesi homojen olmayan dokudan bu geçişle azalır. Bununla beraber, aşağıda tartışıldığı şekilde, reti­ nanın merkezi bölgesinde, iç tabakalar, bu görme kesin­ liği kaybını önlemek için yanlara çekilmiştir. Retinanın Fovea Bölgesi ve Keskin Görmede Önemi. Şekil 50-2 de gösterilen, fovea olarak adlandı­ rılan retinanın merkezindeki küçük alan 1 milimetre kareden biraz fazla bir toplam alana sahiptir ve özellik­ le keskin ve ayrıntılı görme yeteneğine sahiptir. Yalnız­ ca 0,3 milimetre çapındaki foveanın orta bölümü, mer­ kezi fovea adını alır; bu alan tümüyle konilerden oluş­ muştur ve konileri, retinanın periferinde yer alan ince uzun konilerin tersine, özellikle silindir şeklindeki göv­ deleri ile görüntüdeki ayrıntıların saptanmasına yar­ dım eden özel bir yapıya sahiptir. Ayrıca, bu bölgede, kan damarları, gangliyon hücreleri, hücrelerin iç nük­ leer tabakası ve pleksiform tabakalar konilerin dosdoğ­ ru üstlerinde durmak yerine bir tarafa doğru yer değiş­ tirmişlerdir. Bu, ışığın engellenmeden konilere geçme­ sini sağlar. 578

Basil ve Koniler. Şekil 50-3, bir fotoreseptöriin (koni ya da basil) esas bileşenlerini göstermektedir. Şekil 50-4’te gösterildiği gibi, konilerin dış bölümü koni biçimindedir. Genel olarak, basiller konilerden daha dar ve uzundur, ancak bu her zaman böyle değildir. Retinanın periferik bölümlerinde, koniler 5 ila 8 mikrometre çapında iken basiller 2 ila 5 mikrometre çapındadır; retinanın merke­ zi bölümünde, foveada koniler silindir şeklindedir ve yalnızca, 1,5 mikrometre çapındadır. Şekil 50-3’te sağda, bir basil ya da koninin ana işlevsel bölümleri işaretlenmiştir: (1) dış bölüm, (2) iç bölüm, (3) çekirdekve (4) sinaptik gövde. Dış bölümde, ışığa hassas fotokimyasal madde bulunur. Bu basillerde rodopsindir ve konilerde üç "reıık" fotokimyasal maddeden biridir: genellikle basitçe renk pigmenti olarak adlandırılır, spektral duyarlılığındaki farklılıklar dışında neredeyse tamamen rodopsin gibi işlev görür. Şekil 50-3 ve 50-4'teki hem koni hem basillerdeki çok sayıdaki diske dikkat ediniz. Konilerde, her bir disk gerç ekte katlanmış hücre zarından oluşmuş bir raftır; bu ba­ sillerde de basilin tabanına yakın bölümler için doğru­ dur. Bununla beraber, basilin tepesine doğru, diskler zardan ayrılırlar ve tümüyle hücrenin içinde uzanan yas­ sı çantacıklar halindedirler. Her bir koni ya da basilde 1 0 0 0 gibi büyük sayıda disk bulunur. Rodopsin ve renk pigmentleri konjüge proteinlerdir. Disklerin zarına transmembıan proteinler şeklinde katılırlar. Disklerdeki bu ışığa duyarlı pigmentlerin konsantrasyonu öyle büyüktür ki, yalnızca pigmentler dış segmentin tüm kütlesinin yüzde 40 kadarını oluş­ tururlar. Iç segment bilinen sitoplazma ve sitoplazmik organelleri içerir, özel önemi olan mitokondrilerdir; daha sonra görülecektir ki bu segmentteki mitokondriler fotoreseptör işlevi için enerji sağlamada önemli rol oynamaktadır­ lar. Sinaptik gövde, koni ya da basilin sonraki sinir hücre­ leri olan, horizontal ve bipolar hücreler ile, bağlantısını sağlayan bölümüdür ve görme zincirindeki bir sonraki aşamayı temsil eder. Retinanın Pigment Tabakası. Pigment tabakasındaki siyah melanin pigmenti göz küresindeki ışık yansımala­ rını önler; bu net bir görüş iç in çok önemlidir. Bu pig­ ment, bir fotoğraf makinasındaki körüğün içindeki siyah boyanın işlevinin aynısını gerçekleştirir. O olmasaydı, ışık göz küresi içinde tüm yönlerde dağılır ve keskin bir görüntü oluşumu için gerekli olan karanlık ve aydınlık noktalar arasındaki normal kontrast oluşumu yerine re­ tinanın yaygın olarak aydınlanmasına yol açardı. Pigment tabakası ve koıoiddeki melaninin önemi, ge­ netik olarak vücutlarının tüm bölümlerinde melanin ek­ sikliği gösteren albino kişilerdeki eksiklik ile aydmlatıl-

BÖLÜM 50 • Göz: II. Retinanın Reseptör Olarak ve Sinirsel İşlevi

DIŞ TARAF Pigmentli tabaka Basil ve konilerin tabakası Dış sınırlayıcı zar Dış nükleer tabaka Dış pleksiform tabaka Horizantal hücre iç nükleer tabaka Müller lifi Amakrin hücre İç pleksiform tabaka Gangliyon hücreleri Gangliyonik tabaka

l\ y1\ / \

. .. ___ 11

f

t

Stratum optikum (optik tabaka) İç sınırlayıcı zar

IŞIĞIN YÖNÜ

Ş E K İL 50 - 1 Retinal nöronların organizasyonu. (Polyak’tan moclifiye edil­ miştir: The Retina. (C) 1941 by The Uııiversity of Chicago. Tüm hakları saklıdır)

mıştır. Albiııo bir kişi çok aydınlık bir alana girdiğinde, retinaya çarpan ışık pigmentsiz retinanın ve alttaki skleranın beyaz yüzeyleri ile tüm doğrultularda yansıtılır, böylece, normalde yalnızca az sayıda koni ya da basili uyaracak tek bir dar ışık huzmesi her yere yansıtılır ve re­ septörlerin çoğunu uyarır. Bu yüzden, albinoların görme keskinliği, 2 0 / 2 0 olan normal değer yerine en iyi optik düzeltme ile dahi nadiren 2 0 / 1 0 0 ila 2 0 /2 0 0 ’den daha iyi olur. Pigment tabakası aynı zamanda büyük miktarlarda A vitamini bulundurur. Bu A vitamini, pigment tabakası iç

579

ine gömülü olan koni ve basillerin dış segmentlerinin zarlarından ileri ve geri değişime uğrarlar. İleride, A vita­ mininin ışığa duyarlı pigmentlerin önemli bir ön mad­ desi olduğunu ve A vitamininin bu değişiminin, resep­ törlerin ışığa duyarlılıklarının düzenlenmesi için önemli olduğunu göreceğiz.

Retinanın Kanlanması - M erkezi Retinal Arter ve Koroid. Retinanın iç tabakaları için besleyici kan deste­ ği, göz küresine optik sinir ile birlikte giren ve sonra tüm iç retina yüzeyini beslemek üzere dallanan merkezi reti­ nal arterden kaynaklanır. Böylece, büyük ölçüde, retina­ nın, gözün diğer yapılarından bağımsız kendi kan deste­ ği oluşur. Bununla beraber, retinanın dış tabakalarının çoğu, re­ tina ve sklera arasında çok damarsal bir yapı olan koroidden beslenir. Ayrıca, retinanın dış tabakaları, özellikle basil ve konilerin dış segmentlerinin beslenmeleri ve özellikle oksijen gereksinimleri, esasen koroid damarla­ rından difüzyona bağımlıdır. Retinanın Ayrılması (retina dekolmanı). Nöral retina ba­ zen pigment epitelindeıı ayrılır. Bazı durumlarda böyle bir ayrılmanın nedeni sıvı ya da kanın retina ve pigment epiteli arasında toplanmasına yol açan göz küresi yara­ lanmasıdır, fakat sıklıkla, retinayı göz küresinin içine doğru düzensizce çeken, vitröz sıvıdaki ince kollajen lif­ lerin kasılması ile de meydana gelebilir. Kısmen ayrılma yarığı boyunca difüzyonla ve kıs­ men retinal arter ile retinanın bağımsız kanlanması sayesinde, ayrılan retina dejenerasyona günlerce da­ yanabilir ve pigment epiteli ile normal ilişkisi sağlana­ cak şekilde cerrahi olarak yerleştirilirse yeniden işlev görür hale gelebilir. Fakat hemen yerleştirilmezse, so­ nuçta retina yok olur ve cerrahi tedaviden sonra dahi işlev göremez.

GÖRMENİN FOTOKİMYASI Koni ve basillerin her ikisi de ışığa m aruz kaldıkla­ rında parçalanan kimyasal maddeler içerir ve so ­

Maküla ve merkezindeki foveamn fotomikrografı. Retinanın iç tabakalarının, ışık iletisi ile girişimini azaltmak için yanlara çekil­ diğine dikkat ediniz. (Fawcett’dan: Bloom and Fawcett: A Textbook of Histology. 11 th ed. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1986; courtesy of H. Mizoguchi.)

580

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B Özel Duyular

Rodopsin-Retinal Görme Döngüsü ve Basillerin Uyarılması Rodopsln ya da renk pigmentinin“ dizildiği ^ membran katları

segment

Sinaptik cisim

Ş E K İL 50 • 3 Basil ve konilerin işlevsel bölümlerinin şematik çizimi.

nuçta gözden çıkan sinir liflerini uyarırlar. Basiller­ d eki kimyasal madde rodopsitıdir, konilerdeki kim­ yasal maddeler koni pigm entleridir, bileşimleri rodopsinden çok az farklıdır. Bu bölümde, esas olarak rodopsin fotokimyası tartışılmaktadır. Ancak aynı prensipleri neredeyse tam am en koni pigmentlerine uygulayabiliriz.

Rodopsin ve Rodopsinin Işık Enerjisi ile Parçalan­ ması. Basillerin reünanın pigment tabakasının içine uzanan dış segmentinde rodopsin ya da görme boyası olarak adlandırılan ışığa hassas pigment % 40 kadar konsantrasyonda bulunur. Bu madde skotopsin prote­ ini ile karotenoid pigment retinalin ("retinen” olarak da adlandırılır) bir kombinasyonudur. Ayrıca, retinalin 1 \-sis retinal adım alan özel bir tipi vardır. Retinalin bu sis formu önemlidir, çünkü yalnız bu tipi rodopsin sentezlemek üzere skotopsinle bağlanabilir. Işık enerjisi rodopsin tarafından soğurulduğunda, Şekil 50-5’te en üstte gösterildiği şekilde saniyenin trilyonda biri kadar bir süre içinde parçalanmaya başlar. Bunun nedeni rodopsinin retinal bölümün­ deki elektronların ışıkla aktive olmalarıdır ki, bu da bir anda (bir saniyenin trilyonda biri mertebesinde) retinalin sis şeklinin hep-trans şekline değişimine yol açar, bu şekli de sis şeklinin aynı kimyasal yapısı­ na sahiptir fakat fiziksel yapısı farklıdır; açılı bir m o­ lekülden ziyade düz bir moleküldür. Hep-trans reti­ nalin reaküf bölgelerinin üç boyutlu yönelimi artık skotopsin proteini üzerindeki ıeaktif bölgelere uy­ madığı için skotopsinden uzağa çekilmeye başlar. O an oluşan ürün h ep - trans retinal ve skotopsinin kıs­ men parçalanmış bir kombüıasyonu olan batorodopsindir. Batorodopsinin kendisi son derece karar­ sız bir bileşiktir ve nanosaniyeler içinde li'ımirodopsine bozuşur. Bu daha sonra mikrosaniyeler içinde metaıodopsin I'e, sonra yaklaşık bir milisaniye için­ de metarodopsin Il'ye ve sonuç ta çok daha yavaş bir şekilde (saniyeler içinde) tam am en parçalanmış ürünlere, skotopsinve hep-trans retinale bozuşur. İleride tartıştığımız şekilde, basillerdeki elektrik­ sel değişiklikleri uyaran ve böylece daha sonra gö-

Işık enerjisi Batorodopsin

Rodopsin

(P sn)

(n sn) Lümirotopsin

(H sn)

I

Metarodopsin I

(dakikalar)

(msn)

I

Metarodopsin II

(sn) Skotopsin 11-sis-Retinal^-

t\ 11-sis-Retinol-*-

İzomeraz hep-trans-Retinal

İzomeraz

il hep-trans-Retinal

(A vitamini)

Ş E K İL 50 • 4 Bir basil (solda) ve bir koninin (sağda) dış segmenüerinin zar yapıları. (Courtesy Dr. Richard Young).

Ş E K İL 50 - 5 Işığa maruz kaldığında rodopsinin ayrışm ası ve kimyasal süreçlerle rodopsinin yavaşça yeniden oluşum aşam asını gösteren basildeki rodopsin-retinal görsel döngüsü.

BÖLÜM 50 • Göz: II. Retinanın Reseptör Olarak ve Sinirsel İşlevi

ıüntüyü merkezi sinir sistem ine ileten, aktive o l­ m uş rodopsin de denen metarodopsin Il’dir. Rodopsinin Yeniden Oluşumu. Şekil 50-5’te gö­ rüldüğü gibi, rodopsinin yeniden oluşumunda ilk aşama, hep-M7/?s retinalin II-sis retínale yeniden dönüşümüdür. Bu süreç metabolik enerji gerektirir ve retinal izom eraz enzimi ile katalize edilir. 1 1 -sis retinal bir kez oluşunca otomatik olarak skotopsinle ıodopsini yeniden oluşturmak üzere birleşir, oluşan rodopsin, parçalanması İşık enerjisinin soğurulması ile tetikleninceye kadar kararlı kalır. Rodopsin Oluşumunda A Vitam ininin Rolü. Şekil 5 0 -5 ’te h ep -tıan s retinalin 11-sis retinale dö­ nüşebilm esi için ikinci bir kimyasal yol bulundu­ ğuna dikkat ediniz. Bu, hep -tıan s retinalin, ilk ola­ rak A vitam ininin bir şekli olan hep -trans retinóle dönüşümüdür. Sonra h e p - trans retinol, izomeraz enzim inin etkisiyle 1 1 -sis retinóle dönüştürülür. Ve, en son olarak 11-sis retinol rodopsin oluştur­ mak üzere skotopsinle birleşen 1 1 -sis retinale dö­ nüştürülür. A vitamini, hem basillerin sitoplazmasında hem de retinanın pigment tabakasında bulunur. Böylece, A vitamini, gereksinim duyulduğunda, yeni reti­ nalin yapılmasını sağlayacak şekilde her zaman el altında bulundurulur. Öte yandan, retinada fazla retinal bulunduğunda, fazla miktar A vitaminine geri dönüştürülür, böylece, retinadaki ışığa duyarlı pigm ent miktarı azaltılır. İleride göreceğimiz gibi, retinal ve A vitamini arasındaki bu karşılıklı dönü­ şüm farklı ışık şiddetlerine retinanın uzun süreli adaptasyonunda özellikle önemlidir.

Fakat rodopsinin aktivasyonu nasıl hipeıpolarizasyona neden olmaktadır? Bunun yanıtı, rodopsi­

nin parçalandığında, basilin dış segm ent m em branınııı sodyum geçirgenliğini azaltmasıdır. Bu aşağı­ daki yolla tüm basil m em branm ın hiperpolarizasyonuna yol aç ar. Şekil 50-6 sodyum iyonlarının basilin iç ve dış segmentleri boyunca tam bir elektrik devresi için ­ de hareketini göstermektedir. Iç segm ent sürekli olarak sodyumu basilin içinden dışına pompalar, böylece tüm hücrenin içinde negatif bir potansiyel yaratır. Bununla beraber, ışığa duyarlı disklerin yer aldığı basilin dış segm enti tümüyle farklıdır; bura­ da basil membranı, karanlıkta, sodyum iyonlarını çok sızdırır. Bu yüzden, sodyum iyonları sürekli olarak basilin içine geri sızar ve böylece tüm hücre­ nin içindeki negativitenin çoğunu nötralize eder. Sonuç ta, normal karanlık koşullarında, basil uyarılmadığında basil m em branm ın iç tarafında azal­ mış bir elektriksel négativité miktarı vardır, çoğu duysal reseptörde bulunan - 70 ila - 80 milivoltluk alışılmış rakamlardan ziyade - 40 milivolt gibi ölçümler yapılır. Basilin dış segmentindeki rodopsin ışığa maruz kalıp parçalanmaya başlayınca, basilin iç segm entinden dışarı sodyum pom palanm ası devam ettiği halde bu durum basilin içine doğru olan dış segm entin sodyum iletkenliğini azaltır. Böylece, şim ­ di, içeri doğru sızanlardan daha fazla sodyum iyo­ nu basili terk eder. Pozitif iyon olduklarından, b a­ silin içinde eksilmeleri m em bran içinde negativiteyi artırır ve basile gelen ışık enerjisi ne kadar bü­ yük olursa o kadar büyük elektronegativite m eyda­ na gelir, yani hiperpolaıizasyonun derecesi daha

Gece Körlüğü. Gece körlüğü, ciddi A vitamini eksikliği olan herkeste meydana gelir. Bunun basit nedeni uygun miktarda retinale dönüşecek yeterli A vitamini olmama­ sıdır. Bu yüzden, yapılabilecek rodopsin miktarı ciddi şe­ kilde azalır. Bu duruma gece körlüğü denir, çünkü gece ışık miktarı yeterli bir görüş için çok azdır, oysa gün ışı­ ğında aynı biçimde renk pigmentlerinde de azalma ol­ duğu halde koniler yine de uyarılabilirler. Gece körlüğünün meydana gelebilmesi için, bir kişi­ nin aylarca A vitamininden eksik bir diyetle beslenmesi gereklidir. Çünkü, büyük miktarda A vitamini normal olarak karaciğerde depo edilir ve gözler için kullanılabi­ lir. Gece körlüğü meydana geldiğinde, bazen A vitamini­ nin damar içine verilmesi ile 1 saatten kısa bir sürede ge­ ri döndüriilebilir.

Rodopsinin ayrışması ile azalan kaçak akımı

©

Sodyum akımı

► Na*

Sodyum pompası

Rodopsin A ktive O ld uğ un da Basilin Uyarılması Basil R eseptör Potansiyeli Depolarize Edici Değil H iperpolarize Edicidir. Basil ışığa maruz kaldığında, oluşan reseptör potansiyeli, hem en h e­ m en diğer tüm duysal reseptörlerdekiııden farklı­ dır. Bu fark, basilin uyarılmasının, basil m em bran potansiyelinde artm ış negativiteyeyol açmasıdır ki, bu bir lıiperpolarizasyon halidir. Bu hem en hem en tüm diğer duysal reseptörlerde meydana gelen azalmış negativitenin (“depolaıizasyon olayı”) tam tersidir.

581

Ş E K İL 50 - 6 Rodopsin ayrışması ile ortaya çıkan bir lıiperpolarizasyon reseptör potansiyelinin oluşumunun teorik temeli.

582

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B Özel Duyular

fazla olur. Maksimum ışık şiddetinde, m em bran potansiyeli -70 ila 80 milivolta yaklaşır. Bu da po­ tasyum iyonunun m em bıan denge potansiyeline yalandır. Reseptör Potansiyelinin Süresi ve Reseptör Po­ tansiyelinin Işık Şiddeti ile Logaritm ik İlişkisi. Ani bir ışık huzmesi retinaya çarptığında, basillerde meydana gelen geçici hiperpolaıizasyon - yani re­ septör potansiyeli-yaklaşık 0,3 saniyede tepe değe­ rine ulaşır ve bir saniyeden daha uzun süre devam eder. Konilerde, bu değişiklikler dört kat daha hızlı meydana gelir. Böylece, retinanın basilleri üzerine yalnızca saniyenin milyonda biri kadar bir süre ile düşmüş bir görüntü yine de kimi zaman bir saniye­ den daha uzun bir süre görüntüyü görme hissine yol aç abilir. Reseptör potansiyelinin diğer bir özelliği, ışık şiddetinin logaritması ile yaklaşık olarak orantılı olmasıdır. Bu çok önemlidir çünkü, gözün, başka türlü mümkün olamayacak şekilde, binlerce katlık bir aralıktaki ışık şiddetlerini ayırt etmesini sağlar. Rodopsin Parçalanmasının M em bran Sodyum İletkenliğini Azaltm a Mekanizması - Uyarılma "Şelalesi". Mümkün olan en küçük kuantal ışık enerji birimi olan tek bir ışık fotonu, en uygun ko­ şullar altında basilde yaklaşık 1 milivoltluk ölçüle­ bilir bir reseptör potansiyeline yol açar. Yalnızca 30 ışık fotonu basilin yarısının doygunluğuna yol açacaktır. Nasıl olup da böylesi küçük miktarda bir ışık bu kadar büyük bir uyarılmaya yol açar? Cevap fotoıeseptörlerde uyarıcı etkiyi aşağıdaki şekilde bir milyon kat kadar yükselten şelale tarzında çok hassas bir dizi kimyasal reaksiyonun olmasıdır: 1. Foton, rodopsinin 11-sis retinal parçasında bir elektronu uyaıır; bu daha önce tartışıldığı ve Şekil 50-5’te gösterildiği şekilde, rodopsinin aktif şekli olan m etarodopsin II oluşumuna yol aç ar. 2. Uyarılmış rodopsin, basilin disk ve hücre membranlarında inaktif şekilde bulunan bir prote­ in olan transdiisin'm çok sayıda molekülünü uyara­ cak bir enzim gibi işlev görür. 3. Uyarılmış transdiisin de çok daha fazla sayıda fosfodiesteraz molekülünü uyarır. 4. Uyarılmış fosfodiesteraz başka bir enzimdir; çok kısa bir süre içinde pek çok sayıda siklik guanozin m onofosfat (cGMP) molekülünü hidrolize eder, böylece bu molekülü parçalar. Parçalanma­ dan önce cGMP basilin dış zarının sodyum kanal proteini ile onu açık durumda olacak şekilde “ayır­ mak” üzere bağlanmış durumdadır. Fakat ışıkta, fosfodiesteraz cGM P’yi hidrolize edince, bu ayrıl­ mayı sonlandırır ve sodyum kanalının kapanması­ na yol açar. Her bir uyarılmış rodopsin molekülü için yüzlerce kanal kapanır. Bu kanalların her birin­ den sodyum geçişi çok hızlı olduğundan, kapan­ mış bir kanal tekrar açılana kadar bir milyondan fazla sodyum iyonunun geçişi önlenm iş olur. Sod­ yum iyonlarının akışındaki bu azalma, daha önce tartışıldığı gibi, basilleri uyaran nedendir.

5. Yaklaşık bir saniye içinde, basilde her zaman bulunan başka bir enzim olan rodopsin kinaz uya­ rılmış ıodopsini (metarodopsin II) inaktive eder ve şelale tarzındaki tüm olaylar geri dönerek açık sod­ yum kanalları ile normal duruma gelinir. Basiller bu şekilde, tek bir ışık fotonunun etkisini, milyonlarca sodyum iyonunun hareketine yol aça­ cak şekilde yükselten önemli bir kimyasal şelale ya­ ratmışlardır. Bu, basillerin karanlık koşullardaki aşırı hassasiyetini açıklar. Koniler basillerden 30 ila 300 kez daha az duyarlıdırlar, fakat bu bile çok loş olan alaca karanlıktan biraz daha fazla olan ışıkta renkli görmeyi sağlar.

Koniler Tarafından Renkli Görmenin Fotokimyası Bu tartışm anın başında, konilerdeki fotokimyasal olayların hem en tümüyle basillerdeki rodopsinin kimyasal bileşiminin aynısı olduğuna işaret edil­ mişti. Tek farklılık protein bölümleri opsinlerdedir; konilerdeki fotopsin ler basillerin skotopsininden farklıdır. Konilerdeki tüm görme pigmentlerinin re­ tinal bölümü basillerdeki ile tümüyle aynıdır. Bu nedenle, konilerin renge duyarlı pigmentleri, reti­ nal ve fotopsinleıin birleşimleridir. Bu bölümde renkli görmenin ilerideki tartışma­ sında, farklı konilerin her birinde renk pigmentleri­ nin üç tipinden birinin bulunduğu, böylece konileri seçici olarak mavi, yeşil ve kırmızı gibi renklere du­ yarlı yaptığı açıklanacaktır. Bu renk pigmentleri sı­ rasıyla maviye duyarlı pigment, yeşile duyarlı pig­ ment ve kırmızıya duyarlı pigment olarak adlandırı­ lırlar. Üç tip konideki pigmentlerin soğurma özellik­ leri sırasıyla 445, 535 ve 570 nanometre ışık dalga boylarında soğurma tepe değerleri gösterir. Bunlar aynı zamanda her bir tip koni için tepe ışık duyarlı­ lığının dalga boyları olup retinanın renkleri nasıl ayırt ettiğini açıklamaya başlamaktadır. Bu üç pig­ ment için soğurma eğrileri Şekil 50-7’de görülmek­ tedir. Ayrıca, basillerdeki rodopsininin de 505 nanometıede tepesi olan soğurma eğrisi görülmektedir.

Retina Duyarlığının Otomatik Düzenlenmesi-Aydınlığa ve Karanlığa Uyum Aydınlığa ve Karanlığa Uyum. Eğer bir kişi uzun bir süre parlak ışıkta duıduysa, basil ve konilerdeki fotokimyasal maddelerin büyük bölüm ü retinal ve opsinlere geri dönüşmüş olacaktır, dahası, basil ve konilerdeki retinalin çoğu da A vitaminine dönüş­ müş olacaktır. Bu iki etkiden ötürü, koni ve basil­ lerde geriye kalan ışığa duyarlı kimyasal m addele­ rin konsantrasyonları belirgin şekilde azalır ve bu ­ na uygun olarak gözün ışığa duyarlığı azalır. Buna aydınlığa uyum adı verilir. Öte yandan, eğer kişi uzun süre karanlıkta kalır­ sa, basil ve konilerdeki retinal ve opsiııler yeniden ışığa duyarlı pigmentlere dönüştürülürler. Dahası, A vitamini, yine ışığa duyarlı pigmentler oluştur-

BÖLÜM 50 • Göz: II. Retinanın Reseptör Olarak ve Sinirsel İşlevi

Mavi koni

Yeşil Kırmızı Basiller koni koni

E

J2

CO

50-

Dalga boyu (nanometre) | Mor | Mavi | Yeşil | San | Portakal | Kırmızı |

Ş E K İL 5 0 - 7 İnsan retinasının basil ve üç renk algılayan konilerinin ilgili pig­ mentlerinin ışık soğurması (Marks, Dobelle ve Mac-Nichol kaydedilmiş eğrilerden çizilmiştir, Jr.: Science, 143: 1181, 1964, and by Brown and Wald: Science, 144: 45, 1964. Copyright 1964 by the American Association for the Advancement of Science).

mak üzere retinale geri dönüştürülür; son sınır, b a­ sil ve konilerdeki opsinlerin miktarı ile belirlenir. Buna karanlığa uyum adı verilir. Şekil 50-8, bir kişinin saatlerce parlak ışıkta b u ­ lu nd uktan sonra m utlak karanlığa geçtiğinde gözlenen karanlığa uyum sürecini g österm ekte­ dir. Karanlığa ilk girişte retinanın duyarlığının çok düşük olduğuna, fakat 1 dakika içinde h assa­ siyetin h em en 1 0 kat arttığına, yani retinanın c e ­ vap verebilm esi için önceden gereken ışık şidde­ tinin 1 /1 0 ’unun yeterli olduğuna dikkat ediniz. Yirm i dakika sonunda, duyarlılık yaklaşık 6000 kez ve 40 dakika sonunda da yaklaşık 25.000 kez artm ıştır. Şekil 5 0 -8 ’de ortaya çıkan eğriye k ara n lığ a uyum eğrisi adı verilir. Ancak eğrideki girintiye dikkat ediniz. Eğrinin erken bölüm ü konilerin uyumu ile meydana gelir, çünkü görm enin uyum dahil tüm kimyasal olayları konilerde basillerin yaklaşık dört katı hızla m eydana gelir. Öte yandan, koniler, basillerin yaptığı gibi karanlıkta hassasi­ yet değişim ini ona yakın bir derecede hiç bir yer­ de gerçekleştirmezler. Bu yüzden, hızlı uyuma rağmen, koniler yalnızca birkaç dakika sonra uyu­ m a son verirler, oysa yavaş uyum sağlayan basil­ ler, hassasiyetleri çok büyük miktarda artacak şe ­ kilde dakikalarca hatta saatlerce uyum sağlamaya devam ederler. Ek olarak, basillerin daha fazla du­ yarlılığı, retinada, 1 0 0 ya da daha fazla basilin tek bir gangliyon hücresine konveıjansı ile sağlanır; bu basiller, bu bölümde daha sonra tartışıldığı şe­ kilde, duyarlılıklarını artıracak şekilde sumasyon gösterirler. Aydınlık ve Karanlığa Uyumun Diğer Yolları. Rodopsin veya renkli fotokimyasal maddelerin yoğun­ luklarındaki değişikliklerle ortaya çıkan uyuma ek ola­ rak, gözün, aydınlığa ve karanlığa uyumu için başka iki mekanizması daha vardır. Bunlardan ilki, 49. Bö­

583

lümde tartışıldığı şekilde, pupilla büyüklüğündeki de­ ğişmedir. Bu, saniyenin kesirleri içinde, pupiller açık­ lıktan geçen ışık miktarını değiştirerek, yaklaşık 30 kat uyum sağlar. Diğer yol, retinanın kendisindeki görme zincirinin ardışık aşamalarındaki nöronları ve beyni ilgilendiren sinirsel uyumdur. Yani, ışık şiddeti ilk arttığında, bipolar hücreler, horizontal hücreler, amakrin hücreler ve gangliyon hücreleri tarafından iletilen uyarıların şid­ detlerinin tümü artar. Halbuki, sinir devresindeki ileti­ nin değişik aşamalarında, bu işaretler hızla azalır. Bu uyumun derecesi, fotokimyasal sistemin uyumu sıra­ sında gerçekleşen binlerce katlık uyuma kıyasla yalnız­ ca birkaç katlık da olsa, sinirsel uyum pupilla uyumuna benzer şekilde ve fotokimyasal tam uyum için gerekli dakikalar ve saatlerin tersine, saniyenin kesri içinde meydana gelir. G örm ede Aydınlığa ve Karanlığa Uyumun D e ­ ğeri. Maksimum karanlığa uyum ve maksimum aydınlığa uyum sınırları içinde, göz, ışığa duyarlığı­ nı aydınlanmadaki değişikliklere uyacak şekilde 500.000 ila 1.000.000 kat değiştirebilir. Görüntülerin retina tarafından kaydedilebilmesi, görüntüdeki hem karanlık hem de aydınlık nokta­ ların saptanmasını gerektirdiğinden, retinanın du­ yarlığının her zaman ayarlanması ve böylelikle re­ septörlerin daha aydınlık alanlara yanıt vermesi ancak daha karanlık alanlara yanıt verm em esi ge­ rekir. Retina uyumunun ayarlanam am asına bir ör­ nek, kişi sinema salonundan parlak güneş ışığına çıkınca meydana gelir, öyle ki, görüntülerdeki ka­ ranlık noktalar dahi çok parlak gibi görünür ve so ­ nuç olarak tüm görüntü, farklı bölüm leri arasında­ ki az kontrast nedeniyle solar. Bu zayıf görüştür ve görüntünün karanlık bölgelerinin artık reseptörleri aşırı şekilde uyarm ayacak biçim de, retinanın uyum sağlamasına kadar zayıf kalır. Tersine, bir kişi karanlığa girince, retinanın du­ yarlığı genelde öyle azdır ki, görüntüdeki aydınlık

100,000

10,000

£

3 cö

1000

1

X>

Basil ı yurnu

cc / / /

/ J #

Koni uy umu

10 20 30 40 Karanlıkta geçen dakikalar

50

Ş E K İL 50 - 8 Koni uyumu ile basil uyumunun ilişkisini gösteren karanlığa uyum.

584

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B Özel Duyular

noktalar dahi retinayı uyaramaz. Karanlığa uyum­ dan sonra, aydınlık noktalar kaydedilmeye başlar. Aydınlığa ve karanlığa uyumun uç örnekleri olarak, güneş ışığının şiddeti yıldız ışığının şiddetinin 1 0 milyar katı kadardır, buna rağmen göz hem parlak gün ışığında hem de belli bir dereceye kadar yıldız ışığında işlev görebilir.

RENKLİ GÖRME Önceki bölümlerden, farklı konilerin ışığın farklı renklerine duyarlı olduklarını biliyoruz. Bu bölüm, retinanın görsel spektrumdaki ışığın renklerin fark­ lı derecelerini saptama mekanizmalarının tartış­ masıdır.

Renk Saptamanın Üç -renk Mekanizması Renkli görm enin tüm teorileri, insan gözünün, yalnızca kırmızı, yeşil ve m aviden ibaret m onokrom atik (tek-renkli) ışıkların farklı k om b in as­ yonlarda uygun şekilde karıştırılm ası ile elde ed i­ len renklerin h em en hem en tüm derecelerini sap tam ası şeklindeki iyi bilinen gözleme dayan­ maktadır. Üç Tip Koninin Spektral Duyarlıkları.Renk gör­ me testleri ile, insandaki konilerin üç tipinin spekt­ ral duyarlıklarının, ilgili konilerde bulunan üç tip pigm entin ışık soğurma eğrileri ile esasen aynı ol­ duğu kanıtlanmıştır. Bunlar Şekil 50-7’de görül­ mektedirler ve aynı zamanda Şekil 50-9’da hafifçe farklı olarak gösterilmiştir. Bu eğriler renkli görme olaylarının çoğunu açıklayabilir. Sinir Sisteminde Rengin Yorumlanması. Şekil 50-9'dan hareketle, 580 nanometre dalga boyunda-

Yeşil Kırmızı koni koni

_ı

700

Dalgaboyu (nanometre) Mor

Mavi

Yeşil

Sarı

ki portakal rengi bir m onokromatik ışığın 99 gibi bir uyarı değerine (optimum dalga boyundaki tepe uyarımın yüzde 99'u) kadar kırmızı konileri uyardı­ ğı; yeşil konileri 42 gibi bir uyarı değerine kadar uyardığı fakat mavi konileri hiç uyarmadığı görü­ lür. Öyleyse, bu durumda, üç tip koninin uyarılma oranlan 99:42:0’dır. Sinir sistemi bu oran dizisini portakal rengi duyusu olarak yorumlar, ö te yan­ dan, 450 nanometre dalga boyunda m onokrom atik bir mavi ışık kırmızı konileri 0 uyarı değerine, yeşil konileri 0 uyarı değerine ve mavi konileri 97 uyarı değerine uyarır. 0:0:97'lik bu oran dizisi sinir siste­ mi tarafından mavi olarak yorumlanır. Benzer şe ­ kilde, 83:83:0 oranı sarı, 31:67:36 oranı yeşil olarak yorumlanır. Beyaz Işığın Algılanması. Tüm kırmızı, yeşil ve m a­ vi konilerin yaklaşık eşit uyarımları kişiye beyaz görme hissi verir. Beyaza karşılık gelen ışığın dalga boyu yoktur; bunun yerine, beyaz, spektrumdaki tüm dalga boylarının bileşimidir. Dahası, ilgili koni tiplerini eşit şekilde uyaran yalnız bu üç seçilmiş rengin uygun bileşimi ile retina uyarılarak beyaz duyusu yaratılabilir.

R enk Körlüğü Kırmız - Yeşil Renk Körlüğü. Gözde renge duyarlı konilerin tek bir grubu eksik olduğunda, kişi bazı renkleri diğerlerinden ayırt edemez, örneğin, Şekil 509'da görülebileceği gibi yeşil, sarı, portakal ve kırmızı renklerin dalga boyları 525 ve 675 nanometre arasın­ dadır ve normalde birbirlerinden kırmızı ve yeşil koni­ ler tarafından ayırt edilir. Bu iki koniden biri eksik olursa, kişi bu dört rengi ayırt etmek için artık bu m e­ kanizmayı kullanamaz; kişi özellikle kırmızıyı yeşilden ayıramaz ve bu yüzden kırnuzı-yeşil renk körü olduğu söylenir. Kırmızı konileri olmayan kişi protanop olarak adlandı­ rılır; bu kişinin görme spektrumu kırmızı konilerin ek­ sikliğinden dolayı uzun dalga boyunun sonunda belirgin şekilde kısalmıştır. Yeşil konileri eksik olan renk körü kişi döteranop olarak adlandırılır; bu kişi, kırmızı konileri bulunduğu için uzun dalga boylu ışığı saptayacak son derece normal bir görme spektrumuııa sahiptir. Yeşil-kırmızı renk körlüğü neredeyse tamamen erkek­ lerde ortaya çıkan fakat kadınlar tarafından taşman ge­ netik bir hastalıktır. Yani, dişi X kromozomundaki genler bu konileri kodlar. Renk körlüğü kadında neredeyse hiç bir zaman görülmez, çünkü iki X kromozomundan en az biri hemen hemen her zaman her bir koni tipi için nor­ mal bir gen taşıyacaktır. Ancak erkek yalnız bir X kromo­ zomuna sahiptir, bu yüzden eksik bir gen renk körlüğü­ ne yol açacaktır. Bir erkekteki X kromozomu hiç bir zaman babadan gelmediği, her zaman anneden geldiği için, renk körlüğü anneden oğula geçer ve annenin renk körlüğü taşıyıcısı olduğu söylenir; bu tüm kadınların yaklaşık yüzde 8 ’ini oluşturur.

Portakal Kırmızı

Farklı renklere duyarlı konilerin monokromatikdört renk (mavi, yeşil, sarı ve portakal) ışıkla uyarılma derecesi.

Mavi Zayıflığı. Bazen azalması söz konusuysa da, mavi koniler nadiren eksik olur, bu da genetik olarak edinilen bir durumdur, mavi zayıflığı denen olayın ortaya çıkma­ sına yol açar.

BÖLÜM 50 • Göz: II. Retinanın Reseptör Olarak ve Sinirsel İşlevi

585

ÎA-<1

^ JS S S S IS

:,C W

¿ i» £ V * # * • İVV4 ¿¿a. İki Ishihara kartı. Üstteki: bu kartta normal bir kişi “74” okurken kırmızı-yeşil renk körü "21” okur. Altta­ ki: bu kartta kırmızı körü kişi (protaııop) “4” okur. Normal kişi "42” okur. (Islıilıara’dan: Test Tor Coloıır Blindness. Tok>fo, Kanehara and Co.)

..F » f i? â

Renk Testi Kartları. Renk körlüğün ü lıızlı şekilde tespit eden bir m eto t Şekil 50- 10’da gö sterildiği gibi n ok ta kart­ ların ın ku llanım ına dayanır. Bu kartlar çok say ıd a farklı renkte yanıltıcı noktalarla olu ştu ru lm u ştu r. Ü stteki kart­ ta, n orm al kişi "7 4 ” okuyacaktır, oysa kırm ızı-yeşil renk körü kişi "21" okuyacaktır. Alttaki kartta, n orm al kişi "4 2 ”

• ® *#

"A .i*

> T *V

okuyacaktır, oysa kırm ızı körü "p ro tan o p " "2" ve yeşil k ö ­ rü "d ö teran op ” "4" okuyacaktır. Bu kartlar, Şekil 50-9’daki farklı konilerin spektral d u ­ yarlılık eğrileri ile b erab er in celen irse b azı renkteki n o k ­ talara renk körü kişilerce nasıl aşırı ö n em verildiği k o lay ­ ca anlaşılabilir.

586

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B Özel Duyular

RETİNANIN SİNİRSEL İŞLEVİ Retinanın Sinirsel Devresi Bu bölüm ün ilk şekli olan Şekil 50-1 retinadaki si­ nirsel organizasyonun olağanüstü karm aşasını göstermektedir. Bunu basitleştirmek için, Şekil 501 1 , solda periferik retina devresi ve sağda foveal re­ tina devresi olmak üzere, retinanın sinirsel bağlan­ tılarının tem el esaslarım göstermektedir. Farklı si­ nirsel hücre tipleri aşağıdadır: 1. Fotoreseptörlerin kendileri: basillerv e koniler. Bunlar sinyalleri dış pleksiform tabakaya iletirken bipolar hücreler ve horizontal hücreler ile sinaps yaparlar. 2. Sinyalleri dış pleksiform tabakada, basil ve ko­ nilerden bipolar hücre dendritlerine yatay olarak ileten horizontal hücreler. 3. Sinyalleri basil, koni ve horizontal hücreler­ den, gangliyon hücreleri ve amakrin hücreler ile si­ naps yaptıkları iç pleksiform tabakaya ileten b ip o ­

lar hücreler. 4. Sinyalleri iki doğrultuda ileten, bipolar hücre­ lerden doğrudan gangliyon hücrelerine ya da iç pleksiform tabaka içinde bipolar hücre aksonları, gangliyon hücreleri dendritleri ve/veya diğer amak­ rin hücreler arasında ileten am akrin hücreler. 5. Çıkış sinyallerini retinadan optik sinir aracılı­ ğıyla beyne ileten gangliyon hücreleri. Retinadaki altıncı bir sinirsel hücre tipi de şekil­ de gösterilm eyen, interpleksifonn hücredir. Bu hücre sinyalleri retrograd olarak, iç pleksiform ta­ bakadan dış pleksiform tabakaya iletir. Bu sinyalle­ rin tümü inhibitördür ve görsel sinyallerin hori­ zontal hücreler tarafından dış pleksiform tabaka iç inde lateral yayılımını kontrol ettiğine inanılır. Rol­

Pigment tabakası Koniler Basiller

Basil çekirdekleri horizontal hücre

9

Bipolar hücre Amakrin hücreler

U ,

Gangliyon —'hücreleri

Ş E K İL 50- 11 Retinanın nöral organizasyonu: solda periferik alan, sağda toveal alan.

leri olaslıkla, görsel resimdeki kontrast derecesinin kontrolüne yardımcı olmaktır. Konilerden Gangliyon Hücrelerine Olan Görme Yolu Basil Yolundan Farklıdır. Diğer duyu sistem ­ lerimizin bir çoğu için doğru olduğu gibi, retinanın da hem basil görüşüne dayanan eski bir tip ve hem de koni görüşüne dayanan yeni bir tip görmesi var­ dır. Koni görüşü için gerekli görsel sinyalleri ileten sinir hücreleri ve sinir lifleri, basil görüşü için görsel sinyalleri taşıyanlardan belirgin şekilde büyüktür ve sinyaller beyne iki ila beş kez daha hızlı iletilirler. Ayrıca, iki sistem için sinir devreleri aşağıdaki gibi biraz farklıdır. Şekil 50-11’de en sağda, yeni, hızlı koni sistem ini temsil eden retinanın foveal bölüm ünden başlayan görme yolu gösterilmiştir. Bu, direkt yoldaki üç n ö ­ ronu gösterir: (1) koniler, (2) bipolar hücreler ve (3) gangliyon hücreleri. Ek olarak, horizontal hücreler inhibitör sinyalleri dış pleksiform tabaka içinde lateıal olarak iletirler ve amakrin hücreler iç pleksi­ form tabaka içinde sinyalleri lateral olarak iletirler. Şekil 50-1 l ’de solda, hem basillerin hem de koni­ lerin yer aldığı periferik retina için sinirsel bağlan­ tılar gösterilmiştir. Üç bipolar hücre gösterilmiştir; ortada bulunan yalnız basillerle bağlantıdadır, eski görüş sistemini temsil eder. Bu durumda bipolar hücrelerden çıkan sinyal yalnız amakrin hücrelere geçer ve bunlar da sinyalleri gangliyon hücrelerine iletirler. Böylece, saf basil görmesi için, direkt gör­ me yolunda dört nöron vardır: ( 1 ) basiller, (2 ) bipo­ lar hücreler, (3) amakrin hücreler ve (4) gangliyon hücreleri. Ayrıca, horizontal ve amakrin hücrelerin her ikisi de lateral bağlantılar sağlarlar. Şekil 50-11 ’in periferik retina devresinde gösteri­ len diğer iki bipolar hücreler, hem basiller hem de koniler ile bağlantı yapar; bu bipolar hücrelerin çıkış sinyalleri hem direkt olarak hem de amakrin hücreler yolu ile gangliyon hücrelerine geçer. Retinal N öronlar Tarafından Salman N ö ro transmiterler. Retinada sinaptik ileti için kullanı­ lan nörotransm iterler tümüyle açıklanabilm iş d e­ ğildir. Bununla beraber, basiller ve konilerin her ikisi de bipolar hücrelerle yaptıkları sinapslarda glutam at serbestlerler. Ve, histolojik ve farm ako­ lojik çalışmalar o bölgede tümü norm alde in h ib i­ tör transmiter olarak işlev gören, g a m a-a m in o büıtirik asit, glisin, dopam in , asetilkolin ve indolanıin gibi en azından sekiz çeşit transm iter m ad d e­ si serbestleyen bir çok tipte am akrin hücrelerin bulunduğunu gösterm iştir. Bipolar, horizontal ve in teıpleksiform h ü crelerin n ö ro tran sm iterleri açık değildir, ancak horizontal hücrelerin en azın­ dan bazı sinapsları kimyasal iletiden çok elektrik­ sel ileti yaparlar. Retinal Nöronlardaki Çoğu Sinyalin İletisi Aksi­ yon Potansiyeli ile Değil, Elektrotonik İleti ile Olur. Görme sinyallerini her zam an aksiyon potan­ siyelleri ile ileten tek retinal sinir hücresi gangliyon hücreleridir ve sinyallerini beyne kadar göndeıir-

BÖLÜM 50 • Göz: II. Retinanın Reseptör Olarak ve Sinirsel İşlevi

ler. Önemleri hala soıgulansa da, amakrin hücre­ lerden de zaman zaman aksiyon potansiyeller kay­ dedilebilir. Bunların dışında, tüm retinal nöronlar, aşağıda açıklandığı şekilde, görm e sinyallerini elektivton ik ileti ile gönderirler. Elektrotonik ileti nöronal sitoplazma içinde eksitasyon noktasından çıkış sinapsına kadar tüm yol­ da aksiyon potansiyeli değil, direkt elektrik akımı anlam ına gelir. Gerçekte, basil ve konilerde dahi, görme sinyallerinin oluştuğu dış segmentlerinden sinaptik cisimlere kadar ileti elektrotonik ileti ile olur. Yani, dış segm entte ışığa reaksiyon olarak hiperpolarizasyon meydana geldiği zaman, hem en hem en aynı hipeıpolarizasyon derecesi direkt elektrik akımı yolu ile iletilir, aksiyon potansiyeli meydana gelmez. Sonra, basil ya da koniden salı­ verilen transmiter bir bipolar hücreyi ya da horizontal hücreyi uyardığında, bir kez daha sinyal, gi­ rişten çıkışa kadar aksiyon potansiyelleri ile değil, direkt elektrik akımı ile iletilir. Elektrotonik iletinin önemi, sinyal şiddetinin d e­ receli iletisine olanak sağlamasıdır. Böylece, basil ve koniler için, hiperpolarizasyona yol açan çıkış sinyalinin şiddeti, aydınlanma şiddeti ile doğrudan ilişkilidir; sinyal aksiyon potansiyellerinde olduğu gibi hep ya da hiç şeklinde değildir.

G ö rse l K o n tra stı A rtıra n Lateral in h ib is y o n - H o riz o n ta l H ü cre le rin İşlevi Şekil 50-11’de gösterilen horizontal hücreler, bipo­ lar hücre dendıitleri ile olduğu gibi, basil ve konile­ rin sinaptik gövdeleri arasında lateral bağlantı ya­ parlar. Horizontal hücrelerin outputları her zam an iııhibitördür. Bu yüzden, bu lateral bağlantı, tüm diğer duysal sistemlerde önemli olan aynı lateral inhibisyon olayına olanak sağlar, yani görsel pateınlerin uygun görsel kontrastla merkezi sinir sis­ temine kadar iletilmesini sağlamaya yardım eder. Bu olayı açıklayan Şekil 50-12'de retinada odaklan­

Işık huzmesi

Uyarılmış alan

Ne uyarılmış ne inhibe edilmiş

inhibe edilmiş alan

Ş E K İL 50 ■ 12 "Lateral inhibisyon" prensibi: küçük bir ışık huzmesi tarafından bir retina alanında oluşturulan eksitasyon ve inhibisyon.

587

mış küçük bir ışık noktası gösterilmiştir. Işığın düş­ tüğü en merkezi bölgeden başlayan görme yollan uyarılırken, tabakalardaki dendritik ve aksonal dal­ lanm anın yayılması ile uyarıcı sinyal retinada ge­ nişçe yayılacağına, horizontal hücrelerdeki ileti çevre bölgelerde lateral inhibisyon sağlayarak b u ­ nu önler. Bu, görsel resimdeki kontrastlı kenarların iletilm esinde yüksek görme keskinliğine olanak sağlayan esas mekanizmadır. Bazı amakrin hücre­ lerin de ek lateral inhibisyon sağlaması ve retina­ nın iç pleksiform tabakasında görsel kontrastın da­ ha da artmasını sağlaması olasıdır.

Bazı B ip o la r H ü c re le rin U yarılm ası ve D iğ e rle rin in In h ib is y o n u -D e p o la riz e ve H ip e rp o la riz e E dici B ip o la r H ü c re le r Depolarize edici bipolar hücre ve hiperpolarize ed i­ ci bipolar hücre olarak iki tip bipolar hücre, görme yolunda eksite edici ve inhibe edici zıt uyarılar oluştururlar. Yani, basil ve koniler uyarıldığı zaman bazı bipolar hücreler depolarize ve diğerleri hiper­ polarize olurlar. Bu iki tip bipolar hücredeki yanıtın farklılığı için iki olası açıklama vardır. Bir açıklama, iki bipolar hücre­ nin tümüyle farklı tipte olduğu, basil ve koniler tara­ fından serbestlenen glutamat nörotransmiterine ya­ nıt olarak bir tipin depolarize olduğu ve diğer tipin hiperpolarize olduğu şeklindedir. Diğer olasılık ise, bazı bipolar hücrelerin basil ve konilerden direkt uyarı alması, oysa diğerlerinin sinyallerini indirekt olarak bir horizontal hücre aracılığı ile almasıdır. Ho­ rizontal hücre inhibitör bir hücre olduğu için, elekt­ riksel yanıtın polaritesi tersine döner. Bipolar yanıtların iki tipinin mekanizmasından bağımsız olarak, bu fenomenin önemi, bipolar hüc­ relerin bir yarısının pozitif sinyalleri diğer yarısının negatif sinyalleri iletmesine izin vermesidir. Daha sonra pozitif ve negatif sinyallerin beyne görsel bil­ giyi iletmede birlikte kullanıldıklarını göreceğiz. Depolarize edici ve hiperpolarize edici bipolar hücreler arasındaki bu zıt ilişkinin bir diğer önemi de horizontal hücre m ekanizm asına ek olarak, ikinci bir lateral inhibisyon mekanizması sağlam a­ sıdır. Depolarize ve hiperpolarize edici bipolar hücreler yanyana uzandıklarından görüntüdeki kontrast sınırları ayırt edici bir mekanizma oluştu­ rurlar. Bu sınır, doğrudan iki komşu fotoreseptör arasında bile uzansa ayırt edici olur. Farklı olarak, lateral inhibisyon için horizontal hücre m ekaniz­ ması çok daha büyük mesafelerde iş görür.

A m a k rin H ü c re le r ve İşlevleri M orfolojik ve histokim yasal yollarla 30 kadar amakrin hücre tipi tanımlanmıştır. Amakrin hücre­ lerin yarım düzine kadar tipinin işlevleri karakterize edilmiştir ve her biri bir diğerinden farklıdır. D i­ ğer amakrin hücrelerin henüz tanım lanm am ış çok sayıda ek işlevlerinin bulunması olasıdır. Amakrin hücrenin bir tipi, basil görmesi için ge-

588

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B Özel Duyular

ıekli olan direkt yolun - yani, basilden bipolar hüc­ relere sonra amakrin hücrelere, sonra gangliyon hücrelere - bir parçasıdır. Amakrin hücrelerin diğer bir tipi görsel sinyalin başlangıcında kuvvetle cevap verir ancak cevap hızla kaybolur. Diğer amakrin hücreler görsel sin­ yalin kayboluşunda kuvvetle cevap verir, ancak ce­ vap yine hızla kaybolur. Yine başka amakrin hücre­ ler yönden bağımsız olarak basitçe aydınlanmada­ ki bir değişikliği işaret edecek şekilde, ışık hem yan­ dığında hem de söndüğünde cevap verirler. Yine başka bir amakrin hücre tipi, bir ışık nokta­ sının retinada belli bir doğrultuda hareket etm esi­ ne yanıt verir; bu yüzden, bu amakrin hücrelerin yöne duyarlı oldukları söylenir. O halde, bir anlamda, amakrin hücreler görsel sinyallerin retinayı terk etm eden önceki başlangıç analizinde yardımcı ara nöronlardır.

Gangliyon Hücreleri Gangliyon Hücrelerinin Foveada Konilerle ve Periferik Retinada Basil ve Konilerle Bağlantısı. Her retina yaklaşık 100 milyon basil ve 3 milyon ko­ ni içerir; oysa gangliyon hücresi sayısı yalnızca 1 , 6 milyon kadardır. Yani, her bir optik sinir lifine orta­ lama 60 basil ve 2 koni bağlanır. Periferik retina ve merkezi retina arasında büyük farklılıklar bulunur. Foveaya yaklaşıldıkça, her bir optik life daha az sayıda basil ve koni bağlanır ve basil ve konilerin her ikisi de incelir. Bu iki etki, m erkezi retinaya doğru görme keskinliğini giderek artırır. Ve en merkezde, merkezi foveada, yalnızca ince koniler bulunur, yaklaşık 35.000 tanedir ve ba­ sil yoktur. Ayrıca, Şekil 50-11’de gösterildiği gibi, bu bölgeden çıkan optik sinir lifi sayısı koni sayısına hem en hem en eşittir. Bu, esas olarak, çok daha za­ yıf periferik keskinliğe kıyasla, merkezi retinadaki yüksek derecedeki görme keskinliğini açıklar. Periferik ve merkezi retina bölümleri arasındaki diğer bir farklılık, periferik retinanın zayıf ışığa çok daha fazla duyarlı oluşudur. Bu kısmen basillerin ışığa konilerden 30 ila 300 kez daha duyarlı olma gerçeğinden ortaya çıkar, ancak daha periferik reti­ nada 2 0 0 gibi büyük sayılardaki basilin aynı optik sinir lifine bağlanması gerçeği bu duyarlılığı daha da büyütür, öyle ki, basillerin sinyalleri eklenerek periferik gangliyon hücrelerinin daha da şiddetli uyarılmasına yol aç ar.

Retinal Gangliyon Hücrelerinin Üç Tipi ve İlgili Alanları W, X ve Y hücreleri olarak belirtilen üç ayrı gangli­ yon hücresi grubu vardır. Bunların her biri faiklı iş­ leve sahiptir. Basil Görmesinin W Hücreleri ile iletilmesi. Tüm gangliyon hücrelerinin yaklaşık yüzde 40’ını oluştu­ ran W hücreleri 10 mikrometreden daha küçük çaplı küçük hücrelerdir ve kendi optik sinir liflerinde sin­ yalleri yalnızca 8 m/sn’lik düşük hızlarda iletirler. Bu

gangliyon hücreleri uyarılarının çoğunu, küçük bipo­ lar hücreler ve amakrin hücreler yolu ile basillerden alırlar. Retinada geniş alanları vardır çünkü dendritleri, iç pleksiform tabakada, yaygın alanlardan uyarı alacak şekilde genişçe yayılır. Fizyolojik deneylerin yanı sıra histolojiye dayan­ dırıldığında, W hücrelerinin görme alanı içinde her yerde, doğrultusal hareketleri saptam ada özellikle hassas olduğu ve karanlık koşullar altında kaba b a­ sil görmemizin büyük bölümü için önem li olabile­ ceği görülmektedir. Görsel Resmin ve Rengin X Hücreleri Tarafın­ dan iletilmesi. Gangliyon hücrelerinin toplamının yüzde 55’ini oluşturan, ençok sayıda bulunanı X hücreleridir. Çapları orta büyüklükte, 10 ve 15 m ik­ rometre arasındadır ve kendi optik sinir liflerinde uyarıyı yaklaşık 14 m/sn hızla iletirler. X hücrelerinin alanları küçüktür, çünkü dendritleıi retinada genişçe yayılmaz. Bu sebepten, sinyal­ ler daha çok dar retinal bölgeleri temsil eder. Bu yüzden, görsel resmin kendi esas olarak X hücrele­ ri tarafından iletilir. Ayrıca, her X hücresi en az bir koniden uyarı aldığı için, X hücre iletisi olasılıkla tüm renkli görmeden sorumludur. Y Hücrelerinin Görsel Resmindeki Anlık Deği­ şimleri İletme işlevi. Y hücreleri tüm hücrelerin en büyük olanlarıdır. Çapları 35 mikrometreyi bulabilir ve sinyallerini beyne 50 m/sn'lik bir hızla ya da daha hızlı iletirler. Gangliyon hücrelerinin sayıca en az olanlarıdır, toplam rakamın yalnızca yüzde 5'ini oluştururlar. Ayrıca, geniş dendritik alanları vardır, böylece sinyaller, bu hücreler tarafından retinanın geniş alanlarından yakalanırlar. Y gangliyon hücreleri, görsel resimdeki hızlı h a­ reket ya da ışık şiddetindeki hızlı değişiklik gibi hız­ lı değişimlere amakrin hücrelerin çoğu gibi yanıt verirler, saniyenin yalnızca kesirleri kadar bir süre için yoğun sinyaller gönderirler. Bu gangliyon h ü c­ releri, şüphesiz, görme alanında herhangi bir yerde anormal bir görsel olay olduğunda neredeyse anın­ da merkezi sinir sistem ine haber verir; ancak, göz­ lerin hareketi görüntüye doğru hareket ettirilm esi­ ni sağlayacak uygun ipuçlarını vermesi dışında, olayın yerini hatasız olarak belirleyemez.

Gangliyon Hücrelerinin Uyarılması Gangliyon Hücrelerinde Spontan, Sürekli Aksi­ yon Potansiyelleri. Gangliyon hücrelerinden baş­ layan uzun optik sinir lifleri beyne giderler. Söz ko­ nusu olan uzun m esafeden dolayı, elektıotonik ile­ ti metodu artık uygun değildir; bu yüzden, bunun yerine gangliyon hücreleri sinyallerini aksiyon po­ tansiyelleri şeklinde iletirler. Dahası, uyaıılmadığı durumlarda dahi, büyük gangliyon hücrelerinden kalkan sinir lifleri daha hızlı ateşlem ek üzere sani­ yede 5 ve 40 arasında değişen hızlarda sürekli sin ­ yalleri iletmeye devam ederler. Görsel sinyaller, bu arka alandaki gangliyon hücre aktivitesi ile üst üste binerler.

BÖLÜM 50 • Göz: II. Retinanın Reseptör Olarak ve Sinirsel İşlevi

Işık Şiddetindeki Değişikliklerin iletilmesi - Açıl­ ma - Kapanma Cevabı. Birç ok gangliyon hücresi, özellikle, ışık şiddetindeki değişiklikler ile uyarılırlar. Bu durum Şekil 50-13’teki sinir uyarılarının kayıtları ile gösterilmiştir. Üst bölümde, ışık ilk kez aç ıldığında saniyenin kesri kadar süren hızlı uyarılar görül­ mektedir; ancak, bu hız saniyenin kesri içinde azal­ maktadır. Alttaki eğri ışık noktasının yan tarafında bulunan bir gangliyon hücresinden elde edilmiştir; bu hücre lateral inhibisyondan dolayı, ışık açıldığın­ da belirgin şekilde inhibe edilmiştir. Sonra, ışık söndürüldüğünde zıt etki meydana gelmiştir, Bu sebep­ ten, bu kayıtlar “açık-kapalı" ve “kapalı-açık” yanıtla­ rı olarak adlandırılır. Bu yanıtların zıt yönelimleri, depolarize ve hiperpolarize edici bipolar hücrelerden kaynaklanmaktadır ve yanıtların geçici doğası kıs­ men benzer geçici yanıtlar veren amakrin hücreler tarafından oluşturulmuştur. Gözlerin ışık şiddetindeki değişim leri tespit eden bu yeteneği merkezi retinada olduğu kadar güçlü bir şekilde peıiferik retinada da gelişmiştir. Örne­ ğin, görüş alanının periferik bölümünde uçan bir sivrisinek anında tespit edilir, ö te yandan, sakin bir şekilde duran aynı sivrisinek görsel saptam a içn gerekli eşiğin altında kalır.

Görsel Sahnede Kontrastları Tanımlayan Sin­ yallerin İletilmesi - Lateral İnhibisyonun Rolü Gangliyon hücrelerinin çoğu görsel sahnenin gerçek aydınlanma düzeyine yanıt vermez; bunun yerine, esasen sahnenin kontrastlı sınırlarına yanıt verirler. Bu olay, sahnenin paterninin beyne iletil­ m esindeki ana yol gibi göründüğünden önce bu olayın nasıl, gerçekleştiğini açıklayalım. Yaygın bir ışık tüm retinaya uygulandığında, yani düşen ışıkla tüm fotoıeseptörler eşit şekilde uyarıl­ dığında, gangliyon hücrelerinin kontrasta duyarlı olanları ne uyarılır ne de inhibe olur. Bunun nedeni, fotoıeseptörlerden depolarize edici bipolar hücreler yoluyla direkt olarak iletilen sinyallerin uyarıcı ol­ masıdır; oysa, hoıizontal hücreler ve hiperpolarize edici bipolar hücreler aracılığı ile lateral olarak ileti­ len sinyaller inhibe edicidir. Bu yüzden, bir yolla di-

Açık

Kapalı

ı iiımıı Uyarılma

Lateral inhibisyon

ŞEKİL 5 0 - 13 (1) Bir ışık noktası tarafından uyarılmış alan ve (2) uyarılan nok­ taya hemen komşu bir alanda gangliyon hücrelerinin ışığa yanıtları; bu alandaki gangliyon hücreleri lateral inhibisyon mekanizması ile inhibe edilmiştir. (Granit’teıı modifiye edil­ miştir: Receptors and Sensory Perception: A Discussion of Aims, Means, and Results of Electrophysiological Research Into the Process of Reception. New Haven, CT, Yale University Press, 1955).

589

ŞEKİL 50 - 14 Retinada basillerin, horizantal hücrelerin (H), bir bipolar hüc­ renin (B) ve bir gangliyon hücresinin (G) tipik yerleşimi; basil ve horizontal hücreler arasındaki sinapslarda uyarılma, am a lıorizontal hücreler ve bipolar hücreler arasında inhibisyon görül­ mektedir.

rekt olarak iletilen uyarıcı sinyaller, lateral yollardan iletilen inhibitor sinyaller tarafından nötralize edili­ yor gibidir. Bunun iç in, üç fotoreseptör içeren bir devre Şekil 50-14’de gösterilmiştir; bu reseptörlerin merkezde bulunanı depolarize edici bir bipolar hüc­ reyi uyarır. Yanlardaki iki reseptör, aynı bipolar hüc­ reye, horizontal hücreler aracılığıyla bağlanmıştır. Eğer bu reseptörler de ışıkla uyarılırsa, horizontal hücreler direkt uyarıcı sinyali nötralize eder. Şimdi, görsel sahnede, bir kontrast sınır oluştu­ ğunda neler olduğunu inceleyelim. Yine Şekil 5014'e göre, ortadaki fotoreseptör parlak bir ışık nokta­ sı ile uyarılırken, yandaki iki fotoreseptöıden birinin karanlıkta kaldığını varsayalım. Parlak ışık noktası, bipolar hücre aracılığıyla direkt yolu uyarır. Sonra, ek olarak, karanlıkta kalan yandaki fotoıeseptörlerden biri horizontal hücrelerden birinin inhibe olmasına yol açar. Sonra, bu hücre bipolar hücre üzerindeki inhibe edici etkisini kaybeder ve bu bipolar hücrenin daha da uyarılmasına yol açar. Böylece, görsel kont­ rastın olduğu yerlerde, direkt ve lateral yollardaki sinyaller birbirlerini kuvvetlendirir. Özet olarak, gözdeki lateral inhibisyon mekaniz­ ması diğer birçok duysal sistemdeki gibi işlev görür, yani, kontrast saptamaya ve güçlendirmeye yarar.

G a n g liy o n H ü cre le ri Ta ra fın d an Renk S in ya lle rin in İle tilm e s i Tek bir gangliyon hücresi çok sayıda ya da az sayı­ da koni tarafından uyarılabilir. Üç koni tipinin tü ­

590

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B Özel Duyular

mü - kırmızı, mavi ve yeşil tip - aynı gangliyon hücresini uyardığında, gangliyon hücresinden ile­ tilen sinyal, spektıum un herhangi bir rengi için olanın aynıdır. Bu sebepten, bu sinyal farklı renk­ lerin saptanm asında rol oynamaz. Aksine, "beyaz” bir sinyaldir. Öte yandan, bazı gangliyon hücreleri belli bir renk koni tarafından uyarılırken, ikinci bir koni tipi tarafından inhibe edilir. Örneğin, bu durum kırmı­ zı ve yeşil koniler için sıkça meydana gelir, kırmızı eksitasyona yol açarken yeşil inhibisyona yol açar ya da tersine, yeşil eksitasyona yol açarken kırmızı inhibisyona yol açar. Aynı zıt etki bir taraftan mavi koniler diğer taraftan da kırmızı ve yeşil konilerin kombinasyonu arasında da vardır; mavi ve sarı

renkler arasında zıt bir uyarılma - inhibisyon ilişki­ si gösterirler. Renklerin bu zıt etkilerinin m ekanizm ası şöyledir: Bir renk-tipi koni depolarize edici bipolar h ü c­ re üzerinden, direkt uyarıcı yolla gangliyon hücre­ sini uyarır, öte yandan, başka bir renk tipi ise hipeı polaıize edici bir bipolar hücre üzerinden indirekt inhibitor yolla gangliyon hücresini inhibe eder. Bu renk-kontrast m ekanizm asının önemi, reti­ nanın kendisinin, renkleri ayırt etmeye başladığı bir mekanizmayı oluşturmasıdır. Böylece gangli­ yon hücresinin, her bir renk-kontrast tipi bir renk tarafından uyarılırken “zıt renk” tarafından inhibe edilir. Böylece, renk analizi retinada başlar ve tü­ müyle beynin bir işlevi değildir.

REFERANSLAR A lbert D M , Ja k o b iec F A : Prin ciples and Prac­ tice o f Ophthalm ology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1 9 94. B ack h a ris W , K lie g l R , W ern er J S : C o lo r V i­ sion. B erlin : W alter de Gruyter, 1 9 98. B arn es S : A fter transduction: response shaping and control o f transm ission by ion channels o f the photoreceptor inner segm ents. N euro­ scie n c e 5 8 :4 4 7 , 1994. B e rg er JW , F in e S L , M aguire M G : A gerelated M acu lar Degeneration. S t. Lo u is: M osb y, 1999. Bloom field S A : O rientation-sensitive am acrine and ganglion c e lls in the rabbit retina. J Neurophysiol 7 1 :1 6 7 2 , 1994. B o v in o JA : M acu lar Surgery. Redding, M A : A ppleton & Lan ge, 1994. C oscas G , C ard illo Piccolin o F : R etin al Pig­ m ent Epithelium and M acu lar D iseases. B o sto n : K lu w e r.1 9 9 8 . D e F e lice L J : E le c tric a l Properties o f C ells: Patch C lam p fo r B io lo g ists. New Y ork: Plenum Press, 1997. Freem an W R : Practical A tlas o f R etin a l D is ­ ease and Therapy. New Y o rk : R av en Press, 1993. Friedlaender M H : A llergy and Im m unology o f the E ye. New Y o rk : R aven Press, 1993.

Hampton G R , N elsen P T : A ge-R elated M a cu ­ lar D egeneration: Principles and Practice. New Y o rk : Raven Press, 1992. Hendee W A , W ells PN T: T h e Perception o f V isual Inform ation. New Y o rk : Springer, 1997. Iyer P V , Row land R : O phthalm ic Pathology. New Y ork: Churchill Livingstone, 1994. Ja co b s G H : Prim ate photopigm cnts and p ri­ mate color vision. Proc Natl A cad S e i U S A 9 3 :5 7 7 , 1996. M argo C E , Hanied L M , M am cs R N : D iagn o s­ tic Problem s in C linical O pthalm ology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. M asland R H : U nscram bling co lo r vision. S c i ­ ence 2 7 1 :6 1 6 , 1996. M iller J L , Picon cs A , K orenbrot J I : D iffer­ en ces in transduction betw een rod and con e photoreceptors: an exploration o f the role o f calcium hom eostasis. Curr Opin N curobiol 4 :4 8 8 1994. O lk R J, L ee C M : D iabetic Retinopathy: P racti­ ca l M anagem ent. Philadelphia: J B Lippincott, 1993. O w en W G : Ion ic conductances in rod photore­ ceptors. Annu R ev P hysiol 4 9 :7 4 3 , 1987.

Peym an G A , Schulm an J A : Intravitreal S u r­ gery: Principles and P ractice. 2nd ed. R ed ­ ding, M A : A ppleton & L an ge, 1994. R ao V R , Oprian D D : A ctivatin g m utations o f rhodopsin and other G protein-coupled re­ ceptors. Annu R ev B io p h y s B io m o l Struct 2 5 :2 8 7 , 1996. R o d ieck R W : T h e First Step s in S eein g . S u n ­ derland, M A : Sin auer A ssocia tes, 1998. Sm ith G , A tchison D A : T h e E y e and Visual O ptical Instruments. C am brid ge, U K : C am ­ bridge U niversity P ress. 1 9 97. W ade N: A Natural H istory o f V isio n . C am ­ bridge, M A : M IT Press, 1 9 9 8 . W assle H, B o y co tt B B : Fu n ction al architecture o f the mam m alian retina. Ph y siol R e v 7 1 : 4 4 7 , 1991. W illiam s D, Sekiguchi N , Brainard D : C olor, contrast sensitivity, and the co n e m osaic P roc Natl A cad S c i U S A 9 0 :9 7 7 0 , 1993. W u S M : Synaptic transm ission in the outer retina. Annu R e v P h y siol 5 6 :1 4 1 , 1994. Zhao S , R izzo lo L J , B arn stab le C J: D ifferenti­ ation and transdiffcrentiation o f the retinal pigm ent epithelium . Int R e v C ylol 1 7 1 :2 2 5 , 1997.

Görme Yolları İki retinadan görme korteksine giden ana görme yolları Şekil 51-1’de görülmektedir. Sinir uyarıları retinaları terk edince, optik sinirler aracılığıyla ar­ kaya geçerler. Optik kiazmada, retinaların nazal yanlarından kalkan liflerin tam am ı karşı tarafa ge­ çerler, diğer taraf temporal retinalardan kalkan lif­ lere katılırlar ve optik traktıısu meydana getirirler. Herbir optik traktusun lifleri dorsal lateral genikiilat nükleusta sinaps yapar ve buradan kalkan geni-

kiilokalkarin lifler, optik radyasyon (ya da genikiilokalkarin traktus) yolu ile oksipital lobun kalkarin bölgesindeki primer görme korteksine ulaşır. Ek olarak, görme lifleri beynin daha eski bölgele­ rine geçerler. (1) Olasılıkla vücudun çeşitli fizolojik değişimlerini gece ve gündüzle sinkronize eden sirkadiyen ritmin kontrolünü sağlamak üzere, optik traktustan hipotalamusun suprakiazmatik niikleıısuna; (2 ) önemli cisimler üzerine gözün odaklan­ ması için refleks hareketleri ve pupilla ışık refleksini sağlamak üzere pretektal çekirdeklere, (3) iki gözün hızlı doğrultusal hareketlerini kontrol etmek üzere siıperiyör kollikulusa ve (4) olasılıkla, vücudun bazı davranışsal işlevlerini kontrole yardım etmek üzere, talamusun veııtral lateral genikülat nükleusuna ve sonra beyni çevreleyen bazal bölgelere ulaşır. Böylece, görme yolları kabaca, orta beyin ve ön beynin tabanına ulaşan eski sistem ve görme kor­ teksine direkt ileti sağlayan yeni sistetn şeklinde ay­ rılabilir. Yeni sistem, insanlarda, görsel şeklin, renk­ lerin ve diğer bilinçli görmenin hem en tüm yönle­ riyle algılanmasından sorumludur. Öte yandan, birçok ilkel hayvanda, tıpkı görme korteksinin m e­ melilerde kullanılmasında olduğu gibi, görsel şekil dahi eski sistem le süperiyör kollikulusu kullanarak tespit edilir.

Dorsal Lateral Genikülat Nükleusun İşlevi Yeni görme sistem inin optik sinir liflerinin tümü, Şekil 50-1’de gösterildiği gibi, basitçe lateral geni­ külat cisim olarak adlandırılan, talamusun dorsal

ucundaki dorsal lateral genikülat niikleus içinde sonlanır. Dorsal lateral genikülat nükleus iki tem el işlev görür; ilki, optik traktusun görsel bilgisini, o p ­ tik radyasyon (geııikülokalkarin traktus da denir) yolu ile görme korteksine bağlar. Bu ileti işlevi ku­ sursuzdur; öyle ki, retinadan görme korteksine ka­ dar tüm yol boyunca yüksek derecede uzamsal doğrulukla, tam bir biıe-bir ileti vardır. Optik kiazmayı geçtikten sonra, optik traktustaki liflerin yalısının bir gözden, diğer yarısının diğer göz­ den kaynaklanarak, iki retina üzerindeki karşılık ge­ len noktaları temsil ettiği hatırlanacaktır. Bununla beraber, iki gözden gelen sinyaller, dorsal lateral geni­ külat nükleus içinde ayrı tutulurlar. Bu nükleus, alü nükleer tabakadan oluşmuştur. II., III. ve V. tabakalar (ventralden doısale) sinyalleri, ipsilateral retinanın temporal bölgesinden alırlar; oysa, I., IV. ve VI. taba­ kalar sinyalleri karşı gözün nazal retinasından alırlar. İki gözün birbirine karşılık gelen ıetinal alanları, eş­ leşmiş tabakalarda yaklaşık olarak birbiri üstüne yer­ leşmiş nöronlara bağlanırlar ve benzer paralel ileti görme korteksine kadar tüm yol boyunca korunur. Dorsal lateral genikülat nükleusun ikinci önemli işlevi, görme korteksine sinyallerin iletilmesinde "kapı” görevi yapmaktır; yani, kortekse sinyallerin ne kadarının geçm esine izin verileceğini kontrol etmektir. Nükleus geçiş kontrolü için sinyallerini iki esas kaynaktan alır: ( 1 ) primer görme korteksinden lateral genikülat nükleusa doğru ters yönde dönen kortikofiigal liflerden ve (2 ) mezansefalonun retiküler alanlarından. Bunların ikisi de inhibitördür ve uyarıldığında, gerçekten de dorsal late­ ral genikülat nükleusun seçilm iş bölüm lerinde ile­ tiyi kapatabilir. Bu nedenle, bu her iki kapı devresi­ nin, geçm esine izin verilen görsel bilginin kontro­ lüne yardımcı olduğu varsayılır. En son olarak, dorsal lateral genikülat nükleus, başka bir yola daha ayrılır: (1) I. ve II. tabakalar bü­ yük nöronlar içerdikleri için magnoselliiler tabaka­ lar olarak adlandırılır. Bunlar input (giriş) sinyalleri­ nin hemen hemen tamamını büyük tip Y ıetinal gangliyon hücrelerinden alırlar. Bu magnosellüler sistem, görme korteksine çabuk iletim sağlayan bir yol sağlar. Öte yandan, bu sistem renk körüdür, yal­ nız siyah ve beyaz bilgi taşır. Ayrıca, bire-bir ileti za­ yıftır, çünkü, o kadar fazla sayıda Y gangliyon hücıe-

591

592

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

Lateral genikülat cisim Optik radyasyon

Optik traktus Optik kiazma Optik sinir

Görme korteksi

Sekonder görme alanları

Primer görme 4 korteksi

Maküla

ŞEKİL 51 - 2 Mediyal oksipital korteksin kalkarin fisüründeki görme kortek­ si.

ŞEKİL 51 - 1 Gözlerden görme korteksine giden temel görme yollan. (Polyak’tan modifiye edilmiştir. The Retina. (C) 1941 by The Univer­ sity of Chicago. Her hakla saklıdır).

si yoktur ve dendritleri retinada genişçe yayılır. (2 ) III. ila VI. tabakalar paruoseliiler tabakalar olarak adlandırılır, çünkü, küçükten orta boya değişen çok sayıda nöronlar içerirler. Bu nöronlar input sinyalle­ rini hem en tamamen X tipi retinal gangliyon hücre­ lerinden alırlar; bunlar renk iletirler ve hassas bire­ bir uzamsal bilgi taşırlar, ancak yüksek hızdan ziya­ de orta derecede bir ileti hızıyla iletirler.

dan kıyaslandığında, fovea primer görme koıteksinde retinanın periferik bölümlerinin yüzlerce ka­ tı bir alanla temsil edilir. Primer görme korteksi, Brodmann’ın 1 7. kortikal alanı ile aynı yerdir (Şekil 4 7 -5 ’teki Brodm ann’ın alanlarının şem asına bakınız). Aynı zam anda /. görme alanı ya da basitçe V -l diye de adlandırılır. Primer görme korteksinin bir başka ismi de striat kortekstir çünkü bu alanın genel olarak çizgili bir görünüşü vardır. Korteksin Sekonder Görm e Alanları. Görsel asosiyasyon alanları olarak da adlandırılan sekon­ der görme alanları, primer görme korteksinin late-

GÖRME KORTEKSİNİN ORGANİZASYONU VE İŞLEVİ

Motor korteks I. Somatik duysal alan

Şekil 51-2 ve 51-3 görme korteksinin esas olarak oksipital loblarda yerleştiğini göstermektedir. Diğer duysal sistem lerin kortikal temsilinde olduğu gibi, görme korteksi de primer görme korteksi ve sekoııder görme korteksi alanlarına ayrılır. Prim er G örm e Korteksi. Primer görme korteksi (Bk. Şekil 51-2), kalkarin fisiir alanında, her bir oksipital koıteksin mediyal bölümünde, oksipital kutba doğru uzanır. Bu alan gözlerden gelen direkt görme sinyallerinin sonudur. Retinanın maküler alanından gelen sinyaller şekilde gösterildiği bi­ çimde oksipital kutbun yakınında sonlanır; oysa, daha periferik retinadan gelen sinyaller kutbun önünde ve kalkarin fisür boyunca konsantrik çem ­ berler şeklinde sonlanır. Retinanın üst bölümü yu­ karıda, alt bölümü aşağıda temsil edilir. Şekilde özellikle makülayı temsil eden geniş ala­ na dikkat ediniz. Retinal foveanın sinyallerini ilet­ tiği bölge burasıdır. Fovea, görme keskinliğinin en üst derecesinden sorumludur. Retinal alan açısın-

r Şekil, 3boyutlu duruş, 'hareket

Sekonder Görme Alanları

Primer Görme Korteksi

ŞEKİL 51 - 3 Görme sinyallerinin primer görme korteksinden sekonder görme alanlarına iletimi. Şekil, üç boyutlu duruş ve hareketi temsil eden sinyallerin esas olarak yukarıdan oksipital lobun üst bölümlerine ve pariyetal lobun arka bölümlerine iletildiğine dikkat ediniz. Tersine, görsel detay ve rengi taşıyan sinyaller esas olarak oksipital lobun anteroventral bölümüne ve arka temporal lobun ventral bölümüne iletilir.

BÖLÜM 51 • Göz: III. Görmenin Merkezi Nörofizyolojisi

ıal, anteriyor, süpeıiyor ve inferiyoıunda uzanırlar. Bu alanların çoğu Şekil 51-3’de gösterildiği gibi ok­ sipital korteksin lateıal yüzeyleri üzerinden dışa doğru katlanırlar. Sekonder sinyaller, görsel anlam ­ ların analizi için bu alanlara iletilirler. Örneğin, pri­ m er görme korteksinin her tarafında bulunan Brodm ann’ııı 18. alanı primer görme korteksinden gelen hem en hem en tüm sinyallerin bir sonraki bölüm e iletildiği alandır (bkz. Şekil 51-3). Bu se­ bepten, Brodmann’ın 18. alanı, II. görm e alanı ya da kısaca V-2 olarak adlandırılır. Bundan başka, V3, V-4 gibi yarım düzineden fazla özel isimlendir­ meleri olan daha uzak sekonder görsel alanlar var­ dır. Tüm bu alanların önemi, görsel resmin çeşitli yönlerinin giderek parçalara ayrılıp analiz edildiği alanlar olmasıdır.

Primer Görme Korteksinin Tabakalı Yapısı Primer görme korteksi, Şekil 5 1-4’de gösterildiği şe­ kilde, tüm diğer seıebral korteks bölüm lerinin çoğu gibi altı ayrı tabakaya sahiptir. Diğer duysal sistem ler için de doğru olduğu gibi, genikülokalkaıin lifler esas olarak IV. tabakada sonlanır. Fakat bu

593

tabaka da alt bölümlerle organize olmuştur. Y reti­ nal gangliyon hücrelerinden çabuk iletilen sinyal­ ler IVco: tabakasında sonlanıılar ve buradan düşey olarak hem dışa kortikal yüzeye doğru ve hem de içe daha derin düzeylere doğru iletilirler. Retinadaki X gangliyon hücrelerinden kalkan oıta-boy optik sinir liflerinden gelen görsel sinyaller de IV. tabakada, fakat Şekil 51-4’iin sağında göste­ rilen, IV. tabakanın en sığ ve en derin bölümleri olan IVa ve IVcp tabakalarındaki Y sinyallerinden faiklı noktalarda sonlanıılar. Buradan, bu sinyaller de düşey olarak hem korteksin yüzeyine doğru ve hem de daha derin tabakalara iletilirler. Renk gör­ mesinde olduğu gibi, görmenin kusursuz biıe-bir iletisini sağlayan da, bu X gangliyon yollarıdır. Görme Korteksinde Düşey Nöronal Kolonlar. Görme korteksi yapısal olarak, her biri 30 ila 50 mikrometre çapında olan milyonlarca düşey sinir hücresi kolonu şeklinde organize olmuştur. Aynı düşey kolon tarzı organizasyon tüm serebıal kortekste bulunur. Her kolon bir fonksiyonel üniteyi temsil eder. Görsel düşey kolonların her birindeki sinir hücresi sayısının 1 0 0 0 veya daha fazla olduğu kabaca hesaplanabilir. Optik sinyaller IV tabakada sonlandıktan sonra lıeıbir düşey kolon biriminde dışa ve içe doğru ya­ yılarak işlenmeye devam ederler. Bu işlemin, yol boyunca birbirini izleyen duraklarda görme bilgisi­ nin farklı parçacıklarının yorumlanmasını sağla­ dığına inanılır. Dışa doğru I., II. ve III. tabakalara geçen sinyaller, sonuçta sinyalleri koı tekste lateral olarak kısa mesafelerde iletirler. Öte yandan, içe, V. ve VI. tabakalara geçen sinyaller, uyarıları çok daha büyük mesafelere ileten nöronları uyarırlar. Görme Korteksindeki "Renk Dam laları". Bazı sekonder görme alanlarının kolonları arasında ol­ duğu gibi, primer görme kolonlarının arasına da serpiştirilm iş kolon -ben zeıi özel alanlara renk dam laları adı verilir. Komşu görme kolonlarından lateral sinyaller alırlar ve özellikle renk sinyallerine yanıt verirler. Bu yüzden, bu damlaların, renk şifre­ sini çözen primer alanlar olduğu varsayılır.

(magnoselüler)

t

Retinal

“Y" gangliyonları Hızlı, Siyah ve Beyaz

(parvoselüler)

Retinal “X” gangliyonları Çok Hassas, Renk

Ş E K İL 51 - 4 Primer görme korteksinin altı tabakası. Şeklin sol tarafında gös­ terilen bağlantılar lateral genikiilat çekirdeğin (I.GN) magnöselİtiler tabakasından kaynaklanır ve çabuk değişen siyah ve beyaz görsel sinyalleri iletir. Sağdaki yollar lateral genikiilat çekirdeğin parvoselüler tabakalarından (III. ila VI. tabakalar) kaynaklanır; rengin yamsıra keskin detayları çözen sinyalleri iletir. Renk tespiti için gerekli claıı "renk damlaları” adı verilen görme kor­ teksinin küçük alanlarına özellikle dikkat ediniz.

Ayrı Gözlerden Gelen Sinyallerin Etkileşimi. İki ayrı gözden gelen görme sinyallerinin lateral genikulat nııkleus içindeki ayrı nöronal tabakalara ile­ tildiğini hatırlayınız. Ve bu sinyaller, primer görme korteksinin IV. tabakasına geldiğinde birbirinden hala ayrı kalırlar. Gerçekte, IV. tabaka, nöronal ko­ lonların zebıa-benzeri hoıizontal şeritleri ile örül­ müştür, her şerit yaklaşık 0,5 m ilimetre kalınlığındadır; bir gözden gelen sinyaller, ikinci gözün sin­ yalleri ile değişimli olarak diğer şeridin kolonlarına girer. Sinyaller düşey olarak korteksin diğer tabaka­ larına yayılırken, görme sinyallerinin lateral yayılı­ mından dolayı bu ayırım kaybolur. Bu sırada kor­ teks, iki görsel resmin ilgili alanlarının birbirine "uygun” olup olmadığını irdeleyip, iki retinanın birbirine karşılık gelen noktalarının uygunluğunu karşılaştırır. Sonra, bu deşifre edilmiş bilgi, gözlerin

594

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

hareketini kontrol etmek üzere kullanılarak biıbiriyle birleştirilir (‘'uygun” hale getirilir). İki gözden gelen görüntülerin uyum derecesi lıakkındaki bilgi ayrıca, kişinin stereopsi mekanizması ile cisimler arasındaki mesafeyi ayırt etmesini sağlar.

Görsel Bilginin Analizi için İki Ana Yol-(1) Hızlı “Duruş” ve “Hareket” Yolu; (2) Kusursuz Renk Yolu

L-----

Retina görüntüsü

Kortikal uyarılma

ŞEKİL 51 - 5 Şekil 51-3, görme bilgisinin pıim er görme koı teksini terkettikten sonra sekonder görme alanlarında iki ana yolda analiz edildiğini göstermektedir.

Koyu bir artı işaretinin retinadaki görüntüsüne yanıt olarak görme korteksinde meydana gelen uyarılma paterni.

1. Cisimlerin Üç Boyutlu Duruşu, Kaba Şekli ve Hareketinin Analizi. Şekil 51-3'deki analitik yollardan geniş siyah oklarla gösterileni görsel ci­ simlerin vücut çevresindeki uzayda üçüncü boyut duruşunu analiz eder. Bu yol, bu bilgiyi kullanarak sahnenin hareketi kadar, görsel sahnenin kabaca şekil analizini de yapar. Diğer bir ifadeyle, bu yol, herhangi bir anda, her cism in “nerede” olduğunu ve hareket edip etmediğini söyler. Primer görme koıteksini (Brodm ann’ın 17. alanı) terkettikten sonra, bu yolun sinyalleri bir sonraki sinapsım II. görme alanında (Brodmann’ın 18. alanı) yapar, sonra genel olarak posteriyor orta-temporcıl alana ve daha sonra da yukarıya geniş oksipitopariyetal kortekse devam eder. Bu son alanın ön sınırında, sinyaller som atik duysal sinyallerin üç boyutlu yönlerini analiz eden posteriyor som atik asosiyasyon alanları ile üst üste biner. Duruş-şekil-hareket yolunda iletilen sinyaller, esas olarak lıızlı sinyal ileten ancak renk olmaksızın sadece siyah ve beyaz ayrımı yapan, ıetinal Y gangliyon hücrelerinin büyükY optik sinir liflerinden gelir.

duvara, Şekil 51-5’te solda gösterildiği gibi, içi dolu bü­ yük bir "artı” işareti yerleştirelim. Sağda, görme kor­ teksinde, uyarılan nöronların büyük bölümünün uzamsal paterni görülmektedir. Maksimum uyarılma

2. Görsel D etay ve Rengin Analizi. Şekil 513 ’teki kırmızı oklar, primer görme korteksinden (Bıodm ann’ın 17. alanı) II. görme alanına (Bıodm ann’ın 18. alanı) ve sonra oksipital ve temporal

kor teksin inferiyor ventral ve mediyal bölgelerine geçen, görsel detayın analizini sağlayan esas yolu göstermektedir. Bu yolun ayrı bölümleri, aynı şekil­ de özgül olarak rengi de analiz etmektedir. Böylece, bu yol, harfleri tanıma, okuma, yüzeylerin yapıları­ nı tanımlama, cisim lerin ayrıntılı renklerini belirle­ meye ve tüm bu bilgilerden cismin “ne” olduğunu ve anlamını çözmeye yarar.

GÖRSEL RESMİN ANALİZİ SIRASINDA NÖRONAL UYARILMA PATERNLERİ Görsel Resimdeki Kontrastların Analizi. Bir kişi boş bir duvara baküğında, duvarın aydınlanmasının zayıf ya da parlak olmasından bağımsız olarak, primer gör­ me korteksinde yalnızca az sayıda nöron uyarılacaktır. Öyleyse, sorulması gereken soru, "Görme korteksi ne tespit eder?” olmalıdır. Bunu cevaplamak için, şimdi

alanlarının, görsel paternin keskin kenarları boyunca oluştuğuna dikkat ediniz. Böylece, primer görme koıteksindeki görsel sinyal, kontrastlı olmayan alanlar­ dan çok, görsel sahnedeki kontrastlarla ilişkilidir. Bö­ lüm 50’de bunun ıetinal gangliyon hücrelerinin çoğu için de doğru olduğunu, çünkü eşit şekilde uyarılan komşu ıeünal reseptörlerin karşılıklı olarak birbirini inhibe etüğini gördük. Fakat görsel sahnede, karanlık­ tan aydınlığa ya da aydınlıktan karanlığa değişimin ol­ duğu her sınırda, bu karşılıklı inhibisyon meydana gel­ mez ve uyarılma şiddeti kontrast gradyam ile orantılı­ dır. Diğer bir deyişle, kontrast keskinliği büyüdükçe aydınlık ve karanlık alanlar arasındaki şiddet farkı art­ tıkça, uyarılma derecesi de artar. Görme Korteksi Çizgi ve Kenarların Doğrultusu­ nu da Saptar - "Basit" Hücreler. Görme korteksi yalnızca retinal görüntünün farklı alanlarındaki çizgi ve kenarlan tespit eünekle kalmaz fakat ayrıca her çizgi ve kenarın yerleşim yönünü de tespit eder -yani, düşey ya da yatay olduğunu veya eğim derecesini saptar. Bunun, kontrast bir kenarın bulunduğu yer­ deki hücrelerin hattı boyunca inhibisyon meydana geldiği zaman olduğuna ve ikinci-sıra nöronları uya­ ran karşılıklı inhibe edici hücrelerin doğrusal organi­ zasyonundan kaynaklandığına inanılır. Böylece, bir çizginin herbir yerleşimi için özgül bir sinir hücresi uyarılır. Ve farklı bir doğrultuda yönelmiş bir çizgi farklı bir hücreyi uyarır. Bu sinir hücrelerine basit hücreler denir. Esas olarak primer görme korteksinin IV. tabakasında bulunurlar.

Görm e Alanında Lateral ya da D üşey O larak Yer Değiştiren Ç izgin in Yerleşim inin Saptanm ası "K a rm a şık" Hücreler. Sinyaller IV. tabakad an uzağa doğru ilerledikçe, bazı n öron lar hala aynı doğrultuda bulunan çizgiye yanıt vermeye b a ş­ larlar, ancak pozisyona özgül değildirler. Yani, çizgi görme alanında lateral ya da düşey olarak makul m esafelerde yer değiştirebilir ve çizgi aynı doğrultusunu koruyorsa nöron uyarılm aya d e­ vam edecektir. Bu hücreler “karm aşık hücreler” olarak adlandırılır.

BÖLÜM 51 • Göz: III. Görmenin Merkezi Nörofizyolojisi

Belirli Uzunluklardaki Çizgilerin, Açıların ya da D iğer Şekillerin Saptanması. Primer görsel ko­ lonların dış tabakalarındaki bazı nöronların yanısııa, bazı sekonder görme alanlarındaki nöronlar sa­ dece belli bir uzunluktaki çizgi ya da kenarlar- ya da özgül açılı şekiller veya başka özellikleri olan gö­ rüntülerle uyarılırlar. Böylece, bu nöronlar daha da yüksek dereceden bilgiyi görsel sahneden tespit ederler. Böylece, görme koıteksinin analitik yolu içinde ilerledikçe, her görsel sahnenin giderek daha fazla özelliği deşifre edilir.

595

için perimetri den ilen işle m d e h erb ir gö z için g ö rm e alan ı tesp it edilir. Bu, kişinin g ö zü n ü ta m ö n ü n d e b u lu ­ n an m erkezi b ir n o k tay a b ak m asın ı sağ lay arak , g e rç e k ­ leştirilir. Son ra, k ü çü k bir ışık n ok tası y a d a kü çü k bir c i­ sim g ö rm e alan ın ın tü m alan ların d a ö n e ve ark aya h a ­ reket ettirilir ve kişi ışık n o k tasın ın veya c ism in n e z a ­ m a n gö rü leb ild iğ in i y a d a g ö rü le m e d iğ in i belirtir. Böylece, so l gö z için g ö rm e alan ı Şekil 5 1 -6 ’d a g ö rü ld ü ğ ü şek ild e işaretlenir. Şekilde gö rüldüğü gibi, tüm periın etre çizelgelerin de m erkezi gö rm e n ok tasın ın yaklaşık 15 d e re ce latcralin de bu lu n an optik disk ü zerin d e basil ve kon ilerin eksikliğiy­ le olu şan bir kör nokta bulunur.

Görme Alanlarında Anomaliler. Z am an zam an , görm e

Rengin Saptanması Renk, çizgilerin saptanmasıyla hemen hemen aynı bir yolla, renk kontrastı yolu ile tespit edilir: Örneğin, kırmızı bir alan sıkça yeşil bir alan ile ya da mavi bir alan kırmızı bir alana karşı veya yeşil bir alan sarı bir alana karşı kontrast yönünden güçlendirilir. Tüm bu renkler, ayrıca görsel sahne içindeki beyaz bir alana karşı da güçlendirilebilirler. Bölüm 50de tartışılan ve "renk sabitliği” olarak adlanduılan olaydan esas ola­ rak beyaza karşı bu kontrast arürma işleminin so­ rumlu olduğuna inanılmaktadır; yani, aydınlatan ışığın rengi değiştiğinde, ışıkla beraber “beyaz”ın ren­ gi değişir ve aydınlatan ışık, göze giren "kırmızı”nın rengini değiştirmiş dahi olsa beyindeki uygun hesap­ lama kırmızıyı kırmızı olarak yorumlamayı sağlar. Renk kontrast analizinin mekanizması, “zıt renk­ ler” olarak adlandırılan kontrast renklerin birbirin­ den farklı sinir hücrelerini uyarması gerçeğine da­ yanır. Renk kontrastının başlangıç detaylarının ba­ sit hücreler tarafından saptandığı öngörülür, buna karşılık daha kompleks kontrastlar ise karmaşık ve çok karmaşık hiicrelerce saptanır.

Primer Görme Korteksinin Uzaklaştırılmasının Etkisi

alanının bazı kısım ların da optik disk alan ların dan b aşk a kör noktalar bulunur. Bu kör noktalar skotom olarak a d ­ landırılır; sık ça glokom (göz küresi için de çok fazla sıvı basıncı), retinadaki alerjik reaksiyonlar, ya d a kurşun z e ­ hirlenm esi ve aşırı tütün kullanım ı gibi toksik k oşullar n e ­ deniyle oluşan optik sinir hasarı ile m ey dan a gelir. Perim etre ile teşh is edilebilen diğer b ir d u ru m ise retinitis pigmentozadır. Bu hastalıkta, retin an ın b azı b ö lü m ­ leri dejenere olur ve d e je n e rasy o n a u ğray an alan lard a aşırı m iktarda m elan in pigm en ti depolan ır. Retinitis pigm e n to za genellikle ön ce retinanın periferik gö rm e a la ­ n ın d a körlüğe yol aç a r ve son ra giderek m erkezi b ö lg e le ­ re ilerler.

Optik Yoldaki Lf zyonların Görme Alanlarında Etkileri. Bir optik sinirin tam am ın ın tahrip o lm a sı etkilenen g ö ­ zün k ö rlüğün e yol açar. Şekil 5 1 - ld e k iazm ayı u z u n la­ m a sın a kesen çizgi ile gösterildiği şekilde optik kiazmanın h asarı, uyarıların iki retinanın n azal y an ların d an karşı taraf optik trak tu su n a ge çm e sin e engel olur. Bu n e ­ denle, retinaların an cak n azal y anları kördür, an c a k gör­ me alanının retinadaki resmi ters döndüğü için bu d u ­ rum kişinin tem poral alan ların ın kör o lm ası dem ektir; bu d u ru m a bitemporal hemianopsi ad ı verilir. Bu lezyon lar sıkça, optik kiazıııa üzerin e yukarı b ası y ap an hipofiz bezi tüm örleri so n u c u n d a m e y d an a gelir. Şekil 51-1 'de b aşk a bir çizgi ile gö sterildiği gibi, optik traktusun kesintiye u ğ ram ası, herbir retin an ın lezy on la aynı tarafta olan ilgili yanlarını den eı ve ed er ve so n u ç

İnsanda primer görme korteksinin uzaklaştırılma­ sı, bilinçli görmenin kaybına yol açar. Bununla b e­ raber, psikolojik çalışmalar, böyle kişilerin ışık şid­ detindeki değişimlere, görsel sahnedeki hareketle­ re ve hatta bazı kaba görsel şekillere hala bilinçaltı reaksiyon verebildiğini göstermiştir. Bu reaksiyon­ lara gözlerin döndürülmesi, başın çevrilmesi ve ka­ çınm a dahildir. Bu şekilde görmenin, optik tıaktustan genellikle superiyor kollikulusa ve daha eski görme sistem inin diğer bölümlerine geçen sinir yolları tarafından sağlandığına inanılmaktadır.

G Ö R M E A LA N LA R I; P E R İM E T R E

Görme alanı, belli bir a n d a bir gö z tarafın dan görülen g ö rü ş alanıdır. N azal tarafta görülen alan naza) görme alanı, latcral tarafta görülen alan ise temporal görme alanı olarak adlandırılır. R etin an ın belli b ö lü m lerin d ek i körlüğü teşh is etm ek

Sol göziiıı görme alanını gösteren perimetre çizelgesi

596

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

olarak, her iki göz de b aşın karşı tarafındaki cisim leri g ö ­ rem ez. Bu d u ru m hom on im hemianopsi olarak bilinir. Tek taraflı op tik radyasyon y a d a görm e korteksi h asarı d a h o m o n im h em ia n o p siy e yol açar. G örm e korteksini tah rip eden du ru m gen elde p osteriy or sereb ıal arter tro m b o zu d u r ve foveal gö rm e alan ın ın tem sil edildiği kı­ sım hariç oksipital kortekste sıklıkla infarktüse yol açtığı için m erkezi gö rm e çoğu kez k o ru n m u ş olur.

GÖZ HAREKETLERİ VE KONTROLÜ Gözlerin tüm yeteneklerinin tam am en kullanıla­ bilmesi için, gözlerden gelen görme sinyallerinin yorumlanması için olan sistem kadar, gözlerin gö­ rülen cisme yöneltilmesini sağlayan serebıal kont­ rol sistemi de önemlidir. Göz Hareketlerinin Kas Kontrolü. Göz hareketle­ ri, Şekil 51-7’de görülen üç kas çifti ile kontrol edilir: ( 1 ) m ediyalve lateral rektuslar, (2 ) silperiyör ve in/e­ riyor rektııslar ve (3) silperiyör ve inferiyor oblikler. Mediyal ve lateral rektuslar esas olarak gözleri bir ta­ raftan diğer tarafa hareket ettirecek şekilde zıt ola­ rak kasılırlar. Süperiyör ve inferiyor rektuslar esas olarak, gözleri yukarı ve aşağı hareket ettirecek şe­ kilde kasılırlar. Ve, oblik kaslar temel olarak görme alanlarını dik pozisyonda koruyacak şekilde göz kü­ relerini döndürmek üzere işlev görürler. Göz Hareketlerini Kontrol İçin Nöral Yollar. Şekil 51-7 üçüncü, dördüncü ve altıncı kranyal sinirlerin çekirdeklerini ve göz kaslarının inervasyonlarını gös­ termektedir. Bu üç nükleusun mediyal longitudinal fasikulıts aracılığı ile aralarındaki bağlantılar da gö­ rülmektedir. Gerek bu fasikulus yoluyla, gerekse ya­ kından ilişkili başka yollarla, her bir gözün üç kas gru­ bunun herbiri zıt olarak inerve edilir, yani kas çiftine ait bir kas gevşerken diğer kas kasılır. Şekil 51-8, sinyallerin oksipitotektal ve oksipitokolliküler traktuslar aracılığı ile oksipital görme alan­ larından beyin sapının pıetektal ve süperiyör kollikulus alanlarına yayılımını göstererek, okülomotor

Süperiyör rektus İnferiyor oblik Süperiyör oblik inferiyor rektus Mediyal rektus

Çekirdekler Lateral rektus

Ş E K İL 51 - 7 Ekstraoküler göz kasları ve iııervasyonları.

Mediyal - longitudinal fasikulus

aygıtın kortikal kontrolünü göstermektedir. Ek ola­ rak, bir frontotektal tıaktus, frontal korteksten pıetektal alana geçmektedir. Okülomotor kontrol sin­ yalleri, pretektal ve süperiyör kollikulus alanlarından sonra okülomotor sinirlerin çekirdeklerine geçer. Güçlü sinyaller, ayrıca, mediyal longitudinal fasi­ kulus yoluyla vestibüler çekirdeklerden okülom o­ tor sisteme iletilir.

Gözlerin Fiksasyon Hareketleri Göz hareketlerinin belki de en önemlisi, gözlerin görme alanının dar bir bölgesi üzerine ‘Tikse” edil­ mesidir. Fiksasyon hareketleri iki nöıonal mekanizma ta­ rafından kontrol edilir. Bunlardan ilki, kişinin göz­ lerini istemli olarak hareket ettirerek, bakışını fikse etmek istediği cismi bulmasını sağlar; bu istemli fiksasyon m ekanizm ası olarak adlandırılır. İkincisi ise, cisim bir kez bulunduktan sonra gözlerin sağ­ lam bir şekilde cisim üzerinde tutulmasını sağla­ yan istem dışı bir mekanizmadır; bu ise istem dışı fiksasyon m ekanizm ası olarak adlandırılır. İstemli fiksasyon hareketleri, Şekil 51-8’de göste­ rildiği gibi, frontal lobların prem otor kortikal böl­ gelerinde bilateral olarak yerleşmiş bulunan küçük bir kortikal alan tarafından kontrol edilir. Bu alan­ ların iki taraflı işlev bozukluğu ya da lıasan, kişinin gözlerini bir fiksasyon noktasından “ayırmasını” ve sonra başka bir fiksasyon noktasına çevirmesini zorlaştırır ya da neredeyse imkansız hale getirir. Ki­ şi için çoğunlukla gözlerini kırpma ya da bir elini kısa bir süre için gözlerinin üzerine koymak zorun­ ludur, ancak bundan sonra gözlerini oynatabilir. Öte yandan, dikkat edilecek cisim bir kez bulun­ duktan sonra gözlerin o cisim üzerine “kitlenmesini” sağlayan fiksasyon mekanizması, V-l ve V-2 gör­ me alanlarının (Brodmann'ın 17. ve 18. alanları) önünde bulunan Brodmann’ın 19. alanı başta ol­ mak üzere oksip ital korteksiıı seko n d er görm e alanları tarafından kontrol edilir. Bu alan iki taraflı tahrip edildiğinde, hayvan, gözlerini verilen bir fik­ sasyon noktasına yönelmiş tutmakta zorluk çeker ya da bunu hiç yapamaz. Özetlersek, posteriyor kortikal göz alanları gözleri görme alanının verilen bir noktası üzerine otomatik olarak "kitler" ve böylece görüntünün retina üzerin­ de hareketini önler. Bu görsel fiksasyondan kurtul­ mak için, frontal alanlarda yerleşmiş "istemli" göz alanlarından istemli uyanların iletilmesi zorunludur. İstem-Dışı Fiksasyon Kitleme Mekanizması-Süperiyör Kollikulusların Rolü. Önceki bölümde tartı­ şılan istem dışı fiksasyon kitleme üpi, dikkat edilen nesnenin, retinanın foveal parçasını terk etmesini önleyen bir negaüf geribildirim mekanizmasının so­ nucudur. Gözlerin normalde bile sürekli fakat pek farkedilmeyen üç tip hareketi vardır: (1) Göz kasların­ daki motor ünitelerin ardışık kasılmaları ile ortaya çı­ kan saniyede 30 ila 80 döngülükhıza sahip sürekli bir tremor, (2 ) göz kürelerinin bir yönde veya diğer yönde yavaş kayması ve (3) istem dışı fiksasyon mekanizma-

BOLUM 51 • Göz: III. Görmenin Merkezi Nörofizyolojisi

597

İstemli fiksasyon alanı İstemdışı fiksasyon alanı Görsel asosiyasyon alanları Primer görme korteksi Öksipitotektal ve — oksipitokolliküler traktus Frontotektal traktus

Pretektal çekirdekler III. sinirin viseral çekirdeği Süperiyör koilikulus Okülomotor çekirdek

ııı. sınır Troklear çekirdek IV. sinir Abdusens çekirdeği

VI. sinir

Vestibüler çekirdekler

Ş E K İL 51 - fi Gözlerin konjüge hareket­ lerinin kontrolü için sinir yolları.

sı tarafından kontrol edilen mü fırlam a hareketleri. Bir ışık noktası retinanın fovea bölgesinde sabitleştirildiği zaman tremor hareketleri, noktanın koniler boyunca hızlı bir şekilde öne arkaya hareketine yol açar ve kayına hareketleri noktanın koniler üzerinde yavaşça kaymasına yol açar. Işık noktasının foveamn kenarına kadar her kayışında ani bir refleks reaksiyo­ nu meydana gelir, uca kayan noktayı tekrar foveal merkeze getirecek bir fırlama hareketi ortaya çıkar. Böylece, otomatik bir yanıt, görüntüyü tekrar foveanın merkezi bölümüne hareket ettiril'. Bu kayma ve fırlama hareketleri Şekil 51-9’da gösterilmektedir; ke­ sikli çizgiler ile reüna boyunca yavaş kayma hareket­ leri ve kesintisiz çizgiler ile fırlama hareketleri göste­ rilmektedir. Bu hareketlerle görüntünün foveal böl­ geden çıkması önlenmektedir. Bu istem dışı fiksasyon yeteneği çoğunlukla sü­ periyör kollikuluslar tahrip olduğunda kaybedilir. Fiksasyon sinyalleri, oksipital korteksin görsel fik­ sasyon alanlarında ortaya çıktıktan sonra, süperi­ yör kollikuluslaıa geçer, oradan da olasılıkla, okü­ lom otor çekirdekler çevresindeki ıetiküler alanlara ve sonra motor çekirdeklere geçer. Gözlerin Sakkadik Hareketi-Ardışık Fiksasyon Noktalarının Mekanizması. Arabada seyahat eden ya da kendi çevresinde dönen bir kişide olduğu gibi, görsel sahne sürekli olarak gözlerden daha önce ha­ reket ediyorsa, gözler, görme alanında bir noktadan başka bir noktaya fikse olur ve saniyede iki ila üç sıçıamalık bir hızla bir noktadan diğerine sıçrama hare­ ketleri yapar. Bu sıçramalar sakkadlar olarak adlandı­ rılır ve hareketlere optikokinetik hareketler denir.

Mediyal longitudinal

Sakkadlar öyle çabuk meydana gelir ki, harcanan za­ man, gözleri hareket ettirmede harcanan toplam za­ manın yüzde 1 0 ’undan fazlasını tutmaz, zamanın yüzde 90’ı fiksasyona ayrılır. Ayrıca, beyin sakkadlar arasında görsel resmi süprese eder, böylece, kişi nok­ tadan noktaya hareketlerin bilincinde olmaz. Okuma Sırasında Sakkadik Hareketler. Okuma işle­ mi sırasında kişi genel olarak, her bir satır için çok sayıda sakkadik hareket yapar. Bu durumda, görsel sahne gözlerden önce hareket etmez, fakat gözler önemli bilgiyi elde etmek üzere, görsel şaline üze-

X Fiksasyon alanına istemli hareket

ŞEKİL 51 -9 Bir ışık noktasının fovea üzerindeki hareketleri; nokta, foveamn kenarına kaydığında "fırlama1' hareketleri ile tekrar foveamn merkezine doğru getirilir. (Kesikli çizgiler yavaş kayma hareket­ lerini göstermektedir.) (Whilteridge’den modifiye edilmiştir; Handbook of Physiology. Vol. 2, Sec. 1. Baltimore: Wiliams & Wilkins, 1960.)

598

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

ıinde çok sayıda ardışık sakkadlar yoluyla hareket etmeye eğitilmiştir. Benzer sakkadlar, kişi bir tablo­ yu incelediği zaman da meydana gelir, ancak bu du­ rumda sakkadlar yukarı, yanlara, aşağı ve açılı doğrultularda resmin dikkat edilen bir noktasından bir diğerine, oradan bir başkasına doğru olur. H areketli Nesnelere Fiksasyon - "İzlem e H are­ k etleri". Gözler hareket eden bir nesne üzerinde de fikse edilebilir, buna izleme hareketi denir. Ol­ dukça gelişmiş bir kortikal mekanizma bir cismin hareket güzergahını otomatik olarak tespit eder ve sonra gözler için benzer bir güzergah geliştirir. Ör­ neğin, bir cisim saniyede birkaç kez dalga şeklinde aşağı ve yukarı hareket ediyorsa, gözler başlangıçta onun üzerine fikse edilemez. Ancak bir saniye ka­ dar sonra, gözler kabaca nesnenin hareket pateıninin yaklaşık aynı dalga paterninde sıçramaya baş­ lar. Ardından, birkaç saniye daha sonra, gözler gi­ derek daha yumuşak hareketler geliştirir ve sonuç olarak dalga hareketini neredeyse aynen izler. Bu, görme sistem inin, göz hareketlerinin kontrolünde yüksek derecede bilinç dışı otomatik bilişimsel ye­ teneğini gösterir.

S ü p e riy ö r K o llik u lu s la r Tem el O la ra k G ö z le ri ve Başı G ö rse l Bir U yarılm anın O ld u ğ u Tarafa Ç e v irm e k le Y ü kü m lü d ü r. Görsel korteks tahrip edildikten sonra dahi, görme alanının lateral bölgesindeki ani bir görsel uyarılma sıkça gözlerin hemen o yöne çevrilmesine yol açar. Süperiyör kollikuluslar da tahrip olmuşsa bu olay meydana gelmez. Bu işlevi yerine getirmek için, fark­ lı retina noktaları, pıim er görme koı teksinde olduğu gibi, süperiyör kollikuluslarda da topolojik olarak temsil edilir. Ancak hassasiyeti daha azdır. Bu kada­ rıyla bile, bir peıiferik retina alanındaki bir ışık flaşı­ nın ana doğrultusu kollikuluslarca haritalanır ve sekonder sinyaller gözleri çevirmek üzere okülomotor çekirdeklere iletilir. Gözlerin bu doğıultusal hareket­ lerine yardım etmek için, süperiyör kollikuluslar vü­ cuttan gelen somatik duyuların ve kulaklardan gelen akustik sinyallerin topolojik haritalarına da sahiptir. Gözlerden kollikuluslaıa giden ve bu hızlı dönme hareketlerinden sorumlu optik sinir lifleri, hızlı ile­ ten Y liflerinin dallarıdır; bir dal görme koı teksine ve diğer dal süperiyör kollikuluslara gider. (Süperiyör kollikuluslar ve beyin sapının diğer bölgeleri W tipi sinir liflerinde iletilen görme sinyalleri ile güçlü bir şekilde desteklenirler. Bunlar en eski görme yolunu oluşturur, ancak işlevleri açık değildir.) Görsel uyarıya doğru gözlerin çevrilmesine ek ola­ rak, tüm başın hatta tüm gövdenin uyaran yönüne doğru çevrilmesini sağlamak üzere, sinyaller süperi­ yör kollikuluslaıdan mediyal longitudinal fasikulus aracılığıyla beyin sapının diğer seviyelerine bağla­ nır. Güçlü sesler ya da vücudun bir tarafında inme gibi görsel olmayan diğer uyaranlar da süperiyör kollikulusların sağlam olduğu koşulda, gözlerin, ba­ şın ve vücudun benzer dönüşlerine yol açar. Öyley­ se süperiyör kollikuluslar görsel, işitsel ya da som a­

tik dış uyaranlara karşı, gözlerin, başın ve vücudun yönlendirilmesinde global bir rol oynarlar.

İki Gözden Gelen Görsel Resimlerin Birleştirilmesi Görsel algılamaların daha anlamlı yapılması için, iki gözdeki görsel resimler normal olarak iki retina­ nın “karşılıklı noktaları” üzerinde birbirleriyle bir­

leşirler. Görme koı teksi birleşmede önemli bir rol oynar. Bu bölümde daha önce, iki retinanın birbirine karşı­ lık gelen noktaların, görsel sinyallerini lateral genikülat cismin farklı nöronal tabakalarına ilettiği ve sonra bu sinyallerin görme korteksindeki nöronla­ rın paralel şeritlerine ulaştırıldığı anlatılmıştı. Korti­ kal nöronların şeritleri atasında etkileşimler meyda­ na gelir; bu etkileşimler, iki görsel resim tam "uyum içinde” olmadığı zaman yani, tam olarak birleşmediğinde, lokal sinir hücrelerinin bazılarında uyarıl­ ma iııterferans patentlerine yol açar. Bu uyarılma, birleşmenin tekrar sağlanabilmesi için olasılıkla okölomotor aygıta iletilen sinyalin gözlerin konverjans veya diverjans rotasyonuna yol açm asını sağlar. Retinanın karşılıklı gelen noktaları birbiri ile hassas bir şekilde uyumlu hale getirilince, görme kortek­ sindeki özel “inteıferans” hücrelerinin uyarılması büyük ölçüde azalır ya da kaybolur.

G örsel N esnelerin M esafelerini D e ğ e rle n ­ diren S tereopsinin Sinirsel M ekanizm ası İki gözün birbirinden 5 cm'den daha uzak olması nedeniyle iki retina üzerindeki görüntünün tam a­ men aynı olmadığı 49. Bölüm'de vurgulanmıştı. Ya­ ni, sağ göz nesnenin sağ tarafının biraz daha fazla­ sını ve sol göz sol tarafın biraz daha fazlasını görür ve nesne yaklaştıkça farklılık artar. Bu yüzden, iki göz birbiıiyle tam am en birleşse dahi iki görsel res­ min tüm karşılık gelen noktalarının aynı anda uyumlandırılmaları yine de mümkün değildir. D a­ hası, cisim gözlere yaklaştıkça uyum derecesi dü­ şer. Bu uyumsuzluk derecesi, yaklaşık 60 m etre m e­ safeye kadaıki görsel cisimler arasındaki m esafe­ nin değerlendiıilebilm esini sağlayan önemli bir mekanizm a olan stereopsi m ekanizm asını sağlar. Stereopsinin nöronal hücresel mekanizması, re ­ tinalardan görme koı teksine giden bazı lif yolları­ nın merkezi yolun iki tarafında 1 ila 2 derece ayrıl­ ması gerçeğine dayanır. Böylece, iki gözden gelen bazı optik yollar 2 metre uzaktaki cisim ler için tam uyumlu iken, başka grup yollar 25 metre uzaktaki cisim ler için uyum sağlar. Bu şekilde, mesafe, h an ­ gi grup yolların başka hangi grup yolla etkileşimde olduğu ile belirlenir. Bu olay derinlik algılaması olarak adlandırılır ve stereopsinin diğer bir ismidir. Strabismus Şaşılık o la rak d a ad lan d ırıla n s tr a b ism u s, gö zlerin , y u ­ k arıd a b elirtilen bir ya d a d a h a fazla k o o rd in a tta b irleş-

BÖLÜM 51 • Göz; III. Görmenin Merkezi Nörofizyolojisi

Yatay strabism us

Torslyonel strabism us

Düşey strabism us

Ş E K İL 51 - 10 Strabisnıusun temel tipleri.

m e eksikliği a n la m ın a gelir. S tra b is m u s u n tem e l tipleri Şekil 5 1 -1 0 ’d a gö rü lm ek ted ir: (1) yatay strabismus, (2) düşey strabismııs ve (3) torsiyonel strabismus. S tr a b is ­ m u su n iki ya d a h atta ü ç tip in in k arışım ları sık ç a m e y ­ d a n a gelir. S tra b ism u sa, sıkça, g ö rm e sistem in in b irle şm e m e k a ­ n izm asın ın an orm al bir “ay arı” n ed en olıır. Yani, bebeğin iki gö zü n ü aynı n e sn e ü zerin e fikse etm ek üzere yaptığı ilk gayretlerinde, gözlerden biri tatm in edici şekilde fıkse olurken diğeri fikse o la m az ya d a ikisi de yeterli şekilde fikse olabilir, an cak bu eşzam an lı değildir. Kısa bir sü re ­ d e sin irsel kontrol y olların da gö zü n k o n jü ge hareket patern leıi an o rm al bir şekilde "a y a rla n m ış” olur, öyle ki gözler h içbir zam an b irleşem ezler.

B askılan m ış G ö z d e n G e le n G ö rse l Resm in B askılan m ası. Şaşılığı olan h astaların p ek azın da, gözler dikkat edilen n e sn e üzerin e sırayla fiksasyon y aparlar. Diğer h a sta la rd a ise, bir göz d a im a tek b a şın a kullanılırken, d i­ ğer gö z b ask ılan m ıştır ve h a s s a s gö rm e için h içbir z a ­ m an ku llan ılm az. B ask ılan m ış gö zü n gö rm e keskinliği p ek az gelişir, gen elde 2 0/400 v eya d a h a d ü şü k kalır. B a s­ kın göz so n ra d an kör olursa, b ask ılan m ış gö zü n görm esi e rişkin de h afifçe gelişirken, k ü çü k çocu k lard a çok d ah a fazla gelişir. Bu durum , gö rm e keskinliğinin, gözlerden gelen m erkezi sin ap tik b ağlan tıların uygun gelişim in e b ağlı o ld u ğ u n u gösterm ektedir. G erçekten , b ask ılan m ış gö zd e n sinyaller alan koı tikal şeritlerdeki n öro n b a ğ la n ­ tılarının sayısı an atom ik olarak bile azalır.

599

ı otis arteri ve ardından daha küçük arterlerin yolla­ rı boyunca göze ulaşıncaya kadar yayılırlar. Orada, sempatik lifler, Horııer sendrom u ile ilgili olarak b i­ razdan tartışılacak olan irisin ıadyal liflerini ve göz çevresindeki çok sayıda ekstıaoküler kası inerve eder. Ayrıca, silyer kasa zayıf inervasyon sağlar.

Uyumun (Akomodasyon) Kontrolü (Gözlerin Odaklanması) Uyum mekanizması yani, gözün m ercek sistem ini odaklayan mekanizma, yüksek derecede bir görme keskinliği için şarttır. Uyum, silyer kasın kasılm aya da gevşemesi ile ortaya çıkar. Bölüm 49'da açıklan­ dığı gibi kasılma lens sistem inin gücünü artırır. Şimdi cevaplanması gereken soru şudur; Kişi, göz­ lerini odaklanmış bir şekilde korumak için uyumu her zaman nasıl ayarlıyor? Merceğin uyumu, merceğin odaklama gücünü en yüksek derecede görme keskinliği için otomatik olarak ayarlayan bir negatif geribildirim m ekaniz­ ması ile düzenlenir. Gözler uzaktaki bir nesneye fikse edilmişken aniden yakındaki bir nesneye fiksasyon gerektiğinde, mercek maksimum görme keskinliği için 1 saniyeden daha kısa bir sürede uyum yapar. Gözlerin çabuk ve keskin odaklanm a­ sını sağlayan hassas kontrol m ekanizm ası karanlık olmakla birlikte, bilinenlerden bazıları aşağıdadır. İlk olarak, gözler aniden fiksasyoıı noktasının mesafesini değiştirince, mercek kırıcılığını her za­ man uygun yönde değiştirerek yeni bir odak oluş-

Pretektal bölge

Edinger-Westphal çekirdeği Silyer gangliyon

GÖZ UYUMUNUN VE PUPİLLA AÇIKLIĞININ OTONOMİK KONTROLÜ Gözlere Giden O tonom ik Sinirler. Göz, Şekil S i ­ l i ’de görüldüğü gibi hem parasempatik hem de sem patik sinir lifleri ile inerve olur. Parasempatik pıegangliyoner lifler Edinger-W estphal çekirdeğin­ den (üçüncü sinirin viseral çekirdeği) kalkar ve sonra üçüncü sinir içinde gözün hem en arkasında bulunan silyer gaııgliyona geçer. Burada, pıegangliyoner lifler postgangliyoner parasempatik nöron­ larla sinaps yaparak, silyer sinirler yoluyla göz küre­ sine lifler gönderir. Bu sinirler (1) göz m erceğinin odaklanmasını kontrol eden silyer kası ve (2 ) pupillayı daraltan iris sfinkterini uyarır. Gözün sempatik inervasyonu, omuriliğin birinci toıakal segm entinin in tern ıediyolateral boynuz hücrelerinden kaynaklanır. Sempatik lifler buradan sem patik zincire girer ve yukarıya doğru siiperiyör seruikal gaııgliyona geçer, orada postgangliyoner nöronlarla sinaps yapar. Buralardan çıkan lifler ka-

Karotis pleksusu Süperiyör servikal sem patik gangliyon Servikal sempatik gövde

Omuriliğin üst torakal segmentleri

Ş E K İL 51 ■ 11 Işık refleksinin refleks yayının da gösterildiği, gözün otonomik inervasyonu. (Ranson ve Clark’taıı modiflye edilmiştir. Ana­ tomy of the Nervous System. Philadelphia, VV. B. Saunders Com­ pany, 1959.)

600

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

tıırur. Başka bir ifadeyle, mercek hata yapmaz ve odağı bulma sırasında gücünü yanlış yönde değiş­ tirmez. İkinci olarak, merceğin gücünü doğru yönde değiştirmesi için yardımcı olabilecek ipuçları şun­ lardır: (1) Krom atik aberasyon önemli görünmekte­ dir. Yani, kırmızı ışık ışınları mavi ışık ışınlarının hafifçe arkasında odaklanır, çünkü mercek mavi ışınları kırmızıdan daha çok kırar. Gözler, bu iki tip ışından hangisinin daha iyi odaklandığını tespit edebildiğinden bu ipucu uyum mekanizm asına lensi daha güçlü ya da zayıf hale getirmek yönünde bilgi verir.(2) Gözler yakın bir nesneye fikse ol­ duğunda da birbirlerine doğru konveıjans yapar­ lar. Koııverjans için olan sinirsel mekanizma, aynı anda gözün merceğini güçlendirm ek üzere bir sin­ yale yol açar. (3) Fovea retinanın diğer bölüm lerin­

den d a h a derin bir çöküntü içinde uzandığı için f o ­ vea çukurundaki odağın berraklığı kenarlardaki odağın berraklığından farklıdır. Bunun da, m er­ ceğin gücünün hangi yönde değiştirilmesi gerektiği ile ilgili ipuçlarını verdiği düşünülmektedir. (4) Merceğin uyum derecesinin sürekli olarak saniyede ikiye yakın frekansta h a fif bir osilasyon yaptığı bu­ lunmuştur. Osilasyon sırasında merceğin gücü uy­ gun yönde değiştiğinde görsel resim daha berrak, yanlış yönde değiştiğinde ise daha bulanık hale ge­ lir. Bu ise uygun odaklamanın sağlanması için, m erceğin gücünün hangi yönde değiştirilmesi ge­ rektiği hakkında çabuk bir ipucu verebilir. Uyumu kontrol eden beyin kortikal alanlarının gözlerin fiksasyon hareketlerini kontrol eden alan­ lara oldukça paralel olduğu, Bıodm ann’ın 18. ve 19. kortikal alanlarındaki görme sinyallerinin nihai en ­ tegrasyonu ile ve motor sinyallerin beyin sapında­ ki pıetektal alan aracılığıyla silyer kasa ve sonra Rdiııger-YVestphal çekirdeğine iletilmesi ile kontrol edildiği kabul edilmektedir.

Pupilla Çapının Kontrolü Parasem patik sinirlerin uyarılm ası pupillanın sfinkter kasını uyarır ve pupilla açıklığı azalır; buna miyozis adı verilir. Öte yandan, sempatik sinirlerin uyarılması irisin ıadyal liflerini uyarır ve pupillanın genişlem esine yol açar, buna midriyazis adı verilir. Pupillanın Işık Refleksi. Işık gözlere düşürülünce pııpillalar kasılır, bu reaksiyona pupillanın ışık ref­ leksi adı verilir. Bu refleks için sinir yolu, Şekil 511 l ’de üstteki iki siyah yol ile gösterilmiştir. Işık reti­ naya düştüğünde, oluşan uyarılar önce optik sinirle­

re ve sonra pıetektal çekirdeklere geçer. Buradan kalkan uyarılar Edinger-lVestphal çekirdeğine ve, en son olarak geriye para sem p a tik sinirlerle irisin sfinkteıini daraltmak üzere geçer. Aksine, karanlıkta refleks inhibe olur ve pupilla dilate olur. Işık refleksinin işlevi, 50. Bölüm’de açıklandığı şe­ kilde, değişen ışık koşullarına gözün çok çabuk b i­ çimde adapte olmasına yardım etmektir. Pupilla çapının sınırları, dar tarafta yaklaşık 1,5 milimetre, geniş tarafta ise 8 milimetre kadardır. Öyleyse, reti­ nada ışığın parlaklığı, pupilla çapının karesiyle orantılı arttığı için pupilla refleksinden etkilenebilen aydınlık ve karanlığa uyumun aralığı yaklaşık 30’dan l ’e kadardır; yani, göze giren ışıkta 30 kata varan miktarda değişikliğe yol açar. M erk ezi Sİnir Sistem i H a sta lığ ın d a P u p illa R e fle k s­ leri ya da R e a k siyo n ları. Bazı m erkezi sin ir siste m i hastalıkları görsel sinyallerin re tin ad an Ediııger-VVestphal çekirdeğine iletilm esini bloke eder. Böyle bloklar, sık ­ lıkla merkezi sinir sistemi sifılizi, alkolizm, ansefalil vb. gibi hastalıkların so n u cu olarak m e y d an a gelir. Blok, g e ­ nelde, beyin sap ın ın pretektal b ö lg e sin d e m e y d an a gelir, b u n u n la birlikte optik sinirlerdeki k ü çü k affereııt liflerin tahribi ile de m ey d an a gelebilir. Pretektal ala n d an Edinger-VVestphal çekird eğin e gi­ den yoldaki n ih ai sin ir lifleri in h ib itör tiptedir. Bu y ü z­ den, in hibitör etkileri k ay b o ld u ğu n d a, çekirdek kronik olarak aktif hale gelerek, p u p illalarm artık ışığ a y an ıt v e ­ rem em elerin e ve kısm en d aralm ış olarak k alm ala rın a n eden olur. Ancak pupillalar, Edinger-VVestphal çekirdeği b a şk a yol tarafından uyarılırsa, bir m iktar d a h a daralabilir. Ö r­ neğin, gözler yakın bir n esn ey e fikse o ld u ğ u n d a, m e r­ ceklerin u y u m u n a ve iki gözün k o n v e ıjan sın a yol açan sinyaller aynı z a m a n d a pu p illan ın h afif d ereced e d a ra l­ m a sın a da yol açarlar. B u n a pupillanın uyuma reaksiyo­ nu adı verilir. Işığa cevap verm eyen an c a k u y u m a cevap veren ve aynı za m a n d a çok küçük olan böyle bir p u p illa (Argyll Robertson pupillası) m erk ezi sin ir siste m in in önem li bir tanı belirtisidir (çok sık olarak sifiliz).

Horner Sendromu. Göze giden sem p atik sinirler bazen kesintiye uğrarlar ve bu kesinti sıkça servikal sem p atik zincirdc m eydan a gelir. Bu dıırıım Horner Sendromu ile s o ­ nuçlanır ve şu etkiler ortaya çıkar: İlk olarak, pupillanın gevşetici kasına giden sem patik lifler kesintiye uğradığı için pupilla sürekli olarak diğer gözün pu p illasın d an dah a küçük bir çap ta daralm ış kalır. İkinci olarak, üst göz k a p a­ ğı düşer, çünkü bu göz kapağı norm alde uyanık olunan s a ­ atlerde kısmen kapak içine göm ülü olan düz kasın kasıl­ m ası ile açık tutulur ve bu düz kas sem p atik sistem tarafın­ dan inerve edilir. Bu yüzden, sem patiklerin h asarı, üst göz kapağının norm aldeki açıklığına yakın genişlikte aç ılm ası­ nı im kansız hale getirir. Ü çüncü olarak, yüzün ve b aşın il­ gili tarafındaki kan dam arları sürekli olarak dilate olurlar. Ve dördüncü olarak, yüzün ve b aşın Horner Sen dro m u ta­ rafından etkilenen tarafında terlem e m ey dan a gelem ez.

REFERANSLAR Albert D M , Ja k o b iec, F A : Principles and Practicc o f O phthalm ology. Philadelphia: \VB Saunders C o , 1994.

B ackh aris W , K liegl R, W erner J S : C olor V ision. Berlin : W alter de G rayter, 1998. B e c k e r W , Reu bel H, M ergner T : Current O c-

ulom otor Research. N ew ‘Y o rk : Plenum Press, 1999. Blasdel G : Strategies o f visual perception sug-

BÖLÜM 51 • Göz: III. Görmenin Merkezi Nörofizyolojisi

gested by op tically im aged patterns o f func­ tional architecture in monkey visual cortex. A nn N Y A cad S ci 8 2 0 :1 7 0 . 1997. B r a c e V , Y ou ng A W : In the E y e o f the B e ­ holder: T h e S c ic n c c o f F a c c Perception. O xford : O xford University Press, 1998. B u se r P, Im bcrt M : V ision. C am bridge, M A , T h e M IT Press, 1992. Chalupa L M , Fin lay B L : D evelopm ent and O r­ ganization o f the Retina. New Y o rk: P le­ num Press. 1998. D atta S : C ellular basis o f pontine ponto-genic u lo -occip ital w ave generation and modula­ tion. C e ll M o lcc N eurobiol 1 7 :3 4 1 , 1997. D inse H R , K ruger K . A khavan A C , el al: L ow -frequen cy oscillation s o f visual, audi­ tory and som atosensory cortical neurons evoked by sensory stim ulation. Lit J P sy­ chophysiol 2 6 :2 0 5 , 1997. Fetter M : Th ree-D im en sion al K inem atics o f B y e , H ead, and Lim b M ovem ents. A m ster­ dam: H arw ood A cadem ic Publishers, 1997. G ottesm ann C : Introduction to the ncurophysio log ical study o f sleep: central regulation o f skeletal and ocular activities. A rch Ital B io l 1 3 5 :2 7 9 , 1997. G riffin J R : Optom etric M anagem ent o f Read­ ing D ysfunction. B oston : Bultcrw orlhHeinem ann, 1 9 97. Gucdry F E : Spatial orientation perception and reflexive eye m ovements. B rain R es Bull '4 0 :5 0 5 , 1996.

H cm lcc W A , W ells PN T: T h e Perception o f V isual Inform ation. New Y o rk : Springer, 1997. lvry R B , Robertson LC : T h e T w o Sides o f Perception. C am bridge, M A : M IT Press, 1998. Jack son S R . H usain M : V isuom oto r functions o f the lateral pre-m otor cortex. Curr Opin Neurobiol 6 :7 8 8 , 1996. Judge S J: How is hinocularity maintained dur­ ing convergence and divergence? E y e 10: 172. 1996. Land M F , Fu m eau x S : T he know ledge base o f the oculom otor system. Philos Trans R S o c Lond B B io l S c 3 5 2 :1 2 3 1 , 1997. Legotetis N K , Sh cinberg D L : Visual ob ject recognition. Annu R e v N eurosci. 1 9 :5 7 7 , 1996. Leigh R J, Lee D S : The Neurology o f Eye M ovem ents. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1999. M aunsell JH R : T h e brain’s visual world: rep­ resentation o f visual targets in cerebral co r­ tex. S c ic n c c 1 7 0 :7 6 4 , 1995. M iller N R : W alsh & H oyt’s C lin ical NeuroOphthalm ology. Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1994. M oschovakis A K : T h e superior co lliculus and eye m ovem ent control. Curr Opin N euro­ biol 6 :8 1 1 , 1 9 96. R od ieck R W : T h e First Steps in Seein g. Sun ­ derland, M A : Sinauer A ssociates, 1998.

601

Salin PA , Bu llier J : C o rticocortical connections in the visual system : structure and function. Physiol Rev 7 5 :1 0 7 , 1995. Sch an ze T , E ck h o m R : Phase correlation am ong rhythms present at different frequ en­ cies: spectral m ethods, application to m icro­ electrode recordings from visual cortex and functional im plications. Inter J Psychophy­ siol 2 6 :1 7 1 , 1997. Scheinm an M : Understanding and M anaging V isual D eficits. T h oro tarc, N J: S L A C K Inc, 1997. Sm ith A T , Snow den R J : V isual D etection o f M otion. San D iego: A cad em ic Press, 1994. Strcri A : Seein g, R eachin g, T o u ch in g: T h e R e ­ lations betw een V isio n and T ou ch in In ­ fancy. C am bridge, M A : M IT P ress, 1994. T an aka K : Inferotem poral co rtex and o b ject vision. Annu R e v N eu rosci 1 9 :1 0 9 , 1996. W ade N: A Natural H istory o f V isio n . C am ­ bridge, M A : M IT Press. 1 9 98. W alcott B : T h e lacrim al gland and its veil o f tears. New s Ph y siol S c i 1 3 :9 7 , 1 9 98. W all M : Postgeniculate afferent visual system and visual higher co rtica l function. J Neuroophthalm ol 1 7 :2 0 9 , 1 9 97. Zee D S : Considerations on the m echanism s o f alternating skew deviation in patients with cereb ellar lesions. J V e s tib R e s 6 :3 9 5 , 1996.

Bu bölümün amacı; kulağın ses dalgalarını alma, bu dalgaların frekansını ayırt etme ve son olarak işitsel bilgileri, bu bilgilerin anlamlarını çözüm le­ yecek merkezi sinir sistem ine iletmede kullanılan mekanizmaları tanımlayıp açıklamaktır.

KULAK ZARI VE KEMİKÇİK SİSTEMİ Sesin Kulak Zarından Kokleaya İletimi Şekil 52-1'de tim paıı zarı (daha sık kullanılan adıy­ la ku lak zarı) ve sesi orta kulaktan kokleaya ileten kem ikçik sistem i gösterilmiştir. Kulak zarı koni şek­ linde olup zarın merkezine çekiç (malleus)’in sapı bağlanmıştır. Öte yandan çekiç, örs (inkus)’e ligamentlerle bağlı olduğundan çekicin her hareketin­ de örs de hareket eder, örsü n diğer ucu ise üzengi (stapes)'nin tepesi ile eklem yapmıştır. Üzenginin tabanlığı oval pencerenin girişindeki zarsı labiren­ tin üstüne oturmuştur. Burada, ses dalgaları iç ku­ lak, yani k o k le a y a iletilir. Orta kulak kemikçikleri orta kulak boşluğuna ligamentlerle öylesine asılmışlardır ki bu işlem so­ nucunda çekiç ve örs basit bir kaldıraç sistemi oluşturur ve kaldıracın dayanak noktası yaklaşık olarak kulak zarının kenarına isabet eder. Örs ve üzenginin yaptığı eklem; üzengi taban­ lığını oval pencere deliği üzerinde içe ve dışa doğru hareket ettirerek, kulak zarı ve çekiç kolunun içe doğru her hareketinde üzengi koklea sıvısının ileri doğru itilmesine ve çekicin her dışa doğru hareke­ tinden ise koklea sıvısının arkaya doğru çekilm esi­ ne neden olur. Çekiç sapı tensor tinıpani kası tarafından sürekli içe doğru çekildiğinden kulak zarı gerilmiş halde tutulur. Bu durum kulak zarının herhangi bir yerin­ deki ses titreşimlerinin çekice aktarılmasını sağlar ve kulak zarının gergin tutulmaması halinde bu ak­ tarma olanaksızdır. Kemikçik Sistemi Tarafından Sağlanan Empedans Eşleştirilmesi. Herhangi bir ses dalgasının üzengi tabanlığında neden olduğu hareketin genli­ ği (amplitüdü) çekiç kolunun hareketinin genliği­ nin sadece dörtte üçü kadardır. Dolayısı ile kemik

602

kaldıraç sistemi, genelde inanıldığı gibi üzenginin hareket uzaklığını artırmamaktadır. Bunun yerine bu sistem gerçekte bu mesafeyi kısaltmakta fakat hareketin gücünü yaklaşık 1,3 kez artırmaktadır. Buna ek olarak kulak zarının yüzey alanı yaklaşık 55 milimetre kare iken üzenginin yüzey alanı orta­ lama 3,2 milimetre karedir. İşte bu 17 katlık fark ile kaldıraç sistem inin 1,3 katlık oranının çarpımı kok­ lea sıvısı üzerine uygulanan basıncın, kulak zarı üzerine ses dalgasının uyguladığı basınçtan 2 2 kat daha büyük olmasını sağlamaktadır. Sıvı havaya göre daha büyük bir eylemsizliğe (atalet) sahip ol­ duğu için, titreşim oluşturmak için basıncın büyü­ tülmesine olan gereksinimin nedeni kolayca anla­ şılır. Dolayısı ile kulak zarı ve kemikçik sistemi, h a ­ vadaki ses dalgaları ile koklea sıvısı içindeki ses tit­ reşimleri arasında yer alan bir em pedans eşleştirici etki sağlamaktadır. Gerçekte, em pedans eşleştiril­ mesi 300-3000 döngü/saniye frekanslı sesler için yaklaşık % 50-75 yetkinlikte olup bu da gelen ses dalgalarının enerjilerinin büyük bir bölümünün kullanılabilmesine izin vermektedir. Kulak zarı ve kemikçiklerin yokluğunda ses dal­ gaları orta kulağı dolduran hava içinde doğrudan iletilmekte ve kokleaya oval pencere üzerinden gir­ mektedir. Bununla beraber işitm e duyarlığı kemik iletiminden 15-20 desibel daha küçüktür ve bu fark fısıltı ile orta düzeyde işitm e arasındaki farka eşdeğerdir. Üzengi ve Tensor Timpani Kasının Kasılmasıyla Sesin Zayıflaması. Yüksek sesler kemikçik sistemi üzerinden merkezi sinir sistem ine iletildiğinde 4080 milisaniyelik bir latent evreden sonra özellikle stapedius kasının, daha az oranda da tensor tim pa­ ni kaslarını kasan bir refleks görülür. Tensor tim pa­ ni kası çekiç kolunu içeri doğru çekerken stapedius kası üzengiyi dışa doğru hareket ettirir. Bu iki kuv­ vet birbirine zıt yönde etki yaparak kemikçik siste­ minin tam amında ileri derecede bir sertlik oluştu­ rurlar ve sonuçta kemikçik iletimi, başta 1 0 0 0 dön­ gü/saniyenin altındaki frekanslar olmak üzere dü­ şük frekanslı seslerin iletimini büyük ölçüde kısıt­ lar. Bu zayıflatm a refleksi düşük frekanslı ses iletim i­ nin şiddetini 30-40 desibel kadar azaltmaktadır. Bu azalma yüksek bir sesle bir fısıltı sesi arasındaki

BÖLÜM 52 • İşitme Duyusu

603

zarda, denir) ile ayrılırken timpanik skala ile medial skala birbirlerinden baziler zar'ûe ayrılmışlardır. Baziler zarm yüzeyinde, tüy hücreleri adı verilen bir se­ ri elektıomekanik duyarlı hücre içeren Corti organı

Ş E K İL 52 - 1 Kulak zarı, orta kulağın kemikçik sistemi ve iç kulak.

farka eşdeğerdir. Sonuç olarak bu mekanizm anın işlevi olasılıkla iki yönlüdür: 1. Kokleanm aşırı yüksek seslerin neden olacağı harap edici titreşimlerden korunması. 2. Gürültülü ortamlarda düşük frekanslı seslerin maskelenmesi. Bu refleksle genel olarak geri plan­ daki gürültünün büyük bir bölümü ortadan kaldı­ rılmakta ve kişinin, sesli iletişimde asal bilgi iletim frekansı olan 1 0 0 0 döngü/saniye üzerindeki seslere yoğunlaşması sağlanmaktadır. Tensor timpani ve stapedius kaslarının bir diğer işlevi kişinin kendi konuşma sesine olan duyma duyarlığını azaltmaktır. Beyin, ses üretme m eka­ nizmasını aktive ettiğinde aynı anda bu kaslara ile­ tilen kollateıal sinyallerle bu etki aktive edilir.

Sesin Kemikler Üzerinden İletimi İç kulak, yani koklea temporal kemik içinde yer alan bir kemik boşluğu olan kem ik labirent içine gömülüdür. Bu nedenle, kafatasının tümüne ait tit­ reşimler bizzat koklea içindeki sıvıda da titreşim le­ re neden olur. Dolayısı ile uygun koşularda kafata­ sının herhangi bir kemik çıkıntısı, ve özellikle ınastoid çıkıntı üzerine yerleştirilen bir diyapazon veya elektrikli bir vibratör kişide ses duyulmasına neden olur. Bununla beraber özel bir elektıom ekanik ses iletici gereç, doğrudan kemik üzerine uygulanma­ dığı sürece havadaki seslerin enerjisi, yüksek ses­ lerde bile, kemik iletimi ile işitmeye yeterli değildir.

yerleşmiştir. Tüy hücreleri alıcı son organlar olup ses titreşimlerine yanıt olarak sinir uyarıları üretirler. Şekil 52-4’de kıvrımları açılıp düz bir boru haline getirilmiş kokleanm ses titreşimlerinin iletiminde gö­ rev yapan işlevsel parçaları şematik olarak çizilmiştir. Bu şekilde Reissner zarının bulunmadığına dikkat ediniz. Bu zar öylesine ince olup öylesine kolayca ha­ reket etmektedir ki, ses titreşimlerinin vestibüler skaladan skala mediaya geçişini engellemez. Dolayısı ile, ses iletimi açısından vestibüler skala ile medial skala tek bir oda olarak kabul edilmelidir. (Reissner zarının önemi, bu bölümde daha sonra tartışılacağı gibi sesalıcı tüy hücrelerinin normal işlevi için gerekli özgül bir sıvıyı skala media içinde tutmaktır.) Ses titreşimleri vestibüler skalaya oval pencere üzerindeki üzengi tabanlığı üzerinden girerler. Bu tabanlık oval pencereyi kapatmakta ve pencerenin kenarlarına göreceli olarak gevşek bir halkasal bağla bağlanmış olduğundan ses titreşimleri ile içe ve dışa doğru hareket edebilmektedir. İçe yönelik hareket, sıvının skala vestibüli ve skala mediaya doğru hare­ ket etmesine neden olurken, dışa doğru hareket sı­ vının geriye doğru hareket etmesine neden olur. Baziler Zar ve Kokleada Rezonans. Baziler zar skala mediayı timpanik skaladan ayıran fibröz bir membrandır. Bu zar kokleanm kemiksi merkezi olan modiolustan dış duvara doğru dağılan 2 0 .0 0 0 30.000 kadar baziler lifler içerir. Bu lifler sert, esnek ve kamış şeklinde yapılar olup alt uçları kokleanm merkezi kemik çatısı içine sıkıca tesbit edilmiştir, fakat distal uçları serbest olup bu uç gevşek baziler zar içine gömülü haldedir. Liflerin sert ve bir uçla­ rının serbest olmasından ötürü bunlar tıpkı bir ağız mızıkası gibi titreşim yapabilirler.

Baziler

Corti’nin spiral organı zar skala Vestibüler

KOKLEA Kokleanm İşlevsel Anatomisi Skala media

Koklea kıvrılmış borulardan yapılmış bir sistem olup genel görünümü Şekil 52-1'de, enine kesiti ise Şekil 52-2 ve 52-3’de sunulmuştur. Sistem yanyana yer­ leşmiş üç tüpten oluşmuştur ve bu tüplerin adları: ( 1 ) vestibüler skala, (2) skala m edia ve, (3) tim panik skala ’dn. Vestibüler ve medial skalalar Şekil 52-3’de gö­ rüleceği gibi birbirlerinden Reissner zarı (vestibüler

Timpanik skala Spiral gangliyon

Koklear sinir

Ş E K İL 52 - 2 Koklea. (Goss (editör): Gray's Anatomy of tlıe Human Body. Philadelphia, Lea ve Febirger’den alınmıştır, 1948.)

604

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

R eissner zarı

Vestibüler skala

Vasküler stria

Spiral kenar

Tektoryal zar

Spiral çıkıntı

hrKrOOpÿi c'bî cao c£j£k2r Spiral gangliyon

Cortı organı

Tımpanik skala

Baziler zar

Ş E K İL 52 - 3 Kokleanm kıvrımlarından bir tanesinden geçen kesit. (Sylvia Colard Keene tarafından çizilmiştir. Fawcett: A Textbook of Histology, 11. baskı, Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1986’ dan).

Baziler liflerin uzunlukları kokleanın tabanından tepesine doğru gidildikçe artarak, oval ve yuvarlak pencerelerin yakınında 0,04 milimetrelik uzunluk­ tan kokleanın ucunda (helikotrema’da) 0,5 m ili­ metreye varan 1 2 -katlık bir artış gösterir. Bununla beraber, baziler liflerin çapları kokleanın tabanından helikotremaya doğru gidildikçe azalmakta olduğundan bunların genel sertliği 1 0 0 kattan fazla azalır. Sonuç olarak, kokleanın oval penceresine yakın sert ve kısa lifler yüksek frekans­ larda en iyi titreşimi gösterirken kokleanın tepesi­ ne yakın uzun, esnek lifler düşük frekanslarda en iyi şekilde titreşir. Diğer bir deyişle, baziler zarın yüksek frekanslı ıe-

Oval pencere

pencere

skala

Vestibüler skala ve skala media

zar

Ş E K İL 52 - 4 Üzenginin ileri doğru itilmesinden sonra koklea içindeki sıvı­ nın hareketi.

zonansı ses dalgalarının oval pencere üzerinden kokleaya girdiği tabana yakın yerde oluşurken, düşük fre­ kanslı rezonans tepe noktasına yakın olarak görül­ mektedir. Bu olayın ana nedeni liflerin sertlikleri ara­ sındaki fark ise de, ( 1 ) bir uçta baziler m embıan ve (2 ) diğer uçta yuvarlak ve oval pencereler arasındaki m e­ safe boyunca üteşmesi gereken ek sıvı kitlelerimıı oluşturduğu artmış "yüklenme" de diğer bir nedendir.

Ses Dalgalarının Kokleada İletimi “ İlerleyen Dalga” Üzenginin ayağı oval pencereye karşı içeri doğru hareket ettiğinde kokleanın kemik duvarlar tarafın­ dan çepeçevre sarılı olmasından ötürü yuvarlak pencere dışa doğı u çıkıntı yapmak zorundadır. Dolayısı ile oval pencereden giren bir ses dalgasının yaptığı ilk etki koklea tabanı hizasında baziler zar­ da yuvarlak pencere yönünde bir çıkıntı yapmaktır. Öte yandan baziler liflerde yuvarlak pencereye doğru bükülürken oluşan esnek gerim, Şekil 525 ’de gösterildiği gibi baziler zar üzerinde helikotre­ maya doğru "ilerleyen" bir dalga başlatır. Şekil 525A baziler zar üzerinde aşağı doğru hareket eden yüksek frekanslı bir dalganın, Şekil 52-5B orta fre­ kanslı bir dalganın, Şekil 52-5C ise çok düşük fre­ kanslı bir dalganın hareketini göstermektedir. Dal­ ganın baziler zar üzerinde hareket etmesi, Bölüm 15’de tartışılan bir basınç dalgasının arter duvarı

BÖLÜM 52 • İşitme Duyusu

605

Baziler Zardaki Titreşimin Genlik (Amplitüd) Kalı­ bı. Şekil 52-6A'daki kesik çizgili eğriler bir ses dalga­

Yüksek frekans

Orta frekans

Alçak frekans

Ş E K İL 52 ■ 5 Yüksek-, oıta- ve alçak-frekaııslarda baziler zar üzerinde "ilerleyen” dalgalar.

üzerinde hareketine benzediği gibi, bir su birikinti­ si yüzeyinde dalgaların hareket etm esi ile de karşılaştırılabilir. Baziler Zarın Farklı Ses Frekansları İçin T itre ­ şim Kalıbı. Şekil 5 2 -5 ’den görüleceği gibi farklı frekanslardaki ses dalgaları için farklı iletim kalıp­ ları söz konusudur. Her dalga ilk belirdiğinde gö­ rece zayıf iken söz konusu dalga, baziler zarın dal­ ganın frekansına eşit doğal rezonans frekansa sa­ hip bölgesine ulaştığında, daha güçlü bir hal alır. Bu noktada baziler zar, dalga enerjisi sönünceye kadar kolayca ileri-geıi titreşim gösterebilir. So ­ nuç olarak dalga bu noktada ortadan kalkar ve b a ­ ziler zarın geri kalan bölüm ü üzerinde artık ilerle­ yemez. Yani yüksek frekanslı bir ses dalgası rezo­ nans noktasına ulaşıp ortadan kalkıncaya kadar baziler zar üzerinde sadece kısa bir m esafe katederken, orta frekanslı bir ses dalgası yolun yakla­ şık yarısına kadar ulaşıp sönecek ve son olarak çok düşük frekanslı bir ses dalgası bütün zarı boylu boyunca katedecektir. İlerleyen dalganın diğer bir niteliği, baziler zarın ilk bölümünde hızla hareket etmesi, koklea içinde daha uzağa doğru ilerledikçe giderek daha yavaş hareket etmesidir. Bu olayın nedeni üzengiye yakın baziler liflerin esnem e katsayısının yüksek olması ve bu katsayının zar üzerinde ileri doğru gidildikçe giderek küçülmesidir. Dalganın bu hızlı başlangıç iletimi yüksek frekanslı seslerin kokleada yeterince uzağa yayılabilmeleıi ve baziler zar üzerinde bir­ birlerinden ayrılabilmelerine izin verir. Bu niteliğin yokluğu halinde yüksek frekanslı dalgaların tümü baziler zarın ilk birkaç m ilimetresi içinde birbirleri­ ne karışacak ve bunların frekansları birbirlerinden ayırt edilemeyecektir.

sının, üzengi (a) tümüyle içeri yönelik iken, (b) üzengi nötral bir noktaya geri döndüğünde, (c) tü­ müyle dışa yönelik iken ve (d) nötral noktaya geri dönmüş fakat içeri doğru hareket ederken baziler zar üzerindeki pozisyonunu göstermektedir. Bu faiklı dalgaları çevreleyen taralı alan tam bir tit­ reşim döngüsü sırasında baziler zarın titreşim sı­ nırlarını göstermektedir. Bu görünüme, baziler za­ rın bu belirli ses frekansı için titreşimin genlik k a lı­ bı adı verilir. Şekil 52-6B farklı frekanslar için titreşim in genlik kalıplarını sunmaktadır. Sesin 8000 döngü/sn’lik frekansında maksimum genlik koklea tabanında gözlenirken, 2 0 0 döngü/sn'den daha küçük fre­ kanslar vestibüler skalanın tim panik skalaya açıl­ dığı helikotrema yakınındaki baziler zarın tepe noktasında yer almaktadır. Özellikle 2 0 0 döngü/saniye üzerindeki ses dalga­ larının birbirlerinden ayırt edilmesinde kullanılan temel yöntem, bir sonraki bölümde anlatılacağı gi­ bi, baziler zar üzerine yerleşmiş Coıti organından çıkan sinir liflerin maksimum uyarılmalarının “yeri”ne dayanmaktadır.

Corti Organının İşlevi Şekil 52-2,52-3 ve 52-7’de gösterilen Corti organı bazi­ ler zardaki tiüeşimleıe yanıt olarak sinir uyarılalı üre­ ten reseptör organdır. Bu şekillerde Corti organının

4000

8000

5

10

Frekans 2000 1000

15

20

600

400

200

25

Üzengiye olan uzaklık (milimetre)

Ş E K İL 52 - 6 A, Orta frekansta bir ses için baziler zarın titreşimine ait genlik kalıbı. B, farklı frekanslar için baziler zar üzerinde doruk genlik noktalarını (rezonans noktaları) da gösteren, 200-8000 döngü/ saniye arasındaki tüm frekanslara ait seslerin genlik kalıpları.

606

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

tiğinde retiküler lam ina aşağı ve d ışa doğru salla­ nır. Bu içe ve dışarıya yönelik hareket, tüylerin tek­ toryal zar üzerinde arkaya ve öne doğru sürtünm e­ sine neden olur. Böylece baziler zarın her titreşm e­ sinde tüy hücreleri uyarılırlar.

Ş E K İL 52 - 7 Corti organı; özellikle tüy hücreleri ve dışarı uzanan tüylerin karşısında yeralan tektoıyal zar gösterilmiştir.

baziler lifler ve baziler zarın yüzeyine yerleşmiş ol­ duğuna dikkat ediniz. Corti organındaki gerçek duysal reseptörler iki tip tüy hücreleridir: tek sıra halinde yer­ leşmiş, yaklaşık 12 mikrometre çaplı yaklaşık 3500 adet internal (veya "iç’) tüy hücreleri ve, üç ila dört sı­ ra halinde yerleşmiş, sadece 8 mikrometre çapında, yaklaşık 1 2 . 0 0 0 adet ekstemal (veya "dış') tüy hücrele­ ri. Tüy hücrelerinin tabanları ve kenarları koklear sinir uçlarının yaptığı bir ağ ile sinaps yapmaktadır. Bu si­ nir sonlanmalarının yüzde 90-95’i, iç tüy hücreleri üzerinde sonlanmaktadır. Bu da sesin saptanmasında bu hücrelerin özgün önemlerini vurgulamaktadır. Bu sonlanmalara ait sinir lifleri kokleanın modiolusunda (merkezinde) yer alan Corti’ııin spiral gaııgliyoııu'ııa yönelmiştir. Spiral gaııgliyon daha sonra toplam yaklaşık 30.000 adet olan aksonlarını önce koklear siııir’e, buradan da üst medulla düze­ yinde merkezi sinir sistem ine göndermektedir. Corti organının spiral gangliyon ve koklear sinir ile olan ilişkisi Şekil 52-2’de gösterilmiştir. Tüy Hücrelerinin Uyarılması. Şekil 52-7’de tüy hücrelerinden yukarı doğru küçük tüyler veya stereosilyıınıların uzandığına ve bu tüylerin skala mediada stereosilyalar üzerinde yer alan tektoryal zarın yüzeyel jelatin kılıfına dokunduğuna veya bu kılıf içine gömülü bulunduğuna dikkat ediniz. Bu tüy hücreleri Bölüm 55'de tartışılmış olan denge apareyinin makula ve ampuller kristalarında yer alan tüy hücrelerine benzerler. Tüylerin belli bir yöne doğru bükülmesi tüy hücrelerini depolarize ederken aksi yönde bükülme bu hücreleri hipeıpolarize etmekte, bu ise daha sonra bu hücrelerin tabanlarında sinaps yapan sinir liflerini uyarmaktadır. Şekil 52-8 baziler zardaki titreşmenin tüy uçlarını uyarma mekanizmasını göstermektedir. Tüy hücrele­ rinin üst uçları, baziler liflerin tabanlarına sıkıca bağlanmış üçgen şeklindeki Corti çubukları ile destek­ lenerek retikiiler laınina adı verilen yassı bir plakadan oluşan sert bir yapıya sıkıca tesbit edilmiştir. Dolayısı ile, baziler lifler, Corti çubukları ve retiküler lamina hep beraber sert bir birim halinde hareket etmektedir. Baziler liflerin yukarı doğru hareketi retiküler laminayı yukarı ve modiolusa doğru içe sallamakta­ dır. Daha sonra baziler zar aşağı doğru hareket et­

İşitme Sinyalleri Temel Olarak İç Tüy Hücreleri Tarafından İletilir. Dış tüy hücre sayısının iç tüy hüc­ re sayısından 3-4 kat daha fazla olmasına karşın işit­ me sinir liflerinin yaklaşık % 90'ı dış hücreler yerine iç hücreler tarafından uyarılırlar. Öte yandan, bu du­ ruma karşın, iç hücreler tamamen işlev görür halde iken dış hücreler harabiyete uğrayacak olursa işitme­ de büyük bir kayıp olur. Dolayısı ile ileri sürülen bir kavrama göre dış tüy hücreleri herhangi bir yoldan iç tüy hücrelerinin farklı ses tonlarına olan duyarlığını denetlemektedir, bu olaya reseptör sisteminin ‘'aya­ rı’’ denmektedir. Bu görüşü destekleyecek şekilde çok sayıda retıograd sinir lifi beyin sapından dış tüy hüc­ relerinin civarına ulaşmaktadır. Bu sinir liflerini uyarmak gerçekte dış tüy hücrelerinin kısalmasına neden olmakta ve olasılıkla bunların sertlik derecesi­ ni değiştirmektedir. Bu etkiler kulağın farklı ses ton­ larına olan duyarlığını denetlemede retrograd bir si­ nirsel mekanizmanın dış tüy hücreleri üzerinden et­ kin olabileceğini düşündürmektedir. Tüy Hücre Reseptör Potansiyeli ve İşitme Sini­ ri Liflerinin Uyarılması. Stereosilyumlar (tüy hüc­ relerinin uçlarından uzanan "tüyler”)sert bir yapı­ sal protein çatısına sahip olmalarından ötürü sıkı yapılardır. Her tüy hücresinin apikal (tepe) kenarında 100 ka­ dar stereosilyum bulunur. Bu stereosilyumlar modiolustan kenarlara doğru gidildikçe boyca giderek daha fazla uzar. Daha kısa stereosilyumların tepeleri ince bir lif vasıtasıyla kendisine komşu daha uzun steıeosilyumun arka tarafına bağlanmışür. Dolayısı ile silyumlar daha uzun boylu olanların yönünde büküldüğünde daha küçük stereosilyumların tepeleri tüy hücrelerinin yüzeyinden dışarı doğru kuvvetle çekilecektir. Bu olay 200-300 adet katyon-iletici kanalı açan mekanik bir dönüşüme neden olacak ve sonuçta pozitif yüklü po­ tasyum iyonlarının stereosilyumların tepelerine doğru hızla hareket eüneleıine izin vererek, tüy hücre zarının tamamının depolarizasyonuna neden olacaktır. Yani baziler lifler vestibüler skalaya doğru biikül-

Tiiy hücrelerinin tektoıyal zarı kaplayan jel içine uzanan tüy­ lerin ileri-geri hareketi ile uyarılması.

BÖLÜM 52 • İşitme Duyusu

düğünde tüy hücreleri depolarize olurken zıt yön­ de bükülme bu hücreleri hipeıpolarize etmekte ve bu yolla değişken bir tüy hücre reseptör potansiye­ li üretilmektedir. Daha sonra bu potansiyel tüy hücrelerinin tabanları ile sinaps yapan koklear si­ nir uçlarını uyarır. Depolarizasyon esnasında bu sinapslara hızla etki yapan bir nörotransm iterin tüy hücreleri tarafından serbestlendiğine inanılm akta­ dır. Bu transmiter m addenin glutamat olma olası­ lığı vardır, fakat henüz kesin değildir. Endokoklear Potansiyel. Tüy hücreleri tarafından üreti­ len elektriksel potansiyelleri çok daha ayrıntılı bir şekilde açıklayabilmek için endokoklear potansiyel adı verilen bir başka elektriksel olayı açıklamamıza gerek vardır. Skala media, veslibüler ve timpanik skalaları dolduran perilenften farklılıklar gösteren endolenfadı verilen bir sıvı ile doludur. Vestibiiler ve timpanik skalalar beyni çevreleyen subaıaknoid boşluk ile doğrudan iletişim halinde ol­ duğundan perilenf hemen tümüyle beyin-omurilik sıvısı­ nın aynıdır. Öle yandan skala mediayı dolduran endo­ lenf, skala medianm dış duvarında yer alan ileri derecede damarlı bir alan olan stria vaskiilaris tarafından salgıla­ nan tamamen farklı bir sıvıdır. Endolenf yüksek yoğun­ lukta potasyum ve düşük yoğunlukta sodyum içermekte olup bu durum perilenf bileşiminin tamamen aksidir. Endolenf ve perilenf arasında her zaman yaklaşık + 80 milivolüuk bir elektriksel potansiyel bulunmakta olup, skala medianın içi pozitif dışı negatiftir. Endokoklear po­ tansiyel adı verilen bu potansiyel stria vaskiilaris tarafın­ dan pozitif potasyum iyonlarının sürekli skala mediaya sekresyonu ile yaratılır. Tüy hücrelerinin tepeleri retikülerlaminadan uzanıp ska­ la media içindeki eııdolenfte yüzerken tüy hücrelerinin ta­ banlarının perilenf içine batmış olması endokoklear potan­ siyel için önemlidir. Dahası, tüy hücreleri perilenfe göre -70 milivoltluk bir negatif hücreiçi potansiyeline sahipken bu potansiyel tüylerin endolenf içine uzandığı üst yüzeylerde eııdolenfe göre -150 milivolttur. Stereosilyumların tepele­ rindeki bu yüksek elektriksel potansiyelin hücreyi ileri dere­ cede duyarlı hale getirdiğine ve bu yolla hücrenin en düşük seslere yanıt verme yeteneğini artırdığına inanılmaktadır.

Ses Frekansının Saptanması ■ “ Yer” İlkesi Bu bölümde daha önceki tartışmalardan yola çıkarak, düşük frekanslı seslerin kokleamn tepesine yakın böl­ gedeki baziler zarda maksimum aktivasyonn neden olduğu, yüksek frekanslı seslerin koklea tabanına ya­ kın baziler zarı aktive ettiği ve ara frekansların bu iki uç arasında kalan ara mesafelerde zarı aktive ettiği açıkça anlaşılmaktadır. Üstelik kokleadan beyin koıteksine kadar giden tüm işitme yolu boyunca sinir lif­ lerinin uzamsal bir organizasyonu da söz konusudur. Beyin sapının işitme traktusları ile beyin koı teksinin işitme reseptif alanlarındaki sinyallerin kaydedilmesi özgül ses frekansları ile özgül nöronların aktive ol­ duğunu göstermiştir. Dolayısı ile, farklı ses frekansla­ rının belirlenmesi için sinir sistemi tarafından kulla­ nılan ana yöntem baziler zar üzerinde en fazla uyarı­ lan konumların saptanmasıdır. Bu olaya ses frekansı­ nın saptanması için kullanılan yer ilkesi adı verilir. Tekrar Şekil 52-6 incelenecek olursa baziler zarın helikotıemadaki distal ucunun 2 0 0 döngii/saniye

607

altındaki ses frekanslarının tümü tarafından uyarıl­ dığı görülebilir. Dolayısıyla 200’den 20’ye kadar olan düşük ses frekansları arasında nasıl ayırım yapıla­ bildiğini yer ilkesini kullanarak anlamak güçtür. Bu düşük frekansların temel olarak frekans ilkesi ile bir­ birinden ayırt edilebildiği ileri sürülmüştür. Diğer bir deyişle, 2 0 'den 1500 ila 2 0 0 0 döngü/saniye’ye ka­ dar olan düşük frekanslı sesler aynı frekanslar üze­ rinde senkronize olan impuls dizilerine neden ola­ bilmekte ve bu impulslar koklear sinir tarafından koklear çekirdeklere iletilmektedir. Koklear çekir­ deklerin daha sonra farklı frekansları birbirlerinden ayırt ettiğine inanılır. Gerçekte, düşük frekanslı ses­ lerin normalde tümünün farkedildiği baziler zar b ö ­ lümünü ortadan kaldırmak üzere kokleamn apikal yarısının bütünüyle tahrip edilmesi, yine de düşük frekanslı sesleri birbirinden ayırt etme yeteneğini tamamen ortadan kaldırmamaktadır.

Sesin Yüksekliğinin Saptanması Sesin yüksekliği işitme sistemi tarafından en az üç ayrı yoldan saptanır: Öncelikle, ses giderek yükselirken baziler zar ve tüy hücrelerinin titreşim genlikleri de arttığından tüy hücreleri sinir sonlanmalarım daha büyük hız­ larda uyarır. İkinci olarak, titreşimin genliği arttıkça bu durum uyarılan baziler zarın saçak bölgesinde yer alan tüy hücrelerinin gitgide daha fazla sayıda uyarılmasına ve böylece impulslaıın uzamsal sıım asyoııuna ne­ den olacaktır. Yani artık birkaç sinir lifi yerine birçok sinir lifi üzerinden iletim gerçekleşecektir. Son olarak, dış tüy hücreleri baziler zarın titreşimi yüksek bir şiddete ulaşmadığı sürece önemli dere­ cede uyarılamayacaklardır. Bu hücrelerin uyarılma­ sı halinde ise herhangi bir yoldan sinir sistem ine se­ sin yüksek olduğu hakkında bilgi verilmesi olasıdır. Sesin Yüksekliğindeki Değişikliklerin Saptan­ ması - Güç Yasası. Bölüm 4 6 ’da işaret edildiği gibi bir insan duysal uyarıların şiddetindeki değişiklik­ leri yaklaşık olarak gerçek şiddetin üslü işlevi (logaritınik fonksiyonu) ile orantılı olarak yorum lamak­ tadır. Sesin konu edilmesi halinde yorumlanan algı­ lama değişiklikleri yaklaşık olarak gerçek ses şidde­ tinin küp kökü ile orantılıdır. Diğer şekilde ifade et­ mek istersek, kulak ses şiddetini en hafif fısıltıdan olası en şiddetli gürültüye kadar ayırt edilebilm ek­ tedir. Bu da ses enerjisinde yaklaşık 1 trilyon kez ar­ tış veya baziler zarın hareket genliğinde 1 milyon kez artış olmasını temsil etmektedir. Gene de kulak, ses düzeyinde yaklaşık 1 0 . 0 0 0 katlık değişiklik gibi büyük bir farklılaşmayı yorumlamaktadır. Yani şid­ det skalası, işitme sisteminin ses algılama mekaniz­ maları tarafından büyük ölçüde ‘‘sıkıştırılmış” hal­ dedir. Bu durum kişiye, ses şiddetinde son derece geniş sınırlar içinde meydana gelen farklılıkları yo­ rumlama yetisi kazandırmıştır. Şiddet skalasının böylesine sıkıştırılmış olmaması halinde bu beceri mümkün olmayacaktır.

608

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

Frekans

Ş E K İL 52 • 9 Her ses frekansındaki ses enerji düzeyine karşı işitme eşiği ile somestetik algılama (batma ve dokunma eşiği) arasındaki ilişki. (Stevens ve Davis: Hearing. New York, John Wiley ve Sons’dan değiştirerek alınmıştır.)

Desibel Birimi. Kulağın algılayıp ayırt edebildiği ses şiddetlerinde son derece geniş değişiklikler ol­ masından ötürü ses şiddetleri sıklıkla sesin gerçek şiddetinin logaritması ile ifade edilir. Ses enerjisin­ de 1 0 katlık bir artış 1 bel olarak ifade edilmekte olup 0,1 bel'e 1 desibel adı verilir. Bir desibel, ses enerjisinde 1,26 katlık gerçek bir artışı gösterir. Ses şiddetindeki değişiklikleri ifade etmek için desibel sistemi kullanılmasının bir diğer nedeni, iletişimde kullanılan olağan ses şiddeti sınırları içinde kulakların ses şiddetindeki yaklaşık 1 desi­ bellik bir değişikliği ancak ayırt edebileceğidir. Fa rk lı Fre ka n sla rd a k i S e sle rin İşitilm e E şiğ i. Şekil 529 kulak tarafın dan güçlükle duyulan farklı frekanslardaki se sle rin b asın ç eşiklerini gösterm ek tedir. Bu şekil 3000 d ö n g ü /sa n iy e frekan slı b ir se sin , b u se sin şiddeti 1 d in /c m 2 se s b asın ç düzeyinin altın d a 70 desib ele kadar d ü şm ü ş olsa dahi d u y u labileceğin i gösterm ektedir. Bu d a san tim etre kareye m ily on d a bir m ikro\vatthk bir d e ­ ğere eşittir. Öte y an d an 100 d ö n g ü /sa ııiy e frekanslı bir ses, bu sesin şiddeti an cak 10.000 kat d a h a büyük ise k u ­ lak tarafın dan farkedilebilir. İşitm enin Frekans A ra lığ ı. H en üz y aşlan m a kulakta et­ kili o lm ad an önce, gen ç b ir kişinin işitebileceği se s fre­ kan sların ın 20-20.000 d ö n g ü /sa n iy e a ra sın d a olduğu söylenir. B un u nla b e rab e r tekrar Şekil 52-9’a b ak acak olursak işitilen se s aralığının büy ük ölçüde bu seslerin yüksekliğine bağım lı o ld u ğ u n u görürüz. Sesin şiddeti 1 d in /cm 2 se s b asın ç düzeyin in altın d a 60 desib el ise işiti­ len se s aralığı 500-5000 clön gii/saniy e olarak karşım ıza çıkm akta olup sa d e c e şiddetli seslerle 20-20.000 dönglilük ko m plet se s aralığı elde edilebilm ektedir. Bu b ö lü m ­ de d a h a so n ra tartışılacağı gibi, y aşlılard a b u frekans a r a ­ lığı 50-8000 d ö n g ü /sa n iy e veya d a h a altın a inm ektedir.

nu'ndan çıkan sinir lifleri medullanın üst bölümün­ deki dorsal ve ventıal koklear çekirdeklere girerler. Bu noktada bütün lifler sinaps yapar ve ikinci derece nö­ ronlar süperiyör oliver çekirdekte sonlanmak üzere temel olarak beyân sapının karşı tarafına geçerler. Bir kısım ikinci derece lifler ise aynı taraftaki süperiyör oliver çekirdeğe ipsilateral olarak ulaşırlar. Süperiyör oliver çekirdekten çıkan işitme yolu daha sonra yuka­ rı doğru lateral lemniskııs üzerinden geçer; liflerin bir kısmı lateral leınniskııs çekirdeğinde sonlanır. Lif­ lerin birçoğu bu çekirdeği atlar ve hemen hemen tü­ mü veya tamamının sonlanacağı inferiyor kollikulusa ulaşır. Bu noktadan itibaren işitme yolu bütün lif­ lerin tekrar sinaps yapacağı medyal genikiilat çekir­ değe geçer. Son olarak işitme yolu işitme radyasyonu ile, temel olarak temporal lobun süperiyör girusunda yer alan işitme korteksine ulaşır. Burada önem taşıyan bazı noktalara dikkat etmek gerekir. Öncelikle her iki kulaktan gelen sinyaller beynin her iki yanında yer alan yollar üzerinde iletil­ mektedir. İletimde kontıalaterai yol biraz daha fazla baskındır. Beyin sapının en azından üç bölgesinde bu iki yol arasında çapıazlanmalar görülür: ( 1 ) trapezoid cisimde, (2 ) lateral lemniskusların iki çekir­ deği arasındaki Probst komissüründe ve, (3) iki infe­ riyor kollikulusu birbirine bağlayan komissuralarda. İkinci olarak, işitme traktuslarından çıkan birçok yan (kollateral) lifler doğrudan beyin sapının retikider aktive edici sistemine geçmektedir. Bu sistem yaygın olarak beyin sapında yukarı doğru, omurilikte ise aşağı doğru uzantılar vermekte ve yüksek bu- sese karşı sinir sisteminin tamamını aktive etmektedir. Diğer yan dallar ise, ani bir gürültü olması halinde bir­ den bire aktive olan serebellumun vermişine giderler. Üçüncü olarak, kokleadan kortekse kadar olan işit­ me yolunun tamamı boyunca lif traktuslarında ileri

Mediyal geniMilçit çekirdek İşitme korteksi işitme radyasyonu

“ 7/î

Alt kollikulus

Lateral lemniskus Lateral lemniskusun (arka) çekirdeği

Probst bağlantısı Arka koklear çekirdek

Lateral lemniskus

Koklear sinir Spiral gangliyon

Üst oliver çekirdek

Corti organı Ventral koklear çekirdek

MERKEZİ İŞİTME MEKANİZMALARI İşitme Yolları Şekil 52-10 ana işitme yollarını göstermektedir. Bu şekilde gösterildiği gibi Corti'niıı spiral gangliyo-

Genikülokalkarin

Trapezoid gri cevher

Trapezoid lifleri

Ş E K İL 52 • 10 İşitme yolu. (Crosby E, HutnphreyT ve I.auer E: Correlative ana­ tomy of the Nervous System. New York, Macn Jan Publishing Co., 1962’d en değiştirerek. Yayın hakkı 1962 Macmillan Publis­ hing Co'a ait olup izinle kopya edilmiştir.)

BÖLÜM 52 • İşitme Duyusu

derece bir uzamsal düzenleme sürdürülür. Gerçekten de ses frekanslarının koklear çekirdeklerde temsil edilen en az üç adet uzamsal bölgesi, inferiyor kollikuluslarda iki adet ve işitme koı teksinde birbirinden farklı ses frekansları için bir adet hassas temsili ve işit­ me korteksi ile işitme asosiyasyon alanlarında en az beş adet d ah a az hassas temsilleri bulunmaktadır.

İşitme Yolunun Farklı Düzeylerinde Ateşlem e Hızla­ rı. İşitm e sin irin d en koklear çekirdeklere giren tek tek s i­ nir lifleri en azın dan san iy ed e 1000 kadar ateşleyebilm ektc olu p bu lıız tem el olarak sesin şiddeli tarafından belirlenir. Saniy ede 2000-4000 dö n g ii’ye k ad ar olan se s fre k an sların d a işitm e sinir im pu lsları çoğu n lu kla se s dalgaları ile eşzam an lıdır. Fakat bu durum un b ütü n d a l­ ga boyları için geçerli olm ası gerekm ez. Beyin sapındaki işitme traktuslarında ateşlem e hızı, 200 dön gü/saniye altındaki frekanslar hariç tutulursa, ses fre­ kansı ile arlık daha fazla eşzam anlılık göstermez. İnferiyor kollikuluslar düzeyinden daha yukarda ise bu eş zamanlılık temel olarak ortadan kalkar. Bu bulgular ses sinyallerinin kulaktan yüksek beyin merkezlerine hiç değişm eden doğru­ dan iletiliyor olm adığını göstermektedir; bunun yerine, ses sinyalleriyle iletilen bilgi, koklear çekirdekler kadar en alt merkezlerden başlayarak im puls trafiği boyunca incelemeye alınmaktadır. Bu konu, özellikle sesin geliş yönünün algılan­ m ası ile ilgili olarak daha sonra daha geniş ele alınacaktır. İşitm e yollarının bir diğer önem li niteliği ses yokluğu h a­ linde dahi düşük hızlı im puls ateşlenm esinin devanı ediyor olm ası ve bu olayın işitm e koı teksiııe kadar olan bütün koklear sinir lifleri boyunca görülmesidir. Baziler zar veslibiiler skalaya doğru hareket ettiğinde im puls trafiği hızlan­ m akta, baziler zar tim panik skalaya doğru hareket ettiğin­ de im puls trafiği yavaşlam aktadır. Yani bu arka plandaki sinyalin varlığı, zar hangi yöne doğrıı hareket ederse etsin bilginin baziler zardan iletilm esine izin vermekte; bir yöne doğru pozitif bilgi iletilirken zıt yöne doğru hareket negatif bilgi sağlam aktadır. Arka plan sinyalin bulunm am ası halin­ de sad ece bilginin pozitif yarısı iletilebilecektir. Kitabın d a ­ ha sonraki birçok bölüm ünde ele alınacağı gibi, bilginin aktarılm asın da taşıyıcı dalga yöntem i adı verilen bu tip bir yöntem , beynin birçok bölgesinde kullanılmaktadır.

İşitmede Beyin Kodeksinin İşlevi İşitme yollarının beyin korteksine yansıma alanları Şekil 52-11’de sunulmuştur. Bu şekil işitme korteksinin temel olarak siiperiyör tenıporal girusıtn sııpratem poral düzlem inde yer aldığını, fakat teınporal lobun lateıal kenarına, insıılar kor teksin büyük bir bölümüne ve hatta paıy etal operkıdum un lateıal bölümüne yayıldığını göstermektedir. Şekil 52-11'de iki tane birbirinden ayrı alan göste­ rilmiştir. Bunlardan koyu kırmızı renkte gösterilmiş olan birincil (priıııer) işitme korteksi ve açık kırmızı renkte gösterilmiş olan işitme asosiyasyon korteksi (buna ikincil işitme korteksi adı da verilir) 'dir. Birincil işitme korteksi ıııedyal geııikulat cisimden gelen yan­ sımalarla doğrudan uyarılırken, işitme asosiyasyon alanları birincil işitme koı teksindeıı gelen uyarılar ve mediyal geııikulat cisme komşu talamik asosiyasyon alanlarının yansımaları ile ikincil olarak uyarılırlar. Birincil İşitme Korteksinde Ses Frekansının Algı­ lanması. Birincil işitme korteksi ve işitme asosiyas­ yon alanlarında en azından 6 tane tonotopik harita

609

bulunmuştur. Bu haritaların her birinde yüksek fre­ kanslı sesler haritanın bir ucundaki nöronları uyarır­ ken düşük frekanslı sesler aksi uçtaki nöronları uyar­ maktadır. Bunların büyük bölümünde düşük fre­ kanslı sesler Şekil 52-11’de gösterildiği gibi önde yer alırken, yüksek frekanslı sesler arkada yerleşim gös­ termektedir. Ancak bu bulgu bütün haritalar için ge­ çerli değildir. Bu konuyla ilgili olarak sorulması gere­ ken soru, işitme koı teksinin neden bu kadar farklı to­ notopik haritalara sahip olduğudur. Bu sorunun ola­ sı yanıtı bu ayrı alanların her birinin seslerin özgül niteliklerini çözümleme ile görevli olduğudur. Örne­ ğin birincil işitme koıteksindeki geniş haritalardan bir tanesi hemen hemen tam bir kesinlikle ses fre­ kanslarını birbirinden ayırt etmekte ve kişiye sesin tizliğine ait psikolojik duyguyu sağlamaktadır. Hali­ talardan bir başkası olasılıkla sesin geldiği yönü sap­ tamada kullanılmaktadır. Diğer işitme korteksi alan­ ları seslerin ani başlaması gibi özgül niteliklerini ve­ ya seslerin gürültü, saf frekanslı sesler ve benzerleri gibi özgül modülasyonlarını saptamaktadır. İşitme korteksinde her bireysel nöronun yanıt ver­ diği frekans aralığı koklea ve beyin sapıııdald ileti çe­ kirdeklerine ait aralıktan çok daha dardır. Tekrar Şekil 52-6B'ye bakılacak olursa, koklea tabamna yakın bazi­ ler zarın bütün frekanslardaki sesler tarafından uyarıl­ dığını ve koklea çekirdeklerinde sesin temsilinde aynı geniş aralığın kullanıldığım görürüz. Ancak daha son­ ra bu uyarı beyin korteksine ulaştığında sese duyarlı nöronların büyük bir bölümü, geniş bir aralık yerine sadece dar bir frekans aralığına yanıt vermektedir. Dolayısı ile işitme yolu üzerinde herhangi bir yerde uyarı işleme mekanizmaları frekans yanıtını “keskinleştir­ mektedir'’. Bu keskinleştirme etkisinin ana nedeninin, sinirlerde bilgi iletimi için kullanılan mekanizmalarla ilişkili olarak Bölüm 46’da tartışılmış olan lateıal inhibisyon fenomeni olduğuna inanılmaktadır. Diğer bir deyişle, kokleanm belli bir frekansta uyarılması, fre­ kansın her iki yanında yer alan ses frekanslarının ne­ den olduğu sinyallerin inhibisyonuna sebep olmakta­ dır. Bu etki, birincil sinyal yolundan çıkan ve komşu

Primer (Birincil) Asosiyasyon

Asosiyasyon Primer (Birincil)

Ş E K İL 52- 11 İşitme korteksi.

610

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

yollara inhibitor etkiler uygulayan yan dallar nedeniy­ le gerçekleşir. Ayan etkinin somestetik cisimlerin, gör­ sel cisimlerin ve diğer tip duyulara ait kalıpların kes­ kinleştirilmesinde önem taşıdığı gösterilmiştir. İşitme koıteksi ve özellikle işitme asosiyasyon korteksindeki nöronların büyük bir bölümü sadece ku­ laktaki özgül ses frekanslarına yanıt vermemektedir. İnanıldığına göre bu nöronlar farklı ses frekansları­ nın biıbirleriyle "asosiyasyonunu” sağlamakta veya ses bilgisinin korteksin diğer duysal bölgelerinden gelen bilgilerle asosiyasyonunu sağlamaktadır. Ger­ çekten de işitme asosiyasyon korteksinin paıyetal bölümü somatik duysal alan II ile kısmen çakışmak­ ta ve böylece işitme bilgisinin somatik duysal bilgi ile asosiyasyonuna kolayca olanak sağlayabilmektedir. Ses "Kalıpları"nm İşitme Korteksi Tarafından A yırt Edilmesi. İşitme korteksinin tümüyle iki yan­ lı olarak ortadan kaldırılması bir kedi veya maymu­ nun sesleri saptamasına veya seslere kabaca da olsa yanıt vermesine engel oluşturmaz. Bununla beraber bu işlem hayvanın farklı tizlikte sesler ve özellikle ses kalıplan arasında ayırım yapabilme yeteneğini ileri derecede azaltır ve hatta bazen bu yeteneği tam a­ men ortadan kaldırır. Örneğin birbirini belli bir kalı­ ba göre izleyen tonların yaptığı bir bileşim veya diz­ giyi tanımaya eğitilmiş bir hayvan işitme korteksi tahrip edildiğinde bu yeteneğini yitirdiği gibi dahası bu tür bir yanıtı bir daha da yeniden öğrenemez. Dolayısıyla işitme korteksi ses tonuna ilişkin kalıp­ ların ve dizgise 1 ses kalıplarının birbirlerinden ayırt edilmesinde önem taşır. İnsanda her iki birincil işitme korteksinin harap ol­ masının kişinin işitmeye olan duyarlığını büyük öl­ çüde azalttığı söylenmektedir. Bununla beraber, bu iki korteksten sadece birisinin tahribi karşı taraftaki kulakta işitmeyi sadece hafifçe azaltırken, işitme nöıal yolunda birçok çapraz bağlantıların yanyana yer almasından ötürü kulakta sağırlığa neden olmaz. An­ cak, yer belirleme işlevi için her iki koı tekste birbirleıiyle karşılaştırılabilecek sinyaller gerektiğinden, kişinin sesin kaymağını saptama yeteneği etkilenir. İnsanda işitme asosiyasyon alanlarını tutan fakat birincil işitm e korteksini etkilemeyen lezyoıılar kişinin işitme ve ses tonlarını birbirinden ayırt etme ve hatta en azından basit ses kalıplarını yorumlaya­ bilirle yeteneğini azaltmaz. Bununla beraber, bu kişi işittiği sesin anlam ını çoğunlukla yorumlayamayacaktır. Örneğin Wernicke alanı adı verilen ve işitme asosiyasyon korteksinin bir bölümü olan süperiyör temporal giı usun arka bölümüne yerleşik lezyoıılar kişinin çok iyi duyabilmesi ve hatta duyduklarını yi­ neleyebilmesine karşın, işittiği sözlerin anlamlarını yorumlayabilmesini çoğunlukla olanaksız kılar. İşit­ me asosiyasyon alanlarının bu işlevleri ve bu işlevle­ rin beynin genei entellektüel işlevleri ile olan ilişkisi Bölüm 57'de ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

Sesin Geldiği Yönün Saptanması Bir kişi sesin kaynağının yatay yönünü iki temel mekanizm a ile belirler: ( 1 ) sesin iki kulağa giriş za­

manları arasındaki zaman boşluğu ve, (2 ) her iki kulakta seslerin şiddetleri arasındaki farklılıktır. B i­ rinci mekanizma 3000 döngü/saniye altındaki fre­ kanslarda en iyi işlev görürken, baş bu frekanslarda bir ses engeli oluşturduğundan, şiddet m ekaniz­ ması en iyi yüksek frekanslarda işlev görür. Zaman boşluğu mekanizması, bu mekanizmanın dış fak­ törlere bağımlı olmayıp sadece iki akustik sinyal arasındaki gerçek zaman aralığına bağımlı oluşun­ dan ötürü sesin yönünü şiddet m ekanizm asına oranla çok daha doğru bir şekilde ayırt eder. Bir ki­ şi ses kaymağının tam karşısında duracak olursa ses her iki kulağa tümüyle aynı anda ulaşırken sağ ku­ lak ses kaynağına sol kulaktan daha yakın ise sağ kulaktan gelen ses sinyalleri beyine sol kulaktan gelen sinyallerden önce girecektir. Yukarıda anlatılan iki m ekanizma sesin kişinin önü, arkası, veya yukarı veya aşağısından mı gel­ diği konusunda herhangi bir bilgi veremez. Bu ayı­ rım tem el olarak her iki kulağın kulak kepçeleri ta ­ rafından sağlanır. Kulak kepçesinin biçimi, sesin geliş yönüne bağımlı olarak kulağa giren sesin nite­ liğini değiştirir ve bu görevini farklı yönlerden ge­ len özgül ses frekanslarını güçlendirerek sağlar. Sesin Yönünü Belirlemede Kullanılan Nöral M e ­ kanizmalar. İster insan ister aşağı sınıf memelilerde olsun, beynin her iki yanındaki işitme korteksleıinin tahribi sesin geliş yönünü belirleme yeteneğinin h e­ men tümüyle ortadan kalkmasına neden olur. An­ cak bu belirleme işlevinin mekanizması beyin sa­ pındaki süperiyör oliver çekirdeklerden başlamakta olup, gene de sinyallerin yorumlanabilmesi için bu çekirdeklerden koıtekse kadar giden nöral yalların tümüne gereksinim vardır. Kullanılan mekanizma­ nın şu olduğuna inanılmaktadır: Öncelikle süperiyör oliver çekirdek iki bölüme ayrılır: ( 1 ) m edyal süperiyör oliver çekirdek ve, (2 ) lateral süperiyör oliver çekirdek. Bunun için olası­ lıkla, lateral çekirdek iki kulağa ulaşan ses şiddetleri arasındaki farkı kullanıp, bu iki şiddeti birbiriyle karşılaştırıp ses yönünü belirlemek üzere işitme koı teksine uygun bir sinyal gönderir. Öte yandan mediyal süperiyör oliver çekirdek iki

kulağa giren akustik sinyaller arasındaki zam an boşluğunu saptayacak özgül bir mekanizmayla sa­ hiptir. Bu çekirdek biri sağa diğeri sola yansıysan iki ana dendrite sahip çok sayıda nöron içermektedir. Sağ kulaktan gelen akustik sinyal sağ dendrite, sol kulaktan gelen akustik sinyal ise sol dendrite ulaşır. Her nöronun uyarılma şiddeti her iki kulaktan gelen akustik sinyaller arasında yer alan özgül bir zaman boşluğuna ileri derecede duyarlıdır. Çekirdeğin bir kenarına yakın olan nöronlar kısa bir zaman boşluğuna azami yanıt verirken karşı kenardaki nö­ ronlar uzun bir zaman aralığına azami yanıt verir. Bu ikisi arasında kalan nöronlar ise bu kısa ve uzun za­ man değerleri arasında kalan ara zaman boşlukları­ na azami yanıt üretmektedir. Yani, doğrudan başın önünden gelerek bir oliver çekirdek takımını azami olarak uyaran ses ile faiklı yan açılarla gelerek karşı taraflardaki diğer nöron takımlarını azami olarak

BÖLÜM 52 • İşitme Duyusu

uyaran seslerden medyal süperiyör oliver çekirdekte nöronal uyarının bir uzamsal kalıbı oluşturulur. Sin­ yallerin bu uzamsal yerleşimi daha sonra işitme korteksine kadar giden bütün yol boyunca korunmakta ve işitme korteksinde sesin yönü azami uyarılmış nöronların yerleşimlerinin saptanmasıyla belirlen­ mektedir. Sesin yönünü tayinde kullanılan sinyalle­ rin, sesin tonlarına ilişkin kalıplatma ait bilginin ile­ tildiği yoldan farklı bir yolla iletildiği ve beyin kortek­ sinde farklı bir bölgeyi uyardığına inanılmaktadır. Ses yönünün saptanmasında kullanılan bu m e­ kanizma, sinyaller nöronal aktivitenin farklı düzey­ lerinden geçerken duysal sinyallerdeki özgül bilgi­ lerin nasıl çözümlendiğini bir kez daha göstermek­ tedir. Burada tartışılan örnekte süperiyör oliver çe ­ kirdekler düzeyinde ses yönünün "niteliği” ses ton­ larının “niteliğinden” ayrılmaktadır.

Merkezi Sinir Sisteminden Alt İşitme Merkezlerine Giden Sentrifugal Sinyaller Sin ir siste m in in her d üzeyin de işitm e kortek sin d en kokle ay a k ad ar giden retrograd yolların b u lu n d u ğ u gö steril­ m iştir. Son yol tem el olarak sü p eriy ör oliver çekirdekten b izzat Corti organ ın daki tüy h ücrelerine gitm ektedir. Bu retrograd lifler inhibitördür. Gerçekten de oliver ç e ­ kirdekte birbirinden ayrı noktaların doğrudan uyarılm ası­ nın Corti organındaki özgül alanları inhibe ettiği ve b u n la­ rın sese duyarlıklarım 15-20 desibel azalttığı gösterilm iştir. Bir kişinin özgül nitelikli seslere doğrud an dikkat ederken diğer nitelikli sesleri nasıl reddedebildiği bu şekilde kolay­ c a anlaşılabilir. Bu olay bir senfoni orkestrasın da sadece tek bir m üzik aletini dinleyerek kolayca gösterilebilir.

İŞİTME ANOMALİLERİ Sağırlık Tipleri Sağırlık sıklıkla iki tipe ayrılır. Birinci tipte olayın n edeni koklea veya işitm e sinirin in b ozuk luğu olup b u n a gen el­ likle “sin ir tipi sağırlık’’ ad ı verilir. İkinci tipte olayın n e ­ den i se si kokleaya ileten m e k an izm alard a bir b ozu k ­ luğun b u lu n m asıd ır ve bu tip e de genellikle “iletim tipi sağırlık” adı verilir. Eğer koklea veya işitm e siniri tahrip

10 -

•

611

•10 -

Normal -

*

*■

10

*

*

*

*

9- 20

(Ü 3 0 g

X X

X

<

40

£§ 5 0

o

<5 60

İ ^

70 80

vl-

9 0 H_

*Kemik iletimi

100 125

250

500

1000

2000

4000 8000

Frekans

ŞE K İL 52 • 13 Orta kulak sklerozuna bağlı sağırlığa ait odiyogram.

o lm u şsa kişide kalıcı sağırlık vardır. B u n u n la b e rab e r koklea veya sinir h ala sağ lam fakat kulak zarı-kem ikçik sistem i h arabiyete u ğ ram ış veya an k ilo ze (kem ikçiklerin fibröz veya kalsifikasyon n eden iyle b u lu n d u k ları yerde "d o n m aları”) o lm u şsa, se s d alg ala n k a fa ta sın a u y g u la ­ n an bir se s ü retecin den çıkan seslerin k em ik yoluyla ile­ timi ile kokleaya aktarılabilir.

O d iyo m e tre. İşitm e bozukluklarının özelliklerini s a p ta ­ m ad a odiyom etre kullanılır. D üşük frekan slard an yüksek frekanslara kadar değişen bir aralık içinde s a f tonlar ü re ­ tebilen elektronik bir osilatöre bağlı bir kulaklıktan oluşan bu aracın kullanılm adan önce sıfıra ay arlan m ası gerekir. Sıfır ayarı için önce n orm al kişilerde y ap ılm ış ölçüm lere dayalı olarak her frekans için norm al bir kişinin zorlukla işitebileceği en alt şiddet düzeyi sap ta n ır ve sesin bu ş id ­ det düzeyi sıfır olarak kabul edilir. D ü zen len m iş (kalibre edilm iş) bir se s yükseltm e düğm esi ile her ton un şiddeti bu sıfır düzeyinin altında veya üstü n d e artırılıp azaltılab i­ lir. Bir tonun kişi tarafından d u y u labilm esi için o tonun şiddetin in norm alin 30 desibel üzerine kadar yükseltil­ m esi zorunlu oluyorsa bu kişide o ton için 30 desibel d ü ­ zeyinde bir işitme kaybı bu lu n du ğu söylenir. O diyom etre kullanılarak yapılan bir işitm e testin de işit­ me yelpazesini k apsayacak 8-10 kadar frekans d en en ir ve bu frekansların herbiri için ayrı ayrı işitm e kayıpları s a p ­ tanır. D ah a son ra işitm e yelpazesin deki her frekan sa ait işitm e kaybını grafik halinde verm ek üzere Şekil 52-12 ve 52-13’de örneği su n u lm u ş olan bir odiy ogram hazırlanır. Kulakta h ava iletim ini inceleyen bir kulaklıkla d o n a n ­ m ış bu b asit odiyom etreye m a sto id çık ın tıdan kokleaya olan kem ik iletim ini de in celem ek için ek olarak bir elektronik titreşim üreteci de ilave edilir.

Normal 10 -

x *

£

i

*

ç

Q . -0 -

e

nT 30v- 1 0 -

J5

o so­ l í 70'8? 3030-

u ★ Kemik iletim

1 00 125

250

500

1000

2000

4000 8000

Frekans

Ş E K İL 52 ■ 12 Sinir tipi sağırlığın yaşlılardaki tipine ait odiyogram.

Sinir Tipi Sağırlıkta O d iy o g ra m . Sinir tipi sağırlık ta (bu deyim koklea, işitm e siniri v eya kulaktan itib aren m e rk e ­ zi sinir sistem i devrelerinin tü m ün deki h arab iyetleri iç e ­ rir) h astan ın h em h ava h em de kem ik iletim i yolu ile in ­ celen en sesleri duy m a y eten eğin d e a z a lm a veya tam k a ­ yıp vardır. Kısm i sinirsel sağ ırlığa ait bir od iy o m etre Şekil 52-12’de su n ulm uştur. Bu şekilde sağırlık özellikle y ü k­ sek frekanslı sesleri tutm uştur. Bu tür sağırlıkların n e d e ­ ni koklea tab an ın daki h arab iy et olabilir ve b u tip sağırlık neredeyse tüm yaşlı kişilerde belli o ran d a görülür. Sinirsel sağırlığın sık gö rü len d iğer kalıpları şun lardır: (1) dü şü k frekanslı se sle r genellikle d a h a yüksek old u ğu ve Corti organ ın d a d a h a fazla h a sa r o lu ştu rd u ğ u için, çok yüksek fazlasıyla ve uzun süreli m a ru z k alın d ığın d a (“ Hock” m üzik orkestrası veya jet u çak m otoru ) d ü şü k frekanslı seslere karşı sağırlık ve (2) Corti organ ın ın ,

612

ÜNİTE X • Sinir Sistemi: B. Özel Duyular

özellikle strep to m isin , k an am isin ve kloram fenikol gibi bir kısım antibiyotiklere duyarlı olm ası n eden iyle ilaç duy arlığın ın n eden oldu ğu b ü tü n frekan slard a sağırlık. İleti Tipi Sağırlıkta O d iy o g ra m . Sağırlığın sık rastlan an b ir tipi, tekrarlayan orta kulak en fek siyon ların dan so n ra o rta kulakta fibrozis geliştikten so n ra veya olosk leroz ad ı verilen kalıtım sal bir h astalık so n u cu fibrozise bağlı görülür. Bu tab lo d a se s dalgaların ın kulak zarın d an oval pen cerey e kulak kem ikçikleri ü zerin d en iletim i kolayca gerçek leşem em ek tedir. Şekil 52-13’de b u tip bir "orta k u ­

lak sağırlığı” b u lu n an bir kişiye ait bir o d iy ogram su n u l­ m aktadır. Bu o lg u d a kem ik iletim i tem el olarak n o rm a l­ dir. Fakat h av a iletim i, d ü şü k frek an slard a d a h a d a fazla olm ak üzere, in celen en bütü n frek an slard a ileri d e re ce ­ de azalm ıştır. İleti tipi sağırlığın b azı ö rn ek lerin de ü z e n ­ gi tabanlığı, oval p en ceren in ken arların d an d ışa doğru büyüyerek kem ik y ap ısın a “k ay n am ıştır”. Bu d u ru m d a kişi h av a iletimi için tam olarak sağ ır olur fak at ü zen g i­ nin çıkarılm ası ve yerin e se si ö rsten oval pen cereye ile te ­ cek küçük bir teflon veya m etal protezin yerleştirilm esi ile tekrar h em en h em en n orm al işitir h ale getirilebilir.

REFERANSLAR B lu esto iic C D . K lein JO : O titis M edia in In­ fants and C hildren. Philadelphia: W B Saun­

Fu jim u ra O: V o cal Physiology: V o ice Produc­ tion, M echanism s and Functions. New

ders C o, 19 9 4 . Bru gge J: C enlral Auditory Processing and Neural M odeling. N ew Y ork: Plenum Press,

York: Raven Press, 1988. G eisler C D : From Sound to Synapse: P hysiol­

1998. C analis R F , G oodhill V : G oo d h ill’s T extb oo k o f O tolog y. Philadelphia: J B Lippincott,

ford University Press, 1998. G elfand S A : H earing: An Introduction to P sy­

1994. D hillon R S , E a st C A : E ar, N o se and Throat: An Illustrated C olour T ex t. New Y ork:

ogy o f the M am m alian E ar. New Y o rk: O x ­

ch o lo gical and Physiological A coustics. . New York: M arcel Dekker, 1998. G oldstein R , A ldrich W M : Evoked Potential Audiometry. Boston: A llyn and B acon ,

C h urch ill L iving ston e, 19 9 4 . Ehret G , R om an d R : T h e C entral Auditory S ystem . N ew Y o rk : Oxford U niversity

1998. H ood L J : C lin ical A pplications o f the Auditory

Press, 1997. E ybalin M : N curolransm itlcrs and neuromodu­

Publisher Group, 1998. Hudspeth A J: T he cellular basis o f hearing: the biophysics o f hair cells. S c ie n c c 2 3 0 :

lators o f the m am m alian coch lea. Physiol

Brain stem R esponse. San D iego: Singular

R ev 7 3 :3 0 9 , 1993. Fitch R H , M ille r S , T a lla l P: N eurobiology o f sp eech perception. Annu R e v N eurosci 20:

7 4 5 , 1985. L ee K J: Essential Otolaryngology: Head and N eck Surgery. 6 th ed. Reading, M A : A p­

33 1 . 1997. Fraysse B , D eguine O: C och lear Implants: New P erspectives. Farm ington C T : S . K ar­ g er Publishers In c, 1993.

pleton & Lange, 1994. M oore B C J : A n Introduction to the P sych ol­ ogy o f H earing. San D iego: A cadem ic Press, 1997.

M cN eil M R : C lin ical M anagem ent o f Sensori­ motor S p eech D isorders. New Y ork: T h iem e, 1997. N ager G T , H yam s V J : Pathology o f the Ear and Tem poral Bo n e. B altim ore: W illiam s & W ilkin s, 1994. N elkcn I, Young E D : T w o separate inhibitory m echanism s shape the responses o f dorsal co ch lear nucleus type IV units to narrow­ band and wideband stim uli. J N europhysiol 7 1 :2 4 4 6 , 1994. Palm er A A : Psych ological and P h ysiological A dvances in H earing. London: W hurr P u b­ lishers, 1998. Roland P S , M arp le B F , M ey erh o ff W L : H ear­ ing L o ss. New Y o rk : T h iem e. 1997. Syka J : A cou stical Sign al Processing in the C entral Auditory S ystem . New Y ork: P le ­ num Press, 1997. V enem a T : Com pression for C lin icians (an A udiology T ex tb o ok ). San D iego: Singular Publishers, 1998. W ever E G , Law ren ce M : P h y sio lo g ical A cou s­ tics. Princeton: Princeton U niversity Press, 1954.

Tat ve koku duyuları, bize istenmeyen ve hatta öl­ dürücü olan yiyeceklerle besleyici olan gıdalar ara­ sında ayırım yapmamıza izin verirken, koku duyu­ su hayvanlara diğer hayvanların çevrede bulunup bulunmadıklarını anlam a ve hatta hayvanlar ara­ sında bireysel ayırım yapabilme yeteneğini sağlar. Son olarak, her iki duyu sinir sistemimizin ilkel he­ yecan ve davranış işlevlerine sıkı sıkıya bağlıdır.

TAT DUYUSU Temel olarak tat, ağızda yer alan tat tom urcukla­ rı'nm bir işlevi ise de, herkesin kendi deneyimin­ den bildiği gibi koku tadın algılanmasına büyük öl­ çüde katkıda bulunur. Buna ek olarak, ağızdaki do­ kunma duyulaıı tarafından saptanan gıdanın do­ kusu ve ağrı sonlanm alarını uyaran biber gibi bir yiyeceğin varlığı tat deneyimini büyük ölçüde yön­ lendirir. Tadın önem inin temelinde yatan gerçek, bu duyunun kişinin yiyeceğini zevkine ve çoğun­ lukla vücut dokularının özgül besin maddelerine olan m etabolik gereksinimine göre seçebilmesine izin vermesidir.

Ekşi Tat. Ekşi tadın nedeni asitler olup tat duyu­ sunun şiddeti hidrojen iyon yoğunluğu'nun loga­ ritm ası ile aşağı yukarı orantılıdır. Yani bir asit ne kadar güçlü ise uyandırdığı duyu o kadar ekşi olacaktır. Tuzlu Tat. Tuzlu tat iyonize olan tuzlar tarafından uyandırılır. Tuzların, tuzluluğa ek olarak diğer başka duyular da uyandırabilmelerinden ötürü ta­ dın niteliği, bir tuzdan diğerine değişiklik gösterir. Tuzlardaki katyonlar tuzlu tadından tem el olarak sorumlu ise de anyonlar da daha az ölçüde bu tada katkıda bulunurlar.

Temel (Birincil) Tat Duyuları

Tatlı Tat. Tatlı tat tek bir kimyasal madde sınıfına özgün değildir. Bu tadı uyandıran kimyasal m adde­ lerin tiplerini gösteren bir listede yer alan m adde­ ler arasında şekerler, glikoller, alkoller, aldehidler, ketonlar, amidler, esterler, amino asitler, bazı kü­ çük proteinler, sulfonik asitler, halojenli asitler ile kurşun ve berilyumun inorganik tuzları bulunm ak­ tadır. Dikkat edilecek olursa, tatlı tat uyandıran kimyasal maddelerin büyük bölüm ünün organik kimyasal maddeler olduğu fark edilir. Burada özel­ likle ilginç olan, tek bir radikal eklenmesi gibi kim­ yasal yapıda meydana getirilen hafif bir değişikli­ ğin çoğunlukla bu maddenin tadını tatlıdan acıya çevirebilmesidir.

Farklı tat reseptörlerini uyaran özgül kimyasal maddelerin özellikleri henüz tam olarak belirlen­ memiştir. Buna rağmen psikofizyolojik ve nörofizyolojik araştırmalar tat hücrelerinde, en az 13 tane olası kimyasal reseptörü belirlemiş olup bunlar şöyle sıralanabilir: 2 sodyum reseptörü, 2 potas­ yum reseptörü, 1 klorür reseptörü, 1 adenozin re­ septörü, 1 inozin reseptörü, 2 tatlı reseptörü, 2 acı reseptörü, 1 glutamat reseptörü ve 1 hidrojen iyo­ nu reseptörü. Tadın pratik olarak analizi için yukarıda sunulan reseptörlerin becerileri dört genel başlık altında toplanmıştır. Birincil (temel) tat duyuları adı veri­ len bu duyular ekşi, tuzlu, tatlı ve acıdır. Bilindiği gibi bir kişi yüzlerce farklı tat alabilm ek­ tedir. Tıpkı Bölüm 50'de anlatıldığı üzere bütün renkleri üç tem el rengin bileşimleri olarak görebil­ memizde olduğu gibi, bu tatların hepsinin temel duyuların bileştirilm esi ile algılandığı düşünül­ mektedir.

Acı Tat. Acı tat, tıpkı tatlı tat gibi tek bir tip kimya­ sal madde tarafından meydana getirilmez ve bura­ da da acı tat veren maddelerin hem en tümü orga­ nik maddelerdir. İki özel madde sınıfının acı tat du­ yusuna neden olması özellikle olası olup bunlar ( 1 ) azot içeren uzun zincirli organik maddeler ve (2 ) kinin, kafein, striknin ve nikotin gibi tıpta da kulla­ nılan birçok ilaçları içeren alkaloidlerdir. Bazı m addeler ilk tadıldıklarıııda tatlı olarak al­ gılanırken daha sonra acı bir tat verirler. Bu du­ rum özellikle sakkarin için geçerli olup bu n e ­ denle bazı kişiler bu maddeyi kullanm aya itiraz ederler. Acı tat, yüksek şiddette oluştuğunda genel olarak insan veya hayvanın yiyeceği reddetmesine neden olur. Zehirli bitkilerde bulunan birçok öldürücü toksinin alkaloid yapıda olması ve bunların tüm ü­ nün şiddetli bir acı tat uyandırması nedeniyle bu durum kuşkusuz acı tat duyusuna am aca yönelik önemli bir işlev kazandırmaktadır. 613

614

ÜNİTE X • Sinir Sistemi; B. Özel Duyular

Farklı Maddelerin Görece Tat indeksleri Ekşi M addeler

İndeks

Acı M addeler

tndeks

Tatlı M addeler

indeks

Tuzlu M addeler

İndeks

Hidrolik asit Formik asit Klorasetik asit Asetillaktik asit Laktik asit Tartarik asit Malik asit Potasyum H tartar Asetik asit Sitrik asit Karbonik asit

1 1,1 0,9 0,85 0,85 0,7 0,6 0.58 0,55 0,46 0,06

Kinin ßrusin Striknin Nikotin Feniltiyoüre Kafein Veratrin Pilokarpin Atropin Kokain Morfin

1 11 3,1 1,3 0,9 0,4 0,2 0,16 0,13 0,02 0,02

Sükroz l-propoksi-2-am ino 4-nitrobenzene Sakkarin Klorolorm Früktoz Alanin Gllikoz Maltoz Galaktoz Laktoz

1

NaCl NaF CaCl2 NaBr Nal LİGİ NH4C1 KCI

1 2 1 0,4 0,35 0,4 2,5 0,6

5000 675 40 1,7 1,3 0,8 0,45 0,32 0,3

(Denna: Proc. Oklahoma Acad. Sci., 27:9, 1917; ve Plaffman: Handbook of Physiology. Bölüm 1, Cilt I. Baltimore, Williams ve Wilkins, 1959, sayfa 507'den alınmıştır.)

Tat Eşiği Hidrokloıik asitle ekşi tat uyandırma eşiği ortalama 0,0009 N; sodyum klorürle tuzlu tat uyandırma eşiği 0,01 M; sükrozla tatlı tat uyandırma eşiği 0,0İM ve kininle acı tat uyandırma eşiği 0,000008 M ’dır. Kişinin diğer bütün tatlara oranla acı tada ne kadar fazla duyarlı bulunduğuna dikkat ediniz. Bu duyu­ nun önemli bir koruyucu işlev gördüğü düşünüle­ cek olursa bu zaten beklenen bir durumdur. Tablo 53-1 çeşitli maddelerin görece tat indeksle­ rini (tat eşiğinin karşılıkları) vermektedir. Bu tablo­ da dört temel tat duyusunun şiddeti, her birinin tat indeksi 1 olarak kabul edilen hidroklorik asit, kinin, sıikroz ve sodyum klorürün tat şiddetleriyle karşılaştırılarak hazırlanmıştır. Tat Körlüğü. Birçok insan başta tiyoüre bileşikleri­ nin çeşitli tipleri olmak üzere bazı maddelerin tadı­ nı alamaz, bunların tadına karşı kördür. Tat körlü­ ğünü göstermek üzere fizyologlar tarafından sıklık­ la kullanılan bir madde fen iltiyokarbanıid olup ge­ nel popiilasyonun yaklaşık % 15’i ile % 30’u bu maddeye karşı tat körlüğü gösterir. Bu maddeye karşı tat körlüğünün tam yüzdesi analiz için kulla­ nılan yönteme ve maddenin kullanılan yoğunluğu­ na bağlı olarak değişmektedir.

diği gibi küçük bir tat deliğinin çevresini sarmıştır. Her hücrenin tepesinden çıkan çok sayıda m ikrouillus veya tat tüyleri ağız boşluğuna yaklaşmak üzere tat deliğinin içinden dışarı doğru uzanır. Bu mikrovilluslar tat için gereken reseptör yüzeyini sağlarlar. Tat hücrelerinin gövdeleri arasında çok sayada tat si­ nir liflerimn yaptığı, dallanmalar gösteren terminal bir ağ örülmüştür. Bunlar tat reseptör hücreleri tarafın­ dan uyarılırlar. Bu liflerden bazıları tat hücre zarının kıvrımları içine sokulmuştur. Bu liflere komşu olarak hücre zarının hemen altında çok sayıda veziküller bu­ lunul’. Bu vezikülleıin, tat uyarısına yanıt olarak sinir lif uçlarım uyarmak üzere hücre zarından serbestlenen bir nörotransmiter madde içerdiğine inanılmaktadır. Tat Tomurcuklarının Lokalizasyonu. Tat tomur­ cukları dilin üç tip papillaları üzerinde bulunur: ( 1 ) çok sayıda tat tomurcuğu, dilin arka bölümünün yü­ zeyinde V şeklinde bir çizgi oluşturan sirkumvallat papillaları kuşatan olukların duvarlarına yerleşmiş­ tir. (2) Orta sayıda tat tomurcuğu dilin düz ön yüzü üzerine yerleşmiş fungiform papillalarda bulunur. (3) Orta sayıda tat tomurcuğu dilin yan yüzleri bo­ yunca yer alan kıvrımlara yerleşmiş foliat papillalar üzerindedir. Ek tomurcuklar damakta, birkaç tane tat tomurcuğu tonsilla sütunları üzerinde, epiglottis-

Tat Tomurcuğu ve İşlevi Şekil 53-1 yaklaşık 1/30 milimetre çap ve 1/16 mili­ metre uzunlukta bir tat tomurcuğunu göstermekte­ dir. Tat tomurcuğu değişime uğramış 50 kadar epitel hücrelerinden oluşmuştur. Bu hücrelerden bir bölü­ mü destek sağlayan sustentaküler hücreler, diğerleri tat hücrelerMir: Tat hücreleri kendilerini kuşatan epitel hücrelerinin mitotik bölünmeye uğramasıyla sürekli yenilendiğinden bunların bir kısım genç hüc­ reler iken diğerleri tomurcuğun merkezine doğru yer alan olgun hücrelerdir ve bu olgun hücreler daha sonra parçalanarak çözünürler. Her tat hücresinin yaşam süresi aşağı grup memelilerde yaklaşık 1 0 gün kadarsa da insanlardaki süre bilinmemektedir. Tat hücrelerinin dış uçları Şekil 53-1’de gösteıil-

Çok tatlı yassı epitel Sinir lifleri

Tat hücreleri Epitelaltı bağ dokusu

Tat tomurcuğu

BÖLÜM 53 • Kimyasal Duyular-Tat ve Koku

te ve hatta proksimal özofagusta bulunur. Erişkinler­ de 3.000-10.000 tat tomurcuğu bulunmakta olup ço­ cuklarda bu sayı biraz daha fazladır. Kırk beş yaşın­ dan sonra birçok tat tomurcuğu dejenere olur ve tat duyusu giderek daha az önemli bir hal alır. Tat duyusu ile ilgili olarak özellikle önemli olan, bazı temel tatların alınmasında görev yapan tat to ­ m urcuklarının özel bölgelerde lokalize olma eğili­ midir. Tatlı ve tuzlu tatlar başlıca dil ucuna yerleşir­ ken ekşi tat dilin her iki yan tarafına ve acı tat da dil kökü ve yumuşak damağa yerleşmiştir. Tat Tomurcuklarının Temel Tat Uyarıları İçin Ö z­ gülleşmesi. Tek bir tat tomurcuğunda yürütülen mikroelektrot çalışmaları her tat tomurcuğunun genel olarak, tat veren m adde düşük yoğunlukta

iken dört tem el tat uyarısından sadece bir tanesine yanıt verdiğini göstermiştir. Öte yandan yüksek yo­ ğunluklarda tat tomurcuklarının büyük çoğunluğu iki, üç ve hatta dört temel tat uyaranı ve hatta “te­ m el’’ grubuna girmeyen diğer birkaç tat uyaranı ta­ rafından da uyarılabilmektedir. Tat Tomurcuklarının Uyarılma Mekanizması Reseptör Potansiyeli. Tat hücresinin zarında tıpkı diğer duysal reseptör hücrelerinde olduğu gibi dış yüz iç yüze göre negatif yüklüdür. Bir tat m addesi­ nin tat tüylerine uygulanması bu negatif potansi­ yelde kısmi bir kayba yol açar-yani tat hücresi d e­ p olarize olur. Geniş bir aralık içinde olan potansi­ yeldeki bu düşüş uyarı için kullanılan maddenin yoğunluğunun logaritması ile yaklaşık olarak doğ­ ru orantılıdır. Tat hücre potansiyelindeki bu de­ ğişme tada ait reseptör potansiyelini oluşturur. Reseptör potansiyelini başlatmak üzere tat uyarıcı maddelerin büyük bölümünün tat villusları ile reak­ siyon verme mekanizması, tat veren kimyasal mad­ delerin villus zarından dışarı uzanan protein resep­ tör moleküllerine bağlanması ile sağlanır. Bu bağlan­ ma daha sonra iyon kanallarını açarak sodyum iyon­ larının içeri girip hücreyi depolarize etmesine yol açar. Daha sonra tat verici kimyasal madde tat villusları üzerinden tükürük aracılığı ile giderek yıkanıp uzaklaşır ve böylece uyarı ortadan kalkmış olur. Her tat villusundaki reseptör proteininin tipi, ya­ nıt uyandıran tadın tipini belirler. Sodyum iyonları (tuzlu tat oluşturur) ve potasyum iyonları (ekşi tat oluşturur) söz konusu olduğunda, reseptör prote­ inleri tat hücrelerinin apikal zarlarındaki özgül iyon kanallarını açarlar. Ancak, tatlı ve acı tatlar için, reseptör proteini moleküllerinin apikal zardan dışarı uzanan parçaları tat hücrelerinin içindeki ikinci h aberci traıısm iter m addeleri uyarırlar ve bu ikinci haberciler de tat sinyallerini oluşturmak üze­ re hücreiçi kimyasal değişikliklere yol açarlar. Tat Tom urcuğu Tarafından Sinir impulslarının Üre­ tilm esi. Tat uyarısının ilk uygulanmasında sinir lif­ lerinin deşarj hızı bir saniyenin çok küçük bir bölü­ münde hızla bir doruk değere yükselir ve daha son ­ ra izleyen 2 saniye içinde adaptasyonun oluşma­ sıyla daha düşük kararlı bir düzeye iner. Böylece,

615

tat siniri tarafından güçlü ivedi bir sinyal gönderilir ve tat tomurcuğu tat uyaranına m aruz kaldığı süre boyunca daha zayıf fakat sürekli bir sinyal iletilir.

Tat Sinyallerinin Merkezi Sinir Sistemine İletimi Şekil 53-2 tat sinyallerinin dil ve farenks bölgesin­ den merkezi sinir sistemine iletiminde kullanılan si­ nir yollarını göstermektedir. Dilin ön üçte iki bölge­ sinden çıkan tat uyarıları önce liııgııal sinire, daha sonra korda timpaııi üzerinden fasiyal siniıJe ve son olarak beyin sapındaki traktus solitaıiusa geçerler. Dil kökündeki sirkumvallat papillalar ve ağzın diğer arka bölgelerinden kalan tat duyuları da glossofaringeııs siniri içinde biraz daha alt seviyeden traktus solitariıtsa aktarılır. Son olarak birkaç tat sinyali dil kö­ kü ve faringeal bölgenin diğer kısımlarından vagus siniri içinde traktus solitariusa aktarılır. Bütün tat lifleri traktus solitarius çekirdekleri ile sinaps yapar ve ikinci sıra nöronlarını doısal koloıımedyal lemniskal sistemin fasiyal bölgelerinin talamik sonlanmalarının hemen medialinde bulunan

talamusuıı ventral posteı iyor m ediyal çekirdeğine ait küçük bir alana gönderir. Talamustan kalkan üçün­ cü derece nöronlar pariyetal kortekste postsaııtıal girusıın alt ucuna aktarılır ve burada silviaıı yarığı içine ve gene silvian yarığındaki komşu operkıılarinsular alanın derinliklerine kıvrılır. Bu alan som a­ tik alan I’in dile ait bölgesine hafifçe lateral, ventral ve rostral olacak şekilde yerleşmiştir. Tat yollarının bu tanımından, bu yolların dilden başlayan somatik duysal yollara oldukça paralel gittiği anlaşılmaktadır. Beyin Sapında Entegre Edilen Tat Refleksleri. Çok büyük sayıda impuls traktus solitariustan baş­ layarak bizzat beyin sapı içindeki sııperiyörve iııferiyör salivatör çekirdeklere doğrudan aktarılmakta ve buradan çıkan impulslar gıdanın yenilmesi sıra-

İnsula bölgesinin operkulumundaki tat alanı Dil siniri

Talamus Korda timpani Medial lemniskus Traktus solitarius

Sirkümvallat papillalar

Fasiyal sinir

Vagus (farenksteki tat goncaları) Glossofaringeus siniri

Ş E K İL 53 • 2 Tat impulslarının merkezi sinir sistemine iletimi.

616

ÜNİTE X • Sinir Sistemi; B. Özel Duyular

sm da tükürük salgılanm asının denetlenm esine yardım etmek üzere submandibüler, sublingual ve parotis bezlerine gönderilmektedir. Tada Uyum. Hemen herkesin çok iyi bildiği gibi tat uyarısının devamlı olması halinde tat duyusu hızla uyum göstermekte ve çoğunlukla bir dakika içinde neredeyse tam bir uyum sağlanmaktadır. Bununla birlikte, tat sinir liflerinde yapılan elektrofızyolojik çalışmalar tat tomurcuklarının bu uyumun genel­ likle ancak yarısı kadarından sorumlu olduğunu ortaya koymuştur. Dolayısı ile tat duyusunda görü­ len aşırı derecedeki bu uyum, yeri ve kullandığı mekanizma bilinmemekle beraber, kesinlikle m er­ kezi sinir sistemi içinde gerçekleşmektedir. Sonuç olarak bu mekanizma tem el olarak reseptörlerde uyum gösteren diğer duysal sistemlerin pek çoğun­ dan farklıdır.

Tat Tercihi ve Diyetin Denetimi Tat tercihinin en basit anlamı bir hayvanın belli tipteki gıdaları diğerlerine yeğlemesidir ve hayvan bu tercihi yiyeceği gıdaların denetimine yardım et­ mek üzere otomatik olarak kullanır. Dahası, hayva­ nın tat tercihi sıklıkla bazı özgül maddelere olan vücut gereksinimine göre değişiklik de gösterir. Aşağıda sunulan deneyler hayvanın bu yeteneğini vücudunun gereksinimine göre gıda seçmede nasıl kullandığına örnek oluşturur. İlk örnekte, böbrek üstü bezleri çıkartılmış hayvanlar otomatik olarak saf su yerine yüksek yoğunlukta sodyum klorür içe­ ren içme suyunu yeğlerler ve çoğu kez bu seçim vü­ cudun gereksinimini karşılar ve tuz kaybı nedeniy­ le hayvanın ölmesini önler. İkinci örnekte yüksek dozda insiilin zerk edilmiş bir hayvanda kan şekeri düşer ve bu hayvan kendisine sunulan birçok gıda arasından otomatik olarak en tatlı olanlarını yeğler. Üçüncü örnekte paıatiroidleri çıkartılmış hayvan­ lar kendiliğinden yüksek kalsiyum klorür içeren su­ yu içme suyu olarak yeğlerler. Aynı olaylar günlük hayatın birçok evresinde de gözlenir. Örneğin çöl bölgelerinde tuz birikintileri­ nin birçok hayvanı çok uzaklardan kendisine çekti­ ği bilinmektedir. İnsanlar bile birçok durumda vü­ cutlarını istenm eyen maddelerden korumak için hoşlanmadıkları gıdaları geri çevirirler. Tat tercih olayında, reseptörler çoğunlukla gereksi­ nim duyulan gıda maddesine duyarlı hale gelmiştir. Ancak bu olay, bizzat tat reseptörlerine ait bir meka­ nizmaya bağlı değildir; kesinlikle merkezi sinir siste­ minde yer alan bazı mekanizmalardır. Tat tercihinin temel olarak merkezi bir olay olduğuna inanılması­ nın önemli bir nedeni kişinin daha önce hoşa giden veya gitmeyen tatlardan kazanmış olduğu deneyim­ lerin bu kişinin daha sonraki farklı tat tercihlerinin belirlenmesinde ana rolü oynamasıdır. Örneğin bir kişi belli tipte bir gıdayı aldıktan hemen sonra hasta­ lanmış ise daha sonra genel olarak o gıdaya karşı ne­ gatif bir tat tercihi veya gıdadan kaçınm a geliştirir ve aynı etki hayvanlarda da gösterilebilir.

KOKU DUYUSU Duyular içinde en az kavranılmış olanı koku duyu­ sudur. Bu durumun bir nedeni koku duyusunun aşağı sınıf hayvanlarda kolayca incelenem eyen sübjektif bir olay olmasıdır. Konuyu daha da kar­ maşık hale getiren bir diğer neden de, bazı aşağı sı­ nıf hayvanlarla kıyaslandığında insanda koku du­ yusunun az gelişmiş olmasıdır.

Koku Zarı (Olfaktör Membran) Histolojik görünümü Şekil 53-3'de sunulmuş olan koku zarı Şekil 53-4’de gösterildiği gibi her burun deliğinin üst bölümünde yer alır. Bu zar mediyalde superiyor septum üzerinde hafifçe aşağı doğru kıvrılırken lateralde superior turbinat ve hatta orta turbinatın üst yüzeyinin küçük bir bölümü üzerin­ de katlanır. Her burun deliğinde koku zarının yü­ zey alanı 2,4 santimetre kare kadardır. Koku Hücreleri. Koku duyusuna ait reseptör h ü c­ releri bizzat merkezi sinir sistem inden köken almış bipolar sinir hücreleri olan koku hücreleridir (bkz. Şekil 53-3). Koku epitelinde sustentaküler hücreler arasına yayılmış halde 1 0 0 milyon kadar bu hücre­ lerden bulunmaktadır. Koku hücresinin mukoza tarafındaki ucu bir yumru oluşturur ve bu yum ru­ dan 0,3 mikometre çap ve 200 mikrometreye varan boyda 4 ila 25 adet koku tüyü veya silyıım lar çıka­ rak burun boşluğunun iç yüzünü örten müküs içi­ ne uzanır. Uzanan bu koku silyuınlaıı müküs için ­ de yoğun bir örtü oluşturur ve işte bu silyumlar da­ ha sonra tartışılacağı gibi havadaki kokularla etki­ leşerek daha sonra koku hücrelerini aktive eder. Koku zarındaki koku hücreleri arasında kalan boşluğa çok sayıda küçük Boıunıan bezleri yer-

Olfaktör traktus Olfaktör bulbus Mitral hücre Glomerül Bowman bezi

Sustentaküler hücreler. Koku hücresi Koku silyumu Mukus katmanı

Ş E K İL 53 • 3 Olfaktör zarın ve olfaktör bulbusun organizasyonu.

BÖLÜM 53 • Kimyasal Duyular-Tat ve Koku

Medlyol V Koku Alanı Prefrontal

Hipotalamus Beyin sapı \

korteks Oltaklör ° ^ ak*°r trakluş/ bulbus

\y

^¿l

V

/

/ \ / — X I

Hipokampus

Orbılo frontal

—

'Olfaktör membran

' korteks

LTemporal /(JjX. I korteks 'T ö

Lateral Koku Alanı

Ş E K İL 53 - 4 Olfaktör sistemin sinirsel bağlantıları

leşmiştir. Bu bezler koku zarının yüzeyine miiküs salgılarlar.

Koku Hücrelerinin Uyarılması Koku Hücrelerinin Uyarılma Mekanizması. Heı koku hücresinde kimyasal koku uyarılarına yanıt ve­ ren hücre bölgesi silyumlaıdır. Koku yüzeyi ile te­ mas eden kokulu madde önce silyumları örten mükiıs içine sızar. Daha sonra bu madde silyer zardan dışarı taşan bir reseptör proteinine bağlanır. Bu re­ septör membran boyunca içe ve dışa katlanarak membranı yedi kez delen uzun bir moleküldür. Ko­ ku maddesi reseptörün dışarı katlanmış bölümüne bağlanır. Öle yandan katlanmış olan reseptörün iç yüzü, üç alt-birimin birleşmesi ile oluşmuş bir Gproteini' ne kenetlenmiştir. Reseptör uyarıldığında G-proteininden bir alfa alt birimi koparak uzaklaşır ve reseptör hücre gövdesi yakınında silyer zarın iç yüzüne yapışık halde bulunan aclenil siklazı derhal aktive eder. Aktive edilmiş siklaz ise daha sonra çok sayıda hücre içi a denozin trifosfat molekülünü siklik adenozin nıonofosfata (cAMP) çevirir. Son olarak bu cAMP, reseptör hücre sitoplazmasına çok sayıda sodyum iyonlarının akışına izin veren bir diğer komşu zar proteini olan “kapılı"birsodyıım iyon k a ­ nalını aktive eder. Sodyum iyonları hücre zarının iç yüzüne pozitif yük sağlar, yani koku nöronunu uya­ rır ve oluşan aksiyon potansiyellerini bir koku siniri yoluyla merkezi sinir sistemine iletir. Koku sinirlerinin aktive edilmesinde kullanılan bu dolaylı mekanizmanın önemi en zayıf koku maddesinin uyarıcı etkisini dahi büyük ölçüde ço ­ ğaltmasıdır. Özetleyecek olursak: (1) Reseptörün koku maddesi tarafından aktivasyonu G-protein kompleksini aktive eder. (2) Bu ise daha sonra ol­ faktör hücre zarı içindeki çok sayıda adenil siklaz moleküllerini aktive eder. (3) Bu adenil siklazlar ise

617

çok daha fazla sayıda cAMP m oleküllerinin oluşumuna yol açar ve son olarak, (4) cAMP daha da fazla sayıda sodyum iyon kanallarının açılm ası­ na neden olur. Dolayısı ile özgün bir koku m adde­ sinin en küçük miktarı dahi son derece büyük sayı­ da sodyum kanallarının açılm asına neden olan bir şelale etkisi başlatmaktadır. Bu durum en düşük miktardaki koku maddesine bile koku nöronlarının gösterdiği abartılı duyarlıktan sorumludur. Koku hücrelerinin uyarılması için kullanılan te ­ mel kimyasal mekanizmaya ek olarak çok sayıda fizyolojik faktör, uyarılmanın derecesini etkilem ek­ tedir. İlk olarak, sadece burun deliklerine çekilebi­ ld i uçucu maddeler koklanabilirler. İkinci olarak, uyarıcı maddenin en azından hafifçe suda erir ol­ ması ve böylece koku hücrelerine ulaşabilmek için müküsii aşabilmesi zorunludur. Üçüncü olarak, silyum zarının lipidde çözünmeyen koku m addele­ rini zar reseptör proteinlerinden uzaklaştırması nedeniyle, bu koku maddesinin en azından hafifçe yağda çözünür olması yararlı olur. Koku Hücrelerinde M em bran Potansiyelleri ve Aksiyon Potansiyelleri. Uyarılmamış koku h ü c­ relerinin mikroelektrotla ölçülen zar potansiyeli ortalama -55 milivolt kadardır. Bu potansiyel düze­ yinde hücrelerin büyük bölümü, her 2 0 saniyede 1 kezden saniyede iki veya üçe kadar değişen çok dü­ şük bir hızda sürekli aksiyon potansiyelleri gelişti­ rirler. Koku maddelerinin büyük bölüm ü koku hücre zarında depolarizasyoııa neden olarak hücredeki negatif potansiyeli -55 milivolt olan norm al değer­ den -30 milivolt ve hatta daha da düşük değerlere kadar düşürürler; yani voltajı pozitife doğru de­ ğiştirirler. Bunun yanı sıra, aksiyon potansiyelleri­ nin sayısı saniyede 20 ila 3 0 ’a yükselir; bu da bir mikrometrenin kesri kadar küçük boyuttaki koku siniri lifleri için yüksek bir hızdır. Geniş bir aralık içinde, koku sinir im pulslarının hızı yaklaşık olarak uyarı şiddetinin logaritması ile orantılı olarak değişir. Bu durum koku reseptörleri­ nin diğer duysal reseptörler gibi iletilme ilkelerine boyun eğdiğini göstermektedir. Adaptasyon (Uyum). Koku reseptörleri uyarılma­ larını izleyen ilk saniye içinde yaklaşık %50 oranında adapte olurlar. Daha sonraki adaptasyon çok az ve çok yavaştır. Yine de herkesin kendi deneyimlerin­ den bildiği gibi koku duyusu, çok kokulu bir ortama girişi izleyen bir veya birkaç dakika içinde hem en ta­ mamen yok olmaktadır. Bu psikolojik uyum, resep­ törlerin bizzat kendilerinin uyum sağlama derece­ sinden çok daha büyük olduğu için, tıpkı tat duyula­ rının adaptasyonu gibi koku duyusundaki adaptas­ yonun büyük bölümünün merkezi sinir sisteminde gerçekleştiği neredeyse kesindir. Bu adaptasyon için varsayılan nöronal bir mekanizma şu şekildedir: Çok sayıda sentrifügal sinir lifleri beynin koku bölgele­ rinden olfaktör traktus Boyunca geri dönerek olfak­ tör bulbustaki özel inhibitör hücreler olan graniti hücreleri üzerinde sonlanmaktadırlar. Merkezi sinir

618

ÜNİTE X • Sinir Sistemi; B. Özel Duyular

sisteminin, bir koku uyarısının başlamasından son­ ra olfaktör bulbus içindeki koku sinyallerinin iletil­ mesini baskılamak üzere giderek artan şiddetli bir feedback inhibisyon geliştirdiği sanılmaktadır.

Temel Koku Duyularının Uyarılması Geçmiş yıllarda fizyologların çoğu, görme ve tadın birkaç tem el duyuya indirgenebilmesi gibi, birçok koku duyusunun da birkaç adet fakat birbirlerin­ den kesinlikle farklı tem el duyulara ayrılabileceğini düşünmüşlerdir. Psikolojik çalışmalara dayanarak bu duyulaıı sınıflama amacıyla yapılmış bir girişim şu şekildedir: 1. 2. 3. 4. 5. 6 . 7.

Kafur Misk Çiçeksi Nane Eter benzeri Keskin acı Çürük, kokuşmuş

Bu listenin gerçek temel koku duyularını temsil et­ mediği kesindir. Gerçekten de son yıllarda, reseptör proteinlerini kodlayan genler üzerinde yapılan özgül çalışmalar dahil olmak üzere elde edilen çok sayıda ipucu koku için en azından 1 0 0 ve olasılıkla 1 0 0 0 ka­ dar temel duyu bulunduğunu düşündürmektedir. Bu durum gözler tarafından fark edilen sadece üç te­ mel renk duyusu ve dil tarafından fark edilen sadece birkaç tane temel tat duyusunun bulunuşu ile belir­ gin bir çelişki göstermektedir. Koku için çok sayıda temel duyunun bulunduğu görüşünü destekleyen bir diğer kanıt da tek bir madde için koku körlüğü bulunan kişiler olmasıdır; bu tür sınırlı koku körlüğü 50’den fazla madde için saptanmıştır. Bu maddelerin herbirine karşı görülen koku körlüğünün o madde için koku hücrelerinde uygun reseptör proteininin yokluğundan kaymaklandığı kabul edilmektedir. "Kokunun Duygusal Doğası". Koku, tat duyusun­ dan bile fazla olarak hoşa gitme veya gitmeme gibi duygusal niteliklere sahiptir. Bu nedenle gıda seçimin­ de koku olasılıkla tattan daha fazla önem taşır. Gerçek­ ten de daha önce hoşlanmadığı bir gıda almış olan bir kişi ikinci bir defa aynı üp gıdanın kokusunu almakla dahi midesinin bulandığını ifade eder. Geçmişte hoşa gitmediği kanıtlanmış olan diğer koku tipleri de bir ra­ hatsızlık duygusu uyandırabilirken, uygun nitelikte parfüm kokusu cinsel heyecanlarla baştan çıkarıcı ola­ bilir. Buna ek olarak bazı aşağı sınıf hayvanlarda koku­ lar- cinsel yönelmenin birincil uyarıcısıdır. Koku Eşiği. Kokunun ana niteliklerinden bir tanesi, bir koku duyusu uyandırmak için çoğunlukla havada az miktarda uyarıcı madde bulunmasının gerekmesi­ dir. Örneğin her mililitre havada bir miligramın sadece 25 milyarda biri düzeyinde bulunan metil merkaptan kişi tarafından koklanabilir. Bu düşük koku eşiği nede­ niyle bir gaz kaçağını fark edebilmek için bu madde doğal gaza eklenerek bu gaz kokulu hale geürilir.

Koku Şiddetlerinin Derecelendirilm esi.Maddelerin koku duyusu uyandıracak yoğunluk eşikleri­ nin son derece hafif olmasına karşın bu eşik değer­ lerin sadece 10-50 katı yoğunluklar birçok madde için azami koku şiddeti uyandırır. Bu durum, sap­ tam a aralığı son derece geniş olan vücuttaki diğer algılama sistem lerinin çoğunda gözlenen durumla bir zıtlık oluşturur. Örneğin bu aralık gözler için 500.000’ e 1 , kulaklar için 1 trilyoıı’a l ’dir. Bu du­ rum olasılıkla koku duyusunun kokuların şiddetle­ rinde nicel saptama yapmak yerine, daha çok ko­ kuların varlığı veya yokluğunu saptama ile ilgili ol­ ması ile açıklanmaktadır.

Koku Sinyallerinin Merkezi Sinir Sistemine İletilmesi Beynin koku bölümleri bu organın en eski yapıları arasında yer almaktadır ve beynin geri kalan kısmı­ nın büyük bölümü koku ile ilgili bu başlangıç b ö ­ lümlerinin çevresinde gelişmiştir. G erçekten de başlangıçta kokuya hizmet eden beyin bölümü da­ ha sonra insanda duygular ve davranışın diğer yön­ lerini denetleyen bazal beyin yapıları haline evrimleşmiştir. Bölüm 58’de tartışılan bu sistem e lim bik sistem adını veriyoruz. Koku Sinyallerinin O lfa k tö r Bulbusa İletilmesi. Olfaktör bulbus Şekil 5 3 -4 ’de gösterilmiştir. Bu bulbus ve bulbustan geriye uzanan olfaktör traktus birlikte bir sinire benzerler ve ikisine birlikte I. kranyal sinir adı verilir. Ancak, gerçekte, traktus ve bulbus beyin dokusunun beyin tabanından öne doğru büyümesinden ibarettir. O lfaktör bulbıısun ucu, beyin boşluğunu burun boşlu ğu nun üst ucundan ayıran kribriform p la k üzerinde yer al­ maktadır. Kribriform plağın içerdiği çok sayıda kü­ çük deliklerin içinden deliklere eşit sayıda küçük sinirler geçm ekte ve burun boşluğundaki koku za­ rından başlayıp yukarı doğru çıkan bu sinirler ka­ fatası boşluğunda olfaktör bulbus içine girm ekte­ dir. Şekil 53-3, koku zarındaki koku hücreleri ile ol­ faktör bulbus içindeki glom erüller adı verilen çok sayıda globüler yapılarda sonlanan kısa aksonlar arasındaki sıkı ilişkiyi göstermektedir. Her bulbusta bu tür glomerüllerden binlercesi bulunm akta­ dır. Bunların her biri, koku hücrelerinden gelen yaklaşık 25.000 aksonun sonlanm a noktasını oluş­ turur. Her glomerül aynı zamanda 25 kadar büyük m itral hücre ile yaklaşık 60 tane küçük tüy dem eti hücrelerine ait dendritlerin de sonlanm a noktası­ dır ve bu hücrelerin gövdeleri de olfaktör bulbus içinde fakat glomerüllerin üzerinde yer alır. Bu hücreler daha sonra koku duyusunu merkezi sinir sistem ine iletmek için aksonlarını olfaktör traktus içine gönderirler. Yapılan bazı araştırmalar farklı glom erüllerin farklı kokulara yanıt verdiğini düşündürmektedir. Dolayısı ile merkezi sinir sistem ine iletilen farklı koku sinyallerinin çözüm lenm esinde özgül glomerüllerin uyarılması gerçek bir ipucu görevi yapıyor olabilirler.

BÖLÜM 53 • Kimyasal Duyular-Tat ve Koku

Merkezi Sinir Sistemine Giden Çok Eski, Eski ve Daha Yeni Koku Yolları Koku traktüsü beyne m ezensefalon ve serebrum arasındaki ön kavşaktan girer; burada traktus Şekil 53-4’de gösterildiği gibi iki yola ayrılmakta olup bunlardan bir tanesi medyal olarak nıedyal koku alanına, geçerken, diğeri lateral olarak lateral koku alan ın a geçmektedir. Medyal koku alanı çok eski koku sistemini temsil ederken lateral koku alanı hem eski koku sistem i hem de daha yeni sistemin her ikisine de giriş (input) sağlar. Çok Eski Koku Sistemi - Medyal Koku Alanı. Medyal koku alanı beynin hipotalamus önündeki midbazal bölümlerinde yerleşmiş bir grup çekirdek­ ten oluşmaktadır. Buradaki en belirgin yapılar septal çekirdekler olup orta hat üzerinde yer alan bu çekir­ dekler hipotalamusu ve temel davranışlarla ilgili sis­ tem olan beynin limbik sisteminin diğer ilkel bö­ lümlerini (Bölüm 58’de anlatılmıştır) besler. Deney hayvanlarında beynin her iki tarafındaki la­ teral koku alanlarının çıkarılması ve sadece medyal sistemin geride bırakılması ile neler olup bittiği ince­ lenerek medyal koku alanının önemi en iyi şekilde anlaşılabilir. Yapılan işlemin, yemek kokusu veya ko­ kuya eşlik eden dudakların yalanması, tükürük salgı­ lanması ve diğer beslenme davranışları gibi kokuya verilen daha ilkel diğer yanıtları hemen hiç etkileme­ diği anlaşılmaktadır. Öte yandan, lateral alanların çı­ kartılması daha karmaşık, kokuya dayalı koşullu ref­ lekslerini kesinlikle ortadan kaldırmaktadır. Daha Az Eski Koku Sistemi - Lateral Koku A la­ nı. Lateral koku alanı tem el olarak piriform ve piriform korteks ile am ig d aloid çekirdeklerin kortikal bölünıii’nden meydana gelmiştir. Bu alanlardan kalkan sinyal yolları daha az ilkel bölümler başta olmak üzere limbik sistem in hem en bütün bölüm ­ lerine giderler. Özellikle hipokampııs gibi kazanıl­ mış deneyimlere bağımlı olarak bazı gıdalardan hoşlanıp diğerlerinden hoşlanmamayı öğrenmede en büyük önem taşımaktadır. Örneğin, işte bu late­

619

ral koku alanı ve bunun limbik davranış sistemi ile olan çok sayıdaki bağlantısı, kişinin daha önce bu ­ lantı ve kusmaya neden olmuş bir gıdadan kesin­ likle kaçınmasına neden olmaktadır. Lateral koku alanının önemli bir niteliği bu alan­ dan çıkan çok sayıda sinyal yollarının, doğrudan temporal lobun anteı omedyal bölüm ünde yer alan ve paleokorteks adı verilen daha eski serebral kor­ teks bölümüne ulaşmasıdır. İşte bu alan bütün b e ­ yin koıteksinde duysal sinyallerin talam usa uğra­ madan doğrudan koı tekse geçtiği tek bölgedir. Daha Yeni Yol. Talamus içinden geçen, dorsomedyal talamik çekirdeğe atlayan ve daha sonra orbitofrontal koıteksin lateroposteriyor çeyreğine ulaşan çok daha yeni bir koku yolu günümüzde bulun­ muştur. Maymunlarda yapılan deneylere dayanarak bu daha yeni sistemin olasılıkla kokunun bilinçli çö ­ zümlenmesinde yardımcı olduğu ileri sürülmüştür. Ö zet. Sonuç olarak görüldüğü kadarı ile ço k eski bir koku sistemi temel koku reflekslerine hizmet vermekte, d ah a az eski bir sistem gıda alımı ile ze­ hirli ve sağlıksız gıdalardan kaçınm anın otom atik fakat öğrenilen denetimini sağlamakta ve son ola­ rak d a h a yeni bir sistem diğer kortikal duysal sis­ temlerin çoğu ile uygunluk göstererek kokunun b i­ linçli algılanması için kullanılmaktadır. O lfa k tö r Bulbustaki A ktiviten in M erk ezi Sinir Sİstemi Tarafından Sentrifügal D en etim i. Bey­ nin koku bölüm lerinden kaynaklanan birçok sinir lifi koku traktusu içinde periferik olarak olfaktör bulbusa geçer, yani beyinden perifeıe “sentrifügal" bir geçiş görülür. Bu lifler olfaktör m itral ve tüy dem eti hücreleri arasına yerleşm iş, büyük sa ­ yıda, küçük graniil hücreleri üzerinde sonlanır. Bu hücreler ise daha sonra kısa, inhibitör dendritlerini mitral ve tüy dem eti hücrelere gönderirler. Ol­ faktör bulbusa uygulanan bu inhibitör geribildiri­ min kişinin bir kokuyu diğerinden ayırt edebilm e becerisini keskinleştirm eye yardım cı olabileceği­ ne inanılmaktadır.

REFERANSLAR A xel R : T h e m olecular lo g ic o f sm ell. S ci Am 2 7 3 (9 ): 154, 1995. Bargm ann C l: O lfactory receptors, vom eron a­ sal receptors, and the organization o f o lfa c ­ tory inform ation. C ell 9 0 :5 8 5 , 1997. Berk ow icz D A , Trom bley PQ, Shepherd G M : E vid en ce for glutam ate as llie olfactory re­ ceptor cell neurotransmitter. J N europhvsiol 7 1 :2 5 5 7 , 1994. Brennan PA , K everne E B : Neural m echanism s o f mammalian olfactory learn in g. Progr Neurobiol 5 1 :4 5 7 , 1997. B u ck L B : Inform ation coding in the vertebrate olfactory system . Annu R ev N eurosc: 19: 5 1 7 , i9 9 6 . Drew now ski A : T aste preference and food in ­ take. Annu R ev Nutr 1 7 :2 3 7 , 1997. Farbm an A I: C ell B io lo g y o f O lfactio n. New Y o rk : C am bridge U niversity P ress, 1991.

F in g er T E : Evolution o f taste and solitary ch em orcceptor cell system s. Brain Beh av Evol 5 0 :2 3 4 , 1997. Hildebrand JG , Shepherd G M : M echanism s o f olfactory discrim ination: converging evi­ dence for com m on principles across phyla. Annu Rev Neurosci 2 0 :5 9 5 , 1997. K ashim ori Y , Naito M , S asaki N, Kam bara T : M echanism o f nonlinear responses o f taste cells to mixed tastes. Am J P hysiol 2 7 1 : CMOS. 1996. Laurent G : O lfactory processing: maps, tim e and codes. Curr Opin N eurobiol 7 :5 4 7 , 1997. Lindem ann B : T a ste reception. Physiol Rev 7 6 :7 1 8 , 1996. M el-augtilin S , M argolskce R : T h e sense o f taste. Am S c i 8 2 :5 3 8 , 1994.

M attes R D : T h e taste fo r salt in humans. A m J C lin N utr 6 5 :6 9 2 S , 1 9 9 7 . R u gg M D : C ogn itive N euroscience. H ove, E ast S u ssex : Psych ology Press, 1 997. Sch iffm an S S : T a ste and sm ell losses in nor­ mal aging and disease. JA M A 2 7 8 :1 3 5 7 , 1 9 97. S ch iffm a n S S , G atlin C A : C lin ica l physiology o f taste and sm ell. Annu R e v N utr 1 3 :405, 1 9 93. S co tt T L , P lata-Salam an C R . Sm ith-Sw intosk y V L : G ustatory neural coding in the m onkey co rtex : the quality o f saltiness. J N europhy­ sio l 7 1 :1 6 9 2 , 1994. Stew art R E , D eSim on e J A , Hill D L : New per­ spectives in a gustatory p h ysiology: trans­ duction, developm ent a id plasticity. A m J Physiol 2 7 2 :C 1 , 1997.

•»I i ¡íi ¡ ) I äi .'ii -.iVhl.t ;!».dniil nun 11«I mv iiu i Ij; , i 'o,' lei ııi.''i.! till»--’ 11 . ¿ ¡id ' nulo riobon r,\'r .ulu;) 'uritlo nolv.jii LtHr'fiifiUi/H/liql Id

n i i / d l .iOK 0 7

ilcl

' ■•. ' i »

q ljtn l;J;li¡ñ lfi ıy i;

(ii;Ij; »•■?*, ılıııiir ııiH ö d liî Y İ ^ i f i u r ı lı ı ı , n ijf lu i l»¡l o q r n : l o , 4 liftd o ıo * i)İ80 rjil,s!j n o liio v ıl»ı< -fXuim ;4ivjj ; q ‘ »v -itI iiOJíicf n i lr. u d o j/.i . iiI ji i /t ;lu um iíiín d ¿ i] •iv»<',ij n i i j|l»i'/fii#i li. -, »»jb o lu íi,' '*>J u I n i /

M . 'o i

\ ' i‘ i V v

\\

.li.i

lo . 1< i

liír. ) , l u , i u t i í l i !

vo/il o .n y o d

i o' H J m i

u do»

: íi iili;{ i ; »i h t i i ’ •l ■ u i/ : i Im y I m i i < o i t i ¡ l l i d r i í ¡ b i i ; l n i n j

(c y b o l/ i .lib o )^ ifiiy»«} w u n v A h

.libo^lml .4*1.1 i ; ; i • . » ¿ r h j n - . I rı-buı^. d> mivUm u (JuqJíí) [i}i Ij," ob I)

fhi. < toi » . i l V ' M

ı ı o b r u / j r>. nı iu>İ !; 'l . ! o Y I k . Y

İ M i h l i t » f ü i u í f ’ ı . d ı ; b •>■/ ı ı ı . y i î l ı r ; ni

ı;lıı

Mfir. 'M

riulijcJ

)

obxiininni& j

nltv,

n lß i luy

Xu

toVi l a l . ' o q n y ï r>vtu !

.! n i / S i m > , J ntl

¡noy

Ii,jiioi

iîiltib

I

X vf

i i i h q i ; r ı î j ı ı i l id n a . L f f t b . r i u H . n l H ; J / Í J ; n p ; u l r ) n a l

M İ l İ d ( I U H İ I a ' o J r M i ' I l i i l . i " í t i m O j í d * i 11 j y j : d l . b U ( l

iivl'):/ ud m.! . c.y o b n i io sí‘1 l . í i f l »>) io, 1. ud h jí ii i >;¡ili jiin ir n o ) ■ * 'i i i l n i i l n iiiy o d rii:io m o l ¿Titead h j^ .iii i Ii aim ; jb'íí?. m iilíV fl) in iio lm ijl •i.l ilc ib n ilr.ih J i Ii io tl n ín / >d / biim ;luiiV Y
v\vi â\ -i iîj nnbn>I ii;.;ühlü io;:{ f»;*n:lo ;i|[in.J, .• i im.sirl uni lol^oH-i i n.!",| Ion n i niio \t iUo.1 jid

I
I i ) ■:t iioJo lï ir u u im i/ K n iili; i; I i; b i* j sigylil^Ur :// ılı.d r io dufí ov i:j:¡i nm l^i. in im iiimIj noÍin'>r:i> U;L.I .:i;‘ In^yub lß>liho>I T>;jib n m i.i/ lid H" ’/ vu\i%\\ .b.i -id fiijfiu \oX M ' n a T p j / ü j j 'lu lriu g ’^íj oh u;juf() n iro lw o j llií 'Lífffi nd|ij>; i Í-m (>i¡íilri |i;¡|j; ¡I ,il li i i i i . is >li-

i i n < ; o i i >/ o I j i m i l u m l á d l i A u d b i r n

'o b ib lo v q u i jí lid

, J m h m . y i h * * i i l / > n o l > i t * l i q i . 7 K h . i t U i t ó w n ' .•»f vt . i u j ¡ > t i j n ( »■/il

•UÚtíi^l lu ii

iïH G

jb li/I

)ff

ov t2i>ınlrı.ı> !i » nı<ıııı>iiır»Jij c ln.I IßioJ

iyi no iin a iiu j t i f n r t n. l / * n !o.l Ji.yl» * m

•non

•!

ct/I i; • •/ i i K i i y l o ' í M ) f h > . n u n i l ^ i i u ; b q i ; V . t i l i d . [ i . r l i i - i ' f l i i . i / I í ' i i i J i i j , ¡ r u m , i » j l i ¡ y n i i i i b l í ' i b n h ri i b o > ! ı l ç o i ¡ y n : J

uyu ¡ o . 1 i d i , * } i f B İ ç ı n j . ' V i i» o i - n n o . l r . i i a , ; |il> o / i ^ i o n r i i . l • m o l i . l J o y i i l n o n i ' . i l 11 : 1 1 1. ¡ ; y l a j j i b l o x ' l i ı ; d n b h o İ İ t » v

l n in e i v i ” 'À ¡>|t ¿ *u «‘ (n Ö . o i M I O

o

n i i ' . I n i i J i I ü i o I i j I . i i r . i m u / • ı Ö : ı ı l ) i n ^ j ; . ı i l ı . (' . I u r . i ; i i »

. •ıirıt;ı /lo o iíd h i.u t I ; 11: 11 v i ï >! ito ln .ii lo lr n îiln d i¡Á{\X m u lö liİK İln ír.ir.ln / ín u lh a q o b n i ■! u p u l ^ n l u J o ! Mil i í l i ı l ı t m í **

ir jlin q

:j 7 J i v i l i f í j

ıöJ/)r;)lı»

-i

iio b u iy x I inuy ı-jflil u fl

„ ' ¡ i . r - l , u i r ’ ı h' ) ' /

irii t o lu o l

i.lA u>Io>I 1/ aJß.J • im oi?i : u .lo X ií!

i:« iic lli jcJ

( İ j İ İ h ö *; ; ; i i > ; (

. 1 1i i . ( i ; i i

;iıb ı,ıJ jifd M İ » | r . > j íiií I iü I u j

*r.)0fl ¡jM fn*jb /ib

V\-\\\t t t ' A n V \ u \ / . o \ » \ r ) ^ } \ ı ‘5 ö U s \ S ^ \ U \ ^ o l í ^ A o \ u v '

nil .wifilann ■>Iui,i r . xü'm tot >üt\ Um m y Xij/úJ. ,f¡|:»i / -lvoWwVvttaV»i5)¡'itdrii ,i:?i;l liin n a jw in b 1-:i lo la n iid : ) .'IO.I u nl mt r : -nolo'» 'ful il'jn iM b y í) i >: Im ıim i u

m i b i b l f i i i i n

i;)?nd

i til'lid ñ i(j 1m ¡id iii ntl j i m u s Iu .'. u u .n d l ii d nil !r,l fin ilid 'tb í) l'iiy¡; ın b n İ T } # b u y n ^ o ^ lid m iliÿM riim i';',»-'ilid i:¡' i m i i l >ii,y o / '¡ mi i i ır k ili ii>!r'*)íl in*;-i io* * •(! iib iii.'l'w i In i km i on

n H

. l i ^ i i n l a :

l o l f u ü l i i c l lo;-!li ki

S U H b y

m i

u\ ;o\

n O b M S \u \V i\» S tV

n d r . l ; r n . l l o y l u y r ı İ H iik^Ik,-!

lirti'.\i;J id'ij» a ijr |in iíil( iq itl olvliílo^í ■.-nh ılı

j '» rin o l

•.■ : • '■ ■ , i • ıb 'u n ın i'jö iyi;iiiF;ninnb;(rd n o b n i i

l ¡ >;|."i ( | i ı ı ı d > o d

) - ' i . m / j o ı n ö . ! 11 > j , * > l u f r i i ^ j - ı í i i m h ó > l ü v i i d u

■uní u d

il ■•

sA gHrG

rid "ti.y

lu .!

' r¿íri?t|f» i l II ' lüne’ı i > . ili ■ j>l m lft/'.

-- 1----

—

— : Ii

dUfJ

--- r—

J li.o n i m u (<* iJi?JUi il'

IW I

14

I'

if Mil •|i¡|//.J illi' l/. ,'l I m lir 1

Iil

I i.••■(■»il. Y t

) m í’ )

|uvi |«n>.

i Mil

.v>-r . r j í'v* ..

mm

' Ijt III'

! I

il ! ■ "

V>f >!

t ilty, *.*)(

! ' A ' 1-

,n

ÜNİTE

Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji 54 O m u riliğ in M o to r F o nksiyo n la rı; S pinal R e fleksler

55 M o to r F o n ksiyo n la rın K orte ks ve Beyin S apından K o n tro lü

56 S e re b e llu m , Bazal G a n g liy o n la r ve G en e l M o to r K o n tro l

57 S erebral K o rte ks; B eyn in E n te lle k tü e l İşle vle ri; Ö ğ re n m e ve B ellek

58 B eynin D avranışsal ve M o tiv a s y o n e l M e k a n iz m a la rı-L im b ik S istem ve H ip o ta la m u s

59 B eynin A k tiv ite D u ru m la rı-U yku ; Beyin D a lg a la rı; E p ile p si; Psikoz

60 O to n o m S in ir S istem i: B ö b re kü stü Bezi (A d re na l) M e d u lla sı

61 Beyin Kan A kım ı, S e re b ro sp in a l Sıvı ve Beyin M e ta b o liz m a s ı

Omuriliğin M otor Fonksiyonları; Spinal Refleksler

i

i

Duysal bilginin sinir sistem inin tüm düzeylerinde entegre edilerek uygun motor yanıtlara neden ol­ duğunu daha önce belirtmiştik. Omurilikte olduk­ ça basit kas refleksleriyle başlayan düzenlemeler, beyin sapında daha karmaşık cevaplarla devam eder ve nihayet en kompleks cevapların kontrol edildiği serebrum a uzanır. Bu bölümde, kas fonksiyonlarının omurilik tara­ fından kontrolünü tartışacağız. Omurilik beyine gi­ decek duyu sinyalleri veya beyinden geriye, perifere ulaşacak motor sinyaller için sadece bir geçiş yolu değildir. Gerçekten, omuriliğin özel nöronal devre­ leri olmaksızın, beyindeki en kompleks motor kont­ rol sistemleri bile amaca yönelik bir kas hareketini başaramaz. Bir örnek vermek gerekirse, beynin her­ hangi bir yerinde, bacakların, yürümek için gerekli olan öne ve arkaya doğru özel hareketlerini doğura­ cak nöronal devre yoktur. Oysa bu hareketlerin dev­ releri omuriliktedir ve yürüme işlemini harekete ge­ çirmek için beyin basitçe em ir sinyallerini gönderir. Bu arada beynin rolünü de küçümsemeyelim. Çünkü beyin gerektiğinde dönme hareketlerini sağ­ lamak, hızlanma süresince vücudu öne eğmek, git­ tikçe yürüme hareketini sıçramaya dönüştürmek, dengeyi sürekli izlemek ve korumak için omuriliğin aktivitesini düzenleyen ardışık emirler verir. Bunla­ rın hepsi beyinden gelen "emir” ve ‘‘analitik” sinyal­ leri sayesinde yapılır. Fakat bu, omuriliğin bizzat emirlere hedef olan çok sayıda nöronal devresini de gerektirir. Sonra bu devreler, küçük bir kısmı hariç tüm kasların doğrudan kontrolünü sağlarlar.

ğin m otor kontrol devrelerinin ço ğu n a k olaylaştırıcı sin ­ yallerin taşın m a sın a se b e p olur. S o n u ç ta om urilik m otor refleksleri aşırı uyarılabilir h ale gelir ve bu y ü zden o m u ­ rilik en d ü şü k duysal u y aran la bile k o lay ca aktive olur. Böyle bir p re p arasy o n ku llanılarak om uriliğin ken di im ­ ren sek m o to r fon ksiyonları ü zerin d e k o lay ca ç a lışm a y a ­ pılabilir.

Omurilik Reflekslerinin İncelenmesinde Deneysel M odeller - Spinal Hayvan ve Deserebre Hayvan.

Ön (Anteriyör) M o to r Nöronlar. Omurilik gri maddesi ön boynuzunun her segmentinde binler­ ce nöron yer almaktadır. Öteki nöronların çoğun­ dan yüzde 50 ila yüzde 100 kadar daha büyük olan bu nöronlar anteriyör m otor nöron adını alır. Bu nöronlardan başlayan sinir lifleri ön köklerle om u­ rilikten ayrılarak iskelet kası liflerini inerve ederler. Bu nöronlar iki tiptir, alfa m otor nöronlar ve gam a

O m urilik fon ksiyon ları ü zerind e y apılan çalışm alard a özellikle faydalı iki tip den eysel m o d el vardır: (1) Spinal hayvan: O m urilik sıklıkla boyun b ö lgesin d en kesilir ve bu şekilde om uriliğin büyük b ö lü m ü yine de fonksiyonel kalır. (2) Deserebre hayvan: Bu d u ru m d a beyin sapı meze n se fa lo n u n o rtası ile aşa ğ ısı arasın d an kesilir. Hir sp in al hayvanın h azırla n m asın d a n h em en son ra kesitin altın d a kalan om urilik fon ksiyon larının çoğu şid ­ detli bir şekilde d e p re se olur. A şağı sın ıf h ay van larda bir­ kaç saat, m a y m u n la rd a birkaç h afta so n ra om urilik im ­ ren sek fonksiyonlarının ço ğu h em en h em en norm ale d ö n e r ve uygun bir den eysel p re p arat halin e gelir. Deserebre hayvanda, beyin sa p ı orta-aşağı m ezen sefalik seviyeden kesilir ve bu d u ru m d a beynin yüksek kont­ rol m erk ezlerin den p o n su n retikiiler ve vestibülcr nukleu sların a gelen n orm al in h ib itör sinyaller bloklanır. Bu iş­ lem belirtilen n u k leu slard a tonik aktiviteye ve om urili­

622

Motor Fonksiyonlar İçin Omuriliğin Organizasyonu Omuriliğin gri maddesi spinal refleksler ve diğer motor fonksiyonlar için entegrasyon alanıdır. Şekil 54-1, tek bir omurilik segmentinde, gri maddenin tipik organizasyonunu gösteriyor. Duysal sinyaller omuriliğe hem en hem en tam am en duysal köklerle (posteriyoı) girer. Omuriliğe girdikten sonra, her duysal sinyal iki ayrı yönde yol alır. İlk olarak, duy­ sal sinirin bir dalı omuriliğin gri maddesinde son ­ lanır ve lokal segm enter refleksleri ve başka etkileri meydana getirir. İkinci olarak; diğer bir dalı, sinyal­ leri sinir sistem inin daha yüksek seviyelerine -daha önceki bölümlerde belirtildiği gibi omuriliğin daha yüksek düzeylerine, beyin sapma, hatta seıebral koı tekse gönderir. Omuriliğin her segmentinde bir spinal sinir ile onun yanındaki sinir arasında kalan gri maddede milyonlarca nöron bulunur. Bölüm 47 ve 4 8 ’de tar­ tışılan duysal ileti nöronları dışında, geri kalan n ö ­ ronlar iki tipe ayrılır: ( 1 ) ö n m otor nöronlar ve (2) internöronlar (ara nöronlar)'dır.

m otor nöronlar. Alfa Motor Nöronlar. Alfa m otor nöronlardan, çap­ ları ortalama 14 mikrometre olan kalın tip A alfa (A a) sinir lifleri başlar. Bunlar kasa girdikten sonra birçok kere dallanırlar ve büyük iskelet kaslarını inerve ederler. Tek bir kas lifinin uyarılmasıyla eksite olan iskelet kası liflerinin sayısı üç gibi az sayıda liften yüzlerce life kadar olabilir ve bir sinir lifi ile

BÖLÜM 54 • O m uriliğin M otor Foksiyonları; Spinal Refleksler

Duysal kök Soliter hücre Dış bazal hücreler Traktus kortikospinalis Arka nöronlar Ön motor nöron

Motor kök

Ş E K İL 54 - 1 Duysal lifler ve kortikospinal liflerin omuriliğin ara nöronları ve ön motor nöronlarla bağlantıları.

uyardığı liflerin tümüne birden m otor ünite adı ve­ rilir. Sinir im pulslarının iskelet kaslarına iletilmesi ve bunların kasları uyarması Bölüm 6 ve 7’de tartı­ şılmıştı. Gama M o to r Nöronlar. Omuriliğin ön boynuzla­ rında, iskelet kası liflerinin kontıaksiyonunu uya­ ran alfa m otor nöronların yanında, onların yarısı kadar az sayıda ve daha küçük olan gama motor nöronlar bulunmaktadır. Şekil 54-2’de görüldüğü gibi, bu gama motor nöronlar impulsları ortalama 5 mikron çapında olan A gama (Ay) lifleri yoluyla iııtrafuzal lifler denen küçük özel iskelet kası lifle­ rine iletir. İııtrafuzal lifler, daha sonra tartışılacak olan kas iğcikleıinin orta bölümünü oluştururlar. Aranöronlar. Aranöronlar omurilik gri m addesi­ nin bütün alanlarında -arka boynuzlarda, ön boy­ nuzlarda ve Şekil 54-1'de görüldüğü gibi bu ikisinin arasındaki alanda-bulunur. Bu hücrelerin sayısı fazladır yaklaşık ön motor nöronlarının 30 katı ka­ dardır. Küçük olan ve çok kolay uyarılan bu hücre­ ler, sıklıkla kendiliğinden aktif duruma geçerler ve saniyede 1500 kadar hızla deşarj yapabilirler. Birbirleriyle pek çok bağlantıları vardır ve Şekil 541 ’de gösterildiği gibi çoğu direkt olarak anteriyör m otor nöronları inerve ederler. Aranöronlar ve ön m otor nöronlar arasındaki ara bağlantılar, bölüm ­ de bundan sonra ele alınacak olan omuriliğin entegratif fonksiyonlarından sorumludur. Aslında Bölüm 46'da tanımlanan nöron devrele­ rinin, tüm faildi tipleri, diuerjan, koııverjan ve tek­ rarlayan-deşarj devreleri de dahil, omurilik ara n ö­ ron hücre havuzunda bulunmaktadır. Bu bölümde, omuriliğin özel refleks aktivitesinin çalışmasında bu farklı devrelerin birçok uygulamasını göreceğiz. Spinal sinirlerden gelen duysal sinyallerin ya da

623

beyinden gelen sinyallerin ancak çok azı direkt ola­ rak anteriyör motor nöronlarda sonlanır. Bu sinyal­ lerin çoğu önce ara nöronlara taşınarak uygun şe ­ kilde işlem görür. Böylece, Şekil 5 4 -1 ’de gösterildiği gibi, kortikospinal yol hem en tümüyle ara nöron­ larda sonlanır. Ancak, bu yoldaki sinyaller, ara n ö ­ ron havuzunda öteki spinal yollardan ya da spinal sinirlerden gelen sinyallerle entegre edildikten sonra, nihayet kas fonksiyonunun kontrolü için anteriyör m otor nöronlarda sonlanır.

Renshavv Hücresi İnhibitör Sistemi. Omuriliğin yine ön boynuzunda bulunan ve motor nöronlarla yakın iliş­ kili olan, çok sayıdaki küçük ara nöronlara Renshaıu hüc­ releri denir. Bir akson anteriyör motor nöronun gövde­ sinden ayrılır ayrılmaz, kollateral dallar derhal aksondan komşu Renshavv hücrelerine uzanır. Bunlar inhibitör hücrelerdir ve geriye doğru yakınlarındaki motor nöron­ lara inhibitör impulslar gönderir. Böylece, her motor nö­ ronun uyarılması, rekurrent inhibisyon denen bir etki ile etrafındaki motor nöronları inhibe etme eğilimi gösterir. Bu etki belki de aşağıda bildirilen ana neden dolayısıyla önemlidir. Bu etki, motor sistemin, duysal sistemin kullandığı prensibe uygun olarak, sinyallerini odaklaştırmak ya da keskinleştirmek için lateıal inhibisyon prensibini kullan­ dığını göstermektedir; yani sinyallerin komşu nöronlara yayılma eğilimi önlenerek, primer sinyal iletisinin azal­ madan yerine ulaşması sağlanmaktadır. O m urilikte M ultiseg m en ter B ağlantılar Propriyospinal Lifler Omurilikte yukarı çıkan ve aşağı inen bütün liflerin ya­ rıdan fazlası propriyospinal liflerdir. Bunlar omuriliğin bir segmentinden ötekine giderler. Ayrıca, duysal lifler arka köklerden omuriliğe girdiklerinde aşağı ve yukarı giden dallara ayrılır. Bu dallardan bazıları sinyalleri her iki yönde sadece bir ya da iki segmente iletirken, öteki­ leri birçok segmente taşır. Omuriliğin bu çıkan ve inen lifleri, bu bölümde daha sonra anlatılan multisegmen­ ter refleks yollarını yapar. Ün ve arka ekstremitelerin eş­ zamanlı hareketlerini düzenleyen refleksler de bunlara dahildir.

Motor

Duysal

r

Motor

8 ( im /5 um

' Primer Alfa motor Ekstrafuzal sonlanma sonlanması .ama motor moıor Sıvı |ntJafuza|llfler Gama sonlanma D0§lu9“ sonlanma |jf|er Ş E K İL 54 - 2 Kas iğciği ve geniş iskelet kası lifleriyle ilişkisi. Kas iğciğiniıı hem motor hem de duysal inervasyonuna ve ekstrafuzal büyük kas liflerine dikkat ediniz.

624

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

KAS DUYSAL RESEPTÖRLERİ-KAS İĞCİKLERİ VE GOLGİ TENDON ORGANLARI-KAS KONTROLÜNDEKİ ROLLERİ Kas fonksiyonunun uygun şekilde kontrolü, sadece kasın ön motor nöronlarıyla uyarılmasını gerektir­ mekle kalmaz, aynı zamanda kasın her andaki du­ rumunu sürekli olarak omuriliğe bildiren duysal geribildirim bilgileri de gerektirir. Yani, kasın boyu ne kadardır, o andaki gerim derecesi nedir ve boyu ya da gerimi hangi hızda değişmektedir? Bu bilgiyi sağlamak için, kaslar ve kasların tendonları, duysal reseptörlerin özel iki tipi ile bol miktarda donatıl­ mışlardır: (1) Kas iğcikleri, bunlar kasın orta bö­ lümleri boyunca yer alır ve sinir sistem ine ya kasın boyu veya boyundaki değişmelerin hızıyla ilgili bil­ gileri gönderir, ve (2) Golgi tendon organları, kasın tendonunda yer alırlar ve tendonuıı gerimi veya gerimin değişme hızı ile ilgili bilgileri iletirler. Bu iki reseptörden gelen sinyaller, tümüyle ya da neredeyse tümüyle kasın kendi kendini kontrolüne hizmet eder, çünkü hemen tamamen bilinç dışı dü­ zeyde çalışırlar. Buna rağmen, çok miktardaki bilgi­ yi yalnız omuriliğe değil aynı zamanda serebelluma ve serebıal koı tekse de göndererek, sinir sisteminin bütün bu bölüm lerinin, kas kontıaksiyonunun kontrolü fonksiyonlarına yardımcı olurlar.

Kas İğciğinin Reseptör Fonksiyonu Kas İğciğinin Yapısı ve M o to r İnervasyonu. Kas iğcikleriııin fizyolojik organizasyonu Şekil 54-2’de gösterilmektedir. Her iğcik, 3-10 milimetre uzunlu­ ğundadır. Her iğcik, uçlarında sivrileşen ve etrafın­ daki büyük ekstrafuzal iskelet kası liflerinin glikokaliksine tutunan 3-12 kadar çok küçük iııtrafıızal kas lifinden yapılmıştır. Her intıafuzal lif, küçük bir iskelet kası lifidir. Bununla beraber, bu liflerin her birinin orta bölgesinde, -yani iki uç arasındaki orta bölgede aktin ve miyozin fılamentleri yok veya çok azdır. Bu nedenle, uçlar kasıldığı zaman bu merke­ zi bölge kasılmaz. Bunun yerine daha sonra açıkla­ yacağımız gibi, bir duysal reseptör görevi yapar. Iğciğiıı kasılan uç kısımları, daha önce tanımlandığı gibi omuriliğin ön boynuzundaki küçük gama m o­ tor nöronlardan kaynaklanan küçük gam a m otor sinir lifleriyle uyarılır. Bu liflere aynı zamanda, ekstrafuzal iskelet kaslarını ineı ve eden büyük alfa efferent lifletin aksine, g am a efferent liflen de denir. Kas İğciklerinin Duysal İnervasyonu. Intrafuzal liflerin kasılabilir elem an taşımayan orta bölümü, kas iğciğinin reseptör parçasıdır. Şekil 5 4 -2 ’de ve daha ayrıntılı olarak Şekil 54-3’de gösterildiği gibi, duysal lifler bu bölgeden başlar ve bunlar iğciğin orta bölgesinin gerilmesiyle uyarılır. Kolayca anla­ şıldığı gibi, kas iğciği reseptörü iki yoldan uyarılabilir:

Dinamik y lifi (efferent)

Grup la lifi (primer afferent) Grup II lifi sekonder afferent) Çekirdek torbası lifi (intrafuzal kas) Yaygın sonlanma

Çekirdek zinciri lifi (intrafuzal kas)

Ş E K İL 54 - 3 Kas iğciğiııi oluşturan çekirdek torbası ve çekirdek zinciri İtleri üzerindeki ayrıntılı sinirsel bağlantılar görülmektedir. (Stein’den: Physiol. Itcv., 54% 225, 1974 ve Body’daıı: Philios. Trans, R. Soc. I.ondoıı Biol. Sci., 245: 81, 1962.)

1. Kasın tümüyle uzaması, iğciğin orta bölüm ü­ nü gererek reseptörü uyarır. 2. Kasın boyu tümüyle değişmese bile, iğcikteki iııtrafıızal liflerin uç bölümlerinin kasılması da lif­ lerin orta kısmını gerer ve sonuçta reseptörü uyarır. Kas iğciğinin merkezi reseptör alanında iki tip duysal sonlanm a bulunmaktadır. Bunlar primer ve sekoııder sonlanmalardır. Primer Sonlanma. Reseptörün tam ortasında bü ­ yük bir duysal lif, her iııtrafıızal lifin etrafını spiral şeklinde sararak, prim er sonlanm a, veya aııniilospiral sonlanm a denen yapıyı oluşturur. Bu sinir lifi ortalama çapı 17 mikrometre kadar olan la tipindedir ve duysal sinyalleri omuriliğe iletm e hızı tüm vücuttaki herhangi bir duysal sinirinki kadar hızlı olup, 70-120 m/sn kadardır. Sekonder Sonlanma. Tip II lifleri, Şekil 54-2 ve 543 ’de gösterildiği gibi, ortalam a çapları 8 m ik­ rometre olan ve genelde bir fakat bazan iki olan da­ ha küçük duyu lifleri olup primer sonlanm anm bir tarafından veya her iki tarafından reseptör bölgesi­ ni inerve eder. Bu duysal sonlanmaya sekonder sonlanm a adı verilir; genelde sekoııder sonlanm a, la liflerinin sardığı şekilde intıafuzal lifleri sarar, fa­ kat sıklıkla bir çalının dalları gibi yayılır ve “iz” soıılaııriıaveya "bahar dalı” sonlanm a diye anılır. İntrafuzal Liflerin Ç ekird ek Torbası ve Ç ek ir­ dek Zinciri Liflerine Ayrılm ası - Kas İğ c ikleri­ nin Dinam ik ve S tatik C evabı. İntrafuzal lifle­ rin de iki tipi vardır: ( 1 ) çekirdek torbası lifler (her iğcikte bir ila üç kadar): Şekil 5 4 -3 ’te üstteki lifte görüldüğü gibi, çok sayıda nukleııs, reseptör ala­ nının orta kısm ında genişlem iş bir kese içinde toplanm ıştır, ve (2 ) çekirdek zinciri lifler (üç ila dokuz kadar): çekirdek torbası liflerin yarısı ka­ lınlığında ve uzunluğundadır. Şekilde alttaki lifte görüldüğü gibi, reseptör alanı boyunca bir zincir gibi sıralanm ış çekirdekler bulunm aktadır. Pri­ m er sinir sonlanm ası (17 m ikroıııetrelik liften),

BÖLÜM 54 • Om uriliğin M otor Foksiyonları; Spinal Refleksler

hem çekirdek torbası intrafuzal lifleri hem de ç e ­ kirdek zincir lifleri tarafından uyarılır. Öte y an ­ dan, sekonder sonlanm a ( 8 m ikrom etrelik lif­ ten), ise genelde yalnız çekirdek zinciri lifleri ta ­ rafından uyarılır. Bu ilişkiler Şekil 5 4 -3 ’de göste­ rilmiştir. Prim er ve S ekonder Sonlanm aların Reseptör U zunluğuna Yanıtı - "S tatik " Yanıt. Kas iğciğinin reseptör bölüm ü yavaş geıildiği zam an, prim er ve sekonder sonlanm aların her ikisinden iletilen im pulslaıın sayısı, hem en hem en gerilm e dere­ cesiyle doğru orantılı olarak artar ve sinir uçları bu im pulsları dakikalarca iletm eye devam ed er­ ler. Bu etkiye, iğcik reseptörünün statik yanıtı d e­ nir. Bunun anlam ı basitçe, prim er ve sekonder sonlanm aların, reseptör kendisi gerilmiş durum ­ da kaldığı sürece sinyalleri sürekli olarak iletm e­ leridir. Çekirdek zinciri tipindeki intrafuzal lifler, h em prim er hem de sekonder sonlanm alarla inerve edildikleri için, bu çekirdek zinciri lifleri­ n in esas olarak statik yanıttan sorum lu olduğu sanılm aktadır. Prim er Sonlanm aların (Sekonder D eğil), Resep­ tö r Boyunun D eğişm e Hızına Yanıtı - "D in a m ik " C evap , iğcik reseptörlerinin boyu ani olarak a rt­ tığında, özellikle prim er sonlanm a (sekonder d e­ ğil) kuvvetle, hatta statik yanıtın yol açtığı uya­ randan çok daha kuvvetli olarak uyarılır. Primer son lanm anın bu aşırı uyaranına dinam ik yanıt adı verilir, yani prim er sonlanm alar iğcik boyun­ daki hızlı bir değişm eye son derece aktif yanıt ve­ rirler. Hatta bir iğcik reseptörünün boyu, sadece m ikrom etrenin bir bölüm ü kadar artarsa ve bu artm a saniyenin kesri içinde ortaya çıkarsa, p ri­ m er reseptörlerden la lifine çok büyük sayıda fazladan im puls iletilir. Bu ileti ancak boy gerçek­ ten arttığı sırad a olmaktadır. Boydaki artm a dur­ duğu anda im puls deşarjının hızı sinyalde h ali­ hazırda m evcut bulunan çok daha küçük statik yanıtın düzeyine geri döner. Tersine, iğcik reseptörü kısaldığı zaman, primer sonlanmalardan sinyal çıkışı derhal azalır; sonra, reseptör alanı yeni kısa boyuna ulaşır ulaşmaz, sa­ niyenin kesri gibi bir süre içinde la lifinde impulslar yeniden belirir. Böylece, prim er sonlanm alar, iğcik reseptörü alanının uzunluğundaki herhangi bir değişmeyi, son derece güçlü sinyalle yollayarak omuriliğe bildirir. Dinamik yanıtı sadece primer sonlanmalar iletti­ ğinden ve hem en bütün çekirdek torbası intrafuzal liflerde sadece primer sonlanmalar bulunduğun­ dan, güçlü dinamik yanıttan çekirdek torbası lifle­ rinin sorumlu olduğu kabul edilir. S ta tik ve Dinam ik Yanıtların Gam a M o to r Si­ nirlerle K ontrolü. Kas iğcikleıine giden gama m otor sinirleri iki tipe ayrılır: G anıa-dinam ik (gam a-d) ve gam astatik (gama-s). Bunlardan ilki,

625

esas olarak çekirdek torbası intrafuzal lifleri ve İkincisi de esas olarak çekirdek zinciri intrafuzal lifleri uyarır. Gam a-d lifleri çekirdek torbası lifle­ rini uyardığı zam an, kas iğciğinin dinam ik cevabı aşırı derecede artar, oysa statik cevap pek az etki­ lenir. Öte yandan, çekirdek zinciri liflerini uyaran gam a-s liflerinin stim ülasyonu statik cevabı artı­ rırken dinamik cevabı az etkiler. İlerideki parag­ raflarda kas iğciğinin bu iki tip cevabının farklı tipte kas kontrolünde çok önem li olduğunu göre­ ceğiz. Norm al Koşullarda Kas İğciklerinin Sürekli Deşarjı. Normalde, özellikle gama lifi hafif bir şe ­ kilde uyarıldığında, kas iğcikleri sürekli olarak duysal sinir impulsları çıkarırlar. Kas iğciklerinin gerilmesi deşarj frekansını artırır, halbuki iğciğin kısalması deşarj hızını düşürür. Böylece iğcikler omuriliğe ya p o z itif sinyaller gönderir, -yani, im ­ puls sayısının artm ası bir kasın gerildiğini bildirir -ya da n egatif sinyaller gönderir ve im puls sayısı­ nın normal düzeyin altına düşmesi kasın geıilm ediğini gösterir.

Kas Gerim Refleksi Kas iğciği fonksiyonunun en basit göstergesi, kas gerim refleksidir (aynı zamanda miyotatik refleks de denir). Bir kas ne zaman gerilirse, iğciklerin eksitasyonu aynı kasın ve yakın işbirliği yapan sineı jistik kasların büyük iskelet kası liflerinin refleks kasılmalarına neden olur. G erim Refleksinin N öron D evresi. Şekil 54-4, kas iğciği gerim refleksinin tem el devresini gös­ termektedir. Görüldüğü gibi, la tipi bir sinir lifi, bir kas iğciğinden başlam akta ve om uriliğin dorsal köklerine girmektedir. Sonra, om uriliğe gelen öteki sinir liflerinin çoğuna zıt olarak, bir dalı doğrudan medulla gri m addesinin ön boynuzuna gitmektedir. Ön m otor nöronlarla direkt sinaps yaptıktan sonra buradan başlayan sinir lifleri ge-

Ş E K İL 54 • 4 Gerim refleksinin nöron devresi.

626

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

ıiye, kas iğciği liflerinin başladığı aynı kasa gider­ ler. Böylece bu, iğciğin uyarılm asından sonra ref­ leks sinyalinin m üm kün olan en kısa gecikm e ile geriye, kasa dönm esini sağlayan bir m onosinaptik yoldur. Sekonder iğcik sonlanmalarından başlayan bazı tip II lifleri de m onosinaptik olarak ön motor n ö ­ ronlarda sonlanırlar. Bununla beraber, tip II lifleri­ nin çoğu (aynı şekilde pıim er sonlanmalardan baş­ layan la liflerinin birçok kollateralleıi) omurilik gri maddesinde çok sayıda ara nöronlarda sonlanır, sonra bunlar ön motor nöronlara daha gecikmeli sinyalleri iletir veya diğer görevleri yaparlar. Dinamik Gerim Refleksine Karşı Statik Gerim Refleksi. Gerim refleksi, dinamik gerim refleksi ve statik gerim refleksi olmak üzere iki bileşene ayrılabi­ lir. D inam ik gerim refleksi, kasın hızlı gerilmesi nede­ niyle kas iğciklerinin pıimer sonlanmalarından ileti­ len güçlü dinamik sinyalle uyarılır. Yani, kas ani ola­ rak geıildiği zaman, omuriliğe güçlü bir sinyal iletilir ve bu, sinyalin doğduğu kasta anında güçlü bir refleks kontraksiyona neden olur. Böylece, bu refleks kasın

boyundaki ani değişmelere karşı koym ak üzere işlev görür, çünkü kasın kasılması gerimi engeller. Dinamik gerim refleksi, kas yeni uzunluğuna ka­ dar gerildikten sonra saniyenin bir kesri kadar bir süre içinde ortadan kalkar, ancak daha zayıf olan statik gerim refleksi, bundan sonra da uzun bir sü­ re devam eder. Bu refleksi, hem prinıer hem de se­ konder sonlanmalarla iletilen sürekli statik resep­ tör sinyalleri meydana getirir. Statik gerim refleksi, kas aşırı uzunlukta kaldığı sürece, kontıaksiyonu devam ettirmesi bakımından önemlidir. Bu kas kontraksiyonu da kasın boyunun uzamasına yol açan kuvvete karşı koyar. N e g a tif Gerim Refleksi. Bir kas ani olarak kısalır­ sa, iğciklerden gelen sinir impulslarının azalması nedeniyle tam ters etkiler ortaya çıkar. Eğer kas zalen gergin ise, kasın üzerindeki yükün aniden kal­ karak kısalması, uyarılmadan çok hem dinamik hem de statik refleks kas inhibisyonuna yol açar. Böylece, pozitif gerim refleksinin kasın uzamasına karşı gelmesi gibi, bu n egatif gerim refleksi de kasın kısalmasına karşı koyar. Bu nedenle, gerim refleksi­ nin bir kasın boyu ile ilgili mevcut durumu sürdür­ m e eğilimi gösterdiği kolayca anlaşılabilir.

şiddet düzeyine dönüşür ve böylece devam eder. Kas iğciği apareyi yeterli görev yapmadığı zaman, böyle bir sinyal sırasında kas kasılması sıçrayıcı ka­ rakterdedir. Bu etki Şekil 54-5'te gösterilmiştir. Bu deneyde, omuriliğin bir yanından bir duysal sinirle giren sinyal, bir kası uyarmak üzere, omuriliğin kar­ şı tarafındaki motor sinire iletilmektedir. A eğrisin­ de, uyarılan kasın kas iğciği refleksi sağlamdır. Duy­ sal sinir saniyede 8 gibi düşük bir frekansla uyarıldı­ ğı zaman bile kontraksiyonun nisbeten düzgün ol­ duğuna dikkat ediniz. Öte yandan B eğrisi ise, üç ay önce kas iğciğinin duysal siniri kesilen hayvanda ay­ nı deneyi göstermektedir. Kas kasılmasının burada düzensiz olduğuna dikkat ediniz. Böylece, A eğrisi, kasın motor sistemine gelen giriş sinyallerinin sıçra­ yıcı karakterde olması halinde bile, kas iğciğinin pü­ rüzsüz kasılmayı sağlamak üzere söndürücü meka­ nizma yeteneğini grafik olarak gösteriyor. Bu etki, kas iğciği refleksinin, sinyalin ortalam a değerini bulm a fonksiyonu olarak da adlandırılabilir.

İstemli Motor Ativitede Kas İğciğinin Rolü Gama efferent sisteminin önemini vurgulamak için, kasa giden tüm motor sinirlerin yüzde 31'inin, kalııı A alfa tipi motor liflerden çok gama efferent lifler ol­ duğunu bilmek yeterlidir. Motor korteks ya da bey­ nin diğer alanlarından doğan sinyaller alfa motor nöronlara geldiği zaman, genel olarak, gaıııa motor nöronlar da eşzamanlı olarak uyarılırlar. Buna alfa ve gama motor nöronların koaktivasyonıı (birlikte aktivasyonu) denir. Bu, ekstrafuzal ve intrafuzal liflerin her ikisinin de aynı zamanda kasılmasına yol açar. Kas iğciği liflerinin, kalın iskelet kası lifleriyle aynı zamanda kasılması iki amaca hizmet eder: İlk olarak kas iğciğinde reseptör kısmın uzunluğunu değişme-

j

, Stimulus [Saniyede 8 adet)

Dinamik ve Statik Gerim Reflekslerinin Söndürme Fonksiyonu --------------i--------------- 1-------------- 1--------------- 1--------------- 1--------------- r

Gerim refleksinin özellikle önemli bir fonksiyonu, osilasyon ya da sıçrayıcı tipte bazı vücut hareketle­ rini önlem e yeteneğidir. Bu söndürücü ya da düz­ günleştirici fonksiyonun bir örneği aşağıdadır.

Ş E K İL 54 - 5

Kas Kontraksiyonunu Düzgünleştirmede Söndür­ me Mekanizmasının Kullanılması. Sinir sisteminin diğer bölümlerinden bir kasa iletilen sinyaller sıklık­ la düzensiz bir biçimde olur, şiddetleri önce birkaç milisaniye artar sonra azalır, daha sonra başka bir

Medulla spinalisteıı geleıı bir sinyal ile kasın iki koşulda kon­ traksiyonu: A, normal kasta, ve B, 82 gün önce arka köklerin kesilmesiyle kas iğcikleri denerve edilmiş kasta. A’da kas iğciği refleksinin, kasılmanın düzgün ve yumuşak olmasını sağlayıcı etkisine dikkat ediniz (Creed ve ark’ dan değiştirilerek.: Reflex Activity of die Spinal Cord. New York, Oxford University Press, 1932.)

0

1

2

3

Saniye

BÖLÜM 54 • Om uriliğin M otor Foksiyonları; Spinal Refleksler

den korur ve böylece kas iğciğinin kas kasılmasına zıt etki etmesini önler. İkinci olarak, kasın boyundaki de­ ğişmeye bağlı olmaksızın kas iğciğinin uygun sön­ dürme fonksiyonunu sürdürür. Örneğin, eğer kas iğciği, kalın kas lifleriyle birlikte kasılıp gevşenieseydi, iğciğin reseptör bölümü bazen gevşek kalacak, bazen de aşırı gergin duruma gelecekti. Her iki durumda da, kas iğciği optimal koşullarda çalışmamış olurdu. Gama M o to r Sistemini Kontrol Eden Beyin Alanları Gama eferent sistem, beyin sapının bıılboretikiiler kolaylaştırıcı bölgesinden gelen sinyallerle ve sekonder olarak da (a) serebellum dan, (b) b azal gaııgliyonlardan, hatta (c) serebral korteksten bul­ boretiküler bölgeye gelen impulslarla uyarılır. Ga­ m a eferent sistem inin kesin kontrol m ekanizm ala­ rı hakkında bilgimiz çok azdır. Bununla beraber, bulboretiküler kolaylaştırıcı alan özellikle antigravite kontraksiyonları ile ilgili olduğundan ve antigravite kaslarında kas iğcikleri özellikle çok yoğun olarak bulunduğundan, yürüme ve koşma sırasın­ da vücudun değişik kısımlarındaki hareketlerin söndürülm esinde gama efferent mekanizm anın önemli rol oynadığı vurgulanmaktadır.

Kas iğciği Sistemi Germe Eylemi Süresince Vücudun Pozisyonunu Stabil Hale Getirir Kas iğciği sisteminin en önemli fonksiyonlarından biri gergin motor hareket sırasında vücut durumunu stabil hale getirmektir. Bunu yapmak için, bulboreti­ küler kolaylaşürıcı bölge ile beyin sapının ilgili alan­ ları gama sinir lifleri yoluyla uyarıcı sinyalleri kas iğciklerinin intıafuzal liflerine iletir. Sinyaller iğciklerin uçlarını kısaltıp, ortadaki reseptör bölgeleri gererek, iğcik reseptöründen sinyal çıkışını artırır. Bununla birlikte, her eklemin her iki tarafındaki iğcikler aynı anda uyarılırlar. Bu yüzden, eklemin her iki tarafın­ daki iskelet kaslarının refleks yoldan uyarılması da artarak eklemde birbirine zıt yönde etkili sert, sıkı kasları oluşturur. Net etki olarak, eklem pozisyonu kuvvede stabilize olur ve oldukça duyarlı hale gelen gerim refleksi, eklemin mevcut durumunu değiştir­ meye yönelen herhangi bir kuvvete karşı çıkar. Bir kişi yüksek derecede hassas ve kesin pozisyon ayarı gerektiren bir kas fonksiyonu yapmak zorun­ da kaldığı zaman, uygun kas iğciklerinin beyin sa­ pının bulboretiküler kolaylaştırıcı bölgelerinden gelen sinyaller ile uyarılması ana eklemlerin pozis­ yonunu stabilize eder. Bu stabilizasyon, karmaşık motor işlem lerin gerektirdiği ayrıntılı istemli ilave hareketleri (parmak veya diğer vücut kısımlarının hareketi) yapmada çok fazla yardımcı olur.

627

duğunu, veya "tonus"u belirlemektir. Bu refleks aşağıda­ ki gibi araştırılır.

Patella Refleksi ve Öteki Kas Refleksleri. Klinikte gerim reflekslerinin duyarlığını belirlemek için kullanı­ lan bir yöntem patella ve diğer kas reflekslerini elde et­ mektir. Patella refleksi, bir refleks çekici ile basitçe patel­ la tendonuna vurarak uyarılır, bu işlem kuadriseps kası­ nı gerer ve dinamik gerim refleksini başlatarak bacağın ileri doğru fırlamasına neden olur. Şekil 54-6’m üst bölü­ mü, patella refleksi sırasında kuadriseps kasından kay­ dedilmiş bir miyogramı göstermektedir. Benzer refleksler hemen hemen vücuttaki tüm kaslar­ dan, ya kasın tendonuna veya kasın kendi ortasına vurula­ rak alınabilir. Diğer bir deyişle, bir gerim refleksini elde et­ mek için, tek gerekli olan kas iğciklerinin ani gerilmesidir. Kas refleksleri, nörologlar tarafından, omurilik mer­ kezlerinin fasilitasyon derecesini saptamak için kullanı­ lır. Merkezi sinir sisteminin üst bölümlerinden omurili­ ğe çok sayıda kolaylaştırıcı impulslar iletildiği zaman, kas refleksleri büyük ölçüde şiddetlenir, üte yandan, ko­ laylaştırıcı impulslar bastırılır ya da ortadan kalkarsa, kas refleksleri çok zayıflar ya da kaybolur. Bu refleksler en çok, beynin motor alanlarındaki lezyonlardan sonra veya beyin sapının bulboretiküler kolaylaştırıcı alanını uyaran hastalıklarda kas spastisitesinin bulunup bulun­ madığını belirlemek için kullanılır. Genellikle, serebral korteksin karşı taraf motor alanlarındaki geniş lezyonlar, özellikle kanama ve beyin tümörlerinden kaynaklanan­ lar, çok abartılı kas reflekslerine neden olurlar. Klonus. Uygun koşullar altında kas refleksleri osilasyon gösterebilir, bu olaya klonus denir (Şekil 54-6’da alt bölüm­ deki miyograma bakınız). Bu osilasyon hareketi özellikle aşil ldonusu ile ilgili olarak aşağıdaki gibi açıklanabilir: Ayak parmakları üzerinde duran bir şahıs, gastrokııemius kaslarından birini gerecek şekilde vücudunu ani­ den aşağıya doğru bırakırsa, kas iğciklerinden doğan im­ pulslar omuriliğe iletilir. Bu impulslar gerilmiş olan kası refleks yoldan uyarır ve vücut tekrar yukarıya doğru kal­ kar. Saniyenin bir bölümü kadar bir zaman içinde, kasın refleks kontraksiyonu söner ve vücut tekrar düşer, bu ise iğcikleri ikinci kez geıer. Yeniden bir dinamik gerim ref­ leksi vücudu kaldırır, fakat bu da saniyenin bir kesri için­ de söner ve vücut bir kere daha düşerek yeni bir siklıışu başlatır. Bu şekilde, gastroknemius kasının gerim reflek-

Milisaniye

G erim R efleksin in K lin ik U ygulam aları Gerim refleksi, klinisyenin fizik muayenesi sırasında he­ men her seferinde kontrol edilir. Burada amaç, beynin omuriliğe gönderdiği arka plan uyarının ne miktarda ol­

Patella refleksi sırasında kuadriseps kasnıdan (üstte) ve ayak bi­ leği klonusu sırasında gastroknemius kasından kaydedilen (altta) miyogramlar.

628

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

si genellikle uzun bir süre boyunca osilasyona devam eder; bu klonustur. Klonus genellikle, gerim refleksi beyinden gelen kolay­ laştırıcı impulslarla fazla duyarlı hale geldiğinde ortaya çıkar. Örneğin, deserebre hayvanda gerim refleksleri faz­ laca fasilitasyona uğradığı için klonus kolaylıkla ortaya çıkar. Bu nedenle, omuriliğin fasilitasyon derecesini sap­ tamak amacıyla nörologlar hastalarda klonusu araştırır­ lar. Kası ani olarak germek ve sabit bir gerim kuvvetini uygulamak yoluyla bu araştırılır. Eğer klonus ortaya çı­ karsa, fasilitasyon derecesinin yüksek olduğu anlaşılır.

Golgi Tendon Refleksi Golgi Tendon Organı Kas Gerimine Yardım Eder. Golgi tendon organı, Şekil 54-7'de gösterildi­ ği gibi, içinden kas tendon liflerinin küçük bir de­ m etinin geçtiği kapsüllü bir duysal reseptördür. Genellikle her Golgi tendon organına 10-15 kadar kas lifi seri olarak bağlanır ve organ bu küçük kas dem etinin yaptığı gerim ile uyarılır. Kas iğciği ile Golgi tendon organının uyarılması arasında bulu­ nan temel fark, tendon organı kasın ger im ini algı­

larken, iğciğin kasın uzunluğunu ve kas uzunlu­ ğun daki değişm eleri algılamasıdır. Tendon organı, kas iğciğinin pıim er reseptörü gi­ bi, kasın gerimi ani olarak arttığı zaman (dinamik yanıt) yoğun şekilde hem d in am ik hem de statik yanıtlar meydana getirir. Fakat saniyenin bir bölü­ mü kadar zaman içinde daha aşağı düzeyde, kas gerginliği ile hem en hem en doğrudan orantılı sabit bir deşarj değerine ayarlanır (statik yanıt). Böylece, Golgi tendon organları, her kasın en küçük seğ­ m enimdeki gerim derecesi hakkındaki bilgiyi anın­ da merkezi sinir sistem ine iletir. İmpulsların Tendon Organından M erkezi Sinir Sistemine İletisi. Tendon organından kaynakla­ nan sinyaller, kalın, hızlı ileten Ib tipi sinir lifleriyle taşınır. Ortalama çapları 16 mikrometre kadar olan bu lifler, kas iğciklerindeki priıner soıılanmalardan hafifçe daha incedir. Primer sonlanmalar gibi bu lifler de sinyalleri hem omurilikteki lokal alanlara, hem de spinoserebellar yollar gibi uzun liflerin oluşturduğu yollar ile serebelluma ve başka yollar­ la da serebral kortekse taşırlar. Lokal omurilik sin­ yali tek bir iııhibitör ara nöronu uyarır, o da, ante-

Ş E K İL 54 - 7 Golgi tendon organı.

riyör motor nöronu inhibe eder. Bu lokal devre, komşu kasları etkilemeden, doğrudan ilgili kası in ­ hibe etmektedir. Beyne giden sinyaller, kas kontro­ lünde yer alan beyin bölümleri ve serebellum un iş­ levleri açısından Bölüm 5 6 ’da tartışılacakür.

Tendon Refleksinin Inhibitör Yapısı ve Önemi Artan kas gerimi ile bir kasın Golgi tendon organla­ rı uyarıldığında omuriliğe taşınan sinyaller o kasta refleks etkilere sebep olur. Bu refleks tümüyle inhibitör karakter taşımaktadır. Böylece, bu refleks kas­ ta aşırı gerilmenin gelişmesini önleyen bir n egatif feed b a ck mekanizmayı sağlamaktadır. Kasta ve buna bağlı olarak tendondaki gerim aşı­ rı bir hal aldığı zaman, tendon organından gelen inhibitör etki omurilikte ani bir reaksiyona ve bü­ tün kasın ansızın gevşemesine sebep olacak kadar büyük olabilir. Bu etkiye uzam a reaksiyonu adı ve­ rilir; bunun olasılıkla kasın yırtılmasını veya tendonun bağlandığı kemikten kopmasını önleyen bir koruyucu mekanizm a olduğu sanılmaktadır. Ö rne­ ğin, laboratuvarda. kasların elektrikle doğrudan uyarılması halinde bu negatif refleks ile engelleme olmadığından, böyle tahrip edici etkiler ortaya çı­ kabilir. Tendon Refleksinin Olası Fonksiyonu Kas Lif­ leri Arasında Kasılma Gücünü Eşitlem ektir. Golgi tendon refleksinin bir başka olası fonksiyo­ nu ayrı kas liflerinin oluşturduğu kasılm a kuvvet­ lerini eşitlemektir. Yani, kas liflerinin m eydana ge­ tirdiği aşırı gerim, refleksle inhibe edilir, oysa ref­ leks inhibisyonunun olm am ası durum unda çok az bir gerim oluşturan kas lifleri daha fazla uyarılmış olurlar. Bu durum kas yükünü bütün kas liflerine dağıtır ve özellikle aşırı yüklenme olasılığı olan az sayıda kas lifinin bulunabileceği izole kas alanla­ rında hasarı önler.

Kas İğcikleri ve Golgi Tendon Organlarının Motor Kontrolde Beynin Yüksek Seviyeleri İle Birlikte İşlevi Kas iğcikleri ve Golgi tendon organlarının m otor fonksiyonun om urilikten kontrolündeki işlevini vurgulamış olmamıza rağmen, bu iki duysal organ yüksek m otor kontrol merkezlerine de kaslarda meydana gelen ani değişiklikleri bildirir. Örneğin, dorsal spinoserebellar yollar hem kas iğcikleıinden hem de Golgi tendon organlarından aldıkları anlık bilgiyi, 1 2 0 m/saniyeye yaklaşan ileti hızıyla, doğ­ rudan serebelluma iletirler. Bundan başka yollar benzer bilgileri beyin sapının retiküler bölgelerine, daha az ölçüde serebral koı teksin m otor alanlarına kadar taşır. Bölüm 55 ve 56'da, bu reseptörlerden gelen bilgilerin, tüm bu alanlardan kaynaklanan m otor sinyallerin feed back kontrolü için, çok önemli olduğunu öğreneceğiz.

BÖLÜM 54 • Om uriliğin M otor Foksiyonları; Spinal Refleksler

629

FLEKSÖR REFLEKS VE GERİ ÇEKME REFLEKSLERİ Spinal ya da deserebre hayvanda bir ekstremite d e­ risine uygulanan herhangi bir tipte duysal uyaran, ekstremitede fleksör kasların kasılmasına ve böylece ayağın uyaran objeden çekilmesine yol açar. Bu­ na fleksör refleks denir. Klasik şekliyle, fleksör refleks iğne batırma veya sıcaklık uygulaması yoluyla ağrı uçlarının kuvvetle uyarılması sonucu elde edildiği için, buna ııosiseptif refleks veya basitçe ağrı refleksi denir. Dokunma reseptörlerinin uyarılması da daha hafif ve daha kı­ sa süren bir fleksör refleks doğurabilir. Ekstıem itelerin haricinde, vücudun bazı b ö ­ lüm lerinin ağrılı stim ülasyonunda da benzer şe ­ kilde, vücudun uyarılan yeri uyarandan çekilir. Fakat tem elde bu aynı tip refleks olduğu halde, bu refleks fleksiyon kaslarıyla sınırlı kalmaz. Bu n e­ denle, vücudun farklı bölgelerindeki bu tip ref­ lekslerin çeşitli şekillerine geriçekm e refleksleri adı verilmektedir. Fleksör Refleksin Nöronal Mekanizması. Şekil 5 4 -8 ’in sol tarafında fleksör refleksin nöron yolları gösterilmiştir. Bu örnekte, ele ağrılı bir uyaran ve­ rilmiş, sonuçta üst kolun fleksör kasları refleks ola­ rak kasılıp, el ağrılı uyarandan çekilmiştir. Fleksör refleksi doğuran yollar, doğrudan ön m o­ tor nöronlara geçmez, bunun yerine önce ara n ö ­ ron havuzuna uğrar, ancak ikinci aşamada motor nöronlara geçer. Mümkün olan en kısa devre üç ya da dört nöronlu yaydır; refleks sinyallerinin çoğu, bundan daha fazla nörondan geçer. Başlıca devre

Eksite

Resiprok İnhibisyon

Fleksör refleks

Eksile

Çapraz ekstensör refleks

Ş E K İL 54 • 8 Fleksör refleks, çapraz ekstensör refleks ve resiprok inhibisyon.

Saniye

Ş E K İL 54 - d Fleksör refleks miyogramı. Refleksin hızlı başlangıcı, yorgunluk dönemi ve uyarı bittikten sonra da ard-deşarj görülmektedir.

tipleri şöyle sıralanabilir; ( 1 ) geri çekm e için gerek­ li olan kaslara refleksi yaymak üzere birbirinden ayrılan devreler, (2 ) antagonist kasları inhibe eden resiprok inhibisyon devreleri, ve (3) stimulus geçtik­ ten sonra bile, uzamış, tekrarlayıcı ard-deşarjları oluşturan devreler. Şekil 54-9, bir fleksör refleks sırasında fleksör kastan kaydedilen tipik bir miyogramı gösteriyor. Bir ağrı sinirinin uyarılmasından birkaç milisaniye sonra fleksör yanıt ortaya çıkmaktadır. Daha sonra­ ki birkaç saniyede de refleks yoru lm a’y a başlar. Bu durum, aslında, omuriliğin daha karm aşık entegratif reflekslerinin özelliğidir. Uyaran sonlandıktan hem en sonra, kas kasılması bazal düzeyine dön­ meye başlar, fakat ard-deşarjlar nedeniyle bu dö­ nüş milisaniyeler içinde gerçekleşemez. Ard-deşarjların süresi, refleksi doğuran duysal uyaranın şiddetine bağlıdır. Güçlü bir ağrı uyaranını izleyen ve bir saniye süren bir ard-deşarja karşın, zayıf bir dokunma uyaranı hem en hem en hiç ard-deşarj oluşturmaz. Fleksör reflekste görülen ard-deşarj çok büyük olasılıkla Bölüm 46’da tartışılan her iki tip tekrarla­ yan deşarj devrelerinden kaynaklanır. Elektrofizyolojik çalışmalar 6 - 8 milisaniye süren kısa süreli arddeşarjların uyarılan aranöronlaıın tekrarlayan de­ şarjlarından kaynaklandığını göstermektedir. Kuv­ vetli ağrılı uyarandan sonra görülen uzun süreli ard-deşarja neredeyse kesin olarak yansım alı aıanöıon devrelerini uyaran rekurrent yollar sebep olur. Bu devreler bazen, gelen duysal sinyaller ke­ sildikten saniyeler sonra bile ön m otor nöronlara impuls taşır. Böylece, fleksör refleks, ağrıyan ya da başka bir şekilde irıitasyona uğrayan vücut bölüm ünü, uya­ randan uzaklaştırmak için uygun şekilde organize edilmiştir. Ayrıca, bu refleks ard-deşarjların yardı­ mıyla, iıitasyon kesildikten sonra da 0,1-3 saniye süreyle, vücudun o bölümünü uyarandan uzak tu ­ tar. Bu süre içinde, öteki refleksler ile merkez sinir sistem inin işe karışması bütün vücudu ağrılı uya­ randan uzaklaştırabilir. Geriçekme Şekli. Fleksör refleks (ya da birçok di­ ğer geriçekme refleksleri) uyarıldığı zaman ortaya çıkan geriçekme biçimi, uyarılan duysal sinire ba-

630

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

ğımlıdır. Böylece, kolun iç kısmına uygulanan bir ağrılı uyaran, kolda sadece bir fleksör refleks doğur­ makla kalmaz, aynı zamanda kolu dışa doğru çeke­ cek abdüktör kaslarda da kontıaksiyon yapar. Başka bir deyişle, omuriliğin entegratif merkezleri, vücu­ dun ağrılı bölümünü ağrıya sebep olan objeden en etkin şekilde uzaklaştııabilen kasları da kasılmaya sevkeder. "Lokal işaret” denen aynı ilke, vücudun bütün bölümlerine, özellikle fleksör refleksleri çok iyi gelişmiş olan ekstremitelere uygulanabilir.

Ş E K İL 5 4 - 11 Bir fleksör refleks miyogramı. Karşı ekstremitedeki daha kuvvetli bir fleksör refleksten kaynaklanan bir inhibitör uyaranın oluşturduğu resiprok inhibisyon gösterilmiştir.

ÇAPRAZ EKSTENSÖR REFLEKS Bir uyaran, bir ekstremitede fleksör refleksi uyan­ dırdıktan yaklaşık 0 ,2 - 0 ,5 saniye sonra karşı ekstre­ mitede ekstansiyon başlar. Buna çapraz ekstensör refleks denmektedir. Karşı taraftaki ekstremitenin ekstansiyonu, bütün vücudu, geri çekilen ekstre­ mitede ağrıya yol açan objeden uzaklaştırabilir. Çapraz Ekstensör Refleksin Nöronal M ekaniz­ ması. Şekil 5 4 -8 ’in sağ tarafında, çapraz ekstensör reflekslerden sorumlu olan nöronal devre görül­ mektedir. Burada, duysal sinirlerden gelen sinyal­ ler omurilikte karşı tarafa geçerek ekstensör kasları uyarırlar. Çapraz ekstensör refleks, genellikle ilk ağ­ rılı uyarandan 200-500 milisaniye sonra başladığı için, gelen duysal nöronlarla çapraz ekstansiyondan sorumlu omuriliğin karşı tarafındaki motor nöronlar arasında birçok aranöronun olduğu ke­ sindir. Ayrıca, ağrılı uyaran uzaklaştırıldıktan son­ ra, çapraz ekstensör refleks fleksör refleksten daha uzun bir süre için ard-deşarjlara devam eder. Bu nedenle, bu uzamış ard-deşarjlaıın aıanöronlar arasındaki yansıyan devrelerden kaynaklandığını söyleyebiliriz. Şekil 54-10, çapraz ekstensör reflekse katılan bir kastan alınmış tipik miyogramı gösteriyor. Şekil, refleks başlam adan önce, ıölatif olarak uzun olan latent dönemi ve uyaran kesildikten sonra da uzun süren ard-deşaıj dönem ini göstermektedir. Diğer sinirsel reaksiyonlar vücudu uzaklaştırana kadar, uzun süren ard-deşaıj vücudu ağrılı uyarandan uzak tutmak gibi bir yarar sağlayabilir.

Ş E K İL 5 4 - 10 Bir çapraz ekstensör refleks miyogramı. Yavaş başlayıp uzayan bir ard-deşarj görülmektedir.

RESİPROK İNHİBİSYON VE RESİPROK İNERVASYON Önceki paragraflarda, birçok kez, bir grup kasın uya­ rılmasının, çoğunlukla başka bir grup kasın inhibisyonuyla birlikte olduğuna işaret etmiştik. Örneğin, bir gerim refleksi bir kası uyardığında sıklıkla anta­ gonist kasları da eşzamanlı olarak inlıibe eder. Bu olaya resiprok inhibisyon ve bu resiprok ilişkiye ne­ den olan nöron devresine de resiprok iııervasyon de­ nir. Benzer şekilde, resiprok ilişki çoğu kez, yukarıda tanımlanan fleksör ve ekstensör refleks örneğinde olduğu gibi, omuriliğin iki tarafı arasında da vardır. Şekil 54-11, resiprok inhibisyonun dpik bir örneğini göstermektedir. Bu örnekte, vücudun bir ekstremitesinde orta şiddette fakat uzamış bir fleksör refleks uyarılmışür; bu refleks meydana gelirken, karşı ekstremi­ tede daha kuvvetii bir fleksör refleks başlatılmıştır. Sonra bu refleks resiprok inlıibitör sinyallerini ilk uya­ rılan ekstremiteye gönderir ve onun fleksiyoıı derece­ sini azaltır. Nihayet, güçlü refleksin kaldırılması, oriji­ nal refleksin daha önceki şiddetine dönmesini sağlar.

■ POSTÜR VE HAREKET (LOKOMOSYON) REFLEKSLERİ Omuriliğin Postür ve Hareketle İlgili Refleksleri Pozitif Destekleyici Reaksiyon. Deserebre hay­ vanın tabanına bastırmak, ayağa uygulanmakta olan basınca karşı ekstremitenin gerilmesine yol açar. Gerçekten, bu refleks o kadar güçlüdür ki, ay­ larca önce omuriliği kesilmiş olan hayvan -yani ref­ leksleri şiddetlendikten sonra-ayaklaıı üstünde durabilir ve bu refleks ekstremiteleri vücudun ağır­ lığını taşıyacak kadar sertleştirir. Hayvan katılaşmış bir durumda ayakta durabilir. Bu refleks p o z itif des­ tekleyici reaksiyon olarak adlandırılır. Pozitif destekleyici reaksiyon, fleksör ve çapraz eks­ tensör reflekslerdekine benzeyen karmaşık bir aranöıon devresini gerektirir. Ayak tabanında basıncın uy­ gulandığı yer eksüemitenin gerileceği yönü belirler; ayağın bir yanına yapılan basınç, o yönde bir ekstansi-

BOLUM 54 • O m uriliğin M otor Foksiyonları; Spinal Refleksler

631

yonayol açar. Bu etkiye mıknatıs reaksiyonu denir. Bu, hayvanın o tarafa düşmesini engellemeye yardım eder. Omuriliğin "Doğrulma" Refleksleri. Spinal bir kedi, veya iyice iyileşmiş genç bir spinal köpek bile bir tara­ fına yatırılırsa, ayağa kalkmaya çalıştığını gösteren dü­ zensiz hareketler yapar. Buna, omuriliğin doğrulma refleksi denir. Böyle bir refleks, postürle ilgili oldukça karmaşık reflekslerin omurilikte entegre edildiğini gösterir. Gerçekten, omuriliği toraks bölgesinde, ön ayaklar düzeyi ile arka ayaklar düzeyi arasından kesil­ miş ve iyice iyileşmiş bir yavru köpek, yatar durum­ dan doğrulabilir ve hatta arka ayakları üzerinde yürü­ yebilir. Omuriliği torakal bölgede benzer şekilde kesil­ miş opossumlarda arka ayakların yürüme hareketi, normal opossumunkinden güçlükle ayırt edilir, ancak normalden farklı olarak arka ayakların hareketi ön ayakların harekeü ile senkronize değildir.

Adım Atma ve Yürüme Hareketleri Tek Bİr Ekstremitenin Ritmik Adım Atma Hare­ ketleri. Spinal hayvanın ekstremitelerinde sıklıkla rit­ mik adım atma hareketleri görülür. Gerçekten, omuri­ liğin lomber bölümü diğer kısımlarından ayrıldığında ve iki ekstremite ile omuriliğin iki yarısı arasındaki nöıonal bağlantıları engellemek için omuriliğin merke­ zine kadar inen uzunlamasına bir kesi yapıldığında bile her arka ekstremite hala adım atma görevini yeri­ ne getirebilir. Bacağın öne fleksiyonunu bir saniye ka­ dar sonra da arkaya ekstansiyonu izler. Sonra yeniden fleksiyon olur ve siklus ardaı da tekrarlar. Fleksör ve ekstensör kaslar arasındaki bu öne ve ar­ kaya osilasyonlar, duysal sinirler kesildikten sonra bile devam edebilir. Bunun esas olarak, agonist ve antagonist kasları kontrol eden omuriliğin kendi matriksindeki nöronlar arasında gidip gelen karşılıklı resiprokal inhibisyon devreleri sonucu olduğu sanılmaktadır. Ayak tabanlarından ve eklemlerin etrafındaki du­ rum reseptörlerinden gelen duysal sinyaller ayak basıncını ve bir yüzey üzerinde yürüme sırasında adımların hızını kontrolde önemli rol oynarlar. Gerçekte, adım atmayı kontrol eden omurilik m e­ kanizması daha da kompleks olabilir. Örneğin, ayak öne doğru itildiği sırada, ayak ucu bir engelle karşılaşırsa, öne doğru hamle geçici olarak durur, fakat sonra, hızla ayak daha yükseğe kaldırılarak öne doğru uzatılıp engelin üzerinden aşırılır. Bu duruma tökezlem e refleksi denir. Böylece, omurilik zeki bir yürüme denetleyicisi gibi çalışmaktadır. Karşıt Ekstrem itelerin Resiprok Adım Atm a H areketi. Eğer omuriliğin lomber bölgesi yukarı­ da işaret edildiği gibi ortasından ayrılmamışsa, bir bacak öne doğru adım atma hareketi yaparken, karşı bacakta genellikle geriye doğru adım atma hareketi görülür. Bu hareket iki bacak arasındaki resiprok ineıvasyonla sağlanmaktadır. D ört Ekstremitenin Hepsinin Diyagonal Adım Atm a Hareketi - "Yerinde Sayma" Refleksi. Omuriliği boyun düzeyinde ön ayak bölgesinin üs-

Bir spinal hayvanda diyagonal adım atma hareketleri.

tündeki bir seviyeden kesilmiş olan spinal hayvan, iyice iyileştikten sonra Şekil 54-12’de görüldüğü gibi yerden yukarı kaldırılır ve bacakları aşağıya sarkıtılıısa, ekstremitelerin gerilmesi dört bacağın tümün­ de adım atma refleksini doğurur. Genel olarak, adım atma hareketi, ön ve arka bacaklar arasında diyago­ nal olarak ortaya çıkar. Bu diyagonal cevap, bu kez ön ayaklar ile arka ayaklar atasındaki tüm omurilik boyunca aşağı ve yukarı doğru meydana gelen resip­ rokal inhibisyonun başka bir görünümüdür. Böyle bir yürüme şekline yerinde sayma refleksi adı veril­ mektedir. Dörtnala Koşma Refleksi. Spinal hayvanda bazen ortaya çıkan bir refleks tipi de dörtnala koşma reflek­ sidir. Burada her iki ön ekstremite birlikte, arkaya gi­ derken, her iki arka ekstremite öne doğru gider. Bun­ dan bir saniye kadar sonra ayakların zıt hareketleri gö­ rülür. Dörtnala koşma refleksi, vücudun iki tarafında­ ki eksüemitelere aynı anda ve tamamen eşit şiddette gerim veya basınç uyaranı verildiğinde görülür. Oysa, bir tarafın karşı taıaftakiııe eşit olmayacak şekilde uyarılması diyagonal yürüme refleksini ortaya çıkarır. Bu, yürüme ve dörtnala koşmanın normal şekillerine uygundur, çünkü yürümede, her seferinde sadece bir ön ekstremite ile bir arka ekstremite uyarılır ve bu sü­ rekli yürümeyi sağlar. Tam tersine, hayvan dörtnala gi­ derken yere çarpüğuıda her iki taraftaki ön ve arka ekstremiteler yaldaşık eşit olarak uyarılırlar; bu dört­ nala koşmaya yatkınlığı daha da artırır, ve böylece yü­ rüme modeline zıt olan bu hareket şekli devam eder.

K A Ş IN M A REFLEK Sİ Bazı hayvanlarda önemli bir omurilik refleksi de, kaşınm a ve gıdıklanm a duyusuyla başlayan kaşın m a refleksidir. Bu refleks iki fonksiyon içermektedir: (1) Pençenin, vücut yüze­ yindeki tahriş noktasını tam olarak bulm asını sağlayan du­ rum (pozisyon) duyusu ve (2) lleri-geri kaşınm a hareketi. Lokom osyoııdaki adım atm a hareketi gibi, ileı i-geri h a­ reket de osilasyonu sağlay acak resiprok in ervasyon devre­ lerini gerektirir. Bunlar, temel yürüm e h areketlerin de o l­ duğu gibi, osilasyon yapan ekstrem iteden gelen bütü n

632

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

duysal lifler kesildiğinde bile fonksiyon yaparlar. K aşın m a refleksinin pozisyon duyusu çok gelişm iş bir fon ksiyon dur. Üyle ki, sp in al hayvan, o m u z u n a k adar yürüyen, bir pirenin yerini, arka pen çesiyle bulabilir. Ü s­ telik pen çeyi yürüyen pirenin tam üzerin e getirm ek için, ek strem itedek i 19 farklı kasın h a ssa s bir biçim de, eş z a ­ m anlı olarak kasılm ası gerekir. Refleksi d ah a da ko m peks d u ru m a getiren bir olay d a pire orta çizgiden karşıya geçtiği za m a n , ilk pen çen in k aşın m a hareketinin d u r m a ­ sı ve karşı taraftaki p en çen in ileri-geri hareketlere b a ş la ­ yarak, so n u n d a pireyi bulm asıdır.

K A S S P A Z M I D O Ğ U R A N O M U R İL İK R EFLEK SLE R İ İn sa n d a lokal kas sp a zm ları sık görülür. T ü m ü n d e o lm a ­ s a bile lokal sp azm ların ç o ğ u n d a n eden lokal ağrıdır.

Kem ik Kırığından İleri Gelen Kas Spazmı. Klinik b a ­ k ım d an ön em li bir sp a z m tipi de, kırılan kem iklerin ç e v ­ resin deki k aslard a görülür. Bunun neden i, kırılan kem i­ ğin u çların d an b aşlay an ağrı im pulsların ın , kırık alan ın ı çevreleyen k a slard a yarattığı güçlü ve tonik k a sılm a o la ­ bilir. Ağrının lokal bir a n estetikle giderilm esi sp a zm ı kal­ dırır; derin b ir genel an estezi de sp a zm ı kaldırır. K em iğin iki u cu n u eski uygun d u ru m u n a getirirken, k as sp a z m ı­ nı yeteri k a d a r gid erm ek için çoğu kez b u an estezi işle m ­ lerin d en birin i u y gulam ak gerekir.

(3) b arsa ğın bazı m otor fon ksiyonlarını kontrol e d en intestin oin testin al refleksler (Bk. B ölü m 62), (4) p erito n u n iritasyo n u n a yanıt olarak gastroin testin al h areketleri inh ib e eden pe ıito n e o in te stin al refleksler (Bk. B ölü m 66) ve (5) dolu idrar k esesin in (Bk. B ölü m 31) ve kolon un (Bkz. B ölü m 63) b o şalm a sın ı sağ lay an reflekslerdir. AyTica, tüm segm en ter refleksler, aşa ğ ıd a belirtildiği gibi kü t­ le refleksi şeklin de eşzam an lı olarak o rta y a çıkabilir.

Kütle Refleksi. Spin al b ir h ayvan veya in sa n d a, o m u ri­ lik b azen birden aşırı ak tif d u ru m a gelir ve om uriliğin büyük b ö lü m ü n d e m a sif d e şarjlara s e b e p olur. G en elde b u n u d oğu ran uyaran, deriye u y gu lan an kuvvetli bir nosise p tif uyarı veya idrar kesesi y a da b a rsa k gibi içi b o ş bir organ ın aşırı dolm asıdır. U yaran ın ç e şid in e b ağlı o l­ m aksızın, ortaya çıkan reflekse kütle refleksi denir. Bu yanıtın o lu şu m u n a om uriliğin büyük b ir b ö lü m ü ve h a t­ ta b ütü n om urilik katılır ve reaksiyo n un şekli h er za m a n aynı olur. Etkileri şöyle sıralan abilir: (1) v ü cu d u n büyük bir b ö lü m ü kuvvetli bir fleksör s p a z m a uğrar, (2) kolon ve idrar kesesi boşalabilir, (3) arter b asın cı çoğu kez m ak sim al değerlere yükselir, b azen sisto lik b asın ç 200 m m l Ig'nin üzerine çıkar ve (4) v ü c u d u n gen iş ala n ların ­ d a yoğun bir terlem e görülür. Bu refleks d akikalarca sü rd ü ğü için olasılıkla, o m u ri­ likte gen iş alanları uyaran çok büyük m ik tard a y an sıyan devrelerin aynı an d a ak tivasyonu so n u c u olm aktadır. Bu m ekan izm a, yine y an sım alı devrelerin yer ald ığı fakat om urilik yerine beyin de m e y d an a gelen e pileptik n ö b e t­ lerin m e k an izm asın a benzem ektedir.

Peritonitte Abdom inal Kasların Spazmı. Om urilik reflekslerinin b aşlattığı b aşk a tip bir lokal sp a zm da, p e ­ ritonitte, paryetal p eriton u n iritasyo n u n dan d oğan a b ­ do m in al spazm d ır. B u rad a da, peritonitin n ed en olduğu ağrın ın giderilm esi, sp a stik kasın gevşem esin i sağlar. H em en h em en ayan tip sp a z m sıklıkla cerrahi girişim ler sıra sın d a d a görülür; paryetal p erito n d an doğan ağrı impu lsları, a b d o m in a l kasların aşırı k a sılm a sın a n ed en olur ve b azen , b arsak ların insizyon yerinden dışarı çık­ m a sın a yol açar. Bu n ed en le in traab d o m in al am eliy at­ lard a genellikle derin an estezi gerekir.

Kas Kram pları. Lokal sp a zm ın bir b aşk a çeşidi de tipik k a s k ram p ıd ır. E lek troıııiy ografik in celem eler, k as k ram p ların d an en azın d an bazılarının aşağıd ak i gibi or­ tay a çıktığını gösterm ektedir. Şid d etli soğu k, k a sa kan akım ının k esilm esi veya k a­ sın aşırı egzersizi gibi lokal irite edici h erh an gi bir faktör veya kastak i m e ta b o lik bir an o m ali, ağrı ya d a b a şk a tip ­ te d u y sal im p u lsla r doğurur. Bu im p u lsların k a sta n om u riliğ e u la şm a sı, k a sta refleks kon traksiy on a n eden olur. Bu ko n trak siy on u n d a aynı duysal reseptörleri d a ­ h a fazla u y ard ığın a inanılır. B u d a om uriliğin, k a sılm a ­ nın şid d e tin i a rtırm a sın a yol açar. Böylece bir p o zitif fee d b a c k gelişerek b aşlan g ıç ta k i h afif irritasyon gittikçe d a h a fazla k a sılm a y a n e d e n olur ve nihayet tam bir kas kram p ı görülür.

O M U R İL İK T E O T O N O M R EFLEKSLER O m urilikte, ço ğu diğer b ölü m lerde tartışılan çok çeşitli se g m e n te r o to n o m refleksler m e y d an a gelir. Bun lar k ısa ­ ca: (1) d erid e lokal ısı değişikliklerinden dolayı d a m ar ton u su n d a k i d e ğ işm e le r (Bk. B ölü m 73), (2) vücut yüzeyi­ n in lokal olarak ısın m asın a bağlı terlem e (Bk. B ölüm 73),

O M U R İL İK K E S İL M E S İ V E S P İN A L Ş O K O m urilik an id en ü st boyam seviyesin d en kesildiğin de, refleksler dahil om urilik fonksiyonları derh al tam am en sessizlik d erecesin d e d e p re se olur, bu reak siy o n a spin al şok denir. Bunun se b e b i ise om urilik n öro n ların d ak i n orm al aktivitenin büyük ölçüde yüksek m erkezlerden , özellikle retikülospinal, v e stib u lo sp in al ve k ortik ospin al yollardan om uriliğe giren sinir liflerinin deşarjlarıy la olu şan sürekli tonik ek sitasyo n a bağlı olm asıdır. Spin al şok tan so n ra, b irkaç saa t, b irk aç h afta için d e sp in al n ö ro n lar uyaıılabilirliklerin i y av aş y av aş y eniden kazanırlar. Bu, sinir siste m in in h er tarafın d ak i n ö ro n la ­ rın doğal bir özelliği gibi görün m ektedir. B a şk a bir d e ­ yişle, fasilitatör uyaran ların ın kay n ağın ı k ay b e d e n n ö ­ ron lar kendi doğal uyarılabilirliklerin in d e re ce sin i a r tı­ rarak kaybettiklerini k a rşıla m ay a çalışırlar. P rim atlar d ı­ şın daki hayvanların ç o ğ u n d a om u rilik m erk ezlerin in duyarlılığı gen elde birkaç sa a t ya da b ir gü n k a d a r bir za m an için d e n o rm ale geri döner, fak at in sa n d a b u d ö ­ n ü ş sıklıkla birkaç h afta gecikir ve b a z e n a s la tam o l­ m az. B u n a karşılık b az en iyileşm e aşırı olup, om urilik fon ksiyon ların ın bir k ısm ın d a ya da tü m ü n d e aşırı bir h ip erek sitab ilite m e y d an a gelir. S p in a l şo k sır a sın d a y a d a s o n ra sın d a , ö zellik le etk i­ len en b azı sp in a l fon k siy on lar şöy le sıra la n a b ilir: (1) Arteriyel kan b a sın c ı h e m e n ve aşırı d ü şe r -b az e n 40 m m H g ’y a k a d a r iner- b u se m p a tik ak tiv iten in n e re ­ d e y se o rta d a n k alk m a d e re c e sin d e b lo k e o ld u ğ u n u gösterir. B asın ç, in sa n d a bile, g en ellik le b irk a ç gü n için d e n o rm al d e ğ e rin e döner. (2) O m u rilik te en te g re edilen tü m iskelet kası refleksleri, şo k u n b a ş la n g ıç d ö ­ n e m le rin d e bloke olurlar. A şağı sın ıf h ay v an la rd a , b u reflekslerin n o rm ale geri d ö n m e si için b irk aç sa a tte n b irk aç g ü n e ihtiyaç olabilir. İn sa n d a is e b u sü re g e n e l­ de 2 h a fta ile b irk aç ay kadardır. B aze n , h e m h a y v a n ­

BÖLÜM 54 • Om uriliğin M otor Foksiyonları; Spinal Refleksler lard a h em de in sa n la rd a , b az ı refleksler giderek aşırı d uy arlı h ale gelir; özellikle, b eyin le om u rilik a ra sın d a b irk aç fasilitatö r yol s a ğ la m b ırak ılıp om u riliğin kalan ı k esild iği z a m a n b u d u ru m o rta y a çıkar. İlk o la rak g e ­ rim refleksleri geri dön er, so n ra b u n ları sırasıy la d a h a k o m p le k s şu reflek sler izler: F lek sö r refleksler, yer çe k i­

633

m in e k arşı d u ru m refleksleri ve ad ım a tm a re fle k sle ri­ nin kalıntıları. (3) İdrar k e se si ve k o lo n u n b o ş a lm a sın ı kon trol e d e n sak ral refleksler, in s a n d a o m u rilik k e sil­ dikten so n ra ilk b irkaç h afta için b ask ılan ır, fak at d a h a so n ra b u refleksler d e geri d ön er. Bu etk iler B ö lü m 31 ve 66 'd a tartışılm ıştır.

REFERANSLAR A bem eth y B : T h e B iop h y sica l Foundations o f Human M ovem ents. Cham paign, IL : Hu­ m an K in etics, 1997. Banks R W : T h e m otor innervation o f m am m a­ lian m uscle spindles. Prog N eurobiol 4 3 : 3 2 3 , 1994. B erth oz A : M ultisensory Control o f M o v e­ ment. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1993. B u rke D : Unit identification, sam pling bias and tech n ical issu es in m icroneurographic recordings from m uscle spindle afferents. J N eurosci M ethods 7 4 :1 3 7 , 1997. C hiles B W , H I, C ooper P R : A cute spinal in ­ ju ry . N Engl J M ed 3 3 4 :5 1 4 , 1996. C onnolly K J, Forssb erg H: N curophysiology and N europsychology o f M otor D evelo p ­ ment. London: M a cK eith Press, 1 9 97. Cordo P, B e ll C C , Harnad S R : M otor Learning and Synaptic Plasticity in the C erebellum , pam bridge, U K : C am bridge U niversity P ress, 1997. Cordo P, Harnad S : M ovem ent C ontrol. New Y o rk : Cam bridge U niversity Press, 1994. C reed R S , et al: R eflex A ctivity o f the Spinal Cord. New Y o rk : O xford U n iversity Press, 1932. de Zeeuw C l, S trata P, V oogd J : T h e C ereb el­ lum : From Structure to C ontrol. A m ster­ dam: E lsevier, 1997. D ietz V : H uman neuronal control o f autom atic functional m ovem ents: interaction between central programs and a fferen t input. Physiol R e v 7 2 :3 3 , 1992. F etter M : T h ree-D im en sion al K in em atics o f E y e . Head, and L im b M ovem ents. A m ster­ dam: Harwood A cad em ic Publishers, 1997. Hagbarth K E : Evaluation o f and m ethods to

change m uscle tone. Scand J R ehabil M ed 3 0 :1 9 , 1994. Hagbarth K E , M acefield V G : T h e fusim otor system : its role in fatigue. Adv E x p Med B io l 3 8 4 :2 5 9 , 1995. H aines D E , A rd M D : Fundam ental N eurosci­ ence. New Y ork: C hurchill Livingstone, 1997. H arms J , Tab asso G, C inanni R : Instrumental Spinal Surgery. New Y o rk : Th iem e, 1998. H arris-W arrick R , Hoy R : M otor C ontrol. W est W arw ick, R I: G rass Instrument D ivison o f A stro-M ed Inc, 1998. H eckm an C J : Com puter sim ulations o f the e f­ fects o f different synaptic input system s on the steady-state input-output structure o f the motoneuron poo). J Neurophysiol 7 1 :1 7 2 7 , 1994. Ja m i L : G olgi tendon organs in m ammalian skeletal m uscle: functional properties and ccntral actions. Physiol R ev 7 2 :6 2 3 , 1992. Johnston D, M agee JC , C olbert C M , C ristie B R : A ctive properties o f neuronal dendrites. Annu Rev N eurosci 1 9 :1 6 5 , 1996. Joosten E A : C orticospinal tract regrow th. Prog N eurobiol 5 3 :1 , 19 9 7 . Kurlan R : Treatm ent o f M ovem ent Disorders. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. L e e M K , C leveland D W : Neuronal interm edi­ ate filam ents. Annu R ev N eurosci 1 9 :1 8 7 , 1996. Levitan IB , K aczm arek L K : T h e Neuron. New Y o rk : O xford U niversity Press. 1996. L tlscher H -R , C lam ann HP: R elation between structure and function in inform ation trans­ fer in spinal m onosynaptic reflex. Physiol Rev 7 2 :7 1 , 1992. M asters B S , M cM illan K , Sh eta EA , et al: N euronal nitric oxide synthase, a modular

enzym e form ed by con vergen t evolution. F A S E B J 1 0 :5 5 2 , 1 9 9 6 . Pedersen B K : E x e rc is e Im m u n ology. New Y o rk : C hapm an & H all, 19 9 7 . Pitm an V , M a cK en z ie K : R e flexo lo g y . C h e l­ tenham, U K : S . T h orn es P u blishers, 1997. Porter R , Lem on R : C orticospin al Fu nction and Voluntary M ovem en t. N ew Y o rk : O x­ ford U niversity I*ress, 1 9 9 3 . Porterfield JA , D e R o sa C : M e ch an ical Low B a c k Pain. Philadelphia: W B Saunders Co 1 9 98. R e illy T , A tkinson G , W aterh ouse J : B io lo g i­ ca l Rhythm s and E x e rc is e . N ew Y o rk : O x ­ ford U niversity Press, 1 9 9 6 . R eith M E A : N eurotransm itter Transporters: Structure, Fu n ction, and R egu lation. T o tow a, N J: Humana P ress, 1 9 9 7 . R ow ell L B , Shepherd J T : H andbook o f P h y si­ ology, S e c . 12: E x e rc ise: Regu lation and Integration o f M ultiple S ystem s. New Y ork: O xford U niversity P ress, 1 9 9 6 . Sh en o likar S , N aim A C : M odel System s in Sign al Transduction. New Y o rk : Raven Press, 1 9 93. Shepherd G : T h e S y n a p tic O rganization o f the Brain . N ew Y o rk : O xford U n iversity Press, 1 9 97. Sherrington C S : T h e In tegrative A ction o f the Nervous S ystem . N ew H àven C T : Y a le U niversity Press, 1 9 1 1 . S y k a J : A co u stical S ig n a l P ro cessin g in the C entral A uditory S ystem . New Y o rk : P le ­ num Press, 1997. W indhorst U: Shaping sta tic elbow torqueangle relationships b y spinal cord circuits: a theoretical study. N eu ro scien ce 5 9 :7 1 3 , 1994.

Motor Fonksiyonunun Korteks ve Beyin Sapından Kontrolü

Bu bölümde, vücut hareketlerinin beyin korteksi ve beyin sapı tarafından kontrolünü tartışacağız. Hemen hemen bütün "istem li” hareketler, beyin korteksinde daha alt beyin alanlarında -omurilik, beyin, sapı, bazal gangliyonlar ve serebellum- bu­ lunan çeşitli fonksiyon "kalıplan”nın koıtikal aktivasyonu ile başlatılır. Bu alt merkezler aktive edici spesifik sinyallerini kaslara gönderirler. Buna rağmen, özellikle parmak ve ellerin ustalıklı hareketleri gibi birkaç çeşit hareketin düzenlenmesi için, korteksten başlayıp yol üzerindeki diğer motor merkezleri atlayarak omuriliğin anteriyör motor nö­ ronlarında sonlanan hemen hemen direkt bir yol da bulunmaktadır. İstemli motor fonksiyonunun bu genel sentezini sağlayan omurilik ve beynin farklı motor alanları arasındaki karşılıklı etkileşim, bu b ö­ lüm ve 56. Bölüm'de açıklanmaktadır.

MOTOR KORTEKS VE KORTİKOSPİNAL YOL Şekil 55-1 beyin korteksinin fonksiyonel alanlarını göstermektedir. Santral sulkusun önünde, frontal lob­ ların yaklaşık olarak posteriyör üçte birini işgal eden alan motor kortekstır. Santral sulkusun posteriyöründeki alan, motor aküviteleıin kontrolü için birçok sin­ yali motor koı tekse ileten ve önceki bölümlerde ayrın­ tılı bir şekilde tartışılan som atik duysal koıtekshx. Motor korteks, kendi içinde herbiri vücudun spe­ sifik m otor fonksiyonları ve kas gruplarının topogıafik temsilini içeren 3 alt alana ayrılır: (1) Primer m otor korteks, (2 ) Prem otor alan ve (3) S üplemeıı-

ter m otor alan.

Primer Motor Korteks Primer motor korteks, Şekil 5 5-1’de görüldüğü gibi, santral sulkusun önünde frontal lobun ilk kıvrı­ m ında uzanmaktadır. Lateral olarak sylvian fisüıden başlar, süpeıiyör olarak beynin en üst kısımla­ rına yayılır ve sonra longitüdinal fisür içindeki de­ rinliğe dalar. Bu alan, Şekil 47-5’de gösterildiği gibi beyin korteksi alanlarının Brodmann sınıflandır­ masındaki alan 4 ’ün karşılığıdır. 634

Sylvian fisüre yakın ağız ve yüzle başlam ak üzere prim er m otor korteksin orta kısım larında el ve kol alanları, beyin üst u cun a yakın gövde, longitüdinal fisüre inen prim er m otor korteks kısm ında ayak ve bacakla devam eden vücudun farklı kas alanlarının prim er m otor korteksteki topografik tem sili Şekil 5 5 -1 ’de sıralanm ıştır. Bu topogıafik organizasyon çok daha şem atik olarak Penfield ve Rasm ussen tarafından haritalandırılarak Şekil 5 5 -2 ’de gösterildiği gibi farklı kas alan ­ larının tem sil edilm e d erecelerini gösterm ekte­ dir. Bu harita, beyin cerrahisi operasyonlarına maruz kalan insanlarda m otor korteksin farklı alanlarının elektriksel olarak uyarılm asıyla elde edilmiştir. Tüm prim er m otor korteksin yarısın ­ dan fazlasının el ve konuşm a kaslarının kontrolü ile ilgili olduğuna dikkat ediniz. Bu el ve konu ş­ ma m otor alanlarına verilen nokta uyaranlar sık­ lıkla tek bir kasın kasılm asına sebep olur. Fakat uyarılma sıklıkla bir kas grubunu kapsar. Bunu başka bir şekilde ifade etm ek gerekirse, tek bir m otor korteks nöronunun uyarılm ası tek bir özel kası uyarmak yerine sıklıkla özel bir hareketi uyarır. Bunu yapm ak için, birçok farklı kasın bir "kalıbı" uyarılır ve farklı kasların h er biri de k en ­ di yönü, kas hareketinin gücü ile olduğu kadar kasılm a sıralam ası ile harekete katılır.

Premotor Alan Şekil 55-1’de de görüldüğü gibi prem otor alan pri­ mer motor korteksin hem en önünde yer alır. Öne 1-3 cm, aşağıya sylvian fisürün içine ve yukarıya longitüdinal fissııre uzanıp, fonksiyonları prem o­ tor alana benzeyen süplem enter m otor alana daya­ nır. Premotor korteksin topografik organizasyonu kabaca primer motor korteksteki gibidir. En lateralde ağız ve yüz alanları, sonra yukarıya doğru el, kol, gövde ve bacak alanları bulunur. Premotor alandan doğan çok sayıdaki sinir sin­ yali, spesifik görevleri yapacak olan kas gruplarının hareketine sebep olur. Örneğin yapılacak iş, omuz ve kollara şekil verdirerek ellerin spesifik bir görevi yapacak şekilde yöneltilmesi olabilir. Premotor ala­ nın en ön bölümü bu sonuçları elde etm ek üzere önce yapılacak tüm kas hareketinin "m otor bir şab-

BÖLÜM 55 • M otor Fonksiyonun Korteks ve Beyin Sapından Kontrolü

Süplementer Motor Alan

Duysal

Motor

635

l

Süplementer alan

i

s

S

Primer ' motor i Somatik korteks 1 alan 1 \

(SácaMarl 1 N ^ \A yaMar \ \ L s' \ —Y

/

Somatik asosiyasyon \a la n ı

? v

L K .C >

A

Premotor alan

Ş E K İL 55 - 1 Beyin korteksinin motor ve somatik duysal alanları. 4,5,6 ve 7 sayıları Bölüm 47’de açıklandığı gibi Brodmann'ın kortikal alan­ larıdır.

Süplem enter m otor alan, m otor fonksiyonunun kontrolünde ayrı bir topografik organizasyona sahiptir. Prem otor alanın h em en üzerinde ve esas olarak longitüdinal fisürde yer alır, fakat lateıal korteksin en üst kısm ına doğru birkaç sa n ­ tim etre daha ileri uzanır. Bu alan ın uyarılm ası ile elde edilen kasılm alar sıklıkla tek taraflı değil çift taraflıdır. Örneğin, uyarılm a sıklıkla her iki elin eşzam anlı olarak bilateral kavram a h areketine yol açar; bu hareketler belki de tırm an m a için gerekli olan el fonksiyonlarının kalıntılarıdır. G e­ nel olarak bu alan prem otor alan ile uyum içinde işlev görerek vücudun farklı seg m entlerin in fiksasyon hareketlerini, baş ve gözlerin pozisyonel hareketlerini vb. hareketleri sağlar, el ve kolların prim er m otor korteks ve prem otor alanla sağla­ nan hassas m otor kontrolü için uygun zem ini sağlar.

İnsan Motor Korteksinde Motor Kontrolün Bazı Özelleşmiş Alanları lonu”nu oluşturur. Sonra bu şablon posteriyör sin­ yallerini, ya çok sayıda kas grubunu uyarmak üzere doğrudan doğruya premotor kortekse, ya da büyük olasılıkla bazal gangliyonlar yoluyla talamus üze­ rinden geriye primer motor kortekse gönderir. Böylece premotor korteks, bazal gangliyonlar, tala­ mus ve primer motor korteks vücutta koordineli kas aktivitesini düzenleyen kompleks bir genel sis­ tem oluşturur.

Şekil 5 5 -3 ’te görüldüğü gibi, beyin cerrahları in ­ san beyin korteksinde spesifik m otor fonksiyon­ ları kontrol eden, esas olarak prem otor alanlara yerleşm iş oldukça özelleşm iş birkaç m otor bölge bulmuşlardır. Bu bölgeler, ya elektriksel stim ülasyon ile veya spesifik korteks alanlarınd a tahrip edici lezyonlar oluştuğu zam an ortaya çıkan m o ­ tor fonksiyon kaybı farkedileıek lokalize ed ilm iş­ tir. Bunlardan çok önem li olan b irkaç tan esi aşağıdadır:

:l bocorlloH kışın dönmesi

Kontralateral jöz hareketleri

SDudaWar /

/: : ■

Çene

y .-;ı |

Dil Yutm a

I

ÇlfllKftV*J .— »İlme oluşumu (Broca alanı) [

Ş E K İL 55 - 2 Vücuttaki farklı kasların motor kortekste temsil dereceleri (Penficld ve Rasmussen’den: The Cerebral Cortex of Man: A Clinical Study of Localization of Function. New York. Hafner, 1968.)

Ş E K İL 55 ■ 3 Vücuttaki farklı kasların motor kortekste temsili ve spesifik m o­ tor hareketlerden sorumlu olan diğer kortikal alanların bulun­ duğu yerler.

636

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C .M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Broca Alanı ve Konuşma. Şekil 55-3 sylvian fisürün hem en üstünde, prim er m otor korteksin önünde uzanan ve "kelime oluşumu” diye belirti­ len bir premotor alanı göstermektedir. Bu bölgeye Broca alanı denir. Bu bölgenin hasara uğraması ki­ şinin ses çıkarmasını önlemez, fakat uyumsuz söz­ ler veya arasıra “evet”, “hayır” gibi kelimeler dışın­ da kelimeleri tam olarak söylemesi imkansız hale gelir. Bununla yakın ilişkili bir kortikal alan uygun solunum fonksiyonu sağlayarak, konuşma sırasın­ da ağız ve dil hareketleri ile ses tellerinin solunum ­ la aktivasyonunun aynı zam ana rastlam asını sağlar. Bu yüzden Broca alanıyla ilgili premotor aktiviteler oldukça komplekstir. "İstem li" Göz H areketi Alanı. Broca alanının he­ men üstü, göz hareketlerini kontrol eden bir yerdir. Bu alandaki hasar kişinin gözlerini farklı cisimlere doğru istemli olarak çevirmesini önler. Bunun yeri­ ne, gözler Bölüm 51’de açıklandığı gibi oksipital korteksten gelen sinyallerin etkisiyle spesifik ci­ simlere kilitlenmeye meyleder. Bu frontal alan göz kapaklarının göz kırpma gibi hareketlerini de kont­ rol eder. Baş Çevirm e Alanı. Motor asosiyasyon alanları­ nın biraz üstündedir ve elektriksel uyarılması başın rotasyonuna yol açar. Göz hareket alanıyla yakın ilişki içinde olan bu alan başın farklı cisimlere doğ­ ru çevrilmesiyle ilgilidir. El Becerileri Alanı. Primer motor korteksin el ve parmaklarla ilgili bölgesinin hem en önündeki pre­ motor alanda, beyin cerrahlarının el becerileri ala­ nı dedikleri bir bölge bulunur. Tümörler ya da diğer lezyonlar bu alanda tahribata yol açınca, el hare­ ketleri kooıdinasyonsuz ve amaçsız hale gelir. Bu duruma m otor apraksi denir.

Sinyallerin Motor Korteksten Kaslara Taşınması

ŞE K İL 5 5 - 4 Piramidal yol (Ranson ve Clark’tan değiştirilerek Anatomy of Nervous System. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1959.)

Motor sinyaller doğrudan korteksten omuriliğe kortikospinal yolla; dolaylı olarak ise bazal gatıgli-

yonlar, beyin cikve çeşitli beyin sapı nükleuslaruıın işe karıştığı birçok ikinci dereceden yollar vasıta­ sıyla taşınır. Genel olarak direkt yollar, özellikle kol ve bacakların distal segmentlerinin, bilhassa el ve parmakların ayrı ve detaylı hareketleriyle ilgilidir.

Kortikospinal Yol (Piramidal Yol) Şekil 55-4’te görüldüğü gibi motor korteksten çıkan en önemli yol piram idal yol da denen kortikospi­

n al yoldur. Kortikospinal yolun yüzde 30'u primer motor korteksten, yüzde 30 ’u premotor ve süplementer motor alanlardan ve yüzde 40'ı da santral sulkusun arkasındaki somatik duysal alanlardan köken al­ maktadır. Kortikospinal yol korteksten ayrıldıktan

sonra internal kapsülün posteriyör kolundan (ba­ zal gangliyonların putam en ile nükleus kaudatus çekirdekleri arasından) geçer ve sonra aşağıya in e­ rek m edulla piram itlerini oluşturur. Piramidal lifle­ rin büyük çoğunluğu karşı tarafa geçer ve om uri­ liğin lateral kortikosp in al yollarını oluşturm ak üzere aşağı iner, son olarak başta omurilik gri maddesinin geçiş bölgelerindeki aranöronları üze­ rinde sonlanır, fakat az bir kısmı arka boynuzdaki duysal ileti nöronlarında ve çok az bir kısmı da doğrudan kas kasılmasına sebep olan anteriyör motor nöronlar üzerinde sonlanır. Liflerin az bir kısmı m edullada karşı tarafa geçm eden ipsilateral olarak omuriliğin uentral kor­ tikospinal yollarıyla aşağıya iner. Ancak bu liflerin birçoğu ya boyun ya da üst toraks bölgesinde om u­

BÖLÜM 55 • M otor Fonksiyonun Korteks ve Beyin Sapından Kontrolü

riliğin karşı tarafına geçer. Bu lifler olasılıkla bilateıal postuıel hareketlerin süplementer motor alan tarafından kontrolüyle ilgilidir. Piramidal yolda en çok göze çarpan lifler çap or­ talam ası 16 mikrometre olan kalın miyelinli lif gru­ budur. Bu lifler sadece primer motor kortekste bu­ lunan ve Betz hücreleri de denen dev piram idal hücrelerden kaynaklanırlar. Bu hücrelerin çapı yak­ laşık olarak 60 mikrometredir ve lifleri sinir impulslarını omuriliğe yaklaşık 70 m/sn’lik bir hızla taşır­ lar ki, bu beyinden omuriliğe herhangi bir sinyalin en hızlı iletisi demektir. Her kortikospinal yolda yaklaşık 34.000 tane kalın Betz hücresi lifi vardır. Bir kortikospinal yoldaki liflerin toplamı 1 milyon­ dan fazla olduğuna göre, Betz hücrelerinin lifleri bütün liflerin sadece % 3’ünü temsil etmektedir. Geriye kalan % 97'si ise (1) omuriliğin motor alan­ larına arka fonda bulunan tonik sinyalleri ve (2 ) beyne giden çeşitli duyu sinyallerinin şiddetini kontrol eden ve korteksten gelen feedback sinyalle­ ri ileten, genel olarak çapları 4 mikrometreden az liflerdir.

637

bazal gangliyonlar ile işbirliği yapar. Motor kortekse gelen lif yollarının daha önemli olanları aşağıda sıra­ lanmıştır: l.Serebral korteksin komşu bölgelerinden, özellikle (1) pariyetal korteksin somatik duysal alanlarından, (2 ) mo­ tor korteksin önündeki frontal kortekse komşu alanlar­ dan, (3) işitme ve görme kortekslerinden gelen subkortikal lifler. 2. Karşı beyin yarımküresinden korpus kallozum yo­ luyla gelen subkortikal lifler. Bu lifler, beynin iki tarafın­ da birbirinin karşılığı olan korteks alanlarını bağlar. 3. Doğrudan talamusun ventrobazal kompleksinden kortekse ulaşan somatik duysal lifler. Bunlar, başlıca de­ rinin dokunma sinyalleriyle, kas ve eklem sinyallerini vücudun periferinden taşır. 4. Serebellum ile bazal gangliyonlardan gelen yoların da ulaştığı, talamusun ventrolateral ve ventroanteriyör nukleuslarından gelen yollar. Bu yollar motor korteks, bazal gangliyon ve beyincik fonksiyonları arasındaki koordinasyonu sağlamak için gerekli olan sinyalleri ta­ şırlar. 5. Talamusun intıalaminar nükleuslarından gelen lif­ ler. Bu lifler, beyin korteksinin diğer bölgelerinin çoğun­ da da olduğu gibi, motor korteksin genel uyarılabilme düzeyini kontrol ederler.

M o to r Korteksten Gelen D iğer Liflerin Yolları Beynin derin alanlarına ve beyin sapına inen çok sayıda fakat genelde daha küçük olan ek lifler motor korteksten köken alır: 1. Dev Betz hücrelerinin aksonları geriye korlekse kısa kollateraller gönderir. Betz hücreleri deşarj yaptığında bu kollaterallerin, esas olarak korteksin komşu bölgeleri­ ni inhibe ettiğine, bu şekilde eksitatör sinyalin sınırlarını “keskinleştirdiklerine” inanılmaktadır. 2. Büyük bir lif grubu motor korteksten başlayarak niikleus kaudatusave putamene geçer. Bölüm 56’da tar­ tışıldığı gibi, buradan çeşitli nöronlar aracılığıyla beyin sapına uzanan ilave yollar çıkar. 3. Orta sayıda motor lifler nükleus rubere (kırmızı çe­ kirdek) lif gelir. Bu nükleuslardan ayrılan ek lifler rııbrospinalyolla omuriliğe iner. 4. Orta sayıda motor lifler beyin sapının vestibiiler nükleuslarmave retikiiler maddesine doğru yol değişti­ rir. Buradan kalkan sinyaller vestibulospinalve retikülospinal yollarla omuriliğe, vestibiiloserebellar ve retikiiloserebellar yollarla da beyinciğe gider. 5. Oldukça çok sayada motor lif pons nükleuslarmda sinaps yapar. Buradan kaynaklanan pontoserebellar lijler sinyalleri serebellum hemisferlerine taşır. 6 . Kollateraller olivaris inferiyör niikleus\arda da son­ lanır ve buradan çıkan sekonder olivoserebellar lifler be­ yinciğin birçok merkezi alanına sinyal taşır. Böylece bir motor aktivite oluşturmak üzere omuriliğe bir sinyal iletildiği zaman, bazal gangliyonlar, beyin sapı ve beyincik dc kortikospinal sistemden güçlü motor sin­ yaller alır.

Nükleus Ruber Kortikal Sinyalleri Omuriliğe İleten Alternatif Bir Yol Olarak Görev Yapar M ezensefalonda bulunan nükleus ruber kortikos­ pinal yol ile yakın ilişki içinde görev yapar. Şekil 55-5'te görüldüğü gibi, bu nükleus kortikoru bral yol vasıtasıyla primer motor korteksten çok sayıda direkt lif aldığı gibi, kortikospinal yolun m ezensefalondan geçerken dallanan liflerini de alır. Bu lif­ ler, nükleus ruberin alt kısmında bulunan ve m o-

Motor Kortekse Gelen Liflerin Yolları Motor korteksin fonksiyonları başlıca somatik duysal sistemler fakat daha az olarak da işitme ve görme gibi diğer duyu sistemleri tarafından kontrol edilir. Bu kay­ naklardan duysal bilgi gelir gelmez motor korteks, mo­ tor faaliyetin uygun akışını başlatmak için beyincik ve

Motor kontrolde kortikorubrospinal yol ve serebellumla ilişkisi.

638

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C .M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

tor korteksteki Betz hücrelerine benzeyen büyük nöronları içeren m agnoseliller bölümde sinaps yaparlar. Bu büyük nöronlar alt beyin sapında karşı tarafa geçer ve omuriliğin lateral kolonların­ da kortikospinal yola hem en komşu ve anteriyörde bir rota izleyen ru brospin al yolu oluştururlar. Rubrospinal liflerin çoğunluğu kortikospinal lif­ lerle birlikte gri m addenin orta bölgelerindeki aranöronlar üzerinde sonlanırken bir kısmı bazı kortikospinal liflerle birlikte doğrudan anteriyör m otor nöronlar üzerinde sonlanırlar. Nükleus ruber, m otor korteks ve serebellum arasındaki bağlantıya benzer şekilde serebellum ile yakın ilişkidedir. Kortikorubrospinal Sistemin Fonksiyonu. Nük­ leus ruberin m agnoselüler kısmında motor kortekste olduğu gibi vücut kaslarının hepsi somatografik olarak tem sil edilir. Bu yüzden nükleus rube­ rin bu bölümünde bir noktanın uyarılması ya tek bir kasın ya da küçük bir kas grubunun kasılması­ na yol açar. Ancak farklı kasların temsilindeki has­ saslık m otor koı tekste olduğundan çok daha az ge­ lişmiştir. Bu durum özellikle nisbeten daha küçük bir nükleus ı ubeıe sahip olan insanlarda geçerlidir. Kortikorubrospinal yol, nisbeten faiklı sinyalleri motor korteksten omuriliğe ileten yardımcı bir yol olarak görev yapar. Kortikorubrospinal yola hasar vermeden kortikospinal lifler tahrip edildiğinde, el ve parmakların hassas kontrolü için gerekli hareket­ ler hariç, farklı hareketler hala yapılabilir. Bilek ha­ reketleri hala iyi yapıldığı halde, kortikorubrospinal yol kesintiye uğradığında yapılamaz. Bu nedenle, nükleus ruberden omuriliğe giden yol, kortikospinal sistemle, diğer başlıca beyin sapı motor yollarıyla olduğundan çok daha yakından ilgilidir. Bölüm için­ de daha sonra tartışılacağı gibi, vücudun başlıca aksiyal kasları ve çevresindeki kaslarını kontrol eden vestibüloıetikülospinal sistem ile olduğundan çok daha yakındır. Bundan başka, rubrospinal yol korti­ kospinal yol boyunca omuriliğin lateral kolonların­ da uzanarak, ekstremitelerin daha distal kaslarını kontrol eden motor nöron ve aranöronlarda sonla­ nır. Bu nedenle kortikospinal ve rubrospinal yolun ikisine birlikte omuriliğin lateral m otor sistemi de­ nir. Bunun aksine, omuriliğin esas olarak medyalinde bulunan vestibüloretikiilospinal sistem e ise omuriliğin m edyal m otor sistemi denir. “E k stra p ira m id al” Sistem E kstrapiram idal m otor sistem terim i, m otor kontrole katk ıda b u lu n an ve direkt olarak ko rtik ospin al-piıam idal y olun bir elem an ı olm ayan , beyin ve beyin sap ın ın b ü tü n b ölü m lerin i b elirtm ek için klinikte yaygın olarak ku llan ılan bir terim dir. I3u siste m b azal gangliyonlar, b e ­ yin sap ın ın retiküler form asyo nu , vestib üler n ü k leuslar ve sıklıkla n ü k leu s ru b erd en geçen yolları içerir. Bu g ru ­ b a dahil e d ilm iş tüm m o to r kontrol alanların ın farklılık­ ları göz ö n ü n d e tu tulursa, bir b ütü n olarak e k strap iram i­ dal siste m in sp e sifik n örofizyolojik fon ksiyonlarından sö z etm ek güçtür. Bu se b e p le , "ek strap iram id al” terim i

fizyolojik açıd an olduğu gibi klinik b ak ım ın d an d a g id e ­ rek d a h a az ku llan ılm aya b aşlan acaktır.

Omuriliğin Primer Motor Korteks ve Nülkeus Ruber Tarafından Uyarılması Nöronların M o to r K ortekste Vertikal Kolonlar Şeklinde Düzenlenmesi. Bölüm 47 ve 51’de so ­ matik duyu koı teksi ve görme korteksindeki hücre­ lerin dikey kolonlar şeklinde organize olduğu gös­ terilmiştir. Aynı şekilde, motor korteks hücreleri de milim etrenin kesri çapındaki dikey kolonların herbirinde binlerce nöron olacak şekilde organize ol­ muştur. Bir ünite gibi çalışan her hücre sütunu, bazen tek bir kası, genelde ise sinerjistik bir kas grubunu uya­ rır. Ayrıca, her kolon neredeyse bütün beyin korteksinde olduğu gibi altı ayrı hücre tabakası içerir. Kortikospinal liflerin çıktığı piramidal hücreler korteksin yüzeyinden itibaren beşinci tabakada bulu­ nurken, hücre sütununa sinyal girişi 2. ile 4. taba­ kalar boyunca olur. Altıncı tabakadan, daha çok beyin korteksinin diğer bölgeleriyle haberleşen lif­ ler başlar. Her Nöron Kolonunun Fonksiyonu. Her kolonun nöronları, kolonun çıkış cevabını tespit etm ek için çeşitli giriş kaynaklarından gelen bilgileri kullanan bir entegratif işlem sistemi gibi çalışır. Buna ek ola­ rak, her kolon aynı kasa veya sinerjistik kaslara gi­ den çok sayıda piramidal lifi eşzam anlı olarak uya­ ran bir amplifikatör gibi görev yapabilir. Bu olay önemlidir, çünkü tek bir piramidal hücrenin uyarıl­ ması bir kası nadiren uyarabilir. Kas kasılmasını sağlamak için genellikle 50-100 piramidal hücrenin eşzamanlı olarak veya hızla ardarda uyarılması ge­ rekmektedir. Piramidal Nöronlarla İletilen Dinamik ve Statik Sinyaller. Hızlı bir başlangıç kasılm asına sebep o l­ mak için bir kasa önce güçlü bir sinyal gönderilir­ se daha sonra çok zayıf bir sinyal bile kasılmayı uzun süre devam ettirebilir. Kas kasılm asına n e ­ den olacak uyarı genellikle bu şekilde sağlanm ak­ tadır. Bunu yapmak için, her hücre sütunu iki ayrı piram idal hücre topluluğunu uyarır; bunlardan birine d in a m ik nöronlar diğerine statik n öron lar denir. Dinam ik nöronların, kasılm anın başlangı­ cında kısa bir süre için aşırı şekilde uyarılm ası başlangıçtaki hızlı giıç gelişim ine neden olur. So n ­ ra statik nöronlar çok daha yavaş deşarj yapar, fa­ kat kasılma devam ettikçe kasılm a gücünün k o ­ runm ası için statik nöronlar sürekli olarak bu ya­ vaş deşarj hızını sürdürürler. Nükleus ruberdeki nöronlar da benzer dinamik ve statik özellikler gösterirler; fakat nükleus rubeıde dinamik nöronlar, primer motor kortekste ise statik nöronlar daha çoktur. Bu dağılım belki de nükleus ruberin serebellumla sıkı işbirliği içinde bulunması

BÖLÜM 55 • M otor Fonksiyonun Korteks ve Beyin Sapından Kontrolü

ve Bölüm 56'da açıklandığı gibi, seıebellumun kas kasılmasının hızlı bir şekilde başlatılmasında önem ­ li bir rol oynamasıyla yakından ilgilidir

Motor Kortekse Gelen Somatik Duysal Geribildirim Kas Kasılmasının Hassas­ lığını Kontrol Etmeye Yardım Eder M otor korteksten gelen sinir sinyalleri bir kasta kasılm aya sebep olduğunda, vücudun uyarılan bölgesinden dönen som atik duysal sinyaller h a ­ rekete sebep olan m otor korteks nöronlarına ge­ ri gelir. Bu som atik duysal sinyallerin çoğu (1) kas iğcikleıinden, (2 ) kas tendonlarının tendon organlarından veya (3) kasları örten derideki d o­ kunm a reseptörlerind en kaynaklanır. Som atik sinyaller sıklıkla kas kasılm asının bir pozitif geri­ bildirim le şu şekillerde şiddetlenm esine yol açar: Kas iğciklerinde, eğer iğciğin fuzim otor kas lifleri kalın iskelet kası liflerinden daha fazla kasılırsa, iğciklerin merkezi bölüm leri gerilir ve böylece uyarılır. Bu iğcikleıden kalkan sinyaller m otor korteksteki piram idal hücrelere kalın kas lifleri­ nin y eterin ce kasılm adığını bildirir. Piramidal hücreler de kası daha fazla uyararak kasın iğcik­ lerin kasılm asına yetişm esi için yardım ederler. D okunm a reseptörlerinde ise, elle tutulan bir cism in parm aklara baskı yapm ası gibi, eğer kas kasılm ası bir cism in deriye baskı yapm asına se ­ bep oluyorsa, dokunm a reseptörlerinden kalkan sinyaller kasın daha fazla uyarılm asına ve b u n ­ dan dolayı, kas kasılm asını artırarak elin daha sı­ kı kavram asına sebep olur.

Spinal Motor Nöronların Uyarılması Şekil 55-6 bir omurilik segmentinin enine kesitinde, ( 1 ) beyinden omuriliğe gelen çok sayıdaki motor yolları ve (2 ) temsili bir anteriyör motor nöronu göstermektedir. Kortikospinal ve rubrospinal yollar

639

lateral kolonların dorsal kısmında bulunur. Bu yol­ lardaki lifler omuriliğin pek çok seviyesinde başlıca gri maddenin orta bölgesindeki aranöronlar üze­ rinde sonlanır. Bununla birlikte, ellerin ve parm ak­ ların temsil edildiği omuriliğin seıvikal genişliğinde hem kortikospinal hem de ıobıosp inal liflerin çoğu doğrudan anteriyör motor nöronlarda sonlanır, böylece kas kasılmasını başlatmak için beyinden direkt bir yolu oluştururlar. Bu durum el, parmak ve başparmak hareketlerinin hassas bir şekilde kontrol edilmesi için pıim er motor koı tekste çok ileri dere­ cede temsil edildiği gerçeğiyle uyum içindedir. Omurilik M erkezlerinin M eydana G etirdiği Ha­ reket Kalıpları. Bölüm 54’ten hatırlanacağı gibi, omurilik duysal sinir uyarılmasına yanıt olarak öz­ gül refleks hareket kalıplarına neden olabilir. Bu kalıpların çoğu, omuriliğin anteriyör m otor nöron­ ları beyinden gelen sinyallerle uyarıldığı zam an da önemlidir. Örneğin, gerim refleksi her zam an fonk­ siyoneldir ve beyinden başlatılan m otor hareketle­ rin sönm esine yardımcı olur ve belki de en azından iğciklerin intrafuzal liflerinin büyük iskelet kası lif­ lerinden daha fazla kasıldığı durumlarda o kas ka­ sılması için gerekli olan gücün hiç değilse bir kıs­ mını sağlamaya yarar. Böylece kortikospinal lifler tarafından yapılan direkt uyarılmaya ilave olarak kasın refleks yoldan “servo-destek” mekanizm asını sağlar. Ayrıca, beyin sinyali bir agonist kası uyardığında eşzamanlı olarak antagonist kasa da gevşemesi iç ­ in zıt bir sinyalin iletilmesi gerekmez; bu ileti antagonistik kas çiftlerinin fonksiyonlarını kordine et­ mek için omurilikte her zaman bulunan ıesiprokal inervasyonla başarılır. Son olarak, geriçekme, adımlama ve yürüme, ka­ şınma ve duruş mekanizm aları gibi diğer omurilik refleks mekanizmaları beyinden gelen “em ir” sin ­ yalleriyle aktive edilebilirler. Böylece, beyinden ge­ len basit sinyaller normal m otor aktivitelerimizin birçoğunu özellikle yürüme ve vücudun farklı postiirel durumları oluşturabilmesi gibi fonksiyonları başlatabilir.

Duyu nöronları Propriyospinal yol Aranöronlar Korteksin piramidal hücrelerinden gelen kortikospinal yol

Rubrospinal yol Retikülospinal yol Anteriyör motor nöron Motor sinir Tektospinal ve retikülospinal yollar Vestibulospinal ve retikülospinal yollar

Ş E K İL 55 - 6 Ön motor nöronlarda bütün farklı motor yolların konverjansı.

M o to r Korteks veya Kortikospinal Yoldaki Lezyonların Etkisi - "in m e " M otor kontrol sistem i “in m e” d en en y aygın bir an om ali n edeniyle h a sa ra uğrayabilir. B u n a y a kan d a m an n ın yırtılarak beyin içine k a n am a sı ya d a beyn i b esley en b ü ­ yük arterlerden birinin trom b ozu n e d e n olur. H er iki d u ­ ru m d a da korteks veya k ortik ospin al yolu b esley en kan desteği n uk leus k au d atu s ile p u ta m e n arasın d ak i internal k ap sü ld en geçtiği yerde kesilir. H ay v an lard a m otor koı teksin çeşitli kısım larının ayrı ayrı çık arılm ası ile ilgi­ li deneyler de yapılm ıştır.

Primer Motor Korteksin (Piramidal Alan) Çıkarılması. M aym unda dev Betz piram idal hücrelerini içeren prim er motor korteksin bir bölüm ünün çıkarılm ası o bölgede tem ­ sil edilen kasların çeşitli derecelerde paralizisine yol açar. D aha altta bulunan nükleus kaudatus ile kom şu prom etor ve süplem enter m otor alanlar zedelen m em işse, kaba duruş

640

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C.M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

ve ekstremite “fıksasyon" haraketleri hala yapılabildiği hal­ de, hayvan ekstremitelerinin distal segınentlerinin, özellikle

el ve parmakların ince hareketlerinin istemli kontrolünü yi­ tirir. Bu el ve parmak kaslarının kendilerinin artık kasılamadığı anlamına gelmez, fakat hayvanın ince hareketleri kont­ rol kabiliyetimi kaybolduğunu gösterir. Bu sonuçlardan, piramidal alanın, hassas kontrollü hare­ ketlerin, özellikle el ve parmak hareketlerinin istemli olarak başlatılması için mutlaka gerekli olduğu anlaşılabilir. Motor Kortekse Komşu Büyük Alanları Tahrip Eden Lezyonlarm Sebep Olduğu Kas Spastisitesi. Primer motor korteksin tek başına çıkarılması spastisiteye değil hipotoniye neden olur. Çünkü primer motor korteks nor­ malde omuriliğin motor nöronları üzerine devamlı tonik uyarıcı etki gösterir; bu etkinin kalkması hipotoniye se­ bep olur. Öte yandan, motor korteksin lezyonlarının çoğunda, bilhassa inmede, sadece primer motor kortes değil kom­ şu kortikal alanlar ve özellikle bazal gangliyonlar gibi serebrumun derin yapıları da etkilenir. Bu durumlarda, vü­ cudun karşı tarafındaki (motor yollar çaprazlaşarak kar­ şı tarafa geçtiği için) etkilenen kas alanlarında hemen her zaman kas spazmı meydana gelir. Bu spazma, pri­ mer motor korteksin kaybı veya omuriliğe inen kortikospinal liflerin blokajı neden olmaz. Oysa, spazm temel olarak korteksin piramidal bölüm dışındaki kısımlarından kaynaklanmaktadır. Bu yollar normalde vestibüler ve retiküler beyin sapı motor nükleuslarını inhibe etmektedirler. Bu nükleuslar inhibisyon oluşturma durumlarını kaybettiklerinde (yani, “disinhibe” olduklarında) spontan olarak uyarılırlar ve bu bölüm­ de daha sonra geniş olarak tartışılacağı gibi, vücudun ilgi­ li kas bölgelerinde aşırı spastik tonusa neden olurlar. Bu normalde insandaki “iııme”ye eşlik eden spastisitedir.

MOTOR FONKSİYONUN KONTRO­ LÜNDE BEYİN SAPININ ROLÜ Beyin sapı medulla, p on sv e m ezensefalondatı mey­ dana gelmiştir. Beyin sapı bir bakıma omuriliğin kranyal boşluğa doğru uzantısıdır, çünkü bu bölge­ de bulunan motor ve duysal çekirdekler yüz ve baş bölgeleriyle ilgili duysal ve motor görevleri, tıpkı omuriliğin boynun altındaki bölgeler için yaptığı şe­ kilde yerine getirirler. Fakat diğer bir yönden beyin sapı kendi kendinin yöneticisidir, çünkü aşağıda sı­ ralanan birçok özel düzenleyici görevi yerine getirir: 1. Solunum un kontrolü 2. Kardiyovasküler sistem in kontrolü 3. Gastrointestinal fonksiyonun kontrolü 4. Vücudun birçok stereotip (yineleyen) hareket­ lerinin kontrolü 5. Dengenin kontrolü 6 . Göz hareketlerinin kontrolü. Son olarak, beyin sapı daha yüksek nöral merkez­ lerden gelen ve beyin sapına vücudun özgül fonksi­ yonlarım başlatma veya değiştirme komutunu taşı­ yan "emir sinyalleri" için bir istasyon gibi görev yapar. Aşağıdaki bölümlerde, beyin sapının tüm-vücut hareketi ve dengenin kontrolündeki rolünü tartışa­ cağız. Bu am açlar için özellikle önemli olanlar, b e­ yin sapının retikiilerve vestibiiler nükleuslarıdır.

Pons retiküler nükleusları

Veatlbûler nukleualar Medulla retiküler nukleusları

Ş E K İL 55 - 7 Retiküler ve vestibüler nükleusların beyin sapındaki yerleşimi.

Yer Çekimine Karşı Vücudun Desteklenmesi- Retiküler ve Vestibüler Nükleusların Rolü

Ponsun ve Medullanın Retiküler Nükleusları Arasındaki Eksitatörinhibitör Antagonizma Şekil 55-7’de retiküler ve vestibüler nükleusların yerleşimi görülmektedir. Retiküler nükleuslar iki bü­ yük gruba ayrılır: ( 1 ) P onsıın retiküler nükleusları, ponsun hafifçe posteriyör ve hafifçe lateralinde bu­ lunup mezensefalonun içine uzanır, ve (2 ) m edullanın retiküler nükleusları, orta hatta yakın ventral ve medyal olarak tüm medulla boyunca uzanırlar. Bu iki grup nükleus esas olarak birbirine karşı antagonistik etki gösterir, ponstakiler antigravite kaslarını uyarır, medulladakiler ise inhibe eder. Şekil 55-8'de görüldüğü gibi, ponsun retiküler nükleusları eksitatör sinyalleri, omuriliğin anteıiyör kolonunda bulu­ nan ponsun retikiilospinal yoluyla omuriliğe iletir­ ler. Bu yolun lifleri, ekstremitelerin ekstensör kasla­ rı ile omurga kasları gibi vücudu yerçekimine karşı destekleyen vücudun aksiyal kaslarını uyaran m ed­ yal anteıiyör motor nöronlarda sonlanırlar. Ponsun retiküler nükleuslarının doğal uyaıılabilirliği çok ileri derecededir. Buna ek olarak, serebellumun derin niikleuslarından ve özellikle vestibüler nükleuslardan da güçlü uyarıcı sinyaller alırlar. Bu yüzden, ponsun retiküler uyarıcı sistemi, medullanın retiküler sistemi tarafından engellenmedikçe

BÖLÜM 55 • M otor Fonksiyonun Korteks ve Beyin Sapından Kontrolü

641

nundaki hem lateral hem de medyal vestibülospinal yollarla güçlü uyarıcı sinyalleri taşırlar. Gerçekte, Medulla retikülospinal yolu Lateral vestibulospinal yol Medyal vestibülospinal yol

Pons retikülospinal yolu

Ş E K İL 55 - 8 Vücudun aksiyal kaslarını kontrol eden anteriyör motor nöron­ ları uyarmak (düz çizgiler) veya baskılamak (kesikli çizgiler) üzere omuriliğe inen vestibülospinal ve retikülospinal yollar.

vücudun bütün antigıavite kaslarının güçlü bir şe­ kilde uyarılmasına sebep olur. Öyle ki, dört ayaklı hayvanlar yüksek beyin merkezlerinden herhangi bir sinyal gelmeden yerçekimine karşı vücudu des­ tekleyerek ayakta durma pozisyonunda kalabilirler. M edullamn Retiküler Sistemi. Öte yandan Şekil 55-8'de görüldüğü gibi, medullamn retiküler niikleusları, aynı antigravite anteriyör motor nöronla­ rına m edulanın retikülospinal yolu denen farklı bir yolla inhibitör sinyaller iletirler. Medullamn retikü­ ler nükleuslan ( 1 ) kortikospinal yoldan, (2 ) ıubrospinal yoldan ve (3) diğer motor yollardan gelen güçlü kollateıaller alırlar. Bunlar normalde, ponsun retiküler sistem inden gelen uyarıcı sinyalleri dengelemek ve normal koşullarda vücuttaki kasla­ rın gevşemesini sağlamak amacıyla medullamn re­ tiküler inhibitör sistem ini uyarırlar. Bununla beraber, beyin pons sistemi yoluyla uyarı­ larak ayakta durmayı sağlamak istediğinde, beynin yüksek merkezlerinden gelen sinyaller medulla siste­ minde "disinhibisyon”a sebep olabilir. Bazı başka du­ rumlarda, medullamn retiküler sisteminin aktivasyonu vücudun belli kısımlarındaki antigravite kaslarını inlıibe edebilir ve bu kısımların özgül motor aktiviteleı i yapmalarına izin verebilir, aksi takdirde antigravi­ te kasları gerekli hareketlere karşı koyacağından bu hareketlerin yapılmaları imkansız olacaktır. Bundan dolayı, eksitatör ve inhibitör retiküler ntikleuslar kontrol edilebilir bir sistemi oluşturur­ lar. Korteks ve diğer odaklardan gelen sinyallerle düzenlenen bu sistem, yerçekimine karşı koyacak gerekli kas kasılmasını ve ayrıca diğer fonksiyonla­ rın gereği gibi yapılabilmesi için uygun kas grupla­ rının inhibisyonunu sağlar.

Antigravite Kaslarını Uyarmada Vestibüler Nükleusların Rolü Şekil 55-7’de görülen vestibüler nükleuslar antigra­ vite kaslarını uyarmak için ponsun retiküler nükleuslaııyla birlikte görev yapar. Şekil 55-8’de görül­ düğü gibi, lateral vestibüler nükleuslar {şekildeki en lateıal vestibüler alan) omuriliğin anteriyör kolo­

ponsun retiküler sistemi vestibüler nükleusların desteği olmadan aksiyal antigravite kaslarını uyar­ ma yeteneğini büyük ölçüde kaybeder. Bununla bir­ likte, vestibüler nükleusların özgül rolü, vestibüler apareyden gelen sinyallere yanıt olarak dengeyi ko­ rumak için farklı antigravite kaslarına giden uyarıcı sinyalleri selektif olarak kontrol etmektir. Bunu bö­ lümün sonunda geniş olarak tartışacağız. Deserebre Hayvanda Spastik R ijidite G elişir Vestibüler sistemin yanısıra ponsun ve medullamn reti­ küler sistemleri sağlam bırakılarak, beyin sapı mezensefalonun orta seviyesinin altından kesildiğinde, hayvanda beyinsizlik katılığı (deserebrasyon rijiditesi) denen bir durum gelişir. Bu rijidite vücudun bütün kaslarında meydana gelmez, yalnız antigravite kaslarında yani bo­ yun ve gövde kasları ile bacak ekstensörlcrinde oluşur. Deserebrasyon rijiditesinin nedeni normalde beyin korteksi, nükleus ruber ve bazal gangliyonlardan medul­ lamn retiküler nükleuslarma gelen güçlü uyarıcı girişle­ rin kesilmesidir. Bunun sonucunda, medullamn retikü­ ler inhibitör sistemi fonksiyonunu kaybeder, böylece ponsun eksitatör sistemi aşırı aktiflenerek rijidite gelişir. Diğer rijidite çeşitlerinin başka nöromotor hastalıklar­ da, özellikle bazal ganliyonların lezyoıılarında meydana geldiğini daha sonra göreceğiz.

VESTİBÜLER DUYULAR VE DENGENİN KORUNMASI Vestibüler Aparey Şekil 55-9’da gösterildiği gibi, vestibüler aparey denge ile ilgili duyulan algılayan organdır. Bu organ, temporal kemiğin pars peüozusunda kemik tüp ve odacık­ lar sisteminden ibaret kem ik labirent ile bunun için­ de bulunan ve membranöz labirent denen membıanöz tüp ve odacıklardan meydana gelmiştir. Memb­ ranöz labirent apareyin fonksiyonel bölümüdür. Şekil 55-9'un üst kısmı membranöz labirenti gös­ termektedir. Bu labirent esas olarak koklea, üç yarımdaire kanalı ve utrikıdus ile sakkulus olarak bili­ nen iki büyük odacıktan meydana gelmiştir. Bölüm 52’de tartışılan koklea, işitmenin temel duysal orga­ nıdır ve denge ile ilgisi yoktur. Buna karşın, yarımdaiıe kanalları ile utrikıdus ve sakkulus denge m e­ kanizmasının birbirini tamamlayan parçalarıdırlar. M akulalar - Utrikulus ve Sakkulusun Yer Ç eki­ mine Göre Başın Oryantasyonunu Algılayan Duyu O rganları. Şekil 5 5 -9 ’un üst kısmında da görüldüğü gibi utrikulus ve sakkulusun iç yüze­ yinde, çapı 2 mrn’den biraz daha büyük m aku la adı verilen küçük bir duysal alan bulunur. Utıikulustaki makula esas olarak alt yüzeyde yatay plan­ dadır ve şahıs dik durduğu zam an yerçekim inin yönüne göre b aşın yön elim in i tesp it etm ed e önem li bir rol oynar. Öte yandan, sakkulustaki

642

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C .M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Anteriyör

Ampulla

Makula ve Statokonla Yarımdaire kanalları

Posteriyör K rlsta

ampullarla

Duktus endolenfatikus

küçülür. Elektron m ikroskobuyla bile hem en h e ­ m en görülem eyen ince iplikçik benzeri bağlar, her stereosilyum un ucunu bir sonraki daha uzun stereosilyum a bağlar; sonuncusu da kinosilyum a bağlanır. Bu bağlardan dolayı, stereosilyum ile kinosilyum birlikte kinosilyum yönünde eğildiği zam an iplikçik şeklindeki bağlar streosilyum ları birbiri aıdısıra hücre gövdesinden dışa doğru ç e ­ ker. Bu olay stereosilyum larııı tab an ın ın çevre­ sindeki m em brand a p ozitif iyonları geçirecek birkaç yüz kanalı açar. Böylece, hücreyi çevrele­ yen endolenften hücre içine p ozitif iyonlar aka­ rak reseptör m em bran ın ın depolcırizasyon ım a s e ­ bep olur. Bunun aksine, silyum lar küm esinin karşı yönde (kinosilyum dan uzaklaşarak) eğil­ m esi bağlardaki gerim i azaltır ve bu da iyon ka-

MEMBRANSI LABİRENT Kupulanın jelatinsi kütlesi Tüycükler

Statokonya Jelatinsi / tabaka

Tüy hücreleri Sinir lifleri Destek hücreleri

Destek hücreleri

KRİSTA AMPULLARİS VE MAKULA

Ş E K İL 55 • 9 Membranöz labirent ve krista ampuUaris ile makulanın organi­ zasyonu (Goss’tan değiştirilerek: Gray’s Anatomy of Üıe Human Body. Philadelplıia, I.ea & Febiger, 1948.)

makula düşey düzlemde yerleşmiştir ve bu n e­ denle, insan yatar durumdayken denge organı olarak çalışır. Her makula, içinde statokoııya adı verilen birçok küçük kalsiyum karbonat kristallerinin gömülü bu­ lunduğu jelatinim si bir tabakayla örtülüdür. Makulada Şekil 55-10’da bir tanesi görülen binlerce tiıy hücresi de vardır; bu hücrelerden jelatinim si taba­ kanın içine kadar silyunılar uzanır. Tüy hücreleri­ nin tabanı ve yanları vestibüler sinirin duysal sinir uçlarıyla siııaps yapar. Statokonyanın özgül ağırlığı çevredeki sıvı ve dokularınkinin 2-3 katı kadardır. Bu nedenle, statokonyanın ağırlığı silyumları yerçekimi yönünde eğer. Tüy H ücrelerinin Yön D uyarlığı - Kinosilyum. Şekil 5 5 -1 0 ’da gösterildiği gibi, her tüy hücresi steıeosilyum lar denen 50-70 kadar küçük silyum ile büyük bir silyum olan kinosilyum a sahiptir. Kinosilyum daim a bir kenarda bulunur ve steıeosilyum lar hü crenin diğer tarafına doğru gittikçe

Ş E K İL 55 - 10 Denge apareyindeki membransı labirentin bir tüy hücresi.

BÖLÜM 55 • M otor Fonksiyonun Korteks ve Beyin Sapından Kontrolü

n alların ı kapatarak h ip erp o la riz a sy o n a seb ep olur. N orm al istirahat şartlarında, tüy h ü crelerin ­ den kaynaklanan sinir lifleri saniyede yaklaşık 100 kadar im pulsu sürekli taşır. Silyumlar kinosilyum a doğru eğildiğinde impuls frekansı sa n i­ yede birkaç yüze kadar artabilir; silyum ların zıt yönde eğilm esi ise im puls trafiğini azaltır, sıklık­ la tam am en durdurur. Bu yüzden, başın uzayda­ ki oryantasyonu d eğiştikçe ve stato ko n y an ın ağırlığı (özgül ağırlığı çevresindeki dokulardan 2-3 kat daha fazladır) silyumları eğdikçe, beyne dengeyi kontrol etm ek üzere uygun sinyaller ta ­ şınır. Her makuladaki farklı tüy hücrelerinin her biri, farklı bir doğrultuda uzanır. Bunun için bazıları baş öne, bazıları baş arkaya diğerleri de baş yana doğru eğildiğinde uyarılırlar. Böylece başın her pozisyonu için, makuladan gelen sinir liflerinde farklı bir eksitasyon kalıbı oluşur. İşte başın yer ç e ­ kim ine göre yönelim inden beyni haberdar eden bu “kalıp”tır.

643

Ş E K İL 5 5- 11 Dönmenin başlangıcında kupulanın ve içindeki tüycüklerin hareketi.

Yarımdaire Kanalları. Her vestibüler organda an-

teriyör, posteriyörve lateral (horizontal) semisirkiller kan allar denen üç yarımdaire kanalı uzayın üç düzlemini temsil etmek üzere birbiriyle dik açı oluşturacak şekilde yerleşmişlerdir. Baş öne doğru 30 derece kadar eğildiğinde, letaral yarımdaire ka­ nalları yeryüzüne hem en hem en yatay duruma ge­ lirler. Bu sırada, anteriyör kanallar dikey planda ön e ve 45 derece dışa yönelik, posteriyör kanallar da dikey planda fakat arkaya ve 45 derece dışa yönelik bulunurlar. Her yarım daire kanalının bir ucunda a m p u lla d enen bir genişlem e vardır. Kanallar en d o len f adı verilen viskoz bir sıvıyla doludur. Kanalların b i­ rinden am pullaya akan bu sıvı am pullanın duyu organını şu şekilde uyarır: Şekil 55-11 her am pullada krista am p u llaris denen küçük bir çıkıntıyı gösterm ektedir. Bu kristanın tepesinde ku pu la adı verilen jelatin im si bir kütle vardır. Baş h er­ hangi bir yöne dönm eye başladığında, bir veya daha çok yarım daire kanalındaki sıvının ataleti (hareketsizlik), yarım daire kanalı başla birlikte d ö nerk en sıvının hareketsiz kalm asına sebep olur. Bu, sıvının kanaldan ampullaya akm asına ve Şekil 55-11 'de koyu olarak gösterildiği gibi, kupulanın bir tarafa eğilm esine yol açar. Başın aksi yöne dönm esi kupulanın zıt yöne eğilm esine n e ­ den olur. Kupulanın içinde krista ampullaris boyunca yer­ leşmiş tüy hücrelerinden çıkan yüzlerce silyum vardır. Bütün bu tüy hücrelerinin kinosilyumları kupulanın aynı tarafına doğru yönelmiştir ve kupulanın bu yöne eğilmesi tüy hücrelerini depolari­ ze ederken karşı yöne eğilmesi hiperpolaıize eder. Tüy hücrelerinden, vestibüler sinir yoluyla, uzayın üç düzleminde başın dönüş hızı ve yönündeki değişm eler hakkında merkezi sinir sistemini haber­ dar eden sinyaller gönderilir.

Statik Dengenin Korunmasında Utrikulus ve Sakkulusun Fonksiyonu Utrikulus ve sakkulusun m akulalaıındaki farklı tüy hücrelerinin çeşitli yönlere yönelm iş olması başın değişik durumlarında farklı hücrelerin uya­ rılması açısından özellikle önemlidir. Farklı tüy hücrelerinin uyarılma "kalıplar”ı başın yerçekim i­ ne göre pozisyonunu sinir sistem ine bildirir. Bu­ nun üzerine, vestibüler, serebellar ve ıetiküler m otor sistem ler uygun postürel kasları uyarıp dengeyi korurlar. Utrikül ve sakkül sistem inin dengeyi koruma fonksiyonu baş dikeye yakın pozisyonda iken son derece etkindir. Gerçekten de vücut tam dik duru­ mundan hafifçe eğilirse, insan yarım derecelik bir denge bozukluğunu bile algılayabilir. Lineer Akselerasyonun (D oğrusal İvm enin) U trikulus ve Sakkulusun M ak u lalarıy la Tespit Edilm eli. Vücut aniden ileriye doğru h am le yap ­ tığında, yani vücut ileriye ivme kazandığında, e t­ rafındaki sıvıdan daha büyük atalete sahip olan statokonya arkaya doğru tüy h ücrelerin in silyum larının üzerine düşer ve sinir m erkezlerine dengenin kaybolduğu bilgisi taşınır; şahıs arkaya doğru düşecekm iş hissine kapılır. Bu otom atik olarak kişinin öne eğilm esine yol açar ve bu ivme nedeniyle statokonyalaıın arkaya düşm e eğilim i öne eğilm e ile dengeleninceye kadar sürer. Bu noktada, sinir sistem i tam denge durum unu al­

644

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C .M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

gıladığından vücut öne doğıu daha fazla eğil­ mez. Böylece m akulalar doğrusal ivm elenm e e s­ nasında dengeyi, tam am en statik dengedeki gibi korur. Makulalar doğrusal hızın tespitinde görev y a p ­ mazlar. Koşucular koşmaya başladığında ivme n e­ deniyle arkaya düşmemek için öne doğru çok fazla eğilmelidirler, fakat bir vakum içinde koşuyor olsa­ lardı bir kere koşma hızına erişilince eğilmeye ge­ rek kalmayacaktı. Havanın varlığında koşulduğunda, sadece havanın vücuda olan direnci nedeniyle dengeyi korumak için öne eğilmek gerekir; bu du­ rumda eğilmeye sebep olan makulalar değil, uygun denge düzenlemelerini başlatarak düşmeyi önle­ yen derideki basınç reseptörlerine havanın yaptığı basınçtır.

Yarımdaire Kanallarıyla Baş Dönüşünün Algılanması Baş aniden herhangi bir yöne dönm eye başladığın­ d a (buna açısal ivme denir) yarımdaire kanalların­ daki endolenf, atalet nedeniyle yarımdaire kanalla­ rının hareketine göre geride kalmaya meyleder. Bu, kanalların içinde başın dönüşüne zıt doğrultuda görece sıvı akışına yol açar. Şekil 55-12, deney hayvanı 40 saniye süreyle dönmeye başladığında krista ampullaristeki tek bir tüy hücresinde oluşan tipik deşarj sinyalini gösterm ektedir. Bu deşarjdan (1) kupula istirahat halindeyken bile tüy hücrelerinin saniyede 1 0 0 impulsluk tonik deşarj yaptığı; (2 ) hayvan döndü­ rüldüğünde tüylerin bir tarafa eğildiği ve deşarj frekansının çok fazla arttığı ve (3) dönme devam ederken tüy hücrelerindeki fazla deşarjın birkaç saniyede yavaş yavaş istirahat seviyesine geri dön­ düğü görülmektedir. Reseptörün adapte olm asının nedeni, dönme başladıktan sonra bir saniye veya daha uzun bir sürede eğilmiş kupulanın oluşturduğu geri-diren-

Ş E K İL 5 5 - 12 Bir yarımdaire kanalı ilk önce dönmenin başlamasıyla sonra da durmasıyla uyarıldığında bir tüy hücresinin cevabı.

cin endolenfı yarımdaire kanalının kendisi kadar hızlı döndürmeye başlamasıdır. Bunu izleyen 5-20 saniye içinde kupula esnekliği nedeniyle yavaşça ampullanın ortasındaki istirahat pozisyonuna ge­ ri döner. Dönme aniden durduğunda, tam amen zıt etkiler meydana gelir; yarımdaire kanalları durduğu halde endolenf dönmeye devam eder. Bu esnada kupula aksi yönde eğilerek tüy hücresi deşarjını tam am en durdurur. Birkaç saniye daha sonra da endolenfin hareketi durur ve kupula giderek istirahat durumu­ na geldiğinden, tüy hücresi deşarjı, Şekil 55-12'nin sağında görüldüğü gibi normal tonik seviyesine ge­ ri döner. Böylece yarımdaire kanalı, baş dönmeye b aşla ­ dığında bir polarite sinyali, dönm e durduğu z a ­ man da zıt bir polarite sinyali iletir.

Dengenin Korunmasında Yarımdaire Kanalının "Önceden Tahmin" Fonksiyonu. Yarımdaire ka­ nalları vücudun ileri, yana veya arkaya doğı u den­ gesini kaybettiğini algılamadığına göre şu soru ak­ la gelebilir: Dengenin korunmasında yarımdaire kanallarının görevi nedir? Bu kanalların tüm algıla­ dığı, şahsın başının herhangi bir doğrultuda dön­ meye başladığı veya durduğudur. Bu nedenle, yarımdaire kanallarının görevi statik dengeyi koru­ mak veya doğrusal ivme esnasında ya da şahıs ka­ rarlı m erkezkaç kuvvetlerine m aruz kaldığında dengeyi korumak değildir. Yine de, yarımdaire ka­ nalları görev yapmazsa şahıs hızlı değişen k a rm a ­ şık vücut hareketlerini yapmaya kalkıştığında den­ ge yetersizliği görülür. Yarımdaire kanallarının fonksiyonunu en iyi aşağıdaki örnekle açıklayabiliriz. Şahıs hızla ileri doğru koşarken ani olarak bir tarafa dönmeye başlarsa, önceden uygun düzeltm e yapılm adıkça saniyenin kesri içinde dengesini kaybeder. Fakat utıikulustaki makula, denge bozukluğunu ancak ortaya çıktıktan sonra algılar. Öte yandan, yarımdaiıe kanalları şahsın dönm ekte olduğunu algıla­ mış olduklarından bu bilgi, ön bir dü zeltm e y a p ıl­ m adığı takdirde, saniyenin kesri içinde şalısın dengesini yitirip düşeceği hakkında merkezi sinir sistem ini kolaylıkla uyaracaktır. Başka bir deyim ­ le, yarımdaire kanal m ekanizm ası dengenin kay­ bolacağını denge kaybolmadan ö n ce tahm in eder ve böylece denge m erkezlerinin uygun önleyici ön-diizenlem eler yapm asını sağlar. Böylece, şa ­ hıs herhangi bir şekilde durumu düzeltm eye b a ş­ lam adan ön ce dengesini kaybetm ek zorunda değildir. Beyinciğin flokkulonodular loblarının çıkarıl­ ması yarımdaire kanallarının norm al fonksiyo­ nunu önler fakat makula reseptörlerinin fon ksi­ yonunu daha az etkiler. Bu bağlantıda özellikle ilginç olan beyinciğin, dengede olduğu kadar vü­ cudun diğer hızlı h areketlerin in çoğund a da “tahm in edici" bir organ olarak görev yap m ası­ dır. Beyinciğin bu fonksiyonları Bölüm 5 6 ’da ta r­ tışılacaktır.

BÖLÜM 55 • M otor Fonksiyonun Korteks ve Beyin Sapından Kontrolü

Gözleri Stabilize Eden Vestibüler Mekanizma Bir şahıs hareket yönünü ani olarak değiştirdiğinde ve­ ya başını yanlara, öne ya da arkaya doğru eğdiğinde bi­ le, bakış yönünü sabit tutan bazı otomatik kontrol me­ kanizmaları olmasaydı, görüntüyü retinada sabit tut­ mak imkansız olacaktı. Ayrıca, bakışlar net bir görüntü almaya yetecek bir süre cisme “sabiflenmezse, görün­ tünün faıkedilme olanağı azalacaktır. Başın aniden her çevrilişinde yarımdaire kanallarından gelen sinyaller, gözlerin başın dönüş yönüne ters yönde ve aynı mik­ tarda dönmesini sağlar. Bunun sebebi Bölüm 51’de ta­ nımlanan, vestibüler nükleııslar ile medya! longitudi-

nal fasikıılus üzerinden oküler nükleuslara iletilen ref­ lekslerdir.

Nukleus

nukleus

645

Medyal longitudinal fasikulus Nukleus ruber Retiküler madde Fastigioretiküler yol

Flokkulonodular lob

Vestibüler nükleus yol Rubrospinal yol Retikülospinal yol

Denge ile ilgili Diğer Faktörler Boyun Propriyoseptörleri. Vestibüler aparey sadece başın hareketlerini ve oryantasyonunu teshil eder. Bu yüzden, sinir merkezlerinin başm vücudun oryantasyonuyla ilgili bilgiyi de alması gerekir. Bu bilgi, beyin sapı­ nın vestibüler ve retiküler nükleuslarına hoyıın ve vücut­ taki propıiyoseptörlerden doğrudan ve serebellum yo­ luyla dolaylı olarak iletilir. Dengenin korunması için gereken en önemli propriyoseptif bilgiler boyundaki eklem reseptörlerinden taşı­ nır. Boyun bükülüp baş bir tarafa eğilince, boyundaki propriyoseptörlerden gelen impulslar, vestibüler orga­ nın insana denge bozukluğu hissettirmesini önler. Bu­ nu, vestibüler apereyden gelen sinyallere tamamen zıt sinyaller ileterek yaparlar. Bununla birlikte, bütün vi'ıt'f//bir yana eğildiği zaman, vestibüler apareyden gelen sinyaller boyun propriyoseptörlerinden gelen sinyalle­ rin zıt etkisiyle karşılaşmaz ve bu durumda şahıs tüm vücudun denge durumunda bir değişiklik olacağını al­ gılar.

Vücudun D iğer Kısımlarından Gelen Propriyoseptif ve Eksteroseptif Bilgi. Boynun yanısıra vücudun diğer kısımlarından gelen propriyoseptif bilgi de den­ genin korunmasında önemlidir, örneğin, ayak tabanla­ rından gelen basınç duyulan ( 1 ) ağırlığın iki ayağa eşit olarak dağılıp dağılmadığım ve (2 ) ayaklar üzerindeki ağırlığın daha önde veya daha arkada olup olmadığını bildirebilir. Eksteroseptif bilginin dengenin korunması için özel­ likle gerekli olduğu bir durum, şahıs koşarken ortaya çı­ kar. Vücudun ön yüzüne uygulanan hava basıncının sin­ yalleri, vücuda yerçekimininkinden farklı yönde bir kuv­ vetin uygulandığını bildirir; sonuç olarak şahıs buna kar­ şı koymak için öne doğru eğilir.

D engenin Korunm asında Görsel Bilginin Önemi. Vestibüler organın tahribinden ve vücuttan gelen propriyoseptif bilginin çoğunun kaybından sonra hile, şahıs dengenin korunması için görsel mekanizmaları hala etkinlikle kullanabilir. Vücudun hafif doğrusal ve­ ya dönme şeklindeki hareketi bile retinadaki görüntü­ yü ani olarak kaydırır ve bu bilgi denge merkezlerine aktarılır. Vestibüler organı tahrip olmuş bazı insanların gözleri açık olduğu ve bütün hareketler yavaşça yapıl­ dığı müddetçe dengeleri neredeyse normaldir. Fakat hareket hızlı yapılır veya gözler kapatılırsa denge he­ men kaybolur.

Vestibüler sinirlerin vestibüler nükleııslar üzerinden (oval be­ yaz alan) merkezi sinir sisteminin diğer alanları ile bağlantıları.

Merkezi Sinir Sistemi ile V estibüler Organın Sinirsel Bağlantıları Şekil 55-13 vestibüler sinirin merkezi bağlantılarını gös­ termektedir. Vestibüler sinir liflerinin çoğu, yaklaşık ola­ rak medulla ile ponsun birleştiği yerde bulunan vestibü­ ler nükleuslarda sonlanır. Fakat bazı lifler sinaps yapma­ dan, beyin sapının retiküler nükleusları ile serebellumun fastigial nükleusları, uvular ve flokkulonodular loblarına geçerler. Vestibüler nükleuslarda sonlanan lifler ikincisıra nöronlarla sinaps yaptıktan sonra, serebelluma, vestibiilospinal yollara, medyal longitudinal fasikulusa ve diğer beyin sapı alanlarına, özellikle retiküler nükleusla­ ra da lifler yollarlar. Denge reflekslerinin primer yolu vestibüler sinirlerle başlar ve sonra hem vestibüler nükleuslara hem de sere­ belluma geçer. Bundan sonra sinyaller beyin sapı retikü­ ler nükleuslarına gönderildiği gibi vestiblilospinal ve retikülospinal yollarla omuriliğe gönderilir. Sonra omuri­ liğe gelen sinyaller, antigravite kaslarındaki fasilitasyon ile inlıibisyonun etkileşimini düzenleyerek dengenin otomatik olarak kontrolünü sağlarlar. Serebellumun flokkulonodular loblarının yarımdaire kanallarından gelen denge sinyalleriyle özellikle ilgili ol­ duğu sanılıyor; çünkü bu lobların tahrip edilmesi yarımdaire kanallarının tahrip edilmesiyle ortaya çıkan klinik semptomların neredeyse tamamen aynısına sebep olur. Yani, bu yapılardan herhangi birinin şiddetli hasar görme­ si, statik şartlarda dengeyi önemli ölçüde bozmaz, fakat hareketin doğrultusu luzla değiştiğinde denge kaybına yol açar. Serebellumun uvıılasının statik dengenin korunma­ sında benzer önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır. Hem vestibüler nükleuslardan hem de serebellutndan kaynaklanıp medyal longitudinal fasikıılus yoluyla beyin sapından yukarıya taşınan sinyaller, başın her dönüşünde gözlerin belli bir görsel cisimde sabitlene­ bilmesi için gözlerin düzeltici hareketlerine sebep olur. Yukarıya, beyin korteksiııe giden sinyaller (ya aynı yolla veya retiküler yollarla), paryetal lobda sylvius fisiirünün derinliklerinde, süperiyör temporal girusun işitme alanının bulunduğu fisürün karşı tarafında bulunan dengenin primer motor korteks alanında sonlanır. Bu

646

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C .M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

sinyaller vücudun denge durumunun algılanmasına yarar. Beyin sapının her iki tarafında bulunan vestibiiler nüıkleuslar dört alt bölüme ayrılır: (1 ve 2) Siiperiyör ve medyal vestibiiler nüıkleuslar, sinyallerini başlıca yarımdaire kanallarından alırlar. Sonra da mediyal longitudinal fasikulusa göz hareketlerini düzeltici sinyaller ve medyal vestibulospinal yola da boyun ve başın uygun hareketini sağlamak için çok sayıda sin­ yal gönderirler.{3)Lateral vestibiiler niikleus, inervasyonunu esas olarak utrikulus ve sakkulus sağlar. Son­ ra statik vücut hareketini kontrol etmek için lateral vestibulospinal yolla omuriliğe çıkış sinyalleri iletilir. (4) İnferiyör vestibiiler niikleus, yarımdaire kanalları ile utrikulustan sinyal alır, sonra hem beyin sapının retiküler formasyonuna hem de serebelluma sinyal gönderir.

B İL İN Ç D IŞ I, S T E R E O T İP H A R E K E T L E R İN K O N T R O LÜ N D E B E Y İN S A P I N Ü K L E U S L A R IN IN F O N K S İY O N L A R I Mezensefalonun üstündeki beyin yapıları bulunmayan, anensefalik denen çocuklar nadiren doğar. Bu çocuklar­ dan bazıları aylarca yaşatılmıştır. Bunlar emme, hoşa git­ meyen besinleri ağızdan çıkarma ve parmakları emmek üzere ağza götürme gibi beslenmeyle ilgili bütün fonksi­ yonları yapabilirler. Ayrıca esneyip gerinebilirler. Ağlaya­ bilir, baş ve göz hareketleriyle cisimleri izleyebilirler. Ba­ caklarının yukarı ön yüzüne basınç uygulandığında, ba­ caklarını kendilerine çekerek oturur duruma getirirler. O halde, insandaki stereotip motor fonksiyonların bir çoğunun beyin sapında entegre edildiği açıktır.

REFERANSLAR A bem ethy B : T h e Biophysical Foundations o f Human M ovem ents. C ham paign, IL: Hu­ man K in etics, 1997. A she J : Fo rce and the m otor cortex. Behav Brain R es 8 6 :1 , 1997. B erth oz A : Nlultisensory Control o f M ove­ ment. N ew Y o rk : O xford U niversity Press, 1993. B le ssin g W W : Inadequate fram ew orks for un­ derstanding bodily hom eostasis. Trends N eurosci 2 0 :2 3 5 , 1997. B le ssin g W W : T h e Low er Brainstem and Ho­ m eostasis. New Y o rk: O xford University Press, 1997. B o w e r B : C reatures in the brain. S c i News 1 4 9 :2 3 4 , 1996. Brod al P: T h e Central Nervous System . New Y o rk : O xford U niversity Press, 1998. Cannito M P, Y orkslon K M , Bcukelm an D R : N eurom otor Speech D isorders. Baltim ore: Paul H. B ro o k e s Publishing C o, 1998. Capaday C : N europhysiological methods for studies o f the motor system in freely mov­ ing human subjects. J Neurosci M ethods 7 4 :2 0 1 , 1997. Cesarani A , A lpini D , C laussen C F : Vertigo and D izziness R ehabilitation. B erlin : Springer, 1999. C ohen H S: N euroscience for RehabilitaU'on. Philadelphia: Lippincott-R aven, 1998. Connolly K J, Forssberg H: Neurophysiology and N europsychology o f M otor D evelop­ ment. London: M acK eith Press, 1997. Cordo P, B e ll C C , Hemad S R : M otor Learning and Synaptic Plasticity in the C erebellum . Cam bridge, U K : Cam bridge U niversity Press, 1997. du L a c S , Raym ond JL , S ejn ow ski T J , Lisberger S G : L earning and m em ory in the vestibulo-ocular reflex. Annu Rev N eurosci 18: 4 0 9 . 1995. Fetter M : T hree-D im ensional K in em atics o f E y e, H ead, and L im b M ovem ents. A mster­ dam: Harwood A cad em ic Publishers, 1997. G arw icz M , E kero t C F , Jo m tell H: O rganiza­ tional principles o f cereb ellar neuronal cir­ cuitry. News Physiol S c i 1 3 :26, 1998. G e rlo ff C , C ornw ell B , Chen R , et al: Stim ula­ tion over the human supplementary motor

area interferes with the organization o f fu­ ture elem ents in com plex m otor sequences. Brain 1 2 0 :1 5 8 7 , 1997. H arris-W arrick R , Hoy R : M otor Control. W est W arw ick, RT: G rass Instrument D ivison o f A stro-M ed Inc, 1998. H ood L J : C lin ical A pplications o f the Auditory Brainstem Response. San D iego: Singular Publisher Group, 1998. Howard IP : Interactions within and between the spatial senses. J V estib R e s 7 :3 1 1 , 1997. Houk JC : On the role o f the cerebellum and basal ganglia in cognitive signal processing. Prog Brain R e s 1 1 4 :5 4 3 , 1997. Inglis WL, W inn P: T h e pedunculopontine teg­ mental nucleus: where the striatum meets the reticular formation. Prog Neurobiol 4 7 : 1, 1995. Ito M : Brain and M ind. Amsterdam: Elsevier, 1997. Jam i L : G olgi tendon organs in mammalian skeletal m uscle: functional properties and central actions. Physiol R ev 7 2 :6 2 3 , 1992. Jo el D, W einer I: T h e connections o f the pri­ mate subthalam ic nucleus: indirect path­ ways and the open-interconnected schcm c o f basal ganglia-thalam ocortical circuitry. Brain Res Brain Res R ev 2 3 :6 2 , 1997. K eifer J , Houk JC : M otor function o f the cerebellorubrospinal system . Physiol Rev 7 4 : 5 0 9 , 1994. Kurlan R : Treatm ent o f M ovem ent Disorders. Philadelphia: J B Lippincott, 1994. Lovick T A : T h e medullary raphe nuclei: a sys­ tem for integration and gain control in auto­ nom ic and som atom otor responsiveness? Exp Physiol 8 2 :3 1 , 1997. Masterman D L , Cum m ings J L : Frontal-subcorlical circuits: the anatom ic basis o f execu ­ tive, social and m otivated behaviors. J Psy­ chopharm acology 1 1 :1 0 7 , 1997. M iddleton F A , S trick P L : C erebellar output channels. Int R e v Neurobiol 4 1 :6 1 , 1997. Moran M J, Z u lla-Jon cs E : Learning about V o ice. San D iego: Singular Publishing Group, 1998. O beso JA : T h e B a sa l G anglia and New Surgi­ cal Approaches for Parkinson’s Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997.

Pinker S : How the M ind W orks. New Y ork: Norton, 1997. Pitman V , M acK en zie K : R eflexolog y. C hel­ tenham, U K : S. T h o m cs Publishers, 1997. R eilly T , Atkinson G, W aterhouse J : B io lo g i­ cal Rhythm s and E x e rc ise. N ew Y ork: O x ­ ford U niversity Press, 1996. Rothw ell JC : Techniques an d'm ech anism s o f action o f transcranial stim ulation o f the hu­ man m otor cortex. J N eu rosci M ethods 7 4 : 113, 1997. Row ell L B , Shepherd JT : H andbook o f Phy si­ ology, S e e . 12: E x e rc ise: Regu lation and ' Integration o f M ultiple System s. New Y ork: O xford U niversity P ress, 1 9 96. Rowland L P : M erritt’s T e x tb o o k o f Neurology. Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1995. Sanes JN , Donoghue JP : S ta tic and dynam ic organization o f m otor co rtex . A dv Neurol 7 3 :2 7 7 , 1997. S a ta lo ff R T : V o ice P erspectives. San D iego; Singular Publishing Group, 1998. Schw artz JC , A rrang JM , G arbarg M , et al: H istam inergic transm ission in the m am m a­ lian brain. Physiol R ev 7 1 :1 , 19 9 1. Seitz R J, Freund H J: P lasticity o f the human m otor cortex. Adv Neurol 7 3 :3 2 1 , 1997. Sherrington C S : D ecerebrate rigidity and reflex coordination o f m ovem ents. J Physiol (Lond) 2 2 :3 1 9 , 1898. S tein P S G : N eurons, N etw orks, and M otor B e ­ havior. Cam bridge, M A : M IT Press, 1997. Steriade M : A rousal: revisiting the reticular ac. tivating system . S c ie n c c 2 7 2 :2 2 5 , 1996. Steriade M , Jon es E G , M cC o rm ick D: T h ala­ mus. A m sterdam : E lsevier, 1997. T h ier P, Kam ath H O: Parietal L o b e Contribu­ tions to Orientation in 3 D S p a ce. B erlin : Springer, 1997. Thom as P: Parkinson’s d isea se— pallidotom y the second tim e around. Harvard Health Lett Sept: 4 , 1996. W ise S P , Boussaoud D, Joh n so n P B , Cam initi R : Prem otor and parietal cortex: corticocortical connectivity and com bin atorial com pu­ tations. Annu R e v N cu rosc 2 0 :2 5 , 1997. Y eom ans J S , Frankland P W : T h e acoustic star­ tle reflex: neurons and con n ections. B rain R es Brain Res R ev 2 1 :3 0 1 ,1 9 9 5 .

Serebellum, Bazal Gangliyonlar ve Genel M o to r Kontrol

Kas aktivitesinin kontrolünde seıe b ıa l koıteks alanlarının yanı sıra, beynin diğer iki yapısı da nor­ mal motor fonksiyon için gereklidir. Bu yapılar se­ rebellum ve bazal gaııgliyonlardır. Bu yapılar tek başlarına kas aktivitesini sağlayamazlar. Ancak,

m otor kontrolle ilgili diğer sistemlerle ilişki kurarak bu görevi yerine getirirler. Temel olarak, serebellum bir hareketten diğerine hızlı ve düzgün geçişte ve motor aktivitelerin za­ manlam asında önemli ve yumuşak rol oynar. Ayrı­ ca, agonist ve antagonist kas grupları arasında ge­ rekli etkileşimin düzenlenmesi ve kas yükü değişti­ ğinde kas kasılma şiddetinin kontrolüne yardımcı olur. Diğer taraftan, bazal gangliyonlar, özel karmaşık motor amaçlara ulaşmak için, paralel ve çoklu ardı­ şık hareketlerin ardaıda gelmesinde, hareketlerin doğrultusunun, ardışık hareketlerin nisbi şiddeti­ nin düzenlenmesine ve karmaşık kas hareketleri­ nin planlanması ve kontrolüne yardım eder. Bu bölüm, motor aktivitenin karmaşık koordi­ nasyonunu sağlayan tüm beyin mekanizmaları hakkında ne bildiğimizi tartışmakta ve serebellum ile bazal gangliyonlara ait görevlerin temel m eka­ nizmalarını açıklamaktadır.

SEREBELLUM VE MOTOR FONKSİYONLARI Şekil 56-1 ve 56-2’de gösterilen serebellum uzun süre beynin sessiz alan ı olarak adlandırıldı. Çünkü serebellumun elektriksel uyarılması bilinçli bir du­ yu oluşturmadığı gibi nadiren bir motor harekete sebep oluyordu. Serebellumun çıkarılması hare­ ketlerin önemli ölçüde anormal olmalarına sebep olmaktadır. Serebellum, özellikle koşma, daktilo ile yazı yazma, piyano çalm a ve hatta konuşma gibi hızlı kas aktivitelerinde hayati bir rol oynar. Beynin bu bölgesinin kaybı, kaslarda paıalizi oluşturmasa bile, hem en hemen bütün bu faaliyetlerin koordi­ nasyonunu bozar. Acaba, serebellum direkt olarak kas kasılmaları­ na yol açmadığı halde nasıl bu kadar önemli olabi­ lir? Bunun cevabı, serebellum un m otor aktivitelerin

sırasını belirlem eye yardım etm esi ve ayrıca, beyin korteksi ile beynin diğer kısım larından çıkan m otor

sinyallere uyum sağlam aları için m otor aktivitelerde düzenleyici ayarlam alar yapm ası ve onları izle­ mesidir Serebellum beyindeki m otor kontrol alanların­ dan sürekli olarak, kas kontraksiyonlarının uym a­ sı istenen programları hakkında en son bilgileri alır. Ayrıca, sürekli olarak vücudun perifeıik kı­ sımlarından vücudun her parçasının durumunu, hareket hızını, etkileneceği kuvvetleri v.s. bildiren duysal bilgiler de alır. Serebellum , perifeıik duy­ sal feedback bilgilerin saptadığı m evcut hareket­ ler ile m otor sistem lerde am açlanan hareketleri karşılaştırır. Eğer her ikisi (yapılan ile yapılm ak istenen hareket) birbirine uymazsa, belirli kasla­ rın aktivasyoıı düzeylerini azaltıcı ya da artırıcı uygun düzeltme sinyalleri geriye, m otor sistem e gönderilir. Buna ek olarak, serebellum m evcut hareket h e ­ nüz devam ederken sonraki ardışık hareketin, sa ­ niyenin kesri kadar kısa bir sürede önceden plan­ lanm asında beyin korteksine yardım eder. Böylece bir hareketten diğerine geçişin sarsıntısız ol­ m asına katkıda bulunur. Serebellum kendi yaptığı hatalardan da öğrenmektedir. Eğer bir hareket tam istendiği gibi gerçekleşm ezse serebellar dev­ reler bir sonrakinde daha güçlü veya daha zayıf hareket yapmayı öğrenirler. Bunu yapabilm ek için ilgili serebellar nöronların uyarılabilirliğinde de­ ğişiklik meydana gelir. Böylece, sonraki kasılm ala­ rın am açlanan hareketlere daha uygun olm aları sağlanır.

Serebellumun Anatomik Fonksiyonel Alanları Anatomik olarak serebellum iki deıin yarık ile Şekil 56-1 ve 56-2’de görüldüğü gibi üç loba ayrılır: (1) ön (anteriyor) lob, (2) arka (posteriyor) lob, (3) flokkulonodiiler lob. Flokkuloııodüler lob serebellumun en eski parçasıdır. Bölüm 55’de tartışıldığı gibi burası, vücut dengesini sağ­ layan vestibliler sistemle birlikte gelişir ve birlikte görev yapar. Ön ve Arka Lobların Longitüdinal Fonksiyonel Bö­ lümleri. Bu loblar fonksiyonel bakımdan ön ve aıka lob­ lar şeklinde değil, Şekil 56-2’de görüldüğü gibi uzunlama­ sına eksen boyunca organize olmuştur. Şekil insan seıebellumunun, arka lobun alt ucu normal gizlenmiş duru­ munun aşağıya doğru kıvrılmasından sonraki arkadan görünüşünü vermektedir. Serebellumun merkezinde dar 647

640

UNITE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloii

Anterlyor lob

Serebellumuıı anatomik loblarının yandan görünüşü.

Ş E K İL 56 - 3 bir şeridin, geri kalan bölümlerden derin olmayan oluk­ larla ayrıldığına dikkat ediniz. Bu bölüme vermis adı veri­ lir. Bu alanda boyun, omuz, kalça ve aksial kas hareketle­ rinin serebellar kontrolünün büyük bir bölümü yer alır. Vermişin her iki yanında serebellar hemisferler çıkıntı yapmaktadır. Bu hemisferleriıı her biri de ara (interme­ diate) ve yan (lateral) bölgelere ayrılmıştır. Hemisferlerde ara bölge üst ve alt ekstremitlerin distal kısmındaki kaslar, özellikle el, ayak ve parmaklar ile ilgi­ li kasların kasılmasıyla ilgilidir. Hemisferin yan bölgesi, ardışık motor hareketlerin ge­ nel planlanmasında beyin korteksine katıldığı için daha dolaylı bir görevi üstlenmiştir. Bu bölge olmaksızın vü­ cudun ince motor aktivitelerinde uygun zamanlama ve sıralama yapılamadığından, hareketler daha sonra tartı­ şılacağı gibi normal koordinasyonunu kaybeder.

Vermis ve Arka Bölgelerde Vücudun Topografik Temsili. Duyu korteksi, motor korteks, bazal gangliyonlar, nukleus rııber ve retiküler formasyonda vücudun farklı kısımları topografik olarak temsil edilmiştir. Aynı durum serebellumun vermis ve ara bölgeleri için de doğrudur. Şekil 56-3 böyle iki temsili göstermektedir. Vücudun eksenindeki bölgeler serebellumun vermis

Hemisfer

Serebelluın korteksinde somatik duyu projeksiyon alanları.

kısmında, ekstremiteler ile yüz kısmının ise ara bölge­ lerde temsil edildiğine dikkat ediniz. Bu topografik tem­ sil alanlarının her biri kendileriyle ilgili vücut kısımla­ rından ve beyin sapı ile korteksteki uygun topografik motor alanlarından afferent sinyaller alır. Aynı şekilde buralardan da motor korteks, nukleus rııber ve retiküler formasyonunun benzer topografik temsil alanlarına sinyaller gönderilir. Ancak, serebellumun geniş yan bölümlerinde vücut topografik olarak temsil edilmez. Serebellumun bu alan­ ları tamamen ve yalnızca serebral korteksten özellikle de, parietal korteksin somatik duyu ve duyu asosiyasyon alanları ile flrontal korteksin motor ve pıemotor alanla­ rından giriş sinyallerini alırlar. Asosiyasyon alanları ile olan bu bağlantı sayesinde serebellar hemisferlerin lateral kısımları, saniyenin kesri içinde gerçekleşen ardışık hızlı kas aktivitesinin planlama ve koordine edilmesinde önemli rol oynar. S e re b e llu m u n N ö ro n al D evresi İnsan serebellar koı Leksi Şekil 56-2 ve 56-3’de gösterildi­ ği gibi gerçekte 17 cm genişlikte, 120 cm uzunlukta eni­ ne kıvrımların yer aldığı geniş kıvrılmış bir tabakadan ibarettir. Her bir enine kıvrıma folium adı verilir. Sere­ bellar korteksin kıvrıntılı kitlesinin derininde ve altında derin nukleuslar yer alır.

Vermis

Serebellum un Giriş Yolları

Beynin Diğer Bölgelerinden Gelen Afferent Yollar.

/

Hemisferin lateral bölgesi

\

Vermiş

Hemisferin ara bölgesi

Flokkulonodüler

lob

Ş E K İL 56 - 2 Serebellumun fonksiyonel bölümlerinin arka aşağıdan görünüşü: en alt bölümü dışarı doğru kıvrılarak düzlem haline getirilmiştir.

Serebellumun ana giriş yolları Şekil 56-4'de gösterilmek­ tedir. Yoğun ve önemli bir giriş yolu kortikopontoserebellar yoldur. Bu yol duysal korteks, premotor korteks ve motor korteksten kaynaklanarak ponsdaki çekirdekler ve pontoserebellar yollar üzerinden geçerek serebellumun karşı hemisferinin çoğunlukla lateral bölgelerine gelir. Buna ek olarak, beyin sapının her iki tarafından kay­ naklanan önemli afferenet yollar vardır. Bunlar, 1) Yo­ ğun olivoserebellaryol: Bu yol inferior olivaıisdan serebelluma geçer ve omurilik, yaygın retiküler formasyon alanları, bazal gatıgliyonlar ve motor korteksden gelen liflerle uyarılırlar. 2) VestibuloserebeUar lifler. Bu liflerin bir bölümü doğrudan vestibüler çekirdeklerden, bir bö­ lümü de vestibüler apareyden kaynaklanarak çoğun-

BÖLÜM 56 • Serebellum, Bazal Gangliyonlar ve Genel M otor Kontrol

Anteriyor iQb Superiyor serebellar pedinkül Ventral spınoserebellar yol Serebropontil

649

likten gelen sinyaller spinoretikiîler yollarla beyin sa­ pının retiküler formasyonuna ve spino-olivar yolla nukleus olivaris inferiora taşınırlar. Böylece, serebel­ lum bilinç dışı çalıştığı halde, vücudun bütün kısımla­ rının hareketi ve durumu hakkında sürekli olarak bilgi alır. Serebellum dan Çıkış Sinyalleri

Orta serebellar pedinkül Vestibuloserebellar yol Olivoserebellar ve retiküloserebellar yol serebellar pedinkül Vental spınoserebellar yol Dorsal spınoserebellar yol

Ş E K İL 56 - 4 Serebelluma gelen başlıca afferent yollar.

lukla serebellumun flokkıılonodiiler lobu ile tıukleus fastigii'de sonlanırlar. 3) Retiküloserebellar lifler, retiküler formasyonun çeşitli bölümlerinden kaynaklanarak serebellumun orta hattaki alanlarında (başlıca vermiş) sonlanır.

Periferden Gelen A fferent Yollar. Serebellum aynı zamanda vücudun periferik bölümlerinden, ikisi omu­ rilikte arkada, ikisi de önde olmak üzere her iki taraftan dört ayrı yolla önemli duysal sinyalleri direkt olarak alır. Bu yollardan en önemli ikisi Şekil 56-5'de gösteril­ mektedir. Bu iki yol, dorsal spinoserebellar yol ve ventral spinoserebellar yoldur Dorsal yol serebelluma inferior serebellar pedinkül yoluyla girer ve kaynaklandığı taraftaki serebellumun vermiş ve ara bölgelerinde sonlanırlar. Ventral yol superiyor serebellar pedinkül yo­ luyla serebelluma girer ve serebellumun her iki tarafın­ da sonlanırlar. Dorsal spinoserebellar yollar içinde iletilen sinyal­ ler, başlıca kas iğciklerinden, daha küçük ölçüde de bütün vücuttaki Golgi tendon organları, derideki bü­ yük dokunma reseptörleri ve eklem reseptörleri gibi somatik reseptörlerden gelir. Bütün bu sinyaller sü­ rekli olarak serebelluma kasların ( 1 ) kontraksiyon du­ rumunu, (2) kas tendonlarındaki gerim derecesini, (3) vücudun çeşitli kısımlarının durumunu, hareket hız­ larım ve (4) vücut yüzeyine etkili olan kuvvetler hak­ kında bilgi verir. Diğer taraftan, ventral spinoserebellar yollar periferik reseptörlerden daha az bilgi alır. Bunlar esas olarak, 1) rubrospinal ve kortikospinal yollarla beyinden, 2 ) omirilik içinde kaynaklanan ve omuriliğin ön boynuzuna ula­ şan motor sinyallerle uyarılırlar. Böylece, bu ventral lif yolu serebelluma, ön boynuzlara gelen motor sinyalin ne olduğunu bildirir. Bu feedback’e ön boynuz motor uyarının efferent kopyası adı verilir. Spinoserebellar yollar, impulsları saniyede 120 metre gibi büyük bir hızla ilettiklerinden, bütün merkezi sinir sistemindeki en hızlı ileti sistemini oluştururlar. Bu son derece hızlı ileti, serebellumun periferal kas hareketle­ rindeki değişimleri anında öğrenmesi bakımından önemlidir. Spinoserebellar yollarla taşınan sinyallere ek olarak, periferden sinyaller spinal dorsal kolonlar vasıtasıyla, medullanm dorsal kolon nukleuslarına ve sonra bura­ dan da serebelluma aktarılırlar. Benzer şekilde, omuri­

Serebellumun Derin Çekirdekleri ve Efferent Yollar. Serebellumun kitlesi içinde üç adet derin serebellar çe­ kirdek bulunur. Bunlar nukleus dentatus, interpositııs (ara çekirdek) ve fastigii'dir. Flokkulonodüler lobun koı teksi ile direkt bağlantıları olması sebebiyle medulladaki vestibiiler çekirdeklerbir anlamda derin nukleus gibi gö­ rev yaparlar. Bütün bu derin ııukleuslar iki kaynaktan sinyal alırlar: (1) Serebellar korteks ve (2) serebelluma gelen afferent yollar. Serebelluma gelen her sinyal hemen ayrılarak iki doğrultuda ilerler: ( 1 ) doğrudan derin çekirdeklerin bi­ rine ve (2 ) derin nukleusun üstündeki serebellar korteksin ilgili alanına aktarır. Oradan da kısa bir süre son­ ra, serebellar korteksin inhibitor çıkış sinyalini tekrar aynı derin nukleusa geri gönderir. Böylece serebelluma gelen bütün giriş sinyalleri kısa bir süre içinde inhibi­ tor sinyaller izler. Çıkış sinyali beynin diğer bölümleri­ ne dağılmak üzere derin çekirdeklerden serebellumu terkeder. Serebellumdan çıkan başlıca efferent yolların genel planı Şekil 56-6’da gösterilmektedir. 1. Serebellumun orta kısmından (vermis) kaynaklana­ rak fastigial nukleuslardan geçip beyin sapındaki me­ dulla ve pons bölgelerine varan bir yol. Bu devre, denge apareyi ve vestibuler çekirdekler ile yakın ilişki içinde vücudun dengesini kontrol eder. Aynı zamanda beyin

Superiyor serebellar pedinkül

Ventral spinoserebellar yol

Serebellum

İnferiyor serebellar pedinkül Medulla oblongata Dorsal eksternal arkuat lif

Ventral spinoserebellar yol Omurilik

Dorsal spinoserebellar yol Clarke hücreleri

Ş E K İL 56 - 5 Spinoserebellar yollar.

650

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Nukleus dentatus

Serebellotalamokortikal yol Talamus'a Nukleus ruber Mezensefalon retikulum Superiyor serebellar pedinkül Fastigioretiküler yol

Nukleus fastigili astigioretiküler yol Paleoserebellum

Ş E K İL 56 - 6 Serebellıımdan çıkan başlıca efferent yollar.

sapındaki retiküler formasyonla da işbirliği yaparak vü­ cudun durumuyla ilgili davranışların kontrolünde görev alır. Bu konu Bölüm 55’de denge ile ilgili olarak ayrıntılı olarak tartışılmıştır. 2. Serebellar henıisferin (1) ara bölgesinden kaynakla­ nıp (2) ara nukleusa geçerek oradan (3) talanuısun ventıoanterior ve ventrolateral nukleuslarından (4) serebral kortekse, (5) talanı usun orta çizgideki birçok yapılarına ve oradan da (6 ) bazal gangliyonlara, (7) beyin sapının üst bölgesindeki retiküler formasyon ve nukleus rıtbere gelen bir yol. Bu karmaşık devre, başlıca ekstıemitlerin periferik bölümlerindeki, özellikle eller, el ve ayak par­ maklarındaki agonist ve antagonist kasların resiprokal kasılmalarının koordine edilmesine yardımcı olur. 3. Serebellar lıemisferin yan bölgesinin korteksinden başlayan ve nukleus dentatıısa oradan da talanuısun ventrolateral ve ventroanteriyoı nukleuslarından geçe­ rek sonunda serebral kortekse gelen yol. Bu yol beyin korteksi tarafından başlatılan ardışık motor aktiviteleriıı ko­ ordinasyonuna yardımcı olmada önemli rol oynar.

Serebellar Korteksin Fonksiyonel Ünitesi -Purkinje Hücresi ve Derin Çekirdek Hücresi Serebellumda 30 milyona yakın, hem en hemen ay­ nı görevi yapan fonksiyonel ünite vardır. Bunlar­ dan biri Şekil 56-7’de solda gösterilmektedir. Bu fonksiyonel birim, serebellum korteksinde 30 mil­ yon kadar olan çok büyük Pıukiııje hücresi ile bu­ nun karşılığı olan bir derin çekirdek hücresinin et­ rafında oluşur. Şekil 56-7'de sağ ve üstte gösterildiği gibi serebel­ lar korteks, moleküller tabaka, Purkinje hücre taba­ kası ve granitler tabaka olmak üzere üç tabakadan ibarettir. Bu tabakaların altındaki serebellum kitle­ sinin içinde derin çekirdekler bulunur. Fonksiyonel Ünitenin Nöronal Devresi. Şekil 56-7'nin sol yarısında serebellumda küçük deği­ şimlerle 30 milyon kez tekrarlanan fonksiyonel ünitenin nöronal devresi görülmektedir. Fonksiyo­ nel ünitenin çıkışı derin çekirdek hücresinden olur. Bu hücre sürekli olarak hem eksitatör hem de inhi­ bitor etkiler altındadır. Eksitatör etkiler, beyin veya perifeıden seıebellum a giren afferent lifler ile di­

rekt bağlantılardan kaynaklanır. İnhibitör etki ise tümüyle serebellum korteksindeki Purkinje hücre­ sinden kaynaklanır. Seıebellum a gelen affeıent girişler iki tiptir. Bun­ lar tırmanıcı lifler ve yosunsu lifler olarak adlandı­ rılır. Tırm anıcı liflerin tümü m ed u llad aki iııferiyor olivaris'den kaynaklanır. Yaklaşık 5 ile 10 Purkinje hücresine bir tırm anıcı lif düşmektedir. Her tırm a­ nıcı lif birçok derin çekirdek hücresine dallar gön­ derdikten sonra, serebellum korteksinde moleküler tabakaya kadar uzanarak her bir Purkinje h ü c­ resinin soma ve dendritleriyle yaklaşık 300 kadar sinaps yapar. Tırm anıcı lifin ayırıcı özelliği, ilettiği tek bir impulsla, bağlanülı olduğu Purkinje hücre­ sinde tek, uzun süreli ( 1 sn’ye kadar), şiddetli bir di­ kensi potansiyel ile başlayan sonra zayıflayan sekonder dikensi potansiyeller ile devam eden özel bir aksiyon potansiyeline sebep olmasıdır. Bu aksi­ yon potansiyeline kom pleks spike adı verilir. Yosunsu lifler, beynin üst merkezleri, beyin sapı ve omurilik gibi bir çok farklı yerlerden serebellum a gelen liflerdir. Bu lifler de derin nukleus hücre­ lerine uyarıcı kollateıaller gönderirler. Bu lifler da­ ha sonra korteksin granüler tabakasına uzanarak çok sayıda graniti hücresiyle sinaps yaparlar. Granül hücreleri de çapları 1 mikrondan daha az olan çok küçük aksonlarını, ınoleküler tabakaya girecek şekilde serebellum korteksinin dış yüzeyine kadar gönderirler. Aksonların her biri burada ikiye ayrıla­ rak folia’ya paralel yönde 1-2 mm uzanırlar. Her bir Purkinje hücresine karşılık 500-1000 gıanül hücre­ si bulunduğundan paralel sinir liflerin sayısı milyarlarcadır. Purkinje hücrelerinin dendritleri ıııoleküler tabakaya uzanır ve her Purkinje hücresi bu paralel liflerden 80.000-200.000'i ile sinaps yapar. Yosunsu liflerin Purkinje hücrelerine girişi, sinaptik bağlantılarının zayıf olmasından dolayı tırmanıcı liflerinkinden oldukça farklıdır. Purkinje hücresini uyarmak için oldukça fazla sayıda yosunsu lifin aynı anda uyarılması gerekir. Ayrıca, bu aktivasyon, tır­ manıcı lifin sebep olduğu uzun, kompleks aksiyon Moleküler > tabaka Purkinje c/> hücre
§İ»}

Yosunsu lif

Giriş (inferiyor olivaris)

V

Giriş (Olivaris’in dışında diğer afferentlerin tümü)

Çıkış

Ş E K İL 56 - 7 Şeklin solunda, serebellumun temel nöronal devresi görül­ mektedir. Hksitatör nöronlar kırmızı, Purkinje hücresi (inhibi­ tör nöron) siyah renkte gösterilmiştir. Şeklin sağ kısmında, serebellumım derin çekirdeklerinin üç tabakalı serebellar kortek­ se göre yerleşimi görülmektedir.

BÖLÜM 56 • Serebellum, Bazal Gangliyonlar ve Genel M otor Kontrol

651

potansiyelinden farklı olarak, basit spike denen daha zayıf, kısa süreli bir aksiyon potansiyeli şeklindedir.

S e re b e llu m u n A ç m a /K a p a m a ve K a p a m a /A ç m a Çıkış S in ya lle ri

Purkinje Hücreleri ve Derin Çekirdek Hücrele­ ri N orm al İstirahat Koşullarında Sürekli Olarak A teşlem e Yaparlar. Purkinje ve derin çekirdek hücrelerinin karakteristik özellikleri sürekli olarak ateşlem e yapmalarıdır. Purkinje hücreleri saniyede 50-100 aksiyon potansiyeli oluştururlar. Bu sayı de­ rin çekirdek hücrelerinde daha fazladır. Ayrıca, bu her iki tip hücrenin çıkış aktivitesi aşağı veya yuka­ rı doğru değiştirilebilir.

Serebellumun tipik fonksiyonu, bir hareketin baş­ langıcında, agonist kaslar için hızlı açm a sinyalleri ve antagonist kaslar için de aynı ana rastlayan resipıokal kapatma sinyallerinin sağlanm asına yar­ dımcı olmaktır. Hareketin sonuna yaklaşılırken ise, serebellum temelde antagonistler için açm a sinyal­ leri, agonistler için kapatma sinyallerinin oluştu­ rulması ve zamanlam asından sorumludur. Tüm ayrıntıların bilinmemesine rağmen, Şekil 56-7'deki temel serebellar devrenin nasıl çalıştığı aşağıdaki gibi tahmin edilebilir. Bir hareketin başlangıcında agonist/antagonist kasılmaya ait açma/kapama sistem inin beyin koıteksiııden gelen sinyallerle başladığım varsayalım. Bu sinyaller, serebellar olmayan beyin sapı ve om u­ rilik yollarından geçerek kasılmayı başlatmak üzere doğrudan agonist kaslara ulaşır. Aynı zamanda sere­ belluma ponsun yosunsu lifleri yoluyla paralel sin­ yaller gönderilir. Her yosunsu lifin bir dalı doğrudan nukleus dentatusta veya diğer derin çekirdeklerdeki hücrelere gider. Bu da serebellar korteksten başlatıl­ mış olan kas kontraksiyonu ile ilgili sinyali destekle­ mek üzere hızla uyarıcı bir sinyali kortikospinal m o­ tor sisteme geri gönderir. Bunu, ya talamustan kortekse sinyali geri gönderme yoluyla ya da beyin sa­ pındaki nöral devre yoluyla yapar. Sonuç olarak, bir­ kaç milisaniye sonra açm a sinyali başlangıçtakinden dalı güçlü hale gelir. Çünkü, şimdi açm a sinya­ li, serebellum sinyalleri ile kortek sinyallerinin top­ lamı kadardır. Serebellum sağlam olduğu zaman bu etki normaldir. Ancak serebellumun yokluğunda, sekonder ekstra destekleyici sinyal kaybolmaktadır. Bu serebellar destek, kas kasılmasının başlatılması­ nı daha güçlü yapmaktadır. Hareketin sonunda agonist kasta kapama sinya­ line sebep olan nedir? Bütün yosunsu liflerin, gra­ nül hücreleri yoluyla serebellar koı tekse ve sonun­ da Purkinje hücrelerine sinyal gönderen ikinci bir dalı vardır. Daha sonra Purkinje hücreleri derin ç e ­ kirdek hücrelerini iııhibe ederler. Bu yol, sinir siste­ minde bilinen en küçük ve en yavaş ileten bazı si­ nir liflerinden, yani serebellum koıteksinin moleküler tabakasındaki çapları sadece m ilim etrenin kesri kadar olan paralel liflerden geçer. Bu liflerden gelen sinyaller de zayıftır. Böylece bunlar, Purkinje hücrelerinin dendritleıinde yeterli uyarımı oluştu­ rabilmek için belli bir zam ana ihtiyaç duyarlar. An­ cak Purkinje hücresi bir kez uyarıldığında, hareketi başlatan derin nukleus hücresine inhibitor sinyal­ ler gönderir. Böylece, bu agonist kasın serebellar uyarımını durdurabilir. Tam bir serebellum devresinin, bir hareketin başlangıcında agonist kasılmanın hızlı açılışını ve belli bir süre sonra aynı agonist kasılmanın tam bir zamanlamayla da kapatılışını nasıl sağlayabildiğini anlamak mümkündür. Şimdi de, antagonist kaslarla ilgili devre hakkında spekülasyon yapalım. Omurilik içinde, omuriliğin başlatüğı hemen her hareket için resipıokal ago-

Serebellumun Derin Çekirdeklerinde Eksitasyon ile İnhibisyon Arasındaki Denge. Şekil 567 ’deki devreye tekrar bakıldığında, derin çekirdek hücrelerinin hem tırmanıcı hem deyosıınsu lifler ta­

rafından doğrudan doğruya uyarıldığı dikkati çeker. Bunun aksine, Purkinje hücrelerinden gelen sinyal­ lerle inlıibe olurlar. Normalde, derin çekirdeklerden çıkışın orta derecede sürekli bir eksitasyon düzeyin­ de nisbeten sabit kalması için, bu iki etki arasındaki denge hafifçe eksitasyonundan yanadır. Bununla birlikte hızlı motor hareketlerin yapılması sırasında motor korteks veya beyin sapından gelen giriş sin­ yali ilk olarak büyük oranda derin çekirdek hücresi­ nin eksitasyonunu arttırır. Birkaç saniye sonra Pur­ kinje hücrelerinden inhibitor feedback sinyaller oluşur. Böylece, ilk olarak motor hareketlerin artırıl­ ması için beyin sapı ve beynin motor yollarına derin çekirdek hücreleri tarafından hızlı sinyal gönderilir. Fakat bunu birkaç milisaniye içinde inhibitor sinyal takip eder. Bu inhibitor sinyal, etkili söndürme sağ­ layan tipte “gecikmeli yol” negatif feedback sinyali­ ne benzemektedir. Yani, motor sistem uyarıldığı za­ man, kısa bir gecikmeden sonra bir negatif feedback sinyali, kas hareketini durdurarak hedefin aşılması­ nı ve osilasyonunu önler. Serebellumdaki Diğer inhibitor Hücreler. Serebellumda derin çekirdek hücreleri, granül hücreleri ve Purkinje hücrelerine ek olarak 3 tip nöron daha bulunur. Bunlar sepet hücreleri, yıldız hücreleri ve Golgi hücreleridir. Bunlar kısa aksonlu inhibitor hücrelerdir. Sepet ve yıldız hücreleri koı teksteki moleküler tabakada bulunur ve aralarındaki küçük pa­ ralel lifler tarafından uyarılır. Sonra, bu hücrelerin aksonları paralel liflere dik açı yapacak şekilde uza­ yarak, komşu Purkinje hücrelerinde lateral inhibisyona sebep olur. Bu şekilde sinyal sınırlarının lateral inhibisyonlar yoluyla keskinleşmesine, sinir siste­ minin diğer bir çok bölgelerinde de rastlanmaktadır. Diğer taraftan, Golgi hücreleri paralel liflerin altında yer alır ve dendritleıi de paralel lifler tarafından uya­ rılır. Aksonları ise, feedback ile granül hücrelerini inhibe eder. Bu feedback’in görevi, granül hücrelerin­ den serebellum koı teksine gönderilen sinyalin süre­ sini kısıtlamaktır. Böylece, granül hücreleri uyarıl­ dıktan saniyenin kesri kadar çok kısa bir süre sonra Golgi hücresinin feedback’i bunların yüksek derece­ deki başlangıç uyarılma şiddetini azaltarak daha dü­ şük bir uyarılma düzeyine getirir.

652

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

nist/antagonist devreler bulunduğunu hatırlamak çok önemlidir. Bu devreler hareketin başlangıcında antagonist kapamanın ve hareketin sonunda da an­ tagonist açılmanın ana temelidir. Bunlar, agonist kaslarda gerçekleşenleriıı tam tersidir. Ancak, sere­ bellumda Purkinje hücrelerinin yanısıra farklı tipte diğer inhibitor hücrelerin olduğu da hatırlanmalıdır. Bu hücrelerin bazı fonksiyonları henüz açık değildir. Bu hücreler, bir hareketin başlangıcında antagonist kasların ilk inhibisyonunda ve hareketin sonunda da bu kasların eksitasyonunda rol oynayabilirler. Bu mekanizmalar temelde hala spekülasyondur. Bunlar burada, sadece seıebellumun agonist ve anta­ gonist kaslarda açma ve kapama sinyallerini oluştur­ mada kullandığı olası yolları açıklamak için sunuldu.

P u rkin je H ü c re le ri M o to r Hataları D ü z e ltm e y i " Ö ğ r e n ir " - Tırm anıcı L ifle rin Rolü Serebellum, kas kasılmasının başlama ve bitişine ve kasılmanın zamanlam asına vereceği desteğin miktarını öğrenebilir. Tipik olarak, kişi yeni bir m o­ tor aktiviteyi ilk defa yaptığında, seıebellum un ka­ sılmanın başlam asına ve kasılma sonundaki inhibisyona olan katkısı ve bunların zamanlaması, he­ m en her zaman için hareketin doğru yapılmasına yetm eyecek kadar hatalıdır. Fakat, birçok kez tek­ rarlandıktan sonra hareketler, gittikçe daha kusur­ suz hale gelir. Arzu edilen sonucun alınması için bazen sadece birkaç hareket yeterken, bazı durum­ larda yüzlerce tekrar gerekir. Bu düzenlemeler nasıl olmaktadır? Deneme iş­ lemleri süresince serebellum devrelerindeki duyar­ lılığın tedrici olarak uyum gösterdiği biliniyorsa da kesin cevap bilinmemektedir. Özellikle, Purkinje hücrelerinin uzun-süreü duyarlılığı granül hücrele­ rinden gelen paralel liflere cevap olarak değiştirilir. Bu duyarlılık değişimine infeıiyor olivaris komp­ leksinden serebellum a gelen tırmanıcı liflerin taşı­ dığı sinyaller sebep olur. İstirahat esnasında, tırmanıcı lifler saniyede bir de­ şarj yapar. Fakat her defasında bunların ateşlemesi Purkinje hücrelerinin bütün dendritik dallanmaların­ da, bir saniye kadar süren aşırı depolarizasyon yaratır. Bu sürede, Purkinje hücresi ilk büyük çıkış dikensi po­ tansiyelini izleyen bir seri küçülen dikensi potansiyel­ leri oluşturur. Kişi yeni bir hareketi ilk defa yaptığında ve kaslar ile eklem proprioseptörlerindeıı gelen sin­ yaller yapılan hareketin, amaçlanan hareket ile uyuş­ madığını gösteriyorsa tırmanıcı liflerin deşarjı belirgin ölçüde değişir. Bu deşarjlar gerektiği ölçüde arttırılır ya da azaltılır. Bu tırmanıcı lif sinyalleri Purkinje hüc­ relerinin yosunsu lif devreler inden gelen sinyallere olan uzun süreli duyarlığını herhangi bir yolla değişti­ ril'. Yani, daha büyük ve daha küçük olan tırmanıcı lif girişine göre, yosunsu lif girişine karşı uzun süreli du­ yarlılıktaki değişimin artması veya azalması sağlanır. Bu süre içinde, seıebellumun diğer muhtemel "öğren­ m e” fonksiyonları ile birlikte, duyarlılıktaki bu değiş­ menin, kusursuzlaşan hareketlerin serebellum tara­ fından kontrolünün diğer yönlerini ve zamanlamayı

sağladığına inanılmaktadır. Bu sonuç elde edildiğin­ de, tırmanıcı lifler, serebelluma daha fazla değişikliğe sebep olacak "hata” sinyallerini göndermezler. Nihayet, yapılan bir hareket kusurlu olduğunda, tırmanıcı liflerin, deşarj frekanslarını değiştirmeleri gerektiğini nasıl bildiklerini cevaplandırmalıyız. Inferiyor olivar kompleks, koı tikospinal yollardan ve beyin sapının diğer motor alanlarından her motor hareketin am acını açıklayan tam bilgiyi alır. Ayrıca, kaslardaki ve çevre dokulardaki duysal sinir uçların­ dan da, gerçekleşen hareketin detayı hakkında tam bilgi elde eder. Bu yüzden, inferiyor olivar komplek­ sin yapılmak istenen hareketle yapılan hareketin ne kadar uyuştuğunu kontrol eden bir karşılaştm cı ola­ rak görev yaptığına inanılmaktacür. Eğer bunlar ara­ sında uyum varsa, tırmanıcı liflerin deşarjında de­ ğişme olmaz. Ancak uyum yoksa, uyumsuzluğun derecesi oranında ihtiyaç duyulduğu kadar tırm anı­ cı lifler uyarılır veya inlıibe edilir. Bu sayede uyuş­ mazlık ortadan kalkıncaya dek, Purkinje hücresinin duyarlılığında tedrici değişme meydana gelir.

Genel Motor Kontrolde Serebellum un Fonksiyonu Sinir sistemi, motor kontrol fonksiyonlarını koordi­ ne etm ek için serebellumu aşağıdaki gibi üç seviye­ de kullanır: 1. Vestibuloserebellum, esas olarak küçük flokkulonodüler serebellar loblar (posteıiyor serebellu­ mun altında bulunan) ile vermişin komşu kısımla­ rından meydana gelmiştir. Vücudun denge hare­ ketlerinin bir çoğunun nöral devrelerini sağlar. 2. Spinoserebellum, aıteriyor ve posteriyor sere­ bellumun vermis kısmının çoğu ile vermişin her iki yanındaki komşu ara loblardan ibarettir. Özellikle, eller ve el parmakları olmak üzere başlıca ekstıem itlerin distal kısımlarının hareketini koordine eden devreyi sağlar. 3. Serebroserebellunı, ara lobların yan tarafında bu­ lunan serebellar hemisferlerin büyük lateral bölgele­ rinden meydana gelmiştir. Bu kısım bütün inputlarını beynin motor korteksi ile ona komşu olan premotor ve somatik duyu koı tekslerinden alır. Çıkış bilgi­ sini tekrar yukarı doğru beyne taşır. Bu ardışık istem­ li vücut ve ekstremite hareketlerini planlamak için bütün kortikal duyu motor sistemleri ile birlikte fe­ edback tarzda görev yapar. Bunları gerçek hareket­ ten 1/10 saniye önce planlar. Buna yapılacak hare­ ketlerin "motor hayalinin” oluşturulması adı verilir.

V e stib u lo se re b e llu m -B e yin Sapı ve O m u ­ rilikle B irlikte D e n q e ve Postural H a re k e t­ lerin K on tro lü İle İlgili F onksiyonu Vestibuloserebellum filogenetik olarak hem en h e ­ men vestibuler apaıeyle aynı zam anda gelişmiştir. Bundan başka Bölüm 55’te tartışıldığı gibi, sere­ bellumda vestibuloserebellumıı yapan flokkulonodular loblar ile vermişin onlara komşu kısım la­

BÖLÜM 56 • Serebellum, Bazal Gangliyonlar ve Genel M otor Kontrol

rının kaybı dengeyi ve postural hareketleri ileri de­ recede bozar. Denge ile ilgili olarak vestibuloserebellumun, b e­ yin sapının diğer nöral mekanizmalarının sağlaya­ madığı hangi rolü oynadığı sorusunu sormalıyız. Vestibuloseıebellum bozukluğu olan kişilerde, sa­ kin durumdan çok luzlı hareketleri yaparken, özel­ likle yarım daire kanallarını uyaran yön değiştirme hareketleri yapılırken dengenin bozulması gerçeği bir ipucudur. Bu durum, özellikle vestibiiler apareyin isteğine bağlı vücut pozisyonundaki hızlı deği­ şim ler sırasında omuz, kalça ve omurganın agonist-antagonist kas kasılmaları arasında dengenin düzenlenmesinde vestibuloserebellumun önemli olduğunu göstermektedir. Dengenin kontrolünde en büyük problemlerden biri, vücudun çeşitli kısımlarından gelen pozisyon ve hareketlerin hızı ile ilgili sinyallerin beyne ulaş­ ması için geçen süredir. Spinoseıebellar afferent sistem de olduğu gibi en hızlı ileti yapan duysal yollarda bile (saniyede 1 2 0 m), ayaktan beyne impuls iletisinde 15-20 milisaniyelik bir gecikme olur. Hızlı koşan şahsın ayakları bu süre içinde 25 cm kadar hareket edebilir. Bu yüzden, hareketler yapıldığında vücudun peıiferik kısm ından doğan sinyallerin hareketle aynı anda beyne ulaşması imkansızdır. O halde beyin, özellikle hızlı hareket yapılırken sonraki hareketi yapmak için bir önceki hareketi durduracağı zaman nasıl bilmektedir? Periferden gelen sinyaller beyne sadece vücudun farklı kısımlarının pozisyonlarını değil, ne kadar hızlı ve hangi yönde hareket ettiklerini de söyler. Gelecek birkaç milisaniye içinde vücudun farklı kı­ sım larının nerede olacağını, bu hız ve yönlerden hesap lam an ın vestibuloserebellumun fonksiyonu olduğuna inanılmaktadır. Bu hesaplam aların so­ nuçları, bir sonraki sıralı hareket için beyin işlem i­ nin anahtarıdır. Böylece, denge düzenlenirken, hareket yönünün çok hızlı değişimi dahil, çok hızlı hareketlerde bile dengenin korunmasında gerekli olan postural m o­ tor sinyallerin önceden düzeltilm esi için vestibuler apareyden gelen bilginin bir feedback kontrol dev­ resinde kullanıldığı sanılmaktadır. Vücudun peı ifeı ik alanlarından gelen feedback sinyaller bu işleme yardım eder. Bunların yardımına esas olarak vücu­ dun aksial ve bel kaslarıyla ilişkili olan serebellar vernıis aracılık eder. Vestibuloserebellumun görevi, periferden seıebellum a ulaşım gecikmeli olmasına rağmen, belli bir anda vücudun ilgili kısımlarının nerede olmaları gerektiğini hesaplayan retiküler ve vestibiiler nukleuslaıa yardım etmektir.

S p in o s e re b e llu m -D is ta l E kstre m ite H a re k e tle rin in A ra S e re b e lla r K orte ks ve A ra N u k le u s la r Y oluyla F e e d b a c k K o n tro lü Şekil 56-8'de görüldüğü gibi, hareket yapıldığı za­ m an her serebellar hem isferin ara bölgesi iki tip bilgi alır. (1) Seıebellum a m otor korteks ve nukle-

653

lstenıli hareketlerin serebral ve özellikle ara bölgeyi içeren serebellar kontrolü.

us rubeıden, saniyenin kesri içerisinde yapılması düşünülen ardışık hareketin plan ı hakkında gelen direkt bilgi ve (2 ) vücudun peıiferik bölgelerinden özellikle ekstrem itleriıı distal bölgelerinde y a p ı­ lan hareketlerin sonucunu seıebellu m a bildiren feedback bilgiler. Serebellum uıı ara bölgesi, yapı­ lan hareketle yapılması planlanan hareketi karşı­ laştırdıktan sonra, ara nukleuslaıın derin çekirdek hücrelerine düzeltici çıkış sinyallerini ( 1 ) talam ustaki aktarıcı nukleuslar üzerinden geriye m otor kortekseve (2 ) rubrospinal yolu yapan nukleus ruberin m agnoseluler kısm ın a (alt bölüm ü) gönde­ rir. Rubrospinal yol daha sonra, om uriliğin ön boynuzunun en lateıalinde yer alan ekstrem iteleıin distal kısımlarını, özellikle el ve parmakları yö­ neten m otor nöronları innerve etm ek üzere kortikospinal yola katılır. Serebellar m otor kontrolün bu bölüm ü am aca yönelik hareketlerin yapılm ası için, ekstem itelerin distalindeki agonist ve an tagonist kasların düzgün ve koordiııeli hareketini sağlar. Seıeb ellumun, kortikopontoserebellar yolla ara bölgeye taşm an üst m otor kontrol sistem in in “a m açları­ n ı”, periferden seıeb ellu m a iletilen vücudun ilgi­ li kısım larının “perform an sı” ile karşılaştırdığı görülmektedir. G erçekten ventral sp in oseıeb ellar yol, ön m otor nöronlara ulaşan m o to r kontrol sinyallerinin bir efferent kopyasını geriye serebellum a bile taşır. Bu sinyaller de, kas iğciklerinden ve diğer p ropıioseptör duyu organlarından genellikle doısal spin oseıeb ellar yolla gelen sin ­

654

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

yaller ile entegre edilir. Benzer karşılaştıııcı sin ­ yallerin in feıio r olivar kom plekse de gittiğini d a­ ha ön ce öğrenm iştik. Eğer sinyaller iyi uyum gös­ term ezlerse, olivaıis-Purkinje hücre sistem i olası diğer serebellar öğrenm e m ekanizm alarıyla b ir­ likte, istenilen görev yapılıncaya kadar hareketi düzeltir. Serebellumun H areketlerde Aşmayı Önleme ve "Söndürm e" Fonksiyonu. Vücuttaki hem en bütün hareketler "sarkaç" hareketi şeklindedir. Ör­ neğin, kol haraket ettirilirken m om entum gelişir, hareketin durdurulabilmesi için bu m om entum un yenilmesi zorunludur. Momentum nedeniyle bü­ tün sarkaç hareketlerin, lıedefı aşm a eğilimi vardır. Serebellumu haraplanan kişide olduğu gibi, eğer hedef aşılırsa beyindeki bilinç merkezleri bunu farkederek, kolu am açlanan noktaya getirmek üzere ters yönde bir hareket başlatırlar. Ancak kol tekrar m om entum nedeniyle hedefi aşar ve uygun düzen­ leyici sinyallerin tekrar gönderilmesi gerekir. Böylece kol, nihayet am açlanan noktaya tesbit edilin­ ceye kadar birçok ileri geri osilasyonlar yapar. Bu etki aksiyon trenıorıı veya intensiyonel trenıor ola­ rak adlandırılır. Eğer serebellum sağlamsa, öğrenilmiş bilinç dışı sinyaller hareketi tam amaçlanan noktada durdu­ rarak, hedefi aşmayı ve tremoru önler. Bu, söndür­ me sistem inin temel özelliğidir. İnersisi olan sarkaç elem entleri düzenleyen bütün kontrol sistem leri­ nin içinde söndürme devrelerinin bulunması gere­ kir. Merkezi sinir sistem inin motor kontrol siste­ minde bu söndürme fonksiyonunu büyük ölçüde serebellum yürütür. Ballistik H areketlerin Serebellar Kontrolü. Vü­ cutta birçok hızlı haraket, daktilo ile yazı yazma sı­ rasındaki parmak hareketlerinde olduğu gibi, o ka­ dar hızlı yapılır ki, hareketler bitmeden ne peıiferden serebellum a ne de serebellumdan geriye m o­ tor kortekse feedback informasyon almak m üm ­ kün değildir. Bu hareketlere ballistik hareketler de­ nir. Bunun anlamı, tüm hareketlerin belirli bir uzaklığa gitmek üzere başlatılıp, sonra da durdu­ rulm asının önceden planlanmasıdır. Önemli başka bir örnek de gözlerin sakkadik hareketleridir. Bu durumda, şahıs okurken veya bir arabada giderken yol boyunca birbirini izleyen noktalara baktığında gözleri bir pozisyondan diğerine sıçrar. Serebellum çıkarıldığında, ballistik haıekeüerde görülen değişiklikleri inceleyerek, serebellumun fonksiyonunu daha iyi anlamak mümkün olur. Üç büyük değişiklik görülür. (1) Hareketier yavaş gelişir ve serebellumun agonist bir hareket için verdiği ekst­ ra başlangıç hızına sahip değildir. (2) Gücün ortaya çıkışı zayıftır. (3) Hareketin durdurulması yavaştır ve bu nedenle genellikle hedef aşılır. Serebellar devrenin yokluğunda, motor korteks ballistik hareketi başlat­ mak ve sona erdirmek için çok düşünmek zorunda olduğundan, fazladan zaman gerekecektir. Böylece, ballistik hareketlerde otomatizm kaybolur. Eğer bu bölümün başında incelediğimiz serebel­

lum devresini tekrar düşünecek olursak, önceden planlanan hareketler için gerekli olan bu bifazik, önce eksitatör ve sonra da geç inhibitör görevin ya­ pılması için çok iyi organize olduğunu anlarız. Ay­ rıca, serebellar korteksin zaman gecikmeli devrele­ rinin, onun bu özel yeteneğinin tem eli olduğu da anlaşılır.

S e re b ro s e re b e llu m -S e re b e lla r H e m is fe rin in G en iş Yan A la n ın ın K o m p le k s H a re k e tle ri S ıralam a, Z a m a nlam a ve P lanlam a F o n ksiyo n u İnsanda serebellar hem isfeıierin lateıal bölgeleri, insanların özellikle elleri ve parmaklarıyla ince ar­ dışık hareketleri yapm alarına ve konuşm a y ete­ neklerine paralel olarak çok gelişmiş ve oldukça büyümüştür. Ancak, serebellar hem isferin bu ge­ niş yan bölgelerinin vücudun periferik kısım ların­ dan direkt bilgi almayışı ilginçtir. Ayrıca, lateral se­ rebellar alanlar ile korteks arasındaki hem en b ü ­ tün haberleşme, primer m otor korteks ile değil, pıem otor alan, primer ve duysal asosiyasyon alan­ ları sayesinde olur. Böyle olsa da, serebellar hemisferlerin yan bölümleri ile birlikte derin çekir­ deklerinden nukleus dentatusun tahrip edilmesi konuşma apereyinin, ellerin, parm akların ve ayak­ ların kompleks amaçlı hareketlerinde ileri d erece­ de koordinasyon bozukluğu yapabilir. Serebellu­ mun bu bölümü ile, primer m otor korteks arasın­ da direkt bir bağlantı bulunm adığından bu olayı anlamak zordur. Bununla beraber, yapılan deney­ sel araştırmalar, serebellumun bu bölüm lerinin m otor kontrolün diğer iki önemli indirekt yönüyle ilgili olduğunu ortaya koymuştur. Bunlar, (1) ardı­ şık hareketlerin planlanması ve (2 ) ardışık hareket­ lerin “zam anlam ası”dır. Ardışık H areketlerin Planlanması. Ardışık h a ­ reketlerin planlanm asının, h em isfeıierin lateral bölgelerinin beyin korteksinin prem otor ve duy­ sal alanları ile haberleştiği ve aynı korteks alanla­ rı ile bazal gangliyonların ilgili alanları arasında da karşılıklı ilişkinin varlığıyla ilgili olduğuna in a ­ nılmaktadır. Öyle sanılıyor ki, ardışık hareketlerin ‘‘planı” korteksin prem otor ve duysal alanların­ dan, serebellar hem isferlerin lateral bölgelerine iletilir. Bir hareketten diğerine uygun şekilde ge­ çebilm ek için serebellum ile korteks arasında çift yönlü iletişim gerekir. Bu görüşü destekleyen son derece ilginç bir gözlem, m evcut hareketler h e ­ nüz yapılırken, bunu nukleus dentatustaki çok sayıda nöronda izleyecek hareketin bir m odelinin ortaya çıkmasıdır. Böylece lateral bölgelerin, b el­ li bir anda olan olaylarla değil, son raki ardışık h a ­

reket esn asın daki olaylar ile ilgili old u kları a n la ­ şılm aktadır. Özetlenirse, norm al m otor fonksiyonun çok önemli özelliklerinden biri, bir hareketten diğerine düzgün geçiş yapma yeteneğidir. Serebellar hem is­ ferlerin geniş yan bölgelerinin yokluğunda, saniye­

BÖLÜM 56 • Serebellum, Bazal Gangliyonlar ve Genel M otor Kontrol

nin küsuratı içinde oluşan hızlı hareketlerdeki bu yetenek ciddi şekilde bozulur. Zam anlam a Fonksiyonu. Lateıal serebellar heıııisferlerin diğer önem li bir görevi de her ardışık hareket için uygun zam anlam ayı yapmaktır. Bu yan alanların kaybında kişi, vücudun çeşitli par­ çalarının, belirli bir zam an içinde nereye kadar hareket edeceğini bilinç dışı olarak kestirm e y ete­ neğini kaybeder. Bu zam anlam a yeteneği bulun­ m azsa, kişi gelecek hareketin ne zam an başlam a­ sı gerektiğine karar veremez. Sonuç olarak, ardı­ şık hareket ya çok erken veya daha çok geç başlar. Bu nedenle, lateral serebellum lezyonları, karm a­ şık hareketlerde (yazı yazma, koşma hatta konuş­ m a gibi) koordinasyonu bozar ve bir hareketten diğerine düzgün geçiş yeteneğini ortadan kaldı­ rır. Bu tip serebellar lezyonların, hareketlerin dü z­

gün ilerleyişinin bozu lm asın a neden oldu kları söylenir. Serebroserebellum un E kstram o to r Tahmin Edici Fonksiyonları. Serebıoserebellum (geniş la­ teral loblar) vücut hareketlerinin dışındaki olayla­ rın önceden tahmininde de rol oynar. Örneğin, hem işitme hem de görme ile ilgili olayların ilerle­ m e hızı kestirilebilir ve bunun için seıebellum a ge­ reksinim vardır. Örneğin, kişi görme sahnesinin değişiminden bir cisme ne kadar hızla yaklaşacağı­ nı kestirebilir. Maymunlarda seıebellum un lateral kısımlarının çıkarılması, seıebellum un bu yetene­ ğinin önem ini gösteren çarpıcı bir deneydir. Böyle bir maymun, duvara ne zaman erişeceğini önce­ den kestiıemediğinden genellikle duvara çarpar. Serebellum u n bu ekstram otor tahm in etm e fonksiyonlarını daha yeni yeni öğrenmeye başlıyo­ ruz. Serebellumun, zam an-gecikm eli devrelerini kullanarak, merkezi sinir sistem inin diğer bölgele­ rinden gelen sinyalleri karşılaştırıp bir "zaman kavramı” oluşturması mümkün gibi görülm ekte­ dir. Özellikle duysal bilgilerdeki hızlı değişen spasyoteıııporal ilişkilerin yorum lanm asında serebel­ lumun yardımcı olduğu sık olarak dile getirilmek­ tedir. K lin ik te S e re b e llu m B o zu k lu k la rı Klinikte sereb ellar bozuklukların önem li bir özelliği, late ıal sereb ellar koı tekste küçük bir bölgenin harabiyetinin m o to r fo n ksiy on da n adiren faık edilebilecek a n o r­ m alliklere se b e p olm asıdır. G erçeklen lateıal serebellar koı teksin yarısının çık arılm asın d an ay larca so n ra, eğer koı teksle birlikte sereb ellu m u n derin çekirdekleri de çı­ k a rılm am ışsa , hayvan h areketleri yavaş yaptığı sürece, m o to r fon ksiyon lar tam am en n orm al görünür. O halde, m o to r kontrol siste m in in gerid e kalan b ölüm leri, se re ­ b ellu m u n kay bedilen b ö lü m ü n ü büyük ölçü d e kom pan se edebilm ektedir. Sereb ellar lezyonların, sereb ellu m fonksiyonlarını cid ­ di şekilde ve sürekli olarak bozabilm eleri için genellikle sereb ellar k orteksle birlikte, derin sereb ellar çekirdekler­ den -deııtatııs, interpositıısve fastigii- bir veya d a h a faz­ lasın ı etkilem esi gerekir.

655

D isırıe tri ve A ta k si. Sereb ellar h astalık ların en ön em li iki se m p to m u , dismetri ve ataksidir. D ah a ön ce belirtil­ diği gibi, sereb ellu m u n y okluğun da, b ilin ç dışı m otor kontrol sistem i h areketlerin nereye k ad ar gid eceğin i ö n ­ ceden kestirem ez. Bu neden le, h areketler çoğu kez iste ­ nen noktayı a şa r ve beynin bilin çle ilgili b ö lgesi son raki hareketleri karşıt y ön de k o m p a n se eder. Dismetri ad ı v e ­ rilen bu etki, ataksi olarak bilinen k o o rd in a sy o n su z h a ­ reketlere se b e p olur. D ism etri ve atak si, spinoseıebellar yolların harabiyeti so n u cu d a gelişir. Ç ün kü h areketlerin h a s s a s bir şekilde yön etilm esi için, v ü cu d u n hareket eden k ısım ların d an feed b ack bilgilerin gelm esi şarttır. A şm a. A şm a, sereb ellu m u n y o k lu ğ u n d a bir şah sın elini veya vü cu d u n u n b aşk a hareketli bir b ö lgesin i, a m a ç la d ı­ ğı n o k tad an old u k ça öteye u zatm asıd ır. B u n u n n eden i olasılıkla şöyledir: N orm ald e sereb ellu m , bir h areketi b aşlad ık tan so n ra du rd u rm ak için m o to r sinyaller g ö n ­ derir. E ğer b u n u y ap a c ak sereb ellu m yoksa, hareket am açlan an noktanın ö tesin e aşar. Bu n e d e n le aşm a , a s ­ lın da dism etrin in bir belirtisidir.

İlerlem e B ozu klu ğ u D isdiadoko kin ezi. M otor kontrol siste m i, vü cu d u n ç e ­ şitli kısım larının belirli bir zam an so n ra n ered e o la ca k la­ rını kestirem ezse, hızlı m o to r h areketler sıra sın d a bu kı­ sım ları ‘'k ay b e d e r”. So n u ç olarak, sıralı h arek et ya çok er­ ken veya çok geç b aşlad ığ ın d an "h areketin ilerleyişi" d ü ­ zen siz olur. Sereb ellar h asarı b u lu n an bir h a sta y a elini h ızla aşağı yukarı çevirm esi sö y len d iğ in d e b u du ru m k o ­ lay ca gö zlem len eb ilir. H a sta h arek etin h erh an gi bir a n ın d a elinin d u ru m u n u alg ıla m a k a b iliy e tin i h ızla “kaybeder". S o n u çta n orm al koordineli, yukaı ı-aşağı h a ­ reket yerine, bir seri gü çsü z, karm aşık h arek etler ortaya çıkar. B u n a disdiadokokinezi deniz. Dizartri. D üzenli ilerlem en in b o zu ld u ğu bir b aşk a d u ­ rum da kon uşm adır. Ç ünkü, kelim elerin o lu şu m u , larinks, ağız ve so lu n u m sistem in d ek i k as h areketlerin in hızlı ve belli bir sırayla g e rçek le şm esin e bağlıdır. Bu k a s­ lar ara sın d a k o o rd in asy o n u n yetersiz o lm ası, birbirini izleyen seslerin süresin in veya şid d etin in ö n c e d e n k e sti­ rilem em esi, karm aşık seslerin çık arılm asın a n ed en olur. Bazı sesli harflerin yüksek, bazılarının zayıf, bazıların ın uzun, b azıların ın kısa aralıklarla, sö y len m e si so n u ç u k o ­ n u şm a çoğu kez tam am en an laşılm azdır. B u n a dizartri denir.

İn ten siyo nel Trem or. S e ıe b e llu m u n u k ay b ed en şah ıs istem li bir h areket y aptığın da, hareketler, özellikle h e d e ­ fe y ak laştıkların da titreşim gösterir. Ö n ce h edefi aşar, so n ra h ed efte karar kılıncaya k ad ar b irkaç kez ileri geri salınır. Bu reaksiyon a intensiyonel tremor veya aksiyon tremoru denir. Bu d urum , sereb ellar a ş m a d a n ve se re ­ bellar sistem in m o to r hareketleri sö n d ü rm e fon k siy on u ­ nu y a p a m a m a sın d a n ileri gelir. S e re b e llar N ista g m u s. Sereb ellar n ista g m u s gö z kü rele­ rinin trem orudur. Genellikle, şa h ıs b aşın ın bir tara fın d a­ ki objeye gözlerini tesbit etm eye çalıştığı sıra d a görülür. Bu kapalı-m erk ez tipin deki fik sasyon , sab it b ir fiksasy on d an çok, gözlerin titrek h arek etlerin e se b e p olur. Bu durum da sö n d ü rm e yeten eği kaybının bir diğer g ö ste r­ gesidir. Bu du ru m özellikle, flokk ulon odüler lobların harabiyetinde, yarım daire k an alların dan se re b e llu m a g e ­ len yollardaki b ozu k lu ğa bağlı olan d e n g e kaybıyla b ir­ likte görülür.

656

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M o to r ve Entegratif Nörofizyoloji

H ip o to n i. D erin sereb ellar çekirdeklerin, özellikle dentatu s ve ara çekirdeklerin kaybı, lezyon tarafın daki periferik k aslard a ton u su n a z a lm a sın a se b e p olur. Takat bir­ k aç ay son ra, m otor korteks genellikle kendi in lim se k aktivitesini artırarak b u n u k o m p a n se eder. H ipotoni, sereb ellu m u n derin çekirdeklerinin tonik deşarjları n e d e ­ niyle m o to r korteks ve beyin sap ı m otor n u k leu sların d a fasilitasy on u n kaybı so n u cu o rtaya çıkar.

BAZAL GANGLİYONLAR-MOTOR FONKSİYONLARI Bazal gangliyonlar, serebelluma benzer şekilde tek başına olmayıp, kortikospinal motor sistem ve serebral korteks ile sürekli yakın ilişki içinde olan di­ ğer bir yardımcı motor sistemdir. Gerçekte bazal gangliyonlar, bütün giriş sinyallerini koıteksteıı alırlar ve çıkış sinyallerini de hem en tümüyle koıtekse geri gönderirler. Şekil 56-9, bazal gangliyonlaıın beynin diğer yapı­ larıyla olan anatomik ilişkilerini göstermektedir. Ba­ zal gangliyonlar ıuıkleus kaudatııs, putameıı, globıts

pallidus, sııbstantia nigra ve subtalam ik çekirdekleri içerir. Bunlar çoğunlukla talamusun lateraliııde her iki lıemisferin derin bölgelerindeki geniş bir alanı kaplayacak şekilde yerleşmişlerdir. Seıebral korteks ile omuriliğin ilişkisini sağlayan hemen bütün m o­ tor ve duysal sinir liflerinin, bazal gangliyonlaıın ana kütleleri olan nukleııs kaudatııs ile pııtanıeniıı arasından geçtiğine dikkat ediniz. Bu sinir lifi yığını­ na beynin internal kapsülü denir. Burası motor kontrol ile ilgili olarak kortikospinal sistem ve bazal gangliyonlar arasındaki ilişki nedeniyle önem taşır. Bazal Gangliyonların Nöronal Devresi. Şekil 561 0 ’da gösterildiği gibi, bazal gangliyonlar ile motor kontrolün diğer beyin elemanları arasındaki aııato-

Longitudinal fissur

Nükleus kaudatus

ŞEKİL 56- 10 Hareketin kontrolünde bazal gaııgliyon devresinin kortikospinal-serebellar sistemle ilişkisi.

mik bağlantılar karmaşıktır. Solda, m otor korteks, talamus, ilgili beyin sapı ve serebellar bağlantılar görülmektedir. Sağdaki, bazal gangliyonlar siste­ minin ana devresidir. Burada, bazal gangliyonlar

Nükleus kaudatusun kuyruk kısmı

POSTERİYOR

ŞEKİL 56 - 9

ANTERİYOR Putamen ve globus pallidus

Amígdala

Internal kapsülde omurilikten gelen ve omuriliğe giden lifler

Bazal gangliyonların serebral korteks ve talamus ile anatomik ilişkilerinin üç bo­ yutlu görünümü (Guyton AC.'den Ba­ sic Neuroscience: Anatomy and Physi­ ology. Philadelphia: WB Saunders Co, 1992.)

BÖLÜM 56 • Serebellum, Bazal Gangliyonlar ve Genel M otor Kontrol

arası çok sayıdaki iç bağlantılar ve beynin motor bölgeleri ile bazal gangliyonlar arasındaki yaygın giriş ve çıkış yolları görülmektedir. Gelecek birkaç bölümde bazal gangliyonlar ile m otor kontrol sistem inin diğer kısımları arasındaki tem el yolları ele alacak ve bunların fonksiyonel özelliklerini tanımlamaya çalışacağız. Özellikle, iki ana devre, putam en ve kaııd at devreleri üzerinde duracağız.

M otor Aktivite Modellerinin Yerine Getirilm esinde Bazal Gangliyonların Fonksiyonu-Putamen Devresi Motor kontrolde bazal gangliyonların temel rolle­ rinden biri, kortikospinal sistem ile birlikte m otor aktivitenin kom pleks modellerini kontrol etmektir. Alfabenin harflerini yazmak buna bir örnektir. B a­ zal gangliyonlarda ciddi tahribat olduğunda, m o­ tor kontrolün kortikal sistemi bu hareketleri oluş­ turamaz. Kişinin yazısı, yeni yazmayı öğreniyormuş gibi bozuk hale gelir. Makasla kağıt kesme, çivi çakma, basket topunu potadan geçirme, futbolda pas verme, beyzbol to ­ punu fırlatma, kirleri temizleme hareketleri, vokalizasyonun bazı yönleri, gözlerin kontrollü hareketle­ ri ve ustalık gerektiren diğer tüm hareketlerin yapıl­ ması için bazal gangliyonlaıa gereksinim vardır. Ptamen Devresinin Nörol Yolları. Şekil 56-11 ba­ zal gangliyonlarda öğrenilmiş hareket modellerinin yerine getirilmesi için gerekli temel yolları göster­ mektedir. Bunlar, temelde duyu korteksin primer so­ matik duyu alanından ve motor korteksin tamamla­ yıcı motor ve premotor alanlarından başlar. Şekilde kırmızıyla gösterildiği gibi, daha sonra putamene (nukleus kaudatusa uğramadan), oradan da globus pallidusun iç kısmına, sonra da talamusun ventro-

657

anteriyor ve ventrolateıal aktarıcı nukleuslarına ge­ çer. Sonunda primer motor kortekse ve tamamlayıcı motor alan ile premotor alanın primer motor korteksle yakın ilişkide olan kısımlarına geri döner. Böylece, putamen devresi inputunıın çoğunu prim er m o­

tor korteksin kendisinden değil ona kom şu olan beyin kısımlarından alır. Outputu ise, başlıca prim er m o ­ tor kortekse veya onunla bağlantısı olan tam am layı­ cı korteks ve premotor kortekse geri gider. Bu temel putamen devresi ile yakın ilişkili fonksi­ yonel üç yardımcı devre vardır: Bunlar, putam enden eksternal globus pallidusa, subtalam usa ve substantia nigraya giden ve oradan da talamus yo­ luyla tekrar motor kortekse dönen yollardır. Putamen Devresinde Fonksiyon Bozuklukları: Atetozis, Hemiballismus ve Korea. Hareket m o­ delinin yerine getirilmesinde putam en devresi n a ­ sıl görev yapmaktadır? Cevap çok az bilinmektedir. Devrenin herhangi bir yeri haraplandığında veya engellendiğinde bazı belirli hareket m odelleri anormal hale gelir. Örneğin, globus pallidus lezyonları sıklıkla elde, kolda, boyunda veya yüzde atetozis adı verilen spontan ve sürekli yazm a h are­ ketlerinin oluşmasına sebep olur. S u btalam u staki bir lezyon sıklıkla, ekstremitenin bütününde ani sallanm a hareketlerine yol açar. Bu duruma hem iballism us adı verilir. Putam ende çok sayıda küçük lezyonlar ellerde, yüzde ve vücudun diğer bölümlerinde korea denen ani seyirme hareketlerine yol açar. Substantia tıigra lezyonları, ileride detaylı olarak tartışılacak olan tremor, akinezi ve rijidite ile karakterize oldukça yaygın ve ciddi bir hastalık olan Parkinson hastalığına yol açar.

Ardışık M otor Hareketlerinin Kognitif Kontrolünde Bazal Gangliyonların Rolü-Nukleus Kaudatus Devresi

Premotor ve

Kognisyoıı terimi, hem hafızada depolanan bilgiyi

ŞEKİL 56 - 11 Öğrenilen hareketlerin bilinç dışı yapılmasında bazal garıgliyonlardan geçen putamen devresi.

hem de beyne gelen duysal bilgiyi kullanarak bey­ nin düşünme işlemi anlamına gelir. Motor hareket­ lerimizin çoğu, aklımızda oluşturduğumuz düşün­ celerin bir sonucu olarak meydana gelir ve bu işle­ me m otor aktivitelerin kogn itif kontrolü adı verilir. Motor aktivitenin kognitif kontrolünde ana rolü nukleus kaudatus oynar. Şekil 56 -1 2 ’de gösterilen kortikospinal m otor kontrol sistemi ile nukleus kaudatus arasındaki nöral bağlantılar, putamen devresindekileıden biraz farklıdır. Bunun nedenlerinden biri, nukleus kaudatusun, fıontal, lobda anteriyorden başlayarak seıebrumun bütün loblarına uzanması, sonra parietal ve oksipital loblarda, posteriora doğru geçm esi ve so­ nunda Şekil 56-9’da görüldüğü gibi temporal lobla­ rın içine “C” harfi şeklinde tekrar öne doğru eğilme­ sidir. Ayrıca, nukleus kaudatus imputunun büyük bir çoğunluğunu, farklı tipte duysal ve motor bilgile­ ri düşünce modelleri şeklinde integre eden beyin korteksindeki asosiyasyoıı alanlarından alır.

658

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Premotor ve tamamlayıcı . Primer motor Prefrontal — *— Pri mer motor duyu

Talamusun ventroanteriyor ve ventrolateral çekirdekleri

SubtalamusC]!^ Substantia nigra

Putamen Globus pallidus İnternal/Eksternal

ŞEKİL 56 - 12 Spesifik bilinçli am aca ulaşmak için ardışık ve paralel motor hareketlerin kognitif planlanmasında bazal gangliyonlardan geçen kaudat devresi.

Sinyaller beyin koıteksinden nukleus kaudatusa geçtikten sonra, internal globus pallidusa, oradan da ventroanteriyor ve ventrolateral talamusun ak­ tarıcı nukleuslarına iletilirler ve sonunda serebral koıteksin tam amlayıcı motor, premotor ve pref­ rontal alanlarına geri dönerler. Primer motor alana direkt geri dönüş olmaz. Geri dönen sinyaller, kas hareketlerini ayıı ayrı uyarmak yerine ardışık hare­ ket modellerini birleştirmekle görevli yardımcı m o­ tor bölgelere gider. Kişinin bir aslanın kendine yaklaştığını görm e­ si ile ani ve otom atik olarak ( 1 ) aslandan uzaklaş­ ma (2) koşm aya başlam a ve (3) hatta bir ağaca tırm anm aya çalışm a şeklinde cevap verm esi b u ­ nun iyi bir örneğidir. Kişi kognitif fonksiyonlar olm adan, uzun süre düşünm eden, hızlı ve uygun cevap verebilm ek için içgüdüsel bilgiye sahip o l­ mayabilir. Am aca ulaşm ak için hangi hareket m od ellerinin hangi sırayla kullanılacağı m otor aktivitelerin kognitif kontrolü sayesinde b ilin ç­ sizce tayin edilir.

nin seçim inden bağımsız şekilde aynı kalır. Hatta kişi harfi yazmada ister parmaklarını isterse bütün kolunu kullansın bu yine geçerlidir. Bazal gangliyonlarında ciddi lezyoııu bulunan hastalarda zam anlam a ve ölçüm fonksiyonları çok yetersizdir, hatta bazen yoktur. Yine burada, bazal gangliyonlar tek başın a değil; serebral korteks ile yakın ilişki içinde görev yapm aktadır. Vü­ cudun bütün parçalarının vücut ve kısım larının çevreye göre uzaysal konum u açısın d an posterior p aıietal koıteks özellikle önem li bir alandır. Şekil 56-13 sol parietal koı teksi olm ayan bir kişi­ nin, başka bir insanın yüzünü nasıl çizeb ileceği­ ni gösterm ektedir. Bu şekilde, şahsın sağ tarafın ­ daki kısım lar düzgün çizildiği halde, çizenin sağ görüş alanında olan sol taraf hem en hem en ih ­ mal edilmiştir. Ayrıca, böyle bir şahıs iş yapar­ ken, h er zam an sağ kolunu, sağ elini veya vü cu ­ dunun sağ tarafındaki kısım ları kullanm aktan kaçınacaktır. Vücudunun bu kısım larının varlı­ ğından habersizdir. Bazal gangliyonlar sistem inin esas olarak korteksin p o steıio r parietal korteks gibi asosiyasyon alanlarıyla birlikte görev yapan kısm ı nukleus kaudatus devresi olduğu için, hareketlerin zam anlanm ası ve ölçüm ü olasılıkla bu devrenin bir fonksiyonudur. Ancak, bazal g angliyon ların fonksiyonları ile ilgili bilgim iz çok sınırlı oldu­ ğundan, son birkaç saniye içinde nelerin ne ka­

Bazal Gangliyonların Hareketlerin Şiddetini Ölçme ve Zamanlamayı Değiştirme Görevi Beyin, hareketlerin kontrolü ile ilgili iki önemli ye­ teneğe sahiptir. Bunlar: (1) Hareketin hangi hızla yapılacağına karar vermek. (2) Hareketin hangi bü­ yüklükte olacağını kontrol etmektir. Örneğin kişi “a” harfini hızlı veya yavaş yazabilir. Yine aynı şahıs “a” harfini bir kağıt parçasına küçük veya yazı tah­ tasına büyük olarak yazabilir. Harfin orantısı, kişi­

Sağ görme alanı ile ilgili spasyal koordinalların depolandığı sol parietal korteksi ciddi şekilde tahrip olmuş bir kişi tarafından yapılan tipik bir resim.

BÖLÜM 56 • Serebelluın, Bazal Gangliyonlar ve Genel M o to r Kontrol

dar d ep o lan d ığ ın ı kesin olarak b ileb ilm e m iz m üm kün değildir.

Bazal Gangliyon Sisteminde Spesifik Nörotransmiterlerin Görevleri Şekil 56-14 bazal gangliyonlaıda görev yaptığı b i­ lin en bazı spesifik nörotransm itterleri göster­ mektedir. (1) Substantia nigra’da nukleus kaudatus ve pu tam ene uzanan d op am iıı yolu, (2 ) nuk­ leus kaudatus ve putam enden globus pallidus ve su bstan tia nigraya uzanan g a m m a -am in ob iitirik a sit (GABA) yolu, (3) korteksten nukleus kauda­ tus ve putam ene uzanan asetilkolin yolu ve (4) beyin sapından gelen ve bazal gangliyonlar ile beynin diğer kısım larında norepinefrin, seroto­ nin, en k efa lin ve diğer birçok nörotran sm itterle­ ri, salgılayan genel yollar. Bunlara ek olarak, özellikle dopam in, GABA ve serotonin tarafından sağlanan inhibitor sinyalleri dengeleyen ve eksitatö r sinyallerin çoğunluğunu oluşturan ço k s a ­ y ıd a k i g lu ta m a t y olları (şekilde g österilm em iş­ tir) vardır. îleriki bölüm lerde, davranış, uyku, uyanıklık ve otonom sistem in fonksiyonları ve bazal gangliyon hastalıkları ile ilgili konuları ta r­ tıştığım ızda, bu horm onal sistem ler üzerinde d a­ ha fazla duracağız. GABA’nın her zaman inhibitor bir ajan olarak gö­ rev yaptığı hatırlanmalıdır. Bu yüzden, korteksten bazal gangliyonlara sonra da koıtekse geri dönen feedback halkasındaki GABA nöronları, pozitif fe­ edback devresinden ziyade tam amen n egatif fe e d ­ b a ck devresi sağlayarak motor kontrol sistemlere kararlılık kazandırır. Dopamin de beynin birçok ye-

Korteksten

I

t

1. Norepinefrin 2. Serotonin 3. Enkefalin

ŞEKİL 56 - 14 Bazal gangliyoıılarda farklı tipte ııörotransmiter maddeleri sal­ gılayan nörona] yollar.

659

rinde inhibitor nörotıansm itter olarak görev yapar ve kararlılıkta önem taşır.

Bazal Gangliyonların Harabiyeti Sonucu Oluşan Klinik Sendromlar G lobııs pallid u s ve su b ta lam u sd a k i lezy o n lara bağlı o la ­ rak d ah a ön ce b ah settiğ im iz ateto z ve h em ib a llism u su n yanı sıra, b azal gan gliy on laıdaki h a sa r iki ö n e m li h a s ta ­ lığa d ah a se b e p olur. Bunlar Parkinson h astalığ ı ve H u n ­ tington hastalığıdır.

Parkinson Hastalığı

Paraliz ajitans olarak d a bilin en P ark in son h astalığ ı substantia nigranın, dopamin salgılayan sinir liflerini nukleus kaudatus ile putamene gönderen pars kompakta kısmının yaygın harabiyeti sonucu ortaya çıkaı: Bu h a s ­ talık (1) vücuttaki kasların büy ük ç o ğ u n lu ğ u n d a veya ön em li bir k ısm ın da rijiclite, (2) ilgili b ö lge le rd e istirahat e sn asın d a dahi san iy ed e 3-6 k a d a r sa b it frek an sta istem dışı tremor ve (3) akinezi adı verilen ve h areketlere b a ş ­ la m a d a zorluk ile karakterizedir. A n orm al m o to r etkilerin n e d e n leri tam olarak b ilin ­ m em ektedir. B u n u n la birlikte, eğer p u ta m e n ve n u k le ­ us k a u d a tu sta salg ılan a n d o p a m in , in h ib ito r tra n sm it­ ter olarak görev y ap ıy o rsa, teo rik o la rak su b s ta n tia ııigradak i d o p am in e rjik n ö ro n ların h arab iy e ti n u k le u s k a ­ u d a tu s ve p u tam e n in aşırı ak tif o lm a sın ı s a ğ la y a c a k ve bu d a m u h tem elen ko rtik o sp iııal m o to r s iste m e sü re k ­ li uyarıcı sinyallerin g ö n d e rilm e sin e s e b e p olacaktır. Bu sinyaller, vü cu d u n b ü tü n vey a b irç o k k asların ı aşırı uy ararak rijiditeye yol açar. İn h ib isy o n ları o rta d a n k a l­ kan bazı feed b ack devreler, k o lay ca o sila sy o n g ö ste re ­ bilirler ve bu d a P ark inson h a sta lığ ın d a k i tre m o ra yol açar. Bu trem or se re b e lla r h a sta lık ta o lu şa n tıe m o rd a n farklıdır. Ç ünkü tüm u y an ık sa a tle rd e m e y d a n a gelir ve bu yüzden istem dışı trenıor ola rak ad lan dırılır. B u n u n ak sin e, se re b e lla r tren ıor ise y aln ız ca iste m li o larak b aşlatıla n h arek etlerin yerin e ge tirilm e si e s n a s ın d a g ö ­ rülür ve bu n ed en le intensiyonel trenıor ad ın ı alır. P a rk in so n h a s ta lığ ın d a g ö rü le n a k in e z i, h a s ta y a k aslard ak i rijidite ve tre m o r s e m p to m la r ın d a n d a h a fazla ra h a tsızlık verir. Ç ü n k ü şid d e tli P a ık in s o n d a h a s ­ ta, en b a sit h arek eti y a p m a k için b ile en y ü k se k d e r e ­ c e d e k o n san tre o lm a k z o ru n d a d ır. B ir h are k e tin y a p ıl­ m a sı için zih in sel gay re t h a tta z ih in se l str e s gerekir. B u n a ç o ğ u kez h asta n ın g ü c ü y e tm e z ve h are k e t d ü z ­ gü n b ir şek ild e o lu şm a k y e rin e aralıklı ve se rt b ir k a ­ rak ter kazanır. A k in ezin in n e d e n i a ç ık d eğildir. B u ­ n u n la b irlik te, lim b ik s is t e m d e ö z e llik le , nukleus akıunbens’de d o p a m in se k re sy o n u , b a z a l ga n g liy o n lardak i d o p a m in a z a lm a s ın a p a ra le l o la ra k azalır. B u ­ n u n m o to r aktivite için gerekli ru h sa l g ü c ü b ü y ü k ö l­ ç ü d e az altab ild iğ i ve ak in eziy e s e b e p o ld u ğ u ileri s ü ­ rü lm ek tedir. D iğer b ir o la sılık ise şu d u r : Hareket m o­ dellerinde ek sita sy o n ve in h ib isy o n a r a s ın d a d e ğ işim e gerek o ld u ğ u için, d o p a m in in in h ib ito r e tk ilerin in o r ­ ta d a n kalktığı d u r u m la r d a o ld u ğ u gib i, b a z a l g a n g li­ yon ak tivitesin i tek y ön lü o r ta d a n k a ld ıra n h erh an g i b ir etki, in h ib itor b a sa m a k la rın y a n ıs ıra e k sita tö r b a ­ sa m a k la ra d a ih tiyaç g ö ste re n a rd ışık m o d e lle rin b a ş ­ latılm a sın ı ve d e v a m e ttirilm e sin i ön ler. A k in ezid e g ö ­ rü len de tam olarak b u şe k ild e d ir.

L-D o p a Te d avisi. Parkinsonlu h a sta la r a L -d o p a veril­ m esi, h astalığın birçok se m p to m u n u , özellikle rijidite ve akineziyi iyileştirir. Bunun se b e b i şu şek ild e açıklaııabi-

660

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

lir. L -d o p a beyin de d o p am in e d ön üştürülm ek te, d op am in de n u k leu s k a u d a tu s ve p u tam e n d e in h ib isy on ile e k sitasy o n arasın d ak i dengeyi yeniden oluşturm aktadır. D o p a m in in tek b a şın a verilm esi aynı etkiyi gösterm ez. Ç ün kü, d o p am in kim y asal yapısı nedeniyle kan-beyin b ariy erin i geçem ez, an c a k y ap ıc a çok az farklı o lm asın a ra ğ m e n L -d o p a bariyeri geçebilir.

L -D e p re n y l Te d av isi. L -deprenyl Parkinson h asta lığ ı­ nın ted av isin d e kullanılan diğer bir ilaçtır. Bu ilaç, sa lg ı­ lan an d o p am in in p a rç ala n m asın d a n so ru m lu olan m on a m in o k sid azı in h ib e eder. Böylece, salg ılan an d o p a ­ m in b azal gan gliy on lard a d a h a uzun şiire kalır. Ayrıca, bu tedavi an la şılm ay an se b ep lerd en dolayı, su b stan tia n igrad ak i d o p am in salg ılay an nöron lardaki h asarı d a y a­ vaşlatır. Bu yüzden, L -d o p a’ııın L-deprenyl ile kom bin e ed ilm esi, bu ilaçların tek b a şın a ku llan ılm aların a göre d a h a i yi bir tedavi sağlar. F e ta l D o p a m in H ü cre le rin in T ra n sp lan tasyo n u ile T e d a v i. D o p a m in salg ılay an h ücrelerin n u k leu s k a u d a ­ tu s ve p u ta m e n e tra n sp la n ta sy o n u (h ücreler d ü şü k o lan fe tü sle rin b e y n in d e n elde edilm ektedir) P arkinson h asta lığ ın ı ted av id e b a şa rı sağlam ıştır. Fakat hücreler b irk a ç ay d an fazla d a y a n m am a k tad ır. Eğer u zu n süreli d ayan ık lılık sa ğ la n ırsa , b u belki de geleceğin ted avisi olacaktır.

B azal G a n g liy o n la rd a k i F e e d b a c k D e v re n in O r ta ­ dan K a ld ırılm a s ı Yolu ile Te d avi. P a ık in so n h a sta lı­ ğın d ak i an o rm allik le rin ço ğ u n a b a z a l gan gliy oıılard an m o to r ko rtek se gelen an o rm al siny aller n e d e n olur. H a sta la rı ted avi am ac ıy la b u sinyallerin e n ge lle n m e si için b irç o k cerrahi girişim d e b u lu n u lm u ştu r. Birkaç yıl­ dır, ta la m u su n ven trolateral ve v e n tıo an te riy o r nukleu s la ıın d a h a sa r o lu ştu ru la ra k b az al gan gliy oıılard an k o rtek se u z a n a n fe e d b a c k devresi bloke e d ilm iş ve d e ­ ğişik d ü z e y d e b aşarı elde edilm iş, b azen de ciddi n ö ro ­ lojik h a s a r g ö rü lm ü ştü r. P a rk in so n lu m a y m u n la rın s u b ta la ıııu s u n d a lezyon o lu ştu rm a b ek len m ed ik iyi s o ­ n u ç la r d o ğ u rm ak tad ır.

Huntington Hastalığı (Huntington Koreası) H u n tin gton h astalığ ı gen etik bir hastalıktır ve genellikle 40 vey a 50 y aşların d a ortaya çıkar. B aşlan gıçta eklem ler­ de se y irm e h areketleriyle ve so n ra b ü tü n vücut h arek et­ lerin d e ilerleyici, ciddi bozukluklarla karakterizedir. Ay­ rıca, m o to r fonksiyon bozuk luklarına ağır bir d e m a n s da eşlik eder. H un tin gton h astalığın dak i an orm al hareketlere, bey­

nin birçok yerinde bulunan asetilkolin salgüayan nöron­ lar ile, putamen ve nukleus kaudatusdaki G/İBA salgıla­ yan nöron gövdelerinin kaybolmasının sebep olduğu dü­ şünülmektedir. N orm alde GAI5A nöron larının ak son ter­ m inalleri, su b ta n tia n ig ıa ve glo bu s p a llid u sd a inhibisy o n a se b e p olm aktadır. Bu in h ib isyon un ortad an kalk­ m ası, su b sta n tia n ig ıa ve glo b u s pallid u su n sürekli ve aşırı aktive olm asın ı sağlar. Bu d a hareketlerin b o z u lm a­ sın a se b e p olur. H u n tin gto n h astalığın dak i d e m an s m uh tem elen , GABA n öro n ların ın kaybı so n u c u değil de, özellikle seı ebral kortek sin d ü şü n m e alan ların dak i asetilkolin salgılayan n öro n ların kaybı so n u c u ortaya çıkar. H u n tin g to n h a sta lığ ın a s e b e p o la n a n o r m a l gen b u ­ lu n m u ştu r. Bu g e n d e , h a sta lığ a yol aç a n n ö ro n a l h ü c ­ re d e k i a n o r m a l p ro te in in çok say ıd ak i g lu ta m in am iııo a s id in i k o d lay an ve b irç o k d e fa tek rarlay an CAG k o d u vardır. Bu p ro te in in , h a sta lığ a ne şe k ild e s e b e p

o ld u ğ u , b u k o n u d ak i a r a ş tır m a la r için ö n e m li b ir s o ­ ru n d ur.

MOTOR KONTROL SİSTEM İNİN BİR­ ÇOK BÖLÜMÜNÜN ENTEGRASYONU Son olarak, hareketin genel kontrolü hakkında n e­ ler bilindiğini özetlemek gerekir. Bunu yapmak için, ilk önce farklı düzeylerdeki kontrolün bir öze­ tini verelim.

Omurilik Düzeyi Vücudun herhangi bir kısmını bir ağrı kaynağın­ dan uzaklaştıran geri çekme refleksleri gibi vücu­ dun bütün kaslarının lokal hareket modelleri om u­ rilikte programlanmıştır. Omurilik, yürüme sırasın­ da ekstrem iteleıin ileri ve geri hareketleri, vücudun karşı tarafındaki resipıokal aktivite veya arka ekstrem iteleıin ileri-geıi hareketleri, ön ekstremitelere göre hareketleri gibi ritmik, kompleks hareket m o­ dellerinin de merkezidir. Omuriliğin bütün bu programları, m otor kontro­ lün üst düzeyleri tarafından harekete dönüştürüle­ bilir veya üst merkezler kontrolü ele geçirdikleri za­ m an bu programlar inhibe edilebilirler.

Arka Beyin Düzeyi Arka beyin vücudun genel motor kontrolü için iki ana görev yapar. (1) Ayakta durabilmek için vücu­ dun aksial tonusunu devam ettirir ve (2 ) dengeyi sağlamak amacıyla vestibüler apaıeyden sürekli bilgi alarak farklı kaslarda farklı tonus dereceleri­ nin sürekli modifikasyonunu sağlar.

M otor Korteks Düzeyi Omuriliğe motor sinyallerin çoğunu m otor korteks sistemi sağlar. Bu sistem, kısmen m otor kontrolün farklı omurilik modellerini devreye sokan emirleri taşım a şeklinde görev yapmaktadır. Bu sistem, fai klı modellerin şiddetini, zamanlam asını veya di­ ğer özelliklerini de değiştirebilir. Kortikospinal sis­ tem, gerektiğinde omurilik modellerini beyin sapı veya beyin koı teksinden gelen yüksek-diizey m o ­ deller ile değiştirebilir. Korteks m odelleri genellikle çok daha karmaşıktır ve pratik yapmakla öğrenile­ bilir. Ancak omurilik modelleri temelde kalıtsal ve “değiştiıilem ez”dir. Serebellumun Asosiyasyon ile İlgili Görevi. Serebelium kas kontrolünün bütün düzeylerinde gö­ revlidir. Serebellum özellikle gerim refleksini artır­ mak için omurilik ile birlikte görev yapar. Kas kasıl­ ması sırasında beklenmedik ağır bir yükle karşılaş­

BÖLÜM 56 • Serebellum, Bazal Gangliyonlar ve Genel M o to r Kontrol

tığında, uzun bir gerim refleks sinyali serebelluma kadar iletilir ve omuriliğe tekrar geri dönerek gerim refleksinin yüke karşı direnme etkisini kolaylaştırır. Serebellum, beyin sapı düzeyinde vücudun postural hareketlerinin, özellikle dengenin gerektirdiği hareketlerin, sürekli, düzgün ve anormal osilasyonlara meydan vermeden yapılmasını sağlar. Beyin koıteksi düzeyinde ise, özellikle hareketin başlangıcında, güçlü ve hızlı kas kontıaksiyonun başlaması için ekstra motor güç sağlayan birçok yardımcı motor emirleri sağlar. Serebellum, hare­ keti istenilen noktada durdurmak için antagonist kasları tam zamanında ve uygun bir güçle uyarır. Ayrıca, serebellumun bu açma/kapama modelinin deneyimle öğıenilebildiğine dair yeterli fizyolojik delil de bulunmaktadır. Buna ek olarak, serebellum motor planlamanın diğer bir seviyesinde daha serebıal korteks ile bir­ likte görev yapar. Bir yöndeki hızlı bir hareketin, onu takip eden başka yöndeki hızlı bir harekete düzgün geçişi için gerekli olan kas kontıaksiyonlaıının önceden programlanmasına yardım eder. Bu görevi yapan nöral devre beyin koıteksinden sere­ bellumun geniş yan hem isferleıine geçer ve sonra koı tekse geri döner. Serebellum esas olarak hızlı hareketlerde görev yapar. Serebellum olmadan, yavaş ve hesaplanmış hareketler oluşabilir ancak amaca yönelik iyi kont­ rol edilen hızlı ve istemli hareketleri ve özellikle hızlı bir hareketten diğerine düzgün geçişi sağla­ mak kortikospinal sistem için zordur. Bazal Gangliyonlarm Asosiyasyon ile İlgili G ö­ revleri. Bazal gangliyonlarm motor kontrolde öne­ mi, serebellıımunkinden tam am en farklıdır. Bunla­ rın en önemli görevleri: (1) Hareketin bilinçaltı fakat öğrenilmiş m odelini yerine getirmede kortekse yar­ dım etmek ve (2 ) çok sayıda paralel ve ar dışık hare­ ket modellerinin planlanmasına yardım etmektir. Amaçlı bir işin başarıyla yapılması için, zillin bunla­ rın hepsini birlikte değerlendirmek zorundadır.

661

Alfabenin farklı harflerini yazma, topu elle fırlat­ ma, daktilo ile yazma v.b. motor model çeşitlerinin yapılması için bazal gangliyonlara gerek vardır. Ay­ rıca, bu modellerin yavaş veya hızlı yapılması, kü­ çük veya büyük yazılması gibi değişimlerin yapıl­ ması için de bazal gangliyonlara gerek vardır. Böylece, modellerin boyutları ve zam anlam ası kontrol edilir. Beynin düşünme sürecinde başlayan ve kişinin yüzüne vuran bir saldırgana verdiği ani m otor ce ­ vabın veya beklenm edik bir kucaklamaya karşı gösterilen ardışık cevabın planlanm ası gibi aktivitelerin genel sırasını hazırlayan serebral korteksbazal gangliyonlar devresi diğer bir üst kontrol dü­ zeyidir. Somatik duysal korteks, özellikle paıietal lobun orta ve posteıior kısımları, vücudun anlık spasyal koordinatlarının ve vücut kısımlarının fiziki çevre ile ilişkilerinin uzaysal koordinatlarının sürekli ola­ rak hesaplandığı alandır. Eğer iki parietal korteks­ ten birisi ciddi şekilde hasar görürse, kişi vücudu­ nun karşı tarafını ihmal eder, hatta karşı taraftaki objeleri de ihmal eder ve hareketler sadece vücu­ dun bilinçli olarak bilinen tarafının kullanılması şeklinde planlanır.

Bizi Hareket Geçiren Nedir? Bizi, hareketsizlikten bir dizi hareketleri yapar du­ ruma getiren nedir? Biz beynin motivasyon sistem ­ lerini öğrenmenin başlangıcındayız. Beyin, anteıiyor ve lateıal talamusun altında yer alan daha eski bir öze sahiptir. Bu öz hipotalamus, amigdaller, hipokampus, talamus ve hipotalam usun anterioriinde yer alan septal bölge ve hatta serebral korteks ve talamusun eski bölgelerini içerir. Bunlar beynin birçok motor ve diğer fonksiyonel aktiviteleıini motive etmek için birlikte görev yaparlar. Bu alan­ ların hepsine birden beynin lim bik sistemi denir. Bu sistem Bölüm 58’de ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

REFERANSLAR A bem eth y B : T h e B iophy sical Foundations o f

B roo ks V B , Th ach W T : C erebellar control o f

H uman M ovem ents. C ham paign, IL : Hu­

posture and movem ent. In: H andbook o f

m an K in etics, 1997.

Physiology S e c . 1, V ol. II. Bethesda:

Barinaga M : Stuttering co m es into focu s. .Sci­ en ce 1 7 0 :1 4 3 8 , 1995. B le ssin g W W : T h e Low er Brainstem and H o­

A m erican Phy siolog ical S o ciety , 19 8 1 , p 87 7 . B u n eo C A , Soechting J F , Flanders M : M uscle

C am bridge, U K : C am brid ge U niversity Press, 1997. Cow an N : A ttention and M em ory : A n Inte­ grated Fram ew ork. New Y o rk : O xford U ni­ versity Press, 1 9 9 5 . Do Sch u tter E , B o w e r JM : A n a ctiv e m em ­

m eostasis. New Y ork: O xford U niversity

activation patterns fo r reaching: the repre­

P ress, 1997.

sentation o f distance and time. N europhys­

II. Sim ulation o f synaptic responses. J N eu­

iol 7 1 :1 5 4 6 , 1994.

rophysiol 7 1 :4 0 1 , 1 9 9 4 .

B o ttje r S W , A rnold A P: D evelopm ental plas­ ticity in neural circuits fo r a learned behav­ ior. Annu R ev N eurosci 1 8 :3 8 5 , 19 9 5 . B rodal P: T h e C entral N ervous System . New Y o rk : O xford U niversity Press, 1998.

Burt A M : T ex tb o o k o f Neuroanatomy. P hila­ delphia: \VB Saunders C o, 1993. C annito M P , Y orkston K M , Beukelm an D R : N eurom otor S p eech Disorders. B altim ore:

B ro d a l P, B ja a lic JG : Salien t anatom ic features

Paul H. B rookes Publishing C o, 1998.

o f cortico-p o n to-cereb ellar pathway. Prog

C onn olly K J, Forssberg H: Neurophysiology

B rain R es 1 1 4 :2 2 7 , 1997. B ro o k s V B : T h e Neural B a sis o f M oto r C o n ­ trol. N ew Y o rk : O xford U niversity Press, 1986.

brane m odel o f the c ereb ella r purkinje ce ll:

de Zeeuw C l, S trata P , V oo gd J: T h e C ereb el­ lum: from Structure to C ontrol. Am sterdam : E lsev ier, 1997. E c k m iller R : Neural control o f pursuit eye m ovem ents. P hysiol R e v 6 7 :7 9 7 , 1987. Fetter M : Th ree-D im en sio n al K in em atics o f

and N europsychology o f M otor D evelop ­

E y e , H ead, and L im b M ovem ents. A m ster­

ment. London: M acK eith Press, 1997.

dam : H arw ood A cad em ic Publishers,

C ordo P, B e ll C C , Hemad S R : M otor Learning and Synaptic Plasticity in the C erebellum .

1997. Forssb erg H, H irsch feld H: M ovem ent D isor-

662

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

tiers in C hildren. Farm ington, C T : S . K arg c r Publishers In c, 1992. G arw icz M , E kerot C -F , Jorn tell H: O rganiza­ tional principles o f cereb ellar neuronal c ir­ cuitry. New s Physiol S c i 1 3:26, 1998. G eorgop o u los A P: Neural integration o f m ove­ m ent: ro le o f m otor cortex in reaching. F A S E B J 1 :2 8 4 9 , 1988. H arding EH, D eufel T : Inherited A taxias. New Y o rk : Raven Press, 1993. H ernip K , K uem erle B : T h e com partm entalization o f the cerebellu m . Annu R ev N eurosci 2 0 :6 1 , 1997. Ito M : B ra in and Mind. Am sterdam : Elsevier, 1997. Ja n k o v ic J , T o lo sa E : Parkinson’s D isease and M ovem ent Disorders. B altim ore: W illiam s & W ilkin s, 1993. Jo y n t R J: C lin ical Neurology: C lin ica l T ex t in F o u r L o o s e le a f V olu m es. Philadelphia: J B l.ip p in cott. (Annual updates) K e ife r J, H ouk J C : M otor function o f the cerebellorubrospinal system . Physiol R ev 7 4 : 5 0 9 , 1994. Kurlan R : Treatm ent o f M ovem ent Disorders. Philadelphia: J B l.ippincott, 1994.

L evy R , Hazrati LN , H crrero M T , et al: R eevaluation o f the functional anatom y o f the basal ganglia in normal and Parkinsonian states. N euroscien cc 7 6 :3 3 5 , 1997. M isulis K E : Essentials o f C lin ical N europhysi­ o logy. B oston: Butterw orth-H einem ann, 1997. M i zu no Y : Treatm ent o f Parkinson’s D isease. Farm ington, C T : S . K arger Publishers Inc, 1993. M ori H: M olecular B io lo g y o f A lzheim er’s D isease and A nim al M odels. New Y ork: E lsev ier, 1 9 98. Pitman V , M acK en zie K : R eflexolog y. C h el­ tenham , U K : S. Thornes Publishers, 1997. Poulton E C : Human manual control. In: Hand­ book o f Physiology. S e c . 1, V ol. II. B e thesda: A m erican P h ysiological S ociety, 1 9 8 1 , p 1337. Price R W , PerTy S W III: H IV , A ID S , and the B ra in . New Y o rk : R aven Press, 1994. R e illy T , A tkinson G , W aterhouse J: B io lo g i­ cal Rhythm s and E x ercise. New Y ork: O x ­ ford U niversity Press, 1996. R obinson D A : T h e windfalls o f technology in

the oculom o tor system . Invest O phthalm ol V is S c i 2 8 :1 9 1 2 , 1 9 87. Schm aham ann JD , Pand ya D N : T h e cereb rocereb cllar system . Int R e v N eurobiol 4 1 :3 1 , 1997. T h ier P, K am ath H -O : Parietal L o b e C ontribu­ tions to O rientation in 3D S p a ce. B erlin : Springer, 1997. Thom as P: Parkin son ’s d ise a se — pallidotom y the second tim e around. H arvard Health Lett Sep t: 4 , 1 9 96. T o m ie JA : C om puterized G ait A n alysis in the Rehabilitation o f C hildren with Cerebral Palsy and S p in a B ifid a. Edm onton: H eritage Foundation fo r M ed ical R esearch , 1997. Trou illas P, Fu xe K : S eroton in , the C ereb el­ lum, and A taxia. New Y o rk : R av en Press, 1993. V itek J L , et a l: P h y siolog ical properties and som atotopic organization o f the prim ate m otor thalam us. J N europhysiol 7 1 :1 4 9 8 , 1994. W einer W J : Em ergent and U rgent N eurology. Philadelphia: J B l.ip p in co tt, 1992.

Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Öğrenme ve Bellek

Sinir sistem in in en büyük bölü m ü n ü oluştur­ m asın a karşın b ey ne ait yapılardan serebral korte k sin m e k a n iz m a la rın a ilişkin b ild ik lerim iz ço k sınırlıdır. A ncak korteksin h aıab iy eti ya da çeşitli b ö lü m lerin in spesifik uyarım ı ile ortaya çıkan etkileri bilm ekteyiz. Bu bölü m d e kortikal işlevlere ilişkin b ilin en gerçekler tartışılacak, so n ra da zih in sel süreçler, bellek, duysal en fo r­ m asyon u n analizi ve ben zeri durum lardaki n o r­ m al m e k an izm aların tem el kuram ları kısaca tartışılacaktır.

SEREBRAL KORTEKSİN FİZYOLOJİK ANATOMİSİ Serebral korteksin işlevsel bölümü başlıca, serebrumuıı tüm kıvrımlarını örten 2-5 milimetre kalınlığında ince bir nöron tabakası içerir ve toplam yüzey alanı bir çeyrek metrekaredir. Tüm serebral kortekste 100 milyor dolayında nöron bulunur. Şekil 57-1, farklı tip nöronların oluşturduğu katman­ ları içine alan serebral korteksin tipik histolojik yapısı­ nı göstermektedir. Nöronların çoğu üç tip altında top­ lanır: 1) graniiler (satellit), 2) fuziform, ve 3) piramidal (tipik piramit biçimlerinden ötürü). Graniiler nöronlar genelde kısa aksonludur ve bu ne­ denle intrakortikal internöron işlevi görürler. Bazıları eksitatöıdür ve esas olarak eksitatör nörotransmitler olan glııtamat salgılarlar; diğerleri ise inhibitör olup başlıca inhibitör bir nörotransmitler olan gamaaminobutirik asit (GABA) salgılarlar. Duysal ve motor bölgeler arasın­ daki asosiyasyon alanlarında olduğu gibi korteksin duy­ sal alanlarında da granül hücrelerden bol miktarda bulu­ nur. Bu durum, duysal alanlara giren duysal sinyaller ile asosiyasyon alanlarındaki bilişsel (kognitif) analitik sin­ yallerin korteks içinde büyük ölçüde işlendiğini gösterir. Öte yandan, piram idal ve fuziform hücreler, korteksten çıkan liflerin hemen tamamına kaynak oluştu­ rurlar. Piramidal hücreler fuziform hücrelerden daha büyük ve daha çok sayıdadırlar. Bunlar medulla spinalise uzanan uzun ve büyük sinir liflerinin kaynağını oluştururlar. Ayrıca beynin ana bölümleri arasında seyreden büyük subkortikal asosiyasyon liflerinin ço­ ğu da başlangıçlarını bu hücrelerden alırlar. Şekil 57-1'in sağ tarafında sinir liflerinin korteksin değişik tabakalarındaki tipik düzenlenmesi görülmek­ tedir. Özellikle, korteksin komşu alanları arasında uza­ nan çok sayıdaki horizontal liflerve kortekse gelen ve­ ya korteksten beynin alt bölgelerine, korteksin uzak

alanlarına ya da medulla spinalise uzanan asosiyasyon demetler içindeki vertikal liflere dikkat ediniz. Serebral korteksteki spesifik tabakların ¡şevleri Bö­ lüm 47 ve 51’de kısaca tartışılmıştır. Tekrar hatırlatır­ sak, spesifik duysal liflerin çoğu korteksin IV. tabaka­ sında sonlanır. Korteksten çıkan liflerin çoğu V. ve VI. tabakadaki nöronlardan başlarlar. Beyin sapı ve omu­ riliğe giden lifler genelde V. tabakadan doğarlar. Talamusa giden çok büyük sayıdaki lifler VI. tabakadan çı­ kar. I., II. III. tabakalardaki lifler korteks içi bağlantı görevi yaparlar. Bunlardan özellikle II. ve III. tabaka­ daki lifler korteks içi bağlantı görevi yaparlar. Bunlar­ dan özellikle II. ve III. tabakadaki çok sayıda nöron komşu kortikal alanlar arasında kısa yatay bağlantıla­ rı sağlarlar. Serebral Korteks ile Talamus ve D iğer Aşağı M erkezler Arası Anatom ik ve İşlevsel Bağlantı­ lar. Serebral korteksteki tüm alanların, beynin da­ ha derindeki yapıları ile karşılıklı affarent ve effeıen t bağlantıları vardır. Serebral korteks ile tala­ mus arasındaki ilişkiler özellikle önem lidir. Kor­ teks ile birlikte talam us hasar gördüğünde ortaya çıkan işlev kaybı, korteksin tek başın a haıabiyetine göre çok daha ağırdır; çünkü h em en tüm kor­ tikal etkinlikler için talam us kökenli eksitasyon gereklidir. Şekil 5 7 -2 ’de talam usun spesifik bölüm leri ile bağlantılı olan serebral korteks alanları görül­ mektedir. Bu bağlantılar hem talam usdan kortek­ se doğru, hem de sonra tekrar korteksten talam u ­ sun aynı alanına doğru olmak üzere iki yönde e t­ kir. Ayrıca, talam ik bağlantılar kesildiğinde, ilgili kortikal alan işlevleri tam am en ortadan kalkar. Bu nedenle, korteks ile talam us yakın bağlantı içinde de çalışır ve gerek anatom ik gerekse işlev­ sel yönden tek bir birim olarak kabul edilebilir. Talamus ve korteks bazan tn lan ıokortikal sistem diye de anılır. Ayrıca, olfaktör sistem dışında tüm duysal organlardan başlayıp kortekse uzanan yol­ lar talam usdan geçer.

SPESİFİK KORTİKAL ALANLARIN İŞLEVLERİ Beyin cerrahı, nörolog ve nöı opatologların in san ­ lar üzerindeki çalışm aları, farklı kortikal alanların 663

664

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji Tamamlayıcı

I

motor sinerjiler

II

III

iv v<

ŞEKİL 57 ■ 3

Via

Nöroşiriirjik girişimler sırasında korteksin elektriksel uyarısı ve kortikal bölgeleri zedelenmiş hastaların nörolojik muayenele­ rinden elde edilmiş insan serebral korteksi işlevsel alanları (Penfıeld ve Rasmussen’den: The Serebral Corteks of Man a Cli­ nical Study of Localization of Function New York, Hafner Co, 1968.)

Vlb

ŞEKİL 57 - 1 Serebal korteksin yapısı, I, moleküler tabaka; II, dış granüler ta­ baka; III, piramidal hücre tabakası; IV, iç granüler tabaka; V, bü­ yük piramidal hücre tabakası ve VI, fuziform veya poliformik hücre tabakası. (Brodmann’dan alıntı ile Raııson ve Clark'tan; Anatomy o f the Nerveus System. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1959.)

birbirinden ayrı işlevleri olduğunu göstermiştir. Şekil 5 7 -3 ’de bilinci açık hastalarda korteksin elektriksel yolla uyarımı veya korteksin bir bölü ­ m ü çıkarılmış hastaların nörolojik m uayenesi so ­ nucu Penfıeld ve Rasm ussen tarafından hazırlan­ m ış bu işlevlerden bir kısm ını içeren bir harita görülm ektedir. Elektriksel yolla uyarılan hastalar bu uyarılma sırasında bazı düşüncelerin doğdu­ ğunu bildirm işler ve hatta sözcükler söylem iş ve­ ya uyarılm anın başka farklı belirtilerini göster­ mişlerdir. Bir çok değişik kaynaktan sağlanan bilgiler biraraya getirilerek Şekil 5 7 -4 ’deki gibi daha genel bir harita elde edilebilir. Bu şekil, daha önceki bö-

lüm leıde anlatılm ış olan som atik duyum, görm e ve işitmeye ilişkin prim er ve sekonder tem el alan ­ lar kadar korteksin prim er ve sekonder (prem otor ve tam am layıcı) ana m otor alanlarını da gös­ termektedir. Prim er m otor alanların, belirli kas h areketlerini oluşturm ak üzere özgül kaslarla doğrudan bağlantıları vardır. Prim er duysal alan ­ lar, peıifeıik duysal organlardan beyne iletilen görsel, işitsel veya som atik-özgül duyum ları algı­ lar. Öte yandan, sekonder alanlar, prim er alan la­ rın işlevlerinden anlam çıkarırlar. Örneğin, ta ­ m am layıcı ve prem otor alanlar, prim er m otor koı teks ve bazal gangliyonlarla birlikte işlev göre­ rek, m otor etkinliğin “kalıplarını” sağlarlar. Duy­ sal bölüm de ise, prim er alanlardan birkaç san ti­ m etre uzaklıkta yer alan sekonder alanlar, özgül duysal sinyallerden anlam lar çıkarır. Örneğin, ( 1 ) kişinin elindeki bir n esn en in biçim ve dokusunu, (2 ) renk, ışık şiddeti, çizgi ve açıların yönü, gör-

Primer motor

Primer somatik Sekonder somatik

Tamalayıcı ve Premoto

N. Dorsalis medialis

, 'Ş

Corpus geniculatum medialis

i

Sekonder görsel

N. Lateralis posterior

/X* y

' “Corpus / /geniculatuı ‘~"^£İ_Jaterale

ŞEKİL 57 - 2 Talamusun özgül bölümleri ile bağlanan serebral korteks alanları. (Elliott'dan değiştirilerek: Textbook of the Nerveous System. Philadelphia, J.B. Lippiııcott Company.)

Limbik Asosiyasyo Alanı

Primer görsel Primer İşitsel

Sekonder İşitsel

ŞEKİL 57 - 4 Serebral korteksin ana asosiyasyon alanlarının yerleşimi, primer ve sekonder motor ve duysal alanlara bitişik açık pembe renkte görülmektedir.

BÖLÜM 57 • Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Öğrenme ve Bellek

m enin diğer özelliklerinin yorum lanm ası; ve (3) ses tonlarının anlam ının ve dizilim inin yorum ­ lanm ası bu alanların işlevleri arasındadır.

Asosiyasyon Alanları Şekil 57-4 ayrıca, prim er ve sekonder m o to r ve duysal alanlar klasik sınıflandırm asına uym ayan bazı büyük serebral korteks alanlarını da göster­ m ektedir. Bunlara asosiyasyon alanları denir. Çünkü bu alanlar, h em subkortikal yapılardan h em de m o to r ve duysal korteksin birçok bö lg e­ sind en sinyaller alır ve bunları çözüm ler. Ancak, asosiyasyon alanlarının kendi içinde de u zm an ­ laşm a söz konusudur. En önem li asosiyasyon alanları, 1 ) parieto-oksipitotem poral asosiyasyon alanı, 2) prefrontal asosiyasyon alanı, 3) lim bik asosiyasyon alanıdır. B unları işlevleri aşağıda açıklanm ıştır. Parieto-O ksipitotem poral Asosiyasyon Alanı. Bu asosiyasyon alanı, önden som atoduysal kor­ teks, arkadan görsel korteks ve dıştan işitsel kor­ teks ile sınırlanm ış olan geniş bir kortikal yapıdır ve talim in edilebileceği gibi, çevresindeki tüm duysal alanlardan gelen sinyallere yüksek düzey­ de yorum sal anlam lar sağlar. Ayrıca, parieto-ok­ sipitotem poral asosiyasyon alanın da, (Şekil 575 ’te görüldüğü gibi) kendi işlevsel alt alanları bu ­ lunm aktadır. 1. Vücudun Uzamsal (Spasyal) Koordinatlarının Çözümlenmesi (Analazi). Posteriyor parietal kor­

teksten, superiyor oksipital kortekse uzanan bir alan, gövdenin çevresinin olduğu kadar tüm bölüm ­ lerinin yersel koordinatlarının sürekli çözümlenme­ sini sağlar Bu alan eş zamanlı olarak posteriyor ok-

sipital korteksten görsel, anteriyor parietal korteks­ ten somatik bilgiler alarak koordinatları belirler. Beynin bu bilgiye niçin gereksinimi olduğuna gelince, gövde hareketlerinin denetim i için beyin sürekli, olaaık gövdenin her bir bölüm ün konu­ munu ve bunların çevreleri ile ilişkisini bilm ek du­ rumundadır. Ayrıca, kendisine ulaşan som atoduy­ sal sinyalleri çözüm lem ek için de bu bilgiye gerek­ sinimi vardır. Gerçekte de, önceki Bölüm Şekil 5613’de olduğu gibi, beynin bu alanını yitilm iş bir ki­ şi gövdesinin bir de zıt tarafı bulunduğu gerçeğini kabul etm e yeteneğini de yitirir. Sonuç olarak, ge­ rek duysal deneyimleri algılamak, gerekse istemli hareketlerin tasarım ı için zıt tarafının varlığını dü­ şünemez. 2. Dil Kavrama Alanı. Wernicke alanı denen ana

dil kavram a alanı, tem poral lob superiyor girusııııun posteriyor bölüm ündeki prim er işitsel kortek­ sin arkasında yer alır. Bu alan, ilerideki bölü m ler­ de daha ayrıntılı olarak tartışılm ıştır. Burası, yük­ sek entelektüel işlevler için tüm beyindeki en önem li bölgedir. Çünkü h em en tü m entelektüel işlevler dil yeteneklerine dayanır. 3. Görsel Dilin Ön İşlem Alanı (Okuma). Dil kavra­

ma alanının arkasında ve önemli bölümü oksipital lobun angider girus bölgesinde yer alan bir görsel asosiyasyon alanı bulunur. Burası, bir sayfadan oku­ nan sözcüklerle görsel bilginin Wernicke alanına ta­ şınmasını sağlar. Bu anguler girus alanı, görsel algı­ lanan sözcüklerin anlamlandırılması için gereklidir. Bu alanın yokluğunda, kişi işitme yolu ile dili kavra­ yabilir; ancak okuma yolu ile kavrayamaz. 4. Nesneleri Adlandırma Alanı. Anteriyor oksi­

pital lob ve posteriyor tem poral lobıın en dış b ö ­ lüm lerinde nesneleri adlan dırm a alan ı bulunur. Adlar, daha ziyade işitsel girdiler yoluyla, fiziksel

Motor Somatik duysal (armaşık hareketlerin planlanması ve düşüncelerin olgunlaştırılması

Sözcük lOluşumuJ işitme

Davranış

Gövde ve çevrenin yersel koordinatları

Dli Kavrama Zeka

Sözcüklerin görsel işlemlenmesi

Duygular Ş E K İL 57 - 5 Serebral korteksteki özgül işlevsel alanların haritası. Özellikle tüm insanların % 95’inde sol yarı kürede yer alan dil kavrama ve üretimden sorumlu Wer­ nicke ve Broca alanları görülmektedir.

665

Motivasyon

Llmblk Asosiyasyon Alanı

Nesnelerin adlandırılması

Wernicke Alanı

Görme

666

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

özellikler ise görsel girdiler yoluyla öğrenilir. B u ­ na karşılık, adlar ise “adlar” alanının hem en üze­ rinde yer alan W ernicke alanının işlevleri olan di­ li kavram a ve zeka için esastır. Prefrontal Asosiyasyon Alanı. Bölüm 5 6 ’da prefontal asosiyasyon alanının hareketlerin karm a­ şık kalıbını ve sırasını tasarlam ak üzere m otor koıteks ile yakın ilişki içinde işlev gördüğünü öğ­ renm iştik. Bu işleve yardım için, prefrontal asosi­ yasyon alanı, kendisi ile parieto-oksipitotem poıal asosiyasyon alanını birleştiren geniş bir subkortikal lif dem etinden güçlü girdüer alır. Bu d e­ m et aracılığı ile prefrontal korteks, özellikle h are­ k etlerin tasarım ı için gerekli olan gövdenin uzam sal koordinatlarına ilişkin ön çözüm lem e­ den geçm iş bilgileri alır. Prefrontal alandan m o ­ tor denetim sistem lerine uzanan çıktının büyük bölüm ü, bazal gangliyonlar ile talam us arasında­ ki feed back devresinin kaudal bölüm ünden ge­ çer. Bu bölge hareket başlangıcının seri ve paralel m otor tasarım ından sorumludur. Prefrontal asosiyasyon alanı, ayrıca, zihindeki uzun süreli düşünce süreçleri için de gereklidir. Bu, olasılıkla, prefrontal koı teksin m otor aktiviteleri tasarlam a yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Yani, bu alanın, yaygın olarak beyin alanlardan kaynaklanan m otor dışı bilgileri işleyebilm e ve böylece m otor d üşüncenin yanısıra diğer düşün­ ce sü reçlerini de yerine getirebilm e yeteneğinde olm ası olasıdır. G erçekte de, prefrontal asosiyas­ yon alanı, çoğu zam an, düşüncelerin işlenmesi ve olgunlaştırılması için önem li bir yapı olarak ta ­ n ım lan m aktad ır. Ayrıca h er yeni d ü şü n cen in beyne girm esi sırasında analizi için gerekli olan "işlek bellek” in oluşturulm asında rolü olduğu söylenm ektedir. Broca Alanı. Frontal korteksin Broca alanı adı ve­ rilen özel bölgesi, sözel bilgi için nöral devreyi sağlar. Şekil 5 7 -5 ’de görüldüğü gibi, bu alanın bir bölüm ü lateral prefrontal korteksin arkasında, bir bölüm ü de prem otor alandadır. Tek sözcüklerin hatta kısa cüm leciklerin ifadesi için tasarım ve m otor kalıpların oluşturulduğu ve yürütüldüğü yerdir. Bu alan aynı zam anda, daha sonraki b ö ­ lüm de ayrıntılı olarak anlatılacak olan ve tem p o­ ral asosiyasyon korteksinde yer alan W ernicke dil kavram a merkezi ile yakın ilişki içinde çalışır.

davranış, duygular ve motivasyon ile ilgilidir. B ö ­ lüm 5 8 ’de lim bik korteksin, beynin orta bazal böl­ gelerindeki karm aşık sinirsel yapılardan oluşan ve lim bik sistem adı verilen çok daha geniş bir siste­ me ait bir bölüm olduğu öğrenilecektir. Limbik sistem beynin diğer alanlarını harekete geçiren duysal dürtülerin çoğunu ve hatta kendi kendini öğrenm e-tam m a m otivasyonunu sağlar.

Yüzlerin Tanınmasını Sağlayan Alan İlginç bir beyin anom alisi olan prozofeııozi yüzle­ ri tanım a yetisinin eksikliğidir. Bu durum, Şekil 5 7 -6 ’da görüldüğü gibi her iki oksipital lobun alt yüzeylerinin iç tarafı ve tem poral lobların m edioventıal yüzeylerindeki yaygın harabiyet sonucu ortaya çıkar. İlginç olarak, yüz tanım a alanlarının kaybı diğer beyin işlevlerinde çok hafif aksaklıkla­ ra yol açar. Yüz tanım a gibi basit bir görev için serebral koı tekste bu denli geniş bir alanın ayrılmış olm a­ sı hayret vericidir. Ancak, günlük işlerim izin ç o ­ ğunun diğer insanlarla ilişkileri içerdiğini an ım ­ sarsak, bu entellektüel işlevin ne kadar önem li ol­ duğu anlaşılabilir. Bu alanın oksipital bölüm ü görsel koı tekse b iti­ şiktir, tem poral bölüm ü ise Bölüm 5 8 ’de görüle­ ceği gibi duygular, beyin uyarımı ve çevresel e t­ kenlere yanıt olarak doğan davranışların d en eti­ m inden sorum lu olan lim bik sistem le ilişkilidir.

Superiyor Temporal Lobun Arka Bölümünün Yorumsal İşlevi-”Wericke Alanı” (Genel Yorum Alanı) Şekil 5 7 -7 ’de görüldüğü gibi, som atik, görsel ve işitsel asosiyasyon alanları superiyor tem poral

Yüz

(Son zamanlarda ortaya konulan ilginç bir buluşa gö­ re, kişi yeni bir dil öğrendiğinde, yeni dilin beyinde de­ polandığı alan, ilk dilin depolandığı alandan alınarak oluşturulur. Eğer iki dil aynı anda öğreniliyorsa, her ikisi de beynin aynı alanında depolanır.) Limbik Asosiyasyon Alanı. Şekil 57-4 lim bik aso­ siyasyon alanı adı verilen bir diğer asosiyasyon alanını gösterm ektedir. Bu alan, temporal lobun ön kutbu, frontal lobun ön bülüm ü ve serebral hem isferiıı mediyal yüzeyindeki singulat girusda bulunur. Şekil 5 7 -5 ’de gösterildiği gibi öncelikle

Ş E K İL 57 - 6 Yüz tanıma alanları, beynin alt yüzeyinde, oksipital ve temporal lobların iç tarafındadır. (Gesclnvind’den: Sci. Am., 241:180, 1979, © 1979 tüm haklan Scientific American, Inc.a aittir.)

BÖLÜM 57 • Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Öğrenme ve Bellek

Wernicke alanı Duygusal deneyimlerin yorumlandığı genel mekanizmayı oluş­ turan somatik işitsel ve görsel asosiyasyon alanların düzenlen­ mesi. Bunların tümü aynı zamanda temporal lobun arka-üst bölümünde yer alan Wernicke alanına da girdi sağlar. Frontal lobda yer alan prefoııtal alan ve Broca konuşma alanına da dik­ kat ediniz.

lo bu n arka bölüm ünde biraraya gelirler. Burası tem poral parietal ve oksipital lobların birleşm e noktasıdır. Farklı duysal yorum alanlarının b u ­ luştuğu bu alan özellikle beynin baskm yanında çok gelişmiştir. Bu alan, sağ elini kullananların çoğunda sol hem isferdedir ve zeka adını verdiği­ m iz yüksek düzey beyin işlevlerindeki başlıca ro ­ lü oynar. Bu bölgeye, önem ini vurgulamak üzere değişik adlar verilm iştir: genel yorum sal alan, ta­

nım a (gııostik) alanı, bilgi alanı, tersiyer asosi­ yasyon alanı ve benzeri. Bu alan, entelektüel sü ­ reçlerdeki özel önem ini ilk tanım layan nörolog W ernicke’nin anısına Wernicke alanı adı ile b ilin ­ m ektedir. W ernicke alanının ciddi harabiyeti sonucunda kişi kusursuz işitebilir ve hatta tek tek sözcükleri tan ım lay ab ilir an cak bu sözcü kleri bü tü n ve m antıklı düşünceler biçim inde düzenleyem ez. Benzer şekilde, kişi yazılı bir sayfadaki sözcükleri okuyabilir, ancak aktarılm ak istenen düşünceyi anlayam az. Bilinci açık kişide W ernicke alanının elektriksel yolla uyarılm ası zam an zam an oldukça karm aşık d üşünceler oluşturur. Bu durum özellikle, uyarıcı elektrod, talam ustaki ilgili bağlantı alanlarına yaklaşacak kadar derine yerleştirildiği zam an gö­ rülür. Bu düşünceler arasında, çocukluk d önem i­ ne ilişkin karm aşık görsel sahneler, özgül müzikal bir parça gibi işitsel halusinasyonlar, hatta belli bir kim seye ait konuşm alar bulunabilir. Böylece, bellek kalıplarının çoğu başka yerlerde depolan­ m ış olsa bile, W ernicke alanı uyarıldığında, bir­ den fazla duysal m odalite içeren karm aşık bellek kalıplarının ön plana çıkabileceğine inanılm akta­ dır. Bu görüş, değişik duysal deneyim lerin karm a­ şık anlam ları ile yorum lanm asında W ernicke ala­ nının önem i ile uyumludur. A ngüler Girus-Görsel Bilginin Yorumlanması. Angüler girus, posteriyor parietal lobun en alt b ö ­ lümüdür. W ernicke alanının hem en arkasında

667

uzanır ve oksipital lobun görsel alanları ile de ar­ kadan birleşir. Tem poral lobdaki W ernicke alanı sağlam iken, bu bölge harap edildiğinde, kişi işit­ sel deneyimleri her zam anki gibi yorum layabilir, ancak görsel korteksten W ernicke alanına görsel belleğin aktarılm ası engellenm iştir. Bu nedenle, kişi sözcükleri görebilir ve hatta bu nların sözcük olduklarını bilebilir, ancak anlam larını yorum layamaz. Bu durum a dislekzi veya kelim e körlüğü denir. Beynin çoğu entelektüel işlevi için W ernicke alanının ne kadar önem li olduğunu tekrar vurgu­ layalım . Erişkinde bu alan ın kaybı, genellikle öm ür boyu dem ansiyal bir yaşam a yol açar.

Baskın Hemisfer Kavramı Konuşma ve m otor denetim alanlarının işlevleri ile birlikte, W ernicke alanı ve angüler girusun ge­ nel yorumsal işlevleri genellikle bir serebral yarı­ kürede diğerine göre daha iyi gelişmiştir. Bu n e ­ denle, bu hem isfere baskın hem isfer denir ve in ­ sanların yaklaşık % 95’inde sol hem isfer b ask ın ­ dır. Yeni doğanların yarısından çoğunda W ernicke alanı olacak; korteks alanı doğum da bile sol hemisferde sağ hem isferde olduğundan %50 ora­ nında daha geniştir. Böylece, beynin sol tarafının sağ tarafına göre neden baskın olduğu kolaylıkla anlaşılabilir. Ancak, eğer erken çocukluk d ö n e­ minde herhangi bir nedenle sol taraf alanı hasar görür ya da çıkarılırsa karşı taraf baskm özellikle­ rin tüm ünü geliştirebilir. Hemisferlerden birinin diğeri üzerinde baskm olm a yeteneğini açıklayabilen teorilerden biri şu ­ dur: "Zihin” dikkatini belli bir anda başlıca tek bir düşünceye yöneltir gibi görünm ektedir. D oğum ­ da sol arka tem poral lob sağdakinden genellikle daha geniş olduğundan, olasılıkla sol taraf sağ taraftan daha çok kullanılm aya başlanır. Bu a n ­ dan itibaren insan dikkatini bu daha çok gelişm iş bölgeye yönlendirm e eğilim inde olacağınd an, gelişm esi önce başlayan h em isferd e öğrenm e h ı­ zı artarken diğerinde düşük düzeyde kalır. B ö yle­ ce sol hem isfer, norm al olarak sağ hem isfere b a s­ kın olur. insanların yaklaşık yüzde 9 5 ’inde sol tem poral lob ve angüler girus baskındır, kalan yüzde 5 ’inde ise baskınlık ya her iki hem isferde eşzam anlı o la­ rak gelişir ya da nadiren sadece sağ tarafta ileri derecede gelişir. Bu bölümde daha sonra anlatılacağı gibi, ara frontal lobun yan tarafında yer alan prem otor ko­ nuşm a (dil) alanı da (Broca alanı) h em en daim a sol tarafta baskındır. Konuşm a alanı, larinks kas­ larını, solunum kaslarını ve ağız kaslarını aynı a n ­ da uyararak kelime yapm ayı sağlar. insanların onda dokuzunda elleri kontrol eden m otor alanlar da sol tarafta baskındır. Böylece in ­ sanların çoğu sağ ellidir. Temporal lobun ve angüler lob u n yorum lam a ile ilgili alanları ile m otor alanların çoğu genellik­ le sadece sol hem isferde ileri d ereced e gelişm iş

668

UNITE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

olm aların a karşın, her iki hem isferden de duysal bilgiler alırlar ve her iki hem isferdeki m otor aktiviteyi kontrol etm e yeteneğine sahiptirler. Bu am açla, bu alanlar hem isferler arası haberleşm e için corpu s colUısıım 'un lif sistem lerini kullanır­ lar. Karşıdan karşıya geçen liflerle organize ol­ m uş bir bütün olan bu sistem , beynin iki tarafı­ nın işlevlerinin çelişm esini önler. Aksi halde, iki h em isfer arasında yer alabilecek zıtlaşm a gerek düşüncelerde gerekse m otor yanıtlarda kargaşa­ ya yol açardı.

Wernicke Alanının işlevinde ve Entellektüel işlevlerde Dilin (Konuşmanın) Rolü D uysal deneyim lerim izin büyük bir bölüm ü, b el­ lek alanlarına saklanm adan ve diğer entellektüel am açlar için kullanılm adan önce dildeki eşdeğer­ leri olan kavramlara dönüştürülürler. Örneğin, bir kitap okurken basılı sözcüklerin görsel b içim ­ lerini değil dildeki anlam larını ve uyandırdıkları düşünceleri belleğimizde saklarız. Baskın sol hem isferde dilin yorum una ayrılmış duysal alan W ernicke alanıdır ve bu alan, hem p ıim er işitsel alanla hem de tem poral lobdaki sekonder işitsel alanlarla sıkı ilişki içindedir. Bunun nedeni, belki de dilin önce işiterek öğrenilmelidir. Yaşam ın sonraki evresinde dilin okuma ile kaza­ nılan algısı geliştikçe olasılıkla görsel m esajlar, angüler girus ve görsel asosiyasyon alanlarından biri üzerinden baskın tem poral lobda gelişmiş olan dil yorum u ile ilgili W ernicke alanına yön ­ lendirilm ektedir.

Baskın Olmayan Hemisferde Parietooksipitotemporal Korteksin İşlevleri Yetişkin bir insanın baskın hem isferindeki W er­ nicke alanı harap edildiğinde, norm al olarak dille ilgili h em en tüm entellektüel işlevlerini veya b u n ­ ları düzenlem e yeteneğini, okum a yeteneğini, m atem atiksel işlem yapm a ve hatta m antıksal problem çözm e gibi sözel sem bolizm e dayanan yeteneklerini yitirir. Ancak, karşı hem isferin tem ­ poral lobundan ve angüler girus alanlarından kaynaklanan yorum yapabilm e ile ilgili diğer bir çok yetenekler kalır. Baskın olm ayan hem isferi hasar görm üş hastalar üzerinde yapılan psikolo­ jik çalışm alar, bu hem isferin özellikle müzik algı­ lam a ve yorum lam a, sözel olm ayan görsel d ene­ yim ler (özellikle görsel desenler), kişi ile çevresi arasındaki uzamsal ilişkiler, "vücut dilini” an la­ ma, insan sesindeki nüansları ayııdetm e ve elle­ rin kullanım ı ile ilgili som atik deneyim ler için önem li olduğuna işaret etmektedir. Görüldüğü gibi, "baskın” hem isfer denildiğinde bunun dil ve sözel sem bolizm le ilgili entellektüel işlevler için geçerli olduğu anlaşılmalıdır. Baskın olm adığı kabul edilen diğer hem isfer ise, gerçek­ te başka tip entellektüel işlevlerde baskındır.

Prefrontal Asosiyasyon Alanının Yüksek Entellektüel İşlevleri Yıllardan beri, insandaki üstün zekanın yerinin prefrontal koıteks olduğu öğretilm iştir, çünkü maymun beyni ile insan beyni arasındaki başlıca faik insanda prefrontal alanların çok daha geniş olmasıdır. Oysa, prefrontal korteksin yüksek en ­ tellektüel işlevler açısından beynin diğer bölgele­ rinden daha fazla önem taşıdığını gösterm eye yö­ nelik çabalar başarılı olam am ıştır. Nitekim, bas­ kın hem isferde posteıiyor superiyor tem poral lobdaki konuşulanı anlam a alanının (Wernicke alanı) ve bitişiğindeki angüler girus bölgesinin h a ­ rap edilm esinin zekaya verdiği zarar, prefrontal bölgelerin tahribinden doğan zarardan çok daha fazladır. Ancak yine de, prefrontal alanlar, kısm en belirsiz de olsa kendilerine özgü önem li entellek­ tüel işlevlere sahiptirler. Bunları tanım lam anın en iyi yolu prefrontal alanları işlevsiz kalmış hastala­ rın sergilediği davranışları gözden geçirmektir. Bundan yıllar önce, psikiyatrik hastaları tedavi et­ mede kullanılan modern ilaçlar henüz yok iken, prefrontal alanları beynin diğer alanlarına bağlayan liflerin prefrontal lobotorni adı verilen bir yöntemle kesilmesinin bazı hastalan psikotik depresyondan kurtardığı görülmüştü. Bu işlem, kafatasının her iki tarafının lateral ve frontal bölgelerinde açılan küçük deliklerden, künt ve ince bir bıçak sokularak beynin yukarıdan aşağıya doğru kesilmesi şeklinde uygula­ nıyordu. Bu hastalar üzerinde daha sonra yapılan değerlendirmeler, hastalarda aşağıdaki zihinsel de­ ğişikliklerin bulunduğunu göstermiştir: 1. Hastalar karmaşık problem çözm e y eten ek ­ lerini yitirmişlerdi. 2. Belirli hedeflere ulaşm ak için gerekli görev sı­ ralam asını yapam am ışlardı. 3. Aynı anda birden fazla görevi paralel biçim de yürütmeyi öğrenem em işler. 4. Saldırganlıkları bazan aşırı şekilde azalm ıştı. Bazen hırslarını tüm ü ile yitirm işlerdi. 5. Ahlaki değerlerini kaybetm elerine bağlı ola­ rak cinsellik ve dışkılama davranışları ile ilgili k o ­ nularda çekingenliklerinin azalm ası ile birlikte sosyal yaşamlarındaki olaylara tepkileri, içinde bulundukları durumla uyumsuzdu. 6 . Konuşulanı anlayabilm elerine ve söylen en le­ ri kavıayabilm elerine karşın uzun bir düşünce zincirini sürdüıemediler. Ruh halleri ani olarak sevecenlikten kızgınlığa, coşkudan deliliğe doğru değişmekteydi. 7. Yaşamları süresince alıştıkları m otor işlevle­ rin çoğunu becerebildikleri halde, bunları yapar­ ken amaçsızdılar. Yukarıdaki gözlem lerin ışığında şim di prefron­ tal asosiyasyon alan ların ın işlevleri hakkında kapsamlı bir tablo oluşturulabilir. Saldırganlığın ve Uygunsuz Sosyal Davranışla­ rın Azalması. Bu iki özellik olasılıkla frontal lo b ­ ların beynin alt kısm ındaki ventral bölüm lerinin kaybından kaynaklanmaktadır. D aha ö n ce açık­ landığı ve Şekil 57-4 ile Şekil 5 7 -5 ’de gösterildiği

BÖLÜM 57 • Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Öğrenme ve Bellek

gibi bu alan prefrontal korteksten ziyade lim bik asosiyasyon korteksinin bir parçası sayılır. Bu lim bik alan, Bölüm 5 8 ’de ayrıntılı olarak anlatıla­ cağı gibi, davranışın kontrolünde yardımcıdır. Amaca Yönelem eme ve Düşünce Zincirini Sürdürem eme. Bu bölüm ün başlarında anlatıldığı gibi, prefrontal asosiyasyon alanları beynin geniş bir bölüm ünde var olan bilgilerden yararlanarak bunları am aca ulaşmak ve daha derin düşünce kalıpları oluşturm ak am acı ile kullanm a yeteneği­ ne sahiptir. Bu amaçlar, m otor eylemlere yönelik ise, bilgiler bunun için kullanılır. Motor eyleme yönelik değilse, bu düşünce süreçleri entellektüel çözüm lem e am acı için kullanılırlar. F ıontal kor­ teksten yoksun insanlar hala düşünebildikleri h al­ de, birkaç saniye ya da en fazla bir dakika gibi bir süreyi aşan mantıklı ve derli toplu bir düşünce zincirini hem en hem en hiç sürdüremezler. Bunun sonuçlarından biri şudur: Prefrontal koı teksi n or­ mal işlev gören kişiler, dikkat dağıtıcı etkenler ol­ sun olm asın düşüncelerindeki hedefe ulaşabil­ dikleri halde, bu korteksten yoksun olanlar kolay­ lıkla düşüncelerinin merkezini oluşturan temanın

dışına saparlar.

669

İL E T İŞ İM D E B E Y N İN İŞ L E V İ-K O N U Ş M Â » N IN G İR D İLE R İ VE Ç IK TILA R I İnsanlarla daha aşağı türden hayvanlar arasındaki en önemli farklardan biri, insanların birbiriyle iletişim kurabil­ melerindeki kolaylıktır. Ayrıca, nörolojik testlerle bir kişinin başkaları ile iletişim kurma yeteneği kolaylıkla saptanabildiğinden, iletişimle ilgili motor ve duyu sistemlerini diğer koıtikal işlevlerle ilgili bölgelerden daha iyi biliyoruz. Bu nedenle, Şekil 57-8’deki sinirsel yollarm anatomik haritala­ rından yararlanarak korteksin iletişimdeki işlevini gözden geçireceğiz. Böylece, duysal analiz ve motor kontrol ilkele­ rinin iletişimde nasıl uygulandığı kolayca anlaşılacaktır. İletişim iki yönden ele alınabilir: Bunlardan ilki, ku­ lakları ve gözleri ilgilendiren duysal yö/n7dür (konuş­ manın girdileri), diğeri ise, vokalizasyon ve kontrolü ile ilgili motoryöııi'ıdür (konuşmanın çıktıları).

İletişimin Duysal Yönü Bu bölümün başlarında korteksin işitsel ve görsel aso­ siyasyon alanlarının harap edilmesinin konuşulan ve­ ya yazılan kelimeleri anlama yeteneğinin kaybı ile so­ nuçlanabileceğini belirtmiştik. Bu etkilere sırası ile işitsel algı afazisi ve görsel algı afazisi veya daha sık kullanılan terimlerle kelime sağırlığı ve kelime körlüğü (disleksi) denir. W ern icke A fazisi ve G lo b a l A fa z isi. Bazı kişiler ko­

Düşüncenin Şekillendirilmesi, Öngörü ye Pref­ rontal Alanların Yüksek Entellektüel İşlevleri Gerçekleştirmesi - "İşlek Bellek" Kavramı. Psiko­ loglar ve nörologlar tarafından prefrontal alanlara atfedilen bir diğer işlev de, düşüncenin şekillendirilmesidiı: Basitçe bunun anlamı, birçok kaynaktan edinilmiş farklı bilgilerden oluşturulan farklı dü­ şüncelerin derinlik ve soyutluk açısından zenginleştirilmesidir. Prefrontal lobektom i uygulanmış aşağı türden hayvanlar üzerinde yapılan psikolojik testlere göre, bu hayvanlar kendilerine arka arkaya verilen bilgileri geçici bir bellekte saklayarak bile iz­ leyemezler zira, sanıldığına göre dikkatleri o kadar kolaylıkla dağılır ki belleğe aktarmak için yetecek bir süre bile düşüncelerini akılda tutamazlar. Prefrontal alanların birçok bilgi parçasını aynı anda izleyip, daha sonra bunlardan düşünceler oluşturm ak için gerektikçe bu bilgileri hatırlaya­ bilm e yeteneğine “işlek bellek” denir. Bu kavram, beynin yüksek zekaya atfettiğim iz birçok işlevini gayet iyi açıklayabilir. Gerçekten bu konuda yapı­ lan çalışmalar, prefrontal alanların, farklı tipten geçici belleklerin saklandığı bölgelere ayrılabile­ ceğini göstermiştir. Bu geçici belleklerden biri bir nesnenin veya onun bir parçasının şekli ve yapısı hakkındaki bilgileri, bir diğeri hareketi lıakkındaki bilgileri saklar. Biz geçici bellekteki tüm bilgi par­ çalarını birleştirerek ( 1 ) düşüncelerim izi şekilleııdiıebilir, (2) gelecek için plan yapabilir, (3) duysal uyaranlara karşılık olarak vereceğim iz yanıtları al­ dığımız bilgileri tartarak en uygun zam ana eıteleybilir, (4) m otor eylem lerim izin sonuçlarını da­ ha onları gerçekleştirm eden önce tahm in edebilir, (5) karmaşık m atem atiksel, hukuki veya felsefi problem leri çözebilir, (6 ) nadir hastalıklara tanı koyarken tüm bilgi kanallarımız arasında bağlan­ tılar kurabilir ve (7) davranışlarımızı ahlaki ölçüler içinde kontrol edebiliriz.

nuşulanları veya yazılı kelimeleri anlayabilirler, ancak ifade edilen düşünceyi yorumlayamazlar. Bu durıım, çoğu zaman baskm hemisferin sııperiyor temporal girusunuıı arka kısmındaki Wernicke alanının hasarın­ dan veya tahribinden kaynaklanır. Bu nedenle, bu tip afaziye Wernicke afazisi denir. Wernicke alanındaki lezyonun (1) arkaya doğru an­ güler girusa kadar, (2 ) aşağıya doğru temporal lobun alt kısımlarına kadar ve (3) yukarıya doğru Slyvius ya­ rığının üst sınırına kadar uzanması halinde bu kişinin konuşulanı anlama veya iletişimden tümü ile yoksun olması olasılığı vardır ve buna global afazi adı verilir.

İletişimin M otor Yönü Konuşma sürecinin başlıca iki zihinsel evresi vardır: ( 1 ) ifade edilecek düşüncelerin zihinde oluşturulması ve kelimelerin seçilmesi ve daha sonra (2 ) seslendir­ menin motor kontrolü ve gerçekleştirilmesi. Düşüncelerin oluşturulması ve hatta kelimelerin çoğu­ nun seçimi, beynin duysal asosiyasyon alanlarının işlevi­ dir. Bunda en önemli rol oynayan beyin alanı, yine superiyor temporal ginısun arka kısmındaki Wernicke alanıdır. Bu nedenle, Wernicke afazisi veya global afazisi olan bir kişi anlatmak istediği düşünceleri formüle edemez. Veya eğer lezyoıı hafif ise, kişi düşüncelerini formüle edebilir ancak ifade etmekte kullanacağı kelimeleri uygun bir sıra içinde bir araya getiremez. Kişi çoğu zaman kelimeleri akıcı bir biçimde söyleyebilmekle birlikte sıralarını şaşırır. Broca A lanın ın K a y b ı M o to r A fa z iy e Yol A çar. Bazan

kişi ne söylemek istediğine karar verebilir ve bunu seslendirebiİir, ancak bu seslerle kelimeler oluşturmak yerine anlamsız sesler çıkarır. Motor afazi adı verilen bu durum Şekil 57-5’de ve 57-8’de gösterildiği gibi, kor­ teksin prefrontal ve premotor fasiyal bölgesinde -in­ sanların yaklaşık yüzde 95'inde sol hemisferde- yer alan Broca konuşma alanının hasarından kaynaklanır. Bu da, lariııksin, dudakların, ağzın, solunum sistemi­ nin ve konuşmada rol alan diğer yardımcı kasların kontrolü için ustaca motor kalıpların hep bu alandan başlatıldığını göstermektedir. A rtik ü la syo n . Son olarak, konuşmadaki vurgulardan,

zamanlamadan ve söz dizisindeki ani ses şiddeti deği-

670

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

İŞİTİLEN BİR KELİMEYİ SÖYLEME Motor korteks Fasciculus arcuatus

Broca alanı Wernicke alanı Primer İşitsel alan

YAZILI BİR KELİMEYİ OKUYUP SÖYLEME

Motor korteks

ŞEKİL 57 - 8 İşitilen bir kelimeyi algı­ lamak ve sonra aynı ke­ limeyi söylemek için be­ yinde kullanılan yollar (üstte) ve yazLİı bir keli­ menin okuyarak algıla­ nıp söylenmesinde kul­ lanılan yollar (altta). (Geschwind: Sei. Amer., 241.180, 1979 (Scientific American Inc’den alın­ mıştır. Tüm hakları sak­ lıdır.)

Broca

görsel Angüler glms Wernicke alanı

şiklikleıinden sorumlu olan, ağız, dil, larinks ve ses tel­ lerinin kas hareketlerinden söz edebilir ki buna artikiilasyon denir. Motor korteksin fasiycıl ve laringeal bölge­ leri bu kasları uyarır. Serebellum, bazal gangliyoıılar ve

duysal korteks Bölüm 55 ve 56’da açıklanan bazal gang liyon ve serebellumun feedback mekanizmalarını kul lanarakbu kasların kasılma sırasını ve kasılma şiddeti­ ni kontrol ederler. Bu bölgelerden herhangi birinin tah

BÖLÜM 57 • Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Öğrenme ve Bellek

ı ibi, anlaşılabilir biçimde konuşma yeteneğinin tama­ men veya kısmen kaybına yol açabilir. Ö zet Şekil 57-8 iletişimde rol alan başlıca iki sinirsel yolu göstermektedir. Şeklin üst kısmı işitmede ve konuşma­ da rol alan yolları belirtmektedir. Bu olaylar dizisi şöyledir: (1) Kelimeleri temsil eden ses sinyallerinin pri­ mer işitsel alana ulaşması; (2) kelimelerin Wernicke alanında yorumlanması; (3) düşüncelerin ve söylene­ cek kelimelerin yine Wernicke alanında kararlaştırıl­ ması; (4) sinyallerin fasciculus arcuatus üzerinden Wernicke alanından Broca alanına iletilmesi, (5) keli­ me oluşturmanın kontrolünü sağlayan motor beceri programlarının Broca alanında aktive edilmesi ve (6 ) konuşma kaslarını kontrol edecek uygun sinyallerin motor kortekse gönderilmesi. Şekil 57-8’in alt kısmı ise okumanın ve sözle yanıt­ lamanın evreleri göstermektedir. Kelimelerin ilk alın­ dığı alan primer işitsel alan değil, primer görsel alan­ dır. Buraya alınan bilgiler, daha sonra angiiler girus bölgesinde yorumlamanın başlangıç evlerinden geçi­ rilirler ve son olarak da Wernicke alanında tam anlam­ ları ile tanınırlar. Buradan sonra yer alan olaylar, işiti­ len bir kelimeye yanıt vermede yer alan olaylar dizisi ile aynıdır.

İKİ SEREBRAL HEMİSFER ARASINDA DÜŞÜNCE, BELLEK, EĞİTİM VE DİĞER BİLGİLERİN AKTARILMASINDA CORPUS CALLOSUM VE CO M M İSSURA ANTERİOR’UN İŞLEVİ Corpus callosu m iki h em isferin karşılıklı kortikal alanlarının çoğu arasında çok sayıda iki yönlü bağlantı kurar. A m igdalanın da aralarında bulun­ duğu tem p oıal lobların ön kısımlarındaki tem poıal alanlar birbiri ile com m isu ra aııterior üzerin­ den bağlıdırlar. Corpus callosum ’un çok sayıda lif içerm esi n e ­ deni ile daha eskiden beri bu büyük lif kitlesinin iki hem isferin faaliyetleri arasında karşılıklı ilişki kurm ada önem li işlevlere sahip olduğu kabul edilmiştir. Oysa, laboıatuvar hayvanlarında co r­ pus callosum harap edildiğinde ilk bakışta beyin işlevlerinde herhangi bir eksiklik gözlenem em işti. Bu nedenle, corpus callosum ’un işlevi uzun sü­ re bir giz olarak kaldı. Günümüzdeki uygun şekilde tasarlanm ış psiko­ lojik testler, corpus callosum ’un ve com m isura an teıio r’un son derece önem li işlevlere sahip ol­ duğunu ortaya çıkarmıştır. Bu işlevleri açıklam a­ nın en iyi yolu bu deneylerden birini anlatmaktır. Bir m aym unun önce, corpus callosumu kesilerek, her bir gözden gelen sinyaller aynı taraf hem isferine gidecek şekilde optik kiazması uzunlam asına ikiye ayrılarak teste hazırlanır. D aha sonra m ay­ m un, sol gözü kapalı iken sağ gözü ile çeşidi n es­ neleri tanıyabilecek şekilde eğitilir. Bir sonraki adım da sağ göz kapatılır ve sol gözü ile aynı n es­ neleri tanıyıp tanım adığı test edilir. Test sonuçları sol gözün söz konusu nesneleri tanıyam adığını gösterm iştir. Oysa, aynı deney optik kiyazması iki­ ye ayrılan fakat corpus callosum ’u sağlam bııakı-

671

lan bir başka m aym unla tekrarlandığında, bir hemisfeıdeki nesne tanım a becerisinin daim a karşı hem isferde de aynı derecede geliştiği görülür. Şu halde, corpus callosum ’un ve com m isura anterior’un işlevleıinen biri, bir h em isferin korteksinde saklanan bilgileri diğer hem isferde bu alanlara karşılık gelen alanların kullanım ına su n ­ maktır. Bu tür işbirliğinin bazı önem li örnekleri şöyle sıralanabilir: 1. Corpus callosum ’un kesilm esi baskın h em is­ ferin W ernicke alanındaki bilgilerin beynin karşı taraf m otor korteksine aktarılm asını durdurur. Böylece sol hem isferde yer alan W ernicke alanı entellektüel işlevler açısından sağ m otor korteks üzerindeki kontrolünü kaybeder ve dolayısı ile sol el ve kol, bilinçaltı hareketleri n orm al olduğu halde istem li m otor işlevlerini kaybederler. 2. Corpus callosum’un kesilmesi sağ hemisferdeki somatik ve görsel bilgilerin baskın hemisferdeki Wer­ nicke alanına aktarılmasını önler. Böylece, gövdenin sol tarafına ilişkin somatik ve görsel bilgiler beynin bu genel yorumlama ile ilgili alanına ulaşamadığın­ dan karar verme süreçlerinde kullanılamazlar. 3. Son olarak, corpus callosum’ları tümü ile kesil­ miş kişiler, birbirinden tümüyle ayrı, bilinçli iki b e ­ yin parçasına sahiptirler. Örneğin, corpus callo­ sum’u kesilmiş bir genç hem okuduğu hem de işit­ tiği kelimeleri sadece sol hemisferi ile anlayabiliy­ ordu, çünkü baskın hemisferi sol hem isferi idi. Di­ ğer taraftan, sağ tarafı okuduğu kelimeleri anlaya­ bildiği halde, işittiği kelimeleri anlayamıyordu. Ay­ rıca, sağ korteks okunan kelimeye karşılık bir m otor yanıt oluşturabiliyor ancak sol korteks bu yanıtın niçin verildiğini İliç bilmiyordu. Beynin sağ tarafı duygusal (emosyonel) bir yanıt oluşturduğunda ise etki bir hayli farklı idi; bu dununda sol tarafta da b i­ linç alü duygusal bir cevap ortaya çıkıyordu. Bunun böyle olacağı kuşkusuzdu, çünkü beynin her iki ta­ rafında emosyonlara ayrılan anteıior temporal korteksler ve buraya komşu alanlar, kesilmem iş olan commisura anteı ior üzerinden hala birbirleri ile ile­ tişim halinde idiler. Örneğin, gencin önüne beynin sağ tarafının göreceği şekilde "öp” komutu yazıldı­ ğında, hem en ve büyük bir heyecanla “asla” diye ya­ nıt vermişti. Bu yanıt, Wernicke alanının ve sol h e ­ misferde konuşmaya ayrılmış m otor alanların iş­ levlerini gerektiriyordu; çünkü bu sol taraf alanları "asla” kelimesini söylemek için gerekliydi. Ancak, gence bunu niçin söylediği sorulduğunda açıklayamıyordu. Görüldüğü gibi, beynin iki tarafı bilinç, bellek, iletişim ve m otor aktivitenin kontrolü için birbirinden bağımsız yeteneklere sahiptir, iki tara­ fın iş birliği içinde çalışması için corpus callosum gereklidir ve com missura anteıior iki tarafın duygu­ sal yanıtlarını birleştirmede önemli ek bir rol oynar.

DÜŞÜNCELER, BİLİNÇ VE BELLEK Bilinç, düşünceler, bellek ve öğrenm eyi tartışırken çektiğimiz en büyük zorluk düşünm enin sinirsel

672

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

m ekanizm alarım bilm em em izden ve belleğe iliş­ kin m ekanizm alar hakkında çok az bilgiye sahip oluşum uzdan kaynaklanır. Serebral korteksin bü ­ yük bir bölüm ünün harap edilm esinin insanın düşünm esini engellem ediğini biliyoruz, ancak bu durum kişinin çevresinin farkında olm a derecesin iv e düşüncelerinin dinçliğini azaltır. Kuşkusuz, her düşünce serebral korteksin bir­ çok bölüm ünde, talam usta, lim bik sistem de ve beyin sapının retiküler form asyonunda eşzam an­ lı sinyaller oluşm asına yol açar. Bazı kaba düşün­ celer belki h em en h em en tam am en alt m erkezle­ re bağlıdır. Ağrı d üşüncesi belki buna iyi bir ör­ nektir, çünkü insan koıteksinin elektrikle uyarıl­ m ası ılımlı bir ağrının ötesinde bir algıya yol a ç­ m azken hipotalam usun, m ezansefalonun belli bölgelerinin uyarılması dayanılm az bir ağrıya n e ­ den olabilir. Diğer taraftan, görm e ile ilgili olan düşünceler için serebral korteks gereklidir; çünkü görsel korteksin kaybı görsel b içim veya renk algı­ lam a yeteneğinin tüm ünü ortadan kaldırır. Bu anlatılanların ışığında, düşünm e için sinir­ sel aktivite bazında şöyle bir tan ım ortaya koya­ biliriz: Bir düşünce, sinir sistem in in başta sereb ­ ral korteks olm ak üzere talam us, lim bik sistem ve beyin sapındaki yukarı retiküler form asyonu da içine alan birçok bölüm ünün aynı anda ve belir­ li bir sıra içinde uyarılm asının sonucudur. Buna d üşünm enin bütüncü kuram ı (fıolistik teori) de­ nir. Lim bik sistem in, talam u sun ve beyin sapın ­ daki retiküler form asyon’un uyarılan alanları dü­ şünceye haz, hoşnutsuzluk, acı, rahatlık, kaba duysal kalite, vücutta lokalizasyon ve başka genel özellikler katarak düşü ncenin genel niteliklerini belirler. Diğer taraftan, serebral koı tekste uyarı­ lan alanlar ise, d üşü ncenin tek tek özelliklerini belirlerler. Bunlar arasında, duyuların vücuttaki ve n esnelerin görsel alandaki spesifik konumları, ipeğe dokununca aldığım ız his, beton bloklardan yapılm ış bir duvarda dört köşe şekilleri tan ım a­ m ız ve belli bir anı y aşam anın ayırdına varm am ı­ za katkıda bulunan diğer özellikler yer alır. Bilinç, belki çevrem izi veya ardışık d üşüncele­ rimizi sürekli olarak farkında olm am ız şeklinde tanım lanabilir.

Bellek-Sinaptik Fasilitasyon ve Sinaptik İnhibisyonun Rolleri Fizyolojik olarak anılar, daha önceki sinirsel aktivitenin sonucund a nöronlar arası sinaptik ileti kapasitesinde m eydana gelen değişikliklerden kaynaklanır. Bu değişiklikler, beynin sinirsel dev­ releri içinde yeni veya kolaylaştırılm ış ileti sağla­ yan yolların gelişm esine neden olur. Bu yeni ve­ ya kolaylaştırılm ış yollara bellek izleri denir. Bu yollar önem lidir, çünkü bir kez açıldıktan sonra, düşünen zihin bunları aktive ederek anıyı y en i­ den canlandırabilir. Aşağı türden hayvanlarla yapılan çalışmalar, bellek izlerinin sinir sistem in in her düzeyinde

yer alabileceğini gösterm iştir. O m urilik refleksle­ ri bile, om uriliğin tekrarlanan aktivasyonuna y a­ nıt olarak çok az da olsa d eğişebilm ektedir ve bu refleks değişiklikleri belleğin bir parçasını oluştuıular. Keza, bazı uzun süreli bellekler beynin alt m erkezlerinde yer alan sinaptik ileti değişik­ liklerinden kaynaklanır. Entellektüel süreçlerle ilgili olduğunu düşündü­ ğümüz belleğin büyük bir kısmın, geniş çapta se­ rebral korteksteki bellek izlerine dayanmaktadır. Pozitif ve N egatif Bellek-Sinaptik İletide "Duyar­ lılık Artışı" ve "Alışma". Çoğu zam an anıları, ön ce­ ki düşüncelerimizin veya deneyimlerimizin pozitif biçim de geri çağrılışları olar ak düşünürsek de belki bunlar içinde en çok payı pozitif değil negatifanûanm ız alır. Esasen beynimiz tüm duyularımızdan ge­ len duysal bilgiyle boğulmaktadır. Eğer zihnimiz bu bilgilerin tüm ünü hatırlamaya kalksaydı beynin bellek kapasitesi dakikalar içinde aşılırdı. Ancak b e­ yin önem i olmayan bilgileri ihmal etmeyi öğrenme gibi ilginç bir yeteneğe sahiptir. Bunun kaynağı, bu tip bilgilerin sinaptik yollarının inhibisyoruıdur ve bu etkiye "alışma” (lıabitüasyon) denir. Bu bir tür

negatifbeWeküı\ Diğer taraftan, acı veya haz gibi önem li sonuçlar doğuran bilgiler için beyin, bellek izlerini oto m a­ tik olarak güçlendirm e ve depolam a kapasitesine salıipür. Buna pozitif bellek denir. Sinaptik yollar­ da kolaylaştırmadan kaynaklanır ve bu olaya bel­ lekte duyarlılık artışı denir. İleride açıklanacağı gi­ bi, beynin bazal limbik bölgelerindeki özel alanlar, aldıkları bilgilerin önem li olup olm adığını sapta­ yarak bunlardan doğan düşüncelerin güçlendiri­ lerek depolanm ası mı yoksa baskılanm ası mı ge­ rektiğine dair bilinç altı kararlar verirler. Belleklerin Sınıflandırılması. Anılarımızın bazıları­ nın sadece birkaç saniye, bazılarının ise saatlerce, günlerce, aylarca veya yıllarca sürdüğünü biliriz. Bunları tartışmak am acı ile bellek şu şekilde sınıf­ landırılabilir: ( 1 ) kısa-süreli bellek, uzun süreli belle­ ğe dönüştürülmedikçe saniyeler veya en çok daki­ kalar sürer; (2 ) orta uzun süreli bellek, günler veya haftalar sürer ancak sonra kaybolur ve (3) uzun sü­ reli bellek, bir anı bir kez saklandıktan sonra yıllar boyunca veya bir yaşam boyu hatırlanabilir. Belleklerin bir genel sınıflandırm ası yanında daha ö n ce (prefrontal loblarla ilgili olarak) "işlek bellek” adını verilen ve esas olarak kısa süreli b el­ leği entellektüel uslam lam a için k ullanılan başka bir bellekten daha söz etm iştik. Bunlara ek olarak bellekler sıklıkla saklanan bilgi tipine göre sınıflandırılırlar. Bu sın ıflam a­ lardan birinde bellek bilgi verici bellek ve beceri ile ilgili bellek olarak ayrılır. 1. Bilgi verici bellelc. Ö nem li bir deneyim gibi entegre bir düşü ncenin çeşitli detaylarını içerir. Bunlar ön cesin d e (1) çevre ile ilgili bellek, (2) za­ m an bağlantıları ile ilgili bellek, (3) deneyim in nedenleri ile ilgili bellek, (4) d eneyim in anlam ı ile ilgili bellek ve (5) kişinin aklında kalan so n u ç­ larla ilgili bellek yer alır.

BÖLÜM 57 • Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Öğrenme ve Bellek

2. Beceri ile ilgili b e lle t Sıklıkla kişinin vücudu ile ilgili m o to r aktivitelerle ilgilidir. Ö rneğin tenis top u n a vurm a becerisi ile ilgili olarak, ( 1 ) topun görülm esi, (2 ) topun rakete olan uzaklığının ve geliş h ızının hesaplanm ası ve (3) vücudun, kolla­ rın ve raketin topa vuracak şekilde hareketlere hızla karar verilm esi gibi bellekler içerir. B un la­ rın h ep si hızla daha önceki tenis oyunuyla ilgili öğrenilenlere göre harekete geçirilir. D aha sonra bir önceki oyunla ilgili detaylar unutularak bir son rakin e geçilir.

Kısa Süreli Bellek Kısa süreli bellek, birkaç saniye veya birkaç daki­ ka süre boyunca, bir telefon num arasındaki 7 ila 10 rakam ı (veya 7 ila 10 ayrı ayrı) hatırda tutm ak gibi kişinin bu rakam ları veya olayları sürekli dü­ şü n erek hatırlayabilm esini sağlayan bellektir. Çoğu fizyolog, kısa süreli belleğin aynı sinir sin y allerin in reverberasyon yapan nöronların oluşturduğu geçici bir devre içinde sürekli dolaş­ m asın dan kaynaklandığını ileri sürm ektedir. Bu teori henü z kanıtlanam am ıştır. K ısa-süreli belleğin diğer olası bir açıklam ası da, presinaptik fasilitasyon (kolaylaştırma) veya inhibisyondur. Bu olaylar, bir sonraki nöron üze­ rinde değil presinaptik uçlar (term inaller) üze­ rinde yer alan sinapslaıda gerçekleşir. Bu gibi u ç ­ lardan salgılanan nörotransm iterler (tipine göre) çoğu zam an, saniyelerce hatta dakikalarca süren bir fasilitasyona veya inhibisyona neden olurlar. Bu tip devreler kısa süreli belleğe yol açabilir. Kısa-süreli belleğin olası son bir açıklaması, sinaptik iletide artiş m eydana getiren sinaptik potansiyasyondur. Sinaptik potansiyasyon presinap­ tik uçlarda büyük miktarlarda kalsiyum iyonu b i­ rikm esinden kaynaklanabilir. Yani, bir presinapük uçtan bir impuls dizisi geçerken, presinaptik uç içine giren kalsiyum miktarı ardı sıra gelen her impulsla biraz daha artar. İçeri giren kalsiyum m ikta­ rı m itokondrilerin veya endoplazmik retikulumun alabileceği miktarı aştığında, bu aşırı miktardaki kalsiyum sinapsta uzun süreli presinaptik nöıotransm iter salgılanmasına neden olabilir. Böylece, kısa süreli bellek için bu da olası bir mekanizmadır.

olm aları nedeniyle, özellikle üzerinde durm aya değer m ekanizm alardır.

P resinatik U çla rd a ki veya P o s ts in a p tik N ö ro n Z a rınd a ki K im yasal D e ğ iş ik lik l ere Bağlı B ellek Şekil 57-9 özellikle Kandel ve arkadaşları tarafın ­ dan Aplysia adlı büyük bir salyangozda araştırıl­ mış olan bir bellek m ekanizm asını g österm ekte­ dir. Bu m ekanizm a, birkaç dakikadan 3 haftaya kadar sürebilen belleklere n ed en olabilm ektedir. Şekil, iki presinaptik ucu gösterm ektedir. B u n lar­ dan biri, bir prim er duysal n ö ro n d an kaynaklanır ve uyarılacak n öron üzerinde so n lan ır; b u n a duysal uç denir. Diğer uç ise, duysal uç üzerinde sonlanır; bu na fasilitatör uç denir. Duysal uç, fa silitatör uç uyaıılm aksızın tekrar tekrar uyarıldı­ ğında kuvvetli bir sinyal iletim i görülür, ancak uyarma tekrarlandıkça zayıflar ve sonund a ta ­ m am en durur. Bu olaya, daha ö n ce de açıklan d ı­ ğı gibi alışm a (habituasyon) denir. Bu olay nöronal devrenin, tekrarlandıkça ö n em i azalan uyarı­ lara yanıt vermeyi durdurm asından kaynaklanan negatif bir bellektir. Diğer taraftan, eğer duysal u ç uyarılırken aynı anda fasilitatör uç ağrılı bir uyaranla uyarılırsa, postsinaptik nörona iletilen sinyal giderek zayıf­ layacağına daha da güçlü bir şekilde iletilebilir hale gelir. Bu durum dakikalar, saatler veya gün­ ler boyunca sürer veya daha yoğun bir eğitim le, fasililatör uçtan daha fazla uyarm a olm asa bile, güçlenm e 3 haftayı bulacak şekilde devam eder. Böylece, ağrılı uyaran, uygulandığı and an itib a ­ ren günler veya haftalar boyunca bellek izi ü ze­ rindeki iletim i kolaylaştırm aktadır. İlginç o la ­ rak, alışm a gerçekleştikten sonra bile, bu yol az m iktarda ağrılı uyaran karşısında kolaylaştırılm ış yola çevrilebilm ektedir. Orta Süreli Belleğin Moleküler Mekanizması Alışmanın (habitüasyon) Mekanizması: Alışm anın duysal uçtaki etkisi m oleküler düzeyde, p resi­ naptik uç zarında giderek artan sayıda kalsiyum

Ağrılı uyaran

Orta Uzun-Süreli Bellek Şim di de dakikalarca hatta haftalarca sürebilen orta uzun-süreli belleği ele alalım. Bu bellekte saklanan anılar, bellekteki izleri daha sürekli h a ­ le getirilm ezse zam anla kaybolurlar; sürekli hale getirilirlerse uzun süreli bellek olarak sınıflandı­ rılırlar. İlkel hayvanlar üzerinde yapılan çalışm a­ lar, b u tür belleklerin ya presinaptik uçlarda ya da post sinaptik zarda yer alan ve birkaç dakika­ dan birkaç haftaya kadar sürebilen geçici kim ya­ sal veya fiziksel değişikliklerden veya h er ikisin­ den kaynaklanabileceğini gösterm iştir. Ö nem li

673

Fasilitatör uç

Duysal uyaran

Kalsiyum kanalları

ŞEKİL 57 - 9 Aplysia salyangozunda keşfedilen bellek sistemi

674

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloii

k analının kapanm asından kaynaklanır. Kalsiyum kanallarının neden kapandıkları tam olarak b i­ linm em ektedir. Aksiyon potansiyelleri bu uca vardığında, pıesinap tik zardan içeriye n o rm al­ den daha az m iktarda kalsiyum iyonu girm ekte ve bu nedenle de çok daha az m iktarda transm iter salgılanm aktadır; çünkü (Bölüm 4 5 ’de tartışıl­ dığı gibi) transm iter salgılanm ası kalsiyum girişi ile tetiklenir.

kanıya göre, uzun süreli bellek, sinyal iletim inde artm a veya baskılanm aya yol açan sinapslaıdaki kimyasal değişiklikler yerine yapısal değişiklikle­ rin sonucudur. Şimdi uzun süreli belleğin olası m ekanizm alarını anlam am ıza çok büyük yardımı olmuş ilkel hayvan (bunların sinir sistem lerini araştırm ak çok daha kolaydır) deneylerini bir kez daha hatırlayalım.

F asilitasyonun (kolaylaştırm a) M ekanizm ası: K o lay laştırm an ın m o lekü ler m ek an izm asın ın kısm en şöyle olduğu sanılm aktadır: 1. Duysal uçla birlikte fasilitatör ucun da uyarıl­ m ası fasilitatör sinapstaıı duysal uç presinaptik zarı üzerine serotoniıı salgılanm asına neden olur. 2. Seroton in duysal uç zarındaki serotoniıı reseptörlerine bağlanır ve bu reseptörler de zarın iç yüzündeki aden ilat siklaz enzim ini aktive ed er­ ler. Bu da presinaptik duysal uç içinde siklik adeııasiıı m oııofosfat (cAMP) oluşm asını sağlar. 3. Siklik AMP, duysal uç zaıı içinde yer alan bir p rotein kinazı aktive eder. Bu protein kinaz da duysal uç zan içindeki potasyum kanallarının bir parçası olan bir proteini fosfoıile eder. Bu prote­ in söz konusu kanalları potasyum geçişine kapa­ tır. Kanalların kapanm ası birkaç dakikadan bir­ kaç haftaya kadar sürebilir. 4. Aksiyon potansiyelinden sonra dinlenm e haline dönüş için presinaptik u çtan dışarıya p o ­ tasyum akışı gerekli olduğundan, zarın p o tas­ yum iletkenliğinin durdurulmuş olm ası presi­ naptik uçtaki aksiyon potansiyelinin süresini bir hayli uzatır. 5. Bu uzun süreli aksiyon potansiyeli, kalsiyum kanallarının uzun sürelerle aktive edilmesine, bu da duysal uca aşm miktarlarda kalsiyum iyonu girme­ sine yol açar. Kalsiyum iyonları da transmiter salgı­ lanm asında büyük bir aılışa neden olur. Böylelikle sinaptik ileti büyük çapta kolaylaştırılmış olur. Görüldüğü gibi, fasilitatör n ö ıo n o n duysal n ö ­ ronla birlikte uyarılm asının yarattığı etki, son d e­ rece dolaylı bir yoldan, bellek izini oluşturan duy­ sal u cun uyarılma duyarlılığında uzun süreli bir artışa neden olmaktadır. B una ek olarak, yine Aplysia üzerinde Byrne ve arkadaşlarının yaptığı çalışm alar sinaptik bellek için bir başka m ekanizm ayı akla getirmiştir: Bu çalışm aların sonuçlarına göre, uygun koşullar al­ tında aynı nörona farklı kaynaklardan gelen uya­ rılar presinaptik zarda değil, post sinaptik nöron zarında uzun süreli değişikliklere neden olm ak­ tadır. Tem elde bu da aynı bellek olaylarına yol açar. Böylece, orta uzun süreli belleğin bir başka olası m ekanizm asından söz edilebilir.

Uzun Süreli Bellek Oı ta uzun süreli belleğin daha uzun süreli tipleri ile gerçek uzun süreli bellek arasında kesin sınır­ lar yoktur. Ayrım dereceleri açısındandır. Genel

Uzun Süreli B ellek O lu ş u rk e n S inapslarda Yapısal D e ğ iş ik lik le r O lu r Om urgasız hayvanlardan elde edilen elektron mikrogı aflar, uzun süreli belleklerin gelişm esi e s­ nasında sinaps yapısında pek çok fiziksel değişik­ liğin yer aldığını gösterm iştir. Hayvana presin ap ­ tik nöronda protein sentezi için gerekli DNA sis­ tem ini bloke eden ilaçlar verildiğinde bu yapısal değişiklikler görülmez ve kalıcı bellek yolları geli­ şem ez. Şu halde, açıkça görüleceği gibi, uzun sü ­ reli belleğin gelişmesi doğrudan doğruya, sinapslaıın sinyal iletim indeki duyarlılıklarını artıran fi­ ziksel yeniden yapılanm aya bağlıdır. Bu fiziksel değişikliklerin en ö n e m lile ri ş u n ­ lardır: 1. İletici salgılanm asında vezikiil boşaltm a b öl­ gelerinin sayısındaki artış: Bölüm 7 ’deıı h atırla­ nacağı gibi, presinaptik uç uyarıldığında, b u ra­ daki m em brandan sinaptik aralığa transm iter sa ­ lıveren özel boşaltm a bölgeleri vardır. B ellek oluşturucu bir eğitim sürecinin ilk dakikaların­ dan itibaren elektron m ikrogıaflarda, uçtaki bu boşaltm a bölgelerinin sayısında bir artış görülür. Bu yeni boşaltm a bölgeleri, presinaptik zarın iç yüzeyinde beliren yeni vezikül bo şaltm a yapıla­ rından oluşurlar. Daha sonra, presinaptik u ca bir aksiyon potansiyeli ulaştığında, bu ek boşaltm a bölgelerindeki veziküllerdeıı sinaptik aralığa ekzositoz ile salınan transm iter m iktarı büyük ç a p ­ ta artar. 2. Transmiter taşıyan vezikiillerin sayısında ar­ tış: Her presinaptik uçta sadece vezikül boşaltm a bölgelerinin sayısı değil, aynı zam anda tran sm i­ ter taşıyan veziküllerin sayısı da artar. 3. Presinaptik uç sayısında artış: Yoğun eğitim sonucunda presinaptik uçların sayısı bile bazan norm alin iki katından fazla artar. U ç sayısındaki artışla birlikte sinaps sayısındaki artışı karşılam ak üzere, bir sonraki nöronun dendritleri çoğalır. 4. Dendı itlerde yapısal değişiklikler. D endriüeıin uyarılması spesifik proteinleri aktive eder. Bu da nörona giren iyonların iletim ini değiştirir. B a ­ zı durumlarda dendiklerin boynu genişler ve d a­ ha güçlü sinyallerin iletilm esini sağlar. Böylece, gerçek uzun süren belleklerin olu şm a­ sı esnasında sinapsların sinyal iletim yetenekleri çeşitli yollardan artırılmış olur.

BÖLÜM 57 • Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Ö ğrenm e ve Bellek

Yaşamın Erken D ö n e m in d e k i Ö ğ re n m e d e N ö ro n Sayısı ve N ö ro n la rın B a ğ la n tıla rı Ç arpıcı B iç im d e D e ğ iş ir Hayatın ilk haftaları, ilk ayları ve hatta belki ilk yılı içinde beynin birçok bölüm ü aşırı sayıda nöron üretir ve bunların aksonları da başka nöronlara bağlanm ak üzere pek çok dala ayrılır. Eğer bu yeni nöronlar uygun başka nöronlarla, kas hücreleri ile veya salgı hücreleri ile bağlantı kuramazlarsa bir­ kaç hafta içinde yok olurlar. Uygun bağlantıların sayısı bir sonraki nöronlar tarafından salgılanan spesifik ve farklı sinir büyüme faktörlerine bağlıdır. Ayrıca, bağlantılar yeterli düzeye ulaşamazsa ak­ son dallarını gönderen nöron tümü ile yok olur. Görüldüğü gibi, bir bebeğin doğumundan kısa bir süre sonra beynin çeşitli bölgelerindeki nöron­ ların nihai sayısı ve bağlantıları “ya kullan ya kay­ b et” ilkesine göre belirlenmektedir. Bu bir tür öğ­ renmedir. Bir örnek vermek gerekirse, yeni doğan bir hayvanın bir gözü birkaç hafta boyunca kapalı tutulursa görsel korteksindeki hücre katmanları b i­ rer sıra ara ile -yani normal olarak kapatılan göze bağlı olan hücre katmanları- dejenere olur ve o göz hayat boyunca ya kısmen ya da tam am en kör kalır. Böylece, serebral korteksin pek çok alanında başlangıçta var olan nöronların yüzde 5 0 ’si veya daha fazlası doğru kullanılmama nedeniyle yok olur. Bu m ekanizm anın kendisi bile bir tür uzun süreli öğrenmedir. Ayrıca, sinir sistem inin hayaün erken döneminde sahip olduğu bu şekillenme ye­ teneği, çocuklara erken dönemde zengin bir öğle­ nim deneyim i kazandırmanın ne kadar önem li ol­ duğunu da vurgulamaktadır. Böylelikle çocuk ya­ şam boyu sürecek olan öğrenimi için müm kün olan en iyi temele sahip olacaktır. Yakın zam ana kadar erişkinlerde ve hayvanlar­ da, bellek döngülerindeki nöron sayısındaki deği­ şiklerle çok az bir “öğrenm e" kazanıldığına in a­ nılm aktaydı. Ancak son çalışm alara göre erişkin­ lerde bile bu m ekanizm anın bir kısm ının kulla­ nıldığı öne sürülmektedir.

Belleğin Pekiştirilmesi (Konsolidasyonu) Kısa süreli belleğin haftalar veya yıllar sonra hatırla­ nabilecek uzun süreli belleğe dönüştürülebilmesi için "pekiştirilmesi” gerekir. Yani bellek, sinapslarda uzun süreli tipte bir bellek için gerekli kimyasal, fi­ ziksel ve anatomik değişikliklerin gerçekleşmesini bir şekilde başlatmalıdır. Bu süreç minimal bir pekiş­ tirme için 5 ila 10 dakikalık bir süreyi, güçlü bir pekiş­ tirme için ise 1 saat veya daha uzun bir süreyi gerek­ tirir. Örneğin, beyinde derin bir iz bırakan duysal bir deneyimden bir dakika kadar sonra, beyin elektrik­ sel yolla oluşturulan bir konvülsiyon geçirirse duysal deneyim hatırlanmayacaktır. Aynı şekilde, bir beyin sarsıntısı aniden uygulanan derin genel anestezi ve­ ya beynin dinamik işlevlerini geçici olarak bloke eden herhangi biı* etki pekiştirmeyi engeller.

675

Eğer güçlü elektrik şoku 10 dakikayı aşan bir süre ile geciktirilirse, belleğin en az bir kısmı kalıcı hale gelir. Eğer şok 1 saati aşan bir süreden sonr a uygula­ mışa, belleğin daha büyük bir bölüm ü pekiştirilir. Pekiştirme ve bunun için gerekli süre, kısa sü re­ li belleğin tekrarlı bir provası olarak belki aşağıda­ ki gibi açıklanabilir: Kısa Süreli Belleğin Uzun Süreli B elleğe A k ­ tarılm asında Provanın Rolü. Psikolojik ça lış ­ m alarınd an alınan so n u çlara göre, aynı b ilg ile­ rin zihine defalarca prova ed ilm esi kısa süreli belleğin uzun süreli belleğe ak tarılm asın ı ve d o ­ layısıyla pekiştirm eyi h ızlan d ırır ve güçlendirir. Beynin yeni ed inilen bilgileri ve özellikle de dik­ kat çeken yeni bilgileri prova etm ey e doğal bir eğilim i vardır. Bu n ed en le, duysal d en eyim lerin önem li özellikleri belli bir süre için d e b ellek d e­ polarına giderek daha kalıcı bir b içim d e y erle­ şirler. Bu durum , bir k im sen in d erin lem esin e öğrendiği küçük m iktardaki bilgiyi, n ed en y ü ­ zeysel olarak öğrendiği büyük m iktardaki b ilg i­ den çok daha iyi h atırlayabild iğin i açık la m a k ta ­ dır. Bu aynı zam and a zinde ve uyanık bir k im se­ n in belleğin i zihinsel yorgunluk için d eki bir kim seden niye daha iyi p ek iştireb ild iğ in i de açıklam aktadır. Pekiştirme Esnasında Anıların Kodlanması. Pe­ kiştirm enin en önem li özelliklerinden biri pekiş­ tirm e esnasında belleklerin farklı bilgi sınıfları halinde kodlanm asıdır. Bu sü reçte b en zer bilgi­ ler bellek depolam a birim lerin d en geri getirilir ve yeni bilgilerin işlen m esin e yard ım cı olarak kullanılırlar. Yeni ve eski bilgi, benzerlikleri ve farklılıkları açısından karşılaştırılır. Bilgi işlem e süreçlerinin bir kısm ı, işlenm iş bilgiyi saklam ak yerine, bunları benzerlikleri ve farklılıkları y ö ­ nünden ayırarak depolar. Bilginin pekiştirilm esi sırasında, yeni bilgiler ıastg ele depolanm azlar, aynı tipte diğer bilgilerle ilişki kurularak saklanır­ lar. Bu ileride, isten en bilgi “arandığında” bu lu ­ nabilm esi için gereklidir.

B ellek S ü re cin d e B eynin Ö z g ü l B ö lü m le rin in Rolü Hipokam pus Bilginin H afızada Pekiştirilm esi­ ni Sağlar-Hipokam pus le zy o n la rın d a n Sonra A n tero g rad A m nezi. H ipokam pus, tem p oral lop korteksin m edial kısm ınd a bulunur. Ö nce beynin altına doğru kıvrılır, son ra da lateral ventrikülün alt yüzeyine doğru yükselir. Bazı hastalarda epilepsi tedavisi am acıy la h er iki h i­ pokam pus çıkarılm ıştır. Bu işlem in , h astaların belleklerine daha ö n ce d e n kaydedilm iş bilgiler üzerinde ciddi bir etkisi o lm am ıştır. B una kar­ şın, am eliyattan sonra, bu kişilerin, sözel ve sem bolik anıları, kısa süreli b ellek ten uzun sü ­ reli belleğe geçirm e y eten ekleri, h atta anıların birkaç dakika depolandığı orta süreli bellekte depolam a yeten ek leri büyük ölçüd e kaybolur. Bu kişiler, zekanın tem elin i o lu ştu racak cin sten

6 76

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

yeni uzun süreli bellekler kuram azlar. B una aııterograd am n ezi denir. H ipokam pus yeni bilgilerin depolanm ası için ned en, bu kadar önemli? Bunun olası cevabı, hipokam pusun, lim bik “ödüllenm e" ve “cezalan ­ m a” sistem inden çıkan yolların en önem lilerin­ den biri olduğudur. Ağrı veya rahatsızlığa neden olan uyaranlar ve düşünceler lim bik cezalandır­ m a merkezlerini, haz, mutluluk ve ödüllenm e duygusu lim bik ödüllenm e merkezlerini uyarır. B ütün bunlar kişinin eğilim lerini ve duygusal du­ rum unu etkiler. Bu m otivasyonlardan biri beynin hoşa giden veya gitm eyen deneyim ve d üşü ncele­ ri hatırlam a dürtüsüdür. Özellikle hipokam pus, daha az derecede de başka bir lim bik yapı olan talam usun dorso-m edial çekirdeği, hangi düşün­ celerin ödüllenm e veya cezalanm a bazında anı olarak saklanacak derecede önem li olduğuna ka­ rar verm ede etkilidirler. R e tro g ra d A m n ezi. Retrograd am n ezi g eçm i­ şe ait an ıların - uzun sü reli b ellek te d ep o lan m ış b ilg ilerin orad a old u klarının b ilin m e sin e rağ­ m e n - h atırlam a y eten eğ in in kaybıdır. R etrog ­ rad a m n e z i o lu ştu ğ u n d a y ak ın g e çm işte k i olaylar, uzak g eçm işteki olaylara göre d aha faz­ la unutulur. B u n u n olası bir n ed en i, eski a n ıla ­ rın ço k kereler tek rarlan m ası so n u cu , b ey in d e­

ki yaygın alanlard a depo ed ilm eleri ve daha derin izler olu ştu rm alarıd ır. Hipokampus lezyonlu bazı şahıslarda, yukarıda tartışılan anterograd am neziyle birlikte retrograd amnezi de görülür. Bu olay, hipokam pus lezyonları ile oluşan her iki tipteki am nezilerin hiç değil­ se kısm en birbiıiyle ilişkili olduğunu gösterir. B u ­ nunla birlikte, talam usta bazı alanların hasarında önem li bir anterograd am nezi bulunm aksızın, retrograd am nezinin geliştiği öne sürülmüştür. Bu belki de talam usun norm alde kişinin bellek deposunu “taram a”, böylece anıları “okum a” gö­ revi yapması şeklinde açıklanabilir. Yani, bellek işlemi, sadece anıların depolanm asını değil, aynı zam anda anıyı daha ileri bir tarihte arayıp bu l­ mayı da gerektirir. Talam usun bu fonksiyonu B ö ­ lüm 5 8 ’de daha ayrıntılı olarak tartışılm ıştır. Hipokampuslar Refleksif Ö ğ ren m ed e Etkili Değildirler. Hipokampal lezyonlu hastalar g en el­ de sözel ve sem bolik zeka gerektirm eyen fiziksel becerileri öğrenm ede zorluk çekm ezler. Örneğin bu kişiler, sadece el ve fiziksel beceri gerektiren birçok spor dalını kolaylıkla öğrenebilirler. Bu tip öğrenmeye refleksif öğrenme denir ve gerekli gö­ revlerin bellekte sem bolik olarak irdelenm esi ye­ rine, fiziksel olarak defalarca tekrarlanm asına bağlıdır.

REFERANSLAR B arlo w S M , Andreatta R D : H andbook o f C lin ­ ica l S p e ech Physiology. San D iego : S in g u ­ lar Publishing Group, 1999. Basbaum A I: M em ories o f pain. S c i M ed Nov/

and physiology: determ inistic chaos in e x ­ citab le ce ll assem blies. Physiol R ev 7 4 :1 , 1994. E h ilic h Y M : M olecular and C ellular M ech a­

D e c : 2 2 , 1996. B e rry M , L ogan A : C N S Injuries: C ellular R e ­ sponses and Pharm acological Strategies. B o c a R aton : C R C Press, 1999. Blu m hardt L D : T h e clin ica l utility o f eventrelated potentials to a short-term memory task. E lectro en cep h alo gr C lin Neurophysiol

n ism s o f Neuronal Plasticity. New Y ork: Plenum Press, 1998. F itch RH , M iller S , T allal P: N curobiology o f speech perception. Annu R ev N eurosci 20:

4 6 :7 3 , 1 9 9 6 . B ru g g e J : C entral Auditory Processing and Neural M odeling. New Y o rk : Plenum Press,

Frontal L o b e. Philadelphia: LippincottRaven, 1997.

1998. B u n ch M : D yn am ics o f the Singing V o ice. V ien n a: Springer, 1997. Chen C , To n cgaw a S : M olecular gcnetic anal­ ysis o f synaptic plasticity, activity-depen­ dent neural developm ent, learning, and m em ory in the mam m alian brain. Annu R ev N eurosci 2 0 :1 5 7 , 1997. C onlon R , H obson JA : U nderstanding the Hu­ man M ind. N ew Y o rk : Joh n W iley, 1999. C onw ay M A , G athercole S E , C am oldi C: T h e ­ ories o f M em ory, Volum e II. East Su ssex, U K : P sych ology Press, 1998. C ow an \VM, Zipursky S L , Jessell T M : M o lec­ ular and C ellular A pproaches to Neural D e­ velopm ent. N ew Y o rk : O xford U niversity

3 3 1 , 1997. F u stcr JM : T h e Prefrontal C ortex: Anatom y, Physiology, and N europsychology o f the

G olding JM , M acLeod C M : Intentional Forget­ ting. M ahw ah, N J: L . Erlbaum A ssociates, 1998. G on zalez-L im a F : C ytochrom e Oxidase in Neuronal M etabolism and A lzheim er’s D is­ ease. New Y o rk : Plenum Press, 1998. G rm ela A : Neural Com puting and Neural S c i­ en ce. Praha, C zech R epu blic: A G C E S Pub­ lishers, 19 9 7 . K oliatsos V E , Ratan R R : C ell Death and D is­ eases o f the Nervous System . Totow a, N J: Humana Press, 1998. L eD o u x J E : Em otion, memory and the brain: the neural routes underlying the formation o f m em ories about prim itive em otional e x ­ perien ces, such as fear, have been traced. S c i Am June: 5 0 , 1994.

Press, 1 9 97. D avid A S , Cutting JC : T h e Neuropsychology

L evitt P, B a rb c M F , Eagleson K L : Patterning and specification o f the cerebral cortex.

o f Schizoph ren ia. H illsdale, N J: Law rence

Annu R ev Neurosci 2 0 :1 , 1997. L o g ie R H : W orking M em ory and Thinking. E ast Su ssex , U K : Psychology Press, 1998.

Erlbaum A sso ciates Inc, 1994. E lb e rt T , R ay \VJ, K ow alik Z J, et al: C haos

M acN am ara J, R e y e s G : T h e L o g ical Founda­ tions o f C ogn ition . N ew Y o rk : O xford U n i­ versity Press, 1994. M cN cil M R : C lin ical M anagem ent o f S en so ri­ m otor S p eech D isorders. New Y ork: T h iem e, 1 9 97. M iller B L , Cum m ings J L : T h e Human Frontal Lobes. N ew Y o rk : G u ilford Press, 1998. M isulis K E : Essen tials o f C lin ica l N europhysi­ ology. B o sto n : Butterw orth-H einem ann, 1997. M ize A R : N itric O xid e in B rain D evelopm ent, Plasticity, and D isease. Nesv Y o rk : Elsevier, 1998. M oran M J, Z u lla-Jo n es E : L earning A bou t' V o ice. San D iego: Sin gu lar Publishing Group, 1998. Pinker S : H ow the M ind W orks. New Y o rk : N orton, 1997. R abbitt P: M ethodology o f Frontal and E x e cu ­ tive Fu nction. East S u sse x , U K : P sychology Press, 1997. R obbins T W : R efin in g the taxonom y o f m em ­ ory. S cien ce 2 7 3 :1 3 5 3 , 19 9 6 . Sakata H, M ikam i A , F u ste r JM : T h e A sso cia­ tion C ortex. A m sterdam : Harwood A ca ­ d em ic Pu blishers, 1997. Sallh ou sc T A : G eneral and sp ecific speed m e­ diation o f adult age d ifferen ces in m em ory. J G erontol B Psychol S c i S o c S c i 5 1 :P 3 0 , 1996. S a ta lo ff R T : V o ic e Perspectives. San D iego: Singular Publishing G roup, 1998. Shepherd G : T he Syn ap tic Organization o f the B rain . N ew Y o rk : O xford U n iversity Press, 1997.

BÖLÜM 57 • Serebral Korteks; Beynin Entellektüel İşlevleri; Öğrenme ve Bellek Springer S P : L eft Brain , Right B rain : Perspec­ tives from C ogn itive N euroscien ce. New Y o rk : Freem an, 1998. Steriade M : Synchronized activities o f coupled oscillators in the cerebral cortex and thala­ mus at different levels o f vigilan ce. C ereb Cortex 7 :5 8 3 , 1 9 9 7 . Thom son A M , D euchars J : S yn aptic interac­ tions in neocortical lo c a l circuits: dual in ­ tracellular recordings in vitro. C ereb C ortex 7 :5 1 0 , 1997.

T o v ee M J: T h e Speed o f Thought: Inform ation Processing the C erebral C ortex. A ustin, T X : R G Landes C o, 1998. W agm an M : Cognitive S c ie n c e and the S y m ­ bo lic O perations o f Human and A rtificial In telligence. W estport, C T : Praeger, 1997. W inokur G , G a y to n P: T h e M edical B a sis o f Psychiatry. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. W ise S P , Boussaoud D, Johnson P B , C am initi R : Prem otor and parietal cortex: cortico cor-

677

tical co n n ectivity and co m b in atorial c o m ­ pulations. Annu R ev N eurosci 2 0 :2 5 , 1997. W o lo ck J L : T h e N oblest A nim ate M otion: S p eech , Physiology, and M ed icin e in PreC artesian L ingu istic Thou ght. Philadelphia: J Ben jam in s Publisher, 1 9 97. W ong C\V: A brain m odel w ith the circuit to con vert short-term m em ory into long-term m em ory. M ed H ypotheses 4 8 :2 2 1 , 1997.

Beynin Davranışsal ve Motivasyon el Mekanizmaları-Limbik Sistem ve Hipotalamus

Davranışın kontrolü, sinir sistem inin tüm ünün fonksiyonudur. Bölüm 59’da tartışılacak olan uya­ nıklık ve uyku en önem li davranışlarımız arasın­ dadır. Bu bölümde, önce beynin değişik bölüm lerin­ deki aktiviteleri kontrol eden mekanizm aları ele alacak daha sonra da, m otivasyonel dürtüleri, özellikle de öğrenm e sü recin in m otivasyonel kontrolü, haz ve cezalanm a duygularını tartışaca­ ğız. Sinir sistem inin bu fonksiyonları, beynin b a ­ zal bölüm ünde yerleşmiş olan lim bik (“sınır” a n ­ lam ına gelir) sistem tarafından yürütülür.

BEYNİN AKTİVASYON VE DÜRTÜ SİSTEMLERİ Beyin sapından, serebrum a devamlı olarak giden sinir sinyalleri yok olursa, beyin işe yaramaz hale gelir. Gerçekte, beyin sapının m ezensefalon ve serebıu m arasında, pineal bir tüm ör tarafından b a­ sıya uğramasıyla, hasta hayatının geri kalan kıs­ m ını kalıcı koma şeklinde geçirir. Beyin sapındaki sinir sinyalleri beynin seıebral kısmını iki şekilde aktive eder: ( 1 ) beynin geniş alalarında arka plandaki aktiviteyi direkt olarak stimüle eder ve (2 ) nörohum oral sistem leri aktive ederek, özel fasilitatör veya inhibitör horm on ben ­ zeri nörotransm itterin beynin belli alanlarına sal­ gılanmasını sağlar. Bu aktivite edici sistem ler da­ im a beraber çalışırlar ve birbirlerinden tam olarak ayrılamazlar. Ancak önce her ikisi ayrı ayrı tartışı­ lacaktır.

Serebral Aktivasyonun Beyin Sapın­ dan Gelen Sürekli Uyarılarla Kontrolü

Beyin Sapının Retiküler Aktive Edici Alanı Şekil 58-1, beyindeki aktivite seviyesini kontrol eden genel bir sistem i göstermektedir. Bu siste­ m in merkezi kontrol bileşeni, pons ve m ezensefalon’un retiküler yapısında bulunan eksitatör bir alandır. Bu alan aynı zam anda bıılboretikü lerfasi­ 678

litatör alan olarak isimlendirilir. Bu alan Bölüm 55’de tartışıldı; çünkü burası aynı zam anda aşağı­ ya, omuriliğe doğru, yerçekim ine karşı gelen kas­ ların tonuslarının ve omurilik reflekslerinin aktivi­ te düzeylerinin korunm asını sağlayan kolaylaştı­ rıcı sinyaller ileten beyin sapı retiküler alanıdır. Aşağıya doğru gönderdiği sinyallerin yanı sıra, bu alan yukarıya da yoğun sinyaller gönderir. Bunla­ rın çoğu talam usta sinaps yaparlar ve oradan se­ rebral koı teksin tüm alanlarına dağılırlar. Bir çoğu da talam usun yanısıra diğer subkortikal yapılara giderler. Talam ustan geçen sinyaller iki tiptir. Bunlardan biri, seıebıu m u birkaç milisaniye uyaran hızlı ak­ siyon potansiyelleridir. Bu uyarılar, beyin sapının retiküler alanında bulunan büyük sinir h ücrele­ rinden kaynaklanırlar. Bunların sinir uçları, par­ çalanm adan önce birkaç milisaniye boyunca etki gösteren, uyarıcı bir n örotıansm iter olan asetilkoliıı salgılarlar. İkinci tip eksitatör uyan, beyin sapı eksitatör alanında yayılmış olan çok sayıda küçük sinir hücrelerinden kaynaklanır. Bunların da çoğu yine talamusa geçerler, ancak bu kez sinyallerini yavaş iletici lifler üzerinden taşırlar. Bu lifler, başlıca ta­ lam usun intralam inar çekirdeği ve talam us yüze­ yindeki retiküler çekirdekte sinaps yaparlar. Bura­ dan bazı küçük lifler kortekse de yayılırlar.Bu sis­ tem liflerinin eksitatör etkisi, birkaç saniyeden başlayarak birkaç dakika boyunca giderek artar. Bu da, bu sinyallerin beynin uzun süreli arka plandaki eksitabilite düzeyini kontrol etm ekte özel önem taşıdıklarını göstermektedir. Periferik Duyu Sinyalleri ile Beyin Sapı Eksita­ tö r Alanının Uyarılması. Beyin sapının uyarıcı bölgesinin ve buna bağlı olarak tüm beynin aktivi­ te düzeyi büyük çapta periferden gelen uyarıcı duysal sinyaller ile belirlenir. Özellikle ağrı sinyal­ leri bu alandaki aktiviteyi artırırlar ve böylelikle beyni yüksek bir dikkat seviyesine getirirler. Uyarıcı alanı aktive eden duysal sinyallerin ö n e­ mi, beşinci kafa çiftinin ponsa girdiği yerin daha üstünden beyin sapı kesilerek gösterilmiştir. Bun­ lar, beyne som atosensoriyel sinyalleri taşıyan en üst düzey sinirlerdir. Bu sinyaller ortadan kalktı­ ğında, uyarıcı alandaki aktivite düzeyi birdenbire

BÖLÜM 58

Beynin Davranışsa! ve Motivasyonel Mekanizmaları-Limbik Sistem ve Hipotalamus

Talamus

679

ri-geri iletimi ile uzun süreli belleğin oluşturulm a­ sına yardım ettiği öne sürülmektedir. Talamus aynı zamanda özel anıların veya özel dü­ şüncelerin hatırlanmasında da etkili olabilir mi? Bu sorunun cevabı bilinmemektedir. Ama talamus bu çeşit bir işi yapabilecek nöronal devrelere sahiptir.

Beyin Sapının Alt Kısmında Yerleşmiş Retikiiler inhibitor Alan. Şekil 58-1 beyin aktivitesinin d en etlen m esin d e önem li olan başka bir alanı gösterm ekted ir. B u ­ rası balbusd a m edial ve ventral olarak yerleşen retikiiler in h ibito r alanıdır. B ölü m 5 5 ’de bu a la ­ n ın üst beyin sap ın ın retikiiler fasilitatör alan ın ı in h ibe edebildiğini ve böylece beyin üst b ö lü m ­ lerinde aktiviteyi azalttığını gördük. Bu sistem in kullandığı m ekan izm alard an biri b ey n in çok ö n em li n o k ta la rın d a in h ib ito r n o ıo h o rm o n olan seroton in i salgılayan s ero to n erjik n ö ro n ­ ların uyarılm asıdır; ileride bunu daha ayrıntılı olarak tartışacağız.

ŞEKİL 58 - 1 Beynin eksitatör aktive edici sistemi. Aktive edici sistemi baskı­ layan veya inhibe eden bıılber inhibitor alan da gösterilmiştir.

azalır ve beyin büyük oranda azalmış aktivite dü­ zeyine girer ve giderek kalıcı koma durumuna doğru yaklaşır. Beyin sapı beşinci sinirin altından kesilecek olursa, yüz ve ağız bölgelerinden gelen duysal sinyallerin etkisiyle koma önlenm iş olur. Serebrumdan Çıkan Sinyallerin Etkisiyle Beyin Sapı Uyarıcı Alanda A ktivite Artışı. Eksitatör sinyaller sadece, bulboıetiküler eksitatör alandan çıkıp serebrum a geçmez, aynı zamanda serebrum ­ dan tekrar bulber bölgelere dönerler. Bu nedenle, serebıal korteks düşünce veya motor yolla uyarıl­ dığında, sinyaller beyin sapı uyarıcı alanlarına geri gönderilir, buradan da serebıal kortekse daha faz­ la oranda eksitatör sinyaller çıkar. Bu sayede seıebral korteksin eksitasyon düzeyinin yüksek kal­ ması veya artm ası sağlanır. Bu p o zitif fe e d ba ck ’m genel m ekanizm asıdır ve bu yolla serebrum da başlayan bir aktivite daha fazla aktiviteyi destekler böylece “uyanık” kalmamızı sağlar. Talamus, Korteksin Belli Bölgelerindeki A ktivi­ teyi Kontrol Eden Bir Dağıtım Merkezidir. B ö­ lüm 57'de anlatıldığı ve Şekil 57-2’de gösterildiği gi­ bi, serebral koı teksteki her alan, talamustaki ileri derecede özelleşmiş olan alanlarına bağlanır. Bu nedenle, talamustaki bazı özel noktaların uyarıl­ ması, korteksteki belli küçük bölgeleri aktive eder. Uzun süreli belleğimizin, bu şekildeki talamus ve serebral korteks alanındaki ileri-geri sinyal iletimi ile oluştuğu düşünülmektedir. Burada talamus korteksi uyarır ve daha sonra korteks tekrar talamusu uyarır. Düşünme sürecinin özellikle sinyallerin ile­

Beyin Aktivitesinin Nörohormonal Kontrolü Beyin aktiviteleıi, alt beyin bölgelerinden, beyin koı tikal bölgelerine taşınan sinir sinyalleri ile ger­ çekleştirilir. Ayrıca, beyin aktivitesini denetlem ek için başka bir yol daha vardır. Bu da beyin dokusu­ na verilen, eksitatör veya in hibitor tipteki ııörotransnıiter horm on lar yoluyla olmaktadır. Bu nörohormonlar, genellikle birkaç dakika ile birkaç saat arasında aktivite gösterirler. Böylece, kısa d ö­ nem ler halinde aktivasyon-inlıibisyon yapm ak yerine uzun süreli kontrolü sağlarlar. Şekil 58-2, sıçan beyninde ayrınülı olarak h a lita ­ sı çıkarılmış üç önem li nörohum oıal sistem i gös­ termektedir: ( 1 ) norepinefıin sistem, (2 ) dop am in sistemi, (3) serotonin sistemi. N orepinefıin genel­ likle eksitatör horm on şeklinde davranırken, sero ­ tonin genellikle inhibitor tiptedir. D opam in ise b a ­ zı alanlarda eksitatör, bazı alanlarda inhibitördür. Buradan da talim in edilebileceği gibi, bu üç siste­ m in beynin değişik yerlerinde uyarma düzeylerine değişik etkileri olacaktır. N oıepinefrin sistem i h e ­ m en hem en beynin tüm bölgelerine yayılmışken, serotonin ve dopam in sistem leri daha özelleşm iş beyin bölgelerine yönlendirilmişlerdir. Örneğin, dopam in genelde bazal gangliyonlarda bulunur­ ken, serotonin daha çok orta hattaki yapılarda e t­ kili olmaktadır. İnsan Beyninde Nörohumoral Sistemler. Şekil 58-3 insan beyninde, dört nörohumoral sistem i ak­ tive eden beyin sapı bölgelerini göstermektedir. Bunlardan üçü daha önceden sıçanlarda tartışılan mekanizmalar, diğerleri de asetilkolin sistemidir. Bunların bazı özel fonksiyonları şunlardır: 1. Locus seruleus ve norepinefı in sistemi. Locus serııleııs, pons ve mezensefalon arasındaki kavşakta her

ÜNİ TE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

680

Serebellum

Olfaktor Bölge

Beyin sapı Bazal beyin bölgeleri

NOREPİNEFRİN

Locus Coeruleus

DOPAMİN

SEROTONİN

ŞEKİL 58 - 2 Sıçan beyninde haritası çıkarılmış olan üç nörohormonal sis­ tem. Norepinefrin sistemi, dopamin sistemi, serotonin sistemi. (Coopper, Bloom ve Roth'dan sonra Kelly tarafından adapte edilmiştir. Kandel and Schwartz: Principals of Neural Science, 2nd Ed. New York, Elsevier, 1985.)

iki tarafta bulunan ve arkaya doğru yerleşim göste­ ren küçük bir alandır. Bu alandan çıkan sinir lifleri Şekil 58-2’nin en üstünde görüldüğü tüm beyine dağılır ve norepinefrin salgılar. Norepinefrin genel­ likle beyni yüksek aktivite seviyesinde tutar. Bu­ nunla birlikte, bazı nöronal sinapslardaki inhibitör etki gösterir. Bölüm 59’da bu sistemin, uyku sırasın­ da hızlı göz hareketleri fazında (REM uyku), olası­ lıkla rüya görmede önemli rol oynadığını göreceğiz. 2. Substansia nigra ve d op am in sistemi. Substansia nigra Bölüm 56’da ba^al gangliyonlara bağ­ lı olarak tartışılmıştır. Üst m ezensefalondan öne doğru yerleşim gösterir ve nöronları sinir uçlarını kaudat çekirdek ve putam en’e gönderir ve bura­ lardan d op am in salgılanır. Komşu bölgelerde yer­ leşen nöronlar da dopam in salgılarlar, ancak sinir uçlarını beyin daha ventral alanlarına özellikle hipotalam us ve lim bik sistem e gönderirler. Dopam inin bazal gangliyonlarda, inhibitör bir transmi-

ter olarak davrandığına inanılır, ancak beynin di­ ğer bazı bölgelerinde eksitatör bir iletici de olabi­ lir. Ayrıca Bölüm 56'dan hatırlanacağı gibi, substania nigra'daki dopam inerjik nöronların harabiyeti Parkinson hastalığının tem el nedenidir. 3. R afe çekirdekleri veseroton itı sistem i. Pons ve m edullanın orta hattında rafe çekird ekleri olarak adlandırılan birkaç in ce çekirdek vardır. Bu ç e ­ kirdeklerdeki nöronların çoğu seroton in salgılar­ lar. Bu nöronlar birçok liflerini diansefalona ve daha az sayıda lifi de seıebral kortekse gönderir­ ler; ayrıca pek çok lif m edulla spinalise iner. B ö ­ lüm 4 8 ’de tartışıldığı gibi m edulla spinalis lifleri ağrıyı baskılam a yeteneğine sahiptirler. Bölüm 5 9 ’da tartıştığım ız gibi, diansefalon ve seıeb ru m da seroton in salm ım ı h em en tam am en in hibitör rol oynar ki bu da norm al uykunun g erçekleşm e­ sini sağlar. 4. R etikiiler aktiu e ed ici alan ların dev hücreli nöronları ve asetilkolin sistemi. Pons ve m ezansefalonun retiküler aktive edici alanlarındaki dev hücreli nöronları ( dev hücreler ) d aha ö n ce ta rtı­ şılm ıştı. Bu büyük hücrelerden gelen lifler doğru­ dan iki dala ayrılırlar. Dallardan biri, beynin üst seviyelerine doğru çıkarken, diğeri retikülospinal tractus ile m edulla spinalise iner. Bunların u çla­ rından salgılanan n öroh orm on a setik olin d k. Ç o­ ğu bölgede spesifik sinapslarda asetilkolin eksi­ tatör n örotransm iter olarak işlev yapar. Bu n öron gru bu n u n aktivite ed ilm esi zih n i an i olarak uyandırır ve eksite eder. Beyinde Salgılanan D iğ er N ö ro tra n s m ite rle r ve N ö ro h o rm o n a l M a d d e le r. E tk ilerin i sinapslanda veya beyin sıvılarında salgılan d ıkla­ rında gösteren diğer n ö ro h orm on al m ad d eleri işlevlerine değinm eksizin, şöyle sıralayabiliriz:

Diensefalon ve serebruma

Substantia (Dopamin)

Retlkûler formasyonun dev hücreli çekirdeği (Asetilkolin)

Mezensefalon

Serebelluma

Locus Coeruleus (norepinefrin) Bulbus

Rafe nOkleualerl (serotonin) Omuriliğe

ŞEKİL 58 • 3 Beyin sapında, farklı traıısmiter maddeler salgılayan nöron­ ların bulunduğu merkezler. Bu nöronlar yukarıda diansefalon ve serebruma, aşağıda omuriliğe kontrol sinyalleri gönderirler.

BÖLÜM 58

Beynin Davranışsal ve Motivasyonel Mekanizmaları-Limbik Sistem ve Hipotalamus

enkefalinler, gam a am in o b u tiıik asit, glutam at, vazopresin, ad renokortikotropik h o rm o n , epin efrin , h istam in , end orfinler, an g io ten sin II, n ö ro ten sin . Görüldüğü gibi, beyinde, her birinin aktivasyonu beyin işlevlerinin farklı özelliklerini kontrol eden çok sayıda nöıohorm onal sistem vardır.

LİMBİK SİSTEM "Lim bik” kelim esi "sınır” anlam ına gelir. Limbik terim i serebıum un bazal bölgelerinin çevresin­ deki sınır yapıları tanım lam ak için kullanılırdı. Ancak lim bik sistem in işlevlerini daha iyi öğren­ dikçe, lim bik sistem terimi, duygusal davranışları ve motivasyonel güdüleri kontrol eden nöronal devrelerin tüm ünü kapsayan bir anlam kazan­ mıştır. Limbik sistem in en önem li parçalarından biri, ilgili yapıları ile birlikte hipotalam ustıır. Davranı­ şın kontrolündeki rollerine ek olarak, bu bölgeler, vücut ısısı, vücut sıvılarının ozmolaritesi, yeme ve içm e dürtüleri, vücut ağırlığının kontrolü gibi vü­ cudun pek çok iç ortam koşulunu kontrol eder. Bu işlevlere beynin vejetatif işlevleri denir ve kontrol­ leri davranışla yakından ilişkilidir.

681

LİMBİK SİSTEMİN FONKSİYONEL ANATOMİSİ; HİPOTALAMUSUN ANAHTAR KONUMU Şekil 58-4 limbik sistem inin anatom ik yapılarını göstermektedir. Görüldüğü gibi, bu sistem bazal beyin elem anlarının aralarında bağlantılar yapa­ rak oluşturdukları bir komplekstir. Fizyolojik b a ­ kış açısı ile tüm bu elem anların ortasında yer alan hipotalam us, limbik sistem in m erkezi elem an la­ rından biridir. Şekil 58-5 hipotalam usun limbik sistemindeki anahtar rolünü şem atik olarak gös­ term ektedir. Şekilde, hip otalam u su çevreleyen

septum, p a ıa o lfa kto r bölge, epitalam u s, talam usııtı anteriyor nukleusu, b a z a l gangliyonlarııı bir kısmı, hip okam p ııs ve am ig d a la dahil lim bik sis­ tem in diğer subkortikal yapıları da gösterilmiştir. Çevredeki subkortikal lim bik alanlar, lim b ik kortekstir. Bu korteks, (1) frontal lobların ventral yüzeyinde orbitofrontal a la n d a başlayan, (2 ) korpus kallosumun ön dalının altında sııbkallosal girıısta yukarıya doğru uzanan, (3) Singulat girusta serebral hem isferin ortasına doğru korpııs kallo­ sumun üzerinden geçen ve son olarak da (4) korpus kallosumun arkasından geçerek aşağıya tem ­ poral lobun ventrom edial yüzeyine inen ve bura­ dan aşağıya ııncıts ve p a ra h ip o k a m p a l girusa doğ-

Singulat girus ve singulum Stria medullaris Forniks gövdesi

İndusium griseum ve longitudinal stria

Dorsal forniks

Septum pellusidum (suprakommisural septum) ön çekirdekler grubu

yol

Kommisura anteriyor

Mamiloteg mental yol

Subkallosal girus

isthmus

Paraterminal girus (prekommisural septum)

Fasiolar gyrus

Orbitofrontal korteks rudiment

Fornik’in fimbria'ları

Paraolfaktor alan

Stria terminalis

Bulbus olfaktoryus HİPOTALAMUS

Beyin sapı Hipokampus Girus dentatus

Unkus

Forniks kolonu (postkommisural forniks)

Amigdaloid cisim Parahipokampal girus Mamiller cisim

ŞEKİL 58 - 4 Renkli olarak gösterilmiş olan limbik sistemin anatomisi. (Warwick and Williams: Gray’s Anatomy’den alınmıştır. 35th Br. Ed. London, Longman Group Ltd, 1973.)

682

ÜN ¡T i: X î 6 Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Singulat girus

Bazal ganglionlaı bölümü

Talamusun ön çekirdekleri

Septum alanı

Hlpotalamus Paraolfaktor alan

Supkallosal girus

Orbitofrontal k o rte k s ^

ŞEKİL 58 • 5 Limbik sistem

ru uzanan bir seıeb ıal koıteks halkasından oluş­ muştur. Böylece, her bir serebral lıem isferin m e­ dial ve ventral yüzeyinde davranış ve duygularla yakından ilişkili bir grup derin yapıyı çevreleyen ve büyük bölüm ü paleokorteksten oluşan bir korteks halkası vardır. Bu limbik koıteks halkası, ııeo korteks ile aşağı limbik yapılar arasında bağlantı kurar ve iki yönlü bir iletişim işlevini yürütür. H ipotalam ustan ve diğer limbik yapılardan kay­ naklanan davranışsal işlevlerin çoğu beyin sapın­ daki retiküler nükleuslar ve bunlarla ilişkili diğer nükleuslar aracılığı ile gerçekleştirilir. Bölüm 5 5 ’de ve bu bölüm ün başlarında değinildiği gibi, retiküler form asyonun eksitatör kısm ının uyarıl­ ması serebral eksitabilitede önem li derecede artı­ şa yol açabilirken, omurilik sinapslarının çoğu­ nun da beyin sapında yer alan nükleuslar üzerin­ den iletildiğini göreceğiz. Lim bik sistem ile beyin sapı arasındaki iletişi­ min önem li bir yolu, septal ve orbitofrontal korti­ kal bölgelerden kalkarak hipotalam usun ortasın­ dan beyin sapı retiküler form asyonuna inan m e­ d ia l öııbeyin demetidir. Bir anahat iletişim sistem i oluşturan bu sinir dem eti her iki yönde lifler taşır. İletişim sistem inin ikinci yolu, beyin sapının reti­ küler formasyonu, talaınus, hipotalam us ve bazal beynin diğer komşu alanlar arasında yer alan kısa yollardır.

HİPOTALAMUS,LİMBİK SİSTEMİN TEMEL KONTROL MERKEZİ Hipotalam us ancak bir kaç santim etre küplük küçük yapısına rağmen limbik sistem in tüm sevi­ yeleri ile iki yönlü iletişim yollarına sahiptir. Hipo­ talam us ve ona yakın komşu yapılar sinyallerini üç yöne gönderirler: ( 1 ) aşağıya doğru beyin sapı­ na, tem el olarak m ezensefalonun retiküler alanla­

rına, ponsa ve medullaya ve oradan da otonom si­ nir sistem inin periferik sinirlerine; (2 ) serebrum a, diansefalonun yukarı alanlarının çoğuna, özellik­ le anteriyor talamus ve limbik koı tekse ve; (3) hipofiz bezinin ön ve arka loblarının birçok salgı fonksiyonunun kontrolü için infindubulum a. Beyin kütlesinin % 1’den daha azını tem sil eden hipotalam us, limbik sistem in kontrol yollarının en önem lilerinden biridir. Hipotalamus, vücudun endokrin ve vejetatif işlevlerinin çoğunu ve aynı zam anda pek çok duygusal davranışı kontrol eder. Öncelikle hipotalam usun vejetatif ve endokrin kontrol sistem leri üzerinde tartışıp, bu fonksiyon­ ların nasıl birlikte çalıştıklarını görm ek üzere, davranışsal fonksiyonlara döneceğiz.

Hipotalamusun Vejetatif ve Endokrin Kontrol İşlevleri Vücudun vejetatif ve endokrin fonksiyonlarını kontrol eden farklı hipotalam ik m ekanizm alar kitabın çeşitli bölüm lerinde tartışılm ıştır. Ö rne­ ğin, hipotalam usun arteryel basın cı d üzenlem e­ deki rolü Bölüm 18, susam a ve su tutulm ası B ö ­ lüm 29, vücut tem p eıatü rü n ü n d üzenlenm esi Bölüm 73 ve endokrin kontrol B ölü m 7 5 ’de ta rtı­ şılmıştır. Bununla birlikte, hipotalam usu fonksi­ yonel bir birim olark sergilem ek am acıyla daha önem li vejetatif ve endokrin fonksiyonları bu ra­ da da özetleyelim. Şekil 58-6 ve 58-7, Şekil 58-4 küçük bir alanda temsil edilen hipotalamusun genişletilmiş sagittal ve koıonal kesitlerini göstermektedir. Bu diyag­ ramları birkaç dakika inceleyin, özellikle Şekil 586 ’da hipotalamik çekirdekler uyarıldığında eksite veya inhibe olan çeşitli aktiviteleıi okuyun. Şekil 58 -6 ’da gösterilen bu merkezlere ek olarak hipota­ lamusun her iki yanında geniş bir lateral h ip o ta la­ m ik alan (Şekil 58-7’de gösterilmiştir) bulunur. La­ teral alanlar özellikle susama, açlık ve birçok enıosyonel dürtünün kontrol edilmesinde önemlidir. Spesifik aktivitelerle ilgili alanlar, şekilde göste­ rildiği gibi kesin sınırlarla birbirinden ayrılm am ış­ tır; bu nedenle bu şem alar incelenirken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca şekillerde berlitilen etkilerin spesifik kontrol çekirdeklerinin uyarılmasıyla mı, yoksa başka bir yerde bulunan kontrol çekirdekle­ rinden gelen sinir yollarının aktivasyonuyla mı or­ taya çıktığı bilinmemektedir. Bu uyarıya dikkat ederek hipotalam usun vejetatif ve kontrol fonksi­ yonlarıyla ilgili genel bir tanım lam a verebiliriz. K ard iyo va skü le r D üzenlem e. Hipotalamus boyunca çeşitli alanların uyanlması kardiyovasküler sistemde ar­ teryel basıncın artması veya azalması, kalp hızının art­ ması veya azalması dalıil bilinen her tip nörojenik etkiye neden olur. Genel olarak posterior ve lateral hipotalamu­ sun uyarılması arteryel basıncı ve kalp hızını arttırırken preoptik alanın uyarılması çoğu zaman zıt etkiler yapa­ rak hem arteryel basıncı hem de kalp hızım azaltır. Bu et­ kiler, başlıca bulbus ve ponsun retiküler bölgelerindeki kardiyovasküler kontrol merkezleriyle ortaya çıkar.

BOLUM ;îî)

Beynin Davranışsal ve Motivasyonel Mekanizmaları-Limbik Sistem ve Hipotalamus

Posteriyor hipotalamus (Kan basıncının artması) (Pupiller dilatasyon) (Titreme) Dorsomedial çekirdek (Gİ. Uyarma) Perifornikal çekirdek (Acıkma) (Kan Basıncının Artması) (Hiddet) Ventromedial çekirdek (Doyma) (Nöroerdokrin kontrol) Mamiller cisim (Beslenme refleksleri)

ŞEKİL 58 - 6 H ip o talam u su n kontrol merkez­ leri (sagittal gö ­ rünüş).

Arkuat çekirdek ve periventriküler alan (Nöroendokrin kontrol)

683

Paraventriküler çekirdek (Oksitosin salgılanması) (Su tutulması) Medial preoptik alan (idrar kesesinin kasılması) (Kalp hızının azalması) (Kan basıncının düşmesi) Supraoptik çekirdek (Vazopresin salgılanması) Optik Klazma infundibulum Posteriyor preoptik ve anteriyor hipotalamik alan (Vücut temperatürünün düzenlenmesi) (Soluma) (Terleme) (Trotropin inhibisyonu)

Lateral Hipotalamik alan (gösterilmemiştir) (Susama ve acıkma)

Vücut Temperatürünün Düzenlenmesi. Hipotalamu­ sun önbölümü özellikle de preoptik alan vücut ısısının düzenlenmesiyle ilgilidir. Bu alandan geçen kanın ısı­ sındaki artış, termosensitif nöronların aktivitesini artı­ rırken, vücut ısısının düşmesi de bunların aktivitelerini azaltır. Böylece, bu nöronlar Bölüm 73’de tartışıldığı gi­ bi vücut ısısını artıran veya azaltan mekanizmaları kontrol ederler. Vücut Suyunun Düzenlenmesi. Hipotalamus vücut suyunu iki şekilde düzenler: 1) Susama duygusu yarata­ rak hayvanın ya da şalısın su içmesini sağlar, 2 ) idrarla su atılımını kontrol eder. Susama merkezi olarak adlan­ dırılan bölge lateral hipotalamusta bulunmaktadır. Hi­ potalamusun adı geçen merkezindeki veya buna komşu alanlardaki nöronlarda bulunan elektrolitler yoğun du­ ruma geldiğinde, hayvanda su içmeye yönelik şiddetli bir istek gelişir, en yakın su kaynağını arar ve susama

Paraventriküler Dorsomedial Forniks Lateral hipotalamik

Anteriyor

Suprooptik traktus

Arkuat

Ventromedial

ŞEKİL 58 - 7 Hipotalamusun koronal görünüşü, ilgili hipotalamik çekirdek­ lerin mediyolateral pozisyonunu göstermektedir.

merkezi nöronlarındaki elektrolit yoğunluğunu norma­ le döndürmek üzere su içer. Böbrekle su atılımının kontrolü başlıca supraoptik çekirdek tarafından yapılır. Vücut sıvıları çok yoğunlaş­ tığında bu alandaki nöronlar uyarılır. Bu nöronlardan çıkan sinir lifleri hipotalamusun infındubulumu bo­ yunca aşağı uzanarak arka hipofize gelir ve burada sinir uçlarından antidiüretik hormon (vazopresin de denir) salgılanır. Bu hormon kana emilir ve böbrek toplayıcı kanallarında suyun geri emilitııini sağlar. Böylece idrar­ la su kaybı azalırken, elektrolitlerin atılımı devam etti­ ğinden vücut sıvılarının konsantrasyonunu normal dü­ zeye azaltmış olur. Bu fonksiyonlar Bölüm 28’de anlatıl­ mıştır. Uterus Kasılmasının ve Memeden Süt Boşalmasının Düzenlenmesi. Paraventriküler çekirdeğin uyarılması buradaki hücrelerin oksitosin salgılamasına yol açar. Bu da uteıusun kontraktilitesinin artmasını ve meme alveollerini çevreleyen miyoepitel hücrelerin kasılmasını sağlayarak alveoldeki sütün meme başından atılmasını sağlar. Gebeliğin sonunda özellikle çok miktarda oksito­ sin salgılanır ve bu salgı doğum sancılarının oluşmasına yardımcı olarak bebeğin çıkışını kolaylaştırır. Aynı za­ manda, bebek annesinin memesini emdiğinde meme başından lıipotalamusa giden refleks bir sinyal, oksito­ sin salgılanmasına neden olur. Oksitosin meme başın­ dan sütün boşalması için gerekli fonksiyonları yerine getirir ve böylece bebek kendi beslenmesini sağlamış olur. Bu fonksiyonlar Bölüm 82’de tartışılmıştır. Gastrointestinal Sistem ve Beslenmenin Düzenlen­ mesi. Hipotalamusun birçok alanının uyarılması hay­ vanda aşırı açlık, şiddetli bir iştah ve yoğun bir yiyecek arama isteği doğurur. Açlık ile en yakın ilişkili alan lateral hipotalamik bölgedir. Diğer yandan, hipotalamusun her iki yanında bu bölgenin hasarı yeme isteğinin kaybolma­ sına bazan da hayvanın açlıktan ölmesine yol açar. Yeme isteğine karşıt olan, doyma merkezi olarak ad­

684

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

landırılan bir merkez de ventromediyal çekirdektebu\unur. Bu merkez elektriksel yolla uyarıldığında yemek yi­ yen bir hayvan ani olarak yemeyi durdurur ve yiyeceğe karşı tam bir ilgisizlik gösterir. Diğer yandan, bu alan iki taraflı olarak tahrip edildiğinde, hayvan doymak bilmez; hipotalamik açlık merkezleri fazlasıyla aktive olur, şid­ detli iştah ortaya çıkar ve hayvan aşırı şişmanlar. Hipotalamustaki diğer bir bölge de gastrointestinal aktivitenin tüm kontrolüne katılan, dudak yalama ve yutma gibi bir çok beslenme refleksini kontrol eden ma-

nıiller cisimlerdir. Ön Hipofiz Bezi Aracılığıyla Endokrin Hormon Salgılanmasının Hipotalamik Kontrolü Hipotalamusta bazı alanların uyarılması ön hipofiz bezinden hormon salgılanmasına neden olur. Bu konu, endokrin bezlerin sinirsel kontrolü ile ilgili olarak Bö­ lüm 74’de ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Temel mekanizmeler, kısaca aşağıdaki gibidir. ön hipofiz bezi başlıca, hipotalamusun alt bölümün­ den ön hipofiz damar sinüslerine dökülen ven yoluyla kan alır. Ön hipofize gelmeden önce hipotalamustan geçerken, kana çeşitli hipotalamik çekirdeklerden hor­ mon salgılanmasını (etikleyen ve iııhibe eden hormonlar katılır. Bu hormonlar kan dolaşımıyla, ön hipofize taşı­ narak ön hipofiz hormonlarının salgılandığı bez hücre­ lerini kontrol eder. Özet. Hipotalamusun birçok farklı bölgesi spesifik veje­ tatif ve endokrin işlevleri kontrol eder. Bu bölgelerin ke­ sin sınırları hala tam olarak belirlenmemiştir. Yukarıda anlatılan farklı hipotalamik işlevler için farklı bölgelerin şu şekilde ayrımı gelecekte değişebilir.

Hipotalamusun Davranışla İlgili İşlevleri ve İlgili Limbik Yapılar Uyarılma Sonucu O rtaya Çıkan Etkiler. Hipotala­ musun vejetatif ve endokrin işlevlerinin yanısıra, insan ve hayvan emosyonel davranışları üzerinde de derin etkileri vardır. Bu etkiler hipotalamusun uyarılması veya lezyonlarıyla ortaya çıkar. Hayvanlarda stim ülasyonun bazı davranışsal etkileri aşağıdaki gibidir: 1. L ateral hipotalam usun uyarılması, yukarıda tartışıldığı gibi sadece susam a ve açlık duygusu yaratmakla kalmaz aynı zam anda daha sonra tar­ tışılacağı gibi hayvanın genel aktivite düzeyini ar­ tırarak hiddet ve kavga davranışına da yol açar. 2. V entrom edial çekirdeğin ve çevresindeki a la n ­ ların uyarılması, başlıca lateral hipotalam usun uyarılmasıyla ortaya çıkan davranışlara zıt etkiler yaratır. Bunlar doyma hissi, yem enin azalm ası ve sakinliktir. 3. Üçünçü ventrikülün hemen yanında bulunan

periventrikiiler çekirdek ince bölgesinin ( ya da hipotalamusla birleşen merkezi gri maddenin) uyarıl­ ması genellikle korku ve cezalan m a yanıtı uyandırır. 4. Seksüel dürtü, hipotalam usun çeşitli alanla­ rından özellikle en ön ve arka hipotalam us bölge­ lerinden uyarılabilir.

Hipotalamik Lezyonlarm O rtaya Çıkardığı Et­ kiler. Hipotalamustaki lezyonlar genelde uyarıl­ masının neden olduğu etkilere zıt etkiler yaratır. Örneğin, 1. Lateral hipotalam usun iki taraflı lezyonları yeme içme dürtülerini azaltarak hem en hem en sı­ fır düzeyine indirir, çoğu zam n da hayvanda akti­ ve kaybına aşırı pasifliğe yol açar. 2. Hipotalamus ventromedial alanlarının çift ta­ raflı lezyonu, başlıca lateral hipotalam usun lezyonlaııyla oluşan etkilere zıt etkiler yaratır. Aşırı yeme ve içme dürtüleri ile birlikte hiperaktivite ve çoğu zaman en hafif provokasyona karşı bile aşırı öfke nöbetleriyle vahşice davranışların görülm esi­ ne yol açar. Lim bik sistem in diğer alan ların ın , özellikle amigdala, septal alan ve m ezensefalondaki ala­ nların uyarılması veya lezyonları çoğu kez hipotalamustakilere benzer etkiler gösterir. Bunlardan bazıları daha sonra ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

Limbik Sistemin “Ödül” ve “Ceza” İşlevi Önceki tartışm adan da anlaşıldığı gibi, çeşitli limbik yapıların özellikle duyuların a ffe k tif doğa­ sıyla ilgili olduğu açıktır; yani duyular ya hoşa g i­ der ya da h oşa gitmez. Bu affektif nitelik aynı za­ manda ödü llen m e veya, cez an la m a ya da doyum ve nefret olarak da adlandırılır. Belirli lim bik ala­ nların elektriksel yolla uyarılm ası hayvanın h oşu ­ na giderken veya doyum sağlarken diğer b ölgele­ rin uyarılması terör, ağrı, korku, savunm a ve kaç­ ma reaksiyonları veya tüm diğer cezalandırm a davranışlarını doğurur. Bu iki zıt cevaplam a siste­ minin uyarılma derecesi hayvanın davranışını büyük ölçüde etkiler.

Ödül Merkezleri Şekil 58-8 beyin spesifik ödüllenm e ve cezalanm a alanlarını belirlem ede kullanılan bir tekniği gös­ termektedir. Bu resimde, kafesin bir kenarına bir kaldıraç yerleştirilm iştir ve üzerine basıldığında bir stim ülatörle elektriksel kontak yapacak şekil­ de düzenlenmiştir. Elektrotlar beynin farklı b ö l­ gelerine yerleştirilm iştir. Böylece hayvan kaldıra­ ca basarak bu bölgeleri uyarabilir. Belirli bir b ö l­ genin uyarılması hayvana ödüllendirilm e duygu­ su vıiyoısa hayvan kaldıraca tekrar tekrar, bazen saatte binlerce kez basacaktır. Ama ödüllendirm e alanını uyarmanın yanı sıra, bazı lezzetli yiyecek­ ler de verildiğinde hayvanın çoğu zam an elektrik­ sel uyarıyı tercih ettiği gözlenir. Bu teknik kullanılarak, ödüllendirm e m erkezle­ rinin başlıca m ed ia l ön beyin d em eti boyunca, özellikle hipotalam u su n lateral ve ven trom edial çekirdeklerin de bulunduğu anlaşılm ıştır. Lateral çekirdeklerin kuvvetli uyarılm ası şiddet doğurdu­ ğu halde, bu alanın ödüllenm e m erkezleri kapsa­ mında bulunm ası şaşırtıcıdır. Bu çeşitli alanlar

BÖLÜM 08 * Beynin Davranışsal ve Motivasyonel Mekanizmaları-Limbik Sistem ve Hipotalamııs

685

davranış biçimi hiddettir. Bu şöyle tarif edilebilir: Beynin cezalanm a merkezlerinin, özellikle h ip o ­

talamusun periventrikiiler alan ve lateral h ip otala­ musun kuvvetle uyarılması hayvanda ( 1 ) savunma

Maymun beyninde ödül ve ceza merkezlerinin loklizasyon tekniği

için geçerlidir. Zayıf uyaranlar ödüllenm e duygu­ su yaratırken daha güçlü uyaranlar cezalanm a duygusu yaratır. Daha az güçlü ödüllenm e merkezleri; hipotalamustaki büyük ödüllenme merkezlerine göre ikin­ cil alanlar; septum, amigdaia, talamusun bazı alan­ ları ve bazal gangliyonda bulunur ve aşağı doğru m ezensefalonun bazal tegm entumuna uzanır.

Ceza Merkezleri Şekil 5 8 -8 ’de gösterilen aygıt, kaldıraca basılm a­ dıkça elektriksel uyarının devam edeceği şekilde de düzenlenebilir. Bu durumda elektrot ödüllen­ me alanlarından birindeyse hayvan kaldıraca bas­ mayacak, fakat cezalanm a bölgelerine uygulandı­ ğında hem en uyarıyı kesmeyi öğrenecektir. Bu alanların uyarılması hayvanın korku, terör, ağrı, cezalanm a gibi tüm hoşnutsuzluk belirtilerini gösterm esine neden olur. Bununla birlikte 24 sa­ atten daha uzun süreli uyarılar hayvanın ağır b i­ çim de hastalanm asına ve hatta ölüm üne bile yol açabilir. Bu teknik kullanılarak en güçlü cezalanm a m er­ kezleri ve kaçm a duygusu yaratan alanların Aquduedııctus Sylvii'yi çevreleyen santral gri alanda bulunduğu ve yukarı doğru talam ııs ve hipotalam usım periven trikiiler alan ın a doğrıı uzandığı anlaşılmıştır. Daha az güçlü cezalanm a alanları am ig d aia ve hipokam p iisü n bazı bölgelerindedir. Cezalanm a bölgelerinin uyarılmasıyla çoğun­ lukla ödüllenm e ve haz merkezlerinin tam am en inlıibe edebilm esi özellikle ilginçtir. Bu durum,

cezalan m a ve korkunun h a z ve ödüllenm eden d a ­ h a baskın geldiğini gösterir.

Hiddet-Cezalanma Merkeziyle Bağlantısı Hipotalamusun ve diğer limbikyapıların cezalanma merkezleriyle ilgili ve de çok iyi tanımlanmış olan

postürü oluşmasına, (2) pençelerin gerilmesine, (3) kuyruk kaldırmaya, (4) tıslamaya, (5) salya salgısı­ na, (6 ) homurdanmaya ve (7) piloeıeksiyon, gözle­ rin açılması ve pupilla genişlem esine sebep olur. Çok hafif bir kışkırtma bile hayvanın ani vahşi bir saldırısına sebep olur. Bu aşağı yukarı, cezalandırıl­ mış bir hayvandan beklenilebilecek bir davranıştır ve hiddet denilen bir davranış modelidir. Cezalanma alanlarının daha ıostı al bölümlerinin - orta hat preoptik alanlar - uyarılması hayvanda kaçma eğilimi ile birlikte korku ve endişe yaratır. Normal hayvanda hiddet fenom eni h ip otala­ musun ventrom edial çekirdeklerinin dengeleyici aktivitesi ile kontrol altında tutulur. Ayrıca hipokamptis, amigdaia, limbik korteksin ön bölüm ü, giıus singulatus anteıiyor ve girus subkalozum hiddet fenom en in i bastırm ada yardım cı olur. Tersine, lim bik sistem in bu bölgeleri zarar gör­ müş veya harp olm uşsa hayvan (ya da insan) hid­ det nöbetlerine çok daha açık olur. Sükunet ve Uysallık. Ödüllenme m erkezleri uya­ rıldığında, sükunet ve uysallık gibi tam tersi em osyonel davranış biçim leri ortaya çıkar.

Ödül ve Cezanın Davranıştaki Önemi Hemen hem len bütün faaliyetim iz bir bakım a ödüllenm e ve cezalanm ayla ilgilidir. Eğer ödüllen­ me getirecek bir iş yapıyorsak ona devam ederiz, cezalanm a söz konusu ise işi bırakırız. Bu n ed en ­ le, ödüllenm e ve cezalanm a merkezleri vücut fa­ aliyetimizi, içgüdülerimizi, nefretim izi, m otivas­ yonlarımızı denetleyen tüm m ekanizm aların şüp­ hesiz en önem lilerinden birini oluşturur. Trankilizanlarm Ödüllenme ve Cezalanma M er­ kezleri Üzerindeki Etkisi. Klorpıomazin gibi bir trankilizanın uygulanması genellikle hem ödüllen­ me hem de cezalanma merkezlerini inhibe eder; dolayısıyla hayvanın affektif tepki göstermesi azal­ mış olur. Bu nedenle, daha ileride geniş olarak in ce­ leyeceğimiz gibi, trankilizanlarm psikotik durum­ larda hipotalamııs ve onun limbik sistem le bağlan­ tılı birçok önemli davranış alanlarını baskılama y o­ luyla işlev gördüğü varsayılmıştır.

Öğrenme ve Bellekte Ödüllenme ve Cezalanmanın Önemi- Alışmaya Karşı Pekiştirme Hayvan deneyleri ödüllenm e ya da cezalanm aya neden olmayan duysal deneyim lerin çok güç h a ­ tırlandığını göstermiştir. Elektriksel kayıtlar, yeni tip duysal uyarıların daima beyin korteksinin ge­ niş alanlarını uyardığını gösterir. Eğer uyaran tek-

686

üNİTE K i * Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

ıar tekrar verildiğinde duysal deneyim cezalanm a veya ödüllenm e duygusu doğurmazsa kortikal c e ­ vapların neredeyse tam am en söndüğü görülür. Hayvan duysal uyarana alışır (habituation) ve sonra onu ihmal eder. Uyaran nötr olacağı yerde cezalanm a ya da ödüllenmeye sebep olursa, bu uyaran tekrarladık­ ça kortikal cevap söneceği yerde daha da şiddetle­ nir ve cevabın pekiştirildiğiııden söz edilir. Bir hay­ van ödüllenm e ve cezalanm aya sebep olan duyu­ lar için kuvvetli bellek izleri oluştururken nötr duy­ sal uyarılara karşı tam bir alışma geliştirir. Limbik sistem in cezalanm a ve ödüllenm e m er­ kezlerinin, öğrendiğim iz bilginin seçilm esinde büyük rolü olduğu bellidir. Bu bilgilerin genellikle yüzde 99'u atılır, yüzde l ’den azı bellekte saklanır.

H

LİMBİK SİSTEMİN DİĞER BÖLÜMLERİNİN SPESİFİK İŞLEVLERİ Hipokampusun İşlevleri Hipokampus, serebral korteksin lateral ventrikülün ventıal yüzeyini oluşturm ak üzere yukarı ve içeri doğru kıvrılmış ve uzamış parçasıdır. Hipo­ kam pusun bir ucu amigdaloid çekirdeklere biti­ şirken diğer kenarlarından biri tem poral lobun ventrom edial korteksini oluşturan paıahipokam pal girus ile kaynaşır. Hipokampus ve ona bağlı tem poral lop yapıları; serebral korteks, amigdala, hipotalam us, septum, m am iller cisim ler gibi tem el lim bik sistem bölge­ leriyle sayısız indiıekt bağlantılar gösterir ve hipok a m p a l form asyon adını alır. Hemen her türlü duysal deneyim, hipokam pusun hiç olm azsa kü­ çük bir bölüm ünü aktive der. Buna karşılık hipo­ kampus, özellikle en büyük çıkış yolu olan forniks yoluyla ön talamus, hipotalam us ve limbik siste­ min diğer bölgelerine sinyaller gönderir. Böylece hipokampus, daha sonra da görülebileceği gibi, gelen duysal sinyalleri farklı am açlar için uygun davranış reaksiyonları başlatm ak üzere içerisin­ den geçiren ek bir kanal rolü oynar. Diğer lim bik yapılarda olduğu gibi, h ip ok am ­ pusun değişik alan ların ın uyarılm ası da hem en h em en , hiddet, edilgenlik, aşırı seks güdüsü gi­ b i d avranış b iç im le rin in g ö rü lm esin e seb ep olur. H ipokam pusun diğer bir özelliği hipeıeksitabilitesidir. Ö rneğin h afif elektriksel uyaranlar h i­ pokam pus bölgelerind e uyaran kesildikten so n ­ ra saniyeler süren lokal ep ileptik n öbetlere se ­ bep olur. Bu da hipokam pusun belki norm al ko­ şullarda bile uzun süren sinyaller yaydığını gös­ terir. İnsand a hipokam pal n ö betler sırasında ki­ şi koku, görm e, işitm e, dokunm a vb. halüsinasyonlar içeren çeşitli p sikom otor etkiler yaşar. B i­

lincini kaybetm em iş olsa ve yaşan anların gerçek olm adığını bilse de bu halü sinasyonlar ö n le n e­ mez. H ipokam pusun bu hip ereksitabilitesin in seb ep lerin d en biri, belki de hipokam pus k oıtek sinin bazı alanlarının beynin diğer bölgeleri gibi altı tabakalı değil üç sinir hü cresi tabakasın d an oluşm asıdır.

Hipokampusun Öğrenmedeki Rolü Hipokampusların İki Taraflı Çıkarılması-Öğrenme Yetisi Kaybı. Bazı kişilerde epilepsi tedavisi için hipokampuslar cerrahi olarak iki taraflı çıka­ rılmıştır. Bu insanlar önceden öğrenilmiş anıları tatm inkar bir şekilde hatırlayabilm ekte, ancak sö ­ zel sem bolizm e dayanan yeni bir bilgi edinem emektedirler. G erçekten de, her gün birarada b u ­ lundukları insanların bile isim lerini öğrenem ez­ ler. Yine de bir an için günlük hayatlarında biışeyler olduğunu hatırlayabilirler. Şu halde, saniyeler ile birkaç dakika arasında değişen kısa süreli b el­ lek oluşturabilirler; ancak birkaç dakikadan fazla uzun süreli bellek oluşturm a yetenekleri kısm en ya da tam am en yok olmuştur. Bu, bölüm 5 7 ’de tartışılan anterograd am n ezi adı verilen fen om en ­ dir. Hipokampusun Ö ğrenm edeki Teorik işlevi. Hi­ pokampus olfaktor korteksin bir bölüm ü olarak gelişmiştir. En aşağı sın ıf hayvanlarda, hayvanın ne yiyeceğini, hangi kokunun sekse davet ettiğini belirler, yani ölüm -kalım önem i taşıyan kararları alır. Beynin en erken evrimsel gelişm esinde hipo­ kam pus m u h tem elen gelen duysal sinyallerin önemini, önem derecesini belirleyen ve kritik ka­ rarlar alan bir nöronal m ekanizm a oluşturmuştur. Bu kritik karar alm a yeteneği bir kez oluştuktan sonra, belki de beynin geri kalan kısmı aynı karar için yine ona başvurur. Hipokampus bir nöronal sinyalin önem li olduğunu bildirdiğinde, bu belle­ ğe alınır. Kişi nötr uyaranlara çabucak alıştığı halde, zevk veya ağrıya sebep olan bir duysal deneyim i daha candan öğrenir. Bunun m ekanizm ası nedir? Hi­ pokampusun kısa-süreli belleğin uzun-süreli b e l­ leğe çevrilm esi güdüsünü sağladığı, yani hipo­ kam pusun yeni in fo ım asyo n u n kalıcı olarak depolanm ası gerçekleşinceye kadar zihnin onu tekrarlam asını gerektiren sinyal veya sinyaller ilettiği ileri sürülmüştür. M ekanizma ne olursa olsun hipokam puslar ol­ madan verbal ya da sem bolik uzun-süreli anıların kalıcı olm ası mümkün olmaz.

A m ig d a la rın İşlevleri Amigdala her temporal lobun medial ön kutbunun korteksi hemen altında bulunan nukleus topluluğu­

BOLÜM 58 » Beynin Davranışsal ve Motivasyonel Mekanizmaları-Limbik Sistem ve Hipotalamus

dur. Bunun hipotalamusla olduğu kadar, limbik siste­ min yakın bölgeleriyle de çok sayıda iki yönlü bağlan­ tısı vardır. Aşağı sınıf hayvanlarda, amígdala büyük ölçüde ko­ ku uyaranları ve onların limbik beyinle bağlantıları ile de ilgili sayılır. Bölüm 53’de işaret edildiği gibi, koku tıaktusunun en büyük kollarından biri amigdalanın kortikom edial çekirdeklerinde sonlanır. Bu bölge tem­ poral lobun olfaktor piriform alanında hemen korteksin altında yer alır. İnsanda amigdalanın bir başka bö­ lümü olan bazolateral çekirdekler, olfaktor parçadan çok daha fazla gelişmiş olup genellikle koku uyaranla­ rı ile bağlantılı olmayan birçok davranış aktivitelerinde son derece önemli rol oynar. Amigdaia limbik korteksiıı bütün bölümlerinden ol­ duğu kadar temporal, parietal, oksipital lopların ııeokorteksinden de özellikle akustik ve vizüel asosiyasyon alanlarından olmak üzere sinyaller alır. Bu çok yönlü bağlantıları yüzünden amigdalaya limbik siste­ min kişinin dünyadaki yerini gördüğü "pencere”’ adı verilmiştir. Amigdaia sinyalleri (1) yukarıdaki kortikal alanlara, (2) lıipokampusa, (3) septuma, (4) talamusa ve (5) özellikle lıipotalamusa iletir. A m ig d a la y ı U yarm an ın E tk ile ri. Genelde amigdala-

da uyarılma hemen hemen hipotalamus uyarılmasın­ da görülen bütün etkileri ve diğer bazı etkileri doğu­ rur. Hipotalamus aracılığı oluşan etkiler (1) arteıyel basınçta düşme veya yükselme, (2 ) kalp atım hızının artması veya azalması, (3) gastrointestinal motilite ve sekresyonun artması veya azalması, (4) dışkılama ve işeme (5) pupilla genişlemesi ya da nadiren daralması, (6 ) piloereksiyoıı ve (7) çeşitli hipofiz hormonların salgılanmasıdır. Hipotalamus aracılığı ile oluşan etkilerden başka amigdalanın uyarılması farklı tipte irade dışı hareket­ lere sebep olur. Bunlar (1) başı kaldırma, vücudu bük­ me gibi tonik hareketler; (2) dönme hareketleri; (3) ba­ zen klonik, ritmik hareketler; (4) yalama çiğneme ve yutma gibi koku ve yeme ile bağlantılı farklı tipte hare­ ketleri içerir. Ayrıca, bazı amigdaloid çekirdeklerin uyarılması, nadiren, daha önce hipotalamustan oluşturulduğu anlatılan hiddet modeline benzer kaçma, cezalanma ve korku ile karakterize bir hiddet tablosuna sebep olur. Diğer nukleusların uyarılması da ödüllenme ve zevk reaksiyonları verebilir. Nihayet, amigdalanın diğer kısımlarının uyarılması ereksiyon, çiftleşme hareketleri, ejakulasyon, ovulasyon, uterus faaliyeti, erken doğum gibi cinsel cevapla­ ra sebep olur.

687

Benzer lezyonlar insanlarda nadir olmasına rağ­ men, hasta kişiler de maymundan farklı reaksiyon ver­ mezler. A m ig d a la n ın Tü m İş le v i. Amigdaia, davranışı yaıı

bilinçli düzeyde ayırt eden bir yapı gibi görünmekte­ dir. Ayrıca kişi çevresi ve düşünceleri ile ilgili anlık durumunu limbik sisteme yansıtır. Bu bilgi temeline dayanılarak amigdalanın kişinin davranışlarına şekil vererek her durumda uydurmaya devam ettiği sanıl­ maktadır.

Limbik Korteksiıı İşlevi Limbik sistemin en az anlaşılmış kısmı limbik korteks denilen ve subkortikal limbik yapıları saran serabral korteks halkasıdır. Burası, korteksiıı geri kalan kısım­ larından limbik sisteme ve ters yöne sinyallerin iletil­ diği geçiş alanı işlevini görür. Bu yüzden limbik kor­ teks gerçekte davranışı kontrol eden birserebral asosiyasyon alanı gibi fonksiyon yapar. Limbik korteksiıı değişik bölgelerinin uyarılması bunların işlevleri hakkında doğru bir bilgi vermemiş­ tir. Bununla birlikte, limbik sistemin bölgelerinin uya­ rılmasında tanımlanan bütün davranış modelleri, lim­ bik korteksiıı değişik kısımları uyarıldığında da oluş­ turulabilir. Keza, bazı limbik kortikal alanların çıkarıl­ ması da hayvan davranışında aşağıdaki gibi bazı kalıcı değişikliklere neden olur. Ö n Tem p oral K o rte k sin Ç ık a rılm a s ı. Ön temporal

korteks iki taraflı çıkarıldığında, hemen daima amíg­ dala da zarar görür. Bu konu daha önce tartışıldı ve Klüver-Bucy sendromuna neden olduğuna işaret edil­ di. Hayvan özellikle tüketici bir davranış geliştirir, ününe gelen her şeyi yoklar, uygun olmayan hayvanla­ ra ve cansız nesnelere karşı şiddetli seks güdüsü göste­ rir, tüm korkusunu kaybeder ve uysallaşır. A rk a O rb ita l Fron tal K o rte k sin Ç ık a rılm a s ı. Orbital

frontal korteksin iki taraflı çıkarılması, ekseriya hayva­ nın uykusuzluk ve hiç oturmadan neredeyse sürekli dolaştığı şiddetli derecede bir hareketliliğe sebep olur. Ö n S in g u lat ve Su bkallo sal G iru sla rın Ç ık a rılm a sı. Bu

giruslar, limbik korteksin prefrontal seıebral korteks ile subkortikal yapılar arasındaki bağlantıyı oluşturur. Bu girusların iki taraflı lıarabiyeti septum ve hipotalamustaki hiddet merkezleri prefrontal inhibitor etkiden kur­ tarır. Bu nedenle hayvan hırçınlaşabilir ve normal halin­ den daha çok hiddet nöbetlerine maruz kalır.

A m ig d a la n ın İki Taraflı Ç ıkarılm asın ın E tk ile ri-K lü v e r-B u cy Sendro m u. Bir maymunda iki temporal lo­

Ö z e t. Daha fazla bilgi kazanılıncaya kadar belki en iyi­

bun ön bölgeleri çıkarılırsa bu sadece temporal korteksin değil temporal lopların içinde yer alan amigdalaların da çıkarılması demektir. Bu, Klüver-Bucy sendromu adı verilen bir seri davranış değişikliklerine sebep olur. Bu durumda, (1) korku kaybı, (2) herşeye karşı aşırı me­ rak, (3) çabuk unutma, (4) nesneleri ağızla yoklama eği­ limi ve hatta sert objeleri yeme eğilimi, (5) sıklıkla aşırı seksüel dürtü (bu öyle kuvvetlidir ki hayvan uygun ol­ mayan cinsten, yavru ya da değişik türden hayvanlarla çiftleşmeye yeltenir) görülür.

si limbik sistemin kortikal bölgelerinin geri kalan serebral korteks ve subkortikal limbik yapıların işlevleri arasında davranış biçimlerini kontrol ettiğini yani asosiyasyon görevi yaptığını kabul etmektir. O halde, ön temporal kortekste özellikle tat ve koku asosiyasyonları bulunur. Parahipokampus giruslarında kompleks işitsel ve arka temporal loptaki Wernicke merkezinden alınan kompleks düşünce asosiyasyonlarını sağlama eğilimi vardır. Orta ve arka sigular kortekste ise senso­ rimotor asosiyasyonlar olduğuna inanılmaktadır.

688

ÜNİTE X I * Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

REFERANSLAR

9 6 :3 5 , 1 9 96. B le ssin g W B : T h e Low er B rain stem and B o d ­

Harris J : How the B rain T alk s to Itself. New York: Haworth Press, 1998. Hatton G I: Function-related plasticity in hypo­ thalamus. Annu R ev N eurosci 2 0 :3 7 5 , 1997. Ito M : Brain and M ind. A m sterdam : E lsevier, 1997.

ily H om eostasis. New Y o rk : O xford U n i­

Ja co b s B L , A zm itia E C : Structure and function

A ustad S N : W hy W e A ge. New Y ork: John W iley & S o n s, 1997. B e e ck m a n s K , M ich iels K : Personality, e m o ­ tions and the tem porolim bic system : a neu­ ropsych olog ical approach. A cta N eurol B e lg

versity Press, 1 9 96. B u rgess N, O ’ K e efe J , Je ffe ry K J: W hat A re the Parietal and H ippocam pal Contributions to Spatial C ogn itio n ? Londo n: R o yal S o c i­ ety, 1 9 97. C arlson N R : Physiology o f B eh avior. Bosto n : A llyn and B a co n , 1998. C ohen H S : N euroscience fo r R ehabilitation . Philadelphia: L ip p incott-R aven , 1998. C onlon R , H obson JA : U nderstanding the Hu­ m an M ind. New Y o rk : Jo h n W iley, 1999. C ow an W M , Zipursky S L , Jcs s e ll T M : M o le c ­ ular and C ellu lar A pproaches to Neural D e ­ velopm ent. N ew Y o rk : O xford U niversity P ress, 1 9 97. D eadw ler S A , H ampson R E : T h e sign ificance o f neural en sem b le cod es during behavior and cogn ition . Annu R e v N eurosci 2 0 :2 1 7 . 199 7 . G azzan iga M S : T h e C ognitive N eurosciences. C am bridge, M A : M IT Press, 1994. G rm ela A : Neural Com puting and Neural S c i­ e n ce. Praha, C zech R ep u blic: A G C E S Pub­ lish ers, 19 9 7 . G rossm an A , C osta A , F o rslin g M , et al: Im ­ m une m odulation o f .the hypothalam ic-pitui­ tary-adrenal a x is: cytokines and gases in the hypothalam us. Ann N Y A cad S ei 8 2 3 :2 2 5 , 1 997. H aines D E , D ietrich s E , M ilh a ilo ff G A , M c ­ D onald E F : T h e cerebellar-hypothalam ic a x is: b a sic circu its and clin ica l observa­ tions. Int R ev N eurobiol 4 1 :8 3 , 1997.

o f the brain serotonin system . Physiol Rev 7 2 :1 6 5 , 1992. Jasper HH: C on sciousness: at the Frontiers o f N euroscience. Philadelphia: LippincottRaven, 1998. K atz P S : B eyon d N'eurotransmission: N euro­ modulation and Its Im portance fo r Inform a­ tion Processing. New Y o rk : O xford U niver­ sity Press, 1999. L o g ie R H : W orking M em ory and Thinking. East S u ssex, U K : Psychology Press, 1998. M ann D N A : S en se and Sen ility. New York: Chapm an and H all, 1997. M ega M S , C um m ings J L , Sallow ay S , M alloy P: T h e lim b ic system : an anatom ic, phylo­ genetic, and clin ical perspective. J N euro­ psychiatry C lin N curosci 9 :3 1 5 , 1997. M iller B L , C um m ings J L : T h e Human Frontal Lobes. New Y o rk : Guilford Press, 1998. Nakam ura K , K ubota K : T h e primate temporal pole: its putative role in o b ject recognition and memory'. B eh av B rain R es 7 7 :5 3 , 1996. O beso JA : T h e B asal G anglia and Nesv S u rgi­ cal A pproaches fo r Parkinson’s D isease. Philadelphia: Lippincott-R aven, 1997. Okudzhava V M : M echanism s o f C ortical In h i­ bition. C om m ack, N Y : Nova S cien tific Pub­ lishers, 1997. Palm er A A : P sych ological and Ph y siolog ical A dvances in H earing. London: W h urr Pub­ lishers, 1998. Pinker S : How the M ind W orks. New Y o rk: Norton, 1997. R abbitt P: M ethodology o f Frontal and E x e cu ­

tive Function. East S u sse x , U K : P sychology Press, 1997. Rabin B S : S tress, Im m une Fu n ction , and H ealth. New Y o rk: W ile y -L iss, 1999. R oberts A C , R o bb in s T W , W eiskrantz L : T h e P refrontal C ortex : E x e cu tiv e and C ognitive Functions. O xford: O xford U niversity Press, 1998. Rostene W H , A lexander M J: Neurotensin and neuroendocrine regulation. Front Neuroendocrin 1 8 :1 1 5 , 1997. Rugg M D : C ognitive N euroscien ce. E ast S u s­ sex, U K : Psychology Press, 1 9 97. Sakata H, M ikam i A , Fu ster JM : T h e A sso cia­ tion C ortex. A m sterdam : H arw ood A ca ­ dem ic Publishers, 1997. Springer S P : L eft B rain , R ig h t B ra in : P ersp ec­ tives from C ognitive N euroscien ce. N ew Y ork: Freem an, 1998. Steriade M , Jo n es EG , M c C o rm ic k D : T h a la ­ mus. A m sterdam : E lse v ier, 1 9 97. Uhl C : A nalysis o f N europhysiological B rain Functioning. N ew Y o rk : Springer, 1999. Urban 1JA, B u rbach JP A , W eid D : A dvances in B rain Vasopressin. A m sterdam : E lsevier, 1998. van B o x tc l: G JM B rain and Behavior. T ilbu rg, N etherlands: Tilburg U niversity Press, 1997. Vaudry H: Trends in C om parative En d ocrin ol­ ogy and N eurobiology. N ew Y o rk : New Y ork A cadem y o f S c ie n c e s, 1 9 98. W agm an M : C ognitive S c ie n c e and the S y m ­ b o lic O perations o f H um an and A rtificial In telligen ce. W estport, C T : Pracger, 1997. W o llo ck J L : T h e N oblest A n im ate M otion: S p eech , Physiology, and M e d icin e in PreC artesian L ingu istic Thou ght. Philadelphia: J Ben jam in s Publishers, 1 9 97. Z im m er L E , M organ JP : M ariju an a M yths, M arijuana F a cts. New. Y o rk : Lindesm ith C enter, 1997.

Beynin Etkinlik Durumları-Uyku; Beyin Dalgaları; Epilepsi; Psikozlar

Hepimiz, beynin uyku, uyanıklık, aşırı uyarılma gi­ bi farklı aktivite durumlarını ve hatta neşe, depres­ yon ve korku gibi farklı duygulanım düzeylerini b i­ liriz. Tüm bu durumlar, beyinde üretilen farklı aktive ve iııhibe edici etkilerin sonucudur. Bölüm 5 8 ’de, beynin geniş veya izole bölümlerini aktive etm e yeteneğine sahip farklı sistemleri tanıtırken, bu konuyu kısmen tartışmaya başlamıştık. Bu b ö ­ lümde, uykudan başlayarak beynin diğer durumla­ rı hakkında bilinenleri kısaca gözden geçireceğiz.

UYKU Uyku kişinin duysal veya diğer uyarılarla uyanabi­ leceği bir bilinçsizlik durumu olarak tanım lanm ak­ tadır. Uyku, kişinin uyandııılamadığı bilinçsizlik durumu olan kom adan farklı tutulmalıdır. Uyku­ nun, çok hafif uykudan çok derin uykuya kadar uzanan farklı düzeyleri vardır. Bu konu ile ilgili araştırıcılar uykuyu, farklı özelliklere sahip iki fark­ lı tipe ayırmaktadırlar. Uykunun İki Tipi. Kişi her gece, birbirini ardarda izleyen uykunun iki farklı dönem inden geçer. Bun­ lar ( 1 ) daha sonra tartışacağımız gibi beyin dalgala­ rı çok yavaşladığı için yavaş dalga uykusu ve (2 ) ki­ şi uykuda olmasına karşın gözlerde hızlı hareketler oluştuğu için hızlı-göz hareketi (ıapid-eye-moveınent, REM) uykusu olarak adlandırılır. Her gece uykunun büyük kısmı yavaş-dalga uy­ kusu tipinde geçer. Bu uyku, saatler boyunca uya­ nıklık sonrası uykunun ilk saatindeki derin ve din­ lendirici tipteki bölümüdür. REM uykusu dönem ­ leri, uyku boyunca periyodik olarak ortaya çıkar. REM uykusu genç erişkinde uyku süresinin % 25’ini kaplar ve normalde 90 dakikada bir tekrarlanır. Bu uyku tipi pek sakin değildir ve normalde, daha son­ ra tartışacağımız gibi, canlı düşlerle bağlantılıdır.

Yavaş-Dalga Uykusu Çoğumuz, derin yavaş-dalga uykusunun karakte­ ristiğini, son kez 24 saatten fazla uyanık kaldığımız

bir dönemin ardından uykuya daldıktan sonraki ilk saati anımsadığımızda anlayabiliriz. Bu uyku son derece sakindir ve hem periferik damar tonusunda hem de diğer birçok vejetatif vücut işlevlerinde azalmayla birliktedir. Ek olarak, kan basıncında, solunum hızında ve bazal m etabolizm ada % 10-30 azalma gözlenir. Yavaş-dalga uykusu “düşsüz uyku" olarak adlan­ dırılmakla birlikte yavaş-dalga uykusu sırasında da düş görülmekte, hatta bazen kabuslar ortaya çık­ maktadır. Yavaş-dalga uykusu ve REM uykusu sıra­ sında görülen düşler arasındaki fark, REM uykusu sırasında görülen düşler daha rahat hatırlanabilirken, yavaş-dalga uykusu sırasında görülen düşlerin genellikle hatırlanamamasıdır. Yani, yavaş-dalga uykusu sırasında, düşlerin bellekte konsolidasyonu olmamaktadır.

REM Uykusu (Paradoksal Uyku, Desenkronize Uyku) Normal bir gece uykusunda, 5-30 dakika süren REM uykusu dilimleri ortalam a 90 dakikada bir or­ taya çıkar. Kişi çok uykulu ise, REM uyku dilimleri­ nin süreleri kısalır ve hatta ortadan kalkar. Öte y an­ dan, kişi gece boyunca gittikçe daha fazla dinlemiş olduğu için REM uykusu dilimleri giderek uzar. REM uykusunun birçok önemli özellikleri vardır: 1. Genellikle aktif düş görme ve aktif vücut hare­ ketleri ile birliktedir. 2. Kişi, yavaş-dalga uykusuna göre duysal uya­ ranlarla daha zor uyanır. Ancak sabahları genellik­ le yavaş-dalga uykusu değil, REM uykusu sırasında uyanılır. 3. Tüm vücutta kas tonusu son derece azalmıştır. Bu beyin sapının eksitatör alanlarından medulla spinalise uzanan liflerin güçlü inhibisyonunu gös­ termektedir. 4. Düş görmenin karakteristiği olarak kalp ve s o ­ lunum hızı düzensizleşir. 5. Periferik kasların aşırı inhibisyonuna karşın, birkaç düzensiz kas hareketi oluşur. Bunlar özellik­ le hızlı göz hareketlerini içerir. 6 . Beyin REM uykusunda yüksek bir aktivasyon 689

690

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

gösterir. Toplanı beyin metabolizması % 20 oranın­ da artm a gösterebilir. Elektroansefalogram (EEG) uyanıklıkta görülenlere benzer beyin dalgaları gös­ terir. Bu uyku tipi, kişi beynindeki aşırı aktiviteye rağmen uyumakta olduğu için p aradoksal uyku olarak da adlandırılır. Özetle, REM uykusu beynin aktif olduğu bir uy­ ku tipidir. Ancak, REM uykusu sırasındaki beyin etkinliği, kişinin çevresindekilerden haberdar ol­ m asını ve böylelikle uyanm asını sağlamaya yöne­ lik değildir.

Uykunun Temel Kuramları Uykunun A k tif Bir Inhibitor Sürecin Sonucu O l­ duğu Düşünülmektedir. Eski bir uyku kuramına göre, retiküler aktive edici sistem adını alan üst b e­ yin sapının eksitatör alanları, uyanık geçirilen gün boyunca yorulmakta ve bunu sonucunda inaktif hale geçmektedir. Bu uykunun p a s if kuram ı olarak adlandırılmaktadır. Bu konuda önemli bir çalışma bu eski kuramın yerini, uykunun olasılıkla a k tif in­ hibitor süreçlerin sonucu olduğunu ileri süren gün­ cel kanı almıştır. Bu çalışmada, beyin sapının midpontil bölgede kesilmesinin, elektriksel kayıtlar esas alındığında, beynin hiçbir zaman uyumadığı gösterilmiştir. Diğer bir deyişle, beyin sapının midpontil düzeyinin altında beynin diğer bölgelerini inhibe ederek uykuya yol açan bazı merkez ya da merkezlerin varlığı olasıdır.

Nöronal Merkezler, Nörohümoral Mad­ deler ve Uykuya Yol Açabilen Mekanizmalar-Serotoninin Spesifik Rolü Beynin çeşitli spesifik alanlarının uyarılması, doğal uykuya benzer özelliklere sahip bir uykuya yol aç­ maktadır. Bu alanların bazıları şunladır: 1. Hemen hemen doğal uykuya neden olan belir­ gin stimülasyon alanı, poıısun alt yansı ve m edullad a yer alan rafe çekirdekleridir. Bu çekirdekler­ den çıkan sinir lifleri, retiküler formasyon ve yuka­ rı doğru talamus, neokoıteks, hipotalamus ve lim­ bik sistem in birçok alanına dağılmaktadır. Ayrıca, aşağıya medulla spiııalise doğru uzanıp, arka boy­ nuzlarda sonlanarak, Bölüm 4 8 ’de tartışıldığı gibi ağrı sinyallerini inhibe edebilirler. Rafe nöronları­ nın sonlanmalarının çoğunun serotonin salgıladığı da bilinmektedir. Bir hayvana serotonin oluşumu­ nu durduran bir ilaç uygulandığında, hayvan ge­ nellikle bunu izleyen birkaç gün boyunca uyuyamamaktadır. Bu nedenle, serotoııinin uyku oluşu­ mu ile ilgili ana transmiter madde olduğu varsayıl­ maktadır. 2. Viseral duysal sinyallerin vagus ve glossofaıengeus sinirlerle beyne girdiği, medulla ve ponsun duysal bölgesi olan nucleus traktııs solitariııs için ­ deki bazı alanların uyarılması da uyku oluşturmak­ tadır. Bu etki rafe çekirdekleri lıaraplandığında or­

taya çıkmamaktadır. Bu nedenle, bu bölgelerin b el­ ki rafe çekirdeğini ve soıotonin sistem ini uyararak etkinlik gösterdiği düşünülmektedir. 3. Diensefalondaki bazı bölgelerin uyarılması da uykuyu kolaylaştırmaktadır. Bu bölgeler, (a) hipo­ talamusun rostral kısmı, özellikle suprakiazmatik alan ve (b) talamusun yaygın çekirdeklerindeki b a ­ zı alanlardır. (Bu noktada uykunun serotonin kuramıyla ilgili önemli bir sorun ortaya çıkmaktadır: Serotoııinin

kan konsantrasyonları uyku sırasında uyanıklığa göre d ah a düşüktür. Bu nedenle, yine beyin sapı ra­ fe sistemiyle ilişkili an ca k serotonin dışında başka olası uyku oluşturucu m addelere yönelik araştır­ m alar sürdürülmektedir.) Uyku Oluşturan M erkezlerin Lezyonları Aşırı Uykusuzluğa Yol Açabilir. Rafe çekirdeklerindeki farklı lezyonlar yüksek bir uyanıklık düzeyine yol açarlar. Bu, hipotalamusun mediyorostıal suprakiazmik kısmı için de geçerlidir. Her iki durumda da, mezensefalonun ve ponsun üst kısmının eksitatör retiküler çekirdekleri inhibisyondaıı kurtulmakta­ dır. Gerçekten, ön hipotalamusun lezyonları bazen hayvanda bitkinlikten ölüme neden olacak kadar yoğun uyanıklığa yol açabilir. Uykuyla İlişkili D iğer Olası Transm iter M a d d e ­ ler. Deneyler, günlerce uyanık tutulan hayvanların beyin-omurilik sıvıları, kan ve idrarlarında, diğer bir hayvanın ventıiküler sistem ine enjekte edildi­ ğinde uykuya yol açan m addeler bulunduğunu göstermiştir. Olası bir madde olarak, günlerce uya­ nık tutulan hayvanların beyin-om urilik sıvıları ve idrarlarında biriken düşük molekül ağırlıklı bir madde olan m u ra n ıilp ep tid saptanm ıştır. Bu uyku oluşturucu m addenin sad ece m ikrogram laıı üçüncü ventriküle enjekte edildiğinde, birkaç da­ kika içinde doğal uyku oluşmakta ve hayvan saat­ lerce uyumaktadır. Benzer etkiye sahip diğer bir madde, uyuyan hayvanların kanından izole edilen bir nonapeptiddir. Günlerce uyanık tutulan hay­ vanların beyin saplarının nöronal dokusundan moleküler yapısı henüz tanım lanm ayan üçüncü bir uyku faktörü daha izole edilmiştir. Bu nedenle, uzamış uyanıklık durumunun, uyku faktör veya faktörlerinin beyin sapı ve beyin-om u­ rilik sıvısında artışına yol açarak uykuya neden ol­ ması olasıdır. REM Uykusunun Olası Nedeni.Yavaş-dalga uy­ kusunun neden periyodik olarak REM uykusuyla bölündüğü anlaşılmamıştır. Ancak, asetilkolinin etkisini taklit eden ilaçlar REM uykusunun ortaya çıkışını artırmaktadır. Bu nedenle, üst beyin sapı retiküler formasyonundaki asetilkolin salgılayan nöronların yaygın lifleri sayesinde beynin birçok kısmını aktive ettikleri ileri sürülmüştür. Bu ku­ ramsal olarak REM uykusunda beynin belirli böl­ gelerindeki aşırı aktiviteyi açıklamaktadır. Ancak, bu sinyaller beyinde uyanıklık durumu için karak­

BÖLÜM 59 • Beyin Etkinlik Durumları-Uyku, Beyin Dalgaları; Epilepsi; Psikozlar

teristik olan normal bilinci oluşturmaya uygun şe­ kilde yönetilmemektedir.

Uyku ve U yanıklık D ö n g ü s ü Buraya kadar yapılan tartışmalar uykuyla ilişkili nöronal alanları, transmiterleri ve mekanizmaları ele almış, ancak uyku ve uyanıklığın döngüsel, ıesiprok özelliğini açıklamamıştır. Bu konuya henüz bir açıklama getirilememiştir. Bu nedenle, hayal gücümüzü kullanarak, uyku-uyanıklık döngüsü­ nün ıitm isitesini açıklamak üzere aşağıdaki olası mekanizmayı önerebiliriz. Uyku merkezleri aktive olmadıklarında, mezensefalik ve üst pontil ıetiküler çekirdeklerin inhibisyondan kurtulması ve bölgenin spontan olarak ak­ tif duruma geçm esine olanak sağlar. Bu, hem serebral korteksin hem de periferik sinir sistem inin uyarılmasına yol açar. Daha sonra bu iki sistem de, ıetiküler çekirdekleri daha da aktifleştiren pozitif feed b a c k sinyaller gönderirler. Tüm bunların etki­ siyle,uyanıklık bir kez oluştuğunda devam etme şeklinde doğal bir eğilim gösterir. Beyin saatler boyunca aktif durumda kaldığında, tahminen aktive edici sistem içindeki nöronlar yo­ rulacaktır. Bunun sonucunda, mezensefalik retiküler çekirdeklerle korteks arasındaki pozitif feedback döngüsü zayıflayacak ve uyku merkezlerinin inhibitör etkileri baskın hale gelerek uyanıklık durumun­ dan uyku durumuna hızlı bir geçişe yol açacaktır. Bunun ardından, uzayan uyku süresince, retiküler aktive edici sistem in eksitatör nöronlarının, uzun dinlenme dönemine bağlı olarak gitgide uyarılabilirlikleri artarken, uyku merkezlerinin inhibitör nöronları aşırı etkinlikleri nedeniyle daha zor uyarılabilir hale gelecek ve yeni bir uyanıklık döne­ mi başlayacaktır. Bu genel kuram, uykudan uyanıklığa ve uyanık­ lıktan uykuya hızlı geçişleri açıklayabilmektedir. Bu, aynı zamanda, uyarılmayı ve kişinin zihni bir düşünceyle meşgul olduğunda ortaya çıkan dal­ gınlığı, vücut etkinliği ile ortaya çıkan uyanıklığı ve kişinin uyku ve uyanıklık durumunu etkileyen bir­ çok diğer koşulu da açıklamaktadır.

Uykunun Fizyolojik Etkileri Uyku başlıca iki tipte fizyolojik etkiye sahiptir. Bun­ lardan ilki, sinir sistem inin kendisi üzerine olan et­ kiler, İkincisi ise vücudun diğer yapıları üzerine olan etkilerdir. Bunlardan ilki çok daha önemlidir. Zira, boyun hizasında omurilik kesisi olan bir kişi­ de, kesi bölgesinde ortaya çıkan harabiyet dışında, kesi seviyesi altında uyku ve uyanıklık döngüsüne atfedilebilecek herhangi bir zararlı etki ortaya çık­ maz. Başka bir deyişle, uyku-uyanıklık döngüsü­ nün ortadan kalması, beynin altındaki herhangi bir seviyede ne vücut organlarına zarar getirir, ne de işlevsel bozukluklara yol açar. Öte yandan, uykudan yoksunluk santral sinir sis­ temi işlevlerini kesinlikle etkiler. Uzun süren uya­

691

nıklık, genellikle zihnin ilerleyici bir işlev bozuklu­ ğunu ve hatta bazen sinir sisteminin anormal davra­ nış özelliklerini beraberinde getirir. Hepimiz, uzun süren bir uyanıklık döneminin sonunda düşüncele­ rimizin bulanıklaştığını biliriz. Ayrıca, kişi uzun dö­ nemler boyunca uykusuz kalmaya zorlandığında iritabilite belirtileri ve hatta psikotik özellikler sergile­ yebilir. Bu nedenle, uykunun henüz anlaşılamamış bir yolla, hem santral sinir sisteminin normal etkin­ lik düzeyini korumasına yardımcı olduğu, hem de santral sinir sisteminin farklı bölümleri arasındaki normal "dengeyi" sağladığı varsayılabilir. Bu, elekt­ ronik analog bilgisayarların uzun kullanım dönem­ leri sonunda “sıfırlaması" gerekliliğine benzetilebi­ lir. Çünkü, bu tür bilgisayarlar çalıştıkları sürece adım adım “sıfır hattından" sapmaya başlarlar. Bazı beyin bölgelerinin uyanıklık sırasında aşırı kullanı­ mı nedeniyle, bu bölgelerle sinir sisteminin geri ka­ lan kısmı arasındaki dengenin bozulması sonucu aynı etkinin santral sinir sisteminde de oluştuğunu varsaymak akla yakındır. Bu nedenle, uykunun iş­ levsel anlamı kesin olarak ortaya konamasa da, uy­ kunun ana özelliğinin nöronal merkezler arasındaki doğal dengeyi korumak olduğunu ileri sürebiliriz. Daha önce de belirttiğimiz gibi, uyanıklık veya uy­ kunun vücudun somatik işlevleri üzerine zararlı bir etkisi gösterilmemiş olmakla birlikte, uyanıklık ve uyku döngüsünü izleyen artan ve baskılanan sinirsel uyarılabilirlik döngüsü periferik vücutta belirgin fiz­ yolojik etkilere sahiptir. Örneğin, uyanıklık sırasında, sempatik etkinlik artar ve iskelet kaslarına ulaşan si­ nir uyarılarının sayısı kas tonusunu artıracak şekilde yüksektir. Bunun aksine, yavaş-dalga uykusu sırasın­ da sempatik etkinlik azalırken parasempatik etkinlik artar. Bu nedenle, bu dönemi “sakin” bir uyku izler. Arteryel kan basıncı düşer, nabız sayısı azalır, cilt da­ marları dilate olur, bazen gasü'ointestinal sistem et­ kinliği artar, kaslar genellikle gevşer ve vücudun ba­ zal metabolizma hızı % 10-30 oranında azalır.

B E Y İN DA LG ALA R I Beyin yüzeyinden ve kafanın dış yüzeyinden elde edilen elektriksel kayıtlar, beynin sürekli bir elektriksel etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir. Elektriksel etkinliğin hem şiddeti hem de içerdiği kalıplar büyük ölçüde, ııykıı, uyanıklık durumları ve epilepsi gibi beyin hastalıkları ve hatta bazı psikozlarda beynin uyarılma düzeyinde orta­ ya çıkan değişimler sayesinde belirlenmektedir. Şekil 59l ’de gösterilen elektriksel potansiyellerdeki salınımlar beyin dalgaları olarak adlandırılırlar. Kaydın tümüne ise EEG (elektroensefalogram) adı verilir. Beyin dalgalarının kafatası yüzeyindeki şiddetleri 02 0 0 mikrovolt arasında, frekansları ise birkaç saniyede birle, saniyede 50 veya üstü arasında değişir. Dalgaların karakteri serebral korteksin etkinlik düzeyine bağlıdır ve uyanıklık, uyku ve koma durumları arasında büyük fark­ lılıklar gösterirler. Beyin dalgaları çoğu zaman düzensizdir ve EEG’de genel bir kalıbın tanımlanması olanaksızdır. Diğer za­ manlarda ise farklı bazı kalıplar ortaya çıkar. Bunlar­ dan bazıları, daha sonra tartışılacak olan epilepsi gibi

692

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Alfa

Beta

Tela

ŞEKİL 59 - 1 Normal clektroensefalografik dalgaların değişik tipleri

hastalıklara özgü kalıplardır. Diğerleri ise normal kişi­ lerde de ortaya çıkabilir vc Şekil 59-1’de de gösterildi­ ği gibi alfa, beta, letavc delta dalgaları olarak sınıflan­ dırılırlar. Alfa dalgalan saniyede 8-13 arasında sıklığa sahip ritmik dalgalardır ve sakin, sessiz durumdaki genç uya­ nık erişkinlerin hemen hemen tümünün EEG’sinde bulunurlar. Bu dalgalar en güçlü olarak oksipital bölge­ de ölçülmekle birlikte, paryetal ve frontal bölgelerde de gözlenirler. Gerilimleri genellikle 50 mikrovolt civa­ rındadır. Derin uyku sırasında alfa dalgalan ortadan kalkar. Uyanık durumdaki kişinin dikkati özel tipte bir zihinsel etkinliğe yöneltildiğinde, alfa dalgalan yerini asenkron, yüksek frekanslı, ancak şiddeti düşük beta dalgalarına bırakırlar. Şekil 59-2, gözlerin parlak ışıkta açılması ve daha sonra kapanmasının alfa dalgalarını ani olarak durdurduğuna ve bunların yerine düşük ge­ rilimli asenkron beta dalgalarının ortaya çıktığına dik­ kat ediniz. Beta dalgalan, saniyede 14’ten fazla, 80’den az sıklık­ tadırlar. Merkezi sinir sisteminin fazla aktivasyonu veya gergin hallerde kafatasının paryetal ve frontal alanların­ dan kaydedilirler. Teta dalgalan, saniyede 4-7 arasında sıklığa sahiptir­ ler. Özellikle çocukların paryetal ve temporal bölgelerin­ de gözlenmekle birlikte, bazı erişkinlerde diişkırıklığı gi­ bi duygusal stresler sırasında ortaya çıkabilirler. Teta dal­ gaları sıklıkla beynin dejeneratif durumları başta olmak üzere birçok beyin hastalıklarında da oluşurlar. Delta dalgalan EEG'nin sıklığı saniyede 3-5’tan az olan tüm dalgalarını içerirler. Çok derin uykuda, ço­ cuklukta ve ciddi organik beyin hastalıklarında ortaya çıkarlar. Subkortikal keşiyle koıteksi talamustan ayrı­ lan deney hayvanlarının kortekslerinde de oluşurlar. Bu nedenle, delta dalgaları beynin daha aşağı bölgele­ rindeki etkinliklerden bağımsız olarak kortekste oluşabilmektedir.

Beyin Dalgalarının Beyindeki Kaynağı Beyindeki tek bir nöron veya tek bir sinir lifinin deşarjı hiçbir zaman kafa yüzeyinden kaydedilemez. Ancak, binlerce hatta milyonlarca nöron veya lif eş zamanlı olarak ateşlediğinde, tek nöron veya liflerin potansiyelle­ ri kafatası yüzeyinden ölçülmeye yetecek düzeyde topla­

nırlar. Yani, kafatası üzerinden kaydedilen beyin dalgala­ rının şiddeti, beyindeki toplam elektriksel etkinlik düze­ yi ile değil, eşzamanlı ateşlenen nöronları ve liflerin sayı­ sı ile belirlenir. Gerçekten de, güçlü ancak eşzamanlı ol­ mayan sinir sinyalleri genellikle zıt polaıitede oldukları için birbirlerini sıfırlarlar. Bu durum Şekil 59-2’de göste­ rilmiştir. Gözler kapatıldığında, serebral kortekste birçok nöronun saniyede yaklaşık 1 2 frekanstaki senkron de­ şarjları alfa dalgalarını oluşturmaktadır. Daha sonra, gözler açıldığında beynin etkinliği büyük ölçüde artmak­ ta birlikte sinyallerin senkronizasyonunun azalması be­ yin dalgalarının birbirlerini sıfırlamasına yol açmaktadır. Bunun sonucunda, beta dalgalan adını alan, genelde daha yüksek ancak düzensiz frekanstaki, zayıf dalgalar ortaya çıkmaktır. A lfa D alg a la rın ın K a y n a ğ ı. Talamusla bağlantısı olma­

dığı takdirle kortekste alfa dalgaları oluşmamaktadır. Talamusu çevreleyen özgün olmayan retikiiler çekirdekle­ rin ve talamus içinde yer alan “diftiz” çekirdeklerin uya­ rılması da talamokortikal sistemde, alfa dalgalarının do­ ğal frekansı olan, saniyede 8-13 frekansta dalgaların olu­ şumuna yol açmaktadır. Bu nedenle, alfa dalgalarının, olasılıkla beyin sapı aktive edici sistemini de içeren bu difüz talamokortikal sistemdeki spontan negatif feed­ back salınımların sonucunda oluşması olasıdır. Bu salınımlar, hem alfa dalgalarının periyodisitesini, hem mil­ yonlarca kortikal nöronun her dalga sarısında senkron etkinliğini sağlamaktadırlar. D elta D a lg a la rın ın K a y n a ğ ı. Talamustan kortekse gi­ den lif demetlerinin kesilmesi, koı teksin talamik aktivasyonunu durdurmakta, alfa dalgalarını ortadan kaldır­ makta, ancak korteksteki delta dalgalarını tamamen or­ tadan kaldıramamaktadır. Bu, delta dalgalarını oluştu­ ran bazı senkronizasyon mekanizmalarının, beynin da­ ha alt yapılarından bağımsız olarak, kortikal nöronların kendilerinde bulunabileceğini göstermektedir. Delta dalgaları derin yavaş-dalga uykusunda da oluş­ maktadır. Bu, korteksin büyük ölçüde aşağı merkezlerin aktive edici etkilerinden kurtulduğunu göstermektedir.

Serebral Etkinliğin Farklı Derecelerinin EEG’nin Temel Frekansı Üzerine Etkileri Serebral etkinliğin derecesi ile EEG ritminin ortalama sıklığı arasında, etkinlik arttıkça sıklıkta da artma şeklin­ de bir genel ilişki bulunmaktadır. Bu ilişki, delta dalgala­ rının stiipor, cerrahi anestezi ve uyku sırasında; teta dal­ galarının psikomotor durumlarda ve çocuklukta; alfa dalgalarının gevşemiş durumda; ve beta dalgalarının yo­ ğun zihinsel etkinlik durumunda ortaya çıktığını göste­ ren Şekil 59-3'te görülmektedir. Zihinsel aktive sırasında,

artan kortikal etkinliğe karşın, dalgalar genellikle senkronize olmaktan çok asenkıonize olmakta ve Şekil 592 de görüldüğü gibi voltaj belirgin ölçüde azalmaktadır.

Gözler açık

Gözler kapalı

Gözler açıldığında alfa ritminin, düşük voltajlı beta ritmiyle yer değiştirmesi.

BÖLÜM 59 • Beyin Etkinlik Durumları-Uyku, Beyin Dalgaları; Epilepsi; Psikozlar

ŞEKİL 59 - 3

693

/\^A/VWVV\AAAAAAM^

Değişik düzeylerdeki serebral etkinliğin elekrocnsefalogranuıı temel ritmi üzerine etkisi. (Gibbs ve Gibbs'ten; Atlas of Electroencepha­ lography, 2nd Ed. Vol. I. Reading, Mass.,Addison-Wesley,1974)

Stüpor cerrahi Uyku Psikomotor Çoçuklarda Gevşeme Dikkat Grand mal Petit mal’in anestezi Petit malin yavaş ağır epileptikler korku hızlı komponenti komponenti Konfüzyon Hafif eter

I----------------- 1 1 saniye

Uyanıklık ve Uykunun Değişik Aşamalarında EEG Değişimleri Şekil 59-4 tipik bir kişinin, uyanıklık ve uykunun farklı aşamalarındaki EEG’sini göstermektedir. İlk iki EEG'de görüldüğü gibi, dikkatli uyanıklık yliksek-frekanslı beta dalgalan ile karakterize iken, sakin uyanıklık genellikle alfa dalgalan ile birliktedir. Yavaş dalga uykusu dört aşamaya ayrılır. Çok yüzeysel bir uyku olan ilk aşamada, EEG dalgalarının voltajı çok azalmıştır. Bu periyodik olarak oluşan ve "uyku iğleri” olarak adlandırılan, kısa, iğ şeklinde alfa dalgası paketle­ ri ile kesintiye uğramaktadır. Yavaş-dalga uykusunun 2., 3. ve 4. aşamalarında, EEG'nin frekansı gittikçe azalarak 4. aşamada saniyede sadece 1-3 dalgaya kadar düşmek­ tedir. Bunlar da tipik delta dalgalarıdır. Nihayet, Şekil 59-4’ün son kaydı REM uykusu sırasın­ daki EEG’yi göstermektedir. Genellikle bu beyin dalgası şekli ile uyanık bir kişininki arasındaki farkı belirtmek güçtür. Dalgalar, normalde uyanıklıkta gözlendiği gibi yüksek ancak desenkronize sinir aktivitesini düşündü­ ren düzensiz, yüksek-frekanslı beta dalgalarıdır. Bu ne­ denle REM uykusu sıklıkla, belirgin beyin etkinliğe kar­ şın nöronların ateşlemesinde senkroni bulunmadığı için, desenkronize ıtykıı olarak adlandırılır.

EPİLEPSİ Epilepsi santral sinir sisteminin bir kısmının veya tümü­ nün denetlenemeyen aşırı etkinliği ile karakterizedir. Epi­

lepsi eğilimli kişi, sinir sisteminin (veya epileptik duru­ ma eğilimli sinir sistemi kısmının) bazal uyarılabilirlik seviyesinin belirli bir kritik eşiği aşması halinde nöbet geçirir. Uyarılabilirlik bu eşiğin altında tutulduğu sürece nöbet oluşmaz. Epilepsi üç büyük sınıfa ayrılabilir: grand mal epilepsi,

petit mal epilepsi ve fokal epilepsi.

Grand Mal Epilepsi Grand mal epilepsi beynin, korteks, serebrumun derin kısımları ve hatta beyin sapı ve talamusu da içeren tüm alanlarında aşırı nöronal deşarjlarla karakterizedir. Medulla spinalise iletilen deşarjlar, tüm vücutta tonik-klon ik kas kasılmaları ortaya çıkarır. Sıklıkla kişi dilini ısırır veya "yutar” ya da bazen siyonoza yol açacak ölçüde so­ lunum güçlüğü çeker. Beyinden iç organlara iletilen sinyaller de sıklıkla idrar kaçırma ve defekasyoııa yol açarlar. Grand mal nöbetler birkaç saniye ile 3-4 dakika ara­ sında sürebilirler. Nöbet sonrasında tüm sinir sisteminin depresyonu karakteristiktir. Kişi 1 dakika ya da dakika­ larca stüpoıda kalır ve bunu ağır bir yorgunluk ve saatler süren bir uyku izler. Şekil 59-5’de en üstte grand mal nöbetin tonik fazında korteksin hemen hemen tüm bölümlerinde ölçülen tipik bir EEG eğrisi görülmektedir. Bu tüm kortekste yüksek voltajlı senkronize deşarjların oluştuğunu göstermekte­ dir. Ayrıca, aynı tip deşarjların beynin her iki yarısında eş zamanda oluşması nöbetten sorumlu anormal nöronal devrenin, korteksi kontrol eden bazal beyin bölgelerini içerdiğini göstermektedir.

~/WV\ Dikkatli uyanıklık (beta dalgaları)

00 p V

Sakin uyanıklık (alfa dalgaları)

Aşama 1 (düşük voltaj ve iğler) Grand mal epilepsi -— A /V n a /^ u __— >—

y ]

5 0 (i V

Aşama 2 ve 3 (teta dalgaları)

Petit mal epilepsi

Aşama 4, yavaş dalga uykusu (delta dalgaları)

] 50 p V

REM uykusu (beta dalgaları) 1 saniye

Psikomotor

ŞEKİL 59 - 4 Uyanıklık ve uykunun farklı aşamalarında beyin dalgalarının karakteristiğinde ortaya çıkan ilerleyici değişimler.

ŞEKİL 59 - 5 Epilepsinin değişik türlerinde elektroensefalogram

694

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Laboratuvar hayvanlarında ve hatta insanlarda, grand mal nöbetler pentilentetrazol adlı ilaç gibi nöronal uya­ rıcılarla başlatılabildiği gibi, iıısülin hipoglisemisi veya doğrudan beyinden geçirilen alternatif elektrik akımla­ rıyla da oluşturulabilir. Grand mal nöbet sırasında talamus ve beyin sapı, retiküler formasyonundan yapılan elektriksel kayıtlar da, kortekstekiııe benzer tipik yüksek voltajlı aktiviteler içerir. Bu nedenle, grand mal nöbet sadece talamus ve sereb­ ral korteksin anormal aktivasyonuna değil, beyin aktive edici sisteminin daha aşağı bölümlerinin de anormal ak­ tivasyonuna bağlı olarak oluşmaktadır. G ra n d M al N ö b e ti B a şla ta n N e d ir ? Grand mal nö­

bet geçiren insanların çoğu epilepsiye kalıtsal yatkınlı­ ğa sahiptir. Bu yatkınlık her 50-100 kişiden birinde bu­ lunmaktadır. Bu kişilerde anormal ''epileptojenik’’ dev­ renin uyarılabilirliğini nöbete yol açacak ölçüde artı­ ran nedenlerden bazıları ( 1 ) güçlü emosyonel uyarılar, (2) aşırı solumaya bağlı alkaloz, (3) ilaçlar, (4) ateş ve (5) şiddetli gürültüler ve parlayan ışıklardır. Genetik yatkınlığı olmayan insanlarda da beynin herhangi bir kısmındaki travmatiklezyonlar bölgesel aşırı uyarılabilir alanlar oluşturabilirler. Bu alanlar da bazen beynin aktive edici sistemine grand mal nöbet oluşturabilecek sinyaller iletirler. G ra n d M al N ö b e ti D u rd u ra n N e d ir ? Grand mal nö­ beti sırasında aşırı nöronal etkinliğin nedeninin, tüm beyindeki yansıyan devre yollarının kütlesel aktivasyonu olduğu varsayılmaktadır. Büyük olasılıkla, nöbeti dakikalar içinde sonlandıran temel neden veya neden­ lerden biri de nöronal yorgunluktur. İkinci bir neden ise, nöbet sırasında aktive olan inhibitör ara nöronlar sayesinde aktif inhibisyondıır. Grand mal nöbetin ar­ dından görülen stüpor ve tüm vücut yorgunluğu ise grand mal nöbet sırasında nöronal sinapslardaki yoğun etkinliğin ardından ortaya çıkan ağır yorgunluk olduğu sanılmaktadır.

Petit Mal Epilepsi Petit mal epilesi hemen hemen kesin olarak beynin te­ mel talamokortikal aktive edici sistemi ile ilişkilidir. Ge­ nellikle 3-30 saniye süren bilinçsizlik veya bilinç azalma­ sı dönemleriyle karakterizedir. Bu dönemlerde kişide, genellikle kafa bölgesinde, özellikle göz kırpma gibi çe­ kilmeler tarzında kas kasılmaları gözlenir. Bu durum, bi­ lincin geri dönmesi ve önceki etkinliğin devamı şeklinde sonlanır. Bu sürece absans sendronuı veya absans epi­ lepsisi adı verilir. Hastada, aylarca süren aralarla nöbet görülebilir. Petit mal nöbetlerin normal seyri, geç çocuk­ lukta başlama ve 30 yaş civarında kaybolma tarzındadır. Bazen bir petit mal epilepsi nöbeti, bir grand mal nöbeti başlatabilir. Petit mal epilepsideki diken ve kubbe şeklindeki beyin dalgaları, Şekil 50-5’deki orta kayıtta görülmektedir. Di­ ken ve kubbe paterni serebral korteksin büyük kısmında veya tümünde izlenebilir. Bu da, nöbetin, beynin tala­ mokortikal aktive edici sisteminin büyük kısmını ilgilen­ dirdiğini göstermektedir. Gerçekten de, hayvan çalışma­ ları petit mal nöbetin, talamik retiküler nöronları (bun­ lar inhibitör gamma-aminobutirik asit (GABA) üreten nöronlardır) ve eksitatör talamokortikal ve kortikotalamik nöronları içeren nöron sisteminin salınımlarından kaynaklandığını göstermektedir.

Fokal Epilepsi Fokal epilepsi ya serebral korteksin lokalize alanları veya serebrum ve beyin sapının derin yapıları gibi herhangi bir beyin bölgesini ilgilendirebilir. Fokal epilepsi hemen her zaman lokal organik bir lezyon veya fonksiyonel anormallikten kaynaklanır. Bunlar, komşu nöron doku­ sunu çeken bir nedbe, beynin bir bölgesini sıkıştıran bir tümör, beyin dokusunun haraplanmış bir bölgesi veya doğumsal lokal anormal bir devre olabilir. Bu tür lezyonlar, lokal nöronlarda aşırı hızlı deşarjlara yol açarlar. Bu deşarjların sıklığı saniyede 1 0 0 0 ’in üzerine çıktığında, komşu korteks alanlarına senkronize dalgalar yayılmaya başlar. Bu dalgalar büyük olasılıkla, giderek korteksin komşu alanlarını da deşarj bölgesi içine alan lokal yansı­ yan devrelerden kaynaklanmaktadır. Bu olay, dakikada birkaç milimetreden saniyede birkaç santimetreye kadar değişebilen hızla komşu alanlara yayılır. Böyle bir uyarıl­ ma dalgası motor koı tekse yayıldığında, vücudun karşı tarafında ilerleyici bir kas kasılması "geçidi” gözlenir. Bu en karakteristik şekliyle ağız bölgesinde başlar ve çoğu kez ilerleyici bir şekilde bacaklara doğru, nadiren de kar­ şı yöne doğru yayılır. Buna jaksoııyan epilepsi adı verilir. Fokal epileptik bir nöbet beynin tek bir bölgesine lo­ kalize kalabilir. Ancak çoğu kez konvülsiyonun başladığı korteks bölgesinden çıkan güçlü sinyaller beynin aktive edici sisteminin mezensefalik kısmını öylesine uyarır ki, bu süreci bir grand mal nöbet de izleyebilir. Fokal epilepsinin bir başka türü de, psikomotor epilep­ si adı verilen nöbetlerdir. Bu nöbeüer (1) kısa bir amnezi dönemine, (2) anormal hiddete, (3) ani anksiyete, huzur­ suzluk veya korkuya, (4) kısa bir süre tutarsız konuşmaya veya bazı bilinen cümlelerin ağızda gevelenmesine veya (5) birine saldırma, eliyle yüz ovma gibi motor aktivitelere yol açabilir. Bazen kişi nöbet sırasındaki aktivitelerini anımsamaz, bazen de yaptığı herşeyin bilincinde olmak­ la birlikte bunları kontrol edemez. Bu tip nöbetler karak­ teristik olarak beynin, hipokampus, amigdala, septum ve temporal korteks gibi limbik alanlarıyla ilişkilidir. Şekil 59-5’in alt kısmında, psikomotor nöbet sırasında­ ki tipik bir EEG görülmektedir. Eğride, saniyede 2-4 sıklık­ ta, düşük frekanslı kare dalgalar ve bunların üzerine bin­ miş saniyede 14 kez yinelenen dalgalar görülmektedir. E p ile p tik O d a k la rın C e rra h i O la ra k Ç ık a rılm a sı S ık ­ lıkla N ö b e tle ri Ö n le y e b ilir. EEG sıklıkla, fokal epilep­

tik ataklara yatkın organik beyin hastalıklı bölgelerden kaynaklanan anormal sivri dalgaların lokalize edilme­ sinde kullanılır. Böyle bir odak noktası bulunduğunda, odağın cerrahi olarak çıkarılması gelecekte nöbetlerin oluşumunu engeller.

PSİKOTİK DAVRANIŞ VE DEMANS SPESİFİK NÖROTRANSMİTER SİSTEMLERİN ROLLERİ Çeşitli psikozlu hastalar ve bazı demans tipleri üzerinde ya­ pılan klinik çalışmalar, bunların çoğunun spesifik nörotransmiterler salgılayan nöronların fonksiyonlarındaki azal­ madan kaynaklandığını göstermiştir. Söz konusu transmiterleıin eksikliğini dengeleyecek ilaçların kullanımı bazı hastalıkların tedavisinde başarılı sonuçlar vermiştir. Bölüm 56’da Parkinson hastalığının nedeni olan, subs­ tantia nigrada yer alan ve aksonları kaudat çekirdek ve putamende dopamin salgılayan nöronların kaybını taı-

BÖLÜM 59 • Beyin Etkinlik Durumları-Uyku, Beyin Dalgaları; Epilepsi; Psikozlar

tıştık. Huntington hastalığında da GABA ve asetilkolin salgılayan nöronların kaybının, bu hastalarda gözlenen anormal motor davranışlarla ve demansla ilişkili oldu­ ğunu vurgulamıştık. Bu bölümde diğer anormallikleri ve bazı psikotik davranış türlerine ve demansa yol açan di­ ğer nöron sınıflarını tartışacağız.

Depresyon ve Manik-Depresif PsikozlarNorepinefrin ve Serotonin Nörotransmiter Sistemlerinin Aktivitelerinde Azalma Amerika Birleşik Devletleri’nde 0 milyon kişide bulunan mental depresyon psikozunun norepinefrin veya seroto­ nin ya da her ikisinin de eksik yapımına bağlı olduğunu düşündüren pekçok kanıt bulunmaktadır (Yeni kanıtlar bazı başka nörotransmiterleri de sorumlu tutmaktadır). Depresyoıılu hastalar, keder, mutsuzluk, ümitsizlik ve ıs­ tırap duygulan hissederler. Ayrıca, iştah ve seks istekleri­ ni yitirirler ve ağır insomnia halindedirler. Depresyona karşın, sıklıkla psikomotor bir ajitasyon içindedirler. Norepinefrin salgılayan nöronların önemli kısmı be­ yin sapında, özellikle locus cerulcus bölgesinde yerleş­ miştir. Bunlar yukarıya doğru limbik sistemin birçok bö­ lümüne, talamusa ve serebral kortekse lifler gönderirler. Çok sayıda serotonin üreten nöron da, ponsun aşağı bö­ lümleri ve medullanın orta hat rafe çekirdeklerinde yer­ leşmiştir. Bunlar, limbik sistemin birçok kısmına ve bazı diğer beyin bölgelerine lifler göndermektedir. Depresyonun norepinefrin ve serotonin sistemlerinin etkinliğindeki azalmaya bağlı olduğu doğrultusundaki düşüncenin temel nedenlerinden biri, reserpiıı gibi no­ repinefrin ve serotonin salgılanmasını engelleyen ilaçla­ rın sıklıkla depresyona yol açmalarıdır. Bunun aksine, depresif hastaların % 70’i norepinefrin ve serotoninin si­ nir sonlanmalarmdaki eksitatör etkilerini artıran ilaçlar­ la tedavi edilebilmektedir. Buna örnek olarak, (1) norepi­ nefrin ve serotoninin bir kez üretildikten sonra yıkımını durduran monoaminoksidaz inhibitörleri; (2 ) norepinef­ rin ve serotoninin sinir sonlanmalarından salgılanmala­ rının ardından geri alınmalarını engelleyerek uzun süre etkinliklerini sürdürmelerini sağlayan imipramin ve amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlarve (3) tek başı­ na serotoninin etkinliğini artıran daha az yan etkileri olan yeni bir ilaç sınıfı verilebilir. Mental depresyon, yaygın olarak “elektroşok tedavisi" diye de adlandırılan elektrokonvülzif terapi ile de tedavi edilebilir. Bu tedavide, epileptik nöbetlerdekine benzer jeneralize bir konvülsiyon yaratmak üzere elektrik şoku uygulanır. Bu yöntemin ayrıca norepinefrinin ileti ve­ rimliliğini artırdığı da gösterilmiştir. Bazı mental depresyoıılu hastalarda depresyonla ma­ ni birbirini izler. Bu tabloya bipolar hastalıkveya manikdepresif psikoz adı verilir. Az sayıda hasta ise depresif dö­ nemler içermeyen mani sergiler. Norepinefrin ve seroto­ nin oluşumunu ve etkinliğini azaltan lityum bileşikleri gibi ilaçlar manik durumun tedavisinde etkin olarak kul­ lanılırlar. Bu nedenle, normalde norepinefrin ve serotonin sis­ temlerinin limbik sistemi, kişinin kendini iyi hissetme­ si, mutluluk yaratması, halinden memnun olması, iş­ tahının ve seks dürtülerinin normal düzeyde olması ve psikomotor dengesini sağlaması doğrultusunda etkile­ dikleri varsayılmaktadır. Ancak iyi şeylerin fazlası ma­ niye yol açmaktadır. Bu kavramı destekleyen gerçek­ lerden biri, hipotalamus ve çevresindeki yapılarda yer alan zevk ve ödül merkezlerinin norepinefrin ve sero­ tonin sistemlerinden çok sayıda sinir sonlanması al­ malarıdır.

695

Şizofreni-Dopamin Sisteminin Bir Bölümü­ nün Olası Aşırı Fonksiyonu Şizofreni çok çeşitli şekillerde ortaya çıkmaktadır. En sık görülen tipi, sesler duyan veya gerçek olmayan büyük­ lük, aşırı korku veya diğer tipte duygu yanılsamaları his­ seden kişilerde görülenidir. Şizofreniklerin çoğu, dış kay­ naklardan perseküsyon duygusu hissederler ve ileri de­ recede paranoiddirler. Bütünlüğü olmayan konuşmalar geliştirir, fikir dağınıklığı gösterir ve anormal düşünce dizileri oluştururlar. Çoğunlukla içe kapanıktırlar ve anormal bir posttir hatta rijiditeye sahiptirler. Şizofreninin şu üç olasılıktan biri veya birden fazlasının gerçekleşmesiyle oluştuğunu düşünmek için yeterli ne­ den vardır. Bunlar: (1) prefrontal loblarda nöral sinyalle­ rin bloke olduğu veya işlevselliğini yitirdiği çok sayıda ala­ nın varlığı, (2 ) beynin frontal loblarını da içeren davranış­ la ilgili merkezlerinde dopamin salgılayan bir nöron gru­ bunun aşırı uyarılması ve/veya (3) beynin hipokampus çevresinde yer alan limbik davranış denetleme sisteminin önemli bir kısmının anormal fonksiyonudur. Şizofrenide frontal lobların rol oynadığının düşünül­ mesinde ana neden, maymunlarda, prefrontal loblarda yaygın küçük lezyoıılar oluşturularak şizofreni benzeri mental aktiviteninin oluşturulabilmesidir. Parkinson hastalaıının L-DOPA adlı ilaçla tedavileri sı­ rasında şizofreni benzeri semptomların ortaya çıkması dopaminin şizofreninin nedenlerinden biri olabileceğini düşündürmektedir. Bu ilaç beyinde dopamin serbestle­ mesini sağlaması açısından Parkinson hastalığı için fay­ da sağlarken, aynı zamanda prefrontal lobların çeşitli bölümlerini ve diğer ilgili alanları depıese etmektedir. Şizofrenide, hücre gövdeleri mezensefalonun veııtral tegmcntumuııda, substantia nigranın mediyal ve üst kıs­ mında yer alan bir grup dopamin salgılayan nöronun aşırı dopamin salgıladığı ileri sürülmüştür. Bu nöronlar, sinir lifleri limbik sistemin mediyal ve anteriyor kısımla­ rına, özellikle hipokampus, amigdala, anteriyor kaudat çekirdek ve prefrontal lobların bazı bölümlerine ulaşan mezolimbik dopaminerjik sistemi oluştururlar. Bunlar tümüyle güçlü davranış denetimi merkezleridir. Şizofreninin dopaminin aşırı yapımına bağlı olduğu­ nu düşünmenin daha önemli bir nedeni, şizofreniyi te­ davi etmede etkili olan, klorpromazin, haloperidol ve tiyotiksen gibi birçok ilacın dopaminerjik sinir sonlanmalarmda dopamin salgılanmasını azaltmaları veya dopa­ minin postsinaptik nörondaki etkisini azaltmalarıdır. Son olarak, yakın zamanda, şizofrenide hipokampus büyüklüğünün, özellikle dominant hemisferde belirgin olmak üzere azaldığının gösterilmesi sayesinde şizofre­ nide hipokampusun rolü ortaya konmuştur. Beynin, prefrontal loblarını da içeren, hipokampusla bağlantılı tüm diğer davranış denetim sistemlerinin de fonksiyon­ larında azalma bulunmuştur.

Alzheimer Hastalığı-Amiloid Plaklar ve Bellek Sürecinin Yitirilmesi Alzheimer hastalığı beynin erken yaşlanması olarak ta­ nımlanmaktadır. Genellikle orta yaşta başlamakta ve hızla ilerleyerek mental gücün çok ileri yaşlardakine benzer şekilde aşııı kaybına yol açmaktadır. Bu hastalar genellikle, hastalık başladıktan sonra birkaç yıl içinde sürekli bakım gerektirecek hale gelmektedirler. Patolojik açıdan, beynin korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, talamus ve hatta serebellum gibi geniş alanlarında, büyüklüğü 1 0 ile birkaç yüz mikrometre

696

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

arasında değişen amiloid plaklar bulunur. Yani, Alzhe­ imer hastalığı bir metabolik dejeneratif hastalık görünü­ mündedir. Alzheimer hastalığı olan kişilerde, kolesterolü dokulara taşıyan bir kan proteini olan apolipoprotein £*nin üretimini denetleyen gende anormallik saptanma­

sı bu kanıyı desteklemektedir. Alzheimer hastalığında sabit bir bulgu, bellek süre­

cini yürüten limbik yolaklarda yer alan nöronların kaybıdır. Bu bellek işlevinin kaybı tahrip edici nitelik­ tedir.

REFERANSLAR A ldrich M S : S lee p M edicin e: Normal Sleep and Its D isorders. New Y o rk : Oxford U n i­ versity Press, 1999. Autret A : S lee p and neurological diseases. J N eurol 2 4 4 :S 1 , 1997. B arlo w J S : T h e Electroencephalogram . C am ­ bridge, M A : M IT Press, 1993. Beard sley T : W aking up. S c i A m Ju l 18,

1996. B le ssin g W W : T h e Low er Brainstem and H o­

Harris J : How the Brain T a lk s to Itself. New Y o rk : Haworth Press, 1998. Ito M : B rain and M ind. A m sterdam : Elsevier, 1997. Jasp er HH: C onsciousness: A t the Frontiers o f N euroscience. Philadelphia: LippincottRaven, 1998. Jellig n er K , Fazekas F, W indisch M : A geing

sity Press, 1999. Kavanau JL : Origin and evolution o f sleep:

to Spatial C ogn itio n ? London: Royal S o c i­

roles o f vision and endothermy. Brain R es

ety, 1 9 97.

Bu ll 4 2 :2 4 5 , 1997.

C hokroverty S : S leep Disorders M cdicine. B o sto n : Butterw orth-H eincm ann, 1998. Conlon R , H obson JA : Understanding the Hu­ man M ind. New Y ork: John W iley, 1999. D ickin son C J: T h e determ inants o f long-term blood pressure stability: control o f trough pressure during sleep. J Hypertens 1 6 :9 0 7 , 1998. Fu ster JM : T h e Prefrontal C ortex: Anatom y,

ized epilepsy and underlying m echanism s. Clin E lectroen ceph alo gr 2 7 :1 , 1996. E E G Rhythm s. N ew Y o rk : O xford U niver­

tion Processing. New Y ork: Oxford U niver­

A llyn and B a co n , 1998.

Elsevier, 1998. N iederm eyer E : Prim ary (idiopath ic) general­

K atz P S : Beyond Neurotransm ission: N euro­

Press, 1 9 97.

C arlson N R : Physiology o f Behavior. Boston;

D isease and A nim al M odels. N ew Y ork:

Nunez PL : N eocortical D ynam ics and Human

modulation and Its Im portance for Inform a­

the Parietal and H ippocampal Contributions

Lange, 1995. M ori H: M o lecu lar B io lo g y o f A lzheim er’s

and D em entia. New Y o rk : Springer, 1998.

m eostasis. N ew Y o rk : O xford University Bu rgess N, O ’ K e efe J , Jeffery' K J: W hat Are

ology. 2nd cd. Redding, M A : Appleton &

Kirby R R , G revenstein N: C lin ical A nesthesia Practice. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. K oliatsos V E , Ratan R R : C ell Death and D is­ eases o f the Nervous System . Totow a, N J: Humana Press, 1998. Kupfer D J, Reynolds C F III: M anagem ent o f insom nia. N Engl J M ed 3 3 6 :3 4 1 , 1997. L yd ic R : M olecular Regulation o f Arousal States. B o ca Raton: C R C Press, 1998. M acK in non D F, Jam ison K R , DePaulo JR :

sity Press, 1995. Nuw er M : A ssessm ent o f digital E E G , quanti­ tative E E G , and E E G brain mapping. N eu­ rology 4 9 :2 7 7 , 1 9 97. Okudzhava V M : M echanism s o f C ortical Inhi­ bition. C om m ack, N Y : Nova S cien tific Pub­ lishers, 1997. Partonen T : D ependence o f the variation in alertness on the pineal gland. M ed H ypoth­ eses 5 0 :4 7 9 , 1998. R olls E T : T h e Brain and E m otion. O xford, U K : O xford U niversity Press, 1998. R o se J E : N icotine addiction and treatm ent. Annu R ev M ed 4 7 :4 9 3 , 1996. Rugg M D : C ognitive N eu roscien ce. East S u s­ sex, U K : Psychology Press, 1 9 97. Shorvon S: Status Epilepticus: Its C lin ical F e a ­

P h ysiology, and N europsychology o f the

G enetics o f manic depressive illness. Annu

tures and Treatm ent in C hildren and Adults.

Frontal L o b e. Philadelphia: Lippincott-

R ev Neurosci 2 0 :3 5 5 , 1997.

New Y o rk : C am brid ge U niversity Press,

R av en , 1997. G illb erg M : Human sleep/wake regulation. A cta A n aesth csiol Scand 1 1 0 :8 , 1997. G olding JM , M acLeod C M : Intentional Forget­

Maouet P: Positron em ission tom ography stud­ ies o f sleep and sleep disorders. J Neurol 2 4 4 :S 2 3 , 1997. M cC orm ick D A , B a i T : Sleep and arousal:

1994. Steriade M , Jo n es E G , M cC o rm ick D : T h ala­ mus. Am sterdam : E lse v ier, 1 9 97. Strittm atter W J, R o ses A D : A polipoprotein E

ting. M ahw ah, N J: L. Erlbaum A ssociates,

thalam ocortical m echanism s. Annu Rev

and A lzh eim er’s disease. Annu R ev N eu­

1998.

Neurosci 2 0 :1 8 5 , 1997.

rosci 19 :5 3 , 1996.

G ottesm ann C : Introduction to the neurophysi-

M oore R Y : Circadian rhythms: basic neurobi­

o log ica l study o f sleep: central regulation o f

ology and clin ical applications. Annu Rev

skeletal and o cular activities. A rch Ital B iol

M ed 4 8 :2 5 3 , 1997.

1 3 5 :2 7 9 , 19 9 7 .

Morgan G E , M ikhail M S : C lin ical A nesthesi­

Uhl C : A nalysis o f N europhysiological Brain Functioning. New Y o rk : Springer, 1999. Velluti R A : Interactions betw een sleep and sensory physiology. J Sleep R e s 6 :6 1 , 1997.

Sinir sisteminin vücudun viseral fonksiyonlarını kontrol eden kısmına otonom sinir sistemi denir. Bu sistem arteıyel basınç, gastıointestinal motilite ve sekresyon, m esane boşalması, terleme, vücut ısısı ve diğer bir çok aktivitenin kontrolüne yardım eder ve bunlardan bazıları tam amen, bazıları da kısmen otonom sinir sistemi tarafından kontrol edilir. O tonom sinir sistem inin en çok dikkat çeken özelliklerinden biri, viseral fonksiyonları hızlı ve şiddetli bir şekilde değiştirebilm esidir. Örneğin, 3 ile 5 saniye içinde kalp atım hızını norm alin iki katına artırabilir ve 10 ile 15 saniye içinde aıteryel basın cı ikiye katlayabilir veya tersine 4 ile 5 saniye için d e bayılm aya seb ep olacak kadar düşürebilir. Terlem e birkaç saniye içinde b aşla­ yabilir ve m esane de yine bir kaç saniye içinde istem siz olarak boşalabilir. Bir kişinin iç duygu­ larını yansıtm akta olan bu çok hızlı değişiklikler, yalan saptam a poligrafı yardım ıyla ö lçü leb il­ mektedir.

OTONOM SİNİR SİSTEM İNİN GENEL ORGANİZASYONU Otonom sinir sistem i başlıca medulla spinalis, be­ yin sapı ve lıipotalam usta lokalize olan merkezler tarafından aktive edilir. Aynı zamanda serebral koı teks kısımları, özellikle limbik korteks impulsları daha alt merkezlere iletebilir ve bu yolla otonom kontrolü etkiler. Otonom sinir sistemi sık sık viseral refleksler yolu ile de etki gösterir. Yani, otonom gangliyonlara, omuriliğe, beyin sapına veya hipotalamusa giren duysal sinyaller doğrudan viseral organlara geri dönen ve onların aktivitelerini kontrol eden uygun refleks yanıtları ortaya çıkartabilir. Effeıent otonom sinyaller vücuda sem patik si­ nir sistem i ve p a ra sem p a tik sinir sistem i olarak adlandırılan iki tem el alt grupla aktarılır. Bu sis­ tem lerin özellikleri ve fonksiyonları aşağıda ele alınacaktır.

Sempatik Sinir Sisteminin Fizyolojik Anato­ misi Şekil 60-1 periferik sinir sisteminin sempatik sinir siste­ mi bölümünün genel organizasyonunu göstermektedir. Şekilde vertebral kolonun her iki tarafında uzanan iki

paravertebral sempatik gangliyon zincirlerinden biri, iki prevertebral gangliyon (çöliak ve hipogastrik) ve gangliyonlardan çıkarak farklı iç organlara giden sinirler görül­ mektedir. Sempatik sinirler, omurilikte T-l ve L-2 segmentleri arasından kaynaklanırlar ve buradan ilk önce sempatik zincire ve daha sonra sempatik sinirler tarafından uyarı­ lan doku ve organlara geçerler. Pregangliyoner ve P ostgangliyoner Sem patik N öronlar Sempatik sinirler iskelet kası motor sinirlerden şu özellik­ leriyle farklıdırlar: Omurilikten, stimüle edilen dokuya ka­ dar her sempatik yol, biri pregangliyoner nöron, diğeri de postgangliyoner nöron olmak üzere iki nörondan oluşur. Buna karşın, iskelet kasına ait motor yolda sadece bir tek nöron bulunmaktadır. Her pregangliyoner nöronun hüc­ re gövdesi omuriliğin intermediyolateral boynuzunda bu­ lunur ve aksonu Şekil 60-2’de gösterildiği gibi omuriliğin anteriyor kökünden ilgili spinal sinire geçer. Spinal sinir, spinal kanalı terkettikten hemen sonra pregangliyoner sempatik lifler spinal sinirden ayrılır ve beyaz raınus boyunca sempatik zincirin gangliyonlarından birine ulaşır. Liflerin daha sonraki rotası ise şu üç yoldan biri olabilir: ( !) İçine girdiği gangliyonda post­ gangliyoner nöronlarla sinaps yapabilir, (2 ) yukarı veya aşağı yönelerek zincirdeki diğer gangliyonlardan birinde sinaps yapabilir veya (3) zincir boyunca farklı uzaklıklar­ da ilerleyebilir ve daha sonra zincirden ayrılan sempatik sinirlerden biri ile seyrederek periferik sempatik gangli­ yonda sinaps yapabilir. Daha sonra postgangliyoner nöron, sempatik zincir gangliyoıılarından birinden ya da periferik sempatik gangliyonların birinden başlar. Bu iki kaynağın hangi­ sinden olursa olsun postgangliyoner lifler farklı organ­ lardaki hedeflerine doğru ilerlerler. Spinal Sinirlerdeki Sem p atik Sinir Lifleri. Şekil 60-2’de gösterildiği gibi, omuriliğin bütün seviyelerinde postgang­ liyoner liflerin bir kısmı gri ratmışlar boyunca sempatik zincirden yeniden spinal sinirlere geri dönerler. Bu spinal sinir içindeki sempatik sinir liflerinin tümü çok küçük çap­ ta C-tipi liflerden oluşur ve spinal sinirler (periferik sinirler) 697

698

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

siııaps yapmadan omuriliğin intermediyolateral boynu­ zundaki hücrelerden çıkarak sempatik zincir ve splanknik sinirler yoluyla ilerleyip sonunda adrenal medullaya ulaşırlar. Bu lifler adrenal medullada, dolaşıma epinefrin ve norepinefrin salgılayan modifiye nöronal hücreler üzerinde doğrudan sonlanırlar. Bu salgı hücreleri embriyolojik olarak sinir dokusundan gelişirler ve postgangliyoııer nöronların analoğudurlar. Gerçekten de, bu lifler adrenal hormonlar olan epinefrin ve norepinefrin salgı­ layan liflerdir.

P arasem p atik Sinir Sistem in in F izy o lo jik Anatom isi

ŞEKİL 60 - 1 Sempatik sinir sistemi. Kesik çizgiler gri ramus içinden geçerek kan damarlarına, ter bezlerine ve piloerektör kaslara dağılmak üzere spinal sinirlere giden postgaııgliyoner lifleri göstermekte­ dir.

içerisinde tüm vücuda dağılır. Bunlar kan damarları, ter bezleri ve kılların piloerektör kaslarını kontrol ederler. Spi­ nal sinirlerde liflerin yaklaşık %8 ’inin sempatik liflerden oluşması, bunların önemini gösteren bir faktördür. S e m p a tik S in irle rin S e g m en ta l D ağ ılım ı. Omuriliğin

farklı segmentlerinden kaynağını alan sempatik yollar, aynı segmentlerden çıkan somatik spinal sinir liflerinin vücutta dağıldıkları bölgelerin aynısına dağılmak zorun­ da değildirler. Bunun yerine, omurilikten ayrılan sempa­ tik liflerden T -l’den çıkanlar genellikle sempatik zinciri

Parasempatik sinir sistemi Şekil 60-3’te gösterilmiştir. Şekilde de görüldüğü gibi, parasempatik lifler merkezi sinir sistemini III, VII, IX ve X. kranyal sinirler, ikinci ve üçüncü sakral spinal sinirler, bazen de birinci ve dör­ düncü sakral sinirler üzerinden terkederler. Tüm para­ sempatik sinir liflerinin yaklaşık yüzde 75’i vagus siniri (X. kranyal sinir) içinde seyrederek vücudun tüm göğüs ve karın bölgelerine dağılır. Bundan dolayı, bir fizyolog parasempatik sinir sisteminden bahsederken çoğu kez iki vagusu düşünür. Vagus sinirleri kalbe, akciğerlere, özofagusa, mideye, ince barsakların tümüne, kolonun proksitnal yarısına, karaciğere, safra kesesine, pankreasa ve uterusuıı üst bölümlerine giden parasempatik sinirle­ ri besler. Üçüncü kranyal sinir içindeki parasempatik lifler pupillanın sfinkterine ve gözün siliyer kasma gider. Yedinci kranyal sinirden gelen lifler gözyaşı bezine, nazal beze, submandibular bezlere, dokuzuncu kranyal sinirden ge­ lenler ise parotis bezine geçerler. Sakral parasempatik lifler pelvik sinirler içinde topla­ nırlar. Bu sinirler medulla spinalisin her iki yanındaki sakral pleksusu S-2 ve S-3 kökleri düzeyinde terkederler ve bunların periferik lifleri inen kolona, rektuma, mesa-

sinir Arka kök İntermediyola­ teral

Gri ramus

Sempatik zincir

yukarı doğru geçerek kafaya; T-2'den çıkanlar boyuna; T3, T-4, T-5 ve T-6'dan çıkanlar toraksa; T-7; T-8, T-9, T-10 ve T-ll'den çıkanlar abdomene ve T-12, L-l ile L-2'den çı­ kanlar bacaklara dağılırlar. Bu dağılım yaklaşık böyle ol­ makla beraber, büyük oranda iistüste çakışmalar olur. Sempatik sinirlerin organlara dağılımı kısmen embri­ yoda, her organın kaynaklandığı pozisyona göre belirle­ nir. Örneğin, kalp sempatik zincirin boyun bölgesinden birçok sempatik sinir lifleri alır, çünkü kalp embriyonun boyun bölgesinden kaynaklanır. Benzer şekilde, abdominal organlar sempatik inervasyonlarmın çoğunu alt torasik segmentlerden alırlar. Çünkü sindirim sistemine ait embriyonel barsak büyük ölçüde bu bölgeden kayna­ ğını alır. A d re n a l M ed ulla İçinde S e m p atik S in ir Son lan m alarının Ö ze l Y a pısı. Pregangliyoner sempatik sinir lifleri

Beyaz ramus

kök Pregangliyoner sinir lifi Periferik gangliyon Postgangliyoner lifleri Efektör uçlar Duysal uçlar Barsak

ŞEKİL 60 - 2 Omurilik, sempatik zincir, spinal sinirler ve periferik sempatik sinirler arasındaki sinirsel bağlantılar.

BÖLÜM 60 • Otonom Sinir Sistemi; Böbreküstü (Adrenal) Bezi Medullası

Siliyer gangliyon Gözün siliyer kası Pupilla sfinkteri Gangliyon sfenopalatin Lakrimal bezler Nazal bezler Submandibular gangliyon Submandibuler bez Otik gangliyon Parotis bezi Kalp

Mide Pilor Kolon Sakral

ince barsak ileoçekal kapak Anal sfinkter İdrar torbası Detrusor Trigon

repinefrin, birini salgılar. Asetilkolin salgılayanlara kolinerjik, norepinefrin salgılayanlara adren erjik denir ki bu terim adrenalinden tüıemektedir. Adre­ nalin epinefrinin İngilizce karşılığıdır. Sempatik ve parasempatik sinir sistem lerinin her ikisinde de bütün pregangliyoner nöronlar kolinerjiktir. Bu nedenle, asetilkolin ya da asetilkolin b en ­ zeri maddeler gangliyonlaıa uygulandığında hem sem patik hem de parasempatik postgangliyoner nöronları uyarırlar.

Parasem patik sistemin postgangliyoner n öron la­ rının hepsi ya da hem en hepsi kolinerjiktir. Diğer yandan, postgangliyoner sem patik nöron­ ların çoğu adrenerjiktir, ancak bu tümü için doğru değildir. Çünkü ter bezleri, piloerektör kaslar ve b a­ zı kan damarlarının postgangliyoner sem patik sinir lifleri kolinerjiktir. Bu yüzden parasempatik sistem in term inal sinir uçlarının tam am ıy a da tam am ına yakını asetilko­ lin ve sem patik sinir uçlarının da çoğu norepinef­ rin salgılar. Bu hormonlar farklı organlar üzerinde kendilerine özgü sempatik ve parasempatik etkiler gösterirler. Bu nedenle, asetilkolin parasem patik transnıiter ve norepinefrin de sem patik transmiter olarak adlandırılır. Asetilkolin ve norepinefrinin moleküler yapıları aşağıdaki gibidir:

ŞEKİL 60 ■ 3

+ i

Parasempatik sinir sitemi.

1/

CH 3 — C — O — C H 2 — C H 2 — N neye ve üreterleriıı alt bölümüne dağılırlar. Parasempa­ tiklerin bu sakral grubu dış genital organları da inerve ederek ereksiyona neden olur.

O

P re g an g liyo n e r ve P o stg an g liyo n e r Parasem patik Nöronlar. Parasempatik sistemde de aynen sempatik sis­

HO

temde olduğu gibi, hem pregangliyoner hem de post­ gangliyoner nöronlar vardır. Fakat bazı kranyal parasem­ patik sinirler hariç, pregangliyoner /i/ter kontrol edecekle­ ri organa kadar kesintisiz bir şekilde giderler. Daha sonra, organ duvarında postgangliyoner nöronlar yer alır. Pre­ gangliyoner lifler bu nöronlarla sinaps yapar, sonra bir milimetre ile birkaç santimetre arasında değişen kısa postgangliyoner lifler nöronlardan ayrılarak organ içinde dağılırlar. Parasempatik postgangliyoner nöronların iç or­ ganlardaki bu yerleşimi sempatik gangliyonlarınkinden oldukça farklıdır, çünkü sempatik postgangliyoner nö­ ronların hücre gövdelerinin hemen tamamı uyaracağı or­ gan içerisinde değil, sempatik zincir gangliyonlarında ya da karındaki diğer gangliyonlar içinde yer alırlar.

SEMPATİK VE PARASEMPATİK FONKSİYONUN TEMEL ÖZELLİKLERİ K o lin erjik ve A d ren e rjik Lifler-A setilkolin ya da N orepinefrin S a lg ıla n m a sı Sempatik ve parasempatik sinir lifleri, iki sinaptik transmiter maddesinden, yani asetilkolin veya ııo-

699

HO

Asetilkolin

CH İ İ 2 v j

o

3

\ 'CHı

CH,

C H — C H ,— NHo

P ostgangliyoner Sinir Sonlanm alarında Transmiter Sekresyonu ve Uzaklaştırılmasının Mekanizması Postgangliyoner Sinir Sonlanmalarından Asetil­ kolin ve Norepinefrin Salgılanması. Postgangliyo­ ner otonom sinir uçlarının, özellikle parasempatik sinir uçlarının bir kısmı, iskelet kası nöromüsküler kavşağı ile benzerlik gösterir, ancak çok daha küçük­ türler. Bununla birlikte, parasempatik sinir liflerinin bir kısmı ve sempatik liflerin hemen hemen tamamı inerve ettikleri organlardan geçerken efektör hücre­ lerine sadece dokunurlar. Bazı durumlarda uyara­ cakları hücrelere komşu olan bağ dokusunda sonlanırlar. Bu aksonlar efektör hücrelerin üzerinden veya yanından geçtikleri yerlerde, genellikle varikozite adı verilen kese şeklinde genişlemeler oluştururlar. Bu

700

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

vaıikozitelerde asetilkolin ve norepinefrin transmiterlerinin vezikülleri bulunur. Aynı zamanda bu varikozitelerde asetilkolin veya norepinefrin sentezi için gerekli enerjiyi sağlayan adenozin trifosfatm yapıldı­ ğı çok sayıda mitokondri vardır. Bir aksiyon potansiyeli terminal aksonlara yayıldı­ ğı zaman, depolarizasyon süreci lif membranının kalsiyum iyonlarına olan permeabilitesiııi artırarak sinir sonlanmasına veya sinir varikozitelerine difüze olmasını sağlar. Burada, kalsiyum iyonları membra­ na yakın olan sekresyon vezikülleri ile etkileşime gi­ rerek bunların membran ile kaynaşmalarına ve içe­ riklerini hücre dışına boşaltmalarına sebep olur. Böylece, transmiter madde sekrete edilmiş olur. Asetilkolin Sentezi, Sekresyon Sonrası Yıkımı ve Etki Süresi. Asetilkolin kolinerjik sinir liflerinin terminal uçlarında sentezlenir. Bu sentezin çoğu vezikül dışında aksoplazmada gerçekleşir. Daha sonra asetilkolin salgılanana kadar, yüksek bir kon­ santrasyonda biriktirildiği veziküllerin içine taşınır. Bu sentezin temel kimyasal reaksiyonu şöyledir: kolin

Asetil-CoA + Kolin ase,'"ransle!î ^ . Asetilkolin Asetilkolin kolinerjik sinir uçlarından salgılan­ dıktan sonra birkaç saniye süreyle dokuda kalır, da­ ha sonra lokal bağ dokusunda kollajen ve glikozaminoglikanlara bağlı olarak bulunan asetilkolinesteıaz enzimi ile asetat iyonuna ve koline parçalanır. Böylece asetilkolinin yıkılma mekanizması iskelet kası sinir liflerinin nöromüsküler bağlantılarındaki gibidir. Oluşan kolin, term inal sinir uçlarına geri alınarak yeni asetilkolin sentezinde kullanılır. Norepinefrin Sentezi, Uzaklaştırılması ve Etki Süresi. Norepinefrin sentezi adreneıjik sinir lifleri­ nin terminal uçlarındaki aksoplazmada başlar, an­ cak veziküller içinde tamamlanır. Temel basamak­ lar şunlardır: .

.

hidroksilasyon w

1. Tırozııı---------- -—

Dopa

„

^

„

d e k arb o k sila sy o n _

2. D o p a ------------- -—► Dopamın 3. Dopaminin veziküller içine taşınması 4. Dopamin —

Norepi nef ri n

Adrenal medullada bu reaksiyon bir adım daha ilerleyerek, aşağıda görüldüğü gibi, noıepinefrinin yüzde 80'inin epinefıine dönüşmesini sağlar: 5. Norepinefrin -m0lllasyon► Epinefrin Norepinefrin terminal sinir uçlarında salgılandıktan sonra sekresyon bölgesinden üç yolla uzaklaştırılır: (1 ) Aküf üanspoı t ile adıenerjik sinir sonlanmasına geri alınması. Salgılanan noıepinefrinin yüzde 50 ile 80’i bu yolla uzaklaştırılır. (2) Sinir sonlanmasmdan çevre­ deki vücut sıvılarına ve oradan da kana difüzyonu. Ka­

lan noıepinefrinin büyük bir kısmı bu yolla uzaklaştı­ rılır. (3) Küçük bir miktarın enzimlerle parçalanması (bu enzimlerden biri sinir sonlanmalarında bulunan monamin oksidaz, diğeri de bütün dokularda yaygın olarak bulunan katekol-O-metil traıısferazdır). Genellikle, direkt olarak dokuya salgılanan norepi­ nefrin sadece birkaç saniye aktif durumda kalır. Bu da noıepinefrinin dokudan geri alınmasının ve difüzyonunun çok hızlı olduğunu gösterir. Bununla birlikte, adrenal medulladan kana salgılanan norepinefrin ve epinefrin, bazı dokulara difüze olup katekol-O-metil tıansferaz ile parçalanıncaya kadar aküf halde kalır. Bu parçalanma başlıca karaciğerde olur. Bu nedenle, norepinefrin ve epinefrin kana salgılandığında 1 0 ile 30 saniye kadar çok aktiftirler, sonra bir dakika veya daha uzun bir sürede aktiviteleri azalmaya başlar.

Efektör Organlardaki Reseptörler Otonom sinir uçlarından salgılanan asetilkolin, n o ­ repinefrin veya epinefrin efektör organı stimüle edebilmek için önce efektör hücrelerdeki son dere­ ce spesifik reseptörler ile bağlanmak zorundadır. Reseptör hücre m em branının dışındadır ve prostetik grup olarak hücre m embranım enine ve bütü­ nüyle kaplayan bir protein molekülüne bağlanır. Transmiter, reseptöre bağlandığında bu durum protein molekülünde bir biçim sel değişikliğe yol açar. Diğer yandan değişime uğrayan protein m o ­ lekülü sıklıkla ( 1 ) hücre m em branının permeabilitesinde bir veya birden çok iyona karşı değişiklik sağlayarak veya (2 ) reseptör proteinin hücre içine bakan diğer ucuna bağlı bir enzimi aktive veya iııaktive ederek hücreyi uyarır ya da inhibe eder. M embran Permeabilitesinin Değiştirilmesiyle Efektör Hücrenin Eksitasyonu veya İnhibisyonu. Reseptör proteini hücre membranının integıal bir parçası olduğundan, reseptör proteinlerinin konformasyon değişikliği, protein moleküllerinin aralıklarından oluşan iyon kanallarını açar veya ka­ patır. Böylece, hücre membranının çeşidi iyonlara karşı perm eabilitesiııi değiştirmiş olur. Örneğin, sodyum ve/veya kalsiyum iyon kanalları sık sık açı­ lır ve ilgili iyonların hücre içerisine hızla girmesini sağlayarak genellikle hücre membranım depolaıize eder ve hücreyi uyarır. Diğer zamanlarda potasyum kanalları açık kalarak potasyum iyonlarının hücre dışına çıkmasını sağlar ve bu genellikle hücreyi inhi­ be eder, çünkü elektropozitif potasyum iyonlarının kaybı hücre içerisinde lıipernegativite oluşturur. Ayrıca, bazı hücrelerde, değişmiş olan intraselüler iyon ortamı, kalsiyumun direkt etkisiyle düz kas koııtıaksiyonunun sağlanması gibi, hücre içi bir e t­ kiye neden olur. Reseptörlerin İntraselüler Enzimleri Değiştirme Yolu İle Etki Etmeleri. Reseptör fonksiyonu için di­ ğer bir yol, hücre içerisindeki bir enzimi (veya başka bir intraselüler kimyasalı) aküve veya inaktive eünektir. Enzim çok kere reseptörün hücre içine bakan

BÖLÜM 60 • Otonom Sinir Sistemi; Böbreküstü (Adrenal) Bezi Medullası

ucundaki bir reseptör proteinine bağlıdır. Örneğin, epinefıinin hücrenin dışında bulunan reseptörüne bağlanması, hücre içindeki adenil siklaz enziminin aküvitesini artırır ve bu da daha sonra siklik adenoziıı m onofosfat (cAJVIP) oluşumunu sağlar. Bir çok farklı intraseliüer faaliyet cAMP tarafından başlatılabilir, ke­ sin etkisi efektör hücrenin kimyasal işleyişine bağlıdır. Böylece, bir otonom transmiter maddenin nasıl bazı organlarda inhibisyona, diğerlerinde ise eksitasyona sebep olduğu kolayca anlaşılabilmededir. Bu genellikle hücre membranındaki reseptör pro­ teinin yapısı ve reseptör bağlanmasının bu prote­ inin biçim sel durumuna olan etkisi ile belirlenir. Sonuçta, her bir organda meydana gelen etki diğer oıganlarınkinden tümüyle farklıdır.

Başlıca iki Tip Asetilkolin Reseptörü Vardır-Muskarinik ve Nikotinik Reseptörler Asetilkolin iki tip reseptörü aktive eder. Bunlara m uskarinik ve nikotinik reseptörler adı verilmekte­ dir. Bu adların verilmesinin nedeni, bir cins zehirli mantardan elde edilen bir zehir olan muskaıinin sa­ dece muskarinik reseptörleri aktive etmesi ve niko­ tinik reseptörleri aktive etmemesi; buna karşılık, ni­ kotinin sadece nikotinik reseptörleri aktive etmesi ve asetilkolinin ise her iki reseptöre etkili olmasıdır. Muskarinik reseptörler, parasempatik sinir siste­ minin postgangliyoner nöronları tarafından uyarı­ lan bütün efektör hücrelerde bulunduğu gibi, sem ­ patik sistem in postgangliyoner kolinerjik nöronla­ rının stimüle ettiği hücrelerde de bulunur. Nikotinik reseptörler hem sempatik, hem de pa­ rasem patik sistem lerin pregangliyoner ve post­ gangliyoner nöronları arasındaki sinapslarda bulu­ nur. (Bu reseptörler ayrıca bir çok otonom olmayan sinir sonlanmalarında da bulunur. Örneğin, nöıomüsküler kavşaktaki iskelet kası liflerinin mem branlarında [Bölüm 7 ’de tartışılmıştır] yer alır. İki tip reseptörün anlaşılması özellikle önemlidir, çünkü bu iki tip reseptörden birini veya diğerini stim üle veya bloke etmek için spesifik ilaçlar tıpta sıklıkla kullanılmaktadır.

Adrenerjik Reseptörler-Alfa ve Beta Reseptörler Adrenerjik reseptörler, alfa reseptörlerde beta reseptör­ ler olmak üzere iki tiptedir. (Beta reseptörler betaj ve beta2 reseptörler diye ayrılmaktadır, çünkü belirli ilaç­ lar sadece bazı beta reseptörleri etkilemektedir. Ayrıca, alfa reseptörleri de daha az belirgin olmakla birlikte alfaı ve alfa2 reseptörler olmak üzere iki tiptedir.) Adrenal medulla tarafından kana salgılanan norepi­ nefrin ve epinefrin, alfa ve beta reseptörlerini uyarma açısından bazı farklılıklar gösterirler. Norepinefrin özellikle alfa reseptörleri uyarırken, beta reseptörlerini çok zayıf bir şekilde uyarır. Diğer taraftan, epinefrin her iki tip reseptörü yaklaşık eşit düzeyde uyarmakta­ dır. Bu nedenle, norepinefrin ve epinefı inin fai klı efek­ tör organlardaki relatif etkileri organda bulunan resep­ törlerin tipine bağlıdır. Eğer bunların tümü beta resep­ törü ise, epinefıiıı daha etkin bir uyarıcı olacaktır.

701

TABLO 60 - 1 Adrenerjik R e se p tö rle r v e Fonksiyonu Alfa Reseptör

Beta Reseptör

Vazokoııstriksiyon İris dilatasyonu Intestinal relaksasyon Intestinal sfinkter kontraksiyonu Pilomotor kontraksiyon M esane sfinkteri kontraksiyonu

Vazodilatasyon (/32) Kalbin hızlanm ası (/3l) Kalp kasında gerim artm ası (/3l) lntestinal relaksasyon (/}2) Uterus ıelaksasyon u (p2) Bronkodilatasyon (/32) Kalori oluşum u (/J2) Glikojenoliz (/32) Lipoliz (/3l) Mesane duvarı ıelaksasyonu (/32)

Tablo 60-1’de sempatiklerle kontrol edilen bazı sistem ve organlarda alfa ve beta reseptörlerin da­ ğılımı verilmiştir. Bazı alfa fonksiyonlar eksitatör olurken, diğerlerinin inhibitor olduğuna dikkat ediniz. Bunun gibi, bazı beta fonksiyonlar eksitatör ve diğerleri de inlıibitördiir. Bu nedenle, alfa ve b e­ ta reseptörlerin eksitasyon veya inhibisyonla ilgili olması gerekmez, önemli olan sadece efektör or­ gandaki reseptöre karşı horm onun ilgisidir. Kimyasal olarak epinefrin ve norepinefrine ben ­ zeyen sentetik bir hormon olan izopropil norepinef­ rin, beta reseptörler üzerinde son derece güçlü bir etki gösterirken, alfa reseptörlere karşı etkisizdir.

Sempatik ve Parasempatik Stimülasyonun Eksitatör ve inhibitor Etkileri Tablo 60-2’de parasempatik sinirlerin veya sempatik sinirlerin stimülasyonunun vücudun çeşitli viseral fonksiyonları üzerindeki etkileri gösterilmiştir. Bu tabloya göre, sem patik stimülasyonıın bazı organlar­

da eksitatör, diğerlerinde ise inhibitor etki yaptığı g ö­ rülmektedir. Aynı şekilde parasem patik stimiilasyon da bazı organlarda eksitasyon, diğerlerinde iııhibisyon yaratır. Ayrıca sempatik stimiilasyon bazı organ­ larda eksitasyona yol açarken, parasempatik uyarı inhibisyon yapar, bu da iki sistemin bazen karşılıklı (ıesipıok) çalıştıklarını göstermektedir. Birçok organ iki sistemden biri ile dominant olarak kontrol edilir. Belirli bir organda sempatik veya parasempatik stimülasyonun eksitasyon mu yoksa inhibisyon mu ya­ pacağını açıklayan bir genelleme yoktur. Bu nedenle, sempatik ve parasempatik fonksiyonu anlamak için Tablo 60-2’de görüldüğü gibi, bu iki sinir sisteminin her organdaki farklı fonksiyonlarının hepsini öğren­ mek gerekmektedir. Bu fonksiyonlardan bazılarının daha detaylı bir sınıflamaya ihtiyacı vardır. S e m p atik ve P arasem p atik Stim ü lasyo n u n S p e sifik O rganlardaki Etkileri G ö zler. G özün iki fonksiyon u oton om sin ir siste m i ta ra ­ fın dan kontrol edilir. B unlar p u p illan m açıklığı ve len sin fokus yapm asıdır. Sem p atik stim iilasy o n irisin m eridyonal liflerini k asarak pııpillayı d ilate ederken, p a r a se m ­ patik stim iilasy on irisin sirküler kasların ı k a sarak pupillayı daraltır. Bölüm 5 1 ’de açıklandığı gibi, pup illayı k o n t­

702

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Vücudun Çeşitli Organları Üzerine Otonomik Etkiler Organ Göz Pupilla Siliyer Kas Bezler Nazal Lakrimal Parotis Submandibular Gastrik Pankreatik Ter bezleri Apokrln bezler Kan damarları Kalp Kas Koronerler Akciğerler Bronşlar Kan damarları Barsak Lümen Sfinkter Karaciğer Safra kesesi ve safra yolları Böbrek Mesane Detrüsör Trigon Penis Sistemik arteriyoller Abdominal organlar Kas Deri Kan Koagülasyon Glikoz Lipid Bazal metabolizma Adrenal medulla sekresyonu Mental aktivite Piloerektör kaslar İskelet kası Yağ hücreleri

Sempatik Stimülasyonun Etkisi

Parasempatik Stimülasyonun Etkisi

Dilatasyon Halif relaksasyon (uzak görmede) Vazokonstriksiyon ve hafif sekresyon

Konstriksiyon Konstriksiyon (yakın görmede) Bol sekresyonun uyarılması (enzim salgılayan bezlerden birçok enzim)

Bol terleme (kolinerjik) Koyu, kokulu sekresyon Sıklıkla konstriksiyon

Avuç içinde terleme Etkisiz Sıklıkla az etkili veya etkisiz

Hızda artma Kontraksiyon kuvvetinde artma Dilatasyon (p2); konstrüksiyon (a)

Hızda azalma Kontraksiyon kuvvetinde azalma (özellikle atriumlarda) Dilatasyon

Dilatasyon Hafif konstriksiyon

Konstriksiyon ? Dilatasyon

Peristaltizm ve tonusta azalma Tonusta artma (çoğunlukla) Glikoz serbestlenmesi Gevşeme Çıkışta ve renin sekresyonunda azalma

Peristaltizm ve tonusta artma Gevşeme (çoğunlukla) Hafifçe glikojen sentezi Kontraksiyon Etkisiz

Gevşeme (hafif) Kontraksiyon Ejakülasyon

Kontraksiyon Gevşeme Ereksiyon

Konstriksiyon Konstriksiyon (adrenerjik a) Dilatasyon (adrenerjik p2) Dilatasyon (kolinerjik) Konstriksiyon

Etkisiz

Artma Artma Artma % 100'e kadar artma Artma Artma Kontraksiyon Glikojenolizde artma Kuvvet artışı Lipoliz

Etkisiz Etkisiz Etkisiz Etkisiz Etkisiz Etkisiz Etkisiz Etkisiz

rol eden parasempatikler göze fazla ışık geldiği zaman refleks olarak uyarılırlar. Bu refleks pupillanm açıklığını küçültür ve retinaya çarpan ışık miktarını azaltır. Diğer taraftan, heyecan durumlarında sempatikler stimlile olur ve böylcce pupillanm açıklığı artar. Lensin fokus yapması, hemen tümüyle parasempa­ tik sinir sistemi tarafından kontrol edilir. Lens normal olarak ıadyal ligamentlerinin imrensek elastik gerimi ile yassı durumda tutulur. Parasempatik uyarı siliyer kası kasarak bu gerimi düşürür ve lensin daha konveks olmasını sağlar. Bu, gözün yakındaki objelere fokus yapmasına neden olur. Fokus yapma mekanizması Bölüm 49 ve 51’de gözün fonksiyonları ile ilgili olarak tartışılmıştır. V ü c u t B e z le ri. Nazal, lakrimal, tükürük ve birçok gast-

ıointestinal bezler parasempatik sinir sistemi tarafın­ dan kuvvetle uyarıldıklarında, çoğunlukla bol miktarda sulu bir sekresyon yaparlar. Sindirim kanalındaki bez­

Etkisiz

Etkisiz

lerden kanalın yukarı bölümiindekiler, özellikle ağız ve midede bulunanlar, parasempatikler tarafından çok kuvvetli uyarılırlar. İnce ve kalın barsaktaki bezler başlı­ ca intestinal kanaldaki lokal faktörler ve enterik sinir sistemi ile, çok daha zayıf olarak da otonom sinirler ile kontrol edilir. Sempatik stimiilasyon, salgı hücrelerine direkt etki ederek ekstra enzimler ve mukus içeren konsantre bir sekresyonun oluşmasını sağlar. Ayrıca sempatik stimülasyon salgı bezlerini besleyen kan damarlarının vazokonstrüksiyonuna yol açar ve bu yolla çok kez bezlerin sekresyon hızını azaltır. Sempatik sinirlerin uyarılması ter bezlerinin yoğun ter salgılamasına neden olurken, parasempatik sinirlerin stimiilasyonu hiç bir etki yapmaz. Diğer yandan, ter bez­ lerinin çoğuna giden sempatik lifler kolinerjiktir (avuç içi ve ayak tabanına giden çok az miktardaki adrenerjik lifler hariç), halbuki diğer sempatik liflerin tamamına ya­ kını adreneıjiktir. Ayrıca, ter bezleri primer olarak hipo-

BÖLÜM 60 • Otonom Sinir Sistemi; Böbreküstü (Adrenal) Bezi Medullası

talamusta parasempatik merkezler olarak kabul edilen merkezler ile stimüle edilir. Böylece her ne kadar anato­ mik olarak sempatik sinir sistemi ile dağılan sinir lifleri ile kontrol ediliyorsa da, terleme parasempatik bir fonk­ siyon olarak kabul edilebilir. Aksilladaki apokrin bezler sempatik stimiilasyon so­ nucu koyu, kokulu bir salgı yapar, ancak parasempatik stimülasyona yanıt vermezler. Apokrin bezler, embıiyolojik olarak ter bezleri ile yakın ilişkili olmalarına rağ­ men, kolinerjik liflerden ziyade adrenerjik lifler ile ve merkezi sinir sisteminin parasempatik merkezlerinden çok, sempatik merkezler ile kontrol edilirler. G a stro in te stin a l S iste m . Gastrointestinal sistem, int­

ramural pleksıts veya intestinal enterik sinir sistemi ola­ rak bilinen kendi iııtrensek sinir sistemine sahiptir. Bu­ nunla beraber, hem parasempatik hem de sempatik sti­ miilasyon özellikle intramural pleksustaki spesifik etki­ leri artırarak veya azaltarak gastrointestinal aktiviteyi et­ kileyebilir. Parasempatik stimiilasyon genellikle, peıistaltizmi artırarak ve sfinkterleri gevşeterek ve böylece içeriğin kanal boyunca hızla ilerlemesini sağlar. Bu iler­ letici etki daha önce tanımlanan birçok gastrointestinal bez sekresyon hızının, eşzamanlı artışıyla birlikte gider. Gastrointestinal sistemin normal fonksiyonu sempa­ tik stimülasyona fazla bağımlı değildir. Bununla beraber, güçlü sempatik stímülasyon peristaltizmi inhibe eder ve sfinkterlerin tonusunu artırır. Net sonuç besinlerin kanal boyunca ilerlemesinin büyük ölçüde yavaşlaması ve ba­ zen de (ağır bir konstipasyona götürecek kadar) sekresyondaki azalmadır. K a lp . Genellikle, sempatik stimülasyon kalbin tiim

aktivitesini artırır. Bu hem kalp frekansının, hem de kalbin kasılma kuvvetinin artmasıyla gerçekleşir. Pa­ rasempatik stimülasyon genelde ters etkiler sağlar. Bu etkileri başka bir şekilde ifade etmek gerekirse, sem­ patik stimülasyon ağır egzersizde kalbin pompa et­ kinliğini artırırken, parasempatik stimülasyon azaltır. Parasempatik stimülasyonun bu etkisi kalbin yorucu aktiviteler arasında dinlenme seviyesine dönüşünü sağlar. S is te m ik K an D a m a rla rı. Sistemik kan damarlarının

çoğunluğu özellikle abdominal organların ve ekstremite derisinin damarları, sempatik stimülasyon ile daralırlar. Parasempatik stimiilasyon, yüzün kızaran bölgeleri gibi sınırlı alanlardaki damarların genişle­ mesi hariç, kan damarlarının çoğuna hemen hemen hiç etki yapmamaktadır. Bazı koşullarda sempatikle­ rin beta fonksiyonu, normal sempatik vasküler konstriksiyon yerine, vasküler dilatasyona yol açar. Genel­ likle sempatik beta etkilere karşı dominant olan sem­ patik alfa vazokonstriktör etkilerin çeşitli ilaçlarla paıalize olmaları dışında, vasküler dilatasyon nadiren görülür. S e m p a tik ve P a ra se m p a tik S tim ü la syo n u n A rte rye l Basınca E tk isi. Arteryel basınç iki faktör ile tayin

edilir. Bunlar kalbin kanı ileriye doğru itmesi ve damar­ lar boyunca kanın akışına karşı gelişen dirençtir. Sem­ patik stimülasyon hem kalbin itme gücünü, hem de akı­ ma karşı direnci artırarak arteryel basınçta önemli dere­ cede akut bir artışa sebep olur. Ancak, sempatikler böb­ reklerden tuz ve su retansiyonunu uyarmadıkları süre­ ce, sempatiklerin basınç üzerine uzun süreli etkileri ol­ dukça hafiftir. Diğer taraftan, orta derecede parasempatik stimülas­ yon kalbin pompalama gücünü azaltırken, periferik di­

703

renç üzerine önemli bir etkisi yoktur. Normal etkisi kan basıncını hafif derecede düşürmek şeklindedir. Giiçlü vagal parasempatik stimülasyon kalbi hemen tamamen durdurabilir ve arteryel basıncı tamamen veya biiyiik oranda düşürebilir. S e m p a tik v e P a ra s e m p a tik S tim ü la s y o n u n V ü c u ­ dun D iğ e r F o n k s iy o n la rın a E t k ile r i. Sempatik ve

parasempatik kontrol sistemleri önemli olmaları ne­ deniyle, burada ayrıntılarıyla ele alınmayan birçok vü­ cut fonksiyonu ile ilgili olarak kitabın birçok yerinde, tekrar tekrar tartışılmıştır. Genellikle karaciğer, safra yolları, safra kesesi, üreter, mesane ve bronşlar gibi endodermal yapıların çoğu sempatik stimülasyon ile inhibe olurken, parasempatik stimiilasyon ile uyarılır. Sempatik stimülasyonun metabolik etkileri de vardır: Karaciğerden glikozun serbestlenmesini sağlar, kan glikoz konsantrasyonunu artırır, karaciğer ve kasta glikojenolizi, kas kuvvetini, bazal metabolik hızı ve mental aktiviteyi artırır. Son olarak, Böliim 80 ve 81’de açıklandığı gibi, sempatik ve parasempatikler erkek ve dişinin seksüel etkinliklerinin ortaya çıkması ile de ilişkilidir.

Adrenal Medullanın Fonksiyonu Adrenal medullaya giden sem patik sinirlerin stimülasyonu, büyük miktarda epinefrin ve norepinefrinin kana serbestlem esine neden olur ve bu iki hormon kan yoluyla vücudun bütün dokularına taşınır. Ortalama olarak sekıesyonun %80 kadarı epinefrin, %20 kadarı da norepinefrindir. Bununla beraber, bu oran farklı fizyolojik koşullarda önemli ölçüde değişir. Dolaşımdaki epinefrin ve noıepinefıinin farklı organlardaki etkisi, direkt sem patik stimülasyon etkisinin hem en hem en aynıdır; ancak horm onla­ rın kandan uzaklaştırılmaları yavaş olduğundan,

etkileri 5 ile 10 ka t d a h a uzun sürer. Dolaşımdaki norepinefrin, vücudun bütün kan damarlarında konstriksiyoııa neden olur. Kalp ak­ tivitesini artırır, gastıointestinal kanalda inhibisyona ve gözlerde pupillanm genişlem esine yol açar. Epinefıinin etkileri hem en hem en norepinefrininkileıle aynıdır, ancak etki şekli bazı farklılıklar gösterir. İlk olarak, epinefrin beta reseptörlerini da­ ha güçlü uyardığından kaıdiyak stimülasyon üzeri­ ne, norepinefrinden daha büyük bir etkiye sahiptir. İkinci olarak, noıepinefıinin kastaki kan damarla­ rında yaptığı güçlü konstriksiyoııa kıyasla, epinef­ rin çok daha hafif bir konstriksiyon yapar. Kastaki kan damarları bütün vücut damarları içerisinde büyük bir bölüm oluşturduğundan, noıepinefıinin total periferik direnci artırarak kan basıncını yük­ seltmesi, özel bir önem e sahiptir. Buna karşın, epi­ nefrin kalp üzerine eksitatör etkisiyle kardiyak de­ biyi önemli oranda artırırken, arteryel basıncı daha az artırmaktadır. Epinefrin ve norepinefrinin etkileri arasındaki üçüncü bir fark, doku m etabolizm ası üzerindeki

704

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

etkileriyle ilgilidir. Epinefrin, norepinefrine göre 51 0 kat daha büyük bir metabolik etkiye sahiptir. Gerçekten, adrenal medulladan salgılanan epinef­ rin, bütün vücudun m etabolik hızını normalin % 1 0 0 ’ü kadar artırabilir ve bu yolla bütün vücudun aktivite ve eksitabilitesini yükseltir. Epinefrin diğer m etabolik aktiviteleri de artırır. Örneğin, kas ve ka­ raciğerdeki glikojenolizi ve kana glikoz serbestle­ mesini hızlandırır. Özet olarak, adrenal medullanın stimülasyonu, tüm vücutta direkt sempatik stimülasyoııla hem en hem en aynı etkileri gösteren hormonların serbest­ lem esine neden olur. Tek fark, adrenal medullanın stimülasyonunda, bu etkilerin stimülasyon bittik­ ten sonra 1 veya 3 dakika gibi uzun bir süre devam etmesidir. Sem patik Sinir Sistemi Fonksiyonunda A d re ­ nal Medullanın Önemi. Çeşitli organlar sempatik sinirlerle direkt olarak uyarıldığında, hemen her zaman aynı anda adrenal medulladan da epinefrin ve norepinefrin salıverilir. Böylece, organlar doğru­ dan sem patik sinirlerle ve dolaylı olarak adrenal medulla hormonları ile olmak üzere eşzamanlı ola­ rak iki yoldan uyarılmış olur. Bu iki yönlü uyarı bir­ birini destekler ve genellikle birbirinin yerini tuta­ bilir. Örneğin, farklı vücut organlarına giden direkt sem patik yolların harap olması, bu organların uya­ rılmalarını tam am en ortadan kaldırmaz. Çünkü kan dolaşımına hala norepinefrin ve epinefrin salı­ verilmektedir ve bunlar organları indiıekt olarak uyarır Aynı şekilde, her iki adrenal medullanın çı­ karılması genellikle, sempatik sinir sistem inin ça ­ lışması üzerine az ve önemsiz bir etkiye sahiptir, çünkü direkt yollar hem en hem en gerekli bütün fonksiyonları yerine getirir. Böylece, sempatik uya­ rılm anın ikili mekanizması, birinin kaybında diğe­ rinin onun yerini tuttuğu bir güvenlik faktörü oluşturur. Adrenal medullanın bir başka önemi de, direkt sem patik liflerle inerve edilmeyen vücut yapılarını epinefrin ve norepinefrinle uyarabilmesidir. Ö rne­ ğin, vücuttaki tüm hücrelerin ancak çok küçük bir bölümü direkt olarak sempatik liflerle inerve edil­ miş olm asına rağmen, bu hormonların özellikle de epinefrinin etkisiyle vücuttaki her hücrenin m eta­ bolik hızı artar.

Uyarı Frekansının Sempatik ve Parasempatik Etki Dereceleriyle İlişkisi Otonom sinir sistemi ve somatik sinir sistemi ara­ sındaki özel bir farklılık da otonom efektörleıin tam aktivitasyonu için düşük bir uyarı frekansının yeterli olmasıdır. Genel olarak, saniyede sadece bir sinir impulsu veya fazlası, normal sem patik ve pa­ rasempatik etkiyi devam ettirmek için yeterlidir. Bu sinir liflerinin saniyede 1 0 - 2 0 deşarj yapmaları tam bir aktivasyoııa neden olur. Buna karşılık, somatik sinir sistem inin tam aktivasyoııu için saniyede 50500 veya daha fazla impuls geıeklidir.

Sempatik ve Parasempatik “Tonus” Sem patik ve parasem patik sistem ler devamlı aktif durumdadır ve bu tem el aktivite düzeyleri sırasıy­ la sem patik tonııs ve p arasem p atik tonus olarak bilinir. Bu tem el tonusun önemi, tek bir sinir sisteminin

uyarılan organda aktiviteyi artırm ası veya azalt­ m asına olan ak sağlamasıdır. Örneğin, sem patik tonus, normal olarak hem en tüm sistem ik aıteriyolleıin çaplarını maksimum çaplarının yaklaşık yarı­ sı kadar daralmış durumda tutar. Sem patik uyarı­ nın derecesinin artışıyla bu damarlar daha fazla daralabilir. Diğer taraftan, normal tonusun azal­ masıyla damarlar genişletilebilir. Eğer sürekli bir sempatik toııus bulunmasaydı, sem patik sistem yalnızca vazokonstriksiyon yapabilir, asla vazodilatasyon yapamazdı. Tonusun bir başka ilginç örneği de, gastrointesti­ nal kanaldaki parasempatiklerin ‘'toııusu”dur. Cer­ rahi olarak vagus sinirlerinin kesilmesiyle baısakların büyük bölümünün parasempatik ineı vasyonunun kaldırılması, ciddi ve uzun süreli mide ve bar­ sak "atoni"sine neden olabilir. Atoni gastrointestinal sistemde ilerletici hareketi bloke ederek ciddi konstipasyona yol açar. Bu da gastrointestinal sistemde normal koşullardaki parasempatik tonusun gerekli­ liğini göstermektedir. Bu tonus beyin tarafından azaltılabilir veya artırılabilir. Bu yolla, gastrointesti­ nal motilite de inhibe veya aktive edilebilir. Adrenal Medulla Tarafından Bazal D üzeyde Salgılanan Epinefrin ve Norepinefrinin Neden Olduğu Tonus. Adrenal medulladan normal istira­ hat durumundaki sekresyon hızı, epinefrin için yaklaşık 0 . 2 }.ıg/kg/dakve norepinefrin için yaklaşık 0.05 (.ıg/kg/dak kadardır. Bu miktarlar önemlidir; zira kardiyovaskiiler sistem e giden tüm direkt sem ­ patik yollar kesilse bile, kan basıncını hem en h e­ men normal düzeyde tutmaya yeteıiidirler. Bu n e ­ denle, sempatik sinir sistem inin tonusunun, doğ­ rudan sempatik stimülasyona ek olarak, epinefrin ve norepinefrinin bazal sekresyonuna da bağlı ol­ duğu açıkça görülmektedir. Denervasyon Sonrası Sem patik ve Parasempa­ tik Tonus Kaybının Etkisi. Bir sem patik veya pa­ rasempatik sinir kesildikten hem en sonra, inerve ettiği organ sempatik veya parasem patik tonusunu kaybeder. Örneğin, kan damarlarının sem patik si­ nirlerinin kesilmesi hızla maksim ale yakın bir vazodilatasyoııa neden olur. Bununla beraber, daki­ ka, saat, gün ya da haftalar içinde damarların düz kaslarının intrensek tonusıı artar. Yani kas kontrak­ til kuvvetindeki artışa bağlı artan tonus, sem patik stimülasyona bağlı olmayıp düz kas liflerindeki kimyasal adaptasyonlara bağlıdır. Bu intrensek to ­ nus sayesinde, hem en hem en normal bir vazo­ konstriksiyon yeniden sağlanır. Sempatik ve parasempatik tonus kaybolduğu za­ man, efektör organların çoğunda aynı olaylar görü-

BÖLÜM 60 • Otonom Sinir Sistemi; Böbreküstü (Adrenal) Bezi Medullası

400-1

O T O N O M R EFLEK SLER

G3 1

ı 200 03 03

X)

705

/

/

Norepinefrin test dozunun etkisi

Norepinefrinin aynı test dozundaki etkisi

Haftalar

ŞEKİL 60 - 4 Sempatektominin koldaki kan akımına etkisi ve norepinefrinin bir test dozunun sempatektomiden önce ve sonraki etkileri. Sempatektominin damar sistemini norepinefrine karşı aşırı duyarlı hale getirdiği görülmektedir.

lür. Yani, kısa zamanda intıensek kompansasyon gelişerek, organın fonksiyonu hemen hem en nor­ mal bazal değerini alır. Bununla beraber, parasem­ patik sistemdeki kompansasyon bazen aylar süre­ bilir. Örneğin, kardiyak vagotomiden sonra kalbin parasempatik tonusunun kaybında bir köpekteki kalp atış hızı dakikada 160’a kadar yükselir ve 6 ay sonra bile kısmen yüksek kalır.

Denervasyon Sonrası S em p atik ve P arasem ­ patik O rganların Denervasyon Aşırı Duyarlığı Sempatik veya parasempatik sinirin haraplanmasından bir hafta veya dalıa sonra inerve edilen organ, enjekle edilen norepinefrin veya asetilkoline giderek daha du­ yarlı duruma gelir. Bu etki, Şekil 60-4’de gösterilmiştir. Sempatikleri çıkarılmadan önce, ön kol kan akımı yak­ laşık 2 0 0 ml/dak kadardır ve norepinefrinin test dozu kan akımında ancak hafif bir azalma yapar. Daha sonra, gangliyon stellate çıkarıldığında normal sempatik tonus kaybolur. İlk olarak, kan akımı damar tonusunun kalk­ masından dolayı belirgin olarak artar. Ancak, günler ya da haftalar sonra damar kas yapısının intıensek tonusu giderek artar, böylece sempatik tonus kaybı kompanse edilir. Daha sonra norepinefrin tekrar test dozunda veril­ diğinde, kan akımı daha öncekinden çok daha fazla düşer. Bu da kan damarlarının norepinefrine karşı eski­ sine oranla 2-4 kat daha duyarlı hale geldiklerini göster­ mektedir. Bu fenomen, denervasyon aşırı duyarlığı ola­ rak bilinir. Hem sempatik hem de parasempatik organ­ larda görülen bu fenomen bazı organlarda ötekinden daha belirgindir ve yanıtlar on katına çıkacak kadar arta­ bilir. D e n e rv a s y o n A ş ır ı D u y a r lığ ın ın M e k a n iz m a sı. De­

nervasyon aşırı duyarlığının nedeni sadece kısmen bi­ linmektedir. Sinapslaıda noıadrenalin veya asetilkolin salgılanmadığında, efektör hücrelerin postsinaptik membranlarındaki reseptörlerin sayısının artması bazen bir kaç kat-nedenlerden birisidir. Bu, reseptör­ lerin “artan regülasyonu” (up-regülasyoııu) olarak ad­ landırılır. Böylece, hormonun belirli bir dozu do­ laşıma enjekte edildiğinde efektörüıı cevabı büyük oranda artar.

Vücudun viseıal fonksiyonlarının çoğu otononı refleksler yoluyla düzenlenir. Bu reflekslerin fonksiyonları, tek tek organ sistemlerinin fonksiyonu ile ilişkili olarak kitabın farklı konularında tartışılmaktadır. Önemlerini belirt­ mek açısından birkaçına burada kısaca değinelim: K ard lyo v a sk ü le r O tonom Refleksler. Kardiyovasküler sistemdeki birçok refleks, özellikle arteryel kan basıncının ve kalp atım hızının kontrolüne yardımcı olur. Bunlardan biri olan baroreseptör refleks, Bölüm 18’de diğer kardiyo­ vasküler reflekslerle birlikte tanımlanmıştı. Kısaca, baroreseptörler adı verilen gerilme reseptörleri, karotis arterle­ ri ve aorta gibi büyük arterlerin duvarlarında yerleşmiştir. Bunlar yüksek basınçla gerildiği zaman, beyin sapma sin­ yaller gönderirler. Bu sinyaller, kalbe ve kan damarlarına giden sempatik impulsları inhibe ederek, arteryel basın­ cın normal değerine dönmesini sağlar. G a stro in te stin a l O to no m R efleksler. Gastrointestinal kanalın en üst bölümü ve rektum, özellikle otonom ref­ lekslerle kontrol edilir. Örneğin, iştah açıcı besinlerin ko­ kusu veya besinlerin ağızda bulunması, burun ve ağız­ dan başlayıp beyin sapındaki vagus^glossofaringeus ve salivator nükleuslaıa giden sinyalleri başlatır. Bunlar, sinyalleri parasempatik sinirler yoluyla ağız ve midenin salgı bezlerine ileterek, besinler henüz ağıza girmeden önce, sindirim sıvılarının salgılanmasına yol açar. Sindirim kanalının diğer ucundaki rektum, fekal madde ile dolduğu zaman gerilir ve buradan kalkan duysal impulslar medulla spinalisin sakral kısmına ulaşır. Buradan başlayan refleks sinyaller, parasempatikler yoluyla tekrar kolonun distal bölümüne gelir. Bunun sonucunda gelişen güçlü peristaltik kontraksiyonlar defekasyoııa neden olıır. D iğ e r O to n o m R efleksler. Mesanenin boşalması da

rektumun boşalması gibidir. Mesanenin gerilmesinden doğan impulslar medulla spinalisin sakral bölümüne ile­ tilir. Bu da refleks olarak mesanenin kasılması ve üıiner sfinkterlerin gevşemesi sonucu miksiyona yol açar. Keza, önemli seksüel refleksler de hem beyinden gelen psişik stimuluslarla hem de seksüel organlardan gelen impulslarla başlatılır. Bu kaynaklardan gelen impulslar medulla spinalisin sakral bölümünde toplanarak, erkekte özellikle parasempatik fonksiyon ile önce ereksiyona son­ ra da sempatik fonksiyon ile ejekülasyona neden,olur. Pankreas sekresyonu, safra kesesinin boşalması, böb­ reklerden idrar atılması, terleme, kan glikoz düzeyi ve di­ ğer birçok viseral fonksiyonları düzenleyen öteki oto­ nom refleksler kitabın diğer bölümlerinde ayrıntılı ola­ rak tartışılmıştır.

ORGANLARIN SEMPATİK VE PARASEMPATİK SİSTEMLER TARAFINDAN BAZI DURUMLARDA SINIRLI, DİĞER BAZI DURUMLARDA DA YAYGIN STİMÜLASYONU Sempatik Sistem Genellikle Kitle Deşarjıyla Ya­ nıt Verir. Çoğu durumlarda, sem patik sinir sistemi tek bir birim şeklinde deşarj yapar ve bu fenom en kitle deşarjı olarak adlandırılır. Bu, sıklıkla hipota-

706

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

lamusun, dehşet, koıku veya şiddetli ağrı ile aktive olm ası durumunda görülür. Sonuç, kısaca tar­ tışacağımız gibi, alarm ya da stres yanıtı adı verilen, bütün vücuda yayılan bir reaksiyondur. Diğer durumlarda sem patik aktivasyon siste­ m in izole bölüm lerinde, beyin hariç medulla spinalisi içeren reflekslere yanıt olarak ortaya çıkar. Bunların en önem lilerini şöyle sıralayabiliriz: (1) Isı düzenlenm esi sürecinde sem patiklerle ineıve edilen diğer organları etkilem eden sempatikler, terlem e ve derideki kan akımını kontrol ederler. (2) Bazı hayvanlarda kas aktivitesi sırasında, iske­ let kasının spesifik sem patik kolinerjik vazodilatatör lifleri, sem patik sistem in geri kalan bölü­ m ünden bağım sız olarak uyarılır. (3) Sem patik gangliyonlara ve medulla spinalise doğru sem pa­ tik sinirler içinde seyreden duysal afferent lifleri kapsayan birçok "lokal refleksler” ileri derecede lokalize olmuş refleks yanıtları oluştururlar. Ör­ neğin, sınırlı bir deri bölgesinin ısıtılm ası lokal vazodilatasyona ve lokal terlem eye neden olur­ ken, soğutulm ası zıt etkiler doğurur. ( 4) Gastroin testin al fonksiyonları kontrol eden pek çok sem patik refleks son derece sınırlı çalışmaktadır. Hatta bazen sinir yolları medulla spinalise girm e­ den, sadece barsaklaıdan sem patik gangliyonlara (başlıca preveıtebral gangliyonlara) ve buradan tekrar baısaklara dönen sem patik sinirlerle m o ­ tor ve salgı faaliyeti kontrol edilir. Parasempatik Sistem Genellikle Spesifik Loka­ lize Yanıtlara Neden Olur. Sempatik sistem in ge­ nel kitle deşarj yanıtının aksine, parasempatik sis­ tem in kontrol fonksiyonu büyük oranda daha spe­ sifiktir. Örneğin, parasempatik kardiyovasküler ref­ leksler genellikle yalnız kalbi etkileyerek, kalp atış hızını artırır ya da azaltırlar. Bunun gibi, diğer pa­ rasempatik refleksler başlıca ağız bezlerinde sekıesyona yol açarken, diğer bazı durumlarda mide bezlerinde sekresyona neden olurlar. Son olarak, ıektal boşalma refleksi barsağın öteki bölümlerini önemli ölçüde etkilemez. Ancak, birbiriyle yakın ilişkisi olan parasempatik fonksiyonlar arasında bağlantı vardır. Örneğin, tü­ kürük salgısı mide salgısından bağımsız görülebil­ mekle beraber, çoğu kez birlikte ortaya çıkar ve sık­ lıkla pankreatik sekresyon da aynı zamanda görü­ lür. Keza, ıektal boşalm a refleksi çoğıı kez idrar tor­ basını boşaltma refleksini de başlatır, sonuçta idrar torbası ve rektum eşzamanlı olarak boşalırlar. Bu­ nun tersi de olabilir, miksiyon refleksi, defekasyon refleksinin başlam asına yardım edebilir.

2. Aktif olan kaslarda kan akımı artarken, hızlı motor aktivite için ihtiyaç duyulmayan böbrekler ve gastrointestinal sistem organlarında kan akımı­ nın azalması 3. Tüm vücutta hücresel m etabolizm a hızının artması 4. Kan glikoz konsantrasyonunun artması 5. Kasta ve karaciğerde glikolizin artması 6 . Kas gücünün artması 7. Mental aktivitenin artması 8 . Kan koagülasyon hızının artması Bütün bu etkilerin toplam ı sonucunda, kişi başka türlü yapamayacağı, güçlü bir fiziksel aktivi­ te gösterebilir. Genellikle sempatik sistem fiziksel veya m ental stresle uyarıldığından bu sistem in amacının stres durumlarında vücuda fazladan bir etkinlik sağlamak olduğu söylenebilir. Bu durum sempatik stres yanıtı olarak adlandırılır. Sempatik sistem özellikle bir çok emosyonel du­ rumlarda kuvvetle aktive olur. Örneğin, genellikle hipotalamusun uyarılmasından kaynaklanan öfke durumlarında, sinyaller aşağıya doğru beyin sapı ıetiküler formasyonu üzerinden omuriliğe iletile­ rek yaygın sempatik deşarjların oluşm asına neden olur ve hızla yukarıda sıralanan sem patik süreçler ortaya çıkar. Bu durum, sempatik alarm reaksiyonu olarak ve aynı zamanda kavga veya kaçm a reaksi­ yonu olarak da adlandırılır. Çünkü bu koşullarda hayvan yerinde kalıp kavga etmeye veya kaçmaya karar verir. Her iki olayda da sem patik alarm reak­ siyonu hayvanın daha sonraki aktiviteleıinin daha güçlü olmasını sağlar.

Otonom Sinir Sisteminin Medulla Oblongata, Pons ve Mezensefalon Tarafından Kontrolü Bulbus, pons ve m ezensefalonun ıetiküler madde­ lerindeki bir çok alanlarda, traktus solitaıius ve di­ ğer pek çok özgül nükleuslar (Şekil 60-5), aıteryel basınç, kalp atım hızı, gastrointestinal kanaldaki bezlerin sekresyonu, gastrointestinal peristaltizm, mesanenin kontraksiyon derecesi gibi çeşitli oto-

İd i

kontrolü

Sempatik

S u d d r ıg M İ kontrolü

Sempatik Sinir Sisteminin “Alarm” veya “Stres” Yanıtı Sempatik sinir sistem inin büyük bölümünde aynı anda deşarjların yani kitle deşarjının olması, vücu­ dun şiddetli bir kas aktivitesi gösterme yetisini bir çok yoldan artırır. Bunlar şöyle özetlenebilir: 1. Aı teryel kan basıncının artması

Solunum

Hipotalamus Adenohipofiz Mamillar cisim Pons

ŞEKİL 60 - 5 Beyin sapında ve hipotalamustaki otonom kontrol alanları.

BÖLÜM

60 •

Otonom Sinir Sistemi; Böbreküstü (Adrenal) Bezi Medullası

nom fonksiyonları kontrol eder. Bunların kontrol mekanizmaları kitapta ilgili konularda ayrıntılı ola­ rak tartışılmıştır. Burada beyin sapından kontrol edilen en önem li faktörlerin, arteryel basınç, kalp hızı ve solunum hızı olduğuna işaret etmek yeterli olacaktır. Gerçekten, beyin sapının ortapons düze­ yinin üstünden kesilmesi arteryel basıncın bazal kontrolünü normal seyrinde bırakırken daha yük­ sek sinirsel merkezlerin özellikle hipotalamusun, kan basıncını modüle etme etkisini ise engeller. Di­ ğer yandan bulbusun hem en altından yapılan eni­ ne kesit arteryel basıncı saatlerce veya günlerce normalin yarı değerinin altına düşürür. Bölüm 41 ’de belirtildiği gibi, medulla oblongatadaki kardiyovasküler düzenleyici merkezlerin he­ m en yakınında solunum düzenlenmesini sağlayan bulbus ve pons merkezleri bulunmaktadır. Bu bir otonom fonksiyon sayılmamakla birlikte, onun gi­ bi vücudun istemsiz bir fonksiyonudur. Beyin Sapı O tonom M erkezlerinin Yüksek Alanlardan Kontrolü. Hipotalamus ve hatta serebrumdan gelen sinyaller tüm beyin sapı otonom kontrol merkezlerinin aktiviteleıini etkiler. Örne­ ğin, hipotalam usun uygun alanlarının uyarılması, meduller kardiyovasküler kontrol merkezlerini, ar­ teryel basıncı normalin iki katma çıkarmaya yete­ cek kadar aktive eder. Benzer şekilde, diğer hipotalamik merkezler, vücut temperatürü, tükürük ve gastrointestinal aktivitenin azalması veya artması veya m esanenin boşalması gibi aktiviteleri kontrol eder. Bu nedenle, beyin sapındaki otonom merkez­ ler, beynin daha üst seviyelerinde başlayan kontrol aktiviteleri için bir ara istasyon görevi görürler. Davranış yanıtlarımızın bir çoğunun hipotala­ mus, beyin sapının ıetiküler alanları ve otonom si­ nir sistem i aracılığı ile oluştuğuna Bölüm 58 ve 59 ’da işaret edilmişti. Gerçekten de, beynin üst merkezleri tüm otonom sinir sisteminin veya bir kısmının fonksiyonlarını etkileyebilir. Bu etki peptik ülser, konstipasyon, kalp çarpıntısı ve hatta kalp krizi gibi otonom sinir sisteminden kaynaklanan çeşitli hastalıkları oluşturacak kadar güçlü olabilir.

O T O N O M S İN İR S İS T E M İN İN F A R M A K O L O JİS İ A d ren e rjik E fektö r O rganlara Etkili İla ç la r-S e m p a to m im e tik İlaçlar Yukarıdaki tartışmalardan anlaşıldığı gibi, norepinefrinin iııtravenöz enjeksiyonu, bütün vücutta sempatik stimülasyonun yarattığı etkilerin aynısının ortaya çıkmasına neden olur. Bundan dolayı norepinefrin, sempatomimetik veya adrenerjik ilaç olarak adlandırılır. Epinefrin ve metoksamin ve daha bir çokları sempatomimetik ilaçlardır. Bunlar, farklı sempatik efektör organları uyarma derecele­ ri ve etki süreleri bakımından birbirlerinden ayrılırlar. No­ repinefrin ve epinefrin 1 - 2 dakika kadar kısa süreli etki gösterirken, yaygın olarak kullanılan diğer sempatomi­ metik ilaçların etkileri 30 dakika ile 2 saat arasındadır.

707

Spesifik adrenerjik reseptörleri uyarıp diğerlerini uyarmayan önemli ilaçlardan fenilefrin alfa reseptörleri­ ni, isoproterenol beta reseptörlerini ve albuterol sadece beta2 reseptörlerini etkiler. S in ir U çların d an N o re p in e frin S e rb e stle m e sin e N e ­ den O lan İlaçlar. Bir kısım ilaçlar, doğrudan adrenerjik

efektör organları uyarmak yerine dolaylı bir sempatomi­ metik etkiye sahiptirler. Bunlar arasında efedrin, tiramin ve amfetanün sayılabilir. Bunlar sempatik sinir uçların­ daki depo veziküllerden norepinefrin serbestleterek etki ederler. Serbestlenen norepinefrin de sempatik etkiler doğurur. A d re n e rjik A k tiv ite y i B lo ke Ed en İlaçlar. Adrenerjik

aktivite aşağıdaki süreçlerin pek çok noktasında bloke edilebilir: 1-Norepinefrinin sempatik sinir uçlarında depolan­ ması ve sentezi önlenebilir. Bu etkiye sahip en iyi bilinen ilaç rezerpin'dir. 2-Norepinefrin sempatik uçlarından serbestlemesinin bloke edilmesi. Bu etki guanetidin ile sağlanır. 3-Alfa reseptörler bloke edilebilir. Bu etkiye sahip iki ilaç, fenoksibenzamin vc fentolamin'du. 4-Beta reseptörler bloke edilebilir. Propranolol tüm beta reseptörleri bloke eden bir ilaçtır. Sadece betal re­ septörlerini bloke eden ilaç ise metoproloidm. 5-Sempatik aktivite, otonom gangliyonlarda sinir impulslarının iletisini engelleyen ilaçlarla da bloke edilebilir. Bunlar daha ileriki bir bölümde tartışıl­ mıştır. Hem sempatik hem de parasempatik iletiyi gangliyonlarda bloke eden en önemli ilaç ise heksametonyıım'dur. K o lin erjik E fektö r O rganlara Etkili İlaçlar P a ra se m p a to m im e tik ila çla r (M u sk a rin ik ilaçlar).

İııtravenöz olarak enjekte edilen asetilkolin, parasem­ patik stimülasyonun tüm vücutta yarattığı etkilerin ay­ nısına neden olmaz, çünkü asetilkolin tüm efektör or­ ganlara ulaşmadan önce kan ve vücut sıvılarında ha­ raplanır. Ancak çabuk haraplanmayan diğer ilaçların bir kısmı tipik parasempatik etkiler oluştururlar ve bunlar parasempatomimetik ilaçlar olarak adlandırılır. Yaygın olarak kullanılan iki parasempatomimetik ilaç pilokarpin ve metakolin’du. Bunlar kolinerjik reseptörle­ rin muskarinik tipleri üzerine doğrudan etkilidirler. Parasempatomimetik ilaçlar, aynı zamanda kolinerjik sempatik liflerin efektör organlarına da etkilidirler, ö r­ neğin, bu ilaçlar bir yandan aşırı terlemeye yol açarken, diğer taraftan bazı organlarda vasküler dilatasyoııa ne­ den olurlar. Hatta bu etkiler kolinerjik lifler tarafından inerve edilmeyen bazı damarlarda da görülür. P a ra s e m p a tik le ri P o ta n s iy e liz e E d e n İla ç la r-A n tik o lin e ste ra z İlaçlar. Bazı ilaçlar parasempatik efektör

organlara doğrudan etkili değildir, ancak parasempatik sinir uçlarından doğal olarak salgılanan asetilkoliniıı etkisini artırırlar. Bunlar Bölüm 7’de nöromüsküler kavşakta asetilkoliniıı etkisini artırdığı tartışılan ilaçlar­ dır. Bunlar arasında neostigmin, piridostigmin ve ambenonyıım yer alır. Bu ilaçlar asetilkolinesterazı inhibe ederler, böylece parasempatik sinir uçlarından serbest­ lenen asetilkolinin hızla haraplanması önlenmiş olur. Sonuç olarak, efektör organlara etki eden asetilkolinin miktarı ve etkinliğinin derecesi ardışık uyarılarla gide­ rek artar.

708

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

E fe k tö r O rg a n la rd a K o lin e rjik A k tiv ite y i Bloke Eden İla ç la r-A n tim u sk a rin ik İlaçlar. Atropin ve homat-

ropin, skopolamin gibi benzeri ilaçlar, kolinerjik efektör organların muskarinik tipleri üzerine asetilkolinin etki­ sini bloke ederler. Bu ilaçlar asetilkolinin, postgangliyonik nöronlar veya iskelet kasları üzerindeki ııikotinik et­ kisini etkilemezler. S e m p a tik ve P a ra se m p atik Postgangliyoner N öronları B loke veya S tim ü le Eden İlaçlar O to no m P o s tg a n g liy o n e r N ö ro n ları Stim ü le Eden İlaçlar. Parasempatik ve sempatik sinir sisteminde pre-

gangliyoner sinir uçlarından asetilkolin salgılanır ve postgangliyoner nöronları uyarır. Bu nedenle, enjekte edilen asetilkolin her iki sistemin postgangliyoner nö­ ronlarını stimüle ederek vücutta aynı anda hem sempa­ tik hem de parasempatik etkiler oluşturur. Postgangliyo­ ner nöronların membıanları nikotinik tipte asetilkolin reseptörü içerdiğinden nikotin de asetilkolin gibi bu nö­ ronları stimüle eden bir ilaçtır. Dolayısıyla, postgangli­ yoner nöronları uyararak otonom etkiler doğuran ilaçlar nikotinik ilaçlar olarak adlandırılırlar. Asetilkolinin ken­

disi ve metakolin gibi bazı ilaçların hem nikotinik hem de muskarinik etkileri vardır, ancak pilokarpinin yalnız­ ca muskarinik etkisi vardır. Nikotin, sempatik ve parasempatik postgangliyoner nöronların her ikisini aynı zamanda uyarır. Sonuçta abdominal organlarda ve ekstremitelerde vazokonstriksiyoıı yapan şiddetli sempatik etkiler, gastrointestinal aktivitenin artması ve bazen de kalp yavaşlaması gibi para­ sempatik etkiler aynı anda oluşur. G a n g liy o n B lo kajı Yapan İlaçlar. Bir çok önemli ilaç,

uyarıların pregangliyoner nöronlardan postgangliyoner nöronlara iletisini bloke eder. Bunlar arasında tetraetil amonyum iyonu, hekzametonyum iyonu ve pentolinyıım yer alır. Bunlar hem sempatik hem de parasempatik sis­ temde asetilkolin stimülasyonunu eş zamanlı olarak blo­ ke eder. Bu ilaçlar sıklıkla sempatik aktiviteyi, nadiren de parasempatik aktiviteyi bloke etmek için kullanılırlar. Çünkü sempatik blokaja bağlı etkiler genellikle para­ sempatik blokaja bağlı etkilerini baskılamaktadır. Gang­ liyon blokajı yapan ilaçlar özellikle hipertansiyoıılu has­ talarda arteryel basıncı düşürür, ancak etkilerinin kont­ rolü kolay olmadığı için bu amaçla kullanılmaya pek uy­ gun değildirler.

REFERANSLAR Andresen M C , K unze D L : N ucleus iractus solitarius— gatew ay to neural circulatory c o n ­ trol. Annu R e v Fhysiol 5 6 :9 3 , 1 9 9 4 . Barnes P J: A utonom ic C ontrol o f the R esp ira­ tory System . A m sterdam : H arw ood A ca ­ dem ic Publishers, 1997. B ennett M R : T ran sm ission at sym pathetic vari­ cosities. N ew s Physiol S c i 1 3 :7 9 , 1998. B lessin g \V\V: T h e L ow er Brainstem and H o­ m eostasis. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1997. Brading A: T h e A utonom ic N ervous System and Its E ffe cto rs. O xford : B la ck w e ll S c i­ en ce, 1998. Brodal P: T h e C entral Nervous S ystem . New Y ork: O xford U niversity Press, 1998. C astellano M , Bohm M : T h e card iac beta-ad­ renoceptor-m ediated sign alin g pathway and its alterations in hypertensive heart disease. H ypertension 2 9 :7 1 5 , 1997. Dalian A , Teppem a L , B e e k J : Physiology and Pharm acology o f Cardiorespiratory C ontrol. B oston : K luw er A cad em ic Publishers, 1998. D am pney R A L : Functional organization o f central pathw ays regulating the card io vascu ­ lar system . Physiol R e v 7 4 :3 2 3 , 1994. Eglen R M : M uscarin ic R ecep to r Subtypes in Sm ooth M u scle. B o c a R aton : C R C Press, 1997. Fcdida D, Braun A P, G iles \VR: a ,-A d re n o ceptors in m yocardium : functional aspects and transm em brane signaling m echanism s. P hysiol R ev 7 3 :4 6 9 , 1993. G oldstein D S : S tress, C atech olam ines, and

Cardiovascular D isease. New Y o rk: O xford U niversity Press, 1995. Guyton A C , G illespie \VM Jr : Constant infu­ sion o f epinephrine: R ate o f epinephrine se­ cretion and destruction in the body. Am J Physiol 1 6 4 :3 1 9 , 1951. Guyton A C , Reeder R C : Q uantitative studies on the autonom ic actions o f curare. J Phar­ m acol E xp Tlier 9 8 :1 8 8 , 1950. Herd JA : C ardiovascular response to stress. Physiol R ev 7 1 :3 0 5 , 1991. Hirst G D , Choate JK , C ousins H M , et al: Transm ission by post-ganglionic axons o f the autonom ic nervous system : the im por­ tance o f the specialized n eu ro effector ju n c ­ tion. N euroscience 7 3 :7 , 1996. Hogan JA , B o lh u is J J : C ausal M cch an ism s o f Behavioural Developm ent. New Y o rk : Cam bridge U niversity Press, 1994. Insel PA : A drenergic receptors— evolvin g co n ­ cepts and clin ical im plications. N Engl J M ed 3 3 4 :5 8 0 , 1996. Jordan D : Central Nervous C ontrol o f A uto­ nom ic Function. Am sterdam : Harwood A c­ adem ic Publishers, 1997. Jow ett NI: Cardiovascular M onitoring. L o n ­ don: W hurr Publishers, 1997. M cA llen R M , M ay C N , C am pos R R : T h e sup­ ply o f vasom otor drive to individual classes o f sym pathetic neuron. C lin E xp Hypertens 19 :6 0 7 , 1997. M isulis K E: Essen tials o f C lin ical N europhysi­ ology. B oston : Buttcrw orth-H einem ann, 1997.

Pelleg A , Katchanov G , X u J : A utonom ic neu­ ral control o f cardiac function: m odulation by adenosine and adenosine 5'-triphosphate. Am J Cardiol 7 9 : 1 1, 1997. Pickering T G : T h e e ffe cts o f environm ental and lifestyle factors on blood pressure and the interm ediary role o f the sym pathetic nervous system . J H um H ypertens 1 1 :S 9 , 1997. Reith M E A : Neurotransm itter Transporters: Structure, Function, and Regu lation. T o towa, N J: Humana P ress, 1 9 97. Ro lls E T : T h e B rain and Em otion . O xford, U K : O xford U niversity Press, 1998. R ow ell L B : Neural control o f m uscle blood flow : im portance during dynam ic exercise. C lin Exp Pharm acol Ph ysiol 2 4 :1 1 7 , 1997. Saetrum Opgaard O, G ulben kian S , Edvinsson L : Innervation and e ffe cts o f vasoactive substances in the coron ary circulation. Eur Heart J 1 8 :1 5 5 6 , 1 9 97. U rban IJA , Burbach JP A , W eid D : A dvances in B rain V asopressin. A m sterdam : Elsevier, 1998. van B o x tel G JM : Brain and Behavior. T ilbu rg: T ilbu rg U niversity Press, 1997. van G iersbergen P L M , Palkovits M , D c Jo n g W : Involvem ent o f neurotransm itters in the nucleus tractus solitarii in cardiovascular regulation. Physiol R ev 7 2 :7 8 9 , 1992. V erberne A J, Law W , O w ens N C , Sartor D: Supram edullary modulation o f sym pathetic vasom otor function. C lin E x p Pharm acol Physiol 2 4 :7 4 8 , 1997.

Beyin Kan Akımı, Serebrospina Sıvı ve Beyin Metabolizması

Şimdiye kadar beyin fonksiyonlarını beynin kan akımı, metabolizması ve şualardan bağımsız olduğunu varsa­ yarak tartıştık. Oysa ki, gerçek bu değildir, çünkü bunla­ rın herhangi birinin bozukluğu beyin fonksiyonlarını ile­ ri derecede etkileyebilir. Örneğin, beyin kan akımının tü­ müyle kesilmesi 5-10 saniye içerisinde bilinçsizliğe ne­ den olur. Bu gerçektir, çünkü beyin hücrelerine giden oksijenin eksikliği, metabolizmanın büyük kısmını dur­ durur. Ayrıca, uzun bir zaman süreci içerisinde serebrospinal sıvının bileşimi ya da basıncı ile ilgili bozukluklar da beyin fonksiyonları üzerinde aynı derecede ciddi et­ kilere sahip olabilir.

B E Y İN KAN A K IM I Beyin Kan A kım ının Norm al D eğeri Yetişkin bir insanın beyin dokusu boyunca geçen normal kan akımı, dakikada her 1 0 0 g beyin dokusu için ortala­ ma 50-65 mililitredir. Tüm beyin içinde bu miktar, 750900 ml/dakika veya istirahatteki toplam kalp debisinin % 15’idir. Beyin Kan A kım ının D üzenlenm esi Vücudun diğer birçok vaskiiler alanlarında olduğu gibi, beyin kan akımı da önemli ölçüde beyin dokusunun me­ tabolizması ile ilgilidir. En az üç ıııetabolik faktör beyan kan akımı kontrolünde güçlü bir etkiye sahiptir. Bunlar, karbon dioksit konsantrasyonu, hidrojen iyon konsant­ rasyonu ve oksijen konsantrasyonudur. Karbon Dioksit veya Hidrojen İyon Konsantrasyo­ nundaki Aşırı Artışlara Cevap Olarak Beyin Kan Akımının Artması. Beyni perfüze eden arteriyel kanda­ ki karbondioksit konsantrasyonunda artış, beyan kan akımını çok arttırır. Arteriyel PCiVdeki % 70’lik bir artı­ şın, kan akımını yaklaşık iki misli arttırdığı Şekil 61-1’de gösterilmiştir. Karbon dioksidiıı, hemen tümüyle önce vücut şuala­ rındaki suyla birleşerek karbonik aside dönüşmesi ve da­ ha sonra dihrojen iyonlarına ayrışması ile beyin kan akı­ mını arttırdığına inanılmaktadır. Hidrojen iyonları, daha sonra beyin damarlarının vazodilatasyonuna neden olur. Dilatasyon, hidrojen iyon konsantrasyonundaki ar­ tışla hemen hemen direkt bir şekilde orantılı olarak kan akımı sınırım normalin yaklaşık iki katma kadar çıkarır. Beyin dokusunun asiditesini ve dolayısıyla hidrojen iyon konsantrasyonunu artıran herhangi bir madde, kan akı­ mını da artırır. Bu maddeler içinde laktik asit, pirüvik

asil ve metabolizma sırasında oluşan diğer asidik mad­ deler yer alır. Karbon Dioksit ve Hidrojen İyonlarının Beyin Kan Akı­ mının Kontrolündeki Önemi. Artmış hidrojen iyon kon­ santrasyonu, nöronal aktiviteyi büyük oranda baskılar. Bu nedenle hidrojen iyon konsantrasyonundaki artış, beyin kan akımında artışa neden olarak karbon dioksit ve diğer asidik maddelerin beyin dokularından uzaklaş­ tırılması bakımından çok yararlıdır. Karbon dioksidin kaybı dokulardan karbonik asidi uzaklaştırır. Bu durum ile birlikte diğer asitlerin de uzaklaştırılması beyin sıvıla­ rında hidrojen iyon konsantrasyonunu sabit bir değerde tutmaya yardım eder ve nöronal aktivitenin normal dü­ zeyde devam etmesine yardımcı olur.

Beyin Kan Akımının Düzenleyicisi Olarak Oksijen Yetersizliği. Aşırı beyin aktivitesi periyodları dışında, beyin dokusunun oksijen kullanımı dar sınırlar içinde­ dir. Dakikada her 100 gram beyan dokusu için gerekli ok­ sijen miktarı 3.5 mililitredir. Eğer beyan kan akımı her­ hangi bir zaman yetersiz olur ve gerekli oksijen miktarı sağlanamazsa, Bölüm 17’de tartışıldığı gibi vazodilatasyona neden olan oksijen eksikliği, tüm vücut dokuların­ da hızla vazodilatasyon yaparak kan akımım ve beyin dokularına oksijen taşmımını normal sınırlara yaklaştı­ rır. Beyindeki bu lokal kan akımı düzenleme mekaniz­ ması hemen hemen koronerlerde, iskelet kası dolaşı­ mında ve vücudun diğer birçok dolaşım alanlarında ol­ duğu gibidir. Deneyler, beyin dokusu P 02’siniıı yaklaşık 30 mm Ilg’nin altına düşmesi halinde (normal değer 35 ile 40 mm Hg arasındadır), beyin kan akımının hızla artmaya başladığını göstermiştir. Bu çok yararlı bir durumdur, çünkü özellikle PCVnin 20 mıııHg alımdaki değerlerinde beyin fonksiyonları iflas eder. Hatta bu düşük seviyeler­ de koma bile gelişebilir. Bu nedenle, beyan kan akımının lokal düzenlenmesiyle ilgili oksijen mekanizması, azal­ mış beyan nöronal aktivitesine ve bununla bağlantılı mental yeteneğin iflasına karşı çok önemli koruyucu bir cevaptır. Beyin Kan Akımı Ölçümü ve Akım Üzerine Beyin Aktivitesinin Etkisi, insan beyin korteksinde birbirin­ den ayrı 256 kadar segmentte aynı anda kan akımı kay­ deden bir yöntem geliştirilmiştir. Bu yöntemde, radyo­ aktif madde, genellikle radyoaktif ksenon, karotis arteri içine enjekte edilir. Daha sonra her korteks segmentinin radyoaktivitesi, radyoaktif madde beyân dokusu içinden geçerken kaydedilir. Bunun yapılabilmesi için 256 küçük radyoaktif siııtilasyon detektörü korteksin aynı sayıdaki ayrı parçalan üzerine odaklanır. Her doku segmentinde radyoaktivitenin zirveye çıktıktan sonraki bozulma hızı, segment içindeki kan akımı hızının direkt bir ölçüsüdür. 709

710

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

Ortalama arteryel kan basıncı (mm Hg) Arteryel Pco2

ŞEKİL 61 - 1 Arteryel PC 02ve beyin kan akımı arasındaki ilişki.

Bu teknikle, yerel nöral aktivitedeki değişimlere cevap olarak beynin her segmentinde kan akımının saniyeler içinde değiştiği açıklanmış olur, örneğin, yalnızca elin bir yumruk yapılması, beynin karşı tarafındaki motor korteksin kan akımında hemen bir artışa neden olur. Ya da kitap okuma sırasında, özellikle oksipital kortekste ve temporal korteksin lisan algılama alanları gibi çeşitli alanlarında kan akımı artar. Bu ölçüm işlemi ayrıca epileptik atakların kaynağının belirlenmesinde de kullanı­ lır. Çünkü kan akımı, epileptik atağın odak noktalarında akut olarak önemli derecede artış gösterir. Şekil 61-2 beyin kan akımı üzerine yerel nöral aktivitenin etkisini göstermektedir. Kedinin gözlerine 0.5 dakika şiddetli bir ışık uygulandığında kedinin oksipital kan akımında tipik bir artış olduğu görülmektedir. Arteryel Basınç Değişiminde Beyin Kan Akımının Otoregülasyonu. Beyin kan akımı, 60 ve 140 mm Hg arteriyel basınç sınırları arasında son derece iyi bir şekilde düzenlenir. Yani beyin kan akımında anlamlı bir değiş­ me olmadan arteryel basınç, aniden 60 mm Hg’ya kadar azaltılabilir ya da 140 mm Hg’ya kadar arttırılabilir. Hi­ pertansiyonu olan kişilerde otoregülatör aralık, 180 ile 200 mm Hg’ya denk gelen daha yüksek basınç seviyele­ rine bile kayar. Bu etki Şekil 61-3’de gösterilmiştir. Şekil, hem normal kişilerde hem de hipertansif hastalarda öl­ çülen beyin kan akımlarını göstermektedir. Ortalama

ŞEKİL 61 - 3 Normal, lıipotansifve hipertansif kişilerde, beyin kan akımıyla ortalama arteryel basıncın ilişkisi.

kan basıncı 60 ve 180 mm Hg sınırları arasında iken be­ jin kan akımının son derece sabit kaldığına dikkat edi­ niz. Diğer taraftan, eğer arteryel basınç 60 mm Hg'nın al­ tına düşerse beyin kan akımı ciddi bir tehlikeye girer. Eğer basınç otoregülasyon sınırının daha üst seviyesine yükselirse, kan akımı hızlı bir şekilde artar ve beyin kan damarlarının aşırı gerilmesine ya da yırtılmasına neden olabilir. Bazen de ciddi beyin ödemi ve beyin kanama­ sıyla sonuçlanabilir. Beyin Kan Akımının D üzenlenm esinde Sem patik Sinir Sisteminin Rolü Beyin dolaşım sistemi, beyin arterleriyle birlikte superior servikal sempatik gangliyondan yukarı doğru çıkan güçlü bir sempatik inervasyona sahiptir. Bu inervasyon, hem büyük yüzeyel arterlerin hem de b e­ yin cevherinin içine giren küçük arterlerin inervasyonunu sağlar. Kan akımı otoregülasyon mekanizması sinirsel etkilerden daha baskın olduğu için ne sempa­ tik sinirleri kesme ne de orta şiddette uyarma, beyin kan akımında genellikle anlamlı bir değişime neden olmaz. Bu yüzden uzun bir süredir, beyin kan akımı­ nın düzenlenmesinde sempatik sinirlerin aslında rol oynamadığı belirtilmektedir. Bununla birlikte, şimdiki deneysel çalışmalar bazı ko­ şullarda beyin sempatik uyarımının, beyin arterlerini daraltacak derecede aktive edilebileceğini göstermiştir. Örneğin, arteryel basınç, aşırı egzersiz ve diğer aşırı do­ laşım aktiviteleri sırasında yükseldiğinde sempatik sinir sistemi, daha küçük kan damarlarına yüksek basıncın ulaşmasını önlemek için büyük ve orta boy arterleri da­ raltır. Deneysel çalışmalar bunun, beyin içine vasküler kanamayı önlemede önemli olduğunu göstermiştir. Do­ layısıyla, inme oluşumunu önlemede bu mekanizma önem taşır. Beyin M ikrosirkülasyonu

Dakikalar

ŞEKİL 61 -2 Bir kedinin gözlerine ışık verildiğinde beynin oksipital bölgele­ rindeki kan akımında meydana gelen artış.

Hemen hemen vücudun bütün diğer dokularında oldu­ ğu gibi, metabolik gereksinimlerin en yüksek olduğu be­ yinde de kan kapillerlerinin yoğunluğu fazladır. Nöronal hücre gövdelerinin yer aldığı beyin gri maddesinin tüm metabolik hızı, beyaz maddenin yaklaşık 4 katı fazladır;

BÖLÜM 61 • Beyin Kan Akımı, Serebrospinal Sıvı ve Beyin Metabolizması

kapiller sayası ve kan akım hızı yine gri maddede yaklaşık dört kez fazladır. Beyin kapillerlerinin diğer önemli yapısal karakteris­ tiği, bu kapillerlerin vücudun diğer herhangi bir doku­ sundaki kapillerlere nazaran çok daha az geçirgen ol­ malarıdır. En önemlisi kapillerler, her taraftan "glial ayaklar"la desteklenmiştir. Glia hücrelerinin bu küçük çıkıntıları, tüm kapiller yüzeye dayanır ve yüksek basınç koşullarında fiziksel destek sağlayarak damarı aşırı ge­ rilmeden korur. Ayrıca beyin kapillerlerine giden küçük arteriyollerin duvarları, yüksek kan basıncı bulunan ki­ şilerde fazlaca kalınlaşmıştır ve bu aı teriyoller, kapiller­ lere yüksek basınç geçişini engellemek için sürekli ola­ rak daralmış halde bulunurlar. Bölümde daha ileride göreceğimiz gibi, beyân içine sıvı sızmasına karşı koruyoıcu görev yapan bu sistemler bozulduklarında bunu, hızlı bir şekilde koma ve ölüme götüren ciddi beyin öde­ mi izler. Beyin Kan D am arlarının Tıkanm asında S erebral "İn m e ” O luşur Hemen tüm yaşlı kişilerde beyni besleyen arterlerde bir miktar kan donanımı blokajı vardır ve bu durum bu kişi­ lerin yaklaşık % 1 0 ’unda beyin fonksiyonlarında bozuk­ luğa neden olur. Bu durum ''inme" olarak adlandırılır. İnme, çoğu zaman, beyni besleyen arterlerin bir ya da birden fazlasında meydana gelen arteriosklerotik plak nedeniyle ortaya çıkar. Plak, arteri tıkayan bir pıhtı geli­ şimine neden olarak genellikle kanın pıhtılaşma meka­ nizmasını aktive eder. Bu şekilde lokal bir alanda beyin fonksiyonunun ani azalmasına yol açılmış olur. İnme ge­ lişen kişilerin 1/4'ünde neden, kan basıncı yüksekliğine bağlı olarak damarlardan birinin çatlamasıdır. Bunun sonucu gelişen kanama lokal olarak beyin dokusunu sı­ kıştırır. İnmenin nörolojik etkileri, etkilenmiş beyin alanın­ da ortaya çıkar. İnmenin en yaygın tiplerinden biri, bir beyin hemisferinin orta kısmını kanlandıran orta be­ yin arterlerinden birinin tıkanmasıdır. Örneğin, eğer orta beyin arteri beyinin sol tarafında bloke edilirse ki­ şi, VVernicke’nin konuşulanı anlama alanının fonksi­ yonunu kaybetmesinden dolayı hemen tamamen bu­ namış olabilir. Ayrıca kelime oluşumu için gerekli Broca motor alanının hasarından dolaya bu kişiler, keli­ meleri konuşma yeteneğinden yoksun olurlar. Buna ek olarak, sol hemisferdeki diğer motor nöral kontrol alanlarının fonksiyon kaybında, vücudun tümü ya da karşı tarafındaki kasların çoğunda spastik tip felç geli­ şebilir. Benzer şekilde bir posterior beyân arterinin blokajı, aynı taraftaki hemisferin oksipital kutbunda infarktüse ve inme lezyonıında olduğu gibi, her iki gözün aynı taraf retina yarımlarında görme kaybına neden ola­ caktır. Özellikle arka ve orta beyne kan sağlayan alan­ lardaki inme, beyin ve medulla spinalis arasında sey­ reden ana yollardaki iletimi bloke edebileceğinden total duysal yetersizliğe ve motor bozukluklara neden olur.

711

Araknoidal villi Monro deliği

Koroid pleksus

tentorium 4. ventrikül Luschka deliği

Magendie deliği

ŞEKİL 61 - 4 Serebrospinal sıvının yan ventrikülleıdeki koroid pleksuslardan cluraınater sinüsleri içine uzanan araknoid villiye akışının yolu.

münü ise beyin ve omurilik oluşturur. Bu sıvı, şekil 614'de gösterildiği gibi beyin ventriküllerinde, beynin etra­

fındaki sisternalarda, beyin ve medulla spiııalisin etra­ fındaki sııbaıaknoid boşluklarda bulunur. Bütün bu bö­ lümler birbirleriyle bağlantılıdır ve sıvının basıncı sabit bir düzeyde tutulur.

S erebrospinal Sıvının Y a s tık Fonksiyonu Serebrospinal sıvının başta gelen fonksiyonu, sert bir çatı içindeki beyne yastık görevi yapmaktır. Beyin ve serebrospinal sıvı, beynin sıvı içinde yüzeceği şekilde yaklaşık ayan özgül ağırlığa (sadece yaklaşık % 4 fark) sahiptir. Bu yüzden başa gelen bir darbe, aynı anda tüm beyni kafatasıyla birlikte hareket ettirir, böylece beynin hiçbir bölümü darbenin ani etkisiyle şekil de­ ğiştirmez. Karşıt Darbe. Başa aşırı şiddette bir darbe geldiğinde, hasar genellikle darbenin olduğu baş kısmındaki beyin bölgesinde değil, karşı tarafında gerçekleşir. “Karşıt dar­ be” olarak bilinen bu olayın nedeni şudur: Darbe sırasın­ da kafatası hareket ettiği sırada vurulan tarafta sıvı sıkışabilme yeteneği olmadığından, aynı anda beyni iterek hareket ettirir. Karşı tarafta ise, kafatasının ani hareketi, bu noktada kafatasında saniyenin küçük bir bölümünde bir vakum yaratarak beyinin, eylemsizliğinden dolayı ka­ fatasından uzaklaşmasına neden olur. Darbe ile oluşan kafatasının hareketi sona erdikten sonra vakum ani ola­ rak sonlanır ve beyin kafatasının iç yüzeyine çarpar. Bu etkiden dolaya boksörlerdeki beyin hasarı genellikle dar­ benin olduğu fıontal bölgelerde değil, sıklıkla oksipital bölgelerde görülür.

Serebrosp in al Sıvının O luşum u, A kım ı ve Absorpsiyonu

SEREBROSPİNAL SIVI SİSTEMİ Beyin ve omuriliği içeren tüm boşluk yaklaşık 1600 ile 1700 mililitrelik bir hacimc sahiptir. Bu hacmin yaklaşık 150 mililitresi serebrospinal sıvı ile doludur; kalan bölü­

Serebrospinal sıvı günde yaklaşık 500 ml’lik bir hızla oluşur ki bu miktar, tüm serebrospinal sıvı sistemin­ deki total sıvı hacminin yaklaşık üç ile dört katıdır. Bü­ yük olasılıkla, bu sıvının üçte ikisi ya da daha fazlası dört ventriküldeki, özellikle de iki yan ventriküldeki

712

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

oluşur. Ayrıca, daha az önemli olarak az miktarda glikoz

serebrospinal sıvıya, potasyum ve bikarbonat iyonları da serebrospinal sıvıdan kapillerler içine iletilir. Arter Ependim Ven Tenia fornisis Koroid tela Koroid tenia Kan damarı Ependim Villus epiteli Bağ dokusu villusu

ŞEKİL 61 - 5 Lateral ventriklilde yer alan koroid pleksus. (Clara'dan modifıye edilmiştir. Das Nervensystem des Menschen. Barth.)

koroid pleksuslardan salgılanır. Ayrıca bir miktar sıvı da ventriküllerin ependimal yüzeylerinden ve araknoidal zarlardan, az miktarı da beyinin kendisinden, beyne giren damarları çevreleyen perivasküler aralık­ lardan gelir. Şekil 61-4’deki oklar, koroid pleksuslardan kaynakla­ narak serebrospinal sıvı sistemini boydan boya geçen ana sıvı kanallarını göstermektedir. Yan ve üçüncü ventriktillerde salgılanan sıvı, akuaduktus Sylvius yoluyla dördüncü ventrikiile geçer ve burada bu sıvıya az mik­ tarda sıvı daha eklenir. Sıvı dördüncü ventrikülden üç küçük açıklıkla, yani iki yan Luschka ve orta çizgideki Magendia deliğiyle ınedullanın arkasında ve beyinciğin altında uzanan geniş bir sıvı boşluğu olan sisterna magna'ya girer. Sisterna magna, bütün beyni ve medulla spinalisi çevreleyen sııbaraknoid aralıkla devam eder. He­ men tüm serebrospinal sıvı, daha sonra beyni çevrele­ yen subaraknoid aralık boyunca sisterna magnadan yu­ karı doğru akar. Sıvı, buradan da beynin geniş sagittal ve diğer venöz sinüsleri içerisine uzanan çeşitli araknoid villiler içine akar. Sonunda sıvı, bu villi yüzeylerinden venöz kan içine boşalır. Koroid Pleksus Yoluyla Sekresyon. Koroid pleksus Şekil 61-5'de görüldüğü gibi ince bir epitel tabakasıyla kaplı, kan damarlarından oluşmuş bir karnıbahar görü­ nümündedir. Bu pleksus, (1 ve 2) her iki ventrikülün temporal boynuzları (3) üçüncü ventrikülün posterior bölümü ve (4) dördüncü ventrikülün tavanına doğru uzanır. Sıvının koroid pleksustan sekresyonu, esas olarak pleksusun dış tarafını kaplayan epitel hücrelerinden sodyum iyonlarının aktif transportuna dayanır. Sodyum iyonları, pozitif yükleriyle negatif yüklü klor iyonlarını çektiğinden birlikte çok miktarda klor iyonlarını da sürüklemiş olur­ lar. Bu iki iyon, serebrospinal sıvıda osmotik olarak aktif parçacıkları artırarak zar boyunca derhal suyun osmozuııa neden olurlar ve böylece sekresyonun sıvı bölümü

Sonuç olarak, serebrospinal sıvının kazandığı özellik­ ler şu şekildedir: Osmotik basıncı yaklaşık olarak plaz­ maya eşittir; sodyum iyon konsantrasyonu yine yaklaşık plazmanmkine eşittir; klor iyonları plazmanınkinden % 15 kadar daha fazla; potasyum yaklaşık % 40 kadar daha az ve glikoz yine % 30 kadar daha azdır. Serebrospinal Sıvının Araknoidal Villilerden Absorpsiyonu. Araknoidal villi, araknoidal zarın venöz sinüslerin duvarlarına doğru yaptığı parmağa benzer mikroskopik uzantılardır. Bu villilerin büyük kümele­ ri genellikle sinüsler içine çıkıntı yapan araknoidal granulasyonlar adı verilen yapıları oluştururlar. Villi’yi örten endotel hücrelerinin hücre gövdeleri bo­ yunca geniş veziküler deliklerin bulunduğu elektron mikroskobu ile gösterilmiştir. Deliklerin (1) serebros­ pinal sıvı, (2) erimiş protein molekülleri ve hatta (3) eritrosit ve lökosit gibi büyük partiküllerin kısmen ko­ laylıkla venöz kana geçişlerine izin verecek büyüklük­ te oldukları sanılmaktadır. Perivasküler Aralıklar ve Serebrospinal Sıvı. Beyne giren kan damarları, Şekil 61-6’da görüldüğü gibi önce beyin yüzeyini geçip içeri doğru girerken beyni örten pia mater zarını da taşırlar. Pia, bir aralık olacak şekilde da­ marlara gevşekçe tutunduğundan her bir damarla pia arasında perivasküler aralık bulunur. Bundan dolayı, pe­ rivasküler aralıklar, arteriyol ve venlere ulaşıncaya kadar hem arter hem de venleri izlerler ancak kapiller çevre­ sinde bulunmazlar. Perivasküler Aralıkların Lenfatik Fonksiyonu. Vücudun başka bölgelerinde olduğu gibi, parenkimal kapillerlerden de beynin interstisyel aralıklarına az miktarda pro­ tein sızar. Beyin dokusunda gerçek anlamda lenfatikler bulunmadığından bu protein, perivasküler aralıklar bo­ yunca sıvıyla beraber subaraknoid aralıklar içinde aka­ rak beyin dokusunu terkeder. Protein subaraknoid ara­ lıklara ulaştıktan sonra araknoid villilerden beyin venlerine absorbe edilmek üzere serebsropinal sıvıyla birlikte akar. Bu nedenle, perivasküler aralıklar gerçekte beyinin özelleşmiş lenfatik sistemidir.

Araknoid zar Araknoid trabekül Subaraknoid aralık Pia mater Perivasküler aralık Kan damarı Beyin dokusu

ŞEKİL 61 -6 Perivasküler boşluğun subaraknoid aralık içine drenaji. (From Hanson ve Clark’tan; Anatomy of the Nervous System. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1959)

BÖLÜM 61 • Beyin Kan Akımı, Serebrospinal Sıvı ve Beyin Metabolizması

Perivaskiiler aralıklar sıvı ve proteinleri taşımanın yanında, beyinden gelen yabancı partikülleri de su­ baraknoid aralığa taşırlar. Örneğin, beyinde bir en­ feksiyon olduğu zaman ölü lökositler ve diğer enfek­ siyon kalıntıları, perivaskiiler aralıklar boyunca uzak­ laştırılır.

S erebrosp in al Sıvı Basıncı Serebrospinal sıvı sisteminde normal basınç, 65 mm H20 kadar düşük ya da 195 mm H20 kadar yüksek ol­ makla beraber, yatay bir konumda uzanan kişide ortala­ ma 130 mm H20 (10 mm Hg) kadardır.

Serebrospinal Sıvı Basıncının Araknoid V illiler Ta­ rafından D üzenlenm esi. Serebrospinal sıvı basıncı normal olarak hemen tamamen araknoidal villi bo­ yunca sıvının absorpsiyonu ile düzenlenir. Bu neden­ le, serebrospinal sıvı oluşum hızı sabittir; bu sayede sıvı oluşumundaki değişimler basınç kontrolünde na­ diren etkilidirler. Diğer yandan villiler, kanın geriye doğru ters yönde akışını engellerken sıvı ve içerikleri­ nin venöz kana kolayca akmasını sağlayan "valv” şek­ linde fonksiyon görürler. Normal şartlarda villilerin bu kapak görevi sayesinde sıvı basıncı, venöz sinüslerde­ ki kan basıncının yaklaşık 1.5 mm Hg üstüne çıktığı durumlarda serebrospinal sıvı kana akar. Serebrospi­ nal sıvı basıncı yükselmeye daha da devam ederse ka­ paklar iyice açılır ve böylece normal koşullarda bası­ nç, venöz sinüslerdeki basıncın birkaç mm Hg’nın da­ ha üstüne çıkamaz. Diğer yandan hastalık durumlarında villuslar, bazen büyük partiküllü maddeler, fibrozis ya da beyin hastalık­ larında, serebrospinal sıvı içine sızmış olan plazma pro­ tein molekülleri tarafından tıkanırlar. İleride göreceği­ miz gibi, böyle bir tıkanma serebrospinal sıvı basıncının yükselmesine neden olur.

Beyinin Patolojik Koşullarında Serebrospinal Sıvı Basıncı. Büyük bir beyin tümörü, sıklıkla serebrospi­ nal sıvının absorpsiyon hızını azaltarak sıvı basıncım yükseltir, örneğin, eğer tümör tentoryumun üstünde ve çok büyükse beyni aşağı doğru baskılayarak, tentoryal açıklığın içinden geçen beyin sapı çevresindeki subaraknoid aralık boyunca, sıvının araknoidal villiden absorpsiyonu büyük oranda azalır. Bunun sonu­ cunda serebrospinal sıvı basıncı, tentoryumun altında 500 mm H20 (37 mm Hg) ya da daha yüksek bir değe­ re çıkabilir. Basınç, kafatası içinde kanam a ya da enfeksiyon oluştuğunda da önemli derecede yükselir. Bu her iki koşulda da, serebrospinal sıvıda aniden beliren çok sayıdaki hücreler, araknoidal villusların küçük absorp­ siyon kanallarının ciddi şekilde tıkanmasına neden olabilir. Bu durumda bazen sererbrospinal sıvı basıncı 400 ile 600 mm H2 0 ’ya kadar yükselir (normalin yak­ laşık 4 katı). Bazı bebekler çok yüksek bir serebrospinal sıvı basın­ cıyla doğarlar. Bunun sıklıkla nedeni, ya araknoidal villi sayısının azlığı ya da absorpsiyon özelliklerinin anormal olması sonucu, araknoid villideki sıvının geri emilimine karşı direncin aşırı yükselmesidir. Bu konuda ileride hid­ rosefali ile ilgili olarak tartışılacaktır.

Serebrospinal Sıvı Basıncının Ölçülmesi. Serebrospi­ nal sıvı basıncının ölçümü için genellikle uygulanan iş­

713

lem şu şekildedir: İlk olarak kişi, spinal sıvı basıncının kafa içi basıncına eşit olması için tamamen yatay du­ rumda bir yana doğru yatar. Omuriliğin alt ucundan lumbar-spinal kanala bir iğne ile girilir ve iğne bir cam tüpe bağlanır. Spinal sıvının, tüp içinde çıkabileceği se­ viyeye kadar çıkmasına izin verilir. Eğer tüpteki sıvı iğne seviyesinden 136 milimetre yukarı kadar yükselmişse, basıncın 136 mm II20 basıncı olduğu ya da bu değer cı­ vanın özgül ağırlığı olan 13.6'ya bölünerek yaklaşık 10 mm Hg olduğu söylenir.

Y ü k se k Serebrospinal Sıvı Basıncı O p tik D isk Ö dem ine Yol Açar- Papilla Ö dem i. Anatomik ola­ rak beynin dura materi, optik sinir etrafında bir kılıfı gibi uzanır ve gözün sklerası ile birleşir. Serebrospinal sıvı sisteminde basınç yükseldiğinde, optik sinir kılıfı içindeki sinirde de basınç yükselir. Retina arter ve veni, gözün birkaç mm ötesinde bu kılıfı deler ve optik sinirle birlikte göz içine girerler. Bu nedenle, sereb­ rospinal basınç yükseldiğinde, ( 1 ) sıvı optik kılıf içine itilir ve daha sonra göz küresinin iç kısmıyla optik si­ nir lifleri arasındaki aralık boyunca sıvı sıkışır, (2 ) yük­ sek basınç, optik sinirler içindeki sıvı akışımmı azaltır ve optik disk içinde sıvı birikir ve (3) kılıf içindeki ba­ sınç aynı zamanda retina veninde kan akımını engel­ leyerek gözün her tarafında retinal kapiller basıncı ar­ tırır ve sonuçta retinal ödem daha da artar. Optik disk dokuları, retinanın diğer kısımlarına göre daha esnek olduğundan ödem çok daha fazla olur ve göz boşlu­ ğuna doğru şişer. Oftalmaskop ile gözlenebilen disk şişmesi, papilla ödemi olarak adlandırılır. Nörologlar serebrospinal sıvı basıncını, optik diskin göz küresi içine uzanan bölümünün boyutlarına göre tahmin edebilirler.

S erebrosp in al Sıvı A kışının En g ellenm esi H id ro sefaliye Y o l A çabilir "Hidrosefali'’ kafa içinde, aşırı su bulunması demektir. Hidrosefali sıklıkla açık hidrosefali ve kapalı hidrosefali olarak ikiye ayrılır. Açık hidrosefalide sıvı, ventriküler sistemden subaraknoid aralık içine serbestçe akar; oysa kapalı hidrosefalide sıvı akışı bir ya da daha çok ventrikiilde engellenmiştir. Kapalı tip hidrosefalinin yaygın nedeni, bebeklerde doğum öncesi dönemde atrezi (kapanma)’ye, herhangi bir yaşta ise beyin tümörüne bağlı olarak akuaduktus Sylvius’un tıkanmasıdır. Sıvı, iki yan ve üçüncü ventri­ küldeki koroid pleksuslar tarafından oluşturulduğu için bu üç ventrikülün de hacimleri çok artar. Bu hacim artı­ şı, kafatası içindeki beyni ince bir kabuk şeklinde yassı­ laştırır. Artan bu basınç, yenidoğan bebeklerde kafatası kemikleri henüz kaynaşmadığı için tüm kafanın şişip ge­ nişlemesine neden olur. Açık tip hidrosefali, genellikle beyinin bazal bölümleri etrafındaki subaraknoid aralıkta veya araknoidal villuslardaki sıvı akımının engellenmesiyle ortaya çıkar. Böy­ lece sıvı hem ventriküller içinde hem de beynin dışında toplanır. Bu durum eğer bebeklerde olursa, kafatası hala esnek ve genişleyebilir olduğundan kafanın aşırı şişme­ sine neden olur. Herhangi bir yaşta ise genellikle şiddet­ li beyin hasarına yol açar. Hidrosefali için en etkili tedavi, cerrahi yolla peritoneal boşluk ile ventriküllerden biri arasında silikon kauçuk bir tüp ile bağlantı sağlayarak sıvının, abdominal boşluk

714

ÜNİTE X I • Sinir Sistemi: C. M otor ve Entegratif Nörofizyoloji

ya da barsak içine absorpsiyonunu veya atılmasını sağla­ maktır. K an -S ereb ro spin al Sıvı ve Kan-Beyin Bariyerleri Serebrospinal sıvı bileşiminin, vücudun başka bölge­ lerindeki ekstraseliiler şualarla tamamen aynı olmadığı daha önce belirtilmişti. Ayrıca, birçok büyük moleküllü madde, vücudun bilinen interstisyel sıvılarına kolayca geçmesine rağmen, aynı maddelerin kandan serebros­ pinal sıvıya veya beynin interstisyel sıvılarına geçmesi güçlükle olur. Bu nedenle, kanla serebrospinal sıvı ve beyin sıvısı arasında sırasıyla, kan-serebrospinal sıvı ve kaıı-beyin bariyerleri adı verilen bariyerlerin varlığın­ dan söz edilir. Bu bariyerler, hem koroid pleksusta hem de hipotalamusun bazı alanları, pineal bez ve area postrema dışında tüm beyin parenkimasmın kapiller zarlarında bulunur. Bu alanlarda maddeler kolayca do­ ku aralıklarına difüze olurlar. Bu alanlar, vücut sıvıların­ daki osmolalite ve glikoz konsantrasyon değişiklikleri­ ne cevap veren duysal reseptörler içerdiklerinden, bu alanlarda difüzyonun kolay gerçekleşmesi önem taşır. Duysal reseptörler tarafından verilen cevaplar bu fak­ törlerin her birinin feed-back düzenlenmesi için gerek­ li olan sinyalleri sağlar. Genellikle kan-serebrospinal sıvı ve kaıı-beyin bari­ yerleri su, karbon dioksit, oksijen ve lipidde eriyen alkol ve çoğu anestetiklere karşı oldukça geçirgendir. Sodyum, klor ve potasyum gibi elektrolitlere az geçirgen ve plaz­ ma proteinleri ile lipidlerde erimeyen büyük organik moleküllere ise hiç geçirgen değildir. Kan-serebrospinal sıvı ve kaıı-beyin bariyerleri nedeniyle çoğu protein ya­ pısında olan antikorlar ve yağda erimeyen ilaçların, se­ rebrospinal sıvı ve beyin pareııkimasında etkili konsant­ rasyonlarının sağlanması çoğu kez olanaksızdır. Kan-serebrospinal sıvı ve kaıı-beyin bariyerlerinin bu düşük geçirgenliklerinin nedeni, kapiller endotel hücre­ lerinin birbirleriyle bağlanma özelliklerine bağlıdır. Bu hücreler, sıkı bağlantılar denilen yapılarla birbirlerine bağlanmışlardır. Yani, birbirlerine komşu endotel hücre­ lerin zarları, vücudun diğer kapillerleriııdeki hücreler arasında bulunan çok sayıdaki yarık-porlar yerine bir­ birleriyle sıkı bir şekilde kaynaşmışlardır.

ödem sıvısına neden olur ve ödem giderek kötüleşir. (2) Azalmış kan akımı dokulara oksijen ulaştırılmasını da azaltır. Bu da kapiller geçirgenliği artırarak daha fazla sıvı sızmasına yol açar. Ayrıca, doku hücrelerin­ deki sodyum pompalarını durdurarak hücrelerin şiş­ mesine yol açar. Bu iki kısır döngü başladığında, beyinin tümünün harabiyetini önlemek için cesaretli önlemler almak gerekir. Bu önlemlerden biri, mannitol gibi oldukça konsantre edilmiş osmotik bir maddeyi intravenöz olarak uygula­ maktır. Bu madde, sıvıyı beyin dokusundan osmoz yo­ luyla çeker ve kısır döngüyü bozar. Diğer bir işlem ise, ventrikiilleri delme yoluyla beynin yan ventrikülleı inden sıvıyı hızlı bir şekilde uzaklaştırmaktır. Böylece, beyin içi basınç azaltılmış olur.

BEYİN METABOLİZMASI Beyin de diğer dokular gibi metabolik ihtiyaçlarını sağla­ mak için oksijen ve katı besinlere gereksinim gösterir. Bununla beraber, beyin metabolizmasının açıklanması gereken kendine özgü özellikleri vardır.

Beynin ve Nöronların Metabolik Hızları. Beyin kütle­ si, tüm vücut kütlesinin sadece %2 ’si olmasın rağmen, dinlenme koşullarında beyin metabolizmasının, tüm vücut metabolizmasının yaklaşık % 15'i kadar olduğu hesaplanmıştır. Bu bakımdan dinlenme koşullarında be­ yin metabolizması, ortalama vücut metabolizmasının yaklaşık 7.5 katı kadardır. Bu aşırı bejin metabolizmasının çoğu glial destek do­ kularda değil, nöronlarda gerçekleşir. Nöronlardaki me­ tabolizma için duyulan büyük gereksinim, başlıca sod­ yum ve kalsiyum iyonlarını nöronal zar dışına, potas­ yum ve klor iyonlarını da zarın iç tarafına pompalama nedeniyledir. Nöron tarafından her bir aksiyon potansi­ yeli iletisinde, bu iyonlar zar boyunca hareket ederler, böylece normal iyon konsantrasyonlarının sağlanması için zar boyunca transport ihtiyacı artar. Bu yüzden aşırı beyin aktivitesi sırasında, nöronal metabolizma yüzde 1 0 0 veya 150 artma gösterebilir.

Beyin Ö dem i

Beynin Özgün Oksijen Gereksinim i-Anaeroblk Me­ tabolizmanın Yokluğu. Vücut dokularının çoğu birkaç

Anormal beyin hemodinamiği ve sıvı dinamiklerinin en ciddi komplikasyonlarından birisi, beyin ödemi'dir. Be­ yin, sert ve kapalı bir yapı içinde bulunduğundan ödem sıvısının birikmesi, kan damarlarını sıkıştırarak sıklıkla kan akımında ciddi şekilde azalmaya ve beyin dokusun­ da harabiyete neden olur. Beyin ödeminin başlıca nedenleri, kapiller basınçta aşırı bir artış ya da kapiller duvarların hasar görmesi­ dir. Aşırı yüksek kapiller basıncın nedenlerinden biri, beyin otoregiilasyon mekanizmasının başa çıkabilece­ ğinden çok daha yüksek düzeye ulaşan beyin arteryel kan basıncındaki ani bir artıştır. En yaygın neden, be­ yin sarsıntısıdır. Bu olayda, beyin dokularıyla kapillerİer travmaya uğrarlar ve kapiller sıvı travmatize doku­ lar içine sızar. Beyin ödemi bir kez başladığında aşağıdaki pozitif feed-back’leıden dolayı sıklıkla iki kısır döngü devam eder. ( 1 ) Ödem kan damarlarını sıkıştırır. Bunun sonu­ cu, kan akımı azalır ve beyin iskemisi gelişir, lskemi, arteriyollerde dilatasyona neden olarak kapiller basın­ cı daha da artırır. Artmış kapiller basınç daha fazla

dakika, bazen 30 dakika süreyle oksijensiz çalışabilir. Bu zaman içinde, doku hücreleri enerjilerini, glikoz ve gli­ kojenin oksijenle birleşmeksizin kısmi yıkımı olan anaerobik metabolizma olayları ile elde ederler. Bu anaeıobik olay ile enerji, ancak çok büyük miktarlarda glikoz ve glikojenin yıkımı sonucu ortaya çıkar. Bu sayede doku­ ların fonksiyonlarını sürdürmelerini sağlar. Bejin, anaerobik metabolizma yeteneğine çok fazla sahip değildir. Bunun nedenlerinden biri, nöronların metabolik hızları­ nın yüksek olmasıdır. Bu nedenle, diğer çoğu dokulara göre beyin hücreleri­ nin gereksinim duyduğu enerji daha fazladır. Ayrıca, nö­ ronlardaki depolanmış glikojen miktarının önemsiz ol­ ması nedeniyle glikojenin anaeıobik yıkımının çok fazla enerji sağlayamaması da bir başka nedendir. Beyin do­ kularındaki oksijen stokları da yine önemsizdir. Bu ne­ denle, nöronal aktivitenin çoğu, her saniye kandan gelen glikoz ve oksijenle sağlanır. Bu değişik faktörler göz önüne alındığında, ani bir kan akımı kesintisinin ya da bir oksijen yetersizliğinin neden bejinde 5 ila 10 saniye içinde bilinçsizliğe yol açabilece­ ği anlaşılabilir.

BÖLÜM 61 • Beyin Kan Akımı, Serebrospinal Sıvı ve Beyin Metabolizması

Normal Koşullarda Beyin Enerjisinin Çoğu Glikoz İle Sağlanır. Normal koşullarda, beyan hücreleri tarafın­ dan kullanılan enerjinin hemen tümü, kandaki glikoz yoluyla sağlanır. Oksijende olduğu gibi, normal koşullar­ da kapiller kandan dakikalar ve saniyeler içinde alman glikoz, sadece iki dakikalık bir glikoz sağlaması dışında nöronlarda glikojen olarak dopolanır. Nöronlara glikoz verilmesinin özgün bir özelliği, gli­ kozun hücre zarı boyunca nöronlara transportunun, di­ ğer vücut hücrelerinin çoğunda olduğu gibi insüline ba­ ğımlı olmamasıdır. Bu nedenle, insülin sekresyonunuıı bulunmadığı ciddi diyabetik hastalarda bile glikoz, nö­

715

ronlar içine kolaylıkla difiize olur; bu da diyabetik has­ talarda mental fonksiyon kaybının önlenmesinde bü­ yük bir şanstır. Diyabetik bir hasta, aşırı insülin ile teda­ vi edildiğinde, kan glikoz konsantrasyonu çok düşük se­ viyelere inebilir. Çünkü aşırı insülin, kandaki glikozun hemen tümünün başla kas ve karaciğer hücreleri olmak üzere insüline duyarlı nöron olmayan hücreler içine hızla taşınmasına neden olur. Bu gerçekleştiğinde, nö­ ronlara verilmesi için kanda yeterli glikoz kalmaz ve mental fonksiyon ciddi bir şekilde bozularak mental dengesizlik, psikotik bozukluklar ve bazen de koma or­ taya çıkabilir.

REFERANSLAR A rm stead W M : R o le o f opioids in the physio­ lo g ic and pathophysiologic control o f the cereb ral circulation. Proc S o c E x p B io l M ed 2 1 4 :2 1 0 , 19 9 7 . B erry M , Logan A : C N S In juries: C ellular R e ­ sponses and Pharm acological Strategies. B o c a Raton: C R C Press, 1999. B ev an R D , B e v a n JA : T h e Human Brain C ir­ culation: Functional Changes in D isease. Toto w a, N J: H um ana Press Inc, 1994. Brodal P: T h e C entral Nervous System . New Y ork: O xford U niversity Press, 1998. .D avson H, S eg al M B : Physiology o f the C S F and B lo o d -B ra in Barriers. B o c a Raton: C R C Press, 1996. D e B o e r A G , Sutan o W : Drug Transport A cross the B lo o d -B ra in Barrier. Australia: Harwood A cad em ic, 1997. D im agl U : M eta b o lic aspects o f neurovascular coupling. Adv E xp Med B iol 4 1 3 :1 5 5 , 1997. du P lessis A J: C erebral hem odynam ics and m etabolism during infant cardiac surgery. J Child Neurol 1 2 :2 8 5 , 1997. Erm isch A , Brust P, K retzschm ar R , Ruhle H J: Peptides and blood-brain barrier transport. Physiol R ev 7 3 :4 8 9 , 1993. Fuster V : Syndrom es o f A therosclerosis. Armonk, N Y : Futura Publishing C o, 1996.

Landis D M : T h e early reactions o f non-neuro­ nal c ells to brain injury. Ann R ev Neurosci 1 7 :1 3 3 , 1994. M ann DN A: S en se and S en ility . New Y ork: Chapman & H all, 1997. M etcalfe J: T h e Brain: D egeneration, Damage,

G reitz D, G reitz T , Hindmarsh T : A new view on the C SF-circu Iatio n with the potential for pharm acological treatment o f childhood hydrocephalus. A cta Paediatr 8 6 :1 2 5 , 1997. Guyton A C , T a y lo r A E, G ranger H J: C ircu la­

and Disorder. B erlin : Springer, 1998. N ehlig A: C erebral energy m etabolism , glu­ co se transport and blood flow: changes with maturation and adaptation to hypoglycaeniia. D iabetes M etab 2 3 :1 8 , 1997.

tory Physiology. II. D ynam ics and Control o f the Body Fluids. Philadelphia: VVB Saun­ ders C o, 1975. H ádem enos G J, M assoud T F : T h e Physics o f C erebrovascular D iseases. New Y ork: Springer, 1998. H offm ann W , Schw arz H: Ependym ins: m e­ ningeal-derived extracellu lar matrix proteins at the blood-brain barrier. Int R ev Cytol 1 6 5 :1 2 1 , 1996. K aila K , Ran som B R : pH and Brain Function. New Y o rk: W iley, 1998. K leinschm idt A , Frahm J : Linking cerebral blood oxygenation to human brain function. Current issues for human neuroscience by m agnetic resonance neuroim aging. Adv Exp Med B io l 4 1 3 :2 2 1 , 1997. Knight JA : A dvances in the analysis o f c ere­ brospinal fluid. Ann C lin L ab S c i 2 7 :9 3 , 1997. K uschinsky W : N euronal-vascular coupling: a unifying hypothesis. Adv E xp Med B iol 4 1 3 :1 6 7 , 1997.

Orgogozo JM , D yken M : A dvances in Stroke Prevention. Farm ington, C T : S . K arger P u b ­ lishers Inc, 1993. Pardridge W M : A n Introduction to the B lood Brain Barrier. C am bridge: C am bridge U ni­ versity Press, 1998. Posner J B , D alm au JO : Paraneoplastic syn­ dromes affectin g the central nervous sytem . Annu R ev Med 4 8 :1 5 7 , 1997. Risberg J, G ustafson L : R egion al cerebral blood flow m easurem ents in the clinical evaluation o f dem ented patients. Dem ent G eriatr C ogn Disord 8 :9 2 , 1 9 97. Robinson R G : N europsychiatric con seq uences o f stroke. Annu R ev M ed 4 8 :2 1 7 , 1997. Sanchez-A rm ass S , M artinez-Z agu ilan R , M ar­ tinez G M , G illies R J: R egu lation o f pH in rat brain synaptosom es. I. R o le o f sodium, bicarbonate, and potassium . J N europhysiol 7 1 :2 2 3 6 , 1994. Urban IJA , Burbach JP A , W eid D : A dvances in Brain Vasopressin. A m sterdam : Elsevier, 1998. van Leeuw en F\V: N euronal D egeneration and Regeneration. New Y o rk : E lsev ier, 1998. V illringer A : Understanding functional neu­ roim aging m ethods based on neurovascular coupling. Adv E xp M ed B io l 4 1 3 :1 7 7 , 1997. Y onas H: C erebral B loo d Flow M easurem ent with S ta b le X en on -E n h an ced C om puted T o ­ mography. New Y ork: R av en Press, 1992. Z ierler R E : Surgical M anagem ent o f C ereb ro­ vascular D isease. H ightstow n, N J: M cG raw H ill, 1994.

iill i. t r - I 1 n l n ,i I n i u b r)J )lı 11¡ lü í! i il iTJ juj \)>

: vul>

'n

fiii.v i M;.¡ Idliil

( i f .'• < i t K y i C I

>¡im {'t.iir-r.riH iX

ih ;1

ul.- i \ i . f ii<) J iiy

i 1:. i n •! •

<•)

. d i l i m i ııı? f; ii

m

\n./|i|;| M i.l i j j . l . m u

i r fn llli

ı ıiM t l i l

,n ,i I iím ■ / i ,im r

i

--Iİ

M ıi i| i " . ı * j H i l ir ir M u .i n t ;l

| | lllu ? < H I ’ f11 iv 'lf ’f f iji ij/ jll! f t •. (i

H lilt / iv

,> f1tl• I >ui

mİ

) .lif C .I' •

1,1

rtifjy iv ' i i l ^ i b m ; i i i i , I ' , V .v « ! 1 1• i n i

i

Ii. I ij fí .l) i ii

rjılıı >

. i m i:l*»• {« b ylr.tftlo ií*i|í*>*il|| u!.*u I f i o i i n

i -i m ( i M i-l •>!) n - i M . d

'7 h . U u I íiJ'

■jj'caJ<’■in >’>otr V .7. i * .flOUJir't' I*. I

•dll‘l 15J(I'

tl l i h •

,

s*' I \ i

¿jjii’ rl»

m in iM m

i n i ti < » ii.íin > i¡M ' . ••fin . '»«1 H ı . \ y ı ı i i r l r m .v u I

I ’l i l i i i i . IIİ i iil;| Jl£llljlt> I IjIIIJ^Mj) Íiíift C ; h i d i l l III III / vi;|

f11i r111 ,r i iv í í x ' ’ •fiili) ru .‘jtu'ilv.jn fifi .tfbi?.ßij|j>i>ilu clan;';

,, ||.|. v<7 ,. •illri'l I

I' iiVV il'l flip

I

!: ' .i ' i i

I

>?. i

sl^oj

|M .1 'lili.liuii » I ïiïfjinû

j ; 11i •■i111

.*■< . i

1.1 i-


I I 11'1‘J Il iil'Vl ifJl'Mi. ' v/nilluicf

, ., n.liiv/.i.V I . “ I' .i '

.'/ .’.¡ •Ilili -iM I.......... .

.1 If.n

lit »fil iM '!

i

iA .

ij'l iili

nul. \ .\A .‘I • in ’

■

i-f.ii

nr. !

-AI

-i»

l i A .l "

i t /t l w » ^

V

i j'

-n i

,11 II I 1il, . Ibliil

' •I.» .iili. il l o i 1 •*1.• r>i i

|

I

ÜNİTE

% 1 1

Gastrointestinal Fizyoloji 62 G a s tro in te s tin a l F o n k s iy o n u n G e n e l K u ra lla rı-M o tilite , S inirsel K o n tro l v e Kan D o la şım ı

63 B esinin S in d irim K a n a lın d a Taşınm ası ve K arıştırılm ası

64 S in d irim K an a lının Salgı F o n k s iy o n la rı

65 G a s tro in te s tin a l K a n a ld a S in d irim ve E m ilim

66 G a s tro in te s tin a l B o z u k lu k la rın F izyo lo jisi

XII

Gastrointestinal Fonksiyonun Genel Kuralları-Motilite, Sinirsel Kontrol ve Kan Dolaşımı

Sindirim kanalı elektrolitler, su ve gıdaları sürekli olarak vücuda sağlar. Bunu gerçekleştirmek için 1) gıdaların sindirim kanalında hareketi, 2 ) sindirim salgılarının salgılanması ve besinin sindirimi, 3) sindirim ürünleri, su ve çeşitli elektrolitlerin emilimi, 4) em ilen maddeleri uzaklaştırmak için gastrointestinal organlarda kanın dolaşımı ve 5) tüm bu fonksiyonların sinirsel ve horm onal mekanizm a­ larla kontrolü gerekmektedir. Şekil 62-1 tüm sindirim kanalını göstermektedir. Her bölüm kendi özel fonksiyonuna göre uyum göstermiştir. Bazı bölümleri özofagus gibi basit gı­ da pasajını sağlarken, diğerleri mide gibi besin de­ polar ve diğer bazıları da ince barsak gibi sindirim ve emilimde yer alır. Bu bölümde, tüm sindirim ka­ nalındaki fonksiyonların temel kurallarını tartış­ maktayız. Takip eden bölümlerde kanalın farklı b ö ­ lüm lerinin özgül fonksiyonları tartışılacaktır.

GASTROİNTESTİNAL MOTİLİTENİN GENEL KURALLARI Gastrointestinal Duvarın Özellikleri Şekil 62-2 ince barsak duvarının tipik bir kesitini göstermektedir ve dış yüzeyden içeri doğru şu ta­ bakaları içermektedir: 1 ) seroza, 2 ) uzunlam asına (longitudinal) kas tabakası, 3) dairesel (sirküler) kas tabakası, 4) sııbm ukoza ve 5) m ukoza. Ek ola­ rak düz kas liflerinden oluşmuş seyrek bir tabaka, m uskularis m ukoza, mukozanın daha derin taba­ kalarında uzanır. Baısakların motor işlevleri düz kasın farklı tabakaları tarafından gerçekleştirilir.

Bölüm 8 'de tartışılan düz kasın genel özellikleri ve fonksiyonu, bu bölüm ün ilerideki kısım larına te­ m el oluşturm ası am acıyla özetlenmektedir. Barsak düz kasının özellikleri aşağıda tanımlanmıştır. G astrointestinal Düz Kas-Sinsityum Olarak Fonksiyonu. Gastrointestinal kanaldaki bireysel düz kas lifleri 200-500 mikrometre uzunlukta ve 2 ile 1 0 mikrometre çaptadırlar ve 1 0 0 0 kadar paralel liften oluşmuş demetler şeklinde düzeıılenmişler718

dir. Loııgitudinal kas tabakasında bu dem etler bar­ sak kanalı boyunca uzunlam asına uzanırken sirkü­ ler kas tabakasında barsağın çevresinde uzanırlar. Her demetin içindeki kas lifleri birbirleriyle, iyonla­ rın bir hücreden sonrakine düşük rezistansla hare­ ketine izin veren, çok sayıda yarık bileşkeler (gap jım ctions) ile elektriksel olarak bağlanmışlardır. Böylece her demetin içindeki elektrik sinyalleri bir liften sonraki life kolayca ulaşır, ancak bu ileti de­ met boyunca, yanlara doğru olduğundan daha hız­ la ulaşır. Düz kas liflerinin her demeti birbirinden gevşek bağ dokusu ile ayrılmıştır, fakat dem etler birçok noktada birbirleriyle birleşir. Bu şekilde gerçekte her kas tabakası düz kas dem etlerinin dantel tar­ zında dallanmasını temsil etmektedir. Bu nedenle, her kas tabakası bir sinsityum olarak işlev görür; yani kas kütlesi içinde herhangi bir yerde bir aksi­ yon potansiyeli oluşturulduğunda bu genellikle kas içinde tüm yönlere ulaşır. Ulaştığı uzaklık, kasın uyarılabilmesine bağlıdır. Bazen yalnız birkaç m ili­ metre sonra durur veya başka zamanlarda birkaç santimetre veya ince barsak kanalının tüm uzunlu­ ğu boyunca bile ilerlerler. Ayrıca, longitudinal ve sirküler kas tabakaları arasında bir miktar bağlantı­ lar bulunur, böylece bu tabakalardan birindeki uyarılma sıklıkla diğerini de uyarır. G astrointestinal Düz Kasın Elektriksel A ktivitesi Barsak kanalının düz kası sürekli fakat yavaş elekt­ riksel aktiviteye maruz kalır. Aktivitede 2 temel elektriksel dalga tipi bulunur. Bunlar Şekil 62-3'de gösterilmiş olan 1 ) yavaş d alg ala rv e 2 ) dikensi (siv­ ri) dalgalardır. Ayrıca gastrointestinal düz kasın is­ tirahat membran potansiyelinin voltajı farklı dü­ zeylere değişebilir ve bu da gastrointestinal kanalın motor aktivitesinin kontrolünde önem li etkilere sahip olabilir. Yavaş Dalgalar. Gastrointestinal kasılm aların ç o ­ ğu ritmik olarak gerçekleşir ve bu ıitm daha çok düz kas m embran potansiyelindeki yavaş dalga di­ ye adlandırılan dalgaların frekansı ile belirlenir. Ş e­ kil 62-3’de gösterildiği gibi, bu dalgalar, aksiyon p o ­ tansiyelleri değillerdir. Buna karşılık istirahat m em bran potansiyelindeki yavaş ve ondiilasyon

BÖLÜM 62 • Gastrointestinal Fonksiyonun Genel Kuralları-M otilite, Sinirsel Kontrol ve Kan Dolaşımı

719

Dikensi potansiyeller oO

10 -

I

20 -

>

30 c 40 1 o Q. C

-D E o S

Depolarizasyon

Yavaş dalgalar

/ W

/X / \

1. Norepinefrin 2. Sempatikler ile uyarılma

50 60 -

1. Gerilme 2. Asetilkolin, 3. Parasempatikler ile uyarılma

İstirahat

70 -

12

18

24

30

Hiperpolarizasyon

r

36

t 42

48

54

Saniyeler

ŞE K İL 62 - 3 İnce barsak düz kasındaki membran potansiyelleri. Barsağın farklı fizyolojik koşullarında gerçekleşen yavaş dalgalar, dikensi potansiyeller, depolarizasyon ve hiperpolarizasyona dikkat ediniz.

Sindirim kanalı.

gösteren değişikliklerdir. Şiddetleri 5 ve 15 milivolt arasında değişir ve frekansları insan gastrointesti­ nal kanalının farklı bölümlerinde dakikada 3 ve 12 arasındadır. Midenin korpusunda yaklaşık 3, duodenumda 1 2 kadar ve terminal ileumda yaklaşık 0 veya 9 kadardır. Bu nedenle, midenin koıpus bölü­ münün kasılma ritmi sıklıkla dakikada yaklaşık 3, duodenıımda dakikada yaklaşık 1 2 ve ileumda da­ kikada 8 ila 9 'dur.

Seroza Sirküler kas Longitudinal kas Submukoza Mukoza Meissner sinir pleksüsü tabaka Muskülaris mukoza Myenterik sinir pleksüsü Mukozal bez Submukozal bez Mezenter Ş E K İL 62 - 2 Baısağın tipik enine kesiti

Yavaş dalgaların nedeni bilinm em ektedir. An­ cak sodyum pom pasının pom palam a aktivitesinin yavaş ondiilasyonlarıyla oluştuğuna in an ıl­ maktadır. Mide hariç gastrointestinal kanalın çoğu bölge­ sinde yavaş dalgaların kendileri genellikle kas ka­ sılmasına neden olmazlar. Buna karşılık tem el ola­ rak ara sıra görülen dikensi potansiyellerin doğm a­ sını kontrol ederler ve dikensi potansiyeller de kas kasılmasının çoğuna neden olurlar. Dikensi Potansiyeller. Sivri potansiyeller ger­ çek aksiyon potansiyelleridir. G astro in testin al düz kasın istirahat potansiyeli yaklaşık -40 milivolttan daha pozitif olduğunda (norm al m e m b ­ ran istirahat potansiyeli -50 ile 60 m ilivolt arasın ­ dadır) otom atik olarak oluşurlar. Bu ned enle Ş e ­ kil 6 2 -3 ’de yavaş dalgaların tepe noktalarının -40 milivoltun üstü düzeyine giderek yükseldiği, yani 40 m ilivolttan daha az negatif olduğu h er seferde dikensi potansiyellerin bu tepelerde görüldüğü­ ne dikkat ediniz. Yavaş dalga potansiyeli bu dü­ zeyden ne kadar daha yükseğe çıkarsa, dikensi potansiyelin frekansı o kadar büyük olur, g en el­ likle saniyede 1 ile 1 0 dikensi potansiyel arasın ­ dadır. G astrointestinal kastaki dikensi potansiyeller, büyük sinir liflerinde her biri 1 0 ile 2 0 milisaniye kadar süren aksiyon potansiyellere göre 10 ile 40 misli daha uzun sürmektedir. Gastrointestinal düz kas ile sinir liflerinin aksiyon potansiyelleri arasındaki diğer bir önemli farklılık da oluşma şekilleridir. Sinir liflerinde, aksiyon po­ tansiyelleri hemen tamamen sodyum iyonlarının sodyum kanallarından liflerin içine hızla girmesiyle gelişir. Gastrointestinal düz kasta, aksiyon potansi­ yel oluşumundan sorumlu kanallar oldukça farklı­ dır; bu kanallar çok sayıda kalsiyum iyonunun yanı sıra dalia az sayıda sodyum iyonunun da girmesine

720

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

izin vermekte, bu nedenle kalsiyımı-sodyıım kan al­ ları adını almaktadır. Bu kanalların, hızlı sodyum kanallarına kıyasla dalıa yavaş açılıp kapanmaları aksiyon potansiyellerinin uzun sürmesinden so­ rumludur. Ayrıca, aksiyon potansiyeli sırasında, kal­ siyum iyonlarının kas lifinin içine fazla miktarda ha­ reketi, biraz ileride tartışılacağı gibi, ince barsak düz kasının kasılmasında özel bir rol oynar. İstirahat M em bran Potansiyelinin Voltajındaki Değişiklikler. Yavaş dalga ve dikensi potansiyelle­ re ek olarak, istirahat m em bran potansiyellerinin voltaj düzeylerinde değişiklikler olabilir. Normal şartlar altında istirahat m em bran potansiyelleri or­ talama -56 milivolttur, fakat birçok faktör bu düze­ ye etki edebilir. Potansiyeller daha fazla pozitif ol­ duklarında kas daha kolay uyarılabilir hale gelir ve bu duruma m em branın depolarizasyonu denir. Po­ tansiyel negatifleştiğinde ise lifler daha az uyarılabilir, bu duruma da hiperpolarizasyoıı denir. Membranı depolarize eden faktörler membranı dalıa fazla uyarılabilir hale getirirler. Bunlar: 1) ka­ sın gerilmesi, 2) asetilkolin ile uyarılması, 3) sinir uçlarından asetilkolin salgılayan parasempatik si­ nirlerle uyarılması ve 4) bazı özel gastrointestinal hormonlar ile uyarılmadır. M embran potansiyelini daha da negatifleştiren önemli faktörler ise m em branı hiperpolarize eder ve kas lifini daha az uyarılabilir hale getirirler. Bun­ lar: 1 ) norepiııefrinin veya epinefrinin kas membıanı üzerine olan etkisi 2 ) sinir uçlarından noıepinefıin salgılayan sem patik sinirlerin uyarılmasıdır. Kalsiyum İyonları ve Kas Kontraksiyonu. Kas kontraksiyonu kalsiyumun kas lifi içine girişine ce ­ vap olarak meydana gelir. Bölüm 8 'de açıklandığı gibi kalsiyum iyonları kalmodulin kontrol meka­ nizması üzerinden hareket ederek lifteki miyozin filamentlerini aktive eder, böylece miyozin ve aktin lifleri arasında birbirini çeken güçlere neden olur ve kasın kontraksiyonu sağlanır. Yavaş dalgalar kalsiyum iyonunun düz kas içine girişine neden olmazlarken sadece sodyum iyonu­ nun girişini sağlarlar. Bu nedenle, yavaş dalgalar kendi başlarına genellikle kontraksiyona neden ol­ mazlar, bunun yerine yavaş dalgaların en üst nok­ tasında meydana gelen dikensi potansiyeller sıra­ sında büyük miktarda kalsiyum iyonu lifin içine gi­ rer ve kontraksiyona neden olur. Bazı Gastrointestinal Düz Kasların Tonik Kontraksiyonları. Gastrointestinal sistemdeki bazı düz kaslar ritmik kontraksiyonlarla beraber veya bunların yerine tonik kontraksiyonlar yaparlar. Tonik kontraksiyoıılar devamlıdır, yavaş dalgaların bazal elektriksel ritmleri ile ilişkili değildir, fakat sıklıkla dakikalar hatta saatler son­ ra dururlar. Tonik kontraksiyonlar sıklıkla yoğunlukla­ rında artma ve azalma gösterirler, ancak devamlıdırlar. Tonik kontraksiyonlar bazen tekrarlayan sivri po­ tansiyellere neden olabilirler. Bunların sıklığı ne kadar artarsa kontraksiyonun derecesi de o kadar büyük olur. Bazen tonik kontraksiyonlar aksiyon

potansiyellerine neden olmaksızın düz kas m em branının devamlı depolarizasyonuna yol açan h or­ monlar veya diğer faktörler tarafından oluşturulur. Tonik kontraksiyonların üçüncü nedeni, m em bran potansiyeli değişiklikleri ile ilişkili olmayan yollarla taşınan kalsiyumun devamlı olarak hücrenin içine girişidir. Bu mekanizmanın detayları açık değildir.

GASTROİNTESTİNAL FONKSİYONUN SİNİRSEL KONTROLÜ- ENTERİK SİNİR SİSTEMİ Gasrointestinal kanal enterik sinir sistemi denilen bir sinir sistemine sahiptir. Bu sistem tamamen organ duvarında yer alır, özofagusta başlar ve anüse kadar devam eder. Enterik sistem içindeki nöronların sayısı yaklaşık 1 0 0 milyon olup bu rakam tüm medulla spinalisteki nöron sayısına hemen hemen eşittir. Bu du­ rum gastrointestinal fonksiyonların kontrolünde en­ terik sistemin önemini göstermektedir. Enterik sistem Şekil 62-2 ve 6 2 -4 ’de gösterildiği gibi temel olarak iki pleksustan ibarettir: 1 ) longitudinal ve sirküler kas tabakaları arasında yer alan nıyenterik veya A uerbach pleksıısıı denilen dış pleksus ve 2 ) submukozada yer alan sııbm ııkozal veya Meissııer pleksusu denilen iç pleksus. Bu iki pleksus arasındaki ve içindeki sinirsel bağlantılar Şekil 62-4’de gösterilmiştir. Myenterik pleksus te ­ mel olarak gastrointestinal hareketleri kontrol ederken, submukozal pleksus başlıca gastrointesti­ nal sekresyonları ve lokal kan akımım kontrol eder. Şekil 62-4deki myenterik ve submukozal pleksus ile bağlantıları olan sempatik ve parasempatik liflere dik­ kat ediniz. Enterik sinir sistemi her ne kadar kendi kendine fonksiyon görse de bu ekstrensek sinirlerden bağımsız olarak parasempatik ve sempatik sistemlerin uyarılması ileride de tartışılacağı gibi gastrointestinal fonksiyonlarda aktivasyon veya inhibisyon yalatabilir. Yine Şekil 62-4de gösterildiği gibi gastrointestinal epitel veya barsak duvarından köken alan duysal sinir uçları vardır. Bunlar dalıa soma enterik sistemin her iki pleksusuna ve ayrıca (1 ) sempatik sinir sisteminin preveı tebıal gaııgliyonlarına, (2) medulla spinalise ve (3) vagus sinirleri içinde beyin sapma afferent lifler gön­ derirler. Bu duysal sinirler barsağın içinde lokal refleks­ ler oluşturabilir ve diğer refleksler santral sinir sistemi­ nin bazal bölgelerinden veya pıevertebral gangliyonlardan barsağa doğru geriye yayılım yapabilirler.

Myenterik ve Submukozal Pleksuslar Arasındaki Farklar Myenterik pleksus genel olarak gastrointestinal kana­ lın tüm boyunca uzanan birbirleriyle ilişkili nöronla­ rın zincir şeklinde sıralanmasıyla meydana gelir. Bu tek sıra zincirlerden birisi Şekil 62-4de gösterilmiştir. Myenterik pleksus barsak duvarı boyunca yuka­ rıdan aşağıya doğru uzandığı için ve yine barsak

BÖLÜM 62 • Gastrointestinal Fonksiyonun Genel Kuralları-M otilite, Sinirsel Kontrol ve Kan Dolaşımı

Prevertebral gangliyonlara, medulla spinalise ve beyin sapına

k

Sempatik

Parasempatik

(esas olarak postgangliyoner

(pregangliyoner)

721

A Myenterik pleksus

Ş E K İL 62 - 4 Barsak duvarının sinirsel kontrolü. Myenterik ve submukozal pleksuslar (siyah lifler), bu pleksusların sempatik ve parasempatik sinir sistemi tarafından ekstrensek kontrolü (kırmızı lifler) vg lümen epiteli ve barsak duvarından enterik pleksuslara geçen, oradan prevertebral gangliyonlara, spinal korda ve beyin sapm a ulaşan duysal lifleri (kesik lifler) göstermektedir.

Submukozal Pleksus Duysal Nöronlar

düz kasının longitudinal ve sirküler tabakaları arasında yer aldığından tem el olarak barsak b o ­ yunca oluşan m otor aktivitenin kontrolü ile ilgili­ dir. Uyarıldığında tem el etkileri şunlardır: 1) art­ mış tonik kontraksiyon veya barsak duvarının "tonusunun” artması, 2 ) ritmik kontıaksiyonların yo­ ğunluğunda artma, 3) kontraksiyon ritminin h ı­ zında hafifçe artma, 4) peristaltik dalgaların hız­ lanm asına neden olan uyarıcı dalgaların ileti h ı­ zında artm a. M yenterik pleksus tam am en uyarıcı olarak ele alınm am alıdır. Çünkü bazı nöronlar inlıibitördiir, bu sinir lifleri term inal uçlarından vazoaktif intestinal polipeptid veya diğer peptidler gibi in ­ hibitor transm iterler salgılarlar. Sonuçta m eyda­ na gelen inhibitor sinyaller, p ilor sfinkteri gibi m idenin boşalm asını ve ileo çek a l valv gibi ince barsak içeriğinin çekum a boşalm asını kontrol eden gastrointestinal kanalın birbirini takip eden segm entleri arasında gıdanın hareketini engelle­ yici sfinkter kasların inhibisyonu için özellikle yararlıdırlar. Submukozal pleksus myenterik pleksusun tersi­ ne her bir küçük barsak segmentinin iç duvarında­ ki kontrolden sorumludur. Örneğin, birçok duysal sinyal gastrointestinal epitelden kaynaklanır ve da­ ha sonra submukozal pleksusta toplanarak lokal intestinal sekresyon, lokal absorpsiyon ve mide mukozasının çeşitli derecelerde katlanmasına n e­ den olan submukozal kasın lokal kontraksiyonuna yardımcı olur.

Enterik Nöronlar Tarafından Salgılanan Nörotransmiter Tipleri Enterik sinir sistem inin birçok fonksiyonunu daha iyi anlam ak amacıyla, araştırmacılar farklı enterik

sinir uçlarından salgılanan düzinelerce birbirin­ den farklı n örotran sm iterler tanım lam ışlardır. Bunlardan iki tanesi çok yakından tanıdığım ız 1) asetilkolin ve 2) norepiııefrin'dir. Diğerleri 3) adenozin trifosfat 4) serotonin 5) d op am in 6 ) kolesistokiniıı 7) P m addesi 8 ) v azoaktif iııtestinal p o lip ep ­ tid d) som atostatin 1 0 ) îeu-enkefalin 1 1 ) m et-enkefa liıı ve 12) bombesin' dir. Aşağıdaki vurgulanan noktaların haricinde, bunların çoğunun spesifik fonksiyonları geniş şekilde tartışılacak kadar y e­ terli bilinmemektedir. Asetilkolin gastrointestinal aktiviteyi hızlandı­ rırken, n orep inefrin gastroin testin al aktiviteyi baskılar. Adrenal medulladan dolaşım a salgılan­ dıktan sonra kan yoluyla gastrointestinal kanala ulaşan epinefrin için de bu durum geçerlidir. Yu­ karıda belirtilm iş olan diğer transm iterler de uya­ rıcı ve inhibe edici özelliklere sahiptirler; ancak bunların önem i ve fonksiyonları henüz tam an la­ şılamamıştır.

Gastrointestinal Kanalın Otonomik Kontrolü Parasempatik İnervasyon. Barsakların parasem ­ patik sinirleri Bölüm 60'da tartışıldığı gibi kraniyal ve sakral bölüm lere ayrılmaktadır. Ağız ve farengeal bölgeye giden birkaç parasem ­ patik lifi hariç, kraniyal parasem patikler tam am en vagus siniri içinde taşınırlar. Bu lifler özofagus, m i­ de ve pankreası yoğun olarak inerve ederlerken ka­ lın barsağın birinci yarısına kadar olan barsak b ö ­ lümüne daha az ulaşırlar. Sakral parasem patikler ikinci, üçüncü ve dör­ düncü sakral spinal segmentlerden doğarlar ve pelvik sinirler içinde kalın barsağın distal yarısına ula­ şırlar. Sigmoidal, rektal ve anal bölgeler parasem ­

722

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

patik lifler tarafından diğer barsak alanlarından nispeten daha iyi inerve edilirler. Bu liflerin özellik­ le defekasyon reflekslerindeki fonksiyonları Bölüm 63 ’de tartışılmıştır. Parasempatik sistem in postgangliyonik nöronla­ rı myenterik ve submukozal pleksus içinde yerleş­ mişlerdir ve parasempatik sinirlerin uyarılması en­ terik sinir sistem inin tam amında genel bir aktivite artımına neden olur. Böylece gastrointestinal fonk­ siyonların büyük bir bölümünde aktivite artımına neden olurlar. Sem patik İnervasyon. Gastrointestinal kanalın sem patik lifleri spinal kordun T5-L2 segmentleri arasından kaynaklanır. Baısakları inerve eden pıegangliyonik liflerin çoğu medıılla spinalisi terk et­ tikten sonra sem patik zincir içine girer ve bu zin­ cirleri terk ederek çöliak gatıgliyon ve çeşitli mezenterik gangliyonlaı’a doğru giderler. Burada da­ ha çok postgangliyonik nöron gövdeleri yerleşmiş­ lerdir ve postgangliyonik lifler buradan yayılarak postgangliyonik sempatik sinirler içinde temel ola­ rak enterik sinir sistemindeki nöronlarda sonlana­ cak şekilde tüm barsaklaıa geçerler. Sempatikler genel olarak, parasempatiklerde olduğu gibi ağız boşluğu ve anüse yakın bölgelere yoğun olarak dal­ lar vermek yerine, gastrointestinal kanalın tam a­ mını inerve ederler. Sempatik sinir sonlarından norepinefrin salgılanır. Genel olarak sempatik sinir sisteminin uyarılması parasempatik sistemin sebep olduğu etkilerin tersi­ ne, gastrointestinal kanalın aktivitesinde inhibisyona neden olur. Etkilerini iki yolla meydana getirir: 1 ) noıepinefrinin düz kas üzerine direkt etki ile yaptığı hafif inhibisyon (muskularis mukoza hariç, zira bu­ rası için uyarıcıdır) ve 2 ) enterik sinir sistemi nöron­ larına noıepinefrinin güçlü inhibitör etkisi. Böylece sempatik sistemin kuvvetle uyarılması gastrointes­ tinal kanalda gıdanın hareketini durdurabilir.

Barsakların Afferent Duysal Lifleri Barsaklardan birçok afferent duysal sinir lifleri çı­ kar. Bunların bazılarının hücre gövdeleri enterik si­ nir sistem i içinde bulunur. Bu sinirler 1) barsak mukozasının iritasyonu 2 ) barsakların aşırı distansiyonu veya 3) barsakta bazı özel kimyasal madde­ lerin bulunmaları ile uyarılabilirler. Bu liflerden ge­ len sinyaller uyarılmaya veya bazı koşullar altında barsak hareketlerinde veya sekresyonunda inhibisyona neden olabilirler. Enterik sinir sistem inde sonlanan afferent liflere ilave olarak iki ayrı tipte afferent lif de bu sistem ile ilişkilidir: (1) Hücre gövdeleri enterik sinir sistemi içindedir; fakat aksonları çöliak, m ezenterik ve hipogastrik gangliyonlar gibi prevertebral sem patik gangliyonlarda sonlanan otonomik sinirler içinde seyreder. (2) Diğer tip afferent liflerin hücre gövde­ leri medıılla spinalisin doısal kök gangliyonlarmda veya kraniyal sinir gangliyonlarmda bulunur; bu lifler sinyallerini aynı sinir gövdelerinde sempatik

veya parasempatik sinir lifleri ile beraber geçirerek medulla spiııalise veya beyin sapma direkt olarak iletirler. Örneğin vagus sinirinin sinir liflerinin % 80’i afferent, geri kalanı efferenttir. Bu lifler affe­ rent sinyalleri medullaya taşır ve böylece gastroin­ testinal kanalın birçok fonksiyonunu kontrol ede­ cek olan vagal refleks sinyallerini başlatırlar.

Gastrointestinal Refleksler Enterik sinir sistem inin anatomik düzeni ve sem ­ patik ve parasempatik sistem ile olan bağlantıları, gastrointestinal kontrol için gerekli olan 3 tip gast­ rointestinal refleksin meydana gelm esini sağlar. Bunlar aşağıda belirtilmiştir: 1) Enterik sinir sisteminin tam am en içinde olu ­ şan refleksler. Bunlar gastrointestinal salgıları, peristaltizmi, karıştırıcı kontraksiyonları, lokal inhibi­ tör etkileri kontrol eden refleksleri içerir. 2) Barsaklardan başlayıp prevertebral sem patik

gangliyonlara giden ve gastrointestinal kanala geri dönen refleksler. Gastrointestinal kanalda bu refleks­ ler uyaranları uzun mesafeler boyunca iletebilirler. Kolonun boşalmasını sağlayan mideden doğan sin­ yaller (gastrokolik refleks), mide motilitesi ve sekresyonunu inhibe eden ince barsak ve kolondan kay­ naklanan sinyaller (enterogastrik refleks) ve ileum içeriğinin kolona boşalmasını inhibe eden kolondan kaynaklanan sinyaller (kolonoileal refleks) gibi. 3) Barsaklardan m edulla spiııalise ve beyin sa p ı­

na giden ve tekrar gastrointestinal kan a la geri d ö ­ nen refleksler. Bunlar özellikle 1) mide ve duodenum dan kaynaklanan, vagus ile beyin sapma giden ve mideye geri dönen midenin m otor hareketlerini ve salgısını kontrol eden refleksler. 2 ) tüm gastroin­ testinal kanalda genel bir inhibisyon yaratan ağrı refleksleri 3) medulla spiııalise gelen ve geri dönüp, defekasyon için gerekli kuvvetli kolonik, rektal ve abdom inal kontraksiyonları yaratan defekasyon refleksleridir.

Gastrointestinal Motilitenin Hormonal Kontrolü Bölüm 6 4 ’de gastrointestinal sekresyonun kontro­ lünde çeşitli hormonların önem leri tartışılmıştır. Benzer hormonların birçoğu gastrointestinal kana­ lın bazı bölümlerinin motilitesini de aynı zamanda etkilerler. Hormonların motilite üzerine etkileri salgılatıcı etkilerinden daha az önem li olmalarına rağmen, motilite kontrolü için çok önemli olan b a­ zıları aşağıdadır. Kolesistokiııin barsak içindeki yağ ve yağ asidleıinin yıkım ürünleri ile monogliseridlerin varlığına cevap olarak duodenum ve jejunum mukozasında­ ki “1" hücrelerinden salgılanır. Safra kesesinin kontraksiyonunu artırıcı etkisi ile safrayı ince barsağa boşaltır, böylece safra burada yağlı gıdaları emülsifiye ederek sindirilmeleri ve absorbe edilmelerinde önemli rol oynar. Kolesistokinin mide m otilitesin-

BÖLÜM 62 • Gastrointestinal Fonksiyonun Genel Kuralları-M otilite, Sinirsel Kontrol ve Kan Dolaşımı

de hafif bir azalma yaratır. Böylece bu hormon ay­ nı zamanda safra kesesini boşaltırken mideden gı­ daların boşalmasını yavaşlatarak yağların üst b a l­ sak sistem inde sindirilmeleri için yeteri kadar za­ m an kalmasını sağlar. Sekretiıı mideden pilor yoluyla duodenuma bo­ şalan asit özellikteki mide sıvısına cevap olarak duodenum un "S" hücrelerinden salınır. Gastrointes­ tinal kanalın hem en hemen tamamında motilite üzerine hafif bir inhibitör etkisi vardır. Gastrik inhibitör peptici temel olarak yağ asidleri ve amino asidlere daha az olarak da karbonhidrat­ lara cevap olarak üst ince barsak mukozası tarafın­ dan salgılanır. İnce barsağın üst kısımları gıda ile dolu olduğu zaman midenin motor aktivitesini in ­ hibe ederek mide içeriğinin duodenuma geçişini yavaşlatır.

GASTROİNTESTİNAL KANAL HARE­ KETLERİNİN FONKSİYONEL TİPLERİ Gastrointestinal kanalda iki tip hareket meydana gelir: 1 ) sindirim ve absorpsiyon için kanal içinde gıdaları uygun hızda ileri doğru hareket ettiren iler­ letici hareketler ve 2 ) barsak içeriğinin her zaman birbirleriyle karışık olarak kalmasını sağlayan k a ­

rıştırıcı hareketler.

İlerletici Hareketler-Peristaltizm Gastrointestinal kanalın temel ilerletici hareketi Şekil 62-5'de gösterildiği gibi peristaltizmdir. Bar­ sak etrafında kasılan halkalar meydana gelir ve bunlar ileri doğru hareket ederler. Bu hareketleri ince ve gerilmiş bir tübiin etrafına parmakların do­ lanması ve tüp boyunca ileri doğru kaydırılmasına benzetilebilir. Kasılmış olan halkanın önündeki herhangi bir materyel ileri doğru hareket eder. Peristalizm sinsityal düz kas tüplerinin doğal bir özelliğidir. Herhangi bir noktasından uyarılması baı sağın sirküler kas tabakasında kontraktil halkanın doğmasına neden olur ve bu halka daha sonra tüp

Peristaltik kasılma Gerilmenin önde giden dalgası

723

boyunca yayılır. Böylece gastrointesünal kanal, safra kanalları, iireterler, vücuttaki diğer bez kanalları ve düz kas tüplerinde peristaltizm meydana gelir. Peristaltizm için en genel uyarı barsakların distansiyonudur. Eğer barsak içinde herhangi bir nok­ tada büyük miktarda gıda toplanırsa barsak duva­ rının gerilmesi enterik sinir sistem ini uyararak bu noktanın 2-3 cm üzerinde kontraksiyona neden olur ve peristaltik hareketi başlatan kontraktil hal­ ka oluşur. Peristaltizmi başlatan diğer uyarılar bar­ sak epitelinin kimyasal veya fiziksel iritasyonudur. Ayrıca, barsakları uyaran parasem patikler sinir uyarılarının çoğu güçlü peristaltik dalgalara yol açarlar. Peristaltizmde M yenterik Pleksusun Fonksiyo­ nu. Gastrointesünal kanalın herhangi bir yerinde myenterik pleksus konjenital olarak gelişmemiş ise bu bölgede peristaltizm çok zayıftır. Myenterik pleksusun kolinerjik sinir uçlarını paralize etmek için atropin tedavisi yapıldığında, barsakların ta­ mamında peristaltizm ya büyük ölçüde azalır veya tam olarak bloke olur. Bu yüzden, etkin peristal­ tizm aktif myenterik pleksus gerektirir. Peristaltik Dalgaların Anüse Doğru H areketi. Peristaltizm teorik olarak uyarılan noktadan her iki yöne doğru olabilir; ancak hareket anüse doğru yol alarak devam ederken ağıza doğru olan hızla yok olur. Peristaltizmin bu yön tercihinin sebebi belli değildir, kuvvetle muhtem el olarak aşağıda anlatıl­ dığı gibi myenterik pleksusun anüse doğru polaıize olmasından ileri gelmektedir. Peristaltik Refleks ve "Barsak Kanunu". Intestinal kanalın bir segmenti distansiyon ile uyarıldığında ve peristaltizm başladığında, peristaltizme neden olan kontraktil halka gerilmiş segmeııtin ağıza doğru olan tarafı yönünde hafifçe hareket eder. Daha son­ ra gerilmiş segmente doğru hareket ederek, tam a­ men ortadan kaybolmadan önce barsak içeriğini anüse doğru 5-10 cm kadar ilerletir. Aynı zamanda barsak anüse doğru aşağı yönde birkaç cm. genişle­ yebilir. Gıdaların ağız yönünden çok anüse doğru daha kolay ilerletilmesine izin verdiği için buna “karşılayıcı gevşeme” (ıeseptif relaksasyon) denir. Bu kompleks durum myenterik pleksusun yoklu­ ğunda meydana gelmez. Bu sebepten komplekse myenterik refleks veya peristaltik refleks adı verilir. Peristaltik refleks ile beraber anüse doğru peristal­ tizmin ilerlemesine “barsak kanunu" denir.

Karıştırıcı Hareketler

5 saniye sonra

Ş E K İL 62 • 5 Peristaltizm

Karıştırıcı hareketler sindirim kanalının farklı böl­ gelerinde birbirinden tam am en farklıdır. Bazı böl­ gelerde peristaltik kontıaksiyonlar karıştırm a işini yaparlar. Barsak içeriğinin ileri doğru hareketinin sfinkter ile bloke edildiği ve böylece peristaltik dal­ ganın içeriği ilerletmekten ziyade yalnızca çalkala­ yabildiği bölgeler için bu durum özellikle geçerli-

724

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

dir. Başka zamanlarda da barsak duvarında birkaç santim etrede bir lokal intermitan konstriktif kon t­ raksiyonlar oiuşur. Bu kontraksiyonlar sadece 5 -30 saniye süıer; daha sonra baısağın başka bir nokta­ sında yeni kontraksiyonlar oluşur. Böylece "parça­ lama” işi sırasıyla bu bölgeler arasında yapılmış olur. Bu peristaltik ve konstiktif hareketler Bölüm 6 3 ’de kanalın her ayrı bölümü için tartışıldığı gibi gastrointestinal kanalın farklı bölgelerinde itme ve karıştırma işine uygun olacak şekilde değişikliğe uğratılır.

GASTROİNTESTİNAL KAN A K IM I-”SPLANKNİK DOLAŞIM” G astrointestinal sistem in kan damarları Şekil 626 ’da gösterilen sp laııkn ik dolaşım denilen yaygın bir sistem in parçasıdır. Baısaktan gelen kana ilave olarak dalak, pankreas ve karaciğerden gelen kan akımı bu dolaşım ı oluşturur. Barsak, dalak ve pankreastan gelen kan p o rla l ven yardımıyla h e­ m en karaciğere doğru yönlenir. Karaciğerde m il­ yonlarca küçük siniizoid içinden geçen kan son olarak hepatik venler yoluyla karaciğeri terk eder, buradan genel dolaşıma karışmak üzere vena kavaya boşalır. Karaciğerden geçen bu sekonder kan akımı karaciğer sinüzoidleıini çevreleyen retiki'ıloen doteliyal hücreler tarafından bakterilerin ve gastrointestinal kanaldan genel dolaşıma girebi­ lecek partiküllü m addelerin uzaklaştırılm asını sağlar. Böylece potansiyel olarak zararlı ajanların vücu­ dun diğer bölgelerine direkt olarak geçişleri engel­ lenmiş olur. Barsaklaıdan emilen yağ içermeyen,

Vena kava

suda eriyen besinlerin çoğu portal ven kanı ile aynı karaciğer sinüzoidleıine taşınır. Burada hem ıetiküloendotelyal hücreler ve hem de esas parankimal karaciğer hücrelerini oluşturan hepatositler kandan bu maddeleri alırlar ve em ilen maddelerin 1/2-3/4’ü geçici olarak buralarda depo edilir. Bu besinlerin ara kimyasal işlemleri de karaciğerde ya­ pılır. Karaciğerin nutrisyonel fonksiyonları Bölüm 67-71 arasında tartışılmıştır. Suda erimeyen yağ köken li besinlerin hem en ta­ mamı barsak lenfatiklerinden emilirler ve torasik kanal yoluyla kana taşınırlar.

Gastrointestinal Kan Damarlarının Anatomisi Şekil 62-7, ince ve kalın barsak duvarlarını arteryel sistem in dallanm ası yoluyla besleyen superiyor ve inferiyor m ezen teıik arterlerin yer aldığı barsakların genel d am arlanm asını g österm ekte­ dir. Mideyi besleyen çöliak arter şekilde gösteril­ memiştir. Barsak duvarına arter dallan girdiğinde barsak etrafında her iki yönde dağılan küçük dallara ayrı­ lırlar. Bu dalların uçları barsak duvarının antim ezenterik kenarında karşı karşıya gelirler. Bu sirküler arterlerden çok daha ince olanları barsak duvarı içine girerler ve barsağın salgı ve absorpsiyon fonk­ siyonlarını sağlamak amacıyla 1 ) kas lifleri boyun­ ca 2) villuslar içine ve (3) epitel altındaki submukozal damarlara doğru yayılırlar. Şekil 62-8 çok sayıda kapillerleıden oluşan bir sistem ve birbiri ile ilişkili küçük arteriyol ve veııülleıi kapsayan intestinal villustan geçen kan akımı­ nın özel organizasyonunu göstermektedir. Arteri­ yol duvarlarının kas tabakası çok kalındır ve villiis kan akımını kontrol etmede oldukça aktif rol oynar.

Barsak Aktivitesi ve Metabolik Faktörle­ rin Gastrointestinal Kan Akımına Etkisi Normal şartlar altında, gastrointestinal kanalın her bir bölgesindeki ve barsak duvarındaki her katm a­ nın kan akımı lokal aktivite düzeyi ile yakın ilişkili­ dir. Örneğin, besinlerin aktif em ilimi sırasında villuslarda ve submukozanın komşu bölgelerinde kan akımı 8 kat veya daha fazla artabilir. Benzer şekilde barsağın motor aktivitesindeki artmayla beraber baısağın kas tabakalarındaki kan akımında da art­ ma olur. Örneğin, yemekten sonra m otor aktivite, sekretuvar aktivite ve emilim aktivitesi birlikte ar­ tar. Benzer şekilde yemekten birkaç saat sonra kan akımı da artar ve takiben 2-4 saat sonra istirahat düzeyine geri döner.

Ş E K İL 62 - 6 Splankııik dolaşım.

A ktiv ite Sırasında Kan Akım ı A rtm asının O la ­ sı N edenleri. Gastrointestinal aktivite artışında artm ış kan akımının kesin neden veya nedenleri hala açık olm am asına rağmen bazı gerçekler b i­ linmektedir.

BÖLÜM 62 • Gastrointestinal Fonksiyonun Genel Kuralları-M otilite, Sinirsel Kontrol ve Kan Dolaşımı

725

Kolon

İnferiyor mezenterik arter dalı Orta kolik Çıkan kolon

Superiyor mezenterik

Sağ kolik kolon İleokolik Jejunum Jejunal İleal

Ş E K İL 62 - 7 Mezenterik damar ağı ile barsaklara kan sağlanması.

Birincisi, sindirim işlemi sırasında intestinal ka­ nalın mukozasında bazı vazodilatatör maddeler salgılanır. Bunların çoğu k olesistokinin, vazoaktif iııtestinal peptid, gastriti ve sekretiıı gibi peptid hormonlardır. Bu benzer hormonlar Bölüm 63 ve 6 4 ’de görüleceği gibi aynı zamanda barsağın bazı m otor ve salgı aktivitesinin kontrolü için de önem ­ lidirler. İkincisi, bazı gastrointestinal bezler kallidin ve b ıa d ik in iıı adı verilen iki kinini de barsak duvarı içine salgılarlar, bu bezler aynı zam anda salgıla­ rını lü m ene de bırakırlar. Bu kininler çok güçlü vazodilatatörleıdir. Bazı araştırm acılar sekıesyon ile beraber artan mukozal kan akım ının b ü ­ yük bölü m ünü n bu kininlerden ileri geldiğine inanırlar. Ü çüııcüsü, b a rsa k d u v arın d a azalm ış oksijen konsan trasyon un un barsak kan akım ını en az % 50-100 oranında artırabilm esidir. Böylece barsak aktivitesi sırasın d a artm ış m etab o lizm a lıızı, vazod ilatasyona yol açab ilecek kadar oksijen k o n san trasy o n u n u d üşü rebilir. O ksijensizlik, artm ış kan akım ından sorum lu olduğu iyi b ili­ nen bir vazodilatatör olan a d en oziııin serb estle­ m esinde dört kat artışa neden olabilir. Böylece, artmış gastrointestinal aktivite sırasın­

da artan kan akımının sebebi m uhtem elen yukarı­ da sayılan faktörlerin tümü veya çoğunluğuna ilave olarak henüz tespit edilmemiş olanların bir kom bi­ nasyonundan ileri gelmektedir.

Villuslarda Ters Kan Akımının M ekanizm ası. Şekil 6 2 -8 ’de görüldüğü gibi villusun içine doğru olan arteıyel akım ve villusun dışına olan venöz akım birbirlerine ters yönlerdedir ve damarlar bir­ birleri ile yanyana sıkı bir ilişki içindedir. Bu vasküler düzenlenmeden dolayı kan oksijeninin çoğu villusun en ucuna kan içinde taşınmayıp, direkt olarak komşu venülün içine difüze olur. Oksijenin % 8 0 ’i bu kısa siklus içinde kaldığından, villusun lokal m etabolik fonksiyonlarında kullanılmaz. Villustaki bu tip ters akım m ekanizm asının Bölüm 28'de tartışıldığı gibi, böbrek m edullası vaza ıektalaıındaki ters akımın mekanizması ile aynı olduğu hatırlanacaktır. Normal şartlar altında arteıiyolden venülleıe olan bu oksijen şantı villuslar için çok zararlı değil­ dir, ancak şok gibi barsaklarda kan akımının azaldı­ ğı hastalık durumlarında villus uçlarındaki oksijen açığı villusun ucu veya tam amında iskemik ölüme neden olacak kadar büyük olabilir ve villus parça-

726

ÜNİTE X II 0 Gastrointestinal Fizyoloji

Gastrointestinal Kan Akımının Sinirsel Kontrolü Mide ve distal kolonun parasem patiklerinin uyarıl­ ması lokal kan akımını artırır, aynı zamanda da glandüler sekresyonda artma olur. Aitmiş kan akı­ mı m uhtem elen artmış glandüler aktiviteye bağlı­ dır ve sinirsel uyarılmanın direkt bir etkisi değildir. Bunun tersine, sem patik uyarılma güçlü bir vazokonstriksiyonla azalan kan akımı ile beraber tüm gastrointestinal kanalda direkt olarak etkilidir. Bu vazokonstriksiyondan birkaç dakika sonra “otoregülatuvar kaçış” denilen bir m ekanizm a ile kan akı­ mı hemen hemen normal düzeylere döner. Bu du­ rum, lokal metabolik vazodilatatör bir m ekanizm a­ dır ve sempatik vazokonstriksiyonun yarattığı iskemi ile ortaya çıkar. Böylece aıteriyoller tekrar ge­ nişler ve bu sayede gastrointestinal bezlere ve kas­ lara besleyici kan akımının geri dönm esi sağlanır.

Kan akımının arleriyol ve venüllerde ters akımını gösteren villuslarm mikrovasküler yapısı.

lanabilir. Bu nedenle, birçok gastrointestinal hasta­ lıkta villuslar ciddi olarak küntleşir ve gastrointesti­ nal emilim kapasitesinin büyük ölçüde azalmasına neden olur.

Vücudun Diğer Bölümlerine Fazla Kan Akımı Gerektiğinde Gastrointestinal Kan Akımının Azaltılmasının Önemi. Barsaklardaki sempatik va­ zokonstriksiyonun temel önemi, ağır egzersizler sı­ rasında iskelet kası ve kalp için fazla akım gerekti­ ğinde, gastrointestinal ve diğer splanknik kan akı­ mını kısa süre için kesmesidir. Aynı zamanda kan akımının azalması nedeniyle hayati dokuların (özel­ likle kalp ve beyin) hücresel ölüm tehlikesine girdiği dolaşım şokunda sempatik uyarılma 1 saate kadar splanknik kan akımını tam am en kesebilir. Sempatik uyarılma aynı zamanda intestinal ve mezenterik venleıde güçlü bir vazokonstıiksiyona neden olur. Venlerin volümü azaltılır ve böylece büyük miktarda kanın dolaşımın diğer bölgelerine yer değiştirmesi sağlanır. Hemorajik şok ve kan hacm inin düştüğü diğer durumlarda bu mekanizm a ile genel dolaşıma 200-400 mİ ek kan desteği sağlanmış olur.

REFERANSLAR Blu ndell J E , Law ton C L , Cotton 1R, M acdiarmid J I : C ontrol o f human appetite: im plica­ tions for the intake o f dietary fat. Annu Rev Nutr 1 6 :2 8 5 , 1996. B ou ch ier IA D , A llan RN , Hodgson H1F, K eigh ley M R B : G astroenterology: C linical S cien ce & Practice. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Buchm an A L : G lutam ine: is it a conditionally required nutrient for the human gastrointes­ tinal system ? J Am C oll Nutr 1 5 :1 9 9 , 1996. Cam illeri M , Saslow S B , Bharucha A E: G a s­ trointestinal sensation: m echanism s and re­ lation to functional gastrointestinal disor­ ders. G astroenterol C lin North Am 2 5 :2 4 7 , 1996. Edm onds B , G ibb A J, Colquhoun D : M ech a­ nisms o f activation o f glutam ate receptors and the tim e course o f excitatory synaptic currents. Annu Rev Physiol 5 7 :4 9 5 , 1995.

Fioram onti J, Bueno L : Intestinal migrating m otor com plexes and blood flow: what is the link? Eu r J G astroenterol Hepatol 8 :7 6 5 , 1996. G oyal R K , Hirano I: T h e enteric nervous sys­ tem. N Hngl J M ed 3 3 4 :1 1 0 6 , 1996. G reeley G H : Gastrointestinal Endocrinology. Totow a, N J: Humana Press, 1999. G regersen H, K assab G: Biom echanics o f the gastrointestinal tract. Neurogastroenterol M otil 8 :2 7 7 , 1996. H olzer P, H olzer-Petsche U: Tachykinins in the gut. Part II. R o les in neural excitation, secretion and inflammation. Pharmacol T h cr 7 3 :2 1 9 , 1997. Johnson L R : Gastrointestinal Physiology. St. Lou is: M osby, 1997. Jordan D: Central Nervous Control o f A uto­ nom ic Function. Amsterdam: Harwood A c ­ adem ic Publishers, 1997.

K um ar D , W ingate D L : An Illustrated Guide to G astrointestinal M otility. 2nd ed. New Y o rk : C hurchill L iving ston e, 1994. L egg C R , B oo th D A : A ppetite: Neural and Behavioural B a ses. N ew Y o rk : O xford U n i­ versity Press, 1 9 94. Linden R W A : T h e S cien tific B a sis o f Eating. New Y o rk : K arger, 1998. M argules A A , Ando M : M odem Im aging o f the A lim entary Tu be. B e rlin : Springer, 1998. M iller A J: The N euroscientific Principles o f Sw allow ing and D ysphagia. San D iego: Singular Publishing G roup, 1999. M ittal R K , B alaban DH : T h e esoph agogastric ju n ctio n . N Engl J M ed 3 3 6 :9 2 4 , 1997. Parkkila S , Parkkila A K : C arbonic anhydrase in the alim entary tract. Scand J G astroen­ terol 3 1 :3 0 5 , 1996.

BÖLÜM 62 • Gastrointestinal Fonksiyonun Genel Kuralları-M otilite, Sinirsel Kontrol ve Kan Dolaşımı

Rao S S : B e lch in g , bloating, and flatulence. Postgrad M ed 1 0 1 :2 6 3 , 175, 1997. Schmidt W E : T h e intestine, an endocrine or­ gan. D igestion 58(Su p p l 1 ):5 6 , 1997. Smith G P: S atiation : From Gut to Brain. New York: O xford U niversity Press, 1998. Snipes R L : In testin al A bsorptive Su rface in M am m als o f D ifferen t S iz es. Beriin : Springer, 1997. Stewart R E , D eS im o n e JA , H ill D L : New per­

spectives in a gustatory physiology: trans­ duction, development, and plasticity. A m J Physiol 2 7 2 :C 1 , 1997. Surprenant A: Control o f the gastrointestinal tract by enteric neurons. Annu Rev Physiol 5 6 :1 1 7 , 1994. Thom son A B , W ild G : Adaptation o f intestinal nutrient transport in health and disease. D i­ gest Dis S c i 4 2 :4 5 3 . 1997. Thornton F J, Barbul A : H ealing in the gastro­

727

intestinal tract. Surg C lin North Am 7 7 :5 4 9 , 1997. van der Hulst R R , von M eyenfeld t M F , S o eters P13: G lutam ine: an essential am ino acid for the gut. Nutrition 1 2 :S 7 8 , 1996. Vanner S, Surprenant A: Neural reflexes co n ­ trolling intestinal m icrocirculation . A m J Physiol 2 7 1 :G 2 2 3 , 1996.

Besinlerin Sindirim Kanalında Taşınması ve Karıştırılması

Besinlerin sindirim kanalında optimal düzeyde iş­ leme tabi tutulabilmesi için gastroientestinal kana­ lın her bölümünde yeterli sürelerde kalması ve aynı zamanda uygun şekilde karıştırılması gerekmekte­ dir. İşlemin her aşamasında besinin karıştırılması ve itilmesi için farklı olan gereksinimler, çok sayıda otonomik şekilde kontrol edilir. Böylece işlemlerin ne çok hızlı ne de yavaş gelişmesi önlenmiş olur. Bu bölümün amacı, bu hareketleri ve özellikle bunları kontrol eden otomatik mekanizmaları tar­ tışmaktır.

BESİN ALIMI Kişinin alacağı besin miktarı esasen açlık diye ad­ landırılan ve besine duyulan intrensek istek tara­ fından düzenlenir. Kişinin tercihen aradığı besin ti­ pi ise iştah tarafından belirlenir. Bu mekanizmalar vücut için uygun besini sağlayan çok önemli oto­ matik düzenleyici sistem ler olup, beslenme ile ilgi­ li Bölüm 71 ’de geniş olarak tartışılmıştır. Bu bölüm ­ de sadece besin aliminin mekaniksel yönleri özel­ likle çiğnem e ve yutm a ele alınmıştır.

me kaslarında refleks inhibisyon yaratarak alt çe­ nenin düşmesine neden olur. Bu düşme çene kas­ larında geri tepm e (rebound) kontraksiyonuna yol açacak olan gerilme refleksini başlatır. Çene oto ­ matik olarak yükselerek dişlerin birbiri üzerine ka­ panm asına neden olur ve aynı zam anda lokmayı tekrar ağız mukozasına karşı bastırarak, bir kere daha, çenenin düşmesine neden olan çene kasları­ nın inhibisyonuna yol açar. Bunu yeni bir geri tep ­ me olayı izler. İşlem böylece tekrarlanır. Çiğneme bütün besinler için önemli olmakla b e­ raber özellikle meyvalar ve kabuklu sebzeler için çok daha önemlidir. Çünkü bunların besin değeri olan bölüm lerinin etrafı sindirilem eyen selüloz zarlarla çevrilidir. Besleyici bölümün açığa çıkması ve kullanılabilmesi için bu zarların parçalanm ası gerekmektedir. Aynı zamanda çiğneme, besinlerin sindirilmesine aşağıda belirtilen nedenden dolayı da yardımcı olmaktadır. Sindirim enzim leri sadece besin partikiillerinin yüzeyine etki ettikleri için, sindirim hızı büyük ölçüde intestinal sekresyonlaıa maruz kalan besinin total yüzey alanına bağımlıdır. Ayrıca besinin çok küçük partiküllere ayrılması ve öğütülmesi gastrointestinal kanalın mukozasını zedelenmekten korur ve besinin m ideden ince barsağa oradan da kanalın diğer bölümlerine geçm esi­ ni kolaylaştırır.

Mastikasyon (Çiğneme) Dişler çiğneme fonksiyonu için çok uygun olarak düzenlenmiştir. Ön dişler (kesiciler) kuvvetli bir kesme hareketi, arka dişler (molarlar) ise öğütücü işlem yaparlar. Tüm çene kasları birlikte kasıldıkla­ rı anda, alt ve üst çenedeki kesicilerin 25 kg’lık, molarlaıın ise 90 kg’lık bir kuvvetle birbiri üzerinde kapanmalarını sağlayabilirler. Çiğneme kaslarının çoğu, besinci kraniyal sinirin motor dalı tarafından inerve edilmekte ve çiğneme işlevi de beyin sapındaki çekirdekler tarafından kontrol edilmektedir. Tad alma ile ilgili beyin sapı merkezlerinin yakınındaki retikiiler formasyonun uyarılması devamlı ve ritmik çiğneme hareketleri­ ne neden olur. Ayrıca hipotalamus, amigdala ve hatta serebral korteksteki tat ve koku ile ilgili duy­ sal alanlara yakın bölgelerin uyarılması da çiğne­ meye yol açabilir. Çiğneme işlem inin çoğu çiğnem e refleksi ile orta­ ya çıkar. Refleks aşağıdaki gibi açıklanabilir. Ağızda besin parçası (lokma) bulunması, ilk olarak çiğne­ 728

Yutma (Deglutasyon) Yutma karışık bir mekanizmadır. Çünkü farinks başka bir çok fonksiyona hizmet eder ve yutma iş­ lemi esnasında sadece birkaç saniye için besinin yürütüldüğü bir yol görevi yapar. Yutma yüzünden farinksin solunum görevini yerine getirmeyişi özel­ likle önemlidir. Yutma genel olarak şu fazlara ayrılır: (1) istemli faz, yutma işlemini başlatır; (2) Faringeal faz, is­ temsiz olarak gelişir ve besinin farinksten özofagusa geçişini sağlar; (3) Ö zofageal faz, bu da istemsiz bir fazdır. Farinksten gelen besinin mideye taşın­ masını gerçekleştirir. Yutmanın İstemli Fazı. Şekil 6 3 -l ’de gösterildiği gibi, besin yutulmaya hazır olduğu zaman, dilin "istemli” olarak damak üzerinde yukarıya ve geriye doğru yap­ tığı basınçla dille damak arasında sıkıştırılır ve geriye doğru farinkse yuvarlanır. Bundan sonra yutma ta-

BÖLÜM 63 • Besinlerin Sindirim Kanalında Taşınması ve Karıştırılması

Yutma mekanizması.

mamen -ya da hemen hemen tamamen otomatik ha­ le gelmiştir ve genellikle durdurulamaz. Yutmanın Farinks Fazı. Besin bolusu ağızın geri­ sine ve farinkse itildiği zaman faıinks girişinin etra­ fındaki, özellikle tonsillaların pilileri üzerinde bu­ lunan epitelyal yutm a reseptör alanlarını uyarır. Buradan başlayan uyarılar beyin sapına geçerek aşağıda belirtildiği gibi, farinks kaslarında birbirini izleyen bir seri otomatik kas kontraksiyonlarının başlam asına yol açarlar. 1. Yumuşak damak arka burun deliklerini kapat­ mak üzere yukarı çekilir ve böylece besinin burun boşluklarına kaçması önlenmiş olur. 2. Farinksin her iki yanında yer alan palatofaringeal kıvrımlar birbirleri ile karşı karşıya gelecek şe­ kilde içe doğru çekilirler. Bu şekilde farinks kıvrım­ ları besinin arka farinkse geçebileceği sagital bir yarık oluştururlar. Bu yarık seçici davranarak yeter­ li derecede çiğnenmiş besinin rahatlıkla geçm esine izin verirken, büyük maddelerin geçişini engeller. Yutmanın bu fazı 1 saniyeden daha az sürede ta­ m amlandığı için, herhangi büyük bir maddenin farinksten özofagusa geçişi büyük ölçüde önlenmiş olur. 3. Larinksin ses telleri kuvvetlice birbirine yak­ laştırılır ve boyun kasları vasıtasıyla larinks yuka­ rı ve öne doğru çekilir. Bu olaya epiglottisin yu­ karı hareketini engelleyen ligam entler de eşlik eder ve epiglottisin geriye doğru sarkarak larink­ sin açıklığın kapatm asına neden olur. Her iki etki b esin in trakeaya geçm esini engeller. En önem lisi ses tellerinin birbirine çok sıkı yaklaşmasıdır. Epiglottis besinin ses tellerine kadar gelm esini engellem eye çalışır. Ses tellerinin ya da bunların birbirin e yaklaşm asını sağlayan kasların harabiyeti boğulm aya neden olabilir. Diğer taraftan,

729

epiglottisin çıkarılm ası yutm ada ciddi bir bozuk­ luğa neden olmaz. 4. Larinksin yukarıya doğru hareketi özofagusun başlangıç kısmını da yukarı çeker ve genişle­ tir. Aynı zamanda özofagus kas çe p eıe n in 3-4 sa n ­ tim etrelik üst kısmı gevşer. İşte üst özofagu s sfinkteri ya da fariııg oözofag ial sfin kter de denilen bu bölüm ün gevşemesiyle besin arka farinksten üst özofagusa kolayca ve serbestçe geçer. Bu sfinkter yutma aralarında kuvvetle kasılı kalarak solunum esnasında havanın özofagusa gitm esini engeller. Larinksin yukarı doğru hareketi aynı zam anda epiglottisi de besinin geçiş yolu üzerinde kaldırır ve böylece besin genelikle epiglottisin üzerinden değil yanlarından geçer. Bu da besin in trakeaya girm esine karşı diğer bir koruyucu faktör oluştu­ rur. 5. Larinksin yükseldiği ve faringoözofagial sfinkteıin gevşediği sırada, bununla eşzam anlı olarak farinksin müsküler duvarı tümüyle kasılır. Farink­ sin üst bölümünden başlayan ve aşağıya doğru ya­ yılan hızlı bir peristaltik dalga orta ve alt farinks bölgelerine ve daha sonra özofagusa geçer. Bu da besinin özgofagusta ilerlem esini sağlar. Yutmanın farinks fazının mekaniğini özetlersek: Trakea kapanır, özofagus açılır, farinksten kaynak­ lanan hızlı bir peristaltik dalga, lokmayı üst özofa­ gusa geçmeye zorlar ve bu işlerin tümü 2 saniye­ den daha kısa sürede gerçekleşir. Yutmanın Farinks Fazının Sinirsel Kontrolü. Yut­ manın farinks fazının başlaması için ağzın arka b ö ­ lümü ve farinksin dokunma uyarılarına karşı en duyarlı alanları, faıiııgial açıklığın etrafında bir hal­ ka şeklinde uzanır. En fazla duyarlığı ise tonsilla pi­ lileri içinde bulunanlar gösterir. Bu alanlardan kay­ naklanan uyarılar, trigeminus ve glossofaringeus sinirlerin duysal bölümleriyle, medulla oblangatada ağızdan gelen tüm duysal uyarıları alan traktus solitariııs'a veya onunla ilişkili bir alana taşınırlar. Bundan sonra yutma işlem inin ardışık fazları b e­ yin sapında sırasıyla medullanın retiküler form as­ yonu ve ponsun alt bölgelerine dağılmış olan nöronal alanlar tarafından otomatik olarak kontrol edi­ lir. Yutma refleksinin seyri bir yutm adan diğerine hep aynıdır ve tüm siklus süresi de bir yutmadan ötekine hep sabit kalır. Medulla ve ponsun alt bölü­ münde bulunan ve yutmayı kontrol eden alanların hepsi birden deglııtasyon ya da yutm a m erkezi ola­ rak adlandırılır. Yutma merkezinden farinks ve üst özofagusa gi­ derek yutmaya neden olan uyarılar, 5., 9., 10. ve 12. kraniyal sinirler ve hatta birkaç superiyor servikal sinirle taşınırlar. Özet olarak, yutmanın farinks fazı temelde ref­ leks bir olaydır. Merkezi sinir sistem inin üst bölge­ lerinden yutma merkezine direkt bir uyarı gelm e­ dikçe başlamaz. Yani, yutma hem en daima besinin istemli olarak ağızın gerisine itilmesi sonucu uyarı­ lan duysal reseptörlerin yutma refleksini başlatm a­ sıyla ortaya çıkar.

730

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Sistem Fizyolojisi

Yutmanın Farinks Fazının Solunuma Etkisi. Yutma­ nın faıinks fazının tümü 2 saniyeden daha kısa bir sürede gerçekleşir. Dolayısıyla normal solunum siklusunun sadece kısa bir döneminde solunum durur. Yutma merkezi bu esnada özellikle medullanın solunum merkezini inhibe eder ve yutmanın gerçekleşm esine izin vermek için solunum siklusu herhangi bir noktasında durdurulur. Kişi konuşur­ ken bile yutm a çok zor farkedilebilecek kadar kısa bir süre için solunumu durdurur. Yutmanın Özofagus Fazı. Özofagusun esas fonk­ siyonu besini farinksten mideye iletmektir ve özo­ fagusun hareketleri özellikle bu fonksiyon için or­ ganize olmuştur. Ö zofagusta norm al olarak iki tip peristaltik h a ­ reket görülür: Bunlar, p rim er peristaltizm ve sek o ııd er peristalitzm ’dir. Primer peristaltizm b a ­ sitçe yutm anın farinks fazı esnasında farinkste başlayan ve özofagusa yayılan peristaltik dalga­ nın devamıdır. Bu dalga farinksten mideye kadar olan tüm yolu 8-10 saniye içinde geçer. Dik pozis­ yonda ayakta duran bir kişide, yutulan besin özo­ fagusun alt ucuna peristaltik dalgadan daha hızlı, yaklaşık 5-8 saniyede ulaşır, çünkü bu durumda yer çekim i de besini aşağıya çekm ek için ek bir kuvvet uygulamaktadır. Eğer prim er peristaltik dalga özofagusa giren besinin tümünü mideye gönderem ezse, özofagusta kalan besinin özofa­ gus duvarını germ esi sonucu sekon der peristaltik d a lg a la r gelişir ve bu dalgalar besinin hepsi m i­ deye boşalıncaya kadar devam eder. Sekonder dalgalar kısm en özofagusun myenterik sinir sis­ tem i içindeki intrensek sinirsel devreler, kısm en de vagusıtn afferen t lifleri ile özofagustan medullaya, oradan da glossofaringeal ve vagal effeıent lifler ile tekrar özofagusa iletilen refleksler vasıta­ sıyla başlatılır. Farinks ve özofagusun üçte birlik üst bölüm ü­ nün kas yapısı çizgili kas tipindedir. Bu nedenle, bu bölgelerde oluşan peristaltik dalgalar sadece glossofaringeus ve vagus sinirleri içindeki som atik sinir uyarıları tarafından kontrol edilir. Özofagu­ sun üçte iki alt bölüm ünün kas yapısı düz kas n i­ teliğindedir. Ancak özofagusun bu bölgesi de m yenterik sinir sistem i ile olan bağlantıları dola­ yısıyla vagus sinirleri tarafından kontrol edilir. Özofagusa giden vagus sinirleri kesildiği zam an özofagusun m yenterik pleksusu birkaç gün içinde yeteri kadar duyarlı hale gelerek, vagus sinirleri­ nin desteği olm adan da kuvvetli sekonder peris­ taltik dalgalara neden olabilirler. Böylece yutma refleksinin paralizinden sonra alt özofagusa tüple veya diğer yollarla verilen besin, buradan kolay­ lıkla mideye geçer. M idenin Reseptif G evşem esi. Özofagus peristaltik dalgası mideye geçtiğinde, myenterik inhibitör n ö ­ ronlarla taşınan bir gevşeme dalgası peristaltizmin önüne geçer. Daha sonra, bu dalga özofagusun alt ucuna ulaştığında midenin tamamı ve hatta daha az oranda duodenum gevşer ve böylece yutma işle­

mi esnasında özofagusun aşağısına itilen besini al­ mak üzere hazır hale gelirler. Alt Ö zofagus Sfinkterinin (Gastroözofagial Sfinkter) Fonksiyonu. Özofagusun alt ucunun mide ile birleştiği noktanın yaklaşık 3 santim etre kadar üs­ tünde yer alan özofagus sirküler kası, alt özofagus ya da gastroözofagial sfitıkter olarak görev yapar. Bu sfinkter normalde yaklaşık 30 mm Hg’lık bir in t­ raluminal basınçla tonik olarak kasılı durumda bu ­ lunur. Buna karşılık özofagusun üst ve alt sfinkterleıi arasındaki orta kısmı normlade gevşek durum ­ dadır. Peristaltik yutma dalgası özofagusun alt kıs­ mına geçtiği zaman, “reseptif gevşem esi” peristal­ tik dalgadan önce alt özofagial sfinkteri gevşetir ve yutulan besinin kolayca mideye geçm esine izin ve­ rir. Seyrek olarak sfinkter yeterince gevşeyemez ve bunun sonucunda Bölüm 6 0 ’da tartışılan akalazya adı verilen durum meydana gelir. Mide içeriği yüksek oranda asidiktir ve birçok pıoteolitik enzim içermektedir. Özofagus mukoza­ sı, özofagusun sekizde birlik alt kısmı hariç, gastrik sekresyonlaıın sindirici etkisine karşı uzun süre di­ renç gösteremez. Alt özofagus sfin k teıin tonik kontraksiyonu, anormal durumlar dışında mide içeriğinin özofagusa geri kaçm asının (reflü) önlen­ mesine yardım eder. Ö zofagus Distal Ucunun Valva Benzer Şekilde Ka­ panması Reflünün Ö nlenm esinde İlave Rol Oy­ nar. Reflüyü önleyen bir diğer faktör de, özofagu­ sun mideye ulaşmadan önce diyagragmanın h e ­ men altında bulunan kısa bölümde oluşturduğu valv benzeri mekanizmadır. Artan intraabdom inal basınç özofagusu bu noktada içeri doğru çöktürür, aynı anda intragastrik basıncı da yükseltir. Özofa­ gusun alt bölümünün bu valv benzeri kapanışı, yüksek abdominal basıncın mide içeriğini özofa­ gusa geçmeye zorlamasını önler. Aksi takdirde, her yürüdüğümüzde, öksürdüğümüzde ya da derin n e ­ fes aldığımızda mide asidi özofagusa geçerdi.

M İDENİN MOTOR FONKSİYONLARI Midenin motor fonksiyonları üç grupta toplanabi­ lir. Bunlar, (1) Çok miktarda besinin duodenumda işlenebilecek duruma gelinceye kadar depo edilm e­ si, (2 ) bu besinlerin kimus adı verilen yarı sıvı hale gelinceye kadar gastrik sekresyonlarla karıştırılması ve (3) ince barsaklarda sindirim ve absorpsiyon için yeterli süreyi sağlamak amacıyla besinlerin yavaş bir şekilde mideden ince baısağa boşaltılmasıdır. Şekil 63-2 midenin temel anatom ik yapısını gös­ termektedir. Mide, anatomik olarak iki büyük bölü­ me ayrılabilir: (1) Gövde ve (2) antrıım. Fizyolojik olarak, daha uygun şekilde ikiye ayrılmaktadır: ( 1 ) "Orad” bölüm, gövdenin yaklaşık ilk üçte ikilik kıs­ mı ve (2)’’Kaudad'’ bölüm, midenin kalan kısmı ve antrıım.

BÖLÜM 63 • Besinlerin Sindirim Kanalında Taşınması ve Karıştırılması

Özofagus

Fundus

Ş E K İL 63 - 2

731

K onstriktör dalgalar m id en in g öv d esin d en antrum a ilerledikçe şiddetlenir. H atta bir kısm ı çok şiddetlenerek, antral içeriği yüksek b asın ç altında pilora ilerlem eye zorlayan güçlü p erista l­ tik kon striktör h a lk a la rın o lu şm asın ı sağlar. Bu konstriktör halkalar, aynı zam and a m ide içeriğ i­ ni d erinlem esine karıştırır. P ilorun açıklığı kü ­ çük olduğundan her peristaltik dalga ile ancak birkaç m ililitrelik an tral içerik d u o d en u m a geçm ektedir. Ayrıca, her p eristaltik dalga pilora ulaştığında, pilorun kendisi de kasılarak daha fazla boşalm ayı engeller. Bundan dolayı antral içeriğin çoğu peristaltik halkadan m idenin göv­ desine geri püskürtülür. D olayısıyla, peristaltik konstriktör halka hareketi, bu geri püskürtm e olayı ile birleşerek m idede “retropu lsiyon” d en i­ len son derece ön em li bir k arıştırm a m ekan iz­ m ası oluşturur.

Midenin fizyolojik anatomisi.

Midenin Depo Fonksiyonu Besin mideye girdiğinde, yeni gelen besin özofageal açıklığa, ondan önce gelen besin mide duvarına yakın olacak şekilde, midenin orad bölümünde konsantre halkalar oluşturur. Normal olarak besin mideye girdiği zaman mideden beyin sapına giden ve tekrar mideye geri dönen "vagovagal refleks” m i­ de gövdesinin kas çeprerindeki gerimi azaltır. Çe­ per dışarıya doğru esneyerek tamamiyle gevşer ve 1-1.5 litreye varabilen miktarda besini depolayabi­ lir. Bu sınıra ulaşıncaya kadar mide içi basıncı dü­ şük düzeyde kalır.

Midede Besinin Karıştırılması ve İlerletilmesi-Midenin Temel Elektriksel Ritmi Midenin sindirim sıvıları, küçük kurvatur üzerinde­ ki bir hat hariç, mide gövdesinin tamamını kapla­ yan gastrik bezler tarafından salgılanır. Bu sekresyonlar midenin mukoza yüzeyindeki depolanmış besinle hem en temasa geçerler. Midede besin bu­ lunduğu zaman, karıştırıcı dalgalar olarak da ad­ landırılan zayıf peristaltik kotıstriktör dalgalar her 15-20 saniyede bir olmak üzere, mide duvarının or­ ta kısmından başlayarak çeper boyunca antruma doğru ilerlerler. Bu dalgalar Bölüm 6 2 ’de tartışılan tem el elektriksel ritm tarafından başlatılır ve mide duvarının içinde spontan olarak oluşan elektriksel “yavaş dalgalar”dan oluşur. Gastıointestinal kana­ lın birçok bölümünde bu dalgalar, süperimpoze ak­ siyon potansiyeli oluşturmadıkları sürece kontraksiyona neden olabilecek kadar güçlü değildirler. An­ cak, midede bunların pozitif pikleri sıklıkla, aksiyon potansiyelleri olmaksızın, eksitasyon yaratabilecek derecede eşik değerin üstüne çıkabilir.

Kimus. Besinlerin mide salgılarıyla karıştırıldıktan sonra barsağa geçen şekline kinıııs denir. Kimusun sıvılık derecesi besin ile mide salgılarının rölatif miktarlarına ve oluşan sindirimin derecesine bağlı­ dır. Kimusun görüntüsü bulanık, yarı sıvı süt ya da hamur gibidir. Açlık Kontraksiyonları. Midede besin bulunduğu zaman oluşan peristaltik kontraksiyonlaıın yanısııa açlık koııtraksiyonu adı verilen bir diğer şiddetli kontraksiyon tipi daha vardır. Açlık kontraksiyonları sıklıkla, mide birkaç saat ya da daha uzun süre boş kaldığı zaman ortaya çıkarlar. Bunlar esasen midenin gövdesindeki ritmik peristaltik kontıaksiyonlaıdır. Çok şiddetlendikleri zam an birbirleriyle kaynaşarak 2-3 dakika devam eden tetanik kasıl­ malara sebep olurlar. Açlık konüaksiyonlaıı gastıointestinal tonusun yüksek olduğu genç ve sağlıklı kişilerde çok daha güçlüdiir. Ayrıca kan şekeri düzeyi düştüğü zaman da bir hayli artarlar. Midede açlık kontraksiyonları ortaya çıktığı za­ man, kişi çoğu kez mide bölgesinde açlık kram p la­ rı olarak adlandırılan ağrı duyusu hisseder. Açlık krampları çoğunlukla son besin alim inin üzerin­ den 12-24 saat geçtikten sonra başlar; açlık devam ederse 3-4 gün içinde en şiddetli düzeyine ulaşır ve ilerleyen günlerde giderek zayıflar.

Midenin Boşalması Mide boşalması mide antrumunun şiddetli peris­ taltik kontraksiyonları ile sağlanır. Bu sırada, pilorda kimusun geçişine karşı değişik derecelerde olu­ şan direnç boşalmaya karşı koyar. Mide Boşalması Sırasında Oluşan Şiddetli Antral Peristaltik Kontraksiyonlar - "Pilorik Pompa". Midenin ritmik kontraksiyonları çoğu zaman zayıftır ve esasen besinlerin mide salgılarıyla karıştırılmasın­

732

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Sistem Fizyolojisi

da görev alırlar. Bunuııla birlikte, besinlerin midede bulunduğu sürenin yaklaşık yüzde 2 0 'sinde kontraksiyonlar şiddetli hale gelir. Yani, orta mideden başla­ yan ve kaudad mideye yayılan zayıf karıştırıcı dalga­ ların yerini halka şeklindeki kontıaksiyonlar alır. Mi­ de boşaldıkça bu kontraksiyonlar mide gövdesinin daha yukarı kesimlerinden başlayarak gövdenin da­ ha aşağı bölümlerinde depo edilmiş besinleri derece­ li olarak ayırır ve bunları antrumdaki kimusa katarlar. Bu güçlü peristaltik dalgalar çoğu kez 50-70 santimet­ re su basıncı yaraürlar ki bu değer normal karıştırıcı tipteki peristaltik dalgalardan 6 kat daha kuvvetlidir. Bu antral peıistaltizmin şiddeü midenin boşalma hı­ zının belirlenmesinde temel faktörü oluşturur. Pilorun tonusu normal olduğu zaman, her güçlü peristaltik dalga birkaç mililitre kimusu duodenum a iter. Böylece peristaltik dalgalar “piloıik pom ­ pa" diye adlandırılan bir pompalama olayı gerçek­ leştirirler. M id e Boşalmasının Kontrolünde Pilorun Rolü. M idenin distal açıklığı pilordıır. Burada sirküler kasların kalınlığı mide antrumunun daha önceki bölüm lerinden yüzde 50-100 daha fazladır ve h e­ m en her zaman hafif tonik kontıaksiyon halinde­ dir. Bundan dolayı piloıik sirküler kaslar pilor sfiııkteri olarak adlandırılır. Pilor sfinkteıinin tonik kontraksiyonuna rağmen, pilor çoğunlukla su ve diğer sıvıların mideden ra­ hatlıkla boşalabilm esine izin verecek kadar açılır. Diğer taraftan, kontraksiyon besin partikiillerinin kimus içine karışıp hemen hem en sıvı hale gelince­ ye kadar geçişini engeller. Kısaca tartışıldığı üzere, pilor kontraksiyonunun derecesi mide ve duodenumun her ikisinden gelen sinirsel ve hum oral sinyallerin etkisi altında artırı­ labilir veya azaltılabilir.

Mide Boşalmasının Düzenlenmesi Mide boşalm asının hızı mide ve duodenumdan ge­ len sinyaller tarafından düzenlenir. Sinyallerin bü­ yük kısmı duodenumdan kaynaklanır ve kimusun duodenum a boşalma hızının ince barsaktaki sindi­ rim ve absoıpsiyon hızından büyük olmamasını kontrol ederler.

Boşalmayı Hızlandıran Zayıf Gastrik Faktörler M id ed eki Besin Hacminin Boşalma Hızına Etki­ si. Midede besin miktarının artması midenin b o ­ şalm a hızını artırır. Bu hızlı boşalm a tahmin edilen nedenlerden dolayı olmaz. Artan boşalm anın se­ bebi mide içindeki besinin depo basıncının artışı değildir, çünkü normal sınırlar içinde hacimdeki artış basıncı bu derecede artırmaz. Halbuki, mide duvarının gerilmesi çeperde bulunan ve esasen piloıik pom panın aktivitesiııi büyük ölçüde uyaran lokal myenterik refleksleri ortaya çıkarır ve aynı za­ m anda piloru hafifçe inhibe eder.

Gastrin Hormonunun M ide Boşalmasına Etkisi. Bölüm 64’de gördüğümüz gibi mide gerilir ve mide içinde bazı tipte besinlerin (özellikle et sindirim ürünlerinin) bulunması antral mukozadan gastrin diye adlandırılan bir horm onun salgılanmasına n e ­ den olur. Bu hormon mide bezlerinden yüksek oranda asidik mide sıvısının salgılanmasına neden olan güçlü etkilere sahiptir. Gastrin midenin motor fonksiyonlarını da bir miktar uyarır. En önemlisi, pilor pompasının aktivitesini artırma etkisidir. D o­ layısıyla gastrin mide boşalm asının hızlanmasına en azından bir dereceye kadar yardımcı olmaktadır.

Boşalmayı İnhibe Eden Güçlü Duodenal Faktörler Doudenumdan Kaynaklanan Enterogastrik Si­ nir Reflekslerinin Inhibitör Etkisi. Besin duodenuma girdiği zaman duodenal çeperden kaynakla­ nan birçok sinir refleksleri geriye mideye iletilirler ve duodenumdaki kimus hacm i çok fazla olduğun­ da mide boşalmasını yavaşlatır ya da tam am en durdururlar. Bu refleksler üç yol takip ederler: (1) Barsak duvarı içindeki enterik sinir sistem i üzerin­ den direkt olarak duodenumdan mideye, (2 ) ekstrensek sinirler üzerinden preveıtebral sem patik gangliyonlara giderler ve sonra inhibitör sem patik sinir lifleri üzerinden geriye mideye dönerler ve (3) muhtemelen küçük bir bölümü vagus sinirleri üze­ rinden beyin sapma ulaşır ve burada vagusla m ide­ ye taşınan normal uyarıcı sinyalleri inhibe ederler. Bütün bu paralel refleksler mide boşalm ası üzerine iki şekilde etki ederler. Birincisi, antral itici kontraksiyoııu kuvvetle inhibe ederler; İkincisi, pilorik sfinkterin tonusunu hafifçe artırırlar. Duodenumda sürekli olarak kontrol edilen ve enterogastrik refleksleri uyaıabilen faktörler şun­ lardır: 1. Duodenumun gerilme derecesi 2. Duodenal mukozanın herhangi bir yerinde iıitasyonunun bulunması 3. Duodenal kimusun asidite derecesi 4. Kimusun ozm olaıite derecesi 5. Kimusta bazı yıkım ürünlerinin özellikle pro­ teinlerin ve belki az miktarda yağ ürünlerinin bu ­ lunması Enterogastrik refleksler özellikle duodenal kimus içindeki iritan maddelere ve aside duyarlıdırlar ve 30 saniye gibi kısa bir süre içinde kuvvetle aktif h a­ le gelirler. Örneğin, duodenumdaki kimusun pH’sı 3 .5 -4 ’ün altına düştüğünde, duodenal kimus, pankreatik ve diğer salgılarla nötralize edilinceye kadar refleksler asidik mide içeriğinin doudenuma geçmesini derhal bloke ederler. Protein sindiriminin yıkım ürünleri de bu reflek­ se yol açarak midenin boşalm asını yavaşlatırlar. Böylece ince barsağm üst bölümünde yeterli bir protein sindirimi için gerekli zamanı sağlarlar. Son olarak, lıipo ya da lıipertonik sıvılar (özellik­

BÖLÜM 63 • Besinlerin Sindirim Kanalında Taşınması ve Karıştırılması

le hipertonik olanlar) eııteıogastrik refleksi oluştu­ rurlar. Bu şekilde izotonik olmayan sıvıların ince barsağa hızlı akımını engelleyerek, barsak içeriği­ nin absoıpsiyonu esnasında ekstıaselüler elektrolit konsantrasyonlarında meydana gelebilecek olan ani değişiklikleri önlerler. M id e Boşalmasını İnhibe Eden Duodenum Kaynaklı Hormonal Feedback-Yağların ve Kolesistokinin Hormonunun Rolü. Mide boşalm ası­ nı sadece duodenumdan mideye giden sinirsel ref­ leksler değil barsağın üst kısmından serbestlenen hormanlar da inhibe eder. Hormonların yapımını sağlayan uyarırım esası duodenuma yağların girişi­ dir. Diğer besin tipleri de hormonları daha düşük düzeyde de olsa artırabilirler. Duodenuma giren yağlar, epitel hücrelerin içinde­ ki “reseptörlere” bağlanarak ya da diğer bazı yollarla duodenum ve jejunum epitelinden birçok farklı hormonun salgılanmasına sebep olurlar. Hormon­ lar kan yoluyla mideye taşınırlar ve midede pilor pompasının aktivitesini inhibe ederler, aynı zaman­ da pilor sfinkterinin kontraksiyon gücünü de hafifçe artırırlar. Bu etkiler önemlidir, çünkü yağlar diğer maddelerin çoğundan daha yavaş sindirilirler. Midenin hormonal feedback inhibisyonuna hangi hormonun sebep olduğu kesin olarak açık değildir. En etkili olanı, kimustaki yağlı maddelere yanıt ola­ rak jejunum mukozasından serbestlenen kolesistokinin (CCK) gibi görünmektedir. Bu hormon gastrinin sebep olduğu mide motilitesindeki artışı engel­ lemek için bir yarışmacı inhibitör gibi hareket eder. Mide boşalmasının diğer muhtemel inhibitör hor­ monları sekretin ve gastrik inhibitör peptid (GIP) dir. Sekreün başlıca mideden salgılanarak pilordan du­ odenuma geçen gastrik aside yanıt olarak duodenal mukozadan salgılanır. Bu hormon gasüointestinal motilitenin azalmasında yaygın fakat zayıf bir etkiye sahiptir. GIP ise kimustaki yağlara ve daha az ölçüde de karbonhidratlara yanıt olarak ince barsağın üst kesiminden salgılanır. (GIP’in bazı koşullarda gastrik motiliteyi inhibe ettiği bilinmekle beraber, fizyolojik konsantrasyonlardaki başlıca etkisi, belki de pankre­ astan insülin sekresyonunu stimüle etmektir. Bu hor­ monlar kitapta çeşitli yerlerde, özellikle Bölüm 64’de, safra kesesinin boşalması ve pankıeaük sekresyonun kontrolü ile ilgili olarak daha geniş tartışılmıştır.) Özet olarak, fazla miktarda özellikle asitli ya da yağlı kimusun, mideden duodenuma girmesiyle ortaya çıkan çeşitli hormonların midenin boşalm a­ sını inhibe ettikleri bilinmektedir. M uhtemelen CCK bunların en önemlisidir.

Mide Boşalmasının Kontrolünün Özeti Midenin boşalması, bir dereceye kadar midenin dolma derecesi ve gastrinin antrum peıistaltizmini uyarıcı etkisiyle kontrol edilir. Bununla beraber, mide boşalm asının daha önemli kontrolü duode­ numdan kaynaklanan hem eııteıogastrik sinir sis­ temi feedback reflekslerini ve hem de hormonal feedback'i kapsayan sinyallere dayanır. Bu iki inhibi­

733

tör mekanizma ( 1 ) ince barsak içinde fazla kimus bulunduğu veya (2 ) kimusun çok asitli olduğu, çok fazla işlenmemiş protein ya da yağ içerdiği, hipotonik, hipertonik veya iri tan olduğu zam an birlikte çalışarak boşalmayı yavaşlatırlar. Bu yolla mide b o ­ şalmasının hızı ince barsağın işleme tabi tutabile­ ceği kimus miktarına göre sınırlandırılmış olur.

İNCE BÂRSAK HAREKETLERİ Gastıointestinal sistem in diğer bölümlerinde oldu­ ğu gibi, ince barsak hareketleri de karıştırıcı ve iler­ letici kontraksiyonlar olarak ikiye ayrılabilir. Ancak, bu ayının büyük ölçüde yapaydır. Çünkü, esasen ince barsağın bütün hareketleri en azından bir de­ receye kadar hem karıştırma hem de kimusu iler­ letme işlemi yaparlar. Bu işlemlerin genel sınıfla­ ması aşağıda verilmiştir.

Karıştırıcı Kontraksiyonlar (Segmentasyon Kontraksiyonları) İnce barsağın bir bölümü kimusun etkisiyle geniş­ lediği zaman barsak duvarının gerimi barsak b o ­ yunca belirli aralıklarla lokalize konsantrik kont­ raksiyonlar yaratır. Bu kontraksiyonlar, Şekil 633 ’de gösterildiği gibi incebarsağııı “segmentasyonuna” neden olur. İnce barsağın segmentiere ayrıl­ ması barsağa sosis zinciri görünümü verir. Seg­ mentasyon kontraksiyonlarm bir seti relaksasyona uğradığında yeni bir set başlar, ancak bu kez kont­ raksiyonlar esas olarak önceki kontraksiyonlar ara­ sında yeni noktalarda oluşur. Bu segmentasyon kontraksiyonları kimusu genellikle dakikada 2 ya da 3 defa “parçalara böler” ve bu yolla katı besin partiküllerinin ince barsağın sekresyonları ile ileri derecede karışması sağlanır. İnce baısaktaki segmentasyon kontraksiyonlaıının maksimum frekansı barsak duvarı içindeki, B ö ­ lüm 62’de temel elektriksel ritm olarak açıklanan, yavaş dalgaların frekansı tarafından belirlenir.

o

Düzenli aralıklı

x~ İzole

Düzensiz aralıklı

Zayıf düzenli aralıklı

İnce barsağın segm entasyon hareketleri

.)

734

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Sistem Fizyolojisi

Çünkü bu frekans duodenum ve proksimal jejunum da dakikada yaklaşık 1 2 olduğunda, bu alan­ lardaki segmentasyon kontraksiyonlarının frekansı da dakikada yaklaşık 12'dir. Ancak bu durum sade­ ce aşırı stimulasyon durumlarında oluşur. Termi­ nal ileumda ise maksimal frekans genellikle daki­ kada 8-9 kontraksiyondur. Enteıik sinir sistem inin eksitatör aktivesi atro­ pinle bloke edildiği zaman, segmentasyon kontraksiyonları çok zaaflar. Bundan dolayı, segm en­ tasyon kontıaksiyonları düz kaslardaki yavaş dal­ galarla kontrol edilseler bile arka planda enteıik si­ nir sistem i özellikle myenterik pleksus tarafından eksite edilmezlerse etkili olamazlar.

İlerletici Hareketler İnce Barsaklarda Peristaltizm. Kimus ince barsak boyunca peristaltik dalgalar tarafından ilerletilir. Bu dalgalar ince barsağın her bölümünde oluşabilir ve bunlar barsağın proksimalinde daha hızlı, termina­ linde ise daha yavaş olmak üzere anal yönde 0 .5-2.0 cm/sn'lik bir hızla hareket ederler. Bu dalgalar nor­ malde çok zayıftırlar ve çoğunlukla 3-5 cm, nadir olarak 1 0 cm'den biraz fazla ilerledikten sonra sö­ nerler. Bundan dolayı, kimusun hareketi de çok ya­ vaş olur. İnce barsak boyunca kimusun net hareket ortalaması sadece 1 cm/dk’dır. Bu da kimusun piloıdan ileoçekal valvüle varması için 3-5 saatlik süreye gereksinim olduğu anlamına gelmektedir. Sinirsel ve Hormonal Sinyallerle Peristaltizmin Kontrolü, ince barsağın peristaltik aktivitesi ye­ mekten sonra çok artar. Bu kısmen kimusun duodenuma girmesiyle başlamakla birlikte, aynı za­ manda midenin gerilmesi ile tetiklenen ve m ide­ den ince barsak duvarı boyunca, myenterik plek­ sus üzerinden aşağıya iletilen gastroetıterik refleks­ ten kaynaklanır. in ce barsağın peristaltizmine etki eden sinirsel uyarılara ek olarak, birçok hormonal faktör de peristaltizmi etkiler. Bu horm onlar arasında gastrin, CCK, insiilin ve serotonin bulunmaktadır. Bunların hepsi intestinal motiliteyi artırırlar ve sindirimin çeşitli fazları esnasında salgılanırlar. Diğer taraftan, sekretin ve glukagon ince barsak motilitesini inhibe ederler. Motilitenin kontrolünde bu horm onal fak­ törlerin herbirinin önemi tartışmaya açıktır. İnce baısaktaki peristaltik dalgaların fonksiyonu sadece kimusun ileoçekal valvüle doğru ilerlemesini sağlamak değil, aynı zamanda kimusu barsak m u­ kozası boyunca yaymaktır. Kimus mideden barsağa geçtiği ve barsağın proksimal bölümünde gerilmeye neden olduğu zaman ortaya çıkan peristaltik dalga­ lar, derhal kimusu barsak boyunca yaymaya başlar­ lar. Duodenuma ilave kimusun girmesi de bu işle­ min şiddetini artırır, ileoçekal valvüle ulaşıldığında kimus bazen kişi yeni bir yemek yiyinceye kadar sa­ atlerce bloke edilir. Bu durumda gastroileal refleks ileum içinde peristaltizmi şiddetlendirir ve arta ka­ lan kimusu ileoçekal valvül yoluyla çekuma iter.

Segmentasyon Hareketlerinin İlerletici Etkisi. Segmentasyon hareketleri sadece birkaç saniye iç ­ inde son buldukları halde, sıklıkla anal yönde yol aldıkları için besinlerin ince barsakta aşağıya doğ­ ru ilerlemesine yardım ederler. Bundan dolayı, seg­ m entasyon ve peristaltik hareketler arasındaki fai k, bunları iki ayrı sınıfa ayırmayı gerektirecek ka­ dar büyük değildir. Hızlı Peristaltizm. ince baısaktaki peristaltizm normalde çok zayıf olm asına rağmen, enfeksiyona bağlı ağır diyare vakalarında olduğu gibi barsak mukozasının yoğun iritasyonu, peristaltik saldırı da denilen çok güçlü ve hızlı peristaltizme sebep olur. Bu olay kısmen otonomik sinir sistem inin gangliyonlaıına ve beyin sapına, buradan da yeni­ den barsağa dönen ekstrensek sinir refleksleri, kıs­ men de artan myenterik reflekslerin direkt etkisiy­ le ortaya çıkar. Güçlü peristaltik kontraksiyonlar daha sonra dakikalar içinde ince barsakta uzun bir yol katederek, ince barsak içeriğini sürükleyip ko­ lona boşaltırlar ve böylece ince baısağı irite edici kimus ya da aşın gerimden kurtarırlar. Müskülaris Mukoza ve Villus Kas Lifleri Tarafından O luşturulan H areketler M üskülaris m ukoza, in testin al m u k o za için d e kısa y a da uzun kıvrım ların o lu şm a sın a aynı z a m a n d a b u kıvrım la­ rın m uk ozan ın yeni b ölgelerin e ilerleyici tarzd a h are k e ­ tine de n ed en olabilir. Ayrıca, bu k astan çık an liflerin herbiri in testin al villuslarm içııe u z an arak on ların aralık­ lı kasılm aların a yol açar. M ukozal kıvrım lar k im u su n m aru z kaldığı yüzey alanın ı artırarak, a b so rp siy o n hızını yükseltirler. V illu slarm k o n tra k siy o n la rı-k ısa lm a la rı, uzam aları ve yeniden kısalm aları- ‘‘s a ğ m a ’' h areketi y a ­ par. Böylece, len f m erkezi lakteal kan allard an lenfatik siste m e se rb e stç e akar. Her iki tip k a sılm a d a aynı z a ­ m a n d a villuslarm çevresin deki sıvıyı karıştırarak a b s o r p ­ siyon için sürekli yeni sıvı alan ları oluşturur. Bu m ukozal ve villus hareketleri ince b arsak tak i kim usa yanıt olarak su b m u k o zal p lek su s iç in d e o lu şan lokal sinir refleksleri tarafın dan başlatılır.

İleoçekal Valvülün Fonksiyonu ileoçekal valvülün başlıca fonksiyonu, fekal içeri­ ğin kolondan ince barsak içine geri akmasını önle­ mektir. Şekil 63-4'de gösterildiği gibi, ileoçekal val­ vülün kenarları çekum lümeni içine çıkıntı yapar, böylece çekum içinde fazla basınç oluştuğunda kuvvetle kapanarak çekal içeriği kenarlar vasıtasıy­ la geri itmeye çalışırlar. Genellikle valvül ters yön­ den gelen 50-60 cm su basınca direnç gösterebilir. Buna ek olarak, ileoçekal valvülün hemen önünde­ ki çeperin birkaç santimetrelik kısmı ileoçekal sfuıkter olarak adlandırılan kalınlaşmış bir müsküler kılıfa sahiptir. Bu sfinkter yemekten hemen sonra başlayan gastroileal refleksin (daha önce anlatılmıştı) ileumda peristaltizmi artırdığı zaman dışında, normal olarak hafif bir kasılma durumunda bulunur ve ileum içeri­ ğinin çekuma yavaş boşalmasını sağlar. İleoçekal valvülde boşalmaya karşı oluşan direnç

BÖLÜM 63 • Besinlerin Sindirim Kanalında Taşınması ve Karıştırılması

Basınç ve kimyasal iritasyon slinkteri gevşetir ve peristaltizmi uyarır.

İçeriğin akıcılığı boşalmayı artırır.

lleoçekal sfınkter Basınç veya kimyasal iritasyon ilemun peristalizmini inhibe eder ve sfinkteri uyarır.

Ş E K İL 63 - 4 lleoçekal valvülde boşalma.

kimusun ileum içinde kalma süresini uzatır ve böylece absorpsiyonu kolaylaştırır. Bir günde sadece yaklaşık 1500 mililitre kimus çekuma boşalır. İleoçekal Sfinkterin Feedback Kontrolü. Termi­ nal ileumdaki peristaltizmin şiddeti gibi ileoçekal sfinkterin kasılma derecesi de çekumdan kaynaklaan reflekslerle önemli derecede kontrol edilir. Çekum gerildiği zaman ileoçekal sfinkterin kontraksiyon şiddeti artar ve ileal peristaltizm inhibe olur. Böylece ileumdan ilave kimusun çekuma geçişi bü­ yük ölçüde gecikir. Aynı zamanda çekumdaki her­ hangi bir iritan madde de boşalmayı geciktirir. Örne­ ğin, kişide apendiks iltihaplanması olduğu zaman, çekumun atrofik kalıntısı olan bu bölümün iritasyonn ileoçekal sfinkterin şiddetli spazmına ve ileumun paralizisine sebep olabilir ki bunlar da ileumun bo­ şalmasını bloke eder. Çekumdan başlayıp ileoçekal sfinkter ve ileuma ulaşan bu reflekslere hem barsak duvarı içindeki myenterik plekstısun kendisi ve hem de özellikle prevertebral sempatik gangliyonlar yo­ luyla ekstrensek sinirler aracılık eder.

K arıştırıcı H a re k e tle r-H a u s tra s y o n la r. İn ce b arsak ta olu şan seg m en tasy on h a re k e tle rin e benzer şekildeki geniş sirküler kontraksiyonlar kalın barsakta da oluşur. Bu kontraksiyon n o kta­ larının herbiriııde yaklaşık 2.5 cm ’lik sirküler kas bölüm ü kasılır ve bazen bu kasılm a kolon lüm enini tam am en kapatacak d erecede daralır. Aynı zam anda, kolonun longitudinal kasları tenya k o ­ li adı verilen üç longitudinal şerit içind e to p lan a­ rak kasılırlar. Kasların sirküler ve longitudinal ş e ­ ritlerinin bu kom bine kontraksiyonları kalın barsağın uyarılm amış kısım larının haustrasyoıı adı verilen kese şeklinde çıkıntılar yapm asına neden olur. Haustral kontraksiyonlar bir kere başladık­ tan sonra, genellikle 30 saniye içinde tep e n o kta­ sına erişerek, onu izleyen 60 saniye içind e kaybo­ lurlar. Bunlar kontraksiyon süresi boyunca özel­ likle çekum ve çıkan kolonda anal yönde yavaşça ilerlerler ve bu esnada kolon içeriğinin bir kısm ı­ nı da ileriye doğru sürüklerler. Birkaç dakika so n ­ ra yakındaki diğer bölgelerde yeni haustral k o n t­ raksiyonlar oluşur. Böylece, kalın b aısaktaki fe­ kal madde kaz m a ile toprağın b ellen m esi gibi y a­ vaş yavaş parçalanır ve yuvarlanır. Bu yolla fekal m addenin tümü kalın barsak yüzeyi ile tem as eder ve sıvı ve çözünm üş m addeler büyük ölçüde em ilerek günlük kimusun sadece 8 0 -2 0 0 ml'si feçesle kaybedilir. İlerletici Hareketler-"K itle H areketleri". Çekum ve çıkan kolondaki ilerlem enin çoğu yavaş ama sü­ rekli olan haustral kontraksiyonlarm sonucudur. Kimusun ileoçekal valvülden transvers kolona ka­ dar ilerlemesi için 8-15 saatlik bir süreye gereksi­ nim vardır ve bu esnada kimus hem fekal nitelik kazanır hem de yarı sıvı halden çam ur gibi yarı ka­ tı hale geçer. Fekal maddenin transvers kolonun başlangıcın­ dan sigmoide ilerletilmesinde başlıca kitle hareket­ leri rol oynar. Bu hareketler en fazla sabah kahval­ tısını izleyen ilk saat içinde yaklaşık 15 dakikalık bir

Lapa kıvamında

KOLON HAREKETLERİ Kolonun başlıca fonksiyonları (1) kimustan su ve elektrolitlerin emilimi ve (2 ) fekal maddenin dışarı atılıncaya kadar depolanmasıdır. Şekil 63-5’de gös­ terilen kolonun proksimal yarısı, temel olarak emilim ile distal yarısı ise depolama ile ilgilidir. Bu fonksiyonlar için şiddetli hareketler gerekmediğin­ den kolon hareketleri normalde ileri derecede ya­ vaştır. Hareketler yavaş tarzda olmasına rağmen ince barsaktakileıe benzer özelliklere sahiptir ve bunlar da karıştırıcı hareketler ve ilerletici hareket­ ler olarak ikiye ayrılabilir.

735

-Yarı lapa kıvamında

Motilitenin zayıflaması emilimi artırır ve transvers kolondaki sert feçes
lleoçekal valvül Sert katı

Aşırı hareket emilimi azaltarak diyareye ya da yumuşak feçese yol açar.

Ş E K İL Ç3 • S Kalın barsağın absorpsiyon ve depolama fonksiyonları.

736

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Sistem Fizyolojisi

zaman diliminde olmak üzere günde sadece 1-3 kez ortaya çıkarlar. Kitle hareketi peristaltizm in modifeye olmuş bir tipidir ve aşağıdaki olaylar dizisi ile karakterizedir: İlk önce, genellikle transveıs kolonda ol­ m ak üzere gerilen ya da irite olan noktada bir konstriktör halka oluşur. Daha sonra, kolonun bu kasılm a noktasının 2 0 cm ya da daha uzağın­ daki d istal bölüm ünde haustıasyon kasılmaları kaybolur ve bunun yerini ünite şeklinde kasılm a­ lar alarak fekal m ateryali bu segm ent içinden ko­ lonun aşağısına iter. Giderek güçlenen kontraksiyon yaklaşık 30 sn sürer ve bundan sonraki 2-3 dakika içinde, kolonun daha uzak bir yerinde ye­ ni bir kitle hareketi oluşuncaya kadar gevşeme m eydana gelir. Kitle hareketlerinin tüm serileri sadece 10-30 da­ kika devam eder ve belki yarım gün ya da bir gün sonra tekrar oluşur. Bunlar feçes kitlesini rektuma ittiğinde defekasyon ihtiyacı hissedilir. Kitle Hareketlerinin Gastrokolik ve Duodenokolik Reflekslerle Başlatılması. Yemeklerden sonra kitle hareketleri gastrokolik ve d u oden okolik reflekslerle kolaylaştırılır. Bu refleksler mide ve duodenumun gerilmesinden kaynaklanır. Ekstrensek sinirler ke­ sildiği zaman, bu refleksler ya hiç oluşmazlar ya da çok zor meydana gelirler. Bundan da, bu refleksle­ rin hem en hem en tam am en otonom sinir sistemi tarafından başlatıldığı anlaşılmaktadır. Kolondaki iritasyonda şiddetli kitle hareketleri başlatılabilir. Örneğin, ülserli kolonu (ülseratif k o ­ lit) olan bir kişide hem en her zaman kitle hareket­ lerine rastlanmaktadır.

Defekasyon Çoğu zam an rektum da feçes bulmaz. Bu kısm en anüsten yaklaşık 2 0 cm yukarıda, sigmoid kolon­ la rektum arasındaki kavşakta zayıf bir fonksiyo­ nel sfinkterin bulunm asından ileri gelir. Burada keskin bir açının varolm ası da rektum un dolm a­ sına karşı direnç oluşum una katkıda bulunur. Kitle hareketi feçesi rektum a ittiği zam an, n o r­ m al olarak defekasyon ihtiyacı doğar ve bu esn a­ da rektum da kasılm a, iç anal sfinkteıde gevşeme görülür. Fekal m addenin anüsten damla damla dışarı çıkması, ( 1 ) anüsün hem en içinde uzanan düz kasların birkaç santim etre boyunca kalınlaşması ile oluşan internal a n a l sfinkter, ve (2 ) çizgili is­ temli kaslardan oluşan ve hem internal sfînkteri saran hem de bu sfinkterin distalinde çıkıntı ya­ pan eksternal a n a l sfinkterin tonik kontraksiyonlaıı ile önlenir. Eksternal sfinkter somatik sinir siste­ minin bir parçası olan pudendal sinirin lifleri tara­ fından kontrol edilir. Bu nedenle, istemli ve bilinç­ li kontrol altındadır ve bilinçli sinyaller kasılmayı inhibe edinceye kadar eksternal sfinkter bilinçaltı sürekli kasılı tutulur.

Defekasyon

Refleksleri. Defekasyon genellikle

defekasyon refleksleri ile başlatılır. Bu reflekslerden biri, lokal enterik sinir sistem inin aracılık ettiği iııtrensek reflekstir. Bu refleks şu şekilde açıklanabilir: Feçes rektuma girdiği zaman, rektum çeperinin ge­ rilmesi afferent impulsları başlatır. Bu sinyaller myenterikpleksıısyoluyla. yayılarak inen kolon, sig­ moid kolon ve rektumda peristaltik dalgaları başla­ tır ve feçes anüse doğru itilir. Peristaltik dalga anü­ se ulaştığında myenterik pleksustan gelen inhibi­ tor sinyaller vasıtasıyla internal anal sfinkter gevşer ve eğer aynı anda eksternal anal sfinkter de bilinçli olarak gevşetilirse defekasyon gerçekleşir. Bununla birlikte, intrensek m yenterik defekas­ yon refleksi kendi başına oldukça zayıftır. Bu ref­ leksin defekasyoııda etkili olabilm esi için Şekil 636 'da gösterildiği gibi, çoğunlukla diğer bir tip defe­ kasyon refleksi olan ve omuriliğin sakral segm entlerinden köken alan p arasem patik defakasyon ref­ leksi ile desteklenm esi gerekir. Rektumdaki sinir sonlanm aları uyarıldıkları zaman, sinyaller ilk ö n ­ ce omuriliğe taşınır, daha sonra buradan p elvik si­ nirler içindeki parasem patik sinirler vasıtasıyla refleks yoldan inen kolon, sigmoid, rektum ve anüse geri döner. Bu parasempatik sinyaller peris­ taltik dalgaları çok şiddetlendirdikleri gibi internal anal sfinkteri de gevşetirler. Böylece, intrensek de­ fekasyon refleksini zayıf harketlerden zam an za­ man kolonun splenik fleksurundan anüse kadar olan bölümdeki kalın barsağın tam am ının bir d e­ fada boşalm asına yol açacak kadar güçlü bir defe­ kasyon işlem ine çevirirler. Omuriliğe giren afferent sinyaller derin nefes al­ ma, glottisin kapanması, fekal içeriğin kolonun aşa­ ğısına itilmesini sağlayan abdominal duvar kasları­ nın kontraksiyonu ve aynı zamanda feçesin boşal­ tılması için pelvik tabanın anal halka üzerinde aşa­ ğıya ve dışa çekilmesi gibi işlemleri de başlatırlar.

internal anal sfinkter

Ş E K İL 63 - 6 Defekasyon refleksini artıran parasem patik mekanizmanın afferent ve efferent y o lla rı.

BÖLÜM 63 • Besinlerin Sindirim Kanalında Taşınması ve Karıştırılması

Defekasyon için uygun koşullar oluştuğunda, ki­ şi derin bir nefes alarak diyafragmayı aşağıya doğ­ ru iter. Bu esnada abdominal kasları kasıp karın içi basıncını artırır ve feçesi rektuma iterek yeni bir defekasyon refleksini başlatabilir. Bu yolla başlatı­ lan refleksler hem en hiçbir zaman doğal olarak oluşanlar kadar etkili değildirler. Bu nedenle, doğal reflekslerini sık sık inhibe eden kişilerde ciddi konstipasyoıı gelişir. Yenidoğanlarda ve omurilik kesisi olan kişilerde eksternal anal sfınkterin istemli kontraksiyonunun bilinçli olarak kontrol edilemeyişi yüzünden, gü­ nün uygun olmayan zamanlarında gelişen defe­ kasyon refleksleri, kolonun alt kısmının otomatik olarak boşalm asına neden olur.

737

KALIN B A R S A K A K T İV İT E S İN İ E T K İL E Y E N D İĞ E R O T O N O M İK R EFLEK SLE R Bu bölümde tartışılan duodenokolik, gastrokolik, gastroileal, enterogastrik ve defekasyon reflekslerinin yanında diğer birçok önemli refleksler de barsaktaki aktivitenin derecesi­ ni ayarlayabilirler. Bunlar, peritoneointestinal, renointestinal, vezikointestinal ve somatointestinal reflekslerdir. Peritoneointestinal refleks peritonun iritasyonu sonu­ cu oluşur. Özellikle peritonitli hastalarda, uyarıcı enterik sinirleri kuvvetle inhibe ederek intestinal paraliziye ne­ den olabilirler. Renointestinalve vezikointestinal rejleksler sırasıyla böbrek ve idrar kesesi iritasyonu sonucu in­ testinal aktiviteyi inhibe ederler. Son olarak, karın derisi­ nin iritasyonu ile uyarılan somatointestinal refleks de barsakta inhibisyona neden olur.

REFERANSLAR Bassotti G , C h iarin elli M L , G erm ani U, et al: E ffc c t o f so m e abdom inal surgical opera­ tions on sm all bow el m otility in humans: our exp erien ce. J C lin G astroenterol 2 1 :2 1 1 , 1995. Bassotti G , G erm ani U , M orelli A : Human c o ­ lonic m otility: physiological aspects. Int J C olorectal D is 1 0 :1 7 3 , 1995. Bou chicr LAD, A llan R N , H odgson H JF, K eigh ley M R B : G astroenterology: C linical S cien ce and Practice. 2nd cd. Philadelphia: \VB Saunders C o, 1994. Chang E B : Intestinal w ater and electrolyte ab ­ sorption and secretion. Transplant Proc 2 8 : 2 6 7 9 , 19 9 6 . Christl S U , S ch cp pach W : M etabo lic con se­ q uences o f total colcctom y. Scand J G as­ troenterol 2 2 2 :2 0 , 1997. Cummings JH : T h e Large Intestine in Nutri­ tion and D isease. B ru xelles: Institut D an­ one, 1 9 97. Dantzler W H : H andbook o f Physiology, See. 13: C om parative Physiology. N ew Y ork: O xford U niversity Press, 1997.

D avenport H W : A D igest o f Digestion. 2nd. ed. C h icag o: Y e a r B o o k M edical Publish­ ers, 1 9 7 8 . H ellstrom P M : M otility o f small intestine: a case for pattern recognition. J Tntern M ed 2 3 7 :3 9 1 , 1995. Joh n son L R : G astrointestinal Physiology. St. L o u is: M osb y, 1 9 9 7 . K eigh ley M R B , W illiam s N S: Surgery o f the A nus, R ectum and C olon. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Kum ar D, W ingate D L : An Illustrated Guide to G astrointestinal M otility. 2nd ed. New Y o rk : C hurchill Livingstone, 1994. M acdonald IA : Ph y siolog ical regulation o f gastric em ptying and glu cosc absorption. D iabetic M ed 1 3 :S 1 1 , 1996. M arve G M : N erves and horm ones interact to control gallbladder function. New s Physiol S ei 1 3 :6 4 , 1998. M iller A J: T h e N euroscientific Principles o f Sw allow in g and Dysphagia. San D iego: Singu lar Publishing Group, 1999.

M oukarzel A A , S a b ri M T : G astric physiology and function: e ffe cts o f fruit ju ic e s. J Am C o ll Nutr 1 5 .1 8 S , 1996. O ’B rien M D , Phillips S F : C o lo n ic m otility in health and disease. G astroenterol Clin North A m 2 5 :1 4 7 , 19 9 6 . Q uigley E M : G astric and sm all intestinal m o ­ tility in health and disease. G astroenterol C lin North A m 2 5 :1 1 3 , 1 9 96. Sarr M G : M otility and absorption in the trans­ planted gut. T ran splan t P roc 2 8 :2 5 3 5 , 1996. Scarpignato C , G alm ich e JP : C lin ica l in vesti­ gation in Esoph ageal D isea se. Farm ington, C T : S . K arger Publishers In c, 1 9 94. W iedenm ann B : Intestinal P lasticity in H ealth and D isease. N ew Y o rk : New Y o rk A cad ­ em y o f S c ie n c e s, 19 9 8 . W ong M E K , H elfrick J F , Joh n son J V , T ay lo r T D : A tlas o f M a jo r O ral and M ax illo facial Surgery. Philadelphia: W B Saunders C o , 1994.

Salgı bezlerinin, sindirim kanalı boyunca 2 önemli fonksiyonu vardır. Bunlardan ilki, ağızdan ileuınun distal ucuna kadar uzanan pek çok bölgeden sindi­ rim enzim lerini salgılamaları, İkincisi ise, ağızdan anüse kadar uzanan müköz bezlerin, sindirim ka­ nalının kayganlaştırılmasını ve korunmasını sağla­ yan m ükiis salgılamalarıdır. Sindirim salgılarının bir çoğu sadece sindirim kanalında besin bulunması halinde yapılırlar. Sin­ dirim kanalının her bölümünden salgılanan salgı miktarı düzgün bir sindirim için gereken miktar kadardır. Ayrıca sindirim kanalının bazı kısımların­ da enzim lerin tipleri ve salgıların diğer içerikleri de m evcut olan besinin tipine uygun şekilde d e­ ğişkenlik gösterir. Bu bölümün amacı, farklı sindi­ rim salgılarını, fonksiyonlarını ve yapımlarının dü­ zenlenm esini açıklamaktır.

S İN D İR İM K A NALI SA LG IL A R IN IN GENEL P R E N S İP L E R İ B ezlerin A n ato m ik Tipleri Sin d irim kan alın d a farklı tip bezler farklı lipte salgılar oluştururlar. Öncelikle, sind irim kanalının pek çok b ö lü ­ m ü n d e e p ite l tab ak asın ın yüzeyinde m ily arlarca tek hücreli m ü köz bezler yer alır. B unlara, k ısaca m üköz h ü c­ reler veya goblet hücreleri ad ı verilir. Bu bezler epitelin lokal o larak u y arılm asın a cevap olarak tek b aşların a işlev gö rü rler ve yüzeyi kay gan laştırm ak ve sindirilm ekten k o ­ ru n m ak am ac ı ile m iiküs salgıların ı doğru d an epitel y ü ­ zeyin e boşaltırlar. İkinci olarak, sin d irim kemali yüzeyi boy u n ca pek çok alan lar oyukçuklarla (pit) kaplıdır. Bunlar epitelin subm u k o za y a u zan an girintileridir. Piller ince b arsa k ta Lieberkü hn kriptoları adını alırlar. Bunlar derin olup ö zel­ le şm iş salgı hücreleri içerirler. Bu h ücrelerden biri Şçkil 64-1 'de gösterilm iştir. Ü çü n cü olarak, m ide ve du od en ıım u n üst k ısm ın da çok sa y ıd a derin tübiiler bezler yer alır. Şekil 64-4’de m i­ d e d e asit ve p e p sin o je n salgılayan tipik bir tübiiler b ez görülm ektedir. D örd ü n cü olarak, sind irim kanalı ile ilişkili çok çeşitli k arm aşık bezler de vardır. Bunlar tükürük bezleri, p an kre­ as ve karaciğer gibi bezler olup besinlerin sindirilm esi ve em ülsifiye edilm esin de görevli salgılar içerirler. B ölüm 7 0 ’de tartışıldığı gibi karaciğer, ileıi derecede özelleşm iş bir yapıya sahiptir. Tükürük bezleri ve pan kreas Şekil 642 ’de gösterildiği gibi, asin ö z tipte bezlerdir. Bu bezler sin ­

738

dirim kanalı duvarlarının dışı b oy u n ca yer alırlar ve bu özellikleri sayesinde diğer tüm sindirim bezlerin den ayrı­ lırlar. G landiiler hücrelerin dizili olduğu m ilyonlarca asiniıs içerirler. Bu asin üsler so n u n d a sindirim kan alına a ç ı­ lan kanallardan oluşan bir sistem e bağlanırlar.

Sindirim Kanalı Bezlerinin Uyarılmasında Ana Mekanizmalar Besinin Epitel Tabakası İle Temasının Etkisi: Enterik Sinir Uyarılarının Fonksiyonu. Sindirim ka­ nalının belirli bir bölümünde besinin mekanik ola­ rak varlığı sıklıkla o bölüm ve yakınındaki bölümler­ deki bezlerden orta dereceden büyük miktarlara ka­ dar varan sindirim sıvılarının salgılanmasına yol açar. Bu lokal etkinin bir kısmı, yüzeydeki glandiiler hücrelerin besinle teması sonucu uyarılmalarına bağlıdır. Buna ek olarak, epitelyal uyarı sindirim du­ varındaki enterik sinir sistemini de aktive eder. Bu­ na yol açan uyaran tipleri ( 1 ) dokunma, (2 ) kimya­ sal iritasyon ve (3) sindirim duvarının distansiyonudur. Ortaya çıkan sinirsel refleksler hem epitel yüze­ yindeki miiköz hücreleri hem de mukozadaki derin bezlerini salgılarını artırma yönünde uyarırlar. Sekıesyonun Otonom ik Olarak Uyarılması Parasempatik Uyarılma. Sindirim kanalına giden parasempatik sinirlerin uyarılması hem en her za­ man sekresyon hızını artırır. Bu özellikle sindirim kanalının üst bölümlerindeki bezlerde gözlenir. Bunlar, glossofarengeal ve vagus tarafından ineı ve edilen tükürük bezleri, özofagııs bezleri, gastrik bezler, pankreas ve duodenumdaki Bı unner bezle­ ri gibi barsak kanalının üst kısımlarını kapsar. Bu durum, pelvik parasempatik sinirler ile ineıve edi­ len kalın barsağın distal bölümlerindeki bezler için de geçerlidir. İnce barsağın kalan bölümleri ve ka­ lın barsağın ilk üçte iki bölümünde sekresyon, esas olarak barsağın tümündeki lokal nöral ve horm onal uyarılara yanıt olarak gerçekleşir. Sempatik Uyarılma. Sempatik sinirlerin uyarılma­ sı, sindirim kanalının bazı bölümlerinde bezlerin salgılarında hafif ya da orta derecede bir artışa n e­ den olur. Diğer taraftan, sempatik uyarılma bezleri besleyen kan damarlarında daralmaya da yol açar. Bu nedenle, sempatik uyarılma iki tipte etkiye yol açabilir: Birincisi, sempatik uyarılma tek başına ge-

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

Kapiller

(¡i:

Bazal membran

Mitokondriler

Endoplazmik retikulum

Rjbozomlar

Zimojen granüller

Ş E K İL 64 - t Bir glandüler hücrenin enzim ve diğer salgı maddelerini yapma ve salgılama fonksiyonu.

nellikle sekresyonu hafifçe artırır. Ancak, ikinci ola­ rak, parasem patik veya horm onal uyarılm anın bezlerden bol miktarda sekresyona yol açtığı du­ rumlarda, buna ilave olan sem patik uyarılma ge­ nellikle kan akımında azalmaya neden olarak sek­ resyonu anlamlı şekilde azaltır. Glandüler Sekresyonun Horm onlar Tarafından Düzenlenmesi. Pek çok farklı gastrointestinal hor­ monlar, mide ve ince baısakta, salgıların hacmi ve özelliklerinin düzenlenmesine yardımcı olurlar. Bu horm onlar barsak lümeninde besin bulunmasına cevap olarak sindirim sistemi mukozasından açığa çıkarlar. Daha sonra kana emilirler ve uyaracakları bezlere taşınırlar. Bu tip uyarı özellikle mide veya duodenum a gıda girişine bağlı olarak mide ve pankreas sıvılarının açığa çıkışını artırmada önem taşır. Ayrıca, safra kesesi duvarının hormonal yol­ dan uyarılması, depolanmış safranın duodenuma boşalm asına neden olur. Etkinlikleri şüpheli olan bazı diğer hormonların da ince barsak bezlerinden sekresyonu uyardıkları düşünülmektedir. Gastrointestinal hormonlar, kimyasal olarak polipeptid veya polipeptid türevleridir.

3. ATP’deıı açığa çıkan enerji, besinlerden sağla­ nan uygun substıatlarla birlikte, organik m addele­ rin sentezi için kullanılır. Bu sentez hem en tam a­ men endoplazm ik retikulıım ve Golgi kom p leksin ­ de gerçekleşir. Retikuluma yapışık bulunan ribozonılar salgılanacak proteinlerin yapım ından özel olarak sorumludurlar. 4. Salgı maddeleri endoplazmik ıetikulum un tubuluslaıı boyunca taşınırlar. Hücrelerin sekretuvar yüzeylerinin yakınına yerleşik b u lu nan Golgi kompleksinin veziküllerine kadar tüııı yolu yak­ laşık 2 0 dakikada alırlar. 5. Maddeler Golgi kompleksinde değişime uğrar­ lar, eklenirler, konsantre edilirler ve salgı vezikülleri şeklinde sitoplazmaya geçerler. Bu veziküller sal­ gı hücrelerinin apikal uçlarında depo edilirler. 6 . Veziküller, sinirsel veya horm onal uyarılar so ­ nucu içeriklerini hücre yüzeyinden boşaltıncaya kadar depolanmış olarak kalırlar. Bu m uhtem elen şu şekilde gerçekleşir: Sinyal önce hücre m em bıamnın kalsiyuma karşı geçirgenliğini artırır ve böylece kalsiyum hücre içine girer. Daha sonra kalsi­ yum, veziküllerin hücre membranı ile kaynaşm ası­ na ve dış yüzeylerinin yırtılarak açılm asına neden olur. Böylece veziküller içeriklerini dışarıya boşal­ tırlar. Bu olaya ekzositoz adı verilir. Su Ve Elektrolit Sekresyonu. Bezlerin sekresyonunun ikinci bir önemi de, organik maddelerle bir­ likte su ve elektrolitlerin de salgılannıasıdır. Sinirsel uyarı, su ve tuzların büyük bir lıızla glandüler hüc­ reler içine geçmelerine yol açar. Aynı zamanda glan­ düler hücrelerin sekretuvar kenarlarından organik maddelerin yıkanmalarını da sağlayan bu mekaniz­ manın şu şekilde olduğu düşünülmektedir: 1. Sinirsel uyarı spesifik olarak hücre m em branı

bazal kısımlarına etki ederek klorür iyonlarının ak­ tif transport ile hücre içine geçm esine neden olur.

Primer sekresyon 1. Pityalin 2. Müküs 3. Ekstraselüler sıvı

Glandüler Hücrelerden Sekresyonun Ana Mekanizması O rganik M addelerin Salgılanması. Glandüler hücrelerin işlevlerinin ana mekanizmalarının tü­ mü bilinmemekle birlikte, deneysel sonuçlara göre sekresyonun ana prensipleri Şekil 6 4 -1 ’de gösteril­ diği gibi şu şekildedir: 1. Salgının oluşması için gereken besin maddesi kapiller bez hücrelerine difüze olmalı veya aktif olaıak taşınmalıdır. 2. Hücre içinde tabana yakııı olarak yerleşmiş çok sayıda m itokon dri adenozin trifosfat (ATP) oluşturmak üzere oksidatif enerji kullanırlar.

739

Na+ aktif absorpsiyon CL pasif absorpsiyon K+ aktif sekresyon HCO3- sekresyon

Tükürük

Ş E K İL 64 • 2 Tükürük bezinde tükürük oluşumu ve salgılanması.

740

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

2. Artan klorür iyonlarına bağlı olarak hücre için­ de artan elektronegatiflik sodyum iyonlarında ol­ duğu gibi pozitif iyonların da hücre içine geçm esi­ ne yol açar. 3. Hücre içinde artan negatif ve pozitif iyonlar osm otik kuvvet uygulayarak hücre içine suyu çeker. Böylece hücre içinde hidrostatik basınç artarak hücrenin şişmesine yol açar. 4. Hücre içindeki basınç, hücrenin sekretuvar ke­ narından yırtılması ve su, elektrolit ve organik maddelerin glandüler hücrenin sekretuvar ucun­ dan bez lüm enine boşalması ile sonuçlanır. Bu varsayımı destekleyen şu bulgular vardır: Bi­ rincisi, bez hücrelerinin sinir uçları prensip olarak hücrelerin bazalinde yer alır. İkinci olarak, mikroelektrot çalışmalarına göre, hücrenin bazal kısmın­ daki m em branın norm al elektriksel potansiyeli hücre içinde negatiflik, hücre dışında pozitiflik faz­ la olacak şekilde 30-40 milivolt arasındadır. Para­ sempatik uyarı bu polarizasyon voltajını normale göre 1 0 - 2 0 milivolt daha fazla negatif olacak şekilde artırır. Polarizasyondaki bu artış, sinirsel uyarının ulaşmasından bir saniye veya daha fazla süre sonra gerçekleşir. Bu da, olayın negatif yüklü iyonların (muhtemelen klorür iyonları) mem brandan hücre içine hareket etmelerine bağlı olduğunu gösterir. Bu sekresyon mekanizması kısmen varsayım olma­ sına rağmen, sinir uyarılarının ne şekilde sekresyonu düzenleyebildiklerini açıklamaktadır. Hormonlar hücre membranma etki ederek, sinirsel uyarı ile oluşanlara benzer sonuçlara yol açabilmektedirler.

Müküsün Kayganlaştırıcı ve Koruyucu Özellikleri ve Mıiküsün Gastrointestinal Kanaldaki Önemi M tiküs, su, elektrolitler ve çeşitli glik op ro tein lerd en olu şan kalın bir salgıdır. Yapısındaki glikoproteinler kıs­ m en d ah a az m iktarlarda proteinlerle bağlı büyük polisakkaridlerden oluşm uştur. M üküs salgısı, gastroin testi­ nal kanalın farklı bölgelerin de hafifçe farklılıklar gösterir. Ancak her b ölgede çok iyi bir kayganlaştırıcı ve b arsak d u ­ varı için koruyucu olm a gibi önem li özelliklere sahiptir. Birincisi, m iiküs besinlerin ve diğer m addelerin sıkıca b ağ lan m asın ı sağlayan yapışkan bir özelliğe sahiptir. Yü­ zeylere iııcc bir tabaka oluşturacak şekilde yayılır. İkincisi, b arsa k duvarını tüm üyle kaplayarak b esin m addelerin in m uk oza ile tem asını engeller. Üçünciisii, m üküsün kay­ m aya karşı direnci oldukça düşüktür. Bu nedenle, m a d d e ­ ler epitel boyunca kolayca kayabilirler. Dördüncüsü, m ü ­ küs leçese ait m addelerin birbirlerine yapışarak barsak hareketleri sırasın d a feçesin kitle şeklinde atılm asın ı s a ğ ­ lar. Beşincisi, m üküs, gastrointestinal sistem enzim leri ta­ rafından sindirilm eye karşı kuvvetle direnç gösterir. Son olarak, altıncısı, m ü k ü sü n y apısın dak i glikoproteinler am foterik yapıya sahiptirler. Diğer bir deyişle, küçük m ik­ tarlarda asit ve alkalileri tam p o n lam a yeteneğine sa h ip ­ tirler. M üküs aynı z a m an d a asitleri nötralize eden bikar­ b on at iyonlarını d a orta derecelerde ihtiva eder. Sonuç olarak, m üküs gastrointestinal kanal boyunca b e ­ sinlerin kolayca kaym asına olanak sağlar ve epitel lıarabiyetini önler. Kişi m üküsün kayganlaştırıcı özelliğini, ancak tükürük bezlerinden tükürük salgılanm ası olm adığı zam an

farkeder. Zira bu durum da, bol m iktarda su ile alındığında bile katı besinlerin yutulm ası ileri derecede güçleşir.

TÜKÜRÜK SEKRESYONU Tükürük Bezleri; Tükürük Salgısının Özellikleri. Başlıca tükürük bezleri parotis, subm andibuler ve sublingual bezlerdir. Buna ek olarak, pek çok küçük bukkal bezler de mevcuttur. Normal günlük tükürük salgısı 800-1500 mililitre arasında değişir. Tablo 64l'de gösterildiği gibi, ortalama olarak 1 0 0 0 mililitredir. Tükürük 2 ana tip protein sekresyonuna yol açar: (1) Pityalin (a amilaz)içeren seröz bir salgı. Pityalin nişastaların sindirimi için gereklidir. (2) Miisiıı içe­ ren müköz bir salgı. Kayganlaştırıcı ve yüzey koruyu­ cu özelliklere sahiptir. Parotis bezleri tamamen seröz tipte, submandibuler ve sublingual bezler ise seröz ve müköz tipte salgı salgılarlar. Bukkal bezler ise sa­ dece müküs salgılar. Tükürüğün pH’sı pityalinin sin­ dirme etkisi için uygun olan 6.0-7.0 arasındadır. Tükürük İçinde İyonların Sekresyonu. Tükürük esas olarak büyük miktarda potasyum ve bikarbo­ nat iyonları içerir. Diğer taraftan, tükürükte sod­ yum ve klorür iyonlarının konsantrasyonları plaz­ madan çok daha azdır. Tükürükteki iyonların kon­ santrasyonları, tükürük salgılanma m ekanizm ası­ nın aşağıdaki şekilde açıklanm ası sayesinde an ­ laşılabilir. Şekil 64-2’de asini ve tükürük kanalları içeren ti­ pik birleşik bir bez olan submaksiller bezin sekres­ yonu görülmektedir. Tükürük salgılanm ası 2 aşamalıdır: İlk aşama asinüsleri, ikinci aşam a ise tükürük kanallarını ilgilendirir. Asinüsler pityalin ve/veya müsin içeren ve iyon konsantrasyonu ekstıaselüler sıvıdan farklı olmayan bir prim er salgı sal­ gılarlar. Primer salgı kanallar boyunca ilerlerken, tükürüğün iyon içeriğini belirgin şekilde değiştiren iki önemli aktif transport olayı gerçekleşir. İlk önce, tüm tükürük kanalları boyunca sodyum iyonları aktif olarak reabsorbe olurken, sodyum ile de­ ğişmeli olarak potasyum iyonları aktif olarak sekresyona uğrarlar. Bunun sonucunda, tükürükte sodyum konsantrasyonu ileri derecede azalırken, potasyum iyon konsantrasyonu artar. Ancak, sodyumun potas­ yuma göre ıeabsorpsiyonun fazla olması tükürük ka-

TABLO 64 - 1 S in d irim S alg ıları

Tükürük Mide sekresyonu Pankreas sekresyonu Safra İnce barsak sekresyonu Brunner bezlerinin sekresyonu Kalın barsak sekresyonu Toplam

Günlük Hacim (mİ)

PH

1000 1500 1000 1000 1800 200 200 6700

6.0-7.0 1.0-3.5 8.0-8.3 7.8 7.5-8.0 8.0-8.9 7.5-8.0

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

nallarında yaklaşık -70 milivoltluk bir negatiflik yara­ tır. Bu durum klorür iyonlarının pasif olarak ıeabsoıpsiyonuna yol açar. Bunun sonucunda, sodyum iyon konsantrasyonunda azalmaya uyacak şekilde klorür iyon konsantrasyonu da çok düşük düzeylere iner. İkinci olarak, bikarbon at iyonları kanal epitelinden kanal lümenine salgılanırlar. Bu olay en azın­ dan kısmen bikarbonatın klorür iyonları ile de­ ğişiminden kaynaklanmakla birlikte aktif sekresyon olayının da rolü olabilir. Bu transport olaylarının sonucu olarak, istirahat koşullarında, tükürükte bulunan sodyum ve klorür iyonlarından her bilinin konsantrasyonları yalnızca yaklaşık 15 mEq/litre olup bu miktar plazma konsant­ rasyonlarının yedide biri ile onda biri arasındadır. Di­ ğer taraftan, potasyum konsantrasyonu yaklaşık 30 mEq/litre’dir ve plazma konsantrasyonunun yedi ka­ tıdır. Bikarbonat konsantrasyonu ise plazmanın yak­ laşık 2 veya 3 katı olacak şekilde 50-70 mEq/litre'dir. Maksimum salivasyon sırasında, asinüslerde pri­ mer sekresyonun yapım hızının 2 0 kat artması sonu­ cu tükürükteki iyonların konsantrasyonları önemli şekilde değişir. Sekresyon kanallar yoluyla asinüslerden o derecede hızlı akar ki, sekresyonun kanaldaki yenilenmesi belirgin olarak azalır. Bu nedenle, tükü­ rük bol miktarda salgılandığında, sodyum klorür kon­ santrasyonu plazmanınkinin yaklaşık yarım ile üçte ikisi kadar fazla olurken, potasyum konsantrasyonu plazmanınkinden sadece dört kez daha düşük olur. Aşırı miktarda aldosteron varlığında, sodyum ve klorür reabsorpsiyonu ve potasyum sekresyonu ile­ ri derecede artar. Böylece, tükürükte sodyum klo­ rür konsantrasyonu bazen sıfıra inerken, potasyum konsantrasyonu plazma potasyum düzeyinden ye­ di kat fazla olan normal düzeyinden de yüksek miktarlara ulaşır. Ağız Hijyeni Açısından Tükürüğün Fonksiyonu. Bazal şartlarda, 1 dakikada h em en tam am en m iiköz tipte olan yaklaşık 0.5 mİ tükürük salgılanır. Bu m iktar uyku d ışın d a­ ki za m an la rd a gerçekleşir; uykuda sekresyon çok azalır. Bu sekresyon ağız dokularının sağlığı açısın dan çok önem taşır. Ağız dokuları kolaylıkla h asara yol açabileıı ve diş çü ­ rüklerine yol açabilen patojen bakterilerle doludur. T ü kü ­ rük b u zararlı olayları çeşitli yollarla önler: Birincisi, tükü­ rük akışı h em p atojen bakterilerin hem de onların m etabolik desteği olan b esin m addelerin in sürüklenip uzak­ laşm a sın a yardım cı olur. İkincisi, tükürük bakterileri tah ­ rip eden çeşitli faktörler içerir. Bunlardan biri, tiyosiyanat iyonları ve diğeri ise en ön em lisi lizozinı olan çeşitli proteolitik enzimlerdir. B unlar (1) bakterilere saldırır, (2) tiyosi­ yan at iyonları bakterilere girdiklerinde bakterisidal özellik gösterirler ve (3) b esin m addelerin i sindirerek bakterilerin m etabolik desteklerinin uzaklaştırılm asına yardım eder­ ler. Üçüncüsiı, tükürük sıklıkla önem li m iktarlarda prote­ in antikorlar içerirler. Bu antikorlar diş çürü ğüne yol a ç a n ­ lar dahil ağız bakterilerini tahrip edebilirler. Bu n eden lerle, tükürük salgısı eksikliğinde ağız b o şlu ­ ğu dokuları ülserleşirler, enfekte olurlar ve diş çürükleri oluşur.

Tükürük Sekresyonunun Sinirsel Düzenlenm e­ si. Şekil 64-3’de parasempatik sinir yollarının tükü­ rük sekresyonu üzerindeki düzenleyici etkileri gö­ rülmektedir. Tükürük bezleri esas olarak beyin sa-

741

Superlyor ve Inferlyor salivator çekirdekler Submandibular bez 'Submandibular'1 gangllyon

'-Traktus solitarius 1Fşsiyal sinjj ¿Sublingual„bez

Otlk iangllyon

Korda timpani

Parotla bezi

Tat ve dokunma uyaranları

Ş E K İL 64 - 3 Tükürük sekresyonunun parasempatik regülasyonu

pındaki superiyorve iııferiyor salivator nukleustan gelen parasem patik sinir sinyalleri ile kontrol edi­ lir. Salivator nukleuslar yaklaşık medulla ile ponsun birleşme noktasında yer alırlar. Dil, ağzın diğer kısımları ve faıenksteki tat ve dokunma uyarıları ile uyarılırlar. Esas olarak ekşi (asitler ile oluşur) olmak üzere tat uyarılarının bir çoğu sıklıkla bazal sekres­ yon hızını 8 ile 20 kez daha fazla artırabilirler. Ayrı­ ca, bazı dokunma duyuları, örneğin ağız içinde düzgün yüzeyli maddelerin varlığı aşırı tükürük sekresyonuna yol açarken, yüzeyi pürtüklü olanlar az miktarda sekresyona yol açarlar ve hatta sıklıkla sekresyonu tamamen inhibe ederler. Tükürük salgısı santral sinir sisteminin üst merkez­ lerinden salivator çekirdeklere gelen sinirsel uyarılar­ la da uyarılabilir ya da inhibe edilebilir. Örneğin, kişi sevdiği besinleri kokladığı veya yediği zaman tükürük salgısı, sevmediklerini kokladığı veya yediği zamana göre çok fazladır. Bu etkileri düzenleyen beyindeki iştah alanı anteriyor hipotalamusun parasempatik merkezlerinin önünde yer alır. Bu alan esas olarak, beyin koı teksi ve amigdaladaki tat ve koku alanların­ dan gelen uyarılara cevap olarak fonksiyon görür. Tükürük salgısı mide ve ince barsağın üst kısımla­ rından kaynaklanan reflekslere cevap olarak da orta­ ya çıkar. Bu durum, özellikle tahriş edici besin m ad­ delerinin yutulmasında veya bazı gastrointestinal bozukluklara bağlı mide bulantılarında belirgindir. Yutulan tükürük, muhtemelen gastrointesüııal ka­ naldaki iritan faktörün sulandırılarak veya nötralize edilerek ortadan kaldırılmasına yardım eder. Sem patik uyarılma da tükürük salgısını orta de­ recede artırır, ancak parasempatik uyarılmaya bağ­ lı artıştan çok daha azdır. Sempatik sinirler süperiyor servikal gangliyonlardan kaynaklanır ve kan damarları ile birlikte tükürük bezlerine uzanırlar. Tükürük salgısını uyaran sekonder bir faktör de, bezleri besleyen kandır. Zira sekresyon için yeterli mik­

742

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

tarda beslenme gereklidir. Aşırı tükürük salgısını uya­ ran parasempatik sinir uyarıları aynı zamanda kan damarlarını genişletir. Ancak, buna ek olarak, tükürük salgısı da kendi kendine direkt olarak kan damarlarını genişletir ve beslenmeyi gerektiği biçimde artırır. Bu ek vazodilatatör etkinin bir bölümü aktive olmuş tü­ kürük hücrelerinden salgılanan kallikrein ile ortaya çıkar. Kallikrein kan proteinlerinden bir alfa2-globulinin parçalanarak güçlü bir vazodilatatör olan bıadikiııitıi oluşturmasında enzim olarak görev yapar.

Ö ZOFAGUS SEKRESYONU ö z o fa g u s sekresyoııları tam am e n m uk oid karakterdedir ve e sa s olarak yu tk u n m a sıra sın d a k aygan laştırm ayı s a ğ ­ larlar. ö z o fa g u su n gö vdesi b o y u n ca çok say ıd a basit mi'ıköz bezler yer alır, ü z o fa g u su n gastrik u cu n d a ve d a h a az m iktarda b aşlan g ıç b ö lü m ü n d e pek çok bileşik mi'ıköz bezler bulunur. Ü st özofagu stak i bileşik bezler tarafın ­ d an salg ılan an m ü k ü s ö z o fa g u sa giren b esin lerin m u k o ­ zayı tah riş etm esin i önlerken, ö zo fa g u s ile m iden in b ir­ leşim yerine yakın b u lu n an birleşik b ezler ise m ideden ö zo fa gu su n alt b ö lü m ü n e reflii olan m ide sıvılarının ö z o fa g u s duvarını sin d irm elerin e karşı korur. Bu k o ru ­ m a y a rağm en ö zo fa g u su n m ide tarafın daki u c u n d a z a ­ m a n z a m an peptik ülserler oluşabilir.

MİDE SEKRESYONU Mide Sekresyonlarının Özellikleri M idenin tüm yüzeyini kaplayan müküs salgılayan hücrelere ek olarak mide mukozasında iki önemli tip tübüler bez bulunur. Bunlar oksintik (gastrik) bezler ve p ilorik bezlerdir. Oksintik (asit oluşturan) bezler h id roklorik asit, pepsinojeıı, in trensek fa k tö r ve m üküs salgılarlar. Pilorik bezler esas olarak pilor mukozasını koruyan m üküs ve bir miktar pepsinojen ve çok önem lisi de gastriıı hormonu salgı­ larlar. Oksintik bezler mide gövdesi ve fundusunun iç yüzeyinde bulunurlar ve mide proksimalinin % 80'ini oluştururlar. Pilorik bezler midenin % 20 distal kısm ında, a n tıa l bölüm ünde yer­ leşmişlerdir.

Yüzey epiteli

Müköz boyun hücresi Oksintik (veya paryetal) hücreler Peptik (veya esas) hücreler

Ş E K İL 64 - 4 Mide gövdesinde yer alan bir oksintik bez.

içeren ve h em en tam am en vücut sıvıları ile izotonik olan bir asit solüsyon salgılarlar. Bu asidin pH’sı yaklaşık 0 .8 ’dir ve bu da sıvının aşırı d erece­ de asidik olduğunu gösterir. H idrojen iyon k on ­ santrasyonu bu pH düzeyinde arteryel kandakindeıı yaklaşık 3 m ilyon kez daha fazladır. H idrojen iyonlarını konsantre etm ek için gastrik sıvının her litresi için 1500 kaloriden daha fazla enerji gereklidir. Şekil 64-5 bir paryetal hücrenin fonksiyonel yapı­ sını şematik olarak göstermektedir. Hücre bir çok geniş dallanmış intraselüler ka n alikü ller içerir. Hidroklorik asit kanalikülleıin villüse benzeyen m em bıanlarında yapılır ve daha sonra dışarıya taşınır. Hidroklorik asit oluşumunun kesin m ekanizm a­ ları ile ilgili farklı öneriler öne sürülmüştür. Bunlar­ dan biri şekil 6 4 -6 ’da gösterilmiştir ve şu basam ak­ ları içerir: 1. Kloriır iyonları paryetal hücrenin sitoplazmasıııdan kanaliküllerin lümenine, sodyum iyonları

Müköz boyun hücreleri

Oksintik Bezlerin Sekresyonları Şekil 64-4’de tipik bir oksintik bez gösterilmiştir. Üç tip hücreden oluşur: (1) Esas olarak müküs ve bir miktar pepsinojen salgılayan m iiköz boyun hücreleri, (2 ) bü­ yük miktarda pepsinojen salgılayan peptik (esas) hüc­ reler ve (3) hidroklorikasit ve imrensek faktör salgıla­ yan paryetal (oksintik) hücrelerdir. Paryetal hücreler­ den hidroklorik asit salgılanması aşağıda ele alındığı şekilde özel mekanizmalar içerir. H id ro klo rik A sit Sekresyonunun Ana M e k a ­ nizması. Paryetal hücreler uyarıldıkları zam an litresinde yaklaşık 160 m ilim ol hidroklorik asit

Oksintik (paryetal) hücre

Kanallkül

Ş E K İL 64 - 5 Paryetal (oksintik) hücrede kanaliküllerin şematik anatomisi.

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

Ekstraselüler sıvı

C02~ . ,

CO, HC03

Paryetal Hücre

-*-t—

743

Kanalikül Lümeni

HjO

A

H* (155 mEq/!t)

HC03 ----- C02+ 0H + H*

K+ (15 mEq/lt)

Ş E K İL 64 - 6 Hidroklorik asit sekresyonunun öne sürülen mekanizması.("P" ile göster­ ilen noktalar aktif pompaları, kesikli çizgiler serbest difüzyoıı ve osmozu göstermektedir.)

Na*

Na*

cr

cr

H20

ise lümen dışına aktif transport ile taşınırlar. Bu iki etki kanaliküller içinde -40 ile -70 milivolt arasında negatif bir potansiyel yaratır. Bu da pozitif yüklü potasyum iyonlarının ve az miktarda sodyum iyon­ larının hücre sitoplazmasından kanaliküllere pasif difüzyonıına neden olur. Bu sayede, esas olarak, potasyum klorür ve daha az miktarda da sodyum klorür iyonları kanaliküllere girer. 2. Su, hücre sitoplazm asında hidrojen iyonları ve hidroksil iyonlarına ayrışır. Daha sonra, hidro­ je n iyonları potasyum iyonları ile değişerek aktif olarak kanaliküllere sekıete edilir. Bu aktif de­ ğişim olayı H+, K+-ATPaz ile katalize edilir. Buna ek olarak, sodyum iyonları ayrı bir sodyum pom ­ pası ile aktif olarak ıeabsorbe edilir. Böylece, ka­ naliküllere difüze olan potasyum ve sodyum iyon­ larının büyük bir kısmı ıeabsorbe edilmiş olur. H idrojen iyonları da bunların yerlerini alır ve kanaliküllerdeki solüsyonun hidroklorik asit içeriği­ ni oluşturur. Daha sonra, solüsyon bez lüm eııine sekıete edilir. 3. iyonların kanaliküllere sekresyonu sayesinde su kanaliküllere osmoz ile geçer. Böylece kanalikül­ lere giren sekresyonun son şeklinde hidroklorik asit konsantrasyonu 150-160 mEq/litıe, potasyum klorür konsantrasyonu 15 mEq/litre’dir ve az mik­ tarda da sodyum ldorür bulunur. 4. Son olarak, hücrede metabolizm a sırasında oluşan veya kandan hücreye giren karbon dioksid karbonik anlıidraz etkisi ile hidroksil iyonları ile (ikinci basam akta suyun ayrışm ası sırasında oluşan) bikarbonat iyonlarını oluşturmak üzere birleşir. Bikarbonat iyonları, hücre içine giren klo­ rür iyonları ile değişerek hücreden ekstraselüler sıvıya girer ve daha sonra kanaliküllere sekrete edilirler. Pepsinojen Sekresyonu Ve Aktivasyonu. Gastı ik bezlerin peptik ve müköz hücrelerinden çok sa­ yıda farklı tiplerde pepsinojen salgılanır. Buna karşın, pepsinojenlerin tümü aynı fonksiyonlara sahiptir. Pepsinojenler ilk salgılandıklarında sindirme ak-

Na+ ' î -—

(3 mEq/lt)

Ch (173 mEq/lt)

-»►er Osmoz

Na*

-w H^O

tiviteleri yoktur. Ancak, hidroklorik asitle temasa geçtiklerinde ve özellikle daha önce oluşmuş pep­ sin ve hidroklorik asit ile temas ettiklerinde aktif şekil olan pepsini oluştururlar. Bu olayda molekül ağırlığı yaklaşık 42,500 olan pepsinojen, molekül ağırlığı yaklaşık 35,000 olan pepsin oluşturmak üzere parçalanır. Pepsin yüksek derecede asit ortamda (optimum pPI 1.8-3.5) aktif bir pı oteolitik enzimdir. Ancak pi l 5 ’den yüksek olduğunda, pıoteolitik etkisi hem en hemen hiç kalmaz ve kısa sürede inaktif hale gelir. Böylece, hidroklorik asit midede proteinlerin sin­ dirimi için pepsin kadar önem taşır. Bu özellik b ö ­ lüm 65’de tartışılmıştır. Diğer Enzimlerin Sekresyonu. Mide sıvıları içinde az miktarlarda diğer enzimler de salgılanır. Bunlar gastrik lipaz, gastrik amilazve jelatinaz’dır. Gastrik lipazın öne­ mi oldukça azdır ve esas etkisi tereyağındaki yağ olan tributirin üzerine olduğu için bir tributiraz'dır. Diğer yağlar üzerine hemen hiç lipolitik etki göstermez. Gastrik ami­ laz nişastanın sindiriminde çok küçük bir role sahiptir. Jelatinaz ise, etlerde bulunan proteoglikanların bazıları­ nın sıvılaştırılmasıııa yardımcı olur. Intrensek Faktörün Salgılanması. İleumda B 1 2 vitami­ nin emilimi için gerekli olan intrensek faktör, hidroklorik asit ile birlikle paryetal hücrelerden salgılanır. Kronik gastritte olduğu gibi, midenin asit yapan hücrelerinin hasarı, kişide sadece aklorhidri oluşmasına yol açmaz, sıklıkla kemik iliğinde eritrositlerin olgunlaşmasını en­ gelleyerek pernisıyöz aneminin de ortaya çıkmasına ne­ den olur. Bu konu Bölüm 32’de detaylı olarak tartışıl­ mıştır. Pilor Bezleri-Müküs Ve Gastrin Sekresyonu. Pilor bezleri yapısal olarak oksintik bezlere benze­ mekle birlikte, daha az miktarda peptik hücre içe­ rirler ve hemen hem en hiç paryetal hücre içerm ez­ ler. Bunun yerine, esas olarak gastrik bezlerin m ü ­ köz boyun hücreleri ile aynı olan müköz hücreler içerirler. Bu hücreler daha önce tartışıldığı gibi, az miktarda pepsinojen salgılarlar. Özellikle büyük miktarda ince miiküs salgılarlar ve bu da hem b e­ sinlerin hareketini kayganlaştırır, hem de mide du­

744

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

varını gastrik enzimler tarafından sindirilmekten korur. Pilor bezleri ayrıca mide sekresyonunu kontrol etm ede önem li role sahip olan gastrin hormonu da salgılarlar. Yüzey M üköz Hücreleri. Mide mukozasının bez­ ler arasında kalan tüm yüzeyi basit olarak “yüzey müköz hücreleri" adı verilen faiklı bir tip müköz hücrelerin oluşturduğu sürekli bir tabaka ile örtü­ lüdür. Bu hücreler aşırı miktarda viskoz bir müküs salgılarlar. Müküs insolubl olup mukozayı 1 mm’den daha kalın bir jel tabakası ile örterek hem m i­ de duvarının korunmasında adeta bir kabuk görevi görür, hem de besinlerin taşınması sırasında kay­ g an la ştırılm a sın d a rol oynar. Müküsün bir diğer özelliği de alkali olmasıdır. Böylece, altındaki norm al mide duvarı hiç bir za­ m an yüksek derecede asidik, proteolitik mide sekresyonu ile direkt temas etmemiş olur. Besinlerle en ufak temas ve özellikle mukozanın tahrişi müküs hücrelerini direkt olarak uyararak bol miktarda ka­ lın ve alkali viskoz müküs salgılamalarına yol açar.

Gastrik Sekresyonun Sinirsel ve Hormonal Mekanizmalarla Düzenlenmesi

Gastrik Sekresyonu Uyaran Başlıca Fak­ törler: Asetilkolin, Gastrin ve Histamin Mide bezlerini direkt olarak uyaran nörotransmitter ve hormonların başlıcaları asetilkolin, gastrin ve histam in’dir. Bunların lıepsi, salgı hücreleri üzerinde bulunan özgül reseptörlerine bağlanarak etkilerini gösterirler. Daha sonra, reseptörler sekresyon olayla­ rını aktive ederler. Asetilkolin mide bezlerindeki sekretuvar hücre tiplerinin tümünü sekresyon yönünde uyarır. Bunlar arasında, peptik hücrelerden pepsino­ jen salgısı, paryetal hücrelerden hidroklorik asit salgı­ sı ve m üköz hücrelerden müküs salgısı yer alır. Diğer taraftan, gastrin ve histamin paryetal hücrelerden asit sekresyonunu güçlü bir şekilde uyarırken, diğer hücreler üzerine uyarıcı etkileri çok daha azdır.

Asit Sekresyonunun Uyarılması Hidroklorik Asit Salgılayan Yegane Hücreler Paryetal Hücrelerdir. Mide gövdesindeki gastrik bezlerin derin kısımlarında yerleşmiş olan paryetal hücreler hidroklorik asit salgılayan yegane hücreler­ dir. Bölümde daha önce de belirtildiği gibi, bu hüc­ reler tarafından salgılanan sıvınının asiditesi ileri derecede yüksek olabilir. Bu sıvının pH'sı 0.8 gibi çok düşük düzeylere erişebilir. Bu asit sıvının salgı­ lanması, sürekli olarak endokrin ve sinirsel sinyalle­ rin kontrolü altındadır. Ayrıca, paryetal hücreler başlıca görevleri histamin salgılamak olan enterokrom afin hücreler ile de yakın ilişki içindedir. Enteıokrom afin hücreler gastrik bezlerin derin kısımlarına yakın olarak yerleşmişlerdir ve bu n e­

denle bu hücrelerden salgılanan histam in bezlerin paryetal hücreleri ile direkt temas halindedir. Par­ yetal hücreler tarafından hidroklorik asit yapım ve salgılanma hızı, direkt olarak enterokıom afin h ü c­ relerden salgılanan histamin miktarı ile ilişkilidir. Enterokromafin hücrelerden histam in salgılanm a­ sı çeşitli yollarla uyarılır: (1) Olasılıkla en güçlü uyaran, hem en tam am en mide mukozasının antral kısmında et ve diğer besinlerdeki proteinlere karşı yapılan gastrin hormonudur. (2) Buna ek olarak, enterokromafin hücreler daha az oranda vagal si­ nir uçlarından salgılanan asetilkolin ile ve mide duvarındaki enterik sinir sistemi tarafından salgıla­ nan diğer daha az bilinen horm onal maddelerle de uyarılırlar. Öncelikle enterokrom afin hücreleri kontrol eden gastrin mekanizmasını ve bu hücreler tarafından kontrol edilen hidroklorik asit sekresyo­ nu mekanizm asını tartışacağız. Asit Sekresyonunun Gastrin ile Uyarılması. Gastrin G hücreleri de denilen, gastrin hücrelerin­ den salgılanan bir hormondur. Bu hücreler m ide­ nin distal ucunda yer alan pilor bezlerinde yer­ leşmişlerdir. Gastrin iki şekilde salgılanan büyük bir polipeptiddir. Büyük şekli G-34, 34 aminoasit içerirken, küçük şekli G-17 ise 17 am inoasit içerir. Her ikisi de önemli olmakla birlikte, küçük şekil da­ ha fazla bulunur. Et veya protein içeren diğer besinler midenin antral bölümüne eriştiğinde, bu besinlerdeki pro­ teinlerin bir kısmı pilor bezindeki gastrin hücreleri­ ne direkt etki ederek gastrin salgılanm asını uyarır. Mide sıvıları gastrini hızla mide gövdesindeki krom afın hücrelere taşırlar ve bu yolla histam in doğru­ dan derin gastrik bezler içine salgılanır. Histamin hızlı bir şekilde gastrik hidroklorik asit sekresyonu­ nu uyarır.

Pepsinojen Sekresyonunun Düzenlenmesi Pepsinojen salgısının düzenlenmesi, asit salgısının düzenlenmesinden daha az karmaşıktır. Bu olay iki tip uyarı ile başlatılır: (1) Vagus sinirlerinden veya diğer enterik sinirlerden serbestlenen asetilkolin tarafından peptik hücrelerin uyarılması ve (2 ) m i­ dedeki aside bağlı olarak peptik sekresyonun uya­ rılması. Asit m uhtem elen peptik hücreleri direkt olarak uyarmamakta ancak ilave enterik reflekslere yol açarak peptik hücrelere ulaşan sinirsel uyarıları desteklemektedir. Bu nedenle, protein sindirimini sağlayan pepsinin ön maddesi olan pepsinojeniıı sekresyon hızı, midedeki asit m iktarından güçlü bir şekilde etkilenir. Normal miktarlarda asit salgılama yetenekleri kaybolmuş kişilerde, peptik hücreler sağlam olmakla birlikte pepsinojen sekresyonu çok düşüktür. Aşırı Asidite Tarafından Asit ve Pepsinojen Sekresyonunun Feedback İnhibisyonu. Mide sı­ vılarının asiditesi pH 3.0’den aşağıya doğru arttı­

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

ğında, gastrik sekresyonıı uyaran gastrin mekaniz­ ması bloke olur. Bu etki 2 faktörden kaynaklanır: Birincisi, ileri derecede artmış asidite tek başına G hücrelerinden gastrin salgısını baskılar veya bloke eder. İkincisi, asit muhtem elen gastrik sekresyonu inhibe eden inhibitör bir sinirsel reflekse yol açar. Mide bezlerinin bu feedback inhibisyonu mideyi peptik ülserasyonlara yol açabilecek aşırı asiditeden korumada önemli rol oynar. Bu koruyucu etki­ ye ek olarak, feedback mekanizma sindirim olayla­ rı için gerekli optimal pH (yaklaşık 3.0)’nın sağlan­ m asında da önem taşır. M id e Sekresyonunun F azları Mide sekresyonunun 3 fazda gerçekleştiği düşünülmek­ tedir (Şekil 64-7’de gösterildiği gibi). Bunlar sefalik faz, gastrik faz ve intestinal faz’dır. Aşağıda tartışılacağı gibi bu 3 faz birbiri ile kaynaşmış durumdadır.

Sefalik Faz. Mide sekresyonunun sefalik fazı, besin mi­ deye girmeden önce veya yenildiği sırada besinin görün­ tüsü, kokusu, düşünülmesi veya tadı ile ortaya çıkar. İştah ne derece fazlaysa uyarılma da o derece fazla olur. Sekresyonun sefalik fazım oluşturan sinirsel uyaranlar serebral korteksten veya amigdala ya da hipotalamustaki iştah merkezlerinden kaynaklanırlar. Daha sonra vagusların dorsal motor nukleuslar yolu ile mideye ulaşır­ lar. Sekresyonunun bu fazı besin yenilmesi ile ilgili gast­ rik sekresyonun yaklaşık %2 0 ’sini oluşturur.

G astrik Faz. Besin maddesi mideye girer girmez, ( 1 ) uzun bir vagovagal refleksi, (2 ) lokal enterik refleksleri ve (3) gastrin mekanizmasını başlatır. Bunlar da besin mi­ dede bulunduğu sürece saatlerce devam eden mide sıvı­ sı sekresyonuna yol açarlar. Sekresyonun gastrik fazı toplam gastrik sekresyonun yaklaşık yüzde 70’inden sorumludur. Böylece, yaklaşık 1500 mililitre olan toplam gastrik sekresyonun büyük bir bölümünü oluşturur.

745

İntestinal Faz. Besin maddesinin ince barsağm üst kısmında özellikle duodenumda bulunması, mideden az miktarda mide sıvılarının salgılanmasına neden olur. Bu kısmen mideden gastrin salgısını uyaran distansiyona bağlı olarak duodenal mukozadan salgıla­ nan az miktarlardaki gastrine, kısmen de mide gastrin mekanizmasını uyaran aynı tipteki kimyasal uyaranla­ ra bağlıdır.

Gastrik Sekresyonun M id e S o n ra sın d a ki İntestinal F ak tö rlere Bağlı İnhibisyonu Sekresyonun intestinal fazında kimüs gastrik sekresyonu uyarmasına rağmen bazen paradoksal olarak gastrik faz­ da sekresyonu inhibe eder. Bu inhibisyoıı en az iki etki­ den kaynaklanır: 1 . İnce barsakta besin bulunması myenterik sinir sis­ temi ve aynı zamanda mide sekresyonunu inhibe eden ekstrensek sempatik ve vagus sinirleri yolu ile yayılan ters bir enterogastrik refleksi başlatır. Bu refleks ince bar­ sakta distansiyon, ince barsağın üst bölümlerinde asit varlığı, protein parçalanma ürünlerinin varlığı veya mu­ kozasının iritasyonu ile başlayabilir. Bu olay Bölüm 63’de anlatılan karmaşık mekanizmanın bir parçasıdır. Barsaklar tamamen dolu olduğunda, mide boşlamasını ya­ vaşlatma yönünde etki eder. 2 . İnce barsağm üst kısmında asit, yağ, protein yıkım ürünleri, lıiperosmotik veya hipoosmotik sıvıların varlı­ ğı veya herhangi iritan bir madde çeşitli barsak hor­ monlarının salgılanmasına yol açar. Bunlardan biri olan sekretin, özellikle pankreas sekresyonunun kont­ rolünde önemlidir. Bunun yanısıra, sekretin mide sek­ resyonunu engeller. Diğer üç hormon, gastrik inhibitör peptid, vazoaktif intestinal polipeptid ve somatostatin gastrik sekresyonu inhibe etmede hafif ile orta derece­ de etkilidirler.

İntestinal faktörlerle gastrik sekresyonun inhibisyonun fonksiyonel amacı, muhtemelen ince barsak dolu olduğunda, mideden kimüsün serbestlemesini yavaşlat-

Medulla oblongatada merkez Vagus yolu ile sefalik faz

Parasempatikler pepsin ve asit yapımını uyarırlar

Afferent

Lokal sınır pleksüsü

Gastrik faz: 1. Lokal sinirsel sekretuvar refleksler 2. Vagal refleksler 3. Gastrinin uyarılması

Dolaşım sistemi

Ş E K İL 64 - 7 Gastrik sekresyonun fazlan ve regülasyonu.

İntestinal faz: 1. Sinirsel mekanizmalar 2. Hormonal mekanizmalar

746

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

inaktır. Gerçekten de, eııterogastrik refleks ve bu inhibi­ tor hormonlar Bölüm 63’de tartışıldığı gibi, genellikle mide sekresyonunu azaltırken, aynı zamanda mide motilitesini de yavaşlatırlar.

Sindirim Arası Dönemde Sekresyon. Sindirim arası dönemde barsağın diğer bölgelerinde çok az veya hiç sindirim yokken, mide saatte birkaç mililitre mide sıvısı salgılar. Oluşan sekresyon hemen tamamen nonoksintik tiptedir, yani çok az pepsin içeren ve hemen hiç asit içer­ meyen esas olarak müküsten oluşan bir salgıdır. Güçlü emosyonel uyaranlar, sıklıkla ileri derecede peptik ve asidik olan sindirim aıası sekresyonu saatte 50 mililitre­ ye veya daha fazla düzeye artırır. Bu sekresyon, yemeğin başlangıcında sefalik fazın sekresyonu artırmasına ben­ zer şekilde gerçekleşir. Emosyonal uyaranlara bağlı sekresyondaki artışın peptik ülserlerin gelişiminde etkili faktörlerden biri olduğuna inanılmaktadır. Bu konu, Bö­ lüm 6 6 ’da tartışılmıştır.

Gastrin ve Diğer Gastrointestinal Hormonların Kimyasal İçeriği Gastrin, kolesistokinin ve sekretin molekülü ağırlık­ ları sırası ile 2000, 4200 ve 3400 olan büyük polipeptidleıdir. Gastrin ve kolesistokiniııin molekül zincirlerindeki son 5 aminoasidi biribirinin aynı­ dır. Gastrinin aktivitesi son dört aminoaside, kole­ sistokinin ise son sekiz aminoaside bağlıdır. Sekre­ tin aktivitesi için ise, sekıetindeki aminoasit m ole­ küllerinin tümü gereklidir. Doğal gastrinin son 4 aminoasidi ile alanin içe­ ren sentetik gastrin, doğal gastrin ile aynı fizyolojik özelliklere sahiptir. Bu sentetik ürün peııtagastrin adını alır.

PANKREAS SEKRESYONU Pankreas, midenin altında, ona paralel uzanan, Şekil 64-2’de gösterildiği gibi, iç yapısı tükürük bez­ lerine benzeyen büyük bileşik bir bezdir. Pankreas asinüslerinden pankreas sindirim enzimleri salgı­ lanırken, asinüslerden çıkan küçük kanalcıklardan ve daha büyük kanallardan bol miktarda sodyum bikarbonat salgılanır. Bu karışım daha sonra, uzun pankıeatik kanal içinde akar. Bu kanal sıklıkla, Odd i sfinkteri ile çevrili Vater papillası içinden duodenum a açılmadan hemen önce hepatik kanala katı­ lır. Pankreatik sıvılar ince barsağın üst bölüm lerin­ de kimi'ıs varlığında bol miktarda salgılanır ve sıvı­ nın özelliğini büyük ölçüde kimüste bulunan b e­ sinlerin tipi belirler. (Pankreas aynı zamanda insiilin de salgılar. An­ cak insülin intestinal pankreatik sıvıları salgılayan pankıeatik dokudan salgılanmaz. İnsülin, Langerhan s adacıkların dan salgılanır ve barsağa değil k a ­ na verilir. Bu konu ayrıntılı şekilde Bölüm 78’de tar­ tışılmıştır).

Pankreatik Sindirim Enzimleri Pankreas sekresyonu üç ana tip besinin sindirimi için gerekli enzimleri içerir. Bu besinler, proteinler, karbonhidratlar ve yağlardır. Buna ek olarak, m ide­ den duodenuma boşalan asit kimiisün nötralize edilmesinde önemli rol oynayan bikarbonat iyon­ larını da bol miktarda içerir. Proteolitik enzim ler arasında en önem lileri, tripsin, kem otripsin ve karboksip olip ep tid az d ır. Daha az önem li olanlar ise, çeşitli elastazlar ve niikleazlar'dır Bunlar içinde en fazla bulunanı tıipsindir. Tıipsin ve kem otripsin tümüyle ya da kısm en sindirilm iş olan proteinleri çeşitli büyük­ lükteki peptidleıe parçalarlar; an cak tek tek amin oasitleıe kadar paıçalayam azlar. Diğer taraftan, kaıboksipolipeptidaz bazı peptidleri am inoasitlerine kadar ayırır ve böylece proteinlerin çoğu ­ nun am inoasitleıe kadar sindirilm esi tam am lan ­ mış olur. Karbonhidratlara etkili pankreatik enzim esas olarak pankreatik am ilazdır. Bu da nişasta, gliko­ jen ve diğer karbonhidratların bir çoğunu (selüloz hariç) disakkaridler ve tıisakkaıidler oluşturmak üzere hidrolize eder. Yağ sindiriminin başlıca enzim leri ise: (1) p a n k ­ reatik lipaz, nötral yağları yağ asitleri ve m onogliseıidleıe parçalar, (2 ) kolesterol esteraz, kolesterol esterlerini parçalar ve (3) fosfolipaz, fosfolipidleıden yağ asitlerini ayırır. Proteolitik enzim leri pankreas hücrelerinden sentezlendiklerinde tripsinojen, kem otripsin ojen ve p rok arbo ksip olip ep tid az adını alan enzim atik olarak inaktif şekillerinde bulunurlar. Barsak ka­ nalına salgılandıktan h em en sonra aktifleşirler. Tripsinojen, kimüsiın m ukoza ile tem ası sonucu barsak m ukozasından sagılanan eııteıo k in a z e n ­ zimi tarafından aktif hale dönüşür. Ayrıca, tıipsinojend en oluşan tripsin tarafından da otokatalitik olarak aktifleşebilir. K em otripsinojen, tripsin ile aktif şekli olan kem otripsine dönüşür ve p ro ­ karboksipolipeptidaz da benzer şekilde aktif hale geçer. Tripsin İnhibitörü Sekresyonu Pankreasın Sin­ dirimini Önler. Pankreas sıvısındaki proteolitik enzim lerin barsağa salgılanm adan önce inaktif şekilde olmaları önem taşır; çünkü aksi halde tripsin ve diğer enzim ler pankreasın kendisini sindirebilirlerdi. Asinüslere proteolitik enzim leri salgılayan hücreler aynı zam anda tripsin inlıibitörii adı verilen farklı bir madde daha salgılarlar. Bu madde enzim granüllerini çevreleyen glaııdüler hücrelerin sitoplazm asında depolanır ve tıipsinin salgı hücreleri içinde, asiniislerde ve pank­ reas kanallarında aktivasyonunu önler. Tripsin di­ ğer proteolitik enzimleri aktive etm esi nedeniyle, tripsin inhibitörü diğerlerinin aktivasyonunu da önlemiş olur. Pankreas ciddi şekilde hasara uğradığında veya bir kanal tıkandığında, hasarlı alanda büyük mik-

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

taıda pankreas salgısı birikir. Bu durumlarda, trip­ sin inhibitörünün etkisi bazen yetersiz kalabilir ve pankreatik sekresyonlar hızla aktive olarak pankre­ asın tümünü birkaç saat içinde sindirebilir. Akut paııkrecıtit adı verilen bu durum şoka yol açması nedeniyle sıklıkla ölümcüldür. Ölüme yol açmadığı durumlarda da genellikle ömür boyu pankreas yet­ mezliği ile sonuçlanır.

Bikarbonat İyonlarının Salgılanması Pankreas sıvısındaki enzim ler tümüyle pankreas bezlerinin asinüsleri tarafından salgılanm asına rağm en, pankreas sıvısının diğer iki önem li m ad ­ desi olan bikarbonat iyonları ve su esas olarak büyük m iktarlarda asinüsleıden çıkan kanal ve kanalcıkların epitel hücrelerinden salgılanır. D a­ ha ileride görüleceği gibi, enzim yapım ı ile ilgili uyarıcı m ekanizm alar oldukça farklıdır. Pankreas bol m iktarda pankreas sıvısı salgılam ak üzere uyarıldığında, bikarbonat iyon konsantrasyonu plazm a düzeyinin beş katı olacak şekilde 145 mEq/litre’ye kadar artabilir. Bu bol miktardaki alkali sıvı, m ideden duodenum a giren asidi n ö t­ ralize eder. Pankreas kanalları ve kanalcıklarına sodyum ve bikarbonat solüsyonu salgılanmasıııdaki ana basa­ maklar Şekil 64-8’de gösterilmiştir. Bu basamaklar şunlardır:

747

2. Hücre içinde karbonik asidin ayrışm ası ile oluşan hidrojen iyonları, hücrenin kan tarafınd a­ ki kenarından yine sekonder aktif transport olayı ile sodyum iyonları ile değişir. D aha sonra, sod ­ yum iyonları lu m in al kenardan pankreas kanalı­ na geçer ve bikarbonat iyonlarının sekresyonu için elektriksel nötrlüğü sağlar. 3. Sodyum ve bikarbonat iyonlarının kandan lümene geçişi suyun da pankreas kanalına osmozla geçişini sağlayan osmotik gıadyanı yaratır. Böylece, hem en tam am en izoosmotik bikarbonat solüs­ yonu oluşumuna yol açar.

Pankreas Sekresyonun Düzenlenmesi

Pankreas Sekresyonunun Başlıca Uyaranları Pankreas salgısını uyaran başlıca üç uyaran vardır. Bunlar:

1. Parasempatik vagal sinir uçlarından ve enterik sinir sistemindeki diğer kolinerjik sinirlerden salgı­ lanan asetilkolin, 2 . İnce barsağa besin m addesinin girmesiyle duodenum ve jejunum mukozasının üst bölüm lerin­ den salgılanan kolesistokinin, 3. İnce barsağa yüksek derecede asidik bir besi­ nin girmesiyle duodenum ve jejunum un aynı mu1. Karbon dioksid kandan hücre içine difüze olur kozal bölgelerinden salgılanan sekretin'dir. ve karbonik anhidıaz etkisiyle karbonik asit (H2 Bunlardan ilk ikisi olan asetilkolin ve kolesistoki­ C 0 3) oluşturmak üzere su ile birleşir. Daha sonra, karbonik asit bikarbonat iyonları ve hidrojen iyon­ nin pankreasın asiner hücrelerini kanal hücrelerin­ den daha fazla uyarırlar. Böylece, bol miktarda sin­ larına (H C O 3 - ve H+) ayrışır. Bikarbonat iyonları dirim enzimlerinin yapım ına yol açarken, kısmen hücrenin lum inal kenarından sodyum iyonları ile daha az miktarda sıvı salgılanm asına yol açarlar. birlikte aktif transport ile kanal lümeııine taşınır. Sıvı olmadığında, enzimlerin bir çoğu daha fazla miktarda sıvı gelip onları duodenuma sürükleyinceye dek, geçiçi olarak asinüslerde ve kanallarda depolanırlar. Diğer iki uyarana karşın sekretin, esas olarak ka­ 1 1 nal epitel hücrelerinden büyük miktarda sodyum Kan 1 Kanalcık 1 Lümen 1 hücreleri 1 bikarbonat salgılanmasına yol açar. Ancak hem en hem en hiç enzim salgılanmasına yol açmaz.

Na+-y-pyr*- Na+- v - - - -

" İ7r t

hcÖj —

(Aktif \ / > »AlrtH transport) \\2cq3 ■ transport) (Karbonik j anhidraz) '*• h 2o •

C 02

.. ' 4'..+‘ ‘,, %.. cö.

h2o

Farklı Uyaranların Çok Yönlü Etkileri. Pankre­ atik sekresyonun farklı uyaranlarının hepsi birden etkili olduğunda sekresyon, bu uyaranların tek başlarına yaptıkları etkilerin toplam ından daha fazla olur. Bu nedenle, bu farklı uyaranların birbir­ lerini "potansiyelize” ettikleri söylenir. Böylece, normalde pankreas sekresyonu sadece tek bir uya­ rana bağlı olmayıp pek çok farklı uyaranın birarada etkisi ile gerçekleşir.

Pankreas Sekresyonunun Fazları Ş E K İL 64 - 8 Pankreas kanal ve kanalcıklarından izoosnıotik sodyum bikar­ bonat sekresyonu.

Pankreas sekresyonu, mide sekresyonuna benzer şekilde üç fazda gerçekleşir. Bunlar, sefalik faz,

748

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

gastrik fa z ve iııtestinal fazdır. Bu dönemlerin başlıca özellikleri şunlardır: Sefalik Ve Gastrik Fazlar. Pankreas sekresyonu­ nun sefalik fazında midede sekresyona yol açan ay­ nı sinirsel uyaranlar pankreastaki vagal sinir uçla­ rından asetilkolin serbestlem esine yol açarlar. Bu uyarılar pankreas asinüsleri ve kanallarına orta de­ recede enzim salgılanmasına neden olur. Bu mik­ tar yemek sonrası salgılanan toplam pankreatik en ­ zim lerin % 20’sini oluşturur. Salgının küçük bir miktarı pankreatik kanallardan barsağa dökülür, çünkü enzimlerle birlikte sadece çok az miktarda su ve elektrolitler salgılanır. Gastrik fazda, enzim sekresyonuna yol açan si­ nirsel uyaran devam eder ve bu da yemek sonrası sekresyonun %5 ile 10'unu oluşturur. Sıvı sekresyo­ nun belirgin derecede az olması nedeniyle yine bu sekresyonun sadece az bir bölümü duodenal lümene ulaşır. İntestinal Faz. Kimüsün ince barsağa girmesini takiben, pankreas sekresyonu özellikle sekretiıı horm onunun etkisiyle artar. Buna ek olarak, kolesistokinin enzimlerin sekresyonunda daha fazla ar­ tışa yol açar. Sekretin Bol Miktarda Bikarbonat Salgılanmasına Yol Açar-Asidik Yapıdaki Kimüsün Nötralizasyonu: Sekretin, 27 am inoasit içeren bir polipeptiddir (molekül ağırlığı yaklaşık 3400). Doudenum ve jejunum mukozasında yer alan S-hücreleri adı veri­ len hücrelerde inaktif prosekretiıı şeklinde bulunur. pH’sı 4.5 ile 5.0’den daha düşük asidik bir kimüs mideden duodenuma girdiğinde, sekretinin salgı­ lanm asına ve aktivasyonuna yol açar. Sekretin da­ ha sonra kana absorbe olur. Kimüste gerçekten sekretin salgısına yol açan tek madde hidroklorik asittir. Ancak yağ asitleri gibi bazı diğer maddeler de az ölçüde buna katkıda bulunurlar. Sekretin daha sonra pankreastan yüksek kon­ santrasyonda bikarbonat (145 mEq/litre’ye varan) ancak düşük konsantrasyonda kloı ür iyonu içeren sıvı salgılanmasına yol açar. Ancak, pankreas sade­ ce sekretin ile uyarıldığında bu sıvı az miktarda en­ zim içerir; çünkü sekretinin asiner hücreleri tek başına uyarma etkisi oldukça zayıftır. Sekretin mekanizması özellikle iki nedenle çok önemlidir. Bunlardan ilki, duodenal içeriğin pH’sı 4.5 ile 5.0’in alüna düştüğünde, sekretin ince barsak mu­ kozasından salgılanmaya başlar. pH 3.0’ün altına düştüğünde ve asit duodenum ve jejunumda derinle­ re ulaştıkça sekretinin salgılanması daha da artar. Bu hızla bol miktarda sodyum bikarbonat içeren pankre­ as salgısı salgılanmasına yol açar ve duodenum içeri­ ğinde aşağıda gösterilen reaksiyona neden olur: HC1 + NaHC03—► N aCI + H2 C 0 3 Karbonik asit hızla karbon dioksid ve suya ayrışır. Karbon dioksid kana absorbe olur ve akciğerlerden atılır. Böylece, duodenumda nötral sodyum kloıür

solüsyonu kalır. Bu yolla hem mideden duodenu­ ma boşalan asitli maddeler nötralize edilmiş olur hem de mide sıvılarının peptik aktivitesi hızla ö n ­ lenmiş olur. İnce barsak mukozasının asitli gastrik sıvıya karşı koyamaması nedeniyle bu mekanizma duodenal ülser gelişim inden korunm ada çok önem taşır. Bu konu, Bölüm 6 6 ’da daha ayrıntılı şekilde ele alınacaktır. İkinci olarak, pankreastan bikarbonat sekresyo­ nu pankreas enzimlerinin etkisi için uygun pH or­ tamı sağlar. Bu pH değeri hafifçe alkali veya nötral değerdedir (7.0-8.0). Bu enzimler hafifçe alkali veya nötral ortamda optimum etki gösterirler. Sodyum bikarbonat sekresyonunun pH’sı ortalam a 8.0’dir. Kolesistokinin-Pankreastan Enzim Sekresyonunun Kontrolü. İnce barsağın üst bölüm ünde besin maddesi bulunması, duodenum ve üst jejunum bölümü mukozasında yer alan I hücreleri adı veri­ len farklı bir hücre grubundan ikinci bir hormon olan kolesistokiııinin salgılanmasına neden olur. Kolesistokinin 33 am inoasit içeren bir polipeptid­ dir. Özellikle proteozların ve peptonların (proteinin kısmen sindirilm esi sonucu ortaya çıkarlar) ve ıızun-zincirli yağ asitlerinin varlığında salgılanır. Mide sıvılarından hidroklorik asid de az miktarda salgılanmasına yol açar. Sekretin gibi kolesistokinin de kan yolu ile pank­ reasa geçer ve asiner hücrelerden sodyum bikarbo­ nat sekresyonu yerine esas olarak büyük miktarda sindirim enzimleri salgılanmasına yol açar. Bu etki vagal uyarıya bağlı etkiye benzer ancak, daha güç­ lü bir etkidir. Yemek sonrası salgılanan total pank­ reatik sekresyonun %70 ile 8 0 ’ini oluşturur. Sekretin ve kolesistokininin uyarıcı etkileri ara­ sındaki farklar Şekil 6 4 -9 ’da gösterilmiştir. (1) Sek­ retin ile duodenumda asit varlığına bağlı yoğun b i­ karbonat sekresyonu uyarılır, (2 ) sabuna (yağ) bağ­ lı ikili etki ve (3) kolesistokinin ile pepton varlığın­ da yoğun enzim sekresyonu uyarılır.

C Z ] Su ve NaHC03 CZD Enzimler

HCI

Sabun

Pepton

Ş E K İL 64 - 9 Doudenumda asit (HCI), yağ (sabun) veya pepton solüsyonları varlığında pankreastan sodyum bikarbonat (NaHC03), su ve enzim salgılanması.

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

Mideden gelen asit duodenum duvarından sekretin serbestlemesine; yağlar ve aminoasitler kolesistokinin serbestlemesine yol açar.

Sekretin ve kolesistokinin kana absorbe olur.

Ş E K İL 6 4 - 10 Pankreas sekresyonunun regülasyonıı.

Şekil 64-10 pankreas sekresyonlarını düzenleyen önem li faktörleri özetlemektedir. Günlük salgıla­ nan toplam miktar yaklaşık 1 litredir.

KARACİĞER TARAFINDAN SAFRA SEKRESYONU; SAFRA SİSTEMİNİN FONKSİYONLARI Karaciğerin önemli fonksiyonlarından biri, normal düzeyi 600-1000 mİ/ gün olan safra salgısı salgıla­ maktır. Safranın iki önemli işlevi vardır. Bunlardan birincisi, safra yağların sindirimi ve emiliminde önemli bir rol oynar. Safradaki enzimler yağ sindiriminde görev almazlar ancak, safradaki safra asitleri iki etki gösterir: ( 1 ) büyük yağ paı tiküllerinin pankreas sıvısındaki lipaz enzimleri tarafın­ dan parçalanabilecek çok sayıda küçük parçalara emülsifıye edilmesine yardım ederler ve (2 ) yağ sin­ diriminin son ürünlerinin barsak mukoza mem bıanından taşınmasına ve emilimine yardım ederler. İkinci olarak, kandan çeşitli önemli yıkım ürünle­ rinin atılmasında rol oynar. Bunlar arasında özellik­ le, hemoglobin parçalanma ürünü olan bilirübin ve kolesterol yer alır.

Safra Sekresyonunun Fizyolojik Anatomisi Karaciğerden safra salgılanması iki aşamada ger­ çekleşir: (1) Başlangıç kısmı lıepatositler tarafından salgılanır. Bu salgı büyük miktarda safra asitleri, kolesterol ve diğer organik maddeleri içerir. Hepatik hücrelerin arasında yer alan küçük safra kanalikiilerine salgılanır. (2) Safra daha sonra, interlobüler septumlara doğru akar. Burada kanaliküller ter­ m in al safra kan alların a dökülür ve daha sonra gi­ derek daha büyük kanallara dökülerek sonunda hep a tik k a n a l ve koled ok kanalın a ulaşır. Buradan safra ya doğrudan duodenuma dökülür ya da sistik kanal yolu ile safra kesesine yönelir. Bu yollar Şekil 64-1 1 'de gösterilmiştir. Safra kanalları içindeki yolu boyunca sekresyonun başlangıç kısmına ikinci bir kısım eklenir. Bu ilave salgı kanal ve kanalcıkları ör­

749

) Koledok j kanalı

v ___İL

Vagal uyarı asinûslere enzim serbestleme­ sine yol açar.

Sekretin bol miktarda pankreas sıvısı ve bikarbonat sekresyonuna; kolesisokinin enzim sekresyonuna yol açar.

ten salgı epitel hücrelerinden salgılanan sodyum ve bikarbonat iyonlarından oluşan sulu bir salgıdır. Bazen bu ikinci kısım, toplam safra miktarında % 1 0 0 oranında ilave bir artışa yol açacak derecede artabilir. Bu salgı sekretin ile uyarılır; böylece bikar­ bonat iyon miktarı artarak m ideden gelen asit n ö t­ ralize edilmiş olur. Safranın Safra Kesesinde Depolanması Ve Kon­ santre Edilmesi. Karaciğer hücreleri tarafından sü­ rekli olarak salgılanan safra, normalde duodenumda gereksinim doğuncaya kadar safra kesesinde de­ polanır. Safra kesesinin maksimum hacmi sadece 30 ile 60 mililitredir. Buna rağmen, 12 saatlik safra sal­ gısı (genellikle yaklaşık 450 mililitredir) safra kese­ sinde depolanabilir. Çünkü, su, sodyum, klorür ve diğer küçük elektrolitlerin bir çoğu sürekli olarak safra kesesi mukozasında emilir ve böylece safra tuzlan, kolesterol, lesitin ve bilirübin gibi safra içeri­ ği konsantre edilmiş olur. Absorpsiyonun büyük kıs­ mı sodyumun safra kesesi epitelinden aktif transpoı tu ile gerçekleşir. Bunu klorür, su ve diğer çözü­ nür maddelerin sekonder absoıpsiyonu izler. Safra normalde bu yolla yaklaşık 5 kez konsantre edilir ancak, maksimum 2 0 kez konsantre edilebilir. Safranın Bileşimi. Tablo 64-2 safranın karaciğerden salgılandıktan ve safra kesesinde konsantre edildik­ ten sonraki bileşimini göstermektedir. Safranın bi­ leşiminde en fazla miktarda bulunan maddenin saf­ ra tuzları olduğu görülmektedir. Safra tuzları safra­ daki toplam solüt m iktarının yaklaşık yarısını oluşturmaktadır. Ayrıca, bilirübin, kolesterol, lesitin ve plazmanın normal elektrolitleri de büyük miktar­ larda salgılanmaktadır. Safra kesesinde konsantre edilme aşamasında, su ve elektrolitlerin büyük kıs­ mı (kalsiyum iyonları hariç) safra kesesi mukozasın­ dan reabsorbe edilir. Safra tuzlarının diğer bileşen­ leri ve lipid maddeler olan kolesterol ve lesitin reab­ sorbe edilemez ve böylece safra kesesindeki safra ileri derecede konsantre hale gelmiş olur. Safra Kesesinin Boşalm ası-Kolesistokininin Uyarıcı Rolü. Besin maddesi gastrointestinal ka­ nalın üst kısmında sindirilmeye başladığında, özel­ likle yemekten yaklaşık 30 dakika sonra yağ içeren

750

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

Kan yoluyla gelen safra asilleri parenklmal sekresyonu uyarır

Vagal uyarı safra kesesinde zayıf bir "\| kontrakslyona yol /c

Kan yoluyla g«l«n sekretln karaciğer kanallarında cokroayonu uyarır Karaciğer

Safra, safra kesesinde depolanır ve 15 kat konsantre edilir

Mide Pankreas Duodenum

Oddı sfınkterı

Kan yoluyla gelen koleslstoklnln: 1. Safra kesesinde kontrakstyona 2. Oddl af linklerinde gevşemeye yol açar.

Ş E K İL 6 4 - 11 Karaciğer sekresyonu ve safra kesesi boşalınası.

besinlerin duodenum a girmesiyle safra kesesi boşalmaya başlar. Boşalm anın ana nedeni safra ke­ sesi duvarının ritmik kontıaksiyonlarıdır. Ancak, etkin bir boşalm a için aynı anda koledok kanalı ile duodenum arasındaki bağlantıyı sağlayan Oddi sfinkteriniıı de gevşemesi gerekir. Safra kesesi koııtraksiyonlarını başlatan en güçlü uyarı kolesistokiııin hormonudur. Bu horm on pankreasta asiner hücrelerden enzim sekresyonunu artıran kolesistokinin ile aynıdır. Duodenum mukozasından kana salgılanması için başlıca uyarı duodenuma giren yağ asitleridir. Kolesistokininin yaııısıra, safra kesesi daha az

güçlü olarak vagus ve enterik sinir sistem indeki asetilkolin salgılayan sinir lifleri tarafından da uyarılır. Bunlar gastrointestinal kanalın diğer b ö l­ gelerinde motilite ve sekresyonu artıran sinirlerle aynıdır. Özet olarak, safra kesesi depoladığı konsantre safrayı kolesistokinine cevap olarak duodenum a boşaltır. Yemekte yağ bulunm adığında, safra k e­ sesi zayıf şekilde boşalır; ancak, yeterli miktarda yağ varlığında yaklaşık 1 saat içinde tam am en boşalır. Şekil 64-11 safra salgılanmasını, safra kesesinde depolanmasını ve keseden barsağa boşalm asını özetlemektedir.

TABLO 64 - 2 Safranın Bileşimi Karaciğer Safrası Su Safra tuzları Bilirübin Kolesterol Yağ asitleri Lesitin N a+ K+ C a+ cıh c o 3-

97.5 1.1 0.04 0.1 0.12 0.04 145 5 5 100 28

gr/dl gr/dl gr/dl gr/dl gr/dl gr/dl mF.q/lt in Hq /11 m Eq/lt m E q/lt m Eq/lt

Safra Kesesi Safrası 92 6 0.3 0.3-0.9 0.3-1.2 0.3 130 12 23 25 10

gr/dl gr/dl gr/dl gr/dl gr/dl gr/dl nıEq/lt m Eq/lt m Eq/lt m Eq/lt m Eq/lt

Yağ Sindirimi ve Emiliminde Safra Tuzlarının Fonksiyonları Karaciğer hücreleri hergün yaklaşık 0.6 gram sa f­ ra tuzıı sentezler. Safra tuzlarının ön m addesi di­ yette bulunan veya yağ m etabolizm ası sırasında karaciğer h ü crelerin d en sen tez len en ve daha sonra yaklaşık eşit oranlarda k o lik a sit ve ken od o k sik olik asi te dönüşen kolesteroldür. Bu asitler daha sonra başlıca glisin ve daha az oranda da taurin ile birleşip gliko- ve tau ro-kon ju ge safra asit­ lerini oluştururlar. Asitlerin bu tuzları esas olarak sodyum tuzları daha sonra safraya sekrete edilir.

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

Safra tuzları barsak kanalında iki önemli etkiye yol açarlar: İlki, besindeki yağ partikiilleri üzerine deterjan etkileri vardır. Bu etki ile parüküllerin yüzey geıim ini azaltarak yağ globüllerininin küçük parçalara ayrılmasına imkan sağlayan karıştırmayı sağlar. Buna safra tuzlarının e nıü Isifiye edici veya deterjan fon ksiyonu adı verilir. İkinci olarak, em ülsifiye edici etkiden daha önem li olarak, safra tuzları yağ asitlerinin, monogliseı idleıin, kolesterol ve diğer lipidlerin barsak ka­ nalından emilimine yardım ederler. Bunu lipidlerle küçük kompleksler oluşturarak yaparlar. Oluşan komplekslere nıiçel adı verilir. Miçeller safra tuzla­ rının elektriksel yükleri nedeniyle ileri derecede çözünür maddelerdir. Lipidler bu yapı içinde m u­ kozadan geçebilir özellik kazanırlar ve daha sonra absoıbe olurlar. Bu mekanizma Bölüm 65’de ayrın­ tılı şekilde açıklanmıştır. Baısakta safra tuzları ol­ madığında, lipidlerin %40'ı feçesle kaybedilir ve kişide sıklıkla buna bağlı olarak metabolik yetm ez­ lik gelişir.

Safra Tuzlarının Enterohepatik Dolaşım ı. Safra tuzlarının yaklaşık %94’ii ince barsaktan absoıbe olur. Bunun yaklaşık yarısı ince barsağııı başlangıç kısımla­ rında difüzyon ile, geri kalanı ise distal ileumda aktif Iransport ile gerçekleşir. Daha sonra portal kana gire­ rek karaciğere geçerler. Bu tuzların hemen hemen ta­ mamı karaciğerde ilk geçişte venöz sinüslerden hepatik hücrelere absoıbe olurlar ve daha sonra safraya sekrete edilirler. Bu yolla tüm safra asitlerinin yaklaşık yüzde 94'ii safraya geri döner. Böylece, bu safra tuzla­ rı feçesle atılmadan önce 18 kez tekrar tekrar dolaşmış olurlar. Feçesle atılan az bir kısım safra tuzları da sü­ rekli olarak karaciğer hücreleri tarafından yenilenir. Safra tuzlarının bu dolaşımına enterohepatik dolaştın adı verilir. Karaciğerden günlük salgılanan safra miktarı büyük oranda safra tuzlarının varlığına bağlıdır. Enterohepatik dolaşımda safra tuzlarının büyük miktarda olması (ge­ nellikle toplam yaklaşık 2.5 gram) safra sekresyonunun da fazla olmasına yol açar. Gerçekten de, fazla miktarda safra tuzu alınması günlük safra sekresyonunu yüzlerce mililitre artırır. Safra tuzlan ileuma reabsorbe olmadan safra fistülü ile birkaç gün veya hafta süreyle dışarı boşaltılırsa, kara­ ciğer safra tuzu yapımını 6-10 kat artırır. Bu da gün bo­ yunca safra sekresyon hızını normale yaklaştırır. Bu du­ rum, günlük safra tuzu sekresyonunun aktif olarak safra tuzlarının enterohepatik dolaşımda bulunması (veya yokluğu) ile kontrol edildiğini göstermektedir.

751

Kolesterol Sekresyonu; Safra Taşı Oluşumu Safra tuzları karaciğer hücreleri tarafından kolesterolden oluşur ve safra tuzlarının sekresyonu sırasında günde 1 2 gram kadar kolesterol de safraya sekrete edilir. Koleste­ rolün safra içindeki spesifik görevi bilinmemektedir. Saf­ ra tuzu oluşumu ve sekresyonunda bir yan ürün olduğu düşünülmektedir. Kolesterol saf suda hemen tamamen çözünmezdir. Safradaki safra tuzları ve lesitin kolesterole fiziksel ola­ rak bağlanarak çözünür olan ultramikroskopik nıiçeller oluştururlar. Bu konu Bölüm 65’de detaylı olarak açık­ lanmıştır. Safra, safra kesesinde konsantre olduğunda, safra tuzları ve lesitin de kolesterol ile birlikte konsant­ re olur ve böylece kolesterol solüsyon içinde tutulmuş olur. Anormal koşullarda, kolesterol çökebilir ve Şekil 641 2 ’de görüldüğü gibi kolesterol taşları oluşumuna yol açabilir. Kolesterolün çökmesine yol açan durumlar: (1) safradan aşırı miktarda suyun absorbe olması, (2 ) safra­ dan aşııı safra tuzu ve lesitinin absorbe olması, (3) safra­ ya aşırı miktarda kolesterol salgılanması ve (4) safra ke­ sesi epitelinin intlamasyonudur. Sön iki durumun özel olarak açıklanması gerekir. Safradaki kolesterol miktarı kısmen kişinin besinler­ le aldığı yağ miktarı ile belirlenir. Zira hepatik hücreler kolesterolü yağ metabolizmasının bir ürünü olarak seııtezlerler. Bu nedenle, uzun süre yağ oranı yüksek diyetle beslenenler safra taşı gelişimi ile karşı karşıya kalabilirler. Safra kesesi epitelinin inflamasyoııu genellikle düşük dereceli kronik enfeksiyona bağlıdır. Bu durum safra kesesi mukozasının absoıpsiyon özelliklerini de­ ğiştirir ve bazen kolesterolün solüsyonda kalmasını sağlayan su, safra tuzu veya diğer maddelerin aşırı absorpsiyonuna yol açar. Sonuç olarak, kolesterol çök­ meye başlar ve inflamasyonlu mukoza yüzeyinde ya da solubl bilirübin glukuronidin bakteri enzimleri ile dekonjugasyonu sonucu oluşan küçük bilirübin partikülleri üzerinde çok sayıda küçük kolesterol kristalleri oluşur.

Safra taşlarının nedenleri: 1. Safradan aşırı su absorpsiyonu 2. Safradan aşırı safra asidi absorpsiyonu 3. Safrada çok yüksek kolesterol bulunması 4. Epitelin inflanıasyonu

Karaciğer

Safra kesesi

Safra Sekresyonıı Kontrolünde Sekretinin Rolü. Saf­ ra asitlerinin safra sekresyonıı üzerine güçlü uyarıcı etki­ lerine ek olarak, sekretiıı hormonu da safra sekresyonu­ nu artırır. Bu sekresyon safra kanal ve kanalcıklarındaki epitel hücrelerinden salgılanan ve esas olarak hemen ta­ mamen bikarbonattan zengin sulu bir solüsyon şeklin­ dedir. Bikarbonat daha sonra ince barsağa geçer ve mi­ deden gelen asidi nötralize eden pankreas kaynaklı bi­ karbonata ilave olur. Böylece, duodeııal asidi nötralize eden sekrelin feedback mekanizması sadece pankreas sekresyonıı üzerine etkileri yoluyla değil, karaciğer kanal ve kanalcıklarının sekresyonıı üzerine etkileri yoluyla da işler.

Sistik

Safranın izlediği yol: . İstirahatta Sindirim sırasında

Oddi sfinkteri Vater papillası

Ş E K İL 64 • 12 Safra taşı oluşumu.

Pankreas kanalı

752

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

İNCE BARSAK SEKRESYONLARI Brunner Bezlerinden Müküs Sekresyonu Bileşik müköz bezler olan Brunner bezleri duodenum un ilk birkaç santimetrelik bölümünde, esas olarak pilor ile Vater papiUası arasında pankreatik sıvıların ve safranın duodenuma boşaldığı yerde yerleşmiştir. Bu bezler (1) mukozadaki dokunma veya iritan uyaranların, (2 ) midede sekresyon ar­ tışına yol açan vagal stimülasyonun ve (3) gastıointestinal hormonlardan özellilde sekretiniıı etkisiyle alkalen müküs salgılarlar. B ru nner bezleri tarafından salgılanan müküsün fonksiyonu gastıik sıvılara karşı duodenal duvarı korum aktır. Bu am açla iritan uyarana karşı hızlı ve yoğun olarak salgılanır. Ayrıca, b ez­ ler tarafınd an sekretin ile uyarılan sekresyon b ü ­ yük ölçüde bikarbonat iyonları içerir ve bu da m ideden duodenum a giren asidi nötralize etm ek üzere pankreas kaynaklı bikarbonat iyonlarına ve safraya eklenir. Brunner bezleri sempatik stimülasyon ile inhibe edilirler. Böylece, sem patik uyarı duodenumu ko­ rumasız bırakmakta ve belki de bu nedenle gastrointestinal kanalın bu alanı, olguların yüzde 5 0 ’sinde peptik ülserlerin geliştiği yer olmaktadır.

Lieberkühn Kriptalarından İntestinai Sindirim Sıvılarının Sekresyonu İnce barsağın tüm yüzeyi boyunca Lieberkühn krip taları adı verilen küçük çöküntüler vardır. Bunların bir örneği Şekil 64-13’de gösterilmiştir. Bu kriptalar barsak villüslaıı arasında yer alır ve hem kriptaların hem de villüsların yüzeyleri epitel tabakası ile kaplıdır. Bu tabaka iki tip hücreden oluşmuştur. Bunlar: (1) orta sayıda goblet hücrele­ ri; barsak yüzeylerini kayganlaştıran ve kolaylaştı­ ran müküs salgısı salgılarlar (2 ) çok sayıda entero-

sitler; kriptalar içinde büyük miktarda elektrolit salgılarlar ve sindirim ürünleri ile birlikte su ve elektrolitlerin villtis yüzeyinden ıeabsorpsiyonunu sağlarlar. Barsak sekıesyonlarının kriptalarda enteıositler tarafından günlük yapım hızı yaklaşık 1800 m l’dir. Sekresyonlar hem en tümüyle saf ekstıaseltiler sıvıdır ve pH değeri 7.5-8.0 arasında ola­ cak şekilde hafif alkalidir. Villüslar tarafından hızla reabsorbe olurlar. Sıvının kriptalardan villüslara bu geçişi kimustan maddelerin absorpsiyonu için sulu bir ortam sağlar. Bu da ince barsakların ana işlevidir. Sulu Sıvı Sekresyonunun Mekanizması. Lieber­ kühn kriptalarından sulu bir sıvı sekresyonuna yol açan mekanizma kesin olarak bilinmemektedir. Bu olayda iki aktif salgılama sürecinin rol oynadığı düşünülmektedir. Bunlar: (1) kriptalara klorür iyonlarının aktif sekresyonu ve (2 ) bikarbonat iyon­ larının aktif sekresyonu. Özellikle klorür iyonları başta olmak üzere bu iyonların sekresyonu m em bran boyunca sodyum iyonlarının elektriksel olarak sürüklenmesine de yol açar. Son olarak, tüm bu iyonlar hep birlikte suyun osmotik hareketine yol açarlar. İnce Barsak Sekresyonundaki Sindirim En­ zim leri. İnce barsak sekresyonlaıı topland ığın­ da, h em en hiç enzim içerm edikleri görülür. An­ cak, mukozadaki enterositler özellikle villüsleri kaplayanlar, epitelden ab sorb e edilen çeşitli b e ­ sin m addeleri için özgül sindirim enzim leri iç e ­ rirler. Bu enzim ler şunlardır: (1) küçük p eptid leıi am inoasitleıe parçalayan çeşitli p ep tid azlar, (2 ) disakkaridleri m onosakkaridlere parçalayan dört adet enzim sakkaraz, m altaz, iz o m a lta z v e laktaz ve (3) nötral yağları gliseıol ve yağ asitlerine p ar­ çalayan intestinal lipaz. Bu enzim lerin bir çoğu en terositleıin fırçam sı kenarında bulunurlar. B e ­ sin m addelerinin absorbe olm adan ön ce m ikrovilliisların dış yüzeyinde hidrolize ettiklerine in a ­ nılmaktadır. Lieberkühn kriptalaıınm derinlerindeki epitel hücreleri sürekli mitoza uğrarlar ve yeni hücreler yavaş yavaş bazal m em bran boyunca yukarıya kriptaların dışına doğru göç ederek villüsların uçla­ rına ulaşırlar. Böylece, sürekli olarak villüs epitelinin yenilenmesi sağlanır. Villüs epiteli yaşlandıkça, barsak sekresyonlarına karışırlar. Bir barsak epitel hücresinin yaşam süresi yaklaşık 5 gündür. Yeni hücrelerdeki bu hızlı büyüme ayrıca mukozada oluşan dökülmelerin hızlı tamirine de olanak sağ­ lamış olur.

İnce Barsak Sekresyonunun Regülasyonu Ş E K İL 6 4 - 13 İnce barsak boyunca, vilüslar arasında yer alan ve hemen tam a­ men saf ekstraselıiler sıvı salgılayan Lieberkühn kriptaları.

Lokal Uyaranlar. İnce barsak sekresyonunu kont­ rol eden faktörler arasında en önem lileri çeşitli lo ­ kal enterik sinirsel reflekslerdir. Bunlar özellikle dokunma veya iritan uyaranlarla başlatılan ve gast-

BÖLÜM 64 • Sindirim Kanalının Salgı Fonksiyonları

rointestinal hareketlerle ilişkili olarak enterik sinir sistemindeki aktivite artışına bağlı olan refleksler­ dir. Böylece, ince baısakta sekresyonun büyük kıs­ mı basitçe ince baısakta kimus varlığına bağlı ola­ rak gerçekleşir. Kimusun miktarı ile orantılı olarak sekıesyon miktarı da artar. Hormonal Regülasyon. Gastıointestinal kanalın herhangi bir bölgesinde sekresyonu artıran hor­ monların bir bölümü ince barsakta da sekresyonu artırır. Bunlar özellikle sekretin ve kolesistokinindir. Bazı deneysel çalışmalar, ince barsak mukoza­ sından kaynaklanan bazı diğer hormonal m addele­ rin de sekresyonu kontrol ettiğini öne sürmektedir. Ancak, lokal enterik refleks mekanizmalar hemen hem en kesin olarak baskın rol oynarlar.

KALIN BARSAK SEKRESYONLARI Müküs Sekresyonu. İnce barsak mukozası gibi, kalın barsak mukozası da çok sayıda Lieberkühn kriptaları içerir. Ancak, kalın barsak mukozası ince barsaktan farklı olarak, villüs içermez. Ayrıca epitel hücreleri hem en hem en hiç enzim içermezler, bu­ nun yerine sadece müküs salgılayan müköz hücre­ ler içerirler. Böylece, kalın baısaktaki sekresyonun büyük kıs­ mı m iıküsten ibarettir. Müküs bol miktarda bikar­ bonat iyonları içerir. Bu iyonlar müküs salgılayan epitel hücrelerin arasında yer alan diğer epitel hüc­ relerinden aktif transport yoluyla sağlanır. Müküs sekresyonunun hızı esas olarak, mukoza

753

yüzeyindeki müköz hücrelerin direkt olarak do­ kunma ile uyarılması ya da Lieberkühn kriptalarındaki müköz hücrelerin lokal sinirsel reflekslerle uyarılması ile kontrol edilir. Kalın barsağın distal yarısı ile üçte ikisinin parasempatik ineı vasyonunu sağlayan pelvik sinirlerin uyarılması müküs sekresyonunda belirgin bir artışa yol açar. Müküsteki ar­ tış Bölüm 63’de tartışıldığı gibi, motilite artışı ile birliktedir. Böylece, sıklıkla em osyonel olaylara bağlı aşırı parasempatik stimülasyon kalın barsak­ ta aşırı müküs sekresyonuna yol açar. Bu nedenle kişide her 30 dakikada bir çok az fekal madde içe­ ren ya da hiç içerm eyen koyu bir mliküse bağlı bar­ sak hareketleri gerçekleşir. Kalın baısaktaki müküs barsak duvarını korur ve ayrıca fekal maddeyi birarada tutan yapışkan bir ortam sağlar. Feçesteki geniş bakteryel aktiviteden barsak duvarını korur ve sekresyonun alkali olması (bol miktarda bikarbonat iyonlarının varlığı nede­ niyle pH’sı 8.0) feçesteki asidlerin barsak duvarına saldırmalarına karşı bariyer görevi yapar. İritasyona Bağlı Su Ve Elektrolit Sekresyonu Sonucu Gelişen Diyare. Enterit sırasındaki bak­ teryel enfeksiyonda olduğu gibi, kalın barsağın herhangi bir bölüm ünün aşırı şekilde iıitasyonu al­ kali müküse ilaveten bol miktarda su ve elektrolit içeren sekresyona yol açar. Bu salgı iritan faktörle­ rin sulandırılmasını ve feçesin anüse doğru hızlı şekilde ilerletilmesini sağlar. Bunun doğal sonucu olarak diyare gelişir. Diyare sırasında büyük mik­ tarda su ve elektrolit kaybı olur. Ancak diyare iritan faktörü yıkayarak uzaklaştırır, böylece iyileşmeyi hızlandırır.

REFERANSLAR Alican I, K ubes P: A critical role fo r nitric oxide in intestinal barrier function and dys­ function. Ain J Physiol 2 7 0 :G 2 2 5 , 1996. Allen A, Flem strom G , G am er A , K ivilaakso E : G astroduodenal m ucosal protection. Phy­ siol R ev 7 3 :8 2 3 , 1993. Bouchie IA D , Allan R N , Hodgson H JF , K eighley M R B : G astroenterology: C lin ical S cien ce & Practice. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Dockray G J, V arro A , D im alinc R : G astric endocrine ce lls: gen e expression, p rocess­ ing, and targeting o f active products. Phy­ siol R ev 7 6 :7 6 7 ,1 9 9 6 . Engel E , Guth PH, N ishizaki Y , K aunitz JD : Barrier function o f the gastric mucus gel. Am J Physiol 2 6 9 :G 9 9 4 , 1995. Garnett \VR, G arab cdian -R u ffalo S M : Identifi­ cation, diagnosis, and treatment o f acid-re­ lated diseases in the elderly: im plications for long-term care. Pharm acothcrapy 17: 93 8 , 1997. Garret JA , Ekstrom J , A nderson L C : G landular M echanism s o f Salivary S ecretio n . New York: K arger, 1998. Halter F , Schm assm ann A , Tarnasvski A : H eal­ ing o f experim ental gastric ulcers. In terfer­

ence by gastric acid. D ig Dis Sei 4 0 :2 4 8 1 , 1995. H ersey S J , S ach s G : G astric acid secretion. Physiol Rev 7 5 :1 5 5 , 1995. H olst J J : Enteroglucagon. Annu R ev Physiol 5 9 :2 5 7 , 1997. Kukum zinska M A , T abak LA : Salivary Gland B iogen esis and Function. New Y ork: New Y o rk A cad em y o f S cien ce, 1998. Johnson L R : G astrointestinal Physiology. St. Lou is: M osby, 1997. L ich ten berger L M : T he hydrophobic barrier properties o f gastrointestinal m ucus. Annu R ev Physiol 5 7 :5 6 5 , 1995. Liddle R A : C holecystokinin cells. Annu R ev Physiol 5 9 :2 2 1 , 1997. M arve G M : N erves and horm ones interact to con lro l gallbladder function. News Physiol S e i 1 3 :6 4 , 1998. Orlando R C : T h e pathogenesis o f gastroesoph­ ageal reflux disease: the relationship b e ­ tw een epithelial defense, dysm otility, and acid exposure. Am J Gastroenterol 8 2 :3 S , 1997. Ow yang C : Physiological m echanism s o f c h o ­ lecystokinin action on pancreatic sccrction. Am J Physiol 2 7 L G 1 , 1996. S a ch s G , Prinz C : G astric enterochrom aflin-

like c ells and the regulation o f acid secre­ tion. N ew s Physiol S c i 11 :5 7 , 1996. S ach s G , Z en g N, Prinz C : Physiology o f is o ­ lated gastric endocrine ce lls. Annu R ev Physiol 5 9 :2 4 3 , 1997. Sarvetn ick N : Pancreatic G row th and R egener­ ation. B a se l: K arger Lan des System s, 1997. Saw ada M , D ickin son C J : T h e G ce ll. Annu R ev Physiol 5 9 :2 7 3 , 1 9 9 7 . Surprenant A : C ontrol o f the gastrointestinal tract by cn teric neurons. Annu R ev Physiol 5 6 :1 1 7 , 1994. Top ten m edical advances o f 1 9 95: low ering lipids lengthens life. Harvard H ealth Lett M ar 1996. V aezi M F , Singh S . R ich te r J E : Role o f acid and duodenogastric reflux in esophageal m ucosal injury: a review o f anim al and hu­ man studies. G astroenterology 1 0 8 :1 8 9 7 , 1995. W alsh JH , D ockray G J: G ut Peptides: B io ­ chem istry and Physiology. New Y ork: R aven Press, 1 9 94. W an k S A : C holecystokin in receptors. A m J Physiol 2 6 9 :G 6 2 8 , 1 9 95. W illiam s JA , B le v in s G T Jr : C holecystokinin and regulation o f p an creatic acin ar cell fun ction . P h y sio l Rev 7 3 :7 0 1 , 1993.

Vücut için gerekli besinler, vitamin ve mineraller gibi az miktarlarda bulunan m addeler dışında, karbonhidratlar, yağlar ve proteinler olarak sınıf­ landırılabilir. Genel olarak, bu m addeler gastrointestinal mukozadan doğal yapılarıyla em ilem ezler. Bu nedenle, önce sindirim işlem inden geçm e­ dikçe vücut için besin değeri taşımazlar. Bu b ö ­ lümde, önce karbonhidrat, yağ ve proteinlerin sindirilerek, absoıbe edilebilecek kadar küçük b i­ leşiklere ayrılma sürecini, sonra da sindirim son ü rünlerinin, su, elektrolit ve diğer m addelerin em ilim ini tartışacağız.

da, bir am ino asitten hidroksil iyonu ayrılırken, onu izleyen am ino asitten bir hidrojen iyonu ayrı­ lır. Böylece, am ino asitler de kondansasyon ile bağlanırlar ve sindirilm eleri de hidroliz yoluyla gerçekleşir. Proteolitik enzim ler suyu protein m o ­ leküllerine vererek onları, yapıtaşları olan am ino asitlere ayırırlar. Böylece, sindirim in kimyası basittir; çünkü b aş­ lıca üç büyük besin m addesinin sindirim inde ay­ nı tem el hidroliz m ekanizm ası işlem ektedir. Fark­ lı olan sadece, her besin tipinde reaksiyonu baş­ latmak için gerekli olan enzimlerdir. Tüm sindirim enzim leri proteindir. Bunların farklı g astıointestinal bezlerden salgılanm aları Bölüm 64'de tartışılm ıştı.

ÇEŞİTLİ BESİNLERİN SİNDİRİM İ Sindirimin Temel Süreci Olarak Hidroliz. Diyet­ teki karbonhidratların hem en tümü, m on osakkaridlerin kondansasyon mekanizm asıyla birbirine bağlanm asından ibaret p o lisa k k a ıid ler veya disakkaridlerdiı: Bu şöyle açıklanabilir: M onosakkaridleıin birinden bir hidrojen iyonu uzaklaştırılır­ ken, diğerinden de bir hidroksil iyonu ayrılır; bu iki m onosakkaıid, iyonların ayrıldığı uçlardan bir­ birine bağlanır ve hidrojen ve hidroksil biıleşerek suyu oluşturur. Karbonhidratlar sindirilirken, özel enzim lerin yardımıyla hidrojen ve hidroksil iyon­ ları yeniden polisakkaridlere verilerek m onosakkaridler birbirinden ayrılır. Bu olay hidroliz olarak adlandırılır ve şöyle formüle edilebilir (R”-R’ bir disakkarid): R”-R’ + H20

r ”0 H

+ R’H

Diyetteki yağ hem en tam am en trigliseıidlerden (nötral yağ) ibarettir. Trigliseıid, üç y ağ asidi’m o­ lekülünün bir gliseıolle kondaıısasyonundan olu­ şur. Kondansasyon sırasında üç molekül su uzak­ laştırılır. Trigliseridleıin sindirim inde bu reaksiyo­ nun tersi meydana gelir. Yağ sindirim i yapan en ­ zimler, su moleküllerini yeniden trigliseıid m ole­ külüne vererek, onu yağ asidi molekülleri ve gliserole ayırırlar. Bu olay da yine bir hidrolizdir. Son olarak, proteinler peptid bağ lan ile bir ara­ da tutulan aınino asitlerden oluşur. Bu bağlanm a­ 754

Karbonhidratların Sindirimi Diyetteki Karbonhidratlı Besinler. Normal ola­ rak insanın yediği besinler arasında sadece üç b ü ­ yük karbonhidrat kaynağı vardır. Bunlar, halk ara­ sında şeker kamışı şekeri olarak bilinen sakkaroz, sütteki bir disakkarid olan laktoz ve h em en h e­ men hayvan kaynaklı olmayan tüm besinlerde, özellikle tahılda bulunan bir polisakkarid olan n i­ şastadır. Daha az olarak alınan diğer karbonhid­ ratlar amiloz, glikojen, alkol, laktik asit, pektinler, dekstrinler ve etlerde az m iktarda bulunan diğer karbonhidratlardır. Alınan diğer hir karbonhidrat da selülozdur. Ancak insanın sindirim sistem inde selülozu sindirebilen enzim bulunm am aktadır. Bu nedenle; selüloz insan için besin olarak kabul edilemez. Karbonhidratların A ğız ve M id ed e Sindirimi. Besinler çiğnendiği sırada başlıca parotis bezle­ rinden salgılanan pityalin enzim i (bir a-am ilaz) içeren tükürük ile karışır. Bu enzim Şekil 6 5 -1 ’de görüldüğü gibi, nişastayı bir disakkarid olan nıaltozve diğer 3-9 glikoz m olekülü taşıyan küçük gli­ koz polim erlerine hidrolize eder. Fakat besinler ağızda oldukça kısa bir süre kaldıklarından, yutuluncaya kadar toplam nişastanın ancak yüzde 5 kadarı hidrolize olur. Besinler fundusta mide sekresyonu ile karışmadan önce, sindirim 1 saat de-

BÖLÜM 65 • Gastrointestinal Kanalda Sindirim ve Errıilim

755

Nişasta ■Pityalin (tükürük) -%20-40 ■Pankreatik amilaz-%50-80

Maltoz ve 3-9 glikoz polimerleri

Sakkaroz

Laktoz

Sakkaroz (İnce barsak)

Maltoz ve a-dekstrinaz (ince barsak) Glikoz

Ş E K İL 65 - 1 Karbonhidratların sindirimi

vam eder. D aha sonra, amilazın aktivitesi mide sekresyonunun asit niteliği ile bloke edilir. Çünkü enzim, pH 4.0'ü n altına indiği zam an aktivitesini kaybeder. Bununla beraber, besinler mide salgı­ sıyla tam am en karışıncaya kadar nişastanın yüz­ de 30-40 kadarı maltoza hidrolize olur. Karbonhidratların İnce Barsakta Sindirimi Pankreas Amilazı ile Sindirim. Pankreas salgısı da tükürük gibi « -a m ila z içerm ektedir. Tükü­ rükteki « -a m ila z ile aynı fonksiyon yapan bu enzim birkaç kat daha güçlüdiir. B öylece b e s in ­ ler, m id ed en duod enu m a boşaldıktan sonra 1530 dakika için d e pankreas sindirim suları ile ka­ rışır ve hen ü z p arçalan m am ış olan nişasta sin ­ dirilir. G enelde, n işasta duodenum u veya üst je ju n u m u g eçm ed en ö n ce h em en h em en ta m a ­ m en m a lto z ve d iğ er ço k k ü çü k g likoz p olim erlerin e dönüşür. intestinal Ep itel Enzim leriyle D isakkarid ve Küçük G liko z Polim erlerinin M o n o kkarid lere H id rolizi. İn ce barsağı kaplayan epitelyal h ü c ­ relerde, laktaz, sa k k a ra z , mcıltcız ve <*-dekstrin az olm ak üzere dört enzim bulunm aktadır. Bu enzim ler, disakkaıid leri, laktoz, sakkaroz, m al­ toza ve diğer küçük glikoz polim erlerini m onosakkaridlere parçalayabilir. Enzim ler, in testin al e n te ıo sitle r için d e yer alırlar. F ııçam sı k en a rın ­ d a b u lu nan ve en tero sitlerle tem as eden disakkaridleri sindirirler. Laktoz, g a la k to z ve glikoz m o lekü llerin e parçalanır. Sakkaroz, fru k to z ve g lik o z a ayrışır. M altoz ve diğer küçük glikoz p o ­ lim erle ri de g lik o z m o le k ü lle rin e parçalan ır. B öylece, k arbonh id rat sind irim inin son ü rü n le­ rinin hep si m onosakkarid leıd ir. Bunların hepsi suda çözü nürler ve hızla portal kana absorbe olurlar. Normal diyette nişasta, diğer tüm karbonhidrat­ lardan çok daha fazla miktarda bulunduğu için, karbonhidrat sindirim i son ürünlerinin yüzde 8 0 ’ini glikoz oluşturur; galaktoz ve fruktoz yüzde 1 0 ’un üzerine seyrek olarak çıkar.

Karbonhidrat sindirim inin ana basam akları Şe­ kil 6 5 -1 ’de özetlenmiştir.

Proteinlerin Sindirimi D iyetteki Proteinler. Diyetteki proteinler, b irb i­ rine peptid bağlarıyla bağlı uzun am ino asit zin­ cirlerinden ibarettir. Tipik bir bağlanm a aşağıda gösterilmiştir:

R— CH— C—(OH + H -r N —CH— COOH----- ►

II

I

o

R

R— C H - C - N —C H — COOH + H20

II

o

I

R

Her proteinin karakteristiği, protein m olekülün­ deki am ino asitlerin tipleri ve dizilimleri ile belir­ lenir. Çeşitli proteinlerin fiziksel ve kimyasal kararakteristikleri Bölüm 6 9 ’da tartışılacaktır. Proteinlerin M idede Sindirimi. M idenin önem li enzimi olan pepsin, pH 2 -3 ’de en aktif, pH yaklaşık 5'in üzerinde ise inktiftir. Bu nedenle, pepsinin proteinler üzerinde sindirim etkisi gösterm esi için mide sıvısının asidik olması gereklidir. Bölüm 6 4 ’de açıklandığı gibi, mide bezleri çok miktarda hidıokloıik asit salgılar. Hidroklorik asit paryetal (oksintik) hücrelerden salgılandığı zaman pH’sı 0.8 kadar­ dır. Ancak, mide içeriği ve paryetal hücreler dışın­ daki mide bezlerinden salgılanan sekıesyonla ka­ rıştıktan sonra pH 2-3 değerleri arasında kalır. Bu asidite değeri pepsinin aktivitesi için çok uygundur. Pepsin sindirim inin önem li bir özelliği, diğer sindirim enzim lerinden pek az etkilenen bir albüminoid olan kollajeni sindirmesidir. Kollajen, e t­ teki interselüler bağ dokusunun önem li bir ele­

756

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

mentidir. Sindirim kanalındaki enzimlerin, etteki hücresel proteinlere erişip sindirm eleri için önce kollajen liflerinin sindirilm esi gereklidir. Bu n e­ denle, midenin peptik aktivitesi yetersiz olan kişi­ lerin yediği et, sindirim enzim lerinin hücresel proteinlere erişem em esi sonucu, tam olarak sindirileıııez. Şekil 65-2’de gösterildiği gibi, pepsin protein sin­ dirimini başlatır ve sıklıkla toplam protein sindiri­ minin yüzde 10-20 kadarını sağlar. Proteinler proteozlaıa, peptonlara ve az sayıda polipeptidlere dö­ nüştürür. Proteinlerin parçalanması amino asitle­ rin arasındaki bağların hidrolizi yoluyla gerçekleşir. Proteinlerin Pankreas Sekresyonları ile Sindiri­ mi. Protein sindiriminin en büyük bölümü üst ince baısakta, duodenum ve jejunum da, pankreas sal­ gısının pıoteolitik enzimlerinin etkisiyle ortaya çı­ kar. Proteinlerin kısmen parçalanm ış ürünleri ince baısağa girdiklerinde Şekil 65-2’de gösterildiği gibi pankreastan gelen tripsin, kim otripsin, karboksipolip ep tid az ve proelastaz enzimlerinin etkisiyle karşılaşır. Tripsin ve kimotripsin protein molekül­ lerini küçük polipeptidlere parçalayabilir; kaıboksipolipeptidaz daha sonra amino asitleri polipeptidleıin kaıboksil ucundan ayırır. Proelastaz, etleri bir arada tutan elastin liflerini sindirecek olan elastaza dönüşür. Proteinlerin çok küçük bir yüzdesi pankreas sıvısı ile am ino asitlere kadar sindirilirken bir çoğu, dipeptid, tıipeptid ve bazıları da da­ ha büyük peptidler halinde kalır. Pepticllerin, İnce Barsak Villuslarını Kaplayan Enterositlerdeki P eptidazlar Tarafından Sindi­ rimi. Proteinlerin son sindirim i, esas olarak, bar­ sak Rimellinde, duodenum ve jejunu m d a olmak üzere ince baısakların villuslarını kaplayan enterositler tarafından gerçekleştirilir. Bu hücreler yüzlerce m ikrovillu slardan oluşan bir fırçaııısı k en ara sahiptirler. Bu m ikrovilluslaıın herbirinin hücre zarında, barsak sıvılarıyla tem asa geçtikleri yerde çok sayıda p ep tid a z la r vardır. İki tip peptidaz enzim i özellikle önemlidir. Bunlar an ıin opolipep tid az ve dipeptidazlardır. Bunlar, daha b ü ­ yük polipeptidleıi, tıipeptid, dipeptid ve amino asitlere parçalam a yeteneğine sahiptirler. Hem am ino asitler hem de dipeptid ve tripeptidler ko-

Proteinler-

Pepsin

Proteozlar Peptonlar _Polipeptidler

tripsin, kimotripsin, karboksipolipeptidaz, proelastaz Polipeptidler

+

Amino asitler

Ş E K İL 65 - 2 Proteinlerin sindirimi

peptidazlar

Amino asitler

lay bir şekilde mikrovillus m em bıan ın d an enteıositlerin iç kısm ına taşınırlar. Son olarak, enteıositlerin sitozolü içinde, amino asitler arasında kalan bağlara spesifik olan diğer çok sayıda peptidazlar vardır. Dakikalar içinde h e ­ m en hem en, geride kalan dipeptid ve tripeptidler son basam ak olan tek am ino asitlere sindirilir; bunlar daha sonra enterositten kana geçerler. Ab­ sorbe olan son protein sindirim ürünlerinin yüz­ de 99’undan fazlası am ino asittir. Nadiren peptid­ ler ve çok nadiren de tüm protein molekülü a b ­ sorbe olabilir. Bu çok az m iktarda absorbe olan tüm protein molekülleri bile Bölüm 3 4 ’de tartışıl­ dığı gibi ciddi allerjik veya im m ünolojik bozuk­ luklara neden olabilirler.

Yağların Sindirimi D iyetteki Yağlar. Diyetteki yağların en büyük b ö ­ lümü trigliserid olarak da bilinen nötral yağlardır. Şekil 6 5 -3 ’de görüldüğü gibi, trigliseıidleıin her molekülü bir gliseıol çekirdeği ve üç yağ asidin­ den oluşmaktadır. Nötral yağ, daha çok hayvan kaynaklı besinlerde ve daha az olarak da bitki kay­ naklı besinlerde bulunur. Günlük diyette, az miktarda fosfolipid, koleste­ rol ve kolesterol esterleri de bulunmaktadır. Fosfolipidler ve kolesterol esterlerinin yapısında yağ asidi bulunduğu için, bunlar da yağ olarak kabul edilebilir. Diğer taraftan, kolesterol yağ içerm eyen bir sterol bileşiğidir ancak yağların bazı fiziksel ve kimyasal özelliklerini taşır. Kolesterol, yağların bir türevi olup yağlara benzer şekilde m etabolize olur. Bu nedenle kolesterol diyet açısından yağ olarak kabul edilir. Yağların Barsakta Sindirimi. Tıigliseridlerin az bir miktarı, ağızdaki dilaltı bezlerden salgılanıp tükürükle yutulan lingııal lipaz tarafından m ide­ de sindirilir. Bu sindirim m iktarı yüzde 10’dan da­ ha az olup genellikle önemsizdir. Yağ sindirim i esas olarak aşağıdaki gibi ince barsakta meydana gelir. Yağların Safra Asitleri ve Lesitin ile Emülsiyon Ha­ line Getirilmesi. Yağ sindirim inde ilk adım yağ ta­ neciklerinin çok küçük globiillere ayrılarak suda erir sindirim enzim lerinin bu yüzeylere etki etm e­ sini sağlam aktır. Bu süreç, yağların em ülsiyon h a ­ line getirilmesi olarak adlandırılır ve kısm en mide sindirim ürünlerinin midede karıştırılm ası saye­ sinde ancak esas olarak karaciğerin sindirim enzi­ mi içerm eyen safra salgısı yardımı ile gerçekleşir. Safradaki çok miktarda safra tuzları ve /osfolipid lesitin, özellikle lesitin em ülsiyon olayında büyük önem taşır. Safra tuzu ve lesitin m oleküllerinin polar bölümleri suda erir özellik taşırken, m o le­ küllerin kalan kısımları yağda erir durumdadır. Bu yüzden, bu karaciğer salgılarının yağda erir kısım ­ ları dışa doğru yönelen polar kısımlarla, yağ glo-

BÖLÜM 65 • Gastrointestinal Kanalda Sindirim ve Emilim

757

O II

CH3— (CH2)16— c — o — c h 2

c h 3-

(CH2)16- C - 0 - C H + 2H20 —

— ►

o CH3— (CH2)16— c —o — c h 2 (Trlatearln)

O HO— CH2

o

II

II

I

CH3— (CH2)16— C— O— CH + 2CH3 — (CH2)16— c — o h HO— CH2 (2>Monoglİ3erld)

(Stearik asit)

Ş E K İL 65 - 3 Nötral yağların lipazla katalize edilen sindirimi.

biilünün yüzeyinde çözünür. Bu etki yağın yüzey gerilim ini büyük oranda azaltır. Karıştırılamayan bir sıvının parçacıklarında yü­ zey gerilimi düşük olduğu zaman, karıştırma sıra­ sında, yüzey geriliminin büyük olduğu duruma göre çok daha kolay küçük partikülleıe parçalanır­ lar. Sonuç olarak, safra tuzları ve lesitinin en büyük görevi yağ damlacıklarının ince barsağın karıştırıcı hareketleriyle parçalanmasını sağlamaktır. Bu etki yağları çıkarmak için evlerde yaygın olarak kullanı­ lan deterjanların etkisine benzemektedir. İn ce barsağın karıştırıcı hareketleriyle yağ globüllerinin çapı yarıya inecek kadar küçüldüğü za­ man, yağın toplam alanı birkaç kat artar. Barsaktaki em ülsiyon halindeki yağ partiküllerinin orta­ lam a büyüklükleri 1 mikrom etreden daha küçük olduğu için, em ülsifikasyon sırasında yağların toplam yüzey alanı 1 0 0 0 kat artmaktadır. Lipazlar suda-erir bileşiklerdir ve bu nedenle yağ dam lacıklarının sadece yüzeylerinde etkili olurlar. Bu da, safra tuzlarının ve lesitinin deterjan fonksiyonunun yağ sindirimi için ne kadar ö n em ­ li olduğunu göstermektedir. Trigliseridlerin Pankreatik Lipaz ile Sindirimi. Tıigliseridleıin sindiriminde en önemli enzim, pankreas salgısında bulunan pankreatik lipazdır. Bu enzim, pankreas sıvısında, birkaç dakika içinde ulaşabilece­ ği tüm gliseı idleri sindirmeye yetecek kadar bol mik­ tarda bulunur. Bununla beraber, ince barsağın epitel hücreleri de az miktarda enterik lipaz diye bilinen enzimi taşırlar, ancak bu genellikle önemsizdir. Yağ Sindiriminin Son Ürünleri. Şekil 6 5 -4 ’de gös­ terildiği gibi, diyetteki trigliseridlerin çoğu, pank­ reatik lipaz tarafından serbest yağ asitleri ile 2 -nıoııogliseridlere parçalanırlar. Fakat küçük bir bölü­ mü sindirilm eden digliserid halinde k a lır.

Yağ Sindiriminin Hızlandırılm asında Safra Tuz­ larının Rolü-M içel O luşum u. Trigliserid lerin hidrolizi çok reveızibl bir olaydır. Bu nedenle, sindirilen yağların yakınında m onogliserid ve yağ asitlerinin birikm esi sindirim i bloke eder. Neyse ki, safra tuzları, m onogliserid ve yağ asitle­ rini sindirilen yağların yanından h ızla uzaklaştı­ rır. Sindirim in bu son ürünlerinin, oluştukları hızda uzaklaştırılması aşağıda açıklandığı gibi gerçekleşir. Safra tuzları, yüksek konsantrasyonda oldukla­ rında çapları 3-6 nanom etre kadar olan küçük kü­ resel m içeller oluşturma eğilimi taşırlar. Her miçelde 20-40 kadar safra tuzu m olekülü bulunur. Her safra tuzu molekülünde yağda eriyen bir ste­ rol çekirdeği ve suda eriyen bir polar grup vardır. Miçeldeki 20-40 safra tuzu m olekülünün sterol çekirdekleri bir araya toplanarak m içelin o rtasın ­ da küçük yağ globülünü oluştururlar. M olekülle­ rin polar grupları m içelden dışa doğru uzanır. Po­ lar gruplar negatif yüklü oldukları için, tüm m içe­ lin, sindirim salgılarının suyunda erir durum a gel­ mesini ve m içellerin büyük olm alarına rağmen sabit kalmalarını sağlar. Safra tuzu m içelleri aynı zam anda m onogliserid ve serbest yağ asitlerini taşıyan bir transport o rta­ mı olarak da görev yaparlar. Safra tuzları olm asay­ dı, monogliserid ve yağ asitleri epitel hücrelerinin

Yağ

(Safra+Çalkalama)

► (Emülsiyon halinde yağ) ... . ... . Pankreatik lipaz .. „ . (E-mulsıyon halinde------------------- —J------------- »»-Yag asitleri ve yağ) 2-monogliseridler

Ş E K İL 65 - 4 Yağların sindirimi

758

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

fırçam sı kenarında erim eyen durumda bulunur­ lardı. D aha sonra tartışılacağı gibi, monogliserid ve serbest yağ asitleri buradan absoıbe olur. Bu m addelerin fırçam sı kenara taşınmasıyla, safra tuzlan tekrar tekrar kullanılmak üzere yeniden kim usa serbestlenir. Kolesterol Esterleri ve Fosfolipidlerin Sindiri­ mi. Diyetteki kolesterolün çoğu, serbest koleste­ rolün bir m ol yağ asidi ile birleşm esinden oluşan kolesterol esterleri şeklindedir. Fosfolipidler de m oleküllerinde yağ asidi zincirlerini taşırlar. Ko­ lesterol esterleri ve fosfolipidler, pankreas salgı­ sındaki lipaz ile serbest yağ asitlerine hidrolize olur. K olesterol ester h idrolaz kolesterol esterini, fo sfa lip a z A2 fosfolipidi hidrolize eder. Safra tuzu m içelleri, monogliserid ve yağ asitle­ rinde olduğu gibi serbest kolesterol için de taşım a rolünü yürütürler. Safra tuzları olm adan koleste­ rol abso ıbe olamaz.

Ş E K İL 65 - 5

GASTROİNTESTİNAL EMİLİMİN (ABSORPSİYONUN) TEMEL PRENSİPLERİ Bölüm 4 ’de detaylı bir şekilde tartışılan hücreler arası transportun tem el özelliklerini yeniden göz­ den geçiriniz. Aşağıdaki bölümlerde gastrointestinal em ilim esnasında özelleşmiş tıansport olayla­ rı tartışılmaktadır.

Absorpsiyonun Anatom ik Temeli Absoı be edilm esi gereken sıvının günlük miktarı, alınan sıvı (yaklaşık 1.5 litre) ile çeşitli gastrointestinal salgıların (7 litre kadar) toplam ına eşittir. Bu toplam olarak günde 8-9 litreyi bulmaktadır. Bunun yaklaşık 1.5 litresi hariç tüm ü in ce b ar­ sakta a b so ıb e olur ve hergün sadece 1.5 litre sıvı ileoçekal valvden kolona geçm ek üzere in ce b ar­ sakta kalır. Gastrointestinal sistemde mide, villus tipi absorpsiyon membranı olmaması ve epitel hücreleri ara­ sındaki sıkı bağlantılar nedeniyle çok zayıf bir absorpsiyon yüzeyine sahiptir. Ancak, alkol gibi mad­ delerle aspirin gibi lipidde yüksek oranda eriyebilen ilaçlar yine az miktarlarda absorbe edilebilir. İntestinal M ukozanın Absorpsiyon Yüzeyi-Villuslar. Şekil 65-5, intestinal mukozanın absorpsi­ yon yüzeyini göstermektedir. Yakınlaşan valviil (veya Keıckı ing kıvrımları) denilen çok sayıda kıv­ rım ların bulunm ası intestinal mukozanın yüzeyi­ ni üç kat artırır. Kıvrımlar ince barsağın büyük bir bölüm ünde sirküler olarak uzanırlar, özellikle du­ odenum ve jeju n u m d a iyi gelişmişlerdir ve bura­ da lüm ene doğru 8 m m çıkıntı yapacak şekilde uzanırlar.

İnce barsağın longitudinal kesiti. Viluslarla kaplı yakınlaşan valvülleri göstermektedir.

Koledok kanalının duodenum a açıldığı n okta­ dan ileoçekal valviile kadar m ilyonlarca villus b u ­ lunmaktadır. Şekil 65-5 ve daha ayrıntılı olarak Ş e­ kil 6 5 -6 ’da gösterildiği gibi, yakınlaşan valvüller de mukoza yüzeyinden yaklaşık 1 m m çıkıntı yapar­ lar. in ce barsağın üst kısm ında villuslar o kadar sıktır ki, adeta birbirlerine değerler ancak daha distal bölüm e doğru seyrekleşirler. Mukozada villusların bulunm ası, absorpsiyon yüzeyini 1 0 kat daha artırır. İntestinal epitel hücreleri, fırça m sı ken arda, her hücreden 0 . 1 m ikrom etre çapında ve 1 m ik­ rom etre boyunda 1 0 0 0 kadar m ikrovillusun lü ­ m ene doğru uzam asıyla karakteristik bir özellik taşırlar. Şekil 6 5 -7 ’de bu m ikrovillusların elektron mikroskopik fotoğrafı görülm ektedir. Bu yapı in ­ testinal m ateryelle karşılaşan yüzeyi 2 0 kat artı­ rır. B öylece, Kerckring kıvrım ları, villuslar ve mikrovilluslar sayesinde m ukozanın ab so rp si­ yon yüzeyi 1 0 0 0 kat artarak, tüm in ce barsakta 250 m etrekare olmaktadır. Bu bir ten is kortunun yüzeyi kadardır. Şekil 6 5 -6 ’da villusların genel organizasyonu, özellikle sıvı ve erim iş m addelerin poı tal sistem e emildiği dam arlar ve lenfaya em ildiği m erkezi lak teal k a n a lla ilişkisi belirtilm iştir. Şekil 65-6B, bir villusun enine kesitini, Şekil 6 5 -7 ’de ekstrasellüler m ateıyelin epitel m em bran ı ile sarılı olarak hücreye alındığı birçok küçük p in o sitik vezikülü gösterm ektedir. P inositoz ile gerçekleşen a b so rp ­ siyon, toplam absorpsiyonun çok az bir kısm ını

BÖLÜM 65 • Gastrointestinal Kanalda Sindirim ve Emilirin

Merkezi lakteal kanal

Fırçaması kenar

759

Bazal membran

Venüller

Kan kapillerleri

.Merkezi lakteal kanal

Ş E K İL 65 - 6 Villusun fonksiyonel organizasyonu. A. Longitüdinal kesit, B. Enine kesit epitel hücrelerinin altında yer alan bazal ınembraıı ve bu hücrelerin dış uçlarındaki fırçamsı kenar görül­ mektedir.

Kapillerler

oluşturm aktadır. Ayrıca fırçam sı kenarın mikrovillusları içinde paralel uzayan birçok aktin filam enti, mikrovilluslara sürekli hareket yaptırarak, in testin al sıvıdan yeni m addelerin alınm asını sağlar.

Absorpsiyonun Temel M ekanizm aları G astrointestinal m ukozadan absoıpsiyon cıktif transport, difiizyon ve m uhtem elen çözücü sürük­ lem esi ile gerçekleşir. Bu sürecin fiziksel ilkeleri Bölüm 4 ’de açıklanmıştı. Kısaca, a k t if transport, taşm an m addenin, m em branın karşı tarafında konsantre edilmesi ya da elektriksel potansiyele karşı taşınması için enerji tüketimini gerektirir. Öte yandan, difiizyon, madde­ lerin rastlantısal m oleküler hareketin sonucu m em brandan taşınması demektir. Çöziicii sürükle­ m esi ile transport ise, herhangi bir zamanda bir çö ­ zücünün fiziksel absorptif güçlerden dolayı absorbe olması ve çözücünün hareketinin, aynı zamanda çözünm üş maddeleri de “sürüklemesidir”.

. Fırçamsı kenar Pinositik veziküller Endoplazmik retikulum

Arteriyol

İNCE BARSAKTA ABSORPSİYON İnce barsaktan günde birkaç yüz gram karbonhid­ rat, 100 gr. ya da daha çok yağ, 50-100 gr. kadar amino asit, 50-100 gr. iyon ve 7-8 litre su absorbe olur. Normal ince barsağın absoıpsiyon ka p a site­ si bundan çok daha fazladır: Günde birkaç kilog­ ram karbonhidrat, 500 gr. yağ, 500-700 gr. protein ve 20 litre ya da daha çok su absorbe edilebilir. K a­ lın barsak, çok az miktarda besin m addesi absor­ be ettiği halde, su ve iyonların em ilim ine katkıda bulunur.

Suyun Absorpsiyonu İzoosmotik Absorpsiyon. Su, intestinal m em b­ randan tam am en difiizyon ile taşınır. Ayrıca bu difüzyoıı genel osmoz yasalarına uygun olarak geli­ şir. Bu nedenle, kimus diliie olduğu zam an, su in ­ testinal mukoza villuslaıından kana osm oz yoluy­ la emilir. Diğer taraftan, su aksi yönde, plazm adan kimusa da geçebilir. Bu durum, özellikle m ideden duodenum a hiperosm otik eriyikler geçtiği zam an görülür. Genellikle, dakikalar içinde, osm ozla ye­ terli miktarda su geçerek kimusu plazm a ile izoosm atik duruma getirir.

İyonların Absorpsiyonu

Mitokondriler

Ş E K İL 65 - 7 Gastrointestinal epitel hücrelerinin fırçamsı kenarı, fırçamsı kenarın hemen altındaki pinositoz veziküUeri, mitokondriler ve endoplazmik retikulum görülmektedir. (Dr. William Lockwood’un izniyle).

Sodyumun A ktif Transportu. Günde 20-30 gram kadar sodyum intestinal salgılara sekıete edil­ mektedir. Ayrıca norm alde kişi besinler ile günde 5-8 gram sodyum almaktadır. Böylece sodyum feçesle kaybım önlem ek için g astıointestinal sis­ tem den günde 25-35 gram sodyum absorbe olur.

760

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

Bu miktar, vücutta bulunan tüm sodyumun yakla­ şık yedide biri kadardır. Kolayca anlaşılacağı gibi, intestinal sıvının büyük miktarda vücut dışına kaybedildiği ağır diyarelerde, birkaç saat içinde vücudun sodyum yedekleri letal düzeye kadar inebilir. Halbuki norm alde sodyum sekıete edil­ dikten sonra, sürekli absorbe edildiği için, feçesle günlük sodyum kaybı barsak sodyumunun yüzde 0 .5 ’inden daha azdır. Daha sonraki tartışmalarda göreceğim iz gibi sodyum, şekerler ve am ino asit­ lerin absorpsiyonunda da önem li rol oynar. Intestinal sistem de sodyum absorpsiyonunun tem el mekanizm ası Şekil 6 5 -8 ’de gösterilmiştir. Bu m ekanizm anın ilkeleri de Bölüm 4 ’de tartışıl­ mıştır. Bölüm 27 ’de açıklandığı gibi, aynı m eka­ nizm a sodyumun renal tübüllerden ve safra kese­ sinden absorpsiyonunda da geçeılidir. Sodyum absoıpsiyonu, epitel hücreleri içinden, hücrelerin yan çeperleri yoluyla paıasellüler alana sodyu­ m un aktif transportuyla sağlanır. Bu, Şekil 6 5 -8 ’de kalın siyah oklarla gösterilmiştir. Bu aktif trans­ port genel aktif transort yasalarına uymaktadır: E nerji tüketim i gereklidir ve hücre m em branındaki uygun ATP-az enzimi ile katalize edilir (Bölüm 4 ’e bakınız). Sodyumun bir kısmı klorür iyonlarıy­ la beraber taşınır. Sodyumun, pozitif elektriksel yükleri klorür iyonlarını da pasif olarak “sürükler”. Sodyum iyonlarının bir kısmı da, barsak lüm enine taşm an potasyum ve/veya hidrojen iyonları ile yer değiştirerek absorbe olur. Şekil 6 5 -8 ’de görüldüğü gibi, sodyumun aktif ta ­ şınm ası ile hücre içindeki konsantrasyonu düşer (yaklaşık 50 mEq/litre). Kimusta sodyum kon­ santrasyonu normal olarak 142 mEq/litre (yani yaklaşık plazmadakine eşit) olduğu için, sodyum elektrokim yasal gradyan doğrultusunda epitel hücrelerin fırçam sı kenarından sitoplazm alarına taşınır. Sitoplazm aya giren bu sodyum , aktif tra n sp o rta hücrelerden paıasellüler alana geçer. Transport sürecinde bundan sonraki adım, su ­ yun osm ozisle paraselüler alana geçmesidir. Bu, paıaselüler alandaki artmış iyon konsantrasyonu-

nun oluşturduğu osm otik gradyandan kaynakla­ nır. Osmoz en çok, daha önce tartışıldığı gibi, epi­ tel hücrelerinin apikal kenarlarındaki sıkı bağlan­ tılar yoluyla olur, fakat bir m iktar doğrudan h ü c­ reden geçiş de görülür. Suyun osm otik geçişi p ara­ selüler alanda sıvı hareketini doğurur ve en so ­ nunda sıvı, villusların dolaşım kanm a katılır. Aldosteron Sodyum Emlimini Büyük Oranda Artırır. Kişi dehidrate olduğu zaman, adrenal bezlerden hem en her zaman büyük m iktarda ald osteıon sal­ gılanır. Bu fazla aldosteron, 1-3 saat içinde, in tes­ tinal epitel hücreleri tarafından, sodyum em ilim inin tüm yönleriyle ilgili enzim ve transport m eka­ nizmalarını güçlendirir. Sodyum em ilim inde art­ ma, daha sonra klor iyonları, su ve diğer bazı maddelerin em ilim inde sekonder artışlara sebep olur. Aldosteronun bu etkisi özellikle kolonda önemlidir. Çünkü feçesle hem en h em en hiç sod­ yum klorür kaybına izin vermez, ancak çok az su kaybına izin verir. Intestinal sistem deki aldostero­ nun bu etkisi, kişi dehidrate olduğu zam an vücut­ taki su ve tuzu korumaya çalışan ıen al tübülüslerdeki aldosteronun aktivasyonu ile aynıdır. Klorür İyonlarının Duodenum ve Jejunumda Absorpsiyonu. İnce barsağın üst kısmında, klorür absorpsiyonu başlıca pasif difüzyonla olmaktadır. Sodyum iyonlarının epitel yoluyla absoıpsiyonu, kimusta elektronegatiflik, epitel hücrelerinin bazal tarafında ise elektropozitiflik meydana getirir. Son­ ra klorür iyonları bu elektriksel gradyan boyunca sodyum iyonlarını "izlerler”. Bikarbonat İyonlarının Duodenum ve Jejunum­ da Absorpsiyonu. Sıklıkla, çok miktarda bikarbo­ nat iyonunun, ince barsağın üst bölüm ünde ab ­ sorpsiyonu gerekir; çünkü, hem pankreas salgısı hem de safra ile barsağa çok fazla bikarbonat iyonu geçmektedir. Bikarbonat iyonları indirekt yolla şu şekilde absorbe edilir: Sodyum iyonları absorbe ol­ duğu zaman, oldukça fazla miktarda hidrojen iyo­ nu da, daha önce açıklandığı gibi, bir kısım sod­ yumla değişerek lümene sekrete edilir. Bu hidrojen iyonları daha sonra bikarbonatla birleşerek karbo­ nik asit (H 2 C O 3 ) oluştururlar. Bu da su ve karbon dioksid oluşturmak üzere ayrışır. Su, kimusla bir­ likte lümende kalır, fakat karbon dioksid kolayca kana absorbe olarak ekspirasyonla akciğerlerden atılır. Böbrek tiibiilüslerinde görülen m ekanizm a­ nın aynı olan bu işlem e bikarbonat iyonlarının ak­ tif absorpsiyonu denir.

Ş E K İL 65 - 8

Ileum ve Kalın Barsakta Bikarbonat Sekresyonu-Klor İyonlarının Eş Zamanlı Absorpsiyonu

Barsak epitelinden sodyumun absorpsiyoııu. Suyun osmotik absorpsiyonuna yani suyun epitel mcmbranmdan sodyumu "izlediğine" dikkat ediniz.

Kalın barsağın tüm yüzeyinde olduğu gibi, ileum daki villusların yüzeyindeki epitel hücreleri, klor

BÖLÜM 65 • Gastrointestinal Kanalda Sindirim ve Emilim

iyonlarının em ilim ine karşı bikarbonat iyonlarını salgılamada özel bir yeteneğe sahiptir. Özellikle kalın barsakta, bakteriler tarafından oluşturulan asit ürünleri nötralize etm ek için kullanılan alkali bikarbonat iyonlarını sağlam a açısından bu işlem önem taşır.

Kolera ve D iğer Bazı Diyare Tiplerinde Lieberkühn Kriptalarından Aşırı K lor iyonu, Sodyum İyonu ve Su Salgılanm ası. Lieberkühn kriptalarının alt kısımla­ rında, barsakların liiminal yüzeylerini kaplayacak olan yeni epitel hücrelerini oluşturmak üzere, devam­ lı bölünmeye uğrayan olgunlaşmamış epitel hücreleri vardır. Bu yeni hücreler henüz kriptaların içinde iken intestinal lümene sodyum kloriir ve su salgılarlar. Bu sekresyon kriptaların dışındaki epitel hücreleri tara­ fından hemen reabsorbe olur. Böylece, intestinal lümende sindirilmiş maddelerin absorpsiyonu için sıvı sağlarlar. Kolera ve diyare yapan bazı diğer bakterilerin toksin­ leri bu kripta sekresyonunu o kadar fazla uyarabilir ki, sekresyon miktarı çok artar ve reabsorpsiyon ise sınırlı kalır. Böylece, sıklıkla, diyare ile 5-10 litrelik su ve tuz kaybına sebep olur. Hasta 1-5 gün içinde bu sıvı kaybın­ dan ölür. Aşırı sekresyon bir kolera toksini alt ünitesinin hücre içine girişi ile başlar. Bu, çok sayıda klor kanallarının açılmasına sebep olan bol miktarda cAMP oluşumunu uyarır. Bu kanallar, klor iyonlarının, hücre içinden kriptalara hızlı bir şekilde akmasını sağlar. Bunun, bir sod­ yum pompasını aktive ettiğine inanılmaktadır. Son ola­ rak, tüm bu aşırı miktardaki sodyum klorür, suyun kriptalara aşırı osmozuna da sebep olarak tuzla birlikte hız­ lı bir sıvı akışına yol açar. Başlangıçta tüm bu fazla sıvı bakteriyi alıp götürür ve hastalığın kontrolünde değerli­ dir. Ancak, vücudun aşırı dehidratasyonundan dolayı fazlası ölümcül olabilir. Çoğu durumlarda, kolera hastasının hayatı basitçe, kaybı karşılamak için fazla miktarlarda sodyum klorür solüsyonunun verilmesiyle kurtarılabilir. Diğer İyonların Absorpsiyonu. Kalsiyum iyonları özellikle duodenumda aktif olarak absorbe edilir. Bu absorpsiyon vücudun kalsiyum ihtiyacına göre duyarlı bir şekilde kontrol edilir. Kalsiyum absoıpsiyonunu kontrol eden önemli bir faktör de, paratiıoid bezlerinden salgılanan paratiroid hormonu ve başka bir faktör de D vitaminidir. Paratiroid horm o­ nu böbreklerde D vitaminini aktive eder, aktive ol­ muş D vitamini de kalsiyum absoıpsiyonunu artırır. Bu etkiler Bölüm 79’da tartışılacaktır. Dem ir iyonları da, ince barsaktan aktif olarak absorbe edilir. Dem ir absorpsiyonunun ilkeleri ve vücudun -özellikle hem oglobin yapımı için-gereksinim lerine göre absorpsiyonunun düzenlen­ m esi Bölüm 3 2 ’de açıklanm ıştı. Potasyum, magnezyum, fosfat ve belki diğer iyonlar da aktif olarak m ukozadan absorbe edilir. Genelde, tek değerli iyonlar çok miktarda ve kolay absorbe olurlar. Diğer taraftan, çift değerli iyonlar norm alde çok az miktarda absorbe olurlar. Ö rne­ ğin, kalsiyum iyonlarının m aksim um absorpsiyo­ nu norm al sodyum absorpsiyonunun 1/50’si ka­ dardır. Neyse ki, norm alde vücut için ancak çok küçük miktarlarda çift değerli iyon gereklidir.

761

Besin M addelerinin Absorpsiyonu K a rb o n h id ra tla rın A b s o rp s iy o n u Karbonhidratların tümü m onosakkaridler halinde absorbe edilir. Çok az miktarda disakkaıid absor­ be edilmekle birlikte, polisakkaridler hiç absorbe edilm ezler. A bsorbe olm uş m on osakk aıid lerin büyük kısmı glikozdur. Glikoz, absorbe olan kar­ bonhidrat kalorisinin genellikle yüzde 8 0 ’inden fazlasını oluşturur. Bunun nedeni, glikozun, kar­ bonhidratlı besin m addelerim iz arasında en fazla bulunan nişastanın son sindirim ürünü olmasıdır. Emilen m onosakkaridleıin diğer yüzde 2 0 ’si h e ­ m en h em en tam am en galaktoz ve fruktozdan oluşmuştur. Galaktoz sütten kaynaklanır, fruktoz ise şekerkam ışı m onosakkaridlerinden biridir. M onosakkaridlerin hem en hem en hepsi aktif transportla emilir. Şimdi biz glikozun em ilim ini tartışacağız. Glikoz Temel O larak Bir Sodyum K o transport M ekanizm asıyla Taşınır. İn testin al m em bıan d a, sodyum tran spoıtun u n yokluğu durum unda h e ­ m en hem en hiç glikoz em ilem ez. Bunun nedeni, glikoz em ilim inin sodyum un aktif transpoı tuyla aynı anda m eydana gelm esidir. İn testin al enterositte sodyum transportunda iki aşam a yer alır. Bunlardan ilki, sodyum un bazolateıal m em bıanlardan paraseliiler aralıklara transportudur. Bu taşınm a hücre içindeki sodyum m iktarını azaltır. İkincisi, hücreler içinde sodyum un azal­ ması, daha sonra sodyum un intestinal lüm ende kolaylaştırılm ış difüzyonla enterositlerin fııçam sı kenarından iç kısım larına difüze olm asına se ­ bep olur. Yani sodyum, önce bir tıan sp o ı t p ro te­ ini ile birleşir. Fakat bu protein, sodyum u, glikoz gibi bazı uygun m addelerle b irleşen e kadar h ü c­ renin iç kısm ına taşım ayacaktır. Bu nedenle, in ­ testinal glikozla birlikte aynı transport p ro tein i­ ne bağlanıp hücre içine taşınır. Hücre içi sodyum konsantrasyonunun düşük olm ası, sodyum u ay­ nı anda glikozla birlikte hücre için e “sürükler”. Glikoz enterosit içinde iken diğer transport pro­ teinleri ve enzim ler, glikozun paraseliiler alana doğru kolaylaştırılm ış difüzyonuna neden olur. Özet olarak, glikozun en tero sitleıd en paraseliiler alana hareketi için son gücü sağlayan, enterositin bazolateral m em branlarınd an sodyum un ak­ tif transportudur. D iğ er M on o sakkarid lerin Em ilim i. G alaktoz da glikoz gibi h em e n h em en aynı m ekanizm a ile taşınır. D iğer taraftan , fruktoz transportu sodyum k o-tran sp o rt m ekanizm asıyla m eydana gelm ez. Bunun yerine fruktoz, en tero sitler b o ­ yunca sodyum tran sp o ıtu y la eşleşm eksizin k o ­ laylaştırılm ış difüzyonla taşınır. Keza, fı uktozun çoğu en tero sitleıd en geçerken glikoza çevrilir.

762

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

Yani fruktozun çoğu en tero sitlere girdiğinde bu h ü cre d e fo s fo ıille n ir so n ra glikoza çevrilir. Fıu kto z sodyum la birlikte taşın m ad ığı için to p ­ lam tran sp o ı t hızı glikoz veya galaktozun ancak yarısı kadardır.

Proteinlerin Absorpsiyonu Bu bölümde, daha önce açıklandığı gibi çoğu pro­ teinler dipeptid, tripeptid ve birkaç serbest amino asit şeklinde intestinal epitel hücrelerin liiminal m em branlarından emilirler. Bu transportun çoğu için gerekli enerji, glukozun sodyumla ko-transportunun meydana geldiği yoldaki gibi bir m eka­ nizma ile sağlanır. Yani peptid ya da am ino asit m oleküllerinin çoğu, enterosit mikrovillus m em branına transportun oluşabilm esinden önce sod­ yum bağlanm ası da gerektiren özel bir transport proteini ile bağlanır. Sodyum iyonu, daha sonra hücrenin iç kısmına doğru elektıokim yasal gradyanla hareket eder ve am ino asit ya da peptidi b e ­ raberinde çeker. Bu, am in o asit veya peptidleriıı k o-tıan sp ort veya sekon d er a k t if tıansportu diye adlandırılır. Birkaç am ino asit bu sodyum ko-transpoıt m e­ kanizm asını gerektirmez. Bunun yerine fruktozun kolaylaştırılmış difüzyonla taşındığı şekilde özel m em bran transport proteini ile taşınır. İntestinal epitel hücrelerin lüm inal m em branında en az beş am ino asit veya peptid transport protein tipi tanım lanm ıştır. Transport proteinle­ rin çokluğu farklı amino asit ve peptidlerin değişik bağlanm a özelliklerinden dolayı gereklidir.

Yağların Absorpsiyonu Bu bölümde, daha önce işaret edildiği gibi, yağlar m onogliserid ve serbest yağ asitlerine sindirildik­ ten sonra, bu sindirim ürünleri, safra asidi miçellerinin lipid bölüm ünde erirler. Bu m içelleıin ço ­ ğu, ancak 3-6 nanom etıe çapında ve dış yüzeyleri de elektriksel bakım dan yüklü olduğu için kimus­ ta erir durumda bulunurlar. M onogliserid ve yağ asitleri bu şekilde, fırçam sı kenarın mikrovilluslaıın içine geçerler. Bu yüzeylere tem as eden m o ­ nogliserid ve yağ asitleri derhal epitelyal m em bıand an geçebilir; çünkü, bu lipidler de m içelleıde olduğu kadar hücre m em branında da erirler. G e­ ride kalan safra asidi miçelleri, tekrar kimusa dö­ nerek monogliserid ve yağ asitlerini absorbe eder ve bunları epitel hücrelerine taşırlar. Böylece, nıiçeller, yağ absorpsiyonu için oldukça önem li olan bir taşım a fonksiyonu yürütmektedir. Bol m iktar­ da safra asidi m içelleri bulunduğu zam an, yağla­ rın yaklaşık yüzde 97'si absorbe olur. Safra asitleri bulunm adığı zaman, norm al olarak yağların an ­ cak yüzde 40-50 kadarı absorbe olur. Yağ asitleri ve m onogliseridler epitel hücreleri­ ne girdikten sonra, düz endoplazm ik retikulum tarafından tutularak yeniden trigliseridleı i oluştu­

rurlar ve esas olarak le n f şilom ikron ları içinde ta ­ şırarak toıasiklenf kanalı yoluyla dolaşım a dökü­ lürler. Yağ Asitlerinin Portal Kana D ire kt Absorpsiyo­ nu. Teı eyağındaki gibi kısa ve orta zincirli yağ asit­ lerinin az bir kısmı, tıigliseıidlere dönüşüp lenfaya absorbe edilm eden direkt olarak kana absorbe olurlar. Kısa ve uzun zincirli yağ asitlerinin absoıpsiyonundaki bu farkın nedeni, kısa zincirli yağ asitlerinin suda daha çok erir olm aları ve e n ­ doplazmik ıetikulum da trigliseıidlere dönüşm emeleridir. Bu özellikler, yağ asitlerinin epitel h ü c­ relerinden direkt olarak villusların kan kapillerlerine geçm elerini sağlar.

KALIN BARSAKTA ABSORPSİYON: FEÇESİN OLUŞUMU Günde, yaklaşık 1500 mİ kadar kimus ileoçekal valvülden kalın baısağa geçer. Bu kim ustaki su ve elektrolitlerin çoğu kolonda absorbe olarak, ge­ nellikle 100 m l’den daha az sıvı feçesle atılır. Ayrı­ ca, iyonların hepsi absorbe olarak, sadece yaklaşık 1-5 mEq sodyum ve klorür iyonları feçesle kaybe­ dilir. Kalın baısaktaki absorpsiyonun büyük kısmı kolonun pıoksim al yarısında gerçekleşir ve bu b ö ­ lüme absorpsiyon kolonu adı verilir. Halbuki distal kolonun başlıca fonksiyonu depolam a ile ilgilidir ve bu nedenle d ep o kolon u adını alır. Elektrolit ve Suyun Absorpsiyon ve Sekresyonu. Kalın barsağın mukozası, ince barsak gibi ak­ tif sodyum absorpsiyonu yapar ve sodyum absoıpsiyonundaıı doğan elektriksel potansiyel de klorun absoıpsiyonuna yol açar. Kalın barsak epitelindeki hücreler arasındaki sıkı bağlantılar ince barsaktakinden çok daha sıktır. Bu yapı, iyonların bu sıkı bağlantılardan geriye difüzyonunu önleye­ rek kalın barsak m ukozasının sodyum iyonlarını ince barsağa göre daha tam olarak absorbe etm e­ sini sağlar. Yani daha büyük konsantrasyon gradyanına karşı absorpsiyon olur. Bu, fazla m iktarlar­ da aldosteıon m evcudiyetinde özellikle geçerlidir. Çünkü aldosteron sodyum transport yeteneğini büyük oranda artırır. Ayrıca, ince barsağın distal bölüm ü ile kalın bar­ sak m ukozasından b ik a rb o n a t iyonları sekrete edilir ve eşzam an olarak aynı m iktarda klorür iyonları ile değişimli transport işlem i yardımıyla absorbe olur. Bikarbonat kolondaki bakteıiyel e t­ kinin asidik son ürünlerini nötralize etm eye yar­ dım eder. Sodyum ve klorür iyonlarının absorpsiyonu ka­ lın barsak mukozasında osm otik gradyan m eyda­ na getirerek, suyun da absoıpsiyonuna yol açar.

BÖLÜM

65

Kalın Barsağın Maksimum Absorpsiyon Kapa­ sitesi. Kalın barsak günde yaklaşık m aksimum 58 litrelik bir sıvı ve elektrolit absorbe edebilir. İleoçekal valv veya kalın barsak sekıesyonu yoluyla, kalınbarsağa giren total miktar, bu miktarı aştığı zam an fazlalık feçeste diyare olarak ortaya çıkar. Bu bölüm de daha önce belirtildiği gibi, kolera ve­ ya diğer bakteriyel enfeksiyonların toksinleri sık­ lıkla term inal ileumdaki Lieberkühn kriptalaıı ve kalın barsaktan günde 1 0 litre veya daha fazla sıvı sekresyonuna yol açarlar. Bu da ciddi ve bazen ölüm cül diyareye neden olur.

Kolonda Bakteri Etkinliği. Normalde absorbe edici kolonda çok sayıda bakteri, özellikle kolon basilleri bu­ lunur. Bunlar az miktarda selülozu sindirerek, bu yolla günde vücuda az da olsa kalori sağlarlar. İnsanda önem­ li olmamakla beraber, otla beslenen hayvanlara bu enerji çok gereklidir. Bakteri etkinliği sonucu oluşan

•

Gastrointestinal Kanalda Sindirim ve Emilim

763

öteki maddeler K vitamini, B ) 2 vitamini tiyamin, ribofla­ vin ve çeşitli kolon gazları, özellikle karbon dioksid, hid­ rojen gazı ve metandır. K vitamini ayrı bir önem taşır; çünkü, besinlerle alınan vitamin normal koagülasyon için yetersiz kalmaktadır.

Feçesin Bileşimi. Normal olarak feçesin dörtte üçü su ve dörtte biri katı maddeden oluşur. Katı maddeler ara­ sında yaklaşık yüzde 30 ölü bakteri, yüzde 10-20 yağ, yüzde 10-20 inorganik madde, yüzde 2-3 protein ve yüz­ de 30 kadar da sindirilmemiş kaba maddeler bulunur. Ayrıca sindirim şualarında safra pigmenti gibi kuru iç­ erik ve dökiiimeş epitel hücreleri de vardır. Çok miktar­ da yağ, esas olarak bakterilerin oluşturduklarından ve dökülen epitel hücrelerinden kaynaklanır. Biliriibinden gelen Sterkobilin ve ürobilin feçesin kahverengi olmasına yol açar. Kokusu ise, esas olarak bakteri etkinliği ile oluşan ürünlere bağlıdır. Bu, kişiden kişiye kolondaki bakteri florası ve yenilen besinlerin ti­ pine bağlı olarak değişir. Esas kokulu ürünler, indoî, skatol, merkaptanlarve kükürtlü hidrojenden ibarettir.

REFERANSLAR A dler G: R egulation o f human pancreatic se­ cretion . D igestio n 5 8 :3 9 , 1997. Ilallard S T , Hunter HH, T a y lo r A R: R egu la­ tion o f tight-junction perm eability during nutrient absorption across the intestinal epi­ thelium . Annu Rev Nutr 1 5 :3 5 , 1995. B la z e r-Y o st B L , H clm an S I: T h e am iloridesensitive epithelial N a* channel: binding sites and channel densities. Am J Physiol 2 7 2 :C 7 6 1 , 1997. Cum m ings JH : T h e Large Intestine in Nutri­ tion and D isease. B ru x elles: Institut D an­ one, 1 9 97. D onow itz M , W elsh M J: C a J+ and cy clic A M P in regulation o f intestinal Na, K , and C l transport. Annu R ev Physiol 4 8 :1 3 5 , 1986. Elsenhans B , Strugala G J, S ch a fer S G : S m allintestinal absorption o f cadm ium and the sign ificance o f m ucosal m etallothionein. Hum E x p T o x ic o l 1 6 :4 2 9 , 1997. Fcrraris R P , Diam ond JM : S p e cific regulation o f intestinal nutrient transporters by their dietary substrates. Annu R e v Physio! 51: 125, 1989. Ferraris R P , Diam ond J: Regulation o f intesti­ nal sugar transport. Physiol R ev 7 7 :2 5 7 , 1997. Field M , Scm rad C E : T o x ig en ic diarrheas, congenital diarrheas, and cy stic fibrosis:

disorders o f intestinal ion transport. Annu Rev Physiol 5 5 :6 3 1 , 1993. Gould G W : Facilitative G lu cosc Transporters. New York: Chapman & Hall, 1997. H edigcr M A , Rhoads D B : M olecular physiol­ ogy o f sodium glu cose cotransporters. Phy­ siol Rev 7 4 :9 9 3 , 1994. Hidalgo IJ: Cultured intestinal epithelial cell models. Pharm B iotech nol 8 :3 5 , 1996. Johnson L R : G astrointestinal Physiology. St. Louis: M osby, 1997. Kein C L : D igestion, absorption, and ferm enta­ tion o f carbohydrates in (he newborn. Clin Perinatol 2 3 :2 1 1 , 1996. L eibach F JI, Ganapathy V : Peptide transporters in the intestine and the kidney. Annu Rev Nutr 1 6 :9 9 , 1996. Norum K R , B erg T , Helgerud P, Drevon C A : Transport o f ch olesterol. Physiol R ev 6 3 : 1343, 1983. O ckn er R K , Isselb ach er K J: R ecen t concepts o f intestinal fat absorption. R ev Physiol B io ch em Pharm acol 7 1 :1 0 7 , 1984. Owyang C : Physiological m echanism s o f choIccystokinin action on pancreatic secretion. Am J P hysiol 2 7 L G 1 , 1996. Pappenheim er J R , Dahl C E , Karnovsky M L, M aggio JE : Intestinal absorption and excre ­ tion o f octapeptides com posed o f D amino acids. Proc Natl Acad Sei U SA 9 1 :1 9 4 2 , 1994.

Parkos C A : C ell adhesion and m igration. I. Neutrophil adhesive interactions with intes­ tinal epithelium . Am J Physiol 2 7 3 :G 7 6 3 , 1997. Podolsky D K : H ealing the epithelium : solving the problem from two sides. J G astroenterol 3 2 : 122, 1997. Singh J, Pariente JA , S a lid o G M : T h e physio­ logical ro le o f histam ine in the exocrine pancreas. Intlamm R e s 4 6 :1 5 9 , 1997. Snipes R L : Intestinal A bsorptive S u rfacc in M am m als o f D ifferen t S iz es. B erlin : Springer, 1997. ' Takata K , Hirano H, K asah ara M : Transport o f glu cosc across the blood-tissue barriers. Int R ev C ytol 17 2 :1 , 1997. Thorens B : G lucose transporters in the regula­ tion o f intestinal, renal, and liver glu cose fluxes. Am J Physiol 1 7 0 :G 5 4 1 , 1996. Verry F , B cro n J : A ctivation and supply o f channels and pumps b y aldosterone. News Physiol S c i 1 1 :1 2 6 , 1 9 96. W allace JL : C ooperative modulation o f gastro­ intestinal mucosal defen ce by prostaglan­ dins and nitric oxide. C lin Invest M ed 19: 3 4 6 , 1996. W illiam s L , Hill D P Jr, D avis JA , Low enthal D T : T h e influence o f food on the absorp­ tion and m etabolism o f drugs: an update. Eu r J Drug M etab Pharm acokinet 2 1 :2 0 1 , 1996.

Gastrointestinal Bozuklukların Fizyolojisi

Gastrointestinal bozuklukların doğru tedavisi için gastrointestinal fizyoloji hakkında temel bilgiye sahip ol­ mak gereklidir. Bu nedenle, bu bölümün amacı fizyolo­ jide özel yeri veya önemi olan bazı tipik fonksiyon bo­ zukluklarını tartışmaktadır.

sırasında enfeksiyon özofagus mukozasının ülserleşmesine de neden olur. Bu bazen şiddetli retrosternal ağrı, hatta rüptür ve ölüm nedeni olabilir. Yutturulan özel bir özofagus tüpünün ucundaki balon şişilerek özofagusun alt ucunun gerilerek genişletilmesiyle has­ taya önemli ölçüde yardım sağlanabilmektedir. Aııtispazmik ilaçlar da (düz kasları gevşeten ilaçlar) yararlı olabilmektedir.

Y U T M A VE Ö Z O F A G U S B O ZU K L U K L A R I

Yutma Felci. Beşinci, 9’uncuveya

1 0 ’uncu sinir harabiyetleri yutma işlevinin önemli bir bölümünde felce ne­ den olur. Ayrıca poliyomiyelit ve ensefalit gibi bazı has­ talıklar beyindeki yutma merkezinde oluşturdukları za­ rarla yutmaya engel olabilirler. Bunlardan başka, muskuler distrofide olduğu gibi yutma kaslarının felci veya myastenia gravis ve botulizmde olduğu gibi nöromüsküler ileti bozukluğu da yutmanın normal işleyişine en­ gel olabilir. Yutma işlevinin tümünde veya bir bölümünde felç ol­ duğunda şu anormallikler oluşur: (1) Yutma işleminin tam olarak ortadan kalmasıyla yutma yapılamaz, (2 ) glottis'in kapanmasındaki yetersizlik sonucu yiyecekler özofagus yerine akciğerlere geçer, ve (3) yumuşak da­ mak ve uvuladan buruna reflti olur. Yutma felcinin en ağır örneği derin anestezi altındaki hastalarda ortaya çıkar. Ameliyat masasında hastalarda sıklıkla büyük miktarlardaki mide içeriği farenkse geçer. Anestezik madde yutma işlemini felç ettiği için, hastalar bu içeriği tekrar yutmak yerine, trakeaları içine doğru emerler. Bunun sonucunda, bu hastalar bazen kusmuk­ larıyla boğularak ölürler.

M İD E N İN B O ZU K L U K L A R I

Gastrit. Gastrit, mide mukozasının inflamasyonu anla­ mına gelir. Özellikle erişkinlerin ileri yaşlarında olmak üzere tüm toplumda hafif ve orta ağırlıkta gastrit oldu­ kça sıktır. Gastritte inflamasyon yüzeysel olduğundan çok za­ rarlı değildir. Ancak, mide mukozasının derinlerine ge­ çebilir ve uzun süren olguların çoğunda mide mukoza­ sının hemen hemen tümüyle atrofisine neden olabilir. Daha seyrek olarak midenin kendi salgıladığı pepsinin mide mukozasını ülserler oluşturacak şekilde aşındır­ ması sonucu gastrit akut ve ağır seyirli olabilir. Yapılan araştırmalara göre, gastritlerin çoğu kronik bakteriyel enfeksiyon sonucu oluşmaktadır. Çoğu za­ man yoğun antibiyotik tedavisi ile başarılı şekilde teda­ vi edilebilmektedir. Ayrıca, ağızdan alman bazı iı itan maddeler koruyucu mide mukoza engeline -mukus bezlerine ve gastrik hüc­ reler arasındaki sıkı epitelyal birleşme yerleri- zarar ve­ rerek ağır akut veya kronik gastritlere yol açmaktadır. Bu maddelerden alkol ve aspirin en sık etkili olanlardır.

Akalazya ve Mega Özofagus. Akalazya, yutma sıra­

Mide Bariyeri ve Gastritte Bu Bariyerin Aşılması.

sında alt özofagus sfinkterinin gevşeyememesi nedeniy­ le ortaya çıkan bir durumdur. Sonuç olarak, yiyeceklerin özofagustan mideye geçişi aksar veya durur. Patolojik incelemeler özofagusıın alt üçte ikilik bölümündeki miyenterik pleksus sinir ağında hasar olduğunu göster­ mektedir. Alt özofagusun kas yapısı spastik olarak kasılı durumda kalır ve miyenterik pleksus, yutma sırasında yiyecekler bu bölgeye ulaşırken gastrointestinal sfinkterin "reseptif gevşemesini” sağlayan sinyali iletme yete­ neğini kaybetmiştir. Akalazya ağırlaştıkça yutulmuş yiyecekleri normalde birkaç saniyede mideye boşaltan özofagus bu işi birkaç saatte başaramayabilir. Aylar ve yıllar geçtikçe özofa­ gus oldukça genişleyerek çoğu zaman bir litre kadar yi­ yeceği içinde barmdırabilir. Uzun süren özofagus stazı

Normalde mideden absoıpsiyon yavaştır. Absoıpsiyonun yavaş olması aslında gastrik mukozanın kendine has iki özelliğinden kaynaklanmaktadır. Bunlar: (1) koyu ve yapışkan mukus salgılayan oldukça dayanıklı mukus hücreleriyle örtülüdür ve (2 ) birbirine komşu epitel hüc­ releri arasında sıkı bağlantılar vardır. Bu ikisine eklenen diğer absorsiyon engellerinin hepsine birden "mide ba­ riyeri” adı verilir. Normalde bu bariyer mide suyundaki çok yüksek hidrojen iyonu konsantrasyonunun ortala­ ma 100.000 katı kadardır. Ender olarak örtücü mukustan az miktarda difiize olarak ancak epitelyal membrana ulaşabilir. Gastritte bu bariyerin permeabilitesi çok artar. Hidrojen iyonları mide epiteliııe difiize olur, daha fazla hasar yapacak şekilde kısır döngü oluşturarak ilerleyici biçimde mide mukoza hasarı ve atrofisine yol açar. Buna

764

BÖLÜM 66 • Gastrointestinal Bozuklukların Fizyolojisi

ek olarak, mukozayı peptik sindirime duyarlı hale getirir ve bu da çoğu zaman gastrik ülserle sonuçlanır.

765

Nedenler:

G astrik Atrofi. Kronik gastıitli birçok insanda muko­ za gastrik bezlerinin aktivitesi çok azalacak veya yok olacak şekilde giderek atrofıye uğrar. Bazı insanların mide mukozasına karşı otoimmunite geliştirdiklerine de inanılmaktadır. Bu durum da mide atrofisine yol açmaktadır. Gastrik atrofi sonunda mide sekresyonunun kaybı aklorhidriye ve bazen de pernisiyöz anem i­ ye yol açar. Aklorhidri (ve Hipoklorhidri). Aklorhidrimidenin hidroklorik asit sekresyonunun yetersiz olması anlamına gelir. Maksimum uyandan sonra mide sekresyonunun pH’sı hala 6.5’un altında inemiyorsa aklorhidri tanısı konulur. Hipoklorhidri, asit sekresyonunun azalması demektir. Asid salgılanmadığı zaman genellikle pepsin de salgılanamaz. Salgılanırsa bile, pepsin aktivasyonıı için asit ortam gerektiğinden, asit yokluğu pepsinin fonksiyon görmesini engeller. Aklorhidrinin mide sindirim işlevinin baskılanması hatta tamamen kaybı ile birlikte olmasına karşın, tüm sindirim sisteminde gerçekleştirilmekte olan sindirim sonuçta hemen hemen normal kalmaktadır. Bunun ne­ deni pankreastan salgılanan ve diyetteki tüm proteinle­ ri etkili bir şekilde sindirme yeteneği olan tripsin ve di­ ğer enzimlerdir. Bu nedenle, aklorhidrinin tüm semp­ tomları genellikle mideyle sınırlıdır.

G astrik Atrofide Pernisiyöz Anemi. Aklorhidri ve gastrik atrofıye pernisiyöz aneminin eşlik etmesi sık karşılaşılan bir durumdur. Normal mide salgısında im ­ rensekfaktör denilen bir glikoprotein mevcuttur ve hidıoklorik asidi salgılayan aynı paryetal hücreler tarafın­ dan salgılanır. İleumdaıı B12 vitamininin yeterli miktar­ da absorpsiyonu için intersek faktör bulunması gerek­ mektedir. İntrensek faktör midede B12 vitamini ile bağ­ lanarak gastrointestinal sistemin diğer bölümlerine ge­ çtiğinde onu sindirilerek parçalanmaktan korur. Daha sonra intrinsik faktör B12 kompleksi terminal ileuma ulaştığında, intrensek faktör ileal epitel yüzeydeki re­ septörlere bağlanır. Bu şekilde B 1 2 vitamininin absorp­ siyonu mümkün olabilir, intrensek faktör eksikliğinde, B12 vitamininin ancak 1/50'si absorbe olabilmektedir. Bu yüzden yiyeceklerden yeterli miktarda B12 vitamini sağlanamaz. Neticede kemik iliğinde eritrositler yete­ rince olgunlaşamaz ve pernisiyöz anemiye yol açar. Bu konu Bölüm 32'de daha geniş şekilde işlenmiştir. Pernisiyöz anemi mide ülseri veya mide kanseri ne­ deniyle midenin büyük bir bölümünün çıkarıldığı ya da B12 vitaminin hemen hemen tamamının absorbe edildiği terminal ileumun çıkarıldığı durumlarda sık­ lıkla gelişir. P e p tik Ü ls er Peptik ülser, mukozanın mide sıvısının sindirim işlevi sonucu ortadan kaldırılmış alanıdır. Şekil 6 6 - 1 peptik ülserin en sık oluştuğu bölgeleri göstermektedir, ülser­ lerin sıklıkla yerleştikleri bölgelerin, duodenumun ilk birkaç santimetresi içinde olduğu görülmektedir. Ayrı­ ca, peptik ülserler sıklıkla mide antrumunun küçük kurvaturu boyunca ve daha ender olarak da mide suyunun sıklıkla reflü olduğu özofagus alt ucunda oluşurlar. Gastrojejunostomi gibi, mide ile barsağın bazı bölümle­ ri arasında, cerrahi geçiş sağladığında marjinal ülser de­ nilen peptik ülserler de sıklıkla görülmektedir.

P e p tik ü lse r

Peptik Ülserasyonun Temel Nedeni. Esas olarak peptik ülser, mide suyu sekresyonu oranı ile ( 1 ) gastroduode­ nal mukoza bariyeri tarafından oluşturulan koruma et­ kinliği ve (2 ) duodenal sıvı tarafından gastrik asidin nötralizasyonu arasındaki denge bozukluğundan kaynak­ lanmaktadır. Normal olarak mide sıvasıyla karşılaşan tüm bölgelerin mukus bezleri tarafından desteklendiği hatırlanmalıdır. Bu bezler alt özofagusun bileşik mukus bezleri ile başlar, midedeyı örten mukus hücreleri, gast­ rik bezlerde boyun mukus hücreleri ve esas olarak mu­ kus salgılayan derin pilorik bezler, son olarak da duode­ num üst kısımlarında oldukça alkalen sıvı salgılayan du­ odenum Brunneı bezleri ile son bulur. Mukozanın mukusla korunmasına ek olarak, duodenum ince barsak sekresyonunun alkalen olmasıyla da korun­ maktadır. Mide suyunda hidı oklorik asidi nötralize eden ve büyük miktarda sodyum bikarbonat içeren, pankreas sal­ gısı özellikle önem taşır. Çünkü bu özelliğiyle pepsini inak­ tive ederek mukozanın sindirimini önlemektedir. Ayrıca (1) duodenum duvarının ilk kısımlarındaki büyük Brunner bezjeıinin salgılarında ve (2 ) karaciğerden gelen safrada bol miktarda bikarbonat iyonu bulunmaktadır. Son olarak, mide suyunun nötralizasyonunu sağla­ mak için iki feed back kontrol mekanizması işler. 1. Duodenuma aşırı miktarda asit girdiğinde, sinirsel ve hormonal yollardan refleks mekanizması ile mide salgılama fonksiyonunu ve peristalizmini inhibe eder. Böylece midenin boşalma hızı düşer. 2. Asidin incebarsaklarda bulunması ince barsak mu­ kozasından sekretini serbestleştirir. Bu yüksek konsant­ rasyonda sodyum bikarbonat içeren pankreas sıvısının hızlı sekresyonunu sağlamak üzere kan yoluyla pankre­ asa ulaşır. Bıı şekilde asit ııötralizasyonu için daha fazla sodyum bikarbonat elde edilir. Böylece bir peptik ülser iki yoldan kaynaklanabilir:

(1) Asit ve pepsinin mide mukozasından aşırı salgıla­ nması ve (2) gastroduodenal mukoza bariyerinin asitpepsin kompleksinin siııdirici gücüne karşı koyma yete­ neğinin azalınası. insanda Peptik Ülserin Özel N edenleri

Helicobacter Pylori Enfeksiyonu Gastroduodenal Mukoza Bariyerini Yıkar. Son birkaç yılda, peptik ül­ serli hastaların en az % 75’iııde mide mukozalarının ter­ minal bölümü ile duodenum mukozasının ilk bölümle­ rinin Helicobacter Pylori ile kronik olarak enfekte olduk­ ları saptanmıştır. Bu enfeksiyon başladığı zaman, anti-

766

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

bakteriyel tedavi ile eradike edilmedikçe hayat boyu sü­ rer. Bakteriler hem fiziksel yetenekleri hem de sindirim enzimleri ile mukozal bariyeri eritirler. Bunun sonucun­ da, midenin güçlü asidik sindirim sıvıları, altındaki epitele penetre olur ve epitel hücrelerini sindirir. Ağır du­ rumlarda epitel altındaki dokulara da zarar verir. Bu da peptik ülserasyona yol açar.

A sit - Peptik Sıvının Sekresyonundaki Artış Ülserleşmeye Katkıda Bulunur. Duodenum başlangıç bölüm­ lerinde peptik ülser bulunan insanların çoğunda mide asit sekresyonu, bir kısmında normalin iki misli olabile­ cek kadar, normalden fazladır. Artmış olan bu sekresyon, kısmen bakteriyel enfeksiyonla uyarılmış olsa da, hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar ve peptik ülser­ li kişilerde gastrik asit sekresyonunun nöral uyarımın­ daki artışına ilişkin kanıtlar, nedeni ne olursa olsun, mi­ de suyu sekresyonundaki aşırı artışın (örneğin ruhsal bozukluklar) çoğu zaman peptik ülserasyonun önde ge­ len nedeni olduğunu göstermektedir. Bakteriyel enfeksiyonlara ve mide suyu sekresyonun­ daki artışa ek olarak, ülsere zemin hazırlayan faktörler şunlardır: ( 1 ) midenin sekresyon yapan bezlerinin sinir­ sel stimülasyonunu artıran sigara, (2 ) mukozal bariyere zararlı etkisinden dolayı aspirin.

Tedavinin Fizyolojik Dayanakları. Peptik iilserasyonların çoğunda enfeksiyöz temel olduğunun saptanma­ sından sonra tedavi anlayışı önemli ölçüde değişmiştir. İlk bildirilere göre, peptik ülserli tüm olgular iki yön­ temle etkili bir şekilde tedavi edilebilmektedir: (1) Diğer ajanlarla birlikte enfeksiyon yapan bakterilerin öldürül­ mesi amacıyla antibiyotiklerin kullanılması, (2 ) asit şah­ tı ım ın ı baskılayan ilaçların, özellikle gastrik bezlerin histamin 2 reseptörleri üzerinde histaminin uyarıcı etki­ si bloke eden bir antihistaminik olan ranitidine'in veril­ mesiyle, mide sekresyonunun % 70-80 oranında azaltıl­ masıdır. Geçmişte, peptik ülser tedavisinde kullanılan bu yön­ temler geliştirilmeden önce, midenin yaklaşık olarak beşte dördünün çıkarılması gerekiyor ve bu şekilde mide suyu miktarı hastaların çoğunun tedavi edilmesi için ye­ terli olacak düzeye kadar düşürülüyordu. Diğer tedavi yöntemi, mide salgı bezlerinin parasempatik uyarımını sağlayan iki vagus sinirinin kesilmesidir. Bu yöntem he­ men hemen tüm asit ve pepsin salgılanmasını geçici ola­ rak bloke etmektedir ve çoğunlukla girişimden sonraki bir hafta içinde ülser veya ülserleri tedavi etmektedir. Bununla birlikte, aylar sonra bazal sekresyon eski düze­ yine yaklaşır ve birçok hastada ülser de yinelenir. Tedaviyi etkileyen yeni fizyolojik girişimlerin mükem­ mel sonuçlar verdiği oldukça belirgindir. Buna rağmen, bazı durumlarda hastanın durumu o kadar ağırdır ki örneğin ülserden bol miktarda ani kanama olması gibibunlarda cerrahi girişim yapılması zorunlu olur.

İN C E B A R S A K B O ZU K LU K LA R I

İnce Barsakta Besinlerin Anormal Sindirimi-Pankreas Yetersizliği Sindirim bozukluğunun önemli nedenlerinden biri, pankreas sıvısının ince barsaga boşalmasındaki yetersiz­ liktir. Pankreas sekresyon eksikliği (1) pankreatitte (daha sonra anlatılacak) (2) pankreas kanalı papilla Vateri’de bir safra taşı ile tıkandığında, veya (3) kötü huylu bir tü­ mör nedeniyle pankreas başının çıkarıldığı hallerde gö­ rülmektedir. Pankreas sıvı eksikliği, tripsin, kemotripsin,

karboksipolipeptidaz, pankıeatik amilaz, pankreatik lipaz ve diğer birkaç sindirim enzimlerinin eksikliği anla­ mına gelmektedir. Bu enzimler olmadığında, ince barsaklara ulaşan yağların yüzde 60 kadarı ile protein ve karbonhidratların da üçte birinden yarısına kadar olabi­ lecek miktarları absorbe edilmeden dışarı atılır. Sonuçta, alınan besinlerin büyük bir bölümü beslenme için kulla­ nılmaz ve bol miktarda, yağlı dışkı çıkarılır.

Pankreatit. Paııkreatit pankreas iltihabı demektir. Akut veya kronik pankreatit şeklinde görülebilir. Pankreatitin en sık nedeni alkol kullanımıdır. İkinci en sık neden ise safrataşı ile papilaVateri’nin tıkanmasıdır. Her ikisi birlik­ te tüm nedenlerin yüzde 90’ından sorumludurlar. Bir safrataşı papila Vateri’yi tıkadığında pankreasın ana salgı ka­ nalını ve aynı zamanda ana safra kanalını da tıkamakta­ dır. Sonuçta, pankreas enzimleri pankreas kanallarında ve asinlislerde tutulurlar. Olay devam ettikçe, tripsin inhibitörlerinin etkileme kapasitelerini aşacak kadar fazla düzeyde tripsinojen birikir ve küçük miktarda tripsinojen aktive olarak tripsin haline geçer. Tripsin daha çok mik­ tarda tripsinojeni ve bunun yanında kimotıipsinojeni ve korboksipeptidazı da aktive ederek pankreas kanalları ve asinüslerdeki proteolitikenzimlerin hemen tümünün aktivasyonuna neden olan bir kısır döngüyü başlatır. Bu en­ zimler hızla pankreasın büyük bir bölümünü sindirerek bazen tam ve devamlı bir şekilde pankreasın sindirim en­ zimi sekrete etme yeteneğini ortadan kaldırırlar. Bu du­ rum günler, hatta saatler içinde ölüme yol açacak kadar ağır olabilir.

İnce Barsak Mukozosında IVlalabsorpsiyonSpru Ender durumlarda, yiyecekler iyi siııdirilseler bile, besin maddeleri ince barsaktan yeterli düzede absorbe edileme­ mektedir. Bazı hastalıklar mukozadan absorpsiyonun azal­ masına neden olabilirler. Bunlar çoğu zaman "spru" genel başlığı altında sınıflandınlmaktadır. İnce barsağm büyük bölümü çıkarıldığında da malabsorpsiyon görülebilir.

Nontropikal Spru. Idyopatik spru, çölyak hastalığı (ço­ cuklarda) ve glüten enteropatisi diye birçok isim verilen bir tip spru özellikle buğday ve çavdar olmak üzere, ta­ hılda bulunan glütenin toksik etkisinden kaynaklanır. Bazı insanlar bu tür etkiye duyarlıdırlar. Bu kişilerde glütenin doğrudan doğruya barsaktaki enterositlere karşı yıkıcı etkisi vardır ya da hastalık immünolojik veya allerjik reaksiyon sonucu oluşmaktadır. Hastalığın ılım­ lı şekillerinde, villuslar üzerindeki entorosit mikrovillusları absorpsiyon yüzeyini yarıya indirecek kadar orta­ dan kalkmıştır. Daha ağır şekillerde villuslar körelmiş ve böylece baısağın absorbsiyon alanı daha da azalmıştır. Bu hastalıkta, özellikle çocuklarda, diyetten buğday ve çavdar ununun çıkartılmasıyla birkaç hafta içinde ina­ nılmayacak derecede biyileşme görülür. Tropikal Spru. Tropikal sprıı adı verilen farklı bir spru ti­ pi tropikal bölgelerde görülmektedir ve çoğu zaman aııtibakteriyel ajanlarla tedavi edilmektedir. Neden olarak özel bir bakteri bulunamamış olmasına rağmen, belirle­ nemeyen enfeksiyöz ajanlarla intestinal mukozada olu­ şan inflamasyondan kaynaklandığına inanılmaktadır.

Spruda Malabsorpsiyon. Spru’nuıı erken dönemlerinde diğer sindirim ürünlerinin absorpsiyonuııa oranla yağların absorpsiyoııu daha fazla bozulmuştur. Dışkıda bulunan yağ, sindirilmemiş nötral yağdan ziyade hemen hemen tü­ müyle yağ asidi tuzları şeklindedir. Bu da sorunun sindi­ rim sorunu değil bir absorpsiyon sorunu olduğunu göster­

BÖLÜM 66 • Gastrointestinal Bozuklukların Fizyolojisi

mektedir. Spru’nun bu döneminde durum çoğu zaman bi­ linmeyen bir nedene bağü olarak dışkıda yağ fazlalığı anla­ mına gelen idyopatik steatore olarak adlandırılır. Daha ağır spru olgularında proteinler, karbonhidrat­ lar, kalsiyum, K vitamini, folik asit ve B12 vitamini ya­ nında diğer birçok gerekli maddelerin de absorpsiyonu önemli ölçüde bozulmuştur. Sonuçta kişide (1) ağır bes­ lenme yetersizliği, çoğu zaman önemli boyutlarda kilo kayıpları, (2 ) osteomalasi (kalsiyum eksikliğine bağlı ke­ mik demineralizasyonu), (3) K vitamini eksikliğine bağ­ lı pıhtılaşma bozukluğu ve (4) folik asit ve B12 vitamini­ nin absorpsiyonunun azalmasına bağlı pernisiyöz ane­ mi tipinde makrositik anemi görülür.

K A LIN B A R S A K B O ZU K L U K L A R I K onstipasyon Konstipasyoıı, feçesin kalın barsaklarda yavaş ilerlemesi demektir. Sıvı absorpsiyonu için bol zaman olduğundan konsitipasyonda feçes çoğu zaman bol miktarda ve serttir. Barsak içeriğinin ilerlemesine engel olan tiimör, barsağı sıkıştıran yapışıklıklar, ülser gibi herhangi bir barsak patolojisi konstipasyona neden olabilir. Koııstipasyonun sık karşılaşılan fonksiyonel nedeni, yaşam boyunca nor­ mal defekasyon reflekslerinin baskılanmasıyla gelişmiş olan düzensiz dışkılama alışkanlığıdır. Yenidoğanlarda, yaşamlarının ilk yıllarındaki eğitimin bir bölümü defekasyoııun kontrolünü öğrenmelerini gerektirmektedir. Bu kontrol da doğal dışkılama reflekslerinin baskılanmasıyla sağlanmaktadır. Klinik deneyimler, kişinin defekas­ yon refleksi uyandığında defekasyon yapmaması halin­ de veya kişi doğal dışkılama yerine gereğinden fazla laksatif kullandığında bir zaman sonra reflekslerin ilerleyici biçimde güç kaybettiğini ve kolonun atonik hale geldiği­ ni göstermektedir. Bu yüzden gastrokolik ve gastrodu­ odenal reflekslerin kalın barsakta kitle hareketleri uyar­ dıkları sabahları kahvaltı sonrası dönemde dışkılama alışkanlığı kazanılırsa, yaşamın kalan kısmında konsti­ pasyon oluşması büyük ölçüde önlenebilmektedir. Konstipasyon sigmoid kolonun kısa bir segmentinin spazmından da kaynaklanabilir. Tekrar hatırlamalıdır ki normalde kolonda hareket çok zayıftır, bu yüzden lıafıf dereceli bir spazm bile çoğunlukla ağır konstipasyoııların nedeni olabilir.Konstipasyonun günlerce sürmesi ve spastik sigmoid kolonun arkasında aşırı miktarda feçes birikmesinden sonra ortaya çıkan aşırı kolon sekresyonu çoğu zaman bir gün veya daha uzun süren diyareye ne­ den olmaktadır. Bundan sonra tekrarlayan konstipasyon ve diyare dönemleri ile döngü tekrar başlar. M egakolon Bazı durumlarda dışkılama ancak haftada veya daha uzun zamanda bir olacak kadar ağır konstipasyonla kar­ şılaşılabilir. Bu durum kolon çapının 8-10 cm’ye ulaşa­ cak kadar genişlemesine neden olarak aşırı miktardaki dışkı materyalinin kolon içinde birikmesine yol açar. Bu durum megakolon veya Hirschsprung hastalığı olarak adlandırılmaktadır. Megakolonon en sık belirlenen nedeni, bir sigmoid kolon segmentiııde miyenterik pleksusta gangliyon hücresi yoklu­ ğu veya eksikliğidir. Sonuçta kalın bağırsağın bu bölümünde ne defekasyon reflesleri ne de güçlü peristaltik hareketler oluşmamaktadır. Sigmoid kolonun bu kısmı kısa ve spastik halde iken, proksimalinde feçes birikerek megakolona ne­ den olur. Radyoaktif incelemede motilitenin olmadığı hasta­ lıklı kolon bölümü normal gözükürken, gerçekte normal olan kalın barsak bölümü oldukça genişlemiş olarak görülür.

767

D iyare Dışkı materyalinin kalın barsak boyunca hızlı ilerlemesi sonucu ortaya çıkar. Önemli fizyolojik esasları ile bazı diyare nedenleri aşağıdadır.

Enterit. Enterit intestinal kanalda virüs veya bakterile­ rin neden olduğu enfeksiyon demektir. Sık karşılaşılan basit enfeksiyöz diyarede, enfeksiyon en fazla tüm ko­ lon ve ileumun distal bölümünde kendini gösterir. En­ feksiyonun olduğu yerlerde mukoza oldukça irrite bir halde olup sekresyon önemli ölçüde artmıştır. Ayrıca, barsak duvarının hareketleri de genellikle çok artmıştır. Sonuç olarak, anüs yolu ile enfeksiyon ajanının barsaktan yıkanarak atılması için sıvı sağlanır ve beraberinde­ ki güçlü itici hareketler bu sıvının ilerlemesini sağlar. Bu, intestinal kanalı yıpratıcı enfeksiyondan kurtaran önemli bir mekanizmadır. Koleranın (ve zaman zaman bazı patojen kolon basille­ ri gibi bakterilerin) neden olduğu diyarenin özel önemi vardır. Bölüm 65'de anlatıldığı gibi, kolera toksini distal ileunı ve kolondaki Liberkiıhn kriptalanndan aşırı mik­ tarda sun ve elektrolit salgılamasını doğrudan doğruya stimüle eder. Bu miktar günde 10-12 litre olabilir ve kolon genelde günde en fazla 6 - 8 litre kadar absorbe edebilir. Böylece, bir gün veya daha fazla süren sıvı ve elektrolit kaybı ölümle sonuçlanabilecek kadar düşkünlük yarata­ bilir. Bu nedenle, tedavinin en önemli fizyolojik temeli hastaya intravenöz serum fizyolojik ve glikozlu solüsyon­ lar vererek kaybedildiği kadar hızla sıvı ve elektrolitlerin yerine konulmasıdır. Antibiyotik kullanımı eşliğinde bu tür uygun bir tedavi ile hemen hemen hiçbir kolera has­ tası ölmezken, tedavi görmeyenlerin % 50 kadarı ölür. Psikojenik Diyare. Sınav zamanında veya bir askeri ça­ tışma öncesi gelişen sinirsel gerilim dönemlerinde eşlik eden diyarelere oldukça sık rastlanır. Psikojenik emosyonel diyare olarak adlandırılan bu diyare tipi distal ko­ londa heareket artışını ve mukus sekıesyonunu önemli ölçüde artıran parasempatik sinir sisteminin aşırı uyarı­ mından kaynaklanın aktadır. Birbirine eklenen bu iki et­ ki aşırı diyareye neden olabilmektedir. Ülseratif Kolit. Ülseratif kolit kalın barsak duvarlarının geniş bölümlerinde inflamasyon ve ülserlerin bulundu­ ğu bir hastalıktır. Ülserli kolonun motilitesi çoğu zaman o kadar artmıştır ki, normalde günde 10-30 dakika süren kitle hareketleri neredeyse her zaman mevcuttur. Ayrıca kolon sekresyonu da oldukça artmıştır. Sonuçta hastada tekrarlayan diyare benzeri dışkılamalar olur. Ülseratif kolitin nedeni bilinmemektedir. Bazı klinisyenler allerjik veya immün destrüktif etki ile oluştuğuna inanmaktadırlar. Ancak kronik bakteriyel enfeksiyon­ dan kaynaklanıp kaynaklamadığı da henüz aydınlatıl­ mamıştır. Nedeni ne olursa olsun, ülseratif kolite karşı güçlü bir herediter yatkınlık mevcuttur. Hastalık ilerle­ diğinde, üzerine eklenen bakteriyel enfeksiyonun katkı­ sıyla ülserler devamlılık kazanır, yerleşirler. İnce barsağın içeriğinin -kolon devre dışı bırakılarak- dışarıya bo­ şalmasına olanak sağlayan ileostomi uygulanmadıkça iyileşme çok enderdir. Bu tedaviye rağmen ülserler iyi­ leşmediğinde tek çözüm tüm kolonun çıkarılmasıdır. M ed u lla S p iııa lis Y a ra la n m a la rın d a D ış kılam a P a ra liz is i Bölüm 63’den hatırlanacağı gibi, normal olarak defekas­ yon dışkının rektuma girmesiyle başlatılır. Bu olay me­ dulla spinalis aracılı refleksin rektumdan medulla spiııalise, oradan da inen kolon, sigmoid, rektum ve anüse geçişine neden olur. Bu refleks sigmoid ve kolon duva­

768

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

rındaki miyenterik pleksııs aracılı intrensek defekasyoıı refleks aktivasyonuna büyük ölçüde katkıda bulunur. Medulla spinalis yaralanmalarında çoğu zaman, medıılla spinalis defekasyoıı refleksleri bloke olur veya de­ ğişir. Örneğin, medulla, spinalisin konıts medullarisinin kompresyon sonucu harabiyeti refleksin tamamlandığı yer olan sakral segmenti tahrip eder ve defekasyonu he­ men hemen tümüyle paralize uğratır. Böyle durumlar­ da, defekasyoıı için müshil ve lavman gibi güçlü destek önlemleri almak gerekir. Medulla spinalis daha sıklıkla konuş medullaris ile beyin arasında bir yerde yaralanır. Bu durumda defekasyonun medulla spinalis refleksi devam ettiği halde, istemli kısmı bloke olmuştur. Bununla birlikte, defekasyonun istemli kısmının kaybı (karıniçi basınç artışının ve istemli anal sfinkter gevşemesinin ortadan kalkması) bu tür yaralanma geçirmiş kişilerde defekasyonu güç­ leştirmektedir. Defekasyoıı refleksini uyaracak hafif bir lavman uygulanması yeterli defekasyon sağlayabilir. Medulla spinalis yaralanmasının konuş medullarisi ha­ rap etmediği kişiler genellikle defekasyonlarını bu şekil­ de gerçekleştirebilirler.

Apomorfin

Morfin Kimoreseptör tetik bölgesi Kusma merkezi

_ Vagal afferentler

Vagal _ afferentler

G A S T R O İN T E S T İN A L K A N A LIN G ENEL B O ZU K LU K LA R I

Kusma Kusma gastrointestinal kanalın, üst bölümünde her­ hangi bir alanın aşırı irrite edildiği, gerginliğe uğratıldı­ ğı veya aşırı uyarılır hale geldiği durumlarda üst gastro­ intestinal kanalın içeriğinden kurtulma vasıtasıdır. Duodenumun aşırı gerginliği veya irritasyonu kusma için güçlü bir uyaran oluşturmaktadır. Şekil 6 6 -2 ’de gösteril­ diği gibi impluslar vagal ve sempatik afferent yollarla medullada, vagusun dorsal motor çekirdeği hizasında, traktus solitarius yanındaki bilateral kusma merkezine iletilir. Daha sonra kusmanın gerçekleştirilmesi için ge­ rekli otomatik motor reaksiyonlar oluşturulur. Kusmaya neden olan motor uyarılar kusma merkezinden 5, 7, 9, 1 0 ve 1 2 ’nci kafa çiftleri aracılığı ile diyafragma ve karın kaslarına iletilir.

A n tiperistaltizm , Kusm aya H azırlık. Aşııı gastroin­ testinal iıritasyon veya gerginliğin başlangıç dönem­ lerinde, kusmadan önce antiperitaltizm başlar. Antiperistaltik hareketlenme gastrointestinal sistemin ileuma kadar giden alt bölümlerinden başlayabilir. Bu antiperistaltik dalgalar barsaklarda yukarıya doğru 2 3 cm/sn. hızla ilerler ve bu işlem 3-5 dakika içinde tüm barsak içeriğinin büyük bir bölümünü duodenum ve mide içine sürükler. O zaman, gastrointesti­ nal kanalın bu bölümleri, özellikle duodenum aşırı gerginliğe uğrar ve kusma işlemini başlatan uyarıcı faktör haline gelir. Kusmanın başlangıcında, duodenum ve midede güç­ lü intrensek kontraksiyonlar olurken alt özofagus sfinkteriııde parsiyel gevşeme olur ve kusmuğun özofagus içinde ilerlemesini sağlar. Bundan sonra, gelecek parag­ rafta açıkladığı gibi karın kaslarının katıldığı özel kusma işlemi başlar ve kusmuk dışarıya atılır.

Kusm a İşlemi. Kusma merkezi yeterince uyarılıp kus­ ma işlemi başladığında ilk gözlenen olaylar ( 1 ) derin nefes alma, (2 ) üst özofagus sfinkterini çekerek açmak üzere laı inks ve lıiyoid kemiğin yükselmesi, (3) glottisin kapanması ve (4) burnun arka deliklerinin kapatıl­

Ş E K İL 66 - 2 Kusma merkezinin farklı bağlantıları.

ması için yumuşak damağın yükselmesidir. Bunları ta­ kiben, diyafragma güçlü bir kontraksiyonla aşağı doğ­ ru inerken aynı anda tüm karın duvarı kasları kontrakte olur. Bu işlem mideyi diyafragma ile karın duvarı kasları arasında sıkıştırarak intragastrik basıncı yüksel­ tir. Son olarak, gastrik içeriğin özofagus yoluyla yukarı atılmasını kolaylaştırmak için, alt özofagus sfinkteri tü­ müyle gevşer. Kusma işlemi, gastrik içeriğin dışarı atılması için ka­ rın kaslarını sıkıştırması ile özofagus alt sfiııkteriniıı ani açılışı neticesinde ortaya çıkmaktadır.

Araç Tutması veya İlaçlarla Kusmanın Başlatılmasın­ da Medullanın Kim oreseptör Tetik Bölgesi. Gastro­ intestinal sistemi doğrudan irrite eden uyaranlar ile kusmanın başlatılmasından ayrı olarak, beynin kıısma merkezi dışındaki bölgelerinden kaynaklanan sinirsel uyaranlar nedeniyle de kusma oluşturulur. Bu özelikle dördüncü ventrikül tabanında postrema bölgesi yanın­ daki bilateral yerleşik kusmanın kimoreseptör tetik böl­ gesi denilen küçük alanın elektriksel uyarılması ile gö­ rülür. Daha da önemlisi, apoıııorfin morfin ve bazı di­ gitalis türevlerinin verilmesi bu kimoreseptör tetik böl­ gesini doğrudan uyararak kusmayı başlatabilir. Bu böl­ genin tahrip edilmesi bu tip kusmayı önlediği halde, gastrointestinal sistemdeki irrite edici uyaranlara bağlı kusmanın önüne geçemez. Ayrıca, bilindiği gibi vücudun hareket yönünün ve hızının lıızlı değişimi bazı kişilerde kusmaya neden

BÖLÜM 66 • Gastrointestinal Bozuklukların Fizyolojisi

olur. Bunun oluşum şekli şöyledir: Hareket iç kulak labirentlerindeki reseptörleri uyarır ve uyarılar ana yol olarak vestibüler nukleusları yoluyla serebellutna, buradan da kimoreseptör tetik bölgesine ve son ola­ rak da kusmaya yol açmak üzere kusma merkezine aktarılırlar.

Kusmanın Serebral Uyarılması. Çeşitli ruhsal uyaran­ lar, istenmeyen rahatsız edici görüntüler, kötü kokular ve buna benzer diğer psikolojik faktörler kusmaya ne­ den olabilirler. Hipotalamusun bazı bölgeleri de kusma­ ya neden olmaktadır. Bu tip etkilerin nöral bağlantıları tam olarak bilinmemekle birlikte, uyarıların doğrudan kusma merkezine geçtiği ve kimoreseptör tetik bölge­ siyle ilişkili olmadığı sanılmaktadır.

Bulantı Herkes bulantı geçirmiştir ve çoğu zaman kusmanın habercisi olduğunu bilir. Bulantı, medullada kusma merkezinin bir kısmı veya çok yakın ilişkisi olan bir bölgedeki bilinç altı eksitasyonunuıı bilinçli olarak ta­ nınmasıdır. Bulantı, (1) gastrointestinal sistemden gelen irrite edici uyarılardan (2 ) araç tutması ile ilgili daha aşağı beyinden kaynaklanan uyarılardan (3) veya kusmayı başlatacak serebral korteks uyarılarından kaynaklanabilir. Bazen bulantı duygusunun öncelik etmediği kusmalar da olmaktadır. Bu da kusma mer­ kezinin sadece bazı bölgelerinin bulantı duygusu ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

Gastrointestinal Tıkanma Şekil 66-3’te gösterildiği gibi gastrointestinal kanal her­ hangi bir noktada tıkanabilir. Kanser, ülserden kaynak­ lanan fibrotik sıkıştırmalar veya periton yapışıklıkları, barsağın bir segmentiııin spazmı veya, paralizisi sık kar­ şılaşılan tıkanma nedenleridir. Obstrüksiyon sonucu ortaya çıkan bozukluklar, tıkan­ mış olan bölüme bağlıdır. Tıkanma piloıda olduğunda çoğu zaman peptik ülserin fibrotik konstriksiyonundan (büzülmesinden) ortaya çıkar- inatçı bir şekilde, mide içeriği kusulur. Bu beslemeyi engeller ve vücuttan aşırı miktarda hidrojen iyonu kaybına da yol açarak çeşitli derecelerde alkalozla sonuçlanabilir. Tıkanma mideden daha ileride ise, ince barsaktaki antiperistaltik dalgalar ince barsak sıvısının mideye ge-

Pilordaki tıkanma asidik kusmaya neden olur. Duodenumundan altındaki tıkanmalar nötral veya bazik kusmalara neden olur

Nedenleri: 1. Kanser 2. Ülser 3. Spazm 4. Paralitik ileus 5. Yapışıklıklar Yüksek düzeyde tıkanma aşırı kusmaya neden olur Aşağı düzeyde tıkanma aşırı konstipasyon ve daha az kus­ maya neden olur

Ş E K İL 6 6 - 3 Gastrointestinal kanalın farklı bölümlerinde tıkanmalar.

769

ri boşalmasına neden olur ve bunlar mide sekresyonu ile birlikte kusulur. Bu durumda kişi büyük ölçüde su ve elektrolit kaybederek, ileri derecede dehidrate olur. An­ cak asit ve baz kayıpları yaklaşık olarak eşit olduğundan asit-baz dengesi çok az değişir. Tıkanma ince barsağın sonuna yakın bir yerde ise asit maddeden çok bazik madde kusma olasılığı vardır ve bu durumda asidoz or­ taya çıkabilir. Ayrıca, tıkanmadan birkaç gün sonra kus­ muk fekal karakter kazanabilir. İnce barsak tıkanmasında, tıkanma yerinin proksimalindeki barsağın belirgin şekilde gerginleşmesi de önemli­ dir. Büyük miktarlarda sıvı ve elektroliti lütnene sekrete olmaya devam eder. Bir kısmı barsak liimenine, bir bölü­ mü aşırı gerginlik nedeniyle ödemli hale gelen barsak du­ varına olmak üzere kandan aşırı miktarda protein kaybı da olmaktadır. Protein kaybı nedeniyle plazma hacmi dü­ şer ve çoğu zaman şokla sonuçlanır. Akla hemen şu soru gelmektedir: ince barsak bu sıvı ve elektrolitleri neden re­ absorbe edemez. Bunun cevabı barsak distansiyonunun genellikle barsakta sekretuvar aktiviteyi uyarması fakat buna uyan miktarda absoıpsiyon artışı yapamamasıdır. Bu normal olarak, içeriği ince barsağın daha ileri kı­ sımlarına doğru sulandırarak atmaya yönelik bir işlemi­ dir ve bu yüzden distansiyon geriler. Ancak, tıkanma varsa, bu normal mekanizma görülemez, yerine kısır bir döngü yerleşerek daha fazla distansiyon oluşur. Tıkanma kalın barsağın sonunda doğru bir yerde ise, feçes haftalarca kolonda birikir. Hastada tam anlamıyla konstipasyon oluşur, ancak tıkanmanın ilk aşamasında kusma şiddetli değildir. Kalın barsak tümüyle dolunca ve ince barsaktan kolona daha fazla içeriğin geçme ola­ nağı kalmayınca kusma ciddi bir hal almaya başlar. Ka­ lın barsaktaki tıkanmanın devam etmesi, barsak rüptiirüııe veya aşırı kusma nedeniyle dehidratasyoıı ve dola­ şım şokuna neden olur.

Gastrointestinal Kanalda Gaz; “Flatus” Gastrointestinal kanala gaz üç kaynaktan katılır. Bunla ( 1 ) yutulan hava, (2 ) bakterilerin etkileri sonucu oluşan gaz ve (3) kandan gastrointestinal kanala difüze olan gazdır. Midedeki gazın çoğunluğu yutulan havadan kaynak­ lanan azot ve oksijenin bir karışımıdır. Normal kişelerde bu gazların büyük bir bölümü geğirme ile atılır. Normalde ince barsakta çok az miktarda gaz bulunur ve bu gazın büyük kısmını mideden barsağa geçen hava oluşturur. Ayrıca, zaman zaman asidik mide sıvısıyla pankreas sıvısındaki bikarbonat arasındaki reaksiyon sonucu serbestleşen karbon dioksidin absorbe edilebi­ leceğinden daha fazla miktarda olmasından dolayı önemli miktarda karbon dioksid ortaya çıkmaktadır. Kalın barsakta gazın büyük bir bölümü, özellikle kar­ bon dioksid, metan ve hidrojen bakterilerin işlevlerin­ den kaynaklamaktadır. Bunlarla birlikte yutulan hava­ dan gelen oksijenle uygun oranda karışmış olan metan ve hidrojen, bazen gerçek anlamda patlayıcı bir karışım oluşturmaktadırlar. Bu durumda sigmoidoskopi sıra­ sında elektrokoter kullanılması ender olarak patlamala­ ra neden olmaktadır. Bazı besinlerin anüs yoluyla daha fazla gaz çıkarılma­ sına neden olduğu bilinmektedir. Bunlar arasında fasul­ ye, lahana, soğan, karnıbahar, mısır, sirke gibi bazı irri­ tan yiyecekler sayılabilir. Bunlar arasında bir kısmı, özellikle karbonhidratların absorbe olmamış fermente tipleri, gaz üreten bakteriler için uygun bir ortam oluş­ tururlar (örneğin, fasulye kolona geçerek kolon bakteri­

770

ÜNİTE X II • Gastrointestinal Fizyoloji

leri için mükemmel bir besin olan sindirilemeyen bir şeker içerir.) Ancak bazen de aşırı gaz çıkarma, kalın barsağm aşırı irritasyonundan kaynaklanmakta ve bu iıritasyonlar gazın absorbe olmadan hızlı peristaltik ha­ reketle dışarı çıkmasına neden olmaktadır.

Kalın baı sağa giren veya oluşan gaz miktarı günde or­ talama 7-10 litre kadardır. Halbuld anüs yolu ile dışarı atılan gaz miktarı genellikle sadece 0 . 6 litre kadardır. Geri kalanı barsak mukozası yoluyla absorbe edilir ve akciğerler yoluyla atılır.

REFERANSLAR A llen A , Flem strom G , G arner A , K iv ilaakso K: G astroduodenal m ucosal protection. Ph y­ siol R ev 7 3 :8 2 3 , 1993. B lase r M J: T h e bacteria behind ulcers. S c i Am 2 7 4 :1 0 4 , 1996. B ou ch ier IA D , A llan RN , Hodgson H JF , K eigh ley M R B : G astroenterology: C lin ical S c ie n c e & Practice. 2nd ed. Philadelphia: W B Saunders C o , 1993. C ervero F. Sensory' innervation o f the viscera; peripheral basis o f visceral pain. Physiol R ev 7 4 :9 5 , 1994. Condon R E , C o w les V E , Ferraz A A : Human c o lo n ic smooth m uscle e lectrica l activity during and after recovery from postopera­ tive ileus. Am J Physiol 2 6 9 :G 4 0 S . 1995. C um m ings JH : T h e Large Intestine in N utri­ tion and D isease. B ru x elles: Institut D an­ one, 1997. D esjeu x J F , Nath S K , T am iniau J : O rganic substrate and electrolyte solutions for oral rehydration in diarrhea. A nn R e v Nutr 14: 3 2 1 , 1994. G agin ella T S : C lin ical rclev a n cc o f b asic re­

P eyer’s patches o f the intestine. Int Rev C ytol 1 6 7 :9 1 , 1996. G reeley G H : Gastrointestinal Endocrinology. T otow a, N J: Humana Press, 1999. Haubrich W S , Sch affn er F, B a rk J E : B ocku s G astroenterology. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders Co. 1994. H ojgaard L , M crtz N ielsen A. Rune S J: Peptic ulcer pathophysiology: acid, bicarbonate, and mucosal function. Scand J G astroen­ terol 2 1 6 :1 0 , 1996. Johnson L R : G astrointestinal Physiology. St. Louis: M osby, 1997. K irsner J B : Inflammatory Bow el D isease. B a l­ timore: W illiam s & W ilkin s, 1995. Kuhnlein H V, Receveur O: Dietary change

P eek R M , Jr, B la se r M J: Pathophysiology o f H e l ic o b a c t e r /n7on-induced gastritis and peptic ulcer disease. Am J M ed 1 0 2 :2 0 0 , 1997. Perry' R R , V in ik A I: En docrine tumors o f the gastrointestinal tract. Annu R ev Med 4 7 :5 7 , 1 9 96. Peura D A : H e l ic o b a c t e r p y lo r i and ulcerogenesis. A m J Med 1 0 0 :19S, 1996. S altz L B . K elsen DP: Adjuvant treatment o f colorectal cancer. Annu R ev M ed 4 8 :1 9 1 , 19 9 7 . Sn ip es R L : Intestinal A bsorptive S u rface in M am m als o f D ifferen t S iz es. B erlin : Springer, 1 9 97. S tein er T S , Thielm an N M , G uerrant R L : Pro­

and traditional food system s o f indigenous

tozoal agents: what are the dangers for the

peoples. Ann Rev Nutr 1 6 :4 1 7 , 1996.

public w ater supply? Annu R ev M ed 4 8 :

M argujes A A , Ando M : M odern Im aging o f the Alim entary Tube. B erlin : Springer, 1998. M ing S C , Goldman H: Pathology o f the G a s­ trointestinal T ract. Baltim ore: W illiam s and W ilkins, 1998. Ouellette A J, Selsted M E : Paneth cell d efen ­

3 2 9 , 1997. Targan S R . Shanahan F : Inflammatory' B ow el D isease: From B en ch to Bed sid e. B a lti­ m ore: W illiam s & W ilkin s, 1994. W iedenm ann B : Intestinal P lasticity in Health and D isease. N ew Y o rk : New Y ork A cad ­ em y o f S cien ce s, 1 9 98.

search in peptic ulcer disease. J G astroen ­

s e s : endogenous peptide com ponents o f in ­

terol Hepatol 9 :S 9 9 , 1994.

testinal host defense. F A S E B J 1 0 :1 2 8 0 .

transporter. Annu R e v Physiol 5 5 :5 7 5 ,

1996.

1993.

G eberl A, R othkotter H J, Pabst R : M c e lls in

W right E M : T h e intestinal N a+/glucose c o ­

ÜNİTE

Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

67 K a rb o n h id ra t M e ta b o liz m a s ı ve A d e n o z in T rifo sfa t O lu şu m u

68 L ip id M e ta b o liz m a s ı

69 P ro te in M e ta b o liz m a s ı

70 B ir O rg a n O la ra k K a ra ciğ e r

71 D e n g e li B esle n m e ; B e sle n m e n in D ü ze n le n m e si, O b e z ite ve A ç lık ; V ita m in ve M in e ra lle r

72 E n e rje tik le r ve M e ta b o liz m a Hızı

73 V ü c u t T e m p e ra tü rü , T e m p e ra tü r D ü z e n le n m e si ve A te ş

XIII

Karbonhidrat Metabolizması ve Adenozin Trifosfat Oluşumu

Ünümüzdeki birkaç bölümde, hücrelerin yaşamını sür­ dürebilmeleri için gerekli kimyasal süreçleri içeren me­ tabolizma konusunu ele alacağız. Bu kitabın amacı, hücredeki çeşitli reaksiyonların biyokimya alanına giren kimyasal ayrıntılarını sunmak değildir. Bu bölümlerde ( 1 ) hücredeki başlıca kimyasal süreçler gözden geçirile­ cek ve (2 ) fizyolojik önemleri, özellikle homeostazis yö­ nünden katkıları incelenecektir.

Besinlerden Enerji Serbestlemesi ve “Serbest Enerji” Kavramı Hücrelerdeki kimyasal reaksiyonların büyük bölümü, hücredeki fizyolojik sistemler için gerekli enerjinin be­ sinlerden sağlanmasıyla ilgilidir, örneğin, enerji kas aktivitesi, bezlerin sekresyonu, kas ve sinir liflerinde membran potansiyelinin devamı, hücrelerdeki madde­ lerin sentezi, gastrointestinal kanaldan besinlerin absorpsiyonu ve birçok başka fonksiyonlar için gerekir. Eşlenen Reaksiyonlar. Bütün enerji besinleıi-karbonhidratlar, yağlar ve proteinler-hücrelerde okside olabilir ve bu süreçlerde büyük miktarda enerji serbestler. Bu besinler vücut dışında da saf oksijenle yanarak büyük miktarda enerji serbestletirler. Bu koşullarda enerji ani olarak, tümüyle ısı halinde serbestler. Hücrelerdeki fiz­ yolojik süreçler için gerekli enerji formu ısı şeklinde de­ ğildir; kas fonksiyonu için mekanik hareket yaratacak, bezlerin salgılarında eriyikleri yoğunlaştıracak ve öteki fonksiyonları etkileyecek enerji gerekir. Bu enerjiyi sağ­ lamak üzere kimyasal reaksiyonların bu fizyolojik fonk­ siyonlardan sorumlu sistemlerle "eşlendirilmesi" gere­ kir. Bu eşleme, özgün hücresel enzim ve enerji transfer sistemleriyle sağlanır. Bunların bazıları bu ve önümüz­ deki bölümlerde açıklanacaktır. “Serbest Enerji.” Bir besinin tam oksidasyonu ile ser­ bestleyen enerji miktarına besinin serbest oksidasyon enerjisi adı verilir ve bu genellikle AG sembolü ile belir­ tilir. Serbest enerji genellikle maddenin mol birimi başı­ na kalori ile ifade edilir. Örneğin, 1 mol glikozun (180 gram glikoz) oksidasyonuyla serbestleyen serbest enerji miktarı 6 8 6 , 0 0 0 kaloridir.

Metabolizmada Adenozin Trifosfatın Rolü Adenozin trifosfat (ATP) bütün hücrelerde bulunan labil bir kimyasal bileşiktir ve kimyasal yapısı Şekil 67-1 ‘de gösterilmiştir. 772

Bu formülden ATP’nin adenin, riboz ve üç fosfat kö­ künün birleşmesinden oluştuğu görülebilir. Sondaki iki fosfat kökü ~ sembolüyle belirtilen yüksek enerji bağlan ile molekülün geri kalan bölümüne bağlıdır. Standart koşullarda bir mol ATPde bu yüksek enerji bağlarının herbirinde 7,300 kalori; vücut ısısı ve reaktanlarının konsantrasyonlarında ise 12,000 kalori vardır. Bu ne­ denle, sondaki iki fosfat kökünün herbirinin ayrılması 1 2 , 0 0 0 kalorilik enerji serbestletir. ATP’den bir fosfat kö­ künün ayrılmasıyla bileşik, adenozin difosfat’a (ADP) çevrilir ve ikinci fosfat kökünün ayrılmasıyla da adeno­ zin monofosfat'a (AMP) dönüşür. ATP, ADP ve AMP ara­ sındaki dönüşümler aşağıda gösterilmiştir: - 12,000 eal ATP (

+ 12.000 cal

i

\

a d p

]

1

- 12,000 cal

< 1l PO3 J1 + 12,000 cal

|

\ AMP 1

1l 2PO, j

ATP tüm hücrelerin sitoplazma ve nükleoplazmalannda bulunur. Enerji gereken bütün fizyolojik mekaniz­ malar, bunu doğrudan ATP’den (ya da diğer benzer yük­ sek enerjili bileşiklerden-gııanozin trifosfat lGTPJ) elde ederler. Hücrelerdeki besin yavaş yavaş okside olarak, serbestleyen enerji ATP'yi tekrar oluşturmak için kullanı­ lır. Böylece bu maddenin sürekli olarak hazır bulunması sağlanır ve bütün bu enerji transferleri eşlenmiş reaksi­ yonlarla yürütülür. Özetle, ATP birçok eşlenmiş reaksiyonlara girme özel­ liğine sahip bir ara maddedir. Bu reaksiyonlarla besin­ lerden enerji serbestletilir ve birçok fizyolojik mekaniz­ maların çalışmaları için gerekli enerji sağlanır. Bu ne­ denle çoğu kez vücutta tekrar tekrar kazanılan ve tüke­ tilen ATP’ye vücutta enerjinin geçer akçesi adı verilir. Bu bölümün asıl amacı, hücrelerde karbonhidratlar­ dan gelen enerjinin ATP oluşumunda nasıl kullanıldığı­ nı açıklamaktadır. Normal olarak, vücuttaki bütün kar­ bonhidratın yüzde 90’ı ya da çoğu bu amaçla kullanılır.

K A R B O N H İD R A T M E T A B O L İZ M A S IN D A G LİK O ZU N M E R K E Z İ ROLÜ Bölüm 65’ten hatırlanacağı gibi, sindirim kanalında kar­ bonhidrat sindiriminin son ürünleri hemen tümüyle glikoz, frııktoz ve galaktozdan ibarettir-bunların da or­ talama yüzde 80 kadarını glikoz oluşturur. Barsak kana­ lından absorbe edilen fruktozun çoğu ve galaktozun he­ men hemen hepsi de derhal karaciğerde glikoza çevrilir.

BÖLÜM 67 • Karbonhidrat Metabolizması ve Adenozin Trifosfat Oluşumu

773

Adenln Trifosfat O

-o—p — o

~

O

o

p

— o ~ p — cr

I

!

!

O-

o-

Cr

Rlboz

Ş E K İL 67 - 1 Adenozin trifosfatın kimyasal yapısı

Bu nedenle dolaşım kanında pek az fruktoz ve galaktoz bulunur. Glikoz hemen hemen tüm karbonhidratların

kozdur. Bu karaciğer hücrelerinde bol miktarda glikoz fosfataz bulunması sayesinde gerçekleşir. Böylece, gli­

doku hücrelerinde taşınmasında son ortak yolu oluştur­ maktadır.

koz 6 -fosfat tekrar glikoz ve fosfata yıkılır ve karaciğer hücrelerin zarlarından glikoz geriye, kana taşınır. Bu nedenle bir kez daha vurgulamak gerekirse, dola­ şım kanındaki monosakkaritlerin yüzde 95’ten çoğunun son çeviri ürünü glikozdur.

Karaciğer hücrelerinde Şekil 67-2’de gösterildiği gibi, monosakkaridlerin birbirlerine çevrilmelerini hızlandı­ ran enzimler bulunur. Ayrıca, bu reaksiyonların dinami­ ğine uygun olarak, karaciğer monosakkaritleri kana ge­ riye serbestlettiği zaman, son ürün hemen daima gli­

HÜ CR E M E M B R A N IN D A N G L İK O Z U N T A Ş IN M A S I Hücre zarı

/ I ATP Galaktoz ----------- ► Galaktoz 1-fosfat

^

.

Üridin difosfat galaktoz

u Üridin difosfat glikoz

Glikoz --------------►- Glikoz 1-fosfat

ATP V Fruktoz------------- ► Fruktoz 6-fosfat

I Glikoliz

Ş E K İL 67 ■ 2 Önemli üç moııosakkaridin (glikoz, fruktoz ve galaktoz) karaciğer İıücerelerinde birbirine dönüşümü.

Glikozun vücudun doku hücrelerinde kullanılabilmesi için hücre membranmdan hücrenin sitoplazmasına ta­ şınması gerekir. Ancak, glikoz hücre membranının pot­ larından difüze olamaz. Çünkü, bunun için parçacıkla­ rın molekül ağırlıkları maksimum 1 0 0 olmalıdır; oysa, glikozun molekül ağırlığı 180’dir. Ancak, glikoz kolaylaş­ tırılmış difiizyon mekanizmasıyla oldukça serbest ola­ rak hücrenin içine geçer. Bu transport tipinin ilkeleri Bölüm 4'te tartışılmıştır. Temelde şöyle açıklanabilir: Hücre membranının lipid matriksinde glikozla birleşebilen çok sayıda taşıyıcı protein molekülleri bulunur. Bağlanmış durumdaki glikoz, taşıyıcı ile membramn bir tarafından diğer tarafına kolayca taşınır ve sonra ser­ bestletilir. Bu nedenle, eğer glikoz konsantrasyonu membramn bir tarafında diğer tarafa göre daha fazla ise, yüksek koıısantrasyonlu taraftan karşı tarafa doğru daha fazla glikoz taşınacaktır. Doku hücrelerinin çoğunun membıanından glikoz transportu, gastrointestinal membran ya da böbrek tubulus epitelindeki taşınmalardan tamamen farklıdır. Glikoz bu adı geçen bölgelerde aktif sodyum - glikoz kotransport mekanizmasıyla iletilir ve aktif sodyum transportu, glikozun konsantrasyon farkına zıt yönde emilimi için gerekli enerjiyi sağlar. Sodyum kotransport mekanizması, ancak glikozun aktif absorpsiyonu için adaptasyon gösteren özel epitelyal hücrelerde işlev gö­ rür. Bütün öteki hücre membranlarında glikoz ancak yüksek konsantrasyondan düşük olan tarafa doğru, ko­ laylaştırılmış difiızyonla taşınır ki, bunu da sağlayan membran glikoz taşıyıcı proteinin özgün bağlanma ni­ teliğidir. Hücre zarında transport için kolaylaştırılmış difiizyonun ayrıntıları Bölüm 4'te açıklanmıştır.

7 74

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

Glikozun Kolaylaştırılmış Difüzyonunu Artırmada insülinin Etkisi İnsiilin glikoz ve diğer monosakkaritlerin transportunu büyük ölçüde artırır. Pankreas büyük miktarda insülin salgıladığı zaman hücrelerin çoğunda, glikoz transport hızı, insülinin salgılanmadığı zamana göre 1 0 kez ya da daha fazla artar. İnsülinin yokluğunda, karaciğer ve be­ yin hücreleri dışında, hemen hemen bütün vücut hüc­ relerine taşınan glikoz miktarı, normal enerji metabolizmasi için gereken miktarın çok uzağındadır. Bu ne­ denle, bu hücrelerin çoğunda karbonhidratların kulla­ nım lıızı gerçekte pankreastan insülin sekresyon hızı ile kontrol edilir. İnsülinin fonksiyonları ve karbonhidrat metabolizmasının kontrolü Bölüm 78’de ayrıntılı şekil­ de tartışılmıştır.

Hücre zarı Glikojen Üridin difosfat glikoz

Glikoz 1-fosfat

Kan glikozu

Glikoz

(glikokinaz)

Glikoliz

Glikoz hücrelere girer girmez, aşağıdaki reaksiyonda gö­ rüldüğü gibi bir fosfat kökü ile birleşir: glikokinaz ya da hekzokiııaz

Glikoz 6-fosfat

(fosfataz)

Glikozun Fosforilasyonu

Glikoz

(Fosforilaz)

Glikoz 6 -fosfat

+ ATP

Bu fosforilasyon, karaciğerde glikokinaz enzimi, öteki hücrelerin çoğunda da hekzokinaz enzimi ile hızlandırılır. Glikozun fosforilasyonu karaciğer hücreleri, böbrek tııbıılus epiteli ve barsak epitel hücreleri dışında hemen tümüyle irreverzibldir. Yukarıda adı geçen hücrelerde ise, reaksiyonu tersine döndüren diğer bir enzim olan glikoz fosfataz da bulunur. Bu nedenle vücuttaki doku­ ların çoğunda fosforilasyon glikozun hücre içinde tutul­ masına hizmet eder. Yukarıda adı geçen hücreler ve özellikle karaciğer hücreleri gibi fosfataz enzimi taşıyan hücreler dışındakilerde glikoz hücreye girer girmez fos­ fat ile bağlanır ve geriye difüze olamaz.

G LİK O JEN İN K A R A C İĞ E R VE K A STA D E P O E D İL M E S İ Glikoz, hücrelere absorbe edildikten sonra, derhal ya hücrelere enerji sağlamak için kullanılır ya da glikozun büyük bir polimeri olan glikojen halinde depo edilir. Vücuttaki bütün hücreler hiç değilse bir miktar gliko­ jen depo edebilirler. Ancak, belirli bazı hücrelerde büyük miktarda depo edilebilir; özellikle karaciğer hücreleri ağırlıklarının yüzde 5-8’i, kas hücreleri yüzde 1-3’ü kadar glikojen depo edebilirler. Glikojen molekülleri hemen her molekül ağırlığına kadar polimerize olabilirler. Ortalama molekül ağırlıkları, 5,000,000 ya da daha büyük olabilir. Glikojenin çoğu katı granüller şeklinde çöker. Monosakkaridlerin yüksek molekül ağırlığındaki bileşiğe (glikojen) çevrilmesi, intraselüler sıvının osmotik basıncını önemli şekilde değiştirmeden, büyük miktarda karbonhidratın depo edilmesini sağlar. Aksi halde, molekül ağırlığı küçük olan yüksek konsantrasyondaki eriyebilir monosakkaritler intraselüler ve ekstraseltiler osmotik basınçlar arasın­ da büyük bir dengesizlik yaratabilirdi.

Glikojenez Glikojenez, kimyasal reaksiyonu Şekil 67-3'te gösterilen, glikojen oluşumu sürecidir. Bu şekilde görüldüğü gibi, glikoz 6-fosfat ilk olarak glikoz 1-fosfat'a; glikoz 1 -fosfat

Ş E K İL 67 - 3 Kan glikozu ile karaciğer glikojeninin birbirine dönüşümleri ile birlikte glikojen ve glikojenoliziıı kimyasal reaksiyonları. (Hüc­ reden glikozun serbestlenmesi için gerekli fosfataz karaciğer hücrelerinde bulunur.)

daha sonra üridin difosfat glikoza, o da glikojene çevri­ lir. Bu dönüşümler için birçok özgül enzimler gerekir ve glikoza çevrilebilen birçok monosakkarid bu reaksiyon­ lara girebilirler. Laktik asit, gliserol, piriivik asit ve bazı deamine amino asitler dahil bazı daha küçük maddeler de önce glikoza ya da ona yakın bileşiklere, daha sonra da glikojene çevrilebilir.

Depolanan Glikojenin Yıkımı*Glikojenoliz Glikojenoliz, hücrelerde depolanan glikojenin tekrar glikoz oluşturmak üzere hücrelerde yıkılmasıdır. Daha sonra glikoz enerji sağlamada kullanılabilir. Glikojeno­ liz, glikoz oluşumundaki kimyasal reaksiyonların tersi­ ne dönüşümü ile gerçekleşmez. Glikojenolizde, glikojen polimerinin lıerbir dalındaki glikoz molekülleri dizisin­ den fosforilaz enzimiyle katalize edilen fosforilasyonla glikozlar ayrılır. İstirahat halinde, fosforilaz inaktif şekildedir. Böylece glikojen glikoza çevrilmeyip depo edilebilir. Glikojenden glikoz elde edilmesi gerektiğinde, önce fosforilaz aktive edilmelidir. Bu aşağıdaki gibi, iki yoldan sağlanabilir. Epinefrin veya Glukagon ile Fosforilazın Aktivasyonu. İki hormon, epinefrin ve glukagon özgün olarak, fosforilazı aktive eder ve böylece hızlı bir glikojenolize ne­ den olurlar. Bu hormonların her birinin ilk etkisi hücre­ lerde siklik/\MP oluşumunu sağlamaktır. Bu madde da­ ha sonra fosforilazı aktive eden kimyasal reaksiyonlar çağlayanını başlatır. Bu reaksiyonlar Bölüm 78'de daha ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Epinefrin sempatik sistem uyarıldığı zaman böbre­ küstü medullasından serbestler. Görülüyor ki, sempatik sinir sisteminin fonksiyonlarından biri de, hızlı enerji metabolizması için gerekli glikozu sağlamaktır. Epinefrinin bu fonksiyonu, özellikle karaciğer hücreleri ve kas­ ta ortaya çıkar. Böylece, Bölüm 60’da tartışıldığı gibi sempatik uyarının vücudu eyleme hazırlayıcı öteki etki­ lerine yardımcı olur. Glukagon, kanda glikoz konsantrasyonu çok düştüğü zaman, pankreasın alfa hücrelerinden salgılanan bir

BÖLÜM 67 • Karbonhidrat Metabolizması ve Adenozin Trifosfat Oluşumu h orm o n d u r. B aşlıca, k araciğer h ücrelerin de, siklik AMP o lu şu m u n u uyarır. Bu d a karaciğerdek i glikojeni glikoza çevirerek k a n a verir ve b öy lece kan glikoz düzeyini yük­ seltir. Kan glikoz düzeyin in d ü z e n le n m e sin d e glukagoııu n fon ksiy on u B ölüm 7 8 ’de d a h a ayrıntılı olarak tartı­ şılm ıştır.

GLİKOLİTİK YOLLA GLİKOZ MOLEKÜLÜNDEN ENERJİ SERBESTLEMESİ Bir m o l-gram glik ozun tam o k sid a sy o n u ile 686,000 ka­ lori en erji se rb e stle d iğ i ve bir gram ATP m olek ü lü o lu ­ ş u m u için sa d e c e 12,000 kalorilik en erji gerektiği için, bir ATP m olek ü lü olu şu rken glikoz b ir d e fad a su ve k ar­ b on d io k sid e k ad ar p a rç ala n say d ı fazla enerji israf e d i­ lecekti. B ütün h ücrelerin içerdikleri bir seri farklı p ro te ­ in en zim , glikoz m olek ü lü n ü her a d ım d a çok az p a r ç a ­ lar ve h er b a sa m a k ta enerji bir m olekül ATP olu ştu rm ak ü zere kü çü k p ak etler h alin d e serb estlen ir. Böylece h ü c­ relerde ku llan ılan her glikoz m olek ü lü n e karşılık 38 ATP m olek ü lü oluşur. Bu b ö lü m ü n am acı, glikoz m o le k ü lü n ü n p a rç a la n ışı­ nın ve serb e stle y en enerji ile ATP o lu şu m u n u n tem el il­ kelerini ortaya koymaktır.

Glikoliz; Pirüvik Asit Oluşumu G likoz m o le k ü lü n d e n en erji a ç ığ a çık ışın ın en ön em li y o lu glikoliz sü re c in in b a şla tılm a sıd ır. D a h a so n ra glikoliziıı so n ü rü n leri en e rji s a ğ la m a k için o k sid a sy o n a uğrarlar. G likoliz, glikoz m o le k ü lü n iki molekül pirüvik asicle p a r ç a la n m a s ı a n la m ın a gelir. Bu olay, Şekil 674 ’te b irb irin i izleyen 10 farklı k im y a sa l reaksiyo n a ş a ­ m a sıy la gerçek leşir. Bu a ş a m a la r ın h er biri en a z bir ö z ­ gü n p ro te in e n zim ile k atalize edilir. G likozun ilk o la ­ rak, fruktoz 1 ,6 -fo sfata çevrilip, s o n r a ü ç k a rb o n a to m ­ lu iki m o lek ü le p a rç a la n d ığ ın a , d a h a s o n ra d a h erb iıi-

775

niıı a rd a r d a b e ş a ş a m a d a , p irü vik a sid e d ö n ü ştü ğ ü n e dikkat edin iz.

Glikoliz Sırasında ATP Oluşumu. G likolitik se rid e b ir­ çok kim yasal reaksiyo n u n b u lu n u şu n a karşın, h er b a s a ­ m ak ta glikoz m olek ü lü n d ek i se rb e st en erjin in an cak k ü çü k bir b ö lü m ü serb estler. B u n u nla birlikte, 1,3-difosfo gliserik asitle 3 -fo sfo g lise rik asit a şa m a la rı ve fosfoenolpiri'ıvik asitle pirü vik asit aşa m a la rı a r a sın d a s e r ­ bestleyen en erji paketleri, bir m ol ATP o lu şu m u için g e ­ reken 12,000 kalorilik en erjid en fazlad ır ve b u re a k si­ yon lar ATP o lu şu m u ile eşlenirler. Böylece, h er bir m ol fruktoz 1,6-di fo sfa tın pirüvik asid e p a rç a la n m a sı s ır a ­ sın d a to p lam 4 m ol ATP oluşur. A ncak glikolizin b aşlıy ab ilm e si için, glikoz m o le k ü ­ lün den fruktoz 1,6-di fosfatın o lu şu m u n u fo sfo rillem ek için 2 m ol ATP gereklidir. Bu n eden le, b ü tü n glikolitik sü reçte h erb ir glikoz m o le k ü lü n d e n net o la rak s a d e c e iki ATP m olek ülü kazanılır. Bu, 24,000 kalorilik enerjidir. A ncak glikoliz sır a sın d a glik ozdan to p lam 56,000 kalori enerji kaybedildiği için, ATP o lu şu m u n d a tüm verim s a ­ d ece y ü zde 4 3 ’tür. E nerjin in geri kalan y ü zde 5 7 ’ si ısı şeklin de kaybedilir.

Pirüvik Asidin Asetilkoenzim A’ya Dönüşümü G likoz p a rç ala n m asın ın b u n d a n son rak i a ş a m a s ın d a Şekil 67-4’deki b a sa m a k la r so n u c u o rtaya çıkan pirüvik asit m olek ü lü aşa ğ ıd ak i reaksiyo n ile iki m olek ü l asetil koenzim A'ya d ö n ü şm e k te d ir:

O 2CH ,— C — COOH + 2CoA— SH (Pirüvik asit)

(Koenzim-A)

O 2CH3 — C — S - -CoA + 2CO, + 4H (Asetil-CoA)

Glikoz ATP

ADP

H

Glikoz 6-fosfat

H

Fruktoz 6-fosfat ATP

ADP

a

Fruktoz 1,6-difosfat Dihidroksiaseton fosfat

tt

2 (Gliseraldehit-3-fosfat)

H

4H

M

- ► +2 ATP

2 (1,3-Difosfogliserik asit) 2

ADP-

2 (3-Fosfogliserik asit) 2 (2-Fosfog'liserik asit) 2 (Fosfoenofpirüvik asit) 2 ATP

2ADP2 (Pirüvik asit) Her glikoz molekülü için net reaksiyon:

Glikoz + 2ADP + 2P 04" '— ► Pirüvik asit + 2 ATP + 4 H

ŞEKİL 67 - 4 Glikolizden sorumlu kimyasal reaksiyonlar zinciri

Bu reak siy o n a göre, vitam in p a n to te n ik asit türevi olan koen zim A ile iki pirü vik asit m o le k ü lü n ü n geri k a ­ lan b ölü m leri iki m olek ül asetil-C oA o lu ştu rm a k üzere birleşirken iki k a rb o n diok sid m olek ü lü ve dört h id rojen ato m u se rb estlem ek ted ir. Bu çevrilm ed e ATP o lu şm az, an c a k d a h a sonraki b ö lü m d e tartışılacağı gibi s e r b e stle ­ yen 4 h id rojen ato m u n u n d a h a so n ra o k sitle n m esi sır a ­ sın d a altı m olek ül ATP oluşur.

Sitrik Asit Siklusu Glikoz m o lek ü lü n ü n y ık ılm asın d a b u n d a n so n rak i a ş a ­ m a y a sitrik asit siklusıı (trikarboksilik asit siklusu ya da Krebs siklusu) ad ı verilir. Bu kim yasal reaksiyo n zin c i­ rin de asetil-C oA ’nın asetil p a rç ası, k arb on d iok sit ve h idrojen ato m la rın a yıkılır. B u reaksiyon ların tü m ü mitokondıi matriksinde gerçekleşir. Se rb e stle y e n h id rojen atom ları, d a h a so n ra tartışılacağı gibi, o k sid e o la rak ATP o lu şu m u için b ü y ü k m ik tard a enerjiyi serb estletir. Şekil 67-5 sitrik asit sik lu su n d a k i k im y asal re ak siy o n ­ ların farklı aşa m a la rın ı gö sterm ek tedir. Şeklin so lu n d a kim yasal reaksiyo n a katılan m ad d eler, s a ğ ın d a ise k im ­ y asal reaksiyonların ürün leri gö sterilm iştir. Şekilde s ü ­ tun un ü stü n d e, sik Ju su n oksaloasetik asitle b aşlad ığ ın a, en altta d a reaksiyon zin cirin in oksaloasetik asitle son -

776

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatur Düzenlenmesi

C H 3-C O -C 0A

Asetilkoenzim A

0 = C —COOH

I

► H2C—COOH (Oksaloasetik asit) H20 --------

CoA H2C — COOH

I

HOC — COOH

I

H2c — COOH (Sitrik asit) j -----------------►- H20 H2C — COOH

I

C — COOH

I

HC — COOH (sis-Akonitik asit) HnO

—

- I

H2C — COOH

lan d ığın a dikkat ediniz. Böylece, d ö n g ü tekrar tekrar yinelenir. Sitrik asit s ik lu su n u n b a ş la n g ıç a ş a m a s ın d a asetilCoA, sitrik asit o lu ştu rm a k için oksaloasetik asitle birleşir. A setil-C oA ’n ın k o e n z im A b ö lü m ü s e r b e stle r ve pirü vik a sitte n d a h a fa z la m ik ta r d a asetil-C o A o lu ş tu r m a d a k u llan ılır. A setil b ö lü m ü ise, sitrik asit m o le k ü lü n ü n b ir p a r ç a s ın ı y ap a r. Sitrik a s it s ik lu s u ­ n un a r d a r d a a ş a m a la r ın a b ir çok su m o le k ü lü k a tı­ lırken, şek lin s a ğ ın d a g ö rü ld ü ğ ü gib i, sik lu su n d e ğ i­ şik a ş a m a la r ın d a karbon dioksit v e hidrojen atom la­ rı d a se rb e stle r. B ü tü n sitrik ait sik lu su n u n n et s o n u ­ cu Şekil 6 7 -5 ’in alt k ıs m ın d a a ç ık la m a şe k lin d e v e ril­ m iştir. M etabolize olan h erb ir glikoz m o lek ü lü için, 2 asetil CoA m olek ülü 6 m olek ü l su ile birlikte sitrik asit siklusu n a girer. B u n lar d a h a so n ra 4 k a rb o n d iok sit m o le ­ külü, 16 h id rojen a to m u ve 2 m olek ü l ko en zim A’ya ayrılır. Aynı z a m a n d a , gö rü ld ü ğ ü gibi az m ik tard a ATP d e oluşur.

HC — COOH

I

Sitrik Asit Siklusunda ATP Oluşumu. Sitrik asit sik-

HOC — COOH

I

H (İzositrik asit)

I —

2H

H2C — COOH HC — COOH

I

0 = C — COOH (Oksalosuksinik asit) CO?

I HZC — COOH H2C 0

I

=

c —COOH

(a-Ketoglutarik asit) h 2o ADP

C 02

I H2C — COOH

2H ATP

H2c — COOH (Suksinik asit) 2H

HC— COOH

I

HOOC — CH (Fumarik asit) H20

lu su sıra sın d a b ü y ü k m ik tard a en erji se rb e stle n m e z. A ncak kim y asal reaksiyo n ların b irin d e («-k e to g lu ta rik asid in su k sin ik a sid e d ö n ü şü m ü sırasın d a ) bir m o ­ lekül ATP oluşur. B öylece m e ta b o liz e olan h er glikoz m olek ü lü n d en 2 asetil-C oA m o le k ü lü sitrik asit sikius u n a girer ve h er bil in d e b ir m o lek ü l ATP y a d a to p lam 2 m olekül ATP oluşur.

Sitrik Asit Siklusunda Dehidrogenazların ve Nikotinamid Adenin Dinukleotid'in Hidrojen Atom ları­ nı Serbestleyici Fonsiyonu. Bu k o n u için d e b irçok n ok talard a belirtildiği gibi, sitrik a sit sik lü sü n ü n ç e şit­ li kim y asal reak siyo n ları sıra sın d a h id ro jen atom ları serb estler. D ört h id ro je n a to m u glikoliz sırasın d a , 4 atom pirüvik asitte n asetil-C oA o lu şu m u n d a , 16’sı d a sitrik asit sik lu su n d a o lm a k üzere, bir glikoz m o le k ü ­ lün ün p a rç a la n m a sı so n u c u to p la m 24 a d e t h id rojen ato m u serb estlen ir. A n cak b u h id ro jen ato m ları b a s it ­ çe in traselü ler sıvıya k atılam azlar. H er d e fa sın d a ikili paketler h alin d e se rb e stle n irle r ve b u olay dehidrojenaz adı v erilen ö zgü n bir p ro te in en zim le k atalize e d i­ lir. 24 ad et h id rojen a to m u n d a n 2 0 ’si derh al vitam in n iyasin türevi olan n ik o tin am id ad en in din ü k leotid (N A D + ) ile aşa ğ ıd ak i reaksiyo n u y arın c a birleşir:

H

H

I

HO— C —COOH

I

H 2c —

(Malik asit)

delıidrojenaz

+ N A D * ---------------- ►

S u b strat

COOH

■¿h

0 = C — COOH H 2C — COOH

H N ADH + H + + S u b strat

(Oksaloasetik asit) Bir molekül glikozun net reaksiyonu: 2 Asetil-CoA + 6H20 + 2 ADP— 4C 02 + 16H + 2CoA + 2ATP

ŞEKİL 67 - 5 Siklus sırasında karbondioksit ve çok sayıda hidrojen iyonu serbestlendiğini gösteren sitrik asit siklusundaki kimyasal reaksiyonlar

Bu reaksiyon, ö zgü n d e h id ro g e ııa z en zim i aracılığı o l­ m a d an ya d a h id rojen taşıy ıcısı o la rak gö rev y ap a n NAD+ b u lu n m a d a n ge rç ek le şe m e z . H em se rb e st h id ­ rojen iyonu, hem de N AD + ile b irle şm iş h id ro jen d a h a so n ra ileride tartışıla c ağ ı gibi, b ü y ü k m ik tard a ATP olu ştu ran o k sid a tif kim y asal re ak siy o n lara girer. Glikoz yıkım ı s ır a sın d a şe rb e tle y e n 4 h id rojen a to ­ m u da (sitrik asit sik lu su n d a sü k sin ik ve fu m arik asit b asam ak la rı a r a sın d a serb etley en leı ) ö zgü n bir dehidro jen az ile bağlanır. A n cak d a h a so n ra N A D + aracılığı olm aksızın d o ğ ru d an o k sid a tif sü re c e katılırlar.

BÖLÜM 67 8 Karbonhidrat Metabolizması ve Adenozin Trifosfat Oluşumu

777

Karbon Dioksidin Serbeslenm esinde Dekarboksilazların Fonksiyonu. Piriivik asitten asetil-CoA oluşu­ munu ve sitrik asit siklusundaki kimyasal reaksiyonla­ rı hatırlarsak karbon dioksidin üç aşamada serbestlendiğini görürüz. Karbon dioksidin serbestlemesine neden olan dekarboksilaz adı verilen öteki özgün pro­ tein enzimleri karbon dioksidi substrattan ayırırlar. Karbon dioksit vücut sıvılarında erir ve sonra akciğer­ lere taşınarak oradan da vücut dışına atılır (Bölüm 40'a bakınız).

Besin substrafı

Hidrojenin Oksidasyonuyla ATP Oluşumu (Oksidatif Fosforilasyon) Tüm karmaşıklıklarına karşın ( 1 ) glikoliz, (2) sitrik asit siklüsu, (3) dehidrojenasyon ve ( 4) dekaıboksilasyon süreçleri sırasında ne yazık ki küçük miktar da ATP olu­ şur. Tek bir glikoz molekülünün metabolizması sırasın­ da glikolizde ve sitrik asit siklüsîında 2’şer ATP molekü­ lü oluşur. Glikoz metabolizması sırasında oluşan top­ lam ATP’nin % 90’ı glikoz yıkımının bu ilk aşamalarında açığa çıkan hidrojen atomlarının daha sonra oksidasyonu sırasında oluşur. Gerçekten bu ilk aşamaların temel fonksiyonu glikoz molekülündeki hidrojenleri oksidasyon için kullanılabilecek hale getirmektir. Şekil 67-6 da gösterildiği gibi hidrojenin oksidasyonu ınitokondrilerde enzimatik olarak katalize edilen bir seri reaksiyon sonucu gerçekleşir: (1) Her bir hidrojen atomu bir hidrojen iyonuyla bir elektrona ayrılır ve (2 ) elektron­ lar da daha sonra erimiş haldeki oksijenle hidroksil iyon­ larını oluşturmak üzere kullanılır. Sonra hidrojen ve hid­ roksil iyonlan su oluşturmak üzere birbirleıiyle birleşir. Oksidatif reaksiyonlar zinciri sırasında açığa çıkan çok büyük miktardaki enerji ATP oluşumunda tüketilir. Bu yoldan ATP oluşumuna oksidatiffosfolarisyon denir. Ok­ sidatif fosforilasyon kemiosmotik mekanizma adı verilen ileri derecede özgünleşmiş bir mekanizma ile tamamen ınitokondrilerde gerçekleşir.

Ş E K İL 67 - 6 Büyiik miktarda ATP oluşumu için mitokoııdriyel oksidatif fosforilasyonuıı kemiosmotik mekanizması. Mitokondrilerin iç ve dış membranlarındaki oksidatif ve fosforilasyon basamakları arasındaki bağlantılar.

ATP O luşturm ada M itoko nd rilerd eki K e m iosm otik M ekanizma

Şekil 67-6’da elektronların elektron zincirinde taşına­ rak nihayet sitokrom oksidaz tarafından su molekülleri oluşturmaları gösterilmiştir. Elektronların elektron transport zincirindeki iletisi sırasında açığa çıkan enerji aşağıda açıklandığı gibi ATP sentezinde kullanılır.

Hidrojenin İyonizasyonu, Elektron Transport Zinciri ve Su Oluşumu. Mitokondrideki oksidatif fosforilasyo-

Hidrojen iyonlarının Elektron Transpot Zinciri Tara­ fından Mitokondrinin Dış Boşluğuna Pompalanması.

nun ilk basamağı besinlerden ayrılan hidrojen atomları­ nın iyonizasyonudur. Daha önce açıklandığı gibi, bu hidrojen atomları çift çift ayrılır: bunlardan biri derhal H+ iyonuna dönüşür; diğeri de NADH oluşturmak üze­ re NAD+ ile bağlanır. NADH ve H+’in bundan sonraki akibeti Şekil 67-6’nın üst bölümünde renkli olarak gös­ terilmiştir. İlk olarak NADH’dan hidrojen atomunun da ayrılmasıyla bir H+ iyonu daha oluşur; ayrılan NAD+ da bu süreçte tekrar tekrar kullanılır. Hidrojen atomlarından ayrılarak iyonizasyona neden olan elektronlar derhal, mitokondrinin iç membranınm (raf membranı) bir intégral parçası olan elektron alıcılarının elektron transport zincirine girerler. Elektron alıcıları elektron alıp vererek reverzibl olarak redüklenir ya da ok­ sitlenirler. Elektron transport zincirinin önemli elemanla­ rı arasında flavoprotein, bir çok demir sülfit proteinleri, ubikinon ve sitokrom B, Q, C, A ve A3 bulunur. Herbir elektron bu alıcılar arasında birinden ötekine geçerek ni­ hayet sitokrom A3’e ulaşır. Bu alıcıya sitokrom oksidaz adı verilir. Zira, iki elektron vererek oksijen elementini iyonik oksijene indirger ve daha sonra bu oksijen iyonları su oluşturmak için hidrojen iyonlarıyla birleşir.

Elektronlar, elektron transport zincirinden geçerken bü­ yük miktarda enerji serbestlenir. Bu enerji hidrojen iyonlarını, mitokondrinin iç matıiksinden (şekil 67-6’da sağ tarafa) iç ve dış membranlar arasındaki dış boşluğa pompalanmak için (sol tarafa) kullanılır. Böylece bu boşlukta pozitif yüklü hidrojen iyon konsantrasyonu ar­ tarken iç matı ikste kuvvetli bir negatif elektriksel potan­ siyel yaratılmış olur.

ATP Oluşumu. Oksidatif fosforilasyonda bundan son­ raki aşama ADP’nin ATP’ye çevrilmesidir. Bu olayda mi­ tokondrinin iç membranı boyunca yerleşik, başı bir düğme gibi iç matrikse doğru uzanan büyük bir protein rol oynar. Bu molekül fiziksel yapısı Şekil 67-6’da göste­ rilen bir ATPaz’dır. Bu, ATP sentetaz adını alır. Dış boş­ luktaki pozitif yüklü yüksek hidrojen iyon konsantras­ yonu ile iç membramn iki tarafı arasındaki büyük elekt­ riksel potansiyel farkı, hidrojen iyonlarının bu ATPaz molekülü içinden mitokondri matriksine akışına neden olur. Bu olay sırasında hidrojen iyon akımından kaynak­ lanan enerji ATPaz tarafından ADP’nin serbest iyonik fosfat kökü (Pi) ile ADP’ye bağlanarak ATP’ye dönüşü­

778

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

münde kullanılır. Böylece molekül bir yüksek enerjili fosfat bağı daha kazanmış olur. Sürecin son aşaması mitokondri içindeki ATP’ııin sitoplazıııaya transferidir. Bu geçiş, iç membrandan ko­ laylaştırılmış difiizyonla ve geçirgen olan mitokondri dış membranından da basit difüzyonla olur. ADI’ de, ATP’ye çevrilmek üzere sürekli olarak mitokondri ıııatriksine transfer edilir. Elektron transport zincirinden geçen her iki elektrona karşılık (iki hidrojen atomımun iyonizasyoııunu temsil eder) üç molekül ATP sentez edilir.

Glikozun Yıkımı Sırasında ATP Oluşumunun Özeti Şimdi artık, optimal koşullar altında 1 molekül glikoz­ dan sağlanan enerji ile oluşan ATP moleküllerinin top­ lam sayısını tayin edebiliriz. 1. Glikoliz sırasında dört molekül ATP oluşur. Bunun ikisi süreci başlatmak üzere, glikozun ilk fosforilasyonunda tüketilir. Bu durumda net kazanç iki molekül ATP d ir. 2. Sitrik asit siklusunun her dönüşümünde, bir mole­ kül ATP oluşur. Ancak, her glikoz molekülü iki molekül pirüvik aside ayrıldığından, her glikoz molekülü meta­ bolize olurken, siklus iki dönüşüm yapar ve bunun so­ nucunda iki molekül ATP daha elde edilir. 3. Glikozun bütün yıkım şemasında glikoliz ve sitrik asit siklusu sırasında toplam olarak 24 hidrojen atomu serbestler. Bu atomların yirmi tanesi Şekil 67-6’da göste­ rilen kemiosmotik mekanizmalarla okside edilir ve me­ tabolize edilen her iki atom hidrojen için üç ATP mole­ külü serbestler. Bunun sonucunda da 30 ATP molekülü oluşmuş demektir. 4. Şekil 67-6’ııın ilk aşamasında önce mitokondride delıidrojenazlarla dört hidrojen atomu serbestler. Bu hidrojen atomlarından iki tanesi oksitlenirken genellik­ le sadece iki ATP molekülü açığa çıkar. Sonuç olarak, toplam dört ATP molekülü daha sağlanır. Şimdi, oluşan bütün ATP moleküllerini topladığımız­ da, karbon dioksit ve suya kadar yıkılan her bir glikoz molekülü için maksimum 38 ATP molekülünün oluştu­ ğunu görürüz. Böylece her bir gram glikoz molekülünün tam oksidasyonu sırasında 6 8 6 , 0 0 0 kalori serbestlen­ miş, bunun 456,000 kalorilik enerjisi ATP halinde depo edilmiştir. Bu, bütün enerji transfer veriminin yüzde 6 6 olduğunu gösterir. Geriye kalan yüzde 34’ltik enerji ısıya çevrildiğinden özgün fonksiyonları oluşturmada hücre­ ler tarafından kullanılamaz.

Vücudun Enerji Gereksinmesinde Depolanan Glikojenden Enerji Serbestlemesinin Kontro­ lü: Hücrede Glikoliz Hızının Kontrolünde ATP ve ADP Konsantrasyonlarının Etkisi Hücrelerin gereksinimi olmadığı halde, glikozdan sü­ rekli enerji serbestlemesi büyük bir israf olacaktır. Gli­ koliz ve onu izleyen hidrojen atomlarının oksidasyonu, hücrenin ATP gereksinimine göre, sürekli olarak kon­ trol edilir. Bu kontrol çeşitli feedback kontrol mekaniz­ malarla sağlanır. Bunların arasında en önemlisi, enerji

metabolizması aşamalarındaki kimyasal reaksiyonla­ rın hızlarının kontrolünde ADP ve ATP’nin hücredeki konsantrasyonlarıdır. ATP’nin enerji metabolizmasının kontrolünde önemli bir yol, fosj'ofrüktokinaz enziminin inlıibisyomına olan etkisidir. Bu enzim reaksiyonların glikolitik serisinin başlangıç aşamalarından biri olan fı uktoz 1 , 6 di fosfat oluşumunu hızlandırdığından, ATP artışının net sonucu olarak glikoliz yavaşlar ve hatta duraklar. Böylece karbonhidrat metabolizmasının çoğu durur. Bunun aksine, ADP (ve AMP) bu enzimde zıt değişme­ ye neden olarak aktivitesini büyük ölçüde artırır. Böy­ lece, dokuda enerji için ATP kullanıldığında, bu enzi­ min ATP inlıibisyonu azalır ancak aynı zamanda olu­ şan ADP sayesinde aktivitesi artar ve glikolitik süreç harekete geçer. Kısa zamanda hücrelerdeki toplam ATP deposu yenilenir. Başka bir kontrol yolu da sitrik asit siklusunda oluşan sitrat iyonudur. Bu iyonun artması aynı zamanda Jösfofriiktokinazı kuvvetle inlübe ederek glikolitik süreci en­ geller. Böylece glikoliz sırasında oluşan pirüvik asidin kullanılmasını sağlayan sitrik asit siklusu da duraklatıl­ mış olur. ATP-ADP-AMP sisteminin karbonhidrat metaboliz­ ması ile yağ ve proteinlerden enerji oluşumunu kontrol ettiği üçüncü bir yol ise şöyledir: Enerji serbestlemesini sağlayan çeşitli reaksiyonları tekrar gözden geçirirsek, hücredeki bütün ADP, ATP’ye dönüştüğünde ilave ola­ rak ATP oluşmadığını görürüz. Sonuç olarak gıdaların (glikoz, yağ ve proteinler) ATP oluşturmak üzere kulla­ nım aşamaları durur. Hücrede, çeşitli fizyolojik fonksi­ yonlara gereken enerji için ATP kullanıldığında yeni olu­ şan ADP ve AMP enerji süreçlerini tekrar başlatırlar. ADP ve AMP de hemen hemen ani olarak ATP durumu­ na dönerler. Bu sayede çok ağır egzersizdeki aşırı hücre­ sel aktivite dışında, ATP deposu her zaman otomatik olarak dolu tutulur.

Enerjinin Anaerobik Yolla Serbestlemesi’’Anaerobik Glikoliz” Bazen oksijen sağlanmadığı ya da yetersiz olduğu du­ rumlarda oksidatif fosforilasyon gerçekleşemez. Bu ko­ şullarda bile, hücrede karbonhidrat yıkımının glikoliz evresinde küçük miktarda enerji elde edilebilir. Çünkü glikolitik yıkımda glikozu pirüvik aside parçalayan kim­ yasal reaksiyonlar oksijen gerektirmez. Bu süreç gliko­ zun israfına yol açar. Bu yoldan tüketilen her glikoz mo­ lekülünden elde edilen enerjinin ancak 24,000 kalorisi ATP oluşumunda kullanılır ki, bu da glikoz molekülün­ deki toplam enerjinin yüzde 3’ünden biraz daha fazla­ dır. Bununla beraber, hücrelerde serbestleyen ve ana­ erobik enerji denilen bu glikolitik enerji oksijen bulun­ madığı zaman birkaç dakika için hayat kurtarıcı değer taşımaktadır.

Anaerobik Glikoliz Sırasında Laktik A sit Oluşumu ile Fazladan Anaerobik Enerji Serbestlemesi. Kitlelerin etkisi yasasına göre bir kimyasal reaksiyonun son ürün­ leri ortamda biriktiği zaman, reaksiyonun hızı sıfıra yak­ laşır. Glikolitik reaksiyonların iki farklı son ürünü (Şekil 67-4’e bakınız) (1) pirüvik asit ve (2) NADH ve H+ oluş­ turmak üzere NAD+ ile birleşen hidrojen atomlarıdır. Bunlardan biri ya da ikisinin birikmesi glikolitik süreci durdurarak daha fazla ATP oluşmasını önleyecektir.

BÖLÜM 67 • Karbonhidrat Metabolizması ve Adenozin Trifosfat Oluşumu

Miktarları çok artmaya başladığı zaman, bu iki son ürün birbiriyle etkileşerek, aşağıdaki reaksiyona göre laktik asit oluştururlar: O II CH 3 — C— COOH + NADH + H +

laktik dehidrogenez

(Pirüvik asit)

OH I C H ,— C — COOH + NAD+ ' I H Laktik asit

Anaerobik koşullarda, pirüvik asidin büyük bir bölümü laktik aside dönüşür. Pirüvik asit ekstraselüler sıvılara, hatta aktivitesi az olan diğer hücrelerin iııtraselüler sı­ vılarına kolayca diftizyona uğrar. Bu nedenle laktik asit, glikolitik son ürünleri ortadan kaldıran bir çeşit "lavabo deliği” gibidir. Böylece pirüvik asit ve hidrojen ortamdan uzaklaştırılarak glikolizin devamı sağlanmış olur. Eğer bu çevrilme olmasaydı, glikoliz ancak birkaç saniye daha devam edebilirdi. Halbuki oksijensiz, or­ tamda bile bu yolla dakikalarca önemli miktarda ATP sağlanabilir.

Laktik Asidin Oksijen Varlığında Tekrar Pirüvik Aside Dönüşümü. Eğer kişi bir anaerobik metabolizma sonra­ sı tekrar oksijen solumaya başlarsa, laktik asit tekrar hız­ la pirüvik asit ve NADH+H+'ne dönüşür. Daha sonra bu maddeler hızla büyük miktarda ATP oluşturmak üzere oksidasyona uğrarlar. Bu fazla miktardaki ATP de pirüvik asidin yaklaşık dörtte üçünün tekrar glikoza dönüşümü­ ne yol açar. Böylece, tekrar oksijen sağlandığında anaerobik gliko­ liz sırasında oluşan büyük miktardaki laktik asit vücut­ tan kaybedilmez ya tekrar glikoza dönüştürülür ya da doğrudan enerji için kullanılır. Bu dönüşümün büyük bölümü karaciğerde, küçük bir bölümü de diğer doku­ larda gerçekleşir.

779

Pentoz Fosfat Yolu ile Karbon D ioksit ve Hidrojen Serbestlemesi. Şekil 67-7 pentoz fosfat yolundaki te­ mel kimyasal reaksiyonları göstermektedir. Burada bir­ çok değişim aşamalarından sonra glikozdan, 1 molekül karbon dioksit, 4 hidrojen atomu serbestlemesi sonu­ cunda beş karbonlu bir şeker D-ribuloz oluştuğu görül­ mektedir. Bu madde daha sonra diğer beş-, dört-, yedive üç karbonlu şekerlere çevrilir. Sonuç olarak, bu şe­ kerlerin değişik kombinasyonları ile tekrar glikoz sentez edilir. Ancak başlangıçta reaksiyona giren her 6 molekül

glikozdan sadece 5 molekül glikozun tekrar sentezi yapı­ lır. Yani pentoz fosfat yolu siklik bir süreçtir ve her dönü­ şümde bir molekül glikoz metabolize olur. Böylece, siklusun tekrar tekrar dönüşümü sonucunda, nihayet tüm glikoz karbon dioksit ve hidrojene çevrilir. Hidrojen da­ ha sonra oksidatif fosforilasyon yol ağma girerek ATP oluşur ya da daha sık olarak aşağıdaki gibi yağ veya di­ ğer maddelerin sentezinde kullanılır.

Hidrojenin Yağ Sentezinde Kullanılması; Nikotinamid Adenin Dinükleotid Fosfat'ın Fonksiyonu. Pen­ toz fosfat siklusu sırasında serbestleyen hidrojen, gliko­ litik yolda olduğu gibi NAD+ ile birleşmez. Onun yerine hemen hemen NAD+ ile aynı olan fakat ondan bir fazla fosfat kökü içeren nikotinamid adenin dinükleotid fos­ fat (NADP+) ile birleşir. Bu fark son derece önemlidir. Çünkü ancak NADP+ ile hidrojen birleşeıek oluşturulan NADPH, karbonhidratlardan yağların sentezi için kulla­ nılabilir. Bu konu Bölüm 6 8 'de tartışılmıştır. Hücrelerde aktivite yokluğu nedeniyle glikoz kullanımı için glikoli­ tik yol yavaşladığı zaman, pentoz fosfat yolu çalışarak (başlıca karaciğerde) hücrelere taşınmakta olan fazla glikozu parçalar ve bol miktarda NADPH oluşturarak glikozdan türeyen asetil-CoA’nın uzun yağ zincirlerine dönüşmesine yardımcı olur. Bu, glikoz molekülündeki enerjinin ATP oluşumunda kullanılmasından başka, vii-

Glikoz-6-fosfat 2H

İt

Laktik Asidin Kalpte Enerji İçin Kullanımı. Kalp ka­ sı laktik asidi pirüvik aside çevirerek enerji için kullan­ ma yeteneğine sahiptir. Bu olay büyük ölçüde ağır eg­ zersiz sırasında, iskelet kaslarından kana büyük mik­ tarda laktik asit serbestlendiği zaman gerçekleşir. Da­ ha sonra bunlar kalp tarafından enerji kaynağı olarak kullanılırlar.

6-Fosfoglukona-8-lakton

İt

6-Fosfoglukonik asit 2H

İt

3-Keto, 6-Fosfoglukonik asit

|f -------------------------- c o 2 D-Ribuloz 5-fosfat

H20

İt D-Ksiluloz 5-fosfat

PENTOZ FOSFAT YOLUYLA GLİKOZDAN ENERJİ SERBESTLEMESİ Kaslarda hemen bütün karbonhidratlardan enerji, glikolizle pirüvik aside yıkılmaları ve daha sonra da okside olmaları sonucu elde edilirse de, glikolitik yol glikozun yıkılarak enerji için kullanıldığı tek yol değildir. Gliko­ zun yıkılıp, oksitlenmesi için ikinci yol da pentoz fosfat (fosfoglukonat) yoludur. Bu yol ile glikozun yüzde 30’u

karaciğerde ve hatta ondan daha fazlası yağ lıiicrelerinrfeyıkılır. Bu yol, özellikle sitrik asit siklusundaki enzim­ lerden bağımsız olarak enerji sağlaması nedeniyle önem taşır. Böylece enzimatik bozukluğu bulunan hüc­ relerde alternatif bir yol oluşturur. Aşağıda göreceğimiz gibi, bu yol birçok hücresel sentetik süreçlere enerji sağ­ lamada özel bir kapasite oluşturur.

}

+ D-Riboz 5-fosfat

(T

D-Sedoheptüloz 7-fosfat

+

D-Gliseraldehit 3-fosfat

}

İt Fruktoz 6-fosfat

+

Eritroz 4-fosfat

}

Net reaksiyon: Glikoz + 12NADP+ + 6H20-

6 C 0 2 + 12H + 12NADPH

Ş E K İL 67 - 7 Glikoz metabolizmasında pentoz fosfat yolu

780

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Tem peratiir Düzenlenmesi

cutta yağ oluşumu ve depolanmasında kullanıldığı ayrı

Glikoneojenezin Düzenlenmesi. Hücrelerde karbon­

bir yoldur.

hidratların azalması ve kan şekerinin düşmesi glikone­ ojenez hızında artış sağlayan temel uyaranlardır. Kar­ bonhidratların azalması doğrudan birçok glikolitik ve fosfoglukonat reaksiyonlarını tersine çevirerek, deamiııe amino asitleri ve gliserolü karbonhidratlara dönüş­ türür. Buna ek olarak özellikle kortizol hormonu bu dü­ zenlemede önemli rol oynar.

Glikozun Glikojen veya Yağa Dönüşümü Enerji için hemen glikozun gerekmediği durumlarda hücrelere sürekli olarak gelen glikozun fazlası ya glikojen şeklinde depo edilir ya da yağa çevrilir. Glikozun hücre­ lerde mümkün olduğu kadar çok (vücudun enerji gerek­ sinimini 12-24 saat karşılayacak miktarda) glikojen şek­ linde depo edilmesi tercih edilir. Hücreler (başta karaci­ ğer ve kas hücreleri) glikojen ile doyma düzeyine yaklaş­ tıkları zaman, glikozun fazlası karaciğer ve yağ hücrele­ rinde yağa çevrilerek depo edilir. Bu dönüşümün kimya­ sındaki öteki aşamalar Bölüm 6 8 ’de tartışılmıştır.

PROTEİN VE YAĞLARDAN KARBONHİD­ RATLARIN OLUŞUMU “ GLİKONEOJENEZ” ’ Vücutta karbonhidrat depoları normalin altına indiği zaman, amino asitlerden ve yağların gliserol parçasın­ dan oldukça çok miktarda glikoz yapılabilir. Bu olaya glikoneojenez denir. Vücut proteinlerindeki amino asitlerin yaklaşık yüzde 60’ kolayca karbonhidratlara çevrilebilir; geri kalan yüzde 40'ınm kimyasal yapısı ise bunu zorlaşünr. Her amino asit biraz farklı bir kimyasal süreçle glikoza çevrilir. Örneğin, alanin basitçe deaminasyonla doğrudan pirüvik aside çevrilir; pirüvik asit de daha sonra glikoza dönüştürülür ve glikojen şeklinde depolanır. Daha karmaşık birçok amino asitler de üç-dört, beş-ya da yedi karbonlu farklı şekerlere çevrilir; da­ ha sonra fosfoglukonat yoluna girerek sonıuıda glikoz oluş­ tururlar. Böylece deaminasyon ile birlikte birçok basit çev­ rilmeler sonucu, amino asitlerin çoğu glikoza dönüşür. Ben­ zer dönüşlünler gliserolii glikoza ve glikojene değiştirebilir.

Kortikotropin ve Glikokortikoidlerin Glikoneoje­ nez Üzerine Etkisi. Hücrelerde normal miktarda kar­ bonhidrat bulunmadığı zaman, henüz tam anlaşıla­ mayan nedenlerle adenolıipofizden kortikotropin sal­ gısı artmaya başlar. Bu da böbreküstü korteksini uya­ rarak glikokorlikoid hormonların, özellikle kortizolttıı çok miktarda yapılmasını sağlar. Kortizol de hemen vücuttaki bütün hücrelerde proteinleri mobilize ede­ rek vücut sıvılarında amino asit miktarını yükseltir. Bunların büyük kısmı karaciğerde derhal deamine olur ve glikoza çevrilecek ideal maddeler haline gelirler. Böylece glikoneojenezi hızlandıran en önemli yollar­ dan biri böbreküstü korteksiııdeıı glikokortikoidlerin serbestlemesidir.

KAN GLİKOZU Üç veya 4 saat süreyle yemek yememiş bir insanda, kanda normal glikoz konsantrasyonu yaklaşık 90 mg/dl’dir. Eğer kişide diabetes mellitus yoksa, Bölüm 78’de tartışıldığı gibi, çok miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten sonra bile bu düzey nadiren 140 mg/dl’nin üzerine çıkar. Kanda glikoz konsantrasyonun düzenlenmesi, insü­ lin ve glukagon hormonları ile çok yakından ilgilidir. Bu konu, bu hormonların fonksiyonları ile ilişkili olarak Bölüm 78’de ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

REFERANSLAR Bender D A : Introduction to Nutrition and M e ­ tabolism. London: T aylor & Francis, 1997. Benton D, Parker PY, Donohoc R T: The sup­ ply o f glucose to the brain and cognitive functioning. J Biosoc Sci 28:463, 1996. Bodwell JE, Hu JM , H u L M , M unck A: G lu ­ cocorticoid receptors: A T P and cell cycle dependence, phosphorylation, and hormone resistance. A m J Respir Crit Care M ed 154: S2, 1996. Colm an RF: Chemical arrows for en/.ymatic . targets. F A S E B J 11:217, 1997. Cryer PH: Hypoglycem ia. N e w York: Oxford University Press, 1997. D antzler W H : Handbook o f Physiology. Sec. 13, Comparative Physiology. N ew York: O xford University Press, 1997. Gilchrcst B A , Bohr V A : Aging processes,

Hilgeniann D W : Cytoplasmic ATP-dependent regulation o f ion transporters and channels: mechanisms and messengers. Annu Rev Physiol 59:193, 1997. Jackson R L . Busch Si, Cardin A D : Glycosaminoglycans: molecular properties, protein interactions, and role in physiological pro­ cesses. Physiol Rev 71:481, 1991. Jungas R L , Halperin M L , Brosnan JT: Quanti­ tative analysis o f amino acid oxidation and related gluconcogencsis in humans. Physiol Rev 72:419, 1992. Krebs H A : The tricarboxylic acid cycle. Har­ vey Lect 44:165, 194 8 -1 9 4 9 . M urad F: Cyclic G M P : Synthesis, Metabolism, and Function. San Diego, CA : Academic Press, 1994. Olson A L , Pessin JE: Structure, function, and

D N A damage, and repair. FA SEB J 11:322,

regulation o f the mammalian facilitative

1997.

glucose transporter gene fam ily. Annu Rev

Hediger M A , Rhoads DB : M olecular physiol­ ogy o f sodium-glucose cotransportcrs. Phy­ siol Rev 74:993, 1994.

N u tr 16:235, 1996. Parker PH, Ballcw M , Greene H L : Nutritional

management o f glycogen storage disease. Annu Rev N utr 13:83, 1993. Pelleg A, Katchanov G, X u J: Autonomic neu­ ral control o f cardiac function: modulation by adenosine and adenosine 5'-lriphosphale. A m J Cardiol 79:11, 1997. Renaud JM , Gramolini A , Light P, Comtois A: Modulation o f muscle contractility during fatigue and recovery by A T P sensitive po­ tassium channel. Acta Physiol Scand 156: 203, 1996. Sakaguchi T : Control o f motor and secretory' functions o f the stomach by a portal glu­ cose signal. Neurosci Biobchav Rev 19:469, 1995. Senior AE: A T P synthesis by oxidative phos­ phorylation. Physiol Rev 68:177, 1988. Van den Berghe G: Inborn errors o f fructose metabolism. Annu Rev N u tr 14:41, 1994. Vegh A , Papp JG: Haemodynamic and other effects o f sulphonylurea drugs on the heart. Diabetes Res Clin Pract 31:S43, 1996.

Besin ve vücutta birçok kimyasal bileşikler lipidler ola­ rak sınıflandırılır. Bunlar arasında (1) trigliseritler ola­ rak da bilinen nötral yağ, (2) fosfolipidler, (3) kolesterol ve (4) daha az önemli diğer bileşikler bulunur. Kimya­ sal olarak trigliseritler ve fosfolipidlerin temel lipid ya­ pıları basit olarak uzun-zincirli hidrokarbonlu organik asitler olan yağ asitleridir. Tipik yağ asidi olan palmitik asit aşağıdaki şekildedir: CH3 (CH2) m COOH

Kolestıol yağ asidi içermediği halde, sterol çekirdeği yağ asidi moleküllerinin yıkım ürünlerinden sentezleııir ve bu nedenle diğer lipidlerin birçok fiziksel ve kimyasal özelliklerini taşır. TVigliseıidler vücutta başlıca, çeşitli metabolik süreçlere enerji sağlamak için kullanılır ve bu açıdan karbonhidrat­ ların fonksiyonlarını hemen hemen aynı oranda paylaşır­ lar. Bununla birlikte, bazı lipidler, özellikle kolesterol, fos­ folipidler ve az miktarda trigliseridler vücudun tüm hüc­ relerinin zarlarını oluşturmak ve vücudun diğer hücresel fonksiyonlarını yerine getirmek amacı ile kullanılırlar.

Trigliseridlerin (Nötral Yağ) Temel Kimyasal Yapıla­ rı. Bu bölümde ana konu trigliseı idleı in enerji için kul­ lanımı olduğuna göre, tı igliseıid moleküllerinin aşağı­ daki temel yapısı iyi anlaşılmalıdır: CH3 - ( C H 2) l 6 - C O O - C H 2 CH3 - ( C H 2) i 6 - C O O - C H CH3 - ( C H 2) i 6 - C O O - C H 2

Tristearin Üç adet uzun zincirli yağ asidi molekülünün bir mole­ kül gliserole bağlandığına dikkat ediniz. İnsan vücu­ dundaki tı igliseridleıde başlıca üç yağ asidi vardır: (1 ) stearik asit, hidrojen atomlarıyla tamamen doymuş 18 karbonlu bir zincire sahiptir; (2 ) oleik asit, 18 karbonlu bir zincire sahiptir, ancak zincirin ortasında bir çift bağ bulunur ve (3) palmitik asit, 16 karbon atomlu ve ta­ mamen doymuş durumdadır.

LİPİDLERİN VÜCUT SIVILARINDA TAŞINMASI Trigliseridlerin ve Öteki Lipidlerin Gastrointestinal Kanaldan Lenf Yolu İle TaşınmasıŞilomikronlar Bölüm 65’te açıklandığı gibi, kısa zincirli yağ asitleri

dışında, besinlerdeki yağların hemen hepsi, barsak laıdan lenfaya absoıbe olur. Sindirim sırasında trigli­ seridlerin çoğu monogliseıidler ve yağ asitlerine par­ çalanır. Daha sonra barsak epitel hücrelerinden ge­ çerken tekrar yeni trigliserid moleküllerine sentezlenirler. Bunlar bir araya gelerek, lenfaya şilomikron adı verilen 0.08-0,6 mikron çapında, dağılmış damla­ cıklar halinde geçerler. Şilomikronların dış yüzeyleri­ ne az miktarda apoprotein B adsorbe olur. Bu protein lenfa sıvısı içinde şilomikronların süspansiyon sabit­ liğini artırır ve lenfatik kanallarının çeperine yapış­ maları önler. Ayrıca, gastrointestinal kanaldan absoıbe edilen ko­ lesterol ve fosfolipitlerin çoğu da, şilomikronlara katı­ lır. Böylece şilomikronlar başlıca trigliseridlerden olu­ şurlar, ancak yaklaşık yüzde 9 oranında fosfolipitler, yüzde 3 kolesterol ve yaklaşık yüzde 1 de apoprotein B içerirler. Şilomikronlar daha sonra duktus torasikusa iletilirler ve vena jugularis ile vena subklavyanın bir­ leştiği yerde venöz kana boşalırlar.

Şilom ikronların Kandan Uzaklaştırılması Büyük miktarda yağ içeren bir yemekten bir saat kadar sonra plazmada şilomikron konsantrasyonu yüzde 1 2 ’ye kadar yükselebilir ve şilomikronların büyük çapla­ rı nedeniyle plazma bulanık ve bazen sarı görülür. Bu­ nunla birlikte şilomikronların yarı ömrü bir saatten daha az olduğundan plazma birkaç saat içinde yine berraklaşır. Şilomikronların yağı başlıca aşağıdaki yol ile uzaklaştırılır.

Şilom ikron Trigliseridlerin Lipoprotein Lipaz ile Hidrolizi; Yağ ve K ara ciğ e r Hücrelerinde Yağın Depolanm ası. Şilomikronların çog.u yağ dokusu ve karaciğerdeki kapillerlerden geçerken dolaşım ka­ nından uzaklaştırılırlar. Hem yağ dokusu hem de kaaıciğer, lipoprotein lipaz adı verilen enzimden çok zengindir. Bu enzim kapiller endotelinde aktiftir ve endotel çeperine yapışan şilomikronların trigliseridlerini parçalayarak yağ asitlerini ve gliseıolü serbest­ letir. Yağ asitleri, hücre membranından kolayca difüzyona uğrayarak derhal yağ ve karaciğer hücreleri­ ne girerler. Bu hücrelerde, daha sonraki bölümde tartışılacağı gibi, hücrelerin metabolik olaylarıyla sağlanan yeni gliseıolle birleşerek, tekrar trigliserid­ lerin sentezine girerler. Lipazla hidrolize edilen fosfolipitlerden serbestleyen yağ asitleri de benzer şe­ kilde hücrelerde depo edilir. 781

782

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatur Düzenlenmesi p la z m a d ü z e y le ri (m g/dl)

Yağ Asitlerinin Albüminle Birleşmiş Olarak Kanda Taşınması - “Serbest Yağ Asitleri” Yağ dokusunda depo edilen yağ vücutta enerji sağla­ mak üzere kullanılacağı zaman önce bu dokulara iletil­ melidir. Yağlar başlıca serbest yağ asitleri şeklinde ileti­ lirler. Bu da trigliseridlerin tekrar yağ asitleri ve gliseıole hidrolizi ile sağlanır. Bu hidrolizi hızlandırmada iki farklı uyaran önem taşır, ilk olarak, yağ hücrelerinde glikozun çok aşağı düzeylere inmesi sonucu, yıkılma ürünü olan °c-gliserofosfat da azalır. Bu madde yeni sentezlenecekolan trigliseridlerin gliseıol bölümünün yapımında kullanılır ve yokluğunda denge gliserol le­ hine kayar. İkinci olarak, hormona duyarlı hücre lipazı birçok değişik hormonlarla aktive edilir ve bu triglise­ ridlerin hızla hidrolizini sağlar. Bu konu ileriki bölüm­ de tartışılacaktır. Yağ hücrelerinden ayrılan yağ asitleri plazmada kuv­ vetle iyonize olur ve derhal plazma proteinlerinden alblimine bağlanır. Bu şekilde proteine bağlanan yağ asidine, (1) gliserol esterleri, (2) kolesterol veya (3) diğer şekillerde bulunan plazma yağ asitlerinden ayırt etmek için serbest yağ asidi veya esterleşmem iş yağ asidi adı verilir. Serbest yağ asitlerinin plazmadaki konsantrasyonu istirahat koşullarında 15 mg/dl kadardır, yani tüm do­ laşım sisteminde 0.45 gram yağ asidi bulunur. Vücu­ dun bir bölümünden ötekine yağ asidi transportunun bu kadar küçük miktardaki yağ asidi ile sağlanabilme­ si aşağıdaki nedenlerle ilginçtir: 1. Kanda küçük miktarda serbest yağ asidi bulun­ masına rağmen "dönüşüm" hızı son derece hızlıdır.

Plazma yağ asitlerinin yarısı her 2-3 dakikada yeni yağ asitleriyle değiştirilir. Bu hıza göre, vücudun he­ men tüm normal enerji gereksiniminin, karbonhid­ ratlar veya proteinler kullanılmadan, taşman serbest yağ asitlerinin oksidasyonu ile sağlanabileceği he­ saplanabilir. 2. Hücrelere gerekli enerji için yağların kullanılma hızını artıran bütün koşullar kandaki serbest yağ asidi konsantrasyonunu da artırır. Bu konsantrasyon bazaıı beş, sekiz kat artabilir. Bu aı tış özellikle açlık ve diya­ bet gibi enerjinin hemen hemen karbonhidratlardan hiç sağlanamadığı ya da çok az sağlandığı koşullarda görülür. Normal koşullarda her bir albümin molekülüne yak­ laşık 3 molekül serbest yağ asidi bağlanırsa da, yağ asi­ di transportuna ihtiyaç aşırı çoğaldığında, tek bir albü­ min molekülü 30 yağ asidi molekülü ile birleşebilir. Bu fizyolojik gereksinimlere göre lipid transport hızının ne kadar değişebileceğini göstermektedir.

K o le s te ro l

180

F o s fo lip id le r

160

T r ig lis e r id le r

160

P r o te in

200

Lipoproteinlerin Tipleri. Büyük lipopıoteinlerden olan şilomikronlaıdan başka ultrasantrifüjle ölçülen daıısitelerine göre lipidlerin dört büyük lipoprotein grubu vardır: (1 ) çok düşiik dansiteli lipoproteinler, yüksek konsantrasyonda trigliseridler ile orta konsant­ rasyonda fosfolipit ve kolesterol içerirler; (2 ) orta dan­ siteli lipopretoinler, trigliseridlerin büyük ölçüde uzak­ laştırıldığı çok düşük dansiteli lipoproteiıılerdir. Koles­ terol ve fosfolipid konsantrasyonları fazladır; (3) düşiik dansiteli lipoprotieııler, hemen hemen bütün trigliseridleri uzaklaştırılmış, özellikle yüksek konsantrasyon­ da kolesterol ve orta derecede fosfolipidler bulundu­ ran orta dansiteli lipoproteiıılerdir ve (4) yüksek dansi­ teli lipoproteinler, yaklaşık yüzde 50 konsantrasyonda protein, daha düşük konsantrasyonda kolestrol ve fos­ folipidler içerir. Lipoproteinlerin Yapımı ve Fonksiyonu. Lipoprote­ inler hemen tümüyle karaciğerde yapılır. Plazma ko­ lesterolünün çoğu, fosfolipidler ve trigliseridler de ka­ raciğerde sentez edilir. Bununla beraber yağ asitlerinin barsaktan absoıpsiyonu sırasında az miktarda yüksek dansiteli lipoproteinler, ince barsak epitelinde sentez edilir. Lipoproteinlerin başta gelen görevi lipid kompoııentleri vücudun her tarafına taşımaktır. Çok düşük dansiteli lipoproteinler karaciğer sentezlenen trigleiseridleıi yağ dokusuna taşırlar. Diğer lipoproteinler özellikle karaciğerden peı ifeı ik dokulara ya da peıiferden karaciğere fosfolipid ve kolesterol transportunun farklı evrelerinde önem taşırlar. Kolesterol iletiminin özel sorunları ateroskleroz hastalığı ile ilişkili olarak ay­ rıntılı biçimde tartışılmıştır.

11

YAĞ BİRİKİMİ Yağ Dokusu Çok miktarda yağ vücutta başlıca iki dokuda, yağ do­ kusu ve karaciğerde birikir. Yağ dokusuna çoğu kez yağ depoziti ya da basitçe yağ deposu adı verilir. Yağ dokusunun başta gelen görevi, vücudun başka bir yerinde enerji gerekeceği zamana kadar trigliseridleıi depolamaktır. Ayrıca Bölüm 73’te anlatılacağı gibi vücutta ısının korunmasında da görev alır.

Yağ Hücreleri. Yağ dokusunun yağ hücreleri hacimleri­

lipoproteinler - Kolesterol ve Fosfolipidlerin Taşınmasında Özel Fonksiyonları Absorpsiyon sonrası -yani bütün şilomikronlar kandan uzaklaştırıldıktan sonra- plazmadaki bütün lipidlerin yüzde 95'inden fazlası lipoproteinler halinde bulunur. Bunlar şilomikrondan çok daha küçük olmakla birlik­ te, onlara benzer bileşimde bulunurlar. Yani, trigliseridler, kolesterol, fosfolipidler ve protein içerirler. Plaz­ madaki total lipoprotein konsantrasyonu yaklaşık 700 mg/dl kadardır ve bileşenleri şu şekildedir:

nin yaklaşık yüzde 80-95’i kadar trigliseı id depo edecek şekilde değişime uğramış fibroblastlardan ibarettir. Trigliseridler hücre içinde genellikle sıvı halde bulunur. Deri dokuları uzun süre soğuğa maruz kaldıklarında, haftalar sonra trigliseridlerin yağ asidi zinciri kısalır ya da doymamış hale geçerek erime noktaları düşer, böyle­ ce yağ hücrelerindeki yağ sıvı halde tutulmuş olur. Bu olay, sıvı yağların hidrolize edilebilmeleri ve hücreler­ den taşınabilmelerinden dolayı özellikle önemlidir. Yağ hücreleri karbonhidratlardan çok az miktarda yağ asitleri ve trigliseridlerin sentezini yapabilir ve ile­ ride tartışılacağı gibi karaciğerdeki yağ sentezine yar­ dımcı olurlar.

BÖLÜM 68 • Lipid Metabolizması

Yağ Dokusu ve Kan Arasında Yağ Değişimi-Doku Lipazları. Yukarıda tartışıldığı gibi, yağ dokusunda bü­ yük miktarda lipazlar bulunur. Bu enzimlerin bir kısmı trigliseridleriıı, şilomikronlar ve düşük dansiteli lipoprotienlerden depo edilmesini katalize eder. Diğerleri ise, hormonlarla aktive edildikleri zaman, yağ hücrele­ rindeki tıigliseıidleri parçalayarak serbest yağ asitleri­ nin serbestlemesine neden olurlar. Yağ asidlerinin hız­ lı değişimleri nedeniyle, yağ hücrelerindeki tı igliseridler hemen her 2-3 haftada bir yenilirler. Bu nedenle, yağ dokusunda bugün depo edilen yağ ile geçen ay de­ po edilen yağ aynı değildir. Bu bize yağ depolanması­ nın dinamik durumunu gösterir.

Karaciğer Lipidleri Karaciğerin lipid metabolizmasındaki başlıca fonksi­ yonları ( 1 ) yağ asitlerini enerji için kullanabilecek kü­ çük bileşiklere parçalamak; (2 ) esas olarak karbonhid­ ratlardan daha küçük ölçüde de proteinlerden tıigliseridlerin sentezini yapmak ve (3) yağ asitlerinden diğer lipidlerin özelikle kolesterol ve fosfolipidleı in sentezi­ ni yapmaktır. Karaciğerde büyük miktarda trigliserid (1) açlık duru­ mu, (2) diyabetes mellitus ve (3) yağın hızla enerji için kullanıldığı diğer bazı koşullarda görülür. Bu koşullarda büyük miktarda trigliseridler yağ dokusundan nıobilize olarak, kanda serbest yağ asitleri şeklinde taşınır ve tek­ rar karaciğerde depo edilirler. Burası yağ yıkımının ilk aşamalarının başladığı yerdir. Böylece normal fizyolojik koşullarda, karaciğerdeki trigliseridleriıı toplam miktarı enerji için lipitlerin kullanım hızıyla belirlenir. Karaciğer hücrelerinde, trigliseridlerden başka, kara­ ciğerde sürekli sentezleneıı fosfolipid ve kolesterol de büyük miktarda bulunur. Aynı zamanda, karaciğer hüc­ releri, öteki dokulara göre yağ asitlerini doymamış hale geçirme yönünden daha büyük bir kapasiteye sahip ol­ duklarından, karaciğer trigliseridleri yağ dokusuna göre daha fazla doymamış durumdadır. Karaciğerin yağ asit­ lerini doymamış hale geçirme yeteneği bütün vücut do­ kuları açısından fonksiyonel bir önem taşır. Çünkü, bü­ tün hücrelerde birçok yapı elemanı önemli miktarda doymamış yağ asidi içerir ve doymamış yağ asitlerinin başlıca kaynağı karaciğerdir. Bu doymamış hale geçme karaciğer hücrelerindeki dehidıojenazla yürütülür.

TRİGLİSERİDLERİN ENERJİ İÇİN KULLANI­ MI: ADENOZİN TRİFOSFAT OLUŞUMU Normal Amerikan diyetinde, kalorinin yaklaşık yüzde 40’ı yağlardan ve buna hemen hemen eşit miktarda kalori de karbonhidratlardan sağlanır. Böylece vücutta enerji eldesi için yağların kullanımı, karbonhidratların kullanımı kadar önemlidir. Bundan başka, her yemek­ te alınan karbonhidratların çoğu trigliseıidlere çevrile­ rek depo edilir ve daha sonra trigliseridlerden serbest­ leyen yağ asitleri de enerji için kullanılır.

Trigliserldlerin Hidrolizi. Trigliseridleriıı enerji için kul­ lanımında ilk aşama trigliseridleriıı yağ asitleri ve gliseıole hidrolizidir. Sonra, hem yağ asitleri hem de gliserol enerji vermek için oksitlenecekleri dokulara taşınırlar. Beyin dokusu hariç hemen hemen bütün hücreler, ener­ ji için yağ asitlerini de glikoz gibi kullanabilirler. Gliserol dokuya girer girmez, iııtrasellüler enzimler­ le gliserol 3-fosfata çevrilip, glikoz yıkımının glikolitik

783

yoluna girer ve bu yolda enerji için kullanılır. Yağ asit­ leri enerji için kullanılmadan önce aşağıdaki işlemler­ den geçmelidir.

Yağ Asitlerinin M itokondriye G iriş. Yağ asitlerinin yıkılması ve oksidasyoııu yalnızca mitokondrilerde gerçekleşir. Bu nedenle yağ asitlerinin kullanımında ilk aşama mitokondrilere taşınmalarıdır. Bu, taşıyıcı madde olarak karnitini kullanan taşıyıcı aracılı bir olaydır. Mitokondrilerin içine girdikten sonra yağ asidi kaınitinden ayrılır ve sonra yıkılarak okside olur.

Yağ Asidinin Beta Oksidasyonla Asetll Koenzim A'ya Yıkılması. Yağ asidi molekülü mitokondrilerde asetilkoenzim A (asetil-CoA) şeklinde 2 karbonlu parçaların ay­ rılması ile yıkılır. Şekil 68-1’de gösterilen bu olaya yağ asitlerinin beta oksidasyon ile yıkımı adı verilir. Beta oksidasyonun ana basamaklarını anlayabilmek için, 1 . eşitlikte ilk basamakta yağ asiti molekülü ile ko­ enzim A'nın yağ açil CoA oluşturmak üzere birleştikle­ rine dikkat ediniz. İkinci, 3. ve 4. eşitlikte birçok kimyasal basamaktan sonra yağ açil-CoA’mn beta karbonil (sağdan ikinci karbon) bir oksijen molekülü ile bağlanır, yani beta karbonu oksitlenir. Beşinci eşitlikte sağ tarafta molekülün iki karbonlu kısmı hücrede asetil-CoA serbestlemek üzere ayrılır. Aynı zamanda diğer başka koenzim A (CoA) molekülü yağ asidi molekülünün kalan ucuna bağlanır ve bu ye­ ni bir yağ açil-CoA molekülünü oluşturur. Ancak ter­ minal uçtan asetil CoA’nın ayrılması ile bu kez iki kar­ bon atomu kadar kısalır. Daha sonra, bu daha kısa olan yağ açil-CoA 2. eşitli­ ğe girer ve başka bir asetil-CoA molekülü serbestlemek üzere 3., 4. ve 5. eşitlikteki olaylardan geçer. Böylece yağ asidi molekülü iki karbon atomu daha kısalır. Bu şekilde, yağ asidi molekülü çok sayıda asetil-CoA molekülü oluşturmak üzere ayrılır. Yağ asidinden ayrı­ lan her asetil-CoA molekülü sonucu 4 hidrojen atomu açığa çıkar.

Asetil-CoA'nm Oksidasyonu. Mitokondrilerde yağ asitlerinden beta oksidasyonla oluşan asetil-CoA mo­ lekülleri, Bölüm 67'de açıklandığı gibi, hızla sitrik asit siklusııne girerler. Bunlar, ilk olarak oksaloasetik asitle birleşeıek, sitrik asit oluşturup daha sonra karbon dioksid ve hidrojen atomlarına parçalanırlar. Hidrojen daha sonra mitokondrilerin Bölüm 67’de açıklandığı gibi kenıiosmotik oksidatif sistemiyle okside olur. Her asetil-CoA molekülü için sitrik asit siklusundaki net re­ aksiyon aşağıdaki gibidir: CH3CO Co-A + Oksaloasetik asit +3H20 + ADP

Sitrik asit siklusıı

--------------------- ► 2Co2 + 8H + HCo - A + ATP + Oksaloasetik asit

Böylece yağ asitlerinin asetil-CoA’ya parçalanmasın­ dan sonra asetil-CoA’nm nihai yıkılması, glikoz meta­ bolizmasında pıiüvik asitten oluşan asetil-CoA’nın parçalanmasının aynıdır. Hidrojen daha sonra kar­ bonhidrat oksidasyonunda kullanılan ve bol miktarda ATP oluşturan mitokoııdrilerdeki kenıiosmotik oksida­ tif sistemle okside olur.

Yağ Asidi Oksidasyonu ile ATP Oluşumu. Şekil

68l ’de yağ asidi zincirinden her bir asetil-CoA molekülü­ nün oluşması sırasında 4 hidrojen atomunun FADH2,

784

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

(1) RCH2 CH2 CH2 COOH + CoA + ATP (Yağ asidi)

^

► RCH2 CH2 CH2 COCoA + AMP + Pirofosfat (Yağ açil-CoA)

(2) RCH2 CH2 CH2 CO C oA + FAD (Yağ açil-CoA

f°-i—

RCH2 CH=CHCOCoA + FADH2

(3) RCH2 CH=CHCO C oA + H20

^

Enoil hidraz

- ^ ► R C H 2 CHOHCH2 CO C oA

B-Hidfoksiaçil

(4) RCH2 CHOHCH2 COCoA + NAD+ ^ _____

: ' RCH2 CO CH2 COCoA + NADH + H+

Dehidrojenaz

(5) RCH2 CO CH2 COCoA + CoA

M

Tıolaz

► RCH2 COCoA + CH3 COCoA (Yağ açil-CoA) (Asetil-CoA)

Ş E K İL 68 - 1 Yağ a s it le r in in a s e lilk o e ıız im A ile s o n u ç la n a n b e ta o k s id a s y o n u

NADH ve H+ şekillerinin ayrıldığına dikkat ediniz. Böylece her stearik asit molekülünün 9 asetil CoA molekülü olşturmak üzere ayrılması sırasında toplam 32 hidrojen atomu ayrılır. Buna ek olarak, sitrik asit siklusunda ayrılan her 9 asetil-CoA molekülü için 8 hidrojen atomu daha serbestlenir. Böylece, ıııetabolize olan her bir stearik asit molekülü için 72 hidrojen ato­ mu daha katılmış olur. Bu, yukarıdaki 32 hidrojen ato­ muna eklenirse toplam 104 hidrojen atomu eder. Bun­ lardan 34 tanesi yağ asitlerinden flavoproteinlerle, 70’i ise de nikotinamid adenin diniikleotid (NAD+) ile NADH ve H+ şeklinde uzaklaştırılır. Bu iki grup hidro­ jen, Bölüm 67’de açıklandığı gibi mitokondıilerde ok­ side olurlar, ancak oksidatif sisteme değişik aşamalar­ da katılırlar. Böylece, flavoproteindeki 34 hidrojenin herbirine karşılık 1 molekül ATP ve 70 NADH ve H+’in herbiri için de 1,5 molekül ATP sentezi yapılır. Sonuç­ ta, bir stearik asit molekülünden ayrılan hidrojenlerin oksidasyonu ile 34 + 105 olmak üzere toplam 139 ATP molekülü sentezlenmektedir. 9 asetil-CoA molekülü­ nün metabolize olması ile sitrik asit siklusunda da 9 molekül ATP oluşur. Böylece bir molekül stearik asidin tam oksidasyonundan total 148 molekül ATP elde edi­ lir. Başlangıçta yağ asidi molekülüyle koenziııı A'nın birleşmesi sırasında 2 yüksek enerjili bağ tüketilmiş ol­ duğuna göre, net kazanç 146 ATP molekülü demektir.

Karaciğerde Asetoasetik Asit Oluşumu ve Kanda Taşınması Yağ asitlerinin yıkılmasının başlangıç kısmı büyük öl­ çüde karaciğerde gerçekleşir. Bu durum özellikle bü­ yük miktarda lipidlerin enerji için mobilize edilmeleri halinde belirgindir. Ancak, karaciğer kendi intıensek metabolizması için yağ asitlerinin sadece küçük bir bölümünü kullanır. Yağ asidi zincirleri asetil-CoA mo­ lekülüne parçalandıkları zaman, 2 molekül asetil-CoA bir molekül asetoastik asit oluşturmak üzere birleşeıek, enerji için kullanılmak üzere kan yoluyla vücudun tüm hücrelerine taşır. Buradaki kimyasal süreçler şöy­ le gösterilebilir: karaciğer hücreleri 2 C H 3C O C 0 -A + H 20 Aselll CoA

"► diğer hücreler

C H 3C O C I I 2C O O H + 2 H C o - A Asetoasetik asil

Asetoasetik asidin bir kısmı (i-hidroksibütirik aside ve küçük bir miktarı da aşağıdaki reaksiyon ile asetona çevrilir. O II

O II

CHs — e — CH2 — e — O H Asetoasetik asit.

+2 H OH I

c m — ch

o CH2 — C — OH

^-H id ro ksib ü tirik asit

co z

O II ‘ CH 3 — C — CH 3 Aseton

Asetoasetik asit, [3-hidroksibütirik asit ve aseton kara­ ciğerdeki hücre membranlarından serbestçe difiizyo11a uğrar ve kanla periferik dokulara iletilir. Oradan tekrar hücrelere difiizyonla geçer ve bu hücrelerde ters yöndeki reaksiyonlarla asetil-CoA moleküllerini oluş­ tururlar. Bu moleküller de sitrik asit siklusuna girer ve daha önce açıklandığı gibi enerji için okside olur. Normalde, kana giren asetoasetik asit ve p-hidıoksibütiıik asit dokulara o kadar hızlı iletilir ki, plazmadaki bile­ şik konsantrasyonları çok seyrek olarak %3 mg/dl’nin üzerine çıkar. Kanda çok az miktarda bulunmalarına kar­ şılık gerçekte büyük miktarda taşınırlar ve bu serbest yağ asidi iletisinin yüksek hızına eş değerdir. Her iki madde­ nin hücrelere hızlı taşınması hedef hücrelerin zarındaki erime katsayılarının yüksek oluşundan ileri gelir, böylece hücre membranlarından hızla difuzyona uğrarlar.

Ketoz ve Açlık, Diyabet ve Öteki Hastalıklarda Ketoz Oluşması Bazı durumlarda asetoasetik asit, p-hidroksibütirik asit ve aseton konsantrasyonları kanda ve inteıtisyel sıvılarda artar. Bu duruma asetoasetik asidin bir keto asit olması nedeniyle ketoz denir ve bu üç bileşiğe de keton cisimlerindi verilir. Ketoz özellikle açlık, diabetes mellitus ya da kişi tamamen yağdan oluşan diyetle beslendiğinde ortaya çıkar. Bütün bu durumlarda kar­ bonhidrat hiç metabolize olmaz. Zira açlıkta ve yüksek yağlı diyette karbonhidrat yoktur; diyabette ise insulin bulunmadığından hücrelere glikoz verilemez. Karbonhidratlar enerji için kullanılmadıkları zaman

BÖLÜM 68 • Lipid Metabolizması

vücuttaki enerjinin hemen hemen tümü yağ metabo­ lizmasından sağlanır. Bölümde daha sonra incelene­ ceği gibi, karbonhidratların eksikliği yağ dokularından yağ asitlerinin ayrılmasına neden olur. Ayrıca birçok hormonal farktörler (adrenal koıteksten glikokortikoidleıin artan sekresyonu, pankreastan glukagon sekıesyonunun artamsı ve pankreastan insulin sekresyonunun azalması) yağ dokularından yağ asitlerinin ser­ bestlemesini artırır. Sonuç olarak, enerji için kullanıl­ mak üzere ( 1 ) periferik doku hücrelerine ve (2 ) karaci­ ğer hücrelerine bol miktarda yağ asitleri ulaşır. Burada yağ asitlerinin çoğu keton cisimlerine dönüşürler. Karaciğerden boşalan keton cisimleri de hücrelere taşınır. Ancak hücrelerde keton cisimlerinin oksidasyonu birçok nedenlerle kısıtlanmıştır. Bunların arasın­ da en önemlileri şöyle sıralanabilir: Karbonhidrat me­ tabolizması ürünlerinden biri olan oksaloasetatın sit­ rik asit siklusuna girmesi için asetil-CoA ile birleşmesi gerekir. Bu nedenle, oksaloasetatın eksikliği asetil CoA’nın sitrik asit siklusuna girmesine engel olur. Bu sırada karcigerden kana çok büyük miktarda asetoasetik asit ve öteki keton cisimleri boşaldığından kandaki asetoasetik asit ve p-hidroksibiitirik asit konsantrasyo­ nu bazen normalin 20 katma çıkarak Bölüm 30’da açıklandığı şekilde ileri derecede asidoza yol açar. Ketozda oluşan aseton uçucu bir maddedir. Ekspirasyonla akciğerlerden küçük miktarlarda atıldığı za­ man bile solukta aseton kokusu alınır. Bu koku, çoğu kez ketozis tanısı için bir kriter olarak kullanılır. Yağ Oranı Yüksek Diyete Uyum. Karbonhidrat di­ yetinden hemen hemen tamamen yağlı bir diyete ge­ çerken, kişinin vücudu, her zamankinden çok daha fazla asetoasetik asit kullanımına adapte olur ve ketoz gelişmez. Örneğin bazen tamamen yağ diyeti ile bes­ lenen Eskimolarda ketoz hiç görülmez. Bazı faktörle­ rin hücrelerdeki asetoasetik asit metabolizmasını hız­ landırdığı kabul edilmektedir. Normal olarak bütün enerjilerini glikozdan sağlayan beyin hücreleri bile birkaç hafta sonra enerjilerinin % 50-75’ini yağdan sağlayabilirler.

Karbonhidratlardan Trigliseridlerin Sentezi Vücuda büyük miktarda karbonhidrat girdiği zaman ya enerji için kullanılır ya da glikojen halinde depo edi­ lir, fazlası da trigliseridleıe çevrilerek yağ dokusunda depolanır. İnsanda trigliserid sentezi büyük ölçüde ka­ raciğerde, küçük oranda da yağ dokusunda gerçekleşir.

1. Aşama:

Karaciğerde oluşan tıigliseridler yağ dokusuna büyük oranda çok düşük dansiteli lipoproteinlerle taşınırlar.

Asetil-CoA'nın Yağ Asitlerine Dönüşümü. Triglise­ ridlerin sentezinde ilk aşama, karbonhidratların asetil CoA’ya dönüşümüdür. Bölüm 67’den hatırlanacağı gi­ bi, bu glikozun glikolitik sistemdeki normal yıkılması ile olur. Yine bu bölümün başlangıcından hatırlanaca­ ğı gibi, yağ asitleri gerçekte asetik asidin büyük polimerleridir. Bu nedenle asetil-CoA’nın nasıl yağ asitleri­ ne dönüştüğünü anlamak kolaydır. Bununla birlikte, yağ asitlerinin asetil-CoA’dan sen­ tezi basitçe yukarıda tanımlanan oksidatif yıkılmanın tersine dönüşü ile sağlanamaz. Şekil 68-2’de gösterildi­ ği gibi, iki aşamalı olarak, başlıca malonil CoA ve NADPH’dan geçen bir polimerizasyoııla gerçekleşir.

Yağ Asitlerinin G liserofosfatla Birleşerek Trigliseritleri Oluşturm ası. Sentezlenen yağ asitleri zin­ cirleri 14-18 karbon atomu içerecek İcadar büyüdük­ lerinde tıigliseridleri oluşturmak üzere gliserolle bir­ leşirler. Bu çevrilmeyi sağlayan enzimler, yağ asitleri­ nin 14 karbonlu ya da daha fazla karbonlu oluşuna göre özgünlük gösterirler. Bu faktör vücutta depo edi­ len trigliseridlerin fiziksel kalitesini kontrol eder. Şekil 68-3’te gösterildiği gibi, trigliseridin gliserol bö­ lümünü, glikoz yıkılmasının glikolitik şemasında olu­ şan bir ürün olan «-gliserofosfat sağlar. Bunun meka­ nizması Bölüm 67’de tartışılmıştır.

Karbonhidratların Yağa Çevrilm esinde Verim. Trigli­ serid sentezinde glikozun enerjisinin yalnız yaklaşık yüzde 15’i ısı şeklinde kaybolur, geri kalan yüzde 85 depo trigliseridleıe taşınır. Yağ Sentezi ve Depolanmasının Önemi. Karbonhidrat­ lardan yağ sentezi özellikle iki bakımdan önemlidir: 1. Vücudun çeşitli hücrelerinin karbonhidratları gli­ kojen şeklinde depolama yetenekleri genellikle zayıf­ tır. Karaciğer, iskelet kasları ve öteki bütün dokular bir­ likte bile birkaç yüz gramdan fazla glikojen depolayamazlar. Halbuki vücutta kilolarca yağ depo edilebilir. Böylece yağ sentezi, enerjinin karbonhidratlarla (ve proteinler) alınan enerjinin fazlasının, daha sonra kul­ lanılmak üzere depo edilmesini sağlar. Gerçekten de orta yapıda bir kişi yağ şeklinde karbonhidratlara göre 150 kat daha fazla enerji depo edebilir. 2. Bir gram yağdaki enerji, bir gram glikojenin enerjisini yaklaşık 2.5 katıdır. Böylece belirli bir ağırlık artmasıyla bir

CH3 COCoA + C 0 2 + ATP J 'j' (Asetil CoA karboksilaz) COOH

I

CH2 + ADP + PO4'" O = C - CoA Malonil CoA 2. Aşama: 1 Asetil-CoA + Malonil CoA + 16NADPH + 16H+---------------------► 1 Stearik asit + 8C 02 + 9CoA +16NADP+ + 7H20

Ş E K İL 68 - 2 Yağ asitlerinin sentezi

785

786

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

Glikoz

Pentoz fosfat yolu

Glikolitik yol

A.

NADRH + H+

a-Gliserofosfat + Asetil-CoA + NADH + H+ Yağ asitleri Trigliseridler

kişi yağ şeklinde, karbonhidrat şekline göre çok daha fazla enerji depo edebilir. Bu olay, yaşamları yüksek hareket ye­ teneğine bağlı hayvanlar için son derece önemlidir.

İnsiilin Yokluğunda Karbonhidratlardan Yağ Sente­ zi Yetersizliği. Diabetes mellitusla olduğu gibi insülin bulunmadığı zaman yağ sentezi yapılsa bile şu et­ kilerden dolayı çok azdır: İlk olarak insülin bulunma­ dığı zaman glikoz yağ vc karaciğer hücrelerine yeteri kadar giremeyeceğinden, yağ sentezi için glikozdan sağlanacak asetil-CoA ve NADPH da az olur. İkinci olarak yağ hücrelerindeki glikozun eksikliği °<-gliseıofosfatı da azaltarak dokularda trigliseıid yapımını zorlaştırır.

Proteinlerden Trigliseridlerin Sentezi Bölüm 69’da tartışıldığı gibi, birçok anıino asit asetilCoA’ya çevrilebilir. Sonra bu doğal olarak trigliserid sen­ tezine girebilir. Böylece diyette dokuların kullanabilece­ ğinden fazla protein varsa bu, yağ halinde depolanır.

TRİGLİSERİDLERDEN ENERJİ SERBESTLEMESİNİN DÜZENLENMESİ Karbonhidrat Fazlalığında Karbonhidratların Yağla­ ra Karşı Öncelikli Kullanımı. Vücutta fazla miktarda karbonhidrat bulunduğu zaman enerji için trigliserid­ ler yerine karbonhidratlar kullanılır. Karbonhidratların bu “yağ koruyucu” etkisinin birçok nedenleri vardır. En önemlilerinden biri şudur: yağ dokusu hücrelerindeki yağlar tiıgliseridler ve az miktarda da serbest yağ asitle­ ri olmak üzere başlıca iki şekilde bulunur. Bunlar biıbiı iyle dengededirler, ^-gliserofosfat fazla miktarda oldu­ ğunda (karbonhidrat yeterinden fazla olduğunda) ser­ best yağ asitleriyle trigliseridleıi oluşturmak üzere bağ­ lanır. Sonuç olarak, serbest yağ asitleriyle trigliseridler arasındaki denge depo tıigliseı idlere doğru kayar. Bu­ nun sonucunda, enerji için yağ asitlerinin yalnız çok az miktarı kullanılır, «-gliserofosfat glikoz metabolizması­ nın önemli bir tirünü olduğundan, fazla miktarda gliko­ zun bulunması yağ asitlerinin enerji için kullanılmasını otomatik olarak inlıibe eder. İkinci olarak, karbonhidrat fazla miktarda bulundu­ ğunda, yağ asitlerinin sentezi yıkımlarından daha hızlı olur. Bu etki kısmen, karbonhidratlardan fazla miktar­ da asetil-CoA oluşumuna ve yağ dokusundaki serbest yağ asitlerinin konsantrasyonlarının düşüklüğüne bağlıdır. Böylece asetil-CoA’nın yağ asitlerine dönüşü­ mü için uygun koşullar yaratılmış olur. Karbonhidrat­

Ş E K İL 68 • 3 Glikozdan trigliseridlerin sentezini gösteren şema.

ların yağa dönüşümünü hızlandıran daha da önemli bir faktör vardır: Yağ asitlerinin sentezinde ilk ve aynı za­ manda hız-kısıtlayıcı basamak, asetil-CoAnın karboksilasyonn ile önce bildirildiği gibi, malonil-CoA oluşumu­ dur. Bu reaksiyonun lıızı primer olarak asetil-CoA kaıboksilaz enzimi ile kontrol edilir ve bu enzimin aktivitesi sitrik asit siklusunun ara maddeleri ile hızlanır. Fazla miktarda karbonhidrat kullanıldığında, bu ara maddeler artar ve yağ asitlerinin sentezi de artar. Böylece diyette karbonhidratların fazla miktarda bulunması sadece yağ koruyucu etki göstermez, aynı zamanda yağ depoların­ daki yağı da çoğaltır. Gerçekten de, enerji için kullanıl­ mayan veya küçük glikojen depoları olarak depolanan karbonhidratların fazlası yağa çevrilerek depolanır.

Karbonhidratların Yokluğunda Enerji İçin Yağ Kulla­ nımının Hızlanması. Karbonhidratların azlığı veya yokluğu halinde, karbonhidratların bütün yağ koruyu­ cu etkileri kaybolur ve olaylar tersine döner. Böylece denge ters yöne kayar ve yağ hücrelerinden yağlar rnobilize olarak karbonhidratların yerine enerji için kulla­ nılırlar. Yağ dokusundan hızlı yağ asidi mobilizasyonunu sağlamada birçok hormonal değişiklikler de önem ta­ şır. Bunların en önemlisi, karbonhidrat yokluğunda in­ sülin sekıesyonundaki belirgin azalmadır. Bu yalnız dokularda glikoz kullanım hızını azaltmakla kalmaz, aynı zamanda yağ depolanmasını da azaltarak denge­ yi karbonhidratların kullanımı yerine yağların kullanı­ mı yönüne kaydırır.

Yağ Kullanımının Hormonal Düzenlenmesi. Endok­ rin bezlerden salgılanan en az yedi hormon yağ kulla­ nımını belirgin şekilde etkiler. Önceki paragrafta açık­ lanan insiilin eksikliğinin önemli etkisine ek olarak hormonların yağ metabolizmasına etkileri bu bölüm­ de belirtilmiştir. Yağ kullanımında oluşan belki de en dramatik artış ağır egzersiz sırasında gözlenir. Bu durum, egzersiz sıra­ sında hemen hemen tamamen sempatik stimiilasyon sonucu böbreküstü medüllasından epinefı in ve noıepinefrin salgılanmasıyla gerçekleşir. Bu iki hormon, hor­ mona duyarlı trigliserid lipazı aktive eder ve bu triglise­ ridlerin çok hızlı parçalanmasına ve yağ asitlerinin ıııobilizasyonuııa neden olur. Bazen kanda serbest yağ asi­ di konsantrasyonu sekiz kat kadar artar ve bu yağ asitle­ rinin kaslarda enerji için kullanımı da aynı oranda artar. Sempatik sistemi aktive eden başka tipteki stresler de yağ asidi mobilizasyonunu aynı yoldan çoğaltırlar. Stres aynı zamanda ön hipofiz bezinden büyük mik­ tarda kortikotropiıı serbestlemesine yol açar. Bu da, böbreküstü korteksiııiıı büyük miktarda glikokortikoid

BÖLÜM 68 • Lipid Metabolizması

salgılamasına neden olur. Hem kortikotropin hem de glikokortikoidler ya epinefıin ve norenpinefrinle akti­ ve olan hormona duyarlı trigliserid lipazı ya da benze­ ri bir lipazı aktive ederler. Bu da yağ dokusundan yağ asitlerinin serbestlemesini artıran başka bir mekaniz­ madır. Kortikotropin ve glikokortikoidler bir endokrin hastalık olan Cushing'de olduğu gibi uzun süre fazla miktarda salgılanırsa, yağlar çoğu kez ketoz yaratacak kadar fazla mobilize olurlar. Bu nedenle kortikotropin ve glikokoıtikoidlerin ketojenik etkiye sahip oldukları söylenir. Büyüme hormonu da, hormona duyarlı lipazın aktivasyonunda kortikotropin ve glikokortikoidleıe benzer etkiye sahipse de, bu etki daha zayıftır. Bu nedenle bü­ yüme hormonunun hafif bir ketojenik etkisi vardır. Son olarak, tiroid hormonunun bütün hücrelerde enerji metabolizmasını hızlandırma yoluyla yağın hız­ lı mobilizasyonunu sağladığına inanılmaktadır. AsetilCoA ile öteki karbonhidrat ve yağ metabolizma ürün­ lerinin hücrelerde azalması da yağların mobilizasyonuna yol açabilir. Çeşitli hormonların metabolizma üzerine etkileri il­ gili bölümlerde ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

O II H2C—O— C—(CH2)7— C H = C H — (CH2)7— c h 3

o II

HC—O - C —(CH2) i 6—CH3

ch3

O

.CH3

H2C— O—P—O—CH2—CH2— N+

I

\

OH

ch3

Lesitin

O

II H2C—O—C— (CH2)7— C H = C H —(CH2)7— c h 3 O

II

HC—O—C—(CH2)16—CH3

0 II

H2C—O—P—o — c h 2— c h 2— n

h3

1

Şişmanlık Şişmanlık vücutta fazla yağ birikimi anlamına gelir. Bu konu dengeli beslenme ile ilgili olarak Bölüm 71de ayrıtılı şekilde tartışılacaktır. Şişmanlık, kısaca vücutta ener­ ji için kullanılabilecek olandan daha fazla besin alındığı zaman görülür. Yağlar, karbonhidratlar ya da proteinler olsun fazla besin daha sonra enerji olarak kullanılmak üzere yağ dokusunda yağ olarak depo edilir. Kalıtsal şişmanlık gösteren sıçan kuşakları bulun­ muştur. Bunlardan en az birinde doku lipazıyla yağ dokusunda yağların sentez ve depolanması normal ol­ duğu halde, mobilizasyonun etkin olmadığı gözlen­ miştir. Böyle tek yönlü sürecin yağ dokularını artırarak ciddi bir şişmanlığa yol açması doğaldır.

787

OH

Sefalin ch3

I (CH2)12

I

CH

II CH

I HO— C — H

O

I

II

HC— NH—C— (CH2)16—CH3 CH,

I!

I /

CH

HC—O—P—O—CH2—CH2— N

H

FOSFOLİPİDLER VE KOLESTEROL

\ CH3

Sfngomlyelln

Fosfolipidler Vücut fosfolipitlerinin başlıca tipleri kimyasal for­ mülleri Şekil 68-4’te görülen lesitin, sefalin ve sfingo-

I OH

Ş E K İL 68 - 4

miyelindir.

Tipik fosfolipidler.

Fosfolipidler daima bir ya da daha çok yağ asidi mo­ lekülü, bir fosfat asidi kökü ile genellikle bir azotlu baz içerirler. Fosfolipidleıin kimyasal yapıları değişmekle birlikte, fiziksel özellikleri birbirine benzer. Çünkü hepsi de lipidleıde erir ve lipoproteinlerle taşınarak hücre membranları ve intraselüler membranlarda ol­ duğu gibi çeşitli yapısal amaçlar için kullanılırlar.

kiııısayal maddelere gerek vardır. Örneğin, lesitin olu­ şumu için vücutta sentez edilen ya da besinlerle alınan kolin gerekir. Çünkü lesitin molekülündeki azotlu baz kolindir. Bazı sefalinlerin oluşumu için de inozitol bu­ lunmalıdır.

Fosfolipidlerin Oluşumu. Bazı hücreler fosfolipid yapımı için özel bir yeteneğe sahip olmalarına rağ­ men fosfolipidler bütün vücut hücrelerinde yapılır­ lar. Büyük olasılıkla, fosfolipidlerin yüzde 90’ı karaci­ ğer hücrelerinde yapılır. Ayrıca, lipid absorpiyonu sı­ rasında barsak epitel hücrelerinde de önemli miktar­ da yapılırlar. Fosfolipid oluşum hızı bir ölçüde yağ metabolizma­ sını kontrol eden faktöıierce denetlenir. Karaciğerde trigliseı idler biriktiği zaman fosfolipid oluşum hızı da artar. Ayrıca, bazı fosfolipidlerin oluşumu için özgün

Fosfolipidlerin Özgün Kullanımı. Fosfolipidlerin bazı özgün fonksiyonları şunlardır: (1) Fosfolipidler, kanda­ ki Iipoproteiıılerin önemli bişelenleridir ve çoğunun oluşumu ve fonksiyonu için gereklidirler. Yokluklarında kolesterol ve diğer lipidlerin taşınmasında ciddi bozuk­ luklar ortaya çıkabilir. (2) Pıhtılaşma olayını başlatan tromboplastin önemli ölçüde sefalinleıden oluşmuş­ tur. (3) Sinir sisteminde büyük miktarlarda sfingomiyelin bulunur. Sinir liflerinin etrafındaki miyelin kılıfında yalıtkanlık görevi yapar. (4) Fosfolipidler, dokulardaki farklı kimyasal reaksiyonlarda gerektiğinde fosfat kök­

788

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

lerini verirler. (5) Fosfolipidlerin belki de en önemli fonksiyonlarında biri, vücuttaki bütün hücrelerde yapı elemanlarının -başlıca membranların - oluşumuna katkıda bulunmalarıdır. Kolesterolün benzer fonksiyo­ nu ile birlikte ileride taştışılacaktır.

Kolesterol Yapısı Şekil 68-5’de gösterilen kolesterol besinlerde mevcuttur ve gastrointestinal kanaldan, barsak leııfasına yavaş bir şekilde absoı be edilir. Yağda yüksek erir­ lik gösterdiği halde suda az erir ve yağ asitleriyle ester oluşturma yeteneğine sahiptir. Gerçekten de plazma lipoproteinleıinde bulunan kolesterolün yaklaşık yüz­ de 70'i kolesterol esterleri şeklindedir.

Kolesterol Oluşumu. Hergün sindirim sisteminde alı­ nan ekzojeıı kolesterolden başka, vücut hücrelerinde de daha büyük miktarda eıtdojen kolesterol oluşur. As­ lında dolaşımdaki plazma lipoproteiııleri içinde bulu­ nan endojen kolesterolün hemen tümü karaciğerde yapılırsa da vücuttaki bütün öteki hücreler de en azın­ dan bir miktar kolesterol yaparlar. Çünkü bütün hüc­ relerdeki membranlı yapıların çoğu kısmen bu mad­ deden oluşmaktadır. Kolesterolün formülünde görüldüğü gibi, esas yapı bir sterol çekirdeğidir. Bu çok sayıda asetil-CoA mole­ küllerinden sentez edilir. Sterol çekirdeği çeşitli yan zincirler yardımıyla ( 1 ) kolesterol, (2 ) karaciğerde ya­ pılan safra asitlerinin yapısındaki kolik asit ve (3) adre­ nal koı teks, ovaryumlar ve testislerden salgılanan bir­ çok önemli steroid hormonlar (bu hormonlar daha sonraki bölümlerde tartışılacaktır) gibi birçok bileşik­ ler oluşturabilir. Plazma Kolesterol Konsantrasyonunu Etkileyen Fak­ törler - Vücut Kolesterolünün Feedback Kontrolü. Plaz­ ma kolesterol konsantrasyonunu etkileyen önemli faktör­ ler arasında şunlar sayılabilir: 1. Hergün besinlerle alman kolesterol miktarındaki artış plazma konsantrasyonunu hafifçe yükseltir. An­ cak, kolesterol yenildiği zaman yükselen kolesterol kon­ santrasyonu, kolesterolün endojen sentezi için en temel enzim olan 3-hidıoksi-3- ınetilglutaril CoA rediiktazı inhibe ederek plazma kolesterol konsantrasyonunun aşı­ rı artışını önlemek için iııtrensek feedback kontrol siste­ mi oluşturur. Bunun sonucu, kişilerin cevapları önemli şekilde farklı olmasına rağmen, diyetteki kolestrelol miktarının değişimiyle plazma kolesterol konsantras­ yonu genellikle yüzde ±15’ten fazla değişmez.

Ş E K İL 68 - 5 Kolesterol.

2. Yüksek derecede doymuş yağlardan oluşan bir di­ yet kandaki kolesterol konsantrasyonunu yüzde 15-25 kadar yükseltir. Bu karaciğerdeki yağ deposunun art­ ması ve karaciğer hücrelerine kolesterol yapımı için bol miktarda asetil-CoA sağlanmasına bağlıdır. Bu ne­ denle, kandaki kolesterol konsantrasyonunu azaltmak için diyetteki kolesterol konsantrasyonu kadar doy­ muş yağ konsantrasyonunu da azaltmak önemlidir. 3. Yüksek düzeyde doymamış yağ asitlerini içeren yağ alınması genellikle kan kolesterol düzeyini hafif ya da orta derecede düşürür. Ne yazık ki, bugünkü diyet uygulamasının temelini oluşturan bu etkinin meka­ nizması bilinmemektedir. 4. Insülin ya da tiı iodi lıormunu eksikliği kanda ko­ lesterol düzeyini yükseltirken, tiıoid hormonu artışı konsantrasyonu düşürür. Bu etkiler olasılıkla lipidlerin metabolizmasından sorumlu özgün enzimlerin aktiviteleriııdeki değişimlere bağlıdır.

Kolesterolün Özgün Kullanımı. Vücutta kolesterol en çok karaciğerde kolik asit sentezi için kullanılır. Koles­ terolün yüzde 80’i kolik aside çevrilmektedir. Bölüm 70’te açıklandığı gibi, bu öteki maddelerle birleşeıek yağların sindirimini ve absoıpsiyonunu hızlandıran safra tuzlarını oluşturur. Küçük miktarda kolesterol (1) böbreküstü bezinde adrenokortikal hormonların yapımında, (2 ) ovaryumlaıda progesteronve östrojen yapımında ve (3) testisleı de testosteron yapımında kullanılır. Bu bezler endokri­ noloji bölümünde görüleceği gibi, kendi sterollerinin sentezini da yaparak hormonlarını oluşturmaktadırlar. Büyük miktarda kolesterol derinin koıneum tabaka­ sında çöker. Böylece öteki lipidlerle birlikte suda eri­ yen maddelerin absoıpsiyonıma ve birçok kimyasal maddelerin etkisine karşı derinin direncini artırır. Çünkü kolesterol ve ötek lipidler vücuda kolaylıkla gi­ rebilen asit ve çeşitli çözücü maddelere karşı merttir. Bu lipidler aynı zamanda deriden suyun buharlaşma­ sını da önlerler. Normalde günde 300-400 mİ olan bu­ harlaşma, bu korunma olmazsa (deri kaybı olan yanık­ lı hastalardaki gibi) 5-10 litreye yükselebilir.

Fosfolipidler ve Kolesterolün Membranlar Başta Olmak Üzere Hücrelerdeki Yapısal Fonksiyonları Fosfolipidlerin ve kolesterolün yukarıda sayılan kulla­ nılma şekilleri, bütün vücut hücrelerinde özgün ya­ pıların, özellikle membranların oluşumundaki önemi yanında küçük kalır. Bölüm 2’de hücre membranı ve bütün hücre için organellerin membranlarında büyük miktarda fosfolipid ve kolesterolün bulunduğuna işaret edilmişti. Hücre membranlarının akışkanlığını belirleme yönünden membrandaki kolesterolün fosfolipitleıe oranının özel bir önem taşıdığı da bilinmektedir. Membıanları oluşturan maddeler suda erimiş halde değildir. Genelde, vücuttaki suda erimeyen maddeler (kemiğin inorganik maddeleri dışında) yalnızca lipid­ ler ve bazı proteinlerdir. Böylece, bütün vücutta hücre­ lerin fiziksel bütünlüğü başlıca fosfolipidler, kolesterol ve bazı erimeyen proteinlerle sağlanır. Fosfolipidleıdeki polar yükler membranlar ile çevrelerindeki sıvılar arasındaki yüzeyler arası gerimi de azaltır. Hücrelerin yapısal elemanlarının oluşumunda fos­ folipidler ve kolesterolün önemini gösteren bir başka gerçek, karaciğer dışındaki hücrelerde bu maddelerin

BÖLÜM 68 ® Lipid Metabolizması

dönüşüm hızlarının yavaş olmasıdır (dönüşüm hızı aylar veya yıllar boyıı sürer). Örneğin, beyin hücrele­ rindeki belleği sağlama fonksiyonu esas olarak fiziksel özellikleriyle ilişkilidir.

ATEROSKLEROZ Ateıoskleroz büyük ve orta arterlerin duvarlarının iç yüzeyinde gelişen ateromatöz plaklar ad) verilen yağlı lezyonlar ile kaıakteıize bir hastalıktır. Bu plaklar intiıııa ve altındaki düz kasta az sayıda kolesterol kristalle­ rinin toplanmasıyla başlar. Kristaller zamanla, daha da büyür ve büyük donuk kristal yatakları oluşturmak üzere birleşirler. Ayrıca, çevredeki fibröz ve düz kas do­ kuları büyük plaklar oluşturacak şekilde çoğalırlar. Hücresel çoğalma ile birlikte kolesterol toplanması o kadar büyük olur ki plak lümende derinlere doğru uzar ve kan akımını büyük oranda azaltır hatta bazen damar tamamen kapanabilir. Tıkanma olmadığı halde plaktaki fibıoblastlar çok büyük oranda sıkı bir bağ do­ kusu haline gelir ve skleroz (fibrozis) gelişir. Bu skleroz bazen çok artarak arterleri sertleştirir. Daha sonra, ko­ lesterol ve öteki lipidlerin üzerine biriken kalsiyum tuzları çöker ve arterleri sert tüpler haline getiren kalsifıkasyonlar oluşur. Hastalığın bu son iki evresine ba­ sitçe "arterlerin sertleşmesi" adı verilir. Ateıosklerotik arterler gerilme yeteneklerini büyük ölçüde kaybederler ve duvarlarındaki dejeneratif alan­ lar nedeniyle de kolayca yırtılabiliıier. Ateromatöz plaklar çok defa kan akımına doğru çıkıntılar yaparlar. Yüzeyleri pürtüklü olduğundan kanın pıhtılaşmasını kolaylaştırarak trombus ve emboli oluşumuna yol açarlar (Bölüm 36’ya bakınız), böylece arterlerde tüm kan akımı engellenir. Birleşik Amerika ve Avrupa'da insanların hemen he­ men yaklaşık yarısı arteriosklerozdan ölmektedirler. Bu ölümlerin hemen hemen üçte ikisi bir ya da daha çok ko­ roner arterin trombozuyla ortaya çıkar. Geri kalan üçte biri de vücuttaki öteki organlarda, özellikle beyinde böb­ rekler, karaciğer, gastrointestinal kanal, ekstremiteler vb’de damarlarda tromboz veya kanamalar sonucudur.

Aterosklerozun Temel Nedenleri ■ Kolesterol ve Lipoproteinlerin Rolleri Ateroskleroz oluşumunda en önemli faktör kolestero­ lün düşük dansiteli lipopıoteinler şeklinde kanda yük­ sek konsantrasyonda bulunmasıdır. Bu bölümde daha önce açıklandığı gibi, yüksek kolesterollü düşük dansi­ teli lipoproteinlerin plazma konsantrasyonu günlük diyetteki doymuş yağ miktarının artmasına bağlı ola­ rak artar. Daha az bir oranda da diyetteki kolesterolün fazlalığına bağlı olarak artar. Böylece, bu diyetsel fak­ törlerin her ikisi ya da biri ateroskleroz oluşumunda rol oynayabilir. Bunun ilginç bir örneği, normal olarak bitkisel besinlerle beslenmelerinden dolayı plazma kolesterol konsantrasyonları düşük olan tavşanlarda görülür. Bu hayvanlar yüksek miktarda kolesterol içe­ ren besinlerle beslendiklerinde arteriyel sistemlerinde ciddi ateı osklerotik plaklar gelişir.

Ailevi Hiperkolesterolem i. Ailevi hiperkolesteroleııüde kişide, hücre membran yüzeylerinde düşük dansi­ teli lipoprotein reseptörlerinin yapımı ile ilgili genler­ de bozukluk mevcuttur. Bu reseptörlerin eksikliğinde,

789

karaciğer orta ve düşük dansiteli lipopıoteinleri reab­ sorbe edemez. Karaciğer hücrelerine kolesterolün nor­ mal şekilde dönememesi sonucu, karaciğer hücrele­ rinde yeni kolesterol yapım gücü artar ve aşırı plazma kolesterülünün feedback inhibisyonu cevapsız kalır. Sonuç olarak, karaciğerden plazmaya serbestleyen çok düşük dansiteli lipoproteinlerin sayısı derhal artar ve ailevi hiperkolesterolemili hastada kan kolesterol kon­ santrasyonu normal düzeyin dört ile allı katı olan 6001000 mg/dl olur. Bu hastaların hemen hemen hepsi 20 yaşından önce ölür. Vücutlarındaki damarlarda yaygın ateroskleroz veya myokaıd enfarktüsü nedeniyle bazı hastalar 4-6 yaş civarında erkenden ölürliir.

Aterosklerozu Önlemede Yüksek Dansiteli Lipopro­ teinlerin Rolü.Yüksek dansiteli lipoproteinlerin fonksi­ yonu düşük dansiteli lipoproteinlerin fonksiyonundan çok daha az bilinir. Yüksek dansiteli lipoproteinlerin arter duvarlarında toplanmaya başlayan kolesterol kristallerini absorbe edebildikleri düşünülmektedir. Bu mekanizma doğru ya da yanlış olabilir ancak lipopı oteinler gerçekten ate­ roskleroz gelişimine karşı korunmaya yardım ederler. Bu nedenle, düşük dansiteli lipoproteinleıe göre yüksek dansiteli lipoproteinleri fazla olan kişilerde atreoskleı oz gelişimi olasılğı önemli derece azalır.

Ateroskleroza Neden Olan Diğer Faktörler Kolesterol ve lipoproteinleri tamamen normal düzey­ de olan insanlarda da bazen ateroskleroz gelişebilir. Bunların çoğunda neden bilinmemektedir. Ateroskleoıaz pıedispozan özel faktörler ( 1 ) diabetes melitus, (2) hipotiroidzim ve (3) sigara alışkanlığıdır. Ayrıca, genç ve orta yaşta erkekte ateroskleroz kadmdakinden birkaç kat daha yüksektir. Erkek seks hormonların ateroskleıojenik ya da tersine dişi seks hormonların koru­ yucu olduğu ileri sürülür. Bu faktörlerin bazısı plazma­ daki düşük dansiteli lipoproteinlerin konsantrasyonu­ nu artırarak ateroskteloıaz yol açar. Diğerleri ise, vasküler dokularda kolesterol birikmesine yol açan lokal değişimlere neden olarak ateroskleroza götürür. Aterosklerozun karmaşıklığına ek olarak deneysel çalışmalar demirin kan düzeyinin fazlalığı damar duvarlarına zarar veren serbest radikaller eateroskleroza neden olduğunu öne sürmektedir. İnsanların yaklaşık dörtte birinde apoprotein (a) adı verilen özel bir düşük dansiteli lipoprotein bulunur. Bu li­ poprotein, ateroskleroz insidansmı iki kat artırmak­ tadır. Bu aterojenik etkilerin mekanizması hala araş­ tırılmaktadır.

Aterosklerozun Önlenmesi Geçmişte ateroskleroz gelişmesine karşı hastalığın önünü alan en önemli yol düşük kolesterollü doyma­ mış yağ içeren az yağlı bir diyet uygulamaktı. Ayrıca farklı ilaç tedavilerinin aterosklerozu önlemede değerli olduğu ortaya konulmuştur. Örneğin, karaciğerde yapılan kolesterolün çoğu safra asidine dönüşür ve bu şe­ kilde duodenuma salgılanır. Daha sonra bu safra asidinin yüzde 90’dan fazlası ince barsağın terminal ilemunda emilir ve tekrar tekrar safrada kullanılır. Böylece, gastroin­ testinal kanalda safra asidi ile birleşen ve böylece safra asi­ dinin dolaşıma dönmesini önleyen herhangi bir ilaç dola­ şım kanındaki toplam safra asidi havuzunu azaltabilir. Bu

790

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

karaciğer kolesterolünün daha fazlasının yeni safra asitle­ rine dönüşümüne yol açar. Böylece, safra asitlerini bağla­ yan ve tahıldan yapılan kahvaltılıkların bir bileşeni olan yulaf kepeği yemek, yeni düşük dansitedeki yeni lipoproteinlerin ve aterojenik plakların oluşumu yerine, yeni saf­ ra asitleri oluşturan karaciğer kolesterol miktarını artınr.

Genelde, ön çalışmalar plazmadaki düşük dansiteli lipoproteinlerde her 1 mg/dl’lik azalmanın, ateıosklerotik kalp hastalığından ölenlerin sayısında % 2 ’lik azalmaya yol açtığını göstermektedir. Bunun için has­ talığı önleyen yollar kalp krizleri insidansını düşürme­ de değerli olacaktır.

REFERANSLAR Assoian R K , Marcantonio EE: The extracellu­ lar matrix as a cell cycle control element in atherosclerosis and restenosis. J C lin Invest 98:2436. 1996. Bender D A : Introduction to Nutrition and M e ­ tabolism. London: Taylor & Francis, 1997. Ujorntorp P, Brodoff BN: Obesity. Philadel­ phia: JB Lippincott, 1994. Bracco U, Deckelbaum RJ: Polyunsaturated Fatty Acids in Human Nutrition. New York: Raven Press, 1992. Bray G A , York D A : Clinical review 90: leptin and clinical medicine: a new piece in the -puzzle o f obesity. J C lin Endocrinol Melab 82:2771, 1997. Breslow JL: Insights into lipoprotein metabo­ lism from studies in transgenic mice. Annu Rev Physiol 56:797, 1994. Brown M S , Goldstein JL: A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Sci­ ence 232:34, 1986. Disalvo EA . Simon SA: Permeability anil Sta­ bility o f Lipid Bilayers. Boca Raton, FL: C R C Press. 1994. Fuster V: Syndromes o f Atherosclerosis. Armonk, N Y : Futura Publishing, 1996. Ghosh S, Strum JC, Bell R M : Lipid biochem­ istry: functions o f glycerolipids and sphingolipids in cellular signaling. FA SEB J 11:45, 1997. Gotto A M Jr, Paoletti R: Triglycerides: Their Role in Diabetes and Atheroslerosis. New York: Raven Press, 1991.

Hillbrand M , Spit/. RT: Lipids, Health, and Behavior. Washington, DC: American Psy­ chological Association, 1997. Hillgartner FB, Salati L M , Goodridge AG : Physiological and molecular mechanisms involved in nutritional regulation o f fatty acid synthesis. Physiol Rev 75:47, 1995. Kissebah A H , Krakower GR: Regional adipos­ ity and morbidity. Physiol Rev 74:761, 1994. Levin BE, Routh V H : Role o f the brain in energy balance and obesity. Am J Physiol 271 :R 4 9 1. 1996. Low ell BB, Flier JS: Brown adipose tissue, beta 3-adrenergic receptors, and obesity. Annu Rev Med 48:307. 1997. Manttari M , Tenkanen L„ Alikosi T . Manninen L: Alcohol and coronary heart disease: the roles o f HDL-cholestero! and smoking. J Intern M ed 241:157. 1997. Matsuzawa Y: Pathophysiology and molecular mechanisms o f visceral fat syndrome: the Japanese experience. Diabetes Metab Rev 13:3, 1997. M ounljoy KG , Wong J: Obesity, diabetes and functions for proopioniclanocortin-derivcd peptides. M ol Cell Endocrinol 128:171, 1997. Naylor C D . Paterson JM: Cholesterol policy and the primary prevention o f coronary dis­ ease: reflections on clinical and population strategies. Annu Rev Nutr 16:349, 1996.

Reaven PD, W itztum JL: Oxidized low density lipoproteins in atherogenesis: role o f dietary modification. Annu Rev Nutr 16:51, 1996. Rosenberg RD: Role o f heparin and heparin­ like molecules in thrombosis and athero­ sclerosis. Fed Proc 44:404, 1985. Ross R: Cell biology o f atherosclerosis. Annu Rev Physiol 57:791, 1995. Schwartz M W , Brunzei! JD: Regulation of body adiposity and the problem o f obesity. Arterioscler Throm b Vase Biol 17:233, 1997. Spiegel S, M errill A H Jr: Sphingolipid metab­ olism and cell growth regulation. FA SEB J 10:1388. 1996. Steiner G, Shafrir E: Primary Hyperlipopro­ teinemias. Hightstown, NJ: M cG raw -H ill, 1991. Slunkard AJ, Wadden T A : Obesity: Theory and Therapy. N e w York: Raven Press, 1993. Travis J: Obesity (effect o f le p t in to advise the brain o f body fat level). Sci News 149:6, 1996. W eber PC, Leaf A : Atherosclerosis: Cellular Interactions, Growth Factors, and Lipids. N ew York: Raven Press, 1994. W o o lf N, Davies MJ. Arterial Plaque and Thrombus Formation. N e w York: Scientific American Science and M edicine, Septem­ ber/October, 1994.

Vücuttaki katı maddelerin yaklaşık dörtte üçü protein­ lerden ibarettir. Bunlar yapısal proteinler, enzimler,

amino asit peptid bağlarıyla bağlanmıştır. Proteinlerde­ ki amino asit sayısı ortalama 400’dür.

nükleoproteinler, oksijen taşıyan proteinler, kasılmayı sağlayan kas proteinleri ve hem intraseliiler, hem de

Protein Moleküllerindeki Diğer Bağlar. Bazı protein

ekstraselüler olarak bütün vücutta özgün görev yürü­ ten daha birçok çeşit proteinleri içerir. Proteinlerin, çeşitli görevlerini açıklayan temel kim­ yasal özellikleri o kadar çoktur ki, bunlar biyokimya bi­ lim dalının büyük bir bölümünü oluştururlar. Bu ne­ denle buradaki tartışmamız, protein metabolizması ile ilgili diğer bölümler için temel oluşturacak bazı özgün yönleri ile kısıtlı olacaktır.

molekülleri tekbir zincirden değil, birçok peptid zinci­ rinden oluşur ve bunlar birbirlerine başka bağlarla, ço ­ ğu kez de CO ve NH kökleri arasındaki hidrojen bağla­ rıyla aşağıdaki şekilde bağlanırlar:

\ H— HC

Proteinlerin yapı taşları amino asitlerdir. Bunlardan 20 tanesi vücut proteinlerinde önemli miktarlarda bulu­ nur. Şekil 69-1'de kimyasal formülleri görülen 20 ami­ no asidin iki ortak özelliği vardır: Her bir amino asit, bir asil gıubıı (-COOH) ve molekülün asit köküne ya­ kın yer alan ve genellikle amino grubu (-NH2) ile tem­ sil edilen bir nitrojen köküne sahiptir.

Peptid Bağları ve Peptid Zincirleri. Proteinlerdeki amino asitler, peptid bağları ile bağlanarak uzun zin­ cirler oluştururlar. Bu bağların kimyasal yapısı aşağı­ daki reaksiyonda gösterilmiştir. h ',nh

I

N — II............0 = C

\

Ayrıca, birçok peptid zincirleri kıvrılır ya da katlanır ve komşu kıvrımlar veya katlar da yine hidrojen bağları ve öteki güçlerle sıkı spiraller halinde ya da başka şekiller­ de bir arada tutulur.

Amino Asitler

NHa

/ / CH — R'

/

TEMEL ÖZELLİKLER

C = ( ) .......... -H— N

"

I

R -C H -C O OV.H^/ + R - C H - C O H ----- > NHa I

R -C H -C O I

NH + H2O I

R '-C H -C O O H Bu reaksiyonda, bir amino asidin amino kökündeki azotun, diğer amino asitteki kaıboksil kökünün karbo­ nu ile bağlandığına dikkat ediniz. Amino kökünden ay­ rılan hidrojen iyonu ile karboksil kökünden ayrılan hid­ roksil iyonu birleşeıek bir molekül su oluşturur. Peptid bağı oluştuktan sonra, yeni molekülde hala bir amino kökü ve bir karboksil kökü bulunur. Bunların her ikisi de peptid zinciri oluşturmak üzere, yeni amino asitler ile bağlanabilirler. Bazı komplike protein molekülleri pep­ tid bağlarıyla bağlanmış binlerce amino asit içerir. En küçük protein molekülünde bile genellikle 2 0 ’den fazla

AMİNO ASİTLERİN TAŞINMASI VE DEPOLANMASI Kandaki Amino Asitler Kandaki amino asitlerin normal konsantrasyonu 35-65 mg/dl arasındadır. Yirmi amino asidin herbirinin orta­ lama konsantrasyonu 2 mg/dl olsa da bazıları diğerle­ rine göre çok daha yüksek konsantrasyonda bulunabi­ lir. Amino asitler kısmen kuvvetli asitler olduklarından kanda NH2 radikalinden bir hidrojen atomunun ayrılmasıyle iyonize durumda bulunurlar ve kandaki negatif iyonların 2-3 miliekivalanım oluştururlar. Kan­ da farklı amino asitlerin dağılımı bir ölçüde besinlerle alman proteinlerin cinsine bağlı ise de, bazı amino asitlerin konsantrasyonları çeşitli hücrelerdeki seçici sentez mekanizmalarıyla düzenlenmektedir.

Gastrointestinal Kanaldan Absorbe Edilen Amino Asitlerin Akıbeti. Bölüm 65'ten hatırlanacağı üzere sindirim kanalında protein sindiriminin ve absoıpsiyonunun son ürünleri hemen tümüyle amino asitlerdir. Polipeptid ya da protein molekülleri bir bütün olarak nadiren sindirim kanalından kana absorbe edilir. Ye­ mekten hemen sonra kandaki amino asit konsantras­ yonu yükselirse, de bu artışın genellikle desilitrede bir­ kaç miligramdan ibaret kalmasının iki nedeni vardır: Birincisi, protein sindirimi ve absorpsiyonu genellikle 2-3 saat sürdüğünden, her an için ancak küçük miktar­ da amino asit absorbe edilir. İkincisi, kana girdikten sonra da amino asitlerin fazlası 5-10 dakika içinde vü­ cuttaki bütün hücreler, özellikle karaciğer hücreleri ta791

792

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatur Düzenlenmesi

AMİNO ASİTLER Prolln

Gllsln H

h 2c — c h 2

I

I

H—C—COOH

I

H2C

C—COOH

\/ı

NH2

NH

Alanln

I

H

H H

I

I

I

I

ESANSİYEL AMİNO ASİTLER

H - C —C—COOH H NH2 Serin H H

I

I

H—C — C—COOH

I

LİZİN

TREONİN H

H

NH2

H

H H

H H

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

H—C—C — C—COOH

I

H

OH H

NH2 H

I

I

H—C — C—C—C—C—COOH

I

H H

NH2

OH NH2

Slsteln

ARGİNİN

METİYONİN

H

H

I

I

H H H

I

I

CH3—S—C—C—C—COOH

H—C — C—COOH SH

H—C—NH2

I

?

I

İ l i l H

I

1 C—C—COOH

/

H

H NH2

I

I

H

I

NH2

I

nh2

H -C

COOH

I

>-C —C—COOH

H H

H

Glutamlk asit

I

H H

I

COOH

I

FENİLALANİN

H H—C

H—C—H

I

H H NH2

VALİN

I

II

H2N—C—N—C—C—C—C—COOH

I I I

NH2

Aspartlk asit COOH

N H H H H H H

I I I

I

I

H—C—NH2

H

I

H—C—H

TRİPTOFAN

LÖSİN

H—C—H

H

I

COOH

H - CY \

O

H NH2

II

I

I

H

H

H H H

AV ' '

Asparagln

H

NH2—C—C—C—COOH

/

H—C' I

C—C—C—COOH | , H NH2

H

Glutamin O

H H

II

I

n h 2—c —c

NH2

I I

—c —c —COOH

I

I

H H

I

H

İZOLÖSİN H H H I I I

H—C—C— C-

I

H

I

H

HİSTİDİN HC—N.

VCH

C—COOH

I

CH3 NH2

Tlrozln

C—N—H

I

H H

H—C—H

I

H—C—NH2

I

H O -^= > -C —C—COOH

I

H

I

NH2

rafından absorbe edilir. Bu nedenle, kanda hiçbir za­ man büyük konsantrasyonlarda amino asit birikimi ol­ maz. Bununla birlikte, amino asitlerin dönüşüm hızı o kadar fazladır ki, proteinler her saat proteinler vücu­ dun bir bölümünden öteki bölümüne amino asit biçi­ minde taşınabilir.

I I

COOH

Ş E K İL 69 - 1 Anıiııo asitler. Vücutta sentezi hiç yapılmayan ya da yetersiz miktarda yapılan 10 esansiyel amino asit gösterilmiştir.Bu esansiyel am inoasitlerin b e­ sinlerle alınması gerekir.

Hücrelere Amino Asitlerin A ktif Transportu. Genel­ likle bütün amino asit molekülleri hücre membranlarınııı porlarından difüzyona uğramayacak kadar büyük­ tür. Bu nedenle, amino asitlerin önemli bir miktarı membranlardan taşıyıcı kullanarak kolaylaştırılmış ya da aktif transportla iletilir. Yapısı tam olarak bilinme­

BÖLÜM 69 • Protein Metabolizması

793

yen taşıyıcı mekanizmasının bazı özellikleri Bölüm 4’de tartışılmıştır.

dan öteki hücreler eşzaman olarak protein kaybına uğrarlar.

Amino Asitlerin Böbrek Eşiği. Böbreklerde farklı amino asitlerin hepsi proksimal tubulus epitelinden a k tif olarak reabsorbe edilir. Böylece, glomerüler fıltıattan ayrılıp kana dönerler. Bununla birlikte, böbrek tubuluslarındaki diğer aktif transport mekanizmala­ rında olduğu gibi her amino asidin taşınabildiği bir üst sınır vardır. Bu nedenle, belirli bir amino asit tipi­ nin konsantrasyonu plazma ve glomerüler filtıatta çok yükseldiğinde, aktif olarak reabsorbe edilmeyen fazlası idrarla kaybedilir.

Proteinlerin Depolanmasında Üst Sınır. Belirli hücre

Amino Asitlerin Hücrelerde Protein Olarak Depolanması Amino asitler hücrelere girdikten hemen sonra, hücre proteinlerini oluşturmak için haberci RNA ve ıibozomal sistemin yönetiminde peptid bağlarıyla bağlanır­ lar. Böylece, hücredeki serbest amino asitlerin kon­ santrasyonu genellikle düşük kalır. Hücrede amino asitlerin değil, proteinlerin depo edildiği kabul edil­ mektedir. Ancak intraselüler proteinlerin bir çoğu intıaselüler lizozomal sindirim enzimlerinin etkisiyle hız­ la tekrar amino asitlere ayrışırlar ve bu amino asitler hücrelerden kana geri taşınır. Çekirdekteki kromozom proteinleri, kollajen ve kas koııtraktil proteinleri gibi yapısal proteinler bunun dışında kalırlar. Bu proteinler aminoasitlerin bu reverzibl depolanmasına katılma­ maktadır. Vücutta bazı dokuların amino asitlerin depolanma­ sına katkıları diğerlerine göre daha fazladır. Örneğin, amino asitleri işleyecek özel sistemlere sahip büyük bir organ olan karaciğer büyük miktarda protein depo edebilir. Bu durum bir dereceye kadar böbrekler ve barsak mukozası için de geçerlidir.

Amino Asitlerin Hücrelerden Serbestlemesi ve Plaz­ ma Amino Asit Konsantrasyonunun Düzenlenmesi. Plazma amino asit konsantrasyonu normal düzeyin al­ tına indiği zaman bu eksikliği doldurmak üzere hücre­ lerden amino asitler plazmaya taşınır. Bu sayede, her tip amino asidin plazma konsantrasyonu oldukça sabit tutulur. İleride işaret edileceği gibi, endokrin bezlerden salgılanın bazı hormonlar doku proteinleriyle dolaşım­ daki amino asitler arasıdaki dengeyi değiştirebilirler. Örneğin, büyüme hormonu ve insülin doku proteinle­ rinin oluşumunu artırırken, adreııokortikal glikokoıtikoid hormonlar dolaşımdaki amino asitlerin konsant­ rasyonunu yükseltirler.

Vücudun Çeşitli Bölümlerinde Proteinler Arasında­ ki Dönüşümlü Denge. Karaciğerdeki hücresel prote­ inler (daha az oranda diğer dokulardakileı) plazmada­ ki amino asitlerden hızla sentez edilebilirler ve hemen hemen aynı hızla tekrar parçalanarak plazmaya döne­ bilirler. Plazma amino asitleriyle vücut hücrelerindeki labil proteinler arasında sabit bir denge vardır. Örne­ ğin, belirli bir doku proteinlerini kaybederse kandan sağlanan amino asitler ile yeni proteinler yapabilir; bunlar da vücudun öteki hücrelerindeki özellikle ka­ raciğer hücrelerindeki proteinlerin yıkılması ile karşı­ lanır. Bu etkiler özellikle kanser hücrelerindeki prote­ in sentezinde belirgindir. Kanser hücrelerindeki pıoliferasyonlaıı için amino asitleri hızla kullandıklarm-

tiplerinin depo edebilecekleri proteinler için bir üst sı­ nır vardır. Bütün hücreler sınırlarına ulaştıktan sonra, dolaşımdaki amino asitlerin fazlası öteki ürünlere çevri­ lir ve ileride tartışılacağı gibi enerji için kullanılır veya yağ ya da glikojene çevrilerek depo edilirler.

PLAZMA PROTEİNLERİNİN FONKSİYONEL ROLLERİ Plazmada bulunan başlıca üç protein çeşidi albümin, globıılin ve flbrinojendir. Albunıinin başta gelen görevi Bölüm 16’da anlatıldı­ ğı gibi kanın kolloid osnıotik basıncım sağlayarak kapillerleıden plazma kaybını önlemektir. Globıılinler bizzat plazmada birçok enzimatik fonksiyonları sağlarlarsa da bunlardan en önemlisi, Bölüm 34’te tartışıldığı gibi kişinin istilacı organizma­ lara karşı doğal ve edinsel bağışıklığından sorumlu olmalarıdır. Fibronojen, kanın pıhtılaşması sırasında uzun fibrin iplikleri şeklinde polimeı ize olur. Böylece Bölüm 36’da tartışıldığı gibi kanın pıhtılaşmasına ve dolaşım siste­ mindeki sızıntıların onarılmasına yardımcı olur.

Plazma Proteinlerinin Oluşumu. Plazma proteinle­ rinden albümin ve fibrinojenin hemen hepsi; globulinlerin de yüzde 50-80’i karaciğerde yapılır. Globulinleriıı geri kalanı lenfoid dokularda yapılır. Bunlar anti­ korları oluşturan gama globulinlerdir. Karaciğerde plazma proteinlerinin oluşum hızı gün­ de 30 gram gibi yüksek düzeyde olabilir. Bazı hastalık koşulları plazma proteinlerinin hızla azalmasına yol açar. Vücudun geniş alanlarında deri kaybına yol açan ciddi yanıklarda bu alanlardan her gün litrelerce plaz­ ma kaybı olur. Böyle koşullarda karaciğerde hızla plaz­ ma proteinlerinin yapılması, ölümün önlenmesinde değerlidir. Bundan başka ağır böbrek hastalığı olan ki­ şilerde görülen ve aylarca süren idrarla günde 2 0 gram kadar protein kaybı, sürekli olarak telafi edilebilir. Plazma Proteinlerinin Dokularda Amino A sit K ay­ nağı Olarak Kullanılması. Dokularda proteinler azal­ dığı zaman doku proteinlerinin yerinin hızla doldurul­ masında plazma proteinleri kaynak oluşturur. Gerçek­ ten kan amino asitlerinin yeni doku proteini için kulla­ nımına ek olarak, plazma proteinlerinin tümü pinositozla doku makrofajları tarafından alınabilir. Hücre içinde amino asitler ayrışarak tekrar kana taşınıp hüc­ re proteinlerini oluşturmak üzere bütün vücuda ileti­ lirler. Bu yolla plazma proteinleri labil bir depo görevi yaparak, belirli dokuların gereksinimini karşılamak üzere hızla kullanılabilen bir amino asit kaynağı oluş­ tururlar.

Plazma Proteinleri ile Doku Proteinleri Arasındaki Dönüşümlü Denge. Şekil 69-2’de gösterildiği gibi plaz­ ma proteinleri, kandaki amino asitler ve doku protein­ leri arasında sabit bir denge vardır. Radyoaktif izleyici­ lerle yapılan araştırmalardan, günde 400 gram vücut proteininin sentez ve yıkılmasının amino asitlerin sü­ rekli akışının bir bölümünü oluşturduğu saptanmıştır. Bu da amino asitlerin vücudun çeşitli proteinleri ara-

794

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatur Düzenlenmesi

Doku hücreleri

kökünün başka bir amino asit olan glııtaminden geldi­ ğine dikkat ediniz. Glutamin dokularda büyük miktarda bulunur ve fonksiyonu bir amino kökü deposu oluştur­ maktır. Buna ek olarak, asparagin, glııtamik asit ve aspartik asit’den amino kökleri transfer edilebilir. Transminasyon amino transferazlar adı verilen en­ zimlerle yürütülür. Bu enzimler B 6 vitamini piridoksinin bir derivesidir. Bu vitaminin yokluğunda amino asitlerin sentezi çok azalır ve bu nedenle protein yapı­ mı da normal devam edemez.

Karaciğer hücreleri

Proteinlerin Enerji İçin Kullanılması Hücreler protein depolama kapasitelerinin üst sınırına ulaştıkları zaman, vücut sıvılarındaki aminoasitlerin fazlası yıkılarak ya enerji için kullanılır veya başlıca yağ ya da daha az oranda glikojen olarak depo edilir. Bu yı­ kılma hemen tümüyle karaciğerde yer alır ve aşağıda açıklandığı gibi deaminasyoıı adı verilen olayla başlar.

Ş E K İL 69 - 2 Doku ve plazma proteinleri ile plazma amino asitleri arasındaki reverzibl denge.

sındaki reverzibl alış verişi bir kere daha kanıtlar. Açlık­ ta ve tükenmeye yol açan ağır hastalıklarda bile vücut­ ta, total doku proteinlerinin plazma proteinlerine oranı 33'e 1 civarında kısmen sabit kalır. Plazma proteinleri ile vücuttaki öteki proteinler ara­ sındaki bu reverzibl dengeden dolayı, ciddi akut prote­ in yetersizliklerinde intravenöz protein tedavisi en et­ kin tedavi yöntemlerinden biridir. Dışarıdan verilen proteinlerden ayrılan amino asitler, birkaç gün ya da bazen saatler içinde vücutta gerekli oldukları yerlerde­ ki proteinleri oluşturmak üzere dağılırlar.

Deaminasyon. Deaminasyoıı amino asitlerden amino gruplarının ayrılması anlamına gelir. Bu daha önce amino asitlerin sentezinde açıklanan transaminasyonun tersi olan ve amino grubunun bazı alıcı maddele­ re taşınmasını ifade eden traıısaminasyonla olur. En büyük deaminasyon aşağıdaki tıansaminasyon şemasına göre gerçekleşir:

a-Ketoglutarik asit + Amino asit

Glutamık asit + a-Keto asit

Esansiyel ve Esansiyel Olmayan Amino Asitler Hayvan proteinlerinde normal olarak bulunan amino asitlerden on tanesi hücrelerde sentezlenebilir; diğer on tanesi ise ya hiç yapılamaz ya da vücut gereksinimini karşılamayacak kadar az yapılır. Sentezlenemeyen bu ikinci grup amino asitlere esansiyel amino asitler denir. "Esansiyel” kelimesinin kullanımı diğer 10 "esansiyel ol­ mayan” amino asitlerin protein yapımında aynı temel görevi yapmadığı anlamına gelmez; ancak vücutta sentezleııebildiklerinden diyette bulunmaları şart değildir. Esansiyel olmayan amino asitlerin sentezi ilk olarak, ilgili amino asidin preküısörü olan «-keto asitlerin olu­ şumuna bağımlıdır. Örneğin, glikozun glikolitik yıkıl­ ması sırasında büyük miktarda oluşan piriivik asit, alanin'in pıekürsörii olan bir keto asittir. Sonra transaminasyoıı ile bir amino kökü «keto aside taşınırken, keto oksijeni de amino kökünün donoı üne geçer. Bu reaksi­ yon Şekil 69-3'te gösterilmiştir. Bu reaksiyonda amino

n h 2— c — c h 2— c h 2— c h — c o o h

II

I

O

II

+

(Glutam in)

O

Bu şemada amino asitten ayrılan amino grubunun <*-ketoglutarik aside transfer edildiğine, onun da sonra glutamik aside dönüştüğüne dikkat ediniz. Glııtamik asit de amino grubunu başka maddelere verebilir ya da amonyak (NH3) halinde serbestlenebilir. Amino grubu kaybı süre­ cinde glııtamik asit tekrar amino grubunu kaybederek «ketoglutarik asit oluşturur ve siklus tekrar tekrar yinelenir. Bu reaksiyonu başlatmak için, hücrelerdeki özellikle karaciğerdeki amino asitlerin fazlası deaminasyonun bü­ yük kısmını başlatan enzim olan aminotransferazlann aktivasyonunu başlatır.

Transaminaz

o

(Plrüvlk asit)

NH2—C—CH2—CH2—C—COOH

II

NADH + H+ + NH3

c h 3— c — c o o h

+

NH2

+ NAD+ + H20

II

O

(oCrKetoglutamlk aalt)

CH3—CH—COOH

+

I

NH (Alanin)

Ş E K İL 69 - 3 Alaninin piriivik asitten transaminasyonla sentezi.

BÖLÜM 69 • Protein Metabolizması

Karaciğerde Üre Oluşumu. Deaminasyon sırasında serbestleyen amonyak, hemen tamamen üreye dönüş­ türülerek kandan uzaklaştırılır. Aşağıda gösterildiği gi­ bi, bu raksiyonda iki molekül amonyak ve bir molekül karbon dioksit birleşir: 2NH3 + C 02-

-H2N — C - NH2 + H20 O

İnsan vücudunda oluşan ürenin hemen hemen tümü karaciğerde sentez edilir. Karaciğerin yokluğunda ya da ciddi karaciğer hastalıklarında amonyak kanda biri­ kir. Bu son derece toksik madde etkisini özellikle be­ yinde göstererek hepatik komaya yol açar. Üre oluşumu aşağıdaki aşamalardan geçmektedir:

Omitin + CO2 + NH3 -H2O

795

inlerin zorunlu kaybı denir. Bu nedenle, vücuttan net protein kaybını önlemek için kişi günde en az 20-30 gram protein almalıdır ve güvenlik amacıyla bunun günlük minimum 60-75 gram olması önerilir. Besinlerle alınan proteinin tamamen kullanılabilir olabilmesi için içerdiği farklı amino asit oranlarının vücut dokularındaki amino asitlerin oranları gibi ol­ ması gerekir. Eğer belirli bir esansiyel amino asidin konsantrasyonu düşükse, diğerleri de kullanılamaz; çünkü Bölüm 3 ’te protein sentezi ile ilişkili olarak açık­ landığı gibi hücreler ya proteinleri tüm olarak sentezleyebilirler ya da hemen hiç sentezleyemezler. Kulla­ nılmayan amino asitler, deamine ve okside edilir. Ami­ no asitlerinin oranı vücut proteinlerindekinden farklı olan proteinlere parsiyel protein ya da inkonıplet pro­ tein denir. Böyle bir proteinin besinsel değeri komplet proteine göte daha azdır.

Açlığın Protein Yıkım ına Etkisi. Vücut,besinlerdeki

H2O

Oluşan üre karaciğer hücrelerinden vücut sıvılarına difüze olur ve böbrekler yoluyla atılır.

Deamine Olmuş Amino Asitlerin Oksidasyonu. Ami­ no asitler deamine edildikten sonra oluşan keto asit ürünleri çoğunlukla metabolik amaçlar için gerekli enerjiyi serbestlemek üzere okside edilir. Bu olayda ge­ nellikle birbirini izleyen iki aşama vardır: (1) Keto asit, sitrik asit siklusuna girebilen uygun bir kimyasal mad­ deye çevrilir ve (2 ) daha sonra bu madde siklusta, kar­ bonhidrat ve lipit metabolizmasından gelen asetil koenzim A (asetil-CoA) gibi, enerji için yıkılır. Genellikle bir gram proteinin oksitlenmesi ile oluşan adenozin trifosfat (ATP) miktarı, glikozun gramı başı­ na oluşandan hafifçe daha azdır,

Glikoneojenez ve Ketojenez. Deamine amino asit­ lerden bazıları özellikle karaciğer hücrelerinde glikoz ya da yağ asitlerinin sentezi için hücreler tarafından kullanılan maddelere benzerler. Örneğin, deamine alanın pivüıik asittir. Bu glikoz veya glikojene çevrile­ bilir ya da asetil-CoA’ya çevrilerek daha sonra yağ asit­ lerine polimerize olabilir. Aynı şekilde, iki molekül asetil-CoA biıieşeıek Bölüm 6 8 de açıklandığı gibi bir ke­ ton cismi olan asetoasetik asidi oluşturabilir. Amino asitlerin glikoz ya da glikojene dönüşmeleri­ ne glikoneojenez denir. Amino asitlerin keto asitlere ya da yağ asitlerine dönüşümüne de ketojenez adı ve­ rilir. Deamine olan 20 amino asitten 18’inin kimyasal yapısı glikoza çevrilmeye ve 19’u da yağ asitlerine çevrilmeye elverişlidir.

Proteinlerin Zorunlu Yıkılması Bir kişi protein yemediği zaman, vücut proteinleri amino asitlere yıkılarak deamine ve okside olmaya de­ vam eder. Günde 20-30 gramı bulan bu yıkıma pıote-

fazla protein ve 20-30 gram zorunlu protein yıkımının dışında, enerji için daima, eğer bulunuyorsa tamamen karbonhidrat ve yağları kullanır. Ancak haftalarca aç­ lıktan sonra depo edilen yağ bitmeye başlarken, kan­ daki amino asitler de enerji için hızla deamine olarak oksitlenmeye başlar. Bu noktada, doku proteinleri hız­ la yıkılır -günde 125 grama kadar çıkabilir- hücre fonk­ siyonları ileri derecede bozulur. Normal olarak, karbonhidrat ve yağ kullanımı prote­ in kullanımına göre daha ön planda olduğu için kar­ bonhidratlar ve yağlara protein koruyucuları denir.

PROTEIN METABOLİZMASININ HORMONAL DÜZENLENMESİ Büyüme Hormonu. Büyüme hormonu doku protein­ lerini artırarak hücresel proteinlerin sentezini hızlan­ dırır. Büyüme hormonunun protein sentezini artırma mekanizması tam olarak bilinmiyorsa da, hormonun doğrudan etkisiyle hücre membranlarından amino asit transportunu artırdığı ve /veya protein sentezi sü­ recinde DNA ve RNA transkripsiyonu ve translasyonunu hızlandırdığı sanılmaktadır. İnsülin. İnsülin eksikliği protein sentezini hemen he­ men sıfıra indirir. Bu hormonun protein metabolizma­ sını nasıl etkilediği de bilinmiyor, ancak insülin hücre­ lere bazı amino asitlerin taşınmasını artırarak protein sentezini uyarabilir. Anı zamanda insülin hücrelerde glikozu artırır. Böylece, enerji için amino asitlerin kul­ lanılması azaltılmış olur. Glikokortikoidler. Böbrek üstü korteksinden salgıla­ nan glikokoıtikoidler, plazmada amino asit konsant­ rasyonunu artırırken dokuların çoğunda protein mik­ tarını azaltır. Bu hormonlar plazma amino asit kon­ santrasyonunu artırırken, aynı zamanda karaciğer proteinlerini ve plazma proteinlerini de artırırlar. Glikokoıtikoidlerin, ekstrahepatik proteinlerin yıkım hı­ zını artırarak, vücut sıvılarındaki kullanılabilen amino asit miktarını artırdıkları sanılmaktadır. Bunun karaci­ ğerde, hepatik hücre proteinlerinin ve plazma protein­ lerinin sentezini artırması beklenir.

Testosteron. Erkek cinsiyet hormonu olan testoste­ ron, özellikle kaslardaki koııtraktil proteinlerde (%30-

796

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

50 artma) olmak üzere tüm vücut dokularında prote­ in depolanmasını arttırır. Bu etkinin mekanizması tam bilinmiyorsa da aşağıda açıklandığı gibi büyüme hormonunun etkisinden farklı olduğu kesindir: Bü­ yüme hormonu dokuların hemen hemen sınırsız bü­ yümesine yol açar, ancak testosteron kas ve öteki do­ ku proteinlerini ancak birkaç ay süreyle artırır. Daha sonra sürekli testosteron uygulansa bile protein biri­ kimi durur. Ö strojen. Başlıca dişi cinsel hormon olan östrojen ha­ fifçe protein birikimine neden olursa da, etkisi testosteronunki ile karşılaştırıldığında önemsiz kalır.

Tiroksin. Tiroksin bütün hücrelerde metabolizma hı­ zını artırır ve sonuç olarak dolaylı yoldan protein metabolizmasını etkiler. Enerji için karbonhidrat ve yağların yetersiz kaldığı koşullarda, tiroksin protein­ lerin hızlı yıkımına neden olur ve enerji için kullanıl­ malarını sağlar. Öte yandan karbonhidrat ve yağlar yeterli miktarlarda ise ve ekstıaselüler sıvılardaki amino asit miktarı daha fazla ise, tiroksin protein sentez hızını artırabilir. Gerçekten de, tiroksinin protein metabolizmasına özgün direkt etkisinin az olduğu, ancak normal anabolik ve katabolik protein reaksiyonlarını hızlandırarak önemli genel bir etki gösterdiği kabul edilmektedir.

REFERANSLAR Bellamacina CR: The nicotinamide dinuclcotide binding motif: a comparison o f nucleo­ tide binding proteins. FA SEB J 10:1257, 1996. Bender D A : Introduction to Nutrition and M e-tabolism. London: Taylor & Francis. 1997. Bryant RG: The dynamics o f water-protein in­ teractions. Annu Rev Biophys Biomol Struct 25:29, 1996. Burnstock G: Cardiovascular Biology o f Pu­ rines. Boston: Kluwer Academic Publishers,

changes. Annu Rev Biophys Biomol Struct 25:163, 1996. Di Pasquale M G : Am ino Acids and Proteins for the Athlete: The Anabolic Edge. Boca Raton, FL: C R C Press. 1997. Driel R van, Otte AP: Nuclear Organization, Chromatin Structure, and Gene Expression. Oxford: Oxford University Press, 1997. Fink A L , Goto Y: Molecular Chaperones in the L ife Cycle o f Proteins. New York: M a r­ cel Dekker. 1998.

1998. Bustamante C, Rivelti C: Visualizing protein-

Francis SH, Corbin JD: Structure and function

nucleic acid interactions on a large scale

nases. Annu Rev Physiol 56:237, 1994. Friesner R A , Gunn JR: Computational studies

w ith the scanning force microscope. Annu Rev Biophys Biomol Struct 25:395, 1996. Conti-Fine B M , Lei S, M cLane KE: Antibod­ ies as tools to study the structure o f m em­

o f cyclic nucleotide-dependent protein k i­

o f protein folding. Annu Rev Biophys Biomol Struct 25:315, 1996. Jackson RL, Busch SJ, Cardin AD : Glycos-

brane proteins: the case o f the nicotinic

aminoglycans: Molecular properties, protein

acetylcholine receptor. Annu Rev Biophys Biomol Struct 25:197, 1996.

cesses. Physiol Rev 71:481, 1991.

Danielson M A . Falke JJ: Use o f 19F N M R to probe protein structure and conformational

interactions, and role in physiological pro­ Jungas R L, Halperin M L , Brosnan JT: Quanti­ tative analysis o f amino acid oxidation and

related gluconeogenesis in humans. Physiol Rev 72:419, 1992. Kim ball SR. V ary T C , Jefferson LS: Regula­ tion o f protein synthesis by insulin. Annu Rev Phyiol 56:321, 1994. M azzanti M : Ion permeability o f the nuclear envelope. News Physiol Sei 13:44, 1998. M cLarney MJ, Pellett PL, Young V R : Pattern o f amino acid requirements in humans: an interspecies comparison using published amino acid requirement recommendations. J Nutr 126:1871, 1996. Mousa SA: Cell Adhesion Molecules and M a ­ trix Proteins. Georgetown, T X : Landes, 1998. Simopoulos AP, Pavlou K N : Nutrition and Fit­ ness. Basel: Karger, 1997. Turner AJ, Stephenson FA : A m ino Acid Transmission. London: Postland Press, 1998. W hite SH: Membrane Protein Structure. New York: O xford University Press, 1994. Yahai H: Ligaments and Ligamentoplasties. Berlin: Springer, 1997.

Daha önceki bölümlerde tartışıldığı gibi, karaciğerin pekçok farklı fonksiyonları vardır. Bununla birlikte, ka­ raciğer fonksiyonlarının bir çoğu birbirleriyle ilişkili­ dir. Bu özellikle karaciğer bozukluklarında dikkati çe­ ker. Bozukluğun doğasına bağlı olarak, bu fonksiyon­ ların çoğu eş zamanlı olarak bozukluk gösterir. Bu bö­ lümün amacı, karaciğerin çeşitli görevlerini özetle­ mektir. Bunlaı:(l) Kanın filtrasyonu ve depolanma­ sı, (2 ) karbonhidratların, proteinlerin, yağların, hor­ monların ve yabancı kimyasalların metabolize edilme­ si,(3)safranııı oluşumu, (4) vitaminlerin ve demirin de­ polanması ve (5) pıhtılaşma faktörlerinin yapımıdır.

rinde hemen hemen 1 mikron çapında çok geniş porlar bulunur. Bu tabakanın altında, endotel hücreleriyle ka­ raciğer hücreleri arasında çok dar bir doku aralığı vardır ve bu aralığa Disse aralığı adı verilir. Interlobular septa­ larda, milyonlarca Disse aralığı lenfatik damarlara bağ­ lanır. Bu sayede, bu aralardaki sıvının fazlası lenfatikler yardımıyla uzaklaştırılır. Endotelin büyük porları nede­ niyle plazmadaki maddeler serbestçe Disse aralığına geçebilir. Hatta plazma proteinlerinin büyük bölümleri de bu aralığa serbestçe difüze olabilir. ■I

HEPATİK VASKÜLER SİSTEMİN GÖREVİ KARACİĞERİN FİZYOLOJİK ANATOMİSİ Karaciğer vücudun en büyük organıdır. Erişkinde yak­ laşık olarak 1500 kg. kadardır ve bu da toplam vücut ağırlığının 1/50’sini oluşturur. Karaciğerin fonksiyonel ünitesi birkaç milimetre uzunluğunda 0 .8 - 2 mm ça­ pında ve silindirik yapıda olan karaciğer lobiilüdiir. İn­ san karaciğerinde 50.000-100.000 adet lobül bulunur. Şekil 70-İd e görüldüğü gibi, karaciğer lobiilleri lıepatik velilere, oradan da vena kavaya boşalan bir sant­ ral ven etrafındaki yapılardan oluşur. Lobül bir tekerle­ ğin çubuklarına benzer şekilde santral venden etrafa doğru uzanan lıepatik hücresel plaklardan yapılıdır (Şekil 70-İd e bunlardan ikisi görülmektedir). Her bir lıepatik plak genellikle iki hücre kalınlığmdadır. Kom­ şu hücreler arasında bulunan küçük safia kanalcıkla­ rı, komşu karaciğer lobülleıini ayıran fıbıöz bölmeler içindeki safia kanallarına dökülür. Ayrıca, fıbıöz bölmeler içindeki küçük portal veııüller, portal venler yolu ile gastroiııtestinal kanaldan ay­ rılan venleıden kanlarını alırlar. Bu venüllerden kan, lıepatik plaklar arasında dallanarak uzanan yassı hepatik siniisoidlere, oradan da santral vene dökülür. Böylece, karaciğer hücreleri sürekli olarak portal venöz kana maruz kalırlar. lnterlobüler septalarda portal venüllerden başka, he­ patik arteriyoller do. yer almaktadır. Bu arteriyoller komşu lobüller arasındaki septal dokuların aı teıyel kanını sağ­ larlar ve Şekil 70-1 de görüldüğü gibi, çoğu kez interlobüler septadan lobülün uzunluğunun bir bölü üçü kadar bir uzaklıkta doğrudan lıepatik siniisoidlere boşaltırlar. Hepatik hücrelere ek olarak, venöz siııüsoidler diğer iki tip hücre ile döşelidir: (1) Tipik endotel hücreleri ve (2) büyük Kııpffer hücreleri (retiküloendotelyal hücre de denir). Bir makrofaj tipi olan bu hücreler hepatik sinüs kanındaki bakteri ve öteki yabancı maddeleri fagosite ederler. Venöz siııüsoidleri çevreleyen endotel hücrele­

Hepatik vaskiiler sistemin fonksiyonu, portal venlerle ilgili olarak Bölüm 15’de tartışılmıştır. Kısaca aşağıdaki şekilde özetlenebilir.

Karaciğere kan portal ven ve hepatik arter yoluyla ulaşır Karaciğerde Kan Akımı Yüksek, Vaskiiler Direnç Dü­ şüktür. Karaciğere yaklaşık olarak dakikada 1050 mİ kan portal ven yoluyla gelir ve sinusoidlere dökülür. Buna ek olarak dakikada 300 mİ kan hepatik arter yoluyla gelir ve böylece toplam kan hacmi 1350 ıııl/dak’ya ulaşır. Bu miktar kalp debisinin yüzde 27’sini oluşturur. Karaciğere giren portal velideki basınç ortalama 9 mmHg iken, karaciğerden çıkarak vena kavaya giren hepatik vendeki basınç ortalama 0 mmHgdır. Bu 9 mmHg’lık küçük basınç farkı, sinusoidleıdeki kan akı­ mına direncin çok düşük olduğunu gösterir. Bu durum özellikle bu yoldaki kan akımının dakikada 1350 mİ ol­ duğu düşünüldüğünde çok önem kazanmaktadır.

Karaciğer Sirozu Kan Akımına Direnci Büyük Ölçüde Artırır. Karaciğerin parenkimal hücreleri tahrip oldu­ ğunda, bunların yerini fıbıotik doku alır. Fibıoz doku katı damarlarını daraltır ve portal veııde kan akımını azaltır. Bu hastalık durumu karaciğer sirozu olarak bi­ linir. Sıklıkla alkolizme bağlıdır. Ancak, karbon tetraklorüıe bağlı zehirlenmeler, eııfeksiyöz hepatit gibi viıal hastalıklar, safra kanallarının tıkanması ve safra kanal­ larının enfeksiyonları da siroza neden olabilir. Portal sistem sıklıkla portal vende veya ana dalların­ da gelişen büyük pıhtılar ile tıkanabilir. Portal sistem aniden tıkandığında, barsak ve dalaktan portal sistem yoluyla sistemik dolaşıma dönen kan büyük ölçüde engellenir ve buna bağlı olarak barsak duvarındaki kapiller basınç 15-20 mmHg normalin üzerine çıkar. Ge­ nellikle kapillerden ince barsak lümenine veya duvarı­ 797

798

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

Sinüsoidler Disse aralığı Terminal lenfatikler

Karaciğer hücreleri Littoral hücreler
Lenfatik Portal ven Hepatik arter kanalı

Ş E K İL 70 - 1 Bir karaciğer lobülünün lemel yapısı. Hepatik hücresel plaklar, kan damarları, safra - toplayıcı sistem, Disse aralıkları ve iııterlobiiler lenfetiklerden oluşan lenf sistem i görülmektedir. (Guyton, Taylor ve Granger’d en (Hlias tarafından değiştirilerek): Dynamics of the Body Fluids, VV.B. Saıınders Company, 1975).

na aşırı sıvı kaybı nedeniyle bu hastalar birkaç saat içinde kaybedilir.

Karaciğerin Kan Depo Fonksiyonu

miktarda serbest sıvı oluşmasına neden olur. Bu du­ rum rtss/r olarak adlandırılır. Portal akınım karaciğerde engellenmesi gastıointestinal kanalın portal vaskiiler sistemindeki kapiller ba­ sıncı yükselterek barsak çeperinde ödeııı yaratır ve barsağın seroza tabakasından abdomiııal boşluğa sıvı traıısüdasyonu olur. Bu da assit’e neden olur.

Karaciğerin Makrofaj Sistemi-Karaciğerin Kanı Temizleme Fonksiyonu Barsak kapilleıieriııden akan kan barsaklaıdan bir çok bakteriyi de beraberinde götürür. Gerçekten de, kara­ ciğere girmeden önce portal velilerdeki kan örneğin­ den kültür yapıldığı zaman hemen hemen daima ko­ lon basili ürer. Oysa sistemik dolaşımdaki kanda kolon basili üremesi son derece nadirdir. Hepatik venöz si­ nüslerde yer alan, büyük fagositik makrofajlar olan Kupffer hücrelerinin ileri derecede hareketli görüntü­ leri bu hücrelerin sinuslar içinden geçen kaııı son de­ rece etkili bir şekilde temizleyebildikleri™ göstermiş­ tir. Bu bakteri Kupffer hücresine temas ettiği zaman, bakteriler 0.01 saniyeden daha az sürede Kupffer hüc­ relerinin duvarından içeriye girerek sindirilinceye ka­ dar orada tutulur. Barsaklaıdan portal kana girerek ka­ raciğer içinden geçip sistemik dolaşıma ulaşmayı ba­ şaran bakterilerin sayısı yüzde birden fazla değildir.

Karaciğer genişleyebilen bir organ olduğu için, kendi kan damarlarında büyük miktarlarda kan depolayabilir. Hepatik velilerdeki ve hepatik sinuslardaki kan ile bir­ likte karaciğerin normal kan volümü 450 mililitre yani yaklaşık olarak vücudun toplam kan hacminin yüzde 10’u kadardır. Sağ atriumda basınç yükseldiği zaman karaciğerde de basınç artar ve karaciğer genişleyerek 0 . 5 ile 1 litre ekstra kan hepatik venler ve sinuslaıda depo edilir. Bu özellikle Bölüm 22’de tartışıldığı gibi, periferik konjesyonlu kalp yetersizliğinde meydana gelir. Böylece, aslında, karaciğer, kan hacmi azaldığında ekstra kan sağlama yeteneği olan ve kan hacmi aşırı şe­ kilde arttığında ise kan deposu olarak görev yapabilen büyük, genişleyebilen bir venöz organdır.

Karaciğer hücreleri çok yüksek bir metabolizma hızına sahip kimyasal aktif bir havuz oluştururlar. Burada çe­ şitli metabolik sistemler, substrat ve enerjilerini payla­ şırlar. Vücudun diğer bölgelerine taşınacak bir çok maddeler sentez edilir, işlenir ve diğer metabolik fonk­ siyonlar yürütülür. Bütün bu nedenlerle, karaciğerdeki metabolik reaksiyonlara biyokimya bilim dalının bü­ yük bölümü ayrılmıştır. Ancak, burada vücutta fizyolo­ jik faaliyetleri anlama yönünden özel önemi olan me­ tabolik fonksiyonlar özetlenecektir.

Karaciğerdeki Çok Yüksek Lenf Akımı

Karbonhidrat Metabolizması

Hepatik sinusoidleıin porları çok geçirgen olduğun­ dan hem sıvı hem de proteinler Disse aralarına kolay­ ca geçebilirler. Bu nedenle, karaciğerden gelen lenf yaklaşık 6 gın/dl protein içerir ve bu da plazmadaki protein konsantrasyonundan biraz düşüktür. Ayrıca, karaciğer siniisoid epitelinin aşırı permeabilitesi nede­ niyle çok fazla miktarda lenf oluşumuna yol açar. Böy­ lece istirahat koşullarında, vücutta oluşan lenfin yakla­ şık yarısı karaciğerden kaynaklanmaktadır.

Bölüm 67'de özetlendiği gibi, karbonhidrat metaboliz­ masında karaciğer şu özgün fonksiyonları yürütür:

Yüksek Hepatik Damar Basıncının Karaciğer ve Portal Kapillerlerden Karın Boşluğuna Sıvı Geçişi Üzerine Etkileri-Assit. Hepatik velilerdeki basınç vena kavaya boşaldığı yerde sadece normalin 3-7 ınmHg üzerine çıktığı zaman, lenfaya aşırı miktarda sıvı sız­ maya başlar ve karaciğer kapsülünün dış yüzünden ka­ rın boşluğuna da sızma olur. Bu sıvı, yüzde 80-90 ora­ nında plazma proteini içeren hemen hemen saf plaz­ ma sıvısıdır. Vena kavamıı basıncı arttığında, örneğin 10-15 mm Hg olduğunda, hepatik lenf akımı normalin 20 katı kadar artar. Karaciğerin yüzeyinden sızan sıvı o derece aıtar ki bu durum karın boşluğunda büyük

KARACİĞERİN METABOLİK FONKSİYONLARI

Büyük miktarlarda glikojen depolama Galaktoz ve frııktozıı glikoza çevirme Glikoneojenez Karbonhidrat metabolizmasını)! ara ürünlerinden birçok önemli kimyasal maddelerin oluşturulması. (1) (2) (3) (4)

Karaciğer özellikle kanda normal glikoz konsantras­ yonunun devamı bakımından önemlidir. Örneğin, gli­ kojenin depo edilmesiyle karaciğer glikozun fazlasını kandan alıp depo eder ve glikoz kansaııtrasyonu düş­ meye başladığı zaman da tekrar kana verir. Buna karaci­ ğerin glikoz tamponlaına fonksiyonu adı verilir. Büyük miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten lıeıııen son­ ra, karaciğeri çalışmayan kişide kan şekeri konsantras­ yonu normal olana göre üç kat artış gösterir. Glikoneojenez de, kanda glikozun normal düzeyde kalmasına yardımcı olur. Glikoz konsantrasyonu nor­ malin altına düşmeye başladığı zaıııaıı önemli miktar­ da glikoneojenez gerçekleşir. Bu durumda büyük mik­ tarda amiııo asidin glikoza çevrilmesi de kandaki gli­

BÖLÜM 70 • Bir Organ Olarak Karaciğer

koz konsantrasyonunun normale döndürülmesine katkıda bulunur.

Yağ Metabolizması Yağ metabozilması kısmen vücuttaki bütün hücrelerde yürütülürse de, bu metabolizmanın bazı işlemleri baş­ lıca karaciğerde yapılmaktadır. Bölüm 6 8 ’de anlatılan karaciğerin yağ metabolizmasındaki özgün fonksiyon­ ları şöyle özetlenebilir: (1) Diğer viicut fonksiyonları için enerji sağlamak üzere yağ asitlerinin oksidasyonu (2) Büyük miktarda kolesterol,fosfolipid ve lipoprote­ in sentezi (3) Karbonhidrat ve proteinlerden yağ sentezi Enerji elde etmek üzere nötral yağlar ilk olarak gliseı ol ve yağ asitlerine ayrılır. Daha sonra yağ asitleri beta oksidasyonla iki karbonlu asetil köklerine ayrılır. Bunlar da asetilkoenzim A (asetil CoA)’yı oluştururlar. Asetil koenzim A, sitrik asit siklusuna girerek okside olur ve büyük miktarda enerji sağlar. Beta oksidasyon vücuttaki bütün hücrelerde yapılırsa da karaciğer hücrelerinde bu olay özellikle hızlıdır. Karaciğer oluşan asetil-CoA'nın hepsini kullanamaz. İki molekül asetil CoA’nm birleşmesiyle oluşan asetoasetik asit çok kolay erir ve karaciğer hücre­ lerinden ekstraseliiler sıvılara geçip, bütün vücuda taşı­ narak dokular tarafından absoıbe edilir. Dokular da ase­ toasetik asidi tekrar asetil-CoA’ya çevirerek normal yol­ dan okside ederler. Bu nedenlerle, karaciğer yağ meta­ bolizmasından büyük ölçüde sorumludur. Karaciğerde sentezi yapılan kolesterolün yaklaşık yüzde 80’i safra tuzlarına çevrilerek safraya salgılanır. Geri kalanı lipopıotenler içinde kanla vücudun tüm doku hücrelerine taşınırlar. Fosfolipidler de karaciğer­ de aynı şekilde sentez edilerek başlıca lipoproteinler içinde taşınırlar. Kolesterol ve fosfolipidler hücrelerde membranların, intraseliiler yapıların oluşumunda ve hücre fonksiyonları için önemli olan kimyasal madde­ lerin yapımında kullanılırlar. Vücutta karbonhidrat ve proteinlerden yağ sentezi büyük ölçüde karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sentezi yapıldıktan sonra yağ, lipoproteinler içinde yağ dokusuna taşınarak depo edilir.

799

olan büyük miktardaki amonyağa, baısaklaıda bakte­ rilerle sürekli olarak yapılıp kana absoıbe edilen amonyak da katılır. Bu nedenle karaciğerin üre yapımı ile ilgili fonksiyonu kaybolduğunda, plazma amonyak konsantrasyonu hızla yükselir ve lıepatik koma ile ölüm görülür. Gerçekten de, karaciğer kan akımı çok azaldığı zaman bile -seyrek olarak, portal veııle vana kava arasındaki şantlaıda görülür- çok miktarda amonyak kanda birikerek toksik bir durum yaratır. Gama globulinleıin bir bölümü dışında hemen bü­ tün plazma proteinleri, karaciğer hücrelerinde yapılır­ lar. Bu, plazma proteinlerinin yüzde 90'ıdıı\ Geri kalan gama globulinler antikorlardır ve başlıca lenfatik do­ kulardaki plazma hücrelerinde yapılırlar. Karaciğerde plazma proteinlerinin yapım hızı günde maksimum 15-50 gramdır. Bu nedenle, vücutta plazma proteinle­ rin yarısı kaybolsa bile, bu 1 ya da 2 hafta içinde yerine konulabilir. Plazma proteinlerinin azalması karaciğer hücrelerinde mitozu hızlandırarak karaciğerin büyü­ mesine yol açar. Bu sırada kanda plazma proteinleri­ nin konsantrasyonu normale ulaşıncaya kadar prote­ inler hızla karaciğerden kana verilir. Karaciğerin en önemli işlevlerinden biri de, bazı amino asitlerin sentezini yapması ve amino asitlerinden önem­ li kimyasal bileşikleri oluşturmasıdır. Örneğin, esansiyel olmayan amino asitlerin hepsi karaciğerde sentez edile­ bilir. Bu amaçla ilk olarak, yapılacak amino asitle aynı bi­ leşimde keto asit (keto oksijen dışında) sentez edilir. Da­ ha sonra amino kökü, uygun amino asitlerden bir çok traıısaminasyon aşamalarından sonra transfer edilerek keto oksijen grubunun yerine yerleştirilir.

Karaciğerin Diğer Metabolik Fonksiyonları Vitaminlerin Depo Edilm esi. Karaciğerin vitaminleri depo etme özelliği vardır. Hastaları tedavi etmede ka­ raciğerin iyi bir vitamin kaynağı olduğu uzun süreden beri bilinmektedir. Karaciğerde en fazla depo edilen A vitaminidir. Ancak, normal olarak büyük miktarlarda D vitamini ve B12 vitamini de depo edilir. A vitamini eksikliğini on ay gibi uzun bir süre önlemeye yetecek kadar A vitamini depo edilebilir. D vitamini eksikliğini üç-döıt ay önleyecek kadar, B 1 2 vitamini ise en az bir yıl ya da daha uzun süre eksikliği önleyecek kadar de­ po edilebilir.

Protein Metabolizması Karbonhidrat ve yağ metabolizmasındaki işlemlerin büyük bir bölümü karaciğerde geçtiği halde, karaciğer bu fonksiyonların bir çoğunu yapmasa bile vücut can­ lı kalmaya devam edebilir. Bölüm 69da özetlendiği gi­ bi, karaciğerin protein metabolizmasındaki başlıca fonksiyonları şöyle sıralanabilir: (1) Amino asitlerin deaminasyonu (2 ) Üre oluşumu ile amonyağın vücut sıvılarından

uzaklaştırılması (3) Plazma proteinlerinin oluşumu (4) Vücuttaki metabolik olaylar için önemli amino asitlerin ve öteki maddelerin birbirine dönüşümleri. Amino asitlerin, enerji için kullanılmadan ya da kar­ bonhidrat veya yağlara çevrilmeden önce deaminasyo­ nu gerekir. Vücutta öteki dokularda, özellikle böbrekler­ de az miktarda deaminasyon olursa da, ekstrahepatik deatııinasyon kaı aciğerdekine kıyasla çok önemsizdir. Karaciğer, üre oluşumuyla vücut sıvılarından amon­ yağı uzaklaştırır. Deaminasyon işlemlerinin ürünü

Karaciğerin Demiri Ferritin Şeklinde Depolaması. Vü­ cutta, kandaki hemoglobinde bulunan demir dışında, demirin en büyük bölümü normalde karaciğerde ferritin şeklinde depo edilir. Karaciğer hücrelerinde, demirle az ya da çok miktarlarda birleşebilen bir protein olan apofeıritin bol miktarlarda bulunur. Böylece, vücut sıvıla­ rında demir miktarı arttığı zaman, apoferı itinle birleşeıek ferritini oluşturur ve gerektiğinde başka bir yerde kullanılmak üzere hepatik hücrelerde saklanır. Dolaşım­ daki vücut sıvılarında demir düşük bir düzeye indiğinde ferritin demiri serbestletir. Böylece, karaciğerdeki apoferıitin-ferı itin sistemi bir demir deposu görevi yaptığı gibi, kan demirinin tamponu işlevini de yürütür. Karaci­ ğerin demir metabolizması ve eritrosit oluşumu ile ilgili fonksiyonları Bölüm 32de ele alınmıştır. Kan Pıhtılaşması ile Karaciğerin İlişkisi. Karaciğerde yapılan ve koagiilasyon işleminde kullanılan maddeler fibrinojen, protrombin, akselerator globiilin, faktör MI ve bir çok diğer önemli koagiilasyon faktörleridir. Ka­ raciğerde protrombin, faktör VII, IX ve X’un oluşu­

800

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

mundaki metabolik olaylar K vitaminini gerektirir. K vitamini yokluğunda bu maddelerin konsantrasyonu çok düştüğünden pıhtılaşma hemen hemen tamamen ortadan kalkar.

çesle atılır. Bu maddelerden biri de sarı yeşil renkli pig­ ment olan bilirübindir. Bölüm 32’de işaret edildiği gibi, bilirübin hemoglobin yıkımındaki son ürünlerin başın­ da gelir, ancak bundan daha önemlisi klinikçiler için

İlaçların, Hormonların ve D iğer Maddelerin Karaci­ ğer Tarafından Uzaklaştırılması. Karaciğerdeki aktif

hem hemolitik kan hastalıklarının hem de çeşitli karaci­ ğer hastalıkları yönünden son derece değerli bir tanı kri­ teridir. Bunu Şekil 70-2’ye göre şöyle açıklayabiliriz.

kimyasal ortamın sulfonamid, penisilin, ampisilin ve eritromisin gibi çeşitli ilaçları zehirsizleştiıerek safra ile vücuttan uzaklaştırdığı iyi bilinmektedir. Aynı şekil­ de iç salgı bezlerinden salgılanan östrojen, koı tizol, aldosteı on gibi tüm steıoid hormonlar ve tiroksin de ka­ raciğer tarafından ya kimyasal olarak değiştirilir ya da atılır. Böylece karaciğer haıabiyetinde, çok defa bu hormonlardan birinin ya da bir çoğunun vücut sıvıla­ rında birikmesi, hormonal sistemin aşırı faaliyetine yol açar. Ayrıca, vücuttan kalsiyum da önce karaciğer­ den safraya sekresyona uğrar, daha sonra barsağa ge­ çerek feçesle uzaklaştırılır.

SAFRA BİLİRÜBİN DÜZEYİ ÖLÇÜMÜNÜN KLİNİK TANI ARACI OLARAK KULLANIMI Karaciğerde safra oluşumu ve safra tuzlarının barsak kanalındaki sindirim ve absorpsiyon işlemlerindeki fonksiyonu Bölüm 64 ve 65’de tartışılmıştır. Ayrıca diğer başka bir çok maddeler de safraya sekrete edilerek fe-

Kısaca, eritrositlerin fıajilitesi 120 günlük yaşamları sonunda dolaşım sisteminde kalmalarını engelleyecek derecede arttığında, eritrositlerin hücre membranları yırtılır ve serbestlenen hemoglobin bütün vücutta bu­ lunan doku nıakrofajlaıı (ıetiküloendotelyal sistem de denir) tarafından fagosite edilir. Hemoglobin ilk önce globiııve h em e ayrılır. Daha sonra hem halkası açılır ve ( 1 ) transferrin ile kanda taşınan serbest demir ve (2 ) bilirübin oluşumuna yol açan dört pirol çekirdeğinden yapılı düz bir zincir ortaya çıkar. Oluşan ilk madde biliverdindir, ancak bu hızla serbest bilirübiııe indirgene­ rek yavaş yavaş makrofajlardan plazmaya salıverilir. Serbest bilirübin, derhal plazma albuminiııe kuvvetle bağlanır ve bu şekilde kanda ve interstisyel sıvılarda taşınır. Plazma proteinine bağlı olmasına rağmen bu biliıübine "konjuge bilirübin”den ayırmak amacıyla "serbest bilirübin” denir. Bir kaç saat içinde serbest bilirübin karaciğer hücre membı anı vasıtasıyla absorbe edilir. Hepatik hücrelerin içinden geçerken, plazma albumininden serbestlenir ve hemen konjuge olduktan sonra yaklaşık yüzde 80’i glikuronik asitle birleşeıek bilirübin glikııronat, yaklaşık

Ş E K İL 70 • 2 Bilirübinin oluşumu ve atılması.

BÖLÜM 70 • Bir Organ Olarak Karaciğer

yüzde lO’u sülfatla birleşerek bilirübin sülfat oluşturur. Geri kalan yüzde 10'u çeşitli maddelerle birleşir. Bilirü­ bin bu şekilde hepatositlerden aktif transportla safra kanalcıklarına ve sonra da barsaklara salgılanır.

ürobilinojenin Oluşumu ve Akibeti. Barsaklara geçen

801

nojen oluşumu da çok hızlanır ve bunun çoğu da kana absorbe edilerek idrarla çıkarılır. Tıkanma ikteri Safra Kanallarının Tıkanması veya Ka­ raciğer Hastalığına Bağlıdır. Safra kanallarının tıkan­

"konjuge” bilirübinin yarısı bakteriler tarafından suda kolay eriyen iirobilinojene çevrilir. Ürobilinojenin bir kısmı barsak mukozasından kana absorbe edilir. Bu­ nun büyük bir kısmı karaciğerden tekrar baısağa atılır; ancak yaklaşık yüzde 5’i böbreklerden idrara geçer. Hava ile temas eden idrarda, ürobilinojen iirobiline oksitlenir. Feçeste de oksitlenerek sterkobiline çev rilir. Bilirübin ve öteki bilirübin ürünleri arasındaki ilişkiler şekil 70-2’de görülmektedir.

ması (sıklıkla safra taşı veya kanserin ortak safra kanalı­ nı tıkaması ile oluşur) ya da karaciğer hücrelerinin haıabiyeti ile oluşabilen (hepatitlercle oluşur) tıkanma sa­ rılığında bilirübin oluşumu normaldir. Ancak oluşan bi­ lirübin kandan barsaklara geçemez. Serbest bilirübin genellikle karaciğer hücrelerine geçerek normalde ol­ duğu gibi bileşik hale çevrilir. Bu konjuge bilirübin, ya konjesyonlu safra kanalcıklarının yırtılmasıyla kana ge­ çerek ya da doğrudan lenfaya geçen safra ile karaciğer­ den ayrılır. Böylece plazmada bulunan bilirübinin çoğu

İkter (Sarılık)- Ektraselüler Sıvıda Bilirübin Fazlalığı

Hemolitik İkterle Tıkanma İkteri Arasında Ayırıcı Tanı. Plazmada serbest ve konjuge bilirübin arasında­

"İkter” vücut dokularının, deri kadar derin dokuların da sararması anlamına gelir. Genellikle ikteriıı nedeni lıücredışı sıvılarda fazla miktarda serbest ya da konju­ ge bilirübin bulunmasıdır. Hemen tamamen serbest şekilde olan bliıübinin normal plazma konsantrasyo­ nu 0.5 mg/dl’dir. Bazı anormal koşullarda 40 mg/dl’ye kadar yükselebilir. Konsantrasyon normalin üç katına yani 1.5 mg/dl’ye çıktığı zaman deri sararmaya başlar. Sarılığın en sık rastlanan nedenleri (1) eritrosit yı­ kımının artmasıyla biriliibinin hızla kana geçmesi ve (2 ) safra kanallarının tıkanması veya karaciğer hücrelerinin haraplanmasıyla normal miktardaki bi­ lirübinin bile gastrointestinal sisteme anlamaması­ dır. Bu iki tipe sırasıyla lıem olitik ikter ve tıkanma (obstriiktif) ikteri denir, ikisini aşağıdaki nitelikle­ riyle ayırmak mümkündür.

Hemolitik İkter Eritrositlerin Hemolizine Bağlıdır. Hemolitik ikteıde, karaciğerin itrah fonksiyonu bozul­ mamıştır, ancak eritrositler o kadar hızlı haraplanır ki karaciğer hücreleri bilirübini aynı hızla itrah edemez­ ler. Böylece plazmada serbest bilirübin düzeyi norma­ lin çok üstüne çıkar. Aynı şekilde barsaklarda ilrobili-

serbest tipten ziyade konjuge tiptedir.

ki farkı belirlemek için kimyasal labaratuvar testleri kullanılır. Hemolitik ikteıde, hemen hemen tüm bilirü­ bin ''serbest” şekildedir. Tıkanma ikteıinde ise, bilirü­ bin başlıca "konjuge” biçimdedir. Bu iki bilirübin ara­ sındaki farkı tespit etmek için Van den Berglı reaksiyo­ nu adı verilen bir test kullanılabilir. Safra akımının tanı tıkanmasında safra barsaklara hiç akmadığından, bakteriler tarafından üıobilinojene çevrilmez. Böylece ürobilinojen kana reabsorbe edil­ mediği gibi böbreklerle idrara da atılamaz. Sonuçta, total tıkanma sarılığında idrarda ürobilinojen testleri tamamen negatiftir. Dışkı, steıkobilin ve öteki safra pigmentleri içermediğinden tebeşir gibi beyazdır. Serbest ve konjuge bilirübin arasında başka büyük bir fark da, böbreklerin yüksek erirlik gösteren konjuge bilirübini az miktarda çıkarması, fakat albumine bağlı "serbest” bilirübini çıkaramamasıdır. Bu nedenle, cid­ di obstıüktif ikterde idrarda önemli miktarda konjuge bilirübin görülebilir. Bu da, basitçe idrar çalkalandığı zaman koyu sarı renkli bir köpükle kendini belli eder. Böylece, karaciğerde bilirübin itrahının fizyolojisini anlayarak ve bir kaç basit test uygulayarak sıklıkla heıııolitik ve karaciğer hastalıklarının çeşitli tiplerini ayırd edebilmek mümkün olduğu gibi bu hastalıkların şiddeti de belirlenebilir.

REFERANSLAR Alison M R : Regulation o f hepatic growth.

kin E M , M ich cl C C (eds): Handbook o f

(eds): Physiology o f the Gastrointestinal

Physiol Rev 66:499, 1986. Ankom a-Sey V: Hepatic regeneration— revisit­

Physiology. Sec. 2, V o l 4. Beihesda, M D : American Physiological Society, 1984, p 689.

Tract. 2nd ed. N e w Y o rk: Raven Press, 1987.

ing the myth o f Prometheus. News Physiol Sci 14:149, 1999. Arias 1M, Jacoby W B , Popper H, et al (eds): The Liver: Biology and Pathobiology. New York: Raven Press, 1994. Blum gart L H : Surgery o f the Liver and Biliary Tract. 2nd ed. New York: Churchill L ivin g­ stone, 1994. Cousins RJ: Absorption, transport, and hepatic metabolism o f copper and zinc: special ref­ erence to metallothionine and cemloplasmin. Physiol Rev 65:238, 1985. Farrell GC: Drug-Induced Liver Disease. New York: Churchill Livingstone, 1994. G itnick G (ed): M odem Concepts o f Acute and Chronic Hepatitis. N ew York: Plenum, 1989. Goresky C A , Groom AC : Microcirculatory events in the liver and the spleen. In: Ren-

Gustafsson JA: Sex steroid induced changes in hepatic enzymes. Annu Rev Physiol 45:51, 1983. Havel RJ: Functional activities o f hepatic lipo­ protein receptors. Annu Rev Physiol 48: 119, 1986. Henderson JR. Daniel PM : Capillary beds and

Jungermann K, K atz N: Functional specializa­ tion o f different hepatocyte populations. Physiol Rev 69:708, 1989. Kaplow itz N: L iv e r and B iliary Diseases. B a l­ timore: W illiam s & W ilkins, 1992. Kraus-Fricdmann N : Horm onal regulation o f hepatic gluconeogenesis. Physiol Rev 64: 170. 1984.

portal circulations. In: Renkin E M , M ichel

Kraw itt EL, W iesner R H : Autoim m une Liver

C C (eds): Handbook o f Physiology. Sec. 2,

Diseases. New York: Raven Press, 1991. Messmer K, M enger M D : Liver M icrocircula­

V o l 4. Bcthesda, American Physiological Socicty. 1984, p 1035. Heyworth M F , Jones A L : Immunology of the Gastrointestinal Tract and Liver. New York: Raven Press, 1988. Huebers H A , Finch C A : The physiology o f transferrin and transferrin receptors. Physiol Rev 67:520, 1987. Johnson LR , Christensen J, Jackson MJ, et al

tion and Hepatobiliary Function. Farm ing­ ton, C T: S. Karger Publishers, 1993. Pappas SC: Fulminant Hepatic Failure. New York: Raven Press, 1994. Rappaport A M . Hepatic blood flow: M orpho­ logic aspects and physiologic regulation. In: Javitt N B (ed): International Review o f Physiology: Liver and B iliary Tract Physi­

802

ÜNlTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

ology I . V o l 21. Baltimore: University Park Press, 1980, p 1. Reichen J, Paumgartner G: Excretory' function o f the liver. In: Javitt NB (ed): International R eview o f Physiology: Liver and Biliary Tract Physiology 1. Vol 21. Baltimore: University Park Press, 1980, p 103. Richardson P D I, W ithrington PG: Physiologi­ cal regulation o f the hepatic circulation. Annu Rev Physiol 44:57, 1989. Rustgi V K , Van Thiel D H : The Liver in Sys­ temic Disease. New York: Raven Press, 1993.

transport by hepatocyte organelles and iso­

Strange RC: Hepatic b ile flow. Physiol Rev 64:1055. 1984.

lated membrane vesicles. Annu Rev Physiol

Tavoloni N, Berk PD: Hepatic Transport and

Scharschmidt BF, Van D yke R W : Proton

49:69, 1987. S chiff L, Schiff ER: Diseases o f the Liver, Philadelphia: JB Lippincott, 1993. Seeff L B , Lewis JH (ed): Current Perspectives in Hepatology. New York: Plenum, 1989. Soloway R D (ed): Chronic Active Liver Dis­ ease. New York, Churchill Livingstone, 1983.

B ile Secretion: Physiology and Pathophysi­ ology. N ew York: Raven Press, 1993. W illiam s JA, Blevins G T Jr: Cholecystokinin and regulation o f pancreatic acinar cell function. Physiol R ev 73:701, 1993. Zuckcrman A, Thomas HC : V iral Hepatitis: Scientific Basis and C linical Management. New York: Churchill Livingstone, 1994.

Dengeli Beslenme; Beslenmenin Düzenlenmesi; Obezite ve Açlık; Vitam inler ve Mineraller

SABİT KOŞULLARDA ENERJİ ALIMI VE ENERJİ TÜKETİMİ DENGE İÇİNDEDİR Besin alımı, vücuda çeşitli fonksiyonların yerine getirilmesinde kullanılan veya daha sonra kullanıl­ mak üzere depolanan enerjiyi sağlar. Vücut ağırlı­ ğının ve içeriğinin uzun süre sabit kalabilmesi için, kişinin enerji aliminin enerji tüketimi ile dengede olması gerekir. Kişi aşırı miktarda beslenirse ve enerji alımı sürekli olarak enerji tüketiminden faz­ la olursa, enerjinin fazlası yağ olarak depolanır ve vücut ağırlığı artar. Buna karşılık, enerji alımı kişi­ nin m etabolik gereksinimlerini karşılayacak dü­ zeyden az ise, vücut kütlesi azalır ve açlık gelişir. Ayrıca, farklı besinler farklı oranlarda protein, kar­ bonhidrat, yağ, mineral ve vitaminler içerdikleri için vücudun metabolik sistem lerinin tüm bölüm ­ lerine gerekli maddeleri sağlamak üzere besinler arasında uygun bir denge gözetilmelidir. Bu bölüm vücudun metabolik gereksinimlerine göre besin alimim düzenleyen mekanizmaları ve besin çeşit­ leri arasındaki denge problemlerini tartışmaktadır.

DENGELİ BESLENME Besinlerdeki Enerji Bir gram karbonhidrat, karbon dioksit ve suya okside edilirken açığa çıkan enerji 4.1 Kalori (1 Kaloıi=l kilo­ kalori), bir gram yağdan açığa çıkan ise 9.3 Kaloridir. Orta düzeyde protein içeren bir diyetin metabolizması sırasında, bir gram protein karbon dioksit, su ve üreye okside edilirken, açığa çıkan enerji 4.35 Kaloridir. Bu­ nunla birlikte, bu maddelerin gastıointestinal kanal­ dan emilim oranlan değişmektedir. Karbonhidratların yaklaşık yüzde 98’i, yağın yüzde 95'i, proteinin yüzde 92’si emilir. Bu nedenle, üç besin maddesinin her bir gramında fizyolojik olarak bulunan enerji şö yledir: __ Karbonhidrat Yağ Protein

Kalori_____________ 4 9 4

Amerikalılar enerjilerinin ortalama olarak yaklaşık yüzde 15’ini proteinlerden, yüzde 40’ını yağlardan,

yüzde 45’ini karbonhidratlardan alırlar. Dünyanın di­ ğer çoğu bölgelerinde karbonhidratlardan alman ener­ ji, protein ve yağlardan alınandan daha fazladır. Ger­ çekten de etin az olduğu dünyanın bazı bölgelerinde, yağ ve proteinlerden alınan enerjinin yüzde 15-20’yi geçmediği bildirilmiştir. Tablo 71-İd e yağ ve protein miktarı yüksek olan et ürünleri ve karbonhidrat miktarı fazla olan sebze ve ta­ hıl gibi, seçilmiş bazı besinlerin bileşimi görülmektedir. Diyetteki yağ genellikle yüzde 100 yağ olarak bulunduğu için aldatıcıdır; halbuki proteinler ve karbonhidratlar sulu ortamda karışmış olduklarından bunların heıbiri normal olarak besinlerdeki ağırlıklarının yüzde 25’inden daha az bir oranda bulunurlar. Bu nedenle, teıeyağ ile pişmiş bir porsiyon patatesin verdiği enerji bazen tek başına patatesin sağlayacağı enerjiye eşdeğerdir.

Günlük Protein Gereksinimi Ortalama Olarak 30-50 Gramdır. Günde 20-30 gram vücut proteini yıkılır ve vücudun diğer kimyasal maddelerinin yapımı için kullanılır. Böylece bütün hücreler, parçalanmış olan­ ların yerini alacak yeni proteinleri oluşturmalı ve bu­ nun için gerekli olan protein diyetle sağlanmalıdır.

Günde ortalama olarak 30-55 gramın üstünde protein alan orta yapılı bir insan, normal protein depolarını koruyabilir. Bazı proteinler bazı esansiyel amino asitleri yeter­ li miktarda içermezler ve bu nedenle vücut protein­ lerinin yapımında kullanılamazlar. Böyle proteinle­ re parsiyel proteinler denir ve diyette fazla miktarda bulundukları zaman günlük protein gereksinimi normalden daha fazla olur. Genellikle hayvansal proteinler, bitki ve tahıl kaynaklı proteinlere göre komplet olmaya çok daha yakındır. Örneğin mısır proteininde esansiyel amino asitlerden triptofan h e­ men hemen hiç bulunmaz. Bu nedenle, başlıca pro­ tein kaynağı olarak mısırla beslenen fakir ülke in­ sanlarında büyümenin durması, letarji, zihinsel aktivitede zayıflama ve hipoprotein ödemi ile kaıakteıize kıuashiorkor adı verilen bir protein eksikliği sendromu ortaya çıkar.

"Protein Koruyucuları" Olarak Karbonhidrat ve Yağ­ lar. Bölüm 67 ve 6 8 de de belirtildiği gibi, diyette kar­ bonhidratlar ve yağlar fazla olduğu zaman vücudun hemen hemen tüm enerjisi bu iki maddeden ve çok az bir kısmı proteinlerden sağlanır. Bu nedenle, karbon­ hidratlar ve yağlara protein koruyucuları denilir. Diğer taraftan açlıkta, karbonhidrat ve yağlar tüketildikten sonra, enerji için hızla vücudun protein depoları tüke­ tilir. Bazen tüketim hızı 30-55 gramlık normal tüketim hızını aşarak yüzlerce grama ulaşır. 803

804

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

TABLO 71 ■ 1 Ç e şitli Besinlerin Protein Yağ ve K arb o n hid rat İçerikleri gr için yanma % değeri, % Yağ Karbonhidrat Kalori 100

Besin Elma Kuşkonmaz Domuz pastırması Domuz pastırması (ızgara) Sığır (orta) Pancar (taze) Ekmek (beyaz) Tereyağı Lahana Havuç Amerikan cevizi Peynir, Amerikan çedarı Tavuk Çikolata Mısır Mezgit Balığı Kuzu budu (orta) Süt, taze Pekmez Kuru yulaf (pişmemiş) Portakal Fıstık Bezelye (taze) Domuz Jambonu (orta) Patates Ispanak Çilek Domates Ton balığı (konserve) İngiliz cevizi

% Protein 0.3

0.4

2 .2

0 .2

6 .2

25.0 17.5 1 .6

0.1

9.0

3.6 81.0

0 .6

76.0

14.9 3.9 0.7

64 26 712

55.0

1.0

2 2 .0

1.0

9.6 49.8 0.4 5.3 9.3 26.4

599 268 46 268 733 29 45 609

1.7

393

1.4

0 .2

1.2

0.3 47.2

19.6 23.9

17.2 18.0 3.5

32.3 2.7 52.9 4.3 0.3 17.5 3.9

0 .0

0 .0

4.9 (60.0)

14.2 0.9 26.9 6.7

7.4

6 8 .2

0 .2

11 .2

44.2 0.4

23.6 17.7

15.2

31.0

2 .0

0.1

2.3

0.3

2 1 .6

(5.5) 1 0.0

1.0

(18.0) 73.4 0.5 1.0

1.0

19.1 3.2

0 .8

0.6

8.1

1.0

0.3

4.0

24.2 15.0

64.4

1 0 .8

0.5 15.6 -

111

570 372 72 230 69 240 396 50 600 101

340 85 25 41 23 194 702

Protein, Karbonhidrat ve Yağların Metabolik Kullanımlarını Saptamak İçin Kullanılan Yöntemler Nitrojen Atılmasının Tayini Yoluyla Protein Metaboliz­ masının Saptanması. Protein yaklaşık olarak yüzde 16 nitrojen içerir. Protein metabolizması sırasında bu nit­ rojenin yaklaşık yüzde 90’ı idrarla üre, ürik asit, kreatinin ve daha az önemli diğer nitrojen ürünleri şeklinde çıkarılır. Geri kalan yüzde 10 kadarı feçesle atılır. Bu ne­ denle, vücuttaki protein yıkım hızını tahmin etmek için idrarla çıkarılan nitrojen miktarına feçesle atılan nitro­ jen miktarı olan yüzde 1 0 eklendikten sonra bulunan değeri 6.25 ile çarparak günlük protein metabolizması­ nın toplanı miktarını gram cinsinden belirlemek müm­ kündür. Buna göre, günde idrarla 8 gram nitrojen atıl­ ması, yaklaşık olarak 55 gram protein yıkımı demektir. Günlük protein alımı, günlük protein yıkımından daha az olursa kişinin negatif nitrojen dengesine sahip olduğu söylenir ki bu vücut protein depolarının her gün azalacağını gösterir.

"Solunum Bölümü" Oluşan C02'nin Tüketilen 0 2 'e Oranıdır ve Yağ ve Karbonhidratların Kullanım MiktaıiarınınTayininde Kullanılabilir. Karbonhidratlar ok­ sijenle metabolize edildiği zaman tüketilen her oksijen molekülüne karşılık bir karbon dioksit molekülü olu­ şur. Oluşan karbon dioksidin kullanılan oksijene ora­ nına solunum bölümü denilir. Buna göre, karbonhid­ ratlar için solunum bölümü 1 .0 ’dır. Öte yandan, vücut hücrelerinde yağlar okside olduğu zaman, tüketilen her 1 0 0 oksijen molekülüne karşılık ortalama 70 karbon dioksit molekülü oluşur. Bu neden­ le, yağ metabolizması için solunum bölümü ortalama 0.70'dir. Aynı şekilde hücreler proteinleri okside ettikle­ ri zaman, ortalama solunum bölümü 0.80’dir. Protein ve yağlar için solunum bölümünün karbonhidratlara göre dalıa düşük olmasının nedeni, metabolize edilen oksi­ jenin büyük bir kısmının bu besinlerin moleküllerinde bulunan fazla hidrojen atomları ile birleşmesi ve kulla­ nılan oksijene göre daha az karbon dioksit oluşmasıdır. Şimdi, vücutta çeşitli besinlerin nisbi kullanımlarını saptamada solunum bölümünün nasıl kullanıldığını görelim. İlk olarak Bölüm 39’dan anımsanacağı gibi, akciğerlerde oluşan karbon dioksidin alınan oksijene oranına solunum değişim oram denir. Bir saat veya da­ ha uzun sürede ölçülen solunum değişim oranı, vücut­ taki metabolik reaksiyonların ortalama solunum bölü­ müne eşittir. Eğer bir kişinin solunum bölümü 1.0 ise, o kişi hemen hemen tümüyle karbonhidratları meta­ bolize ediyor demektir. Çünkü, yağ ve protein metabo­ lizması için solunum bölümleri 1 .0 ’den oldukça azdır. Aynı şekilde solunum bölümü yaklaşık 0.70 olduğu za­ man vücut karbonhidrat ve proteinleri hemen hemen tümüyle metabolizma dışında bırakarak, yağı metabo­ lize etmektedir. Sonuç olarak, normalde küçük miktar­ daki protein metabolizmasını görmezlikten gelirsek 0.7 ile 1.0 arasındaki solunum bölümü yağ ve karbon­ hidrat metabolizmasının tahmini oranlarını gösterir. Daha kesin olması için, önce çıkarılan nitrojen miktarı ölçülerek protein kullanımı belirlenebilir ve daha son­ ra uygun bir matematiksel işlemle üç besin maddesi­ nin kullanımı tam olarak hesaplanabilir. Solunum bölümünün incelenmesiyle elde edilmiş önemli bazı bulgular şunlardır: 1. Yemekten hemen sonra, metabolize edilen besi­ nin yaklaşık olarak tümü karbonhidratlardan ibarettir ve bu sırada solunum bölümü 1 .0 'e yaklaşır. 2. Yemekten yaklaşık 8-10 saat sonra, vücut karbon­ hidrat depolarının büyük bölümünü kullanmış oldu­ ğundan, solunum bölümü yağ metabolizmasının de­ ğeri olan 0.70’e yaklaşır. 3. Karbonhidrat kullanımında iıısülin gerekli olduğu için tedavi edilmemiş diyabetes mellitusta, vücut hücre­ leri bütün koşullarda çok az karbonhidrat tüketir. Bu ne­ denle, ciddi diyabet vakalarında, solunum bölümü her zaman yağ metabolizmasındaki 0.70 değerine yakın kalır.

BESİN ALİMİNİN VE ENERJİ DEPOLANMASININ DÜZENLENMESİ Vücudun toplam kütlesinin ve içeriğinin uzun sü­ re dengeli bir şekilde korunabilm esi için, enerji alim inin enerji tüketim ine uygun olm ası gerekir. Bölüm 7 2 ’de tartışıldığı gibi, alınan enerjinin yal­ nızca yüzde 27'si hücrelerin, fonksiyonel sistem le­ rine ulaşır; büyük kısmı protein m etabolizm ası,

BÖLÜM 71 • Dengeli Besleme; Beslenmenin Düzenlenmesi

kas aktivitesi ve çeşitli organ ve dokuların aktivitele ıi sonucu açığa çıkan ısıya dönüşür. Alınan enerjinin fazlası esas olarak yağ şeklinde depola­ nır ve en erji eksikliği halinde, enerji tüketim i en erji alım ına eşitlen inceye kadar veya ölüm meydana gelinceye kadar vücudun toplam kütlesi azalır. Vücuttaki enerji dengesinde etkili olan fak­ törler nelerdir ve farklı kişilerde depolanan enerji m iktarının farklı olm ası neye bağlıdır? Çevresel ve kültürel faktörler, genetik faktörler ve fizyolojik kontrol sistemlerinin hepsi beslenmeyi, enerji tüketimini ve enerji depolanmasını etkilerler. Geçen 10-15 yıl içinde, Batılı ülkelerde obezite prevalansmda hızlı bir artış olmuştur. Amerika Birleşik Devletleri’nde erişkin toplumun üçte birinden faz­ lasında şişmanlık mevcuttur ve 45 yaşın üzerindeki kişilerin yarısından fazlası şişmandır. Bu "epidemik” şişmanlık hiç şüphesiz ki, yüksek enerjili besin maddelerinin (özellikle yağlı besinlerin) yenmesine ve sedanter yaşama şekline bağlıdır. Ancak, beslenm eyi düzenleyen güçlü fizyolojik kontrol sistem leri de mevcuttur. Atletlerde ve işçi­ lerde, yüksek düzeyde kas aktivitesi sırasındaki enerji tüketim i günde 6000-7000 Kaloriye ulaşabi­ lir. Buna karşılık, sedanter kişilerde bu değer yal­ nızca 2000 Kaloridir. Fiziksel aktiviteye bağlı bu büyük enerji tüketim i aynı oranda kalori alimini da büyük ölçüde artırır ve böylece vücut kütlesi hem en hem en sabit kalır.

Besin Alimini Düzenleyen Sinirsel Merkezler A cıkm a hissi, midedeki ritmik kontraksiyonlar gi­ bi birçok objektif duygular ile ilişkilidir ve kişiyi besin kaynağı aram aya yöneltir. İştah belirli tipte bir besine karşı isteği belirtir ve besinin niteliğini seçm e konusunda kişiye yardım eder. Besin iste­ ğinin karşılanm asından sonra, doyma duygusu doğar. Bu duyguların hepsi çevresel ve kültürel faktörler tarafından etkilenirler. Bunlar aynı za­ m anda beyindeki, özellikle hipotalam ustaki spe­ sifik m erkezler tarafından kontrol edilirler.

Hipotalam us A çlık ve Doym a M erkezlerine S a­ hiptir. H ipotalam usıın lateral çekirdekleri açlık m erkezi olarak görev yaparlar. Bu alanın uyarılma­ sı hayvanın oburca yem esine neden olur (hipeıfaji). Öte yandan lateral hipotalamusıın harabiyeti, besine karşı isteği ortadan kaldırır ve belirgin kilo kaybı, kas zayıflığı ve metabolizmanın azalması ile karakteıize ilerleyici zayıflam aya yol açar. Lateral hipotalam ik beslenm e merkezi, hayvanın özellikle besin arama dürtüsünü uyararak çalışır.

H ipotalam u sıın ventronıediyal çekirdekleri tok­ luk m erkezi o la ra k görev yaparlar. Bu merkezin, hayvana beslenm e ile ilgili tatm in duygusu verdi­ ği ve beslenm e merkezini inhibe ettiğine inanıl­ maktadır. Bu alanın elektriksel olarak uyarılması tam tokluk yaratır. Bu durumda, çok iştah açıcı y e­ m ekler bulunsa bile, hayvan yemeği reddeder (afaji). Bu alanın haraplanm ası ise, oburluğa, hay­

805

Tat Serebral Koku korteks Görme Duygulanımlar

© ©

e

Enerji aliminin feedback kontrol mekanizmaları.

vanın şişmanlayarak bazen norm al büyüklüğü­ nün dört katına ulaşmasına yol açar. Hipotalam usun paraventrikiıler, dorsonıediyal ve arku at çekirdeklerinin de besin alim im dü­ zenlediklerine inanılmaktadır. Örneğin paraventriküler çekirdeklerin lezyonları sıklıkla aşırı yem e­ ye neden olurken, dorsomediyal çekirdeklerinde­ ki lezyonlar genellikle yeme davranışını baskılar. Hipotalam usun bu alanları hep birlikte yeme davranışını kontrol eden ve tokluk hissini veren olayları düzenlerler. Bu çekirdekler ayrıca tiroid bezi, adrenal bezler ve pankreasın adacık hü crele­ rinden salgılanan horm onlar dahil birçok h orm o­ nun salgılanm asını da etkilerler. Hipotalamus ayrıca gastrointestinal kanaldan gelen duysal bilgileri (midenin dolu olm ası gibi), kanda tokluk hissi veren besin m addeleri ile ilgili (glikoz, am ino asitler ve yağ asitleri) kimyasal sin ­ yalleri, gastrointestinal horm onlardan gelen sin ­ yalleri ve beslenm e davranışını etkileyen serebral korteks kaynaklı sinyalleri (görme, koku ve tat) de alır (Şekil 71-1). Hipotalamusun açlık ve tokluk merkezlerinde beslenm eyi kontrol eden nörotıansm itterler ve horm onlar için bol m iktarda re­ septör m evcuttur (Tablo 71-2). Bu çeşitli reseptör­ lerin besin alimim kontrol etm e m ekanizm aları tam olarak bilinm em ekle birlikte, çeşitli ilaçlarla

TABLO 71 - 2 Hipotalam ustaki Beslenme ve Tokluk M erkezlerini Etkileyen Nörotransm iter ve Horm onlar Beslenm eyi Azaltanlar

Beslenm eyi Artıranlar

Serotonin Nörepinefrin

N öropeptid Y Melanin konsantre edici horm on Oreksinler Endorfinler Galan in Amino asitler (glutam at ve y-am inobutirik asit) Kortizol

a-M elanosit Uyarıcı horm on Kortikotropin-salıverici hormon Leptin İnsülin Kolesistokinin Enterostatin Glukagon-benzeri peptid

806

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

bu reseptörleri etkilem ek aşırı beslenm e ve obezite gibi bazı beslenm e bozukluklarının düzeltilme­ sinde stratejilerden birini oluşturmaktadır.

Besin Alim ini Etkileyen D iğ e r Sinirsel Merkezler. Beslenm e ile ilgili diğer bir yön, beslenm e olayının kendisidir. Eğer beyin hipotalamusun altından an­ cak m ezensefalonun üzerinden kesilirse hayvan beslenm e ile ilgili tem el mekanik davranışlarına devam edebilir. Tükürük salgılama, dudaklarını ya­ lama, çiğnem e ve yutma davranışları etkilenmez. Bu nedenle, beslenm enin tem el m ekaniği beyin sa­

Beslenm eyi Durduran Hüm oral ve Horm onal Faktörler-Kolesistokinin, G lukagon ve İnsülin. Gast­ rointestinal hormonlardan kolesistokinin, başlıca yağın duodenuma girmesine yanıt olarak salgılanır ve aşırı yemeyi azaltmak için beslenm e merkezleri üzerinde güçlü direkt bir etkiye sahiptir. Besin maddesinin mide ve duodenumda bulunm asının pankreastan önemli miktarlarda glukagon ve insü­ lin salgılanmasına yol açm asının nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte, her iki horm on da b e ­ yinde ııörojenik beslenm e sinyallerini durdurur.

p ın d aki m erkezler tarafından kontrol edilmektedir.

O ral R esep törlerle Besinin Ö lçülm esi. Özofagus

Diğer merkezlerin fonksiyonu, alman besinlerin miktarını kontrol etm ek ve daha sonra beslenm e­ nin mekaniği ile ilgili merkezleri uyarmaktır. H ipotalam ustan daha yukarıdaki merkezler de beslenm enin özellikle iştahın kontrolünde ö n em ­ li rol oynarlar. Bu merkezler, lıipotalam us ile ya­ kından ilişkisi olan a m ig d a la v e prefroııtal korteksi içerir. Bölüm 53 ’teki koku duyusu ile ilgili tartış­ m adan am igdalanın bölüm lerinin olfaktor sinir sistem inin başlıca bölüm lerinden biri olduğu h a ­ tırlanacaktır. Amigdalanın lezyonları, bazı alanla­ rının beslenm eyi artırdığını, bazılarının ise inhibe ettiğini gösterm iştir. Ayrıca, am igdalanın bazı alanlarının uyarılması, beslenm enin mekanik ey­ lem ini kolaylaştırır. Amigdalanın iki taraflı harabiyetine bağlı en önem li etki, besinlerin seçim i ile il­ gili "psişik körlük”tür. Diğer bir deyişle, hayvan (ve m uhtem elen insanlar) yediği besinin tipinin ve kalitesinin kontrolünü kaybeder.

fistülü olan bir hayvana büyük miktarda besin ve­ rildiğinde, besin derhal vücuttan uzaklaştığı hal­ de, ağızdan önem li miktarda besin geçtikten so n ­ ra açlık derecesi azalır. Bu etki, gastrointestinal kanal hiç dolmadığı halde ortaya çıkm aktadır. Bu nedenle çiğnem e, tükürük salgısı, yutm a ve tat gi­ bi beslenm e ile ilgili çeşitli oral faktörlerin besin ağızdan geçerken m iktarını "ölçtüğü” ve belirli bir m iktar besin geçtikten sonra hipotalam ik b eslen ­ m e m erkezinin inhibe olduğu ileri sürülmektedir. Ancak bu ölçm e m ekanizm asının etkinliği gastro­ intestinal dolgunluğa göre oldukça az, süresi de genellikle 20-40 dakika kadardır.

Besin Alimim Kantitatif Olarak Düzenleyen Faktörler Besin alim inin kantitatif düzenlenm esi ikiye ayrı­ labilir. Bunlardan kısa süreli regülasyotı, başlıca öğünlerde aşırı yem eyi önlem ekle ilgilidir. Uzun süreli regidasyon, başlıca vücuttaki enerji depola­ rının norm al m iktarının uzun süreli korunması ile ilgilidir.

Besin Aliminin Kısa Süreli Regülasyonu Aşırı miktarda ve hızlı bir şekilde yemek yiyen aç bir insanda, yeterli miktarda yedikten sonra ye­ meyi durduran olay nedir? Vücuttaki enerji depo­ larında değişm e olm ası için yeterli süre mevcut değildir ve bu besinlerin kana em ilebilm eleri için saatler gerekmektedir. Buna rağmen, kişi aşırı miktarda yemez; kendisi için yeterli olduğu ölçü­ de beslenir. Aşağıda bu am açla fonksiyon yapan hızlı feedback sinyal çeşitleri sıralanmaktadır.

G astro in te stinal D o lg u n lu k Beslenm eyi İnhibe Eder. G astrointestinal sistem , özellikle mide ve duodenum gerildiği zam an, inhibitör gerim sin ­ yalleri beslenm e m erkezini geçici olarak baskıla­ mak için vagus yoluyla taşınır ve böylece besin is­ teği azalır.

Besin Aliminin Orta ve Uzun Süreli Regülasyonu Uzun süre aç bırakılm ış bir hayvana sınırsız besin sunulduğunda, hayvan her zam an yediği miktadan daha fazla miktarda tüketir. Buna karşılık, haftalarca zorla fazladan beslenm iş bir hayvan da kendi isteğine göre beslenm eye bırakıldığında çok az yer. Buna göre, vücudun besin alim im kontrol eden m ekanizm ası vücudun beslenm e durum una göre işlev yapmaktadır.

G liko z, A m ino A sitle r ve Lip idlerin Kan K o n ­ santrasyonlarının A ç lık ve Beslenm eye E tkisiG iu ko statik, A m in o sta tik ve L ip o sta tik Teoriler. Kan glikoz konsantrasyonundaki azalm anın acık­ maya neden olduğu uzun zam andan beri bilin­ mektedir. Buna, a cık m a ve beslen m e regülasyonu ile ilgili glikostatik teori adı verilmektedir. Kan am ino asit konsantrasyonu, keto asitler gibi lipid­ lerin yıkım ürünleri ve bazı yağ asitlerin kon san t­ rasyonunun da aynı şekilde etki ettiğinin son za­ m anlardaki benzer çalışm alar ile gösterilm esi, am in ostatik ve lipostatik teorilerin gelişm esine neden olmuştur. Üç ana besinden herhangi biri azaldığında, hayvan otom atik olarak o besini faz­ la yer ve sonunda kan m etabolit konsantrasyonla­ rı norm ale döner. Beynin belirli spesifik alanlarının fonksiyonu ile ilgili nöıofizyolojik çalışm alar ve aşağıdaki göz­ lem ler glikostatik, am inostatik ve lipostatik teori­ leri kanıtlam ıştır: (1) Kan glikoz düzeyinde artm a,

hipotalam usun ventıom ediyal çekirdeğin deki tok­ luk m erkezinde bulunan glikoreseptör nöronların ateşlem e hızını artırır, (2 ) kan glikoz düzeyindeki

BÖLÜM 71 • Dengeli Besleme; Beslenmenin Düzenlenmesi

aıtm a aynı zam anda lateral hipotalm ıısun açlık m erkezin de g likosen sitif nöronlar olarak bilinen nöronların ateşlem esini azaltır. Ayrıca, bazı am i­ no asitler ve lipid maddeler aynı nöronların ateş­ lem e hızını etkiler. H ipolatam usun dorsom ediyal çekirdeğinde bu­ lunan diğer nöronlar, hücrelere enerji sağlayan tüm besin maddelerinin kullanım hızına yanıt ve­ rirler. Bu durum, açlık ve beslenm e ıegülasyontı ile ilgili olarak, hücrelerde güç üretimi için hazır enerji tem eline dayandırılmış daha evrensel bir teorinin gelişm esine yol açmıştır.

V ü cu t Tem peratürü ile Besin Alım ı Arasındaki İlişki. Bir hayvan soğuğa maruz kaldığı zaman aşı­ rı yem ek yeme, sıcağa maruz kaldığı zaman da da­ ha az yeme eğilimi gösterir. Bu durum, hipotala­ m ustaki tem peratür düzenleyici sistem le (Bölüm 73’e bakınız) besin alimim düzenleyen sistem ara­ sındaki etkileşmeden kaynaklanır. Soğukta besin alim inin artışı ( 1 ) m etabolizm a hızını yükseltmesi, (2 ) yalıtkanlık için yağ artışı sağlaması nedeniyle soğuk koşullarını iyileştirme yönünden önemlidir.

Y ağ D okusundan Kaynaklanan Fee d b ack Sin yal­ ler Besin Alim ini D üzenlerler. Vücutta depolanan enerjinin büyük kısmı yağ şeklinde bulunur. Yağ dokusunun m iktarı insanlar arasında belirgin farklar gösterir. Bu enerji deposunu düzenleyen nedir ve neden insanlar arasında farklılıklar m ev­ cuttur? Son zamanlardaki çalışm alara göre, hipotala­ mus peptid yapısında bir horm on olan leptin yo­ luyla enerji depoları hakkında bilgilendirilm ekte­ dir. Leptin adipoz dokudan salgılanır ve adipoz dokunun miktarı arttığında (fazladan enerji depo­ landığını gösterir) adipositler leptin salgılarını ar­ tırırlar. Kana verilen leptin beyne gider ve kan-beyin bariyerini kolaylaştırılmış difüzyonla geçerek başta arkuat ve paraventriküler çekirdekler olmak üzere hipotalam usun değişik yerlerinde bulunan leptin reseptörlerine bağlanır. Leptin reseptörleri­ nin uyarılması yağ dokusunu azaltma yönünde değişik etkiler gösterirler. Bunlar: (1) hipotalam usta n öropeptid Y gibi iştahı uyarıcıların yapımı azalır, (2 ) hipotalam usta kortikotropin-salıveıici horm on gibi besin alimim azaltan m addelerin ya­ pım ı artar, (3) m etabolizm a hızını ve enerji tüketi­ m ini artıran sem patik sinir aktivitesi artar (hipotalam u stan vazom otor m erkeze uzanan yollar ile), (4) pankreatik adacık hücrelerinden enerji depolarını azaltan insülin salgılanm ası azalır. Böylece, leptin beyine adipoz dokuda yeterli dü­ zeyde enerji depolandığını ve daha fazla besin al­ maya gerek olmadığını bildirir. M utasyon yoluyla yağ hücrelerinde leptin yapı­ m ı engellenen veya hipotalam ustaki leptin re­ sep törlerinde hasar m eydana getirilen farelerde hip erfaji ve m oıbid obezite gelişmiştir. Ancak, obez insanların büyük bir bölüm ünde leptin ya­ pım ında bir bozukluk saptanm am ıştır. Çünkü plazm a leptin düzeyleri adipoz dokunun artışı

807

ile orantılı şekilde yüksek bulunm uştur. Bu n e ­ denle, bazı bilim adam ları obez kişilerde leptin reseptörlerinde veya reseptör sonrası sinyal ile­ tim yollarında bozukluk olduğuna inanm aktadır. Bu kişiler yüksek leptin varlığına rağm en, y em e­ ye devam etm ektedirler. Bu insanlard a leptinin adipoz dokudaki artışı engelleyem em esi b eslen ­ meyi kontrol eden diğer sistem lere veya sosyo­ kültürel faktörlere bağlı olabilir.

Uzun Süreli Düzenlenm enin Ö ze ti. Beslenm enin uzun süreli düzenlenm esinde rol oynayan çeşitli feedback faktörler hakkında bilgimiz kesin olm a­ makla birlikte, şu şekilde bir fikir yürütebiliriz: Vü­ cutta besin depoları norm alin altına indiği za­ man, hipotalamustaki beslenm e m erkezinin akti­ vitesi yükselir ve açlık belirtileri ortaya çıkar. Öte yandan, enerji depoları (başlıca yağ depoları) art­ tığında, açlık kaybolur ve tokluk durumu görülür.

Beslenme ile ilgili Uzun ve Kısa Süreli Düzenleyici Sistemlere Sahip Olmanın Önemi Beslenm e ile ilgili olarak, enerji feedback m eka­ nizmaları içine alan uzun süreli düzenleyici sis­ tem dokularda sabit bir besin deposunun tutul­ masını sağlar. Bu depoların aşırı azalıp artm asını önler. Öte yandan kısa süreli düzenleyici uyarılar iki önem li am aca hizmet eder. Bunlardan b irin ci­ si, insan veya hayvanın her öğünde az miktarda yem esini sağlarlar. Bu yolla besinler gastrointesti­ nal kanaldan sabit şekilde geçerler ve sindirim, absorpsiyon ve depolanm a m ekan izm aların ın hepsi, periyodik olarak aşırı artm ak yerine optimal hızda çalışırlar. İkincisi, kişinin öğünlerde aşı­ rı miktarda yem esini önlerler ve bu yolla m etabolik depolama sistem lerini aşacak m iktarlarda b e ­ sinin em ilm esi engellenm iş olur.

OBEZİTE Obezite Enerji Aliminin Enerji Tüketimine Göre Faz­ la Olmasına Bağlıdır. Vücuda tüketilenden fazla enerji (besin şeklinde) girdiğinde vücut ağırlığı artar. Böylece enerji çıkışından fazla enerji girişi şişmanlığa yol açar. Vücuda fazladan giren her 9.3 Kalori için 1 gram yağ depo edilir. Aşırı enerji girişi yalnız şişmanlığın gelişme fazında olur. Kişi bir kere şişmanladıktan sonra, şişman kalma­ sı için enerji girişinin enerji çıkışına eşit olması yeterlidir. Kişinin ağırlığını azaltması için giriş, çıkıştan daha az olmalıdır.

Obezitede Kas Aktivitesinin Artması Kilo Kaybına Neden Olabilir. Normal kişilerde enerji tüketiminin üçte biri kas aktivitesine gider. İşçilerde bu yoldan tü­ ketim üçte iki, bazen de dörtte üç oranına yükselir. Vü­ cutta enerjinin en önemli tüketimi kas aktivitesi yoluy­ la olduğundan, yağ depolarını azaltmak için fiziksel aktivitenin artırılması genellikle etkili olmaktadır.

808

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

Obez kişilerde fiziksel aktivitenin artırılması genel­ likle enerji tüketimini artırır ve belirgin şekilde kilo kaybına yol açar. Tek bir egzersiz dönemi bile, fiziksel aktivitenin sonlandırılmasından sonra bazal enerji tü­ ketimini saatlerce artırabilir.

olarak iştahı açan ya da kişiyi yemeye sevkeden anor­ mal kalıtsal psişik faktörler ve (3) enerji tüketimi ve yağ depolanması ile ilgili genetik bozukluklar sayılabilir.

Şişmanlığın Patolojik Nedeni Olarak Beslenme Regülasyonu Bozukluğu

le yaşamın ilk birkaç yılında oldukça fazladır. Yağ de­ polanması hızlandıkça yağ hücrelerinin sayısı da artar. Şişman çocuklarda yağ hücrelerinin sayısı çoğu kez normal çocuklardakinin yaklaşık üç katı kadardır. Püberteden sonra yağ hücrelerinin sayısı yaşam boyu he­ men hemen aynı kalır. Bu nedenle, çocukların özellik­ le süt çocukluğu, daha az ölçüde de çocukluğun daha ileri çağlarında aşırı beslenmesinin yaşam boyu şiş­ manlığa yol açabileceği bildirilmektedir. Çok fazla yağ hücresi bulunan kişilerde yağ dokusunu kontrol edeıı nörojenik feedback otoregülasyoıı mekanizması daha yüksek bir düzeye ayarlanmıştır. Orta ya da ileri yaşlarda şişman olan kişilerde, şiş­ manlık, büyük ölçüde ilave yağ hücreleri gelişmeksizin, mevcut olan yağ hücrelerinin hipeıtrofisi sonucu gelişir. Bu tipteki şişmanlık, yaşam boyu olana göre te­ daviye daha iyi cevap verir.

Daha önce yemek yeme hızının, normalde vücuttaki besin depoları ile orantılı olarak düzenlendiğini vurgu­ lamıştık. Normal bir insanda, bu depolar optimal düze­ yi aştığı zaman, aşırı depolanmayı önlemek üzere bes­ lenme otomatik olarak azaltılır. Ancak, birçok obez kişi­ de bu durum gerçekleşmez; çünkü bu kişilerde besin alımı vücut ağırlığı normalin çok üzerine çıkmadığı sü­ rece azaltılamaz. Bu nedenle, şişmanlık genellikle bes­ lenmenin düzenlenmesi ile ilgili mekanizmanın bozuk­ luğuna bağlı ortaya çıkar. Bu durum ya düzenlemeyi et­ kileyen psişik faktörlerden ya da düzenleyici sistemin asıl kendisindeki anormalliklerinden kaynaklanabilir.

Psikojenik Şişmanlık. Şişmanlarda yapılan inceleme­ ler, büyük ölçüde psikojenik faktörlerin rol oynadığını göstermiştir. Şişmanlığa katkıda bulunan belki de en yaygın neden, sağlıklı beslenmek için üç öğün yemek yenmesi gerektiği ve her öğünün tam olması ile ilgili düşüncedir. Birçok çocuk, aşırı meraklı aileleri tarafın­ dan bu alışkanlığa zorlanır ve yaşam boyu bu alışkan­ lığı sürdürürler. Ayrıca annenin ya da babanın ölmesi, ağır hastalık gibi stres durumlarında veya mental dep­ resyonda insanların büyük ölçüde kilo aldıklarına çok sık rastlanır. Yemek yeme bir çeşit gerilimden kurtulma çaresi olarak görülmektedir. Şişmanlığa Neden Olan Nörojenik Bozukluklar. Beslen­ menin düzenlenmesi ile ilgili bir önceki tartışmada, lıipotalamusun ventromediyal çekirdeklerindeki lezyonlarııı hayvanda aşırı yemek yeıııe sonucu şişmanlığa yol açtığı­ na işaret edilmişti. Bu lezyonlar aynı zamanda aşırı insiilin yapımına da neden olur. İnsülin de yağ depolanması­ nı artırır. Ayrıca, hipotalamusa doğru uzanan hipofiz tü­ mörü olan kişilerin bir çoğunda gelişen ilerleyici şişman­ lık, insanlarda hipotalamus lıarabiyetinin sonucu şiş­ manlığın gelişebileceğini kesin olarak kanıtlamaktadır. Ancak şişman kişilerde, hemen hemen hiçbir hipotalamik lezyon bulunamamıştır. Bununla birlikte, şiş­ manlarda hipotalamik veya diğer nörolojik beslenme merkezlerinin fonksiyonel organizasyonunun şişman olmayanlardan farklı olması mümkündür. Örneğin, şişman bir kişide vücut ağırlığı diyetin kesin olarak kı­ sıtlanmasıyla normale indirilirse, normal bir kişiye oranla çok daha şiddetli acıkma duyarlar. Bu durum, şişman insanda, beslenme merkezinin "ayar noktası­ nın” normal insana göre, vücuttaki besin deposunun çok daha üst düzeyine ayarlandığını gösterir. Şişmanlıkta Genetik Faktörler. Şişmanlığın ailelere özgünlüğü kesindir. Ayrıca, tüm yumurta ikizleri, eğer benzer koşullarda yaşıyorlarsa vücut ağırlıkları aşağı yukarı 3 pound kadar fark gösterir. Eğer yaşam koşul­ ları çok farklı ise 5 poundluk bir fark gösterirler. Bu kıs­ men çocukluk çağında kazandıkları yemek alışkanlık­ larına bağlıdır. Ancak genellikle ikizler arasındaki bu yakın benzerliğin genetik olarak kontrol edildiğine inanılmaktadır. Mevcut bilgilere göre, obezitenin yüz­ de 20-25’i genetik faktörlere bağlı olabilmektedir. Genler beslenme derecesini çeşitli yollardan yönetir­ ler. Bunlar: (1) Beslenme merkezinin enerji deposu dü­ zeyini yüksek ya da düşük olarak ayarlanmasındaki ge­ netik bir anormallik, (2 ) bir "rahatlama" mekanizması

Şişmanlığın Olası Bir Nedeni Olarak Çocuklukta A şı­ rı Beslenme. Yeni yağ hücrelerinin oluşum hızı özellik­

Şişmanlığın Tedavisi Şişmanlığın tedavisi, enerji girişini enerji tüketiminin al­ tına indirmekten ibarettir. Bir başka deyişle, bu kısmi açlıkveya enerji tüketiminin artırılması demektir. Bu amaç­ la düzenlenen diyetlerin çoğunda, diyetin büyük kısmı beslenme değeri olmayan selülozlu maddelerden oluştu­ rulur. Bu kitle mideyi şişirerek, açlık duygusunu kısmen kaldırır. Aşağı sınıf hayvanların çoğunda, böyle bir işlem besin alimini daha da artırır; ancak insanlarda besin alı­ mı bazen açlık kadar beslenme alışkanlıklarıyla da kont­ rol edildiğinden, insanlar çoğu kez kendi kendilerini kan­ dırabilirler. Açlıkla ilgili olarak ileride belirtildiği gibi, di­ yet sırasında vitamin eksiklerini önlemek önemlidir. Şişmanlığın tedavisinde acıkmanın derecesini azalt­ mak için çeşitli ilaçlar denenmiştir. Bunların arasında en önemlisi olan amfetaminler (ya da amfetamin tü­ revleri) beyindeki beslenme merkezlerini doğrudan in­ hibe ederler. Daha yeni bir ilaç olan sibutramin ise bir sempatomimetik olup besin alimim azaltır ve enerji tü­ ketimini artırır. Ancak bu ilaçları kullanmak tehlikeli­ dir; çünkü ayııı zamanda merkezi sinir sistemini aşırı uyararak, kişiyi sinirli yaparlar ve kan basıncını yüksel­ tirler. Ayrıca, insanlar bu ilaca hızlı adapte oldukların­ dan, ağırlıktaki azalma yüzde 5-10’dan fazla olmaz. Diğer bir ilaç grubu da lipid metabolizmasını değiştire­ rek etki gösterir. Örneğin, lipaz inlıibitörii orlistat, yağla­ rın barsaklardaki sindirimini azaltır. Bu bir kısım yağın feçesle kaybına yol açarak emilimini azaltır. Ancak, feçes yoluyla yağ kaybı istenmeyen gastrointestinal yan etkile­ re ve yağda çözünen vitaminlerin kaybına yol açabilir. Son olarak, pekçok kişide ağırlık kaybı fiziksel aktivite­ nin artırılmasıyla sağlanabilir. Kişi ne kadar fazla egzersiz yaparsa, günlük enerji tüketimi o kadar artar ve şişmanlık da o derece hızlı kaybolur. Bu nedenle, zorlu egzersiz ço­ ğunlukla şişmanlık tedavisinin temelini oluşturmaktadır.

ZAYIFLIK Zayıflık şişmanlığın tam tersidir. Zayıflığa beslenme yetersizliğinden başka, bazen psikojenik ve hipotala­ mik bozukluklar da neden olabilir. Böyle bir durum olan anoreksia nervoza, kişinin besinlere karşı tiim is­ teğinin kaybolması ve hatta yediği besinleri kusmasına

BÖLÜM 71 • Dengeli Besleme; Beslenmenin Düzenlenmesi

bağlı şiddetli zayıflıkla karakterize anormal psişik bir durumdur. Ayrıca, bazı insanlarda çoğu kez vasktiler trombozun neden olduğu hipotalamus lezyonları kaşeksi denilen ve çok şiddetli zayıflık anlamına gelen bir duruma yol açar.

AÇLIK A çlıkta Vücut D okularındaki Besin Depolarının Boşalm ası. Dokular enerji için karbonhidratların kul­ lanımını, yağ ve proteinlere tercih ederlerse de vücut­ taki karbonhidrat depolarının miktarı ancak birkaç yüz gramdan ibarettir (başlıca karaciğer ve kaslardaki glikojen) ve vücut fonksiyonları için gerekli enerjiyi an­ cak yarım gün kadar karşılayabilirler. Bu nedenle, açlı­ ğın ilk birkaç saati dışında en büyük etki, dokuda yağ ve proteinlerin gittikçe azalmasıdır. Yağlar en önemli enerji kaynağını oluşturduğundan, (normal bir kişide karbonhidrat enerjisinin 100 katı) azalma hızları Şekil 71-1’de gösterildiği gibi vücuttaki bütün yağ depoları boşalıncaya kadar kesintisiz devam eder. Proteinin azalması üç fazdan oluşur: İlk olarak hızlı bir azalma, sonra yavaş azalma ve nihayet ölümden kı­ sa bir süre önce tekrar hızlı bir azalma gerçekleşir. Baş­ langıçtaki hızlı azalma, kolayca mobilize olabilen prote­ inin metabolizmaya yöneltilmesi veya glikoza çevrilme­ si ve başlıca beyin tarafından glikoz metabolizması için kullanılmasından kaynaklanır. Açlığın erken fazında mobilize olabilen protein depoları tükenince, geri kalan protein kolaylıkla mobilize olmaz. Bu durumda, glikoneojenez hızı üçte bir veya beşte bir oranında azalır ve protein tüketim hızları da büyük ölçüde azalır. Glikozun azalmış olması yağların büyük ölçüde kullanılmalarına ve yağ yıkım ürünlerinden bir kısmının keton cisimleri­ ne dönüşümlerini sağlayan bir dizi olayı başlatır. Bu du­ rum Bölüm 6 8 ’de tartışılan ketozise yol açar. Keton ci­ simleri, glikoz gibi kan beyin bariyerini geçebilir ve be­ yin hücreleri tarafından enerji için kullanılır. Böylece, bu durumda beyinin enerjisinin yaklaşık üçte ikisi ke­ ton cisimlerinden, özellikle de beta-lıidıoksibütirattan sağlanmış olur. Bu olaylar dizisi, bu yolla vücudun pro­ tein depolarını kısmen de olsa korumuş olur. Nihayet, yağ depolarının hemen tümüyle boşaldığı ve enerji kaynağının yalnızca proteinler olduğu durum ortaya çıkar. Bu durumda, protein depoları tekrar hızlı bir azalma dönemine girerler. Proteinler hücre fonksi­ yonları için vazgeçilmez olduğundan, vücuttaki prote-

809

TABLO 71 - 3 G ünlük Vitam in G ereksin im leri Vitamin

Miktarı

A Tiyamin Riboflavin Niyasin Askorbik asit D B K Folikasit B ]2 Piridoksin Pantotenik asit

5000 İU 1.5 mg 1 . 8 mg 2 0 mg 45 mg 400İU 15 İU 70 mikrogram 0.4 mg 3 mikrogram 2 mg Bilinmiyor

inler normal düzeyin yarısına indiği zaman genellikle ölüm meydana gelir.

Açlıkta Vitamin Eksiklikleri. Bazı vitaminlerin depoları, özellikle suda eriyen vitamin (B vitaminleri ve C vitami­ ni) depoları açlıkta uzun süre devam edemez. Açlıkta bir hafta veya daha uzun bir süre sonra genellikle hafif bir vitamin eksikliği baş gösterir ve birkaç hafta sonra da ağır vitamin eksiklikleri ortaya çıkar. Böylece, ölüme götüren düşkünlüklere bu eksiklikler de eklenmiş olur.

VİTAMİNLER Vitam inlerin Günlük G ereksinim leri. Vitamin, vücu­ dun normal metabolizması için küçük miktarda gerek­ li olan ve vücudun hücrelerinde yapılamayan organik bir bileşiktir. Vitaminler diyette bulunmadığı zaman, özgül metabolik bozukluklara neden olabilirler. Tablo 71-3, erişkin bir kişinin günlük ihtiyacı olan önem­ li vitaminlerin miktarlarını göstermektedir. Bu gereksinim­ ler, vücut büyüklüğü, büyüme hızı, egzersiz düzeyi ve ha­ milelik gibi faktörlere bağlı olarak önemli ölçüde değişir.

Vitaminlerin Depolanması. Vitaminler bütün hücre­ lerde az miktarda depolanır. Bazı vitaminler ise büyük ölçüde karaciğerde depolanır. Örneğin, karaciğerde depolanan A vitamini hiç vitamin almayan bir kişiye 510 ay kadar yetebilir ve karaciğerin D vitamini deposu dışardan hiç D vitamini almayan bir kişi için genellikle 2-4 ay kadar yeteı lidir. Sııda çözünen çoğu vitaminlerin depolanması nis­ peten azdır. Bu, özellikle B vitaminlerinin bir çoğu için doğrudur. Diyetinde B kompleks vitaminleri eksik olan bir kişide, eksikliğin klinik belirtileri bazen birkaç gün­ de ortaya çıkar (B ]2 vitamini bunun dışındadır, çünkü karaciğerdeki deposu bir yıl veya daha uzun süre yete­ bilir). Suda çözünen bir başka vitamin olan C vitamini­ nin yokluğu bir kaç haftada belirtilerin ortaya çıkışına yol açabilir ve 20-30 hafta içinde ölüme götürebilir.

A Vitamini 3 4 5 Açlık, haftalar

Ş E K İL 71 -2 Açlığın vücuttaki besin depolarına etkisi.

6

A vitamini hayvansal dokularda, retinol şeklinde bulunur. Bu vitamin bitkisel besinlerde bulunmaz. Ancak, A vita­ minine dönüştürülen provitamınler birçok bitkisel gıda­ larda bol miktarda bulunur. Bunlar sarı ve kırmızı karote-

8 10

ÜNİTE X III • M etabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

noici pigmentlerdir. Kimyasal yapıları A vitaminine ben­ zediği için karaciğerde A vitaminine dönüştürülebilirler. A Vitamini Eksikliği "Gece Körlüğü" ve Epitel Hüc­ re Büyümesinde Bozukluklara Neden Olur. A vitami­ nin vücut metabolizmasındaki temel fonksiyonu, Bö­ lüm 50’de tartışıldığı gibi, gözün ıetinal pigmentlerinin oluşturulmasında kullanılmasıdır. Görme pigmentle­ rinin oluşumu için A vitamini gerektiği ve bu nedenle gece körlüğünü önlediği gibi, vücuttaki hücrelerin ço­ ğunun normal büyümesi ve özellikle çeşitli tipteki epitelyal hücrelerin çoğalması ve normal gelişimi için de gereklidir. A vitamini eksikliğinde vücudun epitelyal yapıları keratinize olmaya başlar. A vitamini eksikliği ( 1 ) derinin pullanması, bazen akne; (2 ) genç hayvan­ larda iskelet gelişiminin duraklaması dahil büyüme yetersizliği; (3) özellikle testisleıde germinal epitelin atrofisiyle birlikte üremenin bozulması, dişide bazen cinsel siklusun kesintiye uğraması ve (4) korneanın keıatinizasyonu sonucu kornea opasiteleı i ve körlük şek­ linde kendini belli eder. Ayrıca, A vitamini eksikliğinde hasara uğrayan epitel­ yal yapılarda örneğin, gözün konjuktivası, idrar ve solu­ num yollarında sıklıkla enfeksiyon görülür. Bu nedenle A vitaminine “anti-enfeksiyon” vitamini denilmiştir.

Tiyamin (Bı Vitamini) Tiyamin metabolik sistemlerde başlıca tiyamin pirofosfat şeklinde görev yapar. Bu bileşik bir kokarboksilaz olarak, başlıca piriivik asit ve öteki« - keto asitlerin dekarboksilasyonunda, Bölüm 67'de tartışıldığı gibi, bir protein dekaıboksilazla birlikte çalışır. Tiyamin eksikliğinde (beriberi), dokularda piriivik asit ve bazı amino asitlerin kullanılması azalırken, yağ­ ların kullanılması artar. Bu nedenle, tiyamin özgül ola­ rak karbonhidratların ve birçok amino asitlerin nihai metabolizmaları için gereklidir. Tiyamin eksikliğinde görülen birçok bozukluklardan sorumlu faktör, bu be­ sinlerin kullanımlarının azalmış olmasıdır.

Tiyamin Eksikliği Merkezi ve Periferik Sinir Sistemin­ de Lezyonlara Yol Açar. Merkezi sinir sistemi enerjisi­ nin hemen hemen tamamı karbonhidratların metabo­ lizmasına bağımlıdır. Tiyamin eksikliğinde, sinir doku­ sunun yüzde 50-60 oranında azalan glikoz tüketimi, yağ metabolizmasından türeyen keton cisimlerinin kullanı­ mı ile karşılanır. Tiyamin eksikliğinde, merkezi sinir sis­ teminin nöıonal hücrelerinde sıklıkla kı omatoliz ve şiş­ meye rastlanır. Kötü beslenen nöron hücreleri için ka­ rakteristik olan bu değişiklikler, merkezi sinir sistemi­ nin çeşitli bölümleri arasındaki iletişimi bozabilir. Ayrıca, tiyamin eksikliği hem periferik ve hem de merkezi sinir sisteminde sinir liflerinin miyelin kılıfla­ rında dejenerasyona yol açabilir. Periferik sinirlerdeki bu lezyonlar, sık olarak bu sinirlerin aşırı iritiabilite ka­ zanmalarına neden olur. Bu durumda, bir veya birkaç periferik sinir boyunca yayılan ağılılarla kaıekterize “polinörit” denilen hastalık tablosu ortaya çıkar. Ayrı­ ca, medullaspiııalis traktuslarında paralizi yaratan de­ jenerasyonlar görülür. Bazen paralizi bulunmasa bile, kaslar atıofi sonucu ileri derecede güçsüz kalırlar.

Tiyamin Eksikliği Kalbin Gücünü Azaltır ve Periferik Vazodilatasyona Yol Açar. Şiddetli tiyamin eksikliği olan bir kişide kalp kasının zayıflamasına bağlı olarak ergeç kalp yetersizliği gelişir. Ayrıca kanın kalbe dönü­ şü de normalin iki katma çıkabilir. Bu durum, tiyamin

eksikliğine bağlı periferik vazodilatasyoııdan kaynakla­ nır. Bu da muhtemelen, dokularda metabolik enerji az­ lığına bağlı oluşan lokal vasküler dilatasyona bağlıdır. Bu nedenle, tiyamin eksikliğinin kalpteki etkileri, kıs­ men kalbe dönen kan miktarının artmasından, kısmen de kalp kasının zayıflamasından kaynaklanır. Bazı kişi­ lerde, tiyamin eksikliğinde kalp yetersizliğine bağlı ola­ rak büyük ölçüde periferik ödem ve assit gelişir.

Tiyamin Eksikliği Gastrointestinal Sistem Bozukluk­ larına Yol Açar. Tiyamin eksikliğinde, sindirim bozuk­ luğu, aşırı konstipasyoıı, anoreksi, mide atoııisi ve hipokloıiıidri gibi gastrointestinal semptomlar ortaya çı­ kar. Bu etkilerin tümü, gastrointestinal sistemdeki düz kaslar ve bezlerin karbonhidrat metabolizmasından yeterli enerjiyi sağlayamamalarına bağlanabilir. Tiyamin eksikliğinde polinörit, kaıdiyovasküler semptomlar ve gastrointestinal bozukluklarla karakterize tablo, özellikle kaıdiovasküler semptomlar baskın olduğu zaman, beriberi olarak adlandırılır.

Niyasin Nikotiııik asit de denilen niyasin, vücutta nikotiııamid adenin dinükleotid (NAD) ve nikotiııamid adeııin dinükleotid fosfat (NADP) şeklinde koenziııı olarak fonk­ siyon yapar. Bu koezimler hidrojen akseptörüdür; çe­ şitli tiplerdeki dehidrojenazlarla besin maddelerinden ayrılan hidrojen atomlarıyla birleşirler. Her ikisinin de tipik etkileri Bölüm 67’de anlatılmıştır. Niyasin eksikli­ ğinde, delıidrojeııasyon normal hızda sürdürülemez ve buna bağlı olarak hücrelerin fonksiyon yapan ele­ manlarına besinlerden oksidatif enerji sağlanması normal hızda gerçekleşemez. Niyasin eksikliğinin erken dönemlerinde, kas güç­ süzlüğü ve bezlerden sekıesyonların azalması gibi basit fizyolojik değişiklikler gözlenir. Ancak, ciddi ye­ tersizlikte, dokuların ölümü kaçınılmazdır. Merkezi sinir sisteminin pek çok bölümünde patolojik lez­ yonlar ortaya çıkar ve kalıcı demans veya çeşitli tip­ lerde psikozlar gelişir. Ayrıca, deride mekanik iritasyoııa ya da güneş ışınına maruz kalan yerlerde çatla­ malar, pigmente alanlar oluşur. Bu durum, derinin farklı tipteki hasara karşı tamir yeteneğinin kaybol­ duğunu göstermektedir. Niyasin eksikliğinde, ağız ve gastrointestinal kanalın diğer bölümlerindeki müköz membranlarda yoğun iritasyoıı ve buna bağlı çeşitli gastrointestinal bozukluk­ lar ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, yaygın gastrointesti­ nal kanamalara yol açabilir. Bu durum olasılıkla gast­ rointestinal epitel metabolizmasının yaygın şekilde azalmış olmasına ve epitel tamirinin düzgün gerçekle­ şememesine bağlıdır. Pellegra adı verilen klinik tablo ve köpeklerde görü­ len siyah dil hastalığı, niyasin eksikliğine bağlı durum­ lardır. Belli ölçüde niyasine dönüştürülebilen triptofan amino asidi mısırda az olduğundan, mısırla beslenen insanlarda pellegra çok yaygındır.

Riboflavin (B2 Vitamini) Riboflavin, dokularda normal olarak fosforik asitle birleşerek iki koeıızinı o\
BÖLÜM 71 • Dengeli Besleme; Beslenmenin Düzenlenmesi

delerinden ayrılan hidrojeni alır ve FMN veya FAD’a verir. En sonunda, hidrojen iyon şeklinde oksijenle ok­ side olmak üzere, mitokondri matriksine serbestler. Bu sistem Bölüm 67’de açıklanmıştır. Aşağı sınıf hayvanlarda riboflavin eksikliğinde ağır dermatit, kusma, diyare, kaslarda spastisite ortaya çı­ kar. Sonunda kaslar zayıflar, koma ve viicut temperatürünün düşmesini ölüm izler. Ağır riboflavin eksikliği vakalarındaki birçok belirtiler, niyasin eksikliğinde gö­ rülenlerin aynısıdır. Her iki durumda da bozuklukların hücrelerde oksidatif süreçlerin bastırılmasından kay­ naklandığı sanılmaktadır. İnsanlarda riboflavin eksikliğinin, hayvan deneylerindekilere benzer belirgin zayıflıklara yol açacak kadar ağır şekilde ortaya çıktığı görülmemiştir. Ancak hafif derece­ de flavoprotein eksikliğine sıklıkla rastlamak mümkün­ dür. Bu tip eksiklik, sindirim bozukluklarına, deride ve gözlerde yanma duygusuna, ağız köşelerinde çatlama, baş ağrıları, mental depresyon, unutkanlığa vb. yol açar. Riboflavin eksikliğinin belirtileri nisbeten hafif ol­ makla beraber, sıklıkla tiyamin ya da niyasin eksikliği ile birlikte bulunur. Bu nedenle pellegra, beriberi, spru ve kwashiorkor gibi eksiklik sendromlarınııı birçok vi­ taminlerin kombine eksikliklerine ya da diğer malnütrisyonlaıa bağlı olması mümkündür.

Aşağıda gösterilen ortak pıostetik gruba sahip birçok kobalamin bileşikleri B ]2 vitamini aktivitesi gösterirler.

II

tal hücreleri tarafından salgılanan intrensek faktörün eksikliğidir. Bu konu Bölüm 32 ve 6 6 ’da tartışılmıştır.

Folik Asit (Pteroilgiutamik Asit) Çeşitli pteroilgiutamik asitler, "folik asit etkisi” gösterirler. Folik asit, fonksiyonlarını hidıoksimetil ve formil gruplannı taşıyarak yürütür. Vücuttaki belki de en önemli görevi,

DNA sentezinde gerekli olan pürinlerin ve timinin sentezi­ dir. Bu nedenle folik asit, B 12 vitamini gibi hücresel genle­ rin replikasyonu için gereklidir. Bu belki folik asidin en önemli fonksiyonlarından birini oluşturan, büyümeyi hızlandıncı etkisini açıklayabilir. Gerçekten de, diyette bulunmadığı zaman hayvan çok az büyüme gösterir. Folik asit, B 12 vitamininden daha güçlü bir şekilde büyümeyi hızlandırır. Bölüm 32’de tartışıldığı gibi, B )2 vitaminine benzer şekilde eritrositlerin olgulaşmasında da önemlidir. Ancak B 12 vitamini ve folik asit, eritro­ sitlerin büyümesinde ve olgunlaşmasında özgül ve farklı kimyasal fonksiyonları yürütürler. Folik asit ek­ sikliğinin önemli sonuçlarından biri, pernisiyöz ane­ mide görülene hemen hemen benzeyen makıositer anemi gelişmesidir. Bu durum, çoğu kez yalnız folik asitle etkili bir şekilde tedavi edilebilir.

Piridoksin (B6Vitamini)

B12 Vitamini

\/ı

811

N =

II i/ / - N —»Co<----- N / 1 \ / N\C H 2

Piridoksin hücrelerde piridoksal fosfat şe klinde bulunur ve amino asit ve protein metabolizmasıyla ilgili birçok kimyasal reaksiyonlar için koenzim olarak görev yapar.

En önemli rolü, amino asitlerin sentezindeki transaminasyon olayındaki koenzim görevidir. Sonuç olarak, pi­ ridoksin metabolizmanın, özellikle protein metaboliz­ masının bir çok kilit noktalarda rol oynar. Aynı zaman­ da, bazı amino asitlerin hücre membıanlarında taşın­ masında da görev yaptığı kabul edilmektedir. OH

Hemoglobin moleküllerindeki demire benzer şekil­ de koordinasyon bağlarına sahip olan bu prostetik gu­ rubun, kobalt içerdiğine dikkat ediniz. Kobalt atomu­ nun da demir gibi, başka maddelerle reveızibl olarak birleşeıek fonksiyon yapması olasıdır.

OH

ÇH

2

H ,C

B 12 Vitamini Eksikliği Pernisiyöz Anemiye Yol Açar. B 12 vitamini bir hidrojen akseptör koenzimi olarak çe­ şitli metabolik fonksiyonları yürütür. En önemli fonksi­

yonu gen replikasyonunda gerekli bir basam ak olan riboniikleotidin deoksiriboniikleotide indirgemesinde bir koenzim gibi hareket etmesidir. Bu sayede B i2 vita­ minin iki önemli fonksiyonu açıklanabilir: (1) Büyü­ meyi hızlandırma ve (2 ) eritrositlerin oluşum ve ol­ gunlaşmasını hızlandırma. Bu ikinci fonksiyonu, Bö­ lüm 32’de B 12 vitamini eksikliğinde eritrositlerin ol­ gunlaşma yetersizliğine bağlı gelişen bir anemi olan pernisiyöz anemi ile ilişkili olarak tartışılmıştır.

B 12 Vitamini Eksikliği Medulla Spinalisteki Kalın Sinir Lif­ lerinde Demiyelinizasyona Yol Açar. B ) 2 vitamini eksikli­ ği olan kişilerde, özellikle medulla spinalisin arka kordon­ larındaki ve bazen de yan kordonlarındaki sinir liflerinde demiyelinizasyon görülür. Bunun bir sonucu olarak, per­ nisiyöz anemili bir çok insanda periferik duyu kaybı fazla­ dır ve şiddetli vakalarda paralizi bile ortaya çıkar. B 12 vitamini eksikliğinin yaygın nedeni, bu vitami­ nin besinlerde bulunmayışı değil, ileum mukozasın­ dan emilimi için gerekli olan ve mide bezlerinin paı ye-

Diyette piridoksin eksikliği, aşağı sınıf hayvanlarda dermatite neden olabilmekte, büyüme hızım duraklatabilmekte, karaciğer yağlanmasına ve anemiye yol aça­ bilmektedir. Mental faaliyetleri bozduğuna dair kanıtlar da vardır. Nadiren, çocuklarda piridoksin eksikliğine bağlı konvülsiyon, dermatit ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal bozuklukların ortaya çıktığı bilinmektedir.

Pantotenik Asit Pantotenik asit vücutta başlıca, hücrelerde birçok metabo­ lik rolleri olan koenzim A (KoA) ile bağlanır. Bölüm 67 ve 6 8 ’de etraflı olarak tar tışılan bu görevlerden ikisi şunlardır: (1) Dekarboksile piriivik asidin, sitrik asit siklusuna girme­ den önce asetil-KoA’ya çevrilmesi ve (2) yağ asidi molekül­ lerinin çok sayıda asetil-KoA moleküllerine yıkılması. Böy­

lece pantotenik asidin yokluğu, karbonhidrat ve yağ meta­ bolizmalarının berikisini de depresyona uğratabilir. Pantotenik asit eksikliği aşağı sınıf hayvanlarda büyü­ meyi geciktirir, üreme faaliyetlerini engeller, tüylerin kır­ laşmasına, dermatit, karaciğer yağlanması ve böbreki'ıs-

812

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

tü korteksinde hemorajik nekroza yol açabilir. İnsanda kesin bir eksiklik sendromıı kanıtlanmamıştır. Bu belki de, bu vitaminin hemen hemen bütün besinlerde bu­ lunması ve vücutta az miktarda yapılabilmesine bağlı­ dır. Ancak bu özellikler pantotenik asidin vücuttaki me­ tabolik sistemler için değerli olmadığı anlamına gelmez. Gerçekten de, belki de öteki vitaminler kadar gereklidir.

Askorbik Asit (C Vitamini) A sko rb ik A sit E ksikliği Kollajen Liflerin Zayıfla­ masına Yol Açar. Askorbik asit, kollajenin yapısal bir bileşiği olan hidroksipiıolinin oluşumundaki hidroksilasyon aşamasını hızlandıran prolil hidroksilazııı aktivasyonu için gereklidir. Askorbik asit olmadan vücu­ dun hemen hemen bütün dokularında yapılan kolla­ jen lifleri kusurlu ve zayıftır. Bu nedenle, C vitamini, derialtı dokusu, kıkırdak, kemik ve dişlerde liflerin bü­ yümesi ve dayanıklılığı için gereklidir.

A sko rb ik A sit Eksikliği Skorbüte Neden Olur. Geç­ mişte, sıklıkla uzun deniz yolculuklarında görülen 2 0 30 hafta süreli askorbik asit eksikliği skorbüte neden olurdu. Hastalığın bazı etkileri aşağıda belirtilmiştir. Skorbütün en önemli etkilerinden biri, yaralarda iyi­ leşmenin yetersizliğidir. Bu durum hücrelerde kollajen liflerin birikiminin eksikliği ve interselüler bağlayıcı maddelerin yetersizliğinden kaynaklanır. Sonuçta, ge­ nellikle birkaç günde iyileşebilen bir yaranın iyileşme­ si için ayların geçmesi gerekir. Askorbik asit yokluğu, kemik büyümesini duraklatır. Büyüyen epifızlerdeki hücreler pıolifere olmaya de­ vam ederler, ancak hücrelerin arasında yeni kollajen birikimi bulunmadığından kemikleşme eksik kalır ve kemikler büyüme noktalarından kolayca kırılabilir. As­ korbik asit eksikliği bulunanlarda, kemikleşmesi ta­ mamlanan kemiklerdeki osteoblastlar, yeni kemik matriksi oluşturamaz. Bunun sonucunda kırılan ke­ mik iyileşmez. Skorbiitte (1) endotel hücreleri uygun şekilde birbi­ rine yapışmadığı ve (2 ) damar çeperinde normal ola­ rak bulunan kollajen fibıiller yetersiz kaldığı için, kan damarlarının çeperleri aşırı frajildir. Özellikle kapillerler kolayca yıı tılabilir ve bütün vücutta pek çok peteşik hemorajiler görülür. Derinin altındaki hemorajiler ba­ zen bütün vücudu kaplayan puıpura halinde görülür. Askorbik asit eksikliğini test etmek için, üst kola tansi­ yon aletinin manşeti ile basınç uygulayarak peteşi olu­ şup oluşmadığı gözlenir. Bu işlem kanın venöz dönü­ şünü engeller ve kapiller basıncı yükseltir. Şiddetli as­ korbik asit eksikliğinde, ön kol derisinde kırmızı leke­ ler ortaya çıkar. İleri derecede skorbütte bazen kas hücrelerinde ay­ rılmalar, dişetleı indeki lezyoıılara bağlı dişlerde gevşe­ meler, ağızda enfeksiyonlar gelişir. Kan kusma, kanlı dışkılama, serebıal hemoraji gelişebilir ve nihayet ölümden önce çoğu kez ateş çok yükselir.

D Vitamini D vitamini gastrointestinal sistemden kalsiyum emilimini artırır ve kemiklerde kalsiyum birikimine yardım eder. D vitamini kalsiyum emilimini, ileum epitelinde kalsiyumun aktif transportunu hızlandırarak artırır. Özellikle intestinal epitelyal hücrelerde kalsiyum emilimine yardım eden kalsiyum-bağlayıcı proteinin olu­

şumunu artırır. D vitaminin, vücutta kalsiyum meta­ bolizmasındaki ve kemik oluşumundaki özgül fonksi­ yonları Bölüm 79’da incelenmiştir.

E Vitamini Biıbiriyle ilgili birçok bileşik, E vitamini aktivitesi gös­ terir. İnsanlarda çok nadir olarak E vitamini eksikliği görülür. Aşağı sınıf hayvanlarda E vitamini yokluğu, testiste germinal epitelin dejenerasyonu ile erkeklerde steriliteye yol açar. E vitamini yokluğu, dişide gebe kal­ dıktan sonra fetusun rezoıbsiyonuna neden olur. E vi­ tamini eksikliğinde görülen bu etkiler nedeniyle, E vi­ taminine bazen "antisterilite vitamini” adı verilir. Hemen hemen tüm vitaminler gibi, E vitamini eksik­ liği de normal büyümeyi engeller ve bazen böbrekte tübiiler hücrelerin ve kas hücrelerinin dejenerasyonu­ na neden olur.

E vitaminin başlıca doymamış yağ asitleriyle ilgili olarak görev yaptığına ve doymamış yağların oksidasyonııııu engellediğine inanılmaktadır. E vitamini yok­ luğunda, hücrelerde doymamış yağ asitleri azalır ve mitokondıiler, lizozomlar ve hatta hücre membranı gi­ bi organelleıde anormal yapısal ve fonksiyonel deği­ şiklikler görülür.

K Vitamini K vitamini karaciğerde, kan pıhtılaşması için önemli olan protrombin, faktör VII (prokonvertiıı), faktör IX ve faktör X’ıtn oluşumu için gereklidir. Bu nedenle, K vita­ mini eksikliğinde kanın pıhtılaşması gecikir. Bu vitami­ nin fonksiyonu ve dikümarol gibi bazı antikoagülanlarla ilişkisi Bölüm 35’te ayrıntılı olarak incelenmiştir. Hem doğal ve hem de sentetik birçok farklı bileşikler K vitamini aktivitesi gösterir. Diyette K vitamini eksik­ liği nedeniyle kanamaya eğilimin artması çok nadirdir; çünkü K vitamini kalın baısakta bakteriler tarafından sentez edilir. Bununla birlikte, kolon bakterileri, büyük miktarda antibiyotiklerin alınmasıyla ortadan kal­ dırılırsa hızla K vitamini eksikliği gelişir. Çünkü, bu bileşik normal diyette çok az miktarda bulunmaktadır.

MİNERAL METABOLİZMASI Sodyum, potasyum, klor vb. m inerallerin bir çoğunun fonksiyonları kitabın ilgili bölümlerinde sunulmuştur. Bu nedenle, burada yalnızca mineral­ lerin başka yerde anlatılmayan özgül fonksiyonların­ dan söz edilecektir. Vücutta bulunan en önemli mineraller Tablo 714’de ve günlük gereksinimleri Tablo 71-5’de gösteril­ mektedir.

Magnezyum. Magnezyum hücrelerde potasyumun yaklaşık altıda biri kadar bulunur. Magnezyum bir çok intraseliıler eıızimatik reaksiyonlar, özellikle karbon­ hidrat metabolizması ile ilgili olan reaksiyonlar için katalizör olarak gereklidir. Ekstraselüler sıvının magnezyum konsantrasyonu az olup sadece 1.8-2.5 mEq/litre kadardır. Ekstraselüler mag­ nezyum konsantrasyonunun artması, sinir sistemi aktivitesini ve iskelet kaslarında kontraksiyonu depıese eder. Bu ikinci etki kalsiyum verilerek ortadan kaldırılır. Düşük magnezyum konsantrasyonu sinir sisteminde iritabiliteyi

BÖLÜM 71 • Dengeli Besleme; Beslenmenin Düzenlenmesi

TABLO 71 - 4 70 Kilogram Ağırlığındaki Bir Kişide Gram Cinsinden Vücut Bileşimi Vücut Bileşimi

Miktar (gram)

Su Yağ Protein Karbonhidrat Na K Ca Mg Cl P S Fe

41,400 12,600 12,600 300 63 150 1,160 21

85 670 112

3 0.014

arünr, periferik vazodilatasyona ve özellikle akut miyokardiyal infarktüsten sonra kaıdiyak aritmilere yol açar.

Kalsiyum. Kalsiyum, vücutta başlıca kemiklerde kal­ siyum fosfat halinde bulunur. Bu konu ve ekstraseltiler sıvıdaki kalsiyum içeriği Bölüm 79’da etraflı bir şekilde tartışılacaktır. Ekstraseliiler sıvılarda kalsiyum iyon miktarının art­ ması kalbin sistolde durmasına yol açabilir ve mental bir depıesan gibi etki edebilir. Diğer taraftan düşük kalsiyum düzeyi ise, sinir liflerinde tetaniyle sonuç­ lanan spontan deşarjlara neden olabilir. Bu durum da Bölüm 79’da tartışılacaktır. Fosfat. Fosfat intraseliilersıvıların ana anyonudur. Fos­ fatlar ıeverzibl olarak birçok koenzim sistemlerin ve metabolik olayların işlemesi için gerekli bileşiklerle bir­ leşme yeteneğine sahiptirler. Fosfatların birçok önemli reaksiyonları özellikle ATP, ADP ve fosfokreatinin fonk­ siyonları ile ilişkili olarak bu konunun diğer bölüm­ lerinde sıralanmıştır. Bölüm 79’da tartışılacağı gibi, kemikler de çok miktarda kalsiyum fosfat içerir. Demir. Demirin vücuttaki fonksiyonu, özellikle hemog­ lobin oluşumu ile ilişkisi Bölüm 32’de açıklanmıştır. Vücuttaki demirin üçte ikisi hemoglobinin yapısında yer

TABLO 7 1 - 5 Günlük Mineral Gereksinmi Mineral Na K Cl Ca P Fe I Mg Co Cu Mn Zn

Miktar 3.0 gram 1 . 0 gram 3.5 gram 1 . 2 gram 1 .2 gram 18.0 mg 150.0 mikrogram 0.4 gram Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor 15 mg

813

alır. Diğer şekilleri ise, daha az miktarda olmak üzere, karaciğerde ve kemik iliğinde bulunur. Vücudun tüm hücrelerinin mitokondrileıinde demir içeren elektron taşıyıcıları (özellikle sitokromlar) bulunur. Bunlar hüc­ relerde görülen oksidasyonun çoğu için gereklidir. Bu nedenle demir, hem dokulara oksijen taşınması, hem de doku hücrelerindeki oksidatif sistemlerin çalışması için mutlaka gereklidir. Demir yokluğunda, hayat birkaç saniye içinde sona erer. Vücuttaki Önemli Eser Elementler. Vücutta çok az miktarda bulunan bazı elementlere eser element denir. Bunların besinlerdeki miktarı çok azdır. İçlerinden birinin yokluğunda spesifik eksiklik sendromları or­ taya çıkar. En önemlilerinden üç tanesi iyot, çinko ve flordur.

İyot. En iyi bilinen eser element iyottur. Bu element Bölüm 76’da tiıoid hormonunun oluşumu ve fonk­ siyonu ile ilişkili olarak tartışılmıştır. Tablo 71 -4’de gös­ terildiği gibi, tüm vücutta ortalama 14 miligram kadar bulunur. İyot tiroksin ve triiyodotironin oluşumu için gereklidir. Bu iki tiroid hormonu vücudun tüm hüc­ relerinde metabolizmanın normal hızda devamı için gereklidir. Çinko. Çinko birçok enzimin entegıal bölümünü oluş­ turur. Bunlardan en önemlisi olan karbonik anhidıaz, özellikle eritrositlerde yüksek konsantrasyonda bulunur. Bu enzim periferik kapiller kanın eritrosit­ lerinde karbon dioksidin suyla hızla birleşmesinden ve pulmoner kandan karbon dioksidin hızla alveolleıe serbestlemesinden sorumludur. Karbonik anhidıaz gastrointestinal mukoza, böbrek tübülüsleıi ve vücut­ taki birçok bezlerin epitel hücrelerinde de büyük mik­ tarda bulunur. Bu nedenle karbon dioksid metaboliz­ masıyla ilgili birçok reaksiyonun yürütülmesi için az miktarda çinko gereklidir. Çinko aynı zamanda laktik dehidrojeuazın da bir kompoııentidir. Bu nedenle, pirüvik asit ile laktik asidin birbirine dönüşmeleri için önem taşır. Bazı paptidazların yapısında bulunduğundan gastrointestinal sistemde proteinlerin sindirimi için de önemlidir.

Flor. Flor metabolizma için gerekli bir element gibi gözükmemekle birlikte, dişlerin oluşumu sırasında vücutta bulunan az miktardaki florürün daha sonraki yaşamda diş çürüklerini önleme yönünden önemi var­ dır. Flor dişleri kuvvetlendirmez ancak, bilinmeyen bir yoldan çürümeyi baskılar. Florun diş minelerindeki hidroksiapatit kristalleri içinde bulunduğu ve diş çürümelerine neden olan bakteri enzimlerinin aktivasyonu için gerekli birçok eser elementle birleştiği kabul edilmektedir. Böylece, flor varlığında enzimler inaktif kalır ve diş çürümelerine yol açmaz. Aşırı miktarda flor alınması florozise yol açar. Hafif vakalarda dişlerde benekler görülür, daha ağır vakalar­ da ise kemiklerde genişleme meydana gelir. Bu durumda florun, aralarında fosfatazlaıın da bulun­ duğu bazı metabolik enzimlerdeki eser elementlerle birleşeıek, onları kısmen inaktif duruma geçirdiği düşünülmektedir. Bu teoriye göre, lekeli dişler ve genişlemiş kemikler odontoblast ve osteoblastlaıdaki enzim sistemlerinin anormalliğine bağlıdır. Lekeli diş­ ler çürüklerin gelişmesine çok direnç göstermekle beraber, bu dişlerin yapısal dayanıklılığı, lekelenme nedeniyle önemli derecede azalmıştır.

814

ÜNİTE X II • Metabolizma ve Temperatur Düzenlenmesi

REFERANSLAR Anderson KE. Panluck EJ, Conney A H , Kap­ pas A: Nutrient regulation o f chemical me­ tabolism in humans. Fed Proc 44:130, 1985. Bendich A, Olson JA: Biological actions of carotenoids. FA SEB J 3:1927, 1989. Berger H: Vitam ins and M inerals in Pregnancy and Lactation. N e w York: Raven Press, 1988. Blom hoff R, Green M H , Green JB: Vitam in A metabolism: new perspectives on absorp­ tion, transport, and storage. Physiol Rev 71: 951, 1991. Brown AJ, Dusso A. Slatopolsky E: Vitam in D. Am J Physiol 277: F157, 1999. Burk RF: Biological activity o f selenium. Annu Rev N u tr 3:53, 1983. Chandra RK: Trace Elements in Nutrition o f Children— I I. N e w York: Raven Press, 1991. Christensen H N : The regulation o f amino acid and sugar absorption by diet. Nutr Rev 42: 237, 1984. Cohen RD , Lewis B. Alberti K G M , Denman A M : The M etabolic and M olecular Basis of Acquired Disease. Philadelphia: NVB Saun­ ders Co, 1990. Coniuzzie A G , Allison DB : The search for hu­ man obesity genes. Science 80:1374, 1998. Cousins RJ: Absorption, transport, and hepatic metabolism o f copper and zinc with special reference to metallothionein and ceruloplasmin. Physiol Rev 65:238, 1985. Cunningham JJ: Introduction to Nutritional Physiology. Philadelphia: G F Sticklcy, 1983. de Rouffignae C, Quamme G: Renal magne­ sium handling and its hormonal control. Physiol Rev 74:305, 1994. Flier JS, M aratos-Flier E: Obesity and the hypothalmus: novel peptide for new pathways. Cell 92:437, 1998. Forbes R M , Erdinan J\V Jr: Bioavailability o f trace mineral elements. Annu Rev N utr 3: 213, 1983.

Gershwin M E : Nutrition and Imm unity. New York: Academic Press, 1985. Guthrie H A : Introductory Nutrition, 7th ed. St. Louis: C V Mosby. 1988. Hall JE. Shek ENV, Brands M W : Does leptin contribute to obesity hypertension? Curr Opin Endocrinol Diabetes 6:225, 1999. Hausinger RP: Biochemistry o f Nickel. New York: Plenum, 1993. Henderson L M : Niacin. Annu Rev Nutr 3:289, 1983. H ill JO. Peters JC: Environmental contribu­ tions to the obesity epidemic. Science 80: 1371, 1998. Huxtable RJ: Physiological actions o f taurine. Physiol Rev 72:101, 1992. Jequier E, Tappy L: Regulation o f body weight in humans. Physiol Rev 79:451, 1999. Kalra SP, Dube M G , Pu S, et al: Interacting appetite-regulating pathways in the hypotha­ lamic regulation o f body weight. Endocr Rev 20:68. 1999. Katch F. M cA rdle W D : Nutrition, Weight Control, and Exercise. Philadelphia: Lea & Febiger, 1988. Katch F, M cA rdle W D : Introduction to N utri­ tion, Exercise, and Health. Baltimore: W il­ liams & W ilkins, 1994. Klurfeld D M : Human Nutrition: A Compre­ hensive Treatise. Vol 8. Nutrition and Im ­ munology. N ew York: Plenum, 1993. Krishnamurti D: Vitam in Receptors: Vitamins as Ligands in Cell Comm unication-Meta­ bolic Indicators. New York: Cambridge University Press, 1993. Levin BE, Dunn-Meynell A A , Routh VH : Brain glucose sensing and body energy ho­ meostasis: role in obesity and diabetes. Am J Physiol 276: R I2 2 3 , 1999. Linder M C : Biochemistry o f Copper. New York: Plenum. 1991. Muno H N , Danford DE: Nutrition, Aging, and the Elderly. New York: Plenum, 1989.

Nielsen FH: Ultratrace elements in nutrition. Annu Rev Nutr 4:21, 1984. Olson RE: The function and metabolism o f vitamin K. Annu Rev Nutr 4:281, 1984. Paige D M : Clinical Nutrition. St. Louis: C V M osby, 1988. Prasad AS: Biochemistry o f Zinc. New York: Plenum, 1993. Prohaska JR: Functions o f trace elements in brain metabolism. Physiol Rev 67:858, 1987. Rombeau JL. Caldwell M D : Clinical Nutrition: Parenteral Nutrition. Philadelphia: W B Saunders Co. 1993. Schrier RW : Geriatric M edicine. Philadelphia: W B Saunders Co, 1990. Shils M E . Young VR : M odern Nutrition in Health and Disease, 7th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 198S. Sturman JA: Taurine in development. Physiol Rev 73:119, 1993. Sullivan A C , Gnien RK: Mechanisms o f appe­ tite modulation by drugs. Fed Proc 44:139. 1985. Tielsch JM , Sommer A: The epidemiology o f vitamin A deficiency and xerophthalmia. Annu Rev Nutr 4:183. 1984. Vallee BL, Falchuk K H : The biochemical ba­ sis o f zinc physiology. Phvsiol Rev 73:79, 1993. Walsh BT, Devlin MJ: Eating disorders: pro­ gress and problems. Science 20:1387, 1998. W eigle DS: Appetite and the regulation o f en­ ergy balancc. FA SEB J 8:302, 1994. W illiam s SR: Nutrition and D iet Therapy, 6th ed. St. Louis: C V M osby, 1989. W o lf G: M ultiple functions o f vitamin A. Phy­ siol Rev 64:873, 1984. Woods SC, Seeley RJ, Porte D Jr, Schwartz M W : Signals that regulate food intake and energy homeostasis. Science 280 (5368): 1378, 1998.

METABOLİZMADA “GEÇERLİ BİR ENERJİ ” OLARAK ADENOZİN TRİFOSFATIN FONKSİYONLARI Bundan önceki birkaç bölümde karbonhidrat, yağ ve proteinleri kullanarak büyük miktarda adenozin trifosfat (ATP) sentezi yapıldığına, ATP'nin de birçok hücre fonksiyonları için enerji kaynağı oluşturduğuna işaret edilmişti. Bu anlamda, üretilip tiiketilebilen ATP'ye "geçerli enerji" denilmektedir. Gerçekten de hücreler enerjiyi, çeşitli besin maddelerinden fonksi­ yonel sistemlerin bir çoğuna ancak ATP (veya ona çok benzeyen bir nükleotid olan guanozin trifosfat (GTP) yoluyla transfer edebilirler. ATP'nin birçok özellikleri Bölüm 2'de tanımlanmıştır. Geçerli bir enerji olarak, ATP'yi çok değerli yapan, iki yüksek enerji bağının herbirinin ayrılmasıyla (stan­ dartlarda mol başına yaklaşık 7300 kalori, fizyolojik koşullarda da 1 2 . 0 0 0 kalori) bol miktarda enerjinin seıbestlenmesidir. ATP'nin ayrışmasıyla her bir bağdan serbestleyen enerjinin, uygun bir transfer başarmıyor­ sa, herhangi bir kimyasal reaksiyonun herhangi bir aşaması için yeterlidir. Bazi kimyasal reaksiyonlara 1 2 . 0 0 0 kalorinin sadece yüzde bir kadarı yeterli oldu­ ğundan, geri kalanı ısı şeklinde kaybedilir.

ATP Karbonhidratların, Yağların ve Proteinlerin Yanması Sonucu Ortaya Çıkar. Daha önceki bölüm­ lerde, çeşitli besinlerin ATP'ye dönüşümünü tartışmış­ tık. Özetlenirse, ATP aşağıdaki yollarla oluşmaktadır: 1. Karbonhidratların yanması- esas olarak glikozun, daha az oranda da fı uktoz gibi diğer şekerlerin yanma­ sı ile oluşur. Bu olay hücre sitoplazıııasında anaerobik glikoliz ile, mitokondıilerde ise aerobik reaksiyon olan sitrik asit (Krebs) döngüsü ile gerçekleşir. 2. Yağ asitlerinin yanması- mitokondı ilerde beta-oksidasyon ile gerçekleşir. 3. Proteinlerin yanması- aıııino asitlerin hidrolizini ve aminoasitlerin önce sitrik asit döngüsünün ara bile­ şiklerine, daha sonra da asetil koeıızim A ve karbon dioksite yıkılması ile oluşur.

ATP Çok Önemli Hücresel Komponentlerin Sentezi­ ne Enerji Sağlar. İntraselüler olarak ATP gerektiren en önemli olay, proteinlerin sentezi sırasında amino asit­ ler arasındaki peptid bağlarının oluşumudur. Çeşitli peptid bağları için, bağlanan amino asitlerin cinsleri­ ne göre, mol başına 500-5000 kalori gerekir. Bölüm 3 'deki protein sentezi ile ilgili tartışmadan hatırlana­ cağı gibi, her bir peptid bağının oluşumu için gerekli

reaksiyonlar çağlayanı sırasında, dört yüksek enerjili fosfat bağı tüketilmektedir. Bu 48.000 kalorilik bir enerji demektir ki, sonradan heıbir peptid bağında de­ po edilecek 500-5000 kaloriden çok daha yüksek de­ ğerlerdedir. Geçen bölümlerden hatırlanacağı gibi, ATP, laktik asitten glikoz ve asetil-CoA'dan yağ asidi sentezinde de kullanılır. Ayrıca, kolesterol, fosfolipidler, hormon­ lar ve vücuttaki hemen hemen tüm öteki maddelerin sentezinde ATP enerjisi kullanılır. Böbreklerden atılan ürenin amonyaktan yapılmasında da ATP gerekir. Bel­ ki de, üre oluşumu için boş yere neden enerji tüketil­ diğine hayret edilebilir. Ancak vücut sıvılarında amonyağın son derece toksik olduğu hatırlanırsa, vü­ cut sıvılarındaki amonyak konsantrasyonunu daima düşük düzeyde tutan bu reaksiyonun değeri kolayca anlaşılabilir.

ATP Kas Kasılmasına Enerji Sağlar. Kas kontraksiyoııu ATP'siz olmaz. Kas liflerindeki önemli kontıaktil proteinlerden biri olan miyozin ATP'yi adenozin difosfata (ADP) parçalayan bir enzim gibi etki yaparak kasıl­ ma için gerekli enerjiyi serbestletir. Kas kontıaksiyonu olmadan normalde ancak küçük miktarda ATP yıkılır. Kasta maksimal kısa süreli bir kontraksiyoıı sırasında ATP kullanım hızı istirahat düzeyinin en az 150 katı ar­ tabilir. Kas kontraksiyonunda ATP enerjisinin kullanı­ mı ile ilgili ileri sürülen mekanizma Bölüm 6 'da tartı­ şılmıştır.

ATP Membranda A ktif Transport İçin Enerji Sağlar. Bölüm 4, 27 ve 65'de elektrolitler ve çeşitli besin mad­ delerinin hücre membranlarından, böbrek tübülleri ve sindirim kanallarından kana aktif transpoı tu tartı­ şılmıştır. Elektrolitlerin büyük kısmı, glikoz, aminoasitler ve asetoasetat gibi maddelerin doğal difüzyonları zıt yönde olsa bile, elektrokimyasal gradyana kar­ şı aktif olarak taşınırlar. Elektrokimyasal gradyana karşı gelmek enerji gerektirir ve bu enerji ATP'den sağlanır. Bezlerin Sekresyonu İçin Enerji. Bez hücrelerinden sal­ gılanan maddelerin yoğunlaştırılması için enerji gerek­ li olduğundan, maddelerin konsantrasyon gradyaıılarına zıt yöndeki absoıpsiyonu için geçerli kurallar bezle­ rin sekresyonuna da uygulanabilir. Ayrıca salgılanacak organik bileşiklerin sentezi için de enerji gereklidir. Sinir İletisi İçin Enerji. Sinir uyarısının yayılması sıra­ sında tüketilen enerji membıanın iki tarafında iyonla­ rın konsantrasyon farklılıkları şeklinde depo edilen potansiyel enerjiden sağlanır. Öyle ki lifin içindeki 815

816

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatür Düzenlenmesi

yüksek potasyum konsantrasyonu ile lif dışındaki dü­ şük potasyum konsantrasyonu bir çeşit enerji kaynağı oluşturur. Aynı şekilde membranın dışındaki yüksek sodyum konsantrasyonu da bir başka enerji deposunu temsil eder. Her aksiyon potansiyelinin lif membranı boyunca geçmesi için gerekli enerji, bu enerji depo­ sundan sağlanır ve her biri için az miktarda potasyu­ mun hücre dışına, az miktarda sodyumun da hücre içi­ ne transferi yapılır. Daha sonra, aktif transpoıt sistemi ATP'den aldığı enerjiyle iyonları geriye taşıyarak membranları eski durumuna getirir.

Enerji Deposu ve ATP Tamponlanması için Yardımcı Bir Depo Olarak Fosfokreatin Enerji transferinin eşlenmesinde ATP son derece önemli olmakla birlikte, hücre içinde yüksek enerjili fosfat bağ­ lan içeren en yüksek miktardaki bileşik ATP değildir. Ak­ sine, aynı şekilde yüksek enerjili fosfat bağlarını içeren fosfokreatin üç ila sekiz kat daha fazla bulunur. Fosfokreatinin yüksek enerjili bağı(-), standart koşullarda mol ba­ şına yaklaşık 8500 kalori içerir, vücut koşullarında (37 'C'de ve reaktanların düşük konsantrasyonunda) ise 13.000 kaloriye çıkar. Bu, ATP moleküllerinde iki yüksek enerjili bağın heıbirindeki 1 2 . 0 0 0 kaloriden biraz daha yüksektir. Kreatin fosfatın formülü aşağıda verilmiştir: ch 3 nh h o I II I II HOOC— CH 2 — N— G— N ~ P — OH I o H Fosfokreatin, besinlerle hücredeki fonksiyonel sistem­ ler arasındaki enerji transferlerinde ATP'nin eşleme fonksiyonuna benzer şekilde hareket etmez. Enerji transferini ATP ile karşılıklı olarak yürütürler. Hücrede fazladan ATP bulunduğu zaman, enerjinin büyük bö­ lümü fosfokreatin sentezinde kullanılır, böylece bir enerji deposu sağlanır. ATP kullanılmaya başlandığı zaman, fosfokıeatindeki enerji hızla tekrar ATP'ye ora­ dan da hücrelerin fonksiyonel sistemlerine geri döner. ATP ile kreatin fosfat arasındaki bu reverzibl ilişki aşa­ ğıdaki eşitlikle gösterilebilir: Fosfokreatin + ADP

İt ATP + Kreatin Fosfokıeatinde yüksek enerjili fosfat bağındaki enerji düzeyinin daha yüksek olmasının (her mol için ATP'dekinden 1000-1500 kalori daha fazla) herhangi başka yer­ deki ATP enerjisinin çok az tüketilmesi halinde bile fosfokreatinle ADP arasındaki reaksiyonu daima hızlı bir şekilde yeni ATP oluşumuna doğru ilerlettiğine özellikle dikkat ediniz. Fosfokreatiıılerdeki enerji yeni ATP sente­ zi için kullanılır. Böylece, fosfokreatin bulundukça ATP konsantrasyonunun hemen hemen sabit kalması sağ­ lanmış olur. Bu nedenle, biz ATP-fosfokreatin sistemine ATP "tampon" sistemi diyebiliriz. Vücuttaki hemen he­ men bütün reaksiyonların hızı bu sabitliğe bağımlı ol­ duğundan, ATP konsantrasyonunun hemen hemen sa­ bit tutulmasının önemi kolayca anlaşılabilir.

Aerobik Enerjiye Karşı Anaerobik Enerji Anaerobik enerji, besinlerden oksijen tüketimi olma­ dan elde edilebilen enerji demektir. Aerobik enerji ise,

besinlerden yalnız oksidatif metabolizma ile elde edi­ lebilen enerji anlamına gelir. Bölüm 67'den Bölüm 69'a kadar olan konularda karbonhidrat, yağ ve prote­ inlerin hepsinin ATP sentezi için okside edilebildiğine işaret edilmişti. Bunların arasında sadece karbonhid­

ratlar oksijensiz olarak enerji eldesinde önemli ölçüde kullanılabilirler. Bu enerji, glikoz ya da glikojenin glikolitik yıkımı sırasında serbestler. Her bir glikoz mole­ külü piriivik aside yıkılırken 2 mol ATP oluşur. Ancak, depo glikojen pirüvik aside parçalanırken, glikojende­ ki lıerbir glikoz molekülü 3 mol ATP verir. Bu farkın ne­ deni, hücreye giren serbest glikozun parçalanmaya başlamadan önce 1 mol ATP ile fosfoı ilasyonunun ge­ rekmesidir. Halbuki glikojenden gelen glikoz zaten fosforile durumda bulunduğundan ek ATP tüketimi ol­ maz. Böylece, anaerobik koşullarda en iyi enerji kayna­ ğı hücrelerdeki depo glikojendir.

Hipoksi Sırasında Anaerobik Enerji. Anaerobik ener­ ji kullanımının en iyi örneklerinden biri akut hipokside görülür. Bir kişide solunum durduğu zaman, akci­ ğerlerde az miktarda oksijen bulunur ve bir miktar ok­ sijen de hemoglobinde depo edilmiştir. Bu oksijen, metabolik olayları ancak iki dakika kadar sürdürmeye yeterlidir. Yaşamın bu süre dışında devam etmesi için ek bir enerji kaynağı gerekir. Glikoliz ile bir kaç dakika daha yetecek kadar enerji sağlanır. Bu durumda, hüc­ relerdeki glikojen pirüvik aside parçalanır, pirüvik asid laktik aside dönüşür ve Bölüm 67'de anlatıldığı şekilde hücre dışına difüze olur. Ani Şiddetli A ktivite Sırasında An aero b ik enerji Kullanımı Başlıca G likolizden Sağlanır. Kaslar bir­ kaç saniye çok büyük bir güçte çalışabilir, ancak uzun süreli aktivitede bu güç çok azalır. Enerji sağla­ mada çok yavaş olduğu için ağır bir aktivitenin ani başlaması sırasında gereken ekstra enerjinin çoğu oksidatif reaksiyonlardan sağlanamaz. Bunun yerine, ekstra enerji anaerobik kaynaklardan sağlanır. Bun­ lar: (1) kas hücrelerinde mevcut bulunan ATP, (2) hücrelerdeki fosfokreatin ve (3) glikojenin laktik asi­ de glikolitik yıkımından serbestleyen anaerobik enerjidir. Kasta, intıaselüler sıvıdaki maksimum ATP miktarı litrede ancak 5 milimol kadardır. Bu miktar maksi­ mum kas kontıaksiyonunu bir saniyeden fazla devam ettiremez. Hücrelerdeki fosfokreatin miktarı üç-sekiz kat fazla olduğu halde fosfokreatiııin hepsi kullanılsa bile maksimum kontıaksiyon ancak 5-10 saniye daha devam ettirilebilir. Glikolizle enerji, oksidatif enerjiye göre çok daha hızlı serbestleyebilir. Bu nedenle, 5-10 saniyeden daha fazla, ancak bir iki dakikadan daha kısa süreli ağır aktivitede enerji, anaerobik glikoliz­ den sağlanır. Ağır egzersizde kasta glikojen azalırken, kanda laktik asit konsantrasyonu artar. Egzersiz biter bitmez, oksidatif mekanizma ile laktik asidin yaklaşık beşte dördü glikoza çevrilir,geri kalanı pirüvik aside dönüşerek sitrik asit siklusunda yıkılır ve oksidize edilir. Glikoza çevrilme başlıca karaciğerde yapılır ve glikoz kanla kasa taşınarak orada tekrar glikojen ha­ linde depo edilir.

Ağır Egzersiz Sonrası Fazladan Oksijen Tüketimine Bağlı Oksijen Açığı. Ağır bir egzersiz periyodundan son­ ra kişinin derin solunum yaparak en azından birkaç da­ kika ve bazen bir saate kadar varabilen bir süreyle fazla miktarda oksijen tükettiği görülür. Bu fazla oksijen, (1) egzersiz sırasında biriken laktik asidi glikoza çevirmek, (2) adenozin moııofosfat ve ADP'yi ATP'e çevirmek, (3)

BÖLÜM 72 • Enerjetikler ve Metabolizma Hızı

* Gerekli Enerji

Glikojen Glikoz ATP Laktik asit

Pirüvik asit

817

""'Q

1. Sentez ve büyüme 2. Kas kontraksiyonu 3. Bezlerin sekresyonu 4. Sinir iletisi 5. Aktif absorpsiyon vb.

Asetil-CoA Deamine amino asitler

Fosfokreatin

AMP

Öteki maddeler

CO2 + H2O

Kreatin + P 0 4

Ş E K İL 72 - 1 Besinlerden adenilik asit sistemine, oradan da hücrelerin fonksiyonel birimlerine enerji trans­ ferini gösteren genel şema (Soskin ve Levine'den değiştirilerek: Carbonhydrate Metabolism. University of Chicago Press. 1946, 1952 The University of Chicago. Her hakkı saklıdır.) kreatin ve fosfatı fosfokreatin'e çevirmek, (4) hemoglo­ bin ve miyoglobin'e bağlı oksijenin normal konsantras­ yonlarını tekrar oluşturmak ve (5) akciğerlerdeki oksijen konsantrasyonunu normal düzeye çıkarmak için kulla­ nılır. Egzersizden sonra oksijenin bu fazladan tüketimi­ ne oksijen açığının kapatılması adı verilir. Oksijenin açığının ilkeleri Bölüm 84'de spor fizyolo­ jisi ile ilgili olarak daha ayrıntılı ele alınacaktır. Bir kişi­ nin oksijen açığını giderme yeteneği bazı atletik etkin­ liklerde özellikle önem taşır.

Hücrelerde Enerji Kullanımının Özeti Bundan önceki birkaç bölümdeki bilgi ve tartışmalara dayanarak, hücrelerde enerjiden yararlanma yollarının tümünü şöyle birleştirebiliriz. Şekil 72-1 glikojen ve gli­ kozun ATP oluşturmak üzere anaerobik kullanımını ve karbonhidrat, yağlar, proteinler ve diğer maddelerden gelen bileşiklerin aerobik kullanımı ile daha fazla ATP oluşumunu göstermektedir. ATP de, hücrelerde fosfok­ reatin ile reverzibl bir denge içindedir. Fosfokreatin hücrede ATP'den daha fazla bulunduğu için hücrede depo edilmiş enerjinin çoğu bu enerji deposundadır. ATP'den elde edilen enerji, hücrelerin çeşitli fonksi­ yonel sistemleri tarafından sentez ve büyüme, kas kont­ raksiyonu, bezlerin sekresyonu, sinir uyarısının iletisi, aktif absorpsiyon ve diğer hücresel aktiviteler için kulla­ nılabilir. Eğer hücresel aktivite için oksidatif metaboliz­ manın karşılayacağından daha büyük miktarda enerji gerekirse, ilk olarak fosfokreatin deposu kullanılmakta, bunu da hızlı glikojen yıkımı izlemektedir. Oksidatif me­ tabolizma, hücrelerde anaerobik süreçler kadar hızlı enerji sağlayamasa da tüketimin yavaş olduğu durum­ larda enerji depoları (esas olarak yağ) varolduğu sürece oksidatif süreçler devam edebilir.

kimyasal reaksiyonlarda hız kontrolünün temel ilkele­ rini gözden geçirmek yerinde olur. Çünkü bu tip reak­ siyonlar vücutta hemen hemen benzer şekilde yürü­ tülmektedir. Enzimin bir kimyasal reaksiyonu katalize etme me­ kanizması şöyle özetlenebilir. İlk olarak, enzim reaksi­ yondaki substıatlaıdan biri ile gevşek olarak bağlanır. Bu, substrattaki bağlanma güçlerini öteki maddelerle reaksiyona girebilecek şekilde değiştirir. Böylece, kim­ yasal reaksiyonun hızını hem enzim konsantrasyonu hem de enzime bağlanan substrat konsantrasyonu saptar. Bu kavramı şu temel eşitlikle ifade edebiliriz: Kı x Enzim x Substrat Reaksiyon hızı = ■ K2 + Substrat Buna Michalis-Meııten eşitliği denilir. Şekil 72-2 bu eşitliğin uygulanmasını göstermektedir. Metabolik Reaksiyonların Düzenlenmesinde Enzim Konsantrasyonunun Rolü. Şekil 72-2'de görüldüğü gi­ bi, substrat yeteri kadar yüksek konsantrasyonda bu­ lunduğu zaman, şeklin sağ yarısında belirtildiği üzere kimyasal reaksiyonun hızını hemen tamamen enzim konsantrasyonu saptar. Böylece enzim konsantrasyo­ nu göreceli olarak 1'den 2,4 ya da 8 ’e çıktığı zaman, re-

ı5 §

HÜCREDE ENERJİ SERBESTLENMESININ DENETİMİ Enzimle Katalize Edilen Reaksiyonların Hız Kontro­ lü. Hücrelerde enerji serbestlenmesinin kontrolünü tartışmadan önce, enzimatik olarak katilize edilen

Ş E K İL 72 - 2 Substrat ve enzim konsantrasyonlarının enzimle katalize edilen reaksiyonların hızına etkisi

818

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatur Düzenlenmesi

aksiyon hızı da orantılı olarak artar. Örneğin, diyabetes mellitusta, büyük miktarda glikoz böbrek tubuluslarına geldiği zaman, glikozun absorpsiyon hızını gliko­ zun konsantrasyonu değil, hemen hemen tümüyle, proksimal tubulus hücrelerindeki glikoz taşıyıcı en­ zimlerin konsantrasyonu saptar. Çünkü taşıyıcı en­ zimler doymuş durumdadırlar. Metabolik Reaksiyonların Düzenlenmesinde Substrat Konsantrasyonun Rolü. Yine Şekil 72-2'de substrat konsantrasyonu düşük olduğu zaman reaksiyon için az miktarda enzimin bile yeterli olduğuna dikkat edi­ niz. Böyle bir durumda reaksiyonun hızı enzim kon­ santrasyonu kadar substrat konsantrasyonuna da ba­ ğımlı olur. Bu durum barsaklar ve böbrek tubuluslarında maddelerin konsantrasyonları düşük olduğu za­ man emilimlerini etkiler.

Reaksiyonlar Zincirinde Hız Sınırlandırılması. Vücut­ taki hemen hemen bütün reaksiyonlar seri halinde ge­ lişmekte ve bir reaksiyonun ürünü onu izleyen reaksi­ yonun substratı gibi etki ederek devam edip gitmekte­ dir. Buna göre, bütün kompleks kimyasal reaksiyon se­ risinin hızı, zincirdeki en yavaş aşamanın hızı ile belir­ lenmektedir. Buna tüm serinin hız kısıtlayıcı basam a­ ğı adı verilir. Enerji Serbestlenm esinde, Hız kontrol Edici Faktör Olarak A D P Konsantrasyonu. İstirahat halindeki hücrelerde ADP konsantrasyonu son derece azdır. Bu nedenle, substrat olarak ADP'ye bağımlı olan kimya­ sal reaksiyonlar da oldukça yavaştır. Bu gruba besin­ lerden enerji serbestleten tüm oksidatif metabolik yollar girdiği gibi, vücutta enerji oluşturan bütün di­ ğer yollar da girer. Böylece, vücudun hemen hemen tüm enerji metabolizmasında ADP başta gelen hız kı­

sıtlayıcı faktördür. Hücreler aktif durumunda iken, aktivitenin tipi ne olursa olsun, ATP ADP'ye çevrilir. ADP konsantrasyo­ nu hücrenin aktivitesi ile doğru orantılı olarak artar. Bu ADP daha sonra besinlerden metabolik enerji serbest­ lemesi ile ilgili tüm reaksiyonların hızını otomatik ola­ rak artırır. Böylece, bu basit olay sayesinde hücrede serbestleyen enerji miktarı hücrenin aktivite derece­ siyle kontrol edilmiş olur. Hücresel aktivitenin yoklu­ ğunda ADP'nin tümü hızla ATP'ye dönüştüğü için enerji serbestlemesi durur.

METABOLİZMA HIZI Vücut metabolizması basitçe vücudun bütün hücrele­ rindeki tüm kimyasal reaksiyonlar anlamına gelir. Me­ tabolizma hızı da normal olarak kimyasal reaksiyon­ larda ısının serbestlenme hızını ifade eder. Isı Vücutta Serbestleyen Hemen Hemen Tüm Ener­ jinin Son Ürünüdür. Önceki bölümlerde metabolik re­ aksiyonların çoğunu tartışırken besinlerdeki enerjinin tümünün ATP'ye çevrilmediğine, büyük bir bölümü­ nün ısıya dönüştüğüne işaret etmiştik. ATP oluşumu sı­ rasında besinlerdeki enerjinin ortalama yüzde 35'i ısıya dönüşür. Bundan başka, enerji ATP'den hücrelerin fonksiyonel sistemlerine transfer edilirken bir miktar ısı daha oluşur. Sonuçta en iyi koşullarda bile, fonksiyo­ nel sistemlerin kullandığı enerji, besinlerden gelen tüm enerjinin %27'sinden fazla değildir. Enerjinin yüzde 27'si hücrelerin fonksiyonel sistemle­

rine erişse bile bunun hemen hemen tümü sonuçta ısı olur. Örneğin, proteinlerin sentezi sırasında peptik bağla­ rının oluşumu için büyük miktarda ATP tüketilir ve ener­ ji peptid bağlanııda depo edilir. Ancak, sürekli bir protein dönüşümü söz konusudur. Bazıları oluşurken diğerleri yıkılmaktadır. Proteinler yıkılırken peptid bağlanııda de­ po edilen enerji de vücutta ısı şeklinde serbestler. Diğer bir örnek, kas aktivitesinde kullanılan enerji­ dir. Bu enerjinin büyük bölümü ekstremiteleri hareket ettirmek için kasın kendi viskositesini veya öteki doku­ ların viskositesini yenmek için tüketilir. Viskoz hareket dokularda sürtünme ile ısı oluşturur. Kalpte kanın pompalanmasında tüketilen enerjiyi de düşünebiliriz. Kan aıteryel sistemi genişletmekte­ dir. Bu gerilmenin kendisi bir potansiyel enerji deposu oluşturur. Ancak kan periferik damarlarda akarken, kan tabakalarının birbiri üstünde kaymasından doğan sürtünme ve kanla damar çeperleri arasındaki sürtün­ me bu enerjiyi ısıya çevirir. Bu nedenle, vücutta açığa çıkan tüm enerji sonunda ısıya dönüşür. Bu olayın tek önemli istisnası kasların vücut dışında bir iş yapmak üzere kullanılmasıdır. Ör­ neğin, kaslar bir cismi yükseğe kaldırırken ya da mer­ diven çıkan bir kişi vücudunu basamaklardan yukarı çıkarırken, yerçekimine karşı kitlenin kaldırılmasıyla bir çeşit potansiyel enerji yaratılır. Ancak, dışarıda bir enerji tüketimi olmamışsa, metabolik olaylarda ser­ bestleyen tüm enerjinin sonunda vücut ısısına çevril­ diğini kabul etmek yanlış olmaz.

Kalori. Vücudun metabolizma lıızı ve onunla ilgili ko­ nuları tartışmak için, besinlerden serbestleyen ya da vü­ cutta çeşitli fonksiyonel işlemlerde tüketilen enerji mik­ tarını bildirmede kullanılan bazı birimleri açıklamak gerekir. Bu amaçla, en sık kullanılan birim Kaloridir. Kü­ çük "c" harfi ile belirtilen 1 kalori, çoğu kez 1 gram kalo­ ri olarak bilinir ve 1 gram suyun ısısını 1°C yükseltmek için gerekli ısı miktarını gösterir. Vücuttaki enerjiyi kolay ifade etmek için bu birim çok küçüktür. Onun için, çoğu kez kilokalori denilen ve büyük "C" harfi ile gösterilen ve 1000 kaloriye eşit olan büyük Kalori, enerji metabo­ lizmasının tartışılmasında sıklıkla kulllanılan birimdir.

Tüm-Vücut Metabolizma Hızının Ölçülmesi Direkt Kalorim etri Vücuttan Serbestleyen Isıyı Ölçer. Çoğu kez herhangi bir eksternal iş yapmayan bir kişinin metabolizma hızı basitçe, belirli zaman içinde vücuttan serbestleyen ısının ölçümü ile belir­ lenebilir. Direkt kalorimetri ile metabolizma hızının ölçümün­ de, vücuttan serbestleyen ısı miktarı, özel olarak yapıl­ mış geniş bir kalorimetre içinde ölçülür. Kişi, ısı kaybı olmayacak şekilde yalıtılmış bir hava kamerası içine yerleştirilir. Kişinin vücudunda oluşan ısı, kameradaki havayı ısıtır. Kameranın içindeki hava pompalanarak, soğuk su banyosundaki borulardan geçirilmek suretiy­ le sürekli olarak aynı sıcaklıkta tutulur. Su banyosunda­ ki ısı artışının hızı duyarlı bir termometri ile ölçülür. Bu hız vücuttan serbestleyen ısının hızına eşittir. Direkt kalorimetriyi uygulamak fiziksel olarak zor­ dur. Bu nedenle, ancak araştırma amacıyla kullanılır.

İndirekt Kalorimetri - "Oksijenin Enerji Eş Değeri. Vücuttaki enerji tüketiminin yüzde 95'i, besinlerle ok­ sijen arasındaki reaksiyonlardan kaynaklandığına gö­ re, tüm vücudun metabolizma hızını, oksijen kullanım hızından güvenli olarak hesaplama olanağı vardır. Bir

BÖLÜM 72 • Enerjetikler ve Metabolizma Hızı

litre oksijen glikoz ile metabolize edildiğinde 5. 01 Ka­ lori, nişasta ile metabolize edildiğinde 5.06 Kalori yağ­ larla 4.70 Kalori ve proteinlerle 4.60 Kalori enerji ser­ bestler. Bu sayılara göre, hangi cins besin metabolize edilir­ se edilsin oksijenin litresi başına, hemen hemen eşde­ ğer miktarda enerji serbestlediği anlaşılıyor. Ortalama bir diyetle, vücutta her bir litre oksijen tüketimi başına yaklaşık ortalama 4. 825 Kalori serbestler. Buna oksije­ nin enerji eşdeğeri denir. Enerji eşdeğerinden yararla­ nılarak, belirli bir zaman içinde tüketilen oksijen mik­ tarından, vücutta serbestleyen ısının hızı çok duyarlı bir şekilde hesaplanabilir. Eğer metabolizma hızının tayini sırasında yalnız karbonhidratlar metabolize ediliyorsa,oksijenin orta­ lama enerji eşdeğerine dayanarak (4.825 Kaloıi/litre) hesaplanan serbest enerji miktarı gerçek değerden yaklaşık yüzde 4 daha küçük olacaktır. Öte yandan, enerjinin çoğu yağdan elde ediliyorsa, hesaplanan de­ ğer yüzde 4 kadar daha yüksek olacaktır.

819

100 -

80-

(1) c

60-

Amaçlı fiziksel aktlvlte (%2S) Egzersiz dışı aktlvlte (%7) Besinlerin ısı etkisi (%8)

LU

40-

Bazal metabolizma hızı (%60)

(D

20

-

oŞ E K İL 72 - 3 Enerji tüketiminin bileşenleri.

ENERJİ METABOLIZMASI-ENERJI TÜKETİMİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Bölüm 71'de tartışıldığı gibi, sağlıklı erişkinlerde ener­ ji tüketimi enerji alımı ile dengelenmiştir. Günlük enerji aliminin yaklaşık yüzde 45'i karbonhidratlar­ dan, yüzde 40'ı yağlardan ve yüzde 15'i proteinlerden sağlanır. Enerji tüketimi ise, pekçok değişik süreçler sı­ rasında gerçekleşir. Bunlar (1) vücudun bazal ıııetabolik fonksiyonları (bazal metabolizma lıızı) (2 ) çeşitli fi­ ziksel aktiviteler (3) besinlerin sindirimi, emilimi ve iş­ lenmesi ve (4) vücut ısısının devamının sağlanmasıdır.

Günlük Aktiviteler için Gereken Toplam Enerji Miktarı Ortalama yapıda, 70 kilogram ağırlığındaki bir kişi sü­ rekli olarak bütün gün yatarsa yaklaşık 1650 Kalori tü­ ketilir. Yemek yemek ve besinlerin sindirimi günlük enerji tüketimini 200 Kalori veya biraz daha fazla arttı­ rır. Böylece, yatakta kalarak normal ölçülerde yemek yiyen bir kimseye günde yaklaşık 1850 Kalori sağlaya­ cak bir diyet gerekir. Eğer bütün gün oturursa, enerji gereksinimi günde 2000-2250 Kaloriye yükselir. Böyle­ ce, bir insanın varlığını devam ettirmek için (yani te­ mel vücut fonksiyonları için) ortalama olarak günde 2000 Kalori gerektiği söylenebilir. Yapılan fiziksel aktivitelerin tipine ve miktarına göre değişmekle birlikte, normal günlük aktivitelerin yapıl­ ması için kullanılan enerji miktarı toplanı enerji tüke­ timinin yaklaşık yüzde 25'ini oluşturur. Örneğin, mer­ diven çıkarken gereken enerji miktarı yatakta uyumak için gerekene göre 17 kat daha fazladır. Genellikle, ağır işçinin enerji tüketimi 24 saatte maksimum 600-7000 Kaloriye yani, bazal metabolizma hızının 3.5 katına ka­ dar yükselir.

Bazal Metabolizma Hızı- Vücudun Varlığını Sür­ dürmesi için Harcadığı Minimum Enerji Miktarı Kişi tanı istirahat halindeyken bile, vücudundaki kimyasal reaksiyonları için bir miktar enerji tüketir. Ki­ şinin varlığını sürdürebilmesi için tükettiği bu mini­

mum enerji miktarına bazal metabolizma hızı adı veri­ lir. Bu miktar sakin yaşayan kişide günlük enerji tüketi­ minin yüzde 50-70'iııi oluşturur (Şekil 72-3). Kişiler arasında fiziksel aktivite açısından farklılıklar bulunduğu için, bazal metabolizma hızı ölçümü kişiler arasındaki metabolizma hızlarının karşılaştırılmasın­ da yarar sağlar. Genel olarak bazal metabolizma hızı aşağıdaki koşullar altında belirli bir süre içinde tüketi­ len oksijen miktarının ölçümüne dayanır: 1. Kişi en az 12 saatten beri herhangi bir besin alma­ mış olmalıdır. 2. Bazal metabolizma hızı rahat bir gece uykusun­ dan sonra ölçülmelidir. 3. Ölçümden en az 1 saat öncesinden itibaren ağır egzersiz yapılmamalıdır. 4. Heyecana yol açan bütün psişik ve fiziksel faktör­ ler uzaklaştırılıııalıdır. 5. Hava sıcaklığı konfor sağlayacak şekilde ve 20-26 °C arasında olmalıdır. Bazal metabolizma hızı ortalama 70 kg ağırlığındaki bir erişkinde saatte 65-70 Kalori civarındadır. Bazal metabolizma hızının büyük kısmını santral sinir siste­ minin, kalp, böbrekler ve diğer organların aktiviteleri oluşturmakla birlikte, insanlar arasındaki farklılıklar esas olarak iskelet kası miktarı ve vücut büyüklüğüne bağlıdır. Bu nedenle, bazal değerleri genellikle vücut büyüklüğüne göre düzeltilir. Böylece, sonuçlar saat ve vücudun m2 cinsinden yüzey alanı başına Kalori şek­ linde ifade edilir. Erkek ve kadınlardaki farklı yaşlara ait normal değerler şekil 72-4'de gösterilmiştir. Yaşa bağlı olarak bazal metabolizma hızının düşme­ si, olasılıkla kas kitlesinin azalması ve onun yerine me­ tabolizması daha yavaş olan yağ dokusunun geçmesi­ ne bağlıdır. Benzer şekilde, kadınlarda bazal metabo­ lizma hızının erkeklere göre hafifçe daha düşük olma­ sı kısmen kas kütlesinin daha az, yağ dokusu oranının daha fazla olmasına bağlanabilir. Ancak, daha sonra açıklanacağı gibi bazal metabolizmayı etkileyen başka faktörler de vardır.

Tiroid Hormonu Bazal Metabolizmayı Artırır. Tiroid bezi maksimal düzeyde tiroksin salgıladığı zaman me­ tabolizma lıızı bazen normalin yüzde 50-100'ü kadar

820

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temperatur Düzenlenmesi

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Yaş (yıl)

artar. Buna karşılık, tiroid sekresyonunun tümüyle kaybı metabolizma hızını normalin yüzde 40-60'ına indirir. Bölüm 76'da tartışıldığı gibi, tiroksin vücuttaki pek çok hücrede kimyasal reaksiyonların hızını artırır ve böylece metabolizma hızını arttırır. Farklı coğrafi bölgelerde yaşayan insanlardaki bazal metabolizma hızlarının farklı olması, tiroid bezinin adaptasyonun, yani soğuk havada sekresyonu artırması, sıcak havada ise azaltmasına bağlıdır. Örneğin, kutup bölegeleı inde yaşayanlarda bazal metabolizma hızı, tropikal bölge­ lerde yaşayanlara göre yüzde 1 0 - 2 0 daha yüksektir.

Ereke Cinsiyet Hormonu Metabolizma Hızını Artırır. Erkek cinsiyet hormonu bazal metabolizma hızını yaklaşıkyiizde 10-15 artırır. Kadın cinsiyet hormonu da genel­ likle önemsiz sayılabilecek bir miktarda yükseltir. Erkek cinsiyet hormonunun etkisinin büyük kısmı, iskelet kası kitlesini arttıran anabolik etkisine bağlıdır.

Büyüme Hormonu Metabolizma Hızını Artırır. Bü­ yüme hormonu hücresel metabolizmayı direkt olarak uyararak bazal metabolizma hızını yaklaşık yüzde 152 0 artırır. Ateş Metabolizma Hızını Artırır. Nedeni ne olursa ol­ sun ateş, vücuttaki kimyasal reaksiyonları arttırarak metabolizma hızını yükseltir. Vücut sıcaklığındaki her 10 “C'lik artış bazal metabolizma hızım ortalama yüz­ de 120 kadar arttırır. Bu etki Bölüm 73'te daha detaylı olarak tartışılmıştır.

Uyku Metabolizma Hızını Azaltır. Uykuda metabo­ lizma hızı normalin yüzde 10-15 altına iner. Bu azalma başlıca iki faktöre bağlamaktadır: ( 1 ) uyku sırasında is­ kelet kaslarında tonusun azalması ve (2 ) sempatik sinir sistemi aktivitesinin azalması. Malnütrisyon Metabolizma Hızını Azaltır. Uzun sü­ reli malnütrisyon metabolizmayı yüzde 20-30 kadar azaltabilir. Bu azalmanın hücrelerdeki besin maddele­ rinin fakirliğine bağlı olduğu sanılmaktadır. Birçok hastalığın son dönemlerinde, ölümden önce metabo­ lizma hızı çoğu kez düşer, hatta ölümden önce vücut temperatürünü birkaç derece düşürecek kadar azalma gösterir.

Ş E K İL 72 - 4 Her iki cinste, çeşitli yaşlarda normal bazal metabolizma hızı

Fiziksel Aktiviteler Sırasında Kullanılan Enerji Metabolizma hızım en dramatik şekilde artıran faktör, ağır egzersizdir. Herhangi bir kasın maksimum kontraksiyonu, birkaç saniye içinde istirahat düzeyinin yüzlerce katı kadar ısı açığa çıkarabilir. Tüm vücut göz önüne alındığında, maksimal kas egzersizinin vücu­ ttaki tüm ısı oluşumunu birkaç saniye içinde normalin 50 katına çıkardığı veya iyi antrenmanlı kişide norma­ lin 2 0 katı düzeyinde tuttuğu görülür. Tablo 72-1'de 70 kg ağırlığındaki bir kişinin çeşitli fiziksel aktiviteler sırasında tükettiği enerji miktarı görülmektedir. Fiziksel aktivite derecesi bireysel fark­ lılıklar gösterdiğinden, insanların enerji dengelerini sağlamak için gereksinim gösterdikleri kalori miktarı da farklılıklar gösterir. Ancak besin kaynakları bakı­ mından zengin olan ülkelerde kalori alımı enerji tü­ ketimini aşmakta ve enerjinin fazlası yağ olarak de­ polanmaktadır. Çok hafif egzersiz yapan veya hiç yapmayan sedan-

TABLO 72 - 1 70 Kilogram A ğırlığında Bir insanın Çeşitli Aktiviteler Sırasında Enerji Tüketimi Aktivitenin Şekli

Saatte Kalori

U ykuda Yatakta O turarak dinlenm e Ayakta, sakin Giyinip soyun m a Daktilo ile hızlı yazı y azm a Yavaş yürüm e (saatte 2. 6 mil) Marangozluk, metal işçiliği, endüstriyel boyam a Ağaç kesm e Yüzm e K oşm a (saatle 5.3 mil) Hızlı m erdiven çıkm a

65 77 100 105 118 140 200 240 480 500 570 1100

Prof. M.S. Rose'ıtıı bulgularından alınmıştır.

BÖLÜM 72 • Enerjetikler ve Metabolizma Hızı

ter kişilerde bile, kas tonusu ve vücut postürünün de­ vamı için gereken spontan fiziksel aktiviteler sırasında veya diğer egzersiz dışı hareketlerde büyük miktarda enerji harcanır. Bu egzersiz dışı aktiviteler, kişinin gün­ lük enerji kullanımının yaklaşık yüzde 7'sini oluşturur.

Besinlerin İşlenmesi Sırasında Kullanılan Enerji-Besinlerin Termojenik Etkisi Yemekten sonra sindirim, emilim ve besinlerin vücut­ ta depolanmasıyla ilgili çeşitli kimyasal reaksiyonların etkisi ile metabolizma hızı artar. Bu olay enerji gerek­ tirdiğinden ve ısı ortaya çıkardığından besinin termoje­ nik etkisi adını alır. Büyük miktarda karbonhidrat ya da yağ içeren bir yemekten sonra, metabolizma hızı genellikle yaklaşık yüzde 4 kadar artar. Buna karşın, büyük miktarda protein içeren bir yemekten sonra metabolizma hızı genellikle bir saat içinde yükselmeye başlayarak normalin yaklaşık yüzde 30 kadar üstünde bir maksimuma ulaşır ve bıı etki 3-12 saat kadar de­ vam eder. Proteinin metabolizma hızı üzerindeki bu etkisine proteinin spesifik dinamik etkisi denir.

Titremeye Bağlı Olmayan TermojenezSempatik Stimülasyonun Etkisi Fiziksel aktiviteler ve besinlerin termojenik etkisi ısı ortaya çıkarmakla birlikte, bu mekanizmalar vücut temperatürünün düzenlenmesini amaçlamazlar. Bö­ lüm 73'de tartışıldığı gibi, titreme soğuğa maruz kalma

821

sonucu kas aktivitesini artırarak ısı oluşturur. Diğer bir mekanizma olan, titremeye bağlı olmayan ternıojenez de soğuğa maruz kalma sonucu ısıyı artırabilir. Bu tip ternıojenez sempatik sinir sisteminin aktivasyonu so­ nucu uyarılır ve serbestleyen epinefrin ve norepinefrin nıetabolik aktiviteyi ve ısı oluşumunu artırır. Kahverengi yağ adı verilen özel bir yağ dokusunda sempatik uyarı aşırı miktarda ısı oluşumuna yol açar. Bu tip yağda büyük yağ küıecikleri yerine çok miktarda nıitokondıi ile birlikte küçük yağ kiirecikleri bulunur. Bu hücrelerde mitokondrilerdeki oksidatif fosforilasyon "eş­ lenmez". Yani, hücreler sempatik sinirlerle uyarıldıkları zaman, mitokondriler büyük miktarda ısı oluştururlar, hemen hemen hiç ATP yapılmaz. Öyle ki hemen hemen tüm oksidatif enerji derhal ısıya dönüşür. Yenidoğanda bu tipe yağ hücrelerinden çok miktarda bulunur ve maksinıal sempatik stimülasyon çocuğun metabolizmasını yüzde 100'den daha fazla artırır. Bu tip titremeye bağlı ol­ mayan termojenezin kahverengi yağ dokusu olmayan erişkinlerdeki etkisi olasılıkla yüzde 15'den daha azdır. Ancak bu oran soğuğa uyumdan sonra artış gösterebilir. Titremeye bağlı olmayan ternıojenez obeziteye karşı bir tampon olarak işlev görebilir. Son zamanlarda ya­ pılan çalışmalar, kalori alımı sürekli olarak yüksek olan obez kişilerde sempatik sinir sisteminin aktivitesinin yüksek olduğunu göstermektedir. Obez insanlarda sempatik aktivasyondan sorumlu mekanizma açık ol­ mamakla birlikte, yüksek leptin düzeyinin hipotalamus üzerine etkisine bağlanabilir. Sempatik stimülasyon termojenezi uyararak fazladan kilo artışının sınır­ landırılmasına yardımcı olmaktadır.

REFERANSLAR Baldwin R L , Bywater A C : Nutritional energet­ ics o f animals. Annu Rev N utr 4:101, 1984. Becker DJ: The endocrine responses to protein-calorie malnutrition. Annu Rev Nutr 3: 187, 1983. Block BA: Thermogenesis in muscle. Annu Rev Physiol 56:535, 1994. Bouchard C: The Genetics o f Obesity. Boca Raton, FL: C R C Press, 1994. Burrow G N . Oppenheimer JH. Volpe R: T h y ­ roid Function and Disease. Philadelphia: W B Saunders Co, 1989. Clausen T , Van Hardeveld C, Everts M E : Sig­ nificance o f cation transport in control of energy metabolism and thermogenesis. Phy­ siol Rev 71:733, 1991. Cohen R D , Lewis B, Alberti K G M , Dehmen A M : The M etabolic and M olecular Basis o f Acquired Disease. Philadelphia: NVB Saun­ ders Co, 1990. Durnin JV: Energy balance in childhood and adolescence. Proc Nutr Soc 43:271, 1984. Edmond J, C lark JB: Functional Aspects o f Energy Metabolism in Neural Tissue. Far­ mington. C T : S Karger, 1993.

Flier JS, Foster D W : Eating disorders: obesity, anorexia nervosa, and bulimia nervosa. In: W illiam s Textbook o f Endocrinology, 9th ed. Philadelphia: W B Saunders Co, 1998, pp 1 0 6 1 -1 0 9 8 . Golinick PD: Metabolism o f substrates: energy substrate metabolism during exercise and as modified by training. Fed Proc 44:353, 1985. Jcquier E, Tappy L: Regulation o f body weight in humans. Physiol Rev 79: 451, 1999. Kinney JM , Tucker H N : Energy Metabolism: Tissue Determinants and Cellular Corollar­ ies: N ew York: Raven Press, 1992. Kinney JM , Tucker H N : Organ Metabolism and Nutrition: Ideas for Future Critical Care. New York: Raven Press, 1994. Leibel R L , Rosenbaum M , Hirsch J: Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J M ed 332:621, 1995. Levine JA , Eberhardt N L , Jensen M D : Role o f nonexercise activity thermogenesis in resis­ tance to fat gain in humans. Science 283: 212, 1999.

Magnen JL: Body energy balance and food . intake: a neuroendocrine regulatory mecha­ nism. Physiol Rev 63:314, 1983. Nicholls D G , Locke R M : Thermogenic mecha­ nisms in brown fat. Physiol Rev 64:1, 1984. Oppenheimer JH: Thyro id hormone action at the nuclear level. A n n Intern M ed 102:374, 1985. Plowman PN: Endocrinology and M etabolic Diseases. N ew York: Elsevier Science, 1987. Schrauwen P, X ia J, Bogardus C, et al: Skele­ tal muscle protein uncoupling protein 3 ex­ pression is a determinant o f energy expend­ iture in Pima Indians. Diabetes 48:146, 1999. Tataranni PA, Ravussin E: V a riability in meta­ bolic rate: biological sites o f regulation. Int J Obesity 19:S102, 1995. Van der Laarse W J, W oledge RC: Energetics at the single cell level. News Physiol Sci 4: 91, 1989. W yndham C H , Loots H : Responses to cold during a year in Antarctica. J Appl Physiol 27:696, 1969.

Vücut lemperatürü, Temperatür Düzenlenmesi ve Ateş

Normal Vücut Temperatürleri iç Isısı ve D eri Isısı. Vücuttaki derin dokuların ısı­ sı (iç ısısı), kişide ateşli bir hastalık olmadıkça ± 0 . 6 °C içinde, h em en hem en sabit kalır. Gerçekten de çıplak bir kişi kuru havada 12.5 °C kadar düşük, ya da 55 °C kadar yüksek ısıya maruz kalsa bile vücu­ dun iç ısısı hem en hem en sabit kalır. Vücut ısısı­ nın kontrol m ekanizm ası mükemmel olarak ayar­ lam ış bir sistemdir. Bu bölümün amacı, sistem in sağlık ve hastalık durumunda işleyişini in cele­ mektedir. D eri ısısı, iç ısının aksine, çevre ısısına bağlı ola­ rak artar veya azalır. Deriden çevreye ısı verilmesi yönünden bu ısı önemlidir. N o rm al İç Isısı. Şekil 7 3 -1 ’de görüldüğü gibi, bir­ çok norm al kişide ağızdan ölçülen normal ısı d e­ ğerleri 36 °C ile 37.2 °C sınırları arasında d eğ işti­ ği için no rm al kabul ed ilebilecek tek bir ısı d e­ ğeri yoktur. N orm al ısı o rtalam a olarak ağızdan ölçüld üğünd e 36.6 °C ile 37 °C arasında, rek ­ tu m d an ölçüldüğünde ise bu ndan 0.6 °C daha yüksektir. Vücut tem peratürü egzersizle ve aşırı çevre ısısı ile değişir; çünkü ısı regiilasyon m ekanizm aları yüzde yüz m ükem m el değildir. Ağır egzersizde vü­ cutta aşırı miktarda ısı oluştuğu zaman, vücut ısı­ sı geçici olarak 39.3 °C ile 40 °C’a kadar yükselebi­ lir. Öte yandan vücut soğuğa maruz kaldığı zam an vücut ısısı çoğu kez 35.6 °C’tan daha aşağı değer­ lere düşebilir.

VÜCUT ISISI, ISI KAYBINA KARŞI ISI ÜRETİMİNİN DENGELENMESİ İLE KONTROL EDİLİR V ücutta üretilen ısı oranı kaybedilen ısı oranından daha fazla olduğu zaman, vücutta ısı birikir ve vü­ cut ısısı yükselir. Aksine, kaybedilen ısı miktarı da­ ha fazla olduğu zaman, hem vücut ısısı hem de 822

vücut temperatürü azalır. Bundan dolayı, bu b ö ­ lümün geri kalan kısmı, ısı üretimi ile ısı kaybı ara­ sındaki denge ve bunları kontrol eden m ekaniz­ m alar ile ilgilidir.

Isı Üretimi Isı üretim i m etabolizm anın başlıca yan ürünüdür. Vücut enerjetiklerini özetleyen Bölüm 72'de vücu­ dun m etabolik hızı olarak da adlandırılan ısı üre­ tim hızını belirleyen farklı faktörler tartışılm ıştı. Bu faktörlerin en önem lileri şöyle sıralanabilir: (l)vücuttaki tüm hücrelerin bazal m etabolizm a hızları,(2 ) kas aktivitesi ile m etabolizm a hızının artması (buna titrem enin etkisi de g iıer),(3) tirok­ sinin (daha öz ölçüde büyüme horm onu ve te s­ tosteron gibi diğer horm onlar) etkisiyle hücreler­ de m etabolizm anın artması, (4) epinefrin, norepinefıin ve sem patik stimulasyon etkisiyle hücreler­ de m etabolizm a hızının artm ası ve (5) özellikle hücre ısısı arttığı zaman kimyasal aktivite artışına bağlı hücrelerde m etabolizm a artışı.

Isı Kaybı Vücutta üretilen ısının çoğu derin organlarda, özellikle karaciğer, beyin, kalp ve egzersiz esn a ­ sında iskelet kaslarında oluşur. Sonra bu ısı, derin organlar ve dokulardan deriye taşınır ve oradan da hava ve çevreye aktarılır. Bu nedenle, ısının kaybedildiği hız, hem en hem en tam am en iki fak­ tör ile saptanır. Bunlar: (1) ısının vücut içinde üre­ tildiği yerden deriye iletilme hızı ve (2 ) ısının deri­ den çevreye aktarılma hızıdır. Şim di ısının deri yüzeyinden kaybını engelleyen yalıtkan sistem i tartışabiliriz.

V ü c u d u n Yalıtkan S istem i Deri, derialtı dokuları ve özellikle deri altı dokula­ rındaki yağ, vücuttaki ısı yalıtkan sistem ini oluş-

BÖLÜM 73 • Vücut Temperatürü, Temperatür Düzenlenmesi ve Ateş

Oral

°F

°C

Rektal

104 - - 4 0

Ağır egzersizde

102Ağır iş ve duygulanım sırasında Az sayıda normal erişkinde Aktif çoçuklarda

100-

-3 9

•38

3/

Normal sınırlar Sabah erken saatlarde Soğuk hava koşulları, v.b

98 - -3 6 96- -

Ağır iş ve duygulanım sırasında Az sayıda normal erişkinde Aktif çoçuklarda Normal sınırlar Sabah erken saatlarde Soğuk hava koşulları, v.b.

Ş E K İL 73 - 1 Normal vücut temperatürünün tahmini sınırlan (Dubois’den: Fever. Charles C Thomas, 1948.)

tururlar. Yağ, ısıyı diğer dokulara göre üçte bir ora­ nında daha az ilettiğinden önemlidir. Isınan iç or­ ganlardan deriye kan akımı olmadığı zaman, n o r­ m al bir erkek vücudundaki yalıtkan sistem in e t­ kinliği günlük giysilerin yaklaşık dörtte üçü kadar­ dır. Kadında bu yalıtkanlık daha da iyidir. Derinin altındaki yalıtkanlık, deri ısısının çevre ısısına yaklaşmasına izin verse bile iç ısının tutul­ m asında etkin bir rol oynar.

Vücut içinden Deriye Kan Akımı Isı Transferini Sağlar. Kan dam arları yalıtkan deri altı yağ dokularına girerek deri altında yoğun bir şekilde dağılırlar. Şekil 7 3 -2 ’de görüldüğü gibi, deri kapillerinden gelen kanla beslenen sürekli bir venöz pleksusun olması önemlidir. Vücudun dışa en çok maruz kalan alanlarında -eller, ayaklar ve kulaklar- bu pleksusa kan, kas bakımından zengin küçük arterlerden arteriyovenöz anastom ozlar yoluyla direkt olarak gelir. Venöz pleksusa gelen kan akım ının hızı hem en

hem en sıfırdan başlayarak, total kalp debisinin yüzde 3 0 ’una kadar yükselebilir. Kan akım hızının yükselmesi vücudun içindeki ısının deriye iletisini çok etkin biçim de artırırken, akım hızının azalm a­ sı da içeriden ısı iletisini düşürür. Şekil 73-3'de, deri kan akım ının vücudun için ­ den deri yüzeyine ısı iletisine kantitatif etkisi gös­ terilmiştir. Tam bir vazokostıiksiyonla tam vazodilatasyon durumları arasında ısı iletkenliğinin yak­ laşık sekiz kat değiştiği görülm ektedir. Bu n ed enle deri etkin kon trollü b ir “ısı ra d y a ­ tör” sistem i olup, deri kan akım ı ısın ın vücudun için d en deriye tran sferin d e en etkin m ek a n iz ­ madır.

Deriye Isı İletisinin Sempatik Sinir Sistemi ile Kontrolü. Deriye kan yoluyla ısı iletisi derideki venöz pleksuslara kanı getiren arteriyollerin ve arteriyovenöz anastom ozların vazokonstriksiyonu ile kontrol edilir. Bu vazokonstıiksiyon, h em en tü ­ müyle vücudun iç ısısı ve çevre ısısı değişimi ile uyarılan sem patik sistem le denetlenir. Bu, daha sonra bölüm de vücut ısısının h ip otalam u sta kontrolü ile ilişkili olarak tartışılacaktır.

Deri Yüzeyinden Isı Kaybının Temel Fiziği Vücuttan ısı kaybını sağlayan, çeşitli yöntem ler Şekil 73-4'de görülmektedir. Bunlar arasında rad ­ yasyon, kondiiksiyon ve b u h arlaşm a yer alır.

Radyasyon. Şekil 7 3 -4 ’de görüldüğü gibi, norm al oda sıcaklığında çıplak bir kişide toplam ısı kaybı­ nın yüzde 6 0 ’ı radyasyonla olur. Radyasyonla ısı kaybı, in fıaıed ısı ışınlarıyla ya­ ni bir çeşit elektrom anyetik dalgalar yolu ile olur. Vücuttan yayınlanan infrared ısı ışınlarının dalga

Epidermis

Kapillerler Dermis

Arter Venler Venöz pleksus

Subkutan doku Arteriyovenöz anastamozlar

Ş E K İL 73 - 2 Deri dolaşımı.

823

Arter

824

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temparatür Düzenlenmesi

sı deıininkine eşit olduğunda, havadan vücuda iletilen ısı miktarı eşit olacağından daha fazla ısı kaybı olmaz. Bu nedenle, vücuttan havaya ısının iletisi kendi kendini sınırlayan bir olaydır. Ancak ısınan hava deriden u zaklaştm lıp yeni, ısıtılm a­ yan hava akımının tem ası ile ısı kaybedilir. Bu o la­ ya hava konveksiyonu adı verilir.

Ş E K İL 73 - 3 Ortam temperatürünün vücut içinden deri yüzeyine ısının ileti­ si üzerine etkisi (Benzinger’deıı değiştirilerek, Heat and Tempe­ rature: Fundementals of Medical Physiology. Dowden, Hutc­ hinson and Ross, 1980.)

boyu ışık ışınlarının 10-30 katı kadar, yani 5-20 mikrondur. Mutlak sıfır tem peratürde olmayan bütün cisim ler bu tip ışınlar yayarlar. İnsan vücu­ du, ısı ışınlarını bütün doğrultulara yayar. Duvar­ lar ve öteki cisim lerden de vücuda doğru ısı ışınla­ rı yayılır. Eğer vücut ısısı çevre ısısından daha yük­ sekse, vücuttan yayılan ısı miktarı vücuda yayılan­ dan daha büyüktür.

Kondüksiyon. Şekil 7 3 -4 ’de görüldüğü gibi, vücut yüzeyinden iskemle, yatak gibi sert cisim lere di­ rekt olarak ileti yoluyla kaybedilen ısı miktarı az­ dır (yüzde 3 kadar). Diğer taraftan, ısının havaya kondüksiyon y olu y lakay bı (yaklaşıkyüzde 15) vü­ cudun ısı kaybının önem li bir bölüm ünü oluştu­ rur. Anım sanacağı gibi, ısı aslında moleküler h a ­ reketin kinetik enerjisidir ve deri molekülleri sü ­ rekli titreşim hareketleri yaparlar. Eğer hava so ­ ğuksa bu hareket enerjisinin çoğu havaya transfer edilir ve bu yolla hava m oleküllerinin hareket hızı artar. Deriye hem en komşu bölgedeki havanın ısı-

Duvarlar

Buharlaşma (%22)

Radyasyon (%60) Isı dalgaları

— —> Havaya kondüksiyon (%15), Hava akımları (konveksiyon)

Ş E K İL 73 - 4 Vücûttan ısı kaybı mekanizmaları.

Cisimlere kondüksiyon

(%3)

Konveksiyon. Isının vücuttan hava akımıyla kay­ bına konveksiyonla ısı kaybı denir. G erçekten de, önce ısının havaya kondiiksiyonu, sonra da hava akımı ile uzaklaştırılması gerekir. Deriye komşu olan hava ısındığı zam an yükse­ leceğinden, vücudun etrafında daim a küçük m ik­ tarda konveksiyon bulunur. Bu nedenle, konforlu bir odada çıplak olarak oturan bir kişi büyük bir hava hareketi bulunm asa bile vücudundaki ısının yüzde 15*ini kondüksiyonla havaya verir ve bu ısı daha sonra konveksiyonla vücuttan uzaklaştırılır. Rüzgarın Serinletici Etkisi. Vücut rüzgara maruz kaldığı zaman, deriye h em en kom şu olan hava ta ­ bakası norm alden çok daha hızlı olarak yenilenir ve konveksiyonla ısı kaybı da artar. Düşük hızdaki rüzgarın serinletici etkisi yaklaşık rüzgar hızının kare köküyle orantılıdır. Örneğin saatte 4 mil hızla esen bir rüzgar saatte 1 mil lıızla esenden iki kat daha etkilidir. Suda Bulunan Bir Kişide K onveksiyon ve K o n ­ düksiyonla Isı Kaybı. Su havanın bir kaç bin k a ­ tı özgül ısıya sahiptir. Bu n ed en le deriye kom şu suyun birim m iktarı, havadan çok daha fazla m iktarda ısıyı a b so rb e edebilir. Aynı şekilde su ­ yun ısı iletkenliği de havaya göre d aha fazladır. Sonuç olarak, vücuda yakın in ce bir su ta b a k a sı­ nı havada olduğu gibi bir “yalıtkan b ö lg e” o lu ş­ turm ak üzere ısıtm a olanağı yoktur. Bu ned enle, orta d ereced en düşük bir tem p eratü rd e suya verilen ısı, aynı tem peratü rd e havaya verilen in bir çok katıdır.

Buharlaşma. Vücuttan suyun buharlaşm ası sıra­ sında buharlaşan suyun gramı başına 0.58 Kalori (kilokalori) ısı kaybedilir. Kişi terlem ediği zam an bile, deri ve akciğerlerden fa rk ed ilm ed en yaklaşık 450-600 ml/gün oranında su buharlaşır. Bu sürek­ li olarak saatte 12-16 Kalori ısı kaybına neden olur. Su molekülerinin, deri ve solunum yüzeyleri yo­ luyla sürekli difüzyonundan kaynaklandığı için deri ve akciğerlerden hissedilm eyen bu buharlaş­ ma kontrol edilemez. Ancak, deri yüzeyinden te ­ rin buharlaşmasıyla ısının kaybı ileride tartışıla­ cağı gibi, terleme hızının düzenlenm esiyle d en et­ lenebilir. Çok Yüksek Tem peratürde Gerekli Bir S oğut­ ma Sistemi Olan Terleme. Deri ısısı çevre ısı­ sından yüksek olduğu sürece, ısı radyasyon ve kondüksiyon ile kaybedilir. Ancak, çevre ısısı

BÖLÜM 73 • Vücut Temperatürii, Temperatiir Düzenlenmesi ve Ateş

d eriden d aha yüksek olduğu zam an, radyasyon ve kondüksiyon ile ısı kaybedilem ez, fakat kaza­ nılır. Bu koşullarda, vücudun ısıdan ku rtu lm ası için tek y ol bu h arlaşm ad ır. Bu n ed enle, o rtam ısısı, deri ısısınd an yüksek olduğu zam an, b u ­ harlaşm ayı engelleyen herhangi bir faktör vücut ısısın ın yükselm esine yol açar. Bu durum , n a d i­ ren k o n jen ital olarak ter bezlerind en yoksun dünyaya gelen kişilerde görülür. Bunlar soğuğa norm al kişiler gibi dayanabildikleri halde, trop i­ kal bölgelerd e sıcak çarp m ası sonucu ö leb ilir­ ler. Çünkü bu h arlaşm a yolu ile soğutm a sistem i bu lu nm adığından, hava ısısının vücut ısısından yüksek olduğu koşullarda, vücut ısısının yüksel­ m esi ö n lenem ez.

Giyinmenin ileti İle Isı Kaybı Üzerine Etkisi. D erinin üzerindeki giysilerin kıvrımları arasında tutulan hava, deriye komşu özel bölge adı verilen hava tabakasının kalınlığını artırır. Böylece vücut­ tan ileti ve konveksiyonla ısı kaybının hızı çok azalır. Giysiler ısı kaybını, çıplak vücuda göre yarı yarıya azaltırken, kutuplarda giyilen tipteki elbise­ ler ısı kaybını altıda bire indirirler. D eriden giysilere geçen ısının yaklaşık olarak yarısı aradaki küçük m esafeden ileti ile değil, rad­ yasyonla geçer. Bu nedenle, giysilerin içini ince bir altın tabakasıyla kaplamak, elbiselerin yalıt­ kanlığını etkin biçim de artırır. Bu teknik yardımıy­ la kutup giysilerinin ağırlığını yarı yarıya azaltma olanağı vardır. Elbiseler ıslandıkları zam an vücut ısısını d e­ vam ettirm edeki etkinlikleri hem en h em en ta ­ m am en kaybolur. Çünkü, suyun yüksek iletkenli­ ği ısı kaybını 20 kattan daha fazla arttırır. Bu n e ­ denle, kutuplarda vücudu soğuğa karşı korum a yönünden elbiselerin ıslanm am asına dikkat e t­ m ek büyük ö n em taşır. G erçekten de, vücudun geçici de olsa aşın şekilde ıslanm am ası gerekir; çünkü terlem e ile ıslanan giysilerin yalıtkanlık nitelikleri çok azalır.

Terleme ve Otonom Sinir Sistemi Tarafından Düzenlenmesi Anteriyor hipotalam usta pıeoptik alanın elektrik­ sel olarak ya da ısıtılarak uyarılması terlemeye yol açar. Bu bölgeden başlayan uyarılar otonom sinir sistem i yoluyla medulla spinalise, ortadan da vü­ cudun her tarafındaki deriye iletilir. Bölü m 6 0 ’daki otonom sinir sistem iyle ilgili tartışm adan anım sanacağı gibi, ter bezleri sem ­ p a tik k o lin erjik sinir lifleriyle (asetilkolin salgıla­ yan lifler) inerve olurlar. Bu bezler, vücudun b ü ­ yük bir bölüm ünde ad ıenerjik inervasyon b u ­ lunm adığı halde d olaşım kanındaki ep inefrin ve n o ıep in efrin le de uyarılırlar. Egzersiz sırasında vücut aktif kaslar tarafınd an üretilen fazla ısıyı k aybetm e ihtiyacı duyduğu zam an, bu h o rm on -

825

Duktus Aosorpsıyon (başlıca sodyum ve klorür iyonları)

Bez

Primer sekresyon (başlıca proteinsiz filtrat)

Sempatik sinir

Asetil kolin salgılayan sempatik sinirle inerve edilen ter bezi. Proteinsiz primer sekresyon bez bölümünde yapılır. Elektrolitle­ rin çoğu dııktıısta absorbe olarak geriye sulandırılmış, su gibi sekresyon kalır.

ların adrenal m edulla tarafınd an salgılan m ası ö n em taşır. Terin Salgılanma M ekanizm ası. Şekil 7 3 -5 ’de görüldüğü gibi, ter bezindeki tübüler yapı iki b ö ­ lüm den oluşur: ( 1 ) deri altındaki derin kıvrım lı bölüm ü ter salgılar ve (2 ) ka n a l bölü m ü derin epiderm is ve dermiş bölgelerinden dışa doğru uza­ nır. Diğer bezlerde olduğu gibi, ter bezlerinin sal­ gı bölüm ü prim er sekresyon ya da prekiirsör sek ­ resyon adı verilen bir sıvı salgılar. D aha sonra, bu sıvı kanalda akarken içindeki m addelerin kon­ santrasyonları değişime uğrar. Prekiirsör sekresyon ter bezinin kıvrımlı bölgesin­ deki epitel hücrelerinin bir sekresyon ürünüdür. Sek­ resyon, bez hücrelerinin üzerinde ya da onlara yakın kolinerjik sempatik liflerin uyarılmasıyla gerçekleşir. Preküısör sekıesyonunun bileşim i plazm aya çok benzer, ancak plazma proteinleri yoktur. Sod­ yum konsantrasyonu yaklaşık 142 mEq/litre, klor konsantrasyonu yaklaşık 104 mEq/litre kadardır. Diğer m addelerin konsantrasyonları ise çok daha azdır. Ancak prekürsör eriyik bezin kanalından akarken sodyum ve klor iyonlarının çoğu absorbe

826

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temparatür Düzenlenmesi

olur. Bu absoıpsiyonun derecesi aşağıda bildiril­ diği gibi terlem enin hızına bağlıdır. Ter bezleri hafifçe uyarıldıkları zam an pıeküısor sıvı kanaldan çok yavaş akar. Bu sırada bütün sodyum ve klor iyonları reabsorbe olur ve kon­ santrasyonları litrede 5 m Eq’a kadar düşer. Bu da sıvının osm otik basın cın ı o kadar düşürür ki, su ­ yun da büyük bölüm ü reabsorbe olarak öteki m addelerin dalia da yoğunlaşm asına yol açar. Böylece, düşük hızdaki terlem ed e üre, laktik asit ve potasyum iyonları genellikle çok yoğunlaşmış olarak bulunur. Öte yandan, ter bezleri sem patik sinir sistem iy­ le kuvvetle uyarıldıklarında, büyük miktarda prekürsör sıvı salgılanır. Kanal içinde sodyum ve klor iyonlarının konsantrasyonları genellikle yüksele­ rek (aklim atize o lm am ış kişilerde) plazm anın yarı konsantrasyonunun biraz altına, litrede m aksi­ m um yaklaşık 50-60 m Eq’a kadar çıkar. Ayrıca, te ­ rin glandüler tiibüller içinde çok hızlı akması n e­ deniyle, su reabsoıbsiyonu çok azalır. Böylece, te ­ rin içinde çözünm üş diğer m addelerin konsant­ rasyonları ancak orta derecede artm a gösterir. Üre plazm anın yaklaşık iki katına, laktik asit dört katı­ na, potasyum ise 1 . 2 katına çıkar. Aklimatize olm am ış kişilerde, terle büyük m ik­ tarda sodyum klorür kaybedildiğine dikkat ediniz. Bu durum iklime uyum sağlamış, aklimatize kişi­ lerde aşağıdaki gibi farklıdır.

Terleme Mekanizmasının Aklimatizasyonu - Aldosteronun Rolü. Normal, fakat aklimaüze olma­ mış bir kişide nadiren saatte yaklaşık 1 litreden dalia fazla ter salgılanır. Sıcak havaya 1 ile 6 hafta maruz kalan kişide terleme gittikçe artarak, saatte maksi­ mum 2-3 litreye kadar yükselir. Bu kadar- bol miktar­ daki terin buharlaşmasıyla vücuttan ısı kaybı hızı, normal bazal ısı oluşumunun on katının üstüne çı­ kar. Bu da ter bezlerinin bizzat kendi kapasitelerini artırmak yoluyla, terlemenin etkinliğini artırır. Aklimatizasyon sırasında terde sodyum klorür konsantrasyonun düşmesi, tuzun gittikçe daha az kaybını sağlar. Bu etki büyük ölçüde adrenokoıtikal bezlerden ald osteroıı sekresyonıın artışına bağlıdır. Ekstraselüler sıvıda ve plazmadaki sod­ yum klorür konsantrasyonunda küçük bir azalma aldosteron sekresyonunu artırır. A klim atize o lm a ­ m ış bir insanda ilk bir kaç günde, bol miktarda ter ile günde 15-30 gram tuz kaybı olurken, 4 ile 6 haf­ talık aklim atizasyondan sonra bu kayıp günde 3 ile 5 grama düşer. Soluma İle Isı Kaybı Bir çok aşağı sınıf hayvanın, iki nedenden dolayı vücut yüzeylerindeki ısıyı kaybetme yetenekleri zayıftır: (1 ) Vücut yüzeyleri genellikle kürkle kaplıdır ve (2 ) aşağı sınıf bir çok hayvanın derisinde ter bezleri bulunmaz (bu, ısının buharlaşıp kaybolmasına engel olur). Bu­ nun yerine bir çok alt grup hayvan tarafından ısıyı da­ ğıtma aracı olarak soluma mekanizması kullanılır.

Soluma olayı, beynin termoregülator merkezleri ta­ rafından aktive edilir. Yani, kan aşırı derecede sıcak ol­ duğunda, lıipotalamus vücut sıcaklığının azalması için nöıojenik sinyaller başlatır. Bu sinyallerden biri de so­ lumayı başlatır. Gerçek solunum işlemi, ponstaki pnöıııotaksik solunum merkezi ile yakın ilişkide olan solu­ ma merkezi tarafından kontrol edilir. Hayvan soluduğunda, hızlı soluk alıp verir ve böy­ lece solunum bölümlerinin en üst kısımları ile birlik­ te dışarıdan büyük miktarlarda yeni hava gelir. Özel­ likle dildeki tükürüğün buharlaşması, ile mukozal yü­ zeylerden suyun buharlaşmasının bir sonucu olarak solunum mukozasından geçen kan soğur. Buna kar­ şın, soluma ile alveoler ventilasyon kan gazlarının kontrolü için gerekenden daha fazla artmaz, çünkü her bir soluk oldukça sığdır. Bu nedenle, alveollere gi­ ren havanın çoğu ölü boşluk havasıdır, atmosferden değil tıakeadan gelir.

m

VÜCUT TEMPERATÜRÜNÜN DÜZEN­ LENMESİ - HİPOTALAMUSUN ROLÜ Şekil 73-6 birkaç saatlik - r C - 7 1 ° C arasın d a d e­ ğişik ısılardaki kuru havaya m aru z kalan çıplak vücuttaki “iç ısın ın ” yaklaşık olarak n asıl d eğiş­ tiğini gösterm ektedir. Bu eğrinin tam k o n u m u ­ nun havadaki n en i d erecesin e, hava h a re k e tle ri­ ne ve h atta çevrenin y apısın a göre değişeceği doğaldır. G enellikle, 13 °C ve 22 °C arasın d a k u ­ ru havadaki çıplak bir vücut n o rm al iç ısısını 36.1 °C ve 36.7 °C arasınd a sü rd ürm e y ete n eğ i­ ne sahiptir. Vücut ısısı hem en tam am en sinirsel feedback m ekanizm a ile düzenlenir. Bu m ekanizm a da lıi-

p o ta la m u sta k i ısı d ü zen lem e m erkezlerin d en

16-f------- 1--------1--------1--------1--------1--------1--------r -1 10 21 32 43 54 65 75 Atmosfer temparatürü (°C)

Ş E K İL 73 - 6 Saatlerce yüksek ve düşiik temperatürdeki atmosferde kalma­ nın vücudun "iç" temperatüriine etkisi, Atmosfer temperatüıtindeki büyük değişiklere rağmen vücudun iç temperatürü sa ­ bit kalmaktadır.

BÖLÜM 73 • Vücut Temperatürü, Teınperatiir Düzenlenmesi ve Ateş

ayarlanır. Bu feedback m ekanizm anın işlem esi için, vücut tem peratürünün çok sıcak ya da çok soğuk olduğunu bildirecek dedektörleıin bulun­ m ası gerekir.

H ip o ta la m u s Tarafından İsının T e rm o s ta tik İz le n m e s i-A n te riy o r H ip o ta la m u s -P re o p tik A la nın Rolü Term od denilen bir alet kullanılarak beyinde kü­ çük alanları ısıtma, soğutma deneyleri yapılmıştır. Bu küçük, iğneye benzeyen aletler elektrik akımı veya sıcak su geçilerek ısıtılmış ya da soğuk su ge­ çilerek soğutulmuştur. Termoddan çıkan ısının vücut ısı kontrolünü etkilediği beyindeki asıl alan, hipotalam usun preoptik ve anteıiyor hipotalam ik çekirdeklerinden oluşmaktadır. Term od kullanılarak, an teıiyor hipotalam ikpreoptik alanda çok sayıda sıcağa duyarlı n öron ­ lar ile birlikte, bunların yaklaşık üçte biri kadar so ­ ğuğa duyarlı nöron bulunduğu saptanmıştır. Bu nöronların, vücut sıcaklığının kontrolü için ısı re­ septörleri gibi fonksiyon yaptıklarına inanılm ak­ tadır. Sıcağa duyarlı nöronların deşarjı ısı yüksel­ dikçe artar, vücut tem peratürünün 10 °C'lik artı­ şında bu deşarj 2 ile 10 kat artar. Buna karşılık, so ­ ğuğa duyarlı nöronların deşarjı ise, vücut tem peratüı ünü düştüğünde artmaktadır. Preoptik alan ısıtıldığı zam an, deride derhal ter boşan d ığ ı gibi, tüm vücut yüzeyindeki kan d am arları da genişler. Böylece, bu ani reaksiyon vü cu tta ısın ın d üşm esine ned en olur ve bu yol­ la vü cu t ısısın ın norm al düzeye doğru d ö n m esi­ n e yard ım cı olur. Ayrıca fazla ısı oluşum u da inh ib e olur. Bu ned enle h ip otalam u sun preoptik a la n ın ın bir te rm o sta tik vü cu t te m p e ra tü rü k ontrol m erkezi gibi işlev görm e y eten eğin e s a ­ hip olduğu açıktır.

Isının D e ri ve D e rin V ü cu t D o k u la rın d a k i R e se p tö rle rle İzlenm esi Hipotalamusun temperatiir reseptörleri ile oluşan sinyaller vücut ısısının kontrolünde son derece güç­ lü oldukları halde, vücudun diğer bölümlerindeki reseptörler de bu kontrolde önemli rol oynarlar. Bu özellikle derin dokulardaki birkaç spesifik reseptör­ ler ile derideki ısı reseptörleri için geçerlidir. Bölüm 4 8 ’de duysal reseptörlerin tartışılm asın­ dan hatırlanacağı gibi, deride hem soğukluk hem de sıcaklık reseptörleri bulunmaktadır. Ancak so ­ ğuk reseptörleri sıcaklık reseptörlerinden daha çoktur. D erinin birçok bölgelerinde soğuk resep­ törleri sıcaklık reseptörlerinden on kat daha fazla­ dır. Bu nedenle, ısının p eıifeıik kontrolü özellikle sıcak değil, serinlik ve soğuklukla ilgilidir. Deri üşüdüğü zaman, birçok yollardan tem p e­ ratürü yükseltecek refleksler başlatılır: ( 1 ) Kuvvet­ li bir uyarı ile titreme başlar ve vücutta ısı oluşma hızı artar, (2) eğer varsa terlem e inhibe edilir ve (3) deride vazokonstıiksiyonla ısının deriye transferi azaltılır.

827

Derin ısı reseptörleri başlıca m edu lla spinalis, a b d om iııal organlar ve abd om en in iist kısm ın da ve toraksta yer alan biiyük venleriıı içinde ya da e t­ rafında olmak üzere vücudun bazı yerlerinde bu ­ lunur. Ancak bu derin reseptörler, vücut yüzeyin­ deki değil vücudun içindeki tem peratiıre m aruz kaldıklarından, deri reseptörlerinden farklı fonk­ siyon yaparlar. Derideki reseptörler gibi, sıcağa değil soğuğa duyarlıdırlar. Hem deri, hem de d e­ rin vücut reseptörlerinin hipoterm iden, yani vü­ cut tem peratürünün azalm asından vücudu koru­ dukları düşünülmektedir.

P o s te riy o r H ip o ta la m u s ta M e rk e z i ve P eriferik T e m p e ra tü r D uysal S in ya lle rin in E n te g ra syo n u Isı sinyallerinin alınm asında periferik reseptörle­ rin payı büyük olduğu halde, bu sinyaller vücut ısısının kontrolüne başlıca hipotalam us yoluyla katkıda bulunurlar. H ipotalam usta uyardıkları alan posteriyor lıipolatam usta, yaklaşık m am iller cisim ler düzeyinde, çift taraflı olarak yer alm akta­ dır. Preoptik alan -anteriyor hipotalam ustan ge­ len sinyaller posteriyor hipotalam usa iletilir. Bu­ rada preoptik alandan ve vücudun periferinden gelen sinyaller birleştirilerek vücuttaki ısı oluştu­ ran veya ısı kaybettiren reaksiyonlar düzenlenir.

Vücut Temperatürünü Artıran ya da Azal­ tan Sinirsel Mekanizmalar Hipotalamik ısı merkezleri vücut ısısının çok sıcak ya da çok soğuk olduğunu haber aldıkları zaman, ısıyı düşürücü ya da yükseltici işlemleri başlatırlar. Öğrenciler bunların çoğunu kendi izlenim leri ile bilirler, ancak bazı özellikler aşağıda sıralanmıştır.

V ü c u t Ç o k Sıcak O ld u ğ u n d a T e m p e ra tü rü A za lta n M e k a n iz m a la r Isı kontrol sistem i, vücut ısısı çok yükseldiği za­ m an vücut ısısını düşürmek için üç önem li m eka­ nizm adan yararlanır: 1. Vazodilatasyon. Vücudun h em en tüm alanla­ rında derideki kan damarları ileri derecede geniş­ ler. Bu posteriyor hipotalam usta, vazokonstriksi-

yon yaratan sem patik m erkezlerin inhibisyonu y o ­ lu ile gerçekleşir. Tam bir vazodilatasyon deriye sı­ caklık transfer hızını sekiz kat kadar artırabilir. 2 . Terleme. Yükselen ısının terlem eyi artırıcı e t­ kisi şekil 7 3 -7 ’de düz çizgi ile gösterilm iştir. Vücu­ dun iç temperatürü 37 °C derecedeki kritik te m ­ peratür düzeyinin üstüne çıktığı zam an terin b u ­ harlaşmasıyla ısı kaybının hızında dik bir yüksel­ me görülmektedir. Bundan sonra vücut tem peratüründeki her 1 °C’lik artış, vücuttaki bazal ısı olu ­ şum hızının on katını uzaklaştırmaya yeterli bir terlemeye yol açmaktadır.

828

ÜNİTE X III 0 Metabolizma ve Temparatür Düzenlenmesi

norm alde anteriyor hipotalam ik p ıeo p tik alan ­ daki sıcaklık m erkezinden gelen sinyallerle in h i­ be olurken deri ve m edulla spinalisten gelen s o ­ ğukluk sinyalleri ile de eksite olur. Bu nedenle, Şekil 7 3 -7 ’de kesik çizgili eğride görüldüğü gibi, bu merkez, vücut ısısı kritik düzeyin altına bir dereceden bile az indiğinde aktive olur. B eyin sa ­ pından m edulla spinalisteki yan kordonlarla a n ­ teriyor m otor nöronlara gönderilen sinyaller tit­ rem e yaratır. Bu sinyaller ritm ik değildir ve kas­ larda her zam anki gibi sarsı yaratm azlar. Fakat bütün vücuttaki iskelet kaslarında tonusu artırır­ lar. Tonus belirli bir kr itik düzeyin üzerine çıktığı zam an titrem e başlar. Bu belki B ölü m 5 4 ’de an la­ tıldığı gibi, kas iğcikleıinin gerilm e reflesi m eka­ nizm asıyla feedback osilasyonundan kaynakla­ nır. M aksim um titrem e sırasında v ü cu tta ısı ü re­ tim i norm alin dört, beş katına kadar yükselebilir. Baş temperatürü (°C)

Ş E K İL 73 - 7 Hipotalamus temperatüriinün vücûttan buharlaşma ile ısı kay­ bı ve kas aktivitesi ve titreme ile ısı oluşumu üzerine etkisi.Şekilde ısı kaybı artışının başladığı ve ısı yapımının minimum sabit bir diizeye ulaştığı kritik temperatiir değeri görülmektedir. (Benzinger, Kitzinger ve Patt’ın sonuçlarına göre çizilmiştir.IIardy(ed)den:Temperature, Part 3: Reinhold Publishing Corp 1941. p637.)

3. Isı oluşum unun azalm ası. Fazla ısı oluşturan titrem e ve kimyasal teım ogenez gibi m ekanizm a­ lar kuvvetle inhibe edilirler.

Vücut Çok Soğuk Olduğunda Temperatürü Artıran Mekanizmalar V ücut çok soğuduğu zam an ısı kontrol sistem i yu­ karıdaki işlem lerin tam am en tersini yürütür. Bun­ lar şöyle sıralanabilir: 1 . Bütün vücutta d erid eki vazokoııstriksiyon. Bu posteriyor hipotalam ustaki sem patik merkezlerin uyarılm asına bağlıdır. 2. Piloereksiyon. Piloeıeksiyon tüylerin "dikleş­ m esi” anlam ına gelir. Sempatik uyarma, tüy foliküllerine tu tu nan m uskulus errektör p illi'n in kontraksiyonu ile tüyleri dikleştirir. Bu işlem in ­ sanda önem li olmamakla beraber, aşağı sınıf hay­ vanlarda tüylerin dikleşerek aralarında deriye ya­ kın kalın bir "yalıtkan hava” tabakası tutmaları, çevreye ısı transferini büyük ölçüde azaltır. 3. Isı oluşum unun artm ası. M etabolik sistem ler­ le ısı oluşum u titreme, ısı oluşumunun sem patik uyarılm ası ve tiroksin sekıesyonu ile artırılır. Isı artışına yol açan bu m ekanizm alar şu şekilde açıklanabilir.

T itrem en in H ip o talam ik Stim ülasyonu. P oste­ riyor hip otalam u sun deısom ediyal bölüm ünde ü çü n cü ventrikül çeperine yakın bir alana titre­ m en in p rim er m otor m erkezi adı verilir. Bu alan

Isı Oluşumunun Sem patik "Kim yasal" Eksitasyonu. Bölüm 72'de işaret edildiği gibi, sem patik uyarma ya da dolaşımdaki epinefrin ve norepinefrin hücre m etobolizm a hızını hızla artırır. K im ya­ sal teı m ogenez adı verilen bu etki kısm en noıepinefrin ve epinefrinin yarattığı eşlen m em iş oksidatif fosforilasyonundan kaynaklanır. Bu da besin maddelerinin vücudun norm al fonksiyonu için gerekenden fazla enerji yaratacak düzeyde oksidasyonu sonucudur. Böylece hücre m etabolizm a­ sının hızı artar. Hayvanlarda kimyasal term ogenez derecesi h e ­ m en hem en dokularındaki kahverengi y ağ m ikta­ rıyla doğru orantılıdır. Bu tip yağ içeren hücreler­ de Bölüm 72’de anlatıldığı gibi, fazla miktarda mitokondri bulunur ve yoğun bir sem patik inervasyon vardır. Aklimatizasyon süreci kimyasal term ogenez dü­ zeyini çok etkiler. Haftalarca soğuk iklimde kalan bazı hayvanlarda ısı oluşumu, ani olarak soğuğa maruz kaldıklarında yüzde 100-500 kat artabilir. Halbuki aklimatize olm am ış hayvanlarda bu ceva­ bın ancak üçte biri alınabilir. Erişkin insanlarda h em en h iç kahverengi yağ b u lu n m a d ığ ın d a n , kim y asal te rm o g e n e z ısı oluşum hızını n ad iren yüzde 1 0 -1 5 ’den fazla a r­ tırabilir. Ancak yeni doğanlarda in terskap u lar bölgede az m iktarda kahverengi yağ b u lu nu r ve kim yasal term ogen ez ısı olu şum u nu yüzde 1 0 0 kadar artırabilir. Bu belki de, yeni d oğand a n o r­ m al vücut ısısının k orun m asın d a çok ö n em li bir faktördür.

Yüksek Isı Üretim inin Uzun Süreli N ed e n i O la ­ rak Yüksek Tiroksin Salgılanması. Hipotalam usta anteriyor hipotalam ik-pıeoptik alanın so ­ ğutulması hipotalam usun nöıosekretör nöronla­ rından salgılanan horm onlardan tirotropin-serbestleyici horm onun yapım ını artırır. Bu horm on hipotalam ik portal venlerle ön hipofize taşınarak tiıoid stim ülan horm onun sekresyonunu uyarır.

BÖLÜM 73 • Vücut Temperatürü, Temperatür Düzenlenmesi ve Ateş

Bölüm 7 6 ’da açıklandığı gibi, bu horm on tiıoid bezinde tiroksin salgısını artırır. Artan tiroksin de bütün vücutta farklı bir kim yasal term ogenez m e­ kanizm ası ile hücresel m etabolizm ayı hızlandırır. Ancak m etabolizm adaki bu hızlanm a ani olamaz; çünkü tiroksin sekresyon düzeyinin yükselmesini sağlayacak kadar tiıoid bezinin hipertıofiye olm a­ sı haftalar sürer. Hayvanların haftalarca aşırı soğuğa maruz kal­ m ası sonucu tiıoid bezlerinin yüzde 20-40 kadar büyüdüğü görülür. Ancak insanların kendilerini hayvanlar kadar ileri derecede soğuğa bıraktıkları nadirdir. Bu nedenle, insanların soğuğa adaptas­ yonunda tiroidin önem ini kantitatif olarak belirt­ m e olanağına sahip değiliz. Ancak, kutuplarda ay­ larca kalan askeri personelde m etabolizm a hızı­ nın arttığı saptanmıştır. Eskim olaıda da bazal m e­ tabolizm a hızı anorm al yüksek bulunur. Soğuğun tiıoid bezi üzerindeki sürekli uyarıcı etkisi belki soğuk iklimlerde yaşayan insanlardaki toksik guart insidansının sıcak iklimlere göre daha yüksek oluşunu açıklayabilir.

Temperatür Kontrolünde “Ayar Noktası” Kavramı Şekil 7 3 -7 ’de verilen örnekte açıkça görüldüğü gi­ bi, vücudun iç tem peratüründe çok kritik düzey olan 37.1 °C’de ısı kaybı ve ısı oluşum unda çarpıcı değişiklikler meydana gelir. Bu düzeyin üstündeki ısılarda ısı kaybının hızı, ısı oluşum undan daha fazladır. Böylece ısı düşerek 37.1 °C düzeyine yak­ laşır. Bu düzeyin altındaki ısılarda, ısı üretim hızı ısı kaybı hızından daha fazla olduğundan, vücut tem peratürü yükselerek 37.1 °C’ye yaklaşır. Bu n e ­ denle bu kritik tem p eıatü ıe kontrol m ekanizm a­ sının “ayar noktası” adı verilir. Bütün tem peratür kontrol m ekanizm aları sürekli olarak vücut temperatüıünü bu “ayar noktasına” getirmeye yönelik çalışırlar.

Vücut Isısının Kontrolünde Feedback Kazanç. Bir an için kontrol sistem lerinde Bölüm l ’de ele alınan feedback kazanç tartışm asını hatırlayalım. Feedback kazanç kontrol sistem lerinin etkinlik öl­ çüsüdür. Vücut ısısının kontrolünde, vücudun iç tem peratürünün, ortam tem peratürü belirgin şe­ kilde değişse bile mümkün olduğu kadar az değiş­ m esi önemlidir. Isı kontrol sistem inin fe e d b a c k kazan cı, ortam tem peratüründeki değişikliğin, vücut tem peratüründeki değişikliğe oranından l ’in çıkarılm ası ile bulunur. (Bu formül için B ö ­ lüm l ’e bakınız). Deneyler, insanda vücut tem p e­ ratürünün, ortamdaki 25°C -30°C ’lik değişimlere karşın yaklaşık 1 °C değiştiğini göstermiştir. Bu nedenle, vücut tem peratüründeki kontrol için to p lam m ekanizm anın feed back kazancı 27 (28/1.0-1.0=27)'dir. Bu biyolojik kontrol sistem leri için son derece yüksek bir kazançtır. Örneğin, aı-

829

teryel basıncı kontrol eden baroıesep tör siste­ minde kazanç 2 ’den daha azdır.

Deri Temperatürü, İç Temperatürün Ayar Noktasını Hafifçe Değiştirebilir H ipotalam usta, kritik tem peratü r ayar noktası (üzerindeki değerlerin terlemeyi, altındaki değer­ lerin titremeyi başlattığı) anteriyor lıipotalam usun preoptik alanındaki ısı reseptörlerinin aktivite de­ recesi ile belirlenir. Ancak daha önce işaret edildiği gibi, vücudun periferik alalarından, özellikle deri ve bazı derin vücut dokularından (medulla spinalis ve karın organlarından) gelen ısı sinyallerinin de ısı regülasyonunda çok önemli katkıları vardır. Acaba bu katkı nasıl sağlanır? Yanıt hipotalam ik term os­ tatın ayar noktasını değiştirmeleridir. Bu etki şekil 73-8 ve 73-9’da gösterilmiştir. Derinin farklı ısıların ın ayar n o k ta sın a etkisin i b elirten Şekil 7 3 -8 ’de deri ısısı d üştükçe b u n u n yükseldiği görülm ektedir. Şekildeki ö rn ek te k i­ şinin deri ısısı 33 °C’n in ü stü nd e iken 36.7 °C olan ayar noktası, deri ısısı 20 °C’ye d üştüğünde 37.4 °C’ye yükselm ektedir. Bu n ed en le, deri ısısı yüksek olduğu zam an, düşük d eğ erin e göre çok daha düşük h ip otalam ik tem p eratü rd e terlem e başlar. D eri ısısı düştüğü zam an terlem ey i in h ibe eden bu sistem in m an tığı kolayca a n la şıla b i­ lir. Eğer deri ısısı düştüğünde te rlem e olsaydı, deri tem peratü rün ü n d üşm esiyle birlikte terle-

Baş temperatürü (°C)

Ş E K İL 73 - 8 Başın iç temperatüründeki değişmelerin vücuttan buharlaşma ile ısı kaybı hızı üzerine etkisi.Deri temperatürünün terlemenin başladığı "ayar noktasının” düzeyini saptadığına dikkat ediniz. (Dr. T. H. Benzinger’in izniyle)

830

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temparatür Düzenlenmesi

vücut ısısının kontrolünde çok daha etkili bir sistem dir. G erçekten de, şiddetli soğuk o rta m ­ larda vücut ısısının kontrolü için tek gerçek e t­ kin m ekanizm adır. D eride Lokal Tem peratür R efleksleri Eğer kişi ayağını sıcak bir lambanın altına uzatıp bir süre orada tutarsa, lokal vazodilatasyon ve h afif bir lo­ kal terleme gelişir. Aksine ayağını soğuk suya soktu­ ğunda ise, lokal vazokonstriksiyon olur ve terleme ke­ silir. Bu reaksiyonlarda temperatiirün doğrudan kan damarlarına ve ter bezlerine etkilerinin yanısıra, deri­ deki reseptörlerden medulla spinalise, oradan da deri­ nin aynı bölgelerine ulaşan lokal spinal reflekslerin de etkisi vardır. Ancak bu lokal etkilerin şiddeti de hipota­ lamik termostatın kontrolü altındadır. Böylece etkile­ rin tümü yaklaşık, hipotalamik kontrol sinyali ile lokal sinyalin çarpımına eşit olur. Bu refleksler lokal olarak ısıtılan ya da soğutulan bölgede sıcaklığın aşırı transfe­ rini önlemeye yardımcı olmaktadır. Başın iç temparatürü (°C)

Ş E K İL 73 - 9 Başın iç temperatiiründeki değişmelerin vücuttaki ısı oluşum hızına etki. Deri temperatürüniin, titremenin başladığı kesin "ayar-noktasmı" saptadığına dikkat ediniz. (Dr. T. H. Benzinger’in izniyle).

m e vü cu ttan büyük m iktarda ısı kaybına yol açacaktı. Benzer bir etki, Şekil 73-9’da görüldüğü gibi titre­ m ede meydana gelir. Deri soğuk olduğunda hipotalamik temperatür yüksek olsa bile, hipotalamik merkezleri titreme eşiğine getirir. Bu durumda da kontrol sistem inin mantığı anlaşılabilir. Zira, deri ısısı soğukken, eğer ısı oluşumu artmazsa, hızla vü­ cut temperatürünü de düşürecektir. Bu nedenle, deri temperatürüniin soğuk olmasının ısı yapımını artırma etkisi, aslında vücudun iç temperatüründe m eydana gelebilecek bir düşmeyi “önceden tah­ m in ederek” engellemesi şeklindedir.

Vücut Temperatürüniin Davranışsal Kontrolü V ücut ısısı kontrolü için bilinçaltı m ekan izm a­ n ın dışında, bütün m ekanizm alardan daha g ü ç­ lü o lan bir ısı kontrol m ekanizm ası vardır. Bu tem peratüırün d av ran ışsal kontrolüdür. Bu m e ­ k anizm a şöyle açıklanabilir: Vücudun iç ısısı ne zam an çok yükselirse, beyin tem peratür kontrol alanların d an başlayan sinyaller kişide psişik o la­ rak aşırı sıcaklık duygusu yaratır. B una karşılık, vü cu t çok soğuduğunda ise, deriden ve belki de d erin vü cu t reseptörlerind en gelen sinyaller, ki­ şide rahatsızlık yaratan üşüm e duygusu uyandı­ rır. Bu nedenle, kişi tekrar rahatlam ak için soğuk havada ısıtılm ış odayı görm ek gibi uygun ortam ayarlam alarını yapm aya çalışır. Eski fizyologla­ rın çoğu nu n görüşünün aksine, bu m ekanizm a

Medulla Spinalis Kesildikten Sonra Vücudun İç Isısının Düzenlenmesi. Medulla spinalis, sempatik sinirlerin çı­ kışının üstünde boyun bölgesinde kesildiğinde, vücut ısısının kontrolü son derece zayıflar. Çünkü artık hipolatamus vücudun hiç bir yerinden deri kan akımını ve terleme derecesini kontrol edemez. Derideki medulla spinalis ve intraabdominal reseptörlerden kaynaklanan lokal temperatür refleksleri devam etse bile, bu durum değişmez. Bu refleksler hipotalamik kontrole kıyasla çok zayıftır. Bu koşullarda vücut ısısı başlıca hastanın baş bölgesindeki soğuk ve sıcak duyularına göre, yani davranışlarıyla kontrol edilmelidir. Eğer çok sıcak hisse­ der ya da sıcaktan başağrısı duyarsa, daha serin bir or­ tamı seçmesi gerektiğini bilir; aksine üşüme duyusu alırsa daha sıcak bir ortamı seçer.

VÜCUT TEMPERATÜR DÜZENLENMESİNDEKİ BOZUKLUKLAR Ateş Ateş vücut ısısının normal sınırların üstüne çıkm a­ sı anlamına gelir. Beyindeki anormalliklere ya da temperatürii düzenleyen merkezleri etkileyen toksik maddelere bağlı ortaya çıkar. Ateş yaratan bazı nedenler Şekil 73-10'da görülmektedir. Bunlar ara­ sında bakteı iyel hastalıklar, beyin tümörleri ve sı­ cak çarpması yaratacak ortam koşulları yer alır.

Ateşli Hastalıklarda Hipotalamik Termostatın Yeni Bir Noktaya Ayarlanması - Pirojenlerin Etkisi B irçok proteinler, p ro tein lerin yıkım ü rünleri ve başka bazı m addeler, özellikle b a k terilerin s a l­ gıladıkları lipopolisakkaıid toksin ler h ip o ta la ­ mik term ostatın ayar n o k tasın ın y ükselm esin e yol açarlar. Bu etkiyi yaratan m ad d elere p iro jeııler denir. Hastalık koşullarında ateşi yaratan,

BÖLÜM 73 • Vücut Temperatürü, Temperatür Düzenlenmesi ve Ateş

°C

°F

Yaşamın üst sınır?

114-

Temperatür düzenlenmesinde ağır bozukluk

-4 4

I ıo 106-

-4 2 -4 0

Sağlıkta çalışma sırasında ve ateşli hastalıkta temperatür düzenlenmesi

I02-

90

-3 0 -3 6

Sıcak çarpmasında Beyin lezyonlarında Ateş tedavisinde A teşli hastalıkta ve ağır egzersizde

\ Normal sınırlar

94 -3 4

Temperatür düzenlenmesi bozuk

90- -3 2 8 6 - -3 0 82- -2 0

Temperatür düzenlenmesi yok

70 74

-2 6 -2 4

Yaşamın alt sınır?

Ş E K İL 73 - 10 Çeşitli koşullarda vücut temparatürü değişiklikleri (DuBois'daıı: Fever. Charles C. Thomas, 1948).

toksik bak teriler tarafınd an salgılanan ya da d e­ je n e re d okulardan serb estley en piıojen lerd ir. H ipotalam ik term o stat n orm ald en daha yüksek bir noktaya ayarlandığı zam an vücut ısısını a rtı­ racak tüm m ekanizm alar h arekete geçer ve ısı­ n ın olu şum u ve k orunm ası ö nem kazanır. Şekil 73-11'd e gösterildiği gibi, birkaç saat son ra te r­ m o stat yüksek bir düzeye ayarlanarak vücut ısı­ sı da bu düzeye yaklaşır.

P iro jen le rin A te ş O lu ştu rm a M ekan izm asıİn te rlö k in -1 'm Rolü. Hayvan deneyleri, piıoje n lerd en bazılarının hip otalam u sa en jek siy o ­ n u nu n h ip otalam ik term o statın ayar noktasını yükselttiğini gösterm iştir. A ncak başka p iro jen ­ lerin dolaylı olarak faaliyet gösterip bu etkiye

Ayar noktası aniden yükse lir

------- Termostat ayarı Gerçek vücut temperatürü

Vazodilatasyon

j / \ Terleme Ayar noktası '"aniden düşer

2

yol açm aları için saatler sü ren bir la ten t periyod gerekir. Bu etki, bakteriyel p iro jen lerin özellikle gram n eg atif bakterilerd eki en d oto ksin lerin ç o ­ ğu için geçerlidir. B a k terile r ya da b a k te rile rin p a rç a la n m a ürünleri dokularda ya da kanda m ev cu t old uk­ larında katı lökositleri, d o k u m a k r o fa jla r ıv e b ü ­

y ü k gran iillii k a til len fositler ta ra fın d a n fa g o s ite edilirler. Bu h ü creler bakteri ü rü n lerin i sin d ir­ dikten son ra in terlökiıı -1 adı verilen lö k o sit p iro jen iy a da en d ojen p irojen de d en ilen bir m a d ­ deyi vü cu t sıvılarına verirler, ln te rlö k in - 1 , h ip o ­ talam u sa ulaştığında, derhal ateş üretir ve vücut sıcaklığını 8 -1 0 dakikada artırır. Kan lö kositleri, doku m akrofajları ve katil len fo sitlerle etk ile­ şim le ortaya çıkan bakteri en d o to k sin lip o p o lisa k k a rid in 1 gram ın ın on m ily o n d a b iri ateşe n ed en olabilir. Ateşe n ed en olan lipopolisakkaride cevap olarak olu şan in terlö k in - 1 m iktarı s a ­ dece birkaç n anogıam d ır. Bazı deneyler in terlö k in -l’in ön ce pıostaglandinlerden birinin (PGE2 ya da benzer bir m adde­ nin) oluşum una neden olduğunu ve daha sonra bu m addelerin ateş oluşturm ak üzere h ip otala­ musa etki ettiklerini ortaya koymuştur. İlaçlarla prostaglandin oluşumu engellenirse ateş tam a­ m en kaybolur ya da en azından azalır. Bu da, aspi­ rinin ateşin derecesini nasıl düşürdüğünü açıkla­ maktadır. Aspirin aıaşidonik asitten pıostaglandinleıin oluşumunu engelleyerek bu etkiye neden olur. Aspirin gibi ateş düzeyini indiren ilaçlara an tipiretik adı verilir. Beyin Lezyonlarına Bağlı A te ş . Bir beyin c e r ­ rahı hip otalam u s bölgesind e o p erasyo n y a p tı­ ğında daim a şiddetli ateşe n ed en olur; bu nun tersi yani h ip oterm i n ad iren görülür. Bu da vü ­ cut ısı k ontrolü nde hip otalam ik te rm o sta t m e ­ k a n iz m a sın ın ö n e m in i ve h ip o ta la m u s ta k i anorm alliklerin kolaylıkla bu term o sta tın ayar n o k tasın ı d eğ iştireb ileceğ in i k an ıtlam ak tad ır. Sıklıkla yüksek te m p e ra tü ıe ned en o lan başka bir koşul da, h ip otalam u su n beyin tü m ö rlerin in baskısı altınd a kalm asıdır. Ateşli D urum ların Ö zellikleri

Titreme. Hipotalamik termostatın ayar noktası ani

/

1

831

3

Zaman (saat)

Ş E K İL 73 - 11 Hipotalamik termostatın ayarının değişm esinde görülen etkiler.

olarak, doku harabiyeti, piıojen maddeler ya da dehidratasyon sonucu normal düzeyden daha yükseğe çıktığı zaman, vücut temperatüıünün bu yeni ayar noktasına ulaşması saatler alır. Şekil 73-11’de, ayar noktasının ani olarak 39 °C’a çıkışının etkisi görül­ mektedir. Kanın ısısı, hipotalamik termostanın ayar noktasının altında bulunduğundan, vücut ısısını yük­ seltici cevaplar gelişir. Bu süre içinde, vücut tempera­ türü zaten normalin üstüne çıkmış olduğu halde, kişi aşırı soğuk hissederek titrer. Aynı zamanda vazokonstriksiyon nedeniyle deri soğuktur ve titreme se­ bebiyle bütün vücut sarsılır. Titreme, vücut ısısını, hi­ potalamik ayar noktası olan 39 °C’a çıkıncaya kadar devam eder. Daha sonra vücut ısısı bu değere ulaştığı

832

ÜNİTE X III • Metabolizma ve Temparatür Düzenlenmesi

zaman kişi artık ne üşür ne de sıcaklık duyusunu alır. Hipotalamik termostatı bu yüksek değere ayarlayan faktörün etkisi devam ettiği sürece, vücut temparatüıü az çok normal düzen içinde, ancak bu yüksek ayar noktasına uygun şekilde kontrol edilir.

K riz veya "A teş Basm ası". Eğer yüksek temperatürii yaratan faktör birden uzaklaştırırsa, hipotalamik ter­ mostatın ayar noktası daha düşük değere iner, hatta belki normal düzeye döner. Şekil 73-11'de görüldüğü gibi, vücut ısısı hala 39 °C olduğu halde hipotalamus, temperatüıü 37 °C’a ayarlamaya çalışmaktadır. Bu du­ rum, anteriyor hipotalamik preoptik alanın aşırı ısıtıl­ masına benzer ve yoğun bir terleme ile yaygın vazodilatasyon sonucu derinin ısındığı gözlenir. Ateşli hasta­ lıkta, olaylardaki bu ani değişikliğe "kriz'' ya da daha uygun olarak “ateş basması” adı verilir. Eskiden, anti­ biyotiklerin keşfinden önce daima bu kriz beklenirdi; çünkü hekim bundan sonra hastanın temparatürünün düşeceğini bilirdi.

Sıcak Ç arp m a sı Aşırı sıcağa dayanma sınırı hemen tamamen sıcaklı­ ğın kuru veya yaş olmasına bağımlıdır. Eğer hava ta­ mamen kuru ve akımlarla vücuttan kolayca buharlaş­ mayı sağlıyorsa kişi 54 °C temperatiire, hiç bir kötü etki görülmeden saatlerce dayanabilir. Öte yandan, eğer hava yüzde 1 0 0 nemlendirilmiş ya da vücut ısı içinde ise, çevre tempeıatürü yaklaşık 34 °C’ın üstüne çıkar çıkmaz vücut temperatiirü yükselmeye başlar. Eğer kişi çok ağır bir iş yapıyorsa, sıcak çarpmasına yol açabilecek bu kritik çevre temperatür değeri 29-32 °C’a kadar inebilir. Vücut ısısı kritik temperatünün üstüne, 40°C-42 °C’a çıktığında kişide sıcaklık çarpması görülür. Vücut ısısı derhal düşürülmezse baş dönmesi, karın ağrısı bazen deliryum ve nihayet bilinç kaybını içeren semptomlar ortaya çıkar. Bu semptomların birçoğu, terle fazla mik­ tarda su ve elektrolit kaybına bağlı gelişen dolaşım şo­ ku nedeniyle daha da şiddetlenebilir. Ancak hiperpreksinin kendisinin de vücut dokuları üzerine, özellik­ le de beyne büyük ölçüde hasar verici etkisi vardır. Bu nedenle bu belirtilerin çoğundan sorumlu olacağı kuş­ kusuzdur. Gerçekten de, birkaç dakikalık yüksek ateş bile bazen öldürücü olabilmektedir. Bu nedenle, sıcak çarpmasında kişinin derhal tuzlu su banyosuna konu­ larak tedavisi önerilmektedirler. Ancak bu sırada kont­ rol edilmeyen titreme ile ısı yapımı önemli ölçüde art­ tığından, deriyi süngerle, ya da püskürterek soğutma­ nın vücudun iç ısısını daha çabuk düşürdüğüne dair öneriler de vardır.

Y üksek Temperatürün Zararlı Etkileri. Hipeıpireksiden ölen bir kişinin başlıca patolojik bulguları arasın­ da, lokal kanamalar ve bütün vücut hücrelerinin özel­ likle de beyin hücrelerinin parankimatoz dejenerasyo­ nu yer alır. Nöron hücreleri haraplandıklarında asla ye­ nilenmezler. Karaciğer, böbrekler ve diğer vücut organ­ larından birinde ya da birkaçında harabiyet bazen sı­ cak çarpmasından günler sonra ölüme yol açabilir.

S ıca ğ a A k lim a tiza syo n . Çoğu kez kişilerin cağa aklimatize olmaları büyük önem taşır. pikal bölgelerde görev yapan askerler ve (2) Afrika’da 2 mil derinde temperatürün vücut

aşırı sı­ (1) Tro­ Güney tempe-

ratürüne ve yüzde yüz nem derecesine ulaştığı altın madenlerinde çalışan işçiler buna örnek gösterilebi­ lir. Her gün saatlerce sıcağa maruz kalan kişide bir ile üç hafta sonra sıcak ve nemli koşullara karşı tole­ ransın arttığı görülür. Aklimatizasyon sürecinde ge­ lişen en önemli fizyolojik değişimler belki de terle­ me hızının artması, plazma hacminin artması, ter ve idrarla tuz kaybının azalmasıdır. Son iki etki aldosteron sekresyonun artmasına bağlıdır.

Vücudun Aşırı Soğukta Kalması Buzlu suya maruz kalan bir kişide, derhal tedavi edil­ mezse genellikle yaklaşık 20-30 dakika içinde kalp dur­ ması ya da fıbrilasyon ile ölüm görülür. Bu sırada, vü­ cut iç temperatüıü 25 °C’a düşer. Eğer hızla dışarıdan ısı uygulanırsa hasta kurtarılabilir.

D üşük Tem p eratü rlerd e Tem p eratü r R eg ü lasyo nunun K ayb ı. Şekil 73-10’da işaret edildiği gibi, bir kere vücut temperatürii 29 “C’ın altına düştükten sonra hipotalamusun ısı düzenleme yeteneği ta­ mamken kaybolur. Hatta vücut temperatürii 34 °C’ın altına inmiş olsa bile büyük ölçüde bozulur. Isı regiilasyonunun kaybı kısmen vücut temperatüründeki her 5.5 °C düşmeye karşılık hücrelerde ısı olu­ şum hızının yaklaşık yarı yarıya azalmasına bağlıdır. Aynı zamanda uyku ve koma hali gelişerek, merkezi sinir sisteminde ısı kontrol mekanizmasını depres­ yona uğratır ve titremeyi önler.

Donuklar. Vücut aşırı düşük temperatiire maruz kal­ dığı zaman, vücut yüzeyinde görülen donmaya donuk adı verilir. Özellikle kulak memelerindeki, el ve ayak parmaklarındaki hücrelerde oluşan buz kristalleri do­ laşım bozulduğu ve lokal doku hasarı gibi kalıcı harabiyete neden olur. Buzun çözülmesini sıklıkla gangren izler; bu nedenle donuk alanların cerrahi olarak çıka­ rılması gerekir. Donma Isısında Donuğa Karşı Son Koruma Soğuğa Bağlı Gelişen Vazodilatasyondur. Dokuların temperatüıü donma noktasına indiği zaman, vasküler yatakta­ ki düz kaslar bizzat soğuğun etkisiyle paıalize olur ve gelişen ani vazodilatasyoıı deride birden bire bir kızar­ mayla kendini gösterir. Bu mekanizma, deriye sıcak kan akışını sağlayarak donuğun önlenmesine yardım­ cı olur. Ne yazık ki, bu mekanizma insanda, her zaman soğukta yaşayan aşağı sınıf hayvanlara göre çok daha az gelişmiştir.

Yapay Hipoterm i. Bir insanda kuvvetli sedatifler yar­ dımıyla hipotalamik termostatın etkinliği bastırıldık­ tan sonra buzla, soğutucu battaniyeler vb. ile vücut temperatiirünü düşürmek çok kolaydır. Vücuda sürek­ li olarak soğuk su veya alkol püskürterek vücut ısısının birkaç gün ya da hafta 32 °C'ın altında kalması sağla­ nabilir. Bu çeşit yapay soğutma kalp cerrahisinde sık olarak kullanılarak kalp dakikalarca durdurulabilir. Bu sınırlardaki soğutmanın ciddi bir fizyolojik zararı ol­ maz. Kalp yavaşlar ve vücut metabolizması ileri dere­ cede depresyona uğrar. Böylece vücut hücreleri, cerra­ hi işlem sırasında kan akımı olmadan 30 dakikadan 1 saate kadar yaşamlarını sürdürürler.

BÖLÜM 73 • Vücut Temperatürü, Temperatür Düzenlenmesi ve Ateş

833

REFERANSLAR Benzinger T H : Heat regulation: homeostasis of central temperature in man. Physiol Rev 49: 671, 1969. Blatteis C M : Physiology and Pathophysiology o f Temperature Regulation. Singapore: W orld Scientific, 1998. Block B A : Thermogenesis in muscle. Annu Rev Physiol 56:535, 1994. Dantzler \V H : Handbook o f Physiology. Sec. 13, Comparative Physiology. New York: Oxford University Press, 1997. Fregley MJ: Handbook o f Physiology. Sec. 4, Environmental Physiology. New York: O x­ ford University Press. 1996. Gordon CJ, Heath JE: Integration and central processing in temperature regulation. Annu Rev Physiol 48:595. 1986. Gourine V N : Temperature Control in Health and Disease. Minsk: Institute o f Physiology, National Academy o f Sciences, 1997. Kenney W L : Thermoregulation at rest and dur­ ing exercise in healthy older adults. Excrc Sport Sci Rev 25:41, 1997.

Kloos RT: Spontaneous periodic hypothermia. M edicine 74:268, 1995. Kluger MJ: Fever: role o f pyrogens and cryogens. Physiol Rev 71:93, 1991. Kluger MJ, Kozak W , Conn C A , et al: The adaptive value o f fever. Infect Dis Clin North Am 10:1, 1996. M ackow iak PA, Boulant JA: Fever’s glass ceiling. C lin Infect Dis 22:525, 1996. Mickelson JR, Louis CF: Malignant hyperther­ mia: excitation-contraction coupling, Ca2" release channel, and cell Ca2t regulation defects. Physiol Rev 76:537, 1996. Nose H , Takamata A: Integrative regulations o f body temperature and body fluid in hu­ mans exercising in a hot environment. Int J Biometeorol 40:42, 1997. Owens SD, Gasper PW: Hyperthermic therapy for H I V infection. Med Hypotheses 44:235, 1995. Ozawa T , Tatsumi K, Hori T: Biodefense Mechanisms Against Environmental Stress. Heidelberg: Springer-Verlag, 1998.

Rowsey PJ: Pathophysiology o f fever. D im en­ sions Critical Care Nursing 16:251, 1997. Samii A : The neurological basis o f fever. Surg Neurol 45:392. 1996. Schroder HJ, Power GG: Engine and radiator: fetal and placental interactions for heat dis­ sipation. Exp Physiol 82:403, 1997. Sessler D l: M ild perioperative hypothermia. N Engl J M ed 336:1730, 1997. Sharma HS, Westman J: Brain Function in Hot Environment. Amsterdam: Elsevier, 1998. Somero G N : Proteins and temperature. Annu Rev Physiol 57:43, 1995. Spray DC: Cutaneous temperature receptors. Annu Rev Physiol 48:625, 1986. Webb P: The physiology o f heat regulation. Am J Physiol 268:R 838, 1995. W ells JC: Can risk factors for over-heating explain epidemiological features o f sudden infant death syndrome? M ed Hypotheses 48:103, 1997.

••IÎIİI j M t u /.

»İV .-

:

.

11> J lJtı.ıf I t . i t i í 'i

i,.11; • * i

•)<'> .

I tiîl I

• .*]

Hi

I

.‘ jM I -i

! . 'l

111 II

¿116*1 L>• '

M iu a r

1

. Id j. i t /i1

» fi

••iH

H jl'j

.I/i • '-tn.AH

IJ !■ 1(1 11 /,}) 1 U

I .1.1)1 111/ if llV /

m . '« A

j!

!
f -'i !;]

.

Mil!

A lililí

.V "I . A l l i l i i ' ' I I . / / I

uv ’ I •i 1 » r » > «

IV I J J I ¡rt

■ ■> • İlil

.1

\1 I

i

'V . ! II. / iM

I
i¿

i

¿r¡

'i

/I

l£ -

un

¿

«■ I .' 'il l

Ml

¡ . 'I t

I

/

i>; mu 1 I ' l l . >()/.

.

’ '•'*J 1

iV . i. l- '

I b u t*i n iıil'ı JİIII

III

4

I'

»jı> H

hiii*'*' I

n i j M İ'İ

nil' .

“i ¡ \ 0

i'ivv'l .. - J i '\ yt(< n .'

1 li ,ni

Endokrinoloji o o

ve LJrerne 74 E n d o k rin o lo jiy e G iriş

75 H ip o fiz H o rm o n la rı ve H ip o ta la m u s Tarafından K o n tro lle ri

76 T iro id in M e ta b o lik H o rm o n la rı

77 B ö b re k ü s tü Bezi K orte ks (A d re n o k o rtik a l) H o rm o n la rı

78 İn s ü lin , G lu k a g o n ve D ia b e te s M e llitu s

79 P a ra tiro id H o rm u n u , K a lsito n in , K alsiyum ve Fosfat M e ta b o liz m a s ı, D V ita m in i, K e m ik ve D işle r

80 E rk e kte Ü re m e ve H o rm o n a l F o n k s iy o n la r (ve Pineal Bez)

81 G e b e lik Ö n ce si Kadın F izyo lo jisi ve K adın H o rm o n la rı

82 G e b e lik ve Laktasyon

83 Fetal ve N e o n a ta l F izyo lo ji

XIV

VÜCUT FONKSİYONLARININ KİMYASAL HABERCİLER İLE KOORDİNASYONU Hücre, doku ve organların aktiviteleri birçok ileti­ şim sistem leri tarafından kooridine edilir. Bu sis­ tem ler şöyle sıralanabilir: 1. N öral: Sinaptik bağlantılarda kimyasallar (nöıotransm itterler) salgılanırlar ve lokal olarak hücre fonksiyonlarını kontrol ederler. 2. Endokrin: Bezler veya özelleşmiş hücreler tara­ fından kana kimyasal maddeler (hormonlar) salgı­ lanır ve bu maddeler vücudun başka bir bölgesin­ deki hücrelerin fonksiyonlarını etkilerler. 3. N öroendokrin: Nöronlar dolaşıma çeşitli m ad­ deler (nörohormonlar) salgılarlar ve bu yolla vücu­ dun başka bir bölgesindeki hücrelerin fonksiyonla­ rını etkilerler. 4. P arakriıı: Hücreler tarafından ekstıaselüler sı­ vıya difüze olan ve komşu hücreleri etkileyen m ad­ deler salgılarlar. 5. Otokrin: Hücreler hücre yüzeyindeki reseptör­ lerine bağlanarak aynı hücrenin fonksiyonunu et­ kileyen maddeler salgılarlar. Bundan sonraki birkaç bölümde, homeostazı sağ­ lamak için vücudun birçok kimyasal haberci sistem ­ lerinin biraıada çalıştıkları göz önüne alınarak en­ dokrin ve nöroendokrin sistemler tartışılacaktır. Ör­ neğin, adrenal medulla ve hipofiz bezi homeostazı sağlamak üzere birlikte çalışırlar. Hipotalamusta bu­ lunan nöroendokrin hücreler, arka hipofiz ve ıuedian em inens’te sonlanan aksonları sayesinde antidiiiretik horm on (ADH), oksitosin ve ön hipofiz bezi horm onlarının salgılanmasını kontrol eden hipofizotropik horm onlar başta, olmak üzere çeşitli nörohormonların salgılanmasını sağlarlar. Endokrin horm onlar dolaşım sistemi içinde sinir sistemi dahil vücudun bütün hücrelerine taşınır re­ septörlere bağlanarak bir çok reaksiyonu başlatırlar. Bazı endokrin hormonlar vücudun bütün hücreleri­ ni etkilerler. Örneğin, büyüme hormonu (ön hipofiz bezinden salgılanır) vücudun birçok bölümünde büyümeyi sağlar; tiroksin (tiıoid bezinden salgıla­ nır) hem en hemen tüm vücut hücrelerinde kimya­ sal reaksiyonların hızını artırır. 836

Diğer horm onlar sadece bazı spesifik dokuları etkilerler. Bu dokulara h e d e f d o k u la r denir, zira sadece bu dokularda horm on için spesifik resep ­ törler bulunur. Örneğin, ön lıipofizden salgıla­ nan ad ren o ko rtik otrop ic h orm on (ACTH) özel olarak adrenal koıteksi uyarır ve adıenokortikal h orm on ların salgılan m asın ı sağlar. Över h o r ­ m on ları kadın cinsel organlarına ve kadın vü cu ­ dundaki sekonder seks karakterleri üzerine sp e­ sifik olarak etki ederler. Şekil 74-1’de seks hormonlarının salgılandığı pla­ senta ve testisler dışında vücuttaki ana endokrin bezlerin anatomik yerleri görülmektedir. Böbrekler Bölüm 26'da tartışıldığından, şekilde gösterilm e­ miştir. Tablo 74-1’de ise, çeşitli horm on sistem leri ve en önemli fonksyonları görülmektedir. Vücuttaki bu çeşitli hormon sistem leri m etab o ­ lizma, büyüme ve gelişme, su ve elektrolit dengesi, üreme ve davranış gibi pekçok fonksiyonunun dü­ zenlenmesinde rol oynarlar. Örneğin, büyüme h or­ monu olmadığında kişi cüce olarak kalır. Tiroksin ve tıiiyodotironin yokluğu, vücuttaki hem en h e­ men tüm kimyasal reaksiyonları yavaşlatır ve kişi yavaşlar. İnsülin yokluğunda, hücreler enerji için karbonhidratları ya çok az kullanabilir veya hiç kul­ lanamaz. Seks hormonları olm adan cinsel gelişme ve cinsel fonksiyonlar olamaz.

HORMONLARIN KİMYASAL YAPISI VE SENTEZİ Horm onlar genel olarak üç ana sınıfa ayrılırlar: (1) Protein ve p olipeptidler: Ön ve arka hipofiz bezi horm onları, pankreastan (insülin ve glukagoıı), paratiroid bezinden (p aıatiıo id horm on) salgılanan horm onlar ve diğerleri (Tablo 7 4 -1 'e bakınız) (2) Steıoidler: Adrenal korteksten (koıtizol ve aldosteıon), överlerden (ö stıo je n ve p ıo gesteron),testislerden (testosteron) ve p lasen ta­ dan (östıojen ve p ıo gesteıon ) salgılanırlar. (3) 77rozin am in o asid i türevleri : Tiıoid bezinden (ti­ roksin ve triiyodotironin) ve adrenal m edulladan (epinefrin ve norepinefıin) salgılanırlar. Polisakkaıid veya nukleik asit yapısında horm on b ilin ­ memektedir.

BÖLÜM 74 • Endokrinolojiye Giriş

837

Pekçok durumda, ekzositozu uyaran olay, plaz­ ma m embranm ın depolarizasyonuna bağlı olarak sitozolik kalsiyum konsantrasyonunun artmasıdır. Diğer durumlarda, endokrin hücre yüzey reseptö­ rünün uyarılm ası siklik adeııozin m onofosfatı (cAMP) artırır ve horm on sekresyonunu başlatan protein kiııazları aktive eder. Peptid horm onlar su­ da çözünürler ve bu nedenle kolayca dolaşım siste­ mine geçerek hedef dokulara taşınırlar. Steroid Hormonlar Genellikle Kolesterolden Sen­ tezlenirler ve Depolanmazlar. Steroid horm onla­ rın kimyasal yapısı kolesterole benzer ve pekçok durumda kolesterolden sentezlenirler. Lipidde çö ­ zünürler ve üç sikloheksil halkasından ve bir siklopentil halkasından oluşurlar (Şekil 74-3). Endokrin hücrelerde çok az miktarda horm on depolanmakla birlikte, sitoplazma vakuolleıinde depolanan bü ­ yük miktardaki kolesterol esterleri uyarı sonucu steroid sentezi için hızla mobilize olur. Steroid sentezleyen hücrelerdeki kolesterolün büyük kısmı plazmadan gelir ancak kolesterol sentezi hücreler­ de de gerçekleşir. Steıoidleıin lipidde çözünürlük­ leri oldukça fazladır. Bu nedenle, salgılanır salgı­ lanmaz hücre nıem branından kolayca difüze olur­ lar, interstisyel sıvıya oradan da kana geçerler. V ü c u t ta k i b a ş lıc a e n d o k r in b e z le r in a n a to m ik y e r le ş im i.

Polipeptid ve Protein Yapısındaki Hormonlar Ge­ rektikleri Süreye Kadar Sekretuvar Veziküllerde Depolanırlar. Vücuttaki horm onların çoğu poli­ peptid ve protein yapısındadır. Bu hormonlar üç adet am inoasitten oluşabilecek kadar küçük (tirotropiıı-salgılatıcı hormon) veya 2 0 0 aminoasitten oluşacak kadar uzun (büyüme hormonu ve pıolaktin) olabilirler. Genelde, 100 veya daha fazla sayıda am inoasitten oluşan polipeptidler protein olarak adlandırılır ve 1 0 0 ’den daha az sayıda am inoasitten oluşanlar peptid olarak bilinirler. Protein ve peptid hormonlar, diğer proteinlerde olduğu gibi endokrin hücrelerin gıanüllü endoplazmik retikulum tarafından sentezlenirler (Şekil 74-2). Genellikle, ilk önce biyolojik olarak aktif ol­ mayan büyük proteinler şeklinde (preprohorm oıı ) sentezlenirler. Daha sonra, bu protein, endoplazmik retikulunıda prohorm oıı denilen daha küçük proteinlere parçalanır. Buradan da sekretuvar veziküller içinde paketlenmek üzere Golgi apareyine taşınır. Bu olayda, vezikiillerdeki enzimler prohoım onları küçük, biyolojik olarak aktif hormonlara ve inaktif parçalara ayırırlar. Bu veziki'ıller sitoplazm içinde depolanırlar ve bunların birçoğu salgı­ lanmaları gerekinceye kadar hücre m em branına bağlı durumda bulunurlar. Hormonların salgılan­ ması (aynı zamanda inaktif parçaların) salgı veziküllerinin nıem branları ile hücre m em branm ın kaynaşması sonucu gerçekleşir. Böylece interstisyel sıvıya verilirler veya ekzositoz ile direkt olarak dolaşıma geçerler.

Amin Yapısındaki Hormonlar Tirozinden Türer­ ler. Tiıozinden kaynaklanan iki grup horm on, tiıoid ve adrenal m edulla horm onlarının her ikisi de salgı hücrelerinin sitoplazm asm daki enzim le­ rin etkisiyle oluşurlar. Tiroid horm onları tiroid b e ­ zinde sentezlenir ve depolanırlar. Tiroglobıılin adı verilen büyük protein m olekülünden am inler ay­ rılır ve serbest horm onlar kana verilir. Kana gir­ dikten sonra, horm onların büyük kısmı plazma proteinleriyle özellikle tiroksin-bağlayan globulin ile bağlanırlar ve hedef dokulara yavaş bir şekilde serbestlenirler. Epinefrin ve norepinefrin adrenal medullada yapılırlar. Epinefrin, norepinefrine göre 4 kez da­ ha fazla salgılanır. Katekolam inler önceden hazır vezikülleıin içine alınıp salgılanıncaya kadar de­ polanırlar. Protein horm onlarda olduğu gibi, ad­ renal medulla hücrelerinden ekzositoz ile salgıla­ nırlar. Dolaşım a girdikten sonra, plazm ada ser­ best şekilde veya diğer maddelerle bağlı olarak bulunurlar.

HORMONLARIN SALGILANMASI, TRANSPORTU VE KANDAN TEMİZLENMELERİ Uyarıdan Sonra Hormon Salgısının Başlaması ve Farklı Hormonların Etki Süreleri. Norepinefrin ve epinefrin gibi bazı hormonlar, bezin uyarılmasından sonra birkaç saniye içerisinde salgılanır ve etkilerini birkaç saniye ile dakika içerisinde gösterirler. Tirok­ sin veya büyüme hormonu gibi diğer hormonların

838

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

E ndo krin Bezler, H orm onlar, Fonksiyonları ve Yapıları K im yasal yapısı

Bez

H o rm o n la r

Başlıca Fon ksiyonları

H ip o ta la m u s (B ö lü m 75)

T iro tro p in -s a lıv e ric i h o rm o n (T R H )

TS H ve p ro la k tin s alg ılan m a sın ı u y a rır

Peptid

K o rtik o tro p in -s a lıv e ric i h o rm o n (C R H ) B üyüm e h o rm o n u -s a lıv e ric i h o rm o n (G H R H ) Büyüm e h orm onu inhibe edici horm on (G IIIH ) (so m ato statin ) G o n a d o tro p in -s a lıv e ric i h o rm o n (G n R H ) D o p am in veya p ro laktin in h ib e edici faktör (PIF) B ü yü m e h o rm o n u

A C T H serbestlem esini u y a rır B ü yü m e h o rm o n u serb e stlem esin i u y a rır B ü yü m e h o rm o n u serb estlem esini in h ib e ed e r

Peptid Peptid Peptid

Ö n h ip o fiz (B ö lü m 75)

T iro id uya rıcı h o rm o n (T S H ) A d re n o k o rtik o tro p ik h o rm o n (A C T H ) P rolaktin Fo llikü l u ya rıcı h o rm o n (FSH ) L ü te in le ş tiric i h o rm o n (L H )

A rk a lıip o fız (B ö lü m 75)

A n tid iü re tik h o rm o n (A D H ; vazopressin o larak da a d la n d ırılır) O ksitosin

T iro id (B ö lü m 76)

Tiroksin (T 4 ) ve triiy o d o tiro n in (T 3)

K a lsito n in

A d re n a l Korteks (B ö lü m 77)

K ortizol

A ldosteron A d re n a l M e d u lla (B ö lü m 60) Pankreas (B ö lü m 78)

N o re p in e frin , e p in e frin İn s ü lin (ß h ü c re leri)

G lukagon ( « h ü c re leri) P a ra tiro id (B ö lü m 79)

P a ra th o rm o n (P T H )

Testisler (B ö lü m 80) Ö v e rle r (B ö lü m 81)

Testosteron Ö stro jen ler

Progesteron

P lasen ta (B ö lü m 82)

İn san k o riy o n ik g o n a d o tro p in i (H C G )

İnsan s o m a to m a m m o tro p in i

B ö brek (B ö lü m 26)

Ö stro jen ler Progesteron Renin 1,2 5 -D ih id ro k s ik o le k a ls ife ro l

K a lp (B ö lü m 22) M id e (B ö lü m 64) İn c e Barsak (B ö lü m 64)

E ritro p o e tin A t r iy a ln a tr iü r e t ik p e p tid (A N P) G astrin Sekretin K o lesistokinin

L H ve FSH serbestlem esini u y a rır P ro la k tin serbestlem esini in h ib e eder Protein sen tezin i ve tü m h ücre ve d o k u la rın b ü y ü m e s in i uyarır. Tiroksin ve triiy o d o tiro n in sen tezi ve salgılan m asın ı u y a n r A d re n o k o rtik a l h o rm o n la rın (k o rtiz o l, a n d ro je n le r ve aldosteron) sen tezi ve salg ıla n m a s ın ı u y a rır M e m e b e z le rin in gelişm esini ve süt s alg ılan m a sın ı sağlar Ö verlerd e fo llik ü lle rin b ü y ü m e s in i, testislerde Sertoli h ü c re le rin d e sperm o lu ş u m u n u sağlar K a d ın d a ovulasyonu, korpu s lu te ıım o lu ş u m u n u ve ö strojen ve pro p g estero n sentezini; erkekte Leydig h ü c re le rin d e testosteron sen tezin i u y a rır B ö breklerde su tu tu lm a s ın u ı artırır, vazo konstriksiyo na ned en olur, kan b as ın cım a rtırır M e m e le rd e n süt salg ılam as ın ı ve uterus k a s ılm a la rın ı u y a rır H e m e n h e m e n tü m h ü c re lerd e kim yasal reaks iyo n ların h ız ın ı a rtıra ra k , vü c u t m e ta b o liz m a h ız ın ı yü k seltirler K e m iklerd e kalsiyu m d e p o la n m a s ın ı h ız la n d ırır ve ekstraselüler sıvı kalsiyum ko n santrasyonu nu a z a ltır Protein, karbonhidrat ve yağ m etabolizm asının k o n tro lü ile ilg ili b irç o k m e ta b o lik işlevi vardır; a n tiin fla m a tu v a r e tk ile re s a h ip tir B ö b reklerden sod yum reab s o rp siy o n u n u , potasyum ve hidrojen iyonu atılm asını artırır S e m p a tik u y a rılm a ile ortaya çık a n e tk ile rin ayn ısını gösterirler. Çoğu vü c u t hüc re sin e g liko z g irişin i artırır, b u y o lla k a rb o n h id ra tla rın ço ğ u n u n m e ta b o liz m a h ız ın ı k o n tro l ed e r G lik o z u n karaciğerde y a p ım ın ı ve vü c u t sıvalarına serbestleşm esini a rtırır K a lsiyu m u n b arsaktan ve b ö b re klerd e n e m ilim in i a rtıra ra k ve k e m ik le rd e n serbestleşm esini sağlayarak seru m kalsiyum iyonu kon san trasyo n u n u d e n e tle r Erkek cinsel o rg a n la rın ın b ü y ü m e s in i u ya rır; erk e k sekonder cinsiyet ö z e llik le rin in g eliş m e sin i sağlar K adın cinsel o rg a n la rın ın , m e m e le rin ve çeşitli sekonder cinsiyet Ö z e llik le rin in gelişm esini sağlar U teru s e n d o m e triy a l b e z le rin d e n "uterus sütü"nüıı salgılanmasını uyanr; m em edeki salgı yapıcı olu şu m ların gelişm esini sağlar Korpus lu te u m u n b ü y ü m e s in i ve korpus luteum dan östrojenler ve progesteroıı salg ılan m a sın ı sağlar O lasılıkla bazı fetal d o k u la rın b ü y ü m e s in i hızlandırm asının yanı sıra anne m em esinin g eliş im in e y a rd ım eder Ö verlerdeki e tk ile rin e b a k ın ız Ö verlerde ki e tk ile rin e b a k ın ız A n jio te n s in o je n in an jio te n s in l ’e d ö n ü ş ü m ü n ü k a ta liz le r (e n z im gibi görev y ap ar) K a lsiyu m u n barsa klard a n e m ilim in i ve k e m ik m in e ra liz a s y o n u n u a rtırır Eritrosit y a p ım ın ı a rtırır B ö breklerden sod yum a tılm a s ın ı artırır, kan b as ın cın ı a z a ltır Paryetal hücrelerden HC1 salgılanm asını u ya rır Pankreas asiner h ü c re lerd en b ik a rb o n a t ve su serbestlem esini u y a rır Safra kesesi k a s ılm a la rın ı ve pan kreas e n z im le rin in serbestlem esini u ya rır

A m in Peptid

Peptid Peptid Peptid Peptid Peptid

Peptid

Peptid A m in

Peptid

Steroid

Steroid A m in Peptid

Peptid P e ptid

Steroid Steroid

Steroid

P e ptid

Peptid

Steroid Steroid P eptid Steroid Peptid Peptid P eptid P e ptid Peptid

BÖLÜM 74 • Endokrinolojiye Giriş

Sentez

Translasyon

839

yonda biıi) kadar düşük bir düzeyden en çok birkaç mikrograma (bir gramın milyonda birkaçı) kadar değişebilir. Aynı şekilde çeşitli horm onların salgı hızları da, günde mikrogram ya da miligram olacak şekilde, son derece azdır. Bu bölümde daha sonra , hedef dokularda bu kadar az miktardaki horm onla bile fizyolojik sistemler üzerinde kuvvetli bir kont­ rol sağlayan çok özelleşmiş m ekanizm alar bulun­ duğunu göreceğiz.

Paketleme

Hormon Sekresyonunun Feedback Kontrolü Depolama

Golgi aygıtı

Ş E K İL 74 • 2 P e p tid h o r m o n l a r ın s e n te z i ve s e k re s y o n u . H o r m o n s e k re s y o ıu ı iç in u y a rı, in tr a s e lü le r k a ls iy u m v e y a s ik lik a d e n o z in m o n o fo s f a t ı (c A M P ) a ra c ılığ ı ile e tk is in i g ö s terir.

etkinliklerinin tam olarak gelişmesi için ise aylar ge­ rekebilir. Böylece her farklı hormonun etkisinin baş­ laması ve etki süresi kendine özgüdür -heıbiıi özgül kontrol görevini yapmaya göre ayarlanmıştır. Hormonların Dolaşım Kanındaki Konsantras­ yonları ve Hormonal Sekresyon Hızları. Hor­ m onların metabolik ve endokrin işlevlerinin kont­ rolü için gerekli miktarları inanılmaz derecede kü­ çüktür. Kandaki konsantrasyonları 1 mililitre kan­ da 1 pikogram (bir gramın milyonda birinin mil-

Kortlzol

Testosteron

Aldosteron

Östradlyol

Ş E K İL 74 - 3 Ç e ş itli s te r o id h o r m o n la r ın k im y a s a l y a p ıla r ı.

N eg atif Feedback Hormon Sistemlerinin Aşırı Aktivitesini Önler. Pekçok horm onun çeşitli uya­ ranlara bağlı olarak plazma düzeyleri gün içinde dalgalanmalar göstermekle birlikte, bugüne kadar çalışılan hormonların tümü sıkı bir şekilde kontrol edilmektedir. Çoğu koşulda bu kontrol, horm onun hedef doku üzerindeki aktivitesini sabit tutacak n e­ g a tif feed b a c k m ekan izm alar ile gerçekleşir. Uya­ ran hormon sekresyonuna yol açtıktan sonra, hor­ monun etkisine bağlı olarak ortaya çıkan koşul ve­ ya ürünler hormonun daha fazla salgılanmasını bastırma eğilimini gösterir. Diğer bir deyişle, hor­ mon (veya ürünlerinden biri) horm onun aşırı sal­ gılanmasını veya hedef dokudaki aşırı etkisini ö n ­ leyen bir negatif feedback etkiye sahiptir. Kontrol edilen değişken, genellikle horm onun kendi salgı hızı değil, hedef organın aktivite dere­ cesidir. Bu nedenle, ancak h ed ef organının aktivitesi uygun bir düzeye ulaştıktan sonra, en d ok­ rin beze horm onun salgılanm asını yavaşlatacak şiddette feedback sinyaller gönderilir. Bu feed ­ back ıegülasyon her düzeyde gerçekleşebilir. Ö r­ neğin, horm on sentezindeki gen transkripsiyon ve translasyon basam akları ve h orm on u n işlen ­ mesi veya salgılam ası ile ilgili basam aklarda ger­ çekleşebilir. Horm on Salgılanması P o zitif Feedback ile Oluşabilir. Bazı ender koşulda, horm onun biyolo­ jik etkisinin daha fazla horm on salgılanm asını uyardığı p o z itif fe e d b a c k m ekanizm a da gerçekle­ şebilir. Luteinizaıı horm onun (LH) ovulasyondan önce östrojenin etkisiyle ön lıipofizden sekresyo­ nu buna bir örnektir. Salgılanan LH daha sonra överlere etki ederek daha fazla ö stıo jen salgılan­ m asını uyarır. Bu da daha fazla LH salgılanm asına neden olur. Sonunda, LH belirli bir konsantrasyo­ na ulaşır ve tipik negatif feedback kontrol sistem i harekete geçer. H orm on Sekresyonunundaki Siklik D eğ işim ­ ler. G elişim in farklı evreleri ve yaşlanm a, günlük döngü ve uyku gibi durum lara bağlı olarak h o r­ m onların sekıesyonlarında periyodik değişim ler görülür. Örneğin, büyüm e horm onu sekresyonu genellikle uykunun erken evresinde artar ve geç evrelerde azalır. Pekçok durumda, bu siklik deği­ şim ler horm on salgılanm asını kontrol eden ııö-

840

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

ıal yollardaki aktivite değişim lerinden kaynak­ lanm aktadır.

Hormonların Kanda Taşınmaları Suda çözünen horm onlar (peptidler ve katekolaminler) plazmada çözünürler ve sentez yerinden hedef dokulara taşınırlar. Burada, kapillerlerden interstistyel sıvıya oradan da hedef hücrelere difüze olurlar. Steroid ve tiroid h orm on lar ise, başlıca plazma proteinlere bağlanarak dolaşımda taşınırlar. Bun­ ların genellikle yüzde 1 0 ’undan azı plazmada ser­ best olarak bulunurlar. Örneğin, kandaki tiroksinin yüzde 99’dan fazlası plazma proteinlerine bağlıdır. Ancak, proteine bağlı hormonlar kapillerlerden ko­ laylıkla difüze olamazlar; bu nedenle, proteinler­ den ayrılmadıkları sürece biyolojik olarak inaktiftirler. Proteinlere bağlı olarak bulunan hormonların büyiik kısmı depo olarak görev yaparlar. Dolaşım ­ dan ayrılıp hedef reseptörlerine bağlanan serbest horm onların düzeylerini yenilerler. Ayrıca, hor­ m onların plazma proteinlerine bağlanması plaz­ m adan temizlenme hızlarını da yavaşlatır.

için, metabolik klirens hızının azalması hormonun dolaşan vücut sıvılarında aşırı yüksek konsantras­ yonda bulanmasına yol açar. Örneğin, karaciğer hastalığında birçok steroid horm on için bu durum geçerlidir, çünkü bu hormonlar esas olarak karaci­ ğerde bağlı hale getirilip safrayla uzaklaştırılırlar. Hormonlar bazen hedef hücrelerinde m em brandaki horm on-reseptör kompleksinin endositozuna yol açan enzimatik olaylarla parçalanırlar. Daha sonra, hormon hücrede metabolize olur ve resep­ törler genellikle tekrar hücre m em branm a alınırlar. Peptid hormonların çoğu ve katekolaminler suda çözünürler ve kanda serbestçe dolaşırlar. Genellikle kan ve dokudaki enzimlerle parçalanırlar ve hızla böbrek ve karaciğer tarafından atılırlar. Bu nedenle, kanda çok az bir süre kalırlar. Örneğin, anjiotensin H'nin kandaki yarı ömürü 1 dakikadan daha kısadır. Plazma proteinlerine bağlanan horm onlar kan­ dan daha yavaş uzaklaştırılırlar ve birkaç saatten birkaç güne kadar dolaşımda kalırlar. Adrenal steıoidlerin dolaşımdaki yarı ömürleri 2 0 - 1 0 0 dakika arasında değişirken, proteine bağlı tiroid horm on­ larınla 1 - 6 gün gibi uzun olabilir.

HORMONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Hormonların Kandan “Klirensleri”

Hormon Reseptörleri ve Uyarılmaları

Bir horm onun kandaki konsantrasyonunu 2 faktör değiştirir. Bunlardan ilki, horm onun kana salgılan­ m a hızı, diğeri de horm onun kandan uzaklaştırıl­ ma hızıdır. Bu İkincisine m etabolik kliretıs hızı adı verilir. Genellikle 1 dakikada hormondan arınan plazmanın mililitresiyle ifade edilir. Klirens hızını hesaplamak için, ( 1 ) horm onun 1 mililitre plazma­ dan kaybolma hızını ve (2 ) 1 mililitre plazmadaki horm on konsantrasyonunu bilmek gerekir. Buna göre, metabolik klirens hızı aşağıdaki formüle göre hesaplanır:

Hormonun etkisi için ilk basamak hedef hücredeki spesifik reseptörlerine bağlanmasıdır. Hormonlar için reseptörü olmayan hücreler cevap vermezler. Bazı horm onların reseptörleri h ed ef hücrenin membranı üzerinde yer alırken, bazıları da sitoplazmada veya çekirdekte yer alır. Hormon reseptö­ rüne bağlandığında, hücrede bir dizi reaksiyon başlar ve zincirin her basamağındaki reaksiyon bir öncekinden daha kuvvetli aktive edilir. Bu nedenle küçük bir başlatıcı horm onal uyarı, büyük bir son etkiye yol açar. Hormonal reseptörlerin hepsi ya da hem en h e­ men hepsi büyük proteinlerdir ve her uyarılacak hücrenin genellikle 2 , 0 0 0 ila 1 0 0 , 0 0 0 adet reseptö­ rü vardır. Ayrıca, her reseptör genellikle tek bir hor­ mon için çok özgüldür ve bu da dokuyu etkileyecek hormon tipini belirler. Bir horm ondan etkilenecek hedef doku, bu horm ona özgül reseptörlere sahip olan dokudur. Çeşitli hormon tipleri için reseptörlerin yerleşim alanları genellikle şöyledir:

M etabolik klirens hızı = Hormonun plazmadan uzaklaşma hızı / 1 mililitre plazmada hormon konsantrasyonu Bu hesaplama genellikle şu şekilde yapılır: Ölçüle­ cek hormonun saflaştırılmış bir solüsyonu radyoak­ tif madde ile işaretlenir. Daha sonra radyoaktif hor­ mon, plazmadaki radyoaktif konsantrasyon denge seviyesine ulaşıncaya kadar sabit bir hızla infüze edilir. Bu durumda, radyoaktif hormonun plazma­ dan kaybolma hızı infüzyon hızına eşit olur ve bu da uzaklaşma hızını verir. Aynı zamanda, radyoaktif hormonun plazma konsantrasyonu standart radyo­ aktif sayım yöntemi ile ölçülür ve yukarıdaki formül ile metabolik klirens hızı hesaplanır. Hormonlar plazmadan birkaç yolla uzaklaştırılır. Bunların arasında 1) dokular tarafından metabolik olarak yıkılması, 2) dokulara bağlanması, 3) karaci­ ğer tarafından safraya boşaltılması ve 4) böbrekler tarafından idrara atılması vardır. Bazı hormonlar

1. Hücre m em branının içinde veya yüzeyinde. Membran reseptörleri daha çok protein, peptid ve katekolamin (epinefriıı ve norepinefrin) horm on­ larına özgüldür. 2. Hücre sitoplazm asında. Çeşitli steroid hor­ monların reseptörlerinin hem en hem en hepsi sitoplazmada bulunur. 3. Hücre çekirdeğinde. Tiroid horm onlarının re­ septörleri çekirdekte bulunur. Bu reseptörlerin bir

BÖLÜM 74 • Endokrinolojiye Giriş

veya birden fazla kromozom ile direkt ilişkide ola­ cak şekilde yerleştiğine inanılmaktadır. Reseptör Sayısının Düzenlenmesi. Hedef hücrede­ ki reseptör sayısı genellikle günden güne hatta daki­ kadan dakikaya bile değişir. İşlevleri sırasında resep­ tör proteinlerinin kendileri sıklıkla inaktive olur veya yokedilir; diğer zamanlarda ise ya tekrar aktive edilir veya hücrenin protein oluşturan mekanizmaları tara­ fından yeni reseptörler oluşturur. Örneğin, bir hor­ monun hedef hücrenin reseptörüne bağlanması ge­ nellikle değilse de sıklıkla ya reseptör moleküllerinin inaktivasyonu ya da reseptör yapımının azalmasına bağlı olarak reseptör sayısının azalmasına yol açar. Her iki durum reseptörlerin doıvn-regiilasyomı olarak adlandırılır. Aktif reseptör sayısının azalması hedef dokunun hormona karşı duyarlılığını azaltır. Bazen hormonlar reseptörlerin up-regidasyonuııa neden olur. Yani uyarıcı hormon İıedef hücrenin protein yapıcı mekanizması tarafından normalden fazla reseptör molekülün yapılmasına yol açar. Bu durumda hedef doku, hormonun uyarıcı etkilerine giderek daha duyarlı hale gelir.

Reseptörün Aktivasyonu Sonucu İntraselüler Sinyal İletimi Bir hormon hemen hemen istisnasız olarak hedef do­ kuyu, öncelikle bir hormon-reseptör kompleksi oluş­ turarak etkiler. Bu olay, reseptörün fonksiyonunu de­ ğiştirir ve aktive olan reseptör hormonal etkileri baş­ latır. Bunu açıklamak için, bazı örnekler verelim: Bazı Horm onlar M em bran Geçirgenliğini D e­ ğiştirirler. Kendileri lokal hormonlar olan hem en tüm nörotransm iter maddeler postsinaptik m em brandaki reseptörlere bağlanırlar. Bu da hem en da­ im a reseptörün protein yapısında bir değişikliğe neden olur. Genellikle bir veya birden çok iyon için bir kanalı açar veya kapatır. Bazı reseptörler sod­ yum iyonları, bazıları potasyum iyonları, diğerleri ise kalsiyum iyonları vs için açık (veya kapalı) ka­ nalları oluştururlar. Bu yüzden postinaptik hücre­ lerde sonuçta oluşan etkinin nedeni bu iyonların kanallardan geçişindeki değişikliktir. Adrenal medulladan salgılanan epinefrin ve norepinefrin gibi bazı horm onlar da membran iyon kanallarını aça­ rak veya kapatarak benzer etkiler gösterirler. Bazı H orm onlar Reseptörlerine Bağlanarak İntraselüler Enzimleri A ktive Ederler. Membran reseptörüne bağlanmasının sık görülen bir diğer etkisi, hücre m em branm iç kısmının hem en yakı­ nında bulunan bir enzimin aktivasyonu (veya b a­ zen inaktivasyonu) dur. Bunun iyi bir örneği, insülinin etkisidir. İnsuliıı, reseptörün hücrenin dışına uzantı yapan parçasına bağlanır. Bu da reseptör molekülünde bir yapısal değişikliğe yol açarak m o­ lekülün içine doğru uzanan kısmını a k tif kinaz ha­ line getirir. Bu kinaz, hücre içinde birçok farklı m addenin fosforilasyonunu başlatır. Böylece hüc­

841

rede insıilin etkilerinin çoğu bu fosforilasyon olay­ larına ikincil olarak ortaya çıkar. Hücre işlevinin hormonal kontrolünde çok kulla­ nılan ikinci bir örnek, horm onun m em bran boyun­ ca uzanan özel bir traıısm em bran reseptöre bağ­ lanmasıdır. Bu durumda, reseptörün hücrenin içi­ ne uzanan ucu aktif aden il siklaz enzim ini oluştu­ rur. Bu siklaz da siklik adenozin m onofosfat (cAMP)’ın oluşmasına yol açar. cAMP, daha sonra ayrıntılı olarak tartışılacağı gibi, hücre aktivitelerini kontrol etmek üzere hücrenin içinde çok sayıda e t­ kiler gösterir. cAMP ikinci haberci olarak adlandırı­ lır; çünkü hormonun kendisi direkt olarak hücre içi değişiklikleri başlatmaz, bunun yerine cAMP ikinci haberci olarak görev yaparak bu etkileri sağlar. Bazı peptid hormonları için, örneğin atrial natıiüıetik peptid (ANP)’in etkileri için, cAMP’den biraz farklı olan siklik gııanozin m on ofosfat (cGMP), benzer şekilde ikinci haberci olarak görev yapar. Bazı Hormonlar İntraselüler Reseptörlere Bağla­ narak Genleri Aktive Ederler. Özellikle steroid hormonlar ve tiıoid hormonlar olmak üzere, birçok hormon hücre zarındaki reseptörler ile değil, hücre içindeki protein reseptörlerle bağlanırlar. Aktifleşmiş hormon-reseptör kompleksi de hücre çekirdeğinde­ ki DNA ipliklerinin özel kısımları ile ya bağlanır veya onu aktive eder. Bu da sırayla haberci RNA'yı oluştur­ mak üzere özgül genlerin transkripsiyonunu başlatır. Bu nedenle, hormonun hücreye girmesinden daki­ kalar, saatler veya hatta günler sonra hücrede yeni proteinler yapılır ve bunlar yeni ya da artmış hücre­ sel işlevlerin düzenleyicileri olurlar.

İntraselüler Hçrmonal Fonksiyonlara Aracılık Eden İkinci Haberci Mekanizmalar Daha önce hormonların intraselüler etkilerini ger­ çekleştirme yollarından birisinin, hücre m em branında ikinci haberci olan cAMP’nin oluşumunu uyarmak olduğu belirtildi. cAMP de horm onun hücreiçi etkilerine neden olur. Böylece horm onun hücre üzerindeki tek direkt etkisi bir tip m em bran reseptörünü aktive etmesidir. Geri kalan etkileri ikinci haberci gerçekleştirir. cAMP, çeşitli hormonlar tarafından kullanılan tek ikinci haberci değildir. Özellikle önem li diğer ikisi 1 ) kalsiyum iyonları ve kalm odulin ve 2 ) m em bran fosfolipid yıkım ürünleridir.

cAMP "İkinci Haberci" Sisteminin Hücreiçi Mekanizması Tablo 74-2’de adenil siklaz-cAMP m ekanizm ası ile hedef dokuları uyaran hormonlardan bazıları gö­ rülmektedir. Şekil 74-4'de adenil siklaz-cAMP ikin­ ci haberci sistemi görülmektedir. Bu horm onlar re­ septörlerine bağlandıklarında reseptör bir G prote­ inine bağlanır. Eğer G proteini adenil siklaz-cAMP sistem ini uyarırsa, buna Gs -proteini adı verilir. Gs proteini ile mem brana bağımlı enzim olan adenil siklaz uyarıldığında, küçük bir miktar sitoplazmik adenozin trifosfatın (ATP) cAMP’ye dönüşümünü

842

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

TABLO 74 - 2

Adenil siklaz-cAM P İkinci Haberci Sistemini Kullanan Hormonların Bazıları Adrenokortikotropik hormon Anjiotensin II (epitel hücreleri) Kalsitonin Katekolaminler (P reseptörler) Kortikotropin-salıverici hormon Folikiil uyarıcı hormon Glukagon

katalizler. Daha sonra cAMP, hücrenin horm ona cevabına neden olan biyokimyasal reaksiyonları başlatan cAMP -bağım lı protein kinazı aktive eder. Hücre içinde cAMP’nin oluşması, genellikle en ­ zim ler dizisini aktive eder. Yani, birinci enzim aktif­ leştiğinde başka bir enzimi aktive eder ve böylece devam eder. Bu mekanizmanın önemi, aktifleşmiş adenil siklazın az sayıdaki molekülünün derhal bir sonraki enzimin çok sayıdaki molekülünü aktifleştirmesidir. Bu yolla, çok az miktarda hormon hücre yüzeyine etki ederek tüm hücrede güçlü aktivasyonlara yol açar. Eğer bir horm onun reseptörlerine bağlanması inhibitör bir G proteinine (Gi proteini) bağlıysa, adenil siklaz inhibe olur ve cAMP oluşumu azalır. Bu da hücrede inhibitör bir cevaba yol açar. Böyle­ ce, reseptörün stimülatör veya inhibitör G-pıoteinine bağlanması cAMP konsantrasyonunu ve hüc­ re içindeki proteinlerin fosforilasyonunu azaltır ve­ ya artırır.

Ekstraselüler sıvı

Plazma membranı Gs protein

Adenil siklaz

Sitoplazma

cAMP

Protein - P 04 + ADP

ATP

İnaktif cAMP bağımlı protein kinaz

Aktif cAMP-bağımlı protein kinaz

----- Protein + ATP

İnsan koryonik gonadotropin Luteinizan hormon Paratiroid hormon Sekretin Tiroid uyarıcı hormon Vazopressin (V2 reseptörü, epitel hücreleri)

Hedef hücrede cAMP’deki azalma veya artmaya bağlı olarak ortaya çıkan spesifik etki intraseliiler olaylara bağlıdır. Örneğin, bazı hücrelerde bir tip enzim bulunurken, diğer hücrelerde başka enzim ­ ler bulunur. Bu nedenle, farklı hedef hücrelerde farklı fonksiyonlar ortaya çıkar. Bunlar, kas kasıl­ masına veya gevşemesine yol açan spesifik intraselüler kimyasalların sentezinin başlatılması, sekresyonun başlatılması ve hücre perm eabilitesinin de­ ğiştirilmesi olabilir. Böylece, bir tiroid hücresi cAMP ile uyarıldığın­ da, metabolik hormonlar olan tiroksin ve tıiiyodotiıonin oluşur. Aynı zamanda, aynı cAMP adrenokortikal hücrede adrenokortikoid steroid horm on­ ların sekresyonunu uyarır. Ancak, cAMP böbrek tubulus epitel hücrelerinde suya geçirgenliği artıra­ rak etki gösterir.

İkinci Haberci Sistemi Olarak Membran Fosfolipidleri Bazı hormonlar, reseptörlerin iç uzantılarına bağlı olan fosfolipaz C enzimini hareket geçiren tıansmem bran reseptörleri aktive ederler (Tablo 74-3). Bu enzim de hücre m embranındaki bazı fosfolipidlerin özellikle fosfatidil inositol bifosfat (PIP2) iki ayrı ikinci haberci ürünlerine inositol trifosfat (IP3) ve diasilgliserol (DAG)'e parçalanm asını katalizler. IP3 mitokondri ve endoplazmik retikulumdan kal­ siyum iyonlarını hareket geçirir ve kalsiyum iyonla­ rı da düz kas koııtraksiyonu, salgı hücrelerinden salgılama değişiklikleri gibi ikinci habercinin bü­ tün özgün etkilerini başlatır. Diğer ikinci haberci olan lipid DAG, protein kinaz C (PKC) enzimini aktive eder. Protein kinaz C de hücre cevabına yol açan çok sayıda proteinin fosfo­ rilasyonunu sağlar (Şekil 74-5). Bu etkilerin yanısıra, DAG’ın lipid bölümünü oluşturan ve prostaglandinlerin ve diğer lokal horm onların ön maddesi olan araşidonik asit vücuttaki birçok dokuda çok sayıda etkilere yol açar.

İkinci Haberci Sistem Olarak Kalsiyum-Kalmodulin

Hücre Cevabı

ŞEKİL 74 - 4 B ir

çok

h o rm o n u n

h ü c re

f o n k s iy o n la r ı ü z e r i n e

e t k i le r i n i

g e r ç e k le ş tir d iğ i s ik lik a d e n o z in m o n o fo s fa t (c A M P ) m e k a n iz ­ m a s ı. A D P , a d e n o z in d ifo s fa t; ATP, a d e n o z in trifo s fa t

Kalsiyum iyonlarının hücrelere girmesine cevap olarak diğer bir ikinci haberci sistem çalışmaya başlar. Kalsiyumun girişi, (1) m em branda kalsiyum

BÖLÜM 74 • Endokrinolojiye Giriş

843

TABLO 74 - 3

Fosfolipaz C İkinci Haberci Sistemini Kullanan Bazı Hormonlar Anjiotensin II (vasküler düz kas) Katekolaminler (« reseptör) Gonadotropin salıverici hormon Büyüme hormonu salıverici hormon

kanallarını açan m enıbran elektriksel potansiyel değişikliği ile veya (2 ) m em bıan reseptörleriyle et­ kileşerek benzer şekilde kalsiyum kanallarını açan hormonlar tarafından başlatılabilir. Hücreye girince, kalsiyum iyonları kalm odıılitı adı verilen bir proteine bağlanır. Bu proteinin döıt kal­ siyum bölgesi vardır. Bu bölgelerin üç veya dürt ka­ darı kalsiyum ile bağlandığında kalmodulini aktive eden bir yapısal değişim oluşur ve bu da hücre için­ de protein kinazların aktivasyonu veya inhibisyonu dahil birçok etkiye neden olur. Kalmoduline bağım­ lı protein kinazların aktivasyonu fosforilasyon ile hücrenin hormona cevabını belirleyen proteinleri aktive veya inhibe eder. Örneğin, kalmodulinin öz­ gül işlevlerinden biri miyozin kinazı aktive etmesi­ dir; bu enzim de düz kasın miyozinine doğrudan et­ ki ederek düz kasın kasılmasına neden olur. Çoğu vücut hücrelerinde normal kalsiyum iyon konsantrasyonu yaklaşık 10 8- 10' 7 mol/litredir. Bu konsantrasyon kalmodulin sistemini aktive etmeye yeterli değildir. Fakat kalsiyum iyon konsantrasyonu 1 0 ’ 6 ila 1 0 ' 5 mol/litreye kadar artınca, kalmodulinin hücre içi etkilerinin hepsini oluşturmaya yetecek ka­ dar bağlantı oluşur. Kalsiyum iyon düzeyindeki bu değişim, iskelet kasında troponin C’nin aktivasyonu

Oksitosin Tiroid salıverici hormon Vazopressin (Vı reseptör, vasküler düz kas)

için gerekli olan ve dolayısıyla Bölüm 7’de açıklandı­ ğı gibi iskelet kasının kasılmasına yol açan değişimle hemen hemen aynıdır. Troponin C'nin hem işlevi hem de protein yapısı bakımından kalmodulinle benzerlik göstermesi ilginçtir.

Başlıca Hücrenin Genetik Mekanizmasına Etki Eden Hormonlar

Steroid Hormonlar Protein Sentezini Artırırlar Hormonların bir diğer etki mekanizm ası-özellikle adrenal korteks, överler ve testisten salgılanan ste­ roid hormonları- hedef hücrelerde protein sentezi­ ne neden olmaktır. Bu pıoetinler de, enzimler, taşı­ yıcı proteinler veya hücrelerin diğer işlevlerini sağ­ layan yapısal proteinler olarak görev yaparlar. Steroid fonksiyonunda yer alan olayların sırası esas olarak aşağıdaki gibidir: 1. Steroid hormonu hücrenin sitoplazm asına gi­ rerek özgül bir reseptör proteine bağlanır. 2 . Reseptör protein-hoım on kompleksi çekirde­ ğe difüzyonla girer veya taşınır. 3. Daha sonra bu kompleks kromozomlardaki DNA ipliklerinin özgül noktalarına bağlanır ve bu haberci RNA'nın yapımı için gerekli özgül genlerin transkripsiyonunu aktive eder. 4. Haberci RNA sitoplazmaya difüze olur ve ora­ da ıibozomlarda yeni proteinlerin oluşumu için translasyon işlemini başlatır. Örnek olarak, adrenal korteksten salgılanan aldosteron özgül reseptör proteininin bulunduğu böbrek

DAG + IP3*

PIP2

Sitoplazma Aktif İnaktif protein •*----- protein kinaz C kinaz C 1 Protein - PO4

-------- Protein

p --------►- ca*+

I

Endoplazmik

I

Hücre Cevabı

retikulum

Hücre Cevabı

ŞEKİL 74 - 5 B ir ç o k h o r m o n u n h ü c re f o n k s iy o n la r ım k o n tr o l e t m e k iç in k u l ­ la n d ı k la r ı h ü c re m e m b r a n ın d a k i fa s fo lip id ik in c i- h a b e r c i s is te ­ m i. D A G , d ia s ilg lis e ro l; IP 3 , in o z ito l trifo s ta t - P IP 2 fo s fa tid il i ıı o z it o l b ifo s fa t.

tubulus hücrelerinin sitoplazmasına girer. Böylece bu hücrelerde yukarıda tanımlanan olaylar dizisi gelişir. Hormonun girişinden yaklaşık 45 dakika sonra böb­ rek tubulus hücrelerinde, sodyum geri emilimini ve potasyum sekresyonunu sağlayan proteinler görül­ meye başlar. Böylece steroid hormonların etkisinin başlaması için en az 45 dakikalık, tam etkisinin oluşu­ mu için ise birçok saatlik veya hatta günlük bir gecik­ me süresi gerekir. Bu etki şekli, vazopressin ve noıepinefrin gibi peptid ve amino asit kökenli hormonların hemen anında gelişen etkilerinden çok farklıdır.

Tiroid Hormonlar Hücre Çekirdeğinde Gen Transkripsiyonunu Artırırlar Tiroid hormonları tiroksin ve triiyodotiroııin, çekir­ dekteki bazı spesifik genlerin transkripsiyonunu artırır. Bunun için bu horm onlar önce doğrudan çekirdekteki reseptör proteinlere bağlanır. Bu re­ septörler olasılıkla kromozom kompleksinde yerle­

844

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

şik protein molekülleri olup Böliim 3 ’de açıklandı­ ğı gibi genetik promotor ve operatörlerin işlevini kontrol ederler. Tiroid horm onunun çekirdekteki işlevinin iki önem li özelliği aşağıdaki gibidir: 1. Birçok -olasılıkla yüz veya daha fazla- değişik tipte hücreiçi proteinlerin yapımı için genetik m e­ kanizmayı aktive ederler. Bunların birçoğu hem en hem en tüm vücut hücrelerinde artmış hücreiçi metabolik aktiviteyi sağlayan enzimlerdir. 2. Çekirdekteki reseptörlere bağlandıktan sonra, tiroid horm onları günlerce veya haftalarca bile kontrol işlevlerini sürdürebilirler.

KANDAKİ HORMON KONSANTRAS­ YONLARININ ÖLÇÜLMESİ Hormonların çoğu, kanda son derece az m iktarlar­ da bulunur, hatta bazıları mililitrede miligramın milyarda biri ( 1 pikogram) kadar düşük konsant­ rasyonlardadır. Bu nedenle, birkaç örnek dışında, bunların konsantrasyonunu olağan kimyasal yön­ tem lerle ölçmek olanaksızdır. Fakat yaklaşık 35 se­ ne önce, hormonların, öncülerinin ve metabolik son ürünlerinin ölçümünde devrim yaratan çok duyarlı bir yöntem geliştirilmiştir. Bu da radyoimm ünocıssay yöntemidir.

Radyoimmünoassay Radyoim m ünoassayın tem eli şöyledir.İlk önce, herhangi bir aşağı sınıf hayvanda, ölçülecek h or­ m ona karşı çok özgül olan antikordan büyük mik­ tarlarda yapılır. İkinci olarak, bu antikorun ufak bir miktarı ile, ( 1 ) ölçülecek horm onu içeren hay­ vanın vücut sıvısından bir miktar ve (2 ) aynı anda uygun miktarlarda radyoaktif izotop ile işaretlen­ m iş saflaştırılmış standart horm on karıştırılır. Yal­ nız burada özel bir durum yerine getirilmelidir: hem radyoaktif maddeyle işaretli horm onun hem de sıvının içinde ölçülecek horm onun her ikisinin de tam am en bağlanabileceğinden daha az m ik­ tarda antikor olmalıdır. Böylece, assay sıvısındaki doğal horm onla, radyoaktif olan standart horm on an tikoru n bağ lan m a bölgeleri için yarışır. Bu ya­ rışmada, doğal ve radyoaktif horm onların bağla­ nan miktarları, assay sıvısındaki konsantrasyonla­ rı ile doğru orantılıdır.

Test örneğindeki aldosteron konsantrasyonu (ng/dl)

ŞEKİL 74 - 6 A ld o s te r o n r a d y o im m iin o a s s a y i iç in " s ta n d a r t e ğ r i” (D r . M a n is S m ith ’ in iz n iy le .)

Üçüncü olarak, bağlanma denge durumuna gel­ dikten sonra, antikor-hoım on kompleksi sıvının geri kalan kısmından ayrılır ve bu komplekste bağ­ lı olan radyoaktif horm onun miktarı radyoaktif sayma yöntemleri ile ölçülür. Antikorla bağlanan radyoaktif hormon miktarı fazla ise, radyoaktif h o r­ monla yarışacak ancak çok az miktarda doğal h o r­ monun olduğu ve dolayısıyla doğal horm onun as­ say sıvısında da az miktarda bulunduğu anlaşılır. Bunun tersine, eğer çok az miktarda radyoaktif hormon bağlanmışsa, bağlanma bölgeleri için yarı­ şabilecek çok büyük miktarda doğal horm onun ol­ duğu anlaşılır. Dördüncü olarak, ölçümü daha kantitif duruma getirmek için, radyoimmünoassay işlemi, çeşitli konsantrasyonlarda işaretli olmayan “standart" so ­ lüsyonlarla tekrarlanır. Bundan sonra Şekil 7 4 -6 ’da görüldüğü gibi, bir "standart eğri" çizilir. “Bilinmeyen”in ölçüm işleminden kaydedilen radyoaktif sa­ yım, standart eğri ile karşılaştırılarak assay sıvısın­ daki hormonun bilinmeyen konsantrasyonu yüzde 10-15’lik bir hata ile bulunabilir. Bu yöntem le bir gram hormonun milyarda ve hatta trilyonda biri kadar ufak bir miktarı bile saptanabilir.

REFERANSLAR A rky R A . K ettyle W M : En docrin e Pathophysi­ olo g y : A Problem -O riented A pproach. P h il­ adelphia: J B Lippincott, 1994. Barro w D L , Sclm an W : N euroendocrinology. B altim o re: W illiam s & W ilkin s, 1992. B e a to M , Sän ch ez -P a ch eco A : Interaction o f Steroid H orm one R eceptors with the T ra n ­ scrip tion Initiation C om plex. E n docr Rev 1 7 :5 8 7 , 1996. B row n E M : Extracellu lar C a 2* sensing, regula-

tion o f parathyroid cell function, and role o f C a 2' and other ions as extracellular (first) m essengers. Physiol R ev 7 1 :3 7 1 , 1991. D annies P S : Protein hormone storage in secre ­ tory granules: m echanism s for concentration and sorting. Endocr Rev 2 0 :3 , 1999. D egroot L J: Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders C o , 1994. Evans R M : T h e steroid and thyroid hormone

receptor superfam ily. S c ie n c e 2 4 0 :8 8 9 , 1988. G ilm an A G : G proteins: transducers o f recep ­ tor-generated sign als. Annu R ev B io ch e m 5 5 :6 1 5 , 1987. Goodm an H M : B a s ic M ed ica l Endocrinology. New Y o rk : Raven P ress, 1994. Greengard P, A lan R G : A dvan ces in Secon d M essen ger and Phosphoprotein R esearch. N ew Y o rk : R av en P ress, 1 9 88.

BÖLÜM 74 • Endokrinolojiye Giriş

Greenspan F S , B a x te r JD : B a s ic and C linical Endocrinology. 4th ed. Reading, M A : A p­ pleton & Lange, 1994. K ettyle W M , A rky R A : Endocrine Pathophysi­ ology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. Martini L, G anong W F (ed s): Frontiers in N euroendocrinology. New Y ork: Raven Press, 1988.

M cD erm ott M T : Endocrine Secrets, 2nd ed. Philadelphia: Hanley & B elfus, 1998. M orris A J, M albon C C : Physiological regula­ tion o f G protein--linked signaling. Physiol Rev 7 9 :1 3 7 3 , 1999. Motta M : Brain Endocrinology. New York: Raven Press, 1991.

845

R ehfeld J F : T he new b iology o f gastrointesti­ nal horm ones. Physiol R ev 7 8 :1 0 8 7 , 1998. Sw artz D P: H orm one R eplacem en t Therapy. Baltim ore: W illiam s & W ilkin s, 1992. W ilson JD , Foster DW : W illiam s T e x tb o o k o f Endocrinology. 9th cd. Philadelphia: W B Saunders C o, 1998.

Hipofiz Hormonları ve Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

HİPOFİZ BEZİ VE HİPOTALAMUS İLE İLİŞKİSİ H ipofiz Bezi İki Farklı B ö lü m d en Oluşur- Ön ve Arka Loblar. H ipofiz olarak da adlandırılan pitiiiter bez (Şekil 75-1), beyin tabanındaki kem ik kavite olan sella tu rsikad a bulunan ve pitiıiter sap (veya hipofiz sapı) ile hip otalam u sa bağlı, yakla­ şık 1 santim etre çapında, 0.5 ila 1 gram ağırlığın­ da küçük bir bezdir. Pitüiter bez fizyolojik olarak iki farklı bölüm e ayrılır: a d en o h ip o fiz olarak da bilinen ön h ip ofiz ve ııörolıip ofiz olarak da bili­ nen a rk a hipofiz. Aralarındaki küçük, nisbeten dam arsız bölge, pars in term ed ia diye adlandırı­ lır. Bu bölge bazı aşağı grup hayvanlarda daha büyük ve işlevsel iken insanlarda hem en hem en yok gibidir. Em briyolojik olarak hipofizin iki bölüm ü farklı kaynaklardan oluşur. Ön hipofiz farinks epitelinin em briyolojik bir çöküntüsü olan R athke k e ­ sesin den, arka hipofiz ise hip otalam u su n bir uzantısından gelişir. Ön hipofizin farinks epitelinden oluşm ası hücrelerinin epitele benzeyen yapısını açıklarken, arka hipofizin sinir doku­ sundan kaynaklanm ası da bu bezde çok sayıda glia tipinde hücrelerin bulunm asını açıklam ak­ tadır. Hipofiz ön lobundan altı adet önem li, birkaç adet de daha az önem li horm on, ark a hipofizden ise iki önem li horm on salgılanır. Ön hipofiz h o r­ m onları Şekil 7 5 -2 ’de de görüldüğü gibi vücutta m etabolik işlevlerin kontrolünde çok önem li rol oynarlar. B üyü m e h o rm o n u , p ro tein yapım ı, hücre çoğalm ası ve hücre farklılaşm asını etkile­ yerek tüm vücudun büyüm esini sağlar. A dreno­ k ortikotrop in (kortikotropiıı), glikoz, protein ve yağ m etabolizm asını etkileyen bazı adıenokortikal horm onların salgılanm asını kontrol eder. 77ıo id stim ü le ed ici horm on (tirotropin), tiroksin ve triiyodotiıoninin tiıoid bezind en salgılanm a h ı­ zını kontrol eder. Bu horm onlar ise tüm vücutta hücre içindeki kimyasal reaksiyonların çoğunun hızını düzenlerler. P rolaktin, m em e bezlerinin gelişm esini ve süt yapım ını sağlar. İki ayrı gonadotropik horm on, fo llik iil stim ü le edici horm on 846

ve liiteinleştirici horm on, gonadların horm onal ve üremeyle ilgili işlevlerin yanında bü yü m eleri­ ni kontrol ederler. Arka hipofizden salgılanan iki h orm on farklı etkiler gösterirler. A ntidiiiretik h orm o n (uazopressiıı olarak da adlandırılır), idrarla suyun atıl­ ma hızını kontrol eder ve böylece vücut sıvıları­ nın su konsantrasyonunun ayarlanm asına yar­ dım cı olur. Oksitosin, em m e sırasında sütün m e ­ m e bezlerinden m em e ucuna atılm asına yardım eder ve gebeliğin sonunda olasılıkla bebeğin d o­ ğum una yardım cı olur.

Ön Hipofiz Bezi Pekçok Farklı Hücre Tipi İçerir. Bu bezde yapılan temel hormonların her biri için genel­ likle bir tip hücre vardır. Belli hormonlara bağlanan yüksek afiniteli antikorlara tutunmuş özel boyalar kul­ lanılarak, aşağıdaki gibi en az beş hücre tipi ayırt edi­ lebilir (Şekil 75-3): 1. 2. 3. 4.

Sonmtotroplar-insan büyüme hormonu (hGH) Kortikotroplar-adrenokortikotropm (ACTH) Tirotroplar-t\xo\d stimüle edici hormon (TSH) Goncıdotropl(ir-\üte\n\eşüıic\ hormon (LH) ve fol-

Ş E K İL 75 - 1 H ip o f iz b e z i.

BÖLÜM 75 • Hipofiz Hormonları ve Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

847

dardır. Bununla birlikte, bu hücreler tiroidin işlevini, cinsel işlevleri ve memeden süt salgılanmasını kontrol eden çok güçlü hormonları salgılarlar. Somatotroplar asit boyalarla kuvvetle boyanır ve asidofiUer diye adlandırılırlar. Bu nedenle, önemli miktar­ da insan büyüme hormonu salgılayan hipofiz tümör­ lerine de asidofilik tümörler denir.

Arka Hipofiz Hormonları Hipotalamustaki Hücrelerin Gövdelerinde Sentezlenir. Arka hipofiz hormonlarını Ön hipofiz bezi

Insülin salgısını artırır Adrenal I. korteks Pankreas

salgılayan hücrelerin gövdeleri aıka hipofiz bezinde yerleşim göstermezler. Bunlar magnoseliller nöronlar adını alan ve hipotalamusun sııpıaoptikve paraventrikiiler çekirdeklerinde yer alan büyük nöronlardır. Bu hormonlar daha sonra nöronların hipotalamustan ar­ ka hipofiz bezine uzanan sinir liflerinin aksoplazması içinde beze taşınırlar. Bu konu, bu bölümde daha ileri­ de ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

Meme bezi

HİPOFİZ SALGISININ HİPOTALAMUS TARAFINDAN KONTROLÜ

ŞEKİL 75 - 2 Ön hipotiz hormonlarının metabolik işlevleri.

likül uyarıcı hormon (FSH)'un her ikisini de içeren goııadotropik hormonlar 5. Laktotroplar-prolaktin (PRL) Ön hipofiz hücrelerinin yaklaşık yüzde 30-40’ı büyü­ me hormonu salgılayan somatotroplar ve yüzde 2 0 ka­ darı ACTH salgılayan kortikotroplardır. Diğer hücre tiplerinin heıbiıi toplamın yalnızca yüzde 3 ila 5’i ka­

Sinüzoid

Hipofizin hemen hemen tüm salgısı hipotalamustan gelen ya hormonal ya da sinirsel uyarılarla kontrol edilir. Gerçekten de, hipofiz bezi hipotalamusun al­ tındaki normal yerinden çıkarılıp vücudun başka bir bölgesine nakledildiği zaman, çeşitli lıoımonlarm (pıolaktin dışındaki) salgılanma hızları çok düşer. Arka hipofizin salgısı hipotalamustan kaynakla­ nan ve arka hipofızde sonlanan sinir uyaıılaıı ile kontrol edilir. Buna karşılık ön hipofizin salgısı, biz­ zat hipotalamustan salgılanan ve daha sonra Şekil

hücresi

Epsilon ( e ) asidofil hücresi

Delta (5) bazofil hücresi Gama (y) hücresi

Beta (ß) hücresi

ŞEKİL 75 - 3 Ö n h i p o f iz b e z in in h ü c re s e l y a p ıs ı. (G u y to n : P h ysio log y' o f th e H u m a n Body. 6 th Ed. P h ila d e lp h ia , S a u n d e rs C o lle g e P u b lis h in g , 1 9 8 4 ’te n a lın m ış tır .)

848

ÜNİTE X I • Endokrinoloji ve Üreme

75-4’de görüldüğü gibi hipotalam ik-hipofizer portal dam arlar denen çok ince kan damarlarıyla ön hipofıze iletilen ve hipotalam usun serbestleştirici ve iııhibe edici horm onları (veya faktörleri) olarak adlan­ dırılan horm onlar tarafından kontrol edilir. Bu kontrol sistemi, bu bölümde daha ileride ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Hipotalamus, sinir sistem indeki hem en hem en olası tüm kaynaklardan sinyaller alır. Böylece, kişi ağrıyla karşılaştığı zam an ağrı sinyallerinin bir kısmı hipotalam usa iletilir. Aynı şekilde kişinin bazı güçlü depıese edici veya heyecan verici dü­ şünceleri olduğu zaman da sinyallerin bir bölümü hipotalam usa iletilir. Hoş ya da hoş olmayan ko­ kusal uyarılar hipotalam usa doğrudan ve amigdaloid çekirdekler alacığıyla kuvvetli sinyal bileşen­ leri iletirler. Kandaki besinlerin, elektrolitlerin, su ve çeşitli horm on ların konsantrasyonları bile hipotalam usun çeşitli bölüm lerini uyarır ya da inhibe eder. Bu nedenle, hipotalam us vücudun iç iyi­ lik durumuyla ilgili bilgiler için toplayıcı bir m er­ kezdir ve bu bilgilerin çoğu, genelde önemli bir­ çok hipofiz horm onunun salgısını kontrol etmek için kullanılır.

Hipotalamik- Hipofizer Portal Sistem Ön hipofiz, bez hücreleri arasında yaygın kapiller sinüsleri olan çok damarlı bir bezdir. Bu sinüslere gelen hem en hem en tüm kan, ilk olarak aşağı hipotalamustaki diğer bir kapiller yataktan geçer, daha sonra küçük h ipotalam ik-hipofizer portal d am ar­ larla ön hipofiz sinüslerine akar. Şekil 75-4, hipotalamusun, aşağıda hipofiz sapı ile bağlanan ve median em inens diye adlandırılan en alt bölümünü göstermektedir. Küçük arterler median eminens dokusunun içine girer ve daha sonra ilave küçük dam arlar yüzeye dönüp hipotalam ik-hipofizer portal damarları oluşturmak üzere birleşirler. Bun­ lar daha sonra ön hipofiz sinüslerine kan sağlamak üzere hipofiz sapı boyunca aşağıya doğru uzanırlar.

Hipotalamus

ŞEKİL 75 - 4 H i p o t a l a m ik - h i p o f iz e r p o r t a l s is te m

Hipotalamusun Serbestleştirici Ve İnhibe Edici Hormonlarının Median Eminense Salgılanması. Hipotalamustaki özel nöronlar, ön hipofiz h or­ monlarının salgılanmasını kontrol eden h ip otala­ musun serbestleştirici ve inhibe edici horm onlarını sentezler ve salgılarlar. Bu nöronlar hipotalam usun çeşitli bölümlerinden kaynaklanır ve bunların lifle­ ri median em inense ve hipotalamus dokusunun hi­ pofiz sapına doğru inen bir uzantısı olan tuber sineryııma doğru uzanır. Bu liflerin sonlanmaları, merkezi sinir sistemindeki sonlamaların çoğundan farkıdır, çünkü onların işlevi bir nörondan diğerine sinyallerin iletilmesi değil, sadece doku sıvılarına hipotalamusun serbestleştirici ve inhibe edici hormonalarının salgılanmasıdır. Bu horm onlar hem en hipotalamik-hipofizer portal sistem e alınır ve di­ rekt olarak ön hipofiz bezinin sinüslerine taşınır. Hipotalamusun Serbestleştirici ve İnhibe Edici Hormonları Ön Hipofiz Sekresyonlarım Kontrol Ederler. Serbestleştirici ve inhibe edici hormonların fonksiyonu, ön hipofiz hormonlarının salgılanması­ nı kontrol etmektir. Ön hipofiz hormonlarının çoğu için önemli olan serbestleştirici hormonlardır, ancak prolaktin için, olasılıkla kontrolün büyük kısmını, inhibitör bir hormon sağlar. Hipotalamusun önemli serbestleştirici ve inhibe edici hormonları şunlardır: 1. Tiıoid uyarıcı hormonunun serbestleşmesine neden olan, tirotropin-serbestleştirici horm on (TRH) 2. Adrenokortikotropinin serbestleşmesine neden olan, kortikotropin-serbestleştirici horm on (CRH) 3. Büyüme hormonunun serbestleşmesini sağla­ yan, büyüm e horm onu serbestleştirici horm on (GHRH) ve büyüme hormonunun serbestleşmesini inhibe eden ve sonıatostatin de denilen, büyüme hor­ monu inhibe edici hormon (GHIH). 4. İki gonadotropik hormon, lüteinleştirici hormon ve follikül uyarıcı hormonun serbestleşmesini sağla­ yan gonadotropin-serbestleştirici horm on (GnRH). 5. Prolaktin salgısını inhibe eden, prolaktin inhibe edici hormon (PIH). Bu önemli hipotalamus horm onlarının yanısıra, olasılıkla prolaktin salgısını uyaran bir diğer hor­ mon ve diğer bazı ön hipofiz horm onlarını inhibe ettiği düşünülen daha az önemli birçok hipotala­ mus hormonu daha vardır. Önemli hipotalamus horm onlarının herbiıi bu ve daha sonraki bölüm ­ lerde, kontrol ettikleri horm on sistemleriyle birlik­ te ayrıntılı olarak tartışılacaktır. Hipotalamustaki Spesifik Hipotalamik Serbest­ leştirici ve İnhibe Edici Hormonların Salgısını Kontrol Eden Özel Alanlar. Hipotalamus h orm on­ larının hepsi veya çoğu, ön hipofiz bezine taşınm a­ dan önce, median em inensdeki sinir uçlarından salgılanır. Bu bölgenin elektriksel olarak uyarılma­ sı, bu sinir uçlarını uyararak tüm hipotalam us hor­ monların serbestleşm esine neden olur. Bununla birlikte, median em inensteki sinir uçlarına ait olan nöron gövdeleri, hipotalamusun diğer farklı alanla­ rında veya beyin tabanıyla yakından ilişkili alanlar­ da yerleşim gösterirler. Hipotalamusun farklı ser­

BÖLÜM 7 5 * Hipofiz Hormonları ve Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

bestleştirici veya inhibe edici hormonlarını oluştu­ ran sinir hücre gövdelerinin özel yerleşim yerleri hakkındaki bilgimizin henüz yetersiz oluşu nede­ niyle burada bir tanımlama yapmaya çalışmak ya­ nıltıcı olacaktır.

BÜYÜM E HORMONUNUN FİZYOLOJİK FONKSİYONLARI Büyüm e horm onunun dışındaki, diğer tüm ön h i­ pofiz hormonları, birincil etkilerini tiroid bezi, ad­ renal koıteks, överler, testisler, ve m em e bezlerini kapsayan hedef bezleri uyararak gösterirler. Bu hi­ pofiz horm onlarının işlevleri, kendi hedef bezinin işlevleriyle o kadar yakından ilgilidir ki, büyüme horm onu dışında bu işlevler bundan sonraki bö­ lümlerde hedef bezlerle birlikte ele alınacaktır. Bü­ yüme hormonu, diğerlerinin aksine tek bir hedef bez üzerinden işlev görmez, tüm veya hem en h e­ m en tüm vücut dokularına etki gösterir.

Büyüme Hormonu Birçok Dokuda Büyümeyi Sağlar S om atotrop ik horm on veya som atotropin olarak da adlandırılan büyüme horm onu, tek bir zincir­ de 191 am ino asit kapsayan, 22.005 molekül ağır­ lığında küçük bir protein molekülüdür. Vücutta büyüm e yeteneğine sahip olan hem en tüm doku­ ların büyüm esine neden olur. Hücrelerin boyutla­ rını artırır, mitozu artırarak hücre sayısında artışa yol açar ve kemik büyüme hücreleri ile öncü kas hücreleri gibi belli tip hücrelerin özel farklılaşm a­ sını sağlar. Şekil 75-5, birine her gün büyüme horm onu enjek te edilmiş, diğerine ise edilmemiş büyümekte olan iki kardeş sıçanın tipik ağırlık grafiğini gös-

849

termektedir. Bu şekilde büyüm enin, büyüm e h or­ monu tarafından -hem hayatın erken dönem inde, hem de her iki sıçan da erişkinliğe ulaştıktan so n ­ ra bile- faıkedilir bir şekilde hızlandıııldığı görül­ mektedir. Büyüme horm onu verilen sıçanın tüm organlarının büyüklükleri gelişm enin erken evre­ lerinde orantılı olarak artmakta, ancak erişkinliğe ulaştıktan sonra kem iklerin çoğunun uzam ası sonlanırken yumuşak dokuların bir çoğu büyü­ meye devam etmektedir. Bu durum, uzun kem ik­ lerin epifizleıinin bir kere gövdeleriyle birleştik­ ten sonra, yaşam boyunca vücudun diğer bir çok dokuları büyümeye devam edebildiği halde, boy­ ca daha fazla büyüyem em elerinin sonucudur.

Büyüme Hormonu Birçok Metabolik Etkiye Sahiptir Büyüme horm onunun, büyümeye neden olan ge­ nel etkisinin yanısııa, özellikle ( 1 ) tüm vücut h ü c­ relerinde protein sentez hızının artm ası, (2 ) yağ dokusundan kana yağ asidi geçişinin artm ası, ser­ best yağ asitlerinin kanda artm ası ve enerji için serbest yağ asitlerinin daha çok kullanılm ası ve (3) tüm vücutta glikoz kullanım hızının azalm ası o l­ mak üzere bir çok özgül m etabolik etkileri vardır. Böylece, büyüme horm onu tem el olarak vücut proteinini arttırır, yağ depolarının kullanım ını ve karbonhidratların korunm asını sağlar.

Büyüme Hormonu Dokularda Protein Depolanmasını Artırır Büyüme horm onunun protein depolarını artırm a­ sını sağlayan mekanizmalar bilinm em ekle bera­ ber, hepsi de proteinlerin artm asına neden olurlar. H ü c re M e m b ra n la rın d a n A m in o A s it T a ş ın m a s ı­ nın A rt m a s ı. Büyüme horm onu, en azından bazı

ve belki de çoğu am ino asitlerin doğrudan hücre m em branından hücre içine taşınm asını artırır. Bu etki hücrelerde am ino asitlerin konsantrasyonu­ nu artırır. Bu etkinin kısmen, protein sen tezin d e­ ki artıştan sorum lu olduğu düşünülm ektedir. Amino asitlerin taşınm asının bu şekilde kontrol edilmesi, Bölüm 67 ve 7 8 ’de tartışıldığı gibi gliko­ zun m em bıandan transpoıtunu kontrol eden iıısülinin etkisine benzemektedir. R ib o z o m la rd a P ro te in Y a p ım ım S a ğ la y a n R N A T r a n s la s y o n u n u n A r t m a s ı. H ü crelerde am ino

asitler artmadığı zam an bile, büyüm e horm onu RNA translasyonunu uyarmaya devam eder. Bu da sitoplazmadaki ribozom lar tarafından artan miktarlarda protein yapım ına neden olur. Gün

Ş E K İL 75 - 5 Büyüme hormonu enjekte edilen sıçan ve normal sıçanın ağırlık artışlarının karşılaştırılması.

R N A O luşum u için Ç e k ird e k te D N A T ra n sk rip siyo ­ nunun A rtm ası. Büyüme hormonu daha uzun bir sü­

rede (24 ile 48 saat içinde) çekirdekte DNA transkripsi­ yonunu da uyarır ve artan miktarlarda RNA yapımına neden olur. Bu da sonuçta protein yapımını ve eğer enerji, amino asitler, vitaminler ve büyüme için gerek­

850

ÜNİTE X I • Endokrinoloji ve Üreme

li diğer maddeler yeterli düzeyde ise, büyümeyi sağlar. Uzun dönemde belki de bu etki, büyüme hormonu­ nun işlevleri içinde en önemli olanıdır. P r o te in v e A m in o A s it K a ta b o liz m a s ın m A z a l­ m a s ı. Protein yapımındaki artışa ek olarak hücre

proteininin yıkımında azalma olur. Bunun olası nedeni, büyüme horm onunun yağ dokusundan da önem li miktarlarda serbest yağ asidini serbest­ leştirm esi ve bunun da vücut hücreleri için en erji­ nin çoğunu karşılamak üzere kullanılmasıdır. Bu durumda büyüme horm onu güçlü bir "protein koruyucu” olarak davranmaktadır. Ö z e t . Büyüm e horm onu, hücreler tarafından am ino asit tutulm asının ve protein yapım ının h e­ m en hem en tüm aşam alarını artırır, aynı zam an­ da da proteinlerin yıkımını azaltır.

Büyüme Hormonu Enerji için Yağ Kullanımını Artırır Büyüm e horm onunun yağ dokusundan yağ asitle­ rinin serbestleşm esini sağlayan özel bir etkisi var­ dır ve bu yüzden vücut sıvılarında yağ asidi kon­ santrasyonunun artm asına neden olur. Ayrıca tüm vücut dokularında yağ asitlerinin asetil koenzim A (asetil-CoA)’ya dönüşümünü, sonra da enerji için kullanılm asını artırır. Bu nedenle, büyüme horm o­ nunun etkisiyle, enerji için protein ve karbonhid­ ratlara göre öncelikle yağlar kullanılmaktadır. Büyüme hormonunun yağ serbestleştirici etkisi­ nin yanısıra proteinler üzerine anabolik etki göster­ mesi yağsız vücut kitlesinde artmaya neden olur. Bununla birlikte, büyüme hormonunun yağlan ser­ bestleştirici etkisi için saatler gerekirken protein yapımının artması dakikalar içinde başlayabilir. B ü y ü m e H o rm o n u n u n " K e to je n ik " E tk is i. Aşırı miktarda büyüme hormonunun etkisiyle yağ doku­ sundan yağın serbestleşmesi bazen o kadar ileri de­ recede olur ki, karaciğerde büyük miktarlarda asetoasetik asit oluşur ve vücut sıvılarına serbestleyerek ketoza yol açar. Yağ dokusundan bu aşırı yağ serbest­ leşmesi sıklıkla karaciğer yağlanmasına neden olur.

Büyüme Hormonu Karbonhidrat Kullanımını Azaltır Büyüm e horm onunun hücredeki glikoz m etabo­ lizm ası üzerinde dört tem el etkisi vardır: ( 1 ) iske­ let kası ve yağ dokusu gibi bazı dokularda glikoz tutulm asının azalması, (2 ) karaciğerde glikoz ya­ pım ının artm ası ve (3) insülin salgısının artm ası­ dır. Bu değişiklikler büyüme horm onuna bağlı or­ taya çıkan “insülin direnci”ne bağlıdır. Bu durum ­ da, iskelet kası ve yağ dokusunda glikozun tutul­ m asının uyarılması ve karaciğerden glikozun kana geçişinin inlıibisyonu gibi insiiline bağlı etkiler engellenm ektedir. Bu da kan glikoz konsantrasyo­ nunu artırır ve insülin sekresyonu da kompaıısasyon am acı ile artar. Bu nedenlerle, büyüme h or­ m onunun etkilerine diyabetojen ik etkiler adı veri­

lir. Aşırı miktarda büyüme horm onu salgılanması tip II diyabet hastalarında (insüliııe bağım lı olm a­ yan diyabet) görülenlere benzer m etabolik bozuk­ luklara yol açar. Bu kişiler insülinin m etabolik etki­ lerine ileri derecede dirençlidirler. Büyüme hormonunun insülin rezistansı oluştur­ ma mekanizması ve hücreler tarafından glikoz kul­ lanımını azaltıcı etkisinin mekanizmaları tam ola­ rak bilinmemektedir. Ancak, büyüme horm onuna bağlı olarak kanda yağ asitlerinin artm ası insülinin doku glikoz kullanımı üzerine etkilerini bozabilir. Deneysel çalışmalara göre, kanda yağ asitlerinin artm ası, insülinin karbonhidrat m etabolizm ası üzerine etkilerine karşı karaciğer ve iskelet kasları­ nın hassasiyetini hızla azaltır. B ü yü m e H o rm o n u n u n B ü y ü m e y i A rt ırıc ı E tk ile ri İçin İnsülin v e K a rb o n h id ra t G e re k s in im i. Büyüme

hormonu, pankı eası olmayan bir hayvanda büyüme üzerindeki etkisini gösteremez.Eğer diyetten kar­ bonhidratlar çıkarılırsa yine büyüme etkisi olmaz. Bu da, büyüme hormonunun etkili olabilmesi için yeterli insülin aktivitesi kadar, uygun miktarda kar­ bonhidrat sağlamasının da gerekli olduğunu göste­ rir. Karbonhidrat ve insüline olan gereksinim kıs­ men büyüme için gerekli olan enerjiyi sağlayabilme­ ye yarar. Ama diğer nedenleri de olduğu düşünül­ mektedir. Özellikle, insülinin glikoz taşınmasını ar­ tırmasına benzer şekilde, bazı amino asitlerin hücre içine taşınmasını artırıcı özgül etkisi önemlidir.

Büyüme Hormonu Kıkırdak ve Kemik Büyümesini Uyarır Protein depolarının artışını ve vücutta hem en h e­ men tüm dokuların büyümesini uyarm asına rağ­ m en büyüme horm onunun en belirgin etkisi iske­ letin büyümesini artırmasıdır. Bu etkisi büyüme horm onunun kemik üzerindeki çok yönlü etkileri­ nin sonucudur. Bunlar, (1) kemik büyüm esine n e ­ den olan kondrositik ve osteojenik hücıelerce pro­ tein depolarının artırılması, (2 ) bu hücrelerin ç o ­ ğalma hızının artması ve (3) kondıositleri o steo je­ nik hücrelere dönüştürerek yeni kemik depola­ nm asına neden olması gibi etkileri içerir. Kemik büyümesinde iki tem el m ekanizm a var­ dır: Bunlardan biri, büyüme horm onu ile uyarıl­ maya bağlı olarak uzun kemiklerin epifîz kıkırdak­ ları boyunca uzamasıdır. Bu büyüme önce yeni kı­ kırdağın depolanmasına neden olur ve bunu kıkır­ dağın yeni kemiğe dönüşümü izler. Böylece gövde uzar ve epifizler giderek birbirinden uzaklaşır. Ay­ nı zamanda epifiz kıkırdağının kendisi giderek tü­ kenir; böylece geç adölesan dönem e kadar daha fazla büyümeyi sağlayacak hiçbir ilave epifiz kıkır­ dağı kalmaz. Bu sırada her iki uçta gövde ve epifiz­ ler arasında kemik kaynaşması olur ve bu nedenle kemik boyunda daha fazla uzama gerçekleşem ez. Kemik büyümesinin ikinci mekanizması, kemik peıiostundaki ve bazı kemik kaviteleıindeki osteoblastlcırm eski kemik yüzeylerinde yeni kemik de­ polamasıdır. Eş zamanlı olarak, kemikteki osteoklastlav (Bölüm 79'da ayrıntıları ile tartışılmıştır) es­

BÖLÜM 7 5 * Hipofiz Hormonları ve Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

ki kemiği ortadan kaldırır. Depolanma hızı ıesorpsiyondan daha fazla olduğu zaman, kemik kalınlığı artar. Büyüme horm on a osteoblastları kuvvetle uya­ rır. Bu nedenle, kemikler büyüme hormonunun et­ kisiyle hayat boyu genişlemeye devam eder ve bu durum özellikle zarsı kemikler için geçerlidir. Örne­ ğin, çene kemiklerinin büyümesi adölesan dönem­ den sonra bile uyaıılabilir ve alt çene ile alt dişlerin öne doğru çıkmasına neden olur. Aynı şekilde, kafa kemiklerinin kalınlığının artması gözlerin üzerin­ deki kemik çıkıntıların büyümesine yol açar.

Büyüme Hormonu, Etkilerinin Çoğunu “Somatomedinler” (“İnsülin-Benzeri Büyüme Faktörleri) Adı Verilen Aracı Maddeler Yoluyla Gerçekleştirir Büyüme hormonu vücut dışında direkt olarak kıkır­ dak kondrosit kültürlerine uygulandığı zaman, kondıositlerde çoğalma veya büyüme genellikle görül­ mez. Bununla birlikte, sağlam hayvana enjekte edi­ len büyüme hormonu aynı hücrelerde çoğalma ve büyümeye neden olur. Kısaca büyüme hormonu, karaciğerin (ve daha az oranda diğer dokuların), som atom edinler diye adlan­ dırılan ve kemik büyümesinin tüm safhalarını hızlan­ dırıcı güçlü bir etkiye sahip olan çeşitli küçük protein­ leri oluşturmasını sağlar. Somatomedinlerin büyüme üzerindeki birçok etkisi, insülinin büyüme üzerinde­ ki etkilerine benzemektedir. Bu nedenle somatome­ dinler diye adlandırıldıkları gibi, insiilin-benzeıi bü­ yüme faktörleri (IGF) olarak da adlandırılırlar. En az dört somatomedin izole edilmiştir, ancak iç­ lerinde en önemlisi som atom edin C (insülin-benzeıi büyüme faktörü, I, [IGF-I] olarak da adlandırı­ lır)'dir. Somatomedin C’nin molekül ağırlığı yaklaşık 7500'dür ve plazmadaki konsantrasyonu normalde büyüme hormonunun salgılama hızını yakından ta­ kip eder. Afrika pigmeleıinde somatomedin C’nin sentezinde doğumsal bir yetersizlik vardır. Plazma büyüme hormonu düzeyleri normal veya yüksek ol­ sa bile plazmada somatomedin C miktarının azal­ mış olması, bu insanların küçük yapısını açıklamak­ tadır. Bu durum diğer bazı cücelerde de (Levi-Lorain cücesi) bulunmaktadır. Böylece, büyüme hormonunun büyümeyle ilgili etkilerinin, hemen tamamı olmasa da çoğunun, ke­ mikler ve diğer peıiferik dokular üzerinde direkt ol­ maktan çok somatomedin C ve diğer somatomedin­ ler üzerinden gerçekleştiği ileri sürülmüştür. Buna karşın deneyler, büyüme hormonunun doğrudan canlı hayvan kemiklerinin epifiz kıkırdağına enjekte edilmesinin yalnızca bu kıkırdak bölgesinin büyü­ mesine yol açüğını ve bunun için gerekli büyüme hormonu miktarının çok az olduğunu göstermekte­ dir. Bu yüzden somatomedin hipotezinin bazı yönle­ ri hala tartışılmaktadır. Bu olasılık, büyüme hormo­ nunun dokuda lokal somatomedin C yapımına da neden olabileceğidir. Başka bir olasılığa göre, bazı dokularda büyümenin hızlanmasından, büyüme hormonunun kendisi doğrudan sorumludur ve so­ matomedin mekanizması büyümeyi hızlandıran di­ ğer bir yoldur, ancak her zaman gerekli değildir.

851

B ü y ü m e H o rm o n u n u n K ıs a S ü re li F a k a t S o m a t o ­ m e d in C 'n in U zu n S ü re li E t k is i. Büyüm e h orm o­

nu kanda plazma proteinlerine zayıf olarak bağla­ nır. Bu yüzden kandan dokuya hızla geçer, kanda­ ki yanlanm a süresi 20 dakikadan daha kısadır. Ak­ sine som atom edin C, kanda bulunan kendisi gibi büyüme horm onuna cevap olarak oluşan bir taşı­ yıcı proteine sıkıca bağlanır. Bunun sonucu olarak som atom edin C kandan dokuya yavaş olarak ge­ çer, yarı ömrü yaklaşık 20 saattir. Bu da, Şekil 756 ’da görüldüğü gibi, büyüm e horm onunun salgılanmasındaki patlam aların büyümeyi hızlandırıcı etkilerini önem li oranda uzatır.

Büyüme Hormonu Salgısının Düzenlenmesi Yıllarca, büyüme hormonunun esas olarak büyüme döneminde salgılandığına, ancak adölesan döne­ minde kandan kaybolduğuna inanıldı. Bunun doğ­ ru olmadığı kanıtlanmıştır. Salgı adölesan dönem in­ den sonra yaşlanmayla birlikte yavaş bir şekilde aza­ lır, sonunda ileri yaşlılık döneminde adölesan dönemdekinin yaklaşık yüzde 25’ine düşer. Büyüme hormonu pulsatil bir biçimde arüna ve azalmalar gösterir. Büyüme hormonunun sekresyonunu kontrol eden mekanizmalar tam olarak bilin­ memektedir. Ancak kişinin beslenme ve stres du­ rumları ile ilişkili çeşitli faktörler vardır ve bunlar sekresyon hızını artırırlar. Bunlar arasında; (1) özel­ likle şiddetli protein eksikliği ile birlikte olan açlık, (2 ) hipoglisemi veya kaııda yağ asidi düzeyinin azal­ ması, (3) egzersiz, (4) heyecan ve (5) travma yer alır. Şekil 75-6’da da gösterildiği gibi derin uykunun ilk iki saati süresince salgılama hızında tipik bir artış olur. Tablo 75-1 büyüme hormonu sekıesyonunu et­ kilediği bilinen bazı faktörleri özetlemektedir. Erişkinlerde büyüme hormonunun normal plaz­ ma düzeyi 1,6 ve 3 ng/ml arasında, çocuk veya adö­ lesan da ise yaklaşık 6 ng/ml’dir. Uzun süreli açlık nedeniyle vücuttaki protein veya karbonhidrat de­ polarının tükenmesinden sonra bu değerler sıklıkla 50 ng/ml kadar yüksek değerlere ulaşabilir. Akut şartlarda hipoglisem i, protein alımındaki ani azalmaya göre büyüm e horm onunun salgı-

Öğle

Gece yarısı

Ş E K İL 75 - 6 Büyüme hormonu salgısındaki tipik günlük değişimler. Özellik­ le ağır egzersizin büyüme hormonu salgısı üzerindeki güçlü et­ kisi ve derin uykunun ilk birkaç saatinde oluşan yüksek salgı hızı görülmektedir.

852

ÜNİTE X I • Endokrinoloji ve Üreme

TABLO 75 - 1 Büyüme Hormonu Sekresyonunun Uyaran veya Inhibe Eden Faktörler Uyaranlar

Inhibe Edenler

Kan glikoz düzeyinde azalma Kan serbest yağ asitlerinde azalma Açlık,protein eksikliği Travma, stres, heyecan Egzersiz Testosteron, östrojeıı Derin uyku (II. ve IV. dönemleri) Büyüme hormonu salıverici hormon

Kan glikoz düzeyinde artma Kan serbest yağ asitlerinde artma Yaşlanma Şişmanlık Büyüme hormonu inhibe edici hormon (somatostatin) Büyüme hormonu (ekzojen) Somatomedinler (insiilin benzeri büyüme faktörleri)

lanm asını çok daha güçlü bir şekilde uyarır. Diğer yandan, kronik durumlarda büyüm e horm onu salgısı, glikoz eksikliğinin derecesinden daha çok hücresel proteinin tükenm e derecesiyle ilişkili görülmektedir. Örneğin açlıkta, büyüme h orm o­ nu düzeyinin çok yüksek olm ası protein tüketi­ m inin m iktarı ile yakından ilgilidir. Şekil 75-7 bu ilişkiyi gösterm ektedir: Birinci kolon kıuashiorkor denilen protein m alnütrisyon hastalığı olan ço ­ cuklardaki büyüm e horm onu düzeyini göster­ mektedir. İkinci kolonda, aynı çocukların 3 gün yeterli miktardan daha fazla karbonhidratlı diyet­ le tedavi edildikten sonraki horm on düzeyi görül­ m ektedir. Burada karbonhidratların plazm a b ü ­ yüm e horm onu düzeyini düşürmediği görülm ek­ tedir. Ü çüncü ve dördüncü kolonlar, 3 ve 25 gün protein destekli diyetle beslendikten sonraki h or­ m on düzeylerini ve horm ondaki azalmayı göster­ m ektedir. Bu sonuçlar ağır bir protein m alnütıisyonu durum unda yalnızca uygun kalorinin, aşırı büyüm e horm onu yapım ını düzeltmeye yeterli olm adığını gösterir. Bunun yerine büyüm e hor-

eksikliği (kwashiorkor)

tedavisi (3 gün)

tedavisi (3 gün)

tedavisi (25 gün)

Ş E K İL 7 5 - 7 Kwashiorkor hastalığında aşırı protein eksikliğinin plazma bü­ yüme hormonu konsantrasyonuna etkisi. Bu şekilde büyüme hormonu konsantrasyonunun düşürülmesinde karbonhidrat tedavisinin yetersiz, protein tedavisinin ise etkili olduğu görül­ mektedir. (Pimstone: Am. J. Clin. Nutr., 21:482,1968’den çizil­ miştir.)

monu düzeyi norm ale dönm eden önce, protein eksikliğinin de düzeltilmiş olm ası gerekir.

Büyüme Hormonu Salgısının Kontrolünde Hipotalamus, Büyüme Hormonu Serbest­ leştirici Hormon ve Somatostatinin Rolü Büyüme hormunu salgısmı etkileyebilen birçok fak­ törün önceki tanımlarına bakıldığında, fizyologların, büyüme hormonu salgısının düzenlenmesindeki gi­ zemleri çözme girişimlerinde karşılaştıkları karışık­ lık kolaylıkla anlaşılmaktadır. Büyüme hormonu sal­ gısının hemen hemen tamamen, hipotalamustan salgılanan ve daha sonra hipotalamik-hipofizer poıtal damarlarla ön hipofize taşınan iki faktörle kontrol edildiği bilinmektedir. Bunlar, büyüme horm onu ser­ bestleştirici horm oııve somatostatin diye de adlandı­ rılan büyüme horm onu inhibe edici hormondur. Her ikisi de polipeptid yapısındadır. Büyüme hormonu serbestleştirici hormon 44 amino asitten, som atos­ tatin ise 14 amino asitten oluşmaktadır. Büyüme hormonu serbestleştirici hormon salgı­ lanmasına neden olan hipotalamus çekirdeği, ventıomediyal çekirdektir. Aynı alanın hipoglisemiye duyarlı olduğu ve hipoglisemi durumunda açlık duygusunu uyardığı bilinir. Somatostatin salgısı hipotalam usun diğer komşu bölgeleri tarafından kontrol edilir. Bu yüzden kişinin davranışsal beslen­ me içgüdülerini düzenleyen uyanlardan bazılarının büyüme hormonunun salgılanma hızını da değiş­ tirdiğine inanılması mantıklıdır. Aynı şekilde duygu­ lanım, stres ve travmayla ilgili hipotalamus uyarıla­ rının hepsi büyüme hormunu salgısının lıipotalamik kontrolünü etkileyebilir. Gerçekten de bazı de­ neyler herbiri hipotalamustaki faiklı bir nöronal sis­ tem tarafından serbestleştirilen katekolaminler, dopamin ve serotoninin hepsinin büyüme horm onu­ nun salgılanma hızını artırdığını göstermektedir. Büyüme horm onu salgısının kontrolünün çoğu, olasılıkla inhibitor horm on som atostatinden ziya­ de büyüme horm onu serbestleştirici horm on ta ­ rafından yürütülür. Büyüme horm onu serbestleş­ tirici hormon, büyüme horm onu salgısını, hipofiz bezindeki büyüme horm onu hücrelerinin dış yü ­ zeyinde bulunan özgül hücre zarı reseptörlerine bağlanarak uyarır. Büyüme horm onu serbestleşti­ rici hormon, hücre içindeki adenil siklaz sistem ini

BÖLÜM 7 5 * Hipofiz Hormonları ve Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

aktive eder ve siklik adenozin m onofosfat (cAMP) düzeyini artırır. Bunun hem kısa süreli, hem de uzun süreli etkisi vardır. Kısa süreli etki hücre içi­ ne kalsiyum iyon taşınm asının artırılmasıdır. Bu olay, dakikalar içinde salgı veziküllerinin hücre m em branı ile kaynaşm asına ve horm onun kana seıbestleşm esine neden olur. Uzun süreli etki, genlerde transkripsiyonu uyararak çekirdekte ye­ ni büyüme horm onu sentezine neden olur. Bir hayvana, birkaç saat süresince büyüme hor­ monu verilirse endojen büyüme hormonun salgı hı­ zı azalır. Bu, büyüme hormonu salgısının esas ola­ rak tüm diğer endokrin hormonlar için olduğu gibi, tipik negatif feedback kontrolüne bağlı olduğunu gösterir. Bununla birlikte, bu feedback mekanizma­ nın, esas olarak büyüme hormonu serbestleştirici hormonun inhibisyonu üzerinden mi, yoksa som a­ tostatin artışıyla mı gerçekleştiği kesin değildir. Özet olarak, büyüm e horm onu salgısının dü­ zenlenm esine ait bilgilerimiz kesin bir tanım lam a yapm aya yeterli değildir. Buna rağmen, açlık sıra­ sında büyüme horm onunun aşırı salgılanması ve onun protein sentezi ve doku büyümesinin hız­ landırılm ası üzerindeki kesinleşmiş uzun süreli etkisi nedeniyle aşağıdaki varsayım yapılabilir: Büyüme horm onu salgısının uzun süreli kontro­ lündeki ana faktör, dokuların uzun süreli beslen ­ me durumu, özellikle de proteinle beslenm e dü­ zeyidir. Şöyle ki, beslenm e yetersizliği veya doku­ nun hücresel proteinlere aşırı gereksinimi -örn e­ ğin, kasların besinsel durum unun zorlandığı ağır bir egzersizden sonra- bir şekilde büyüme horm o­ nunun salgı hızını artırır. Büyüme horm onu da, hücrede o sırada var olan proteinleri korurken ye­ ni proteinlerin sentezini başlatır.

Büyüme Hormonu Salgısındaki Bozukluklar P a n h ip o p itü ita rizm . Bu terim tüm ön hipofiz hor­

monlarının salgısının azalması demektir. Salgılan­ manın azalışı doğumsal olabilir veya kişinin yaşamı­ nın herhangi bir döneminde ani ya da yavaş olarak gelişebilir. C ü c e lik . Cücelik olgularının çoğu çocukluk çağı sıra­

sında genel olarak ön hipofiz salgısının yetersizliği (panhipopitüitarizm) sonucu oluşur. Genellikle, vü­ cut bölgeleri birbirleriyle uygun oranda gelişir, fakat gelişme hızı çok azalmıştır. On yaşına gelen bir çocuk 4 veya 5 yaşındaki bir çocuğun vücut gelişimine sa­ hiptir ve aynı kişi 2 0 yaşına geldiğinde vücut gelişimi, 7-10 yaşındaki bir çocuğunki gibidir. Panhipopitiiiter cüce pubeı teye erişemez ve hiçbir zaman erişkin cinsel işlevlerin gelişmesi için yeterli miktarda gonadotropik hormon salgılamaz. Cücele­ rin üçte birinde yalnız büyüme hormonu yetersizliği vardır ve bu kişiler cinsel olarak olgunlaşır, bazen de üreyebilirler. Cüceliğin bir türünde (Afrika pigmesi ve Levi-Lorain cücesi) büyüme hormonu salgı hızı normal veya yüksektir, fakat büyüme hormonunun uyarısı ile olu­ şan somatomedin C’nin yapımında kalıtsal bir yeter­ sizlik vardır.

853

İnsan Büyüme Hormonu ile Yapılan Tedavi. Çeşitli hay­ van türlerinin büyüme hormonları, birbirlerinden o derece farklıdırlar ki sadece bir hayvan türünde ya da en fazla çok yakın türlerde büyümeye yol açacak etki gösterirler. Bu nedenle, alt sınıftaki hayvanlardan alı­ nan büyüme hormonu (primatlardan alınan bir dere­ ceye kadar hariç) insanlarda etkili değildir. Böylece di­ ğerlerinden ayırt etmek için insanların büyüme hor­ monu, insan biiyiime hormonu olarak adlandırılır. Geçmişte, insan hipofiz bezlerinden hazırlandığı için, deneysel amacın dışında, büyüme hormonu ye­ tersizliği olan hastaları tedavi etmeye yeterli olacak miktarlarda büyüme hormonu elde etmek zordu. Rekombiııan DNA teknolojisinin başarıyla uygulanması sonucu, artık insan büyüme hormonu Escherichia coli bakterisinden sentez edilebilmektedir. Böylece bu hormon tedavi amaçlı kullanım için yeterli miktarlar­ da elde edilmeye başlanmıştır. Tek başına insan büyü­ me hormonu yetersizlği olan cüceler tamamen iyileş­ tirilebilir. Ayrıca insan büyüme hormonu, yaygın metabolik işlevleri dolayısıyla, diğer metabolik bozukluk­ larda da yararlı olabilir. Erişkinlerd e P anhip op itüitarizm . Erişkin döneminde oluşan panhipopitüitarizm sıklıkla, üç bozukluktan bi­ rinin sonucu olarak ortaya çıkar. Bunlardan ikisi tümöıal durumlardır; kıanyofarinjiyomlar ve kromofob tü­ mörler, işlev gören ön hipofiz hücreleri tamamen veya tama yakın derecede haraplanıncaya kadar hipofiz be­ zine baskı yapabilirler. Üçüncü neden hipofiz kan da­ marlarının tıombozudur. Bu bozukluk doğumdan sonra annenin dolaşım şokuna girmesiyle ortaya çıkar. Genel olarak erişkin panhipopitiiitarizmin etkileri: ( 1 ) hipotiıoidizm, (2 ) adrenal bezlerde glikokoıtikoid yapımının azalması ve (3) gonadotropik hormon salgı­ sının azalması ve bu nedenle cinsel işlevlerin kaybol­ masıdır. Böylece (tiroid hormonunun yokluğuna bağlı olarak) uyuşuk; büyüme hormonu, adıenokoıtikotropik hormon, adrenal korteks ve tiroid hormonlarının yağ serbestleştirici etkilerinin yokluğu nedeniyle kilo alan ve tüm cinsel işlevlerini kaybetmiş olan bir insan tablosu ortaya çıkar. Hastaya adrenal korteks ve tiroid hormonları verilerek cinsel işlevler dışındaki bozuk­ luklar başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. D e v lik (Jigantizm ). Bazen ön hipofiz bezinin büyü­

me hormonu oluşturan asidofilik hücreleri aşırı aktivite kazanır ve hatta bezde asidofilik tümörler oluşa­ bilir. Sonuçta aşırı miktarda büyüme hormonu yapı­ lır. Kemikler dahil olmak üzere vücudun tüm dokula­ rı hızla büyür. Bu durum adölesan çağından önce, yani uzun kemiklerin epifizleıinin gövdeleri ile kay­ naşmasından önce gelişirse boy uzar ve 2.4 metre uzunlukta bir dev olur. Devlik durumunda genellikle lıiperglisemi görülür ve pankreastaki Langerhans adacıklarının beta hücre­ leri, hiperglisemiden dolayı fazla aktif olduklarından bozulma eğilimindedir. Bunun sonucunda devlerin yüzde 1 0 ’unda tam gelişmiş bir diabetes mellitus tablo­ su ortaya çıkar. Devliğin nedeni genellikle bezin kendisi lıaraplanana kadar büyüyen bir hipofiz tümörü olduğundan, te­ davi uygulanmadığında panhipopitüitarizm gelişir. Hipofiz hormonlarının bir genel yetmezliği genellikle erken erişkin dönemde ölüme neden olur. Devlik tanı­ sı konduktan sonra hastalığın daha fazla ilerlemesi hi­ pofiz bezinden tümörün mikrocerrahiyle çıkarılması veya bezin radyasyonla tedavisi ile engellenebilir.

854

ÜNİTE X I • Endokrinoloji ve Üreme

Akromegalisi olan bir hasta.

ng /mİ

A kro m eg a li. Eğer asidofilik tümör adölesan dönem­

den sonra oluşursa -yani uzun kemiklerin epifizleri gövdeleri ile kaynaştıktan sonra- kişinin boyu daha fazla uzayamaz, ancak yumuşak dokular büyümeye devam edebilir ve kemikler daha da kalınlaşabilir. Şe­ kil 75-8’de görülen bu tabloya akromegali adı verilir. Büyüme özellikle el ve ayak kemikleri ile kıanyum, bu­ run, alın çıkıntıları, oı bita üstündeki kabartılar, alt çe­ ne kemiği ve veıtebramn bazı bölümlerini içeren zarsı kemiklerde belirgindir, çünkü bunların büyümesi adö­ lesan çağda durmaz. Sonuçta, alt çene bazen 1,25 san­ timetre kadar öne doğru çıkar, orbita üstündeki kabar­ tıların aşırı gelişmesi nedeniyle alın öne doğru eğim kazanır, burun normalin iki katı kadar büyür, ayaklara 14 veya daha büyük numaralı ayakkabı gerekir ve par­ maklar aşırı kalınlaşıp, eller hemen hemen normalin iki katına kadar büyür. Bu etkilere ek olarak, veıtebralaıdaki değişiklikler klinikte kifoz diye adlandırılan kamburluğa neden olur. Son olarak dil, karaciğer ve özellikle böbrek gibi birçok yumuşak dokulu organda aşırı büyüme gözlenir. Büyüm e H orm onu Salgısındaki Azalmanın Yaşlanmadaki Olası Rolü Büyüme hormonu salgılama yeteneğini yitiren kişilerde, yaşlanma olayı hızlanır. Örneğin yıllardır büyüme hor­ monu olmayan 50 yaşındaki bir kişi, 65 yaşındaki birinin görünümünde olabilir. Yaşlanma esas olarak vücudun çoğu dokusunda protein depolanmasının azalması ve onun yerine yağ depolanmasının artmasının sonucu gibi görünmektedir. Deri kırışıklıklarının artması, bazı organ­ ların işlevinin yavaşlaması ve kas kütlesi ile gücünün azalması yaşlanmanın fiziksel ve fizyolojik etkileridir. Yaşlanma ile büyüme hormonunun ortalama plazma konsantrasyonundaki değişim aşağıdaki şe­ kildedir:

5-20 yaş 20-40 yaş 40-70 yaş

6

3 1.6

Böylece büyük bir olasılıkla normal yaşlılık döneminde yaşlanmanın etkileri kısmen, büyüme hormonu salgısın­ daki azalmanın sonucudur. Gerçekten de, yaşlı insanlar­ da büyüme hormonu tedavisine ilişkin çeşitli testler, hor­ monun yaşlanmaya karşı etkili olduğunu düşündüren üç önemli sonucu ortaya çıkarmıştır: ( 1 ) özellikle kaslarda olmak üzere, vücutta protein depolanmasının artması, (2) yağ depolarının azalması ve (3) artmış enerji duygusu.

ARKA HİPOFİZ BEZİ VE HİPOTALAMUS İLE İLİŞKİSİ Nörohipofiz olarak da adlandırılan arka lıipofiz bezi esas olarak, pitiıisit denilen glia benzeri hücrelerden oluşur. Pitüisitler hormon salgılamaz. Şekil 75-9’da gösterildiği gibi, lıipotalamusun sııpraoptikve paıaventrikiiler çekirdeklerinden kaynaklanan sinir tıaktuslaıının terminal sinir lifleri ve term inal sinir sonlanm aları için sadece destek dokusu olarak görev yaparlar. Bu traktuslar nörolıipofıze h ip ofizsapı (pituiter sap) yoluyla ulaşırlar. Sinir sonlanmaları, kapilleılerin yüzeyi ile temas halinde olan ve birçok salgı granülü kapsayan şişkin düğmecikler şeklinde­ dir. Bu sonlanm alaıdan kapillerleıe arka lıipofiz hormonları olan vazopressin de denilen antidiüretik hormon (ADH) ve oksitosin salgılanır. Tiinı hipotalam us sağlam bırakılıp lıipofiz sapı

BÖLÜM 7 5 * Hipofiz Hormonları ve Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

855

ADH’nin Fizyolojik İşlevleri

Ş E K İL 75 - 9 Arka hipofizin hipotalamik kontrolü.

hipofizin üstünden kesilirse, birkaç günlük g eçi­ ci bir azalm adan sonra, arka hipofiz horm onları h em en hem en norm al olarak salgılanm aya d e­ vam ederler. Bunun nedeni, horm onların önce supraoptik ve paraventıiküler çekirdeklerin h ü c­ re gövdelerinde yapılm ası, sonra n örofizin ler d e­ nilen “taşıy ıcı” proteinlere bağlı olarak arka hipofizdeki sinir so n lanm aların a taşınm alarıdır. H orm onların bu şekilde beze taşınm aları için birkaç gün gerekir. ADH esas o la ra k su p raop tik çekirdekte, oksitositı ise esas o la r a k p a ra v en trik iiler çek ird ek te oluşturulur. Bu çekirdeklerin her biri, ana h o r­ m onun altıda biri oranında ikinci horm onu da sentezleyebilir. Sinir uyarıları supraoptik ve paraventrikiiler ç e ­ kirdeklerden lifler boyunca aşağı doğru iletildiğin­ de, horm onlar hem en sinir sonlanm alarındaki salgı granüllerinden olağan salgı m ekanizm ası olan ekzositozla salgılanırlar ve kapillerlere geçer­ ler. Nörofizin ve horm on birlikte salgılanır ancak, birbirlerine gevşek bir şekilde bağlı oldukların­ dan, horm on hem en hem en anında nörofizinden ayrılır. Nöroflzinin, sinir uçlarından ayrıldıktan sonra bilinen bir işlevi yoktur.

A D H ve O ksitosinin Kim yasal Yap ıları Oksitosin ve ADH (vazopressin)’nın her ikisi de do­ kuz amiııo asit içeren polipeptidlerdir. Amino asit sı­ ralamaları şöyledir: Vazopressin: Cys-Tyr-Plıe-Gln-Asn-Cys-Pro-ArgGlyNH2 Oksitosin: Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-GlyNH2 Bu iki hormonun, vazopressiııdeki fenilalanin ve arjininin, oksitosin molekülündeki izolösin ve lösiııin yerini almasının dışında hemen hemen aynı ol­ duklarına dikkat ediniz. Moleküllerinin benzerliği işlevlerinin kısmen benzer oluşunu açıklar.

insana çok küçük miktarlarda ADH (2 nanogram ka­ dar az miktarda) enjekte edildiğinde, böbrekten su aülmasımn azalmasına (antidiüreze) yol açar. Bu antiditiretik etki, Bölüm 28’de ayrıntılı olarak tartışılmışür. Kısaca ADH'nın yokluğunda, toplayıcı tübüller ve kanallar suya karşı hemen hemen geçirimsiz hale ge­ lirler. Bu durum önemli miktarda suyun geri emilimini engelleyerek, idrarla aşırı su kaybına yol açar; ayrı­ ca idrarın ileri derecede sulanmasına da neden olur. Diğer taraftan, ADH'nin varlığında toplayıcı kanallar ve tiibüllerin suya karşı geçirgenliği çok artar. Bu ar­ tış, tübiil sıvısı kanallardan geçerken suyun çoğunun geri emilmesini, böylece vücutta suyun tutulmasını ve çok yoğun bir idrar oluşumunu sağlar. ADH’nın kanal geçirgenliğini artırmadaki m eka­ nizması kısmen bilinmektedir. ADH yokluğunda, tübül hücrelerinin lümene bakan membranları su­ ya karşı hemen hemen tam am en geçirimsizdir. Oy­ sa hücre membranının hem en yüzünde çok sayıda, suya karşı geçirgenliği fazla olan akuaporin adı ver­ ilen porlara sahip özel veziküller vardır. ADI I hücre­ ye etki ederken, önce membranda cAMP oluşumu­ na yol açan reseptörlere bağlanır. cAMP özel veziküllerdeki elemanların fosforilasyonuna yol açar. Bu fosforilasyon, vezikülleıin hücre mem branının apikal yüzüyle birleşmesine ve çok sayıda geçirgen­ liği fazla bölgenin oluşumuna neden olur. Bütün bu olaylar 5-10 dakika içinde gerçekleşir. ADH’nın yok­ luğunda ise tüm işlem 5-10 dakikada tekrar geri dö­ ner. Böylece bu işlem geçici olarak, suyun tübül sı­ vısından peıitübüler sıvıya serbest difiizyon ile geç­ mesine izin veren çok sayıda yeni porların oluşu­ munu sağlar. Daha sonra su, Bölüm 2 8 ’de böbrekle­ rin konsantre edici mekanizmasıyla ilgili olarak açıklandığı gibi, osmoz ile toplayıcı tübüller ve ka­ nallardan geri emilir.

ADH Yapımının Düzenlenmesi O s m o t ik D ü z e n le m e . Hipotalam usu besleyen ar­

tere konsantre bir elektrolit solüsyonu enjekte edildiğinde, supraoptik ve paraventıiküler çekir­ deklerdeki ADH nöronları, h em en arka hipofiz dolaşım kanına büyük miktarlarda ADH’nın ser­ b estleşm esini sağlayan uyarılar ilerletirler. Bu uyanlar, salgının bazen norm alin 2 0 katına kadar artm asına neden olur. Tersine bu artere dilüe bir solüsyonun enjekte edilm esi uyarıların ve hem en hem en tüm ADH salgısının kesilm esine yol açar. Böylece vücut sıvılarındaki ADH konsantrasyonu birkaç dakika içinde küçük m iktarlardan büyük miktarlara kadar artabilir, bunun tersi de doğru­ dur. Ekstraselüler sıvıların osmotik konsantrasyonu­ nun, ADH salgılanmasını hangi yolla düzenlediği açık değildir. Ancak hipotalamusun içinde veya yakınında osmoreseptörler diye adlandırılan değişikliğe uğramış nöron reseptörler vardır. Ekstraselüler sıvı fazla kon­ santre olduğunda, sıva osmoz ile reseptör hücrelerden dışarı çıkar ve hücrenin büyüklüğü azalır. Bu da hipotalamusta ilave ADH salgılanm asına yol açan uy­

856

ÜNİTE X I • Endokrinoloji ve Üreme

gun sinirsel uyarıları başlatır. Bunun tersine, hücre dışı sıvısı fazla dilüe olunca, su osmoz ile ters yön­ de hücrenin içine geçer ve bu ADH salgılanmasını sağlayan uyarıyı azaltır. Bazı araştırıcılar bu osmoreseptörlerin hipotalamasuıı içinde (belki sııpıaoptik çekirdeklerin içinde) olduğunu söylerken, di­ ğerleri üçüncü ventrikülün anteroventral duvarına yerleşmiş çok damarlı bir yapı olan organımı uaskiilozu m da yerleştiğine inanmaktadırlar. M ekanizm a ne olursa olsun, vücut sıvıları kon ­ santre iken supraoptik çekirdek uyarılırken, dilüe olduklarında inhibe olur. Bu nedenle, vücut sıvı­ larının toplam osm otik basın cın ı düzenlem ek için aşağıdaki gibi çalışan bir feedback kontrol sistem i vardır. ADH’niıı, böbrek işlevinin ve vücut sıvı osmolalitesinin kontrolündeki rolü Bölüm 2 8 ’de daha ay­ rıntılı olarak sunulmaktadır.

ADH'nın Vazokonstriktör ve Basınç Artırıcı Etkileri ve Düşük Kan Hacmine Bağlı Olarak ADH Salgısında Artma Çok küçük konsantrasyonlardaki ADH’nın böbrek­ lerden su tutulmasını artırıcı etkisinin yanında, yüksek konsantrasyonlardaki ADH’nın vücudun her yerindeki arteriyolleri daraltan ve böylece arteryel basıncı artıran çok kuvvetli bir etkisi vardır. Bu nedenle, ADH'nın bir diğer adı vazopressiıı' dir. Çok fazla ADH salgılanmasına neden olan uyarı­ lardan biri de kan hacm inin azalmasıdır. Uyarı, özelikle kan hacm i yüzde 15-25 kadar azaldığında kuvvetlidir. Bu durumda salgılanma hızı bazen norm alin 50 katına kadar artar. Bunun nedeni aşa­ ğıdaki gibi açıklanır. Atriyumlarda, özellikle sağ atıiyumda, aşırı dol­ ma durumunda uyarılan gerim reseptörleri bulu­ nur. Bunların uyarılması beyine, ADH salgısını durduran uyarıların iletilmesine neden olur. Tersi­ ne atıiyum doluşunun yetersiz olması halinde re­ septörler uyarılmadığından tam aksi durum görü­ lür ve ADIT salgısı artar. Ayrıca atıiyum gerim re­ septörlerinin yanısııa kaıotis, aort ve pulmoner bölgelerdeki baıoreseptörlerin azalmış gerimi de ADH salgısının artışında rol oynar. Bu kan hacmi-

basınç feedback mekanizması hakkında daha fazla bilgi için Bölüm 2 8 ’e bakabilirsiniz.

Oksitosik Hormon O k s it o s in G e b e U t e ru s ta K a s ılm a y a Y o l A ç a r.

Oksitosin horm onu, ism ine uygun olarak gebe uteı usu özellikle gebeliğin sonuna doğru çok kuv­ vetli olarak uyarır. Bu nedenle, birçok doğum uz­ manı bu horm onun en azından kısm en, doğum ­ dan sorumlu olduğu kanısındadır. Bu düşünce, aşağıdaki gerçeklerle desteklenm ektedir: (1) Hipofizektomili hayvanda doğum süresi çok uzar ve bu oksitosinin doğumdaki olası etkisinin bir gös­ tergesidir. (2) Doğum sırasında, özellikle son d ö­ neminde, plazma oksitosin düzeyi artar. (3)Gebe hayvanda seıviksin uyarılm ası hip otalam u stan oksitosin salgılanm asını artıran sinirsel uyarılara neden olur. Bu etkiler ve bebeğin doğum una yar­ dım eden bu olası mekanizm a Bölüm 8 2 ’de çok daha ayrıntılı bir şekilde tartışılmaktadır. O k s it o s in M e m e le rd e n S ü tü n B o ş a lt ılm a s ın a Y a rd ım E d e r . O ksitosin em zirm ede özellikle

önem li bir rol oynar ve bu rolü bebeğin doğum un­ daki rolünden çok daha iyi anlaşılmıştır. Enzirme sırasında oksitosin sütün sıkıştırılarak alveollerden kanallara geçm esini, dolayısıyla em m ekte olan bebeğin sütü alabilm esini sağlar. Bu m eka­ nizma şu şekilde çalışır: Em m e nedeniyle m em e başının uyarılması duyu sinirleriyle beyne uyarı iletilm esine yol açar. Uyarılar sonunda hipotalamusun paraventriküler ve supraoptik çekirdekle­ rindeki oksitosin nöronlarına ulaşır ve bu da arka hipofizden oksitosin serbestleşm esini sağlar. Ok­ sitosin kan yoluyla m em e bezlerine taşınır ve ora­ da m em e bezi alveollerinin etrafında bir ağ oluş­ turan m iyoepitelyal hücrelerin kasılm asına neden olur. Em me başladıktan sonra birkaç dakikadan daha kısa bir süre içerisinde süt akmaya başlar. Bu m ekanizm aya sütün boşalm ası veya süt ejeksiyoıııı adı verilir. Bu olay em zirm e ile ilişkili olarak Bölüm 8 2 ’de tartışılacaktır.

REFERANSLAR A rky R A , K ettyle WNf: Endocrine Pathophysi­ ology: A Problein-O riented A pproach. P h il­ adelphia: J B Lippincott, 19 9 4 . A ttanasio A : M ultiple Endocrine D iseases; Grow th H orm one A ction : lntersexuality. Farm ington, C T : S K arger, 1992. Dadoer E: C ardiovascular role o f parvocellular neurons in the paraventricular nucleus o f the hypothalmus. New s Physiol Sei 1 1:43, 1996. Barrow D L , Selm an W : Neuroendocrinology. Baltim o re: W illiam s & W ilkin s, 1992. B artk e A , B ro w n -B org H M , B o d e A M , et al: D oes growth horm one prevent or accelerate aging? E xp G erontol 3 3 :6 7 5 , 1999. Brow n R E : An Introduction to N euroendocri­ nology. New York: Cam bridge U niversity Press, 1993. D eG root L J : Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994.

E n gler D, R edei E, K ola 1: T h e corticotropinreleasc inhibitory factor hypothesis: a re­ view o f the evidence for the existen ce o f

Johannsson G , B en glsson B A : G row th hor-

■

m one and acquisition o f bone m ass. Horm Res 4 8 (suppl 5 ):7 2 , 1 9 99.

inhibitory as well as stimulatory hypophysiotropic regulation o f adrenocorticotropin se­

K annan C R : The Pituitary G land. New Y ork: Plenum , 1987.

cretion and biosynthesis. Endocr R e v 20: 4 6 0 , 1998.

Leng G . Brow n C H , R u ssell JA : Physiological pathways regulating the activity o f magno-

Freem an M : T h e fetal life and (he maturation o f the growth hormone and prolactin axes. Endocrinology 1 4 0 :1 9 6 3 , 1999. G ash D M , B o e r G J (ed s): Vasopressin. New York: Plenum , 1987. Girard J , Christiansen J S : hGH Sym posium . Farm ington, C T : S Karger, 1992. G oodm an HM : B a s ic M edical Endocrinology. New Y o rk: Raven Press, 1988. G reenspan F S , B ax ter JD : B a sic and C lin ical Endocrinology. 4th ed. Reading, M A : A p­ pleton & Lan ge, 1994.

cellular neurosecretory ce lls. Prog Neurobiol 5 7 :6 2 5 , 1999. Lloyd R V : Surgical Pathology o f the Pituitary Gland. Philadelphia: W B Saunders Co, 1993. M itchell B F , Fang X , W on g S : O xytocin: a paracrine hormone in the regulation o f par­ turition? Rev Reprod 3 :1 1 3 , 1998. M üller E E , Locatelli V , C o cch i D : N euroendo­ crine control o f growth horm one secretion. Physiol R e v 7 9 :5 1 1 , 1999. Richard P, M oos F , Freu n d-M ercer M J: C en-

BÖLÜM 7 5 * Hipofiz Hormonlari ve Hipotalamus Tarafindan Kontrollen

tral e ffects o f oxytocin. Physiol R ev 7 1 : 3 3 1 , 1991. R o bb in s R J, M elnied S (eds): A crom egaly. New Y ork: Plenum, 1987. R u sssell JA , Leng G : S ex , parturition and m otherhood without oxytocin ? J Endocrinol 1 5 7 :3 4 3 , 1998. S a e z JM : G row th Factors in Endocrinology: R ecen t A dvances, Therapeutic Prospects. Farm ington, C T : S Karger, 1994. S an ch ez C P, Salusky IB , Kuizon B D , et at: Grow th o f the long bones in renal failure: roles o f hyperparathyroidism , growth hor­ mone and calcitrol. Kidney In i 5 4 :1 8 7 9 , 1999.

S h are L : Control o f vasopressin release: an old but continuing story. News Physiol S ei 11: 7 , 1996. S h iverick K T , R osenbloom A L : Human G row th Hormone Pharm acology: B a sic and C lin ical A spects. B o ca Raton, F L : C R C Press, 1995. Stahnke N, Zachm ann M : Mam m alian C ellDerived Recom binant Human Growth H or­ mone: Pharm acology, M etabolism , and C lin ical Results. Farm ington, C T: S K arger, 1992. Thom pson R G : Growth Hormone Therapy in

857

Turner Syndrom e. Farm ington, C T : S K ar­ ger, 1993. Turnbull A V , R iv ier C L : R egulation o f the hypothalam ic-pituitary-adrenal axis by c y to ­ kines: actions and m echanism s o f action. Physiol R ev 7 9 :1 , 1999. W ard D T , Hammond T G , Harris H\V: M odu­ lation o f vasopressin-elicited w ater transport by trafficking o f aquaporin - 2 containing vesicles. Annu R ev Physiol 6 1 :6 8 3 , 1999. W ilson JD . Foster D W : W illiam s T ex tb ook o f Endocrinology, 9th ed. Philadelphia: W B Saunders, 1998.

I iroidin M etabolik Hormonları

Larinksin hem en altında, trakeanın önünde iki tarafta yer alan ve erişkinde 15-20 gram ağırlığın­ da olan tiroid bezi, vücuttaki en büyük endokrin bezlerden biridir. Tiroid bezi, genellikle T4 ve T3 olarak adlandırılan tiroksin ve triiyodotironiıı horm onlarını salgılar. Bu horm onlar vücutta m e­ tabolizm a hızını artırm ada önem li rol oynarlar. Tiroid salgısının tam yokluğu, genellikle bazal m etabolizm a hızının norm alin yüzde 40-50'si ka­ dar düşm esine ve tiroid salgısının aşırı fazlalığı bazal m etabolizm a hızının norm alin yüzde 60100’ü kadar artm asına yol açar. Tiroid salgısı esas olarak ön hipofiz bezi tarafından salgılanan tiro­ id stim iile edici horm on ( TSH) tarafından kontrol edilir. Tiroid bezi aynı zamanda, kalsiyum m etaboliz­ m asında önem li bir horm on olan ve Bölüm 7 9 ’da ayrıntılı olarak ele alınan kcılsitonin salgılar. Bu bölüm ün am acı tiroid horm onlarının oluşu­ m unu ve salgılanmasını, vücudun m etabolik dü­ zenindeki işlevlerini ve horm on salgılanm asının düzenlenm esini tartışmaktır.

TİROİD HORMONLARININ SENTEZİ VE SALGILANMASI Tiroid bezi tarafından salgılanan m etabolik olarak aktif horm onların yaklaşık yüzde 9 3 'ii tiroksin ve yüzde 7 ’si triiyodotironin’d ir Fakat tiroksinin he­ m en hem en tam am ı sonunda dokularda tıiiyodotiıo ııin e dönüştürülür. Bu yüzden işlevsel olarak ikisi de önemlidir. Bu iki horm onun işlevleri n ite­ lik olarak aynıdır, ancak etkinin hızı ve şiddeti yö­ nünden farklılık gösterirler. Triiyodotironiıı tirok­ sinin yaklaşık dört katı güçtedir, fakat kanda tirok­ sinden çok daha az miktarlarda bulunur ve kanda çok daha kısa süre kalır. T ir o id B e z in F iz y o lo jik A n a to m is i. Tiroid bezi Şe­

kil 7 6 -1 ’de gösterildiği gibi, k o llo id denilen bir sal­ gı maddesi ile dolu olan, çok sayıdaki kapalı fo lliküllerden (100-300 mikron çapında) oluşur, bu n ­ lar follikül içine salgı yapan k iib ik epitel hücrelerle çevrilidir. Kolloidin ana bileşeni, molekülü içinde 858

tiroid horm onlarını kapsayan bir büyük glikoprotein olan tiroglobulindh. Salgı foliküle girdikten sonra, vücutta işlev görebilm esi için, önce follikül epitelinden geriye kana alınm ası gerekir. Tiroid bezinin kan akımı, dakikada bez ağırlığının yakla­ şık beş katı kadardır. Olasılıkla adrenal korteks dı­ şında, vücudun herhangi bir alanının kan desteği kadar zengindir.

Tiroksin Yapımı İçin İyot Gereklidir Tiroksinin norm al oluşumu için iyodürler şeklin­ de her yıl yaklaşık 50 miligram veya yaklaşık 1 m g/hafta iyot alınm ası gerekir. İyot yetersizliğini önlem ek için adi sofra tuzu, yaklaşık olarak 1 0 0 .0 0 0 ’de bir oranında sodyum iyodür katılarak iyotlanır. A lın a n İy o d ü rle r in A k ıb e t i. Ağız yoluyla alm an

iyodürler sindirim k analınd an h em en hem en k loıüıie aynı şekilde kana emilir. Norm alde, iyo­ dürlerin çoğu böbreklerden hızla atılır, ancak yaklaşık beşte biri seçici olarak tiroid bezi h ü cre­ leri tarafından dolaşım kanından alınıp, tiroid horm onlarının sentezinde kullanılır.

İyodür Pompası (İyodür Tutulması) Tiroid horm onlarının oluşum undaki ilk aşam a Şekil 7 6 -2 ’de gösterildiği gibi, iyodürlerin kandan tiroidin glandiiler hücrelerine ve folliküllere ta ­ şınm asıdır. Tiroid hücreleri bazal m em bran ınm iyodu aktif olarak hücre içine pom palam ak gibi özel bir yeteneği vardır. Bu olay iyodür tutulm ası olarak adlandırılır. İyodür pom pası, norm al b ez ­ de iyodürü kandaki konsantrasyonunun yaklaşık 30 katm a kadar konsantre eder. Tiroid bezi en ak­ tif olduğu zam an, konsantrasyon oranı 250 kata kadar yükselebilir. İyodür tutulm asının hızı çeşitli faktörlerin e t­ kisi ile değişebilir. Bunlardan en önem lisi TSH konsantrasyonudur. TSH tiroid hücrelerind eki iyodür pom pasının aktivitesini uyarırken, lıipofizektom i azaltır.

BÖLÜM 76 • Tiroidin Metabolik Hormonları

Folikül Kübik epitel hücreleri

Kolloid

Alyuvarlar

Ş E K İL 76 • 1 Tiroid bezinin mikroskobik görünüşü, tirogiobuiinin follikiillere salgılandığını gösteriyor.

Tirogiobulin ve Tiroksin ile Triiyodotironin Oluşumunun Kimyası Tiroid Hücrelerinde Tirogiobulin Oluşumu ve Sekresyonu. Tiıoid hücreleri Şekil 7 6 -2 ’de göste­ rildiği gibi, protein salgılayan tipik glandüler hüc­ relerdir. Endoplazmik retikulum ve Golgi apareyi, tirogiobulin denilen, 335.000 molekül ağırlığında, büyük bir glikopıotein molekülünü sentezleyip follikiil içine salgılar. Her tirogiobulin m olekülü 70 tirozin amino asi­ di içerir ve bunlar tirogiobulin molekülü içinde ti­ roid horm onları oluşturm ak üzere iyotla birleşen ana maddelerdir. Yani tirozin am ino asidinden oluşan tiroksin ve triiyodotironin horm onları, sentezleri sırasında ve hatta daha sonra folliktiler kolloidde depolanm ış haldeyken tirogiobulin m o­ lekülünün parçası olarak kalırlar. İyodür İyonunun Oksidasyonu. Tiroid horm onla­ rının oluşum unda gerekli ilk adım daha sonra di­ rekt olarak tirozin am ino asidiyle birleşebilecek iyodür iyonlarının ya yeni oluşan iyot (1 °) ya da I _ 3 şeklinde oksid e iyoda dönüşümüdür, lodinin bu oksidasyonu hidrojen peroksitle birlik­ te, iyodürleri okside edebilen güçlü bir sistem oluşturan, p eroksid az enzimiyle sağlanır. Peroksidaz ya hücrenin apikal m em branında ya da ona bitişik olarak bulunur ve oksitlenmiş iyodun h ü c­ rede tam olarak, tirogiobulin molekülünün Golgi apareyinden çıkıp, m em brandan geçerek depo­ lanm ış kolloide girdiği noktada bulunm asını sağ­ lar. Peroksidaz sistem i bloke edilirse veya hücrede kalıtsal yokluğu söz konusu ise, tiroid horm onları­ nın oluşum hızı sıfıra düşer. Tirozinin Iyotlanması ve Tiroid Hormonlarının Oluşumu- Tirogiobuiinin "Organikleşmesi". İyo­ dürün tirogiobulin molekülüyle bağlanm ası tiıoglobulinin organikleşm esi olarak isimlendirilir. Okside iyot, moleküler şekilde bile, direkt fakat ya­

859

vaş olarak tirozin amino asidine bağlanır. Tiroid hücrelerinde okside iyot, işlemin saniyeler ya da dakikalar içinde gerçekleşmesini sağlayan iyodinaz enzimi (Şekil 7 6 -2 ’deki enzim-I) ile ilişkilidir. Bu yüzden tirogiobulin molekülü hem en hem en Golgi apareyinden serbestleşir serbestleşm ez ya da api­ kal hücre m em branından folliküle salgılanırken, iyot tirogiobulin molekülü içindeki tirozin amino asitlerinin yaklaşık altıda birine bağlanmış olur. Şekil 76-3, tirozin iyodinasyonunun daha sonra­ ki aşam alarını ve iki önem li tiroid horm onu olan, tiroksin ve triiyodotiıoninin oluşum unu göster­ mektedir. Tirozin önce m onoiyodotirozine, daha sonra diiyodotirozine iyotlanır. Bundan sonraki birkaç dakika, saat ve hatta günler içinde giderek artan miktarda iyodotirozin m olekülleri birbirine

kenetlenir. Kenetlenm e reaksiyonlarının an a h o rm o n al ürünü tirogiobulin m olekülünün bir parçası ola­ rak kalan tiroksindir. Ayrıca bir molekül m onoiyodotirozinle bir molekül diiyodotiıozin birbirine kenetlenir ve depolanm ış horm onun onbeşte biri kadar olan triiyodotironin oluşur. Tirogiobuiinin Depolanması. Tiroid bezi endokrin bezler içinde büyük miktarlarda horm on depola­ ma yeteneği açısından eşsizdir. Tiroid h orm on la­ rının sentezi tam am ladıktan sonra her bir tiroglobulin m olekülünde 30 tiroksin m olekülü ve az sa­ yıda da triiyodotironin m olekülü bulunur. Bu şe ­ kilde tiroid horm onları, folikülde, vücudun n o r­ mal tiroid horm onu ihtiyacını 2-3 ay için karşıla­ maya yetecek düzeyde depo edilir. Bu yüzden ti­ roid horm on sentezi durduğu zaman, yetersizlik belirtileri bir kaç ay gözlenmez.

Tiroksin ve Triiyodotironinin Tiroid Be­ zinden Serbestleşmesi Tirogiobuiinin kendisi dolaşım kanına ölçülebilir miktarlarda serbestleşm ez, onun yerine tiroksin

Kan

Folikûl

t (30-kat) konsantrasyon)

Enzim-I

/

Peroksidaz

\ı O.'C ^ pMvopoo^

İyotlanmış tirogiobulin

¡ a

ulw

Tiroksin ve M Tiroksin ve Protea2d lfe triiyodotironin ° 9 ' tlrllyodotlronln l triiyodotironin /

'

Pinositoz

Ş E K İL 76 ■ 2 Tiroid bezinde iyodun taşınmasını, tiroksin ve triiyodotironinin oluşumunu ve kana serbestleşmesini sağlayan hücresel meka­ nizmalar.

860

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

c h 2—c h n h 2—co o h

ı2 + HO

İyodinaz

Tlrozln

H O —£

/)— CH2— CHNH2— COOH +

Monolyodotlrozln

H

° ~ \

Tiroksin ve Triiyodotironinin Günlük Salgılanma Hızı. Tiroid b ezin d en serb estleşen tiroid h o r­ m on ların ın n orm ald e yaklaşık yüzde 9 3 ’ü tiro k ­ sin, yüzde 7 ’si triiyod otiıonind ir. Fakat birkaç giin sonra, tiroksinin çoğu yavaşça ilave triiyo­ dotironin olu ştu rm ak üzere d eiyodine olur. Bu yüzden so n u çta dokuya ulaşan ve dokular ta ra ­ fından kullanılan esas h o rm o n , günde toplam olarak 35 m ikrogram dolaylarında olm ak üzere triiyodotironindir.

/^ ~ C H 2 ~ C H N H 2 ~ C Q O H

I Diiyodotirozin Monoiyodotirozin + Diiyodotirozin — -

I

I

HO —^

j ^ - o —^

c h 2—c h n h 2—c o o h

I 3,5,3-THIyodotlronln Diiyodotirozin + Diiyodotirozin

I

I

H0~ \

/ ~ 0_\ I

^

CH?—CHNH2~ C00H

Tiroksin

Ş E K İL 76 - 3 Tiroksin ve triiyodotironin oluşumunun kimyası.

ve triiyodotironin ö n ce tiroglobulin m olekü lü n ­ den ayrılır, sonra bu iki serbest horm on salgılanır. Bu olay şu şekilde gerçekleşir: Tiroid hücrelerinin apikal yüzeyi kolloidin ufak bir bölümünü içine alan yalancı ayaklar gönderir. Bunlar tiroid hücre­ sinin apeksinden içeri giren pin ositik uezikülleri oluşturur. Daha sonra lizozom lar bu veziküllerle birleşerek kolloidle karışmış şekilde lizozom sin ­ dirim enzim lerini kapsayan, sindirim veziküllerini oluştururlar. Bu enzim lerden protein azlar ti­ roglobulin molekülünü sindirir ve tiroksinle tıiiyodotiıonini serbestleştirir. Bunlar daha sonra difüzyonla tiroid hücresinin tabanından onu çev­ releyen kapillerlere geçer. Böylece tiroid horm on­ ları kana serbestleşm iş olur. Tiıoglobulindeki iyotlanm ış tiıozinin yaklaşık dörtte üçü hiçbir zam an tiroid horm onu haline gelmez, m onoiyodotirozin ve diiyodotirozin şek­ linde kalır. Tiroglobulin m olekülünün, tiroksin ve triiyodotironin serbestleştirm ek üzere sindirimi sırasında, bu iyotlanmış tirozinler de tiroglobulin m olekülünden serbestleşir. Ancak, bunlar kana salgılanmazlar. Onun yerine bunların iyodu bir deiyodin az enzimiyle koparılır. Bu enzim hem en hem en bütün bu iyodun ilave tiroid horm onu oluşturm ak üzere, bezin içinde yeniden kullanı­ m a girebilmesini sağlar. Deiyodinaz enzim inin doğuştan yokluğunda yeniden kullanım işlem inin gerçekleşem em esi nedeniyle birçok kişide iyot ye­ tersizliği gelişir.

Tiroksin ve Triiyodotironinin Dokulara Taşınması Tiroksin ve Triiyodotironin Plazma Proteinleri­ ne Bağlanırlar. Kana girince tiroksin ve triiyodoti­ roninin yüzde 9 9 ’u hızla karaciğerde yapılan ç e ­ şitli plazma proteinleriyle birleşirler. Esas olarak tiroksin- bağlayıcı globalin ile, çok daha az olarak da tiroksin-bağlayıcı prealbıım in ve albu m in le bağlanırlar. Tiroksin ve Triiyodotironin Doku Hücrelerine Ya­ vaş Şekilde Serbestleşirler. Plazmadaki bağlayıcı proteinlerin tiroid horm onlarına ilgisi fazla oldu­ ğundan, bu m addeler -özellikle tiroksin- doku hücrelerine yavaş bir şekilde serbestleşirler. Kan­ daki tiroksinin yarısı her 6 günde bir hücrelere serbestleşirken, triiyodotironinin yansı -ilgisinin daha düşük olm ası nedeniyle- yaklaşık bir gün içinde hücrelere serbestleşir. Doku hücrelerine girince bu horm onların her ikisi de, yine tiroksin triiyodotironiııden daha kuvvetli olmak üzere, hücre içi proteinlerine bağ­ lanırlar. Böylece, tiroid horm onları yeniden fakat bu kez hedef hücrelerde depolanırlar ve günler veya haftalar içinde yavaş yavaş kullanılırlar. Tiroid Hormonlarının Etkilen Yavaş Başlar Uzun Sürer. İnsana büyük miktarda tiroksin enjeksiyo­ nundan sonra, 1-3 güne kadar m etabolizm a h ı­ zında hem en hem en hiç bir değişiklik gözlenmez ve bu tiroksin aktivitesi başlam adan önce uzun bir latent dönem inin varlığını gösterir. Aktivite bir kere başladıktan sonra Şekil 7 6 -4 ’de görüldüğü gi­ bi giderek artar ve 1 0 - 1 2 gün içinde en yüksek d e­ ğere ulaşır. Bundan sonra, yaklaşık 15 günlük bir yarı ömürle azalır. Tiroksin aktivitesinin bir kısmı ise 6 haftadan 2 aya kadar devam eder. Triiyodotironinin etkileri tiro ksin in k ileıd en yaklaşık dört kat hızlı oluşur. Latent dönem i 6-12 saat kadardır ve en yüksek hücresel aktivite 2-3 gün içinde oluşur. Bu horm onların uzun etkili olm alarının ve etki­ lerinde bir gecikm e dönem i olm asının nedeni olasılıkla bu horm onların plazma ve doku h ücre­ lerinde proteinlerle bağlanm ası ve daha sonra ya­ vaş seıbestleşm eleridir. Bununla birlikte, ilerdeki tartışmalarda, gecikm e dönem inin bir kısm ının da, bu horm onların hücrelerdeki etkilerini oluş­ turma tarzından kaynaklanabildiğim göreceğiz.

BÖLÜM 76 • Tiroidin Metabolik Hormonları

861

Tiroid Hormonları Hücresel Metabolik Aktiviteyi Artırırlar

Ş E K İL 76 - 4 Tek defa yüksek doz tiroksin verilmesinin bazal metabolizma hızı üzerindeki yaklaşık uzun süreli etkisi.

TİROİD HORMONLARININ FİZYOLOJİK İŞLEVLERİ Tiroid Hormonları Çok Sayıda Genin Transkripsiyonunu Artırırlar Tiıoid horm onunun genel etkisi çok sayıda genin çekirdekteki transkripsiyonunu sağlamaktır. Bu yüzden, vücudun hem en hem en tüm hücrelerin­ de, enzim proteinleri, yapısal proteinler, taşıyıcı proteinler ve diğer m addelerde büyük miktarlarda artış olur. Bütün bunların net etkisi, vücudun her tarafında işlevsel aktivitedeki genel artıştır. Tiroidden Salgılanan Tiroksinin Büyük Kısmı Triiyodotironiııe Dönüşür. Genlere etki ile genetik transkripsiyonu artırm adan önce tiroksinin h e­ m en h em en büyük kısm ından, triiyodotironin oluşturm ak üzere bir iyodür iyonu uzaklaştırılır. Triiyodotiıoninin hücre içi tiroid horm on resep­ törlerine karşı yüksek bağlanm a afinitesi vardır. Sonuçta reseptörlere bağlanan tiroid horm on m o ­ leküllerinin yaklaşık yüzde 90 ’ı triiyodotironin ve yalnızca yaklaşık yüzde 1 0 ’u tiroksindir.

Tiı oid horm onları bütün ya da h em en h em en bü ­ tün vücut dokularının m etabolik aktivitesini artı­ rırlar. Büyük miktarlarda horm on salgılandığı za­ man, bazal m etabolizm a hızı norm alin yüzde 60100’ü oranında artabilir. Bu durumda besinlerin enerji için kullanım hızı da büyük oranda artar. Protein sentez hızındaki artışla eş zam anlı olarak protein katabolizm a hızında da artış gözlenir. Genç kişilerde büyüme hızı büyük oranda artm a gösterir. Zihinsel işlevler hızlandırılıp çoğu e n ­ dokrin bezin aktivitesi artırılır. Tiroid Hormonları Mitokondrilerin Sayısını ve Aktivitesini Artırırlar. Tiroksin veya triiyodotiro­ nin bir hayvana verildiği zaman, vücut hücreleri­ nin çoğunda m itokondrilerin sayıları kadar bü ­ yüklükleri de artar. Hatta m itokondrilerin toplam yüzey alanı, tüm hayvanın m etabolizm a hızındaki artışla hem en hem en direkt orantılı olarak artar. Bu yüzden tiroksinin ana işlevlerinden birinin b a ­ sitçe m itokondri sayısı ve aktivitesini artırm ak ol­ duğu, bunun da, hücresel işlevlere enerji sağla­ mak için adenozin trifosfat (ATP) oluşum hızını artırdığı hem en hem en aşikar gibi görünmektedir. Ancak m itokondrilerin sayı ve aktivitesindeki ar­ tış, hücrelerin aktivitesindeki artışın nedeni olabi­ leceği gibi sonucu da olabilir. Tiroid Hormonları Hücre Zarlarında İyonların A ktif Transportuııu Artırırlar. Tiroid horm onları­ na cevap olarak artan enzim lerden biri Na,K-ATPaz'dır. Bu enzim, bazı dokularda hem sodyum hem de potasyumun hücre zarlarından taşın m a­ sını artırır. Bu olay enerji kullandığından ve vücut­ ta oluşan ısı üretim miktarını artırdığından, tiroid horm onunun vücudun m etabolik hızını artırm a mekanizm alarından birisinin de bu olabileceği düşünülmektedir. Gerçekten de, tiroid horm onu ile hücrelerin bir çoğu sodyum iyonuna karşı ge­ çirgen hale gelir, bu da sodyum pom pasını daha fazla aktive ederek ısı oluşum unu daha da artırır.

Tiroid Hormonunun Büyümeye Etkisi Tiroid Hormonları Çekirdek Reseptörlerini Aktive Eder. Tiroid horm on reseptörleri ya DNA gene­ tik ipliklerine bitişik veya hem en onlara yakın ola­ rak bulunur. Tiroid hormonuyla bağlanınca re­ septörler aktif hale gelir ve transkripsiyon olayını başlatır. Sonra çok sayıda farklı tiplerde haberci RNATar oluşur. Bunu izleyen birkaç dakika ile sa­ atler içinde, yüzlerce yeni protein tipleri oluştur­ m ak üzere sitoplazm ik ıibozom larda RNA translasyonu gözlenir. Ancak bütün proteinler benzer oranlarda artmaz; bir kısmı sadece hafifçe diğerle­ ri en azından altı kat kadar artar. Tiroid horm on­ larının etkilerinin hepsi değilse bile çoğunun bu yeni proteinlerin enzim atik ve diğer işlevlerinin sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Tiroid horm onunun büyümeye hem genel hem de özel etkileri vardır. Örneğin, tiroid horm onunun, kurbağa larvalarının kurbağaya m etam orfozu için gerekli olduğu uzun zam andan beri bilinmektedir. İnsanda tiroid horm onunun büyümeye etkisi esas olarak büyüme dönemindeki çocuklarda b e ­ lirgindir. Hipotiroid olanlarda büyüme hızı büyük oranda geri kalır. Hipeı tiroid olanlarda ise çocuğun daha erken yaşlarda oldukça uzun boylu olm asına yol açan aşırı iskelet büyümesi gözlenir. Ancak ke­ mikler daha hızlı olgunlaşır ve epifizler erken yaşta kapanır; bu nedenle büyüme süresi ve erişkinin so ­ nunda ulaşacağı boy aslında kısalııııştır. Tiroid horm onunun önem li bir etkisi de, fetal

862

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

hayat sırasında ve doğumdan sonraki ilk birkaç yıl­ da beynin büyüme ve gelişm esini sağlamaktır. Eğer fetüs yeterli miktarda tiroid horm onu salgıla­ mazsa, hem doğumdan önce hem de sonra beynin büyüme ve gelişmesi büyük oranda geri kalır ve beyin norm alden küçük olur. Eğer doğumdan son ­ raki günler veya haftalar içinde özel tiroid tedavisi yapılmazsa tiroid bezi olmayan çocuk, hayatı b o ­ yunca zihinsel olarak yetersiz kalır. Bu konu, bu bölüm de daha sonra ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

Tiroid Hormonunun Spesifik Vücut Mekanizmalarına Etkileri Karbonhidrat Metabolizmasının Uyarılması. Ti­ roid horm onu, karbonhidrat m etabolizm asını h e­ m en h em en her yönüyle uyarır. Bunlar glikozun hücreler tarafından tutulm asında artma, glikolizde artma, glikoneojenezde artma, sindirim siste­ minden emilim hızının artması, hatta karbonhidrat metabolizmasında sekonder etkiler oluşturan insülin salgılanmasında artmadır. Bütün bu etkiler olası­ lıkla, tiroid hormonu tarafından hücresel metabolik enzimlerin hepsinde oluşturulan artışın sonucudur. Yağ Metabolizmasının Uyarılması. Yağ m etabo­ lizması hem en hem en her yönüyle, tiroid horm o­ nunun etkisiyle hızlanır. Yağlar uzun süreli enerji desteğinin ana kaynağı olduğundan, vücudun yağ depoları, diğer doku elemanlarının çoğundan daha fazla oranda tüketilir. Bu da, plazma serbest yağ asidi konsantrasyonunu yükseltir ve aynı zamanda hücre­ lerde serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu da artırır.

Plazma ve Karaciğer Yağlarına Etkisi. Tiroid hor­ m onunun artışı, serbest yağ asitlerini artırm asına rağmen, plazmadaki kolesterol, fosfolipid ve trigliseridlerin miktarını azaltır. Bunun aksine, tiroid salgısının azalm ası, kolesterol, fosfolipid ve tıiglise ıid le ıin plazm a konsan trasyon u n un büyük oranda a rtm a sın a v e hem en hem en daima karaci­ ğerde aşırı yağ depolanm asına da yol açar. Uzun süreli hipotiroidizmde, dolaşımdaki plazma ko­ lesterolündeki büyük artış sıklıkla, Bölüm 6 8 ’de tartışıldığı gibi ağır arteıiyoskleroza yol açar. Tiroid horm onunun plazm a kolesterol konsant­ rasyonunu azaltm a m ekanizm alarından birisi, safrayla kolesterolün salgılanm a hızını belirgin şekilde artırm ası ve sonunda feçesle kaybına yol açmasıdır. Tiroid horm onunun kolesterol salgısı­ nı artırm asınd aki olası m ekanizm a, karaciğer hücrelerindeki düşük dansiteli lipoprotein resep­ törlerinin sayısını artırması, bunun düşük dansi­ teli lipopıoteinlerin plazm adan hızla uzaklaşma­ sına yol açm ası ve sonunda karaciğer hücreleri ta­ rafından kolesterolün salgılanmasıdır. Vitamine Gereksinimin Artması. Tiroid hormonu birçok enzim in miktarını artırdığından ve vita­ m inler bazı enzim ve koenzim lerin gerekli parça­ ları olduklarından, tiroid horm onu vitam in gerek­ sinim inde artışa yol açar. Bu yüzden tiroid h or­

monu aşırı salgılandığında, aynı zam anda fazla miktarda vitamin alınm azsa göreceli bir vitamin yetersizliği oluşabilir. Bazal Metabolizm a Hızında Artm a. Tiroid h or­ monu vücudun hem en hem en bütün hücrelerin­ de m etabolizm ayı artırdığından, aşırı m iktarlar­ daki horm on, bazal m etabolizm a hızını bazen norm alin yüzde 6 0 -1 0 0 ’üne kadar artırır. Diğer ta­ raftan, hiç tiroid horm onu oluşmadığı zam an, b a ­ zal m etabolizm a hızı, hem en hem en norm alin ya­ rısına kadar düşer. Şekil 76-5 tiroid horm onunun günlük alımı ile bazal m etabolizm a hızı arasında­ ki yaklaşık ilişkiyi göstermektedir. Bazal m etab o ­ lizma hızının çok yüksek olm ası için aşırı m iktar­ da horm ona gereksinim vardır. Vücut Ağırlığında Azalma. Tiroid horm on düze­ yinin çok artm ası hem en hem en daim a vücut ağırlığını azaltır ve horm on düzeyinin çok azal­ ması ise hem en hem en daima vücut ağırlığını ar­ tırır. Bu etkiler her zam an oluşmaz; çünkü tiroid horm onu iştahı artırır ve bu da m etabolizm a h ı­ zındaki değişiklikleri fazlasıyla karşılar. Tiroid Hormonlarının Kardiyovasküler Sisteme Etkisi Kan Akımı ve Kalp Debisinde Artma. Dokulardaki m etabolizm a artışı oksijenin norm alden daha hız­ lı kullanımına ve dokulardan m etabolik son ürün­ lerin de norm alden daha fazla miktarda seıbestleşm esine yol açar. Bu etkiler çoğu vücut dokusun­ da vazodilatasyona ve böylece kan akımında artışa neden olur. Derideki kan akım hızı, ısı kaybı gerek­ sinim inin artması nedeniyle özellikle artar. Kan akımının artışının bir sonucu olarak kalp debisi de artar, aşırı tiroid horm onun varlığında

Ş E K İL 76 - 5 Tiroid hormonunun (T4 ve T3) günlük salgılanma hızı ile bazal metabolizma hızı arasındaki yaklaşık ilişki.

BÖLÜM 76 • Tiroidin M etabolik Hormonları

bazen norm alin yüzde 60 ya da daha fazlasına ç ı­ kar. Şiddetli hipotiıoidizm de ise norm alin yalnız­ ca yüzde 50 ’sine kadar düşer. Kalp Hızında Artma. Tiroid horm onunun etkisiyle kalp hızı, kalp debisindeki artıştan beklenenden daha fazla artar. Bu yüzden tiroid horm onunun olasılıkla kalbin uyarılabilirliğine bir etkisi vardır ve bu da kalp hızını artırmaktadır. Bu etkinin özel bir önem i vardır. Çünkü kalp hızı, klinisyenleıin bir hastada tiroid horm onunun aşırı veya yetersiz olup olm adığını saptam ak için kullandıkları du­ yarlı fiziksel bulgulardan birisidir. Kalbin Atım Gücünde Artma. Tiroid horm on yapı­ m ında artışa bağlı enzim atik aktivite artışı, tiroid horm on m iktarı hafifçe yüksek olduğu zam an kalp gücünü belirgin şekilde artırır. Bu, hafif ateş ve egzersiz sırasında görülen kalbin atım gücün­ deki artışla benzerlik gösterir. Bununla birlikte, ti­ roid horm onu belirgin olarak arttığında ise, aşırı protein katabolizm ası nedeniyle kalp kasının gü­ cü de azalır. Gerçekten de bazı ağır tirotoksik has­ talar, kalp d ebisinin yükselm esi son ucu kalp yü ­ künün artm ası ile m iyokard yetersizliğine bağlı olarak gelişen kalp dekom panzasyonu n ed en iy ­ le ölürler. Normal Arteryel Basınç. O rtalam a arteıyel basınç genellikle değişmez. Bununla birlikte, hipeı tiroizdizmde kalp atımları arasında dokulardan geçen kan akım ının artması nedeniyle sistolik basıncın 10-15 mmHg kadar artm ası ve diyastolik basıncın buna karşılık olarak düşmesiyle, nabız basıncı sık­ lıkla artar. Solunumda Artma. M etabolizm a hızının artm ası oksijen kullanımını ve karbon dioksidin oluşum u­ nu artırır. Bu etkiler solunum un derinliğini ve h ı­ zını artıran bütün mekanizm aları uyarır. Gastrointestinal M otilitede Artma. Daha önce tartışıldığı gibi, iştah ve besin alımmdaki artışa ilave olarak, tiroid horm onları hem sindirim sıvı­ larının salgılanma hızını hem de m ide-baısak ka­ nalının hareketlerini artırır. Hipertiroidizmde sık­ lıkla ishal gözlenir. Tiroid horm on eksikliği kabız­ lığa yol açabilir. M erkezi Sinir Sisteminde Eksitatör Etkiler.Genel olarak tiroid h o rm onu serebrasyon hızını artırır. Ancak aynı zam anda bunu bozar; diğer taraftan tiroid ho rm o n eksikliği bu işlevi azaltır. H ipertiıoid ili kişilerde aşırı sinirlilik, anksiyete, a şın end işe ve paranoya gibi birçok psikon örotik eğilim gelişebilir. Kas Fonksiyonlarına Etkisi. Tiroid horm onunda hafif artış genellikle kasların cevabını güçlendirir. Ancak horm on miktarı çok yüksek olduğu zaman, aşırı protein katabolizm ası nedeniyle kaslar giiçsiizleşir. Diğer taraftan, tiroid horm onunun eksik­

863

liği kasların tem belleşm esine yol açar ve kaslar kasıldıktan sonra yavaş gevşer. Kas Tremoru. Hipertiroidizmin en tipik belirtile­ rinden birisi ince kas trem oıudur. Bu Paıkinson hastalığındaki gibi veya titrem edeki gibi kaba bir tıem or değildir, çünkü saniyede 10-15 kez kadar hızlı bir frekansla oluşur. Trem or uzatılan par­ maklar üzerine bir kağıt koyup, kağıdın titreşim derecesi izlenerek görülebilir. Bu tıem orun, kas tonusuııu kontrol eden m edulla spinalis alanla­ rındaki nöron sinapslarında işlevselliğin artm ası­ na bağlı olduğuna inanılmaktadır. Tremor, merkezi sinir sistem i üzerinde tiroid horm onunun etki de­ recesini değerlendirmede önem li bir göstergedir. Uyku Üzerine Etkisi. Tiroid horm onunun kas sis­ temi ve merkezi sinir sistem i üzerindeki aşırı yo­ rucu etkisi nedeniyle hipertiıoidili kişiler sıklıkla sürekli bir yorgunluk hissederler. Ancak tiroid horm onlarının sinapslardaki uyarıcı etkileri n ed e­ niyle uyumakta güçlük çekerler. Diğer taraftan aşırı derecedeki uyku basm ası hissi (som nolans) bazen günde 12-14 saat kadar süren uykuyla birlikte- hipotiroidizmin bir özelliğidir. Diğer Endokrin Bezlere Etkisi. Tiroid horm on u ­ nun artması, diğer endokrin bezlerin çoğunda salgı hızını artırır, ancak tiroid horm onu aynı za­ manda dokuların horm ona olan gereksinim ini de artırır. Örneğin, tiroksin salgısının artm ası vücu­ dun her yerinde glikoz m etabolizm a hızını artırır ve bu yüzden pankreastan insülin salgısının uy­ gun şekilde artm asını gerektirir. Tiroid horm onu aynı zam anda kemik yapımıyla ilgili birçok m eta­ bolik aktiviteyi artırır ve sonuçta, paratiıoid h o r­ mon gereksinimini de artırır. Son olarak tiroid horm onu, adrenal glikokortikoidleıin karaciğerde inaktivasyon hızını da artırır. Bu, ön hipofizde adıenokortikotropik horm onun feed back k on tro­ lünde ve bu yüzden de adrenal bezlerden glikokortikoid salgı hızında artışa yol açar. Tiroid Hormonunun Seksüel Fonksiyonlara Etki­ si. Normal seksüel işlev için tiroid salgısının h e ­ men hem en norm al olm ası gerekir. Erkeklerde ti­ roid horm on eksikliğinin libido kaybına yol a çm a­ sı olasıdır; diğer taraftan horm onun çok fazlalığı im potansa yol açar. Kadınlarda tiroid horm on eksikliği sıklıkla m eııoraji ve polim enoreye neden olur ki bunlar sıra­ sıyla aşırı ve sık m enstruel kanam ayı ifade eder. Ancak diğer kadınlarda tiroid yetm ezliğinin dü­ zensiz periyodlara ve hatta bazen am eııoreye yol açabilm esi şaşırtıcıdır. Hipotiıoidili bir kadında erkekte olduğu gibi li­ bidonun çok azalmış olması da olasıdır. Hipertiıoidili kadında kanamanın çok azalması anlamındaki oligomenoreye sık rastlanması ve bazen amenoreyle sonuçlanması durumu daha da karışık hale getirir. Tiroid horm onunun gonadlara etkisi özel bir iş­ leve odaklanamaz. Bu etki olasılıkla gonadlar üze­ rindeki direkt m etabolik etkileri ve seksüel işlevle­

864

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

ri kontrol eden ön hipofiz horm onları aracılığıyla ortaya çıkan uyarıcı ve inhibe edici feedback etki­ lerinin ortaklaşa çalışm asının sonucudur.

TİROİD HORMON SALGISININ DÜZENLENMESİ Vücutta, m etabolik aktiviteyi norm al düzeylerde sürdürm ek için tiroid horm onunun her zaman uygun miktarda salgılanm ası gerekir. Bunu sağla­ mak için hipotalam us ve ön hipofiz bezi yoluyla işleyen özel feedback mekanizm aları tiroid salgı hızını kontrol eder. Bu m ekanizm alar aşağıdaki gibi açıklanabilir. TSH (Ön Hipofiz Bezinden)'nm Tiroid Salgısına Etkileri. Tirotropin olarak da bilinen ve yaklaşık 28.000 molekül ağırlığında bir glikoprotein olan TSH bir ön hipofiz hormonudur. Bu horm on B ö ­ lüm 7 4 ’de de tartışılmaktadır. Tiroid bezinden ti­ roksin ve triiyodotironinin salgısını artırır. Tiroid bezindeki özel etkileri aşağıdaki gibidir: 1. Folikiillerde daha önce depo edilmiş olan tiroglobıılinin proteolizisitıin artm ası sonucu tiroid horm onlarının dolaşım kanına serbestleşm esi ve foliküler m addenin azalması, 2. Glandüler hücrelerde "iyodür tutulm a” hızını artıran iyodür p o m p a aktivitesiııin artm ası, bazen hücre içi iyot konsantrasyonunun hücre dışına oranının norm alin sekiz katına kadar çıkması, 3. Tiroid horm onlarını oluşturmak üzere tirozi-

niıı iyotlanm asm uı artm ası, 4. Tiroid hücrelerinin büyüklüğünün ve salgı aktiviteleıinin artm ası 5. Tiroid hücreleri sayısının artm asın a ek olarak hücrelerin kübik şekilden silindirik şekle dönüş­ m esi ve tiroid epitelinin folikül içine çok sayıda katlantı oluşturması. Özet olarak, TSH tiroid glandüler hücrelerinin bilinen tüm salgılam a aktiviteleı ini artırır. TSH verildikten sonra oluşan en önem li ilk etki, 30 dakika içinde kana tiroksin ve triiyodotironin seıbestleşm esine yol açan tirogiobulin proteolizinin hem en hem en anında başlamasıdır. Diğer et­ kilerin tam olarak gelişmesi için saatler hatta gün­ ler ve haftalar gerekir. TSH'nın Uyarıcı Etkisine Siklik Adenozin Monofosfat Aracılık Eder. Eskiden, TSH 'nın tiroid h ü c­ releri üzerindeki çok sayıda ve değişik etkilerini açıklam ak güçtü. Ancak şimdi bu etkilerin hepsi değilse bile çoğunun hücrenin "ikinci h aberci” sik lik aden ozin m on ofosfat (cAMP) sistem inin aktivasyonu sonucu olduğu kesindir. Bu aktivasyoııda ilk olay, TSH’nın tiroid hücreleri­ nin bazal membran yüzeyindeki özel TSH reseptör­ lerine bağlanmasıdır. Bu, sonra membranda adenil siklazı aktive eder, o da hücrede cAMP oluşumunu artırır. Sonunda cAMP hücrenin her tarafında çok

sayıda fosforilasyona yol açan protein kinazı aktive etmek üzere bir ikinci haberci olarak görev yapar. Sonuçta, hem tiroid hormon salgısı artar, hem de ti­ roidin kendi glandüler dokusu uzun süreli gelişir. Tiroid hücre aktivitesinin kontrolündeki bu yol, Bölüm 74’de tartışıldığı gibi vücudun birçok diğer hedef dokusunda cAMP’nin ''İkinci haberci” işlev­ lerinin benzeridir.

TSH Sekresyonu Hipotalamusun Tirotropin- Serbestleştirici Hormonu Tarafından Düzenlenir TSH ’nın ön hipofizden salgılanm ası bir h ip otala­ mus horm onu olan tiıotropin-serbestleştirici h o r­ m on (TRH) tarafından kontrol edilir. TRH, hipota­ lamusun median em inensindeki sinir uçlarından salgılanır ve sonra buradan Bölüm 7 4 ’de açıklan­ dığı gibi, hipotalam ik-hipofizer portal sistem için ­ de ön hipofize taşınır. TRH saf olarak elde edilmiştir. Tripeptid amidpiroglutam il-histidil-prolin-am id- yapısında b a ­ sit bir maddedir. TRH direkt olarak ön hipofiz bez hücrelerini etkileyerek, TSH sekresyonunu artırır. Hipotalam ustan ön hipofize giden portal sistem tıkandığı zaman ön hipofizden TSH sekresyon h ı­ zı büyük oranda azalır, fakat sıfıra kadar düşmez. TRH’nın, ön hipofızin TSH salgılayan hücreler­ den TSH oluşturm asının molekül m ekanizm asın­ da ilk adım, hipofiz hücre zarındaki TRH resep­ törlerine bağlanmasıdır. Bu, fo sfo lip a z ikinci h a ­ berci sistem ini aktive ederek büyük miktarda fos­ folipaz C oluşum una yol açar. Bunu kalsiyum iyonları ve diasil gliseıol dahil birçok ikinci h a­ berci ürünlerinin oluşumu izler ve sonunda TSH serbestleşm esi sağlanır. Soğuk ve Diğer Sinirsel Uyarıların TRH ve TSH Sekresyonu Üzerine Etkileri. H ipotalam ustan TRH salgısını ve buna bağlı olarak ön hipofizden TSH salgı hızını artırdığı en iyi bilinen uyarılardan biri, hayvanın soğukla karşılaşmasıdır. Bu etki h e­ men hem en kesinlikle vücut sıcaklığını kontrol eden hipotalam us m erkezlerinin uyarılm ası so ­ nucudur. Sıçanların birkaç hafta şiddetli soğukta kalması, tiroid horm onu serbestleşm esini bazen norm alin yüzde 1 0 0 ’ünden fazla, bazal m etab o ­ lizma hızını ise yüzde 50 kadar artırabilir. G erçek­ ten de, kutup bölgelerine göç eden kişilerde bazal m etabolizm a hızının, norm alin yüzde 15-20 üstü­ ne çıktığı bilinmektedir. Çeşitli duygusal reaksiyonlar da TRH ve TSH serbestleşm esini etkileyerek dolaylı olarak tiroid horm onlarının salgılanm asını değiştirir. Diğer ta­ raftan, heyecan ve endişe-sem patik sinir sistem i­ ni büyük oranda uyaran durumlar- TSH salgısın­ da akut bir azalmaya sebep olur. Çünkü olasılıkla bu durumlar m etabolik hızda ve vücut ısısında ar­ tışa yol açarak ısı kontrol m erkezinde zıt etki oluş­ turmaktadırlar. Ne bu duygusal etkiler, ne de soğuğun etkisi, hi-

BÖLÜM 76 • Tiroidin M etabolik Hormonları

pofız sapı kesildikten sonra gözlenmez. Bu da, bu etkilerin ikisinin de lıipotalam us aracılığıyla oluş­ turulduğunun göstergesidir.

Ön Hipofizden TSH Sekresyonunun Azalmasında Tiroid Hormonunun Feedback Etkisi Vücut sıvılarındaki tiroid horm onunun artm ası ön hipofizden TSH salgısını azaltır. Tiroid horm o­ nunun salgı hızı norm alin yaklaşık 1.75 katına yükseldiği zam an TSH salgı hızı hem en hem en sı­ fıra düşer. Ön hipofiz hipotalam ustan ayrıldığı za­ m an bile feedback’in hem en hem en bütün bu baskılayıcı etkisi oluşmaya devam eder. Bu yüz­ den, Şekil 7 6 -6 ’da görüldüğü gibi, artan tiroid hor­ m onunun ön hipofiz bezine direkt etki ile TSH salgılanm asını inhibe etm esi olasıdır. Bu feedback m ekanizm adan bağımsız olarak, etkisi serbest tiroid horm onlarının vücut sıvıların­ da konsantrasyonlarını sabit tutmaktadır.

865

Glandiiler hücrelere iyodür sağlanmasındaki azalma tiroglobıılin oluşumunu durdurmaz; sadece oluşan tiıoglobulinin iyotlanmasını ve böylece tiroid hormonla­ rının oluşmasını önler. Tiroid hormonlarının bu yeter­ sizliği de ön hipofizden TSH salgılanmasını artırır ve bu da hala yeterli miktarlarda tiroid hormonları yapmama­ sına karşın tiroid bezinin fazla büyümesine yol açar. Böylece tiroid salgısını engellemek için tiyosiyanatlar ve diğer bazı iyonların kullanımı, tiroid bezinin fazlaca bü­ yümesine neden olabilir ve bu da guatr diye adlandırılır.

Propiltiyourasil Tiroid Hormon Oluşumunu Azaltır. Propiltiyourasil (ve metimazol ile kaıbimazol gibi di­ ğer benzer maddeler) iyodürler ve tirozinden tiroid hormon oluşumunu engellerler. Bunun mekanizması kısmen, tirozinin iyotlanması için gerekli peıoksidaz enzim aktivitesiııin engellenmesine, kısmen de tirozin veya triiyodotironin oluşturmak üzere iki iyotlanmış tirozinin kenetlenmesinin engellenmesine bağlıdır. Propiltiyourasil, tiyosiyanat gibi tiroglobuliniıı olu­ şumunu engellemez. Bu yüzden tiroglobulinde tirozin ve triiyodotironin yokluğu, ön hipofiz bezinden TSH salgılanmasının feedback ile artışının çok güçlenmesi­ ne neden olabilir. Bu da glandiiler dokunun gelişmesi­ ni uyarıp guatr oluşumuna neden olur.

A ntitiro id M ad d eler

Yüksek Konsantrasyonda iyodürler Tiroid Bezi Büyülüğünü ve Aktivitesini Azaltırlar. Kanda iyodürler

Tiroid salgısını baskılayan ilaçlar antitiroid maddeler olarak isimlendirilir. Bu maddelerin en iyi bilinenleri tiyosiyanat, propiltiyoıırasil ve yüksek konsantrasyon­ lardaki inorganik iyodürlerdir. Bunların her birinin, ti­ roid salgısını engelleme mekanizması bir diğerinden farklıdır ve aşağıdaki gibi açıklanabilir:

yüksek konsantrasyonda (normal plazma düzeyinin 1 0 0 katı kadar) bulunduğu zaman tiroid bezinin birçok aktivitesi azalır. Ancak sıklıkla birkaç hafta süreyle azalmış olarak kalır. Bu etki, iyodür tutulma hızım ve aynı zamanda tiroid hormonu oluşturmak için tirozi­ nin iyotlanma hızını azaltır. Daha da önemlisi tiroid glandiiler hücrelerinde, yüksek iyodür konsantrasyo­ nu nedeniyle kolloidin folliküleıden normal endositozu da engellenmiştir. Bu olay depolanmış kolloidden tiroid hormonlarının seıbestleşmesindeki ilk adım ol­ duğundan, tiroid hormonunun kana salgılanmasında hemen hemen ani bir kesilme gerçekleşir. Yüksek konsantrasyonlardaki iyodürler, diğer antiti­ roid ajanların çoğunun yol açtığı zıt etkilerin aksine ti­ roid aktivitesiııin bütün safhalarım azalttığından, ha­ fifçe tiroid bezinin büyüklüğünü ve özellikle kanlan­ masını azaltır. Bu nedenle, tiroid bezinin cerrahi ola­ rak çıkarılmasından 2-3 hafta önce gerekli cerrahi iş­ lemleri ve özellikle kanamayı azaltmak' için sıklıkla hastalara iyodür verilir.

Tiyosiyanat İyonları iyodür Tutulmasını Azaltırlar. İyodür iyonlarını tiroid hücrelerine pompalayan aynı aktif pompa, tiyosiyonat iyonları, peıklorat iyonları ve nitrat iyonlarım da pompalayabilir. Böylece yeterince yüksek konsantrasyonda tiyosiyanat (veya diğer iyon­ lardan bir tanesi) verilmesi, hücrelere iyodür taşınma­ sının yarışmalı inhibisyonuna, yani iyodür tutulma mekanizmasının inhibisyonuna yol açabilir.

Hipotalamus

T İR O İD H A STA LIK LA R I H ipertiroidizm Tiroid hormonunun daha önce tartışılan fizyolojik et­ kilerinden hipeıtiroidizmin etkilerinin çoğu kolayca anlaşılabilir. Fakat özellikle hipeıtiroidizmin gelişme­ sine, tanısına ve tedavisine ilişkin bazı özel etkilerden söz edilmesi gerekir.

Hipertiroidizmin Nedenleri (Toksik Guatr, Tirotoksikoz, Graves Hastalığı). Hipertiroidizmli hastaların ço­

Ş E K İL 7 6 - 6 Tiroid salgısının düzenlenmesi.

ğunda tiroid bezi normalin iki üç katına kadar büyür; çok fazla hiperplazi oluşur ve folliküler hücrelerin içi­ ne doğru katlantılar oluşturması nedeniyle hücre sayı­ sındaki aı tış bezin büyüklüğündeki artıştan birkaç kat daha fazla oluşur. Ayrıca her hücre kendi salgılama hı­

866

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

zını da birkaç kat artırır. Radyoaktif iyot tutulmasıyla ilgili çalışmalar, bu hipeıplastik bezlerin bazılarının normalin 5-15 katı kadar tiıoid hormonu salgıladıkla­ rım göstermiştir. Triod bezindeki değişmeler aşırı TSH salgısı ile oluş­ turulanlara benzer. Ancak ıadyoimmünoassay çalış­ maları hemen hemen tüm hastalarda plazma TSH konsantrasyonunun artmadığım, aksine normalin al­ tında ve sıklıkla hemen hemen sıfır olduğunu ortaya çıkarmıştır. Diğer taraftan, hemen hemen bütün bu hastaların plazmasında, TSH’ya benzer etkilere sahip olan başka maddeler bulunmuştur. Bu maddeler TSH’nın bağlandığı aynı membıan reseptörlerine bağ­ lanan immünoglobulin antikorlardır. Bunlar hücrele­ rin cAMP sisteminde devamlı bir aktivasyon başlatırlar ve bu hipertiıoidizmle sonuçlanır. Bu antikorlara tiro­ id stimide edici immünoglobulin adı verilir ve TSİ şek­ linde gösterilir. Bunlar tiıoid bezi üzerine, TSH'mn bir saatlik etki süresine karşın, 1 2 saat kadar süren uyarıcı etki gösterirler. TSl'in yol açtığı yüksek tiıoid hormonu salgısı da ön hipofizin TSH salgısını baskılar. Hipertiroidizme neden olan antikorlar hemen he­ men kesin olarak tiroid dokusuna karşı oluşan otoimmünitenin sonucu olarak gelişirler. Olasılıkla kişinin hayatının herhangi bir döneminde tiroid hücrelerin­ den aşırı miktarda tiroid hücre antijeni serbestleşmiş ve bu da tiroid bezinin kendisine karşı antikorların oluşumuna yol açmıştır. Tiroid Adenomu. Hipeıtiroidizm bazen tiroid doku­ sunda gelişen ve büyük miktarlarda tiroid hormonu salgılayan lokal bir adenom (bir tümör)’un sonucudur. Bu genellikle otoimmün hastalığın belirtileri ile ilgili olmadığından daha sık görülen hipeıtiroidizm tipin­ den farklıdır. Büyük miktarlarda tiroid hormonu salgı­ lamaya devam ettiği sürece tiroid bezinin geri kalan kısmının işlevinin hemen hemen tamamen inhibe edilmesi adenomun ilginç bir özelliğidir. Çünkü ade­ nom tarafından salgılanan tiroid hormonu, hipofiz be­ zinde TSH yapımım baskılamaktadır. H ipe rtiroid izm in Belirtileri Daha önce tartışılan tiroid hormonlarının fizyolojisi dikkate alındığında hipertiroidizm belirtilerinin neler olabileceği anlaşılabilir. Bunların başlıcaları, (1) uyarılabilirliğin çok artması, (2) ısıya karşı dayanıksızlık, (3) ter­ lemenin artması, (4) az ya da çok kilo kaybı, (bazen 45,4 kilograma kadar) (5) değişen şiddette ishal, (6 ) kas zayıf­ lığı, (7) sinirlilik veya diğer psişik bozulduklar, (8 ) aşırı yorgunluk fakat uykusuzluk ve (9) ellerde tremordur.

Ekzoftalmus. Hipertiroidizmli hastaların çoğunda Şe­ kil 76-7'de gösterildiği gibi göz kürelerinde değişik de­ recelerde fırlama gelişir. Bu duruma ekzoftalmus denir. Hipertiroidli hastaların yaklaşık üçte birinde önemli derecede ekzoftalmus oluşur ve bu durum bazen o ka­ dar ileri derece de olur ki göz fırlaması optik siniri gerip görme yeteneğini bozacak dereceye ulaşır. Çok daha sıklıkta, kişi göz kırptığında veya uykuda göz kapakları kapanmadığı için gözler zedelenir. Sonuçta gözlerin epitel yüzeyi kurur, tahriş olur ve sıklıkla enfekte olur ve bu da korneada ülser gelişmesine yol açar. Orbita arkası dokuların ödemle şişmesi ve ekstraoküler kaslarda dejeneratif değişmeler göz fırlamasının ne­ denidir. Hastaların çoğunda kanda göz kaslarıyla etkile­ şen immünoglobulinler bulunur. Ayrıca TSİ konsantras­ yonu yüksek olan hastalarda bu immünoglobulinler en yüksek düzeydedir. Böylece ekzoftalmusun hipeı tiroidzim gibi, otoimmün bir olay olduğunu düşündürecek

Ş E K İL 76 - 7 Ekzoftalmik hipertiroidizmli hasta. Gözlerin fırlamasına ve üst göz kapaklarının kapanmamasına (geri çekilmesine) dikkat edi­ niz. Bu hastanın bazal metabolizma hızı + 40’dır. (Dr. Leonard Posey’in izniyle.)

bir çok neden vardır. Genellikle hipertiroidizm tedavi edildiğinde ekzoftalmus oldukça geriler.

Hipertiroidizm İçin Tanısal Testler. Genel bir hiperti­ roidizm olgusu için en doğru tanısal test uygun radyoimmünoassay yöntemleri kullanarak plazmada "ser­ best” tiroksin (ve bazen triiyodotironin) konsantrasyo­ nunun doğrudan ölçülmesidir. Kullanılan diğer bazı testler ise şunlardır: 1. Ağır hipertiroidizmde bazal metabolizma hızı ge­ nellikle +30 ile +60’a kadar yükselir. 2. Plazmadaki TSH konsantrasyonu radyoimmünoassay ile ölçülür. Tirotoksikozun sık görülen tipinde, ön hipofizin TSH salgısı dolaşan büyük miktarlardaki tiroksin ve triiyodotironin tarafından o kadar baskıla­ nır ki plazmada hemen hemen hiç TSH bulunmaz. 3. TSİ konsantrasyonu radyoimmünoassay ile ölçü­ lür. Bu tirotoksikozun sık görülen tipinde yüksek, tiro­ id adenomunda ise düşüktür.

Hipertiroidizm Tedavisinin Fizyolojisi. Hipertiroidizm için en direkt tedavi tiroid bezinin büyük bir kısmının cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Bezin cerrahi olarak çıka­ rılması için, genellikle ameliyattan önce hastanın ha­ zırlanması istenir. Bu hazırlık, genellikle bir kaç hafta süresince pıopiltiyourasil verilerek hastanın bazal me­ tabolizma hızı normale dönene kadar sürdürülür. Da­ ha sonra ameliyattan önceki 1 - 2 hafta yüksek konsant­ rasyonda iyodürler verilerek bezin küçülmesi ve kan­ lanmasının azalması sağlanır, iyi hastanelerde, bu ameliyat öncesi işlemlerin uygulanmasıyla cerrahi gi­ rişimden ölüm oranı 1 0 0 0 ’de birden aza düşmüştür. Çağdaş işlemler uygulanmadan önce ise bu oran 25’de 1 kadardı. Hiperplastik Tiroid Bezinin Radyoaktif İyotla Te­ davisi. Enjekte edilen iyodür dozunun yüzde 80 ila 90'ı enjeksiyondan sonraki bir gün içinde hiperp­ lastik toksik tiroid bezi tarafından alınır. Enjekte edilen iyot radyoaktif ise, tiroid bezi salgı hücreleri­ ni içten tahrip edebilir. Hastaya genellikle 5 miliküri radyoaktif iyot verilir ve durumu birkaç hafta sonra ye­ niden değerlendirilir. Hasta hala hipeıtiroidili ise, tiro­ id normale dönene kadar ilave dozlar uygulanır.

BÖLÜM 76 • Tiroidin Metabolik Hormonları

H ip o tiro id izm Hipotiroidizmin etkileri genellikle hipertiroidizmin tersidir, ancak burada da hipotiroidizme özgü bazı fiz­ yolojik mekanizmalar rol oynarlar. Hipertiroidizm gibi hipotiroidizm de olasılıkla tiıoid bezine karşı gelişen bir otoimmünite ile başlatılır. Bu immünite uyarıcı olmaktan çok tahrip edicidir. Hasta­ ların çoğunda tiıoid bezlerinde önce "tiroidit” yani tiroid inflamasyonu oluşur. Bu, bezin giderek bozulma­ sına ve sonunda fibrozuna yol açar ve tiıoid hormonu salgısı azalır veya durur. Aşağıda belirtilen, tiroid guat­ rı denilen büyük tiroid bezlerinin oluşumuyla beraber seyreden birçok diğer hipotiroidi tipleri de vardır.

İyot Eksikliğine Bağlı Endemik Kolloid Guatr. ‘ Guatr” deyimi çok büyükmüş tiroid bezi anlamına gelir. İyot metabolizması tartışılırken belirtildiği gibi, yeterli mik­ tarda tiroid hormonu oluşması için her sene yaklaşık 50 miligram iyot almak gerekir. Dünyanın bazı bölgelerin­ de özellikle İsviçre Alpleri, Andlar ve A.B.D.’nin Büyük Göller Bölgesinde toprakta, yiyeceklerde bu kadar az miktarı bile sağlayacak düzeyde iyot yoktur. Bu neden­ le iyotlanmış sofra tuzu kullanımından önce bu bölge­ lerde yaşayan birçok kişide endemik guatr diye adlandı­ rılan aşırı büyük tiroid bezleri oluşurdu. Büyük endemik guatrların gelişme mekanizması şöyledir: İyot yokluğu hem tiroksin hem de triiyodotironin yapımını engeller; ancak tiroglobulin yapımı devam eder. Sonuç olarak ön hipofizde TSH yapımını inhibe edecek hormon olmaması, ön lıipofizden aşırı büyük miktarlarda TSH salgılanmasına yol açar. TSH da tiroid hücrelerinin follikülleıe çok büyük miktarlarda tiroglo­ bulin (kolloid) salgılamasına neden olur ve bez gittikçe büyür. Fakat iyot yokluğu nedeniyle, tiroglobulinde ha­ la tiroksin ve triiyodotironin oluşumu gözlenmez ve bu nedenle ön hipofizde TSH yapımı baskılanamaz. Foliküller aşırı boyutlara ulaşır ve tiroid bezi normal büyük­ lüğünün 1 0 ile 2 0 katı kadar büyüyebilir.

idyopatik Nontoksik Kolloid Guatr, iyot yetersizliği olmayan kişilerde de sıklıkla endemik kolloid guatrdakine benzeyen büyük tiroid bezleri oluşur. Bu guatrlı bezler normal miktarlarda tiroid hormonları salgılaya­ bilir, ancak daha sık olarak endemik guatrdaki gibi, hormon salgısı düşüktür. İdyopatik kolloid guatrlı hastalarda tiroid bezinin büyümesinin esas nedeni bilinmemektedir, ancak bu hastaların çoğu hafif tiroidit belirtileri gösterirler. Bu nedenle, tiroiditiıı hafif hipotiroidi oluşturduğu ve bu­ nun da TSH sekıesyonunu artırdığı ve bezin inflamasyonsuz kısımlarında ilerleyici büyümeye yolaçtığı ile­ ri sürülmüştür. Bu düşünce bu bezlerin neden genel­ likle nodüler olduğunu, yani bazı kısımları büyürken diğer kısımlarının tiroidit nedeniyle haraplandığını açıklayabilir. Kolloid guatrlı bazı kişilerde tiroid bezinde, tiroid hormonlarının oluşumu için gerekli enzim sisteminde bir bozukluk vardır. Bu bozukluklar arasında sıklıkla rastlananlar şunlardır: 1 . İyodür tutulma mekanizmasının yetersizliği ve bu nedenle iyodun tiroid hücrelerine yeterince pompalanamaması, 2. Peroksidaz sisteminin yetersizliği ve buna bağlı olarak iyodürlerin iyoda okside edilememesi, 3. Tiroglobulin molekülünde iyotlanmış tirozinleriıı kenetlenmesinin yetersiz olması ve bu nedenle tiroid hormonlarının son haline dönüşememesi,

867

4. Deiyodinaz enziminin yetersizliği ve bu nedenle iyotlanmış tiıozinlerden iyodun açığa çıkışının engel­ lenmesi ve böylece iyot yetersizliğinin gelişmesi. Son olarak, bazı besinler propiltiyourasil tipinde antitiroid etkiye sahip gııatıojenik maddeleri içerirler ve böylece tiroid bezinin TSH uyarısı ile büyümesine yol açarlar. Bu tip guatrojenik maddeler özellikle bazı şal­ gam ve lahana türlerinde bulunur.

Hipotiroidizmin Fizyolojik Özellikleri. Hipotiroidizm, tiroidit, endemik kolloid guatr, idyopatik kolloid guatr, radyasyon ile tiroid bezinin haraplanması veya tiroid bezinin cerrahi olarak çıkarılması gibi nedenlerden hangisi ile oluşursa oluşsun fizyolojik etkileri aynıdır. Bunların arasında yorgunluk ve günde 12 ila 14 saat uyuma ile karakteı ize aşırı uyku hali, ileri derecede kas güçsüzlüğü, kalp atım hızının yavaşlaması, kalp debi­ sinin azalması, kan hacminin azalması, bazen kilo ar­ tışı, kabızlık, zihinsel yavaşlık, saç büyümesinin yavaş­ laması ve derinin pullanması şeklinde ortaya çıkan vü­ cudun birçok trofik işlevlerinin yetersizliği, kurbağanınkine benzeyen boğuk bir ses gelişmesi ve ağır olgu­ larda miksödem diye adlandırılan tüm vücutta ödemli bir görünümün oluşması gibi etkiler vardır. Miksödem. Miksödem tiroid işlevinin hemen hemen hiç olmadığı hastalarda gelişir. Şekil 76-8 böyle bir has­ tada göz altı torbalanmalarını ve yüzün şişmesini gös­ termektedir. Bu hastalıkta, bilinmeyen nedenlerle, proteine bağlı çok artmış miktarlarda hyaliironik asit ve koııdıoitin sülfat, interstisyel alanlarda aşırı miktar­ da doku jeli oluşumuna ve dolayısı ile bu alanlarda sı­ vı miktarının artmasına yol açar. Aşırı sıvı, jel yapısı nedeniyle oldukça hareketsizdir ve oluşan ödem çukur yapmayan tiptedir. Hipotiroidizmde Arteriyoskleroz. Daha önce belir­ tildiği gibi, tiroid hormonun yokluğu, kolesterolün ka­ raciğerden safraya boşalımını azalttığı için, kan koles-

Ş E K İL 76 - 8 Miksödemli bir hasta. (Dr. Herber Langford’ım izniyle.)

868

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

terol düzeyini artırır. Artmış kan kolesterolü genellikle artmış ateroskleroz ve arteriyoskleıozla ilişkilidir. Bu nedenle, hipotiıoidli hastaların bir ç o ğ u n d a özellikle miksödem olanlarda arteıiyoskleroz gelişir. Bu da perifeıik vaskiiler hastalık, sağırlık ve sıklıkla erken ölüme yol açan ileri derecede koroner skleroz ile sonuçlanır.

Hipotiroidizmde Tanısal Testler. Daha önce hipertiroidizııı için tanımlanan testler hipotiroidizmde tam ters sonuç verirler. Kandaki serbest tiroksin düşüktür. Miksödemde bazal metabolizma hızı -30 ila -50 ara­ sındadır. Bir test dozunda TRH verildiğinde, ön hipofizden salgılanan TSH genellikle çok artar (ön hipofizin TRH'ya karşı duyarsız olduğu nadir hipotiroidizm olguları hariç). Hipotiroidizmin Tedavisi. Şekil 76-4 tiroksinin bazal metabolizma hızına etkisini ve bu etkinin normalde 1 aydan daha uzun süreli olduğunu göstermektedir. So­ nuç olarak, günde bir veya birden fazla tiroksin table­ tinin ağız yoluyla alınması ile vücutta tiıoid hormon düzeyinin sabit tutulması kolaylıkla sağlanır. Ayrıca hipotiı oidili hastanın uygun şekilde tedavisi o kadar ba­ şarı sağlar ki, önceden miksödemli olan hastaların 50 yıldan uzun süreli tedaviyle 90'lı yaşlara kadar yaşa­ ması söz konusu olabilir. Kretinizm Kıetinizm, fetal hayat, bebeklik veya çocukluk dönem­ lerindeki aşırı hipotiroidizm sonucu gelişir. Bu hastalık

özellikle büyüme yetersizliği ve zihinsel gerilik ile kaıakterizedir. Tiroid bezinin doğumsal yokluğu (konjenital kretinizm), tiroid bezinde genetik bir bozukluk nedeniyle tiroid hormonu oluşturulamaması veya besinde iyot yokluğu nedeniyle (eııdemik kretinizm) ortaya çıkar. Endemik kretiııizmin şiddeti besindeki iyot miktarına bağlı olarak çok değişir ve bir endemik bölgenin tüm halkının kreten olma eğilimi gösterdiği bilinmektedir. Tiroid bezi olmayan bir yenidoğan bebekte, doğum öncesinde tiroid hormonu anne tarafından bir miktar (ancak genellikle yetersiz) sağlandığından görünüm ve işlevler normal olabilir; ancak doğumdan birkaç hafta sonra hareketler yavaşlar ve hem fiziksel hem zihinsel büyüme çok geri kalır. Tedavisi ne zaman yapılırsa ya­ pılsın kıetinin fiziksel büyümesi normale döndürülebilir; ancak kreten doğumdan sonraki birkaç hafta içinde tedavi edilmezse zihinsel gelişme geriliği düzel­ tilemez. Bunun nedeni, normal zihinsel gelişimin do­ ğumdan sonraki bu kritik döneminde, merkezi sinir sistemi nöron hücrelerinin büyüme, dallanma ve miyelinleşmesinin geri kalmasıdır. Kretende tipik olarak iskeletin büyümesi, yumuşak dokunun büyümesinden daha çok fazla inhibe olur. Bu orantısız büyümenin sonucu olarak yumuşak do­ kular aşırı büyür ve kreten şişman, tıknaz, kısa boylu bir görünüm kazanır. Bazen dil, iskelet büyümesine oranla o kadar büyür ki yutkunma ve nefes almayı en­ geller. Bu da bazen bebeğin boğulmasına neden olabi­ len tipik gırtlaktan solumaya yol açar.

REFERANSLAR B idey SP, H ill D J, Eggo M C : G row th factors and goilrogenesis. J Endocrinol 1 6 0 :3 2 1 , 1999. Bodenner D L , L ash R W : Thyroid disease m e­ diated by m olecular d efects in c e ll surface and nuclear receptors. A m J M ed 1 0 5 :5 2 4 , 1998. Braverm an L E , U tiger R D (eds): W ern er and Ingb ar's Ihe Thyroid, 7th ed. Philadelphia: L ip pin cott-R aven , 1996. Brent G A : T h e m olecular b asis o f thyroid hor­ mone action. N Engl J M ed 3 3 1 :8 4 7 , 1994. Burrow G N , Fisher D A , Larsen P R : Maternal and fetal thyroid function. N En gl J Med 3 3 1 :1 0 7 2 , 1994. Burrow G N , Oppenheim er JH , V olp e R : T h y ­ roid Function and D isease, Philadelphia: W B Saunders 1989. Cady B R o ssi R L : Surgery o f the T h yroid and Parathyroid G lands. Philadelphia: W B Saunders C o, 1 9 91.

C avalieri R R : Iodide m etabolism and thyroid physiology: current concepts. Thyroid 7: 177, 1997. D cG root L J: Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Dumont J E , Lam y F , R oger P, M aenhaut C : Physiological and pathological regulation o f thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol R ev 7 2 :6 6 7 , 1992. G reer M : T h e Thyroid Gland. New York: Raven Press, 1990. Kam be F, S eo H: Thyroid-specific transcrip­ tion factors. Endocr J 4 4 :7 7 5 , 1997. K ettyle W M , A rky R A : Endocrine Pathophysi­ ology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. K reiger D T (ed): Current Therapy in Endocri­ nology, 1 9 8 3 - 1 9 8 4 . St. Louis: C V M osby, 1984.

L iV o lsi V A : Pathology o f the Thyroid. P h ila­ delphia: W B Saunders C o, 1989. L iV o lsi V A , D eL cllis R A : Pathology o f the Parathyroid and Thyroid G lands. Baltim ore: W illiam s & W ilkins. 1 9 93. N illni E A , Servarin o K : T h e bio lo gy o f pro­ thyrotropin-releasing horm one-derived pep­ tides. Endocr R ev 2 0 :5 9 9 , 1999. Surks M l, Sievert R : D rugs and thyroid func­ tion. N Engl J Med 3 3 3 :1 6 8 8 , 1995. Suzuki K , I^ivaroni S, M ori A, et al: A utoreg­ ulation o f thyroid-specific gene transcription by thyroglobulin. Proc Natl A cad S ei 9 5 : 8 2 5 1 , 1998. W eiss R E , R e fe to ff S: Treatm ent o f resistance to thyroid horm one— p rin ntm n o n n o c e r e . J C lin Endocrinol M etab 8 4 :4 0 1 , 1999. W ilson JD , Foster DW : W illiam s T ex tb o o k o f Endocrinology, 9ih ed. Philadelphia: W B Saunders, 1998.

Böbreküstü bezleri (adrenal bezlerj her iki böbeğin üst kutbunda yerleşmişlerdir ve her birinin ağırlığı yaklaşık 4 gıam ’dır. Şekil 77-1’de görüldüğü gibi, böbreküstü bezi iki farklı bölümden oluşmuştur: Böbreküstü bezi m edıdlası (adrenal m edulla) ve böbreküstü bezi korteksi (adrenal koıteks). Bezin merkezinde yer alan ve % 2 0 'sini oluşturan medul­ la, fonksiyonel olar ak sempatik sinir sistemi ile iliş­ kilidir. Sempatik uyarıya yanıt olarak epinefrin ve norepinefriıı hormonlarını salgılar. Bu hormonlar tüm vücutta sempatik sinirlerin doğrudan uyarıl­ masında ortaya çıkan etkilere neden olur. Bu hor­ m onlar ve etkileri Bölüm 60’da sempatik sinir siste­ miyle ilişkili olarak detaylı şekilde tartışılmıştır. Adrenal koı teks, kortikosteroidler olarak adlan­ dırılan tam am en farklı bir grup horm on salgılar. Bu horm onların hepsi steıoid kolesterolden sentezlenir ve benzer kimyasal formüle sahiptir. Bu­ nunla birlikte, m oleküller yapılarındaki küçük farklılıklar bir çok farklı ve çok önem li fonksiyon­ lara neden olur. K o rtik o s te ro id le r-M in e ra lo k o rtik o id le r, (3liko k o rtiko id le r ve Androjenler. Adrenal korteksten iki önemli adıenokortikal hormon salgıla­ nır: m in eıalokortikoidler ve glikokoıtikoidler. Bun­ lara ilaveten, az miktarda seks hormonları özellikle an drojen ik horm oıd ar salgılanır ve bunlar vücutta erkek seks hormonu testosteron benzeri etkilere neden olurlar. Normal koşullarda önem taşım am a­ larına rağmen, böbreküstü bezi koıteksiniıı bazı anorm alliklerinde aşırı miktarlarda salgılanarak (bölümde daha sonra tartışılacak) maskülinizan et­ kilere neden olabilirler. M ineralokortikoidler, ekstıaselüler sıvıların elekt­ rolitlerini (mineralleri) -özellikle sodyum ve potas­ yum- etkilemeleri nedeniyle bu ismi alırlar. Glikokortikoidler ise, kan glikoz konsantrasyonunu artır­ m ada önemli bir etkiye sahip olmaları nedeniyle bu ismi alırlar. Ayrıca protein ve yağ metabolizmasın­ daki etkileri vücut fonksiyonu açısından karbonhid­ rat metabolizmasındaki etkileri kadar önem taşır. Böbreküstü bezi korteksinde 30 ’dan fazla steroid izole edilmiştir ancak sadece ikisi insan vücudu­ nun normal endokrin fonksiyonu açısından önem ­ lidir. Bunlar mineıalokortikoidlerden başlıca aldosteron ve glikokortikoidleıden kortizoldm.

ADRENOKORTİKAL HORMONLARIN SENTEZİ VE SEKRESYONU Adrenal Korteks Üç Farklı Tabakaya Sahiptir. Şekil 77-1 böbreküstü bezi koı teksinin üç faiklı ta­ bakadan oluştuğunu göstermektedir. 1. Kapsülün hemen altında yer alan ve ince bir hücre tabakasından oluşan zona glom erüloza korteskiıı yaklaşık olarak yüzde 15’ini oluşturur. Bu hücreler adrenal bezde aldosteroıı salgılayan yega­ ne hücrelerdir; çünkü aldosteron sentezi için ge­ rekli olan aldosteron sentaz enzimi içerirler. Bu hücrelerin sekresyonları esas olarak ekstıaselüler sıvıdaki anjiotensin llv e potasyum konsantrasyon­ ları tarafından kontrol edilir. Her iki durum da al­ dosteron sekresyonunu uyarır. 2. Ortada yer alan ve en geniş tabaka olan zona fasikiilata adrenal korteksin yaklaşık yüzde 7 5 ’ini oluşturur. Bu tabakadan glikokoı tikoidler olan kortizolve kortikosteroııun yanısıra az miktarda ad re­ nal androjenler ve östrojenler salgılanır. Bu hücre­ lerin sekresyonları büyük ölçüde adrenokortikotrop ik horm on (ACTH) aracılığı ile hipotalam us-hipofiz aksı tarafından kontrol edilir. 3. Korteksin derin tabakası olan zon a retikularis’ten adrenal androjenler olan dehidıoepian drosteron (DHEA) ve androstenedionıın yam sııa az miktarda östıojenler ve bazı glikokoı tikoidler salgı­ lanır. Bu hücrelerin sekresyonu da ACTH tarafın­ dan kontrol edilir. Ancak, hipofizden salgılanan kortikal androjen-uyarıcı horm on gibi diğer faktör­ ler de kontrolde rol oynar. Adrenal androjen yapı­ mını kontrol eden mekanizmalar, glikokoı tikoidler ve mineralokortikoidler gibi iyi anlaşılamamıştır. Aldosteron ve kortizol sekresyonu birbirinden b a­ ğımsız mekanizmalarla kontrol edilmektedir. Al­ dosteron salgısını artıran anjiotensin II gibi faktör­ ler zona glomerulosada hipeı trofıye yol açarken, di­ ğer iki bölgeyi etkilemezler. Benzer şekilde, ACTH gibi kortizol ve adrenal androjen salgısını artıran faktörler zona fasikülata ve zona ıetikülariste hipeıtıofiye neden olurken, zona glomeıulazaya çok az etki ederler veya hiç etkilemezler. 869

870

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Zona glom erüloza

aldosteron salgılar

faslkdlata

Kortizol ve androjenler Zona retlkülarls

Kortek8

/

oran lard a h orm o nların y ap ılm asın a n e d e n olabilir, ö r ­ neğin, b u yoldaki en zim lerden sa d e c e birinin aktivitesindeki değişiklik, aşırı m iktarda m ask ü lin izan se k s h o r­ m on ların ın veya norm al k o şu llard a k a n d a b u lu n m ay a n diğer steroid bileşiklerin o lu şu m u n a n e d e n olabilir. Şekil 77-2 ald o stero n ve kortizolün k im y a sa l fo rm ü lle ­ rini gösterm ektedir. K ortizolde 3 n o’lu k a rb o n d a ketooksijen yer alır ve 11 ve 21 n o’lu k arb o n lard an hidroksillenir. A ld ostero n d a ise, 18 no'lu k a rb o n a oksijen ato m u bağlanm ıştır. Tem el m in eralokortikoid ve glikokortikoid h o rm o n lar olan ald osteron ve kortizolün y an ısıra, b u aktivitelerin birin e veya h er ikisine sah ip d iğer stero id ler de az m ik­ tarlarda b ö b rek ü stü bezi kortek sin d en salgılan ır. Ayrıca, n o rm ald e ad ren al kortekste y ap ılm ay an birçok gü çlü steroid h orm o n lar sen tezlen m iştir ve ted avi am ac ıy la ku llanılm aktadır. Sentetik olanlar dahil ön em li kortikosteroid h orm o n lar şunlardır:

Mineralokortikoidler Büyütülmüş kesit

Ş E K İL 7 7 - 1

Adrenokortikal hormonların böbreküstü bezi korteksiııin farklı bölgelerinden salınımı.

A d r e n o k o r tik a l H o rm o n la r K o le s te ro ld e n T ü re y e n S te ro id le r d ir. İnsandaki steroid hormonların adrenal

korteksteıı salgılananlar dahil tümü kolesterolden sentezlenir. Adrenal korteks hücreleri asetattan az miktarda kolesterol sentez edebilmelerine rağmen, steroid sente­ zinde kullanılan kolesterolün yaklaşık yüzde 80’i dola­ şımdaki düşük dansiteli lipopıoteinlerden (LDL) sağla­ nır. Yüksek miktarda kolesterol içeren LDL’ler plazma­ dan intertisyel sıvıya difüze olurlar ve adrenokortikal hücre membranlarmdaki kaplı çöküntüler adı verilen yapılarda yer alan spesifik reseptörlere bağlanırlar. Bu yapılar daha sonra endositoz\\e hücre içine alınırlar ve lizozomlarla kaynaşan vezikiiller oluştururlar.Bu olayın sonucunda adrenal steroid hormonların sentezinde kul­ lanılan kolesterol serbestleşir. Kolesterolün adrenal hücrelere taşınması feedback mekanizmalarla düzenlenmektedir. Örneğin, adrenal steroid sentezini uyaran ACTH adrenokortikal hücreler­ deki LDL reseptörlerinin sayısını ve LDL’den kolesterol serbestleşmesini sağlayan enzimlerin aktivitesini artırır. Hücreye giren kolesterol mitokondriye girer ve burada kolesterol desmolaz enzimi ile pregnenolon'a parçalanır. Bu olay adrenal steroidlerin oluşumundaki hız kısıtlayıcı basamaktır (Şekil 77-2). Adrenal korteksin tüm tabaka­ larında, bu ilk basamak aldosteron ve kortizol sekresyonunu kontrol eden farklı faktörler tarafından uyarılır. Ör­ neğin, kortizol sekresyonunu uyaran ACTH ve aldoste­ ron sekresyonunu uyaran anjiotensin II kolesterolün pregnenolona dönüşümünü artırırlar. Şekil 77-2 adre­ nal korteksin önemli steroid ürünleri olan aldosteron, kortizol ve androjenlerin oluşumundaki başlıca aşama­ ları göstermektedir. Temelde tüm bu aşamalar hücrenin iki organelinde mitokondrive endoplazmik retikulumda gerçekleşir. Bu aşamaların bir kısmı bu oıganallerin bi­ rinde, bir kısmı da diğerinde ortaya çıkar. Her bir aşama özgül bir enzim sistemiyle katalize edilir. Şemada yer alan tek bir enzimin değişikliği bile çok farklı tiplerde ve A d re n a l S te ro id le r in S e n te z Y o lla rı.

• A ld osteron (çok güçlü, m in eralo kortiko id aktivitenin yaklaşık yüzde 90'ın dan soru m lu) • D ezoksikortikosteron (ald ostero n u n o tu zd a biri k ad ar gü çlü an cak çok az m iktarda salgılan ır) • Kortikosteron (hafif m ineralokortikoid aktiviteye sah ip) • 9°c-Florokortizol (sentetik, a ld o ste ro n d an h afifçe d a ­ h a güçlü) • K ortizol (m in eralokortikoid aktivitesi çok a z an c a k fazla m iktarda salgılanır) • Kortizon (sentetik, h afif m in eralo kortiko id aktiviteye sah ip)

Glikokortikoidler • Kortizol (çok güçlü, glikokortikoid aktiviten in yaklaşık y ü zde 95'in den soru m lu) • K ortikosteron (toplam glikokortikoid aktivitenin y ak ­ laşık yüzde 4 ’ün d en so ru m lu an cak kortizole göre d a ­ h a az güçlü) • Kortizon (sentetik, h em en h em en kortizol k ad ar güçlü) • Prednizon (sentetik, kortizolden 4 kat d a h a güçlü) • M etilprednizon (sentetik, kortizolden 5 kat d a h a güçlü) • D ekzam etazon (sentetik, kortizolden 30 kat d a h a güçlü) Bu listeden bu h orm onların bir k ısm ın ın h em glik okor­ tikoid h em de m in eralokortikoid aktiviteye sah ip old u ğu an laşılm ak tadır. Özellikle kortizolün a z m iktarda m in e ­ ralokortikoid aktiviteye sah ip olm ası önem lidir. Ç ünkü kortizolün aşırı salm ım m a bağlı b azı se n d ro m la r gü çlü glikokortikoid etkilerle birlikte ön em li m ik tard a m in e ra­ lokortikoid etkilere n ed en olurlar. M ineralokortikoid aktivitesi h em en h em en h iç b u lu n ­ m ay an sen tetik h o rm o n d e k z am e taz o n o ld u k ça fazla glikokortikoid aktiviteye sah ip tir ve özellikle sp e sifik o la ­ rak glikokortikoid aktivitenin u y arılm a sın d a ö n em taşır. A d re n o k o r tik a l H o rm o n la r P la zm a P r o te in le r in e B a ğ la n ırla r. P lazm ad a kortizolün y ak laşık y ü zd e 90-95'i

p la z m a p ro tein lerin e bağlanır. Bun lar özellikle, koıtizolbağlayaıı globalin veya transkortin o larak bilin en bir globulin ve d a h a az m iktarda d a alb um in dir. P lazm a protein lerin e yüksek dereced e bağlı o lm a sı nedeniyle, kortizolün p la zm a d an e lim in asyon u yavaştır. Bu n e d e n ­ le kortizolün yarı öm rü u z u n ca d ır (60-90 d ak).D iğer t a ­ raftan, d o laşım d ak i ald osteron sa d e c e y ü zd e 6 0 ’ı p la z m a proteinleri ile birleşir. Böylcce y ak laşık y ü zd e 40'ı s e r ­ b e st şekildedir. A ld osteron u n yarı öm rü o ld u k ça kısad ır (20 dak). H orm on ların b ağlı ve se rb e st şekillerin in h er ikisi de ekstraselü ler sıvıya taşınır.

BÖLÜM

Kolesterol desmolaz (P450 scc)

77 •

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

GH3 C— O

17a-Hidroksilaz (P450C17)

Pregnenolon

-O H

17, 20 Uy az (P450 c17)

17- Hldroksl pregnenolon

H O ''

3 ß-Hidroksisteroid ¡i dehidrogenaz C =0

17 a-Hidroksilaz (P450C17)

Progesteron

11 ß-Hidroksilaz (P450C11) U

17° Hldroksl progesteron

C HaO H

Kortlkosteron

Kor lizol

Aldosteron S G iltd Z

Y

o

Dehldroeplandro8teron

17, 20 Uy az (P450c17) ,

C =0

(P450 C11AS)

871

Ç H 2O H C=U

Aldosteron

Ş E K İL 77 • 2

Steroid hormonların adrenal korteksteki sentez basamakları. Enzimler italik olarak gösterilmiştir.

Androstendlon

872

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Adrenal steroidlerin p la zm a protein lerin e b ağ lı o lm a­ sı, se rb e st h orm o n kon san trasy on ların d ak i olası d a lg a ­ lan m a ları (kısa süreli stres sırasın d a kortizol sa lın a n ın d a ve A C T H ’n m epizod ik sek resy o n u n d a olduğu gibi) az al­ tıcı bir etki gösterir. Bu d ep o fonksiyon u ad ren al h o r­ m on ların vücut gen elin d e eşit bir şekilde d ağılm aların a d a y ardım cı olur.

Adrenokortikal Hormonlar Karaciğerde M etaboli­ ze Olurlar. Adrenal stcroid ler b aşlıc a karaciğerde yıkılır ve özellikle glu kııron ik asit ve d a h a az ölçü d e sülfatları o lu ştu rm a k üzere k o n jiige olurlar. Bu m a d d e le r inaktiftir ve m in eralo k ortik o id veya glu k ok oıtik oid aktiviteleri yoktur. Bu k o n ju ge m ad d elerin yaklaşık yüzde 25'i s a f­ rayla ve d a h a so n ra feçesle atılırlar. Kalan yüzde 75’i d o ­ la şım a katılır an cak p la z m a protein lerin e b ağ lan m az lar ve p la z m a d a ileri dereced e çözü n ü r d urum dadırlar. Bu n eden le, kolayca b öb reklerde filtre edilir ve idrarla atılır­ lar. K araciğer h astalık ların d a adren okortikal h o rm o n la­ rın inak tivasyon hızı ileri d ereced c b ozu lu r ve b öbrek h astalık ların d a in ak tif k o n jugatların atılm aları azalır. A ld ostero n u n k a n d a n orm al ko n san trasy o n u yaklaşık 100 m l’d e 6 n an o g ra m (bir gram ın altı m ilyarda biri) ve sa lg ıla n m a hızı 150-250 m g /g ü n ’dür. K an d a kortizol k o n san trasy o n u o rta la m a 12 n ıg/100 mİ ve sa lg ıla n m a hızı o rtalam a 15-20 m g /g ü n ’dür.

MİNERALOKORTİKOİDLERİN FO NK SİYO NIAR I-Â ID O STERO N M in e ra lo k o rtik o id Y e te rs izliğ i B ö b re k le r­ den A şırı M ik ta rd a Sodyum K lo rü r K aybına v e H ip e rk a le m iy e Yol Açar. Böbreküstü bezi koıteks salgısının total kaybı, aşırı tuz tedavisi veya m ineralokortikoid enjeksiyonu yapılm adığı durum da genellikle 3 gün ile 2 hafta içerisinde ölüm e neden olur. M ineıalokoıtikoidlerin yoklu­ ğunda, ekstıaselüler sıvıda potasyum k on san t­ rasyonu belirgin derecede artarken sodyum ve klor konsantrasyonları azalır ve toplam ekstıaselüler sıvı hacm i ile kan hacm i belirgin ölçüde azalır. Kısa sürede kalp debisi azalır, ölüm le so ­ nuçlanan şok benzeri bir durum gelişir. Bu olay­ ların tüm ü aldosteron veya diğer bazı m ineralok o ıtik oid leıin verilm esiyle önlenebilir. Bu n e ­ denle, m ineıalokortikoidler böbreküstü bezi korteks horm onlarının akut "hayat kurtarıcı” b ö lü ­ m ünü oluştururlar. Glikokoıtikoidler, daha ileri­ de tartışılacağı gibi, fiziksel ve m ental “stresin" zararlı etkilerine karşı koymada aynı ölçüde ge­ reklidir. A ld o s te ro n A d ren a ld en Salgılanan Başlıca M in e ra lo k o rtik o id d ir. Adrenokortikal salgılar­ daki m ineralokortikoid aktivitenin h em en hem en yüzde 9 0 ’ı aldosteron tarafından sağlanır. Koıtek sten salgılanan başlıca glikokortikoid olan kortizol de önem li miktarda mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. Kortizolün mineralokortikoid aktivitesi aldosteronun sadece 'Aıoo’dür; ancak plazm a konsantrasyonu ald osteıon a göre 1 0 0 0 kat fazladır.

Aldosteronun Böbrek ve Dolaşıma Etkileri A ldosteron Böbreklerden Sodyum Reabsorpsiyonunu ve Potasyum Sekresyonunu A rtırır. Bölüm 2 7 ’den hatırlanacağı gibi, aldosteron tübiilüs epitel hücrelerinden özellikle toplayıcı tiibiilüsteki esas hücrelerde ve daha az ölçüde distal tübülüs ve toplayıcı kanalda sodyum em ilim ini artırır­ ken eş zamanlı olarak potasyum atılım ını artırır. Böylece, aldosteron, ekstıaselüler sıvıda sodyu­ mun korunmasına neden olurken, potasyumun id­ rarla atılmasına yol açar. Plazmada aldosteronun yüksek konsantrasyon­ da bulunması idrarla sodyum kaybını günde sade­ ce birkaç miliekivalant olacak şekilde ileri derecede azaltabilir. Aynı zamanda idrarla potasyum kaybı yedi kat artar. Böylece plazmadaki yüksek aldos­ teronun net etkisi ekstıaselüler sıvıda potasyumu azaltırken total sodyum miktarını artırır. Buna karşılık, aldosteron salgısının yokluğu, id­ rarla günde 1 0 - 2 0 gram sodyum kaybına neden olabilir. Bu miktar vücuttaki tüm sodyumun onda biri ile beşte birine eşittir. Aynı zamanda, potas­ yum da ekstıaselüler sıvıda korunur. Yüksek M iktard a A ldosteron Ekstraselüler Sı­ vı Hacmini ve A rtery el Basıncı A rtırır; Plazma Sodyum Konsantrasyonuna Çok Az Etki Gös­ terir. Aldosteron böbreklerden sodyumun atılma hızını azaltmada güçlü bir etkiye sahip olm asına rağmen, ekstraselüler sıvıda sodyum konsantras­ yonu sadece birkaç miliekivalant artış gösterir. Bu­ nun nedeni, sodyumun tübiılüslerden geri emilimi sırasında eş zamanlı olarak eşit miktarda suyun da ozmotik olarak geri emilmesidir. Ayrıca, ekstıeselüler sıvı sodyum konsantrasyonundaki küçük artış­ lar susamayı uyarır ve su alimini artırır. Böylece, ekstraselüler sıvı hacmi sodyum konsantrasyonu çok fazla değişmeksizin sadece tutulan sodyum ka­ dar artar. Aldosteron vücudun en güçlü sodyum tutucu horm on ların d an biri olm akla birlikte, yüksek miktarda aldosteron salgılanm ası sodyum retan siyonunda geçici bir etkiye yol açar. A ld osteıona bağlı olarak ekstraselüler sıvı h acm in d e bir veya iki günden fazla süren artm a Bölüm 19’da açık ­ landığı gibi arteryel b asın çta artışa n ed en olur. Arteryel basınçta artm a su ve tuzun böbrekler ta ­ rafından atılım ını ileri derece artırır. Bu olaya b a ­ sınç diürezi veya. basın ç n atriiirezi denir. Böylece, ekstraselüler sıvı h acm i norm alin yüzde 5-15 ü s­ tüne çıktığında, arteryel basın ç da 15-25 m m H g artar ve bu kan basıncındaki artış fazla aldosterona rağm en tuz ve suyun böbreklerden atılım ını norm ale döndürür (Şekil 77-3). B asın ç natriürezi ve diüıezinin bir sonucu olarak böbreklerden tuz ve suyun atılım ında görülen bu sekoııd er artışa aldosteron dan k a çm a denir. Bunu takiben, vü cu ­ dun tuz ve su kazanm a hızı sıfır olur; su ve tuz alımı ile böbreklerden su ve tuz atılım ı arasında denge sağlanır. Ancak, aynı zam anda kişide fazla

BÖLÜM 77 • Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

873

indiği zaman, sıklıkla ağır kas zayıflığı gelişir. Bu du­ rum, aksiyon potansiyellerinin iletimini önleyen si­ nir ve kas lifi membranlarındaki elektriksel aktivitedeki değişime bağlıdır (Bölüm 5 ’e bakınız). Diğer taraftan, aldosteron yetersiz olduğu zaman ekstraselüler sıvı potasyum konsantrasyonu n or­ malin çok üstüne çıkar. Normalin yüzde 60-100’iin üzerine çıktığı zaman kalp kontraksiyonu zayıflar ve aritmi gelişir. Potasyumun giderek daha yüksek konsantrasyonlara artması kaçınılmaz olarak kalp yetersizliğine yol açar. Yüksek M iktard a A ldosteron T ü b üler H id ro ­ jen Sekresyonunu A rtırır ve H a fif D erecede Alkaloza Yol Açar. Aldosteron toplayıcı tübülüsleıin esas hücrelerinde sodyumun ıeabsoıpsiyonu için potasyum sekresyonu değişimini sağlamakla kalmaz, aynı zamanda kortikal toplayıcı tübüliislerin iııterkale hücrelerinde sodyumla değişmeli ola­ rak hidrojen iyonlarının sekresyonuna da neden olur. Bunun belirgin sonucu, ekstraselüler sıvıda hidrojen iyon konsantrasyonunun azalmasıdır. Bu etki genellikle hafif derecede alkaloza neden olur.

Zaman (gün)

Ş E K İL 77 - 3 Köpeklerde, aldosteron infüzyonunun arter basıncı, ekstraselüler sıvı hacmi ve sodyum atılımı üzerine etkisi. Aldosteron nor­ mal plazma konsantrasyonunu yaklaşık 20 kat artıracak şekilde iııfüzc edilmekle birlikte, infüzyonun 2. gününde arter basıncın artması ve idrarla sodyum atilmasinm normale dönmesi ile bir­ likte sodyum retansiyonundaıı “kaçış” olayına dikkat ediniz.

aldosterona m aruz kaldığı sürece hipertansiyon gelişir. Zıt olarak, aldosteron salimini sıfır olduğu zaman idrarla büyük miktarlarda tuz kaybedilir ve böylece sadece ekstraselüler sıvıda sodyum kloı ür miktarı azalmakla kalmaz, aynı zamanda ekstraselüler sıvı hacmi de azalır. Sonuçta şiddetli ekstraselüler sıvı dehidratasyonu ve kan hacminde azalma dolaşım şokım a yol açar. Bu durumda, derhal tedaviye baş­ lanmazsa aldosteron salınımının aniden durması­ nı takiben birkaç gün içinde ölüm meydana gelir. Yüksek M iktard a A ldosteron Hipokalem i ve Kas Zayıflığına N eden Olur; Aldosteronun İle­ ri D erecede Azalması H iperkalem i ve Kardiyak Toksisiteye N eden Olur. Yüksek miktarda al­ dosteron sadece potasyumun ekstraselüler sıvıdan idrarla aşırı miktarda kaybına neden olmakla kal­ maz, aynı zamanda potasyumun ekstraselüler sıvı­ dan vücudun birçok hücresine transpoıtunu da uyarır. Böylece, bazı adrenal tümör tiplerinde oldu­ ğu gibi, aşırı aldosteron sekresyonu plazma potas­ yum konsantrasyonunda ciddi bir azalmaya neden olur. Sıklıkla normal değeri olan 4.5 mEq/litre'den 2 mEq/litreye kadar azalır. Bu duruma hipokalem i denir. Potasyum konsantrasyonu normalin yarısına

Aldosteron Ter Bezleri, Tükürük Bezleri ve Barsak Epitel Hücrelerinde Sodyum ve Potasyum Transportunu Uyarır Aldosteron hem en daima ter ve tükürük bezlerinde böbrek tübülüsleri üzerine gösterdiği etkileri gös­ terir. Bu bezlerin her ikisi de büyük miktarda sod­ yum klorür içeren pıim er salgı yaparlar ancak sod­ yum klorüı ün büyük kısmı atılım kanallarından ge­ çerken geri emilirken, potasyum ve bikarbonat iyonları ise sekrete edilir. Aldosteron, kanallardan sodyum klorür geri emilimini ve potasyum sekres­ yonunu büyük ölçüde artırır. Ter bezlerindeki etki­ si sıcak ortamda vücut tuzunu korumak açısından önemlidir. Tükürük bezlerindeki etkisi fazla mik­ tarda tükürük kaybedildiği zaman tuzu korumak için gereklidir. Aldosteron ayrıca barsaklardan sodyum absorpsiyoııunu belirgin şekilde artırır. Bu durum özellik­ le kolonda feçesle sodyum kaybını önler. Diğer ta­ raftan, aldosteron yokluğunda, sodyum emilimi yetersizdir ve bu durumda klorür ve diğer anyonlar ile suyun emilimi de azalır. Absorbe olamayan sod­ yum klorür ve su diyaıeye yol açarak vücuttan tuz kaybını daha fazla artırır.

Aldosteron Etkisinin Hücresel Mekanizması Uzun yıllardan beri mineralokortikoidleıin vücut­ taki tüm etkileri bilinmesine rağmen, aldosteronun tübülüs hücrelerinde sodyum transportunu artır­ madaki etkisi tam olarak anlaşılamamıştır. Sodyum ıeabsoıpsiyonunda artışa yol açan hücresel olayla­ rın sırası aşağıdaki gibidir. Birincisi aldosteron, hücre m em bran lipidlerin-

874

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

de çözünebilirliği sayesinde tübülüs epitel hücrele­ rine kolaylıkla difüze olur. İkinci olarak aldosteron, tübülüs hücrelerinin sitoplazmasında ileri derecede spesifik olan bir re­ septör proteinle birleşir. Bu protein sadece aldoste­ ron ile veya ona benzer bileşiklerle birleşmeye izin veren steıeom oleküler bir yapı gösterir. Üçüncü olarak, aldosteron-ıeseptör kompleksi veya bu kompleksin ürünü nükleusa difüze olur. Bunun sonucunda, sodyum ve potasyum transportuyla ilişkili bir veya daha fazla haberci RNA tipi oluşturmak üzere DNA’nın bir veya daha fazla spe­ sifik bölgesi indliklenir. Dördüncü olarak, haberci RNA sitoplazmaya ge­ riye difüze olur ve ribozomlarla birleşerek protein oluşumuna neden olur. Yapılan proteinler (1) bir veya daha fazla enzimin ve (2 ) hücre m embranında sodyum, potasyum ve hidrojen tıansportu için ge­ rekli olan tüm m em bran transport proteinlerinin bir karışımıdır, özellikle yapımı artan enzimlerden biri sodyıım -potasyıım adenozin trifosfataz' dır. Bu enzim böbrek tübülüs hücrelerinin bazolateral m em bran ların da sodyum ve potasyum değişimini sağlayan pompanın tem el parçası olarak çalışır. Belki aynı öneme sahip diğer bir protein de, aynı tübülüs hücresinin lüm iııal m em branın a gömülü bir kanal proteinidir ve sodyum iyonlarının tübü­ lüs lümeninden hücreye hızla difüzyonuna imkan verir. Daha sonra sodyum, hücrenin bazolateral m em branında yerleşmiş sodyum-potasyum pom ­ pasıyla pompalanır. Böylece aldosteron, sodyum tıansportunda hızlı bir etkiye sahip değildir. Zira, sodyum transportu için gerekli spesifik hücre içi madde veya maddele­ rin oluşumuna yol açan olaylar dizisi zaman almak­ tadır. Hücrede yeni RNA’nın belirmesi için yaklaşık 30 dakika, sodyum transport hızının artmaya başla­ ması için yaklaşık 45 dakika gereklidir. Etki, ancak birkaç saat sonra maksimum düzeye ulaşılır.

2. Renin-anjiotensin sistem aktivitesinin artması da aldosteron salgısını önemli ölçüde artırır. 3. Ekstraselüler sıvıda sodyum iyon konsantras­ yonunun artması aldosteron sekresyonunu çok az

azaltır. 4. Ön hipofiz bezinden salgılanan ACTH, aldos­ teron sekresyoııu için gereklidir ancak salgı hızını kontrol etme etkisi azdır. Yukarıdaki faktörlerden potasyum iyon kon san t­ rasyonu ve renin-anjiotensin sistem i aldosteron salgısının düzenlenm esinde çok güçliidür. Potas­ yum konsantrasyonunun yüzdesinde küçük bir artış aldosteron salgısında çok fazla artışa neden olabilir. Benzer şekilde, böbrek kan akım ının azal­ masına yanıt olarak ortaya çıkan ıen in -an jio ten sin sistem inin aktivasyonu genellikle aldosteron salgısını birkaç katına çıkarabilir. D aha sonra, al­ dosteron ( 1 ) fazla potasyum iyonlarının atılım ına yardım etm ek için ve (2 ) kan hacm ini ve arteryel basıncı artırm ak için böbreklere etki eder. Böyle­ ce, ıen in -an tijo tensin sistem i norm al aktivite dü­ zeyine geri döner. Bu feedback kontrol m ekaniz­ maları yaşam ın davamı için tem eldir ve fonksi-

50-

‘>î Û) N O

T)

o "jE

40-

& o w o

O Tai c

2 (0

(ö ' E

30-

S

CL 20-

3.0-

Aldosteron Sekresyonunun Düzenlenmesi

Q) N

a Aldosteron sekresyonunun düzenlenmesi ekstraselüler sıvı elektrolit konsantrasyonları, ekstıaselüler sıvı hacmi, kan hacm i, arter basıncı ve böbrek fonksiyonunun birçok özel yönlerinin düzenlen­ m esi ile yakından ilişkilidir. Bu konu, Bölüm 28 ve 2 9 ’da ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Bununla birlik­ te, burada aldosteron sekresyonunun kontrolünün önem li noktaları sıralanacaktır. Zona glomerüloza hücreleri tarafından salgıla­ nan aldosteron, zona retikülaris ve zona fasikiilata hücreleri tarafından salgılanan kortizol ve andıojenlerden hem en tam am en bağımsız bir şekilde kontrol edilir. Aldosteronun düzenlenmesinde temel rol oyna­ yan dört faktör bilinmektedir. Olası önem sırala­ m asına göre bunlar aşağıdaki gibidir:

CL 0 .0-1 ------------------------

Kontrol

------------------- ---- ---------

ACE inhibitörü

ACE inhibitörü + Ang II infüzyonu

Ş E K İL 77 - 4

Sodyumu azaltılmış köpeklerin angiotensin II (Ang II) oluşu­ munu önlemek için 7 gün süreyle angiotensin dönüştürücü en­ zim inhibitörü (ACE) ile tedavi ve ACE inlıibisyonundan sonra plazma Ang II düzeyini normale döndürmek için ekzojen Ang II verilmesinin etkileri. Ang Il’nin engellenmesinin kortizol düze­ yini çok hafifçe etkileyerek esas olarak plazma aldosteron düze­ yini azalttığına dikkat ediniz. Bu durum sodyumun azaldığı ko­ 1. Ekstraselüler sıvıda potasyum konsantrasyo­ şullarda Ang Il’nin, aldosteron sekresyonunu uyarmadaki nunun artması aldosteron sekresyonunu önemli önemli rolünü göstermektedir. (Hail JE, GuytonAC, Sınith MJ Jr, ColemanTG’nin bulgularından: Am J Physiol 237-F424 1979 ölçüde artırır.

BÖLÜM 77 • Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

yonlan’nı anlam ak için Bölüm 28 ve 29 tekrar okunmalıdır. Şekil 77-4 anjiotensin- dönüştürücü enzim inhibitörii ile anjiotensin II oluşumunun engellenm e­ sinin plazma aldosteron konsantrasyonu üzerine etkilerini göstermektedir. Anjiotensin II oluşumu­ nun önlenm esinin plazma aldosteron konsantras­ yonunu önem li ölçüde azaltırken, kortizol kon­ santrasyonunda önemli bir değişikliğe yol açm adı­ ğına dikkat ediniz. Bu durum, sodyum alımı ve ekstıaselüler sıvı hacm i azaldığında, anjiotensin H’nin aldosteron sekresyonunu uyarma açısından önem li olduğunu göstermektedir. Buna karşılık, aldosteron sekresyonu kontrolün­ de sodyum iyon konsantrasyonu ve ACTH’ın etki­ leri genellikle önemsizdir. Nadiren ekstraselüler sı­ vı sodyum iyon konsantrasyonunda yüzde 1 0 - 2 0 azalma, aldosteron salgısını iki katına çıkarabilir. Ön hipofiz bezinden salgılanan az miktardaki ACTH, genellikle gereken miktarda aldosteronun adrenal koıteksten sekresyonu için yeterlidir. An­ cak ACTH’ın tam am en yokluğu aldosteron sekres­ yonunu belirgin olarak azaltabilir.

GLİKOKORTİKOİDLERİN FONKSİYONLARI M ineıalokortikoidler akut olarak adrenalleri çıka­ rılm ış bir hayvanın yaşam ını kurtarabilm esine rağmen, hayvan norm al duruma dönemez. Prote­ in, karbonhidrat ve yağların kullanımını sağlayan m etabolik sistem leri oldukça düzensizdir. Hayvan farklı tipteki fiziksel ve hatta m ental strese karşı koyamaz ve solunum yolu enfeksiyonları gibi ufak rahatsızlıklar ölüme neden olabilir. Bu nedenle, glikokortikoidler hayvanın yaşam süresinin uza­ m asında m ineralokoıtikoidler gibi önemli fonksi­ yonlara sahiptir. Bunlar aşağıdaki bölüm lerde açıklanmıştır. Adrenokortikal horm onların glikokortikoid aktivitesinin en az yüzde 9 5 ’i lıidrokortizon olarak da bilinen kortizol sekresyonundan kaynaklanır. Buna ilaveten, az salgılanmakla birlikte önemli miktarda glikokortikoid aktivite kortikosteron ile sağlanır.

Kortizolün Karbonhidrat Metabolizmasına Etkileri G likoneojenezin Uyarılması. Kortizol ve diğer glikokortikoidlerin en iyi bilinen metabolik etkisi, karaciğerde glikoneojenezi (proteinler ve diğer b a­ zı maddelerden karbonhidrat oluşumu)uyarma ye­ teneğidir. Sıklıkla glikoneojenez hızını 6-10 kat ar­ tırırlar. Bu kortizolün başlıca iki etkisine bağlıdır.

875

larında DNA transkripsiyonunu aktive eder ve gli­ koneojenez için gerekli enzimlerin haberci RNA’larının oluşumunu sağlar. 2. Kortizol başta kas olm ak üzere karaciğer dışı d o ­

kulardan am ino asitlerin mobilizusyonıına neden olur. Sonuç olarak, karaciğerde glikoneojenez olayı­ na katılmak için daha fazla amino asit plazmada h a­ zır olarak bulunur ve böylece glikoz yapımı artar. Glikoneojenezin artmasının etkilerinden biri, ka­ raciğer hücrelerindeki glikojen deposunun belirgin şekilde artmasıdır. Kortizolün bu etkisi, epinefrin ve glukagon gibi diğer glikolitik horm onların ye­ mek aralarında olduğu gibi gereken durumlarda glikozu mobilize etmelerine olanak sağlar. H ücreler Tarafından G likoz Kullanım ının Azaltılması. Kortizol aynı zamanda, vücutta tüm hücrelerin glikoz kullanım hızını orta derecede azal­ tır. Bu azalmanın nedeni bilinmemekle birlikte, fiz­ yologların birçoğu hücreye glikozun girişi ile yıkımı arasında bir noktada kortizolün direkt olarak glikoz kullanım hızını yavaşlattığına inanmaktadırlar. Öne sürülen bu mekanizma glikokortikoidlerin nikotinamid-adenin dinükleotidin (NADH) NAD+ oluştur­ mak için oksidasyonunu yavaşlattığı gözlemlerine dayandırılmıştır. NADH’ın glikoliz için oksitlenmesi gerektiğinden, hücreler tarafından glikoz kullanımı­ nın azalmasından bu etki sorumlu tutulmuştur. Kan Glikoz Konsantrasyonunun A rtm ası ve "Adrenal D iabet". Glikoneojenez hızının artması ve hücrelerde glikoz kullanım hızında ılımlı azalma, kan glikoz konsantrasyonunda artışa neden olur. Bu durum insülin sekresyonunu uyarır. Ancak, kan­ da insülin düzeyinin artması plazma glikozunun kontrolünde normalde olduğu gibi etkili değildir. Tam olarak anlaşılamayan nedenlerle, yüksek m ik­ tarda glikokortikoid iskelet kası ve yağ dokusu baş­ ta olmak üzere birçok dokunun insülinin glikoz alı­ mı ve tüketimini uyarıcı etkilerine karşı duyarlılıkla­ rını azaltır. Olası bir açıklama glikokortikoidlerin et­ kisi ile yağ dokusundan mobilize olan yüksek m ik­ tardaki yağ asitlerinin insülinin dokulardaki etkile­ rini bozmalarıdır. Bu yolla, aşırı glikokortikoid sek­ resyonu aşırı miktarda büyüme horm onu bulunan kişilerde görüldüğü şekilde karbonhidrat m etabo­ lizmasında bozukluklara yol açmaktadır. Kan glikoz konsantrasyondaki artm a bazen çok fazla olur (normalin yüzde 50 veya daha fazlası) ve bu duruma adrenal diabet denir. Adrenal diabette insülin verilmesi kan glikoz konsantrasyonunu sa ­ dece orta derecede düşürür, pankreatik diabette alınan yanıta neden olmaz; çünkü dokular insüli­ nin etkilerine dirençlidir.

Kortizolün Protein Metabolizmasına Etkileri

Kortizol karaciğer hücrelerinde am iııo asitleri Hücresel Proteinlerde Azalma. Kortizolün vücu­ glikoza çevirm ek için gerekli tüm enzim leri artırır. 1.

Aldosteronun böbrek tübülüs hücrelerindeki fonk­ siyonuna benzer tarzda, karaciğer hücre nükleus-

dun metabolik sistem lerine temel etkilerden biri, karaciğer hariç diğer vücut hücrelerinde protein

876

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

depolarını azaltmasıdır. Bu hem protein sentezinin azalmasından, hem de hücrelerde protein katabolizmasmın artmasından kaynaklanır. Bu etkilerin her ikisi de, daha ileride taıüşılacağı gibi karaciğer dışı dokulara amino asit transpoıtunun azalmasın­ dan meydana gelir. Bu durum, muhtemelen esas neden değildir; zira kortizol aynı zamanda özellik­ le kas ve lenfoid dokular olmak üzere pek çok kara­ ciğer dışı dokuda RNA’nın oluşumunu ve onu izle­ yen protein sentezini de azaltır. Kortizolun aşırı fazlalığında, kaslar o derece güçsüzleşir ki oturmakta olan bir kişi ayağa kalkamayabilir. Lenfoid dokuların bağışıklık fonksiyonları norm ale göre ileri derecede düşme gösterebilir. K ortizol K araciğer ve Plazma Proteinlerini A rtırır. Vücutta proteinler azalırken, karaciğer proteinleri artmaya başlar. Buna ilaveten, plazma proteinleri (karaciğerde yapılan ve sonra kana ge­ çen) de artar. Bu artışlar tüm vücutta görülen pro­ tein azalmasının dışındadır. Bu farklılığın kortizolün karaciğere amino asit transpoıtunu artırması­ na (diğer hücrelerde görülmez) ve protein sentezi için gerekli karaciğer enzimlerini artırmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır. Kan Aminoasitlerinin Artması, Karaciğer Dışı Dokulara Amino Asit Transportunun Azalması ve Karaciğer Hücrelerine Transportun Artması. İzole dokulardaki çalışmalar, kortizolün kas hücre­ lerine ve belki diğer karaciğer dışı hücrelere amino asit transportunu azalttığını göstermiştir. Karaciğer dışı hücrelere amino asit transportu­ nun azalması onların hücre içi konsantrasyonunu ve dolayısıyla protein sentezini azaltır. Ancak hüc­ relerde proteinlerin katabolizmasımn devamı ile mevcut proteinlerden amino asitlerin serbestlem e­ si devam eder ve bunlar hücre dışına difüze olarak plazma amino asit konsantrasyonunu artırır. Böyle­ ce, kortizol karaciğer dışı d okulardan am ino asitleri m obilize e d e ıv e doku protein depolarını azaltır. Plazma am ino asit konsantrasyonunun ve koıtizole bağlı olarak karaciğer hücrelerine amino asit transportunun artm ası sonucu karaciğerde amino asitlerin kullanımı artar. Buna bağlı olarak: (1) ka­ raciğerde am ino asitlerin deam inasyon hızı artar, (2) karaciğerde protein sentezi artar, (3) karaciğer tarafından plazm a protein yapımı artar ve (4) am ino asitlerin glikoza dönüşümü yani glikoneojenez artar. Böylece, kortizolün vücudun metabolik sistem ­ lerine birçok etkileri başlıca perifeıik dokulardan amino asitleri mobilize etm e yeteneğine ve aynı zamanda karaciğer etkileri için gerekli olan karaci­ ğer enzimlerini artırm asına bağlanabilir.

Kortizolün Yağ Metabolizmasına Etkileri Yağ Asitlerinin Mobilizasyonu. Kortizol kastan am inoasit mobilizasyoııunu artırdığı şekilde, yağ

dokusundan yağ asitlerinin mobilizasyonunu da hızlandırır. Bu da plazmada serbest yağ asitlerinin konsantrasyonunu ve dolayısıyla enerji için kulla­ nımlarım artırır. Kortizol hücrelerden yağ asitlerin oksidasyonunu artırmada doğrudan bir etkiye sa ­ hip gibi gözükmektedir. Kortizolün yağ asitlerinin mobilizasyonunu ar­ tırma mekanizması bilinmemektedir. Etkinin kıs­ men glikozun yağ hücrelerine transportunun azal­ masına bağlı olması muhtemeldir. Hatırlanacağı gibi, glikozdan kaynaklanan <*-gliserofosfat bu hücrelerde trigliseridleıin depolanması ve devamı için gereklidir. Yokluğunda yağ hücrelerinden yağ asitleri serbestlemeye başlar. Yağ asitlerinin oksidasyonunun artmasıyla birlik­ te, koıtizole bağlı yağların mobilizasyonunun art­ ması sonucu, hücreler açlık ve stres durumlarında metabolik sistemlerini glikoz kullanımından yağ asitlerinin kullanımına kaydırırlar. Bu mekanizm a­ nın tamamen ortaya çıkabilmesi için saatler gerekli­ dir. Bölüm 78’de tartışılan insülindeki azalmaya ya­ nıt olarak gelişen benzer kaymaya göre çok daha ya­ vaş ve daha az güçlüdiir. Enerji için yağ asitlerinin kullanımının artması, vücutta glikoz ve glikojenin uzun süreli korunmasında önemli bir faktördür. Yüksek M iktard a K ortizole Bağlı Oluşan Şiş­ manlık. Kortizol yağ dokusundan yağ asitlerinin orta derecede mobilizasyonuna neden olm asına rağmen, fazla kortizol salgılayan kişilerde özel bir tip şişmanlık gelişir. Vücudun göğüs ve baş bölgele­ rinde fazla yağ toplanarak bizon gibi gövde ve yu­ varlak bir yüz "aydede yüz" oluşumuna neden olur. Sebebi bilinm em esine rağmen bu tip şişmanlığın gıda aliminin aşırı şekilde uyarılmasından kaynak­ landığı, böylece bazı dokularında yağ oluşumunun mobilizasyon ve oksidasyondan çok daha hızlı ge­ liştiği öne sürülmüştür.

Kortizol Stres ve İnflamasyonda Önem Taşır Fiziksel ve nörojenik streslerin hem en her tipi ön hipofizden hızla aşırı ACTH salgılanmasına neden olur ve bunu izleyen dakikalar içinde adrenal korteksten kortizol sekresyonıı artar. Şekil 77-5'de gö­ rüldüğü gibi bir deneyde, sıçanın iki bacak kemiği­ nin kırılmasını takiben 4-20 dakika içinde koı tikosteıoid oluşumu ve sekresyonunun altı kat arttığı gösterilmiştir. Kortizol salgısını artıran farklı stres tiplerinin bir kısmı şunlardır: 1. Hemen her tip travma 2. Enfeksiyon 3. Aşırı sıcak veya soğuk 4. Norepinefıin ve diğer sem patom im etik ilaçların enjeksiyonu 5. Cerrahi 6 . Deri altına nekroz yapıcı maddelerin enjeksiyonu

BÖLÜM 77 • Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

O) C I» o e n

Ş l

g ra

2! E • «
o

101215202530

Saniye

■Dakika

Ş E K İL 77 ■ 5 Tibya ve fibulanın kırılmasıyla oluşan strese sıçanın böbreküstü bezi korteksinin hızlı reaksiyonu. (Sıçanda kortizol yerine kortikosteroıı salgılanır.) (Drs. Guilleıniıı, Dear, and Libscomb'ın izinleriyle.)

7. Hayvanın hareketinin kısıtlanması 8 . Hemen her tip yıpratıcı hastalık Stres halinde, kortizol salgısının oldukça arttığını bilmemize rağmen bunun neden hayvan için ya­ rarlı olduğundan emin değiliz. Bir tahm ine göre m uhtem elen, glikokortikoidler amiııo asitlerin ve yağların depolardan hızla mobilizasyonuııa neden olarak onları vücudun farklı dokuları tarafından enerji ve glikoz dahil diğer bileşiklerin sentezi için kullanılabilir hale getirirler. Gerçekten de, protein­ lerin ciddi şekilde azaldığı doku hasarı durumla­ rında, hücrenin yaşamı için gerekli olan yeni prote­ inleri oluşturmada yeni amino asitler kullanılabilir. Ayrıca, amino asitler muhtem elen püıinler, primidinler ve kreatin fosfat gibi hücre yaşamının deva­ mı ve yeni hücrelerin oluşumu için gerekli olan maddeleri sentez etmek için de kullanılırlar. Ancak bunların hepsi varsayımdır. Kortizolün he­ m en hemen diğer tüm proteinler serbestlemedikçe kas kontraktil proteinleri ve nöronların proteinleri gibi hücrenin yapısal proteinlerini mobilize etm e­ mesi bu varsayımı desteklemektedir. Kortizolün labil proteinleri mobilize etme yönündeki seçici etkisi sayesinde hücrelere yaşam için temel olan m addele­ rin sentezlenmesi için aminoasitler sağlanmış olur.

Yüksek Kortizol Düzeyinin Anti-inflamatuvar Etkileri Travma, bakteri enfeksiyonu veya başka bir şekilde doku hasarı oluştuğu zaman daima inflamasyon başlar. Bazı koşullarda inflamasyon, travmaya veya rom atoid artritteki gibi hastalığın bizzat kendisine göre daha fazla harabiyet yapar. Büyük miktarda

877

kortizol verilmesi genellikle inflamasyonu bloke eder veya verilmeye başlandığında etkilerin birço­ ğu gerileyebilir. Kortizolün inflamasyonu önlem e etkilerini açıklam aya başlam adan önce Bölüm 33’de ayrıntılı olarak tartışılan inflamasyon olayın­ daki temel aşamaları gözden geçirelim. İnflamasyonun 5 ana aşaması vardır. Bunlar: (1) inflamasyonu aktive eden histam in, bradikinin, proteolitik enzimler, pıostaglandinler ve lökotrienler gibi kimyasal maddelerin hasarlı dokudan sali­ mim; (2 ) dokulardan salm an ürünlerin bir kısmı inflamasyon alanının kan akımında artışa yol açar ve bu etkiye eriteni denir; (3) kapiller perm eabilitedeki artış nedeniyle kapillerlerden hasarlı alana büyü miktarda plazma sızması ve bunu izleyen aşamada doku sıvısının pıhtılaşması ve dolayısıyle gode bırakm ayan ödem oluşumu; (4) bu alanın lökositler tarafından infıltıasyonu ve (5) günler veya haftalar sonra doku iyileşmesine yardım eden fibıöz doku oluşumudur. Büyük miktarda kortizol sekresyonu veya kişiye injekte edilmesi iki temel anti-inflam atuvar etkiye yol açar: ( 1 ) inflamasyon başlam adan önce infla­ masyonun erken aşamalarını bloke eder veya (2 ) eğer inflamasyon başlamışsa inflamasyonun hızla rezolüsyonüna neden olur ve iyileşme hızını artırır. Bu etkiler aşağıda açıklanmıştır. K ortizol Lizozomları Stabilize E d erek ve D i­ ğer Etkilerle İnflamasyon Gelişimini Önler. Kortizol inflamasyonu önlemede aşağıdaki etkilere sahiptir: 1. Kortizol lizozom al m em branları stabilize eder. Bu etki anti-inflamatuvar etkileri içinde en önemli olanıdır; çünkü intıaselüler lizozomal m em branların rüptüıünü normale göre daha zorlaştırır. Böylece, inflamasyona neden olan harap olmuş hücre­ lerden salınan ve başlıca lizozomlarda depolanan proteolitik enzimlerin miktarı oldukça azalır. 2 . Kortizol muhtemelen proteolitik enzimlerin serbestlem esinin azaltm asına sekonder bir etki olarak kapillerlerde perm eabiliteyi azaltır. Bu da dokulara plazma kaybını önler. 3. Kortizol lökositlerin inflam asyon a lan ın a gö-

çiinii ve harap olm uş hücrelerin fagositozunu a z a l­ tır. Bu etki m uhtem elen kortizolün vazodilatasyona, kapiller perm eabilitede artışa ve lökositlerin mobilizasyonunda artışa neden olan pıostaglandinler ve lökötrienlerin yapımını azaltm asına bağ­ lıdır. 4. Kortizol immiin sistemi baskılar, lenfosit y a p ı­ mını belirgin olarak azaltır. Özellikle T lenfositleri baskılanır. İnflamasyon alanında T hücreleri ve a n ­ tikor miktarının azalması inflamasyonu başlatacak olan doku reaksiyonunu azaltır. 5. Kortizol, hipotalamustaki ısı kontrol m erkezi­ nin temel uyarıcılardan biri olan interlökin-I’in lökositleıden serbestlemesini azaltarak ateşi düşü­ rür. Tempeıatürün düşmesi vazodilatasyon d erece­ sini azaltır.

878

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Böylece, kortizol inflamasyonunun bütün yönle­ rini azaltmada global bir etkiye sahiptir. Bunun ne kadarının kortizolün lizozomal ve hücre m embranlarını stabilize etme etkisinden, ne kadarının zarar görmüş hücre m em bıanlarında araşidonik asitten prostaglandinler ve lökötıienlerin oluşu­ munu azaltma etkisinden ve ne kadarının da korti­ zolün diğer etkilerinden kaynaklandığı bilinm e­ mektedir. K ortizol İnflamasyonun Rezolüsyonunu Sağ­ lar. İnflamasyonun iyice geliştiği durumda bile kortizol verilmesi, sıklıkla inflamasyonu saatler ya da günler içinde azaltabilir. Derhal ortaya çıkan et­ kisi inflamasyona neden olan faktörleri bloke et­ mesidir. Ancak buna ek olarak, iyileşme hızı da ar­ tar. Bu durum m uhtem elen büyük miktarda korti­ zolün salgılandığı diğer birçok fiziksel strese karşı koymada rol oynayan iyi tanımlanam amış faktör­ lerden kaynaklanır. Bu durum amino asitlerin mobilizasyonu ve zarar görmüş dokuyu onarmak için kullanılmalarına, bu kritik metabolik sistemlere fazladan glikoz sağlamak için glikojenezin artm ası­ na veya hücresel enerji için hazır yağ asidi miktarı­ nın artm asına bağlı olabilir. Belki de kortizolün inflamasyon ürünlerini inaktive etme veya uzaklaştır­ m a etkilerine bağlıdır. Anti-inflamatuvar etkisinin ortaya çıkmasındaki kesin mekanizma ne olursa olsun kortizolün bu et­ kisi romatoid artirit, romatizmal ateş ve akut glom eıü lo n efrit gibi bazı hastalıklarla savaşm ada önem li rol oynar. Tüm bu hastalıklar ağır lokal inflamasyonla karakterizedir ve vücuttaki zararlı etki­ leri hastalığın diğer etkilerinden ziyade inflam as­ yonun bizzat kendisine bağlıdır. Kortizol veya diğer glikokortikoidler bu hastalara uygulandığında, h e­ m en daima değişmez bir biçimde 24 saat içinde inflamasyon sönmeye başlar. Hatta kortizol hasta­ lık halini düzeltmese bile inflamatuvar yanıta bağlı zararlı etkileri önler ve bu da tek başına sıklıkla h a­ yat kurtarıcıdır. K ortizolü n D iğer E tkileri

Kortizol Alerjik Reaksiyonlara Karşı İnflamatuvar Cevabı Bloke Eder. Antijen ve antikor arasındaki temel alleıjik reaksiyon kortizoldeıı etkilenmez, hatta alerjik reaksiyonun sekonder etkilerinin bir kısım görülmeye devam eder. Bununla beraber, alerjik reaksiyonların cid­ di ve zaman zaman öldürücü çoğu etkilerinden inflamatuvar yanıt sorumlu olduğundan, kortizol verilmesi inf­ lamasyon ve ürünlerinin serbestlemesini azaltmada ha­ yat kurtarıcı olabilir. Örneğin kortizol Bölüm 34’de açık­ landığı gibi birçok kişinin ölümüne neden olan aııaflakside şok veya ölümü etkin biçimde önler.

Infeksiyöz Hastalıklarda Kan Hücreleri ve Bağışık­ lığa Etkisi. Kortizol kanda eozinofıl ve lenfositlerin sa­ yısını azaltır. Bu etki kortizol enjeksiyonundan sonra bir­ kaç dakika içinde başlar ve birkaç saatte de belirginleşir. Gerçekten leııfositopeni veya eozinopeni bulgusu böb­ reküstü bezi korteksinde aşırı kortizol yapımım gösteren önemli bir tanı bulgusudur.

Benzer şekilde, yüksek doz kortizol verilmesi vücudun tüm lenfoid dokusunda ciddi atrofiye neden olur. Bu du­ rumda lenfoid dokudan T hücrelerin ve antikorların çıkı­ şı azalır. Sonuç olarak vücudun yabancı istilacılar için immün yanıtı azalır. Bu bazen önceden kontrol altına alınmış tüberkülozlu kişide fulminan tip tüberkülozun ortaya çıkması gibi, normalde öldürücü olmayan hasta­ lıkların ağırlaşmasına ve hatta ölüme yol açabilir. Diğer taraftan, kortizol ve diğer glikokortikoidlerin bağışıklığı baskılamadaki bu yeteneği kalp, böbrek ve diğer dokula­ rın transplantasyon sonrası immünolojik reddini önle­ mede bunları tüm ilaçların en faydalıları arasına sokar. Kortizol bilinmeyen bir nedenle eritrositlerin yapımı­ nı artırır. Böbreküstü bezlerinden fazla kortizol salgılan­ ması sıklıkla polisitemiye ve bunun tersine hiç salgılan­ maması anemiye neden olur. K ortizolün Etkisinin H ücresel M e k a n iz m a s ı Diğer steroid hormonlar gibi kortizol etkilerini öncelikle hedef hücrelerde bulunan intraseliıler reseptörlerine bağlanarak gösterir. Kortizol yağda çözünür olması ne­ deniyle, membranlardan kolayca difüze olur. Hücreye girer girmez sitoplazmadaki reseptörüyle bağlanır ve hormon-reseptör kompleksi gen transkripsiyonunu indiiklemek üzere glukokortikoid cevap elemanları adı ve­ rilen spesifik düzenleyici DNA dizilimleri ile interaksiyona girer. Transkripsiyon faktörleri adı verilen diğer hüc­ resel proteinler de bu interaksiyon için gereklidir. Glukokortikoidler çeşitli fizyolojik etkilere yol açacak olan proteinlerin mRNA'larının sentezlerini değiştirmek üzere çeşitli genlerin transkripsiyonunu artırır veya azal­ tırlar. Böylece kortizolün metabolik etkileri hızla ortaya çıkamaz; proteinlerin sentezi için 45-60 dakika, etkilerin tamamen ortaya çıkabilmesi için de birkaç saat veya gün gerekmektedir.

Kortizol Sekresyonunun Hipofiz Bezin­ den Salgılanan Adrenokortikotropik Hormon Tarafından Düzenlenmesi ACTH K ortizol Sekresyonunu Uyarır. Zonaglomeıülozadan salgılanan ve sekresyonu potasyum ve anjiotensinin adrenokoıtikal hücrelere doğru­ dan etkisiyle kontrol edilen aldosterondan farklı olarak, kortizol salgılayan adrenal hücrelerde h e­ men hiçbir uyaran doğrudan kontrol etkisine sahip değildir. Gerçekten kortizol salgısı hem en tam a­ men ön hipofiz bezinden salgılanan ACTH ile kont­ rol edilir. Kortikotropin veya adrenokortikotropin de denilen bu hormon adrenal androjenlerin yapı­ mını da artırır. A CTH'nın Kimyası. ACTH ön hipofizden saf şe ­ kilde izole edilmiştir. Büyük bir polipeptid olup 39 amino asit zincirlidir. ACTH’ın yıkım ürünü olan 24 amino asitli daha küçük bir polipeptid tam m ole­ külün bütün etkilerine sahiptir. ACTH Sekresyonu H ipotalam ustan Salgılanan Kortikotropin-Serbestletici F aktör Tarafından Kontrol Edilir. Hipotalamustan salgılanan ser­ bestleştirici faktörlerle kontrol edilen diğer hipofiz

BÖLÜM 77 • Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

879

hormonları gibi ACTH sekıesyonu da serbestleştiri­ ci bir faktörle kontrol edilir. Buna kortikotropin serbestletici fa k tö r (CRF) denir. Hipotalamusun median em inensinden hipofizer portal sistemin primer kapiller pleksusuna salgılanır ve sonra ön hipofız bezine taşınarak ACTH salgılanmasına neden olur. CRF 41 amino asitten oluşan bir peptiddir. CRF sal­ gılayan nöronların gövdeleri başlıca hipotalamu­ sun paraventriküler çekirdeklerinde yerleşmiştir. Bu çekirdek limbik sistem ve beyin sapının daha aşağısından birçok sinirsel bağlantılar alır. CRF yokluğunda ön hipofiz bezi sadece küçük miktarda ACTH salgılayabilir. Aşırı ACTH salgısına neden olan bir çok koşulda bu sekresyon hipotalamusu da içine alan beyin bazal bölgelerinde başla­ yan sinyallerin daha sonra CRF ile ön hipofiz bezi­ ne aktırılmasıyla gerçekleşir. A C TH Siklik A denozin M onofosfatı (cAMP) A rtırarak A d ren okortikal Hücrelerden Steroidlerin Sekresyonunu A ktiv e Eder. Adrenokor­ tikal hücreler üzerine ACTH’ın başlıca etkisi hücre m em bram nda adeııil siklazı aktive etmektir. Bu hücrelerin sitoplazmasında cAMP oluşumunu indükler ve maksimum etkisine yaklaşık 3 dakikada ulaşır. Daha sonra cAMP adrenokortikal horm on­ ların yapımına neden olan hücre içi enzimleri akti­ ve eder. Bu, cAMP’nin ikinci h aberci hormon oldu­ ğunun bir örneğidir. Adrenokortikal sekresyonu konüol etmede ACTH ile uyarılan bütün aşamalar arasında en önemlisi, protein kinaz A enziminin aktivasyonudur. Bıı en­

zim ilk aşam a olan kolesterolün pregneııolona d ö ­ nüşümüne neden olur. Bu dönüşüm tüm adrenokor­ tikal hormonlar için “hız-sınırlayıcı" aşamadır. Bu, ACTH’ın norm al koşullarda adrenokortikal hor­ monların yapımında niçin gerekli olduğunu açıklar. Böbreküstü bezi koı teksinin ACTH tarafından uzun süreli uyarımı sekresyonu artırmanın yanısııa, adre­ nokortikal hücrelerde, özellikle kortizol ve adrojenleıin salgılandığı zona fasikülata ve zona retikülariste hipertrofı ile prolifeıasyona neden olur.

Fizyolojik Stres ACTH ve Adrenokortikal Sekresyonu Artırır Bölümde daha önce belirtildiği gibi, fiziksel veya m ental stres dakikalar içinde ACTH ve ardından kortizol salgısında 2 0 kata ulaşabilen bir artışa n e­ den olabilir. Travma sonrası adrenokortikal sekresyondaki hızlı ve güçlü yanıt Şekil 7 7 -5 ’te açık bir şe­ kilde görülmektedir. Herhangi bir fiziksel stres veya doku zedelenme­ siyle oluşan ağrı uyarıları Şekil 77-6’da gösterildiği gibi ilk olarak yukarı beyin sapına doğru taşınır ve sonunda median em inensiaya ulaşır. Buradan, hi­ pofizer portal sistem e CRF salgılanır. Dakikalar içinde tüm kontrol ile ilgili olaylar dizisi bol miktar­ da kortizolün kana verilmesine yol açar. Mental stres aynı zamanda ACTH salgısında da hızlı bir artışa neden olur. Bunun limbik sistemde

Glikokortikoid sekresyonunun düzenlenme m ekanizması. ACTH, adreno korticotropik hormon; CRF, Kortikotropin serbestletici faktör.

özellikle amigdala ve hipokampus bölgesindeki aktivite artışından kaynaklandığına inanılmaktadır. Bu bölgeler daha sonra, sinyallerini posterior m e­ dial hipotalamusa gönderirler. Kortizolün H ipotalam us ve Ö n H ipofizden ACTH Sekresyonunu Azaltıcı In h ib ito r Etkisi. Kortizol 1)CRF oluşumunu azaltmak için hipotalamusta ve 2) ACTH oluşumunu azaltmak için ön hi­ pofiz bezinde direkt negatif feedback etkiye sahip­ tir. Her iki feedback, plazma kortizol konsantrasyo­ nunu düzenlemeye yardım eder. Konsantrasyon çok arttığında, feedback otomatik olarak ACTH’ı normal kontrol düzeyine indirir.

Kortizol Kontrol Sisteminin Özeti Şekil 77-6 kortizol sekresyonunun tüm kontrol siste­ mini göstermektedir. Bu kontrolün esas noktası, hi­ potalamusun farklı tipte stresler tarafından eksitasyonudur. Stres uyaranı tüm sistemi aktive ederek hızla kortizol salgılanmasına neden olur. Daha son­ ra kortizol stresli durumun zararlı etkilerini düzelt­ me yönünde bir seri metabolik etkileri başlatır. Ayrı­ ca vücut bilmediği bir stresle karşılaştığı zaman kor­ tizol, hipotalamus ve ön hipofiz bezine direkt nega­ tif feedback etki ederek plazma kortizol konsantras­ yonunu azaltır. Bununla birlikte, stres uyarıları bu açıdan daha güçlüdürler. Kortizolün bu yöndeki di­ rekt inlıibitör feedback etkisini kırabilirler. Bu yolla gün boyunca kortizol sekıesyonunda periyodik ar­ tışlara (Şekil 77-7) veya kronik stres varlığında uzun süreli kortizol salgılanmasına neden olurlar.

Glukokortikoid Serkesyonunun Sirkadiyen Ritmi. Şekil 77-7’de gö rü ld ü ğ ü gibi CRF, ACTH ve kortizol se k ­ resyon hızı sab ah ın erken saatlerin d e yüksek, ak şam ın

880

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

kutupta yaşayan bazı hayvanların postu yazın ko­ yulaşır, kışın ise tam amen beyazlaşır. MSH'a benzerliği nedeniyle ACTH, MSH'ın melanosit stimüle edici etkisinin yaklaşık 1/30'una s a ­ hiptir. İnsanlarda salgılanan saf MSH m iktarının ileri derecede az, ACTH’ın ise daha fazla olması n e ­ deniyle normal koşullarda derideki m elanin pig­ mentinin miktarını belirlem ede M SH'tan ziyade ACTH’ın çok daha önemli olması akla yakındır.

Öğle

Ş E K İL 77 • 7 24 saatlik giiıı boyunca kortizol yoğunluğunun lipik modeli. Sekresyondaki osilasyonlara ve sabah uyandıktan bir saat ya da daha sonra ortaya çıkan büyük dalgaya dikkat ediniz.

geç vaktinde ise düşüktür. Plazma koı lizol düzeyi, sabah olmadan bir saat önce 2 0 (.ıg/dl gibi yüksek bir değer ile geceyarısı 5 ng/dl gibi düşük değerler arasındadır. Hu et­ ki kortizol salgısına neden olan hipotalamus sinyalleri­ nin 24 saatlik döngiisel değişikliğinden kaynaklanır. Kişi günlük uyku alışkanlığım değiştirdiği zaman döngü de ona uygun olarak değişir. Bu sikJus, kan kortizol düzeyle­ rinin ölçüm yapılan saatlere göre değerlendirilmesi ge­ reğinden dolayı önem taşır.

ACTH'la Birlikte Melanosit-Stimüle Edici Hormon, Lipotropin ve Endorfin Sekresyonu Ön hipofizden ACTH salgdanııken aynı anda b en ­ zer kimyasal yapılara sahip başka birçok hormon salgılanır. Nedeni ACTH oluşturan RNA moneküliinün başlangıçta oldukça büyük bir protein m o ­ lekülünü (preprohorm on) oluşturm asıdır. Bu preprohorm onun alt birim lerinden biri ACTH'dır. Bu preprohormon ayrıca melcınosit-stimüle edici horm on (MSH), beta-lipotıopin ve beta-endorfın içerir. Normal koşullar altında, bu horm onlar in­ sanda belirgin bir etki gösterebilecek yeterli mik­ tarlarda salgılanmazlar. Ancak bu durum özellikle Addison hastalığı gibi ACTH salgısının fazla oldu­ ğu durumlarda (ileride tartışılacaktır) MSH için doğru değildir. MSH, derinin dermis ve epidermis tabakaları arasında yerleşen m elanositlerdeıı koyu bir pig­ m ent olan m elanin oluşmasına ve epidermiste ya­ yılmasına neden olur. Bir kişiye 8-10 gün süreyle MSH enjeksiyonu derinin köylülüğünü belirgin öl­ çüde artırabilir. Bu etki genetik olarak açık renklile­ re göre koyu renkli kişilerde daha belirgindir. Aşağı sınıftan bazı hayvanlarda ön ve arka hipofizin arasında bulunan pars interm edia olarak ad­ landırılan hipofızin orta "lobu" oldukça gelişmiştir. Bu lob özellikle büyük miktarlarda MSH salgılar. Bu salgı hayvanın maruz kaldığı ışık miktarına veya di­ ğer çevresel faktörlere yanıta göre hipotalamus ta­ rafından bağımsız olarak kontrol edilir. Örneğin

A D R E N A L A N D R O JEN LER Bölüm 83’te detaylı şekilde tartışıldığı gibi, böbreküstü bezi korteksindeıı özellikle fötal yaşam esnasında adre­ nal androjenler denilen (en önemlisi dehidroepiandrosteroıı) orta derecede aktif birçok erkek seks hormonları sürekli olarak salgılanır. Ayrıca dişi cinsiyet hormonları olan progesteron ve östı ojen de az miktarlarda salgılanır. Normal koşullarda insanda adrenal androjenlerin et­ kileri zayıftır. Erkek seks organlarının erken gelişiminin kısmen, çocuklukta salgılanan adrenal androjenlerden kaynaklanması olasıdır. Adrenal androjenler dişide sa­ dece puberte öncesi değil yaşam boyunca da hafif etkiler gösterir. Dişide koltuk altı ve genital kılların büyümesin­ de bu hormonların rolü vardır. Adrenal androjenlerin bir kısmı adrenal dışı dokularda andıojenik aktivitenin bir­ çoğundan sorumlu olan erkek seks hormonu testostero­ na dönüştürülür. Androjenlerin fizyolojik etkileri Bölüm 80’de erkek seks fonksiyonuyla ilgili olarak tartışılacaktır.

A D R E N O K O R T İK A L S E K R E S Y O N B O ZU K LU K LA R I H ipoad ren alizm -A d d ison H astalığ ı Addison hastalığı, adrenal koı tekste adıeııokortikal hor­ mon yapımının yetersizliğinden kaymaklanır. Bunun ne­ deni sıklıkla adrenal korteksin primer atroflsidir.Vakalarıtı yaklaşık yüzde 80’inde atrofi kortekse karşı gelişen otoimmtiniteye bağlıdır. Böbreküstü bezi korteksinin lıipofonksiyoııu sıklıkla böbreküstü bezinin tüberküloza bağlı hasarı veya kanser dokusunun adrenal kortekse ya­ yılımı sonucu ortaya çıkar. Addison hastalığındaki bo­ zukluklar aşağıdaki gibidir.

Mineralokortikoid Eksikliği. Aldosteron sekresyonu eksikliği böbrek lübülüslerinden sodyum geri emilimini oldukça azaltır ve idrarla büyük maktarda sodyum ve klor iyonları ile su kaybına neden olur. Net sonuç ekstıaselüler sıvı hacminin ileri derecede azalmasıdır. Ayrıca, sodyum geri emilimi için değişmeli olarak potasyum ve hidrojen iyonlarının sekresyonunun yetersizliği lıipoııatremi, hiperkalemi ve hafif asidoza yol açar. Bkstraselüler sıvı azalmaya başlarken plazma hacmi düşer, eritrosit konsantrasyonunu belirgin olarak artar, kalp debisi azalır ve hasta şoktan ölür. Mineralokorti­ koid salgısının sona ermesinden sonra tedavi edilme­ yen hastada genellikle 4 gün ile 2 hafta içinde ölüm gerçekleşir. Glikokortikoid Eksikliği. Addison’lu bir kişide kortizol sekresyonunun yokluğuna bağlı olarak, yemekler arasın­ da kan glikoz konsantrasyonu normal değildir; çünkü

BÖLÜM 77 • Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

glikoneojenezle yeterli miktarlarda glikoz sentezleııenıez. Kortizol yokluğu, dokulardan protein ve yağların mobilizasyonunu da azaltır. Böylece vücudun birçok metabolik fonksiyonları baskılanır. Glikokortikoid eksik­ liğinin en önemli zararlı etkilerinden biri, kortizolün ek­ sikliği nedeniyle enerji mobilizasyonunun yavaşlaması­ dır. Glikoz ve diğer besinler bol olsa bile kişinin kasları güçsüzdür. Bu durum glikokortikoidlerin enerji metabo­ lizmasının yamsıra dokuların diğer metabolik fonksi­ yonlarının devamı için de gerekli olduğunu gösterir. Glikokortikoid sekıesyonunun yeterli olmaması da Addison'lu kişiyi çeşitli tipte stresin zararlı etkilerine kar­ şı aşırı hassas kılar ve hafif bir solunum yolu enfeksiyonu ölüme neden olabilir.

Melanin Pigm entasyonu. Addison hastalığı olan kişi­ lerin büyük kısmında müköz membranlarda ve ciltte pigmentasyon görülür. Melanin her zaman yaygın şekil­ de değil, daha ziyade lekeler şeklinde depolanmıştır. Özellikle dudakların müköz membranları ve meme başı­ nın ince derisi gibi derinin ince kısımlarında depolanır. Melanin depolanmasının nedeninin aşağıdaki gibi ol­ duğuna inanılır: Kortizol salgısı baskılandığı zaman, hipotalaınus ve ön hipofize uygulanan normal negatif fecdback de baskılanır ve böylece ACTH’ın aşırı salgısı ile eş zamanlı olarak MSH’ın salgı miktarı da arlar. Pigmentasyona muhtemelen anormal miktarda salman ACTH neden olur. Çünkü MSH'a benzer şekilde melanositlerden melanin oluşumunu uyarabilir. Addison Hastalarının Tedavisi. Adrenalleri total ola­ rak harap olan bir kişi tedavi edilmezse, güçsüzlük ve ge­ nellikle dolaşım şoku nedeniyle birkaç gün veya birkaç hafta içinde ölür. Ancak böyle bir kişiye, günlük az mik­ tarlarda mincralokortikoid ve glikokortikoid uygulanırsa yıllarca yaşayabilir.

Addison Krizi. Bölümün başında belirtildiği gibi fizik­ sel ve mental stresin farklı tiplerine yanıt olarak büyük miktarlarda glikokortikoid salınır. Addison’lu bir kişide glikokortikoid salgısı strese bağlı artma göstermez. An­ cak travma, hastalık, ameliyat gibi diğer streslerde, gliko­ kortikoid gereksiniminin akut olarak fazla olduğu du­ rumlarda ölümü önlemek için normal miktardaki gliko­ kortikoidlerin on katı veya daha fazlası verilmelidir. Stres sırasında ortaya çıkan ağır güçsüzlükle birlikte fazladan glikokortikoid gereksinimi duyulan duruma addison krizi adı verilir. H ip erad renalizm -C u sh ing Sendrom u Böbreküstü bezi korteksinin aşırı salgısı sıklıkla Cushing sendromu denilen hormonal etkiler kompleksine neden olur. Cushing sendromundaki anormalliklerin çoğu, anormal miktarda kortizol salgılanmasından kaynakla­ nır; ancak androjeıılerin aşırı salgılanması da önemlidir. Iliperkortizolizm çok sayıda nedene bağlı olabilir. Bun­ lar arasında (1 ) ön lıipofiz bezinin adenomları yer alır. Aşırı miktarda ACTH salgılanması, adrenal hiperplaziye ve dolaylı olarak yüksek miktarda kortizol sekresyonuna neden olur. (2) Hipotalamusun yüksek miktarda kortikotropin-salıverici hormon (CRH)salgılanmasına neden olan fonksiyon bozukluğu. CRH, aşırı miktarda ACTI1 salgılanmasını uyarır. (3) Abdominal karsinoma gibi vü­ cudun herhangi bir yerinde "ektopik ACTH" salgılayan tümör bulunması. (4) Adrenal korleksin adenomaları. Cushing Sendromu aşırı miktarda ACTII salgılanmasına

881

sekonder olarak gelişmiş ise, bu duruma Cushing hasta­ lığı adı verilir. Cushing sendromunun en sık görülen nedeni aşırı ACTH salgılanmasıdır. Bu nedenle, plazma ACTH ve kor­ tizol düzeyleri yüksektir. Cushing sendromu vakalarının yaklaşık olarak yüzde 20-25’i primer olarak adrenal bez­ lerden aşırı miktarda kortizol salgılanmasına bağlıdır ve feedback olarak ACTH’ın baskılanması nedeniyle genel­ likle ACTH düzeyi azalmıştır. Sentetik bir glikokortikoid olan deksametazonun yük­ sek dozda uygulanması ile ACTITya bağımlı Cushing sendromu ile ACTH'ya bağımlı olmayan Cushing sendromunu ayırt etmek mümkündür. ACTH salgılayan hipofiz adenomuna bağlı veya hipotalamik-hipofizer bozukluk nedeniyle aşırı miktarda ACTH sekresyonu olan hastalar­ da, çok yüksek miktarda deksametazon bile ACTH sekresyonunu baskılayamaz. Buna karşılık, primer olarak adrenal bezlere bağlı olarak aşırı kortizol salgılanması olan hastalarda (ACTH’ya bağımlı olmayan), ACTH düze­ yi genellikle tayin edilemeyecek düzeyde azdır. Sıklıkla kullanılmakla birlikte deksametazon testi yanlış tanı ve­ rebilir; çünkü bazı ACTH salgılayan hipofiz tümörlerinde deksametazon ile ACTH sekresyonu baskılaııabilmektedir. Bu nedenle, Cushing sendromunun ayırıcı tanısında ilk basamak olarak düşünülmesi gerekir. Uzun süreli yüksek doz glikokortikoid tedavisi de Cus­ hing sendromuna neden olabilir. Örneğin, romatoid artrit gibi kronik infiamasyonu bulunan hastalar sıklıkla glikokortikoidlerle tedavi edilirler ve bu hastalarda Cus­ hing sendromunun klinik semptomları gelişebilir. Cushing hastalığının spesifik karakteristiği, vücudun alt kısmından yağlar mobilize olurken aynı zamanda gö­ ğüs ve karnın en üst bölgesinde yağın fazladan depola­ masıdır. Bu durum bizon gövdesine neden olur. Steroidlerin fazla salgısı yüzün ödemli görünmesine yol açar ve hormonların bir kısmının androjenik etkinliği zaman za­ man akne ve hirsutizme (yüz kıllarının aşırı büyümesi) neden olur. Şekil 77-8’in sol tarafında görüldüğü gibi, te­ davi öncesi Cushing sendromlu hastada yüzün genel gö­ rünümü sıklıkla “aydede yüz” olarak tanımlanır. Bu has­ taların yaklaşık yüzde 80’inde muhtemelen kortizolün hafif mineralokortikoid etkileri nedeniyle hipertansiyon vardır.

Karbonhidrat ve Protein Metabolizm asına Etkileri. Cushing sendromunda bol miktarda salman kortizol ye­ meklerden sonra kan glikoz konsantrasyonunu bazen 2 0 0 mg/dl gibi yüksek değerlere, normalin iki katına ar­ tırabilir. Bunun başlıca nedeni glikoneojenezin artması ve dokular tarafından glikoz kullanımının azalmasıdır. Cushing sendromunda glikokortikoidlerin protein metabolizmasına etkileri çok belirgin hale gelmiştir. Ka­ raciğer ve plazma proteinleri hariç vücudun hemen he­ men her yerinde doku proteinlerinin belirgin olarak azalmasına neden olur. Kaslardan protein kaybı ağır güçsüzlüğe yol açar. Lenf dokularında protein sentez kaybı immun sistemin baskılanmasına neden olur. Böy­ lece bu hastaların çoğu enfeksiyonlardan ölür. Deri altı dokularda protein kollajen lifleri bile azalır. Bu nedenle, deri altı dokuları kolaylıkla yırtılarak büyük morumsu çizgilerin oluşmasına neden olur. Ayrıca kemiklerde pro­ tein depolarının azalması sıklıkla kemik güçsüzlüğüyle sonuçlanan ağır bir osteoporoza neden olur.

Cushing Sendromunun Tedavisi. Cushing sendromununun tedavisinde mümkünse ACTH salgısı azaltılır veya böb­ reküstü bezi tümörü varsa tümör çıkarılır. Hipertrofiye olan hipofiz bezi veya ACTH’ın aşırı salgısına neden olan hipofi-

882

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Ş E K İL 77 - 8 Subtotal adreııalektomiden önce (sol) ve subtotal adrenalektomiden sonra (sağ) Cııshing hastalıklı bir kişi. (Dr. Leonard Posey'in izniyle.)

zin ufak tümörleri bile cerrahi veya mikrocerrahi olarak kıs­ men veya total olarak çıkarılabilir veya radyasyonla harap edilebilir. Cerrahi tedavinin mümkün olmadığı durumlarda, metirapon, ketokonazolve nminoglutetimid gibi steroidojenezi bloke eden ilaçlar veya serotoııin antagonistleri ve GA-

f

I,

BA-transaminaz iıihibitörleri gibi ACTHsekresyonunıı inhibe eden ciroglar kullanılabilir. ACTH salgısı kolaylıkla azaltılamıyorsa tek tatmin edici tedavi, genellikle bilateral parsiyel (veya hatta total) adrenalektomidir. Daha sonra, yeter­ sizlik gelişmemesi için adrenal steıoidler verilir. P rim er A ld o stero n izm (Conn Sendrom u) Nadiren zona glomeriiloza hücrelerinin ufak bir tümö­ ründen büyük miktarda aldosteron salgılanır. Bu duru­ ma "primer aldosteronizm" veya "Conn sendromu” adı verilir. Ayrıca bazı durumlarda hiperplastik böbreküstü bezi korteksi kortizolden ziyade aldosteron salgılar. Faz­ la aldosteronun önemli etkileri arasında hipokalemi, ekstraselüler sıvı ve kan hacminde hafifçe artma, plazma sodyum konsantrasyonunda çok hafif artma (genellikle 4-6 mEq/L’den fazla artma görülmez) ve hemen daima hipertansiyon yer alır. Primer hiperaldosteronizmin il­ ginç yönü, hipekalemiyle oluşan kas paralizisi dönemle­ ridir. Bölüm 5’te açıklandığı gibi paralizi, ekstraselüler sı­ vı patasyum düzeyindeki azalmaya bağlı olarak sinir lif­ lerinde aksiyon potansiyeli iletisinin baskılanması sonu­ cu gelişir. Primer aldosteronizmin tanı kriterlerinden biri, plaz­ mada renin konsantrasyonunun azalmasıdır. Bu bulgu, aldosteron fazlalığına bağlı olarak renin salgısının feedback baskılanmasına veya aldosteronizmden kaynakla­ nan ekstraselüler sıvı hacmindeki ve arteryel basınçtaki artışa bağlıdır. Primer aldosteronizmin tedavisi, genellikle tümörün veya hiperplaziye bağlı ise, adrenal dokunun büyük bir kısmının cerrahi olarak çıkarılmasıdır.

Ş E K İL 77 ■ 8 4 yaşındaki bir erkek çocuğunda adrenogenital sendronı. (Dr. Leonard Posey’in izniyle.)

BÖLÜM 77 • Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

A d ren o g en ita l sendrom Bazen adrenogenital tümör fazla miktarda androjen sal­ gılayarak vücutta yoğun maksülinizan etkilere neden olur. Bu durum dişide olursa, viril karakterler gelişir. Bunlar sakal büyümesi, sesin kalınlaşması, genetik yat­ kınlık varsa kellik, pubis ve vücut kıllarının erkeğe ben­ zer dağılımı, klitorisin penise benzer şekilde büyümesi ve tipik maskülen karakterleri veren deri ve özellikle kas­ taki protein depolanmasıdır. Puberte öncesi dönemde, erkekte virilizasyon yapan böbreküstü bezi tümörü dişide görülen aynı özelliklerin yanısıra, erkek cinsiyet organların erken gelişmesi ve er­

883

kek seksüel arzuların ortaya çıkmasına neden olur. Şekil 77-9’da adrenogenital sendromlu 4 yaşındaki bir oğlan çocuğunda eıkek cinsiyet organlarının tipik gelişimi gö­ rülmektedir. Erişkin erkekte adrenogenital sendromun virilizan ka­ rakterleri genellikle testisten salgılanan testosteronun oluşturduğu normal erkek karakteristikleri ile örtülüdür. Bu nedenle, erişkin erkekte adrenogenital sendromu teş­ his etmek genellikle zordur. Adrenogenital sendromda, idrarda 17-ketosteroidlerin (androjenlerden gelen) atılımı normalin 10-15 katı olabilir. Bu bulgu hastalığın tanısında kullanıla­ bilir.

REFERANSLAR B e a to M , Sdnchez-P acheco A: Interaction o f steroid horm one receptors with the tran­ scription initiation com plex. Endocr Rev 1 7 :5 8 7 , 1996 Bu rtis C A , Ashwood E R : T ietz T extb ook o f C lin ical Chem istry. Philadelphia: W B S au n ­ ders C o, 1994. Chrousos G P, T orpy D J, G old PW : Interac­ tions betw een the hypothalm ic-pituitaryadrenal axis and the fem ale reproductive system : clin ica l im plications. Ann Intern M ed 1 2 9 :2 2 9 , 1998. D ’A gata R , C hrousos G P: R cccn t A dvances in A drenal R egulation and Function. New Y ork: R aven Press, 1987. D eG root L I (ed): Endocrinology, 2nd ed. P h il­ adelphia: W B Saunders C o, 1989. de K loet E R , Sutanto W : N eurobiology o f Steroids. San D iego, C A : A cad em ic Press, 1994. En gler D , Redei E. K ola I: T h e corticotropinrelease inhibitory factor hypothesis: a re­ view o f the evidence for the existence o f inhibitory as w ell as stim ulatory hypophysiotropic regulation o f adrenocorticotropin se­ cretion and biosynthesis. Endocr Rev 20: 4 6 0 , 1998. Funder JW : A drenal steroids: new answers, new question s. S cien ce 2 3 7 :2 3 6 , 1987. Goodm an H M : B a s ic M edical Endocrinology. New Y o rk : Raven Press, 1994. H all J E , G ranger JP , Sm ith M l Jr, Premen A J: R o le o f renal hem odynam ics and arterial pressure in aldosterone “e sca p e ." H yperten­ sion 6 (suppl 1 ):I-183, 1984.

Jam es V H T : T h e Adrenal Gland. New York: Raven Press, 1992. Jessop D S : Central non-glucocorticoid inhibi­ tors o f the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. J Endocrinol 1 6 0 :1 6 9 , 1999. Jo n es M T . G ilham B : Factors involved in the regulation o f adrenocorticotropic hormone/ /3-lipotropic horm one. Physiol Rev 6 8 :7 4 3 , 1988. Kannan C R : T he Adrenal Gland. New Y ork: Plenum, 1988. K cttyle W M , A rky R A : Endocrine Pathophysi­ ology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. L ack E E : Pathology o f Adrenal and Extra-ad­ renal Paraganglia. Philadelphia: W B Saun­ ders C o, 1994. Lifton R P: M olecular genetics o f human blood pressure variation. S c ien c e 2 7 2 :6 7 6 , 1996. M arx C , Ehrhart-Bornstein M , Scherbaum W A , Bom stein S R : Regulation o f adreno­ co rtical function by cytokin es— relevance for im m une-endocrine interaction. Horm M etab R es 3 0 :4 1 6 , 1998. M cD erm ott M T : Endocrine S ecrets, 2nd ed. Philadelphia: Hanley & B e lfu s, 1998. M oudgil V K (ed): Steroid Receptors in Health and Disease. New Y ork: Plenum, 1988. M ulrow PJ (cd ): T h e Adrenal Gland. New York: E lsev ier S cien ce , 1986. Parker L : Adrenal Androgens in C linical M ed­ icine. San D iego, C A : A cadem ic Press, 1988.

Pignatelli D, M agalhaes M M , M agalhaes M C : D irect e ffects o f stress on adrenocortical function. Horm M etab R es 3 0 :4 6 4 , 1998. Rainey E E : A drenal zonation: clu es from 1lbeta-h ydroxylase and aldosterone syn­ thase. M ol Cell E n docrin ol 1 5 1 :1 5 1 , 1999. Schatzberg A F , N em ero ff C B (ed s): T h e H y­ pothalam ic-Pituitary-A drenal A xis. New York: Raven Press, 1 9 88. Schneider E G , Radke K J, U lderich D A , T ay lor R E Jr: E ffe ct o f osm olality on aldosterone secretion. Endocrinology 1 1 6 :1 6 2 1 , 1985. Seldin D W , G leb isch G : T h e Regulation o f Potassium B alan ce. N ew Y o rk : R aven Press, 1989. Seldin D W , G leb isch G : T h e Regulation o f Sodium and C hloride B a la n ce . N ew York: Raven Press, 1989. Sw artz DP: H orm one R ep lacem en t Therapy. B altim ore: W illiam s & W ilkin s, 1992. Turnbull A V , R iv ier C L : Regu lation o f the hypothalam ic-pituitary-adrenal axis by c y to ­ kines: actions and m echanism s o f action. Physiol R ev 7 9 :1 , 1999. Verrey F, Beron J : A ctivation and supply o f channels and pumps b y aldosterone. News Physiol S ei 1 1 :1 2 6 , 1 9 9 6 . W ehling M (ed): G en om ic and N on -G enom ic Effects o f A ldosterone. B o c a Raton, F L : C R C Press, 1995. W ilson JD , Foster D W : W illia m s T ex tb o o k o f Endocrinology, 9th ed. Philadelphia: W B Saunders C o. 1998.

Pankreas, sindirim işlevine ek olarak glikoz, lipid ve protein m etabolizm alarının düzenlenmesinde çok önem li olan insiilin ve glukagon gibi iki hormon salgılar. Pankreas am ilin, som atostatin ve pankreatik polip ep tid gibi diğer hormonları da salgıla­ makla birlikte, bu hormonların fonksiyonları tam olarak bilinmemektedir. Bu bölümün amacı insülin ve glukagonun fizyolojik işlevlerini ve bu hor­ m onların anorm al sekresyonu veya aktivitesine bağlı gelişen özellikle diabetes mellitus gibi hasta­ lıkların fizyopatolojilerini tartışmaktır. Pankreasın Fizyolojik Anatomisi. Şekil 78-1'de göste­ rildiği gibi, pankreas başlıca iki tip dokudan meydana gelmiştir. Bunlar: (1) duodenuma sindirim sıvılarım sal­ gılayan asiniislerve (2 ) insülin ve glukagonu doğrudan kana salgılayan Langerhans adacıkları'dn. Pankreasın sindirim sekresyonları Bölüm 64’de tartışılmıştır. İnsan pankreası, içine hormonların salgılandığı küçük kapillerler çevresinde organize olmuş, herbiri yaklaşık 0.3 milimetre çapında 1-2 milyon Langerhans adacığına sa­ hiptir. Bu adacıklar, birbirlerinden morfolojileri ve boyan­ ma özellikleri ile ayırt edilen başlıca üç farklı tipte hücre içerirler. Bunlar alfa, beta ve delta hücreleridir. Beta hüc­ releri tüm hücrelerin yaklaşık yüzde 60’ını oluştururlar ve temel olarak adacıkların ortasında yer alırlar. Bu hücreler insülin ve insüliııle birlikte salgılanan ve fonksiyonu tam olarak bilinmeyen amilin hormonu salgılarlar. Toplam hücre sayısının yüzde 25 kadarını oluşturan alfa hücreleri glukagon salgılar. Toplam hücre sayısının yüzde 10 kada­ rından sorumlu delta hücreleri ise, somatostatin salgılar. Bunlara ek olarak PP hücresi adı verilen ve az sayıda bu­ lunan diğer bir hücre tipi de işlevi henüz kesin olarak bi­ linmeyen pankreatik polipeptid adlı hormonu salgılar. Langerhans adacıklarında bu hücre tipleri arasında görülen karşılıklı sıkı ilişki, hormonlardan bazılarının salgılanmasının diğer hormonlar tarafından doğrudan denetimine izin verir. Örneğin, insülin, glukagon salgı­ lanmasını inhibe ederken, somatostatin hem insülin hem de glukagonun salgılanmalarını inhibe etmektedir.

İNSÜLİN VE METABOLİK ETKİLERİ insülin ilk kez 1922’de Banting ve Best tarafından pankreastan izole edilmiştir ve ağır diyabet hasta­ larını bir gecede, ölüme mahkum olmaktan çıkarıp hem en hem en normal bir yaşama döndürmüştür. Tarihsel olarak insülin "kan şekeri" ile birlikte anılmıştır. Gerçekten de insülin, bunu haklı kılacak şekilde karbonhidrat m etabolizması üzerine büyük 884

etkiler gösterir. Öte yandan, diyabetli bir hastada ölümün klasik nedenleri olan asidoz ve arterioskleroz gibi tabloların ortaya çıkması yağ m etaboliz­ masındaki bozukluklara bağlıdır. Yine, uzun süre­ dir diyabeti olan hastalarda protein sentez yetene­ ğindeki azalma, dokuların tükenmesine ve birçok hücresel işlev bozukluklarına yol açar. Dolayısıyla açıkça görüldüğü gibi, insülin hem en hem en kar­ bonhidrat m etabolizmasını etkilediği ölçüde, yağ ve protein m etabolizmasını da etkilemektedir.

İnsülin Enerji Bolluğuna Eşlik Eden Bir Hormondur Daha sonraki birkaç sayfada insülini tartışırken belir­ gin bir şekilde ortaya çıkacak olan nokta, insülin salgı­ lanmasının enerji bolluğuna eşlik ettiğidir. Yani, diyet­ te enerji verici gıdaların bol miktarda bulunması ve özellikle aşın miktarda karbonhidrat ve proteinlerin varlığı halinde insülin büyük miktarlarda salgılanır. Bu durum özellikle aşırı karbonhidrat alımı için geçerlidir. İnsülin, daha sonra bu aşırı miktardaki enerji maddelerinin depolanmasında önem li bir rol oy­ nar. Aşırı miktarda karbonhidrat varlığında insülin bunun temel olarak karaciğer ve kaslarda glikojen şeklinde depolanmasına neden olur, insülin yağ dokusunda yağ depolanmasına da neden olurken, glikojen şeklinde depo edilemeyen karbonhidrat fazlasının tamamı insülinin etkisiyle yağlara çevri­ lerek yağ dokusunda depo edilir. Proteinlere gelin­ ce, insülinin amino asitlerin proteinlere çevrimi üzerine doğrudan bir etkisi vardır. Buna ek olarak, insülin hücre içinde daha önce oluşturulmuş pro­ teinlerin yıkımını da baskılar-.

İnsülinin Kimyası ve Sentezi insülin küçük bir proteindir, insan insülininin m o ­ lekül ağırlığı 5808’dir. Şekil 78-2’de gösterildiği gibi insülin, birbirine disülfit köprüleri ile bağlanmış iki amino asit zincirinden oluşmuştur. Bu iki amino asit zinciri birbirinden ayrıldığı zaman insülin m o­ lekülünün işlevsel etkinliği ortadan kalkar. insülin beta hücrelerinde, Bölüm 3'de anlatılan protein sentezine ait bilinen hücre mekanizmaları kullanılarak sentez edilir. Sentez, insülin preprohorm onu oluşturmak üzere, endoplazmik retikuluma tutunmuş ribozomlaıın insülin RNA’sını tıans-

BÖLÜM 78 • Insülin, Glukagon, ve Diabetes M ellitus

Delta hücresi

Langerhans adacığı

885

— . İnsülin .— . Pankreas asinusları

ıVı

rVı -s-s-

s-s-j

-s-Ş

İnsülin reseptörü

Glikoz

cO(t

Alfa hücresi

Hücre zarı

y

Tirozin

Tirozin] kinazj

klnaz.

Ş E K İL 78 - 1

Enzimlerin fosforilasyonu

Pankreastaki Langerhans adacığınm fizyolojik anatomisi.

I

lasyonu ile başlar. Bu iki preprohormonun molekül ağırlığı yaklaşık 11.500 ise de, yaklaşık 9000 m ole­ kül ağırlığında proinsülin oluşturmak üzere endoplazmik ıetikulumda parçalanır. Bu proinsülinin büyük bölümü, sekresyon granülleri içine paket­ lenm eden önce insülin oluşturmak üzere Golgi ay­ gıtında daha ileri parçalanmaya uğrar. Bununla birlikte en son salgılanan ürünün yaklaşık altıda b i­ ri hala proinsülin şeklindedir. Proinsülinin insülin etkinliği hem en hem en hiç yoktur. İnsülin kana salgılandığında dolaşımda hem en tümüyle serbest halde bulunur. Plazmadaki ortala­ ma yarı ömrü sadece 6 dakika kadar olduğundan, 10-15 dakika içinde plazmadan temizlenir. Hedef hücrelerde reseptöre bağlanmış olan bölümü hariç geri kalan insülinin tam am ı insiilinaz enzimi ile esas olarak karaciğerde, daha az derecede böbrek­ lerde, kasta ve daha az olarak diğer birçok dokuda yıkıma uğratılır. İnsülinin plazmadan hızla uzak­ laştırılması önemlidir; zira insülinin kontrol işlev­ lerinin hızlı sona erdirilmesi bu işlevlerin başlam a­ sı kadar önem taşır.

Hedef Hücre Reseptörlerinin insülin Tarafından Aktive Edilmesi ve Buna Bağlı Hücresel Etkiler İnsülinin hedef hücrelerdeki etkilerinin başlayabil­ mesi için önce insülinin 300.000 molekül ağırlıklı bir zar reseptör proteinine bağlanarak onu aktive etme-

NHp I

NH?

I

Glikoz Protein taşınması sentezi

I

Yağ sentezi

I

I

Glikoz Büyüme ve gen sentezi ekspresyonu

Ş E K İL 78 - 3 İnsülin reseptörünün şematik görünümü. İnsülin reseptörünün a-alt birimine bağlandığında (î-alt birimi otofosforilasyona uğrar. Reseptörün tirozin kinaz aktivitesi hücre fosforilasyonu basamaklarını başlatır. Bu olay, glikoz, yağ ve protein m etabo­ lizmasına etkilerine aracılık eden enzimlerin aktivitelerini artırır veya azaltır. Örneğin, glikoz taşıyıcıları, glikozun hücre içine girişini kolaylaştırmak üzere hücre zarına hareket ederler.

si gerekir (Şekil 78-3). Daha sonraki etkileri oluştu­ ran insülin değil bu aktive olmuş reseptördür. İnsülin reseptör, birbirlerine disülfit köprüleriyle bağlanmış 4 alt birimin bir araya gelm esinden oluşmuştur. Bu alt birimlerden iki alfa alt birim bütünüyle hücre zarının dışında yer alırken, iki b e ­ ta alt birim hücre zarı içine geçerek hücre sitoplazmasına doğru kabarmıştır. İnsülin hücre dışındaki alfa alt birimlerine bağlanır; ancak hücre içine ka­ barmış olan beta alt birimleri otofosforilasyona uğ­ rar. Bu olay alt birimleri, lokal aktive edilmiş bir en ­ zim olan tirozin kinaz'a. çevirir. Bu enzim de daha sonra çok sayıda hücre içi enzimlerinde fosforilasyona neden olur. Olayın net etkisi bu enzimlerden bazıları aktive edilirken, diğerlerinin inaktive edil­ mesidir. Yani böylece, insülin karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarına istenilen etkileri oluş­ turmak üzere hücre içi metabolik mekanizmayı yö-

NHL

NH2

I

I

Glylleu^Val'GlU'GlU'CyCyThr-SeMleiı'CySer'Leu'Tyr'Glu^Leu'GlU'Asp'Tyr'CyAsp

N^NH,

S ¿

s S'

Phe*Val*Asp*Glu*His*Leu'CyGlySer*H¡s*Leu*Val*Glu*Ala*Leu‘Tyr‘ Leu*Val*CyGlyGlu*Arg*GlyPhe*Phe*Tyr*Thr*Pro*Lys'Thr

Ş E K İL 78 - 2 İnsan insülin molekülü

886

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

netir. Bu noktadan itibaren gerçekleşen moleküler mekanizm alar tam olarak bilinmemektedir. İnsülin uyarısının son etkileri şu şekilde sıralanır: 1 . Insülinin zar reseptörlerine bağlanmasını izleyen saniyeler içinde, vücuttaki hücrelerin yaklaşık % 80’inin membranlarında glikoza karşı geçirgenlik ileri derecede artar. Bu durum özellikle kas ve yağ hücrele­ ri için geçerli olmakla birlikte, beyindeki nöronların büyük çoğunluğu için geçerli değildir Hücre içine taşı­ nan glikoz derhal fosforillenir ve karbonhidrat meta­ bolizma işlevlerinin tümünde kullanılacak bir subst­ rat haline gelir. Artmış glikoz taşınmasının çok sayıda­ ki hücre içi veziküllerinin hücre zarı ile füzyonu sonu­ cu gelişüğine inanılmaktadn'. Bu veziküller membranları üzerinde hücre membranına bağlanan ve hücre içine glikoz taşınmasını kolaylaşüran çok sayıda gli­ koz taşıyıcı protein molekülleri taşırlar. Ortamda insü­ lin kalmadığında, bu veziküller yaklaşık 3-5 dakika içinde hücre zarından ayrılırlar ve gerektiğinde tekrar tekrar kullanılmak üzere hücrenin içine geri dönerler. 2. Glikoza karşı artmış zar geçirgenliğine ek olarak, hücre zarının amino asitlerin birçoğuna, potasyum iyonlarına ve fosfat iyonlarına da geçirgenliği ve bu maddelerin hücre içine taşınması artar. 3. Daha sonraki 10-15 dakika boyunca daha bir­ çok hücre içi m etabolik enzimin etkinlik düzeyleri­ ni değiştirmek üzere daha yavaş etkiler ortaya çı­ kar. Bu etkilerin ana nedeni, enzimlerin fosfoı ilasyon durumlarında meydana gelen değişikliklerdir. 4. Çok daha yavaş etkiler saatler ve hatta günler boyu görülmeye devam eder. Bunlar ıibozomlarda yeni proteinler oluşturm ak üzere mRNA’ların translasyon hızlarındaki değişikliklerden kaynakla­ nır. Hücre çekirdeğindeki DNA'nın transkripsiyon hızındaki değişikliklere bağlı olarak daha da yavaş etkiler ortaya çıkar. Bu yolla insülin, metabolik am açlarına ulaşmak üzere hücrenin enzim m eka­ nizmalarını büyük ölçüde yeniden biçimlendirir.

Insülinin Karbonhidrat Metabolizması Üzerine Etkisi Fazla miktarda karbonhidrat içeren bir besinin alınmasından hem en sonra kana geçen glikoz, bu bölümün daha sonraki kısmında ayrıntılı olarak ele alınacağı gibi hızla insülin salgılanmasına neden olur, insülin, daha sonra glikozun vücuttaki hem en bütün dokular ve özellikle kaslar, yağ dokusu ve ka­ raciğer tarafından hızla yakalanması, depolanması ve kullanılmasına neden olur.

Bununla birlikte, iki özel durumda kaslar büyük miktarda glikoz tüketirler. Bunlardan biri, orta şid­ dette veya ağır egzersizdir. Glikozun bu tüketimi büyük miktarda insülin gerektirmez; zira egzersiz yapan kas lifleri anlaşılmayan nedenlerle kasılma sürecine bağlı olarak insülin yokluğunda bile gliko­ za geçirgen hal alırlar. Büyük miktarda glikozun kaslar tarafından tüketil­ diği ildnci özel durum, bir yemeği izleyen birkaç saat­ tir. Bu sürede kan glikoz konsantrasyonu yüksek olup pankreas büyük miktarda insülin salgılar. Bu fazla miktarda insülin glikozun kas hücreleri içine hızla ta­ şınmasına neden olur. Bu taşınma ise bu süre içinde kas hücresinin, daha sonra tartışacağımız gibi glikozu yağ asitlerine yeğleyerek kullanmasına neden olur. Kasta Glikojen Depolanması. Kaslar yemek son­ rası, egzersiz yapmayacak olsa bile glikoz kas hücre­ leri içine bol miktarda taşınır ve glikozun büyük kıs­ mı enerji için tüketileceğine kas glikojeni halinde depolanır. Bu depolanma sınırı konsantrasyonun % 2-3'ü kadardır. Glikojen daha sonra kas tarafından enerji üretimi için kullanılabilir. Bu depo kaslar için özellikle kısa sürede büyük enerji üretimi için yarar­ lıdır. Ayrıca, oksijen yokluğunda glikojenin glikolitik yol ile laktik aside yıkılması birkaç dakikalık süreler için anaerobik enerji patlamaları bile sağlar. İnsülinin Kas Hücre Membranına Glikoz Taşın­ masını Kolaylaştırıcı Etkisinin Kantitatif Sonuçla­ rı. İnsülinin kas hücre zarı üzerinde glikoz taşınma­ sını kolaylaşürmaya kantitatif etkisi Şekil 78-4’deki deneysel sonuçlarla gösterilmektedir. "Kontrol" ola­ rak işaretlenmiş alttaki eğri, hücre içindeki serbest glikoz konsantrasyonunu göstermektedir. Hücre dışı glikoz konsanüasyonunun 750 mg/dl'ye kadar yük­ selmesine karşılık, hücre içi glikoz düzeyi hem en h e­ men sıfır olarak kalmaktadır. Bunun aksine, "insülin” olarak işaretlenmiş eğri, ortama insülin eklendiğinde hücre içi glikoz konsantrasyonunun 400 mg/dl’ye kadar yükseldiğini göstermektedir. Yani insülinin, is­ tirahat kas hücresi içine glikozun taşınma hızını en azından 15 kat artırabildiği çok açıktır.

4000 D)

55

e

S

N

300200-

1 9 o) 1000

J

insülin Kasta Glikozun Tutulmasını ve Metabolizmasını Artırır Günün büyük bir bölümünde kas dokusu enerji gerek­ sinimi için glikoz yerine yağ asitlerine bağımlıdır. Bu durumun ana nedeni normal dinlenme halindeki kas zarının, kas lifi insülinle uyarılmadığı sürece glikoza çok az geçirgen olmasıdır. Öğünler arasında salgılanan insülin miktarı önemli miktarda glikozun kas hücrele­ ri içine girmesini artırmaya yetmeyecek kadar azdır.

300

600

900

Hücredışı glikoz (mg/dl)

Ş E K İL 78 - 4 İnsülinin kas hücreleri içindeki glikoz konsantrasyonunu artırıcı etkisi. İnsülin yokluğunda (kontrol) lıücrc dışı glikoz konsantras­ yonun yüksek olmasına karşın hücre içi glikoz konsantrasyonu­ nun hemen hemen sıfır düzeyinde sürdüğüne dikkat ediniz. (Park, Morgan, Kaji ve Smith, in Eisenstein (editör):The Bioche­ mical Aspect of Hormone Action. Boston, Little, Brown ve Co.)

BÖLÜM 78 • İnsülin, Glııkagon, ve Diabetes M ellitus

887

insülin Karaciğerde G likoz Tutulmasını, Depolanm asını ve Kullanılmasını Artırır

içindeki glikozun yaklaşık % 60’ı bu yolla karaciğerde depolanıp daha sonra kana geri verilmektedir.

insülinin bütün etkileri içinde en önemli olanların­ dan biri, yemekten sonra emilen glikozun büyük bö­ lümünü derhal karaciğerde glikojen halinde depo ettirmesidir. Daha sonra öğünler arasında, yani kişi gıda almazken ve kan glikoz konsantrasyonu düş­ meye başladığında, insülin salgılanması hızla azalır ve karaciğer glikojeni parçalanarak serbest kalan gli­ koz, kan glikoz konsantrasyonunun çok alt değerle­ re inmesini engellemek üzere kana geri bırakılır. İnsülinin karaciğer tarafından glikozun tutulm a­ sını ve depolanmasını sağlama mekanizması yak­ laşık eş zamanlı birçok basamağı içerir.

İnsülin Karaciğerde Aşırı M iktardaki Glikozun Yağ Asitlerine Dönüşümünü ve G likoneojenezi Hızlandırır. Karaciğer hücrelerine hepatosit m eta­ bolizması için tüketeceği veya glikojen halinde d e­ po edebileceğinden daha fazla miktarda glikoz gir­ diğinde, insülin bıı fa z la glikozun yağ asitlerine d ö ­ nüştürülmesini hızlandırır. Bu yağ asitleri daha sonra çok düşük yoğunluktaki lipopıoteinler içinde tıigliseridler halinde paketlenirler ve kan yoluyla yağ dokusuna taşınarak yağ halinde depolanırlar. İnsülin glikonejonezi de inlıibe eder. Bu etki te ­ mel olarak glikoneojenez için gereken karaciğer enzimlerinin miktarını ve aktivitelerini azaltarak sağlanır. Bununla birlikte, bu etki kısm en insülinin kas ve diğer karaciğer dışı dokulardan amino asitle­ rin serbestlem esini azaltıcı etkisine bağlıdır. Bu e t­ ki sonucu glikoneojenez için gereken prekürsör maddelerin miktarı azaltılmış olur. Bu olay insüli­ nin protein metabolizması üzerine olan etkisiyle ilişkili olarak daha ileride tartışılacaktır.

1 . İnsülin, karaciğer glikojenini glikoza parçala­ yan ana enzim olan karaciğer fosforilazım iııaktive eder. Bu işlem karaciğer hücrelerinde depolanmış glikojenin yıkılmasını önler. 2 . İnsülin karaciğer hücreleri tarafından kandan glikoz alınmasını artırır. Bu etki karaciğer hücrelerine difüze olduktan sonra, glikozun başlangıç fosforilas­ yonu için gereken enzimlerden biri olan glikokiııaz enziminin aktivitesini artırarak sağlanır. Fosforillenmiş glikozun hücre zarından geriye difüzyonu söz ko­ nusu olmadığından, bu olay glikozun geçici olarak karaciğer hücresi içinde hapsedilmesine neden olur. 3. İnsülin, monosakkarid birimlerinin glikojen m o­ lekülleri oluşturmak üzere polimerizasyonundan so­ rumlu glikojen sentaz başta olmak üzere glikojen sen­ tezini kamçılayan enzimlerin etkinliğini de artırır.

Bütün bu etkinliklerin net etkisi, karaciğerde gli­ kojen miktarının artmasıdır. Glikojen, karaciğerde hem en hem en 1 0 0 gram depo glikojen olacak şe­ kilde, toplam karaciğer kütlesinin yaklaşık % 5-6’sına ulaşacak kadar artabilir. Yemek Arasında Glikoz Karaciğerden Serbest­ ler. Bir öğün tüketildikten ve kan glikoz düzeyi düşmeye başladıktan sonra, glikozun karaciğerden kana serbestlem esi için çeşitli olaylar gerçekleşir. 1. Kan glikozunda azalma, pankreastan insülin sekresyonunda azalmaya neden olur. 2 . İnsülin eksikliğinde, yukarıda glikojen depo­ lanması için sıralanan etkilerin tümünün tersi ger­ çekleşir. Özellikle karaciğerde daha fazla glikojen sentezlenm esi durur ve karaciğerin kandan daha fazla glikoz alması engellenir. 3. İnsülin eksikliği (ve daha sonra tartışacağımız, bu olaya eşlik eden glukagon artışı), glikojenin gli­ koz fo sfa ta parçalanm asına neden olan fosforilaz enzimini aktive eder. 4. İnsülin tarafından inlıibe edilmiş olan glikoz fosfataz enzimi, insülin eksikliği nedeniyle aktif ha­ le geçer ve fosfat radikalini glikozdan kopararak uzaklaştırır. Bu da serbest glikozun kana geri difü­ ze olm asına neden olur. Böylece, karaciğer yemek sonrası fazla miktarda bulunan glikozu kandan uzaklaştırmakta ve öğünler arasında kan glikoz konsantrasyonu düştüğünde bu glikozu kana geri vermektedir. Klasik olarak bir öğün

Glikozun Beyin Tarafından Alınması ve Kullanımı Üzerine insülinin Etkisiz Olması Beyin insülinin glikozun yakalanması ve kullanımı üzerine pek az etki yapması veya hiçbir etkisinin bulunmaması yönünden vücuttaki diğer dokular­ dan oldukça farklıdır. Beyin hücreleri norm alde gli­

koza geçirgendir ve glikozu insülinin aracılığı o l­ maksızın kullanabilirler. Beyin hücreleri, normalde enerji verici olarak sade­ ce glikozu tüketmeleri ve yağlar gibi diğer enerji veren maddeleri zorlukla kullanabilmeleri yönünden de vü­ cuttaki diğer hücrelerden oldukça farklıdırlar. Dolayısıyle, kan glikoz düzeyinin daima kritik bir düzeyin üzerinde sürdürülmesi şarttır ve bu olay kan glikoz kontrol sisteminin en önemli işlevlerinden biridir. Kan glikoz düzeyi, 20-50 mg/dl arasındaki çok düşük düzeylere indiğinde, bayılma, konvülsiyonlar ve hatta komaya yol açan ilerleyici sinirsel iritabilite ile karakteıize hipoglisemik şok semptomları gelişir. insülinin D iğe r Hücrelerde K a rbonhidrat M etabolizm ası Üzerine Etkisi İnsülin kas hücresinde glikoz taşınma ve kullanılma­ sını etkilediği şekilde, diğer hücrelerin büyük çoğun­ luğunda (yukarıda anlatılan beyin hücreleri dışında) glikozun taşınmasını ve kullanımını artırır. Glikozun yağ hücreleri içine taşınması temel olarak yağ m ole­ külünün gliserol kısmını sağlar. Böylece, insülin bu hücrelerde yağ depolanmasını bu dolaylı yolla artırır.

İnsülinin Yağ Metabolizmasına Etkisi İnsülin, karbonhidrat metabolizması üzerine olan akut etkileri kadar belirgin olmamakla birlikte, yağ metabo­ lizmasını da etkiler. Bu etkiler uzun dönemde karbon­ hidrat metabolizması üzerine olan etkilerle eşit derece­ de önemlidir. Burada özellikle çok çarpıcı olan bir nok­

888

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

ta, insülin eksikliğinin uzun dönemde şiddetli ateroskleroza neden olması ve bunun da çoğunlukla kalp kriz­ leri, beyin inmeleri ve diğer damar bozukluklarına yol açmasıdır. Ancak şimdi öncelikle insülinin yağ meta­ bolizması üzerine olan akut etkilerini tarüşalım.

liseridleri oluşturmak üzere yağ asitleri ile birleşecek olan gliserolii sağlar. Dolayısı ile insülin bulunmadı­ ğında yağ asitleri büyük miktarda depo edilmiş olsa bile, yağ asitlerinin karaciğerden lipoproteinlere taşın­ ması hemen hemen tamamen bloke edilmiş olur.

insülin Yağ Sentezi ve Depolanmasını Hızlandırır

insülin Eksikliği Yağların Metabolik Kullanımını Artırır

insülin, yağ dokusunda yağ depolanmasına yol açan birçok etkilere sahiptir. Öncelikle insülin vücut doku­ larının çoğu tarafından glikoz tüketimini artırdığın­ dan yağların tükeümi kendiliğinden azalacak ve bu da yağ koruyucu bir etki olarak karşımıza çıkacaktır. Bu­ nunla birlikte, insülin yağ asidi sentezini de hızlandı­ rır. Bu durum, özellikle hızlı enerji kaynağı olarak tiiketilebilecek miktardan daha fazla glikoz alınması ve böylece yağ sentezi için substrat sağlanması halinde geçerlidir. Bu sentezin hemen tamamı karaciğer hüc­ releri içinde gerçekleşir ve üretilen yağ asitleri daha sonra kan lipoproteinleri yoluyla karaciğerden depo edilecekleri yağ hücrelerine taşınırlar. Karaciğerde yağ asidi sentezini arüran çeşitli faktörler şunlardır:

İnsülin yokluğunda yağ yıkımı ve yağlardan enerji sağlanmasının bütün yönleri büyük ölçüde artış gösterir. Bu olay insülin salgılanmasının en aza in ­ diği öğünler arası dönemde norm al olarak görülür­ se de, insülin salgılanmasının hem en hem en sıfır olduğu diabetes m ellitusta çok şiddetli bir hal alır. Buna bağlı etkiler aşağıda sunulmuştur.

1 . İnsülin glikozun karaciğer hücreleri içine taşın­ masını artırır. Karaciğer glikojen konsantrasyonu % 5-6’ya ulaştığında bu olayın bizzat kendisi daha faz­ la glikojen sentezini baskılar. Daha sonra, karaciğer hücrelerine girmiş olan glikozun tamamı yağ üretimi için kullanılmaya hazır hale geçer. Glikoz önce glikolitik yolda pirüvata yıkılır ve pirüvat daha sonra, yağ asitlerinin sentezinde substrat olarak kullanılacak olan asetil koenzim A (asetilCoA)’ya çevrilir. 2. Aşırı miktarda glikoz enerji için kullanılırken, sitrik asit siklusunda fazla miktarda sitratve izositrat iyonla­ rı oluşur. Bu iyonlar daha sonra, yağ asidi yapımının ilk basamağı olan malonil-CoA oluşturmak üzere asetilCoA’nın karboksilasyonu için gereken enzim olan asetil-CoA karboksilaz'ı direkt olarak aktive eder. 3. Daha sonra, yağ asitlerinin büyük bölümü karaci­ ğerde sentez edilir ve depo yağın mutad şekli olan ttigliseridleri oluşturmak üzere kullanılırlar. Bunlar kara­ ciğer hücrelerinden kana lipoproteinler içinde ser­ bestlenir. İnsüin yağ dokusunun kapiller duvarlar ında yer alan ve trigliseridleri yağ asitlerine parçalayan li­ poprotein lipaz'ı aküve eder. Bu parçalanma sonucu yağ asitleri yağ hücreleri içine emilebilir ve yağ hücre­ leri içinde tekrar üigliseridlere çevrilerek depolanır.

İnsülin Eksikliği Depo Yağın Lipolizine ve Ser­ best Yağ Asitlerinin Serbestlemesine Neden Olur. İnsülin yokluğunda, insülinin yukarıda anlatı­ lan yağların depolanmasına olan etkilerinin tümü tersine döner. Bunlardan en önemlisi, yağ hücrele­ rindeki horm ona duyarlı lipaz enziminin şiddetle aktive olmasıdır. Bu enzim depo edilmiş trigliseridle­ rin hidrolizine ve bunun sonucunda kana büyük miktarda yağ asitleri ve gliserol serbestlemesine n e­ den olur. Böylece plazma serbest yağ asitleri kon­ santrasyonu birkaç dakika içinde artar. Bu serbest yağ asitleri, beyin dışında vücuttaki hemen bütün dokular tarafından kullanılan ana enerji maddesi ol­ ma niteliği kazanır. Şekil 78-5 insülin eksikliğinin plazma serbest yağ asitleri, glikoz ve asetoasetik asit konsantrasyonlarına olan etkisini göstermektedir. Burada dikkat edilecek nokta, pankreas çıkarılır çıka­ rılmaz plazma serbest yağ asidi konsantrasyonunun yükselmeye başlaması ve bu artışın glikoz konsant­ rasyonundaki artıştan çok daha hızlı olmasıdır. insülin Eksikliği Plazma Kolesterol ve Fosfolipid Konsantrasyonlarını Artırır. İnsülin eksikliği­ ne bağlı olarak plazmada aşırı miktarda yağ asitleri­

Yağ Hücreleri İçinde Yağın Depolanması. İnsü­ lin yağ hücrelerinde yağ depolanması için gerekli diğer iki önemli etkiye daha sahiptir. 1 . insülin horm on a duyarlı lipazııı etkisini inhibe eder Yağ hücrelerinde daha önce depolanmış olan

trigliseridlerin hidrolizine işte bu enzim neden ol­ maktadır. Böylece yağ asitlerinin yağ dokusundan kana serbestlenm esi baskılanmış olur. 2 . İnsülin, tıpkı glikozun kas hücreleri içine taşınma­ sının artırılmasında kullanılan yol ile glikozun hücre

mem bram ndan yağ hücreleri içine taşınmasını hız­ landırır. Bu glikozun bir kısmı daha sonra az miktarda yağ asidi yapımında kullanılırsa da çok daha önemli olarak büyük miktarda <*-gliserol fosfat oluştururlar. Bu madde, yağ hücrelerinde yağın depo şekli olan trig-

Günler

Ş E K İL 78 - 5 Pankreasın çıkarılmasının kan glikozu, plazma serbest yağ asitle­ ri ve asetoasetik asidin yaklaşık konsantrasyonları üzerine etkisi.

BÖLÜM 78 • İnsülin, Glukagon, ve Diabetes Mellitus

nin bulunması, yağ asitlerin karaciğerde yağ m eta­ bolizmasının iki ana ürünü olan fosfolipidler ve kolesteıola çevrilimini de hızlandırır. Bu iki madde ile birlikte karaciğerde oluşan trigliserid, lipoproteinler içinde kana verilir. Bazen plazma lipoproteinleri in­ sülin yokluğunda normalin üç katı kadar artarak toplam plazma lipid konsantrasyonunun normal değeri olan % 0 .6 'nın üzerine çıkmasına neden olur. Bu yüksek lipid konsantrasyonu ve özellikle yüksek kolesterol konsantrasyonu ağır diyabeti olan kişiler­ de hızla ateıoskleroz gelişmesine yol açar. İnsülin Eksikliğinde Yağların Aşırı Kullanımı Keto z ve Asidoza N eden Olur. İnsülin eksikliği ka­ raciğer hücrelerinde aşırı miktarda asetoasetik asit üretilm esine de neden olur. Bu olayın nedenleri şunlardır: Karaciğer hücrelerinde aşırı miktarda yağ asitlerinin bulunup insülinin bulunm aması halinde, yağ asitlerinin m itokondıiler içinde taşın­ m asından sorumlu karnitin taşıma mekanizması giderek daha fazla aktive olur. Yağ asitlerinin mitokondı ilerde beta oksidasyonu son derece hızla iler­ leyerek büyük miktarlarda asetil-CoA serbestleşti­ rir. Bu asetil-CoA fazlalığının büyük bölümü daha sonra asetoasetik asit oluşturmak üzere kondensasyona uğrar ve bu madde daha sonra dolaşıma verilir. Dolaşımdaki asetoasetik asitin büyük kıs­ ma, tekrar asetil-CoA'ya çevrilip klasik yoldan ener­ ji üretimi için kullanılacakları hücrelere geçerler. İnsülin yokluğu aynı zamanda, perifeıik dokular­ da asetoasetik asit tüketimini de inhibe eder. Böyle­ ce, karaciğerden o derece fazla miktarda asetoasetik asit serbestler ki dokular bunun tamamını metabolize edemezler. Dolayısı ile Şekil 78-5’de gösterildiği gibi asetoasetik asit konsantrasyonu, insülin sekresyonunun durmasını izleyen günler sırasında yükse­ lir ve bazen 10 mEq/litre veya daha üzerine çıkarak vücut sıvılarında ağır bir asidoza neden olur. Bölüm 6 8 ’de açıklandığı gibi, asetoasetik asitin bir kısmı Blıidroksibütirik asit ve asetona da çevrilir. Asetoatetik asidin yanı sıra bu iki maddeye keton cisimleri adı verilir ve bunların vücut sıvılarında büyük mik­ tarda bulunmasına ketoz denir. İleride görüleceği gi­ bi, şiddetli diyabette asetoasetik asit ve B-hidroksibütiıik asit, çoğunlukla ölüme yol açan ağır asidoz ve kom aya neden olabilirler.

889

lalanin bulunmaktadır. Böylece, insülin büyüme hormonu ile birlikte amino asitlerin hücreler tara­ fından alınmasını artırır. Ancak, bu olaydan etkile­ nen amino asitler aynı değildir. 2 . İnsülinin haberciRNA’ııın translasyonunu artı­ rır ve böylece yeni proteinler oluşturur. İnsülin b i­ linmeyen bir yolla ribozomların düğmesini açm ak­ tadır. İnsülin yokluğunda ribozomlar, sanki insülin bir açm a-kapama m ekanizm asını çalıştıııyorm uşcasına çalışmaya son verirler. 3. Uzun bir süre içinde, insülin hücre çekirdekle­ rinde seçilmiş DNA genetik dizgilerinin trarıkripsiyoıı hızlarını da artırır ve böylece RNA miktarını ve dolayısıyle protein sentezini (özellikle karbonhid­ ratlar, yağlar ve proteinlerin depolanması için ge­ rekli enzimleri kamçılayarak) artırır. 4. İnsülin proteinlerin katabolizm asm ı d a inhibe eder ve böylece hücrelerden ve özellikle kas hücre­ lerinden amino asit salgılanma hızını azaltır. Bu olayın olası nedeni, insülinin hücresel lizozomlar aracılığı ile proteinlerin normal yıkımını azaltma yeteneğine sahip olmasıdır. 5. İnsülin karaciğerde glikoneojenez hızını inhibe eder. Bu etkiyi glikoneojenezi kamçılayan enzim le­ rin aktivitesini azaltarak gerçekleştirir. Glikoneojenezde glikoz yapımı için en fazla kullanılan substratlar plazma amino asitleri olduğundan glikoneojenezin baskılanması amino asitleri protein depo­ larında muhafaza eder. Özetle, insülin protein oluşumunu kamçılar ve proteinlerin yıkımını önler. İnsülin Eksikliği Proteinlerin Tüketimini ve Plaz­ ma Amino Asitlerini Artırır. İnsülin yokluğunda, protein depolanması hemen hem en tümüyle durur. Protein katabolizması artar, protein sentezi durur ve büyük miktarda amino asit plazmaya dökülür. Plaz­ ma amino asit konsantrasyonu önemli derecede ar­ tar ve bu fazla amino asitlerin büyük bölümü ya doğrudan enerji üretimi için ya da glikoneojenez için kullanılırlar. Amino asitlerin bu yıkımı idrarla üre atılımının artmasına da yol açar. Şiddetli diabette görülen etkiler içinde en önem li­ si proteinlerin tüketimidir. Bu durum ileri derecede kas zayıflığına ve organ bozukluklarına neden olur.

İnsülin ve Büyüme Hormonunun Büyümeyi Hız­ landırıcı Sinerjistik Etkileri. Proteinlerin sentezi için insülin gerektiğinden, bir hayvanda büyüme için büyüme hormonu kadar önem taşır. Şekil 78-6’da pankreası ve hipofizi çıkartılmış bir sıçanın tedavi ya­ İnsülin Protein Sentezini ve D epolanm asını Hız­ landırır. Büyük miktarda besin m addesinin dola­ pılmadığı sürece hiç büyüyemediği görülmektedir. şımda kullanıma hazır bulunduğu, bir yemeği izle­ Ayrıca herhangi bir anda büyüme hormonu veya in­ yen birkaç saat içinde sadece karbonhidratlar ve sülinin tek başına kullanılması hemen hiç büyüme yağlar değil, proteinler de dokulara depolanır ve sağlamaz. Oysa bu iki hormonun birlikte uygulan­ bunun için insülin gerekir. İnsülinin protein depo­ ması hayvanda dramatik bir büyümeye yol açar. Böy­ lece, görüldüğü kadarıyla bu iki hormon büyümenin lanm asını nasıl sağladığı glikoz ve yağ depolanm a­ hızlanmasında sinerjistik etki yapmakta ve her hor­ sındaki mekanizmalar kadar iyi anlaşılamamıştır. mon diğerinin etkisinden farklı spesifik bir işlev ger­ Bu konuda saptanan bazı gerçekler aşağıdadır: çekleştirmektedir. Olasılıkla her iki hormona olan ge­ 1. İnsülin am in o asitlerden birçoğunun hücreler reksinim az bir oranda, hormonlardan her birinin içine taşınmasını uyarır. En fazla taşının amino büyüme için gerekli olan farklı amino asiüerin hücre asitler arasında valin, lösin, izolösin, tirozin vefenitarafından alınmasını hızlandırmasına bağlıdır.

İnsülinin Protein Metabolizması ve Büyüme Üzerine Etkisi

890

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Büyüme hormonu + İnsülin

250-ı 2

200-

o E 150i n5

f

10°

80 H

Pankreas ve hlpoflzln çıkarılması

â

60-

1 40-1

100

m

20-

-10

— I--------1-------- 1--------i--------i--------1--------1--------1--------!

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Dakikalar ŞEKİL 78 ■7 ŞEKİL 78 - 6 Pankreas ve hipofızi çıkarılmış sıçanda büyüme hormonu, iıısülin ve büyüme hormonu + insülinin büyüme üzerine olan et­ kileri.

İnsülin Sekresyonunun Kontrolü ilk başlarda insülin sekresyonunun hemen tümüyle kan glikoz konsantrasyonu tarafından denetlendiği­ ne inanılmaktaydı, insülinin protein ve yağ m etabo­ lizması ile ilgili işlevleri konusundaki bilgilerimizin giderek artmasıyla insülin salgılanmasının kontro­ lünde kandaki amino asitlerin ve diğer faktörlerin de önemli roller oynadığı anlaşılmıştır (Tablo 78-1). Kan Glikoz Düzeyinin Artması İnsülin Salgılan­ masını Uyarır. Açlık kan glikoz düzeyi 80-90 mg/dl olan normal değerinde iken, insülin sekresyon hızı en az düzeydedir. Bu değer 25 ng/dak/kg vücut ağır­ lığı düzeyindedir ve çok hafif bir fizyolojik aktiviteye sahiptir.Kan glikoz konsantrasyonu aniden norma­ lin 2-3 katma yükselir ve bu düzeyde kalmaya de­ vam ederse, insülin sekresyonu iki evrede belirgin şekilde yükselir. Plazma insülin konsantrasyonun­ daki bu değişiklikler Şekil 78-7'de gösterilmiştir.

Kan glikoz düzeyinde normal sınırın 2-3 katma yükselen ani bir artış sonrası plazma insülin konsantrasyonunda gözlenen artış. İnsülin konsantrasyonunda önce hızlı bir başlangıç salgılanma­ sı olduğuna ve daha sonra 15-20. dakikadan başlayarak gecik­ miş ama daha yüksek ve sürekli bir konsantrasyon artışı oldu­ ğuna dikkat ediniz.

hans adacıklarının beta hücrelerinde daha ö n ce­ den üretilmiş halde bulunan insülinin derhal kana boşaltılmasıdır. Ancak, başlangıçtaki bu yüksek sekresyon hızı sürdürülmez ve insülin konsantras­ yonu 5-10 dakika içinde normal düzeyin yarısına kadar gerileme gösterir. 2. Yaklaşık 15 dakika sonra, insülin sekresyonu ikinci kez artma gösterir ve 2-3 saatte yeni bir plato­ ya erişilir. Bu defaki sekresyon hızı başlangıç fazın­ dan daha büyüktür. Bu sekıesyonun nedeni, hem daha önceden üretilmiş olan insülinin eklenmesi ve hem de hücrelerde yeni insülin sentezleyen ve ser­ bestleten enzim sisteminin aktive edilmesidir.

Kan Glikoz Konsantrasyonu ile İnsülin Sekres­ yon Hızı Arasındaki Feedback İlişki. Kan glikoz konsantrasyonu 1 0 0 mg/dl’nin üzerine çıktığında, insülin sekresyon hızı süratle artar. Şekil 78-8'de gösterildiği gibi kan glikoz konsantrasyonu 400600 mg/dl olduğunda, insülin sekresyon hızı bazal düzeyin 10-25 katı olan bir doruğa ulaşır. Yani gli­ 1. Plazma insülin konsantrasyonu, kan glikozu­ koz uyarısı altında insülin sekresyonundaki artış nun akut yükselmesini izleyen 3-5 dakika içinde hem hızı hem de düzeyi yönünden oldukça drama­ hem en hem en 10 kat artar. Bunun nedeni, Langer-

I TABLO 70 - 1 l P ? P ? W S r a insülin Sekresyonunu A rtıran veya Azaltan Faktörler veya Koşullar

Artıranlar

Azaltanlar

Kan glikozunda azalma Kan glikozunda artma Kan serbest yağ asitlerinde artma Açlık Somatostatin Kan aminoasitlerinde artma Katekolaminler Gastrointestinal hormonlar (oc-agonistler) (gastrin, kolesistokinin, sekretin, gastrik inhibitör peptid) Glukagon, büyüme hormonu, kortizol Parasempatik uyarı; asetilkolin İnsüline direnç; obezite Sulfonilüre bileşikleri (gliburid, tolbutamid)

Plazma glikoz konsantrasyonu (mg/100 mİ)

ŞEKİL 78 - 8 Farklı plazma glikoz düzeylerinde yaklaşık insülin sekresyonu.

BÖLÜM 78 • Insülin, Glukagon, ve Diabetes M ellitus

tiktir. İnsülin sekresyonunun sona ermesi, hem en hem en aynı derecede hızlıdır ve kan glikoz kon­ santrasyonunun açlık düzeyine inişini izleyen 3-5 dakika içinde gerçekleşir. insülin sekresyonunun artmış kan glikoz konsant­ rasyonuna verdiği bu yanıt kan glikoz konsantrasyo­ nunun düzenlenmesinde son derece önemli bir feedback mekanizmayı oluşturur. Yani kan glikozunda artış, insülin sekresyonunu artırır. Daha sonra, insü­ lin glikozunun karaciğer, kas ve diğer hücreler içine taşınmasını hızlandırır ve böylece kan glikoz kon­ santrasyonu tekrar normal değere döner. İnsülin Sekresyonunu Uyaran Diğer F aktörler

Amino Asitler. İnsülin sekresyonunun yüksek kan gli­ kozu tarafından uyarılmasının yanısıra bazı amino asit­ ler de benzer etkiye sahiptir. Bunlardan etkisi en güçlü olanlar, arginiıı ve lizin’dir. Bu etki, glikozun insülin sek­ resyonunu uyarmasından farklıdır. Uygulanan amino asitler kan glikozunda herhangi bir yükselme yokken in­ sülin sekıesyonununda sadece küçük bir artışa neden olurlar. Ancak, bu amino asitler kan glikoz konsantras­ yonu yükseldiği zaman verilirse, glikozun uyardığı insü­ lin sekresyonu bu amino asillerin varlığında iki katına ulaşabilir. Böylece, amino asitler glikozun insülin sekres­

yonunu uyarıcı etkisini şiddetle potansiyalize ederler. İnsülin sekresyonunun amino asitler tarafından uya­ rılması, görüldüğü kadarıyla amaca yönelik bir yanıttır. Çünkü insülin amino asitlerin doku hücrelerine taşın­ masını ve hücre içi protein üretimini hızlandırır. Böyle­ ce, insülin karbonhidratların kullanılmasında önem ta­ şıdığı gibi, fazla miktardaki amino asitlerin uygun kulla­ nımı için de önem taşımaktadır.

Gastrointestinal Hormonlar. Birçok önemli gastrointestinal hormonların -gastriti, sektelin, kolesistokinin ve gastrik inlıibitör peptid (görüldüğü kadarıyla bunların en önemli olanıdır) - karışımı insülin salgılanmasında orta şiddette bir artışa neden olur. Bu hormonlar yemek sonra­ sı gastrointestinal kanala serbestlenirler. Daha sonra, be­ sinlerden emilen glikoz ve amino asitlere hazırlık olarak kan insülin düzeyinde artışa neden olurlar. Bu hormonla­ rın etkileri genel olarak amino asitlerin etkilerine benzerlik gösterir. Yani artmış kan glikozuna insülin yanıtının duyar­ lığını artırırlar. Böylece, kan glikoz düzeyi artarken insülin sekresyon hızı da hemen hemen iki katma çıkar.

Diğer Hormonlar ve Otonom Sinir Sistemi. İnsülin sekresyonunu doğrudan artıran veya insülin sekresyonu için glikoz uyarısını potansiyalize eden diğer hormonlar arasında glukagon, büyüme hormonu, kortizol ve daha az derecede progesteron ve östrojen bulunmaktadır. Bu hor­ monların uyarıcı etkilerinin önemi bunlardan herhangi birinin uzun süre büyük miktarda salgılanmasının bazen Langerhans adacıklarındaki beta hücrelerinde tükenme­ ye yol açması ve bu yolla diabetes mellitusa neden olma­ sıdır. Gerçekten de, bir süre bu hormonlardan bir kısmını yüksek farmakolojik dozlarda kullanılan kişilerde sıklıkla diyabet gelişir. Büyüme hormonu salgılayan tümörü bu­ lunan akromegalik veya jigantik kişilerde ya da böbreküs­ tü bezleri veya böbreküstü bez tümörleri aşırı miktarda glikokortikoid salgılayan kişilerde diyabet sıktır. Bazı koşullarda, pankreasa giden parasempatik veya sempatik sinirlerin uyarılması insülin sekresyonunu ar­ tırabilir. Ancak bu etkilerden herhangi birisinin insülin sekresyonunun düzenlenmesinde fizyolojik bir önemi olduğu kuşkuludur.

891

Karbonhidrat ve Lipid M e ta b o liz m a la rı A rasındaki “G eçişlerde” İnsülinin (ve D iğ er H orm onların) Rolü Daha önce yapılan tartışmalardan insülinin enerji için karbonhidrat kullanımını artırırken yağların kullanımını baskı altına aldığı açıkça görülmektedir. Bunun aksine, insülin eksikliği, beyin dokusu hariç diğer dokularda gli­ koz kullanımının aleyhine temel olarak yağ kullanılması­ na neden olur. Üstelik bu geçişlerin mekanizmasını de­ netleyen sinyal temel olarak kan glikoz konsantrasyonu­ dur. Glikoz konsantrasyonu düşük olduğunda, insülin sekresyonu baskılanmakta ve beyin dışında hemen her yerde enerji için hemen hemen sadece yağlar kullanıl­ maktadır. Glikoz konsantrasyonu yüksek olduğunda, in­ sülin sekresyonu uyarılmakta ve yağ yerine karbonhidrat kullanılıp kandaki glikozun fazlası karaciğer glikojeni, ka­ raciğer yağı ve kas glikojeni şeklinde depo edilmektedir. Dolayısı ile insülinin vücuttaki en önemli işlevsel rollerin­ den biri, bu iki gıdadan hangisinin ne zaman hücreler ta­ rafından enerji için kullanılacağını denetlemektedir. En azından dört diğer hormon daha bu geçişlerin me­ kanizmasında rol oynamaktadır. Bunlar: ön lıipofiz be­ zinden salgılanan büyüme hormonu, böbreküstü korteksinden salgılanan kortizol, böbreküstü medullasından salgılanan adrenalin ve pankreasın Langerhans adacık­ larının alfa hücrelerinden salgılanan glııkagon'dur. Glu­ kagon bu bölümün daha sonraki alt bölümünde tartışı­ lacaktır. Büyüme hormonu ve kortizol hipoglisemiye ya­ nıt olarak salgılanır ve her ikisi de yağ kullanımını hız­ landırırken glikozun hücresel kullanımını inhibe ederler. Bununla birlikte, bu hormonların her ikisinin de etkileri yavaş gelişir ve genel olarak maksimum düzeyleri için saatler gerekir. Adrenalin, özellikle sempatik sinir sisteminin uyarıl­ mış olduğu stres durumlarında plazma glikoz konsant­ rasyonunun yükseltilmesinde önem taşır. Adrenalin di­ ğer hormonlardan farklı olarak, aynı anda plazma yağ asidi konsantrasyonunu da artırır. Bu etkilerin nedenleri aşağıda sıralanmıştır: ( 1 ) adrenalin karaciğerde glikojenolize neden olan güçlü bir etkiye sahiptir ve birkaç da­ kika içinde kana büyük miktarda glikoz salıverdirir; (2 ) bu hormon yağ dokusundaki hormona duyarlı lipazı ak­ tive ettiğinden yağ hücreleri üzerine doğrudan lipolitik etkiye sahiptir ve dolayısı ile kan yağ asitleri konsantras­ yonunu da büyük ölçüde artırır. Yağ asitlerindeki artış kan glikozunda görülen artıştan oldukça fazladır. Böyle­ ce adrenalin özellikle egzersiz, dolaşım şoku ve anksiyete gibi stres dönemlerinde yağ kullanımım artırır.

GLUKAGON VE FONKSİYONLARI Kan glikoz konsantrasyonu azaldığı zam an Lan­ gerhans adacıklarının alfa hücrelerinden salgıla­ nan glukagon hormonu, insülinin fonksiyonlarının tam tersi olan birçok fonksiyona sahiptir. Bunlar­ dan en önemlisi, kan glikoz konsantrasyonunu yükseltmektir ve bu etki de insülinin etkisine tam a­ men zıttır. Glukagon da insülin gibi büyük bir polipeptiddir. Molekül ağırlığı 3485 olup 29 amino asitlik bir zin­ cirden oluşur. Saflaştırılmış glukagon bir hayvana enjekte edildiğinde şiddetli hiperglisem ik bir etki görülür. Sadece 1 Hg/kg glukagon verilmesi kan gli­

892

ÜNİTE X IV • Endokrinoloj i ve Üreme

koz konsantrasyonunu yaklaşık 2 0 dakika içinde 2 0 mg/dl (% 25 artış) kadar yükseltir. Bu nedenle glukagona hiperglisem ik horm on adı da verilir.

mak olan pirüvatın fosfoenolpiıüvata çevriminden so­ rumlu enzim sisteminin aktive edilmesi ile başarılır.

Glikoz Metabolizması Üzerine Etkileri

Glukagonun diğer etkilerinin büyük bölümü kan konsantrasyonu normal üst sınırın epeyce üstüne çıktı­ ğında görülür. Olasılıkla en önemli etkisi, yağ hücre lipazını aktive etmesi ve böylece vücudun enerji sis­ temlerine büyük miktarlarda kullanılabilir yağ asitle­ rini sunmasıdır. Glukagon karaciğerde trigliseridlerin depolanmasını da inhibe eder. Bu yolla, karaciğerin kandan yağ asitlerini uzaklaştırması da engellenmiş olur. Bu olay da vücudun diğer dokuları tarafından kullanılabilecek ilave yağ asidi yaratmaktadır. Anormal derecede yüksek konsantrasyonda glu­ kagon ( 1 ) kalbin gücünü artırır, (2 ) safra salgılan­ masını şiddetlendirir ve (3) mide asit salgılanm ası­ nı inhibe eder. Bu etkilerin tümü m uhtem elen vü­ cudun normal işlevi için önem taşımaktadır.

Glukagonun glikoz metabolizması üzerine esas etki­ leri ( 1 ) karaciğer glikojeninin yıkılması (glikojenoliz) ve (2) karaciğerde glikoııeojenezin artmasıdır. Bu et­ kilerin her ikisi de glikozun vücuttaki diğer organla­ rın kullanımına sunulmasını büyük ölçüde artırır. Glukagon Glikojenolizi ve Kan Glikoz Konsant­ rasyonunu A rtırır. Glukagonun en dramatik etkisi karaciğerde glikojenolize neden olması ve bunun da birkaç dakika içinde kan glikoz konsantrasyo­ nunu artırmasıdır. Glukagon bu etkisini aşağıda sıralanan karmaşık olaylar dizisi ile gösterir:

Glukagonun Diğer Etkileri

1. Glukagon karaciğer hücre zarında aden il sik-

laz'ı aktive eder. 2. Adenil siklaz, siklik adenoziıı m onofosfat olu­ şum una neden olur. 3. Bu da protein kinaz düzenleyici proteini aktive eder. 4. Bu protein ise, protein kinaz' ı aktive eder. 5. Protein kinaz, fosforilaz b kinaz’ı aktive eder. 6 . Fosforilaz b kinaz da fosforilaz b’yi fosforilaz a'ya çevirir. 7. Fosforilaz a, glikojenin glikoz-l-fosfata ayrış­ m asını hızlandırır. 8 . Glikoz-ı fosfat daha sonra defosfoıile edilir ve glikoz karaciğer hücrelerinden serbest bırakılır. Bu olaylar dizisi birçok nedenden ötürü büyük önem taşır. İlk önce bu olay, siklik adenozin monofosfatııı bütün ikinci haberci işlevlerinden en ayrın­ tılı olarak incelenmiş olanıdır. İkinci olarak bir şela­ le sistemi gibi, her ürün kendisinden bir önce gelen üründen kat kat d ah a fazla m iktarda üretilir Dolayısı ile, bu sistem güçlü bir amplifiye edici sistemi temsil eder. Bu sistem, çoğunlukla yanıtta milyon kez büyümeye neden olarak hücresel metabolik sis­ temlerin birçoğu ve hatta çoğunluğu için vücudun her yerinde geniş çapta kullanılır. Bu yolla sadece

Glukagon Sekresyonunun Düzenlenmesi Kan Glikozunda Artış Glukagon Sekresyonunu İnhibe Eder. Kan glikoz konsantrasyonu glukagon sekresyonunu kontrol eden en güçlü faktördür. Bu­ nunla birlikte, özel olarak dikkat edilmesi gereken bir husus kan glikoz kansantrasyonunuıı glukagon sek-

resyoııu üzerine etkisinin glikozun insülin sekresyonu üzerine etkisinin zıddı olduğudur. Şekil 78-9'da kan glikoz kansantrasyonunun normal açlık düzeyi olan yaklaşık 90 mg/dl’nin alündaki hipoglisemik düzey­ lere inmesinin, plazma glukagon konsantrasyonunu birkaç kat artırabildiği gösterilmektedir. Diğer taraf­ tan, kan glikozunun hiperglisemik düzeylere yüksel­ mesi, plazma glukagonunu azaltmaktadır. Yani hi­ poglisemide glukagon büyük miktarlarda salgılanmakta ve daha sonra karaciğerden glikoz çıkışını bü­ yük çapta artırarak bu yolla hipogliseminin düzeltil­ mesinde önemli bir işlev görmektedir. Kan Amino Asit Düzeyinde A rtış Glukagon Sekresyonunu Uyarır. Proteinli bir besinin alın­ masından sonra, kanda amino asitlerin (özellikle

birkaç m ikrogram glukagonun birkaç dakika içinde nasıl kan glikoz düzeyinde iki kat veya dah a büyük bir artış meydana getirebildiği açıklanabilir. Yaklaşık 4 saat süreyle glukagon infüzyonu, kara­ ciğerde o derece güçlü bir glikojenolize yol açabilir ki, karaciğer glikojen depolarının tümü boşalır. Glukagon Glikoneojenezi Artırır. Glukagonun etki­ si altında karaciğer glikojeninin tamamının tüketilme­ sinden sonra bu hormonun infüzyonuna devam edil­ mesi hipergliseminin daha da sürdürülmesine neden olur. Bu olay, glukagonun karaciğer hücrelerinin amino asit yakalama hızını artürıcı etkisine bağlı olup tu­ tulan bu amino asitlerin bir çoğu daha sonra glikoneojenezle glikoza çevrilmektedir. Bu işlem amino asit taşımnası ve glikoneojenez için gereken çok sayıda en­ zimin ve özellikle glikoneojenezde hız-kısıtlayıcı basa­

Kan glikozu (mg/dl)

Ş E K İL 78 - 9 Farklı kan glikoz düzeylerinde plazma glukagon konsantrasyo­ nunun yaklaşık değerleri.

BÖLÜM 78 • Insulin, Glukagon, ve Diabetes M ellitus

alaııin ve argiııin ) yüksek konsantrasyonda bulun­ ması glukagon sekresyonunu uyarır. Bu durum amino asitlerin insüliıı sekresyonunu uyarması ile aynı olaydır. Yaııi, bu durum da glukagon ve insüliıı

yanıtları birbirlerinin aksi yönde değildir. Glukagon sekresyonunun amino asitle uyarılma­ sının önemi, bunun daha sonra amino asitlerin gli­ koza hızla çevrimini sağlaması ve böylece dokulara daha fazla glikoz sunmasıdır. Egzersiz Glukagon Sekresyonunu Uyarır. Yorucu bir egzersizde kan glukagon konsantrasyonu sıklıkla 4-5 kat artar. Kan glikoz konsantrasyonunda mutla­ ka bir azalma olması gerekmediğinden bu olayın nedeni anlaşılamamıştır. Burada glukagonun sağla­ dığı yararlı etki kan glikozunda azalmayı önlemektir. Egzersizde glukagon sekresyonunu artırabilecek di­ ğer faktörlerden biri dolaşımda amino asitierin art­ masıdır. Langerhans adacıklarının otonom sinirler­ le uyarılması gibi diğer faktörler de rol oynar.

S O M A T O S T A T İN G LU K A G O N V E İN S Ü L İN S E K R E S Y O N U N U İN H İB E EDER Langerhans adacıklarının delta hücreleri kanda yarı öm­ rü 3 dakika gibi son derece kısa olan, 14 amino asitli bir polipeptid olan sonuıtostatin adlı bir hormon salgılar. Besin alınımıyla ilişkili hemen her faktör somatostatin sekresyonunu uyarır. Bunlar arasında (1) kan glikozunda artış, (2) amino asitlerde artış, (3) yağ asitlerinde artış ve (4) gıda alınmasına yanıt olarak üst gastrointestinal ka­ naldan salgılanan hormonların birçoğunun konsantras­ yonlarında artış sayılabilir. Somatostatin aşağıda sıralanan çok sayıda inhibitor etkiler gösterir: 1. Somatostatin bizzat Langerhans adacıklarına lokal et­ ki ile hem insüliıı hem de glukagon sekresyonunu baskılar. 2. Somatostatin mide, duodenum ve safra kesesinin motilitesini azaltır. 3. Somatostatin gastrointestinal kanalda hem sekresyon hem de emilimi azaltır. Bütün bunlar bir araya getirildiğinde, somatostatinin temel rolünün besin maddelerinin kana emilme süresini uzatmak olduğu ileri sürülmüştür. Aynı zamanda, sotnatostatinin insülin ve glukagon salgılanmalarını depıese edici etkisi ile emilen besinlerin dokular tarafından kul­ lanılması azalır. Bu sayede alman besinin hızla tüketimi­ ni önleyerek bu maddeleri daha uzun bir süre içinde kul­ lanıma hazır hale getirir. Burada hatırlanması gereken bir diğer nokta, somatostatinin, hipotalamustan salgılanan ve ön hipofiz be­ zinden büyüme hormonu salgılanmasını baskılayan bü­ yüme hormonu inhibe edici hormon ile aynı kimyasal madde olduğudur.

KAN GLİKOZU DÜZENLENMESİNİN ÖZETİ Normal bir kişide kan glikoz konsantrasyonu çok dar sınırlarda tutulur. Her sabah kahvaltıdan önce, aç bir kişide kan glikoz konsantrasyonu genellikle 80-90 mg/dl’dir. Bu düzey bir öğünü izleyen ilk sa­

893

atte 120-140 mg/dl’ye yükselirse de kan glikoz kontrolünden sorumlu feedback sistem ler genel­ likle, glikoz konsantrasyonunu karbonhidratların son emilimini izleyen 2 saat içinde hızla kontrol düzeyine geri çevirirler. Bunun aksine açlıkta, kara­ ciğerin glikoneojenez işlevi açlık kan glikoz düzeyi­ nin sürdürülmesi için gereken glikozu sağlar. Bu üst düzey denetimden sorumlu m ekanizm a­ lar, daha önce sunulduğundan burada bu m eka­ nizmaların özeti verilecektir. 1. Karaciğer önem li bir kan glikoz tam pon sistemi olarak işlev yapar. Yani kan glikozu yem ek sonrası yüksek bir konsantrasyona ulaştığında ve insülin sekresyon hızı da arttığında baısaktan emilmiş olan glikozun üçte ikisine kadar olan büyük bir b ö ­ lümü derhal karaciğerde glikojen şeklinde depola­ nır. Daha sonra izleyen saatler içinde, hem kan gli­ koz konsantrasyonu hem de insülin sekresyon hızı azalınca, karaciğer glikozu kana geri verir. Bu yolla karaciğer kan glikoz düzeyinde görülecek olan dal­ galanmaları üçte bir oranında azaltır. Gerçekten de şiddetli karaciğer hastalığı olanlarda, kan glikoz düzeyini dar bir aralık içinde sürdürmek hem en hem en olanaksız bir hal alır. 2. Normal kan glikoz konsantrasyonunun sürdü­

rülmesinde hem insülin hem de glukagon önem li bir feed b a ck denetim sistemi olarak fonksiyon g ö ­ rür. Glikoz konsantrasyonu çok yükseldiğinde in ­ sülin salgılanır ve bu da kan glikoz konsantrasyo­ nunu normale düşürür. Bunun aksine, kan gliko­ zunda düşme glukagon sekresyonunu uyarır ve glukagon da glikozu normale yükseltecek şekilde aksi yönde fonksiyon görür. Normal koşulların bü­ yük bir bölümünde insülin feedback mekanizması glukagon m ekanizm asından defalarca daha önem ­ li ise de, açlık durumunda veya glikozun egzersiz ve diğer streslere bağlı aşırı tüketilmesi halinde gluka­ gon mekanizması da değer kazanır. 3. Keza şiddetli hipoglisemide, düşük kan glikozu­ nun hipotalamus üzerine doğrudan etkisi sempatik sinir sistemini uyarır. Bunun sonucunda böbrek üstü bezlerinden salgılanan adrenalin karaciğerden daha fazla glikozun serbest bırakılmasını sağlar. Bu da şid­ detli hipoglisemiden korunmaya yardımcı olur. 4. Son olarak saatler ve günler boyu süren bir dö­ nemde, hem büyüme hormonu hem de kortizol, uzun süre devam eden hipoglisemiye yanıt olarak salgılanırlar. Her iki horm on da vücuttaki hücrele­ rin büyük çoğunluğunun glikoz tüketim hızını ya­ vaşlatır ve bunları daha çok yağ kullanmaya yön­ lendirir. Bu olay da kan glikoz konsantrasyonunun normale dönmesine yardımcı olur. Kan Glikoz Düzeyinin Düzenlenmesinin Ö ne­ mi. Özellikle dokuların büyük bölümü glikoz yok­ luğunda enerji üretimi için yağlar ve proteinlere yönelebildiğine göre, kan glikoz konsantrasyonun sabit bir düzeyde sürdürülmesinin neden bu kadar önem taşıdığı sorusu akla gelebilir. Bu sorunun ya­ nıtı glikozun normalde beyin, retina ve goııadların germ inal epiteli tar afından kullanılabilen tek besin maddesi olduğu ve bu dokuların enerji gereksinimi için yeterli miktarda glikozun optimum olarak sağ­

894

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

lanm ası gerektiğidir. Dolayısı ile bu gerekli besin maddesini sağlamak için kan glikoz düzeyinin ye­ terince yüksek olarak sürdürülmesi önemlidir. Öğünler arası dönemde glikoneojenez ile oluşan glikozun büyük bölümü beyin metabolizması için kullanılır. Gerçekten de, bu süre içinde pankreas insülin salgılamaz; aksi takdirde az miktardaki gli­ kozun tamamı kaslara ve diğer perifeıik dokulara giderek beyni bu besin maddesinden mahrum bı­ rakacaktır. Öte yandan kan glikoz konsantrasyonunun çok yüksek düzeylere çıkmaması dört nedenle önem taşır: Öncelikle, glikoz hücre dışı sıvılara büyük bir ozmotik basınç uygular ve glikoz konsantrasyonu çok büyük düzeylere yükselecek olursa bu olay önem li ölçüde hücre dehidıatasyonuna neden ola­ bilir. İkinci olarak, kan glikoz düzeyinin ileri dere­ cede yükselmesi glikozun idrarla kaybına neden olur. Üçüncü olarak, bu olay böbreklerden ozmotik diüreze neden olur ve bu da vücudun sıvı ve elekt­ rolitlerini boşaltır. Dördüncüsü, kan glikoz düze­ yinde uzun süreli yükselme kan damarları başta ol­ mak üzere birçok dokuda hasara yol açabilir. Kont­ rol altına alınmayan diabete bağlı gelişen vaskiiler hasar kalp krizi, felç, böbrek hastalığı ve körlük ris­ kini artırır.

D İA B E T E S M E IL İT U S Diabetes mellitus insülin sekresyonu yokluğuna veya do­ kuların insüline duyarlığında azalmaya bağlı karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarının bozulması ile karakterize bir sendromdur. Diabetes mcllitusun 2 tipi vardır: 1. Tip I diabet, insülin sekresyonu yokluğuna bağlıdır. İnsüline bağımlı diabet adını da alır. 2. Tip II diabet, hedef dokuların insülini metabolik et­ kilerine duyarlılıklarının azalmasına bağlı olarak gelişir ve insüline bağımlı olmayan diabet adını alır. Bu azalmış duyarlılığa insülin rezistansı da denir. Her iki tip diabette, ana besin maddelerinin metabo­ lizmaları değişmiştir. İnsülin yokluğunun veya insülin rezistansının glikoz metabolizmasına başlıca etkisi gli­ kozun birçok hücre tarafından alınmasının ve kullanıl­ masının engellemesidir. Sonuç olarak, kan glikoz kon­ santrasyonu artar, glikozun kullanımı giderek azalır ve yağların ve proteinlerin kullanımı artar. Tip I D ia b e t- Pankreasın Beta Hücreleri T arafın d an İnsülinin Y a p ıla m am as ı Pankreasın beta hücrelerinin hasarı veya insülin yapımı­ nı bozan hastalıklar tip I diabete neden olabilirler. Has­ taların bir çoğunda viral enfeksiyonlar ya da otoimmiin bozukluklar beta hücrelerinde hasar oluşturabilirken, heredite de bu hücrelerin hasara karşı yatkınlıklarını be­ lirler. Bazı durumlarda, viral enfeksiyon veya otoimmiin bozukluk olmaksızın beta hücrelerde lıerediter olarak dejenerasyona yatkınlık mevcuttur. A.B.D’deTip I diabet sıklıkla 14 yaş civarında ortaya çı­ kar ve bu nedenle sıklıkla jııvenil diabetes mellitus adını alır. Birkaç gün veya hafta içinde aniden başlayabilir ve

üç önemli bulgu mevcuttur: (1 ) kan glikozunda artma, (2 ) enerji için ve karaciğerde kolesterol yapımı için yağ­ ların kulanımının artması ve (3) vücut proteinlerinin azalması.

Diabetes Mellitusta Kan Glikoz Konsantrasyonu Çok Yüksek Seviyelere Ulaşır. İnsülin eksikliği gliko­ zun vücut hücreleri tarafından kullanımını azaltır ve gli­ koz yapımını artırır. Buna bağlı olarak kan glikoz konsant­ rasyonu 300-1200 mg/dl’ye yükselir. Daha sonra bu yük­ sek plazma glikoz düzeyi vücutta bir çok etkilere yol açar. Yüksek Kan Glikoz Düzeyi Glikozun İdrarla Kaybına Yol Açar. Glomerüler filtrat içinde böbrek tübülüslerine ge­ len glikoz miktarı geri emilebilen düzeyi aştığında, gliko­ zun fazlası idrarla atılır. Bu olay normalde kan glikoz konsantrasyonun 180 mg/dl üzerine çıktığı durumda görülür ve bu düzeye glikozun idrarda belirdiği kan “eşi­ ği" adı verilir. Kan glikoz düzeyi 300-500 mg/dl gibi de­ ğerlere yükseldiğinde (tedavi görmemiş ağır diyabet ol­ gularında sık göıiilür)her gün 1 0 0 veya daha fazla gram glikoz idrarla kaybedilir. Yüksek Kan Glikoz Düzeyi Dehidratasyona Yol Açar. Kan glikoz düzeyinin çok yüksek olması (şiddetli ve teda­ vi görmemiş diyabet olgularında, kan glikoz düzeyinin normalin 8 - 1 0 katına çıkabilir) doku hücrelerinde dehid­ ratasyona yol açabilir. Bu olay kısmen, glikozun hücre zarındaki deliklerden kolaylıkla difiizyona uğrayamamasıııa ve hücre dışı sıvılardaki artmış ozmotik basıncın su­ yun da ozmotik olarak hücre dışına taşınmasına neden olmasına bağlıdır. Aşırı glikozun doğrudan hücreyi dehidrate edici etkisi­ ne ek olarak, glikozun idrarla kaybı ozmotik diüreze ne­ den olur. Yani renal tüblilüslerde glikozun ozmotik etkisi sıvıların tübüler geri emilimini büyük çapta azaltır. Ola­ yın genel etkisi idrarla sıvının kütle halinde kaybıdır ve bu da ekstraseliiler sıvıda dehidratasyona neden olmak­ tadır. Buna bağlı olarak, Bölüm 26’da anlatılan nedenler­ den dolayı intraselüler sıvıda kompensatuvar bir dehidratasyon da gelişmektedir. Böylece diabetin klasik semp­ tomları poliüri (idrar miktarının artması), hücre içi ve hücre dışı dehidratasyon ve susamada artmadır. Kronik Olarak Glikozun Yüksek Kalması Doku Hasarına Neden Olur. Diabette kan glikoz düzeyi kontrol altında tutulmadığında, bir çok dokuda kan damarlarının fonk­ siyonları bozulur ve yapısal değişiklikler ortaya çıkar. Bu değişiklikler dokulara giden kan miktarında yetersizliğe yol açabilir. Buna bağlı olarak, kalp krizi, felç, böbrek hastalığı, rctinopati ve körlük ve ekstremilelerde iskemi ve gangrcn gelişme riski artar. Kan glikoz düzeyinin kronik olarak yüksek kalması ay­ nı zamanda diğer dokularda da hasara yol açar. Örneğin, periferik sinirlerin fonksiyon bozukluğu olan periferik ııöropati ve otonom sinir sistemi fonksiyon bozukluğu kronik, kontrol edilmemiş diabetin sık rastlanan kompli­ kasyonlarıdır. Bu anormallikler kardiyovasküler refleks­ leri, mesane kontrolünü bozabilir, ekstremiteleıin sensitivitelerini azaltabilir ve periferik sinir hasarı ile ilgili di­ ğer semptomlara yol açabilir. Diabette doku hasarı oluşturan mekanizmalar kesin olarak anlaşılamamıştır. Ancak, olasılıkla yüksek glikoz düzeyi pek çok etkileri ile endotel ve vaskiiler düz kas hücrelerin proteinlerindeki metabolik bozukluklar bun­ da rol oynamaktadır. Ayrıca, renal hasara sekonder geli­ şen hipertansiyon ve lipid metabolizmasındaki bozuklu­ ğa sekonder olarak gelişen ateroskleroz sık görülür ve yüksek glikoza bağlı doku hasarını daha da artırırlar.

BÖLÜM 78 • Insulin, Glukagon, ve Diabetes M ellitus

Karaciğerde uzun süre yağ kullanımının artması, kan­ daki kolesterol düzeyini vc arter duvarlarında kolesterol birikimini artırır. Bu durum, daha önceki bölümlerde tartışıldığı gibi arteriyoskleroza ve diğer vasküler lezyoıılara yol açar.

100 mg/dl

Glikoz

895

Keto asitler

Diabet Vücut Proteinlerinde Azalm aya Yol Açar. Total katyonlar HC03-

CI" PH Kolesterol

Glikozun enerji için kullanılamaması, yağların kullanı­ mını artırır ve proteinlerin depolanmasını da azaltır. Böylece, ciddi ve tedavi edilmemiş diabeti olan kişi aşırı miktarda besin tüketmesine rağmen (polifaji), hızlı kilo kaybı ve asteni (enerji kaybı)'den yakınır. Tedavi edilme­ diği takdirde, bu metabolik bozukluklar vücut dokuları­ nın ciddi kaybına ve birkaç hafta içinde ölüme neden olabilir.

155 mEg

27 mEg J ö mEq

103 mEq 7.4

Tip II D iabet- İnsülinin M e ta b o lik E tk ile rin e Direnç

180 mg/dl I

Ş E K İL 7 8 - 10 Diabet komasında kan bileşenlerinde görülen değişiklikler; normal değerler açık renkli kutularda, diabet komasındaki de­ ğerler koyu renkli kutularda gösterilmiştir.

Diabetes Mellitus Yağların Kullanımını Artırır ve M etabolik Asidoza Yol Açar. Diyabette karbonhidrat metabolizmasından yağ metabolizmasına kayma sonu­ cu, vücut sıvılarına asetoasetik asit vc P-hidroksibütirik asit gibi keto asitlerin serbestlemesi artar. Böylece, asit fazlalığına ve idrar miktarının artması sonucu gelişen dehidratasyona bağlı olarak hastada şiddetli metabolik asidoz ortaya çıkar. Bu durum derhal yüksek miktarda insülin ile tedavi edilmediği takdirde, hızla diabetik ko­ ma ve ölümle sonuçlanır. Metabolik asidozda görülen mutad fizyolojik koıııpansasyon mekanizmalarının tümü, Diabetik asidozda da gerçekleşir. Bunların arasında, solukla aşırı karbon dioksid atılmasına ve hücre dışı sıvılarında bikarbonat mik­ tarında belirgin bir azalmaya yol açan hızlı ve derin solu­ ma yer alır. Böbrekler bikarbonat sekresyonlarını azaltır­ lar ve ekstıaselüler sıvıya ilave edilmek üzere yeni bikar­ bonat oluştururlar. Aşırı asidoz sadece en ağır, kontrol altına alınamamış diyabetlilerde görülmekle birlikte, kan pITsı yaklaşık 7.0’nin altına indiğinde birkaç saat içinde asidotik koma ve ölüm gelişebilir. Şiddetli diabetik asidoz sonucu kan elektrolitlerinde görülen genel değişiklikler, Şekil 781 0 ’da sunulmuştur.

Tip II diabet hedef dokuların insülinin metabolik etkile­ rine sensitivitelerinin azalmasına bağlıdır. Bu duruma insülin rezistansı adı verilir. Tip I diabet gibi, bu sendrom çok sayıda metabolik bozuklukla karakterizedir. Ancak, tip II diabette keto asitlerin aşırı artışı pek görülmez. Tip II diabet, tip I’e göre daha sık görülür. Tüm diabet olgularının yüzde 80-90’ını kapsar. Olguların çoğunda, hastalık 40 yaşından sonra sıklıkla 50-60 yaşlarında orta­ ya çıkar ve yavaş bir şekilde ilerler. Bu nedenle, bu sendronıa sıklıkla erişkin tipi diabet adı da verilir.

Tip II Diabette Plazma İnsülini Artar. Tip I’in aksine, Tip II diabette plazma insülin konsantrasyonu artmıştır (Tip I ve Tip II diabetin klinik özelliklerini kıyaslamak için Tablo 78-2’ye bakınız). Bu durum pankreasın beta hücrelerinde karbonhidrat kullanımını ve depolanması­ nı azaltmak ve sonuçta kan glikoz düzeyini artırmak için gerçekleşen kompansaluvar cevaba bağlıdır. Ancak, peıiferik dokuların insüline sensitiviteleri ileri derecede düşük olduğundan, bu yüksek insülin düzeyi bile nor­ mal glikoz regiilasyonu için yeterli olamaz. Sonuç olarak, hastalığın başlangıç döneminde karbonhidrat yenilme­ sini takiben hafif derecede hipoglisemi gelişir. Hastalığın daha ileri devrelerinde, pankreasın beta hücreleri ''tüke­ nir” ve hiperglisemiyi önlemek için gereken miktarda in­ sülin yapamazlar.

Tip II Diabetli Hastaların Çoğu Şişmandır. Tip II di­ abette görülen insüline direnç genellikle şişmanlığa sekoııderdir. İnsüline direnç ile şişmanlık arasındaki ilişki­ nin mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. Bazı ça­ lışmalar, şişman kişilerde özellikle iskelet kası, karaciğer ve yağ dokusu gibi bazı dokularda zayıflara kıyasla daha

TABLO 78 - 2 Tip I ve Tip II D iabetes Mellitus'lu Hastaların Klinik Özellikleri

Özellik

Tipi

Tip II

Başlama yaşı Vücut kütlesi Plazma insülini Plazma glukagonu Plazma glikozu İnsüline sensitivite Tedavi

Genellikle <20 yaş Düşük Düşük veya yok Yüksek, baskılan olabilir Yükselmiş Normal insülin

Genellikle>40 yaş Obez Yüksek Yüksek, baskılanmayan dirençli Yükselmiş Azalmış Kilo azaltılması, tiazolidinedionlar, metformin, sulfoniliıreler, insülin

896

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

az insülin reseptörü bulunduğunu öne sürmektedir. An­ cak, insüline direncin büyük kısmı reseptörlerle ilişkili sinyal yollarının bozukluğuna bağlı gibi gözükmektedir. Bazı şişman kişilerde yemeklerden sonra insüline aşırı direnç ve kan glikoz düzeyinde normalden fazla artmalar gözlenmekle birlikte, bu kişilerde hiçbir zaman klinik olarak aşikar diabet gelişmemektedir. Bu kişilerde, pankreasın glikoz metabolizmasının bozulmasını önleyecek miktarda insülin yapabildiği aşikardır. Diğer kişilerde ise, pankreas aşırı miktarda insülin yapmaktan giderek tükenir ve diabet hastalığı ortaya çıkar. Bazı çalışmalar, bir kişinin pankreasının glikoz metabolizmasındaki bozulmalara karşı koyacak düzeyde insülin salgılayıp salgılayamayacağını belirleyen bazı genetik faktörler olduğu­ nu öne sürmektedir. Pek çok koşulda tip II diabet, kalori kısıtlaması ve kilo azaltılması ile etkin bir şekilde tedavi edilebilmektedir ve dışarıdan insüline gerek kalmamaktadır. Tiazolidinedionlar ve metfornıin gibi insüline sensitiviteyi artıran ilaçlar veya sulfoniliire gibi pankreastan daha fazla insü­ lin salgılanmasına yol açan ilaçlar da kullanılabilir. An­ cak, ilerlemiş evrelerde plazma glikozunu kontrol altına almak için sıklıkla insülin gereklidir. Tanı F izyolojisi Diyabet tanısı için kullanılan yöntemler idrar ve kanda yapılan çeşitli kimyasal testlere dayanır.

İdrar G likozu. İdrarla kaybedilen glikoz miktarını sap­ tamak için basit muayenehane testleri veya daha kar­ maşık laboıatuvar testleri kullanılır. Genel olarak nor­ mal bir kişide idrarla glikoz kaybı farkedilemeyecek miktarda iken, diabetli bir kişi hastalığın şiddeti ve kar­ bonhidrat alımı ile orantılı olarak az veya çok miktarda glikoz kaybeder.

^ o) £ ^ J öı ro ^

Ş E K İL 78- 11 Normal bir kişi ile diabetli bir kişide glikoz tolerans eğrisi.

eğriye dayanarak genellikle kesin olarak diabetes melli­ tus tanısı konabilir ve plazma insülin düzeylerinin ölçül­ mesi ile tip I ve tip II diabet birbirinden ayırt edilebilir. Tip I’de plazma insülini tayin edilemeyecek düzeydedir ve tip Il’de ise yüksektir.

Soluğun Aseton Kokm ası. Bölüm

6 8 ’de işaret edil­ diği gibi, ağır diyabette büyük artış gösteren asetoasetik asidin kandaki küçük bir bölümü asetona çevrilir. Bu madde uçucu olup soluk verme havası içinde bu­ harlaşır. Sonuç olarak, sadece hastanın soluğunda aseton kokusu almakla bile tip I diabetes mellitus ta­ nısı sıklıkla konabilir. Keza, keto asitler idrarda kimya­ sal yöntemlerle saptanabilir ve bunların nicelendirilmesi diyabetin şiddetini saptamaya yardımcı olur. Ancak, tip II diabette keto asitleri genellikle aşırı mik­ tarlarda bulunmaz.

Açlıkta Kan G likoz ve İnsülin Düzeyleri. Sabah erken saatte alman açlık kan şekeri düzeyi normalde 80-90 mg/dl olup, 1 1 0 mg/dl normalin üst sınırı olarak kabul edilir. Açlık kan şekerinin bu sınırın üzerinde olması ço­ ğunlukla diabetes mellitusu gösterir. Tip I diabette, açlık sırasında ve hatta yemekten sonra plazma insülin düzeyleri çok düşüktür veya belirlene­ meyecek düzeydedir. Tip II diabette, plazma insülin kon­ santrasyonu normalin birçok kat üzerinde olabilir ve ge­ nellikle glikoz tolerans testi sırasında standart glikoz yüklemesini takiben ileri derecede artma gösterir.

G likoz Tolerans Testi. Şekil 78-1 l'in alt bölümünde su­ nulan ve "glikoz tolerans eğrisi” adı verilen eğride görül­ düğü gibi, normal ve aç bir kişiye vücut ağırlığının kilog­ ramı başına 1 gram glikoz verildiğinde, kan glikoz düze­ yi iki saat kadar bir süre içinde 90 mg/dl’den 120-140 mg/dl’ye yükselir ve sonra 2 saat içinde normalin altına geri döner. Diyabetli bir kişide açlık kan glikoz konsantrasyonu, hemen daima 110 mg/dl’nin, çoğunlukla da 140 mg/dl’nin üzerindedir. Keza glikoz tolerans testi hemen daima anormaldir. Glikoz verildiğinde, bu kişilerin kan glikoz düzeyi normalden çok daha büyük bir artış göste­ rir ve glikoz düzeyi kontrol düzeyine ancak 4-6 saat son­ ra iner; ayrıca kontrol düzeyinin altına inmez. Eğrinin bu yavaş inişi ve kontrol düzeyinin altına inememesi, ( 1 ) glikoz alınımından sonra insülin sekresyonunda meyda­ na gelen normal artışın gerçekleşmediğini veya (2 ) insü­ line sensitivitenin azalmış olduğunu gösterir. Bu tip bir

D iabet Tedavisi Tip I diabetes mellitusun tedavisi, teorik olarak hastaya olabildiğince normale yakın karbonhidrat, yağ ve prote­ in metabolizmalarına sahip olabilmesi için yeterli mik­ tarda insülin uygulamaktır. İnsülin çeşitli şekillerde kul­ lanılabilir. “Regüler” insülinin etki süresi 3 saatten 8 sa­ ate kadar değişirken, diğer insülin biçimleri (çinko veya çeşitli protein türevleri ile çökebilmiş) enjeksiyon yerin­ den yavaş emilirler ve dolayısı ile 10-48 saat kadar uzun bir süre etki gösterebilirler. Kural olarak şiddetli tip I diabeti olan bir hastaya hergün, gün boyunca genel kar­ bonhidrat metabolizmasını yükseltmek için uzun etkili insiılinlerden tek bir doz halinde verilir. Daha sonra ye­ mek zamanları gibi kan glikoz düzeyinin aşırı yükselme eğilimi gösterdiği saatlerde ek regüler insülin dozları uy­ gulanır. Böylece, her hastanın özel gereksinimine göre düzenlenmiş bir tedavi şekli uygulanır. Tip II diabetli kişilerde genellikle kilo azaltılması ve in­ süline direnci ortadan kaldırmak için diyet ve egzersiz önerilir. Bunlar ile başarı sağlanamazsa, insüline sensiti­ viteyi artırmak için veya pankreastan insülin yapımını uyarmak için ilaçlar kullanılabilir. Ancak, bazı hastalarda kan glikozunu ıegüle etmek için dışarıdan insülin uygu­ lamak gerekir. Eskiden tedavi için kullanılan insülinler hayvan pank­ reaslarından elde edilmiştir. Birçok hastada hayvan insülininine karşı bağışıklık ve duyarlık gelişmesi ve bu-

BÖLÜM 78 • İnsülin, Glukagon, ve Diabetes M ellitus

nun da insülinin etkinliğini sınırlaması nedeniyle, günü­ müzde rekombinan DNA teknolojisi ile üretilen insan insülini kullanılmaya başlanmıştır.

Tedavinin Arteriyoskleroz ile İlişkisi. Diabetik hasta­ lar, temel olarak dolaşımdaki kolesterol ve diğer lipidlerin yüksek düzeyde bulunmalarından ötürü normal kişi­ lere göre çok daha kolaylıkla ateroskleroz, arteriyoskleroz, ağır koroner kalp hastalığı ve çeşitli mikrosirkülasyon lezyonları ile karşılaşırlar. Gerçekten de, çocuklu­ ğundan bu yana diyabeti kısmen yetersiz şekilde kontrol altına alınmış olgular, büyük bir olasılıkla erken erişkin­ lik çağında kalp hastalığı ile kaybedilirler. Diabetin tedavi edildiği ilk dönemlerde, genel eğilim diyetteki karbonhidratları ileri derecede kısıtlayarak in­ sülin gereksinimini en aza indirmek idi. Bu girişim kan glikoz düzeyini normal değerlerde tutar ve idrarla glikoz kaybını önler, ancak yağ metabolizmasındaki bozukluk­ ların birçoğunu önlemeye yeterli olmazdı. Bu nedenle, günümüzdeki eğilim, hastanın hemen hemen normal bir karbonhidrat diyeti almasına izin vermek ve karbon­ hidratları metabolize etmesi için hastaya eş zamanlı ola­ rak yeterince yüksek miktarda insülin uygulamaktır. Bu işlem yağ metabolizmasının hızını yavaşlatır ve yüksek kan kolesterol düzeylerini baskılar. Ateroskleroz, enfeksiyonlara eğilimin artması, dia­ betik retinopati, katarakt, hipertansiyon ve kronik böb­ rek hastalığı gibi diyabet komplikasyonlarının kan glikoz düzeyi yerine kan lipid düzeyleri ile daha sıkı bir ilişki göstermesi nedeniyle, hekimlerin çoğu bu bozuklukları önlemek için yağ düşürücü ilaçlar da kullanırlar.

İN S Ü L İN O M A -H İP E R İN S Ü L İN İZ M Diabete oranla çok daha ender görülmesine karşın aşırı insülin yapımı sıklıkla Langerhans adacıklarının adenomuna bağlıdır. Bu adenomaların yaklaşık % 10-15’i malign olup bazen Langerhans adacıklarından çıkan me­

897

tastazlar bütün vücuda yayılır. Buna bağlı olarak, hem primer odak hem de metastatik kanserlerde anormal miktarda insülin üretimi görülür. Gerçekten de, bu olgu­ ların bazılarında hipoglisemiyi önleyebilmek için her 24 saatte 1 0 0 0 gramdan fazla glikoz kullanılması zorunlu olabilir.

İnsülin Şoku ve Hipoglisemi. Daha önce vurgulandığı gibi, merkezi sinir sistemi normalde bütün enerji gerek­ sinimini glikoz metabolizmasından karşılar ve glikozun bu kullanımı için insülin gerekmez. Bununla birlikte, in­ sülinin kan glikoz düzeyini çok düşük düzeylere indir­ mesi halinde merkezi sinir sistemi metabolizması deprese olur. Buna bağlı olarak, heperinsülinizmi olan olgu­ larda veya kendilerine çok fazla insülin enjekte etmiş diabetli hastalarda, aşağıdaki şekilde, insülin şoku adı ve­ rilen bir sendrom görülebilir. Kan glikoz düzeyi 50-70 mg/dl'ye düştüğünde, bu de­ rece bir hipoglisemi nöronal aktiviteyi duyarlı hale getir­ diğinden merkezi sinir sistemi genellikle aşırı uyarılabilir hale gelir. Bazen çeşitli halüsinasyon biçimleri gelişir­ se de çok daha sık olarak hastada sadece aşırı sinirlilik, titremeler ve terleme bulunabilir. Kan glikoz düzeyi 2050 mg/dl’ye düşerken klonik çırpınmalar ve bilinç kaybı gelişir. Glikoz düzeyi daha da düşmeye devam ederse, klonik ataklar artadan kalkar ve sadece koma hali kalır. Gerçekten de, sadece klinik gözlemler insülin eksikliği asidozu sonucu gelişmiş bir diabet koması ile aşırı insü­ line bağlı hipoglisemi koması arasında ayırım yapmak bazen çok güç olur. Hipoglisemik komada soluğun ase­ ton kokması ve hızlı, derin solunum görülmez. Hipoglisemik şok veya komadaki bir hastanın uygun tedavisi, büyük miktarda glikozun derhal damar içi yol­ dan verilmesidir. Bu işlem genel olarak hastayı bir veya birkaç dakika içinde şoktan çıkarır. Keza glukagon (veya daha az etkili olarak adrenalin) uygulanması da karaci­ ğerde glikojenolize neden olup bu yolla kan glikoz düze­ yini çok büyük bir hızla artırabilir. Tedavinin derhal ya­ pılmaması halinde, çoğunlukla merkezi sinir sistemin­ deki nöronlarda kalıcı hasar gelişir.

REFERANSLAR B a sk in D G , Figlew irz D P, W oods S C , et al: Insulin in the brain. Annu R ev Physiol 4 9 : 3 3 5 , 1987. Cheatham B , Kahn C R : Insulin action and in­ sulin signaling network. Endocrin Rev 16: 117, 1995. Czrenichovv P, Levy-M arshal C : Epidem iology and E tiology o f Insulin-Dependent D iabetes

Hall J E , Sum m ers R L , Brands M W , et al: R e ­ sistan ce to the m etabolic actions o f insulin and its role in hypertension. A m J Hypertens 7 :7 7 2 , 1994. H ediger M A , Rh oads D B : M olecular physiol­ ogy o f sodium -glucose cotransporters. Phys­ io l'R e v 7 4 :9 9 3 , 1994. H owell S L , Tyhurst M : Insulin secretion: the

in the You ng. Farm ington, C T : S Karger,

e ffe cto r system . Experientia 4 0 :1 0 9 8 , 1984.

1991. D inneen S , G erich J, R izza R : C arbohydrate

Hunter S J , G arvey W T : Insulin action and in ­

m etabolism in non-insulin-dependent diabe­ tes m ellitus. N Engl J M ed 3 2 7 :7 0 7 , 1992. Edelm an S V : T y pe II diabetes m ellitus. Adv Intern M ed 4 3 :4 4 9 , 1998. F ain JN . Insulin secretion and action. M etabo­ lism 3 3 :6 7 2 , 1 9 84. G old fin e L D , Youngren J F : Contributions o f the A m e r ic a n J o u r n a l o f P h y s io lo g y to the discovery o f insulin. A m J Physiol 2 7 4 : E 2 0 7 , 1998. G oodm an H M : B a s ic M edical Endocrinology. New Y o rk: R aven Press, 1994. H ales C N : Fetal Nutrition and Adult D iabetes. New Y ork: S cien tific A m erican S cien ce and M ed icin e, luly/August 1994.

sulin resistan ce: diseases involving defects in insulin receptors, signal transduction, and the glu cose transport effe cto r system . A m J M ed 1 0 5 :3 3 1 , 1998. Kahn C R , W eir C C : Jo s lin ’s D iabetes M e lli­ tus. Baltim o re: W illiam s & W ilkins, 1994. K erstein M D : D iabetes and V ascular D isease. Philadelphia: J B Lippincott, 1989. K ettyle W M , A rky R A : Endocrine Pathophysi­ ology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. K im ball S R , V ary T C , Jefferso n L S : R egu la­ tion o f protein synthesis by insulin. Annu Rev Phyiol 5 6 :3 2 1 , 1994. K rall L P , B e a ser R : Jo slin D iabetes Manual 12th ed. Philadelphia: L ea & Febiger, 1989.

L eslie R D G , R o bb in s D C : D iab etes: C linical S c ien c e in Practice. N ew Y o rk : Cam bridge U niversity P ress, 1994. M akino H, M an gan iello V C , K on a T : R o le o f A T P in insulin actions. Annu R ev Phyiol 5 6 :2 7 3 , 1994. M cD erm o tt M T : E n d o crin e S ecrets. 2nd ed. Philadelphia: H anley & B e lfu s, 1998. M ignon M , Jen sen R T : End ocrin e Tu m ors o f the Pancreas. Farm in gton , C T : S Karger, 1995. M ö lle r D E , F lie r J S : Insulin re sista n ce — m echanism s, syndrom es, and im plications. N Engl J M ed 3 2 5 :9 3 8 , 1 9 9 1 . Nagano M , D halla N S: T h e D iab etic Heart. New Y o rk : R aven Press, 1991. Nujim a A , M el N: G lu cose sensors in viscera and control o f blood g lu co se level. News Physiol S e i 2 :1 6 4 , 1 9 87. Raizada M K , L e R o th D : T h e R o le o f Insulin­ like G row th F actors in the Nervous System . New Y o rk : N ew Y ork A cad em y o f S c i­ en ces, 1993. Ruderman N , et al: H yperglycem ia, D iabetes and V ascu lar D isea se. N ew Y o rk : Oxford U niversity Press, 1992.

898

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Sam o ls E : T h e Endocrine Pancreas. New Y o rk : Raven Press, 1991. Shulm an G I: C ellular m echanism s o f insulin resistan ce in humans. A m J Cardiol 8 4 :3 J, 1 9 99. Squ ifflet JP , Pancreas Transplantation: Exp eri­ mental and C lin ical Studies. Farm ington, C T : S K arger, 1990.

Sum m ers R L , M ontani JP , W oodw ard LH , et al: Th eoretical analysis o f the m echanism s o f ch ron ic hyperinsulinem ia. Comput B io l Med 2 7 :2 4 9 , 1997. Trede M , Carter D C : Surgery o f the Pancreas. New Y o rk : C hurchill Livingstone, 1993. W ilson JD , Fo ster D\V: W illiam s T extb o ok o f

Endocrinology. 9th ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1998. W inder W W , Hardie D G : A M P-activ ated pro­ tein kinase, a m etabolic m aster sw itch: pos­ sible roles in type 2 diabetes A m J Physiol 2 7 7 :E 1 , 1999. Zierler K : W hole body g lu co se m etabolism . Am J Physiol 2 7 6 :E 4 0 9 , 1999.

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişi er

Kalsiyum ve fosfat metabolizmasının fizyolojisi, kemik ve diş yapımı, D vitamini, paratiroid hormoıııı ve kalsitoninin düzenlenmesi birbirleriyle sıkı ilişki içindedirler. Örneğin, ekstraselüler kalsiyum konsantrasyonu kalsiyumun ince baısaktan emilimi, böbreklerden atımı, kemikler tarafından tutul­ ması veya salınması ile belirlenir. Bu olayların lıeıbiri yukarıda adı geçen hormonlar tarafından dü­ zenlenir. Fosfat ve kalsiyum homeostazı birbirle­ riyle yakından ilişkili olduklarından dolayı bu bö­ lümde her iki olay birlikte tartışılacaktır.

EKSTRASELÜLER SIVI VE PLAZMADAKİ KALSİYUM VE FOSFAT DÜZEYLERİNİN DÜZENLENMESİ Ekstraselüler sıvı kalsiyum konsantrasyonu normal­ de çok hassas bir şekilde düzenlenir. Bu nedenle, yaklaşık 9.4 mg/dl (2.4 mmol/lt) olan normal değer­ den çok az azalma veya artma gösterir. Bu hassas kontrol çok önem taşır; zira kalsiyum iskelet kası, kalp kası ve düz kas kasılması, pıhtılaşma ve sinir uyarılarının iletisi gibi pek çok fizyolojik olayda önemli rol oynar. Nöronlar gibi uyarılabilen hücreler kalsiyum konsatrasyonunundaki değişikliklere ileri derecede hassastırlar. Kalsiyum konsantrasyonun normalin üzerine çıkması (hiperkalsemi) sinir siste­ minin giderek deprese olmasına; aksine kalsiyum konsantrasyonunun azalması (hipokalsemi) sinir sisteminin uyaıılabilirliğinin artmasın neden olur. Ekstraselüler kalsiyumun düzenlenmesinin so­ nucu olarak vücudun toplam kalsiyumunun sade­ ce yüzde 0 . 1 ’i ekstraselüler sıvıda , yaklaşık olarak yüzde 1 kadarı hücrelerde ve geri kalanı da kemik­ lerde bulunur. Bu nedenle, kemikler ekstraselüler kalsiyum düzeyi düştüğünde kalsiyum salıvererek, kalsiyum düzeyi arttığında da fazla kalsiyumu de­ polayan geniş bir rezervuar görevi yapar. Vücuttaki fosfatın yaklaşık yüzde 85’i kemiklerde, yüzde 14-15’i hücrelerde ve yüzde İden azı da ekstraselüler sıvıda bulunur. Ekstraselüler fosfat düzeyinin kontrolü kalsiyumun kontrolü kadar has­ sas olmamakla birlikte, fosfat iyonu çeşitli önemli fonksiyonlara sahiptir ve kalsiyumun düzenlenme­

sini sağlayan faktörlerin bir çoğu tarafından kontrol edilir.

Plazma ve İnterstisyel Sıvıda Kalsiyum Şekil 79-1'de görüldüğü gibi, kalsiyum plazm ada üç ayrı şekilde bulunmaktadır: (1) Kalsiyumun yaklaşık %41 kadarı (1.0 mM/litre) plazm a prote­ inleriyle birleşmiş olarak bulunur ve böylece kapiller membranlardan difüzyona uğramaz. (2 ) Kalsiyumun yaklaşık %9 kadarı (0.2 mM/litre) kapiller membranlardan difüzyona uğrayarak, plazma ve interstisyel sıvılarda başka maddelere (sitıat ve fosfat gibi) iyonize olmayan bir biçimde bağlanmış olarak bulunur. (3) Plazma kalsiyu­ munun % 50 kadarı ise kapiller membranlardan difüzyona uğrayabilen iyonize durumdadır. Böy­ lece plazma ve interstisyel sıvılarda normal ola­ rak kalsiyum iyon konsantrasyonu 1 . 2 mmol/litre (ya da 2.4 mEq/litre, çünkü iki değerli bir iyon­ dur) kadardır. Bu da, plazmanın toplam kalsi­ yum konsantrasyonunun ancak yarısıdır. Kalsi­ yumun kalp, sinir sistemi ve kemik yapımı gibi vücut fonksiyonlarına etkilerinde bu iyon şekli önem taşır.

Ekstraselüler Sıvılardaki İnorganik Fosfat Plazmadaki inorganik fosfat başlıca iki şekildedir. HP04-2 ve H2 P 0 4\ H P04-2'nin konsantrasyonu yaklaşık 1.05 mmol/litıe ve H2 P 04-’ün konsantras­ yonu da 0.26 mmol/litıedir. Ekstraselüler sıvıda fosfat miktarı arttığı zaman, iki tip fosfat iyonunun her birinin konsantrasyonu da yükselir. Ayrıca ekstıasellüler sıvının pH'sı daha asidik olduğu za­ man, H2 PO4 - rölatif olarak artarken, H P(V 2 mikta­ rı azalır. Bunun tersine, ekstraselüler sıvı alkalik olursa, tam ters bir etki gösterir. Bu ilişkiler, Bölüm 30da asit-baz dengesi tartışılırken belirtilmiştir. Kandaki HPO4 - 2 ve H2 P 0 4- miktarlarını kimya­ sal yolla tam olarak saptam ak zor olduğu için, genel olarak toplam fo sfa t miktarı 1 0 0 mİ kanda mg fosfor olarak ifade edilir. Ortalama toplam inorganik fosfor miktarı her iki fosfat iyonunu içerir ve 4 mg/100 mİ kadardır. Normal sınırlar 899

900

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

/ Anyonlarav /bağlı kalsiyum %9 0.2 mmol/lt Ca X

Proteine bağlı kalsiyum %41 1.0 mmol/lt

İyonize kalsiyum % 50 1.2 mmol/lt

ŞEKİL 79 - 1 İyonize kalsiyum (Ca++), difüzyoııa uğrayan ancak iyonize ol­ mayan anyonlara bağlı kalsiyumun ve difiizyona uğramayan proteine bağlı kalsiyumun plazmadaki dağılımı.

erişkinlerde 3-4 mg/100 mİ, çocukta ise 4-5 m g / 1 0 0 mİ arasındadır.

Vücut Sıvılarında Kalsiyum ve Fosfat Konsantrasyonundaki Değişimlerin Kemik Dışındaki Fizyolojik Etkileri Ekstraselüler sıvıda fosfat düzeyinin, normalden çok aşağı değerlere düşmesi ya da normalin 2-3 ka­ tına yükselmesi vücutta hemen bir etkiye yol aç­ maz. Öte yandan, ekstraselüler sıvı kalsiyum kon­ santrasyonunun hafifçe artması ya da azalması ani etkiler yaratır. Ayrıca, kronik hipokalsemi ve hipofosfateminin her ikisi de, bölümde daha sonra açıklanacağı gibi, kemik mineralizasyonunu önemli ölçüde azaltır. Hipokalsemi Sinir Sistemini Uyarır ve Tetaniye Yol Açar. Ekstraselüler sıvı kalsiyum konsantrasyo­

nu normalin altına indiğinde, nöron membranlarında sodyum geçirgenliğinin artmasıyla sinir sis­ temi giderek daha kolay uyarılabilir duruma gelir. Bu da aksiyon potansiyellerinin daha kolay başla­ masını sağlar. Plazma kalsiyum konsantrasyonu normalin % 50 kadar altına indiğinde peıiferik si­ nirler çok kolay uyarılabilir hale gelirler ve spontan deşarjlar çıkarmaya başlarlar. Bu deşarjların baş­ lattığı sinir uyarıları iskelet kaslarında tetanik kasıl­ malara neden olur. Böylece. hipokalsemi sonuçta tetaniye yol açar. Ayrıca beyinde uyarılabiliıiiği art­ tırarak bazen konvülsiyonlara da neden olur. Şekil 79-2, vücudun diğer bölümlerinde tetaııi ortaya çıkmadan önce genellikle elde oluşan tetaniyi göster­ mektedir. Buna “karpopedal spazm” adı verilmektedir. Tetani genellikle kan kalsiyum konsantrasyonu normal değeri olan 9.4 m g/dl’deıı yaklaşık % 6

mg/dl’ye düştüğü zaman ortaya çıkar ve bu da kal­ siyum konsantrasyonunun yüzde 35 kadar azalma­ sına eşdeğerdir. Konsantrasyonunun % 4 m g/dl’ye düşmesi genellikle ölüme yol açar. Deney hayvanlarında kalsiyum düzeyi letai değe­ rin altına indirildiğinde bazen hastalarda da görü­ lebilen diğer etkiler ortaya çıkabilir. Bunlar arasın­ da, kalpte belirgin dilatasyon, hücresel enzim aktivitelerinde değişme, ‘sinir hücrelerine ek olarak’ di­ ğer hücre membıanlarında da permeabilitenin art­ ması ve pıhtılaşma bozukluğu yer alır. Hiperkalsemi Sinir Sistemini ve Kas Aktivitesini Deprese Eder. Vücut sıvılarında kalsiyum konsant­

rasyonu normalin üstüne çıktığında, sinir sistemi deprese olur ve merkezi sinir sisteminin refleks aktivitesi yavaşlar. Kalsiyum konsantrasyonunun art­ ması, aynı zamanda, kalpte Q-T aralığını kısaltır ve gastroiııtestinal kanaldaki kas kontraktilitesini azaltarak kabızlığa ve iştah kaybına yol açar. Kalsiyum düzeyinin yükselmesinin bu baskılayı­ cı etkileri, kan kalsiyum düzeyi 1 2 m g/dl’yi aştığı zaman ortaya çıkar ve 15 mg/dl olduğu zaman iyi­ ce belirginleşir. Vücut sıvılarında kalsiyum düzeyi 17 mg/dl’yi aştığında ise bütün vücutta kalsiyum fosfat çökmeye başlar. Bu durum paıatiroid zehir­ lemesiyle ilişkili olarak kısaca tartışılacaktır.

Kalsiyum ve Fosfatın Absorpsiyonu ve Atılması Kalsiyum ve Fosfatın İntestinal Absorpsiyonu ve Fekal Yolla Atılması. Günlük alınan kalsiyum ve

fosfor miktarı genelde 1 0 0 0 mg'dır ve bu da 1 litre sütteki miktara eşittir. Normalde, kalsiyum iyonu gi­ bi iki değerlikli katyonlar barsaklardan kolay emil­ mezler. Ancak, daha sonra tartışılacağı gibi, D vita­ mini kalsiyumun barsaklardan emilimini artırır. Böylece alınan kalsiyumun yaklaşık olarak yüzde 35’i (350 mg/gün) emilir ve baısakta kalan kalsiyum feçes ile atılır. Ayrıca buna ilaveten gastıointestinal sıvıların sekresyonu ve dökülen mukoza hücreleri ile günde 250 mg kalsiyum daha barsaklara girer. Böy-

Elde karpopedal spazm adı verilen hipokalsemik tetani.

BÖLÜM 79 • Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

Kalsiyum alımı (1000 mg/gün)

Hücreler (13,000 mg)

Barsak / O Absorpsiyon 1 ((350 mg/gün) cftsuasüiuıef sıvı (1300 mnl \ ^ Sekresyon w ^ (250 mg/gün) I Feçes

Kemik (1,000,000 mg)

Filtrasyon OSSO mg/gün)

Depolama (500 mg/gün)' Absorpsiyon (500 mg/gün)

901

ile doğru orantılı olarak atılır. Böylece böbrekler, plazma fosfat konsantrasyonuna göre fosfatın atıl­ ma hızını ayarlayarak, ekstıaseliiler fosfat konsant­ rasyonunu düzenler. Bununla birlikte, bölümde daha sonra tartışıla­ cağı gibi, paratiroid hormonu fosfatın böbreklerle atılmasını ileri derecede artırabilir. Bu nedenle, pa­ ratiroid hormonu plazmadaki kalsiyum konsant­ rasyonunun yanısıra fosfat konsantrasyonunun kontrolünde de önemli rol oynamaktadır.

Reabsorpsiyon (9880 mg/gün)

(900 mg/gün) İdrar (100 mg/gün) t

Böbrekler

KEMİK VE EKSTRASELULER KALSİYUM VE FOSFATLARLA İLİŞKİSİ

ŞEKİL 79 - 3 Günde 1000 mg kalsiyum alan bir kişide farklı dokular arasında­ ki kalsiyum değişimi. Böbreklerin tübular kalsiyum ıeabsorpsiyonunu azaltarak bol miktarda kalsiyum atabilme yetenekleri­ ne rağmen alınan kalsiyumun büyük kısmının feçes yoluyla atıldığına dikkat ediniz.

Kemik, kalsiyum tuzlarının çökmesiyle güçlenen sert organik bir matriksten ibarettir. Kompakt kemikte ağırlığın yaklaşık %30 kadarı maüiks ve %70 kadarı tuzlardan oluşur. Bununla beraber, yeni oluşan ke­ mikte matriksin oranı tuzlara göre daha fazla olabilir.

lece, alınan kalsiyumun yaklaşık olarak yüzde 90'ı (900 mg/gün) feçes ile atılmış olur (Şekil 79-3). Fosfat iyonu, barsaklaıdan çok kolay emilir. Emilmeyen kalsiyum ile birlikte feçesle atılan kıs­ mın dışında besinlerle alman fosfatın hemen he­ men tümü barsaklaıdan kana emilir ve daha sonra da idrarla atılır.

Kemiğin Organik Matriksi. Kemiğin organik matriksi %90-95 kollajeıı lifler, geri kalanı da ana m ad­ de denilen homojen jelatinöz bir ortamdan ibaret­ tir. Kollajen lifler başlıca kemiğin kuvvet çizgileri boyunca uzanır. Bu lifler kemiğe kuvvetli bir geril­ me direnci sağlar. Ana madde, ekstraseliıler sıvı ile proteoglikanlardan, özellikle kondroidin siilfatve hiyaliironikasit­ ten oluşur. Bunların kesin fonksiyonu bilinmemek­ le beraber, kalsiyum tuzlarının depolanmasının kontrolüne yardım ederler.

Kalsiyum ve Fosfatın Böbreklerden Atılması.

Alman kalsiyumun yaklaşık yüzde 10’u (100 nıg/gün) idrarla atılr. Plazmada kalsiyumun yaklaşık olarak yüzde 41 'i plazma proteinlerine bağlıdır ve bu nedenle glomerulus kapileıierinden filtre edile­ mezler. Geri kalanı fosfat gibi anyonlarla bağlı du­ rumdadır (yüzde 9) veya iyonize durumdadır (yüzde 50) ve glomeıulustan ıenal tubuluslara filtre olurlar. Normalde böbrek tubulusları filtre olan kalsiyumun yüzde 99’unu reabsorbe ederler ve yaklaşık günde 100 mg kalsiyum idrarla atılır. Glomerüler filtrata geçen kalsiyumun yaklaşık yüzde 90’ı pıoksimal lubuluslar, Henle kulpu ve distal tubuluslaıın başlan­ gıcında geri emilir. Daha sonra, geri kalan yüzde 10 kadarı da kan kalsiyum konsantrasyonuna göre dis­ tal tubuluslaıın son kısmı ve toplayıcı kanallarda, seçici olarak geri emilime uğrar. Kan kalsiyum düze­ yi düşükse hemen hemen idrarla hiç kalsiyum çık­ mayacak şekilde, tümü geri emilir. Diğer yandan, kalsiyum iyon konsantrasyonundaki çok küçük ar­ tışlar bile kalsiyum atılmasını belirgin olarak artırır. Bölümde daha sonra görüleceği gibi, nefronun dis­ tal kısmında kalsiyumun geri emilmesini ve dolayı­ sıyla kalsiyumun atılma hızını kontrol eden en önemli faktör, paratiroid hormonudur. Fosfatın böbreklerden atılması Bölüm 29’da açık­ landığı gibi, taşma mekanizması ile kontrol edilir. Yani, plazma konsantrasyonu kritik değer olan yak­ laşık 1 milimol/litre'nin altında olduğu zaman, id­ rarla fosfat kaybı olmaz, çünkü glomerüler filtrattaki fosfatın tümü geri emilir. Ancak bu kritik değerin üzerinde, plazmadaki konsantrasyonunda artma

Kemik Tuzları. Kemiğin organik matriksinde depo­ lanan kristal tuzlar başlıca, kalsiyum ve fosfattan ibarettir. Kristal tuzların başlıcası olan hidroksiapatitin formülü aşağıda görülmektedir:

Ca 1 0 (PO4 )6 (OH) 2 Her kristal-yaklaşık 400 A° uzunluğunda, 10-30 A° kalınlığında ve 100 A° genişliğinde uzun, yassı plak şeklindedir. Kalsiyumun fosfora oranı beslen­ me koşullarına göre farklılık gösterebilir. Bu oran, ağırlığına göre 1.3 ile 2.0 arasında değişir. Magnezyum, sodyum, potasyum ve karbon at iyonları da kemik tuzlarından olmalarına rağmen, X-ışınlaıı difraksiyon yöntemiyle incelendiklerinde belirgin kristaller oluşturmadıkları gözlenmiştir. Kemik tuzları arasında yer alan bu iyonların belir­ gin kristaller şeklinde organize olmaktan çok, hidroksiapatit kristallerine bağlandıkları sanılmakta­ dır. Farklı tipte birçok iyonların kemik kristallerine bağlanma özelliğine sahip olmaları nedeniyle, nor­ malde kemiğe yabancı olan stronsiyum, uranyum, plütonyum, öteki transiiranik elementler, kurşun, altın ve diğer ağır metaller ve hidrojen bombasının patlamasıyla serbestleyen ana radyoaktif element­ lerin 14’ilnden en az 9 ’u kemikte birikebilir. Radyo­ aktif maddelerin kemikte depolanması kemik do­ kusunun sürekli radyasyonuna neden olarak, eğer yeteri kadar radyoaktif madde depolanmışsa he­

902

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

men hemen kaçınılmaz şekilde osteojenik sarkom (kemik kanseri) gelişmesine yol açar. Kemiğin Gerilme ve Sıkışma Direnci. Kompakt kemiğin her bir kollajen lifi, uzunluğu boyunca her 640 A°’da tekrarlayan segmentleıden oluşur. Hidıoksiapatit kristalleri lif segmentlerine bitişiktir ve on­ lara sıkıca bağlıdır. Bu yakın bağlanma kemikte "yır­ tılmayı” önler; yani, kristal ve kollajenin yerlerinden ayrılmasını engeller. Bu komşu kollajen liflerinin segmentleıi üstüste gelerek hidroksiapatit kristalle­ rinin duvar tuğlaları gibi dizilmelerine yol açar. Kemiğin kollajen lifleri, tendonlardaki lifler gi­ bi büyük bir gerilme direncine sahiptirler. Kalsi­ yum tuzları da sıkışmaya karşı büyük bir dirence sahiptir. Bu kombine özelliklere, kollajen lifler ve kristaller arasındaki bağların da eklenmesiyle ke­ mik yapısı gerilme ve sıkışmaya karşı büyük bir direnç kazanır.

Kalsiyum ve Fosfatın Kemikte Çökmesi ve Absorpsiyonu-Ekstraselüler Sıvılarla Dengelenme Ekstraselüler Sıvılardaki Kalsiyum ve Fosfat İyonlarının H idroksiapatit ile Aşırı Doymuş O l­ ması. Kalsiyum ve fosfatın ekstraselüler sıvıdaki

konsantrasyonu, hidroksiapatit çökmesini sağlaya­ cak miktarın çok fazla üzerindedir. Bununla birlik­ te, vücuttaki dokuların çoğunda ve plazmada bulu­ nan inhibitörler bu çökmeyi önler. Bu inhibitörlerden biri, pirofosfattıı: Bu nedenle iyonların aşırı doymuş olmasına karşın, kemik dışındaki dokular­ da hidroksiapatit kristalleri çökmez. K em ik Kalsifikasyonunun M ekanizm ası. Ke­ mik yapının başlangıç aşam asında, osteoblastlar kollajen m oleküllerini (kollajen monomerleri de denir) ve an a maddeyi (başlıca pıoteoglikanlaı) salgılarlar. Kollajen monomerleri hızla polimerize olarak kollajen lifleri oluşturur ve osteid doku oluşur. Bu yapı kıkırdak dokusuna benzemekle beraber, içinde kalsiyum tuzlarının çökmesiyle ondan ayrılır. Osteid oluştuğu zaman bazı oste­ oblastlar da bu doku içinde tutulur, bunlara artık osteosit adı verilir. Osteid oluştuktan birkaç gün sonra kollajen lifle­ rin yüzeyinde kalsiyum tuzları çökmeye başlar. Her kollajen lif boyunca kalsiyum tuzlarının çökmesi periyodik aralıklarla olur. Önce çöken tuz bir çekir­ dek oluşturur; sonra, günler ya da haftalar süren bir dönem içinde son ürün olan hidroksiapatit kristalleri gelişir. İlk çöken kalsiyum tuzu, hidroksiapatit değil, CaHP04, 2H20. Ca3(P04)2. 3H20 ya da başka tuz­ ların bir karışımı olan şekilsiz bileşiklerdir (kristal olmayan). Daha sonra yer değiştirme işlemi ve atomların eklenmesi ya da rezorpsiyoıı ve yeni çök­ melerle bu tuzlar haftalar ya da aylar sonra hidrok­ siapatit kristallerine dönüşür. Ancak çok az miktarı

amorf durumda kalır. Bu çok önemlidir; çünkü ekstraselüler sıvıda kalsiyum gereksinimi olduğun­ da bu amorf tuzlar hızla absoı be edilebilir. Kalsiyum tuzlarının osteid içinde depolanması­ na yol açan faktörler bilinmemektedir. Bu konuda ileri sürülen teorilerden birine göre, kollajen lifleri kalsiyum tuzlarının çökmesini sağlayan özel bir ya­ pıya sahiptir. Bu teorinin değişik bir şeklinde de osteoblastların, osteid içine salgıladıkları bir madde­ nin, normalde hidroksiapatit kristallerinin oluşu­ munu engelleyen inhibitörü (belki pirofosfatı) etki­ sizleştirdiği ileri sürülmektedir. Piıofosfat nötralize edilince, kollajen liflerin kalsiyum tuzlarına doğal afinitesi çökmeye neden olur. Anorm al Koşullarda Kemik Dışı Dokularda Kalsi­ yum Çökmesi. Kemik dışındaki normal dokularda

kalsiyum tuzlarının hiç bir zaman çökmemesine karşın, bazı anormal koşullar altında çökme görü­ lür. Örneğin, arterioskleıoz adı verilen durumda kalsiyum tuzları arteryel duvarlarda çökerek, arter­ leri kemiğe benzer tüplere dönüştürür. Buna ben­ zer bir olay da, kalsiyumun dejenerasyona uğrayan dokularda ve eski kan pıhtılarında çökmesidir. Bu vakalarda, belki de normalde kalsiyum tuzlarının çökmesini engelleyen inhibitör faktörler dokularda kaybolmakta, böylece çökmeye uygun ortam oluş­ maktadır.

Kalsiyumun Kemik ile Ekstraselüler Sıvı Arasında Değişimi Eğer eriyebilen kalsiyum tuzları, intravenöz olarak enjekte edilirse, kalsiyum iyon konsantrasyonu hızla artar. Bununla beraber, yarım saat, bir saat ya da daha uzun bir süre sonra kalsiyum iyon kon­ santrasyonu normale döner. Benzer şekilde, eğer vücut sıvılarından fazla miktarda kalsiyum uzakla­ şırsa, kalsiyum konsantrasyonu yarım saat ile bir saat içerisinde tekrar normale döner. Bu durum büyük oranda, kemiğin ekstraselüler sıvıdaki kalsi­ yum iyon konsantrasyonu ile dengeye gelen değişe­ bilir tipte kalsiyum içermesinden kaynaklanır. Bu değişebilir kalsiyumun küçük bir bölümü, bü­ tün doku hücrelerinde, özellikle karaciğer ve gastrointestinal sistemdeki ileri derecede geçirgen hücrelerde bulunmaktadır. Bununla beraber, deği­ şebilir kalsiyumun büyük çoğunluğu kemiklerde toplanmıştır. Kemikteki değişebilir kalsiyum mik­ tarı toplam kemik kalsiyumunun yüzde 0.4-1.0’i kadardır. Bu kalsiyumun büyük bölümü kemikte, çabuk mobilize olabilen CaHP0 4 ya da diğer amorf tuzlar şeklinde depolanmıştır. Değişebilir kalsiyumun vücut için büyük önemi vardır. Çünkü bu sayede, geçici olarak kalsiyumun arttığı ya da azaldığı koşullarda hızlı bir tampon mekanizması işleyerek, ekstraselüler sıvıların kalsi­ yum düzeyinin aşırı artması ya da azalması önlen­ mektedir.

BÖLÜM 79 • Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

903

n o rm al olarak kem iğin d e p o la m a ve a b so r p siy o n h ız la ­ rı b irb irin e e şit o ld u ğ u için, k em iğin t o p la m kitlesi sab it kalır. O steo k lastlar gen ellikle k ü çü k y o ğ u n kitleler h a ­ lin d e b u lu n u rla r ve b u kitleler gelişirk en ü ç h afta k a d a r kem iği yiyerek 0.2-1 m m ge n işliğ in d e ve b irk aç m m u z u n lu ğ u n d a tün eller açarlar. Bu sü re n in s o n u n d a o s ­ teo k lastlar kaybolur, yerin e tün eller o s te o b la stla r la d o ­ lar ve yeni kem ik yapım ı b aşlar. S o n ra ay larca sü re n k e ­ m ik d e p o la m a sı ile, tün eller d o lu n c a y a kadar, b o şlu k la ­ rın iç y ü zü n d e k o n san trik halkalar(/r
Osteoblastlar

Kemikte Sürekli Şekillenmenin Değeri. Kem ikteki d e ­

Kemik

Osteoklastlar Ş E K İ L 79 - 4 Aynı kemikte osteoblastik ve osteoklastik aktivite.

K em iğin D ep o lan m ası ve AbsorpsiyonuK em iğin Ş e kille n m es i K e m iğ in O s t e o b la s t la r T a ra fın d a n D e p o la n m a s ı. K em ik o steo b la stla r ta ra fın d a n sürekli d e p o la n ır ve osteokla stla rın ak tiv itesiy le de sürek li a b so r b e ed ilir (Ş e ­

p o la m a ve ab so rp siy o n u n u n birçok ön em li fizyolojik fonksiyonları vardır. İlk olarak, kem ik u ğrad ığı stresle orantılı olarak gü cü n ü artırm aktadır. B öy lece ağır bir y ü ­ ke m aru z kalan kem ik kalınlaşır. İkinci olarak, kem iğin şekli bile, stres m ad d elerin e göre m ek an ik gü cü d e ste k ­ lem ek için yeniden düzenlenebilir. Ü ç ü n cü sü , y aşlan a n kem ik rö latif olarak d a h a zay ıf ve kırılabilir h ale geldiği için organik m atriks dejen ere oldu k ça yeni organ ik ırıatrikse gereksinim duyulur. Bu yolla kem iğin n orm al d a ­ yanıklılığı devam ettirilir. G erçekten de, d e p o la m a ve a b ­ so rp siy o n u çok hızlı olan çocu k lard a kem ikler, d e p o la ­ m a ve ab so rp siy o n hızı azalm ış olan y aşlıların kem ik leri­ ne göre d a h a az kırılgandır.

K e m ik D ep olan m a H ızın ın K e m iğ in M aruz K a ld ığ ı "S tre se " B ağ lı K o n tro lü . Kemik d e p o ııla n m ası, k e m i­ ğin taşım ak zo ru n d a olduğu sık ışm a yüküyle orantılıdır.

kil 79-4). O ste o b la stla r kem ik lerin dış y ü ze y in d e ve k e m ik b o şlu k la rın d a b u lu n u r. T ü m y a şa y a n k e m ik ler­ d e sü re k li o la rak h a fif b ir o ste o b la stik aktivite g ö rü lü r (e rişk in d e k e m ik y ü zey lerin in y ü zd e 4 k a d a rın d a h er z a m a n ak tivite vardır) b ö y le c e sürekli o la rak yeni k e ­ m ik y a p ım ı o lm a k tad ır.

K e m ik A b s o r p s iy o n u -O s te o k la s t la rın F o n k s iy o ­ nu. O ste o k la stla rın y ard ım ıy la k em ik sürekli olarak a b s o r b e e d ilm e k te d ir. O ste o k lastlar, kem ik iliğin deki m o n o s it y a d a m o n o sit b e n z e ri h ü cre le rd e n k a y n a k la ­ n an , ç o k n ü k le u slu (50 k a d a r n ü k leu s) b ü y ü k fa g o sitik h ü cre le rd ir. N o rm a ld e e rişk in le rd e k em ik yüzey in in y ü zd e b irin d e n d a h a az b ir b ö lü m ü n d e aktivite g ö s t e ­ rirler. B ö lü m d e d a h a s o n r a g ö re c e ğ im iz gibi, k em iğ in o s t e a k la s t la r la a b s o r p s iy o n u p a r a tir o id h o r m o n la k o n tro l edilir. H istolojik olarak kem ik ab so rp siy o n u osteo k lastlara h em en b itişik kem ik b ö lü m ü n d e gerçekleşir. A bsorpsiy on un m e k a n izm ası şu şekildedir: O steoklastlar villusa b e n z e r çıkıntılarını kem iğe doğru uzatırlar. Bu villuslard an iki tip m a d d e salgılan ır: (1) O steok lastlizozom ların d an se rb e stle y en proteolitik en zim ler ve (2) Sitrik asit ile laktik asid in de b u lu n d u ğ u ve m itokon dri ile salgı vezikü llerind en serb estley en birçok asiüer. Enzim ler, k em i­ ğin organ ik m atrik sin i sindirir ya d a eritirler; asitler de kem ik tuzlarını eritirler. Aynı za m an d a , o steo k lastlar kü­ çük k em ik m atrik s ve kristal p arçaların ı fag o site ederek o lu şa n ürün leri k an a verirler.

N o rm a ld e K e m ik D e p o la n m a sı ile A b s o rp siy o n u D e n g e İçin d e d ir. B ü y ü m ek te olan kem ikler d ışın d a,

ŞEKİL 79 - 5 Kemiğin yapısı.

904

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Ö rneğin atletlerin kem ikleri, atlet olm ayan larm kin e göre d a h a ağırdır. Ayrıca, kişi bir b acağ ı alçıd a old u ğ u n d an öteki b acağ ı ile y ürüy orsa, birkaç h afta için de alçıdaki b ac ak incelir ve kalsifikasyon yüzde 3 0 ’a iner. Halbuki öteki b a c a k n orm al k alsifık asy on la kalınlığını korur. Bu n eden le, sürekli fiziksel stres kalsifikasyonu ve kem iğin o steo b la stik d e p o la n m asın ı stim ü le eder. Kem ik stresi, b azı k o şu llard a kem iğin şeklini de b elir­ ler. Ö rneğin, eğer b acağ ın uzun kem iği o rtasın d an kırılır ve açı y a p a c a k şekilde iyileşirse, açının iç tarafındaki sı­ k ışm a stresi kem ik d e p o la n m asın ı artırırken, açın ın b a ­ sın c a u ğ ram ay an tara fın d a ise ab so rp siy o n u n u n fazla­ laştığı görülür. B öylece yıllar so n ra açın ın iç tarafındaki kem ik d e p o la n m a sı ve d ışta in celm esiyle kem ik h em en h em en düzleşir. Bu du ru m özellikle, kem iğin yeniden şek illen m esin in hızlı old u ğu çocukluk ç ağ ın d a gö rü l­ m ektedir.

K ırığ ın O n a rım ı O ste o b la stla rı A k tiv e Eder. K em ik­ teki kırık, perio sttak i ve kem ik içindeki o steo blastları m a k sim al dü zeyd e aktive eder. Keza, kem iğin kök h ü cre­ leri olan, osteoprojen itör hücrelerden çok say ıd a yeni osteo b la stlar oluşur. B öylece k ısa süre içinde, kem iğin iki kırık ucu arasın d a, b üyük bir o steo b lastik doku kitlesi, yeni organik kem ik m atrik si ve kısa bir süre so n ra d a kal­ siyum tuzların ın d e p o la n m a sı görülür. B u n a kallus adı verilm ektedir. Birçok kem ik cerrahı, kırığın iyileşm esini h ızlan dır­ m a k için, kem ik stresi o lay ın d an yararlanır, ö z e l m e k a­ nik tesb it aletleri kullanılarak, kırılan kem iğin parçaları uç u ca getirilip, h astan ın b u kem iği h em en k u llan ab il­ m esi sağlanır. K uşk usu z bu, kırılan kem iğin karşıt u ç la­ rın d a stres y aratarak, o steo b la stik aktiviteyi artırır ve iyi­ le şm e sürecin i kısaltır.

D VİTAM İNİ D vitamini intestinal kanaldan kalsiyum absorpsiyonunu artıran güçlü bir etkiye sahiptir. Daha sonra tartışılacağı gibi, D vitamininin aynı za­ m anda hem kemik depolaması hem de kemik rezorpsiyonu üzerinde önemli etkileri vardır. An­ cak D vitamini kendi başına bu etkileri yapabilen aktif bir madde değildir. Önce karaciğer ve böb­ reklerde birbirini izleyen reaksiyonlarla, D vita­ minin aktif ürünü olan 1,25 dihidroksikolekalsifeıole [1,25 (OH)2 D 3 de denir] dönüşmesi gerekir. Şekil 79-6’da, bu m addenin D vitamininden oluşum aşam aları görülmektedir. Şimdi bu aşa­ maları inceleyelim: K olekalsiferol (V itam in D 3) C iltte Oluşur. D vitamini ailesine ait sterollerden pek çok farklı bileşikler ortaya çıkmaktadır. Hepsi de az çok ay­ nı fonksiyonları yürüten bu bileşiklerin en önemlisi vitamin D 3 , kolekalsiferoldür. Kolekalsi­ ferol büyük ölçüde derideki 7-defıidrokolesteroli'ın, güneşin ultraviyole ışınlarının etkisi sonucu oluşmaktadır. Böylece, yeterli şekilde güneşe maruz kalma D vitamini yetersizliğini önler. Be­ sinlerle alınan D vitamini bileşikleri, fonksiyonu etkilemeyen bir ya da daha fazla atomun dışında, kolekalsiferolün aynıdır.

Kolekalsiferol (D3 Vitamini)

İntılblsyon 25-Hidroksikolekalsiferol

Aktivasyon

Paratiroid hormonu

1,25-Dihidroksikolekalsiferol

Barsak epiteli *

1

Kalsiyum bağlayan Kalsiyumla stimüle Alkalin protein olan ATP az fosfataz 1____________________ I____________________ )

İnhlblsyon Kalsiyumun barsaktan absorpsiyonu

Plazma kalsyum iyon konstrasyonu

ŞEKİL 79 ■ 6 D3 vitamininin 1,25-dilıidroksikolekalsiferol oluşturmak üzere aktivasyoııu ve plazma kalsiyum konsantrasyonun kontrolünde D vitaminin rolü.

Kolekalsiferolün Karaciğerde 25-Hidroksikolekalsiferole Dönüşümü. Kolekalsiferolün 25-hidrosikole-

kalsifeıole dönüşümünde ilk aşama karaciğerde ger­ çekleşir. Bu süreç aynı zamanda kendi kendini sınırla­ maktadır; çünkü 25-hidrosikolekalsiferol, dönüşüm reaksiyonlarına feedback inhibitör etki yapmaktadır. Bu feedback etki iki nedenle çok önemlidir: İlk olarak, Şekil 79-7'de gösterilen etkisiyle, feed­ back mekanizma, plazma 25-hidrosikolekalsiferol konsantrasyonunu çok duyarlı bir şekilde düzenler. D3 vitamini aliminin birçok kat değişebilmesine karşın, 25-hidrosikolekalsiferolün, ortalama normal değerin ancak yüzde birkaçı kadar değiştiğine dik­ kat ediniz. Kuşkusuz bu yüksek derecedeki feedback kontrol, besinlerde çok fazla miktarda D vitamini bulunsa bile, aşırı etkilerin ortaya çıkmasını önler. İkinci olarak, D3 vitamini, 25-hidıoksikolekalsiferole bu şekildeki kontrollü dönüşümünden sonra vücutta ancak birkaç hafta kalabilirken, dönüşüme uğramamış şekilde karaciğerde aylarca depo edile­ bilir. 1,25-D ihidroksikolekalsiferolün B öbreklerde Oluşumu ve Paratiroid Horm on Tarafından Kontrolü. Şekil 79-6 aynı zamanda 25-hidroksiko-

lekalsiferolün böbreklerin proksimal tubuluslarında 1,25-dihidroksikolekalsiferole dönüşüm meka­ nizmasını da göstermektedir. Bu madde D vitami­ ninin en aktif şeklidir. Şekil 79-6’da görülen ilk ürünler D vitamininden bin kez daha az etkiye sa­ hiptir. Bu nedenle, böbreklerin yokluğunda, D vita­ mini etkisinin büyük bir bölümünü kaybeder.

BÖLÜM 79 • Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

Is 1.2

Normal sınırlar

1.0

ne çeşitli etkiler göstererek kalsiyum ve fosfat iyon­ larının ekstıaselüler sıvıya emilimini artırır ve bu maddelerin feedback kontrolüne katkıda bulunur. D Vitaminin İntestinal Kalsiyum Absorpsiyonunu Artıran "Horm onal" Etkisi. 1,25-Dihidroksi-

0.8

% 0.4£

905

0 .2 -

— I--------- i--------- 1----------1--------- 1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 D3 Vitamini alımı (X normal)

ŞEKİL 79 - 7 D3 vitamininin alımındaki artışın, plazma 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonuna etkisi. Şekilde D vitamini alımındaki çok büyük değişikliklerin sonuçta oluşan aktive edilmiş D vita­ mini miktarı üzerine etkisinin çok küçük olduğu görülmektedir.

Şekil 79-6’da, 25-hidıoksikolekalsiferolün 1,25 dihidroksikolekalsiferole dönüşümü için paratiroid hormonun gerekli olduğuna da dikkat ediniz. Bu hor­ mon bulunmazsa 1,25-dihidroksikolekalsifeıol hiç ya da hemen hemen hiç oluşmaz. Bu nedenle, para­ tiroid hormon, D vitamininin vücuttaki fonksiyonel etkileri bakımından çok güçlü bir rol oynamaktadır. Kalsiyum İyon Konsantrasyonu 1,25 Dihidroksikolekalsiferol Oluşumunu Kontrol Eder. Şekil 79-

’de görüldüğü gibi, plazma 1,25-dihidroksikolekalsiferol konsantrasyonu plazma kalsiyum konsant­ rasyonu ile ters orantılı olarak kontrol edilir. Bunun iki nedeni vardır. İlk olarak, kalsiyum iyonunun ken­ disi 25-hidroksikolekalsiferolün 1,25-dihidroksikolekalsiferole dönüşümünü engelleyen zayıf bir etki­ ye sahiptir. İkinci ve hatta daha önemli olarak, bö­ lümde daha sonra görüleceği gibi, plazmada kalsi­ yum iyon konsantrasyonu 9-10 mg/dl’nin üzerine yükseldiği zaman paratiroid hormonunun salgı hızı önemli ölçüde baskılanır. Kalsiyum iyon konsantrosyonu bu değerlerin altında olduğu zaman parati­ roid hormon, böbreklerde 25-hidroksikolekalsiferolün, 1,25-dihidroksikolekalsiferole dönüşümünü sağlar. Kalsiyum konsantrasyonunun yükseldiği du­ rumlarda, paratiroid hormonunun süprese olması sonucu 25-hidrosikolekalsifeıol, hemen hemen D vitamini etkisi olmayan başka bir maddeye, 24,25dihidroksikolekalsiferole dönüşür. Bu nedenle, plazma kalsiyumu yüksek olduğun­ da, 1,25-dihidıoksikolekalsiferol oluşumu büyük çapta baskılanır. Bu madde bulunmadığı zaman da kalsiyumun intestinal kanaldan, kemikten ve böb­ rek tubuluslarından absorpsiyoııu azalır. Böylece kalsiyum iyon konsantrasyonu normal düzeye iner. 8

D Vitaminin Etkileri D Vitaminin aktif şekli olan 1,25-dihidı oksikolekalsifeıol ince barsaklar, böbrekler ve kemikler üzeri­

kolekalsiferolün kendisi bir ‘‘hormon’' gibi etki gös­ tererek kalsiyumun intestinal absorpsiyonunu artırır. Bu etkiyi başlıca, intestinal epitel hücrele­ rinde, kalsiyum bağlayan proteinin sentezini artır­ mak yoluyla yapar. Bu protein, kalsiyumu hücrele­ rin fırçamsı kenarından sitoplazmaya taşır. Daha sonra kalsiyum, kolaylaştırılmış difüzyonla, hücre­ lerin bazolateral membıanından geçer. Kalsiyum absorpsiyon hızı, kalsiyum bağlayan proteinin miktarıyla doğru orantılıdır. Ayrıca, 1,25-dihidroksikolekalsiferol vücuttan uzaklaştıktan sonra, pro­ tein daha haftalarca hücrede kalarak kalsiyum ab­ sorpsiyonunu uzun bir süre etkiler. 1,25-dihidroksikolekalsiferolün kalsiyum absorpsiyonunda rol oynayan diğer etkileri de, ( 1 ) epitel hücrelerinin fırçamsı kenarında, kalsiyumla uyarılan ATPaz oluşumunu sağlaması ve (2) epitel hücrelerinde alkalin fosfat oluşumunu sağlaması­ dır. Bu etkilerin detayları tam olarak açık değildir. D Vitamini Barsaklardan Fosfat Absorpsiyonu­ nu Sağlar. Fosfat barsaklardan çok kolay bir şekil­

de absorbe olmakla birlikte, fosfatın barsak epitelinden geçişi D vitamini ile hızlandırılmaktadır. Bu olayın 1,25-dihidroksikolekalsiferolün direkt etki­ sine bağlı olduğu düşünülmektedir, ancak sekonder olarak hormonun kalsiyum absorpsiyonu üze­ rine etkilerine de bağlı olabilir. Kalsiyum daha son­ ra, fosfat için bir taşıyıcı görevi yapar. D Vitamini Böbreklerden Kalsiyum ve Fosfat Atılmasını Azaltıcı Etki Gösterir. D Vitamini ayrıca

rcs o E T3 o

!c c TD X

Plazma kalsiyumu (mg/100 mİ)

ŞEKİL 79 - 8 Plazma kalsiyum konsantrasyonunun plazma 1,25-dilıidroksikolekalsiferol konsantrasyonuna etkisi. Şekilde kalsiyum kon­ santrasyonunun hafifçe normalin altına düşmesinin, D vitami­ ni oluşumunu belirgin şekilde artırdığı ve buna bağlı olarak da kalsiyumun ince barsaktaıı absorpsiyonun büyük ölçüde arttığı görülmektedir.

906

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

böbrek tubuluslarmda kalsiyum ve fosfat iyonlarının emilimini artırarak bu maddelerin idrarla atılmaları­ nı azaltır. Ancak, bu zayıf bir etkidir ve olasılıkla bu maddelerin ekstıaselüler sıvıdaki konsantrasyonları­ nın kontrolünde çok önemli bir role sahip değildir. o/ ------Esas hücre

D Vitam inin Kemiklere Etkisi ve Paratiroid Hormon Aktivitesi ile İlişkisi. D Vitamini hem

kemik absoıpsiyonu hem de kemik depolaması üzerinde önemli etkilere sahiptir. Aşırı miktarda D vitamini uygulanması, kemiklerin absorpsiyonuna yol açar. D vitamini eksikliğinde, paratiroid hormo­ nunun kemik absorpsiyonu üzerine etkisi (ileride tartışılacak)büyük ölçüde azalır veya engellenir. D vitaminin bu etkisi, 1,25-dihidroksikolekaIsifeıolün hücre membranlarından kalsiyum transportunu aıtırıcı etkisine bağlıdır. Az miktarlardaki D vitamini kemik kalsifikasyonunu sağlar. Bu etkinin mekanizmalarından birisi, D vitaminin kalsiyum ve fosfatın ince barsaklardan emilimini artırmasıdır. Ancak, böyle bir artış olma­ dığı durumlarda bile kemik mineralizasyonunu ar­ tırmaktadır. Burada, yine mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Büyük olasılıkla 1,25-dilıidroksikolekalsifeıolün kalsiyumun hücre membranlarından transportunu sağlamasına bağlıdır. Ancak, bu durumda taşınma osteoblastik veya osteositik hüc­ re membranlarında ters yönde olmaktadır.

PARATİROİD HORMONU OParatiroid hormonu, kalsiyum ve fosfatın barsak­ lardan reabsorpsiyonunu, böbreklerden atılmaları­ nı ve ekstraselüler sıvı ile kemikler arasındaki deği­ şimlerini düzenleyerek bu iyonların ekstraselüler sı­ vıdaki düzeylerini kontrol eden güçlü bir hormon­ dur. Paratiroid bezi aktivitesinin artması kemikten kalsiyum tuzlarının hızla absorpsiyonuna yol açarak ekstraselüler sıvıda lıiperkalsemi oluşturur. Bunun aksine, paratiroid bezlerinin hipofoııksiyonu ise lıipokalsenıiyeve sıklıkla tetaniye neden olur. Paratiroid Bezlerin Fizyolojik Anatomisi. İnsan­ da normal olarak dört adet paratiroid bezi bulun­ maktadır. Bunlar tiroid bezinin hemen arkasında yer alır-tiroid bezinin her iki tarafta üst ve alt ku­ tuplarında yerleşmişlerdir. Her bir bez yaklaşık 6 mm uzunluğunda, 3 mm genişliğinde ve 2 mm kalınlığındadır. Makroskopik görünüşleri koyu kah­ verengi yağa benzer. Bu nedenle, tiroid ameliyatla­ rı sırasında paratiroid bezleri lokalize etmek güç­ tür. Bu bezlerin önemi bilinmeden önce, total ya da subtotal tiıoidektomi sırasında sıklıkla paratiroidler de çıkarılmaktaydı. Paratiroid bezlerinin yarısının çıkarılması önemsiz bazı fizyolojik anormalliklere yol açar. Bununla birlik­ te, dört bezden üçünün çıkarılması, genellikle geçici bir hipopaıatiroidizme yol açar. Ancak, paratiroid bez­ lerinden geride kalan küçük bir doku parçası hipertrofıye olarak tüm bezlerin fonksiyonunu üstlenebilir.

Oksifil hücre Eritrosit

ŞEKİL 79 - 9 Paratiroid bezinin histolojik yapısı.

Şekil 79-9’de görüldüğü gibi, erişkin paratiroid bezleri başlıca esas hücreler ve oksifil hücreleri içe­ rir. Oksifil hücreler genç insanlarda ve hayvanların bir çoğunda bulunmamaktadır. Paratiroid hormo­ nunun çoğu esas hücreler tarafından salgılanır. Ok­ sifil hücrelerin fonksiyonu kesin olarak bilinme­ mektedir. Bunların hormon salgılamayan esas hüc­ relerin boşalmış ya da değişikliğe uğramış şekilleri olduklarına inanılmaktadır. Paratiroid Hormonun Kimyası. Paratiroid hormo­ nu saf şekilde elde edilmiştir. Hormon önce 110 amino asit zincirinden ibaret bir polipeptid olan prepıohormon halinde ribozomlarda sentez edilir. Preprohormon endoplazmik retikulum ve Golgi apareyinde önce 90 amino asitlik prohormona, son­ ra 84 amino asitlik hormona parçalanır ve daha son­ ra hücrenin sitoplazmasında salgı granülleıi halinde paketlenir. Hormon son şekliyle yaklaşık 9500 mole­ kül ağırlığındadır. Paratiroid bezlerden molekülün N terminal ucuna yakın 34 amino asitlik daha küçük bileşikler de izole edilmiştir, bunlar da tüm paratiro­ id hormon aktivitesine sahiptirler. Böbrekler 84 amino asitlik büyük moleküllü hormonu dakikalar içerisinde uzaklaştırabilirken, bu küçük moleküllü bileşikleri saatler içerisinde bile uzaklaştıramamaktadır. Bu nedenle, hormonal aktivitenin büyük bir bölümünden bu küçük moleküller sorumludur.

Paratiroid Hormonunun Ekstraselüler Sıvıdaki Kalsiyum ve Fosfat Konsantrasyonuna Etkisi Şekil 79-10’ da bir hayvana ani olarak paratiroid hor­ monu infiizyonuna başlanarak, saatlerce devam edilmesi durumunda, hormonun kan kalsiyum ve fosfat konsantrasyonuna etkisi görülmektedir. İnfüzyonun başlamasıyla, kalsiyum iyon konsantrasyonu­ nun artarak, yaklaşık dördüncü saatte platoya ulaştı­ ğına dikkat ediniz. Öte yandan, fosfat kansantrasyonu çok daha hızlı azalarak, bir veya iki saat içinde dü­ şük bir değere ulaşmaktadır. Kalsiyum konsantras­ yonunun artması başlıca iki etkiye bağlıdır: (1) Para­ tiroid hormonunun kemikten kalsiyum ve fosfat ab-

BÖLÜM 79 • Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

ŞEKİL 79 ■ 10 Orta hızda paratiroid hormon infuzyonu ile ilk beş saat içinde kalsiyum ve fosfat konsantrasyonlarındaki değişikliklerin yaklaşık düzeyleri.

sorpsiyonuna yol açması (2) Paratiroid hormonunun hızlı etkisiyle böbreklerden kalsiyum atılmasının azalması. Fosfat konsantrasyonunun azalması ise paratiroid hormonunun böbreklerden fosfat atılma­ sını artıran etkisine dayanır ve bu etki kemikteki fos­ fat absorpsiyonunun artışından daha baskındır.

Paratiroid Hormon Kalsiyum ve Fosfatın Kemikten Absorpsiyonu Artırır Paratiroid hormonunun kemikten kalsiyum ve fos­ fat absorpsiyonuna neden olan iki ayrı etkisi vardır. Bunlardan ilki, dakikalar içinde ortaya çıkar ve bir­ kaç saat boyunca giderek artar. Bu dönem mevcut kemik hücrelerinin (başlıca osteositler) kalsiyum ve fosfat absoıpsiyonunu artırmalarına bağlıdır. İkinci dönem ise, daha yavaş olan ve tam gelişmesi için günler, hatta haftalar gerektiren dönemdir. Bu dönemde osteoklastların çoğalması söz konusu­ dur. Bunu kemikten kalsiyum fosfat tuzlarının absorpsiyonundan ziyade, kemiğin osteoklasik rezopsiyonunda artış izlemektedir. Kalsiyum ve Fosfat Absorpsiyonunun Hızlı Dönem i-Osteoliz. Çok miktarda paratiroid hormonu

enjeksiyonlarında, yeni kemik hücreleri gelişme­ den çok daha önce, birkaç dakika içinde kan kalsi­ yum konsantrasyonu yükselir. Histolojik ve fizyolo­ jik araştırmalar paratiroid hormonunun kemikte iki bölgeden ( 1 ) kemikte osteositlere yakın matıiks ve (2 ) kemik yüzeyindeki osteoblastlara yakın böl­ gelerden kemik tuzlarını ayırdığını göstermektedir. Ancak hem osteoblast hem de osteositler osteoblastik özellikleriyle normal olarak kemik depola­ ması ve kalsifikasyonu ile ilgili görev yaparlar. Bu nedenle, bu iki hücrenin kemik tuzlarının absorp­ siyonuna yol açabileceklerini düşünmek zordur. Bununla birlikte, yakın zamanlarda yapılan araştır­ malar, osteoblast ve osteositlerin, osteoklastlara komşu küçük yüzey alanları dışında bütün kemik yüzeyine yayılan, birbirine bağlı bir hücre sistemi oluşturduğunu göstermiştir. Ayrıca, bütün kemik yapıda osteositten osteosite uzun ince çıkıntılar uzanmakta ve bu çıkıntılar yüzeydeki osteosit ve osteoblastları birleştirmektedir. Bu yaygın sisteme osteositik membran sistemi adı verilir. Bu sistemin,

907

kemiği ekstraselüler sıvıdan ayıran bir membran görevi yaptığı sanılmaktadır. Osteositik membranla kemik arasında bulunan az miktardaki sıvıya kemik sıvısı denir. Deneyler, osteositik membramn, kalsiyum iyonlarını kemik sıvısından ekstraselüler sıvıya pompalayarak bu sı­ vıdaki kalsiyum iyon konsantrasyonunun, ekstra­ selüler sıvıdakinin ancak üçte biri değerinde kal­ masını sağladığını göstermektedir. Osteositik pom ­ pa aşırı aktif olduğu zaman, kemik sıvısında kalsi­ yum konsantrasyonu daha da düşük bir düzeye in­ diğinden kalsiyum fosfat tuzları kemikten absorbe olur. Osteoliz adı verilen bu olay kemiğin fibröz ve jel matıiksi absorbe olmadan ortaya çıkar. Pompa inaktif olduğu zaman, kemik sıvısında kalsiyum konsantrasyonu çok yükselerek kalsiyum fosfat tuzlan yeniden kemik matriksinde depolanır. Acaba, bu tabloda paratiroid hormonunun yeri ne­ residir? Öncelikle osteoblast ve osteositlerin hücre membranlannda paraüıoid hormonun bağlanabile­ ceği reseptörler vardır. Paratiroid hormonunun kalsi­ yum pompasını kuvvetli biçimde aktive ederek kalsi­ yum fosfatı, kemik yüzeyindeki ve kemik sıvılara yakın bölgelerdeki amorf kemik kristallerinden uzaklaştım-. Paratiroid hormonunun, osteositiik membranının ke­ mik sıvısı tarafından kalsiyum geçirgenliğini artırarak, bu pompayı uyardığı sanılmaktadır. Böylece, kemik sı­ vısından hücre membranlarına kalsiyumun difüzyonu sağlamı'. Daha sonra kalsiyum hücre membranlarımn öbür yüzüne pompalanarak ekstraselüler sıvıya verilir. Kemik Absorpsiyonun Yavaş Dönemi ve Kalsi­ yum Fosfatın Serbestleşmesi-Osteoklastların Aktivasyonu. Paratiroid hormonunun çok daha iyi

bilinen ve açık kanıtları olan etkisi osteoklastları akti­ ve etme yeteneğidir. Osteoklasların hücre membranlarında paratiroid hormon için reseptör proteinler bulunmaz. Ancak aküve olmuş osteosit ve osteblastlar, bilinmeyen ikinci bir “sinyali” osteoklastlara gön­ dererek, onların kemiğin haftalar ya da aylar boyun­ ca sürecek absoıpsiyon işlevini yapmalarını sağlar. Osteoklastik sistemin aktivasyonu iki aşamada gerçekleşir:(l) Mevcut osteoklastların hızla akti­ vasyonu ve (2) yeni osteoklastların oluşumu. Ge­ nellikle paratiroid hormonunun birkaç gün aşırı salgılanması ile osteoklastik sistem aktive olarak iyice gelişir ancak bu kuvvetli stimülasyon altında büyüme genellikle aylarca devam eder. Aşırı PTH salgısından birkaç ay sonra osteoklas­ tik kemik rezorpsiyonu kemiklerin zayıflamasına yol açarak, sekonder osteoblast aktivasyonuna ne­ den olur. Böylece bu güçlü etki ile genellikle hem osteoklastik hem de osteoblastik aktivite artar. An­ cak bu geç dönemde de, paratiroid hormonun sü ­ rekli aşırı salgılanması durumunda, kemik absorp­ siyonu depolanmasından daha fazladır. Kemikte, ekstraselüler sıvının içerdiği toplam kalsi­ yum miktarına göre çok daha fazla (yaklaşık 1 0 0 0 kat) kalsiyum bulunmaktadır, böylece paratiroid hormon vücut sıvılarındaki kalsiyum konsanüasyonunu çok artırdığı zaman bile, bunun kemiklerde ani bir deği­ şikliğe neden olması beklenmez. Ancak paratiroid

908

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

hormonunun uzun süre (aylar ya da yıllarca) alınma­ sı ya da fazla salgılanması, sonuçta tüm kemiklerde aşırı absoıpsiyon sonucu, çok nükleuslu osteoklastlarla dolu geniş boşlukların oluşumuna yol açar.

Paratlrold hormonu

Paratiroid Hormonun Böbrekten Kalsi­ yum Atılması Üzerine Azaltıcı, Fosfat Atılması Üzerine Artırıcı Etkisi Paratiroid hormonun alınması, idrarla derhal hızlı bir şekilde fosfat atılmasına yol açar. Bu etki, fosfat iyonlarının proksimal tubuluslarda geri emilimini azaltmasına bağlıdır. Paratiroid hormon, fosfatın geri emilmesini azal­ tırken, aynı zamanda, kalsiyumun geri emilimini artırır. Ayrıca, fosfat iyonlarına benzer şekilde, sod­ yum, potasyum ve amino asit iyonlarının geri emil­ mesini azaltırken, magnezyum ve hidrojen iyonla­ rının geri emilim hızını da artırır. Kalsiyum absoıpsiyonu artışı esas olarak distal tubıduslann son kı­ sımları, toplayıcı tııbulusve toplayıcı kanalların ilk bölümlerinde yer almaktadır. Paratiroid hormonunun, böbreklerde kalsiyum geri emilimini artıran etkisi olmasaydı, kalsiyumun sürekli olarak idrarla kaybedilmesi, sonunda, ke­ miğin ve ekstraselüler sıvıların bu mineralden yok­ sun kalmasına neden olurdu.

Paratiroid Hormonunun Kalsiyum ve Fos­ fatın Barsaklardan Emilimini Artırıcı Etkisi Burada, paratiroid hormonun, kalsiyum ve fosfatın her ikisinin de barsaktan emilmesini çok artırdığım hatır­ latalım. Bölümde daha önce açıklandığı gibi, paratiro­ id hormon bu görevi D vitamininden 1,25-dihidroksikolekalsiferol yapımını artırarak yürütmektedir. Paratiroidin Etkilerinde Aracı Olarak Siklik A M P ' nin Rolü. Paratiroid hormonunun hedef or­

ganlarındaki etkisinin büyük bir bölümü siklik AMP ikinci haberci mekanizması aracılığı ile ortaya çıkar. Paratiroid hormon verildikten birkaç dakika sonra, osteosit, osteoklast ve diğer hedef hücreler­ de siklik AMP konsantrasyonu artar. Bu siklik AMR osteoklastlardan kemik rezorpsiyonu yapan enzim ve asitlerin salgılanması, böbreklerde 1,25-dihidıoksikolekalsiferol oluşumu gibi etkilerden sorum­ lu olabilir. Bununla birlikte, muhtemelen paratiro­ id hormonun ikinci haberci mekanizmasından ba­ ğımsız direkt etkileri bulunmaktadır.

Paratiroid Salgılanmasının Kalsiyum İyon Konsantrasyonu ile Kontrolü Ekstraselüler sıvının kalsiyum konsantrasyonun­ daki çok hafif bir azalma bile, birkaç dakika içinde paratiroid bezlerde salgı hızını artırır ve kalsiyum konsantrasyonundaki azalma devam ederse, bez­ ler bazen beş kat ya daha fazla hipertrofiye uğrar. Örneğin, raşitizmde kalsiyum düzeyi genellikle ha­ fifçe azaldığı halde, paratiroid bezler önemli ölçü-

Plazma kalsiyumu (mg/dl)

ŞEKİL 79- 11 Plazma kalsiyum konsantrasyonunun, plazma paratiroid hor­ mon ve kalsitonin konsantrasyonu üzerine yaklaşık etkisi. Özel­ likle kalsiyum konsantrasyonundaki çok küçük kronik değişikliklerin paratiroid hormon konsantrasyonunu yüzde 100 gibi yüksek oranda değiştirebildiğine dikkat ediniz.

de genişler. H am ileliksırasında da annenin ekstra­ selüler sıvısında kalsiyum azalması güçlükle ölçü­ lebilecek derecede az olsa bile, bezler çok büyür; siit verme sırasında da kalsiyum süt oluşumunda kullanıldığı için bezler yine büyümektedir. Öte yandan, kalsiyum iyon konsantrasyonunu artıran herhangi bir durumda, paratiroid bezleri küçülür ve aktiviteleri azalır. Bu koşullar arasında, ( 1 ) diyette fazla miktarda kalsiyum bulunması, (2 ) diyette D vitamininin artması ve (3) paratiroid hormon dışındaki faktörlerle (örneğin; kullanılma­ yan kemiklerdeki kemik absoıpsiyonu gibi) ortaya çıkan kemik absoıpsiyonu sayılabilir. Şekil 79-11, plazma kalsiyum konsantrasyonu ile plazma paratiroid hormonu konsantrasyonu ara­ sındaki yaklaşık ilişkiyi kantitatif olarak göstermek­ tedir. Düz kırmızı çizgi ile belirtilen eğri, kalsiyum konsantrasyonu birkaç saatlik süreyle değiştiğinde ortaya çıkan akut ilişkiyi göstermektedir. Eğride görüldüğü gibi, kalsiyum konsantrasyonunun nor­ malden hafifçe azalması bile, plazma paratiroid hormonunu iki ya da üç kat artırmaktadır. Öte yan­ dan, kesik kırmızı çizgi ile belirtilen eğride görül­ düğü gibi, kalsiyum iyon konsantrasyonunun haf­ talar süresince değişmesiyle ortaya çıkan kronik ilişkide, bezlerin hipertrofiye uğraması için gere­ ken bir süre vardır. Böylece plazma kalsiyum kon­ santrasyonunda % 0 . 1 ıııg gibi küçük bir düşme bi­ le paratiroid hormon sekresyonunu iki katma çıka­ rabilmektedir. Bu, vücudun plazma kalsiyum kon­ santrasyonunu uzun süreli kontrol eden çok güçlü feedback sistemin temelini oluşturmaktadır.

KALSİTONİN Kalsitonin tiıoid bezinden salgılanan ve plazma kalsiyum konsantrasyonunu düşüren peptid yapı­

BÖLÜM 79 8 Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

sında bir hormondur. Etkileri paratiroid hormonu­ nun etkilerinin zıttıdır. Ancak kalsiyum iyon kon­ santrasyonunun kontrolünde paratiroid hormona göre etkileri kantititatif olarak daha azdır. Hormon tiroid bezindeki folikiiller arasında bulu­ nan parafoliküler hiicrelerya da C hücrelerindi verilen hücreler tarafından sentezlenir ve salgılanır. Bu hüc­ reler insanda tiıoid bezinin ancak % 0 . 1 kadarını oluş­ tururlar ve balıklar, amfibiyanlar, kuşlar ve sürüngen­ ler gibi aşağı sınıf hayvanlarda ultimobrakial bezlerin kalıntılarıdırlar. Kalsitonin 32 amino asitten oluşan yaklaşık 3400 molekül ağırlığında bir peptiddir. Plazma Kalsiyum Konsantrasyonunda Artm a Kalsitonin Salgılanmasını Uyarır. Kalsitonin salgı­

lanmasının primer uyaranı plazma kalsiyum konsanüasyonunda artmadır. Bu etki, paratiroid hormo­ nunun tamamen tersidir; çünkü paratiroid hormon kalsiyum konsantrasyonunda azalma ile uyarılır. Genç hayvanlarda, daha az oranda da yaşlı hay­ vanlarda ve insanlarda plazma kalsiyum konsantras­ yonunda yüzde 1 0 kadar bir artış bile kalsitonin salgılanmasınıda 2 veya daha fazla kat ani bir artışa yol açar. Bu durum, Şekil 79-11 ’de kesik çizgi ile gösteril­ miştir. Bu da plazma iyon konsantrasyonun kontro­ lünde ikinci bir feedback kontrol mekanizmasını oluşturur. Ancak bu mekanizma kısmen daha zayıf­ tır ve paratiroid sistemine zıt olarak çalışır. Kalsitonin Plazma Kalsiyum Konsantrasyonu­ nu Azaltır. Bazı genç hayvanlarda, kalsitonin plaz­

ma kalsiyum konsantrasyonunu enjeksiyonu taki­ ben birkaç dakika içinde hızla azaltır. Bu etkisini en az iki yolla gerçekleştirir: 1. İlk hızlı etkisi kem iklerde, osteaklastların ab so rp siyon etkisini ve m u h tem elen o steo sitik m em b ran ın osteolitik etkisini azaltm aktır. Böylece kalsiyum tuzlarının lıızla d eğişeb ilen h av u z u n d a dengeyi kalsiyum un d e p o ­ la n m a sı y ö n ü n d e değiştirir. Bu etki özellikle gen ç h ay­ van lard a çok önem lidir, çün kü b u n lard a ab so rb e edilen ya d a d e p o la n an kalsiy u m u n değişim i çok hızlıdır. 2. K alsitoııinin ikinci ve d a h a uzun etkisi, yeni osteoklast o lu şu m u n u azaltm aktır. Ayrıca, kem iğin osteoklastik ıe z o rp siy o n u , se k o n d e r olarak o steo b lastik aktiviteyi uyardığı için, o steo k lastların azalm asın ı osteoblastlarııı d a a z alm a sı izlem ektedir. Bu neden le, uzun bir zam an periy odu so n u n d a osteo k lastik aktiviteyle birlikte o ste ­ ob lastik aktivite de azalm aktadır. Böylece, uzun süre için d e p la z m a k alsiy u m iyon ko n san trasy on u üzerind e ön em li bir etki o rtaya çıkm am aktadır. Yani, p la z m a k al­ siyum k o n sa n trasy o n u n a etkisi en fazla birkaç saatle, birkaç gü n sü re n geçici bir d eğer taşım aktadır.

Kalsitonin aynı zamanda kalsiyumun böbrek tubuluslarında ve barsak kanalında tutulması üzerine de hafif derecede etkilidü'. Buralardaki etkileri de yine parati­ roid hormonun etkilerine zıttır; ancak, kalsitoııinin bu etkisi o kadar hafiftir ki çoğu kez hiç dikkate alınmaz. Erişkinde Plazma Kalsiyum Konsantrasyonu Üzerine Kalsitoninin Etkisi Zayıftır. Bunun iki

nedeni vardır. İlk olarak, kalsitonin etkisiyle plaz­ ma kalsiyum iyon konsantrasyonunda bir düşme­

909

nin başlaması ile birkaç saat içinde paratiroid bez­ leri güçlü bir şekilde uyarılır ve böylece kalsitonin etkisi bastırılmış olur. Tiroid bez çıkarıldığında ve kalsitonin salgılanamadığı durumda, kan kalsiyum konsantrasyonunda uzun sürede büyük bir deği­ şiklik gözlenmez ki bu da paratiroidlerin kontrol sı­ rasında baskılanmış olduğunu gösterir. İkinci olarak, erişkinde, günlük kalsiyum absoıpsiyon ve depolanma hızı çok yavaştır. Hatta, kalsi­ tonin etkisiyle absorpsiyon hızı yavaşlaşa bile, plazma kalsiyum konsantrasyonuna etkisi yine de azdır. Öte yandan, çocuklarda kemiğin yeniden şe­ killenmesi çok daha hızlı olduğu için, kalsitoninin etkisi daha belirgindir. Çocuklarda kalsiyumun ab­ sorpsiyon ve depolanması-tiıın ekstraselüler sıvı­ daki total kalsiyumun beş-on katı olmak üzeregünde 5 g ya da daha fazladır. Ayrıca, Paget hastalı­ ğı gibi osteoklastik aktivitenin çok arttığı bazı ke­ mik hastalıklarında kalsitonin, kalsiyum absoıpsiyonunu azaltan çok güçlü bir etki gösterir.

KALSİYUM İYON KONSANTRASYO­ NUNUN KONTROLÜNÜN ÖZETİ. Vücut sıvılarına absorbe edilen ya da bu sıvılardan kaybedilen kalsiyum miktarı saatte en fazla 0.3 g ka­ dardır. Örneğin, diyare vakalarında her gün intesünal sıvılara salgılanan çok miktarda kalsiyum barsak kanalma geçer ve feçesle atılarak kaybedilir. Bunun aksi­ ne, fazla miktarda kalsiyumlu besin alımından sonra, özellikle D vitamini aküvitesi de yüksekse, kişi saatte 0.3 g kadar kalsiyumu absorbe edebilir. Bu miktar, tüm ekstraselüler sıvılardaki yaklaşık 1 g kadar kalsiyumla karşılaştırıldığında, ekstraselüler sıvıya 0.3 g kalsiyum eklenmesi ya da çıkarılması kuşkusuz ciddi bir hipeıya da hipokalsemi yaratacaktır. Bu durumun ortaya çıkmasını engelleyen paraüroid ve kalsitonin hormonlarmın feedback sistemlerinden önce harakete geçen bir ilk savunma mekanizması bulunmaktadır. Kemiklerde Değişebilen Kalsiyumun Tampon Fonklsiyonu-İlk Savunma Hattı. Bölümde daha

önce tartışılan, kemiklerdeki değişebilen kalsiyum tuzları, başlıca CaHP04 veya bazı benzer şeklindeki amorf kalsiyum fosfat bileşiklerdir. Bunlar, kemiğe gevşek olarak bağlı olup, ekstraselüler sıvıdaki kalsi­ yum ve fosfat iyonlarıyla ıeversibl denge içindedirler. Değişime hazır olan bu tuzların miktarı, kemikteki toplam kalsiyum tuzlarının % 0.5-1'i kadar, yani top­ lam olarak, 5-10 g kalsiyum kadardır. Bu değişebilen tuzların depolanması ve erimesi kolay olduğu için, ekstraselüler sıvıdaki kalsiyum ve fosfat iyonlarının normalin üzerine çıkması, değişebilen tuzların der­ hal depolanmasına yol açar. Aksine, bu iyonların konsantrasyonu düştüğü zaman değişebilen tuz der­ hal absorbe olur. Bu reaksiyon o kadar hızlı gelişir ki, kalsiyum konsantrasyonu yüksek olan kanın, kemik­ ten bir kez geçişinde, kalsiyumun fazlası hemen tü­ müyle alınır. Bu hızlı etki amorf kemik kristallerinin son derece küçük olmalarında ve kemik sıvısına ma­

910

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

ruz kalan yüzey alanlarının 2 hektar ya da daha fazla olmasından kaynaklanır. Ayrıca, dakikada tüm kan akımının yüzde 5 kadarı yani ekstraselüler sıvıdaki fazla kalsiyumun yarısı, kemiklerin bu tampon fonk­ siyonu ile yaklaşık 70 dakikada uzaklaştırılır. Kemiklerin tamponlama fonksiyonuna ek olarak vücuttaki birçok dokuların mitokondrileri, özellikle karaciğer ve incebarsak dokularındakiler, bir miktar değişebilen kalsiyum içerdiklerinden ekstraselüler sıvı kalsiyum iyon konsantrasyonunun sabit kalma­ sına yardımcı ek bir tampon sistem oluştururlar. Kalsiyum İyon Konsantrasyonunun Hormonal Kontrolü-İkinci Savunma H attı. Kemiklerdeki

değişebilen kalsiyum mekanizması, ekstraselüler kalsiyumu ‘‘tamponlarken”, aynı zamanda, parati­ roid ve kalsitonin hormon sistemleri de çalışmaya başlar. Kalsiyum iyon konsantrasyonu akut olarak yükseldiği zaman 3-5 dakika içinde, paratiroid hor­ monunun sekresyon hızı azalır. Bu durumda daha önce açıklandığı gibi, çeşitli mekanizmalarla kalsi­ yum iyon konsantrasyonu tekrar normale döner. Öte yandan, paratiroid hormon azalırken aynı za­ manda kalsitonin artmaktadır. Genç hayvanlarda, belki çocuklarda da (erişkinlerde çok az), kalsito­ nin kemiklerde ve belki başka dokularda da hızla kalsiyum depolanmasına yol açar. Bu nedenle, çok genç hayvanlarda aşırı kalsitonin, yükselmiş olan kalsiyum iyon konsantrasyonunu değişebilen kal­ siyumun tamponlama etkisinden çok daha lıızlı bir şekilde normale döndürür. Uzun süre devam eden aşırı kalsiyum artması ya da yetersizliği durumunda, plazma kalsiyum iyon konsantrasyonunun düzenlenmesinde, başlıca pa­ ratiroid hormonal mekanizma önemli gibi gözük­ mektedir. Diyetle yeteri kadar kalsiyum alınmasını engelleyen koşullar uzun zaman devam ederse, pa­ ratiroid hormonu kalsiyumun kemiklerden absoıpsiyonunu uyararak plazma kalsiyum iyon konsanüasyonunun bir yıl ya da daha uzun bir süre normal düzeyde tutulmasını sağlar. Ancak sonun­ da kemiklerin kalsiyumu da tükenecektir. Böylece, kemikler paratiroid hormonu tarafından kullanıla­ bilen geniş bir kalsiyum deposu oluştururlar. Bu depoda kalsiyum tükendiği veya aksine kalsiyumla ileri derecede doygun hale geldiğinde, ekstraselü­ ler kalsiyum iyon konsantrasyonunun kontrolü he­ men tamamen paratiroid hormon ve D vitamini­ nin kalsiyumun barsaklardan absoıpsiyonu ve id­ rarla atılmasına etkisi yoluyla gerçekleşir.

P A R A T İR O İD B EZİ F İZ Y O P A T O L O JİS İ, D V İT A M İN İ V E K E M İK H A STA LIK LA R I H ip o p aratiro id izm Paratiroid bezleri yeterli m ik tard a paratiroid horm on salg ılam ad ığ ı zam an , kem ikteki değişeb ilen kalsiyum un osteo sitik rezorp siy on u azalır ve kem iğin osteoklastları hem en tü m ü y le in ak tif d u ru m a gelirler. So n u n d a, kem ik

rezorpsiyon u o k ad ar azalır ki, vücut sıvıların d a k a lsi­ yum düzeyi de düşer. A ncak kem ikten k alsiy u m ve fosfat ab so rp siy o n u olm adığı için, kem ikler genellikle d a y a ­ n ışık la rın ı kaybetm ezler. Paratiroid b ezler b irdenbire çıkarılırsa, 2-3 gü n için de kan kalsiyum düzeyi n orm al d e ğ e ıi olan 9.4 m g /d l’den %6-7 m g /d l’ye d ü şe r ve kan fosfat k o n sa n trasy o n u iki katm a çıkar. K alsiyum ko n san trasy o n u b u derece a z a ld ı­ ğında, genellikle tetani belirtileri ortaya çıkar. V ücut k a s ­ ları a rasın d a özellikle larinks kasları tetanik s p a z m a duyarlıdır ve bu kasların sp a z m ı so lu n u m u engeller. G erek­ li tedavi u y g u la n m az sa b u durum ö lü m e yol açar.

H ip o p a ra tiro id iz m in P a ratiro id horm onu ve D V it a ­ m ini ile Te d avisi. H ip o p aratiroid izm i tedavi etm ek için paratiroid h o rm o n seyrek olarak kullanılır. Ç ünkü, h o r­ m on pah alı oldu ğu gibi, etkisi en fazla birkaç sa a t s ü r ­ m ekte ve vü cu d u n h o rm o n a karşı an tikor üretm e eğilim i nedeniyle, vücuttaki etkisi giderek azalm aktadır. H ip o ­ paratiroidizm in , p a ratiro id h o rm o n la ted avisi, b u gü n için çok seyrek b aşv u ru lan bir yöntem dir. H astaların ço ğ u n d a, gü n d e 100.000 ü n ite gibi yüksek d o zd a D vitam ini ile birlikte 1-2 g kalsiyum u y g u la n m a­ sı kalsiyum k o n san trasy o n u n u n orm al sın ırlar için d e tu ­ tar. Bazı d u ru m lard a ak tif olm ayan D vitam in i verm ek yerine 1,25-dilıidroksikolekalsiferol ku llan m ak gerek eb i­ lir. Ancak, D vitam in in d en d a h a gü çlü ve ç ab u k etkili olan b u m ad d e n in de b azı sak ın caları vardır. D v ita m in i­ nin aktif şekli olan b u m ad d e n in aşırı ak tivitesin den k o ­ ru n m ak b azen çok zor olabilir.

Prim er H ip erparatiroid izm Prim er h ip e rp aratiro id izm d e paratiro id bezin deki bir bozukluk aşırı m iktarda h orm o n sa lg ıla n m a sın a yol a ç ­ m aktadır. N edeni genellikle paratiroid b ezlerden birin de yer alan bir tüm ördür. Bu tüm örler erkekler ve ç o cu k lar­ dan çok, kad ın lard a görülür. Belki de k ad ın lard a gebelik ve süt verm e ya d a b a şk a n ed en le uzun sü re d ü şü k k a lsi­ yum düzeylerinin uyardığı b ezlerde tü m örü n g e lişm e si­ ne uygun bir durum oluşm aktadır. H iperparatiroidizm de kem iklerde osteoklastik aktivite ileri derecede artm ıştır. Bu du ru m ekstraselüler sıvılard a­ ki kalsiyum k o n san trasy on un u yükseltirken, her zam an olm am ak la beraber, fosfatın böbreklerden atılm asını da artırarak, fosfat iyonlarının k o n san trasy on un u düşürür.

H ip e rp a ra tiro id iz m d e K e m ik H a sta lığ ı. H afif h ip e r­ p aratiroidizm vak aların d a, kem iğin arta n osteo klastik rezorp siy on u n u karşılay acak k ad ar hızlı bir kem ik d e p o ­ lan m ası olduğu halde, ağır h ip e rp aratiro id izm d e o ste o k ­ lastik ab so rp siy o n , o steo b la stik d e p o lan m ay ı çok aştığı için kem ik tüm üyle yıkım a yani fa g o sito z a uğrayabilir. Gerçekten, h ip erparatiroidili h astalar ço ğu kez bir kem ik kırığı n eden iyle d ok tora başvururlar. Kem iklerin radyografık in celen m esin d e, yaygın dekalsifık asyon , b azen , d e ­ lin m iş gibi gen iş kistik alan lar görülür. Bu kistik alan lar dev hücre o steo k last ‘‘tü m ö rleri” denilen o steo k lastlarla dolu bulunur. Özellikle kistlerin b u lu n d u ğ u yerlerde, çok h afif trav m alara bağlı çok sayada kırıklar oluşabilir. Hiperp aratiroid izm e bağlı kistik kem ik h asta lığ ın a osîeitis jıb ro z a sistika adı verilir. Yaşlı kemiklerin osteoklastik aktivite ile ab sorbe edilm e­ si yanında yeni kemik oluşum u için osteoblastik aktivite de çok artar. Bölüm de d ah a ön ce açıklandığı gibi, osteoblastlar aktive olduğu zam an , çok m iktarda alkalen fosfataz sal­ gılarlar. Bu nedenle, hiperparatiroidizm de önem li tanı b ul­ gusu da plazm a alkalen fosfataz düzeyinde artıştır.

BÖLÜM 79 • Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması H ı'p e rp a ratiro id izm d e H ip e rka lse m in in E tk isi. Hip e rp aratiro id izm za m an zam an , p la z m a kalsiy u m u n u n % 12-15 m g /d l veya d a h a d a yüksek bir düzeye çık m ası­ n a n e d e n olur. Bu aşırı düzeyde kalsiyum , ayrıntıları d a ­ h a ö n ce belirtildiği gibi, santral ve peıiferik sin ir siste ­ m in d e d epresy on , kabızlık, ab d o m in al ağrı, k aslard a z a ­ yıflık, pep tik ülser, iştah kaybı, d iy asto ld e kalbin g e v şe ­ m esin in a z alm a sı gibi etkilere yol açar. Paratiroid Z eh irlen m esi v e M etastatik Kalsifikasyon. Ç ok seyrek de olsa, aşırı m iktarda paratiro id h orm on sa l­ g ılan m a sı v ücut sıvıların da kalsiyum düzeyinin h ızla a rt­ m a sın a n ed en olur. H atta ekstraselü ler sıvı fosfat k o n ­ sa n tra sy o n u d a genellikle gö rü ld ü ğü gibi d ü şe ce ği yerde, belirgin o larak yükselir. Ç ünkü böbrekler fosfatı, k em ik­ ten a b so rb e olduğu lıızda vücuttan atam am ak tad ır. B öy ­ lece, vü cu t sıvılarındaki kalsiyum ve fosfat, a şııı doy m uş d u ru m a gelir. Kalsiyum fosfat (C aH P 04) kristalleri ak ci­ ğer alvcollerinde, b öb rek tu bu lu sların d a, tiroid bezinde, m id e m u k o zasın ın asit salgılay an b ö lü m ü n d e ve tüm v ü c u tta arterlerin çeperlerin d e çökm eye başlar. Bu yay­ gın m etastatik kalsiyum fosfat çök m esi birkaç gün için de o rtay a çıkabilir. Genellikle, p aratiroid zeh irlen m esin in ortaya çıkm ası için kan kalsiyum düzeyinin 17 m g /d l’nin üzerine çık­ m a sı gerekir. A ncak bu artış b erab erin d e fosfat artışı ile birlikte bir kez ortaya çıktığın da birkaç gü n içinde ö lü m ­ le son uçlan ır. H ip e rp a ra tiro iz m d e B ö b re k Taşı O lu şu m u . H afif hip e rp aratiro id ili h asta ların ç o ğ u n d a kem ik h astalığ ı b e ­ lirtileri ve k alsiy u m düzeyinin a r tm a sın a b ağlı b o z u k ­ lu k lar o ld u k ç a seyrek g ö rü lm e sin e karşın, b u h a sta la r b ö b re k taşı o lu şu m u n a aşırı yatkın olurlar. B u n u n n e ­ den i, lıip e rp aratiro id izm d e b arsa k tan a b so rb e edilen y a d a kem ik ten m o b ilize olan kalsiy um ve fosfatın b ö b ­ rekler tara fın d an atılm ası sır a sın d a idrardaki k o n sa n t­ ra sy o n la rın ın çok artm asıd ır. So n u çta, k alsiy u m fosfat kristalleri b öb rek lerd e çö k m ey e b a şla r ve b ö y lece k a lsi­ y u m fo sfa t ta şla n oluşur. Aynı z a m a n d a id ra rd a n o rm al o k sa la t d ü zey i ile birlikte y ü ksek d ü ze y d e k alsiy u m u n b u lu n m a sı, kalsiy u m o k sa lat taşların ın d a o lu şm a sın a yol açar. B öb rek taşların ın ç o ğu n u n alkalik o rta m d a criycbilirlikleri az o ld u ğ u için, taş o lu şu m u , asit id ra r­ d a n d a h a ço k alkalik id rard a o ıta y a çıkar. Bu n eden le, b ö b re k taşların ın ted av isin d e sıklıkla asit içeren diyet y a d a asit içeren ilaçlar kullanılır.

S e k o n d e r H ip erparatiroid izm S e k o n d e r lıip e r p a r a tir o id iz m d e , p a ra tiro id h o rm o n artışı p a ra tiro id b e zin d e k i p ıim e r bir b o zu k lu k y erin e h ip o k a lsem in in k o m p a n sa sy o n u s o n u c u o rta y a çıkar. B u d u r u m p rin ıe r h ip e rp a ra tiro d iz m in zıttıdır; çü n k ü h ip e rk a ls e m i ile ilişk ilidir. S e k o n d e r h ip e r p a r a tir o ­ id iz m D v ita m in i eksikliği vey a D v ita m in in ak tif şekli o la n 1 ,2 5 -d ih id ro k sik o lc k a lsife ro lü n yeterli bir m ik ­ ta rd a o lu ş u m u n u s a ğ la y a m a y a n kron ik b ö b re k h a s t a ­ lığı d u r u m la r ın d a o rta y a çıkabilir. So n rak i b ö lü m d e d a h a d etay lı o la ra k tartışıla c ağ ı gib i D v ita m in i e k sik ­ liği osteo m a la z iy e (kem ik m in e ıa liz a sy o n u n y e te rsiz li­ ği) yol a ç a r ve y ü k se k h o rm o n dü zeyi k em ik lerin abs o r p s iy o n u n a n e d e n olur.

R aş itizm - D V itam in i Eksikliği R aşitizm , b a şlıc a ço c u k la rd a görülür. E k strase lü le r sıv ı­ d a k alsiy u m y a d a fo sfat yetersizliği so n u c u ve gen ellik ­

911

le D v itam in i eksikliğine b ağ lı o la rak o rta y a çıkar. E ğer ço cu k uygun şekilde g ü n e ş ışın la rın a m a r u z b ırakılırsa, d erid e b u lu n an 7-d eh id ro k o lestero l, u ltrav iy ole ışın la ­ rıyla aktive o la rak D3 vitam in in i olu ştu ru r. D 3 v itam in i de, b ö lü m d e d a h a ö n ce b elirtildiği gibi in ce b arsak lardan kalsiyum ve fosfat a b so rp siy o n u n u sa ğ la y a r a k r a ş i­ tizm i önler. Bütün kış gü n eş görm eyen çocuklar, eğer destekleyici bir diyet tedavisi uygulan m ıyorsa, yeteri k a d a r D v ita m i­ ni alam azlar. R aşitizm , genellikle b a h a r ay ların d a o rtaya çıkar, çün kü bir önceki yaz m e v sim in d e k araciğerd e d e ­ po edilen D vitam ini kış ay ların d a ku llanılm aktadır. Ay­ rıca, kem iklerden kalsiyum ve fosfat a b so rp siy o n u D v i­ tam ini yetersizliğinin ilk ay ların d a raşitizm in klinik b e ­ lirtilerinin ortaya çıkm asını önler. Raşitizmli H astanın K an ın da Kalsiyum v e F o sfa t D ü ze­ yi. Genel olarak, raşitizm d e kan kalsiy um düzeyi h afifçe, fosfat düzeyi ise ileri d ereced e azalm ıştır. Ç ün k ü k a lsi­ yum düzeyi az alm ay a b a şla d ığ ın d a p a ra tiro id bezleri k e ­ m ikten kalsiyum ab so rp siy o n u ile, k alsiy u m u n a z a lm a ­ sını önler. Öte y an dan , fosfat az a lm a sın ı ön ley en iyi bir dü zen lem e m ek an izm ası b u lu n m am ak tad ır. Paratiroid aktivitesiniıı artm ası, gerçekte, idrarla fosfat atılm asın ı d a artırm aktadır. R aşitizm in K em ikler Ü zerin e Etkisi. U zu n sü re li r a ş i­ tiz m d e p a ra tiro id h o rm o n u n k o m p a n s a sy o n o la rak aşırı m ik tard a a rtm a sı, k em ik te o s te o k la stik a b s o r p s i­ y o n u artırarak , kem ik lerin g id e re k z a y ıf d ü ş m e s in e n e d e n olur ve kem iğ e bir fiziksel stre s y ü k le y e re k o steo b la stik aktiviteyi de h ızlan dırır. O s te o b la s tla r çok m ik tard a o steid b irik tird ik le rin d e n b u d o k u kalsifiy e o lm a z. S o n u ç ta , re z o rp siy o n a u ğ ra y a n eski k e m iğ in yerini g id e rek yeni o lu şa n , k a lsifik a sy o n a u ğ r a m a m ış ç o k z a y ıf o ste id alır. R aşitizm de Tetani. Tetani, raşitizm in erkeıı d ö n e m in d e h em en heıııeıı hiç görülm ez. Ç ünkü p aratiro id bezleri sürekli olarak osteo klastik ab so rp siy o n u u y ararak e k st­ raselü ler sıvı kalsiyum düzeyin in h em en h em en n o rm al düzeyde kalm asın ı sağlam aktadır. B u n u n la birlikte, k e ­ m ik kalsiyum u tükendiği zam an , kalsiy um düzeyi hızla düşer. Kan kalsiyum düzeyi 7 m g /d l’nin altın a in diği z a ­ m an, tetani belirtileri gelişir ve in traven öz kalsiy u m veri­ lerek tetani derhal iyileştirilm ezse, çocuk so lu n u m s is t e ­ m indeki letanik sp a z m so n u c u kaybedilir. Raşitizm in T edavisi. R aşitizm in ted avisi, d iy ette yeterli m ik tard a k alsiy u m ve fosfat b u lu n m a s ın a ve y ü ksek d o z D v itam in i u y g u la n m asın a d ayan ır. E ğer D v ita m i­ ni verilm ezse, b a rsa k tan kalsiy u m ve fo sfa t a b s o r p s iy o ­ nu çok az olur.

Osteomalasi- "Erişkin Raşitizmi" Erişkinlerde diyete bağlı D vitam in i y a da k alsiy u m y e­ tersizliği oldukça seyrektir. Ç ünkü çocuk lardaki gibi k e ­ m ik b ü y üm esi için çok m iktarda k alsiy u m gerekm ez. B u ­ n un la birlikte, bazen , steatoıe (yağların a b so r b e o la m a ­ m ası) so n u cu ağır D vitam in i ve kalsiy um yetersizliği g ö ­ rülür. D vitam ini y ağ d a eriyen b ir v itam in o ld u ğ u için, steato red e a b so rb e olam ay aıak , öteki y ağlar gibi k a lsi­ yum la birlikte erim eyen sab u n ları o lu ştu ru r ve b öy lece lıeııı D vitam in i h em de kalsiy um fe çe sle atılır. Bu k o şu l­ larda, kalsiyum ve fosfat a b so rp siy o n u y etersizliğin e bağlı olarak erişkin raşitizm i gelişir, Tetani o lu şa c a k k a ­ dar ağır bir devreye girm em ekle beraber, ciddi kem ik b o ­ zukları sıktır.

912

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

B ö b re k H a sta lığ ın a B ağ lı O ste o m ala si ve R aşitizm . "R cn al R aşitizm " den ilen tipteki o steo m alasi uzun süren b öb rek h asarın d a n kaynaklanır. Bunun neden i, h asarlan an böbreklerin, D vitam in inin aktif şekli olan 1,25-dih id rok sik olek alsiferolii o lu ştu ram am asıd ır. B öbrekleri tü m ü y le çıkarılan y a d a h araplan d ığı için h em odiyalizle ted avi edilen h asta lard a renal raşitizm çok ciddi bir p ro b lem olarak k arşım ıza çıkar. Raşitizm ve o steo m alasiy e götüren b a şk a bir b öbrek h astalığ ı da, renal tu b u lu slard a konjenital olarak fo sfa t­ ların geri em ilim in in azaldığı kon jen ital hipofosfatem idir. D vitam inine-dirençli raşitizm adı verien b u tip ra şi­ tizm , k alsiy u m ve D vitam in i yerine, fosfat bileşikleriyle tedavi edilir.

O s te o p o ro z-K em ik M atriksin in A zalm ası ü s te o p o ıo z , erişkinlerde ve özellikle ileri y aşlard a en yaygın görülen kem ik h astalığıdır. Kem ik kalsifıkasyonun un zay ıf o lm a sın d an ziyade organik kem ik m atriksinin az alm a sıy la karakterize olan osteo m alasi, raşitizm d en farklı bir hastalıktır. O ste o p o ro zd a genellikle kem ikte o s ­ teo b lastik aktivite n o rm ald en d ah a az olduğu için kem ik d e p o la m a hızı da azalm ıştır. Fakat b azen kem iğin az al­ m ası, h ip e rp aratiro id izm d e olduğu gibi, osteoklastik aktivitenin aşırı a rtm a sın a bağlıdır. O ste o p o ro zu n en sık görülen n edenleri: (1) Aktivite yoklu ğu n a bağlı olarak, kem ikler ü zerin d e fiziksel stres bu lun m am ası; (2) kötü beslenm eye bağlı yeterli protein m atrik sin o lu şa m a m a sı; (3) o steo b lastlar tarafın d an osteid o lu şu m u dahil tüm h ücrelerden, h ü cre laraıası m a d ­ delerin sekresy on u için gerekli C vitamininin bu lu n m a­ ması-, (4) o ste o b la stlaıı uyarıcı etkiye sah ip östrojen h or­ m onunun m en opozdan sonra salgılan m am ası; (5) ileri yaşlarda b ü y ü m e h o rm o n u ve diğer b ü y ü m e faktörleri­ nin ön em li m iktarda az a lm a sı ile birlikte, birçok protein an a b o lik fon ksiyon ların zayıflam ası, b öylece kem ik m a t­ riksin in de yeterli şekilde d e p o la n am a m ası ve (6) Cııshin g hastalığı, bu h astalık ta aşırı glikokortikoid salgısı, b ü tü n v ü c u tta protein d e p o la n m asın ı azaltarak, protein k a ta b o liz m a sın ı artırdığı gibi, o ste o b la stik aktiviteyi azaltan özel b ir etki de gösterir. Böylece protein m e ta b o ­ lizm ası yetersizliği b u lu n an pek çok h astalık ostreoporoza n e d e n olabilir.

DİŞLERİN FİZYOLOJİSİ Dişler, yenilen besinleri keser, öğütür ve karıştırır­ lar. Bu görevleri yapmak için çeneler çok güçlü kas­ lara sahiptir. Bu sayede, ön dişler arasında 22.5-45 kg, azı dişleri arasında 75-90 kg’lık bir kapanma gü­ cü oluşur. Ayrıca, üst ve alt dişlerdeki girinti ve çı­ kıntılar birbirine uyacak şekilde üst üste gelirler. Bu uyuma oklüzyoıı denir. Kapanma sayesinde küçük besin parçaları bile diş yüzeyleri arasında tutularak öğütülür.

Dişlerin Farklı Bölümlerinin Fonksiyonları Şekil 79-12, bir dişin uzunlamasına kesitini göster­ mektedir. Burada dişin başlıca, mine, deııtin, sement ve pıdpa bölümleri görülmektedir. Diş, ayrıca

Dişin fonksiyonel bölümleri

dişetinden ağıza doğru uzayan taç ve çenenin ke­ mik çukuruna gömülü kök kısımlarına ayrılabilir. Taç ile kök arasında dişin, dişetiyle çevrili bölgesi­ ne de boyun adı verilir. M in e. Dişin dış yüzü, diş çıkmadan önce, ame-

loblcıst denilen özel epitel hücreleri tarafından oluşan bir mine tabakasıyla kaplıdır. Diş çıktık­ tan sonra artık mine oluşmaz. Mine, geniş ve yo­ ğun hidroksiapatit kristalleri ile karbonat, m ag­ nezyum, sodyum, potasyum ve öteki iyonların ince ve güçlü ancak hemen hemen hiç erimeyen bir örgü içine absoıbe olduğu, fiziksel karakterle­ ri (kimyasal değil) saçın keratinine benzer bir ya­ pı gösterir. Tuzların kristal yapısı, mineyi son de­ rece güçlü ve dentinden çok daha dayanıklı ya­ par. Ayrıca, özel protein lifçikleıinden yapılı bir ağ, mine kütlesinin yüzde 1 kadarını oluşturm ak­ la beraber, mineyi asit, enzim ve öteki yakıcı ajanlara karşı çok dayanıklı yapmaktadır. Çünkü bu özel protein, bilinen proteinler arasında en erimeyeni ve dirençli olanıdır. D entin. Dişin ana gövdesi, güçlü bir kemik yapı­ ya sahip olan dentindir. Dentin, prensip olarak, kemiktekine benzeyen fakat ondan daha yoğun olan hidroksiapatit kristallerinden oluşur. Bunlar güçlü bir kollajen lif ağı içine gömülüdür. Başka bir deyimle, dentinin esas yapısı kemikle aynıdır. Önemli fark, histolojik yapılarındadır. Çünkü dentinde osteoblast, osteosit, osteoklast, kan d a­ marı ve sinir bulunmaz. Bunun yerine, pulpanın iç yüzeyinin çeperinde bulunan odontoblast adı verilen hücre tabakasından depolam a ve beslen­ me sağlanır.

BÖLÜM 79 • Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

Dentinde bulunan kalsiyum tuzları dişi, basınca karşı son derece dirençli yaparken, kollajen lifler de dişin katı cisimlere çarpmasıyla ortaya çıkan geril­ me güçlerine karşı dayanıklı kılar. S em ent. Diş çukurunu kaplayan periodontal

membraıı tarafından salgılanan kemiksi bir m ad­ dedir. Çene kemiğinden birçok kollajen lifler doğ­ rudan periodontal membrandaıı geçerek, sement içine girmektedir. Bu kollajen lifler ve sement diş­ leri yerinde tutmaktadır. Dişler bir yük altında bı­ rakılırsa sement tabakası kalınlaşarak daha daya­ nıklı olur. Ayrıca yaşla da sementiıı kalınlığı ve dayanıklığı artarak, erişkinde ve ileri yaşlarda dişle­ rin daha düzgün bir şekilde çene kemiğine yerleş­ mesini sağlar. Pulpa. Dişlerin içi, sinir lifleri, kan damarı ve lenfa­ tiklerle donatılmış bağ dokusundan oluşan pulpa ile doludur.Pulpa boşluğunun iç yüzünü örten odontoblastlar dişlerin oluşum yıllarında dentinin altında uzanır ve dentin geliştikçe pulpa boşluğu­ nu küçültürler. Daha sonraki yıllarda dentinin ge­ lişmesi tamamlanınca, pulpanın hacmi sabit kalır. Bununla beraber, odontoblastlar canlılıklarını sür­ dürürler ve dentini baştan başa geçen ince dentin tüp uzantılarını göndermeye devam ederler. Bun­ lar dentin ile kalsiyum, fosfat ve öteki minerallerin değişimini sağlama bakımından önemlidir.

Dişlerin Çıkması İnsan ve öteki memelilerin çoğunda yaşam boyu iki takım diş gelişimi görülür. İlk dişlere, süt dişleri ya da desidilal dişler adı verilir. Bunların sayısı in­ sanda 20 tanedir. Bunlar, yedinci ay ile ikinci yaş arasında çıkarak, altı-onüçüııcü yaşlara kadar ka­ lırlar. Her süt dişi düştükçe yerini kalıcı diş alır ve ayrıca çenenin arka tarafında 8 - 1 2 adet molar diş belirir. Böylece kalıcı dişlerin toplam sayısı, herkes­

Süt dişinin mine organı

ŞEKİL 79* 13 A, Premordiyal diş organı. B, Geliş­ mekte olan diş. C, Çıkmakta olan diş.

te çıkmayan dört akü dişinin bulunup bulunma­ masına göre 28-32 tane olmaktadır. Dişlerin Oluşumu. Şekil 79-13, dişlerin oluşumu­ nu ve çıkışını göstermektedir. Şekil 79-13A’da oral epitelin dental lamina içine çöküşü görülmektedir. Daha sonra, bunu, dişi oluşturan organın gelişme­ si izlemektedir. Epitel hücreleri, çöküntünün yuka­ rı bölümlerinde dişin dışındaki mineyi oluşturacak olan ameloblastlaıı oluştururlar. Çöküntünün aşa­ ğı bölgesindeki epitel hücreleri ise yukarıya doğru pulpa boşluğunu şekillendirir ve aynı zamanda dentini salgılayan odontoblastlara dönüşürler. Böylece, Şekil 79-13B’de görüldüğü gibi, dişin dış yüzünde mine ve iç tarafında dentin gelişerek diş­ ler oluşmaya başlar.

Dişin Çıkması. İlk çocukluk döneminde dişler çene kemiğinden ağız epiteline doğru kabarmaya başlar. Dişlerin çıkmasının nedenleri kesin olarak bilin­ memektedir. Ancak bu olayı açıklamak için çeşitli teoriler ileri sürülmektedir. Bunlar arasında en çok benimsenen, diş kökünün ve dişin altındaki kemi­ ğin büyümesi ile dişin giderek ileri doğru itilmesini savunan teoridir. Kalıcı Dişlerin Gelişmesi. Embriyonik yaşam sıra­ sında, dental lamina içinde, süt dişleri döküldük­ ten sonra kalıcı dişlerin gelişeceği bir diş-oluşturan organ da oluşmaktadır. Bu diş-oluşturan organ, ya­ şamın ilk 6 - 2 0 yılı içinde yavaş yavaş kalıcı dişlerin gelişmesini sağlar. Her kalıcı diş tam olarak oluş­ tuktan sonra, süt dişlerinde olduğu gibi çene kemi­ ğinden yukarıya doğru itilir. Kalıcı dişler ilerlerken süt dişlerinin köklerini aşındırarak, sonunda gev­ şeyip düşmelerine yol açarlar. Bundan sonra, kalıcı dişler çıkarak eskilerin yerini doldururlar. Dişlerin Gelişimini Etkileyen Metabolik Faktörler. Dişlerin gelişme hızları ve çıkışları, hem tiroid hem de büyüme hormonları tarafından hızlandırılır.

Kalıcı dişin premordiyal m jn e

org a m

Ağız epiteli

Pulpanın mezenkimal premordiyumu

A

913

Alveolar kemik

B

914

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Dişler oluşurken tuzların depolanması da, çeşitli metabolik faktörlerden etkilenir. Bu faktörler ara­ sında diyette kalsiyum ve fosfatın bulunması, D vi­ tamini varlığı ve paratiroid hormonunun sekıesyon hızı sayıbilir. Bütün bu faktörler normal oldu­ ğu zaman dentin ve mine de sağlıklı olur. Ancak bu faktörler yetersiz olduğu zaman, kalsifikasyon da bozulduğu için dişler, ömür boyu bozuk kalır.

Dişlerde Mineral Değişimi Diş tuzları da, kemiğinki gibi başlıca, lıidıoksiapatit ile karbonat ve çeşitli katyonların biraraya gel­ mesiyle oluşan sert, kiristal bir maddeden ibarettir. Keza, kemikteki gibi, sürekli yeni tuzlar depolanır­ ken, eski tuzlar dişlerden rezoıbe olmaktadır. De­ polanma ve rezoıpsiyon başlıca dentin ve sementte olurken, minede ise çok az gerçekleşmektedir. Minede minerallerin değişimi pulpa boşluğundaki sıvı yerine, tükürükle gerçekleşir. Sementte minerallerin absorpsiyon ve depolan­ ma hızı, çevresindeki çene kemiği ile yaklaşık aynı­ dır. Dentindeki mineral absorpsiyon ve depolanma hızı ise, kemiğin ancak üçte biri kadardır. Sement, hemen hemen normal kemikle aynı özellikleri taşı­ makta ve kemik gibi bu dokuda da osteoblast ve osteoklastlar bulunmaktadır. Oysa, daha önce açık­ landığı gibi, dentinde bu özellikler yoktur. Bu fark­ lar, kuşkusuz, minerallerin değişim hızının farklı oluşunu da açıklamaktadır. Özet olarak, dentin ve sementte sürekli olarak mineraller değişmekte ancak dentinde gerçekleşen bu olayın mekanizması tam olarak bilinememekte­ dir. Ancak, mine tabakasında mineral değişimi ile­ ri derecede yavaştır; bu nedenle mineral içeriği tüm yaşam boyunca hemen hemen aynı kalır.

Diş Bozuklukları En çok görülen diş bozuklukları diş çüriiğii ve ka­ panma bozukluklarıdır. Diş çürüğü dişlerin aşın­ ması anlamına gelir. Kapanma bozuklukları ise alt ve üst dişlerin çıkıntılarının uygun şekilde üst üste gelmemesidir. Diş Çürükleri ve B akterilerin ve K arbonhid­ ratların Rolü. Diş çürüklerine, dişler üzerindeki

en yaygını streptococcııs m utam olan bakterilerin neden olduğu kabul edilir. Çürüklerin gelişmesin­ de ilk önce bir plak birikmesi görülür. Plak, dişler üzerinde çöken salya ve besin artıklarından ibaret ince bir filmdir. Çok sayıda bakteri bu plak üzeri­ ne yerleşerek çürüklere yol açar. Bununla birlikte, bu bakterilerin aktivitesi büyük ölçüde besinler­ deki karbonhidratlara dayanır. Karbonhidrat var­ sa, bakterilerin metabolik sistemleri kuvvetle akti­ ve olur ve çoğalırlar. Ayrıca, asitleri, özellikle laktik asit ve pıoteolitik enzimleri üretirler. Çürük oluşu­

munda başlıca etkenler asitlerdir. Çünkü yüksek asit ortamında dişlerin kalsiyum tuzları yavaş ya­ vaş erirler. Dişin tuzları absorbe olduktan sonra, kalan organik matriks proteolitik enzimler tara­ fından hızla sindirilir. Mine, çürüklerin gelişimine karşı ilk bariyeri oluşturur. Mine tabakası, dem ineralizasyona deminden çok daha dirençlidir; çünkü minenin kristalleri çok yoğun ve hacimleri dentin kristal­ lerine göre yaklaşık 200 kat daha fazladır. Ancak çürük, mineyi delip, dentine geçtikten sonra, dentin tuzları daha kolay eridiği için, çürük daha hızlı ilerler. Çürüğe yol açan bakterilerin aktivitesi karbon­ hidratlara dayandığı için, karbonhidrat içeriği zengin diyetle beslenmenin çürüklerin genişle­ mesine yol açtığı düşünülmüştür. Bununla bir­ likte, besinlerle alınan karbonhidrat miktarı de­ ğil, ne kadar sıklıkla alındıkları önemlidir. Eğer karbonhidrat gün boyu şeker gibi küçük parçalar halinde alınırsa, bakteriler de gün boyu, öncelik­ li metabolik maddelerini bulmuş olacağı için, çürük çok genişler. Eğer çok miktarda karbon­ hidrat sadece bir yemekte alınırsa, çürüğün ge­ nişlemesi azalır. Çürük Gelişimini Ö n lem ede Florun Etkisi. İç­ me sularında az miktarda flor bulunan çocukların diş minesi, flor içermeyen su alan çocuklara göre, çürüğe karşı çok daha fazla dayanıklıdır. Flor mi­ neyi normalden daha sert yapmaz, ancak hidroksiapatit kristallerinde hidroksil iyonlarının yerini alarak, mineyi daha zor eriyebilen duruma getir­ mektedir. Ayrıca, florun bakteriler için toksik ol­ duğuna da inanılmaktadır. Sonuç olarak, minede küçük bir çukur oluştuğu zaman, flor, kalsiyum fosfat depolanmasını sağlayarak minenin yüze­ yinde "iyileşmeye" yardımcı olur. Florun mineyi korumasında esas mekanizma ne olursa olsun, minede az miktarda flor depolanması dişleri, flor bulunmadığı koşullara göre çürüğe üç kat daha dirençli yapmaktadır. Kapanma Bozuklukları. Genellikle kalıtsal bir bo­ zukluk sonucu bir çenedeki dişlerin anormal şekil­ de büyümesinden kaynaklanır. Kapanma bozuklu­ ğunda dişler normal öğütme ve kesme işlemlerini uygun şekilde yapamazlar. Bazen kapanma bozuk­ luğu alt çenenin, üst çeneye göre anormal yerleşi­ minden ileri gelir. Bu durumda mandíbula ekle­ minde rahatsız edici bir ağrı ya da dişlerde bozul­ ma ortaya çıkar. Oıtodontistler kapanma bozukluğunu düzelt­ mek için sıklıkla, uygun bir destek yardımıyla dişle­ re uzun süreli basınç uygulamaktadır. Hafif basınç, dişin sıkışan tarafında alveolar çene kemiğinin absoıpsiyonuna, dişlerin gerilen tarafında ise yeni ke­ mik depolanmasına yol açar. Böylece, dişler yavaş yavaş uygulanan basınca göre yeni durumlarına yerleşirler.

BÖLÜM 79 • Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması

915

REFERANSLAR Ash M M . W h eeler’ s Dental A natom y, P hysiol­ ogy and O cclusion. 7th cd. Philadelphia: W B Saunders C o. 1993. A violi IV , K rane S M : M etabo lic B o n e Disease and C lin ically Related D isorders. 2nd ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1990. Baum L : T ex tb o o k o f O perative Dentistry. Philadelphia: W B Saunders C o, 1994. Bröll H, D am bacher M : O steoporosis. Far­ m ington, C T : S Karger, 1994. Brown A J, Dusso A, Slatopolsky E : Vitam in D. Am J Physiol 2 7 7 :F 1 5 7 , 1999. Brow n E M : E x tracellular C a 2* sensing, regula­ tion o f parathyroid ccll function, and role o f C aJ * and other ions as extracellu lar (first) m essengers. Physiol R ev 7 1 :3 7 1 , 1991. Burstein A H, W right T M : Fundam entals o f O rthopaedic B iom echan ics. Baltim ore: W il­ liam s & W ilkins, 1994. C arafoli E : C alcium pump o f the plasma m em ­ brane. Physiol R ev 7 1 :1 2 9 , 1991. Cobum JW , Elangovan L , G oodm an W G , Frazao JM : C alcium -sensing receptor and calcim iinetic agents. K idney Int 5 6 (suppl 73): s 5 2 , 1999. Coe F L , Favus M J: Disorders o f B o n e and M ineral M etabo lism . New Y o rk : Raven Press, 1992. Cunningham J : W hat is the optim al regimen for vitam in D ? Kidney Int 5 6 (suppl 7 3 ): s5 9 , 1999. Curzon M E J, ten C ate JM : E ffica cy o f C aries Preventive Strategies. Farm ington, C T : S K arger, 1993. DeGroot L I: Endocrinology. 3rd ed. Philad el­ phia: W B Saunders, 1995. Eism an JA : G en etics o f osteoporosis. E nd ocr Rev 2 0 :7 8 8 , 1999.

Fournier A, Oprisiu R, H ottelart C , et al: R e ­ nal osteodystrophy in dialysis patients: di­ agnosis and treatment. A rtif Organs 2 2 :5 3 0 , 1998. Glorieux FH : R ickets. New York: Raven Press, 1991. Goodman HM: B a s ic M edical Endocrinology. New Y ork: Raven Press, 1994. Greenfield EM , Bi Y , Miyauchi A : Regulation o f osteoclast activity. Life Sei 6 5 :1 0 8 7 , 1999. Harris NO, Christen A G : Prim ary Preventive Dentistry. 4th ed. Redding, M A : Appleton & Lange, 1994. Ingle JT. Bakland L K : Endodontics. Baltim ore: ' W illiam s & W ilkins. 1994. Jo n es G, Strugnell SA , Deluca H: Current un­ derstanding o f the m olecular actions o f v i­ tamin D. Physiol Rev 7 8 :1 1 9 3 , 1998. K asle M J: An A tlas o f Dental Radiographic A natomy. 4th ed. Philadelphia: W B Saun­ ders C o, 1994. K ettyle W M , Arky R A : Endocrine Pathophysi­ ology. Philadelphia: Lippincott-Ravcn, 1998. Lindberg J S , M oe S M : O steoporosis in endstage renal disease. Sem in Nephrol 1 9 :1 1 5 , 1999. Lindsay R : Osteoporosis: A Guide to D iagn o­ sis, Prevention, and Treatm ent. New York: Raven Press, 1992. Lindsay R : The role o f estrogen in the preven­ tion o f osteoporosis. Endocrinol M etab Clin North Am 2 7 :3 9 9 , 1998. LiV olsi V A , D eLellis R A : Pathology o f the Parathyroid and Thyroid G lands. B altim ore: W illiam s & W ilkins, 1993. M alcolm A J: D iagnostic H istopathology o f Bones and Jo in ts. New Y ork: Churchill Livingstone, 1994.

M alloy P J, Feldm an D: V itam in D resistance. Am J M ed 1 0 6 :3 5 5 , 1999. M alloy P J, Pike JW , Feldm an D: T h e vitamin D receptor and the syndrom e o f hereditary 1,25-dihydroxyvitam in D -resistant rickets. Endocr Rev 2 0 :1 5 6 , 1 9 98. M arcove R C , A rien M : A tlas o f B o n e Pathol­ ogy: W ith C linical and Radiographic C orre­ lations. Philadelphia: J B Lippincott, 1992. Marsh PD : M icrobiolog ic aspects o f dental plaque and dental caries. Dent C lin North Am 4 3 :5 9 9 , 1999. Petersen OH , Peterson C C , K asai H: C alcium and hormone action. Annu R ev Physiol 5 6 : 2 9 7 , 1994. Pozzan T , Rizzuto R , V olpe P, M eldolesi J: M olecular and cellular physiology o f intra­ cellular calcium stores. Physiol R ev 7 4 :5 9 5 , 1994. Richm ond V L : Thirty years o f fluoridation: a • review . A m J C lin Nutr 4 1 :1 2 9 , 1985. S an ch ez C P, Salusky IB , Kuizon B D , et al: Grow th o f the long bones in renal, failure: roles o f hyperparathyroidism , groiwlh hor­ m one and calcitrol. K idney Int 5 4 :1 8 7 9 , 1999. Tsang R C , M im ouni F: C alcium Nutriture for M others and Children. N ew Y ork: Raven Press, 1992. U h th o ff H K , W iley J J : B eh avior o f the Growth Plate. New Y o rk : Raven Press, 1988. W ilson JD , Foster DW , K ronenberg H M , L ar­ sen P R : W illiam s T ex tb o ok o f E n docrinol­ ogy. 9th ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1998. W ysolm erski J J , Stew art A F : T h e physiology o f parathyroid h o rm o n e-related protein: an emerging role as developm ental factor. Annu Rev Physiol 6 0 :4 3 1 , 1998.

Erkekte Üreme ve Hormonal Fonksiyonlar (ve Pineal Bez)

E R K EK C İN S E L O R G A N L A R IN IN F İZ Y O LO JİK A N A T O M İS İ

germinal epitel hücreleri bulunur. Spermatogoniumlar, tübüler yapının dış kenarında, iki-üç taba­ ka halinde yer almaktadır. Bu hücreler sürekli proliferasyonla kendilerini yenilerler. Şekil 80-2B’de gösterildiği gibi, hücrelerin bir bölümü, spermle­ rin oluşumunu sağlayan son aşamaya kadar fark­ lılaşır. Spermatogenezin ilk evresinde, spermatogoniumlar merkeze yönelik Sertoli hücreleri boyunca yerleşirler. Sertoli hücreleri oldukça büyük hücre­ lerdir. Tübül merkezinde, lümene giden tüm yol­ lardaki spermatogoniımı hücre dizilerini, sitoplazmik uzantılarıyla kuşatarak onlara destek olurlar.

Şekil 80-1A erkek ü rem e siste m in in çeşitli b ölüm lerin i gö ste rm e k te ve Şekil 8 0 - l B ’d e ise testis ve e p id id im isin y ap ısı h ak kın da d a h a ayrıntılı b ilgi verilm ektedir. Testisler, h erbiri o rta la m a 0.5 m 'den u zu n , 900’d en fazla k ıvrım lı, se m in ife r tilb ü llerd en o lu şu r. B u y a p ılar sp e rm le rin gelişim b ö lg e sin d e d ir. S p e rm le r sem in ifer tü bü llerden , y ak laşık 6 m b o y u n d a bir b a şk a kıvrımlı tü p olan epid id im 'e girer. E p id id im vas deferense açılır ve prostat bezin e g irm e d e n h em en önce, vas deferens am p u llası adı verilen b ir g e n işle m e gösterir. Prostatın h er iki tarafın d a yer ala n sem in a l vesikidler, am pu llan ın p ro sta t girişin e açılırlar ve h em a m p u lla h em de se m i­ n al vesikü lü n içerikleri, ortak bir eja k id a tö r kan alla p ro sta t g ö v d e sin d e n geçerek , in tern al iiretraya b o şa lır­ lar. Prostat b e zin d e n k a y n a k la n an p rostat kan alcıkları d a e jak ü la tö r k an ala aç ılm ak tad ır. T estisleri vücut d ışı­ n a b ağ la y an zin cirin so n b ö lü m ü n ü iiretra oluşturur. Ü retra, kan al b o y u n c a ç o k sa y ıd a k ü çü k iiretral bezler­ den salg ılan a n m u k u sla b eslen ir. Ayrıca, üretran ın b a ş ­ lan g ıç b ö lg e sin e çok y ak ın y erleşim i olan bilateral bulboiiretral bezlerden (Covvper) de üretray a çok d a h a fa z ­ la m ik tard a m u k u s salg ılan m ak tad ır.

M ayoz. Ortalama 24 günlük bir süreç içinde, bari­ yeri aşarak Sertoli hücre tabakasına ulaşan herbir spermatogonium büyük bir değişim evresine girer ve büyük bir primer spermatosit oluşturmak üzere genişler. Her primer spermatosit, daha sonra 2 adet sekonder spermatosit oluşturmak üzere ikiye bölü­ nür. Birkaç gün sonra, bu hücreler de bölünerek spermatidleri oluştururlar ve spermatidler sonun­ da spermatozoa (sperm) haline dönüşürler. Spermatosit döneminden spermatid dönemine geçiş sırasında, spermatositteki 46 adet kromozom (23 çift) bölünür ve 23 kromozom bir spermatide diğer 23 kromozom da ikinci spermatide gider. Bu dağılım kromozomal genlerde de bölünmeye ne­ den olur. Böylece, fetusun genetik özelliklerinin ya­ rısı babadan, diğer yarısı da annenin oositinden gelir. Spermatogonez sürecinin tamamı yani germinal hücrenin sperme dönüşümü yaklaşık olarak 64 gün sürer.

Erkekte üreme fonksiyonları üç büyük alt gruba ay­ rılabilir: Birincisi, spermatogenez yani sperm oluşu­ mu; İkincisi, cinsel işlem performansı ve üçüncüsü, erkek üreme fonksiyonlarının çeşitli hormonlarla düzenlenmesidir. Üreme fonksiyonları ile ilgili ola­ rak, erkek cinsel hormonları, yardımcı seksüel or­ ganlar, hücresel metabolizma, büyüme ve diğer vü­ cut fonksiyonlarının etkileri de ele alınacaktır.

SPERMATOGENEZ Spermatogenez, aktif seksüel yaşam dönemi bo­ yunca önhipofiz gonadotropik hormonlarının uya­ rısı sonucunda, tümüyle seminifer tübülleıde ger­ çekleşir. Olay yaklaşık 13 yaşında başlar ve ileri yaş­ lardan belirgin şekilde azalarak yaşam boyu devam eder.

Seks K ro m ozom ları. Her spermatogoniumda, 23 çift kromozomunun bir çifti, dölün cinsiyetini belirleyen genetik bilgiyi taşır. Bu kromozom çif­ ti, kadın cinsiyet kromozomu olan X kromozomu ve erkek cinsiyet krom ozom u olan Y kromozumundaıı ibarettir. Mayoz bölünme sırasında, er­ kek Y kromozomun bir spermatide gider ve bu erkek spermi oluşturur, dişi X kromozomu ise di­ ğer spermatide gider bu da dişi sperm olur. Ço­ cuğun cinsiyeti, bu iki tip spermden hangisinin ovumu döllediğine bağlıdır. Bu konu ileride, Bö­ lüm 82’de tartışılacaktır.

Spermatogenez Evreleri Sperm Oluşumu. Spermaüdler ilk oluşum döne­

Şekil 80-2A’da enine kesidi gösterilen seminifer tübüllerde sperm atogonia adı verilen çok sayıda 916

minde, epiteloid hücre karakterlerini taşırlar. An­ cak, kısa bir süre içinde, her bir spermatid uzamaya

BÖLÜM 80 • Erkekte Üreme ve Hormonal Fonksiyonlar

^

917

İdrar kesesi Testis arteri Ampulla Vas deferens

Vesikülo seminalis Prostat bezi Ejakülasyon kanalı bez Erektil doku

Prepus Glans penis

Vas deferens Testis Epididimis Seminifer tübül Skrotum

Efferent kanallar

Seminifer tübüller

Epididimis gövdesi ' Rete testis

Epididimis kuyruğu

ŞEKİL 80 - 1 A. Erkekte üreme sistemi (Blom ve Fawsett’ten değiştirilerek: a Text of Histology, 10 th Ed Philadelphia VV. B. Saunders Company 1975) B. Testislerin yapısal durumu ve epididim ile testis bağıntısı (Guyton’daıı: Anatomy and Physiology. Philadelphia, Saunders College Publishing, 1985).

Seminifer tübül

Interstisyel hücreler

Spermatidler Spermatozoa Sekonder spermatosit Primer spermatosit Sertoli hücreleri

başlar, spermatozoona dönüştüklerinde başve kuy­ ruk bölgelerinden oluşur. Baş kısmında hücrenin yoğun nukleusu, ince bir sitolazma ve çevrelerinde hücre membranı bulunur. Başın üçte iki ön dış tara­ fında Golgi apareyinden oluşan kalın bir başlık, akrozonı bulunur. Akrozom, tipik bir hücrede lizozomlarda bulunan enzimleri içerir. Bunlar, dokula­ rın, proteoglikan filamentleıini sindirebilen hyaluronidazve proteinleri sindirebilen güçlü proteolitik enzimlerdir. Bu enzimler spermin ovuma girmesi ve onu fertilize etmesinde önemli rol oynarlar. Kuyruk bölgesinde flagellum adı verilen, üç önemli komponent bulunur: ( 1 ) 1 1 mikrotübülün oluşturduğu, meıkezsel bir iskelet, Bölüm 2’de ta­ nımlanan, siliyalara benzer bu yapıya aksonem a adı verilir; 2 ) aksonema’yı kuşatan ince bir hücre membranı ve 3) kuyruğun proksimal kısmında, ak­ sonema çevresindeki mitokondri topluluğu [kuy­ ruk gövdesi adı da verilebilir). Kuyruğun öne ve arkaya hareketleri (flagellar ha­ reket) spermin motilitesini sağlar. Bu hareket aksonemayı oluşturan ön ve arka tübüller arasındaki longitudinal, ritmik kayma hareketi ile sağlanır. Bu olay için gereken enerji, kuyruğun gövdesindeki mitokondrilerde sentezlenen adenozin trifosfattan sağlanır. Normal sperm sıvı ortamda 1-4 mm/dak hızında hareket eder. Bu sayede ovuma ulaşmak üzere dişi genital kanalında yol alır.

Spermatogenezi Uyaran Hormonal Faktörler ŞEKİL 80 - 2 A. Seminifer tübülün enine kesidi. B. Spermatogonyum’dan sperm gelişimindeki aşamalar.

Üreme hormonlarının fizyolojik etkileri ilerideki konularda ele alınacaktır. Ancak burada spermatogenezde kesin etkinliği olan hormonlara değinece­ ğiz. Bunlardan bazılarını şöyle sıralayabiliriz:

918

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Akrozom Yüzey membranı Vakuol Başın ön kapsülü Başın arka kapsülü Boyun Gövde

Mitokondri

Kuyruk gövdesi

lerin küçük bir bölümü epididimde depolanabilir, ancak çoğunluğu vasa deferensde depolanmakta­ dır. Bunlar, fertilizasyon özelliğini kaybetmeden en az bir ay saklanabilir. Bu zaman içinde, son derece baskılanmış olarak, inaktif durumda beklerler. Bu etki, duktus sekresyon sıvılarında bulunan çeşitli inhibitör maddelerle sağlanır. Diğer taraftan, aşırı seksüel aktivite durumunda depolanma birkaç günden uzun olamaz. Ejakülasyondan sonra, sperm hareket ve ovumu dölleme yeteneği kazanır. Bu olaya olgunlaşma adı verilir. Sertoli hücreleri ve epididimdeki epitel sperm ile birlikte atılan ve besin içeren özel bir sıvı salgılarlar. Bu sıvı hormonlar (testosteron ve östro­ jenler), enzimler ve spermin olgunlaşması için ge­ rekli özel besinleri içerir. Olgun Spermin Fizyolojisi. Normal olarak hare­

Kuyruğun son parçası

ŞEKİL 80 - 3 İnsan spermatozoonunun yapısı.

1. Testosteron, testislerde interstisyumda yerle­ şim gösteren Leydig hücrelerinden salgılanır. Sperm oluşumunda germinal hücrelerin bölünme ve gelişmeleri için gereklidir. 2. Luteirıizan hormon, ön hipofız bezinden salgı­ lanarak, Leydig hücrelerini uyarır, testosteron sal­ gılanmasını sağlar. 3. Folikül stimulatı hormon da ön hipofiz bezin­ den salgılanır. Sertoli hücrelerini uyarır. Bu stimülasyon olmaksızın spermatidlerin spermlere dönü­ şümü (spermiogenez olayı) olanaksızdır. 4. Östrojenler, folikül stimulan hormon ile uyarı­ lan Sertoli hücrelerinde testosteron ile birlikte ya­ pılır. Muhtemelen spermiogenez için gereklidirler. 5. Biiyiime hormonu (ve diğer pek çok hormon) testislerin temel metabolik fonksiyonlarının kont­ rolü için gereklidir. Büyüme hormonu, özellikle spermatogoniumların erken bölünmesini hızlan­ dırır. Hipofizer cücelikte olduğu gibi, hormonun yokluğunda spermatogenez ciddi boyutlarda yet­ mezlik gösterir veya tümüyle ortadan kalkar.

Epididimde Sperm Olgunlaşması Seminifer tübülde oluştuktan sonra, spermin 6 m uzunluğundaki epididimden geçebilmesi için günler gerekir. Seminifer tübül ve epididimin ilk bölümle­ rinden geçen spermler hareketsizdir ve ovumu fertilize edemezler. Spermler 18 ila 24 saat epididimde kaldıktan sonra hareket yeteneklerini kazanırlar, an­ cak ejakülasyona kadar, epididim sıvısında bulunan inhibitör proteinlerle hareketleri engellenir. Spermin Depolanması. Genç erişkinlerin 2 testisi

günde yaklaşık 120 milyon sperm üretir. Bu sperm­

ketli ve fertil spermler, flagellaların hareket yetene­ ği ile sıvı ortamda dakikada yaklaşık 1-4 mm hızla ilerleyebilir. Sperm aktivitesi ejakülat semeninde olduğu gibi, nötral ve hafif alkalik ortamda büyük bir artış gösterir; ancak orta derecede asidik ortam­ da büyük ölçüde baskılanır. Kuvvetli asit ortam spermlerin hızla ölümüne neden olur. Sperm akti­ vitesi ısı artışı ile belirgin artış gösterir, ancak bu koşullarda metabolizma hızı da yükselerek sper­ min ömrünü önemli ölçüde kısaltır. Sperm testisle­ rin genital kanallarında birkaç hafta canlı kalabildi­ ği halde, kadın genital kanalında sadece 1 veya 2 gün yaşar.

Semlnal Vesiküllerin Fonksiyonu Her seminal vesikül kıvrımlı, bölümlü tübüler bir yapıya sahiptir. Tüp boyunca uzanan sekretuvar epitel hücrelerinden mukoid bir sıvı salgılanır. Sıvı bol miktarda frııktoz, sitrik asitve diğer besin maddeleri ile birlikte büyük miktarda pıostaglandinler ve fibrinojen içerir. Emisyon ve ejakülasyon sırasında, vasa deferensin spermi boşalt­ masından kısa bir süre sonra, her seminal vesikül içeriğini ejakülatör kanala verir. Böylece, ejaküle edilen semene büyük bir kitle eklendiği gibi, se ­ minal sıvıda fruktoz ve diğer besleyici m addele­ rin artması ile ejakülattaki spermin ovumunu döllemesine kadar geçen süreç içinde beslenm e­ si sağlanır. Prostagladinleıin, fertilizasyona iki yoldan yar­ dımcı oldukları düşünülmektedir: (1) Servikal mukusla reaksiyona girerek, sperm hareketleri için uy­ gun bir ortam oluştururlar ve (2 ) spermin ovuma ulaşması için uteıus ve fallop kanallarının zıt yön­ de peristaltik kasılmalarını sağlarlar. (5 dakikalık süre içinde fallop tüplerinin üst ucuna ulaşan sperm sayısı çok azdır).

Prostat Bezinin Fonksiyonu Prostat bezi kalsiyum, sitrat iyonu, fosfat iyonu, pihtılaşma enzimi ve fibrinolizin içeren ince, süte

BÖLÜM 80 • Erkekte Üreme ve Hormonal Fonksiyonlar

benzer bir sıvı salgılar. Emisyon sırasında, prostat bezinin kapsülü, vasa deferensle eşzaman olarak kasılır. Böylece ince, sütümsü prostat sıvısı, semen kitlesine eklenir. Prostat sıvısının hafif alkalik özel­ liği, ovumun başarılı bir şekilde döllenmesi için çok önemli olabilir. Çünkü, vasa deferens sıvısı spermin metabolik ürünleri ve sitrik asit varlığın­ da, göreceli olarak asidik özelliktedir. Bu nedenle, spermin fertilite özelliği baskılanabilir. Ayrıca, ka­ dının vajinal salgıları da asidiktir (pil = 3.5-4.0). Sperm, ortam pH’sı 6.0 ile 6.5’a ulaşana kadar opti­ mal hareketliliğini göstermez. Sonuç olarak, pros­ tat sıvısının, diğer ejakülat sıvılarının asiditesiııi nötralize etmesi ve bu yolla spermin hareket ve fertilizasyon yeteneğini artırması olasıdır.

Semen Erkeğin seksüel aktivitesi sırasında ejakülasyonla aülan semen, vasa defeıensten (yaklaşık % 1 0 ka­ dar), séminal vesikülden(yaklaşık %60), prostat be­ zinden (yaklaşık %30) gelen sıvı ve spermleri içerir. Ayrıca küçük miktarda mukus bezlerinden ve özel­ likle bulboüıetral bezlerden gelen sıvıları içerir. So­ nuç olarak, semen kitlesinin büyük bir bölümü sé­ minal vesikülden gelmektedir. Ejakülasyon sırasın­ da en son olarak atılan bu sıvı, ejaki'ılatör kanalları ve üretradaki spermleri yıkayarak uzaklaştırır. Se­ menin hafif asit sıvıları, alkalik prostat sıvısı ile nöt­ ralize edilerek, semen bileşiminde ortalama pH’nın yaklaşık 7.5 olması sağlanır. Séminal vesikül ve mu­ kus bezlerinden gelen sıvılar semene mukoid bir kı­ vam verirken, prostat sıvısı süt görüntüsü kazandı­ rır. Bunun yanında, prostat sıvısında bulunan bir pıhtılaşma enzimi, séminal vesikülden gelen fibrinojeni etkileyerek zayıf bir pıhtı oluşturur. Bu olay uterus serviksinde, vajinanın derinliklerinde seme­ nin tutulmasına yardım eder. Pıhü, sonraki 15-30 dakika içinde, prostattan gelen profıbrinolizinden oluşan fibrinolizinlerle çözünür ve eritilir. Ejakülas­ yon sonrası ilk dakikalar içinde, belki de pıhtının viskozitesi nedeniyle, spermler giderek hareketsiz kalırlar. Pıhtının çözülmesiyle birlikte, spermlerin yeniden yüksek hareketlilik kazandığı görülür. Spermler, erkek génital organında haftalarca canlı kalabildikleri halde, semenle atıldıktan sonra vücut ısısında maksimal, 24-48 saat yaşayabilirler. Bunun yanında, düşük ısıda semen belki de hafta­ larca depolanabilir ve -100°C'nin altındaki ısılarda dondurularak yıllarca saklanabilir.

Spermatozoa "Kapasitasyonu"-Ovumu Dölleyebilmesi İçin Uygun Hale Gelmesi Spermatozoaların epididimden ayrıldıkları anda ''olgun” oldukları düşünülebililr. Ancak aktivitesi génital kanal epitel hücrelerinden salgılanan çeşit­ li inhibitör faktörlerin kontrolü altındadır. Bu ne­ denle, semende ilk görüldüklerinde ovumu dölle­ me görevlerini yerine getiremezler. Buna karşın, di­

919

şi genital kanal sıvılarında, döllenmenin olabilme­ si için son işlemler yapılır ve bu amaçla spermi aktive eden çeşitli değişimler olur. Bu birbirine bağlı değişimlere spermatozoamn kapcısitasyonıı adı ve­ rilir. Bu olay normalde 1-10 saat arasında gerçekle­ şir. Meydana geldiği düşünülen değişimlerin bazı­ ları aşağıda sıralanmıştır: (1) Uterus ve fallop kanallarındaki sıvılar, erkek genital kanalındaki sperm aktivitesini baskılayan ve ortadan kaldıran farklı inhibitör faktörleri yok eder. (2) Spermatozoa erkek genital kanal sıvısında bu­ lunduğunda sürekli olarak, seminifer tübüllerden gelen ve yüksek oranda kolesterol içeren birçok yü­ zer vesikülle karşılaşır. Vesikülleıdeki kolesterol de­ vamlı şekilde, sperm akrozomıınu çevreleyen membrana geçer ve yerleşir. Bu şekilde akrozom membranının sağlamlaşması sağlanırken, enzim­ lerin serbestleşmesi de engellenir. Ejakülasyon sonrası, vajinada depolanan spermler ve kolesterol vesikülleri uterus sıvısına katılır. Sonraki birkaç sa­ at içinde kolesterolün büyük miktarda kaybolduğu görülür. Bu durumda spermin baş bölgesinde, membran zayıflar. (3) Aynı zamanda, spermin baş bölgesindeki membranın kalsiyum iyonlarına karşı geçirgenliği artar. Kalsiyumun sperme büyük miktarlarda girişi flagellum aktivitesini değiştirir. Böylece, eski güç­ süz dalgalı hareketi yerine güçlü hareketlere başla­ dığı görülür. Buna ek olarak, kalsiyum iyonları akrozomun, baş bölümünde membranın intraselüler yapısında değişimlere neden olur. Akrozomu en­ zimlerini hızlı ve kolay serbestleştirecek hale geti­ rir. Bu değişim sayesinde doğru hareket eder ve hatta ovumun zona pellucida bölgesine girmeye çalışır. Böylece, kapasitasyon döneminde birçok deği­ şiklikler ortaya çıkar. Onlar olmadan, sperm feıtilizasyon için ovuma gideceği yolu bulamaz.

Akrozom Enzimleri "Akrozom Reaksiyonu" ve Ovuma Giriş Sperm akrozomunda depolanmış enzimler, büyük miktarlarda hyaluronidaz ve proteolitik enzimler­ dir. Hyaluronidaz, granüloza hücrelerini birarada tutan hücre birleştiricilerindeki hyalürinik asit po­ limerilerini depolimerize eder. Proteolitik enzimler ovuma bağlı dokuların yapısal elemanlarındaki proteinleri sindirir. Ovum, ovaryum folikülünden fallop tüplerine atıldığında, çok sayıda granülosa hücre tabakasını da birlikte taşır. Sperm, ovumu feıtilize etmeden önce, granüloza hücre tabakalarından geçmek zo­ rundadır. Daha sonra, ovumun çevresindeki kalın örtü, zona pellucida'yı delmelidir. Bunun olabil­ mesi için, akrozom enzimleri serbestleşmeye baş­ lar. Bu enzimler arasında hyaluronidaz enziminin özellikle granüloza hücreleri arasında yol açarak spermin ovuma ulaşmasını sağlaması açısından önemli olduğuna inanılmaktadır.

920

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Ovumun zona pellucida’sına ulaştığında spermin anteriyor membranı, zona pellucida’da özel bir re­ septör proteini ile bağlanır. Sonra, akrozomun an­ teriyor membranı hızla erir ve tüm akrozomal en­ zimler hızla serbestler. Dakikalar içinde, spermin baş bölgesi zona pellucida’dan geçebilmek için bir geçiş yolu açar. 30 dakika içinde sperm başının membranlaıı ve oosit kaynaşır ve yeni oluşan hüc­ re genomu anne ve babadan gelen eşit sayıda kro­ mozom ve genleri içerir. Bu olaya fertilizasyoıı adı verilir. Daha sonra, Bölüm 82’de tartışılacağı gibi, embriyo gelişmeye başlar. O osite N eden Yalnız Bir A d e t Sperm Girer?

Çok fazla sperm olmasına rağmen, niçin oosite yal­ nız biri girer? Nedeni henüz tam olarak bilinme­ mektedir. Ancak, ilk sperm ovumun zona pellucida'sına girdikten birkaç dakika sonra, oosit membranlarından kalsiyum difüzyonu başlar. Buna bağlı olarak pekçok koıtikal granül ekzositozla oositten peıivitelin boşluğuna serbestleşir. Bu granüller, zo­ na pellucida’nın bütün bölümlerine karşı geçirgen olan maddeler içerirler ve daha fazla spermin bağ­ lanmasını önlerler, hatta yapışmış olan spermlerin bile düşmesini sağlarlar. Böylece, fertilizasyoıı sırasında hemen hemen hiçbir zaman birden fazla sperm oosite giremez.

A b do m in al b o şlu k ta y aşam ın ı sü rd ü re n bir testis, sp e rm o lu ştu rm a özelliğini kaybeder. T ü b ü le r epitel d o ­ ku d ejen ere olur. G eride y aln ızca te stisle ıe özgü interstisyel doku kalır. A b d o m en d e ısının sk ro tu m a göre b ir­ kaç derece yüksek o lm a sı bile, tü b ü ler epitelin d e je n e ­ rasy o n u n a yol açar ve so n u ç ta sterilile görülür. A ncak konu h en ü z kesinlik kazan m am ıştır. Bu neden le, kriptorşid teslisi ab d o m in al b oşlu k tan sk ro tu m a in dirm e operasyon ları, d ah a çok erkek ço c u ğu n ergin cinsel y a ­ şam ı b aşlam a d a n ön ce uygulanır. Fetal testisin ken disin den salg ılan an testo ste ro n h o r­ m on u, testislerin ab d o m in al b o şlu k tan sk ro tu m a in m e ­ lerini sağlay an doğal uyaranıdır. Bu n eden le, h e p sin d e o lm a sa bile birçok kriptorşidizm o lg u su n d a, g elişm esi an orm al olan testislerin, yeterli testo ste ro n salg ılay am am a sı sö z konusudur. K uşkusu z bu olg u lard a cerrah i giri­ şim b aşarılı olm am aktadır.

F e r t ilite d e S p e rm S a y ıs ın ın E t k is i, ile r k o itu sta , e jak ü la ttak i se m e n m iktarı y a k la şık 3.5 mİ k a d a rd ır ve s e m e n in h er m ililitr e s in d e o r t a la m a 120 m ily o n sp e rm b ulun ur. B u n u n y a n ın d a “n o r m a l" k işile rd e b i ­ le b u say ı 35-200 m ily on a r a s ın d a d e ğ işm e k te d ir. B u ­ n u n an la m ı, h er e ja k ü la tta to p la m o r ta la m a 400 m il­ yon sp e rm in b u lu n m a sıd ır. M ililitred e s p e r m s a y ıs ı­ n ın 20 m ily on u n altın a d ü şm e si k o şu lu n d a , kişi infertil o lm a y a adaydır. O v u m u n fe rtiliz a sy o n u için tek bir s p e rm in yeterli o lm a sın a k arşın , e ja k ü la tın ç o k b ü y ü k s a y ıd a sp e rm iç e rm e si gerekir ki, b u n la r d a n s a d e c e bir o v u m u d ö lle y e b ilsin . B u n u n n e d e n i is e h e n ü z tam a n ­ laşılm am ıştır.

A norm al Sperm atogenez ve Erkekte F ertilite

S p erm M o rfo lo jisi ve H a re k e t Y e te n e ğ in in F e r t ili­ te Ü ze rin e E tk isi. Ç ok a z d a olsa, b a z e n b ir erkek n o r ­

Se m iııife r tübül epiteli, bir çok h astalık ta h a ra p la n a b i­ lir. Ö rn eğin , k a b ak u lak so n u c u o rtay a çıkan b ilateral orşit, h a sta lığ a y ak alan a n şa n s s ız erk eklerde b ü y ü k o r a n d a steriliteye n e d e n olur. Ayrıca pek ço k erkek ç o ­ cuk, gen ital kan alın tık an m ası ya d a gen etik an o m alile r n e d e n iy le tü b ü ler epitel d e je n e rasy o n u ile d oğarlar. S o n olarak , steriliten in bir b a şk a n ed en i de, gen ellikle geçicidir, testislerin aşırı ısıya m a ru z k alm ala rın d an kaynaklan ır.

m al say ıd a sp erm i o ld u ğ u h ald e infertil o labilm ek ted ir. Bu d u ru m d a , sp e rm le rin yarısı, Şekil 8 0 - 4 ’d e g ö rü ld ü ğ ü gibi iki b aşlı olm a, an o rm al b a ş veya ku yruk ta ş ım a gibi Fiziksel an orm alilere sa h ip olabilir. D iğer tara ftan , y a p ı­ sal olarak n o rm al olan sp e rm le r d e b ilin m e y e n n e d e n ­ lerle, k ısm en ya d a ta m a m e n h a re k e tsiz olabilirler. S p e rm le rin ço ğu n lu ğu n u n , m o rfo lo jik an o rm aliy e ya d a h arek et a n o m a lisin e sah ip o lm a sı h alin d e, gerid e k alan sp e rm le r ta m a m e n n o rm al o lsa la r b ile kişi y in e infeıtildir.

Isının S p e rm a to g e n e z e E tk isi. T estislerde ısı artışı, sp e ım a to g o n iu m la rın y ak ın ın da b u lu n an sem in ifer tü­ b ü l h ü crelerin in ç o ğ u n d a d e je n a ra sy o n a yol aç a ra k sp e rm ato g e n e z i engelleyebilir. Ç o ğ u kez, testislerin sk ro tu m d a asılı d u rm asın ın v ü ­ cu t ısısın a göre 2 °C d a h a d ü şü k ısıd a kalm aları b ak ım ın ­ d an yararlı o ld u ğ u söy len m ek tedir. Soğu k gü n lerde, sk ıo tu m kası refleks olarak kasılarak testisleri yukarı d oğ ru çeker, testislerin v ü c u d a yaklaştırılm ası ile 2 “C ’lik farkın sürekliliği sağlan ab ilir. Bu şekilde, skrotu m teorik olarak, teslislere özgül so ğ u tm a m ek an izm ası (ancak, k o n tro llü so ğ u tm a ) olarak görev yapar. Bu n eden le, sp e rm ato g e n e z in sıcak h av alard a yetersiz olabileceği belirtilm ektedir. Krip to rşid izm . K riptorşidizm , teslislerin karın b o şlu ğ u n ­ d a n sk ro tu m a inem edikleri d u ru m u tanım lar. Erkek fetu slarm gelişim sü reci içinde, testisler k arın da genital kab arcık lard an oluşurlar. B un un yan ın da, testislerin ingu in al k a n ald an sk ro tu m a in m esi, n orm al olarak b e b e ­ ğin d o ğ u m u n d a n 3 h afta ile b ir ay ön c e sin d e gerçekleşir. Bazı d u ru m lard a, bu in iş o lm az ya d a ta m am lan m ad an kalır. B öylece testislerin biri veya ikisi birden karın b o ş ­ lu ğ u n d a in guin al k a n ald a ya d a iniş yolu üzerin d e h er­ h an gi bir yerde kalır.

ŞEKİL 80 - 4 Sağdaki normal spermle anormal spermlerin karşılaştırılması

BÖLÜM 80 • Erkekte Üreme ve Hormonal Fonksiyonlar

ERKEKTE CİNSEL AKTİVİTE Erkek Cinsel Aktivitesinde Nöronal Uyarılar Erkekte seksüel aküviteyi başlatan duysal uyaranla­ rın en önemli kaynağı glans penistir. Glans peniste seksüel duyarlılık denilen özel duyu modelini mer­ kezi sinir sistemine ileten, yüksek derecede organize duysal sonlanmalar bulunmaktadır. Seksüel birleş­ menin glans penis üzerindeki masaj etkisi, duysal sonlanmaları uyarır. Seksüel duyumlar pudendal si­ nir yoluyla sakıal pleksusa gider, oradan medulla spinalisiıı sakral bölümüne ulaşır ve omurilikten üst bölgelere iletilerek beynin bilinmeyen alanlarında sonlanır. Seksüel aktivitenin uyarılmasında, penise yakın bölgelerden doğan ve omuriliğe iletilen impulslar da yardımcı olabilirler. Örneğin, anal epitel, skrotum ve perineye ait yapıların uyarılması, genel olarak omuriliğe giden ve seksüel duyumlara yol açan sinyalleri doğurabilir. Seksüel duyumlar, inter­ nal yapılardan da kaynaklanabilir. Örneğin üretra, mesane, prostat, seminal vesiküller, testisler ve vasa defeıensin iritasyonu gibi. Gerçekte "cinsel güdü” sebeplerinden biri de seksüel organların sekresyon sıvısıyla dolmasıdır. Seksüel organların enfeksiyon ve inflamasyonu, bazen sürekli seksüel arzu yaratır­ lar. Kantarid gibi "afrodizan” ilaçlar ise mesane ve üı etral mukozayı uyararak seksüel arzuyu artırırlar. Erkeğin Seksüel Uyarılmasında Psişik Faktör­ ler. Kişide seksüel aktivite yeteneği, uygun psişik

uyaranlarla artabilir. Basitçe seksüel düşünceler ya da seksüel birleşmeyle ilgili bir rüya görülmesi, er­ keği ejakiilasyona kadar götüren cinsel aktiviteye yol açar. Gerçekten de noktiirnal emisyon birçok erkekte seksüel yaşamın belli dönemlerinde, özel­ likle pubeıte de uyku sırasında görülmektedir. Erkek Cinsel Aktivitesinin Omurilikte İntegrasyonu. Psişik faktörler, erkek seksüel aktivitesinde son

derece önemlidir; aktiviteyi başlatır ya da baskılaya­ bilirler. Ancak aktivitenin performansı için beyin fonksiyonları belki de hiç gerekli değildir. Çünkü, ba­ zı hayvanlar ve bazen de insanlarda omurilik lomber bölgede kesildikten sonra uygun genital uyarı ile eja­ külasyon olabilmektedir. Görüldüğü gibi, erkek sek­ süel aküvitesi omuriliğin lomber ve sakral bölgelerin­ de integıe olan, kalıtsal refleks mekanizmalar sonucu oluşmaktadır. Bu mekanizmalar ya beyinden gelen psişik uyaranlarla ya da mevcut seksüel uyaranlarla ama genellikle ikisinin kombinasyonu ile başlar.

Ereksiyon, omuriliğin sakral bölgesinden kaynak­ lanan, pelvik sinirlerle penise ulaşan parasempatik uyarılarla oluşur. Bu parasempatik sinir liflerin diğer parasempatik liflerin aksine, asetilkolin yerine nit­ rik oksid salgıladığı sanılmaktadır. Şekil 80-5’de gös­ terildiği gibi, nitrik oksid, penis şaftında korpıts spoııgioza ve korpıts kavernozumun erektil doku­ sundaki düz kas liflerinin trabeküler ağsı yapısında­ ki gibi, penis arterlerini de gevşetir. Erektil doku ge­ niş kaveınoz sinusoidlerden ibarettir. Bu siııusoidler normalde boştur. Ancak, arteryel kan venöz damar­ ların o anda kısmen kapalı olması nedeniyle büyük bir basınçla ve hızla sinusoidleıe dolar. Bu olay, kavernoz sinusoidlerin aşın dilatasyonuna yol açar. Ayrıca, erektil cisimcikler, özellikle iki korpora kavernoza güçlü bir fibröz örtü ile kaplıdır. Bu neden­ le, sinusoidler içindeki yüksek basınç erektil doku­ nun balon gibi şişmesine, penisin sertleşmesi ve uzamasına neden olur. Bu olaya ereksiyon adı verilir. Parasempatik Bir Fonksiyon Olan Lubrikasyon.

Seksüel uyan süresince, parasempatik uyarılar erek­ siyon oluşturma yanında, üretral ve bulboüretral bezlerin mukus sekresyonuna neden olurlar. Bu mukus sıvısı üretradan dışa akarak cinsel birleşme sırasında lubrikasyon (kayganlaştırma) ile koitusa yardımcı olur. Bununla beraber, lubrikasyonunun büyük bölümü, erkekten çok, kadın cinsel organla­ rınca sağlanır. Yeterli lubrikasyon olmadığında, er­ kek seksüel aktivitesi çok ender olarak başarılıdır. Çünkü, lubrikasyonu yetersiz bir birleşmede, sür­ tünme ağrı duyusuna neden olur ve seksüel duyula­ rın uyarılmasından çok baskılanmasına yol açar. Emisyon ve Ejakülasyon - Sem patik Sinirlerin Rolü. Emisyon ve ejakülasyon erkeğin cinsel akti­

vitesinde doruk noktasını oluşturur. Seksüel uyarı­ ların yoğunlaşması sonucu, omurilikteki refleks merkezlerinden sem patik uyanlar doğmaya başlar. T-12 ve L2 düzeyinde omurilikten çıkan uyanlar, hipogastrik ve pelvik sempatik pleksuslar yoluyla genital organlara ulaşır ve emisyonu başlatır, ejakülasyonu haber verirler. Emisyon olayı, spermin internal iiretraya atılma­ sını sağlamak için, vasa defeıens ve ampullanın ka­ sılmasıyla başlar. Daha sonra, prostat bezinin kaslı kılıfı kasılır ve bu olayı seminal vesikülleıin kasıl­ ması izler. Bu şekilde, prostat ve seminal sıvılarının

Derin penis fasyası Korpus kavernozum Santral arter

Erkek Seksüel Aktivitesinin Evreleri ■(orpuz spongioza

Ereksiyon- Parasempatik Sinirlerin Rolü. Eıek-

siyon, erkekte seksüel uyaran sonucu ortaya çıkan ilk etkidir. Ereksiyonun derecesi, psişik ya da fizik­ sel uyarılmanın şiddetine bağlıdır.

921

uretra

ŞEKİL 80 - 5 Penisin erektil dokusu.

922

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

boşalması ile spermin ileri doğru itilmesi sağlanır. Bütün bu sıvılar, bulboüıetral bezlerden gelen mukus sıvısı ile karışarak semeni oluşturur. Bu nokta­ ya kadar geçen olaylar- emisyon olarak tanımlanır. Internal üretıanın dolması ile, pudendal sinirler yoluyla omuriliğin sakral bölgesine duysal impulslar ulaşmaya başlar. Bu impulslar, internal genital organlarda ani bir dolgunluk duygusu yaratır. Ayrı­ ca, bu duysal sinyaller internal genital organların ritmik kasılmalarını artırır ve penisin erektil doku­ sunu bazal yönde baskı altında tutan iskiyokavernoz ve bulbokavernöz kasların kasılmasına neden olur. Genital kanal ve üretrada basınç artışı sonu­ cunda ortaya çıkan ritmik ve dalga şeklindeki kasıl­ malar ‘‘ejakülatın” iiretradan dışa atılmasını sağlar. Bu olaya, ejakiilasyon adı verilir. Aynı anda, pelvis kasları ve hatta bazı gövde kaslarının ritmik kasıl­ malarıyla pelvis ve peniste itici hareketler olur. Bu hareketlerle semenin vajinanın derinliklerine, hat­ ta uterus seıviksine atılması sağlanır. Emisyon ve ejakülasyon periyodunun tümü er­ kek orgazmı adıyla tanımlanır. Bunun sonucunda, erkeğin seksüel uyarısı 1 - 2 dakika içinde tamamen kaybolur, eıeksiyon sona erer ve bu olaya rezoli'ısyon adı verilir.

ŞEKİL 80 ■ 6 Seminifer lübüller arasında interstisyuma yerleşik, testosteron salgılayan Leydig hücreleri.

Vücudun Başka Yerlerinde Androjen Sekresyonu.

TESTOSTERON VE DİĞER ERKEK CİNSEL HORMONLARI Erkek Seks Hormonlarının Sekresyon, Metabolizma ve Kimyası Testosteronun Testiste interstisyel Leydig Hücrelerinden Salgılanması. Testisler, testoste­

ron, dihidrotestosteroıı, androstenedion gibi genel­ de androjeııler adıyla tanımlanan pekçok erkek seks hormonlarını salgılarlar. Testosteron, diğer androjenlere göre daha fazla miktarda bulundu­ ğundan en önemli testis hormonu olarak kabul edilebilir. Ancak, testosteronun çoğu olmasa bile büyük bir kısmı, hedef dokularda daha aktif olan dihidrotestosterona dönüşür. Testosteron, interstisyel Leydig hücrelerinde oluş­ turulur. Şekil 80-6'da gösterildiği gibi bu hücreler, seminifer tübüller arasında interstisyel alanlarda yer alırlar ve erişkin testis kitlesinin %2 0 ’sini oluş­ tururlar. Leydig hücreleri testislerin testosteron salgılamadığı çocukluk döneminde hemen hemen hiç görülmezler. Bunun yanında, yeni doğan erkek çocukta yaşamın ilk birkaç ayında ve püberte son­ rası erişkin dönemde bol miktarda testosteron sal­ gılarlar. Testis tümörlerinin geliştiği durumlarda ise, interstisyel Leydig hücrelerinden çok fazla mik­ tarda testosteron salgılanır. Son olarak testisin geı minal epiteli, X-ışınlarıyla tedavi sırasında ya da aşırı sıcak nedeniyle haıaplandığında, kolay harap­ lanmayan Leydig hücreleri testosteron üretimine devam eder.

"Androjen" terimi m askülinizan etkileri olan steroidleri ta­ nım lam ak için kullanılır. Kuşkusuz, testosteron un kendisi ve testisler dışında vücud un farklı bölgelerinde de üretilen erkek seks horm onları d a bu terim in içindedir. Örneğin, adrenal bezler en az b e ş farklı androjen salgılarlar. Ancak bunların tüm ünün m askülin izan etkisi n orm alde o kadar azdır ki (erişkin bir erkekte % 5’d en d ah a az) kadın da bile piibis ve aksiller kılların büyüm esi d ışın da önem li bir m a s­ külinizan etki yaratm azlar. Ancak, adrenal an drojen ü re­ ten adrenal hücrelerin tüm örlerinde, aşırı düzeyde an d ro ­ jen salgılandığında, erkeğe özgü sekon der seks karakterle­ rin tüm ü kadın da bile ortaya çıkar. Bu etkiler B ölü m 77’de andrenogenital sen drom lar olarak tanım lanm ıştır. Çok az da olsa, överlerde em briyonik kalıntı halinde b u ­ lunan hücrelerden tüm örler gelişebilir ve bu olay kadında aşırı düzeyde androjen salgısın a neden olur. Bu tip tüm ör­ lere arenoblastom a adı verilir. N orm al överlerde de, az m ik­ tarda androjen salgılanm aktadır, ancak bu önem sizdir.

Androjenlerin Kimyası. Testosteron ve dihidrotesteronun Şekil 80-7’de form ü llerin de gö sterildiği gibi, a n d r o ­ jenlerin tüm ü ste ro id y a p ıd a bileşiklerdir. A n drojenler, h em testislerde h em de ad ren al b ezlerd e kolesterold en veya direkt olarak asetil k o en zim A dan sen tezlen irler.

Testorteron Metabolizması. T estislerd en salgılan dıkkan son ra, testo ste ro n u n yaklaşık % 9 7 ’si zay ıf b ağ larla plazm a alb u m in i ya d a d a h a sıkı bir şekilde, seks h o rm o ­ nu bağlayan glob alin olarak ad lan d ırılan bir p globulinle bağlanırlar. Bağlı h o rm o n u n d o la şım siste m in d e kalış süresi 30 dakika, 1 s a a t b azen de d a h a u zu n olabilir. Bu süre so n u n d a, testo ste ro n ya d ok u lard a fikse olur ya da inaktif ü rünlere d ö n ü şerek vücuttan atılır. D okulara fikse olan testo stero n u n ç o ğu n lu ğu h ücre için de dihidrotestosterona d ön ü şü r. Bu olayın ge rç ek le ş­ tiği h ed ef o rgan lar ise erişkinlerde, özellikle p ro sta t bezi, erkek fetu sta ekstern al gen ital organlardır. T e sto ste ro ­ nun bazı etkileri bu d ö n ü şü m e b ağlıdır; an cak d iğer et­ kilerde değişim in rolü olm az. Intraseliiler fon ksiyon ları d ah a so n ra tartışılacaktır.

BÖLÜM 80 • Erkekte Üreme ve Hormonal Fonksiyonlar

Testosteron

Dlhldrotestosteron

ŞEKİL 80 - 7 Testosteron ve dihidrotestosteroıı.

923

gelişmekte olan genital plaktan testosteron, kadın kromozumunun ise östrojenlerin sekresyonunu sağlamasıdır. Gebe hayvanlara, yüksek dozda erkek seks hormonları enjekte edildiğinde, fetus dişi bile olsa, erkek seksüel organlarının geliştiği görülür. Aynı şekilde, erkek fetusta erken evrede testislerin çıkarılması, dişi seks organlarının gelişmesine ne­ den olur. Bu nedenle, ilk önceleri genital plaktan, daha sonra fetal testislerden salgılanan testosteron hormonu erkek vücut karakterlerinin gelişmesin­ den sorumludur. Örneğin, vajina ve klitoris yerine penis ve skrotumun oluşmasını sağlar. Aynı şekil­ de, prostat bezi seminal vesiküller, erkek genital kanallarının gelişimini kolaylaştırırken, bunun ya­ nında, dişi genital organlarının baskılanmasına ne­ den olurlar.

Testosteronun Yıkımı ve Atılması. D okularda fikse o l­ m a y a n testo ste ro n , k araciğerd e b aşlıca androsteron ve delıidroepian drosteron a dönüşür. Aynı an da, her iki yapı gluk uron id lerle veya sü lfatlarla (özellikle glukuronidlerle) b irleşerek bağlı h ale getirilir. Bunlar da, safra için de sin d irim k an alın a y a da idrarla böbreklerden atılırlar.

Erkekte Östrojen Oluşumu. Erkekte, testo ste ro n a ek olarak, az m ik tard a ö strojen de sen tez edilm ektedir (ge­ b e olm ay an bir kadın daki m iktarın b e şte biri kadar) ve erkeğin id ra rın d a b u h o rm o n lard an old u k ça ön em li m ik tard a b u lu n d u ğ u görülür. Erkekte östrojen lerin gerçek kaynağı şüph elidir. A n­ cak, b u kon u halckında b ilin en ler şunlardır: (1) Sem in ifer tübııl sıvıların d a o ld u k ça yüksek k o n san trasy o n d a ö st­ ro je n b u lu n u r. Bu h o rm o n la rın sp e rm ato ge n e 7 .d e ön em li rolü o ld u ğ u d ü şün ülm ek tedir. Ö strojen o lu şu m u Sertoli h ü crelerin d e testo stero n u n östrad iole d ö n ü ştü ­ rü lm esi so n u c u gerçekleşir. (2) Östrojenler, vücud un d i­ ğer d o k u ların d a özellikle karaciğerde testostero n ve andro sta n e d io l’den oluşurlar. Bu organ lard a se n tezlen en östrojen ler, erkekte y ap ılan total ö stıo jen in % 80’ini k a p ­ sar.

Testosteronun Fonksiyonları Testosteron genel olarak, vücuttaki belirgin erkek karakterlerinin oluşumundan sorumludur. Fetal ya­ şam sürecinde, testisler plasentada oluşan koryonik gonadıopinlerle uyarılarak, orta düzeyde testoste­ ron salgılarlar. Bu hormon fetal gelişim periyodun­ da ve hatta doğumdan sonra 1 0 ya da daha çok haf­ talar süresince vücutta bulunur. Sonra, çocukluk ça­ ğında yaklaşık 10-13 yaşına kadar testosteron üretil­ mez. Daha sonra, pubeıte döneminde ön hipofiz gonadotropik hormonların uyarısıyla testosteron yapımı hızla artar. Şekil 80-8’de gösterildiği gibi, 50 yaşından sonra hızla düşmeye başlar, 80 yaşında maksimum düzeyin %20-50’sine iner.

Testosteronun Testislerin İnmesindeki Etkisi.

Testisler, genellikle gebeliğin son 2-3 ayında yeterli düzeyde testosteron salgılanmasıyla skrotuma inerler. Eğer erkek çocuk testisleri normal olduğu halde skrotuma inmemiş olarak doğmuşsa, testos­ teron verilerek testisler genellikle olağan bir şekilde skrotuma indirilebilir. Ancak, inguinal kanalların testislerin geçebilmesi içn yeterince geniş olması gereklidir. Yeni doğmuş çocuğun testislerinde Leydig hücrelerini uyaran gonadotropik hormonların uygulanması koşulunda da, testisler testosteron salgılarlar. Bu da, testislerin inmesini sağlayabilir. Böylece, testislerin inmesini uyaran faktörün tes­ tosteron olduğu, testosteronun fetal yaşam sırasın­ da, erkek seksüel gelişmesi için önemli bir hormon olduğunu göstermektedir.

Testosteronun Erişkinde Primer ve Sekonder Seks Karakterlerinin Gelişmesine Etkisi Püberte sonrasında, testosteron salgısının yeniden başlaması ile penis, skrotum ve testisleıde 2 0 yaşın­ dan önce yaklaşık sekiz kat kadar büyüme görülür.

Fetal Gelişim Sürecinde Testosteronun Fonksiyonları Testosteron, erkek fetus testisleıinde, embriyonik hayatın yaklaşık 7. haftasında yükselmeye başlar. Erkek ve kadın seks kromozumu arasındaki en önemli fonksiyonel farklılık, erkek kromozomunun

Farklı yaşlarda testosteron sekresyon hızının yaklaşık değerleri.

924

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Buna ek olarak, testosteron sekonder seks karakterle­ rini geliştirir. Bu olay, pübeı teden itibaren başlar ve ol­ gunluk döneminin sonuna kadar sürer. Sekonder seks karakterleri, seksüel organlara ek olarak aşağıda belir­ tildiği şekilde erkekle kadının ayrımında yardımcıdır. Vücut Kıllarının Dağılımına Etkileri. Testosteron,

kılların büyümesine neden olur. Bu kıllar (1) pübis çevresinde, (2 ) yukarı doğru linea alba boyunca, bazen göbeğe ve daha yukarıya doğru, (3) yüzde, (4) genellikle göğüste ve (5) daha az ölçüde de vü­ cudun sırt gibi diğer bölgelerinde bulunur. Aynı şe­ kilde, vücudun farklı bölümlerinde de kılların be­ lirginleşmesini sağlarlar. Kellik. Testosteron başın tepe kısmında saçların büyü­ mesini yavaşlatır. Bir kişi, eğer fonksiyonel tesüsleıe sahip değilse kel olmaz. Bunun yanında, pekçok erkek asla kel olmaz, çünkü kellik iki faktöre bağlı ortaya çı­ kar: İlki, kelliğin gelişimi için genetik bir zemin olmalı­ dır. İkincisi, bu genetik zemin üzerine yüksek miktarda androjen hormonunun eklenmesi gerekir'. Uygun ge­ netik altyapısı olan bir kadında, uzun süre andıojeııik bir tümör gelişiyorsa, erkekte olduğu gibi kellik başlar. Ses Üzerine Etkisi. Testosteron, testisleıden salgı­

landığı ya da vücuda enjekte edildiğinde, larinks mukozasının hipertrofi olmasına ve laıinksiıı ge­ nişlemesine neden olur. Bu durum, önce ıölatif olarak akortsuz "çatlak” bir ses oluşumuna yol açar. Fakat ses giderek değişir ve tipik bas erkek se­ si karakterini alır. Deri ve Akne Gelişimine Etkisi. Testosteron tüm vücutta derinin kalınlaşması ve derialtı dokusunun güçlenmesini sağlar. Testosteron yağ bezlerinin bir kısmında veya tü­ münde sekresyonu artırır. Yüzdeki yağ bezlerinin fazla salgı yapması, özellikle çok önemlidir, çünkü bu bezlerin aşırı sekresyonları akneye neden olur. Bu nedenle, erkek vücudu ilk kez testosteron artışı ile karşılaştığında adölesanın en tipik özelliği akne­ leridir. Deri yıllar sonra testosterona adapte olur ve aknelerden kurtulur. Protein Oluşumu ve Kas Gelişimine Etkisi. Erke­ ğe özgü en önemli karakterlerden biri, pübeı te son­ rasında kasların çok gelişmesidir. Öyle ki, kas kitle­ sindeki bu artış, kadınlara oranla hemen hemen %50 daha fazladır. Bu, vücudun öteki bölümlerinde de, protein içeriğinin artmasıyla birlikte görülmektedir. Derideki değişimlerin pek çoğu, protein depolanma­ sına bağlı olarak gelişir ve hatta sesin değişmesi de testosteronun anabolik fonksiyonuna bağlı olabilir. Vücudun kas yapısına büyük etkisi nedeniyle, testosteron (veya onun yerine sentetik androjenler) atletlerde, kas performansını yükseltmek için çok kullanılmaktadır. Ancak, bu uygulamaya şid­ detle karşı çıkılmaktadır. Çünkü Bölüm 84’de spor fizyolojisi ile ilgili olarak tartışılacağı gibi, aşırı tes­ tosteronun uzun süre içinde lıaraplayıcı etkileri ol­ maktır. Bunun yanında, testosteron, ileri yaşlarda

“gençlik hormonu” olarak kasların gücünü ve sert­ liğini korumak için de kullanılmaktadır. Kemik Büyümesi ve Kalsiyum Depolanm asına Etkisi. Pübeıteyi izleyerek ya da uzun süreli tes­

tosteron enjeksiyonlarından sonra, kemiklerin ka­ lınlıkları artar ve büyümeleri yanında önemli öl­ çüde kalsiyum tuzları depolanır. Böylece, testos­ teron hem kemik matriksin total miktarını artırır, hem de kalsiyumun depolanmasını sağlar. Kemik matriksindeki artışın, testosteronun proteinler üzerinde genel anabolik etkisi sonucunda oluştu­ ğu, kalsiyum tuzlarının birikiminin ise, kemik matriksinin artmasına bağlı sekonder bir etki ol­ duğu sanılmaktadır. Son olarak, testosteron pelvis üzerinde de spesi­ fik etkiye sahiptir. ( 1 ) pelvisin daha dar ve (2 ) uzun olmasını sağlar, (3) kadındaki geniş, oval pelvis ya­ pısı yerine, huniye benzer şekil almasına yol açar ve (4) pelvisin yük taşımaya karşı direncini çok ar­ tırır. Testosteron yokluğunda, erkeğin pelvis gelişi­ mi kadındakine benzer şekilde gelişir. Testosteron kemiklerin büyüklüğünü ve daya­ nıklılığını artırıcı etkisi nedeniyle, yaşlı erkeklerde osteopoıoz tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Büyüme dönemindeki çocuklarda testosteron ya da başka bir androjenin anormal düzeyde, aşırı sal­ gılanması kemiklerin belirgin şekilde, hızla büyü­ mesine ve vücudun tümüyle hızla gelişmesine ne­ den olur. Bunun yanında, testosteron aynı zam an­ da uzun kemiklerde epifızlerin erken kapanmasına neden olur. Böylece büyümenin hızlı olmasına rağ­ men epifizlerin erken kapanması, kişinin hiç tes­ tosteron salgısı olmadan eıişecebileceği uzunlukta boya sahip olmasını engeller. Hatta, normal erişkin erkeklerde de boy, püberte öncesi kastre edilmiş ki­ şinin boyundan biraz daha kısadır. Bazal M etabolizm aya Etkisi. Yüksek dozda tes­ tosteron enjeksiyonu, bazal metabolizma hızını %15 kadar artırabilir. Hatta, adölesan ve erken eriş­ kin dönemlerinde testislerden salgılanan normal testosteron miktarı bile, bazal metabolizmayı testislerin aktif olmadığı döneme göre %5-10 oranın­ da hızlandırabilir. Metabolizma üzerine bu artırıcı etki muhtemelen testosteronun protein anaboliz­ ması üzerine etkisinin indiıekt sonucudur. Protein miktarının, özellikle enzimlerin artışı tüm hücre­ lerde aktiviteyi artırmaktadır. Eritrositler Üzerine Etkisi. Kastre edilmiş bir erişkine, normal dozda testosteron enjekte edile­ cek olursa, mm3’deki eritrosit sayısı %15-20 artış gösterir. Bunun yanında, erkeklerde eritrosit sayısı­ nın, kadınlardaki ortalamaya göre m m3’de yaklaşık 700.000 daha fazla olduğu bilinmektedir. Bu farklı­ lık, testosteronun eritrosit yapımı üzerine direkt et­ kisinden çok, belki de testosteron uygulanmasın­ dan sonra, metabolik hızda artışa bağlı olabilir. Elektrolit ve Su Dengesi Üzerine Etkisi. Bölüm 77’de işaret edildiği gibi, birçok steroid hormon

BÖLÜM 80 • Erkekte Üreme ve Hormonal Fonksiyonlar

böbreğin distal tiibülüslerinde sodyum reabsorpsiyonunu artırabilir. Testosteron da aynı etkiye sahip bir hormondur. Ancak, adrenal mineralokoıtikoidlerle karşılaştırıldığında, etkinin çok küçük olduğu anlaşılır. Bununla beraber, püberte sonrası erkekte kan ve ekstraseliiler sıvı hacmi ağırlıklarına oranla, %5-10 oranında daha fazla bulunur.

Testosteron Etkisinin Temel İntraselüler Mekanizması Hormonun tüm ya da sözü edilen tüme yakın etki­ leri, hedef hücrelerde protein yapım hızının art­ masına bağlıdır. Bu etki, testosterondan en çok et­ kilenen bir organ olan prostat bezinde, sayısız in­ celemelerle araştırılmıştır. Bu bezde, testosteron salgılandıktan birkaç dakika sonra hücre içine gi­ rer, intraselüler 5a.-redi'ıktaz enziminin etkisi altın­ da dehidrotestosteroııa dönüşür ve sitoplazmik "reseptör proteinine” bağlanır. Reseptör-hormon kompleksi daha sonra nükleusa girer ve nüklear bir proteinle bağlanarak DNA-RNA kayıt işlemini uyarır. 30 dakika içinde, RNA polimeraz aktifleşir ve prostat hücrelerinde RNA konsantrasyonu art­ maya başlar. Bu olayı, hücresel protein artışı izler. Bir kaç gün sonra, bezdeki DNA miktarının artışı sonucunda, aynı anda prostat hücrelerinin sayı­ sında artış gözlenir. Böylece, testosteron genelde vücudun her yerin­ de protein yapımını büyük oranda artırmakta an­ cak bu artış daha spesifik olarak sekonder seks ka­ rakterlerinin gelişmesinden sorumlu olan “hedef” organ ve dokularda görülmektedir.

Erkek Cinsel Fonksiyonlarının Hipotalamus ve Önhipofiz Bezinden Salgılanan Hormonlarla Kontrolü Erkek ve kadın her iki cinste seksüel fonksiyonların kontrolü hipotalamustan gonadotropiıı-serbestletici hormon (Gn-RH) sekresyonu ile başlar. Bu hor­ mon, önhipofiz bezini uyararak gonadotropik hor­ monlar adı verilen iki hormonun salgılanmasına neden olur: ( 1 ) Luteinizan hormon (LH)ve (2 ) Foliki'ıl Stimi'dan Hormon (FSH). LH testislerden tes­ tosteron salgılanması için başlıca uyarandır. FSH ise, özellikle spermatogenezi stimüle eder.

GnRH ve LH ve FSH Sekresyonunu Artırıcı Etkisi GnRH 10 amino asidli bir peptid olup, hipotalamusun arkuat nükleıtsımda bulunur. Bu nöronların sonlanmalaıı başlıca, hipotalamusun median eminens bölgesinde gerçekleşir. Bu bölgedeki nöron­ lardan salgılanan GnRH, hipotalamik-hipofizer portal sistem damarlarına serbestler. Daha sonra, GnRH portal kan yoluyla ön hipofize taşınır ve iki gonadotıopin, LFI ve FSH’nın salgılanmasını uyarır.

925

GnRH aralıklı olarak 1-3 saatte bir, birkaç dakika süreyle salgılanır. Hormonun uyarıcılık şiddeti, iki olaydan etkilenir: (1) Sekresyon sikluslarınııı fre­ kansı ve (2) her bir siklusta salgılanan GnRH’un düzeyi. Ön hipofizden salgılanan LH da GnRH gibi sikluslar halinde, pulsatil olarak salgılanır. Oysa FSH salgısı, GnRH düzeyindeki küçük değişimlere bağlı olarak çok hafif artış ya da azalm a gösterir. GnRH’daki uzun süreli değişimlere karşın, FSH bir­ kaç saatlik peı iyodlarla çok yavaş yanıt verir. GnRH sekresyonu ile LH salgısı arasındaki çok yakın ilişki nedeniyle, GnRH aynı zamanda LFI-serbestleştirici hormon olarak kabul edilir.

Gonadotropik Hormonlar: LH ve FSH Gonadotropik hormonlar, LH ve FSH ön hipofiz bezinde gonadotrop adı verilen aynı hücrelerden salgılanırlar. Hipotalamusta GnRH bulunmadığın­ da, hipofiz bezinden LII ya da FSH hemen hemen hiç salgılanmaz. LH ve FSH, glikoproteinyapıda hormonlardır. LH ve FSH testislerdeki hedef dokular üzerinde siklik adenozin monofostat ikinci haberci sistemini aktive ederler. Bu sistem daha sonra hedef hücrelerdeki özgül enzim sistemlerinin aktive olmasını sağlar. Testosteron Yapımının LH İle Düzenlenmesi.

Testislerin interstisyel Leydig hücrelerinden testos­ teron salgılanması, ancak hipofiz bezinden salgıla­ nan LH’nın uyarısı ile gerçekleşir. Bunun da ötesin­ de, salgılanın testosteron miktarı, uyarıcı LH mik­ tarıyla yaklaşık doğru orantılıdır. Testisleıde olgun Leydig hücreleri normalde do­ ğumdan sonra birkaç hafta kadar bulunur; daha sonra 10 yaşından sonrasına kadar bulunmaz. An­ cak, herhangi bir yaştaki çocuğa saflaştırılmış LH enjekte edildiğinde veya püberte döneminde LH salgısının arttığı durumlarda, testislerdeki inters­ tisyel dokuda fıbıoblastlar fonksiyon gören Leydig hücrelerine dönüşürler. Ön H ipofiz FSH ve LH Sekresyonunun Tes­ tosteron Tarafından İnhibisyonu-Testosteron Sekresyonunun N e g a tif F eed b ack K ontrolü.

LH uyarısı ile testislerden salgılanan testosteron hormonu, karşıt olarak ön hipofizden LH sekres­ yonunu etkiler. Bu inhibisyonun büyük kısmı ola­ sılıkla, testosteronun doğrudan hipotalam usa et­ kisi sonucu, GnRH salgısının azaltılmasına bağlı­ dır. Bu da daha sonra, ön hipofizden LFI ve FSH salgısını azaltır ve LH’nın azalması da testislerin testosteron sekıesyonunda azalmaya neden olur. Böylece, testosteron salgısının çok fazla olması halinde, otomatik olarak negatif feedback etkiyle hipotalamus ve ön hipofizin salgısı azaltılarak testosteron sekresyonu baskılanır ve hormon dü­ zeyi normale getirilir. Buna zıt olarak, testostero­ nun çok az olması halinde hipotalamustan yük­ sek düzeyde GnRII salgılanır. Ön hipofizden LH

9 26

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

ve FSH salgısı artar ve testiküler testosteron sekresyonu yükselir.

Spermatogenezin FSH ve Testosteron ile Düzenlenmesi FSH seminifer tübüllerde, özgül FSH reseptörleriy­ le Seıtoli hücrelerine bağlanır. Bu olay, hücrelerin büyümesine ve çeşitli spermatogenik maddelerin salgılanmasına neden olur. Aynı anda, interstisyel alanlardaki Leydig hücrelerinden tübüller içine difüze olan testosteron hormonu spermatogenez üzerinde şiddetli bir tropik etki gösterir. Bu neden­ le, spermatogenezin başlaması için, FSH ve testos­ teron hormonlarının her ikisi de gereklidir. Seminifer Tiibül Aktivitesinin Negatif Feedback Kontrolü-İnhibin Hormonunun Rolü. Seminifer tü­

büller sperm yapımını azalttığında, ön hipofız bezin­ den FSH salgısı belirgin olarak artar. Tersine, sperma­ togenezin hızlanması ile FSH salgısı azalır. Ön hipofiz bezi üzerindeki bu negatif feedback etkinin sebebi, Sertoli hücrelerinden salgılanan, inhibin adı verilen bir başka hormondur. Bu hormon, doğrudan ön hipofiz bezi üzerinde, FSH salgısını baskılayan kuvvetli bir etkiye sahiptir. Ayrıca, hipotalamusta GnRH salgısını inhibe eden olası hafif bir etkiden de söz edilmektedir. İnhibin, LH ve FSH’a benzer şekilde molekül ağırlığı 10.000-30.000 arasında değişen glikoprotein yapıda bir hormondur. Sertoli hücre kültürlerin­ den izole edilmiştir. Ön hipofiz bezi üzerindeki inhibitör etkisi, spermatogenezin kontrolünde önemli bir negatif feedback mekanizması oluştu­ rur. Buna eş olarak, aynı zamanda testosteron sekresyonunun düzenlenmesine de yardım eder.

Gonadotropin Sekresyonunu Etkileyen Psişik Faktörler ve Seksüel Aktivite Pekçok psişik faktör, beynin özellikle limbik siste­ minden hipotalamusu etkileyerek GnRH sekıesyon hızını etkileyebilir ve böylece kadın ve erkek her iki­ sinde de seksüel aktivite ve üremenin diğer pekçok özellikleri etkilenir. Örneğin, bozuk yolda taşınan bir boğanın, feıtilite yeteneğinin baskılandığı söyle­ nir. Şüphesiz, insanda durum oldukça farklıdır.

Gebelik Süresince Plasentadan Salgılanan İnsan Koryonik Gonadotropini ve Fetal Testislere Etkisi Gebelik süresince, plasentadan salgılanan insan koıyonik gonadotropini (hCG) anne ve fetus dola­ şım sisteminde bulunur. Bu hormon seksüel organ­ lar üzerinde tamamen LH'a benzer etkiler yaratır. Böylece, gebelik sırasında, eğer fetus erkekse, testisleıden testosteron salgılanmasına neden olur. Bu testosteron, erkek seksüel organlarının kritik bir evre­ ye kadar gelişmesini sağlar. hCG ve gebelikteki fonk­ siyonları Bölüm 82’de detaylı olarak tartışılacaktır.

Püberte ve Düzenlenmesi Pübertenin ortaya çıkması uzun zaman bir giz gibi görünmüştür. Çocukluk çağında fıipotalamusım yeterli düzeyde GnRH salgdanıadığı artık bilinmek­ tedir. Bunun nedenlerinden biri, çocukluk döne­ minde herhangi bir seks steroid hormonlarından bir tanesinin hafifçe salgılanmasının hipotalamik GnRH sekresyonunda güçlü bir inhibitör etki gös­ termesidir. Ayrıca, halen bilinmeyen nedenlerle püberte çağında hipotalamik GnRH çocukluk dö­ nemindeki inhibisyondan kurtulmakta ve erişkin seksüel yaşam başlamaktadır. Erişkin Erkek Cinsel Yaşamı ve Erkek Klimakteriyumu. P iib e ıte d en b aşlay arak , g o n a d o tro p ik h o rm o n la r y aşam ın geri kalan sü recin d e h ip ofiz b e zin d e n sa lg ıla ­ nırlar ve en azın d an bir m iktar se ım a to g e n e z ö lü m e k a ­ dar sürer. B un a rağm en , erkeklerin ç o ğ u n d a se k sü e l fon ksiyon lar 40 ya d a 50 y aşların d a y avaş y avaş geriler. Bir a raştırm ad a , seksüel ilişkilerin so n e erm e yaşı o rta la ­ m a 68 olarak belirtilm ekledir. A ncak gru p için d e y aş d a ­ ğılım ı oldu k ça gen iş sın ırlar için de b u lu n m ak tad ır. Şekil 80-8’de gösterildiği gibi, sek sü el fon ksiy on lard aki a z a l­ m a, testostero n sekresy on un un az alm a sıy la ilgilidir. E r­ kek sek sü el fonksiyon ların daki a z alm a y a erkek klim akteryumıı ad ı verilir. Klim akterik erkeklerde b az e n k a d ı­ n ın m e n o p o z d ön em in deki se m p to m la rın a b e n z e r ra ­ h atsızlıklar görülebilir, ö rn e ğ in , sıcak b a sm a sı, b u n a l­ m a, p sişik bozukluklar gibi. Bu se m p to m la r testo stero n , sen tetik an d rojen ler ve h atta kadın m e n o p o z s e m p to m ­ ların ın ted avisin d e ku llanılan östrojen lerin u y g u la n m ası ile düzeltilebilir.

ERKEK CİNSEL FONKSİYON BOZUKLUKLARI P rostat Bezi ve B ozuklu kları Prostat bezi çocuklu k dön em in d e, göreceli olarak k ü ­ çüktür ve p ü b e rte d e n itibaren testostero n uyarısı ile b ü ­ yüm ey e başlar. Bezin büyüklüğü y ak laşık 20 y aşın d a , b e ­ lirli b oy utlara u laşır ve gen elde 50 y a şm a k a d a r aynı b o ­ y utlarda kalır. Bu y aştan son ra, b azı erkeklerde testislerin testostero n salgısı azalır. Yaşlı erkeklerin bir ço ğu n d a, sıklıkla iyi h uylu p ıo sta tik fıb road en om gelişim i görülür. Bu tü m örler ü rin er obstrüksiyon (tıkan m a)lara yol açabilir. Bu h ip ertrofi te sto s­ teron a bağlı değil, prostat d o k u su n u n b ü y ü m e sin e b a ğ ­ lıdır. P rostat b ezin in kan seri tam am en farklı bir d u ru m d u r ve erkeklerdeki ölüm neden lerinin b a şın d a gelir. Yaklaşık olarak erkeklerdeki ölüm lerin % 2-3’ü p ro sta t k an serin e bağlıdır. Prostat bezi kan seri oluştuktan so n ra k an serli h ü c re ­ ler, testo ste ro n la uyarılarak h ızla büyürler. T estislerin ç ı­ karıldığı ve b öylece testostero n y ap ım ın ın en gellen diği d u ru m d a k an ser h ücrelerinin in hibe o ld u ğ u gözlenir. Prostat kanserleri genellikle östrojen u y g u la m a sı ile de in hibe edilebilir. B unun yan ın da, tüm vü c u t kem ik lerin ­ de m eta sta zı b ulun an p ro sta t kanserli h astalar, testisleri çıkarılarak, östrojen verilerek ya d a her ikisi b ird en u y g u ­ lan arak bir kaç yıl b aşarı ile tedavi edilebilirler. Bu te d a ­ vi so n ra sın d a m e tastazlar genellikle b oy ut olarak k ü çü ­ lür ve kem ikler kısm en iyileşir. Bu tedavi k an seri d u rd u r­

BÖLÜM 80 • Erkekte Üreme ve Hormona! Fonksiyonlar

9 27

m az, an cak yavaşlatır ve b azen şiddetli kem ik ağrılarını b üyük ö lçü de azaltır.

E rkekte H ip og on ad izm T estislerin fetal y a şa m d a fonksiyon y apm adığı ya da h e ­ d e f h ücrelerde an d rojen reseptörlerin in gen etik yoklu­ ğu n d a, erkek se k s organ ların ın hiçbiri gelişem ez. Bunun yerine, n orm al kadın organ ları oluşur. Bunun n eden i, fetu su n (erkek veya dişi) seks h orm o n ları olm ad ığın d a, g e ­ netik özelliklerinin dişi se k s organlarını oluşturm asıdır. A ncak testostero n varlığın da, dişi se k s organ ların ın olu ­ şu m u baskılanır, b u n u n yerine erkek organ ların ın o lu şu ­ m u indüklenir. Erkek çocu k p ü b erte ö n cesin d e, testislerini kay beder­ se ön ü k oidizm gelişir ve b u kişi öm ü r boyu infantil se k ­ süel karaktere sah ip olur. Ü n ükoid erişkinin boyu, n or­ m al erkeğin b o y u n d an b iraz d a h a uzun, b u n a karşın k e ­ mikleri oldu k ça in ced ir ve kasları n orm al erkeğe göre çok zayıftır. Sesi ço cu k se sin e benzer, saçların d a dök ü l­ m e o lm az ve y ü zde ve v ü c u tta n orm al erkeksi kıl dağılı­ m ı olm az. Erkek p ü b erte so n ra sı kastre edilecek olursa, bazı sek o n der seks karakterleri çocukluktaki şekline geri d ö n er­ ken, b azıları d a erişkin deki gibi kalır. C insiyet organları boyut olarak h afifçe k ü çü lm e sin e karşın, çocukluk ç a ­ ğındaki d u ru m a d ö n m e z ve se sin b a s özelliği çok az d e ­ ğişir. B u n u n y an ın da, erkeğe özgü kıl olu şu m u kaybolur, kem ik y apısı azalır, kaslı erkek y ap ısı kaybolur. K astre erişkin erkeklerde cinsel arzu lar azalır, an cak kaybolm az; d a h a önceki den eyim leriyle cin sel aktivitelerini sürdürebilirler. Ereksiyon, k astrasy o n ön cesin dek i gibi kolay o lm a sa bile, b aşarılı olabilir. A ncak ejakiilasyon çok seyrek görülür. B u n u n b a şlıc a n eden i, sem en i olu ştu ran organ ların d ejen ere olm ası ve testo ste ro n a bağlı p sişik arzuların kaybolm asıdır. B azı o lg u lard a h ip o g o n a d iz m , h ip o ta la m u s ta g e n e ­ tik b o zu k lu k n e d e n iy le n o rm a l m ik ta rd a G nR II s a lg ı­ sın ın o lm a m a s ın d a n kay n ak lan ır. Bu d u ru m sıklıkla, h ip o ta la m u su n d o y m a m e rk e ziy le ilgili a n o m alile rin e b ağ lı o la rak gelişir. B u k işile rd e aşırı y e m e k y e m e g ö ­ rülür. S o n u ç olarak , ö n ü k o id iz m le b irlikte ağır o b e zite o rta y a çıkar. Bu d u ru m d a k i bir h a sta Şekil 8 0 -9 ’d a g ö ­ rü lm e k te d ir . Bu ta b lo y a adipozogenital sendrotn, Fröhlich sendromıı ya da hipotalamik önükoidizm adı verilir.

'

ŞEKİL 80 - 9 Püberte dönemindeki bir erkekte adipozogenital sendrom. Obezite yanında seksüel organların çoçuksu görünümüne dikkat ediniz (Dr. Leoııard osey’in izniyle.)

gılarlar. A n cak, tü m ö rd e ö n e m li m ik ta r d a p la s e n t a d o ­ k u su g e lişirse , tü m ö r fo n k siy o n u L H 'a b e n z e y e n b ol m ik tard a hCG salg ılay ab ilir. B e n ze r şe k ild e , ö stro je n ik h o rm o n la r d a b u tü m ö rle rd e n sık lık la s a lg ıla n a b ilir ve m e m e b e zle rin in aşırı b ü y ü m e si ile k a ra k te rize jinekomasti’ye yol açar.

Testis Tüm örleri ve E rkekte H ipergonadizm T estislerd e interstisyel Leydig hücre tümörleri çok se y ­ rek görülür. A n cak tü m ö r geliştiğin d e, te sto ste ro n sa lg ı­ sı n o rm alin 100 katı k ad ar artabilir. Bu tip tü m örler ge n ç ço c u k la rd a o rtay a çık tığın d a kas ve kem ikler hızla büyür; a n c a k e p ifiz le ıin erken k a p a n m a sı n edeniyle b oy genellikle kısa kalır. Bu tip in terstisy el h ücre tü m ö r­ leri erkekte se k sü e l o rgan la rın aşırı g e lişm e sin e , k a d ın ­ d a klitoris b ü y ü m e sin e , tü m k asların ve se k o ııd e r erkek se k s karakterlerin in g e lişm e sin e n e d e n olur. Erişkin e r­ kekte, k ü çü k in terstisy el h ü cre tü m örlerin i teşh is etm ek güçtür. Ç ün kü, b u in sa n d a m a sk ü le n karakterler zaten m evcuttur. G e rm in a l e p ite l h ü cre tü m ö rle ri gen ellik le in te rs tis ­ yel L e y d ig tü m ö rle rin d e n d a h a sık görülür. Ç ün k ü, g e rm in a l h ü cre le rin h e m e n h e m e n h er tip h ücreye d ö n ü ş m e özelliği vardır. B u tü m ö rle rin ç o ğu , p la se n ta d o k u su , sa ç , d iş, kem ik, d eri vb. d o k u ları içerir. B ütün b u n la r teratom ad ı verilen ay n ı tü m ö r kitlesi için d e b u lu n u rlar. Bu tü m ö rle r g en ellik le ç o k az h o rm o n sal-

PİNEAL BEZ (EPİFİZ)-BAZI HAYVANLARDA MEVSİME BAĞLI FERTİLİTEYİ KONTROLÜ Pineal bezin varlığı çok uzun z a m a n d ır bilinm ektedir. R u h um uzun m erkezi olduğu, cin sel d u y g u lan artırdığı, en fek siyon lara karşı ko rudu ğu, uykuyu uyardığı, ruh d u ­ ru m u m u zu ve y aşam ı uzattığı (% 10-20 oran ın da) gibi fonksiyonları bilinm ektedir. K arşılaştırm alı an a to m i, p i­ neal bezin aşağı h ay van larda b aşın arka tara fın d a ü ç ü n ­ cü bir gözün za m an la k ü çü lm ü ş bir kalıntısı old u ğ u n u ortaya koym uştur. Fizyologların çoğu, on un fon ksiyonu olm ayan bir kalıntı old u ğu fikrini kabullen irken , d iğerle­ ri de uzun yıllar b ezin cin sel aktivite, ü rem e ve diğer fonksiyonların k on trolün de etkili o ld u ğ u n u sa v u n m u ş ­ lardır. Ancak, b u n lar hayal gü cü n ü z o rla m a d a n ileri git­ m eyen id d ialar olarak kalm ıştır. Ancak, gü nü m üzde yıllarca süren tartışm alard an sonra, cinsel fonksiyonda etkinliğine in an an taraf kazan m ış gibi

928

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

görünm ektedir. Pineal bez gerçekten, cinsel ve ürem e fon ksiyon larında önem li düzenleyici rol oynam aktadır. Yılın belirli m evsim lerinde, doğu m y ap an aşağı grup h ay­ van larda epifiz bezi çıkarıldığında ya da sinirsel devreleri kesildiğinde yıllık m evsim e bağlı ürem e periyodları kay­ bolm aktadır. Bu hayvanlarda yavruların uygun aylarda doğm ası, yaşayabilm eleri açısın d an çok önem lidir. Bu et­ kinin m ekanizm ası henüz kesin olarak açıklanam am ıştır, fakat aşa ğ ıd a belirtildiği şekilde olduğu sanılm aktadır. İlk olarak, pin eal bez gözlere gelen gü nlü k ışık m ik ta­ rını kontrol eder, ö rn e ğ in , h am sterler gü n d e 13 saatten fazla karan lıkta tutuldu klarında, epifiz b ezi aktive o l­ m ak ta, d a h a k ısa süreli karan lıkta ise aktivasyon gö rü l­ m em ektedir. Aktivasyon ve ak tivasyonsuzluk arasın d a çok ince bir den ge b ulun m ak tadır. A ktivasyonla ilgili si­ n irsel yolda, ışık uyarısı gö z sinirleriyle h ip o ta lam u su n su p rak ia sm atik nuk leusların a, so n ra d a pineal b eze g e ­ çerek sek resy on u aktive eder. İkinci olarak, pineal b ez m elatonin ve diğer b en zer m a d d e le r salgılar. M elaton in ya da diğer m ad delerden biri kan yolu ile veya ü çü n cü ventrikül sıvıları aracılığı ile

ön h ipofize giderek gan o d o tro p ik h o rm o n sekresyon unu azaltır. Böylece, pineal bez salgısının varlığında, gonadotropik horm on sekresyonu bazı hayvanlarda baskılanır, gonadlar inhibe olur ve hatta küçülür. Bu durum büyük bir olasılık­ la, kış aylarında, ışıkta kalm a süresi azaldığın d a ortaya çı­ kar. Yaklaşık 4 ay kadar fonksiyondan uzak kaldıktan sonra, gonadotropik hormonlar, epifiz bezinin iııhibitör etkisin­ den kurtulur ve gonadlar bir kaz d ah a fonksiyonel olarak aktif durum a geçer, ilkbahar aktivitesi için hazırlanırlar. Acaba, pineal bez, in san d a ürem e fonksiyonunu aynı şekilde kontrol eder mi? Bunun yanıtını verm ekte h enüz çok uzaktayız. Bununla birlikte, pin eal b ez bölgesin in tü ­ m örleri bilinmektedir. Bun lardan bazıları, pin eal bez h or­ m onlarının aşırı m iktarda salg ılan m a sın a n eden olurlar. Bazıları ise, bezleri çevreleyen dok u larda gelişip pineal beze b ası yaparak onu haraplar. Bu iki tip tüm ör de aynı sıklıkta ağır hipo ya d a hiper go n ad al fonksiyon bozuk luk­ larına yol açar. Bu da, epifiz bezin in in sa n d a da belki se k ­ süel ve ürem e fonksiyonunun kontrolünde, en azın dan bazı etkilerinin bulun duğun u ortaya koym aktadır.

REFERANSLAR Andersson KE, Wagner G: Physiology o f pe­ nile erection. Physiol Rev 75:191, 1995. Bagatell CJ, Bremner WJ: Androgens in men— uses and abuses. N Engl J M ed 334: 707, 1996. Bittas EE, Biltar N: Reproductive Endocrinol­ ogy and Biology. Greenwich, CT: JA1 Press, 1998. Chard T , Lifford R: Basic Sciences for Obstet­ rics and Gynaecology. London: Springer, 1998. Cowan B D , Seifer DB: Clinical Reproductive M edicine. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. Ellis L, Ebertz L: Sexual Orientation. West­ port, CT: Praeger, 1997. G riffin JE, Ojeda SR: Textbook o f Endocrine Physiology. N ew York: Oxford University Press, 1996. Hutson JM , Hasthorpe, S, Heyns CF: Anatom ­ ical and functional aspects o f testicular de­ scent and cryptorchidism. Endocr Rev 18: 259, 1997. Ivell R, Holstein AF: The Fate o f the Male Germ Cell. N ew York: Plenum Press, 1997.

Kaiser UB, Conn PM . Chin W W : Studies of gonadotropin-releasing hormone (G nR H ) action using G nRH receptor-expressing pi­ tuitary cell lines. Endocr Rev 18:46, 1997. Keye W R, Chang RJ, Rebar R W , Joules M R: Infertility: Evaluation and Treatment. Phila­ delphia: W B Saunders Co, 1994. Knobil E, N eil JD: The Physiology or Repro­ duction. New York: Raven Press, 1994. Levy A, Lightman SL: Endocrinology. New York: Oxford University Press, 1997. Lippert T H , Mueck A D , Ginsburg J: Sex Ster­ oids and the Cardiovascular System. New York: Parthenon, 1998. Liu Y C , Salainone JD, Sachs BD: Lesions in medial preoptic area and bed nucleus of stria lerminalis: differential effects on copulatory behavior and noncontact erection in male rats. J Neurosci 17:5245, 1997. McLachlan R I, W reford N G , O 'Donnell L, et al: The endocrine regulation o f spermato­ genesis: independent roles for testosterone and FSH. J Endocrinol 148:1, 1996. Mobbs C V , H o f PA: Functional Endocrinology o f Ageing. Basel: Karger, 1998.

Nieschiag E, Behre H M : Testosterone: Action, Deficiency. Substitution. N e w York; Springer, 1998. Olsen NJ, Kovacs WJ: Gonadal steroids and immunity. Endocr Rev 17:369, 1996. Pfaff D W : Drive: Neurobiological and M olec­ ular Mechanisms o f Sexual Motivation. Cambridge, M A : M IT Press, 1999. Smith, EP, Conti M : Growth factors and testic­ ular function: relevance to disorders o f spermatogenesis in humans. Semin Reprod Endocrinol 14:209, 1996. Turner T T : On the epididymis and its role in the development o f the fertile ejaculate. J Androl 16:292, 1995. van Driel R, Otte AP: Nuclear Organization, Chromatin Structure, and Gene Expression. Oxford: Oxford University Press, 1997. Whitehead E D , Nagler H M : Management of Impotence and Infertility. Philadelphia: JB Lippincott, 1994. Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL: Reproductive Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders Co, 1998.

Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Hormonları

Kadında üreme fonksiyonları iki büyük evreye ayrı­ labilir. Bunlardan ilki, kadın vücudunun gebeliğe hazırlanması ve gebelik, ikinci ise, bizzat gebelik periyodudur. Bu bölüm, kadın vücudunun gebelik için hazırlanması ile ilgili olup, gebelik fizyolojisi Bölüm 82'de ele alınacaktır.

KADIN CİNSEL ORGANLARININ FİZYOLOJİK ANATOMİSİ Şekil 81-1 ve 81-2’de k ad ın ü rem e organları gö sterilm ek­ tedir. Bun ların en ön em lileri överler, fa llo p tüpleri, uterııs ve vajina'ĞH. Ü rem e olayı, ovum un överlerde g e lişm e ­ siyle b aşlar. Folikülde gelişen b u yum urta, aylık siklusların o rtasın d a, ovaryum folikülünden ab d o m in al b o şlu ğ a atılır. O vum , d a h a s o n ra fallop tüplerinin biri aracılığı ile u le ru sa geçer. E ğer b u y u m u rta bir sp erm le döllenecek o lu rsa, u te ru sa im p la n te olur ve o rad a fetus, p lase n ta ve fetal m e m b ra n la r gelişir. Fetal y a şa m sü re sin c e ovaryum un dış yüzü, em briyolojik olarak d o ğ ru d an g erm in al /j/rtArepitelinden kaynak­ lan an , germ in al epitel h ücreleriyle kuşatılır. Dişi fetus ge liştik çe , g e rm in a l e p ite ld e n p rim ord iy al ov u m lar o lu şu r ve ovaryum ko rleksin deki y apılar içine doğru g ö ­ çerler. Her b ir ovum , ovaryum strom asm da, iğ h ücreleri­ nin etrafın d a to p lan a ra k bir tab ak a (ovaryum destek d o ­ kusu) olu ştu ru rlar ve o n lara epiteloid karakter k a za n d ı­ rırlar. Bu h ücrelere gran ü loza hücreleri adı verilir. Gran ü lo za hücrelerinin o lu ştu rd u ğu tek katlı bir tab ak a ile çevrili ov u m a prim ordiyal fo lik ıd denir. Bu a şa m a d a ovum h en ü z olg u n laşm am ıştır. O lgu n laşm ak için iki h ücre b ö lü n m e sin e d a h a gereksinim i vardır. Bu a ş a m a ­ daki ov u m a p rim er oosit adı verilir. Erişkin kadın ın tüm üretkenlik dön em in de, yaklaşık 13 ile 46 y aşları arasın d a, h er ay ovum lan n ı fırlatm ak üzere 400-500 ad et prim ordiy al folikül gelişir. Geri kalan foliküller d ejen ere (atretik) olur. Ü rem e yeteneği so n a erdiğin de (m enopozda), överlerde an cak birkaç p rim o r­ diyal folikül vardır ve b u n lar d a çok kısa süre içinde d e ­ jen ere olurlar.

2 . Ön hipofiz hormonlarından folikül-stim iilan hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH). Bu hor­ monların her ikisi de hipotalamusta sentezlenen GnRH-seıbestleştirici hormona yanıt olarak salgı­ lanırlar. 3. Ovaryum hormonları, östrojen ve progesteron. Bu hormonlar ön hipofiz bezinden salgılanan iki hormona yanıt olarak, överler tarafından salgıla­ nırlar.

Kadında aylık seksüel siklus sürecinde, bu hor­ monların sekresyon miktarları değişkenlik gösterir. Siklusun farklı bölümlerinde son derece farklı hız­ larda salgılanırlar. Şekil 81-3’de hipofiz ön lobun­ dan salgılanan FSH ve LH (alttaki iki eğıi)ile ovar­ yum hormonları östradiyol (östrojen) ve progeste­ ron (üstteki iki eğri)konsantrasyonlarındaki deği­ şimler gösterilmektedir. Hipotalamustan GnRH salgısı artma ve azalma şeklinde, büyük değişkenlikler gösterirken, bu art­ ma ve azalmalar aylık siklus sürecinde daha azdır. Hormonlar erkeklerde olduğu gibi kadınlarda da ortalama her 90 dakikada bir salgılanırlar.

AYLIK OVARYUM SİKLUSU; GONADOTROPİK HORMONLARIN FONKSİYONLARI

Kadının normal üretkenlik yıllarında, cinsel hor­ monların sekresyon hızındaki aylık ritmik değişim­ lere uygun olarak, överler ve seksüel organlarda da değişimlerin görülmesi karakteristiktir. Bu ritmik modele kadında cinsel siklus (veya pek doğru ol­ masa da menstrual siklus) adı verilir. Siklus süresi yaklaşık 28 gündür. Normal kadınlarda bile bu süre bazen 20 gün gibi kısa veya 45 gün gibi uzun dö­ nemler içinde değişebilir. Ancak, fertilite yetmez­ likleri sıklıkla siklus anomalileriyle ilişkili olarak bulunur. KADINDA HORMONAL SİSTEM Kadın cinsel siklusunda iki önemli sonuç orta­ ya çıkar. İlk olarak, normalde her ay överlerden Kadın hormonal sistemi, erkekte olduğu gibi, hiye­ yalnız tek bir olgun ovum serbestler ve her defa­ sında tek bir fetus büyümeye başlar. İkinci ola­ rarşik üç ayrı hormondan oluşur. Bunlar: rak, uteıus endometriyumunu, ayın belirli gün­ 1. Bir hipotalamik-seıbestleştiirci hormon, gona- lerinde, döllenmiş ovumun implantasyonu için hazırlar. dotropin-serbestleştirici hormon (GııRH) 929

930

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

sisteminin aktivasyoııu sonucu Bölüm 74'de açıklandı­ ğı gibi, cAMP protein kiııaz oluşumuna ve seks hor­ monlarının sentezini uyaran çeşitli anahtar enzimlerin fosfoıilasyonunun sağlanmasına bağlıdır.

Ovaryum Foliküllerinin Büyiimesi-Ovaryum Siklusunun “ Foliküler” Aşaması

Kadın tireme organları

Gonadotropik Hormonlar ve Överler Üzerindeki Etkileri Cinsel siklus sürecinde ovaryumdaki değişiklikler tamamen, ön hipofiz bezinden salgılanan gona­ dotropik hormonlar, FSH ve LH’a bağlıdır. Gona­ dotropik hormonlarla uyarılmayan överler inaktif durumdadır. Bunu, gonadotropik hormonların he­ men hiç salgılanmadığı çocukluk döneminde göre­ biliriz. 9-12 yaşlarında hipofiz giderek daha çok FSH ve LH salgılamaya başlar, 11-15 yaşlar arasın­ da aylık cinsel siklusun başlamasıyla en yüksek dü­ zeye ulaşır. Bu değişim periyoduna pııberte ve ilk menstrual siklusa nıeııarj adı verilir. FSH ve LH'ler mol ağırlıkları yaklaşık 30.000 olan küçük glikopıotein yapıda hormonlardır. Kadında aylık cinsel siklus sürecinde, FSH ve LH Şekil 81-3’de gösterildiği gibi, devingen olarak artar ve azalır. Bu dönemsel değişme, sonraki bölümde açık­ lanacağı gibi, siklik över değişimlerine neden olur. FSH ve LH överlerdeki hedef hücrelerini, hücre membranlarında bulunan son derece özgül reseptör­ lere bağlanarak uyarırlar. Aküve olan reseptörler, bu hücrelerde hem sekresyoıı, hem de büyüme ve prolifeıasyon lıızını arürırlar. Bu uyarıcı etkilerin hemen hep­ si hücre stoplazmasındaki ikincil haberci siklik AMP

Tuba uterina istmusu

Ovaryum bağları

Şekil 81-4’de överlerdeki foliküllerin büyüme aşa­ maları gösterilmektedir. Kız çocukları doğdukla­ rında, ovaryumlarında bulunan her bir ovum, tek tabaka halinde granülosa hücreleriyle kuşatılmış primordiyal foliküller şeklinde bulunur. Çocukluk çağı boyunca, granülosa hücreleri ovumun beslen­ mesini üstlenir. Aynı zamanda, oositlerin olgunlaş­ masını baskılayan bir faktör, oosit-matürasyonunu inhibe edici faktör’ü salgılayarak ovumun mayozun profaz aşamasında, primordiyal halde kalmasında yardımcı olurlar. Pübeıte sonrasında, ön hipofiz bezinin büyük miktarda FSH ve LFI salgılamasıyla, her iki över foliküllerle birlikte büyümeye başlar. Folikiil gelişiminde ilk aşama, ovumun genişle­ mesiyle çapının 2-3 kat artmasıdır. Daha sonra, foliküle yeni granüloza hücre tabakalarının eklenme­ si ve yapının primer folikiil özelliği kazanması ile büyüme olayı sürer. A ntral ve Vesiküler Foliküllerin

Gelişmesi.

Menstrüasyonun başlamasından sonra ilk birkaç gün içinde FSH ve LH konsantrasyonları, hafif ya da orta derecede artış gösterir. Bu dönem içinde FSH'nun artışı LH’a göre biraz daha fazladır. Bu hor­ monlar, özellikle FSH her ay 6 ila 12 primer folikülün büyümesini hızlandırır. Hormonun ilk etkisi granü­ loza hücrelerinin proliferasyonunu hızlandırmak ve pekçok granüloza hücre tabakasının oluşumunu sağlamaktır. Buna ek olarak, ovaryum inteıstisyel hücrelerinden kaynaklanan iğ hücreleri, granüloza hücrelerinin çevresinde tabakalar halinde toplanır­ lar ve teka adı verilen ikinci bir hücre kitlesi oluştu­ rurlar. Bu yapı iki alt tabakaya ayrılır; teka interna'da hücreler granüloza hücrelerine benzer şekilde epiteloid özelliktedirler ve steıoid hormonları (östrojen ve progesteron) salgılama yeteneğine sahiptirler.

Ovaryum stroması

Tuba uterina ampullası Tuba uterina mukoza katları

Perimetriyum Endometriyum

Fimbria Ovaryum damarları

Uterus boşluğu Miyometriyum

'■Korpus albikans

Uterosakral ligament Servikal kanal Serviks

Ovaryum folikülleri Uterus istmusu Vagina Vajina kıvrımları

Korpus luteum Uterusun geniş ligamenti

ŞEKİL 81 - 2 Uterııs, ovaryum ve tuba ııterina’ya özgü internal ya­ pılar (Guyton’dan: Physi­ ology of Human Body. 6 tlı ed. Philadelphia, Saunders College Publishing, 1984).

BÖLÜM 81 • Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Hormonları

^ 800E g 600

Progesteron

t5

2 200

£ 600 -j O) c, I _l


i

U_

•

28 Kadın cinsel siklusunun günleri

ŞEKİL 81 - 3 Normal kadın cinsel siklusu sırasında gonadotropin ve ovaryum hormonlarının plazma konsantrasyonlarının yaklaşık değerleri.

Dış tabaka, teka eksterna ileri derecede damarlanmış, bağ dokusundan oluşan bir kapsül şeklindedir. Gelişmekte olan folikiilün kapsülünü oluşturur. Büyümenin erken proliferatif fazından sonra, granüloza hücre kitlesi, birkaç gün süreyle yüksek kon­ santrasyonda östrojen içeren bir foîikiil sıvısı salgı­ lar. Kadın cinsiyet hormonlarının en önemlisi olan bu yapılar ileriki bölümlerde tartışılacaktır. Sıvının birikimi Şekil 81-4'de görüldüğü gibi, granüloza hüc­ re kitlesi içinde antrum'uıı belirmesine yol açar. Primer folikülün antral folikül haline dönüşümü sı­ rasında, erken fazda yalnız FSH uyarısı önemlidir. Da­ ha sonra büyüme olayı çok hızlanır, antral folikülün oluşumu, vesikiiler folikül adı verilen çok daha büyük foliküllerin oluşumuna neden olur. Hızlı büyümeye yol açan etkenler şunlardır: (1) Folikül içine serbestle­ yen östrojen, granüloza hücrelerinde FSH reseptör sayısının artmasına neden olur. Bu olay pozitif bir feedback etki yaratır, çünkü granüloza hücrelerinin ön hipofız bezinden salgılanan FSH'a karşı, şimdiye ka­ dar hiç olmadığı derecede duyarlık kazandım- (2) Hipofiz FSH ve östrojenler birlikte, granüloza hücreleri­ nin yüzeyinde, aynı zamanda LH reseptörlerinin yapı­ mım hızlandırır. Böylece bu hücrelerde FSH uyarısına ek olarak, LH uyarısı da sağlanmış olur ve folikül sekıesyonunun daha da hızlanmasına yol açılır. (3) Folikülde ösüojen salgısının artması, ön hipofizden salgı­ lanan LH’nun yükselmesi ile birlikte foliküler teka hücrelerinin proliferasyonuna neden olacak ve aynı zamanda sekresyonunun artmasına yol açacakür. Bu nedenle, antral folikül büyümeye başladığında, ileri aşamalarda büyüme çok daha büyük bir lıızla gerçek­ leşir. Ovum da çap olarak üç dört kat büyür. Böylece, başlangıca göre toplam çapta 1 0 kata varan ya da kit­ lede 1 0 0 0 kata kadar ulaşan bir arüna görülür. Şekil 81-4’de gösterildiği gibi, vesiküler folikül ge­ nişlerken, ovum folikülde granüloza hücre kitlesi­ nin bir kutbunda kalır. H er Ay Tek Bir Folikülün Olgunlaşması, Geri Ka­ lanların Atrezisi. Bir hafta ya da daha uzun süreli

931

büyüme olayından sonra, ovulasyon öncesinde, folikülleıden bir tanesi daha fazla büyümeye başlar ve diğerleri geriler. Bu olaya atrezi adı verilir ve bu foli­ küllerin atretik olduğu söylenir. Atrezinin nedeni henüz tam olarak bilinmemekte, ancak aşağıdaki varsayımlar ileri sürülmektedir: Diğerlerine göre da­ ha fazla gelişim gösteren folikül fazla miktarda öst­ rojen salgılar ve bu östrojen tek folikül üzerine pozi­ tif feedback etki yaratır. Bunun nedenleri: Hızla bü­ yüyen folikülden salgılanan östrojen hipotalamusa etki ederek ön hipofiz bezinden daha fazla FSH sal­ gılanmasını baskılar. Bu yolla daha az olgun olan fo­ liküllerin büyümesi engellenmiş olur. Böylece, en büyük folikül intrensek pozitif feedback etkilerle bü­ yümeye devam ederken, diğer foliküllerde büyüme durur; hatta bu foliküller geriler. Atrezi olayının, yalnız bir folikülün ovulasyona yararlı olacak şekilde büyümesini sağlama yönün­ den önemli olacağı açıktır. Ovulasyon anında bu folikülün çapı 1-1,5 santimetreye ulaşır ve olgun f o ­ likül adını alır.

Ovulasyon Cinsel siklusu normalde 28 gün olan bir kadında ovulasyon, menstrüasyonun başlangıcından 14 gün sonra gerçekleşir. Ovulasyondan kısa bir süre önce, folikülün dış duvarı dışa doğru kabarır, kapsülün merkezinde stignıa adı verilen küçük bir alan meme başı gibi hafif bir çıkıntı yapar. Yarım saat kadar sonra, foli­ kül sıvısı stigmadan dışa sızmaya başlar. İki dakika kadar sonra folikül, sıvı kaybı nedeniyle küçülür­ ken stigmada büyük bir yırtık oluşur ve folikülün meıkezsel bölgesinde bulunan daha yoğun bir sıvı karın boşluğuna dökülür. Bu viskoz sıvı, korona ra-

Primordiyal Primer folikül folikül

Vesiküler folikül

Olgun folikül

Foliküler Büyüme

Başlangıç

Gelişim

Sonuç

Korpus Luteum

Ovaıyumda foliküler büyümenin aşamaları ve aynı anda korpus luteumun oluşumu görülmektedir (Arey’den modifiye edil­ miştir. Developmental Anatomy 7 th ed. WB, Saunders Company 1974).

932

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

diata adı verilen, binlerce küçük granillosa hücre­ leriyle kuşatılmış ovumu taşır. Ovulasyonda LH'un Önemi- LH'un Ovulasyondaki A rtışı. LH folikül büyümesinin son fazında ve

ovulasyon anında gerekli bir hormondur. Bu hor­ mon olmadığında, çok büyük miktarlarda FSH olsa bile, folikül ovulasyon evresine kadar gelişemeyecektir. Ovulasyondan yaklaşık 2 gün önce, henüz tam bilinmeyen nedenlerle, ön hipofizin LH sekresyon hızı belirgin şekilde yükselir. Bu artış ovulasyondan yaklaşık 16 saat önce, 6 ila 1 0 katlık bir artış şeklin­ dedir. FSH da aynı süreç için de 2-3 kat kadar artar. Böylece, iki hormon aynı anda, birlikte etki ederek ovulasyon öncesi son birkaç gün içinde, folikiilün hızla şişmesini sağlar. LH ayrıca, granüloza ve teka hücreleri üzerinde de spesifik etkilere sahiptir. Bu hücreleri, öncelikle daha çok progesteron, daha az östrojen salgılayan hücrelere dönüştürür. Bu ne­ denle, ovulasyondan yaklaşık bir gün önce östrojen sekresyonu azalırken küçük miktarda progesteron salgılanmaya başlar. Bu ortamda (1) folikül hızlı büyür, (2) uzun süre aşırı miktarda östrojen salgılandıktan sonra, östro­ jen sekresyonu azalır ve (3) progesteron salgısının başlamasıyla ovulasyon gerçekleşir. Ovulasyon ön­ cesi evrede LH düzeyi birden yükselmeseydi, ovu­ lasyon da gerçekleşemezdi. Ovulasyonun Başlaması. Şekil 81-5’de ovulasyonun başlamasını gösteren bir şema yer almaktadır. Olayı başlatan neden, ön hipofiz bezinden aşırı mik­ tarda LH’nun salgılanmasıdır. LH öncelikle, hızla başlangıçta progesteronun daha fazla olduğu foliküler steroid hormonların salgılanmasına yol açar. Bir­ kaç saat içinde ovulasyon için gerekli iki önemli olay

Luteinizan hormon

I Foliküler steroid hormonlar (progesteron)

Proteolitik enzimler (kollajenaz)

Folikül duvarının zayıflaması

Stigma dejenerasyonu

Folikül hiperemisi ve prostaglandin sekresyonu Folikül içine plazma sızması Folikül şişmesi

Follikül yırtılması

Ovumun çıkması

ŞEKİL 81 ■ 5 Ovulasyon mekanizmasında ileri sürülen hipotez (Başlıca H. Lipııer'in araştırmalarına dayanarak).

gelişir: (1) Teka eksterna (folikülün kapsülü) lizozomlardan proteolitik enzimleri salgılamaya başlar. Bu enzimler kapsül duvarının çözülmesine ve duva­ rın zayıflamasına neden olur. Böylece tüm folikül da­ ha fazla şişer ve stigma dejenere olur. (2) Aynı anda, folikül duvarında hızla yeni kan damarları oluşurken foliküler dokuda prostaglandinler (vazodilatasyon yaratan lokal hormonlar) salgılanır. Bu iki etki, foli­ külün şişmesine katkısı bulunan plazma transüdasyonuna yol açar. Nihayet folikülün şişmesi ve eşza­ man olarak stigmanın dejenerasyonu folikülün yır­ tılmasına ve ovumun dışarı atılmasına neden olur.

Korpus Luteum-Ovaryum Siklusunun “Luteal” Fazı Ovumun folikülden atılmasını izleyen ilk birkaç sa­ at içinde, geride kalan granüloza ve teka interna hücreleri hızla lııtein hücrelerine dönüşür. Hücre­ lerin çapları iki katı ya da daha fazla miktarlarda genişler, içlerine dolan lipid inklüzyonlaıı nedeniy­ le sarımsı bir renk kazanırlar. Bu sürece luteinizasyon, toplam hücre kütlesine de korpus luteum adı verilir. Bu yapı Şekil 81-4’de en altta görülmektedir. İyi gelişmiş bir vaskülarizasyon aynı zamanda kor­ pus luteumun da gelişmesini sağlar. Korpus luteumda granüloza hücreleri çok yoğun düz endoplazmik ıetikuluma sahiptir. Bu yapılar büyük miktarlarda kadın seks hormonlarını, başta progesteron olmak üzere progesteron ve östrojen oluştururlar. Teka hücreleri, kadın seks hormonla­ rından çok, androstenedionve testosteron gibi androjenleıi sentez ederler. Ancak, bunların çoğunlu­ ğu granüloza hücrelerinde kadın hormonlarına dö­ nüştürülür. Normal bir kadında korpus luteum, ovulasyon­ dan yedi-sekiz gün sonra gelişerek çapı 1.5 cm’ye ulaşır. Folikül daha sonra giderek küçülür, sekres­ yon fonksiyonu azalır, sarımsı rengini ve lipid özel­ liğini yitirir. Ovulasyondan yaklaşık 12 gün sonra korpus albikaııs'a dönüşür ve birkaç hafta içinde de yerini bağ dokusuna bırakır. LH'nun Luteinleştirici Fonksiyonu. Granüloza ve teka interna hücrelerinin lutein hücrelerine dönü­ şümü, başlıca ön hipofizden salgılanan LH'a ba­ ğımlıdır. Gerçekte LH'a “sarı renk verme" özelliği nedeniyle "luteinleştirici” adı verilmiştir. Luteinizasyon aynı zamanda ovumun folikülden atılması­ na bağlıdır. Ovulasyonun sonuna kadar denetleyen bir başka faktör, folikül sıvısında bulunan henüz keşfedilmemiş lııteinizasyonu inlıibe edici faktör adı verilen bir hormondur. Korpus Luteumun Sekresyonu: LH'nun D iğer Fonksiyonu. Korpus luteum, büyük miktarlarda

progesteron ve östıojen salgılayan, sekresyon kapa­ sitesi çok yüksek olan bir yapıdır. LH (özellikle ovu­ lasyon döneminde salgılanan) öncelikle granüloza ve teka hücrelerinde luteinizasyona neden olur. Ye­ ni oluşan lutein hücrelerinin şu sıraya göre pıog-

BÖLÜM 81 • Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Hormonları

933

ramlandığı sanılmaktadır: ( 1 ) proliferasyon, (2 ) ge­ nişleme, (3) sekresyon ve bunu izleyen (4) dejene­ rasyon. Bu olay yaklaşık 12 günde sonlanır. Bölüm 82’de gebelikle ilgili olarak göreceğimiz gibi, LH ile hemen hemen aynı özelliklere sahip bir başka hor­ mon, koryonikgonadotropiıı'dir. Plasentadan salgı­ lanan bu hormon korpus luteuma etki ederek yaşa­ mını uzatır ve genellikle gebeliğin ilk 2-4 aylık süre­ sinde devamını sağlar.

gestiııler ‘dir. Östıojenleriıı en önemlisi östradiyol ve progestinlerin en önemlisi de progesteron'dur. Östrojenler başlıca, vücutta sekonder kadın seks karakterlerini veren özgül hücrelerin proliferas­ yon ve büyümesini sağlarlar. Diğer taraftan, pıogestinler hemen tamamen uterusun gebeliğe, m e­ me bezlerinin de laktasyona son hazırlıklarını yü­ rütürler.

Korpus Luteumun Gerilemesi ve Yeni Bir Ovaryum Siklusunun Başlaması. Ovaryum siklusunun

Seks Hormonlarının Kimyası

luteal fazında, korpus luteumdan salgılanan özel­ likle östrojen ve daha küçük ölçüde progesteron ön hipofız bezi üzerinde kuvvetli feedback etki yarata­ rak, FSH ve LH’nun düşük dozda salgılanmasına neden olur. Ayrıca, luteal hücreler küçük miktarlar­ da da olsa inhibin hormonu salgılarlar. Bu hormon erkekte Seıtoli hücrelerinden salgılanan inhibinle aynı etkiye sahiptir. İnhibin ön hipofiz bezinden özellikle FSH salgısını baskılar. FSH ve LH’nun kan­ da düşük konsantrasyonlara inmesi ve bu hormon­ ların kaybolması halinde korpus luteum tamamen dejenere olur. Bu olaya korpus luteum’un iııvolusyonu adı verilir. Involusyon olayı, korpus luteumun yaşamında tam 1 2 . günde yani normal kadın seksü­ el siklusunun yaklaşık 26. gününde, menstrüasyonun başlamasından 2 gün önce gelişir. Korpus lute­ umdan östrojen, progesteron ve inhibin hormonla­ rı salgılanmadığı anda ön hipofiz bezi üzerindeki inhibe edici feedback etki ortadan kalkar ve bez tek­ rar birkaç kat FSH ve birkaç gün sonra da daha ya­ vaş artışlarla LH salgılamaya başlar. FSH ve LH yeni bir ovaryum siklusunu başlatmak üzere yeni foli­ küllerin büyümesini başlatırlar. Bu dönemde, öst­ rojen ve progesteron yokluğu daha sonra açıklana­ cağı gibi uterusta menstrüasyona yol açar.

Östrojenler. Gebe olmayan normal bir kadında,

Özet Yaklaşık her 28 gün içinde, ön hipofiz bezinden sal­ gılanan gonadotropik hormonlar, överlerde yakla­ şık 8-12 adet yeni folikülün gelişimini başlatır. So­ nuçta, bu folikülleıden bir tanesi “olgunlaşır” ve siklusun 14. gününde ovulasyon gerçekleşir. Foli­ külün gelişimi süresince, sekrete edilen en önemli hormon östrojendir. Ovulasyondan sonra, folikülün sekresyon yapan hücreleri korpus luteum haline dönüşür. Bu hücre­ ler, büyük miktarlarda kadın hormonları, progeste­ ron ve östrojen salgılarlar. İki hafta sonra korpus luteum dejenere olur. Ovaryumda östrojen ve progesteronun çok azalmasıyla birlikte menstrüasyon başlar. Bunu, yeni bir ovaryum siklusu izler.

OVARYUM HORMONLARININ FONKSİYONLARI ■ ÖSTRADİYOL VE PROGESTERON Ovaryumun seks hormonları, östrojenler ve pro-

östrojenler büyük miktarlarda överlerden, az mik­ tarlarda da adrenal korteksten salgılanırlar. Gebe­ likte ise Bölüm 82’de görüleceği gibi, çok büyük miktarlarda plasentadan salgılanırlar. Kadının plazmasında önemli miktarlarda, üç tip östrojen daha yer alır Bunlar, (i-östradiyol, östron ve östriyol'dur. Bu hormonların formülleri Şekil 81-6'da görülmektedir. Överlerden serbestleyen en önemli östrojen fi-östradiyoidür. Bu organla­ rın östron salgısı çok az miktardadır. Östron ço­ ğunlukla, adrenal koıteks ve ovaryum teka hücre­ lerinden salgılanan androjenlerin periferik doku­ lardaki dönüşümlerinden kaynaklanır. Östriyol zayıf bir östrojendir ve özellikle karaciğerde, öst­ radiyol ve östronun oksidasyon ürünü olarak or­ taya çıkar. (3-östradiyolün östrojenik kuvveti östrona göre 12 kat, östriyole göre 80 kat daha fazladır. Bu göre­ celi üstünlük, (3-östradiyolün östrojenik etkisinin diğer iki hormona oranla kat kat yüksek olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, p-östrodiyolün en önemli östrojen olduğu, buna karşın östronun östrojenik etkisinin ihmal edilebilir düzeyde oldu­ ğu söylenebilir. Progestinler. Progestinler içinde en önemli olanı progesterondur. Ancak, küçük miktarlarda bulu­ nan bir başka progestin, 17 -a- hidroksipıogesterondur. Bu hormon progesteronla birlikte salgıla­ nır ve aslında onunla aynı etkiye sahiptir. Bu ne­ denle pratik olarak, progesteron tek önemli pro­ gestin olarak kabul edilmektedir. Normal gebe olmayan bir kadında, progesteron ovaryum siklusunun yalnız ikinci yarısında, korpus luteum’dan salgılanır. Bölüm 82'de görüleceği gibi, gebelik sırasında, özellikle gebeliğin 4. ayından sonra plasentadan büyük miktarlarda progesteron serbestler. Östrojen ve Progestinlerin Sentezi. Şekil 81-

’da kimyasal formülü gösterilen östrojen ve progesteıonların tümü steroid yapıdadır. Bu hor­ monlar başlıca, överlerde kandan alınan koleste­ rolden, az miktarda da asetil koenzim-A’dan sen­ tez edilirler. Uygun steroid çekirdeğinin oluşu­ munda birçok moleküllerin birleşmesi gerekir. Sentez sırasında ilk oluşan hormon progesteron ve erkek seks hormonu olan testosterondur. Bu hormonlardan testosteronun tümü ve progesteıonun büyük bir kısmı granüloza hücrelerinde 6

934

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

H

P-Öatradlyol

Östrlyol

ŞEKİL 81 - 6 Başlıca kadın cinsel hormonlarının kimyasal formülleri.

östrojenlere dönüşür. Siklusun luteal fazında ise hormonların çoğunluğu progesterona dönüşür. Böyle olmasına karşın kadında överlerden plaz­ maya serbestleyen testosteron miktarı, erkekte testisleıden plazmaya salgılanan miktarın 1/15'ine ulaşmaktadır. Ö strojen ve Progesteronun Kanda Taşınmala­ rı. Östrojen ve progesteron hormonları kanda

başlıca plazma albumini ve özel östrojen ve pro­ gesteron bağlayıcı globulinlerle taşınırlar. Hor­ monlarla, plazma proteinleri arasındaki bağlan­ ma son derece zayıftır. Bu nedenle 30 dakika ya da daha fazla bir süreç içinde dokulara hızla serbest­ lerler. Ö s trojen le rin A kıb e ti; Ö strojen Yıkım ında K araciğerin Rolü. Karaciğer östıojenleri, gluku-

ıonidler ve sülfatlar halinde bağlar. Bağlı ürünle­ rin beşte biri safra ile geri kalanın çoğu idrarla atılır. Bunun yanında, karaciğer güçlü etkili östrojenler, östradiyol ve östronu tümüyle etkisiz östrojen olan östriyole dönüştürür. Bu nedenle, karaciğer fonksiyonlarının zayıflaması halinde vücutta östrojen aktivitesi artarak bazan lıiperöstritıizme yol açar.

Progesteronun Akibeti. Progesteron hormonu, sal­ gılandıktan birkaç dakika sonra tümüyle, progeste­ ron etkisi olmayan diğer steıoidlere yıkılır. Hormo­ nun değişimi, özellikle ösüojenler için geçerlidir. Ka­ raciğerin bu metabolik yıkımda özel bir önemi vardır. Progesteronun en önemli son yıkım ürünü pıegnandiyol’dür. Orijinal progesteronun yaklaşık % 10’u idrarla, bu şekilde atılır. Bu nedenle, vücutta progesteronun oluşum hızı, vücuttan atılım hızına göre tayin edilebilir.

Östrojenlerin Fonksiyonları - Primer ve Sekonder Kadın Seks Özellikleri Üzerine Etkileri. Östrojenlerin başta gelen fonksiyonları, cinsel or­ ganlarda ve üremeyle ilgili diğer dokularda hücre­ sel pıoliferasyonu ve büyümeyi sağlamaktır. Uterus ve Eksternal Kadın Seks Organlarına Etkisi. Östıojenler çocukluk döneminde çok az

miktarlarda salgılanırlar; pubertede ise salgılanan miktar hipofiz gonadotropik hormonların etkisi al­ tında 2 0 kat ya da daha yüksek oranda artış göste­ rir. Bu sırada, kadının cinsel organları da çocukluk

BÖLÜM 81 • Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Flormonları

görüntüsünden erişkininkine dönüşür. Överler, fallop tüpleri, ııteıus ve vajinanın boyutları birkaç kat artar. Mons pübis ve labia majörda yağ birikmesi ve labia minör’ıin genişlemesiyle, dış genital organlar büyür. Buna ek olarak, östrojenler vajina epitelini kübik şekilden, çok katlı epitel şekline dönüştürerek, pübeı te öncesine göre travma ve enfeksiyonlara karşı daha dirençli hale getirir. Çocuklarda gonoreik vagiııitis gibi enfeksiyonlar basitçe, östrojen verilerek vajinal epitel direncinin artırılması yoluyla tedavi edilebilir. Piibeı tenin ilk birkaç yılı içinde, uterusun boyut­ ları iki veya üç kat artma gösterir. Boyut artışından daha da önemlisi, östrojenlerin etkisi altında endometıiyumda meydana gelen değişimlerdir. Östro­ jenler endometriyal stıomada belirgin prolifeıasyona ve implante ovumun beslenmesine yardımcı olacak olan endometriyal bezlerde büyük gelişme­ lere yol açarlar. Bu etkiler, endometriyal siklusla il­ gili ileriki bölümde tartışılacaktır. Östrojenlerin Fallop Tüplerine Etkileri. Östro­ jenler, fallop tüplerindeki mukoza tabakalarına da uterus endometriyumuna benzer etkiler yaparlar. Bez dokularının prolifeıasyonunda ve daha da önemlisi, fallop tüplerinde uzanan silyar epitel hücrelerinin sayısında artış sağlarlar. Silyaların, ge­ nellikle uterusa doğru çarpma aktivitelerini artıra­ rak, döllenmiş yumurtanın uterusa doğru hareketi­ ni kolaylaştırırlar. Östrojenlerin M em e Bezlerine Etkileri. Kadın ve erkekte primoıdiyal memeler tamamen birbiri­ ne benzerler. Uygun hormonların etkisi altında, er­ kek memesi yaşamın en az ilk iki on yıllık dönem­ de, kadın memesi gibi gelişerek süt verebilecek ha­ le gelebilir. Östrojenler memede ( 1 ) stıomal dokuyu gelişti­ rir, (2) kanal sistemlerinin gelişmesini ve (3) me­ mede yağ birikmesini sağlarlar. Meme bezlerinde lobül ve alveolleıinin gelişimi tek başına östrojen etkisi altında yetersizdir. Bu yapıların gelişimini ta­ mamlaması ve fonksiyonel özelliklerini kazanabil­ mesi için progesteron ve prolaktinin desteği gerek­ lidir. Özetle, östrojen meme dokusunda büyümeyi ve süt oluşumunu sağlayan yapıların gelişimini başlatır. Erişkin kadın memesinin karakteristik bü­ yümesinden ve dış görünümünden sorumludur. Ancak, bezlerin süt veren organlara dönüşümünü tam olarak sağlayamaz. Ö strojenlerin jskelet Üzerine Etkisi. Östrojen­ ler osteoblastik aktiviteniıı artmasına neden olur­ lar. Bu nedenle, pübeı tede kadınların üreme çağı­ na girmesiyle birlikte birkaç yıl boyunca boyca uzama çok hızlıdır. Östrojenlerin iskelet büyüme­ si üzerinde bir başka etkisi, uzun kemiklerin cismi ile epifizlerin erken birleşmesine yol açmasıdır. Bu etki, erkekte testosteronun etkisine benzer; an­ cak kadında çok daha kuvvetlidir. Sonuç olarak, kadında büyüme olayı genellikle, erkeğin büyü­

935

mesinden yıllar önce kesilir. Östrojenden yoksun, önükoid kadınlarda epifizler erken kapanm adı­ ğından, boyları normal erişkin kadına göre çok daha uzun olur. İleri Yaşlarda Ö strojen Eksikliğine Bağlı Kemik O steoporozu. Menopoz sonrasında, överlerden

hemen hemen hiç östrojen salgılanmaz. Östrojen eksikliğine bağlı olarak: ( 1 ) kemiklerde osteoblastik aktivite azalır, (2) kemik matriksi azalır ve (3) ke­ mikte kalsiyum ve fosfor birikimi azalır. Bazı kadın­ larda bu etki, son derece ciddi boyutlardadır ve Bö­ lüm 79’da açıklandığı gibi osteoporozla sonuçlanır.. Bu olay, kemikleri çok zayıflatarak kırıklara, özellik­ le veıtebra kırıklarına yol açar. Bu nedenle, post meııopozal dönemde, kadınların çoğunluğu östrojenle desteklenerek tedavi edilmektedir. Östrojenlerin Protein Birikimi Üzerine Etkileri.

Östrojenler toplam vücut proteinini hafifçe artırır­ lar. Östrojen uygulaması sonrasında, nitrojen den­ gesinin pozitif tarafa kayması da bunun kanıtıdır. Östrojenin seksüel organlar, kemikler ve vücudun daha birçok dokusunda büyümeyi hızlandırıcı et­ kisi de bunu göstermektedir. Testosteronun prote­ in depolanmasına etkisi, östrojenleıe oranla daha yaygın ve kat kat güçlüdür. Östrojenlerin Vücut M etabolizm ası ve Yağ D e­ polanması Üzerine Etkileri. Östrojenler metabo-

lik hızı hafif de olsa artırırlar. Ancak bu artış, erkek seks hormonu testosteronun etkisine göre 1/3 oranda daha düşüktür. Bunun yanında, hormonun derialtı yağ dokusunu artırıcı etkisi de vardır. So­ nuç olarak, kadın vücudunun ortalama özgül ağır­ lığı, ki bu ağırlık suyun kaldırma gücüyle ölçülür, erkeğiııkiııe oranla oldukça düşüktür. Çünkü, er­ kekte daha fazla protein ve daha az yağ bulunur. Östrojenler yağın göğüs ve deri altından başka, ka­ lçalarda birikmesine yol açar ki, bu da kadın vücu­ duna özgü görünümü kazandırır. Östrojenlerin Kıl Dağılımı Üzerine Etkileri. Öst­ rojenler kılların dağılımını büyük ölçüde etkile­ mezler. Ancak, pübeıte sonrasında pübis ve aksillar bölgede kıllar çoğalmaya başlar. Bu olayın baş­ lıca sorumlusu, pübeıte sonrasında kadın adrenal bezinden fazla miktarda androjen salgılanmasıdır. Östrojenlerin Deri Üzerine Etkileri. Östrojenler derinin yumuşak ve genellikle düzgün olmasını sağlarlar. Buna rağmen kadındaki cilt kalınlığı, bir çocuğa veya kastre bir erkeğe oranla fazladır. Ayrı­ ca, östrojenler derinin normale göre, daha çok damarlanmasına neden olurlar. Bu durum, çoğu kez derinin daha sıcak olmasına yol açar ve derinin ke­ silmesi erkeğe göre daha çok kanamaya sebep olur. Östrojenlerin Elektrolit Dengesi Üzerine Etki­ si. Östrojen hormonların kimyasal yapılarının ad-

renokoıtikal hormonlara benzerliğine işaret edil­ mişti. Östrojenlerin, aldosteıon ve diğer adıeno-

936

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

kortikal hormonlar gibi, böbrek tübülüslerinde sodyum ve suyun geri emilimine neden olduğu be­ lirtilmektedir. Östrojenleıin bu etkisi hafiftir ve Bö­ lüm 82’de tartışılacağı gibi, gebelik dışında nadiren önemli boyutlar a ulaşır.

Progesteronun Fonksiyonları Progesteronun Uterus Üzerine Etkisi. Progeste­ ronun diğer etkileriyle ölçülemeyecek en önemli fonksiyonu, kadın cinsel siklusunun ikinci yarısın­ da uterııs erıdometriyıımunda sekresyonlcı ilgili de­ ğişimleri başlatarak, uterusu döllenmiş yumurta­ nın implantasyonuna hazırlamaktır. Bu fonksiyon ileride uterusun endometriyal siklusu ile ilgili ola­ rak ele alınacaktır. Progesteron, endometıiyum üzerindeki bu etki­ sine ek olarak, uteı us kontraksiyonlarının şiddetini ve frekansını azaltıcı etkiye sahiptir. Bu şekilde implante ovumun atılması engellenir. Progesteronun Fallop Tüpleri Üzerine Etkisi.

Progesteron aynı zamanda, fallop tüplerini döşe­ yen mukozada, sekresyonla ilgili değişimleri baş­ latır. Sekresyon sıvısı, döllenmeden sonra bölün­ meler geçirerek fallop borusunda ilerleyen ovu­ mun implantasyondan önce beslenmesi için ge­ reklidir. Progesteronun M em e Bezlerine Etkisi. Proges­ teron alveol hücrelerinin proliferasyonuyla meme­ lerdeki lobül ve alveollerin gelişimini hızlandırır. Böylece memeler büyüyerek salgılayıcı bir hal ka­ zanırlar. Bunun yanında, progesteron Bölüm 82’de tartışılacağı gibi, alveollerin süt salgısını sağlaya­ maz. Süt, memeler hazırlandıktan sonra, ileri dö­ nemlerde ön hipofızden salgılanan prolaktin hor­ monunun uyarısıyla salgılanabilir. Progesteron, aynı zaman göğüslerin kabarması­ na neden olur. Bu kabarma kısmen lobül ve alveol­ lerin sekretuvar gelişmesine, kısmen de deri altı dokusundaki sıvının artmasına bağlıdır.

Aylık Endometriyal Siklus ve Menstrüasyon Överlerde östrojen ve progesteronun her ay siklik salgılanması ile ilgili olarak şu şekilde bir endomet­ riyal siklus gelişir: İlk olarak, uterus endometriyumunda sekretuvar değişimler olur ve üçüncü ola­ rak da endometriyumda menstrüasyon adı verilen deskuamasyon meydana gelir. Şekil 81-7’de endo­ metriyal siklusun çeşitli evreleri gösterilmektedir. Endom etriyal Siklusun Ovulasyon Öncesi Prolife ra tif (Ö strojen) Fazı. Her ay siklusun başlan­

gıcında, endometriyumun büyük bir kısmı menst­ rüasyon ile deskuamasyona uğrar. Menstrüasyondan sonra, geriye çok ince bir endometriyal stıoma kalır ve geride kalan yegane epitel hücreleri

Proliferasyon fazı (11 gün)

Salgı fazı (12 gün)

Menstrüasyon fazı (5 gün)

ŞEKİL 81 - 7 Kadının aylık cinsel siklusu sırasında endometriyumun büyü­ me ve menstrüasyon fazları

endometriyum bezlerinin ve kriptalarının derin tabakalarına yerleşen hücrelerdir. Aylık ovaryum siklusunun ilk döneminde artan östrojenleıin et­ kisi altında, stromal ve epitelyal hücreler hızla proliferasyona uğrarlar. Menstrüasyon başlangı­ cında, 4 ile 7 gün içinde endometriyal yüzey yeni­ den epitel hücreleriyle örtülür. Daha sonra, ovu­ lasyon öncesi bir buçuk haftalık süreç içinde, en­ dometriyumun kalınlığı artar, stromal hücreler sayıca çoğalır, endometriyum bezleri giderek bü­ yür ve yeni kan damarları oluşur. Ovulasyon anın­ da, endometriyum yaklaşık 3-4 mm kalınlığındadır, bu sırada özellikle servikal bölgedeki endo­ metriyum bezleri, ipliksi, ince bir mukus salgılar­ lar. Mukus iplikçileri servikal kanal boyunca spermleri uterusa doğru yöneltecek uygun kanal­ ları oluştururlar. Endom etriyal Siklusun O vulasyon Sonrası Sekresyon (Progestasyonal) Fazı. Aylık siklu­

sun ovulasyon sonrası ikinci yarısında koıpus luteumdan büyük miktarda östrojen ve progeste­ ron salgılanır. Östrojenler bu fazda endometriyumu bir miktar daha hücresel pıofilerasyona sokar ve progesteron da endometriyumda belirgin bir şişme ile sekretuvar gelişmelere neden olur. Bez­ lerde kıvrımlar artar, glandüler epitel hücrelerin­ de sekresyon maddeleri birikir. Stroma hücreleri­ nin stoplazmalaıı artarken lipid ve glikojen depo­ ları da çoğalır. Sekretuvar aktivite gelişimine bağ­ lı olarak, endometriyumu besleyen kan miktarı artar, kan damarları oldukça kıvrımlı hale gelir. Sekresyon fazının pik noktasında, ovulasyondan yaklaşık bir hafta sonra endometriyumun kalınlı­ ğı 5-6 mm olur. Bütün bu endometriyal değişimlerin ana nedeni, yüksek sekresyon yeteneği olan bir endometriyum hazırlamaktır. Yapıda, büyük miktarda besin depo­ lanır ve bu besin aylık siklusun son yalısında fertilize olmuş ovumun implantasyonu için uygun ko­ şulu sağlayabilir. Döllenmiş bir ovumun fallop tübünden uterus boşluğuna girmesinden (ovulas­ yondan 3-4 gün sonra) ovumun implantasyonuna

BÖLÜM 81 • Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Flormonları

kadar (ovulasyondan 7-9 gün sonra), uterus sekres­ yon sıvılarına, "uterus sütü” adı verilir. Bu süt, ovumun başlangıç bölünmeleri için gerekli besini oluşturur. Ovum endometriyuma implante olduk­ tan sonra, implante ovumun (blastosit evresi) yü­ zeyindeki trofoblastik hücreler endometriyumu sindirip, sindirilen maddeleri absorbe ederek genç embriyoya daha fazla besin sağlarlar. M en strü asyon. Aylık siklusun sonlanmasından yaklaşık 2 gün önce, korpus luteum birdenbire küçülür ve ovaryum hormonları, östrojenler ve progesteron sekıesyonu Şekil 81-3’de gösterildiği gibi hızla azalır. Daha sonra, bunu menstrüasyon izler. Menstrüasyonun nedeni, aylık siklus sonunda östrojen ve progesteronıın, özellikle progesteronun birden azalmasıdır. Bu olayda ilk etki, endo­ metriyal hücrelerin bu iki hormon tarafından uya­ rılmasının azalmasıdır. Bunun ardından, endometriyum hızla geriler (involusyoıı) ve mevcut kalınlı­ ğının % 65’ini kaybeder. Daha sonra, menstrüas­ yon öncesi 24 saat içinde endometriyumun muko­ za tabakalarına uzanan kıvrımlı kan damarları vazospastik bir nitelik kazanır. Bunun nedeni, belki de, involusyon sırasında serbestleyen vazokonstıiktör etkiye sahip prostaglandinleıdir. Vazospazm endometriyum beslenmesinde azalma ve hormonal uyarının kalkması sonucunda endometriyumda, özellikle kan damarlarında nekroz gelişir. Sonu­ çta endometriyumun vasküler tabakasına kan sız­ maya başlar ve hemorajik alanlar 24-36 saat içinde hızla genişler. Zamanla endometriyumun nekroze dış tabakaları hemorajik bölgelerde uterustan ayrı­ lır. Menstrüasyonun başlaması ile 48 saat içinde endometriyumun yüzeysel tabakaları tamamen dökülür. Uterus boşluğundaki kan ve deskuame doku kitlesi, büyük bir olasılıkla prostaglandinleıin kontıaktil etkisine katkıda bulunarak uterus kontraksiyonlarını başlatır ve içeriğin atılımını sağlar. Normal menstrüasyon süresince, 40 mİ kan ve buna ilave olarak 35 mİ seröz sıvı kaybolur. Menstürel sıvı normalde pıhtılaşmaz. Çünkü, nekrotik endometriyal materyelin içinde fibrinolizitı bulu­ nur. Eğer, uterus yüzeyindeki kanama şiddetiyle, fibıinolizin miktarı pıhtılaşmanın engellenmesin­ de yeterli olmayabilir. Menstrüasyon sürecinde pıhtının varlığı, genellikle uterus patolojisine kanıt olarak kabul edilir. Menstrüasyondan 4-7 gün sonra, kan kaybı du­ rur, çünkü bu süreç içinde endometriyum yeniden epitelize olur. Menstrüasyon Sürecinde Lökore. Menstrüasyon sırasında nekrotik materyal ve kanla birlikte çok büyük miktarda lökosit de vücuttan atılır. Büyük bir olasılıkla, lökositlerin bu akışını endometriyum nekrozu sırasında serbestleyen bazı maddeler sağ­ lamaktadır. Menstrüasyon sırasında çok sayıda lö­ kosit belki de diğer faktörlerle birlikte, uterusun enfeksiyonlara karşı direncini artırır. Menstıüas-

937

yon sırasında endometrium yüzeyi tamamen çıp­ lak olduğundan, koruyucu etkinin önemi açıktır.

KADINDA AYLIK RİTMİN DÜZENLENMESİ - OVARYUM VE HİPOTALAMİK - HİPOFİZ HORMONLARIN ETKİLEŞİMLERİ Kadında cinsel siklus sırasında görülen başlıca sik­ lik değişmeleri inceledikten sonra, bu siklik dö­ nemleri yaratan temel ritmik mekanizmayı açıkla­ maya çalışalım.

Hipotalamustan Salgılanan GnRH ve Bu Hormonun LH ve FSH Sekresyonuna Etkileri Bölüm 74‘de işaret edildiği gibi, ön hipofiz hormonla­ rının çoğu hipotolamustan salgılanan “serbesleştiıici hormonlar” tarafından kontrol edilirler. Bu hormon­ lar ön hipofize, hipotalamik-hipofizer portal sistem yoluyla taşınırlar. Gonadotropinlerin uyarılmasında, bir serbestleştirici hormon olan GnRH çok önemlidir. Bu hormon saflaştırılmış ve bir dekapepüd olduğu belirlenmiştir. Hormonun formülü şu şekildedir: Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 GnRH'un Hipotalamustan Aralıklı, Sekresyonu ve Ön Hipofizden Aralıklı Olarak LH Sekresyo­ nu. Deneysel araştırmalara göre, hipotalamusun

GnRH salgısı sürekli değildir. Sekresyon, her 1-2 sa­ atte bir gerçekleşir ve 5-25 dakika süreyle devam eder. Şekil 81-8’de alt eğride gösterildiği gibi, hipotalamik GnRH'nuıı pulsatil atılımı, hipotalamusun pulsatil elektriksel uyarısına bağlıdır. İlginçtir ki, GnRH sürekli uygulandığında ön hi­ pofiz bezinin FSH ve LH salgısı kaybolur. Buna bağlı olarak, GnRH salgılanmasında pulsatil özel­ lik, bilinmeyen nedenlerle hormonun fonksiyonel olması açısından önemlidir. GnRH’nın pulsatil salgısı, aynı şekilde LH sekresyonunun da her 90 dakikada bir intermitent atılımına neden olur. Bu olay, Şekil 81-8'de üst eğri­ de gösterilmiştir. GnRH

Salgılayan

H ipotalam ik

M erkezler.

GnRH’nın pulsatil salgılanması hipotalamusun mediyobazal bölgesinde, özellikle arkuat nukleuslaıda, nöronal uyarı sonucu gerçekleşir. Bu nedenle, arkuat nukleusların kadındaki seksüel aktiviteleriıı pek ço­ ğunu kontrol ettiği belirtilmektedir. Bunun yanında, anteriyor hipotalamusun pıeoptik bölgesinde lokalize olmuş nöronlardan da, orta düzeyde GnRH’mn salgılandığı saptanmıştır; Beynin "limbik" sisteminde (psişik kontrol sistemi) çeşitli nöronal merkezlerden arkuat nukleusa gelen sinyaller GnRH salgısında sal­ gı frekansını ve salgı miktarını değiştirir. Psişik faktör-

938

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Dakika

ŞEKİL 81 • 8 Alttaki eğri: Mediyobazal hipotalamusta kayıtları yapılan multi-ünil elektriksel aktivite (MUA) değişimleri. Üstteki eğri: Pentobarbital anestezisi yapılan overektomize rhesus maymununda periferik dolaşımda luteiııizan hormon (LH) değişimleri. (Wilson RC. Kesner JS. Kaufman JM.'den, Neuroendocrinology 39.256, 1984)

leıe bağlı olarak kadın seksüel fonksiyonlarının nasıl değişime uğradığı bu yolla açıklanabilir.

Östrojen ve Progesteronun LH ve FSH Salgılanmasından Azalmaya Karşı Negatif Feedback Etkisi Küçük miktarlarda östrojen, FSH ve LH oluşumun­ da çok güçlü baskılayıcı bir etki gösterir. Ayrıca, progesteron varlığında, östrojenin baskılayıcı etki­ si iki kat artar-. Oysa progesteronun tek başına inhibisyon etkisi çok azdır. Belirtilen feedback etkiler esas olarak doğrudan ön hipofiz bezi üzerinde düzenlenmektedir. Bu et­ kilerin hipotalam usun GnRH salgısı üzerinde GnRH pulsasyon frekansını değiştirmek yoluyla azaltıcı etkisi çok daha azdır. Korpus Luteumdan Salgılanan İnhibin Hormonu FSH ve LH Sekresyonunu İnhibe Eder. Östrojen

ve progesteronun feedback etkisine ek olarak, bir başka hormonun katkısından söz edilmektedir. Bu hormon, korpus luteum granüloza hücrelerinden, steıoid seks hormonlarıyla birlikte salgdanan inhi­ bin hormonudur. Erkeklerde testislerdeki Seıtoli hücrelerinden de aynı hormon salgılanmaktadır. Inhibin kadında, erkekte olduğu gibi ön hipofiz bezin­ den FSH sekresyonunu, daha küçük ölçüde de LII salgısını inhibe eder. Bu nedenle, inhibin hormonu­ nun kadında, cinsel ayın sonuna doğru FSH ve LH azalmasında önemli rolü olduğu kabul edilmektedir.

Ovulasyon Öncesi Östrojenin Pozitif Feedback Etkisi-Preovulasyon Döneminde LH Artışı Nedeni tam olarak bilinmese de, ön hipofiz bezi ovulasyondan 24-48 saat önce 1 ya da 2 gün sürey­

le LH salgısını artırır. Bu etki, Şekil 81-3’de gösteril­ mekte ve FSH’mn preovulatuar dönemdeki artışı­ nın çok daha az olduğu anlaşılmaktadır. Deneyler, kadınlara' ovaıyal siklusun ilk yarısın­ da, son iki-üç günlük süreç içinde kritik hızın üs­ tünde östrojen infüzyonu yapıldığında folikülleıin hızla büyüdüğünü ve ovaryumda östrojen salgısı­ nın hızlandığını göstermiştir. Bu dönem içinde, ön hipofizden FSH ve LH sekresyonu başlangıçta ha­ fifçe baskılanır. Daha sonra, birden bire LH altı kat, FSH yaklaşık iki kat artar. LH sekresyonunun bu ani ve büyük artışı ovulasyonunun gerçekleşmesi­ ni sağlar. Lüteinizan hormon salgılanmasında bu ani yük­ selişin nedeni bilinmemektedir. Bunun yanında, aşağıdaki farklı açıklamalar yapılabilir: ( 1 ) Östro­ jen, siklusun bu noktasında ön hipofiz bezini, pozi­ tiffeedback etkiyle uyarır. Bu şekilde LH ve daha az olarak FSH sekresyonu artabilir. Bu olay, kadında aylık siklusun geri kalan sürecindeki negatif feed­ back etkisine tamamen terstir. (2) Foliküllerdeki granüloza hücreleri ovulasyondan bir gün ya da daha önce küçük ancak artan düzeylerde progeste­ ron hormonu salgılamaya başlar. Bunun aşırı LH salgılanması için uyarıcı bir faktör olabileceği dü­ şünülmektedir. LH’un belirtilen ovulasyon öncesi büyük artışı olmaksızın ovulasyon gerçekleşemez.

Hipotalamus-Hipofiz-Ovaryum Sisteminde Feedback Osilasyon Şimdi kadın hormon sistemlerinin farklı komponentleri arasındaki bilinen ilişkilerini tartıştıktan sonra, kanıtlanan gerçeklerden spekülasyonlar yaparak cinsel siklusun ritmini kontrol eden fe-

BÖLÜM 81 • Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Flormonları

edback osilasyonu (sapmayı) açıklamaya çalışa­ cağız. Burada, birbirini izleyen üç olaydan söz edilebilir. (1) Ovulasyon Sonrası Ovaryum Hormonlarının Sekresyonu ve Gonadotropinlerin Baskılanma-

sı. Ovulasyon sonrasında (ovulasyoııla menstrüasyonun başlangıcına kadar geçen süreç içinde) meydana gelen olaylar çok kolay bir şekilde açıkla­ nabilir. Bu dönemde, koıpus luteum, büyük mik­ tarlarda progesteron ve östrojenle, aynı düzeyde inhibin hormonu salgılar. Bu hormonların tümü birlikte, ön hipofiz ve hipotalamus üzerinde nega­ tif feedback etki yaparlar. Bu şekilde FSH ve LH sal­ gısı baskılanır. Menstrüasyondan yaklaşık 3-4 gün önce, bu hormonlar en düşük düzeylerine inerler. Bu etkiler Şekil 81-3’de gösterilmiştir.

939

lus” adı verilir. Seksüel siklusun siklik değişimleri devam ederse de, değişimler aşağıdaki şekilde fark­ lılıklar gösterir. Bunlardan birincisi, ovulasyonun olmaması korpus luteumun gelişmesini engeller, buna bağlı olarak siklusun ileri evrelerinde hemen hiç progesteron salgılanamaz. İkinci olarak, siklus birkaç günlük bir kısalma gösterir, ancak ritmi de­ ğişmez. Bu nedenle, progesteıonun siklusun deva­ mı için gerekli olmadığı, ancak ritmi değiştirdiği söylenebilir. Ovulasyonsuz siklus genellikle püberte döne­ minde, ilk birkaç siklusta ve menopozdan önceki yıllarda birkaç ay süreyle görülür. Bunun nedeni, muhtemelen LH artışının ovulasyon oluşturacak kadar güçlü olmayışına bağlanabilir.

Püberte ve Menarş (2) Foliküler Büyüme Fazı. Menstrüasyondan

2

ya da 3 gün önce, korpus luteum gerilemeye baş­ lar ve hemen hemen tamamen inovolusyona gi­ der. Bu sırada östıojen, porgesteıon ve inhibin hormonları en düşük düzeylerine inerler. Böylece, hipotalamus ve ön hipofiz bu hormanlaıın baskı­ layıcı etkisinden kurtulur. Bir gün veya daha son­ ra, menstrüasyonun başlaması ile FSH yeniden salgılanmaya başlar ve hormon düzeyi yaklaşık iki katma ulaşır. Menstıüasyon başladıktan sonra, daha ileıiki günlerde LH salgısı da hafifçe artar. Bu hormonların etkisi altında yeni foliküller büyü­ meye ve östıojen salgısı giderek artmaya başlar, östrojenin en yüksek düzeye ulaşması menstrü­ asyonun başlangıcından yaklaşık 12.5 veya 13 gün sonra gerçekleşir. Foliküllerin büyüdüğü ilk 11-12 gün içinde, özellikle östrojenin ön hipofiz bezi üzerindeki negatif feedback etkisiyle FSH ve LI-I hafifçe azalır. Daha sonra her iki hormonun sek­ resyonu birden artar. LH ve FSH sekresyonunda ovulasyon öncesi pik görülür ve bunu ovulasyon olayı izler.

Püberte, cinsel erişkin yaşamın başlam ası, me­ narş ise menstrüasyonun başlam ası demektir. Püberte periyodu, hipofizin gonadotıopik hor­ mon salgısının giderek artması ile başlar. Hor­ mon artışı Şekil 81-9’da gösterildiği gibi, 8 yaşın­ da başlar ve genellikle 11-16 yaşlar arasında (or­ talama 13 yaşında) menstrüasyon ile en yüksek değere ulaşır. Ancak, erkekte olduğu gibi kadınlarda da infantil hipofiz bezi ve överler, uygun uyaranlar al­ tında tüm fonksiyonları yapabilirler. Bunun ya­ nında, erkeklerde bilinmeyen bir nedenle hipo­ talamus çocukluk döneminde yeterince GnRH salgılayamaz. Deneyler hipotalam usun bu hor­ monu salgılayabilme yeteneğine sahip olduğunu ancak, beynin diğer alanlarından sekresyonu sağlayacak sinyallerin yeterince gelmediğini gös­ termektedir. Bu nedenle, günümüzde pübertenin, beyinde ve muhtemelen limbik sistemde herhangi bir bölgenin olgunlaşmasıyla başladığı­ na inanılmaktadır.

(3) Ovulasyon Öncesi LH ve FSH Zirvesi Ovulasyona Yol Açar. Menstrüasyonun başlamasın­

dan 11.5-12 gün sonra FSH ve LH salgısında azal­ ma görülür. Bu sırada, yüksek östrojen düzeyi (ya da folikiillerden progesteron sekresyonunun başla­ ması) ön hipofiz üzerinde pozitif feedback etki ya­ par. Bu da daha önce açıklandığı gibi, LH salgısın­ da çok büyük, FSH salgısında daha küçük ölçüde artışlara neden olur. Ovulasyon öncesi, LH ve FSH salgısının aşırı ve ani artışının nedeni ne olursa ol­ sun, ovulasyona ve onun ardından da korpus lute­ um sekresyoııuna yol açar. Böylece, hormonal sis­ tem, bir sonraki ovulasyona kadar yeni bir siklus dönemine girer.

Ovulasyonsuz Sikluslar-Püberte Döneminde Seksüel Sikluslar Ovulasyon öncesi LH salgısı yeterince fazla değilse, ovulasyon olamaz ve bu siklusa ‘‘ovulasyonsuz sik­

0) c 'o .

03 CC C/5

■O CTJ c

'c/5

o o

■ÇjÇ\J Q)

o

V. D)

C O c CT3 O

2

İS

— Kadın --E rk e k

c

n

,o I -

ŞEKİL 81 - 9 Gonadotropin hormonlarının kadın ve erkek cinsel yaşam ların­ da toplam sekresyon hızları. Kadında özellikle menopoz sıra­ sında gonadotropik hormonların ani yükselişleri.

940

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

değişikliklere neden olur. Bunlar arasında; (1) ateş basması, derinin birden aşırı kızarması, (2 ) psişik olarak dispııe hissi, (3) irritabilité, (4) yorgunluk, (5) aııksiyete, (6 ) bazı değişik psikotik durumlar ve (7) vücutta kemiklerde kalsifikasyon ve dayanıklılı­ ğın azalması sayılabilir. Bu semptomların yaklaşık % 15’i tedaviyi gerektirecek düzeydedir. Eğer psiko­ terapi yetersiz kalırsa, hergün küçük miktarlarda östrojen uygulanarak semptomlar hafifletilebilir. Postmenopozal dönemde ise, bu doz giderek azal­ tılarak ciddi semptomlar ortadan kaldırılabilir. Yaş (yıl)

ŞEKİL 81 - 10 Cinsel yaşam süresince östrojen sekresyoııu.

Şekil 81-10’da (1) piibertede östıojen sekresyon düzeyinin arttığı, (2 ) aylık cinsel sikluslar sırasında siklik değişimlerin olduğu, (3) seksüel yaşamın ilk birkaç yılında östrojen salgısının daha da arttığı, (4) cinsel yaşamın sonlarına doğrıı, östrojen sekıesyonunda giderek azalma olduğu ve son olarak (5) m e­ nopozdan sonra östrojen veya progesteıon sekresyonunun hemen hemen tamamen durduğu göste­ rilmiştir.

Menopoz 40-50 yaşlarında, seksüel siklus genellikle düzensizleşir ve siklusun çoğunda ovulasyon gerçekleş­ mez. Şekil 81-10'da gösterildiği gibi birkaç ay veya yıl sonra sikluslar tamamen sona erer. Siklusların sona erdiği, kadın cinsiyet hormonlarının azaldığı ve yok olduğu bu döneme menopoz adı verilir. Menopozun nedeni överlerin “tükenmesidir”. Kadınlarda cinsel yaşam süresince, yaklaşık 400 primordiyal folikül, vesiküler foliküle dönüşerek ovulasyonu sağlar. Bu sırada binlerce ovum deje­ nerasyona uğrar. 45 yaşlarında FSH ve LH ile uyarılabilecek ancak birkaç piromordiyal folikül kalmış­ tır. Primordiyal folikülleıin sayısı sıfıra yaklaşırken överlerde östrojen yapımı da azalır (Şekil 81-10). Östrojen yapımı kritik değerin altına düştüğünde, östrojenler artık FSH ve LH yapımını baskılayamaz. LH ve FSH’nin ovulasyonun oluşumunu sağ­ layan aşırı yükselmesi gerçekleşmez. Bu nedenle, ovulasyon siklusları kaybolur. Bunun yerine, Şekil 81-9'da gösterildiği gibi, FSH ve LH (özellikle FSH) menopoz sonrasında, büyük miktarlarda ve sürekli olaıak salgılanmaya başlar. Menopoz sonrası öst­ rojen yapımı bir süre daha kritik düzeyin altında devam ederse de birkaç yıl sonra, son kalan pri­ mordiyal foliküller de atretik olurlar ve överlerde östrojen yapımı hemen tamamen sıfıra düşer. Menopoz döneminde kadınlar, yaşamlarını fiz­ yolojik olarak östrojen ve progesteronla uyarılan dönemden, bu hormonlardan yoksun döneme adapte etmek zorundadır. Östrojenleıin kaybı ço­ ğunlukla vücut fonksiyonlarında belirgin fizyolojik

Ö V ER LER D E S E K R E S Y O N B O ZU K LU K LA R I H ip o g o n ad izm . Ö verlerde sekresyon azlığı; överlerin gelişim yetm ezliğine, överlerin b u lu n m a m a sın a ya d a genetik olarak an orm al o lm aların a bağlıdır. B u o rg a n la ­ rın sekresyon y ap an hücrelerin deki en zim eksikliği, y a n ­ lış h orm o n ların sen tezin e n ed en olabilir. Ö verler d o ­ ğu m sal olarak b u lu n m u y o rsa veya p ü b e rte ö n ce si fo n ­ ksiyonlarını k ay betm işlerse kadın ön ü koid izm ’i ortaya çıkar. Bu koşullarda, sek o n d er sek s karakterleri o lu şm a z ve cinsel organlar infantil kalır. Özellikle, u zu n k em ik le­ rin b ü y üm esi uzun süre devam eder. Ç ün kü, u zu n k e ­ m iklerde epifizlerin kem ik gövdesiyle b irle şm esi, n o r­ m al ad ö le san kız çocukların daki gibi erken y aşlard a o l­ m az. Bu n edenle, ön ükoid kadınlar, aynı gen etik kökenli eıkek yaşıtları ile aym b oy da veya o n lard an d a h a u zu n boylu olabilirler. G elişim ini tam am lam ış bir k adın da, överlerin çıkarıl­ m a sı cin sel organ ların gerilem esin e yol açar. U teru s in ­ fantil b oyutlara iner, vajin a küçülür, v a jin a epiteli incelir ve kolaylıkla h arap lan acak d u ru m a gelir. G ö ğ ü sler atrofiye olur ve sarkar, piib is tüyleri incelir. B en zer d e ğ işim ­ ler m e n o p o z so n ra sın d a da görülür. H ip o g o n a d iz m e Bağlı M en strü asy o n Bozuklukları ve A m en o re. M en op ozla ilgili b ö lü m d e işare t edildiği gibi, ritm ik cinsel siklusu olu ştu rab ilm ek için, överlerde y a p ı­ lan ö strojen m iktarının kritik seviyen in ü stü n d e o lm a sı gereklidir. Bu neden le h ip o go n a d izm vey a lıipotiroidizm gibi çeşitli nedenlere bağlı olarak, ö stro je n salg ısın ın y e ­ tersizliği duru m ların d a ovaryum sik lu su n o rm al o lm a ­ yabilir. M en strüasyon periyodları uzun aralıklarla olur ya d a m en strü asy on tam am en kesilebilir (am en o re). K a­ rakteristik olarak, over sik lu slan n m u z a m a sı ço ğu kez ovulasyon yetersizliği ile birliktedir. B u n u n n ed en i, ov u ­ lasy on için gerekli olan luteinizan h o rm o n u n u n preovulasyon dön em in d e artış g ö ste rm e m e si olabilir.

Ö v e rle rin H ip e rse k re syo n u . Ö verlerin çok aşırı m ik ­ tarlarda h orm o n salgılam aları klinikte n ad ir gö rü len bir durum dur. Çünkü, aşırı östrojen salgısı o to m atik olarak h ipofizden go n ad o tro p in salg ısın ı azaltır ve b u k o şu lla r­ d a over h orm onlarının üretim i de düşer. Bu n eden le, k a ­ dınlık horm onlarının h ip e rse k ıe sy o n u n a an c a k tüm öral d u ru m lard a rastlaıım aktadır. Överlerde, gen elde m e n o p o z so n ra sın d a , n ad ir de o l­ s a bir grani'doza hücre tümörü gelişebilm ektedir. Bu tü ­ m örler fazla m iktarda östrojen salgılay arak , u te ru s end om etriy um un un hipertrofiye olm ası, e n d o m e triy u m d a d ü zen siz kan am aların gö rü lm esi gibi ö stro je n e b ağlı g e ­ nel etkilere yol açarlar. G erçekten de, k a n a m a böyle bir tüm örü n varlığını gösteren ilk b ulgudur.

BÖLÜM 81 • Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Flormonları

KADINDA CİNSEL AKTİVİTE Kadında Cinsel Alctivitenin Uyarılması. Erkekte

olduğu gibi kadında da başarılı bir cinsel aktivite, hem psişik hem de lokal cinsel uyarılmaya bağlıdır. Erkekte olduğu gibi, seksüel düşünceler kadını cinsel isteğe yöneltir ve bu da kadının cinsel aktivitede bulunmasına büyük ölçüde yardım eder. Böy­ le bir istek belki de fizyolojik dürtü kadar, kişinin gördüğü eğitime de bağlıdır. Ancak, cinsel istek seks hormonlarının salgı düzeyi ile orantılı olarak artar. İstek aynı zamanda, cinsel ay süıesinide de­ ğişerek, ovulasyona yakın, belki de preovulasyon döneminde östrojenin yüksek düzeyine bağlı ola­ rak zirveye ulaşır. Kadında lokal cinsel uyarı, aşağı yukarı eıkeğinkine benzer şekilde gelişir. Vulva, vajina ya da diğer perine bölgelerinin uyarılması cinsel duyular yara­ tır. Seksüel duyuların başlatılmasında özellikle kli­ torisin duyarlığı çok yüksektir. Erkekte olduğu gibi, cinsel duysal sinyaller pu­ dendal sinir ve medulla spinalisin sakral pleksıısu ile iletilirler. Sinyaller, medulla spinalise girdikten sonra beyine gönderilirler. Omuriliğin lomber ve sakral bölgelerinde integre olmuş lokal refleksler, kısmen kadın cinsel organ reaksiyonlarından da sorumludurlar. Kadında Ereksiyon ve Lubrikasyon. Vajina giri­ şinde klitorise doğru uzanan erektil doku, hemen hemen penisin erektil dokusuna eşdeğerdir. Erektil doku penis gibi, sakral pleksustan eksternal genital bölgeye gelen nervüs erigentes sinirleri içindeki parasempatik liflerle kontrol edilir. Seksüel uyarıl­ manın ilk fazlarında, parasempatik uyarılarla erek­ til doku arterleri genişler. Bu olayda sinir uçların­ dan salgılanan asetilkolin, nitrik oksit ve vazoaktif intestinal polipeptidin (VIP) olası etkisinden söz edilmektedir. Kanın hızla erektil dokuya dolması intıoitusun penis çevresinde sıkışmasına yol açar. Bu da erkeğin yeterince seksüel uyarısına ve ejakülasyoııa neden olur. Parasempatik sinyaller aynı anda, labia minorlaıın alt kısmında yerleşmiş bulunan Bartholin bez­ lerini de uyarırlar. Bu uyarının amacı, introitus iç­ ine acil olarak mukus salgılanmasını sağlamaktır. Mukus sıvısının cinsel süreç içinde lubrikasyonda katkısı büyüktür. Bunun yanında, vajina epitelinden salgılanan mukusla, erkekte uretra bezlerin­ den gelen küçük miktarlardaki mukus sıvıları da olayın yardımcı faktörleridir. Bu lubrikasyon, cin­ sel temas sırasında kuru bir vajinanın yaratacağı irı itasyon duyusu yerine, doyurucu bir masaj duygu­ su vermesi açısından gereklidir. Masaj duyusu hem kadın hem de erkekte uygun reflekslerin en üst dü­ zeylere çıkmasını sağlar. Kadında O rgazm . Lokal seksüel uyarılar maksi­ mum şiddete ulaştığında ve lokal duyular, özellikle beyinden gelen uygun psişik koşulların sinyalleıiy-

941

le desteklendiğinde, kadında kadın klinıaksi adı verilen orgazma yol açan refleksler başlar. Kadın orgazmı erkeğin emisyon ve ejakiilasyonuna eş de­ ğerdedir ve büyük bir olasılıkla, ovumun döllenme­ sine yardım eder. Gerçekten de, kadının normal seksüel birleşmesinde üretkenliği, yapay yöntem­ lere oranla daha yüksektir. Bu da kadında orgazmın önemini kanıtlar. Burada etkili faktörleri şu şekilde sıralayabiliriz: İlk olarak, orgazm süresince kadının perine kas­ ları ritmik kasılmalar gösterir. Bu durum erkekte ejakülasyona neden olan, spinal reflekslerle oluşur. Aynı refleksler orgazm sırasında uterııs ve fallop tüplerinde de hareketleri hızlandırabilir. Bu şekilde spermin uterusdan ovuma doğru tıanspoıtu kolay­ laşabilir. Ancak bu konuda bilgiler henüz yetersiz­ dir. Bunun yanında, orgazm yarım saat kadar sü ­ reyle servikal kanalda dilatasyonayol açar. Böylece spermin taşınması kolaylaşır. İkinci olarak, birçok aşağı sınıf hayvanlarda kopulasyon, arka hipofiz bezinden oksitosin salgı­ sına neden olur. Bu etkinin amigdaloid çekirdek­ lerden başlayıp, hipotalamus yoluyla hipofize ulaşan impulslarla oluştuğu sanılmaktadır. Oksi­ tosin, uterusun ritmik kasılm alarını artırarak spermin transportunu hızlandırabilir. Oksitosin varlığında spermlerin, fallop kanalını boydan boya katetme süresi inekde yaklaşık 5 dakika ola­ rak belirlenmiştir. Bu hız, spermin tek başına yü­ zerek alabileceği hızın yaklaşık 1 0 katma eşittir. Bu olayın kadında olup olmadığı henüz bilinme­ mektedir. Orgazmın üretkenlik üzerinde olası etkilerine ek olarak, orgazm süresince giderek artan yoğun sek­ süel duyuların beyne kadar ulaşarak tüm vücut kas­ larında aşırı gerim yarattığı söylenebilir. Ancak, cin­ sel birleşmeden sonraki dakikalar içinde algılanan doyum duygusu, bir çeşit rahatlama şeklinde karakteıize edilir. Olay resolüsyon adıyla tanımlanır.

K A D IN D A Ü R ETK EN LİK Cinse l Siklusta Ü retken P e riyo d . Ovuııı, överlerden atıldıktan so n ra an cak 24 saatlik bir sü reç için de canlı k a­ lır ve döllenm eye uygun du ru m u n u koruyabilir. Bu n e ­ denle, eğer döllen m e olacak ise, ovulasyond aıı h em en so n ra sperm in hazır b u lu n m ası gereklidir. Kadın ürem e k an alın d a az say ıd a sp e rm b e ş gü n e k ad ar canlılığını s ü r ­ dürebilir. Bu nedenle, döllen m e olayının gerçek leşeb il­ m esi için, cinsel birleşm en in, ovıılasyon dan 4-5 gün ö n ­ cesi ile ovulasyondaıı so n ra birkaç sa a t için d e olm ası g e ­ reklidir. Bu da kadın da, üretkenliğin cinsel siklus içinde 45 gün gibi kısa bir süre için varolduğun u gösterm ektedir.

D o ğ u m K o n tro lü n d e R itm ik Y ö n te m . D o ğ u m k o n t­ ro lü n de u y gu lan an y ö n te m le rd en biri, o v u la sy o n a y a ­ kın d ö n e m le rd e c in se l b irle şm e d e n k a çın m a k tad ır. Y ön tem in gü çlü ğü , ovu lasy o n an ın ın kesin o larak s a p ­ tan m asın ın zo rlu ğ u n d an kaynaklanır. O v u lasy o n la on u izleyen m e n strü a sy o n u n b aşlan g ıc ı ara sın d a k i süre, g e ­ nellikle 13-15 gü n kadardır. B u n e d e n le, e ğe r m e n strü e l siklus 28 gü n lü k d ü zenli p e riy o d la r iç in d e geıçek leşi-

942

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

y o rsa, o vu lasyo n ç o ğu n lu k la sik lu su n 14. gü n ü n d e o la ­ bilir. B u n a karşılık, sik lu s 40 gü n ise, ovu lasy o n sıklıkla sik lu su n 26. gü n ü n d e 1 gü n için d e gerçekleşir. Siklusun d ü z e n i 21 gü n ise, o v u lasy o n sik lu su n 7. g ü n ü n d e 1 gü n iç in d e gerçekleşir. B u n a b ağ lı olarak, o la sı o vu lasyo n tarih in d en 4 gün ö n c e ve 3 gü n so n ra cin se l b irle şm e ­ d e n k açın ılarak geb elik en gellen ebilir. A n cak b u y ö n ­ tem , m e n strü a sy o n siklu sları d ü zen li o ld u ğ u n d a u y g u ­ lan m alıd ır.

Üretkenliğin Hormonlarla Baskılanması "Doğum Kontrol Hapları". U zun yıllardır bilindiği gibi, k ad ın d a ovulasyo n olayı, aylık sik lu su n ilk y arısın d a uygun m ik­ tarlard a östrojen ya da p ro ge ste ro n h orm o n ları verilerek en gellen ebilir. B askılam an ın n eden i, yeterli m iktarda h orm o n uy gu lan m ası so n u c u preovu lasy on fazın d a hip o fiz b ezin den LU salg ısın d a ani yükselm en in ö n le n m e ­ sidir. Bu h orm on, d a h a ön ce de belirtildiği gibi, ovulasy o n u n gerçek leşm esi için m utlak gereklidir. ö stro je n le r veya p rogesteron ların , preovulatuvar LH salg ısın ı n ed en baskıladıkları tam olarak b ilin m em ek te­ dir. Ancak, den eysel çalışm alard an an laşıld ığ ın a göre, LH yükselişin den h em en önce, över foliktillerinde ö stro ­ je n salgısı birden bire azalm aktadır. Bu azalm a, ön hipofiz b ezin d e feed b ack etki yaratarak LH salgısı için bir sin ­ yal oluşturur. Cinsiyet h orm o n ların ın (östrojen ler ya da pro gestero n ) verilm esi ile, ovulasyon sinyalini b aşlatan o v a ıy u m h orm onlarının d ep resy o n u engellenebilir. H o rm o n al b a sk ıla m a y ö n te m in d e k a rşıla şılab ile c ek prob lem ler, uygun d o z d a ö stro je n ve p ro g e stin k o m b i­ n asy o n ları k u llan ılarak önlen ebilir. B u d u ru m d a ov u ­ lasy o n olayı b ask ılan acak , an ca k b u iki h o rm o n u n is ­ ten m e y e n etkileri o rtay a çık m ayacaktır. Ö rneğin, h o r­ m o n la rd a n biri fazla o ld u ğ u n d a , a n o rm a l m e n strü e l k a n a m a d u ru m ları olabilir. O ysa, p ro g e ste ro n yerine b a z ı se n te tik p ro ge stin le rin , özellikle 1 9-n orsteroidler ile k ü çü k m ik tard a ö stro je n le rin birlikte ku llan ılm ası gen ellikle o v u lasyo n u en geller ve m e n trü aşy o n lar h e ­ m e n h em en n o rm al d ü zen lerin i korurlar. Böylece, fertiliten in ko n tro lü n d e k u llan ılan "h ap la rın ” h em en h e ­ m e n h ep si sen tetik ö stro je n le r ile se n te tik p ro g e stin le ­ rin çeşitli şekillerde k o m b in a sy o n la rıy la elde edilir. Bu h o rm o n la rın se n te tik şe k ille rin in k u lla n ılm a sın d a k i a n a n e d e n , d oğal h o rm o n la rın sin d irim k a n alın d an p o rtai d o la şım a a b so r b e edilerek, k ısa sü re için d e k a ra­ ciğe rd e tam am e n yıkım a u ğ ram asıd ır. O ysa, sen tetik h o rm o n ların ço ğu n lu ğu k araciğ e rd e y ık ım a day an ık lı­ dır ve ağ ız d an alim ini uy gun du r. Sen tetik östrojen ler için de en çok kullan ılan etiııil östradiol ve ınenstranoMür. En yaygın ku llanılan progestinler ise noretindron, noretinodrel, etinodiyolve norgestrel'dir. ilaç kullan ım ın a genellikle aylık siklusun ilk d ö n e ­ m in d e b aşlan ır ve n orm al ovulasyon dön em i so n ra sın a k a d a r d evam edilir. D ah a son ra, ilaca ara verilip n orm al m en strü asy o n u n olm ası ve yeni siklusun b aşla m a sın a o lan ak verilir.

Kadında Stérilité Yaratan Anormal Koşullar. Her 68 evliliğin yaklaşık birinde, infertilite görülür. Bu evlilik­ lerin yaklaşık % 6 0 ‘ın d a infertilité kadın ın kısırlığına b ağlıdır. Sıklıkla kadın gén ital o rg an la rın d a h erh an gi bir b o ­ zu kluk sa p ta n a m a z . Fek çok o lg u d a in fertiliten in g é n i­ tal siste m d e k i fizyolojik fon ksiyon b o zu k lu ğu n a veya y u m u rtan ın an o rm al gen etik ge lişim in e b ağlı oldu ğu d ü şü n ü lü r. Büyük bir olasılıkla, kadın sterilitesin in en yaygın n e ­ den i ovulasyo nu n olm am asıd ır. Olay b azen , goııadotro-

pik horm onların h ip o se k re sy o n u n a bağlıdır. B u d u ru m ­ da h orm o n al u y an lar ovu lasyo n u o lu ştu ra ca k düzeye u laşam azlar. Bazen de ovu lasy o n u en gelleyen , överler­ deki anorm alliklerdir. Ö rneğin, överlerin dışın dak i kalın kapsü l ovulasyonu engelleyebilir. Steril k a d ın la rd a o v u la sy o n y o k lu ğ u in sid a n s ı y ü k ­ sektir. Bu n ed en le, o v u la sy o n u n o lu p o lm a d ığ ın ı a n la ­ y ab ilm ek için, özel y ö n te m le r kullanılır. B u y ö n te m le ­ rin tam am ı p ro g e ste ro n u n v ü cu t ü z e rin e etk ilerine d a ­ yanır. Ç ünkü, o v u la sy o n su z sik lu şla rm ikinci y arısın d a n o rm al p ro g e ste ro n se k re sy o n u o la m a z . P ro ge ste ro je ııik etkinin b u lu n m a m a sı so n u c u , sik lu su n o v u la sy o n ­ su z o ld u ğ u anlaşılır. T estlerin b irin d e, b a s itç e sik lu su n ikinci y arısın d a, id ra rd a p r o g e ste r o n m e ta b o liz m a s ı­ nın so n ü rü n ü olan p re g n a n d io l artışı araştırılır. Yaygın o larak ku llan ılan b ir b a ş k a y ö n te m , sik lu s sü re sin c e kadın ın vü cu t ısısın ın ö lç ü lm e sid ir. S ik lu su n ikinci y a ­ rısın d a vü c u t ısısı 0.5 °C k a d a r d a h a yüksektir. B u y ü k ­ seliş, tam o v u lasy o n a n ın d a an i o la ra k m e y d a n a gelir. Şekil 81 -1 1 ’de b öy le bir ısı kaydı ile o v u la sy o n n o k tası işare t edilm ektedir. H ipofiz go n ad o tro p ik h o rm o n ların ın h ip osek resy on u nedeniyle oluşan ovulasyon y okluğu, b az e n insan koıyonik gonadotropini u y g u la m ası ile ted avi edilebilir. Bu h orm o n B ölüm 82’de tartışılacağı gibi, in sa n p la se n ta ­ sın d an elde edilm ektedir. P la se n tad an salg ılan a n bu h orm o n LH ile h em en h em en aynı etkilere sah iptir. Bu n edenle, ovulasyonu n gü çlü bir uyarıcısıdır. A ncak, h o r­ m on un aşırı kullanım ı, birçok folikülün e şz a m a n olarak ovulasyonlarına n eden olabilir. Bu d u ru m çoğu l d o ğ u m ­ lar an lam ın a gelir ve b u h o rm o n la tedavi g ö rm ü ş infertil an nelerde sekiz ç o c u ğ a k ad ar varan çoğu l gebelikler g ö ­ rülm üştür. K ad ın d a steriliten in n e d e n lerin d e n biri de endometriyozistir. Yaygın olarak gö rü len b u d u r u m d a , u te ru s çevresin deki pelvis b o şlu ğ u n d a , fallo p tü p le rin d e ve överlerin etrafın d a u te ru sta k in e b e n z e r y a p ıd a en d om etriyal doku gelişim i olur, h atta b u y a p ı m e n stru a syon geçirir. E n d o m etriy o zis b ü tü n p elv iste, b az en de överlerin çevresin de fıb ro z ise y o l a ç a ra k o v u m u n a b d o ­ m in al b o şlu ğ a se rb e stle m e sin i engeller. E n d om etriyosiz fallop k an alların ın fim b ıia u ç la rın d a y a d a boylu b o ­ y u n ca kapatabilir. K ad ın da kısırlığa yol a ç a n bir b aşk a yaygın n eden , salp in gitis’dir. Bu olayda, fallop kan alları en fek siy o n a b ağlı olarak fib ıozisle tam am en k apan m ıştır. G e ç m iş yallarda,

Siklus Günü

ŞEKİL 81 • 11 Ovulasyon sonrası vücut ısısının yükselmesi.

BÖLÜM 81 • Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Flormonları b u in fla m asy o n a genellikle gonakoksik enfeksiyonların so n u c u olarak sıklıkla rastlan ıldı. A ncak m odern tedavi yön tem leri ile kadın daki bu kısırlık neden i büyük ölçüde orta d an kaldırıldı. G ü n ü m ü zd e h ala geçerli olan, bir b aşk a infertilite n e ­ den i de u te ru s servik sin d e an orm al m u k u s sekresyonudur. N orm ald e, ovulasyon an ın d a östrojen sekresyon u

943

çevrede özel nitelikleri olan ince bir m u k u s s a lg ıla n m a ­ sın a n eden olur. Bu m ukus, sp e rm in u te ru sa doğru h a re ­ ketini h ızlandırır ve sperm lere m ü k öz "ip lik ler” y ard ı­ m ıyla yol gösterir. HaFıf bir enfeksiyon vey a in flam asy o n ya d a an o rm al h orm o n al uy arılm a gibi n ed en lerle servikste o lu şan an orm allikler viskoz bir m u k u s tıkacı ile üretkenliği engelleyebilir.

REFERANSLAR B ittar E E , B itta r N: Reproductive Endocrinol­ ogy and Biology. G reenw ich, C T : JA1 Press, 1998. B ro se n s IA : Endom etriosis— a disease because it is characterized by bleeding. Am J Obstet Gynecol 1 7 6 :2 6 3 , 1997. C arr B R , B la ck w ell R E : T ex tb oo k o f R epro­ ductive M ed icin e. Stam ford, C T : Appleton , & Lange, 1998. Chard T , Liffo rd R : B a s ic S cien ce s for O bstet­ rics and G ynaecology. London: Springer, 1998. C hw alisz K , G arfield R E : Regulation o f the uterus and cerv ix during pregnancy and la­ bor: ro le o f progesterone and nitric oxide. Ann N Y A cad S ei 8 2 8 :2 3 8 , 1997. Copeland L J : T e x tb o o k o f G ynecology. P h ila­ delphia: \VB Saunders C o, 1993. Cow an B D , S e ife r D B : C lin ical Reproductive M ed icin e. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. Danforth D R : Endocrine and paracrine control o f oo cyte developm ent. Am J O bstet G yn e­ c o l 1 7 2 :7 4 7 , 1995. Desm ond N L , L e v y W B : O varian steroidal control o f con n ectivity in the fem ale hippo­ cam pus. H ippocam pus 7 :2 3 9 , 1997. Fau ser B C , V an H eusden A M : M anipulation

o f human ovarian function: physiological concepts and clin ical consequences. Endocr Rev 1 8 :71, 1997. G oldfarb A F: T h e Endocrine M easurem ent o f Benign G yn eco logic D isease. New Y ork: Chapman and H all, 1998. G oldzieber JW , Fothcrby K: Pharm acology o f the C ontraceptive Steroids. New Y o rk: Raven Press, 1994. Gougeon A : Regulation o f ovarian follicular developm ent in primates: facts and hypoth­ eses. Endocr R ev 1 7 :1 2 1 , 1996. Graham JD , C lark e C L : Physiological action o f progesterone in target tissues. Endocr Rev 1 8 :5 0 2 , 1997. G riffin J E , O jeda S R : T ex tb oo k o f Endocrine Physiology. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1996. H albreich U: R o le o f estrogen in postm eno­ pausal depression. N eurology 4 8 :S 1 6 , 19 9 7 . Hoek A , S ch oem aker J, D rexhage H A: Prem a­ ture ovarian failure and ovarian autoimmunily. Endocr Rev 1 8 :1 0 7 , 1997. Karsch F J , B ow en JM , Caraty A , et al: G o n ­ adotropin-releasing horm one requirements for ovulation. B iol Reprod 5 6 :3 0 3 , 1997. Lippert T H , M ueck A D , G insburg J: S ex S ter­ oids and the Cardiovascular System . New York: Parthenon, 1998.

M obbs C V , H o f P A : Fu n ction al Endocrinology o f A geing. B a se l: K arger, 1 9 98. M uskc L E : T h e N eurobiology o f Reproductive Behavior. Farm ington, C T : S K arger, 1993. Pavlik E J: Estrogens, Progestin s, and T h e ir Antagonists. Boston: B irkh auser, 1997. P fa ff D W : D rive: N eu robiological and M o le c ­ ular M echanism s o f S ex u a l M otivation. Cam bridge, M A : M IT Press, 1999. R e e c e E A , H obbins JC : M ed icin e o f the Fetus and M other. Philadelphia: L ip pincott-R aven, 1998. S ca lfo n S C , W einstein H , M illa r R P : M o le cu ­ lar m echanism s o f ligand interaction with the gonadotropin-releasing horm one recep ­ tor. Endocr R ev 1 8 :1 8 0 , 1997. Seib el M M , Blackw ell R E : O vulation Induc­ tion. New Y ork: R av en Press, 1994. Silverberg K M : Ovulation induction in the ovulatory wom an. S em in Reprod E n d ocri­ nol 1 4 :3 3 9 , 1996. T a la JR : H orm onal Sign alin g and Postem bryonic D evelopm ent. A ustin, T X : Landes B io scien ce, 1997. Y en S S C , Ja ffe R B , B arbieri R L : Reproductive Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1998.

Gebelik ve Laktasyon

Bölüm 80 ve 81’de eıkek ve kadının cinsel fonksi­ yonları, ovumun döllenme noktasına kadar ta­ nımlanmıştır. Ovumun döllenmesi sonucu gebe­ lik adı verilen tamamen yeni bir olaylar dizisi ge­ lişerek, döllenen yumurtanın fetusa dönüşümü sağlanır. Bu bölümün amacı, ovumun döllenme­ yi izleyen ilk gelişim evrelerini, daha sonra da ge­ belik fizyolojisini tartışmaktır. Bölüm 83’de ise fetal ve yenidoğan fizyolojisiyle ilgili özel prob­ lemler tartışılacaktır.

OVUMUN OLGUNLAŞMASI VE DÖLLENMESİ Primer oosit ovumun ovaryumdaki şeklidir. Folikülden atılmadan kısa bir süre önce, nükleusu mayoz bölünmeye uğrar ve ilk polar cisim oosit nükleusundan atılır. Böylece primer oosit sekonder oosi­ te dönüşmüş olur. Bu olayda, 23 adet kromozom çiftlerinden her biri eşini kaybeder. Çünkü eş kro­ mozomlar polar cisme inkorpore olarak ııükleusdan atılmışlardır. Bu nedenle sekonder oositte 23 adet eşleşmemiş kromozom kalır. Ovum, sekonder oosit evresindeyken karın boşluğuna geçer. Daha sonra da hızla fallop tüplerinden birinin fımbrialı ucundan içeri girer. Ovumun Fallop Tübüne Girmesi. Ovulasyondan

sonra ovum 1 0 0 ya da daha çok sayıda gıanüloza hücresiyle birlikte, korona ıadiata halinde doğru­ dan periton boşluğuna atılır. Ovumun uterus boş­ luğuna ulaşabilmesi ise fallop tüplerinden birine girmesini gerektirir. Fallop tüplerinin fımbria şek­ lindeki uçları, doğal olarak överlerin çevresine doğ­ ru uzanır. Fimbriaların iç yüzeyleri silyar epitel hücreleriyle örtülüdür. Silya överlerden salgılanan östrojenle aktive olur ve fallop tüplerinin ağızlarını (ostiıım) açacak şekilde sürekli vuı umlarla hareket ederler. Bu hareket ostiumlara doğru yavaş bir sıvı akımını sağlar ve ovum fallop tüplerinden birine girer. Pekçok ovumun fallop tüplerine giremeyeceği düşünülebilir. Ancak, yapılan araştırmalar işlemin 944

% 98 oranında başarılı olduğunu göstermiştir. Ger­ çekten, bir överi ve karşı tarafta bir fallop kanalı çı­ karılan bir kadının birçok çocuğu olabileceği sap ­ tanmıştır. Bu olay ovumların karşı taraftaki fallop tüplerine de girebileceğini kanıtlamaktadır. Semen ve Ovumun Döllenmesi. Ejakülasyondan

sonra, 5-10 dakikalık süreç içinde birkaç sperm fal­ lop kanallarının ovaryuma açılan ampulla bölgesi­ ne taşınır. Tıansport olayına uterus ve fallop kanal­ larındaki kasılmaların yardımı büyüktür. Kasılma­ lar, kadının orgazm sırasında arka hipofiz bezinden salgılanan oksitosin ve seminal sıvıda bulunan prostaglandinlerin uyarılarıyla gerçekleşir. Vajina­ da depolanan yarım milyara yakın spermin yalnız birkaç bir tanesi ampullaya ulaşma başarısını gös­ terebilir. Ovumun döllenmesi normalde, ovum ampullaya girdikten çok kısa bir süre sonra gerçekleşir. Sper­ min ovuma girebilmesi için öncelikle, ovumun çev­ resinde yer alan çok katlı granülosa hücrelerinin oluşturduğu korona ıadiata tabakalarına girmesi gereklidir. Daha sonra ovumu çevreleyen zona pellusidaya bağlanması ve bu tabakaya penetre olma­ sı zorunludur. Spermle ilgili bu mekanizmalar Bö­ lüm 80’de anlatılmıştır. Spermin ovuma girdikten sonra, oosit (halen sekonder oosit evresinde) olgun ovum oluştur­ mak üzere yeniden bölünür ve sekonder polar ci­ sim hücreden atılır. Olgun ovum [dişi pronııkleus da denir) halen nükleusunu taşımaktadır ve 23 adet kromozoma sahiptir. Bu kromozomlardan bir tanesi X krom ozom u olarak bilinen dişi koımozomudur. Bu sırada, fertilizan sperm de değişikliğe uğra­ maktadır. Ovuma girer girmez, spermin baş kısmı şişer ve Şekil 82-lD’de gösterildiği gibi erkek pronilkleus'u oluşturur. Daha sonra, erkek prenüklesundaki 23 eşleşmemiş kromozom ile, dişi pıenükleusunun 23 eşleşmemiş kromozomu biıaraya ge­ lerek, döllenmiş ovumun birbirini bütünleyen 46 kromozomunu (23 çift) oluştururlar (Şekil 82-İE). Oluşan Fetusun Cinsiyetini Belirleyen Nedir?

Olgun spermin oluşmasından sonra, genomlarının

BÖLÜM 82 • Gebelik ve Laktasyon

945

yarısında X kromozom (dişi kromozomu) ve diğer yalısında da Y kromozomu (erkek kromozomu)taşırlar. Böylece, spermdeki X kromozomu ile ovıımdaki X kromozomu birleştiğinde XX kombinasyonu oluşur ve Bölüm 80’de açıklandığı gibi fetusun cin­ siyeti kız olur. Eğer, spermdeki Y kromozomu ile ovumdaki X kromozumu birleşirse, XY kombinas­ yonu oluşur; böylece fetus erkek olur.

Döllenmiş Ovumun Fallop Tüplerindeki Transportu Döllenme sonrasında, ovumun fallop tüplerinden uteıııs boşluğuna taşınabilmesi için normalde 3-5 gün daha gereklidir. Transpoıt olayında en önemli etken, tüpleri döşeyen silyar epitel hücrelerinde silyanın daima uterusa yönelik hareket etmesidir. Ayrıca, fallop tüplerindeki zayıf kasılmalar ovumun geçişine yardımcı olabilir. Fallop kanallarının iç yüzeylerinde bulunan pürüzler ve kriptalar, sıvı hareketine rağmen ovum geçişine karşı bir direnç oluştururlar. Ayrı­ ca fallop tübünün istmusıı (uterusa girmeden önce son 2 cm.) da ovulasyon sonrası ilk üç gün, spastik olarak kasılı kalır. Bu sürenin sonunda, ovaryum korpus luteumundan salgılanan progesteron arttıkça, fallop tüplerinin düz kasların­ da progesteron reseptörü artar ve pıogesteron tübün gevşemesine, spazmın çözülmesine ne­ den olur. Bu şekilde ovumun uterusa geçmesi sağlanır. Ovum, fallop tribündeki tranpoıtu süresince, birçok bölünme aşamaları geçirir ve yaklaşık 1 0 0 hücreden oluşan bir blcıstosit halinde uterusa gi­ rer. Bu süre içinde, fallop tüplerinin sekretııvcır hücreleri fazla miktarda sekresyoıı sağlar. Sekres-

Korona radiata dağılmış

İnsan embriyonunun implantasyonunda erken evreler, trofoblastik sindirim ve endometriyumım istilası (Dr. Artlıur Hertig’nin izniyle.)

yon sıvıları özellikle blastositin beslenmesi için gereklidir.

Blastositin Uterusa İmplantasyonu Gelişmekte olan blastosit uterusa ulaştıktan sonra, endometıiyuma implante olmadan önce 1-3 gün kadar daha uterus boşluğunda kalır. Böylece implantasyon genellikle ovulasyondan sonra yaklaşık 5-7 gün sonra gerçekleşir. İınplaııtasyondan önce blastosit "uteıus siitü’’ adı verilen endometıiyum sekresyonuyla beslenil-. İmplantasyon blastositin yüzeyinde gelişen trofoblasthücrelerinin faaliyeti sonucu gerçekleşir. Bu hücreler, endometıiyum yüzeyindeki hücreleri sin­ dirip, sıvılaştıran proteolitik enzimleri salgılar. Ser­ bestleyen sıvı ve besinler aynı trofoblast hücrele­ riyle, aktif olarak blastositleıe taşınırlar. Şekil 822 ’de erken fazdaki implante insan blastositi ve çok küçük olan renkli embriyo gösterilmektedir. İmplantasyon gerçekleştikten hemen sonra, tıofoblastlar ile birlikte diğer komşu hücreler (blastosit ve uterus endometı iumundan) hızla proliféré olarak pla­ senta ve çeşitli gebelik membranlarını oluştururlar.

EMBRİYONUN ERKEN DÖNEMDEKİ BESLENMESİ

ŞEKİL 82 - 1 Ovumun Döllenmesi; A, Korona radyata ile çevrili olgun ovum; B, korona radyataııın dağılması; C, spermin girişi; D, erkek ve dişi proniikleusların oluşumu; E, tüm kromozomların yeniden organizasyonu ve ovumıın bölünmeye başlaması (Arey’den modifiye edilmiştir. Developmenttal Anatomy. 7th ed. Plıilcdelpia, W. B Sauııders Company, 1974.)

Bölüm 81’de işaret edildiği gibi, aylık cinsel siklusun ikinci yarısında ovaryum korpus luteumundan salgılanan progesteron hormonu, endometriyumu, büyük, şişkin endometıiyal stroma hücreleri­ ne dönüştürür. Bu hücrelerin içeriğinde fazla mik­ tarda glikojen, proteinler, lipidler ve hatta embri­ yonun gelişmesi için gerekli bazı mineraller bulu­ nur. Endometriyuma implante olan hücre kümesi progesteron salgısının devam etmesi ile eııdomet-

946

ÜNİTE X I V • Endokrinoloji ve Üreme velileriyle tekrar anneye dönerler. Şekil 82-4’lin alt b ölü m ü n de, ge lişm e sin i ta m a m la m ış p la se n tad a , her bir fetal p lasen tal villüsteki p la se n ta k a ­ nı ile villüsleri çevreleyen an n e kanı arasın d ak i ilişki g ö ­ rülm ektedir. O lgun p la se n ta d a villüslerin to p lam y ü zey alan ı, s a ­ d ece b irkaç m etrekare olup, ak ciğer m e m b ra n y ü ze y in ­ den b irk aç kat d a h a azdır. B u n u n la birlikte, b irç o k b e ­ sin m a d d e le ri ve diğer m ad d eler, p la se n ta m e m b ra n ım , ak ciğer alveol m cm b ra n ı ya d a v ü c u d u n d iğer b ö lg e le ­ rindeki kapillcr m e m b ra n la ra b e n z e r şe k ild e difüzyon la geçerler.

m
16

20

24

Gebelik süreci (haftalar)

ŞEKİL 82 - 3 Fetusun beslenmesi. Beslenmenin önceleri büyük ölçüde, endometriyum desiduasından besin maddelerinin trofoblastlar tarafından sindirim ve absorbsiyoııu ile sağlandığı görülüyor. Daha sonra beslenme, plasenta membranlarmdan difüzyonla gerçekleşmektedir.

riyal hücreler daha çok şişer ve daha fazla besin maddesi depolar. Bu hücrelere artık, desidüal hüc­ reler ve. toplam hücre kitlesine de desidiia adı veri­ lir. Trofoblast hücreleri, desidüayı istila ettikçe hüc­ resel yapının sindirim ve emilimine başlarlar. Desiduada depolanan besinler embriyonun büyüme ve gelişmesi için kullanılır. İmplantasyonu izleyen ilk hafta içinde embriyoya besin sağlayan tek yol budur. Embriyo 8 haftaya kadar bu yoldan beslenme­ ye devam eder. Bunun yanında, plasenta da, döl­ lenmeden yaklaşık 16 gün sonra (implantasyondan yaklaşık bir haftadan biraz daha uzun süre sonra) besin sağlamaya başlar. Şekil 82-3’de trofoblastik beslenmenin yerini alan plasental beslenme süreç­ leri gösterilmektedir.

Plasenta M em bran Perm eabilitesi ve Difüzyon İle İleti

Plasentanın başta gelen fonksiyonu anne kanından fetusa besinlerin ve oksijenin fetııstan anneye de atık ürünlerin difüzyonunu sağlamakür. Bu neden­ le, plasenta membranlarında perméabilité özellik­ lerinin ve total membıanda difüzyon iletisinin bi­ linmesi önlemlidir. Gebeliğin ilk aylarında, plasenta membranları henüz yeterince gelişmediğinden, oldukça kalın-

PLASENTA Stratum spongiosum Sınırlayıcı tabaka Anne damarları Villus

Koryon Amniyon

P L A S E N T A N IN F O N K S İY O N U

Plasentanın Gelişimi ve Fizyolojik Anatomisi B lastosit, tro fo b lastik kordon larla u te ru sa bağlan ırken em b riy o n u n vask ü ler siste m in d e gelişen kan kapillerleri de b u ko rd o n lara d oğru uzan ırlar ve döllen m enin 16. g ü ­ n ü n d e d a m arla rd a kan akım ı başlar. Aynı süreç içinde, trofob lastik kordon ların çevresin de an n eden gelen k an ­ la b e sle n e n kan sinüsleri gelişir. T rofoblast hücreleri gi­ derek artan , u zan tılar şeklin de plasenta villuslarıııı o lu ş­ tururlar. B un ların içine doğru d a fetal kapillerler uzanır. Büylece, fetal kanı taşıy an villuslar, ann e kanını içeren sin ü sle r tarafın d an çevrilm iş olur. P lasen tan ın en so n y apısal gö rü n tü sü Şekil 82-4’de gö sterilm ektedir. Fetus kanın ın iki u m blikalarterden villu s k ap ille ıie ıin e , ortad an d a geriye u m blikal ven leietu sa d ö n d ü ğ ü n e dikkat ediniz. Bu sırada, an n e kanı u teru s arterlerin d en gen iş m atern al sinüslere, oradan da uterus

Plasental septum

Marjinal sinus

Trofoblast Umblikal arterler Umblikal ven Umblikal kordon

VİLLUS

Fetal kapillerler Villuslar arası alan

Koryon epiteli

ŞEKİL 82 • 4 Yukarıda, olgun plasentanın organizasyonu, Aşağıda; villus kapillerleriııdeki fetal kanla villııs aralıklarındaki anne kanı arasındaki ilişki. (Gray ve Gross’dan modifiye edilmiştir: Anatomy of Human Body. 25 tlı ed.Philadelphia, Lea Febiger, 1948 and from Arey: Developmental Anatomy. 7 th ed. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1974)

BÖLÜM 82 • Gebelik ve Laktasyon

dır. Bu nedenle, perméabilité de oldukça düşüktür. Buna bağlı olarak difüzyon ile ileti başlangıçta nisbeten azdır. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde, perméabilité giderek artar. Çünkü membranda di­ füzyon tabakaları incelmiş ve yüzey alanı yeterince gelişmiştir. Şekil 82-3’de gösterildiği gibi plasental difüzyonda aşırı derecede artış olur. Plasental membranlarda, çok ender de olsa "yır­ tılmalar”olabilir. Buna bağlı olarak, fetal kan hüc­ releri anneye geçer veya çok daha ender olarak an­ nenin kan hücreleri fetusa geçebilir. Gerçekten de, plasental membran rüptüriine bağlı olarak fetusun anne dolaşımına ciddi şekilde kanadığına ait ör­ neklere rastlanmaktadır. Plasenta Membramnda Oksijenin Difüzyonu. Pla­ senta membranında oksijen difüzyonu, pulmoner membranlardaki oksijen difüzyonu ile hemen hemen aynı prensiplerle gerçekleşmektedir. Bu prensipler Bölüm 39’da ayrıntılı olarak tarüşılmışür. Geniş ma­ ternai sinüslerde bulunan erimiş oksijenin, fetal kana geçişi basit difüzyonla sağlanır. Burada, oksijen ba­ sınç gradyanına bağlı olarak anne kanından fetus ka­ nma doğru geçer. Gebeliğin sonuna doğru, maternai sinüslerde P02 değeri yaklaşık 50mmHg ve fetal ka­ nın P02 değeri ise, plasentada oksijenlendikten son­ ra ortalama 30 mmHg olur. Bu nedenle, plasental membranlarda oksijen difüzyonuna ait ortalama ba­ sınç gradyanı, yaklaşık 20 mmHg’dır. Plasentadan ayrılan fetal kanın P02 değeri 30 mml-Ig iken, fetusun bu kandan yeterli oksijeni na­ sıl alabildiği düşünülebilir. Fetal kanın dokulara 02 taşıma kapasitesi P02 değeri düşük olduğu halde, anne kanındakine eşdeğer düzeydedir. Bu olayda üç nedenden söz edilebilir: Birincisi, fetusdaki hemoglobin tipi, doğumdan önce sentezlenen fetal hemoglobin'diı\ Şekil 825’de anne hemoglobini ile fetal hemoglobinin oksi­ jen disosiyasyon eğrileri karşılaştırılmaktadır. Gö­ rüldüğü gibi, fetal hemoglobin eğrisi, anne hemog­

947

lobinine göre sola kaymış durumdadır. Bu da, be­ lirli P02 düzeyinde fetal hemoglobinin anne he­ moglobinine oranda % 20-50 daha fazla oksijen ta­ şıyabileceği anlamına gelir. İkinci olarak, fetal kanın hemoglobin konsantras­ yonu anneninkindeıı yaklaşık % 50 fazladır. Bu da, fetus dokusuna daha fazla 0 2 taşınmasında belki de birinciden daha önemli bir faktördür. Üçüncü olarak, Bölüm 40’da anlatılan akciğerler­ de C02-02 değişimiyle ilgili Bohr etkisi de, fetal kanda oksijen transportunu artıran bir başka önemli etkendir. Hemoglobin, düşük PC02’de yük­ sek PC02’de taşıyabileceğinden daha fazla oksijen taşıyabilir. Plasentaya giren fetal kanda yüksek miktarda C02 bulunur. Ancak bu karbon dioksidin büyük bir kısım fetal kandan maternal kana difiıze olur. Karbon dioksid kaybı fetal kanı daha alkalik yaparken, anne kanma giren C0 2 de onu daha asidik yapar. Böylece, fetal kanın 02 bağlama kapasi­ tesi artarken, anne kanında bu kapasitede azalma meydana gelir. Bu nedenle, anne kanındaki 02 he­ moglobinden ayrılmaya zorlanırken, fetus kanın­ daki hemoglobinde 02 artışı gözlenir. Böylece Bohr kayması anne kanında bir yöndeyken, fetal kanda zıt yönde gerekleşmektedir. Bu iki etki, Bohr kaymasını akciğerlerde oksijen değişiminde oldu­ ğu gibi iki kat daha önemli yapar. Bu nedenle, bu etkiye çifte Bohr Etkisi adı verilmektedir. Bu üç faktör yardımıyla, plasentadan ayrılan fetal kanda, P02 yalnız 30 mmHg olduğu halde, fetus plasenta yoluyla yeterinden fazla miktarda oksijen alabilmektedir. Miyadındaki plasentanın oksijen için toplam di­ füzyon kapasitesi, membranın iki tarafındaki oksi­ jen basıncı farkının milimetresi (mmHg) için yakla­ şık dakikada 1.2 mililitredir. Bu değer yenidoğan akciğerlerindeki ile mükemmel bir şekilde karşılaş­ tırılabilir. Plasenta Mem branında Karbondioksit D ifüz­ yonu. Maternal dokularda olduğu gibi, fetal doku­

larda da aynı yoldan sürekli olarak karbon dioksit oluşturulmaktadır. Ancak C 02’in fetusta tek atılım yolu plasenta aracılığı ile anne kanıdır. Fetal kanda PC02 anne kanındakine oranla 2-3 mmHg daha yüksektir. Bu küçük basınç farkı membrandan ye­ terli miktarda karbon dioksit difüzyonunu sağlar. Çünkü, C02 plasental membranlarda aşırı çözü­ nürlük özelliğine sahiptir. Bu nedenle de 0 2 ’e oranla 2 0 kat daha hızlı difüze olabilir. Plasenta M em branlarında Besinlerin D ifüzyo­ nu. Fetusa gerekli diğer metabolik substratlar da

ŞEKİL 82 ■ 5 Anne (M) ve Fetal (F) kanın oksijen-hemoglobin disosiyasyon eğrisi. Belirli bir P02 değerinde fetal kanın oksijen taşıma kap­ asitesi, anne kanındakinden çok daha fazla miktardadır. (Metcalfe, Moli, ve Bertels: Fed. Prog 23: 775, 1964.)

fetal kana, oksijene benzer şekilde difüzyonla ge­ çerler. Örneğin, gebeliğin ileri dönemlerinde, fetus annenin vücudundakinden çok daha fazla glikoz tüketmektedir. Artan glikoz gereksinimi, plasenta villüsleri boyunca uzanan trofoblast hücreleri tara­ fından glikozun kolaylaştırılmış difüzyonla plasen­ ta membranlarındatı taşınmasıyla karşılanmakta­ dır. Yani glikoz, trofoblast hücre membranlarında

948

ÜNİTE X I V • Endokrinoloji ve Üreme

bir taşıyıcı molekülle taşınmaktadır. Buna rağmen, fetus kanındaki glikoz düzeyi anne kamndakinden % 20-30 daha düşük bulunmaktadır. Yağ asidleıinin hücre membranlaıında çözünür­ lükleri oldukça yüksek olduğundan, anne kanın­ dan fetal kana difüzyonu glikoza oranla çok yavaş­ tır. Bundan dolayı, fetus beslenmek amacıyla gli­ koz kullanmayı tercih eder. Keton cisimleri, potas­ yum, sodyum ve klortir iyonları mateınal kandan fetal kana difüzyoııla geçerler. A tık Ürünlerin Plasenta Yoluyla Atılması. Fetus-

ta oluşan diğer atık ürünler de, karbon dioksid gibi difüzyoııla fetal kandan anne kanına difiize olurlar ve annenin diğer atık maddeleriyle birlikte vücut­ tan uzaklaştırılırlar. Bunlar arasında özellikle, üre, ürik asit, kreatinin gibi protein olmayan nitrojenler en önemlileridir. Fetal kanda üre düzeyi, anne kanındakine göre hafifçe yüksektir. Çünkü, üre pla­ senta meni İnanlarından kolaylıkla difüze olabilir. Bunun yanında, kreatinin difüzyonu kolay değildir ve oldukça büyük konsantrasyon gradyentine sa­ hiptir. Bu nedenle, fetustan maddelerin atılması plasenta membıanında başlıca difüzyon gıadyentiyle gerçekleşir. Çünkü, atık maddelerin konsant­ rasyonları fetal kanda, anne kanına göre daha yük­ sek düzeydedir.

GEBELİKTE HORMONAL FAKTÖRLER Gebelikte, plasenta büyük miktarlarda insan koryonik goııaclotropini, östrojenler, progesteroıı ve in­ san koryonik somatomamotropin'lerini salgılar. Bu hormonların ilk üçü ve belki de dördüncüsü gebe­ liğin devamlılığı için gerekli hormonlardır.

İnsan Koryonik Gonadotropini, Korpus Luteumun Devamı ve Menstrüasyonun Önlenmesindeki Etkileri Menstrüasyon normalde ovulasyondaıı yaklaşık 14 gün sonra meydana gelir. Bu süreç içinde uterus endometriyumunun büyük bir kısmı uterus çepe­ rinden ayrılarak dışa atılır. Eğer, bu olay ovum implantasyonundan sonra oluşsaydı, gebelik sona ere­ cekti. Oysa, insan koryonik gonadotropini sekresyonu ile bu durum engellenmektedir. Olay şu şekil­ de gelişmektedir. Döllenmiş ovumda erken fazlarda, tıofoblast hücreler gelişmeye başlar. Bu gelişimle birlikte sinsisyotıofoblast hücrelerden anne sıvılarına insan koryonik gonodotropin hormonu salgılanmaya başlar. Şekil 82-6’da gösterildiği gibi, bu hormonun sekresyonu ilk olarak ovulasyoııdan 8-9 gün sonra başlar yani hormon zigotun endometriyuma implantasyonundan kısa bir süre sonra kanda ölçülebi­ lir. Daha sonra, sekresyon hızla yükselir, ovulasyondan 1 0 - 1 2 hafta sonra maksimuma ulaşır, son-

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

«

Gebelik süreci (haftalar)

ŞEKİL 82 ■ 6 Gebeliğin farklı dönemlerinde, östrojen, progesteroıı ve koryo­ nik goııadotropin sekresyon hızları.

ra yeniden azalmaya başlar ve ovulasyonun 16-20. haftasında oldukça düşük bir değere iner. Bu değer gebeliğin sonuna kadar aynı düzeyde kalır. İnsan Koryonik Gonadotropininin Fonksiyonla­ rı. İnsan koryonik gonadotropini molekül ağırlığı

39.000 olan glikopıotein yapısında bir hormondur. Yapısal ve fonksiyonel özellikleri bakımından hipofiz bezinden salgılanan lııteinizan hormona ben­ zer. En önemli fonksiyonu, aylık kadın cinsel siklusu sonunda korpus luteumun involüsyonunu en­ gellemektir. Bunun da üstünde, korpus luteumdan normalin üstünde progesteroıı ve östrojen salgı­ lanmasına neden olur. Bu seks hormonları nıenstıüasyonu engeller ve endometriyumun sürekli bü­ yümesine ve büyük miktarda besin depolamasına yol açar. Sonuç olarak, normal kadın cinsel siklusu sırasında endometriyumda gelişen desidııaya ben­ zer hücreler, zigot implante olduktan sonra ön pla­ na geçerek, genişlemiş besleyici desidiial hücrelere dönüşürler. Gebelik başladıktan 1 ay veya biraz daha sonra korpus luteunı, insan koryonik gonadotropiıılerinin etkisi altında, başlangıç büyüklüğünün yakla­ şık iki misli büyüme gösterir. Korpus luteumun öst­ rojen ve progesteroıı salgısı devam eder. Böylece, uterus endonıetriyumu, erken dönemde fetal do­ kuların gelişimi için gerekli olan desidüal niteliğini devam ettirir. Eğer, korpus luteunı yaklaşık gebeli­ ğin 7. haftasından önce çıkarılacak olursa, spontan düşük meydana gelir. Bazı durumlarda, 12. hafta­ dan sonra da aboıtus görülebilir. Bu sürenin so ­ nunda, plasentanın kendisi yeterli miktarlarda öst­ rojen ve progesteroıı salgılayarak gebelik periyodu­ nun geri kalan sürecinde gebeliği sürdürür. Korpus luteunı gebeliğin 13. ila 17. haftasından sonra ya­ vaşça küçülmeye başlar. İnsan Koryonik G onadotropinlerin Fetal Testisler Üzerinde Etkileri. İnsan koryonik gonadotropini

testislerde de iııterstisyel hücre stimülan etkisi gös­ terir. Bu nedenle, erkek fetuslarm testislerinde do­ ğuma kadar ya da biraz daha uzun süre testosteron

BÖLÜM 82 • Gebelik ve Laktasyon

949

yapımı görülür. Gebelikle bu az miktardaki testos­ teron salgısı, fetusta kadın organları yerine erkek cinsel organlarının gelişmesini sağlar. Gebeliğin sonuna doğru, fetus teslislerinden salgılanan tes­ tosteron, testislerin skrotuma inmesini sağlar.

rafından aşırı miktarlarda salgılanır. Pıogesteıonun sekresyon hızı, Şekil 82-6’da gösterildiği gibi, gebelik ilerledikçe yaklaşık 1 0 kat kadar artış gös­ termektedir. Progesteıonun, gebeliğin normal ilerleyişi yö­ nünden özgün etkileri şöyle sıralanabilir:

Plasentadan Östrojen Salgılanması

1. Daha önce belirtildiği gibi, progesteron uterus endometriyumunda desidüal hücrelerin gelişmesi­ ne neden olur. Bu hücreler embriyonun erken ev­ relerde beslenmesinde önemli rol oynarlar. 2. Progesteron gebe uteıusta kasılabilirliği azal­ tır. Bu olay spontan düşüklere yol açan uterus ka­ sılmalarını engeller. 3. Progesteron implantasyondan önce, uterus ve fallop kanallarındaki sekresyonlaıı artırarak m o r ııl a v e b la sto sitlerin gelişmesi için gerekli olan uygun besin maddelerini sağlar. Ayrıca embriyonun geli­ şiminin eıken döneminde hücre bölünmesini etki­ lediğine de inanılmaktadır. 4. Gebelik sırasında salgılanan progesteron, daha sonra tartışılacağı gibi, annenin memelerini laktasyona hazırlayan östrojeııe yardım eder.

Plasenta koıpus luteum gibi hem östrojen hem de progesteron salgılar, histokimyasal ve fizyolojik ça­ lışmalardan anlaşıldığı gibi, diğer plasental hor­ monlar gibi bu iki hormonun da siıısity a l tr o fo b la st h ü cre ler d en salgılandığı belirlenmiştir. Şekil 82-6’da gösterildiği gibi, plasental östrojenlerin günlük salgısı, östrojenik aktiviteyle kanıtlan­ dığı gibi, doğuma yakın dönemlerde normalin 30 katı kadar artar. Bunun yanında, plasental östrojen sekresyonunu, överlerden salgılanan östıojeııden pekçok yönden oldukça farklılık gösterir. Bunlar­ dan en önemlisi, plasentadan salgılanan östrojeııler plasentadaki temel substratlaıdan kendi kendi­ ne sentezlenmezler. Bunun yerine, hemen tama­ men annenin ve fetusun adrenal bezlerinde bulu­ nan, andıojeııik steıoid bileşikler olan d e h id r o e p ian d ro stero n ve 1 6 - h i d r o k s i h id r o e p ia n d r o s t e ron' dan yapılırlar. Bu zayıf aııdrojenler kan yoluyla plasentaya taşınırlar ve trofoblast hücreleri tarafın­ dan östıadiyol, östıoıı ve östıiyole dönüştürülürler. (Fetusun böbrek üstü bezi koı teksi son derece ge­ lişmiştir. Bezin % 80’ini f e t a l z o ıı adı verilen bölge oluşturur. Bu bölgenin başlıca fonksiyonu delıidıoepiandıosteıon salgılamaktır). G e b e lik t e Ö s t r o je n in F o n k s iy o n la r ı. Östrojen hormonlarının gebelik döneminde çoğunlukla üreme ve ilgili organlar üzerinde pıoliferatif etkili olduğu daha önce Bölüm 81’de tartışılmıştır. Gebe­ lik süresince aşırı miktarlarda salgılanan östıojenleriıı etkilerini şu şekilde sıralayabiliriz: (1) Anne uteı usunun gelişimine neden olur, (2 ) annede me­ melerin büyümesine ve memede duktal yapının gelişmesini sağlar ve (3) annede eksterııal geııital organların gelişmesine yol açar. Buna ek olarak, östrojeııler annenin pelvis ligamentleıini gevşetir. Böylece sakroilyak eklemler gevşer ve simfizis pübis daha elastik hale gelir. Bu değişimler, fetusun doğum kanalından geçişini ko­ laylaştırır. Gebelik sürecinde östrojenleıin fetus gelişimiyle ilgili, unutulmaması gereken birçok önemli özelliği vardır. Örneğin, embriyonun eıken dönemlerinde hücrelerin çoğalmasını hızlandırır ve embriyonun büyümesini sağlar.

Plasentadan Progesteron Salgılanması Progesteron gebelik için çok önemli ve gerekli bir hormondur. Gerçekte önemi, östıojenle eşdeğer kabul edilebilir. Gebeliğin başlangıcında koı pus lııteumdan orta miktarlarda, daha sonra plasenta ta­

İnsan Koryonik Somatomamotropini Yeni keşfedilmiş olan plasental hormona in san k o r ­ y o n ik s o m a t o m a m o t r o p in i adı verilmektedir. Bu hormon, molekül ağırlığı yaklaşık 38.000 olan bir proteindir. Hormonun plasentadan salgılanması, gebeliğin yaklaşık 5. haftasında başlar. Hormonun salgılanması, gebeliğin ilerlemesiyle plesanta ağırlı­ ğının artışıyla orantılı olarak giderek artar. Koryonik somatomamotıopinin fonksiyonları kesin olarak bi­ linmemekle beraber, hormonun diğer gebelik hor­ monları gibi belirli aralıklarla ve onlarla eşdeğer dü­ zeyde artış gösterdiği saptanmıştır. Bu hormonun pekçok olası önemli etkileri vardır. İlk olarak, birçok aşağı sınıf hayvanlara verildiğin­ de, memelerin kısmen geliştiği ve bazı durumlarda süt oluşumunu sağladığı gözlenmiştir. Bu etki hor­ mona ait ilk keşfedilen fonksiyonel özellik olduğun­ dan ilk önceleri, in san p la s e n ta la k t o je ııi adı veril­ miş ve prolaktiııe benzer etkileri olduğuna inanıl­ mıştır. Ancak, insanda laktasyoııu artırmak amacıy­ la kullanıldığında, sonuç başarısız olmuştur. İkinci olarak, hormon büyüme hormonuna ben­ zer zayıf etkilere sahiptir. Büyüme hormonu gibi, dokularda protein depolanmasına neden olur. Hormonun kimyasal yapısı da büyüme hormonu­ na benzerlik gösterir. Ancak, büyümeyi hızlandıra­ bilmesi için büyüme hormonuna göre 1 0 0 kat fazla hormonun kullanılması gerekir. Üçüncüsü, insan koryonik somatomamotropini, annede insülin duyarlılığının azalmasına ve buna bağlı olarak glikoz kullanımının azalmasına neden olur. Bu şekilde fetusa büyük miktarlarda glikoz sağ­ lanmaktadır. Çünkü, glikoz fetusun büyümesi için gerekli enerjinin sağlanmasında kullanılan başlıca substıattır. Bu da hormonun önemini açıklar. Bu­ nun ötesinde, hormon annenin yağ depolarından

950

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

serbest yağ asidleı ini harekete geçirerek, metaboliz­ mada alternatif enerji kaynağı oluşturur. Bu nedenle, insan koryonik somatomamotropinin anne ve fetus beslenmesinde özel önem taşı­ yan genel bir metabolik hormon olduğuna inanıl­ maktadır.

Gebelikteki Diğer Hormona! Faktörler A n nen in cinsellikle ilgili olm ayan tüm endokrin bezleri geb eliğe karşı belirgin reaksiyon lar gösterirler. Bu ö zel­ likle an n e d e m etab olik yükün a rtm a sın d a n kaynaklanır. Ancak, olayın bir b aşk a n ed en i p la se n ta horm onlarının h ip ofiz ve d iğer en dokrin bezler üzerindeki etkilerine de b ağlan ab ilir. D ikkat çeken etkilerin b aşlıcaları şunlardır:

H ip o fiz S e k re s y o n u . G e b e lik sü re s in c e ö n h ip o fiz b e zi en a z % 50 o r a n ın d a g e n işle m e gö sterir, özellikle kortikotrop in , tirotropin ve p ro la ktin h o rm o n la rın ın y a p ım ı artar. B u n a karşılık, folikül stim ü la n h o rm o n ve lu te in iza n h o rm o n salg ıları d a h e m e n h em en t a ­ m a m e n b ask ılan ır. B a sk ıla n m a olayı, p la se n ta d a n s a l ­ g ıla n a n ö stro je n ve p r o g e s te ıo n u n in h ib itö r etkisi s o ­ n u c u n d a o rta y a çıkar. K o rtik o ste ro id S e k re syo n u . A drenokorlikal glikokortikoidlerin sekresyon hızı, gebelik b o y u n ca orta derece­ d e artış gösterir. Bun un so n u c u olarak, an n e d ok u ların ­ d aki am in o asitler m ob ilize olarak fetu s dokularının se n ­ tezind e kullanılırlar. G eb e k ad ın d a nldosteron salgısı, n o rm ale göre y ak la­ şık iki m isli yüksektir. G ebeliğin so n u n d a h orm o n d ü ze ­ yi en yüksek nok tay a ulaşır. G ebelik te artan ald osteron ve östrojen ler birlikte b öb rek tu b u lu sla ıın a etki ederek, aşırı m iktarda N a+ rea b so rb siy o n u n a n eden olurlar. S o ­ n u çta, geb e k a d ın d a sıvı tu tu lm ası artar ve çoğu kez h i­ p e rtan siy o n a eğilim görülür.

T iro id B ezinin S a lg ıla rı. G ebelik sü recin de, an nen in tiroid bezi genellikle % 50'n in ü stü n d e bir b ü y ü m e g ö ste ­ rir. B u n a uygun olarak d a tiroksin y ap ım ı artar. Tiroksin sekresy on u n daki artış kısm en in san k oıy o n ik gonadotropinlerinin tirotropik etkisi so n u c u n d a , küçük bir kısm ı d a p la se n tad a n salg ılan an özgül bir tiroid stim ü lan h o r­ m on olan insan k oıy o n ik tirotropini tarafın dan sa ğ la n ­ m aktadır.

P a ra t iro id B e z i S a lg ıla r ı. G e b e lik d ö n e m in d e g e n e l­ likle a n n e d e p a ra tiro id b ezi büyür. Bu o lay özellikle, a n n e n in k a lsiy u m d a n fakir diy etle b e sle n m e si s o n u ­ c u n d a b elirgin leşir. B ezlerin g e n işle m e si an n e k e m ik ­ le rin d e n k a lsiy u m r e s o r b siy o n u n a n e d e n olur. K em ik ­ le rd e n se rb e stle y e n k a lsiy u m iy o n la rı h em fe tu s k e ­ m ik le rin in g e lişim in d e , h em de a n n e d e ek stra se liiler sıvı k a lsiy u m k o n sa n tr a sy o n u n u n n o rm a l d ü z e y d e k a lm a sın d a rol oynar. P a ra tiro id h o rm o n se k resy o n u d o ğ u m d a n so n ra , lak ta sy o n s ü re sin c e d a h a y o ğu n a r ­ tış g ö ste re b ilir. Ç ü n k ü , b e b e ğ in fe tu sta n kat kat fazla k a lsiy u m g e re k sin m e si vardır. Ö v e rle r ve

P lase n tad an "R e lak sin " S e kresyo nu .

O varyum k o rpu s lu teu m u ve p la se n ta d a n östrojen ve p ro gestero ıı h o rm o n ları y an ın d a relaksin ad ı verilen bir h o rm o n salgılanır. H o rm on u n k o rp u s lu teu m d an salg ı­ lan m a sı in san koryonik go ııad otrop in leriy le artış g ö ste ­ rir. Aynı a n d a k o rpu s lu teu m d an d a büyük m iktarlard a ö strojen ve p ro gestero ıı salgılanır.

Helaksin, m olekül ağırlığı yaklaşık 9000 olan b ir polipeptiddir. Ö strus dön em in d ek i sıçan ve k o b ay lara bu h orm on enjekte edildiğin de, sim fizis p u b is ligam entleriııin gevşediği belirlenm iştir. A ncak bu etki ge b e k ad ın d a çok zay ıf y a d a hiç gö rülm em ektedir. G erçekte, pelvis ligaıııen tlerin in gev şem esi, büyük bir o lasılıkla östrojen lerin etkisi altın da olm aktadır. B un u n yan ın da, relaksinin do ğ u m sır a sın d a geb e k a ­ dının serviksini y u m u şattığı d a ö n e sürü lm ektedir.

A N N E V Ü C U D U N U N G E B E LİĞ E Y A N IT I A n nen in fe tu sa ve aşırı s a lg ıla n a n g e b e lik h o r m o n la r ı­ n a k arşı re ak siy o n ları iç in d e en b e lirg in o la n ı se k sü e l o rg an la rın b ü y ü m e sid ir. Ö rn eğin , u te ru s ağırlığı 50 g ra m d a n y ak laşık 1100 g r a m a çık arken , m e m e le rin b ü y ü k lü ğ ü o r ta la m a iki kat artar. Bu d ö n e m iç in d e v a ­ jin a g e n işle r ve in tro itu s d a h a g e n iş a ç ılm a gö sterir. Ayrıca, çeşitli h o rm o n la rın etk isi a ltın d a k a d ın d a b e ­ lirgin d eğişik lik ler m e y d a n a gelir. B a z e n ö d e m , ak n e ve erkeksi g ö rü n tü y a d a ak ro m e g a lik özellik ler o rta y a çıkabilir.

G ebe Kadında A ğırlık Artışı Gebelik sü re sin e o rta la m a ağırlık artışı yaklaşık 11 k g’dır. Ağırlığın çoğu özellikle, so n iki trim esterd e kazanılır. B u ­ nun yaklaşık 3.5 kg’ı fetus, 2 kg’ı am n iy on sıvısı, p la se n ­ ta ve fetal m e m b ra n la ra aittir. U teru s o rta la m a 1 kg, g ö ­ ğü sler de 1 kg arttığın d an geriye 4.5 k g’lık artış k a lm ak ta­ dır. B unun 3 k g ’ı kan ve ek straselü ler sıvıya ait olup, geri kalan 1.5 k g’ı ise gen eld e y ağ birikim idir. G eb elik d ö n e m in d e k a d ın la rın ge n e llik le y e m e k y e ­ m e istekleri çok fazlad ır. B u n u n n e d e n i k ısm e n b e sin m a d d e le rin in a n n e d e n k a n y olu y la fe tu s a g e ç m e si, k ısm e n de h o rm o n a l fak tö rlerle ilgilidir. G e b e k a d ın ­ lard a dikk at e d ilm e m e si h alin d e , n o rm a l 11 kg y erin e 38 k g ’a v a ran kilo artışla rı olabilir.

G ebelik D önem inde M etabolizm a G ebelik sırasın d a tiroksin, ad ren oko rtik al h orm on lar, seks h orm onları gibi p ek ço k h o rm o n d a artışa b ağlı o la ­ rak, geb e k ad ın d a b azal m e ta b o liz m a hızı, geb eliğin ikinci y arısın da % 15 k a d a r yükselir. Bu n eden le, kadın aşırı sıcaklık d u y gu su alır. Ayrıca, fazla d an taşm an yük n edeniyle de kas ak tivitesin de n o rm ald e n fazla en erji tü ­ ketilm ekledir.

G e b e lik te B eslenm e. Fetu su n en çok b ü y ü d ü ğü d ö ­ n em , gebeliğin so n trim esteridir. Son iki ay d a fetu su n ağırlığı yaklaşık iki k atm a çıkar. D oğal olarak, an n e d e gebeliğin so n ay ların d a gastro in te stin al k an ald a n fe tu sa gerektiği k ad ar protein, kalsiyum , fo sfat ve d em ir absorp siy on u y ap ılam az. B u n u n yan ın d a, geb eliğin s o n u ­ na doğru gereksinim i artan bu m addeler, geb eliğin b aşlagıcın daıı itibaren büyük bir b ö lü m ü an n en in d e p o o r­ gan ların da, bir kısm ı d a p la se n ta d a o lm ak üzere d e p o ­ lan m ış olarak bulunur. E ğer ge b e kadın ın d iy etin d e yeterli b e sin e lem en tleri b u lu n m a z sa , p e k ço k m a te rn a l eksiklikler o rta y a ç ık a b i­ lir. K alsiyum , fosfat, d e m ir ve v itam in y etersizliği sık lık ­ la görülm ek tedir. Ö rn eğin , fe tu sta k an y ap ım ı için 375 m g d em ire ge re k sin im vardır. B u n a ek olarak, an n e d e

BÖLÜM 82 • Gebelik ve Laktasyon fa z la d a n kan y ap ım ı için 600 m g d ah a d e m ir gerekir. G e b e lik ö n c e sin d e , a n n e d e h em o glo b in d em iri d ışın d a d e p o e d ilm iş d e m ir m iktarı 100 m g d ıı ve hiç bir za m a n 700 m g ’ın ü stü n e çık m az. B u n eden le, b esin lerle y e te ­ rin ce d e m ir alm a y an k ad ın lard a h ip ok rom an e m i g e liş ­ m e si sıktır. B u n u n y an ın d a, geb elikte d e m ir k a d a r a lın ­ m a sı gerekli b ir b a şk a m a d d e , D vitam inidir. Ç ün kü, fe ­ tu su n ku llan d ığ ı to p lam k alsiy u m m iktarı az o lsa bile, D v ita m in i ek sikliğin de ga stro in te stin al k a n ald a n k a lsi­ y u m a b so r p siy o n u o ld u k ça azdır. So n olarak, b e b e ğ in d o ğ u m u n d a n kısa b ir sü re ön ce, an n e n in diyetine K v i­ tam in i eklenir. B öy lece b e b e k için yeterli m ik tard a p ro tro m b in sa ğ la n m ış olur ve b u d a k an am aları, ö z e l­ likle d o ğ u m sıra sın d a o lab ilecek beyin kan am aların ı önler.

Gebelik Süresince Anne Dolaşım Sistemindeki Değişiklikler Gebelikte Plasenta Kan Akımı ve Kan Debisi. G e b e ­ liğin so n ay ın d a, p lasen tan ın m atern al d o la şım ın d a kan akım hızı yak laşık 625 m l/d a k civarındadır. B u n a m e ta ­ b o lizm a d ak i genel artış eklen diğinde an n en in kalp depisi, geb eliğin 27. h afta sın d a n orm ale göre % 30-40 artış gösterir. A ncak açık lan am ay an neden lerle kalp d eb isi geb eliğin so n 8 h aftasın d a n orm alin b iraz ü stü n d e o la ­ cak k ad ar düşer. O ysa aynı d ön em içinde uterus kan ak ı­ m ı yüksektir. Gebelikte Kan Hacmi. A n n en in kan h ac m i d o ğ u m ­ d a n h e m e n ö n c e n o rm a l d e ğe rin % 30 k a d a r ü z e r in d e ­ dir. B u artış Şekil 8 2 -7 ’de g ö rü ld ü ğ ü gibi, özellikle g e ­ b e liğ in 2. y a r ısın d a m e y d a n a gelir. K an h a c m in d e k i b u a r tışın b a ş lıc a n e d e n i, a ld o ste ro n ve ö stro je n le rin a r t ­ m a sıd ır. Ç ü n k ü , ge b e lik te arta n b u h o rm o n la r b ö b r e k ­ le rd e sıvı tu tu lm a sın a y ol açarlar. B u n u n y an ın d a , k e ­ m ik iliğ in d e ak tiv iten in artm a sı, sıvı h acm in d e k i a r tı­ ş a p a ra le l o larak , e ritro sit y ap ım ın ın a r tm a sın a n e d e n olur. B ö y le ce , b e b e ğ in d o ğ u m u sıra sın d a , an n e n in d o ­ la şım s iste m in d e fa z la d a n y ak laşık 1-2 litre kan b u lu ­ nur. D o ğ u m s ır a s ın d a b u n u n s a d e c e d ö rtte biri e k sil­ d iğ in d e n , b u özellik an n e için gü venlik fak tö rü o la rak k a b u l e d ileb ilir.

Gebelikte Maternal Solunum G e b e k a d ın d a b azal m e tab o lizm a hızı ve ağırlığın a r tm a ­ sı ok sijen tüketim in de, d o ğ u m d a n h em en ünce n orm ale gö re % 20 artışa yol açar. K arbon dioksid o lu şu m u d a b u ­ n a uygun olarak artar. Bu etkiler, an n ed e so lu n u m d ak i­ ka h a c m in in artm a sın a yol açar. G ebelik sırasın d a yük­ se k d ü zeydek i p ro gestero n u n so lu n u m u d a h a da arttır­ dığı kab ul edilm ektedir. Ç ünkü, p rogesteron so lu n u m

E o

ra

-C

c

03

Gebelik süreci (haftalar)

ŞEKİL 82 - 7 Gebeliğin annenin kan hacmine etkisi.

951

m erkezinin karbon diokside duyarlılığını artırır. S o n u ç ­ ta, geb e kad ın d a dakikada v en tilasy o n u n y ak laşık % 50 o ra n ın d a arttığı, arteryel P C 0 2 d e ğ e rin in d e b irkaç m m H g d a h a aşa ğ ıd a olduğu görülür. B u n u n y an ın da, u te ru su n b ü y ü m esi karın içi organ ların yukarı d oğ ru itil­ m e sin e yol açtığın dan , d iy afragm an ın h areketi k ısıtlan ­ m aktadır. Bunun so n u cu , yeterli veııtilasy on u sağ lam a k am acıy la solu n u m hızı artm aktadır.

Gebelikte Maternal Üriner Sistem Fonksiyonları G ebe k ad ın d a idrar o lu şu m lıızı genellikle h afifçe yük­ sektir. Ç ünkü, sıvı alım ı artm ış ve atım ürünleri ç o ğ a l­ m ıştır. B un a ek olarak, b öb rek fo n k siy o n ların d a özel bir çok değişiklikler de m e y d an a gelm ektedir. Öncelikle, b öbrek tü b ü lü slerin d e so d y u m , klor ve su reab so rp siy o n kap asitesi yaklaşık % 50 o ran ın d a artar. Bu artışın an a nedeni, p la se n ta ve ad re n al korteksin steroid h orm on sen tezin i artırm asıdır. İkinci olarak, gebelikte glo m erüler fıltrasyon hızının % 50 oran ın d a artm ış olm ası, idrarla su ve elektrolit kay bı­ n a n eden olur. Bu so n faktör genellikle birin ciyle d e n g e ­ de o ldu ğu n dan , n orm al bir geb ed e, y ak laşık 3 kg k ad ar fazla su ve tuz birikim ine n e d e n olur.

Amniyon Sıvısı ve Oluşumu N o rm ald e, am niyon sıvı (u te ru su n iç in d e yer ala n ve fe ­ tu su n y ü zd ü ğü sıvı) h acm i 500 mİ ile 1 litre a r a sın d a d e ­ ğişir. A n cak b u m iktar b irk aç mİ ile litrelerce m ik tarlar a ra sın d a bulun abilir. İzo to p a raştırm aları, am n iy o n s ı­ vısın ın h er ü ç sa a tte b ir ta m a m e n y e n ile n d iğin i, s o d ­ y um ve p o tasy u m elektrolitlerin in de h er 15 s a a tte b ir değiştiğ in i gösterm iştir. Sıvının bir b ö lü m ü , fe tu s b ö b ­ rek lerin den çıkan sıvıları içerir. Aynı şek ild e, fe tu s ak c i­ ğerleri ve ga stro in te stin al siste m le rin d e n d e belirli m ik ­ tard a sıvı a b so rp siy o n u gerçek leşeb ilir. B u n u n y an ın d a, fetu s u te ru s için de ö lm ü ş o lsa bile, am n iy o n sıvısı fe tu ­ su n sağlıklı o ld u ğ u d ö n e m d e k in e o r a n la yarı h ızd a da o lsa d ö n ü şü m ü n ü sürdürür. Bu d u ru m , sıvın ın ç o ğ u n ­ lukla d o ğ ru d an am n iy otik m e m b ra n la rd a o lu şu p a b ­ so rb e ed ild iğin i kanıtlar. A m n iy on sıv ısın ın to p la m h a c m i b ü y ü k bir o la sılık la , e s a s o la r a k a m n iy o tik m e m b ra n la rc a regiile edilir. A ncak, fe tu su n id ra r atılım ı arttık ça çoğalab ild iği gibi, id rarın çık ışın ın o lm ad ığ ı d u ru m la rd a d a azalabilir.

Preeklampsi ve Eklampsi G ebe kadınların yaklaşık yüzde 4 ’ünde, gebeliğin son b ir­ kaç ayında arteryel kan b asın cın d a hızlı bir artışla birlikte idrarla büyük m iktarlarda protein kaybı görülür. Bu koşul preeklam psi veya gebelik loksem isi olarak tanım lanır. G e ­ nelde, ann e böbreğin de su ve tuz tutulm ası, ağırlık artışı ve öd em oluşum u ile karakterize bir d urum dur. Ayrıca, an n e vücudunun pekçok b ölgesin de arteryel sp azm lar görülür. Spazm geçiren en önem li organ lar böbrekler, b e ­ yin ve karaciğerdir. Böbrekle sp a z m a bağlı olarak hem kan akım ı hem de glom erüler filtrasyon hızı azalır. Bu da norm al gebeliğin tam am en zıddı bir durum dur. Bu etkiler glom erül yum ağının b azal m em b ran ların ın protein b iri­ kimi son u cu kalın laşm asın dan kaynaklanm aktadır. Preeklam psinin plasental ya da böb rekü stü bezi h or­ m onlarının aşırı salgılanm ası son u cu geliştiğini kanıtla­ m aya yönelik bir çok çalışm a bu lu n m asın a rağm en, h a sta ­ lığın tem elinde horm onal bir neden old u ğ u tam kesin leş­

952

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

m em iştir. G ün üm üzde preeklam psiyi açıklayan en geçerli teori, fetusun varlığına bağlı gelişen bir tip allerji ya da otoim m ünitedir. Gerçekten de, bebeğin doğum un u takiben birkaç gün içinde akut sem p tom lar kaybolm aktadır. Eklem psi, p re e k lam p sid e görülen etkilerin aşırı d ü ­ zey de o rtaya çıkm asıdır. V ücuttaki tüm d am arlard a aşırı s p a z m oluşur, klonik kon vülsiyon ları ko m a izler. Böbrek d e b isi çok azalır, k araciğer fonksiyon y ap am az, çoğu kez aşırı h ip ertan siy on ve gen el bir toksikasyoıı tab losu h a ­ kim olur. G enellikle, d o ğ u m d a n kısa bir süre ön ce ortaya çıkan b u d u ru m tedavi e d ilm ezse eklam ptik h astaların ço ğu ölür. B un un y an ın da, etkisini hızla gösteren vazod ilatatö r ilaçlar uygun d o z d a ve acilen ku lan ıldığm da, arteryel b asın ç n orm ale döner. G ebeliğin de derhal so n a e ıd irilm esiy le, (gereğin de sezaryen le) m o ıtalite oranı y ü zde 1 h atta d a h a a z a indirilebilir.

DOĞUM Doğuma Yakın Dönemlerde Uterus Eksitabilitesinde Artış Doğum, basitçe bebeğin dünyaya gelmesidir. Ge­ beliğin sonuna doğru uterus eksitabilitesi giderek artış gösterir, sonunda kuvvetli ritmik kasılmalarda bebeği dışarı doğru fırlatır. Uterus aktivitesindeki bu artışın gerçek nedeni henüz bilinmemektedir. Ancak, doğumda kasılmaların zirveye ulaşmasında etkin faktörler iki büyük grupta toplanmaktadır: Birincisi, uterus kasında uyarılmayı artıran horınonal değişimler, İkincisi de ilerleyen mekanik deği­ şimlerdir.

Uterus Kasılmalarını Artıran Hormonal Faktörler Ö strojenlerin Progesterona Oranı. Gebelik süre­

since progesteron hormonu uterus kontraktilitesini inhibe ederek fetusun atılmasını engeller. Bu­ nun yanında, östrojenler, komşu uterus düz kasları arasındaki yarık bağlantıların sayısını artırarak, uterus kontraksiyonlarını artırır. Her iki hormon da gebelik boyunca giderek artan konsantrasyonlarda salgılanır. Ancak, yedinci aydan sonra östrojen artı­ şı devam ederken progesteron salgısı değişmeden kalır, hatta hafifçe azalır. Bu nedenle, gebeliğin so­ nuna doğru, östrojeniıı progesterona oranının art­ ması, uterus kasılmalarındaki artıştan kısmen de olsa sorumlu tutulmaktadır. Oksitosinin Uterusa Etkisi. Oksitosin nörohipofizden salgılanan, özgül olarak uıetııs kasılması­ na neden olan bir hormondur (Bölüm 75’e bakı­ nız). Doğuma yakın dönemlerde, uterus kasılma­ larında artışa yol açabilecek dört önemli neden sayılabilir: (1) Gebeliğin son birkaç ayı içinde, uterus kaslarında oksitosin reseptörleri artar. Buna bağlı olarak oksitosine duyarlığı fazlalaşır. (2) Doğum sırasında nöıohipofizden oksitosin

sekıesyon hızı önemli ölçüde artar. (3) Hipofizektomili hayvanlar yavrularını zam anında dün­ yaya getirseler de doğum olayı uzar. (4) Hayvan deneyleri, uterus seıviksinin doğum da olduğu gibi, uyarılması ve gerilmesi sonucunda, hipotalamusun paıaventrikiiler ve supıaoptik nükleuslarından nöıojenik bir refleksin başlatıldığı ve ar­ ka hipofiz bezinden (nörohipofiz) oksitosin sal­ gısının arttığını göstermiştir. Fetal H orm onların Uterusa Etkileri. Fetusun hi­ pofiz bezinden giderek artan oksitosin salgı­ lanmasının da uterusun uyarılmasında etkili ola­ bileceği beklenir. Aynı şekilde, adrenal bezden salgılanan yüksek dozdaki koı tizol de uterus üze­ rinde uyarıcı bir etkiye sahip olabilir. Buna ek ola­ rak, fetal membıanlar doğum sırasında yüksek konsantrasyonda pıostaglandin salgılarlar. Bun­ ların da uterusta kasılma şiddetini artırdığı düşü­ nülmektedir.

Uterus Kasılmalarını Artıran Mekanik Faktörler Uterus Kaslarının Gerilmesi. Düz kaslı organların basitçe gerilmesi genellikle onların kasılmalarına yol açar. Ayrıca, fetusun hareketleri ile uterusta tek­ rarlayan, aralıklı gerilmeler de düz kasta kasılmaya yol açar. Özellikle ikizlerin tek çocuğa göre yaklaşık 19 giiıı önce doğması, uterus kasılmalarının başlamasında mekanik gerilmelerin önemini vurgular. Serviksin G erilm esi ya da Iritasyonu. Uterus serviksinin gerilmesi ya da iıitasyonunun, uterus kasılmalarının başlam asında özel bir önemi ol­ duğunu düşündüren birçok neden vardır. Örne­ ğin, doğum uzmanları çoğu kez membranları de­ lerek doğuma yardımcı olurlar. Bu şekilde bebe­ ğin başı, seı viksi diğer yöntemlerden daha büyük kuvvetle gerer. Servikal uyarana bağlı olarak uterus gövdesinin uyarılma mekanizması bilinmemektedir. Serviks sinirlerinin uyarılması ya da gerilmesi uterus göv­ desine ulaşan refleksleri başlatabilir ya da sinyalle­ rin serviksten uterus gövdesine ulaşması basitçe miyojeııik iletiyle olmaktadır.

Doğumun Başlaması - Pozitif Feedback Teori Gebelik aylarının çoğunda, uterus periyodik, zayıf, ritmik kasılmalar gösterir. Bu kasılmalara Braxton Hicks kasılmaları adı verilir. Bu kasılmalar gebeli­ ğin sonuna doğru giderek artış gösterir. Daha son­ ra, aniden değişir ve birdenbire, birkaç saat içinde çok kuvvetlenir. Kuvvetli kasılmalar serviksi germe­ ye başlar ve daha sonra bebeği doğum kanalına ite­ rek doğuma neden olur. Bu olaya doğum; doğumu

BÖLÜM 82 • Gebelik ve Laktasyon

sağlayan kuvvetli kasılmalara da doğum koııtraksiyoııları adı verilir. Garip olan şu ki, uteı usta başlayan yavaş ve zayıf ritmik kasılmaların nasıl birden kuvvetli doğum kontraksiyonlarına dönüştüğü bilinmemektedir. Ancak, son yıllarda fizyolojik kontrol sistemleriyle ilgili çalışmalara dayanılarak, doğum olayının ger­ çekleşmesinde etkin pozitiffeedbnck teori geliştiril­ miştir. Bu teoriye göre, serviksin fetus başıyla geril­ mesi, uterus gövdesinde şiddeti giderek artan ka­ sılmalara neden olur. Bu kasılmalarla bebek öne doğru itilir ve serviks daha fazla gerilmeye uğrar. Bu etki ııterusta daha şiddetli (+) feedback oluştu­ rur. Böylece, olay tekrar tekrar bebek doğana kadar yinelenir. Şekil 82-8’de bu teoriyi destekleyen bul­ gular sıralanmıştır. Öncelikle, doğum kasılmaları tümüyle + feed­ back kurallarına uymaktadır. Şöyle ki, uterus kontıaksiyonları başladıktan ve kritik değeri aştıktan sonra, heıbir kasılma bir sonraki kasılmayı şiddet­ lendirerek maksimum etkiye ulaştırır. Bölüm l ’den anımsanacağı gibi (+) feedback mekanizması, kontrol sistemlerinde kıitik bir değerden sonra, ka­ zancın giderek büyümesi ilkesine dayanır. İkinci olarak, doğum süresince uterus kontıaksiyonlarını artıran, iki tip (+) feedback etkinlik görül­ mektedir. (1) Serviksin gerilmesi uterus gövdesinin bütünüyle kasılmasına neden olmaktadır. Bu da bebeğin başını aşağı doğru iten ve serviksin daha fazla gerilmesine yol açan bir etkendir. (2) Servik­ sin gerilmesi, hipofiz bezinden oksitosin salgılan­ masına ve buna bağlı olarak uterus kontraktilitesinin daha fazla artmasına neden olmaktadır. Teoriyi özetlersek, gebeliğin sonuna doğru ute-

1. Bebeğin başı serviksi gerer 2. Serviksin gerilmesi fundus kasılmasını sağlar 3. Fundusun kasılması bebeği aşağı iter ve serviks daha çok gerilir 4. Döngü, tekrar tekrar devam eder.

ŞEKİL 82 • 8 Doğum sırasında güçlü kasılmaların yoğunlaşmasını açıklayan teori.

953

rus kontıaktilitesini artıran pek çok faktörü kabul edebiliriz. Sonuç olarak, uterus kasılmalarından biri ııterusu uyaracak kadar kuvvetli olduğunda, uterus kontraktilitesi (+) feedback ile daha da artar, birbirini izleyen kasılmalar giderek güçlenir ve iş­ lem olay tamamlanıncaya kadar sürer. Pozitiffeedback'in kazancı kritik düzeyin üzerine çıktığında pozitif feedback bir kısır döngüyü başlatmaktadır. Doğum sırasında, kontraksiyonlar giderek artar­ ken, birçok başarısız doğumda bu kasılmalar bir­ den neden sönmektedir sorusu da akla gelebilir. Burada, kısır döngünün sürekliliği için her yeni (+) feedback döngüsünün bir öncekinden daha kuv­ vetli olması gerektiğini hatırlayalım. Eğer, doğum başladıktan sonra bazı kasılmalar uterusu yeterin­ ce uyaıamıyorsa (+) feedback gittikçe geriler, böy­ lece doğum kasılmaları sönebilir.

Doğum Sırasında Karın Kaslarının Kasılmaları Doğum süresince uterus kasılmalarının kuvvet­ lenmesiyle, hem uterus hem de doğum kanalın­ dan ağrı sinyalleri gönderilir. Bu sinyaller ağrı du­ yusu yarattıktan başka medulla spinalisten kay­ naklanan nörojenik reflekslerle karın kaslarında şiddetli kasılmalara da yol açarlar. Abdominal kontraksiyonların bebeğin kuvvetle ilerlemesinde katkısı büyüktür. Doğum M ekan iğ i D oğum sırasın d a u teru s k asılm aları, u te ru s fu n d u su n u n tep esin den başlayarak , aşa ğ ıy a u te ru s g ö v d e sin e doğru ilerler. K asılm anın şiddeti tep e d e ve gö v d e d e büyük, uterıısun servikse k o m şu alt se g m e n tin d e zayıftır. Bu n e ­ denle, her u teru s k a sılm ası b e b e ğ i serv ik se doğru iten bir baskı yapar. D oğu m u n erken d ö n e m le rin d e k a sılm a la r h er 30 d a ­ kikada bir gelebilir. D oğu m ilerledikçe k a sılm a la r bir ya d a üç dakikada bir gelm eye b aşlar. K on traksiyon ların şiddeti gittikçe artar ve k a sılm a la r a r a sın d a an ca k kısa bir gevşem e sü resi kalır. Bebeğin d o ğ u şu sıra sın d a u te ru s ve ab d o m in a l k a sla ­ rın birlikte kasılm aları, h er kuvvetli k a sılm a d a fe tu sa yaklaşık 12 k g’lık bir kuvvet uygular. N eyse ki, d o ğ u m k o n tra k siy o n la ıı aralıklıdır. E ğer k a sılm a la r sürekli o lsay d ı, kuvvetli k a s ılm a la r p la s e n ­ ta kan a k ım ın a k arşı d iren ci artırıp h a lta z a m a n z a ­ m a n d u rd u ra ra k fe tu su n ö lü m ü n e yol aç a b ilird i. G e r­ çekten de, klin iklerde o k sito sin gibi ç e şitli u te ru s u y a ­ ran ların ın aşırı d o z d a k u lla n ım ın ın u te r u s ta ritm ik k a ­ sılm a la r yerin e sp a z m y a r a ta ra k fe tu s u n ö lü m ü n e yol açtığı gö zlen m iştir. Her 20 d o ğ u m d a n 19’u n d a , ilk o la rak b e b e ğ in b aşı dışarı çıkar, geri kalan d o ğ u m m a k at gelişi gö sterir. B aş bir k am a gibi d o ğ u m y ap ıların ı ge n işle te re k fetu s için yolu açar. F etusun ç ık m asın d a ilk b ü y ü k en gel u te ru su n serviksidir. G eb eliğin so n u n a d o ğ ru se rv ik s y u m u ş a r ve b ö y ­ lece u te ru sta d o ğ u m k o n trak siy o n lar b a ş la d ığ ın d a g e ­ rilm eye uygun h ale gelir. D oğum un ilk fa z ı o la rak a d ­ lan dırılan d ö n e m d e serv ik s g id e rek g e n işle r ve fetus

954

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

b a şın ın g e ç e b ile ce ğ i k ad ar açılır. Bu d ö n e m ilk g e b e lik ­ te 8-24 saa t, d a h a son rak i geb eliklerde s a d e c e b irkaç d ak ik a sürer. Serv ik s tam am e n genişledikten so n ra, genellikle fetal m e m b ra n la r yırtılır ve am niy on sıvısı v a jin a yoluyla h ız­ la b oşalır. D a h a son ra, fetu su n b aşı h ızla doğu m k an alı­ n a girer ve y ukarıdan gelen kuvvetin de katkısı ile d o ğ u m o lu n c a y a k a d a r kanal b oy u n ca yolun a d evam eder. Bu d ö n e m e (loğumun ikinci eınesi adı verilir. Bu d ö n em d a ­ h a son rak i gebeliklerde 1 dak kadar sürerken, ilk geb elik ­ lerd e 30 dak veya d a h a uzun sürebilir.

Plasentanın Ayrılması ve Doğumu B e b e ğ in d o ğ u m u n d a n so n ra 10-45 d akika için de, uteru s k a sılarak boyutların ı gittikçe küçültür. Bu p la se n ta ve u le r u s d u varları a ra sın d a bir ko p m a etkisi y apar. B ö y le ce p la se n ta im p la n tasy o n y erin den ayrılır. P la ­ s e n ta n ın ay rılm ası p la se n ta sin ü slerin in a ç ılm a sın a ve k a n a m a y a n e d e n olabilir. Ancak, k a n a m a o r ta la m a 350 m İ gibi bir m ik tarla sınırlı kalır. B un u sağ lay an m e k a ­ n izm a : U te ru s kasların d ak i d ü z kas lifleri, u te ru s d u v a ­ rın d an g e çe n kan d a m arla rın ın çevresin de, 8 sa y ısın a b e n z e r bir y e rle şim g ö ste re re k d a m arla rı kuşatırlar. B öy lece, b e b e ğ in d o ğ u m u n d a n so n ra u te ru s kontraksiy o n ları, d a h a ö n ce p la se n ta y a kan sağ lay an d a m arla rı daraltır. B u n a ek olarak, p la se n tan ın ayrıldığı b ö lg e d e v a zo k o n strik tö r p ro sta g lan d in le rin o lu ştu ğ u n a ve b u ­ n u n d a kan d a m arla rın ın sp a z m ın a yol açtığ ın a in an ıl­ m ak tad ır.

Doğum Ağrıları H er u te ru s k a sılm ası an n e d e olduk ça şiddetli ağrı y a ra ­ tır. D o ğu m u n b aşlan g ıcın d a kram p şeklindeki ağrı, kan d a m a rla rın a y ap ılan b asın ç n edeniyle u te ru s kasların ın h ip o k sid e k a lm asın a bağlı olabilir. Bu ağrı, u terııstan çı­ k an v ise ıa l du y sal lifleri taşıyan lıipogastrik sinirler kesil­ d iğ in d e h issed ilm ez. A n cak , d o ğ u m u n ikinci fazın d a, fe tu s d o ğ u m k a n a ­ lın a gird ik ten so n ra d u y u lan , ç o k d a h a şid d e tli ağrı, se rv ik sin , p e riııe n in ve d o ğ ru d a n v a g in a k a n alın ın g e ­ rilm e si h a tta y ırtılm a sın d a n k a y n a k la n m ak ta d ır. Bu ağrı v ise ra l d u y sa l sin irler yerin e, so m a tik sin irlerle a n n e n in m e d u lla sp in a lisi ve b e y n in e iletilm ektedir.

LAKTASYON Memelerin Gelişimi Şekil 82-9’da gösterildiği gibi, memeler pübertede gelişmeye başlar. Bu gelişme aylık cinsel siklus sıra­ sında salgılanan östıojenlerle uyarılır. Hormonlar meme bezlerinin büyümesini artırdıkça, meme kit­ lesinde yağ birikimi de artar. Buna ek olarak, gebe­ lik sırasında daha da büyüyen bez dokusu ancak o zaman süt üretimi için tam anlamıyla gelişmiş olur. Kanal Sisteminin Büyümesi-Östrojenlerin Rolü.

Tüm gebelik boyunca plasentadan bol miktarda salgılanan östrojenler kanal sisteminin büyüme ve dallanmasını sağlar. Aynı anda, memelerdeki stroma dokusu artar ve stromada büyük miktarlarda yağ birikir. Kanal sisteminin büyümesinde etkili, en az dört hormon bulunur. Bunlar, büyüme hormonu, prolaktin, adrenal glikokoı tikoidler ve insülindir. Bu hormonların memelerin büyümesindeki fonksi­ yonları, protein metabolizmasında etkili olmaları ile açıklanabilir. Lobül-Alveoler Sistemin Gelişmesi-Progesteronun Rolü. Memenin süt salgılayan organ hali­

ne gelebilmesi için son gelişim, progesteron hor­ monunu gerektirir. Dııktal sistemin gelişm esin­ den sonra progesteron tüm diğer hormonlarla ve özellikle östrojenle sineıjistik etki yaparak lobülleıin büyümesini, alveollerin tomurcuklanm ası­ nı ve alveol hücrelerinin sekresyon özelliklerinin gelişmesini sağlar. Bu değişiklikler pıogesteıonun, menstrüel siklusun 2 . yarısında uterus endometıiyumunda oluşturduğu sekretuvar etkile­ rinin benzeridir.

Doğumdan Sonra Uterusun Küçülmesi D o ğ u m d a n so n ra ilk 4-5 h a fta için d e, u te ru s geriler. A ğırlığı 1-4 h afta iç in d e d o ğ u m d a n h e m e n so n ra k i ağ ırlığ ın ın y a r ısın d a n d a h a a z a iner. E ğer a n n e sü t v e ­ riy o rsa u te ru s g e b e lik ten ö n ceki b o y u tla rın a ulaşır. L a k ta sy o n u n b u etk isi, d a h a so n ra ta rtışıla c a ğ ı gibi, la k ta sy o n u n ilk b irk a ç ayı için d e , h ip o fiz g o n a d o tro p in le rin in ve o v a ıy u m h o rm o n la rın ın b a sk ıla n m a sın ın so n u c u d u r . U te ru s ge rile m e sin in b a ş la n g ıc ın d a e n d o m e triy u m ü zerin d ek i p la se n ta n ın yeri o to lize u ğ ­ rar ve “ lo ş i” ad ı verilen v a jin al b ir ak ın tıy a n e d e n olur. B u ak ın tı b a ş la n g ıç ta kanlı o lu p d a h a s o n r a s e rö z n ite ­ lik k a z a n ır ve y ak laşık 10 gü n d e v a m eder. B u n d an s o n ra , e n d o m e triy u m yüzeyi re e p ite liz e olu r ve tek rar n o rm a l, g e b e lik ö n c e si d ö n e m d e o ld u ğ u gib i c in se l y a ş a m a h azır h ale gelir.

ŞEKİL 82 ■9 Meme ve meme bezi.

BÖLÜM 82 • Gebelik ve Laktasyon

Laktasyonun Başlatılması Prolaktinin Fonksiyonu Gebelik sürecinde memelerin fiziksel gelişimi için östrojen ve progesteron mutlaka gerekli ol­ makla birlikte, her iki hormonunun da spesifik et­ kisi sütsekresyonunu inhibe etmektir. Diğer taraf­ tan, prolaktin hormonu tam ters bir etkiyle süt sekresyonunu sağlar. Bu hormon annenin ön hipofiz bezinden salgılanır. Konsantrasyonu gebeli­ ğin 5. haftasından doğuma kadar giderek artan bir hızla yükselir ve normal gebe olmayan kadınmkinin 10-20 katına ulaşır. Prolaktinin gebeliğin sonundaki en yüksek seviyesi Şekil 82-10'da gös­ terilmektedir. Buna ek olarak, plasenta büyük miktarlarda insan koryonik sonıatomamotropin'i salgılar. Bu hormonun da laktojenik özelliği var­ dır. Böylece anne hipofizinden salgılanan pıolaktini destekler. Ayrıca, östrojen ve porgesteıonun, memeler üzerinde baskılayıcı etkisi nedeniyle, bebek doğuncaya kadar, salgılanan sıvının mikta­ rı günde birkaç mililitreyi geçmez. Doğumdan önce, son birkaç gün ve doğumdan sonraki ilk birkaç gün içinde salgılanan sıvıya kolostrıım adı verilir. Bu sıvı süttekiyle aynı konsantrasyonlarda protein ve laktoz içerir, ancak hemen hiç yağ içer­ mez ve maksimum oluşum hızı, süt oluşum hızı­ nın yaklaşık 1 / 1 0 0 ’ü kadardır. Bebek doğduktan hemen sonra, plasentanın östrojen ve progesteron salgısı birden kesilir. Bu durumda anne hipofiz bezinden salgılanan pro­ laktin, laktojenik etkisiyle doğal süt oluşumu ro­ lünü üstlenir ve 1-7 gün içinde memeler kolostrom yerine fazla miktarda süt salgılamaya başlar­ lar. Süt sekresyonu, annede yeterli miktarda hor­ mon salgılanmasına bağlıdır. Hormonlar arasında özellikle biiyiinıe hormonu, kortizol, paratiroid

955

hormunu ve insiiline gereksinim fazladır. Çünkü süt yapımında gerekli amino asitlerin, yağ asitleri­ nin, glikoz ve kalsiyumun sağlanması bu hormon­ larla gerçekleşir. Bebeğin doğumdan sonra prolaktinin bazal sevi­ yesi, bir kaç hafta içinde gebe olmayan kadındaki düzeye döner (Şekil 82-10). Ancak, annenin bebeği her emzirmesinde, meme başından hipotalamusa ulaşan sinirsel sinyaller, yaklaşık bir saatlik süreler içinde prolaktin sekresyonunun 1 0 - 2 0 kat artması­ na neden olur (Şekil 82-10). Prolaktin hormonu memeyi etkileyerek, meme bezlerinden alveollere süt salgılanmasını sağlar. Bu şekilde, meme bir sonraki emzirme dönemine hazır hale gelir. Eğer prolaktinin eylemi, hipotalamikya da hipofızer haraplanmalar nedeniyle engellenmişse veya emzir­ me olayı devam etmezse memenin süt verme yete­ neği 1 veya daha fazla hafta içinde kaybolur. Oysa, çocuk emmeye devanı edecek olursa, süt oluşumu 7-9 ay içinde oldukça azalmasına rağmen, yıllarca sürebilir. Prolaktin Salgılanmasının H ipotalam ik K ontro­ lü. Hipotalamus, prolaktin sekresyonunun kontro­

lünde en önemli rolü oynar. Bu kontrol mekaniz­ ması gerçekte, ön hipofiz bezinin tüm hormonları için geçerlidir. Ancak prolaktinin kontrolünde bir ayrıcalık söz konusudur. Hipotalamus tüııı diğer hormonların yapımını uyarırken, prolaktin oluşu­ munu inhibe eder. Sonuç olarak, hipotalamus ha­ raplanması ya da hipotalamik hipofiz portal siste­ minde bir blokaj prolaktin salgısını artırır. Oysa bu koşullarda, ön hipofizin diğer hormonlarında azal­ ma görülür. Prolaktinin ön hipofiz bezinden sekresyonu­ nun, hipotalamusta oluşan bir inhibitör faktörle sağlandığına inanılmaktadır. Prolaktin inhibitör horm on adı verilen bu faktör hipotalamik hipofiz portal sistem yoluyla ön hipofize ulaşır. Hipotalam usun arkuat niikleusundan salgılanan ve prolaktin salgısını yaklaşık 1 0 kat azaltabildi bu faktör, hemen tamamen katekolamin dopam in ile aynıdır. D oğum dan Birkaç Ay Sonra, Em ziren K adın­ larda O varyum Döngüsünün Baskılanması.

ŞEKİL 8 2- 10 Doğum öncesi 8. haftadan başlayarak doğum sonrası 36. hafta­ ya kadar östrojen, progesteron ve prolaktin sekresyonu.Özellik­ le prolaktin sekresyonunun birkaç haftada bazal düzeye inişine, süt verme ve sonraki dönemlerde aralıklı olarak (her defasında 1 saat kad ar) belirgin artışına dikkat ediniz.

Emziren annelerin çoğunda ovaryum siklusu ve ovulasyon, bebeğin m em eden kesilm esinden birkaç hafta sonrasına kadar yeniden başlamaz. Bunun nedeni, emzirme sürecinde, memeden hipotalam usa gönderilen sinirsel inıpulsların, prolaktin salgısını artırması yanında, hipotalanıik gonadotropin salgısını ve buna bağlı olarak luteinizan hormon ve folikül stim ülan hormon salgısını baskılamasıdır. Bazı annelerde, özellikle bebeklerini belirli zamanlarda emziren anneler­ de, laktasyondan aylar sonra, hipofiz bezi yeni­ den yeterli miktarlarda gonadotropik hormon salgılamaya başlar ve emzirme devam etse bile aylık seksüel siklüs yeniden başlar.

956

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Süt sekresyonunda Ejeksiyon Ya da “Akma” İşlemi-Oksitosinin Fonksiyonu Süt meme alveollerinde sürekli olarak sekresyona uğrar; ancak, alveollerden kanallara geçişi kolay ol­ maz. Bu nedenle, meme başından sürekli sızmaz. Süt alveollerden kanallara, bebek ona erişmeden önce fışkırtılmalıdır. Bu olay, hipofiz arka lobu hor­ monu olan oksitosinin yer aldığı nörolojik ve hormonal bir refleksle sağlanır. Bebek ilk kez memeyi emmeye başladığında, memeden gerçekte hiç süt gelmez. Duysal impulslar somatik sinirler yoluyla meme başlarından medulla sipinalise, oradan da hipotalamusa iletilir ve buradan oksitosin ve eşzaman olarak prolaktin sal­ gısına neden olur. Oksitosin kan yoluyla memeye geldiğinde, alveolleıin dış duvarını çevreleyen miyoepitelyal hücrelerin kasılmalarını sağlar. Bu ne­ denle, süt alveollerden kanallara 10-20 mmllg ba­ sınçla geçer. Daha sonra, bebeğin emmeye başla­ masıyla sütün fışkırtılmasında etkili olur. Böylece, bebek emmeye başladıktan 30 saniye ile 1 dakika içinde süt akmaya başlar. Bu olaya sütün fışkırtıl­ ması veya sütün akıtılması adı verilir. Memenin birinin emilmesi, süt akmasına sebep olurken olay yalnız o memede kalmaz, karşı m e­ mede de gerçekleşir. Özellikle ilginçtir ki, bebeğin ağlamasını işiten annenin memesinden süt fışkır­ maya başlar. Çünkü bu ses hipotalamus için yeter­ li bir uyarıcı sinyaldir. Süt Fışkırmasının Baskılanması. Bebeğin emziril­

mesinde göz önüne alınması gereken önemli bir problem, birçok psikolojik faktörlerin ya da vücut­ taki genel sempatik stimülasyonun, oksitosin sekresyonunu inhibe ederek, sütün fışkırmasının bas­ tırılmasıdır. Bu nedenle, pekçok anne bebeklerini emzirmede başarılı olmak istiyorsa, huzurlu bir lohıtsa dönemi geçirmelidirler.

Sütün Bileşimi ve Annede Laktasyona Bağlı Metabolik Akış Tablo 82-lde insan sütü ve inek sütünün bileşim­ leri gösterilmektedir. İnsan sütünde laktoz kon­ santrasyonu, inek sütünden yaklaşık % 50 daha fazladır. Böyle olduğu halde inek sütü, genellikle iki

TABLO 82 ■ 1 Sütün B ileşim i

Su Yag Laktoz Kazein Laktalbumin ve diğer proteinler Kül

İn san S ü tü %

İnek Sütü %

88.5 3.3 6.8 0.9 0.4 0.2

87.0 3.5 4.8 2.7 0.7 0.7

ya da daha fazla kat protein içerir. Sonuçta, kalsi­ yum ve öteki mineraller içeren kül insan sütünde, inek sütünün sadece üçte biri kadardır. Laktasyon sürecinde, günde yaklaşık 1.5 litre süt oluşur (ve eğer annenin ikizleri varsa daha çok ola­ bilir). Laktasyon düzeyinin yüksek olduğu bu ko­ şullarda annede büyük miktarlarda substrat oluşu­ mu gerçekleşir. Örneğin, annede 50 gram yağ süte karışır ve anne her gün glikozun dönüşüyle oluşan 100 g. civarında laktoz kaybeder. Bu nedenle anne yeterince süt ve D vitamini almıyorsa, süt verme sı­ rasında kalsiyum ve fosfat kaybı, alımdan daha faz­ la olur. Gerekli kalsiyum ve fosfatı sağlamak üzere paratiıoid bezleri büyür ve kemikler giderek dekalsifiye olurlar. Dekalsifikasyoıı problemi, gebelikte çok büyük olmamakla beraber, laktasyonda ayrı bir sorun oluşturur. Sütteki A n tiko rlar ve D iğ e r A nti-enfeksiyöz Ajanlar Süt sadece yeııidoğanın besin gereksi­

nimlerini karşılamakla kalmaz, aynı zamanda en­ feksiyonlara karşı korumada da önemlidir. Örne­ ğin, sütte besin maddelerinin yanısııa çok farklı tipte antikorlarve diğer anti-enfeksiyöz ajanlar da salgılanır. Ayrıca nötrofil ve m akrofajlar dahil çe­ şitli tipte lökositler de salgılanır. Bunların bir kıs­ mı özellikle ölümcül enfeksiyonlara yol açabilen bakterileri ortadan kaldırırlar. Bunlar arasında, yenidoğaııda ölümcül diyaıeleıe yol açabilen Escherichia co libakterilerine kaışı antikorlarve makıofajlar önem taşır. Bebeğin beslenmesi için anne sütü yerine kulla­ nılan inek sütünde bulunan koruyucu ajanlar ise, insanda genellikle dakikalar içinde ortadan kaldırı­ labilecek düzeyde azdır.

REFERANSLAR B a z e r FVV: Endocrinology o f Pregnancy. T o tosva, N J: Humana Press, 1998. B en-Jo n ath an N, M ershon 1L, A llen D L, S tein m etz R W : Extrapituitary prolactin: distribution, regulation, functions, and clin ica l aspects. Endocr R ev 1 7 :6 3 9 , 1996. B ittar E E , B ittar N: Reproductive End ocrino l­

o gy and B iolog y . G reenw ich, C T: JA I Press, 1998. B ro xm ey er H E: C ellular C haracteristics o f Cord B lood and Cord Blood Transplanta­ tion. Bethesda, M D : A A B B Press, 1998. C arr B R , Blackw ell R E : T extbook o f R epro­ ductive M edicine. Stam ford, C T: Appleton & Lange, 1998.

C asey M L , M acD onald P C : T h e endocrinology o f hum an parturition. Ann N Y A cad S ci 8 2 8 :2 7 3 , 1997. C ham berlain G , Broughton-Pipkin F: C linical Physiology in O bstetrics. O xford : Blackw ell S c ie n c e , 1998. Chard T , Liffo rd R : B a s ic S cien ce s for O bstet-

BÖLÜM 82 • Gebelik ve Laktasyon ries and G yn aecology. London: Springer, 1998. C hw alisz K, G ardield R E : Regulation o f the uterus and cerv ix during pregnancy and la ­ bor: ro le o f progesterone and nitric oxide. A nn N Y A cad S ei 8 2 8 :2 3 8 , 1997. C ow an B D , S e ife r D B : C lin ical Reproductive M ed icin e. Philadelphia: Lippincott-R aven, 1997. England GCNV, A llen W E : Fertility and O b ­ stetrics in the D og. O xford: Blackw ell S c i­ en ce, 1998. G oldson E : Nurturing the Prem ature Infant. New Y o rk : O xford U niversity Press, 1999. G riffin J E , O jed a S R : T extb oo k o f Endocrine P h ysiology. N ew Y o rk: O xford University Press, 1996. Heird \VC, G om ez M R : Parenteral nutrition in low -birth-w cight infants. Annu R ev Nutr 1 6 :4 7 1 , 1996. H unter R H : Ovarian control o f very low ' sperm/egg ratios at the com m encem ent o f m am m alian fertilisation to avoid poly­ sperm y. M ol Reprod Dev 4 4 :4 1 7 , 1996. K nobil E, N eill JD : T h e Physiology o f R ep ro­ duction. New Y o rk : Raven Press, 1994: Lockw ood C J, K rikun G , H ausknecht V , W ang E Y , S ch atz F: D ecidual cell regula­ tion o f h em ostasis during implantation and m enstruation. Ann N Y A cad S ei 8 2 8 :1 8 8 , 1997. M ackay E V , B e isch e r NA , Peppercll R J, W ood C : Illustrated T ex tb o o k o f G yn aeco l­

ogy. 2nd ed. Philadelphia: W B Saunders C o, 1992. M elton D A : Pattern form ation during anim al development. S cien ce 2 5 2 :2 3 4 , 1991. M oe A J: Placental am ino acid transport. Am J Physiol 2 6 8 :C 1 3 2 1 ,-1 9 9 5 . Pavlik E J: Estrogens, Progestins, and Th eir A ntagonists. B oston: Birkhauser, 1997. , Petraglia F : Inhibin, aetivin and follistatin in the human placenta— a n ew T aaiily o f regu­ latory proteins. Placenta 18:3, 1997. Petraglia F , Sim oncini T , Florio P, et al: P la ­ cental stress factors and human parturition. Ann N Y A cad S ci 8 2 8 :2 3 0 , 1997. R eece EA , Hobbins JC : M edicin e o f the Fetus and M other. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. Sansou cie D A , C avaliere T A : Transition from fetal to extrauterine circulation. Neonatal Netw ork 1 6 :5, 1997. Schroder H J, Pow er G G : Engine and radiator: fetal and placental interactions for heat dis­ sipation. Exp Physiol 8 2 :4 0 3 , 1997. Slad ck S M , M agness R R , Conlrrad K P : Nitric oxide and pregnancy. Am J Physiol 2 7 2 : R 4 4 1 , 1997. S tu lc J: Placental transfer o f inorganic ions and water. Physiol R ev 7 7 :8 0 5 , 1997. Sueoka K , Shiokaw a S, M iyazaki T , et al: Integrins and reproductive physiology: e x ­ pression and modulation in fertilization, em bryogenesis, and im plantation. Fertil Steril 6 7 :7 9 9 , 1997.

957

Tabibzadeh S : Im plantation: from b asics to the clin ic. Ann N Y A cad S c i 8 2 8 :1 3 1 , 1997. Tan W , R iggs K W , T h ies R L , Rurak D W : Use o f an automated fluorescent m icrosphere method to m easure region al blood flow in the fetal lamb. C an J Physiol Pharm acol 7 5 : 9 5 9 , 1997. T ala J R : Hormonal Sign alin g and Postem bryonic Developm ent. A ustin, T X : Landes B io scien ce , 1 9 97. T illy JL , Strauss J F , Tennisw ood M : Cell Death in Reproductive Physiology. New Y ork: Sprin g er-V erlag, 1997. T o g lia M R , W eg JG : V eno u s throm boem bo­ lism during pregnancy. N Engl J M ed 3 3 5 : 108, 1996. Tu lsiani D R , Y osh id a-K o m iya H, Araki Y : M am m alian fertilization : a carbohydratemediated event. B iol Reprod 5 7 :4 8 7 , 1997. W iutlin A G , Sibai B M : H ypertension in preg­ nancy: current con cep ts o f preeclam psia. Annu R ev M ed 4 8 :1 1 5 , 1997. W o o d m ff T K , M ather J P : Inhibin, aetivin and the fem ale reproductive axis. Annu R ev Physiol 5 7 :2 1 9 , 1995. Y en S S C , Ja fle , R B , B arbieri R L : R eproduc­ tive Endocrinology. Philadelphia: W B Saunders C o, 1998. Y oung R C : A com puter m odel o f uterine c o n ­ tractions based on action potential propaga­ tion and intercellular calciu m w aves. O bstet G yn ecol 8 9 :6 0 4 , 1997.

Fetal g e lişm e , d o ğ u m d a n b a ş la y a r a k b ü y ü m e ve g e li­ şim in ta m a m la n d ığ ı ilk y ıllara ö z g ü olaylar, k ad ın -d o ğ u m ve p e d ia tri d e rsle rin d e b ü tü n ü y le ele alınır. A n ­ cak, b u p r e n sip le r in b ir kısm ı y e n id o ğ a n a özgü d ü r. Bu b ö lü m d e b u p ro b le m le rin e n ö n e m lileri belirtilerek tartışılacak tır.

F E T Ü S Ü N B Ü Y Ü M E S İ V E F O N K S İY O N E L G E L İŞ İM İ B a şla n g ıç ta , fetal m e m b r a n la r ve p la se n ta n ın gelişim i, fe tu s g e liş m e s in e o ra n la ç o k hızlıdır. B la sto sitin im pla n ta s y o n u n d a n so n ra 2-3 h a fta sü rey le, fe tu s h em en h e m e n m ik ro sk o b ik b o y u tlard ad ır. A n cak Şekil 83l ’d e g ö ste rild iğ i gib i, fe tu s u n b oy u, z a m a n la oran tılı o la ra k g id e re k uzar. 12. h a fta d a b oy y ak laşık 10 cm , 20. h a fta d a 25 cm ve m ia d ın d a (40 h afta) 53 cm ’dir. F e tu ­ su n ağırlığı, u z u n lu ğ u n u n k ü b ü ile oran tılı o ld u ğ u n ­ d a n , ağ ırlık d a y ak laşık fe tu s y aşın ın k ü b ü ile orantılı o la ra k artar. Şekli 8 3-1'd e b e lirtild iği gibi, ge b e liğin ilk 12 h a fta s ın d a ağ ırlık yok d e n e c e k düzey d ed ir, 23. h a f­ ta d a y ak laşık 0,5 k g ’a u laşır. G e b e liğ in so n trim esterin d e fe tu s b ird e n ağırlaşır, d o ğ u m d a n iki ay ö n ce y a k ­ la şık 1.5 k g ,d o ğ u m d a n b ir ay ö n c e 2,2 kg, d o ğ u m d a 3,5 kg olur. N o rm al y e n id o ğ a n ın d o ğ u m ağırlığı 2.2 kg ile 5.5 kg a r a s ın d a değişir.

O rgan S istem lerin in Gelişim i O vum ıın fertilize o lm a sın d an son ra, bir ay için de fetu ­ su n tü m organ ları, k ab a özellikleriyle belirm iştir ve geliş­ m eye b aşlar. D ah a so n ra 2-3 aylık süreç için de o rgan la­ rın d a h a çok detayları b elirgin leşir ve görülebilir hale g e ­ lirler. D örd ü n cü ay d an so n ra, fetu su n organları kab aca y e nido ğam n k iyle aynıdır. A ncak, herbir o rg an d a h ü cre­ sel gelişim genellikle gelişim in i tam am lam ış şeklinden çok uzaktır ve gelişim in tam am lan m ası için gebeliğin geri kalan 5 ay m a gereksinim vardır. D oğu m an ın d a bile, özellikle sinir sistem i, b öb rekler ve karaciğer gibi bazı yap ılar gelişim lerini tam an lam ıy la tam am lam a m ışlar­ dır. Bu kon u d a h a son ra, b ö lü m için de d a h a detaylı o la­ rak tartışılacaktır.

Dolaşım Sistemi İn san kalbi fertilizasyon u n u n 4. h aftasın d a, dakikada yaklaşık 65 vu ru m la ç alışm ay a başlar. D o ğu m d an h e ­

958

m en önce, vu ru m hızı dak ik ad a 140’a u la şa c a k şekilde büyük b ir artış gösterir.

Kan Hücrelerinin Oluşumu. N ü k le u slu eritro sitle rin y ap ım ı ge b e liğ in y ak laşık 3. h a fta sın d a v ite llu s k e se si ve p la se n ta n ın m e zo te ly al ta b a k a la r ın d a b a şla r. B u n u izleyen h a fta iç in d e (4-5. h afta d a ) fetal m e z e n k im h ü creleri ve fetal kan d a m a rla rın ın e n d o te l h ü c re le ri, n iık le u su b u lu n m a y a n e ritro sitle ri o lu ş tu r m a y a b a ş ­ larlar. D a h a so n ra , y ak laşık 6. h a fta d a , k an h ü c re le ri­ nin y ap ım ın ı k a ra c iğ e r ü stle n ir ve 3. a y d a d a la k ve v ü ­ c u d u n d iğer le n fo id d o k u ları d a kan h ü c re le rin i o lu ş ­ tu ran d o k u lar a r a s ın a katılır. Fetal y a ş a m ın 3. a y ın d a n itib aren , eritro sitle rin ve ç o ğ u lö k o sitle ıin b a ş lıc a k a y ­ n ağ ı k em ik iliği iken, le n fo id d o k u la r d a le n fo sit ve p la z m a h ü cre le rin in y a p ım ı sürer. Solunum Sistemi Fetal y a şa m sü recin d e so lu n u m fon ksiyon ları o lu şa m az, çün kü am niyotik b o şlu k ta h av a b u lu n m az . A ncak, g e b e ­ liğin ilk trim esteri so n u n d a solu n u m hareketleri y ap ıl­ m aya başlar. D o k u n m a uyarıları ve özellikle fetal asfiksi so lu n u m hareketlerini yaratır. G ebeliğin so n 3-4 ayınd a, fetu su n so lu n u m h arek etle­ ri, se b e b i bilin m eyen n eden lerle tam am en b ask ılan ır ve akciğerler h em en h em en b ü tü n ü yle havasız d u r u m d a ­ dır. S o lu n u m u n fetal y aşam ın so n ay ların d a b ask ılan m ası, akciğerlerin am n iyon sıvısı ve gastro in te stin al k a n al­ dan atılan m eko ny um d ak i artıklarla d o lm a sın ı engeller. Ayrıca, d o ğ u m a kadar, alveol ep itelin den akciğerlere sıvı salgılan ır ve b öylece akciğer b o şlu kların ın tem iz sıvı ile d olm ası sağlanır.

Sinir Sistemi F etu sta gebeliğin 3. ve 4. ay ların da m e d u lla sp in alis h a ­ tta beyin sap ın ı ilgilendiren reflesleriıı çoğu m evcuttur. Ancak, m erkezi sinir sistem in in se re b ıal koı teksi ilgilen ­ diren fon ksiyonlarının çoğu, do ğ u m sıra sın d a bile tam gelişm em iştir. G erçekten de, beyindeki b azı b ü y ü k traktusların ın m iyelin izasyoııu, an cak p o stn atal y aşam ın b i­ rinci yılı so n u n d a tam am lan ır.

G astrointestinal Sistem G e b e liğ in o r ta la rın d a fe tu s b ü y ü k m ik ta rd a a m n iy o n sıv ısın ı sin d ire re k a b s o r b e eder. So n 2-3 a y d a g a s tr o ­ in te stin al fo n k siy o n n o rm a l y e n id o ğ a ııd a k in e y a k ın ­ dır. Az m ik ta rd a m ekon y u m g a str o in te stin a l k a n a ld a sürekli o larak y ap ılır ve k alın b a r sa k la rd a n a m n iy o n

BÖLÜM 83 • Fetal ve Neonatal Fizyoloji

959

D em irin küçük bir kısm ı ise, a n n e d e gebelik ö n c e sin ­ de u teru s en d om etriyu m u n d a, ovum im p la n te o lm a d an ön ce kon san tre olur. Bu d em ir geb eliğin erken evrelerin ­ de eritrosit y ap ım ın d a ku llan ılm ak ü zere trofob lastik h ücreler aracılığıyla em briyoya sunulur. G elişim in i tam am lay an fetu su n v ü c u d u n d a b u lu n an dem irin yaklaşık üçte biri k araciğerd e d epolan ır. Bu d e ­ m ir d o ğ u m d an birkaç ay so n ra, y e n id o ğaıı tarafın dan ek h em oglob in y apım ı için kullanılacaktır.

Vitaminlerin Depolanması ve Kullanımları. Fetusa,

Fetusun yaşı (son menstrüasyondan sonraki haftalar)

ŞEKİL 83 - 1 Fetusun büyümesi.

sıv ısın a alılır. M e k o n y u m k ısm e n am n iy o n sıv ısın ın a b s o r b e e d ilm e y e n k a lın tıların d a n , k ısm e n d e n n ikiis ve g a s tr o in te stin a l m u k o z a ve b e zle rin salg ı a rtık la rın ­ d a n olu şu r.

B öbrekler F e tu su n böbrekleri gebeliğin 2. y arısın d a idrar o lu ştu r­ m a y eten eğin e sah iptir ve n orm al olarak u te ru sta iken idrar çıkarılır. Ancak, ekstraseliiler elektrolit den gesi, özellikle asit b az den gesin in renal kontrolü, fetal y a ş a ­ m ın y arısın a k adar h em en h em en hiç yoktur, lîu kontrol a n c a k d o ğ u m d a n birkaç ay so n ra gelişir.

Fetus M etabolizm ası F e tu su n en erji için ku llan dığı b a ş lıc a m a d d e g lik o z ­ dur. Ç o k y ü k se k h ızd a y a ğ ve p ro te in d e p o la y ab ilir. Y ağların ç o ğ u o lm a sa b ile bir m iktarı, a n n e k a n ın d a n a b s o r b e e d ilm e y e re k g lik o zd an se n te z edilir. Bu gen el ilkeler d ışın d a , fe tu sta k alsiy u m , fo sfa t, d e m ir ve b az ı v ita m in le rin m e ta b o liz m a sı ile ilgili b azı özel p r o b ­ le m le r vardır.

yaklaşık erişkinlere eş değer d ü zeyd e v itam in gereklidir. Bazı k o şu llarda bu gereksinim d a h a d a arlar. V itam in le­ rin fetustaki fonksiyonları genellikle erişkin fo n k siy o n la­ rıyla aynıdır (Bölüm 71). B vitam inleri, özellikle B12 v itam in i v e folik asit eritro ­ sitlerin ve sinir dokuların ın o lu şu m u n d a old u ğ u kadar, fetu su n b ü y ü m esi için de m u tlak gereklidir. C vitam in i, in te rse liiler m a d d e le rin , k em ik m atrik si ve b a ğ d o k u su liflerin in o lu ş u m u için gerekli b ir v ita ­ m indir. D v ita m in i fe tu sta k em ik lerin b ü y ü m e s i için g e r e k ­ lidir. D ah a da ö n e m lisi, a n n e d e g a str o in te s tin a l k a ­ n a ld a n yeterli k a lsiy u m u n a b s o r p s iy o n u için g e re k li­ dir. A n n en in v ü cu t sıv ıla rın d a fa z la m ik ta r d a v ita m in b u lu n u y o rsa , b u v ita m in fe tu su n k a ra c iğ e rin d e d e p o ­ lan ır ve d o ğ u m d a n a y larc a s o n r a y e n id o ğ a n ta ra fın ­ d a n ku llan ılab ilir. E vitam ini, fon ksiyon u tam b ilin m e m e k le birlikte, em briyonun gelişim i için gereklidir. Y okluğu, d e n e y h ay ­ van ların d a gebeliğin erken evrelerin de sp o n ta n d ü şü k le ­ re n eden olm aktadır. K vitam in i, fetu s k a ra c iğ e rin d e F a k tö r VII, p ıo tr o m bin ve d iğ e r b irço k k o a g ü la sy o n fa k tö rü n ü n s e n te z in ­ de kullanılır. A n n ed e K v ita m in i y e te rsizliğ i, h e m a n ­ n e d e lıc m de fe tu sta fak tö r VII ve p r o tr o m b in eksikliği o lu ştu racak tır. K v ita m in in in b ü y ü k b ir kısm ı a n n e n in kalın b a r sa ğ ın d a b ak te rile rin faa liy e tiy le olu şu r. Yenid o ğ a n d a y a şa m ın ilk h a fta la rın d a , n o rm a l b a r sa k flo ­ rası o lu şu n c a y a k a d a r K v ita m in i k ay n ağı y e te rsizd ir. Bu n e d e n le, fe tu su n k a ra c iğ e rin d e az m ik ta r d a d a o lsa a n n e d e n gelen K v ita m in in d e p o la n m a s ı fetal k a n a ­ m a la rı özellikle b e b e k b a şın ın , d o ğ u m k a n a lın d a s ı ­ k ışm ası d u r u m u n d a b e y in k a n a m a s ın ı ö n le m e si a ç ı­ sın d a n ö n e m taşır.

Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması. Şekil 83-2’de felu sta kalsiy um ve fosfat birikim hızı gösterilm iştir. G e b e ­ lik sü re sin c e o rta la m a 22.5 g kalsiyum ve 13.5 g fosfor depolan ır. Bu m iktarın yaklaşık yarısı geb eliğin so n dört h a fta sın d a dep o lan ır ve b u da kem iklerin hızlı osifikasyon u p e riy o d u n a rastlar. Bu d ön em aynı z a m a n d a fetu ­ su n h ızla ağırlık kazan dığı süreçtir. Fetal y aşam ın ilk dön em lerin d e kem ikler h en ü z osifiye o lm am ıştır ve çoğu nlu kla kıkırdak m atrik se sahiptir. G erçek ten de, gebeliğin yaklaşık 4. ayına k adar radyografiyelerde hiç bir kem ik leşm e görülm ez. G eb elik sırasın d a fetu sa gerekli olan to p lam kalsiyum ve fo sfat m iktarı an n e kem iklerindeki m iktarın sa d e c e 1 /5 0 ’sin e eşittir. Bu neden le, an n e d e n geçiş m in im al d ü ­ zeydedir. A ncak, d o ğ u m d a n so n ra lak tasyon sü re sin c e çok b üyük m iktarda iyon geçişi gerçekleşir. Demir Birikimi. Şekil 83-2’de fetu sta kalsiyum ve fo sfata o ran la çok hızlı bir d em ir birikim i olduğu görülm ektedir. D em irin büyük bir kısm ı, ovum fertilizasyon u n d an 3 h afta so n ra o lu şm ay a b aşlay an h em oglob in in y ap ısın d a bulun ur.

■"1 Demir — Kalsiyum “ “ “ Fosfor

-200

-150

Fetusun yaşı (son menstrüasyondan sonraki haftalar)

ŞEKİL 83 - 2 Gebeliğin farklı dönemlerinde fetusta kalsiyum, fosfor ve demir depolanması.

960

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Y E N ID O G A N IN EK S TR A U TER IN Y A Ş A M A UYUMU

Solunumun Başlaması D o ğu m u n b e b e k üzerin d e en belirgin etkisi, an n e ile b e ­ b ek arasın d ak i p lasen tal b ağlan tın ın ortad an kalkm ası ve b u y olla sağ lan an m etab olik desteğin kaybolm asıdır. İlk a n d a gerekli olan en ön em li uyum yen id o ğan ın s o lu ­ n u m a b aşlam asıd ır.

Doğumda Solunumu Başlatan Neden. A nestezi altın ­ d a b u lu n m ay an an n en in yaptığı d oğ u m so n ra sın d a, b e ­ b ek 1 d ak ik ad an d ah a k ısa bir süre için de n o rm al ritm ik so lu n u m u n a başlar. F etu su n derhal so lu m a y a b a ş la m a ­ sı, so lu n u m u n dış dün ya ile ani tem as so n u c u b a şla d ığ ı­ nı gösterir. Bu olay olasılıkla şu n eden lere bağlıdır: (1) d o ğ u m olayı neden iyle gelişen h afif asfiksi d u ru m u ve (2) ani so ğu y a n deriden kalkan duysal uyaranlar. S o lu ­ n u m u n h em en b aşlam ad ığ ı d u ru m lard a, b eb ek giderek h ip o k sik ve h ip erkapn ik h ale gelir. Bu durum , so lu n u m m erk ezin e ek u y aran lar göndererek birkaç dakika so n ra so lu n u m u n b a şla m a sın ı sağlar. Doğumda Solunumun Gecikmesi veya Anormal Solunum-Hipoksi Tehlikesi. Eğer an n eye doğu m sırasın d a genel an e stez i u y gu lan m ışsa, çücuk d a kısm en an eztesi altın d a d ır ve so lu n u m u dakikalarca gecikebilir. Bu d a o b ste tıik an estezin in o labildiğin ce yüzeysel o lm ası g e ­ rektiğini gösterir. Ayrıca, d o ğ u m sıra sın d a travm aya u ğ ­ rayan ya d a d o ğ u m u uzun süren bir çok y en id o ğan d a, so lu n u m geç b a şla r veya hiç b aşlam ayab ilir. B u n d a iki fak törün etkili olm ası beklenir. Birincisi, bu b ebeklerin az bir k ısm ın da, intrakran yal h em oraji veya beyin koııkiizy on u so lu n u m m erkezini ileri d ereced e d e p re se e d e ­ rek kon küzyon se n d ro m u yaratır. İkinci olarak ve büyük olasılıkla çok d a h a ön em lisi, d oğ u m sırasın d a uzun s ü ­ reli h ip oksi so lu n u m m erkezinin ciddi d e p re sy o n u n a n ed en olabilir. H ipoksi doğu m sırasın d a sıklıkla gö rü le ­ bilir. Bu d u ru m (1) gö bek kordon u sık ışm ası, (2) p la se n ­ tanın erken ayrılm ası, (3) u teru su n çok şiddetli k a sılm a ­ sı ve b u n ed e n le an n ed en p lase n tay a gelen kan akım ının k esilm esi veya (4) an n en in derin an estezi altın d a olm ası, b u n a bağlı olarak an n e kanının y eterin ce oksijen len m em e si gibi n eden lere bağlı olabilir.

Yenidoğanın Dayanabileceği Hipoksi Derecesi. E riş­ kin de yalnız 4 dakikalık bir so lu n u m d u rm ası bile ç o ­ ğu n lu k la ö lü m e n eden olur. Bunun yan ın da, yen id o ğan gen ellikle d o ğ u m d a n son ra, İÜ dakika solu k alm a d a n y a ­ şayabilir. A ncak, so lu n u m 0-10 dakika gecikirse beyin de kalıcı h asarlar m ey d an a gelir. Başlıca, talam u s, kollikulus inferiyor ve beyin sap ın ın öteki alan ların d a gelişen lezyonlar, vü cu d u n birçok m o to r fonksiyonlarını bozar.

reklidir. Soldaki b asın ç-h acim (k om pliy an s) eğrisi d o ­ ğu m d an son raki ilk so lu n u m a aittir. İlk olarak, eğrinin alt kısm ının sıfır basıncı noktasında başlayıp sa ğ a h are ­ ket ettiğini inceleyiniz. E ğride n egatif b asın c ın -40 cm H2ü (-30 m ıııH g) erişinceye k adar ak ciğerlerin dek i h ava h acm in in h em en h em en sıfırda kaldığı görülm ektedir. D ah a so n ra, n e ga tif basın ç, -60 cm H20 ’y a erişin ce y ak­ laşık 40 mİ kadar h ava akciğerlere girer. A kciğerlerin sönd ü ıiileb ilm esi için bron şiyollerdeki sıvının viskoz d iren ­ ci yenilm elidir. Bunun için yaklaşık +40 cm II20 ’lık p o z i­ tif bir b asın ç gereklidir. İkinci solunum un çok d a h a kolay old u ğ u n a dikkat ed i­ niz. Hem (-) hem de (+) b asın çlar çok d a h a azdır. Bununla beraber üçüncü kom pliyans eğrisinde görüldüğü gibi, s o ­ lunum doğum dan 40 dakika son rasın a kadar tam an la­ mıyla norm al değildir. D aha sonra, Bölüm 3 8 ’d e gösterilen norm al erişkin eğrisi ile karşılaştırılabilecek d u ru m a gelir.

Sürfaktan Eksikliğine Bağlı Sıkıntılı Solunum Send­ romu. Y enidoğan çocuk ların çok az ın d a , özellikle p re ­ m atü re ya da diyabetik an n elerd en d o ğ m u ş ço cu k lard a d o ğ u m son rası, ilk saatlerd e, birkaç saa tte n gü n lere uzayabileıı çok ciddi sıkıntılı so lu n u m se n d ro m u gelişebilir ve çoğu kez ertesi gü n veya d a h a so n ra kaybolur. Bu tip çocukların akciğerlerinde, ö lü m d en s o n ra k a p ille ıd e n alveollere sızm ış p la zm a benzeri, bol p rotein li bir sıvı bulunur. Bu sun da d ö k ü lm ü ş alveol epitel h ü crelerin e de rastlanır. Belirtilen koşu llarda, ak ciğer p rep aratların m m ikroskobik bulguları alveol m atery elin hiyalin m eınbran gö rü n ü m ü n d e old u ğ u n u gösterir. Bu n e d e n le h a s ta ­ lığa hiyalin menıbran hastalığı ad ı verilir. Sıkıntılı solunum sendromıtnda en belirgin b u lg u la r­ dan biri solu n u m ep itelin den y eterin ce sürfaktan sa lg ı­ lan m a m ış olm asıdır. Alveollere salg ılan a n sü rfaktan n o r­ m ald e alveol sıvısının yüzey gerilim in i az altan ve inspirasyon sü re sin ce alveollerin kolay ca a ç ılm a sın ı sağ lay an bir olu şum d ur. Sürfaktan salgılay an h ü creler (tip II alveoler epitel hücreler) gebeliğin so n 1-3 ay ın a k a d a r s ü r­ faktan salgılam azlar. Bu nedenle, p ek ço k p re m atü re b e ­ bek ve b azı m iad ın d a d o ğ m u ş bebekler, sü rfak tan sekresyoıı yeten eğin den yoksun olarak doğarlar. Bu n e d e n ­ le, alveollerin ko llap s eğilim i ve p u lm o n e r ö d e m gelişim i yüksektir. Sürfaktan m b u etkileri en gelleyici rolü B ölüm 3 7 ’de tartışılm ıştır.

Doğum Sonrası Dolaşımın Yeniden Düzenlenmesi D o ğu m la birlikte so lu n u m u n h em en b a ş la m a s ı k ad ar ön em li bir b aşk a özellik, d o laşım ın ak ciğerlere y e te rin ­ ce kan akım ı sağ lay acak şek ild e y en id en d ü z e n le n m e si­ dir. Ayrıca, y aşam ın ilk saa tle rin d e d o la şım ın a y a rla n ­ m a sı so n u cu , karaciğere giderek arta n b ir kan akışı sağ-

İlk soluk

D oğ um d a A kciğerlerin Genişlemesi D o ğ u m d a alveol çeperleri, alveoileri dolduran sıvının yü­ zey gerilim i nedeniyle kollabe olm uştur. Yüzey gerilim et­ kisinin kaldırılm ası ve alveolleıin açılabilm esi için 25 m m H g ’d an d ah a fazla bir n egatif inspirasyotı basıncı g e ­ rekir. Alveollerin bir kez açılm ası solun um hareketleri için zay ıf d a olsa, yeterlidir. Ayrıca, yenidoğanın ilk solun um u so n derece güçlü olduğun dan , intraplevral b oşlukta g e ­ nellikle 00 m m H g’ya varan n egatif bir b asın ç oluşturur. Şekil 83-3’d e gösterildiği gibi, so lu n u m hareketlerinin b aşlay ıp , akciğerlerin açılab ilm esi için büyük bir gü ç g e ­

+40+20 0 -20 -40-60

ikinci soluk

ttead

+40+20 0 -20-40-60

40 Dakika

m

+40+20 0 -20-40-60

Basınç (cm H20)

ŞEKİL 83 - 3 Yenidoğanda, doğum sonrası akçiğerlerin basınç-hacim (kompliyans) eğrileri; yaşamın ilk iki solunumunda aşırı bir gü­ cün gerektiği ve doğumundan 40 dakika sonra normale yakın bir kompliyansın geliştiği görülmektedir (Smith’den: The fırst breath. Sci Amer., 209: 32, 1963, 1963 Scientifc Am. Inc. Tüm haklan saklı.)

BÖLÜM 83 • Fetal ve Neonatal Fizyoloji lanır. Bu y eniden d ü z e n le n m e olaylarını in celem ed en ön ce, ön celikle fetal d o la şım ın an a to m ik y apısı gö zden geçirilm elidir.

Fetal Dolaşımın Özel Anatom ik Yapısı. Akciğerler fe­ tal y aşam sü resin ce fon ksiyon y ap m ad ık ların d an ve k a ­ raciğer sa d e c e kısm en fonksiyonel o ld u ğ u n d an fetus kalbin in akciğerlere ve karaciğere fazla kan p o m p a la m a gereği yoktur. Bun un yan ın d a, fetu s kalbi büyük m iktar­ d a kanı p la se n tay a p o m p a la m a k zorun dadır. Bu n e d e n ­ le, fetal d o laşım özgül bir an ato m ik siste m le erişkinden old u k ça farklı bir şekilde çalışır. İlk olarak, Şekli 83-4’de gö sterildiği gibi, p la se n ta d a n um blikal venle dön en kan, duktus venosus'a karaciğeri atlay arak geçer. Sa ğ atriyum a giren kanın büyük bir kısm ı sa ğ atriy u m u n arka d u ­ varın a y ak laşarak fo ra m en ov ale’clen do ğ ru d an sol atriy u m a geçer. Bu neden le, p la se n ta d a n gelen iyi oksijenlem iş kan kalb in s a ğ tarafın a değil, sol tarafın a geçerek sol ven trikülden özellikle, b a ş ve ön ekstrem itelerin d a m a r­ ların a pom palan ır. S a ğ atriyum a, ven a kava su p eriy ord en giren kan da aşa ğ ıy a akarak triküspid k ap ak tan sa ğ ventriküle girer. Bu kan, fetu su n b a ş b ö lg e sin d e n gelen oksijenini yitir­ m iş kandır. O ksijensiz kan sa ğ ven trikülden pu lm o n er artere p o m p ala n ara k , o rad a n d a duktus arteriyozııs y o ­ luyla ao rta ve iki um blikal arterle p la se n tay a gö n d erile­ rek o k sijen leıım esi sağlanır. Şekil 8 3 -5 ’d e fe tu sta k a lp te n p o m p a la n a n tü m k a ­ n ın ç e şitli v a sk ü le r y a ta k la ra g ö n d e r ilm e o ran ları g ö s ­ terilm ek te d ir. Ş ek ild e, tü m k an ın % 55’n in p la se n ta y a gittiği, fe tu su n tü m d o k u la r ın d a n g e ç e n kan ın ise s a ­ d e c e % 45 o ld u ğ u g ö rü lm e k te d ir. Fetal y a ş a m d a a k c i­ ğe rle re g id e n kan m ik tarı % 12'dir; o y sa d o ğ u m d a n h e m e n so n ra , a k ciğ e rle re g id e c e k k an b u n u n kat kat ü stü n d e d ir.

Vena kava Aorta Duktus

Akciğer

Akciğer

ovale Karaciğer Duktus venosus

961

Dörtte bir ön bölüm

r 15

\

Sağ Sağ ^atriyum ventrikül

27

Sol Sol ^atriyum ventrikül

73

J Foramen ovale Dörtte bir arka bölüm 18 55

Plasenta

Ş E K İL 83 •S Kan akımının farklı vasküler alanlarda dağılımını gösteren fetal dolaşım şeması. Sayılar, belirli alanlardan geçmekte olan total kalp debisinin %’siııi göstermektedir.

Doğum Sonrası Fetal Dolaşımdaki Değişiklikler. D o ­ ğu m la birlikte fetal d o la şım d a m e y d an a gelen ön em li değişim lerle ilgili olarak, B ölü m 2 3 ’de, b azı kişilerde y a ­ şa m boyu varolan d u k tu s arterio zu s ve foram en ovale'nin kon jen ital an o rm alilerin d en sö z edilm işti. B u d e ­ ğişim leri şöy lece özetleyebiliriz. Pu lm on er v e Sistemik Damar Dirençlerinde D o ğ u m u İzleyen Primer Değişiklikler. D o laşım d a d o ğ u m u izleyen ilk değişiklik, p la se n ta d a kan akım ının kesilm esid ir. Bu d a do ğ u m la siste m ik d o la şım d a direncin iki katın a çık­ m ası dem ektir. Bu d a ao rt basıncını ve b e rab e rin d e sol ventrikül ve sol atriy um b asın cın ı artırır. İkinci olarak, ak ciğerlerin ge n işle m esi so n u c u , pıılm oner vaskiiler direnç çok azalır. Fetal ak ciğerlerin sö n ü k b u lu n m ası, kan dam arların ın b ask ı altın d a o lm a sı ak ci­ ğerlerde h acm in küçük o lm a sın a bağlıdır. G en işlem en in h em en ardın dan d a m arla rd an b ask ı kalkar ve k an ak ım ı­ n a karşı direnç birkaç kat azalır. Ayrıca, fetal y a şa m d a a k ­ ciğerlerin h ipoksi d u ru m u n d a b u lu n m ası d a b üyük bir olasılıkla akciğer kan dam arların d ak i tonik vazokon son triksiyo nd an soru m lu d u r. Soluk alın m ası ile h ipoksi o rtadan kalkar ve v azo d ilatasy o n gelişir. B ütün b u d e ğ i­ şim ler akciğerlerde kan ak ım ın a diren cin b e ş kat a z a l­ m a sın a yol açar. Bu d a p u lm on er arter basıncını, sağ

ventrikül ve sağ atrium basıncını azaltır.

Foramen Ovale'nin Kapanması. D o ğ u m la birlikte p u l­ m o n e r ve siste m ik d o la şım d a d iren ç değişiklikleri sağ atriyum basın cın d a azalm ay a, so l atriyum basın cın da d a artışa n ed en olur. Bu d u ru m , kanı fetal lıayattak in in

Umblikal ven Umblikal arterler

Ş E K İL 83 - 4 Fetal dolaşımın organizasyonu. (Arey’deıı modifiye edilmiştir: Developmental Anatomy. 7 th ed. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1974)

zıt y ön ü n d e, sol atriy u m a a k m ay a zorlar. B u n u n s o n u ­ c u n d a atriyal se p tu m u n so l tara fın d a, fo ra m e n ovale’nin üzerin d e b u lu n a n k ü çü k k a p a k b u d eliğin ü z e ri­ ni örter ve fo ra m e n ovale'den kan ak ışı en gellen ir. İn ­ san ların üçte ik isin d e fo ra m e n ovale ü zerin d ek i kapak, birkaç ay ile b irk aç yal a r a sın d a y a p ışa ra k fo ra m e n ovale’nin sürekli kap alı k a lm a sın a n e d e n olur. Sürekli bir k a p a n m a o lm a sa b ile y a şa m b oy u so l atriy u m b a s ın c ı­

962

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

n ın s a ğ atriy u m b a sın c ın d a n 2-4 m m H g d a h a yüksek o lm a sı k ap ağı k apalı tutar.

Duktus Arteriosus'un Kapanması. D u k tu s arte rio s u s ’u n k a p a n m a sı farklı n e d e n le re b ağlıdır. Ö n celik ­ le, siste m ik diren cin a r tm a sı a o ıt a d a basın cı y ü kseltir­ ken, p u lm o n e r diren cin a z a lm a sı p u lm o n er arteryel basın cı düşürür. S o n u ç ta , d o ğ u m d a n so n ra kan, fetal y a şa m d a k in e zıt y ö n d e , a o r ta d a n p u lm o n e r artere a k ­ m a y a b aşlar. A ncak, b irk a ç s a a t so n ra d u k tu s arterio s u s ’un k a s d o k u su n d a n z e n g in çe p e ri kasılır. Konstrik siy on olayı kan ak ım ın ın 1-8 gü n iç in d e d u r m a sın a n e d e n olur. B u n a d u k tu s a r te riy o z u s’u n fon ksiy on el k a p a n m a sı ad ı verilir. B u n d a n so n ra k i 1-4 ay için d e d u k tu s arte riy o z u su n lü m e n in d e fib rö z dok u ge lişir ve a n a to m ik tık a n m a gerçek leşir. D u k tu su n k a p a n m a n e d e n i, d u k tu sta n ak an kanın o k sije n le n m e sin d e k i artıştır. Fetal y a ş a m d a d u k tu s k a­ n ın d a k i PO2 y aln ız 15-20 m m H g iken d o ğ u m so n rası b irk a ç sa a t için d e 100 m m H g ’ya çıkar. A yrıca y apılan d e n e y se l çalışm alar, d u k tu s çe p e rin d e k i k a sılm a ş id ­ d e tin in o k sijen b asın c ıy la y ak ın d an ilişkili o ld u ğ u n u kan ıtlam ıştır. Y e n id o ğ a n d a b irk aç b in d e bir o ra n ın d a , d u k tu s kap a n a m a z ve d u ru m B ö lü m 2 3 ’te ta rtışıla n p aten t d u k ­ tus arteriosu s ile so n u ç lan ır. So n o larak , b azı k a p a n m a ö z ü rü ö rn e k le rin d e aşırı d u k tu s d ila ta sy o n u , d u k tu s d u v a rın d a n aşırı m ik ta rd a v a z o d ila ta tö r p ro sta g la n d in le rin s a lg ıla n m a sı s o n u c u o la ra k o rta y a çıkar. Ind o m eta z ın ilacın ın u y g u la n m a sı p r o sta g la n d in le rin d ila ta sy o ıı etk isin i b lo k e e d e re k sık lıkla k a p a n m a s ın a yol açar. D uktus V en o su s'u n Kapanması. Fetal y a şa m d a fetusun ab d o m in a l b ö lgesin d en gelen portal kan, um blikal veıı kanıyla birleşerek, duktus venosus yoluyla karaciğere u ğ ­ ra m a d a n ven a kavaya geçer. D o ğu m d an h em en son ra um blikal ven de kan akım ı kesildiği h alde, portal kanın b ü y ü k bir kısm ı d uk tus v e n o zu sd an aktığı için, karaciğer k an alların d an geçer. D uktus ven o zu su n kaslard an zen ­ gin duvarı 1-3 sa a t için de kuvvetle k asılarak akışı en gel­ ler. So n u çta portal ven öz b asın ç 0 ’a yakın d eğerden 6-10 m m H g ’y a yükselir. Bu etki karaciğer sin ü slerin d e kan akım ını sağ lay acak bir gü ç oluşturur. D uktus ven osu s h em en h er za m an k a p a n ırsa da, b u k ap an ışın nedeni h em en hiç bilin m em ektedir.

Y enid o ğ an ın Beslenm esi F e tu s y ak laşık tü m e n e rjisin i an n e k an ın d ak i glik ozdan sağ lar. D o ğ u m d an h e m e n so n ra , y e n id o ğ a n ın v ü c u ­ d u n d a d e p o la n m ış glikoz m iktarı yeni d o ğ a n ın glikoz g e re k sin im in i an c a k b irk a ç s a a t k arşılay ab ilir. D o ğu m so n ra sı, k araciğ erin fo n k siy o n u h e n ü z y e te rsiz o ld u ­ ğ u n d a n , g lik o n eo je n e z olayı ö n e m siz b o y u tla rd a kalır. Bu n ed en le, ilk gü n y e n id o ğ a n ın kan glik ozu 30-40 m g /1 0 0 m l'y e düşer. B u n o rm al d e ğ e rin y a rısın d a n d a ­ h a azdır. N ey se ki, v ü c u tta d e p o la n a n y a ğ ve p ro te in le ­ ri m e ta b o liz e e d e c e k u y gu n m e k a n iz m a la rla , an n e s ü ­ tü 2-3 gü n için d e yeterli o la n a kadar, y e n id o ğ an ın g e ­ rek sin im i karşılanır. Yeni d o ğ an a yeterli m iktarda sıvının sa ğ la n m a sı çoğu kez özel so ru n lar getirir. Ç ünkü, y e n id o ğ an d a vücut sıvı­ larının d ö n ü şü m hızı erişkine göre yaklaşık yedi kat faz­ lad ır ve an n e d e yeterin ce sü t y ap ılab ilm e si için günler geçer. Y enidoğanın ağırlığı y aşam ın ın ilk iki üç gününde,

genellikle % 5-10, b azen de %20 k ad ar a z alm a gösterir. Ağırlık kaybının an a n eden i, vücuttaki katı m ad d e le rd e n çok sıvı kaybıyla ilgilidir.

YENİDOĞANA ÖZGÜ FONKSİYONEL PROBLEMLER N eonatal dön em in en önem li karakteristiği çeşitli lıorm on al ve nörojenik sistem lerin den gesizliğidir. Bu k ıs­ m en vücud un farklı o rgan ların d a gelişim in y eterin ce ta ­ m a m lan m am ış olm asın d an , k ısm en d e b asitç e kontrol sistem lerinin yeni y aşam b içim in e h en ü z tam ad ap te o lam am asın d an kaynaklanır.

Solunum Sistem i Yenidoğan n orm al so lu n u m frekan sı d a k ik a d a yaklaşık 40, soluk h acm i ise o rta la m a 16 m l’dir. Bu dak ik ad a to p ­ lam soluk h acm in in 640 mİ old u ğ u n u gö sterir ki vücut ağırlığına k ıy aslan ırsa erişkine göre iki kat fazla d e m e k ­ tir. Yenidoğanın fon ksiy on el rezicliiel kapasitesi, vücut ağırlığına göre, erişkindekinin yaln ız yarısı kadardır. Bu durum , so lu n u m u n y av a şla m ası h alin de, kan gazlarının ko n san trasy on ların da siklik d eğişim lere yol açar. E riş­ kinde akciğerlerdeki rezidüel h ava, gaz k o n sa n trasy o n la­ rındaki değişiklikleri azaltm ak tadır.

Dolaşım

Kan Hacmi. Y en id o ğan ın kan h a c m i, d o ğ u m d a n h e ­ m en so n ra o r ta la m a 300 mİ k ad ard ır. E ğe r b e b e k d o ­ ğu m so n ra sı b irk aç d a k ik a p la se n t a y a b a ğ lı b ırak ılırsa, ya d a u m b lik al ko rdu n kan ı b e b e ğ in d o la ş ım ın a g ö n ­ derilirse, 75 mİ k a d a r k an ın d a h a e k le n m e si so n u c u to p lan ı kan h acm i 375 m l’ye u laşır. B u n u izley en b ir­ kaç sa a t için de, k a n d an d o k u la r a r a s ın a sıvı s ız m a sı n ed en iy le h e m ato k rit d e ğ e ri yükselir, kan h a c m i n o r ­ m al d eğeri olan 300 m l’ye d ü şer. B azı p e d ia tris tle r bu ek stra kan ın h afif p u lm o n e r ö d e m le b irlik te b elirli d ü ­ zey d e so lu n u m g ü ç lü ğ ü y a r a ta b ile c e ğ in i d ü ş ü n m e k ­ tedir. Kalp Debisi. Yeni d oğ an ın kalp deb isi o rta la m a 500 m l/dak . kadardır. S o lu n u m ve vü cu t m e ta b o liz m a sı gibi, bu d a vücut ağırlığın a göre erişkin dekin in yaklaşık iki k a­ tı dem ektir. Çok n adir olarak, d o ğ u m ön cesi p la se n ta m em b ran ın d an k a n am a y a b ağ lı olarak ço cu k d ü şü k kalp debisiyle doğabilir. Arteryel Basınç. D o ğu m u izleyen gü n için de b ebeğin arteryel b asın cı o rta la m a 70 m m H g sistolik, 50 m m H g diastolik olarak bulunur. Bu değerler y av aş y av aş y ü k se­ lerek, aylar so n ra o rta la m a 9 0 /6 0 m m H g ’ya ulaşır. D ah a so n ra bu artışlar yavaşlar. Ancak, p ü b e rte d ön e m in d e erişkin değeri olan 115/70 m m H g ’ya çıkar.

Kanın Özellikleri. Y enidoğanın eritrosit say ısı m m 3 ’de ortalam a 4 m ilyon kadardır. Eğer kordon kanı yeııidoğanın kan ın a katılırsa alyuvar sayısı y aşam ın ilk birkaç s a ­ atin de 0.5-0.75 m ilyon d a h a artarak, Şekil 83-6’d a g ö ste ­ rildiği gibi, m m 3 ’de yaklaşık 4.75 m ily on a çıkar. B u n d an birkaç hafta son ra, y e n id o ğ an d a kan y ap ım ı azalır. Bu azalm a fetal y a şa m d a h ücre o lu şu m u n u uyaran lıipo sik

BÖLÜM 83 • Fetal ve Neonatal Fizyoloji

963

ıak, b öb reğin fonksiyonel gelişim i, b e b e k b ir ayını d o l­ d u ran a k ad ar ta m am lan am a z. Ö rn eğin, y e n id o ğan ın böbrekleri idrarı p la zm a osm o lalitesin iıı y aln ız 1.5 katı k a d a r yoğunlaştırabilir. Oysa, erişkin b ö b re ğ in d e y o ğ u n ­ laştırm a 3 ya d a 4 k ata kadar ulaşır. Y en idoğaııda b öbreklerin yeterince g e lişm e m iş o lm a ­ sı, sıva d ö n g ü sü n ü n h ızlan m asın a, asit o lu şu m u n u n fa z ­ la la şm a sın a n eden olur. Bu da, asid o z, d eh id ratasy o n ve b azı d u ru m lard a aşırı h id ratasy on gibi çok ö n em li p r o b ­ lem lerin o rtaya çıkış n eden in i açıklam aktad ır. O

2

4

6 8 Yaş (hafta)

10

12

14

16

Ş E K İL 83 - 6 Yaşamın ilk 16 haftasında, eritrosit sayısı ve serum bilirübin konsantrasyonundaki değişimler.Yaşamın 6-12 haftalarında fizyolojik anemi ve ilk 2 haftada fizyolojik hiperbiliriibinemi görülmektedir.

uyarının az alm a sıy la açıklanm aktadır. Böylece ortalam a eritrosit say ısı Şekil 83-6’da gösterildiği gibi, 6-8 hafta için d e m m 3 ’d e 4 m ily on dan d a h a az olur. D ah a so n ra yen id o ğan ın aktivitesi artar, eritrosit sayısını 2-3 ay so n ra n o rm ale d ö n d ü recek yeterli stim u lu s oluşur. D o ğ u m d an h em en son ra, yenidoğan ııı lökosit sayısı m m 3 ’de 45.000, yani n orm al erişkinin yaklaşık b e ş katı kadardır.

Yenidoğanın Sarılığı ve Eritroblastozis Fetalis. Fetu sta olu şan b ilirubin plasetay ı geçerek an n en in karaci­ ğerin d en atılır. Ancak, d o ğ u m so n rası yeııidoğan için bilirubinin tek atılım yeri, kendi karaciğeridir. O d a y a şa ­ m ın ilk h afta ların d a yeterli fonksiyon y ap am ad ığın d an , ön em li m ik tard a bilirubin i glukuronik asitle birleştirip, safra y a atam a z. So n u çta, p la z m a d a bilirubun k o n sa n t­ rasy o n u n o rm ald e 1 m g /100 m l’den d ah a az olm ası gere­ kirken, y aşam ın ilk üç g ü n ü 5 m g /1 0 0 m l’yc çıkabilir. D a­ h a so n ra karaciğer fon ksiyon un u y ap m ay a b aşlar ve b ili­ rubin giderek n o rm ale iner. Şekil 83-6’d a gösterilen bu k o şu la fizy olojik h ip erbilin ıbin em i adı verilir. Bu sırad a y en id o ğan ın d erisin d e ve özellikle göz skleraların da h a ­ fif bir ikter (sarılık) görülür. Ancak, yen id o ğaııd a ileri derecede sarılık yaratan çok önem li bir neden ertroblastozis fetalis'lk. Bu durum B ö­ lüm 3 2 ’de ann e ile çocuk arasın d a Rh faktörü uy uşm azlı­ ğı ile ilgili olarak etraflı şekilde tartışılm ıştır. Kısaca, anne Rh (-) ise, çocuk kalıtım la b ab ad ak i Rh (+) özelliği alm ışsa anne, fetü sü n kan hücrelerindeki Rlı-pozitif faktöre (bir protein) karşı im m ün ize olduktan sonra, antikorlar o lu ­ şu r ve ç o cu ğa geçer. Anneden ç ocu ğa geçen antikorlar, çocuğu n eritrositlerini h araplayarak plazm aya aşırı bili­ rubin serb estlem esin e yol açar. M odern obstetrik y ön ­ tem ler geliştirilm eden ön ce bu koşula, hafif ya da ciddi boyutlarda, her 50-100 yenidoğan ın birinde rastlaııırdı.

Sıvı D engesi, Asid-Baz Dengesi ve Böbrek Fonksiyonu Yeni d o ğ a n d a sıvı alım ve atım hızı vücut ağırlığına göre, eıişk in d ek in in yedi katı k adar d a h a fazladır. Bu nedenle, sıvı alım ı ya d a atılım m dak i k ü çü k bir d eğişim , hızla ç e ­ şitli bozu k lu klara yol açar. İkinci olarak, yenidoğanın m e ta b o liz m a hızı vücut kiü esin e oranla, erişkindekinin iki katı büyüktür. Bu d a n o rm ald e oluşan asit m iktarın ­ dan iki katı fazla asit yapıldığı an lam ım verir ve b u n e ­ den le y en id o ğ aııd a a sid o z a eğilim fazladır. Ü çü n cü ola-

Karaciğerin Fonksiyonu Y aşam ın ilk günleri için de karaciğerin fon ksiyon ları son derece yetersizdir. A şağıd a sıralan an etkiler de b u n u n kanıtıdır: 1. Y enidoğanın karaciğerin de b iliriibin in glukuronik asid le b ağ la n m ası old u k ça zayıftır. Bu n e d e n le y aşam ın ilk gü n lerin de çok az bilirübin atılabilir. 2. Y enidoğan ın karaciğerin de, p la z m a p rotein lerin in y apım ı yetersizdir. Bu n eden le ilk h aftalar için d e p la zm a protein k o n san trasy on u , d a h a büyük ço cu k la ra oran la % 15-20 d a h a azdır. Çok en der olarak da, p la z m a protein k o n san trasy on u n u n d ü şü k o lm ası so n u c u h ip o p ıo te in em ik ödem gelişir. 3. K araciğerin glik on eojen ez fon ksiyon u özellikle y e ­ tersizdir. B un un so n u cu , b eslen m ey en b eb ek lerd e kan glikoz düzeyi yaklaşık 30-40 ıııg /d l’ye d ü şe r (n orm alin yaklaşık y ü zde 40'ı) ve y en id o ğan yeterli b e sin alın cay a kad ar enerji için, kendi yağ d e p o su n a b ağ ım lı kalır. 4. Y enidoğanın karaciğeri, n orm al kan k o agü lasy o ııu için gerekli olan faktörlerin çok azını y apabilir.

Enerji Sağlayan Besinlerin A b sorpsiyonu, Sindirim i, M etabolizm ası ve Beslenme Genellikle, yen id o ğan ın besin leri ab so rp siy o n , sin d irm e ve m e lab o lize etm e yetenekleri, d a h a büyük çoçuklardaıı farklı değildir. Ancak, a şa ğ ıd a sıralan an üç farklı d u ­ ru m dikkati çeker. Birincisi, y e n id o ğan d a pan kreatik am ila z sek resy on u eksik o ld u ğ u n d an , çocuk, n işa sta lard an d a h a büyüklere göre d a h a az yararlanır. İkinci olarak, yağların gastro in testin al k a n ald a n a b ­ so rp siy o n u d a h a büy ük çocuk lara gö re azdır. S o n u ç ta yağ içeriği yüksek olan inek sü tü gibi b e sin le rin a b s o r p ­ siyonu sıklıkla yetersizdir. Ü çü n cü olarak, y aşam ın ilk h a fta ların d a k araciğ er fon ksiyon ları yetersiz o ld u ğu n d an , kan glikoz k o n sa n t­ rasyonu dü şü k ve değişkendir. Yenidoğan özellikle protein sen tezi y ap arak n itrojeni depolayabilir. G erçekten, uygun bir diyetle b e sle n e n b e ­ bekte, sind irilen am in oasid lerin %90 kad arı vü cu t p ro te ­ inlerini olu ştu rm ak am acıy la kullanılır. Bu oran erişkine güre o ld u k ça yüksektir.

M etabolizm a Hızı ve Vücut Isısı. Y e n id o ğ a n ın n o r ­ m a l vü c u t ağ ırlığın a gö re m e ta b o lik h ızı, e rişk in e gö re y ak laşık iki kat yüksektir. B u n u n n e d e n i, y e n id o ğ a n d a kalp d e b isi ve d a k ik a so lu k h a c m in in v ü c u t ağ ırlığ ın a gö re iki kat fa z la o lm asıd ır. B un unla birlikte, vücut kitlesine göre yüzey çok gen iş oldu ğu n dan , ısı kaybı da oldukça hızlıdır. B unu n son u cu , yen id o ğan d a özellikle prem atüre bebekte, vü cu t ısısı çok kolay düşer. Şekil 83-7 vücut ısısının n o rm al çocu k lard a bile doğu m son rası, birkaç sa a t içinde, birkaç derece

964

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme

Ş E K İL 83 - 7

sen ta yoluyla fe tu sa geçer. B un a karşın, y en id o ğan m kendi antikorlarını ü retm esi yetersizdir. Birinci ayın s o ­ n u n d a b ebeğin an tikorları içinde, özellikle g a m a globulinler yarı yarıya azdır. Bu d a im m ün itedek i azalm ay ı k a­ nıtlar. D ah a son ra, kendi im m u n sistem i an tikor ü retm e ­ ye b aşlar ve g a m a globulin ko n san trasy o n u 12-20. ay lar­ d a n orm ale ulaşır. D oğum d an hem en son ra gaıııa globulinlerdeki az a lm a ­ ya karşın, an neden gelen antikorlar yenidoğan ı 6 ay kadar çocukluk dön em in in ön em li enfeksiyon hastalıklarına karşı korur. Bu h astalıklar difteri, kızamık, poliyo vb.’dir. Bu nedenle bebeğin bu h astalıklara karşı altı aydan ön ce im m ün izasyon u gerekm ez. Ancak, b o ğm acay a karşı a n ­ neden kazanılan antikorlar yenidoğanı korum aya yeterli değildir. Bebeğin güvenliği bakım ın dan y aşam ın ilk ayı içinde bu h astalığa karşı im m ün izasy on u gerekir.

Doğumun hemen arduıdan bebeğin vücut ısısının düşmesi ve ilk birkaç gün içinde görülen ısı değişimleri.

Alerji. Y en idoğan da alerji çok en der görülür. Aylar so n ra

azaldığını ve ard ın d an 7-10 saa t için de tekrar n orm ale d ön d ü ğü n ü gösterm ektedir. Ancak, y aşam ın ilk gü nle­ rinde vücut ısısın ı düzenleyen m ek an izm alar yetersizdir; bu n eden le ısıd a belirgin sa p m a la r oluşur (Şekil 83-7).

bebek te an tikorlar y ap ılm ay a b a şlan d ığ ın d a şidd etli allerjik d u ru m lar gelişebilir. Ç oğu kez d ram atik boy u tlard a egzam a, gastro in testin al bozukluklar h a tta an aflak si o la ­ bilir. Ç ocuğun b ü y ü m esiy le im m ü n siste m gelişir ve allerjik belirtiler kaybolur. İm m ün iteyle alerji arasın d aki ilişkiler Bölüm 3 4 ’de tartışılm ıştır.

Yaşamın İlk Haftalarında Besin Gereksinimi. D oğum

Endokrin Problem ler

a n ın d a b e b e ğ in b e sle m e d u ru m u genellikle yeterli ve dengelidir. B u d en ge an n en in uygun diyetle b eslen m iş o lm a sı k o şu lu n d a geçerlidir. B u n d an da öte, ço c u ğ a ye­ terli b esin verilecek o lu rsa gastroin testin al siste m tüm b esin leri sin d irip a b so r b e etm e yeteneğin i fazlasıyla gösterir. Ancak, ç o cu ğu n erken dön em b eslen m esiyle il­ gili üç özel p ro b lem ortaya çıkar.

Y enidoğan endokrin siste m i d oğ u m an ın d a old u k ça g e ­ lişm iş d u ru m d ad ır ve çocu k ta bozuklukların h em en o r­ taya çıkm ası çok en der görülür. Bunun y an ın d a, yenidogan en dok rin olojisiyle ilgili önem li özel du ru m lar var­ dır. Bunlar:

saatler

günler

Kalsiyum ve D Vitamini G ereksinim i. Y enidoğanm kem ik­ leri doğum an ın da hızlı bir kem ikleşm e dönem indedir; bu nedenle, yenidoğan d ön em in de kalsiyum un yeterli düzey­ de olm ası gerekir. D üzenli bir şekilde sütle beslen m e bu gereksinim i karşılar. Ancak, D vitam ini yokluğu ya da azlı­ ğında gastrointestin al k an ald a kalsiyum absorpsiyonu ge­ riler. Bu nedenle, D vitam ini eksikliği olan süt çocukların­ da, doğum son rası birkaç h afta içinde ağır bir raşitizm tab ­ losu ortaya çıkar. Bu olay prem atüre bebeklerde çok daha belirgindir. Çünkü prem atüre bebekte ince barsakta kalsi­ yum ab sorpsiyon u n orm al bebeğinkine oranla çok azdır. Diyette Dem ir Bulunmasının Gerekliliği. Eğer anne gebelik süresince yeterince dem ir alm ışsa, bebeğin karaciğerinde de yeterli m iktarda dem ir depolanır. Bu dem ir doğum dan sonra 4-6 aylarda kan yapım ın da kullanılacaktır. Annenin yeterince dem ir alm am ış olm ası halinde ise, yaşam ın 3. ayından itibaren bebekte ağır bir anem i gelişir. Bu olasılığı engellem ek için, iki veya üçüncü aydan önce bebeklere yu­ m urta sarısı gibi yüksek oran da dem ir içeren besinler veril­ meli ya d a b aşka şekillerde dem ir takviyesi yapılmalıdır. Y e n id o ğ a n d a C V itam ini Eksikliği. Fetal dok u larda ön em li m ik tarlard a ask orb ik asid (C vitam ini) depo ed i­ lem ez. O ysa, b u vitam in sü t çocu ğu n u n kıkırdak, kem ik ve diğer h ü crelerarası y apıların ın gelişm esi için ö n em li­ dir. Ancak, inek sü tü gibi sü tlerd e an n e sü tü n ü n dörtte biri k ad ar ask orb ik a sid bulunur. Bu neden le, yaşam ın ü çü n cü h afta sın d a po rtak al su y u gibi C vitam ini içeren diğer kay naklardan y ararlan m ası gerekir.

Im m ünite Y en idoğanm im m ü n aktivitesi çoğu nlu kla an n ed en k a­ zanılır; çünkü, an n e kanın daki antikorların bir kısm ı p la ­

1. Eğer, kız ço c u ğ a ge b e kadın tedavi am acıy la, an drojeıı h orm o n ku llan ırsa ya d a gebelik için d e bir an drojeııik tüm ör gelişirse, ço cu ğu n cinsel organ ların d a ileri d e ­ recede erkekleşm e görülür. Bu durum bir çeşit herm afroditizm'c n eden olur. 2. G ebelik sıra sın d a p la se n ta d a n ve a n n e b ezlerin d en salgılan an cin sel h orm onlar, b azen y aşam ın ilk g ü n le ­ rin de y e n id o ğ an m m e m e le rin d e sü t o lu şu m u n a yol açar. Bazen m e m elerd e in flam asyon , h atta en feksiyöz n ıastil de gelişebilir. 3. Tedavi g ö rm e m iş diyabetik bir an n e d e n d o ğ an ç o ­ cukta L an gerh an s ad acık ları ön em li d e re c e d e h ipertrofi ve lıiperfonksiyon gösterebilir. Son u ç olarak, y enidoğanın kan glikoz ko n san trasy o n u , d o ğ u m d a n kısa bir sü re so n ra 20 m g /d l’den d a h a dü şü k bir düzeye inebilir. Bu ko şu ld a yen id o ğan m yanıtı, erişkin dekin e b en zem ez. Bu seviyedeki kan glikoz k o n sa n trasy o n u n a b ağlı insülin şoku veya koıııa hali çok en der görülür. D iyabetik an n edek i ıııetab olik b ozuk luklar n eden iy le fetusun b ü y ü m esi çoğu kez duraklar, d ok uların gelişim i genellikle geri kalır. Intrauterin m ortalité oran ı yüksektir. M ortalité m iadın dak i fe tu slard a d a sıklıkla görülebilir. Bebek ölüm lerin in n eden i 2/3 o ran ın d a d a h a ön ceki b ö ­ lü m de tartışılan , sıkıntılı solunum sendromudur. 4. Çok en der olarak, b ebek ler b ö b re k ü stü bezi lıipofonksiyonuyla doğarlar. Bu d urum , bir olasılıkla b ö b re ­ küstü bezlerinin aşırı u y arılm asın a bağlı, bezlerdeki y or­ gu n lu katrofısi ya d a agenezis son u cu du r. 5. Eğer, geb e k ad ın d a h ip ertiroidizm v a rsa veya aşırı tiroid h orm o n tedavisi görüy orsa, y e n id o ğan m geçici olarak az sekresyoıı y ap an bir tiroid beziyle d o ğ m a o la sı­ lığı büyüktür. B unun yan ın da, gebelik ön cesi tiroid bezi ç ık arılm ışsa gebelik sırasın d a h ip ofiz b ezi aşırı TSH s a l ­ gılar. Ç ocu ğu n geçici bir h ipertiroidi ile d o ğ m a sın a n e ­ den olur. 6. Tiroid h o rm o n salg ısı b u lu n m ay an ço cu k lard a ke-

BÖLÜM 83 • Fetal ve Neonatal Fizyoloji inikler iyi gelişm ez ve m ental gerilik görülür. Bu sen droın a B ölü m 7 6 ’da tartışılan kreten cüceliği adı verilir. H

PREMATÜRE BEBEĞİN ÖZEL PROBLEMLERİ Y enidoğanın y aşam ıy la ilgili tüm problem ler, p rem atü re b e b e k te çok d ah a şid d e tle n m iş olarak ortaya çıkar. B u n ­ lar iki b aşlık altın da toplan abilir: ( 1) Belirli organ s iste m ­ lerin deki olg u n laşm an ın geri kalm ası ve (2) çeşitli h om eo statik kontrol sistem lerin kararsızlığı. Bu n edenle, p re ­ m atü re b e b e k m iad ın d an 2,5-3 ay ön ce d o ğ m u şsa, y a ş a ­ m a şa n sı çok azdır.

P rem a tü re B eb ekte G elişm e Y etersizliğ i P rem atüre b ebeklerde vücuttaki h em en tüm organ s is ­ tem lerin d e gelişm e geriliği vardır. P rem atüre çocuğu n h ay atın ı ku rtarm ak için b u n lard an bazıları d a h a özel bir dikkat ister.

Solunum. So lu n u m sistem i prem atü re çocu k ta özellikle ge lişm e m iş olabilir. Ç ocu ğu n b üyüklüğün e bağlı olarak ak ciğerlerin vital k ap asite si ve fonksiyonel rezidüel k a ­ p a site si çok düşüktür. Sürfaktan sekresyon u çok az ya da İnç yoktur. B u n a bağlı olarak sıkıntılı so lu n u m sendrom u, yaygın bir ö lüm nedenidir. Y enidoğan da fonksiyonel rezid üel k ap asiten in dü şü k olm ası, C h eync-Stokes tipi so lu n u m a yol açar.

Gastrointestinal Fonksiyon. P rem atü re b e b e ğ in bir b a ş k a ö n e m li prob lem i, gerekli b e sin le rin sin d irim ve ab so rp siy o n u d u r. Fğer ç o cu k iki ay dan d a h a ön ce d o ğ ­ m u ş s a sin d irim ve ab so rp siy o n fon ksiyon ları h em en d a im a yetersizdir. Yağ a b so rp siy o n u çok zay ıf o ld u ğ u n ­ d a n p re m atü re b e b e ğ e d ü şü k y a ğ diyetinin u y g u la n m a ­ sı gerekir. Ayrıca p re m atü re ç o c u ğ u n k alsiy u m a b s o r p ­ siy o n u ileri d e re c e d e zo rlaşm ıştır. Bu gü çlü k d a h a t e ş ­ h is ed ilm e d e n , ağır bir raşitizm geliştiği görülür. Bu n e ­ d en le, y eterin ce kalsiy u m ve D v itam in i a lm a sın a özen gö sterilm elid ir.

D iğer Organların Fonksiyonları. D iğer organ siste m ­ lerin deki gelişm e gerilikleri de çoğu kez prem atü re ç o ­ c u k lard a ön em li prob lem ler yaratır: (1) K araciğerin g e ­ lişm e geriliği çoğu kez ara m etab olizm ay ı bozar. Koagiilasy on faktörlerinin olu şu m u yetersizdir ve k a n am a e ğ i­ lim i o rtay a çıkar. (2) Böbreklerin gelişim geriliği özellikle v ü cu ttan asitlerin atılım ını yetersiz kılar. Bu d a ciddi bir a sid o z teh likesine ve sıvı d e n ge si b ozuk luklarına zem in hazırlar. (3) Kem ik iliğinde kan o lu şu m m ek an izm asın ın yetersizliği h ızla an em i gelişim in e yol açar. (4) Leııfoid o rg an la rd a g a m a globulin o lu şu m u n u n b ask ılan m a sı gen ellikle ciddi en fek siyon lara n ed en olur. P rem a tü re B eb ekte Kontrol Sistem lerinin K ararsızlığı Prem atüre b ebeklerde çeşitli organ sistem lerin in o lg u n ­ la ş m a eksiklikleri, vü cu tta h o m e o statik siste m le rd e ileri d e re c e d e kararsızlığa yol açar. Ö rneğin, asit-b a z den gesi özellikle b e sin alim inin za m an za m an d e ğişm e sin e b a ğ ­ lı o larak çok büyük sa p m a la r gösterir. Ben zer şekilde, k a ­ raciğ erd e gelişim eksikliğine bağlı olarak kan daki p ro te ­ in k o n san trasy o n u n u n d ü şm e si, sıklıkla hipoproteinem ik ödem 'e n ed en oljur. Ç ocu k lard a kalsiyum iyon k o n ­

965

san trasy o n u n u n dü zen len m esin d ek i yetersizlikler, lıip ok alsem ik tetani yaratır. Kan glikoz k o n sa n trasy o n u da so n derece gen iş sınırlar için de (20-100 m g /d l) bulunur, îç ol tam daki bu aşırı değişiklikler g ö z ö n ü n e alın ırsa, p rem atü re bebekte m ortaliten in y ü ksek o lm a sı şaşırtıcı değildir.

Vücut Isısının Kararsızlığı. P re m atü re b e b e ğ in en ön em li prob lem lerin d en biri, n orm al vü c u t ısısın ı k o ru ­ yam am asıd ır. Isısı çevre ısısın a y a k la şm a eğilim in dedir. N orm al o d a ısısın da, çocu ğu n ısısı sab itleşeb ilir. İsta tis­ tiksel araştırm alar, vücut ısısı 3 5 .5 °C ’d en d ü şü k olan ç o ­ cuklarda ölüm oranının yüksek o ld u ğ u n u gösterm iştir. Bu nedenle, p rem atüre b ebeğin ted av isin d e genellikle kuvözler kullanılır.

P rem atüre Bebeğin O ksijen T edavisinde K örlük Tehlikesi P rem atü re b e b e k lerd e sıklıkla g e lişe n sık ın tılı so lu n u m se n d ro m u , o k sijen ted av isin i z o ru n lu kılar. A n cak te ­ davi sır a sın d a u y g u la n an y ü k se k k o n sa n tra sy o n d a k i o k sijen in , özellikle erken p re m a tü re le rd e k ö rlü ğe yol açtığı belirlen m iştir. O layın n e d e n i, ç o k fazla o k sije n in re tin a d a yeni o lu şa n kan d a m a rla rın ın b ü y ü m e sin i du rd u rm asıd ır. D ah a so n ra, ok sijen te d av isi d u rd u ru l­ d u ğ u n d a, kan d a m arla rı kütle h a lin d e k o rp u s vitreum için e u z a n a ra k ışığın p u p illa d a n re tin a y a g irm e sin i e n ­ geller. D ah a so n ra d a m a rla r fib rö z d o k u y a d ö n ü şü rle r. R etrolental fib ro p la z i adı verilen b u d u r u m kalıcı k ö r­ lüğe n ed en olur. Bu n e d e n le, p re m a tü re ço c u k la rd a y ü ksek k o n sa n trasy o n lard a o k sije n te d a v isin d e n k a ­ çın m a k gerekir. Fizy olojik a r a ştırm a la r y ü zd e 40 o r a n ı­ n a k ad ar ok sijen ted av isin in sa k ın c a lı o lm a d ığ ın ı g ö s ­ term ektedir. Ancak, ç o c u k fizy ologları tam b ir g ü v e n li­ ğin an c a k n o rm al o k sije n k o n sa n tr a sy o n u ile s a ğ la n a ­ cağ ın ı savu n u rlar.

ÇOCUĞUN BÜYÜME VE GELİŞMESİ Yenidoğan sürecin in ö te sin d e en ön em li fizyolojik s o ­ runlar, b üy üm e sırasın d a gerekli özel m e tab o lik m a d d e ­ lerle ilgilidir. Bunlar m e ta b o lizm a ve en d ok rin oloji b ö ­ lüm lerin de etraflıca ele alınm ıştır. Şekil 83-8’ de d o ğ u m d a n 20 y a şa k a d a r kız ve erkekler­ deki boy değişim leri gösterilm iştir. B u rad a h er iki cinsin birinci on yılın so n u n a ka d a r h em en h em en aynı b oy lar­ da gittiğine dikkat ediniz. 11-13 y aşlar a ra sın d a kızlarda östrojen ler büyüm eyi h ızlan d ırm ak ta an c a k 14-16 y a şla ­ rın da epifizlerin k a p a n m asıy la boy u z a m a sı d u rm ak ta­ dır. Bu durum , erkekte testo ste ro n u n etk isin e zıt g ö rü n ­ m ektedir. Ç ünkü testo stero n u n d a h a ileri y aşlard a g e ­ nellikle 13-17 yaş arasın d a büyüm eyi h ızlan dırdığı b ilin ­ m ektedir. B un u n y an ın d a, erk ek lerd e b ü y ü m e d a h a uzun sü rd ü ğü n d en u z a m a d u rd u ğ u n d a b oy u zun lu ğu kızlardan oldukça fazladır.

Davranışların Gelişim i D avranışların gelişm esi özellikle sinir siste m in in ge lişi­ m iyle ilgilidir. B u rada sinir siste m in d e k i an a to m ik y a p ı­ ların olg u n laşm asıy la eğitim in y arattığı o lg u n laşm ay ı ayırm ak son derece güçtür. A n atom ik araştırm alar, m e r­ kezi sinir siste m in d e belirli b üyük trak tuslardaki m iye-

966

ÜNİTE X IV • Endokrinoloji ve Üreme ilgilidir. 13u yapılar ilk iki yıl için de beyn in %20 oran ın d a d ah a büy üm esin i sağlar. Şekil 83-9’d a çocuğu n yaşam ın ın ilk yılındaki n orm al gelişim çizelgesi görülm ektedir. Klinikte ço cu ğu n ge lişi­ m ini b u n u n la karşılaştırarak, m en tal ve d av ran ış ge lişi­ m ini değerlen d irm ek olasıdır.

175-

150-

12H 11 “

10010 — Erkekler ■— Kızlar

9 8

“i— ı— r

8 12 16 20 24 Yaş (ay) —1

7 "I------------1-------

8

-

12

6-

Yaş (yıl)

5

Ş E K İL 83 * 8

Ayakta durabilme Destekle yürüme Ayağa kalkma — TUtunma — Emekleme — Kısa süreli oturma — Yuvarlanma

4-

Kız ve erkek çoçuklarda 20 yaşa kadar boy grafiği.

— El kontrolü 3-

lin leşm en in y aşam ın ilk yılı so n u n a kadar o lg u n laşm ad ı­ ğını gösterm iştir. Bu n eden le çoğu kez, sinir sistem in in d o ğ u m d a tam görev y apm ad ığı söylenir. Beyin korteksi ve on u n la ilgili gö rm e gibi fonksiyonların gelişebilm esi için aylar ge ç m e si gerekir. D o ğ u m d a b eyn in büyü klüğü erişkin dekin in yiizde 26'sı kadardır. Birinci yılın so n u n d a ağırlık % 55’e ulaşır. İkinci yılın so n u n d a ise erişkininkine ulaşır. Bu durum k afa kem iklerindeki sü lü r ve fontanelleriıı kapan m asıy la

— Tek başına yürüme

21-

— Başın kontrolü — Ses çıkarma — Gülümseme

0- — Emme Doğum

Ş E K İL 83 - 9 Yaşamın ilk yılında çoçuğıın davranış gelişimleri.

REFERANSLAR Butterworth C E Jr, Bendich A: Folic acid and the prevention o f birth defects. Annu Rev N u tr 16:73, 1996. Carlson B M : Human Embryology and Devel­ opmental Biology. St. Louis: Mosby, 1998. Carr BR, Blackwell RE: Textbook o f Repro­ ductive M edicine. Stamford, CT: Appleton & Lange, 1998. Castaneda A R , Jonas RA , M a y e r JE, Hanley FL: Cardiac Surgery o f the Neonate and Infant. Philadelphia: W B Saunders Co, 1994. Chard T , Lifford R: Basic Sciences for Obstet­ rics and Gynaecology. London: Springer, 1998. Cowan B D , Seifer DB: Clinical Reproductive Medicine. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. Cowett R M : Principles o f Perinatal-Neonatal Metabolism . N e w York: Springer, 1998. Creasy R K , Resnik R: Maternal-Fetal M e d i­ cine: Principles and Practice. Philadelphia: W B Saunders Co, 1994. Donn SA: Neonatal and Pediatric Pulmonary * Graphics. Arm onk, N Y : Futura, 1998.

Feinstein N , McCartney P: Fetal Heart M o n i­ toring. Dubuque, 1A: Kendall/Hunt, 1997. Goldson E: Nurturing the Premature Infant. New York: Oxford University Press, 1999. Hauser P, Rovet J: Thyroid Diseases o f In ­ fancy and Childhood: Effects on Behavior and Intellectual Development. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1998. Ivell R. Holstein AF: The Fate o f the M ale Genu Cell. New York; Plenum Press, 1997. Moore K L , Persaud T V N , Shiota K: Color A t­ las o f Clinical Embryology, Philadelphia: W B Saunders Co, 1994. Parer JT: Handbook o f Fetal Heart Rate M o n i­ toring. Philadelphia: W B Saunders Co, 1997. Polin RA , Fox \V \V : Fetal and Neonatal Physi­ ology. Philadelphia: W B Saunders Co, 1998. Reece EA , Hobbins JC: Medicine o f the Fetus and Mother. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. Rubin BK , Tom kiew icz RP, Patrinos M E , Easa D: The surface and transport properties o f meconium and reconstituted meconium so­ lutions. Pediatr Res 40:834, 1996.

Saliba E: International Symposium on Fetal and Neonatal Neurology. Farmington, C T : S Karger, 1992. Stark J, de Leval M : Surgery for Congenital Heart Defects. Philadelphia: W B Saunders Co, 1993. Strang LB: Fetal lung liquid: secretion and reabsorption. Physiol Rev 71:991, 1991. Sweeney LJ: Basic Concepts in Embryology. N e w York: M c G ra w -H ill, 1998. Tata JR: Hormonal Signaling and Postembryonic Development. Austin, T X : Landes Bioscience, 1997. T illy JL, Strauss JF, Tenniswood M : Cell Death in Reproductive Physiology. New York: Springer-Verlag, 1997. Tsai SY, Tsai MJ: Chick ovalbumin upstream promoter-transcription factors (C O U P-TFs): coming o f age. Endocr Rev 18:229, 1997. Tulchinsky D, Little AB: Maternal-Fetal Endo­ crinology. Philadelphia: W B Saunders Co, 1994. Y a J, Schilham M W , Clevers H , et al: Anim al models o f congenital defects in the ventriculoarterial connection o f the heart. J M o l Med 75:551, 1997.

ÜNİTE

Spor Fizyolojisi

84

Spor Fizyolojisi

V ü cu d u n karşılaştığı n orm al streslerd en h içbirisi ağır e g ­ zersiz stresi k ad ar veya o n a yakın olam az. G erçekten de, ağ ır egzersizlerin bazıları d a h a uzun süre devam ettikle­ rin d e kolay ca öldürücü olabilirler. Bu n eden le, sp o r fiz­ y o lo jisin d e b aşlıc a soru n, vücut m e k a n izm ala rın a hangi sın ırlara k ad ar stresin uygulan abileceğidir. B u n a b asit bir örn ek verecek olursak: Bir kişide, çok yüksek ateşte, ö lü m e yakın d ö n e m d e vücut m e ta b o lizm ası yaklaşık y ü zd e 100 k ad ar artar. B u n a karşı bir sp o r c u d a m araton y arışın d a vü cu t m e tab o lizm ası n orm alin yüzde 2000'nin ü stü n e k ad ar yükselebilir.

Kadın cin sel h o rm o n u olan östrojen kadın ve erkek arasın d aki bazı p e rfo rm an s farklarını açık lay ab ilirse de onun etkisi testostero n u n k in e y ak laşam az. Ö strojen in k ad ın d a özellikle göğüsler, kalçalar ve derialtı d o k u su n ­ da y ağ birikim ini artırdığı bilin m ektedir. Atlet olm ayan kadın larda hiç değilse kısm en b u n eden le, v ü c u tta y ü zde 27 y ağ bulunurken, atlet o lm ayan erkeklerde bu oran yaklaşık yüzde 15’dir. Bu du ru m en yüksek düzeydeki a t ­ letik p e rfo rm an sta eğer p e rfo rm an s h ıza veya to p lam vücut kas gü cü n ü n vü cu t ağırlığın a o ran ın a b ağım lı ise bir dezavantajdır.

Kadın ve Erkek Atletler

■

Bu b ö lü m d e verilen kan titatif verilerin çoğu gen ç erişkin erkeklere aittir. Bu da, özellikle isten diği için değil, k ıs­ m e n ölçüm lerin erkek atletlerde y ap ılm ış olm asın d an kaynaklan m ak tadır. B un u nla birlikte, k ad ın lard a yapılan b u tip ölçüm lerde, erkekler için uy gu lan an tem el p ren ­ sip le r uygulanır. Yalnız vücut b üy üklüğü ve içeriğindeki farklılıklar ile erkek seks h o rm o n u olan testo stero n u n var olup olm am asın ın yarattığı k an titatif değişiklikler b u n u n dışın dadır. G enellikle k an titatif değerlerin çoğu erkekte kaydedilen değerlerin üçte ikisi ile d örtte üçü a ra sın d a değişm ektedir. Bunlar kas kuvveti, pu lm o n er ven tilasy on ve kalbin dakika h acm i gibi h ep si e sa s olarak k as kitlesi ile ilişkili değerlerdir. D iğer taraftan, k a d ın la­ rın kasları, kesit yüzeyinin san tim etre karesin e isab et e d e n kuvvet birim ind en h e sa p edildiğin de, erkekte ö lç ü ­ len kas gü cü ile -3-4 k g /c m 2 arasın d a- h em en h em en t a ­ m a m e n aynı değere uluşab ilm iştir. Bu n eden le, toplam k as perfo rm an sın d ak i farkın büyük bir kısm ı, ileride tar­ tışılacağı gibi, erkeğin en dokrin farkın a bağlı olarak kas kitlesi y üzdesin in fazlalığın dan ileri gelir. K adınların erkek atletlere göre rölatif p e rfo rm an s y e ­ ten eklerinin iyi bir gö sterg esi m arato n yarışların dak i k o şm a zam an ıdır. Yakın za m an d a k i bir k a rşılaştırm ad a ü st düzey perform an slı kadın ların k o şm a hızı ü st düzey p e r fo r m a n slı e rk ek lerin k in d en % 11 d a h a az b u lu n m u ştu r. Öte y an dan , b azı d u ru m lard a kad ın lar er­ kek lere göre d a h a ü stü n o lab ilm ektedirler. Ö rneğin, M an ş kanalın ı çift yönlü y ü zm ed e old u ğ u gibi. Bunun n ed en i deri altı yağının fazlalığının ısı kaybını ön lem esi, yüzm eyi kolay laştırm ası ve b u k o ru n an enerjiyi d ah a u zu n sü re ku llanabilm eleridir. Erkek testislerin den salg ılan an testosteronun gü çlü bir an a b o lik etkisi vardır. Yani vü cu d u n h er tarafın da, ö z el­ likle k a slard a p rotein birikim ini çok artırır. G erçekten de, sp o r faaliyetlerin e çok az katıldığı h ald e testostero n d ü ­ zeyi yüksek erkeklerin kasları aynı y aştaki kadın lardan y ü zd e 40 veya d a h a fazladır.

E G ZE R S İZ D E K A SLA R

968

Kaslarda Güç, Kuvvet ve D ay an ık lılık Atletik ç alışm alard a nihai so n u c u belirley ecek olan, k a s ­ ların sizin için ne y ap ab ileceği, gerektiği z a m an h angi kuvveti verebileceği, iş p e rfo rm an sın d a h an gi gü cü g ö s ­ tereceği ve aktivitelerini ne k ad ar sü rd üreb ileceğidir. Bir kasın kuvvetini e s a s o larak büyüklüğü belirler.

M aksim um kasılm a kuvveti kasın en in e kesitinin cnı2'si başına 3-4 kg'dır. T estostero n alarak k aslarım geliştirm iş kişiler, testostero n alm a y an kişilere göre çok d a h a büyük bir gü ç kazanırlar. Kas gücüne bir örnek verm ek için, dü n y a stan dartların a uygun düzeydeki bir haltercide, ku ad risep s kasının enine kesitinin 150 cm 2 kadar olabileceğini söyleyebiliriz. Buna göre, m aksim um kontraksiyon kuvveti 525 kg demektir. Bu gücün tam am ının patella ten do n u n a u y gulan acağı d ü şü ­ nülürse, bu tendonun yırtılm a ya d a dizin altından tibiyaya yapıştığı yerden ayrılm a olasılığının ne kadar büyük olabileceği kolayca anlaşılır. Ayrıca bir eklem i hareket etti­ ren tendonda büyük bir kuvvet geliştiği zam an , eklem in yüzeylerine de benzer kuvvetler uygulan m ış olur. Bazen de eklem etrafındaki ligam entlere uygulan an kuvvet kartilaj kaym asına, eklem etrafında kom presyon kırıklarına ve­ ya ligam entlerin yırtılm asına yol açm aktadır. Kasları gergin tutan kuvvet kon traksiyon ku vvetin den yaklaşık %40 d a h a büyüktür. Yani, eğer k as ko n traksiyon d u ru m u n d a iken, kas d ışın d a bir gü ç o n u germ eye ç alı­ şırsa, atlam ad an so n ra ay ağın to p ra ğ a ç a r p m a sın d a o l­ duğu gibi, kontraksiyon la on u kısaltıcı kuvvetten y ü zd e 40 d ah a fazla kuvvet u y gulan m ak tadır. B öylece p a te lla ten d o n u n a uygulandığını h e sa p la d ığ ım ız 525 k g ’lık güç, 735 k g’a çıkar. Bu d a d o ğ al olarak ten d o n , eklem ve lig a ­ m entlere d ah a k arm aşık p ro b lem ler yükler. K asın k e n d i­ sin d e de iç yırtılm alar olabilir. G erçek ten de, m ak sim al

BÖLÜM 84 • Spor Fizyolojisi k a sılm ış bir kasn ı gerilm esi k asta ileri d ereced e ağrılı bir d u ru m y aratm ak için en uygun yoldur. Kas k o n traksiy on un un gü cü kas kuvvetinden farklı olarak kasın belirli bir süre için de y ap ab ileceği işi g ö ste ­ rir. B u n d a yalnız kasın kontraksiyon kuvveti değil, kon t­ raksiyon m esafesi ve d a k ik a d a k i kontraksiyon say ısı da etken olur. Kasın gücü genellikle d a k ik a d a kilogram m etre (kg-m) olarak ölçülür. Yani bir dak ik ad a bir kilog­ ram ağırlığı bir m etre yükseğe kaldırabilen , ya d a bir o b ­ jeyi bir d ak ik ad a bir kilogram kuvvete karşı 1 m etre m e ­ safe y e h arek et ettirebilen kasın gü cü 1 k g -m /d ak .’dır. Y üksek dü zeyd e an tren m an lı bir atletle b ü tü n k aslar b ir­ likte çalıştığı zam an , erişilebilecek m ak sim al güç y ak la­ şık olarak a şa ğ ıd a verilm iştir.

kg-ırı/dak. İlk 8-10 saniye Sonraki 1 dakika Sonraki 30 dakika

7000 4000 1700

Yarıştan ön ce k asta d ep o edilen glikojen m iktarı b u fark ­ ları açıklam aktadır. K asta d e p o edilen glik ojen m ik tarla­ rı d a yaklaşık şöyledir:

graın/kg kas Karbonhidrattan zengin diyet Karışık diyet Yağdan zengin diyet

40 20 6

Egzersizde Kasın M e ta b o lik S istem leri K asta da vücud un diğer k ısım ların d a yer alan m etab o lik sistem ler bulunur. Bu siste m le r B ölü m 67 -7 3 ’de ayrıntılı şekilde tartışılm ıştır Ancak üç m e tab o lik siste m in aktivitelerinin özel kan titatif ölçüm leri fizik aktivitenin sın ır­ larını belirlem e y ön ün den so n d erece ön em lidir. Bu s i s ­ tem ler (1) fosfokreatin -kıeatin sistemi, (2) g likojen -laktik

asit sistemi, (3) aero b ik sistem.

B öy lece açık ça görülüyor ki, kişi en yüksek derecedeki gü cü , 10 san iy ed e tam am lan an 100 m etre hız k o şu su n d a old u ğ u gibi, kısa bir süre için gösterebilir. U zun süreli dayanıklılık aktivitelerinde ise, kas gü cü b aşlan gıçtak i gü cü n an cak dörtte biri k ad ar olabilir. B u b aşlan g ıçtak i atletik p erform an sın , on u izleyen 30 dak ik ad ak i p e rfo rm an sın dört katı olacağı an la m ın a g e l­ m ez. Ç ün kü k as gü cü n ü n hızlı aktivite sırasın d a atletik p e rfo rm a n sa çevrilm esi, yavaş fakat sürekli aktiviteye gö re çok d a h a az verimlidir. Böylece yüz m etre sü ra t k o ­ şu su n d a k i hız otuz dakikalık yarış hızının sa d e c e 1.75 katıdır. H albuki kısa süreli ve u zun süreli aktiviteler a r a ­ sın d a kas gü cü bak ım ın d an dört kat fark bulun m aktadır. K as p e rfo rm a sın ın so n ö lç ü sü day an ıkld ıktır. B üy ük ölçü d e kasın b e sle n m e sin e ve k a sta egzersizden ö n c e d e p o edilen glikojenle ilişkilidir. K arb on h idrattan zen g in bir diyetle b eslen en kişide kaslardaki glikojen d e ­ p o su karışık ya d a y ağ d an zen gin diyetle b eslen en kişiye gö re çok d a h a büyüktür. B öylece dayanıklılık k a rb o n h id ­ rattan zen gin diyetle çok artar. Atletler m araton yarışları için tipik olan h ızda koştukları zam an , dayanıklıkları ta ­ m a m e n bitkinliğe k ad ar geçen sü re ile ölçülür. Bu süre yaklaşık aşağıd ak i gibidir:

Dakika Karbonhidrattan zengin diyet Karışık diyet Yağdan zengin diyet

969

240 120 85

A d e n o z in T rifo s fa t. Kas k o n traksiy on u için an a enerji

kaynağı, b asit form ülü a şa ğ ıd a verilen ad e n o z in trifosfat (ATP)’tır. A denozin- P 0 3 ~ P 0 3 - PO3Son iki fosfat kökün ü m olek üle b ağ la y an b a ğ la r - s e m ­ bolü ile gösterilir ve yü ksek enerjili fo s fa t bağları adın ı alır. Bir ATP m olek ülün de b u bağların h er b irin d e s ta n ­ dart şartlard a 7300 kalori d e p o edilm iştir. (V ücuttaki fi­ zik şartlard a b u n u n d a h a d a fazla o ld u ğ u B ölü m 6 7 ’dc ayrıntılı olarak tartışılm ıştı). Bu n e d e n le m olek ü ld en bir fosfat kökü ayrıldığı za m a n kon traksiyon için gerekli 7300 kalorilik enerji se rb e stle m iş olur. İkinci fo sfa t kökü de ayrıldığı za m an 7300 kalori d a h a a ç ığ a çıkar. Birinci fosfatın ayrılm asıyla ATP aden ozin d ifo sfa t’a (ADP), ikin­ ci fosfatın ay rılm asıyla d a aden ozin m on ofosfat'a (AMP) çevrilir. İyi an tren e atletlerde bile kaslard a, m a k sim al kas g ü ­ cünü an cak 3 san iye sü rd ü reb ilecek kadar, belki 50 m e t­ re sü rat k o şu su n u n yarısı için yeterli ATP bulun ab ilir. Bu nedenle, kas süreli atletik aktivite sıra sın d a b ile birkaç san iye d ışın d a ATP’nin sürekli olarak y en id en y ap ım ı g e ­ rekir. Şekil 84-1'de m etab o lik siste m le rin tü m ü sır a la n ­ m aktadır. B un a göre, ATP’n in ilk olarak ADP ve so n ra AM P'ye yıkılm ası sırasın d a k a slara k o n traksiy on için g e ­ rekli enerji serbestlenir. Şeklin sol tara fın d a d a k as lifle­ rinde ad en ozin trifosfatm sürekli y e n ile n m e sin d en s o ­ rum lu üç farklı m e k an izm a gösterilm iştir.

I. Fosfokreatin

Kreatin + P03 ATP

II. Glikojen

Ş E K İL 84 ■1 Kas kontraksiyonuna enerji sağla­ yan önemli metabolik sistemler.

III. Glikojen I Yağ asitleri i + q 2 ■ Amino asitler

Laktik asit

Kas kasılması için enerji AMP

■CO2 + H2O , + Üre

970

ÜNİTE XV • Spor Fizyolojisi

F o sfo k re a tin -K re a tin Sistem i Fosfok reatin (aynı z a m a n d a kreatin fo sfa t d a denir) yük­ sek en erji b ağ ı içeren b aşk a bir kim yasal bileşiktir. For­ m ü lü şu şekildedir:

Kreatin - PCV Bu b ileşik şekil 84-1 ’in so l tarafın da gösterildiği gibi kre­ atin ve fo s fa t iyonlarına ayrışabilir ve bu sırad a büyük m ik tard a en erji serb estlen ir. G erçekten de, fosfokreatiniıı yüksek enerjili fosfat b ağ ların d a ATP’deki b ağ lard an b iraz d a h a fazla enerji vardır. Fosfokreatinin her m o le ­ k ü lü n d e 10,300 kalori varken ATP’de 7300 kalori vardır. B öy lece fosfo k reatin ATP’nin yüksek enerji b ağların ın y en ilen m esi için gerekli enerjiyi kolayca sağlayabilir. D a­ h ası, kasların ço ğ u n d a ATP’nin iki, dört katı k ad ar fo s­ fokreatin bulunur. F o sfo k reatin d e ATP’ye enerji transferinin özgül bir y ö­ n ü, san iy en in k ü çü k bir b ö lü m ü için de gerçekleşm esidir. Bu n eden le, kas fosfo kreatin in de d ep o edilen b ütü n en erji ATP’deki enerji gibi, kas kon fraksiyon u n d a ani olarak kullanılabilir. H ücredeki ATP ile birlikte fosfokreatine fosfajen enerji sistem i adı verilir, ile r ikisi birlikte 8-10 saniyelik ıııaksim al k as g ü cü sağ lay ab ilir ki b u yüz m etre k o şu su n a a n ­ cak yeterli olabilir. B öylece fo sfajen sistem in en erjisi kı­ s a süreli patlayıcı k as g ü cü için kullanılır.

Glikojen-Laktik Asit Sistemi K asta d ep o edilen glikojen glikoza parçalanabilir. Bu gli­ koz da d a h a so n ra enerji, için kullanılabilir. Bu sürecin ilk a ş a m a sın a glikoliz adı verilir. Bu süreç tam am en ok sijen ­ siz olarak gerçekleştiği için de an aerobik m etabolizm a o l­ duğu söylen ir (Bölüm 67’ye bakınız). Glikoliz sırasın da herbir glikoz m olekülü iki pirüvik asid m olekülüne ayrılır ve B ölü m 6 7 ’de açıklandığı gibi serbestleyen enerji her bir glikoz m olekülü için 4 ATP m olekülünün olu şu m u n d a kullanılır. Genellikle pirüvik asit m olekülü dah a son ra kas hücrelerinin m itokondrilerine girerek oksijenin varlığın­ d a d a h a birçok ATP m olekülünün yapım ını sağlar. Eğer glikoz m etab olizm asın ın bu aşa m asın d a (oksidatif a ş a ­ m a) oksijen yetersizse pirüvik asidin çoğu laktik aside çevrilerek, kas h ücrelerinden interstisyel sıvıya ve kana difiizyona uğrar. Bu nedenle, gerçekte kas glikojeninin büyük b ö lü m ü laktik asid e çevrilir ve bu sırada İliç oksijen tüketilm eden önem li m iktarda ATP yapılır. G likojen-laktik asit sistem in in b aşka karakteristiği de, ATP m oleküllerini m itokondrideki ok sidatif m ek an izm a­ ya göre 2.5 kat d a h a hızlı oluşturm asıdır. Böylece kaslarda orta süreli kas kontraksiyonları için büyük m iktarda adenozin trifosfat gerektiğinde, anaerobik glikoliz m ekaniz­ m ası hızlı bir enerji kaynağı olarak kullanılır. Bu fosfajen siste m k ad ar hızlı değildir; an cak yarısı kadar hızda işler. O p tim al k o şu llard a glikojen-laktik asit sistem i fosfajen siste m in sağ lad ığ ı 8-10 san iyeye ek olarak, 1.3-1.6 d ak i­ kalık bir m a k sim al kas aktivitesi sa ğ la rsa da kas gücü bir m ik tar azalır.

A erobik sistem , glikojen-laktik asit ve fo sfa je n s iste m ­ lerinin dakikada ATP tüketim i açısın d an m aksim u m güç üretim hızları şu şekildedir:

Mol ATP/dak. Fosfajen sistemi Glikojen-laktik asit sistemi Aerobik sistem

4 2.5 1

Bu siste m le r dayanıklılık y ön ün den karşılaştırılırsa a ş a ­ ğıdaki ıö la tif değerler bulunur:

Zammı Fosfajen sistemi Glikojen-laktik asit sistemi Aerobik sistem

8-10 saniye 1.3-1.6 dakika Sınırsız (besinler bulunduğu sürece)

Böylece, kolayca görüldüğü gibi fo sfajen siste m i k a s­ lard a ani gü ç gerektiğinde, aerobik siste m ise u zu n a tle ­ tik aktivitelerde kullanılır. G likojen-laktik asit siste m i özellikle 200-800 m etre ko şu ların d a o ld u ğ u gibi o rta m e ­ sa fe y arışların d a fazla d an gü ç s a ğ la m a b a k ım ın d a n önem lidir.

Hanai Tipteki Sporlar Hanai Enerji Sistemlerini Kullanırlar? S p o r faaliyetlerinin ağırlık ve süreleri gö z ö n ü n d e tu tu ­ lursa, h er aktivite için h an gi siste m in k u llan ılab ileceği y ak laşık olarak tahm in edilebilir. Bu y ak laşım la r Tablo 84 -1 ’de gösterilm ektedir.

Egzersizden Sonra Kas Metabolik Sistemlerin Eski Haline Dönüşü Fosfok reatind en elde edilen enerji ATP’n in y e n id e n y a ­ pım ı için kullanıldığı gibi, glikojen-laktik a sitte n elde edilen enerji fosfokreatin ve ATP’nin h er ikisin in de y en i­ den sen tezin d e kullanılabilir. Aerobik siste m in o k sid a tif m e ta b o lizm asın d an elde edilen en erji, diğer b ü tü n s i s ­ tem lerin (ATP, fosfokreatin, glikojen-laktik asit) tekrar sen tezin d e kullanılır. Laktik asit sistem in in yeniden sen tezi, b ü tü n v ü c u t s ı­ vılarında birikm iş olan fazla laktik asid in u z ak la ştırılm a­ sı an lam ın a gelir. Bu çok önem lidir, çü n k ü laktik asit ile­ ri derecede yorgunluğa n eden olur. O k sid atif m e k a n izm a ile yeterli m iktarda enerji sağlan dığı takdirde, laktik a s i­ din uzaklaştırılm ası iki yolla gerçekleşir: B irin cisi, k ü çü k bir m iktarı pirüvik asid e çevrilir ve so n ra b ü tü n vü cu t s ı­ vılarında ok sid atif olarak m etab olize edilir. İkincisi, k a ­ lan laktik asidin büyük kısm ı k araciğerd e o lm ak üzere glikoza çevrilir ve glikoz kasların glikojen d e p o ların ın y e­ n ilen m esin d e kullanılır.

Egzersizden Sonra Aerobik Sistemin Eski Haline Dönmesi. Ağır bir egzersizin b aşlan g ıç d ö n e m le rin d e

Aerobik Sistem

bile, aerob ik enerji d e p o su n u n bir kısm ı azalır. Bu d u ­ rum ( 1) oksijen açığı (2) k aslard a glikojen d epolarının boşalm asın a bağlıdır.

A erob ik siste m , m ito k o n trile rd e b e sin m a d d e le rin in en erji sa ğ la m a k üzere ok sid asy o ııu dem ektir. Yani, Şekil 84-1’in so lu n d a gö sterildiği gibi besinlerdeki glikoz, yağ asitleri ve am iııoasitler- b azı ara işlem lerden sonra- ok­ sije n le b irleşerek AMP ve A D P’nin ATP’ye çevrilm esind e tüketilecek büyük m iktardaki enerjiyi serbestletirler. Bu konu B ölü m 6 7 ’de tartışılm ıştır.

Oksijen Açığı. Normalde, nefes alarak yeni oksijen vücud a alın m asa bile aerobik m etabolizm a için kullanılabilen 2 lit­ reye yakın oksijen deposu bulunur. D epo edilen bu oksijen şun lardan oluşur: (1) 0.5 litre akciğerlerdeki hava, (2) 0.25 litre vücut sıvılarında erim iş olarak, (3) 1 litre kandaki h e ­ m oglobin ile birleşm iş olarak, (4) 0.3 litre oksijeni bağlayan

BÖLÜM 84 • Spor Fizyolojisi

971

TABLO 84 ■ 1 ieşitli S p o rtif A ktivite le r Sırasında Kullanılan nerji Sistemleri I lem en tümüyle fosfajcn sistem 100 metre koşu

Atlama Ağırlık kaldırm a D alm a Futbol koşuları Fosfajen ve glikojen-laktik asit sistem leri 200 metre koşu Basketbol Beyzbol koşusu Buz hokeyi yarışları Başlıca glikojen-laktik asit sistem i 400 metre koşu 100 metre yüzm e Tenis Futbol Glikojen-laktik asit ve aerobik sistem ler 800 metre koşu 200 metre yüzm e 1500 metre paten Boks 2000 metre kürek yarışı 1500 metre koşu 1 mil koşu 400 metre yüzm e Aerobik sistem 10.000 metre paten Kır kayağı M araton (42.2 km) Jogging

ve kim yasal olarak h em oglobine benzer bir m adde olan m iyoglobinc bağlı olarak kas liflerinde d ep o edilen. Ağır bir egzersizden so n ra, b u d ep o edilen oksijenin tü m ü bir d akika veya b iraz d ah a fazla bir za m a n içinde aerob ik m e ta b o lizm a için kullanılır. E gzersizden son ra, n orm al ihtiyaçtan d a h a fazla oksijen so lu n u m yoluyla alın arak ok sijen depoları yenilenir. İlave olarak, yaklaşık 9 litreden d a h a fazla oksijen, laktik asit ve fosfajen siste ­ m in her ikisinin da yeniden y apım ı için sarfedilir. Bütün

Dakika

Ş E K İL 84 ■ 2 <1 Dakikalık maksimal egzersiz sırasında ve egzersizden yaklaşık 1 saat sonra akçiğerler yoluyla oksijen alımı. Bu şekil oksijen açığının prensibini göstermektedir.

bu fazladan v ü c u d a "ö d e n m e si" gereken y ak laşık 11.5 litrelik oksijene oksijen açığı ad ı verilir. Şekil 84-2 oksijen açığın ın b u p ren sib in i g ö ste rm e k te ­ dir. Şekilde ağır egzersiz y ap an b ir kişide, ok sijen alim i­ nin ilk 4 dak ik ad a 15 kattan fazla arttığı görülm ektedir. E gzersiz bittikten so n ra d a bu d e ğe r h a la n o rm alin ü z e ­ rindedir. V ücutta oksijen açığın ın v ü c u d a ö d e n m e si s ır a ­ sın d a ve fosfajen siste m in y en id en y ap ım ı sıra sın d a o k ­ sijen kullanım ı b aşlan g ıç ta çok yüksektir. D ah a son raki saatte, laktik asid in u zak laştırılm ası sü re c in d e d a h a d ü ­ şük düzeydedir. O ksijen açığının erken fazın a alaktasit oksijen açığı adı verilir ve b u m iktar y ak laşık 3.5 litredir. D ah a son raki b ö lü m ü n e laktasit oksijen açığı den ir ki bu d a yaklaşık 8 litredir. K as Glikojeninin Y en ilen m esi. K astaki glik ojen in b o ş a l­ m a sın d an son ra, yenilenm e b asit bir olay değildir. F o sfa ­ jen ve glikojen-laktik asit sistem lerin in iy ileşm esi için s a ­ niye ya d a dakikalar yerine, saa tle r ya d a gü n ler gerekir. Şekil 84-3 b u yen ilen m e sü recin in üç farklı k o şu ldak i d u ­ ru m u n u gö sterm ek ted ir. İlk olarak , k a rb o n h id ra tta n zengin diyetteki kişilerde; ikinci olarak y ü k sek y a ğ /y ü k ­ sek protein diyetinde olanlar; ve tiç ü n c ü sü b e sin a la m a ­ yanlarda. K arb on h idrattan zen g in diyette tam y en ilen ­ m enin yaklaşık 2 gü n için de geliştiğin e dikkat edin iz. D i­ ğer y an dan y ü ksek-y ağ/y ü k sek -pro tein diyeti y a d a b e ­ sin alm ay an lard a 5 günlük u zu n bir sü re d e n bile so n de2 saatlik egzersiz

'Yüksek karbonhidratlı diyet -Besin yok •Yağ ve protein diyeti

Ş E K İL 84 - 3 Uzun bir egzersizden sonra kas glikojeninin yenilenmesine beslenmenin etkisi (Fox’dan alınmıştır Sports Physiology. Philadelphia: Saunders College Puplishing, 1979.)

İyileşme saatleri

972

ÜNİTE X V • Spor Fizyolojisi

A tletik A ntrenm anın K aslara ve Kas Perform ansına Etkisi

Egzersiz süresi

ŞEKİL 84 - 4 Kasların enerji için kullandığı karbonhidrat ya da yağ yüzdelerine egzersiz süresinin ve diyet tipinin etkileri (Kısmen Foxtaki verilere dayanarak Philadelphia, Saunders College Publishing, 1979.)

rece az bir sü re d e yenilenm e olduğu görülm ektedir. Bu k a rşıla ştırm a d an çıkan son u çlar: (1) Yorucu yarışlardan ö n ce bir atletin yüksek karb on h idrat diyeti alm a sı çok ön em lidir. (2) Y arışm alardan 48 sa a t ön ce bitkinlik d ere­ c e sin d e ağır egzersiz yapılm am alıdır.

Kas Aktivitesi Sırasında Tüketilen Besin M addeleri K aslar tarafın d an egzersiz sırasın d a büyük m iktarda k ar­ b o n h id rat ku llan ılm asın ın y am sıra, özellikle egzersizin erken d ön e m le rin d e y ağ asitleri ve asetoasetik asit şe k ­ lin de b ü y ü k ölçüde yağ (Bölüm 68’e bakınız) ve d a h a az ö lçü d e de a m in o a sit şeklin de protein ler de kullanılır. En iyi k o şu lla rd a dayanıklılıkla ilgili 4-5 saa tte n fazla süren atletik aktivitelerde kaslardaki glikojen d ep oları ta m a ­ m en b o şalır ve on d an so n ra kas k o n traksiy on un a gerek­ li en erji için glikojen çok az kullanılır. K aslar enerji için d iğer kaynaklan , b a şlıc a yağları kullanır. Şekil 84-4’de, üç farklı diyet şeklin de karb on h idrat ve yağların u zu n süreli bitkinlik yaratan bir egzersiz sırasın ­ d a enerji için yaklaşık olarak k u llan ılm a oranları gö rü l­ m ektedir. Bu diyet şekilleri yüksek k arb on h idrat diyeti, karışık diyet ve yüksek y ağ diyetidir. E gzersizin ilk birkaç san iy e veya dakikaların da gerekli en erjin in çoğu n u n kar­ b o n h id rattan sağlan d ığın a, bitkinlik sırasın d a d a en erji­ nin k arb on h id rattan değil yüzde 60-85 o ran ın d a y ağlar­ d a n sağ lan d ığ ın a dikkat ediniz. K arb on h idratlard an sağ lan an enerji tüm üyle kasta d e ­ p o edilen glik ojen den kay naklan m az. G erçekten , k araci­ ğerde de h em en h em en kaslardak i k ad ar glikojen depo edilir ve b u glikojen k an a glikoz olarak serb estlen erek k a slar tarafın dan enerji kaynağı olm ak üzere alınır. Ayrı­ c a atletlere aktivite sırasın d a içirilen glikoz eriyikleri de m a rato n yarışları gibi u zun faaliyetler sırasın d a gereken en erjin in y ü zde 30-40'n ı sağlayabilir. A slında, eğer k aslard a gerekli glikojen ve k an d a da gli­ koz b u lu n u y o rsa b u n lar yoğun kas aktiviteleri için tercih edilen enerji kaynaklarıdır. Ancak, dayanıklılık aktivitelerin de ilk 3-4 saatte n so n ra gerekli en erjin in yüzde 5 0 ’sin d e n fazlasın ın y ağ d an sağ lan ılm ası beklenir.

Maksimum Direnç Antrenmanının Önemi. Atletik an tren m an sırasın d a kas g e lişm e sin in b a şlıc a ilkeleri şöyle özetlenebilir: Yük altın d a o lm a d a n fonksiyon y a ­ p an k aslard a saatlerce süren egzersizlerd e bile kuvvet çok az artar. D iğer taraftan , m a k sim a l gü cü n yüzde 5 0 ’sin d en d ah a fazla güçle k asılan k a sla rd a kasılm alar hergün yaln ızca birkaç kere tek rarlan sa bile kuvveti çok kısa z a m a n d a gelişir. Bu ilkeden y ararlan arak , kasları g e ­ liştirm e deneylerinde, altı m a k sim ale yakın kontraksiyon, h afta d a 3 gün, ü ç set h alin d e u y gu lan ırsa, kronik kas yorgun luğu y aratm ad an , kas kuvvetini op tim al d ü ­ zeye yükseltm ek m üm k ün olur. Şekil 8 4 -5 ’te ü stek i eğri, d ah a ön ce an tren m an y a p m a m ış gen ç b ir k işide b u d i­ renç eğitim i program ı ile elde edilen kuvvet artışının yaklaşık yüzde değeri görülm ektedir. G ö rü ld ü ğ ü gibi, 68 haftalık p rogram ile kas kuvveti y ak laşık y ü zd e 30 o r a ­ n ın d a artar ve d ah a so n ra bir p lato y a erişir. Kuvvetteki bu artışa paralel olarak kas kitlesi de h e m e n aynı o ran d a artar ve b u n a kas hipertrofisi adı verilir. İleri yaşlarda, hareketsiz bir y aşan tıy a geçildiği için k aslard a ileri d erecede atrofi görülür. Böyle v ak alard a k as an tren m an ları kas gü cü n ü sıklıkla y ü zde 100’den fazla artırır. Kas Hipertrofisi. İn san lard a kasların b ü y ü k lü ğü n ü , te­ m elde kalıtım artı testostero n u n sa lg ıla n m a düzeyi s a p ­ tar. Testosteron kasların erkeklerde k ad ın lard an d ah a fazla gelişm esin i sağlar. Ancak, k aslar a n tre n m a n la y ü z­ de 30-60 kadar d ah a h ipertrofiye olabilir. Bu hipertrofınin büyük kısm ı kas liflerinin say ıların ın a rtm a sın d a n çok çap ların ın artm ası son u cu d u r. Fakat b u tam olarak doğru değildir. Ç ünkü az m ik tard a ileri d e re c e d e g e n işle ­ m iş k as liflerinin o rtaların dan b ö lü n e re k lif b o y u n ca ay ­ rıldığına ve b u şekilde yeni o lu şan liflerin de lif sayısını bir m iktar artırdığına inanılır. Plipertrofıye kas liflerin in iç in d e m e y d a n a g e le n d e ­ ğişikliklerin b a şlıc a la rı: ( 1 ) m iy o fib rillcrin say ısı hipertro fi d e re ce siy le oran tılı o la ra k artar, (2) m ito k o n d ri en zim leri y ü zd e 120’d e n fa z la artar, (3) ATP ve fosfokreatin d ah il fo sfa je n m e ta b o lik s iste m in k o m p o n en tleri y ü zd e 6 0 -8 0 ’n e k a d a r artar, (4) glik o je n d e p o ­ su y ü zd e 50 k a d a r artar, (5) trig lise rid (yağ) d e p o s u

ŞEKİL 84 - 5 10 haftalık antrenman süresinde optimal dirence karşı egzer­ sizin kas gücündeki artışa yaklaşık etkisi.

BÖLÜM 84 • Spor Fizyolojisi y ü zd e 75-100 o r a n ın d a çoğalır. B ü tü n b u d eğişiklikler a e r o b ik ve a n a e ro b ik m e ta b o lik siste m le rin h er ikisin i d e artırd ığı için m a k sim u m o k sid a sy o n hızı ve o k sidatif m e ta b o lik siste m in etk inliği y ü zd e 45 o ran ın d a yükselir.

Hızlı ve Yavaş Kasılan Kas Lifleri İn sa n la r d a b ü tü n k a sla r d a d e ğ işik o ra n la rd a hızlı ve y av a ş kasıla n k a s lifleri b u lu n u r. Ö rn eğin , g astro k n e m iu s k a sın d a hızlı liflerin oran ı d a h a fazla d ır ve b u o n a a tla m a s ır a s ın d a hızlı ve g ü çlü k a sılm a y eten eği kazan d ırır. Ö te y a n d a n , so le u s k a sın d a y a v a ş k asılan liflerin oran ı d a h a b a sk ın o ld u ğ u için b a c a k k asların ın u z u n sü re n ak tiv itele rin d e b u k a s d a h a b ü y ü k ö lçü d e kullanılır. Hızlı ve y avaş kasılan k as lifleri a rasın d a tem el farklar şöyle sıralan abilir: 1. Hızlı liflerin çap ları y ak laşık iki kat d ah a geniştir. 2. E nerjinin fosfajen ve glikojen-laktik asit enerji s is ­ tem lerin d en h ızla se rb e stle m e sin i sağ lay an enzim ler hızlı liflerde, y avaş k asılan liflere göre iki-üç kat d ah a ak ­ tiftir. B öylece hızlı liflerle sağ lan an m ak sim al güç, yavaş liflerin iki katı k adar b ü y ü k olabilir. 3. Yavaş lifler b a şlıc a dayanıklılık ve özellikle aerobik en erji ü retim in e uygun bir organ izasy o n a sahiptir. Mitokondrileri hızlı liflerden çok d ah a fazladır. İlave olarak k a sta ok sijen le b iıieşe b ilen h em o glo b in e b en zer protein olan m iy oglob in içeriği de ön em li d ereced e fazladır. F az­ la m iy oglob in bir liften d iğerin e oksijenin kolayca yayıl­ m asın ı artırır. Ayrıca aero b ik m etab olik sistem enzim leri y avaş kasılan liflerde, hızlı kasılan liflerden önem li ö lçü ­ de d a h a aktiftir. 4. K apiller say ısı liflerin kitlesin e oran la y avaş liflere yakın b ölgelerde, hızlı liflere k o m şu olan bölgelere göre d a h a fazladır. ö z etle , hızlı kasılan lifler birkaç san iy ed en bir dakika­ ya k ad ar çok m ik tard a yüksek bir gü ç sağlar. D iğer taraf­ tan, y avaş kasılan lifler birçok dak ik ad an saatlere kadar uzun sü re kon traksiyon gü cü sağ lay arak dayanıklılığın tem elini oluşturur.

Atletler Arasında Hızlı-Yavaş Kas Liflerindeki Kalıt­ sal Farklar. Bazı kişilerde hızlı lifler y avaş liflerden d a h a fazla b ulun urk en , b azıların d a d a yavaş lifler d a h a fazla­ dır. B unun kişiler arasın d ak i atletik p erfo rm an s farkını belirlem ed ek i önem i açıktır. Atletik an tren m an ların h ız­ lı kasılan ve y avaş k asılan liflerin oranını değiştirdiği g ö s­ terilem em iştir. Ç oğu kez atlet belirli tipteki atletik b a ş a ­ rıyı d iğerlerin d en d a h a ileri götürm ek ister. Fakat y ete­ nekleri h em en tam am en genetik kalıtım la belirlenm iş d u ru m d a d ır ve b u d a h an gi atletizm alan ların a yatkın ol­ dukların ın sa p ta n m a sın d a yardım cı olm aktadır. Bazı in­ san la r m arato n , b azıları d a hız k o şu ların a ve atlam alara yatkın olarak doğarlar. Ö rneğin, çeşitli tip atletlerde kua d rise p s k a sın d a hızlı ve yavaş liflerin oranları için s a p ­ tan an değerler şöyledir:

Hızlı kas lifi Maratoncular Yüzücüler Vasat erkekler Halterciler Hız koşucuları Atlayıcılar

18 26 55 55 63 63

973

E G Z E R S İZ D E S O L U N U M Bir in sa n d a so lu n u m yeteneği, b ir hız k o şu su tipindeki atletik faaliyet için k ısm en d ah a az ön em li o ld u ğ u halde, dayanıklılık tipi atletizm d e m ak sim al p e rfo rm a n s için kritik bir değer taşır.

Egzersizde Akciğer Ventilasyonu ve Oksijen Tüke­ timi. G enç, erişkin bir erkekte din len m e d u ru m u n d a norm al oksijen tüketim i dakikada 250 m l'dir ve m a k si­ m al ko şu llard a aşağıd ak i o rtalam a değerlere yükselir:

ınlldakika Antrenmansız vasat erkek Atletik antrenmanlı vasat erkek Erkek maraton koşucular

3600 4000 5100

Şekil 84-6’d a çeşitli düzeylerdeki egzersizlerd e oksijen tüketim i ile total akciğer ventilasyonu arasın d ak i ilişki belirtilm iştir. Açıkça gö rü ldü ğü gibi, b ek le n e ce ğ i üzere, araların d a d oğru sal bir ilişki vardır. İyi an tren m anlı bir atlette m ak sim al şiddetteki egzersiz sıra sın d a h em o k si­ jen tüketim i, h em de ak ciğer v en tilasy on u d in len m e d u ­ ru m u n a göre 20 kat artar.

Akciğer Ventilasyonunun Sınırları. E gzersiz sıra sın d a so lu n u m siste m im ize ne k ad ar yük uygulayabiliriz? N or­ m al bir erkek için b u n u n cevabını şu karşılaştırm aları y ap arak verebiliriz:

Litre/dakika Maksimal egzersizde akciğer ventilasyonu Maksimal solunum kapasitesi

100-110 150-170

G örüldüğü gibi, m ak sim al solu n u m k a p a site si m a k si­ m al egzersizdeki değerden yaklaşık yü zde 50 k a d a r d a h a yüksektir. Bu doğal olarak atletler için b ir güvenlik fak tö­ rü sağlar. Ç ün kü aşağıd ak i k o şu llard a b u ekstra s o lu n u ­ m un yardım ı gerekli olabilir: (1) Yüksek irtifadaki e gzer­ sizde, (2) çok sıcak k o şu llad a y apılan egz ersizd e ve (3) solu n u m sistem i bozukluklarında. B urada önem li bir nokta, n orm alde k a sa m aksim al a e ­ robik m etab olizm a sırasın da gereken oksijen in taşın m a­ sını kısıtlayan faktörler arasın d a en önem lisi solu n u m s is ­

Yavaş kas lifi 82 74 45 45 37 37

0 2 tüketimi (litre/dak.)

ŞEKİL 84 - 6 Egzersizin oksijen tüketimi ve ventilasyon hızına etkisi (Gray’dan: Pulmonary Ventilation and Its Physiological Regula­ tion. Springfield, III., Charles CThdmas, 1950.)

974

ÜNİTE X V • Spor Fizyolojisi

tem i değildir. Biraz so n ra göreceğim iz gibi kalbin kanı p o m p ala m a yeteneği, d ah a büyük bir kısıtlayıcı faktördür.

Antrenmanın MaxVC >2 Üzerine Etkisi. M aksim al a e ­ robik m e ta b o lizm ad a o k sijen tüketim hızı için kullanılan k ısaltm a MaxV02’dir. Şekil 84-7 atletik an tren m anın , MaxV02 üzerine geliştirici etkisini gösterm ektedir. MaxV 0 2 ilk olarak an tren m an y a p m a m ış bir grup in san da, an tre n m an program ın ın b aşla n g ıc ın d a ölçülm üştür. D a­ h a so n ra, 7-13 h aftalık bir an tre n m a n d an so n ra MaxV 0 2’nin sa d e c e y ü zd e 10 k ad ar artm a sı şaşırtıcıdır. Ayrı­ ca an tren m an ın h afta d a 2 ya d a 5 kez y apılm ış olm ası, M axV 02’de fazla bir fark y aratm am ıştır. A ncak d ah a ö n ­ ce işaret edildiği gibi, M ax V 0 2 m arato n c u lard a an tren ­ m a n y ap m am ış kişilere göre yaklaşık y ü zde 45 d a h a yük­ sektir. M araton cu lard a M axV 02’nin yüksek olu şu k ıs­ m en genetiğe, k ısm en de gö ğ ü s çap ları gen iş ve solu n u m kasları kuvvetli olan şah ısların m arato n c u olm aya karar v e rm esin e b ağlan m ak tad ır. B u n u n la birlikte, m a rato n ­ c u lard a çok uzun süreli an tre n m an ların M axV 02'i Şekil 84-7’de gösterildiği gibi, k ısa süreli deneylerde elde e d i­ len y ü zde 10 oran ın d an o ld u k ça d a h a yüksek düzeyde artırm ası beklenir.

A tletlerd e O 2 D ifüzyon K apasitesi. O k sijen D ifüzy o n k a p a site si o k sije n in a lv eo lle rd e n k a n a d ifü zy on h ızın ın g ö ste rg e sid ir. Bu d eğer, a lv eo llerd ek i ve akciğer k a n ın d a k i oksijen in p a rsiy el b asın çları a ra sın d a k i m i­ lim etre cıva basın ç fa r k ı karşısın d a difiizyon a uğrayan oksijen in m ililitresin i g ö ste rir. Yani e ğe r alv eo ld ek i o k ­ sije n in p a rsiy e l b a sın c ı 91 m m H g , k a n d ak i b a sın ç da 90 m m l lg ise s o lu n u m m e m b ra n m d a n , bir d a k ik a d a d ifü z y o n a u ğ ray an o k sije n m ik tarı d ifü zy o n k a p a site ­ sin i verir. A şa ğ ıd a çe şitli d ifü zy o n k a p a site le r i d e ğ e r le ­ ri g ö rü lm e k te d ir.

ml/dakika AUet olmayanlarda, dinlenmede Atlet olmayanlarda, maksimal egzersizde Hız patenlerinde, maksimal egzersizde Yüzücülerde, maksimal egzersizde Kürekçilerde, maksimal egzersizde

23 48 64 71 80

Antrenman haftaları Ş E K İL 84 - 7

7-13 haftalık bir aüetik antrenman döneminden sonra M axV 02 değerindeki artış. (Fox’dan: Sports Physiology. Philadelphia, Sa­ unders Collage Publishing, 1979.)

Bu son u çların şaşırtıcı yönü, difüzyon k a p a site sin in m ak sim al egzersiz sırasın d a , d in lenm e d u ru m u n a o ra n ­ la h em en h em en üç kat artm ış olm asıdır. Bu so n u ç, b a ş ­ lıca pu lm o n er kapillerlerin çoğu n d a, istira h a t sıra sın d a kan akım ının çok yavaş, h atta durgun d u ru m d a b u lu n ­ m a sın d an kaynaklanır. E gzersizde ak ciğerlerd e arta n kan akım ı, kapillerin m ak sim al dü zeyd e perfiizy o n u n a n eden olarak, ok sijen in p u lm o n er k apillerleıe difüzyon u için çok d a h a büy ük bir alan sağlar. Bu değerlerden açık ça gö rü ld ü ğ ü gibi, d ak ik ad a d a h a fazla m iktarda ok sijen e ihtiyacı olan atletlerd e, ok sijen difüzyon k ap asite si de büyüktür. A cab a bu, d oğal olarak difüzyon k a p a site si yüksek olanların b u tip sp o rları s e ç ­ m esin d en m i, y oksa b u çeşit an tren m an ların difüzyon k ap asitesin i a rtırm a sın d an m ı k ay n aklan m ak tadır? B u ­ nun yanıtı bilin m em ekle birlikte, an tre n m an ın , özellikle dayanıklılık tipindeki an tren m an ın rolü o ld u ğ u n a in a ­ nılm aktadır.

Egzersizde Kan Gazları. E gzersizde kasların ok sijen tüketim i çok arttığın dan , arteryel k an d a, ağır egzersiz s ı­ rasın d a oksijen b asın cın ın çok az alm a sı, ven ö z k a n d a da karbon d iok sid b asın c ın ın n orm alin çok ü stü n d e a r tm a ­ sı beklenir. Ancak n o rm ald e bu d u ru m o lu şm a z. B u n la­ rın h er ikisinin de h em en h em en n o rm al k alm ası, so lu ­ n u m sistem in in ağır egzersizd e bile k an dak i gaz d e ğ e rle ­ rini yeterli düzeyde tuttuğun u gösterir. Bu aynı z a m a n d a çok ön em li b aşk a bir noktayı d a belirtir. Egzersiz sırasın­ d a solum un uyarıldığı halde, kan gazların d a an orm allik yoktur. G erçekten de, B ölü m 4 1 ’de tartışıld ığı gibi, e gzer­ sizd e so lu n u m b aşlıc a sin irsel m e k a n izm a ile uyarılır. Bu uy arılm a kısm en, egzersiz için b eyin d en k aslara g ö n d e ­ rilen sinirsel sin yallerin d o ğ ru d an so lu n u m m erkezin i de u y arm ası son u cu d u r. K ısm en de, k a sılan k a slard an ve hareket eden eklem lerd en so lu n u m m erk ezin e iletilen duysal sinyallerden kaynaklanır. S o lu n u m u n b ü tü n bu sinirsel sinyallerle u y arılm ası n orm ald e, p u lm o n e r veııtilasyonla, kan so lu n u m gazlarım -oksijen ve k arb o n d i­ oksid- h em en h em en n o rm al d ü zeyde tu tm ay a ay a rlan ­ m ış gibidir.

Sigara İçmenin E g ze rsizd e ki Pulm oner Ventilasyona Etkisi. S ig a ra iç m e n in atle tle rin "s o lu ğ u n u kestiğ i’’n d e n sö z ed ilir ki b u , b irço k y ö n le rd e n d o ğ ru bir g ö rü ştü r. Ö n celikle, n ikotin ak c iğe rle rd ek i te rm in a l b ro n şiy o llerin d a r a lm a s ın a yol aça ra k , a k c iğ e rle re g i­ rip çık an h av a a k ım ın a k arşı d iren ci artırır. İkinci o la ­ rak, d u m a n ın iritan etkileri b ro n ş a ğ ın d a sıvı se k resy o n u n a ve cp ite l ö r tü sü n ü n ş işm e s in e yol acar. Ü ç ü n ­ cü o larak , n ikotin, e p ite l h ü c re le rin in y ü z e y in d e s ü ­ rekli h are k e tle ri ile fa z la sıvıları ve y a b a n c ı p a r ç a c ık la ­ rı so lu n u m y o lu n d a n u z a k la ştıra n sily a la ıı p a ra liz e eder. S o n u ç ta , so lu n u m y o lla rın d a b irik e n p a rç a c ık la r s o lu n u m g ü ç lü ğ ü n ü d a h a d a artırırlar. B ü tü n b u fa k ­ törlerin bir aray a g e lm e sin in , a z sig a r a iç e n le rd e bile m a k sim a l e g z e rsiz s ır a s ın d a s o lu n u m u g ü çle ştire re k p e r fo r m a sı a z a lta c a ğ ı açıktır. Kronik sig ara içm en in etkileri d a h a d a ağırdır. Kronik sigara içenlerin çok az ın d a am fizem gelişm ez. Bu h a s ta ­ lıkta, ( 1) kronik bron şit, (2) birçok term in al b roşiy olü n tı­ kandığı ve (3) birçok alveol çeperlerin in h ara p la n d ığ ı g ö ­ rülür. Ağır a m fize m d e so lu n u m m e m b ra n m ın b e şle d ö r­ dün ün h ara p la n m ası so n u c u , en h afif egzersiz bile sık ın ­ tılı so lu n u m yaratır. G erçekten de, bu h asta ların çoğu o d a için de solu k so lu ğ a k a lm ad an yürüyecek k ad ar bile atletik b aşarı gösterem ezler.

BÖLÜM 84 • Spor Fizyolojisi

975

¿ 0'

E G ZE R S İZ D E KARD İYO VA SK Ü LER S İSTEM

30

Kas Kan Akım ı. E gzersiz sırasın d a kardiyovaskiiler fon ksiy on un so n ortak n oktası, k aslara gerekli olan o k si­ je n ve d iğer b esin m addelerin i sağlam aktır. Bu a m aç la e gz ersiz sırasın d a k asta, kan akım ı ileri d erecede artar. Şekil 84-8’de aralıklı y apılan kuvvetli kontraksiyon lar s ı­ ra sın d a bir kişinin b ald ırın d an kaydedilen 6 dakika s ü re ­ li kan akım ı kaydı görülm ektedir. Kan akım ındaki büyük artış (yaklaşık 13 kat) y an ın da, her kontraksiyon sırasın ­ d a b u ak ım ın az ald ığ ın a dikkat ediniz. Bu araştırm ad a n iki so n u ç çıkarılabilir: (1) Kontraktil olayın b izzat ken d i­ si k a sta kan akım ının az alm a sın a neden olm aktadır. Ç ünkü k a sılm ış kas, k as içi kan dam arların a b asın ç y a­ par. B öy lece kuvvetli tonik kontraksiyonlar hızla k asta y o rg u n lu ğ u n g e lişm e sin e n eden olurlar. Z ira sürekli ko n trak siy on lar sırasın d a oksijen ve besin m addelerin in sa ğ la n m a sı y etersiz olm aktadır. (2) Egzersiz sırasın d a kasların kan akım ı belirgin şekilde artabilir. A şağıdaki karşılaştırm alar, iyi an tren m anlı bir atlette kan ak ım ın ­ daki m a k sim u m artışı gösterm ektedir.

25

o Dexter 1951 0 Douglas 1922 • Christensen 1931 ■ Donald 1955

|© 20 Ş 15 -3 10 a.

o * 5 0

0

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Egzersizde iş debisi (kg-metre/dak.)

ŞE K İL 84 • 9

Kalp debisi ile iş debisi (düz çizgi) ve oksijen kullanımı ile iş de­ bisi (kesikli çizgi) arasındaki ilişkinin çeşitli egzersiz düzeylerin­ de incelenmesi (Guyton, Jones ve Coleman’dan: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1973.)

m l/100 g kas/d akika D in len m e sıra sın d a kan akım ı Maksimal egzersiz sırasında kan akımı

3.6 90.0

Kan ak ım ın ın en ağır egzersiz sırasın d a m ak sim u m 25 kat arttığı görülm ektedir. Akım daki bu artışın h em en y a ­ rısı B ölü m 21 ’de açıklan d ığı gibi, artan kas m e ta b o liz m a­ sın ın d o ğ ru d a n etkisine bağlıdır. Diğer yarısı ise, birçok fak törü n so n u cu d u r. B unların en ön em lisi belki de e g ­ ze rsiz s ır a sın d a arteryel kan b asın c ın d a görülen, y ak la­ şık y ü zd e 30 oran ın d ak i o rta d erecede artıştır. B a sın ç ta­ ki b u artış yalnız k an akım ını artırm akla kalm az, arleriyollerin çep erin i gererek d a m ar direncini d ah a d a azaltır. Kan b asın c ın d ak i yüzde 3 0 ’luk artış son u cu , kan akım ı iki kat çoğalır. B öylece bu artış, m etabolik vazodilatasy on la m e y d a n a gelm iş olan artışa eklenerek en az iki kat d a h a fazla a r tışa n ed en olur.

Egzersizde Yapılan İş, Oksijen Tüketimi ve Kalp De­ bisi. Şekil 84-9 egzersizd e yapılan iş, oksijen tüketim i ve kalp d e b isi arasın d ak i ilişkileri gösterm ektedir. Bu para-

m etrelerin birbirleri ile ilişkili o lm asın ın şaşırtıc ı bir y ö ­ nü yoktur. Bu doğ ru sal fon k siy on lard a gö rü ld ü ğ ü gibi, kasın yaptığı iş oksijen tüketim ini artırır ve o k sije n tü k e­ tim i de kas kan dam arların ı gen işleterek v e n ö z d ö n ü şü ve kalp deb isin i çoğaltır. A şağıd a çeşitli e g zersiz d ü z e y le ­ rinde gözlen en tipik kalp deb isi değerleri gösterilm iştir:

L itre/d akika G en ç erk ekte,dinlenm e sıra sın d a kalp debisi G en ç an tre n m an sız kişide, e gzersizd e m ak sim al debi Erkek m a rato n cu d a, egzersizd e m ak sim al debi

5.5 23.0 30.0

N o rm al a n tre n m a n sız kişide, k alp d e b isin in d ö rt katın b iraz ü stü n e çıktığı, iyi an tre n m a n lı a tle tte ise altı kat y ü k se le b ild iğ i g ö rü lm e k te d ir. B azı m a r a t o n c u la r d a kalp d e b isin in d ak ik a d a 35-40 litreye k a d a r y ü k se le b il­ diği gösterilm iştir. Bu n o rm al istira h a t d e b isin in 7-8 katıdır.

Antrenmanın Kalp Hipertrofisine ve Kalp Debisine Etkisi. Yukarıdaki verilere göre, m a ra to n c u la rd a m a k si­

Dakika Ş E K İL 84 • 8

Bacağın baldır kasının güçlü, ritmik kasılmaları sırasında kas egzersizinin kan akımına etkisi. Kontraksiyon sırasındaki akım, kasılm a aralarınkinden çok daha azdır. (Barcroft ve Dornhorst’tan J. Physiol., 109-402,1949.)

m u m kalp debisinin an tre n m an sız kişilere göre, yüzde 40 d a h a yüksek düzeye çıkabildiği an laşılm ak tad ır. Bu son uçlar, m arato n cu lard a kalp b o şlu k ların ın yaklaşık y ü zde 40 k ad ar gen işlem esi ve b u g e n işle m ey e paralel olarak da kalp kitlesinin yüzde 40 ve d a h a fazla a r tm a sı­ n a bağlıdır. Böylece, atletik an tre n m a n la r sır a sın d a y al­ nız iskelet kasları değil, kalp de h ip ertrofiye olur. A ncak kalbin gen işlem esi ve p o m p a la m a g ü cü n ü n artışı yalnız dayanıklılık tipi an tren m an lard a görülür, s p ıin t tipi a tle ­ tik an tre m an lard a görülm ez. M araton cuların kalbi n orm al kişilerden d a h a gen iş o l­ m akla birlikte, din lenm e sıra sın d a kalp d e b isi h em en h em en n orm al kişilerin aynıdır. A ncak b u n orm al kalp deb isi, yüksek atım h acm i ve d ü şü k kalp h ızın a bağlıdır. Tablo 84-2’de an tren m an sız bir kişi ile m a rato n c u n u n atım h acm i ve kalp hızı karşılaştırılm aktadır. Böylece, her kalp vurıım un un p o m p a la m a etkinliği a t­ lette, an tren m an sız kişiye göre yüzde 40-50 d a h a yük­ sektir; an c a k d in len m ed e kalp hızı b u n a uyan bir a z alm a gösterir.

976

ÜNİTE X V • Spor Fizyolojisi

TABLO 84 - 2 Maratoncu ile A tlet Olmayanlarda Kalp Fonksiyo­ nunun Karşılaştırılm ası Atım H acm i (mİ) D in lenm e Atlet olm ayan M araton cu M aksim um Atlet o lm ayan M araton cu

Kalp hızı atım say ısı/dakika)

75 105

75 50

110 162

195 185

Kalp Debisinin Artm asında Atım Hacmi ve Kalp Hızının Rolü. Şekil 8 4 -1 0 ’da, kalp d e b isin in d in le n m e d e ğ e ri o lan 5.5 litr e /d a k ik a ’d a n , m a ra to n k o şu su n d ak i gibi, d a k ik a d a 30 litreye ç ık m ası sıra sın d a , kalp atım h a c m i ile, k alp h ızın d a o rta y a çık an değişikliklerin y ak laşık d e ğ e rleri gö rü lm e k te d ir. Atım h acm i, 105 m l’ d e n 162 m l’ye çık arken , y ü z d e 50 artar. K alp hızı d a k i­ k a d a 5 0 ’d en 185’e y ü k se lirk en ise, y ü zd e 270 artış v a r­ dır. B ö y le ce ağ ır e g z e rsiz sır a sın d a kalp d e b isin in a r t­ m a sın d a kalp h ızın d ak i artışın , atım h acm in d e k i y ü k ­ se lm e d e n ç o k d a h a b ü y ü k o ra n d a rol oyn adığı g ö rü l­ m ek ted ir. K alp d e b isi, m a k sim u m u n y arısın a u laştığ ı z a m a n , atım h a c m i ken d i m a k sim u m değerin i kazanır. K alp d e b isin in b u n d a n so n ra k i artışı k alp h ızın dak i a r ­ tışa b ağlıdır.

Kardiyovasküler Performansla M axVÛ 2 Arasındaki İlişki. M aksim al e gzersizd e h em kalp hızı, hem de atım h ac m i m ak sim al düzeylerin in yüzde 9 5 ’ine k adar y ü k se­ lirler. K alp d e b isi, atım h acm i ile atım sayısının ç arp ım ı­ n a e şil o ld u ğ u n d an , b ir in san , kalp debisin i en çok m ak ­ sim u m u n y ü zde 9 0 ’n ın a çıkarabilir. Bu pu lm o n er ventilasy o n u n m a k sim u m değerin d ek i yüzde 65’lik artışa zıt bir d u ru m du r. K olayca görülebildiği gibi, kardiovasküler siste m M axV 02'yi so lu n u m sistem in d en n orm al olarak çok d a h a fazla sınırlar. Ç ün kü vücu d u n oksijen kullanı-

m ı kardiovasküler sistem in dok u lara taşıy ab ild iği o k si­ je n d e n a sla d a h a fazla olam az. Bu n eden le, erkek ve k a ­ dın m araton cu ların b aşarı p e rfo rm an sları on ların k a lp ­ leri ile ilişkilidir. Böylece m a rato n c u d a m a k sim u m kalp d eb isin in o rtalam a y ap ıd a an tre n m an sız bir erkeğe göre y ü zde 40 d a h a fazla olm ası belki de m a rato n c u n u n a n t­ ren m an p ro gram ın d an sağlad ığı en ön em li Fizyolojik y a ­ rarı oluşturm aktadır.

Atletik Performans Üzerine Kalp Hastalığı ve Yaşın Etkisi. K ardiovasküler sistem in , d ayan ıklılığa d ay an an atletik aktivitede m ak sim al p e rfo rm an s üzerin e kritik kı­ sıtlayıcı etkisi gö z ön ü n d e tutulursa, m a k sim al kalp d e ­ bisini az altacak h erh an gi tipteki bir kalp h astalığ ın ın total vücut k a s g ü cü n ü de aynı ö lçü d e azaltac ağ ı açıktır. Bu n edenle, ko n jestif kalp yetm ezliği olan bir kişin in y atak ­ tan in m esi için gereken k as gücü, en a z o d a d a y ü rü m esi için gereken kadardır. Yaş ilerledikçe m ak sim u m kalp deb isi ön em li ö lçü d e 10 y aşlarla 80 y aş a ra sın d a yüzde 50 oran ın d a- azalır. Ay­ nı z a m a n d a m ak sim al so lu n u m k a p a site sin d e de a z a lm a görülür. Bu neden lerle, kas kitlesinin a z alm a sıy la birlik­ te k as gü cü de çok düşer.

E G Z E R S İZ D E VÜ C U T IS IS I B esin lerin a ra m e ta b o lizm asın d a se rb e stle y en en erjinin h em en tüm ü, so n u n d a vü cu t ısısın a d ön ü şü r. Bu, k as ko n traksiy on u n u sağ lay an enerjiye de aşa ğ ıd ak i n e d e n ­ lerden dolaya uygulanabilir: Birincisi, b esin lerd ek i e n e r­ jinin kas k o n tıak siy on u n a çevrilm esin d e, en iyi k o şu lla r­ d a bile m ak sim u m verim an cak yüzde 20-25’dir; e n e rji­ nin geri kalan ı in traselüler kim yasal reak siyo n lar sır a sın ­ d a ısıya dön üşür. İkincisi, k asta iş o lu ştu ra n en erjinin h em en tüm ü ısıya dön üşür. Ç ünkü b u enerjin in küçük bir b ö lü m ü (1) kas ve eklem lerin h arek etin e karşı viskoz direnci yenm e, (2) kan d am arların dak i kan ın sü rtü n m e ­ sin e karşı koym a, (3) diğer b en zer etkileri y e n m e şe k lin ­ de kasın kontraktil enerjisini ısıya d ö n ü ştü ren o laylard a kullanılır. Şim d i vücuttaki ok sijen tüketim inin, iyi an tren m an lı bir atlette 20 kat arttığı ve vü cu tta se rb e stle y en ısının d a oksijen tüketim i ile orantılı oldu ğu öğren ildikten so n ra, (Bölüm 7 2 ’de tartışıldığı gibi) dayanıklılık tipi atletik fa ­ aliyet sırasın d a, vücud un iç d ok u ların a çok büy ük m ik ­ tard a ısının verildiği kolayca anlaşılır. Eğer, ısının büyük bir hızla o lu şu m u sırasın d a, h ava çok sıcak ve rutubetli ise terlem e m e k a n izm ası d a b u ısı­ ya ortad an k ald ıram az ve atlette d a y an ılm az bir d u ru m , h atta letal so n u çlan ab ile n sıcak çarpm ası görülür.

Sıcak Çarpması. Dayanıklılık tipi atletik aktivite sır a sın ­

Ş E K İL 8 4 - 10 Maraton atletde çeşitli kalp debisi düzeylerinde yaklaşık atım hacmi ve kalp hızı.

da, h atta, n orm al ortam k o şu lların d a b ile çok d efa vü cu t ısısı 3 7 °C ’den 4 0 °C ’ye çıkar. Ancak, çok sıc ak ve ru tu b e t­ li ko şu llard a y a da giyilen elb iseler fazla o ld u ğ u n d an , v ü ­ cut ısısı kolayca 410C -42°C ’ye çıkabilir. Bu dü zeyd e yük­ selen ısı, hücreleri özellikle beyin h ücrelerin i h araplayıcı bir etki gösterir. Bu d u ru m d a aşırı yorgunluk, bitkinlik, b aş ağrısı, b a ş d ö n m esi, bulantı, ter b o şa lm a sı, konfüzyon, sen deley ip dü şm e, kollaps ve bilin ç kaybı gibi b ir­ çok se m p to m lar ortaya çıkar. Bütün bu k o m plekse sıcak çarpm ası adı verilir ve h e ­ m en tedavi o lu n m a zsa hızla ölü m e götürür. G erçek len de, kişi egzersize so n verse bile, tem p eratü r ken d iliğin ­ den kolayca inm ez. Bunun n ed en lerin d en biri, çok d efa

BÖLÜM 84 • Spor Fizyolojisi ten ıp e ratü r d üzenleyen m ekan izm an ın yüksek tem p eratü rd e b o zu lm asıd ır (Bölüm 73’e bakınız). İkinci n eden de, yüksek tem p eratü rd e in traseliiler kim yasal reak si­ y on ların yaklaşık iki kat hızlanarak, d a h a d a fazla ısı se r­ b estlem esid ir. S ıc a k ç arp m a sın ın ted av isin d e vü cu t tem p e ratü rü m ü m k ü n oldu ğu k ad ar h ızla düşürülür. B un u n için en pratik yol b ü tü n giysileri çıkarıp, tüm vücut yüzeyine su p ü sk ü rtm ek ya da sü n gerle silm ek ve v ü cu d a kuvvetli bir van tilatörle h ava gönderm ektedir. D eneyler b u işlem le ­ rin, b a şk a işlem lere yakın h ızd a veya onlar k ad ar hızlı olarak tem p eratü rü d ü şü rd ü ğü n ü kanıtlam ıştır. A ncak b az ı hekim ler, v ücud u kırılm ış b uz parçaları b u lu n an b u zlu su y a batırm ayı tercih etm ektedirler.

E G Z E R S İZ D E VÜ C U T S IV IL A R I VE T U Z D ayanıklılık tipi atletik aktiviteler sırasın d a sıcak ve ru ­ tubetli şartlar altın da atletlerde 1 saatlik bir sü re d e 2.5-5 k g ’lık bir ağırlık kaybı olduğu kaydedilm iştir. A slında bu ağırlık kaybı, terlem eye bağlıdır. Terlem e ile vücut ağırlı­ ğın ın sa d e c e yüzde 3 oran ın d a k ay bedilm esi bile p e rfo r­ m a n sı ön em li ölçüde azaltır. Ağırlığın h ızla y ü zde 5-10 o ra n ın d a kaybı, kas kram pları, bulan tı ve öteki etkilerle ço ğ u kez ciddi b oyutlara ulaşabilir. B un un için k ay b ed i­ len sıvıyı yerine koym ak şarttır.

Tuz ve Potasyumun Yerine Konulması. Ter büyük m ik tard a tuz içeriğin den, eskiden beri atletlerin sıcak ve ru tu b etli günlerde, egzersiz yaparken tuz (sody u m klorür) tabletleri alm ası tavsiye edilir. Ne yazık ki tuz tab let­ lerinin aşırı m iktarda alın m ası yarar yerine zarar getirir. Ayrıca atletler, bilin ci gü n d en b aşlay arak 1-2 h afta, git­ tikçe artan tem p eratü rlerde m eksim al olm ayan atletik faaliyetle sıcağ a ak lim atize olurlar. Bu sırad a ter b ezleri­ nin de sıcağ a ak lim atizasy on u ile terle kay bedilen tuz m iktarı, ak lim atizasy on d an önceki değere göre azalır. Ter bezlerinin aklim atizasyon, b aşlıca b öb rek üstü kortek sin d en ald osteron sekresy on un un a rtm a sın a bağlıdır. A ld ostero n d oğ ru d an ter bezlerin e etki ile terden, ter b ezlerin in tübü llerin den deri yüzeyine d a h a sa lg ıla n m a ­ d a n , so d y u m klorür ab so rp siy o n u n u artırır. Atlet b ir ke­ re ak lim atize olduktan son ra, atletik faaliyet sırasın d a n ad iren tuz verm ek gerekir. Öte yan dan , askeri birliklerdeki deneyler, ağır egzersiz sıra sın d a b aşk a bir elektrolit prob lem in in -potasy u m kaybı soru n u - ortaya çıktığını gösterm iştir. Bu kısm en s ı­ c a ğ a ak lim atizasy on sırasın d a ald osteron sekresyonun un artm a sın a bağlıdır. Bu sırad a idrarla olduğu gibi terle de p o ta sy u m kaybı olm aktadır. Bu son bulguların ışığında, atletlere içine uygun m iktarda potasy u m katılan m eyve suları şeklin de sıvılar verilm eye b aşlan m ıştır.

977

İkinci olarak , erk ek cin sel h o rm o n la rı (an d rojen ler) v ey a d iğ e r an a b o lik ste ro id le rin k u lla n ılm a sın ın , b az ı k o şu lla rd a , özellikle k a d ın la rd a ve te s to s te r o n se k resy on u za y ıf o la n erk eklerde, k a s k u vvetin i ç o ğ a lta ra k , atletik p e rfo rm a n sı y ü k selttiği g ö rü lm ü ştü r. B u a n a ­ b o lik ste ro id le r aynı z a m a n d a k a rd io v a sk ü le r h a sta lık riskin i ileri d e re c e d e artırır ve sık lık la h ip e rta n siy o n a , y ü k se k d a n siteli lip o p ro te in le rd e a z a lm a y a ve d ü şü k d a n siteli lip o p ro te in le rd e ise a r tış a y ol aça rla r. B ü tü n b u n la r felç ve kalp atak ların ı artırırlar. E rkek cin se l h o rm o n p re p a ra tla rın ın h e p si erk ek te te stis fo n k siy o ­ n u n u b ozarak , h em sp e rm o lu ş u m u n u h e m d o ğ a l t e s ­ to ste ro n se k rcsy o n u ııu azaltırlar. B u n la rın etkileri a y ­ larca sürebilir. K ad ın d a ise d a h a d a k o rk u n ç etk iler g ö ­ rülür, çü n k ü k ad ın v ü c u d u , n o rm a l o la ra k erk ek cin se l h o rm o n u n a a d a p te o lm a m ıştır. Y ü z d e k ıllan m a , s e sin k a lın laşm a sı, kırm ızı b ir d e ri ve m e n s tü r a s y o n u n k e ­ silm e si görülür. A m fetam in ve k o k a in gib i d iğ e r ila ç la r ın d a atletik p e rfo rm a n sla rı artırdıkları b ild irilm iştir. A n c a k b u n la ­ rın fazla k u llan ılm aları aynı şe k ild e p e r fo r m a n s ı b o ­ zar. Ayrıca, d e n e y le rd e b u ilaç ların p s iş ik s tim ü la n o l­ m a la rı d ışın d a, p e r fo r m a n s a etkili o ld u k ları s a p t a n a ­ m am ıştır. Bazı atletlerin atle tik ak v ite s ır a s ın d a s e m ­ p a tik sin ir s iste m in d e n se rb e stle y e n e p in e frin ve norep in efriııle b u ilaç ların e tk ile şm e si s o n u c u öld ü k leri de b ilin m ek tedir. Bu k o şu lla rd a ö lü m n e d e n le r in d e n biri, k a lp te aşırı e k sita b ilitey e b a ğ lı o la r a k g e lişe n ve b irk aç san iy e d e so n u ç la n a n v e n trik ü le r fib rila sy o n dur.

SA Ğ LIK LI VÜ C U T Y A Ş A M I U Z A T IR

İLA Ç LA R V E ATLETLER

V ücut ağırlığı kontrolü ve bilinçli bir e gz ersiz program ı uygulayarak iyi bir fizik k o n d ü sy o n lu b e d e n e sah ip olan insan ların ilave olarak uzun bir y a şa m sü rd ü klerin i g ö s ­ teren birçok çalışm a b u lun m ak tadır. Ö zellikle 50-70 y a ş ­ ları arasın d ak i in sa n lar üzerin d ek i a r a ştırm a la r fizik kon diisyon u iyi olan lard a o lm a y a n lara göre m ortaliteııin üç d efa d a h a az old u ğ u n u gösterilm iştir. Fizik ko n düsyo n niye y aşam ı u zatıyor? B u n u n s e b e p ­ leri şunlardır: Birincisi, fizik kon d ü syo n ıın u n iyi o lm a sı ve vücut ağırlığının kontrolü k alp -d a m ar h astalık ları riskini ileri derecede azaltır. Bu d urum , ( 1) kan b asın c ın ın d ü şü k düzeyde k o ru n m asın a ve (2) kan ko lesterol ve d ü şü k dansiteli lipoprotein düzeylerinin d ü şü rü lm e si ve y ü k­ sek dansiteli lipoprotein düzeyin in a rtırılm asın a b a ğ lı­ dır. D ah a önce belirtildiği gibi, b u değişikliklerin h e p si­ nin birlikte çalışm ası kalp atakların ın ve in m elerin sa y ı­ sını azaltır. İkincisi ve belki de aynı ö n e m d e olanı, atletik olarak kon düsyonlu insan ın (kadın veya erkek) h asta lan d ığ ı z a ­ m an yararlan acağı vü cu t rezervine sa h ip olm asıdır. Bu n edenle, 80 y aşın d a iyi k o n d ü sy o n lu o lm ay an bir in s a ­ nın kullan abileceği en yüksek ok sijen d eğeri 1 litre/dakika’d an d ah a fazla değildir. Bu şu a n la m a gelm ek tedir: So­

Bu b ö lü m ü ta m am lam a d an ön ce bazı ilaçların atletler üzerin d ek i etkilerini sıralayalım : İlk olarak, kafein atletik perfo rm an sı artırabilir. Bir m a ra to n c u d a yapılan deneyde, ö n ced en bir ile üç fincan kah vedeki k ad ar kafein verildiği zam an , koşu sü resin in yü zde 7 k adar kısaldığı bulunm uştu r. Ancak, diğer b azı ç alışm a la rd a h erh angi bir avan taj belirlen m em iştir. Bu n ed en le, bu so n u ç şüphelidir.

D iğer taraftan, atletik olarak iyi k o n d ü sy o n lu yaşlı bir ki­ şi diğerinin iki m islin den d a h a fazla rezerve sahiptir. Bu kullanılabilir rezerv p n ö m o n i h astalığ ın ın geliştiği y a şlı­ lard a y aşam ın k o ru n m a sın d a b ilh a ssa ön em lidir. Ayrıca yaşlılarda gerektiğinde kalp d e b isin i a rtırm a yeten eğin in (kardiyak rezerv) atletik olarak iyi k o n d isy on lu kişilerde, olm ayan lara göre yüzde 50 d a h a fazla o lm a sı onları avan tajlı kılar.

lunum rezervi iiç ila clört katın d an d a h a fa z la değildir.

978

ÜNİTE X V • Spor Fizyolojisi

REFERANSLAR Am erican College o f Sports M edicine: R e­ source M anual for Guidelines for Exercise Testing and Prescription. Baltimore: W il­ liams & W ilkins, 1993. Am erican Physiological Society: Refresher course for teaching respiratory physiology. A d v Physiol Education 18:S-59, 1997. Booth F W , Thomason DB : M olecular and cel­ lular adaptation o f muscle in response to exercise: perspectives o f various models. Physiol Rev 71:541, 1991. Buchanan K D , O ’ Connor A M , Johnston CF, Boreham C: Regulatory peptides in the con­ trol o f metabolism during starvation and ex­ ercise. Biochem Soc Trans 24:591, 1996. Burke E: Precision Heart Rate Training. Champaign, IL : Human Kinetics, 1998. Burstein A H , W righ t T M : Fundamentals o f Orthopaedic Biomechanics. Baltimore: W il­ liams & W ilkins, 1994. D i Pasquale M G : Am ino Acids and Proteins for the Athlete: The Anabolic Edge. Boca Raton, FL: C R C Press, 1997. Froberg K: Exercise and Fitness. Odense: Odense University Press, 1997. Goransson U , Karlsson J, Romeborg R, et al: The “A re” Sport Nutratherapy Program: the rationale for food supplements in sports medicine. W orld Rev Nutr D iet 82:101, 1997.

Guyton A C , Jones CE, Coleman TB : Circula­ tory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. 2nd ed. Philadelphia: W B Saunders Co, 1973. Heikkinen E: Functional Status, Health and Aging. Paris: Serdi, 1997. King N A , Trem blay A , Blundell JE: Effects of exercise on appetite control: implications for energy balance. M ed Sci Sports Exerc 29:1076, 1997. Krieder RB , Fry A C , O ’Toole M L : Overtrain­ ing in Sport. Champaign, IL : Human Kinet­ ics, 1998. Krowchuk DP: The preparticipation athletic examination: a closer look. Pediatric Ann 26:37, 1997. Maughan RJ, Gleeson M , Greenhaff PL: B io­ chemistry o f Exercise and Training. Oxford: Oxford University Press, 1997. M cCrory PR: W ere you knocked out? A team physician’ s approach to initial concussion management. M ed Sci Sports Exerc 29: S207, 1997. O ’Brien Cousins S: Exercise, Aging, and Health. Washington, DC : Taylor & Francis, 1997. Praugh E: Pediatric Anaerobic Performance. Champaign, IL : Human Kinetics, 1998. R eilly T , Athinson G, Waterhouse J: Biologi­ cal Rhythms and Exercise. Bethesda, M D : American Physiological Society, 1996.

Roberts SO, Robergs R A , Hanson P: Clinical Exercise Testing and Prescription. Boca R a­ ton, FL: C R C Press, 1997. Roitman JL, Kelsey M : A C S M ’s Resources M anual for Guidelines fo r Exercise Testing and Prescription. Baltimore: W illiam s & W ilkins, 1998. Rose J, Gamble JG: Human W alking. Balti­ more: W illiam s & W ilkins, 1994. Rowell L B , Shepperd JT (eds): Handbook o f Physiology, Sec. 12: Exercise: Regulation and Integration o f M u ltip le Systems.'Bethesda, M D : Am erican Physiological Soci­ ety, 1996. Saperstein A L , Nicholas SJ: Pediatric and ado­ lescent sports medicine. Pediatr C lin North Am 43:1013, 1998. Simopoulos AP, Pavlou K N : Nutrition and F it­ ness. Basel: Karger, 1997. Stanitski C L , DeLee JC, D rez D : Pediatric and Adolescent Sports M edicine. V o l 3. Phila­ delphia: W B Saunders Co, 1994. Street C, Antonion J, Cudlipp D: Androgen use by athletes: a réévaluation o f the health risks. Can J Appl Physiol 21:421, 1996. Tom ie JA: Computerized Gait Analysis in the Rehabilitation o f Children with Cerebral Palsy and Spina Bifida. Edmonton: H eritage Foundation for M edical Research, 1997. Yahai H: Ligaments and Ligamentoplasties. Berlin: Springer, 1997.

İNDEKS________________ _}

Not: İtalikle yazılan sayfa numaralan şekilleri göstermektedir. Sayfa numaralarından sonra t harfi bulunan sayılar, tabloları göstermektedir.

A antijen A-B-0 kan grubu sınıflama sis­ teminde 413-415, 414, 414t, 415t A 809-810 A atriyal basuıç dalgası 99-100 A bandı miyofibrillerde 67, 68, 84 A-V- düğüm - bkz. Atriyoventriküler düğüm ABO kan grupları - 0-A-B kan gruplarına bakın ACHT - Adrenokortikotropin adreııokortikotropik hormon (ACTH)a bkz. Acı tat 613, 614, 614t Açılma-kapanma cevabı, gangliyon hücreleri, 589 Açısal ivme (dönme), başm, tanınması 644,645, 644 motor korteksin 635, 636 Açil delıidrogenaz, yağ asidi p oksidasyon u n d a784 Açlık 809 Açlık kan glikoz konsantrasyonu, 890 Açlık, kontrolü, 808 lıipotalamik kontrol, 683-684, 805,805t tanımı, 728, 805 Addison hastalığı 880-881 -dahiponatrem i274 -da kriz 881 -da melanin pigmentasyonu 881 -da sodyum kaybı 308, 327,334 -da su atımı 334 glikokortikoid eksikliğinde 880-881 mineralokortikoid eksikliğinde 880 tedavisi 881 Adem elması (tiroid kıkırdak) 442, 442 Adenil siklaz, aktivasyonu -da, adrenokortikotropin 879 düz kas kasılmasında 93 fasilitasyoııda 674 hormon etkisinde 841-842, 842, 842t koku hiicre yapısında 617 reseptör etkisinde 701 tiroid uyarıcı hormon etkisinde 864 yapısı 19-20 -da glukagoıı 892 Adenin, adenoziıı trifostatta 19, 772, 773 DNA da 24, 25, 26 RNA da 26 Adenolıipofız. Hipofız bezi, öne bkz. Adenoma(lar) adrenal 881 pankreas 897 tiroid 866 tükrük bezi 881 Adenozin difosfat (ADP) yapımı 20, 772 adenozin trifosfat yapımında 777-778, 777 aktinde 71

Adenozin difosfat (devamı) glikolitik yolda 776 kan akımı kontrolünde 176-177 kas metabolizmasında 969-970, 969 oksijen kullanım hızı ve 469, 469 trombositlerde 419-420 Adenozin mono fosfat (AMP), aminoasit kompleksiyle, protein sentezinde 29-30,30 adenozin trifosfat yapımında 818 egzersizden sonra 817 glikolizin kontrolünde 778 hızı - kontrol faktörü olarak 818 kas metabolizmasında 969-970, 969 yapımı 772 Adenozin trifosfat (ATP) oksijen eksikliğinden sonra 779 -da yüksek enerji bağlan 816 -den serbestleyen enerjisi 19-21, 20, 21 aktif taşımada 47-48, 47, 815-816 amipsi harekette 21-22 azalması, lıipovolemik şokta 258-259 dağılımı 772 difüzyonu 778 enerji akçesi olarak 20, 772, 815,-817, 817 enerji kullanımında 816-817, 817 enerji salınımı kontrolünde 778 galandüler sekresyonda 815 gasroiııtestinal düz kas kasılmasında 721 gastroiııtestinal sekresyonda 739, 739 glikoz sentezinde 815 hücresel işlemlerde 20-21, 21, 815 için tampon sistem 816 ile fosfokreatinin etkileşimi 816 intraselüler sıvıda 267t iyonik gradyaıı düzeltilmesinde aksiyon potansiyelinden sonra 60-61,60 kalp kası metabolizmasında 229 kas kasılmasında 815 düz kas 89 iskelet 72 kas metabolizmasında 969-970, 969 kasda 816 kimyasal yapısı ve özellikleri 19, 20, 772, 773, 969 koku hücresi uygulamasında 617 konsantrasyonu, glikoliz kontrolünde 778 metabolizmada 772, 773, 969, 971t mitokondriyal 19-21, 20, 21 nörotramsmiter sentezinde 700 peptid bağı oluşumunda 815 pinositozda 17 protein sentezinde 29-30, 30 serbest enerjisi 815

Adenozin trifosfat (devamı) silyer harekette 22 sinir iletisinde 815-816 sperm a hareketinde 917 trombositlerde 419 tübüler geri emilimde 296-297, 296, 297 üre sentezinde 815 yağ asidi sentezinde 815 yapımı 19-20, 20 -de fosfokreatin 74, 816 -e tiroid hormon etkisi 861 aminoasit metabolizmasında 795 anoerolojik glikolizde 778-779 egzersizden sonra 816-817 etkinliği 775 glikolitik yolda 775-779, 775-777 glikoz metabolizmasında 816 için mitokondriyal kemiosmotik mekanizma 777-778 karbonhidrat metabolizmasında 815 mitokondride 14 oksidatif fosforilasyonda 777,777 oksijen azalmasından sonra 779 özet 778 protein metabolizmasında 815 sitrik asit döngüsünde 775-776, 776 yağ asidi oksidasyommda 783, 784 yapısı 19-20 yıkımı, miyozinde 815 Adenozin trifosfataz (ATPaz) aktif taşımada 48 hidrojen iyon sekresyonunda 355, 355 kas kasılmasında 72 olarak miyozin baş 71 potasyum sekresyonunda 339, 339 sodyum - potasyum pom pa işlevinde 48 tipleri 296 tübüler geri emilimde 296-297, 296, 297 Adenozin, azalması, koroner iskemide 229 lıipovolemik şokta 258-259 kan akımı kontrolünde 176-177 egzersizde 223 gastrointestinal 725 koroner 228 ADH. Anüdiüretik hormon (vazopressin)'a bkz. Adipoz doku. Yağ dokuya bkz. Adipoz genital sendromu 927, 927 Adipoz hücre lipazı, glukagoıı aktivasy­ onu 892 ADP. Adenozin difosfat (ADP)’ye bkz. Adrenal bez, anatomisi 869, 870 andojenleri, den östrojeıı sentezi 949 fetiisüıı 949 hiperaktivitesi 881-883, 882

979

980

İndeks

Adrenal bez (devamı) kan akınn 175, 176t korteksi hormonları tümörleri 201, 882, 882, 883 yetersizliği 880-881medullası - Adrenal medıılla’ya bkz. Adrenal diyabet 875 Adrenal korteks, adenomaları 881 agenezi 964 anatomisi 869, 870 atrofısi 880 fetusun 949 hiperaküvitesi 881-883, 882 hiperplazisi, Conn sendromunda 882 Cuslıing sendromunda 881 hipertrofisi, ACTIl fazlalığında 879 "hormonları Ayrıca Aldosteron; kortikosteroidler, özgül hormonlara da bkz.” için tabaka 869, 870 için yollar 870, 871 androjenler. Androjenler adrenale bkz. anormallikleri 880-883, 882 eksikliği, fazlalığı, adrenal diyabette 875 kimyasal yapıları 870, 871 listesi 870 metabolizması 872 protein bağlanması 870, 872 sentezi, -de kolesterol 788 tipleri 869 işlevi, gebelikte 950 tabakaları 869, 870 tümörleri, adrenogenital sendromun­ da 882, 883 Conn sendromunda 882 yetersizliği. Addison Hastalığına bkz. zonları 869, 870 Adrenal medulla, anatomisi 869, 870 -dan epinefrin sekresyonu 703-704 -den norepinefriıı sekresyonu 700-703, 704 hormonları 838t Ayrıca, Aldosteron mineralokortikoidlere bkz. ile sempatik sinir etkileşimi 187, 698 işlevi 703-704 nörotransmiter etkileri 703-704 otonom sinir sistemiyle etkileşimi 703704 tabakaları 869, 870 Adrenalin - epinefrine bkz. Adreııerjik reseptör(ler) 701, 7011 -e ilaç etkileri 707 Adrenerjik sinir lifleri 699-700 apokrin bezlerin 703 Adrenogenital sendrom 882, 883 “Adrenokortikal hormonlar. Adrenal kor­ teks, hormonları, kortikosteroidler; özgül hormonlara bkz.” Adrenokortikotropin, adrekortikotropik hormon (ACTH) 878-880 aldosteron sekresyonunda 874-875 etkisi 838t, 846, 869 fazlalığı, adrenal hipertrofide 879 Cuslıing sendromunda 881-882 kimyasal yapısı 878 kortikosteroid sentezinde 870 kortizol sekresyonunda 878-880,879, 880 sekresyonu, hücreler içiıı 846 ektopik881 gebelikte 950 ile sekrete edilen hormonlar 880 kontrolü 878-879 streste 879, 879

Adrenokortikotropin (devamı) siklik AMP uyarısında 879 yağ kullanımında 780 Aerobik metabolizma, egzersizde 969, 970, 971t geri dönüşü 970-972, 971 anaerobik metabolizmaya karşı 816817 Afaji 805 Afazi, global 669 görsel reseptif559 motor 669 Wernicke'nin 669 Afinite sabiti, antijen - antikor reaksiy­ onlarında 407 Afrodizyaklar 921 Aglütinasyon, antikor yanıtında 407 kompleman aktivasyonunda 408 Aglütininler 0-A-B kan gruplarında 413415, 414, 415t Aglütinojenler 0-A-B kan gruplarında 413-415, 414t, 415t Agonist kaslar, serebellar kontrolü 651652 Ağır metaller, kemikte, 901-902 Ağır su, total vücut suyu ölçümü, 268 Ağız, sindirim, karbonhidrat, 754-755 C vitamini eksikliği, 812 hijyeni, 741 inflamasyon, niasiıı eksikliği, 810 kuruluğu, 326 reseptörler, besin alımı kontrolü, 806 rezonans, 442 Ağrı 552-561 Akalazya 764 Akciğerler, 435-438, 446-448, 485-486, 488-489, 490 Akını ölçer, kan akımı ölçümü, 147-148 kardiyak debi ölçümü, 220 Akinezi, Parkiııson hastalığında 659 Aklimatizasyon, ısıya 826, 832, 977 Yüksek irtifaya 479,497-498 -da alveoler oksijen parsiyel basıncı 496, 497t -da difüzyon kapasitesinde artış 498 -da eritosit artışı 498 -da kapiller artışı 498 -dan sonra iş kapasitesi 499 doğal 498-499, 499 hücresel 498 Aklorhidri, gastrik atrofi ve gastritte 743, 765 Akne, gelişimi 924 Akomodasyon, lensin 570, 570 -a pupiller yanıt 600 astigmatizmde 572 otonom kontrolü 599-600, 702 duysal reseptörlerin 531 Akonik asit, glikolitik yolda 776 Aköz venler 576, 576 Akromegali 854, 854 Akrozom 917, 918 enzimleri 919-920 Aks, elektrokardiyografide 125-127, 125127 Aksiyon potansiyelleri 55-65 -da plato 61, 61 düz kasda 91-92, 91 kalp kasında 97-98, 97 -de anyonlar 59 -de depolarizasyon 56, 56 -de geçirgenlik değişiklikleri 58-59, 58 -de lıiperpolarizasyon 61, 62, 63 düz kasda 93 kalp kasında 108

Aksiyon potansiyelleri (devamı) -de kalsiyum ve kalsiyum kanalları 59,92 -de potasyum kanalları 56-58, 56, 57 -de repolarizasyon 56, 56, 63 -de plato 61, 61 -de sodyum - potasyum pom pası 60, 61,60 -de sodyum kanalı 56-59, 56, 57 -de voltaj kapılı kanallar 56-58, 56, 57 -ııin hep - hiç yasası 60 akut eşikaltı 64, 64 akut lokal 64, 64 asetilkolin serbestlemesinde 83 aşamaları 56 başlaması 59, 91, 92 bifazik 65, 65 diken, kalp kasında 97, 97 düz kasda 91, 91 dinlenme durumu 56, 56, 58 düz kasda 719-720, 719 elektrotonik iletiye karşı 587 enerji metabolizması 60-61,60 gangliyon hücrelerinde 588 gastrointestinal düz kasda 718 gastrointestinal sekresyonda 739-740, 739 görüntülenmesi 63-64, 64 güvenlik faktörü 60, 64 hızı 84, 98 için eşik değer 64, 64 için uyarı eşiği 59,522 iııhibisyonu 64 kasda, kardiyak 97, 99, 97, 98,108 düz kasda 91-92, 91, 93 kasılması 68-69 süresi 84 transvers tübüllerde 84-86, 84, 85 uyarılması 84-86, 84, 85 kaydı 64-65, 65 koku hücrelerinde 617 ınonofazik 65, 65 ventrikiil kasının, elektrokardiyograıııı 115, 115 nedenleri 58-59, 58 oluşumu, kendiliğinden, düz kasda 91, 92 peristaltizmde 731 pozitif ard potansiyel ve 58-59, 58 pozitif feedback ve 59 refrakter dönemi 64, 98, 98 reseptör potansiyellerine karşı 530, 530 ritmisitesi 61-62,61 sıçrayıcı akımda 62-63, 62-63 sinirlerde Sinir uyarıları (aksiyon potansiyellerine bkz.) süresi, kasda 84 tanımı 55-56, 56 transvers tübüllerde 84-86, 84, 85 uyarılması 59-60, 60 kas liflerinde 84-86, 84, 85 uzun kalp kasında 97-98 Akson (lar) 516, 516 aksiyon potansiyeli oluşumunda 522, 522 düz kaslarla bağlantısı 91 inhibitör sinapslarda 524, 525 motor son plakda 80-81 sıçrayıcı ileti 62-63, 63 yapıları 62, 63, 513 Aksonal taşınma 520 Aksonem, silyuıııların 22 spermin 917, 918 Aksoplazıııa 62, 63

İndeks Aktif hiperemi 178 Aktif transport 47-50 -da ATP 815 -da pom palar 47-48, 47 sodyum potasyum pompalarına da bkz. -da tiroid hormonu 861 aminoasitlerin 792-793 azalmış, lıipovolemik şokta 257 bikarbonat oluşumunda 747,747 birlikte taşıma 49, 49 difftizyona karşı 40 difiizyon ile 50, 50 dinlenme membran potansiyeli ve 54, 54 enerjetiği 48-49 gasrointestinal sekresyonda 739-740, 739 gastrointestinal emilimde 759,760, 760 hidrojen iyon sekresyonunda 355, 355 humör aköz oluşumunda 576 hücre membraıılarından 16 idrarı yoğunlaştırmada 316, 316t karbonhidrat emiliminde 761-762 lipid çift tabakalardan 40, 41 primer 47-49, 47 tübüler geri emilimde 296-297, 297 safra emiliminde 749, 751 sekonder 47, 49, 49 tübüler geri emilimde 297-298, 298 serebrospinal sıvı oluşumunda 712 sodyumun, gastrointestinal emilimde 760, 760 tanımı 47 tübüler geri emilimde, primer 296-297, 297, 300-301, 301 sekonder 297-298, 298, 300-301, 301 tübüler sekresyonda 299 tükrük sekresyonunda 740-741 zıt taşıma 49 Aktiıı, filamentleri 67-68, 68, 69 boyu 71 düz kasda 87-88, 88 iskelet kasılmasında 71-73, 71, 73 kalp kasında 96 kas kasılmasında 70-70 miyozin fılamentiyle örtüşmesi 7273, 73 -de gerim 72-73, 73 amipsi lıarakette 21-22 fagositozda 17 kaplı çukurlarda 16-17, 17 mitozda 34-35 trambositlerde 419 yapısı 71, 71 Aktivasyon kapısı, aksiyon potan­ siyelinde 56-57, 56 Aktivatör operatörler proteinler ıııaddeler 31,31 Akuaporinler, su geçirgenliğinde 855 Alaktasit oksijen borcu 971, 971 Alanin, kimyasal yapısı 792 glukagon sekresyonunda 893 sentezi 794, 794 Alarm reaksiyonu-nda arteryel basınç 188 -da kas kan akımı 224 -da sempatik yanıt 705-706 Albinizm, de görsel problemler 578-579, 579 Albuterol, etkisi 807 Albümin, kolloid osmotik basınçta 169 -e östrojen bağlanması 934 -e progesteron bağlanması 934 -e testesteron bağlanması 922

Albümin (devamı) -e tiroid bağlanması 860 glomerüler filtrasyonu 285, 285t idrarda, glomerüler filtrasyon defektinde 286 ile yağ asidi kombinasyonu 782 radyo işaretli, plazma hacmi ölçümünde 269 yapımı 793-794 Aldosteron 872-875 -nda hiper tansiyon 201 -nda güçsüzlük 873 -nda hipokalemi 873 -nda metabolik alkaloz 360 -nda potasyum kaybı 341 -nda sodyum birikmesi 308 -nda tükrük bileşimi 741 kalp yetersizliğinde 240 primer (conıı sendromu) 882 arteryel basınç kontrolünde 201-203, 203, 207, 208, 872-873, 873 böbreğe etkisi 872-873, 873 difüzyoıııı, hücre membranından 873874 eksikliği, -nde kardiyak toksisite 873 -nde hiperkalemi 872, 873 -nde tuz kaybı 872 Addison hastalığında 880 ekstraselüler sıvı düzenlemesinde 327, 327, 872-873, 873 etkisi 838t, 843, 873-874 fazlalığı, alkalozda 873 -nda hidrojen iyon sekresyonu 358 dolaşıma etkisi 872-873, 873 ısı aklimatizasyonunda 826 ile reseptör protein kompleksi 874 intestinal epitelyal hücrelerde 873 kardiyovasküler etkileri 872-873, 873 kimyasal yapısı 839 normal konsantrasyonu 872 potasyum sekresyonunda 340-341, 340,341,872 potasyum taşınmasında 338, 873 renal ekskresyonda 334 sekresyonu 869 -nda anjiyotensin 202-203 -nda egzersiz 977 -nda gebelik 950 potasyum uyarılması 340-341, 340, 341 regülasyonu 874-875, 874 sentezi 870, 871 sodyum geri emiliminde 760, 872 sodyum transportunda 873 terlemede 873 tübüler geri emilimde 229,308,309t, 872 tükrük sekresyonunda 873 yarı ömrü 870 yarışmalı inlıibitörleri, diüretik etkisi 368, 368t yokluğu, -nda sıvı dengesi 334 Aldosteron kaçışı 872-873, 873 Aldosteron sentaz 869, 871 Aldostoronizm - Bkz. Aldosteron, fazlalığı Alerjenler, tanımı 411 Alerji, -de anaflaksi 259-261, 412 -de astım 412, 490 -de bazofiller 399 -de bronkokoııstriksiyon 441 -de eozinofil yanıtı 399 -de IgE antikorları 411-412 -de kortizol 878 -de mast hücreler 399 -de saman nezlesi 412

981

Alerji (devamı) -de ürtiker412 gecikmiş reaksiyon (T hücrelerle uyarılan) 411 yeni doğanda 964 a - Ketoglutarik asit, 776, 794 a adrenerjik reseptörler 701, 7011 a beyin dalgaları 692, 692, 693, 693 a efercnt lifler 624 a hücreleri, pankreasın 884, 885, 891 892. Ayrıca bkz. Glukagon a reseptörler, koroner arterlerde 228 a- dekstrinaz, karbonhidrat sindirim­ inde 755,755 Alışma (lıabitüasyon), 673, 674 duysal uyaran, 685-686 presinaptik terminaller, uzun süreli bellek, 673-674 siııaptik iletide, bellek, 672 Alkali fosfataz, sekresyonu, hiperparatiroidizmde 910 Alkali. Ayrıca bkz. Baz(lar) tanımı 346 Alkaloz -da bikarbonat iyon sekresyonu 357 -da hidrojen iyon sekresyonu 357 -da kalsiyum plazma prot. bağlanması 342 -da net asit sekresyonu 357 -da oksijen -Hb dissosiyasyon eğrisi 468, 468 -da potasyum sekresyonu 342 -da renal tübüler sıvı bileşimi 359, 359t -da sinaptik ileti uyarılması 526 düzeltilmesi, renal 359 engellenmesi - Bkz. asit - baz dengesi düzenlenmesi metabolik, bikarbonat ekskresyonu 354 -de kalsiyum geri emilimi 343 aldosteron fazlalığında 873 kompansasyonu 359, 360 nedenleri 359-360 tanımı 349 tanısı 361-362, 361,362 solunuma bağlı, nedenleri 359-360 kompansasyonu, 359-360 tanımı 349 tanısı 361-362, 361, 362 tanımı 346 tedavisi 360-361 Alkol alımı, nedeniyle gastrit 764 nedeniyle başağrısı 561 nedeniyle pankreatit 766 nedeniyle peptik ülser 766 nedeniyle pupiller disfonksiyon 600 Allograftlar 417 Altın, kemikte, 901-902 Alveo(ler) -de hava -da C02 kon­ santrasyonu 455-456, 455 -de gaz değişimi -da kan dağılımı 445-447, 446 -de basınç 433, 433 hesaplanması 435 kan akımına göre 446-447, 447 yüzey gerilimi ve 435 -de C 02 parsiyel basıncı 465, 465 derin deniz dalışlarında 506 yüksekliğe karşı 496-497, 497t -de öksürük refleksi 441 -de sürfaktan 434-435 -e C 0 2 difüzyonu 465, 465 -in kan akımı 456 -nde sıvı kontrolü 448-449 ağrı duyarlığı 558

982

İndeks

Alveo(ler) (devamı) anatomisi 456, 457, 458 basısı, maksimum ekspiratuar akımda 485,485 çapı, yüzey gerilimine göre 435 de 0 2 parsiyel basıncı 454t, 455, 455, 463, 464 hemoglobin oksijen sattirasyonuna göre 468 yüksek 504-506, 505 yüksekliğe göre 496-497, 497t duvarı, haraplanması 486, 487, 488 epitel hücreleri, interstisyel basınç ve 448-449 -nde sürfaktan 434-435 genişlemesi, doğumda 960, 960 gerilmesi, amfizemde 486-487 hastalıkları -nda hipoksi 490, 490 ince yapısı 456, 459 işlevsiz, -de ölü boşluk 439 kapillerlcri kollapsı 434-435 yaygın 488-489, 488 lenfatik drenajı 444 oksijenlenmesi, kan akımının kon­ trolünde 445-446 perfüzyona karşı kaybedilen 461 -da oksijen konsantrasyonu 455, 455 bileşimi 454-456, 454-456, 454t ekspirasyon havasında 456, 456 nemlendirilmesi 441, 454 tutulan 486 yenilenmesi 454-455, 454, 455 sıvı dolması, pnömonide 488, 488 solunum birikiminde 456, 457 solunum membranı bileşeni olarak 456-469, 457, 459 su buharı basıncı, yüksekliğe göre 496 zedelenmesi, oksijen toksisitesinde 506 Alveoler kanallar, anatomisi 456, 457 Alveoler makrofojlar 396, 442 Alveoler ventilasyon 438-440 -da ölü boşluk 439, 439 asit-baz düzenlenmesinde 351-352, 351.352 C 0 2 emilimine karşı 455-456, 455 düzenlenmesi. Bkz. solunum, düzen­ lenmesi egzersizde 479-481, 480, 481 hidrojen iyon konsantrasyonuna karşı 477, 477 kan C 02parsiyel basıncına karşı 477,477 oksijen emilimine karşı 455, 455 oranı 439-440 perfüzyona karşı kaybedilen 461 pnömonide 488 tanımı 438 uyarılması, -nda hidrojen iyonları 351352.352 oksijen eksikliğinde 478-479, 479 yüksek irtifada 479 Alyuvarlar, 382-386 fonksiyonları 382 İmmun cevapta 413,415-416 Yıkımı 389 depolanması 160 karbondioksit taşınmasında 382 metabolizması 389 oksijen taşınmasıda 382 olgunlaşması 384, 811 yapımı 382-386 Alzheimer hastalığı 695-696 Alzheimer hastalığı, 696 Amakrin hücreler, retinanın 579, 586, 586, 578-588

Ambenonium, etkisi 707 Ameloblast, dişin 912 Ameııore lıipogonadizmde 940 tiroid hormon bozukluğu 863 Amfetaminler, etkileri 707 egzersiz başarısı ve 977 şişmanlıkta 808 Amfizem 486-488, 487 de egzersiz 974 de elektrokardiyografi 128 de gaz değişimi, solunum membranı hasarı ve 457 de maksimum ekspiratuar hız 486 de solunum asidozu 352 Amigdala, anatomisi 681, 681, 682, 686687 -da ödül merkezi 685 bazolatcral çekirdekleri 687 besin alımı kontrolünde 806 ile bağlantılar 671, 687 işlevi 687 kortikomedyal çekirdekleri 687 lezyoııları 687 -nda beslenme sorunları 806 vazomotor merkez kontrolünde 187 Amigdaloid çekirdek, olfaktör sistemde 619 Amilaz, etkisi 746 eksikliği, yeni doğanda 963 gastrik, sekresyonu 743 karbonhidrat sindiriminde 754,755 sekresyonu, pankreastan 746 tükrükte 740 Amilin, sekresyonu 884 Amiloid plaklar, Alzheimer hastalığında 695-696 Amiloidoz, -da böbrek yetersizliği 373 Amilorid, etki mekanizması 368 Amino asitler, emilimi 762, 791-792 -den glikoz sentezi 280 -den trigliserid sentezi 786 aktif taşınmaları 792-793 birlikte taşınmaları 49 deaminasyonları 794-795, 799 değişimleri - protein tipleri arasında 793-794, 794 depolanması, proteinler olarak 793 difiizyonları 44 dönüşümleri, glikoza 774 eksiklikleri -nde kan akımı 177 ekstraselüler sıvıda 2, 41, 267t esansiyel 791, 792, 794 fazlalıkları, insülin eksikliğinde 889 geri emilimi 297-299, 298, 301, 793, 301 azalması 377 glomerüler filtrasyon hızı ve 293 glikoneojenezde 780, 795 glukagon sekresyonunda 892-893 için kodoıılar 27, 27, 28t insülin salgısında 891 intraselüler sıvıda 41, 267t kan konsantrasyonları 791 besin alımı kontrolünde 806-807 düzenlenmesi 793 ketojenezde 795 metabolizması 795 -nda büyüme hormonu 850 egzersizde 972 mobilizasyonu, -nda korüzol 875 nonesansiyel 794 oksidasyonu 795 protein sentezinde 29-30, 30 salınımı 793 taşınmaları 791-793 -nda büyüme hormonu 849

Amino asitler (devamı) -nda insülin 889 -nda kortizol 876 transaminasyonları794, 794, 799 yapıları 791,792 yapımları 19, 20 -nda piridoksin 811 plazma proteinlerinden 793 protein sindiriminde 754, 755-756 vücut proteinlerinden 795 Aminoasitüri 377 Aminoglutethimid, Cushing Snd.da 882 Aminopolipeptidaz, protein sindirim­ inde 756, 756 Aminostatik kuram, besin alımı düzen­ lenmesinin 806-807 Aminotransferazlar 794 Amipsi hareket 21-22, 21 lökositlerin 394, 394 Amitriptilin, depresyonda 695 Amnezi, anterograd 676, 686 hipokampal lezyonlarda 675-676, 686 ııöbeüerde 694 retrograd 676 Amniyos sıvısı, yapımı 951 alınması 958-959 Amonyak, birikimi, 795, 799 -den üre oluşumu 795, 799 asit-baz tampon sisteminde 356-357, 356, 357 Amonyum iyon atılması 357-358 Amorfoseııtez 546 Amplifikasyon, reaksiyonların. Bkz. zincir (kaskad) sistemleri Ampulla, yarım daire kanallarının 643 Anabolik steroidler 924, 977 Anaerobik metabolizma 778-779 -da laktik asit yapımı - laktikasit ve laktat’a bkz. aerobik metobolizmaya karşı 816-817 egzersizde 969, 970, 9711 kalp kasında 228-229 yokluğu, beyinde 714 Anafaz, mitozun 33,35 Anafilaksi, 259-261,412 de kortizol 878 yavaş etkili maddesi 441 salınması 411, 412 Anal sfinkterler, işlevleri 736, 736 Analjezi, endojen 555-557, 556 Anatomik ölü boşluk, solunum siste­ minde 439 "Androjenler, ayrıca bkz. özgül hormon­ lar, örn. delıidro epiandrosteron; testosteron" adrenal 880 den östrojen sentezi 949 fazlalığı, adrenogenital sendromda 882, 883 kimyasal yapısı 922, 923 sekresyonu 869, 922 sekresyonu 922 adrenal 869 sentetik, vücut geliştirmede 924-977 sentezi 870, 871 sentezi, adrenal 870, 871 Androstendioıı, korpus luteumda 932 sekresyonu 869, 922 sentezi 871 Androsteron 923 Anemi(ler) 389-390 -de lıematokrit 266 aplastik389 böbrek lıastalığmda 376, 385 de kalp debisi 213,214

İndeks Anemi(ler) (devamı) dolaşıma etkisi 390 eritroblastosis fetaiisde 384,389-390 eritrosit yapımı uyarılmasında 385 gebelikte 964 hemolitik 389-390 için oksijen tedavisi 491 kan kaybı 389 lösemide 400 megaloblastik 384, 386,389 mikrositik, bipokromik384, 389 orak hücreli 384, 387, 389-390 pernisiyöz386, 389 aklorhidride 743 B 12 vitamin eksikliğinde 811 gastrik atrofıde 765 prematüre yeni doğanda 965 sferositozda 389 tanımı 389 Anensefali, hareket kontrolünde 645 Anestezi -de beyin dalgaları 693 -de dolaşım durması 261 de nörojenik şok 259 de solunum baskılanması ve durması 482 de yutma felci 764 kırıklarda 632 lokal 64 ııöroııal inhibisyonda 526 spinal 219, 219 total, vazomotor etkisi 186, 186 Angular girus -da görsel yorum 667 Aııjina pektoris 132, 232-233 Anjiyojeııez, kanser hücreleri tarafından 36-37 kan akımının kontrolünde 180 Aııjiyojenin, kan akını kontrolünde 180 Aııjiyoplasti, koroner 233 Aııjiyotensin dönüştürücü enzim basınç natrürezi ve 333, 333 Aııjiyotensin I, 201, 201 Aııjiyotensin II reseptör blokerleri basınç natriürezi ve 333, 333 Anjiyotensin II, etkisi 201-204, 201 aktivasyonu, kalp yetersizliğinde 240 aldosteron kontrolünde 869 arteryel basınç kontrolünde 201-206 basınç natriürezinde 333, 333 ekstraselüler sıvı osmolaritesi ve sodyum regülasyoııunda 327, 327 fazlalığı, ekstraselüler sıvı etkisi 333334 böbrek hasarında 376-377 glomerüler fıltrasyoıı hızı kontrolünde 290, 292-293, 292 in aktivasyonu 201 kan akımı kontrolünde 181 renal ekskresyonda 202-203, 333-334, 333 sekresyonu, lıipovolemik şokta 255 sodyum ekskresyonunda 303, 334 susam a uyarıcısı olarak 326 tübüler reabsorbsiyonda 308-309, 309t yapımı 201, 201 Anjiyotensinaz 201, 201 Anjiyotensinojen (renin substratı) 201, 201 Anksiyete, -de kalp debisi 240 -de nörojenik hipertansiyon 205 lıipotalamik uyarıda 685 nöbette 694 Aııoreksiya nervoza 808-809 Anovulasyon 939, 940, 942 Antagonist kaslar 77 serebellar kontrolü 651, 652

Anteriyor komissura, işlevi 671 Anterograd amnezi 676, 686 Anti depresanlar, depresyonda 695 Antibiyotikler, peptik ülserde 766 Antidiiiretik hormon (vazopressin), etk­ isi 838t846,855-856 düzenlenmesi 683, 683, 855, 856 eksikliği-ııde anormal idrar kon­ santrasyonu 322 -nde hipernatremi 274 kalp yetersizliğinde 240 idrar konsantrasyonunda 313,315 - 322 idrarın sulandırümasında 313-315, 314 ile osmoreseptör etkileşimi 323, 323, 326, 327, 326 kan akımı kontrolünde 181 kimyasal yapısı 855 renal ekskresyonda 334, 335 sekresyonu 854-856 su fazlalığında 334-335 susam a ve 325-327, 325t, 326 tiibüler geri emilim ve sekresyonda 300, 304,313-315,314 vazokonstriksiyoııda 856 yapımı 323-324,324, 855 Aııtihemofilik faktör (FaktörVII), 423, 424, 425 Antijenler ile antikor reaksiyonu, kompleman aktivasyonunda 407-408 -e bellek hücresi yanıtı 406, 406 -e lenfosit yanıtı 405 0-A-B kan gnıbıı 413-415, 414, 414t, 415t antikor oluşumunda 405-406 bağışıklıkta 402-403 eritrosit, bkz. kırmızı kan hüc. antijen­ leri için antikor özgüllüğü 406-407 insan lökositi 417 reseptörleri, T lenfositlerde 405, 408 İtli 415-416, 963 self antijenler, -e duyarsızlık 404-410 sunumu, T hücrelerine 405-406 Aııtikoagülanlar. Ayrıca bkz. Heparin intravasküler 425 kan taşınmasında 428 klinik kullanım için 428 tanımları 421 Antikodonlar 27-28, 28 Antikolinesteraz, inhibitörleri, 707 Antikor(lar), aglütinin 413, 414,414, 415t bakterilerin tanınmasında 394 duyarlaşma, allerjide 411 etki mekanizması 407-407 ile antijen reaksiyonu, -nda komplemaıı aktivasyonu 407-408 özgüllükleri 406-407 pasif immüııizaşyonda 411 Rlı faktörü 415-416 sınıfları 407 streptokokal, -da glomeriilonefrit 370 sütte 956 tanımları 402 tiroid stimülan hormonu 866 tükriikte 741 yapımları, plazma hücrelerinde 405406 yeni doğanda 964 Antionkogeııler 36 Antiperistaltizm 768 Aııtipiretikler 831 Antipirin, total vücut suyu ölçümünde 268 Aııtitiroid maddeler 865

983

Aııtitrombin III aııtikoagülan olarak 425 Aııtral folikül, ovaryumun 930-931 Aııtreolateral yol, omuriliğin, duysal sinyal iletisinde 542, 549-550, 550 Anüri, kalp yetersizliğinde 240 böbrek yetersizliğinde 369-371 Anyon açığı, asit-baz hastalıklarında 362-363, 3631 Anyon kanalları. Ayrıca bkz. klor kanal­ ları post siııaptik membranın 517 Anyonlar). Bkz. ayrıca özgül iyonlar örn. Klor ekstraselüler ve intraselüler sıvıda 266, 267, 266, 2671 geçmeyen, aksiyon potansiyelinde 59 Aort cismi, kemoreseptör 191, 478, 478 Aort kapağı, işlevi 101 kalp sesleri sırasında 245, 246 regürjitasyoııu, dolaşımda 248 -nda nabız 154, 154 nda üfürüm 246, 247 yapısı 101, 101 Aort odağı, kalp sesi 246, 246 Aort, anomalileri 251, 251 da baroreseptörler 188, 188, 189 da basınç 145, 145 açık duktus arteriosusda 250 doğumda 961 duktus arteriosus kapanmasında 962 fetusda 249 kalp döngüsünde 99, 101-102 kalp yetersizliğinde 239-240, 240 da kan gazları 488 da kan lıızı 145 da nabız 154-155, 154, 155 kesit alanı 144 koarktasyonu 205-249 Apandisit 735 Aplastik anemi 389 Aplazi, kemik iliğinin, lökopenide 399400 Apnöstik merkez, solunumun düzenlen­ mesinde 475,475 Apoferritiıı 387, 799 Apokrin bezler, otonom kontrolü 703 Apolipopreteiıı E, bozuklukları Alzlıeimer hastalığında 696 Apolipoprotein B, şilomikronlarda 781 Apolipoprotein(a), aterosklerozda 789 Apoproteinler, surfaktan 434 Apotransferriıı 387-388 Araknoid granülasyonlar 712 Araknoid villuslar, serebrospiııal sıvı emiliminde 712, 712, 713 Ardboşalım, çapraz eksteıısor refleksde 630, 630 fleksor refleksde 629, 629 nöron gruplarında, 536-538,536, 538 Ardyiik 103 Arca piramidalis: bkz. motor korteks, primer Area postrema 714 Argyll Robertson pupillası 600 Aritenoid kıkırdak 442, 442 Aritmiler, kardiyak: Bkz. kardiyak arit­ miler Arjiniıı, kimyasal yapısı 792 glukagon sekresyonunda 893 insüliin sekresyonunda 891 Arka beyin, motor kontrol, 660 Arkuat arterler, böbreklerin 281, 182, 289, 289t Arkuat çekirdekler, hipotalamusuıı Bkz. hipotalamus

984

İndeks

Arkuat fasiklilüs, kelime sinyal iletisinde 671 Arkuat venler, böbreğin 281,281,289,289t Arrhenoblastoma 922 Artefakt, aksiyon potansiyeli kaydında 65 Arter(ler)kaııı, parsiyel 02 basıncın da 02 satürasyonu 463, 464, 466 duvarları, ağrı reseptörleri 552 gerilebilnıeleri 152-153, 153, 154 hacim - basınç eğrisi 153-153, 153 innervasyonu 184,186 işlevi 144 kan hacmi 144,145 kapasitansı 152 kesit alanı 145-145 kompliyansı 152 nabız basıncı ve 154 nabız iletisi 154 sempatik sinir sisteminin etkileri 153, 153 tıkanması, kollateral dolaşımda 180181 Arteriyoller, otonom kontrolü 704 basınç 145, 145 beynin 711 böbreğğin 281, 281, 282, 291-293, 292 sklerozunda 371, 372 dalları 162, 163 daralması, anjiyotensinle 204 arteryel basınç kontrolünde 187 egzersizde 224 hipertansiyonda 200 mitral kapak hastalığğında 249 tübüler geri emilim kontrolünde 306 dekan hacmi 145 dilatasyonu, aııafilaktik şokta 260 bradikiniııle 182 egzersizde 223 kalp kasında 227 sağ atriyum basıncı ve 157 direnç 150 gerimleri 293 hepatik797 innervasyonları 184,186 intestinal villusların 726 işlevi 144 kesit alanı 144, 162 ıniyojenik mekanizmalar 293 nabız azalması 155, 155 pulmoner. spazmı, dağ hastalığında 499 terminal (meta-arteriyoller) Arteriyosklerozis: bkz. atheroskleroz 162, 163 Arteriyoveııoz anastomozlar, derinin 823, 823 Arteriyoveııoz fistüller, de kalp yetersi­ zliği 243-244, 243 Arteryel basınç 145, 145 -a antidiüretik hormon etkisi 334-335 -a merkezkaç güçlerinin etkisi 500 a tiroid hormonu etkisi 863 a total spinal anestezinin etkisi 186, 186 anti diüretik hormon salınımına göre 324 aort kapağı hastalığında 248 azalması, susam anın uyarılması 325326 baroreseptör yanıtına göre 189, 189 da pulsasyon bkz.: nabız basıncı dağ hastalığında 499 damar direncine karşı 151, 151

Arteryel basınç (devamı) diyastol sonu 102-103, 102 diyastolik 102-103, 102, 154, 154 normal 156,156 ölçümü 155-156, 155, 156 yaşa karşı 156, 156 dolaşım şokunda 253-256 düşük, bkz. hipotansiyon düzenlenmesi bkz.: arteryel basınç kontrolü egzersizde 213, 224-225 gebelikte 951-952 glomerüler hidrostatik basınca karşı 287-288, 288 hipertansiyonda 200, 200 idrar debisine karşı 195-197,196 idrar konsantrasyonuna etkisi 320 kalp debisine göre 104,104,198,198, 211-213,211,213 kalp döngüsüne göre 99, 102,103 kan akımına göre 151, 151, 178-179, 178 kan hacmi azalmasına göre 255, 255 kardiyojenik şokta 239 kitle refleksinde 632 kontrolü: bkz. arteryel basınç kontrolü ortalama 156,156 ölçümü 155-156, 155, 156 polisitemide 390-391 pulmoner bkz.: pulmoner arter basıncı reııal ekskresyoııda 195-197, 196 screbral kan akımına göre 710, 710 sistolik 102-103, 102, 154, 154, 155-156 solunuma göre 193 spinal şokta 632 toplanı periferik dirence karşı 197, 198, 198 tuz alınmasına göre 195-197, 197, 206, 206 renin-anjiyotensin sistemi kon­ trolünde 203, 203, 333 tuz ekskresyonuııa göre 195-197, 196 tübüler geri emilimde 308 uykuda 691 yaşa göre 156, 156 yeni doğanın 962 yer çekiminin etkisi 158 yüksek, bkz. hipertansiyon yükseltilmesi, kardiyojenik şok tedavisinde 239 Arteryel basınç kontrolü 5, 6, 146, 195199, 196-198 -nde vazodilatasyon bkz. Vazodilatasyoıı -nde vazokonstriksiyon bkz. vazokonstriksiyoıı -nde aldosteroıı 201-203, 203, 207, 208, 872-873, 873 -nde am igdala687 -nde arteriyoler daralma 187 -nde basınç diürezi - bkz. diürez, basınç -nde lıipotalamus 682, 683 -nde iskelet sinir ve kasları 192 -nde karma bası refleksi 192 -nde kemoreseptörler 191 -nde ııorepinefriıı 186, 186 -nde renal - vücut sıvı sistemi 195-201, 196-200, 279-280 -nde renin - anjiyoteıısin sistemi 201206,201-206 -nde serebral iskemik yanıt 191-193 -nde solunum dalgaları 193 -nde vazomotor dalgalar 193, 193 acil serebral iskmik yanıt 191-193 192, 193

Arteryel basınç kontrolü (devamı) baroreseptörlerle bkz.: baroreseptörler belirleyicileri 196, 197, 197 egzersizde 188, 192, 213 Goldblatt hipertansiyonda 204, 204 hızlı 187-192, 188-190, 192, 193 için iııtegre model 207-208, 207 için refleks mekanizmalar 188-191, 188,190 için zaman çizgisi 207 için zamanlama 188 kalp debisi artışı 187-188 kapiller sıvı kaymasında 207, 208, 207 otonom 703, 705-707, 706 otoregülasyoıııı 197-198, 198 periferik direnç ve 197, 198 postür değişikliğinde 189 sıvı hacmi ve 197-201, 198-200 stresde 188 su alımı ve 197, 197 tuz alımı ve 197-200, 197, 199, 203, 203, 206, 206, 333 uzun süreli 190-191, 195-199, 196-198 de aldosteroıı 201-203, 203 de renin anjiyotensin sistemi 201206 su alımı ve 197,197 tuz alımı ve 197-200, 197, 99 yapay böbreklerde 200-201 yapay böbrekle 200-201 yetersizliği bkz. hipertansiyon Artikülasyoıı, konuşmanın 442, 669-670, 670 Asetatlar. Asetoasetik asite de bkz. kan akımının kontrolünde 182 Asetazolamid, etki mekanizması 368 Asetikolin kanalları 43, 80-81, 82 Asetil koenzinı A karboksilaz, yağ asidi sentezinde 786 glikoz fazlalığında 888 Asetil koenzinı A, yıkımı, glikolizde 775776, 776 -den yağ asiti sentezi 785,785 glikolizde 775 yapımı, büyüme lıonııonunda, yağ asiti yıkımında 783, 784 asetoasetik yapımında 784 kolesterol sentezinde 788 oksidasyomı 783-784 sitrik asit döngüsünde 20 Asetilkolin 82-83 -e benzer ilaçlar 83 -e duyarlık, otonom denervasyoııdaıı sonra 705 ağrı iletişinde 552 antikoru, miyasteniya gravisde, 83 bronşiyoler koııstriksiyonda 440 eksikliği, Huntiııgton hastalığında 660 etkisi 520, 680, 708 iyon kanalları üzerine 80-81, 82 süresi 700 gastroinhtestiııal işlevi 719, 720-721, 744 inlıibitörleri 708 kan akımı kontrolünde 228 kardiyovasküler işlevi 112 kas kasılmasında 68, 91, 719, 720-721, kimyasal yapısı 699 koroner kan akımı kontrolünde 228 pankreas sekresyonunda 747 pepsinojen sekresyonunda 744-745 presinaptik membran veziküllerinde 517 reseptörü 80-81, 82, 701 safrakesesi işlevinde 750

İndeks Asetil koenzim (devamı) sahilimi, 80-83, 81, 82, 517, 520, 699, 700 bazal gangliyonlardan 659, 659 jigantoseliiler nöronlardan 680, 680 retinal nöronlardan 586 sekrete eden nöronlar, dağıhmları 520 sentezi 82-83, 519-520, 700 serabral aktivite kontrolünde 678 uyku düzenlenmesinde 690 vazodilatatör etkisi 187 yeniden kullanımı 520 Asetilkoliııesteraz, etkisi 81-83, 700 iııaktivasyonu 83 motor son plakta 80 metabolizması, egzersizde 972 Asetoasetik asit, yapımı, diabetes mellitusda 895, 895-896 iıısülin eksikliğinde 888-889, 888 lipid metabolizmasında 784-785 Aseton, yapımı, diabetes mellitusde 896 insülin eksikliğinde 889 lipid metabolizmasında 784-785 Asidofil hücreler, hipofız bezinde 847 Asidoz, bikarbonat iyoıı sekresyonunda 357 -a renal yanıt 358-359, 359t -da düz kas kontraksiyonu 93 -da hidrojen iyon konsantrasyonu 357 -da kalsiyum plazma protein bağlan­ ması 342 -da net asit sekresyonu 357 -da oksijen - hemoglobin disosiyasyon eğrisi 468, 468 -da potasyum sekresyonu 342 -da renal tübüler sıvı bileşimi 358-359, 359t -da sinaptik ileti inhibisyonu, 526 -dan korunma - Asit-baz dengesi, düzenlenmesine bkz. düzeltilmesi, renal 358-359, 359t karbondioksit salınımmda 472 kronik 357, 358 metabolik, da anyon açığı 362-363,363t -da kalsiyum geri emilimi 343 -da potasyum dağılımı 337 -da renal tübüler sıvı bileşimi 358359,359t -de hidrojen iyon konsantrasyonu 355 böbrek yetersizliğinde 371, 376 diabetes mellitııs 895, 895 düzeltilmesi 358-359, 359t hiperkloremik 362-363, 363t için kompansasyoıı 358-359 insülin eksikliğinde 889 laktik 362-363, 363t nedeni 358-359, 360 renal tübüler 360-377 şokta 258 tanımı 349, 358 tanısı 361-362, 361, 362 renal tübüler 360, 377 tanımı 346 tedavisi 360-361 yeni doğanda 963 Asinöz salgı bezleri 738, 739 Asinus paııkreatik 746-747, 884, 885 tükrük bezi 740-741 Asit(ler) Asit-baz dengesi, asidoz’a bkz. alınması, asidozda 360 ekşi tadı 613, 614t güçlü 346 net sekresyonu, hesaplanması 357 organik, ekstraselüler sıvıda 266, 267t intraseliiler sıvıda 266, 267t tübüler sekreyonu 302

Asit(ler) (devamı) tanımı 346 titre edilebilir, miktar belirleme 357 uçucu olmayan, atılması 352-353 zayıf 346 terminolojisi 346-347, 347t Asit-baz dengesi 346-363 -de anyon açığı 362-363, 363t -de tampon sistemi - Tampon sistem(ler)iııe de bkz. asit-baz düzenlenmesi, kesinliği 346 için sistemler 347 renal - Asit-baz dengesi, renal düzenlemeye bkz. solunumla düzenlenmesi 347,351 352, 351,352 hastalıkları - Alkaloz ve asidoza da bkz. da potasyum dağılımı 338 kompleks 361-363, 362 mikst 361-362, 362 nedenleri 359-360 tanısı 361-363, 361, 362, 362t tedavisi 360-361 için nomograııı 362, 362 içiıı normal değerler 362,362 prematürede 965 renal düzenlenmesi 280, 347, 352-359 -de bikarbonat ekskresyonu 359 -de bikarbonat geri emilimi 353, 354-355 -de bikarbonat sekresyonu 357 -de bikarbonat yapımı 355-357, 356, 357 -de hidrojen iyon sekresyonu 353355, 354, 355, 357-359, 359t -de hidrojen iyon tamponlaması 355-359, 356, 357 -de tampon sistemleri 355-357, 356, 357 alkalozda 359 asidozda 358-359, 359t fazla karbondioksitte 477 genel bakış 352-353 miktar tayini (quantification) 377378 serebral kan akımı ve 709,710 sınırları 515t solunumla düzenlenmesi 347, 351 352, 351,352 yeni doğanda 963 Askorbik asit (vitamin C) bkz. vitamin C Asosiyasyon alanları, serebral korteksiıı Bkz. serebral korteks asosiyasyon alanları Asparagin, kimyasal yapısı 792 Aspartiİc asit, kimyasal yapısı 792 Aspirin, nedeniyle gastrit 764 ateşin düşürülmesinde 831 glomerüler filtrasyon hızı 290 nedeniyle peptik ülser 766 Assit 276, 798 tanımı 278 tiamin eksikliğğiııde 810 Asteııi, diabetes mellitusda 895 Astereogııozis 546 Astım 489 -da solunum işi 436 alerjide 412 maksimum ekspiratuar akım 485-486 Astigmatizm 572-573, 572, 573 Ataksi, serebellar655 Atelektazi, oksijen toksisitesinde 506 Ateroskleroz, arteryel basınç etkisi 156 da inme 711 da kalsiyum 902

985

Ateroskleroz (devamı) da nabız 154, 154 diabetes mellitusda 894, 897 hipotiroidizmde 867-868 insülin eksikliğinde 888, 889 koroner arterlerin 229-230 korunma 789-790 nedenleri 789 renal arterlerde 371-372 Ateş basması, ateş, 832 Ateş, 830-832 Ateş oluşum mekanizması, 830 - 831 beyin lezyoııları, 831 kalp fonksiyonu, 106 kortizol etkisi, 877 pirojenler, 830-831 sıcak vurması, 832 tanımı, 830 taşikardi, 134 Atetoz, bazal gangliyoıı lezyonlaruıda 657 Atım hacmi 101 Atış hareketi, serebellar kontrolü 654 Atletler: Bkz. egzersiz spor fizyolojisi Atoııi, idrar kesesinin 366 kolonun 767 Atopi 411 ATP oluşumunda 777, 777 ATP seııtetaz 20, 777,778, 777 ATP, Bkz. Adenozin trifosfat ATPaz. Bkz. Adenozin trifosfataz Atriyal basınç, değişikliği 99, 100 kalp debisine göre, otonom sinir sisteminin etkisi 105-105 kalp yetersizliğinde 235, 236, 239 240,240 grafik analizi 241-244, 242, 243 sağ, tanımı 156-157 arteriyoveııöz fıstülde 219-220, 220 artmış kan hacminde 218-219, 219 düzenlenmesi 157 egzersizde 225-226, 226 etkili faktörler 157 kalp debisine göre 212, 212, 218220, 220, 219 miyokard infarktiisünde 231 negatif 216, 216 normal 187 ölçümü 159-160, 159 sempatik uyarı ya da inlıibisyonda 219,219 sınırları 157 talimini, boyun venlerine bakarak 159 veııöz dönüş ve 157, 215-216, 216, 218-220, 219, 220 venöz dönüşün hesaplanmasında 218 sol 444-445 aort kapağı hastalığında 248 foramen ovale kapanmasında 961-962 kalp yetersizliğinde, pulmoner dolaşıma etkisi 447-448, 447 mitral kapak hastalığında 249 normal 447 pulmoner ödem gelişimine göre 449-449 Atriyal fıbrilasyoıı 141-142, 141, 249 Atriyal flutter 142,142 Atriyal natriüretik pepüd, etkisi 838t arteryel basınç kontrolünde 191 kalp yetersizliğinde 240 renal ekskreasyonda 335 tübüler geri emilimde 309-309t Atriyal taşikardi, paroksismal 138, 138 Atriyoveııtriküler blok 135-136, 135, 136 da uyaran odağı kayması 111

986

İndeks

Atriyoventriküler dal, bloğu 135-136, 135.136 den kaynaklanan erken vurular 137.137 işlevi 109, 110 yapısı 108, 109, 109 Atriyoventriküler düğüm, asetilkolin etkisi 112 de ektopik uyaran odağı 111 işlevi 109, 109, 111 kaynaklı erken vurular 137 paroksismal taşikardi ve 138 sempatik uyarısı 112 yapısı 108, 109, 109 Atriyoventriküler kapaklar - Ayrıca Bkz. Mitral kapak, Triküspid kapak işlevi 101, 101 kalp sesleri sırasında 245, 246 “ -da basınç; Atriyal basınca bkz." düşük basınç reseptörlerinde 191 yanıtsız dönemi 98,98 erken vurusu 137, 137 kasları 96,97 refleksleri, arteryel basınç kontrolünde 191 repolarizasyomı, vektörel analizi 123 sinsisyumu 96 Atriyum(lar) 256, 257 anatomisi 96, 97 depolarizasyonu, vektörel analizi 123, 124 işlevi 99, 100 kasılmaları, sesleri 246 sol, broıışiyal dolaşım bağlantısı 444 genişlemesi, mitral kapal hastalığında 249 Atrofi, adrenal korteksin 880 gastrik mukozanın 386, 743, 765 karaciğğerin 426 kasların 77-78 Atropin, etkisi 708 broıışiyoler konstriksiyonda 440 Auerbach Pleksusu (miyenterik) 719, 720-721, 721 defekasyonda 736 disfonksiyonu, akalazyada 764 Hirschsprung hastalığında 767 peristaltizmde 723 AV3V bölgesi, üçüncü vertrikiilün 323324, 324 Ayak, poropriyoseptörler, 645 Aydede yüz, korüzol fazlalığı, 669 Ayrıntı, görsel, analizi 592, 594 Azathioprine, transplantasyonda 417 Azot dengesi, 804 Azot, kabarcıklar, dekompresyon hastalığı, 507-508 atımı, protein metabolizması sonucu, 804 difüzyon katsayısı, 545 hastalığı, 507-508 narkoz, derine dalma, 504 parsiyel basınç, havada, 452, 454t plasenta, 948 uzaklaştırılması, dekompresyon vücut sıvılarında çözünmesi, 506-507 Azotemi, böbrek yetersizliğinde 375376,375

B B antijeni - kan gruplarında 413-415, 414, 414t, 415t B lenfositler, aktivasyonları 404-405, 409

B lenfosiüer (devaını) antikor yapımı 405-406 belleği 406,406 büyüme faktörleri 409, 409 gen segmentleri 405 immtin globülin yapımı 405-406 işlevi 403 klonlan 405 ön - işlemi 403-404, 404 özgüllükleri 404-407 prinıer yanıt 406, 406 sekoııder yanıtı 406,406 self - tolerans ve 404, 410 T lenfositlerle karşılaştırma yapımları 383 yapımları 403-404 Bı (tiyamin) 810 B,z 811 B2 (riboflavin) 810-811 B6 (piridoksin) 811 Bağlanma bileşeni post siııaptik nöron reseptörlerinin 517 Bağlantılı (communicaüng) hidrosefali 713-714 Bağlayıcı flamentler, lemfatik kapillerlerin 171,172 Bainbridge 191, 210 Bainbridge refleksi 191, 210 Bakteriler, evrimleri 16 büyüklükleri 16, 16 Bakterisid maddeler, lökosiüerde 395 Bakteriyemi, septik şokta 260 Barometrik basınç, yüksekliğe göre 496, 497 Baroreseptörler5, 188-191,705 anatomüeri 188, 188 aııtidiüretik hormon salınımmda 324, 325 böbrek işlevinde 332-333 den başlayan refleksler 189-190, 189, 190, 192 dolaşım şokunda 254-255 salımmı 193, 193 innervasyonu 188-188 işlevleri 6, 207, 207 kalp yetersizliği kompansasyonuııda 235-236 kaybı, ııörojenik hipertansiyonda 205 tampon işlevleri 189-190, 189, 190, 192 yanıtı 189, 189 yeniden ayarlanması 190-191, 200 yerleşimi 188, 188 Barsak. Bkz. Kolon, incebarsak. Bartholiııi bezleri 941 Basınç-hacim ilişkisi 103 arterlerde 152-153 venlerde 152-153 ventriktillerde 102-103 Basiller 587-588 Basis pedinculi, mezensefaloıı’un, motor yolda 636 Baş ağrısı, 560-561 Baş, yerçekiminin algılanması, 641-642 motor korteks, 635, 636 rotasyonu, 644-645 Batlıorhodopsin 580, 580 Bayılma, 187 Baz(Iar) tanımları 346 Bazal cisim, silyalarm 22 Bazal gaııgliyonlar Ayrıca bkz. putemeıı vb. arükülasyonda 670 bileşenleri 656, 656 döngüsü, engellenmesi, Parkinson Has. da 660

Bazal gangliyoıılar (devamı) işlevi 514 lezyoııları 659-660 putamen döngüsünde 657 yazı yazma hastalıklarında 658-659, 658 zamanlama işlevinde 658, 658 Iimbik sistemde 681, 681, 682 motor işlevleri 656-661 ödül merkezi 685 Bazal membran, glomeriiler kapillerlerin 284-285, 285 Bazal ıııetabolik lıız 819-820, 819, 820 Baziler membran, kokleanın 603-605, 603-605, 609 Bazofilik eritroblast 384, 384 Bazo filler 399 -den heparin salimim 425 -den histamin salımmı 260 -e immünglobulin bağlanm ası 411 aktivasyonları 408 normal sayısı 392 yapımları 392-393, 393 Bellek hücreleri, 406, 408 Bellek, 672-676 beceri, 673 depolanması, 675 fasilitasyon (kolaylaştırma), 672-674 lıabituasyon (alışma), 672-674 lıipokampus, 675-676, 686 ikinci haberci, 517-518 kısa ve uzun süreli, 672, 673, 674-675 moleküler mekanizmalar, 673-674 negatif, 672 ödül ve ceza, 685-686 öğrenme, 675, 676 postsiııaptik değişiklikler, 672-674 presinaptik fasilitasyon ve inlıibisyon, 673-674 sözel, 675-676 yeni, 675, 676 beyin fonksiyonu, 675-676 kodlama, 675 serebral korteks, 515 sınıflama, 672-673 Bellini kanalı 282 Bellini, kanalı 282 Beriberi 810 -de lıipoksi 490 -de kaip debisi 213, 214 -de kalp yetersizliği 243, 244 -de kan akımı 177 Besin maddeleri, emilimleri, 172, 724, 761-762 difüzyon, plasentada, 947-948 eksikliği, 177 ekstraselüler sıvı normal değerleri, 5, 6, 5t seminal vezikiilde, 918 taşınması, 164-165, 724 Besin, Bkz. Diyet, Beslenme alımı, 728-730 amiııostatik teori, 806-807 anormal şişmanlık, 808 dengesi, 803 dişler, 912-913 diyabet, 895 fazlalığı, 807-808 fosfat, 900 gebelik, 950 gereksinimler, 803-804 glikostatik teori, 806-807 insülin sekresyonu, 886-891 kalsiyum, 900 lipostatik teori, 806-807

İndeks Besin (devana) mide asidi sekresyonu, 745 regülasyonu, 806-807 sinirsel kontrol, 805-806, 805t vücut sıcaklığı, 807 yetersiz, 808-809 çiğneme, 728 depolanması, kolonda, 735 enerji açığa çıkması, 772, Bkz. Metabolizma gastriıı sekresyonu, 744 gastrointestinal bez uyarılması, 738 gaz oluşumu, 769-770 guatrojenik, 867 hacmi ve mide boşaması, 732 iştah, Bkz. İştah karbonhidrat içeriği, 804t protein içeriği, 804t sindirimi, Bkz. Gastrointestinal kanal­ da. tercihi, tat, 601 ve koku, 616 termojenik etkdi, 821 tükürük sekresyonu, 741 yağ içeriği, 804t yutma, 728-730, 729, 764 Beslenme kanalı. Bkz. Gastrointestinal kanal Beslenme, Bkz. karbonhidrat, yağ, protein Beslenme, eksikliği, hücre içi ödem, 274 dayanıklılık sporları, 969 embriyo, 945-946 fetus, 945-946 gebelikte, 950-951 parenteral, 273 yeni doğanda, 962, 964 p - aminoizobütirik asitüri 377 p - oksidasyon, yağ asitlerinin 783, 784 p adrenerjik reseptörler 701, 701t P beyin dalgaları 692, 692 P blokerler, etkileri 707 anjina pektorisde 233 P hücreleri, pankreasın 884, 885 Diabetes mellitusda lıaraplanmaları 894 tükenmeleri 895 P reseptörler bronşiyollerin, 440 koroner arterlerin 228 p-Hidroksiaçil dehidrojenaz, 784 p-Hidroksibiitirik asit, 784-785, 895 Betz hücreleri 637 Beyaz kas 75 Beyaz pulpa 160 Beyin ağrıya duyarlı alanları 560, 560 aktive edici - yönetici sistemleri 678681 aktivitesi, elektriksel kaydı bkz. Beyin dalgaları bunamada 694-696 kan akımına göre 709-710, 710 psikozlarda 694-696 uykuda bkz.: uyku analjezi sistemi 555-557,556 arteriyolleri 711 bilgisayar merkezi işlemcisiyle karşılaştırma 515, 515 büyümesi 966 darbe emici özelliği 711 de ağrı reseptörleri 552 de 0 2 toksisitesi 505 de tiroid hormon etkileri 863 dolaşım hasarı 261, 262 eksitabilitesi, ağrıda 555 enerji kaynakları 887 Enfeksiyonları, kafa içi basıncı artışı 713

Beyin (devamı) fetal, büyümesi, tiroid hormonu etkisi 862, 868 gelişimi 675 glikoz azalması 897 glikoz tutulması ve metabolizması 715, 887,893-894 ısı çarpmasının etkisi 832 için 0 2 gereksinimi 714 kan akımı 179, 709-711 arteryel basınca göre 710-710 blokajı 711 Chyne - Stokes solunumu ve 482, 482 Cushing reaksiyonu ve 192, 192 egzersizin etkisi 224 hızı 709 hidrojen iyonunun etkisi 709, 710 iskemide, arteryel basınç ve 191193, 192, 193, 255 karbondioksit etkisi 709-710, 710 korunması, lıipovolemik şokta 255 mikrodolaşımda 710-711 oksijen eksikliğinde 709 otonom kontrolü 710, 710 otoregülasyonu 710, 710 ölçümü 709-710, 710 regülasyonu 179, 709-710,710 serebral aktmteye etkisi 709-710, 710 kanaması, doğumda 960 inmede 711 kafa içi basıncı artışında 713 kapillerleri 163 karşı taraf hasarı 711 kaynaklı başağrısı 560-561, 560 lenfatik sistemi 712-713, 712 metabolizması 714-715, 893-894 REM uykusunda 689-690 nöron grupları 533 nörotransmiterleri 679-681, 679 ödemi 714 solunum merkezi depresyonu 481282 yüksek irtifada 499 susam a merkezi 198, 325 tümörleri -nde ateş 831 -nde kafa basıncı artışı 713 uzamış dikkat etkisi 691 vejetatif işlevleri 681, 682-684, 683 zedelenmesi, - nde Chyne - Stokes sol­ unumu 482 darbeyle 711 dekompresyon hastalığında 507 hafıza kaybı 675 nörojenik şokta 259 Beyin dalgaları (EEG) 691 -693 a 692, 692, 693, 693 P 692, 692, 693, 693 delta 692, 692, 693, 693 eşzamanlılığı (senkronizasyonu) 692, 692 kesisi, komada 678, 679 kökeni 692 nöbette 693-694, 693 REM uykusunda 689, 690 tanımı 691-692 teta 692, 692, 693, 693 Beyin sapı -nda endojen opiyatlar 556-557 ağrı Uetisiııde 554-555, 554 besin aliminin kontrolünde 806 bileşenleri 640 çekirdekleri, koklear 608, 608 biliııçdışı hareketlerin kontrolünde 645

987

Beyin sapı (devamı) duysal uyaran iletisinde 549, 550 göz hareketlerinin kontrolünde 596, 596, 597 retiküler 640-641, 640, 641 vestibüler 640-641, 640, 641 çiğneme kontrolünde 728 de yerçekimine karşı destek 640-641, 640, 641 dengenin korunmasında 645-646, 645 gamma efferent sistem uyarılmasında 627 işemenin kontrolünde 366 işlevleri 640-641,640, 641 kesisi, komada 678, 679 deney hayvanında 622, 641 uyanıklıkda 690 mide boşalmasının kontrolünde 764 motor işlevleri 640-641, 640, 641 otonom sinir sistemi kontrolünde 697, 706-707, 706 retiküler aktive edici alan 678-679, 679 -den Açlı sahilimi 680, 680 işitsel yolda 608, 608 işlevi 682 uykuda 690 retiküler iııhibitör alan 678-679, 679 serebral korteks aktivasyonunda 678679,679 tad duyusunun iletilmesinde 615-616, 615 tükrük salgılanmasında 741, 741 uyarılması 678-679, 679 yutmanın kontrolünde 729, 729 zedelenmesi, yutma hastalıklarında 764 Beyin sarsıntısı,-nda beyin ödemi 714 -nda bellek kaybı 675 Bikarbonat iyonları 346 ekskresyonu 354, 359 ekstraselüler sıvıda 2, 41, 266, 267t normal sınırları 5t emilimi, ince barsakta 760 fazlalığı, nedenleri 360 geri emilimi 296t 301, 301, 304, 353355, 353 asit-baz dengesinde 353, 354-355 diüretiklerin etkileri 368, 368t karbondioksit fazlalağında 477 ilaçlarda 360 ince barsaklarda 752 intraselüler sıvıda 441, 266, 267t kanda ölçümü 361-362, 361, 362 tampon sistemde 348-350, 349 karbondioksit taşınmasında 470-471, 470 kaybı, asidozda 360 renal tübüler sıvıda 358-359, 359t safrada 749 sekresyonu, asit-baz hastalıklarında 357 ileumda 760-761 kolonda 760-761, 762 miktar tayini 357 pankreasda 747, 747, 748, 748 serebrospinal sıvı oluşumunda 712 tükrükte 741 yapımı, asitbaz dengesinde 355-357, 356,357 zayıf baz olarak 346 Bikarbonat tampon sistemi 348-350 ayrışma sabiti 348-349 Heııdersoıı - Hesselbalclı eşitliğinde 349 önemi 349-350, 349

988

İndeks

Bikarbonat-klor taşıyıcı protein 471 Bilgi verici bellek 672-673 Bilginin işlenmesi, 513 bellek, 675 Bilinç, değişiklikleri beyin iskemisiııde 714 epilepside 693-694 hipoglisemide 897 merkezkaç ivmede 500 uykuda 689-691 tanımı 671 Bilirübin, birikimi, eritroblastosis fetalisde 416 ekskresyonu 800-801 fazlalığı, yeni doğanda 963 glukuronidlenmesi 800-801, 800 konjuge 800-801 ölçümü 800-801, 800 safrada 749, 750t sarılıkta 801 serbest 800-801, 800 yapımı 389, 800-801, 800 Bilişsel disfonksiyoıı, yüksek irtifada 497 Bilişsel kontrol, hareket dizilerinin 657658, 658 Biliverdin, yapımı 800, 800 Biııoküler görme 574, 574 Bipolar derivasyonlar, EKG'de 117,118, 117,118 aksları 120, 121 Doğum, yeni doğan açısından 960-962 dolaşımın yeniden düzenlenmesi 250,960-962, 961 solunumun başlam ası 960, 960 Bipolar hastalıklar 695 Bipolar hücreler, retinanın 586,586, 587, 589, 589 Biseps kası, kaldıraç sisteminde 77, 77 Bitemporal hemianopsi 595 Blastosist 945, 946 -e progesteronun etkisi 949 Bohr eşiüiği 461 Bombesin 721 Bohr etkisi 468, 468, 947 Botulismus toksini 82, 82 Botulizm, yutma güçlüğünde 764 Bowman bezleri 616-617, 616 Bowman Kapsülü, anatomisi -nde glomerüler nitrat bileşimi 282283 -nde hidrostatik basınç 286, 286, 287 Boy, çocuklar, 965-966 Boya yöntemleri, kalp debisi ölçümünde

,

221 221

plazma hacmi ölçümünde 269 sıvı hacmi ölçümlerinde 268, 268 Böyle kanunu, gaz basınçları için 504, 505 Boyun venleri, 159 Boyun, propriyoseptörler, 645 Böbrek, aldosteroıı etkisi, 202-203, 299, 308, 309t, 872 1,25 - dilıidrokolekalsiferol yapımı, 280,904-905 amiloidoz, 373 amino asit reabsorpsiyoııu, 297-299, 301,377 anatomi, 280-282 anemi, 376 anjiyoteıısiıı, 308-309, 309t arteriyolleri, 191 arteryel basınç kontrolü, 195-201, 279280 atıkların sekresyonu, 279 atuıı, 296, Bkz. İdrar

Böbrek (devamı) atriyai natriüretik peptid, 309, 309t azotemi, 375-376 bikarbonat oluşumu, 355-357 bikarbonat reabsorpsiyoııu, 296t, 301, 304, 353, 354-355, 477 bikarbonat sekresyonu, 357 diüretik etki, 367-369, 368t diyabette, 280 elektrolit atımı, 265 elektrolit dengesinin düzenlenmesi, 273 enfeksiyonları, 373 epitel hücreleri, toplayıcı kanallar, 304 eritropoietin yapımı, 280, 285 fonksiyon bozukluğu, 236, 238, 240, 322, 376-377, 951-952 fonksiyonu, 4, 279-280 aldosteron etkileri, 201, 203 gebelikte, 951 prematüre bebeklerde, 965 yeni doğanda, 963 fosfat atımı, 374 fosfat reabsorpsiyoııu, 299, 901 glikoz reabsorpsiyoııu, 296t, 297-299, 301,367-368 yetersizliği, 377 hasarı, obstriiksiyon 287 hidrojen iyon sekresyonu, 298, 304, 355, 357-359 hidrojen iyon tamponlaııması, 355-359 hidrojen iyon taşınması, 48 hipoperfüzyon, 292-293 hormon etkisi, 308-309, 309t hormonlar, 838t iııterkale hücreler, 303-304, 355 iııterstisyel sun, 306-308, 315-316 iskemi, 369 juxtaglomeriiler hücreler, Bkz. Juxtaglomeriiler hücreler kaliksler, 281 kalsiyum reabsorpsiyoııu, 302-303, 309, 309t, 901, 905-906, 908 kan akımı, 175,176t, 287, 290, 311-320, 369 kapillerler, 281 katekolamin sekresyonu, 302 klirensi, 309-312, 310t, 321-322 kloriir atımı, 374 kloriir reabsorbsiyonu, 296t, 300-303 korteks, 281, 282, 289 kreatinin atımı, 373-375 kreatinin reabsorpsiyonu, 296t, 299, 300,301 kronik, 371-377 hipertansiyon, 199, 375, 376-377 osteonıalazi, 376 son-dönem,371,372,372t su retansiyoııu, 375 tamını, 369 tedavisi, diyaliz, 201-202, 377-378 üremi, 375-376 laktat reabsorpsiyonu, 299 magnezyum reabsorpsiyonu, 302-303 makula densa, 282, 291-292, 330 medıılla, 281-282, 289, 315-320 ııefronlar, Bkz. Nefroıılar oksalat sekresyonu, 302 oksijen tüketimi, 369 organik asit sekresyonu, 302 otonom kontrol, 698 para-aminolıipürik asit, 299,302 paratiroid hormon, 309, 309t piramidler, 281 potasyum reabsorpsiyonu, 296t, 302304, 338-339, 368

Böbrek (devamı) potasyum sekresyonu. Bkz. Potasyum iyonları protein reabsorpsiyonu, 298, 299 safra tuzu sekresyonu, 302 skleroz, 371-372 sodyum atımı, reabrsorpsiyoıııı, Bkz. Sodyum iyonları son-dönem hastalığı, 371, 372, 372t su dengesinin düzenlenmesi, 279, 280 su kaybı, 264-265, 265t su ve tuz retansiyoııu, 202-203 sülfat reabsorpsiyonu, 299 tampon sistemi, 355-357 taşları, hiperparatiroidi, 911 ters akım mekanizması, 315-317, 319320,322 toksin sekresyonu, 279 tubuloglomerüler feedback, 179, 291 293,305 ultrafıltrasyon, 296 ürat atımı, 374 tirat reabsorpsiyonu, 299 ürat sekresyonu, 302 üre atımı, 373-375 üre reabsorpsiyonu, 296t, 300-303 vaza rekta, 282, 289, 319-320 vücut sıvı dengesizliği, 375-376 yapay (diyaliz) 200-201, 377-378, 378t yetersizliği, akut, 369-371 Bradikardi 134, 135 Bradikinin, ağrı uyaranı olarak 552,553 glomerüler filtrasyon hızı kont. 290 kan akımı kontrolünde 181-182 salımmı, bazofıllerden 399 sindirimde 725 tükrük salgısı kontrolünde 742 Braxton - Hicks koııtraksiyonları 952953 Broca alanı, 635, 636 Brodmaıın alanları, serebral korteksin 544,544 görsel 592-593 göz hareketlerinin kontrolünde 596 motor 634, 635 Broka alanı 635, 636, 665, 666 hemisferik baskınlık ve 667 lezyonları, motor afazide 669 Bronkokonstriktör refleks 441 Bronş(lar) işlevi 440-441,440 ağrı duyarlığı 558 direnci 440 hasarı, oksijen toksisitesinde 506 irritan reseptörleri, solunum düzen­ lenmesinde 481 tıkanması, atelektazide 488-489, 488 yapısı 440 Bronşiyal dolaşım 444 Broıışiyoller, kollapsı, -nda maksimum ekspiratuar akım 485,485 aşırı duyarlığı, astımda 490 daralması 440-441 de öksürük refleksi 441 irritan reseptörleri, solunum düzen­ lenmesinde 481 işlevi 440-441, 440 lenfatik sistemi 444 ödemi, astımda 490 partikül tutulması 441, 442 respiratuar 440, 456, 457 spazmı, astımda 490 yapısı 440 Brown - Sequard seııdromu, duysal algıda 560, 560 Brunner bezleri 752

İndeks Buharlaşma, da ısı kaybı 824-825, 824 da sıvı kaybı 264, 265t Bulantı, ADH serbestlenmesi, 324-325 mekanizmaları, 769 migren baş ağrısı, 561 Bulboretiküler kolaylaştırıcı bölge beyin sapının 627, 678-679, 679 Bulbourethral bezler, anatomisi 916, 917 Bumetanid, etki mekanizması 368 Bursa Fabricius, B lemfositler 403 Burun, işlevi, 441-442 aksırık refleksi, 441 bezleri, otonom kontrol, 702 iritasyon, baş ağrısı, 561 olfaktör membran, 616-617 rezonans, 442 Büyüklük sanrısı, şizofrenide 695 Büyüme faktörleri, B hücresi, 409 hücre düzenlenmesinde, 35 kan akımı kontrolü, 180 trombositlerde, 419 Büyüme hormonu - serbestleyici hor­ mon, etkisi, 838t, 848, 852-853 Büyüme hormonu iıılıibitör hormon. Bkz. somatostatin Büyüme hormonu, 849-854 amino asit taşımını, 849 diş gelişimi, 914 doku büyümesi, 849 eksikliği, 853 etkisi, 838t, 846, 851 fazlalığı, 853-854 insan, 853 insülin sekresyonu, 891 insülin, 889, 890 karbonhidrat metabolizması, 850 kemik büyümesi, 850-851 ketojenik etki, 850 kıkırdak büyümesi, 850-851 kimyasal yapısı, 849 laktasyon, 955 meme gelişimi, 954 metabolizma, 820, 849-850 normal konsantrasyonu, 851 protein sentezi, 795, 849-850 rekombiııan, 853 RNA yapımı, 849-850 somatonıedin yapımı, 851 spermatogeııez, 918 yağ metabolizması, 787, 850 yaşlanma, 853-854 Büyüme indükleyici faktörler, eritrositler, 383-384 Büyüme, yetersizliği, folik, asit eksikliği, 811 A vitamini eksikliği, 810 C vitamini eksikliği, 812 fetus, 950-951, 958-959 gerekli bileşenleri, 85*0 geriliği, kretenizm, 868 hücreler, 35 insülin, 889, 890 kıkırdak, 850-851 tiroid hormon etkileri, 861-862, 868 By-pass cerrahisi, koroner 233 C C (askorbik asit) 812 C (parafoliküler) hücreleri, tiroidin, -den kalistonin sekresyonu 909 c antijeni Rh kan grup sınıflama 415 C antijeni, Rh kan grup sınıflama 415 c atriyal basınç dalgası 99, 100

Caisson hastalığı (dekompresyon hastalığı) 507-508, 507 Cam elektrotlar, kan gazı ölçümü, 484 Glokom, 577-595 Cam, refraktif indeks, 566 cAMP bkz. siklik adenozin moııofosfat cAMP'ye bağlı protein kinaz, hormon etkisinde 842, 842 Cardio - greeıı boya sulandırma yönte­ mi, kalp debisi ölçümü için 221, 221

CCK: bkz. kolesistokiniıı Ceza merkezi 676, 685-686 Cezalandırma merkezi, aktivasyonu 676 hipotalamusda 685-686, 685 Clıcyne Stokes solunumu 482, 482 prematüre yeni doğan 965 Cinsel aktivite, 921-922, 941 Cinsiyet farkı, Bkz. Üreme fonksiyonu akciğer hacimleri ve kapasiteleri, 437 aterosklerozda, 789 Clathrin, asetilkoliıı serbestlemesinde 83 kaplı çukurlarda 16-17, 17 Coım sendromu 308, 882 Coıın sendromu, 882 böbrek disfonksiyonu, 372, 375-377 böbrek tümörleri, 203-204 diabetes mellitus, 894 ekstraselüler sıvı hacmi fazlalığı, 199201

gebelik toksemisi, 205, 951-952 gebelik, 205, 951-952 glomerülonefrit, 275 hacim - yüklemdi, 199-201 inme, 711 nefron kaybı, 377 nörojenik, 205 ölümcül etkileri, 199 pulmoner, 488 renal arter sklerozu, 372 renin fazlalığı, 203-204, 376-377 sistolik basınç, 199 sodyum retansiyonu, 376 su retansiyonu, 376 tedavisi, 206 toplam periferik direnç, 200 tuza - duyarlı, tuza - rezistan, 206 uzun süreli dolaşımsal etkileri, 200 üst - gövde, 205 ventrikül lıipertrofisi, 126 yaşam süresi, 199 Coıuıs medııllaris, haraplanması,-nda defekasyon paralizisi 768 Corpora cavernosa 921, 921 Corpus albicans 932 Corpus collosum, işlevi 545, 671 lezyonları 671 motor yolda 636, 637 yarıküre bağlantı kontrolünde 668 Corpus luteum 931, 932-933 -a insan koriyonik gonadotropin etki­ leri 948 eııdometriyal etkileri 936-937 gebelikte 948 gonadotropin sekresyoııun kon­ trolünde 938 Corpııs spoııgiosum 921, 921 Corti organı, 603, 605-607 Cowper (bulboiiretral) bezler, anatomisi 916-917 Cribriform plate, perforasyonu, olfaktör smyal üetisinde 618 Crista ampullaris 642, 643 Cuslıing reaksiyonu 192, 192

989

Cuslıing sendromu, 881 devlik, 853 diyabette, 894, 896 insülin rezistansı, 895 Cuslıing sendromu: Bkz. kortizol Cuslıing sendromunda, 881 depolanması, 785-786 insülin, 888-889 Cücelik, büyüme hormonu hastalıklarında 853 Çapraz ekstensor refleks 629, 630, 630 Çapraz köprüler, iskelet kasında 67, 7072, 70 uç kutuplarda, düz kasda 88, 89 Çekirdek torba kas lifleri. Bkz. Nükleer torba kas lifleri Çekum,-da ileo çekal kapak 734-735,735 Çene, kasları kontrolü 728 Çift Bohr etkisi 947 Çiğneme 728 Çok - üniteli düz kas, 90-91 Çölyak arter, anatomisi 724 Çölyak ganglion 697, 698, 722 Çölyak hastalık 766 Çölyak pleksus 697, 698 D D 812,904-906 D antijeni 415 D3 (kolekalsiferol) 904 Dağ hastalığı, akut, 499-500 kronik, 499 Dairesel hareket, miyokard infaıktiisünde 231 ventriküler fıbrilasyonda 139-141, 139141 Dakika iş çıkışı, 102 Dakika solunum hacmi, 438 Dakika ventilasyon, gebelik, 951 Dakika ventriküler hacim eğrisi, 104 Dalma, derin deniz 504, 508 de dekompresyon hastalığı 507, 507 de derinlik - basınç ilişkisi 504, 505 de karbondioksit toksisitesi 506 de nitrojen eliminasyonıı 507 de nitrojen narkozu 504 de oksijen toksisitesi 504-506, 505 de pulmoner yetersizlik 506 de vücut sıvı nitrojeni hacmi 506-507 satürasyon 508 SCUBA 508, 508 sonrası dekompresyon 506-508, 507 uçakta, yerçekimi güçleri 500-501, 500 Davranış, kontrolü, limbik sistemde 652, 654 amigdalada 686-687 korteksde 687 lıipokampusda 686 hipotalamusda 684 ceza merkezi 685-686, 685 ödül merkezi 684-686, 685 prefrontal korteksde 668-669 gelişimi, çocukta 965-966, 966 ısı kontrolünde 830 Klliver - Bucy sendromunda 687 Dayanıklılık, da kas fizyolojisi 968-969, 973 de kalp debisi 213, 214, 219-220, 220 Deamiııasyon 794-795, 799 Defekasyon., otonom refleks yanıtı 705 da refleksler 722, 736-737, 736, 767-768 hastalıkları, kabızlık 561, 767

990

İndeks

Defekasyoıı (devamı) ishal bkz. ishal ihtiyacı 736 kontrolü, am igdalada 687 omurilik hasarında 767-768 Defibrilasyon, atriyal fibrilasyonda 142 ventriküler fibrilasyonda 140-141, 141 Dehidrasyon, ekstraselüler sıvı hacmi ve 272-273, 272 -da içme eşiği 326 -da susamanın uyarılması 325 aşırı intestinal ekskresyonda 761 da hipovolemik şok 259 diabetes insipitusda 322 diabetes mellitusda 894 gastrointestinal tıkanmada 769 hiperosmotik274 Delıidroepiandrosteron testosteron metaboliti olarak 923 östrojeıı sentezinde 949 sekresyonu 869, 880 sentezi 871 steroid sentez yolunda 871 Dehidrogenazlar, glikolizde 776 7 - Dehidrokolesterol, D vit. yapımında 923 Deiyodinaz, anormallikler 867 etkisi 860 Dekarboksilazlar, glikolizde 777 Dekompresyon 506-508, 507 Dekompresyon hastalığı 507-508, 507 Dekomresyon hastalığı 507-508, 507 Deksametazon, etkisi 870 ile test, Cııshing sendromunda 881 Dekstran, glomerüler filtrasyonıı 285, 285 transfüzyonu, dolaşım şokunda 261262 Delta beyin dalgaları Demans, Alzheimer hastalığında 695696 de nörotransmiterler 694-696 Huntinglıton hastalığında 660 inmede 711 niasin eksikliğinde 810 Wernicke alanı lezyonlarında 667 Demet dallan sol, anatomisi 108, 109, 110

bloğu, vektöryel analizi 126-127, 127 işlevi 110 sağ, anatomisi 108, 109, 110 bloğu, vektöryel analizi 126-127, 127 işlevi 110 Demir kükürt proteinler, ATP yapımı, 777 Demir, emilimi, 388 ince barsakta, 761 birikmesi, fetusta, 959 dağılımı, 387-388 depolanması, 387-388, 799 eksikliği, 950-951 fazlalığı, ateroskleroz, 789 gereksinimi, 813, 813t, 964 hemoglobin sentezi, 386-388 kaybı, 388 metabolizması, 387-388 taşınması, 387-388 Demiyelinizasyon, omurilikte B12 vit. eksikliğinde 811 Dendritler512, 513 dallanmaları 533 de presinaptic terminaller 524-525,524 değişmeleri, bellekte 674 eksitasyonda 524-525,524 ile elektrotonik ileti 524-525, 524

Dendritler (devamı) ses yönü ayrınunda 610 sumasyon 525 yapısı 515, 516 Deııervasyon, otonom, da aşırı duyarlık 705, 705 kasların 78 Deneyim, beUek, 672-673 Denge 641-645 baş rotasyonunda 644-645, 644 de doğrusal ivmenin tanınması 643644 de eksteroseptif bilgi 645 de göz stabilizasyonu 645 de kinosilyum 642-643 de makula 641-642 642 de propriosepsiyoıı 645 de sakkulus 643-644 de tahmin işlevi 644 de utrikıılus 643-644 de vestibüler aparey 641-643, 642, 643, 645-646, 645 de viziiel bilgi 645 de yarımdaire kanalları 643-645,643,644 de yön duyarlığı 642-643, 642 için duygusal reseptörler 532 statik 643-644 Dense (yoğun, koyu) cisimler düz. kasta 80, 88 Dense barlar (koyu çubuklar) nöral membramıı 80, 81 Deııtal lamina 913, 913 Dentate nukleus, dengenin korunmasında 645 lezyonları 655-656 motor kontrolde 637, 649, 650 Dentiıı, dişin 912-914, 912, 913 Dentinal tübiiller 913 Deoksiadenilik asit, DNA oluşumunda 24, 25, 26 Deoksiguanilik asit 24, 26 11. Deoksikortikosteron, steroid sentetik yolda 871 11. deoksikortizol 871 Deoksiriboz DNA da 24, 25, 26 Deoksisitidilik asit, DNA yapımında 24, 26 Deoksitimidilik asit 24, 26 Depolarizasyon, aksiyon potansiyelinde 56, 56 sonra plato 61,61 aksiyon potaıısiyelsiz, düz kasda 82 bipolar hücrelerin 587 gastrointestinal düz kasın 719, 720 kalbin, anormal, zedelenme akımında 128-132, 129-131 atriyal, vektöryel analizi 123, 124 da T dalgaları 132-133 elektrokardiyografisi 99,100, 114115, 115 uzamış 132-133, 132 ventriküler 122-123, 123, 132-133, 132 olfaktör hücrelerin 617 prcsiııaptik terminallerin 517 tüy hücrelerinin 642, 643,642 Deprenil, Parkinson hastalığında 660 Depresyon,-da nörotransmiterler 695 Deri 823 Derin deniz dalışı. Bkz. dalma, derin deniz Derin duyu, tanımı 540 Derinlik algısı 574, 574, 598-599, 599 Derivasyonlar, elektrokardiyografi, 117119

Derivasyonlar (devamı) ekstremite, 119, 120-122 prekordiyal, göğüs, 118-119 vektör analizi, 120-122 Dermatit, vitamin eksikliğinde 811 Dermatomlar 550, 551 Desenkronize uyku 689-691 Deserebre hayvanlar 622, 641 Desibel 608 Desidua 946, 948 Desoksikortikosteron, etkisi 870 Detoksifikasyoıı, endoplazmik retikulumda 18 Detrusor kas, anatomisi, işlevi 364, 365, 365, 366 Deuteranopi 584, 585, 585 Deuteryum, total vücut sıvısı ölçümünde 268, Dev piramidal hücreler, 637 Devlik, büyüme hormonu fazlalığı, 853 Dış bükey, 566, 567 iç bükey, 566, 567 kırma gücü, 569 kırma prensipleri, 566-568 miyopiyi düzeltmek için, 572 odak çizgisi, 566-567 odak uzaklığı, 567-568 silindir, 566-568 Diabet, adrenal 875 Diabetes insipitus, merkezi 322 nefrojenik 322, 377 hipernatnemide 274 Diabetes mellitus 894-897 -da asidoz 360, 895, 895 -da ateroskleroz 789, 894, 897 -da delıidratasyon 894 -da doku hasarı 894 -da glikoz metabolizması 715 -da glikoz tolerans eğrisi 896, 896 -da lıiperglisemi, glomerüler filtrasyon hızı ve 293 -da kan glikoz konsantrasyonu 894 -da obezite 895-896 -da ölüm, nedenleri 884 -da potasyum dağılımı 338 -da protein azalması 889, 895 -da solunum bölümü 804 -da yağ metabolizması 888, 889, 888 -da yağ sentez yetersizliği 786 -da yağ utilizasyonu 895, 895 -glikozüri 894 da böbrek yetersizliği 372 da ketoasidoz 784-785, 889, 896 da üriner glikoz 298, 299, 299, 367-368 hormonal anormalliklerde 891 instiline bağımlı (tip I) 894-895, 895, 895t insüline bağımlı olmayan (tip II) 894896, 895t jigantizmde 853 klinik belirtileri 895t komplikasyonları 897 maternal, yeni doğandaki etkileri 964 oluşması, 895 tanımı 894 tanısı 896, 896 tedavisi 896-897 tipleri 894-896, 895, 895t Diasilgliserol, hormon etkisinde 842 Diensefalon, uyku düzenlenmesinde 690 vazomotor merkez kontrolünde 187 Difosfogliserat, glikolitik yolda 775, 775 oksijen - hemoglobin disosiyasyon eğrisine etkisi 468, 468

İndeks Difiızyon 40-47 adenozim trifosfatın 778 aktiftransport ile 50, 50 alveoler ventilasyonda 438-439 aminoasitlerin 44 basit 41, 41 kolaylaştırılmış dif. göre 43-44, 44 besinlerin, plasentada 947-948 da basınç farkı 45 gazlarda 452-454 da konsantrasyon farkı 44, 44,45 kapiller membranda 165 membraıı potansiyeli ve 52-53, 53 diyalizde 378, 378 dokudan 454 aktif transportla karşılaştırma 40 fiziği 452-454, 453 gastrointestinal emilimde 759 gaz ve çözünmüş fazlar arasında 453 glikozun 44, 773-774 havanın, solunum membranından 456-460, 457-459 hızı, hesaplanması, sıvılardan, gazlar için 453-454 maksimum 44, 44 yetkili faktörler 44-45 hücre membranından 16, 41-42 interstisyum jelde 165 iyonların 41 kalsiyumun 899 kapiller duvardan 3, 3 kapiller membrandan 164-165,164,164t karboııdioksidin, plasentada 947 kapiller içine 164,465, 465 kapiller membrandan 164 net 453 kinetiği 40-41, 41 kolaylaştırılmış 41, 41, 43-44, 44 glikozun 773-774 mekanizması 44, 44 tübüler geri emilimde 297, 297 kortizoliin 878 lipid çift tabalardan 40-41, 41 lipidde çözünen moleküllerin 41,164 lipidde çözünmeyen moleküllerin 4142, 164-165, 164t moleküler temeli, gazlarda 452, 453 net 44-47, 45, 46 gazların 452, 453 sıvıda 453-454 nitrik oksitiıı 520 oksijenin 3-4 doku sıvısına 464-465, 464 hücre içine 465 için kapiller - hücre mesafesi 469 kapiller membrandan 164 net 453 plasentada 947, 947 sıvılarda 454 pasif, idrar konsantrasyonunda 316 plasentada 946-948, 947 potasyum iyonlarının 42, 52-53, 53 protein kanallardan 41-43, 42 sınırları 44, 44 sıvılardan 453-454 sodyum iyonlarının 42, 52-53, 53 solunum membranından 456-460, 457-459 suyun, bkz. osmoz tanımı 40-41, 41 tübüler geri emilimde 300, 300 ürenin 42 vitröz hüınor içine 576, 576 yarı geçirgen membranlardan 45-47, 46

Difüzyoıı kapasitesi tanımı 458-460 amfizemde 486-487 karbondioksit için 459-460 karboıımonoksit için 460 oksijen için 459, 459, 460 egzersizde 974 yüksekliğe uyumda 498 ölçümü 460 plasentanın 947 Difiizyon sabiti, gazların 454 solunum membraıı fonksiyonu ve 457-458 Dihidrojen fosfat iyonu, ekstraselülcrsıvıda 899 Dihidroksi aseton fosfat, glikolitik yolda 775 1,25 dihidroksikolekalsiferol, etkileri 838t, 904-905 ile destekleme, hipoparatiroidizmde 910 üretimi, böbrekte 280 yapımı 904-905, 904, 905 Dihidrotestosteron 922, 923, 925 Diiyodotirozin 859, 860 Diizopropil florofosfat, asetilkolin esteraz inlıibitörü olarak 83 Dijital, kalp yetersizliğinde 238, 243, 243 kardiyojeııik şokta 239 toksisitesi, elektrokardiyografide 132, 133, 132 Dikkat, beyin dalgalarında 693 duysal uyarana 513 Dilatasyon bronşiyollerin 440 ventrikülün, miyokard infarktüsüııde 231 Dinamik gerim refleksi 626 Dinamik propıiyosepsiyon 548 Dinamik yanıt, Golgi teııdoıı organlarının 628 kas iğciklerinin 625 Dipalmitoilfosfatidil kolin, 434 Dipeptidaz, protein sindiriminde 756, 756 Disakkaritler, emilimleri 762 sindirimleri 754-755, 755 Disartri, serebellar lezyonlarda 655 Disdiyadokokiııezi 655 Diskler, fotoreseptörlerde 578, 780 Disleksi 667-669 Dismetri, serebellar lezyonlarda 655 Disosiyasyon, bikarbonat tampon siste­ minde 348-350, 349 Dispne 491 astımda 490 düşük kalp yedeğinde 241 emosyonel 491 j reseptörleri 481 nörojenik 491 Disritimiler, kardiyak.: bkz. kardiyak aritmiler Disse aralığı 797, 798 Dissemine intravasküler koagiilasyon 260, 427-428 Diş 912-914 Dişi proııükleus, 944, 945 Dişi, Bkz. Üreme fonksiyonları, dişi Diüretiklcr 367-369 aldosteron inhibitörleri olarak 368, 368t karbonik aıılıidraz inhibitörleri olarak 368,368t etki mekanizmaları 367-369, 367, 368t Henle kulbıı 368, 368t

991

Diüretikler (devamı) hipertansiyonda 206 kalp yetersizliğinde 238 nedeniyle idrarın sulanm ası 322 nedeniyle metabolik alkaloz 360 osmotik 367-368, 368t potasyum tutucu 368 sodyum kanal blokeri olarak 368-369, 368t tanımı 367 tiazid 368, 368t Diiirez, su alınlından sonra 313-314, 314 basınç 195-199, 291,308 arteryel basınç kontrolünde 195199,196-198, 330-331, 331 da aldosteron 872, 873 da otoregiilasyon 197-198, 198 hayvan modelleri 195-196, 196 periferik direnç ve 197, 198 sonsuz feedback kazanç 195-196,196 tanımı 195 tuzah m ıve 195-197,196,197 osmotik, diabetes mellitusda 894 Diverjans, nöron gruplarında 534-535, 535 ışınların 566, 567 Diyafragma, kasılması, kusm ada 768 düzenlenmesi, rampa sinyallerinde 474-475 fonksiyonu, 432, 433 Diyaliz 377-378, 378, 378t de hipertansiyonda 200-201 Diyapedez, lökositlerin 394, 394, 397 Diyare, de kalsiyum kaybı 909 da sodyum kaybı 760, 761 da su kaybı 761 de hızlı peristaltizm (peristaltik saldırı), 734 de kloriir kaybı 761 enteritde 767 fizyopatolojisi 763 lıipertiroidizmde 866 irritasyoııa yanıtta 753 metabolik asidozda 360 metabolik asidozda, 360 psikojenik 767 riboflavin eksikliğinde 811 ülseratif kolitte 767 Diyastol 99-100, 99 aortik basınç 102, 154, 154 arteryel basınç 102-103, 155, 156 de pulmoner arter basıncı 444, 445 kapak lezyonlarıııda 246, 247-248 koroner kapiller kan akımı 227, 227 peryodu, kalp hızına karşı 99 sırasında kalp sesleri 246, 247-248 sırasında kapak işlevleri 101 sırasında pulmoner dolaşım 447 sırasında ventrikiil dolması 99, 100, 102, 103 sonu hacmi 101 Diyastol sonu basıncı 102-103, 102 Diyastol sonu hacmi, ventrikülün 101, 103 Diyet: Ayrıca bkz.: besin, beslenme -de mineral gereksinimi 812-813, 813t -de tad 616 -de vitamin gereksinimi 809-812, 809t dayanıklılık sporları için 969 de kolesterol 788 de yağ bkz.: yağ, diyette dengesi 803-804, 804t diyabetes mellitus için 896-897 düşük yağlı 803 egzersiz için 969, 971-972, 971 gebelik için 950-951

992

İndeks

Diyet (devamı) kilo kaybı 808, 896 ortalama bileşimi 803, 819 yüksek yağlı, uyum 785 Diyopti 569, 569 DNA ligaz, etkisi 33-34 DNA polimeraz, etkisi 33-34 DNA, anormallikleri, eritrosit üreti­ minde 386 da genler, sayıları 26 da kansere neden olan virüsler 36 eşlenmesi 33 hasarı,-da kanser 35-36, 36 hataların düzeltilmesi 33-34, 36 hücre büyüklüğü düzenlenmesinde 35 hücre çoğalmasında 32-35, 33 iki zincirli düzenlenmesi 24, 26 kıvrımların açılması 33 kimyasal yapısı 24, 25-26 kompakt durumda 32 kromozomlarda 32, 34 mitokondiyal 14 mitozda 34-35 moleküler ağırlığı 24 nııı genetik kodu 25, 26, 27 ııukleusda 14-15, 15 onanını 33-34, 36 operon bölgesi 30-32, 31 promoter alanı 31,31 RNA ile karşılaştırma 26, 27 sarmalın açılması 27 transkripsiyonu,-nda büyüme hor­ monu 849-850 -nda insülin 886, 889 RNA’ya göre yapımı,-nda folikasit 811 zincir - sonlaııdırıcı dizisi 27 Doğum kontrolü, hormona] 942 ritm yöntemiyle 941-942 Doku plazmiııojeıı aktivatörü 425-426 Dokunma duyulan 540-542 Dokunma duyusu 540 Dolaşım (kan) aneminin etkisi 390 aııtidiüretik hormon etkisi bkz. Angiyotensin II, 181 basınçları bkz: Arteryel basınç, kan basıncı bölümleri 144-145 bronşiyal 444 da ekstraseliiler sıvı taşınması 3, 3 da kan yedekleri 160, 160 da kompliyaııs bkz. vasküler kompliyans doğumdan sonra 250 durması 261-262 enterohepatik 751 fetusta 249-250, 250, 958, 961-962, 961 fiziksel özellikleri 144-146 hipertansiyonda 200, 200 ilkeleri 146 işlevi 144, 146 kapak hastalıklarında 248-249 kesit alanları 144-145 konjenital kalp hastalıklarında 249251, 250, 251 merkezkaç ivmesinin etkisi 500-501,500 mikrodolaşım olarak bkz.: mikrodolaşım sinirsel düzenlen­ mesi 184-193 özeti 3, 3, 144-151 polisitemide 390-391 sistemik 145, 144-145 hacmi bkz.: kan hacmi splanknik 724-726 yeni doğanda 960-963, 961, 963

Dolaşım (lenf) 170-171, 171 Dolaşım şoku 261-262 Addison hastalığında 880 aldosteroıı eksikliğinde 872-873 aııafıJaktik 259-261 aşamaları 254 da kalp debisi 214 da kan akımı kontrolü 726 da pozitif feedback 253, 256-258, 256, 257 de arteryel basınç 253-256, 254-256 de böbrek yetersizliği 370 de dokuların haraplanması 253, 257258 de tübüler nekroz 370 dolaşım durmasıyla karşılaşUrma 261262 fizyolojisi 253-254 geri dönüşsüz aşaması 254, 258-259, 258 lıipofız kan damarı troıııbozunda 853 ısı çarpmasında 832 ilerleyici aşaması 254, 256-258, 256 kalp debisinde azalma olarak 253 kalp debisinde azalma olmadan 253 kompanse dönemi 254, 255, 256 nda kısır döngü 253, 256-258 nedenleri 253-254 lıipovolemik 259 nörojenik 259 septik 260 nörojenik 259, 261 plazma kaybında 259 renin - anjiyotensin sisteminin aküvasyonu 202, 202 sempatik refleksle kompanse edilmesi 254-255 septik 260 son aşam ası 253-254 tanımı 253 tedavisi 239, 260-261 transfüzyon reaksiyonunda 416 travmada 259 Donma, dokular, 832 Donnaıı etkisi 226 Dopa, norepinefrin sentezinde 700 Dopamiıı, etkisi 83t, 680, 680 eksikliği, Parkinsoıı hastalığında 659660 fazlalığı, şizofrenide 695 gastrosintestiııal düz kaz kasılmasında 721 norepinefrin sentezinde 700 salgılayan nöronlar, dağılımları 520 salınması, bazal gangliyonlardaıı 659, 659 retinal nöronlardan 586 substansiya nigradan 680, 680 Doppler akım ölçer 147,147 Dorsal kolon - medyal lemiskus sistem 542-549 anatomisi 542-544, 543 da lateral iııhibisyon 547 da nöral döngüler 546,547 da sinir lifi yerleşimi 543-544 da sinyal spasyal oryantasyonu 544545,545 da somatoseıısor asosiyasyon alanları 546 da somatoseıısor korteks 544-546, 544, 545 da titreşim sinyali iletisi 547-548 da uyaran yoğunluğu aralığı yorumu 548,549 iki nokta ayrımı testi 546-547

Dorsal kolon (devamı) özeti 546-548, 547 propriyosepsiyon bilgisinin iletilmesinde 548-549, 549 Dorsal respiratuar grup 474-475 Dorsomedyal niikleuslar, lıipotalamasıın, besin alım kontrolünde 805, 807 Down regülasyoıı, reseptörlerin 841 Dörtnala refleksi, 631 Ductus arteriyosus 250, 250, 961, 961 kapanması 962 Dudak, konuşmada, 442 Duodenokolik refleks 736 Duodenum, da emilim, bikarbonatın 760 kalsiyumun 761 klorun 760 bezleri 738 da besin, ile gastrik sekresyonun uyarılması 745, 745 da sindirim, proteinlerin 756, 756 de sekretiıı sekresyonu 748 düz kasları,-da yavaş dalgalar 719 irritasyonu, kusm ada 768, 768 mide boşalmasının kontrolünde 732733 motilitesi 722-723, 734 peptik ülseri 765-766, 765 Dura, ağrı duyarlığı 560 Dural sinüs,-de negatif basınç 158, 158 Duygusal kalite, duyumların 684-686, 685 Duysal alanlar 512 Duysal reseptörler 4, 512 adaptasyon 531-532, 562 down-regiilasyon 538 fazik 531-532 tipleri 528 tonik 531 up-regiilasyon 538 Düşük - basınç reseptörleri, kan basıncı, 191 Düz endoplazmik retikulum 12-13 Dynein, silyumda 23 Dynorplıin 556-557

E E 812 e antijeni, Rlı kan grubu sınıflama siste­ minde 415 E antijeni, Rlı kan grubrcu sınıflama sis­ teminde 415 Ediııger - Westphal çekirdeği 599,599, 600 EEG, bkz. Beyin dalgalan (elektro ansefalografıde) Efedriıı, etkisi 707 Efektörler, olarak motor sinirler 512,514 Efüzyon, tanımı 278 perikardiyal, EKG’de 128 plöral 128,450 Egzersiz 968-978 -de aktif hiperemi 178 -de büyüme hormon sekresyonu 851853, 851 -de cinsiyet farkı 968 -de glikoz tutulması 886 -de glukagon sekresyonu 893 -de hiperkalemi 338-339 -de hipertrofı 972-973 -de ısı çarpması 976-977 -de kalp hızı 976, 976 -de kalp lıipertrofisi 975, 976t

İndeks Egzersiz (devamı) -de lenf akımı 173 -de maksimal aerobik metabolizma 974, 974 -de metabolizma 969-972 -de kaslar, kan akımı 975, 975 aerobik sistem için 969, 970-972, 971,971t aııaerobik 816 dayanıklılığı 968-969 hızlı kasılanlar 973 için fosfojen sistemi 969-970, 969, 9711 için glikojen - laktik asit sistemi 969, 970 yavaş kasılan kaslara oranla -de ortalama sistemik dolma basıncı 224 -de sın kaybı 977 -de yağ ultilizasyonu 786 -izole edilmiş, de arteryel basınç 225 amfizemde 974 anemide, hemodinamiği 390 arteryel basınç, 225 atım hacmi, 976 de adenozin trifosfat 969-970, 969,9711 de anjina pektoris 233 de arteryel basınç 188, 224-225 de ilaç kullanımı 977 de kalp debisi 192, 211, 223, 225-226 anemide 390 oksijen taşınması 468-469 pulmoner dolaşım etkileri 447, 447 de kan akımı 175-176t, 223-226, 225 aralıklı 223, 224 de kalp debisi artışı 225-226, 225 de kapiller açılma 223 de sempatik deşarj 224-225 grafik analizi 225-226, 225 lıizi 223, 224 kontrolü 223-22gastrointestiııal 726 patent duktus arteriyosusda 250 sırasında dolaşım düzenlemesi 224226, 225 de kapillerlerin açılması 223 de kemiklerin yeniden biçimlenmesi 903-904 de solunum enerji gereksinimi 436 de vücut ısısı 822, 976-977 diabetes mellitusda 896 eğrisi, 468-469 hormonların etkileri 968 için enerji gereksinimi 805,820-821,8201 için gıda maddeleri, 972 için metabolik sistem 969-972 aerobik, 969-972,971t fosfajen, 969-970, 971t glikojen-laktik asit, 969, 970, 9711 sonrası toparlanma, 970-972 spor tipi, 970, 9711 iş üretimi, 975 kalp hastalığında 237 kalp yetersizliğinde 237 kapak lezyoıılarmda 249 kardiyovasküler etkileri 975-976, 975, 976 kilo kaybı, 80-808 kondisyon yararları ve 977 oksijen borcu, 970-971 oksijen difüzyon kapasitesi, 974 oksijen taşınması, 466, 468-469 oksijen toksisitesiııde 505 oksijen utilizasyon katsayısı, 467 oksijen-hemoglobitı disosiyasyon potasyum kaybı, 977 pulmoner dolaşım, 446, 447

Egzersiz (devamı) sağ atriyal basınç, 225-226 sırasında kan gazları 974 sırasında oksijen tüketimi, 973, 975 pulmoner kapillerlerde, 463-464 sıvı kaybı,264-265, 265t sigara içiminin etkileri, 974 sinirsel kontrolü 213 solunum, 973-974 solunumun düzenlenmesi, 479-481 sonrası oksijen tüketimi, 816-817 stres olarak 968 tuz kaybı, 977 veııöz dönüş, 225-226, 249 ventilasyon, 873-974, 973 yaşlı bireyde 976 yerçekimsizlikte 502 yokluğu,-nda osteoporoz 912 Egzersiz antrenmanı, bradikardi, 134,135 kalp lıipertrofisi, kalp debisi, 212, 975, 976t kalp yedeği, 241 kas performansı ve, 972-973 oksijen uülizasyonu, 974 Egzersiz testi, kalp yedeği, 241 Eğitim,-de nöron uyarılması 675 Einthoven üçgeni/kanunu elek­ trokardiyografide 116-117, 117 Ejakülasyoıı, noktürnal 921 da semen kalitesi 920 da sempatik sinir sistemi 921-922 da sperm sayısı 920 dan sonra sperm hareketliliği 918 psişik elementi 921 Ejakülatuar kanallar, anatomisi 916, 917 Ejeksiyon ve ejeksiyon fraksiyonu 99, 100, 102, 103 kalp döngüsünde Ejeksiyon, siitün, bkz. süt. Eklampsi 951-952 Eklem reseptörleri, boyunda, 645 Eklemler, dekompresyon hastalığında, 507 ağrı reseptörleri, 552 siııoviyal boşluk, sıvı basıncı, 168 Eksitatör postsiııaptik potansiyel 522, 522 sumasyonu 523-524 Eksitatör reseptörler, dtiz kas kasılmasında 91 Eksoftalıııi, lıipertiroidide, 866 Eksositoz, 19 asetilkolin serbestlenmesi, 80, 81, 83 gastrointestinal sekresyoıılarda, 739 hipotalamus hormonları serbestlen­ mesi, 855 hormon salgılanmasında, 837, 839 nörotransmiter serbestlenmesinde, 517 Ekspirasyon kompliyaııs eğrisi, 434 Ekspirasyon rezerv hacmi, 437 Ekspirasyon, havanın bileşimi, 454t, 456 akciğer kompliyansı, 433-434 alveol havası, uzaklaştırılma lıızı, 454455 alveoler basınç, 433 astım, obstrüksiyon, 490 düzenlenmesi, ventral respiıasyoıı grubu nöronlar, 475 hacmi, ölçümü, 486 kas fonksiyonu, 432-433 maksimum akım, ölçümü, 485-486 öksürük, 441 ölü boşluk ölçümü, 439 plevra basıncı, 433 zorlu solunumda, 436

993

Ekstansör refleks, çapraz, 629,630 Eksteroreseptif duyu, tamım, 540 Eksteroseptif bilgi, dengenin korunması, 645 Ekstrafuzal lifler, kas iğciği, 623-624 Ekstraoküler kaslar, 596 hipertiroidide dejenerasyonu, 866 Ekstrapiramidal motor sistem, 638 "Ekstraselüler sıvı, Bkz, Kan, Interstisyel sıvı; Plazma birikimi, Bkz. Ödem” arteryel basınç, 330-331 sempatik sinir sistemi, 332-333 artmış kan akımı, 191-198 diiiretik etkisi, 367-369, 338t kalp yetersizliğinde, 335-336 oranları, 265-266 ölçümü, 268-269, 268t sodyum dengesinde bozukluk, 273274 testosteronun etkisi, 924-925 bileşimi, 2-3, 266-267, 267t besin maddeleri, 3-4, 5-6, 5t iyonlar, 266-267, 267t normal, 5-6, 5t, 40,41 böbrek yetmezliği, 375-376 dağılımı, 332 fazlalığı, Bkz. Ödem fosfat, 902, 906-908 hidrojen iyonu konsantrasyonu, düzenlenmesi, Bkz. Asit baz den­ gesi hiperosmotik, intraselüler sıvı hacmi, 271 hipertonik, intraselüler sıvı hacmi, 271-273 lıipoosmotik, intraselüler sıvı hacmi, 271 lıipotonik, intraselüler sıvı hacmi, 271273 lıomeostazda, 3-4 izoosıııotik, intraselüler sıvı hacmi, 271 izotoııik, iııtrasleüler sıvı hacmi, 271273 kalsiyum, 342-343, 344t, 902 düz kas kasılması, 94 düzenlenmesi, 899-901 paratiroid hormon etkisi, 906-908 kanda, 266 karbon dioksit, 5, 351 manganez, 344 oksijen konsantrasyonu oksijen kon­ santrasyonun düzenlenmesi, 5 osmolalite, 46 anormal durumlarda, 272-273 susamanın kontrolünde, 198 osmolarite, 267t, 270 düzenlenmesi, 322-328 aldosteron, 327 aııjiyotensin II, 327 antidiüretik hormon, Bkz.Aııtidiüretik homon (vazopressiıı) plazma ozmolaritesi, 322-323 tuz-iştahı mekanizması, 327-328 susama, 325-327, 325t susama, 325-327, 325t potasyum dağılımı, 338 ozmotik basınç, 267t, 270-271 ödemde, Bkz. Ödem pil, 347, 347t potasyum, 336-340, 338t sodyum, 322-328 tanımı, 2-3, 266 Ekstrasistol (erken vuru), 98,136-138

994

İndeks

Ekstremite derivasyonları, 117-122 Ektopik odak 111 Ektopikvuru (erken vuru) 98, 98, 136138,137 Ektoplazma, hücrede 14 El, baskınlık, 667-668 büyümesi, akromegali, 854 hareketi, serebral korteks alanı, 635, 636 tetanik spazm, 900 Elastaz, protein sindiriminde 756, 756 sekresyonu, pankreasdan 746 Elastik esneklik, akciğerlerin 432, 434 Elastik iş, solunumun 435, 436, 436 Elastiıı, akciğerde 434 Elektriksel alternans 136,136 Elektriksel dipol tabakası, hücre membramnın 53 Elektriksel potansiyel(ler) bkz. Aksiyon potansiyeli, membran potansiyeli Elektriksel uyarı, ağrı ileti inhibisyonunda557 Elektroansefalografi: Bkz. beyin dal­ gaları Elektrojeııik sistem, kalbin Bkz. kalp ileti sistemi Elektrokardiyografi 114-119 akım 116-117, 116,117 atriyal kontraksiyon ve 115,115 atriyal paroksismal taşikardide 138, 138 atriyoventriküler blokta 135-136, 136 bradikardide 134, 135 dal bloğunda 126-127, 127 de atriyal fibrilasyoıı 141,141 de atriyal flutter 142, 142 de depolarizasyoıı dalgaları 114-115, 115 de göğüs elektrik akımları 116-117, 117 d e j noktası 129-130, 129 de kalibıasyon 115-116 de kalp hızı 116 de P dalgası, bkz. P dalgası de QHS kompleksi, bkz. QRS komplek­ si de repolarizasyoıı dalgası 114-115, 115 de vektör kardiyogram 124-125, 125 de voltajlar 115, 116, 127-128, 128 derivasyonları 117-119, 117, 118 vektöryel analiz ve 120-122, 121,122 Einthoven üçgeni ve 116-117, 117 erken vuruda 137-138, 137 için sıfır referans potasiyeli 129-130, 129 kalp dilatasyonunda 128 kalp döngüsünde 99, 100 kalp döngüsüne oranla 116-117, 116, 117 kardiyak hipertrofide 128 kardiyak miyopatilerde 127-128, 128 kayıt yöntemleri 116 miyokard iskemisi ve enfeksiyonda 130-132, 130-131 normal 114-116, 115 de atriyal depolarizasyoıı 124, 124 parsiyel depolarizasyonda 116, 116 perikardiyal hastalıklarda 128 plöral efüzyoııda 128 pulmoner amfizemde 128 pulmoner stenozda 126 Purkinje sisteminin blokuııda 128 sinoatriyal blokta 135, 135 sinüs aritmisinde 134-135, 135 taşikardide 134, 135 vektöryel analizi 120-133

Elektrokardiyografi (devamı) veııtrikül hipertrofisiııde 126, 126, 127 ventrikiil kasılması ve 114-115, 115 ventriküler depolarizasyonda 122-123, 123 ventriküler fibrilasyonda 140, 140 ventriküler paroksismal taşikardide 138,138 ventriküler repolarizasyonda T dal­ gası) 123-124, 124 ye dijitalin etkileri 132-133,132 ye kalp pozisyonunun etkisi 126 zedelenme akımı 128-132,129-131 tanımı 114 Elektrokonvülzif tedavi, depresyon için 695 Elektrolitler: Ayrıca bkz. özgül elek­ trolitler, örn. Kalsiyum iyonları potasyum iyonları, sodyum iyon­ ları vb. -e östrojeıı etkisi 935-936 -e testosteronun etkisi 924-925 ekskresyoıuı 265 alıma oranla 279, 280 ekstraseliiler sıvıda 266 - 267, 266, 267t hücrede 9 intraselüler sıvıda 266,267, 267t kaybı, ishalde 753 mukusda 740 safrada 749 sekresyonu, gastrointestinal kanalda 739-740, 739 tükrükde 740-741 alımı, değişkenliği 265, 279, 280 vücut sıvılarında 265 Elektromanyetik akım ölçer kalp debisi ölçümünde 220, 220 kan akımı ölçümünde 147, 147 Elektromanyetik reseptörler, tanımları 528 Elektromiyografi, reflekslerin, çapraz ekstensor630, 630 fleksor 629, 629 patella 627, 627 Elektron taşıma zincirinde, ATP oluşumunda 777, 777 Elektronik transduserler kan basıncı ölçümünde 148-149, 148 Elektroşok, fibrilasyonda, atriyal, veııtriküler 142, 140-141, 141 Elektrot, aksiyon potansiyeli oluşumun­ da 63 elektrokardiyografide 117-119 vektöryel analiz ve 120-122, 121,122 kan gazı ölçümünde 484 Elektrotonik ileti, retinal nöronlarda 586-587 Embolizııı ve emboli, hava, denizaltıdan kaçışda 509 de trombüsler 427 gaz, dekompresyon hastalığında 507508, 507 koroner arterin 229 nedenleri 427 pulmoner masif 427 tanımı 427 yapımı 427 Embriyo. Ayrıca bkz. fetııs da eritrosit yapımı 382 da hücre farklılaşması 35-36 de hücre göçü 22 için besinler 937 Emetropi571, 571, 574-575, 575 Emilim, safra, safrakesesiııde 749 gastrointestinal Gastrointestinal kanal da emiiime bkz.

Emilim (devamı) reııal Renal tübüllerde geri emiiime bkz. Emisyon, cinsel etkinlikte 921-922 Enıosyonel bayılma 187 Emosyonel dispne 491 Emülsiye edici, safra asitleri ve tuzları olarak 749-750, 750 yağ sindiriminde 756-757, 757 Emzirme, bkz. laktasyoıı Endemik guatr 867 Etıdemik kretenizm 868 Eııdokoklear potansiyel 607 Endokrin sistem. Ayrıca bkz. Hormon(lar) ve özgül bez ve hor­ monlar hipotalamik kontrolü 684 lıomeostazisde 4 Endolenf607, 643, 644 Endometriyal sikliis 936-937, 936 Eııdometriyozis, de kısırlık 942 Endometriyum, blastosist implaııtasyonuııda 945, 945 re-epitelizasyonu, doğumdan sonra 954 Endoplazmik matriks, endoplaz ıııik retikulumda 12, 12, 18 Endoplazmik retkulum 12-13, 12 de ribozomlar 12, 18, 29, 29 detoksifikasyoııda 18 düz (agranüler) 11, 12-13, 12 glikojeııolizde 18 granüler 11, 12,12 ile Golgi apareyi ilişkisi 13, 13 insülin sentezinde 885 işlevi 18-19, 18 kalıntıları, trombositlerde 419 protein sentezinde 18 sekresyonu, 18-19, 18 vezikülleri 13, 13, 18 Endorfinler 556-557, 880 Endositoz, ayrıca bkz. fagositoz 16-17, 17 kortikosteroid sentezinde 870 Endotel kaynaklı damar gevşeltici fak­ tör: bkz. nitrik oksit Endotel ve endotel hücresi glomerüler kapilleriıı 284-285, 285 kaıı-beyin bariyerinde 714 kapiller duvarın 162 karaciğerin 797, 798 lenfatik kapillerlerin 171, 172 yüzeyi, aııtikoagülan özellikleri 425 Endotelinler, kan akımı kontrolünde 181 glomerüler filtrasyon hızı kontrolünde 289-290 Endotoksinler, pirojeııler olarak 831 hipovolemik şokta 257 Enerji eşdeğeri, oksijen 818-819 Enerji, ayrıca bkz.: ısı metabolizma aerobik, anaerobike oranla 816-817 akçesi 20, 772,815-817,817 alımı, kullanımına oranla yokluğu, ayrıca bkz. bitkinlik 895 anaerobik 778-779 besinlerde bulunan 803-804, 804t birimleri 818 dengesi 803 dengesizliği, şişmanlıkta 807-808 depolanması, glikojen olarak: bkz. fosfat bağlarında 816 Glikojen protein olarak 793 yağ dokusunda 785-786, 786 ekstraksiyonu,-nda ıııitokondride 19-

,

21 20,21

İndeks Enerji (devamı) fosfat bağlarında 816 gereksinimi, bileşenleri 819, 819 aktif taşımada 48-29, 815-816 besin işlenmesinde 821 difüzyonda 452 egzersizde 805, 820-821, 820t glandüler sekresyonda 815 hücresel bileşenlerin sentezinde 815 kalp kasılmasında 103 kas kasılmasında 815 lösemik hücrelerde 400 minimum 819-820, 819, 820 sinir iletisinde 815-816 solunumda 436 termogeııezde 821 kaynakları, iskelet kas kasılması için 74 düz kas kasılması için 89 kullanımı, etkili faktörler 819-921, 819, 8 20,820t proteinlerde 803, 804t sahilimi, anaerobik bkz. aııaerobik metabolizma -de ısı yapımı 819-819 besinlerden 772 fosfajen sistem 969-970, 969 glikolitik yolda 775-779, 775-777 kontrolü 817-818,817 peııtoz fosfat yolunda 779-780, 779 proteinlerden 794-795 trigliseritlerdeıı 786-787 serbest 772 adenozin trifosfatta 772, 773, 815 üretimi 815 iitilizasyonu 815-817, 817 Enfeksiyonlar, beyin, 713 A vitamini eksikliği, 810 böbrek, 373 direnç, bazofiller, 399 eozinofiller, 399 lösemi, 400 septik şok, 260 Enkefaliııler 556-557 gastrointestinal düz kas kasılmasında 721 salımmları, bazal gangliyonlarda 659, 659 Enoilhidraz, yağ asidi p oksidasyonunda 784 Eıısefalit, de pupiller disfonksiyoıı 600 Eııtegratif fonksiyonlar, 513 Eııtellektüel fonksiyon, prefrontal korteks, 668-669 Eııterik lipaz, yağ sindiriminde 757 Eııterik sinir sistemi 703, 720-722 affereııt duyusal sinir lifleri 722 da nöronlar 720 dışkılamamn kontrolünde 736 gastrointestinal bezlerin uyarılmasında 738 ile otonom sinir sistemi etkileşimi 721 722, 721 işlevi 720-721, 721 nürotraıısmitterleri 721-722 pepsiııojeıı sekresyonunda 744-745 reflekleri 722 yapısı 720, 721 Eııterit, de diyare 767 Eııterogastrik refleks, ters 722, 732-733, 745 Enterohepatik dolaşım safra tuzlarının 751 Enterokinaz, tripsinojen aktivasyonuııda 746 Enterokromafin hücreler, midenin 744 Eııteropati, glııten 766

Enterositler, sindirim enzimleri 755 de protein sindirimi 756, 756 işlevleri 752 Enzinı(ler) ayrıca bkz. özgül enzimler 24 aktivasyoııİarı, -nda hormon 841 aktive edici 32 çinko içeriği 813 de reseptör etkisi 700-701 enerji salımmı kontrolünde 817-818, 817 iıılıibe edici 32 konsatrasyoııu, hız kontrolünde 817818,817 lizozomlarda 13 oksidasyonu, oksijen toksisitesi 506 sindirim, hücrede 17-18, 17 zincirleme dizisi, hormon aktivasyonunda 842 Eozinofil(ler) 399 lösemik proliferasyoııu 400 normal sayısı 392 yapımı 392-393, 393 Eozinofilik keıııotaktik madde 399-411 Epididim 916-917, 918 Epidural aralık, -da sıvı basıncı 168 Epiglottis, yutmada 729, 729 Epilepsi, bkz. nöbet Epiııefrin, etkisi 703-704, 838t adreııerjik reseptörler üzerinde 701, 701t . sempatomimetik 707 bronşiyoler dilatasyonda 440 dolaşım şokunda 262 enerji kaynakları arasındaki değişmede 891 gastrointestinal düz kas kasılmasında 721 glikojenolizde 744, 891 glomerüler filtrasyoıı hızı kontrolünde 289-290 ısı kontrolünde 828 kan akımı kontrolünde 181 potasyumun hücresel alımında338 sekresyonu, bazal, 704 adrenal medulladaıı 698 sentezi 700 terleme kontrolünde 825 yağ ültilizasyonuııda 786 yer değiştirmesi, hipoglisemide 897 Epitel ve epitelyal hücrelerden aktif transport 49-50, 50 alveollerin, interstisyel basınç ve 448449 dasiirfaktaıı 434-435 böbreğin toplayıcı kanallarda 304, 304 da sıkı bağlantılar 296, 299-300 büyümesi,-nde A vitamini 810 glomerüler kapillerlerin 284-285, 285 ince barsağııı, 873 ıııüköz bezleri 738, 739 tiroid bezinin 858 Epitoplar, antijenlerin 403 Ereksiyoıı, kadında, 941 erkekte 921, 921 Erişkinde başlayan diabetes mellitus 894-896, 895t Eritema, iııflamasyonda 877 Eritreıııi (polisitemiya vera) 390 Eritroblastlar, bazofil 384, 384 -e demir taşınması 388 -e eritropoetinin etkisi 385 ortokromatik384 polikromatofil 384 Eritroblastosis fetalis 384,389-390, 415416, 963

995

Eritropoetiıı, etkisi 385-386, 385, 838t eksikliği, böbrek yetersizliğinde 376 sekresyonu, 280 lıipokside 385-386, 385 yapısı 385 Eritrosit(ler) bkz. alyuvarlar 382 Eritroz - 4 fosfat, pentoz fosfat yolunda 779 Esas hücreler, paratiroid bezde 906, 906 Esas hücreleri (peptik)’den pepsinojen sekresyonu 742, 743-745 Eser elementler 813 Eş hacimli, (izovolemik, izoınetrik) gevşeme, 102, 103 “Eş hacimli; (izovolemik, izoınetrik) kasılma, ventrikül kası, 99, 100, 102, 103" Eşhacimli, (izovolemik, izoınetrik) lzohidrik kural, 350-351 Etakrinik asit, etki mekanizması 368 Etilen glikol zehirlenmesi, tübüler nekroz 370 Etiııodiol, oral koııtraseptiflerde 942 Etkinlik, kalbin iskelet kası kasılmasının 103 Evans mavisi boyası, plazma hacmi ölçümünde 269

F F aktiıı, 68-71 Fagositoz 17-18, 392, 394-395 Fagosomlar 394 FaktörV, 423-425 Faktör VII, eksikliği, 426 sentezi, 799-800 Faktör VIII, eksikliği, 426 Faktör X, eksikliği, 426 Faktör XI, 423-425 Faktör XI, eksikliği, 426 Faktör XII, 423-425 Faktörleri, pıtılaşma, 420, 420, 422-423, 425-426 ovumun girişi, 944 progesteronun etkileri, 936 Fallop tüpleri, 929- 930 inflarnasyon, infertilite, 942-943 östrojeniıı etkileri, 935 Faııcoııi sendromu, 377 Fareııgoösofageal sfınkter 729 Farenks 441 Farklılaşma uyarıcıları, kan hüc. için 384 Fasilitasyon, bellek, 673-674 nöron havuzunda, 533 nöronlarda, 524 sinapslarda, 513-514 Fasiyal sinir, tat duyusunun ileüminde, 615 parasempatik lifler, 598-599 Fastigial çekirdek, dengede, 645 motor kontrolde, 649-650 Fastigioretiküler yol, 650 dengenin koroıımasında, 645 Fazik reseptörler 531-532 Feçes, Bkz. Defekasyon barsak tıkanmasında, 769 bikarbonat iyonları, 360 bileşimi, 763 demir, 388 fosfat atımı, 901 hızlı hareketi, Bkz. Islıal, Diyare ileoçekal valvin kontrolü, 734-735 kalsiyum, 342-3443, 901 kokusu, 763

996

İndeks

Feçes (devamı) kolonda hareketi, 735-736 mukus, 740, 753 potasyum, 337 rengi, 763 sodyum, 760 s u ,264, 265t yapımı, 762-763 yavaş hareketi (konstipasyon, kabızlık) 561,767 Femoral arter, 155 Femoral ven, tromboz, pulmoner tromboz, 427 Feııestra, glomerül, 163, 284,285 Fenn etkisi, kas kasılmasında, 72 Ferritin, 387, 799 Fertilite, dişi, 941-943 pineal bez, 928 Fertilizasyon, uygun zaman, 941 işlemi, 920, 944-945 Fetus, Bkz. Yenidoğan adrenal bez, 949 ağırlık, 950, 958-959 beslenme, 945-946 beyin gelişimi, tiroid hormon, 862, 868 böbrek fonksiyonları, 951, 959 büyüme, 950-951, 958-959 cinsel gelişim, 927 cinsiyet belirlenmesi, 944-945 demir birikimi, 959 dolaşım sistemi, 249-250, 958, 961-962 dopamin hücre transplantasyonu, Parkinson hastalığında, 660 eitroblastozis fetalis, 384-380-390, 415416 eritrosit ürünleri, 382 fosfat metabolizması, 959 gastrointestinal kanal, 958-959 gelişimi, 958-959 hemoglobin, 947 hipotirodizim, 868 hormonlar, doğumun başlangıcı, 952 kalsiyum metabolizması, 959 kan, karbon dioksit, 947 atık ürünler, 948 glikoz, 948 oksijen parsiyel basıncı, 947 yağ asitleri, 948 lenfosit, 404 metabolizma, 959 över, 929 plasenta bağlnatıları, 946 sinir sistemi, 958 solunum sistemi, 958 testis gelişimi, inmesi, 920, 923, 926 insan koriyonik gonadotropin, 948949 testosteron sekresyonu, 920,923,948-949 vitamin depolanması, 959 Fıçı göğüs, astımda 490 Fırça kenar, incebarsak villuslarında 758,759 Fırça küme yapısı, interstisyumun 165, 165 Fibrilasyon, atriyal, 141-142 ventriküler, Bkz. Ventriküler fibrilasyon Fibrin, antikoagiilan, 425 lifleri, 421-422 monomer, 421,422 oluşumu, fibrinojenden, 420, 42-422 Fibrin-stabilize edici faktör, 421, 422 trombositlerde, 419 Fibrinojen, fibrin yapımı, 420, 421-422 fonksiyonları, 793-794 seminal veziküllerde, 918

Fibrinojen (devamı) sentezi, 421-422, 793, 799-800 yapısı, 918 Fibrinolizin (plazmin), etkisi, 425-426 menstrüasyonda, 937 semende, 919 Fibroadenom, prostat bezi, 926-927 Fibroblast büyüme faktörü, kan akımı, 180 FibroblasÜar, pılıtı oluşumu, 421 lıarekeüeri, 22 Fibromusküler displazi, renal arter, 371 372 Fibroz, gastrointestinal obstrüksiyon, 769 plevra, maksimum ekspirasyon akımı, 485 pulmoner, tüberkülozda, 490 Fick metodu, kardiyak debi, 220-221 Fiksasyoıı hareketleri, gözler, 596-598, 599 suplementer motor alan kontrolü, 635 Filtrasyoıı basıncı, kapiller, 169 akciğer, 448 net, glemeriiler filtrasyon, 286 Filtrasyon hızı, kapiller değişimde, 170 ödem, 274-275 Filtrasyon katsayısı, kapiller değişimde, 170 tübüler reabsorpsiyon, 306 Filtrasyon, glomerüler. Bkz. Glomerüler filtrasyon. havanın, burunda, 441-442 Fistüller, arteriyovenöz, kalp yetersizliği, 243-244 kalp debisi, 213, 214, 219, 220 Fizyoloji 2 Fizyolojik ölü boşluk 439, 461 Fizyolojik şant 461 Flagellum, sperm, 917, 918 silyum, 22 Flatus, barsakta gaz, 763, 769-770 Flavin adenin diniikleotid, yapımı, riboflavin, 810-811 Flavin mononükleotid, yapımı, riboflavin, 810-811 Flavoproteinler, ATP yapımı, 777 Fleksör refleks, 629 Flokküloııodiiler, serebellum, 652 anatomi, 647-648 dengenin korunması, 645-646 Florin, 813, 813t 9 -a- florokortizol etkisi, 870 çürük önlenmesinde Florozis, 813 Folik asit, 811 eritrosit olgunlaşmasında, 386 fetusta, 959 Follikül stimülan hormon, 838t, 846 ergenliğin başlangıcında, 930 erkek seksüel fonksiyonları, 918,925,926 follikül büyümesinde, 930-931, 939 kimyasal yapısı, 930 oversiklusuııda, 930-933, 938-939 ovülasyonda, 932 reseptörler, 930 sekresyonu, hücreler, 846 gebelikte, 950 gonadotropin serbestletici hormon, 925 lıipotalamik kontrol, 937-939 menopozda, 940 ovulasyon öncesi, 939 östrojen kontrol, 933, 938 progesteron kontrol, 938 siklik, 930-933 testosteron kontrol, 925-926 spermatogeııezde, 918-926

Follikül, över, Bkz. Över follikülleri. tiroid, 858-859 Fonksiyonel rezidiiel kapasite, 437-438 alveoler hava değişimi, 454-455 prematürelerde, 965 yeııidoğanda, 962 Foııokardiyografi 246, 247-248 Foramen Mageııdie, beyin-omurilik sıvısı akımı, 711, 712 Foramen ovale, fetal dolaşım, 961-962 Foramina Luschka, beyin-omurilik sıvısı akımı, 711,712 Fosfajen sistemi 969-970 Fosfat 900 atılımı 343-433, 900-901 dağılımı 899 depolanması 902, 903 düzenlenmesi 909-910 eksikliği 912 ekstraseliiler sıvıda 40, 899-900 emilimi 900-901 günlük alımı 900 intraselüler sıvıda 2, 267 kemikte 901-902 klirensi 312 metabolizması 959 normal düzeyi 899-900 tipleri 899-900 yapımı 970 Fosfat tampon sistemi 350, 355-356 Fosfodiesteraz 582 Fosfokreatin 970 Fosfolipaz A2 758 Fosfolipaz C 842 Fosfolipidler 758 fonksiyonları 787-788 plazma konsantrasyonu 276 tipleri 787 transportıı 782 yapımı 787 Fosforilasyon 774 Fosforilaz 887 Fotopsiııler582 Fovea, 573-574 akomodasyonda, 600 centralis, 578 gangliyon hücre bağlantısı, 588 Frank-Starling mekanizması, 103-105, 210-213 Frekans ilkesi, ses frekansının belirlen­ mesi, 607 Frekans sumasyonu, kas kasılması, 76 Frontal lob, yüzün algılanması bölgesi, 666 Fröhlich sendromu, 927 Fruktoz, absorpsiyon, 761-762 glikoza dönüşme, 772-773, 798-799 seminal veziktiller, 918 yapımı, karbonhidrat sindirimi, 755 Fruktoz-1,6 difosfat, glikoiitik yolda, 775 Fruktoz-8-fosfat, glikoiitik yolda, 775 pentoz fosfat yolunda, 779 FSH. Bkz. Follikül stimülan hormon. Fumarik asit, glikoiitik yolda, 776 Furosemid, etki mekanizması, 368 Fusiform hücreler, serebral kortekste, 663, 664 G G kuvveti, 500-501 G proteinleri, hormon etkisi, 841-842, 843 ol faktör reseptörlerde, 617 sinaptik iletide, 517-518

İndeks G- hücreleri,gastrin sekresyonu, 744-745 G-aktiıı, 68, 71 Galaktoz, absorpsiyon, 761-762 gikoza dönüşme, 772-773, 798-799 yapımı, karbonhidrat sindiriminde,755 Gama efferent sistem, 624, 627 Gama-aminobütirik asit, serebral korteks, 663 presinaptik inhibisyonda, 523 serbestlenmesi, 520 bazal gaııgliyonlar, 659 retina nöronları, 586 Gangliyon hücreleri, retina, 578, 579 açık-kapalı yanıtı, 589 aksiyon potansiyeli, 588 basillerle bağlantı, 586,588 konilerle bağlantı, 586, 588 lateral inhibisyon, 589-590 renkli sinyal iletimi, 589-590 sayısı, 588 tipleri, 588 uyarılması, 588-590 Gangliyonlar, bazal. Bkz. Bazal gangliyonlar. otonom sinir sistemi, çöliyak, 697, 698, 722 hipogastrik, 697, 698 inhibitörler, 708 mezenterik, 722 paravertebral, 697, 698 periferik, 697, 698 prevertebral, 697, 698, 722 Gaııgren, hiperbarik oksijen tedavisi, 509 septik şok, 260 Gastoileal refleks, 734 Gastoknemius kası, klonııs, 627-628 Gastrik faz, asit sekresyonu, 745 pankreas sekresyonu, 748 Gastrik inhibitör peptid, 723, 745 insülin sekresyonu, 891 mide boşalması, 733 Gastrin, etkisi, 744, 838t ince barsak peristaltizmi, 734 insülin sekresyonu, 891 kimyasal yapısı, 744, 746 mide boşalması, 732, 733 sekresyonu, 743-744 sentetik (peııtagastrin), 746 sindirim, 725 Gastrit, 764-765 -de aklorhidri 743 Gastroeııterik refleks, 734 Gastrointestinal kanal, 740-741 absorpsiyon bozuklukları, (malabsorpsiyoıı), 766-767, 911-912 anatomi, 718, 719 absorpsiyon, 724, 758-763 besin maddeleri, 4 bezleri, 719 anatomi, 738, 739, 742 otonom kontrol, 702 bikarbonat sekresyonu, 747 bozuklukları, 764-770 bulantı, 769 flatus, 763, 769-770 ince barsak, 766- 767 kolon, 767-768 kusma, 768-769 mide, 764-766 özofagııs, 764 tıkanma, 769 yutma, 764, depolama, 731, 735 düz kas, sinsitiyum, 718

Gastrointestinal kanal (devamı) elektrolit sekresyonu, 740-742, 753 eııterik sinir sistemi, Bkz. Hnterik sinir sistemi fetus, 958-959 fonksiyonu, 718 hidroklorik asit sekresyonu, 742-744 hipotalamıısla ilişki, 683-684, 805, 805t homeostazda, 4 hormonlar, 739 insülin sekresyonu, 891 kan akımı, 724-726 kanama, niasin eksikliği, 810 kolesterol sekresyonu, 751 lenfosit, 403 motilite, 718-720 çiğneme, 728 gastrik, 730-733 hormon kontrolü, 722-723 kalsiyum iyonları, 720 kolon, 735-737 özofagus, 730 yutma, 728-730 otonom kontrol, 698, 699, 702t, 703, 705-707, 720-722 parasempatik tonus, 704 prematüreler, 965 refleksler, 705, 737, 741 safra sekresyonu, 749-751, 750t sekresyoıı, 738-753 sindirim, 754-758 anormal, 766 çiğnemenin öenmi, 728 enerji gereksinimi, 820 hidroliz, 754 hormonlar, 725 karbonhidrat, 754-755 mide sekresyonu, 746 pankreas enzimleri, 746-749 prematürelerde, 965 protein, 754-756 sırasında kan akımı, 725 yağlar, 733, 754, 756-758 yenidoğanda, 963 sinir sistemi, 703 tiamin eksikliği, 810 tiroid hormon etkisi, 863 villuslar, kan akımı, 725-726 Gastrokolik refleks, 722, 736 Gastroözofageal sfinkter, 730 Gaz değişimi, 3-4, 452-456 alveol havası, 451-456, 454t ateletazi, 488-489 difüzyon kapasitesi458-460 doku kapillerlerinden hücrelere, 465 dokularda, 454 egzersizde, 463-464 fizik, 452-454 kapiller-hücre arası mesafe, 469 karbon dioksit taşımını, 465-466 karbondioksit konsantrasyonu, 455456 konsantrasyon gradyanı, 452, 453 oksijen konsantrasyonu, 455 oksijen taşımını, 463-465 pnömoııi, 488 pulmoner kapillerlerden alvole, 465466 pulmoner kapillerlerden doku sıvısına, 464-465 solunum membranı, 456-460 su buharı basıncı, 453 Gaz, absorpsiyonu, gastroiııtesinal kanalda, 770 değişimi, Bkz. Gaz değişimi

997

Gaz (devamı) difüzyon katsayısı, 454 solunum membranı, 457-458 eriyebilirlikkatsayısı, 452-453 gastrointestinal, 763, 769-770 hacmi, 504, 505 kompresyonu, derine dalma, 504, 505 Gazlı gangren, hiperbarik oksijen tedavisi, 509 Gebelik metabolizma 950-951 oksitosin 856 ön yük 103 östrojeıı 949, 955 prekallikrein 423 progesteron 949, 955 prolaktin 955 toksemi 205, 951-952 Gece körlüğü, 581, 810 Gecikmiş kompliyans 153, 153 Geğirme 769 Gen, Bkz. DNA, Genetik kontrol aktivasyonu, hormonlar, 841, 843-844 düzenlenmesi, 24-25 düzenleyici, 31-32 genetik kod, 25, 26, 27 lenfosit klonlama, 405 nükleus, 14-15 OAB kan grubu antijenleri, 413, 414t sayısı, 24, 32 transkripsiyonu, kortizol, 878 siııaptik iletide, 518 tiroid hormonları, 861 yapısal, 31 yapısı, 24-25 Genetik faktörler, kellik, 924 diyabetes mellitus, 894 kas lifi tipi, 973 obezite, 808 Genetik kod, 25, 26, 27 Genetik kontrol, hücre fonksiyonu, 24-37 biyokimyasal, 30-32 büyüme ile ilgili, 35 kromozom replikasyonu, 34 DNA replikasyonu, 33-34 mitoz, 14, 33, 34-35 RNA, 26-29, 28t Genikülat çekirdek, görme, 591-592, 608 Geniküokalkarin traktus, opük radyasy­ on, 591 harabiyeti, 596 Geri çekme refleksi 629-630 Geribildirim (feedback). Bkz. Otoregülasyon. basınç diiiezi, Bkz. Diiirez basınç natriürezi, Bkz. Natriiirez makrofaj yanıtı, 398 negatif, 6 25-hidroksi kolekalsiferol yapımı, 904, 905 ACTH salimim, 879 akomodasyoıı, 599 aldosteron-potasyum sistemi, 340341 büyüme hormonu sekresyonu, 853 demir absorpsiyonu, 388 ekstremite hareketi kontrolü, 653654 folikül stimülan hormon, 925-926, 933 glikoliz kontrolü, 778 glikoz düzenlenmesi, 893-894 Golgi tendon organı, 628 gonadotrıopin sekresyonu, 938 hidrojen iyon konsantrasyonu, 352

998

İndeks

Geribildirim (devamı) hormon salgısı, 839 idrar konsantrasyonu, 313 ileoçekal sfinkter işlevi, 735 insülin sekresyonu, 890-891 kolesterol konsantrasyonu, 788 korpus luteıım hormonları, 933 kortizol sekresyonu , 879 luteinizan hormon sekresyonu, 925926, 933 mide sekresyonu, 744-745, 765 nörotransmiter salımmı, bazal gangliyonlar, 659 olfaktör sistemde, 619 safra salgılanması, 751 seminifer tübül aktivitesi, 926 solunum kontrolü, 482 testosteron sekresyonu, 925-926 tiroid hormon sekresyonu, 865 nötrofil yanıtı, 398 osmoreseptör-antidüretik hormon sis­ teminde, 323 pozitif, 6-7 aksiyon potansiyeli başlangıcı, 59 beyin ödemi, 714 beyinin uyarılması, 679 doğum, 952-953 dolaşım şoku, 253, 256-258 lıipovolemik şok, 256 hormon sekresyonu, 839 kas kasılması, 639 luteinizan hormon, 938 pıhtı oluşumu, 422, 423 T lenfosit, 409 ııyku-uyanıklık siklusunda, 691 yansıyan nöron devreleri, 536-537 tubuloglomcrüler, 179, 291-293 glomerülotübiiler denge, 291,305,330 Gerilebilme, damarların 152-153, 153 nabız basuıcı ve 154 venöz dönüşe direnç ve 217-218 Gerim refleksi 625-628 inme 199 fizyopatolojisi711 Gerim reseptörleri 332-333 Germinal epitel, över, 929 GHIH, büyüme hormonu inhibe edici hormon, Bkz. Somatostatin GHRH, Bkz. Büyüme hormonu serbesüetici hormon Gigantoselüler nöronlar, nörotrans­ miterler, 680 Glans penis, uyarılması, 921 Glemerüloskleroz, böbrek yetersizliği, 372 Glial ayaklar, beyin kapillerleri, 711 Glikojen sentaz, etkisi, 887 Glikojen, tampon sistem, 893 depolanması, 774-775 insülin, 886, 887 karaciğer, 798-799, 887 kas, 887 enerji kaynağı, kas kasılması, 74 hücrede, 10, 11 karaciğerde, 887 kasta, 886, 971-972 molekül ağırlığı, 774 tüketilmesi, açlıkta, 809 kas yorgunluğu, 77 yapımı, 774, 887, 888 yıkımı, Bkz. Glikojenoliz Glikojen-laktik asit sistemi, kas metabo­ lizması, 969, 970, 9711 Glikojenez, 774 insülin, 887 kontrolü, 888

Glikojenoliz, 774-775, 774 endoplazmik retikulum, 18 glukagon, 892 insülin, 887 Glikokaliks, 12 vasküler endotel, antikoagülan özellik­ leri, 425 Glikokiııaz, etkisi, 774, 887 Glikokortikoid yanıtı, 878 Glikokortikoid, 869, Bkz. Kortizol etkileri, 870 kimyasal yapı, 870, 871 protein metabolizması, 795 sentez, 870, 871 tedavi, Addisoıı hastalığı, 881 şok, 261 transplantasyon, 417 Glikolipidler, hücre zarı, 12 Glikoliz, 775-779 anaerobik, 778-779 asetil koenzinı A, 775 ATP yapımı, 775-777, 815 dehidrojenaz, 776 dekarboksilaz, 777 enerji kaynağı, kas kasılması, 74 enerji serbestlenmesi, 775 hidrojen atomu serbestlenmesi, 776 karbondioksit serbestlenmesi, 777 kontrolü, 778 laktik asit yapımı, 778-779 mitokondride, 20 nikotinamid adenin diniikleotid, 776 oksalasetik asit, 775-776 oksidatif fosforilasyoıı, 777-778 pirüvikasit, 775 sitrik asit döngüsü, 775-777, 776 tiroid hormonu, 862 Glikoııeogenez, 780 amino asiüer, 795 böbrek, 280 glukagon, 892 inhibisyoııu, 887, 889 insülin etkisi, 889 karaciğer, 798-799 kortizol, 875 tiroid hormon, 862 yeııidoğan, 963 Glikoproteinler, hücre zarı, 10,11,12 ıııukus, 740 trombositler, 419 Glikostatik teori, gıda alımı, 806-807 Glikoz fosfataz, etkisi, 773, 774, 887 Glikoz tampon sistemi, 798 Glikoz tolerans eğrisi, 896 Glikoz transport proteinleri, 886 Glikoz, absorpsiyonu, 761 depolanması, glikojen. Bkz. Glikojen difüzyonu, 44, 773-774 plasenta, 947-948 diüretik olarak, 367-368 ekstraseliiler sıvıda, 2, 5t, 41, 267t fosfarilasyon, 774, 887 glomerüler filtrasyon, 285, 285t hücrede, 10 idrarda, 298-299, 367-368 böbrek hastalığı, 377 diabetes mellitusta, 894, 896 kalıtsal, 377 ölçümü, 896 intraselüler sıvıda, 41 kalori içeriği, 775, 778 kan konsantrasyonu, yüksek, Bkz. Hiperglisemi diabetes mellitus, 894, 896 düşük, Bkz. Hipoglisemi

Glikoz (devamı) düzenlenmesi, 893-894 eşik, idrarla kaybı, 894 gıda aliminin kontrolü, 806-807 glomerüler filtrasyon hızı, 293 glukagon etkisi, 891-893 glukagon kontrol, 892 insülin sekresyonu, 890-891, 890t normal, 780, 890, 893, 896 ölçümü, 896 yenidoğaııda, 962 klireıısi, 312 kotransport, 49, 761 metabolizması, Bkz. Glikoliz Addison hastalığı, 880-881 aerobik enerji üretimi, 816 asetil koenzinı A, 775, 776 ATP yapımı, 775-778, 815, 816 beyinde, 715 diabetes mellitusta, 894 enerji üretimi, 819 fetusta, 959 fosforilasyon, 774, 777-778 glikoiitik yol, 775-779 hidrojen serbestlenmesi, 776, 779 hipovolemik şok, 257 insülin, 774, 886-887 karaciğerde, 798-799 karbon dioksit serbestlenmesi, 779 kontrolü, 777-778 kortizol, 875 mitokondride, 20 mitokondriyum etkisi, 777-778 önemi, 772-773 serbest enerji, 772 sitrik asit döngüsünde, 775-777 taşınım, 773-774 yağ metabolizmasına geçiş, 891 yağ yapımı, 779-780 yenidoğaııda, 962, 963 oksidasyoıı, serbest enerji, 772 plazmada, 267, 2671 reabsorpsiyonu, 296t, 297-299, 301, 367-368 glomerüler filtrasyon lıızı, 293 yetmezliği, 377 serbestlenmesi, Bkz. Glikojenoliz taşınması ve insülin, 886-887 hücre zarında, 773-774, 886, 888 taşıyıcı protein, 773 verilmesi, 273 yapımı, 19,20, 280, 774-775, 750, 780 ATP, 815 Glikoz-1 fosfat, glikojenoliz, 892 glikojenezde, 892 Glikoz-6 fosfat, 773, 774- 779 Glikozüri Bkz. Glikoz, idrarda Glikozüri, Bkz. Glikoz, idrarda Gliseraldelıid-3 fosfat, glikoiitik yol, 775 pentoz fosfat yolu, 779 Gliserol, glikoza dönüşü, 774 trigliserit sentezi, 785, 786 yapımı, glikoz metabolizması, 888 Gİisiıı, kimyasal yapısı, 792 safra asidi koııjugasyonu, 750 sekresyonu, 520 retina nöronları, 586 Glisinüri, 377 Global afazi, 669 Globin, hemoglobin sentezinde, 386-387 Globuliııler, kolloid ozmotik basınç, 169 işlevi, 793-794 yapımı, 793 Globus pallidus, 656 lezyoııları, 657

İndeks Globus pallidus (devamı) motor kontrolde, 657-658 nörotransmiterleri, 659 Glomerül, filtrasyon. Bkz. Glomerüler filtrasyon, Glomerüler filtrasyon hızı böbrek, anatomi, 281, 292 hastalığı, böbrek yetersizliği, 371373 kalınlaşması, gebelik toksemisi, 205 kanlanması, 281 kapillerleri, Bkz. Glomerüler kapillerler. kaybı, 372 nefrotik sendrom, 373 yaralanması, böbrek yetersizliği, 371-373 olfaktör bulbus, 616, 618 Glomerüler filtrasyon lıızı, anjiyotensin II etkisi, 290, 292-293 belirleyen faktörler, 286-288, 288t, 295 böbrek kan akımı, Bkz. Böbrek, kan akımı böbrek yetersizliğinde, 369 bradikinin etkisi, 290 filtrasyon katsayısı, 286-287, gebelikte, 951 glomeriilotübüler denge, 291, 305, 330 hesaplanması, 286, 295, 310, 311, 310t hidrostatik basınç, 286-288 hiperglisemide, 293 hipertansiyonda, 206 hormonal kontrol, 289-290, 2901 idrar atım hızı, 282-283 idrar yolu tıkanıklığında, 287 kalp yetersizliğinde, 240 kapiller membran yapısı, 284-285 kolloid ozmotik basınç, 276, 287 kontrolü, 283-284, 289-290, 290t miyojeııik otoreglasyon, 293 ııefron kaybında, 373-375,374t net filtrasyon basıncı, 286 nitrik oksit etkisi, 290 normal, 284, 291, 329 otakoid etksi, 289-290, 290t otoregülasyonu, 290-293 potasyum sekresyonu, 341-342 prostaglandin etkisi, 290 sempatik sinir sistemi etkisi, 289, 309, 332-333 sodyum atımı kontrolü, 329-330 sodyum kloriir konsantrasyonu, 291292 stabilizasyon, 290-293 tübüler reabsorpsiyon, koordinasyon, 284 tübüloglemerüler geribildirim, 291293 yüksek protein aliminin etkisi, 293 zehirlenmede, 293 Glomerüler filtrasyon, elektrik yükü, 285-286 mekanizması, 285-288, 295, 290t, 375 Glomerüler kapillerler, 163, 281 anomalileri, 373 anatomi, 281, 284-285 basınç, 289, 289t direnç, 289, 289t filtrasyon katsayısı, 286 hipertansiyon, 376 fonksiyonu, 283 membran, 284-286, 285t Glomertilonefrit, otoimmün hastalık, 410 böbrek yetersizliği, 372-373 ödem, 275

Glomerülotübüler denge, 291, 330 reabsorpsiyon, 305 Glomus hücreleri, kemoreseptör olarak, solunumun düzenlenmesi, 478 Glossofaringeal sinir, baroreseptörinervasyoııu, 188 gastrointestinal bez uyarılması, 738 nevralji, 559-560 parasempatik sinir lifleri, 698 solunumun düzenlenmesi, 478 tat sinyali iletimi, 615 yutmanın kontrolü, 729, 730 Glukagon,891-893 etkisi, 838t, 892 gıda alımı kontrolü, 806 glikoııeogenez, 892 glikoneojeııez, 774-775, 892 glikoz kontrolü, 891-894 hipoglisemide, 897 ince barsak peristaltizmi, 734 kimyasal yapısı, 891 sekresyonu, 892-893 yağ asidi serbestlenmesi, 892 Glukronik asit, yapımı, kortikosteroid metabolizması, 872 Glutamik asit ve glutamat, 792 ağrı iletiminde, 554 kodon,27 serbestlenmesi, 520 bazal gangliyonlar, 659 retina nöronları, 586 tüy hücreleri, 607 yapımı, 794 fonksiyonları, 794 Glutamin, kimyasal yapı, 792 Gluteıı enteropati, 766 Gnozi alanı, Bkz. Wernicke alanı GııRH. Bkz. Gonadotropin serbestleyen hormon Goblet hücre, 732, 752 Goldblatt hipertansiyon, 204 Goldblatt, 204 aldosteroııizm, 201 aort koarktasyonu, 205 kalıtsal, 205 Goldman (Goldman-Hodgkin, Katz) denklemi, 53 Golgi apareyi, 11,13 akrozom yapımı, 917, 918 bez yapısındaki hücreler, 739 endoplazıniksekresyon, 18-19 fonksiyonu, 18-19 hücre membranının yenilenmesi, 19 kalıntılar, trombositler, 419 sentez işlevi, 18 vezikül yapımı, 18-19 Golgi hücreleri, serebcllumda, 651 Golgi tendon organı, 628 A tipi, 532 arka hipofiz, 854 basit dikensi potansiyel, 651 bileşik dikensi potansiyel, 650 C tipi, 432 duysal uyaran,529-532 duysal, 528-537, 722 ilerlemesi, 815-816 işlenmesi, nöron havuzu, 533-538 kas iğciği, 625 miyelinsiz, 62,63,532 ııörotransmiter serbestlenmesi, 517 ııötrotransmiter sentezi, 700 olfaktör, 617 pacini cisimciği, 529, 530 piramidal 638 propriyoseptör, 625-626

999

Golgi tendon organı (devamı) propriyospinal, 623 reseptör alanı, 533 somatik, mesane inervasyonu, 364, 365 tat tomurcukları, 615 tat, 614 tüy hücreleri, 643 üçüncü sıra, sinyal iletimi, 543 vazokonstriktör, 184, 185 vestibüler oparey, 643 Golgi tendon organları, 529 işlevi, 628 kas kasüması kontrolünde, 639 "Goııadlar, Bkz. Överler; Testis" germinal epitel, glikoz kullanımı, 893894 Gonadotropik hormonlar, Bkz. Follikül stimülan hormon, Luteiııizan hormon Gonadotropin - serbestletici hormon, etkisi, 838t, 848 cinsel işlevi, dişi, 937-939 erkek, 925-926 kimyasal yapısı, 937 sekresyonu, 925 pulsatil, 937,938 Gonadotroplar, 846 Göğüs. Ayrıca bkz. Toraks -de rezonans 442 basısı, maksimum ekspiıatuar akımda 485,485 çapı, yüksekte yaşayanlarda 498 derivasyonları, EKG’de 118-119, 118 elektrik akımı, EKG sırasında 116-117, 117 fıçı, astımda 490 Görme fotokimyası 579-584 yolları 591-592 Görme korteksi 591, 592-595 hasarı 596 Göz kapakları, Horner sendromunda, 600 Göz. Bkz. Görme ağrının algılanması, 561 akomodasyon, 570 astigmatizmada, 572 kontrolü, 599-600 artmış intrakraniyal basınç, 713 astigmatizm, 572-574 aydınlığa ve karanlığa uyum, 582-584 basınç, 576-577 derinlik algılaması, 574 ekstraoküler kaslar, 596, 866 emetropik, 571 glokom, 577-595 görme alanları, 595-596 görme yolları, 591-592 görüntünün oluşumu, 570 lıarekeüeri, 596-599 fiksasyoııu, 596-598 istemli, 596 istemsiz, 596-598 kas kontrolü, 596 motor korteks, 635-636 optikokinetik, 587-598 sinirsel kontrol, 596-697 superiyör kollikulus kontrolü, 596598 tremor, 596-597 hipertiroidide, 866 Horner sendromu, 600 indirgenmiş, 569-570 inervasyonu, 599-600

1000

indeks

Göz (devamı) katarakt, 573 kontakt lensler, 573 konverjans, 600 kornea, Bkz. Kornea, mercek, Bkz. Mercek miyopi, 571-572 muayene çizelgeleri, 574 görme keskinliği ölçümü, 573-574 oftalmıoskop, 574-575 perimetri, 595-596 renk testleri, 585 otonom kontrol, 599-600, 698-699, 701-702,7021 pupilla, Bkz. Pupilla retina, Bkz. Retina sentrifugal ivme etkisi, 501 sıvı sistemleri, 575-577 şaşılık, 598-599 yaşlılığın etkileri, presbiyopi, 570 Granül hücreleri, serebellıım, 650 olfaktör sistem, 617-619 Graniiler hücreler, serebral korteks, 663, 664 Granülosit - monosit koloni stimülan faktör, 398 Granülosit koloni stimülan faktör, lökosit - yanıtı, 398 Granülositler, iııflamasyonda, 398 hareketleri, iııflamasyon, 397 yapımı, 383, 393 yaşam süresi, 393 Granüloza hücreleri, 929-931 korpus luteum, 932 sperm peııetrasyonu, 919 tümörleri, 940 Gıaves hastalığı, 865-866 Greftler, transplantasyonda, 416-417 Gri madde, Bkz. medulla spinalis Guanetidm, etkisi, 707 Guanilat siklaz, düz kas kasılması, 93 Guanin, DNA’da, 24, 25, 26 RNA’da, 26 Guanozin trifosfat, 772 Guatr yapıcı besinler, 867 Guatr, kolloid, 867 toksik, 865-866 Güvenlik faktörü 60, 64 H Haberci RNA, Bkz. RNA, haberci Haldane etkisi, 471-472 Halüsinasyon, hipokampus, 686 migren baş ağrısı, 561 Hapteııler, antijen olarak, 403 Hareket eden paralaks, derin algılama, 574 Hareket hastalığı, 502, 768-769 Hareket treınoru 654, 655 Ilaustrasyon, kolon, 735 Hava akımı 824, 824 Hava direnç işi 435-436, 436 Hava yolları, Bronşiyoller: Bronş(lar) Burun- trokea’ya bkz. -da öksürük refleksi 441 -da ölü boşluk 439, 439, 456, 456, 461 aksırma refleksi 441 amfizemde 486 da sıfır referans basıncı 433 direnci 440 kasları 440 konstriksiyonu 441 mükus tabakası 441

Hava yolları (devamı) silyumları 441 tıkanması ayrıca özgül hastalıklara da bkz. Astım, KOAH vb. atelektazide 488-489, 488 da maksimum ekspiratuar hacim 485-486, 485 da zorlu ekspiratuar hacim 486, 486 da zorlu ekspiratuar vital kapasite 486, 486 ürritaıı reseptörleri, solunum düzen­ lenmesinde 481 Hava, alveoler, -de karbondioksit kon­ santrasyonu 455-456, 455 -de 0 2 konsantrasyonu 455, 455 bileşimi 454-456, 454-456, 454t nemlendirilmesi 441, 454 ventilasyon - perfüzyon oranı ve 460-461, 461 yenilenmesi 454-455, 454, 455 açlığı, Dispne'ye bkz. bileşimi 452 atmosferiğe karşı alveoler 454 - 456, 454-456, 454t da gaz basınçları 452 difüzyonu, respiratuar membrandan 456-460, 457-459 ekspirasyon 454t, 456, 456 embolisi, dalışlarda 509 fıltrasyonu, burunda 441-442 hareketi, solunum sisteminde pul­ moner ventilasyona bkz. ısıtılması, burunda 441 nemlendirilmesi 441, 453, 454, 454t ölü boşluk 439, 439, 456, 456 uzay gemisinde 502 yutulması, flatusda 769 Havers kanalı, kemik, 903 Heksametoııyum, 707, 708 Heksokiııaz, glikoz fosforilasyonu, 774 Heksoz moııofosfat, 267t Helicobacter pylori, peptik ülser, 765-766 Helikotrema, 604 Helyum - oksijen karışımı, 508 Helyum, akciğer hacim ve kapasiteleri, 437-438 Helyum, difüzyon katsayısı 453-454 Hem, hemoglobin sentezi, 386-387 Hematokrit, 266, 382 dağ hastalığı, 499 kan hacmi hesaplanması, 269 normal, 150 ölçümü, 150 polisitemi, 390 tanımı, 150 testosteron etkisi, 924 yüksek irtifaya uyum, 498 Hematopoeük kök hücre, 383-384 Hemianopi, 595-596 I Iemiballismus, bazal gangliyon lezyonları, 657 Hemodiyaliz, 377-378 Hemofili, 426 Hemoglobin - oksijen tampon sistemi, 5, 350, 382, 467-468 Hemoglobin S, 389-390 Hemoglobin, anomalileri, 387 biliriibin yapımı, 800-801 deoksijene, siyanozda, 491 eksikliği, Bkz. Anemi fetusta, 947 fonksiyonu, 382, 387 karbon dioksit bağlanması, 471 karbon monoksit bağlanması, 469-470 kimyasal yapı, 386-387

Hemoglobin (devamı) metabolitleri, 279 molekül ağırlığı, 387 oksijen bağlanması, 387, 466-467 oksijen konsantrasyonu kontrolü, 5 yapımı, 387 yıkımı, 389 zinciri, 386-387 Hemolitik anemi, 389-390 Hemoliz, biliriibin yapımı, 800-801 eritroblastozis fetalis, 415-416 sarılık, 801 transfüzyon reaksiyonu, 416 yenidoğanda, 963 Hemolizinler, 414 Hemosideriıı, 387-388 Hemostaz, 419-421 pıhtı oluşumu ve erimesi, 420,421 pıhtı tıkacı oluşumu, 419-420 tamını, 419 vazokonstriksiyon, 419 Ilenderson - Hasselbalch denklemi, 349, 484 Heııle kulbu, anatomi, 281-282 bölümleri, 282 diüretikler, 368 idrar konsantrasyonu, 316-318, 316t idrar konsantrasyonu, 320, 321 iyonların taşınımı, 302-303 makula densa, 282, 291-292, 330 reabsorpsiyon, 302-303, 305 sekresyon, 302-303 suyun taşımını, 302-303 üre, 318, 319 Henry kanunu, 453 Hep - hiç yasası, aksiyon potansiyeli uyarılmasında 60 Heparin, antikoagülaıı etki, 425, 428 serbestlenmesi, bazofıller, 399 alerjide, 411-412 yapımı, 425 Heparinaz, 428 Hepatik arter, 797-798 Hepatik hücreler, 724 Hepatik kanal, 749 Hepatik venler, 724 Hepatit, pıhtılaşma faktörleri eksikliği, 426 Hepatositler, safra sekresyonu, 749 Hering - Breuer refleksi, 475-476 Hering siniri, 188, 189 Heımafroditizm, 964 Herpes zoster, ağrı, 559 Hız reseptörleri 531-532 Hızlandırıcı globulin, sentezi, karaciğerde 799, 800 Hızlı göz hareketleri 689-691 Hızlı kas lifleri, 973 Hidrofilik bölüm, lipid çift zar, 10, 11 Hidrofobik bölüm, lipid çift zar, 10, 11 Hidrojen ATPaz, 296 Hidrojen bağı, proteinler, 791 Hidrojen fosfat iyonu, 899 Hidrojen iyonları, aktif taşınım, 48 atımı, 356-359, 359t yapımı, 470, 471, 747 bikarbonat ile etkileşimi, asit-baz den­ gesi, 354-357 böbrek tubulııs sıvısı, 358-359, 359t eksikliği, Bkz. Alkaloz ekşi tat, 613, 614t fazlalığı, Bkz. Asidoz kan akıım kontrolünde, 176-177, 182 kemoreseptör aktivite, 478 normal konsantrasyonu, 346-347

İndeks Hidrojen iyonları (devamı) oksijen - hemoglobin disosiyasyon eğrisi, 468 asit - baz dengesi düzenlenmesinde, 346, 347-351, 352 sekresyonu, 298, 3ot, 353-355, 358, 359t serebral kan akımı, 709, 710 solunumun düzenlenmesi, 476-477, 479 tanımı, 346 taşımını, 743 yetersizliği, 377 Hidrojen kükürt, feçes, 763 Hidrojen peroksit, bakterisidal etki, 395 yapımı, 13 tiroid hormon yapımı, 859 Hidrojen potasyum ATPaz, 296, 339, 743 Hidrojen. Bkz. Hidrojen iyonları gastrointestinal kanalda, 769 oksidasyonıı, glikolizde, 777-778 serbestlenmesi, 776, 779, 783-784 Hidroklorik asit, mide sıvısı, 346 eksikliği, (aklorhidri), 743, 765 pH, 347, 347t sekresyonu, oksintik bez, 742-744 Hidrokortizoıı, Bkz. Kortizol Hidroksiapatit, kemik, 901-902 diş, 912, 914 3- Hidroksi - 3-ınetil gkıtaril koenzinı A redüktaz, 788 16-Hidroksi dehidroepiandnosteron, östrojen sentezi, 949 25-Hidroksikolekalsiferol, 904-905 11 P-Hidroksilaz, 871 21 p-Hidroksilaz, 871 17 a-Hidroksilaz, kortikosteroid sen­ tezinde 871 Hidroksil iyonları, 395 17- Hidroksipregnenolon, 871 17- Hidroksiprogesteron, 871 3 p-Hidroksisteroid dclıidrojenaz, 871 Hidrolazlar, lizozonıda, 13,17 serbestlenmesi, şok, 257 Hidroliz, sindirim, 754, 757 Hidrosefali, 713-714 Hidrostatik basınç, kapillerler, 332 akciğerde, 446-448 böbrekte, 281, 287-288, 306-308 glomerül filtrasyon hızı, 286-288 interstisyel, negatif, 276-277 sentrifügal kuvvet, 500-501 Hiperadrenalizm. Bkz. Kortizol Hiperaljezi, 552, 557, 559 Hiperbarik oksijen tedavisi, 509 Hiperbarizm, 504 Hiperbilirübineıııi, 963 Hipereksitabilite, hipokampus, 686 Iliperemi, 178, 500-501 Hiperestrinizm, 934 Hiperfaji, 805 Hiperglisemi, glomerül filtrasyon lıızı, 293 adrenal diyabet, 875 glukagoııia iııdükleııen, 892 zararlı etkileri, 894 Hipergoııadizm, erkekte, 927 Iliperinsülinizm, diabetes mellitus, 895896 insülinoma, 897 Hiperkalemi, 337-338 aldosteroıı eksikliği, 872 böbrek yetersizliği, 371 kalp aritmileri, 106 kalp yetersizliği, 240

Hiperkalseıııi, 342 hiperparatiroidide, 906, 911 kalp aritmilerinde, 106 kas etkileri, 900 nörolojik bozukluklar, 899, 900 Hiperkapııe, 488, 491 Hiperkolesterolemi, 789 Hiperkortizolizm, Bkz. Kortizol Hipermetropi, 571-572 Hipernatremi, 274 Hiperozmotik delıidratasyon, 274 Hiperozmotik sıvılar, 271 Hiperparatiroidi, 376, 906, 910-911 Hiperpireksi. Bkz. Ateş Hiperplazi, kas lifleri, 78 Hiperpolarizasyoıı, aksiyon potansiyeli, 61,62,63 düz kas, 93 kalp kası, 108, 112 basil membranı, 581-582 bipolar hücreler, 587 gastrointestinal düz kas, 719, 720 tüy hücreler, 606, 607, 643 Hipersensitivite (Aşırı duyarlık), bronşiyoller, astımda 489-490 Hipertansiyon, aııjiyotensiıı, 203-205 diyastolik basınç, 199 egzersiz, 977 esansiyel, 205-206 kalp debisi, 200, 201, 214 kan hacmi, 200 klinik bulguları, 206 nedenleri, 376-377 serebral kan akımı, 710 tanımı, 199 Hipcrtiroidi, 862-866, 964 de büyüme anormallikleri de kas zayıflığı 863 de metabolizma 862 de seksüel bozukluklar, 863 de trenıor 863 de uyku, 863 gastrointestinal etkileri 863 kardiyovasküler etkileri, 213, 214, 862-869 nedenleri 865-866 semptomlar 866 serebral etkileri 863 solunumsal etkileri, 863 tanı 866 tedavisi 866 Hipertoııik sıvılar, 271, 272-273 Hipertrofi, kas, 77-78 Hiperveııtilasyon, istemli, 481 Hipo-osıııotik sıvılar, 271 Hipoadrenaliznı. Bkz. Addison hastalığı Hipofiz bezi 846 anatomisi 846-867 lıipotalamik kontrolü 684 hormonları 838, 846 hücreleri 846-847 kontrolü 687 kontrolü 846-849 Hipofosfatemi, 377, 912 Ilipogastrik gangliyon, 697, 698 Ilipogastrik pleksus, 697, 698 Hipogastrik sinirler, mesane iııervasyoııu, 364 Hipoglisemi, kan akımı, 177 büyüme hormonu sekresyonu, 851-852 glikoz sekresyonu, 893 glukagon, 891-892 klinik özellikleri, 897 nöbetler, 694 şok, 887, 897 yeni doğanda, 963

1001

Hipoglisemik hormon. Bkz. Glukagon Hipogonadizm, kadında, 940 erkekte, 927 Hipokalemi, 338, 873, 882 Hipokalsemi, 342 erken doğan bebeklerde, 965 lıipoparatiroidi, 906, 910 kompaıızasyoıı, hiperparatiroidi, 911 nörolojik bozukluklar, 899, 900 raşitizm, 911 Hipokampus, 187, 675-676, 681, 682, 686, 695 Ilipoklorlıidri, mide atrofisi, 765 Hipoksi, anaerobik metabolizma, 816 akciğer ödemli, 499-500 amfizem, 488 anemi, 390, 391 atelektazi, 489 böbrek hücrelerinde, 369 düz kas kasılması, 93 eritropoietiıı sekresyonu, 280, 385-386 eritrosit yapımı, 385 etkileri, 490, 497 hiperkapni, 491 hipoventilasyon, 490 kasta, 480 nedenleri, 490 oksijen - hemoglobin disosiyasyon eğrisi, 468 oksijen tedavisi, Bkz. Oksijen tedavisi pnömoni, 488 polisiteıııi, 390-391 yeni doğanda, 960 yüksek irtifada, 497 Hiponatremi, 274 Hipoparatiroidizm, 906, 910 Hipoproteinemi, erken doğan bebek­ lerde, 965 Hipotalaınııs - lıipofız över sistemi, 938939 Hipotalamus - hipofiz portal damarları, 848 Hipotalamus, anatomi, 681-683 antidiüretikhormon sentezi, 323-324 arkuat çekirdekler, besin alımı, 805, 925, 937 ceza merkezi, 685-686 dorsomedyal çekirdekler, besin alımı, 805, 807 düzenleyici işlevler, 684 ADH, 683 adrenokortikotropiıı, 878-879 besin alımı, 805, 807, 807t büyüme hormonu, 852-853 cinsel dürtü, 684 damarlara etki, 187, 827 davranış, 684 gastrointestinal sistem, 683-684 lıipofız bezi, 684, 846-849, 854-856 iştah, 683-684 kardiyovasküler sistem, 682, 683 laktasyon, 955 oksitosin, 683 otonom sinir sistemi, 697, 707 öfke, 685 prolaktin, 955 sıcaklık, 683, 826-830 s u ,683 süt ejeksiyonıı, 683 terleme, 827-828 tiroid hormonu, 864-865 uterus kasılmaları, 683 uyku, 690 vazoaktivite, 187, 827 fonksiyonları, 514, 681

1002

İndeks

Hipotalamus (devamı) hipofizkontrolü, 854-855 hormonları, 838t, 847-849, 925-926, 937-939 kan - beyin bariyeri yoksun, 714 lateral alan, 682, 683 lateral çekirdekler, besin alımı, 805 lezyonları, 684, 690, 805, 808-809, 831, 881,927 mamiller cisimler, 683, 684 medyan eminens, 848 nörofızinler, 855 çekirdekleri, 556, 682-684, 805-806, 805t oksitosin serbestlenmesi, 683 osmoreseptör hücreler, 323 ödül merkezi, 684-686 paraventriküler çekirdekler, besin alımı, 805 periventrikiiler çekirdekler, tokluk merkezi, 684 preoptik alan, 682-683, 827 sııpraoptik çekirdekler, 854-855, 683 susam a merkezi, 683 tokluk merkezi, 683-684, 805, 805t trankilizan etki, 685 uyarılması, 684, 769 üşüme, 828 vejetatif işlev, 682-684 ventromedyal çekirdekler, 683-685, 805 Hipotansiyon, serebral kan akımı, 710 böbrek yetersizliği, 369t kardiyojenik şok, 239 spinal şok, 632 Hipotermi, yapay, 832 kalp fonksiyonu, 106 Hipotiroidi, 867-868 adet düzensizliği, 940 ateroskleroz, 789, 867-868 büyüme geriliği, 861-862 cinsel fonksiyon bozukluğu, 863 fizyolojisi, 867 gastrointestinal etkiler, 863 kardiyovaskiiler etkiler, 863 kolesterol düzeyleri, 788 metabolizma, 862 miksödem, 867 nedenleri, 867 tanı, 868 tedavisi, 868 uyku, 863 yeni doğanda, kretenizm, 868, 964 Hipotoni, 640, 656 Hipotonik sıvılar, 271-273 Hipoventilasyon, hiperkapni, 491 hipoksi, 490 istemli, 481 Hipovolemi, böbrek yetersizliği, 369t Hipovoleınikşok, 254-259 Iîirschspruııg hastalığı, 767 His demeti, Bkz. Atriyoveııtriküler demet His demetleri, bkz. Atriyoventriküler demet Histamin, ağrı uyaranı olarak, 552 gastrointestinal sekresyoıı, 744 kan akımı kontrolü, 176-177, 182 serbestlenmesi, alerjik reaksiyon, 411 aııaflaksi, 259-261, 412 bazofıllerden, 399 bronkokonstriksiyon 441 Ilistidin, kimyasal yapısı, 792 Histiyositler, 395 Histoıılar, 32, 34

Iliyalin membran hastalığı 435, 489, 960 Hiyallironidaz, spermde, 917, 919-920 Iliyalüroııik asit, kemik, 901 sentezi, 18 IlLA'lar (insan lökosit antijenleri), trans­ plantasyonda, 417 Homatropin, etkisi, 708 I-Iomeostaz, kontrol sistemleri, 4-7, 5t, 6 böbrek, 297-280 tanımı, 3-4 yenidoğanda, 965 Homonim lıemianopi, 596 Horizontal (yatay) hücreler, retina, 579, 586, 587, 589 Horizontal lifler, serebral korteks, 663, 664 Hormon - duyarlı lipaz, insülin inhibisyoıııı, 888 Hormonlar, etkileri, 838t, 837-843 çeşitleri, 836-837, 838t, 839 deaktive olmaları, karaciğerde, 800 düz kasa etkileri, 93 gen aktivasyonu, 841, 843-844 lıomeostazda, 4 kaynakları, 836, 837, 838t kimyasal yapıları, 836-837, 838t, 839 klirensi, 840 koıısantasyonları, 839, 840, 844 metabolitlerin atımı, 279 metabolizma, 840 özeti, 838t sekresyonu, 837, 839-840 sentezi, 837, 839 taşınması, 840 tübüler fonksiyonlar, 308-309, 309t Horner sendromu, 600 Humoral imünite, 402,405-408 Humör Aköz, yapımı 575-576, 575 akımı 576, 576 basıncı 576, 577, 576 kırılma indeksi 569, 569 Huntington hastalığı, 660 Hücre iskeleti 14 Hücre zarı. Ayrıca bkz.: membran potansiyeli 9, 10, 10-12 -nda porlar 10 -nda potasyum - sodyum sızma kanalları 54,55 -dan glikoz taşınması 773, 774 -de efektör reseptörler 700-701 -de kolesterol 10, 11, 788-789 -de silyalar 22, 22 -den aldosteron geçişi 873-874 -den amino asit taşınması, büyüme hormonunda 849 -deıı difüzyon 16, 41-42, 41 -den kalsiyum taşınması düz kas kasılmasuıda 93-94 -den kortizol difüzyonu 878 -nda pinositoz 16-17,17 -ııdaıı oluşan traıısvers tiibüller 84-85 -ndan taşınması ayrıca bkz.: Aktif taşınma Difüzyon, lipid çift tabaka -da proteinler 40, 41 -nda ATP 20,21 absorbsiyoııu, ameboid harekette 212 2 , 21

da osmotik basınç, kapiller membran osmotik basıncına oranla 168-169 elektriksel dipol tabakası 53 elektriksel potansiyelleri bkz, aksiyon pot., memb. pot. fosfolipidleri 788-789 ne hormon etkileri 842, 843, 843t karbonhidraüarı 11, 12

Hücre zarı (devamı) kas liflerinin 67 permeabilitesi 272 -e hormon etkileri 841 -e insiilinin etkisi 887 otonom kontrolü 700 plazma 67 proteinleri 10, 11,12 reseptörleri 12 hormonlar için 840 pinositoz ve 16-17, 17 yapısı 10, 11, 12 yenilenmesi, hücre içi veziküllerde 19 Hücre(ler): ayrıca bkz. özgül yapılar: örn. endoplazmik retikulum yükselğe uyumu 498 -de elektrolitler 9 -de su 9 -nda potasyum dağılımı 338 ameboid hareket 21-22, 21, 394, 394 biyokimyasal aktivitesi, düzenlenmesi 30-32, 31 büyüklüğü, sıvı tonisitesi ve regülasy­ onu 271, 271 büyümesi, kontrolü 35 çoğalması, genetik kontrolü 32-35, 33 de hormon reseptörleri 840-841 de mikrotübiiller 9 de oksijen parsiyel basıncı 465, 469, 469 de potasyum 337-338, 338t de proteinler 9, 18 de tampon sistemler 350 de vezikiil yapmıı 18-19, 18 dehidrasyoııu, diabetes mellitusda 894 difüzyon uzaklığı, kapillerden 469 ektoplazması 14 eııdositozıı 16-17, 17, 394 enerji alımı 19-21, 20, 21 enzim düzenlenmesi 32 farklılaşması 35-36 filamentleri 14, 15 genetik kontrolü bkz. genetik kontrol hacmi,-nde sodyum - potasyum pom ­ pası 48 haraplanması 17-18 hareketi 21-23, 21, 22 hareketleri 21-23, 21, 22 hücre iskeleti 14, 15 hücre öncesi yaşam biçimleriyle karşılaştırma 15-16, 16 işlevleri 16-23, 17, 18, 20-22 kan: özgül hücre tiplerine bkz. kanser, genetik kontrolü 36-37 lizisi, potasyoıı dağılımı 338 membranöz yapıları 10, 11,12 mitozu 14, 33, 34-35 orgaııelleri 10, 11-14, 12-14 organizasyonu 9,10. 10 otolizi 17-18 ödemi 274 özellikleri 2 peroksizomları 13 protoplazması 9-10, 10 salgı vezikülleri 13, 14 sayısı 2, 7 sentez işlevleri 18-19, 18 sıvısı: bkz. intraselüler sıvı silyer hareketi 22-23, 22 sitoplazması 9, 10 şişm esi 274 hipotonik çözeltide 271, 271 hipovolemik şokta 257 inflamasyonda397 tabakaları, -nda aktif taşıma 49-50,50

İndeks Hücre(ler) (devamı) tarafından sindirim 17-18, 17, 395 tübüler yapıları 14,15 yağları 9-10, 18 yalancı ayakları 21-22, 21, 394 yapısı 10-16, 11 membranöz 10, 11,12 nükleer bkz. hücre çekirdeği sitoplazmik 12-14, 12, 14, 15 yaşam döngüsü 33, 33 zedelenmesi, hipovolemik şokta 257258, 257 Hücrelerarası (İnterseliiler) boşluklar, 3 Hücrelerarası (interselüler) yarıklar, 162163, 164 Hücresel bağışıklık, ayrıca bkz. Leııfokiııler, 402 T lenfosiüer I I bantları, 67, 68, 84 Iggo kubbe reseptörleri, 541 İnkontinans, idrar (idrar tutamama), 366 Isı 822-826 Işık, absorpsiyon, koniler, 582, 583 adaptasyon, 582-584 beyazın algılanması, 584 gangliyon hücreleri, 589 kırılması, 566-567, 571-573, 569 monokromat, 584 pineal bez, 928 pupilla kontrol, 571 rodopsin, 580-582 ultraviyoleye maruz kalma, 561 yansımasının engellenmesi, 578-579 yolu, 578, 579 İç çevre, 2-3 iç ortam (nıilieu interieur), 2-3 İdrar 282-283 atılımı 295 diliisyonu 313-315 konsantrasyonu 315-322 yapımı 279-312 İdrar kesesi, anatomisi 280, 281, 364, 365 -e idrarın iletilmesi 364-365, 365 atonik366 bakteriyel savunmada, 373 de basınç 364-366 dolması 365-366, 365 düz kasları 89 enkontinansı 366-367 infeksiyonları 366-367 istemli kontrolü 366 işeme refleksi 366-367 nörojenik 367 otonom kontrolü 698, 705 sistometrografi 365-366, 365 tabetik 366 tonusu 366 İlaç(lar) anlikolinesteraz 707 antimuskarinik 708 antitiroid 865 detoksifikasyoııları, karaciğerde 800 egzersiz ve 977 hapten olarak 403 kolinerjik 707 nedeniyle alkaloz 360 nedeniyle antidiiiretik hormon serbestlenmesi 325, 325t nedeniyle idrar diliisyonu 322 nedeniyle kusma 768-769 nedeniyle lökopeni 399-400 nedeniyle nöronal eksitasyon ve inhibisyon 526

İlaç(lar) (devamı) nedeniyle sağırlık 611-612 nedeniyle tübüler nerkoz 370 postgangliyonik nöron etkileri 708 sempatomimetik 707 lleoçekal valv, 721, 734-735 lleokolik arterler, 725 İleti sağırlığı 611-612 İleti sistemi, kalbin - Bkz. kalp, -te iletistemi İleti, elektriksel, azalan, deııdritlerde tek yönlü, 524-525, 524 lıızı, sinir liflerinde 63, 532-533, 532 sıçrayıcı 62-63, 63 sinapslarda 512,515-516 elektrotonik, deııudritlerde 524-525, 524 retinal nöronlarda 586-587 termal, de ısı kaybı 824, 824 İletişim, ayrıca bkz., dil, konuşma -de beyin işlevleri 669-671,670 lleum, 724, 725, 760-761 llevm arterleri, 725 îlik, kemik, Bkz. Kemik iliği İmipramin, 695 İmmün bileşikler, glomeruloııefritte, 370 Immün yanıt, kortizol etkisi, 878 kan hücresi antijenleri, 413 kanser hücreleri, 36 O-A-B kan uyuşmazlığında 414 Rh kan grubu uyuşmazlığından 416 transfüzyonda, 414, 415-416 transplantasyonda, 416-417 Immün yetersizlik, lökopeni, 399-400 yeni doğanda, 965 îmmünite, kazanılmış, 402-411 hücre-aracılı, 402 lıümoral, 402, 405-408 pasif, 410 yeni doğanda,964 İmmünizasyon (Aşı), 402,411 İmmünoglobulin E, 407, 411-412, 490 alerjide 411-412 immünoglobulin G, 407 immünoglobulin M, 407 Immünoglobuliııler, 406, 407, 411, 414, 866

İmmtinosupresif (immün baskılayıcı) ilaçlar, 417 împedans eşleşmesi, 602 lnaktivasyon kapısı, 56-57 İnce barsak 758-759 bezleri 738 kan akımı 724 motilite 733-735 refleksleri 752-753 sekresyonları 752-753 sindirim 752 ince barsak, kan akımı, şok, 257 kapillerleri, 163 lenf yapımı, 172 tıkanması, 259 İndikatör - dilusyon yöntemi, kalp debisi ölçümü, 221 sıvı hacmi ölçümü, 268 Indol, feçeste, 763 Indolamin, 586 lııdometazin, patent duktus arteriosus, 962 Indükleyici maddeler, 31 İnervasyon, resiprok, kaslar, 630 Infarktüs, Bkz. Miyokard infarktüsü tnferiyör kollikulus, işitme yolu, 608 İnfertilite (kısırlık), dişide, 942-943 E vitamini eksikliği, 812 erkekte, 920

1003

İnfertilite (devamı) evreleri, 877 lıücreiçi ödem, 274 makrofajiar, 397-399 nötrofıller, 397-399 Inflamasyon, özellikleri, 397 kompleman aktivasyonu, 408 kortizol, 877-878 îııhibin, korpus iııteum, 933 seminifer tııbulus aktivitesi, 926 Inhibitor postsinaptik potansiyel, 522524 Inhibitor reseptörler, düz kas, 91 Inhibitor sinyaller, 513 Iııkus (örs), 602, 603 Inositol, 787 tnoslitol trifosfat, 842 insan immün yetmezlik virüs enfeksiy­ onu, T lenfosit yıkımı, 409 İnsan koriyonik gonadotropin, etkisi, 838t, 948 fetus testisinde etkileri, 926 gebeliğin sürdürülmesi, 948-949 korpus luteum, 933 ovulasyonun uyarılması, 942 tiroid hormon uyarılması, 950 yapısı, 948 insan koriyonik somatomamotropin, 838t, 949-950, 955 İnsan koriyonik tirotropin, 950 insan lökosit antijenleri, transplanta­ syonda, 417 İnsan plasenta laktojeni (İnsan koriy­ onik somatomammotropin), 838t, 949-950, 955 İnsektisit zehirlenmesi, 370 tnspirasyon kapasitesi, 437 tnspirasyon koınpliyans eğrisi, 434 tnspirasyon rezerv hacmi, 437 tnspirasyon, alveol basıncı, 433 akciğer kompliyaıısı, 433-434 düzenlenmesi, 474-475, 476 işi, 435-436 kas işlevi, 432, 433 öksürükte, 441 plevra basıncı, 433 süresi, 475 insülin - benzeri büyüme faktörleri, 851 insülin, 884-891 rezistans, 894 sekresyonu, 886, 890-891 sentezi, 884-885, 890 tipleri, 896-897 İnsülinaz, insülinin parçalanması, 885 İnsüliııoma, 897 Jııteratriyal bant, 109 Interkale diskler, 96, 97 lııterkale hücreler, böbrek tubıılus hücreleri, 303-304 hidrojen taşınması, 48, 355, 873 potasyum reabsorpsiyonu, 339 reabsorpsiyon, 304 Interkostal kaslar, 432, 433 Interlober, arterler ve venler, 281, 282, 289, 289t Iııterlökin - 1,398, 405, 831, 877 lnterlökiıı - 3, 383 Internal kapsül, 636, 656 lııternodal yollar, 108, 109 lntemöronlar, 623, 639 Interpleksiform hücreler, 586 tnterpositus çekirdeği, 637, 649, 650, 655-656 Interstisyel (hücrelerarası) sıvı, birikme­ si, 332

1004

indeks

hıterstisyel (devamı) bileşimi, 266, 267, 2671 fazlalığı, Bkz. ödem hacmi, 332 belirleyen kuvvetler, 166-170 hesaplanması, 269 kalsiyum, 899, 900 kolloid osmotik basınç, 169 lenf yapımı, 171,172 lenfatik sistem etkileşimi, 170-171 oksijen parsiyel basıncı, 464-565 oranları, 265 osmolaritesi, 267t osmotik basınç, 267t pH, 347 pıhtılaşması, 397 proteinler, 169, 170, 173-174 renal, 306-308 tanımı, 265, 266 Interstisyel hücreler, Leydig, 922, 925 tümörleri, 927 Interstisyel nefrit, böbrek yetersizliği, 373 Interstisyel sıvı basıncı, anormal, 170 akciğerde, 448-449 gevşek cilt altı dokusunda, 168 kolloid osmotik, 169 lenfatik sistem, 168, 172-174, 277 negatif, 167-168, 174 alveol sıvısı kontrolü, 448-449 ödem güvenlik faktörü, 276-277 ölçümü, 167-168 İnterstisyıım, Bkz. hıterstisyel sıvı böbrek hasarı, 373 jel yapı, 165 yapısı, 165, 276-277 Intestinal esterik sinir sistemi, 703 lntestinal faz, (ince barsak fazı), mide sekresyonu, 745 pankreas sekresyonu, 748 Intrafuzal lifler, 623, 624 Intrakraniyal (kafaiçi) basınç, düşük 713 yüksek, 713 sentrifügal akselerasyon, 500-501 lntramiyokardiyal basınç, 227 hıtramural pleksus, 703 lııtraoküler (göz içi) sıvı, 575-577 Intraplevral basınç, 215 yeni doğanda, 960 Intraplevral boşluk. Bkz. Plevral boşluk îııtrarenal böbrek yetmezliği, 369-370, 370t İntraselüler (hücreiçi) 2-3 bileşimi, 265-267, 267t fosfat tampon sistemi, 350,355-356 hacmi, 265, 268, 269, 271-274 kalsiyum, 343 nöron, 522 osmolalite, 46 osmolarite, 267t, 271 ödem, 274 pH, 347, 347t, 350 potasyum, 337-338, 338t protein tampon sistemi, 350 tanımı, 265 Intraventriküler blok, 136 hıtrensek faktör, eksikliği, 765, 811 pernisyöz anemi, 386 sekresyonu, 743 Iııülin, klirensi, 310-312, 310t eksikliği, kretenizm, 868 guatr, 867 fazlalığı, 865 tiroid hormon sentezi, 858, 859, 864-865, 867 glomerül filtrasyonu, 285t

Iııülin (devamı) işaretli, 268-269 iyodür/ liyot, antitiroid etkiler, 865 İplikçikler (filameııler). Bkz. Aktin iplikçikleri hücre, 14, 15 miyozin, Bkz. Miyoziıı iplikçikleri İris, otonom kontrol, 701-702, 702t fonksiyonu, 571 konstriksiyoııu, 600 tritaıı maddeler, bronkokonstriksiyon, 441 kansere yol açan, 36 hitan reseptörler, solunumun düzenlen­ mesi, 481 Iskemi, serebral, 191-193, 207, 255 nörojenik, 259 ödem, 714 ağrı, 553, 557 ince barsak villusu, 725-726 tslıihara kartları, renkli görme, 585 "koroner. Bkz. Anjina pektoıis, miyokard infarktüsü; miyokard iskemisi” renal, 204-205, 369, 376-377 İstirahat membran potansiyeli 56 İşeme (miksiyoıı), 364-367 İşitme, anomalileri, 611-612 eşiği, 608 frekansın algılanması, 607 frekansın aralığı, 608 kaybı, 611-612 koklea, Bkz. Koklea korteksi, 609-610 ses şiddetinin algılanması, 607, 608 sesin iletilmesi, Bkz. Ses sesin yönünün algılanması, 610-611 testleri, 611-612 yolları, 608-609 İşitsel asosiyasyon korteksi 610, 669, 670 İşitsel dağılım 608, 608 işitsel korteks, yolları 608-609, 608 primer, kortikofugal sinyaller 611 sekonder, yerleşimi 609, 609 İşitsel mekanizmalar: Bkz. İşitsel korteks Duyma, ses. İşitsel sinir, haraplanması, sağırlık 611, 612 İşitsel yol 608-609, 608 İştah, kontrolü 683-684, 683, 741 gastrik sekresyon uyarılması ve 745,745 tanımı 728, 805 İvme, açısal (dönme), başın, tanınması 644-645, 644 motor korteksde 635, 636 doğrusal 501, 501 merkezkaç 500-501, 500 tanınması 643-644 uzay yolculuğunda 501, 501 İyileşme, kortizol etkisi, 878 kırıkta, 904 yetersizliği, C vitamini eksikliği, 812 lyodiııaz, tiroid hormon yapımı, 859, 860 gerekliliği, 813, 813t, 858 radyoaktif, lıipertiroidide, 866 İyon kanalları, Bkz. Sodyum kanalları, Potasyum kanalları hormon etkisi, 841 otonom kontrol, 700 pacini cisimciği, 530 postsiııaptik membraıı, 517-518 İyonlar, d ¡füzyonu, 41 tyonofor bölüm, postsiııaptik reseptör, 517

lyotalamat, radyoaktif, 311 lzo-osmotik sıvılar, 271 İzogravimetrik yöntem, kapiller basınç ölçümü, 166-167 İzogreftler, 417 İzolösin, 792, 889 tzomaltaz, 752 İzoınetrik absorpsiyon, ince barsak, 759 İzometrik kasılma, iskelet kası, 75 ventrikül kası, 99, 100 lzopropil ııorepiııefrin, 701 lzoprotereııol, 707 lzositratlar, 776, 888 İzosteııiiri, 375 İzotoııik kasılma, iskelet kası, 75 İzotonik sıvılar, 271-273

J J noktası, elektrokardiyografi, 129-130 J reseptörleri, akciğerde, 481 Jaksoniyan nöbetler, 694 Jejunum, 722-725, 734, 760 Jel, interstisyıım, 165 ödemi önlemede, 276-277 Jelatiııaz sekresyonu, midede, 743 Jiııekomasti, testis tümörleri, 927 Juxtaglomerüler hücreler, 281, 291, 292 nefroıılar, 282 renin depolanması, 201 tümörleri, 203-204 Jiivcnil diabetes mellitus 894-895, 895t

K K 426 Kabakulak, kısırlık, 920 Kabarcıklar, nitrojen, dekompresyon hastalığında 507-508, 507 Kabızlık 561, 767 Kaç ya da savaş reaksiyonu, 706 Kafein, egzersiz ve 977 Kahverengi yağ 821, 828 Kaldıraç sistemi, 77 Kalın barsak Bkz. Kolon Kalıtım, kanser, 36 Kalibrasyon, HKG’de 115-116 Kalkarin yarık, görsel korteksiıı 592, 592 Kallidin, 181,725 Kallikrein, 181-182, 742 Kallus, kemik iyileşmesinde 904 Kalmodülin, hormon etkisinde 842-843 düz kas kasılmasında 90-720 Kalori, enerji, aşırı alımı şişmanlık bkz.: obezite buharlaşmayla ısı kaybında 824 fosfat bağlarında 816 gereksinimi 805-819 Aktiviteye göre 820-821, 820t glukozda 775, 778 ölçümü 818-819 peptid bağlarında 815 serbest enerji ve 772 serbestlemesi, anaerobik glikolizde 778-779 glikolitik yolda 778 terminolojisi 818 yağlarda 785-786 Kalorimetri 818-819 Kalp - akciğer makinaları, 251-252 Kalp aritmileri 134-142 atriyal fibrilasyon 141-142, 141 kalp durması 142

İndeks Kalp aritmileri (devamı) kalsiyum dengesizliğinde 106 nedenleri 134 paroksismal taşikardi 130-138 potasyum dengesizliğinde 106 prematüre kontraksiyonlar 98, 98, 136-138, 137 sinüs kaynaklı 134-135, 135 Kalp bloğu, atriyoventriküler, 111, 135136 dal bloğu, vektür analizi, 126-127 inkomplet blok, 135, 136 tam blok, 136 Kalp cerrahisi, -nde vücut dışı dolaşım 251-252 Kalp debisi 210-222 abdominal basıda 192 aktivite sırasında 210, 211 anemide 213, 214, 390 anksiyetede 214 aort kapak hastalığında 248 arteriyovenöz fısttilde arteryel basıncın etkisi 104, 104, 198, 198,211-213,211,213 arteryel basınç kontrolünde 187-188 artmış kan akımında 218-219, 219 atriyal fibrilasyonda 213, 214, 219-220, ’

2 20

azalan total periferik dirençde 213, 214 azalan venöz dünüşde 214, 214 azalmış, dolaşım şokunda 253 beriberide 213, 214 cinsiyet farkı 210, 968 dijital etkisi 238, 243, 243 durması 261-262 düşük 214,214 egzersizde 192, 211,211, 212, 223, 225226,225,975-976, 975, 976 oksijen taşınması 468-469 pulmoner dolaşımın etkisi 447, 447 egzersizde 976, 976 fizyolojik şaııt hesaplanmasında 461 gebelikte 214, 951 hiperefektif kalpte 212, 212, 215, 215 hipertansiyonda 200, 200, 201, 214 hipertiroidizmde 213, 214 hipoefektif kalpte 212, 212, 215. 215 lıipovolemik şokta 256, 256 kalp disfoııksiyonunda 214, 214 kalp lıızı ve 210 kalp tampoııadında 215, 215 kalp yetersizliğinde 235-236, 236, 335336 dekompanse 237-238, 238 glomerüler filtrasyon ve 240 grafik analizde 241-244, 242, 243 kısmi düzelmeden sonra 237 kompanse 237 kan hacmi azalmasında 214, 214 kan hacminin etkisi 214, 214, 218-219, 219 kanamada 214, 214 kapak hastalığında 214 karaciğer kan akımına oranı 797 kontrolü 146,214-220 koroner kan akımına oranı 226 merkezkaç güçlerinin etkisi 500 mitral kapak hastalığında 248-249 miyokard infarktüsünde 214, 230-231, 230 miyokard infarktüsiinden sonra 232 normal, dinlenmede 210, 211 oksijen tüketimi ve 211, 211 ortalama dolaşım dolma basıncına etkisi 216-217, 217

Kalp debisi (devamı) ölçümü 220-221, 220, 221 Paget hastalığında 214 patent duktııs arteriyosusda 250 patolojik 213-214, 214 plevral basınç etkileri 215, 215 polisitemide 390 pulmoner dolaşım ve 445,447, 447 pulmoner lıastalıkda 214 renal kan akımıyla karşılaştırma 281 sağ atriyum basıncının etkileri 215, 216,215,218-220,219, 220 sempatik sistemin etkileri 105, 105, 112,216-217,217,219,219 serebral kan akımının oranı 709 sınırları 212, 212 solunumun etkisi 215 şokda 214,253 hemorajik 254-255, 254 kardiyojenik 239 septike 260 tanımı 147, 210 tiroid hormon etkileri 862-863 total periferik direnç etkisi 197, 198, 198,213-214,214 veııöz direncin etkileri 217-218, 218 venöz dönüş ve yaşa göre 210-213, 211-213, 215-218, 216-218 venöz gevşemede 214, 214 venöz tıkanmada 214, 214 ventriküler fibrilasyonda 139 vurum hacminde, egzersizde 976, 976 vücut yüzey alanı ve 210 yapay solunumun etkisi 492 yaşın etkisi 210, 210 yeni doğanda 962 yerçekimsiz ortamda 502 yüksek 213-214, 214 yüksek irtifaya uyumda 498 Kalp döngüsü 99-103 -de hacim-basınç ilişkisi 99, 102, 103 -ııde aort basınç eğrisi 99, 101-102 -nde atriyal işlev 99, 100 -nde enerji gereksinimi 103 -nde kapak işlevleri 99, 101, 101 elektrokardiyografisi 99, 100 özeti 99 pulmoner dolaşım etkisi 446-447 sırasında akım 116-117, 116, 117 sırasında kalp sesleri başlaması 99,102 tanımı 99 ventrikiil işlevlerinde 99, 100-103, 102 ventriküler fibrilasyonda 141 Kalp durması 142 -nda dolaşım durması 261 soğukta 832 Kalp lıızı, anormal, 134-135 arteryel basınç kontrolü, 187-188 düşük kalp yedeği, kardiyak rezen', 241 egzersiz, 976 elektrokardiyografi, 116 hızlı, 134, 135 kalp kası ve 99 kontrolü, asetilkolin, 112 aıııigdala, 687 hipotalamus, 682, 683 otonom, 105, 705 parasempatik sinir sistemi, 184 normal, 116 paroksismal taşikardi, 138 REM uykusu, 689 şok, 254 tiroid hormon etkisi, 863 uyku, 691 yavaş, 134, 135

1005

Kalp indeksi 210 egzersizde 211, 211 Kalp kapakları, disfoııksiyon, 214 fonksiyonu, 101 stenoz, 247 yetersizlik, 247 Kalp kası 96-106 -de laktik asit metabolizması 779 -de uyarılma - kasılma eşleşmesi 98-99 -nda aksiyon potansiyeli 97-99, 97 elektrokardiyografisi 115, 115 -nda lıızlı sodyum kanalları 97 -nda potasyum iyonu azalması miyokard infarktüsünde 231 anatomisi 96-97, 97 çizgilenmesi 96, 97 endokardiyal, kan akımı 227, 227 epikardiyal, kan akımı 227, 227 fizyolojisi 96-99, 97, 98 gücü, -ne tiroid hormonu etkisi 863 güçsüzlüğü, miyokard infarktüsünde 231 lıipertrofisi 252 lıipoksisi, yüksekte 499 histolojisi 96-97 ileti hızı 98 -da potasyum iyonları 106 -da yapılan iş 102-103, 102 -nda aksiyon potansiyelleri 97-99, 97 aortik basınç eğrisi ve 101-102 ard yoik ve 103 atriyal 100 de kalsiyum iyonları 98-99, 106 de koroner kan akımı 227, 227 de refrakter dönem 98, 98 düzenlenmesi 103-106, 104, 105 erken 98, 98, 136-138, 137 etkinliği 103 fırlatma dönemi 100, 102, 103 Frank - Starling mekanizması 103105, 104, 105 “gevşemesi; bkz. diyastol gücü 9899" lıızı: bkz. kalp lıızı ısının etkisi 106 için enerji 103 işlevsel siıısisyum ve 96 izovolumik dönemi 100, 102,103 kalp döngüsü ve 99-103, 99-102 kalp hızının etkisi 99 kasılması otonom kontrolü 105, 105, 703 ön yük ve 103 parasempatik sinir sistemi etkisi 105, 105 sempatik sinir sisteminin etkisi 105, 105 sırasında hacimler 101-103, 102 sırasında kalp sesleri 102 sırasında kapak işlevi 101, 101 süresi 99 transvers tübiilerde 98-99 uyarılma - kasılma bağlantısı 98-99 ventriküler 100-101, 104-105, 104 infarkttisü: bkz. miyokard infarktüsü iskelet kasıyla karşılaştırma 96-99,97, 98 iskemisi: bkz.: miyokard infarktüsü kan akımı: bkz. koroner arterler miyokard içi basınç, kan akımına etkisi 227, 227 oksijen gereksinimi 230 ödemi, infarktüsde 230 ölümü, infarktüsde 230 refrakter dönemi 98, 98 sinsisyumu 96, 97

1006

indeks

Kalp kası (devamı) spazmı, kalsiyum dengesizliğinde 106 tipleri 96 yapısı 96, 97 Kalp sesleri, 245-248 kalp döngüsü, 99, 102 oskiiltasyon, 246 süresi, 245, 246 Kalp sinirleri 105, 105 Kalp tamponadı, -nda kalp debisi 214, 215,215 miyokard infarktüsünde 231 Kalp uyarısı bkz: Kalp bloku atriyal fibrilasyonda 141-142 bölümleri, ventriküler fibrilosyonda 140,140 dairesel hareketi 139-141, 139-141 miyokard infarktüsünde 231 iletisi, atriyoventriküler demette 110 -de güvenlik faktörü 112 atriyoventriküler düğümde 108, 109, 109 düğümler arasında 108, 109, 109 özeti 110-111, 110 Purkinje sisteminde 109-110,109 tek yönlü 110 ventrikiil kasında 110 yavaş 109 zamanlaması 110-111, 110 kaynağı, sinüs düğümünde 107-109, 108 kontrolü 112 ventrikül fibrilasyonda 139-141, 139141 yeniden girişi 139-141, 139-141 Kalp venleri, anatomisi 226 Kalp yedeği miyokard infarktüsünden sonra -ne egzersiz etkisi 997 kalp kapak lezyonlaruıda 249 patent duktus arteriyosusda 250 Kalp yetersizliği 235-244 -de aldosteron salmımı 240 -de egzersiz 237, 976 -de ekstraselüler sıvı hacmi 335-336 -de glomerüler filtrasyon 240 -de kalbin haraplanması 239 -de kalp debisi 235-239, 236, 238 glomerüler filtrasyon ve 240 grafik analizi 241-244, 242, 243 kısmen düzelmeden sonra 237 kompaııse tipi 237 -de kan hacmi 335-336 -de ödem 239-241,240, 275 -de pulmaner ödeın 239-241, 449 -de sempatik refleksler 235-236, 242 -de sıvı birikimi 236-237, 239-241 -de sol atriyum basınç artışı 447-448, 447 -de su geri emilimi 240 akut 235-237, 236, 239-240 aldosteron eksikliğinde 873 amfizemde 488 aort kapağı hastalığında 248 arteriyoveııöz fistiilde 243-244, 243 atriyal natriaüretik faktör 240 beriberide 143, 244 böbrek yetmezliğinde 396t Cheyne-Stokes solunumunda 482 dağ hastalığında 499 dekompanse 237,238, 238, 243, 243 dolaşım dinamikleri 235-238, 236, 238 düşük debiü (kardiyojenik şok) 239 eritrosit yapımının uyarılması 385 geç dönem 240-241

Kalp yetersizliği (devamı) grafik analizi 241-244, 242-243 hipertansiyonda 199 kalp yedeği ve 241, 241 kompaııse 235-237, 236 kronik 236-237 nedenleri 235 orta 235-236, 235 öldürücü kısır döngüsü 240-241 polisitemide 390 pulmoner dolaşıma etkisi 445 pulmoner dolaşımda 445 sistolik gerilimde 230-231, 231 sol tarafta 239 tanımı 235 tedavisi 238-239, 241 tek taraflı 239 tiamin eksikliğinde 810 yüksek debili 243-244, 243 "Kalp, Bkz. Kalp boşlukları, Atriyumiar; Ventriküller" anatomisi, 96, 97 anomalisi, 111 A-V demeti, 96 hasarı, miyokard infarktüsü, 231 kontrolü, 111-112 bloğu, Bkz. Kalp bloğu büyüklüğü, yüksek rakımdaki yerlil­ erde, 498 büyümesi, dağ hastalığı, 499 enfeksiyonları, 128 hastalıkları, egzersiz, 976 hipertrofi, 212, 232, 252, 975-976t hormonları, 838t ileti sistemi, 107-113 inervasyonu, 105, 184, 185 kan deposu, 160 kan hacmi, 144, 145 kasılma gücü, sıcaklık, 106 tiroid hormon etkisi, 863 konjenital bozukluklar. Bkz. Patent duktus arteriosııs, vb. bozukluklar kasilabilirlik, sıcaklığın etkileri, 106 nedenleri, 251 otonom kontrolü, 698 pozisyonu, elektriksel ekseni, 126 ritmisitesi, 107-113 sesleri, Bkz. kalp sesleri toksisite, aldosteron eksikliği, 873 travma, 128 İşi, 102-103,975 yetersizliği. Bkz. Kalp yetersizliği yırtılması, miyokard infarktüsü, 231 Kalsekestrin 85 Kalsifikasyon, metaslatik, lıiperparatiroidizmde 911 arterlerin 789 dişlerin 914 kemik dışı dokuların 902 kemiklerin, mekanizması 902 Kalsitoniıı 838t, 908-909 Kalsitriyol (1,125 dilıidroksi vit D3) 280 Kalsiyum - bağlayan protein, kalsiyum emiliminde 905 Kalsiyum - sodyum kanalları, kalp kasında 97-98, 107-108 gastrointestinal düz kas aktivitesinde 719-720 voltaj kapılı 59 Kalsiyum ATPaz 296 Kalsiyum iyonları, emilimi 900-901, 901, 909 de vitamin D 812, 905 dişte 914 ince barsakta 761

Kalsiyum iyonları (devamı) kalsitoniıı etkisi 909 Paratiroid hormon etkisi 907-908 1.25 dihidroksi kolekalsiferol koııtrolunda 905, 905 aktif taşınması 48 alımı, fazla, paratiroid bezi küçülmesi 908 anyon kompleksleşmesi 899, 900 asetilkolin serbestlemesinde 80, 81, 83 bellek ve 673, 674 biçimleri 899, 900 birikmesi bkz. kalsifikasyon dişte 914 kemik dışı dokuda 902 kemikte 902, 903, 903 böbrek taşında 911 dağılımı 343, 899 değişebilir 902 dengesizliği 5t, 6 deposu, fetıısda 959, 959 dışkıda 342-343 difüzyonu 899 sperme 919 dişte 914 düzenlenmesi, genel bakış 909-910 paratiroid hormonu ile 910 eksikliği. Ayrıca bkz. Hipokalsemi -de sodyum kanal geçirgenliği 59 gebelikte 950-951 osteomalazide 911-912 osteoporozda 912 raşitiklerde 911-912 ekskresyonu 342-343, 343, 344t, 900901 -da D vit. 905-906 parat hormon etkisi 908 etkileri 899 fazlalığı bkz.: hiperkalsemi gastrointestinal düz kas aktivitesinde 719-720 gereksinimi, yeni doğanda 813, 813t, 964 geri emilimi 302-303, 302, 303, 309, 309t, 343, 343, 901 günlük alımı 900 hormon etkisinde 842-843 hormon sekresyonunda 837, 839 indirgenmesi, antikoagiilasyoııda 428 hıterstisyel sıvıda 899, 900 kalsitoniıı ve 908-909, 908 kan akımı kontrolünde 182 kas kasılmasında, kardiyak 106 düz 89-90, 92-94, 94, 720 iskelet 69-72, 85-86, 85 kaybı 909 yerçekimsizlikte 502 kemikde 901-902 çökelmesi 902 ekstraselüler sıvıyla değişimi 902 emilimi -nde paratiroid hormonu 907-908 emilimi 902, 903, 903 tampon etkisi 909-910 testosteronun etkisi 924 yeniden biçimlenmede 903, 903 metabolizması, fetusda 959 gebelikte 950 normal konsantrasyonu 899, 900 nörotransmitler sentez ve salınımında 517, 700 paratiroid hormon etkisi 906-908, 907, 910 paratiroid hormon regülasyonunda 908, 908

İndeks Kalsiyum iyonları (devamı) pıhtılaşmada 421, 421, 423, 424 pinositozda 17 prcsinaptik terminallerde, proteine bağlanması 342, 899, 900 glomerüler filtratta 284 pulmoner stirfaktanda 434 raşitizmde 911 salımmı, sarkoplazmik retikulumdan 85-86 sütte 956, 956t tampon etkisi 909-910 taşınması, asetilkolin kanallarından 81 tropoııin affinitesi 71 uyarıcı girişi 85-86 uyarılma - kasılma bağlantısında, 8485, 98 ekstraselliiler sıvıda 902 kemik kalsiyumuyla değişimi 51, 899 normal 906-908, 907 paratiroid hormon etkisi 906-908, 907 regülasyoııu 899-901, 900, 901 uyarılma stabilizatörü olarak 64 zıt taşınması 49 Kalsiyum kanalları, otonom kontrolü 700 aksiyon potansiyelinde 92 düz kas işlevinde 92, 93 gastrointestinal aktivitede 719-720 hormonla aktive olan 93 nörol membranlarda 80, 81 voltaj kapılı, aksiyon potansiyelinde 59 presinaptik membranda 517 yavaş, kalp kasında 92, 93 Kalsiyum oksalat, antikoagülan etkisi 428 Kalsiyum pom pası 48 aksiyon potansiyelinde 59 düz kas kasılmasında 94 miyofibrillerin 85, 85 Kalsiyum, non-iyonize 899, 900 Kamera, olarak göz 569-570, 569 Kan - beyin omurilik sıvısı bariyeri 714 Kan akımı kontrolü 175-183 -nde anjiyogenez 180 akut 175-179, 176-178 arteriyollerde 162 arteryel basınç değişiklikleri 178-179, 178 besin eksikliği ve 177 beyinde 179, 709-711, 710 damar eııdotelyal büyüme faktörü 180 doku gereksinimi ve 146, 151, 151, 175, 176, 176, 176t, 211-212, 212 doku vasküler değişiklikleri 179-180 endotelyai hücre - kaynaklı gevşeme faktörü 179 etkililiği 175 hiperemi 178 iyonik faktörler 182 kaslarda, egzersizde 223-224 kollateral dolaşımı gelişimi 180-181 lokal 175-183 mekanizmaları 175-181, 176-178 uzuıı-süreli 175, 179-180 metabolik 211-212, 211 miyojenik teorisi 178-179, 178 norepinefrin 224 oksijen 176-177, 176, 180 otoregiilasyon 178-179, 178, 197-198, 198,205 sempatik sinir sistemi 224 vazodilatasyoıı 181-182 vazodilatatör kuramı 176-177 vazokontriksiyon 181

Kan akımı, otoregülasyoııu 178-179, 178 aralıklı, kapillerlerde 163 kasda 233, 224 arteryel basınca karşı 151, 151, 178, 179, 178 belirleyicileri 146, 146 besin alımına oranla 177 diyalizde 378, 378 doku büyümesinde 179-180 dokuda 151 egzersizde 223-226 engellenmesi, reaktif hiperemide 178 lıızı 148 hiperemide 178 için birim 147 inflamasyoııda 177 interstisyel C02 parsiyel basıncı ve 465-466, 466 interstisyel 02 parsiyel basıncı ve 464465, 464 kesilmesi (dolaşım durması) 261-262 ileti ve 149-150, 149 kollateral, 180-181 kinetik enerjisi 102 kontrolü: Bkz. kan akımı kontrolü laminer 148, 148 maksimum 180 metabolik hıza kaışıl76, 176 Olun kanunu ve 146 oksijen kullanımı ve 469 ortalama, kapillerlerde 163 ölçümü 147, 148, 147 parabolik 148, 148 tanımı 147 tiroid hormon etkisi 151, 151 türbülan 148 viskozitenin etkisi 176-177, 176, 180 yavaş, troıııbüs oluşumunda 427 Kan basıncı (ayrıca bkz. Arteryel basınç) basınç gradyanı 146, 146 birimleri 148 dolaşım bölümlerinde 145-146, 145 egzersizin etkisi 977 ölçümü 148-149, 148 ventriküler, maksimum 102, 102 yüksek - bkz hipertansiyon Kan beyin bariyeri 714 geçirgenliği 476-477 Kan damarları diabetes mellitusun etkisi 894 büyümesi 179-180 çapı, iletim ve 149-150 diş pulpasında 913 fetıısun 958 frajilitesi 812 gerilebilirliği 152-153 innervasyonu 184-186 spazmı bkz. vazospazm venöz dönüşe direnci 217-218 kan damarlarının: bkz. vazokonstriksiyon bronşiyollerin 440-441 gastrointestinal kanalın, karışürmada 724 irisin, pııpiller ışık refleksinde 600 kolonun, kitle hareketinde 735-736 pilorik sfinkterin 732 Kan demir tampon sistemi 799 Kan gazları: Ayrıca bkz. Karbondioksit, oksijen egzersizde 974 0 kan grubu, 413-415, 414t, 415t Kan grııplaması 414-415 0-A-B kan grupları, 413-415 Kan grupları, karşılaştırma transplantasyonda 416, 417

1007

Kan grupları (devamı) 0-A-B 413-415, 414, 414t, 415t Ilh 415-416 Kan hacmi 266 -ııin sempatik sinir sistemi kontrolü 332,333 akciğerlerin 445 aııtidiüretik hormon etkisi 856 aııtidiüretik hormon serbestlemesi 324,325, 856 aort kapak hastalığında 248 arteryel basınca karşı 198, 198 artmış vasküler kapasitede 336 artmış, kalp debisinde 218-219, 219 atriyel ııotriüretik peptid etkileri 335 azalması -nda kalp debisi 214, 214 plazma kaybında 259 diyalizde 200-201 eritrosit hacmi 266 gebelikte 951, 951 hipertansiyonda 200, 200 lıipovolemik şok aşamalarına göre 255, 255 kalp yetersizliğinde 236, 335-336 kontrolü 331-332, 333 mitral kapak hastalığında 249 normal 266 ortalama dolaşım dolma basıncı etkisi 216,217 ödemde 332, 332 ölçümü, hesaplanması 269 plazma hacmi 266 polisitemide 390 venlerin 153 yeni doğanın 962 yer çekimsiz ortamda 502 yüksek irtifaya uyumda 498 Kan hücreleri bkz: özel tipleri eritrositler fetıısda 958 prematüre bebekte 965 Kan kaybı, anemi, 389 aııtidiüretik hormon serbestlenmesi, 324, 325 arteryel basınç değişiklikleri, 202 beyinde, 711,713, 960 fetusta, vitamin K, 959 gastrointestinal, niasin eksikliği, 810 pıhtılaşma faktörü eksikliği, 426-427 pozitif geribildirim, 6-7 susama, 325-326 trombositopeııi, 426-4267 venöz konstriksiyon, 160 Kan sinüsleri, plasentanın 946 Kan, arteryel 461 -nda anemi 389 “-ııııı engellenmesi, heıııostazda; bkz. heıııostaz” bikarbonat ölçümü 361-362, 361, 362 karbondioksit parsiyel basıncı 361 362,361,362 çamurlaşması 257 fetıısda, bkz. fetııs, kanı gazları ölçümleri 484 kaybı ayrıca bkz. hemoraji p il sı 347, 347 egzersizde 479-480 solunum yetersizliğinde 484 tiplemesi 414-415, 415t venöz karışımı 464, 464 venöz, oksijen miktarı 461 viskozitesi, anemide 390 dağ hastalığında 499 plazma kaybında 259 polisitemide 390 yedekleri 160, 160, 445, 789

İndeks Miyelin kılıfı, 62, 63 Miydin, 810 Miyelinizasyon, 531-532 fetusta, 958 sinyal iletimi, 62-63 Miyeloblastlar, 392-393 Miyelojenik lösemi, 400 Miyelositler, 392-393 Miyenterik (Auerbaclı) pleksus, 719, 720-721 akalazia, 764 Hirsdısprııng hastalığı, 767 defekasyon, 736 peristaltizm, 723 Miyenterik refleks, 723 Miyofıbriller, 70, 67-70, 84-86, 96 Miyoglobin, 285t, 387, 973 Miyojenik mekanizma, renal kan akımı, 293 Miyojenik teori, kan akımı, 178 Miyokard infarktüsü, 233, 235-238, 241243 Miyokard iskemisi, 128-132, 229-230 Miyokardit, 214 Miyokardiyum. Bkz. Kalp kası Miyonizin iplikçikleri, 67-68, 69-71, 7273, 87-90, 815 Miyopi, 571-572 Miyozin fosfataz, 90 Miyozin kinaz, 90, 843 Miyozis, 600 Modiolus, 603, 606 Mol, osmol, 269-270 Molar konsantrasyon, osmoz, 46 Monoamin oksidaz inhibitörleri, depresyonda, 695 Monoamin oksidaz, 700 Moııogliseridler, 757-758, 762 Monoiyodotirozin, 859, 860 Monosakkaridler, 754-755, 761-762, 772773 Monosiııaptikyol, 626 Moııosit - makrofaj, 395-397 Monosit koloni - stimülan faktör, 398 inflamasyonda, 398 Monositler, 395-397, 392, 393, 400 inflamasyonda, 398 Morfin, 325 Morula, progesteron etkisi, 949 Mossy lifler, 650-651 Motiiite, Bkz. Gastrointestinal kanal motilitesi Motor afazi, 669 Motor alanlar, 514 Motor korteks, 634-640, 664 Motor lifler, 514 Motor nöronlar, 516, 622-623 Motor sinir sistemi, 4, 512, 514 ekstrapiramidal, 638 gama efferent sistem, 624, 627 Motor son plak, 80, 81 Motor ünite, 623 büyük, poliomiyelit, 78 kas kasılması, 76 Mukoza, gastrointestinal duvar, 718, 719 Mukus hücreleri, mide, 744 Mukus, tampon özelliği, 740 erkek geııital kanalı, 921 gastrointestinal kanal, 753 bileşimi, 740 işlevi, 740 servikal, 936, 943 solunum sistemi, 22-23, 441, 488-489 Multipl skleroz, 76 Muramil peptid, uyku, 690

Mııskarinik reseptörler, 701 inhibitörleri, 708 Muskularis mukoza, 718, 719, 734 Mutasyoıı, 34, 36-37 Mutlak cevapsız dönem 64, 139, 139 Müköz bezler, özofagus, 742 gastrointestinal kanal, 738 Müller lifleri, retinada, 579 N Nabız basıncı 153-155 Narkoz, nitrojen, dalış, 504 Natriüretiklcr, 206 Natriürez, 195, 291, 308, 330-331, 333, 335, 873 Nefrit, 373 Nefroıı, 281-282, 300-305, 373-377 Nefropati, minimal değişiklik, 286, 373 Nefroskleroz, böbrek yetersizliği, 371 372 Nefrotik seııdrom, 373 ekstraselüler sıvı hacmi, 336 kan hacmi, 336 ödem, 275-276 Negatif bellek, 672 Negatif kemotaksi, 22 Nekroz, renal tübüler, 370 doku, lıipovolemik şok, 257-258 Nemlendirme, hava, 453, 454, 454t burunda, 441 Neokorteks, 682 Neospinotalamik yol, ağrı iletimi, 554 Neostigmin, 83, 707 Nerııst denklemi, 44-45, 52, 53 Nernst potansiyeli, 52, 53 klorür iyonları, 523 nöron membranı, 521-522 reabsorpsiyonu 302-304, 338-339 retansiyonu 371 sekresyonu 303-304, 308 uyarılması 339-342 Net asit sekresyonu, böbrek, 357 Net dış iş, ventrikül, 102, 103 Net filtrasyon basıncı, 286 Nevralji, glossofaringeal, 559-561 trigeminal, 559-560 Niasin, 810 Nikotin, etkisi, 83, 708 antidiüretik hormon serbestlenmesi, 325 egzersizin etkisi, 974 Nikotinamid adetlin diııükleotid, 776780,783-784, 785, 810 Nikotinik asit, 810 Nikotinik reseptörler, 701, 708 Nistagmus, serebelluııı kaynaklı, 655 Nitratlar, anjina pektoriste, 233 Nitrik oksit, etkisi, 520 dağılımı, 520 difüzyon, presinaptik terminaller, 520 erkek cinsel aktivitesi, 921 glomerüler filtrasyon hızı kontrolü, 290 kan akımı kontrolü, 179 Nitrogliserin, anjina pektoris, 233 Nomogramlar, asit-baz dengesi, 362 Nontropikal şupru, 766-767 Norepinefriıı arteryel basınca etkisi, 186 bronş dilatasyommda, 440 dolaşım şokunda, 262 duyarlık, otonom deııervasyondan sonra 705 düz kas koııtraksiyonunda, 91, 721

1015

Norepinefrin (devamı) gastrointestinal kontrolde, 722 glomerüler filtrasyon hızı kontrolü, 289-290 kan basıncı kontrolünde 181 egzersizde, 224 koroner, 228 kimyasal yapısı, 699 kordiyovaskiiler etkileri, 112 sentezi, 700 serbestlemesi, 520, 699-700 adrenal medulladaıı 698 bazal gangliyoıılardan 659 bazal, 704 lokus serulestan 679-680 terlemenin kontrolünde, 828 uzaklaştırılması, 700 vazokonstriktör olarak, 187 yağ kullanımında, 786 Norepinefrin, 520, 679-680, 698-700, 703-704, 701t, 838t Noretindroıı, oral kontraseptifler, 942 Noretinodrel, oral kontrasepdifler,942 Norgestrel, oral kontraseptifler, 942 Nosiseptür (fleksör) refleks, 629 Nosiseptörler. Bkz. Ağrı, reseptörleri Nöroendokrin sistem, 836 Nörofızinler, hipotalamııs 855 Nörohipofız, Bkz. Hipofiz bezi, posteriyör Nörojenik dispne, 491 Nörojenik hipertansiyon, 205 Nörojenik şok, 259, 261 Nörolojik bozukluklar, kalsiyum denge­ sizliği, 899, 900 diabetes mellitusta, 894 Nöromusküler kavşak, iskelet kası, 80-83 asetilkolin etkisi, 80-83 düz kas, 90-91 Nöron devreleri, 535-538,623-658 bazalganliyonlar 656-658 çapraz ekstensör refleks, 630 dorsal kolon-mediyal lemniskus sis­ tem 546-547 feksör refleksin, 629 İnhibitör, 538 İnternöronlarda 623 kararsız, 538 putamenin, 657 resiprok inhibisyonda 535-536, 630 retinanın 586 serebellumun 648-652 sürekli sinyal çeker 537, 537 Nöron havuzları, 533-538 Nöronlar, asidozun etkisi, 526 alkalozun etkisi, 526 dejenerasyon, 810 dorsal kolon, 543-544 dorsal solunum, 474, 475 enterik sinir sistemi, 720-722 fasilitasyon, 524 geçirgenlik, glikoz, 887 gelişimi, 675 görsel korteks, 593-595 lıipoksi, 526 ikincil haberci sistemi, 517-518 ilaçlar, 526 ileti, 521-524 inhibisyon, 519, 522-524, 525 intraselüler sıvı, 522 istirahat, 522 iyon kanalları, 517 kemoseıısitif, 476 korükotropiıı - serbestleyici hormon, 879

10 0 8

İndeks

Kanal proteinleri 40,41 Kanalcıklar, oksintik hücrelerin 742, 742,743 Kanallar: Bkz. porlar, protein kanallar Kanama zamanı testi 428 Kanama: bkz hemoraji Kanser 36-37 -de gastrointestinal tıkanma 769, 769 olarak lösemi 400 prostatın 926-927 radyoaktiviteye maruz kalmada 901902 risk faktörleri 36 "Kan zehirlenmesi" (septik şok) 260 Kapasitans, vasküler 152 Kapasitasyoıı, spermatozoanın 919 Kapasite, vasküler, artmış, kan hacmi 336 Kapı fonksiyonu, protein kanallları, 4243 aksiyon potansiyeli, 56-57 Kapiller basınç 145-165 -a yerçekimi etkisi 158 arteryel uçta 169 böbrekte 281 da porlar 162-163, 163 filtrasyon 169 geri emilim 169-170 gravitasyonel 158 hipertansiyonda 200 interstisyel sıvı - plazma dengesinde 166-167, 166 işlevsel 166-167, 166 kalp yetersizliğinde 239-240, 240 ortalama 163, 166 ölçümü 166-167, 166 sıvı hareketi ve 166-167, 166, 169-170 sistemik 448 venöz uçta 169-170 yüksek, ödem 170 Kapiller değişim, difüzyonda 164-165, 164, 1641 filtrasyon lıızı 170 için Starling dengesi 170 pulmoner 448-449, 449 Kapiller filtrasyon sabiti 274 glomerüler 284 Kapiller filtrasyon, fazlası ödemde 274 Kapiller membran, -dan difüzyon 164-165, 164, 164t -da dengesiz güçler 170 -da hücrelerarası ayaklar 162-163, 163, 164 -da osmotik basınç 168-169 -dan sıvı hareketi 166-170, 166, 167 da plazmalemmal veziktiller 163, 163 da porlar 162-163, 163 dan difüzyon 164-165, 164t filtrasyon sabiti 170 permcabilitesi 164-165, 164t Kapiller sıvı kayması arteryel basmç kontrolünde 207-208, 207 Kapiller yatak 162,163 Kapiller(ler) kan akımı 163 -de filtrasyon basıncı 169 -de geri emilim basıncı 169-170 -de kan lıızı 145 -den difüzyon 3,3 -e karbondioksit difüzyonu 465,465 artışı, yükseğe uyumda 498 beynin 163,710-711 böbreklerin 163, 281, 281 de basınç bkz. kapiller basınç derinin 391 difüzyon uzaklığı, hücreye 469

Kapiller(ler) kan akımı (devamı) duvarı, -dan difüzyon 164-165, 164, 164t yapısı 162-163 frajilitesi - C vit. eksikliğinde 812 geçirgenlik, aııafilaktik şokta 260 de kortizol 877 hipovolemik şokta 257 inflamasyonda 397 interstisyel sıvı birikimi ve 332 ödemde 275 geniş 162, 163 gerçek 162, 163 glomerüler (bkz. glomerüler kapillerleı) -de hidrostatik basmç, 332 glomerüllcrin 163 ince barsakların 163 innervasyonıı 184, 186 interstisyel sıvı birikimi ve 332 işlevi 144, 162 artık ürünleri uzaklaştırmada 164165, 164, 164t besin alışverişinde 164-165, 164, 164t, ortalama 163 kan hacmi 144,145 karaciğerin 163 kasların 223 kesit alanı 144, 162 koroner, kan akımı 227, 227 lenfatik 168 membranı bkz. kapiller membran mikropipet kantilasyonunda 166, 167 nabzın sönmesi 155,155 peritiibiiler, anatomisi 281, 281 -de geri emilim 306-308, 306, 307t basmç 289, 289t de direnç 289, 289t içindeki güçler 306-308, 306, 307, 307t işlevi 283, 283 porları 144 potansiyel boşluk sıvı değişimiyle 278 prekapiller sfhıkterleri 162, 163, 177, 177 pulmoner bkz. Pulmoner kapillerler sayısı 162 yanında nekroz, hipovolemik şokta 257-258 yapısı 162, 163 yüzey alanı 162 Kaplı çukurlar (coated pits), asetil kolin serbestlemesinde 83 kortikosteroid sentezinde 870 piııositozda 16-17, 17 Kapsüller, oluşumu, akciğerde 396 Karaciğer hücreleri, 724 Karaciğer siııüzoidleri, 797, 798 Karaciğer, 797-802 Karanlık adaptasyonu, retinanın 582584,583 Karbakol, asetilkoliıı benzeri etkisi 83 Karbaminohemoglobin, karbondioksit taşınmasında 471 Karbiıııazol, antitiroid etkisi 865 Karboksipolipeptidaz, protein sindirim­ inde 756, 756 sekresyonu 746 Kaıboıı tetraklori'ır, nedeniyle tübüler nekroz 370 Karbonat iyonları, kemikte, dişte 901, 914 Karbondioksit, kimyasal reaksiyonları 470-471, 470 bikarbonat tampon sisteminde 348350, 349

Karbondioksit (devamı) çözünme katsayısı, suda 452-453 çözünmüş 470, 470 fazlalığı, serebral iskemide 191-193, 192, 193 debisi, oksijen ütilizasyonuna karşı 804 değişimi, solunum membramııdan 456-460, 459 difüzyon sabiti, sıvılarda 454 difüzyonu, plasentada 947 kapiller membraııdan 164 kapillerlere 465, 465 net 453 disosiyasyonıı, solunum düzenlen­ mesinde 476-477, 476 ekstraselüler sıvıda, normal sınırları 5t gastrointestinal kanalda 769 hemoglobinle birleşmesi 471 için difüzyon kapasitesi 459-460, 459 kan akımı kontrolünde 176-177 karbonat yapımında, paııkreasda 747, 747, 748 konsantrasyonu, düzenlenmesi 5, 6 parsiyel basıncı 471 alkalozda 359t alveollerde 454, 454t, 455-456, 455 arteryel kanda 465, 465, 470, 471 asidozda 359t Clıeyne Stokes solunumunda 482, 482 çözünen C 0 2’ye oranı 470 doku kapillerlerinde 464, 464 egzersizde 479-481, 480, 481, 974 ekstraselüler sıvıda 41, 351 fetal kanda 947 havada 454, 454t interstisyel sıvıda 465-466, 466 intraselüler 465, 465 intraselüler sıvıda 41 kemoreseptör aktivitesinde 478-479, 479 metabolizmanın etkisi 465-466, 466 oksijen-Hb disosiyasyon eğrisine etkisi 468, 468 ölçümü, asit-baz hastalığı tanısında 361-362, 361,362,484 öldürücü düzeyi 491 ölü boşluk hesaplam ada 461 plasental kanda 947 pulmoner kapillerlerde 463, 465,465 reııal tübüler sıvıda 359, 359t serebral kan akımı düzenlen­ mesinde 709, 710 venöz kanda 465, 465, 470, 471 ventilasyon - perfüzyoıı oranına göre 460-461, 461 plazma proteini ile birleşimi 471 salımmı, glikoiitik yolda 776, 776, 777 hemoglobin oksijen kombinasy­ onunda 471-472, 472 peııtoz fosfat yolunda 779, 779 soluk vermede, asit-baz dengesinde 351-352,351,352 solunum regiilasyonuııda 476-477, 476, 477, 479, 479 taşınması 470-472 -nda Haldaııe etkisi 471-472, 472 -nda karbonik anhidraz 470, 470 bikarbonat biçiminde 470-471, 470 bikarbonat kloriir taşıyıcısında 471 çözünmüş biçimde 470, 470 hemoglobinle 471 kan asiditesi değişiklikleri sırasında 472

İndeks Karbondioksit (devamı) karbaminohemoglobinle 471 kimyasal biçimleri 470, 470 parsiyel basınç dağılımı ve 463-466, 464-466 plazma proteinleriyle 471 solunum değişim oranı ve 472 terapötik, karboıımonoksit zehirlen­ mesi için 470 toksisitesi, derin deniz dalışında 506 denizaltı kaçışında 509 uzaklaştırılması 4 yapımı 351 egzersizde 479-481, 480, 481 kasda 468-469 yeniden solunması, derin deniz dalışında 506 Karbonhidratlar azalması, açlıkta 809, 809 değiştirilmeleri, glukoza 19-20 den trigliserid sentezi 785-786, 785, 786 diyette, diş çürükleri ve 914 egzersiz için 971-972 eksikliği, büyüme hormonu sekresyonunda 852, 852 emilimleri 761-762 enerji içeriği 803, 804t gaz oluşumu 769-770 gereksinim 803 hidrolizi 754 hücre membranında 11,12 hücrede 10 kaynakları 754, 803, 804t kimyasal yapısı 754 metabolizması, -nda aerobik enerji yapımı 816 -da ATP yapımı 815, 816 -da büyüme hormonu 850 -da kortizol 875 -de insülin 844, 886-887, 886 -de pantotenik asit 811-812 -de tiroid hormonu 862 -respiratuar değişme oranı için 472 Cuslıing sendromunda 881 değerlendirilmesi 804 karaciğerde 798-799 yağ metabolizmasına dönüşümü 891 zam anlam ası 804 protein koruyucu etkisi 795, 803 proteinlerden 780 sentezi, Golgi apareyiııde 18 sindirimi, amilazla 746 solunum sabiti 804 tercih, enerji üretiminde 786 yağ koruyucu etkisi 786, 803 yapımı, yağlardan 780 Karbonik anlıidraz bikarbonat tampon sistemde 348 çinko içeriği 813 eritrositlerde 382 hidrojen iyon sekresyonunda 354, 354 karbondioksit taşınmasında 470-471,470 Karbonik anlıidraz inhibitörleri diüretik etkisi 368, 368t Karbonik asit 346 ayrışması 470, 471 bikarbonat oluşumunda 747, 747,748 bikarbonat tampon sistemde 348-350, 349 oluşumu, bikarbonat emiliminde 760 temizlenmesi, beyinden, 709 Karbonmoııoksit, difüzyon kapasitesi 459, 460

Karbonmonoksit (devamı) çözünme sabiti, suda 453 denizaltında 509 difüzyon sabiti, sıvılarda 454 hemoglobinle birleşmesi 469-470, 470 zehirlenmesi, kan akımı 176 Kardeş kromozomlar 33, 35 Kardiyojenik şok 214, 239, 253 miyokard infarktüsünde 230-231, 231 Kardiyomiyopatiler, elektrokardiyo­ grafide 127-128, 128 Kardiyopulıııoner resüsitasyoıı, kalp durmasında 142 ventriküler defıbrilasyonda 141 Kardiyotakometre 134-135, 135 Kardiyotoııik ilaçlar, kalp yetersizliğinde 238 Kardiyovasküler sistem, otonom kon­ trolü 706-707, 706 düzenlemesi, hipotalamusda 682, 683 egzersizde 975-976, 975, 976, 976t refleksleri 705 antidiüretik hormon salırummda 324, 325 Karın bası refleksi, arteryel basınç kon­ trolünde 192 Karın venleri, kan yedeği olarak 160 Karın, kasları, merkezkaç ivme direncinde 501 defekasyonda 737 doğumda 953 kusmada 768 solunumda 432, 433 spazm 638 -da basınç, periferik venöz basınca karşı 157 Karışık asit - baz bozukluğu, tanısı, 361362 Karıştırıcı hareketler, kolon, 735 gastrointestinal kanal, 723-724 ince barsak, 733-734 mide, 731 Karina, öksürük refleksinde 441 Karotenoidler 809-810 Karotis arter, baroreseptörleri 188, 188, 189, 189 Karotis cisimler, kemoreseptörlerde 191, 478, 478 Karotis sinüs sendromu 134 Karotis sinüs, baroreseptörlerde 188, 188, 189, 189 -e basınç, paroksisıııal taşikardi için 138 Karpopedal spazm, tetanik spazmın 900, 900 Karsinojenler 36 Karşı taraf hasarı, beynin 711 Kas distrofisi, 764 Kas gevşetici, 83 Kas iğciği, 529, 531, 624-628 Kas lifleri, 59-60, 75-78, 84-86, 623-625, 972-973 Kas, düz, 87-94 Kas, iskelet, 67, 68, 69-79 Kas, kan akımı, 175, 176t hücreleri, 886 kalp, Bkz. Kalp (kardiyak) kası kasılması, 815 Kasılma, idrar kesesinin 364,366 akciğerlerin 432, 433 kan pıhtısının 421, 422 utenısuıı bkz. uterus, kasılması Kastrasyon 927 Kaşeksi 809 Kaşınma duyusu, 542, 549-550, 631-632

1009

Katabolizma,-da kortizol 876 proteinlerin, insülinle iııhibisyonu 889 Kataliz, enzimlerin, hız kontrolünde 817-818, 817 Katarakt 573 Katekol - O - Metiltransferaz, norepine­ frin yıkımında 700 Katekolaminler, ayrıca bkz. Dopamin, epinefrin, norepinefrin potasyumun hücresel tutulmasında 338 tübüler sekresyonu 302 Katil hücreler, 402, 409-410 Katod ışınlı osiloskop, aksiyon potan­ siyeli kaydında 64-65, 65 Katyon kanalları, post siııaptik menıbranın517 Katyonlar, ayrıca bkz. özgül katyonlar örn. kalsiyum, sodyum vb. ekstraselüler ve intraselüler sıvılarda 266-267, 266, 267t Kaudat ııükleus 656, 656 lezyonları, Huntington hastalığında 660 motor kontrolde 637, 657, 658 nörotransmitterleri 659, 659 Kaveola, düz kasın 93-94, 94 Kayganlaştırma, cinsel ilişki, 921, 941 Kayma fenomeni 70 Kefaliııler, kimyasal yapıları 787, 787 Kelime körlüğü 669 Kellik, testosteronda 924 Kemik 901-904 -den ses iletisi 603 -e bası, yeniden biçimlemede 903-904 bileşimi 901-902 büyümesi 935 azalması, C vitamin eksikliğinde 812 büyüme hormonu etkisi 850-851 dişi önikoidizminde 940 fetusda 959 testosteron etkisi 924 yeni doğanda 964 büyümesi, akromegalide 854, 854 de magnezyum 344 de mineral tuzları 901-902 ekstraselüler sıvı ile Ca+* değişimi 902 fosfat 899,901-902 gerilme gücü 902 iyileşmesi 904 kalsifıkasyonu, mekanizması 902 kalsitonin etkisi 909 kalsiyum 343, 899,901-903, 903 çökelmesi 902 değiştirilebilir 909-910 tampon etkisi 909-910 yeniden biçimlemede 903, 903 kanseri 901-902 kaybı 912 böbrek yetersizliğinde 376 hiperparatiroidizmde 910 yerçekimsiz ortamda 502 kırıkları bkz.: kırıklar kompakt 901 kompresyonel gücü 902 D vit. etkisi 904, 906 hiperparatiroidizmde 910 oluşumu 903-904, 903 kulak 602-603, 603 organik matriksi 901 östrojen etkisi 935 radyoaktif elementler 901 -902 rezorbsiyonu 907-908 tampon etkisi 902, 909-910 testosteronun etkisi 924

1010

İndeks

Kemik (devamı) yabancı mineraller 901-902 yeni oluşan, bileşimi 901 yeniden biçimlenmesi 903-904, 903 Kemik iliği, aplazisi, anemide lökopenide 389 -de eritrosit yapımı 382-383, 383 -de fagositler 396-397, 396 -de lenfositler 403 -de lökositler 393, 398 -de lösemik hücreler 400 -de makrofajlar 396-397, 396 -yenilenmesi, radyasyondan sonra 399-400 B lenfosit ön işlemlesinde 404 haraplanması, hiperplaziden sonra 385 Kemik labirent 641-642 Kemik sıvısı 907 Kemiosmotik mekanizma, ATP yapımında 20, 777-778, 777 Kemoreseptör(ler), kan akımına 478 anti diüretik hormon salınımında 324, 325 araç tutmasının tetiklenmesinde 768-769 arteryel basm ç kontrolünde 191 işlevi 207, 207 kalp yetersizliği kompansosyonunda 235-236 refleksleri, arteryel basınç kontrolünde 191 kalp yetersizliği kompansasyonunda 235-236 salımmı (osilasyonu), 193, 193 solunumun düzenlenmesinde 477479, 478, 479 tad hücrelerinin 613 tanımı 528 tipleri 529t uyarılması, C 0 2 düzeyi ile 478 H iyon konst. ile 478-479, 479 02 düzeyi ile 478. 478 yerleşimi 477-478, 478 yüksek irtifaya uyumda 479, 497-498 Kemotaksis, ameboid harekette 22 de kompleman aktivasyonu 408 lökositlerin 394, 394, 397 Kemoterapi, lökopenide 399-400 Keratokonııs, 573 Kerckriııg kıvrımları, 758 Kerckriııg kıvrımları, absorpsiyoııda, 758 Kernikterus, eritroblastozis fetaliste, 416 Keto - 6 - fosfoglukarik asit, 779 Ketokoııazol, Cuslıing Seııdromu, 882 Ketozis/ketojeııez/keton cisimleri, 784785, 809, 850, 889 Kıkırdak, büyümesi,-nde büyüme hor­ monu 850, 851 Kıl, baş ve vücut, dağılımı, 935 dokunma, 529, 541 sıcaklık kontrolünde, 826 testosteron etkisi, 9254 Kırıklar, iyileşme, 904 hiperparatiroidizm, 910 kas spazmı, 632 lösemide, 400 omurga, sentrifiigal ivmede, 500 Kırmızı sensitif pigment 582, 584, 590 Kızamık, konjeııital kalp hastalığı, 251 Kifoz, akromegalide 854 maksimum ekspirasyoıı akımı, 485 Kimotripsiıı 746, 756, 756 Kimotripsiııojen 746 Kiınus, kolonda, ince barsakta 735, 735 ile gastrik sekresyoıı düzenlenmesi 745

Kinıus (devamı) pankreası uyarması 746 sekretini uyarması 748 midede 731-732 Kimyasal termojeııez 828-829 Kimyasal uyarı, ağrı için 552-553, 558 Kiııestetik reseptörler, 513 Kiııestezi, 548 Kinetik enerji, 46, 102 Kiııeziyoloji, 77 Kininler, 181-182 Kinosilyum, yön duyarlılığı, 642-643 Kitle akımı, diyalizde 378, 378 Kitle etkisi, 407, 778-779 Kitle hareketi, 735-736 Kitle refleksi, 632 Kitle, korunması, indikatör - diliisyon metodu, 268 Kitlenin korunumu kanunu, indikatördilüsyon yönteminde 268 Klimakterik, erkek 926 Klirens, renal: bkz. Böbrek, de klirens Klitoris, uyarılması 941 Klonlama, lenfositlerin 405 Klonııs 627-628, 627 Klor kanalları, presinaptik inlıibisyonda 523 permeabilitesi, difüzyon potansiyeli ve 53 post sinaptik membranın 517-519,522524, 523 Klor kayması, eritrositte 471 Klor, emilimi, kolonda 760-763 ileumda 760-761 ince barsakta 760 alımı 265 ekskresyoııu, nefron kaybında 374, 374 ekstraselüler sıvıda 2,40, 41, 266, 267t normal sınırları 5t emilimi, renal tübüldeıı 296t, 300-303, 300, 302, 303 368. 368t ter kanallarında 825-826, 825 ince barsak sıvısında 752 intraselüler sıvıda 40, 41, 266, 267, 267t klireıısi 312 membranı potansiyelinde 53 Nernst potansiyeli 521, 521, 523 ııöral gövdenin 521-522, 521 sekresyonu, diyarede 761 serebrospinal sıvı oluşumunda 712 taşınması, hidroklorik asit sekresy­ onunda 742-743, 743 tiikrükte 740-741 Klorotiazid, etki mekanizması 368 Klorpromazin, ödül - ceza merkezinin iıılıibisyonunda 685 Klostridiyal enfeksiyonlar, için hiperbarik oksijen tedavisi 509 Klüver-Bucy seııdromu, 687 Ko-transport 49, 49 glikoz ¿¡füzyonunda 773 karbonhidrat absorbsiyonunda 761-762 protein emiliminde 762 tübüler geri emilimde 301 Koagulasyon doku faktörü 423 Koagülasyoıı 421-426 -de protrombinin trombiııe dönüşümü 421, 421 başlatılması 422-425, 424 ekstrensek ve intrensek yolla 423, 424, 425 da kalsiyum 423, 424 da pıhtılar, anormal Bkz. tromboz, trombüs

Koagülasyon (devamı) bileşimi 422 büzülmesi 421 erimesi 421 lizisi 425-426 oluşması 420, 420, 420t, 422 de kısırdöngü 422 de pozitif feedback 7 dissemine intravaskiiler, septik şokta 260 engellenmesi, bkz. Antikoagiilanlar fıbrinojenin fibrine dönüşümü 420, 421-422, 421 genel bakış 420, 421 hızı 425 için testler 428-429, 429 kuramı 421 pıhtılaşma faktörleri 420, 420t, 422423, 424, 425 zamanı 428-429, 429 Koagülasyon faktörleri, sentezi karaciğerde 799-800 Koarktasyoıı, aort 205, 249 Kodonlar26, 27, 27, 28t Koenzim A, da pantetoııik asit 811, 812 Kokain, egzersiz performansı ve 977 Koklea 603-608 anatomisi 603-604, 603, 604 da basmç 602 da dalga hareketi 604-605, 605 da elektrik potansiyelleri 607 da rezonans 603-604 da ses frekansı determinasyonu 607 da ses iletisi 602-603, 603 da sıvı hareketleri 603-605, 604, 605 da sinir impulslarının üretilmesi 605607,606 haraplanması, sağırlıkta 611 sesin belirlenmesi 607-608, 608 Koklear çekirdekler 608, 608 Koklear sinir 606, 606, 609 Koku 616-619 Koku körlüğü, 618 Koku, olfaktör hücre uyarılması, 617618 Kol, da kan akımı, aort koarktasyoıııında 205 Kolaylaştırılmış difüzyon, Bkz. Difüzyon Kolekalsiferol, yapımı 904, 905 Kolera, da ishal 761, 767 Kolesistokinin, etkisi 838t gastrik boşalmada 733 gastrointestinal kontrolde 722-723 gıda aliminin kontrolünde 806 ince barsak işlevinde 734, 753 insülin sekreasyonunda 891 kimyasal yapısı 746 paııkreatik sekresyonda 747-749, 748, 749 safrakesesinin boşalmasında 749-750, 750 sindirimde 725 Kolesterol desmolaz 870, 871 Kolesterol ester hidrolaz 758 Kolesterol esteraz 746 Kolesterol esterleri 758 Kolesterol, den safra tuzu sentezi 750 ateroskleroz gelişiminde 789-790 den korlikosteroid sentezi 870, 871 den östrojeıı sentezi 933-934 den progestiıı sentezi 933-934 den steroid hormon sentezi 837, 839 diyette 788 ekskresyoııu, tiroid hormon etkisi 862 eksojen 788

"S

İndeks Kolesterol (devamı) ekstraselüler sıvıda 41 endojen 788 hücre zarında 10, 11, 788-789 hücrede 9 intraselüler sıvıda 41 işlevi 788-789 karaciğerde 783 kimyasal yapısı 788, 788 miçellcri 751 plazma konsantrasyonu 267, 788 hipotiroidizmde 867-868 indirgenmesi, egzersizde 977 insülin eksikliğinde 888-889, 888 tiroid hormon etkisi 862 regülasyonıı 788 safra taşında 751, 751 safrada 749, 750 sekresyonu 751, 751 spermatozoa iııhibisyoııunda 719 şilomikronlarda 781 taşınması 782, 870 yapımı 18, 751,751 788, 799 Kolik arterler, anatomisi 725 Kolik asit 750, 788 Kolin asetiltraıısferaz 520, 700 Kolin, fosfolipid yapımında 787 Kolinerjik lifler 699-700 terleme kontrolünde 702-703, 825 Kolinerjik reseptörler, etkili ilaçlar 707 Kolinesteraz, etkisi 520 Kolit, iilseratif 767 -de kitle hareketleri 736 Kollajeıı, koagülasyoııda 423 akciğerde 434 bozuklukları, C vit. eksikliğinde 812 kemikte 901-902 lifleri, interslisyumda 165, 165 periodontal membranda 913 sindirimi 755-756, 756 Kollateral dolaşım, gelişimi 180-181 Kolloid osmotikbasmç: bkz. osmotik basınç Kolloid, tiroid bezinin 858, 859 Koloileal refleks 722 Kolon, da emilim 762-763 bikarbonatın 760-761 klorun 760-761 atonik 767 da bakteriyel etkiler 763 da kitle hareketleri 735-736 da peristaltizm 735-736 da su emilimi 735, 735 den mukus sekresyonu 753 depolama işlevi 735, 735, 762 dışkı oluşumu, bkz. dışkı dışkılamada bkz. dışkılama epiteli, e aldosteroıı etkileri 873 flatus (gaz) 763, 769-770 genişlemiş 767 hastalıkları 767-768 haustrasyon 735 irritasyonu 736 işlevi 735, 735 kabızlık 561, 767 kan akımı 724, 725, 726 karıştırıcı hareketler 735 motilitesi 735-737, 735, 736 refleksleri 736, 736 sekresyoııları 753 spazmı 767 tıkanması 769 Koloni oluşturan birim, blastlarııı 383 Koloni oluşturan birim, eritrositlerin 383, 383

Koloni oluşturan birim, granülosit, makrofaj. 383 Koloni oluşturan birim, megakaryosit 383 Kolostrum 955 Koma lıepatik 795, 799 asidozda 895, 895 beyin sapı keşişinde 678,679 diabetes mellitusda 889, 895, 895 uykuyla karşılaştırma 689 Kompansasyon, kalp yetersizliğinde 235-237 lıipovolemik şokta 255 Kompansatuarpause, erken vuruda 137 Kompleks hücreler, gürsel korteksde 594 Kompleman sistemi, etkisi 402 aktivasyonu 407-408, 408 bileşenleri 407-408 e immıınoglobulin bağlanması 406 fagositozda 394 Kompliyans işi, soluk almanın 435-436, 436 Kompliyans, interstisyel, ödemi engellemede 276-277, 276 gecikmiş 153, 153 nabız sönmesi ve 155 akciğerlerin 433-434, 434, 435 solunum işinde 435-436, 436 torasik 435 vasküler 152, 154 Kondisyon, yararları, 977 Kondroitin sülfat, kemikte 901 sentezi, Golgi apereyinde 18 Konfüzyon, da beydıı dalgaları 693 Koniler, bipolar hücrelerle etkileşimleri 587 beyaz ışığa yanıtı 584 büyüklüğü 578 çapları 573-574 dağılımları 588 de diskler 578, 580 de elektronik ileti 586-587 de renk pigmentleri 578, 582 583, 584, 584 den nörotraıısmiter salınması 586 duyarlığı 582 fovea sentralisde 578 gaııgliyon hücreleriyle bağlantısı 586,b 586, 588-590 ışığa uyumda 582-584, 583 işlevi 582-583 kan akımları 579 karanlığa uyumda 582-584, 583 kaybı, renk körlüğünde 584-585, 585 retinal nöral halkada 586-590, 586, 587, 589 sayısı 588 spektral duyarlıkları 584, 584 uyarılması 584, 584 X hücreleriyle etkileşimi 588 yapısı 578, 580 yerleşimleri 578, 579, 586 Konsantrasyon difüzyonda, gazların, 452,453 kapiller membrandan 165 solütlerin 44, 44, 45, 52-53, 53, 269 suyun 45, 46 enzimle katalizlenen reaksiyonlarda 817-818,817 idrarda bkz. idrar, konsantrasyonu molar, osmozda 46 Konstriksiyon, anal sfinkterin 736 Kontraktilite, kalbin, ısının etkisi 106 Kontraktür, kasın 78 Kontrol sistemleri 4-7

1011

Kontrol sistemleri (devamı) -nde feedback: bkz. feedback adaptif 7 ileri beslemeli (feed forward) 7 kan basuıcı için 5 kan gazları için 5 kazancı 6 normal ekstraselüler sıvı ve 5-6, 5t özellikleri 6-7, 6 Konuşma 442, 669-670 bozuklukları Broca lezyonlarıııda, 669670 Konuşma, 665-670 Konveksiyon, da ısı kaybı 824, 824 Konvergens, nöron gruplarında 535, 535 gözün, akomodasyonda 600 ışınların 566,567 motor yolların, omurilikte 639, 639 Konverting enzim, aııjiyotensin yapımında 201, 201 Korda tendina 101, 101 Korda timpani 615, 615 Kordamezoderun, primordial 35 Kordotomi, ağrı tedavisinde 555 Korea, Huntington 660 bazal gangliyon lezyonlarında 657 Korku, hipotalamusun uyarılması, 685 sempatik kütle deşarjı,705-706 Kornea, için kontakt lensler 573 defektleri, -nde astigmatizm 572-573, 572, 573 keratinizasyonu, A vit. eksikliğinde 810 kırma indeksi 569-570 ya tonometre yerleştirilmesi 576, 576 Koroid 579 Koroid pleksus 711-712, 712 Korona radiata 932, 944, 945 Koroner arterler, bkz: koroner dolaşım anatomisi 226, 226 aııjiyoplastisi 233 aterosklerozu 229-230 P reseptörleri 228 cerrahi tedavisi 233 de a reseptörler 228 de anastomozlar 229-230, 230 de kollateral dolaşım gelişimi 229-230, 230 dilatasyoııu, ıııetabolik kontrolü 227 epikardiyal, kan akımı 227, 227 hastalıkları 229-230, 230 aterosklerozu 229-230 da ağrı 232-233 diabetes mellitusda 897 nda kalp yedeği 241 nda kollateral dolaşım gelişimi 229, 230, 230 sıklığı 226 için by-pass cerrahisi 233 iııtramusküler, kan akunı 227, 227 kalp kasının ıııetabolik gereksinimleri ve 228-229 kan akımı, kontrolü 227-228 -e egzersizin etkisi 224, 226-227 epikardiyal 227, 227 fazik değişiklikler 227, 227 lıipovolemik şokta 256, 256 korunması, hipvuolemik şokta 256, 256 normal 226-227 subendo kardiyal 227, 227 sağ 226, 226 sol 226, 226 tıkanmasından sonra ölüm 230-231, 230 spazmı 229

1012

İndeks

Koroner arterler (devamı) subendokardiyal, kan akımı 227, 227 tıkanması 230 trombozu 229 -nda kollateral dolaşım gelişimi 181, 229-230, 230 için trombolitik tedavi 427 Koroner dolaşım 226-233 anatomisi 226, 226 aotoııom S.S. etkisi 228 da fazik değişiklikler 227, 227 epikardiyal 227, 227 hipovolemik şokta 256, 256 iııtramiyokardiyal basıncın etkisi 227, 227 kalp kası metabolizması ve 228-229 kapillerleri 227, 227 kollateral 229-230, 230 kontrolü 227-228 korunması, hipovolemik şokta 255 metabolik kontrolü 227-228 normal 226-227, 227 subendokardiyal 227, 227 talep ve 227-228 Koroner hırsızlık sendromıı 232 Koroner sinüs, anatomisi 226 Korotkoff sesleri, 156 Kortikal androjen - uyarıcı hormon 869 Kortikal körlük 595 Kortikofugal lifler ve sinyaller 550-551 görsel yolda 591 işitsel korteksde 611 olfaktör sistemde 619 Kortikopontoserebellar yol 648 Kortikorubral yol, motor yollarında 637638, 637 Kortikorubrospiııal yol 637, 638 Kortikospinal (piramidal) 639 bazal gangliyonlarla bağlantısı 657, 658 de sinyal iletisi 636-637, 636 motor yolda 653, 653 nöronal bağlantıları 623, 623 Kortikosteroidler. Ayrıca özgül steroidlere de bkz. örn. Aldosteroıı, kortizol vb. etkileri 870 glikoneojenezde 780 kimyasal yapıları 870, 871 listesi 870 meme gelişiminde 954 metabolizması 872 protein metabolizmasında795 sekresyonu, gebelikte 950 sentezi 870, 871 şokta 261 tipleri 869 transplantasyonda 417 yağ kullanımında 786-787 Kortikosteron, etkisi 870, 875 sekresyonu 869 sentezi 871 steroid sentez yolunda 871 Kortikotropin - serbestletici hormon/faktör/etkisi 838t, 848 adrenokortikotropin sekresyon kon­ trolünde 878-879, 879 besin alımı kontrolünde 807 Kortikotropin: Bkz. Adrenokortikotropin Adrcnokortikotrop hormon (ACTH) Kortikotroplar846 Kortizol 875-880 alerjik reaksiyonlarda 878

Kortizol (devamı) aminoasit taşınmasında 876 antiinflamatuar etkileri 876-877, 877 ateş düşürmede 877 eksikliği 880-881 enerji kaynakları arasında düzen­ lemede 891 enfeksiyon cevabında 878 etkileri 838t, 870 hücresel mekanizmalarda 878 mineralokortikoid 872 fazlalığı 881-882 adrenal diyabette 875 osteoporozda 912 polisitemide 878 şişmanlıkta 876 glikoneojenezde 780, 875 immünosupresif etkileri 877 inflamasyonda 876-877, 877 insülin sekresyonunda 891 kapiller perméabilité kontrolünde 877 karbonhidrat metabolizmasında 875 kimyasal yapısı 839 laktasyonda 955 lizozomal membran stabilizasyonunda 877 lökosit migrasyonunda 877 plazma konsantrasyonu 879-880, 880 normal 872 plazma protein yapımında 876 protein metabolizmasında 875-876 sekresyonu 869 düzenlenmesi 878-880, 879, 880 sirkadiyen ritmde 879-880, 880 stresde 876-879, 877, 879 sentezi 870, 871 strese dirençte 876-877, 877 yağ metabolizmasında 876 yarı ömrü 870 Kortizol bağlayan globuliıı 870 Kortizon, etkisi 870 Kovalan bağlar, fibrinde 422 Körlük, kokuya 618 görsel, ayrıca bkz. görme, kaybı ediıısel, strabismıısda 599 gece 581, 810 glokomda 577 görme alanlarında 595-596, 595 kortikal 595 prematüre yeni doğanda 965 renk 584-585, 585 kelime 667, 669 psişik 806 tada 614 Kramplar, kas 558, 632 Kranyal sinirler, hasarı, yutma hastalıklarında 764 de parasempatik lifler 698, 699 Krause cisimciği, 529 Kreatin 267t Kreatinin, artışı 375-376 ekskresyonu 279 ııefron kaybında 373-375, 374, 375 eliminasyonu, plasentada 948 klirensi 311-312 tübüler geri emilimi 296t, 299, 300, 300, 301 Kreatinin, filtrasyon lıızı 373-374, 374 Krebs döngüsü, 20, 783, 775-777, 815, 888 Kretenizim 868 Krikoid kıkırdak 442, 442 Kriptorşidizm 920 Krom, ışınım işaretli 269 Kromatidler33, 34-35 Kromatik kusur, akomodasyoııda 600

Kromatin materyali, 15, 15 Kromozomlar 15, 15 cinsiyet, spermatogeııezde 917 da DNA 32, 34 eşlenmesi 34 kardeş 33,35 oositlerde 944 spermatositlerde 917 X, cinsiyet belirlemede 944-945 Y, cinsiyet belirlemede 944-945 Kronik obstriiktif akciğer hastalığı 486488, 487 -nda ventilasyoıı - perfiizyon oranı 461 Kulak zarı 602-603, 603 Kulak. Ayrıca bkz. işitme anatomisi 602-604, 603, 604 da ses iletisi 602-603, 603 kemik sistemi 602-603, 603 kepçesi 610 Kulp diiiretikleri, 368, 368t Kumarinler, aııtikoagülaıı etkileri 428 Kupffer hücreleri, 396, 797, 798 Kupula642, 643, 643, 644 Kurşun kemikte, 901-902 Kusma 768-769 Kutuplar, ıııitozda 33, 34-35 Kuvvet, sentrifügal, 500-501 Küboid epitel hücreleri, tiroid bezinin 858 Kiirar 82, 82 Kürariform ilaçlar 83 Kwashiorkor, 803, 852

L L-Dopa, parkinsoıı hastalığında 659-660 nedeniyle şizofreni 695 Labirent, 641, 642 Bkz. Kolılea Lakrinıal bezler, 702 Laktasyoıı, 954-956 Laktaz, 752, 755 Laktik asidoz, 362-363, 363t, 813 Laktik asit dehidrojenaz, 779 Laktik asit oksijen borcu, 971 Laktik asit ve laktat, ağrı, 553 diş çürüğü, 914 ekstraselüler sıvıda, 267, 267t glikoza döndürülmesi, 774 intraselüler sıvıda, 267t metabolizma, 779 osteoklast aktivite, 903 tübüler reabsorpsiyon, 299 uzaklaştırılması, egzersizden sonra, 970 yapımı, 778-779, 816, 970 yorgunluk, 970 Laktotroplar, 847 Laktoz, 754-755, 956, 956t Lamina marjiııalis, 543 Lamina terminaüs, aııtidiüretik hormon sentezi, 323-324 Laminer akım, 148 Langerlıans adacıkları, 884, 885, 891 892, 897 Lariııks, öksürük refleksi, 441 işlevi, 729, 442 testosteron etkisi, 924 Lateral çekirdek, hipotalamus, 805 Lateral iııhibisyon, 547 Lateral lemniskus, işitme yolları, 608 Lenf düğümleri, 171, 395-396, 403, 404 Lenf, dolaşımı, 170-172, 781, 762 Lenfatik kanallar, 171 Lenfatik sistem, 170-174 Leııfoblastlar, 393, 405, 406

10 14

İndeks

Mekonyum, 958-959 Melanin, birikmesi, Addison hastalığı, 881 retina, 578-579 yapımı, 880 Melaııosit stimülan hormon, 880 Mclanositler, 880 Meiatonin, sekresyonu, 928 Membraıı - stabilize edici faktörler, 64 Membraıı potansiyeli. Bkz. Aksiyon potansiyeli difüzyon, 52-53, 44-45 düz kas, 91-92, 718-720 fizik, 52-54 genlik (amplitüd), duysal reseptör, 529 istirahat, 54-55 aksiyon potansiyeli, 54 gastrointestinal düz kas, 720 kas, 84 kaynağı, 54-55 sinir hücresi, 521-522 tanımı, 54 kayıt, 64-65 koku (olfaktör) hücresi, 617 ölçümü, 53-54, 57-58 sinir hücresi, 529-530 tat hücresi, 615 tüy hücreleri, 606-607 ''Membraıı(lar); kapiller. Bkz. Kapiller membran" diyaliz, 378 geçirgen, 269 "hücre; Bkz. Hücre membranı" mitokondri, 14 nükleer (çekirdek), 15 plazma, 67 presinaptik, 517 "solunum; Bkz. Solunum membranı” trombosit, 419-420 Meme bezi, 954 Meme, gelişimi, östrojenle 935 laktasyon için 954, 954 dııktal sistemi 954 gebeliğin etkisi 950 insan koriyoııik somatomammotropiıı etkisi 949-950 östrojeıı etkisi 935, 949 progesteronuıı etkisi 936, 949 süt salgılanması 856 Menarş, 930, 939-940 Menenjit, 560 Meııiııksler, 560 Menopoz, 939, 940 Menoraji, 863 Menstruasyon, 936-937 başlangıcı (menarş), 930, 939-940 bozuklukları, 863 demir kaybı, 388 düzensizlik, 940 oral kontraseptif, 942 önlenmesi, insan koriyoııik goııadotropiıı, 948-949 Mercek, akomodasyoıı, 570 astigmatizm, 572 otonom kontrol, 599-600, 702 pupilla reaksiyonu, 600 değiştirilmesi, kataraktta, 573 kırma indeksi, 569-570 odak derinliği, 571 optiklik (katarakt), 573 yaşın etkisi, 570 Meridyonal lifler, akomodasyoıı, 570 Merkaptaıı, feçes, 763 Merkel diski, 540-541 Merkezi lakteal kanal, incebarsak villuslarımn 758, 759

Merkezi Sinir Sistemi Ayrıca bkz. Beyin, omurilik dejenerasyonu (tiamin eksikliğinde) 810 ' düzeyleri 514-515 kortikal düzeyi 515 omurilik düzeyi 514 sinapları. bkz. sinapslar temel işlevsel birimi 512, 513 Ayrıca bkz. Nöronlar tiroid hormon etkileri 863 Merkezi ven, karaciğerin 797, 798 Merkezi venöz basınç: bkz. atriyal basınç, sağ Merkezkaç ivme güçleri 500-501, 500 Meromiyoziıı, 68 Mesafe, tahmini 574, 574, 598 Mestranol, oral kontraseptif, 942 Meta - arteriyoller, 162,163 kontrolü, 177 Metabolik alkaloz. Bkz. Alkaloz Metabolik asidoz. Bkz. Asidoz Metabolik teori, kan akımı kontrolü, 178 Metabolizma, aksiyon potansiyeli, 60-61 atık ürünler, 4, 279 beyin, 714-715 REM uykusu, 689-690 büyüme hormonu, 849-850 dayanıklılık sporları, 969 demir, 387-388 düzenlenmesi, 817-818 eritrosit, 389 fetus, 959 gebelik, 950-951 gliserol, 783 hızı, 818-819 ateş, 820 bazal, 819-820 belirleyici faktörler, 822 besinlerin kullanımı, 821 büyüme hormonu, 820 Fiziksel aktivite, 820-821, 8201 gebelik, 950-951 seks hormonları, 820 sıcaklık oluşumu, 821 soğuk ortam, 829 tanımı, 818 testosteron, 924 tiroid hormonu, 819-820 uyku, 820 yeni doğaıı, 963-964 lıipotermi, 832 hormonlar, 840 insan koriyonik somatomamotropin, 949-950 kalsiyum, 343,344 kan akımı, 176, 178 kalp debisi, 211-212 kalp kası, 227-228 karaciğer, 4 kortikosteroidler, 872 maraton yarışı, 968 oksijen kullanımı, 469 östrojeıı etkisi, 935 su sentezi, 264, 265t tanımı, 818 yaş, 819, 820 Metafaz, mitoz, 33, 34 Metakolin, 83, 707, 708 Metaller, ağır, tübüler nekroz, 370 Metamiyelosit, 393 Metan, gastrointestinal kanal, 769 Metapiroıı, Cushiııg Sendromu, 882 Metarodopsin, 580-582 Metastaz, kalsifikasyon, 911

Metformiıı, diabetes ıııellitus, 896 Metilmerkaptan, koku eşiği, 618 Metilprednizon, 870 Metimazol, antitiroid etki, 865 Metionin, 792 Metoksamiıı, sempatoınimetik etki, 707 Metoprolol, 707 Mezeıısefaloıı, motor yollar, 636 ağrı iletimi, 555 ceza merkezi, 685 işlevi, 514 otonom sinir sistemi, 706-707 retikiiler alan, görme yolıı, 591 vazoınotor merkez, 187 Mezeııter arterler, 724, 725 Mezeııter gaııgliyon, 722 Mezodermal eksen, embriyo, 35 Mezoiimbik dopamiııerjik sistem, şizofreni, 695 Miclıaelis - Meııteıı denklemi, 817-818 Miçel, kolesterol, 751 yağ, 751,757-758, 762 Mide 758, 764 anatomisi 730 bezleri 48, 731,738 boşalınası 731-733 hormonları 732-733 motilitesi 722-723, 730-733 peptik ülser 765-766 refleksleri 732-733 sekresyonu 742-744 sindirim 754-756 Mide asidi, fazlalığı, peptik ülser, 766 PH, 347, 347 t Mide bezleri, 48, 731 Mide sıvısı, 558 kaybı, metabolik alkaloz, 360 Midriyazis, 600 Migren baş ağrısı, 561 Mikrodolaşım, 162-163 beyin, 710-711 blokajı, hipovolemik şok, 257 septik şok, 260 gastrointestinal kanal, 724-726 kan akımı, 179 Mikrofılameııtler, 11 Mikropipet, basınç ölçümü, kapiller, 166, 167 Mikrositik lıipokromik anemi, 384, 389 Mikrotiıbiil, hücre, 9, 11, 14, 15 mitoz, 34 silyumlar, 22-23 Mikrovilluslar, ince barsak, 758, 759 tat tomurcuğu, 614 Miksödem, 867 Miliosmol, tanımı, 270 Mine, dişin, çürükleri direnci 912, 912, 913,913,914 Mineraller, 812-813 Mineralokortikoid, 869, 870, 871 Minimal değişiklik nefropatisi, 286, 373 Minyatür son plak potansiyeli, 83 Mitokondri, 11 aklimatizasyoıı, 498 ATP yapımı, 19-21 fonksiyonu, 13-14 kalsiyum, 910 oksidatif fosforilasyoıı, 777-778 sitrik asit döngüsü, 775-777 Mitotik iğcik, 14 Mitoz, 14, 33, 34-35 Mitral alan, 246 Mitral hücreler, olfaktör bulbus, 616, 618 Mitral kapak, 101, 245-249 Miyastenia gravis, 83, 410, 764

İndeks Lenfokiiller, 405, 409 Leııfositik lösemiler, 400 Lenfositler, antijenler, 417 dağılımı, 403 depolanması, 393 dolaşımı, 393 lıarabiyeti, HIV enfeksiyonu, 409 immünitede, 411 sayısı, 392 tipleri, 403 üretimi, 393 yaşam süresi, 393 Lens. Bkz. Mercek, koııtakt lens, 573 Lepra, lıiperbarik oksijen tedavisi, 509 Leptiıı, 807 Lestitin, kimyasal yapı, 787 safrada, 749, 750t yağ sindiriminde, 756-757 Levi - Lorain tipi cücelik, 853 Leydig, interstisyel hücreler, 922, 925, 927 lezyonları 657, 659-660 LH. Bkz. Luteinizan hormon Lieberkülın kriptaları 738, 752, 752 den sekresyon, diyarede 761 Lieberkülın kriptleri, 738, 752 sekresyon, diyarede, 761 Lifler, Bkz. Kas lifleri koklear-basiler membran, 603-604 sinir, Bkz. Sinir lifleri Ligaııd (Kimyasal) kapı, 42-43 Limbik sistem, 681-687, 694, 695-696 Lineer akselerasyoıı (ivme) kuvvetleri, 643-644 uzay yolculuğunda, 501 Lingual lipaz, 756 Lingual sinir, 615 Lipaz, yağ sindirimi, 757 fagositozda, 395 hormoıı-duyarlı, 888 ince barsak, 752 mide, 743 pankreas, 746 Lipid çift zar, 40-41 “Lipidler, Bkz. Kolesterol; Yağ, Fosfolipidler, Trigliseritler" ateroskleroz oluşumu, 789-790 depolanması, 782-783 dönüşümü, yağ asitlerine, 19, 20 eriyebilirlik, 617 hücre zarında, 10, 11 hücrede, 9-10 kan konsantrasyonu, 806-807 karaciğerde, 783 kimyasal yapı, 781 metabolizma, 783-786, 815, 887-889 sentezi, 785-786 taşınması, 781-782 tipleri, 781 Lipoprotein lipaz, 781, 888 Lipoproteinler, 782, 789-790, 870-871 Lipostatik teori, 806-807 Lipotropin, sekresyonu, 880 Lisan (Dil), kavranması, 665 baskın hemisfer, 668 görsel, 665, 669, 670 ikinci, depo bölgesi, 666 yorumu, Wernicke alanı, 668 Litik kompleks, 408 Lityum, 695 Liziıı, 792, 891 Lizis, 407, 408 Lizoferiıı, 18 tükürükte, 741 Lizozim, etkisi, 402 fagositozda, 18

Lizozomlar, 11 bakterisidal etki, 18 etkisi, 395 fonksiyonu, 13, 17-18 genetik bozukluk, 18 hipovolemik şok, 257 kontrolü, kortizol, 877 nıakrofajlar, 394 parazit enfeksiyonları, 399 tiroid hormon serbestlenmesi, 860 yapımı, 19 Lobotomi, 668 I.obuller, 797, 798 Lokus seruleus, 679-680, 695 Longitudinal fasikiil, poııs, 636 Loııgitudiııal tübül, 84-85 Lökopeni, 399-400 Lökore, 937 Lökosit(ler), etkileri, piııojeıı serbestlen­ mesi, 831 antijenler, 417 eksikliği, 399-400 gelişimi, 392-393 göç, kortizolliıı etkisi, 877 hareketi, 22 konsantrasyonları, 392 kortizol etkileri, 878 leııfositik seri, 392-393 malign (lösemi), 400 miyelosit serisi, 392-393 sayısı, yeni doğanda, 963 taşınması, 392 üretimi, 392 yaşam süresi, 393 Lösemi, 400 Lösin, kimyasal yapı, 792 taşınması, insülin, 889 Lumirodopsin, 580 Lupus eritematozis, 410 böbrek yetmezliği, 372-373 Lutein hücreler, 932 Luteinizan hormon, 838t, 846, 930-940, 942,950 Luteinizasyoıı - inhibe edici faktör, 932 Luteinizasyoıı, 932 M Magnezyum iyonları, ince barsak alımı, 344 atımı, 344 ekstraselüler sıvı, 41, 266, 267t, 344 gereksinim, 812-813, 813t intraselüler sıvı, 2, 41, 266, 267t, 267 kan akımı kontrolü, 182 kemikte, 344,901 tübüler reabsorpsiyoıı, 302-303, 344 Magnoselüler tabaka, dorsal lateral genikulat çekirdek, 591-593 Makrofajlar, 395-397 alveoler, 396, 442 bakterisidal etki, 395 cilt altı doku, 395 cilt, 395 dalak, 396-397 gelişimi, 393-394 hemoglobin yıkımı, 389 inflamasyon, 397-399 karaciğer, 396, 798 kemik iliği, 396-397 kemotaksi, 394, 408 lenf düğümü, 395-396 savunma özellikleri, 393-395 süt, 956

1013

Makrofajlar (clemırıı) T-lenfosit aktivasyonu, 405 tronıbosit uzaklaştırılması, 420 uyarılması, 409 Makromotor birimi, poliomiyelit, 78 Makrosit, 383, 386 Maksimum ekspirasyon akımı, 485-486 Makula deıısa, 282, 292 Makula, denge, 641-644 Malabsorpsiyon, 766-767 raşitizm, 911-912 Malign ııefroskleroz, 372 Malik asit, glikoiitik yol, 776 Malleus (çekiç), 602, 603 Malnütrisyoıı (Beslenme bozukluğu), 766-767, 851-853,912 Malokliizyon, diş, 914 Maloııil - koeıızim A, 785 Maltaz, 755 Maltoz, 754-755 Mamiller cisim, hipotalamus, 683, 684 Mandal mekanizması, düz kas kasılmasında 89, 90 Manik - depresif psikoz, 695 Mannitol, 367-368,714 Manometre, kan basıncı ölçümü, 148 Marjinasyon, nötrofiller, 397 Mast hücreleri, 399 aktivasyonu, 408, 490 Çiğneme, 728 lıeparin, 425 histamin, 260, 441 immünoglobulin, 411 Matriks, endoplazmik retikulum, 12, 14, 18 Mavi - bebek", Fallot tetralojisinde 251, 251 Mavi görme zayıflığı 584 Maviye duyarlı pigment 582, 583, 584, 584,590 Mayer dalgaları, 193 Mayoz, spermatogeııez, 916 oosit, 944 Medulla, işlevi, 514 bulantı merkezi, 769 kusma merkezi, 768 otonom sinir sistemi, 706, 707 piramid, 636 retiküler çekirdek, 640-641 solunum merkezi, Bkz. Solunum merkezi vazomotor merkez. Bkz. Vazomotor merkez yutma kontrolü, 729 Medyal lemııiskus, duysal sinyal. Bkz. Dorsal kolon - mediyal lemııiskus sistemi Medyal longitudinal fasikiil, denge, 645646 göz hareketi, 516, 597 Medyan eminens, hipotalamus, 847-849 Megakaryosit(ler), 392, 393 trombosit yapımı, 419 üretimi, 383, 393 Megakolon, 767 Megaloblast(lar), 389 Megaloblastik anemi, 384, 386, 389 Megaözofagus, 764 Meissner cisimciği, 513, 529, 540 Meissner pleksusu (submukozal), 719, 720-721 Mekanik uyarı, ağrı, 552 Mekanik ventilasyon, 492 Mekanoreseptif duyu, 540 Mekanoreseptörler, 528, 529t, 531-532

1016

İndeks

Nöronlar (devamı) membranı, 54, 55 metabolik hız, 714 motor korteks, 638 piramidal, 638 presinaptik, 516 sayısı, 512 serebral korteks, 663, 664 soma, 516 somatik duysal korteks, 545-546 sumasyon, uzamsal, 523-524 talamusta, 514, 543-544 temporal, 524 uyarılma, 518, 521-526, 535-537 ventral solunum, 475 yorgunluk, 694 Nöropeptid Y, 807 Nöropeptidler, 520 Nörosifiliz, pupilla fonksiyon bozukluğu, 600 Nörotraıısmiterler, 515 etkileri, 516, 517-519, 526 ağrı iletiminde, 554-555 aksiyon potansiyeli oluşturmada, 63 analjezi sistemi, 556-557 bazal gangliyonlar, 659 besin alımı düzenlenmesi, 805-806 beyin aktivitesiııin kontrolü, 679-681 demaıısta, 694-696 dev hücreli nöronlar, 680 eksitatör (uyarıcı), 517 eııterik sinir sistemi, 721-722 hızlı etki, 519-520, 519t inhibitör, 517 listesi, 519, 519t lokus serııelusta, 679-680 parasempatik, 699 psikozda, 694-696 rafe çekirdeği, 680 retina nöronları, 586 sempatik, 699 sentezi, 519 serbestlenmesi, 517, 607, 674, 679-681 serebral korteks, 663 sııbstaııtia ııigra, 680 tipleri, 519, 519t uyku,690 veziküller, 674 yavaş etkisi, 519t, 520 Nötralizasyoıı, antikor yanıtı, 407 kompleınaıı aktivasyonu, 408 Nötrofili, 397 Nötrofıller, bakterisit etki, 395 fagositoz, 394-399 fazlalığı, 397 feedback kontrol, 398 hareketi, 394 kemotaksi, 394, 408 lösemi, 400 marjiııasyoıı, 397 normal sayı, 392 savunma özellikleri, 393-395 sütte, 956 üretimi, 392-393 Nukleolus, 11, 15, 28-29 Nukleus ambigııus, 475 Nukleus parabrachialis, 475 Nukleus retikülaris paragigantocellularis, 556 Nukleus retroambiguus, 475 Nukleus, orgaııel olarak, 16 Nükleazlar, pankreastan sekresyon, 746 Nükleer (çekirdek) torba kas lifleri, 624625 Nükleer (çekirdek) zincir kas lifleri, 624-625

Nükleer tabakalar, retina, 578, 579 Nükleik asitler, 16 Nükleotidler, 24, 25-28 Nükleus Cuneatus, duyusal sinyal iletisinde 543, 543 O Obezite, 787, 805-808, 895-896, 927 Oblik kaslar, ekstraoküler, 596 Odak çizgisi, mercek, 566-567 Odak noktası, mercek, 566-568 Odak uzaklığı, mercek, 567-568 Odak, derinlik, pupilla çapı, 571 Odontoblast, dentiııde, 912 pulpada, 913 Odyometri 611-612, 611 Oftalmoskop, 574-575 Ohm kanunu, 146, 211 Oksifil hücreler 906 Oksijen açığı 817, 970-971 Oksijen eksikliği teorisi 177 Oksijen Fick metodu 220-221 Oksijen satürasyoııu 488-489 Oksijen tedavisi 490 Oksijeıı-hemoglobin disosiyasyon eğrisi 467-468 Oksijenasyon 251-252 Oksintik hücreler 743 Oksipital lob, 665-666 Oksipitopariyetal korteks, 594 Oksitosiıı 838 arteryel kanda 464, 466, 469 beyinde 709 Clıeyııe-Stokes tipi soluma 4832 dağılımı 970-971 difüzyoıı kapasitesi 459, 460 difüzyon katsayısı 454 difüzyonu 3, 4 egzersizde 223-224 egzersizde 463-464, 479-481, 974 Ekstraselüler sıvıda 2,5 enerji eşdeğeri 818-819 gelişimi 931 hemoglobinden ayrılması 466, 467 intraselüler 464-465 normalde 973 oksijen tüketimi 816-817 egzersizde 973, 975 olgunlaşması 944 ölçümü 484 parsiyel basıncı 471-472 Bolır etkisi 468 Haldeııe etkisi 471-472 tampon sistemleri 467-468 taşınması 466-470 toksik düzeyi 504-506 traıısportu 945 oksidatif metabolizma 74 oksijen 176-177 zehirlenmesi 469 Okulomotor sinir, 698,699 Oleik asit, 781 Olfaktör alanlar, beyinde, 619 Olfaktör bulbus, 616, 618-619 Olfaktör hücreler, 616-618 Olfaktör korteks, hipokampus, 686 Olfaktör membran, 616-617 Olfaktör sinir Olfaktör tüyler, 616-618 Olgunlaşma yetersizliği, eritrosit, 386 Oligomenore, 863 Oligüri, 369 Oliver çekirdek, 608, 610, 637

Olivo serebellar yol, 637, 648, 649 Omuriliğin doğrulma refleksi 631 Oııkojeııler, 36 Oosit olgunlaşmayı - engelleyici faktör, 930 Oositler, 929, 944 Operküler insular alan, tat sinyali ileti­ mi, 615 Operonlar, 30-32 Opiatlar, eııdojen, 556-557 Opsoııizasyoıı, 394 kompleman aktivasyonu, 407-408 tanımı, 17 Optik kiazma, 591, 592 gangliyon hücre bağlantısı, 588 yıkımı, 595 Optik radyasyon, 591, 592 Optik traktus, 591, 592 lezyoııu, 595-596 Optik, diyoptri 596 görüntü oluşumu, 568-569, 570-574 akomodasyon, 570 derinliğin algılanması, 574 görme keskinliği, 573-574 kırılma, 571-573 pupilla çapı, 571 sıvı sistem, 575-577 odak uzunluğu, 567-568 oftalmoskop, 574-575 Optikokinetik hareketler, 597-598 Oral kavite, Bkz. Ağız Oral kontraseptifler, 942 Orgaııeller, 10, 11-14 Organifıkasyoıı, tiroglobuliıı, 859 Organik asit, 266, 267t Organik matriks, kemik, 901 eksikliği, 912 Organlar, tanımı, 7 Organımı vaskulosum, aııtidiüretik hor­ mon sentezi, 323-324 ADH yapımı, 855-856 susam a merkezi, 325 Orgazm, kadın, 941 erkek, 921-922 Orlistat, obezite, 808 Orşit, kısırlık, 920 Ortak safra kanalı 749 Ortalama dolma basıncı, venöz dönüş, 216-217 Ortalama pulmoner dolm a basıncı, kalp yetersizliği, 239 Ortalama QRS vektörü, 120, 125-127 Ortalama sistemik dolma basıncı, 216, 235-236, 259 Ortalama vektör, elektrokardiyografi, 120, 121

Ortodonti, 914 Ortokromatikeritroblastlar, 384 Osifikasyon, fetusta 959 Osilatör devreler, 536-537 Osiloskop, 64-65, 125 Oskiiltasyon, kalp seslerinin 246, 246 Oskiiltatör yöntemler: Arteryel basınç ölçümlerinde 156-156, 155, 156 Osmol, tanımı, 46, 269-270 Osmolalite, tanımı, 46, 270 ekstraselüler sıvı, 46, 272-273 intraselüler sıvı, 46, 272-273 osmotik basuıç, 46-47 Osmolar aktivite, 267t, 270, 315 Osmolar klirens, 321-322 Osmolarite, 270 düzenlenmesi, 322-328 osmotik basınç, 270 tanımı, 47, 270 vücut sıvılarında, 267t

İndeks Osmoreseptörler susam a ile ilişkişli olarak 326-327,326 yerleşimi 324, 324 Osmoreseptörler, antidiüretik hormon etkileşimi, 323 antidiüretik hormon yapımı, 855-856 Osmotik basınç 46-47 hesaplanması 270 osmolalite 45-46 osmolarite 270 tanımı 270 Osmotik diürez, diabetes mellitus 894 Osmozis 45-47, 269-271 antidiüretik hormon regülasyoııu 855856 bikarbonat yapımı 747 gastrointestinal emilinı760 gastrointestinal sekresyon 740 lıızı 269 lıidroklorik asit sekresyonu 743 tanımı 269 tubuler geri emilim 299-300 Osteitis fibroza sistika, lıiperparatiroidizm, 910 Osteoblast 909 lıiperparatiroidizm 910 kemik gelişimi 850-851 kemik tamiri 903 kemik yapımı 902 osteoporoz 912 raşitizm 911 Osteoid 902 Osteoklast 909 lıiperparatiroidizm 910-911 kemik gelişimi 902 osteoporoz 912 Osteoliz 907 Osteoporoz 912 menopoz 940 ostrojeıı eksikliği 935 Osteosit 907 Otograftlar 416-417 Otoimmiin lıastalık(lar) Addison hastalığı 880 Diabetes mellitus 894 romatizmal ateş 247 tiroid 866, 867 tolerans azalması 410 Otokoidler, glomerüler filtrasyon lıızı kontrolünde 290 Otokrin iletişim 836 Otoliz, hücrelerin 17-18 Otonom 732 Otonom sinir sistemi. Ayrıca Bkz. Parasempatik sinir sist. sempatik sinir sist. 697-715 adrenal medulla ile etkileşimi 698, 698, 703-704 adrenerjik lifleri 699-700 akomodasyoııda 599-600 aktivasyonu 697 anatomisi 697-699, 698, 699 arteryel basınç kontrolünde 702t, 703 disfonksiyoııu, diabetes mellitusda 894 etkileyen ilaçlar 707-708 etkisi, lıızı 697 farmakolojisi 707-708 Göz işlevinde 599-600, 701-702, 599, 70t haraplanması, denervasyoıı aşırı duyarlığı 705, 705 insülin salgılanmasının kontrolünde 891 iskelet sinirlerinde 697-698, 698 kan akımı kontrolünde 726

Otonom sinir sistemi (devamı) kardiyovasküler işlevde 702t, 703, 705 koliııerjik lifleri 699-700 kontrolü 706-707, 707 lifleri, sinir - kas bağlantısında 90-91, 90 nörotraıısmitcr salınımında 699-700 organizasyonu 697-699, 688, 699 pupiller kontrolde 600 refleksleri 632, 697, 705, 737 salgı işlevinde 702-703, 702t segmeııtal dağılımı 698, 698 sinyal iletisinde 537 terlemede 702-703, 702t tonusun korunmasında 704-705 uyarılması, alarm yanıtında 706 lıızı 704 kitle deşarjı 705-706 yerel yanıt 706 Viseral ağrı iletisinde 557 viseral işlevlerde 701-703, 702t yaygın bağlantıları 90-91 Otoregülasyoıı, kan akımının 178-179, 178 aort koarktasyoııunda 205 pulmoner 445-446 renal 289,290-293,291,292 serebral 710, 710 sıvı hacmi artışında 197-198, 198 sindirimin 726 basınç diiireziııin 197-198, 198 glomerüler filtrasyon hızının 290-293, 291,292 Oval pencere 603, 604 Ovarıım siklusu 929-933 endometriyal değişiklikler 936-937 foliküler faz 930-931 luteal faz 932-933 menopoz 940 pııberte 939-940 süresi 929 Över anatomi 929 hipersekresyonu 940 hipogonadizm 940 hormonları 838 tümörleri 940 ovulasyon 931-932 Ovum 929 Ödem 274-277 beyin 714 de solunum merkezi baskılanması 481-482 yüksek irtifada 499 böbrek yetersizliğinde 275-276, 375 broıışiyoler, astımda 490 de hacim yiiklemeli hipertansiyon 199-201, 199, 200 de kan hacmi 332,332 de kapiller basmç 170 de kapiller filtrasyon dengesizliği 274275 de serbest interstisyel sıvı 165 de sıvı dağılımı 332, 332 ekstraselüler 274-276, 332, 332 engellenmesi 276-277, 276 gode bırakan 277 gode(iz) - bırakmayan 277 lıipoproteinemik, prematüre bebekte 965 inflamasyoııda 877 intraselüler 274 kalp yetersizliğinde 275 karaciğer sirozunda 276 karşı güvenlik faktörü 276-277, 276

1017

Ödem (devamı) lenfatik blokajda 275 ıniksödemde 867, 867 miyokardiyal, infarktüsde 230 nedenleri 274-275 nefrotik sendromda 336, 373 optik disk, artmış kafa içi basınçta 713 plazma protein eksikliğinde 275-276 pulmoner: bkz. pulmoner ödem tamnu 274 tiamin eksikliğinde 810 varikoz venlerde 159 Ödül merkezi 676 Öğrenme, hipokampus, 686 beceri, 676 cezalandırma, 685-686 nöron gelişimi, 675 ödül, 685-686 prova, 675 refleks olarak, 676 temporal lob, 667 Öksürük refleksi 441 Ölü boşluk, solunum sisteminde 439, 439 amfizemde 487 da hava, ckspıasyonun 456, 456 fizyolojik 461 Ön beyin demet, medyal, limbik sistem, beyin sapı, 682, 684-685 Öııikoidizm, dişi 935,940 erkek 927 Örtülü çukurlar 83 gastrointestinal epitelde 738 Östriyol, kimyasal yapısı 933, 934 Östrodiol, kimyasal yapısı 839, 933, 934 sekresyonu 933 Östrojen - progesteroıı oranı, doğumda 952 Östrojen, etkileri 838t gebelikte 949 adrenal 869 cinsel istek ve 941 cinsel organların gelişiminde 935 deriye etkileri 935 doğumda 952 eksikliği, lıipoganadizmde 940 da osteoporoz 912, 935 menopozda 940 elektrolit dengesi ve 935-936 endometriyal sikliisde 936, 936 fallop tüplerine etkileri 935 fazlalığı, karaciğer hastalığında 934 foliküler büyüme ve atrezide, 931 gebelikte 949, 955, 955 gonadotropin sekresyonunda 938 görece etkililiği 933 ikincil cinsel karakterlerin gelişiminde 934-935 insülin salgısının kontrolünde 891 iskelete etkileri 935 kıl dağılımında 935 kimyasal yapısı 933, 934 meme gelişiminde 935, 954 metabolizmada 820, 935 oral kontraseptiflerde 942 prostat kanserinde 926-927 protein metabolizmasında 796, 935 replasmanı, menapozda 940 sekresyonu 933 adrenal korteksden 880 endometriyal siklusda 936-937, 936 erkekte 923 korpus luteuındaıı 932-933 plasentada 948, 949 yaşa göre 940, 940

1018

İndeks

Östrojeıı (devıımı) sentezi 788,933-934 spermatojeııezde 918 taşınması 934 tipleri 933, 934 uterusuıı gelişiminde 934-935 vajinanın gelişiminde 935 yağ birikiminde 935, 968 yıkımı 934 Üstroıı, kimyasal yapısı 933, 934 Özofagııs, hastalıkları 764 gerilme (balon) tedavisi 764 kasları 730 mideden rellti 730 motilitesi 730 sekresyonu 742 sfiııkteri, işlevi 730 kusmada 768 yutkunmada 729-730

P P dalgası 99, 100 P maddesi 552 P-Q aralığı 116 Paccmaker dalgaları 92 Pacini cisimcikleri 541 Paget hastalığı 909 Paneth hücreleri 752 PanhipopituUarizııı 853 Pankreas 746 enzimleri 755 hormonları 838 sekresyonları 746-749 Pankreatik lipaz 757 Pankreatit 747 Pantotenik asit 811-812 Papiller kaslar 101 Papilödem 713 Para aminolıipurik sit 310, 311 Paradoksik uyku 689-691 Parafoliküler hücreler 909 Parakrin iletişim 836 Paraliz 507-508 Paraolfaktör alan 681 Paraselüler transport 296, 300 parasempatik 699, 722 sempatik 697, 698, 722 Parasempatik sinir sistemi 212 farmakolojisi 707-708 hızı 704 kontrolü 706-707 muskarinik reseptörler 701 nikotiııik reseptörler 701 postgangliyoner nöronlar 699 pregangliyoııik nöronlar 699 uyarılması 706 viseral fonksiyonları 701 -703 Paratiroid bezler 906 Paratiroid hormon 838, 906-908 aşırı salgılanması 376, 906, 910-911 eksikliği 906, 910 etkisi 838 kimyasal yapısı 906 sekresyonu 906 Parazitik enfeksiyonlar 399 Parkiııson hastalığı 657, 659-660 Paroksismal taşikardi 138 Parotis bezi 740-742 Paryetal hücreler 742-744 Paryetal korteks 615 Paryeto-oksipitoteıııporal assosiyasyoıı alanı 665 Pasif immunizasyon 411

Pasif transport 299-300 Patella refleksi, 627 Patent dııktus arteriyozııs 249-251, 962 Pellagra 810 Pelvik sinirler 364, 366 Penis 921,922 Peııtagastrin 746 Peııtoz fosfat yolu 779-780 Pepsin 765 Pepsiııojeıı 743 Düzenlenmesi 744-745 Peptid bağları 815 sentezi 30 Peptidazlar 756 Peptidler 762 sindirimi 755-756 Peptik ülser 765-766 Peptonlar 748 protein sindirimi 756 Perforinler 410 Perforinler, T lenfositlerde, 410 Periferik nöropati 894 Perikardiyal boşluk 278 Perilenf 607 Perimetri 595-596 Periodontal membraıı 913 Peristaltik refleks 723 Peristaltizm 731 kontrolü 734 gastrointestinal kanalda 723 ince barsak 734 mide 731-733 üreter365 Peritonit 632 Peritubııler kapillerler 281 basınç 289 fonksiyonları 283 Perivasküler alanlar 712 Periyodik soluma 482 Perméabilité 714 glomeruler kapiller membraıı 373 hücre membranı 272 kapillerler 164-165 membraıı 45-47, 53 protein kanalları 42 renal tubuluslar316 Pernisiyöz anemi 386 Peroksidaz 859 Peroksizoııılar 13 Peteşi 420, 812 pH 347 ekstraselüler sıvı 41 gastrik asit 742 ince barsak 752 intraselüler sıvı 350 kimus 732 vücut sıvıları 347 Pıhtılaşma zamanı testi 428-429 Pıhtılaşma, kanın. Bkz. koagülasyoıı interstisyel sıvının, iııflamasyonda Pia mater 712 Pigmentler 578-579 Piloercksiyoıı 687, 828 Pilor 731-733 Pilor bezleri 742-744 Piııeal bez 714 fonksiyonu 927-928 Pinositoz 16-17 Piramidal nöronlar 638, 639 Piridoksin 811 Piriıııidinler 35 Pirojeııler 830-831 Piroller 386-387

Pituisitler 854 Pityalin 740, 754 Plak, aterosklerotik 229-230, 789 Plasenta 946 gelişimi 946 hormonları 948-950 oksijen difiizyonu 947 Plato 61, 97-98, 91-92 Plazma 342, 899, 900 filtrasyon fraksiyonu 284 hacmi 266 içeriği 266, 267 kaybı 259 kolloid osmotik basınç 286, 287 osmolaritesi 322-323 Plazma hücreleri 405-406 yapımı 393 Plazma membranı 67 Plazma proteinleri 793 fonksiyonları 793-794 hormon transportu 840 kaybı 275-276 tipleri 169 yapımı 793 Plazmin 425-426 Plazmiııojen 425-426 Plevra 450 Plöral boşluk 450 basıncı 168,433, 450 Pnömoni 488 Pnömotaksik merkez 475 Podositler 284-285 Poiseuille yasası 150 Polar cisimler 944 Polifaji 895 Polikromatofil ereitroblast 384 Polimenore 863 Poliııörit 810 Polipeptidler 402 Poliribozomlar 29 Polisakkaridler 754-755 Polistemi 390-391 Poliüri 894 Pompalar atriumlar 100 regülasyonu 103-106 ventrikiiller 100,102-103 Ponkreatik polipeptid 884 Poııs 514 Poııtoserebellar yol 648 Porlar 144, 162-163 hücre membranı 10, 11,12 nükleer 15 Portal dolaşım 762 Portal ven 797-798 Postgangliyoner nöronlar 520 Postgangliyoner sinirler 699-700 Postsinaptik nöron 516-518 membranı 519, 522 nörotransıııitter etkisi 517-520 potansiyelleri 523 reseptör proteinleri 517-518 Potansiyel boşluklar 277-278 Potasyum iyonları 761 atılımı 336-342 dağılımı 337-338 difüzyoıııı 52-53 ekstraselüler sıvıda 40, 41, 266, 267 hücrelerde 337-338 intraselüler sıvıda 2, 40, 41, 266, 267, 337-338 kas kasılması 106 kaybı 977 membran potansiyeli 53-55 sinir iletimi 815-816

İndeks Potasyum kanalları 56, 57-58 Pozitif bellek 672 Pozitif kemotaksis 22 Preeklampsi 951-952 Prefrontal assosiyasyon alanı 666 Prefrontal korteks 668-669 Pregangliyoner nöronlar parasempatik 699 sempatik 697 Prekapiller sfinkterler 162 Prematüre kasılmalar 98, 136-138 Premotor alan 634-635 Premotor korteks 657-658 Preoptik alan 682-683 Preoptik nukleus 323-324 Prepiriform korteks 619 Preprohorınoıılar837, 884- 885, 906 Presbiyopi 570 Presiııaptik nöronlar 516 Presiııaptik terminallaer 673 eksitatör 516, 522, fasilitasyon 673, 674 fonksiyonları 522, 526 inlıibisyonu 523 membran 517 Pretektal nukleus 591 Prevertebral gangliyon 697, 722 Primordiyal foliküller 929, 930 Proelastaz 756 Proenkefalin 556 Proeritroblast 384, 385 Profıbrinolizin 425-426 Progesteron 936 meme üzerine etkileri 936, 954 yıkılması 934 doğumda 949, 955 endometriyal siklus 936-937 meme gelişimi 954 sekresyonu 933 sentezi 933-934 sentezi 933-934 Progestiııler 933 Prolıormonlar 837 Prokoagiilaıılar 420, 421 Prolaktiıı 846 Prolaktin inlıibitör hormon 848, 955 Prolin 27 Prometafaz34 Proopiomelaııokortin 556 Proprioseptör sinir lifleri 625-626 Propriospinal yol 623 Proprosepsiyoıı 548-549 Proreııin 201 Prosekretiıı 748 Prostaglaııdiııler 552 sentezi trombositlerde 419 Prostat bezi 916 fonksiyonları 918-919, 921-922 Protaııopi 584, 585 Proteazlar 411 Protein C 425, 426 Protein kanalları 40 diffüzyonu 41-42 permeabilitesi 42 yapısı 42 Protein kinaz A 879 Protein kinazlar 674 Proteinazlar860 Proteinler 171-172 aktivatör 31 depolanması 793 doku 793-794 emilimi 171-172 enzimler 791 geri emilimi 298, 299

Proteinler (devamı) katabolizması 889 kaybı 895,769, 336, 809 metabolizması 794-795 peptid bağları 754-756, 791, 815 periferik 10, 12 sentezi 20-21 sindirimi 755-756 tampon fonksiyonu 350-351 taşınması 40, 791 taşıyıcı 12, 40 yapısı 9, 24, 791 Proteinüri 793 Proteoglikanlar 285 Proteolitik enzimler 552, 553 Proteozlar756 Protoplazm 9-10 Protoporfirin IX 386-387 Protrombiıı 421 eksikliği 426 Protrombiıı aktivatörti 421 Protrombiıı zamanı testi 429 Psikojeııik obezite 808 Puberte erkekte 926 kadında 939-940 Pudeııdal sinir 364 Pulmoner arter basıncı 961 diyastolik 444 sistolik 444 Pulmoner arterler 444 Pulmoner dolaşım 444-450 basınçlar 145-146 rezistans 149, 488-489 Pulmoner fonksiyon testleri 436-438 Pulmoner hipertansiyon 488 Pulmoner kapak 101 Pulmoner kapillerler 456 basıncı 444 kan akımı 448 Pulmoner ödem 449-450 Pulmoner venler 444 Pulmoner venöz basınç 444-445 Pulmoner ventilasyon 432-445 Pupilla 600, 701-702 fonksiyonu 571 Pupilla ışık rekleksi 600, 701-702 Puriııler 25 Purkinje hücreleri 650-652 Purkinje lifleri 61,110 fonksiyonları 109-110 yapısı 109-110 Putameıı 656 fonksiyonu 637, 657 lezyoniarı 657 Q Q Dalgası 99, 100 QRS kompleksi 99, 100 QRS vektokardiyogram, 125 QT aralığı 116 R R dalgası 100 Radyoaktif iyod 866 Radyoimmıınoessey 844 Rafe nukleus 556 nörotraıısmiterleri 680, 695 uykuda 690 Raııvier düğümleri, 62-63 Raşitizm 911-912 Reaktif lıiperemi 178

1019

Reaktif lıiperemi (devamı) defekasyon 722, 736-737, 767-768 eııterogastrik 7221732-733 gastroeııterik 734 gastroileal 734 gastrointestinal 705, 722, 741 gastrokolik722, 736 geri çekme 629-330 kardiyovasküler 324, 705 Refleksler 639, 660 Reflü 730 Refraksiyoıı 566-567 Refrakter dönem 98 aksiyon potansiyelleri 64 Regiirjitasyon 247 Reissner membranı 603 Rektum 705, 736-737 Rekiiran iııhibisyon 623 Relaksasyon, beyin dalgalarında 693 düz kas 89 iskelet kası 83 kalp kası 101, 103 Relatif refrakter dönem 64 kalp kasında, 98, 102 Renal output 195-197 Renal potasyum 338-339 Renal plazma akımı 311 Renal sıvı feedback sistem 330-331 Renal tubuluslar 295-312 Renin 838 arteryel basıncı kontrolü 201 aşırı salgılanması 203-205, 376-377 eksikliği 882 salgılanması 291-292 sentezi 201 Renin-anjiotensin sistemi 201-206 Renk alanları, görsel korteksde 593, 593 Renk pigmentleri, konilerde 578, 582, 583 Renk sabitliği 595 Renkli görme, analizi serebral korteksde 593-595, 593 retinada 590 de gangliyon lıüc. 589-590 de koniler bkz. koniler de kontrast 595 de X hücre işlevi 588 de zıt renkler 595 defektleri 584, 585, 585 değerlendirilmesi 585, 585 fotokimyası 582, 583 yorumu 584, 584 Renshaw hücreleri 623 Repolarizasyoıı 56, 63 atriyunıda 123 erkekte 916-927 fertilite 941-943 pubertede 934-935, 939-940 üreme 929 ventrikiillerde 123-124 Reseptör potansiyeli 615 Reseptörler 80-81, 701 eksitatör 91, 516 fazik 531-532 fonksiyonları 700-701 hormonlar 93, 840-841 hücre membranı 12, 16-17 inlıibitör 91, 516 muskarinik 701 nikotinik 701, 708 sinaptik538 tonik 531 Resiprok inervasyon 630 Resiprok iııhibisyon 535-536, 630 Retikuler madde 637

1020

İndeks

Retikuler nukleus 640-641 Retikuloendotelyal sistem 395-397 Retikuloserebellar yol 649 Retikulositler 384 lletikulospinal yol 637 Reliküler formasyon 555 Retina 678-590 görme yollan 591 nöronları 586-590 pigment tabakası 579-580 Retinol 809-810 Retrograd amnezi 676 Retrolental fibroplazi 180, 965 Reverse-stres relaksasyon 89 Rezonans kokleada, 603-604 Rlı kaıı grııplaması 415-416, 963 Rh kan gruplarında 415-416 Riboflavin 810-811 Rihoz 19, 772 Ribozomal RNA 27-29 Ribozomlar 15, 28-29 Rigor mortis 78 Rijidite 641, 659 RNA 27-28 protein sentezi 29-30 sentezi 26-27 yapısı 26 Rodopsin 578 Rubrospinal yol 6371 638, 653 Rııffıni soıılanmaları 541, 549 Rüya görme 689 de noktürnal emisyon 921

S S dalgası 100, 114 S hücreleri sekrctiıı sekresyonu 748 S-T segmeııti 130 Safra 749-751 bileşimi 750, 750t boşalması 750-751 da bilirülbin ölçümü 800-801, 800 işlevi 749-751 kaybı, sentez hızı 751 konsantrasyonu, 750, 750t safrataşı oluşumu 751, 751 sekresyonu, fizyolojik anatomisi 749750, 750 Safra asitleri ve safra tuzları, etkileri 749 bağlanması, aterosklerozdaıı korun­ mada 789-790 enterohepatik dolaşımları 751 geri emilimleri 751 koııjuge olmuş 750 konsantrasyonu 749, 750t sentezleri 751 tübüler sekresyonu 302 yağ sindirimi ve emilimiııde 750-751, 756-758, 757, 762 Safra kanalcıkları 797, 798 Safra kanalları 749 ağrı duyarlıkları 558 anatomisi 797, 798 tıkanması, sarılıkta 801 Safra kesesi, boşalması, 749-750 hacmi, 749 motilitesi, kolesistokinin, 722-723 taşları, 751 sindirim bozukluğu, 766 Sağırlık 611-612, 611 kelime 669 Sakkadik hareket 597-598 Sakkulus641-644 Sakral pleksüs 364

Sakral sinirler 698 Saldırganlık, kontrolü, prefroııtal korteksde 668-669 Salgı vezikiilleri 13,19 hormon depolanması 837 Saman nezlesi, 412 Saııtrifugal sinyaller, serebral korteksde bkz. Kortikofugal lifler ve sinyaller Sarılık, 801 critroblastozis fetalis, 416 transfüzyon reaksiyonu, 416 yeni doğanda, 963 Sarkolemma 67 Sarkomer78 yapısı 67 Sarkoplasmik retikulum 68-69 düz kas 93-94 kalp kası 98-99 kalsiyum serbestlemesi 85-86 kas kasılması 69 yapısı 84-85 Schlemm kanalı 576,576 Sefalik faz, mide sekresyonun 745, 745 pankreas sekresyonunun 748 Sekretin 745, 748 gastrointestinal kontrol 723 kimyasal yapısı 746, 748 mide boşalmasında 733 sindirimde 725 Seks kromozomları 944-945 Selüloz, -a kolon bakterilerinin etkisi 763 sindirilmemesi 754 Semen 920 içeriği 919 yapımı 918-919 Sementum, dişin 912, 913-914 Semiluııer kapaklar 245 Seminal veziküller 916 fonksiyonları 918- 921-922 Seıııinifer tiibülier 926 Semisirkülcr kanallar 532, 641, 643 Sempatik sinir sistemi 184, 697-698 kontrolü 706-707 nörotransmiter sekresyonu 699 - 700 Seıısitizasyoıı 672 Seııtriyol 11, 14,33,34 Sentronıcr, kromozomların 34 Sentrozomlar 34 Sepet hücreleri, beyinciğin 651 Septal nukleus 619 Septik şok 260 Serbest enerji, 772 adenozin trifosfat, 772-773, 815 Serbest radikal, bakterisidal özellikler, 395 oksijen zehirlenmesi, 505, 506 Serebellıım 647-656 -den çıkış sinyalleri 649-652, 650 -e giriş yolları 648-649, 649 açm a/kapam a ve kapam a/açm a çıkış sinyalleri 651-652 anatomisi 647-648, 647, 648 anormallikleri 655-656 artikülasyonda 670 aşırı hareketlerin engellenmesinde 654 postural kontrolde 652-653 bazal gangliyon bağlantıları 656, 656 dengenin konulmasında 645-646, 645, 652-653 derin çekirdekleri 649-652, 650 lezyoııları 655-656 fırlatma hareketleri planlamada 654 flokülonodiiler lobu 652

Serebellıım (devamı) anatomisi 647-648, 648 dengenin korunmasında 645-646, 645 Golgi hücreleri 651 Golgi tendon organ bağlantıları 628 granül hücreleri 650, 650 hemisferleri 648, 648, 652, 654-655 intermediate bölgesi 653, 653 işitsel yolları 608, 608 işlevi 514, 654-655 anatomisiyle karşılaştırarak 647648, 647, 648 özet 647 işlevsel birimi 650-652, 650 kas iğleriyle bağlantısı 628 korteksi, tabakaları 650, 650 Pıırkinje hücreleri 650-652, 650 somatosensoryal projeksiyonları 648, 648 uzaklaştırılması 655 motor hatalarının düzeltilmesinde 652 motor işlevleri 637, 638, 647-656, 660661 anatomik açıdan 647-648, 647, 648 anormal 655-656 çıkış sinyalleri 649-652, 650 dengenin korunmasında 652-653 derin çekirdek hücreleri 650-651, 650 duruşun kontrolünde 652-653 giriş yolları 648-649, 649 hareketin planlanmasında 654-655 hata düzeltilmesi 652 koordinasyonu 652, 655, 653 Purkiııje hücreleri 650-652, 650 uç ekstremite hareketlerinin kon­ trolünde 653-654, 653 öngörme işlevi 635, 655 sepet hücreleri 651 serebroserebellum alanı 654-655 spinoserebellıım alanı 653-654, 653 stellat hücreleri 651 tırmanıcı liflerle bağlantısı 650-652, 650 vermişi 648, 648, 652 vestibuloserebelium alanı 652-653 yavaşlayan hareketlerde 654 yosunsu liflerle bağlantısı 650-651, 650 Serebral arterler, blokajları, nörolojik etkileri 711 Serebral korteks, aktive eden - yöneten sistemleri 678-681 beyin sapında 678-679, 679 nörohorınoııal 679-681, 679 talamik679 ağrı algısında 555 amaç oluşturulmasında 669 anatomisi 663, 664 angular gyrus’u 667 anteriyor comissura'sı 671 asosiyasyoıı alanları 665-666, 665 işitsel 608-611, 609 işitsel 610 liınbik 665, 666, 687 prefroııtal 666, 668-669 soıııatosensor546 bazal gangliyonlarla bağlantıları 657658 beyin uyarılmasında 679 bilginin saklanmasında 514 biliııçlilikte 671-672 dilde 669-671, 670 duyusal sinyal iletisi 543, 543 düşüncede 664, 671-672

İndeks Serebral korteks (devamı) ardışık 669 düşünmenin ayrıntılandırılmasında 669 frontal 635, 636, 665, 666 görsel bilginin yorumunda 667 hafızada bkz. bellek miksiyon kon­ trolünde 366 iletişimde 669-671, 670 istemli solunum düzenlenmesinde 481 işlevi 515 işlevsel alanları 663-669, 664 kaybı, gelişme sırasında 675 kokıı yolları 619 korpus kallosuıuu bkz: korpus kallosum gelişimi 675 kusmanın uyarılmasında 769 limbik asosiasyoıı alanları 665, 666 motor bkz. motor korteks nesneleri isimlendirmede 665-666 nöron gruplan 533 nöronları 663, 664 nörotraıısmiterleri 663 nesneleri isimlendirmede 665-666, 665 oksipital, yüz tanıma alanı 666, 666 okumada 665, 665 otonom sinir sisteminin kontrolünde 707 ön görüde 669 pariyeto - oksipitotemporal 668 prefrontal 668-669 prefrontal assosiyosyoıı alanı 666, 668669 saldırganlığın kontrolünde 668-669 serebellumla bağlantıları 648-650, 650 sinir lifleri 663, 664 sosyal davranış kontrolünde 668-669 spasyal koordinat analizinde 665 tabakaları 545, 545, 663, 664 motor 638 som atosensör 545, 545 talamus bağlantıları 663, 664, 679 temporal, yüz tanıma alanları 666, 666 cisimleri isimlendirme 665, 666, 665 uyanıklık 679 vazomotor merkez kontrolünde 187 vertikal kolonları 545-546 VVerııicke alanları 665 666-669, 667, 670 yarıküre baskınlığı (lıemisferik doıııinans) 667-668 yorum işlevi 666-668, 667 yüksek eııtellektiiel işlevlerde 668-669 yüz tanımada 666, 665 Serebıopontin yol 649 Serebroserebellum, işlevi 654-655 Seıebrospinal sıvı 711-714 tıkaııması713-714 - emilimi 712 basıncı 168, 713 arteryel basınca karşı Cuslıing reak­ siyonu ve 192, 192 artmış, merkezkaç ivmesinde 500, 501 azalmış, baş ağrısında 561 hacmi 711,711 dolaşımı 711-713, 711, 712 kan - beyin bariyeri 714 perivasküler alanlarda 712-713, 712 Serebrum: ayrıca bkz. serebral yokluğu, hareket kontrolünde 645 yarı küreleri, arasındaki bağlantılar 671 baskınlığı 667-668

Serolonitı 520, 680 Seroza 718 Sertoli hücreler 916, 918 Servikal gaııglion, göz kontrol voltında 599, 599 Serviks, gevşemesi, doğumda 953-954 irritasyonu ve gerilmesi doğumun başlamasında 952, 953, 963 mukusu 936, 943 Ses 602-603 iletilmesi 602-603 odiometri 161-162 Ses yüksekliği, 607-608 Sfingomyeliıı 62, 787 Sıcak çarpması, 832 egzersizde, 976-977 Sıcaklık reseptörleri 561-562, 827 Sıcaklık, uyum, 826, 832, 977 intoleransı, lıipertiroidi, 866 zararlı etkileri, 832, 976-977 Sınıflandırma (kodifikasyon), yeni anıların 675 Sınırlar, tanınması, görsel korteksde 594 Sıvı tedavisi, ekstraselüler sıvı dengesi, 272-273 dolaşım şokunda, 260-261 lıücreiçi sıvı dengesi, 272-273 Sıvı, vûcüt, Bkz. Vücut sıvıları, gas difüzyonu, 453-454 hücreler arasında, 265 Siklik adeııoziıı moııofosfat aktivatör olarak 32 düz kas kasılmasına etkisi 93 fasilitasyoııda 674 glikojeııolizde 774-775, 892 gonadotropin sekresyonunda 930 olfaktör hücre uyarısında 617 paraliroid hormon aktivitesinde 908 reseptör etkisi 701 siııaptik iletide 518, 518 tiroid stimülan hormon etkisi 864 yapımı, adrenokortikotropinde 879 aşırı gastrointestinal sekresyonda 761 Siklik guaııoziıı moııofosfat düz kas kasılmasında 93 ikinci haberci olarak, sinaptik iletide 518,518 rodopsin etkisinde 582 Siklosporin, transplantasyonda 417 Silviyus yarığı, -ndan serebrospinal sıvı akışı 711,712 tıkanması, hidrosefalide 713 Silya, hareketleri 22, 23, 22 fallop tüplerinin 944 kokleanın 548, 603, 606-607, 606 olfaktör yapısı 616-617, 616 Silyer cisim, aköz lıümor oluşumunda 575-576, 575 solunum yolunun 441 tüylü hücrelerin 662, 642 Silyer gangliyon 599, 599 Silyer kas, otonom kontrolü 702 akomodasyonda 570, 570 kırma kusurlarında 571-573, 571 -573 Silyer sinirler 599, 599 Siııaps 515-525 Sinaptik gecikme 526 Sinaptik vezikiiller 80 Sindirim vezikülleri 395 Sindirim, hücrelerde 17-18, 17, 395 gastrointestinal kanalda: bkz. gastroin­ testinal kanal Singulat girus, ön, lezyonları 687 vSinir büyüme faktörü, 675

1021

Sinir devreleri, 666, 682 Sinir gazı, asetilkolinesteraz inlıibitörleri, 83 Sinir hücresi. Bkz. Nöıon(lar) Sinir iletimi, ATP, 815-816 "Sinir impulsları (uyaranları; aksiyon potansiyeller), 60, 62-63, 515" beyin sapı retikiiler uyarılma, 678-679 fasilitatör, 627 gangliyon hücreleri, 588 gastrointestinal sekresyon, 739-740 işitsel yol, 608-609 sıklık (frekans), 533 tırmanıcı lifler, 650 Sinir kökü, hasarı, atoııik mesane, 366 sinyal iletimi, 622 Sinir lifleri, adrenerjik, 699-700, 703 ağrı iletimi, 553-554 a efferent, 624 bez hücrelerinin, 739-740 diş pıılpası, 913 gama efferent, 624 iletim lıızı, 63, 532-533 işitme yolu, 608-609 işlevi, 532-533 kolinerjik, 699-700, 702-703 membran potansiyeli, 53-54 miyelinli, 532 motor, 626-627 otonom, kas-sinir bileşkesi, 90-91 sıcaklık sinyali, 562-563 sınıflama, 532-533 uyarılması, 530 Sinir sistemi, temel fonksiyonel birim, 512,513 organizasyonu, 512-514 Sinir tipi sağırlık, 611-612 Sinsityum 87, 96 Sinüs aritmisi 134-135 Sinüs düğümü 107-109, 111 Sirkadiyen ritm, de kortizol sekresyonu 879-880, 880 Sirküler lifler, akomodasyonda 570, 570 Siroz, karaciğerin, de kail akımı 797-798 da ekstraselüler sıvı hacmi 336 da ödem 276 da sodyum birikimi 336 pıhtılaşma faktörü yapımı 426 Sistein, kimyasal yapısı 792 Sisterna magııa 711,712 Sisterııa şili 171 Sisterııalar, terminal, sarkoplazmik retikulumun 84, 85 Sistik kanal 749 Sistinüri 377 Sistit 373 Sistol 99-100 Sistolsonu hacmi, ventrikülün 101, 103 Sistometrografi 365-366, 365 Sitokinler: bkz. lenfokinler Sitokromoksidaz, blokajı siyanür zehirlenmesinde 490 Sitoplazma9, 10, 12-14, 12-14, 15 da DNA etkisi 25, 26 Sitotoksik T lenfositleri 409-410, 409, 410 Sitoziıı, DNAda, RNA’da 24, 25, 26 Sitozol 12 Sitratlar, antikoagülaıı olarak 428 fazlalığı, glikolizin kontrolünde 778, 888

kan akımı kontrolünde 182 Sitrik asit döngüsü 20, 775-777, 776, 783 aşırı glikoz kullanımında 888 ATP yapımında 815

1022

İndeks

Sitrik asit, osteoklast aktivitesiııde 903 seminal vezikülde 918 SiyaJı dil, niasin eksikliğinde 810 Siyanoz491 Fallot tetrolojisinde 251,251 polisitemide 391 Siyanür zehirlenmesi,-nde kan akımı 176 nde lıipoksi 490 Skala media 603, 607 Skala timpaııi 603 Skala vestibuli 603 Skorbüt812 Skotopsin 580, 581 Sodyum iyonları 47-48 atılımı 334 difiizyonu 52-53 ekstraselüler sıvıda 2, 40, 41, 266 intraselüler sıvıda 40, 41, 266, 267 kaybı 274 ko-traıısportu 49 membraıı potansiyelinde 53-55 ölçümü 273-274 reabsorpsiyomı 284, 296, 301-304, 307309 taşınması 873, 874 Sodyum kanalları 56-57 otonom kontrolü 700 permeabilitesi 53 selektif permeabilitesi 42 Soğuk, davranış yanıtı 830 -a refleks yanıt 830 -da ısı artırıcı mekanizmalar 828-829 -da tiroid uyarıcı hormon sekresyonu 864-865 -da lirotropiıı serbestletici hormon sekresyonu 864-865 algısı 561-563, 562 iç sıcaklıkla karşılaştırma 826-827, 826 korunmak için giyinme 825 reseptörleri 561, 561, 562, 827 zararlı etkileri 832 Solunum başlaması, doğumdan sonra 250 Clıeyııe-Stokes 482, 482, 965 de aseton bulunması 896 doğumda 960, 960 havanın nemlendirilmesi 441-442 ile su kaybı 264, 265t İşi 435-436, 436 kalp debisine etkisi 215, 215 kasları 432, 433 periyodik 482, 482 işi 435-436 sakin 475 şiddetli, işi 436 trakeostomili441 yeni doğanda 962 yüksek gaz basıncında: bkz. dalma, derin deniz den CG2 uzaklaştırılması 5 Solunum katsayısı 804 Solunum membranı 456-457 Solunum merkezi 475 Solunum yetersizliği 484-493 Somatoduysal alan I 544-546 Somatoduysal alan 11 544 Somatoduysal korteks 544-546, 664-665 hasarı 550 Soıııatomedinler 851 Somatostatiıı 745, 848, 893 Soıııatotroplar 846 Soıııit embriyoda 35 Son dönem reııal hastalık 371, 372, 372t Son plak potansiyelleri 81, 82, 82

Son plak potansiyelleri (devamı) minyatür 83 Spastisite 641 Spasyal sumasyon 523-524, 533 Spermatid 916 Spermatogeııez 916-920 Spermatogonia 916 Spermatosit 916 Spermatozoa 920 yapımı 916-920 Spike potansiyeller 97, 91, 719-720 Spiııal refleksler 514, 639, 600 Spinal sinirler 551 Spiııal şok 632-633 Spinoserebellar yollar 649 lezyoııları 655 motor yollar 654 Spinoserebellum 653-654 Spinotalaıııik yol 549 Spiral gaııgliyoıı 606, 608 Spiroınetri 436-438 Splanknik dolaşım 724-726 dalak 160 kan akımı 724 yapıları 396-397 Spor fizyolojisi 968-978 Spru 386, 766-767 Starling eşitliği 170 Statokonia 642-644 Steatore 767 Stem hücreleri 383-384 Steresiliya 606, 607 Sterkobiliıı 763, 801 Steroidler836, 837 Stokes-Adams seııdıomu 111, 136 Stokes-Adams seııdromu, 111, 136 Streptokiııaz 239 Stres 879 Stres-relaksasyon 89, 153 Su kaybı 264-265 Sııbkortikal lifler 637 Sublingual bezler 740-742 Submııkozal pleksus 720-721 Substantia nigra 656, 657 Subtalamus 656, 657 Sukraz 752, 755 Sukroz 754-755 Sumasyon 76, 524-525 Sııperoksid anyonu 395, 506 Supraoptik nukleus 323-324 hipofizin kontrolü 854-855 Surfaktan 434-435 Susama 325-327 Susama merkezi 683 Süt, antikorlar, 956 bileşimi, 956, 956t fırlatılması, 956 lıipotalaınus, 683 oksitosiıı, 856 "üretimi; Bkz. Laktasyon” yeni doğan memesi, süt üretimi 964 Şaşılık (strabismus) 598-599, 599 Şenodeoksikolik asit 750 Şilomikroııla”, yağ taşımada 762, 781782 uzaklaştırılmaları, kandan 781 T T dalgası 100 bozuklukları 132-133 T lenfositleri 402, 404-405 fonksiyonu 403 tipleri 409-410

Tad 613-616 Tad goncaları 614-615 Takip hareketi, gözlerin 596, 597 Talamokortikal sistem 663 Talamus 514 lezyoııları 676 Tampon sinirler, baroreseptörleriıı 189190, 190 Tampon sistemler, asit-baz 350, 355-356, 356 amonyak 356-357, 356, 357 bikarbonat 348-350, 349 fosfat 350, 355-356, 356 hemoglobin - oksijen 5, 350, 382 izohidrik ilkesi 350-351 mekanizması 347-348 olarak mukus 740 olarak solunum sistemi 352 protein 350-351 tanımı 356 tipleri 347 basınç, baroreseptörler olarak 189190, 191 glukoz 798, 893 kalsiyum 904, 909-910 kan - demir 799 oksijen parsiyel basıncı 467-468, 467 Taş, safra 751, 751, 766 renal, hiperparatiroidizmde 911 Taşıyıcı dalga, sinyal iletisinde 937 Taşıyıcı proteinler 12, 40, 41 aktif taşımada 47, 47 glikoz difüzyonunda 773-774 sodyum - potasyum pompasının 47 Taşıyıcıya bağlı difiizyon: Bkz. difüzyon, kolaylaştırılmış Taşikardi 134, 138 Tadı tad 613,614 Tek - böbrek Goldblatt hipertansiyon, 204 Temas kavşakları, düz kasın 91 Temporal sumasyon 533 Ter 825-826 Terleme 702-703, 825-826 Termogeııez 828-829 Terınoreseptörler 827 Testis 916 Testosteron 922-926 Teta dalgaları 692, 693 Tetani 59, 342, 900 Tırmanıcı lifler, serebellumla bağlantıları 650-652, 650 'l'idal hacim 436 Timpaııik membraıı 602-603 Tiraınin 707 Tiroglobulin 837, 858 Tiroid hormonları 843- 844 kimyası 859 sekresyonu 859-860 sentezi 858-860 taşınması 840, 860 Tiroid stiımılan hormon (TSH) 846, 864865 Tiroksin 843-844 metabolizması 819-820 salgılanması 859-860 sentezi 858-860 Tiroksin bağlayıcı globuliıı 837, 860 Tiroksin bağlayıcı prealbumiıı 860 'lirotropiıı salıverici hormon 848, 864865 Tirozin 837 Tiroziıı kiııaz 885-886 Titreme 831-832, 831 Titreme ateşde 831-832

İndeks Tokluk merkezi 683-684, 805 Tombositler392 fonksiyonları 420 sayıları 392, 419 trombosit aktive edici faktör 411 yapımı 419 yaşam süreleri 393 Tonik reseptörler 531 Toplayıcı kanallar, anatomisi 281 da idrar konsantrasyonu 316t, 320-321, 321 epitelyal hücreleri 304, 304 Total akciğer kapasitesi 437-438 Traktııs solitarius 185 Traıısdüsin 582 Transfer RNA 27,29 Transferrin 387-388 Transkortin 878 Traııslasyon 29-30 Traıısmiter vezikülleri 516-517 Transport maksimumu 298-299 Transport proteinleri 40 Transport vezikülleri 18, 19 Transselüler transport 296 Transverse (T) tübüller 84-86, 98-99 Tremor 654, 655 Tremor, serebellum lezyoııu, 654, 655 Trigliseridler 754,756, 781 metabolizması 783-786 traıısportıı 781- 782 Trigon 364 Triiyodotironin 843-844, 860 sentezi 858-860 Triküspid alan 246 Triküspid kapak 245 Trioid bezi 858, 864-865 Tripsiıı 746-747 Trofoblast hücreleri 945, 946 Trombin 421 Tromboksaıılar419 Trombomoduliıı 425 Tromboplastin 423 Trombosit tıkacı 419-420 Trombostenin 419 Tromboz 427 Trombus 427 Troponıiyozin 71 Troponin 71, 90 Tubulin 14 Tubuloglomeruler feedback 179, 291293, 305 Tuz 327-328 alınması 330-331 atılması 195-197, 202-203- 279 kaybı 274 reabsorpsiyonu 201,240 Tuzlu tad 613, 614 Tuzlu tat 613, 614 Tükürük 740-741 sekresyonu 740, 741 Tükürük bezleri 702 fonksiyonları 740-742 tipleri 740 yapısı 738 Tüy hücreleri, dengede, 643-644, 644 işitmede, 603, 606-607 yapısı, 642 yöne duyarlılık, 642-643 Tüy, olfaktör, 616 U Ubikinon 777 Uçmak, Bkz. Uzay ve havacılık

Uçuş, merkezkaç ivme güçleri 500-501, 500 basınç 513 doğrusal ivme güçleri 501-502, 501 paraşütle atlama 501-502 saf oksijen soluma 496-497, 497 uçakta, maksimum yükseklik 497, 497 yerçekimi gücünde 500-501, 500 Ultrafiltrasyon 296 Urasil 26 Ure difüzyon 42 reabsorpsiyonu 300-304 yapımı 815 Ureteroreııal refleks 365 Urobilin 763, 801 Urobilinojeıı 801 Utrikulus 641-644 Uyanıklık, tanımı 671 Uyarılma - kasılma bağlantısı 84-86,84,85 kalp kasında 98-99 Uyarılma, da kalsiyum iyonları 64, 85-86 kalp kasında 98-99 -da parasempatik sinir sistemi 701703, 702t -da sempatik sinir sistemi 701-703, 702t aksiyon potansiyelinin 59, 63-64, 64 beyin sapının 678-679, 679 beynin, ağrıda 555 de nörotransmiterler 679-681, 680 dentritleriıı 524-525, 524 efektör hücrelerin, otonom işlevde 700-701 etkileşim kalıbı, görsel imaj füzyonun­ da 598-599, 599 gama efereııt sisteminin 627 gangliyon hücrelerinin 588-590, 589 lıipertiroidizmde 866 lıipokampusuıı 686 ileti sistemi 107-109, 108, 111-112 interııöroııların 623 kalp kasının, da sempatik sinirler 105 kas iğciklerinin 624 kusmanın 769 makülanın, dengede 641 - 643, 642, 643 merkezi sinir sisteminin, -de tiroid hormonu 863 nöron gruplarında 533, 533, 538, 538 nöronların 518,525, 525 olfaktör hücrelerin 617-618 rodopsiııin 580-582, 580, 581 serebellar işlevsel birimi 650, 651 sinaptik iletide, elektriksel olaylar 521, 522, 521, 522 -de reseptörler 518 eşiği 522, 522 etkileyen faktörler 526 için nörotransmiterler 517 sumasyonu 524 zaman içinde değişimi 523, 523 sinir liflerinin 530, 530 sürekli, beyin sapında 678-679, 679 tüylü hücrelerin 606-606 yerçekimine karşı 641 Uyku 689-691 Uykusuzluk, 687 Uyum, karanlığa, 582-584, 583 ışığa, 582-584, 583 duysal reseptörlerin 531-532, 531 ağrı 552 ısı 562 ısıya 826, 832, 977 kalbin, venöz dönüşe 103-104 koku reseptörlerinin 617-618

1023

Uyum (devamı) kokunun 617-618 kontrol sistemlerinin 7 retinanın, ışığa ve karanlığğa 582-584, 583 tadın 616 yüksek irtifaya, Aklimatizasyonda yük­ sek irtifaya bkz. Üfüriimler, 246, 247-248, 250-251 Ürtiker, 412 V v atriyum basınç dalgası 100 Vagovagal refleks 138, 731 Van den Berglı reaksiyonu 801 Vaıı't Hoff yasası 270 Varikoziteler 91 Vasküler kapasite 336 Vasküler kompliyans 152 Vasküler rezistans 149-151 Vazarekta 282,319-320 Vazoaklif intestiııal peptid 745 Vazodilatatör alan 185 Vazodilatatör teori 176-177 Vazokoııstriktör alan 185 Vazomotor merkez 191 fonksiyonu 185-187 kontrolü 176 Vazomotor sistem 5 Vazomotor tonus 185-186 Venöz dönüş 198 ölçümü 218 tanımı 210, 211 Venöz dönüş eğrileri 215-218 Ventilasyon 492 Ventilasyoıı-perfüzyon oranı 460-461 Vcntrobasal kompleks 637 Veııtromediyal nukleus 805, 684-685 Vestibuler nukleus 645 Vestibuler aparey 641-643 Vestibuler membran 603 Vestibuler sinir 642, 643 Vestibııloserebellar yol 637, 648-649 Vestibuloserebellum 652-653 Vestibulospiııal yol 637 Vezikointestinal refleks 737 Vezikoureteral refli'ı 365- 373 Vibrasyon 540 dorsal kolum-medial lemııiskusda taşınması 542-549 Vital kapasite 437 ölçümü 486 Vitaminler Vokal ligamentler 442 Vokalizasyoıı 669-670 mekanizması 442 Von VVillebrand faktör 420 Vücut dışında dolaşım, 251-252 Vücut sıvıları asit-baz dengesi bkz: asit dengesi böbrek yetersizliğinin etkisi 375-376, 375 artışı ödeme, su ya da bkz. bölümleri 265, 265 arasında sıvı değişmesinin düzen­ lenmesi 269-271, 271 hacim ölçümü 268-269, 268, 268t çözünmüş nitrojen 506-507, 507 dengesi, yeni doğanda 963 gözün 575-577, 575, 576 kalp yetersizliğinde 236-237, 239-241 kaybı 264-265, 265t egzersizde 977 kayması, ağırlıksız ortamda 502