1 REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
ANUAL 2014
CEFALOSPORINAS Las Cefalosporinas son compuestos semisintéticos que se obtienen por la adición de cadenas laterales al núcleo básico obtenido de la Cefalosporina C, descubierta por Brotzu en 1948, del cultivo de Cephalosporium acremonium, modificaciones que han resultado en la producción de una gran diversidad de agentes con actividad antimicrobiana, farmacocinética y farmacodinámicas variable. ESTRUCTURA QUÍMICA.
Por hidrólisis ácida de la Cefalosporina C, se obtiene el ácido 7-amino-cefalosporánico (7-AC), estructura básica de la cual se han desarrollado las actuales cefalosporinas. Este consiste en un anillo -lactámico fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis lados. Modificaciones en esta estructura como por ejemplo, sustituciones en la posición R1 alteran la actividad antimicrobiana, mientras que en la posición R2 afectan principalmente los parámetros farmacocinéticos. Sin embargo con la aparición de las llamadas Cefalosporinas de IV generación se ha observado que los cambios en la posición R2 también son capaces de modificar la actividad antimicrobiana, al mejorar algunos de los factores que condicionan esta actividad. Dentro de estos factores se incluyen: 1. Mayor Vd que le permite alcanzar cualquier tejido o compartimiento del organismo. 2. Mayor capacidad o rapidez para atravesar la membrana externa de las bacterias gramnegativas. 3. Mayor resistencia a la destrucción por betalactamasas. 4. Menor capacidad inductora de producción de betalactamasas. 5. Mayor afinidad por las PBP. MECANISMOS DE ACCIÓN. En forma semejante a las Penicilinas, las PBP son el sitio de acción de las Cefalosporinas. Debido a la semejanza estructural entre estos antibióticos y los substratos naturales de estas enzimas, las Cefalosporinas se unen a ellas de manera covalente y prolongada, de tal forma que las inactivan, inhibiendo la síntesis de peptidoglicanos de la pared celular. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA. El mecanismo más frecuente de resistencia frente a las Cefalosporinas es la producción de lactamasas, sin embargo en muchas bacterias grampositivas la resistencia se produce principalmente por cambios en las PBP. En los gramnegativos se han descrito una gran variedad de -lactamasas, algunas mediadas por plásmidos (TEM-1, TEM-2 y SHV-1) y otras inducibles cromosómicamente (Bush tipo 1). También se describen las llamadas -lactamasas de Espectro
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Extendido (BLEE), tales como TEM-3 y TEM-10 que derivan de una mutación de TEM-1, TEM-2 o SHV-1. Por lo menos se han identificado 26 BLEE relacionadas con TEM y 5 con SHV. Las de primera generación y Cefoxitin (II-G) son fuertes inductoras de la producción de -lactamasas Bush tipo 1; el resto de las Cefalosporinas (II, III y IV G) son pobres inductoras de este tipo de lactamasas. Las Cefalosporinas de IV G son menos susceptibles a la hidrólisis por -lactamasas Bush tipo1 y muchas BLEE. CLASIFICACIÓN Y FARMACOCINÉTICA. Generación
1era Generación Cefalotina Cefazolina Cefradina Cefadroxilo Cefalexina 2da Generación Cefuroxima Cefamandol Cefoxitin Cefaclor Acetil-cefuroxima Cefprozyl 3era Generación Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefoperazona Cefixima Cefpodoxima Ceftibuten 4ta Generación Cefepima Cefpiroma
Vía de Administración
T 1/2 (horas)
Penetración en LCR
Excreción
IM-EV IM-EV Oral-IM-EV Oral-EV Oral
0,5 1,8 1,1 1,5 0,9
Renal Renal Renal Renal Renal
IM-EV IM-EV IM-EV Oral Oral Oral
1,7 0,8 0,7 0,7 1,7 1,3
Renal Renal Renal Renal Renal Renal
IM-EV IM-EV IM-EV IM-EV Oral Oral Oral
1,1 8,0 1,8 2,1 3,5 2,2 2,0
Si Si Si
Renal Biliar Renal Biliar Renal Renal Renal
EV IM-EV
2,0 2,0
Si
Renal Renal
Se excretan en su mayoría por vía renal sin metabolizar, principalmente por secreción tubular (Ceftazidima por filtración glomerular). Cefalotina y Cefotaxima sufren procesos de desacetilación, dando lugar a metabolitos con diferentes grados de actividad antibacteriana; las demás cefalosporinas se metabolizan muy poco. Todas las cefalosporinas requieren ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, excepto las que se excretan en un alto porcentaje por vía biliar: Ceftriaxona (40%) y Cefoperazona (75%). Cefepima (IV-G) y las cefalosporinas de III-G, con excepción de cefoperazona y las de administración oral, alcanzan concentraciones efectivas en LCR (mayormente Cefotaxima y Ceftriaxona). Cefamandol, cefazolina y cefoxitina alcanzan altas concentraciones en bilis. Las de tercera generación penetran bien humor acuoso pero no humor vítreo. ESPECTRO ANTIMICROBIANO GENERAL. Bacteria IG II G
II G
III G
IV G
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Cefoxitin GRAM POSITIVOS S.aureus (Met-S) Str. pyogenes Str. pneumoniae Str. bovis Str. viridans Str. agalactiae C. diphtheriae GRAM NEGATIVOS N. gonorrhoeae N. meningitidis M. catarrhalis E. coli P. mirabilis K. pneumoniae Enterobacter Proteus vulgaris Providencia Morganella Serratia Citrobacter diversus Citrobacter freundii Salmonella Y. enterocolítica. Acinetobacter Ps. aeruginosa
H. influenzae ANAEROBIOS. Streptococcus Cl. perfringes Cl. tetani F. nucleatum P. melaninogenicus B. fragilis
Cefepima
+++ + + + + + +
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
+ + + + + + +
+ +++ +++ +++ +++ +++ +++
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
+++
+ + +
± ± +++ ++ ++ ++ + +
++ ++ ++
Cefixima CFT o CTX ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++
++ ++ ++ ++
++++ ++++ Ceftazidima Ceftazidima Cefop erazo na
+ + + +
+++
+
++++
++++
+ + + +
+++ +++ +++ +++ +++ +++
+ + + +
+ + + +
Consideraciones importantes respecto al espectro antimicrobiano de las Cefalosporinas: 1. Todas las cefalosporinas son de AMPLIO ESPECTRO. 2. Las Cefalosporinas de I G son las de mayor actividad contra S. aureus (Met-S) y entre estas Cefalotina y Cefazolina son las más estables a la hidrólisis por la penicilinasa. Sin embargo se prefiere a la Cefazolina como prototipo de esta generación por su media vida más larga, lo que extiende el intervalo de administración. Las cefalosporinas de 2 da y 3era G en realidad tienen mayor actividad que I G sobre otros cocos grampositivos (excepto Enterococcus contra el cual ninguna cefalosporina es activa). Las de primera generación no son activas contra H. influenzae, M.catarrhalis, ni cocos gramnegativos (excepto cefazolina que tiene acción contra gonococo).
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3. A medida que se avanza en las generaciones se amplia el espectro y aumenta la actividad contra gramnegativos aeróbicos y facultativos (Neisseria, Haemophilus, Moraxella, Enterobacteriaceas, entre otras). 4. Ninguna cefalosporina es activa contra los siguientes microorganismos: S. aureus (MET-R), S. aureus (VISA), B. anthracis, Enterococcus, C. jeikeium, L. monocitogenes, C. jejuni, C. difficile. L.. pneumophila, Mycoplasma y Chlamydia. 5. La actividad sobre anaerobios en general es pobre, con excepción de Cefoxitina (2daG), la cual incluye en su espectro al B. fragilis. Esta actividad antianaeróbica de cefoxitina es inferior a la de las penicilinas, y en cuanto al B. fragilis es superada por metronidazol, clindamicina, AMP+SUL, TIC+AC, PIP+TAZ, imipenem, meropenem, cloranfenicol. 6. Entre las cefalosporinas existentes en nuestro medio, solo tienen actividad contra P. aeruginosa, Ceftazidima y Cefoperazona de (3eraG), siendo la primera mucho más activa, y Cefepima (4 taG). Esta última debe reservarse para infecciones por cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE). 7. Ceftriaxona (3eraG) es considerada por varios autores como la de mayor actividad contra N.gonorrhoeae, S. typhi, P. multocida, H. ducreyi y B. burdorgferi. 8. Cefotaxima (CFT) o Ceftriaxona (CTX) pueden ser usadas de 1era elección en infecciones por: S. pneumoniae (PenG-RI y PenG-R) y H. influenzae (AMP-R). 9. Cefepima, de 4ta generación, debe reservarse para infecciones por microorganismos productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y Bush tipo 1. PRIMERAS ELECCIONES. 1era generación: Profilaxis quirúrgica (CEFAZOLINA). 2da generación: H. influenzae (otitis media, sinusitis, neumonía). 3era generación: S. pneumoniae PenG-R (neumonía, otitis, sinusitis, artritis): CTX o CFT S. pneumoniae PenG-RI (endocarditis, meningitis): CTX o CFT S. pneumoniae PenG-R (endocarditis, meningitis): CTX o CFT +Vancomicina o Teicoplanina ± RIF. N. gonorrhoeae: CTX o Cefixima. Enterobacteriaceas: E. coli: 1era, 2da o 3era generación K. pneumoniae: 1era, 2da o 3era generación P. vulgaris, M. morgagni: 3era generación P. rettgeri P. stuartii: Cefepima Serratia: 3era generación Salmonella typhi: CTX Otros bacilos gram negativos: Ps. aeruginosa (ITU): Ceftazidima o Cefepima Ps. aeruginosa (neumonía, bacteriemia): Ceftazidima o Cefepima (+Tobramicina) H. influenzae (otitis media, sinusitis, neumonía): 2da o 3era generación H. influenzae (meningitis,epiglotitis): CTX o CFT
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H. ducreyi: CTX Espiroquetas: B. burdorgferi: CTX. 4ta generación: Están particularmente indicadas en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos aerobios y facultativos gramnegativos resistentes a las de tercera generación por la producción de BLEE y Bush Tipo 1, tales como las producidas por Enterobacter, P. vulgaris, P. rettgeri, M. morgagni, P. stuartii, Serratia, P. aeruginosa. EFECTOS ADVERSOS. Las cefalosporinas tienen un perfil de toxicidad altamente favorable en comparación con otros antimicrobianos. Con pocas excepciones, los efectos adversos son similares para todo el grupo. 1. Reacciones de hipersensibilidad: efecto adverso más común. No obstante, las reacciones anafilácticas o urticarias mediadas por IgE se presentan raras veces, especialmente con las de segunda y tercera generación, en frecuencia muy inferior a la observada con Penicilina G. Exantema cutáneo, con o sin fiebre, ocurre en 1 a 3% después de periodos variables de terapia. La producción de nefritis intersticial como reacción de hipersensibilidad es rara. La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas continúa aún sin ser aclarada. A niveles clínicos se ha informado que la frecuencia de reacción alérgica cruzada para pacientes con historia de alergia a la Penicilina es del 3-7 %; sin embargo se considera que bajo ningún concepto deben utilizarse estos antimicrobianos si se han presentado previamente reacciones severas (anafilaxia) con la administración de penicilinas. 2. Reacciones hematológicas: Eosinofilia (1-10%), neutropenia reversible (menos del 1% durante terapia prolongada), test de Coombs positivo (3%). Hipoprotrombinemia y trastornos hemorrágicos se han descrito con Cefamandol y Cefoperazona, en parte por inhibición de la síntesis y absorción de la vitamina K por destrucción de la flora intestinal útil (la administración de vitamina K puede prevenirlo). 3. Toxicidad gastrointestinal: Molestias gástricas con las de uso oral. Elevación moderada de transaminasas y fosfatasa alcalina que no requieren descontinuar el tratamiento. Diarrea no específica asociada a antibióticos (1-19%), siendo más frecuente con las de eliminación biliar (ya que alteran la flora intestinal normal), tales como Cefoperazona y Ceftriaxona, con el consiguiente riesgo de colitis pseudomembranosa por C. difficile. Ceftriaxona ha sido implicada en la formación de bilis espesa y la formación de barro biliar (20-46%), sobretodo cuando se administra en forma prolongada o en altas dosis, ya que se excede su solubilidad y precipita como cristales de ceftriaxona cálcica, los cuales pueden coalescer ocasionalmente y producir una colelitiasis verdadera. 4. Nefrotoxicidad: A las dosis usuales rara vez son nefrotóxicas, excepto en ancianos y otras condiciones (deshidratación, hipokalemia, insuficiencia renal preexistente). A dosis altas pueden producir necrosis tubular aguda (sobretodo cefalotina). El riesgo de nefrotoxicidad aumenta con la administración conjunta o previa de otros fármacos nefrotóxicos: aminoglicósidos, polimixinas, vancomicina, anfotericina B, diuréticos, digitálicos, ciclosporina. 5. Reacciones tipo DISULFIRAM: La intolerancia al alcohol puede presentarse en pacientes que reciben Cefamandol o Cefoperazona, ya que inhiben a la enzima acetaldehído deshidrogenasa.
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6. Superinfecciones: Además de la posibilidad de producir colitis pseudomembranosa por Cl.difficile, pueden presentarse otras superinfecciones por microorganismos resistentes, como por ejemplo candidiasis. 7. Reacciones locales: Tromboflebitis cuando se administran por vía EV. Dolor en el sitio de inyección IM, es frecuente pero puede disminuirse agregando lidocaína al diluente. La mejor tolerada por vía IM es la Cefazolina.
CARBAPENEMICOS Pertenecen a este grupo: DORIPENEM, ERTAPENEM, IMIPENEM y MEROPENEM. A diferencia de los otros betalactámicos, su actividad bactericida es dependiente de concentración y se ha demostrado un efecto postantibiótico significativo tanto sobre bacterias grampositivas como gramnegativas. Espectro: Son los betalactámicos de mayor espectro. Amplio espectro con buena actividad contra muchos bacilos gramnegativos, incluido P. aeruginosa, microorganismos grampositivos y anaerobios. Doripenem y meropenem tienen acción ligeramente mayor contra aerobios gramnegativos y un poco menor contra grampositivos (meropenem tiene mayor actividad contra Pseudomona que imipenem). El ertapenem es el menos activo contra Pseudomona y es el único que no tiene acción Acinetobacter. Farmacocinética: Administración endovenosa (ertapenem además puede administrarse por vía IM). Penetran bien tejidos y líquidos corporales, incluyendo LCR. Se excretan por vía renal y se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Imipenem es inactivado por deshidropeptidasas en los túbulos renales, con el resultado de bajas concentraciones urinarias, por lo que se administra conjuntamente con cilastina (inhibidor de la deshidropeptidasa renal) para su uso clínico. Todos los betalactámicos atraviesan la barrera placentaria alcanzando concentraciones variables en la circulación fetal; a pesar de ello, de acuerdo con su escasa toxicidad, pueden utilizarse durante el embarazo Efectos adversos: Náuseas, vómitos, diarrea, exantemas y reacciones en los sitios de administración (más frecuentes con Imipenem). A altas concentraciones (como las observadas en un paciente con insuficiencia renal) pueden producir convulsiones (más frecuente con Imipenem) sobretodo en pacientes con patología cerebrovascular previa, epilepsia o cualquier otro tipo de enfermedad del SNC. En vista de que con los otros carbapenémicos la incidencia de convulsiones es mucho más baja, se ha relacionado a la cilastina (necesaria para que el imipenem conserve su eficacia) con este efecto adverso. Reacciones de hipersensibilidad que pueden ser cruzadas con penicilinas y cefalosporinas. Indicaciones: Infecciones por microorganismos susceptibles que son resistentes a otros fármacos disponibles (p.e. Pseudomona, excepto ertapenem, Enterobacter) y para el tratamiento de infecciones mixtas (aerobias y anaerobias).
AZTREONAM Es un monobactámico (presenta un anillo betalactámico monocíclico).
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Espectro: actividad limitada a los bacilos gramnegativos aerobios (incluyendo Pseudomona). No tiene acción contra bacterias grampositivas ni contra anaerobios. Farmacocinética: Administración EV. Vida media: 1-2h, se prolonga en presencia de insuficiencia renal. Penetra bien LCR. Efectos adversos: Exantemas, elevación de transaminasas. Los alérgicos a las penicilinas lo toleran, en pacientes con antecedente de anafilaxia por penicilina se puede utilizar. Tiene similitud estructural con la Ceftazidima (cefalosporina de 3 eraG), por lo que puede ocurrir reacción cruzada. Indicaciones: Útil en el tratamiento de infecciones graves (neumonía, septicemia) por patógenos gramnegativos susceptibles en pacientes con antecedente de anafilaxia por penicilina.
Bibliografía consultada: 1. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008. 2. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011. 3. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009. 4. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44 a edición. 2014.
Diciembre, 2014
