e. Formula umum sediaan injeksi Larutan parenteral volume kecil umumnya mengandung air, bahan aktif, dan lebih dari 3-5 bahan inaktif. Formulator biasanya memilah-milah pilihan bahan inaktif karena pertimbangan keamanan. Contohnya, hanya 8 bahan preservative antimikroba yang umumnya diperbolehkan untuk sediaan parenteral volume kecil. 1. Solvent/pelarut Pelarut yang paling sering digunakan untuk SVP adalah Water for Injection (WFI/air untuk injeksi). Sebagai pelarut, WfI digunakan dalam pencampuran formula dan harus dilakukan sterilisasi akhir pada pengemasan akhir. Sesame oil (minyak wijen) atau cottonseed oil (Minyak biji kapas) digunakan untuk pembawa untuk obat tak larut air seperti kortikosteroid dan beberapa vitamin 2. Solubilizers/peningkat kelarutan Solubilizer dibutuhkan untuk obat yang kelarutannya rendah dalam air . Jenis-jenis solubilizer:
Cosolvent Contohnya gliserin, etanol, polietilen glikol 300 dan 400 (PEG), propilen glikol. Mekanisme kerjanya yaitu menurunkan konstanta dielektrik air sehingga meningkatkan kelarutan obat hidrofobik atau agak hidrofobik.
Surface active agents (surfaktan) Contohnya Tween 80, pluronic 68. Surfaktan meningkatkan dispersabilitas dan kelarutan dalam air dari obat yang kurang larut. Bagian hidrofobik menyerap partikel permukaan obat, sementara bagian hidrofiliknya berinteraksi dengan molekul air.
Complexing agent (zat pengkompleks) Solubilizer padat seperti cyclodextrins beraksi dengan membentuk kompleks terlarut dalam larutan air. Molekul-molekulnya, seperti surfaktan, merupakan amphiphillic yang terdiri dari bagian hidrofobik di bagian dalamnya dan hidrofilik di bagian luar.
3. Antimicrobial preservative agents Zat-zat ini digunakan unutk mempertahankan sterilitas produk pada masa penyimpanan dan penggunaan. Bahan ini sangat penting dalam preparasi sediaan yang ditujukan untuk penggunaan dosis ganda dari wadah yang sama karena kemungkinan kontaminasi saat penggunaan cukup besar. Dalam produk dosis tunggal, preserfatif antimikroba juga ditambahkan pada saat pembuatan aseptik untuk menjamin sterilitas. 4. Buffer Buffer atau pendapar digunakan untuk mempertahankan pH larutan berada dalam rentang yang ditentukan untuk mendapatkan kestabilan obat maksimum dan mencegah degradasi hidrolitik. Sistem buffer yang biasa digunakan dalam produk SVP pH 3.5-5.7 2.5-6.0 6.0-8.2 8.2-10.2
Buffer system Asam asetat-asetat Asam sitrat-sitrat Phosphoric acidphosphate Glutamic acidglutamate
Konsentrasi (%) 1-2 1-5 0.8-2 1-2
5. Antioxidants Antioksidan berfungsi untuk mencegah reaksi, dari bahan obat dengan molekul oksigen, sehingga meminimalkan atau menghilangkan reaksi oksidasi. Terjadinya Reaksi oksidasi akan membentuk radikal bebas, yang dikatalisis oleh faktor lingkungan seperti cahaya, panas, logam berat, peroksida, ion hidroksida, dan udara. Beberapa obat yang digunakan dalam produk SVP sensitive terhadap oksigen dan cepat terdegradasi jika tanpa proteksi. Dalam penambahan antioksidan, pencegahan lainnya juga perlu dilakukan seperti perlindungan dari cahaya, panas, logaam berat, dan peroksida, dsb. 6. Protein stabilizers Khusus untuk SVP dengan bahan aktif protein atau peptide, protein solubilizer penting ditambahkan dalam formulasinya. Stabilizer yang
paling sering seperti serum albumin, asam amino seperti glisin, lisin, dan glutamine, surfaktan seperti Tween 80, alcohol polihidrat seperti sorbitol, gliserol, dan polietilen glikol, karbohidrat seperti sukrosa, laktosa, dan maltose, dan antioksidan, pengkhelat, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, dextran, dan gelatin. 7. Tonicity adjusters/ pengatur tonisitas Secara luas digunakan untuk mengatur tonisitas SVP. Umumnya digunakan elektrolit sederhana seperti Natrium klorida dan garam natrium lainnya, dan nonelektrolit seperti gliserin dan laktosa. Dalam formulasi, konsentrasi obat dan bahan lainnya mempengaruhi osmolaritas. Jika hipotonis, perlu penambahan zat pengatur tonisitas. Jika formulasi tersebut hipertonis tetapi pada level yang tidak dapat ditoleransi, formulasi perlu diencerkan atau pengurangan bahan. (Swarbrick, 1995)
g. Metode dan Prosedur Pembuatan Bila formula suatu produk parenteral telah ditentukan, meliputi pemilihan pelarut atau pembawa dan zat penambah yang tepat, ahli farmasi harus mengikuti prosedur aseptis dengan ketat dalam pembuatan produk yang disuntikkan. Di sebagian besar pabrik, lingkungan di mana produk parenteral diproduksi dipertahankan bebas dari bakteri dengan cara menggunakan sinar ultra violet, penyaringan udara yang masuk, peralatan produksi yang steril seperti labu-labu, pipa-pipa penghubung, filter-filter dan pakaian pekerja disterilkan. Pada pembuatan larutan parenteral, bahan-bahan yang diperlukan dilarutkan sesuai dengan good pharmaceutical practice (CPOB) baik dalam air untuk obat suntik, dalam satu dari pelarut-pelarut pengganti ataupun dalam pelarut campuran. Larutan kemudian disaring sampai jernih melalui sintered glass, porselen, kertas saring yang tebal ataupun yang paling umum melalui filter jenis membran. Sesudah disaring, larutan segera dipindahkan secepat mungkin dan sedikit mungkin pemaparan ke dalam wadah akhir. Produk
kemudian disterilkan, biasanya dengan autoklaf dan pada prooduk akhir dilakukan uji sterilitas dan uji pirogen. 1. Metode Pembuatan
Metode Sterilisasi akhir Proses sterilisasi yang digunakan untuk mensterilkan produk obat dalam wadah atau pengemasan akhir, sesuai dgn deskripsi dari proses sterilisasi lainnya yang digunakan untuk mensterilkan alat pengemasan, komponen, kemasan, bahan obat, dan zat-zat lainnya (Lachman, 1992). Menurut PDA Technical Monograph (2005), bahwa cara sterilisasi akhir dapat terbagi menjadi dua, yaitu: a. Overkill metode adalah sterilisasi menggunakan pemanasan dengan uap panas pada suhu 121oC selama 15 menit yang mampu menghasilkan nilai minimal reduksi log 12 dari mikroorganismemikroorganisme yang memiliki nilai D maksimal 1 menit. Cara ini dapat digunakan untuk mensterilkan bahan-bahan yang tahan panas, misalnya zat-zat anorganik, senyawa organik dan sediaan yang mengandung cairan. b. Bioburden Sterilization adalah merupakan cara sterilisasi yang membutuhkan monitoring ketat dan terkontrol terhadap beban mikroorganisme sekecil mungkin pada beberapa lokasi tahapan produksi sebelum menjalani proses sterilisasi lanjutan dengan tingkat sterilitas yang dipersyaratkan SAL (Sterility Assurance Level) 10-6. (Djide, 2009)
Pembuatan secara Aseptik Aseptic processing adalah metode pembuatan produk steril yang menggunakan saringan dengan filter khusus untuk bahan obat steril atau bahan baku steril yang diformulasikan dan diisikan kedalam container steril dalam lingkunga terkontrol. Pemasukan udara, bahan, peralatan, dan
personalia/pekerja
telah
terkontrol
dengan
baik,
sehingga
kontaminasi mikroorganisme tetap beada pada level yang dapat diterima
(acceptable) dalam clean zone (grade A atau grade B). Persyaratannya adalah Limit of Media fill 1:10.000 unit dapat dikatakan produk bebas dari mikroorganisme. Proses demikian dipilih apabila obat atau bahan obat yang akan diproduksi tidak tahan panas (Djide, 2009). Teknik
aseptik
merujuk
pada
suatu
prosedur
dimana
mikroorganisme dihilangkan dari area manufaktur, peralatan, dan personil. Syarat ini kadang digunakan, ditujukan untuk mencegah mudahnya akses dari mikroorganisme dari lingkungan yang dapat menyebabkan infeksi patologis. (Lachman, 1992). Meskipun tidak benar-benar proses sterilisasi, proses aseptik adalah teknik yang sering digunakan dalam peracikan resep atau produk komersial yang tidak disterilisasi tetapi semua bahannya steril (Remington, 2005). 2. Prosedur pembuatan
Sterilisasi akhir (Terminal sterilization) Penyiapan
komponen
dan
sebagian
besar
produk
yang
memungkinkan untuk disaring dan disterilisasi, harus dilakukan minimal di lingkungan kelas D, untuk mengurangi risiko cemaran mikroba dan partikel partikulat. Bila ada risiko terhadap produk diluar kebiasaan, yaitu akibat cemaran mikroba, misalnya produk yang secara aktif mendukung pertumbuhan mikroba atau harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa diproses dalam tangki tidak tertutup, maka penyiapan hendaklah dilakukan di lingkungan kelas C. Pengisian produk yang akan disterilkan secara sterilisasi akhir, haruslah dilakukan minimal di lingkungan kelas C. Bila ada risiko terhadap produk di luar kebiasaan,yaitu karena cemaran dan lingkungan, misalnya karena kegiatan pengisian berjalan lambat atau wadah berleher lebar atau terpaksa terpapar lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, pengisian hendaklah dilakukan di
zona kelas A dengan latar belakang minimal kelas C (Agoes, 2009).
Aseptic Processing Komponen
setelah
dicuci
haruslah
ditangani
minimal
di
lingkungan kelas D. Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk disterilkan atau disaring menggunakan filter mikroba, haruslah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B. Proses pembuatan larutan yang akan disterilkan secara filtrasi haruslah dilakukan di lingkungan kelas C, bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk haruslah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B. Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptik haruslah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B. Transfer wadah setengah tertutup yang akan digunakan dalam proses beku kering (liofilisasi, freeze drying) haruslah dilakukan sebelum proses penutupan dengan penutup (stopper) selesai dan dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B atau dalam nampan (tray) transfer tertutup di lingkungan kelas B.
Sumber: Lachman, L. Kenneth E. Avis, Herbert A. Lieberman. 1992. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications vol.1. Marcel Dekker, Inc: New York. Remington, J.P. 2005. The Science and Practice of Pharmacy 21st edition. Lippincott Williams & Wilkins: USA
Agoes, Goeswin. 2009. Sediaan Farmasi Steril. Penerbit ITB: Bandung. Swarbrick, J. dan James C. Boylan. 1995. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology volume 11. Marcel Dekker Inc.: Madison Avenue, New York
