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FISIOLOGIA del HIPOTÁLAMO y PITUITARIA
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Prof CM: Pedro Núñez Lima 2012
Pituitary Gland
EL HIPTALAMO Forma parte del diencéfalo: tenemos por delate al quiasma optico, por la parte posterior está está el tálamo, cuenta con la eminencia media media y unido por por el infundíbulo infundíbulo a la pituitaria anterior anterior de origen origen de la bolsa de Rathke y posterior posterior esta la prolongación prolongación de las neuronas del hipotálamo, es la pituitaria posterior. La hipófisis se encuentra en la silla turca en el centro de las fosas fosas En el hipotálamo encontramos: el el núcleo supraoptico (80%) y al núcleo paraventricular,(20%) cuyos axones bajan al lobulo postrerior de la pituitaria, trae las vesículas vesículas al boton boton terminal conteniendo las hormonas ADH(argenina vasopresina ) y Oxitocina que seran secretadas a la sangre; la ADH es sintetizada en el SON y actúa en el TC renal y en la fml vascular. El núcleo paraventricular paraventricular sintetiza la oxitocina, que baja a la pituitaria posterior y se deposita en las terminaciones de la neurona en vesículas que seran liberadas a la sangre produciendo la secreción lactea (prolactina) y contracción uterina durante el parto.
RELACIÓN DEL HIPOTÁLAMO CON CO N LA PITUITARIA ANTERIOR El hipotálamo es irrigado irrigado por la arteria arteria hipotalámica superior y la arteria arteria hipotámica inferior, que se capilariza(fenestradas) capilariz a(fenestradas) y luego se juntan para formar la venas del sistema porta hipotálamo-hipofisiario hipotálamo-hipofisiario y volver a capilarizarse para irrigar a la pituitaria anterior. anterior. Las neuronas neuronas hipotalámicas segretan sus hormonas al al sistema capilar que son llevados a la hipofisis anterior. Todas estas hormonas son de
A nivel hipotálamo tenemos el núcleo trioptico comparte la porción porción lateral y medial de hipo hipotalamo, talamo, que tiene tiene un nuc nucleo leo llama llamado do dimorphis dimorphism m nucle nucleo, o, que tiene control en la actividad sexual y que va a producir un factor que pasa por la eminencia media al sistema popa y alcanzar a la pituitaria anterior, anterior, donde esta la ccel el productora productora de de la hormona hormona folículo folículo estim estimulante ulante(FSH (FSH)) que actua actua en los ovarios, maduración del ovulo y hormona luteinizante (LH) para la liberación del ovulo, ovulo, ademas la producción de estrógeno y progesterona. progesterona. Este factor liberado liberado por por el núcle núcleo o trioptico trioptico se llllama ama hormona hormona liberadora de las estimulará ulará a las las cel basófilas basófilas gonad gonadotroic otroicas as gonadotro finas (GnRH (GnRH) y esta estim FSH y LH tanto en el hombre que participa en la espermatogenesis y secreción de testosterona y en la mujer la organogenesis, ovulación y secreción de estrógenos y progesterona. El nucleo nucleo triopt trioptico ico tie tiene ne un un nucleo nucleo esp especi ecial al llama llamado do nucle nucleo o sex sexual ual di dimor morphi phic, c, cuya función es dar la orientación sexual, sexual, asi será diferente en los homosexuales. Otro nucleo del hipotalamo, porción lateral lateral es el centro del apetito centro del hambre, sed y glucorreceptor. glucorreceptor. Cuando se destruye se produce anorexia; en la porcion porcion posterio posterio se encuent encuentra ra el centro centro simpa simpatico; tico; en la porcion porcion centro centro medial medial del hipotal hipotalamo amo se encuent encuentra ra el nucleo nucleo de la saciedad, saciedad, felicidad felicidad (ZIT center), center),
En la porción media del hipotalamo, por encima del quiasma optico encontramos la región preoptico, más atrás la región supraoptico luego la región el tuber y mas atras la region el mamilar. mamilar. En la región optica se encuentra el trioptic nucleo, produce GnRF, GnRF, En la región supraoptico encontramos detrás del quiasma optico al núcleo supraquiasmatico que da el ritmo circadiano(reloj cerebral), que recibe conexión con el quiasma óptico que tiene conexión en nucleo habenular y glandula pineal para el control del tiempo (el día y la noche). Por encima esta el nuclo anterior del hipotalamo cuya funcion es el control de la temperatura y no permite que la temperatura corporal sube x encima de 37ºC. Si hay fiebre como este centro baja la temperatura? Estimulando la sudoración, vasodilatación periférica, periférica, Este es el termostato hipotalamico, ademas esta el centro parasimpatico, pa rasimpatico, centro de control de la defecación, meteorismo, micción y se llama nucleo anterior del hipotálamo. Otro núcleo de la región supraoptico es el núcleo supraoptico que que produce la HAD por que tiene al OVLT OVLT. En esta región encontramos el nucleo paraventicular que produce occitocina y participa en la contracción uteina durante el parto y la lactancia.
El núcleo ventromedial produce la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) y somatostatina (SS,hormona inhibidora de la hormona del crecimiento) actúa sobre las misma cel acidofilas para producir la hormona de crecimiento en el 30% y la somatostatina. La GH actúa sobre el hígado para producir somatomedina y esta actua sobre tejidos, y también actúa sobre las mamas para la producción lactea
El núcleo paraventricular sintetiza las hormonas TRH (hormona liberadora de tirotrpina) y CRH (hormona liberadora de corticotropina), las que van actuar sobre las cel basófilas de la pituitaria anterior y producir la hormona tirotropa TSH y la glandula tiroidea las hormonas T3 y T4 y la corticotropa la ACTH producirá la hormona glucocorticoide por las glandulas adrenales. El núcleo arcuata libera el factor inhibidor de prolactina (PIF) que actúa sobre las cel acidófilas lactotropa, es dopaminergica que libera la prolactina (mamas) En la pituitaria encontramos cel cromofóbicas (inactivas) y cel cromofílicas(activas) entre estas tenemos las acidófilas (somatotropas y lactotropas) y las basófilas: tirotropas(TSH), gonadotropas(FSH, LH) y corticotropas(ACTH). Las hormonas de crecimiento (GH), variante placentaria de GH(pvGH), y la prolactina (PRL) se sintetiza en cel lactotropas hifosiarias, forman una familia de hormonas al que se añade la hormona placentaria humana (hPL). La TSH, FSH y LH forman otra familia que tiene un componente α similares y el componente β diferente, el que comparte la hormona gonadotropina corionica (hGC)o somatotropina coriónica humana(hCS). LA GH son 2 de 20 y 22 Da estimulan a IGF-1 y IGF-2 como el`pvGH y hGC. Un cuadro clínico se presenta en las gestantes que hacen cuadros de hemorragia durante el parto e isquemia de la pituitaria, es el llamado sindrome de Sheehan, donde hay compromiso de las cel de la pituitaria anterior con insuficiencia en la producción de las estimulantes de las glándulas dependientes
/Hormona
del crecimiento (de 191 aa, 22,000Daltons: vida 6min.
La hormona del crecimiento (GH),es miembro de la familia del mismo gen la Prolactina sintetizada por las cel lactoforas de la adenohipofisis y lactogeno placentario humano (hPL) sintetizada por la placenta; por eso son estructuralmente semejantes, que tiene 2 puentes disulfuro. La GH es producida por las cel acidófilas (cromofilas de la pituitaria anterior. En el hipotálamo se encuentran distintos tipos de neuronas que regula a la GH, como el factor liberador de la GH (GHRF), factor inhibidor de la GH (GHIF) llamado somatostatina (SST ), estos factores actúan sobre las misma cel acidofilas somatotropa de la hipofisis anterior vía sistema porta; la GHRH, es estimulatoria y se secreta durante el sueño de noche, y la GHIF, es inhibitoria y se secreta durante día. Las somatotropinas son lactogenasy preparan las mamas para la lactancia La GH el liberada a la sangre por pulsos y actua sobre las cel perifericas y sobre el hígado donde estimula la liberación de somatomedina (SM) A nivel de la cel blanco actúan la GH sobre su receptor de un solo paso y la SM, recibiendo la cel una señal estimulatoria de la GH y otra inhibitoria de la SM. (1) el GH actúa sobre el (2)receptor de GH que es doble, cada uno, de un
solo paso, que fosforila a (3) JAK (Janus Kinasa) y esta fosforila a(4) STAT (Activador de la traducción de la señal de transcripción)(dobles), produciendo (5) a.- proceso de traducción y (6) obtención de mRNA, señal de (7) transcripción de la síntesis proteica y 5b.- alteraciones metabólicas.El receptor de laGH es GHR, de 620 aa, de 130KDa, asociado a tirosin kinasa de dos monómeros de GHR, que se cruzan JAK y dan los STAT. Somatomedina (SM),sale a la sangre y se une a una proteina plasmática,asi como la GH se une en la sangre a la proteína plasmática, la SM tiene una vida media de 2O hs y a GH de 2O min,
Tanto la SM y GH son transportados por proteinas plasmáticas transportadoras, la SM de vida media por 20 hrs y GH por vida media de 20 minutos, La GH y SM tiene acciones catabólicas y anabólicas. Las acciones catabólicas estan disminuidas, tenemos la acción de SM en la 1º lipolisis, rompe al TAG en FFA y Acil glicerol y los FFA en cuerpos cetónicos, 2do Hay síntesis proteica, por mayor captación de aa, mayor transcripción de proteína y también translation que se refleja en mejor distribución de la estructura muscular, no obesidad, como se ve en la hiperfunción adrenal. 3ro Hay gluconeogenesis en hepatocitos, hiperglicemia con incremento de la resistencia a la insulina es diabetogénica, inhibición de la captación de glucosa en musculo. 4to Acciones sobre los huesos se produce a nivel los cartílagos de las metáfisis de los huesos por la SM producido por el hígado estimulado por GH, con mayor sintesis de colágeno y activación de los osteoblastos, lo que explica si hay hipersecreción de GH antes del cierre de la metafisis habra gigantismo y si es después del cierre, la acromegalia con hipertrofia de los huesos planos donde hay cartílago. Efectos a largo plazo de la GH a través de IGF-1.- crecimiento del cartílago epifisiario a través de la somatomedina o factor de crecimiento similar a la insulina 1 y 2 (IGF. 1-2) que produce el musculo, cartílago, hueso y màs el hìgado
/
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN de la GH:
El hipotálamo libera a GHRH porGH el :PVN que REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN de la
estimula la producción de GH proteina la Gsproducción y El hipotálamo libera a GHRH por el PVN queviaestimula de GH inhibe a la pituitaria vía proteína Gi. La Gi. La GH es via proteina GslaySST la SST inhibe a la pituitaria vía proteína secretada a la GH es secretada a la
sangre el cual actua en el hígado estimulando la secreción de SM (Insulin growth factor1 [IGF-1]) por retroalimentación inhibe a la cel somatotropo pituitario en forma directa; la SM estimula al núcleo ventromedial productor de SST, a su vez la GH estimula al nucleo ventro medial (SST). La GH esta incrementada en stress, ejercicio, gestación en condiciones normales. Entre los factores que regulan la secreción de la GH tenemos que la estimula la hipoglicemia, disminución de acidos grasos, ayno, argenina, α-AR y lo inhibe el β-AR del sistema simpàtico, La autoregulación como se ve en el cuadro adjunto. Acciones de la GH.- a nivel muscular, hígado adiposo y hueso. Efector en el crecimiento síntesis proteica, crecimiento de órganos; metabolismo de los Hde C y lipidos . La SM o IGF-1 actua a través del receptor de la IGF-1 R, actividad tirosin kinasa y autofosforilación La GH es diabetógena por que hace resistencia a la insulina,por que reduce la captación de glucosa por tejidos que tienen glut 4, aumenta la captación de AA para la sintesis proteica, reduce el catabolismo muscular, aumenta la traducción y traslación proteica, y aumenta el crecimiento longitudinal.
En la clínica lo veremos incrementado la GH en niños haciendo el cuadro de gigantismo y en adultos el cuadro de acromegalia La GH estará disminuida en panhipopituitarismo en niños, y en el adulto como el síndrome de Sheehan o por tumores como el craneofaringioma
• FISIOLOGIA DE LA GLANDULA PITUITARIA • -Esta formado por • 1.- Lóbulo anterior • 2.- lóbulo posterior • 3.- lóbulo intermedio es rudimentario. • 1.- El lóbulo anterior secreta: hormonas de origen epitelial • -hormona estimulante de la tiroides (TSH) tirotropina • -hormona adrenocorticotropa (ACTH) • -hormona luteinizante (LH)/hormona folículoestimulante(FSH) • -prolactina (PRL) • -hormona del crecimiento (GH) • 3.- el pars intermedio produce: α-melanotropina. • 2.- formado por los axones del hipotálamo(NSO y NPV) contine las hormonas vasopresina (AVP) y oxytocina.
Figure 10.1
Hypophysiotropic hormones CRH: corticotropic releasing hormone GHRH: growth hormone releasing hormone GHIH: growth hormone inhibitory hormone Somatostatin PRH: prolactin releasing hormone GnRH: gonadotropin releasing hormone TRH thyrotropin (TSH)-releasing hormone Pituitary Hormones ACTH: adrenocorticotropin hormone LH: lutenizing hormone FSH: follicle stimulating hormone PL: prolactin TSH: thyroid stimulating hormone GH: growth hormone **Please see Figures 10.7-10.9 in text**
50%
10-25%
<10%
15-20%
10-20%
Hormona
Estructura
Estimulada
Inhibida
191aa
Sueño,ejercicio,estrés, hipoglicemia, GRH, E2, vasopresina,serotonina, GABA, DA, K, NE
Hiperglicemia Glucocorticoides Somatostatina (H)
199aa
Gestación, lactancia, est. pezón, ejercicio, estrés, TRH, VIP
Dopamina (H), GABA, serotonina
39aa =
Estimula cel. fasciculares y reticular de la corteza adrenal, NE, serotonina, acetil colina, Histamina
GABA
MSH
13aa = 39aa
MRF
MIF
TSH
TRH
201aa 2 subunidades =
TRH, E2, Estrés, frió, NE, Histamina
GH, glucorticoides
GnRH
204aa 2 subunidades =
NE, GABA, seratonina
Péptidos opiodes
GnRH
204aa 2 subunidades =
NE, GABA, seratonina, NE. Acetil colina. Histamina,
Peptidos opiodes, seratonina
GH
H. H
GHRH
PRL
ACTH
Adrenocorticotropa
FSH
LH
CRH
Hipófisis - Adenohipófisis • 2 clases fundamentales de células: –
Granulares:
•
producen hormonas Granulares: producen hormonas
Acidófilas: Acidofilas- proteínas. PLROLACTINA, gh
–
•
Basófilas: Basofila Glucoproteinas
–
–
Proteínas: prolactina, GH
Glucoproteínas: LH, FSH, TSH, MSH
Aglanulares.. Glucoproteinas Agranularesglucoproteinas
• La célula hipofisiaria puede sintetizar varias hormonas y una hormona puede ser sintetizada en varias células
HIPOFISIS
Secundarios
Adenohipófisis PR H de Crec
TSH FSH ACTH
Conexiones entre Hipotálamo y Hipófisis
Hipotálamo
Eminencia media
•Conexión nerviosa •Neurohipofisis •Núcleos
supraoptico y paraventricular.
Conexión Humoral
Hipófisis •Conexión vascular
Adenohipofisis –Arteria hipofisaria superior –Origina en la eminencia media –Red de capilares del lóbulo anterior.
Feedback control of growth hormone
Regulation of Growth Hormone Secretion • GH secretion controlled primarily by
hypothalamic GHRH stimulation and somatostatin inhibition • Neurotransmitters involved in control of GH secretion – via regulation of GHRH and somatostatin
Regulation of Growth Hormone Secretion • Neurotransmitter systems that stimulate
GHRH de 44 aa, and/or inhibit somatostatin de 14 aa. – Catecholamines acting via 2-adrenergic
receptors – Dopamine acting via D1 or D2 re ceptors – Excitartoria amino acids acting Excitatory amino acids acting via both NMDA and non-NMDA receptors
Somatostatina Nucleo paraventricular
Inhibición de movimientos de Ca Hiperpolarizacion de la membrana tras el incremento de la permeabilidad de K
Inhibe: TSH, insulina, glucagon, renina
Pituitary Gland SON PVN
SECRECIÓN de las HORMONAS DE LA PITUITARIA POSTERIO Son hormonas sintetizadas en los nucleos supra opticos y paraventricular teniendo como respuesta a la hiperosmolaridad del plasma detectado por el órgano vasculoso de la lamina terminal que se encuentra cerca del quiasma optico La hormona vasopresina arginina (hormona antidiurética) viene del núcleo supraoptico es transportado al lóbulo posterior de la pituitaria a través del axón y depositado en el pie neuronal de donde es secretado al sistema vascular Por otro lado la hormona OXYTOCINA es producida por elnúcleo paraventricular del hipotálamo y es transportado a través del axón a la pituitaria posterior de donde es secretada al sistema vascular. Esta hormona participa en la producción de la leche y la contracción uterina durante el parto.
Hormona de crecimiento Cadena sencilla, 191 amino-acidos, • 75% es la somatomamotropina corionica humana (GH-hCS) 22Da hGH • aproximadamente 50% unida a proteínas en plasma • Bajo control de la GHRH, inhibida por la somatostatina, y con la αmacroglobulina • Metaboliso rápido a nivel del hígado • Vida media circulante de 6 – 20 min • Niveles en sangre < 4 – 6 mu/L • Receptor de membrana para la GH se divide para unirse la mitad a la proteina y se forma el reservorio de la GH • Se produce de 0.2 1.0 mg/día en el adulto • El control de la secreciòn GH esta sometido a señales hipotalamicas GHRH de n. arcuate. El receptor de GHRH es acoplado a proteina Gs. La hotmona ghrelin de origen gastrico estimula la secreciòn postprandial de GH. Es orexìgeno y su receptor secretagogo, LAGH como IGF-1 tiene retroalimentaciòn negative sobre las smatotropas. •
SECRECIÓN PULSATIL DE LA GH • Regulada por GHRH (+) y ghrelin (+), Somatostatina (-) • Liberación episódica en espigas • Somatomedinas secretadas respondiendo a (IGF-1, IGF-2) • Control por retroalimentación por IGF-1 • Concentración Máxima en la noche • El receptor de la GH es miembro de las superfamilias de receptores
para citocinas. Y se señaliza por JAK-2 y STAT • Disminuye en la vejez. • LAGH esta controlada por GHRH, ghrelin, SS y la retroalimentaciòn por la GH y IGF-1, La GH estimula la secreciòn de IGF-1 en diferentes tejidos, el IGF-1 es promotor de crecimiento de los tejidos, es sintetizado en diferentes tejidos, musculo cartilage huesos, actuando via auto paracrine. El IGF-1 circulante que viene del higado inhibe a la secreciòn de GH
(2) Regulation of GH secretion The plasma concentration of GH changes with age. 5 – 20 years old, 6ng/ml; 20 – 40 years old, 3ng/ml; 40 – 70 years old, 1.6ng/ml. The change of GH concentration within one day.
IGF I local
Mitosis condrocitos
AUMENTO DE LA SECRECIÓN DE GH • Disminución actual o amenazada en los potenciales
productivos de energía celular Ejem: hipoglicemia, ayuno o ejercicio • Por aumento de niveles plasmáticos de amino-ácidos Ejem: mucha proteína en alimento, glucagon • Estimulos Estresantes Ejem: trauma, estres pirógeno,psycologico • Estrogenos • Norepinefrina y dopamina
If an acidophilic tumor occur after adolescence – that is , after the epiphyses of the lone bones have fused with shafts – the person cannot grow taller, but the soft tissue can continue to grow and the bones can grow in thickness. This condition is known as
acromegaly
Growth Hormone Excess • in adulthood leads to ACROMEGALY
1) Role of hypothalamus and feedback mechanism
-
-
Hypothalamus GRH
- SS
+
-
Pituitary GH Liver
SM
Target tissues
+ increase the secretion; - inhibit the secretion
• • • • • • • • • • • • •
Efectos metabólico de la GH: Incrementa la cantidad de síntesis proteica en la mayor parte del cuerpo, promueve el crecimiento Incrementa la movilización de las grasa y su uso como fuente de energía, es cetogénica, genera mayor liberación de cetoácidos por el hígado >> CETOACIDOSIS y conserva el uso de carbohidratos. Disminuye el uso de la glucosa e incrementa mayor producción por el hígado, es diabetógena e incrementa la secreción de insulina Efecto sobre las proteínas: - es una hormona anabólicaproteica>> balance positivo de nitrógeno y fosforo -incrementa la masa magra y disminuye la grasa corporal, - incrementa la captación de aa de transporte y síntesis proteica -incrementa la traslado de RNA para la síntesis proteica a ribosomas e incrementa la transcripción de DNA>>crecer. -disminuye el catabolismo proteico y aa. -libera las grasa libres de los adipositos e incrementa en sangre y su conversión en acetil CoA -disminuye el colesterol plasmático -retensión de K+, Ca++, Na+, Cl ˉ, fosfato y magnesio,
Neosintesis proteica Captación tisular de aa Fabricación de mRNA
Acciones Biológicas De GH
Balance nitrogeno positivo
Actividad enzimática
Destruccion de trigliceridos Activacion de adipositos De la triglicerol-lipasa FFA
Utilizacion celular De glucosa Produccion hepatica de glucosa
Hiperglucemia
Hiperinsulinismo
• Continuación/ • -incrementa deposito de proteínas por los condriocitos y células
osteogénicas que produce el crecimiento oseo, para lo cual se incrementa la reproducción de esas células y su conversión en células osteogénicas • -produce efecto mayor de las células osteoblástica a la osteoclásticas
SOMATOMEDINAS (Sm) • La GH sola no produce crecimiento para lo cual requiere un factor
plasmático que estimula la incorporación de sulfato a los proteoglucanos del cartílago y se le llamó factor de sulfatación y se le llamó somatomedina por su función mediadora, y ahora se denomina a estos péptidos estructural y funcionalmente similares a la insulin ( Insulin like growth factor) (IGF – I y II), • El IGF-I es un péptido de 70 aa, peso molecular: 4169 Da. Similar a la proinsulina; el IGF-II de 67 aa. Similar a proinsulina, que se forman en el hígado y otos tejidos. En sangre solo el 1% de Sm circula y el 99% esta ligado a una proteína • Receptor tipo I y II
•GH y somatomedina estimulan
las poblaciones de condrocitos •GH diferenciación de estas células, haciendo, que expresen el gen para somatomedina •Mecanismo para y autocrinos
SOMATOMEDINS
GH
LIVER
SOMATOMEDINS (IGF)
PROLACTINA Estructural similar a GH y la somatomamotropina corionica humana (hCS), 199 aa, con tres puentes de disulfuro • Vida media 20 minutos aprox • Glándula mamaria principal sitio de acción. • La prolactina son secretadas por la hipofisis, en menor cantidad por el endometrio y placenta, • Liberación episódica • Concentración mas alta desde la mitad hasta el final de la noche • Receptores: es semejante al receptor para la GH, sedimeriza y activa a JAK-STAT y otras vías intracelulares.
•Inhibition tónica por PIH (factor inhibidor de la
prolactina) (dopamina) •Se desconoce el significado fisiológico de los factores liberadores de Prolactina •Secreción aumenta por: cirugia Estimulación pezón Estres psicológico ejercicio La prolactina origina la secreción de leche en la glándula mamaria, después de la acción de estrógenos y progesterona.
Concentración de prolactina en varones: 5ng/ml y en mujeres : 8ng/ml. La concentración de prolactina se eleva durante el sueño. Depués del parto , las concentraciones plasmáticas disminuye por ocho días , la succión del pezón produce un aumento rápido en la secreción y declina a los tres meses
PRL regula secreción de dopamina y de gonadotrofinas •PRL inhibe secreción de LHRH •Hiperprolactinemia de preñez y la hiperprolactinemia patologica causan supresion del eje hipotálamico-pituitario-gonadal •TRH puede actuar como estimulador de PRL
MECANISMO DE ACCIÓN • El estrogeno y progesteron desarrollan el aparato •
• • • •
secretor de la glándula mamaria Su efecto en la glándula incluye el aumento de la acción del mRNA y en la producción de caseína y lactoalbúmina La prolactina inhibe los efectos de las gonadotropinas Su función es prevenir la ovulación en mujeres lactantes. En Post parto, los niveles de estrogeno y progesterona disminuyen Niveles altos de PRL inician secreción-lactea
• Con el tiempo, la PRL disminuye pero la lactación
continua
