Fisiología del tejido óseo (1).pdf

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Fisiología del tejido óseo T. Thomas, A. Martin, M.-H. Lafage-Proust El tejido óseo es una variedad de tejido conjuntivo caracterizada por una sustancia  intercelular mineralizada. Cumple diversas funciones primordiales: mantiene el equilibrio fosfocálcico por acción de las hormonas calciótropas: hormona paratiroidea, vitamina D y calcitonina; es el sitio principal de la hematopoyesis en el adulto, y sostiene el aparato locomotor por efecto de sus propiedades biomecánicas y su crecimiento bajo el control de  elementos ambientales tales como las variaciones de tensiones a las que es sometido, el  estado hormonal y citocínico, sobre todo en lo que se refiere a las hormonas esteroideas  sexuales, y al estado energético, incluidos los efectos complejos de los mediadores del  control del apetito. Para responder a estas distintas funciones, el hueso se encuentra en remodelación constante gracias a la actividad conjunta de los osteoclastos, que  reabsorben hueso viejo, y los osteoblastos, que sintetizan matriz ósea nueva. Estos  últimos aparecen como la célula diana de las vías de regulación de la remodelación que  ellos el los mis mismos mos con contro trola lan. n. Ti Tiene enen, n, sob sobre re tod todo, o, la ca capa pacid cidad ad de mod modula ularr la  osteoclastogénesis por la vía RANK-L/osteoprotegerina, esencial en el equilibrio de  formación/resorción. A su vez, dependen de numerosos factores de transcripción, sobre  todo los componentes del complejo AP1 y la vía canónica Wnt/betacatenina. La mayoría  de las alteraciones del tejido óseo es producto de anomalías de estas vías de control de la  remodelación. Al mismo tiempo, constituyen potenciales dianas terapéuticas. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Citocinas; Tensión; Matriz ósea; Osteoblasto; Osteoclasto;

Remodelación ósea

■  Generalidades

Plan ¶

Generalidades

1

¶

Composición del tejido óseo

2

Generalidades Características del tejido óseo Matriz ósea Fracción mineral

2 2 3 4

¶

¶

¶

Células óseas

4

Origen Serie osteoclástica Serie osteoblástica

4 5 5

Remodelación ósea

7

Concepto y bases celulares Control de la remodelación  Adaptación a la tensión mecánica  Adaptación a los suministros energéticos

7 9 12 13

Conclusión

14

Podología

Por su estructura y sus funciones, el tejido óseo desempeña un papel: • pro protect tector or de los órg órganos anos vitales: vitales: el sist sistema ema nervioso nervioso central está protegido por la bóveda craneal y las vértebras, mientras que el corazón y los pulmones lo están por la caja torácica; • metab metabólico, ólico, porque mantiene el equili equilibrio brio fosfocálcico: el esqueleto contiene el 99% del calcio y el 90% del fósforo del organismo, por lo que cumple un papel biológico preponderante en la vida celular, la transmisión nerviosa y la coagulación de la sangre; • hemato hematopoyét poyético: ico: la médula ósea contiene contiene las célula célulass hematopoyéticas en el hueso esponjoso, sitio de fabricación de las células sanguíneas; • biomec biomecánico: ánico: el hueso es tan sólido como resistente resistente y también, en cierta medida, elástico. Estas propiedades mecánicas le permiten soportar los efectos de la gravedad, las tensiones mecánicas externas y las fuerzass de contra fuerza contracción cción muscul musculares. ares. Esta función de sostén depende estrechamente de la naturaleza del tejido óseo, de su estructura íntima, de la asociación de los distintos elementos que lo componen 1

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Fisiología del tejido óseo

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2

1

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9

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Figura 1. Estructura del tejido óseo. El tejido óseo incluye el

hueso trabecular y el hueso cortical, que es el resultado de la  yuxtaposición de osteones cilíndricos centrados por un conducto que contiene vasos. Se nutre a partir del periostio, ricamente vascularizado. 1. Osteón; 2; conducto de Volkmann;3. conducto de Havers; 4. inervación perióstica; 5. vascularización perióstica; 6. periostio; 7. hueso subperióstico; 8. hueso cortical; 9. hueso trabecular.

Figura 2. Aspecto, en microscopio electrónico de barrido, de

la estructura de una cortical de fémur cortada en sentido transversal a la altura de la diáfisis. Obsérvese que, en la parte externa de la cortical, los conductos de Havers que constituyen el eje longitudinal de los osteones están cortados transversalmente, lo que indica su orientación. En la cara profunda de la cortical, obsérvese la presencia de tejido óseo trabecular.

y de la disposición de los dos modelos estructurales que lo forman: el hueso cortical y el hueso trabecular (Fig. 1). ■  Composición

laminillas. Observado con luz polarizada, se presenta como una alternación de laminillas claras y oscuras a raíz de una variación de densidad de las fibras colágenas.

del tejido óseo

Generalidades

Estructura secundaria

El tejido óseo es un tejido conjuntivo altamente especializado compuesto por una sustancia orgánica mineralizada. Incluye las fibras de colágeno de tipo I, asociadas a los glucosaminoglucanos y a las proteínas no colágenas; una sustancia mineral, esencialmente constituida por hidroxiapatita de calcio, que confiere al hueso su dureza y su resistencia, y las células óseas de las series osteoblásticas y osteoclásticas. Los factores reguladores de este conjunto son múltiples y se presentan de forma intrincada. Entre ellos, se distinguen los factores mecánicos (estáticos o dinámicos), eléctricos, nerviosos, vasculares, químicos y hormonales.

El tejido óseo está constituido por la yuxtaposición de unidades primarias denominadas «osteones», centradas sobre vasos sanguíneos asociados a las fibras nerviosas (hueso haversiano), cuya forma depende del tipo de hueso al que pertenecen: hueso cortical o esponjoso. Su límite externo está constituido por la línea cementante, algo más densa bajo luz polarizada. El tejido óseo que se encuentra entre los osteones se denomina hueso intersticial; en el adulto, es producto de la remodelación de osteones antiguos. Tipos de tejido óseo Hueso cortical o compacto

Características del tejido óseo

Representa alrededor del 80% del esqueleto y constituye la pared externa de cualquier pieza ósea, así como la diáfisis de los huesos largos (Fig. 2)  [2] . Sus osteones son cilíndricos, de 200-300 µm de diámetro  [1] , y en el centro tienen un conducto de Havers más o menos abierto de 50 µm de diámetro de promedio, cuya orientación es toscamente paralela al eje de la diáfisis. Están unidos por los conductos transversales de Volkmann. La resistencia del hueso cortical depende de varios parámetros: extrínsecos (dirección y velocidad de aplicación de las tensiones) o intrínsecos (geometría de la pieza ósea y propiedades de la matriz mineralizada).

La organización de los elementos que forman el hueso permite distinguir varios tipos de tejido óseo, cuyas formas de aparición, distribución y, sobre todo, sus propiedades mecánicas son totalmente distintas. Organización estructural Estructura primaria Hueso fibroso.  Se caracteriza por una trama colágena poco ordenada e irregularmente mineralizada. El calibre de las fibras de colágeno es desigual y los osteocitos son voluminosos y numerosos. Se sintetiza con rapidez y, desde el punto de vista mecánico, es poco resistente. Es el único tipo de tejido óseo que se forma de novo sin matriz previa  [1] . Es típico del hueso fetal, pero se puede observar en situaciones patológicas: callos de fractura, osificaciones ectópicas, tumores osteogénicos, etc. A medida que maduran las piezas óseas, el hueso fibroso es sustituido por hueso laminar. Hueso laminar.  Está formado por laminillas de 3-7 µm de espesor, paralelas entre sí. El hueso laminar encierra osteocitos ovoides y regulares, que por lo general tienen su eje mayor en sentido paralelo a las 2

Hueso trabecular o esponjoso

Sólo representa el 20% del esqueleto adulto. Está formado por trabéculas a modo de placas o de columnas, unidas entre sí y rodeadas por tejido adiposo y hematopoyético ricamente vascularizado. Las trabéculas conforman así una red tridimensional cuya orientación está determinada por las fuerzas mecánicas (Fig. 3). Constituye una superficie de intercambio considerable con los líquidos intersticiales y produce una renovación más rápida que la del hueso cortical, por lo que cumple  

Podología

Fisiología del tejido óseo

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Figura 3. La red trabecular ósea verte-

bral está constituida por laminillas o placas conectadas por pilares o cordones horizontales. En esta imagen, obtenida por microtomografía con sincrotrón de rayos X, se observan las diferencias en la organización de la red trabecular y en las formas de las trabéculas entre una persona joven (A) y otra de edad avanzada (B).

una función principal en el equilibrio fosfocálcico. Participa, por otra parte, en la resistencia a las tensiones mecánicas, sobre todo en modo de compresión, de las epífisis y las metáfisis de los huesos largos y los cuerpos vertebrales, de los que es un componente principal. La unidad primaria es aquí un hemiosteón en forma de medialuna, abierto hacia la médula.

Matriz ósea El osteoblasto sintetiza la matriz ósea y regula su mineralización  [3] . La fracción orgánica de la matriz está compuesta por colágeno de tipo I, al cual está unida la fracción mineral, constituida fundamentalmente por cristales de hidroxiapatita de calcio [Ca1(PO4)(OH)2]. Fibras de colágeno El colágeno representa el 90% de la matriz orgánica. Es una glucoproteína fibrosa y rígida que forma una triple hélice (dos cadenas a1 y una cadena a2) de 3.000 Å de longitud y 50 Å de diámetro, rica en prolina y en hidroxiprolina. Los genes del colágeno de tipo I se sitúan en los cromosomas 7 y 17 y codifican las cadenas pro-a1 y pro-a2, respectivamente. Las modificaciones postranscripción incluyen la glucosilación y la hidroxilación de los residuos prolina y lisina. El colágeno es sintetizado en forma de tropocolágeno. A continuación, cinco moléculas de tropocolágeno se disponen en microfibrillas ordenadas de modo secuencial en longitud, con un intervalo de 640 Å. Una fibrilla se forma luego por la reunión regular de microfibrillas, que en microscopia electrónica le dan a la molécula un aspecto estriado característico en el que alternan bandas claras y oscuras. El despliegue de las fibras de colágeno en el espacio extracelular se acompaña de un ordenamiento espacial específico y de la separación de péptidos de extensión en los extremos aminoterminal y carboxiterminal, así como de la formación de puentes. Las fibras colágenas formadas se asocian a las proteínas no colágenas secretadas por los osteoblastos, así como a las proteínas plasmáticas y a los factores de crecimiento. Esta matriz nueva, denominada tejido osteoide, se mineraliza en una fase ulterior. Proteínas no colágenas Sólo constituyen el 10% del tejido orgánico del hueso y el 2% del peso total del hueso (Cuadro I). De forma esquemática, las proteínas no colágenas se pueden clasificar en tres grupos: • proteínas no colágenas óseas propiamente dichas, que son las más importante desde el punto de vista cuantitativo y forman parte de la matriz ósea; algunas de ellas, como la osteocalcina, son específicas del tejido óseo; Podología

Cuadro I.

Proteínas no colágenas presentes en el tejido óseo y su concentración en porcentaje del peso total de las proteínas no colágenas. Proteínas no colágenas óseas

Osteocalcina Proteína Gla de la matriz Osteonectina Sialoproteínas Proteoglucanos Fosfoproteínas

15-25% 2% 15-25% 10% 4% 9%

Proteínas plasmáticas a2-HS glucoproteínas

Albúmina Inmunoglobulinas Otras Factores de crecimiento

5-10% 3% <1% 20-30% <1%

• proteínas plasmáticas, sintetizadas en otros órganos, que se acumulan en el hueso a partir del plasma y los líquidos intersticiales; la a2-HS glucoproteína y la albúmina son las más abundantes de las proteínas adsorbidas por el hueso; • factores de crecimiento, algunos de los cuales pueden aislarse en la matriz ósea: factor transformador de crecimiento beta (TGF-b) o algunos miembros de la familia de los factores de crecimiento de tipo insulina (IGF). Las proteínas no colágenas no sólo participan en la organización macromolecular del tejido óseo, sino que también intervienen en numerosos procesos mal conocidos de la fisiología ósea (mecanismos de mineralización, quimiotaxis celular, fenómenos de acoplamiento entre resorción y formación óseas, etc.). Osteocalcina (bone Gla protein)

La síntesis de esta proteína, casi específica del tejido óseo, depende de la vitamina K, que es un cofactor de la c-glutamil carboxilasa. Esta enzima cataliza la carboxilación de los residuos de ácido glutámico (Gla) en muchas proteínas, entre ellas la osteocalcina, lo cual le confiere una afinidad especial por la hidroxiapatita de calcio. In vitro, la hormona paratiroidea (PTH), la prostaglandina E 2   y la insulina no influyen en su síntesis, mientras que los corticoides ejercen un efecto inhibidor  [4] y la vitamina D un potente efecto inductor, tanto in vitro como in vivo  [5 ]. En el ratón adulto, la deleción genética (KO) de la osteocalcina induce un aumento de la formación osteoblástica [6 ] , lo cual sugiere que podría ser un inhibidor de la formación ósea. También cumple una función en la regulación 3

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Fisiología del tejido óseo

local del metabolismo óseo. La osteocalcina tiene propiedades quimiotácticas para los monocitos, que son precursores de los osteoclastos. El 30% de la osteocalcina sintetizada no se incorpora a la matriz ósea. Su concentración en la sangre circulante se utiliza como índice de formación ósea [7] .

Las mutaciones de esta proteína también producen raquitismos hipofosfatémicos, pero en su forma autosómica recesiva. Distintos estudios sugieren entonces que la MEPE y la DMP-1 están implicadas en la mineralización ósea, sobre todo por medio de la regulación de la homeostasis del fosfato  [17].

Proteína Gla de la matriz

Proteoglucanos

Es una proteína inespecífica del hueso que está presente en la matriz ósea. También se encuentra en la pared de los vasos. Los ratones KO para este gen mueren por calcificaciones vasculares masivas y presentan calcificaciones anómalas en los cartílagos  [8] .

Estas proteínas están compuestas por largas cadenas polisacarídicas (glucosaminoglucanos) que forman una red tridimensional compleja alrededor de las células y del colágeno. Los pequeños proteoglucanos ricos en leucina (decorina, biglucano, fibromodulina y lumicano) tienen afinidad por las moléculas de colágeno y el TGF-b. Su función no se conoce bien, pero se le atribuye un efecto estructural de organización de la matriz de colágeno. Los ratones con deficiencia de decorina y biglucano presentan osteopenia y adelgazamiento cutáneo debidos a la irregularidad y al tamaño reducido de los haces de colágeno   [18].

Osteonectina ( secreted protein acidic and rich in cystein)

Esta glucofosfoproteína, muy rica en cisteína, presenta una fuerte afinidad por la hidroxiapatita de calcio y por el colágeno de tipo I, pero no es específica del hueso. Su papel biológico exacto en el metabolismo óseo es mal conocido. La osteonectina es uno de los más potentes inhibidores conocidos del crecimiento de los cristales de hidroxiapatita y tiene propiedades antiadhesivas para los osteoblastos.

Fracción mineral La mineralización necesita concentraciones adecuadas de minerales y la existencia de sitios de nucleación localizados en zonas específicas de las fibras de colágeno de tipo I, lo cual permite la formación de los cristales de hidroxiapatita. Éstos constan de pequeñas placas hexagonales organizadas en laminillas sobre las que se distribuyen los iones OH - , Ca 2+ y PO 4 3- . La malla elemental del cristal tiene una dimensión de 15-30 Å × 50-100 Å × 400-500 Å. Entre las enzimas asociadas a la diferenciación osteoblástica, la fosfatasa alcalina hidroliza el enlace entre un grupo fosfato y un radical orgánico, con liberación de fosfato inorgánico. Probablemente participe en el proceso de mineralización. Se localiza en la membrana plasmática de los osteoblastos y su sitio activo es accesible a partir de la superficie extracelular. Esta enzima es liberada también en la circulación sanguínea y el aumento de su concentración sérica es un marcador de la actividad osteoblástica. Las distintas etapas de la formación de la hidroxiapatita en el hueso han estado sujetas a discusión. Hoy se admite que el mineral óseo se deposita como una apatita muy poco cristalina y se transforma en un cristal que adopta la configuración de la brushita, poco a poco toma el aspecto del fosfato octacálcico y, por último, se convierte en hidroxiapatita pura con una relación Ca/P igual a 1,66. En el cartílago, la mineralización se inicia en las vesículas matriciales ricas en fosfatasa alcalina, emitidas por los condrocitos en la matriz extracelular. Cuando estas vesículas se saturan de calcio y fosfato, el mineral es eyectado en la matriz. En cambio, en el frente de mineralización ósea (unión entre el hueso calcificado y el tejido osteoide) no se ven vesículas matriciales. La presencia de cristales de hidroxiapatita en sitios de mineralización genera una concentración de calcio y fosfato suficientemente elevada como para permitir la precipitación del fósforo y del calcio amorfo. La unión del calcio a las proteínas no colágenas permite proseguir la maduración cristalina.

Pequeña N-glucoproteína ligando de integrinas (SIBLING, small integrin-binding ligand, N-linked   glycoproteins)

Los genes que codifican esta familia de proteínas en el ser humano están situados en el cromosoma 4  [9] , en una región que por eso se denomina   bone cluster . Esta familia incluye principalmente la osteopontina, la sialoproteína ósea (BSP) II, la fosfoglucoproteína de matriz extracelular (MEPE), la proteína de la matriz de la dentina (DMP) 1 y la dentina sialofosfoproteína. Osteopontina.  La osteopontina (BSPI) se ha descrito en bastantes zonas (vías urinarias, vasos, células epiteliales, macrófagos, etc.). En el desarrollo tumoral (especialmente en los tumores que metastatizan en el hueso, como los de la mama y la próstata), la expresión de la osteopontina y de la BSP está muy aumentada y cobra un significado pronóstico desfavorable  [10]. Los ratones con deficiencia de osteopontina tienen una masa ósea trabecular superior a la de los ratones salvajes, lo cual se asocia a una menor resorción   [11]: no pierden hueso tras una ovariectomía o una inmovilización   [12]. Sus osteoclastos son menos móviles y reabsorben menos hueso, lo que sugiere que esta proteína cumple una función principal en la resorción osteoclástica. Sialoproteína ósea II.   La BSP es más específica del tejido óseo: la expresan los osteoblastos, los osteoclastos y los condrocitos hipertróficos en el adulto y en los trofoblastos   [13]. La BSP es capaz de promover la nucleación de cristales de hidroxiapatita en un gel de agarosa. Puede unirse fuertemente a la hidroxiapatita de calcio y mantener su dominio RGD disponible para la adherencia celular. La presencia de BSP en la matriz es mitógena para los osteoprogenitores y puede promover su diferenciación en osteoblastos   [14]. En un modelo in vitro, la BSP estimula la resorción de osteoclastos maduros que se adhieren a bandas de dentina, mientras que en un sistema de cocultivo con osteoblastos más bien disminuye su formación  [15]. Otros miembros de SIBLING.   La osteorregulina (MEPE), también llamada OF45, es expresada de manera muy específica por los osteocitos. Los ratones con deficiencia de MEPE tienen más masa ósea debido a una mayor formación osteoblástica   [16]. Las concentraciones séricas de esta proteína están elevadas en los raquitismos hipofosfatémicos ligados al cromosoma X y asociados a un exceso de factor de crecimiento fibroblástico (FGF) 23 circulante. La DMP-1, expresada sobre todo por los osteocitos, se ha encontrado en el riñón y en el diente. 4

■  Células

óseas

Origen Las células óseas se originan en la médula, la cual produce dos grandes grupos de células madre: • las células madre de la serie hematopoyética, que producirán las células sanguíneas e inmunitarias (entre ellas, la serie monocito-macrófago que origina los osteoclastos);  

Podología

Fisiología del tejido óseo

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OPG Osteoblasto

M-CSF c-fms  PU-1 PU-1

RANK-L RANK κB     NF-  NF-κ B c-Fos  c-Fos mi  mi 

OPG

OPG

RANKL

Precursor medular hematopoyético

 

Determinación de la línea mieloide

Proliferación y supervivencia de la serie monocítica

RANKL  

Preosteoclasto Intervención en la serie osteoclástica

Osteoclasto maduro activado

Fusión de los preosteoclastos

 

Resorción

Figura 4. Diferenciación de las células de la serie osteoclástica. Los osteoclastos tienen un origen común con los monocitos/macrófagos en la médula ósea. La diferenciación de los promonocitos en osteoclastos se produce bajo la influencia de factores de transcripción ( PU-1, c-fos, NFkB ) y de factores de crecimiento, de los cuales los principales se indican en el esquema. El factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), que se une a su receptor  c-fms , actúa de forma precoz en la serie. El ligando de unión al receptor activador de NF-kB

(RANK-L), presente en la membrana de los osteoblastos o de las células estromales, se une a su receptor RANK y activa la diferenciación, la fusión y la resorción. La osteoprotegerina (OPG), sintetizada por los osteoblastos, es un receptor soluble «trampa» que inhibe el enlace RANK/RANK-L y previene el nacimiento y la maduración de los osteoclastos.

• las células madre mesenquimatosas o estromales, origen de los fibroblastos, los adipocitos y las células endoteliales, y de la serie osteoformadora (osteoblastos y condroblastos)   [19].

Dominio funcional de secreción

TRAP

  c   s  r

Ca2+

ATPasa 

Serie osteoclástica La serie osteoclástica deriva de precursores circulantes, emparentados con la serie monocítica, que colonizan la médula ósea y se diferencian al entrar en contacto con las células estromales preosteoblásticas. Los preosteoclastos mononucleados se fusionan para formar osteoclastos maduros multinucleados (Fig. 4, según   [20]). Estas etapas están reguladas por una gran cantidad de citocinas y otros factores sistémicos. El osteoclasto maduro es una célula gigante multinucleada (100 µm de diámetro de promedio). Se caracteriza por la presencia de fosfatasa ácida resistente al tartrato contenida en numerosos lisosomas y de receptores de la calcitonina, además de por su capacidad para reabsorber la matriz ósea mineralizada. El polo basal presenta una membrana plegada, llamada ribete en cepillo: la matriz se reabsorbe al entrar en contacto con esta membrana. La resorción comienza por la adherencia del osteoclasto a la trabécula ósea; se forma una «bolsa» hermética entre la membrana plegada y el hueso, hacia la cual el osteoclasto libera sobre todo iones H+ gracias a una bomba de protones. A continuación se produce una disolución de la fase mineral del tejido óseo, seguida de otra de digestión de la matriz colágena por efecto de enzimas lisosómicas: la catepsina K y las metaloproteasas de la matriz (o colagenasas) liberadas por exocitosis (Fig. 5). Poco a

poco el hueso reabsorbido va dejando paso a una laguna de resorción (o laguna de Howship). El pH ácido de esta laguna favorece la actividad de las enzimas. Algunos detritos proteínicos, incluidos los productos de degradación del colágeno, son transportados por el trafico vesicular (transcitosis) a través de la célula y desde allí se excretan al medio extracelular en el dominio funcional de secreción. La media de vida de un osteoclasto humano es de 2 semanas, tras las cuales entra en apoptosis   [21]. Podología

Ca2+

Actine 

Zona de sellado

   i  s   s    t  o    i   c   s    n    r  a     T

CI-

Lisosomas

CI-

Anhidrasa carbónica II Cl-

H+ + CIC-7 

HCO3-

HCO3

ATPase 

Ca2+ CIH+ Fragmentos Catepsina K de colágeno  MMP-9, TRAP

src

H+

src  

Integrina 

Membrana plegada

Factores de  crecimiento 

Matriz ósea mineralizada

Figura 5. Osteoclasto maduro. Célula gigante multinucleada

que se caracteriza por la presencia de fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAP), contenida en numerosos lisosomas y de receptores de la calcitonina, y por su capacidad para reabsorber la matriz ósea mineralizada. Previa formación de una «bolsa» hermética entre la membrana plegada y el hueso, el osteoclasto asegura la disolución de la fase mineral del tejido óseo, sobre todo gracias a la liberación de iones H , seguida de la digestión de la matriz colágena por efecto de enzimas lisosómicas como la catepsina K y las metaloproteasas de la matriz (MMP o colagenasas) liberadas por exocitosis. +

Serie osteoblástica Miembros de la serie osteoblástica Osteoblasto

Los osteoblastos maduros son células cuboides mononucleadas de 20 µm de diámetro, alineadas y unidas a la matriz ósea, que se caracterizan por una gran actividad fosfatasa alcalina. Participa sobre todo en la síntesis de la matriz (o tejido osteoide) y en su mineralización. A medida que la matriz es sintetizada y mineralizada, los osteoblastos se van haciendo menos activos y se achatan. Algunos osteoblastos se incorporan al tejido osteoide y se convierten en osteocitosis. Otros se convierten en células bordantes   (lining cells). Otras, por último, mueren por apoptosis. 5

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Fisiología del tejido óseo

Músculo Adipocito Adipocyte MRF

MEF  

 B P  C / E  R  γ A  P P

Fibroblasto

Célula madre estromal Ostéochondroprogéniteur

S   o x    , 5    , 6    , 9  

runx2 

niteur Osteoprogenitor

Condrocito

Runx2  Runx2 

Runx2, Osx  Osteoblasto  DIx-5, Msx2, Twist, Colágeno de tipo I, Dlx -  ATF4  BSP, osteocalcina  Pré-ostéoblaste Preosteoblasto  Coll Type I  Colágeno de tipo I, BSP  BSP  Osx  Osx 

Figura 6.   Diferenciación de las células de la serie osteoblástica. Los osteoblastos se diferencian a partir de un precursor mesenquimatoso,

situado en la médula ósea, en la periferia de los vasos o en la circulación, que también puede diferenciarse en célula muscular esquelética, adipocito, condrocito o fibroblasto a través de la expresión de distintos factores de transcripción (en bastardilla). Osterix (Osx) actúa en un paso posterior a runx2, que induce un fenotipo osteoblástico (expresión de marcadores como el colágeno de tipo I y la BSP para los preosteoblastos, y la osteocalcina para los osteoblastos maduros). MRF: factores reguladores miogénicos; MEF2: factor miocítico amplificador 2; C/EBP: factor de transcripción CAAT/ que potencia la unión proteica; PPAR: receptores activados proliferadores de peroxisomas gamma; Runx2: factor de transcripción relacionado con runt 2; BSP: sialoproteína ósea.

la modulación de la actividad osteoclástica, liberando, durante la activación de un ciclo de remodelación, sustancias quimiotácticas reconocidas por los precursores osteoclásticos. La exposición del hueso a la resorción osteoclástica estaría facilitada por las retracciones citoplásmicas de las células bordantes, bajo la acción de algunas hormonas como la 1,25(OH)2D3  o la PTH.

Osteocito

Alrededor del 10% de los osteoblastos maduros está encerrado en la matriz mineralizada, dentro de celdillas llamadas osteoplastos, y se convierte en osteocitos. El osteocito es una célula estrellada con muchas prolongaciones citoplásmicas que, fuera del osteoplasto, corren por una red de canalículos excavados en la matriz ósea bañados por líquido extracelular. Esta red permite conectar los osteocitos entre sí y con las células de la superficie (osteoblastos y células bordantes), lo que asegura la transmisión de diversas informaciones químicas (iones, hormonas) y mecánicas (movimiento de líquidos, deformaciones, gravedad) a través de uniones comunicantes intercelulares. Por eso, los osteocitos son buenos candidatos para el papel de «mecanosensor»  [22, 23] . Así, varios estudios revelan que estas células son sensibles al estrés mecánico y a los movimientos de líquidos   [24] . Estas células también son capaces de sintetizar algunas moléculas, sobre todo en respuesta a un estímulo mecánico, y de cumplir un papel en los intercambios cálcicos entre el tejido óseo y la sangre. Además, los osteocitos expresan específicamente la esclerostina, potente agente inhibidor de la formación ósea   [25], así como las proteínas de matriz de la familia de las SIBLING MEPE y DMP-1 (cf supra).

Proliferación y diferenciación en la serie osteoblástica La célula madre de la serie osteogénica es una célula mesenquimatosa indiferenciada, derivada de las células del estroma no específico del tejido óseo   [27]. Esta célula también puede diferenciarse en muchas otras células maduras, como los adipocitos, los condrocitos o las células musculares   [28] . La actividad de las células osteoblásticas está regulada, al igual que la de todas las células, por un control recíproco de la proliferación y la diferenciación celular   [29]. La mayor expresión de las proteínas de la matriz durante la proliferación inhibe a esta última, pero favorece la expresión de marcadores más tardíos que favorecen la mineralización. Factores de transcripción

Entre los factores que regulan la diferenciación preferencial de las células madre hacia la vía osteoblástica, el factor de transcripción relacionado con runt 2 (Runx2), también llamado Cbfa1 (core-binding factor )   [30] u Osf2 (factor osteoblástico específico 2)   [31] , que pertenece a la familia Runt, cumple una función principal en la diferenciación osteoblástica (Fig. 6). Reconoce el  elemento de actividad cis específico de osteoblastos-2

Células bordantes

Las células bordantes son osteoblastos que se han achatado progresivamente para formar una capa celular ligada y alineada a lo largo de las superficies óseas inactivas. Se les han atribuido distintas funciones. Unidas entre sí y a los osteocitos, podrían participar en la red de comunicaciones intercelulares. También podrían formar una barrera funcional entre la médula ósea y el hueso calcificado. Las células bordantes serían, además, una fuente de células osteoblásticas de reserva capaces de transformarse en células osteogénicas bajo la acción de algunos estímulos, como el de la PTH   [26]. Además, podrían desempeñar un papel determinante en 6

(OSE2), que sobre todo se encuentra en el promotor de la osteocalcina. Los ratones KO para Runx2 no presentan ninguna osificación endocondral o de membrana   [32], una

maduración condrocítica alterada   [33] o un número elevado de adipocitos   [34]. Numerosos estudios actuales se refieren a los factores inductores o represores de la  

Podología

Fisiología del tejido óseo

expresión de Runx2 o reguladores de la fosforilación y la interacción con otros factores. Además, el promotor de la osteocalcina contiene sitios de unión OSE1   [35] sobre los que se fija otro factor de transcripción, ATF4   [36], regulado de forma postranscripcional. Su ácido ribonucleico mensajero se encuentra en todas las células, pero su proteína es destruida por el proteosoma, excepto en los osteoblastos. Su deleción causa osteoporosis por disminución de la formación ósea, relacionada con una apoptosis precoz de los osteoblastos   [37]. Algunos genes homeóticos, como Dlx5  [38] y Msx2   [39], implicados en varios procesos del desarrollo como la neurogénesis, cumplen un papel en el proceso de formación del esqueleto   [40]. Su expresión ocurre de forma específica en la fase de diferenciación osteoblástica y puede ser inducida por la proteína morfogenética ósea (BMP) 2   [41]. Los estudios de los ratones Msx2-/- y las mutaciones de Msx2 en el ser humano sugieren que cumple un papel de regulador positivo en el desarrollo y la formación ósea. En cambio, los estudios in vitro revelan que Msx2 se une a Runx2 inhibe su actividad transcripcional   [42]. Otros estudios han demostrado que Msx2 favorece la diferenciación de las células estromales hacia la vía osteoblástica de forma independiente de Runx2   [43] e inhibe su diferenciación en adipocitos  [44]. De esto deriva un papel crucial en la determinación y la diferenciación osteoblásticas, aunque controvertido en lo que se refiere a la maduración osteoblástica. Osterix (Osx) es otro factor de transcripción indispensable para la diferenciación osteoblástica y el desarrollo óseo   [45]. Runx2 desempeñaría un papel en la etapa de diferenciación de las células progenitoras hacia la vía osteoblástica o condrocítica, mientras que Osx, en parte dependiente de las BMP, actuaría corriente abajo de Runx2, principalmente en la diferenciación terminal de los osteoblastos, lo cual permite distinguir la vía osteogénica de la vía condrogénica. En el metabolismo osteoblástico también actúa el factor de transcripción Twist; sus mutaciones, en cambio, sólo afectan al desarrollo del cráneo  [46] y producen craneoestenosis. Las proteínas de la familia   hedgehog   tienen múltiples funciones capitales en la embriogénesis de algunas estructuras, en especial de las vértebras y los miembros. Así, las proteínas hedgehog cumplen un papel fundamental en la osificación endocondral, pero también en la reparación de fracturas, pues son capaces de inducir la mineralización de una matriz colágena y aumentar la expresión de las BMP.

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Frizzled 

Wnt

soluble

Wnt Wnt DKK

Frizzled 

LRPS Kremen

C

P -catenina ββ-caténine

-catenina ββ-caténine

Degradación

-catenina ββ-caténine

Transcripción Transcription

   Formación

LEF TCF/ LEF ADN ADN

ósea

Figura 7. Modelo para la señalización Wnt en el hueso. En

presencia de Wnt (flechas llenas), el enlace del complejo Wnt con LRP5 (un correceptor de Wnt) y   Frizzled   (el receptor de Wnt) activa la vía «canónica», y esto inhibe el complejo molecular C, que habitualmente fosforila la betacatenina. Ésta es transferida entonces al núcleo, donde activa la transcripción de los genes que estimulan la formación osteoblástica. Formas mutantes de LRP5 pueden formar un complejo con Wnt y   Frizzled , lo que conduce a la activación constitutiva de la señalización de Wnt y a una masa ósea elevada. En ausencia de Wnt (flechas de trazos), la betacatenina es fosforilada y dirigida al proteosoma para su degradación. Dickkopf-1 (Dkk, un inhibidor de Wnt) y Kremen (un receptor de Dkk) pueden formar un complejo con LRP5, que entonces es internalizado por endocitosis, lo que lleva a la inhibición de la vía Wnt canónica. La inhibición de Wnt también puede provenir de receptores Frizzled solubles queatrapan Wnt.

osteocitos después de mineralizarse la matriz actúa, al menos en parte, por bloqueo de esta vía canónica mediante la unión a LRP-5/6   [48]. Este sistema, a pesar de ser extremadamente complejo (18 miembros en la familia Wnt y 10 en la familia Frizzled), con interacciones entre decenas de moléculas y una multitud de ligandos de receptores e inhibidores (Dickkopfs, Kremen, Porcupine, etc.), constituye un importante objetivo terapéutico potencial   [49]. ■  Remodelación

ósea

Sistema Wnt

Concepto y bases celulares

Se han demostrado distintas mutaciones de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad tipo 5 (LRP-5). Las mutaciones activadoras producen una masa ósea elevada por aumento de la formación ósea   [47], mientras que las mutaciones inactivadoras producen una osteoporosis asociada a ceguera en el síndrome osteoporosis-seudoglioma   [48] . Este correceptor actúa en la vía de señalización del sistema Wnt (Fig. 7), con una implicación en el desarrollo en general y un papel importante en la regulación de la masa ósea, según un modo on/off . Brevemente, la unión de Wnt a su receptor (Frizzled), en asociación con su correceptor LRP-5, determina el paso hacia el núcleo de una molécula, la betacatenina, lo cual induce la transcripción de genes diana y, sobre todo, de genes que favorecen la proliferación celular (sistema on ). En ausencia del ligando Wnt, la betacatenina es fosforilada, lo que determina su degradación por el proteosoma (sistema off ). La activación de esta vía es osteogénica. Alarga la vida de los osteoblastos y aumenta su sensibilidad a las tensiones mecánicas. La esclerostina, proteína inhibidora de la formación ósea producida por los

La remodelación ósea cumple tres funciones principales. En primer lugar, permite al organismo regular el equilibrio mineral (homeostasis del calcio y del fosfato). Después, implementa un mecanismo de adaptación del esqueleto al entorno mecánico, reduciendo el riesgo de fractura. Por último, un mecanismo de renovación tisular y de reparación de las lesiones óseas, creadas sobre todo tras tensiones cíclicas. La primera de estas funciones se cumple a través de una remodelación, denominada «estocástica», que no depende del sitio   [50, 51]. Para restablecer el equilibrio mineral, la regulación implementada es sistémica y actúa sobre el tejido óseo en su conjunto hasta que se restituye el equilibrio mineral. Las otras dos funciones exigen, en cambio, una remodelación dependiente del sitio. En este sentido, desde el punto de vista energético, sería inapropiado y costoso que esta remodelación aumentara de forma aleatoria o difusa para renovar emplazamientos específicos, inadecuados para el nivel de la constricción, dañados o antiguos   [52]. La remodelación ósea es el resultado de la actividad de múltiples unidades celulares, denominadas unidad

Podología

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Fisiología del tejido óseo

Figura 8. Cortes histológicos de tejido óseo trabecular de hueso humano. A. Tinción tricrómica de Goldner ×250. Dos osteones en curso de remodelación enfrentados en una trabécula: han sido cortados a la altura

de su secuencia de formación (arriba) y de resorción (abajo). 1. Hueso trabecular; 2. tejido osteoide; 3. sitio de formación; 4. médula, 5. sitio de resorción; 6. vaso. B. Luz polarizada, tinción con azul de anilina ×250. Al final de una secuenciade remodelación se ha formado un osteón con formade media luna. Obsérvese el aspecto laminar del colágeno. 7. Osteón; 8. series cementantes.

Figura 9. Secuencias de la remodelación Precursores OC Células de revestimiento

Quiescencia

 

ósea. Diversos estímulos llevan los preosteoclastos (OC) a una superficie ósea que se convierte en el sitio de una resorción osteoclástica. En la laguna formada, los osteoblastos depositan la matriz colágena, que se mineraliza en una segunda etapa.

Activación Osteoclastos

Nuevo osteón Hueso viejo

Mineralización secundaria

Resorción

Frente de mineralización

Tejido osteoide Osteoblastos

Formación, mineralización primaria

Células mononucleadas

Línea cementante

Inversión

multicelular básica (BMU), en las que de forma secuencial y acoplada en tiempo y espacio actúan los osteoclastos que reabsorben el hueso viejo y, después, los osteoblastos que depositan la matriz osteoide que será mineralizada (Fig. 8). En el adulto, el número de unidades activas en un momento dado es de alrededor de un millón. En el hueso cortical, estas estructuras se organizan alrededor de cilindros, los conductos de Havers, más o menos abiertos en función de su etapa funcional. En el hueso trabecular, estas mismas estructuras están abiertas hacia la médula. El índice de nacimiento de las BMU es mayor en el hueso trabecular que en el hueso cortical; así, en el ser humano, el hueso trabecular se renueva de cinco a ocho veces más rápido que el hueso cortical. Una BMU nace en un punto y un momento dados, en un proceso llamado «origen». Se desplaza sobre la superficie ósea a una velocidad estimada en 25 µm/d (progresión) y en una distancia variable, imposible de evaluar en el plano histológico, y desaparece una vez 8

que el hueso ha sido sustituido («terminación»). Esta estructura necesita entonces un suministro constante de células precursoras osteoclásticas por delante del frente de progresión y de células osteoblásticas por detrás   [53, 54]. La nueva unidad estructural ósea que surge de esta reconstrucción se denomina unidad básica estructural u osteón. En una BMU, la remodelación empieza por una activación de las células bordantes que cubren una superficie ósea inactiva (Fig. 9). Al retraerse, estas células degradan

la capa colágena subyacente y atraen por quimiotaxis los preosteoclastos hacia la zona ósea expuesta: es la fase de «activación». Los preosteoclastos se fusionan y forman osteoclastos activos que se adhieren a la superficie ósea: es la fase de «resorción» del mineral óseo y de la matriz orgánica. La fase de «inversión» corresponde a la sustitución de los osteoclastos por células mononucleares de tipo macrofágico. Serían la causa de la preparación para el relleno de la laguna, sobre todo con el depósito en su fondo de la línea cementante.  

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Fisiología del tejido óseo

Luego se produce el reclutamiento de los osteoblastos en esta laguna, la cual rellenan depositando una nueva matriz orgánica, el tejido osteoide, que ha continuación será mineralizado: es la fase de «formación». La actividad de formación en una BMU depende más del número inicial de osteoblastos que de la actividad propia de cada célula. La velocidad de aposición de la matriz ósea es inicialmente elevada y después desciende, cuando la laguna de resorción se llena. La duración de este ciclo de remodelación dura alrededor de 3-6 meses en el adulto. Por último, viene una fase de «quiescencia», durante la cual finaliza la mineralización secundaria de la matriz. Esta etapa corresponde a una acumulación de mineral en la matriz, con independencia de las células óseas, cuyo papel en la resistencia mecánica de los huesos es fundamental   [55]. El mecanismo celular de renovación del tejido óseo recibe la influencia de factores exógenos y endógenos, los más importantes de los cuales (capaces de modular la actividad de las células óseas) son algunos factores hormonales y locales, así como las tensiones mecánicas. Las hormonas calciótropas (PTH, vitamina D) regulan la remodelación ósea, ya sea directamente o modificando la producción de los factores locales de regulación del metabolismo óseo.

Control de la remodelación Factores locales Estos factores son producidos esencialmente por los osteoblastos y las células del microambiente óseo. A menudo actúan como intermediarios locales, derivados de la acción de algunas hormonas sistémicas. Sistema RANK-L/OPG (ligando de NF Kappa B activador de receptor/osteoprotegerina)

Los osteoblastos son necesarios para la diferenciación de los osteoclastos. El sistema RANK-L/OPG, mediador de esta comunicación intercelular entre osteoblastos y osteoclastos, ejerce una acción fundamental en el control de la osteoclastogénesis: la mayoría de las hormonas y citocinas regulan la resorción ósea actuando, al menos en parte, a través de esta vía. El RANK-ligando   [56] o factor de diferenciación osteoclástica (ODF)   [57] es una citocina relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) transmembrana, con un corto dominio N-terminal citoplásmico y una larga porción extracitoplásmica C-terminal. Es idéntica a la citocina TRANCE, conocida por su función en el crecimiento de los linfocitos T y la actividad de las células dendríticas   [58]. El dominio extracitoplásmico de RANK-L es capaz de reconocer de forma selectiva las células progenitoras hematopoyéticas que actúan en la diferenciación osteoclástica por influencia del factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF). Esta parte también puede liberarse en forma soluble en el compartimento extracelular. La asociación de M-CSF y de una forma recombinante soluble de RANK-L se ha revelado necesaria y suficiente para obtener osteoclastos maduros in vitro, en ausencia de cocultivos con osteoblastos o células estromales hasta entonces indispensables   [59]. RANK-L es capaz de activar el receptor RANK expresado por las células de la serie osteoclástica   [60] y de actuar de múltiples maneras sobre la actividad osteoclástica. RANK-L es, en este sentido, necesario para estimular la diferenciación de los preosteoclastos en células maduras, pero también para mantener su nivel de actividad y prolongar la duración de su vida por inhibición de la apoptosis. Los factores que estimulan la resorción ósea, cualesquiera que sean, estimulan la transcripción de RANK-L. La OPG   [61], también llamada factor inhibidor de la osteoclastogénesis   [62], es una glucoproteína producida en particular por los osteoblastos y también por otras Podología

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células de la médula ósea. Al contrario que otros miembros de la familia de los receptores del TNF, no posee un dominio transmembrana y, por tanto, actúa como un receptor soluble en el medio extracelular. La OPG participa como un receptor trampa de RANK-L, cuya acción inhibe. Más precisamente, el índice entre el nivel de expresión de RANK-L y de su receptor «trampa» OPG por los osteoblastos es el que controla la resorción osteoclástica   [63]. Recientemente, se ha demostrado que RANK-L podía ser expresado por otras células, sobre todo los linfocitos T activados y los sinoviocitos en los reumatismos inflamatorios, como la artritis reumatoide, induciendo así los mecanismos de resorción ósea periarticular. Los osteoblastos controlan pues el nivel de estimulación de los osteoclastos. De modo interesante, Runx2, el factor de transcripción que induce el fenotipo de los osteoblastos y controla su actividad, regula directamente la expresión de los genes de RANK-L y de la OPG, construyendo así un vínculo molecular entre formación y resorción óseas. Además, se ha demostrado que la deleción génica de OPG producía una osteoporosis marcada y caracterizada por una resorción excesiva   [64], mientras que una sobreexpresión de OPG produce una osteopetrosis   [65] y confirma el papel crucial del sistema RANK-L/OPG en la determinación de la masa ósea. Factor transformador de crecimiento beta

El TGF-b  es uno de los factores de crecimiento que más se almacena en la matriz ósea. Lo secretan las células en cultivo, entre ellas los osteoblastos, en una forma biológicamente inactiva que puede ser activada in vitro mediante acidificación o por la acción de una proteasa como la plasmina. El TGF-b1, implicado en los procesos de cicatrización, es un factor quimiotáctico que recluta distintos tipos celulares, sobre todo precursores osteoblásticos, en los sitios de reparación e inflamación   [66]. In vivo, el TGF-b1 no puede inducir la formación de hueso en un sitio ectópico   [67] . En cambio, puede estimular la formación ósea si es inyectado cerca del hueso, con un marcado efecto anabólico   [68]. In vitro, las dos funciones principales del TGF-b  son los efectos sobre la proliferación celular y sobre la formación de la matriz. Sin embargo, estos efectos varían según los tipos celulares y su etapa de diferenciación. También inhibe la resorción ósea al impedir la formación y la activación de los osteoclastos. El TGF-b  puede actuar sobre los precursores de los osteoclastos, inhibiendo su proliferación y su formación, o sobre los osteoclastos maduros, induciendo su apoptosis. Sus efectos bioquímicos derivan de la unión con receptores de membrana presentes en varios tipos celulares derivados del hueso   [69]. El enlace del TGF-b con los receptores de tipos I y II, de tipo serina-treonina cinasa, induce la fosforilación de proteínas SMAD (2, 3 y 4) que se transferirán al núcleo en forma de homo o heterodímeros   [70]. Existe también un receptor de tipo III o betaglucano con un dominio intracelular muy corto. Proteínas morfogenéticas óseas

Las BMP, definidas en un principio como proteínas que inducen la formación de cartílago y de hueso, representan casi un tercio de la superfamilia de los TGFb   [71] . La característica común de los factores de la familia de los TGF-b   es la presencia de un dominio conservado de siete residuos cisteína implicado en el repliegue de la molécula   [72]. Las BMP se expresan en forma de grandes preproproteínas compuestas por un péptido señal, un prodominio y un dominio activo. Tras la separación del péptido señal, las proproteínas se dimerizan. Las enzimas proteolíticas específicas separan las proproteínas dimerizadas y originan las proteínas 9

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Fisiología del tejido óseo

(dímeros) biológicamente activas   [73]. In vitro, las BMP, sobre todo las BMP 2, 4 y 7, inducen la diferenciación de las células mesenquimatosas multipotentes hacia las vías osteocondrocítica y osteoblástica   [74, 75]. Las BMP también regulan la diferenciación adipocítica, favoreciendo o inhibiendo la diferenciación de las células estromales. Además, las BMP regulan la diferenciación de los condrocitos y la condrogénesis durante el desarrollo del esqueleto. Como otros miembros de la superfamilia de los TGF-b, las BMP transmiten sus señales al entrar en contacto de forma simultánea con dos receptores de tipo I y II de tipo serina/treonina cinasas transmembrana. Las BMP inducen la formación de complejos homo y heterodiméricos de los receptores I y II que inducen, respectivamente, la activación de la vía de las SMAD o con independencia de estas últimas como las MAP cinasas   [76]. Los efectos de las BMP son modulados por antagonistas extracelulares   [77], como la nogina o la esclerostina   [78], que bloquean la señal uniéndose a las BMP o inhibiendo su fijación a los receptores específicos. La síntesis de estos antagonistas es estimulada en general por las BMP, lo que indica que el equilibrio entre las BMP y sus antagonistas se mantiene.

maduros. Estimula la resorción ósea en cultivo al aumentar la síntesis de las prostaglandinas. Se desconocen sus efectos in vivo. Factor de crecimiento fibroblástico.  Los FGF básico y ácido son sintetizados por los osteoblastos y almacenados en la matriz extracelular por su afinidad por los proteoglucanos. El FGF-1 y el FGF-2 aumentan la proliferación celular osteoblástica. Estimulan la síntesis de fosfatasa alcalina y osteocalcina e inhiben la producción de colágeno y la respuesta a la PTH   [80]. El FGF puede unirse a cuatro tipos de receptor tirosina cinasa. El FGF2 también puede ser internalizado y sufrir una translocación en el núcleo, donde es fosforilado. Esta actividad nuclear sería más específicamente la causa de su acción mitógena  [81]. Además, los FGF estimulan la resorción ósea. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

Estimula la proliferación osteoblástica y favorece la resorción y la degradación del colágeno. Actúa en sinergia con las otras citocinas óseas. Factor de crecimiento transformante alfa.   Es un polipéptido que estimula el desarrollo de los precursores osteoclásticos y la resorción. Factor de necrosis tumoral alfa.   Es sintetizado por las células monocíticas, los macrófagos activados, los queratinocitos y las células osteoblásticas estimuladas por la IL-1, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o el lipopolisacárido (LPS). Al igual que la IL-1, estimula intensamente la resorción osteoclástica aumentando la producción de osteoclastos multinucleados y modificando la actividad de los osteoclastos maduros. Además, el TNF potencia la actividad de la IL-1. Al igual que la IL-6, actúa sobre la osteoclastogénesis por vías dependientes de RANK/ RANK-L y por vías independientes, en cuyo caso implican al M-CSF   [82]. Interleucina 1.   Hay dos formas: alfa y beta. Es producida por los monocitos y por las células osteoblásticas o estromales cuando éstas son estimuladas por el LPS o el TNF-a. Su acción principal en la remodelación es una potente estimulación de la resorción a través del reclutamiento, la actividad y el retraso de la apoptosis de los osteoclastos, por mecanismos dependientes o no del sistema RANK/RANK-L. La IL-1 actúa sobre las células a través de un receptor específico: IL-1RI. Esta actividad es modulada por otros receptores inhibidores: IL-1Ra e IL-1RII   [82]. Interleucina 4.  La IL-4 es producida por los linfocitos T activados e inhibe la resorción. Interleucina 6.  También es producida por las células monocíticas, los macrófagos activados y las células estromales o los osteoblastos cuando son estimulados por la PTH, la IL-1, el TNF- a, el TGF-b  o el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. El receptor de la IL-6 está formado por dos cadenas: una de ellas, la cadena beta, es la gp130 implicada en la transmisión de la señal de otras citocinas, como la oncostatina M o IL-11. La transmisión de la señal de la IL-6 pasa por la vía JAK/STAT. La IL-6 activa la resorción osteoclástica por medio de las células estromales. La inyección de anticuerpos anti-IL-6 es capaz de inhibir la pérdida ósea inducida por la ovariectomía en el ratón   [83], lo que permite suponer un papel importante de esta citocina en la osteoporosis posmenopáusica. Interleucina 11.  La IL-11 es producida por las células de la médula y estimula la formación osteoclástica. Interleucina 18.   Es una citocina pleiótropa que inhibe la formación osteoclástica. Interferón gamma.   Es un inhibidor de la resorción que impide la formación y la maduración de los osteoclastos. Factor inhibidor de la leucemia.  Transmite su señal por la proteína de la membrana gp130, común a otros factores de crecimiento (IL-6, oncostatina M, IL-11) e

Factor de crecimiento de tipo insulina

El hueso es una fuente muy rica de IGF. Los IGF desempeñan un papel importante en la formación del tejido óseo. El IGF-1 ejerce una marcada acción mitógena sobre los condrocitos y los osteoblastos. También estimula la diferenciación osteoblástica aumentando la transcripción de colágeno y de osteocalcina y la producción de citocinas. Su acción es controlada de forma compleja por un conjunto de proteínas transportadoras del IGF   [79]. Prostaglandinas

Las prostaglandinas son producidas localmente por los osteoblastos, gracias a la expresión de las prostaglandinas G/H sintasas o ciclooxigenasas (COX 1 y 2). La prostaglandina E2, principal prostaglandina sintetizada por los osteoblastos, ejerce diversos efectos sobre el metabolismo óseo, con efectos estimuladores o inhibidores de la formación y la resorción ósea según la dosis y el modo de administración. In vivo, la prostaglandina E2   estimula la actividad de resorción aumentando la proliferación de los precursores osteoclásticos. Las prostaglandinas también aumentan la frecuencia de activación de las BMU, con el resultado de un incremento de la masa ósea. Administradas por vía local, las prostaglandinas aumentan la formación perióstica y la vascularización. In vitro, los efectos de la prostaglandina E2son bifásicos sobre la síntesis de colágeno y sobre la producción de IGF-I y de las proteínas transportadoras de IGF, según las dosis administradas y el tipo de receptor implicado. La prostaglandina E 2   inhibe la resorción ósea por los osteoclastos maduros. Otros factores de crecimiento y citocinas

Se trata de polipéptidos, igualmente implicados en otros procesos como la inflamación, que desempeñan un papel de mensajero. Aunque son circulantes, también pueden actuar de manera auto o paracrina. Factor estimulador de colonias, factor estimulador  de colonias de macrófagos y factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos.  Desempeñan

un papel importante en la diferenciación de los osteoclastos. Estudios en ratones osteopetrósicos op/op, mutados para el gen M-CSF, no tienen osteoclastos. Factor de crecimiento epidérmico.  In vitro estimula la proliferación de las células osteoprogenitoras, pero inhibe la síntesis de colágeno por los osteoblastos 10

 

Podología

Fisiología del tejido óseo

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Cuadro II.

Efectos de los factores sistémicos y locales sobre el tejido óseo . Resorción

Hormona paratiroidea 1,25(OH)2D3 Calcitonina Glucocorticoides Hormonas tiroideas Insulina Hormona de crecimiento Estrógenos

Hormonas

Factores de crecimiento

Citocinas

 

EGF PDGF FGF TGF-b IGF-1 IL-1 PGE2 TNF-a IFN-c IL-6

Formación

Reclutamiento de los osteoclastos

Actividad celular Reclutamiento de los osteoblastos

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↑:aumenta; ↓: disminuye; -: sinefecto; ↑↓: efectosmúltiplessegúnlas dosisy lossistemas de cultivo.

inhibe la diferenciación osteoblástica en el modelo de cultivo de nódulos de calvaria de rata. Los efectos de algunos factores sistémicos y locales sobre el reclutamiento y la actividad de los osteoblastos se resumen en el Cuadro II. Factores sistémicos Hormonas calciótropas

Las hormonas calciótropas actúan en el mantenimiento de la homeostasis fosfocálcica en tres órganos: el hueso, el riñón y el intestino. Las hormonas calciótropas principales son la PTH y la vitamina D activa (1,25(OH)2D3). Hormona paratiroidea.  La PTH, proteína de 84 aminoácidos, ocupa un lugar central en la regulación del metabolismo óseo, pero su acción es compleja. La PTH es activada por la hipocalcemia, lo que conduce a estimular en el hueso la resorción ósea aumentando el número y la actividad de los osteoclastos y, de forma secundaria, induciendo un flujo de calcio desde el hueso hacia la sangre. La PTH actúa por medio de un receptor común con la PTHrP   [84], presente en los osteoblastos y ausente en los osteoclastos. La activación del receptor de la PTH/PTHrP activa la proteína cinasa A y estimula la actividad de la adenilato ciclasa, lo que induce la formación de adenosina monofosfato cíclico. Se han identificado otras vías de señalización, como la proteína cinasa C del inositol fosfato y de las MAP cinasas. La PTH 1-84 es escindida rápidamente en sus fragmentos N y C-terminales. Los fragmentos N-terminales pueden activar el receptor de la PTH/PTHrP, mientras que los fragmentos C-terminales tendrían una acción inhibidora, quizá por medio de receptores específicos aún no identificados   [85]. Los efectos de la PTH son complejos, dependientes de la dosis   [86] y del modo de administración, continuo o intermitente   [87]. Así, ejerce un efecto anabólico sobre el tejido óseo in vivo cuando se administra de modo intermitente, con un aumento del número y la actividad de los osteoblastos. En cambio, el efecto es catabólico si se administra de modo continuo. Estos efectos, aparentemente paradójicos, podrían explicarse sobre todo por el aumento de la relación OPG/RANK-L, que Podología

limita el acoplamiento formación/resorción ósea mediante la administración intermitente de PTH. Por el contrario, un aumento continuo induce un equilibrio a favor de RANK-L, con una remodelación ósea acelerada y una resorción ósea superior a la formación. Los efectos de la PTH dependen de factores de transcripción tales como las proteínas de la familia CREB, los miembros del complejo AP-1 y Runx2. Además, la estimulación de Runx2 por la PTH podría compensarse durante la elevación prolongada de ésta por el aumento de la degradación de Runx2 por el proteosoma   [88]. Los efectos de la PTH sobre el hueso también pueden ser indirectos, pues la PTH induce la síntesis de numerosos factores locales como la IL-6 o los IGF, y modula la actividad del TGF-b  estimulando su interacción con su receptor. Además, la PTH inhibe la expresión de SOST, el gen de la esclerostina, por los osteocitos, lo que constituye otro mecanismo de control y de estimulación de la formación ósea   [89] . Por último, la PTH es el principal factor estimulante de la síntesis renal de calcitriol a partir de la 25(OH)D 3  circulante, que a su vez regula la remodelación ósea. Vitamina D.  La vitamina D activa es la 1,25(OH) 2D3 o calcitriol. Desempeña un papel fundamental como regulador de la homeostasis fosfocálcica y de la mineralización del esqueleto   [90] , estimulando la absorción digestiva de calcio y fosfato. También ejerce efectos directos sobre las células óseas. Así, la 1,25(OH)2 D3 estimula la expresión de numerosos genes por los osteoblastos, como la fosfatasa alcalina, la osteocalcina y el colágeno de tipo I. Estos efectos complejos pueden variar según el estado de diferenciación de estas células   [91]. La actividad de la 1,25(OH) 2 D3   supone dos mecanismos de acción: una acción genómica a través de un receptor específico (VDR) por la vía clásica de las hormonas esteroideas, garantizando una regulación transcripcional de la expresión de múltiples genes, y una acción no genómica a través de proteínas de membrana que implican la abertura de los canales de calcio o la activación de vías de señalización que incluyen la proteína cinasa C. Esta respuesta no genómica posibilita una acción rápida, en algunos minutos, de la 1,25(OH)2D3. 11

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Fisiología del tejido óseo

Calcitonina. La calcitonina es un péptido de 32 aminoácidos, sintetizado sobre todo por las células C de la tiroides. Es hipocalcemiante. La calcitonina, a través de los receptores específicos expresados sólo por los osteoclastos, inhibe de forma directa la resorción ósea. La actividad de la anhidrasa carbónica de los osteoclastos disminuye por la acción de la calcitonina: los osteoclastos pierden movilidad y se inhibe su actividad de resorción. A pesar de un efecto farmacológico significativo, todavía no se conoce bien el papel fisiológico de la calcitonina en el metabolismo fosfocálcico   [92].

Remodelación Resorción

Resorción

= Formación Inmovilización Immobilisation

Otros factores sistémicos

Hay otras hormonas implicadas en la regulación de la remodelación ósea. Hormonas sexuales.   Aparte del control de la homeostasis fosfocálcica, los estrógenos son los principales reguladores hormonales del nivel de remodelación del tejido óseo, con independencia del sexo   [93]. La privación de los estrógenos en la menopausia induce una pérdida ósea responsable de la osteoporosis posmenopáusica en casi el 25% de la población femenina. Está claramente establecido que los osteoblastos (o los preosteoblastos) son las células blanco de los estrógenos para inhibir la osteoclastogénesis. Los estrógenos inhiben la síntesis de IL-6 y de RANK-L por las células estromales y osteoblásticas, y son potentes inhibidores de la resorción osteoclástica. Los resultados de los estudios de sus efectos sobre la actividad de los propios osteoblastos son, en cambio, discordantes, y en ocasiones revelan un efecto estimulante o ningún efecto sobre la proliferación y la diferenciación celular   [94]. Los estrógenos actúan sobre los osteoblastos por medio de dos receptores, alfa y beta, cuya distribución difiere según los sitios: ER-alfa más bien en el hueso cortical, y ER-beta sobre todo en el hueso trabecular  [95]. Los efectos genómicos de los estrógenos obedecen a la unión de estos receptores a secuencias específicas ERE en las secuencias promotoras de los genes de interés. Los receptores se unen también a los sitios AP-1 con una activación del receptor alfa y una represión del receptor beta   [96]. Los estrógenos, como los otros esteroides, inducen efectos no genómicos a través de varias vías de señalización: el aumento del calcio intracelular y la activación de la adenosina monofosfato cíclica y de las MAPK   [97]. Estos efectos no genómicos estarían implicados en los efectos estimuladores potenciales de los estrógenos sobre los osteoblastos y la inhibición de su apoptosis. La influencia de estos efectos no genómicos sigue siendo tema de controversia. Los andrógenos también tienen efectos sobre el tejido óseo a través de los receptores específicos. Comparada con los efectos indirectos por conversión estrogénica bajo la dependencia de la aromatasa, ampliamente expresada por los osteoblastos, la parte de sus efectos directos (sobre todo anabólicos) no se conoce bien. La progesterona estimula igualmente la formación ósea, con independencia de los estrógenos. Hormonas tiroideas.  Actúan por medio de receptores esteroideos que se heterodimerizan con los receptores de la vitamina D y del ácido retinoico   [98]. Las células osteoblásticas poseen una o varias isoformas de estos receptores. La hormona T3  es conocida por estimular la resorción ósea en los cultivos de órganos. In vivo, la administración de hormonas tiroideas acelera el crecimiento óseo. El crecimiento óseo está reducido en un modelo de ratón transgénico sin células tiroideas   [99]. En el ser humano, el hipertiroidismo es responsable de una pérdida ósea debida a hiperremodelación ósea   [100]. Hormona de crecimiento.  Es secretada por la hipófisis y estimula el crecimiento de numerosas estructuras (músculo, hueso, etc.). Los efectos estimuladores sobre la formación ósea inducidos por la hormona de crecimiento pueden ser directos, sobre receptores específicos 12

Resorción

  i  s  o  s  o  r   p  o   t  e   O  s

-

Resorción Hueso tejido

Formación

Formación

Formación

  Confort Confort

Adaptación Adaptation

Uso excesivo Surutilisation

  i o  r c  i c   i c o   E  j  e  g é n  t e o  O s

o

P   F   é   r   r  d   a   c  t   i   d  a   u   r   a   ó  s   d   e   e   a   e   s   f    u  e   r   z   o  

Masa ósea

Niveau Nivel de depresiones contraintes

+

Figura 10. Evolución de la masa ósea en función del grado de

tensión mecánica, lo que ilustra la teoría del «mecanostato».

presentes en los tejidos, o indirectos, mediante la estimulación de la producción de IGF-I producido localmente. Otras hormonas hipofisarias.  Las hormonas hipofisarias ejercen efectos óseos indirectos a través del control de la secreción de las hormonas periféricas que de ellas dependen. También pueden actuar directamente por medio de receptores específicos expresados por las células óseas. Así, la tirotropina hipofisaria ejercería efectos protectores sobre la masa ósea por disminución de la formación osteoclástica, y la hormona estimulante de los folículos sería en parte responsable de la pérdida ósea relacionada con la osteoporosis posmenopáusica. Falta definir el lugar de estas vías directas en la fisiología ósea   [101, 102].

Adaptación a la tensión mecánica Las tensiones mecánicas que recibe el hueso son múltiples: cizalladura por la circulación de los líquidos, estiramiento, compresión. Hace más de un siglo, Wolff   [103] y Roux   [104] definieron por primera vez la estructura ósea como un resultado de leyes matemáticas: el grosor y el número de trabéculas, así como el espesor cortical (es decir, la distribución de la masa ósea) deben corresponder a la distribución cuantitativa de las presiones mecánicas. Esta adaptación ósea requiere una «mecanotraducción» celular, es decir, la conversión de una fuerza biofísica en una respuesta biológica celular   [105].

Los efectos de las tensiones mecánicas sobre la masa y la estructura del tejido óseo suponen una regulación de la remodelación ósea que responde al concepto de mecanostato   [106]. Según este concepto, en función del nivel de presión que soporta el hueso se produce una ventana en la que el tejido óseo es capaz de adaptarse aumentando la actividad de formación ósea y, al mismo tiempo, reduciendo de forma desacoplada la resorción. Por el contrario, tanto en las situaciones exageradas de hiperpresión como en las de un nivel de presión insuficiente, se produce una pérdida ósea por un desequilibrio en el proceso de resorción/formación (Fig. 10). Los mecanismos que controlan el mecanostato son complejos. Intervienen los distintos factores locales ya citados, como las prostaglandinas, gracias a la participación de estructuras mecanorreceptoras celulares, como el citoesqueleto, y las moléculas implicadas en la adherencia de las células a la matriz ósea. Los osteocitos, gracias a su localización dentro de la matriz y a la red de conexión que establecen con las células vecinas, serían los mejores  

Podología

Fisiología del tejido óseo

candidatos para ser los promotores de esta adaptación. Podrían, sobre todo, ejercer un control negativo sobre el nivel de formación gracias a la expresión de una proteína específica, la esclerotina, producto del gen SOST cuya expresión es inhibida por las presiones mecánicas. Su inhibición en algunas circunstancias de lesiones de la matriz o de presiones mecánicas podría estimular la formación ósea en un proceso de adaptación local o locorregional   [25].

Adaptación a los suministros energéticos El peso corporal es uno de los determinantes de la densidad mineral ósea, y en esta interrelación contribuyen los dos componentes esenciales del peso corporal: la masa grasa y la masa magra. Los efectos de la masa grasa sobre el esqueleto pueden explicarse en parte por el aumento de carga mecánica sobre los huesos. La producción de estrógenos por aromatización de los andrógenos en el adipocito puede contribuir igualmente en estos efectos en las mujeres menopáusicas. Además, la relación entre la masa grasa y el esqueleto puede depender de las aportaciones energéticas, por lo que han despertado mucho interés los efectos directos sobre el tejido óseo de los factores implicados en la regulación del apetito, del gasto energético y de las reservas de masa grasa.

Influencia de los péptidos centrales Neuropéptido Y

Es un péptido orexígeno secretado por el hipotálamo e inhibido por la leptina en el mecanismo de control del apetito. Cuando se administra por vía intracerebroventricular, induce una pérdida ósea sin afectar al crecimiento [107]. De forma sorprendente, la deleción del receptor hipotalámico específico Y2 produce efectos opuestos a la administración de neuropéptido Y, con un aumento de la actividad osteoblástica   [108]. Hormona estimuladora de los melanocitos alfa

Otro factor clave de la regulación del apetito y del peso actúa a través del receptor de melanocortina (MC-R) y es controlado en un paso previo por la leptina. Los humanos con deficiencia de MC4-R presentan una elevada masa ósea   [109]. Además, la hormona estimuladora de los melanocitos alfa ejerce efectos estimulantes sobre la proliferación de las células óseas in vitro   [110], que expresan el receptor MC4-R. Hormona concentradora de melanina

Es un neuropéptido orexígeno hipotalámico. Su receptor MCHR1 es regulado en un paso previo por la leptina, que disminuye su expresión en el hipotálamo. Así, los ratones ob/ob, deficientes en leptina, presentan un muy fuerte aumento de MCHR1 en el núcleo arqueado   [111]. La invalidación de este receptor produce una pérdida ósea difusa en el ratón  [112], lo que indicaría un papel osteogénico de la hormona concentradora de melanina. Péptido regulador de la transcripción de anfetamina y cocaína (CART)

La expresión de este neuropéptido es estimulada por la leptina; se ha demostrado recientemente la implicación en una de las vías centrales de regulación de la resorción ósea   [113]. El CART sería así un mediador del control central inhibidor de la leptina sobre la resorción, a través de la disminución de expresión de RANK-L. Influencia de los péptidos periféricos El efecto de los péptidos periféricos sobre el metabolismo óseo es un dato reciente, ya que la mayoría de estos péptidos ha sido descubierta en los últimos 15 años. Podología

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Secretagogos de la hormona de crecimiento

Los secretagogos de la hormona de crecimiento, familia de péptidos de la que forma parte la grelina, tienen efectos estimulantes sobre el crecimiento esquelético   [114]. Sus efectos podrían ser centrales, a través del eje hipotalamohipofisario, y periféricos, en el que los osteoblastos expresan los receptores de secretagogos. Así, la grelina estimula in vitro la proliferación y la diferenciación de los osteoblastos a través de la fijación a su receptor   [115] y aumenta in vivo la formación y la densidad ósea en ratas   Sprague Dawley   normales o deficientes en hormona de crecimiento   [116]. La grelina se revela entonces como un factor de regulación del metabolismo óseo. Insulina

Secretada por el páncreas, participa de forma indirecta en la regulación de la ingesta y del gasto energético. Además, la insulina es un factor estimulante de la formación ósea   [117]; la alteración de su secreción produce una supresión de la maduración terminal de los osteoblastos y una acumulación más marcada de adipocitos en la médula ósea   [118], asociada al desarrollo de osteoporosis. Adiponectina

Es una proteína específica del tejido adiposo, implicada en la regulación de los metabolismos lipídico y glucídico. Existe una asociación inversa entre su concentración plasmática, reducida en caso de obesidad, y la densidad mineral ósea   [119]. Su expresión, así como la de su receptor, ha sido demostrada en las células estromales de la médula ósea   [120]. Sin embargo, descubrimientos más recientes aluden a un efecto positivo de la adiponectina sobre la masa ósea, con una disminución de la diferenciación y de la actividad osteoclástica y, probablemente, también por una estimulación de la osteoblastogénesis   [121]. Papel de la leptina La leptina aparece ahora como uno de los mediadores de los efectos protectores de la masa grasa sobre el esqueleto. Esta proteína circulante de 16 kDa, producto del gen de la obesidad (ob), es secretada principalmente por el tejido adiposo blanco y su concentración plasmática correlaciona con la masa grasa corporal. Es un marcador representativo del estado energético corporal   [122]. Con independencia de la fase central de regulación del apetito, la leptina ha demostrado su capacidad para actuar sobre la mayoría de las vías endocrinas, en el eje hipotalamohipofisario y en las glándulas periféricas   [123]. El hecho de que la insuficiencia de leptina conduce a una multitud de anomalías fenotípicas, aparte de la obesidad, demuestra el papel pleiótropo que la implica en la regulación de un gran número de procesos fisiológicos, entre los cuales se incluye el metabolismo óseo. Las células estromales y los osteoblastos más maduros constituyen una diana para la leptina gracias a la expresión de las formas cortas y largas de su receptor   [124]. Los estudios in vitro han demostrado que la leptina inducía la proliferación MAPK-dependiente de células estromales   [125] y de osteoblastos más diferenciados. Además, la leptina aumenta la diferenciación osteoblástica de las células estromales humanas, incitando un aumento de la mineralización de la matriz extracelular. Estos efectos estimuladores in vitro se han confirmado in vivo en los roedores, con la prevención parcial de la pérdida ósea inducida por la ovariectomía   [126] o la inmovilización   [127] por efecto de la administración de leptina de forma sistemática. Estos efectos óseos positivos podrían depender, al menos en parte, de la capacidad de la leptina para modular de 13

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Fisiología del tejido óseo

forma recíproca la diferenciación de las células estromales hacia las vías osteoblásticas y adipocíticas, con la inhibición de la adipogénesis en un lazo de retroacción negativa y paralela a los efectos estimulantes osteoblásticos   [128]. La leptina controla también la actividad de los osteoclastos, con la capacidad de inhibir la expresión de RANK-L y estimular la de OPG   [129], lo que vuelve a equilibrar la relación de expresión RANK-L/OPG en el tejido óseo. Sin embargo, algunos estudios sobre los efectos de la leptina en el hueso de animales en los que la vía de acción de la leptina está alterada (ya sea por falta de leptina o por mutación del receptor de la leptina) serían contradictorios, en parte debido a diferencias entre el fenotipo óseo axial y periférico   [130]. Además, las experiencias con la vía de administración central de la leptina (vía intracerebroventricular) revelan que ésta ejerce un efecto inhibidor sobre la formación osteoblástica   [131]. Esta vía de regulación implica la estimulación del sistema nervioso simpático   [132], que actúa directamente sobre los osteoblastos expresando el receptor b-2 adrenérgico   [133, 134]. Ahora bien, mientras el sistema adrenérgico estimula la resorción ósea y la expresión de RANK-L   [135], el nivel de resorción está paradójicamente elevado en los ratones ob/ob con deficiencia de leptina. En realidad, esto podría depender de la bajísima expresión en estos ratones del neuropéptido CART, capaz de inhibir, mediante modulación de la expresión de RANK-L, la resorción ósea. De modo general, estos datos sugieren fuertemente que la leptina puede actuar directa e indirectamente sobre el hueso, regulando al mismo tiempo las actividades osteoblásticas y osteoclásticas. Las datos a veces contradictorios sugieren que los efectos de la leptina sobre el hueso derivan del equilibrio entre dos vías de acción distintas: una vía central e inhibidora que opera a través de los núcleos hipotalámicos y del sistema b-adrenérgico y una vía periférica y estimuladora que lo hace directamente a través del enlace de la leptina con sus receptores específicos, expresados por las células osteoblásticas.

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■  Conclusión

Los conocimientos sobre fisiología ósea han progresado ampliamente en los últimos 10 años. El tejido óseo aparece como una estructura integrada a su entorno, con actividades celulares dependientes de secreciones hormonales (en primer lugar de los estrógenos), de las variaciones de tensiones mecánicas y de los suministros energéticos, así como de los estímulos vasculares y nerviosos. Además, el descubrimiento de las vías RANKL/osteoprotegerina por una parte, y Wnt/esclerostina por otra, han transformado la manera de comprender las comunicaciones intercelulares entre osteoblastos, osteoclastos y osteocitos. Ahora son objetivos privilegiados en el desarrollo de bioterapias para numerosas enfermedades óseas.

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