FENTANYL Fentanyl adalah suatu opioid agonis derifat phenylpiperidine sintetik yang secara struktur berkaitan dengan meperidine (lihat gambar 3-15). Sebagai suatu analgesic, fentanyl lebih kuat 75 sampai 125 kali dibandingkan dibandingkan morfin. Farmakokinetik Suatu fentanyl dosis tunggal yang diberikan secara IV memiliki suatu onset yang lebih cepat dan durasi yang lebih pendek pada kerjanya dibandingkan pada morfin. Meskipun pengaruh klinik bahwa fentanyl menghasilkan suatu onset yang cepat, terdapat suatu keterlambatan waktu yang nyata antara konsentrasi konsentrasi puncak fentanyl dalam plasma dan puncaknya melambat pada EEG. Penundaan ini menunjukkan tempat efek yang waktunya sama antara darah dan otak untuk fentanyl, yang berkisar 6,4 menit. Potensi yang lebih besar dan onset yang lebih cepat pada kerja yang menunjukkan kelarutan lipid yang lebih besar pada fentanyl dibandingkan pada morfin, yang memudahkan aliran yang melintasi sawar darah otak. Selain itu, durasi kerja yang pendek pada fentanyl dosis tunggal yang menggambarkan redistribusi redistribusi yang cepat untuk tidak mengaktifkan tempat jaringan seperti pada lemak dan otot skelet, dengan suatu penurunan konsentrasi obat dalam plasma yang berkaitan (Gambar 3-17) (Hug dan Murphy, 1981). Paru juga menyediakan suatu tempat yang besar, tempat penyimpanan yang tidak aktif, dengan suatu perkiraan 75 % pada dosis awal fentanyl yang menjalani uptake pertama yang melintasi paru (Roerig dkk,1987). Fungsi non pernapasan pada paru membatasi jumlah awal obat obat yang mencapai mencapai sirkulasi sirkulasi sistemik dan mungkin mungkin memainkan memainkan suatu peranan penting dalam menentukan profil farmakokinetik pada fentanyl. Jika dosis multipel fentanyl IV diberikan atau ketika diberika dalam bentuk infus kontinyu pada obat dengan satuasi progresif pada terjadinya tempat jaringan inaktif. Sebagai hasilnya, dan durasi analgesia seperti halnya pada depresi pernapasan, mungkin diperpanjang diperpanjang (lihat bagian waktu paruh pada konteks sensitif). Penyakit kardiopulmoner kardiopulmoner menyebabkan efek klinik yang tidak signifikan pada farmakokinetik fentanyl meskipun berhubungan dengan hemodilusi, hipotermia, aliran darah non fisiologis dan respon system inflamsi sistemik yang diinduksi oleh efek kardiopulmoner. kardiopulmoner. (Eddison dkk,2003). Gambar 3-17. Durasi kerja yang singkat pada dosis tunggal intravena dari fentanyl menunjukkan redistribusi redistribusi yang cepat ke jaringan yang tidak aktif seperti lemak dan otot skelet, yang berkaitan dengan penurunan konsentrasi konsentrasi obat dalam plasma. (Rata-rata ± SE) (Dari Murphy MR, dkk. Redistribusi Redistribusi fentanyl di jaringan dan penghentian efeknya pada tikus. Anesthesiology 1981; 55: 369-375; dengan izin.) Metabolisme Fentanyl dimetabolisme secara luas oleh N-demetilasi yang menginduksi norfentanyl, hydroxyproprionyl-fentanyl, hydroxyproprionyl-fentanyl, dan hidroxyproprionyl-norfenta hidroxyproprionyl-norfentanyl. nyl. Norfentanyl secara struktur sama pada normeperidine dan metabolit utama fentanyl pada manusia. Obat ini diekskresi oleh ginjal dan dapat dideteksi pada urin selama 72 jam setelah suatu fentanyl IV dosis tunggal. Kurang dari 10 % fentanyl dieksresi diubah pada urin. Aktivitas farmakologi pada metabolisme fentanyl dipercaya menjadi minimal (Peng, 1999). Fentanyl adalah suatu substrat untuk
enzim hepar P-450 (CYP3A) dan rentan pada interaksi obat yang menggambarkan gangguan dengan aktivitas enzim (kemungkinan kurang dibandingkan dengan alfentanil) (Ibrahim dkk,2003). Waktu Paruh Pembuangan Meskipun kesan klinik bahwa fentanyl memiliki suatu durasi kerja jangka pendek, waktu paruh pembuangan lebih lama dibandingkan pada morfin (lihat tabel 3-5). Waktu paruh pembuangan lebih lama menggambarkan suatu Vd fentanyl yang lebih besar karena bersihan pada kedua opioid adalah sama (lihat tabel 3-5). Vd fentanyl yang lebih besar karena kelarutan lemak yang lebih besar dan kemudian lebih cepat dialirkan kedalam jaringan dibandingkan dengan kurangnya morfin yang larut lemak. Setelah bolus IV, fentanyl terdistribusi secara cepat dari plasma pada jaringan pembuluh darah yang cukup tinggi (otak, paru, jantung). Lebih dari 80 % dari dosis yang diinjeksikan meninggalkan plasma dalam < 5 menit. Konsentrasi fentanyl dalam plasma dipertahankan dengan reuptake yang lambat dari jaringan yang tidak aktif, yang jumlahnya untuk efek obat yang bertahan yang sesuai waktu paruh pembuangan. Pada binatang, waktu paruh pembuangan, Vd, dan bersihan fentanyl tergantung pada dosis opioid antara 6,4 dan 640 µg/kg IV (Murphy dkk,1983). Waktu paruh pembuangan yang memanjang fentanyl pada pasien usis tua akibat penurunan bersihan opioid karena Vd tidak berubah dibandingkan pada dewasa muda (Bently dkk, 1982). Perubahan ini mungkin menunjukkan penurunan pada aliran darah hepar yang berkaitan dengan usia, aktivitas enzim mikrosomal, atau produksi albumin, karena fentanyl sangat berikatan pada protein (79 % sampai 87 %). Dalam hal ini, terdapat kemungkinan bahwa suatu dosis fentanyl yang diberikan akan menjadi efektif untuk periode waktu yang lama pada pasien usia tua dibandingkan pada dewasa muda. Pemanjangan waktu paruh pembuangan pada fentanyl juga diamati pada pasien yang menjalani pembedahan aorta abdominal yang membutuhkan infra renal aortic cross-clamping (Hudson dkk,1986). Sangat mengejutkan,kegagalan pada sirosis hepatik untuk pemanjangan waktu paruh pembuangan pada fentanyl (Haberer dkk,1982). Keadaan yang sensitive dengan waktu paruh Ketika durasi infuse kontinyu fentanyl meningkat melebihi 2 jam, keadaan yang sensitif dengan waktu paruh pada opioid menjadi lebih besar dibandingkan dengan sufentanil (Gambar 3-18) (Egan dkk,1993; Hughes dkk,1992). Hal ini menggambarkan saturasi pada tempat jaringan inaktif pada fentanyl selama infus yang memanjang dan pengembalian opioid dari ruang perifer ke plasma. Cadangan jaringan pada fentanyl memindahkan fentanyl yang dibuang melalui metabolisme di hepar yang kecepatannya melambat pada penurunan konsentrasi fentanyl dalam plasma jika infuse dihentikan. Cardiopulmonary Bypass Semua opioid menunjukkan penurunan pada konsentrasi plasma pada awal cardiopulmonary bypass (Gedney dan Ghosh,1995). Derajat penurunan ini lebih tinggi dengan fentanyl karena suatu proporsi yang signifikan pada obat yang melekat pada permukaan sirkuit cardiopulmonary bypass. Penurunan yang minimal
pada opioid yang memiliki Vd yang besar seperti pada penambahan volume utama kurang penting. Dalam hal ini, sufentanil dan alfentanil mungkin menunjukkan konsentrasi plasma yang lebih stabil selama cardiopulmonary bypass. Pembuangan fentanyl dan alfentanil telah menunjukkan menjadi lebih panjang dengan cardiopulmonary bypass. Gambar 3-18. Stimulasi computer pada keadaan yang sensitive dengan waktu paruh (waktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi plasma pada penurunan 50 % setelah penghentian infus) sebagai suatu fungsi pada durasi infuse intravena. (Dari Egan TD, Lemmens HJM, Fiset P dkk. Farmakokinetik pada remifentanil opioid kerja singkat baru (GI87084B) pada sukarelawan wanita dewasa sehat. Anesthesiology 1993; 79: 881-892; dengan izin.) Penggunaan Klinik Fentanyl diberikan secara klinik pada dosis kisaran luas. Sebagai contoh, dosis rendah pada fentanyl, 1 sampai 2 µg/kg IV, diinjeksikan untuk mendapatkan efek analgesia. Fentanyl, 2 sampai 20 µg/kg IV, mungkin diberikan sebagai tambahan pada obat anstesi inhalan pada penempatan respon sirkulasi yang samar-samar pada (a) laringoskopi direct untuk intubasi pada trakea, atau (b) perubahan tiba-tiba pada tingkat stimulasi pembedahan. Waktu injeksi IV pada fentanyl untuk mencegah atau mengobati beberapa respon sebaiknya mempertimbangkan waktu efek yang sama, yang pada fentanyl lebih panjang dibandingkan dengan alfentanil dan ramifentanil. Injeksi opioid seperti fentanyl sebelum pembedahan mungkin menurunkan jumlah opioid selnajutnya yang dibutuhkan pada masa setelah operasi untuk mendapatkan efek analgesia (Woolf dan Wall,1986). Pemberian fentanyl 1,5 atau 3 µg/kg IV 5 menit sebelum induksi anestesi menurunkan dosis lanjutan pada isofluran atau desfluran dengan 60 % nitrat oksida yang dibutuhkan untuk memblok respon system saraf simpatis pada pembedahan (Gambar 3-19) (Daniel dkk,1998). Dosis besar pada fentanyl, 50 sampai 150 µg/kg IV, telah digunakan sendiri untuk mnghasilkan anestesi pada pembedahan. Dosis besar fentanyl sebagai satusatunya obat anestesi memiliki keuntungan pada hemodinamik yang stabil karena memiliki prinsip pada (a) kurangnya efek depresi langsung pada miokard, (b) tidak adanya pelepasan histamine, dan (c) penekanan respon stress pada pembedahan. Erugian pada penggunaan fentanyl sebagai satu-atunya obat anestesi antara lain (a) kegagalan untuk mencegah respon saraf simpatis pada stimulasi pembedahan yang nyeri pada beberapa dosis, khususnya pada pasien dengan fungsi ventrikel kiri yang baik, (b) kesadaran pasien, (c) depresi pernapasan postoperasi (Hilgenberg,1981; Sprigge dkk,1982; Wynands dkk, 1983). Fentanyl intratekal (keuntungan maksimal yang diperoleh dengan efek samping minimal dengan dosis 25 µg) mengahasilkan analgesia pada persalinan yang cepat dengan efek samping minimal (gambar 3-20) (Palmer dkk,1998).Gambar 3-19. Dosis anestesi desfluran dan isofluran yang dibutuhkan untuk memblok respon adrenergik (MAC-BAR) pada insisi pada 50 % pasien tanpa atau dengan fentanyl. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara obat anestesi inhalan pada beberapa dosis fentanyl dan kedua fentanyl secara signifikan dan penurunan yang sama pada MAC-BAR. * P < 0,05. Rata-rata ± SD. (Dari Daniel Morfin, Weiskopf RB, Noorani Morfin, dkk.
Fentanyl menambah blok respon simpatis pada insisi (MAC-BAR) yang dihasilkan oleh desfluran dan isofluran. MAC-BAR Desfluran dan isofluran tanpa dan dengan fentanyl. Anesthesiology 1998: 88: 43-49, dengan izin.) Gambar 3-20. Durasi analgesia ditunjukkan dengan waktu yang pertama diminta untuk analgesia tambahan dengan variasi dosis fentanyl intratekal. Rata-rata ≠ SD * P < 0,05 versus kelompok 15-45 µg, ** P < 0,05 versus kelompok 25 sampai 45 µg. (Dari Palmer CM, Hays Remifentanil, dkk. Hubungan dosis-respon pada fentanyl intratekal untuk analgesia persalinan. Anesthesiology 1998; 88: 355-361; dengan izin.) Fentanyl dapat diberikan dengan pemberian transmukosa (fentanyl oral transmukosa) yang didesain untuk dialirkan 5 sampai µg/kg fentanyl. Tujuannya untuk menurunkan kecemasan preoperative dan memudahkan induksi anestesi, khususnya pada anak-anak (Macaluso dkk,1996; Stanley dkk,1989). Pada anak-anak 2 sampai 8 tahun, pemberian fentanyl transmukosa oral preoperatif, 15 sampai µg/kg 45 menit sebelum induksi anestesi, yang memungkinkan induksi sedasi preoperative dan memfasilitasi induksi anestesi inhalan (Friesen dan Lockhart,1992). Pasien yang sama, kemungkinan untuk mengalami penurunan pada frekuensi pernapasan dan oksigenasi arterial dan suatu peningkatan kejadian mual dan muntah postoperatif yang tidak dipengaruhi oleh pemberian droperidol sebagai proflaksis. Pada anak-anak dengan usia yang lebih muda dari 6 tahun, pemberian fentanyl transmukosa oral sebelum operasi, 15 µg/kg, berhubungan dengan suatu insidens yang tinggi pada terjadinya muntah postoperataif yang tidak diinginkan (Epstein dkk,1996). Berbeda halnya dengan laporan lain yang tidak menemukan peningkatan insidens terjadinya muntah atau desaturasi oksigen arteri setelah premedikasi dengan fentanyl transmukosa oral (Osida dkk,1998). Untuk pengobatan nyeri setelah pembedahan ortopedi, 1 mg fentanyl transmukosa oral sama dengan 5 mg morfin IV (Ashburn dkk,1993). Pasien yang mengalami nyeri karena kanker dapat diberikan opioid ini untuk memperpanjang kebutuhan untuk menimbulkan suatu tingkat analgesia yang diinginkan. Fentanyl transdermal dengan dosis 75 sampai 100 µg/jam mengakibatkan pada konsentrasi fentanyl puncak pada plasma sekitar 18 jam yang masih stabil selama ditempelkan, terjadi melalui suatu penurunan konsentrasi dalam plasma pada beberapa jam setelah dibuang dari system pengangkutan, menunjukkan absorpsi kontinyu dari cadangan di kulit. Fentanyl transdermal digunakan sebelum induksi anestesi dan tetap di tempatnya selama 24 jam yang menurunkan jumlah opioid parenteral yang dibutuhkan sebagai analgesia postoperative (Caplan dkk,1989). Delirium akut toksik telah diamati pada pasien dengan nyeri kronik karena kanker yang ditangani dengan fentanyl transdermal dengan periode waktu yang memanjang (Kuzma dkk,1995). Terdapat kemungkinan bahwa gagal ginjal dan akumulasi norfentanyl berperan pada efek toksik pada penggunaan jangka panjang pada fentanyl transdermal. Pada anjing, analgesic maksimal, efek pernapasan, dan efek akrdiovaskuler yang muncul jika konsentrasi plasma sekitar 30 ng/mL (Arndt dkk,1984). Hal ini menunjukkan bahwa kerja analgesic pada fentanyl tidak dapat dipisahkan dari
efeknya pada pernapasan dan denyut jantung. Pada faktanya bahwa semua efek yang dimediasi oleh reseptor sama pada konsentrasi fentanyl dalam pasma yang menunjukkan saturasi pada reseptor opioid. Bukti pada overdosis opioid telah diamati ketika dipasangkan selimut yang menghangatkan tubuh bagian atas pada saat operasi dan dengan kontak pada fentanyl yang ditempelkan (Frolich dkk,2001). Efek Samping Efek samping pada fentanyl mirip dengan yang ditunjukkan pada morfin. Depresi pernapasan rekuren atau menetap pada fentanyl merupakan masalah postoperative yang potensial (Gambar 3-21) (Becker dkk,1976). Puncak kedua pada konsentrasi fentanyl dan morfin dalam plasma telah berperan pada cairan lambung yang asam akibat fentanyl (ion trapping). Sequesterasi fentanyl kemudian akan diabsorpsi dari usus halus yang lebih alkalis kemudian akan masuk kedalam sirkulasi untuk meningkatkan konsentrasi opioid dalam plasma dapat menybabkan depresi pernapasan timbul kembali. Hal ini mungkin tidak menjadi ekanisme pada puncak kedua dari fentanyl, karena absorpsi ulang opioid pada traktus gastrointestinal atau otot sklet, yang dibangkitkan melalui pergerakan yang berkaitan dengan pemindahan dari ruang operasi, akan menjasi subyek pada lintasan pertama pada merabolisme hepar. Suatu penjelasan alternative pada puncak kedua pada fentanyl adalah pembuangan opioid dari paru melalui pernapasan menjadi hubungan perfusi yang dibangkitkan kembali pada periode postoperatif. Gambar 3-21. Depresi pernapasan yang diinduksi oleh fentanyl rekuren dibuktikan oleh perubahan pada kemiringan kurva respon pernapasan karbon dioksida (Ratarata ± SE) (Dari Becker LD, Paulson BA, Miller RD, dkk. Depresi pernapasan bifasik setelah penggunaan fentanyl-droperidol atau fentanyl sendiri untuk cadangan anesthesia nitrat oksida. Anesthesiology 176; 44:291-296; dengan izin.) Efek Kardiovaskuler Jika dibandingkan dengan morfin, fentanyl dalam dosis besar (50 µg/kg IV) tidak membangkitkan pelepasan histamine (lihat gambar 3-12) (Rosow dkk,1982). Sebagai hasilnya, dilatasi pada vena menyebabkan hipotensi adalah suatu hal yang tidak mungkin. Refleks baroreseptor sinus karotis mengontrol denyut jantung yang akan diturunkan oleh fentanyl, 10 µg/kg IV, yang diberikan pada neonatus (Gambar 3-22) (Murat dkk,1988). Oleh karena itu, perubahan pada tekanan darah sistemik terjadi selama anestesi fentanyl harus dipertimbangkan dengan hati-hati karena cardiac output utamanya bergantung pada kecepatannya pada neonatus. Bradikardia lebih menonjol bengan fentanyl dibandingkan morfin dan nungkin menyebabkan penurunan pada tekanan darah dan cardiac output. Rekasi alergi jarang terjadi pada respon dengan pemberian fentanyl (Bennet dkk,1986). Dalam hal ini, syok anafilaksis terhadap getah (latex) telah dikelirukan dengan alergi terhadap fentanyl (Zucker-Pinchoff dan Chandler,1993). Gambar 3-22. Fentanyl menimbulkan depresi pada refleks sinus karotis yang memediasi respon denyut jantung pada perubahan tekanan darah pada neonatus. (*P <0,02) (Dari Murat I, Levron JB, Berg Opioid agonis, dkk. Efek fentanyl pada refleks baroreseptor yang mengontrol denyut jantung pada bayi baru lahir.
Anesthesiology 1988; 68: 717-722; dengan izin.) Bangkitan Kejang Bangkitan kejang telah ditunjukkan terjadi setelah pemberian fentanyl, sufentanil, dan alfentanil yang diberikan secara IV dengan cepat (Manninen,1997). Tidak ada bukti pada EEG terhadap bangkitan kejang, namun, hal ini sulit dibedakan rigiditas otot skelet atau mioklonus yang diinduksi oleh opioid dari bangkitan kejang. Sebenarnya, pencatatan pada EEG selama periode rigiditas otot sklelet yang diinduksi oleh opioid gagal menunjukkan bukti bangkitan kejang di otak (Smith dkk,1989). Jika konsentrasi plasma setinggi 1,750 ng/mL setelah pemberian fentanyl secara cepat, 150 µg/kg IV, tidak menimbulkan bangkitan kejang pada EEG (Murkin dkk, 1984). Secara berlawanan, opioid mungkin menghasilkan suatu bentuk miklonus akibat depersi pada pusat inhibisi yang akan menimbulkan suatu gambaran klinik berupa bangkitan kejang yang tidak menimbulkan perubahan EEG. Potensial bangkitan somatosensoris dan elektroencefalogram Fentanyl pada dosis melebihi 30 µg/kg IV menghasilkan perubahan pada potensial bangkitan somatosensoris, meskipun terdeteksi, tidak mengganggu dengan penggunaannya dan interpretasi pada monitor ini selama anesthesia (Schubert dkk, 1987). Opioid, termasuk fentanyl, melemahkan pergerakan otot skelet pada dosis dengan efek yang kurang pada EEG. Hal ini menunjukkan bahwa pergerakan pada respon pada pembedahan insisi kulit (digunakan untuk mengukur MAC) utamanya menunjukkan kemampuan suatu obat untuk mendapatkan refleks terhadap nyeri dan tidak mungkin menjadi pengukuran yang paling sesuai untuk menilai kesadaran atau kehilangan kesadaran (Glass dkk, 1997). Efek opioid ini mengacaukan penggunaan analisis bispektral sebagai suatu pengukuran obat anestesi yang sesuai ketika kurangnya pergerakan dengan pembedahan insisi kulit yang digunakan untuk mengartikan efektivitasnya (Sebel dkk,1997). Tekanan Intrakranial Pemberian fentanyl dan sufentanil pada pasien cedera kepala telah berkaitan dengan peningkatan pada TIK sedang (6 sampai 9 mmHg) meskipun mempertahankan PaCO2 (Albenese dkk, 1993; Sperry dkk,1992). Peningkatan pada TIK ini umumnya disertai dengan penurunan pada tekanan arteri rata-rata dan tekanan perfusi otak. Pada kenyataannya, peningkatan TIK tidak menyertai pemberian sufentanil jika perubahan pada tekanan arteri rata-rata dihindari (Gambar 3-23) (Warner dkk, 1995). Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan pada TIK dibangkitkan oleh sufentanil (dan mungkin juga fentanyl ) mungkin akibat suatu penurunan autoregulasi pada resistensi pembuluh darah otak karena penurunan tekanan darah sistemik akibat vasodilatasi, peningkatan volume darah, dan peningkatan TIK. Walaupun demikian, peningkatan TIK yang diinduksi oleh opioid sama yang terjadi pada utuhnya atau gangguan aoutoregulasi yang menunjukkan bahwa mekanisme lain yang dibandingkan dengan aktivasi pada kaskade vasodilatasi perlu dipertimbangkan (de Nadal dkk, 2000). Interaksi Obat Konsentrasi analgesik pada fentanyl secara luas berpotensial pada efek midazolam dan menurunkan kebutuhan dosis propofol. Kombinasi opioid-benzodiazepin bersifat
sinergis yang berkenaan dengan hypnosis dan depresi pernapasan (Bailey dkk, 1990a). pada praktek klinik, keuntungan efek sinergis antara opioid dan benzodiazepine untuk mempertahankan pasien merasa nyaman secara hati-hati dipertahankan melawan kerugian potensial yang berlawanan dengan efek depresan pada kombinasi ini. Pemberian pre induksi pada fentanyl IV (juga sufentanil dan alfentanil ) mungkin berkaitan dengan refleks batuk (Tweed dan Dakin,2001). Gambar 3-23. Perubahan pada tekanan arteri rata-rata atau tekanan intracranial sebelum dan sesudah pemberian sufentanil, 3 µg/kg IV, kepada 30 pasien dengan hipertensi intracranial setelah trauma kepala berat. Tekanan intrakranial meningkat hanya pada pasien yang mengalami suatu penurunan pada tekanan arteri rata-rata setelah pemberian sufentanil (Rata-rata ± SD, * P < 0,05 vs kelompok I) (Dari Werner C, Kochs E, dkk. Efek sufentanil pada hemodinamik otak dan tekanan intracranial pada pasien dengan cedera kepala. Anesthesiology 1995; 83:721-726; dengan izin.)
