“Año de la inversión para el desarrollo rural y la seguridad alimentaria”.
UNIVERSIDAD NACIONAL DE UCAYALI Facultad de Medicina Humana ESCUELA PROFESIONAL DE DE MEDICINA HUMANA HUMANA
SEMINARIO Nº 10 TEMA: FARMACOLOGIA ANTITUBERCULOSA, ANTIMICOTICA Y ANTIPARASITARIA
PLANA DOCENTE
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INTEGRANTES
CICLO DE ESTUDIOS
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Dr. Johnny Paul Laguna Ranilla Dr. Orison Leveau Bartra. Dr. Francisco Samaniego Morales. Dr. Luis E. Ruiz Solsol. Dr. Rafael Del Águila Flores. Dr. Favio Sarmiento López. Biólogo. Whashington Ortiz Uribe. Dr. Paúl S. Herrera Zorrilla (Prof. Invitado). Dra. Sandra García. (Prof. Invitado).
Rengifo Sánchez, Jorge Andrés Ketin Ríos Elorreága, Martha Sánchez De Souza, Daxier Angel V
PUCALLPA – UCAYALI 2013
A. FARMACOLOGIA ANTITUBERCULOSA M. TUBERCULOSIS Es una bacteria responsable de la mayor cantidad de casos de tuberculosis en el mundo. Quien la describió por primera vez, el 24 de marzo de 1882, fue Robert Koch [de ahí el heterónimo (sobrenombre) de esta bacteria: «Bacilo de Koch»]. Koch»]. Su genoma está secuenciado, lo cual permitirá aclarar su relación con las otras especies del complejo Mycobacterium tuberculosis. Es una bacteria alcohol-ácido resistente, frecuentemente incolora, aeróbica estricta. Su crecimiento está subordinado a presencia de oxígeno y al valor del pH circundante. Es muy resistente a las condiciones de frío, congelación y desecación. Por el contrario, es muy sensible a las de calor, luz solar y luz ultravioleta. Su multiplicación es muy lenta: se divide cada 16 a 20 horas. Ante circunstancias adversas puede entrar en estado latente, y retrasar su multiplicación desde algunos días hasta varios años. El reservorio natural de M. tuberculosis es el ser humano, tanto el sano infectado como el enfermo. Puede causar enfermedad en cualquier órgano del cuerpo. Lo más frecuente es la infección en los pulmones. De ahí, por vía sanguínea o linfática, se propaga a otros órganos. Los síntomas aparecen cuando las lesiones son ya muy extensas. En estas condiciones, el diagnóstico se establece cuando el padecimiento está muy avanzado. Los síntomas que lo delatan son: fiebre, sudoración, adelgazamiento, expectoración expectoración purulenta y tos. Provocan lesiones tisulares (tubérculos). (tubérculos). Donde participan linfocitos CD4+ y citotóxicos generan respuesta inmune. Por su parte, las células NK (natural killer) eliminan macrofagos y linfocitos infectados. In vitro se destruye mediante pasteurización a 80 °C.
TRATAMIENTO DE LA TBC El tratamiento de la TBC, basa en regímenes de terapia combinada (varios medicamentos) de corta duración, formulados en los decenios 1970, 1980, y que han ido mejorando. Nos enfrentamos a su vez a fenómenos biológicos relacionados a la presencia de enfermedades como el VIH/SIDA o la Diabetes Mellitus, que favorecen a la presencia de la TBC. EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA TBC SE BASA EN DOS FASES. PRIMERA FASE de inducción o bactericida: Administración diaria, sirve para reducir rápidamente la población bacilar de crecimiento y multiplicación rápida, lográndose destruir al 90% de la población bacteriana en los primeros 10 días. Para prevenir la resistencia y con ello el fracaso al tratamiento. SEGUNDA FASE de mantenimiento o esterilizante: de administración intermitente. En este momento la población bacteriana se multiplica 1 vez por semana o menos por lo que la frecuencia del tratamiento ya no es diaria. Incluye menor número. Los medicamentos, suficientes para conseguir la eliminación de los bacilos persistentes y evitar así las recaídas.
Se obtiene la mayor posibilidad de curación y menos riesgo de resistencia y fracaso al tratamiento, está prohibido dar tratamiento autoadministrado. Garantizar el cumplimiento del tratamiento en ambas fases. FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Tratamientos con asociación de medicamentos (terapia combinada) de alta eficacia. Que prevenga la selección de bacilos resistentes, evitando así los fracasos de tratamiento. Tiempo suficiente de tratamiento con tomas que asegure el mínimo porcentaje de recaídas. Reacciones adversas mínimas. Administración de medicamentos en boca DIRECTAMENTE OBSERVADO por el personal de salud ello el cumplimiento de la terapia.
RIFAMPICINA
ESPECTRO (son sensibles) Mycobacterium bovis, M. kansasii, M marinum, M. tuberculosis, algunas cepas de M. avium, M. intracellulare y M. fortuitum. Activa in vitro contra muchas bacterias gram (+) y algunas gram (-) incluyendo Staphylococcus aureus, Bacillus anthracis, Neisseria meningitidis, Haemophhilus influenzae, Brucella melitensis y Legionella pneumophila. M. leprae. A concentraciones muy altas contra Chlamydia trachomatis. INDICACIONES.
Tratamiento de tuberculosis (en acción con otros fármacos antituberculosos). Profilaxis de meningitis meningocócica. Prevención de infecciones por haemophilus influenzae tipo b. Lepra. brucelosis
MECANISMO DE ACCIÓN El fármaco penetra en los bacilos de una manera que depende de la concentración y alcanza concentraciones en equilibrio dinámico en términos de 15 minutos. La rifampicina se une a la Subunidad B de la Polimerasa de RNA que depende de DNA, para formar un complejo estable de fármaco-enzima. La unión del fármaco suprime la formación de cadenas en la síntesis de RNA. FARMACOCINÉTICA Después de la administración oral, la rifampicina es absorbida en grados variables, los alimentos disminuyen un 33%, una comida con mucha grasa aumenta en un 50%. Por eso, será mejor consumir este fármaco con el estomago vacio. La rifampicinas son metabolizadas por esterasas B y colinesterasas microsómicas que separan el grupo acetilo en la posición 25 y de ello resulta 25-o-desacetil rifamicina. La rifampicina también es metabolizada por hidrolisis hasta la forma de 3 formil rifampicina.
Se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos del cuerpo, incluyendo LCR, seminal, pleural, y seroso (ascitic), lagrimas y saliva; hígado, próstata, pulmón y huesos. El tiempo de vida media en adultos es de 1.5 a 5 horas. Los fármacos y sus metabolitos son excretados por bilis y eliminado por las heces; la expulsión por la orine comprende solo el 33% y menos de los metabolitos.
PIRAZINAMIDA
ESPECTRO (son sensibles) Bactericida solo contra Mycobacteriun tuberculosis, dentro del ambiente intracelular ácidicos de macrófagos INDICACIONES. Tratamiento de tuberculosis (en acción con otros fármacos antituberculosos). MECANISMO DE ACCIÓN La pirazinamida se “activa” en un medio ácido. En un principio se supuso que el medio acido en el
que actuaba la pirazinamida estaba en el interior de los fagosomas de macrófagos. Sin embargo es posible que el fármaco no sea muy eficaz en el interior de estas estructuras, sino más bien que el medio ácido que lo activa reside en los bordes de las cavidades necróticas tuberculosas en las que las células de inflamación producen acido láctico. La nicotinamidasa de Mycobacteriun tuberculosis o la pirazinimidasa desaminan la pirazinamida hasta formar acido pirazinoico (POA-), que es transportado hasta el medio extracelular por una bomba de expulsión. No se conoce todavía el mecanismo real de la destrucción de microbios pero se han propuesto tres mecanismos. Inhibición de la sintetasa tipo I de ácidos grasos que conducen a la interferencia en la síntesis de ácido micólico. Disminución del pH intracelular (ácidificación). Inhibición del trasporte por la membrana. FARMACOCINÉTICA La biodisponibilidad de la pirazinamida oral es mayor de 90%. La absorción por vía GI separa a los pacientes en dos grupos, los que absorben con rapidez (56%) con una constante de absorción 3.56h, y los que lo hacen en forma lenta (44%) con una velocidad de absorción de 1.25h. El fármaco es concentrado 20 veces en el líquido del epitelio pulmonar. Se metaboliza en el hígado por la desamidasa microsómica hasta la forma de POA, e hidroxilada hasta generar 5-hidroxi-POA que luego es excretada por los riñones.
ISONIAZIDA
ESPECTRO (son sensibles) Activa solo contra organismos del genero Mycobacterium. INDICACIONES.
Tratamiento de la tuberculosis activa (en asociación con otros antituberculosos) incluida meningitis tuberculosa. Profilaxis de la tuberculosis (monoterapia).
MECANISMO DE ACCIÓN Penetra en los bacilos por difusión pasiva y no es directamente toxica, pero debe ser activada hasta la forma tóxica dentro del microorganismo por KatG, una catalasa-peroxidasa multifuncional. Dicha sustancia cataliza la producción a partir de la isoniazida de un radical isonicotinoílo que después interactúan con NAD y NAPD micobacteriano para producir una docena de aductos. Uno de ellos inhibe las actividades de la reductasa de la proteína portadora enoil acilo (InhA) y la sintasa de proteínas portadora B-cetoacil acilo (KasA). La inhibición de dichas enzimas impide la síntesis de ácido micólico componente esencial de la pared de la micobacteria, y con ello el microorganismo muere. FARMACOCINÉTICA La biodisponibilidad de este fármaco es de un 100%, se metaboliza en el hígado por la arilamina Nacetiltransferasa tipo 2, codificado por una variedad de alelos NAT2. Por costumbre se ha clasificado la eliminación de isoniazida en los pacientes en dos grupos fenotípicos: acetiladores “lentos” y “rápidos”. La frecuencia con que surge cada fenotipo de
acetilación depende de la raza y en ello no influye el sexo ni la edad, su excreción es renal.
ETAMBUTOL
ESPECTRO (son sensibles) Espectro: Etambutol es altamente específico y activo sólo contra organismos del género Mycobacterium. INDICACIONES.
Tuberculosis activa (en asociación con otros antituberculosos). Mycobacterium avium Complex MAC pulmonar (en combinación con otros antituberculosos), prevención de recurrencias (profilaxis secundaria en todos los adultos, adolescentes y niños con VIH quienes previamente han sido tratados por diseminación de la infección de MAC.
MECANISMO DE ACCIÓN El Etambutol inhibe la arabinosil transferasa III, con lo que se interrumpe la transferencia de arabinosa en la biosíntesis de arabinogalactano, que a su vez interrumpe el ensamblado de la pared celular de la micobacteria. FARMACOCINÉTICA Su biodisponibilidad oral se acerca al 80%, cerca del 10 al 40% de dicho fármaco esta unido a proteínas plasmáticas, su disminución del nivel de Etambutol es bioexponencial, con una semidiva de 3 h en las primeras 12 horas y otra de 9 horas entre las 12 y 24 horas. La depuración del fármaco es mayor en niños que en adultos, en niños es frecuente que la absorción sea lenta e incompleta. FASES
DURACIÓN
FRECUENCIA
MEDICAMENTOS
TOTAL POR PACIENTE
Y DOSIS 1ra
02 meses (50dosis)
Diario, excepto domingos y feriados
RIFAMPICINA X 300 mg: 2 cápsulas, 5mg/kg ISONIACIDA X 100 mg:
R X 300 mg. 164 capsulas.
3 capsulas, 10mg/kg PIRAZINAMIDA X 500 mg:
H X 100 mg. 438 tab.
3 tabletas, 25mg/kg ETAMBUTOL X 400 mg:
Z X 500 mg. 150 Tab.
3 tabletas, 20mg/kg E X 400 mg. 150 tab. 2da
04 meses (32 dosis)
Dos veces por semana
RIFANPICINA x 300 mg. 2 cápsulas. ISONIACIDA X 100 mg 9 tabletas.
B. FARMACOLOGÍA ANTIMICOTICA El término micosis designa a las infecciones causadas por hongos microscópicos. Algunas micosis de hongos saprófitos que se encuentran en piel y mucosas se vuelven patógenas cuando disminuye la resistencia del huésped o cuando existen condiciones locales o generales para su desarrollo. Los pacientes con SIDA y los que tienen alteraciones del sistema inmunitario a causa de farmacoterapia son muy susceptibles a las infecciones micóticas. Los antimicóticos disponibles tienen efectos sobre la síntesis de membrana y los componentes de la pared celular, la permeabilidad de la membrana, la síntesis de ácidos nucleicos y la función del microtúbulo y el huso mitótico. Por conveniencia, las infecciones humanas se dividen en: Micosis Superficiales: Los Hongos pueden causar las infecciones superficiales. Estas pueden ser crónicas y resistentes al tratamiento pero rara vez afectan la salud del paciente. Micosis Profundas: Son causadas por hongos patógenos oportunistas que infectan a personas inmunodeprimidas. Estas micosis afectan al organismo en forma grave y pueden ser mortales.
Los fármacos son clasificados como: Polienos: Anfotericina B, Nistatina Azoles: Imidazoles: Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol, Econazol, Butoconazol, Oxiconazol, Sulconazol. Triazoles: Terconazol, Itraconazol, Fluconazol. Ambos comparten el mismo espectro y mecanismo de acción contra los hongos. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles en el ser humano, que los imidazoles. Mecanismo de Acción: El principal efecto de los Azoles es la inhibición de la esterol 14adesmetilasa en los hongos, que es un sistema de enzimas que depende de citocromo p450 microsomal. De ese modo estos fármacos entorpecen la biosíntesis de ergosterol en la membrana citoplásmica y permiten la acumulación de los 14-a-metilesteroles.
Algunos azoles como el clotrimazol, incrementan directamente la permeabilidad de la membrana citoplasmatica del hongo, pero las concentraciones necesarias para este fin quizá se obtengan solo con uso local. Espectro Antimicótico: Los azoles como grupo han tenido actividad eficaz contra las siguientes micosis en seres humanos: Cándida albicans. Cándida tropicalis. Cándida glabrata. Cryptococcus neoformans. Blastomyces dermatidis. Histoplasma capsulatum. Coccidioides immits. Hongos de la tiña (dermatofitos).
Los productos azólicos no tiene actividad antibacteriana o antiparasitaria útil, con excepción posible de los efectos antiprotozoicos contra Leishmania major.
1) ANTIMICOTICOS SISTEMICOS: ANFOTERICINA B Mecanismo de Acción: Depende de su unión a una fracción de esterol, en especial ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Forman poros o canales que incrementan la permeabilidad de la membrana, permitiendo la fuga de diversas moléculas pequeñas. Farmacocinética: Su absorción a través del TGI es insignificante, es mejor administrarlo por vía parenteral; se une a proteínas en más de 90%, penetra en el LCR, humor vítreo o el líquido amniótico normales, se excreta por la orina. Espectro de Acción:
Amplio espectro sobre micosis profundas Por patógenos: Histoplasma, Coccidiodes, Paracoccidioides braziliensis, Blastomices, Esporotrichum schenkii. Por oportunistas: Cándida albicans y otras cándidas, Aspergillus, Criptococo y mucormicosis. Actividad limitada contra protozoarios como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. No tiene actividad contra dermatofitos, virus o bacterias.
Indicaciones:
Esofagitis por cándida(0.15-0.2 mg/k/día) Mucormicosis de evolución rápida o aspergilosis invasoras 1 a 1 .2 mg/k/d) Meningitis por Coccidioides (vía intratecal) Esporotricosis intracutánea
Muchos azoles son útiles en blastomicosis, histoplasmiçosis y paracoccidiodomicosis, se prefiere AnfoB cuando estas micosis son de evolución rápida, o en inmunocomprometidos o si afectan SNC AnfoB 1 vez por semana evita la recaída en histoplasmosis o criptococosis en pacientes con SIDA
FLUCITOCINA:
Mecanismo de Acción: Todos los hongos susceptibles son capaces de desaminar la flucitosina en 5fluorouracilo; este es metabolizado primero a 5-fluorouracilo-ribosa monofosfato (5-FUMP) por la enzima uracilo fosforribosil transferasa. Al igual que todas las células de mamífero, el 5-FUMP es luego incorporado en el RNA o metabolizado a 5-fluoro-2´-desoxirudina-5´-monofosfato (5FdUMP). La síntesis de DNA se altera como resultado final de esta última reacción. Farmacocinética: Se absorbe rápidamente en el TGI, tiene una amplia distribución en el organismo; aprox. El 80% del medicamento es excretada en la orina sin cambio alguno. Pasa al LCR y humor acuoso. Espectro de Acción: Tiene actividad clínica contra Cryptococcus neoformans, especies del género candida y los hongos que causan la cromoblastomicosis. Indicaciones: Es útil para el tratamiento de Meningoencefalitis Criptococócica; se la administra por VO en dosis de 50 a 150 mg/Kg al día, divididos en cuatro dosis a intervalos de 6 horas. La dosis debe ajustarse en pacientes con disfunción renal. Se utiliza sobre todo en combinación con anfotericina B. IMIDAZOLES Y TRIAZOLES
KETOCONAZOL:
Farmacocinética: Se absorbe bien en el estómago pero su biodisponibilidad depende de la presencia de un pH gástrico ácido. La administración concurrente de comida tiende a aumentar su absorción. Existe una gran variación en la biodisponibilidad entre los distintos individuos; se distribuye ampliamente en la mayoría de fluidos corporales, aunque la penetración al Sistema Nervioso Central es impredecible y generalmente es mínima. Tiene una unión a proteínas del 84 99%, principalmente a la albúmina; se metaboliza y la mayoría es excretada en las heces y la bilis (20 - 65% sin cambios. El resto se excreta en la orina. Espectro de acción: Es eficaz en Blastomicosis, Histoplasmosis, Coccidiodomicosis, seudoalesteriasis, paracoccidiodomicosis, tiñas, tiña versicolor, candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por Cándida y candidiasis de boca y esófago. Su eficacia es escasa en sujetos inmunodeficientes y en meningitis. La dosis habitual en el adulto es de 400 mg por vía oral, una vez al día. Los niños pueden recibir 3.3 a 6.6 mg/kg/día. Indicaciones: Tiene una capacidad terapéutica amplia en el tratamiento de diversas micosis superficiales y sistémicas. También se ha usado ketoconazol para suprimir los valores de cortisol plasmático en sujetos con enfermedad de Cushing.
ITRACONAZOL:
Farmacocinética: La absorción por vía oral varía entre uno y otro paciente. Disminuye en personas que se encuentran en ayuno o tienen un pH gástrico elevado. Más de 90% se liga a proteínas plasmáticas, muestra unión extensa a los tejidos. Se metaboliza en hígado aunque la hepatopatía leve no cambia el catabolismo del medicamento. Espectro de Acción: Su espectro de actividad es más amplio y el compuesto es más hidrosoluble y estable. Indicaciones: Por vía oral o endovenosa
Para micosis sistémicas en inmunocompetentes e inmunocomprometidos. Alternativa a anfotericina en aspergilosis invasiva. Blastomicosis intra o extrapulmonar Histoplasmosis (Incluyendo la pulmonar crónica y la diseminada no meníngea). Aspergilosis intra y extrapulmonar que no responde a la Anfotericina
V.oral: Tinea ungueum (onicomicosis) por dermatofitos y en profilaxis de micosis (candidiasis, criptococosis, histoplasmosis, y coccidiodomicosis) en pacientes con SIDA.
FLUCONAZOL:
Farmacocinética: Absorción no se afecta por la ausencia de ácido gástrico en estómago, biodisponibilidad del 90%. Las ccts pico se alcanzan 1-2 horas después de su administración, se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales. Las ccts en saliva, uñas y secreciones vaginales son equivalentes a las plasmáticas y en piel y orina son 10 veces mayores, más resistente al metabolismo de 1er paso, liposolubilidad y unión a proteínas es menor, se distribuye bien en LCR y en el ojo. Espectro de Acción: Indicaciones:
Candidiasis orofaríngea, esofágica o vulvovaginal. Otras candidiasis sistémicas (tracto urinario, peritonitis, cándidemia, candidiasis diseminada, meningitis y neumonía por cándida). En el tratamiento de meningitis por Criptococcus neoformans y en blastomicosis, coccidiodomicosis e histoplasmosis. Dermatofitosis y onicomicosis. Profilaxis SIDA Efectos adversos: Diarrea, náuseas y vómito . Elevación leve de las transaminasas y bilirrubina. Hepatotoxicidad (raro). Puede producir hipocalemia, trombocitopenia y eosinofilia. Al parecer es teratógeno.
VORICONAZOL:
Mecanismo de Acción: Inhibe la síntesis de ergosterol dependiente de citocromo P450 (mediada por 14-afaesterol demetilasa). Triazol de amplio espectro. Activo in vitro contra cándida resistente a fluconazol en algunos estudios, en otros no se pudo corroborar. Farmacocinética: La biodisponibilidad oral es de 96% y la unión a proteína es de 56%. El volumen de distribución es alto con una amplia distribución en los tejidos. El metabolismo ocurre a través de la enzima CYP2C19 y en menor grado la CYP2C9. Menos del 2% del fármaco original se detecta en la orina, aunque 80% de los metabolitos inactivos se excretan en la orina. Indicaciones: aspergilosis invasiva; infecciones graves por Scedosporium, Fusarium, o candidiasis esofágica (incluso C. krusei) resistentes a fluconazol, en inmunodeprimidos.
GRISEOFULVINA:
Mecanismo de Acción: Inhibe la función de los microtúbulos y de esta manera destruye el ensamble del huso mitótico. Por consiguiente, una manifestación morfológica destacada es la producción de células multinucleadas ya que el fármaco inhibe la mitosis fúngica. Farmacocinética: Administrada por vía oral se absorbe principalmente en el duodeno, tiene una absorción casi completa, se distribuye en piel, pelo, uñas, grasas y músculo esquelético. Tiene la particularidad de concentrarse en las células precursoras de queratina y en la queratina recién formada. No penetra por vía tópica. Su metabolismo es principalmente hepático y su eliminación a través de la orina, las heces y el sudor. Espectro de Acción: La griseofulvina es micostática in vitro contra varias especies de dermatofitos, Microsporum y eidermophyton. No tiene efecto alguno en bacterias u otros hongos. Indicaciones: Las micosis de piel, cabello y uñas causadas por Microsporum, Trichophyton y Eidermophyton se reducen con la griseofulvina. Las infecciones que son tratadas fácilmente con dicho medicamento incluyen las del cabello (tiña del cabello), causada por M. canis, Al. Audouinii, T schoenleinii y T verrucosum, la "tiña" de la piel lisa; la tiña crural y la corporal causada por M. canis, T rubrum, T verrucosum y E. floccosum y la tiña de las manos (T rubrum, T mentagrophytes) y de la barba (especies de Trichophyton). También es muy eficaz en la epidermofitosis de piel y uñas cuya forma vesicular más bien depende de T mentagrophytes y del tipo hiperqueratósico de T rubrum. Sin embargo, se prefiere la aplicación local. Las infecciones por Trichophyton rubrum y T mentagrophytes pueden necesitar dosis mayores de las habituales. La dosis diaria recomendada de griseofulvina es de 10 a 15 mg/kg de peso en niños y de 500 rng a 1 g en adultos. Se obtienen buenos resultados cuando la dosis diaria se fracciona y se administra a intervalos de seis horas. 2) ANTIMICOTICOS TÓPICOS:
CLOTRIMAZOL:
Farmacocinética: Se absorbe <0.5%; en la vagina se absorbe 3 a 10%. Las concentraciones fungicidas permanecen en la vagina hasta por tres días después de la aplicación del fármaco, es metabolizada por el hígado y excretada en la bilis. Espectro de Acción: La droga es activa contra una gran variedad de hongos, levaduras y dermatofitos incluyendo:
Aspergillus fumigatus. Cándida albicans. Cephalosporium. Cryptococcus. Eidermophyton floccosum. Microsporum canis. Malassezia furfur. Sporothrix. Trichophyton rubrum. T. mentagrophytes.
Indicaciones: Para el tratamiento de infecciones causadas por varias especies patógenas de dermatofitos, levaduras y Malassezia furfur. Esta indicado en las dermatofitosis, las candidiasis oral y vaginal y en las tiñas.
NISTATINA:
Mecanismo de Acción: Depende de su unión a una fracción de esterol, en especial ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Forman poros o canales que incrementan la permeabilidad de la membrana, permitiendo la fuga de diversas moléculas pequeñas. Farmacocinética: Macrólido tetraénico producido por Streptomiyces noursei, no se absorbe en vías GI, piel o vagina Espectro de Acción: Cándida, Cryptococcus, Aspergillus, Coccidioides. Útil en pacientes que no responden a Anfotericina B. Indicaciones: Útil solo en candidiasis. En preparados para aplicación cutánea, vaginal o para ingestión (pomadas, cremas y polvos, tabletas vaginales, suspensión oral con 100.000U/g- 2 veces/día). Lesiones de uñas o cutáneas hiperqueratinizadas o con costras no mejoran. 3) FARMACOLOGIA ANTIPARASITARIA LAS HELMINTIASIS Las infecciones producidas por vermes en los seres humanos y en otros animales constituyen una proporción significativa de la cantidad global de afecciones causadas por las enfermedades infecciosas en general. Se encuentran encerrados en una cutícula o membrana externa que protege sus estructuras internas. Son medicamentos utilizados en el tratamiento de las helmintiasis, es decir las infestaciones por vermes, helmitos o lombrices. Función de los antihelmínticos provoca la irradiación de los lombrices parasitas del cuerpo de manera rápida y completa ya sea matándolos o incitando el ello una conducta de huida y disminuye la carga parasitaria y sin dejar complicaciones de la infestación.
RECCIONES ADVERSAS Esta casi libre en ellas y en casos raros se puede presentar:
Dolor abdominal Nauseas leves y vómitos Reacciones alérgica Poseen efectos embriológicos y teratogenos
CONTRAINDICACIONES.
Pacientes hipersensibles al compuesto Pacientes con colitis ulcerosa. Durante la lactario y embarazo.
DROGAS ANTIHEMETICAS. Debe penetrar la cutícula de gusano o llegar al trato alimentario. Pueden causar narcosis o parálisis o daño de su cutícula originando su digestión y ataque por el sistema inmune. Puede interferir con el metabolismo del gusano.
Se Absorbe muy escasamente en el tracto gastrointestinal y lo poco que se absorbe muestra una biodisponibilidad pequeña, debido a que sufre una intensa eliminación de primer paso en el hígado (80 %); la absorción aumenta con la comida. Tras la administración crónica, las concentraciones plasmáticas aumentan; el mebendazol absorbido se une intensamente a proteínas (95 %), se metaboliza parcialmente en el hígado y es excretado, tanto en forma activa como metabolizada, por orina. La semivida plasmática es de 1,5-5,5 horas y aumenta en caso de insuficiencia hepática. Las reacciones adversas son escasas y de poca intensidad; a veces produce molestias gastrointestinales, picor, erupción dérmica y fiebre MEBENDAZOL: 100 mg 2 v/ día por 3 días o 500 mg una sola vez. Para adultos y niños mayores de 2 años CURACIÓN: 70-90% disminución de excreción de huevos 90- 99%. Absorción escasa ALBENDAZOL es un compuesto derivado de los benzimidazoles indicado como fármaco en el tratamiento de una variedad de infestaciones causadas por parásitos (cestodos, nematodos, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Trichuris trichiura y en el tratamiento de la Esquistosomiasis1 ). Principales:
Platelmintos trematodos Tenia/cestodos Equinococosis2 Nematodos Anquilostomas Toxocariasis Trichuriasis Oxiuriasis
El albendazol es usado para el tratamiento de filariasis linfática como parte de los esfuerzos para detener la transmisión de la enfermedad . el albendazol es usado en combinación con la ivermectina, y en otros lugares del mundo, este fármaco es usado en combinación con dietilcarbamazina.3 MECANISMO DE ACCIÓN Como antiparasitario, el albendazol causa alteraciones degenerativas en las células del tegumento y del intestino de vermes al unirse a un sitio de unión específico de la tubulina, inhibiendo así la polimerización y ensamblaje de los microtúbulos. La pérdida de los microtúbulos intracelulares conlleva una deficiente captación de glucosa por los parásitos susceptibles, en especial, en los estados larvales y adultos, consumiendo así los depósitos de energía del gusano Se ha demostrado que el albendazol inhibe la enzima fumarato reductasa, la cual es específica para los helmintos. Esta acción puede ser considerada secundaria al efecto sobre los m icrotúbulos, debido a la disminuida absorción de glucosa. Esta acción sobre la enzima ocurre especialmente en
presencia de un ambiente bajo en NADH, que es una coenzima asociada a muchas reacciones de óxido-reducción. DOSIS: Albendazol : 400 mg/ día VO por 3 días con comidas. El tratamiento debe repetirse a los 15 días y posteriormente cada 6 meses en caso de tener mascotas en casa. EFECTOS ADVERSOS El Albendazol puede causar vértigo, cefaleas, fiebre, náuseas, vómitos, o alopecia temporal. En raras ocasiones puede causar dolor faríngeo persistente, cefalea severa, convulsiones, problemas visuales, ictericia cutánea o conjuntival, orina oscura, dolor abdominal, problemas de coagulación, cambios de humor, rigidez cervical, cambio en el volumen urinario. También son factibles las reacciones alérgicas. Pruebas de sangre y función hepática tienen que ser obtenidos regularmente en pacientes que reciben albendazol. TIABENDAZOL
Es otro benzimidazol es extraordinaria potencia y gran selectividad frente a varios helmintos.Es fármaco de elección en infecciones por Strongyloides stercoralis, en las que se alcanzan curaciones del 100 %; es también de elección, por vía oral y tópica, el tiabendazol es útil en las infecciones por Ascaris, Enterobius y en uncinariasis. Inhibe la enzima fumarato-reductasa, que es específica de las mitocondrias de algunos helmintos. Se absorbe muy bien y con rapidez en el tubo digestivo (90 %) con una tmáx de 1 hora. Es metabolizado casi en su totalidad por hidroxilación y ulterior conjugación con glucuronato y sulfato, siendo excretados los metabolitos por orina en 24 horas. Las reacciones adversas son relativamente numerosas y molestas. Las más frecuentes son anorexia, náuseas, vómitos, mareo y somnolencia; otras menos comunes son diarrea, fiebre, dolor epigástrico, escalofríos, enrojecimiento de la piel, angioedema, prurito, letargia, erupciones y cefaleas. En su tratamiento se administra 2veces a dia por 3 dias. DIETILCARBAMAZINA provoca parálisis y inmovilizaciones de las microfiliaris favoreciendo sus desplazamiento de sitio de fijación y modifica sus membranas haciendo mas susceptibles ala fagocitosis por parte del sistema monocitos tisulares y sus metabolismo es el 50% y el resto se excreta por el riñón por la que su excreción disminuye en caso de insuficiencia renal. IVERMECTINA Es una mezcla de lactona monociclica producida por streptomces avermitilis. Muestra una eficacia en la filariasis linfatica y frente a los strongyloides stercoralis.
MECANISMO DE ACCIÓN Provoca Un Incremento De Entrada De Iones Cargados Negativamente , Sobre Todod El Cl , Que Reduce Hiperpolarizacion Y Paralisis Muscular , Es calales Idependiente De Receptopres GABA. Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de unas 4 horas. Es metabolizada ampliamente y su semivida es de unas 12 horas; apenas es excretada por orina. Pasa a la leche materna. Provocar hipotensión ortostática, que se ha r elacionado con el número de microfilarias eliminadas. Puede producir prurito, edema, cefaleas, linfadenopatías, artralgias y mialgias, efectos que también pueden considerarse reacciones alérgicas a las filarias destruidas. La indicación principal es la oncocercosis ocular y dérmica; se administra en dosis única por vía oral, 150 mg/kg, repitiendo el tratamiento al cabo de un año NITROTIAZOL ES un espectro amplio que abarca protozoos (amebas), helmintos (nematodos: Dracunculus medinensis; trematodos: Schistosoma japonicum, S. mekongi y S. intercalatum) y bacterias anaerobias. Es de elección en el tratamiento de las dirofilariasis producidas por D. medinensis y moderadamente eficaz en la esquistosomiasis causadas por los gérmenes antes citados. La acción antiparasitaria exige la reducción enzimática previa del grupo nitro por parte del microorganismo. Sin embargo, se piensa que parte de su acción beneficiosa en las parasitosis se debe a la formación de un metabolito capaz de reducir la inflamación secundaria de la piel y de suprimir las reacciones inmunológicas mediadas por células. Se absorbe en el tracto gastrointestinal de forma completa, pero muy lenta (tmáx de 6 horas) y está sometido a intenso fenómeno de primer paso; por ello, su concentración plasmática es baja y la de sus metabolitos es alta. Alcanza mayor concentración en la vena porta, que es donde se acantonan los Schistosomas sensibles al fármaco. Las reacciones adversas son menos frecuentes en niños que en adultos. Produce molestias gastrointestinales inespecíficas, pero su toxicidad peculiar es neurológica: insomnio, ansiedad, confusión, agitación, alucinaciones y convulsiones. Estas reacciones son más frecuentes en pacientes con enfermedad hepática. Puede alterar la onda T del ECG. En enfermos con deficiencia de G-6-PD produce hemólisis. Debe tenerse especial cuidado en pacientes hepáticos, epilépticos y neuropsiquiátricos. La posibilidad de que sea teratógeno y carcinógeno está todavía en estudio. Se da en las dirofilariasis por D. medinensis y en las esquistosomiasis a la dosis de 25 mg/kg/día (máximo de 1,5 g) divididos en 2 dosis, durante 5-10 días. PIPERAZINA Su eficacia principal es frente a Ascaris y Enterobius, si bien ha quedado en un segundo plano porque el mebendazol y el pirantel son más eficaces e inocuos. Produce parálisis flácida del Ascaris por bloqueo de su respuesta a la acetilcolina; el gusano es eliminado por los movimientos peristálticos.
Se absorbe bien por vía oral; es metabolizada en el 25 % y el resto se elimina sin modificar por orina. En la especie humana se requieren dosis muy elevadas para producir parálisis. Puede provocar molestias gastrointestinales y reacciones alérgicas. En pacientes epilépticos puede exacerbar las crisis. No se aprecian efectos teratógenos. En enfermos renales es m ejor no utilizarlapor el peligro de acumulación. La dosis en las ascariasis es de 75 mg/kg (máximo: 3,5 g) una vez al día durante 2 días seguidos. En las enterobiasis, 64 mg/kg (máximo: 2,5 g) una vez al día durante 7 días. Puede repetirse la tanda después de un intervalo de una semana. PIRANTEL-PAMOATO Es otro antihelmíntico de elección en las infecciones por Ascaris y Enterobius en las que consigue curaciones del 90-100 % con una sola dosis, también es muy útil en las uncinariasis, en las que obtiene curaciones en el 50-90 % de N. americanus y en más del 90 % de A. duodenale. Un análogo, el oxantel, es eficaz frente a T. trichiura. Su acción es opuesta a la de la pirenzepina. Ejerce una acción nicotínica que se manifiesta en despolarización mantenida y parálisis espástica de los gusanos, que son eliminados del intestino por peristaltismo. Apenas se absorbe en el tracto gastrointestinal; sólo el 15 % se elimina por orina de forma activa y metabolizada. Puede ocasionar algunas molestias digestivas, anorexia, mareos, náuseas y alguna erupción. Puede producir aumento de transaminasas. En la ascariasis y la enterobiasis se administra una dosis única de 11 mg/kg (máximo: 1 g) para niños y adultos. En las uncinariasis, la misma dosis durante 3 días. Si es preciso, se puede repetir el trata miento un més después. INFECCIONES POR CESTODOS NICLOSAMIDA Es de elección en las cestodiasis de localización intestinal producidas por Taenia saginata y T. solium, Diphyllobothrium latum y Dipylidium caninum; aunque también es muy eficaz frente a Hymenolepis nana, ocupa un segundo lugar porque el praziquantel requiere una sola dosis Inhibe la fosforilación anaerobia del ADP que se lleva a cabo en las mitocondrias de los cestodos, un proceso que produce energía y depende de la capacidad de fijar CO2. No se absorbe en el tracto gastrointestinal; se elimina por heces. Muy rara vez puede producir alguna molestia gastrointestinal. Se utiliza en todas las infecciones por cestodos de localización intestinal; no es necesario utilizar un laxante con excepción de las infecciones por T. solium, para evitar que la siguiente liberación de huevos pueda originar una cisticercosis. Para todos los casos excepto H. nana, basta una sola dosis de 2 g en los adultos, 1,5 g para niños de más de 34 kg, y 1 g para niños de 11 a 34 kg. En las infecciones por H. nana se administra durante 5 días seguidos. PRAZIQUANTEL Posee un espectro muy amplio, tanto frente a cestodos como trematodos (v. más adelante). Entre los primeros, ataca T. solium, T. saginata, D. latum, H. nana y D. caninum, así como Entre los trematodos, actúa contra todos los Schistosomas, Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Fasciola hepatica, Paragonimus westermani, Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes y Metagonimus yokoganrai.
En su mecanismo de acción destaca su especificidad por actuar contra los gusanos; aumenta la permeabilidad de membranas de las células helmínticas para el paso de iones monovalentes y bivalentes, destacando el calcio entre estos últimos. Sin embargo, esta acción no basta para explicar los complejos efectos sobre los helmintos. A concentración es pequeñas aumenta la actividad muscular, que termina en contracción y parálisis espástica; con ello, el gusano pierde su capacidad de agarrarse a las paredes del intestino o de los vasos. A mayores concentraciones,el praziquantel provoca modificaciones en los tegumentos del gusano, en forma de vacuolización y vesiculación, que terminan por permitir la fagocitación y desintegración del gusano. Aunque se absorbe por vía oral en el 80 %, sufre un intenso fenómeno de primer paso por hidroxilación hepática; el tmáx es de 1 hora y la semivida plasmática de 0,8-1,5 horas. Se desconoce la actividad antihelmíntica de sus metabolitos, cuya semivida es de 4 -5 horas, siendo eliminados por orina. Pasa en el 10-20 % la barrera hematoencefálica y pasa también a la leche, donde la concentración llega a ser el 25 % de la plasmática. Las reacciones adversas suelen guardar relación con ladosis. Pueden aparecer cierto malestar, cefalea, mareo y molestias digestivas, en general ligeras. Con m enor frecuencia produce cansancio, diarrea, urticaria, prurito, sudor, erupción y ligero aumento de transaminasas que es reversible. Dada su similitud estructural con los ansiolíticos, aparece somnolencia con cierta frecuencia. Los enfermos con neurocisticercosis presentan un síndrome caracterizado por cefalea, hipertermia, hipertensión endocraneal, convulsiones y aracnoiditis, como reacción local inflamatoria frente a los organismos muertos. INFECCIONES POR TREMATODOS
BITIONOL Producido inicialmente como bactericida frente a cocos grampositivos, se utilizó en forma tópica, pero fue abandonado por las reacciones de fotosensibilidad. En la actualidad se emplea como alternativa en el tratamiento de Paragonimus westermani y Fasciola hepatica. En las paragonimiasis se usa a la dosis de 30-50 mg/kg por vía oral, en días alternos hasta un total de 1015 días. En las fascioliasis, 3 g/día por vía oral en días alternos hasta un total de 15 días. Provoca molestias gastrointestinales de diverso tipo, mareo, cefalea y erupciones cutáneas.
En aplicación tópica provoca con frecuencia fotosensibilidad. Rara vez puede producir leucopenia y hepatitis tóxica. METRIFONATO Es un compuesto organofosforado que inhibe la colinesterasa , Utilizado inicialmente como insecticida, mostró actividad antihelmíntica; aunque in vitro resulta equipolente frente a Schistosoma mansoni y S. haematobium, en la clínica es eficaz sólo contra el S. haematobium, quizá por su localización en el plexo vesical. Se piensa que la actividad antihelmíntica es consecuencia de la anticolinesterásica, produciendo parálisis de la musculatura del gusano. El metrifonato se absorbe bien por vía oral, transformándose en el organismo en diclorvos, metabolito activo. El tmáx de ambos compuestos,tras administración de metrifonato, es de 1 hora y su semivida de 1,5 hora.El diclorvos es inactivado posteriormente en el plasma por esterasas. Las reacciones adversas, en general, son ligeras y pasajeras: molestias abdominales, debilidad, cefalea, vértigo o mareo. La actividad colinesterásica del plasma desciende intensamente, por lo que debe evitarse el metrifonato en enfermedades en las que ya esté descendida (variantes genéticas, ambientes en los que se empleen abundantemente los organofosforados como insecticidas). Se emplea como alternativa del praziquantel en la infección por S. haematobium; la dosis es de 5-15 mg/kg cada 2 semanas, por un total de 3 dosis. OXAMNIQUINA Es un derivado tetrahidroquinolínico que se produce por hidroxilación bacteriana de su precursor sintético, de gran eficacia frente a Schistosoma mansoni; ha logrado curaciones del 100 % en Brasil y del 90- 100 % en África. Se desconoce su mecanismo de acción. Se absorbe bien por vía gastrointestinal aunque sufre intensa metabolización y fenómeno de primer paso; el tmáx es de unas 3 horas; la semivida de eliminación es de 1,5-2 horas. Se metaboliza en su mayor parte en productos inactivados que se eliminan por orina. Puede provocar mareo, somnolencia, molestias digestivas, fiebre, eosinofilia, infiltrados pulmonares, anomalías en las pruebas funcionaleshepáticas, alucinaciones y convulsiones en enfermos predispuestos (epilépticos). Se utiliza por vía oral en el tratamiento de la infección por S. mansoni. En el continente americano, 15 mg/kg en una sola dosis después de la comida o poco antes de costarse para reducir los efectos secundarios. En África, 15 mg/kg 2 veces al día durante 2 días.
