Farmacogenomics and drugs response in cardivascular disorders

R eView

Untuk pesanan cetak ulang, silakan hubungi: [email protected]

Farmakogenomik dan obat respon pada gangguan kardiovaskular G fiësta †, E Jeannesson, H Berrahmoune, S Maumus,

JB Marteau, S Mohr & S Visvikis †

Penulis untuk korespondensi

Ada total 17 keluarga dari obat yang digunakan untuk mengobati kelompok heterogen penyakit kardiovaskular. Kami mengusulkan pendekatan farmakogenomik komprehensif di bidang terapi kardiovaskular yang mempertimbangkan lima sumber berikut variabilitas: genetika farmakokinetik, genetika farmakodinamik (target obat), genetika terkait dengan patologi didefinisikan dan terapi obat yang sesuai, genetika regulasi fisiologis, dan interaksi lingkungan-genetik. Contoh genetika farmakokinetik disajikan untuk tahap I (sitokrom P450) dan fase II (konjugasi enzim) enzim obat-metabolisme

INSERM U525, Université Henri

dan untuk tahap III transporter obat. Contoh yang digunakan untuk menjelaskan genetika farmakodinamik adalah

Poincaré, Nancy I, Faculté de

glikoprotein IIIa dan respon antiplatelet efek aspirin. ADRB1, ACE, CETP dan APOE dan respon obat dalam sindrom

Pharmacie, 30 rue Lionnois, 54000 Nancy, Prancis Telp: +33 (0) 383

metabolik. Contoh-contoh dari sitokrom P450s, APOE dan ADRB2 dalam kaitannya dengan etnis, usia dan jenis kelamin

682 170; Fax: +33 (0) 383 321 322;

disajikan untuk menggambarkan genetika regulasi fisiologis. Akhirnya, interaksi lingkungan-genetik dicontohkan oleh CYP7A1

E-mail: gerard.siest @

dan efek dari diet pada tingkat lipid plasma, dan dengan APOE dan efek dari merokok pada penyakit kardiovaskular.

pharma.uhp-nancy.fr

Kami menggambarkan lima pendekatan ini menggunakan contoh obat kardiovaskular dalam kaitannya dengan polimorfisme genetik.

Penyakit kardiovaskular (CVD) adalah kelompok besar

obat dapat diperluas untuk mencakup terapi tiroid, agen

gangguan dengan berbagai patologi. Mereka jarang

antirokok, kontrasepsi, dan terapi penggantian hormon,

monogenik; lebih sering mereka multifaktorial dengan

yang semuanya mempengaruhi atau meningkatkan fungsi

lingkungan

sistem CV.

komponen.

Berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) Klasifikasi Internasional Kesepuluh Penyakit (ICD-10),

Dalam pandangan banyak patologi tersebut dan obat yang

CVD dapat dikelompokkan bersama di bawah dua

sesuai, jelas bahwa sebuah artikel tunggal akan memadai untuk

kategori: penyakit pada sistem peredaran darah dan

merangkum semua aspek farmakogenomik di bidang CVD.

gangguan metabolisme. Contoh penyakit pada sistem

Untungnya, beberapa ulasan yang komprehensif baik sudah ada

peredaran darah termasuk penyakit kronis rematik jantung,

penutup yang, secara rinci, aspek-aspek tertentu dari bidang ini.

penyakit hipertensi, jantung hipertensi dan penyakit ginjal,

Tujuan dari kajian ini adalah untuk menyajikan gambaran yang

penyakit jantung iskemik, infark miokard akut, disritmia

luas tentang peran pharmacogenomics dalam terapi CVD dan

jantung, penyakit serebrovaskular, aterosklerosis, emboli

katalog beberapa review yang lebih spesifik untuk melayani

arteri dan trombosis, flebitis dan tromboflebitis, dan varises

sebagai sumber daya untuk pembaca.

. Contoh gangguan metabolisme termasuk diabetes mellitus dan sindrom metabolik (MS). Variabilitas dalam menanggapi terapi obat CV dapat muncul dari lima sumber berikut ( Gambar 1): Hal ini tidak terduga bahwa banyak kelas yang berbeda dari

Kata kunci: penyakit kardiovaskular, enzim obat-metabolisme, intervensi lingkungan, farmakodinamik, pharmacogenomics,

obat-obatan yang digunakan untuk mengobati sekelompok kompleks seperti penyakit. Kardiovaskular (CV) golongan obat termasuk anti-anginals, antihipertensi, anti-arrhythmics,

cardiotonics, vasodilator,

farmakokinetik, variabilitas fisiologis

antikoagulan, agen anti-agregasi, antidiabetik, anti-inflamasi, dan obat penurun lipid; ini sering dibagi lagi

• farmakokinetik • farmakodinamik •

modifikasi patologis

•

peraturan fisiologis

•

interaksi lingkungan Komponen genetik dari variabilitas

ini menggambarkan 'farmakogenomik' dan dapat

menjadi subclass. Sebagai CVD juga mempengaruhi organ

diperpanjang untuk 'nutrigenomik' dan 'ecogenomics'.

dan fungsi selain jantung dan pembuluh darah, daftar

Meskipun penugasan polimorfisme genetik

2004 © Masa Depan Medicine Ltd ISSN 1462-2416

http://www.future-medicine.co.uk

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7), 779-802 779

di

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Gambar 1. Konsep farmakogenomik dari sudut pandang kardiovaskular.

Farmakogenomik asupan obat

farmakokinetik

+

farmakodinamik

1

+

jalur Pathologyassociated +

3

2

Tissular dan sasaran obat seluler

Penyerapan Distribusi Metabolisme

+

interaksi respon obat

dengan lingkungan

4

kardiovaskular penyakit

5

variabilitas biologis Fisiologis

Penghapusan

enzim obat-metabolisme transporter obat

variabilitas Kesehatan

Lingkungan Hidup

negara

Reseptor Enzim Ion saluran Lipoprotein Koagulasi Faktor jalur transduksi sinyal

Hipertensi Hiperlipidemia Diabetes Obesitas Infark Stroke sindrom metabolik Peradangan

fungsi etnis Jenis

Makanan Alkohol

kelamin, usia

Tembakau aktivitas

Pubertas,

fisiologis Kontrasepsi

kehamilan,

Non-kardiovaskular obat

menopause

Pestisida Mycotoxins

Kegemukan

endokrin pengganggu

peraturan hormonal hati, usus, ginjal dan paru-paru

variabilitas genetik individu dalam respon obat tergantung pada efek farmakokinetik dan farmakodinamik, di negara-negara physiopathologic dan interaksi lingkungan.

farmakokinetik dan farmakodinamik jalur untuk menjelaskan

gen ditandai di bidang pharmacogenetics. Meskipun enzim

variabilitas dalam respon obat telah menerima banyak perhatian,

yang terlibat dalam metabolisme obat terutama ditemukan

adalah penting bahwa kita tidak membatasi diri untuk ini. Sebuah

di hati, mereka juga dinyatakan dalam jaringan lain.

kajian komprehensif dari variabilitas juga mempertimbangkan

Banyaknya bahan kimia lingkungan dimetabolisme oleh

genetika penyimpangan metabolisme yang berkaitan dengan

enzim ini mungkin menjelaskan mengapa enzim ini telah

penyakit tertentu dan jalur yang berpotensi dipengaruhi oleh

berkembang menjadi keluarga multigene dengan

faktor lingkungan, seperti merokok, polusi atau obat-obatan

spesifisitas substrat unik dan tumpang tindih.

sendiri (ketika diambil sebagai co-obat). Ulasan ini membahas peran variasi genetik dari semua sumber-sumber ini, khususnya yang berkaitan dengan pengobatan CVD.

Tahap I enzim: P450 sitokrom Laporan terbaru memperkirakan bahwa ada ~ 60 berbeda sitokrom P450 (CYP) gen pada manusia (57 gen fungsional

sumber farmakokinetik

dan 58 pseudogen [ 2]). Daftar up-to-date dari CYP

Sejumlah besar obat CV yang lipofilik dan dipengaruhi oleh

polimorfisme gen dapat diperoleh secara online [ 201]. Menariknya,

empat proses farmakokinetik: penyerapan, distribusi,

meskipun banyak enzim ini memiliki kapasitas untuk

metabolisme, dan eliminasi [ 1].

memetabolisme obat, mayoritas metabolisme obat CYP-dimediasi pada manusia dikatalisis oleh subfamilies

gen

encoding

untuk obat-metabolisme

enzim CYP CYP3A, CYP2D6, dan CYP2C ( Tabel 1).

enzim dan, baru-baru ini, gen obat dan metabolit transporter, adalah yang paling luas

780

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

Tabel 1. Karakteristik yang berbeda isoenzim sitokrom P450 pada manusia. enzim CYP 1A2

2A6

2B6 2C8

Jumlah konten CYP hati (%)

13-15 April

Kontribusi masing-masing CYP ke

5%

-

-

-

-

-

<1

-

2C9

2C19

2D6

2E1

3A

15

5

1,5-2,5

7

28-40

19-20%

20-25% 1%

45-60%

metabolisme obat metabolisme miskin

Contoh mutasi terlibat

* 2, * 3, * 4 * 2, * 3

* 2, * 3, * 4,

* 3, * 4, * 5,

*5

* 10, * 17

-

-

Bule (PM) Afrika dan

-

20%

-

-

<1%

2-6%

5-10%

-

-

Afrika-Amerika (PM) Hitam

-

2%

-

-

<1%

2-7%

0-19%

-

-

-

-

-

-

- <1%

- 12-22%

0-2%

-

-

-

-

-

-

5-20%

1-2%

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

* 2xN,

-

-

Afrika (PM) Oriental (PM) Cina (PM)

metabolisme ultrarapid

Contoh mutasi terlibat

-

* 3xN

Bule (UM) Ethiopia

-

-

-

-

-

-

1-7%

-

-

(UM) Oriental (UM)

-

-

-

-

-

-

20-29% 1%

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Disusun dari [3,4,8,116-119,202]. CYP: sitokrom P450; PM: Poor metabolizer; UM: ultrarapid metabolizer.

Sebelum mencari polimorfisme genetik, kuantitas dari

Sitokrom P450 isoenzim 2D6

masing-masing enzim CYP ini dalam hati dipelajari [ 3,4]. Tabel CYP2D6 bukan enzim CYP utama dalam hal kuantitas dalam 1

menampilkan informasi tentang kelimpahan relatif dan

hati; Namun, memetabolisme onequarter dari semua obat, dan

kontribusi terhadap metabolisme obat untuk sitokrom

banyak dari ini digunakan dalam pengobatan CVD ( Tabel 2). Individu

paling melimpah di hati. Hal ini, dengan demikian, jelas

dengan genetik ditentukan rendah atau tidak ada aktivitas enzim

bahwa CYP3A, CYP2D6 dan CYP2C adalah enzim

CYP2D6 disebut metabolisme miskin, sedangkan individu

oksidasi utama yang harus disurvei dalam penelitian

dengan enzim yang berfungsi penuh yang dikenal sebagai

farmakogenetik, dengan CYP1A, CYP2A6, CYP2B6 dan

metabolisme luas. metabolisme miskin menampilkan respon

CYP2E1 juga menunjukkan pentingnya. Dampak dari

berlebihan dan mungkin berisiko lebih besar untuk toksisitas jika

variasi genetik dalam enzim ini pada metabolisme obat

obat yang baik terutama dimetabolisme oleh CYP2D6 atau

berbeda antara enzim. Menariknya, meskipun

menyajikan indeks terapeutik yang sempit. Sebaliknya,

mengkatalisis CYP3A4

beberapa individu telah diamati untuk menampilkan aktivitas enzim yang berlebihan dan dikenal sebagai metabolisme

itu

terbesar

ultrarapid. Ini metabolisme ultrarapid mungkin tidak mencapai

jumlah obat farmasi, tampaknya tidak akan terutama

konsentrasi plasma terapi aktif obat-obatan tertentu. (Tentu

dipengaruhi oleh mutasi genetik yang telah dijelaskan

saja, generalisasi ini mengasumsikan bahwa obat tidak

dalam pengkodean gen enzim ini.

memerlukan bioaktivasi oleh CYP2D6 -. Seperti dalam kasus kodein) The CYP2D6 Status metabolizer dari seorang individu

Kegiatan CYP polimorfik adalah kepentingan besar dalam eksplorasi reaksi obat yang merugikan, terutama

dapat sebagian besar dijelaskan oleh banyak mutasi yang berbeda ( Tabel 3) yang ada di

selama pengembangan obat. Memang, jika isoform CYP terlibat dalam metabolisme calon obat baru, otoritas kesehatan dapat meminta in vivo Informasi tentang jalur metabolik (s). Jika variasi genetik dalam metabolisme

CYP2D6 gen. Rincian dapat ditemukan di review oleh Linder et

dilaporkan dari in vivo signifikansi klinis, maka ini akan

al. [ 6].

mengubah jalannya pengembangan obat dan pengetahuan ini dapat diterjemahkan ke dalam praktek klinis [ 5].

Status metabolizer individu dapat dengan aman ditentukan menggunakan (probe) substrat tertentu yang memiliki indeks terapeutik yang besar; misalnya, dekstrometorfan atau debrisoquine untuk CYP2D6. Itu

www.pharmaco-genomics.com

781

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Tabel 2. Obat Jantung dimetabolisme oleh CYP2D6. substrat

efek

Ref.

antihipertensi Captopril

[21] [3]

Clonidine

[3,27,203]

debrisoquine § Guanoxan §, ‡‡

[3,27,203]

Pengaruh polimorfisme pada kinetika substrat

penekan nafsu makan amphetamine Dexfenfluramine ¶, §, ¶¶

[203.204]

PM: menurun izin; efek samping (mual dan muntah)

[3.203.204] [204]

substrat miskin tapi efek penghambatan pada beberapa CYPs

[3]

fenfluramine

Anti-arrhythmics amiodarone

(misalnya, CYP2D6) PM: penurunan aktivasi prodrug PM: menurun izin; Encainide ¶, §, ¶¶

toksisitas; Efek samping jalur utama: CYP1A2 dan CYP3A4 PM:

[3.203.204]

flekainid §, ¶¶

menurun izin; toksisitas. Juga CYP1A2 jalur

[3.203.204]

lidocaine ‡, §§

[203.204]

mexiletine ‡, §, ¶¶

[3.203.204]

N-Propylajmaline Procainamide §, ‡‡

Aktivitas tinggi genetik ditentukan atau farmakologi termodulasi; pembentukan

[3,27] [7]

metabolit terlibat dalam sindrom seperti lupus propafenone ‡, §, ¶¶

Juga jalur kecil melalui CYP1A2 dan CYP3A4 UM:

[3,27,203,204]

hilangnya anti-arrhythmic khasiat PM: menurun izin; sparteine ¶, §, ¶¶

kebisaan

[3203]

β- blocker Alprenolol

[3203]

Bisoprolol Bufuralol §, ¶¶ Bupranolol Carvedilol §, ‡‡

labetalol Metoprolol §, ¶¶ pindolol Propranolol ‡, §§ timolol §, ¶¶

[204]

PM: menurun izin; efek samping (bradikardia dan hipotensi)

[3203]

[3] [23.203.204]

PM: izin penurunan tapi besar indeks terapeutik dan jalur lainnya [204] [3.203.204]

PM: menurun izin; kebisaan

[1] [3.203.204]

jalur eliminasi lainnya dan indeks terapeutik besar → tidak penting PM: menurun izin; kebisaan

[3.203.204]

calcium channel blockers Sinarizin flunarizine

[7] [7] [3] [3]

Nimodipine

[3,5,203]

Nitrendipine Perhexiline ¶, §, ¶¶ PM: menurun izin; hati dan neurologis toksisitas

kontrasepsi etinilestradiol

[3]

diuretik indapamide

[50]

obat antidiabetes phenformin ¶, ‡‡ ‡

[3.203.204]

Obat dimetabolisme oleh lebih dari satu isoform CYP. ¶ Obat ditarik dari pasar dunia. § Polimorfisme pengaruh. ‡‡ Mungkin klinis yang signifikan. ¶¶ Klinis yang signifikan. §§

Tidak ada signifikansi klinis. CYP: sitokrom P450; PM: Poor metabolizer; UM: ultrarapid metabolizer.

782

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

Tabel 2. Obat Jantung dimetabolisme oleh CYP2D6 (lanjutan). substrat

efek

Ref.

jalur utama melalui CYP2A6. Mungkin menjadi kontributor kecil untuk tembakau

[5]

Lainnya

Nikotin ‡

ketergantungan predisposisi

Lainnya (probe substrat) dekstrometorfan §§ ‡

[3.203.204]

indeks terapeutik yang besar, tidak ada pengaruh klinis

Obat dimetabolisme oleh lebih dari satu isoform CYP. ¶ Obat ditarik dari pasar dunia. § Polimorfisme pengaruh. ‡‡ Mungkin klinis yang signifikan. ¶¶ Klinis yang signifikan. §§

Tidak ada signifikansi klinis. CYP: sitokrom P450; PM: Poor metabolizer; UM: ultrarapid metabolizer.

Tabel 3. konsekuensi fungsional dari CYP2D6 mutasi gen [ 15]. Enzim

alel

Mutasi (konsekuensi

Konsekuensi

frekuensi alel di

molekul)

fungsional

Kaukasia (%)

(aktivitas) CYP2D6

* 2 xN

Duplikasi gen (N = 2) atau

peningkatan

1-7

penurunan

32

kelipatannya *2

1661G> C ( Arg296Cys); 4180G> C ( Ser486Thr)

*3

2549A
non-aktif

2

*4

1846G> A, splicing cacat

non-aktif

21

*5

Gene delection

non-aktif

2

*6

1707T> del, frameshift

non-aktif

1

*7

2935A> C ( His324Pro)

non-aktif

0,1

*9

2613-2615delAGA ( Lys281del) Penurunan

* 10

100C> T ( Pro34Ser)

penurunan

1,5

* 17

1023C> T ( Thr107Ile); 2850C> T

penurunan

0

2

(Arg296Cys) CYP: sitokrom P450.

Pendekatan fenotip umumnya melibatkan perhitungan rasio

tapi CYP2C9 adalah isoform dinyatakan dalam konsentrasi

metabolisme urine, yang merupakan rasio obat tidak

tertinggi dalam hati manusia dan kemungkinan bertanggung

berubah untuk metabolit obat, dan diukur dalam urin dalam

jawab untuk sebagian besar interaksi obat-obat di subfamili ini [ 9].

jangka waktu yang ditetapkan menyusul pemberian dosis tunggal obat penyelidikan [ 7]. Sebagai alternatif praktis,

Seperti CYP2D6, enzim CYP2C berada di bawah pengaruh

genotip dengan metode PCR juga dapat digunakan untuk

variasi genetik. polimorfisme CYP2C9 tampaknya dapat

memprediksi status metabolizer dan chip DNA spesifik

memulai reaksi samping yang merugikan dengan substrat

sekarang di pasar (Roche Diagnostics' AmpliChip ™

CYP2C9. Di antaranya varian alel, CYP2C9 * 2 dan CYP2C9 * 3 telah

CYP450). Genotip memiliki banyak keuntungan

terbukti bertanggung jawab untuk orang miskin metabolizer

dibandingkan fenotip dan pendekatan yang lebih disukai

fenotip [ 10]. Dengan demikian, individu menyembunyikan

untuk penilaian status metabolizer, terutama selama terapi

polimorfisme ini, individu varian terutama homozigot, sering

berlangsung karena risiko interaksi obat-obat [ 8].

membutuhkan dosis yang lebih rendah dari obat, terutama senyawa dengan indeks terapeutik yang sempit, seperti warfarin dan substrat CYP2C9 lainnya [ 11]. Dalam kasus warfarin, individualisasi terapi adalah prosedur standar, tetapi

Sitokrom P450 2C subfamili

dosis awal dapat lebih baik diprediksi dengan mengetahui CYP2C9

Anggota subfamili CYP2C enzim drugmetabolizing berbagi

genotipe sebelum memulai pengobatan. Untuk obat dengan

tingkat tinggi kesamaan urutan, sehingga sulit untuk

indeks terapeutik yang besar, seperti propranolol, polimorfisme

memisahkan isoform yang berbeda, baik molekuler dan

genetik pada CYP2C9 adalah diabaikan klinis

fungsional. Ada juga tumpang tindih spesifisitas substrat antara anggota keluarga CYP2C,

www.pharmaco-genomics.com

783

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Tabel 4. obat kardiovaskular dimetabolisme oleh sitokrom P450 2C subfamili: CYP2C8.

substrat

efek

Ref.

Anti-arrhythmics Amiodarone Verapamil ##

Juga CYP3A jalur lain jalur melalui CYP3A

Anti-vitamin K jalur utama CYP: CYP1A2, -3A, dan -2C9

[121]

repaglinide §, ‡‡

CYP2C8 * 3: izin augmentasi. Juga jalur melalui CYP3A juga jalur metabolisme

[203]

rosiglitazone ‡‡

minor melalui CYP2C9. Izin elevasi di hadapan inducer Mayor CYP jalur:

[203]

warfarin §§

obat antidiabetes

CYP2C9 [121.124.204] [120]

tolbutamide ¶, §§ troglitazone ¶, ‡‡

Pembentukan kuinon-jenis metabolit yang bisa terlibat dalam toksisitas hati (juga via CYP3A4)

obat penurun lipid Cerivastatin ##

Juga jalur melalui CYP3A

[203]

obat non-steroid anti-inflamasi diklofenak §§ ¶

Mayor CYP jalur: CYP2C9

[204]

Obat ditarik dari pasar dunia. § Polimorfisme pengaruh. ‡‡ Mungkin klinis yang signifikan. ## Mungkin tidak signifikan secara klinis. §§ Tidak ada signifikansi klinis. CYP: sitokrom

P450.

konsekuensi. Dari paparan obat dan obat- titik interaksi obat

dalam ekspresi belum terbukti disebabkan genetik

pandang, biasanya disukai bahwa obat dimetabolisme oleh

polimorfisme [ 5]. Variasi antarindividu dalam ekspresi lebih

lebih dari satu isoform CYP. Misalnya, cerivastatin

mungkin untuk menjadi multifaktorial dan multiallelic, dan

dimetabolisme melalui kedua CYP2C8 dan CYP3A4 isozim;

mungkin terkait dengan polimorfisme pada gen yang

jika salah satu jalur diblokir (misalnya, dengan obat

mengkode protein regulator.

berinteraksi), substrat dapat secara efektif dimetabolisme oleh alternatif rute [ 12].

sitokrom P450s lainnya Enzim CYP2C keluarga polimorfik lainnya, CYP2C19

Beberapa enzim CYP polimorfik kecil, seperti CYP1A1,

kontribusi minimal untuk metabolisme beberapa obat CV,

CYP2A6 dan CYP2B6, juga bertanggung jawab untuk

seperti metoprolol atau warfarin, dan CYP2C8 terutama

metabolisme obat CV. variasi genetik di CYP2A6 telah

penting dalam metabolisme beberapa obat antidiabetes ( Tabel dilaporkan bertanggung jawab untuk aktivitas enzim 4-6)

yang dapat memiliki konsekuensi tidak langsung untuk

menurun dan obat-obatan; misalnya, nikotin atau

sistem CV.

metabolisme kumarin ( Tabel 8) [ 15].

Sitokrom P450 3A subfamili

enzim fase II

enzim CYP3A metabolisme hampir 50% dari semua obat di pasar.

polimorfisme genetik telah dijelaskan dalam banyak fase II obat-enzim

Dengan demikian, mereka sering terlibat dalam reaksi obat yang

metabolisme; Namun, mereka tampaknya menjadi lebih

merugikan atau interaksi obat narkoba. Terjadinya paling relevan

rendah penting bagi farmakogenomik obat CV. Namun

secara klinis dengan CYP3A adalah penghambatan oleh

demikian, beberapa konsekuensi klinis fase II enzim

obat-obatan atau komponen makanan [ 13,14].

polimorfisme telah dilaporkan. Misalnya, procainamide asetilasi dipengaruhi oleh N-asetiltransferase 2 (NAT-2)

Dalam ulasan ini, tidak ada perbedaan dibuat antara jumlah

Status metabolizer. asetilator lambat telah diusulkan untuk

CYP3A dan CYP3A4 sejak CYP3A4 dianggap enzim utama yang

menjadi lebih rentan untuk mengembangkan sebuah,

berkontribusi terhadap total kegiatan CYP3A di sebagian besar

sindrom lupuslike obat-induced dari asetilator cepat;

individu ( Tabel 7).

Namun, ini masih kontroversial [ 16]. Untuk

Meskipun ada variabilitas antarindividu dalam ekspresi alel CYP3A4 dan varian untuk isozim ini telah dijelaskan,

UDP-glucuronosyl-transferase (UGTs), hanya satu obat, tranilast

variabilitas

784

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

Tabel 5. obat kardiovaskular dimetabolisme oleh sitokrom P450 2C subfamili: CYP2C9. substrat

efek

Ref.

Juga jalur kecil melalui CYP1A2, -2D6, dan -2E1

[204]

α- dan β- blocker carvedilol ¶¶

Angiotensin II antagonis reseptor [203]

candesartan §§ irbesartan §, ##

Pengaruh polimorfisme pada kinetika substrat, tetapi tidak ada klinis penting PM fenotipe: izin

[203.204]

losartan ‡, §, ‡‡

pengecilan

[203.204]

Di hadapan inhibitor: hilangnya pembentukan metabolit aktif [203]

valsartan §§

Anti-vitamin K acenocoumarol §, ¶¶

PM: izin penurunan; efek samping; risiko hemoragik PM atau inhibitor coadministration: izin penurunan;

[122]

( S) warfarin ‡, #, §, ¶¶

efek samping (risiko hemoragik)

[203.204]

diuretik Asam Indapamide Tienilic ¶, ¶¶

Pembentukan ROS → penghambatan aktivitas CYP2C9 dan autoimun hepatitis PM: izin

Torasemide §, ‡‡

pengecilan

[50] [124] [124.203.204]

obat antidiabetes glimepirid §

Pengaruh polimorfisme pada kinetika substrat PM: izin penurunan;

[203.204]

glipizide §, ¶¶

efek samping (hipoglikemia) Pengaruh polimorfisme pada kinetika

[203.204]

Glyburide / glibenklamid §, ‡‡

substrat

[203.204]

nateglinide §, ‡‡

Pengaruh polimorfisme pada kinetika substrat dan jalur kecil melalui CYP2D6 dan

[203.204]

- 3A4

rosiglitazone §§

jalur metabolisme utama: CYP2C8

[203.204]

tolbutamide ¶, #, §, ¶¶

PM atau inhibitor coadministration: izin penurunan; efek samping (hipoglikemia)

[124.203.204]

jalur kecil lainnya. inhibitor penting

[203]

obat penurun lipid fluvastatin ‡‡

obat non-steroid anti-inflamasi Aceclofenac Celecoxib §, ‡‡

Juga minor jalur melalui CYP3A4 juga

[203.204] [124]

diklofenak ‡‡

minor jalur via CYP3A4

[124.203.204] [204]

flurbiprofen Ibuprofen §, ‡‡

Pengaruh polimorfisme pada kinetika substrat: PM: izin pengecilan

[124] [203.204]

[124] [204] [203.204] [203.204] [121]

Indometasin

[203.204] [124.203]

Lornoxicam

[203]

mefenamat asam Meloxicam Naproxen

Juga jalur kecil melalui CYP3A4 Kecil metabolisme jalur. Juga jalur

## Phenylbutazone

via CYP1A2

Piroksikam Suprofen Tenoxicam

penghentian tembakau

bupropion

[123]

‡

Obat dimetabolisme oleh lebih dari satu isoform CYP. ¶ Obat ditarik dari pasar dunia. #Molecule dengan indeks terapi yang sempit.

§

Polimorfisme pengaruh. ‡‡ Mungkin klinis yang signifikan. ¶¶ Klinis yang signifikan. ## Mungkin ada signifikansi klinis. §§ Tidak ada signifikansi klinis. CYP: sitokrom P450; PM: Poor metabolizer; ROS: spesies oksigen

reaktif.

(Yang dikembangkan untuk stabilisasi reaksi stent namun

www.pharmaco-genomics.com

kadar bilirubin serum lebih tinggi bila dibandingkan dengan

gagal mencapai pasar karena kurangnya efikasi),

individu yang membawa (TA) 6 alel. The (TA) 7

mengungkapkan hasil klinis dipengaruhi secara genetik.

genotipe homozigot dikaitkan dengan sindrom Gilbert dan

Individu yang (TA) 7 homozigot untuk UGT1A1 gen telah

dengan peningkatan risiko hiperbilirubinemia

terbukti memiliki

tranilastinduced, yang terjadi di

785

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Tabel 6. obat kardiovaskular dimetabolisme oleh sitokrom P450 2C subfamili: CYP2C19.

substrat

efek

Ref.

Selektif mekanisme berbasis inhibitor: berpengaruh pada clearance substrat

[203]

Anti-diagregasi tiklopidin ¶¶

lainnya

Anti-vitamin K acenocoumarol ‡‡

jalur CYP utama: CYP2C9 dan -1A2, interaksi dengan substrat lainnya

[122]

( R) warfarin §§

jalur utama CYP: CYP1A2, -3A, dan -2C9

[203.204]

jalur CYP utama: CYP2D6 dan -1A2

[203.204]

Mayor CYP jalur: CYP2C9

[204]

β- blocker S- propranolol §§ Hipoglikemik (sulfamides) tolbutamide §§

obat non-steroid anti-inflamasi diklofenak §§

Mayor CYP jalur: CYP2C9 utama

ibuprofen §§

CYP jalur: CYP2C9 utama CYP jalur:

indometasin §§

CYP2C9

‡‡

[203.204]

Mungkin klinis yang signifikan. ¶¶ Klinis yang signifikan. §§ Tidak ada signifikansi klinis. CYP: sitokrom P450.

~ 12% pasien Kaukasia, tetapi kurang sering pada pasien

resistensi bernama multi-obat 1 [ MDR1]), yang bertanggung

Asia [ 17]. polimorfisme genetik pada enzim sulfotransferase

jawab untuk ketahanan sel-sel kanker untuk sitotoksik obat

belum diselidiki lumayan [ 18]. glutathione S- transferase

melalui mekanisme penghabisan obat, adalah anggota

terlibat dalam terkait tembakau metabolit detoksifikasi dan

subfamili ABC-B transporter. Gen ini mengkode untuk utama

ini tampaknya memiliki konsekuensi CV [ 19];

transporter obat P-glikoprotein (P-gp), yang dinyatakan dalam usus, ginjal, otak, hati, dan organ lainnya. P-gp mengangkut

polimorfisme fungsional dalam enzim ini telah dijelaskan [ 19]. obat beragam di seluruh sel-sel ginjal dan usus, sehingga memainkan peran dalam proses distribusi dan eliminasi.

Tahap III transporter obat Banyak obat telah terbukti menjadi substrat, induser

metabolisme enzimatik bukan satu-satunya penentu farmakokinetik obat. sistem obat transporter, yang dapat

atau inhibitor transporter obat ( Tabel 10). Beberapa obat,

dibagi lagi menjadi serapan dan penghabisan sistem, telah

seperti siklosporin, keduanya substrat dan inhibitor P-gp,

menerima perhatian yang meningkat untuk peran mereka

sementara obat lain hanya inhibitor (misalnya, nifedipine)

dalam menentukan disposisi obat, penyerapan usus dan

atau substrat

eliminasi obat ginjal. Ada lima kelas dari sistem pembawa penyerapan:

(Misalnya, digoxin).

CYP3A dan P-gp memiliki banyak substrat (misalnya, digoxin) dan modulator (misalnya, inhibitor verapamil)

•

transporter anion organik (OATPs)

•

transporter kation organik (OCTs)

•

dipeptida transporter (PEPTs)

•

transporter nukleosida (CNT)

•

transporter monokarboksilat (MCT) aktivitas Transporter

tergantung pada gradien fisiologis. protein transporter berpartisipasi dalam pengangkutan obat CV ( Tabel 9) dan mungkin juga polimorfik [ 20]. Sebaliknya, sistem pembawa penghabisan, terutama diwakili oleh kaset ATP-binding

kesamaan. Akibatnya, enzim ini keluarga dan transporter sering dianggap bersama-sama. Dalam beberapa kasus, efek mereka pada farmakokinetik dapat saling melengkapi [21].

Khususnya, mibefradil, saluran kalsium inhibitor, adalah

baik substrat dan penghambat baik CYP3A dan P-gp. Hal ini tidak mengherankan bahwa obat ini ditarik dari pasar karena efek samping yang serius. Diubah ekspresi P-gp telah dikaitkan dengan polimorfisme

(ABC) superfamili, yang dapat dibagi menjadi tujuh

genetik dan paparan obat diubah. Secara khusus,

sub-famili. Itu ABCB1 gen (juga

polimorfisme yang 3435C / T dalam

ABCB1 gen telah dikaitkan dengan penurunan

786

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

Tabel 7. obat kardiovaskular dimetabolisme oleh subfamili sitokrom P450 3A. substrat

efek

Ref.

Angiotensin II antagonis reseptor losartan

CYP jalur utama melalui CYP2C9

[9.202.204]

inhibitor angiotensin-converting enzyme enalapril

[204]

Anti-diagregasi clopidogrel ‡‡

Di hadapan inhibitor: hilangnya aktivitas (prodrug)

Anti-arrhythmics amiodarone ##

Juga jalur melalui CYP2C8. Miskin CYP3A substrat tetapi efek penghambatan pada beberapa CYPs

Disopiramid ‡‡

[9202]

[9,27,204] [204]

flekainid

[27.203] [204]

Lidokain / lignokain

Juga jalur via CYP1A2 Mayor jalur

propafenone Quinidine ‡‡

melalui efek Mendorong CYP2D6

[27,202-204]

Anti-vitamin K ( R) warfarin ‡, ‡‡

Juga jalur melalui CYP1A2. Di hadapan inducer: izin augmentation; hilangnya aktivitas

[27.202.204]

β- blocker celiprolol

[202]

Propranolol

[203]

calcium channel blockers amlodipine ‡‡

[21.203] [204]

bepridil Diltiazem ¶¶

[9,21,202,203]

efek penghambatan pada CYP3A mengarah ke interaksi dengan substrat yang Di hadapan

[9,21,202,203]

felodipine ¶¶

inhibitor: izin penurunan; efek samping (hipotensi)

[21.202.204] [203]

Isradipin

[9,27,204] [204]

Lercanidipine mibefradil ¶, ¶¶ nevirapine nicardipine ‡‡ nifedipine ‡‡

[21.202.204]

efek penghambatan → reaksi obat yang merugikan parah. Jalur lain melalui CYP2D6

[21,202-204] [27] [27.202]

efek penghambatan (juga pada P-glikoprotein) efek

[9,27,202-204 ]

penghambatan

[9,27,203,204]

Niludipine

[9,21,202-204]

Nimodipine nisoldipin ‡‡ nitrendipin ‡‡

Di hadapan inducer → kehilangan bioavailabilitas Dalam kehadiran inducer → hilangnya efek penghambatan bioavailabilitas pada CYP3A dan di hadapan inducer → kehilangan bioavailabilitas

verapamil ‡, ‡‡

kortikosteroid

[21]

Deksametason

[204]

Methylprednisolone

[202.204]

Prednison

[204]

diuretik indapamide

[50]

obat antidiabetes Glyburide / glibenclamide

[204]

Nateglinide ## Repaglinide

jalur utama melalui CYP2C9 Juga

[203.204]

Troglitazone ¶, ‡‡

jalur melalui CYP2C8

[204] [120]

Pembentukan kuinon-jenis metabolit mungkin memainkan peran dalam toksisitas hati (juga melalui CYP2C8)

‡

Obat dimetabolisme oleh lebih dari satu isoform CYP. ¶ Obat ditarik dari pasar dunia. #Molecule dengan indeks terapi yang sempit.

§

Polimorfisme pengaruh. ‡‡ Mungkin klinis yang signifikan. ¶¶ Klinis yang signifikan. ## Mungkin ada signifikansi klinis. §§ Tidak ada signifikansi klinis. CYP: sitokrom P450.

www.pharmaco-genomics.com

787

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Tabel 7. obat kardiovaskular dimetabolisme oleh subfamili sitokrom P450 3A (lanjutan). obat penurun lipid atorvastatin ‡‡

Di hadapan inhibitor: penurunan izin Juga jalur kecil melalui

[21.202.203]

Cerivastatin ¶, ‡‡

CYP2C8 Mendorong efek CYP3A: jalur minor

[21.202.203]

lovastatin ¶¶

[13,21,202,203] [21.203.204]

pravastatin §§ simvastatin ¶¶

Di hadapan inhibitor: izin penurunan; rhabdomyolysis

[21117202203] [203]

Di hadapan inducer: hilangnya efek kontrasepsi

[21.202] [203]

rosuvastatin §§

kontrasepsi oral Etinil estradiol- ¶¶ estradiol ¶¶

[21.204]

estrogen ¶¶

Di hadapan inducer: hilangnya efek kontrasepsi

[203.204]

progesteron

Cardiotonics (digitalis) Digitoxine Digoxine §§

[121]

Di hadapan inducer: hilangnya aktivitas

[21]

Lainnya

Kafein

[203]

penghentian tembakau

bupropion ‡

Obat dimetabolisme oleh lebih dari satu isoform CYP. ¶ Obat ditarik dari pasar dunia. #Molecule dengan indeks terapi yang sempit.

§

Polimorfisme pengaruh. ‡‡ Mungkin klinis yang signifikan. ¶¶ Klinis yang signifikan. ## Mungkin ada signifikansi klinis. §§ Tidak ada signifikansi klinis. CYP: sitokrom P450.

Tabel 8. sitokrom obat polimorfik lain P450s dan kardiovaskular dan mengganggu xenobiotik atau endobiotics [ 15].

Enzim alel Mutasi (konsekuensi molekul)

Konsekuensi

frekuensi alel di

Obat /

fungsional

Kaukasia (%)

xenobiotik

Tembakau

(aktivitas) A4889

G-tinggi DNA adduct C-tinggi

4.2

T6235

adduct DNA

10

*2

479T> A ( Leu160His)

enzim aktif tidak

3

Nikotin

*4

deteksi Gene

aktif Kurang

1

kumarin

*9

- 48T> G dalam kotak TATA

5

Lidocaine

*5

C1459> T ( Arg487Cys)

enzim kurang

11

propofol

*7

G516> T ( Gln172His); A785> G ( Lys262Arg);

enzim kurang

1.4

propofol

CYP1A1

CYP2A6

CYP2B6

C1459> T ( Arg487Cys) CYP: sitokrom P450.

Tabel 9. Tinjauan sistem pembawa serapan dan obat-obatan substrat mereka. alat pengangkut

substrat kardiovaskular

anion organik (OATP)

Digoxin, ouabain, pravastatin, kaptopril, quinidine

kation organik (OCT)

Dopamin, guanidin, quinidine, procainamide, epinefrin

Dipeptida (PEPT)

Enalaprilat

Nukleosida (CNT)

-

Monocarboxylate (MCT)

pravastatin

Tabel dimodifikasi dari Gerloff [20].

788

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

Tabel 10. substrat obat kardiovaskular dari P-glikoprotein. substrat

efek

Ref.

Anti-diagregasi dipyridamole

[21]

Anti-arrhythmics amiodarone ‡‡

inhibitor poten

[21]

Debrisoquine Lidocaine

[21] [21]

propafenone Quinidine ‡‡

[21.125]

inhibitor ampuh transportasi digoxin

antihipertensi Losartan Prazosin

[125]

Reserpin Spironolactone

[117] [117]

β- blocker Bunitrolol

[125]

celiprolol

[125]

nadolol Propranolol

[21]

talinolol

[21.125]

Timolol

[21]

calcium channel blockers Bepridil Diltiazem

[21]

mibefradil ¶, ‡‡

verapamil ‡‡

[21.125]

inhibitor poten dari kedua P-glikoprotein dan efek CYP3A

[125]

Inhibitor

[21.125]

PM atau inhibitor coadministation: izin pengecilan

[21,23,125] [125]

Cardiotonics Digoxin #, §, ‡‡

digitoxin

kortikosteroid Deksametason

[125]

Methylprednisolone Prednisolon

Hypolipidemics atorvastatin ‡‡

[21.125]

lovastatin

[21.125]

Pravastatin

[21]

¶

Obat ditarik dari pasar dunia. #Molecule dengan indeks terapi yang sempit. § Polimorfisme pengaruh.

‡‡

Mungkin klinis yang signifikan. CYP: sitokrom P450; PM: Poor

metabolizer.

ekspresi usus P-gp dan eksposur sesuai dengan digoxin.

transporter ABCA1, yang memediasi penghabisan dari

Pasien membawa polimorfisme genetik ini mungkin

fosfolipid dan kolesterol dari sel ke apolipoprotein AI

memerlukan dosis yang lebih rendah dari obat CV yang

(apoA-I).

substrat dari P-gp [ 22,23]. karakterisasi lebih lanjut dari gen ini diperlukan.

Hal ini bermanfaat untuk menyebutkan bahwa zat

www.pharmaco-genomics.com

sumber farmakodinamik variabilitas genetik dalam mekanisme farmakodinamik

endogen seperti kolesterol, atau zat endogen seperti,

merupakan faktor penentu penting dari respon obat. Ada

seperti phytoestrogen, juga diangkut oleh sistem ini.

beberapa jenis obat target, termasuk reseptor, enzim,

Misalnya, penyakit Tangier, yang ditandai dengan

saluran ion, lipoprotein, faktor koagulasi dan jalur

kekurangan parah high-density lipoprotein (HDL) dalam

transduksi sinyal, antara lain. target obat biologi

plasma, karena mutasi

menunjukkan variabilitas genetik yang bisa,

789

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Tabel 11. gen polimorfik mempengaruhi tindakan farmakodinamik obat kardiovaskular. Nama

Contoh

konsekuensi klinis

ADRB2 ( Arg16Gly)

β 2- adrenoseptor

Albuterol, isoproterenol

efek variabel dalam pengobatan gagal jantung

KCNE2 (T8A di

saluran kalium

Sulfametoksazol,

sindrom QT panjang obat-induced di pembawa varian

Gene

(Polimorfisme)

trimethoprim

MiRP1)

α- Adducin

α- Adducin

hydrochlorothiazide

penurunan lebih besar pada tekanan darah dalam menanggapi pembatasan

(Gly460Trp)

CETP (B 1 / B 2)

garam dan pengobatan HCT di operator 460Gly / Trp

Kolesterol protein

pravastatin

Memperlambat perkembangan aterosklerosis koroner dengan pravastatin di

Transfer ester

B 1 B 1 operator hanya

APOE (E2 / E4)

apolipoprotein E

Statin, HRT, vitamin K

Penurunan diferensial kolesterol atau

KARTU AS (I / D)

enzim

Hydrochlorothiazide,

Yang lebih besar dan lebih lama respon obat di ACE II operator alel

angiotensin-Iconverting

enalaprilat

GPIIIa (PI A1 / A2)

glikoprotein IIIa

Obat antiplatelet (aspirin,

apolipoprotein modulasi

respon obat yang lebih rendah di PI A2 operator

abciximab) Faktor V Leiden

faktor V

Estrogen, kontrasepsi oral

angiotensinogen

antihipertensi

Peningkatan risiko tromboemboli vena

(Arg506Gln) AGT ( Met235Thr)

Penurunan tekanan darah dan penurunan massa ventrikel kiri dengan pengobatan anti-hipertensi

AGTR1 (A1166C)

BDKRB2 (C-58T)

Angiotensin-II tipe

antagonis reseptor

Meningkatkan respon arteri menjadi angiotensin II pada penyakit

reseptor 1

angiotensin-II

jantung iskemik dan meningkatkan kekakuan aorta pada hipertensi

Bradikinin

inhibitor ACE

ACE inhibitor terkait batuk

statin

Pengaruh perubahan serial dalam kadar kolesterol HDL

reseptor B 2 LIPC (C-514T)

lipase hepatik

ACE: Angiotensin-converting enzyme; ADRB2: β 2- adrenoseptor; AGT: Angiotensin; AGTR: reseptor Angiotensin-II; APOE: Apolipoprotein E; BDKR: reseptor Bradykinin; CETP: kolesterol protein Transfer ester; D: Penghapusan; GP: Glycoprotein; HCT: Hydrochlorothiazide; HDL: High-density lipoprotein; HRT: Terapi penggantian hormon; Saya: Penyisipan; MiRP1: peptida 1 Mink terkait.

Kami telah memilih untuk fokus pada

misalnya, mengubah afinitas pengikatan obat atau metabolitnya

[1,15,23-28] ( Tabel 11).

dan, dengan demikian, memodulasi respon obat. target obat

GPIIIa Pl A1 / A2 polimorfisme dan efeknya pada respon

dilokalisasi atau dinyatakan secara berbeda di jaringan dan sel.

antiplatelet.

Trombosit memainkan peran penting dalam peristiwa Ada sejumlah kemajuan terbaru dalam memahami

trombotik akut, termasuk miokard infark [ 29]. Hal ini

implikasi dari polimorfisme di target obat. Untuk obat CV,

didukung oleh kemanjuran terapi antiplatelet dalam

utama dijelaskan polimorfisme

mencegah dan mengurangi mortalitas dan morbiditas pada mempengaruhi

farmakodinamik berada di:

•

α- adducin (Gly460Trp)

•

angiotensinogen (Met235Thr)

•

angiotensin-II tipe reseptor 1 ( A1166C)

•

angiotensin-converting enzyme ( ACE) ( penyisipan / penghapusan [ I / D])

•

kolesterol Transfer ester protein (CETP) ( B1 / B2)

•

apolipoprotein E ( APOE) (E2 / E4)

•

Faktor V Leiden (Arg506Gln)

•

glikoprotein IIIa (GPIIIa) (Pl A1 / A2)

Dampak dari polimorfisme genetik pada gen-gen ini telah

uji coba besar secara acak [ 30,31]. terapi antiplatelet didasarkan pada penghambatan beberapa jalur agregasi platelet, seperti tromboksan A 2 produksi, aktivasi ADP, atau GPIIb / IIIa fibrinogen mengikat ( Gambar 2).

Aspirin banyak digunakan sebagai obat antiplatelet untuk mencegah kejadian trombosis arteri (antiplatelet Trialists Kolaborasi [1994]) [ 31]. Ini blok obat tromboksan A 2 jalur melalui asetilasi ireversibel dari platelet cyclooxygenase-1 (COX-1). Namun, sebuah penelitian terbaru yang dilakukan pada pasien jantung menemukan bahwa 10% dari subyek resisten terhadap aspirin, sebagaimana ditentukan oleh langkah-langkah agregasi platelet [ 32]. Temuan serupa juga telah

ditinjau secara rinci di tempat lain

790

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

Gambar 2. Sejumlah agonis trombosit menginduksi platelet aktivasi [ 115].

thrombin

TXA 2

kolagen

ADP clopidogrel dan tiklopidin

adrenalin

TXA 2

protein G

Aspirin perubahan

COX-1

tajam

asam arakidonat

rilis granule

Aktif GPIIb /

Aktif GPIIb / IIIa

IIIa

GPIIb / IIIa

fibrinogen

COX: Siklooksigenase; GP: Glycoprotein; TXA 2: tromboksan A 2.

telah diamati pada pasien stroke yang menerima terapi

baik sebelum dan sesudah pengobatan dikaitkan dengan Pl A1 / A2 polimorfisme,

dengan waktu perdarahan yang lebih pendek yang dilaporkan dalam aspirin [ 33]. Eikelboom et al. menunjukkan hubungan antara resistensi

aspirin, yang didefinisikan sebagai kegagalan untuk menekan

pembawa Pl A2 alel.

generasi tromboksan, dan risiko CV [ 34]. Peran COX1 polimorfisme Mekanisme (s) dimana variasi genetik di GPIIa di 'perlawanan aspirin' yang mengarah ke stroke iskemik

mempengaruhi efek antikoagulan aspirin tetap (s) harus

berulang telah diteliti [ 35]; Namun, hasilnya tidak mendukung

dijelaskan. Namun, diketahui bahwa tromboksan A 2 menginduksi

hipotesis bahwa setiap dari 14 terdeteksi varian di COX1 gen

ekspresi dari afinitas tinggi reseptor molekul (GPIIb / IIIa)

menyebabkan diblokir COX-1 molekul

untuk fibrinogen pada permukaan trombosit. reseptor ini juga mengikat faktor von Willebrand (vWF). di aspirin

non-penanggap.

Framingham Offspring Study peneliti [ 36] menunjukkan bahwa Pl A2 polimorfisme pada gen yang mengkode bagian

Abciximab, sebuah fragmen Fab dari antibodi monoklonal,

adalah antagonis dari GPIIb / IIIa. kendaraan

GPIIIa dari GPIIb / IIIa (reseptor untuk fibrinogen),

beroda et al. telah mempelajari efek antiplatelet dari abciximab

meningkatkan agregasi trombosit dalam alel tergantung

dalam hubungan dengan Pl A2 polimorfisme. Mereka

cara [ 37] ( Tabel 12). SNP ini digambarkan sebagai faktor risiko menemukan bahwa Pl A1 / A2 trombosit yang kurang benar-benar untuk pasien dengan penyakit koroner akut yang awalnya

dihambat dengan abciximab dari Pl A1 / A1 [ 42]. Penelitian lain

menerima aspirin, antara terapi lain [ 38]. Nurden hipotesis

meneliti pengaruh Pl SEBUAH polimorfisme dalam menentukan

bahwa polimorfisme ini mengubah kepekaan terhadap

respon terhadap GPIIb lisan / IIIa antagonis, orbofiban.

terapi aspirin

Orbofiban gagal untuk mengurangi kejadian iskemik, tetapi meningkatkan laju perdarahan bila dibandingkan dengan

[39].

Selanjutnya, Cooke et al. [ 40] menunjukkan bahwa

penghambatan Pl A1 / A2 platelet dengan aspirin lebih besar

plasebo. Pada pasien yang menerima orbofiban, ada risiko yang lebih tinggi dari acara primer dan infark miokard di Pl A2 operator

versus non-operator. Diusulkan bahwa ini adalah karena dari itu dengan Pl A1 / A1 platelet. Selain itu, Szczeklik et al. [ 41] mempelajari

hubungan antara Pl A1 / A2 polimorfisme dan fungsi trombosit

pengamatan bahwa orbofiban meningkat

dan menemukan bahwa waktu perdarahan

www.pharmaco-genomics.com

791

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Tabel 12. Pengaruh PI SEBUAH polimorfisme GPIIb / IIIa. Efek

Asosiasi Penduduk

Trombosit aggregability dan tingkat

iya nih

Ref.

1422 anggota Framingham Offspring

[37]

Study

fibrinogen

Ambang batas untuk respon platelet

iya nih

1422 anggota Framingham Offspring

[37]

Study

agonis-induced iya nih

alter GP- α IIB β 3- fungsi dimediasi, seperti

iya nih

adhesi, menyebarkan, aktin cytosqueleton

56 donor yang sehat

[126]

garis sel CHO CHO-K1 (CCL-61) dan garis sel

[127]

ginjal embrional manusia 293 (CRL 1573)

penataan ulang, dan bekuan retraksi

Pengikatan fibrinogen ke GP- α IB β 3

iya nih

70 pasien dengan angina stabil (64 bule

[44]

Eropa dan 6 Indian / Asia asal)

iya nih

116 saudara tanpa gejala pasien dengan PJK

[45]

<60 tahun waktu perdarahan

iya nih

80 pria sehat

[41]

efek antiplatelet aspirin

iya nih

318 pasien dengan stent koroner

[38-39]

iya nih

15 Pl A1 / A1 dan 11 Pl A1 / A2 individu

[40]

iya nih

87 pasien yang menjalani intervensi koroner

[42]

efek antiplatelet abciximab

perkutan efek antiplatelet orbofiban

iya nih

1014 pasien dari

[43]

OPUS-TIMI-16 PJK: Penyakit jantung koroner; CHO: indung telur hamster Cina; GP: Glycoprotein; OPUS-TIMI-16: Orbofiban pada pasien dengan sindrom koroner yang tidak stabil - Trombolisis Dalam Myocardial Infarction 16.

perdarahan secara dosis-tergantung di Pl A2

mengenai Pl A2 genotipe dan aggregability platelet.

non-operator, tetapi tidak meningkatkan perdarahan

Kemampuan mengikat unggul fibrinogen ke Pl A2 reseptor

peristiwa di Pl A2 operator. Pada pasien dengan sindrom

varian pada stimulasi trombosit dengan ADP menunjukkan

koroner akut, Pl SEBUAH polimorfisme GPIIb / IIIa mungkin

bahwa terapi (termasuk aspirin dan thienopyridine - baik

menjelaskan beberapa varians dalam penanggulangan

tiklopidin atau clopidogrel) mungkin lebih efektif di Pl A2 subyek

lisan antagonis GPIIb / IIIa [ 43]. [47,48],

Ada laporan yang saling bertentangan mengenai kemungkinan hubungan antara polimorfisme genetik GPIIIa dan

fibrinogen dan trombosit

terutama sejak Thienopyridines clopidogrel dan

ticlopidine memblokir ADP purinoceptor subtipe P2Y 12 dengan bertindak pada jalur adenilat siklase reseptor ini [ 49]. The Pl SEBUAH polimorfisme GPIIb / IIIa hanya salah satu dari banyak

aggregability. tingkat fibrinogen yang lebih tinggi telah

contoh dampak polimorfisme genetik pada target obat

dilaporkan terkait dengan peningkatan agregasi platelet

pada respon obat CV. Luar biasa baru-baru ini merangkum

adrenalin-diinduksi dan tren juga diamati untuk

dampak variasi genetik farmakodinamik untuk obat lain

ADP-diinduksi agregasi [ 37].

CVrelated; misalnya, diuretik [ 50] dan lipidlowering obat [ 51].

Goodall et al. [ 44] melaporkan peningkatan pengikatan fibrinogen ke Pl A2 bentuk reseptor GPIIIa. Paradoksnya, studi lain menunjukkan peningkatan pengikatan fibrinogen eksogen ke permukaan ADP-diaktifkan trombosit antara Pl A1 individu [45].

sumber patologis: penyakit kardiovaskular

Feng et al. [ 46] baru-baru ini melaporkan interaksi antara Pl SEBUAH genotipe

dan fibrinogen tingkat atas aggregability platelet. Kelompok ini

Gen dan polimorfisme untuk diperiksa dalam evaluasi

mengamati peningkatan kadar fibrinogen hanya di Pl A1 / A1 genotipe

farmakogenetik dapat dipilih atas dasar penyimpangan

dan menyarankan bahwa kadar fibrinogen plasma mungkin

metabolisme yang berkaitan dengan penyakit dan terapi

memodulasi reaktivitas platelet yang terkait dengan Pl SEBUAH polimorfisme. yang sesuai ( Gambar 1). Interaksi ini mungkin bertanggung jawab untuk temuan yang saling

Luar biasa didedikasikan untuk CVD tertentu yang

bertentangan

tersedia, terutama di bidang aritmia obat-induced [ 52], gagal jantung [ 24,25,53], dan

792

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

hipertensi [ 54-57]. Hal ini tidak biasa untuk beberapa keluarga obat

terapi. Hal ini menunjukkan interaksi farmakogenetik

untuk menunjukkan keberhasilan dalam penyakit tertentu.

potensial antara ACE I / D polimorfisme dan β- Terapi

Faktor-faktor farmakogenetik spesifik untuk setiap terapi, sendiri

blocker dalam penentuan gagal jantung [ 62]. Umum

atau dalam kombinasi, harus, karena itu, harus

Arg389Gly β 1- adrenoseptor ( ADRB1) polimorfisme adalah

dipertimbangkan. Seperti dijelaskan sebelumnya, patologi untuk

contoh lain baik dari pharmacogenetics dari β- blocker.

CVD banyak. Kami akan fokus pada pertimbangan

Sebuah sensitivitas yang lebih tinggi untuk atenolol diamati

farmakogenetik dari MS, yang diklasifikasikan oleh WHO dalam

pada homozigot Arg389 dibandingkan homozigot Gly389,

ICD-10 [ 58]. Kami memilih sindrom ini karena prevalensinya

mengakibatkan penurunan lebih besar dalam beristirahat

meningkat di masyarakat Barat.

tekanan darah sistolik dan tekanan darah arteri [ 63]. Studi lain melangkah lebih jauh untuk menunjukkan nilai dari

Individu dengan MS berada pada peningkatan risiko untuk

Arg389Gly dan Ser49Gly polimorfisme

diabetes dan CVD (dan kematian terkait). MS pertama kali dijelaskan pada tahun 1988 oleh Reaven [ 59]. Hal ini ditandai dengan beberapa gejala, termasuk intoleransi glukosa atau

ADRB1 gen, baik sendiri atau dalam kombinasi sebagai

resistensi insulin, dislipidemia, obesitas, dan hipertensi.

haplotype, untuk memprediksi respon tekanan darah diastolik

Dislipidemia di MS ditandai dengan peningkatan trigliserida,

untuk metoprolol pada pasien dengan hipertensi [ 64].

kadar HDL-kolesterol rendah, dan kecil, padat low-density lipoprotein (LDL) partikel dengan tingkat LDL-kolesterol normal

regulator angiotensin

atau sedikit meningkat.

Angiotensin-converting enzyme inhibitor terapi Potensi pengobatan untuk MS telah baru-baru ditinjau

hasil yang bertentangan telah dilaporkan mengenai

oleh Ginsberg [ 60] dan konsisten dengan yang digunakan

hubungan yang mungkin antara inhibitor ACE dan ACE I / D varian

untuk mengobati pasien diabetes dengan faktor risiko yang

genetik. diskusi rinci dapat ditemukan di ulasan yang sangat

sama. Sebagai suplemen untuk rekomendasi untuk gaya

baik yang ditulis oleh Nakagawa dan Ishizaki [ 9] dan Ferrari

hidup sehat

dan Bianchi [ 65].

(Latihan, berat badan

kerugian,

dan diet),

perawatan farmakologis dapat diusulkan. Perawatan yang telah terbukti berguna dalam mengurangi penyakit arteri

blocker reseptor angiotensin atau 'sartans'

koroner (CAD) peristiwa atau kematian pada pasien

Liljedahl et al. [ 66] disajikan sistem minisequencing

diabetes telah diresepkan untuk MS. Semua perawatan ini

microarray untuk profil farmakogenetik respons

dapat dipengaruhi oleh variasi genetik seperti yang dibahas

antihipertensi. Profil dari empat atau lima genotipe SNP

dalam bagian berikut.

yang mungkin berguna sebagai prediktor penurunan tekanan darah setelah pengobatan antihipertensi diidentifikasi. Kurland

terapi antiplatelet

[67]

Beberapa praktisi merekomendasikan terapi aspirin untuk

irbesartan.

baru-baru ini meninjau studi farmakogenetik pada

pasien dengan MS tanpa diabetes [ 60].

The farmakogenomik terapi antiplatelet telah dijelaskan

obat antidiabetes

dalam ulasan ini sebagai contoh pentingnya sumber

Glitazones digambarkan oleh Ginsberg [ 60] sebagai terapi

farmakodinamik variabilitas dalam terapi obat CV.

potensial untuk MS. Saat ini, sedikit yang diketahui tentang pharmacogenomics dari keluarga obat ini [ 68]. menggunakan in

vitro studi, Qi et al.

β- terapi blocker

[69]

Analisis pada pasien direkrut untuk Prevention Study

dengan signifikan lebih rendah tingkat sirkulasi asam lemak,

bezafibrate Infarction menunjukkan bahwa di antara 2.723

trigliserida dan insulin pada tikus hipertensi spontan (SHR)

pasien yang menderita diabetes, β- blocker terapi dikaitkan

yang menyatakan tipe liar Cd-36 alel dibandingkan dengan

dengan penurunan 42% angka kematian CV setelah 3

mereka menyembunyikan mutasi penghapusan di Cd-36. Biguanides

tahun menindaklanjuti [ 61], mendasari kegunaan pengobatan

adalah kelas lain dari obat antidiabetik yang telah

ini pada pasien dengan MS. Pada pasien dengan disfungsi

menunjukkan keberhasilan dalam tipe 2 pengobatan

sistolik, kelangsungan hidup transplantasi bebas adalah

diabetes dan mungkin memiliki implikasi untuk CVD.

diperagakan bahwa pemberian pioglitazone dikaitkan

Administrasi metformin, miskin di D operator alel daripada di saya homozigot alel dari KARTU

AS gen. Namun, efek merusak dari D alel tidak terbukti ketika pasien diobati dengan β- pemblokir

antara

sebagai monoterapi atau

di

kombinasi dengan sulfonilurea, ditemukan untuk meningkatkan kontrol glikemik dan mengarah ke

www.pharmaco-genomics.com

793

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

penurunan beberapa faktor risiko CVD pada pasien dengan

pengobatan dibandingkan non-operator [ 82]. Identifikasi

diabetes tipe 2 [ 70]. Glibenclamide sulfonylurea, obat

subkelompok tertentu, seperti ini

antidiabetes lain, memiliki kedua farmakokinetik dan

APOE ε 4 pasien koroner, pada akhirnya memungkinkan untuk

pertimbangan genetik farmakodinamik. Glibenclamide

terapi statin disesuaikan. polimorfisme genetik lain dari APOE gen,

ditunjukkan untuk dimetabolisme oleh CYP2C9 sejak izin lisan

- 491A / T, telah ditemukan untuk memodulasi respon dari

dari pembawa homozigot dari CYP2C9 * 3 alel yang 47% lebih

atorvastatin dan bezafibrate pada pasien yang menderita

rendah dibandingkan operator wildtype homozigot. Selain itu,

hiperlipidemia gabungan [ 83].

penghapusan setengah Lifes secara signifikan lebih lama di CYP2C9

* 3 / * 3 operator [ 71]. Oleh karena itu, individu diperlakukan

Ini harus jelas bahwa individu yang mengalami MS

berada pada risiko yang lebih tinggi mengembangkan

memerlukan gabungan pengobatan untuk mengatasi beberapa

hipoglikemia karena metabolisme yang buruk bagi enzim

gejala. multiplisitas ini perawatan meningkatkan risiko

obat-metabolisme ini meningkat lebih jelas di tingkat insulin

komplikasi, seperti interaksi obat. Selain itu, dalam konteks ini

daripada metabolisme menengah atau luas [ 15,71].

penyakit yang kompleks, pasien yang dirawat untuk satu atau beberapa gejala cenderung menanggung berat 'pil beban', yang mengurangi kepatuhan. Salah satu solusi potensial untuk kesulitan-kesulitan ini adalah pengembangan

obat penurun lipid

dari

cross-risiko

faktor,

tetap dosis

Saat ini ada beberapa ulasan yang sangat baik pada obat

kombinasi; dengan kata lain, obat multi-modal, dimana

penurun lipid [ 72-76]. Statin (3-hidroksi-3methylglutaryl

pengobatan tunggal tepat dapat menargetkan sejumlah

koenzim A [HMG-CoA] reductase inhibitors) dan fibrat

faktor risiko. Kecenderungan saat ini adalah untuk

telah dipelajari secara ekstensif dari sudut pandang

bergerak ke arah mengobati keseluruhan risiko

farmakogenetik pandang. Pengaruh variasi genetik di APOE mengembangkan CAD terlepas dari komponen individu. Contoh ini meliputi glikosilasi akhir-produk canggih (AGE) pemutus dan CETP gen pada respon terhadap obat-obatan

crosslink (hipertensi, diabetes tipe 2) dan agonis PPAR

lipidlowering telah dibuktikan dan telah ditinjau secara rinci

ganda (diabetes tipe 2 dan dislipidemia). perusahaan obat

[ 1,23,27,77].

telah mulai meluncurkan 'polypills' seperti; contoh pertama yang diwakili oleh kombinasi dari statin dan long-acting

Gen CETP

calcium channel blocker [ 84].

Dalam sebuah penelitian farmakogenetik dipimpin oleh Regresi Pertumbuhan Evaluasi Statin Studi (kemunduran) kelompok, pemberian terapi pravastatin ditemukan untuk melemahkan perkembangan aterosklerosis koroner di CETP

sumber fisiologis - kesehatan dan fisiologi

B1 B1 Meskipun variabilitas dalam genom, proses farmakologis subyek genotipe tapi tidak di B 2 B 2 subyek genotipe [ 78]. Penurunan kejadian CV dengan statin juga terbukti secara substansial

mendasar juga dapat dipengaruhi oleh faktor biologis lainnya ( Gambar

ditingkatkan dengan kehadiran B 2 alel [ 79]. Itu Taq IB dan

1)

bahwa kesehatan mencirikan atau status lingkungan. faktor

biologis non-genetik dapat dibagi menjadi dua kategori: faktor

A629C varian genetik dari CETP gen muncul untuk

konstitutif (misalnya, jenis kelamin, usia, dan etnis) dan

memodifikasi efek atorvastatin pada HDL-kolesterol

faktor-faktor yang diperoleh (misalnya, paparan obat, diet,

elevasi, dengan lebih baik

penggunaan alkohol, penggunaan tembakau, paparan industri /

Menanggapi pengobatan diamati dalam B 1 B 1 dan

lingkungan polutan, dan olahraga ). Dengan demikian,

CC individu [ 80].

variabilitas respon individu terhadap obat sekarang dipahami sebagai interaksi kompleks terpadu antara genetika dan berbagai

The APOE gen

faktor biologis yang dapat mempengaruhi mekanisme

Informasi lengkap mengenai APOE dan pharmacogenomics

farmakologis. Dalam konteks ini, pharmacogenomics fisiologis

yang dapat ditemukan di ulasan yang lebih spesifik [ 1,77]. Itu APOE berdasarkan muncul sebagai model yang disukai untuk genotipe tampaknya menjadi genotipe yang paling penting yang

menggambarkan respon obat antarindividu.

mempengaruhi respon LDL-kolesterol-menurunkan ke statin

[81].

Dalam memanjang Skandinavia Simvastatin

Bagian ini review mengkaji dampak dari variabel

Kelangsungan Hidup Studi (4S), yang menyelidiki data dari

biologis tertentu pada hasil terapi pengobatan obat CV.

korban infark miokard, rasio risiko kematian dari 1,8 di

Kami menyajikan komponen dari status kesehatan sebagai

pembawa APOE ε 4 alel lebih lumayan berkurang dengan

penentu hasil terapi, yang mungkin termasuk

simvastatin

794

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

banyak sifat-sifat dan kondisi, seperti jenis kelamin, usia,

Dalam nada yang sama, heterogenitas

etnis, berat badan dan proses fisiologis, serta faktor

APOE distribusi alel pada populasi umum adalah contoh

psikologis. Faktor-faktor ini saat ini sedang diselidiki oleh

lain yang berguna dari perbedaan antaretnis. Tiga alel

kelompok kami di Stanislas Cohort [ 85].

utama dari APOE gen telah dijelaskan, yaitu ε 2, ε 3, dan ε 4. Distribusi alel ini sangat bervariasi antara populasi di seluruh dunia. Itu

etnis Etnis adalah sifat populasi yang menggabungkan kedua

ε 3 adalah alel yang paling sering, menampilkan> 60%

pengaruh genetik dan perilaku. tanggapan fisiologis dan

kejadian di semua populasi dipelajari untuk saat ini. Itu ε 2 frekuensi

farmakologis dapat dipengaruhi oleh etnis sebagai akibat

alel tidak melebihi 10% di setiap benua dan belum

dari faktor genetik, faktor lingkungan atau interaksi antara

terdeteksi di Indian Amerika. Itu ε 4 frekuensi alel berkisar

mereka. Perbedaan metabolisme obat dan respon

dari ~ 5 sampai 7% pada populasi Cina untuk

terhadap obat antihipertensi antara Kaukasia dan populasi Hitam adalah salah satu dari beberapa contoh [ 86]. Secara

~ 10% di kelompok Indian Asia dan Amerika lainnya;

umum, pengobatan farmakologis hipertensi pada orang

mendekati ~ 37% di Papua New Guinea. Itu ε 4 frekuensi alel

kulit hitam paling konsisten dicapai melalui diuretik dan

juga meningkat pada kelompok Afrika-Amerika dan Afrika

calcium channel blockers, sedangkan inhibitor ACE dan

dengan frekuensi ~ 20 dan 30%, masing-masing [ 93]. Ada penurunan gradien yang jelas utara-selatan dari ε 4 frekuensi alel di seluruh negara-negara Eropa, mulai dari 22% di

β- blocker lebih berkhasiat di Kaukasia. Pola ini konsisten

Skandinavia dan Skotlandia untuk 7% pada populasi

dengan prevalensi lebih tinggi sensitivitas garam,

Mediterania

vasokonstriksi stres diinduksi, natriuresis lebih lambat dan α- adrenoseptor-dimediasi

Yang menarik, adalah pengamatan bahwa antarindividu

reaktivitas vaskular diamati pada orang kulit hitam

[94,95].

dibandingkan dengan ras Kaukasia.

variasi respon terhadap pengobatan penurun lipid dengan statin dan fibrat mungkin tergantung, sebagian, pada APOE genotipe

Sebagian besar data yang diterbitkan pada perbedaan

[ 77].

antaretnis di respon obat CV telah difokuskan pada komponen

Penelitian 4S meneliti kelangsungan hidup pasien

genetik dari etnis [ 87,88]. kelompok etnis yang berbeda bervariasi

simvastatin-diobati dengan penyakit jantung koroner dan

dalam distribusi alel mereka, beberapa di antaranya dapat

menunjukkan bahwa pengobatan dengan simvastatin mengurangi

memiliki efek pada metabolisme obat dan khasiat. perbedaan

risiko kematian setelah infark miokard oleh 30-50% di ε 4 operator

Diucapkan yang biasa diamati pada enzim obat-metabolisme

dan dengan hanya 13% di non-operator [ 82]. Akibatnya, pasien

ketika kelompok-kelompok yang didefinisikan secara etnis, seperti

dengan ε 4 alel tampak sangat mungkin memperoleh manfaat dari

bule dan orang Asia dibandingkan [ 89].

pengobatan dengan statin.

Hal ini telah dibuktikan untuk isozim CYP ( Tabel 1); khususnya,

Perbedaan antara sub-populasi etnis berbeda adalah

CYP2D6 dan CYP2C19, keduanya merupakan enzim

karena berbagai genetik (seperti dijelaskan di atas) dan

metabolisme kunci dari banyak agen CV ( tabel 2 dan 3).

faktor non-genetik. The lingkungan (non-genetik) komponen etnis akan dibahas dalam bagian selanjutnya

Sejumlah CYP2D6 alel telah diidentifikasi yang terkait

(lihat bagian yang membahas status lingkungan).

dengan normal metabolisme [ 90]. Misalnya, perbedaan antaretnis di insiden 'miskin metabolizer' fenotip CYP2D6 berkisar dari 0% di India Cuna sampai 19% di San

Usia dan jenis kelamin

Bushmen [ 7]. Untuk

Sebuah tubuh yang luas dari bukti menunjukkan bahwa perbedaan klinis yang relevan antara kelompok jenis kelamin

CYP2C19, itu CYP2C19 * 2 alel terjadi pada 25% dari

dan usia ada di proses farmakologis dan juga dipengaruhi oleh

populasi Asia dan 13% dari Kaukasia, sedangkan CYP2C19 genetika.

* 3 alel terjadi pada 8% dari Asia dan hanya 1% dari

Ada berbagai alasan fisiologis dan biokimia yang

menjelaskan mengapa kepekaan terhadap bahan kimia Kaukasia. Individu yang homozigot untuk alel 'nol' dari CYP2C19 bervariasi dengan usia. Di antara perbedaan yang paling sangat responsif terhadap substrat, seperti propranolol [ 91]. Informasi

yang diperoleh dari 42 studi

penting adalah perubahan fisiologis yang terjadi dengan penuaan. Organisme penuaan mengalami perubahan pada

variabilitas antarindividu di drugmetabolizing

www.pharmaco-genomics.com

molekul, tingkat seluler dan organ. Pada orang tua,

enzim menunjukkan bahwa dalam 28 kasus tersebut,

kombinasi dari fungsi berkurang organ dan peningkatan

frekuensi varian berbeda antara kelompok etnis [ 92].

prevalensi faktor risiko, serta penyakit,

795

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

mempengaruhi respon obat. Dampak usia, oleh karena itu,

Secara keseluruhan bukti menunjukkan bahwa perbedaan

hasil bersih dari interaksi antara usia-terkait dan bersamaan

gender dan agespecific dalam metabolisme obat dapat terjadi

perubahan diseaseassociated fungsi organ. Namun demikian,

sebagai ciri-ciri umum dalam CV farmakologi. Peran relatif gender

bahkan tanpa adanya penyakit hidup bersama yang jelas,

dan penuaan pada CV farmakologi dibandingkan dengan genetika

beberapa perubahan yang berkaitan dengan usia fungsi organ

dan penyakit, faktor lingkungan (seperti co-obat, diet, dan

saja dapat mempengaruhi respon obat.

kebiasaan sosial) dan interaksi potensi mereka dalam pengaturan klinis belum sepenuhnya diketahui tetapi harus diakui secara rutin

Parameter farmakokinetik yang paling konsisten

dan dipelajari lebih lanjut.

dipengaruhi oleh usia adalah volume distribusi, clearance dan paruh obat. Clearance obat ginjal secara konsisten berkurang dengan usia [ 96]. Namun, penuaan tidak

sumber lingkungan - status dan waktu

menghilangkan perbedaan berkaitan dengan gender.

Variasi dalam menanggapi narkoba di kalangan individu

perbedaan utama

adalah konsekuensi dari persimpangan antara genotipe dan masa lalu atau paparan lingkungan hadir. Setiap

parameter farmakokinetik antara jenis kelamin, rata-rata, berat badan rendah,

genotipe memiliki banyak potensi 'lintasan lingkungan'

volume distribusi dan klirens obat ginjal pada wanita bila

yang berbagai reaksi ditentukan oleh respon terhadap

dibandingkan dengan laki-laki

fluktuasi

[97].

di lingkungan

Gender telah diidentifikasi sebagai sumber signifikan

eksposur

dari variasi antarindividu dalam izin lisan dari nifedipine [ 98] dansepanjang hidup [ 104]. Pengaruh genetik demikian tidak verapamil [ 99],

statis, tetapi sebaliknya, dimodifikasi melalui waktu secara

yang keduanya substrat CYP3A. Dengan demikian, izin secara

khusus lingkungan.

signifikan lebih cepat pada wanita dibandingkan pria, tanpa efek

Contoh yang menarik dari efek genetik laten yang mungkin menjadi

terdeteksi usia. pembersihan hati juga lebih bervariasi

relevan hanya jika faktor-faktor gaya hidup tertentu (yaitu, perubahan

dipengaruhi oleh jenis kelamin [ 100]. perubahan farmakodinamik,

pola makan) ikut bermain adalah bahwa dijelaskan oleh Hubacek et al. [ 105].

meskipun ini, belum diperiksa sebagai ekstensif untuk efek

Dalam penelitian tersebut, variasi genetik di CYP7A1, tapi tidak

gender dan usia terkait tetapi termasuk tingkat yang lebih tinggi dari efek obat CV yang merugikan pada wanita dibandingkan

APOE, ditemukan untuk memainkan peran dalam penentuan jangka

dengan laki-laki [ 97].

panjang tingkat lipid plasma sebagai respon terhadap penurunan asupan lemak dari makanan. Itu

Itu

pentingnya

dari

akuntansi

untuk

CYP7A1 gen mengkodekan enzim 7 α- hidroksilase, yang

(Pato) perubahan fisiologis yang berkaitan dengan penuaan

mengkatalisis langkah awal dalam katabolisme kolesterol

saat menyelidiki dampak variasi genetik pada fenotipe

dan sintesis asam empedu. jalur ini memainkan peran

ditekankan oleh studi tentang

penting dalam pemeliharaan homeostasis kolesterol

ADRB2 gen, yang mengkode β 2- adrenoseptor [ 101]. Reseptor ini mamalia. Menurut Hubacek et al. [ 105], perubahan total-dan bertindak sebagai mediator dari respon vasodilatasi untuk

LDL-kolesterol selama 8 tahun itu sangat dipengaruhi oleh CYP7A1

agonis adrenergik dalam pembuluh darah. Varian dari ADRB2 gen,-204A → C terutama Gly16Arg dan Gln27Glu polimorfisme atau haplotype mereka, mungkin memiliki efek yang berbeda-beda pada

promotor polimorfisme. Sementara individu homozigot

respons fungsional untuk adrenergik stimulasi dan mungkin,

untuk SEBUAH alel minimal menurunkan kedua total-dan

dengan demikian, memodulasi CV dan fenotipe metabolisme [ 102.103]. LDL-kolesterol

tingkatan dalam

Studi terbaru melaporkan desensitisasi ditingkatkan dari

Menanggapi perubahan pola makan, yang CC operator

ADRB2 di homozigot Arg16-Gln27 [ 101]. desensitisasi yang

menunjukkan ditandai menurunkan dari waktu ke waktu.

tampaknya terkait dengan Arg16 daripada untuk Gln27; di sisi

Perbedaan antara responden makanan penting dalam

lain, Gly16-Glu27 homozigot memiliki respon vasodilatasi

menentukan pasien mungkin memperoleh keuntungan dari diet

maksimal signifikan lebih tinggi untuk isoprenalin. Sebuah

penurun lipid dibandingkan mereka yang akan mendapatkan

kualifikasi kunci dari temuan ini adalah bahwa efek dari

keuntungan dari obat penurun lipid. Dalam situasi seperti itu,

Arg16-Gln27 haplotype terbatas untuk individu yang lebih

mungkin mudah untuk mengidentifikasi polimorfisme genetik,

muda. Hal ini sesuai dengan hipotesis dari penurunan yang

tetapi pengaruh dari variasi tersebut hanya dapat dikaitkan

berkaitan dengan usia dari aktivitas reseptor-mediated, yang

dengan manifestasi biologis setelah perubahan lingkungan yang

dapat membantu mengaburkan pengaruh ADRB2 polimorfisme

terkait dengan waktu. Hasil ini menyoroti sifat dinamis dari

pada regulasi tekanan darah pada orang tua.

metabolisme lipid dan menekankan pentingnya studi longitudinal.

Variabilitas dalam menanggapi lipid untuk perubahan pola makan juga telah terkait, sebagian, dengan

796

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

APOE genotipe [ 106]. Di luar hubungan dengan etnis

merokok terhadap risiko stroke diamati dalam kelompok

(dijelaskan di atas), APOE variasi genetik telah ditunjukkan

kasus dewasa muda, Pezzini et al. [ 108]

untuk memainkan peran yang signifikan dalam beberapa

menemukan bahwa besarnya efek seperti itu adalah jauh

respon antar-terapi, termasuk intervensi diet, yang

lebih besar pada individu membawa

ditujukan untuk normalisasi konsentrasi lipid plasma. Itu ε 4

APOE genotip ε 3 ε 4 dibandingkan dengan mereka dengan ε 3 ε 3 genotip. Pengamatan ini sejalan dengan merokok diamati

alel telah ditunjukkan dalam beberapa studi terkait dengan

sebelumnya ε 4 Interaksi alel pada penyakit jantung koroner [ 109]

peningkatan respons terhadap intervensi diet; Namun,

dan aterosklerosis [ 110].

mekanisme (s) di belakang pengamatan ini belum dijelaskan.

Beberapa interaksi gen-lingkungan lainnya telah

eksposur sebelum atau bersamaan ke berbagai agen

ditunjukkan untuk memainkan peran dalam respon individu

lingkungan (yaitu, bahan kimia, co-obat, alkohol atau

untuk intervensi terapeutik. Terutama yang relevan adalah

tembakau) dapat juga mengganggu metabolisme obat melalui

kepentingan yang muncul dan kemajuan dalam interaksi

mekanisme induksi atau inhibisi; ini, pada gilirannya, dapat

antara sejumlah gen kandidat dan zat lingkungan atau

mengubah khasiat obat. Hal ini penting untuk

nutrisi yang mempromosikan integrasi 'ecogenomics' dan

mempertimbangkan semua faktor yang mungkin ketika

'nutrigenomik' dalam penilaian variabilitas respon obat.

mengevaluasi respon obat, mengingat jumlah individu yang jatuh ke dalam satu atau lebih kategori ini dari paparan lingkungan. bahan kimia sosial, seperti alkohol dan tembakau,

Singkatnya, jelas bahwa variabilitas farmakologis adalah

adalah paparan lingkungan yang paling umum. Uraian di

multifaktorial. Meskipun aspek-aspek tertentu dari metabolisme

bawah ini berfokus pada pengaruh tembakau, dan berfungsi

obat CV dapat ditentukan sebelumnya (status genetik),

sebagai contoh wakil dari konsekuensi potensial dari paparan

sejumlah faktor biologis tambahan (kesehatan dan status

lingkungan pada CV farmakoterapi.

lingkungan) dapat memberi efek menguntungkan dan tidak menguntungkan terhadap jalannya pengobatan dan hasil akhirnya. Gen-lingkungan

Tembakau merokok mempengaruhi metabolisme

interaksi menambahkan

sejumlah obat. Schein [ 107] interaksi obat diringkas terkait

tingkat lain kompleksitas dalam menjelaskan variabilitas dalam

dengan rokok merokok melalui pengambilan literatur dalam

menanggapi obat CV. Idealnya, dalam rangka memberikan

database Medline. Atas dasar ini, merokok telah terbukti

penilaian dibenarkan secara ilmiah variabilitas individu dalam

mempengaruhi metabolisme obat baik melalui mekanisme

respon obat, semua faktor harus dipertimbangkan dalam konser.

farmakokinetik dan farmakodinamik. Banyak studi ini dalam analisis ini meneliti obat yang banyak digunakan dalam terapi CV. Efek pada tingkat farmakokinetik

Outlook dan kesimpulan

ditunjukkan untuk insulin, flekainid, propoxyphene,

Kesimpulannya, kita telah mengusulkan lima bidang

propranolol,

strategis yang menentukan farmakologi obat CV. uji klinis besar perlu dilakukan (dalam berbagai kelompok etnis)

dan chlordiazepoxide.

untuk mengkonsolidasikan validitas dari pendekatan ini.

Perokok mengambil obat ini mungkin memerlukan dosis obat yang lebih

Inisiatif tersebut berlangsung di kedua industri dan

besar karena:

akademisi, dan hasil dari penyelidikan ini harus mulai

•

meningkat izin plasma

•

penyerapan menurun

•

induksi enzim CYP

•

kombinasi dari faktor-faktor ini Di sisi lain, efek

farmakodinamik yang dijelaskan untuk obat antihipertensi dan antiangina, antilipidemics dan kontrasepsi oral yang dapat meningkatkan risiko efek samping pada perokok dengan CVD atau pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral. Selain itu, merokok merupakan faktor risiko yang relevan predisposisi

tersedia dalam beberapa tahun ke depan. tambahan teknologi

perbaikan akan diperlukan untuk mengurangi biaya genotip ke tingkat yang memungkinkan pharmacogenetics menjadi pharmacoeconomically berharga. Di sini sekali lagi, teknologi DNA chip [ 111] dan lebih 'sederhana' sistem multipleks saat ini sedang dikembangkan yang harus menghasilkan tes terjangkau. Tujuan dari CV pharmacogenomics adalah untuk

laki-laki dan perempuan untuk berbagai kondisi patologis.

memandu pengembangan obat CV dan terapi menuju

Kebiasaan merokok juga dapat mempengaruhi komplikasi

mengoptimalkan manfaat terapeutik dan meminimalkan

klinis CVD (misalnya, peningkatan risiko stroke) dan, dengan

potensi toksisitas. Genetika berbasis perbedaan dalam

ekstensi, terapi. Meskipun pengaruh positif

metabolisme obat telah lama dikenal namun baru saja mulai untuk mencapai aplikasi klinis [ 112].

www.pharmaco-genomics.com

797

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

Highlight • Sebagian besar obat kardiovaskular dimetabolisme melalui CYP2D6, -2C dan -3A. • Masalah-masalah klinis sebenarnya hanya terkait dengan CYP2D6 dan -2C. • Polimorfisme di transporter menjadi lebih dan lebih penting untuk diikuti. • Sebanyak 12 target obat kardiovaskular yang relevan telah diidentifikasi dari sudut pandang pharmacogenomics. • Farmakogenomik tidak dapat dibatasi pada tindakan obat sendiri. Hal ini diperlukan untuk mengintegrasikan variasi genetik dalam patologi kardiovaskular yang sesuai. • Variabilitas biologis juga harus diintegrasikan dengan mempelajari subyek sehat dan keluarga sehat dengan penentuan fungsi utama yang terlibat, termasuk dampak lingkungan. • Lima langkah pendekatan perlu diikuti untuk setiap obat baru.

Dalam ulasan ini, kami telah menyajikan informasi

dengan interaksi fisiologis dan lingkungan. Farmakogenomik

terbaru yang kita dapat menemukan pada aspek

dapat memungkinkan dokter untuk mengidentifikasi pasien

farmakokinetik obat CV dalam kaitannya dengan

yang paling mungkin untuk mendapatkan manfaat dari obat,

polimorfisme dikenal dan dampak akibat pada metabolisme

dengan kemungkinan minimal efek samping [ 113]. Janji Proyek

obat. Sebagai contoh variabilitas farmakodinamik, kami

Genom Manusia untuk memberikan manfaat praktis dalam

mempresentasikan dampak variasi genetik pada

mengobati penyakit CV mungkin, oleh karena itu, diwujudkan

obat-obatan agregasi antiplatelet. Untuk skema penafsiran

pertama melalui pharmacogenetics daripada melalui genetika

yang komprehensif yang menjelaskan variabilitas terlihat

penyakit yang umum [ 114].

dalam respon terhadap obat CV, kami menekankan pentingnya mengintegrasikan informasi di atas dengan yang dari gen polimorfik terlibat dalam patologi CV dan

Pengakuan

perawatan, dan

Kami berterima kasih Monique-Andree Franc untuk penilaian kritis naskah ini.

Bibliografi

7.

Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M: sitokrom

14. Kanathur N, Mathai MG, Byrd RP Jr et al .:

Makalah dari catatan khusus telah disorot sebagai salah satu dari

P450 2D6: ikhtisar dan update pada farmakologi,

interaksi obat simvastatin-diltiazem mengakibatkan

bunga (•) atau cukup menarik (••) ke pembaca.

genetika, biokimia. Naunyn Schmiederbergs Arch.

rhabdomyolysis dan hepatitis.

Pharmacol. 369 (1), 23-37 (2004). 1.

Farmakogenomik obat yang mempengaruhi sistem

•

Salah satu review CYP2D6 terbaru.

Implikasi pharmacogenetics untuk individualistis terapi

kardiovaskular. Clin. Chem. Laboratorium. Med. 41 (4),

8.

Cascorbi I: pharmacogenetics sitokrom P4502D6: latar

obat dan untuk desain studi. J. Mol. Med. 81 (3),

belakang genetik dan implikasi klinis. Eur. J. Clin.

590-599 (2003).

2. Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM et al .:

Menginvestasikan.

Perbandingan sitokrom P450 (CYP) gen dari mouse dan genom manusia, termasuk rekomendasi

farmakogenetik dalam kedokteran kardiovaskular. Pharmacol.

Cascorbi I: Kurangnya hubungan antara arylamine

Ther.

N-asetiltransferase 2 (NAT2) polimorfisme dan lupus

(2004).

86 (1), 1-28 (2000).

eritematosus sistemik. pharmacogenetics

Nomenklatur penjelasan untuk semua CYPs.

Ulasan berurusan dengan penyakit CV.

10. Takahashi H, Echizen H: pharmacogenetics eliminasi warfarin dan implikasi klinis. Clin. Pharmacokinet.

11. Steward DJ, Haining RL, Henne KR et al .:

menjadi terapi yang rasional. Ilmu

hubungan genetik antara kepekaan terhadap warfarin

286 (5439), 487-491 (1999).

dan ekspresi CYP2C9 * 3. pharmacogenetics 7 (5),

•

Luar biasa di lapangan.

5.

Pirmohamed M, Taman K: sitokrom P450 polimorfisme

361-367 (1997).

12. Muck W: farmakokinetik klinis cerivastatin. Clin.

enzim dan reaksi obat yang merugikan. Toksikologi 192

Pharmacokinet.

(1), 23-32 (2003).

39 (2), 99-116 (2000).

Linder MW, Prough RA, Valdes R Jr:

12 (7), 559-563 (2002). 17. Danoff TM, Campbell DA, McCarthy LC

et al .: Sindrom A Gilbert UGT1A1 40 (8), 587-603 (2001).

Evans KAMI, Relling MV:

Farmakogenomik: menerjemahkan genomik fungsional

13. Burk O, Wojnowski L: sitokrom P4503A dan

varian menganugerahkan kerentanan terhadap hiperbilirubinemia tranilastinduced.

Farmakogenomik J. 4 (1), 49-53 (2004). 18. Glatt H, Meinl W: pharmacogenetics dari sulfotransferases larut (SULTs). Naunyn

Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 369 (1), 55-68 (2004). 19. Habdous M: [Place des glutathione

S- transferase parmi les marqueurs biologiques de

pharmacogenetics: alat laboratorium untuk

regulasi mereka. Naunyn Schmiedebergs Arch.

risques cardiovasculaires.] Doctorat de l'Université

mengoptimalkan efisiensi terapi. Clin. Chem. 43

Pharmacol.

Henri Poincaré Nancy 1, Perancis (2003).

(2), 254-266 (1997).

369 (1), 105-124 (2004). •

798

pharmacogenetics dan perawatan. 16. Zschieschang P, Hiepe F, Gromnica-Ihle E, Roots saya,

alternatif-sambatan. pharmacogenetics 14 (1), 1-18

Br. Med. Banteng. 55 (2), 366-386 (1999).

6.

tinjauan umum di bidang

nomenklatur gen, pseudogen dan varian

3. Serigala CR, Smith G: pharmacogenetics.

4.

154-167 (2003). ••

33 (2), 17-22 (2003). 9. Nakagawa K, Ishizaki T: relevansi Terapi faktor

• ••

Tenn. Med. 94 (9), 339-341 (2001). 15. Meisel C, Gerloff T, Kirchheiner J et al .:

Fiësta G, Ferrari L, Accaoui MJ et al .:

Baik tinjauan baru pada CYP3A.

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

Kolaborasi. Br. Med. J.

20. Gerloff T: Dampak polimorfisme genetik pada

xenobiotik. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.

••

43. O'Connor FF, Shields DC, Fitzgerald A

et al .: variasi genetik dalam glikoprotein IIb / IIIa (GPIIb /

308 (6921), 81-106 (1994).

transmembran carrier-sistem pada obat dan distribusi

32. Poggio ED, Kottke-Marchant K, Welsh PA

IIIa) sebagai penentu tanggapan terhadap antagonis

et al .: Prevalensi resistensi aspirin pada pasien jantung

GPIIb / IIIa oral pada pasien dengan sindrom koroner

369 (1), 69-77 (2004).

yang diukur dengan agregasi platelet dan PFA-100. Selai.

tidak stabil.

Luar biasa pada sistem transporter.

Coll. Cardiol. 33 (2, Suppl. A), 254A (1999).

dan P450s. Selai. Acad. Dermatol. 47 (4), 467-484

Darah 98 (12), 3256-3260 (2001). 44. Goodall AH, Curzen N, Panesar M et al .:

21. Shapiro LE, Shear NH: Interaksi obat: Protein, pompa, 33. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW: Dua tahun

(2002). 22. Hoffmeyer S, Burk O, Von Richter O et al .: polimorfisme fungsional dari gen multidrug-resistance

Peningkatan pengikatan fibrinogen untuk glikoprotein

tindak lanjut dari aspirin responden dan aspirin non

IIIa-proline33 (HPA-1b, Pl A2,

responder. Seorang pilot-studi termasuk 180 pasien

Zwb) platelet positif pada pasien dengan penyakit

pasca-stroke. Thromb. Res. 71 (5), 397-403 (1993).

kardiovaskular. Eur. Jantung J.

20 (10), 742-747 (1999).

manusia: beberapa variasi urutan dan korelasi satu alel dengan ekspresi dan aktivitas P-glikoprotein in

vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat

45. Goldschmidt-Clermont PJ, Coleman LD, Pham YM et al .: prevalensi

34. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf

97 (7), 3473-3478 (2000).

lebih tinggi dari GPIIIa Pl A2 polimorfisme pada saudara

S: Aspirin tahan biosintesis tromboksan dan risiko infark

kandung pasien dengan penyakit jantung koroner dini. Lengkungan.

miokard, stroke, atau kematian kardiovaskular pada

Pathol. Laboratorium. Med.

pasien berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular. Sirkulasi

23. Humma LM, Terra SG: pharmacogenetics dan penyakit

123 (12), 1223-1229 (1999).

kardiovaskular: dampak pada respon obat dan aplikasi

46. ​Feng D, Lindpaintner K, Larson MG et al .:

untuk manajemen penyakit. Saya. J. Jantung Syst.

Pharm. 59 (13), 1241-1252 (2002). •

105 (14), 1650-1655 (2002).

tinjauan umum tentang pharmacogenetics pada penyakit

Mattiasson I: Mutasi dalam gen siklooksigenase-1 di

CV.

aspirin non-penanggap dengan kekambuhan stroke.

aggregability fibrinogen, dan trombosit: Framingham Heart Study.

Sirkulasi 104 (2), 140-144 (2001). 47. Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A et al .:

24. Charron P, Komajda M: Apakah kita siap untuk

Thromb. Res. 112 (5-6), 275-283 (2003).

pharmacogenomics pada gagal jantung? Eur. J.

Pharmacol. 417 (1-2), 1-9 (2001).

Platelet glikoprotein IIIa Pl (a) polimorfisme,

35. Hillarp A, Palmqvist B, Lethagen S, Villoutreix BO,

Sebuah perbandingan acak dari antiplatelet dan terapi antikoagulan setelah penempatan stent

36. Mansour-Chemaly M, Haddy N, fiësta G, Visvikis S: studi

25. Feldman AM: Peran muncul dari pharmacogenomics dalam pengobatan pasien dengan gagal jantung. Ann.

Keluarga: peran mereka dalam evaluasi faktor risiko

koroner-arteri.

kardiovaskular genetik. Clin. Chem. Laboratorium. Med.

N. Engl. J. Med. 334 (17), 1084-1089 (1996).

Thorac. Surg. 76 (6), S2246-S2253 (2003). 40 (11), 1085-1096 (2002). 26. Goldstein DB, Tate SK, Sisodiya SM: pharmacogenetics

•

48. Perkotaan P, Macaya C, Rupprecht HJ et al .:

Ulasan studi keluarga di CV risiko evaluasi.

evaluasi secara acak dari antikoagulasi dibandingkan

pergi genom. Nat. Rev. Genet. 4 (12), 937-947 (2003).

terapi antiplatelet setelah implantasi stent koroner pada

37. Feng D, Lindpaintner K, Larson MG et al .: 27. Mukherjee D, Topol EJ: Farmakogenomik dalam penyakit

•

kardiovaskular. Curr. Probl. Cardiol. 28 (5), 317-347

platelet GPIIIa Pl A2 polimorfisme: Framingham Offspring

(2003).

Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.

CV.

percobaan setelah intracoronary stenting (Mattis).

Sirkulasi 98 (20), 2126-2132 (1998). 49. Geiger J, Brich J, Honig-Liedl P et al .:

tinjauan umum tentang pharmacogenetics pada penyakit

28. Tuddenham EGD: Asosiasi penyakit trombotik

pasien berisiko tinggi: multicenter aspirin dan tiklopidin

Peningkatan aggregability platelet terkait dengan

19 (4), 1142-1147 (1999).

gangguan spesifik P2Y platelet (AC) ADP

38. Walter DH, Schachinger V, Elsner M et al .:

reseptor-mediated signaling manusia dengan

dengan polimorfisme genetik gen hemostatik:

polimorfisme platelet glikoprotein IIIa dan risiko

clopidogrel obat antiplatelet.

relevence ke pharmacogenetics. Di:

trombosis stent koroner.

Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.

Lanset 350 (9086), 1217-1219 (1997). Kardiovaskular pharmacogenetics (Vol. 160). Handbook

39. Nurden AT: trombosit glikoprotein IIIa polimorfisme dan

19 (8), 2007-2011 (1999). 50. Vormfelde SV, Burckhardt G, Zirk A et al .:

of Experimental Farmakologi.

trombosis koroner.

Farmakogenomik obat diuretik: Data pada gangguan

Wilkins MR (Ed.), Springer-Verlag, Berlin Heidelberg,

Lanset 350 (9086), 1189-1191 (1997).

monogenik langka dan pada polimorfisme dan

Jerman 311-322 (2004). 29. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ et al .: Itu

Goldschmidt-Clermont PJ: Pl A2

patogenesis penyakit arteri koroner dan sindrom

polimorfisme dan kemanjuran aspirin.

koroner akut (1). N. Engl.

Lanset 351 (9111), 1253 (1998).

J. Med. 326 (4), 242-250 (1992). 30. Coller BS: agen antiplatelet dalam pencegahan dan terapi trombosis. Ann. Rev. Med. 43, 171-180 (1992).

41. Szczeklik A, Undas A, Sanak M et al .: Hubungan antara waktu perdarahan, aspirin dan Pl A1 / A2

polimorfisme glikoprotein trombosit IIIa. Br. J.

Haematol. 31. gambaran Kolaborasi dari percobaan acak dari antiplatelet terapi-I: Pencegahan kematian, infark miokard, dan

110 (4), 965-967 (2000). 42. Wheeler GL, Braden GA, Bray PF et al .:

stroke dengan terapi antiplatelet berkepanjangan di

Mengurangi penghambatan oleh abciximab trombosit

berbagai kategori pasien. Antiplatelet Trialists'

dengan Pl A2 polimorfisme. Saya. Jantung J. 143 (1), 76-82 (2002).

www.pharmaco-genomics.com

persyaratan untuk penelitian lebih lanjut. Farmakogenomik

40. Cooke GE, Bray PF, Hamlington JD, Pham DM,

4 (6), 701-734 (2003). ••

Luar biasa pada transporter yang terlibat dalam perawatan diuretik.

51. Maumus S: obat hypolipemic sebagai contoh spesifik dari pendekatan pharmacogenomics untuk risiko kardiovaskular. Dalam

persiapan.

52. Roden DM: pharmacogenetics dan aritmia druginduced. Cardiovasc. Res. 50 (2), 224-231 (2001). 53. Baglia RR, Narula J: Farmakogenomik gagal jantung kongestif. Med. Clin. Utara Am. 87 (2), 569-578 (2003).

799

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

respon obat antihipertensi.

54. Bianchi G, Staessen JA, Ferrari P: Farmakogenomik hipertensi primer

77. fiësta G, Bertrand P, Herbeth B et al .:

pharmacogenetics 13 (1), 7-17 (2003).

polimorfisme apolipoprotein E dan konsentrasi dalam

• Salah satu perbandingan pengobatan pertama antara - pelajaran dari masa lalu untuk melihat ke masa depan. Farmakogenomik

penyakit kronis dan respon obat. Clin. Chem.

4 (3), 279-296 (2003).

Laboratorium. Med.

dua obat.

38 (9), 841-852 (2000).

67. Kurland L: Respon antihipertensi untuk pengobatan irbesartan dari perspektif farmakogenetik. Minerva Med.

55. Cadman PE, O'Connor DT: Farmakogenomik hipertensi.

Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 12 (1), 61-70 (2003).

• Tinjau pada APOE.

78. Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH et al .: Peran 94 (4), 251-258 (2003).

varian umum dari kolesterol ester gen perpindahan

68. Bluher M, Lubben G, Paschke R: Analisis hubungan

protein dalam perkembangan aterosklerosis koroner.

antara varian Pro12Ala di PPAR- γ 2 gen dan tingkat

The Regresi Pertumbuhan Evaluasi Statin Study

Black H: pendekatan farmakogenetik terapi hipertensi:

respon terhadap terapi dengan pioglitazone pada

Group.

desain dan pemikiran untuk Genetika Hipertensi

pasien dengan diabetes tipe 2. diabetes Care

56. Arnett DK, Boerwinkle E, Davis BR, Eckfeldt J, Ford CE,

N. Engl. J. Med. 338 (2), 86-93 (1998).

Associated Treatment (GenHAT) studi. 26 (3), 825-831 (2003).

79. Carlquist JF, Muhlestein JB, Horne BD

69. Qi N, Kazdova L, Zidek V et al .:

Farmakogenomik J. 2 (5), 309-317 (2002). 57. Marteau JB, Zaiou M, Pfister M et al .:

et al .: The kolesterol Transfer ester protein

bukti farmakogenetik yang CD36 adalah penentu utama

Taq 1B gen polimorfisme memprediksi manfaat klinis terapi

dari efek metabolik pioglitazone. J. Biol. Chem.

statin pada pasien dengan penyakit arteri koroner yang

variasi genetik yang terkait dengan tekanan darah

signifikan. Saya. Jantung J. 146 (6), 1007-1014 (2003).

dan hipertensi: gambaran.

J. Hyperten. ( 2004) (Submitted). 58.

277 (50), 48.501-48.507 (2002).

70. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T et al .: Efek pengobatan metformin pada beberapa faktor risiko

Kelompok Studi DALI. kolesterol umum Transfer

Masalah Kesehatan 1989 Revisi. Organisasi

penyakit kardiovaskular pada pasien dengan diabetes

ester polimorfisme gen protein dan efek terapi

Kesehatan Dunia,

mellitus tipe 2. Metabolisme

atorvastatin pada diabetes tipe 2. diabetes Care

Jenewa (1992).

53 (2), 159-164 (2004).

59. Reaven GM: Banting kuliah 1988. Peran resistensi insulin

26 (4), 1216-1223 (2003).

71. Kirchheiner J, Brockmoller J, Meineke saya

81. Ordovas JM, Lopez-Miranda J, Perez-Jimenez F et al .: Pengaruh

pada penyakit manusia. Diabetes

et al .: Dampak polimorfisme asam amino CYP2C9

37 (12), 1595-1607 (1988).

pada kinetika glyburide dan pada insulin dan glukosa

apolipoprotein E dan A-IV fenotipe pada low respon

respon pada sukarelawan sehat. Clin. Pharmacol.

density lipoprotein ke HMG CoA reduktase inhibitor

metabolik. Saya. J. Cardiol.

Ther.

terapi.

91 (7A), 29 BT-39E (2003).

71 (4), 286-296 (2002).

60. Ginsberg HN: Pengobatan untuk pasien dengan sindrom

61.

80. Van Venrooij FV, Stolk RP, Banga JD et al .:

Klasifikasi Statistik Internasional Penyakit dan Terkait

Jonas M, Reicher-Reiss H, Boyko V et al .:

72. Maitland-van der Zee AH, Klungel OH, Stricker BH et al .: polimorfismeaterosklerosis 113 (2), 157-166 (1995).

kegunaan β- blocker terapi pada pasien dengan

genetik: pentingnya untuk menanggapi HMG-CoA

non-insulin-dependent diabetes mellitus dan penyakit

reductase inhibitors. aterosklerosis

82. Gerdes LU, Gerdes C, Kervinen K et al .: apolipoprotein yang ε 4 alel menentukan prognosis dan

arteri koroner. Bezafibrate Infark Pencegahan (BIP)

efek pada prognosis dari simvastatin di selamat dari

Study Group. Saya. J. Cardiol.

163 (2), 213-222 (2002).

infark miokard: subpenelitian dari studi kelangsungan hidup simvastatin Skandinavia. Sirkulasi

73. Hoffmann MM, Winkelmann BR, Wieland H, März W: Farmakogenomik agen penurun lipid. Di: Farmakogenomik:

77 (15), 1273-7 (1996).

The Search for Individual Terapi. Julio Licinio, Ma-Li

62. McNamara DM, Holubkov R, Janosko K

et al .: interaksi farmakogenetik antara

Wong (Eds), Wiley-VCH, Weinheim, Jerman 267-281

β- Terapi blocker dan angiotensinconverting enzim

(2002).

101 (12), 1366-1371 (2000). 83. Garcia-Otin AL, Civeira F, Aristegui R et al .: Kelompok Studi ATOMIX. Atorvastatin di Mixed dislipidemia. polimorfisme alel

penghapusan polimorfisme pada pasien dengan gagal jantung kongestif.

74. Ordovas JM, Shen H: pharmacogenetics terapi penurun

- 491A / T di apo gen E memodulasi respon lipidlowering dalam pengobatan hiperlipidemia gabungan. Eur. J. Clin.

lipid. Curr. Atheroscler. Reputasi. 4 (3), 183-192 (2002).

Sirkulasi 103 (12), 1644-1648 (2001).

Menginvestasikan. 32 (6), 421-428 (2002).

63. Sofowora GG, Dishy V, Muszkat M et al .: Biasa β 1-adrenergik reseptor polimorfisme

64.

75. Schmitz G, Drobnik W: Farmakogenomik dan

(Arg389Gly) mempengaruhi respon tekanan darah β-

pharmacogenetics dari cholesterollowering terapi. Clin.

blokade. Clin. Pharmacol. Ther. 73 (4), 366-371

Chem. Laboratorium. Med.

atorvastatin dalam aterosklerosis: review dari potensi

(2003).

41 (4), 581-589 (2003).

terapi kombinasi.

review yang baik pada obat hipokolesterolemik dan

Ahli Opin. Pharmacother. 5 (2), 459-468 (2004).

Johnson JA, Zineh saya, Puckett BJ et al .:

•

β 1- polimorfisme reseptor adrenergik dan respon antihipertensi untuk metoprolol.

84.

Jukema JW, van der Hoorn JW: Amlodipine dan

langkah-langkah farmakogenomik yang relevan.

76. Winkelmann BR, Hoffmann MM, März W: tanggapan

Clin. Pharmacol. Ther. 74 (1), 44-52 (2003).

85. fiësta G, Visvikis S, Herbeth B et al .:

penurun lipid dimodifikasi oleh variasi genetik. Di: Kardiovaskular Tujuan, desain dan perekrutan dari kelompok keluarga

pharmacogenetics (Vol. 160). Handbook of

dan longitudinal untuk mempelajari interaksi

antihipertensi disesuaikan.

Experimental Farmakologi. Wilkins MR (Ed.),

gen-lingkungan di bidang risiko kardiovaskular: yang

Cardiovasc. Obat Ther. 14 (4), 387-95 (2000).

Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg, Jerman 107-147

Stanislas Cohort. Clin. Chem. Laboratorium. Med. 36 (1),

(2004).

35-42 (1998).

65. Ferrari P, Bianchi G: pemetaan genetik dan terapi

66. Liljedahl U, Karlsson J, Melhus H et al .: Sebuah sistem microarray minisequencing untuk profil farmakogenetik dari

800

•

Sebuah tinjauan baru-baru ini pharmacogenomics obat penurun lipid.

86. Brownley KA, Hurwitz BE, Schneiderman N: variasi Etnis di farmakologi dan nonfarmakologi

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)

Farmakogenomik dan respon obat pada gangguan kardiovaskular - ULASAN

pengobatan hipertensi: perspektif biopsikososial. Bersenandung. 99. Kang D, Verotta D, Krecic-Shepard ME, Modi NB, Gupta

Biol. 71 (4), 607-639 (1999). 87. Kalow W: variasi antaretnis metabolisme obat. Tren

Pengaruh apolipoprotein E, merokok, dan asupan

berkelanjutan-release verapamil pada pasien: efek

alkohol pada arteri karotis ketebalan intimamedia:

dari jenis kelamin, ras, dan merokok. Clin. Pharmacol.

NHLBI Keluarga Heart Study. Pukulan 33, 1357-1361

Pharmacol. Sci.

Ther.

12 (3), 102-107 (1991).

73 (1), 31-40 (2003).

88. Renwick AG: perbedaan Inter-etnis dalam metabolisme

(2002). 111. Mooser V, Waterworth DM, Isenhour T, Middleton L:

100. Schwartz JB: Pengaruh seks di farmakokinetik. Clin.

pharmacogenetics Kardiovaskular di era SNP.

Pharmacokinet.

xenobiotik. Mengepung. Toxicol. Pharmacol. 2 (2-3),

J. Thromb. Haemost. 1 (7), 1398-1402 (2003).

42 (2), 107-121 (2003).

165-170 (1996).

89. Tomlinson B: tanggapan farmakokinetik dan

110. Djouss L, Myers RH, Provinsi MA et al .:

SK, Schwartz JB: Penduduk analisis

101. Castellano M, Rossi F, Giacche M et al .:

farmakodinamik obat kardiovaskular di Asia. Acta

β ( 2) polimorfisme gen reseptor adrenergik, usia,

Pharmacol. Dosa. 19 (Suppl.), 12-13 (1998).

dan fenotipe kardiovaskular. Hipertensi 41 (2),

farmakogenomik Kardiovaskular: status saat ini,

361-367 (2003).

prospek masa depan. J. Cardiovasc. Pharmacol.

112. Anderson JL, Carlquist JF, Horne BD, Muhlestein JB:

Ther.

90. Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Akar I: sitokrom P450 2D6 varian pada populasi Kaukasia: frekuensi alel dan konsekuensi fenotipik. Saya. J. Hum. Genet. 60 (2),

et al .: Kompleks promotor dan daerah coding

284-295 (1997).

β 2-adrenergik haplotipe reseptor mengubah ekspresi reseptor dan memprediksi in vivo

91. Evans KAMI, Johnson JA: Farmakogenomik: dasar mewarisi perbedaan antarindividu dalam menanggapi obat. Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2, 9-39 (2001).

8 (1), 71-83 (2003).

102. Drysdale CM, McGraw DW, Stack CB •

pharmacogenomics.

113. Terra SG, Johnson JA: pharmacogenetics,

responsif. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat

pharmacogenomics, dan terapi kardiovaskular: jalan

97 (19), 10.483-10.488 (2000).

ke depan. Saya. J. Cardiovasc. Narkoba 2 (5),

103. Dishy V, Sofowora GG, Xie HG et al .: Itu efek polimorfisme umum dari

92. Kalow W: pharmacogenetics, pharmacogenomics, dan

tinjauan umum tentang penyakit CV dan

287-296 (2002). 114. Goldstein DB, Ahmadi KR, Weale ME, Wood NW:

β reseptor 2-adrenergik pada agonis-dimediasi

Genome scan dan pendekatan gen kandidat dalam

pharmacobiology.

desensitisasi vaskular. N. Engl. J. Med.

studi penyakit umum dan tanggapan obat variabel. Tren

Clin. Pharmacol.Ther. 70 (1), 1-4 (2001).

345 (14), 1030-1035 (2001).

Genet. 19 (11), 615-622 (2003).

93. fiësta G, Schlenck A, Starck M, Vincent-Viry M,

104. Nyanyikan CF, Haviland MB, Reilly SL: arsitektur

Schiele F, Visvikis S: Apolipoprotein E: penentuan

genetik penyakit mutifactorial umum. Ciba Yayasan

laboratorium dan bunga klinis. Di:

Simposium

115. Quinn MJ, Topol EJ: variasi umum dalam glikoprotein trombosit: implikasi farmakogenomik. Farmakogenomik

197, 211-232 (1996).

Handbook of Lipoprotein Pengujian. Bab 19.

•

2 (4), 341-352 (2001).

Sebuah pandangan yang sangat menarik dari interaksi

Rifai N, Warnick GR, Dominiczak MH, (Eds), AACC

dinamis antara gen dan lingkungan dalam menentukan

Press, Washington DC, USA 401-440 (2000).

status kesehatan individu.

116. Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP: variasi antarindividu dalam enzim sitokrom P450 hati manusia yang terlibat dalam oksidasi obat,

94. Gerdes LU, Klausen IC, SIHM I, Faergeman O:

105. Hubacek JA, Pitha J, Skodova Z et al .:

karsinogen dan bahan kimia beracun: studi dengan

Apolipoprotein E polimorfisme dalam populasi

Republik MONICA Study. polimorfisme di

mikrosom hati dari 30 Jepang dan 30 bule. J.

Denmark dibandingkan dengan temuan di 45

CYP-7A1, tidak APOE, mempengaruhi perubahan lipid

Pharmacol. Exp. Ther.

populasi studi lain di seluruh dunia. Genet.

plasma dalam menanggapi populasi perubahan pola makan

Epidemiol. 9 (3), 155-167 (1992).

dalam 8 tahun tindak lanjut; Hasil dari studi Republik MONICA. Clin. Biochem. 36 (4), 263-267 (2003).

270 (1), 414-423 (1994). 117. Abernethy DR, Flockhart DA: dasar molekuler dari metabolisme obat kardiovaskular: implikasi untuk

95. Tiret L, de Knijff P, Menzel HJ, Ehnholm C, Nicaud V, Havekes LM: ApoE polimorfisme dan predisposisi untuk

memprediksi interaksi obat klinis penting. Sirkulasi

106. Ordovas JM, Mooser V: The APOE tempat

dan pharmacogenetics respon lipid.

penyakit jantung koroner pada pemuda dari populasi

Curr. Opin. Lipidol. 13 (2), 113-117 (2002).

Eropa yang berbeda. The TELINGA Study. Aterosklerosis Studi Penelitian Eropa.

•

Arterioscler. Thromb. 14 (10), 1617-1624 (1994).

107. Schein JR: Merokok dan interaksi obat yang signifikan

Tinjau pada respons farmakogenomik

101 (14), 1749-1753 (2000). 118. Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA: CYP 2C9 polimorfisme: kajian komprehensif dari in vitro dan data manusia.

terkait dengan APOE.

secara klinis. Ann. Pharmacother. 29 (11), 1139-1148 96. Podrazik PM, Schwartz JB: farmakologi kardiovaskular penuaan. Cardiol. Clin. 17 (1), 17-34 (1999). 97. Schwartz JB: implikasi gender khusus untuk penggunaan obat

(1995). 108. Pezzini A, Grassi M, Del Zotto E et al .:

utama polimorfik.

Fundam. Clin. Pharmacol. 17 (1), 27-41 (2003).

efek sinergis dari apolipoprotein polimorfisme E dan merokok rokok di risiko stroke iskemik pada orang

kardiovaskular pada terapi mengoptimalkan tua untuk

dewasa muda.

wanita yang lebih tua.

Pukulan 35 (2), 438-442 (2004).

Cardiol. Putaran. 11 (5), 275-298 (2003).

pharmacogenetics 12 (3), 251-263 (2002). 119. Daly AK: pharmacogenetics enzim metabolisme

109. Humphries SE, Talmud PJ, Hawe E, Bolla M, Hari IN,

•

Gambaran dari polimorfisme terkait dengan enzim obat-metabolisme.

120. Yamazaki H, Shibata A, Suzuki M et al .:

Miller GJ: Apolipoprotein E4 dan penyakit jantung

Oksidasi troglitazone untuk metabolit kuinon tipe

Kerwin DR, Schwartz JB: Ras dan seks pengaruh

koroner pada pria paruh baya yang merokok: studi

dikatalisasi oleh sitokrom P450 2C8 dan P450 3A4 di

clearance nifedipine: hasil studi populasi. Clin.

prospektif. Lanset 358, 115-119 (2001).

mikrosom hati manusia. Obat Metab. Dispos.

98. Krecic-Shepard ME, Taman K, Barnas C, Slimko J,

Pharmacol. Ther. 68 (2), 130-142 (2000). 27 (11), 1260-1266 (1999).

www.pharmaco-genomics.com

801

ULASAN - fiësta, Jeannesson, Berrahmoune, Maumus, Marteau, Mohr & Visvikis

121. Lewis DFV: Panduan untuk sitokrom P450

Struktur dan Fungsi. Taylor dan Francis, UK (2001).

ekspresi dan fungsi pada manusia.

website

Adv. Obat deliv. Putaran. 54 (10), 1295-1310 (2002).

201. http://www.imm.ki.se/CYPalleles/ Halaman dari Human sitokrom P450 (CYP) alel Komite

122. Vidal

Dictionary. Edisi du Vidal, Paris

(2003). 123. Kodakimble MA, Young LY: terapi Terapan. Di: Clinical

126. Michelson AD, Furman MI, Goldschmidt-Clermont P et al .: Trombosit

berbeda untuk agonis. Sirkulasi

Penggunaan Obat (7 edisi). Kodakimble MA, Young LY (Eds), San Francisco, CA, USA (2001).

sangat penting dalam metabolisme obat manusia. Br.

202. http://www.mhc.com/Cytochromes/ interaksi index.html CYP.

101 (9), 1013-1018 (2000). 127. Vijayan KV, Goldschmidt-Clermont PJ, Roos C, Bray PF:

124. Penambang JO, Birkett DJ: sitokrom P450 2C9: enzim

Nomenklatur.

GP IIIa Pl (A) polimorfisme menampilkan sensitivitas yang

The Pl (A2) polimorfisme integrin β ( 3) meningkatkan luar-dalam sinyal dan fungsi perekat.

J. Clin. Pharmacol. 45 (6), 525-538 (1998).

203. situs http://medicine.iupui.edu/flockhart/ Obat-Interaksi. 204. http://www.edhayes.com/startp450.html Sistem enzim CYP.

J. Clin. Menginvestasikan. 105 (6), 793-802 (2000).

125. Fromm MF: Pengaruh polimorfisme MDR1 pada P-glikoprotein

802

Farmakogenomik ( 2004) 5 ( 7)