una un am FACULTAD LTADD DEQUIMICA
Factores que afectan a la biodisponibilidad Fármaco, Forma farmacéutica y Fisiológicos
Dra. Inés Fuentes N.
Presentación • Introducción. • Fact Factor ores es de de form formul ulac ació ión n y de de la for forma ma farmacéutica que influyen en la disolución • Sist Sistema ema de cl clas asifific icac ació ión n bio biofa farm rmac acéu éutitico co • Méto Método doss para para incr increm emen enta tarr la abso absorc rció ión n
Presentación • Introducción. • Fact Factor ores es de de form formul ulac ació ión n y de de la for forma ma farmacéutica que influyen en la disolución • Sist Sistema ema de cl clas asifific icac ació ión n bio biofa farm rmac acéu éutitico co • Méto Método doss para para incr increm emen enta tarr la abso absorc rció ión n
Eficacia de un fármaco Procesos Desintegración
Fase farmacéutica
Fase farmacocinética
Disolución Absorción
Variables de formulación Materia prima Interacción fármacoexcipiente Procesos de manufactura Almacenamiento Solubilidad , Permeabilidad
Distribución Metabolismo Eliminación
Fase farmacodinámica
Efecto farmacológico y/o psicológico
Fármaco en el cuerpo Preocupaciones Velocidad de absorción de un fármaco depende de: de: •
☺Liberación Liberación
del fármaco fármaco de la forma farmacéutica farmacéutica
• Permeabilidad del fármaco • Area superficial superficial en contacto contacto con el el fármaco fármaco • Flujo sanguíneo en el sitio de absorción • Degradación o metabolismo del fármaco
Ejemplos Fallas
terapéuticas en el tratamiento de malaria en Amazonia atribuidos a potencia baja y variable. Uso de excipientes no incluidos en farmacopea, produjo incremento en toxicidad en Haití. Fiebre y taquicardia, tratamiento de gentamicina conteniendo impurezas. Síndrome de Fanconi al consumir penicilina degradada
Ejemplos Incremento en la biodisponibilidad de
lumefantrina (benflumetol) asociado con incremento en la actividad antiparasitaria y en eficacia del tratamiento. Cambios en tamaño de partícula, excipientes, cambios en la biodisponibilidad de rifampicina 1998. Ritonavir cápsulas de gelatina dura menor velocidad de disolución (diferente a los lotes anteriores) Investigación mostró la presencia de un polimorfo con menor solubilidad en medio polar. Reformular producto
Ejemplos • Mayo 11, 2006 • FDA anuncia el retiro de un producto genérico conteniendo Tacrolimus, debido a niveles sanguíneos subterapéuticos • Rango terapéutico: Niveles mínimos en estado estacionario, 2 semanas o más después de transplante 3.0-8.0 ng/mL. Niveles tóxicos >10 ng/mL)
BIODISPONIBILIDAD FACTORES QUE INFLUYEN • FACTORES RELACIONADOS CON
EL FÁRMACO Y LA FORMA FARMACÉUTICA
• FACTORES RELACIONADOS CON EL SUJETO (PACIENTE)
FACTORES RELACIONADOS CON EL FÁRMACO Y LA FORMULACIÓN PROPIEDADES FISICOQUIMICAS FACTORES DE DEL FÁRMACO FORMULACIÓN Tamaño de partícula
Cantidad de desintegrante
Estructura cristalina
Cantidad de lubricante
Hidratación del cristal
Recubrimiento
Forma de sal o ester
Naturaleza del diluente Fuerza de compresión
TAMAÑO DE PARTÍCULA • Al disminuir el tamaño de partícula aumenta el área superficial. La disolución aumenta • Importante para aquellos fármacos poco solubles en agua • Importante para aquellos fármacos poco solubles en agua • Espironolactona dosis reducida de 500 a 25 mg al reformular micronizando
Influencia del tamaño de partícula en la disolución de metronidazol
ESTRUCTURA CRISTALINA • Los polvos amorfos generalmente son más solubles que los sólidos cristalinos, por lo que la velocidad de disolución de los amorfos y su biodisponibilidad es mayor
Control de proceso •
Los polimorfos puedesn formarse manipulando las condiciones de cristalización: 1. Concentración de soluto 2. Velocidad de flujo 3. Configuración de equipo
POLIMORFISMO • Diferentes propiedades físicas como: solubilidad, densidad, dureza y compresión • El polimorfo más estable tendrá una velocidad de disolución menor que los polimorfos metaestables • Polimorfos metaestables se pueden transformar a polimorfos más estables. Problemas en los procesos de fabricación
Efectos del Polimorfismo Polimorfos Propiedades físicas y químicas Forma cristalina
solubilidad
Calidad de los productos
Flujo del polvo
Biodisponibilidad
Polimorfismo • Polimorfos pueden tener diferentes propiedades fisicoquímicas, incluyendo la solubilidad. • -Ritonavir: - In 1998, cápsulas de gelatina dura menor velocidad de disolución (diferente a los lotes anteriores) - Investigación mostr ó la presencia de un polimorfo con menor solubilidad a ún menor solubilidad en medio polar Reformular producto
Polimorfos • Diferencias en velocidad de disolución y solubilidad en formas polimórficas • Fármacos propensos a degradación en estado sólido. Selección del polimorfo más estable • Diferentes polimorfos, dan lugar a diferente morfología, fuerza de tensión y densidad del polvo que contribuye a las características de compresión de los materiales.
Polimorfos de Acetaminofén
Forma 1
Forma 2
Efecto del cambio polimórfico • cambios tamaño de cristal en suspensión • cremas pueden ser arenosas • Alteran la fusión de supositorios • Causan diferencias en la
biodisponibilidad
CLORANFENICOL • Diferentes formas cristalinas en suspensión. El polimorfo b es más soluble (mayor absorción)
Biodisponibilidad
Comparison of mean blood serum levels obtained with choramphenical palmitate suspension containing varying ratios of A and B polymorphs (per cent of Form B in the suspension: M, 0%; N 25%; O, 50%, P; 75%; L, 100%)
Paracetamol suspensión
α
γ
Transformación de glicina. Ejemplo polimorfismo
α-
β-
Estabilidad relativa:
γ
<
<γ
DIFERENCIA EN NIVELES PLASMÁTICOS DE AMPICILINA ANHIDRA Y TRIHIDRATADA (DOSIS 250 MG)
AM PICILINA ANHIDRA AMP ICILINA TRIHIDRATADA ) L M / G C M (
N Ó I C A R T N E C N O C
2. 0
1. 5
1. 0
0. 5
0. 0 0
1
2
3
4
TIEMPO HORAS
5
6
SALES • Sales sódica o potásica son más solubles que el ácido del cual provienen • Sales de aluminio o sal benzatínica son menos solubles
EFECTO DEL ESTADO QUÍMICO EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN Sal K Sal Ca
Ácido libre
Sal benzatina
DILUYENTES Y DESINTEGRANTES • Se ha demo demost stra rado do que que el el uso uso de dilu diluen ente tess como lactosa anhidra o celulosa microc microcris ristal talina ina increm increment entan an la hidrof hidrofilic ilicida idad d del princ principi ipio o activo activo y por por ende la velocidad de disolución se incrementa
NIVELES EN EL ESTADO ESTACIONARIO DE DIFERENTES FABRICANTES DE DIGOXINA (0.25mg) P 3.5 L A 3 S M A 2.5 D I 2 G O X I 1.5 N ng /m l
1
0.5
0 1
2
3
4
5
6
FABRICANTE
7
8
Factores que influyen en la liberación de un fármaco de la forma farmacéutica
B. Aditivos (Excipientes)
Disminuye Velocidad De disolución: Aglutinantes Lubricantes
Incrementa Velocidad de Disolución: Desintegrantes
Efectos variables Sobre la velocidad De disolución Diluentes Colorantes Saborizantes
Factores que influyen en la liberación de un fármaco de la forma farmacéutica
C. Proceso de Fabricación • Fuerza de compresión – Mayor dureza, menor disolución • Tamaño de la tableta. Tabletas grandes disuelven más lentamente
EFECTO DE LOS EXCIPIENTES EXCIPIENTE
EJEMPLO
ka
tmáx
AUC
DESINTEGRANTE AVICEL, EXPLOTAB
↑
↓
↑ /-
LUBRICANTE
TALCO, ACEITE VEGETAL HIDROGENADO RECUBRIMIENTO FTALATO ACETATO DE ENTÉRICO CELULOSA
↓
↑
↓ / -
↓
↑
↓ / -
LIBERACIÓN SOSTENIDA
↓
↑
↓ / -
METIL CELULOSA, ETIL CELULOSA
CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE ACUERDO A FDA d a d l i b a e m r Clase 2 Clase 1 e P Baja solubilidad Alta solubilidad e d Alta permeabilidad Alta permeabilidad e j E
Clase 4
Clase 3
Alta solubilidad Baja permeabilidad Baja permeabilidad Baja solubilidad
Alta solubilidad = Dosis más alta soluble en ≤ 250 mL en rango pH 1-7.5 Alta permeabilidad = fracción absorbida ≥ 90% No eje metabolismo
Eje de Solubilidad FDA, Agosto 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.
Excipientes • • • • •
Diferencias en la calidad: Distribución tamaño de partícula Propiedades de superficie Impurezas Alteran las propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas de las formas farmacéuticas Funcionalidad de los excipientes
Marrer HS. Pharm. Ind. 64: 1083 – 1086 (2002)
Ejemplo. Ketoprofeno
Ketoprofeno. Ajuste a ecuación modelo dinámico
Schreiner T. J. Pharm. Sci. 94: 120-133 (2005)
Ketoprofeno. Conclusiones • Las formulaciones conteniendo celulosa o almidón, valores menores de tmax, debido a las propiedades hidrofilicas y de hinchamiento • Diferencias en las celulosas por propiedades moleculares (ángulo de contacto) • Diferentes especies de lactosa pueden presentar efectos variables en la debido a tamaño de partícula • Almidón de papa diferente a almidón de maíz
Ejemplo. Itraconazol
MCC: Celulosa microcristalina.
Chowdary. K. Drug Development and Industrial Pharmacy 26: 1207 -1211 (2000)
Ejemplo: Liberación fármacos altamente solubles • Modelos teóricos para investigar la influencia de liberación del fármaco (desintegración y disolución) en Cmax y AUC de fármacos altamente solubles • Asociación de un modelo de absorción con un modelo farmacocinético convencional
Ejemplo: Liberación fármacos altamente solubles • Efecto de desintegración y disolución depende de la permeabilidad del fármaco • Fármacos con baja permeabilidad requieren disolverse más rápidamente que un fármaco altamente permeable
Ejemplo: Liberación fármacos altamente solubles • Fármacos baja permeabilidad, constante de desintegración alta • Fármacos clase I, si el 85% se disuelve en 30 min, se garantiza una buena biodisponibilidad (pH 1.2, 4.5, 6.8) • Fármacos clase III, requerimiento sería 90% en 30 minutos Yu, L, Ellison Ch., Conner P. AAPS Pharm. Sci. 3: 1-4 (2001)
Influencia de tamaño de lote en fármacos clase I • Fármacos seleccionados: Propranolol y Metoprolol • Lotes 6 y 60 kg Propranolol • 14 -66 kg metoprolol • Perfiles disolución pH 1.2 • Estudio en humanos • Cálculo intervalos de confianza
Perfil de disolución. Propranolol
Perfil de disolución. Metoprolol
Niveles plasmáticos
Conclusiones •
Fármacos clase I, la disolución y la biodisponibilidad no se ven afectadas por escalamiento
Eddington N. AAPS PharmSci Tech. 1: 1-9 (2000)
Efecto de alimentos en desintegración de tabletas • Vaciamiento gástrico más lento después de ingestión de alimentos • Una de las explicaciones porqué los alimentos disminuyen la absorción de medicamentos • Importante en fármacos clase I, ya que la velocidad de absorción está controlada por el vaciamiento gástrico
Efecto de alimentos en desintegración de tabletas • Otra razón potencial para una disminución en la absorción puede ser la influencia de los alimentos en la absorción del fármaco • Estudios de disolución simulando condiciones de alimentación pueden ayudar a entender la influencia de alimentos en liberación del fármaco • Importante en desarrollo de nuevos productos así como para evaluar cambios en la formulación y en el proceso de manufactura
Efecto de alimentos en desintegración de tabletas • Nueve formulaciones con diferentes excipientes a) Estudio de desintegración b) Estudio de disolución simulando contenido gástrico • Estudio de disolución de metoprolol evaluando estado de ayuno y alimentos
Excipientes • Adicionados para proteger o mejorar la estabilidad, biodisponibilidad, aceptación del paciente • No solamente son ingredientes inactivos de la formulación • Contribuyen a la funcionalidad del producto • Influir en la calidad, seguridad y eficacia
Excipientes • • • • •
Diferencias en la calidad: Distribución tamaño de partícula Propiedades de superficie Impurezas Alteran las propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas de las formas farmacéuticas Funcionalidad de los excipientes
Marrer HS. Pharm. Ind. 64: 1083 – 1086 (2002)
Seguimiento de lotes en disolución
Causas?
Revisión: Proceso de fabricación Validación de procesos Lotes fabricados Calificación de equipo Validación de métodos analíticos Resultado Excipientes Incremento en el contenido de carbonato de calcio en el silicato de calcio Disolución medio ácido. Liberación de CO2 proveniente del carbonato partículas desintegradas a la superficie del medio, disminución de disolución Incremento en Carbonato? Edad del excipiente
Influencia de excipientes
Solución • Método validado para cuantificar el carbonato • Contenido de carbonato en silicato limitó al 3% • Modificación del empaque • Limitación de la fecha de caducidad CALIDAD DEL EXCIPIENTE, IMPACTO EN EL PRODUCTO
Liberación de aspirina empleando diferentes agentes superdesintegrantes
Na Shao. AAPS Pharm. Sci. Tech. 6(4), 2005
Funcionalidad de excipientes • Estudio: • Evaluación de propiedades de 14 celulosas, comparadas con Avicel • Tamaño de partícula, densidad, volumen específico de intrusión de 0 – 207 MPa, porcentaje de porosidad, tolerancia a humedad, densidad, porcentaje de cristalinidad Liew C. Chem. Pharm. Bull. 53: 1227 – 1231 (2005)
Funcionalidad de excipientes Celulosa
Tamaño de % cristalinidad Partícula μm
Volumen de Intrusión mL/g
Densidad mL/g
Ceolus KG 801
66.65
78.61
2.61
0.3
Ceolus KG 802 Viva Pur 101
73.19
80.23
2.19
0.36
68.04
73.52
1.52
0.45
Pharmacel
62.34
72.37
1.60
0.44
Comprecel M101
77.53
75.76
1.73
0.48
Comprecel M102
118.68
74.42
1.67
0.50
Uso de ecuaciones para establecer similitud
A: pH 101, B: pH 102, C: pH 301, D: pH 302, E: Ceoulus KG 801, F Ceoulus KG 802, G: Celes 101, H: Emocel 50M, I:Prosolv 50M, J Viva Pur 101, K Pharmacel 101, L Pharmacel 102, M: Comprecel 101, N: Comprecel 102
Sistema de clasificación biofarmacéutico Clase I
Clase II Mayor influencia De los excipientes
Clase III Permeabilidad factor limitante
Clase IV Mayor influencia De los excipientes
Influencia de escalamiento en fármacos clase I • Fármacos seleccionados: Propranolol y Metoprolol • Lotes 6 y 60 kg Propranolol • 14 -66 kg metoprolol • Perfiles disolución pH 1.2 • Estudio en humanos • Cálculo intervalos de confianza
Perfil de disolución. Propranolol
Perfil de disolución. Metoprolol
Niveles plasmáticos
Conclusiones •
Fármacos clase I, la disolución y la biodisponibilidad no se ven afectadas por escalamiento
Eddington N. AAPS PharmSci Tech. 1: 1-9 (2000)
FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE (SUJETO)
FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE • VARIABILIDAD DE ph EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL • Velocidad de vaciamiento gástrico • Motilidad intestinal • Metabolismo presistémico • Estados de enfermedad • Alimentos • Volumen de fluido • Factores genéticos
VACIAMIENTO GÁSTRICO • Es uno de los factores que contribuyen en mayor medida a la variabilidad interindividual • Cualquier factor que disminuya el vaciamiento gástrico, retardará la absorción y por ende el efecto terapéutico • Mayor influencia en los medicamentos con cubierta entérica
VACIAMIENTO GÁSTRICO
VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL EN LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE ACETAMINOFÉN DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE UNA DOSIS DE 1.5 G EN AYUNO
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO AUMENTA
DISMINUYE
AGUA
GRASAS, CARBOHIDORATOS, AMINOÁCIDOS PARTÍCULAS PEQUEÑAS (
ACIDOS, SOLUCIONES ALCALINAS A CONC. MAYOR DECÚBITO LATERAL IZQUIERDO
ESTRESS
DEPRESIÓN
ACTIVIDAD FISICA LIGERA
EJERCICIO VIGOROSO
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Disminuye
Aumenta
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Enfermedad de crohn
Metoclopramida
Analgésicos narcóticos Amitriptilina
ALIMENTOS • • • •
Disminuyen el vaciamiento gástrico Incrementan la secreción gastrica Alteran el pH Estomacal Incrementan flujo esplácnico
INFLUENCIA EN LA BIODISPONIBILIDAD
INFLUENCIA DE LOS ALIMENTOS EN LA ABSORCIÓN REDUCIDA
RETRASADA
AUMENTADA
Aspirina Ampicilina
Aspirina Acetaminofen
Diazepam Dicumarol
Atenolol
Digoxina
Metoprolol
Captopril
Sulfadiazina
Griseofulvina
Etanol
Nitrofurantoina
Prazicuantel
Penicilinas
Acido valpróico
Clorotiazida
Promotores de absorción • • • •
Polisorbato 80. Promotor transcelular Caprato sódico. Promotor paracelular Quitosan Vitamina E TPGS (alfa-tocoferil polietilen glicol 1000 succinato ) • PVP
