Elementos Para Una Psicobiología ( 2a. Ed.) - Raul Angel Gomez

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ELEMENTOS PARA UNA

Psicobiología

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AGRADECIMIENTOS Ante todo quiero agradecerle a Mariana Gómez, por que sin su colaboración, apoyo y afecto esta pequeña e inmensa tarea me hubiera parecido imposible. A Víctor Sergio Murúa por su confianza y apoyo a este pequeño aporte a la cátedra que él dirige. A los colaboradores de este libro, con quienes combinamos aprendizaje y operatividad en la tarea. Finalmente a todos los estudiantes de la carrera de Psicología que, día a día, dan sentido a nuestro trabajo.

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PRESENTACIÓN La producción de un texto implica, casi siempre, un involucramiento en los senderos del diálogo. Diálogo interno del autor, buscando la mejor articulación posible entre sus ideas y la palabra escrita, diálogo explícito con el lector, una vez que la letra se ha plasmado en el papel, diálogo infinito una vez que estas palabras regresan a la fuente oral y vuelven a ser insumo de las ideas. Por otro lado, la lectura de un texto, como toda operación de inteligencia, puede presentarse como un juego de espejos. El conocimiento nos busca y nosotros lo perseguimos en ese laberinto de palabras. Dos deberes tendría un texto: comunicar un hecho preciso -o una serie de ellos que nuestra modesta lógica concatene- y abrirnos paso en el conocimiento, ese mar proceloso. En los ensayos que constituyen este libro se intenta dar cuenta de lo que quizá sea la última frontera de la ciencia (su desafío final): entender los correlatos neurobiológicos de los procesos mentales. En la historia del conocimiento humano los últimos cien años son apenas algunos segundos. Sin embargo, es en este corto período de tiempo donde se desarrolla una de las más importantes proezas humanas: la comprensión científica de las bases biológicas del comportamiento. Durante siglos el cerebro se mantuvo, en general, fuera del alcance de la ciencia. La carencia de un instrumental lo suficientemente especializado, junto a todo un sinnúmero de prejuicios precientíficos, se constituyeron en los obstáculos para el desarrollo del área del conocimiento que conocemos hoy como Psicobiología. Ante la contemplación de un cerebro la pregunta de legos y expertos no puede ser otra que: ¿cuánto de persona hay allí?

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Establecida en otros términos, la pregunta está dirigida a desentrañar cuánto y cómo el cerebro rige nuestra conducta, nuestros afectos, nuestras ideas. Sin embargo, hoy el interrogante también puede construirse en la dirección opuesta: cuánto y cómo nuestra experiencia conductual y/o procesos cognitivos pueden modificar el funcionamiento de la neurobiología cerebral. La búsqueda de una síntesis que involucre tanto a los fenómenos provenientes de lo cognitivo-conductual, como aquellos que refieren al funcionamiento del tejido nervioso encuentra en la Psicobiología un enfoque integrador que abre a la disciplina psicológica una perspectiva por ahora ilimitada. Los capítulos que integran este libro intentan ser un aporte a la formación del estudiante de grado en psicología y se han construido desde una diversidad de fuentes tales como: capítulos de mi tesis doctoral, mis clases teóricas desgrabadas y sistematizadas, recopilación de artículos y ensayos monográficos realizados, junto con algunos colaboradores, a los efectos de este texto. En el primer capítulo el lector encontrará un ensayo que intenta dar cuenta de los sustentos teóricos y empíricos de la psicobiología, tomando como ejemplo los avances en el conocimiento de los fenómenos de plasticidad neuronal. Este primer capítulo proviene de algunas notas desarrolladas en la introducción de mi trabajo de tesis doctoral, el cual creció hasta convertirse en un pequeño ensayo que intenta explicar y fundamentar lo que denominamos enfoque psicobiológico. En esta fundamentación intento, también, dar cuenta de las herramientas que hacen posible el enfoque psicobiológico, es así que en el segundo apartado se revisan brevemente las técnicas de neuroimágenes y el uso de modelos animales en la psicobiología.

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En el segundo capítulo se desarrollan los conceptos básicos de la neurotransmisión y la psicofarmacología, postulando a esta última no como un fin, sino como un instrumento de investigación psicobiológica. Este texto proviene de la desgrabación de mis clases teóricas, corregidas y sistematizadas, tendientes a dar una introducción a los conceptos básicos de la psicofarmacología y la neurotransmisión. En los siguientes capítulos se intenta llevar el enfoque psicobiológico a dos temas donde los sustentos empíricos y teóricos han permitido una producción sostenida y extensa. En el tercer capítulo se realiza una revisión monográfica que abarca: las cuestiones semiológicas de la esquizofrenia, el desarrollo de los criterios diagnósticos actuales, los trastornos cognitivos presentes en la esquizofrenia, las posibles bases neuroquímicas y el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos, para terminar con los aportes de las actuales técnicas de diagnóstico por imágenes en el abordaje psicobiológico de la esquizofrenia. En este capítulo he contado con la colaboración de Gustavo Ariel Troncozo, en calidad de co-autor, en los apartados 2 y 4. El cuarto capítulo aborda las contribuciones, tanto procedentes de la investigación en humanos como aquellas que provienen del uso de modelos animales, que diferentes investigadores han hecho para avanzar en la comprensión psicobiológica de los fenómenos de la Memoria y el Aprendizaje. Tomando como eje expositivo la correlación entre los fenómenos de plasticidad conductual y los de plasticidad neuronal. Para la elaboración del mismo he contado con la colaboración, en calidad de co-autoras de Silvia González, Maria Silvia Milanesio, Maria Ángeles Llensa y Anahí Villafañe, en el Apartado 2. El resto del capítulo proviene, casi íntegramente, de los

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resultados y conclusiones expuestos y desarrollados en mi tesis doctoral. A los fines de una mejor compresión y apropiación de los contenidos, en el presente libro, se utilizan el subrayado, las cursivas y las negritas como recursos pedagógicos, con los cuales se intenta señalizar y puntualizar aquellos conceptos o términos que se consideran de mayor importancia o centrales para el registro y elaboración de los conceptos globales. En el sentido opuesto, las partes del texto con interlineado sencillo señalan contenidos recopilados cuyo registro es complementario. Espero que esta iniciativa permita renovar las inquietudes y miradas que inicialmente la motivaron y se convierta en un aporte a la formación de aquellos que día a día dan sentido a nuestro trabajo: los estudiantes de grado de la carrera de psicología.

Raúl Angel Gómez Córdoba Marzo 2005

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Quizás el futuro nos enseñe a influir en forma directa, por medio de sustancias químicas específicas, sobre los volúmenes de energía y sus distribuciones dentro del aparato psíquico. Sigmund Freud, 1938.

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UNA APROXIMACIÓN AL ENFOQUE PSICOBIOLÓGICO.

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EL EJEMPLO DE LA PLASTICIDAD

NEURONAL INTRODUCCION En la historia del conocimiento humano los últimos cien años son apenas algunos segundos. Sin embargo, es en este corto período de tiempo, donde se desarrolla una de las más importantes proezas humanas: la comprensión científica de las bases biológicas del comportamiento. Durante siglos, el cerebro se mantuvo, en general, fuera del alcance de la ciencia; la carencia de un instrumental lo suficientemente especializado, junto a todo un sinnúmero de prejuicios precientíficos, se constituyeron en los obstáculos para el desarrollo del área del conocimiento que conocemos hoy como Psicobiología. En cuanto a antecedentes pueden mencionarse la Frenología, del médico alemán Franz Gall (1800), como un primer intento de relacionar determinadas cualidades anatómicas del cerebro con algunas pautas de conducta. Gall creía que las protuberancias del cráneo podían revelar las características mentales de un individuo. A pesar de la indigencia científica de la teoría de Gall, no puede dejarse de apreciarse en ella, una evidente ambición cientificista que intentaba de alguna manera, establecer una respuesta moderna a una pregunta antigua: la relación posible entre cerebro y conducta (Bloom, Lazerson, y Hofstadter, 1988). Es indudable que tanto los expertos como los profanos, estando situados alguna vez frente a un cerebro conservado en un frasco, se han preguntado: ¿cuánto de la persona hay todavía


allí?. Establecida en otros términos, la pregunta está dirigida a desentrañar el interrogante de cuánto y cómo el cerebro rige nuestra conducta y los procesos cognitivos. Sin embargo, hoy la pregunta también puede construirse en la dirección opuesta: cuánto y cómo nuestra experiencia conductual y cognitiva puede modificar la actividad cerebral. La psicobiología, en tanto área del conocimiento, en función de formular preguntas cada vez más específicas sobre la relación conducta-cerebro, ha establecido de manera creciente la correlación como vía de comparación entre los factores biológicos y los factores cognitivo -conductuales. Esto le ha permitido establecer una capacidad predictiva de las relaciones biológico - conductuales digna de status científico por un lado, y abandonar el esquema causalista - organicista, por el otro. De alguna manera, la noción de una determinación biológica de la conducta es ampliamente aceptada tanto por los legos como por algunas tradiciones médicas de la psicología; punto de vista que, llevado al extremo, significa la negación de la Psicología misma, en tanto que ésta podría reducirse a fenómenos neurobiológicos. Sin embargo la psicobiología ha podido, en cierta medida, invertir este determinismo estableciendo científicamente la influencia de la conducta sobre determinados parámetros neurobiológicos, desarrollando, de esta manera, una bidireccionalidad del enfoque investigador. En términos de abordaje, el psicobiológico puede definirse como una mirada dialéctica sobre el enfrentamiento de dos conjuntos: uno centrado en el sujeto y las relaciones biológicascognitivas que lo designan y otro, en el medio ambiente con su capacidad de influencia sobre el organismo. Esta relación es aquella en la cual se funda lo que a lo largo de este ensayo pretende ser el eje organizador de las evidencias y conclusiones.

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Las disciplinas que se abocan al estudio del cerebro son la Neuropsicología, la Neuroanatomía, la Neurobiología entre otras. Sus límites se han tornado difusos y han dado origen a la amplia denominación de Neurociencias. La Psicobiología es la disciplina que integra la información proveniente de todos estos campos científicos afines para desarrollar modelos explicativos de los procesos psicológicos normales o patológicos. El establecimiento de los límites de los procesos normales y patológicos es el primer paso para la identificación de los sustratos neurobiológicos de las enfermedades mentales; es menester destacar las inmensas dificultades que esta tarea tiene ya que muchos de los síntomas de la enfermedad mental se presentan en continuidad con la normalidad. La capacidad de un organismo individual de desarrollar pequeñas variaciones, las cuales en el curso del desarrollo ontogénico no cesan de acentuarse en una cadena polifactorial, en función de una adaptación dinámica del sujeto a su ambiente, marca en sí mismo un atrayente mecanismo para el estudio de una multiplicidad de temas enmarcados en el área del conocimiento psicobiológico. El enfoque psicobiológico supone, como condición necesaria, el desarrollo de una tecnología lo suficientemente sofisticada para el acceso al funcionamiento cerebral mediante técnicas de estudio del cerebro “in vivo”. A su vez, este avance técnico - instrumental ha hecho necesario la postulación de herramientas conceptuales y teóricas que sustenten el enfoque psicobiológico como área de conocimiento. En este sentido, la utilización de modelos animales es un insumo teórico instrumental, entre otros, insoslayable – ver mas adelante - a la hora de pensar y abordar los fenómenos definidos como psicobiológicos (Overmier, 1992).


En esta dirección la analogía se muestra como una vía posible, entre otras, para el estudio de los mecanismos neurales que subyacen y se correlacionan con los procesos cognitivos y conductuales. El paralelismo fenomenológico entre la plasticidad conductual y la plasticidad sináptica parece brindarse, en este contexto, como una herramienta de análisis apta para avanzar en el conocimiento científico de la relación cerebro-conducta. Este último postulado es el más reciente en el desarrollo del conocimiento psicobiológico y para ello ha sido necesaria la comprobación empírica de la capacidad de modificación de las funciones cerebrales, esto es, su cualidad dinámica de cambio en función de determinantes tanto ambientales como internos (Lorenzo, Micó y Tejedor del Real, 1993). El resto de este ensayo revisaremos, sucintamente, el estado de nuestro conocimiento sobre la plasticidad neuronal en el sistema nervioso de los mamíferos adultos. El propósito de esta revisión es aportar un sustento conceptual, a modo de ejemplo, de las condiciones teóricas y empíricas que supone el enfoque psicobiológico. LA PLASTICIDAD NEURONAL Una de las características más salientes del Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamíferos es su capacidad de adaptarse a las presiones, internas o externas, a las que es sometido. Para poder responder adecuadamente a los procesos adaptativos los circuitos neuronales deben permanecer constantemente modificables; esta disposición a la modificación es lo que se conoce como Plasticidad Neuronal, la cual se presenta durante toda la vida de un organismo (Lorenzo y col., 1993; Izquierdo, 1994).

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Un dato interesante es que el término plasticidad, fue utilizado originalmente para designar la susceptibilidad del comportamiento de ser modificado. Hoy las evidencias acumuladas en la literatura científica permiten afirmar que la plasticidad del SNC de los mamíferos y en mayor medida la del hombre, es la responsable de la enorme capacidad adaptativa de estos seres.(Nieto-Sampedro, 1988; Izquierdo, 1994). El SNC está formado por dos tipos principales de Células: las células nerviosas o neuronas y las gliales. A estas últimas, descubiertas por Rudolf Virchow, se les ha atribuido, históricamente, un papel secundario de unión, sostén y nutrición de las neuronas; sin embargo, el número de células gliales decuplica el de las neuronas y hoy se acepta que intervienen de manera destacada en la plasticidad del SNC (Nieto-Sampedro, 1988). Por su parte las neuronas se han especializado en la recepción y transmisión rápida de mensajes tanto internos como aquellos que son producto de la estimulación ambiental. Ante tal especialización funcional es claro que su morfología está, por lo tanto, altamente preparada y complejizada. Las neuronas presentan un cuerpo celular bastante pequeño en comparación con la superficie ocupada por sus múltiples y complejas ramificaciones; buena parte de estas ramificaciones son las responsables de recibir mensajes: las Dendritas. Otra estructura, mucho más larga por lo general, es la responsable de la transmisión de mensajes: el Axón. Para ejemplificar, puede afirmarse que en el animal humano la longitud de algunos de sus axones es superior a un metro. El cerebro humano posee más de 10.000 millones de neuronas; el lugar donde una neurona se une anatómica y funcionalmente a otra neurona para transmitir o recibir información se denomina sinapsis (también denominado contacto


sináptico); a efectos ilustrativos, puede mencionarse que algunos tipos de neuronas pueden tener decenas de miles de sinapsis, lo que nos aproxima a una idea de la complejidad del SNC de los mamíferos. Las conexiones entre neuronas (sinapsis) dan lugar a los circuitos neuronales. La plasticidad del SNC es, en términos generales, la capacidad de cambio del tipo, forma, número y función de las sinapsis que conectan a los circuitos neuronales. Dada la implicación que estos cambios sinápticos tienen en el comportamiento puede definirse que la plasticidad sináptica es el soporte de la plasticidad neuronal. La plasticidad neuronal es máxima durante el desarrollo y se expresa en la madurez de un organismo mediante respuestas a perturbaciones externas o internas, por ejemplo en el medio ambiente, lesiones cerebrales, etc. (Lorenzo y col.;1993). Diferentes investigadores han postulado que la plasticidad sináptica constituye el correlato biológico de procesos tan complejos como el aprendizaje y la memoria (Lynch y Baudry, 1984; Lorenzo y col., 1993; Izquierdo, 1994). Los cambios en número y clase de sinapsis están mediados por un proceso general denominado renovación de sinapsis (o Turnover). La renovación de una población de sinapsis es el proceso de ruptura de una serie de contactos sinápticos y su substitución por otros nuevos. Dentro de esta población, puede suceder que desaparezca una sinapsis y no se la susutituya, o que se establezca una sinapsis nueva allí donde no existía ninguna antes. En términos generales, el proceso de renovación (Figura 1) consta de cuatro etapas: 1) desconexión de las sinapsis,. 2) iniciación y crecimiento de nuevos terminales axónicos,. 3) formación de nuevos contactos sinápticos y, por

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ultimo, 4) maduración de las nuevas sinapsis (Nieto-Sampedro, 1988). Esta maduración debe entenderse como la aparición de vesículas sinápticas y las llamadas densidades presinápticas y postsinápticas. (Ver Figura 1).

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Los terminales presinápticos que participan en la renovación de los contactos sinapticos surgen de axones preexistentes, en un proceso de formación de brotes axónicos (axon sprouting). Según el punto axónico de origen del brote se distinguen entre brotes terminales o ultraterminales y brotes colaterales (Ver Figura 2). Los brotes colaterales terminales o ultraterminales son prolongaciones del terminal presináptico; los colaterales surgen como una nueva rama del axón, independiente de otras terminaciones nerviosas preexistentes. Cuando el brote colateral se origina en nódulo de Ranvier de un axón mielinizado recibe la denominación de brote nodal (Figura 2) y regenerativo, si el brote se origina como continuación renovada del muñón de un axón seccionado (Ver Figura 2). La formación de brotes axónicos no implica, necesariamente, la formación de nuevas sinapsis. Lo cierto es que en el SNC, los brotes pueden degenerar y no llegar a establecer sinapsis (Nieto-Sampedro, 1988). De esta manera, la expresión brote axònico designa sòlo un tipo de respuesta de crecimiento, que puede o no, ser el primer paso para la formación de nuevas sinapsis (Ver Figura 2). Un caso particular de renovación sináptica lo encontramos en el proceso de sinaptogénesis reactiva, que consiste en la formación de contactos en respuesta a estímulos que no entran en el programa de desarrollo normal del organismo. Se trata de un fenómeno que tiene gran importancia en la respuesta del sistema nervioso a las lesiones o injurias. En la sinaptogénesis reactiva podemos observar como el SNC esta preparado para responder a eventos extraordinarios; de esta manera la plasticidad neuronal es el soporte adaptativo a las cambiantes condiciones de vida.

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Figura2

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Los registros electrofisiológicos pueden ayudarnos, bajo determinadas circunstancias, a detectar la renovación sináptica en el animal vivo. Sin embargo, la multiplicidad de explicaciones alternativas que del fenómeno observado pueden darse, dificultan una conclusión acabada. Para establecer la realidad de la renovación sináptica hay que apoyarse en investigaciones complementarias de tipo anatómico y electrofisiológico (Gómez y col, 1990). La renovación de las sinapsis puede completarse al cabo de unas horas de su iniciación. Es un ritmo suficiente para mediar el mantenimiento de los circuitos neuronales, la respuesta a lesiones, la adaptación a cambios fisiológicos y algunos tipos (especiales) de aprendizaje y memoria. Se trata de procesos bastantes lentos, cuyos estadios intermedios son susceptibles de observación microscópica. Sin embargo, el SNC está capacitado para adaptarse a cambios que tienen lugar a una escala de minutos o segundos. Las modificaciones del sistema nervioso central que operan en esta escala temporal deben ser cambios en la funcionalidad sináptica. En este sentido, es importante señalar que el termino “Plasticidad Sináptica” fue introducido por el psicólogo J. Konorski para designar procesos mediante los cuales modificaciones transitorias en la actividad sináptica producen cambios permanentes o de larga duración en la potencia de esas sinapsis (Gómez y col, 1990; Ramirez y col, 1991). En el SNC los cambios que se dan en una escala temporal de minutos, se presume, son cambios en la función sináptica de los circuitos neuronales. Los cambios en la funcionalidad de la sinapsis son procesos en los cuales una pequeña y momentánea modificación en la actividad sináptica produce un proceso de larga duración consistente en la facilitación o potenciación de la

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función sináptica (Lynch y Baudry, 1984). Este tipo de cambios son accesibles al estudio mediante las técnicas electrofisiológicas que registra la actividad eléctrica concomitante a la actividad neuronal, tanto en el animal vivo como en secciones de tejido aislado conocido como preparación “in vitro”. No obstante, algunos estados intermedios de estos procesos son pasibles de observación microscópica (G. Lynch, Muller, Seuber y Larson, 1988). A MODO DE CONCLUSIÓN: PLASTICIDAD CONDUCTUAL Y PLASTICIDAD NEURONAL Un organismo complejo como el de un mamífero está capacitado para afrontar y generar cambios que, aunque tengan lugar a una escala de minutos o segundos, pueden tener como consecuencia efectos de larga duración. Esta capacidad se traduce en la modificación de los patrones de respuestas y las estrategias conductuales en función de las presiones ambientales o modificaciones del medio interno. Estos cambios ocupan un importante lugar en la literatura psicobiológica contemporánea y son los que se han denominado APRENDIZAJE. El aprendizaje es, ante todo, una modificación conductual más o menos permanente, producto de la experiencia previa. En términos comparativos podemos decir que el aprendizaje es un proceso de plasticidad, en tanto es un proceso de modificación, esto es de cambio: un organismo con capacidad de modificar su conducta es, en un principio, un organismo plástico. Como mencionábamos en párrafos anteriores el término plasticidad fue introducido, justamente, haciendo referencia a la susceptibilidad del comportamiento a ser modificado (Nieto-Sampedro, 1988).


Es ampliamente conocido que el aprendizaje, en tanto cambio comportamental, ha sido el fenómeno que signó toda una etapa de la psicología (Dickinson, 1984) dado que es el proceso de plasticidad conductual más accesible a la investigación básica, en virtud de la utilización de modelos animales que permiten establecer y profundizar las leyes básicas de éste. Como veremos mas adelante la utilización de modelos animales es una herramienta común para el abordaje de una multiplicidad de temas de la psicobiología (Murúa, 1991; Overmier, 1992). Esta plasticidad, expresada en el aprendizaje, es la base de la adaptabilidad de un sujeto que le permite afrontar circunstancias cambiantes, lo que constituye los cimientos de la supervivencia. En síntesis, podemos afirmar que el aprendizaje es un fenómeno que puede tener lugar en una escala de minutos y en función de modificaciones transitorias de la conducta, genera cambios permanentes o de larga duración. Aprender es, en definitiva, modificar la conducta y gran parte de la investigación psicobiológica se ha dirigido a establecer las posibles correlaciones entre los procesos de cambio conductual y los fenómenos de cambio neuronal, esto es, la posible relación entre la plasticidad conductual y la plasticidad sináptica. En resumen, el SNC es capaz de registrar grandes cambios ambientales y/o internos que ocurren en segundos. En un comienzo, esos cambios modifican la eficacia de las sinapsis involucradas. Mas tarde, tales alteraciones funcionales se traducen en modificaciones anatómicas que pueden observarse con la ayuda del microscopio electrónico. La relación entre cambios electrofisiológicos y anatómicos es, de momento, poco clara. (Gómez y col, 1990).

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Cualquiera que sea el mecanismo preciso, la existencia de la plasticidad neuronal y su relación con la plasticidad conductual permite unificar los conceptos derivados de los estudios de la renovación de sinapsis, de los estudios electrofisiológicos y de la vasta investigación sobre fenómenos definidos en el ámbito del aprendizaje y la memoria. Unificación conceptual que da sustento teórico y empírico al enfoque que denominamos Psicobiológico, como veremos en capítulo 4 de este libro.

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LAS HERRAMIENTAS DEL ABORDAJE PSICOBIOLÓGICO INTRODUCCIÓN Como veíamos en el apartado anterior las condiciones de producción de conocimiento, dentro de lo que denominamos enfoque psicobiológico están determinada por el desarrollo de una tecnología lo suficientemente sofisticada para el acceso tanto al funcionamiento cerebral, como al análisis experimental de la conducta y los procesos cognitivos. Las posibilidades nuestra área de conocimiento están condicionadas por los registros empíricos y el control de las variables bajo estudio que sustenten, en tanto contexto de justificación, los enunciados generados en el contexto de descubrimiento denominado enfoque psicobiológico. Parte del desarrollo en nuestra área de conocimiento es la postulación de herramientas, tanto teóricas – conceptuales como técnicas - empíricas que sustenten el enfoque psicobiológico en instrumentos de validez científica. El conocimiento de estas herramientas es parte de una aproximación introductoria a la psicobiología. En este apartado revisaremos dos de las herramientas mas importante que han hecho posible parte del estado de conocimiento que hoy tenemos en psicobiología. En primer lugar describiremos el uso de modelos animales en psicobiología y en segundo lugar indagaremos conceptos básicos sobre las técnicas de neuroimagen.


EL USO DE MODELOS ANIMALES EN PSICOBIOLOGÍA Como cualquier estudiante de psicología sabe, hubo una época no muy lejana en que los psicólogos se dedicaban en masa a extraños entretenimientos consistentes en enseñar a ratas o palomas a apretar palancas o a correr por complicados laberintos. Estos psicólogos estaban firmemente convencidos de que con estas prácticas obtendrían respuestas a los aparentemente oscuros y complejos fenómenos del comportamiento humano. Quizás es menos sabido que muchos psicólogos no han roto su vieja amistad con ratas o palomas y que las teorías que hoy formulan para explicar el comportamiento se apoyan no sólo en el análisis experimental del comportamiento sino, también, en las bases neurobiológicas de los fenómenos cognitivos-conductuales, que extraen del estudio comparativo inter – especie. El uso de modelos animales en el abordaje experimental de los temas psicobiológicos se funda en el presupuesto de un continuo inter-especie que no desconoce las particularidades específicas de cada especie, pero las circunscribe a un desarrollo comparativo. Estos postulados son los que han permitido el desarrollo y aprovechamiento de lo que conocemos como anatomía comparada. En psicobiología bien puede definirse al uso de los modelos animales como una psicología comparada, la cual es soporte y herramienta del conocimiento en esta área. Conceptualmente, un modelo animal es una preparación experimental que se desarrolla en determinada especie, con el objetivo de estudiar un fenómeno o problemática determinada propia de otra especie, en este caso la humana (Murúa, 1991; Overmier, 1992). En psicobiología el objetivo ha sido, históri-

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camente, determinar procesos conductuales y biológicos que simulen algunos aspectos de los fenómenos psicobiológicos humanos. Ahora bien, el uso de un modelo animal en psicobiología no puede ser remitido a una simple y elemental generalización interespecies; cuando se habla de evolución, una cara de la moneda refuerza las semejanzas y relaciones existentes entre diferentes especies, mientras la otra, acentúa las adaptaciones específicas de cada animal a las demandas de su propio nicho ecológico. Desde esta perspectiva, es claro que un modelo animal no puede contemplar todos los aspectos ni todas las variables que se ponen en juego en el animal humano. La palabra clave para el uso de modelos animales es la ANALOGIA, entre procesos adaptativos ínter-especies. Desde esta perspectiva es que cobra relevancia la capacidad análoga de Sistema Nervioso Central de los mamíferos para modificarse en respuesta a presiones ambientales, lesiones o modificaciones en el estado interno del organismo. De esta manera tanto la plasticidad conductual como la plasticidad neuronal son los fenómenos considerados pilares de las analogías posibles, que permiten realizar cuidadosas extrapolaciones desde los animales a los humanos (Amodei, 2000). Desde esta perspectiva se establecen las comparaciones apoyadas en lo que podemos denominar una analogía filogenética. De todas maneras, los modelos animales deben sastifacer una serie de criterios para ser considerados válidos; diversos autores han propuesto: confiabilidad y validez predictiva como criterios mínimos que un modelo animal de tener. A estos y, de acuerdo a criterios metodológicos, se debe agregar la validez conceptual o de constructo, para poder estimar el alcance real de un modelo animal (Amodei, 2000).


Determinar el alcance real de un modelo animal no es una tarea simple, ya que aparentemente sólo puede tenerse una medida certera de la relevancia del mismo cuando es comparado directamente con investigaciones en humanos. Es decir, cuando las hipótesis dadas a luz en la investigación básica son puestas a prueba y constratadas con la evidencia surgida de la investigación en humanos. LAS TECNICAS DE NEUROIMAGEN En el enfoque psicobiológico las estructuras cerebrales pueden ocupar, alternativamente, el lugar de la variable independiente como el de la dependiente. Como hemos visto anteriormente, situar al cerebro sólo como variable independiente ha sido parte de una tradición médica y organicista que lleva implícita la negación de la psicología como área del conocimiento. Desde la perspectiva psicobiológica la actividad mental puede afectar la funcionalidad del tejido cerebral tanto o mas que una lesión neurológica puede modificar la conducta y los procesos mentales. Como hemos señalado anteriormente, la relación cerebro – mente puede establecerse en términos de correlación. Correlación que permite la comparación analítica entre los factores cognitivo – conductuales y los factores neurobiológicos. La condición necesaria para esta comparación son las técnicas de estudio del cerebro “in vivo”. Las técnicas utilizadas para estos fines son: Tomografía Axial Computarizada (TAC), Resonancia Magnética Nuclear (RMN), Tomografía por Emisión de Positrones (PET), Tomografía por Emisión Simple Fotones (SPECT), Flujo sanguíneo cerebral (RSC) (CBF en la terminología anglosajona), y Resonancia magnética funcional (fMRI).

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Las técnicas de neuroimagen dan la posibilidad de estudiar “in vivo” los procesos cognitivos de una persona sincronizados a la actividad cerebral desplegada mientras tienen lugar tales procesos. Es susceptible de observación en sujetos sanos o enfermos, e incluso desde un punto de vista evolutivo y además, con técnicas no cruentas o invasivas. Constituyéndose, de esta manera, en una herramienta fundamental del abordaje psicobiológico. Esta tecnología de neuroimagenes, aplicada a la investigación psicobiológica, puede ser de dos categorías: anatómica o funcional, y la información que se obtenga a través de ellas será parcial o totalmente diferente. Las técnicas de neuroimagen anatómicas son la Tomografía Axial Computada (TAC) y la de Imágenes por Resonancia Magnética Nuclear (RMN); y las técnicas funcionales son las de medida del Flujo Sanguíneo Cerebral Regional, la Tomografía computada por Emisión de Fotón único (SPECT), la tomografía por Emisión de Positrones (PET) y la Imagen de Resonancia Magnética Funcional (fMRI). Tomografía Axial Computada (TAC) La Tomografía Axial Computada (TAC) es una técnica útil para investigar la anatomía regional del cerebro en pacientes vivos, que proporciona una imagen trans-seccional y digital del cerebro (Ver Figura 3) . La TAC ofrece una reconstrucción computarizada del grado en que una emisión de rayos X es atenuada a lo largo de su paso a través de los tejidos cerebrales. Ofrece una imagen del grado de absorción por parte de los diferentes tejidos cerebrales del haz de rayos X emitidos, ya que los diferentes tejidos cerebrales son también diferentes en el grado de absorción de rayos X.


Para obtener una serie de imágenes cerebrales no se necesitan mas de 30 minutos y la dosis total de radiación que el paciente recibe no es mayor que la que puede recibir cuando se realiza una radiografía normal de todo el cráneo. A través de la TAC se pueden obtener imágenes que permiten identificar la corteza, la materia blanca, la cápsula interna, el cuerpo calloso, los ventrículos y los espacios corticales subaracnoideos. La TAC es utilizada como elemento de validación y contrastación de hipótesis, de teorías y de otros instrumentos de diagnóstico. Cuando se habla de TAC se hace referencia a la densidad del tejido cerebral y se utilizan los términos de hiperdensidad o hipodensidad para caracterizarlo.

Figura 3 . Imagen obtenida a través de Tomografía Axial Computada

Resonancia Magnética Nuclear (RMN) La imagen digital que se obtiene a través de la resonancia magnética nuclear es una reconstrucción computarizada de la anatomía cerebral según determinadas propiedades físicas que

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tienen los tejidos cerebrales. La resonancia magnética ofrece una imagen cros-seccional que representa la intensidad de una señal de radioonda que parte de un tejido cerebral cuyos núcleos de hidrógeno han sido alterados por la emisión de una determinada radiofrecuencia. La imagen por resonancia magnética ofrece mapas de protones del cerebro con una resolución espacial submilimétrica tanto en dos como en tres dimensiones. Es un método no invasivo, y los efectos de las radiaciones no son dañinos. La resonancia magnética se basa en que el núcleo de algunos átomos que componen la materia viva tienen un momento magnético que hace que se comporten como una aguja imantada. Es decir, cualquier partícula cargada que se mueve en el espacio genera un campo magnético. Ese campo magnético puede ser descrito como un vector o momento en que, dirigiéndose hacia el centro del movimiento, está aleatoriamente orientado a menos que se le aplique algún otro campo magnético externo. Cuando se quiere obtener una imagen de los tejidos cerebrales a través de la RMN se aplica un campo magnético externo al campo principal, entonces estos núcleos orientados al azar se alinean en la dirección del campo aplicado. Para excitar los núcleos se necesita emitir una determinada radiofrecuencia (RF) cuya energía es absorbida por la materia. Una vez que la onda de RF cesa los núcleos, que habían saltado a un estado de energía mas alto, vuelven a saltar a un estado de energía mas bajo (relajación) para volver a tener su distribución de equilibrio normal. Para ello, para volver a la normalidad, darán parte de la energía tomada de la señal de radiofrecuencia, Esta señal será detectada y procesada en imágenes o en un espectro. Este es el proceso de resonancia magnética.


Utilizar la resonancia magnética nuclear en investigaciones Psicobiológicas y neurocognitivas tiene sentido en tanto sus imágenes puedan ser relacionadas con aspectos conductuales y procesos cognitivos. La imagen por resonancia magnética puede ser útil cuando se trata de obtener información relevante para el diagnóstico de enfermedades cerebrales. Las técnicas de neuroimagen como la RMN también se utilizan como método para precisar el tamaño y lugar de la lesión cerebral que hace posible centrarse fundamentalmente en los cambios cognitivos y conductuales asociados al daño cerebral (Bigler, 1988). Cuando se habla de RMN se hace referencia a la intensidad del tejido cerebral y se utiliza los vocablos de hiperintenso o hipointenso. Con esta técnica se puede visualizar el cerebro en tres tipos de cortes: axial, coronal y sagital.

Figura 4. Imagen obtenida a través de Resonancia Magnética Nuclear

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Medida Del Flujo Sanguíneo Cerebral Regional (CBF) El cerebro para trabajar requiere un importante aporte sanguíneo, de tal manera que para que un sistema funcional se active es necesario el adecuado flujo de sangre. El cerebro es un órgano que aún representando sólo aproximadamente el 2% del peso total del cuerpo, en condiciones de reposo fisiológico atrae para sí diez veces más del oxígeno sanguíneo que le correspondería según su tamaño. Para Walsh (1978) el Sistema Nervioso Central es uno de los tejidos metabólicamente más activos y que requiere un gran aporte de oxígeno, de tal forma que utiliza un quinto de oxígeno de todo el cuerpo. Pero el flujo sanguíneo cerebral tiene determinadas propiedades; entre ellas cabe destacar que el cerebro modifica la cantidad de sangre arterial que le llega en función de sus necesidades. Mediante esta autorregulación, el flujo sanguíneo cerebral (CBF) permanece constante independientemente de la presión arterial y de la presión de perfusión (evidentemente no existe CBF en aquellas zonas donde existe infarto celular). Así pues, el mantenimiento de la función cerebral depende de la continuidad del aporte sanguíneo, de tal manera que la conciencia se pierde a los 20 segundos de la no llegada de sangre al cerebro o cuando la irrigación es menor de 35 ml/minuto/100 gramos (la perfusión es de 50 ml/ minuto/100 gramos). La generación de energía en el tejido cerebral se debe al metabolismo de oxígeno y glucosa. El nivel de CBF es mayor en aquellas áreas de mayor utilización de glucosa (núcleo auditivo primario y neocorteza), intermedio en regiones donde el uso de glucosa es intermedio (núcleo caudado y tálamo) y más bajo donde


el uso de glucosa es menor (globus palidus y materia blanca) (Mc Culloch, 1988). Por lo tanto, como principio general puede decirse que el trabajo mental requiere un incremento del flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) en aquellas áreas corticales específicas que son funcionalmente activadas durante la ejecución de una tarea determinada (Maximilian, Prohovnik y Risberg, 1980; Risberg, Maximilian y Prohovnik, 1977). Los cambios de flujo están directamente asociados a las variaciones de la tasa metabólica regional cerebral de oxígeno indicando un nivel local de actividad regional (Maximilian et al., 1980; Raichle, Grubb, et al., 1976). Sin embargo, no todas las zonas del cerebro tienen las mismas necesidades de flujo sanguíneo. En la sustancia gris de la corteza las redes capilares arteriales son casi cuatro veces más ricas que las de sustancia blanca. Todo ello, sin duda, indica la importancia que tiene la integridad de la red arterial y venosa en el desarrollo de las funciones psicológicas superiores. Así, ofrece un conocimiento preciso para el diagnóstico y la evaluación de estas funciones el conocimiento, control y regulación del riego arterial encefálico. La circulación sanguínea cerebral ofrece grandes posibilidades para la investigación neurocognitiva. Si la actividad o función cerebral está asociada al flujo sanguíneo, al consumo de oxígeno y a la utilización de glucosa, entre otros aspectos, entonces se trata de obtener instrumentos de medidas válidos y fiables que permitan evaluar y valorar la actividad psicológica superior asociada a tales elementos. La medida del flujo sanguíneo cerebral se basa en la administración de un marcador o sustancia difusible capaz de ser intro-

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ducida en la sangre y que pueda ser detectada desde fuera del cráneo. La actividad cerebral que se desea observar requiere un mayor aporte de oxígeno para la zona responsable de tal actividad, lo que se traduce en un mayor aporte sanguíneo. La zona del cerebro que se activa, que es aquella relacionada con la actividad que se está realizando, es localizada a través de detectores o colimadores externos que detectan el rastro que deja el marcador difusible introducido en la sangre. Así pues, para medir el flujo sanguíneo cerebral se necesitan unas sustancias difusibles y equipos instrumentales de medida. La sustancia difusible más reconocida para utilizar como marcador en la medida topográfica del flujo sanguíneo cerebral es el 133Xenon. Existen dos formas de administración del 133Xenon, una a través de una inyección intravenosa y la otra a través de inhalación. La forma más usual y recomendada es la de inhalación (Risberg, 1987; Prohovnik, 1988; Risberg y León-Carrión, 1988). El método de inhalación de 133Xenon tiene, para Hartmann (1981), ventajas sobre la técnica intra-arterial, primero, porque la medida es no-traumática y puede ser repetida en cualquier momento, y segundo que permite cálculos de datos del flujo en ambos hemisferios. La medida del flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) es en la actualidad la forma más asequible para estudiar las relaciones cerebro - conducta en pacientes vivos a través de una metodología no traumática. A través de ella es posible conocer cómo se activan o desactivan distintas áreas cerebrales según la estimulación externa o la actividad cognitiva que el sujeto mantiene durante el registro de rCBF. La localización de las zonas cerebrales activadas por los procesos de pensamiento han sido estudiadas por Roland y Friberg (1985). Estos autores se plantearon la investigación con


el objetivo de demostrar que lo que ellos llaman la actividad mental más pura, el pensamiento, no sólo aumenta los niveles de flujo sanguíneo cerebral sino que, además, los diferentes tipos de pensamiento aumentan el nivel de flujo en diferentes áreas cerebrales. Estos autores explican la activación de la corteza prefrontal superior como el efecto del proceso de organización del pensamiento. Tomografía por Emisión Simple de Fotones (SPECT) También es posible obtener medidas tomográficas del flujo sanguíneo cerebral regional a través de la técnica de la Tomografía por Emisión Simple de Fotones (SPECT) (Lassen, 1988). Pero aunque con esta técnica se ofrecen valores de estructuras más profundas del cerebro, se pierden detalles y tienen mayores niveles de error (Risberg y León-Carrión, 1988). Para obtener estas imágenes, además del 133Xenon se utilizan también otras sustancias trazadoras como el Technetium-99m, una técnica que se basa en detectar el par de fotones que surgen cuando un positrón aniquila a un electrón. Es una técnica funcional, donde se inyecta la sustancia radioactiva produciendo ésta una radiación gamma; la que es captada por la cámara gamma. En la zona donde no es captada es en la que la irrigación sanguínea no llega. Se utilizan los términos de hiperflujo – hipoflujo para caracterizar el flujo sanguíneo.

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Figura 5. Imagen obtenida a través de SPECT

Tomografía por Emisión de Positrones (PET) El positrón es la antipartícula del electrón, tiene igual masa que éste pero es de carga opuesta. El electrón positrón es muy inestable y en presencia de un electrón se combinan desapareciendo ambos originando dos fotones. Este es un proceso de aniquilación de la materia con transformación integra en energía. Un positrón una vez que se ha creado puede existir hasta que encuentre un electrón con el que se aniquila produciendo radiaciones gamma. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) parte de esos principios y requiere de un scanner capaz de recoger entre 500.000 y 1.000.000 de señales. A través de la PET se pueden obtener imágenes regionales globales y en tres dimensiones del consumo de glucosa por el cerebro. Se basa en el principio de que el tejido nervioso cuando ejecuta una función consume glucosa, en un proceso de aporte de energía para el proceso metabólico. Por lo tanto, cuando una zona del cerebro está dañada existe una alteración en el metabolismo de la glucosa en dicha zona, de esa manera la lesión puede ser detectada.


La importancia de la PET para la investigación psicobiológica es innegable. Esta técnica permite relacionar conductas con estructuras corticales y subcorticales in vivo. Evidentemente al igual que todas las técnicas avanzadas de estudio in vivo del cerebro de los humanos, la PET sólo cobra todo su sentido en investigación psicobiologica si se realiza simultáneamente con las tareas conductuales que el sujeto bajo observación ejecuta.

Figura 6. Imagen obtenida a través de Tomografía por Emisión de Positrones

Resonancia Magnética Funcional (fMRI) La fMRI es una técnica funcional que puede ser usada para trazar los cambios hemodinámicos en el cerebro que corresponden a operaciones mentales ampliando la tradicional imagen anatómica para incluir el trazado de la función cerebral. Es una técnica de alta definición, de vital importancia para los estudios del tipo psicobiológicos. Esta nueva posibilidad de observar la función del cerebro directamente abre una serie de nuevas oportunidades de avanzar sobre la comprensión de la organización del cerebro, así como una nueva norma potencial para evaluar

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el estado neurológico. La fMRI esta basada en el aumento del flujo de sangre en la vasculatura local que acompaña la actividad neuronal en el cerebro. Las principales ventajas de la fMRI como una técnica de imagen del cerebro relacionada a una tarea específica o a los procesos sensoriales son: 1) no requiere la inyección de isótopos radioactivos; 2) el tiempo total requerido puede ser muy corto, en el orden de un minuto y medio a dos minutos; 3) las imágenes son de alta resolución. Debido a que se visualiza el cerebro entero en tres dimensiones la fMRI es capaz de aislar muchos eventos del cerebro simultáneos y coordinados. Esta vista puede incluir funciones ejecutivas y tareas cognitivas simultáneamente al imput visual o auditivo, así como su contribución cerebral. El PET y la resonancia magnética han provocado una explosión de nuevas investigaciones que están revolucionando la manera de entender cómo funcionamos como sujetos. Cada vez mas, se pueden ver los concomitantes neurobiológicos de los procesos más complejos del pensamiento, poniendo, de esta manera, a prueba las hipótesis mentalistas y abriendo el campo de investigación psicobiológica a todas las áreas de la psicología contemporánea. A estas técnicas de imagen se les augura un futuro brillante en medicina, psicología, psiquiatría y en las neurociencias en general para estudiar la relación entre la estructura del cerebro y los fenómenos cognitivos - conductuales. La resonancia magnética funcional es la última novedad en el campo de imagen cerebral. En un principio, la fMRI se utilizó para analizar materiales no vivos, como las estrellas. Después se


empezó a emplear en Medicina para obtener con ella imágenes anatómicas del cerebro de gran calidad. Y hace tan sólo tres o cuatro años se ha visto que también puede ofrecer imágenes funcionales, como ha estado haciendo el PET. La fMRI tiene una serie de claras ventajas sobre las otras técnicas funcionales. En primer lugar, tiene mayor resolución, no sólo espacial (que quiere decir que se ve más nítida la imagen) sino temporal (que se ve más rápidamente). Así, con la fMRI se puede ver el cerebro funcionando. En la pantalla de un ordenador aparecen las zonas que se activan al mover, por ejemplo, un brazo en el mismo momento en el que el individuo lo mueve. La segunda ventaja, es que con la fMRI funcional se puede obtener al mismo tiempo el mapa de activación y la imagen anatómica, y además es posible fusionar ambas imágenes fácilmente. Es decir, que se puede saber exactamente cuál es la zona que se está activando porque se superpone a la estructura anatómica. Esto es hasta ahora difícil de conseguir con el PET, porque para ello se tiene que importar, mediante un sistema informático, una imagen de resonancia y tratar de encajar las dos imágenes. Y es mucho menos exacto. ¿Cómo captan la resonancia magnética el cerebro funcionando? Se explica por un proceso cerebral que se llama autorregulación. El cerebro tiene la particularidad de que cuando una zona necesita más energía porque está trabajando más, pone en marcha un sistema de alarma y en menos de cuatro segundos le llega la sangre. El área que más trabaja, gasta lógicamente más energía y más oxígeno (por eso pide más sangre, que es la que transporta ambas cosas: la energía va en forma de glucosa, y el oxígeno circula enganchado en las moléculas de hemoglobina). Lo que hace el PET para ver la función cerebral es medir el gasto de glucosa. En cambio, la resonancia magnética hace una medida indirecta muy parecida pero muy ligada al metabolismo.

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Uno de los métodos que emplea la fMRI consiste en medir los cambios de flujo sanguíneo que hay en la zona del cerebro que demanda más sangre. Otro, más sofisticado, se basa en las diferencias del contenido de oxígeno. La máquina es capaz de detectar estas diferencias y altera la señal creando la imagen que se ve en la pantalla. Un inconveniente del PET es que hay que inyectarle un isótopo radiactivo al individuo cada vez que se quiere ver un detalle de su cerebro y esto hace que no sea una técnica inocua y repetible como la fMRI. En lo que se refiere al mapeo del cerebro, la fMRI es superior. Por otro lado, el PET es muy útil para estudiar enfermedades que provocan alteraciones del metabolismo cerebral global o que afectan a áreas muy grandes del cerebro. Lo ideal de la resonancia magnética es poder aislar procesos sencillos dentro de los procesos complicados. La tesla es una unidad de intensidad de campo magnético. En principio, a más teslas, mejor se verá la activación del cerebro, pero una intensidad muy alta también tiene inconvenientes. Generalmente se utilizan para trabajar 1.5 teslas. En el cerebro, es necesario representar sus complejidades de una manera precisa para que sirva de guía en la exploración y en la cirugía. Al mismo tiempo se hace necesario hacer comprensibles unos datos sin ocultar otros. Estas técnicas ofrecen importantes aspectos que hacen más riguroso todo el proceso de la investigación psicobiológicas: Permiten relacionar estructuras corticales y subcorticales con tareas y funciones psicológicas. Facilitan la utilización de menores niveles de inferencia para la relación cerebro- conducta. Permiten distinguir entre estructura y función.


Permiten la investigación y el trabajo multidisciplinar. Facilitan el diagnóstico diferencial. Son aplicables tanto a personas con daño cerebral como a personas sanas. Permiten valorar los programas de tratamiento psicológicos y psiquiátricos: con estos métodos es posible valorar los efectos de los tratamiento farmacológicos, con los efectos de los tratamientos y/o conductuales tienen sobre un sujeto. Estas técnicas permiten ir observando como se va reestructurando o reorganizando funcionalmente el cerebro en función del tratamiento determinado.

Figura 7. Imagen obtenida mediante Resonancia Magnética Funcional

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PSICOBIOLOGÍA Y PSICOFARMACOLOGÍA

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SINAPSIS, NEUROTRANSMISIÓN Y PSICOFÁRMACOS INTRODUCCIÓN El objetivo de este capítulo es hacer una revisión sobre los conceptos básicos, particularmente lo referido a la neurotransmisión, la sinápsis y la psicofamacología. Es indudable que estos tópicos pueden resultar algo complejo para un estudiante de grado, pero es lo más básico que debe saberse para poder luego hablar sobre el mecanismo de acción de las drogas. De esta manera, cuando afirmemos que una droga potencia, inhibe o bloquea tal proceso de neurotransmisión podamos entender cabalmente ese proceso y sus implicancias funcionales. La importancia de la psicofarmacología, es que al poder manipular la neurotransmisión del SNC por medio de psicofármacos, podemos inferir la relación que algunas estructuras del SNC tengan con algunas funciones conductuales y/o cognitivas y de esa manera acercarnos desde una base empírica a lo que denominamos psicobiología. Postulando a la psicofarmacología no como un fin, sino como un instrumento de investigación en el enfoque psicobiológico. Desde esta perspectiva el texto esta organizado en tres apartados. Comenzaremos por recordar conceptos tales como potencial de reposo, potencial de acción, potencial de membrana. Posteriormente abordaremos contenidos referidos a los pasos del proceso sináptico, en general, articulándolo con conceptos inherentes al principio de acción de drogas. Finalmente se hará


una rápida revisión de los principales sistemas de neurotransmisión. LA GENERACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN. Es conocido que el funcionamiento de nuestro cerebro se basa en el transporte de sustancias iónicas a través de membranas lipoprotéicas. Esa es la base físico-química del funcionamiento de las neuronas. También conocemos que el potencial de reposo es de -70 mv (Fig. 8 Abajo). El denominado potencial de reposo es negativo, este voltaje está medido en relación la exterior (espacio extracelular) y éste potencial se produce por una diferencia de concentración iónica (dentro de la membrana hay más iones (-) o menos iones (+) que afuera). Esta asimetría iónica es lo que hace que estos gradientes de concentración produzcan la negatividad de la neurona (Fig. 8 Centro) , por eso podemos afirmar que tenemos -70 mv es el potencial de reposo (Fig. 8 Abajo). En realidad, de acuerdo al tipo de neurona varía de -50 a -80 mv. Esta negatividad, como deciamos, se produce por la diferencia en el gradiente de concentración de iones. De esta manera, los iones que podemos tener en el interior de la membrana son el ión Sodio Na (+), el ión Potasio K (+) y el ión Cloruro Cl (-) entre otros, a la vez que hay mitocondrias y toda una serie de citóelementos que hacen a la negatividad de la neurona (Fig. 8 Arriba y Centro). En el exterior de la membrana también tenemos otros iones con otros tipos de distribución (Fig. 8 Centro). La membrana neuronal es diferencialmente y selectivamente permeable, su permeabilidad va a estar determinada y modificada por los pulsos eléctricos que le lleguen; pero en un recorte

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temporal, en un momento se puede afirmar que es selectivamente permeable. Es prácticamente impermeable el paso al interior del ión Na, esto hace que durante el reposo de la neurona haya menos concentración de Na en el interior que en el exterior, a la vez provoca que, por diferencias en el gradiente de concentración, los iones Na del exterior migren, intenten entrar o sean atraídos hacia el interior de la neurona, pero la impermeabilidad selectiva de la membrana les impida el paso o sean expulsados (Fig.8 Centro). Este fenómeno da como resultado que en el exterior de la membrana haya una acumulación de iones Na que pugnen por entrar. Esta diferencia de concentración de iones hace al potencial de reposo -70 mv (Fig. 8 Abajo). Esta membrana selectivamente permeable tiene la particularidad de ser voltaje-dependiente (la llegada de un impulso eléctrico puede hacer variar esta permeabilidad), la membrana es semipermeable al K y al Cl, y la migración pasiva de estos iones van a mantener el potencial de reposo. En este momento del potencial de reposo se ponen en juego lo que se denominan propiedades pasivas de las neuronas, canales pasivos que permiten la salida o circulación de iones K, la fuga de pequeñas cantidades de iones para mantener estabilizado el potencial de reposo. La llegada de un impulso nervioso, de un impulso eléctrico, va a modificar la permeabilidad de la neurona, permitiendo la entrada masiva de iones Na que eran positivos; así, si nosotros teníamos -70mv, esta entrada masiva genera que la polaridad de la neurona sea cada vez más positiva, por la entrada masiva de iones (+), a la vez la entrada de iones Na al interior de la membrana va a generar la apertura de más canales al Na, por lo tanto, una vez pasado cierto umbral este efecto es todo o nada, irreversible y el potencial de membrana tiende a hacerse positivo (Fig.8 Abajo Izquierda). Este ingreso masivo de iones genera lo que se conoce como


despolarización de la neurona, porque el estado de reposo -70 mv es la polarización de la membrana, por lo que decimos que tiene, en reposo, una polaridad negativa. Este proceso en cascada también abre canales activos de K y esta salida en masa de iones K hacia el exterior, que son positivos, tiene un efecto eléctrico, vuelve a repolarizar la membrana, haciéndola mas negativa con respecto al exterior (Fig 8 abajo). La neurona pasa por un momento, antes de la repolarización, que se denomina refractario absoluto, esto significa que si llega un estímulo en este momento la membrana no puede responder (Fig. 8 abajo). Posteriormente en la repolarización hay un momento que se llama refractario relativo y consiste en que los estímulos que lleguen deben alcanzar determinado umbral o superarlo para poder tener efectos sobre la membrana. Todo este proceso se denomina potencial de acción excitatorio y esta basado en las propiedades activas de la membrana, esto es, la puesta en marcha de canales activos. Por otra parte, hay estímulos que llegan a la membrana que pueden incluir no la apertura de los canales de Na, sino la apertura de los canales de Cl (-). Esta apertura de canales implica la entrada masiva de iones Cl (-), lo cual produce una hiperpolarización de la membrana y esto pasa porque se hace más negativo de los 70mv por entrada de iones negativos (-). Esta hiperpolarización aumenta el umbral a los nuevos estímulos que lleguen a despolarizar la membrana, esto se denomina potencial inhibitorio, y está fundamentalmente dado por la entrada de iones Cl (-), por tanto la negatividad de éstos hiperpolariza la membrana, la hace mas refractaria a los impulsos nerviosos que lleguen (Fig. 8 abajo- derecha). De esta manera funcionan lo que denominamos neurotransmisores inhibitorios. Pero debemos entender que esto es solo un ejemplo, puesto que puede suceder que la llegada de un estimulo no determine en sí la activación o inhibición de una neurona; un terminal sináptico

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está conectado al soma, por ejemplo una sinapsis axodendrítica, y que concurrentemente, a la llegada de un estimulo excitatorio, se dé el arribo de una sustancia transmisora liberada por otro botón axónico, abriendo en este espacio de la membrana canales de Cl. El potencial comienza a viajar por la membrana mediante la migración de electrones, en este viaje se va a encontrar con algunos obstáculos a sortear, el primero es la resistencia propia de la membrana al paso de corriente electrica, debe repartirse en microcircuitos internos y por ende va a perder parte de esa corriente, a este proceso debe sumarse el echo de que un botón axónico había liberado la sustancia transmisora inhibitoria, lo cual había abierto en esta membrana canales de Cl, los cuales habían hecho mas negativo este sector de la membrana. De esta manera esa poca corriente que queda de iones (+) va a ser compensada con la entrada de iones (-), es decir que este potencial excitatorio que se había generado, desaparece sin producir efecto alguno en la secuencia de neurotrasmisión. Esto nos da cuenta de que la estimulación nerviosa que llega a un soma y se transforma nuevamente en un estímulo nervioso, es la resultante de una suma algebraica de estímulos. (Moizeszowicz, 1982) A la trasmisión del impulso nervioso se la puede considerar un fenómeno químico-eléctrico-químico: puede ser que la llegada de un neurotransmisor químico active los canales de Na, se genera un potencial eléctrico, el cual viaja a través del axón y produce la liberación de otro neurotransmisor (secuencia químico-eléctrico-químico). Es importante ver que los escollos que se dan en el viaje de un potencial acción son las formas de modulación y regulación que tienen las neuronas. Estos comportamientos iónicos van a cobrar sentido cuando hablemos de psicofármacos, esto nos va a permitir entender como actúan las psicodrogas. El concepto de sinapsis ya no es de simple unión, como lo señala Serrington, hoy es mucho más amplio, es un concepto de relación funcional entre neuronas. Esto lo hace un mecanismo plástico, susceptible de ser modificado, de ser manipulado, de cambiar de acuerdo a la experiencia sensorial de un sujeto o de un organismo y de ser sensible a la administración de drogas (Nieto-Sampedro, 1988; Izquierdo, 1994).


FIGURA 8 (Adaptado de Moizeszovicz, J., 1982).

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LOS PASOS DE LA SINAPSIS Y EL MECANISMO DE ACCION DE LOS FÁRMACOS Uno de los conceptos básicos de la psicobiología es el de SINAPSIS, en este texto se la considera como un concepto funcional, como un proceso. La importancia que tiene está dada por la capacidad plástica del fenómeno sináptico, la dinámica que implica esta plasticidad y la posibilidad de ser modificado física y químicamente, por la experiencia conductual y la administración de fármacos. A Ramón y Cajal es al que le debemos el concepto de sinapsis como unión funcional y es también a él a quien le debemos que el concepto de plasticidad esté directamente relacionado con esta. La plasticidad está, conceptualmente, unida a la funcionalidad, que es la capacidad o posibilidad que tiene una neurona de transmitir y procesar información en función de estímulos que llegan (ver capítulo 1). Sin embargo clásicamente se ha mostrado en los manuales el modelo de sinapsis básico, donde hay una membrana presináptica y una que se denomina postsináptica (Fig. 9), esto es un artilugio pedagógico, y a veces no coincide mucho con la realidad, principalmente por que para entender la sinapsis hay que pensarla como un proceso. Este proceso que comienza con la síntesis del neurotransmisor (Fig. 9-1), continúa con el transporte del neurotransmisor (Fig. 9-2), posteriormente con el almacenamiento (Fig. 9-3) en vesículas y recién la liberación (Fig. 9-4,5) de éste. Para entender cabalmente este proceso debemos tener en cuenta que nunca se da esta unión totalmente aislada, lo más probable es encontrar otros botones terminales, otras neuronas, algunas varicosidades o ensanchamientos, que funcionan como moduladores de la trasmisión sináptica.


La lógica con la que se trabaja en este texto es conocer los mecanismos sinápticos y de esa manera comprender como pueden ser manipulados farmacológicamente, aproximándonos, por esta vía al conocimiento de los mecanismos de acción de las drogas. En términos de pasos, estos comienza con la síntesis del neurotransmisor (Fig. 9-1) que se puede dar en el soma o a veces en la colina axónica, en la mayoría de los casos se da a partir de una serie de precursores básicos, este es un paso del proceso sináptico que puede ser manipulado farmacológicamente; por ejemplo, si uno introduce un pre cusor exógeno puede aumentar la neurotransmisión de algún sistema, introduciendo más precursores de lo que hay disponibles normalmente en el cerebro. Tomemos el ejemplo del tratamiento farmacológico del parkinsonismo, en este caso la Levo-dopa (que es el precursor de la Dopamina) introducida en el organismo pasa la barrera hematoencefálica, es captada por los somas de las neuronas dopaminérgicas y convertida en dopamina, incrementando los niveles de la misma y por ende la funcionalidad de todo el sistema; de esta manera es posible manipular farmacológicamente este primer momento, la síntesis del neurotransmisor. Posteriormente, el neurotransmisor es almacenado y transportado (Fig.9-2), estos pasos pueden, también, ser manipulados; en el caso del almacenamiento hay sustancias específicas que impiden este almacenamiento en vesículas (Fig. 9-3) del neurotrasmisor y al impedirlo lo dejan a la merced de enzimas que actúan sobre él (Fig.9-6). El transporte puede ser también manipulado ya que estas enzimas que degradan al neurotransmisor también pueden ser inhibidas, de esa manera el neurotransmisor, no va a ser degradado y se produce un aumento de funcionalidad de ese sistema de neurotransmisión.

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Quizás la más conocida de las enzimas que actúan en el interior de la membrana sea la Monoaminoxidasa (MAO) (Fig.9-6), es conocido que ésta degrada las catecolaminas fundamentalmente (dopamina y noradrenalina), por lo que la inhibición de esta enzima incrementaría la disponibilidad de estos neurotransmisores. Así es como funcionan un grupo de Antidepresivos denominados IMAO (inhibidores de la MAO), que por vía de la inhibición de una enzima incrementan la neurotransmisión catecolaminérgica (Moizeszowicz, 1982). El paso posterior al almacenamiento es la liberación del neurotransmisor (Fig. 9-4,5). La condición necesaria y suficiente para que un neurotransmisor se libere en el terminal presináptico está dada por la entrada de iones Calcio (CA), esta información es relevante por que nos va a remitir a la importancia que tiene la posibilidad de manipular los canales de CA y de esa manera, manipular la liberación de neurotransmisores. Por otro lado, existen drogas que incrementan la liberación de un neurotransmisor, modificando así la neurotransmisión; por ejemplo la Anfetamina y sus derivados incrementan la liberación de catecolaminas, de esta forma provocan efectos estimulantes. Una vez que el neurotransmisor es liberado al espacio intersináptico, sabemos que para que medie una respuesta biológica en la postsinapsis este debe interactuar con unas moléculas de proteína que se denominan Receptores (Fig. 9-8,9), esta interacción es primordial para la eficacia de la trasmisión sináptica.


FIGURA 9 (Adaptado de Moizeszovicz, J., 1982).

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En este punto debemos aclarar que hay dos tipos de receptores, ya que la respuesta biológica que va a producir la acción del neurotransmisor sobre el receptor puede ser rápida o lenta y esta va a estar dada por el modo que el receptor, activado por el neurotransmisor, tenga para poder modificar la membrana postsináptica. Hay receptores que están asociados a canales que son los que se denominan ionotrópicos o de transmisión rápida. Existen una serie de condiciones que debe cumplir el neurotransmisor para poder hacer que un receptor cumpla su misión y abra un canal ionico generando una respuesta biológica. Lo primero es que el neurotransmisor que esté liberado en el espacio intersináptico tenga afinidad por ese receptor, la afinidad es la capacidad que tiene una sustancia transmisora de unirse a un receptor. Ahora bien, el neurotransmisor no sólo debe tener afinidad, sino que esta sustancia transmisora debe tener la capacidad de que este receptor abra o cierre un canal ionico al que esta asociado, eso se denomina eficacia. La eficacia es la capacidad que tiene una sustancia transmisora para estimular un receptor. En el caso de los receptores del tipo ionotrópicos median un tipo de respuestas rápidas, pero también poco estables y poco duraderas. Por otro lado, existen receptores que al ser estimulados, es decir cuando llega una sustancia que tiene afinidad y eficacia no abren un canal iónico, sino que van a generar toda una serie de procesos metabólicos que terminaran no sólo en la abertura de un canal iónico, sino con toda una serie de cambios enzimáticos y metabólicos en la membrana, cambios que se van a dar de manera mas lenta, pero van a ser mucho más duraderos; estos receptores se denominan metabotrópicos, no abren de manera directa canales sino que generan una serie de eventos metabólicos y a través de la mediación de un segundo


mensajero produce la respuesta postsináptica que generalmente es de mayor duración de la que se da por la estimulación de receptores ionotrópicos. Estos receptores denominados metabotrópicos están, generalmente, asociados a un segundo mensajero. Entramos al concepto de segundo mensajero, hay una segunda sustancia, no sólo el neurotransmisor se tiene que poner en juego para que la respuesta biológica se promueva en la postsinapsis. Tomaremos, en este texto, el modelo del Adenosín Mono Fosfato ciclico (AMPc), es el más clásico y está asociado a la transmisión catecolaminérgica. Una sustancia transmisora que tenga afinidad y eficacia con respecto a este receptor metabotrópico cuando lo activa genera una serie de eventos que estimula la síntesis de otra sustancia que se llama adenilciclasa presente en la pared celular, esta sustancia que es sintetizada a partir de la estimulación de un receptor metabotrópico actúa de una forma enzimática (las enzimas son catalizadoras, aceleran el proceso metabólico) sobre el adenosintrifosfato (ATP); la adenilciclasa convierte al ATP en AMPc, la “c” porque es ciclico, es decir tiene una corta vida ya que luego se degrada por una enzima que se llama fosfodiesterasa, lo que impide que siga actuando infinitamente (Fig.8 arriba). Este es nuestro segundo mensajero, esta sustancia que se generó a partir de la estimulación de la síntesis de adenilciclasa, que se dio por la estimulación en un receptor, es el segundo mensajero. El AMPc fosforíla proteinquinasa, es una sustancia que abre canales iónicos, y acá nos encontramos con que hicimos todo este camino para llegar al mismo efecto que teníamos con los iontrópicos; pero es importante explicar la diferencia, a pesar del mismo resultado, y es que todos estos pasos que median la

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respuesta biológica, son plausibles de ser manipulados. Por ejemplo, el efecto estimulante de las xantinas (por ejemplo la cafeína), este efecto esta dado por la capacidad de ésta sustancia de inhibir la fosfodiesterasa, eso provoca que nuestro segundo mensajero (el AMPc) siga actuando y no sea degradado luego de cumplida su función de fosforilar proteínas, de esta manera las xantinas van a incrementar la respuesta biológica de los sistemas catecolaminergicos con la misma cantidad de neurotransmisor. Siendo esta la base neuroquímica del efecto estimulantes de las xantinas, como el café, té etc. Ahora bien, este modelo que describimos no está dado, del todo, en la realidad ya que esta unión monosináptica está modulada por una serie de aferentes que llegan o concurren a ese lugar o pueden concurrir a lo largo del botón axónico, o bien puede estar actuando sobre esta membrana postsináptica. Habíamos visto en las bases físico-químicas del potencial de acción que clásicamente se entendía la transmisión sináptica que la inhibición es la producida por el aumento de canales de Cl, el ingreso de iones cloruros cargados negativamente (Fig. 8), las drogas benzodiacepínicas (en su mayoría ansiolíticas) actúan sobre el complejo receptor al GABA, el cual esta asociado al canal de Cl (receptor ionotrópico). De esta manera, la acción inhibitoria de estas drogas esta explicada por el aumento de la permeabilidad a los iones cloruros cargados negativamente. Por otro lado, también debe tenerse en cuenta que hay sustancias que a veces son coliberadas junto con el neurotransmisor y que pueden modular de diferente manera la eficacia sináptica. Una de las más interesantes es la que se da entre la dopamina y la colocistoquinina, el efecto que tiene, la colacsitoquinina es


cambiar la afinidad de los receptores dopaminérgicos por dopamina. Vemos como otro evento dentro del complejo proceso sináptico puede modular y regular la sinapsis. Hay también receptores presinápticos que van a determinar que en el neurotransmisor que se está liberando en ese terminal actué sobre la presinápsis; de alguna manera, se estaría autorregulando el neurotransmisor; estos receptores serían como un sensor que le informarían a la neurona cuanto neurotransmisor se está liberando. Anteriormente, esta autorregulación la vimos producida por la entrada de Cl, ahora vemos que puede ser más complejo. Estos autorreceptores o receptores presinápticos también pueden tener afinidad por otra sustancia u otro neurotransmisor, sería una forma de control de otro sistema sobre ese sistema. Por ejemplo, el sistema noranedrérgico controlaría o modularía, por esta vía, a la transmisión dopaminérgica. Volviendo atrás, el transmisor es liberado, captado por el receptor y sabemos que no se queda en el espacio intersináptico, sabemos que no, porque seguiría estimulando receptores, hay aquí también en el espacio intersináptico enzimas que lo van a degradar, la más clásica es la Cómetiltransferasa o Catecolmetiltranferasa (COMT), esta degradada al neurotransmisor en el espacio intersináptico, aun así una parte de ese neurotransmisor es recaptado por el terminal presináptico (Fig. 9-7). Llegamos al concepto de recaptación, la recaptación tiene un objetivo funcional para regular la transmisión, puede poner en juego un mecanismo de feedback negativo, un sensor que informa a la terminal presináptica que se esta liberando más o menos neurotransmisor; si se ha recaptado más o menos neurotransmisor, la recaptación se hace sobre lo que queda, una vez unido a los receptores pre ó postsinápticos y degradado por las enzimas, el

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neurotransmisor restante es recaptado, almacenando nuevamente. Si hay un aumento en los niveles de la recaptación esta información puede estar siendo usada por la neurona como mecanismo de feedback que le informe cuanto neurotransmisor está liberándose. Esa es también una forma de regulación de la neurotransmisión (Fig. 9-7). Un gran número de psicofármacos, entre ellos los antidepresivos tricíclicos y la cocaína, bloquean este mecanismo de recaptación. Se consigue así una mayor disponibilidad de neurotransmisor a nivel de la sinapsis. A su vez, este incremento en los niveles de neurotransmisor puede tener efectos en la regulación de receptores. En este sentido, también la disminución de los niveles del neurotransmisor puede tener como efecto que aumente el número de receptores y esto produciría que con menor cantidad de neurotransmisor tengamos igual o más respuesta biológica en la postsinápsis. Por otro lado, puede ocurrir que el neurotransmisor liberado aumente la cantidad (por bloqueo de la recaptación), entonces se puede dar el efecto de que los receptores disminuyan, esto es lo que se conoce como regulación homóloga al receptor. Pero, tambien, puede ocurrir que actué otra sustancia que tenga afinidad por los receptores y que el aumento de esta sustancia disminuya él numero de receptores, esto se denomina regulación heteróloga. Y también esta regulación de receptores puede darse no sólo por el cambio del número, sino porque puede cambiar la afinidad, tener la misma cantidad de receptores pero que sean mas o menos afines. Los conceptos de afinidad y eficacia se relacionan con otros dos esenciales para entender los mecanismos de acción de los psicofármacos, los de antagonista y agonista. El agonista es, por ejemplo, el neurotransmisor, el cual tiene


afinidad y eficacia por un receptor, esto es, se une a él y lo activa. El agonista endógeno es el neurotransmisor, el agonista exógeno, cualquier otra sustancia que introducida en este sistema tenga afinidad y eficacia con el receptor. Algunos fármacos son agonista de algún receptor y de esa manera actúan sobre la neurotransmisión imitando la acción del neurotransmisor y potenciando o incrementado de esa forma el sistema. Un antagonista tiene afinidad por un receptor pero no lo activa, se une pero sin producir la respuesta biológica, el sentido de esto es que un receptor ocupado pero no activado es un receptor menos con el que se va a encontrar el neurotransmisor agonista para producir la respuesta biológica (Fig. 10). Ejemplo: una neurona dopaminérgica el agonista será dopamina que se une al receptor y genera o bien la apertura de un canal o bien toda una serie de eventos metabólicos, si se administra un antagonista de los receptores dopaminérgicos que lo ocupa pero no lo activa, la dopamina liberada va a tener menos receptores a los cuales unirse. De esta manera, la neurotransmisiónn dopaminergica disminuirá su funcionalidad por acción de un antagonista (Fig. 10). Es importante aclarar que, en este texto, la concepción de agonista y antagonista es en un sentido restringido, puesto que están definidos en relación a su acción sobre los receptores, otros textos de psicofarmacología utilizan estos términos en un sentido amplio, esto es denominan agonista a toda sustancia que por una u otra vía incrementan la neurotransmisiòn, en el mismo sentido definen como antagonista a cualquier sustancia que disminuya la funcionalidad de un sistema de neurotransmisión. Ahora bien, desde este sentido restringido de los términos agonista y antagonista intentaremos comprender, más

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acabadamente la interacción droga-receptor y entender una curva dosis-respuesta. Tomando el concepto de droga agonista, esto definía la capacidad de una sustancia para unirse a una molécula de proteína especializada en traducir una información química y transformarla en una señal eléctrica, os receptores podían ser ionotrópicos y metabotrópicos en función de cómo traducían esa información, que traía la sustancia transmisora. Eran ionotrópicos si estaban asociados con canales iónicos y metabotrópicos si generaban una serie de pasos metabólicos que, a través de la acción del segundo mensajero, finalmente producía la respuesta postsináptica. (ver fígura 10) Recapitulando, para que una sustancia sea agonista debe tener afinidad por ese receptor y también eficacia o actividad intrínseca, la capacidad no sólo de unirse, sino de activarlo. Si en un eje de coordenadas cartesianas ponemos en el eje de X la variable concentración de agonista y en el de las Y la respuesta biológica (Fig. 10), trazando una curva dosis respuesta, se observa que a medida que aumenta el agonista, aumenta la respuesta biológica, como si fuera una relación lineal directa (para que se condiga más con la realidad el tipo de curva al que responde la relación dosis-respuesta es del tipo exponencial, Fig. 10). En la figura 10 podemos observar que en un momento por más que aumentamos la concentración de agonista, la respuesta máxima no aumentará porque habremos saturado el número de receptores que esa membrana tenía. Esto sería el efecto de un agonista con un receptor, ahora si introducimos un agonista con eficacia menor (agonista parcial), la curva se correría hacia la derecha, esto nos indica que hay que aumentar la concentración da agonista parcial para lograr la respuesta máxima. Una sustancia que tenga menor capacidad para estimular una respuesta biológica de un receptor va a poder dar esa respuesta máxima con mayor concentración que un agonista


completo y esto nos habla de que este agonista completo (primera curva en la Fig. 10) está utilizando, para tener respuesta máxima, no todos los receptores que hay en la postsinapsis y que, por lo tanto, hay receptores de reserva (sin que todos los receptores sean estimulados, se obtiene la respuesta máxima). De esta manera, el agonista completo produce la respuesta máxima sin utilizar todos los receptores, a su vez el agonista parcial debe utilizar mayor cantidad de receptores, efecto que se logra aumentando la concentración del mismo. A su vez también habíamos hablado de antagonistas, que generalmente, eran introducidos por la mano del hombre, sustancias exógenas, que se unen al receptor sin activarlo y compiten con el agonista por los receptores. El resultado es, que si el antagonista ocupa receptores de alguna manera modificaba el efecto del agonista, porque para que éste logre la respuesta total, tiene que ocupar más receptores ya que un número de estos ésta ocupado por antagonista (Fig. 10). Este es el concepto de antagonista competitivo. En el gráfico la curva se corre a la derecha, esto implica que se debe aumentar la dosis del agonista para lograr la respuesta máxima. Si se trata de un antagonista irreversible (Fig. 10), no sólo la curva se corre hacia la derecha, sino que la respuesta máxima no se logra por más que se aumente las concentraciones de agonista. Los receptores de reserva se han agotado y como tal, no sólo hay un corrimiento a la derecha, sino que, también, la respuesta máxima ha decaído. Por el tipo de curva, vemos que hay un umbral, donde se debe alcanzar un determinado límite la concentración de agonista para empezar a lograr un efecto biológico, este aplastamiento sobre el eje de las X, a concentraciones bajas de agonistas puede no haber respuesta. Vemos que la respuesta postsináptica sería una sumatoria de la estimulación de receptores.

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Figura 10

La función compensatoria en el organismo, a nivel neuronal, implica cambios en el número de receptores y cambio en la afinidad de esos receptores en respuesta a los cambios en los niveles de neurotransmisor. Así, puede darse por disminución de los niveles de neurotransmisión una regulación “A la Alta” (UP REGULATION), que implica un incremento en el número o en la velocidad de aparición de los receptores. De la misma manera, un incremento en los niveles o disponibilidad del neurotransmisor puede producir una regulación “A la Baja” (DOWN REGULATION), por la cual disminuye el número de receptores o la velocidad de aparición de los mismos. Estos fenómenos tienen un alto valor adaptativo y entran en la esfera de lo que hemos descrito como Plasticidad Sináptica. La noción de regulación de receptores tiene una gran implicancia tanto en la comprensión de la acción de los fármacos como en las teorías neurobiológicas de fenómenos psicopatológicos. (Murúa, 1991) Finalmente, desarrollaremos algunos conceptos que son básicos a la hora de comprender el mecanismo de acción de los fármacos. La definición de estos términos será de suma


utilidad en el estudio y comprensión de la acción de las psicodrogas. Los factores específicos más importantes cuando se administra un psicofármaco son los que corresponden a la Farmacodinámica, la Farmacocinética , Mecanismo de Acción , la Biodisponibilidad y las Vías de administración. La farmacodinámica esta referida a los fenómenos fisiológicos y bioquímicos que el fármaco produce en los sitios donde actúa. Esto es todo lo que la droga “le hace” al organismo en general y al cerebro en particular. Dentro de los fenómenos que pueden ubicarse en la esfera de la farmacodinámica están los cambios que una droga produce en los procesos fisiológicos de un organismo. La farmacocinética hace referencia a los procesos de absorción, distribución, metabolización y excreción de la droga. En otros términos, puede afirmarse que es todo aquello que el organismo “le hace” a la droga. Para que un fármaco pueda ejercer sus efectos debe alcanzar sus sitios de acción. De esta manera, el concepto de farmacocinética nos remite a la capacidad de un organismos absorber, metabolizar y excretar una droga. El mecanismo de acción refiere a modo en que un fármaco actúa sobre la neurotransmisión para tener finalmente su efecto cognitivo - conductual. Para ejemplificar: las benzodiacepinas (BZD) tienen, en su mayoria, efecto ansiolitico, sedante, anticonvulsivante y, en algunos casos, hipnótico, para lograr este efecto estas drogas tienen un mecanismo de acción. . Por mecanismo de acción entendemos los procesos neuroquímicos que el fármaco pone en juego para lograr un efecto. En caso de las BZD el mecanismo de acción es la modulación alostérica de neurotransmisión GABA. La biodisponibilidad es la cantidad de droga que luego de

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absorbida llega al torrente sanguíneo y está en condiciones de atravesar la barrera hematoencefálica para ejercer su acción sobre el tejido nervioso. La llegada al torrente sanguíneo esta condicionada por la vía de administración de la droga. Por ejemplo: una administración intravenosa (inyección en la vena) implica la entrada inmediata y en su totalidad de la droga en el torrente sanguíneo, esto es una biodisponibilidad del 100%. Vias de administración de las drogas: Como hemos mencionado anteriormente las psicodrogras para ejercer su efecto deben alcanzar su lugar de acción, el cual esta localizado en el SNC. De esta manera cobra importancia la vía por la cual un fármaco es introducido al organismo, puesto que, salvo excepciones (administración Intracerebral) el mayor tiempo entre la administración y el efecto de la droga, estará determinado por los pasos previos a la llegada al torrente sanguíneo y el paso de la barrera hematoencefálica. Sumariamente, la vías de administración son: ❒ ADMINISTRACIÓN ORAL: Es la forma más común de administración de drogas en humanos; a su vez, es la menos utilizada en laboratorios con modelos animales. Es una condicionada por factores tales como el estado gastrointestinal. En contraposición a ésta el resto de la vías se denominan paraenterales.

ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA: Es la vía mas rápida, la droga entra directamente al torrente sanguíneo y la biodisponibilidad es del 100%. Requiere mayor cuidado y destreza que otras vias. Es usada raramente en animales de laboratorio ❒

ADMINISTRACIÓN POR INYECCIÓN SUBCUTÁNEA: Sólo es útil si la cantidad de droga es pequeña ya que las ❒


grandes cantidades son dolorosa. Se utiliza en humanos y en animales de laboratorio. La biodisponibilidad varia según la sustancia. Si la droga se disuelve en aceite vegetal la moléculas de la misma se liberan lentamente a lo largo de varios días, esto es lo que se conoce como administración de drogas de acción prolongada. ❒ ADMINISTRACIÓN POR INYECCIÓN INTRAPERITONEAL: Su llegada al torrente sanguíneo es un poco menor a la intravenosa. Se realiza a través de la pared abdominal en la cavidad peritoneal. Es poco usada en humanos y la más usada en animales de laboratorio.

ADMINISTRACIÓN POR INYECCIÓN INTRA-MUSCULAR: Se aplica sobre un músculo como el muslo o las nalgas. Llega al torrente sanguíneo a través de los capilares que cubren el músculo. Es muy usada en farmacoterapia en humanos y casi no usada en animales de laboratorio. ❒

❒ AMINISTRACIÓN SUBLIGUAL: La droga es adsorbida por los capilares sanguíneos de la boca. Su llegada al torrente sanguíneo es rápida. Es muy usada en farmacoterapia de urgencia en humanos y no usada en animales de laboratorio. ❒ ADMINISTRACIÓN RECTAL: Se usa raramente en animales de laboratorio. Se utiliza en humanos para evitar trastornos gastrointestinales y por que tiene una absorción rápida. ❒ ADMINISTRACIÓN TÓPICA: Algunas drogas pueden ser absorbidas a través de la piel u otros tejidos. La membrana mucosa de las fosa nasales también puede ser considerada una vía de administración tópica, por lo que la práctica de “esnifada” de cocaína se la considera una administración tópica. En este último caso el término correcto es insuflación, y la llegada a SNC vía capilares sanguíneos es rápida. Por razones obvias no es usada en animales de laboratorio.

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ADMINISTRACIÓN POR INHALACIÓN: Es a través de los pulmones. La drogas “fumadas” como la nicotina y la marihuana utilizan esta vía. La llegada al cerebro es rápida. ❒

ADMINISTRACIÓN INTRACEREBRAL: A fin de evitar la barrera hematoencefálica las drogas pueden ser administradas directamente en el cerebro. Puede clasificarse en este grupo la administración en líquido cefalorraquídeo, intraventricular y la denominada “in situ”. Raramente es usada en humanos y bastante utilizada en modelos animales de laboratorio. ❒

PRINCIPALES SISTEMAS DE NEUROTRASMISIÓN En la compleja red neuronal los mediadores químicos responsables del traspaso de información se denominan neurotransmisores. Recientes investigaciones han permitido demostrar que los transmisores sinápticos pueden diferenciarse no solamente por sus acciones, sino también por las características de las respuestas que provocan (rápidas o lentas), por las distintas estructuras químicas (simples o complejas) etc (Moizeszowicz, 1998). Como vimos anteriormente podemos, también, clasificar a las sustancias neurotransmisoras según los efectos generales que tienen sobre la membrana postsináptica. Así, podríamos tener dos efectos posibles: un potencial excitatorio o un potencial inhibitorio. En este apartado haremos una, breve, revisión de los principales sistemas de neurotransmisión presentes en le SNC, esta información es de relevancia crucial a la hora de introducirnos en los rudimentos básicos de la psicofarmacología en particular y de la psicobiología en general. A la vez, junto con la descripción de los sistema de neurotransmisión más importantes nos introduciremos en algunas sus funciones cognitivo – conductuales, haciendo referencia a los psicofármacos que


interactúan con estos sistemas. Los principales sistemas de neurotransmisión son: El grupo de las Catecolaminas a las que también se conoce como aminas biogénicas y están clasificadas dentro del grupo mayor de las Monoaminas, el cual incluye al grupo Indol. Una subclase de monoaminas son las catecolaminas, éstas son la Adrenalina (A), Noradrenalina (NA) también conocida como Noerepinefrina y la Dopamina (DA), cuyo origen son los aminoácidos fenilalamina y tirosina. Estas sustancias endógenas tiene una estructura molecular similar por lo que algunos fármacos afectan, en alguna medida, a todas ellas. Estas aminas son de fundamental importancia en las reacciones de alerta, adaptación e inhibición. Las catecolaminas modulan la función de amplias regiones del cerebro, aumentado o disminuyendo la actividad de diversas funciones cerebrales y, por ende, afectando una amplia gama de conductas. Las alteraciones de sus síntesis o de su degradación han sido vinculadas a los desórdenes afectivos y en la esquizofrenia. La primera catecolamina que mencionaremos es la Dopamina (DA), la cual ha sido involucrada en varias funciones, entre las cuales se incluyen el movimiento, la atención, los efectos reforzantes de las drogas de abuso y el aprendizaje. En el caso de la Dopamina (DA) los pasos de síntesis, a grandes rasgos, son: el precursor de la Dopamina es la tirosina, la cual es captada por el soma y mediante la acción de la tirosinahidroxilasa se transforma en DOPA, la DOPA a través de la acción de la dopa-decarboxilasa se convierte en Dopamina (DA). La DA puede ser degradada por la MAO o por la COMT, el metabolito activo una vez degradada DA es el ácido

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homonovalínico que puede ser medido en sangre y orina, hoy en día existen sistemas de diagnósticos que tratan de determinar, por ejemplo, en un paciente esquizofrénico el aumento de metabolitos de DA, lo cual sería un indicador de un incremento de la funcionalidad Dopaminérgica en este tipo de psicopatologías. La distribución anatómica de las neuronas que utilizan DA se da en tres vías neuronales principales, esta son: la vía Nigroestriatal que interviene en el control del movimiento; la vía Mesolímbica en la cual tienen acción las drogas de abuso con efecto reforzante y la vía Mesocorticolímbica la cual estaría relacionada con la formación de memorias a corto plazo (ver capítulo 4). Adicionalmente, se considera de interés la vía Tuberoinfudibular, la cual controla la secreción de prolactina. El sistema DA tiene varios grupos de receptores, todos ellos metabotrópicos, ellos son: D1, D2, D3 y D4, siendo el D1 pre y postsináptico, aunque se lo clasifique la mayoría de las veces como postsináptico. El D2 es mayoritariamente presináptico. La mayoría de neurolépticos antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos, utilizados en la esquizofrenia son bloqueantes D2. Otro dato a apuntar es que la estimulación de los receptores D1 aumenta la producción del segundo mensajero AMP cíclico, mientras que la estimulación de los D2 la diminuye. Aparentemente la estimulación de los D3 y D4 va en el mismo sentido que los D2. Varias drogas tienen como mecanismo de acción la modulación de la transmisión dopaminérgica. Entre otros pueden mencionarse a los ya referidos neurolépticos antipsicóticos típicos, la cocaína, las anfetaminas y la reserpina, lo cual proporciona una idea de la variedad de funciones en las cuales este sistema esta comprometido.


Siguiendo con los pasos de síntesis es importante mencionar que posteriormente, la Dopamina (DA) mediante la acción de Dopamina-beta-hidroxilasa interviene en la síntesis de Noradrenalina (NA) como un precursor, esta a su vez, la NA, por acción de la N-metiltranferasa se convierte en Adrenalina. Este dato es insoslayable a la hora de pensar las intrincadas relaciones que tienen la DA, NA y A, demostrando la interrelación entre los sistemas de aminas biogénicas, y nos puede llevar a pensar, por ejemplo, que alteraciones del sistema Dopaminérgico pueden determinar alteraciones en el sistema noradrenérgico. Por otro lado, demuestra cómo están relacionados todos los sistemas catecolaminérgicos, no sólo por la modulación, sino también, por los pasos de metabolización y síntesis. En el caso de la Noradrenalina (NA) su distribución anatómica se da a partir del locus coereleus, el cual alberga a la mayoría de las neuronas productoras de NA, y desde allí las proyecciones son más difusas: a corteza frontal, prefrontal, occipital, hay una segunda vía al cerebelo y otra que proyectaría a espina dorsal. Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el ácido vanilmandélico y el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG). La mayoría de la neuronas que liberan NA no lo hacen por medio de botones terminales, como vimos en el apartado anterior, sino que lo hacen a través de ramificaciones axónicas “hinchadas”, denominadas varicosidades axónicas. Estas varicosidades hacen que la ramificaciones del sistema NA sean difusas y, por tanto, sus consecuencias funcionales complejas y variadas. La NA estaría involucrada en variedad de fenómenos cognitivos – conductuales tales como el estado de alerta, la vigilia, el control del hambre y la conducta sexual. Por esta razón ha recibido mucha atención experimental.

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Los receptores noradrenérgicos se clasifican en dos grupos denominados Alfa y Beta, ambos son metabotrópicos, pero uno estaría más comprometido con los procesos de vasoconstricción y el sistema simpático, los Alfa. En el otro, los receptores beta 1 estaría más comprometido con el aumento de la frecuencia cardiaca y el beta 2 se relacionaría con la broncodilatación. Los Alfa son presinápticos, los Beta son pre y postsinápticos. Recientemente se ha postulado que el alfa 2 sería postsináptico, los alfa tendrían efecto inhibitorio, la estimulación de los alfa sobre el soma de la neurona noradrenérgica seria, por lo tanto, inhibitoria. Los beta unidos a segundos mensajeros modularían otros sistemas de transmisión, estarían, por ejemplo, asociados a receptores dopaminérgicos (Moizeszowicz, 1998) La Adrenalina y la NA comparten sus receptores Alfa y Beta -existe una división entre Alfa 1 y Alfa 2, Beta 1 y Beta 2. Estos receptores son compartidos lo cual quiere decir que tanto la Adrenalina a la NA son agonistas de estos receptores. Entre las drogas que tienen su sitio de acción en el sistema NA pueden mencionarse: los antidepresivos tricíclicos, los antidepresivos IMAO-A - como la moclobemida -, la reserpina y la cocaína. Como mencionábamos en párrafos anteriores además de las catecolaminas, dentro de las monoaminas podemos clasificar al grupo Indol con el neutransmisor denominado Serotonina ò 5-hidroxitriptamina (5HT). El proceso de síntesis de la Serotonina es a partir de una precursor que se denomina Triptófano, el cual por acción de la Triptofano-hidroxilasa produce 5-Hidróxitriptófano, el que se va a convertir en 5 hidroxitriptamina o Serotonina. La degrada-


ción de la Serotonina, por acción de la MAO, hace que se convierta en 5-Hidroxiindolacético, el cual es el metabolito inactivo de la 5HT. En relación a su distribución anatómica, la 5HT se produce en los Núcleos del Rafe, esto significa que los soma neuronales donde se producen los pasos de síntesis de 5HT están en los Núcleos del Rafe. Junto con la NA es una de las proyecciones neuronales más difusas ya que proyecta a todo el SNC. Los receptores a 5HT son el 5HT1 (a, b, c y d), el 5HT2 y 5HT3, la diferencia entre estos receptores es que la Serotonina tiene más afinidad con el 5HT1, pero la mayoría de antagonistas serotoninérgicos, o sea sustancias incorporadas exógenamente y que se unen a receptores y no los activan, son antagonistas 5HT2 y 5HT3. Otro dato importante es que salvo el receptor 5HT3 que es ionotrópico – está unido a un canal de cloro -la mayoría de los receptores a 5HT son metabotrópicos. La 5HT tiene un rol el mecanismo del sueño por la proyección que hay desde los Núcleos del Rafe al Ponto Geniculado Occipital, (PGO) también se la ha relacionado con el aprendizaje y en las ultimas décadas, por la utilización de los Inhibidores Selectivos de la Recaptaciòn de Serotina (IRSS) en diversas psicopatologías, se la ha relacionado con los trastornos afectivos, la ansiedad y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Finalmente, el ácido lisérgico (LSD) que provoca alucinaciones y distorsiones en la percepción es un antagonista, en el sentido amplio, de 5HT en los núcleos del rafe. Recientemente, algunos investigadores sugieren que también es un agonista directo de los receptores 5HT2 en el prosencéfalo. (Murúa, 1991). En el caso del Ácido gammaaminobutìrico (GABA) estamos ante el neurotransmisor inhibitorio por excelencia y en cuyo Com-

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plejo Receptor actúan los principales ansiolíticos como las benzodiacepinas. La síntesis de GABA es a partir del Ácido Glutámico, que metabolizado por la enzima glutámico-decarboxilasa (GAD) produce GABA el cual, finalmente, es degradado por la gabatransferasa en ácido succínico. Los investigadores han identificados dos subtipos de receptores al GABA: el GABA-A y el GABA-B. El receptor GABA-A es ionotrópico y está unido a un canal de cloro; el GABA-B es metabotrópico y controla un canal de potasio. En el caso del GABA-A su efecto inhibitorio estaba mediado porque interacciona con un receptor o un complejo receptor que esta asociado con un canal de Cl, que permite la entrada de iones negativos a la membrana, la cual se hiperpolariza, tal como vimos anteriormente. Las Benzodiacepinas actúan modulando alostericamente el GABA-A. Es importante marcar el concepto de Complejo Receptor al GABA, en función de que no es un receptor simple como los de NA y DA, sino que es un complejo de proteínas donde la molécula receptora de GABA esta unida a una molécula receptora de benzodiazepinas y a una receptora de barbituratos. Por esto el efecto de estas sustancias, que son psicofármacos, modulan la acción que GABA tiene sobre el canal de Cl. Acerca del receptor GABA-B podemos decir que su activación abre canales de potasio, produciendo potenciales inhibitorios postsinápticos hiperpolarizantes. Su distribución es, aparentemente, en su mayoría periférica. Otro dato importante es que este neurotransmisor inhibito-


rio se sintetiza a partir del precursor Ácido Glutámico, éste es un neurotransmisor excitatorio (es el neurotransmisor excitatorio por excelencia junto al aspartato). Esto es relevante en la medida que vemos como puede existir una modulación de la transmisión inhibitoria a través de un neurotransmisor excitatorio, que es, a su vez, el precursor de un neurotransmisor inhibitorio. El Acido Glutámico o Glutamato es un aminoacido que se ha visto que tiene propiedades transmisoras sobre todo en el hipocampo, y es, como el Aspartato, un aminoácido exitatorio. Junto con el GABA son sustancias que se encuentran en organismos muy simple y muchos investigadores creen que fueron los primeros neurotransmisores en desarrollarse filogenéticamente. Los receptores al Glutamato son tres: quisqualico (Q), kaínico (K) y los receptores N (N - metil de aspartato) o NMDA. Tanto el Q como el K estarían mediando las acciones excitatorias del glutámico y la estimulación de estos receptores por agonistas específicos, ácido kaínico por ejemplo, produce descargas epilépticas, en las estructuras hipocámpales y lóbulos temporales, lo cual nos indica que puede haber receptores al glutámico en esas estructuras y, además, es pensable que podría haber un compromiso de Ácido Glutámico en el síndrome epiléptico. Los receptores NMDA son compartidos por otro neurotransmisor excitatorio que es el aspartato, aparentemente tendría una función modulatoria sobre el efecto del Glutamato en la postsinapsis. Estos receptores tiene un rol importante en el fenómeno denominado LTP (Potenciación a Largo Plazo) que se observa en el hipocampo, y que ha sido postulado como la base neurobiológica de diversos procesos de aprendizaje (Gómez y col, 1990). Los antagonistas mas conocidos de los receptores NMDA son la Ketamina y la Fenciclidina (PCP). Ambas son drogas de

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abuso, si bien la Ketamina es utilizada como anestésico, se ha reportado, luego de su administración, la aparición de síntomas del tipo psicóticos. (Amodei y col, 2003, Gomez y col, 2004). Finalmente, en el caso del sistema colinérgico, con la Acetilcolina, tenemos un nerotransmisor que se lo ha considerado un mediador en los procesos de la memoria y el aprendizaje en el SNC. La Acetilcolina tiene afinidad por dos tipos de receptores, uno asociado a un canal iónico (Nicotínico) y otro a un segundo mensajero (Muscarínico). Todos los movimientos musculares se realizan debido a la liberación de acetilcolina y fue la primera sustancia transmisora que se descubrió, debido a que se la encuentra en el SNP. Su proceso de síntesis se origina a partir de la sustancia precursora colina y la acción de la Acetil coenzima A (acetil CoA), finalmente su degradación se produce por acción de la acetilcolinaesterasa (AChE) que la convierte en colina y acetato. Las sustancias químicas exógenas inactivan o inhiben la AchE suelen ser utilizados como insecticidas en algunos casos y en otros para el tratamiento de la miastemia grave. La distribución neuroanatómica de la acetilcolina es, también, bastante difusa; podemos encontrarla en el núcleo básal de Meynert que proyectan tanto corteza cerebral como sustancia nigra y también tiene efectos sobre los ganglios básales. Tiene un rol importante en la enfermedad del tipo Parkinson, dado que tiene un efecto aparentemente inhibitorio sobre los Ganglios de la Base. También, proyecta al hipocampo y esta proyección sería responsable aparentemente del efecto que puede tener acetilcolina con los procesos de aprendizaje, estas proyecciones septal-hipocampal colinérgica podría ser la responsable del efecto que tienen los antagonistas muscarínicos sobre la memoria a corto plazo.

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ELEMENTOS PARA UNA PSICOBIOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIA

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LA ESQUIZOFRENIA, DESARROLLO Y EVOLUCIÓN DEL CONCEPTO INTRODUCCIÓN: EL NOMBRE DE LA ENFERMEDAD El trastorno que actualmente se denomina esquizofrenia, ha sido reconocido en la mayoría de las culturas y descripto a través de la historia. En este sentido, Emil Kraepelin (1856-1926), es generalmente considerado como un gran conceptualizador de la Esquizofrenia. Hace mas de un siglo atrás, Kraepelin, describió un grupo de enfermedades psiquiátricas caracterizadas por la presencia de delirios y vacío afectivo, que aparecían a una edad relativamente temprana y que tenían un curso crónico y deteriorante, a las que denominó con el término “Dementia Praecox”. Con este término, este autor diferenció a la Esquizofrenia de las psicosis orgánicas, como la enfermedad del Alzheimer, en la cual existen alteraciones neuropatológicas evidentes, en contraste con la “Dementia Praecox” donde las alteraciones del tipo neuroanatómicas no eran identificables, por ello Kraepelin denominó a la “Dementia Praecox” como “Psicosis Funcional”. Por otro lado, dentro de las “Psicosis Funcionales”, Kraepelin distinguió la “Dementia Praecox” de las Psicosis Maniaco-Depresivas”, de curso intermitente y con la presencia de síntomas afectivos claros. Para su definición, no sólo se basó en el curso y desenlace de la misma, sino también, hizo una descripción de los síntomas, entre los que incluía como más importantes, las alteraciones del pensamiento (incoherencia, perdida asociativa, creencias deli-


rantes), alteraciones emocionales (deterioro de la expresión emocional, embotamiento), de la atención (distraibilidad por estímulos irrelevantes), negativismo (reducción de la actividad voluntaria, descuido de la responsabilidad), conductas estereotipadas y presencia de alucinaciones (Jiménez y cols., 1995). Así considerada, la “Dementia Praecox”, era un concepto unitario que reunía varios trastornos ya descriptos con anterioridad: Catatonia, Demencia Paranoide, y Hebefrenia, pero la posterior constatación de la heterogeneidad de los pacientes lleva a Kraepelin a distinguir subtipos en función de la prevalencia de determinados síntomas, por ejemplo: Paranoide, Catatónica, Emocional o Hebefrénica (Neale y Oltmanns, 1980). Las criticas a Kraepelin, apuntaron en primer lugar, al núcleo de su concepto: no siempre se daba un deterioro progresivo (Demencia), ni su comienzo era siempre precoz. Además, definía el trastorno en función de su curso, del pronóstico, y no de sus manifestaciones clínicas, pero al mismo tiempo proponía los síntomas como criterios con valor predictivo (Stefanis, 1990). Atribuía la esquizofrenia a una disfunción cerebral de la que buscó medidas objetivas, pero no presentó ninguna evidencia. Los subtipos no eran mutuamente excluyentes, por lo que el diagnóstico no era fiable. Finalmente, no superaba el nivel descriptivo, y aunque éste fuese muy rico, algunos autores actuales, como Boyle (1990), llegan a poner en duda que estas descripciones se ajusten en realidad a lo que hoy entendemos por esquizofrenia, considerando que buena parte de ellas se referirían a la Encefalitis Letárgica. Las observaciones de Kraepelin fueron refinadas posteriormente por Eugen Bleuler (1857-1939), que cambió la denominación de “Dementia Praecox” por la de Esquizofrenia, convencido de que para definir este trastorno, era más importante el

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estudio transversal de los síntomas que su curso y desenlace. Bleuler, recalcó que la anormalidad fundamental y unificadora en la Esquizofrenia era la división o fragmentación del proceso de pensamiento (schizo-phrenia: fragmentación de la capacidad mental), considerando que el resto de los síntomas presentes, como el aplanamiento afectivo, el pensamiento peculiar u distorsionado, la abulia, el trastorno atencional y la indecisión conceptual (ambivalencia), eran de la misma importancia (Jiménez y cols., 1995). Este grupo de síntomas los denominó síntomas fundamentales, mientras que otros síntomas, tales como delirios y alucinaciones, los consideró accesorios, ya que también podían aparecer en otros trastornos, como en las Psicosis Maniaco-Depresivas. Bleuler por otro lado, no creía que la enfermedad condujera necesariamente al deterioro, pero sí pensó que la Esquizofrenia era un heterogéneo grupo de trastornos a los que refirió como el grupo de las Esquizofrenias. El concepto “bleuleriano”, constituyó la descripción prototípica de la Esquizofrenia en la mayor parte de Europa, Inglaterra y EEUU durante las décadas de 1950-1960 (Andreasen, 1987; 1988). Por su parte, el psicoanálisis como corriente teórica, no se ocupó de construir una clasificación que abarcara la totalidad de las enfermedades mentales de las que trataba la psiquiatría, ya que su interés se dirigió primero sobre las afecciones más directamente accesibles a la investigación analítica. Durante la vida de Freud llegó a aceptarse una distinción básica entre Psicosis y Neurosis. Según esta clasificación, la psicosis designaba las formas extremas de enfermedad mental, y la Neurosis los trastornos menos graves. Esta distinción básica fue tomada y desarrollada por el mismo Freud en varios trabajos, como por ejemplo, “Neurosis y Psicosis” (Freud, 1924) y “La pérdida de la realidad en la neurosis y la psicosis”


(Freud, 1924). Lacan, quien lee y toma a Freud en sus teorizaciones, muestra gran interés desde sus inicios por la Psicosis, aún antes de su adhesión el psicoanálisis. De esta manera, así como el primer abordaje de Freud del inconsciente se realiza a través de las Neurosis, Lacan ingresará al psicoanálisis a partir de las Psicosis. Lacan trabaja en su obra una serie de casos paradigmáticos, que marcan diversos momentos en su pensamiento con respecto a la psicosis. En “De la psicosis paranoica en sus relaciones con la personalidad” (1932), texto que constituye su tesis doctoral, trabaja el caso “Aimée. En el seminario 3 “Las Psicosis” y en su escrito “De una cuestión preliminar a todo tratamiento posible de la psicosis” (l957-l958), aborda el caso Schreber. Por último, en el Seminario 23 “El Sinthome” (1975-1976) trabaja el caso James Joyce. Esta serie de casos son abordados por el autor, a partir de la producción escrita de estos sujetos. Lacan diferencia tres categorías nosográficas básicas: Neurosis, Perversión y Psicosis. Su originalidad consiste en considerar a estas categorías como estructuras y no como meras colecciones o inventario de síntomas. La nosografía lacaniana es un sistema de clasificación categorial basado en que cada una de estas categorías son sí mismas excluyentes. Esto significa que un sujeto no puede ser neurótico y psicótico al mismo tiempo (Ver mas abajo). Cada estructura se distingue por una operación diferente. La neurosis por la operación de la Represión, la perversión por la Renegación y la psicosis por la Forclusión. Así, en las Psicosis, la represión no se ha instaurado y lo

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que se forcluye es el Nombre del Padre (Lacan, 1957-58) Dentro de este grupo, podemos encontrar las siguientes modalidades: Esquizofrenia, Paranoia, Melancolía y Manía. La Esquizofrenia se caracteriza por la ausencia completa de orden psíquico, sin posibilidad de estabilización e incapacidad de lazo social. La Paranoia es una psicosis que ha podido organizarse a partir de una sistematización de un pensamiento que, aunque delirante, le permite relacionarse al otro y sostener un vinculo estable con la realidad. En la Manía encontramos un sujeto que huye en la acción, en la palabra sin puntos de tope, en el descontrol y en el pasaje al acto. Por ultimo, en la Melancolía vemos a un sujeto identificado a su propio vacío, pudiéndolo llevar muchas veces al suicidio. Según Freud y Lacan, un enfermo puede comenzar por presentar síntomas paranoicos y, sin embargo, evolucionar hacia la esquizofrenia, así, los mismos fenómenos paranoicos y los esquizofrénicos pueden combinarse en todas las proporciones posibles (Miller, J. A.; 1985). Para finalizar, es importante señalar que entre las estructuras mencionadas existe una modalidad definida por la convivencia de rasgos psicóticos y neuróticos. Sujetos que generalmente parecen neuróticos con síntomas muy graves que hacen pensar en la psicosis, pero que no llegan nunca a desencadenarla. Dentro del psicoanálisis la Escuela Inglesa llama a estos sujetos Borderline, mientras que la Escuela francesa se refiere actualmente a los mismos como Inclasificables (Miller, J.A. 1999).


LA ESQUIZOFRENIA Y SU DIAGNOSTICO Las criticas procedentes de la psiquiatría británica -arraigada en la tradición filosófica del empirismo- hacia la pobre fiabilidad de los diagnósticos psiquiátricos y el creciente interés por determinar la naturaleza, severidad y el pronóstico de la esquizofrenia, condujeron al desarrollo de programas conjuntos de investigación entre distintos países. Tanto el United StatesKingdom Study (US-UK; Kennedy, Cooper y Gourlay, 1971) como el International Pilot Study of Schizophrenia (IPSS; Wing, Cooper y Sartorius, 1974) pusieron de manifiesto las grandes diferencias de diagnóstico entre los países, debido a diferencias teóricas y de concepto que sustentaban los diferentes sistemas diagnósticos. En el contexto de estos estudios se hizo necesario la creación de instrumentos de diagnóstico estandarizados, como el cuestionario estructurado Present State Examination (PSE) y el programa adjunto informatizado CATEGO (Hare y Wing, 1970; Wing y col,, 1974; Wing y Nixon, 1975) y así disponer internacionalmente de una descripción estandarizada de síntomas y definición de trastornos. El énfasis puesto en el PSE hizo necesaria la importancia de una alternativa a la aproximación bleuleriana debido a que las entrevistas estructuradas requerían una definición de síntomas y los síntomas bleulerianos no se ajustaban por su amplitud e imprecisión. La alternativa fue la elección de los síntomas de “Primer Rango” del psiquiatra alemán Kurt Schneider (Schneider, 1959), quien representa uno de los primeros intentos por sistematizar el diagnóstico de la esquizofrenia utilizando síntomas específicos. Según este autor, la presencia conjunta de estos síntomas aseguran el diagnóstico de esquizofrenia:

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Síntomas de Primer Rango: -Pensamiento sonoro -Voces que discuten -Experiencias de pasividad somática -Influencia, imposición y robo de pensamiento -Transmisión de pensamiento -Percepciones delirantes -Cualquier experiencia que implique voluntad, afectos e impulsos dirigidos Síntomas de Segundo Rango: -Otros trastornos de la percepción -Ideas delirantes súbitas -Perplejidad -Cambios depresivos o eufóricos -Sentimientos de empobrecimiento emocional -Otros Mientras que Bleuler desestimó los síntomas psicóticos a favor de sus “síntomas fundamentales”, Kurt Schneider argumentaba que los síntomas patognomónicos de la esquizofrenia eran de hecho los delirios y las alucinaciones que Bleuler consideró como accesorios. Por tanto, las investigaciones internacionales como el IPSS y el US-UK desarrollaron la utilización de entrevistas estructuradas y enfatizaron la importancia de los síntomas psicóticos como los más característicos para definir la esquizofrenia. Estos estudios tuvieron un segundo impacto: el reconocimiento de que el concepto americano de la esquizofrenia era demasiado amplio y alejado del camino que seguía el resto del mundo, lo que originó la necesidad de desarrollar criterios diagnósticos más estrictos. Los primeros pasos fueron los trabajos de un grupo de psiquiatras de la Universidad de Washington


que dieron lugar a los criterios de St. Louis (Feighner, Robins, Gruze, Woodruff, Winokur y col,, 1972). Estos criterios incluían requerimientos tales como la duración de los síntomas de al menos durante seis meses y la presencia de síntomas severos psicóticos, particularmente los síntomas schneiderianos de primer rango (alucinaciones y pensamiento delirante) como hechos más sobresalientes. Los criterios de Feighner tuvieron su continuidad en los Research Diagnostic Criteria (RDC) de Spitzer, Endicott y Robins(1978), los cuales contemplan un rango más amplio de disfunciones, incluyendo formas relativamente breves de esquizofrenia (dos semanas de duración), así como formas mas crónicas (mas de dos años).

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Criterios RDC (Research Diagnostic Criteria) para el diagnóstico de esquizofrenia (según Spitzer y col,, 1978) Se deben cumplir los criterios A, B y C para la catalogación del episodio: A.- Durante la fase activa de la enfermedad, se hallan por lo menos dos de las siguientes características clínicas, para su diagnóstico definitivo, y una para el probable: Difusión, inserción o robo de pensamiento. Ideas delirantes de influencia o controlabilidad, u otros delirios bizarros, o bien ideaciones delirantes múltiples. Ideas delirantes de tipo somático, religioso, nihilista, de grandiosidad u otras sin contenido persecutorio o celotípico, con una duración mínima de una semana. Ideas delirantes de cualquier tipo, si se acompañan de fenómenos alucinatorios y duran por lo menos una semana. Alucinaciones auditivas en las cuales se comentan las conductas o pensamientos del sujeto, o bien dos o más voces que dialogan entre ellas. Alucinaciones verbales no afectivas que se dirigen al sujeto. Alucinaciones de cualquier tipo, presentes a lo largo del día durante varios días, o intermitentemente durante al menos un mes. Trastornos formales del pensamiento y que se acompañan de un afecto aplanado o inapropiado, ideas delirantes, alucinaciones de cualquier tipo, o una conducta gravemente desorganizada. B.- Los signos de la enfermedad permanecen, durante dos semanas por lo menos, desde el inicio de un evidente cambio de la condición usual del sujeto. (Los actuales signos de la enfermedad pueden no cumplir los criterios definidos en A, y puede tratarse únicamente de síntomas residuales, tales como el retraimiento social, embotamiento afectivo o inapropiado, leves trastornos formales del pensamiento e ideas o percepciones anómalas.) C.- En ningún momento del período activo de la enfermedad (con delirios, alucinaciones, trastornos formales del pensamiento, conductas bizarras, etc.) el sujeto cumple totalmente los criterios para un síndrome maníaco o depresivo ya sea probable o definitivo.

La primera indicación sobre la posibilidad de distinguir los síntomas en “Positivos y Negativos” procede de las descripciones de Kraepelin y Bleuler. El primero reconoció dos amplias clases de síntomas que estaban marcados por pérdidas o


déficit y consideró que los últimos eran los mas devastadores síntomas de la enfermedad. Aunque dichos términos no aparecían en sus escritos, sus descripciones reflejaban estos conceptos, y así Kraepelin en su obra Dementia Praecox and paraphrenia describió un amplio rango de alteraciones en la percepción, atención, memoria, pensamiento, lenguaje, orientación, voluntad, afecto y psicomotricidad; así como muchos tipos de delirios y alucinaciones, cualquiera de los cuales o varios juntos podrían ocurrir en un caso dado, pero nadie los reunía a todos. Esta implícita distinción en los trabajos de Kraepelin se hizo más explícita en los escritos de Bleuler al dividir los síntomas de la esquizofrenia en “fundamentales y accesorios”. Sin embargo, esta terminología no comienza con la esquizofrenia, sino que Hughlings Jackson comenzó a utilizar la distinción “positivos-negativos” en 1875, en el contexto de un modelo jerárquico de la función cerebral basado en cuatro condiciones: 1 los síntomas negativos proceden de la lesión que afecta a un hipotético nivel del sistema nervioso; 2 la parálisis de un centro mas alto (superior) causa la liberación funcional de un centro mas bajo; 3 la no inhibición, sino el funcionamiento de ese centro mas bajo, origina nuevas formas de comportamiento que son percibidas como síntomas, y 4 los síntomas positivos no pueden ocurrir en la ausencia de síntomas negativos. Si bien Jackson señala las fuentes de sus conceptos básicos, como afirma Berrios (1985), no señaló la fuente de la terminología empleada, y en su pretensión de aplicar este modelo a la psiquiatría introdujo los términos síntomas positivos y negativos. Él creyó que las alucinaciones y los delirios eran fenómenos liberados y constituían los positivos, mientras que los síntomas negativos, por ejemplo la abulia o el afecto embotado, reflejaban una difusa pérdida de función.

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Mas recientemente, fue Crow (1980) quien dio luz verde a la terminología y a la distinción de los síntomas “positivos y negativos”, y lo que fue más definitivo: formuló la primera tipología en la esquizofrenia, basada no sólo en la fenomenología, sino en la relación de los síntomas predominantes con otras variables clínicas e incluso con hipotéticos mecanismos patofisiológicos. Como el mismo Crow (1985) comenta, el constructo del “Doble Síndrome”, en la esquizofrenia procede de los resultados de una serie de investigaciones llevadas a cabo en la División de Psiquiatría en Northwick Park (Inglaterra) entre 1974 y 1978. Algunos de estos trabajos (Johnstone, Crow, Frith, Husband y Kreel, 1976), utilizando las técnicas de Tomografía Computarizada, demostraron que el área cerebral ventricular era significativamente más grande en un grupo de pacientes esquizofrénicos que la misma área en un grupo de pacientes controles. Esta dilatación ventricular no podía ser explicada por alteraciones físicas previas y, además, en los sujetos esquizofrénicos la dilatación ventricular correlacionaba significativamente con la presencia de déficit cognitivos y de síntomas negativos. La “Hipótesis de la Dopamina” (Ver Apartado III), a pesar de sus atractivos y viabilidad –según Crow (1985)- no podía explicar el daño intelectual presente en algunos casos, ni por que algunos pacientes no mejoraban a pesar de la medicación con fármacos antipsicóticos. Ni tampoco, si la esquizofrenia se concibe como una forma temprana de demencia, podría explicarse la existencia de episodios únicos o la efectividad de los fármacos antipsicóticos en unos casos y en otros no. Por estas razones, Crow (1980) sugirió que el componente del trastorno esquizofrénico relacionado con la remisión de al-


gunos síntomas por el tratamiento con las drogas denominadas antipsicóticas, podría estar relacionado también con los “síntomas positivos”; mientras que los “síntomas negativos” estarían mas relacionados con la existencia de daño intelectual y la presencia de cambios estructurales en el cerebro, por ejemplo el ensanchamiento ventricular. Estos hallazgos podrían integrarse si se asumía que en la esquizofrenia podían estar presentes más de una dimensión patológica, y específicamente sugirió que en la misma había un componente neuroquímico reversible (quizá relacionado con la transmisión dopaminérgica) y un componente estructural anatómico irreversible que se relacionaba con la presencia de deterioro cognitivo y quizá con un pronóstico más pobre. Estos dos procesos patológicos postulados se relacionan en cada caso con manifestaciones clínicas distintas, conformando dos síndromes en la esquizofrenia: Esquizofrenia Tipo 1 y Esquizofrenia Tipo 2. El planteamiento, por tanto, del modelo de Crow (1980) ha sido el siguiente: los esquizofrénicos tipo 1, tienen una sintomatología “positiva”que correlaciona con un ajuste premórbido mejor, teniendo, por tanto, mejor respuesta al tratamiento con neurolépticos, funcionamiento intelectual sin daño y un proceso patológico subyacente que es fundamentalmente neuroquímico; y los esquizofrénicos tipo 2, que se caracterizan por manifestar una sintomatología predominantemente “negativa”, tienen también peor ajuste premórbido y peor pronóstico, alteraciones cognitivas y pueden tener alteraciones cerebrales como proceso neuropatológico subyacente.

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ESQUIZOFRENIA Y DSM IV En EE.UU., la experiencia de la 2da. Guerra Mundial, que reunió a psiquiatras de las más diversas tendencias, hizo ver la necesidad de utilizar un lenguaje en común para lograr diagnósticos más consistentes y facilitar la comunicación, lo que llevo a la Asociación Americana de Psiquiatría (APA), a formular en 1952 el “Diagnostic and Statistical Manual”, conocido como “DSM I” (APA, 1952). A partir de allí se realizaron diversas revisiones de éste manual, usando en la actualidad el DSM IV. De acuerdo con el DSM IV, lejos de ser definitivo, toma al diagnóstico de esquizofrenia como un concepto de diálogo continuo, prueba de ello fue la reformulación de la CIE-9 en la nueva CIE-10 y el amplio programa de trabajo llevado a cabo por la American Psychiatric Association(APA) para la formulación del mencionado DSM-IV(1994). Para este manual, la esquizofrenia es una alteración que persiste durante por lo menos seis meses e incluye por lo menos un mes de síntomas de la fase activa (por ejemplo dos o más de los siguientes: Ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado, comportamiento gravemente desorganizado o catatónico y síntomas negativos) (APA, 1994).


Criterios para el diagnóstico de esquizofrenia según el DSM IV A. Síntomas característicos: Dos (o más) de los siguientes, cada uno de ellos presente durante una parte significativa de un período de 1 mes (o menos si ha sido tratado con éxito): (1) ideas delirantes (2) alucinaciones (3) lenguaje desorganizado (p. ej., descarrilamiento frecuente o incoherencia) (4) comportamiento catatónico o gravemente desorganizado (5) síntomas negativos, por ejemplo, aplanamiento afectivo, alogia o abulia Nota: Sólo se requiere un síntoma del Criterio A si las ideas delirantes son extrañas, o si las ideas delirantes consisten en una voz que comenta continuamente los pensamientos o el comportamiento del sujeto, o si dos o más voces conversan entre ellas. B. Disfunción social/laboral: Durante una parte significativa del tiempo desde el inicio de la alteración, una o más áreas importantes de actividad, como son el trabajo, las relaciones interpersonales o el cuidado de uno mismo, están claramente por debajo del nivel previo al inicio del trastorno (o, cuando el inicio es en la infancia o adolescencia, fracaso en cuanto a alcanzar el nivel esperable de rendimiento interpersonal, académico o laboral). C. Duración: Persisten signos continuos de la alteración durante al menos 6 meses. Este período de 6 meses debe incluir al menos 1 mes de síntomas que cumplan el Criterio A (o menos si se ha tratado con éxito) y puede incluir los períodos de síntomas prodrómicos y residuales. Durante estos períodos prodrómicos o residuales, los signos de la alteración pueden manifestarse sólo por síntomas negativos o por dos o más síntomas de la lista del Criterio A, presentes de forma atenuada (p. ej., creencias raras, experiencias perceptivas no habituales). D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivo y del estado de ánimo: El trastorno esquizoafectivo y el trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos se han descartado debido a: 1) no ha habido ningún episodio depresivo mayor, maníaco o mixto concurrente con los síntomas de la fase activa; o 2) si los episodios de alteración anímica han aparecido durante los síntomas de la fase activa, su duración total ha sido breve en relación con la duración de los períodos activo y residual. E. Exclusión de consumo de sustancias y de enfermedad médica: El trastorno no es debido a los efectos fisiológicos directos de alguna sustancia (p. ej., una droga de abuso, un medicamento) o de una enfermedad médica. F. Relación con un trastorno generalizado del desarrollo: Si hay historia de trastorno autista o de otro trastorno generalizado del desarrollo, el diagnóstico adicional de esquizofrenia sólo se realizará si las ideas delirantes o las alucinaciones también se mantienen durante al menos 1 mes (o menos si se han tratado con éxito).

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Las características esenciales de la esquizofrenia son una mezcla de signos y síntomas peculiares (tanto positivos como negativos) que han estado presentes una parte significativa de tiempo durante un período de un mes y con algunos signos del trastorno que han persistido durante al menos seis meses. La esquizofrenia implica una disfunción en una o más de las principales áreas de actividad (p. ej. , Las relaciones interpersonales, el trabajo, los estudios o el cuidado de uno mismo) (Criterio B). Típicamente, el funcionamiento es claramente inferior al que se habría alcanzado antes del inicio de los síntomas. Sin embargo, si la alteración empieza en la infancia o la adolescencia, más que un deterioro de la actividad puede existir un fracaso en la consecución de lo que sería esperable para el sujeto. Para llegar a esta conclusión puede ser útil comparar al sujeto con sus hermanos no afectados. El progreso educativo está frecuentemente alterado y el sujeto puede ser incapaz de finalizar la escolaridad. Muchos sujetos son incapaces de mantener un trabajo durante períodos largos de tiempo y sus empleos tienen un nivel inferior al de sus padres. La mayoría (60-70 %) de los sujetos con esquizofrenia no se casan y tienen contactos sociales relativamente limitados. La disfunción persiste durante una parte sustancial del curso del trastorno y no parece ser resultado directo de un síntoma en particular. Por ejemplo, si una mujer abandona su trabajo debido a la idea delirante concreta de que su jefe está tratando de matarla, esto solo no es prueba suficiente para que se cumpla este criterio, a menos que se dé un patrón más general de dificultades (habitualmente en varias áreas de actividad). Algunos signos de la alteración deben persistir durante un período continuo de por lo menos 6 meses (Criterio C). A lo largo de este período de tiempo, debe haber al menos 1 mes (o menos de 1 mes si los síntomas han sido tratados con éxito) de síntomas que cumplan el Criterio A de esquizofrenia (la fase activa). Los síntomas prodrómicos suelen estar presentes antes de la fase activa y los síntomas


residuales aparecen a continuación. Algunos síntomas prodrómicos y residuales son formas relativamente leves o subumbrales de los síntomas positivos especificados en el Criterio A. Los sujetos pueden expresar diversas creencias inhabituales o raras que no alcanzan una proporción delirante (p. ej., ideas de autorreferencia o pensamiento mágico); pueden tener experiencias perceptivas poco habituales (p. ej., sentir la presencia de una persona o fuerza invisible en ausencia de verdaderas alucinaciones; su lenguaje puede ser generalmente comprensible, pero disgresivo, vago o excesivamente abstracto o concretista; y su comportamiento puede ser peculiar, pero no gravemente desorganizado (p. ej., murmurar para uno mismo, almacenar objetos extraños y sin valor aparente). Además de estos síntomas similares a los positivos, en las fases prodrómica y residual son especialmente frecuentes los síntomas negativos, que en ocasiones presentan bastante gravedad. Sujetos que habían sido socialmente activos pueden volverse como ausentes; pierden interés en actividades previamente placenteras; pueden volverse menos habladores y no hacer nunca preguntas, y pueden pasar la mayor parte del tiempo en la cama. Estos síntomas negativos a menudo son los primeros signos que nota la familia de que algo va mal; finalmente, los familiares pueden explicar que observaron que el sujeto «se alejaba gradualmente». La alteración no es explicable por un trastorno esquizoafectivo o un trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos, y no es debido a los efectos fisiológicos directos de alguna sustancia o a una enfermedad médica. En sujetos con un diagnóstico previo de trastorno autista (u otro trastorno generalizado del desarrollo) el diagnóstico adicional de esquizofrenia sólo es pertinente si hay ideas delirantes o claras alucinaciones presentes durante al menos 1 mes (Criterio F).

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Sintomatología esquizofrénica Los síntomas característicos de la esquizofrenia implican un abanico de disfunciones cognoscitivas y emocionales que incluyen la percepción, el pensamiento inferencial, el lenguaje y la comunicación, la organización comportamental, la afectividad, la fluidez y productividad del pensamiento y el habla, la capacidad hedónica, la voluntad y la motivación y la atención. Así, el diagnóstico implica el reconocimiento de una constelación de signos y síntomas asociados a un deterioro de la actividad laboral o social. Los síntomas característicos pueden conceptualizarse como pertenecientes a dos amplias categorías: los positivos y los negativos. Los síntomas positivos parecen reflejar un exceso o distorsión de las funciones normales, mientras que los síntomas negativos parecen reflejar una disminución o pérdida de las funciones normales (DSM IV, 1994). Los síntomas positivos incluyen distorsiones o exageraciones del pensamiento inferencial (ideas delirantes), la percepción (alucinaciones), el lenguaje y la comunicación (lenguaje desorganizado), y la organización comportamental (comportamiento gravemente desorganizado o catatónico). Estos síntomas positivos incluyen dos dimensiones distintas, que, a su vez, pueden estar relacionadas con mecanismos neurales subyacentes y correlaciones clínicas diferentes: la dimensión psicótica incluye ideas delirantes y alucinaciones, mientras que la dimensión de desorganización incluye el comportamiento y el lenguaje desorganizados. Los síntomas negativos comprenden restricciones del ámbito y la intensidad de la expresión emocional (aplanamiento afectivo), de la fluidez y la productividad del pensamiento y el lenguaje (alogia), y del inicio del comportamiento dirigido a un objetivo (abulia) (DSM IV, 1994).


Principales síntomas positivos Las ideas delirantes son creencias erróneas que habitualmente implican una mala interpretación de las percepciones o las experiencias. Su contenido puede incluir diversos temas (por ejemplo, de persecución, de autorreferencia, somáticos, religiosos o grandiosos). Las ideas delirantes de persecución son las mas frecuentes; la persona cree que está siendo molestada, seguida, engañada, espiada o ridiculizada; cree que constantemente se está conspirando contra ellos o son perseguidos. Las ideas delirantes autorreferenciales también son corrientes: la persona cree que ciertos gestos, comentarios, pasajes de libros, periódicos, canciones u otros elementos del entorno están especialmente dirigidos a ella. En los delirios de culpa o pecado, el paciente tiene la creencia de que ha cometido un pecado terrible o que ha hecho algo imperdonable; algunas veces el paciente se siente responsable por haber causado algún desastre, como un incendio o accidente, con el que en realidad no tiene ninguna conexión. En los delirios de grandeza el paciente tiene la creencia de que tiene poderes o habilidades especiales. En el deliro religioso, el paciente está preocupado por creencias falsas de naturaleza religiosa. Estas creencias a veces se presentan en el contexto de un sistema religioso convencional, como creer en la segunda venida de Cristo, el Anticristo o en la posesión por el demonio. En otras ocasiones pueden implicar un sistema religioso completamente nuevo o una mezcla de creencias extraídas de una variedad de religiones, en especial las religiones orientales. El delirio religioso puede combinarse con delirio de grandeza, delirio de culpa o delirio de control. El delirio religioso debe estar fuera de lo que se considera normal para el contexto social y religioso del paciente. En el delirio somático, el paciente tiene la creencia de que de alguna manera su cuerpo está enfermo, es anormal o ha cambiado. En ocasiones el delirio somático está acompañado de aluci-

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naciones. La distinción entre una idea delirante y una idea sostenida tenazmente resulta a veces difícil de establecer, y depende del grado de convicción con la que se mantiene la creencia, a pesar de las claras evidencias en sentido contrario. Si bien las ideas delirantes extrañas son consideradas especialmente típicas de la esquizofrenia, la rareza puede ser difícil de juzgar, especialmente a través de diferentes culturas. Las ideas delirantes se califican como extrañas si son claramente improbables e incomprensibles y si no derivan de las experiencias corrientes de la vida. Generalmente, se consideran extrañas las ideas delirantes que expresan una pérdida de control sobre la mente o el cuerpo (p. ej., las incluidas entre la lista de «síntomas de primer rango» de Schneider); éstas incluyen la creencia de que los pensamientos han sido captados por alguna fuerza exterior («robo del pensamiento»); que pensamientos externos han sido introducidos en la propia mente («inserción del pensamiento»); que el cuerpo o los actos son controlados o manipulados por alguna fuerza exterior («ideas delirantes de control»); que su pensamiento se difunde, de manera que tanto él como los demás pueden escucharlo (difusión del pensamiento); el paciente cree que la gente puede leer o conocer su pensamiento (lectura del pensamiento) . Si las ideas delirantes son juzgadas como extrañas, sólo se necesita este único síntoma para satisfacer el Criterio A para la esquizofrenia. Las alucinaciones pueden ocurrir en cualquier modalidad sensorial (auditivas, visuales, olfativas, gustativas y táctiles), pero las alucinaciones auditivas son las mas habituales y características de la esquizofrenia. Las alucinaciones auditivas son experimentadas generalmente como voces, ya sean conocidas o desconocidas, que son percibidas como distintas de los pensamientos de la propia persona. El contenido puede ser bastante variable, aunque son especialmente frecuentes las voces peyorativas o amenazantes. Algunos tipos de alucinaciones auditivas (p. ej., dos o más voces conversando entre ellas, o voces que


mantienen comentarios continuos sobre los pensamientos o el comportamiento del sujeto) han sido considerados especialmente característicos de la esquizofrenia y fueron incluidos en la lista de síntomas de primer rango de Schneider. Si estos tipos de alucinaciones están presentes, son suficientes para satisfacer el Criterio A. Las alucinaciones deben producirse en un contexto de claridad sensorial; las que ocurren mientras se concilia el sueño (hipnagógicas) o al despertar (hipnopómpicas) se consideran dentro del abanico de las experiencias normales. Las experiencias aisladas de oírse llamado por el nombre o las experiencias que carecen de la cualidad de una percepción externa (p. ej., zumbidos en la cabeza) tampoco son consideradas como alucinaciones típicas de la esquizofrenia. Las voces que comentan son un tipo particular de alucinaciones auditivas que los fenomenólogos como Kurt Schneider consideran patognomónicas de la esquizofrenia. Estas alucinaciones se refieren a una voz que hace un comentario sobre el comportamiento o el pensamiento del paciente, o a veces el paciente refiere oír dos o mas voces que hablan entre sí discutiendo algo sobre el paciente. Las alucinaciones cenestésicas, se refieren a sensaciones corporales de tipo peculiar. Incluyen sensación de quemazón, hormigueos o sensación de que el cuerpo ha cambiado de forma o tamaño. En las alucinaciones olfatorias el paciente percibe olores desacostumbrados que típicamente son desagradables. En las alucinaciones visuales el paciente ve formas o personas que en realidad no están presentes. Algunas veces son formas o colores, pero típicamente son figuras de personas u objetos de formas humanas. Estas pueden tener características religiosas, como por ejemplo el diablo o Cristo. Las alucinaciones también pueden ser una parte normal de las experiencias religiosas en ciertos contextos culturales. El pensamiento desorganizado (trastorno formal del pensamiento, pérdida de las asociaciones) ha sido considerado por algunos autores (en particular Bleuler) como la característica sim-

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ple más importante de la esquizofrenia. Consiste en un discurso fluido pero con un contenido muy pobre. El lenguaje de los sujetos con esquizofrenia puede presentar diversas formas de desorganización. El sujeto puede perder el hilo, saltando de un tema a otro (descarrilamiento o pérdida de las asociaciones); las respuestas pueden tener una relación oblicua o no tener relación alguna con las preguntas (tangencialidad); en raras ocasiones, el lenguaje puede estar tan gravemente desorganizado que es casi incomprensible y se parece a la afasia receptiva en su desorganización lingüística (incoherencia o ensalada de palabras). Ilogicalidad: patrón del habla en el que se llega a una conclusión sin seguir una secuencia lógica. Cuando el discurso es muy indirecto y que tarda mucho en llegar a la idea final se habla de circunstancialidad. La presión del habla es un aumento de la cantidad de habla espontánea en comparación con lo que se considera normal o lo que es usual en el medio social del paciente. El paciente habla con rapidez y es difícil interrumpirle. Algunas frases pueden quedar incompletas debido a la ansiedad por exponer una nueva idea. Algunas preguntas simples que podrían ser contestadas con unas pocas palabras, lo son de una manera muy extensa y el paciente puede continuar hablando aunque sea interrumpido. El habla tiende a ser enfática y de alta intensidad. Este trastorno puede estar acompañado de descarrilamiento, tangencialidad o incoherencia. La distractibilidad se refleja cuando el paciente deja de hablar en medio de una frase o idea y cambia de tema en respuesta a un estímulo cercano. El comportamiento gravemente desorganizado puede manifestarse en varias formas, que comprenden desde las tonterías infantiloides hasta la agitación impredecible. Cabe observar problemas en cualquier forma de comportamiento dirigido a un fin, ocasionando dificultades en la realización de actividades de la vida cotidiana como organizar las comidas o mantener la higiene. Dentro del comportamiento extravagante de pueden dife-


renciar: Vestido y apariencia: al paciente se le ve vestido de una manera inusual o hace otra clase de cosas que le hacen parecer extravagante. Su ropa puede ser de lo más rara o puede vestirse como si fuera un personaje histórico o un extraterrestre. Puede usar ropa inadecuada para la estación y el clima. Con relación al comportamiento social y sexual, el paciente puede hacer cosas consideradas inapropiadas de acuerdo con las normas sociales. En cuanto al comportamiento agresivo y agitado, el paciente puede comportarse de una manera agresiva o agitada, con frecuencia con un carácter totalmente impredecible. Puede iniciar discusiones con familiares o amigos o puede hostigar a extraños por la calle e incitarles a la pelea, etc. La conducta repetitiva se refiere a actos o rituales repetitivos que el paciente puede llevar a cabo una y otra vez. Con frecuencia puede atribuir a estos actos algún significado simbólico y tendrá la creencia de que están influyendo a otras personas, o que así evita ser influido él mismo. Los comportamientos motores catatónicos incluyen una importante disminución de la reactividad al entorno que algunas veces, alcanza un grado extremo de falta de atención (estupor catatónico), manteniendo una postura rígida y resistiendo la fuerza ejercida para ser movido (rigidez catatónica), la resistencia activa a las órdenes o los intentos de ser movido (negativismo catatónico), el asumir posturas inapropiadas o extrañas (posturas catatónicas), o una actividad motora excesiva sin propósito o estímulo provocador (agitación catatónica). Principales síntomas negativos El aplanamiento afectivo es especialmente frecuente y está caracterizado por la inmovilidad (movimientos espontáneos disminuidos y escasez de ademanes expresivos) y falta de respuesta en la expresión facial del sujeto (no cambia la expresión), contacto visual pobre (el paciente rehuye mirar a los demás o

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utilizar sus ojos como ayuda en la expresión; su mirada parece extraviada incluso cuando esta hablando), incongruencia afectiva y ausencia de respuesta (el afecto expresado es inapropiado e incongruente), ausencia de inflexiones vocales (el paciente no utiliza las variaciones de énfasis vocal normales, su habla es monótona) y reducción del lenguaje corporal. Si bien, en ocasiones, una persona con aplanamiento afectivo puede sonreír y mostrarse cálida, la mayoría del tiempo el abanico de su expresividad emocional está claramente disminuido. Para determinar si el aplanamiento afectivo es suficientemente persistente para cumplir el criterio, es útil observar al sujeto interactuando con sus prójimos. La alogia se manifiesta por las réplicas breves, lacónicas y vacías. El sujeto con alogia parece tener una disminución de los pensamientos y de la cognición que se refleja en un descenso de la fluidez y la productividad del habla. Esto hay que diferenciarlo de la falta de ganas de hablar, un juicio clínico que puede requerir la observación a lo largo del tiempo y de situaciones diferentes. Las dos manifestaciones principales de la alogia son la pobreza del habla y la pobreza del contenido del lenguaje. La pobreza del habla es la restricción de la cantidad de lenguaje espontáneo, de manera que las respuestas a las preguntas tienden a ser breves, concretas y poco elaboradas. En las pobreza del contenido del lenguaje, aunque las respuestas son suficientemente largas y el lenguaje es adecuado en cantidad, conlleva poca información. El lenguaje tiende a ser vago, a menudo muy abstracto o bien demasiado concreto, repetitivo y estereotipado. La pobreza el contenido del lenguaje difiere de la circunstancialidad en que el paciente circunstancial tiende a dar profusión de detalles. El bloqueo es la interrupción del curso del lenguaje antes de que un pensamiento o idea haya sido completado. Después de un período de silencio que puede durar desde unos segundos a minutos, la persona indica que no puede recordar lo que


estaba diciendo o quería decir. En la latencia de respuesta incrementada el paciente tarda mas tiempo de lo normal en responder las preguntas. La abulia está caracterizada por una incapacidad para iniciar y persistir en actividades dirigidas a un fin; en falta de energía, de impulso y de interés. La persona puede permanecer sentada durante largo tiempo y mostrar poco interés en participar en el trabajo o las actividades sociales. A diferencia de la disminución del interés o energía de la depresión, el complejo sintomático abúlico de la esquizofrenia tiende a ser relativamente crónico y persistente y normalmente no está acompañado por una afectividad triste o deprimida. Se manifiesta en aspectos del comportamiento como el aseo y la higiene, falta de persistencia en el trabajo o en la escuela, anergia física (el paciente tiende a estar físicamente inerte, puede permanecer sentado durante horas en una silla sin iniciar ninguna actividad espontánea). A pesar de su ubicuidad en la esquizofrenia, los síntomas negativos pueden ser difíciles de evaluar porque ocurren en continuidad con la normalidad, son inespecíficos y pueden ser debidos a varios otros factores (por ejemplo, ser consecuencia de los síntomas positivos, efectos secundarios de la medicación, un trastorno del estado del ánimo, hipoestimulación ambiental o desmoralización). Anhedonia – insociabilidad. Este complejo sintomático abarca la dificultades del paciente esquizofrénico para experimentar interés o placer. Puede expresarse como una falta de interés vital por las actividades consideradas normalmente placenteras o como falta de involucramiento en relaciones sociales de distintos tipos. Se manifiesta en los intereses o actividades recreativas (el paciente tiene pocos o carece de actividades, intereses o hobbies), en actividad o interés sexual (puede mostrar un decremento de la actividad o interés sexual en función de lo que tendría que ser normal según la edad y estado del mismo), en la capacidad para sentir intimidad y proximidad (el paciente

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puede mostrar incapacidad para crear relaciones próximas e íntimas apropiadas para su edad, sexo y estado familiar), en las relaciones con amigos y semejantes (son restringidas, puede que tengan pocos o ningún amigo y hacen poco o ningún esfuerzo para desarrollar dichas relaciones, optando por pasar la mayor parte del tiempo solos). El aislamiento social o el lenguaje empobrecido pueden no considerarse síntomas negativos cuando son consecuencia de un síntoma positivo (p. ej., una idea delirante paranoide o una alucinación importante). Por ejemplo, el comportamiento de un sujeto que tiene la creencia delirante de que va a estar en peligro si sale de su habitación o si habla con alguien puede simular la alogia y la abulia. Los medicamentos neurolépticos producen frecuentemente síntomas extrapiramidales que se parecen mucho al aplanamiento afectivo o la abulia. La distinción entre los síntomas negativos verdaderos y los efectos secundarios de la medicación dependen del juicio clínico que toma en consideración la gravedad de los síntomas negativos, la naturaleza y el tipo de medicamentos neurolépticos, los efectos del ajuste de la dosificación y los efectos de la terapéutica anticolinérgica. La difícil distinción entre los síntomas negativos y los síntomas depresivos puede resolverse a través de los demás síntomas acompañantes y por el hecho de que los sujetos con síntomas de depresión experimentan un estado de ánimo intensamente penoso, mientras que los sujetos con esquizofrenia tienen una afectividad pobre o vacío afectivo. Finalmente, la hipoestimulación ambiental crónica o la desmoralización pueden ocasionar una apatía y abulia aprendidas. Quizá la mejor prueba para establecer la presencia de los síntomas negativos es su persistencia durante un período de tiempo considerable, a pesar de los esfuerzos dirigidos a resolver cada una de las causas potenciales descritas anteriormente. Se ha sugerido que los síntomas negativos persistentes deben denominarse síntomas «deficitarios».


SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA Se consideran cinco subtipos de esquizofrenia: Paranoide, Desorganizada, Catatónica, Indiferenciada y Residual. Los subtipos de esquizofrenia están definidos por la sintomatología predominante en el momento de la evaluación. Si bien las implicaciones pronósticas y terapéuticas de los subtipos son variables, los tipos paranoide y desorganizado tienden a ser, respectivamente, los de menor y mayor gravedad. El diagnóstico de un subtipo en particular está basado en el cuadro clínico que ha motivado la evaluación o el ingreso más recientes y, por tanto, puede cambiar con el tiempo. Es frecuente que el cuadro incluya síntomas que son característicos de más de un subtipo. La elección del subtipo se apoya en el siguiente algoritmo: se asigna el tipo catatónico siempre y cuando haya síntomas catatónicos acusados (independientemente de la presencia de otros síntomas); se asigna el tipo desorganizado siempre que predomine un comportamiento y lenguaje desorganizados, y que sea patente una afectividad aplanada o inapropiada (a menos que aparezca en el tipo catatónico); se asigna el tipo paranoide en caso de que predomine una preocupación causada por ideas delirantes o cuando existan alucinaciones frecuentes (a menos que se den en el tipo catatónico o el desorganizado). El tipo indiferenciado es una categoría residual que describe cuadros en los que predominan síntomas de la fase activa que no cumplen los criterios para los tipos catatónico, desorganizado o paranoide. El tipo residual es para aquellos cuadros en los que hay manifestaciones continuas de la alteración, sin que se cumplan ya los criterios para la fase activa. CRITERIOS DEL DSM IV (APA, 1994) PARA LOS SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA: Tipo paranoide: Preocupación por una o más ideas delirantes o alucinaciones auditivas frecuentes.

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Ninguno de los síntomas siguientes es importante: lenguaje desorganizado, comportamiento desorganizado, afecto plano o inapropiado o comportamiento catatónico. Tipo desorganizado: Todos los síntomas siguientes son importantes: lenguaje desorganizado, comportamiento desorganizado, afecto plano o inapropiado. No se reúnen los criterios para el diagnóstico del tipo catatónico. Tipo catatónico: Se caracteriza por ser un tipo de esquizofrenia en el cual el cuadro clínico esta dominado por al menos dos de los síntomas siguientes: Inmovilidad motriz tal como aparece en los estados catalépticos o es los estados estuporosos. Actividad motriz excesiva que no tiene ninguna finalidad ni está determinada por estímulos externos. Negativismo extremo o mutismo. Movimientos voluntarios peculiares que se ponen de manifiesto mediante posturas inapropiadas o extrañas, movimientos estereotipados, manierismos o muecas. Ecolalia o ecopraxia. Tipo indiferenciado: Los síntomas esenciales presentas reúnen los criterios del apartado A para el diagnóstico de esquizofrenia, pero no se reúnen los criterios para establecer el diagnóstico de los tipos paranoide, catatónico o desorganizado. Tipo residual: Tipo de esquizofrenia que debe reunir las siguientes condiciones: Los síntomas del apartado A para el diagnóstico de


esquizofrenia (síntomas de la fase activa) no son persistentes, ni se reúnen criterios para el diagnóstico de los tipos paranoide, catatónico, desorganizado ni indiferenciado. Hay evidencia de que el trastorno continúa, tal como lo indica la presencia de síntomas negativos, o dos o más síntomas referidos en el apartado A para la esquizofrenia están presentes de forma atenuada (por ejemplo, creencias extrañas, experiencias perceptivas inusuales). Síntomas y trastornos asociados Características descriptivas y trastornos mentales asociados. El sujeto con esquizofrenia puede presentar afecto inapropiado (p. ej., sonrisa, risa o expresión facial tonta en ausencia de estímulos apropiados), que es una de las características definitorias del tipo desorganizado. La anhedonía es frecuente y se manifiesta por una pérdida de interés o de placer. El humor disfórico puede tomar la forma de depresión, ansiedad o ira. Puede haber alteraciones del patrón de sueño (p. ej., dormir durante el día y actividad o intranquilidad nocturna). El sujeto puede mostrar una falta de interés en comer o rechazar los alimentos como consecuencia de sus creencias delirantes. A menudo se observan alteraciones de la actividad psicomotora (p. ej., alteración de la marcha, balanceo o inmovilidad apática). Con frecuencia, las dificultades para concentrarse son evidentes y pueden reflejar problemas en la focalización de la atención o distraibilidad debida a la preocupación por estímulos internos. Si bien las funciones intelectuales básicas se consideran clásicamente indemnes en la esquizofrenia, es frecuente que se encuentren indicadores de disfunción cognoscitiva. El sujeto puede estar confuso o desorientado, o presentar un deterioro de la memoria durante un período de exacerbación de los síntomas activos o en presencia de síntomas negativos muy graves. La falta de conciencia de enfermedad es habitual y puede ser uno de los mejores predictores de mala evolución, quizá porque

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predispone al sujeto a un mal cumplimiento del tratamiento. Pueden presentarse despersonalización, desrealización y preocupaciones somáticas, que alcanzan a veces proporciones delirantes. En ocasiones se dan anormalidades motoras (p. ej., muecas, posturas o manierismos raros, comportamientos rituales o estereotipados). La esperanza de vida de los sujetos con esquizofrenia es más corta que la de la población general por diversas razones. El suicidio es un factor importante, porque aproximadamente el 10 % de los sujetos con esquizofrenia se suicidan. Los factores de riesgo para el suicidio incluyen el sexo masculino, edad inferior a 30 años, síntomas depresivos, desempleo y alta hospitalaria reciente. Hay datos contradictorios acerca de si la frecuencia de actos violentos es mayor que en la población general. Es frecuente la comorbididad con los trastornos relacionados con sustancias (incluida la dependencia de nicotina). Los trastornos esquizotípicos, esquizoides o paranoides de la personalidad preceden algunas veces al inicio de la esquizofrenia. No está claro si estos trastornos de la personalidad son simples pródromos de la esquizofrenia o si constituyen un trastorno distinto previo. Síntomas dependientes de la cultura, la edad y el sexo Los clínicos que evalúan los síntomas de la esquizofrenia en contextos socioeconómicos o culturales que son distintos del suyo propio deben tener en cuenta las diferencias culturales. Ideas que pueden parecer delirantes en una cultura (p. ej., brujería, sortilegios) son de uso corriente en otra. En algunas culturas las alucinaciones visuales o auditivas de contenido religioso son una parte normal de la experiencia religiosa (p. ej., ver a la Virgen María u oír la voz de Dios). Además, la evaluación del lenguaje desorganizado puede hacerse difícil debido a variaciones lingüísticas en los estilos narrativos de diferentes culturas, lo que afecta la forma lógica de presentación verbal. La evaluación de la afectividad requiere sensibilidad hacia los diferentes


estilos de expresión emocional, contacto ocular y lenguaje corporal, que varían de unas culturas a otras. Si la evaluación se realiza en una lengua distinta de la primera lengua del sujeto, hay que pensar que la alogia puede estar relacionada con las barreras lingüísticas. Debido a que el significado cultural de la iniciativa y la actividad dirigida a un objetivo puede esperarse que varíe según el medio, hay que evaluar con cuidado las alteraciones volitivas. Existen algunos indicios de que los clínicos tienden a sobrediagnosticar la esquizofrenia en algunos grupos étnicos (en lugar del trastorno bipolar). Se han encontrado diferencias culturales en la presentación, el curso y la evolución de la esquizofrenias. El comienzo de la esquizofrenia ocurre típicamente entre los últimos años de la segunda década de la vida y la mitad de la cuarta, siendo raro el inicio anterior a la adolescencia (aunque se han referido casos de inicio a la edad de 4 o 5 años). En los niños, las características esenciales de la enfermedad son las mismas, pero puede ser especialmente difícil realizar el diagnóstico a estas edades. En los niños, las ideas delirantes y las alucinaciones pueden ser menos elaboradas que las que se observan en los adultos y las alucinaciones visuales pueden ser más habituales. El lenguaje desorganizado se observa en diversos trastornos de inicio de la infancia (p. ej., trastorno de la comunicación, trastornos generalizados del desarrollo), del mismo modo que el comportamiento desorganizado (p. ej., trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de movimientos estereotipados). Estos síntomas no deben atribuirse a la esquizofrenia sin que se hayan considerado estos otros trastornos más frecuentes en la infancia. La esquizofrenia también puede empezar a una edad más avanzada de la vida (p. ej., después de los 45 años). Los casos de esquizofrenia de inicio tardío tienden a ser similares a los de inicio temprano, excepto por una mayor proporción de mujeres, una mejor historia laboral y una mayor frecuencia de casados. La presentación clínica es más probable que incluya ideas delirantes paranoides y alucina-

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ciones, y es menos probable que incluya síntomas desorganizados y negativos. Habitualmente, el curso es crónico, aunque los sujetos suelen responder bastante bien a la medicación antipsicótica a dosis más bajas. Entre las personas que tienen una edad superior al inicio (p. ej., más de 60 años), los déficit sensoriales (p. ej., pérdida de audición), parecen darse con mayor frecuencia que en la población adulta general. Su papel específico en la patogenia sigue siendo desconocido. Hay diferencias debidas al sexo en la presentación y el curso de la esquizofrenia. Las mujeres son más propensas a presentar un inicio tardío, síntomas afectivos más acusados y un mejor pronóstico. Si bien se ha dicho siempre que los varones y las mujeres están afectados aproximadamente por un igual, las estimaciones de la proporción entre sexos están mediatizadas por cuestiones metodológicas y de definición. Los estudios realizados en hospitales sugieren una mayor tasa de esquizofrenia en varones, mientras que los estudios realizados en la población general han sugerido mayoritariamente una prevalencia igual para ambos sexos. Las definiciones más amplias de la esquizofrenia, que llegan a limitar con los trastornos del estado de ánimo, conducirían a una prevalencia más alta para las mujeres que para los varones. Prevalencia Existen discrepancias en la prevalencia de esquizofrenia en diferentes estudios porque se han empleado metodologías diferentes (p. ej., medio rural versus urbano, población general versus medio clínico u hospitalario) y diferentes definiciones de esquizofrenia (restrictiva versus amplia, basada en criterios versus clínica). Las estimaciones de la prevalencia en muchos estudios extensos han variado desde el 0,2 al 2,0 %. Las tasas de prevalencia son similares en todo el mundo, pero se ha descrito la existencia de bolsas de alta prevalencia en algunas áreas específicas. Teniendo en cuenta todas estas fuentes de información, la prevalencia de la esquizofrenia se estima actualmente entre el


0,5 y el 1 %. Puesto que la esquizofrenia tiende a ser crónica, las tasas de incidencia son considerablemente inferiores a las tasas de prevalencia y se estiman en aproximadamente 1/10.000 al año. Curso La edad media de inicio para el primer episodio psicótico de la esquizofrenia es a mitad de la tercera década de la vida en los varones y al final de esa década en las mujeres. El inicio puede ser brusco o insidioso, pero la mayoría de los sujetos muestran algún tipo de fase prodrómica manifestada por el lento y gradual desarrollo de diversos signos y síntomas (p. ej., aislamiento social, pérdida de interés en los estudios o el trabajo, deterioro de la higiene y el aseo, comportamiento extraño y explosiones de ira). A los familiares les puede resultar difícil interpretar este comportamiento y pueden pensar que el sujeto «está pasando una etapa difícil». Sin embargo, en un momento dado, la aparición de algún síntoma de la fase activa califica el trastorno como una esquizofrenia. La edad de inicio puede tener significado tanto fisiopatológico como pronóstico. Los sujetos con un inicio a una edad más temprana suelen ser varones y tienen peor adaptación premórbida, menor nivel de estudios, más evidencia de anormalidades cerebrales estructurales, signos y síntomas negativos más sobresalientes, más evidencia de deterioro cognoscitivo evaluado neuropsicológicamente y peor evolución. Por el contrario, los sujetos con un inicio más tardío son más a menudo mujeres, muestran menor evidencia de anormalidades cerebrales estructurales o deterioro cognoscitivo y presentan una mejor evolución. La mayoría de los estudios del curso y la evolución de la esquizofrenia sugieren que el curso es variable, con exacerbaciones y remisiones en algunos sujetos, mientras que otros permanecen crónicamente enfermos. Debido a la variabilidad de la definición y la evaluación no es posible disponer de unas conclusiones precisas en cuanto a la evolución a largo plazo de la esquizofrenia. Probablemente, la remisión completa

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(es decir, el retorno total al nivel premórbido) no es habitual en este trastorno. De los que siguen presentando la enfermedad, algunos parecen tener un curso relativamente estable, mientras que otros muestran un empeoramiento progresivo asociado a una incapacidad grave. Ya al comienzo de la enfermedad los síntomas negativos pueden ser acusados, apareciendo primariamente como características prodrómicas. Los síntomas positivos aparecen después. Puesto que estos síntomas positivos son especialmente sensibles al tratamiento, suelen disminuir, pero en muchos sujetos los síntomas negativos persisten entre los episodios de síntomas positivos. Se ha sugerido que los síntomas negativos pueden volverse progresivamente más acusados en algunos sujetos a lo largo del curso de la enfermedad. Numerosos estudios han señalado un grupo de factores que están asociados con un mejor pronóstico. Estos incluyen el buen ajuste premórbido, el inicio agudo, una edad más avanzada de inicio, sexo femenino, acontecimientos precipitantes, alteraciones del estado de ánimo asociadas, duración breve de los síntomas de la fase activa, buen funcionamiento entre los episodios, síntomas residuales mínimos, ausencia de anormalidades cerebrales estructurales, función neurológica normal, historia familiar de trastorno del estado de ánimo y no tener historia familiar de esquizofrenia. Patrón familiar Los familiares biológicos de primer grado de los sujetos con esquizofrenia presentan un riesgo para la esquizofrenia aproximadamente diez veces superior al de la población general. Las tasas de concordancia para la esquizofrenia son más altas en gemelos monocigotos que en dicigotos. Los estudios de adopción han demostrado que los familiares biológicos de los sujetos con esquizofrenia tienen un riesgo sustancialmente elevado para desarrollar esquizofrenia, mientras que los familiares adoptivos no tienen aumentado el riesgo. A pesar de que


numerosos datos sugieren la importancia de los factores genéticos en la etiología de la esquizofrenia, la existencia de una discordancia sustancial de la frecuencia en gemelos monocigotos también indica la importancia de los factores ambientales. Diagnóstico diferencial Una amplia variedad de enfermedades médicas pueden presentarse con síntomas psicóticos. Se diagnostica un trastorno psicótico debido a enfermedad médica, delirium o demencia cuando hay pruebas en la historia, la exploración física o las pruebas de laboratorio que indican que las ideas delirantes o las alucinaciones son la consecuencia fisiológica directa de una enfermedad médica (p. ej., Síndrome de Cushing, tumor cerebral). El trastorno psicótico inducido por sustancias, el delirium inducido por sustancias y la demencia persistente inducida por sustancias se distinguen de la esquizofrenia por el hecho de que se determina que una sustancia (p. ej., una droga de abuso, un medicamento o la exposición a un tóxico) está asociada etiológicamente a las ideas delirantes o a las alucinaciones. Muchos tipos de trastornos relacionados con sustancias pueden producir síntomas parecidos a los de la esquizofrenia (p. ej., el consumo continuado de anfetamina o cocaína puede producir ideas delirantes o alucinaciones; el consumo de fenciclidina puede producir una mezcla de síntomas positivos y negativos). El clínico debe determinar si los síntomas psicóticos han sido iniciados o mantenidos por el consumo de la sustancia, basándose en las peculiaridades que caracterizan el curso de la esquizofrenia y de los trastornos relacionados con sustancias. Lo ideal es que el clínico pueda mantener al sujeto en observación durante un período prolongado de abstinencia (p. ej., 4 semanas). Sin embargo, puesto que estos períodos de abstinencia son difíciles de conseguir, el clínico puede necesitar apoyarse en otros datos, como son la comprobación de si los síntomas psicóticos se exacerban por la sustancia y se atenúan cuando su consumo

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se interrumpe, la gravedad relativa de los síntomas psicóticos en relación a la cantidad y duración del consumo de la sustancia, y el conocimiento de los síntomas característicos que produce cada sustancia (p. ej., es típico que las anfetaminas produzcan ideas delirantes y estereotipias, pero no embotamiento afectivo o síntomas negativos manifiestos). Es difícil distinguir la esquizofrenia del trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos debido a que las alteraciones del estado de ánimo son frecuentes durante las fases prodrómicas, activa y residual de la esquizofrenia. Si los síntomas psicóticos se presentan exclusivamente durante períodos de alteración del estado de ánimo, el diagnóstico debe ser el trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos. En el trastorno esquizoafectivo debe producirse un episodio de alteración anímica en concurrencia con los síntomas de la fase activa de la esquizofrenia, los síntomas afectivos deben estar presentes durante una parte sustancial de la duración total de la alteración y las ideas delirantes o las alucinaciones deben estar presentes durante al menos 2 semanas en ausencia de síntomas afectivos claros. Por el contrario, en la esquizofrenia los síntomas afectivos tienen una duración breve en relación con la duración total de la alteración, se presentan sólo durante las fases prodrómica o residual, o no cumplen totalmente los criterios para un episodio de alteración del estado de ánimo. Puede realizarse un diagnóstico adicional de trastorno depresivo no especificado o de trastorno bipolar no especificado cuando existen síntomas afectivos clínicamente significativos que cumplen totalmente los criterios para un episodio de alteración anímica superpuesto a la esquizofrenia. La esquizofrenia de tipo catatónico puede ser difícil de distinguir de un trastorno del estado de ánimo con síntomas catatónicos. Por definición, la esquizofrenia difiere del trastorno esquizofreniforme por su duración. La esquizofrenia implica la presencia de síntomas (incluidos los síntomas prodrómicos o residuales) durante al menos 6 meses, en tanto que la duración


total de los síntomas en el trastorno esquizofreniforme debe ser de al menos 1 mes, pero de menos de 6 meses. El trastorno esquizofreniforme también exige que no haya un deterioro de la actividad. El trastorno psicótico breve se define por la presencia de ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado, o comportamiento catatónico o gravemente desorganizado, que dura por lo menos 1 día, pero menos de 1 mes. El diagnóstico diferencial entre la esquizofrenia y el trastorno delirante se basa en la naturaleza de las ideas delirantes (no extrañas en el trastorno delirante) y en la ausencia de otros síntomas característicos de la esquizofrenia (p. ej., alucinaciones, lenguaje o comportamiento desorganizados, o síntomas negativos manifiestos). El trastorno delirante es particularmente difícil de diferenciar del tipo paranoide de la esquizofrenia, porque este subtipo no incluye una marcada desorganización del lenguaje, comportamiento desorganizado o afectividad aplanada o inapropiada y está asociada a menudo a un menor deterioro de la actividad de lo que es característico en los otros tipos de esquizofrenia. Cuando en el trastorno delirante hay una actividad psicosocial empobrecida, acostumbra a ser una consecuencia directa de las mismas creencias delirantes. Puede establecerse un diagnóstico de trastorno psicótico no especificado si no se dispone de información suficiente para elegir entre esquizofrenia y otros trastornos psicóticos (p. ej., trastorno esquizoafectivo) o para determinar si los síntomas están producidos por alguna sustancia o son resultado de una enfermedad médica. Estas dudas son especialmente frecuentes en las primeras etapas del curso del trastorno. Aunque la esquizofrenia y los trastornos generalizados del desarrollo (p. ej., el trastorno autista), comparten alteraciones del lenguaje, la afectividad y el contacto interpersonal, pueden diferenciarse de varias formas. Los trastornos generalizados del desarrollo se detectan de forma característica durante la niñez o la primera infancia (habitualmente antes de los 3 años), mientras que un inicio tan temprano es raro en la esquizofrenia.

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Además, en los trastornos generalizados del desarrollo hay una ausencia de ideas delirantes y alucinaciones evidentes, hay anormalidades más importantes en la afectividad y no hay lenguaje, o es muy limitado, caracterizándose por estereotipias y anormalidades en la prosodia. En ocasiones, la esquizofrenia se presenta en sujetos con un trastorno generalizado del desarrollo: el diagnóstico de esquizofrenia sólo es apropiado en los sujetos con un diagnóstico previo de trastorno autista u otro trastorno generalizado del desarrollo si ha habido ideas delirantes o alucinaciones acusadas durante al menos 1 mes. La esquizofrenia de inicio en la infancia debe distinguirse de los cuadros infantiles que combinan el lenguaje desorganizado (de un trastorno de la comunicación) y el comportamiento desorganizado (del trastorno por déficit de atención con hiperactividad). La esquizofrenia comparte características (p. ej., ideación paranoide, pensamiento mágico, evitación social y lenguaje vago y digresivo) y puede ir precedida de los trastornos esquizotípico, esquizoide o paranoide de la personalidad. Es correcto establecer un diagnóstico adicional de esquizofrenia cuando los síntomas son tan graves como para cumplir el Criterio A de esquizofrenia. Relación con los Criterios Diagnósticos de Investigación de la CIE-10 Los criterios diagnósticos de la CIE-10 y del DSM-IV son similares en muchos aspectos, pero no idénticos. Los Criterios Diagnósticos de Investigación de la CIE-10 proponen dos caminos distintos para llegar a cumplir los criterios diagnósticos de la esquizofrenia: la existencia de un síntoma de Schneider de primer rango o delirios extraños, o presencia de al menos dos de los otros síntomas característicos (alucinaciones acompañadas de delirios, trastorno del pensamiento, síntomas catatónicos y síntomas negativos). La definición de esquizofrenia de la CIE10 tan sólo exige una duración de los síntomas de 1 mes, abarcando de esta forma las categorías diagnósticas del DSM-IV de


esquizofrenia y trastorno esquizofreniforme. Además, la definición de la CIE-10 no requiere afectación de la actividad del individuo. Hallazgos de laboratorio Hay datos de laboratorio que son anormales en grupos de sujetos con esquizofrenia en relación con sujetos normales. En los sujetos con esquizofrenia como grupo se ha demostrado consistentemente la existencia de anormalidades estructurales del cerebro; las anormalidades estructurales más frecuentes son el ensanchamiento del sistema ventricular y el aumento de los surcos de la corteza. También se han citado varias anormalidades más, utilizando técnicas de imaginería estructural (p. ej., disminución del tamaño del lóbulo temporal y el hipocampo, aumento del tamaño de los ganglios basales, disminución del tamaño cerebral). Las técnicas por imagen funcional han indicado que algunos sujetos pueden tener un flujo sanguíneo cerebral anormal o una anormal utilización de la glucosa en áreas específicas del cerebro (p. ej., la corteza prefrontal). Las evaluaciones neuropsicológicas pueden mostrar un amplio espectro de disfunciones (p. ej., dificultad para cambiar las pautas de respuesta, focalizar la atención o formular conceptos abstractos). Los hallazgos neuropsicológicos incluyen un enlentecimiento de los tiempos de reacción, anormalidades en el seguimiento ocular o deterioro de la transmisión sensorial. También se encuentran datos anormales de laboratorio tanto por complicaciones de la esquizofrenia como de su tratamiento. Algunos sujetos con esquizofrenia beben cantidades excesivas de líquidos («intoxicación acuosa») y desarrollan alteraciones de la densidad de la orina o del equilibrio electrolítico. Una elevación de la creatinfosfocinasa (CPK) puede ser consecuencia del síndrome neuroléptico maligno. Hallazgos de la exploración física y enfermedades médicas asociadas. Los sujetos con esquizofrenia son algunas veces físi-

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camente torpes y pueden presentar «signos neurológicos menores» como confusión derecha / izquierda, coordinación pobre o movimientos en espejo. Algunas anomalías físicas leves son más frecuentes entre los sujetos con esquizofrenia (p. ej., bóveda palatina arqueada, ojos excesivamente juntos o separados, o sutiles malformaciones de las orejas). Probablemente el hallazgo físico más comúnmente asociado sea la anormalidad motora. La mayoría de éstas se relacionan con los efectos secundarios del tratamiento con medicación antipsicótica. Las anormalidades motoras, que son secundarias al tratamiento con neurolépticos incluyen discinesia tardía, parkinsonismo, acatisia aguda, distonía aguda y el síndrome neuroléptico maligno. Anormalidades motoras espontáneas que se parecen a las provocadas por neurolépticos (p. ej., olfateo, cloqueo lingual, gruñidos) fueron descritas en la era preneuroléptica y aún se observan, aunque pueden ser difíciles de distinguir de los efectos neurolépticos. Otros hallazgos físicos están relacionados con trastornos frecuentemente asociados. Por ejemplo, puesto que la dependencia de la nicotina es tan frecuente en la esquizofrenia, estos sujetos son más propensos a desarrollar patología relacionada con el tabaco (p. ej., enfisema y otros problemas pulmonares y cardíacos).

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ANORMALIDADES COGNITIVAS Y PERCEPTIVAS PRESENTES EN LA ESQUIZOFRENIA INTRODUCCIÓN El pensamiento desorganizado se ha considerado desde hace tiempo como uno de los rasgos más distintivos de la esquizofrenia. Esto nos remite a las anormalidades cognitivas que podemos identificar en el síndrome esquizofrénico. Kraepelin (1919), escribió sobre la atención “Es bastante común entre ellos perder tanto la inclinación como la habilidad en su propia iniciativa para mantener la atención fija durante cualquier período de tiempo... se observa ocasionalmente una especie de atracción irresistible de la atención hacia impresiones externas casuales”. Sobre el pensamiento esquizofrénico observó que los pacientes pierden del modo más impresionante la facultad de ordenar lógicamente el curso de su pensamiento; la eficiencia mental siempre disminuye hasta un punto considerable. Tales descripciones son un comienzo necesario para la comprensión del deterioro cognitivo de los esquizofrénicos. Bleuler (1911) fue el primero en intentar especificar un único defecto psicológico subyacente que explicase todos los síntomas del trastorno; estos eran el resultado de la ruptura de los procesos asociativos. Estos últimos son las conexiones entre ideas que permiten a los normales organizar e interrelacionar muchos pensamientos aislados y excluir los pensamientos irrelevantes.


Otros investigadores (Mc Ghie y Chapman, 1961; Hemsley, 1977) también han considerado algunos aspectos de la sintomatología esquizofrénica como resultado de la interacción del individuo cognitivamente deteriorado con su entorno. Mc Ghie y Chapman (1961) sugirieron que el trastorno primario de la esquizofrenia era una disminución de las funciones selectivas e inhibitorias de la atención. Muchas otras anormalidades cognitivas, perceptivas, afectivas y conductuales se consideran el resultado de este déficit atencional primario. Huber y cols. (1986) han señalado que las anormalidades perceptivo-cognitivas pueden estar mas íntimamente relacionadas con las bases neurológicas permanentes del trastorno. Barnett y Mundt (1992) también han hipotetizado que los déficit atencionales y la ausencia de aspectos cognitivos organizadores de la producción lingüística pueden ser los síntomas nucleares psicopatológicos de la esquizofrenia. En pacientes que no muestran una declinación significativa del coeficiente intelectual se observan pronunciado déficit cognitivo, particularmente en aquel grupo de habilidades cognitivas superiores conocidas como funciones ejecutivas. Este término es utilizado para definir procesos tales como planificación, selección de estrategias y monitoreo de la acción, estos son mediados por el lóbulo frontal. Como señala Cutting (1989), Matussek (1952) y Conrad (1958) fueron los primeros en indicar que el primer estadio de la esquizofrenia podía explicarse en términos de la ruptura de la percepción gestalt, y que esta alteración podía formar la base de la percepción delirante. Matussek (1952) describe a un paciente que era consciente de falta de continuidad de su percepción tanto en el espacio como en el tiempo. Veía el entorno solo en fragmentos. No había apreciación del conjunto. Solo veía

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detalles sobre un fondo sin significado. Arieti (1966) utilizó el término “fragmentación perceptiva y aperceptiva” para estos fenómenos. La esquizofrenia se caracteriza por una variedad de disfunciones cognitivas. Las disfunciones que afectan al procesamiento de la información son diferentes de acuerdo a los subtipos clínicos de esquizofrenia; por ejemplo los pacientes con esquizofrenia no paranoide atienden menos a los aspectos connotativos o contextuales de los estímulos, que los pacientes con esquizofrenia paranoide. Los síntomas positivos y negativos también se encuentran asociados diferencialmente con diferentes déficits cognitivos. En general, los síntomas positivos están relacionados a déficits del procesamiento auditivo y los síntomas negativos a disfunciones visual/motoras. La interacción de los sistemas cerebrales frontal y septohipocampal, y los déficits en el procesamiento de la información y el automonitoreo, han sido propuestos como las bases de los síntomas positivos. En cuanto a los síntomas negativos, se considera que éstos provienen de las anormalidades en las interacciones de los sistemas frontal y estriatal (Ver apartado 4). Los estudios realizados sobre síntomas específicos indican que los pacientes con alucinaciones tienen déficits en la discriminación de la fuente de información. Por su parte los delirios han sido relacionados a un proceso de inferencia anormal, como así también a experiencias perceptuales anormales. Crow (1985), como vimos en el apartado anterior, hipotetizó una relación entre la disfunción cognitiva y los síntomas negativos, viéndolos a ambos como mediatizados por un deterioro estructural y anatómico del cerebro.


Frith, en sus dos ensayos realizados sobre el tema, (Frith 1987; Frith y Done 1988), propuso que los síntomas positivos, tales como las alucinaciones y los delirios, son el resultado de una falla en el monitoreo interno de las acciones, mientras que los defectos en la iniciación de la actividad espontánea son los que sostienen los síntomas negativos. Ambos déficits son procesos metacognitivos, esto es, el sistema ejecutivo y de monitoreo, en vez de mecanismos de procesamiento. A decir verdad, Frith, explícitamente rechazó su teoría en la que enfatizaba el rol de los déficits de la atención selectiva en la génesis de los síntomas positivos (Frith 1983; Frith y Done 1988). El modelo que presenta Frith, propone que la información acerca de los actos generados por uno mismo no pueden llegar al sistema de monitoreo, dando como resultado la experiencia de “fuerzas extrañas”, tal como los delirios de control, pensamientos inentendibles, experiencias de pasividad y otros delirios y alucinaciones. Frith y Done han propuesto que el daño frontal es la base de ambos síntomas, positivos y negativos (Frith 1987; Frith y Done 1988). En su teoría, los síntomas positivos y los déficits cognitivos a ellos asociados, reflejan un deterioro en la corteza prefrontal en interacción con el sistema hipocampal. Los síntomas negativos y los déficits asociados son debidos a una interrupción de las conexiones frontal estriatal. ALTERACIONES DEL PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN PRESENTES EN LA ESQUIZOFRENIA La prominencia de las alteraciones cognitivas en las observaciones de los clínicos y en los informes de los pacientes sobre su experiencias ha producido una extensa investigación en este tema. Sin embargo, como indica Underwood (1979), la alteración puede utilizarse para seleccionar información que ha

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de percibirse, y para seleccionar aquella a la que hay que responder, así como para seleccionar muchos procesos intermedios o subordinados. Una distinción útil basada en el modelo de Broadbent (1971), era la que se planteaba entre el filtrado y pigeon/holing. El primero es un mecanismo de selección que actúa sobre la base de las características físicas del “imput” sensorial. El pigeon/holing actúa como un sesgo hacia ciertas categorías de respuesta en detrimento de otras, y puede considerarse como una manera de aprovechar la redundancia y pautación del imput sensorial para reducir las demandas del procesamiento de la información. La distinción entre procesamiento automático y controlado (Scheneider y Shiffrin, 1977) también ha tenido influencia en esta área. Su teoría intentaba integrar el trabajo en las áreas relacionadas de la atención selectiva, la investigación visual y la investigación de la memoria a corto plazo (Ver Capitulo 4). Los procesos automáticos se consideran implicados en la activación de una secuencia fija de operaciones mentales en respuesta a la configuración de un determinado imput. Implican acceso directo a largo plazo, no requieren capacidad de procesamiento y se dan fuera de la conciencia consciente. El entrenamiento intensivo da lugar al desarrollo de procesamiento automático, pero una vez establecido es relativamente inflexible y difícil de suprimir. Por el contrario, los procesos controlados son secuencias temporales de operaciones mentales bajo el control del individuo. Requieren atención, implican demanda de capacidad limitada de procesamiento y, a menudo, son de naturaleza serial. Aunque relativamente lentos, y sujetos a interferencias de otros procesamientos automáticos simultáneos, pueden adaptarse con flexibilidad a los requisitos de la tarea. Se ha sugerido que los esquizofrénicos muestran un déficit


en el procesamiento controlado, pero un procesamiento automático adecuado o incluso superior (Callaway y Naghdl, 1982). Está claro que las tareas con gran cantidad de procesamiento son aquellas en las que la ejecución de los esquizofrénicos estará probablemente mas deteriorada en consistencia con este enfoque. Para Venables (1984), un fallo en el procesamiento automático daría lugar a actividad a nivel del procesamiento secuencial conscientemente controlado. En el estudio de Mc Ghie y Chapman (1961), una alteración en el procesamiento automático sería consistente con los estudios que demuestran una mayor disminución en la ejecución de los esquizofrénicos cuando aumenta la cantidad de procesamiento, ya que los procesos automáticos sirven para expandir la capacidad reduciendo la carga en los procesos controlados. Relacionada con esta propuesta esta la sugerencia de Frith (1979) de que el defecto cognitivo básico asociado a la esquizofrenia es la conciencia de los procesos automáticos, que normalmente se lleva a cabo por debajo del nivel de conciencia. La sugerencia de que las experiencias de los esquizofrénicos corresponden a la ruptura de la percepción gestalt puede relacionarse con la propuesta de Knight (1984) acerca de que los esquizofrénicos muestran un fallo en la organización perceptiva. Esta será mas aparente cuando los estímulos sean menos familiares, cuando el número de unidades a procesar sea grande, cuando el tiempo disponible para procesar una unidad sea limitado, o cuando sea necesaria una organización rápida. La propuesta de que los esquizofrénicos son lentos en procesar información ha sido intensivamente investigada durante muchos años (Yates, 1966). El Hallazgo más robusto parece ser que los esquizofrénicos muestran una ejecución cada vez peor a medida que aumenta el número de alternativas de respuesta

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(Hemsley, 1976), lo que implica una alteración en los procesos involucrados en la selección y producción de respuesta. Percepción y acción depende de la interacción entre los estímulos presentados y los recuerdos almacenados de regularidades en el “imput” previo. La información contextual, tanto espacial como temporal, controla la activación del material almacenado apropiado y da como resultado expectativas o sesgos de respuesta (Broadbent, 1971). Hemsley (1975, 1987) sugirió que los esquizofrénicos no consiguen establecer sesgos de respuesta apropiados y por ello no aprovechan la redundancia temporal y espacial para reducir las demandas del procesamiento de información. Se observa la influencia automática de material almacenado sobre la percepción, así como sobre sus implicaciones para la acción. La ruptura de este proceso se considera la alteración nuclear en la esquizofrenia. Existe un debilitamiento de la influencia que tienen las regularidades espaciales y temporales en la percepción; se sugiere una ruptura dificultad de la ejecución, por intrusión de material que, normalmente, opera por debajo de la conciencia (Ver apartado 3). Para Vehlein (1992) “...cualquier experiencia que vivamos deja sedimentos...” Todos los sedimentos son eficaces, de forma continua; se asocian y se incitan unos a otros en virtud de la asociación. Por esta razón, incluso la experiencia nueva surge con típica familiaridad. Es un debilitamiento de la influencia de los recuerdos almacenados de regularidades del imput previo sobre la percepción actual, lo que es básico para la condición esquizofrénica (Hemsley, 1987).


La formulación corresponde fielmente a un cambio en la operación de lo que Bartlett (1932) denominó esquema. Este conjunto de conocimientos almacenados interactúa con la codificación, la comprensión y/o la recuperación de información nueva guiando la atención, interpretación, búsqueda en la memoria y las expectativas. Patterson (1987) sugirió que en la esquizofrenia hay un fallo en la automaticidad con la que las experiencias previas pueden ser recreadas en paralelo con el imput estimular actual (con fallos concomitantes en la orientación futura o en la expectativa generada contextualmente). Por consiguiente, la esquizofrenia se considera como una alteración en la integración, momento a momento, del material almacenado con el imput sensorial actual. Es importante hacer notar que no se postula que los recuerdos de regularidades pasadas no estén almacenadas, ni que sean inaccesibles. Se puede, en efecto, acceder a ellos por procesamiento controlado consciente. Lo que se sugiere es mas bien es que la evaluación rápida y automática de la trascendencia o falta de trascendencia de los aspectos del imput sensorial (y sus implicaciones para la acción) está deteriorada. Este trastorno aumentaría la conciencia de la información redundante, y produciría la intrusión en la experiencia sensorial de aspectos del entorno que normalmente no se perciben (Matussek, 1952). Este punto de vista podría apoyar la concepción de la Esquizofrenia como un proceso desencadenado por un “desborde sensoperceptivo”, que se desarrolla en el apartado III del presente capítulo. Existen dos áreas de teorización y experimentación; en la primera (Frith, 1979) pretende explicar principales síntomas positivos de los esquizofrénicos en término del deterioro

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cognitivo. La segunda sugiere que ciertos aspectos del funcionamiento de los esquizofrénicos pueden reflejar la acción de los mecanismos de control que implican procesos psicológicos conscientes e inconscientes que se centran en regular la cantidad de demanda orientada a adecuarse a la capacidad adaptativa disponible (Struss, 1987). Maher (1988) ha señalado el papel crucial que tienen las experiencias perceptivas anormales, incluidas las alucinaciones, en la formación de delirios. Tras la imprecisión del contexto perceptivo, la atención puede ser capturada por detalles accesorios del entorno. Normalmente, semejante aspecto de la situación no alcanzaría el nivel de conciencia, pero al ser registrado incita a buscar razones para su aparición (Matussek, 1952). Nuevamente encontramos sustento a la hipótesis de desborde sensoperceptivo desarrollado por la teoría de disbalance funcional (ver apartado 3) Como escribe Schwartz y Luigging (1992), el esquizofrénico se dedica vigorosamente a buscar una estructura general de las cosas. Este es el inicio de la elaboración delirante secundaria. Entre los rasgos mas destacados del pensamiento delirante está la perspectiva anormal de la relación entre acontecimientos. En palabras de Scheider (1930), se crean conexiones con significado entre las impresiones externas coincidentes en el tiempo, la impresión interna con la condición actual del paciente, o las percepciones con los pensamientos que están casualmente presentes, o los acontecimientos y los recuerdos que coinciden en presentarse en la conciencia al mismo tiempo. Arieti (1974) observó que los pacientes ven coincidencias no fortuitas por todas partes. Las sensaciones de afinidad, basadas en la contigüidad temporal o espacial entre experiencias, pueden desarrollar una asun-


ción de relación causal entre ellas. La contigüidad espacial y temporal es evidentemente de gran importancia para concluir que existe una relación causal. Sin embargo, al evaluar la fuerza de esa relación, también se toman en cuenta los casos en que se da X en ausencia de Y, e Y en ausencia de X. Considerando el caso de un paciente esquizofrénico; la influencia debilitada de las regularidades pasadas sobre la percepción actual, no da lugar sólo a la intrusión en la conciencia de material redundante, también influye sobre la covariación entre X e Y. De aquí que puedan inferirse relaciones causales anormales sobre la base de una simple coexistencia. En 1929, Berze indicó que en la esquizofrenia los elementos que están presentes en la conciencia al mismo tiempo no solo están vinculados asociativamente, sino que también hay una tendencia de la mente a relacionar unos con otros. Sólo la regulación superior puede evitar que la recién encontrada relación entre elementos individuales del pensamiento sea contradictoria con las reglas del pensamiento y el conocimiento empírico. Esta regulación superior correspondería a la influencia de las regularidades pasadas. Una propuesta de que los esquizofrénicos fracasan al utilizar el conocimiento ambiental (Anscombe, 1987) y muestran alteraciones en el juicio de covariación (Hemsley, 1990), representa una modificación de la propuesta de Maher (1974, 1988) sobre que los delirios son esencialmente resultado del razonamiento normal, que sirven como explicaciones que utiliza el individuo delirante para dar cuenta de las experiencias perceptivas anormales.

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Hay una mayor influencia de los estímulos ambientales inmediatos, en comparación con los efectos del aprendizaje previo (Salzinger, 1984; Hemsley, 1987). Con relación a las alucinaciones pareciera que la falta de un imput estructurado es lo importante para producir las experiencias perceptivas anormales que Leff (1968) sugiere, se solapan considerablemente con la de los enfermos mentales. Se especula, siguiendo a Hartmann (1975), que posiblemente algo en el campo de la habilidad para pautar el imput sensorial, o interactuar con él, puede estar implicado en el factor inhibitorio (para las experiencias alucinatorias). El modelo cognitivo presentado propone que la condición esquizofrénica se caracteriza por una reducción en la influencia de las regularidades de la experiencia pasada sobre la percepción actual. Esto da lugar a un imput sensorial ambiguo, desestructurado. Se podría por lo tanto, razonar que las alucinaciones están relacionadas con el deterioro cognitivo que incluso en condiciones normales, hace que los mensajes ambiguos alcancen la conciencia y por lo tanto se fracase en inhibir la salida del material de la memoria a largo plazo (MLP) (Hemsley, 1987). George y Neufend (1985) se han referido a la interacción entre la recuperación espontánea de la información almacenada en la MLP y el procesamiento sensorial, teniendo el último un efecto inhibitorio sobre la primera. Rund (1986) propone un argumento similar: “los esquizofrénicos, posiblemente, debido a una sobrecarga sensorial... son más susceptibles a este flujo directo entre el almacenamiento a largo plazo y el nivel de almacenamiento sensorial”. Collicutt y Hemsley (1985) sugirieron que las experiencias inesperadas, internamente generadas, podrían ser atribuidas a


acontecimientos externos, y por lo tanto corresponder a las alucinaciones. La existencia de estas experiencias podría estar relacionada con una anormalidad en el mecanismo de pigeon/holing (predisposición perceptiva) de Broadbent (1971), de tal modo que los umbrales para intrusiones inapropiadas -para la producción intencionada de imágenes- en la conciencia no se eleven con los contenidos precedentes inmediatos de la conciencia. Se considera que el pigeon/holing es un mecanismo mediante el cual las expectativas influyen sobre la percepción, y un defecto en este podría dar lugar a categorizaciones altamente improbables sobre la base de una evidencia mínima (Collicutt y Hemsley, 1981). Pogue – Geile y Hanow (1988) apoyan la opinión de que los síntomas negativos pueden representar un umbral de gravedad, en un continuo de tendencia a la esquizofrenia. Un debilitamiento más drástico de la influencia de las regularidades almacenadas sobre la percepción actual podría dar lugar a un nivel de desorganización tal que hiciese difícil cualquier actividad dirigida a una meta. Se considera que los esquizofrénicos están en un estado de sobrecarga de información; síntomas como la pobreza del habla, la retirada social y el enlentecimiento representan estrategias adaptativas, aprendidas con el tiempo para minimizar los efectos del deterioro cognitivo (Hemsley, 1977). También podría especularse que la búsqueda de significado en las experiencias alteradas pueda disminuir con el tiempo, ya que las acciones basadas en ellas han demostrado ser ineficaces o contraproducentes. No esta claro el hecho de que los síntomas negativos vayan asociados a un mal pronóstico y a un deterioro cognitivo más grave, que es inconsistente con la propuesta de que, en parte, representan una forma de estrategia de afrontamiento para minimizar el malestar. Como acota Hemsley (1977),

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las adaptaciones omisión y huida (correspondientes a baja reactividad y retirada social) pueden ser los únicos métodos viables a altos niveles de sobrecarga o desborde sensoperceptivo (ver apartado 3). La terapia tanto farmacológica como la psicológica, será más eficaz si se administra al principio del curso del trastorno, antes de que el individuo haya hecho muchos ajustes tanto con respecto a sus creencias periféricas como a las nucleares (ver apartado 3). Con frecuencia se observan síntomas de ansiedad y depresión precediendo, durante y subsiguientes al episodio psicótico (Giris, 1991). En el modelo cognitivo propuesto se esperaría un aumento de arousal en la primera fase del trastorno. Se pronosticaría que el desemparejamiento repetido entre estímulos reales y esperados, consecuente al fracaso en generar expectativas apropiadas, produciría este efecto (Gray, 1982). Que esto se experimente como excitación placentera o como ansiedad depende en parte de la apreciación cognitiva que realice el sujeto. La evaluación y tratamiento de la depresión puede ser crucial para la evolución. La aparición de depresión es uno de los factores de riesgos de suicidio identificados mas frecuentemente (Roy, 1982). Al evaluar la depresión es conveniente distinguir las alteraciones cognitivas, como visión negativa de sí mismo, el futuro y el mundo, de los índices conductuales como apatía, retirada, enlentecimiento y pérdida de interés. Hay problemas específicos en la evaluación de la depresión en los pacientes esquizofrénicos: 1) puede estar enmascarada por sintomatología positiva más llamativa; 2) puede resultar difícil distinguir el afecto aplanado del estado de animo deprimido; 3) otros síntomas negativos como pobreza del habla pueden confundirse con de-


presión; y 4) la medicación antipsicótica puede producir efectos secundarios motores y conductuales que pueden ser confundidos con depresión. Sin embargo, la medicación antipsicótica tiene un genuino efecto depresor (ver apartado 3). Además de los efectos de la medicación, hay naturalmente una serie de posibles razones para la existencia de sintomatología depresiva en los diagnósticos de esquizofrenia: A) sobreestimulación/hiperarousal prolongados. Se ha sugerido que las disminuciones en depresión emocional, curiosidad e implicación interpersonal pueden entenderse a veces como una maniobra protectora para amortiguar los estímulos externos en una persona cuyos procesos cognitivos y perceptivos se están volviendo abrumados y disfuncionales (Carpenter, Heinrichs y Alphs, 1985). B) depresión consciente – una visión negativa realista del futuro. Puede estar exagerada por el estilo de razonamiento identificado por Garet y cols. (1991) en sujetos delirantes. C) una reducción del refuerzo positivo debida a experiencias vitales negativas como resultado del trastorno (por ejemplo, ruptura de relaciones, pérdida de trabajo).

BASES NEURONALES DE LA ANORMALIDAD COGNITIVA Tal como veremos en el apartado siguiente muchas de las anormalidades cognitivas hasta aquí descriptas se relacionan de manera robusta con las teorías neurobiológicas desarrolladas por la investigación psicobiológica. Varias revisiones teóricas (Huber, 1986; Schmajuk, 1987) relacionan las patologías del sistema límbico a los síntomas esquizofrénicos, y los estudios neuropatológicos han proporcionado apoyo a esta postura. Bogerts (1993) concluyó que la mayoría de estos estudios demostraron varios tipos de anomalías sutiles en las estructuras limbicas, es decir, el hipocampo, el

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gyrus parahipocampico, el cortex entorrino, la amígdala, el gyrus cingulado y el septum de los pacientes esquizofrénicos. El modelo neuropsicológico presentado por Gray, Hemsley y cols. (Gray, y col,, 1991; Hemsley et al, 1993; Hemsley, 1993) propone que las anormalidades del hipocampo y de las estructuras cerebrales relacionadas juegan un papel crucial en la aparición de los síntomas psicóticos. Olton, Wible y Shapiro (1986) han propuesto que el hipocampo puede ser la estructura cerebral que permite relacionar entre sí cada uno de los diversos componentes de un lugar y un acontecimiento y compararlos con otros lugares y acontecimientos. En una formulación relacionada, Sguire (1992), señala que el hipocampo contribuye a la formulación de nuevas relaciones como las que se establecen cuando se asocian estímulos a un cotexto espacial y temporal (ver capítulo 4). En términos atencionales, Schmajuk y Moore (1985) sugieren que el hipocampo controla las modificaciones en la asociabilidad de los estímulos, explicando así la ruptura de la inhibición latente como resultado de lesiones hipocámpicas. En los modelos de redes neuronales de mapas cognitivos, que implican el hipocampo, se postula un mecanismo que evita la formación de asociaciones espúreas (Shmajuk y Thieme, 1992). El modelo se apoya mucho en la propuesta de Gray (1982) sobre el papel crucial que juega el hipocampo en la comparación de estímulos reales y esperados. Gray sugiere que existe un circuito responsable de la generación, momento a momento, de predicciones para el subsiguiente imput sensorial. Es precisamente, un sistema parecido el que se supone que está defectuoso dentro del modelo cognitivo perfilado antes. Este sistema reúne 1) información referente al estado actual del mundo


perceptivo; 2) información referente al programa motor actual; 3) información almacenada referente a regularidades pasadas, que relacionan acontecimientos estímulo con otros acontecimientos estímulo (regularidades E-E), y 4) información almacenada que describe regularidades que relacionan las respuestas pasadas con los subsiguientes acontecimientos estímulo (regularidades R-E). A partir de esta información se predice cual será el próximo estado esperado del mundo perceptual, y éste se compara con el estado próximo real. Si se da un desemparejamiento, se interrumpe el programa motor que está funcionando y se asigna la atención al nuevo estímulo. La función comparadora se atribuye al área subicular, y se considera que ésta recibe descripciones elaboradas del mundo perceptivo desde el cortex entorrino. Gray (1982) sugiere que el imput directo al área subicular del cortex entorrino describe el estado actual del mundo; el imput vía hipocampo determina si esta descripción se trata como importante. El subiculum recibe predicciones a partir del circuito de Papez, e inicia la generación de la siguiente predicción en dicho circuito. La información concerniente a los programas motores actuales y planeados la proporciona el cortex prefrontal; a través de sus proyecciones a los cortex entorrino y cingulado. El bucle subicular requiere acceso a las regularidades almacenadas, y Gray (1982) especula que el tálamo anteroventral puede ser el punto de acceso para las regularidades ambientales E-E, y el cortex cingulado para las regularidades R-E. El almacenamiento de este material puede estar en los lóbulos temporales. El camino común final a la psicosis, en términos psicológicos, es por lo tanto el fracaso en relacionar el imput sensorial actual con las regularidades almacenadas. La proyección del subículum al núcleo acumbeo hace posi-

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ble vincular las anormalidades estructurales propuestas con los datos que señalan hiperactividad dopaminérgica en los síntomas positivos de esquizofrenia. Gray y su equipo (1991) han señalado que hay una ruptura de la interacción normal que se produce entre el imput procedente del hipocampo (vía subículum) al núcleo acumbes y al sistema dopaminérgico mesolímbico. Esto enlaza con los conocidos efectos de la anfetamina en fenómenos como la inhibición latente. Schmajuk y Di Carlo (1991) señalan que el imput al acumbeo es directamente proporcional a la formación de expectativas. Las expectativas defectuosas generadas en el circuito anterior podrían dar lugar a señales desemparejadas repetidas y a la asignación inapropiada de la atención (Hemsley, 1993). Los estímulos que deberían experimentarse como plenamente pronosticados, se experimentan de hecho como insólitos. Las anormalidades estructurales en el circuito perfilado pueden se consideradas como causantes de un fracaso en ejercer el control normal sobre el sistema dopaminérgico mesolímbico. (Joseph, 1993). Para Jackson (1988) solo la lesión negativa es el resultado de los cambios patológicos y produce síntomas negativos; los otros síntomas, que complementan la sintomatología, son debidos a la actividad, a menudo hiperactividad, de las disposiciones nerviosas sanas, y son estados fisiológicos anormales.

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ASPECTOS NEUROQUÍMICOS DEL TRATORNO ESQUIZOFRENICO. INTRODUCCIÓN En el cerebro la transmisión de la información se hace a través de la conducción del impulso nervioso (exitatório o inhibitorio), dado que las neuronas están íntimamente relacionadas unas con otras. De esta manera, el impulso es captado por las prolongaciones del cuerpo celular de las neuronas denominadas dendritas. La neurona emite el impulso nervioso, a través de una prolongación denominada axón, que termina en una pequeña expansión en forma de bulbo, al cual la literatura denomina “botón terminal” (Gómez, 2004). Se estima que el cerebro humano posee cien billones de células nerviosas. Cada célula se contacta a través de cinco mil sinapsis, a su vez cada neurona recibe información de aproximadamente otras mil neuronas. A partir de estas cifras es posible afirmar que existen, aproximadamente, cien trillones de sinapsis cerebrales. En esta compleja red neuronal los mediadores químicos responsable del traspaso de información se denominan neurotransmisores. Estos están almacenados en vesículas para evitar que sus moléculas sean degradadas por las enzimas presentes en el botón terminal del axón (ver capítulo 2). El sitio donde un axón de una neurona se pone en contacto con otra célula nerviosa o bien con las dendritas de otras neu-


ronas, se denomina sinapsis. Es en el espacio intersináptico donde la transmisión del impulso nervioso se hace por medio de neurotransmisores, ya que el contacto entre neuronas es siempre funcional (ver capítulo 2). Entender la sinapsis como un concepto funcional es el punto de partida para el estudio de las bases neuroquímicas de la Esquizofrenia. La mayor parte del conocimiento sobre los procesos neuroquímicos involucrados en la esquizofrenia, proviene del trabajo realizado en los ámbitos donde se involucra otra disciplina como es la Psicofarmacología. A través de ésta disciplina conocemos los distintos puntos donde ejercen su acción los diferentes medicamentos (en este caso denominados neurolépticos), como también la posibilidad de usarlos como herramientas de investigación psicobiológica y de esta manera acceder a las posibles bases neuroquímicas de la Esquizofrenia. El estudio de los mecanismos de acción de los fármacos neurolépticos a posibilitado el desarrollo de las principales teorías neuroquímicas de la Esquizofrenia, algunas de las cuales desarrollamos a continuación.

TEORÍA DOPAMINÉRGICA O TEORÍA CUÁNTICA Su principal sustento es el mecanismo de acción de lo antipsicóticos, ya que la mayoría que son bloqueantes de los receptores D2 dopaninérgicos. La clorpromazina fue la primera droga antipsicótica. En un principio se la proponía como una droga potenciadora de los antinflamatorios por su efecto hipotérmico y antipirético, después de probarla en asilos psiquiátricos se comprobó que los pacientes diagnosticados como esquizofrénicos dejaban de delirar y remitían otros síntomas del tipo psicótico. A pesar de su eficacia surgieron dos problemas:

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El primero eran los rebrotes: a pesar de la efectividad inicial de la farmacoterapia con esta droga, después de un tiempo solían aparecer nuevamente los síntomas. El segundo, era los pacientes refractarios, estos eran pacientes diagnosticados como esquizofrénicos en los cuales no se tenia ningún o muy poco efecto con esta medicación. La Clorpromazina actúa al nivel del circuito mesolímbico dopaminérgico, bloqueando los receptores D2. Con esta evidencia, todo hacia suponer que en la esquizofrenia, la base neuroquímica seria un aumento en la transmisión dopaminérgica. Se hablaba, así, de una Teoría Cuántica Dopaminérgica: el incremento de la dopamina activaría más receptores dopaminérgicos, produciendo esto, algún tipo de alteración o compromiso mesolímbico con la corteza. Según este punto de vista las modificaciones cuantitativas de los niveles de dopamina serian la base neuroquímica del trastorno esquizofrénico. Esta teoría tuvo algunas reafirmaciones y/o sustentos empíricos. Uno de los hechos que la sustentaban era que la mayoría de las drogas utilizadas en la farmacoterapia de la esquizofrenia, también son bloqueantes o antagonistas de los receptores D2 dopaminérgicos, como la Tioridazina o la Levomepromazina. Otro hecho provino de la evidencia que los compuesto anfetamínicos administrados en forma crónica producían cuadros similares a la esquizofrenia (recordemos que las anfetaminas incrementan la transmisión dopaminérgica). Con algunas diferencias, las alucinaciones por consumo crónico de anfetaminas son del tipo visual, mientras que en la esquizofrenia los reportes clínicos indican que lo que priman son las alucinaciones auditivas (ver Apartado 1).


Ahora bien, además de lo señalado en el párrafo anterior la teoría cuántica dopaminérgica presenta otra serie de anomalías; por ejemplo, los diferentes fármacos bloqueantes de los receptores D2 dopaminérgicos tienen a su vez diferentes efectos clínicos en la esquizofrenia. Es que compartiendo el mismo mecanismo de acción algunos pueden ser sedativos y otros incisivos (ver más adelante). En el mismo sentido puede, también, citarse como anomalía la aparición de fármacos con marcado efecto antipsicótico que no tienen como principal mecanismo de acción el bloqueo de los receptores D2 dopaminérgicos. Es por esto que otros desarrollos de la investigación sugirieron teorías neuroquímicas alternativas de la esquizofrenia.

TEORÍA DE LA METABOLIZACIÓN ANÓMALA (M.A.): Por mediados de los años 60’, en el siglo pasado, con el auge de uso de los alucinógenos, se empezó a pensar en la posibilidad de sustancias endógenas capaces de remendar los efectos de estos psicodislépticos. En las vías dopaminérgicas hay una acción oxidativa de la Monoaminoxidasa (MAO), que genera un metabolito inactivo de la Dopamina (DA): el ácido homavinílico que es eliminado por sangre y orina, el cual no tiene ningún efecto neuroquímico importante. Pero, si la DA es metabolizada, en lugar de la MAO por la N-Metiltranferasa, el metabolito que se produce, el 3-4-dimetoxifenilamina, el cual es neuroquímicamente activo y tiene gran afinidad y eficacia con receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos. Administrados en sujetos normales produce un síndrome similar al de la Esquizofrenia (Moizeszowicz, 1982). A partir de esto, se pensó en una Teoría de la Metabolización Anómala (M.A.) Desde este punto de vista, la DA en lugar de convertirse en ácido homavinílico, lo hace en este metabolito

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activo (3-4.dimetoxifenilamina) por la acción de la NMetiltransferasa, y este sustancia, actuaría como agente esquizotóxico. Este metabolito tiene una estructura similar a la que se obtiene del Peyote (Cactus Mezcal). Por otra parte, también hay un metabolito anómalo que se produce por la M.A. de Serotonina (5HT), que es el 4-5 Ditoxidimetiltriptalamina que también produce alucinaciones. Así, se pensó que, lo que puede estar sucediendo en la esquizofrenia, en el ámbito neuroquímico, es una Metabolización Anómala. Según esta teoría la DA en vez de inactivarse se convierte en agente productor de Esquizofrenia. Esto explicaba las consecuencias de el aumento de la DA en el cerebro de los Esquizofrénicos, o sea, el aumento en los niveles de DA sobrepasaría la capacidad de la MAO para oxidarla y la NMetiltransferasa convertiría la restante en este metabolito activo. La idea de la transmetilización es interesante, y es lo que llevo a Moizeszowicz (1982) a postular que en la Esquizofrenia lo que podría estar alterado sea la Dopamina-Betahidroxilasa. Esta enzima, que hidroxila dopamina para degradarla, estaría disminuida, por lo tanto habría más DA y por lo tanto la MAO se vería sobrepasada en su capacidad oxidativa; así la N-Metiltransferasa produciría la esquizotoxína. La acción de los fármacos para este caso podría ser la de competir por los receptores D2 con el metabolito anómalo. La teoría de la M.A. es contradictoria en sí, porque el síndrome esquizofrénico no se debería solamente al aumento de la DA sino al complejo proceso de Metabolización Anómala. Un complemento de esta teoría, plantea que en la Esquizofrenia,


hay un aumento de receptores D2 y esto, permitiría que el poco metabolito anómalo que existe, se ligue a estos receptores de sobra, produciendo alucinaciones porque habría una regulación anormal de receptores donde actúa la DA, a mayor numero de receptores, quedarían receptores libres para la acción de este metabolito anómalo. En la Esquizofrenia, desde el punto de vista semiológico, los trastornos son en el curso y contenido de los pensamientos (ver vpartado 1). El interrogante surge cuando nos planteamos como involucrar a la corteza cerebral, si estamos hablando de trastornos del curso y contenido del pensamiento, cuando los datos nos indican anomalías neuroquímicas subcorticales. Un intento de respuesta a esta contradicción, fue la evidencia que habría proyecciones dopaminérgicas a las áreas Prefrontal y Frontal, no obstante, en estas áreas hay pocos receptores D2.

TEORÍA DEL DISBALANCE EN LA NEUROTRANSMISIÓN: Si bien hoy es ampliamente aceptado que la esquizofrenia es una patología de origen heterogéneo la búsqueda de correlaciones neuroquímicas y por ende neurofisiológicas de dicho síndrome es una constante de la investigación científica, múltiples trabajos han centrado su interés en disipar el compromiso de los distintos sistemas de neurotransmisión. En esta línea de trabajo, debe mencionarse a los estudios tendientes a identificar la función de los aminoácidos exitatorios tales como el Glutamato y el Aspartato en los trastornos Esquizofrénicos (Kim y cols. 1995). Estos trabajos, pioneros, sugerirían una hipofunción glutamatergica en algunos casos esquizofrénicos. Posteriormente esta evidencia fue unida a los reportes que daban cuenta de los efectos “Psicotizantes” de la Fenciclidina o PCP (también llamado “Polvo de Angel”),

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La administración en humanos de PCP produce la aparición de una sintomatología del tipo esquizofrénica superior, cualitativamente, a la producida por la administración crónica de anfetaminas (Angrist, B. 1987). Es importante mencionar que el PCP fue, en su origen, una droga de abuso sintetizada en forma clandestina y conocida con el nombre de “Polvo de Ángel”, cuyo uso se generalizó a mediados de la década del 80’, del siglo pasado, en el sur de California (USA). Un dato interesante es que el mecanismo de acción del PCP es el bloqueo de los receptores NMDA, un subtipo de receptor al Glutamato (ver capítulo 2). Con estas y otras evidencias, un trabajo fundamental de Arvid Carlsson en 1990 propuso un modelo neurobiológico inédito para la comprensión de la Esquizofrenia, introduciendo toda una nueva concepción de la sintomatología de algunos tipos de psicosis; sobre todo las agrupadas en el “Tipo I” de la clasificación de Crow de 1980 (ver apartado 1). Este tipo de cuadros están definidos por la producción delirante y la presencia de alucinaciones auditivas, sin que se observe un deterioro intelectual marcado. En base a datos provenientes tanto de la investigación básica como de los reportes clínicos, Maria Carlsson y Arvid Carlsson proponen en 1989 una interesante y prometedora teoría de la neurobiología de la Esquizofrenia. Su propuesta central es el posible rol de una deficiencia funcional de la vía cortical-estriatál-glutamatérgica, en algunos casos de esquizofrenia. Desde esta perspectiva se propone investigar este síndrome como un producto de un disbalance de la neurotransmición de los sistemas de regulación y retroalimentación, donde Dopamina y el Glutamato jugarían un rol fundamental, en el control de la activación y procesamiento de las señales provenientes del mundo externo a la corteza cerebral,


que tiene un centro de relevo en el tálamo. En base a estudios sistemáticos de los circuitos neuronales, Carlsson y Carlsson proponen un modelo esquemático para desarrollar su hipótesis: la Corteza Cerebral tiene la capacidad de controlar las señales aferentes y la propia activación por medio de un lazo de retroalimentación negativa, en el cual estarían involucrados el Complejo Estriatál, el Tálamo y Formación Reticular Mesencefálica (ver Figura 11). Este lazo de retroalimentación descripto en la figura 11, es propuesto como involucrado en las funciones motoras, cognitivas y emocionales: El Estriado es una estructura rica en neuronas dopaminérgicas y recibe aferentes ecxitatorios de la Corteza por medio de vías glutamatérgicas de otro aferente al Estriado proveniente del Tálamo, el cual es considerado un verdadero “Filtro” de las sensopercepciones que llegan a la Corteza Cerebral. El Núcleo Estriado proyecta sus fibras a Globo Pálido, el cual proyecta diferentes áreas del Tálamo, regulando negativamente a éste por medio de neurotransmisor GABA; algunas fibras del Globo Pálido también proyectan a la Formación Reticular, la cual proyecta al Tálamo.

FIGURA 11

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En este circuito las vías dopaminérgicas juegan un importante rol modulatorio: Desde Sustancia Nigra y el Área Tegmental Ventral (VTA) se proyectan fibras inhibitorias sobre Estriado el cual, a su turno, ejerce inhibición sobre Tálamo y Formación Reticular por medio del Globo Pálido. Bajo este modelo es posible afirmar que una estimulación de las vías dopaminérgicas produciría un incremento de señales sensoperceptivas que llegan a la Corteza Cerebral. El Glutamato actuaría en sentido inverso, ya que un incremento de su actividad estimularía la función inhibitoria del Estriado sobre Tálamo. Pero a su vez una hipofunción glutamatérgica, como la que induce PCP por antagonismo de los NMDA, actuaría reduciendo la inhibición de Estriado sobre Tálamo, ocasionando, posiblemente, un desborde sensoperceptivo (Ver Figura 12). De esta manera, el disbalance funcional de dopamina y glutamato afectaría la función talámica de “filtrar” las sensopercepciones que llegan a corteza y, por ende, un exceso de la información sensorial que arriba a los centros corticales (Ver Figura 12).

FIGURA 12


Desde este modelo teórico, los autores mencionados proponen algunas consecuencias funcionales de relevancia: 1)- En el síndrome esquizofrénico estaría involucrado un desborde sensoperceptivo a corteza cerebral, producto de un disbalance glutamatérgico-dopaminérgico a nivel subcórtical, el cual disminuiría la capacidad del “filtro talámico”. 2)- La sintomatología “productiva” tal como ideas delirantes y alucinaciones serian un intento cognitivo de integrar y/o procesar dicho desborde y no un proceso patológico en sí mismo. 3)- La adecuación a este desborde sensoperceptivo podría establecerse, en algunos casos, mediante una excepcional creatividad de algunos sujetos. Este modelo teórico propuesto por Carlsson y Carlsson, tiene además la “virtud” de permitir evaluar el compromiso de otros sistemas de neurotransmición en esta patología tal como el Serotoninérgico y el Noradrenérgico, además es posible, desde él, revisar el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos no centralmente dopaminérgicos y finalmente avanza un paso mas en la comprensión integral de la Esquizofrenia por el conocimiento científico; derribando, de alguna manera, los modelos preexistentes fiel a toda dinámica de la ciencia. Estas propuestas son compatibles con algunas sugerencias teóricas, acerca de los desordenes cognitivos presentes en la esquizofrenia, provenientes de la observación clínica y descritas en el apartado 2 de este capítulo (Venables, 1987).

PSICOFARMACOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA. ASPECTOS NEUROQUÍMICOS Como hemos descripto hasta acá, en los últimos años se ha visto la inconsistencia de la hipótesis de la hiperactividad

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dopaminérgica de la esquizofrenia (Teoría Cuántica). Las anomalías de la teoría cuántica pueden deberse a: 1- Las drogas que aumentan la dopamina no producen esquizofrenia, pero empeoran los síntomas en pacientes esquizofrénicos. 2- Existen pacientes con resistencia al tratamiento neuroléptico, demostrado por: a) la saturación de receptores dopaminérgico, corroborada por el PET (ver capítulo 1 y apartado 4 en este capítulo). Los receptores dopaminérgicos se saturan con niveles de 5 a 15ng/ ml de haloperidol plasmático. A partir de los 20ng/ml la curva de saturación se convierte en asintónica, sin lograrse mayor saturación del receptor dopaminérgico. b) los neurolépticos solo mejoran en forma parcial los síntomas negativos después de la fase aguda. 3- Existen en los estudios necrópsicos corticales zonas de hipodopaminérgia cortical que pueden correlacionarse con síntomas negativos. Correlativamente se observan zonas de hiperdopaminérgia subcortical 4- Existe relación entre síntomas negativos y disminución del ácido homavanílico en el Líquido Céfalo Raquídeo (LCR) y plasma. Este ultimo expresa la alteración del metabolismo dopaminérgicos. 5-Deben estar involucrados otros sistemas neuroquímicos en el trastorno esquizofrénico: a)- en el sistema Serotoninérgico (5-HT), dosis altas de triptofano, triptamina o LSD provocan estados comparables a la desintegración esquizofrenica. Existen antagonistas selectivos (5-HT2), como la ketanserina y ritanserina, que inhiben estos síntomas en estudios experimentales y clínicos. b)- las endorfinas están implicadas en la esquizofrenia. Se puede producir mejoría de algunos síntomas con la eliminación de endorfinas por hemodiálisis o con un nuevo anta-


gonista opiáceo, namelfene, similar a la naloxona. También se ha logrado en algunos casos cierta mejoría con el neuropéptido (CCK-8), similar a la colecistoquinina – aislada del tubo digestivo y en el cerebro-, que interactúa con la dopamina. Se sigue investigando el equilibrio entre endorfinas alfa y gamma, ya que al administrar esta ultimase pueden mejorar ciertos síntomas esquizofrénicos. Como vimos en el capítulo 2 el sistema dopaminérgico esta compuesto por tres subsistemas: nigroestriado, mesolímbico y mesocorticolímbico. Este último es el mas importante desde el punto de vista sintomatológico y efectos adversos, ya que comunica el sistema extrapiramidal y el límbico con la corteza frontal. La administración crónica de neurolépticos produce un bloqueo por despolarización postsináptica de los sistemas mesocorticolímbico y mesolímbico. Sin embargo la clozapina bloquea con mayor intensidad el área Tegmental ventral, donde se origina la vía mesolímbica. De allí los menores efectos extrapiramidales de este neuroléptico, llamado atípico por esta razón. El receptor dopaminérgico, al igual que otros receptores, existiría de dos formas: a) una forma con alta afinidad por los agonistas (DA1) asociada a la adenilciclasa, cuya estimulación produce un aumento del AMP cíclico. Se lo encuentra en la corteza y el sistema límbico (DA1A y DA1B/DA5). b) una forma de alta afinidad por los antagonista (DA2), que no esta asociada a la adenilciclasa y se une al H3-haloperidol. Se lo localiza principalmente en el sistema nigroestriado, con dos subtipos (D3y D4) de localización corticolímbicas.

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De reciente descubrimiento son los receptores D1 y D5. el D1 presenta un gran afinidad con la clozapina, el D5 es similar al D1, pero tiene una alta afinidad con la dopamina. Lo que interesa es el bloqueo dopaminérgico de la zona mesolímbica como mecanismo de acción cortical de los antipsicóticos tradicionales. Los neurolépticos inhiben clásicamente las acciones de la apomorfina (estimulante directo de los receptores dopaminérgicos), de la anfetamina (estimulante indirecto), de la cocaína (inhibe la recaptación de la dopamina) y de la cafeína (que es un inhibidor de la fosfodiesterasa que impide la degradación del AMP cíclico estimulando por dopamina). La inhibición sobre la apomorfina y la anfetamina es lo que caracteriza químicamente a los neurolépticos típicos. Cuando existen otras propiedades neurofarmacológicas se los denomina atípicos, aunque desde el punto de vista clínicos se lo llame así porque no ocasionan fenómenos extrapiramidales. La hipofunción prefrontal en la esquizofrenia esta asociada a una baja actividad dopaminérgica. El aumento del flujo plasmático prefrontal mejora cuando se administran agonistas dopaminérgicos – como la anfetamina y la apomorfina- y se realizan pruebas o test de sobrecarga psicológica de forma simultanea. Esta demostración de hipodopaminérgia cortical con hiperdopaminérgia subcortical da lugar a numerosos interrogantes. Varia investigaciones han introducido la pregunta de si las lesiones corticales podrían tener como correlato el aumento de dopamina subcortical. Este tipo de alteración se puede observar


en estudios experimentales y en pacientes con lesiones prefrontales. Los síntomas negativos se relacionan con una menor actividad dopaminérgica frontal. El ácido homavinílico aparece disminuido en el LCR y plasma, el flujo plasmático prefrontal es menor durante las actividades intelectuales. Los síntomas positivos están relacionados con altos niveles de dopamina en el área mesocolímbica. Los niveles de ácido homavinílico son altos y existe una buena respuesta al tratamiento con neurolépticos típicos o convencionales. Los hallazgos neuroquímicos en el síndrome negativo son similares a la enfermedad de Parkinson: ❒ disminución de actividad dopaminérgica ❒ aumento de actividad colinérgica ❒ disminución de actividad serotoninergica ❒ disminución de actividad noradrenérgica ❒ respuesta favorable a DOPA, anfetaminas, neurolépticos atípicos e inhibidores de la recaptación serotoninergica. Según esto: ¿desarrollarán inevitablemente psicosis los enfermos con hipodopaminérgia cortical?; ¿las diferencias de niveles dopaminicos entre ambas estructuras serán capaces de originar la psicosis en enfermos esquizoides?; ¿se podrían mejorar estos pacientes, si se estimulan los receptores DA1 y DA5, al provocar de esta forma un fedd-back negativo sobre la hiperdopaminérgia subcortical? Aun no tenemos respuestas al interrogante del error en el metabolito en la transmetilación y la menor actividad de la MAO producirían la aparición sustancias psicotóxicas en los homocigotos y, en consecuencia, la enfermedad clínica, en tanto que los heterocigotos desarrollarían características

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esquizotípicas según sea el entorno familiar y social.

ACCIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIPSICÓTICOS Los productos vegetales forman parte de la medicina hindú desde la antigüedad. La psiquiatría accidental mostró interés por ellos a principios de la década del ’50 a partir de resultados alentadores con preparados de rawolfia y luego con la reserpina sintetizada en forma aislada. Los efectos antipsicóticos, útiles pero relativamente débiles, de la reserpina se deben a su capacidad de depleción de la monoamínas de sus sitios de almacenamiento en las neuronas. Se la usa en ciertos casos de esquizofrenia resistente, ya que su acción presenta tres fases: una primera de sedación, la segunda de agitación y una tercera de atenuación sintomatológica. A menudo presenta severos efectos secundarios como hipotensión profunda, efectos parkinsonianos, sialorrea, diarrea y sedación. Los compuestos fenotiazinicos se sintetizaron en Europa a fines del siglo XIX, como parte del desarrollo de las anilinas, como es el azul de metileno. A fines de 1930, se comprobaron las propiedades antihistamínicas y sedativas del primer derivado fenotiazinico, la prometazina. Hasta comienzos del ’50, los intentos de tratar la agitación de los pacientes psiquiátricos con prometazina y otros antihistamínicos no tuvieron mayor éxito. Teniendo en cuenta que la prometazina era capaz de prolongar el sueño inducido con barbitúricos en roedores, se introdujo la droga como agente potenciador de la anestesia.


Buscando otros compuestos se sintetizo, en 1950, la clorpromazina para producir, además de la potenciación anestésica, la hibernación artificial. Laborit (1950) observo que la clorpromazina no provocaba por si sola perdida de conciencia, pero sí producía sueño y marcada falta de interés en lo que sucedía, acciones que poco después se denominaron ataráxicas o neurolépticas para diferenciarlas de las de los hipnóticos-anestésicos, que si producen paralización de las funciones corticales. Posteriormente, se describieron las propiedades gangliolíticas, ardenolíticas, antifibrilatorias, antiedematosas, antipiréticas, antishock, anticonvulsivantes y antieméticas, además de su capacidad de aumentar la actividad de drogas analgésicas y depresoras centrales. En 1952, Delay y Deniker iniciaron su uso en los procesos psicóticos. A fines de la década del ’50, Janssen, en Bélgica, sintetizo el haloperidol, sustancia con actividad neurolépticas prácticamente pura, de alta potencia. Carlsson y Lindquist, en 1963, fueron los primeros en asociar la dopamina al mecanismo de acción de los neurolépticos. Poco después se demostró que los receptores dopaminérgicos centrales eran los lugares de fijación esteroespecíficos de los neurolépticos. El denominador común a todos los neurolépticos es su capacidad inhibitoria de los comportamientos inducidos por apomorfina o anfetamina. Cualquier interacción de los comportamientos inducidos con la noradrenalina, histamina o serotonina parece ser una actividad secundaria no indispensable para los neurolépticos clásicos o típicos. Cuando los neurolépticos poseen efectos de neurotransmición no-dopaminérgicos se denominan atípicos. Los antipsicóticos tienen una amplia acción en psiquiatría:

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-Esquizofrenia -Trastornos Delirantes -Psicosis Reactivas Breves -Trastornos Esquizofreniformes -Trastornos Esquizoafectivos -Trastorno Psicótico Inducido -Trastornos Mentales Orgánicos - Trastornos Afectivos - Trastornos por Ansiedad -Trastornos de la Personalidad -Trastornos Somatoformes El término neuroléptico fue introducido para caracterizar los efectos de agentes como la clorpromazina y la reserpina en los pacientes psiquiátricos, y así diferenciarlos de otros depresores del SNC. El síndrome neuroléptico consiste en la supresión de los movimientos espontáneos y la conducta compleja, sin alteraciones de los reflejos espinales y los comportamientos nociseptivos de rechazo. En el hombre, los neurolépticos causan una notable falta de iniciativa y de interés por el medio ambiente, poca demostración de las emociones e hipoafectividad. Los individuos son capaces de dar respuestas correctas a preguntas directas y parecen tener intactas sus funciones intelectuales. No se observa ataxia, incoordinación ni disastria con las dosis usuales. En los pacientes psicóticos, disminuye la agitación e inquietud. Los pacientes retraídos se hacen, a veces, más comunicativos y responden mejor a estímulos externos. La conducta agresiva e impulsiva disminuye. Gradualmente, durante varios días, los síntomas psicóticos (alucinaciones, delirio, desorganización del pensamiento) tienden a desaparecer.


Los primeros informes clínicos acerca de la acción de la clorpromazina describían sus efectos neurológicos; bradiquinesia, rigidez, temblores, ocasional inquietud subjetiva (acatisia) y síntomas semejantes a los de la enfermedad de Parkinson. Se llego a creer que las acciones neurológicas y antipsicóticas estaban tan asociadas que se postulaba una relación causal, preconizándose su provocación como prueba de efectividad del tratamiento antipsicótico. En la actualidad los síntomas Parkinsonianos y extrapiramidales del síndrome neuroléptico son considerados efectos indeseables en el empleo terapéutico de las drogas antipsicóticas. Por ultimo, los efectos psicofisiológicos predominantes, son muy semejantes en el hombre y en los modelos animales de experimentación: están conservados los reflejos espinales, hay una disminución del comportamiento operativo, las respuestas a diversos estímulos son menos numerosas, mas lentas y de menor magnitud, aunque se conserva la capacidad de discriminar los estímulos. Las conductas de evitación condicionadas están selectivamente inhibidas, no así las respuestas de rechazo o escape incondicionadas. Por ejemplo, el sonido no provoca la evasión de un animal, pero sí la descarga eléctrica. La mayoría de los neurolépticos bloquean la emesis y la agresión inducidas por la apomorfina y, en altas dosis, inducen catalepsia (antagonismo dopaminérgico). Sin embargo, los nuevos neurolépticos se llaman atípicos, precisamente por su antagonismo con respecto a otros receptores, además del dopaminérgico. La dosis del neuroléptico debe ser muy alta para provocar el coma o la muerte.

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MECANISMO O SITIO DE ACCIÓN DE LOS NEUROLEPTICOS En las últimas décadas del siglo XX fue posible, a través de la técnica de ligandos (bindings) radiactivos, determinar in vitro la efectividad el bloqueo dopaminérgico de diferentes fármacos. La especificidad de la droga marcada por ese receptor, que luego puede ser desplazado por otro no radiactivo, permitió medir la radioactividad, o por técnicas autorradiográficas, las potencias relativas. Se dispuso así de métodos para determinar que tipos de receptores convenía estimular o bloquear para mejorar o empeorar determinada sintomatología clínica. Dopamina (DA) Se han descripto hasta la fecha cinco subtipos. Solamente el DA2, el DA3 y el DA4 tienen afinidad por los neurolépticos. El DA2 es el clásicamente adenilciclasa dependiente y esta encargado de las funciones motoras, su ubicación es predominantemente en el núcleo caudado y putamen, y en menor densidad en el sistema límbico, de allí que su bloqueo produce efectos extrapiramidales. Casi todos los neurolépticos conocidos ocupan para su acción antipsicótica el 70-80% de estos receptores; los nuevos antagonistas de DA-5HT, el 40-60%, de allí que sus acciones de tipo parkinsoniano sean menores. Existe también otra explicación que afirma que la clozapina, por ej. tendría mayor afinidad por los DA2 del sistema límbico y menos por los del estriado, o que su afinidad por el DA1 inhibiría los efectos sobre el DA2 del estriado.


El DA3 tiene su mayor densidad en el núcleo accumbens, hipocampo, tubérculo olfatorio y sistema límbico. No esta relacionado con la adenilciclasa. El DA4 esta en mayor proporción en el hipocampo, amígdala y sistema límbico, con afinidad por la clozapina. El DA5 tiene localización córtico-límbica y se desconoce su función. Al comienzo de su acción, los neurolépticos, por bloqueo dopaminérgico, inducirían una descarga presinaptica de dopamina, demostrada por el aumento de los ácidos homavinílico (AHV) y dihidro-fenolecetico (DOPAC) en el LCR. La declinación de estos dos metabolitos es un predictor de una buena respuesta ulterior a los neurolépticos. Serotonina (5-HT) La hipótesis de que la excesiva actividad serotoninergica (5HT) es una de las causas de la esquizofrenia se basa en: La posibilidad de que precursores 5-HT, como el triptofano, pueden exacerbar un cuadro esquizofrénico cuando la MAO es inhibida. Estudios posmortem en cerebros de pacientes esquizofrénicos revelaron aumento de 5-HT. También se ha observado aumento de 5-HT en plaquetas de pacientes con esquizofrenia. El efecto alucinógeno del LSD, el cual tiene propiedades agonista 5-HT. En general, los agonistas 5-HT2 inducen alucinaciones visuales y los antagonistas 5-HT son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia. Aparentemente, la combinación del bloqueo de receptores DA2 y 5-HT3 potencia el efecto antipsicótico con gran eficacia y pocos efectos extrapiramidales. Es conocido que las fenotiazinas bloquean receptores DA y 5-HT, colinérgicos, alfaadrenérgico e histamínicos. Sin embargo, no actúan sobre los síntomas negativos y presentan efectos extrapiramidales, seguramente porque el bloqueo 5-HT/DA es de baja potencia y no

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tiene una relación cuantitativa adecuada. Las butirofenonas y las benzamidas bloquean de forma predominante el DA2 con buena eficacia sobre síntomas positivos, pero con producción de efectos extrapiramidales. En cambio, la risperidona y la clozapina bloquean receptores 5-HT/DA2 de forma equipotente; esta ultima además antagoniza los receptores alfa-adrenérgicos y muscarinicos. Con ambas drogas se obtienen menores efectos extrapiramidales y mejor nivel de efectividad sobre síntomas negativos, pero la clozapina producirá además hipotensión arterial y fenómenos anticolinérgicos. La ritanserina, al bloquear predominantemente el receptor 5-HT2, actúa sobre los síntomas afectivos. El melperone no presenta una diferencia importante con respecto a la ocupación de ambos receptores y, sin embargo, no produce extrapiramidalismo importante. La clozapina bloquea 10 veces mas intensamente el 5-HT que el DA2. en dosis bajas, este bloqueo serotoninérgico seria el responsable del bloqueo de los efectos extrapiramidales, además, inhibiría las neuronas mesocorticales y frontales, disminuyendo la acción dopaminérgica. De esta manera, logra disminuir los síntomas negativos. Sin embargo la liberación deficiente en el sistema mesolímbico, asociada a la administración crónica de neurolépticos atípicos, puede ocasionar una alteración en la función cognitiva; el aumento de la liberación de DA en la corteza prefrontal puede ser beneficiosa en cuanto contrarresta los síntomas negativos. Es decir, que el éxito de los neurolépticos atípicos en no producir síntomas extrapiramidales se basaría en su selectivi-


dad sobre el sistema límbico, dejando intacto el nigroestriado. La clozapina produce un bloqueo dosis-dependiente de la inhibición de la liberación de DA en el núcleo accumbens, efecto presumiblemente mediatizado por el bloqueo del autorreceptor DA. Los resultados experimentales sugieren una disociación entre los efectos de liberación y del metabolismo de la DA con clozapina. Administrada en dosis altas al comienzo y/o de forma crónica. La administración crónica en ratas no interfiere de forma significativa en el metabolismo DA en el núcleo accumbens o cuerpo estriado. Es difícil extrapolar estos resultados a la clínica; seguramente algunos pacientes esquizofrénicos tienen anormalidades del metabolismo de la DA, con aumento de su liberación o de la liberación o de la hipersensibilidad del receptor. Es decir que la hipótesis seria que la ventaja de este consumo tendría relación con su capacidad de aumentar la liberación de DA en la corteza frontal y estriada, sin disminuir la liberación en el núcleo accumbens. Sin embargo, esto no alcanza para explicar la poca cantidad de efectos extrapiramidales y su efectividad sobre los síntomas negativos, en relación con las drogas típicas. Existen evidencias de que los neurolépticos atípicos con acción 5-HT2 son mas efectivos en las esquizofrenias resistentes.También hay pruebas de que la estimulación del receptor 5-HT3 puede incrementar la liberación de DA en el sistema límbico. Por consiguiente, el antagonismo 5-HT3 puede producir inhibición en la liberación de DA. Una hipótesis similar serviría para sustentar el desarrollo de agonistas del autorreceptor DA. La clozapina tiene una acción moderada como antagonista 5-HT3. Otras Catecolaminas El aumento de la actividad noradrenérgica contribuye a la

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intensificación de síntomas positivos y negativos. La clozapina tiene una potencia moderada en el antagonismo de receptores alfa 1 y 2 beta adrenérgico. Algunos estudios demostraron que la combinación de haloperidol y prazozin (antagonista alfa-1 adrenérgico) imitó el efecto de la clozapina en la disminución selectiva de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. GABA La clozapina y el haloperidol provocan el aumento de la liberación de GABA, en diferentes regiones del cerebro. Glutamatos (Receptor N-Metil-D-Aspartato, NMDA) Los estímulos sensoriales son transmitidos a la corteza por vía talámica (provenientes del estriado, ganglios basales, etc.) precisamente, estos núcleos dependen de la acción dopaminérgica inhibitoria y glutamaergica exitatoria. En un comienzo, la esquizofrenia tendría una hiperglutamatergia toxica producida por la hipersensibilidad del receptor NMDA al pasaje de glutamatos, aspartatos. La fenciclidina o PCP es conocida por sus acciones psicotomiméticas indistinguibles de los síntomas esquizofrénicos; es, a su vez, antagonista del receptor NMDA. Desde esta perspectiva, la hiperactividad dopaminérgica de la esquizofrenia produciría una hipofunción del Glutamato, tal como vimos en la teoría del disbalance funcional. El receptor NMDA solo podría recuperar su estimulación cuando el Glutamato se liberara, por la acción bloqueante dopaminérgica, de los neurolépticos (la milacemida se esta ensayando clínicamente en tal sentido). Opiáceos (receptor sigma) Siempre se ha sostenido la hipótesis de un “agente toxicopsicótico endógeno”, como por ejemplo las sustancias


transmetiladas. Hoy, en cambio, el interés esta centrado en el receptor opióide (sigma), que es capaz de producir alucinaciones cuando de une el analgésico pentazocina. La remoxiprida y el haloperidol tienen débil antagonismo sigma. Algunos antagonistas sigma se han ensayado con éxito relativo e incongruente (rimcazole, tiospirone).

CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS 1. Neurolépticos sedativos: Este grupo corresponde fundamentalmente a los derivados fenotiazinicos con cadena lateral alifatica, los principales son: *Acepromazina *Clorprotixeno *Clozapina (atípico) *Clorpromazina *Levomepromazina *Prometazina *Properciazina *Propiomazina Poseen una acción hipnoinductora inicial y sus efectos colaterales son primariamente trastornos neurovegetativos (sudoración, taquicardia, hipotensión arterial) y secundariamente, fenómenos extrapiramidales del tipo hipotónico-hiperkinético. La acción antipsicótica (antidelirante-alucinolítica) comienza luego de un periodo de tratamiento, en general algo mas prolongado que para los de tipo incisivos. Potencian a los analgésicos e hipnóticos y existen derivados químicos que se emplean como analgésicos. En dosis bajas es común su uso en clínica médica, ya que

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se aprovechan sus efectos ansiolíticos, antieméticos y antialérgicos. También se los suele indicar en enfermedades psicosomáticas como la anorexia nerviosa, la colitis ulcerosa, la alergia inespecífica, etc. En este tipo de afecciones, donde la psicoterapia desempeña un rol prioritario, la “sensibilidad” del paciente puede ser mayor, presentándose síntomas o efectos colaterales tempranos (mareos, hipotensión ortostatica, aumento de peso, etc.). 2. Neurolépticos incisivos: Este grupo comprende tanto derivados fenotiazinicos con cadena lateral piperazinica como derivados de las butirofenonas y algunos grupos de síntesis reciente: *Benperidol *Benzamidas sustituidas (atípico?) Amilsuprida Remoxiprida Sulpirida Sultoprida *Butilpiperanzina *Bromperidol *Dixitirazina *Fluanizona *Flufenazina *Flupentixol *Fluspirileno *Haloperidol *Lemperona *Oxalflumazina *Penfluridol *Pimozida *Pipotiazina *Proclorperazina *Sulpirida


*Tioproperazina *Trifluoperazina *Trifluoperidol La denominación de este grupo de “antipsicóticos incisivos” específicamente proveniente de su acción rápida para yugular (cortar) procesos delirantes y alucinatorios. Se los puede asociar, en la fármacoterapia, a los neurolépticos sedativos no solamente para balancear los efectos extrapiramidales sino como complemento de sedación nocturna y aun diurna. Las trifluoperazina (Stelazine) y el haloperidol (Halopidol) son los psicofármacos mas conocidos de este grupo. Indiscutiblemente, desde su aparición hace mas de 20 años, el Haloperidol constituye el punto de referencia obligado para determinar la eficacia de los nuevos preparados. El Bromperidol es una nueva butirofenona que difiere del haloperidol en que posee una vida media más larga (15-35 horas), puede administrarse en una toma diaria, actúa rápidamente por vía oral y tiene afinidad por los receptores DA2 y 5-HT. En un estudio comparativo con haloperidol, en 164 pacientes, la incidencia de efectos extrapiramidales (distonía aguda y acatisia) fue menor con bromperidol, y similar la incidencia de parkinsonismo. La dosis usuales oscilan entre 3 y 20 mg/dia. El Trifluoperidol es mas potente que el haloperidol, pero con sus efectos neurológicos son mas frecuentes e intensos que los de este ultimo. La Pimozida es menos potente que los anteriores, pero sus efectos secundarios son menores y, por sus características farmacocinética (vía media alrededor de 18 horas), puede administrarse en una única dosis diaria. De reciente síntesis son los derivados difenilbutilpiperidinicos,

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que se caracterizan por su acción mas prolongada, son el Penfluridol y el Fluspirileno. Si bien sus efectos secundarios son similares a los de los demás neurolépticos, la duración de su acción terapéutica los hace útiles para determinado tipo de pacientes. El Penfluridol se administra por vía oral y el Fluspirileno por vía intramuscular, ambos una vez por semana. La duración prolongada del Fluspirileno se debe a la micronización de la suspensión, que permite una lenta absorción desde el sitio de inyección.El efecto retard del enentato de Flufenazina y del palmitato de Pipotiazina (Piportyl L-4) se debe a que forman una unión éster en el sitio de la inyección, lo cual permite una liberación gradual del principio activo de la droga, que se prolonga por espacio de dos semanas en el primer caso y de cuatro semanas en el segundo. Las benzamidas sustituidas tienen una acción bipolar caracterizadas por una acción desinhibidora en dosis bajas, y otra sedante en dosis altas, que se deberían a una afinidad diferente frente a los receptores dopaminérgicos.Todos estos compuestos se caracterizan por su alta afinidad para los receptores DA2 y su baja ligadura con los de tipo alfa-adrenérgico, 5-HT2, H1 y colinérgicos. Los efectos adversos mas comunes son temblor, disquinesia, ansiedad, trastornos del sueño, astenia, hipotensión y síndrome de galactorrea-amenorrea. La Sulpirida (Vipral) en dosis de 600 mg/dia ha demostrado poseer un buen efecto desinhibidor. Aumentando la dosis a 1200 mg/dia se obtiene una disminución de las ideas delirantes y alucinaciones, pero su acción en este sentido es menos eficaz que las de las butirofenonas.


En dosis bajas (50-200 mg/dia) se la emplea en clínica medica por sus efectos antidepresivos (estimulantes). Los buenos efectos terapéuticos demostrados en pacientes con trastornos gastroentéricos (úlcera, gastritis, etc.) han sido ampliamente divulgados por la escuela francesa. Aun queda por dilucidar si estos efectos son primariamente producidos por el fármaco (efecto alfa-bloqueante) o, secundariamente, por su acción psicoestimulante y antiemética. 3. Neurolépticos de Transición: Este grupo se caracteriza por compartir los efectos sedativos y antipsicóticos de los grupos anteriores. Esta característica los hace menos incisivos, pero son útiles en enfermos con impulsividad, agresividad, trastornos del carácter y procesos esquizofrénicos crónicos, en quienes se busca la “resocialización”. Comprende derivados fenotiazinicos con cadena lateral piperidinica y algunos otros de síntesis mas reciente: ❒ Clotiapina ❒ Loxapina ❒ Tioridazina En general estos neurolépticos presentan menores efectos anticolinérgicos y extrapiramidales, comparados con los demás grupos.Sin embargo, pueden producir hipotensión ortostatica, taquicardia y mareos al comienzo del tratamiento. La tioridazina se la usa habitualmente en geriatría, dada su menor incidencia de efectos extrapiramidales. Se han descrito trastornos de la eyaculación por su uso prolongado, motivo por el cual algunos autores la recomiendan como tratamiento en la eyaculación precoz. Este efecto se debería a la acción simpaticolitica al nivel de los plexos pélvicos, que bloquearía la eyaculación, en tanto que el efecto anticolinérgico provocaría la relajación del músculo detrusor de la vejiga, originando así una

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eyaculación retrograda. 4) Neurolépticos de acción prolongada Desde esta perspectiva, los neurolépticos se pueden dividir en dos categorías: de accion corta (o habitual) y de acción prolongada. Los de acción corta son todos aquellos antipsicóticos cuya vida media (tiempo necesario para que la concentración inicial del psicofármaco se reduzca a la mitad)es de 4-8 horas, lo que permite que administrándolos cada 6-8 horas se mantenga una concentración plasmática adecuada. Los de acción prolongada permiten mantener concentraciones sanguíneas útiles por periodos que pueden llegar hasta las cuatro semanas. Esta acción puede deberse a que el compuesto esta micronizado (Fluspirileno) o a que se mantiene en forma de deposito en el tejido muscular (Pipotiazina, haloperidol decanoato). Los psicofármacos de acción prolongada están especialmente indicados en los tratamientos que se caracterizan por: 1) La negativa que opone el enfermo a la administración de psicofármacos. Este tipo de resistencia no debe analizarse de forma aislada. Se debe tener en cuenta no sólo el negativismo del paciente sino el de los familiares responsables, quienes suelen utilizar al enfermo como “depósito” de la psicosis familiar y no desean el cambio en los roles que puede ocasionar la medicación. 2) El peligro de que el paciente intente suicidarse cuando se le indica medicación a largo plazo. 3) La negativa a tomar medicación psicofarmacológica por la crítica social (real o fantaseada) cuando el paciente desarrolla sus tareas laborales habituales. 4) La no aceptación de la enfermedad y, por consiguiente,


de la medicación. 5) La necesidad de que la “institución”, al no haber familiares responsables o continentes del enfermo, se haga cargo de la administración psicofarmacológica. 6) La necesidad de evitar la variabilidad en la absorción gastrointestinal y en la concentración plasmática, frente a absorciones erráticas naturales o provocadas por la mala compliance del paciente (no tomar la medicación de acuerdo con la directiva médica en lo que se refiere a dosis y horarios). Si bien estas formas farmacéuticas permiten obtener concentraciones plasmáticas útiles, poseen el inconveniente de que, si presentan efectos secundarios, estos deberán ser yugulados con otras drogas, ya que una vez administradas no será posible impedir la lenta liberación del neuroléptico activo, almacenado en el tejido muscular. Los efectos secundarios que producen son los habituales para todos los neurolépticos. Su aparición puede ser muy precoz, en especial síntomas depresivos o desinhibítorios. En estos casos, es importante prestar especial atención al relato del paciente. Se deberán extremar los cuidados ante las fantasías de suicidio u homicidio y los sueños directa o indirectamente vinculados a la muerte. De los efectos adversos extrapiramidales la disquinesia tardía y la acatisia, aquinesia con trastornos disfóricos son los mas importantes. La disquinesia tardía clásicamente descripta ya no constituye una enfermedad irreversible o mortal, pues se pudieron establecer con mayor precisión las poblaciones de riesgo y adecuar el tratamiento. Las poblaciones de riesgo a las que se le debe prestar particular atención son las mujeres en la tercera edad, enfermos con

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antecedentes extrapiramidales y con enfermedad de Huntington o Wilson, y los pacientes que presentan trastornos afectivos asociados. Los síntomas de disquinesia tardíos que pueden aparecer durante la administración de neurolépticos de deposito deberán evaluarse de acuerdo con la ecuación de beneficio / molestias que ocasionan este tipo de medicación. Los chasquidos de lengua, las muecas en la expresión facial, los movimientos de dedos, miembros o del tronco, pueden llegar a provocar, mas que molestias de orden estético o ambiental, dificultades para hablar, comer o caminar. Con respecto a los síntomas depresivos o aquinetico-depresivo, deberán ser tenidos en cuenta en función de que el paciente presenta habitualmente episodios depresivos durante el transcurso del proceso esquizofrénico. La Pimozida y el Penfluridol deben su uso prolongado a sus características farmacocinéticas especificas. El Fluspirileno posee un efecto retard porque se encuentra micronizado en suspensión acuosa. La Flufenazina, la Pipotiazina y el decanoato de haloperidol se presentan como una combinación de tipo ácido graso éster que libera el compuesto activo de forma gradual desde el sitio de inyección. La ventaja que tendría el Fluspirileno sobre la Flufenazina y la Pipotiazina es no producir abscesos, por tratarse de una suspensión acuosa, sin embargo, deberán controlarse periódicamente los diferentes sitios de inyección, pues algunos enfermos, luego de prolongadas administraciones, presentan necrosis aséptica del tejido conectivo, debido a la absorción rápida del vehículo acuoso y a la precipitación de los cristales de Fluspirileno, que pueden producir efectos tóxicos locales. La oxaflumazina actúa en dosis bajas (20-50mg/dia) como


desinhibidor , y en dosis altas (300-600mg/dia) como sedante. El zuclopentixol en dosis altas es usado por sus efectos estimulantes, en dosis menores presenta actividad ansiolítica y antidepresiva. La equivalencia entre el decanoato de haloperidol y haloperidol oral debe ajustarse , según el enfermo, entre 1020mg/dia por vía intramuscular por cada mg. Administrado por vía oral.

NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS

(Clasificados según su mecanismo de acción) Se denomina así a un conjunto de fármacos antipsicóticos que tienen diferentes estructuras químicas, poseen efectos clínicos y mecanismos de acción similares, aunque se diferencian por presentar potencias distintas de sus acciones a nivel clínico y por sus afinidades por los receptores involucrados: ❒ Poseen acción antipsicótica clínica ❒ Poseen muy pocos efectos extrapiramidales ❒ Desarrollan mínima o ninguna disquinesia tardía ❒ Causan mínima o ningún aumento de los niveles de prolactina ❒ Experimentalmente, producen mínima o ninguna acción cataleptogénica ❒ Tienen acción antagónica sobre los receptores de serotonina 2 (5-ht2) y de dopamina1/2 (da1/2), en particular en el sistema mesolímbico. ❒ La relación de la constate de disociación (pk) para los ligandos de 5-ht y da2 debe ser mayor que 1. ❒ Pueden tener acción antagónica, preferentemente débil, sobre otros receptores (alfa-adrenérgicos, histamínicos y muscarinicos). Existen varios agentes en el mercado farmacéutico internacional, mientras otros aun se encuentran en la fase de investigación

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clínica: Antagonistas 5-HT, DA2, DA1, Alfa-1: clozapina melperone savoxepina Antagonistas 5-HT, DA2: Risperidona ICI 204636 ORG 5222 Antagonistas DA2 selectivos: Benzamidas sustituidas: Amilsuprida Remoxiprida Sulpirida Sultoprida Racloprida Antagonista 5-HT2, DA2, Alfa-1: Amperozide Sertindole Otros: Setoperone Pimpamperone Fluperlapina Clozapina La clozapina es el antipsicótico de primera elección para el tratamiento de pacientes con síntomas negativos y con esquizofrenia resistente, o intolerantes a la medicación neuroléptica clásica. Es un agente antipsicótico atípico, ya sea desde el punto de vista de su eficacia clínica como de sus efectos adversos. Su utilidad ha sido comprobada tanto para síntomas positivos, como para los negativos.


Estudios recientes, comparativos con risperidona, mostraron mejorías similares con ambas drogas en pacientes crónicos que presentaron exacerbaciones agudas, aunque permanece en discusión la eficacia de la risperidona en sintomatologías negativas, de manera exclusiva. La clozapina tiene una afinidad relativamente baja por los receptores DA1 y DA2, a los que bloquea de forma pareja. Comparada con neurolépticos típicos, muestra mayor bloqueo de los receptores DA1. bloquea mas específicamente los DA1, DA1A, DA1B, DA5, DA2 largo, DA2 corto, DA3 y DA4. estas particularidades de bloqueo tienen que ver con su menor propensión a producir efectos extrapiramidales y disquinesias tardías. Tienen una acción con selectividad regional, preferentemente sobre regiones mesolímbicas. Por otro lado, muestra una alta afinidad por receptores 5HT2(también 5-HT1), y aparentemente la combinatoria del antagonismo 5-HT2/D2 es la clave de la acción atípica de la clozapina. Además, actúa a nivel de los neurotransmisores, bloqueando receptores muscarinicos, acetilcolínicos y alfa-adrenérgicos. Aparentemente, esta droga, no interacciona con receptores sigmaopioides, ni tiene una acción preponderante sobre el GABA. La administración crónica de neurolépticos típicos reduce el turn-over del GABA en la región nigroestriada; por el contrario, la clozapina aumenta el turn-over del GABA. El deterioro a largo plazo del turn-over del GABA puede conducir a la degeneración de la vía nigroestriada y a la consiguiente inducción o exacerbación de la disquinesia tardía. Es efectiva en la revisión de síntomas positivos y negativos. Raramente produce fenómenos extrapiramidales, eleva li-

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gera y transitoriamente los niveles de prolactina. No produce disminución marcada de dopamina en el nivel hipotálamohipofisiario. Esta contraindicada en trastornos mieliproliferativos, discrasias sanguíneas y leucopenias, como también su uso simultáneo con otros agentes (como la carbamazepina) con potencial agresivo a nivel de la medula ósea. Usualmente, es preferible suspender la medicación anterior antes de incluir clozapina, en caso contrario, disminuir todo lo posible la medicación anterior e incluirla en forma gradual, respectivamente. El valproato sodico es una elección apropiada en estos casos, porque no parece alterar el metabolismo de la clozapina. Se ha comprobado su efectividad también en cuadros maniacos. La clozapina ha sido combinada de forma segura con litio y antidepresivos; puede haber riesgo de excesiva depresión del SNC combinada con Benzodiazepinas. También se la ha empleado con efectividad en trastornos esquizoafectivos, recurrentes, en aquellos pacientes que no responden solamente a estos últimos. Se la usa en el tratamiento de psicosis severas y se la aconseja en pacientes con disquinesias tardía producida por otros agentes. En cuanto al tiempo de utilizar la droga antes de considerarla ineficaz, algunos autores sugirieron no persistir mas allá de 6-8 meses si no se han obtenido resultados favorables. Otros sugieren que se debe esperar mas tiempo porque su efecto terapéutico puede aparecer meses después. Acciones colaterales: La hipersalivación (presente en el tercio de los pacientes), especialmente durante el sueño, es un efecto poco explicable


dada su alta acción anticolinérgica. Otro efecto antiparasimpático es una moderada taquicardia sinusal. La toxicidad central anticolinérgica contribuye al riesgo de confusión y delirio. Pueden observarse pequeñas elevaciones de la temperatura corporal que deben diferenciarse de la febrícula de la infección asociada a agranulocitosis y al síndrome neuroléptico maligno. Este ultimo ha sido reportado en pacientes que recibían clozapina con litio y/o carbamazepina. Al menos un tercio de los pacientes qu e son tratados con clozapina aumentan de peso por razones desconocidas. La agranulocitosis se detectó por primera vez en Finlandia en 1975; 16 pacientes tratados con clozapina desarrollaron granulcitopenia, y trece, agranulocitosis. De estos últimos, ocho fallecieron por infección sobrecargada. Con la rápida suspensión de la droga y el manejo medico adecuado este problema es reversible y no deja secuelas en aproximadamente 14 días. Combinaciones e interacciones: En combinación con la BZD pueden producir dificultad respiratoria, poco importante. Las drogas que inducen el metabolismo hepático pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina. Asociada con otros neurolépticos, aun en pequeñas dosis, incrementar el riesgo de síndromes extrapiramidales y/o producir disminución de la eficacia en el tratamiento de los pacientes resistentes. La acción de los antipsicóticos atípicos no puede explicarse solamente por el efecto sobre el sistema dopaminérgico. Existe la hipótesis de que la serotonina también desempeña un papel importante en la génesis de la enfermedad esquizofrenica.

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Risperidona La risperidona es un potente antagonista 5-HT2 (25 mayor que el haloperidol) in vivo. Con respecto al antagonismo DA2 tiene una afinidad 2,9-4,5 veces mayor para los receptores del tubérculo olfatorio y núcleo accumbens (sistema mesolímbico) que para el haloperidol y 5,1-14,3 veces menor para los del cuerpo estriado o sustancia nigra (sistema nigroestriado) que para el haloperidol. Es posible que el antagonismo 5-HT reduzca el antagonismo sobre DA2 en la vía nigroestriada, posiblemente por un aumento de la liberación de la dopamina. Antagoniza de manera potente los receptores alfa 1y 2 adrenérgicos y el H1. a diferencia de la clozapina, no se une a receptores colinérgicos muscarinicos. Se absorbe rápidamente en menos de 15 minutos, alcanzando su pico máximo a las 2 horas. La vida media es de alrededor de 3 horas y la eliminación, que incluye a su metabolito activo(9-hidroxi-risperidona), es de alrededor de 24 horas. Demostró mayor efectividad que el haloperidol y la perfenazina sobre la sintomatología positiva, negativa y afectiva de los pacientes esquizofrénicos valorados según la escala de PANSS (Positive and Negative Síndrome Scale). Los efectos adversos mas comunes, que aparecieron en estudios comparativo con placebo y haloperidol, fueron insomnio, agitación, ansiedad y cefaleas. Cuando se la comparó con el haloperidol, los efectos extrapiramidales fueron menores, pero la taquicardia, el aumento de peso y la amenorrea fueron mas notorios en el grupo con risperidona. Los extrapiramidalismos y el síndrome amenorrea-galactorrea son de baja incidencia. Aun no existe una experiencia clínica importante en pacientes resistentes.


Melperone (Buronil, NR, Dinamarca) Tiene una propiedad bloqueante característica hit and run, es decir, bloqueo no sostenido y de menor potencia. Su acción a nivel de los receptores D2 es mayor en el sistema límbico que en el estriado.Posee alta afinidad por receptores serotoninérgicos y baja afinidad por receptores alfa-adrenérgicos y muscarinicos. Produce pocos efectos extrapiramidales, anticolinérgicos y cardiovasculares. Luego del tratamiento con melperone se han comprobado descensos del MOPEG y del tur-over de Na, por lo que se postula que su efecto antipsicótico podría originar un fuerte bloqueo del Na combinado con disminución de la actividad dopaminérgica. Puede disminuir el umbral convulsivo. Presenta buen efecto terapéutico en estados confusiónales, agitación y ansiedad, sin disminución del estado de vigilia. Es menos efectivo en las alucinaciones y los delirios, pero de muy buena tolerancia en pacientes geriátricos, por su baja incidencia de efectos adversos neurológicos e hipotensivos. Puede producir distonias y parkinsonismos en dosis mayores de 200mg/dia. La incidencia de leucopenia, trombocitopenia e ictericia es baja. Amperozide Es un derivado de la difenilbutilpiperidina y, a semejanza de la Pimozida, presenta alta afinidad por el DA2 en los sistemas mesolímbico y mesocortical. Posee un potente efecto sobre los movimientos inducidos por anfetaminas, sobre la ansiedad y sobre la agresión, como también propiedades antidepresivas. A diferencia de la clozapina, carece de afinidad por el receptor DA1, es un bloqueante del receptor 5-HT2 e inhibe la recaptación de noradrenalina. Tendría influencia en la transmisión glutamaergica, ya que contrarresta la hipermotilidad producida por la ketamina, que es

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un antagonista del receptor N-Metil-D-Aspartato(NMDA). Su acción sobre el sistema límbico podría deberse, en parte, a esta acción que explicaron el “turnover” de la noradrenalina en la corteza cerebral, cambiando el balance entre DA y Glutamato a favor de este último. Mejora los síntomas negativos, no es de gran utilidad para los positivos y carece de efectos extrapiramidales. Los efectos colaterales son nauseas, vómitos, somnolencia, alteración del sueño, incremento de la salivación y sudoración.

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EL APORTE DE LAS TÉCNICAS DE NEUROIMAGEN A LA PSICOBIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA La posibilidad de correlacionar un proceso psicopatológico tan complejo como la esquizofrenia con cambios neurobiológicos subyacentes, ha sido posible a partir de el desarrollo de las técnicas de diagnóstico por imágenes. La posibilidad de acceder al funcionamiento del cerebro “in vivo” permite sustentar el enfoque psicobiológico en el estudio de la esquizofrenia. Tal como vimos en el capítulo 1 las técnicas de neuroimagen pueden clasificarse en anatómicas y funcionales; cada una nos brinda información diferente y remite a dos tipos de estudios sobre los correlatos neurobiológicos de esquizofrenia: los estudios del tipo estructural para las técnicas anatómicas y los estudios del tipo funcional que son posibles mediante las técnicas funcionales. Se han realizado numerosos estudios utilizando ambas técnicas de neuroimagen en la investigación psicobiológica sobre la esquizofrenia. A través de los cuales se han obtenido importantes hallazgos que son relevantes para el conocimiento psicobiológico de dicho trastorno (Ver cuadro al final de este apartado).

ESTUDIOS DE TIPO ESTRUCTURAL Los hallazgos a través de la TAC destacan la importancia de la dilatación ventricular y el incremento del liquido cefaloraquideo ventricular mas que el cerebral (Pearlson y col. 1989), esto fue


considerado evidencia de las anormalidades estructurales debido a una alteración en el desarrollo o pérdida neuronal. Los mayores esfuerzos por asociar las imágenes TAC con actividades cognitivas y comportamentales han aparecido con el intento de encontrar un sustrato morfológico anormal en pacientes esquizofrénicos. Recientemente Goetz y Kammen (1986) entienden que las anormalidades encontradas en las imágenes TAC son buenos índices para confirmar que un grupo de pacientes esquizofrénicos son caracterizados fundamentalmente por deterioro neuropsicológico, pobre ajuste premórbido, alteraciones globales de monoamina, pobre respuesta al tratamiento con neurolépticos, falta de síntomas positivos y predominancia de síntomas negativos. Con la Resonancia Magnética (RMN) se demostró la disminución del volumen del lóbulo temporal en pacientes diagnosticados como esquizofrénicos. Un metaanálisis mas reciente (Wright y col, 2000) encontró el soporte consistente para la dilatación ventricular y la disminución de la materia del lóbulo temporal (particularmente de la amígdala, hipocampo y parahipocampo) en los cerebros de los pacientes esquizofrénicos y adicionalmente reportó el volumen cerebral promedio reducido en la esquizofrenia. Andreasen y colaboradores (1986) y DeMeyer y colaboradores (1988) reportaron una disminución global del lóbulo frontal. El lóbulo temporal también ha recibido una atención considerable. Los reportes sobre anormalidades en la esquizofrenia implican a la corteza de asociación temporal y estructuras temporolímbicas. En el lóbulo temporal lateral Casanova (1990), usando un modelo de análisis cuantitativo, demostró anormali-

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dades en el giro temporal superior en los estudios con MRI de los paciente esquizofrénicos. Barta (1990) descubrió que los pacientes esquizofrénicos tenían volúmenes más pequeños en el giro temporal superior anterior izquierdo de la corteza de asociación auditiva, el cual se correlacionó con la severidad de las alucinaciones auditivas. Mas recientemente, se reportaron reducciones del volumen de la materia gris en el giro temporal superior posterior, el cual en el lado izquierdo se correlaciona con la severidad del desorden del pensamiento (Barta y col, 1992; Sentón y col, 1992b). Las estructuras mediales del lóbulo temporal, tal como el hipocampo y la amígdala han sido implicadas en los estudios neuropatológicos de la esquizofrenia (Bogerts y col, 1985; Arnold y col, 1991) aparecen con un volumen reducido en la MRI en pacientes con esquizofrenia (Barta y col, 1990; Bogerts y col, 1990; Suddath y col, 1990).

ESTUDIOS DE TIPO FUNCIONAL Las técnicas de imágenes mas utilizadas son la del Xenón 133, la PET y el SPECT. Lo que intentaron evaluar los investigadores a través de éstas técnicas era si el Flujo cerebral y el metabolismo de la glucosa difieren entre los pacientes con esquizofrenia y los controles normales. El lóbulo frontal estuvo implicado en los primeros estudios fisiológicos del CBF, los cuales informaron que los pacientes con esquizofrenia no mostraban el patrón normal de CBF anterior incrementado, con relación al posterior. Esta alteración hipofrontal en el gradiente antero-posterior ha sido sostenida en algunos (Mathew y col, 1988; Wolkin y col,1988; Buchsbawm 1990) pero no en todos (Gur y col, 1985, 1987ª, 1987b; Cleghorn y col,1989) los estudios del CBF, realizados con el


método del Xenón 133 y del metabolismo de la glucosa con PET. La duración de la enfermedad es asociada con una actividad metabólica frontal disminuida; se ha reportado que a una duración mas prolongada de la enfermedad se encuentra un menor gradiente antero-posterior (Wiesel y col,1987; Mathew y Wilson 1990). Hoyer y Oesterreich (1975;1977) encontraron una reducción global del CBF en pacientes con esquizofrenia no productiva, un incremento del CBF en pacientes con esquizofrenia productiva y un flujo normal en aquellos con esquizofrenia simple y paranoia. Así mismo han encontrado una significativa correlación entre la disfunción cognitiva y un inferior CBF hemisférico. Ellos encontraron un flujo sanguíneo reducido en el lóbulo frontal de los pacientes mayores. En los pacientes mas jóvenes un gradiente AP reducido es debido al incremento del flujo posterior. Esto está relacionado con los síntomas positivos de la psicosis, como la suspicacia y el contenido inusual del pensamiento. Síntomas tales como indiferencia e inactividad fueron asociados con el flujo frontal reducido, y las disfunciones cognitivas con un incremento del flujo postcentral. Los síntomas negativos también aparecen como relacionados a una disminución de la actividad metabólica frontal (Volkow y col, 1988). Franzen e Ingvar (1975), en un estudio realizado, confirmaron que el gradiente AP del CBF se correlacionaba inversamente con las anormalidades cognitivas y del comportamiento. El flujo postcentral se correlacionaba significativamente (correlación positiva) con los síntomas floridos (positivos) de la psicosis, mientras que la inactividad, el retraimiento emocional y la tendencia al mutismo tenia una relación negativa con el flujo fron-

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tal. Mathew y cols. (1988), en contraste a lo reportado por Franzen e Ingvar, sostuvieron que el flujo frontal no se correlacionaba inversamente con los síntomas de indiferencia e inactividad. Ellos encontraron una correlación inversa entre el gradiente AP del hemisferio derecho y la suspicacia y el contenido inusual del pensamiento. La anormalidad mas frecuente reportada en la esquizofrenia con respecto al CBF es el gradiente AP reducido. Esto es en función de la duración de la enfermedad. El trabajo de Weinberger y cols. (Weinbergery col,1988; Berman y Weinberger 1990) sostiene una función defectuosa de la corteza prefrontal dorsolateral en la esquizofrenia. Estudios recientes neuroanatómicos y neuropsicológicos han mostrado una disfunción en las estructuras temporolímbicas (Jernigan y col, 1985; DeLisi y col, 1989). Anormalidades lateralizadas en esas regiones, con una mayor disfunción en el hemisferio izquierdo que en el derecho, están implicadas por rasgos clínicos característicos, tales como desorden del pensamiento, alucinaciones auditivas y alteraciones del lenguaje.


Figura 13. Las imágenes muestran los tres grupos investigados mediante la técnica de CBF. Sujetos normales (Healthy Volunteers), pacientes con predominio e síntomas negativos (déficit patients) y pacientes con síntomas positivos (non-deficits patients).

Algunos estudios realizados con PET, acerca del metabolismo del Lóbulo Temporal incluyen hallazgos tanto de un incremento como de una disminución del uso de glucosa (Jernigan y col, 1985; DeLisi y col, 1989). Un metabolismo disminuido fue señalado en el hipocampo y en la corteza cingulada anterior (Tamminga y col, 1992). Los patrones del metabolismo y del flujo en esas regiones también han sido relacionados a los síntomas. Liddle y cols. (1992) utilizaron O15 PET y describieron un CBF anormal en el giro hipocámpico asociado con los síntomas positivos. Anderson y cols. (1991) a través de estudios realizados con SPECT reportaron asimetrías en el lóbulo temporal en pacientes con alucinaciones. Musalek y colaboradores (1989) reporta-

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ron asociaciones entre las alucinaciones y los cambios de flujo en el hipocampo, parahipocampo y amígdala observados en el SPECT. Hay informes contradictorios acerca de los cambios funcionales en el giro temporal superior en la esquizofrenia durante las alucinaciones auditivas. McGuire y Murray (1991), utilizando SPECT, encontraron un incremento en el flujo temporal medial asociado con alucinaciones auditivas. Anderson y cols, (1991) mostraron una perfusión asimétrica en el lóbulo temporal, menor en el izquierdo que en el derecho, en pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas. DeLisi y colaboradores (1989) encontraron mayor actividad metabólica en el lóbulo temporal anterior, relacionada a la severidad de los síntomas. De manera similar, Gur y col, (1987b, 1989) registraron una asociación entre la severidad de los síntomas y un incremento relativo en la actividad del hemisferio izquierdo. Varios estudios realizados con PET implicaron una disfunción de los ganglios basales en la esquizofrenia (DeLisi y col, 1985; Kling y col, 1986; Buchsbaum y col, 1987; Gur y col, 1987ª, 1987b). Algunos estudios reportaron una disminución del metabolismo en los ganglios basales en la esquizofrenia (Sedvall y col, 1984; Buchsbawm y col, 1987; Gur y col, 1987ª, 1987b). La técnica de neuroimagen funcional fMRI, recientemente desarrollada, tiene evidente ventajas sobre el PET, y puede convertirse en la técnica de elección en estudios de activación cognitiva. La clave de la ventaja esta en que no es invasiva, mejor tolerada mas, barata y mas ampliamente accesible que el PET, con mejor resolución espacial y temporal. La imagen funcional provee el medio para estudiar directamente las bases neurales de la cognición, y fijar el circuito neural anormal que apuntala la disfunción cognitiva. Esta es una herramienta ideal para caracterizar un desorden donde los déficit funcionales son predominantes.


Los hallazgos de anormalidades en el lóbulo temporal son consistentes con las anormalidades del MRI estructural, y la evidencia funcional de disfunción del lóbulo temporal durante las pruebas de memoria verbal.

Figura 14. La imágenes muestran la activación de diferentes zonas del cerebro en pacientes con síntomas positivos y negativos, investigados mediante PET.

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Figura 15. Las imágenes muestran la activación diferencial en el cerebro en pacientes esquizofrénicos en relación con estímulos auditivos

La fMRI, señala diferencias entre los estados neurales por consiguiente es ideal para los estudios de activación cerebral. Tempranamente los estudios de imagen funcional con PET muestran el cerebro en reposo. Estudios mas recientes emplean el paradigma de la activación para conocer la respuesta del cerebro a una prueba cognitiva especifica. El uso del fMRI en el estudio de la esquizofrenia es un campo que se amplia rápidamente, y aunque todavía temprano en su desarrollo comparado con algunas técnicas de neuroimagen, el fMRI a hecho ya una contribución significativa. A la fecha, los resultados del fMRI han apoyado tres observaciones princi-


pales de las bases neuroanatómicas de la esquizofrenia: 1-que los que la sufren exhiben hipofrontalidad, 2-que una alta proporción de los síntomas de la esquizofrenia pueden ser el resultado de una ruptura en la conectividad frontotemporal (algo que puede evaluarse con métodos como el fMRI), y 3-que los pacientes esquizofrénicos presentan una inversión de lateralidad normal izquierda para el lenguaje. Adicionalmente los estudios del fMRI ha proporcionado evidencia comparativa acerca de los efectos neurobiológicos del tratamiento con drogas antipsicóticas atípicas y típicas el cual es consistente con sus efectos diferenciales en la cognición. Los pacientes esquizofrénicos bajo tratamiento estándar, con antipsicóticos típicos exhibieron una activación significativamente reducida de la corteza prefrontal con relación a los pacientes tratados con medicación atípica. Honey y colaboradores (1999) mostró que comparado con el tratamiento continuo con antipsicóticos típicos, la sustitución de la droga atípica Risperidona, mejora el nivel de la respuesta corteza prefrontal dorsolateral de los sujetos esquizofrénicos durante la actuación de la memoria de trabajo. Yurgelun- Todd y col, (1999) usaron fMRI para evaluar los efectos de los regímenes de la medicación en la fluencia verbal. Ellos encontraron que los antipsicóticos atípicos tenían efectos neurales detectables (activación temporal aumentada) a través de la modulación de la red frontotemporal aunque sin la normalización de la actividad de esas regiones a los patrones de activación demostrada por los controles. Estos estudios demuestran una directa aplicación practica del fMRI, determinando como los diferentes tratamientos impactan en los procesos cognitivos. La técnica podría proporcionar potencialmente una manera importante de evaluar la eficacia de nuevas drogas y otros tratamientos según se vayan desarrollando. Los estudios estructurales y funcionales en la esquizofrenia

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sugieren que varias regiones del cerebro se encuentran afectadas. Así, varias líneas de investigación sostienen que el área frontal, en particular el cortex prefrontal dorsolateral, es disfuncional en la esquizofrenia. Las anormalidades que afectan esta región se evidencian en la disminución de la motivación, de la socialización y en la solución de problemas complejos. El lóbulo temporal también está implicado en la esquizofrenia (Crow 1990). Kraepelin sugirió a la corteza temporal como el locus patológico de las alucinaciones auditivas y del desorden de pensamiento. El giro temporal superior está implicado por varios hallazgos: su volumen, en el lado izquierdo, se encuentra disminuido en la esquizofrenia; la disminución en la zona anterior fue correlacionada con las alucinaciones (Barta y col, 1990) y en la zona posterior con los desórdenes del pensamiento (Shenton y col, 1992b). La evidencia del compromiso del circuito temporolímbico en la esquizofrenia es muy fuerte. La primacía de una disfunción temporolímbica es sugerida por la ocurrencia de los síntomas positivos, seguidos al daño en ésta área y su aparición en algunos casos de epilepsia del lóbulo temporal (Flor- Henry 1969). Las funciones localizadas en ésta región pueden ser relevantes en los trastornos del lenguaje, de la memoria, del control y de las emociones en la esquizofrenia.


Principales hallazgos de las técnicas de neuroimagen en relación con la esquizofrenia.

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ELEMENTOS PARA UNA PSICOBIOLOGIA DE LA MEMORIA Y EL APRENDIZAJE

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ASPECTOS BÁSICOS DE LA PSICOBIOLOGÍA DE LA MEMORIA Y EL APRENDIZAJE INTRODUCCIÓN Como quizás muchos saben, el tema memoria no ha sido un ámbito excluyente de los psicólogos, puesto que ya en la antigüedad griega encontramos en las obras de Platón y Aristóteles un marcado interés por temas que hoy ubicamos dentro de los estudios actuales del aprendizaje y la memoria (Ferrater Mora, 2002). Es así que el concepto de “facultad psicológica o mental” referido a la memoria reconoce en la filosofía su origen directo. La psicología, en tanto disciplina científica, comenzó a estudiar la memoria a mediados del siglo XIX y el primer ensayo científico fue publicado en 1885 por H. Ebbinghaus. El estudio de los procesos de memoria orientados en un enfoque asimilable al que definimos como Psicobiológico (Gomez, 2004) puede remontarnos al 1915, cuando Karl Laslhley inició un proyecto de investigación que le llevaría toda su vida (Kolb y Whishaw, 1986). Laslhey intentaba identificar las localizaciones nerviosas de los hábitos aprendidos; para este fin en sus experimentos extirpaba partes de la neocorteza cerebral y/o cuerpo calloso con la expectativa de impedir la comunicaciones intracorticales entre las regiones sensoriales y motoras de la corteza. Durante 35 años este investigador intentó, sin éxito, interferir mediante las lesiones selectivas en las memorias especificas(Kolb y Whishaw, 1986). Así, concluyo en 1950


que ”... no es posible demostrar la localización aislada de un vestigio de la memoria en ninguna parte del sistema nervioso. Las regiones limitadas puede que sean esenciales para el aprendizaje o para la retención de una actividad especifica, pero .... el engrama está representado por toda la región...” (Kolb y Whishaw, 1986). Paradójicamente en 1953, solo tres años más tarde William Scoville realizó, casi de manera accidental, uno de los descubrimientos más significativos para la Psicobiología de la Memoria. Desde el colosal trabajo de Laslhey nadie podría afirmar que la extirpación de cualquier estructura cerebral provocaría que una persona recordase información del pasado lejano pero no del pasado reciente. Scoville había realizado una extirpación bilateral del hipocampo de un paciente conocido hoy como HM. Como consecuencia de esta cirugía HM quedó prácticamente amnésico para todos los acontecimientos que siguieron a la operación. La operación dañó, selectivamente, el proceso de almacenamiento o recuperación de las memorias nuevas, sin alterar las memorias previamente almacenadas. El caso HM revolucionó el estudio Psicobiológico de la memoria, desplazando el énfasis desde una búsqueda de la localización del almacenamiento de la memoria a un análisis del proceso de la memoria. Se estaba, por primera vez, ante la evidencia de que los diferentes tipos de memoria tenían, a su vez, correlatos neurobiológicos selectivos. Este descubrimiento demostró la importancia del hipocampo, una estructura bilateral de los mamíferos, en la memoria y aprendizaje. Es interesante señalar que hasta entonces se creía que la principal función del hipocampo era olfativa (Nieto-Sampedro, 1988). Después de la operación HM experimentó lo que hoy se conoce como una alteración anterógrada de la memoria. El paciente HM no podía, producto de la lesión hipocampal,

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formar nuevas memorias, pero como contracara la literatura clínica nos muestra al conocido caso S, el hombre que no podía olvidar. Este caso, reportado por el psicólogo soviético A. R. Luria, también ha contribuido a formar la idea que hoy se tiene sobre los procesos de memoria. De manera similar al personaje de ficción, creado por la genialidad de Jorge Luis Borges, “Funes el memorioso” el paciente S no podía olvidar, y al igual que este tenia, según Luria, serias dificultades para razonar. El paciente descripto por Luria parecía no tener límite en su habilidad de recordar. El informe de Luria sugiere que S no poseía memoria a corto plazo, y toda la información la registraba en su memoria a largo plazo. De hecho S. estaba preocupado por su incapacidad para olvidar e intentó, sin éxito, algunas estrategias para hacerlo. Todos los abordajes que se precien de psicobiológicos deberían dar cuenta de un modelo explicativo de cada uno de estos casos extremos. De todas maneras, estos casos clínicos han contribuido, indudablemente, en la clasificación de los tipos de memoria que hoy conocemos. La psicobiología ha avanzado en dirección a identificar los diferentes sustratos neurobiológicos de estos diferentes tipos de memoria. CONCEPTOS BÁSICOS Revisaremos en este apartado algunos conceptos y/o principios básicos referidos al tema memoria. Esta revisión tiene como objetivo dotarnos de una adecuada definición terminológica a los fines de poder dar cuenta de los fenómenos que hemos comenzado a mencionar en la introducción del capítulo.


En primer lugar, intentaremos una definición de memoria a los fines de un consenso teórico que nos permita avanzar en una comprensión más exhaustiva de los fenómenos a describir. El concepto de memoria que utilizaremos en este texto hace referencia a un proceso, que produce un cambio relativamente permanente del comportamiento. Este proceso nunca se observa y siempre se infiere. Así, para nosotros memoria será el proceso por el cual se incorpora o evoca la información en nuestra mente. En otras palabras, memoria es la transformación que se opera en la información en función del paso del tiempo. En definitiva, memoria es la retención o almacenaje de conocimiento, así como su evocación o consecuencias. William James, ya en 1890, había distinguido entre lo que él denominaba memoria primaria, que duraba un breve periodo de tiempo, y una memoria secundaria, que definía como “el conocimiento de un anterior estado de la mente una vez que ya no forma parte del conocimiento” (James, 1890). Desde la descripción del caso HM realizado por Scoville y Milner (1953) el concepto de dos o mas sistemas de memoria ha sido central en el estudio psicobiológico de la memoria. Esta distinción hace referencia a los niveles en que se fija la información; en la actualidad, desde este criterio, se distinguen tres tipos de memoria: la memoria sensorial, la memoria a corto plazo y la memoria a largo plazo (Cosacov, 2003). La memoria sensorial constituye el primer nivel donde se registra la información y hace referencia a su relación con las vías sensoriales o “sentidos”, de tal manera que puede hablarse de una memoria icónica (Imágenes) y ecoica (sonidos). Este registro es sumamente lábil y debe transferirse en menos de un

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segundo al próximo nivel de registro por que si no desaparece. El siguiente nivel de registro corresponde a la memoria a corto plazo, la información que llega de los sentidos permanece almacenada durante aproximadamente 20 segundos, pero para que no desaparezca esta información debe transferirse a la memoria a largo plazo mediante el repaso elaborativo. Este tercer nivel de registro, memoria a largo plazo, implica el almacenamiento por largo tiempo de la información y en principio toda la información fijada a este nivel puede ser recuperada, bajo ciertas condiciones. Otro criterio que permite distinguir diferencialmente los procesos de memoria toma como criterio demarcatorio la proximidad o lejanía de los hechos que se recuerdan. Esto es, se toma un criterio temporal y no espacial. Este criterio surge de las observaciones de la semiología psicopatológica que han distinguido afecciones diferenciales en los fenómenos amnésicos. La Amnesia se refiere a la pérdida total o parcial de la memoria, diferentes observaciones han demostrado que pueden existir afecciones diferenciales en la memoria; de esta manera, la dificultad para recordar hechos anteriores al inicio de la amnesia recibe el nombre de amnesia retrógrada. Consecuentemente, la incapacidad para recordar acontecimientos posteriores al inicio de la amnesia se denomina amnesia anterógrada. Para ejemplificar, recordemos que el caso HM, citado en el apartado anterior, padecía una grave alteración anterógrada de la memoria. Es importante señalar que algunos investigadores han descripto un síndrome amnésico no mencionado en estas categorías, que se conoce como Amnesia Global Transitoria; el inicio es repentino e incluye la amnesia retrógrada y anterógrada, y luego suele presentarse una recuperación completa. A pesar de que este síndrome ha sido confirmado por muchos investi-


gadores, actualmente se cree que no guarda relación con los mecanismo, neurobiológicos, de las amnesias anterógradas y retrógradas (Kolb y Whishaw, 1986). Ahora bien, la existencia de trastornos diferénciales de la memoria ha sugerido la existencia de diferentes tipos de memoria y por ende, diferentes sustratos neurobiológicos de cada uno de estos procesos. Debemos a Hebb (1949) el primer intento de una teoría de las bases neurobiológicas de la memoria a corto y largo plazo. Hebb proponía que la memoria a corto plazo era producto de la reverberación de circuitos neuronales o “asambleas” según su denominación, y la memoria a largo plazo se debía a un cambio más estructural en las conexiones sinápticas (Kolb y Whishaw, 1986; Gómez, 2004). Hebb agregaba que para que la memoria a largo plazo sea fijada los cambios estructurales deben tener, como condición necesaria, un periodo de tiempo donde los cambios ocurridos en los circuitos neuronales deben permanecer relativamente intactos. Esta condición temporal es lo que actualmente se conoce como periodo de consolidación. La existencia del período de consolidación como condición necesaria para la retención de la información es apoyada por las observaciones clínicas que dan cuenta de las amnesias selectivas para acontecimientos que ocurren exactamente antes de un hecho traumático (Kolb y Whishaw, 1986). Extrapolando la teoría de Hebb a la evidencia clínica del caso HM puede sugerirse que la estructura hipocampal humana es crucial para el proceso de consolidación. En HM vemos, después de la operación, que la información nueva no se recuerda por que no se consolida y la información antigua - previa a la operación - se recuerda por que fue consolidada antes de la lesión de hipocampo.

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El mayor atractivo de la teoría de Hebb consiste en que intentó explicar los fenómenos psicológicos mediante las propiedades plásticas de los circuitos neuronales. Esta teoría abrió el camino para entender la similitud entre los fenómenos de memoria a corto plazo y el fenómeno denominado Potenciación postetánica (ver mas abajo) y entre la memoria largo plazo y la Potenciación a largo plazo (LPT). De esta manera, la investigación psicobiológica de finales del siglo XX alcanzó fuerza explicativa incorporando el concepto de plasticidad neuronal como correlato de los procesos de aprendizaje y memoria (Gómez, 2004). La idea base de este concepto es que los cambios plásticos de las sinapsis son correlacionables con los cambios conductuales presentes en los fenómenos de aprendizaje y memoria. De esta manera, la memoria involucra tanto modificaciones bioquímicas estables o cambios estructurales que a su vez, modifican la intensidad con la que las neuronas envían señales a sus células vecinas.

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APRENDIZAJE Y MEMORIA EN SISTEMAS CELULARES SIMPLES La Psicobiología se encontraba en un primario estado de desarrollo en los tiempos de la propuesta de Hebb. Este fue incapaz de precisar los detalles concernientes a los potenciales facilitadores de los eventos neuroquímicos que pueden estar en la base de la plasticidad, o de los componentes metabólicos o biofísicos que lo mantienen. Pero los principios de la propuesta de Hebb son considerados como descriptivos de los eventos subyacentes en la plasticidad general y más específicamente, en la memoria asociativa. Un principio general que se puede rescatar de estos primeros teóricos, es que la activación temporalmente contigua de las vías neuronales convergentes induce alguna modificación en el punto de convergencia que no es observado cuando cualquier vía es estimulada de forma aislada. Un análisis celular de la memoria no fue posible hasta la llegada de un modelo neuronal explicativo simple popularizado en la década de los sesenta. Este modelo se realizó usando animales cuyo sistema nervioso es sencillo para el estudio de funciones más complejas en animales superiores, y surge de los trabajos desarrollados por Erich Kandel (Kandell y Tauc, 1965). Kandell ha realizado estudios del proceso de aprendizaje en un animal en el que las neuronas son relativamente grandes, pocas en número y fácilmente identificables (la aplysia californica, un caracol marino). Lo singular de la idea de Kandell fue que en los sistemas


nerviosos más simples, los componentes individuales que se sabía, eran similares cualitativamente a los de los vertebrados, podrían ser empleados para estudiar los substratos celulares de la memoria y el aprendizaje. La mayoría de los progresos en el estudio celular de las formas implícitas del aprendizaje y de la memoria, han provenido del estudio de modificaciones elementales de la conducta, como: habituación, sensibilización y el condicionamiento clásico. Para ello se han realizado estudios en el Sistema Nervioso Central (SNC) de invertebrados simples como la Aplysia (un caracol marino) lo que facilita su estudio bioquímico, neurofisiológico y molecular. (Kandel, 1979) BASES NEUROQUÍMICAS DE LA HABITUACIÓN Y LA SENSIBILIZACIÓN. La habituación es la forma más elemental de aprendizaje "no asociativo" por el que un organismo aprende las propiedades de un único y usualmente estímulo inocuo. Cuando el estímulo se repite sucesivamente, la supresión aprendida de la respuesta es la habituación. Esta fue la primera respuesta estudiada por Pavlov y Sherrigton, esté último sugirió que la habituación era debida a una disminución funcional de la efectividad sináptica de la motoneurona que se había activado repetidamente. Esta forma de aprendizaje ha sido estudiada en el reflejo de retirada de la Cola (respuesta defensiva) las Branquias y el Sifón en la Aplysia. Por ejemplo, un estímulo táctil moderado en el

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Sifón, induce a la retirada del mismo y de las branquias y otro estimulo en la cola induce a la retirada de la misma. Mediante los estímulos repetidos, estos reflejos de la retirada se habitúan. Y como se verá mas adelante, estas respuestas también pueden sensibilizarse y condicionarse de forma clásica.

FIGURA 16 Vista dorsal de la Aplysia (Adaptado de Castellucci, Carew y Kandel, 1978)

Como respuesta a un estimulo novedoso producido en el sifón las neuronas sensoriales que la inervan generan potenciales sinápticos excitatorios en las interneuronas y en las motoneuronas como muestra la Figura 16. Estos potenciales sinápticos se suman temporal y espacialmente produciendo en las motoneuronas una descarga intensa, que conduce a un potente reflejo de la retirada de la


branquia. Si el estímulo se presenta repetidamente, los potenciales sinápticos producidos por las neuronas sensoriales en las interneuronas y en las motoneuronas se vuelven progresivamente menores. A nivel neuroquímico, la baja de la trasmisión sináptica en las neuronas sensoriales, sería la consecuencia de la menor cantidad de trasmisor químico (glutamato) liberado en el terminal presináptico. Se cree que está disminución se debe a una inactivación de los canales de Calcio (Ca2+), en el terminal presináptico, por la actividad repetida. Como consecuencia de ello, pasa menos Ca 2+ a los terminales en cada potencial de acción; y por tanto, se libera menos transmisor. Por otra parte, la habituación conduciría a la disminución de la capacidad de movilización de las vesículas que almacenan el neurotransmisor, y por ello, menos disponibilidad para su liberación. El almacenamiento de cada memoria simple “refleja” se distribuye a varios lugares del circuito neuronal, no limitándose a un lugar único y específico. Los cambios en la magnitud funcional de las conexiones sinápticas, llamada distribución plásticas, representa el proceso de la memoria a corto plazo de la habituación. En la aplysia ciertas conexiones sinápticas en el SN no modifican su intensidad con cada activación repetida, por lo tanto, no todas las sinapsis son plásticas y adaptables. Contrariamente, en el aprendizaje, las sinapsis implicadas, como son las conexiones con sinapsis neuronales y motoneuronas, y como puede ser el caso de ciertas conexiones interneuronales del reflejo de retirada, una cantidad pequeña de

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entrenamiento puede producir cambios importantes y duraderos en la intensidad sináptica. En la aplysia, una sola sesión de entrenamiento de 10 ensayos produce habituación a corto plazo durante minutos; cuatro de esas sesiones espaciadas durante un tiempo, conducen a una memoria a largo plazo más allá de tres semanas. La habituación a largo plazo implica la depresión de la eficacia sináptica entre las neuronas sensoriales y motoras. Comparación cualitativa de los potenciales de acción con neurona sensorial y motora, de animales control y habituados. Representación cuantitativa de conexiones fisiológicas en animales habituados luego del entrenamiento de habituación a largo plazo.

FIGURA 17. (Adaptado de Castellucci, Carew y Kandel, 1978)

Otra forma de aprendizaje no asociativo, más complejo que la habituación, es la sensibilización. En la misma, un animal descubre que un estímulo es nocivo y aprende a responder más efectivamente a una variedad de estímulos, incluso, inocuos para él. Tanto en la sensibilización como en la habituación, puede observarse que existe un mecanismo a corto plazo (que dura minutos) y otro a largo plazo que dura días y semanas. A diferencia de la habituación, que conduce a una depresión homosináptica, que involucra una disminución de la fuerza


sináptica y tiene lugar en la misma vía neuronal que se estimula; la sensibilización implica una facilitación heterosináptica, la cual consiste en que un estímulo sensitivo activa a un grupo de interneuronas facilitadoras que hacen sinapsis sobre la neurona sensorial, dando por resultado la liberación del neurotransmisor. En la Aplysia, este mecanismo puede ejemplificarse del siguiente modo: cuando se aplica un estímulo nocivo en la cola del animal, se activan las neuronas sensoriales, que excitan a las interneuronas facilitándolas. La facilitación de las células a través de la serotonina (5HT) forma sinapsis en los terminales de las neuronas sensoriales que inervan la piel del sifón. Allí aumenta el neurotransmisor liberado por las neuronas sensoriales mediante la facilitación presináptica (Ver Figura 18).

Figura 18(Adaptado de Castellucci, Carew y Kandel, 1978)

Para una mejor comprensión de este mecanismo, se descri-

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ben a continuación, los siguientes pasos implicados en la sensibilización: ❒ La estimulación activa a un grupo de neuronas facilitadoras que hacen sinapsis sobre los terminales de neuronas sensoriales y a este nivel actúan incrementando la liberación del neurotransmisor. ❒ La célula faciltadora utiliza diferentes neurotransmisores, principalmente la serotonina (5HT), que activa a una adenilciclasa en los terminales de las neuronas sensoriales. Esta enzima aumenta los niveles de AMPc¹ libre en estos terminales. ❒ La elevación de AMPc activa una segunda enzima, la proteína kinasa dependiente de AMPc. ❒ Mediante la fosforilación² de proteínas, esta enzima actúa cerrando un tipo particular de canal de Potasio (K+). A consecuencia de esto, disminuye el número de canales de K+ que se encuentran abiertos durante el potencial de acción. ❒ La disminución de la corriente de K+ conlleva a un ensanchamiento del potencial de acción subsiguiente, que trae aparejado un incremento en el flujo de Ca++ en el terminal, aumentándose finalmente la liberación del neurotransmisor. Este mecanismo representa un componente neurobiológico de la memoria a corto plazo. En los estudios realizados en la Aplysia, se demostró que una sesión de entrenamiento (o a una sola aplicación de serotonina) produce una sensibilización a corto plazo que dura solo unos minutos. Por el contrario, el entrenamiento de cuatro sesiones, produce una sensibilización a largo 1 Cuando la sinapsis es de tipo química, es decir, cuando se une un neurotransmisor liberado desde la célula presináptica al receptor de la célula posináptica, intervienen segundos mensajeros como el AMPc, si se trata de una forma indirecta (es decir, que no se activan canales iónicos). 2 La fosforilación proteica en muchas neuronas puede llevar a la apertura o al cierre de los canales iónicos. Por consiguiente se pueden modular las propiedades comunicadoras de esas células


plazo durante un día, y repeticiones adicionales, consiguen que ésta pueda durar más de una semana. A partir de estos estudios, se puede inferir que la memoria a corto y largo plazo son dos puntos de un proceso graduado (tanto en vertebrados como en invertebrados). Los hechos que apoyan esta afirmación son: ❒ En los dos tipos de sensibilización hay cambios de la intensidad sináptica en el mismo lugar, es decir, entre las conexiones de las neuronas sensoriales y motoras. ❒ El aumento de la intensidad sináptica se debe al incremento de la liberación del neurotransmisor en ambos procesos. ❒ La serotonina produce facilitación a corto plazo luego de una sola exposición, y produce facilitación a largo plazo después de cuatro o cinco exposiciones. ❒ El AMPc (un segundo mensajero intracelular) está implicado en ambos procesos. En experimentos realizados con animales, se ha logrado bloquear la memoria a largo plazo (sin afectar la de corto plazo) mediante la inhibición de la síntesis de proteínas. Por lo que se concluye que las proteínas y las genes no están implicadas directamente en la facilitación a corto plazo pero sí en la memoria a largo plazo. La función de los genes y las proteínas ha sido demostrada por estudios moleculares que indican que por el entrenamiento repetido o aplicación de serotonina de manera repetida, la proteína quinasa (dependiente de AMPc) se traslada del núcleo de las neuronas sensoriales, para fosforilar una o más proteínas reguladoras transcripcionales dependientes de AMPc tales como la CREB (la proteína que se une al elemento regulador del AMPc). Estos reguladores transcripcionales activan genes que produ-

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cen proteínas que tienen dos consecuencias a largo plazo: 1. Una de ellas es la activación persistente de la proteína quinasa dependiente de AMPc. La fosforilación persistente explica porque la facilitación a largo plazo parece ser un proceso a corto plazo pero de grado mas prolongado. 2. La consecuencia más duradera de la activación genética, es el crecimiento de las conexiones sinápticas. La sensibilización a largo plazo aumenta el número de zonas activas de los terminales sinápticos. Al contrario de la sensibilización a largo plazo, la habituación a largo plazo conduce a la pérdida de las conexiones sinápticas. (Jessel T., Kandell E.; 1999) Finalmente, podemos concluir que muchos aspectos de la conducta estudiados por la psicología son el resultado de la capacidad de aprender de la experiencia. El aprendizaje no es un proceso único, sino que tiene por lo menos involucrados, dos formas fundamentales. Las formas implícitas de aprendizaje, que no necesitan de atención consciente, son encubiertas y a menudo reflejas; por el contrario las formas explícitas requieren un conocimiento consciente. Los estudios de Kandell han significado un avance en la psicobiología del aprendizaje en general y en los diferentes tipos de memoria en particular. Mediante la experimentación con un invertebrado de sistema nervioso simple (Aplysia), demostró la existencia de dos formas de aprendizaje simples no asociativos como la sensibilización y la habituación. Estos hallazgos, pueden considerarse como una herramienta para el estudio de los procesos de aprendizaje en animales


superiores, esto es, los vertebrados. Es de destacar el rol fundamental que tiene la experiencia conductual, tanto en los invertebrados como en los vertebrados (como en el ser humano) en los procesos químicos, moleculares, fisiológicos y anatómicos de plasticidad que subyacen a la manifestación conductual del aprendizaje y la memoria.

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APRENDIZAJE Y MEMORIA EN ORGANISMOS COMPLEJOS. EL FENÓMENO DE POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO. En el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos los cambios que se dan en una escala temporal de minutos, se presume, son cambios en la función sináptica de los circuitos neuronales. Los cambios en la funcionalidad de la sinapsis son procesos en los cuales una pequeña y momentánea modificación en la actividad sináptica produce un proceso de larga duración consistente en la facilitación o potenciación de la función sináptica (Lynch y Baudry, 1984). Este tipo de cambios son accesibles al estudio mediante las técnicas electrofisiológicas que registra la actividad eléctrica concomitante a la actividad neuronal, tanto en el animal vivo como en secciones de tejido aislado conocido como preparación “in vitro”. No obstante, algunos estados intermedios de estos procesos son pasibles de observación microscópica (G. Lynch, Muller, Seuber y Larson, 1988). En las últimas tres décadas el cambio funcional más estudiado, asociado con la modificación rápida de los circuitos neuronales, es el fenómeno de potenciación a largo plazo, conocido como LTP (siglas inglesas de “Long Term Potentation”). Este fenómeno fue observado por primera vez en el hipocampo -una estructura bilateral del cerebro de los mamíferos- del conejo, por Bliss y Lomo en 1973 (Izquierdo, 1994). El LTP consiste en lo siguiente: cuando se activa una sinapsis con un estímulo constante, la respuesta neuronal, re-


gistrada electrofisiológicamente, se mantiene constante si el intervalo entre estímulos sucesivos es igual o mayor a tres segundos. Ahora bien, si la frecuencia de estimulación se incrementa en -por lo menos- 10 veces o más, transcurridos unos 20 segundos, se observa un aumento considerable (más del 30%) en la amplitud de la respuesta evocada, esta estimulación repetida recibe el nombre de Tétano o tren de pulsos (Ver Figura 19). Este aumento o LTP alcanza su valor máximo en aproximadamente 30 segundos y dura horas e incluso semanas, cuando se trata de un experimento in vivo (animal intacto). Dicho de otra manera, el LTP es una potenciación de largo término de la función sináptica que se induce por aumento de la frecuencia de estimulación (Ver Figura 19).

Figura 19

Este fenómeno plástico neuronal, el LTP, se ha observado en distintas estructuras del SNC y en algunas estructuras del Sistema Nervioso Periférico (SNP) como el ganglio cervical superior. Pero el interés de los psicobiólogos se ha centrado en

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una estructura: el Hipocampo. Esta es una formación bilateral donde predominan dos tipos de células, las piramidales y las granulares del Gyrus Dentado; en ambos tipos de uniones sinápticas se ha observado LTP ( Ver Figura 20). El hipocampo es una estructura considerada crucial en los procesos de aprendizaje y memoria, la neuroanatomía clínica ha demostrado ampliamente que al haberse producido lesiones localizadas en esta estructura se ven afectados irreversiblemente los procesos de aprendizaje y memoria, tal como referimos en el caso HM (Kolb y Whishaw, 1986; Lorenzo y col., 1993).

Figura 20

La técnica de Resonancia Magnética ha permitido demostrar anormalidades en la formación hipocampal en pacientes con amnesia; en estos pacientes se han observado lesiones particularmente en el Gyrus Dentado hipocampal y en el Cortex Subicular (Lorenzo y col., 1993). Del hipocampo parten aferencias hacia el neocortex, donde se supone tiene lugar el procesamiento y almacenamiento de la información. Estas proyecciones corticales son de forma directa (corteza entorinal) o indirecta (Gyrus Parahipocampal y la corteza perirhinal); todas


estas conexiones son recíprocas y a través de ellas, se supone, el hipocampo participa en las representaciones declarativas (Squier y Zola-Morgan, 1988). La plasticidad sináptica en el hipocampo se manifiesta fundamentalmente por dos procesos: la Potenciación Postetánica y la Poteciación a largo plazo o LTP. Desde un punto de vista fenomenológico el LTP difiere de la potenciación postetánica, ya que su duración es por lo menos 10.000 veces superior, sumado al hecho de que, aparentemente, se encuentran mediados por procesos neuroquímicos diferentes y de que existen estructuras del SNC en las cuales las sinapsis no parecen susceptibles de generar potenciación a largo término como sí ocurre con la potenciación postetánica (Teyler y Discenna, 1987). Desde esta perspectiva, se ha atribuido la memoria a corto plazo a la potenciación postetánica y la memoria a largo plazo al LTP. Es claro que muchas investigaciones se han planteado dilucidar los mecanismos célulares y moleculares del LTP, estas investigaciones han propuesto la intervención de cambios presinápticos y postsinápticos en el desarrollo del fenómeno: los primeros conducirían a una liberación mayor del neurotransmisor, mientras que los segundos se darían en función de la sensibilidad de los receptores al neurotransmisor en la membrana postsináptica (Lynch y col., 1988). Es menester mencionar que la mayoría de las sinapsis donde se observa el LTP utilizan como mediador químico al Glutamato, un neurotransmisor excitatorio del tipo de los aminoácidos. Trabajos de investigación específicos han demostrado que de los tres tipos de receptores que median la transmisión glutamatérgica, el Kaínico, el Quiskuálico y el NMDA (receptores al N-metil-D-aspartato), serían estos últimos, los responsables de la generación del LTP (Collingridge

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y Bliss, 1987). Se ha demostrado tambien, que administrando el Acido-5-fosfono-valeriánico (AP5), un análogo estructural del neurotransmisor que tiene propiedades bloqueantes de los NMDA, esto es, se une selectivamente a ellos pero no los activa como el neurotransmisor, se impide la generación del LTP por alta frecuencia. Pero, lo que es mucho más interesante, es que este antagonista de los NMDA, el AP5, no afecta el mantenimiento del LTP cuando ya ha sido generado (Collingridge, Kehl y McLennan, 1983). Estos resultados sugieren que la activación de los receptores NMDA sería un correlato necesario, en el ámbito molecular, para la generación del LTP. De esta manera, puede afirmarse el importante rol que cumplirían estos receptores en la plasticidad sináptica observada en el LTP (Keller y col., 1992). A fin de estudiar los posibles correlatos estructurales del LTP, otros investigadores han reportado que 10 ó 15 minutos después de generado el LTP se observan, utilizando microscopio electrónico, cambios morfológicos en las sinapsis afectadas por el LTP. Se trata de modificaciones en la forma de las espinas dendríticas (las cuales se hacen más esféricas) y de un aumento en la proporción en las sinapsis creadas en los troncos dendríticos, conocidas como sinapsis en columnas o sésiles (Desmond y Levy, 1983). Estos autores proponen a estos cambios morfológicos como un correlato ultraestructural del LTP, si bien la funcionalidad de estos cambios no ha podido ser totalmente dilucidada y no puede formularse ninguna conclusión firme al respecto (Teyler y Discenna, 1987; Golding, Staff y Spruston, 2002).


LA RELACIÓN ENTRE LA PLASTICIDAD CONDUCTUAL EXPRESADA EN EL APRENDIZAJE Y LA PLASTICIDAD SINÁPTICA EXPRESADA EN EL LTP. Desde su descubrimiento original en 1973, un gran número de experimentos han demostrado que el LTP se halla implicado en los procesos de aprendizaje y memoria. En estos experimentos se partía de concebir al aprendizaje como un fenómeno de plasticidad conductual el cual era homologable a los fenómenos de plasticidad neuronal o sináptica (Gomez; 2004) Uno de los experimentos más demostrativos de la búsqueda de esta relación ha reportado que la administración de D,L-APV, el cual suprime la formación del LTP por su acción bloqueante, esto es antagonista, de los NMDA, concurrentemente, impide o dificulta las tareas de aprendizaje espacial sin afectar la discriminación visual, por lo que denota su acción específica en la alteración del proceso de aprendizaje (Morris y col., 1986). En este experimento las ratas a las cuales les fue administrado D,LAPV, previo a una sesión de entrenamiento en una tarea de escape, mostraron un menor aprendizaje que las ratas controles administradas con vehículo. El test utilizado es conocido como laberinto de agua o Test de Morris y las claves o información de la que los sujetos disponen para resolverlo son de tipo espacial (Ver Figura 21). En esta misma dirección, resultados preliminares de nuestro laboratorio en la Facultad de Psicología de la Universidad Nacional de Córdoba, han demostrado que la administración concurrente de Ketamina -un antagonista selectivo de los NMDAdurante el entrenamiento de ratas en el Test de Morris (Figura 21, arriba), afecta la evocación de la tarea sin modificar la adquisición de la misma, respecto a las ratas que fueron tratadas

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con solución salina. Estos resultados sugieren, una vez más, el rol de los receptores NMDA en los procesos de aprendizaje y memoria, reafirmando que los procesos de plasticidad conductual y neuronal ocurren concurrentemente (Gomez y col, 2004).

Figura 21


Más sugestivos resultan los experimentos que han demostrado que la respuesta de las células granulares del Gyrus Dentado hipocampal (Ver Figura 19) se incrementan durante el aprendizaje de una respuesta condicionada (Weisz, Clark y Thompson, 1984), sugiriendo que el LTP podría ser un sustrato fisiológico del aprendizaje asociativo (Thompson, 1988). Investigaciones más recientes han reafirmado esta hipótesis de trabajo proponiendo, cada vez más claramente, la correlación existente entre el LTP y los procesos de aprendizaje; postulando al LTP como un mecanismo central en la adquisición de nueva información por los mamíferos (Keller y col., 1992). Se ha demostrado ampliamente que los bloqueantes o antagonistas de los NMDA pueden alterar o impedir diferentes tipos de aprendizaje como el de discriminación olfatoria (Staubli, Thibault, DiLorenzo y Lynch, 1989), el aprendizaje de evitación pasiva (Parada-Turska y Turski, 1990; Sharma y Kulkarni, 1991) y también el miedo condicionado (Xu y Davis, 1992). Por otro lado, el estudio de la posible relación entre los fenómenos del aprendizaje y el LTP ha contribuido a generar líneas de investigación en los procesos degenerativos y los trastornos cognitivos asociados en algunos tipos de demencia. Así, en ensayos llevados a cabo con ratas seniles, éstas presentan serias deficiencias en su memoria espacial y, concomitantemente, dificultades en la generación del LTP en el hipocampo (Teyler y Discenna, 1987). A su vez, al demostrarse una estrecha relación entre el ritmo theta de la proyección septo-hipocampal - en la cual el sistema colinérgico estaría involucrado - y el LTP, se provee una nueva perspectiva al estudio de los desordenes cognitivos presentes en la enfermedad de Alzheimer, en la cual, como es ampliamente conocido, se ha postulado un déficit colinérgico como correlato neuroquímico del proceso patológico (Coyle, Price y DeLong, 1983).

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Más recientemente, un interesante trabajo de investigación ha relacionado el bloqueo de los NMDA con el proceso de tolerancia al consumo de etanol. Este trabajo parte de relacionar el fenómeno de tolerancia con los procesos de aprendizaje y memoria. Estos investigadores utilizando antagonistas de los NMDA como el MK801 y la Ketamina, los cuales impiden el aprendizaje, logran inhibir la tolerancia al etanol. Los resultados confirman el involucramiento de los receptores NMDA en la tolerancia al etanol y enfatizan la participación del aprendizaje en los fenómenos relacionados con el consumo de sustancias (Morato y Khanna, 1996). Por otro lado, una serie de experimentos realizados por investigadores locales (Ramírez, Carrer y Orsingher, 1988) del Departamento de Farmacología de la Facultad de Ciencias Químicas perteneciente a la Universidad Nacional de Córdoba, han provisto una importante evidencia de la estrecha relación del LTP con el aprendizaje. En dichos estudios estos investigadores han demostrado que la inducción de LTP en secciones de tejido hipocampal proveniente de dos linajes de ratas seleccionadas por su alta (AP) o baja capacidad (BP) de aprendizaje en una prueba de evitación activa, tiene características diferenciales para cada linaje. Esto es, en ratas con alta capacidad de aprender la prueba en cuestión, la frecuencia requerida para la generación del LTP es mucho menor que en ratas con una baja capacidad de aprendizaje. Este estudio cobra inmensa importancia por las múltiples implicancias de sus resultados; por un lado, la existencia de un sustrato fisiológico diferencial en función de la capacidad de aprendizaje de estos sujetos AP o BP, sugiere varios caminos de investigación que permitan desentrañar, más aún, el posible rol funcional del fenómeno del LTP en el proceso de aprendizaje y, por otro lado, provee un interesante modelo de estudio para


establecer comparaciones, como son los linajes de ratas de alta y baja capacidad de aprendizaje, los cuales permiten aislar las cualidades opuestas de las diferencias intersubjetivas en el desempeño de una prueba de aprendizaje.

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RECIENTES ESTUDIOS SOBRE LTP Y EL APRENDIZAJE ASOCIATIVO DE EVITACIÓN ACTIVA En términos de abordaje, el psicobiológico puede definirse como una mirada dialéctica sobre el enfrentamiento de dos conjuntos: uno centrado en el sujeto y las relaciones biológicascognitivas que lo designan y otro, en el medio ambiente con su capacidad de influencia sobre el organismo (Gómez, 2004). Esta relación es aquella en la cual se funda la perspectiva que pretende ser el eje conceptual de las evidencias y conclusiones ha desarrollar en los diferentes experimentos que describiremos en este último apartado. En esta dirección la analogía se muestra como una vía posible, entre otras, para el estudio de los mecanismos neuronales que subyacen y se correlacionan con los procesos de aprendizaje y memoria El paralelismo fenomenológico entre la plasticidad conductual y la plasticidad sináptica parece brindarse, en este contexto, como una herramienta de análisis apta para avanzar en el conocimiento científico de la relación cerebro-conducta (Gomez, 2004). Desde esta perspectiva - tal como veíamos en el capítulo 1es claro que un modelo animal no puede contemplar todos los aspectos, ni todas las variables que se ponen en juego en los procesos de aprendizaje del animal humano. La definición de aprendizaje de evitación activa - por el cual un sujeto adquiere conocimiento acerca de las relaciones o asociaciones entre hechos- sirve como referente demarcatorio de los trabajos aquí reseñados, para las comparaciones posibles que permitan el


aprovechamiento más objetivo de la sistematización de los resultados y conclusiones. Por condicionamiento de evitación activa entenderemos, en este apartado, el procedimiento por el cual un organismo aprende una asociación entre eventos (EC-EI), uno en calidad de señal (EC) y el otro en calidad de consecuencia adversa o desagradable (EI) para ese organismo; debiendo éste realizar una respuesta voluntaria (RC) a fin de evitar de manera activa el estímulo desagradable (EI) que el EC señala (Gómez y col, 1990). En este marco de análisis, el esfuerzo intelectual de los trabajos ahora descriptos está dirigido, principalmente, al estudio de la relación entre los procesos de almacenamiento y adquisición de nueva información -que modifiquen de forma evidente las estrategias conductuales adaptativas de un sujeto- con la modificación de las redes neuronales en términos de función sináptica. La potenciación a largo plazo de la eficacia sináptica (LTP) fue elegida por tratarse de un modelo válido que cumple los requisitos para ser considerado como un proceso de plasticidad neuronal, al que una multiplicidad de evidencias acumuladas durante las tres pasadas décadas han relacionado exitosamente con los procesos de aprendizaje (Lynch y col., 1988; Izquierdo, 1994; Li y col., 2002). A lo largo de cuatro etapas experimentales que describiremos se ha intentado sistematizar, en función de las hipótesis parciales de cada experimento, una hipótesis en constante construcción y validación, tendiente a dar cuenta de las puntuales reglas de la relación funcional entre el fenómeno de plasticidad neuronal denominado LTP y algunos aspectos del aprendizaje asociativo de evitación activa.

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En las dos primeras etapas los diseños experimentales tuvieron como objetivo una búsqueda, necesaria, de las posibles analogías entre los mecanismos que sustentan la generación del LTP a escala molecular y la capacidad diferencial de obtener información en función de los cambios conductuales eficaces en una tarea de evitación activa, esto es, buscar correlatos neurobiológicos en las ratas de alta capacidad de aprendizaje de evitación activa (AP) o baja capacidad de aprendizaje (BP). Los resultados obtenidos en esta etapa son por demás, auspiciosos para la presunción inicial de que el aprendizaje, en tanto fenómeno conductual, está sustentado en diferencias, tanto ultraestructurales como neuroquímicas que designan sus implicaciones neurobiológicas. En el primer experimento, utilizando la microscopía electrónica, se encontraron diferencias ultraestructurales en las sinapsis del gyrus dentado hipocampal de las ratas AP y BP (Gómez y col, 1990), dichas diferencias pueden ser correlacionadas con la diferente plasticidad sináptica verificada, por otros autores en estos linajes de ratas (Ramírez, Carrer y Orsingher, 1988). El hecho de que lo postulado como un correlato morfológico del LTP (Lynch y col., 1988; Desmond y Levy, 1983; Desmond y Levy, 1986; Golding y col. 2002) se manifieste en forma diferencial en linajes definidos por su capacidad de aprendizaje AP o BP, pone de manifiesto que ciertas regularidades neurobiológicas que se han propuesto correctamente como invariantes en ciertas condiciones estándar pueden adquirir características y particularidades en función de la diversidad que tiene la dimensión conductual en la cual están involucradas (Gómez y col, 1990; Ramírez y col., 1991). Por otra parte, estos mismos resultados reafirman el rol y


compromiso que los cambios ultraestructurales, a nivel del número y la forma de los contactos sinápticos, tienen con el LTP hipocampal (Gómez y col, 1990). Pero además, permiten afirmar que este sustrato morfológico no sólo es la base de este fenómeno de plasticidad neuronal sino que además constituiría un sustrato neuroanatómico del proceso de aprendizaje asociativo. Esta observación se sustenta en la evidencia de que los cambios en el número y la forma de las uniones sinápticas son condición necesaria para la generación del LTP hipocámpico y, a la vez, se expresan con patrones diferentes en sujetos con una plasticidad conductual diferente, AP o BP. La capacidad de aprender tareas mediante la asociación entre eventos podría tener, desde estos resultados, una correspondencia neurobiológica diferencial, la cual podría encontrar en los circuitos hipocampales del Gyrus Dentado y su capacidad plástica sus bases anátomo-fisiológicas (Ver Figura 19). En el segundo experimento se estudió la sensibilidad al bloqueo de la generación de LTP en el circuito Tracto Perforante – Gyrus Dentado (Ver Figura 20), utilizando una droga bloqueante (AP5) de los receptores NMDA en las ratas AP y BP, con el objetivo de correlacionar la plasticidad snáptica de estos linajes con la disponibilidad funcional de los recetores NMDA. Los resultados mostraron que, mientras con una concentración de 10 μM de AP5 no es posible bloquear el LTP en las rebanadas hipocampales de ratas de alta capacidad de aprendizaje o AP, en las rebanadas provenientes de ratas de baja capacidad de aprendizaje el LTP fue bloqueado en un 60% de los casos. A su vez, en una concentración de 20 μM solo el 20% de las rebanadas provenientes de ratas AP se logró bloquear la generación de LTP y con la misma concentración se bloqueó el LTP en el 100% de las rebanadas provenientes de ratas BP (Ver Figura 22) (Ramírez y col, 1991).

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Los resultados de este segundo experimento tienen una doble y complementaria lectura: reafirmando, por un lado, la relación crítica que los receptores NMDA tienen con la generación del LTP y contrastando, por el otro, la expresión particular de esta relación en los linajes definidos por su capacidad diferencial de aprendizaje AP o BP (Ramírez y col, 1991). La postulación de que la activación de los receptores NMDA es, en el ámbito neuroquímico, condición necesaria para la generación del LTP (Colligridge y Bliss, 1987) y que la concentración de los mismos en la estructura hipocampal puede relacionarse con la plasticidad sináptica de estos circuitos neuronales, encuentra en los resultados de la segunda etapa su plena confirmación; pero a la vez, suman la importante revelación de que los mismos tendrían un compromiso diferencial en sujetos en los cuales se ha verificado tanto una plasticidad conductual contrapuesta, como una plasticidad neuronal correlativamente diferente (Ramírez y col., 1988). De esta manera, en el ámbito neuroquímico se refuerza la noción de una estrecha relación entre el aprendizaje asociativo de evitación activa y la plasticidad sináptica hipocámpica expresada en el LTP hipocampal.

Figura 22


Los resultados de estos experimentos permiten inferir que los procesos determinantes de la generación del LTP hipocampal tienen expresiones diferentes de acuerdo a la capacidad de aprendizaje y aportan a la explicación sobre la diferente plasticidad sináptica que los sujetos AP y BP exhiben según el informe de Ramírez y colaboradores (1988), dado que el umbral diferencial para generación del LTP en estas cepas podría explicarse por la diferente concentración de receptores NMDA en las redes neuronales del Hipocampo. En los dos primeros experimentos - publicados en Gómez y col., 1990 y Ramírez y col., 1991- la verificación empírica, mediante el diseño experimental, permite inferir que el sustrato fisiológico de la capacidad de aprender en estos mamíferos puede ser correlacionada con las bases moleculares que posibilitan la generación del LTP en los circuitos hipocampales, delimitando conceptualmente la hipótesis de que la plasticidad sináptica hipocámpica, de la cual el LTP da cuenta, se regiría por mecanismos análogos a los de plasticidad conductual, expresada en el aprendizaje de evitación activa. Esta analogía permite postular que neurobiológicamente los mecanismos del LTP serían los mismos que los del aprendizaje asociativo de evitación activa. Desde el marco conceptual que definíamos al inicio de este apartado, en cuanto a una mirada dialéctica, la evidencia obtenida en las dos primeras etapas permitió esbozar la inferencia conjetural de que las manipulaciones en el ámbito de los fenómenos conductuales podrían modificar los parámetros en otro ámbito, esto es, el de la plasticidad sináptica hipocámpica. Con estos supuestos, se diseñaron otro grupo de experimentos -publicados en Gómez y Ramírez, 1989 -, buscando la posible modificación de los parámetros de inducción del LTP mediante el entrenamiento intensivo en un paradigma de evitación activa.

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En estos experimentos se propuso estudiar el efecto que el proceso aprendizaje de evitación activa podría tener sobre la funcionalidad sináptica hipocámpica. Con este objetivo se realizaron dos experimentos. En el primer experimento se evaluó el posible efecto del condicionamiento de evitación activa sobre el umbral (frecuencia necesaria) para generar LTP en el Gyrus Dentado hipocampal, 24 hs. después de una sesión de entrenamiento. En este experimento se utilizaron cuatro grupos de ratas definidos por el grado de entrenamiento recibido (Control o 0%, 25%,50% y 100%) y un grupo adicional pseudocondicionado (PC) como control de la experiencia supramáxima de aprendizaje de los sujetos 100%. En el segundo experimento los mismos parámetros fueron evaluados para el grupo 0% y 100%, pero en este caso, se extendió el intervalo entre el condicionamiento y la evaluación de la funcionalidad sináptica a 7 días, con el objetivo de estimar la duración temporal de los posibles efectos del entrenamiento de evitación activa sobre la plasticidad sináptica hipocámpica expresada en el LTP. En el primer experimento se evidenció que el umbral para la generación del LTP disminuye en función del grado de entrenamiento recibido por el sujeto, lo que da cuenta de la posibilidad de modificar la plasticidad sináptica hipocampal en forma gradual, en paralelo con la adquisición de una modificación conductual creciente, como se instaura en el proceso de aprendizaje asociativo (Ver Figura 23).


Figura 23

Es menester mencionar que este fenómeno ya había sido sugerido por otros autores (Weisz y col., 1984), lo que permitió una mejor optimización del diseño experimental; estos autores habían descripto una modificación de la respuesta de las células granulares hipocampales durante un condicionamiento asociativo. Dichos experimentos eran corridos “in vivo” y sólo daban cuenta de una modificación transitoria en los patrones de respuesta neuronal durante el entrenamiento de aprendizaje. En el segundo experimento de la tercera etapa, la pregunta estuvo centrada en las posibles secuelas temorales que el aprendizaje podría imprimir en las redes neuronales del Hipocampo, con una concomitante modificación de la plasticidad de las uniones monosinápticas del circuito Tracto Perforante-Gyrus Dentado.

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En este segundo experimento los resultados pueden observarse en la figura 24, en esta figura puede distinguirse que el umbral para la generación de LTP es significativamente menor en las rebanadas de las ratas sobrentrenadas o 100% respecto a las rebanadas provenientes de ratas no entrenadas o 0% una semana después de producido el entrenamiento de evitación activa (Ver Figura 24)

Figura 24

En tanto la plasticidad neuronal está correlacionada con los procesos de aprendizaje, la posibilidad de que una experiencia conductual de aprendizaje pueda modificarla, por un término no inferior a una semana, abre toda una gama de posibilidades a la investigación psicobiológica, puesto que se está ante la evidencia de una, entre otras, de las formas que la relación entre el sujeto y el medio tiene consecuencias objetivas en la fisiología de una estructura cerebral (Gómez y Ramírez, 1989). Que


esta secuela sea la modificación de la capacidad plástica de las sinapsis hipocampales agrega un atractivo, dado que no sólo se trata de un impacto neurobiológico que dé cuenta, correlativamente, del cambio conductual -como podría ser la expectativa de buscar un sustrato del almacenamiento de información- sino que se trata de una modificación en la capacidad de cambio de los contactos neuronales. El aprendizaje, definido operacionalmente como un cambio más o menos permanente en la conducta, encuentra en estas evidencias un correlato neuronal que lo resignifica en términos de proceso plástico, dado que la secuela neuronal del mismo sería, conceptualmente, el cambio de la capacidad de cambio. Con todas las evidencias acumuladas por la literatura científica acerca de que la modificación de los parámetros de generación de LTP tiene como consecuencia la modificación de los procesos de adquisición de aprendizaje (Berger, 1984), especialmente cuando se trata de tareas que involucren claves espaciales (Morris y col., 1986; Parada-Turska y Turski, 1990; Li y col., 2002, Gómez y col, 2004) -aunque no sólo éstas ya que existen evidencias de que la manipulación de los parámetros neuroquímicos de generación del LTP puede afectar una amplia gama de aprendizajes del tipo asociativo (Staubli y col., 1989; Kin, DeCola, LandeiraFernadez y Fanselow, 1991; Sharma y Kulkarni, 1991)-, fue posible diseñar los experimentos de la cuarta etapa con el objetivo de evaluar las consecuencias conductuales que el entrenamiento de evitación activa podía tener. En este grupo de experimentos - publicados en Gómez y col., (1994) - nuestra mirada se dirigió a las posibles implicaciones en la capacidad de aprender una tarea que podría tener las modificaciones en la eficacia sináptica, inducida por sobreentrenamiento, cerrando un círculo conceptual, en tanto

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proceso científico, que nos permitiera sistematizar la información obtenida mediante nuestra lógica experimental. La elección de una prueba que pusiera en juego información del tipo espacial (Test de Morris, Ver Figura 20) no fue arbitraria ni ingenua, dado que obedeció a una necesaria coherencia intelectual con toda la bibliografía precedente. En el mismo sentido, se utilizó como herramienta de verificación experimental la administración, concurrente, de un antagonista de los receptores NMDA, la droga MK 801. En el primer experimento de esta etapa el objetivo fue evaluar el efecto del sobreentrenamiento de evitación activa (SE) sobre el aprendizaje de discriminación espacial empleando el test de Morris. A los fines de evaluar el posible efecto del entrenamiento de evitación activa sobre el desempeño en este test se utilizó un procedimiento subumbral, esto es, un nivel de entrenamiento en Morris que habitualmente no produce aprendizaje. El parámetro utilizado para medir el aprendizaje en Morris fue el tiempo que las ratas pasaban en el cuadrante “Target” - o sea, el lugar donde durante el entrenamiento estaba la plataforma de llegada (Ver Figura 20) –, y el tiempo que pasaban en el cuadrante Opuesto en situación de nado libre. De esta manera, un mayor tiempo de nado en el cuadrante Target en relación con el cuadrante opuesto, seria un indicador de aprendizaje de la tarea. Los grupos de ratas fueron definidos de la siguiente manera: aquellos sometidos a una sesión de sobreentrenamiento (SE), sin entrenamiento de evitación activa (Control) y pseudocondicionado (PC) en evitación activa. Los resultados mostraron (Ver Figura 25) que los animales del grupo SE transcurren mas tiempo en el cuadrante Target con respecto a los animales PC y controles. Esta evidencia indica que el sobreentrenamiento en evitación activa permite apren-


der las tareas del test de Morris, en un dispositivo donde otros sujetos no pueden hacerlo.

Figura 25

Admitiendo el supuesto epistemológico de que toda evidencia, lejos de ser unívoca, admite múltiples y complejas explicaciones -de alguna manera este es el sustento de todo proceso científico -, los resultados de la cuarta etapa permiten avanzar en la premisa de que los procesos de sobreentrenamiento conductual no sólo modifican la conducta en el restringido marco de la tarea aprendida, sino que modifican integralmente la capacidad de un sujeto de resolver nuevas tareas, acelerando el proceso de adquisición de estrategias conductuales para resolver una prueba de aprendizaje espacial de manera más que significativa con respecto a sujetos para los cuales esta experiencia previa de sobreentrenamiento no estuvo presente. En el segundo experimento, de esta cuarta etapa, se utilizó la

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administración de una droga antagonista de los receptores NMDA, post-entrenamiento de evitación activa. Con el objetivo de evaluar si el bloqueo de estos receptores podía modificar el aumento de la capacidad de aprendizaje inducida por el sobreentrenamiento de evitación activa (SE). Como mencionamos anteriormente la droga utilizada fue el MK801. Los sujetos del grupo SE inyectados con MK801 no exhibieron el incremento del tiempo pasado en el cuadrante Target, ni la disminución del tiempo en el cuadrante Opuesto, tal como sí lo hicieron las ratas del grupo SE inyectados con Vehículo. Por otro lado, el MK801 no tiene efecto per se ya que las ratas controles inyectadas con esta droga mostraron un patrón similar a las ratas control inyectadas con vehículo (Ver Figura 26)

Figura 26

La evidencia de que la droga MK801, antagonista de los NMDA, impide este efecto de mejoramiento en la capacidad de


aprendizaje, sostiene la inferencia de que esta consecuencia en la plasticidad conductual, producto de una manipulación comportamental, sienta sus bases en un cambio en la plasticidad neuronal de los circuitos hipocámpicos, complementando y ampliando los resultados de la tercera etapa (Gómez y Ramírez, 1989) en un nuevo contexto de evidencias que permiten sostener de manera más que firme las premisas psicobiológicas en el estudio científico del aprendizaje. De esta manera, desde la evidencia experimental y marcando tanto sus limitaciones como sus alcances, es posible pensar a los procesos de aprendizaje asociativo en términos de procesos de modificación, cuyas consecuencias en la conducta del sujeto que aprende no se restringen a la tarea aprendida, sino más bien, se trataría de un cambio que pone en marcha todo un proceso de modificación de las estructuras neurobiológicas que permiten un cambio conductual en términos adaptativos, como producto de la adquisición de información asociativa, puesto que sus consecuencias pueden verificarse en otras tareas donde los sujetos sobrentrenados aprenden de manera diferente, o mas rápida, que un sujeto "naive". A manera de conclusión, provisoria, puede sugerirse que, completando lo afirmado en referencia a los resultados de la tercera etapa (Gómez y Ramírez, 1989), la experiencia de aprendizaje cobra una dimensión extraordinaria en el sentido de proceso plástico, dado que la misma induce cambios en la capacidad de modificación de las uniones sinápticas, las cuales, a su vez, transforman el modo en que un sujeto aprende una nueva tarea asociativa. En otros términos, toda tarea de aprendizaje asociativo implicaría “aprender a aprender”, y esta modificación de la capacidad cognitiva obedecería, en términos dialécticos, a una mo-

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dificación funcional de la capacidad de cambio de los circuitos sinápticos hipocampales. Todo proceso de investigación con un pensamiento que reclama status científico debe dejar lugar a explicaciones alternativas de las conclusiones que permite su cuerpo de evidencias; más aún, debe dejar lugar a la posibilidad de refutación total o parcial de sus resultados, pero sobre todo, debe permanecer absolutamente fiel a las evidencias logradas en el marco del proceso científico en que fueron obtenidas. Desde este marco, las conclusiones hasta aquí esbozadas se han ajustado al proceso inductivo-deductivo desde el que fueron concebidas las hipótesis y su proceso de verificación. Las evidencias obtenidas permiten sostener que un posible objetivo de la investigación sobre la psicobiología de la memoria y el aprendizaje puede centrarse en dilucidar las implicaciones de estos resultados en los procesos aprendizaje complejos. Esto es, avanzar en el estudio de la posible relación entre el aprendizaje de evitación activa y la modulación del sistema de receptores NMDA en los circuitos sinápticos hipocampales.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICASAbend, S. M., Porder, M. S. y Willick, M. S. (1983).: Borderline patients: Psychoanalytic perspectives, Nueva York, International Universities Press Alford B. A., y Beck, A. T. (1993). Cognitive therapy of delusional beliefs. Behavior Research and Therapy, Vol. 32, Nº 3, 369-380. Alford B. A., y Correia, C. J. (1994). Cognitive therapy of schizophrenia: Theory and empirical status. Behavior Therapy, 25, 17-33. Alford, G. S., Fleece, L. & Rothblum, E (1982). Hallucinatory-delusional verbalizations: modification in a chronic schizophrenic by self-control and cognitive restructuring. Behavior Modification, 6, 421-435. American Psychiatric Association (APA) (1952). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (1º. Ed.) (DSM-I). Washington, DC: APA. American Psychiatric Association (APA) (1994). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4ª. Ed.) (DSM-IV). Washington, DC: APA. Amodei, C. D.(2000). La investigación experimental en modelos animales de patologías humanas en Estrategias de afrontamiento, ansiedad y consumo de ansiolíticos. Tesis Doctoral. Facultad de Psicología. UNC. Amodei, C. D.; Gómez, R. A. y Murúa, V. S. (2002) Stress induced vulnerability to Flunitrazepam intake in young rats. Enviado a publicar. Anderson, J.; Fawdry, R.; Gordon, E.; Coyle, S.; Gruenewald, S.; and Meares, R. A. (1991). SPECT asymmetry of left temporal lobe in hallucinated schizophrenics. Biological psychiatry, 29: 291. Andreasen N. C. (1987). The diagnosis of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 13, 922. Andreasen N. C. (1988). Clinical phenomenology. Schizophrenia Bulletin, 14, 345-363. Andreasen, N. C.; Nasrallah, H. A.; Dunn, V.; Olson, S. C.; Grove, W. M.; Ehrhardt, J. C.; Coffman, J. A.; and Crossett, J. H. W. (1986). Structural abnormailties in the frontal system in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 43:136-144. Anscombe, R (1987). The disorder of consciousnees in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 11, 241-260. Applegate, M.D.; Kerr, D.S. y Landfield, P.W. (1987) Redistribution of synaptic vesicles during long-term potentiation in hippocampus. Brain Research 401: 401-406. Arieti, S. (1966). Schizophrenic cognition. En P. H. Hoch y J. Zubin. (Eds.), Psichopathology of schizophrenia (pp. 37-48). Nueva York. Grune y Stratton. Arieti, S. (1974). Interpretation of schizophrenia (2° es). Londres. Crosby, Lockwood, Staples. Arnold, S. E.; Hyman, B. T.; Banhoesen, G. W; and Damasio, A. R. (1991). Some cytoarchitectural abnormalities of the entorhinal cortex in schizophrenia. Archives of general psychiatry, 48:625-632. Ayllon, T. & Haughton, E. (1964). Modification of symptomatic verbal behavior of mental patients. Behavior Research and Therapy, 2, 87-97. Baerze, J. (1929). Psychologie der schizophrene. En H. Berze y H. W. Gruhle (Eds.), Psychologie der schizophrene. Nueva York: Springer. Barlow D.H. (1995). Pánico, miedo y ansiedad. Conferencia dictada en el congreso mundial de psicología. Madrid. España. Barnett, W., y Mundt, C. (1992). Are latent thought disorders the core of negative schizophrenia? En A. Spitzer, F. A. Uehlein, M. A. Schwartz y C. Mundt (Eds), Phenomenology, language and schizophrenia (pp. 240- 257). Nueva York: Springer Verlag. Barrowclough, C. & Tarrier, N. (1992). Interventions with families. In Birchwood, M., & Tarrier, N. (Eds), Innovations in the management of schizophrenia (pp. 79-101). Chichester, U.K: Wiley.

240 | R a ú l A n g e l G ó m e z Barta, P. E.; Pearlson, G. D.; Richards, S. S.; Powers, R. E.; and Tune, L. E. (1990). Reduced superior temporal gyrus volume in schizophrenia: relationship to hallucinations. American journal of psychiatry, 147:1457-1462. Barta, P. E.; Powers, R. E.; Aylward, E. H.; Richards, S.; Pearlson, G. D.; and Tune, L. E.(1992).Temporal lobe: schizophrenia and affective disorder. Presented at the 145 th. Annual meeting of the American Psychiatric Association. Symposium Nº 10, p.135, Washington, DC. Bartlett, F. C. (1932). Remembering. Cambridge: Cambridge University Press. Beck, A.T. ; Rush, A. I.; Shaw, B.R. y Emery, G. (1983). Terapia cognitiva de la depresión. Bilbao, DDB. Berger, T.W. (1984). Long-term potentiation of hippocampal synaptic transmission affects rate of behavioral learning. Science 224: 627-630. Berman, K. F.; and Weinberger, D. R. (1990). Lateralization of cortical function during cognitive tasks: regional cerebral blood flow studies of normal individuals and patients with schizophrenia. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry, 53: 150-160. Berrios, G. E. (1985). Positive and negative symptoms and Jackson. Archives of General Psychiatry, 42, 95-97. Bigler, E. D. (1988). Diagnostic clinical neuropsychology, (ed, revised), Austin, University of Texas Press. Birchwood, M. (1992). Early intervention in schizophrenia. British Journal of Clinica Psychology, 31. Birchwood, M. y Tarrier, N. (1995). El tratamiento psicológico de la esquizofrenia. Barcelona, Ariel. Birchwood, M.(1995). Esquizofrenia. En: V. E. Caballo, G. Buela-Casal y J. A. Carboles (dirs.) Manual de psicopatología y trastornos psiquiátricos. Vol. 1. XXI, Madrid. Black, J.E. y Grenough, W.T. (1991). Developmental approaches to the memory proccess. 61-91 en Learning and Memory. An Biological View. Martínez, J.L. y Fesner, R.P. (Eds.) Academic Press. Bleuler E. (1950). Dementia Praecox or the group of schizophrenias. Nueva York: International Universities Press. Bleuler, E. (1911-1950). Dementia praecox or the group of schizophrenia. Nueva York: International University Press. Bliss, T. V. P. Y Lomo, T. (1973) Long lasting potentiation of synaptic Transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of perforant path. J. Physiology (Lond.) 232: 331-356. Bloom, F. E.; Lazerson, A.; y Hofstadter, L. (1988). The Brain. 459- 495 Brain, Mind and Behavior. (segunda Edición). Eds. Freeman. Nueva York. Bogerts, B. (1993). Recent advances in the neuropathology of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 19, 431- 445. Bogerts, B.; Ashtari, M.; Degreef, G.; Alvir, J. M. J.; Bilder, R. M.; and Lieberman, J. A. (1990). Reduced temporal limbic structure volumes on magnetic resonance images in first episode schizophrenia. Psychiatry research, 35: 1-13. Bogerts, B.; Meertz, F.; and Schönfeldt-Bausch, R. (1985). Basal ganglia and limbic system phatology in schizophrenia: A morphometric study of brain volume and shrinkage. Archives of General Psychiatry, 42: 784-791. Bowlby, J. (1988). A secure base. New York: Basic Books. Boyle, M. (1990). The non-discovery of schizophrenia? Kraepelin and Bleuler reconsidered. Eh R. P. Bentall (Ed.), Reconstructing schizophrenia. Londres y Nueva York: Routledge. Brehm, J. W. (1966). A theory of psychological reactance. New York: Academic Press. Brehm, S. S. (1976). The application of social psychology to clinical practice. New York:

E l e m e n t o s

p a r a

u n a


Wiley. Breuer, J. y Freud, S. (1893-1895/1955).: "Studies on histeria",, en J. Strachey (comp.. y trad.), Complete psychological works of Sigmund Freud (Standard Ed., Vol. 2), Londres, Hogarth Press Broadbent. D. E. (1971). Decisión and stress. Londres: Academic Press. Brown, G. W., y Birley, J. L. T. (1968). Crises and life changes and the onset of schizophrenia. Journal of Healt and Social Behaviour, 9, 203-214. Brown, G. W.; Monck, E. M.; Carstairs, G. M., y Wing, J. K. (1962). Influence of family life on the course of schizophrenic illness. British Journal of Preventive and Social Medicine, 16, 55-68. Buchsbaum, M. S. (1990). The frontal lobes, basal ganglia, and temporal lobes as sites for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 16: 379-389. Buchsbaum, M. S.; Ingvar, D. H.; Kessler, R.; Water, R. N.; Cappeletti, J.; van Kammen, D. P.; King, A. C.; Johnson, J. L.; Manning, R. G.; Flynn, R. N.; Mann, L. S.; Bunney, W. E.; and Sokoloff, L. (1987). Cerebral glucography with possitron tomography. Archives of General Psychiatry, 39:251-259. Callaway, R., y Naghdl, S. (1982). An information processing model for schizophrenia. Archives of General Psychiatry. 39, 339-347. Carpenter, W. T.; Heinrichs, D. W., y Alphs, L. D. (1985). Treatment of negative symptoms. Schizophrenia Bulletin. 11: 440- 452. Casanova, M. F.; Goldberg, T. E.; Suddath, R. L.; Daniel, D. G.; Rawling, R.; Lloyd, D. G.; Loats, H. L.; Kleinman, J. E.; and Weinberger, D. R. (1990). Quantitative shape analysis of the temporal and prefrontal lobes of schizophrenics patients: A magnetic resonance image study. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 2: 363-372. Castellucci, V.F.; Carew, T: J:; Kandell, E. R. (1979) "Cellular anlysis of long-term habituation of the gill- with-drawal reflex of Aplysia californica". Science 202: Päg. 13061308. Castilla del Pino, C. (1998). El delirio, un error necesario. Barcelona, Circulo de Lectores. Cautela, J.y Kastenbaum, R. (1967) A reinforcement survey schedule for use in therapy, training and research. Psychological Reports, 20, 1115-1130. Cirici, R. Obiols, J. (1998). La terapia cognitivo-constructivista en el proceso de rehabilitación de la esquizofrenia. Revista de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Barcelona. 25, 6. Cleghorn, J. M. (1990). Regional brain metabolism during auditory hallucinations in chronic schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 157: 562-570. Cohn, J.; Ziriax, J.; Cox, C. y Cory-Slechta, D. (1992). Comparison of error patterns produce by scopolamine and MK 801 on repeated adquisition and transition baselines. Psychopharmacology 107: 243-254. Collicutt, J. R., y Hemsley, D. R. (1981). A Psychophysical investigation of auditory functioning in schizophrenics. British Journal of Clinical Psychology, 20, 199204. Collicutt, J. R., y Hemsley, D. R. (1985). Schizophrenia: A disruption of the stream of thought. (Manuscrito no publicado). Collingridge, G. L. (1985) Long Term potentiation in the hippocampus: Mechanism of initiation and modulation by neurotransmitters. Trends Pharmacol. Science. 6: 407-411. Collingridge, G. L. y Bliss, T. V. P. (1987) NMDA receptors _ their role in long-term potentiation. Trends in Neurociences 10 (7): 288-293. Collingridge, G. L.; Kelh, S. J. y McLennan, H. (1983) Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral commissural pathway of the rat hippocampus. J. Physiol. (Lond.) 334: 33-46. Conrad, K. (1958). Die beginnende schizophrenie. Stuttgart: G. Thieme.

242 | R a ú l A n g e l G ó m e z Cosacov, E. (2003). Cognición. En: Introducción a la Psicología. Ed. Brujas. Córdoba Coyle, J. T.; Price, D. L. y DeLong, M. R. (1983) Alzheimer_s disease: a disorder of cortical cholinergic innervation. Science 219: 1184-1190. Crow, T. J. (1980). Molecular pathology of schizophrenia: More than one dimension of pathology? British Medical Journal, 280: 66-68. Crow, T. J. (1985). The two-syndrome concept: Origins and current status. Schizophrenia Bulletin, 11, 471-485. Crow, T. J. (1990). Temporal lobe asymmetries as the key to the etiology of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 16: 433-443. Crow, T. J.(1985). Positive and negative symptoms and the role of dopamine. British Journal of Psychiatry, 137:383-386. Cutting, J. (1989). Gestalt theory and psychiatry? Discussion paper. Journal of the Royal Society of Medicine, 82, 429-431. Chadwick P. D. J., y Lowe C. F. (1990). Measurement and modification of delusional beliefs. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 58, 225-232. Chadwick, P. y Birchwood, M. (1994). Challenging the omnipotence of voices: a cognitive approach to auditory hallucinations. British Journal of Psychiatric, 164. Chadwick, P., Birchwood, M. y Trower, P. (1996). Cognitive Therapy for Delusions, Voices and Paranoia. Chichester, Wiley. Chang, F. L. F. y Greenogh, W. T. (1984) Transient and enduring Morphogical correlates of synaptic activity and efficacy change in the rat hippocampal slice. Brain Reserch 309: 35-46. Chatham, P. M. (1985).: Treatment of the borderline personality, Nueva York, Jason Aronson Danysz, W.; Wroblewski, J. T. y Costa, E. (1988) Learning impairment in rats by N-methyl _D-aspartate receptor antagonist. Neuropharmacology 27: 653-656. DeLisi, L. E.; Buchsbaum, M. S.; Holcomb, H. H.; Langston, K. C.; King, A. C.; Kessler, R.; Pickar, D.; Carpenter, W. T., Jr; Morihisa, J. M.; Margolin, R. ; and Weinberger, D. R. (1989). Increased temporal lobe glucose use in chronic schizophrenic patients. Biological psychiatry, 25: 835-851. DeLisi, L. E.; Holcomb, H. H.; Cohen, R. M.; Pickar, D.; Carpenter, W. T., Jr; Morihisa, J. M.; King, C.; Kessler, R.; and Buchsbaum, M. S. (1985). Possitron emission tomography in schizophrenic patients with an without neuroleptic medication. Journal of Cerebral Flow and Metabolism, 5: 201-206. DeMeyer, M. K.; Gilmor, R. L.; Hendrie, H. C.; DeMeyer, W. E.; Augustyn, G. T.; and Jackson, R. K. (1988). Magnetic resonance brain images in schizophrenic and normal subjects: influence of diagnosis and education. Schizophrenia Bulletin, 14: 21-37. Desmond, N. L. y Levy W. B. (1983) Synaptic correlates of associative potentiationdepression: An ultrastructural study in the hippocampus. Brain Research 265:2130. Desmond, N. L. y Levy W. B. (1986) Changes in the numerical density of synaptic contacts with long-term potentiation in the hippocampal dentate gyrus. J. Comparative Neurol. 253: 466-475. Dickinson, A. (1984). El ataque de la psicología biológica. 17-24 en Teorías actuales del aprendizaje animal. Eds. Debate. Madrid. DiGiuseppe, R. (1986).: "The implication of the philosophy of science for rational-emotive theory and therapy", Psychotherapy, 23 (4), 634-639 Dingman, C. W., & McGlashan, T. H. (1989). Psychotherapy. In A. S. Bellack (Ed.), A clinical guide for the treatment of schizophrenia (pp. 263-282). New York: Plenum. Driscoll, P. y Bättig K (1982) Behavioral, emotional and neurochemical profiles of rats selected for extreme differences in active, two way avoidance performance. 95123 en Genetics of the brain.Eds. Lieblich, Elsevier, Amsterdam.

E l e m e n t o s

p a r a

u n a


Ellis, A. (1980). Razón y Emoción en Psicoterapia. Bilbao, DDB. Ellis, A. y Dryden, W. (1989). Practica de la terapia racional emotiva. Bilbao, DDB. Ellis, A. y Grieger, R. (1981). Manual de terapia racional emotiva. Bilbao, DDB. Ellis, A. y Grieger, R. (1990). Manual de terapia racional emotiva (Vol. II).. Bilbao, DDB. Engelman, L. (1981) Stepwise logistic regression. BMDP Programs. Berkeley: University of California Press. 330-342. Fabrega, H.., Mezzich, J. E., Mezzich, A. C. y Coffman, G. A. (1986).: "Descriptive validity of DSM-III depressions", Journal of Nervous and Mental Disease, 174 (10), 573-584 Feighner, J. P.; Robins, E.; Gruze, S. B.; Woodruff, R. A. J.; Winokur, G.; y Muñoz, R. (1972). Diagnostic criteria for use in psychiatric research. Archives of General Psychiatric, 26, 57-63. Ferrater Mora, J. (2002). Memoria. En: Diccionario de Filosofía Abreviado. Ed. Sudamericana. Buenos Aires. Fleming, B. (noviembre 1985).: Dependent personality disorder: Managing the transition from dependence to autonomy, trabajo presentado en la reunion de la Association for Advancement of Behavior Therapy, Houston, TX Fleming, B. y Pretzer, J.: "Cognitive-behavioral approaches to personality disorders", en M. Hersen (comp.), Advances in behavior therapy, Newbury Park, CA, Sage (en prensa). Flor-Henry, P. (1969). Psychosis and temporal lobe epilepsia: a controlled investigation. Epilepsia, 10: 363-395. Foon, A. E. (1985).: "The effect of social class and cognitive orientation on clinical expectations", British Journal of Medical Psychology, 58 (4), 357-364 Fowler, D. (1996). Terapia cognitivo-conductual: un Nuevo enfoque para el manejo de los trastornos psicóticos. En: J.A. Vasquez (Eds.) Esquizofrenia: Fundamentos psicológicos y psiquiátricos en la rehabilitación. Siglo Veintiuno, Madrid. Frank, J. D. (1973).: Persuasion and healing (2a. ed.), Baltimore, Johns Hopkins University Press Franzen, G., Ingvar, D. H. (1975). Abnormal distribution of cerebral activity in chronic schizophrenia. J Psychiatr Res, 12: 199-214. Freeman, A. (1988a).: "Cognitive therapy of personality disorders", en C. Perris, I. Blackburn y H. Perris (comps.), Cognitive psychotherapy: Theory and practice, Nueva York, Springer Verlag Freeman, A. (1988b).: "Cognitive therapy of personality disorders", en C. Perris y M. Eisemann (comps), Cognitive psychotherapy: An update, Umeá, Suecia, DOPUU Press Freeman, A. Y Leaf, R. (1989).: "Cognitive therapy of personality disorders", en A. Freeman, K. Simon, L. Beutler y H. Arkowitz (comps.), Comprehensive handbook of cognitive therapy, Nueva York, Plenum Freeman, A., Pretzer, J., Fleming, B. y Simon, K. (1990).: Clinical applications of cognitive therapy , Nueva York, Plenum Freud S. (1909/1955).: "Notes upon a case of obsessional neurosis", en J. Strachey (comp. y trad.), Complete psychological works of Sigmund Freud (Standar Ed., Vol. 10), Londres, Hogarth Press Freud S. (1924). La pérdida de la realidad en la neurosis y en la psicosis. Obras completas. Ed. Amorrortu editores. Freud, S. (1894). Estudios sobre la histeria. Cáp. VII, Las Neuropsicosis de Defensa, Obras Completas, Pág.:169. En López Ballesteros, 1973,Tomo "I", Tercera Edición. Nueva Biblioteca. Madrid, España. Freud, S. (1923). El Yo y el Ello. Obras completas, Vol. 19. Ed. Amorrortu Editores. Freud, S. (1923-1925), El Yo y el Ello y otras obras, Neurosis y Psicosis (1924, -1923-), Obras Completas, Vol. 19, Ed. Amorrortu Editores.

244 | R a ú l A n g e l G ó m e z Frith, C. D. (1979). Consciousness, informatio processing and schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 134, 225-235. Frith, C. D.(1987). The positive and negative symptoms of schizophrenia reflect impairments in the perception and initiation of action. Psychological Medicine, 17:631-648. Frith, C. D., and Done, J. D. (1988). Towads a neuropsychology of schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 153:437-443. Gaines, A. D. (1988). Delusions: culture, psychosis, and the problem of meaning. In Oltmanns, T. F. & Maher, B. A. (Eds), Delusional beliefs (pp. 230-258). New York: Wiley. Garety, P. (1991). Reasoning and delusions. British Journal of Psychiatric, 159. Garety, P. A.; Hemsley, D. R., y Wessely, S. (1991). Reasoning in deluded schizophrenic and paranoid patients. Journal of Nervous and Mental Diseare, 1979, 194-201. Garety, P. y cols.(1994). Cognitive behavior therapy for drug resistant psychosis. British Journal of Medicine Psychological, 67. GGur, R. E.; Resnick, S. M.; Alavi, A.; Gur, R. C.; Caroff,; Kushner, M.; and Reivich, M. (1987b). Regional brain function in schizophrenia: II. Repeated evaluation with possitron emission tomography. Archives of General Psychiatry, 44: 126-129. Giris, S. G. (1991). Diagnosis of depression in schizophrenia: Implications for DSM IV. Schizophrenia Bulletin, 17, 75- 98. Goetz, K. L. y Van Kammen, D. P. (1986), "Computerized Axial Tomography Scans and Subtypes of Schizophrenia", The Journal of Nervous and Mental Disease, 174(1):31-41. Golding N. L., Staff N. P., Spruton N. (2002). Dendritic spikes as amechanism for cooperative long-term potentiation. Nature 418 (6895): 326-331. Goldstein, W. (1985).: An introduction to the borderline conditions, Northvale, NJ, Jason Aronson Gómez R. A. y Ramírez O. A. (1989). El condicionamiento de evitación activa modifica la plasticidad sináptica hipocámpica. Presentado al XXI Reunión anual de ASOCIACIÓN ARGENTINA DE FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL.. pp 54. Gómez R. A., Pozzo Miller L. D., Aoki A. and Ramírez O. A. (1990). Long-term pontentiationinduce synaptic chages in hippocampal dentate gyrus of rats with an inborn low or high learning capacity. Brain Research 537: 293-297. Gómez R. A., Rodriguez L. y Murúa V. S. (1994). MK 801 bloquea la aceleración en la adquisición del aprendizaje espacial inducido por supercondicionamiento. Acta Physiologica Pharmacologica et Terapeutica Latinoamericana 44(4): 166 (93). Gómez, R. A. (2004). El ejemplo de la plasticidad neuronal. En: Elementos para una Psicobiología. Ed. Brujas. Córdoba. Gómez, R. A.; González, S A.; Milanesio, M. S,; Llensa, M. A.; Villafañe, A. y Murúa, V.S. (2004). Ketamina afecta la evocación pero no la adquisición del aprendizaje espacial en el test Morris. Manuscrito en preparación. Gray, J. A. (1982). The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the function of the septo-hoppocampal system. Oxford: Oxford University Press. Gray, J. A.; Feldon, J.; Rawlins, J. P. N.; Hemsley, D. R., y Smith, A. D. (1991). The neuropsychology of schizophrenia. Behavioural and Brain Sciences, 14, 1-20. Greenberg, D. y Stravynski, A (1985)..: "Patient who complain of social dysfunction: I. Clinical and demographic features", Canadian Journal of Psychiatry, 30, 206211 Gunderson, J. G. (1984).: Borderline personality disorders, Washington, DC, American Psychiatric Press Gur, R. E.; Resnick, S. M.; and Gur, R. C. (1989). Laterality and frontality of cerebral boold flow and metabolism in schizophrenia: relatinship to symptom specifity. Psychiatry Research, 27:325-334.

E l e m e n t o s

p a r a

u n a


Hare, E. H.; Wing, J. K: (1970) (Eds.). Psychiatric epidemiology. Londres: Oxford University Press. Harrow, M. & Miller, J. G. (1980). Schizophrenic thought disorders and impaired perspective. Journal of Abnormal Psychology, 89, 717-727. Hartmann, A.(1981), "Reliability of nonaumatic rCBF measurement", rCBF Bulletin, 1:12. Hartmann, E. (1975). Dreams and other hallucinations: An approach to the underlying mechanism. En R. K. Siegel y L. J. West (Eds.). Hallucinations: Behaviour experience and theory (pp. 71-79). Nueva York: John Wiley. Heale, V. y Harley, C. (1990). MK-801 and AP5 impair acquisition, but not retention, of de Morris milk maze. Pharmacol. Biochem. Behav. 36: 145-149. Hemsley, D. R. (1975). A two stage model of attention in schizophrenia research. British Journal of Social and clinical Psychology, 14, 81-88. Hemsley, D. R. (1976). Stimulus uncertainty, response uncertainty and stimulus response compatibility as determinants of schizophrenic reaction time performance. Bulletin of the Psychonomic Society, 8, 425-427. Hemsley, D. R. (1977). What have cognitive deficits to do with schizophrenic symptoms? British Journal of Psychiatry, 130, 167-173. Hemsley, D. R. (1987). An experimental psychological model for schizophrenia. En H. Hafner, W. F. Gattaz y W. Janzarik (Eds.). Search for the causes of schizophrenia (pp. 179- 188). Heidelberg: Springer. Hemsley, D. R. (1987). Hallucinations: Unitended or unexpected? Behavioural and Brain Sciences, 10, 532-533. Hemsley, D. R. (1993). A simple (or simplistic?) cognitive model for schizophrenia. Behavioural Research and Therapy, 31, 633-645. Hemsley, D. R.; Rawlins, J. N. P.; Feldon, J.; Jones, S. H., y Gray, J. A. (1993). The neuropsychology of schizophrenia: Act 3. Behavioural and Brain Sciences, 16, 209-215. Himadi, B., Osteen, F., y Crawford, E. Delusional verbalizations and beliefs. Behavioral Residential Treatment. Hole R. W., Rush A. J., Beck A. T. (1979). A cognitive investigation of schizophrenic delusions. Psychiatry, 42, 312-319. Hollon, S. D., Kendall, P. C. y Lumry, A. (1986).: "Specificity of depressogenic cognitions in clinical depression", Journal of Abnormal Psychology, 95 (1), 52-59. Honey, G. D. Et al. (1999). Risperidone restores fronto-parietal activation by a working memory task in patients with schizophrenia. Schizophr. Res., 36-223. Horowitz, M. (1977).: Hysterical personality, Nueva York, Jason Aronson Hoyer, S., Oesterreich, K. (1977). Blood flow and metabolism of the brain in the course of acute schizophrenia. Acta Neurol Scand, 56 (suppl 64):534-535. Huber, G. (1986). Psychiatrische aspekte des basisstorungs Konzepts. En L. Sullwold y G. Huber (Eds.). Schizophrene Basisstorungen. Berlin: Springer. Ingram, R. E. y Hollon, S. D. (1986): "Cognitive therapy for depression from an information processing perspective", en R. E. Ingram (comp.),Information processing approaches to clinical psychology, Nueva York Ingvar, D. H., Franzen, G. (1974). Distribution of cerebral activity in chronic schizophrenia. Lancet, 2: 1484-1486. Izquierdo, I. (1991). Role of NMDA receptors in memory. Trends Pharmacology Science 12: 128-129. Izquierdo, I. (1994). Pharmacological evidence for an involvement of Long Term Potentiation in memory. FASEB J 1139-1145. Jackson, J. H. (1888). On post epileptic states: A contribution to the comparative study of insanity. Journal of Mental Sciences, 34, 349- 365. Jernigan, T. L.; Sargent, T. III; Pfefferbaum, A.; Kusubov, N.; and Stahl, S. M. (1985). 18fluorodeoxiglucose PET in schizophrenia. Psychiatry Research, 16: 317-329.

246 | R a ú l A n g e l G ó m e z Jessel, Thomas; Kandell, Erich; Schwartz, Hames. (1999). Sección IX: "Lenguaje, Aprendizaje y Memoria": Pág. 671-745. Neurociencia y Conducta. Editorial Prentice Hall . Madrid. 1999 Jiménez M. P., Ramos F., y Sanchís M. C. (1995). Las esquizofrenias: Aspectos clínicos. Capítulo 13. En Belloch A., Sandín B. y Ramos F. Manual de Psicopatología, Vol. 2. Editorial Mc Graw-Hill. Madrid. Johnson, S.M., y White, G. (1971). Self-observation as an agent of behavioral change. Behavior Therapy, 2, 488-497. Johnstone, E. C.; Crow, T. J.; Frith, c. D.; Husband, J., y Kreel, L.(1976). Cerebral ventricular size in chronic schizophrenia. The Lancet, octubre, 924-926. Joseph, M. H. (1993). The neuropsychology of schizophrenia: Beyond the dopamine hypothesis to behavioural function. Behavioural and Brain Sciences, 16, 203205. Kandell, E. (1965) "Behavioral biology of Aplysia. A contribution of the comparative study of opisthobranch molluscs". Freeman, San Francisco, Kandell, E. R. Y Tauc, L. Journal Physiol., London, 181, Pág. 28-47. en "Is contiguity selection in classical conditioning system or a cellular property?. Learning in Aplysia suggest a possible molecular site". Trens,Neurosci.,11, pag.128-135. 1965 Karno, M., Hough, R. L., Burnam, M. A., Escobar, J. I., Timbers, D. M., Santana, F. y Boyd, J. H. (1986).: "Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders among Mexican American and non-Hispanic whites in Los Angeles", Archives of General Psychiatry, 44 (8), 695-701 Keller E. A., Borghese C. M., Carrer H. F., Ramirez O.A. (1992). The learning capacity of high or low performance rats is related to the hippocampus NMDA receptors. Brain Research 27;576 (1) :162-164. Kendell; R. C.; Cooper, J. E.; Gourlay, A. G. (1971). Diagnostic criteria of American and British psychiatrists. Archives of General Psychiatry, 25, 123-130. Kernberg, O. F. (1975).: Borderline conditions and pathological narcissism, Nueva York, Jason Aronson, Trad. Cast.: Desórdenes fronterizos y narcisismo patológico, Buenos Aires, Piados,1979. Kernberg, O. F. (1984).: Severe personality disorders: Psychotherapeutic strategies, New Haven, Yale Universities Press Kesner, R. P. y Dakis, M. (1995). Phencyclidine injections into the dorsal hippocampus disrupt long-but not short-term memory within a spatial learning task. Psychopharmacology 120: 203-208. Kesner, R. P.; Dakis, M. y Bolland, B. (1993). Phencyclidine disrupts long- but not shortterm memory within a spatial learning task. Psychopharmacology 111: 85-90. Kim, J. J.; DeCola, J. P.; Ladeira-Fernandez, J. y Fanselow, M. S. (1991) N-Methyl-Daspartate receptor antagonist APV blocks acquisition but not expression of fear conditioning. Behavior Neuroscience 105:126-133. Kingdon, D. G., y Turkington, D. (1991ª). A role for cognitivebehavioral strategies in schizophrenia? Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 26, 101-103. Kingdon, D. G., y Turkington, D. (1991b). The use of cognitive behavior therapy with a normalizing rationale in schizophrenia. Journal of Nervous and Mental Disase, 179, 207-211. Kling, A. S.; Metter, E. J.; Riege, W. H.; and Kuhl, D. E. (1986). Comparison of PET measurement of local brain glucose metabolism and CAT measurement of brain atrophy in chronic schizophrenia and depression. American Journal of Psychiatry, 143: 175-180. Knight, R. A. (1984). Converging models of cognitive deficit in schizophrenia. En W. D. Spaulding y J. K. Cole (Eds.). Theories of schizophrenia and psychosis (pp. 93156). Londres: University of Nebraska Press.

E l e m e n t o s

p a r a

u n a


Koenigsberg, H., Kaplan, R., Gilmore, M. y Cooper A. (1985).: "The relationship between syndrome and personality disorder in DSM-III: Experience with 2.462 patients", American Journal Psychiatry, 142, 207-212 Kolb, K. y Whishaw, I.Q. (1986). Memoria. 459-495 en Fundamentos de Neuropsicología Humana. Eds. Labor. Barcelona. Kraepelin E. (1919). Dementia Praecox and paraphrenia. Edimburgo, Escocia: Livingston. Kraepeling (1919). Dementia praecox and paraphrenia . Edimburgo: Livingstone. Kurachi, M.; Kobayashi, K; Matsubara, R; Hiramatsu, H; Yamaguchi, N.; Matsuda, H.; Maeda, T.; Hisada, K. (1985). Regional cerebral blood flow in schizophrenic disorders. Eur Neurol, 24: 176-181. Lam, D.H. Psychosocial family intervention in schizophrenia: A review of empirical studies. Psychological Medicine, 21:423-441, 1991. Lannes B., Micheletti G. Warter J. M., Kempf E. y Di Scala G. (1991). Behavioral, pharmalogical and biochemical effects of acute and chronic administration of ketamine in rat. Neuroscience Letter.128(2): 177-181 Laplanche y Pontalis. (1981). Diccionario de psicoanálisis. Editorial Labor. Barcelona. LaPorte D. J., Lahti A. C., Koffel B., Tamminga C. A. (1996). Absence of ketamine effects on memory and other cognitive functions in schizophrenia patients. Psychiatr Res 30 (5): 321-330. Lassen, N. A. (1988), "Basic principles of CBF measurement by xenón-133 and external recorded by multiple stationary detectors", en S. Knecevic; V. Maxiulian; Z. Murbin; I. Prohovnik, y J. Wade (comps.), Handbook of regional cerebral sloud flow, Hillsdale (Nueva Jersey), Lawrence Erlbaum, pp. 25-36. Lazarus, R. & Folkman S. (1986). Estrés y procesos cognitivos. Ed. Martinez-Roca. España. Lazarus, R. S. (1991ª). Cognition and motivation in emotion. American Psychologist 46, 352-367. Lee, K. S.; Oliver, M.; Schottler, F. y Linch, G. (1981) Electron microscopic studies of brain slices: the effects of high frecuency stimulation on dendritic ultrastructure. 189-212 en Electrical Activity in Isolated mammalian C.N.S. Preparations. Eds. Kerkut G. y Wheal H. V. Academic Press, New York. Leff, J. P. (1968). Perceptual Phenomena and personality in sensory deprivation. British of Psychiatry, 114, 1499-1508. Leff, J.P., and Vaughn, C.E. (1985). Expressed Emotion in Families. New York, NY: Guilford Press. Leintenberg, H., Yost, L. W. y Carroll-Wilson, M. (1986).: "Negative cognitive errors in children with and without self-reported symptoms of depression, low self-esteem, and evaluation anxiety", Journal of Consulting and Clinical Psychology, 54 (54), 528-536 León- Carrión, J. (1995). Manual de Neuropsicología Humana. Siglo XXI de España editores. P. 270 Liberman, R. P., Teigen, J., Patterson, R. & Baker, V. (1973). Reducing delusional speech in chronic paranoid schizophrenics. Journal of Applied Behavior Analysis, 6, 57-64. Liddle, P. F.; Friston, K. J.; Frith, C. D.; Hirch, S. R.; Jones, T.; and Frackowiak, R. S. J. (1992). Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. British journal of psychiatry, 160: 179-186. Linehan, M. M. (1987a).: "Dialectical behavior therapy: A cognitive behavioral approach to parasuicide", Journal of Personality Disorders, 1, 328-333 Linehan, M. M. (1987b).: "Dialectical behavior therapy for borderline personality disorder: Theory and method", Bulletin of the Menninger Clinic, 51 , 261-276 Linehan, M. M., Armstrong, H. E., Allmon, D. J.(1988).: Comprehensive behavioral treatment for suicidal behaviors and borderline personality disorder: I. Outcome,

248 | R a ú l A n g e l G ó m e z Manuscrito inédito, University of Washington, Department of Psychology, Seattle, WA. Linehan, M. M., Armstrong, H. E., Allmon, D. J., Suarez, A. y Miller, M. L. (1988).: Comprehensive behavioral treatment for suicidal behaviors and borderline personality disorder: II. Treatment retention and one year follow-up of patient use of medical and psychological resources, Manuscrito inédito, University of Washington, Department of Psychology, Seattle, WA Lion, J. R. (comp.) (1981).: Personality disorders: Diagnosis and management, Baltimore, Williams & Wilkins Lorenzo, R.; Micó, J. A. y Tejedor de Real, P. (1993). Psicobiología de la Memoria y el Aprendizaje. 47-82 en Aprendizaje y Memoria Humana. Aspectos Básicos y Evolutivos. Coordinador: Navarro Guzmán, J. I.. Eds. McGraw Hill. Madrid. Lynch, G. y Baudry, M. (1984) The biochemistry of memory: A new and specific hypothesis. Science 224: 1057-1063. Lynch, G.; Muller, D.; Seubert, P. Y Larson, J. (1988) Long-term potentiation: Persisting problems and recent results. Brain Research Bulletin 21: 363-372. MacLeod, C., Mathews, A. y Tata, P. (1986).: "Attention bias in emotional disorders", Journal of Abnormal Psychology, 95 (1), 15-20. Macphilamy, D. J. y Lewinsohn, P. M. pleasant events schedule. Manuscrito no publicado, University of Oregon, 1971. Maher, B. A. (1974). Delusional thinking and perceptual disorder. Journal of Individual Psychology, 30, 98-113. Maher, B. A. (1983). A tentative theory of schizophrenic utterance. En B. A. Maher y W. B. Maher (Eds.).Progress in experimental personality research (Vol. XII), Psychopathology (pp. 1-152). Nueva York: Academic Press. Maher, B. A. (1988). Anomalous experience and delusional thinking: the logic of explanations. En F. Oltmann y B. A. Maher. Delusional beliefs. Nueva York: Wiley. Martin, J., Martin, W. y Slemon, A. G. (1987).: "Cognitive mediation in person-centered and rational-emotive therapy", Journal of Couseling Psychology, 34 (3), 251260 Masterson, J. F. (1978).: New perspectives on psychotherapy of borderline adult, Nueva York, Brunner/Mazel. Masterson, J. F. (1980).: From borderline adolescent to functioning adult: The test of time, Nueva York: Brunner/Mazel. Masterson, J. F. (1985).: Treatment of the borderline adolescent: A developmental approach, Nueva York, Brunner/Mazel. Mathew, R. J.; Wilson, W. H.; Tant, S. R.; Robinson, L.; and Prakash, R. (1988). Abnormal resting regional cerebral blood flow patterns and their correlates in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 45:542-549. Mathews, A. MacLeod, C. (1986).: "Discrimination of threat cues Without awareness in anxiety states", Journal of Abnormal Psychology, 95 (2), 131-138 Mattusek, P. (1952). Studies in delusional perception. Psychiatrie und Zeltschrift Neurologie, 189, 279-318. Maximilian, V. A.; Prohovnik, I. , y Risberg, J.; (1980), "Cerebral hemodynamic response to mental activation in normo- and hypercapnia", Stroke, 11:342-347. Mays, D. T. (1985).: "Behavior therapy with borderline personality disorder: One clinician's perspective", en D. T. Mays y C. M. Franks (comp.), Negative outcome in psychopathology and what to do about it, Nueva York: Springer Mc Ghie, A., y Chapman, J. (1961). Disorders of attention and perception in carly schizophrenia. British Journal of Medical Psychology, 34, 103-115. McCulloch, J. (1988), "The physiology and regulation of cerebral blood flow", en S. Knecevic; V. Maxiulian; Z. Murbin; I. Prohovnik, y J. Wade (comps.), Handbook

E l e m e n t o s

p a r a

u n a


of regional cerebral sloud flow, Hillsdale, NJ, Lawrence Erlbaum, pp. 1-24. McGuire, P. K; and Murray, R. (1981). "Auditory hallucinations and regional cerebral bood flow in schizophrenia". Presented at the interantional congress on schizophrenia, Tucson, AZ. Meichenbaum D. (1987). Manual de inoculación de estrés. Ed. Martinez-Roca. España. Miller J. A.(1985). Psicosis y Psicoanálisis. Ediciones Manantial. Buenos Aires Argentina Mitchell R. L. C., Elliott R., y Woodruff P. W. R. (2001). fMRI and cognitive dysfunction in schizophrenia. TRENDS in Cognitive Sciences, Vol. 5. Nº 2. Morato G. S., Khanna J. M. (1996). N-methyl-D-aspartate receptors, nitric oxide, and ethanol tolerance. Braz. J. Med. Biol. Res. 29 (11): 1415-1426. Morris, R. G. M.; Anderson, E.; Lynch, G. y Baudry, M. (1986) Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature (Lond.) 319: 774-776. Morris, R.G.M.; Davis, S. Y Butcher, S. P. (1990). Hippocampal synaptic plasticity and NMDA receptors: a role information storage?. Philos Transa R. Soc. Lond. B 329: 187-204. Morrison, L. A. y Shapiro, D. A. (1987).: "Expectancy and outcome in prescriptive vs. exploratory psychotherapy", British Journal of Clinical Psychology, 26 (1), 5960 Murúa, V. S. (1991). El uso de modelos animales en psicopatología. 7-11 en Mecanismos neurales implicados en distintos modelos experimentales de depresión. Tesis doctoral de Facultad de Filosofía y Humanidades. UNC. Musalek, M.; Podreka, I.; Walter, H.; Suess, E.; Passweg, B.; Nutzinger, D.; Strobl, R.; and Lesch, O. M. (1989). Regional brain function in hallucination: a study of regional cerebral blood flow with 99 m- Tc-HMPAO-SPECT in patient with auditory hallucination, tactile hallucination and normal controls. Comprensive psychiatric, 30:99-108. Neale J. M. y Oltmanns T. (1980). Schizophrenia. Nueva York: Wiley. Neisser, U. (1976).: Cognition and reality. San Francisco, W. H. Freeman & Co. Nieto-Sampedro, M. (1988). Plasticidad sináptica. Investigación y Ciencia 138: 40-49. Olton, D. S.; Wible, C. G., y Shapiro, M. L. (1986). Mnemonic theories of hippocampal function. Behavioural Neuroscience, 100, 852-855. Overmier, J. B. (1992). On the nature of the animal models of human behavioral dysfunction. Bibliographies in psycology. Animal Models of Human Pathology. 12: 7-14. Pal H. R., Berry N., Kumar R., Ray R. (2002). Ketamine dependence. Anaesth Intensive Care 30 (3): 382-384. Parada-Turska, J. y Turski, W. A.(1990). Excitatory amino acid antagonists and memory effects or drugs acting at N-methyl-D-Aspartate receptors in learning and memory tasks. Neuropharmacology 29 (12): 111-116. Parrado, C., Rodríguez, A. y Jimeno, N. (1997). Tratamientos psicosociales y cognitivos en los síndromes esquizofrénicos. Psiquiatría Publica Vol. 9, N° 1. Patterson, R. (1987): Studies towards the subcortical pathogenesis of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 13, 555-576. Pearlin, L., and Schooler, C. The structure of coping. Journal of Health and Social Behavior, 19:2-21, 1978. Pearlson, G. D; Kim, W. S.; Kubos, K. L.; Moberg, P. J.; Jayaram, G.; Bascom, M. J.; Chase, G. A.; Goldfinger, A. D.; and Tune, L. E. (1989). Ventricle-brain ratio, computed tomographic density and brain area in 50 schizophrenics. Archives of General Psychiatry, 46: 690-697. Perris, C. (1989). Cognitive therapy with schizophrenic patients. New York: Guilford. Pilkonis, P. A. (1984).: "Avoidant and schizoid personality disorders", en H. E. Adams y P. B. Sutker (comps.), Comprehensive handbook of psychopathology, Nueva

250 | R a ú l A n g e l G ó m e z York, Plenim Press Pogue-Geile, M. F., y Harrow, M. (1988). Negative symptoms in schizophrenia; Their longitudinal course and prognostic importance. Schizophrenia Bulletin, 11, 427439. Pretzer, J. L. (1983, agosto).: Borderline personality disorder: Too Complex for cognitivebehavioral approaches? Trabajo presentado en la reunión de la American Psychological Association, Anaheim, CA, (ERIC Document Reproduction Servica n° Ed 243 007). Pretzer, J. L. (1985, noviembre).: Paranoid personality disorder: A cognitive view, Trabajo presentado en la reunión de la Association for Advancement of Behavior Therapy, Houston, TX Pretzer, J. L. (1988).: "Paranoid personality disorder: A cognitive view", International Cognitive Therapy Newsletter, 4 (4), 10-12 Pretzer, J. L., Fleming, B. (1989).: "Cognitive-Behavioral treatment of personality disorders", The Behavior Therapist, 12, 105-109 Prohovnik, I. (1988), "Data quality, integrity, and interpretation", en S. Knezevic; V. A. Maximilian; Z. Mubrin; I. Prohovnik y J. Wade (comps.), Handbook of regional cerebral blood flow, Hillsdale (Nueva Jersey), Lawrence Erlbaum, pp. 51-78. Quay, H. C., Routh, D. K. y Shapiro, S. K. 1987. (1987).: "Psychopathology of childhood: From description to validation", Annual Review of Psychology, 38, 491-532 Raichle, M. E.; Grubb, R. L.; Grado, M. H.; Eichling, J O., y Ter-Pogossian, M. M. (1976), "Correlation between regional cerebral blood flow and oxidative metabolism: in vivo studies in man", Arch. Neurol., 33:523-526. Ramirez O. A., Gómez R. A. and Carrer H. F. (1990). Differences in hippocampal synaptic plasticity in rats with inborn high or low learning ability may be related to different sensitivity of aspartate receptors. Brain Research Bulletin 27: 291-293. Ramírez, O. A. y Carrer, H. F. (1989). Correlation between threshold to induce long-term potentiation in the hippocampus and performence in a shuttle box avoidance response in rats. Neuroscience Letter. 104:152-156. Ramírez, O. A.; Carrer, H. F. y Orsingher, O. A. (1988) Differential threshold for long-term potentiation in the hippocampus of rats with inborn high or low learning capacity. Neuroscience Letter. 92: 275-279. Reid I. C., Stwart C. A. (1997). Szeizures, memory and synaptic plasticity. Szeizure 6 (5): 351-359. Risberg, J. (1987), "Development of high-resolution cerebral blood flow", en J. Wade, S. Knezevíc, V. A. Maximilian, Z. Mubrin y I. Prohovnik, Impact of functional imaging in neurology and psychiatry, Londres, John Libbey. Risberg, J. y León-Carrión, J. (1988), " La medida del flujo sanguíneo cerebral regional en la evaluación neuropsicológica", Evaluación Psicológica/ Psychological Assessment, 3(3):339-352. Risberg, J.; Maximilian, V. A., y Prohovnik, I. (1977), "Changes of cortical activity patterns during habituation to a reasoning test. A study with the 133- Xe inhalation technique for measurement of regional cerebral blood flow", Neuropsycologia, 15:793-798. Robins, C. J., & Hayes, A. M. (1993). An appraisal of cognitive therapy. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 61, 205-214. Robinson T. E., Berridge K. C. (2002). Addiction. Annu. Rev. Pychol. Aug 14. Roland, P. E., y Frieberg, L. (1985), "Localization of cortical areas activated by thinking", Journal of Neurophysiology, 53:1219-1243. Roullet, P.; Mele, M. y Ammassari-Teule, M. (1996). Involvement of glutamatergic and dopaminergic system in the reactivity of mice to spatial and non-spatial change. Psychopharmacology 126: 55-61. Rush, A. J. y Shaw, B. F. (1983).: "Failure in treating depression by cognitive therapy",

E l e m e n t o s

p a r a

u n a


en E. B. Foa y P. G. M. Emmelkamp (comps.), Failures in behavior therapy, Nueva York, Wiley Salzinger, K. (1984). The immediacy hypothesis in a theory of schizophrenia. En W. D. Spaulding y J. K. Cole (Eds.), Theories of schizophrenia and psychosis (pp. 231-282). Londres: Nebraska Press. Saul, L. J. y Warner, S. L. (1982).: The psychotic personality, Nueva York, Van Nostrand Schank, R. C. y Abelson, R. P. (1977).: Scripts, plans, goals, and understanding, Hillsdale, NJ, Erlbaum Schmajuk, N. A. (1987). Animal models of schizophrenia: The Hippocampally lesioned animal. Schizophrenia Bulletin, 12, 317-327. Schmajuk, N. A., y Di Carlo, J. J. (1991). A hippocampal theory of schizophrenia. Behavioural and Brain Sciences, 14, 47-49. Schmajuk, N. A., y Moore, J. W. (1985). Real time attentional models for classical conditioning and the hippocampus. Psychological Psychology, 13, 278-290. Schmajuk, N. A., y Thieme A. D. (1992). Purposive behaviour and cognitive mapping: A neurl network model. Biological Cybernetics, 67, 165-174. Schneider, C. (1930). Die psychologie der schizophrenen. Leipzig: Thieme. Schneider, W., y Shiffrin, R. M. (1977). Controlled and automatic human information processing. Detection search and attention. Psychological Review, 84, 1-66. Schwartz, M. A., y Wigging, O. P. (1992). The phenomenology of schizophrenic delusions. En M. Spitzer, F. A. Uehlein, M. A. Schwartz y C. Mundt (Eds.). Phenomenology, language and schizophrenia (pp. 305-318). Nueva York: Springer Verlag. Sedevall, G. C.; Blomquist, G.; De Paulis, T.; Ehrin, E.; Eriksson, L.; Farde, L.; Greitz, T.; Hedstrom, C. G.; Ingvar, D. H.; Litton, J-E.; Nilsson, J. L. G.; Stone-Elander, S.; Widen, L.; Wiesel, F. A.; and Wik, G. (1984). PET studies on brain energy metabolism and dopamine receptors in schizophrenic patients and monkeys. In: Pichot, P.; Berner, P.; Wolf, R.; and Than, K., eds. Psychiatry: the state of the art. New York, NY: Plenum Publishing Corporation, pp. 305-312. Sensky, T.; Turkington, D.; Kingdon, D.; Scott, J. L.; Scott, J.; Siddle, R.; O'Carroll, M. y Barnes, T. R.E. (2000). A randomized controled trial of cogintive- behavioral therapy for persisten symptoms in schizophrenia resistant to medication. Archives of General Psychiatry, 57:165-172. Sharma A. C., Kulkarni S. K. (1991). Effects of MK _ 801 and Ketamine on short-term memory deficits in passive avoidance step-down task paradigm in mice. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 13 (3): 155-159. Shenton, M. E.; Kikinis, R.; Jolesz, F. A.; Pollak, S.; LeMay, M.; and McCarley, R. W. (1992a). Temporal lobe abnormalities in schizophrenia: and MRI comun study. New research abstracts, 243:107. Shenton, M. E.; Kikinis, R.; Jolesz, F. A.; Pollak, S.; LeMay, M.; Wible, C. G.; Hokama, H.; Martin, J.; Metcalf, D.; Coleman, M.; and McCarley, R. W. (1992b). Left-lateralized temporal lobe abnormalities in schizophrenia and their relationship to thought disorder: a computarized quantitative MRI comun study. New England Journal of Medicine, 327: 604-612. Spaulding W., Garbin C. P. & Crinean W. J. (1989). The logical and psychometric prerequisites for cognitive therapy of schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 155, 69-73. Spitzer, M. (1995). Ideas delirantes. En: V. E. Caballo, G: Buela-Casal y J. A. Carboles (dirs.) Manual de Psicopatología y trastornos psiquiátricos. Vol. 1. Siglo XXI, Madrid. Spitzer, R. L.; Endicott, J., y Robins, E. (1978). Research Diagnostic Criteria Rationale and reliability. Archives of General Psychiatry, 35, 773-782. Squier, L. R. y Zola-Morgan, S. (1988). Memory: Brain systems and behavior. Trends Neuroscience. 11: 170-175.

252 | R a ú l A n g e l G ó m e z Squire, L. (1992). Memory and the hippocampus: A synthesis from Findings with rats, monkeys and humans. Psychogical Review, 99, 195-231. Stabli, U.; Thibault, O.; DiLorenzo, M. y Lynch, G. (1989). Antagonism of NMDA receptors impairs acquisition but not retention of olfatory memory. Behavioral Neuroscience. 103 (1): 54-60. Stefanis, C. N. (1990). On the concept of schizophrenia. En A. Kates, C. N. Stefanis y J. A. Talbott (Eds.), Recent advances in schizophrenia. Berlin: Springer-Verlag. Stephens, J. H. y Parks, S. L. (1981).: "Behavior therapy of personality disorders", en J. R. Lion (comp.), Personality disorders: Diagnosis and management (2° ed.), Baltimore, Williams & Willkins Suddath, R. L.; Christison, G. W.; Torrey, E. F.; Casanova, M. F.; and Weinberger, P. R. (1990). Anatomical abnormalities in the brains monozigotyc twins discordant for schizophrenia. New England Journal of Medicine, 322:789-794. Tamminga, C. A.; Thaker, G. K.; Buchanan, R.; Kirkpatrick, B.; Alpshs, L. D.; Chase, T. N.; and Carpenter, W. T., Jr. (1992). Limbic system abnormalities identified in schizophrenia using possitron emission tomography with fluorodeoxiglucose and neocortical alteration with deficit syndrome. Archives of General Psychiatry, 49:522-530. Tarrier, N. (1992). Management and modification of residual positive psychotic symptoms. In M. Birchwood, y N. Tarrier (Eds.), Innovations in the psychological management of schizophrenia (pp. 147-169). New York: Wiley. Tarrier, N., Beckett, R., Harwood, S., Baker, A., Yusupoff, L. & Ugarteburu, I. (in press). A trial of two cognitive behavioural methods of treating drug-resistant residual psychotic symptoms in schizophrenic patients: I. Outcome. British Journal of Psychiatry. Teyler, T. J. y Discenna, P. (1987). Long-term potentation. Annu. Rev. Neuroscience. 10: 131-161. Thompson, R. F. (1988). The neural basis of basic associative learning of discrete behavioral response. Trends Neuroscience. 11: 152-155. Uehlein, F. A. (1992). Eidos and eidetic variations in Husserl´s phenomenology. En M. Spitzer, F. A. Uehlein, M. A. Schwarts y C. Mundt (Eds), Phenomenology, language and schizophrenia (pp. 88-102). Nueva York: Springer-Verlag. Underwood, G. (1978). Attentional selectivity and behavioural control. En G. Underwood (Eds.), Strategies of information processing. Londres: Academic Press. Venables, P. H. (1984). Cerebral mecahnisms, autonomic responsiveness and attention in schizophrenia. En W. D. Spaulding y J. K. Cole (Eds.), Theories of schizophrenia and psychosis. Londres: University of Nebraska Press. Ventura, J.; Nuechterlein, K.H.; Lukoff, D.; and Hardesty, J.P. A prospective study of stressful life events and schizophrenic relapse. Journal of Abnormal Psychology, 98:407-411, 1989. Volkow, N. D.; Wolf, A. P.; Brodie, J. D.; Cancro, R.; Oberall, J. D.; Rhoades, H.; and Van Gelder, P. (1988). Brain interaction in chronic schizophrenic under resting and activation conditions. Schizophrenia research, 1: 47-53. Waldinger, R. J. y Gunderson, J. G. (1987).: Effective psychotherapy with borderline patients: Case studies, Nueva York, Macmillan Walsh, K. W. (1978), Neuropsichology: a clinical approach, Londres, Longman Group Limited [trad. española en Alhambra Universidad, 1986]. Ward, L. G., Freidlander, M. L. y Silverman; W. K. (1987).: "Children's depressive symptoms, negative self-statements, and causal attributions for success and failure", Cognitive Therapy and Research, 11 (2), 215-227. Watts F. N., Powell G. E., y Austin S. V. (1973). The modification of abnormal beliefs. British Journal of Medical Psychology, 46, 359-363. Weinberger, D. R.; Berman, K. F.; and Chase, T. N. (1988). Mescocortical dopaminergic

E l e m e n t o s

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u n a


function and human cognition. Annals of the New York Academy of Sciences, 537: 330-338. Weisz, D. J.; Clarck, G. A. y Thompson, R. F. (1984). Increased responsivity of dentate granulate cells during nictitanting membrane response conditioning in rabbit. Behavior Brain Research. 12: 145-154. Wells A. (1998). Cognitive therapy of anxiety disorders. University of Manchester. John Wiley y Sons. Wincze, J. P., Leitenberg, H. & Agras, W. S. (1972). The effects of token reinforcement and feedback on the delusional verbal behavior of chronic paranoid schizophrenics. Journal of Applied Behavior Analysis, 5, 247-262. Wing, J. K. y Nixon, J. (1975). Discriminating symptoms in schizophrenia: A report from the International Pilot Study of Schizophrenia. Archives of General Psychiatry 32, 853-859. Wing, J. K., Cooper, J. E., y Sartorius, N. (1974). The measurement and classification of psychiatric Symptoms. Cambridge: Cambridge University Prees. Wolkin, A.; Angrist, B.; Wolf, A.; Brodie, J. D.; Wolkin, B.; Jaeger, J.; Cancro, R.; and Rotrosen, J. (1988). Low frontal glucose utilization in chronic schizophrenia: a replication study. American journal of psychiatric, 145: 251-253. Wright, I. C. Et al. (2000). Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 157, 16-25. Xu, X. y Davis, R. E. (1982). N-methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 impairs learning but not memory fixation or expression of classical fear conditioning in goldfish (Carassius auratus). Behavior Neuroscience. 106 (2): 307-314. Xu, X.; Klinger, P. y Davis, R. E. (1995). Comparative anterograde amnestic and anticonvulsant effects of two types of NMDA receptors antagonist: MK-801 and HA-966. Psychopharmacology 117: 333-339. Yamamoto, C.; Matsumoto, K. y Takagi, M. (1980). Potentation of excitatory postsynaptic potentials during and after repetitive stimulation in thin hippocampal sections. Exp. Brain Research 38: 469-477. Zubin, J., y Spring, B. (1977). Vulnerability. A new view of schizophrenia. Journal of Abnormal Psychology, 86, 103-126.

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INDÍCE UNA APROXIMACIÓN AL ENFOQUE PSICOBIOLÓGICO El ejemplo de la Plasticidad Neuronal---------------------15 Las Herramientas del Abordaje Psicobiológico-----------29 PSICOBIOLOGÍA Y PSICOFARMACOLOGÍA Sinapsis, Neurotransmisión y Psicofármacos-------------49 Principales Sistema de Neurotransmisión-----------------71 ELEMENTOS PARA UNA PSICOBIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA La Esquizofrenia, desarrollo y evolución del concepto---83 Anormalidades perceptivas y cognitivas presentes en la Esquizofrenia-----------------------------------------123 Aspectos neuroquímicos del trastorno Esquizofrénico----------------------------------------------141 El aporte de la técnicas de neuroimagen a la psicobiología de la Esquizofrenia-----------------------181 ELEMENTOS PARA UNA PSICOBIOLOGÍA DE LA MEMORIA Y EL APRENDIZAJE Aspectos básicos de la Psicobiología de la Memoria y el Aprendizaje----------------------------------------------195 Aprendizaje y Memoria en sistemas celulares simples---203 Aprendizaje y memoria en organismos complejos. El fenómeno de potenciación a largo plazo---------------213 Recientes estudios sobre LTP y el aprendizaje asociativo de evitación activa-------------------------------223


Se terminó de imprimir en Editorial Brujas en el mes de junio del año 2006. Córdoba - República Argentina.

Elementos Para Una Psicobiología ( 2a. Ed.) - Raul Angel Gomez

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