bres o encerradas en vesículas, que pueden ser precursores tanto de los neurotransmisores o sus enzimas, llamada flujo axónico.
Una hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, tanto cercana como lejana, e independientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen y sin tener en cuenta la vía utilizada para su transporte, sea circulación sanguínea, flujo axoplasmático o espacio intersticial.
• Almacenamiento del neurotransmisor en vesículas de la terminación sináptica. • Liberación del neurotransmisor por exocitosis, que es calciodependiente. Cuando llega un impulso nervioso a la neurona presináptica, ésta abre los canales de calcio, entrando el ion en la neurona y liberándose el neurotransmisor en el espacio sináptico. El calcio además de iniciar la exocitosis, activa el traslado de las vesículas a los lugares de su liberación con la ayuda de proteínas de membrana plasmática y de la membrana vesicular. Cuando entra el calcio en la neurona, se activa una enzima llamada calmodulina que es una proteinquinasa, encargada de fosforilar a la sinapsina I, situada en la membrana de las vesículas y que las une a los filamentos de actina. Cuando la sinapsina I es fosforilada, las vesículas sinápticas se despegan de la actina y se movilizan hacia los sitios donde deban vaciarse. La fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática es un proceso complejo en el que intervienen varias proteínas como la sinaptobrevina, sinaptotagmina, rab-3 (de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible a n-etilmaleimida (NSF) con actividad ATP-asa. Este conjunto de proteínas, forman el complejo SNARE que forma un poro en la membrana plasmática y permite la fusión de ambas membranas y la salida de la sustancia como el contenido vesicular al espacio sináptico.
Un neurotransmisor tampoco es una proteína sino que utiliza los aminoácidos de esas proteínas para formar algunos neurotransmisores. En sentido estricto, según la definición de hormona del Nobel de Medicina Roger Guillemin, un neurotransmisor sería una hormona de secreción paracrina liberada por las neuronas. Aunque debido a sus características específicas, el neurotransmisor a menudo es considerado una forma de comunicación celular distinto de las hormonas, aunque la distinción entre uno y otro es difusa. Una hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, tanto cercana como lejana, e independientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen y sin tener en cuenta la vía utilizada para su transporte, sea circulación sanguínea, flujo axoplasmático o espacio intersticial. Roger Guillemin
1.1.1
Regulación molecular
1.1.2
Procesos bioquímicos asociados a la neurotransmisión
• Activación del receptor del neurotransmisor situado en la membrana seminsefalica de la neurona postsináptica. El receptor postsináptico es una estructura proteica que desencadena una respuesta. Los neurorreceptores pueden ser:
• Síntesis del neurotransmisor por las neuronas presinápticas. Participan las células gliales. Según la naturaleza del neurotransmisor, éste se puede sintetizar en el soma neuronal o en las terminaciones nerviosas. Algunos neurotransmisores se sintetizan directamente en las terminaciones nerviosas gracias a enzimas que se han sintetizado en el soma y se han transportado a estas terminaciones. A través del interior del axón fluye una corriente de sustancias li-
Receptores ionotrópicos: Producen una respuesta rápida al abrir o cerrar canales iónicos, que producen despolarizaciones, generando potenciales de acción, respuestas 1
2
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR excitatorias, producen hiperpolarizaciones o respuestas inhibitorias. En el primer caso, actúan canales de cationes monoiónicos como los de Sodio y Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los que se activan. Receptores metabotrópicos: Liberan mensajeros intracelulares, como AMP cíclico, Calcio, y fosfolípidos por el mecanismo de transducción de señales. Estos segundos mensajeros activan proteínas quinasas, las cuales, fosforilan activando o desactivando canales al interior de la célula. En el caso de una despolarización, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de hiperpolarización, los mismos canales son abiertos produciendo el aumento de cationes intracelulares. • Iniciación de las acciones del segundo mensajero.
• Aminoacidérgicos: GABA, taurina, ergotioneina, glicina, beta alanina, glutamato y aspartato • Peptidérgicos: endorfina, encefalina, vasopresina, oxitocina, orexina, neuropéptido Y, sustancia P, dinorfina A, somatostatina, colecistoquinina, neurotensina, hormona luteinizante, gastrina y enteroglucagón. • Radicales libres: oxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO), adenosin trifosfato (ATP) y ácido araquidónico. Funcionamiento de los neurotransmisores La neurona que libera el neurotransmisor se le llama neurona presináptica. A la neurona receptora de la señal se le llama neurona postsináptica. Dependiendo del tipo de receptor, las neuronas postsinápticas son estimuladas (excitadas) o desestimuladas (inhibidas). Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo. Puesto que una neurona puede enviar o no un estímulo, su comportamiento siempre se basa en el equilibrio de influencias que la excitan o la inhiben en un momento dado. Las neuronas son capaces de enviar estímulos varias veces por segundo. Cuando llega un impulso nervioso al extremo de los axones, se produce una descarga del neurotransmisor en la hendidura sináptica, que captan los receptores específicos situados en la membrana de la célula postsináptica, lo que provoca en esta la despolarización, y en consecuencia, un impulso nervioso nuevo.
• Inactivación del neurotransmisor, ya sea por degradación química o por reabsorción en las membranas. En el espacio sináptico, existen enzimas específicas que inactivan al neurotransmisor. Además, las neuronas presinápticas tienen receptores para el neurotransmisor que lo recaptan introduciéndolo y almacenándolo de nuevo en vesículas para su poste- Principales neurotransmisores rior vertido. • Acetilcolina (ACh). Se localizan en: Existen superfamilas de receptores para cada uno de los diferentes tipos de neurotransmisores. Las drogas de acción cerebral actúan en alguna o algunas de estas etapa/s.
• Neuronas motoras en médula espinal → unión neuromuscular
1.1.3
• Interneuronas en el cuerpo estriado
Clasificación
Los neurotransmisores se pueden agrupar en neurotrasmisores propiamente dichos, y en neuromoduladores. Estos últimos son sustancias que actúan de forma similar a los neurotransmisores; la diferencia radica en que no están limitados al espacio sináptico, sino que se difunden por el fluido extraneuronal e intervienen directamente en las consecuencias postsinápticas de la neurotransmisión. Teniendo en cuenta su composición química se pueden clasificar en:[1] • Colinérgicos: acetilcolina • Adrenérgicos: que se dividen a su vez en catecolaminas, ejemplo adrenalina o epinefrina, noradrenalina o norepinefrina y dopamina; e indolaminas serotonina, melatonina e histamina
• Proscencéfalo basal → numerosas áreas de la corteza • Sistema nervioso autónomo → neuronas preganglionares del SNA simpático y parasimpático, y postganglionares del parasimpático. • Dopamina. Se localizan en: • Sustancia negra → vía central del cuerpo estriado, sistema límbico y numerosas áreas de la corteza) • Núcleo arcuato del hipotálamo → hipófisis anterior a través de las venas portales • Noradrenalina (NE). Se localizan en: • Locus Ceruleus de la protuberancia → sistema límbico, hipotálamo, corteza
1.2. 2-ARAQUIDONILGLICEROL
3
• Bulbo raquídeo → locus coeruleus, médula es- encuentran en el organismo sobre todo en el SNC y que, pinal en el caso de los mamíferos se encuentran al igual que los • Neuronas posganglionares del sistema nervio- de los glutamatos en una proporción sorprendentemente elevada so simpático • Serotonina. Se localizan en: • Núcleos del rafe protuberancial → múltiples proyecciones • Bulbo raquídeo/Protuberancia → asta posterior de la médula espinal • Ácido γ-aminobutírico (GABA). Se localizan en: • Principal neurotransmisor inhibidor del cerebro; interneuronas corticales muy extendidas y vías de proyecciones largas. • Glicina. Se localizan en:
Fórmula del 2-araquidonilglicerol
• Principal neurotransmisor inhibidor de la médula espinal A pesar de que se encuentra en gran abundancia en los mamíferos, el 2-araquidonilglicerol y sus receptores tam• Glutamato. Se localizan en: bién se encuentran en organismos como los del género Hydra ( por ejemplo Hydra americana o Hydra littora• Principal neurotransmisor excitador; localizalis) u otros como Paracentrotus lívidus en los que lleva do por todo el SNC, incluso en células piraa cabo funciones de regulación de la ingesta. Este hecho midales corticales. (de encontrarse en organismos ancestrales como los anteriores) nos lleva a pensar que el 2-araquidonilicerol en particular, y todo el sistema endocannabinoide en gene1.1.4 Referencias ral, lleva conservándose evolutivamente desde hace más [1] Luis Samper, Neuroquímica cerebral: “Las moléculas y la de 500 millones de años. conducta”. Biosalud, Revista de Ciencias básicas
1.1.5 •
Enlaces externos
1.2.1 Funciones en humanos En humanos sus funciones son principalmente:
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre NeurotransmisorCommons.
• Neuronas y neurotransmisores
1.2 2-araquidonilglicerol El 2-araquidonilglicerol es un ligando de los receptores CB1 y CB2 del sistema endocannabinoide (denominados así por actuar en los mismos receptores que los cannabinoides pero siendo generados por el propio cuerpo). Es una sustancia producida por nuestro propio cuerpo, siendo un derivado de los lípidos de la membrana celular, que se produce a partir de la acción de una diacilglicerol lipasa y actúa en el Sistema Nervioso Central y en la periferia fundamentalmente en el sistema inmunológico, siendo degradado por una monoacilglicerol lipasa específica. Sus propiedades farmacológicas y fisiológicas son superponibles. A saber, actúan ambos sobre los receptores CB1 y CB2 unos receptores tipo G que se
• El control endocrino, activando la secreción de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la liberación de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH. • La regulación de la ingesta, actuando en centros hipotalámicos directamente o a través de neuropéptidos como CCK, CRH, NPY, oxitocina o de hormonas como la leptina (véase más adelante posibles usos clínicos) • Regulando la percepción somatosensorial a nivel periférico. • La micro circulación (la anandamida y el 2araquidonilglicerol han sido propuestos como el factor hiperpolarizante derivado del endotelio) • La hematopoyesis (formación de glóbulos rojos) • La implantación y desarrollo embrionarios
4
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
1.2.2
Características importantes
Su origen es enzimático y se produce como respuesta a estímulos locales por lo tanto tiene un papel importante como molécula paracrina se especula con que pueda actuar también a nivel de todo el organismo lo que conllevaría una aún mayor utilidad de un posible tratamiento con esta sustancia.
1.2.3
Posibles usos clínicos
En la actualidad el 2-araquidonilglicerol no es usado clínicamente pero numerosos estudios le sitúan como una molécula diana para el tratamiento de trastornos metabólicos como la obesidad, ya que se ha demostrado que en animales el bloqueo de los receptores CB1 para el 2araquidonilglicerol provocan una disminución de la ingesta de calorías por parte de estos animales.[1]
1.3 Acetilcolina
Etanoato de 2-(N,N,N-trimetil)-etanamonio La acetilcolina (ACh o ACo) es un neurotransmisor que fue aislado y caracterizado farmacológicamente por Henry Hallett Dale en 1914, y después confirmado como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi; por su trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina.
1.3.1 Función En el cerebro de los mamíferos, la información entre las neuronas se transmite a través de una sustancia química denominada neurotransmisor, que se libera en las sinapsis como respuesta a un estímulo específico. El neurotransmisor secretado actúa en sitios receptores especializados y altamente selectivos, que se localizan en la célula postsináptica, lo que provoca cambios en el metabolismo de ésta, los cuales modifican su actividad celular. La función de la acetilcolina, al igual que otros neurotransmisores, es mediar en la actividad sináptica del sistema nervioso.
Por lo tanto estos estudios abren un nuevo camino en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos metabólicos y más concretamente en su tratamiento con cannabinodes ya que el 2-araquidonilglicerol podría aportar los mismos beneficios que las sustancias derivadas de la planta del cannabis “Cannabis sativa” con la ventaja de ser producidos por el propio organismo. De todos modos todos estos procesos se encuentran todavía en fases muy primarias de su estudio y, por lo tanto, todavía quedan muchos años para que en cualquier caso puedan ser útiles clínicamente. 1.3.2
1.2.4
Referencias
[1] Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, Escuredo L, Nava F, Fu J, et al. An anorexic lipid mediator regulated by feeding. Nature 2001Nov;414(6860):209-12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11700558
1.2.5
Bibliografía y Enlaces externos
Ubicación
La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa (“reward”) y los circuitos extrapiramidales, y en el sistema nervioso periférico, a nivel del sistema nervioso autónomo (a nivel de la sinapsis en lo ganglios Autónomos, las células cromafines de la médula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpáticas y también en la inervación simpática de las glándulas sudoríparas).
1.3.3 Estructura química
• Observatorio de drogodependencias de castilla la Se trata de un éster de acetil-CoA y colina con fórmula mancha Investigación básica y clínica en drogodequímica CH pendencias n.º 3 2007 3COOCH 2CH • Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, 2N+ Escuredo L, Nava F, Fu J, et al. An anore- (CH xic lipid mediator regulated by feeding. Nature 3) 2001Nov;414(6860):209-12. http://www.ncbi.nlm. 3 nih.gov/pubmed/11700558 • Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946-9 http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1470919
1.3.4 Metabolismo La acetilcolina es sintetizada a partir de Colina y Acetil CoA, derivados del metabolismo de la glucosa a través de la enzima Colina acetiltransferasa.
1.3. ACETILCOLINA Cuando se une a los muchos receptores nicotínicos de la placa motora de las fibras musculares, causa Potenciales Excitatorios Postsinápticos, que derivan en la generación de un potencial de acción en la fibra muscular con su correspondiente contracción. La acetilcolina tiene su uso también en el cerebro, donde tiende a causar acciones excitatorias. Las glándulas que reciben impulsos de la parte parasimpática del sistema nervioso autónomo se estimulan de la misma forma. Por eso un incremento de acetilcolina causa una reducción de la frecuencia cardíaca y un incremento de la producción de saliva. Además posee efectos importantes que median la función sexual eréctil, la micción (contracción del músculo detrusor vesical, relajación del trígono y del esfínter ureteral interno), así como efectos broncoconstrictores a nivel pulmonar que se acompañan de un incremento de la secreción de surfactante.
1.3.5
Síntesis
La acetilcolina se sintetiza en las neuronas mediante la enzima colina acetiltransferasa también llamada Colinoacetilasa, a partir de colina y acetil-CoA en la hendidura sináptica.Los compuestos orgánicos de mercurio tienen gran afinidad por los grupos sulfhídricos, por lo que se les atribuye el efecto de disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede producir deficiencia de acetilcolina, contribuyendo a una sintomatología de disfunciones motoras.
1.3.6
Eliminación
Normalmente, la acetilcolina se elimina rápidamente una vez realizada su función; esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que transforma la acetilcolina en colina y acetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicada a nivel de la hendidura sináptica (AAChE) y otra a nivel sérica, sintetizada principalmente a nivel hepático, denominada Acetilcolinesterasa Sérica (BAChE). Ésta última es la responsable de impedir el uso terapéutico de la acetilcolina, por degradarla rápidamente cuando se administra en forma intravenosa.
1.3.7
Efectos por inhibición
La inhibición de la enzima acetilcolinesterasa provoca efectos devastadores en los agentes nerviosos, con el resultado de una estimulación continua de los músculos, glándulas y el sistema nervioso central. Ciertos insecticidas deben su efectividad a la inhibición de esta enzima en los insectos. Por otra parte, desde que se asoció una reducción de acetilcolina con la enfermedad de Alzheimer, se están usando algunos fármacos que inhiben esta enzima para el tratamiento de esta enfermedad.
5
1.3.8 Agonistas y antagonistas La botulina actúa evitando la liberación de acetilcolina. La nicotina, al igual que la muscarina, es una sustancia colinérgica que actúa incrementando la actividad de ciertos receptores de acetilcolina. Por el contrario, la atropina y la escopolamina actúan bloqueando dichos receptores. La atropina y la escopolamina son agentes anticolinérgicos. La histamina actúa disminuyendo la acción de la acetilcolina, entonces tomando antihistamínicos estamos reduciendo su acción con lo que mejoraría algunas enfermedades como las distonías que se caracterizan por una contracción continua de los músculos.
1.3.9 Propiedades Debido a lo difuso de sus acciones y su rápida hidrólisis por la acetilcolinesterasa, la acetilcolina tiene virtualmente ninguna aplicación terapéutica. Farmacológicamente, la acetilcolina tiene diversos efectos en ciertos órganos y sistemas del cuerpo. • Sistema cardiovascular: vasodilatación, disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo), disminución de la velocidad de conducción del nodo sinoauricular y auriculoventricular y una disminución en la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo). Es importante remarcar que los vasos sanguíneos carecen de inervación parasimpática, por lo que los efectos vasodilatadores causados por acetilcolina no se observan fisiológicamente, sino ante la administración exógena del neurotransmisor. • Tracto gastrointestinal: Aumenta la motilidad, secreción glandular y el peristaltismo gastrointestinal. Estos efectos, exacerbados por agonistas directos o indirectos colinérgicos (particularmente muscarínicos), pueden derivar en efectos como náusea, vómito y diarrea. • Sistema pulmonar: Provoca broncoconstricción y aumenta la secreción de agente surfactante. • A nivel vesical: Favorece la micción mediante tres procesos: contracción de músculo detrusor, relajación del trígono vesical y del esfínter ureteral interno. • A nivel ocular: produce la contracción del músculo circular del iris, generando Miosis. Además permite que se de el reflejo de acomodación, por relajación de las fibras de la zónula, al contraerse el músculo ciliar. Adicionalmente, este efecto permite aumentar el drenaje de humor acuoso a nivel de los conductos de Schlemm. • A nivel cutáneo: aumenta la secreción de la glándulas sudoríparas, que al aumentar la secreción de sudor, favorecen la disipación de calor (este efecto es
6
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR de particular interés clínico en niños, donde representa uno de los principales mecanismos de mantenimiento de la temperatura).
1.3.10
Enfermedades relacionadas
1.4 Ácido aspártico El ácido aspártico o su forma ionizada, el aspartato (símbolos Asp y D) es uno de los veinte aminoácidos con los que las células forman las proteínas. En el ARN se encuentra codificado por los codones GAU o GAC. Presenta un grupo carboxilo (-COOH) en el extremo de la cadena lateral. Su fórmula química es HO 2CCH(NH 2)CH 2CO 2H.
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, caracterizada por debilidad muscular y fatiga. Ocurre cuando el cuerpo produce de forma inapropiada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de la placa neuromuscular, y de este modo inhibe la transmisión de señales de la acetilcolina. Los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa (por ejemplo neostigmina o fisostigmina) son A pH fisiológico, tiene una carga negativa (es ácido); perefectivos para el tratamiento de esta afección. tenece al grupo de aminoácidos con cadenas laterales poLa distonía es una enfermedad caracterizada por una con- lares cargadas. No es un aminoácido esencial ya que puetracción muscular permanente; puede estar provocada de ser sintetizado por el organismo humano. Su biosíntepor un exceso de acetilcolina a nivel muscular. La toxina sis tiene lugar por transaminación del ácido oxalacético, botulínica es un anticolinérgico inyectable. Los antihista- un metabolito intermediario del ciclo de Krebs. mínicos inhiben la histamina, con lo que se produce una disminución de la acción de la acetilcolina.
Formación de aspartato El aspartato no es esencial en mamíferos, siendo producido a partir del oxalacetato por una reacción de transaminación. También se sintetiza del dietil sodio eftalimidomalonato, (C 6H 4(CO) 2NC(CO 2Et) 2).
• Encéfalo • Serotonina • Sinapsis
1.3.12
Bibliografía
Paso de oxalacetato y glutamato a aspartato y α-cetoglutarato a través de la aspartato transaminasa
• Brenner, G. M. and Stevens, C. W. Farcology,2nd Edition. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company (Elsevier). ISBN 1-4160-2984-2 Rutas metabólicas relacionadas • Yu, AJ & Dayan, P (2005). Uncertainty, neuromoEl aspartato participa en la formación de glutamato a tradulation, and attention. Neuron 46 681-692 vés de la glutamato-aspartato transaminasa citosólica.
El aspartato es también un metabolito del ciclo de la urea y participa en la gluconeogénesis. Inactivación El mecanismo de inactivación es la recaptación. Se han descrito distintos sistemas de transporte en las membranas neuronales y gliales. En la neurona está el EGAC1, que transporta glutamato y aspartato. En la célula glial está el GLAST (aspartato-glutamato). Estos sistemas de
1.5. ÁCIDO GLUTÁMICO
7 • Nelson, D. L.; Cox, M. M. “Lehninger, Principles of Biochemistry” 3rd Ed. Worth Publishing: New York, 2000. ISBN 1-57259-153-6. • Philip E. Chen, Matthew T. Geballe, Phillip J. Stansfeld, Alexander R. Johnston, Hongjie Yuan, Amanda L. Jacob, James P. Snyder, Stephen F. Traynelis, and David J. A. Wyllie. 2005. Structural Features of the Glutamate Binding Site in Recombinant NR1/NR2A N-Methyl-D-aspartate Receptors Determined by Site-Directed Mutagenesis and Molecular Modeling. Molecular Pharmacology. Volume 67, Pages 1470-1484.
Ciclo de la urea
transporte son dependientes de sodio e independiente de cloro. y relaciones. Receptores
1.4.6 Enlaces externos • Metabolito Aspartato
1.5 Ácido glutámico
Los receptores para aspartato son un mundo muy complejo. Los hay ionotrópicos y metabotrópicos. Estimula El ácido glutámico, o en su forma ionizada, el glutalos receptores NMDA, aunque no tan fuertemente como mato (abreviado Glu o E) es uno de los 20 aminoácidos la hace el glutamato. que forman parte de las proteínas. El ácido glutámico es crítico para la función celular y no es nutriente esencial porque en el hombre puede sintetizarse a partir de otros 1.4.2 Funciones compuestos. Pertenece al grupo de los llamados aminoácidos ácidos, o con carga negativa a pH fisiológico, debiEl aspartato es uno de los aminoácidos que actúan como do a que presenta un segundo grupo carboxilo en su cadeneurotransmisores. Su función como neurotrasmisor es de na secundaria. Sus pK son 1,9; 3,1; 10,5 para sus grupos carácter excitatorio del SNC. alfa-carboxilo, gamma-carboxilo y alfa-amino
1.4.3
Véase también
• Neurotransmisor • Glutamato • Química orgánica
1.4.4
Referencias
[1] Número CAS
Es el neurotransmisor excitatorio por excelencia de la corteza cerebral humana. Su papel como neurotransmisor está mediado por la estimulación de receptores específicos, denominados receptores de glutamato, que se clasifican en: ionotrópicos (canales iónicos) y receptores metabotrópicos (de siete dominios transmembrana y acoplados a proteínas G) de ácido glutámico. Todas las neuronas contienen glutamato, pero sólo unas pocas lo usan como neurotransmisor. Es potencialmente excitotóxico, por lo que existe una compleja maquinaria para que los niveles de esta sustancia estén siempre regulados.
Desempeña un papel central en relación con los procesos de transaminación y en la síntesis de distintos aminoáci1.4.5 Bibliografía dos que necesitan la formación previa de este ácido, como • Dunn, M. S.; Smart, B. W. “DL-Aspartic es el caso de la prolina, hidroxiprolina, ornitina y arginina. Acid”Organic Syntheses, Collected Volume 4, Se acumula en proporciones considerables en el cerebro p.55 (1963). http://www.orgsyn.org/orgsyn/pdfs/ (100-150 mg / 100 g de tejido fresco). CV4P0055.pdf • IUPAC-IUBMB Joint Commission on Biochemical 1.5.1 Uno de los aminoácidos más activos Nomenclature. Nomenclature and Symbolism for metabólicamente Amino Acids and Peptides. Recommendations on Organic & Biochemical Nomenclature, Symbols & El ácido glutámico es uno de los aminoácidos más abundantes del organismo y un comodín para el intercambio Terminology etc. Retrieved on 2007-05-17.
8 de energía entre los tejidos. Se considera un aminoácido no esencial porque se puede sintetizar en muchos tejidos, teniendo un papel fundamental en el mantenimiento y el crecimiento celular. Es un sustrato para la síntesis de proteínas y un precursor del metabolismo anabólico en el músculo mientras que regula el equilibrio ácido/básico en el riñón y la producción de urea en el hígado. También interviene en el transporte de nitrógeno entre los diferentes órganos. Las células de la mucosa intestinal son voraces consumidoras de este aminoácido al igual que lo requieren como fuente de energía las células del sistema inmunitario. Finalmente, el ácido glutámico es un precursor para la síntesis de un metabolito con alto potencial antioxidante como es la producción del glutatión.
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
[4] «El glutamato y las ganas de suicidarse». Noticiasdelaciencia.com (8 de enero de 2013). Consultado el 10 de enero de 2013.
1.6 Ácido γ-aminobutírico El ácido gamma-aminobutírico o GABA es un aminoácido de cuatro carbonos, presente en bacterias, plantas y vertebrados. En los animales se encuentra en el cerebro en altas concentraciones y cumple un rol fundamental en la neurotransmisión.[2] En el cerebro actúa como neurotransmisor inhibitorio en varios de sus circuitos. Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tálamo e hipocampo. Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.
Varios estudios han demostrado que el estómago, intestino, páncreas y bazo consumen un 95% del ácido glutámico ingerido en la dieta, con lo que es importante tomar una dieta rica en proteínas para no alterar el equilibrio de aminoácidos con acceso al resto del organismo después de este paso inicial de nutrientes por el aparato Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; digestivo.[2] y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos En su forma libre produce un sabor específico y pecu- GABAB. liar que se conoce con el nombre de umami. Igual que es un aminoácido clave en nuestro organismo, lo es también Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en para otros seres vivos, tanto de origen animal como de la inhibición de GnRH (hormona liberadora de gonadoorigen vegetal, con lo que hay muchos alimentos ricos en tropinas). Se ha demostrado que un descenso de GABA ácido glutámico que al combinarlos con una dieta sana junto con un aumento de glutamato coinciden con la libey equilibrada producen un sabor agradable. En la indus- ración elevada de GnRH durante la pubertad. Ayuda a la tria alimentaria, se utiliza como potenciador del sabor en recuperación muscular en deportistas y mejora el sueño junto con la ornitina. sazones y condimentos (E621, glutamato monosódico). Además de esto, el glutamato parece ser que tam- A pH fisiológico, el GABA es llamado zwitterión gamabién interviene en la liberación de las GnRH (hormo- butirato. na liberadora de la gonadotropina) fundamental para el dimorfismo cerebral y corporal. Efectivamente, un descenso de GABA, junto con un aumento de glutamato coincide con un aumento en la liberación de GnRH. Del mismo modo, se sabe que cuando comienza la pubertad aumenta la glutaminasa, enzima encargada de la síntesis de glutamato, que a su vez dinamiza o controla la pulsatilidad de la GnRH a través de receptores NMDA.
1.6.1 Historia En el año 1950, tres grupos de investigadores encontraron el GABA en el tejido cerebral.[3] Jorge Awapara, Eugene Roberts y Sam Frankel, fueron quienes independientemente descubrieron esta sustancia.,[4]
Un estudio realizado en la Universidad Estatal de Michigan encontró que una inflamación en el cerebro pue1.6.2 Metabolismo de producir altos niveles de glutamato lo cual a su vez puede producir pensamientos suicidas en la persona En plantas y animales, el GABA se metaboliza medianafectada.[3][4] te una vía de tres etapas, denominada shunt GABA, y que consiste en integración al ciclo del ácido cítrico de una vía conformada por la acción de tres enzimas: la 1.5.2 Referencias glutamato descarboxilasa (GAD) que se encuentra en el citoplasma; y dos enzimas mitocondriales, la GABA tran[1] Número CAS saminasa (GABA-T) y la succinato semialdehído deshi[2] Intestinal glutamate metabolism. [J Nutr. 2000] - PubMed drogenasa (SSADH), cuyos sustratos —a-ketoglutarato Result y succinato— no participan de las reacciones cataliza[3] «Countering Brain Chemical Could Prevent Suicides». das por la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la succinilhttp://msutoday.msu.edu (13 de diciembre de 2012). Con- CoA sintetasa. En comparación con el ciclo del ácido císultado el 4 de febrero de 2013. trico normal, genera una unidad menos de ATP.[2]
1.6. ÁCIDO Γ-AMINOBUTÍRICO
9 pués de su liberación, es retomado por la terminal presináptica mediante un transportador y empacado otra vez en vesículas para su uso posterior.[9] Otra parte del GABA es tomado por células de la glia para convertirlo en glutamato por la GABA-T y este a su vez ser convertido en la glutamina que es transportada a la terminal nerviosa donde será convertida en glutamato y posteriormente en GABA. El GABA es transferido de las neuronas GABAérgicas a los astrocitos adyacentes en las cuales es transaminado, utilizando 2-oxoglutarato, para producir succinatosemialdehído y glutamato. Este último es convertido en glutamina mediante la glutamina sintetasa y la glutamina generada es llevada de vuelta a la neurona GABAérgica donde es hidrolizada por la glutaminasa activada por fosfato (PAG) para producir el glutamato que es decarboxilado para formar GABA y cerrar el ciclo.
Ciclo GABA-glutamato-glutamina
• La glutamato descarboxilasa, cataliza la 1.6.3 Regulación descarboxilación del glutamato produciendo GABA. En las plantas su actividad está regulada Inhibición[10] por la calmodulina,[2] y es estimulada por la falta de oxígeno y la acidificación del medio.[5] Como las dos enzimas involucradas en el metabolismo del GABA, GAD y GABA-T, necesitan de fosfato de pi• La GABA transaminasa, transforma el GABA en ridoxal que es obtenido mediante la fosforilación de la succinato semialdehído, catalizando una reacción vitamina B6 catalizada por la enzima piridoxal cinasa. de transaminación, ya sea con a-cetoglutarato pro- Por lo tanto, la deficiencia dietaria de vitamina B6 puede duciendo glutamato (en animales), o con piruvato llevar a una síntesis disminuida de GABA lo que puede produciendo alanina (en bacterias y plantas). En causar convulsiones e incluso la muerte por la falta de inel caso del a-cetoglutarato, la producción de gluta- hibición neuronal. mato mantiene el ciclo al generar el precursor del GABA.[2] Inhibidores de la síntesis Estos inhibidores actúan sobre las enzimas que se encargan de la decarboxilación y transaminación del GABA. El GAD es fácilmente inhibido por agentes que atrapan el fosfato de piridoxal, el cofactor del GAD, como son las hidracinas (por ejemplo, el ácido hidrazinopropiónico o el hidrácido de ácido isonicotínico). Todos estos compuestos causan convulsiones Los factores que influyen en la síntesis de GABA por al disminuir la concentración de GABA. microorganismos son el pH, la temperatura, el tiempo de fermentación y la concentración de nutrientes en el medio.[7] Inhibidores de la degradación Por el contrario, los En los animales, la biosíntesis de GABA ocurre princiinhibidores de la GABA-T, la cual hace parte de la vía palmente en ciertas áreas cerebrales, donde sus concende eliminación del GABA, incrementan la concentración tración puede llegar a ser mil veces mayor que otros neude este neurotransmisor, lo cual evita que se produzcan rotransmisores. El shunt GABA permite producir y conconvulsiones. [8] servar la cantidad de GABA necesaria. Por esta razón, una forma de prevenir las convulsiones es A continuación se explicará más detalladamente la síntemediante inhibidores competitivos del GABA-T, como sis y el metabolismo de este neurotransmisor. el ácido valproico, que se unen al sitio activo del GABAT y bloquean la unión del GABA. Como consecuencia, el GABA no puede ser degradado y sus niveles aumentan, Ciclo GABA-glutamato-glutamina ofreciendo una protección en contra de las convulsiones. El GABA sintetizado es almacenado en vesículas y libe- Siguiendo este principio, varios medicamentos antiepirado a la hendidura sináptica mediante exocitosis. Des- lépticos han sido diseñados. • El succinato semialdehído produce succinato por la acción de la enzima succinato semialdehído deshidrogenasa, integrándose al ciclo de Krebs, del cual se genera a-cetoglutarato cerrando el ciclo del shunt.[6]
10
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
1.6.4
Notas y referencias
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4-hidroxibutanoico o Ácido γ-hidroxibutírico El ácido gamma-hidroxibutírico, ácido 4hidroxibutanoico, ácido oxíbico o GHB es una sustancia que se produce de forma natural en pequeñas cantidades en las células del sistema nervioso central de mamíferos, incluidos los humanos,[1] en las bayas ácidas y también aparece como producto de la fermentación en el vino y la cerveza.[2]
Como sal sódica o potásica tiene usos terapéuticos como medicamento para controlar los síntomas de la narcolepsia,[3] el insomnio o la excesiva somnolencia diurna y como suplemento alimenticio neuroprotector. Históricamente se ha usado como anestésico, para tratar el síndrome de abstinencia del licor[4] y para mejo[4] Venault, Patrice; Chapouthier, Georges (2007). rar el rendimiento atlético.[5] Nacer con deficiencia de «Neurotransmición GABAérgica y trastornos de ansiela enzima que metaboliza esta molécula causa su acudad: un enfoque histórico». En López-Muñoz, Francisco; mulación en el cuerpo produciendo retraso mental en los Álamo González, Cecilio. Historia de la psicofarma[6] cología, Volumen 1 (1 edición). Madrid: Ed. Médica lactantes. [3] A. Schousboe, H. S. Waagepetersen (2008). «GABA neurotransmission: An overview». En A. Lajtha. Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neurotransmitter Systems. Springer US. pp. 214–221. ISBN 978-0387-30382-6. Consultado el 8 de enero de 2014.
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El GHB también se usa como droga psicotrópica sedante por lo que es una sustancia controlada en varios países.[7] Como fácilmente produce pérdida de la consciencia se ha usado también como droga de violación. También se le atribuyen fuertes propiedades afrodisíacas, en numerosos ambientes de vida nocturna.[8]
1.7.1 Historia
[7] Dhakal, Radhika; Bajpai, Vivek K; Baek, KwangHyun (octubre-diciembre 2012) (en inglés). Production of gaba (γ – Aminobutyric acid) by microorganisms: a review. 43. pp. 1230–1241. doi:10.1590/S151783822012000400001. PMID 24031948. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3769009/. Consultado el 13 de enero de 2014.
El GHB se sintetizó por primera vez en 1874 por Alexander Saytzeff,[9] pero no fue introducido en la terapéutica sino hasta los años 1960 por el Henri Laborit durante investigaciones en busca de un análogo al neurotransmisor GABA humano que fuese capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.[10] En principio [8] Olsen, Richard W; DeLorey, Timothy M (1999). «GABA se sintetizó el GHB a partir de una solución acuosa o Synthesis, Uptake and Release». En Siegel, GJ; Agranoff, etanólica de gamma-butirolactona (GBL) a la que se añaBW; Albers, RW. Basic Neurochemistry: Molecular, Ce- día hidróxido sódico. Después se han encontrado rutas llular and Medical Aspects (en inglés) (6 edición). Phila- sintéticas a partir del tetrahidrofurano (THF) delphia: Lippincott-Raven. Consultado el 13 de enero de 2014. [9] Siegle, Allan (2005). Essential Neuroscience. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0781750776. [10] Nogrady, Thomas (2005). Medicinal Chemistry : A Molecular and Biochemical Approach. Oxford University Press. ISBN 9780198026457.
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1.7 Ácido γ-hidroxibutírico
Ácido
Pronto se le encontró varios usos debido a sus pocos efectos secundarios y la corta duración de su acción, siendo las únicas dificultades el estrecho margen de su dosis terapéutica (a pesar de tener una alta LD50) y los posibles daños si se combina con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. Recientemente se ha descubierto que el consumo a largo plazo produce neurotoxicidad.[11] Aunque otros estudios han demostrado neuroprotección, sobretodo en infartos cerebrales o falta de oxígeno. [12] El GHB fue ampliamente usado en Francia, Italia y otros países europeos durante décadas como somnífero y como anestésico en los partos, pero debido a su potencial abuso, el riesgo de crisis de ausencia y al desarrollo de fármacos más nuevos que no necesitan la acción conjunta de otros ha hecho que caiga en desuso. El único uso terapéutico común que tiene actualmente es en el tratamiento de la narcolepsia y más raramente el alcoholismo.
1.7. ÁCIDO Γ-HIDROXIBUTÍRICO Un popular juguete Bindeez (también llamado Aqua Dots), fabricado por la compañía Moose, fue prohibido en Australia en noviembre del 2007 cuando se descubrió que su plástico con 1,4-butanodiol se metabolizaba al ser ingerido en GHB, sustituyéndose por un plástico no tóxico, el 1,5-pentanodiol. Tres niños fueron hospitalizados a consecuencia de la ingesta de gran número de abalorios cuando el juguete fue retirado.[13]
1.7.2
Descripción
El ácido γ-hidroxibutírico es un ácido carboxílico de cuatro carbonos con una función alcohol en el extremo contrario a la función ácido (posición 4 o gamma). La forma más sencilla de sintetizarlo en el laboratorio es por hidrólisis básica de la γ-butirolactona (GBL):
11 La vida media en el organismo es corta, alrededor de una hora, por lo que sus efectos son breves. Se elimina principalmente en el hígado, aunque 1% por ciento se elimina en la orina.[18] La eliminación al igual que la absorción es muy rápida a las 6 horas no se detecta concentración sanguínea y a las 12 no aparece ya en la orina.[19] Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias, rápidamente se convierte por transaminación en semialdehído succínico (SSA) que pasa luego a ácido succínico degradándose totalmente en el ciclo de Krebs a CO2 y agua, que se eliminarán por vía respiratoria. El semialdehído succínico se reduce en GHB: GABA → SSA → GHB.[16] El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el intermediario SSA y, en una reacción inversa, el SSA puede ser sintetizado del GHB: GABA → GHB → SSA.
En el organismo se sintetiza principalmente por desaminación a partir del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA).[14] El GHB mismo cumple los principales criterios para ser considerado un neurotransmisor,[15] fundamentalmente inhibitorio de acciones neuronales.[16] Estructuralmente está relacionado con el ácido graso ácido betahidroxibutírico. Los valores normales en el plasma sanguíneo del ácido γhidroxibutírico deben ser menores de 4.4 mg/dl (<422.6 μmol/L).[17]
1.7.3
Farmacocinética
La principal forma de administración del GHB es por vía oral, en forma de solución acuosa, aunque también se puede administrar parenteralmente. Se absorbe muy rápidamente en el tracto intestinal y alcanza su máxima concentración en sangre a la media hora. Presenta poca unión con las proteínas plasmáticas y su distribución es independiente de la dosis.
La variación de las concentración de las sustancias en el organismo influye en la dirección de la ruta metabólica, pudiéndose formar GHB del GABA, del ácido succínico o del ácido formilpropanoico. En condiciones fisiológicas normales la concentración de GHB en el sistema nervioSu biodisponibilidad se reduce considerablemente cuan- so central es bastante baja, de 1 a 4 [mol|mM], y se va do es consumido junto con alimentos, así que se aconseja produciendo poco a poco, pero si se toma GHB con fines consumir la dosis al menos dos horas después de las co- médicos o lúdicos su concentración en el cuerpo aumenmidas.
12
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
ta y cambia la cinética de las enzimas para metabolizar el Efectos exceso en lugar de producir más. Si se consume GBL o 1,4-butanediol, que son dos pre- La activación de ambos tipos de receptores, el específico cursores del GHB, se producen los mismos efectos que si del GHB y el del GABAB es responsable de sus efecse administrara GHB ya que el organismo los transforma tos sedantes, somníferos y placenteros. Los efectos en el organismo dependerán de la dosis, ya que dependienen éste.[16] do de la concentración se activarán distintos receptores. Los efectos del GHB sobre la liberación de dopamina es bifásica,[31] concentraciones bajas de GHB estimulan el receptor específico estimulándose la liberación de dopamina.[32] Concentraciones más altas activan los receptores GABAB que inhiben la liberación de dopamina 1.7.4 Farmacodinámica como hacen otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofen y fenibut.[33] Tras la fase inicial de inhiEl GHB es una sustancia endógena presente en concen- bición, cuando se va metabolizando el GHB y disminuye traciones micromolares en el sistema nervioso central y la concentración, entonces la dopamina vuelve a liberarse ciertos tejidos periféricos de los mamíferos.[16][20] A di- al volver a activarse los receptores del GHB, regresando ferencia de otros neurotransmisores el GHB puede atra- sus efectos estimulantes y placenteros. Tanto la inhibivesar la barrera hematoencefálica, por lo que se puede ción como el incremento de la liberación de la dopamina subir su concentración por administración exógena.[21] La se pueden bloquear con los antagonistas de los opioides función precisa del GHB en el organismo no está del todo tales como la naloxona y naltrexona. Esta paradójica mezclara. Tiene propiedades neuroprotectoras protegiendo a cla de los efectos del GHB, sedante primero y estimulanlas células de la hipoxia, al reducir el consumo de glucosa te después, denominado efecto rebote, es experimentado de las neuronas.[22] Se sabe que hay en el cerebro una gran por los individuos consumidores de GHB como somnícantidad de receptores que son activados específicamente fero varias horas después de haber conseguido un sueño por el GHB, para lo que necesita estar protonado.[23] Se profundo inducido por el GHB. La aparición de esa baencuentran principalmente en el hipocampo y sus regio- ja concentración de GHB en el sistema provoca el estado nes adyacentes, la sustancia negra, el cuerpo estriado, el de vigilia, por lo que suelen tener que tomar una segunda tálamo, la amígdala y la corteza central. Se almacena en dosis en ese momento para permanecer dormidos. las vesículas neuronales y su liberación está regulada por el calcio.[24] El GHB se acopla a al menos dos clases de receptores en el espacio sináptico, entre las neuronas,[25] Uno específico, el receptor del GHB, que es excitador (por lo que no es responsable de sus propiedades sedantes),[26][27] y una conexión más débil en el receptor GABAB asociado a proteínas G, que es inhibitorio.[27] En estos receptores compite con el GABA. Como el GHB se sintetiza a partir del ácido γ-aminobutírico (GABA) su concentración natural en las neuronas GABAérgicas dependerá de la concentración de GABA, que es mucho mayor.[27] Existe un mecanismo de recaptación del GHB en el espacio sináptico, dependiente del sodio y potasio, competitivo con el GABA. Si se toma GHB, en dosis farmacológicas, se alcanzan mayores concentraciones en el cerebro y activa los receptores GABAB, que son los responsables primarios de los efectos sedantes.[28] Los efectos sedantes del GHB pueden bloquearse con los antagonistas del GABAB.
Otros análogos del GHB como el ácido 4-hidroxi-4 metilpentanoico,[38] el 3-metil-GHB, 4-metil-GHB y 4-fenilGHB han demostrado efectos similares al, el GHB en estudios con animales, aunque se sabe menos de ellos que del propio GHB. De estos análogos sólo se ha registrado el consumo como droga de abuso humano del 4-metilGHB (ácido γ-hidroxivalérico, GHV) y su precursor la γ-valerolactona (GVL) resultando menos potentes en su efecto positivo y con más efectos secundarios como causar náuseas y vómitos. Interacciones
El GHB interacciona con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central como el alcohol, los somníferos El efecto del GHB sobre los receptores del GHB en el y los sedantes, potenciándose sus efectos mutuamente. comportamiento es más complejo, y estos son los receptores por los que el GHB tiene mayor afinidad. La investigación sobre estos receptores ha sido un tanto limitada, 1.7.5 Uso clínico pero hay pruebas de que la activación de los receptores de GHB en algunas áreas cerebrales tiene como resulta- El GHB ha sido utilizado como anestésico, como somdo la liberación de glutamato, el principal neurotransmi- nífero en el tratamiento del insomnio, para tratar la sor excitante.[29] Las drogas que activan los receptores del depresión y sirve para reducir el síndrome de abstinencia GHB causan pérdida de conciencia en dosis altas, como de los opiáceos y el alcohol.[39] En Italia bajo el nombre comercial de Alcover (Código ATC N07BB) el GHB se lo hacen el GHB y los antagonistas del GABAB.[30]
1.7. ÁCIDO Γ-HIDROXIBUTÍRICO
13 El GHB también ha sido indicado para el alivio de los síntomas causados por la distonía mioclónica, una enfermedad hereditaria muy infrecuente que causa trastornos musculares y psiquiátricos.[4] Efectos adversos En las dosis terapéuticas indicadas el GHB puede producir los siguientes efectos secundarios:
Gammahidroxibutirato vendido en Italia para uso terapéutico.
El consumo a largo plazo causa neurotoxicidad. Lo que se ha constatado en ratones de laboratorio consumidores al registrarse reducción de su capacidad para resolver ha usado en el tratamiento del alcoholismo (50-100 mili- problemas y reducción de sus reflejos.[11][44] Otros estugramos por kilogramo al día, dividido en 3 o más dosis), dios sin embargo han comprobado la acción contraria, para evitar el síndrome de abstinencia agudo y también sobretodo a dosis que producen efecto sedante, mostranpara la desintoxicación a medio y largo plazo.[40] do neuroprotección.[45] [46] El consumo continuado puede producir tolerancia, dependencia psíquica,[47] Durante el consumo de prueba del medicamento para casos de cataplexia, el 3,2% tuvo sintomas depresivos mientras lo consumió, aunque menos del 1% lo abandonaron por tales causas. El 2,6% tuvieron síntomas como confusión aunque igualmente menos del 1% abandonaron por tal causa. [34] Cuando su consumo se interrumpe después de un consumo prolongado puede generar el síndrome de abstinencia muy similar al causado por otros depresores del sistema nervioso central.[4]
Narcoléptico con un ataque de cataplexia.
El único uso habitual del GHB en la actualidad es en el tratamiento de la narcolepsia para reducir el número de ataques de cataplexia y la somnolencia, bajo el nombre comercial de Xyrem en los Estados Unidos.[41][42] Los ensayos clínicos del Xyrem muestran una significativa reducción de los ataques de cataplexia usando una dosis de 6000–9000 mg por noche. Esta es aproximadamente el triple de la dosis usada con fines recreativos, pero además todos los pacientes con narcolepsia del ensayo clínico eran estabilizados con estimulantes del sistema nervioso como el modafinil; en pacientes a los que no se les ha prescrito el modafinil esta dosis puede resultar peligrosa y debe ser reducida proporcionalmente. También se prescribe en este caso en la información de modo de empleo del Xyrem que debe tomarse una dosis inmediatamente antes de ir a la cama, y después una segunda dosis 3–4 horas más tarde. La dosis máxima diaria no debe exceder de 4500 mg. Los pacientes con insuficiencia hepática que metabolizan peor el GHB requieren una dosis menor, generalmente la mitad. La solución oral de Xyrem está estandarizada en una concentración de 500 mg Na.GHB / 1 mL de agua, tamponada a pH 7.5 con ácido málico.[43]
La toxicidad del GHB suele ser proporcional a la dosis administrada.[4] El principal riesgo de la sobredosis es la pérdida súbita de conciencia. La muerte por sobredosis por consumir solamente GHB es rara, en Europa para 1998 se habían registrado una decena de casos de intoxicaciones agudas asociadas a usos recreacionales y en Estados Unidos cerca de cien casos.[10] El GHB tiene una dosis letal media, DL50, en los ensayos con roedores de entre 1100 mg/kg y 2000 mg/kg,[48] que es alta, lo que lo hace poco tóxico en el hombre. Sin embargo si se mezcla su consumo con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central tales como el alcohol, la ketamina, opioides, sedantes o somníferos sí se han registrado muertes por sobredosis, debido a su acción sinérgica y potenciación mutua de sus efectos. De este modo la administración de GHB junto con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central está contraindicado porque se corre peligro de muerte. La muerte puede ser consecuencia de una crisis respiratoria causada por la inhibición de los centros de la respiración de la médula o por asfixia causada por un vómito durante el desvanecimiento. Otros posibles efectos de una dosis excesiva son las náuseas, somnolencia, mareo, pérdida de memoria, desorientación, agitación, distorsiones visuales y bradicardia. En recién nacidos con deficiencia de la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa conlleva a una notable elevación del GHB[14] —hasta 1200 veces el valor normal—en el plasma sanguíneo, líquido cefalorraquídeo
14
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
y orina. Antes de los dos años de edad, los lactantes comienzan a mostrar retraso mental, retraso del lenguaje, debilidad muscular y crisis convulsivas, entre otras alteraciones. La enfermedad conocida como aciduria hidroxibutírica se hereda de manera autosómica y recesiva por deficiencia de un gen localizado en el cromosoma 6p22.[6] Como el GHB se usa en forma de sal sódica o potásica se está tomando un importante exceso de sales que deben ser tenidas en cuenta en personas con hipertensión, pacientes con enfermedades cardiacas o renales que tendrán que reducir de forma equivalente el consumo de sal en las comidas. A causa de sus fuertes efectos sedantes los pacientes no deben conducir ni manejar maquinaria Gammahidroxibutirato en polvo. peligrosa al menos hasta seis horas después del consumo del GHB. El GHB y sus metabolitos la γ-butirolactona (GBL) y el 1,4-butanediol (BD) producen deterioro del estado mental y alteraciones sensoriales. Son sustancias psicotrópicas 1.7.6 Otros usos depresoras del sistema nervioso central que como tales se usan como una drogas lúdicas.[49] En la cultura poUso recreacional pular el GHB también se conoce como éxtasis líquido (sin que tenga relación con el éxtasis u otras sustancias anfetamínicas),[10] líquido G o simplemente G.
Los consumidores de GHB con fines lúdicos suelen usarlo en discotecas.
3
Heroína
D e p e2 n d e n c1 i a 0
El consumo conjunto o después de tomar alcohol, o cualquier otra sustancia depresora o de metabolización hepática aumenta el riesgo de efectos adversos y sobredosis. Al estar el hígado ocupado metabolizando el alcohol se disminuye la capacidad de éste de metabolizar el GHB aumentando la concentración en sangre y además se potencian mutuamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso.
La mezcla de efectos sedantes y excitantes del GHB producen una sensación de embriaguez, euforia, reducción de la ansiedad, somnolencia, pérdida del control motor, incrementa el calor emocional y la libido, afectando a las sensaciones táctiles y desinhibe socialmente al consumidor.[4][35] Los efectos del GHB suelen durar entre hora y media y tres horas, algo más si la dosis es alta o se ha mezclado con alcohol. Un estudio durante un brote de sífilis demostró que 61% de hombres homosexuales infectados reportaron el uso de GHB alegando que la droga les permitía olvidar sus inhibiciones cuando tenían sexo con extraños, permitiéndoles disfrutar sin preocupaciones un gran número de parejas sexuales. Así, los 23 individuos estudiados lograron tener cerca de 1500 parejas sexuales, casi todas anónimas, en el transcurso de 12 meses.[8]
3
Efectos negativos del GHB en un gráfico comparativo con otras drogas.
Generalmente la dosis con fines lúdicos es entre 500 mg y 3000 mg, correspondiente a aproximadamente 0.5 y 3 mL de líquido, si la concentración es de 1 gramo por 1 mL de H2 O (que no siempre es el caso). Esta concentración de 1g/mL del oxibato sódico o potásico es el doble de la de la solución de Xyrem (500 mg/mL) que se usa con fines médicos. Esta solución de GHB es incolora e inodora y con un sabor ligeramente salado y amargo. Las disoluciones del mercado ilegal son potencialmente peligrosas porque nunca se sabe la concentración que llevan.
1.7. ÁCIDO Γ-HIDROXIBUTÍRICO
15
El GHB también se puede consumir indirectamente tomando sus precursores químicos como la gammabutirolactona (GBL) y el 1,4-butanediol siendo el organismo el que los transforma en GHB.[50] Estos dos compuestos son líquidos y se pueden encontrar puros o disueltos con otras sustancias que pueden aumentar su toxicidad. Con esta forma de consumo al tener que formarse el GHB se retrasa la aparición de sus efectos y también se dilata su duración. Se ha registrado también el consumo de ésteres precursores de GHB en zonas donde éste es ilegal como el 1,4-diacetoxibutano, metil-4-acetoxibutanoato y etil-4-acetoxibutanoato. El 4hidroxibutanal es el precursor natural del GHB, aunque como todos los aldehídos es un compuesto cáustico y de fuerte olor y sabor repugnante, por lo que su consumo es muy desagradable y produce fuertes náuseas y vómitos Droga de violación Algunos países han registrado el uso del GHB como droga de violación,[51] al igual que el alcohol y el Rohypnol.[52] Al ser incoloro, inodoro y de sabor suave puede ser fácilmente enmascarado mezclado con cualquier bebida, generalmente alcohólica que potencia su Advertencia de la FDA contra los productos que contengan gamacción.[53] El propósito del delincuente sexual es sedar mahidroxibutirato y sus precursores. a la víctima para disminuir su resistencia o provocar la sobredosis que produce la pérdida total de conciencia de • Identificación por formación de microcristales usanla víctima.[54] Es difícil establecer la frecuencia exacta de do una solución acuosa de nitrato cúprico y nitrato los asaltos producidos así ya que el GHB tiene una vida de plata.[60] corta y es difícil encontrarlo en una muestra de orina si [55][56] ha pasado más de un día. • Analizando su precursor, la lactona cerrada o sea, la butirolacona, que tiene un aspecto oleoso, de color claro y que es el precursor del GHB. La determinaAnabolizante ción es por Cromatografía de Gases a temperatura de 75 grados Celsius.[61] Algunos atletas y culturistas utilizan el GHB como [6] suplemento dietético, con el objetivo de aumentar los • Reacciones colorimétricas con rojo de clorofeniveles de hormona del crecimiento, que aumenta la manol y reactivo de Schweppes (anilina en medio [57] sa muscular. Tanto el GHB como el GBL son esalcohólico).[62] pecialmente comunes porque son fáciles y baratos de preparar.[50] Ciertas sales de ácido succínico elevan los niveles de hormona del crecimiento in vitro,[58] y como 1.7.8 Véase también el GHB se metaboliza en ácido succínico se cree que podría elevar estos niveles hormonales, aunque no hay • Ansiolítico ninguna prueba científica que demuestre el aumento hor• Droga monal in vivo ni que sea efectiva como anabolizante.[50] La influencia podría venir por medio de la activación de • Fenibut los receptores muscáricos de la acetilcolina.[59] Todas las • Psicotrópico formas naturales vendidas como suplementos, incluyendo la butirolactona y el dihidrato de 2(3H)-furanona, entre • Nootrópicos otras formas tienen el potencial de ser tóxicas o producir [50] efectos adversos.
1.7.9 Referencias 1.7.7
Detección
Las reacciones cualitativas más sencillas para detectar la presencia de GHB son:
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16
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18
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
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1.7.10
Enlaces externos
1.8 Adrenalina
(R)−4-(1-hidroxi-2(metilamino)etil)benceno-1,2-diol La adrenalina, también conocida como epinefrina por su Denominación Común Internacional (DCI), es una hormona y un neurotransmisor.[1] Incrementa la frecuencia cardíaca, contrae los vasos sanguíneos, dilata los conductos de aire, y participa en la reacción de lucha o huida del sistema nervioso simpático.[2] Químicamente, la adrenalina es una catecolamina, una monoamina producida sólo por las glándulas suprarrenales a partir de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. El término adrenalina se deriva de las raíces latinas ad- y renes que literalmente significa “junto al riñón", en referencia a la ubicación anatómica de la glándula suprarrenal en el riñón. Las raíces griegas epi y nephros tienen un significado similar, “sobre el riñón”, y dan origen a epinefrina. El término epinefrina es usualmente abreviado a epi en la jerga médica.[3] Los extractos suprarrenales conteniendo adrenalina se obtuvieron por primera vez por el fisiólogo polaco Napoleon Cybulski en 1895. Estos extractos, que él llamó nadnerczyna, contenían epinefrina y otras catecolaminas.[4] El químico japonés Jokichi Takamine y su asistente Keizo Uenaka descubrieron independientemente la adrenalina en 1900.[5][6] En 1901, Takamine aisló y purificó con éxito la hormona de las glándulas suprarrenales de ovejas y bueyes.[7] La adrenalina fue por primera vez sintetizada en un laboratorio por Friedrich Stolz y Henry Drysdale Dakin, de forma independiente, en 1904.[6]
1.8.1 Aplicaciones médicas
•
Wikimedia Commons alberga contenido multi- La epinefrina es usada para tratar una serie de afecciones media sobre Ácido γ-hidroxibutírico. Commons incluyendo: paro cardiorrespiratorio, anafilaxia, y sangrado superficial.[8] Ha sido históricamente usada para tra• F.B. García, C. Pedraza, J.F. Navarro (2006). tar los broncoespasmos y la hipoglucemia, pero ahora se «Actualización del ácido gamma-hidroxibutírico». prefiere utilizar fármacos más selectivos, tales como el Rev. Neurología 43 (1): 39-48. Consultado el 25-12- salbutamol y la dextrosa repectivamente.[8] 2008. • «GHB». Cienciaforense.com. Consultado el 25-122008.
Paro cardíaco
La adrenalina se usa como medicamento para tratar el paro cardíaco y otras arritmias cardíacas que resulten en un gasto cardíaco disminuido o ausente. La acción de • Ecstasy and Other Club Drugs Oficina de nacional la adrenalina consiste en el incremento de la resistende control de drogas de Estados Unidos (inglés) cia periférica mediante la vasoconstricción receptor α1 dependiente y el incremento del gasto cardíaco mediante • GHB Información sobre el consumo recreativo de su unión a los receptores β1 . Las concentraciones ACLS GHB habituales para las inyecciones son de 1:10.000. • «Proyecto GHB». Consultado el 25-12-2008.
1.8. ADRENALINA
19 Las concentraciones habituales para las inyecciones subcutáneas o intramusculares son de 1:1.000. Laringotraqueobronquitis La epinefrina racémica ha sido históricamente usada para el tratamiento de laringotraqueobronquitis.[11][12] La epinefrina racémica es una mezcla 1:1 de los isómeros dextrógiro (D) y levógiro (L) de la epinefrina.[13] La forma L es el componente activo.[13] La epinefrina racémica funciona a través de la estimulación de los receptores adrenérgicos-α en las vías respiratorias resultando en la vasoconstricción de la mucosa y una disminución en las edemas subglóticas, y a través de la estimulación de los receptores adrenérgicos-β resultando en la relajación del músculo liso bronquial.[12] En anestésicos locales La epinefrina se añade a una serie de anestésicos locales inyectables, tales como la bupivacaína y lidocaína, como un vasoconstrictor que permite retardar la absorción y por lo tanto prolongar la acción del agente anestésico. Algunos de los efectos adversos del uso de anestésicos locales, tales como la aprensión, taquicardia y temblores, podrían deberse a la acción de la epinefrina.[14] Autoinyectores
Ampolla de epinefrina, 1 mg
La epinefrina está disponible en sistemas de autoadministración (autoinyectores). El principio activo de medicamentos como EpiPen, Anapen, y Twinject es la epinefrina. Los Twinjects contienen una segunda dosis de epinefrina en una jeringa y aguja separadas dentro del cuerpo del auntoinyector.
Anafilaxia
Aun cuando estos nombres son marcas registradas, el uso común de los términos está derivando hacia la referencia genérica a cualquier autoinyector de epinefrina.
Debido a sus efectos de dilatación en la vía aérea, la adrenalina es el fármaco de elección para tratar la anafilaxia. También es útil en el tratamiento de la septicemia. Los pacientes con alergia a proteínas[9] sometidos a inmunoterapia pueden recibir un “enjuague” de adrenalina antes de que se administre el extracto alergénico, reduciendo así la respuesta inmune al alergénico administrado.[10]
A efectos de monitorizar el estado de conservación de la epinefrina frente a una posible desnaturalización (por agresiones lumínicas, térmicas,...), los autoinyectores disponen de una ventana transparente que permite realizar la observación visual de la transparencia del líquido. Los usuarios de autoinyectores deben realizar la comprobación visual diariamente, así como reemplazarlos cada 18 meses (coincidiendo con el plazo de caducidad o vida útil del componente activo).
Debido a las diversas expresiones de receptores α1 o β2 , dependiendo del paciente, la administración de adrenalina puede elevar o reducir la presión sanguínea, dependiendo de que el aumento o disminución neta de la resistencia periférica permita balancear los efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos de la adrenalina en el corazón, efectos que respectivamente incrementan la contractilidad y la frecuencia cardíaca.
1.8.2 Efectos adversos Posibles reacciones adversas a la epinefrina son palpitaciones, taquicardias, arritmias cardíacas, ansiedad, cefaleas, temblores, hipertensión, y edema pulmonar agudo.[15]
20
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
Su uso está contraindicado en pacientes en tratamiento con β-bloqueadores no-selectivos, debido a que la interacción podría resultar en una hipertensión severa e incluso en una hemorragia cerebral.[16] Aunque comúnmente se cree que la administración de epinefrina puede causar un fallo cardiaco por estrechar las arterias coronarias, este no es el caso. Las arterias coronarias tienen solamente receptores β2 , que provocan una vasodilatación en presencia de epinefrina.[17] Sin embargo, no está probado definitivamente que la administración de dosis altas de epinefrina mejore la supervivencia o la incidencia de secuelas neurológicas en víctimas adultas de un paro cardíaco.[18]
1.8.3
Medición en fluidos biológicos
La epinefrina puede ser cuantificada en la sangre, plasma o suero como ayuda diagnóstica para monitorear la administración terapéutica o para identificar el agente causante en una posible víctima de envenenamiento. Las concentraciones de epinefrina endógena en el plasma en un adulto en reposo son normalmente menores de 10 ng/L, pero pueden subir 10 veces durante el ejercicio y 50 veces o más durante periodos de estrés. Los pacientes con feocromocitoma tienen normalmente niveles de epinefrina en el plasma de 1.000-10.000 ng/L. La administración parenteral de epinefrina para el cuidado intensivo en pacientes con afecciones cardiacas puede llevar a concentraciones de 10.000 a 100.000 ng/L.[19][20]
que el isoproterenol. Además de los cambios metabólicos, la epinefrina también lleva a amplias interacciones a través de todos los sistemas de órganos.
1.8.5 Biosíntesis y regulación La adrenalina es sintetizada en la médula de la glándula suprarrenal en una ruta enzimática que convierte el aminoácido tirosina en una serie de intermediarios y, finalmente, en adrenalina. La tirosina es primero oxidada para obtener levodopa, que posteriormente se descarboxila para dar dopamina. La oxidación de esta molécula proporciona norepinefrina que luego es metilada para dar epinefrina. La adrenalina también es sintetizada al metilarse la amina distal primaria de la norepinefrina por la acción de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) en el citosol de las neuronas adrenérgicas y células de la médula adrenal (llamadas células cromafínicas). La PNMT sólo se encuentra en el citosol de las células de la médula suprarrenal. La PNMT usa la Sadenosilmetionina como cofactor para donar el grupo metilo a la norepinefrina, creando adrenalina.
Para que la norepinefrina sirva como sustrato de la PNMT en el citosol, primero debe ser trasladada fuera de los gránulos de las células cromafínicas a través del intercambiador catecolaminas-H+ VMAT1. El VMAT1 también es responsable de transportar la recién sintetiza1.8.4 Mecanismo de acción da adrenalina de vuelta del citosol a los gránulos de las células cromafínicas, desde donde es liberada fuera de la Como hormona, la epinefrina actúa en casi todos los teji- célula. dos del cuerpo. Sus acciones varían según el tipo de tejido En las células hepáticas, la adrenalina se une al receptor y la expresión de los distintos receptores adrenérgicos en adrenérgico β, que cambia de conformación y ayuda a las cada tejido. Por ejemplo, la epinefrina causa la relajación G, un tipo de proteína G, a transformar el GDP en GTP. del músculo liso en las vías respiratorias pero causa conEsta proteína G trimérica se disocia en subunidades altracciones en el músculo liso de las arteriolas. fa y beta/gamma. Las G alfa se unen a la adenilciclasa, La epinefrina actúa uniéndose a una variedad de convirtiendo el ATP en AMP cíclico. El AMP cíclico se receptores adrenérgicos. La adrenalina es un agonista no une a una subunidad reguladora de la proteína quinasa selectivo de todos los receptores adrenérgicos, incluyen- A y la proteína quinasa A fosforila la fosforilasa quinado los receptores α1 , α2 , β1 , β2 , y β3 .[16] La unión de la sa. Mientras tanto, las G beta/gamma se unen al canal de epinefrina a estos receptores origina una serie de cambios calcio, lo que permite la entrada de los iones de calcio metabólicos. La unión con los receptores adrenérgicos α al citoplasma. Los iones de calcio se unen a las proteínas inhibe la secreción de insulina en el páncreas; estimula calmodulinas, una proteína presente en todas las células la glucogenolisis en el hígado y el músculo; y estimula eucariotas, que luego se unen a la fosforilasa quinasa y la glucólisis en el músculo.[21] La unión con los recepto- completan su activación. La fosforilasa quinasa fosforila res adrenérgicos β provoca la secreción de glucagón en la glucógeno fosforilasa, que luego fosforila el glucógeno el páncreas, acrecienta la secreción de la hormona adre- y lo convierte en glucosa-6-fosfato. nocorticotropa (ACTH) en la glándula pituitaria e incrementa la lipólisis en el tejido adiposo. Juntos, estos efectos llevan a un incremento de la glucemia y de la con- Regulación centración de ácidos grasos en la sangre, proporcionando sustratos para la producción de energía dentro de las cé- Los principales desencadenantes fisiológicos de la liberalulas de todo el cuerpo.[21] La adrenalina es el activador ción de adrenalina son las tensiones, tales como las amemás potente de los receptores α, es 2 a 10 veces más ac- nazas físicas, las emociones intensas, los ruidos, las luces tiva que la noradrenalina y más de 100 veces más potente brillantes y la alta temperatura ambiental. Todos estos es-
1.8. ADRENALINA
21 na. La acetilcolina liberada por las fibras simpáticas preganglionares de estos nervios actúan en los receptores nicotínicos, causando la despolarización celular y una entrada de calcio a través de los canales de calcio voltajedependientes. El calcio provoca la exocitosis de los gránulos cromafínicos y así libera la adrenalina (y noradrenalina) hacia el torrente sanguíneo. La adrenalina (como también la noradrenalina) ejerce una retroalimentación negativa para regular a la baja su propia síntesis en los receptores presinápticos adrenérgicos α2 . Niveles anormalmente altos de adrenalina pueden provocar una variedad de afecciones, tales como el feocromocitoma y otros tumores de los ganglios simpáticos. Su acción finaliza con su recaptación en las terminaciones nerviosas, la dilución y la degradación metabólica por monoamino oxidasas y catecol-O-metil transferasas.
1.8.6 Síntesis química La epinefrina puede sintetizarse mediante la reacción de catecol con cloruro de cloroacetilo, seguido por la adición de metilamina para obtener la cetona, que se reduce al compuesto deseado. La mezcla racémica puede separarse usando ácido tartárico. La adrenalina natural es el esteroisómero (R)-(-)-L-adrenalina.
Representación de las reacciones químicas para la síntesis de adrenalina.
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La hormona adrenocorticotropa (ACTH) y el sistema nervioso simpático estimulan la síntesis de los precursores de adrenalina al incrementar la actividad de la tirosina hidroxilasa y dopamina beta-hidroxilasa, dos enzimas claves involucradas en la síntesis de catecolaminas. La ACTH también estimula a la corteza suprarrenal para que libere cortisol, lo que incrementa la expresión de PNMT en las células cromafínicas, intensificando la síntesis de adrenalina. Esto se hace con frecuencia en respuesta al estrés. El sistema nervioso simpático, actuando a través de los nervios esplácnicos que llegan a la médula suprarrenal, estimula la liberación de adrenali-
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1.8.8
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Eficacia
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1.9 Anandamida
Los estudios de la conducta humana demuestran que la anandamida desenvuelve una actividad importante en la concreción de la memoria y en sensaciones tales como la del hambre, los patrones de sueño y el alivio del dolor ( lo cual está implicando al circuito de recompensa ).
Los estudios parecen demostrar claramente un rol importante de la anandamida para la implantación del embrión humano, durante sus primeros estadios en forma de blastocito, en el útero. Por consiguiente, al tener una actividad substitutiva o suplantadora otros cannabinoides tales como el Δ2 THC pueden interferir negativamente en la fertilidad durante las primeras etapas de la preñez humana. Es más: se considera que la anandamida es un ligando para los receptores de vanilloinoides los cuales están impliFórmula de la estructura molecular de la anandamida. cados en la transducción de las señales agudas del dolor (especialmente el inflamatorio) activando el receptor la Anandamida o araquidonoiletanolamida o ( abrevialipoproteína kinasa (- dependiente). damente) AEA, compuesto químico orgánico que forma parte de una misma clase de mediadores lipídicos de acción prevalentemente holócrina y parácrina colectivamente conocidos como endocanabinoides. La AEA es un neurotransmisor que imita los efectos de los com1.9.2 Fuentes naturales de anandamida puestos psicoactivos presentes en la cannabis llamados canabinoides. Las actualmente conocidas (diciembre de 2006) se enEste compuesto, cuyo nombre deriva, por la sensación cuentran en el cacao, en especial en la cocoa ( cacao ferque produce, de la palabra sánscrita "ananda" ( beatitud mentado ), en el chocolate, en los erizos de mar, y en diinterior o portador de paz y felicidad interna ) y la palabra versas preparaciones de huevas desecadas de peces, por usada en química amida, fue aislado y descubierto por el ejemplo la bottarga del Mezzogiorno ( realizada princiquímico checo Lumir Ondřej Hanuš y el farmacéutico es- palmente a partir del Mugil cephalus), el batarej egipcio, tadounidense William Anthony Devane en el laboratorio el pourtage de la Occitania provenzal o el kiramisu japode Raphael Mechoulam en la Universidad de Jerusalén en nés. Así como con el consumo de ácidos grasos esenciales. 1992. Aunque se mantienen controversias respecto a las dosis efiLa fórmula química de la anandamida es: C22 H37 NO2 . caces para el cuerpo humano.
24
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
1.9.3
Síntesis endógena
El cuerpo humano sintetiza anandamida a partir de la N– araquidonoil fosfatiletanolamina la cual, por su parte, se produce adecuadamente por la síntesis del ácido araquidónico a partir del fosfolípido fosfatidilcolina (PC) el cual es una amina libre del fosfatiletanolamina (PE). La anandamina endógena se mantiene en altos pero breves niveles debido a la acción de la enzima FAAH ( sigla en inglés de : "Fatty acid amide hydrolose"), la cual interrumpe las disminuciones de nivel de ácido araquídico y de la etanolamina (o aminoetanol).
Véase también • Cannabinoides • Tetrahidrocannabinol
1.10.1 Mecanismo Se sintetiza a partir de la pre-hormona proopiomelanocortina, una molécula de 38.000 Da producida en los núcleos hipotalámicos y posteriormente diferenciada en distintas hormonas tales como hormona adenocorticotropica (ACTH) Y beta lipotropina (β-LPH). Las cuales tras varios procesos post-traduccionales se diferencian en hormona melanoestimulante\ (MSH), γ lipotropina y beta endorfina respectivamente.[2] Ahora bien, esta hormona activa una cadena de reacciones químicas que involucran la activación de cinasas y fosfolipasas para la producción de mensajeros secundarios tales como el inositol (IP3). A su vez en el caso de la beta endorfina la unión con el receptor causa la inhibición de la enzima adenilato ciclasa (AC) que a su vez disminuye la cantidad de adenosil monofosfato ciclio (AMPc) permitiendo las activación de dos mecanismos para la inhibición del dolor.[3]
El primero de estos mecanismos es el bloqueo de la transmisión sináptica gracias al cierre de canales de Calcio en 1.9.4 Bibliografía la membrana pre sináptica. Lo que permite una reducción en la cantidad de neurotransmisores liberados al espacio • Devane W. A., Hanuš L., Breuer A., Pertwee R. G., intersinaptico. El segundo mecanismo es la estabilización Stevenson L. A., Griffin G., Gibson D., Mandelde la membrana plasmática ocasionando una hiperpolabaum A., Etinger A., Mechoulam R.: Isolation and rizacion de la misma, esto produce una regulación en el structure of a brain constituent that binds to the canpaso de sustancias exitatorias disminuyendo la sensibilinabinoid receptor. Science 258, 1946-1949 (1992). dad de la membrana posinaptica.[4] • Mechoulam R., Fride E.: The unpaved road to the endogenous brain cannabinoid ligands, the ananda- 1.10.2 Fármacos mides in “Cannabinoid Receptors” (ed. R. Pertwee), Academic Press, London. Pp. 233-258 (1995). Por último, se conocen varios fármacos que cumplen o inhiben la función de la beta endorfina. Entre estos econtramos:
1.9.5 •
Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Anandamida. Commons
1.10 Betaendorfina Beta endorfina (β-endorfina) es un hormona y neurotransmisor endógeno opiáceo que se produce en el sistema nervioso central. Actúa principalmente como moderador de dolor, reduciendo la trasmisión y eficacia de estímulos sensoriales. Sus receptores están ubicados a lo largo del sistema nervioso central y periférico y son llamados receptores opiáceos, específicamente receptores µ. Al unirse el neurotransmisor al receptor ocasiona una analgesia supra espinal periférica que resulta en una disminución de la motilidad intestinal, depresión respiratoria, dilatación de vasos sanguíneos, euforia, sedación e incluso dependencia psicológica.[1]
• los agonistas puros como la morfina, metadona, tramadol y dihidroxicodeina • los agonistas y\o antagonistas como la narfolina, pentazocina y nalbufina • los antagonistas como la naloxona y nalterexona
1.10.3 Referencias [1] Bustamante Zuleta, E.(2007).El sistema nervioso:desde las neuronas hasta el cerebro humano.Medellin,Colombia.Disponible en (online) http: //books.google.com.co/books?id=e-Mja7NYJj0C&dq= endorfinas&hl=es&source=gbs_navlinks_s.Consultado el 12 de Noviembre del 2012 [2] Garrido Pertierra, A.(2007)Bioquimica Metabolica.Editorial Tebar. Disponible en (online) http: //books.google.com.co/books?id=zMn8DlO6YLUC& dq=endorfinas&hl=es&source=gbs_navlinks_s. Consultado el 9 de noviembre del 2012
1.11. BROMOCRIPTINA
25
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• Antiparkinsoniano (para la Enfermedad de Parkinson).
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• Adicción a la cocaína, facilitando la superación del síndrome de abstinencia.[2][3]
1.11 Bromocriptina
Ergotaman-3',6',18-trione, 2-bromo-12'-hydroxy-2'- (1methylethyl)−5'alpha-(2 -methylpropyl)La bromocriptina es un derivado de la ergolina clasificado dentro de los agonistas D2 dopaminérgicos que se usa para el tratamiento de trastornos hipofisarios y la Enfermedad de Parkinson. Uno de los efectos dopaminérgicos sobre la hipófisis es el antagonismo de la producción de prolactina por los lactotrofos.
1.11.1
Composición
• Inmunosupresión en el trasplante de órganos[1] • Por su efecto dopaminérgico:
1.11.4 Efectos Adversos De acuerdo con la frecuencia de aparición tenemos los siguientes efectos no deseados en el uso de la bromocriptina:[4] • Comunes: • Vértigo. • Mareos. • Náuseas. • Menos comunes: • Estreñimiento. • Diarrea. • Somnolencia. • Xerostomía. • Calambres nocturnos. • Pérdida de apetito. • Lentitud mental.
Como todas las ergotaminas, la bromocriptina es un compuesto heterocíclico; dos grupos peptídicos de su estructura... tripéptido
• Dolor abdominal.
1.11.2
• Vómitos.
Mecanismo de Acción
La bromocriptina actúa estimulando los receptores de dopamina en el cuerpo estriado.
1.11.3
• Constipación. • Hipersensibilidad al frío de los dedos de las manos y pies. • En pacientes con Enfermedad de Parkinson: • Confusión. • Alucinaciones (visuales, auditivas, kinésicas). • Movimientos incontrolables del cuerpo, la cara, lengua, brazos, manos, cabeza y tronco superior.
Indicaciones de uso
• Por su efecto Antagonista hormonal: • Hiperprolactinemia. • • • • •
Prolactinoma. Galactorrea. Supresión de la lactancia materna. Amenorrea. Infertilidad.
Los canales de sodio dependientes de potencial son proteínas transmembrana que permiten el paso de iones • Disnea. sodio a través de la membrana celular. El transporte de • Trastornos visuales: visión borrosa, ceguera los iones sodio a través de estos canales es pasivo y solo depende del potencial electroquímico del ion (no requiemomentánea, otros. re energía en la forma de ATP) 1. En células excitables, • Debilidad súbita. tales como neuronas y cardiomiocitos, los canales de sodio son responsables de la fase ascendente del potencial de acción (despolarización) 2,3. Los canales de sodio de1.11.5 Contraindicaciones pendientes de potencial (voltaje) son una familia de aproximadamente 9 canales, los cuales se abren por cambios La bromocriptina está contraindicada en los siguientes en la diferencia de potencial de la membrana plasmática, casos: producidos por estímulos como neurotransmisores 1. • Nerviosismo.
• Hipertensión arterial no controlada. • Hipersensibilidad a los derivados del ergot. • Embarazo: • Hipertensión inducida por el embarazo. • Preeclampsia. • Eclampsia. • Postparto: • Enfermedad coronaria.
Genes Esta familia de canales está compuesta por 9 genes (SCN) que derivan en 9 proteínas distintas (Nav 1.1 – Nav 1.9) y una nueva subfamilia llamada Navₓ (tabla 1). En humanos, los genes para estas proteínas se encuentran en distintos cromosomas (2, 3, 12 y 17) y son regulados de manera diferencial durante el desarrollo. Estructura proteica
Los canales de sodio están compuestos por una gran subunidad proteica alfa, la que puede asociarse con otras proteínas (subunidades beta). La parte central de un canal de sodio es la subunidad alfa, la expresión de esta en 1.11.6 Enlaces externos una célula es suficiente y necesaria para conducir sodio a través de la membrana. La subunidad beta cumple roles • NIH/Medline de modulación tanto en la activación como en la conducción de iones a través del canal 4 La subunidad alfa posee 4 dominios repetidos compuestos de 6 segmentos que ' atraviesan la membrana plasmática (S1-S6). En particular la apertura de estos canales está determinada por la 1.11.7 Referencias presencia de varios aminoácidos cargados positivamente (argininas) en el segmento S4, los cuales cumplen la fun[1] Clodi M, Kotzmann H, Riedl M, Schmidt A, Barnas U, ción de “sensar” los cambios en el potencial de membraMuhlbacher F, Mustafa G, Horl WH, Waldhausl W, Ma- na. Los cambios en el potencial de membrana producen yer G, Luger A., 1997. The long-acting dopamine agonist el movimiento de estos motivos aminoácidicos los cuales bromocriptina mesylate as additive immunosuppressive transmiten este movimiento al resto de la proteína perdrug after kidney transplantation. Nephrol Dial Transmitiendo la apertura del canal. Para que se produzca la plant. 1997 Apr;12(4):748-52. apertura del canal, los 4 segmentos S4 presentes en los [2] Campbell A, Baldessarini RJ, Cremens C, Teicher MH, dominios de la proteína deben estar en la posición actiMarsh E, Kula NS, 1989. bromocriptina antagonizes vada al mismo tiempo (W. A Catterall 1992). El poro de behavioral effects of cocaine in the rat. Neuropsychop- conducción del canal se forma entre los segmentos S5 y harmacology 1989 Sep; 2(3):209-24. S6 de cada uno de los dominios de la proteína (loop-P). En la región cercana a la porción extracelular se encuentra [3] KL Preston, JT Sullivan, EC Strain and GE Bigelow, el filtro de selectividad, en esta zona el ion es deshidrata1992. Effects of cocaine alone and in combination with do y seleccionado para atravesar la membrana plasmática bromocriptina in human cocaine abusers. J Pharmacol 1. En la región de unión entre los dominios III y IV se enExp Ther. 1992 Jul;262(1):279-91. cuentra la “partícula de inactivación” la cual es un motivo [4] Bromocriptine advanced consumer information | aminoacidico que inactiva rápidamente el canal luego de Drugs.com su apertura 6. • Cardiopatía severa.
1.12. CANAL DE SODIO Apertura (Gating) Los canales de sodio dependientes de potencial poseen al menos tres estados: desactivado (cerrado), activado (abierto) e inactivado (cerrado). En estado normal los canales se encuentran en estado desactivado, en este estado el canal se encuentra cerrado a la conducción de iones 1. Cuando ocurre un cambio en el potencial de membrana, los sensores de potencial en el segmento S4 comienzan a moverse en el campo eléctrico de la membrana plasmática, una vez que los 4 segmentos S4 de cada uno de los dominios se encuentran en la posición activada, el canal se abre 7. La apertura del canal es de corta duración (aproximadamente 2-5 milisegundos) y una vez abierto el canal comienza el proceso de inactivación el cual consiste en la oclusión del poro en la cara intracelular producido por la partícula de inactivación (el segmento aminoacidico de unión entre los dominios III y IV). En este estado, el canal permanece abierto pero se encuentra en un estado de no conducción iónica por lo tanto en términos prácticos está cerrado 5 La remoción de la inactivación ocurre una vez que la membrana se repolariza y la partícula de inactivación vuelve a su posición original. Este proceso permite que el canal vuelva a estar disponible para la conducción iónica frente a un cambio del potencial de membrana.
27 menclatura estandarizada para los canales de sodio se usa actualmente y es mantenida por la IUPHAR. Los canales de sodio dependientes de potencial son llamados Nav y son numerados desde 1.1 a 1.9. A su vez los genes son llamados SCN, y se denominan desde 1A hasta SCN11A (el gen SCN6/7A es parte de la subfamilia Nax y su función es desconocida) (Tabla 1). Los canales de sodio se diferencian entre ellos no solo por su secuencia sino también por sus cinéticas y perfiles de expresión 5. Subunidad beta Las subunidades beta del canal de sodio son glicoproteínas transmembrana tipo 1 con el N-terminal y extracelular y el C-terminal en la cara citoplasmática. Como miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas, las subunidades beta contienen un loop Ig en su dominio extracelular. Las subunidades beta del canal de sodio no comparten homología con su contraparte en los canales de potasio y calcio, más bien ellas son homologas a moléculas de adhesión celular (CAMs). Existen 4 subunidades betas conocidas; SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B 9. Beta 1 y beta 3 interactúan con las subunidades alfa de manera no covalente mientras que la beta 2 y beta 4 se asocian con la subunidad alfa mediante puentes disulfuro.
Permeabilidad El poro del canal de sodio contiene un filtro de selectividad entre los segmentos S5 y S6, en esta zona se encuentran una serie de aminoácidos cargados negativamente que cumplen la función de atraer los iones positivos y repeler los iones negativos, a su vez el poro se vuelve más estrecho (0.2 - 0.3 nm) hacia el interior, en esta zona se encuentra un ácido glutámico (aminoácido) el cual “sensa” el tamaño del ion sodio y permite el paso de este por sobre otros iones positivos, también en esta zona ocurre la deshidratación del ion. Una vez dentro de esta región, el ion sodio pasa a través del poro y luego a la salida este se vuelve a hidratarse y ocurre la movimiento del ion a través de la célula 8. Diversidad Los canales de sodio dependientes de potencial se componen generalmente de una subunidad alfa que es la que forma la unidad conductora y una o dos subunidades beta que modulan la actividad y “gating” del canal. La presencia de una subunidad alfa en una célula es necesaria y suficiente para producir un canal funcional 1. Subunidades alfa La familia de los canales de sodio tiene 9 miembros conocidos con una identidad > 50 % en las regiones transmembrana y la región del “loop” extracelular. Una no-
Modulación Los canales de sodio pueden ser modulados por fosforilación/desfosforilación mediada por diversas quinasas tales como ERK1/2, p38, PKA y PKC. En general estas fosforilaciones cambian la cinética de activación y/o de inactivación del canal 10-13. Funciones En general los canales de sodio dependientes de potencial tienen un papel muy importante en la generación del potencial de acción, si suficientes canales se abren cuando hay un cambio del potencial de membrana, un pequeño pero significativo flujo de iones sodio se mueven hacia dentro de la célula (a favor de su gradiente electroquímico) despolarizando la célula 3,6. De esta manera mientras más canales se encuentren en una región de la célula más fácil será gatillar (más excitable) y propagar un potencial de acción 14. Estos canales participan en la fase ascendente del potencial de acción, permiten la despolarización de la neurona y de los miocitos 1. Los canales de sodio se abren y cierran más rápido que los canales de potasio, esto produce una entrada de cargas positivas (Na+) durante el comienzo del potencial de acción y una salida (K+) hacia el final del potencial de acción 3. La capacidad de estos canales de encontrarse en un estado cerradoinactivado produce el periodo refractario y es crítico para la propagación del potencial de acción en el axón de las
28
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
neuronas 2. Por otra parte mutaciones en los genes para los canales de sodio pueden conducir a patologías tales como la epilepsia, miocardiopatías, arritmias 15-19.
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1.14. DOPA
29
1.13.2 Referenciass [1] «Definition: cholinergic from Online Medical Dictionary». [2] «Dorlands Medical Dictionary:cholinergic receptors».
1.14 DOPA
Acetilcolina
neurotransmisor acetilcolina, y junto con el inositol como un constituyente básico del la lecitina. La colina previene los depósitos de grasa en el hígado y facilita el movimiento de grasas hacia el interior de las células. Las fuentes alimentarias más ricas en colina son el hígado, riñones, cerebro, germen de trigo, levadura de cerveza y yema de huevo. De la misma forma la palabra colinérgico, refiere típicamente a circuitos neuronales que hacen uso del neurotransmisor acetilcolina.[1] El sistema nervioso parasimpático, que hace uso casi exclusivo de la acetilcolina para enviar sus mensajes, se dice que es casi exclusivamente colinérgico. Las uniones neuromusculares, las neuronas preganglionares del sistema nervioso simpático, el prosencéfalo basal y los complejos del tronco encefálico son también colinérgicos. Adicionalmente, los receptores de las glandulas sudoríparas merócrinas, son también colinérgicos, ya que la acetilcolina se libera de las neuronas posganglionares simpáticas.
La dihidroxifenilalanina es un sustrato prácticamente inicial de la ruta metabólica de las catecolaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Su situación es básica en la actividad metabólica de la neurona, ya que se origina a partir de un precursor que es el aminoácido paratirosina, el cual por acción de un importante sistema enzimático como es la tirosina hidroxilasa, que necesita de cofactores como la biopteridina, permite que se sintetize la DOPA.
1.14.1 Metabolismo de la DOPA La 3,4-dihidroxifenilalanina es un precursor relevante en el metabolismo secundario de la tirosina y la fenilalanina. Se produce por la hidroxilación de la tirosina y produce varios metabolitos secundarios tales como las melaninas, las catecolaminas, las betalaínas, las higroaurinas, los alcaloides tetrahidroisoquinolínicos y otros alcaloides.
En neurociencia y en sus campos relacionados, el término colinérgico se utiliza en los siguientes contextos relacionados: • Una sustancia o ligando es colinérgica si es capaz de producir, alterar, o liberar acetilcolina (“acción indirecta”), o de mimetizar su comportamiento en al menos uno de los receptores colinérgicos del organismo (“acción directa”). • Un receptor es colinérgico, si hace uso de la acetilcolina como neurotransmisor.[2] Rutas de la DOPA • Una sinapsis es colinérgica si hace uso de la acetilcolina como neurotransmisor.
1.14.2 Enlaces externos • Biochemistry of Parkinson’s Disease
1.15 Dopamina La dopamina (C6 H3 (OH)2 -CH2 -CH2 -NH2 ) es un neurotransmisor producido en una amplia variedad de animales, incluidos tanto vertebrados como invertebrados. Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central, activando los cinco tipos de receptores celulares
30
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
de dopamina: D1 (relacionado con un efecto activador), D2 (relacionado con un efecto inhibidor), D3, D4 y D5, y sus variantes. La dopamina se produce en muchas partes del sistema nervioso, especialmente en la sustancia negra. La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo. Su función principal en éste, es inhibir la liberación de prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis.
Biosíntesis
La dopamina se biosintetiza en el cuerpo (principalmente en el tejido nervioso de la médula de las glándulas suprarrenales) primero por la hidroxilación de los aminoácidos L-tirosina a L-Dopa mediante la enzima tirosina 3monooxigenasa, también conocida como tirosina hidroxilasa, y después por la descarboxilación de la L-DOPA [4] Como fármaco, actúa como simpaticomimético (emulan- mediante la enzima dopa-descarboxilasa. En algunas do la acción del sistema nervioso simpático) promovien- neuronas, la dopamina es transformada en norepinefrina do el incremento de la frecuencia cardíaca y presión ar- por la dopamina beta-hidroxilasa. terial; a su vez, puede producir efectos deletéreos como En las neuronas, después de la síntesis la dopamina se taquicardia. Sin embargo, a causa de que la dopamina no empaqueta en vesículas, que se liberan en la sinapsis en puede atravesar la barrera hematoencefálica, su adminis- respuesta a un impulso eléctrico presináptico. tración como droga no afecta directamente el sistema nervioso central. La disminución en la cantidad de dopamina en el cerebro en pacientes con enfermedades como la enfermedad de Parkinson y la distonía en respuesta a Dopa, L-Dopa (levodopa), que es el precursor de la dopamina, puede deberse a que este último cruza la barrera hematoencefálica; en la enfermedad de Parkinson la destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y que proyectan hacia los ganglios basales conlleva lesiones tisulares que terminan en la pérdida del control de los movimientos a cargo del sistema nervioso.
1.15.1
Historia
La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres, Inglaterra. Fue llamada Dopamina porque es una monoamina, y su precursor sintético es la 3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa). En 1952, Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp, del Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón en Suecia, pusieron de manifiesto su importante papel como neurotransmisor. Éste y otros logros en transducción de señales en el sistema nervioso le valieron a Carlsson el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2000.[2][3]
1.15.2
Bioquímica
Nombre y familia La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2CH2-CH2-NH2. Su nombre químico es “4-(2aminoetil)benceno-1,2-diol” y su abreviatura es “DA”. Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosínte- Biosíntesis de la dopamina sis de estos neurotransmisores.
1.15. DOPAMINA Inactivación y degradación La dopamina es inactivada por el reingreso mediante el transportador de dopamina, luego es clivada enzimáticamente por la catecol-O-metil transferasa (COMT) y la monoamino oxidasa (MAO). La dopamina que no es clivada por las enzimas es reempacada en vesículas para su reutilización.
31 • Vía tuberoinfundibular Esta inervación explica muchos de los efectos de activar este sistema dopaminérgico. Por ejemplo, la vía mesolímbica conecta el VTA y el núcleo accumbens, ambos son centrales al sistema de recompensa cerebral.[6]
Movimiento La dopamina también es capaz de hacer difusión simple en la sinapsis, y de regular la presión sanguínea. Mediante los receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5, la dopamina reduce la influencia de la vía indirecta, e incrementa las acciones de la vía directa involucrando 1.15.3 Funciones en el sistema nervioso los ganglios basales. La biosíntesis insuficiente de dopaLa dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, in- mina en las neuronas dopaminérgicas pueden causar la cluyendo papeles importantes en el comportamiento y la Enfermedad de Parkinson, en la cual una persona pierde cognición, la actividad motora, la motivación y la recom- la habilidad para ejecutar movimientos finos y controlapensa, la regulación de la producción de leche, el sueño, dos. La activación fásica dopaminérgica parece ser crucial con respecto a una duradera codificación interna de el humor, la atención, y el aprendizaje. habilidades motoras (Beck, 2005). Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del Cognición y corteza frontal cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, En los lóbulos frontales, la dopamina controla el flujo de y el núcleo arcuato del hipotálamo. información desde otras áreas del cerebro. Los desórdeLas respuestas físicas de las neuronas dopaminérgicas son nes de dopamina en esta región del cerebro pueden causar observadas cuando se presenta una recompensa inespera- un declinamiento en las funciones neurocognitivas, espeda. Estas respuestas se trasladan al inicio de un estímulo cialmente la memoria, atención, y resolución de problecondicionado después de apareamientos repetidos con la mas. Las concentraciones reducidas de dopamina en la recompensa. corteza prefrontal se piensa contribuyen al trastorno por Por otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas déficit de atención con hiperactividad. Por el contrario, cuando la recompensa esperada se omite. Así, las neuro- la medicación anti-psicótica actúa como antagonista de nas de dopamina parecen codificar la predicción del error la dopamina y se usa en el tratamiento de los síntomas para resultados provechosos. En la naturaleza, aprende- positivos en esquizofrenia. mos a repetir comportamientos que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se Regulación de la secreción de prolactina cree, proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el nuevo comportamienLa dopamina es el principal regulador neuroendocrino to. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona de la secreción de prolactina desde la hipófisis anterior. un modelo computacional describiendo cómo el error de La dopamina producida por las neuronas en el núcleo predicción de neuronas de dopamina se usa como una searcuato del hipotálamo se secreta a los vasos sanguíñal instructiva. neos hipotálamo-hipofisiarios en la eminencia media, la En insectos, un sistema de recompensa similar existe, cual supla la hipófisis. Las células lactotropas que prousando octopamina, un químico similar a dopamina.[5] ducen prolactina, en ausencia de dopamina, secretan prolactina continuamente; la dopamina inhibe su secreción. Así, en el contexto de la regulación de la secreAnatomía ción de prolactina, la dopamina es ocasionalmente llamada Factor Inhibidor de Prolactina (PIH), o prolactosLas neuronas dopaminérgicas forman un sistema neurotatina. La prolactina también parece inhibir la liberación transmisor que se origina en la parte compacta de la susde dopamina, como un efecto posterior al orgasmo, y es tancia negra, el área tegmental ventral (VTA) y el hipotáprincipalmente responsable del Período Refractario. lamo. Sus axones son proyectados a través de varias áreas del cerebro mediante estas vías principales: Motivación y placer • Vía mesocortical Refuerzo La dopamina es comúnmente asociada con • Vía mesolímbica el sistema del placer del cerebro, suministrando los sen• Vía nigrostriatal timientos de gozo y refuerzo para motivar una persona
32 proactivamente para realizar ciertas actividades. La dopamina se libera desde neuronas situadas en el área tegmental ventral (ATV) hasta estructuras como el núcleo accumbens, la amígdala, el área septal lateral, el núcleo olfatorio anterior, el tubérculo olfatorio y el neocórtex mediante las proyecciones que tiene el ATV sobre estas estructuras. Participa en experiencias naturalmente recompensantes tales como la alimentación, el sexo,[7][8] algunas drogas, y los estímulos neutrales que se pueden asociar con estos. Esta teoría es frecuentemente discutida en términos de drogas tales como la cocaína, la nicotina, y las anfetaminas, las cuales parecen llevar directa o indirectamente al incremento de dopamina en esas áreas, y en relación a las teorías neurobiológicas de la adicción química, argumentando que esas vías dopaminérgicas son alteradas patológicamente en las personas adictas. Sin embargo, según estudios recientes existe una relación en la alteración en los niveles de dopamina producidas por el tabaco y un decremento del riesgo de contraer Parkinson, pero los mecanismos de tal relación aún no se encuentran determinados.[9]
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR dopamina hasta en un 99% en el nucleus accumbens y neostriatum usando 6-hidroxidopamina. -->[10] Con esta gran reducción de dopamina, las ratas ya no pudieron alimentarse por su propia voluntad. Los investigadores las alimentaron de manera forzada y notaron las expresiones faciales que indicaban si les agradaba o no. Concluyeron que la reducción de dopamina no disminuye el placer de consumo, sólo el deseo de comer. En otro estudio, ratones con la dopamina incrementada mostraron un mayor deseo, pero no gusto por recompensas agradables. -->[11]
Drogas reductoras de dopamina en seres humanos En humanos, sin embargo, las drogas que reducen la actividad de la dopamina (neurolepticos, e.g., algunos antipsicóticos) han mostrado también reducir la motivación, así como provocar anhedonia (incapacidad para experimentar placer).[12] Contrariamente los agonistas de D2/D3 pramipexole y ropinirol tienen propiedades antianhedónicas, lo que ha sido estimado midiendo a través de la Escala del Placer de Snaith-Hamilton.[13] (La Escala del Placer de Snaith-Hamilton, fue introducida en Inglaterra en 1995 para auto-evaluar la anhedonia en pacientes Inhibición de la recaptación, expulsión Sin embar- psiquiátricos). go, cocaína y anfetamina influyen sobre distintos mecanismos. La cocaína es un bloqueador (del transportador de la dopamina) que inhibe competitivamente la recapta- Transmisión cannabinoide y opioide Los opioides y ción de la dopamina para aumentar el periodo de vida de cannabinoides, en lugar de transmitir la dopamina, pueel placer de los alimentos y la palatabilidad la misma y producir una sobreabundancia de dopamina den modular [14] (sabor). Esto podría explicar por qué en los anima(un aumento de hasta el 150%) dentro de los parámetros les el “sabor” de la comida es independiente de la conde los neurotransmisores de la dopamina. centración de dopamina en el cerebro. Otros placeres, Al igual que la cocaína, las anfetaminas incrementan la sin embargo, pueden estar más asociados con la dopaconcentración de dopamina en el espacio [sináptico], pe- mina. Un estudio informó que tanto la anticipación como ro por medio de un mecanismo distinto. Las anfetaminas la consumación de la conducta sexual (machos) fueron tienen una estructura similar a la dopamina y pueden por interrumpidas por receptores antagonistas de DA.[15] La tanto penetrar en el botón terminal de la neurona presi- libido puede ser incrementada por drogas que afectan a náptica por medio de sus transportadores de dopamina, la dopamina, pero no por otras que afecten a los péptidos así como difundiéndose a través de la [membrana neu- opioides o de otros neurotransmisores. ral] directamente. Al entrar en la neurona presináptica, las anfetaminas fuerzan a las moléculas de dopamina a salir de su vesícula de almacenamiento y las expulsan al Socialización La sociabilidad se encuentra también espacio sináptico haciendo funcionar a la inversa a los muy ligada a la neurotransmisión de dopamina. Una baja captabilidad de dopamina es frecuentemente encontransportadores de dopamina. trada en personas con ansiedad social. Las característiEl papel de la dopamina en la experiencia del placer ha cas comunes a los síntomas negativos de la esquizofrenia sido cuestionado por varios investigadores. Se ha argu(apatía, anhedonia) son importantes en relación al estado mentado que la dopamina está más asociada al deseo anhipodopaminérgico en ciertas áreas del cerebro. En insticipatorio y la motivación (comúnmente denominados tancias de desorden bipolar, sujetos maníacos pueden ser “querer”) por oposición al placer consumatorio real (norhipersociales, al igual que también pueden ser hipersemalmente denominado “gustar”) xuales. Esto también se da por acción de un incremento La dopamina se libera al encuentro de estímulos desagra- de dopamina, provocando manía que puede ser tratada dables o aversivos, y así motiva hacia el placer de evitar con antipsicóticos bloqueadores de dopamina. o eliminar los estímulos desagradables. Estudios en animales Lo que se sabe sobre la dopamina en cuanto a su papel en la motivación, el deseo y el placer, se obtuvo de estudios realizados en animales. En uno de estos estudios, a las ratas se les extrajo la
Saliencia La dopamina también puede tener un papel en la saliencia (perceptibilidad) de los estímulos potencialmente importantes, tales como las fuentes de recompensa o de peligro. Esta hipótesis sostiene que la dopamina ayuda a la toma de decisiones al influir en la prioridad,
1.15. DOPAMINA
33
o el nivel de deseo, de estos estímulos a la persona en La dopamina es también usada como una droga cuestión. inotrópica en pacientes con shock para incrementar el gasto cardíaco y la presión sanguínea
1.15.4
Desórdenes del comportamiento 1.15.7 La dopamina y la oxidación de la
El bloqueo de los receptores cerebrales de dopamina aufruta menta (en vez de disminuir) el consumo de drogas. Dado que el bloqueo de dopamina disminuye el deseo, el auLas polifenol oxidasas (PPOs) son una familia de enzimas mento en el consumo de drogas se podría ver no como un responsables de la oxidación de frutas frescas y vegetales deseo químico sino como un profundo deseo psicológico al ser cortados o golpeados. Estas enzimas usan oxígeno de “sentir algo”. molecular(O2 ) para oxidar varios difenoles a su corresDéficit en los niveles de dopamina se han relacionado con pondiente quinonas. El sustrato natural para los PPOs en el déficit atencional con hiperactividad (DAH) y los me- la banana es la dopamina.El producto de su oxidación, la dicamentos estimulantes usados exitosamente para tratar quinona dopamina se oxida espontáneamente en presenel aumento desmedido en los niveles de neurotransmiso- cia de otras quinonas.Las quinonas entonces se polimerires de dopamina llevan a la disminución de los síntomas. zan y condensan con amino ácido para formar pigmentos marrones denominados melaninas. Se cree que estas quinonas y melaninas derivadas de la dopamina podrían ayuInhibición latente y creatividad dar a proteger a las frutas y vegetales dañados de bacterias y hongos.[19] La Dopamina de los circuitos mesolímbicos incrementa la actividad general y la de los centros regulatorios de la conducta, disminuyendo la inhibición latente. Estos tres 1.15.8 Otros datos efectos dan como resultado el incremento de la creatividad en la generación de ideas. Esto ha llevado al modelo Este neurotransmisor cerebral se relaciona con las trifactorial de la creatividad que incluye los lóbulos fronfunciones motrices, las emociones y los sentimientos de tales, los lóbulos temporales y la dopamina mesolímbica. placer. [16]
1.15.5
Relación con la psicosis
La dopamina anormalmente alta se asocia con psicosis y esquizofrenia.[17] Las neuronas de dopamina en la vía mesolímbica están particularmente asociadas con estos síntomas. Las pruebas vienen parcialmente del descubrimiento de una clase de drogas llamadas fenotiacinas (que bloquean los receptores de dopamina D2 ) que pueden reducir los síntomas psicóticos, y parcialmente del descubrimiento de drogas como la anfetamina y cocaína (que son conocidas por incrementar de manera importante los niveles de dopamina) pueden causar psicosis.[18] Por esto, la mayoría de los modernos fármacos antipsicóticos, por ejemplo, Risperidona, están diseñados para bloquear la función de la dopamina en diversos grados.
1.15.6
Uso terapéutico
Levodopa es un precursor de dopamina usado de varias maneras en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. Es co-administrada típicamente con un inhibidor de la decarboxilación periférica (DDC, dopa decarboxilasa), incluyendo la carbidopa o benserazida. Los inhibidores de la ruta metabólica alternativa de la dopamina por la catecol-O-metil transferasa también son usados. Estos incluyen entacapona y tolcapona.
Controla el sistema retiniano y los sistemas encargados de activar los centros responsables de la actividad motora, así como los de regular ciertas secreciones hormonales, de mandar información a células del mesoencéfalo que conectan con el cortex frontal y con distintas estructuras del sistema límbico. Estos dos últimos sistemas tienen una función muy importante en la vida emocional de las personas y su mal funcionamiento es característico en algunos tipos de psicosis. La dopamina aumenta la presión arterial. A dosis bajas aumenta el filtrado glomerular y la excreción de sodio. Es precursor de la adrenalina y de la noradrenalina, y además es compuesto intermediario en el metabolismo de las tiroxinas. Inhibe la producción de prolactina en la lactancia. La succión del pezón desencadena un aumento rápido de producción de prolactina, sin embargo, al final de la lactancia, con las separaciones entre las tomas y la secreción de dopamina se provoca la interrupción de la leche. La dopamina, en personas con enfermedad de Parkinson, aparece al 50 % de los niveles normales y produce rigidez muscular y falta de coordinación motora. En esta enfermedad, las neuronas productoras de dopamina van degenerando lentamente, y aunque se desconocen las causas de esta degeneración neuronal, algunos casos parecen estar muy relacionados con la toxicidad de ciertos compuestos químicos, como los pesticidas.[cita requerida] Por el
34
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
contrario, la esquizofrenia se asocia con un aumento excesivo en los niveles de dicho neurotransmisor.
[1] Número CAS [2] Benes, F.M. (1 de enero de 2001). «Carlsson and the discovery of dopamine». Trends in Pharmacological Sciences Volume 22 (Issue 1): pp. 46-47. [3] Fahn, Stanley (1º de noviembre de 2006). The Movement Disorder Society. ed. «The History of Levodopa as it Pertains to Parkinson’s Disease». 10th international congress of parkinson’s disease and movement disorders (Kyoto, Japón). http://movementdisorders.org/ education/onlinecme/levodopa/print.pdf. [4] Zhen Qi, Gary W. Miller, Eberhard O. Voit (2008). Computational Systems Analysis of Dopamine Metabolism (artículo completo disponible en inglés). PLoS ONE 3(6): e2444. doi:10.1371/journal.pone.0002444 Último acceso 26 de junio de 2010. [5] Barron AB, Maleszka R, Vander Meer RK, Robinson GE (2007). «Octopamine modulates honey bee dance behavior». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (5): pp. 1703-7. doi:10.1073/pnas.0610506104. PMID 17237217.
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1.15.11 Enlaces externos • Biochemistry of Parkinson’s Disease • La dopamina: el principal neurotransmisor cerebral relacionado con los trastornos bipolares Forumclínic.
1.16. DOPAMINÉRGICO
1.16 Dopaminérgico
35 precursor que se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Agonistas de receptores
Estructura química del neurotransmisor dopamina.
Dopaminérgico significa “relacionado con la actividad de la dopamina", siendo la dopamina uno de los neurotransmisores más comunes.[1]
• Agonistas de los receptores de dopamina tales como la apomorfina, bromocriptina, cabergolina, dihidrexidina (LS-186,899), dopamina, fenoldopam, piribedil, lisurida, pergolida, pramipexol, ropinirol, y rotigotina, que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, Síndrome de las piernas inquietas, hiperprolactinemia, y disfunción sexual, como así también los que están siendo investigados respectivamente para el tratamiento de la depresión clínica (antidepresivos) y ansiedad (ansiolíticos).
El término generalmente se utiliza para describir a aquellas sustancias o acciones que incrementan la actividad Antagonistas y bloqueadores de receptores relacionada con la dopamina en el cerebro. Aunque también se utiliza para describir aquellas estructuras cerebra• Antagonista de los receptores de dopamina, les que se encuentran relacionadas con la actividad de la entre los que se incluyen los antipsicóticos dopamina. Por ejemplo, ciertas proteínas tales como el típicos tales como la clorpromazina (Thorazitransportador de dopamina (DAT), el transportador vene), flufenazina, haloperidol (Haldol), loxapina, sicular de monoamina 2 (VMAT2 ), y los receptores de molindona, perfenazina, pimozid, tioridazina, dopamina, pueden ser clasificados como dopaminérgicos. tiotixena, y trifluoperazina, los antipsicóticos atípicos tales como la amisulprida, clozapina, Las enzimas que regulan la biosíntesis o el metabolismo olanzapina, quetiapina (Seroquel), risperidona de la dopamina, tales como la L-aminoácido aromático (Risperdal), sulpirida, y ziprasidona, y antieméticos descarboxilasa o la DOPA descarboxilasa, monoamino tales como la domperidona, metoclopramida, y oxidasa (MAO), y la catecol-O-metiltransferasa proclorperazina, entre otros, los cuales son utili(COMT), también pueden ser referidas como dopamizados como antipsicóticos en el tratamiento de nérgicas. la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y en el Además cualquier sustancia química ya sea exógena o tratamiento de la nausea y los vómitos. endógena que sea capaz de actuar o afectar los receptores de dopamina o la liberación de la misma a través de acciones indirectas (por ejemplo, en aquellas neuronas que Inhibidores de la recaptación y bloqueadores de hacen sinapsis sobre neuronas que liberan dopamina o ex- transportadores presan receptores de dopamina), se dice que tiene efectos dopaminérgicos. Entre estos últimos dos ejemplos nota• Los inhibidores de la recaptación de dopamina bles son los opioides, los cuales aumentan indirectamen(IRD) o los inhibidores del transportador de dopate la liberación de dopamina en el sistema de recompensa mina (DAT) tales como el metilfenidato (Ritalin), del cerebro, y algunas anfetaminas sustituidas que aumenbupropion (Wellbutrin), amineptina, y nomifensina, tan indirectamente la liberación de dopamina uniéndose cocaine, metilenedioxipirovalerona (MDPV; “Soe inhibiendo a la VMAT2 nic”), ketamina, y fenciclidina (PCP), entre otros, los cuales son utilizados en el tratamiento del trastorno de déficit de atención, como estimulantes 1.16.1 Suplementos y drogas en la narcolepsia; y como anorexígenos en la obesidad]] , como así también como antidepresivos y A continuación se lista una serie de ejemplos de comansiolíticos en el tratamiento de la depresión clínipuestos químicos dopaminérgicos: ca y la ansieda, en el tratamiento de la adicción a drogas como agentes antirecaída, en la disfunción sexual, como así también su uso como drogas callePrecursores jereas ilegales. • Precursores de la dopamina incluyendo a la Lfenilalanina, y L-tirosina que son utilizados como suplementos dietarios. L-DOPA (Levodopa), otro
• Los inhibidores del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2 ), tales como la reserpina, tetrabenazina, y deserpidina, los que son utilizados
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CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR como simpaticolíticos o antihipertensivos, y en el pasado como antipsicóticos.
Agentes liberadores • Los agentes liberadores de dopamina (ALDs) tales como la anfetamina, lisdexanfetamina (Vyvanse), metanfetamina, metilenedioximetanfetamina (MDMA), fenmetrazina, pemolina, 4-metilaminorex (4MAR), y benzilpiperazina, entre muchos otros, los cuales al igual que los IRDs, se utilizan en el tratamiento del trastorno de déficit de atención, como estimulante, anorexígenos, antidepresivos, ansiolíticos. Potenciadores de la actividad • Los “potenciadores de la actividad de la dopamina” tales como el BPAP y el PPAP, que actualmente se encuentran en la fase de investigación para el tratamiento de un gran número de patologías. Inhibidores de la MAO
• Inhibidores de la fenilalanina hidroxilasa tales como el 3,4-dihidroxiestireno), el cual de momento es sólo una droga de investigación, y que no tiene indicaciones terapéuticas, teniendo en cuenta el hecho de que tales drogas pueden inducir una hiperfenilalaninemia y/o fenilcetonuria de altísima gravedad. • Inhibidores de la tirosina hidroxilasa tales como la metirosina, la que es utilizada para el tratamiento del feocromocitoma como simpaticolítico y agente antihipertensivo. • Inhibidores de la L-aminoácido aromático decarboxilasa (DOPA descarboxilasa) incluyendo a la benserazida, carbidopa, y metildopa, que se utilizan para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y para bloquear la conversión periférica de la dopamina, inhibiendo además los efectos secundarios indeseables, y como simpaticolítico o antihipertensivo. • Otros tales como las hiperforina y adhiperforina (encontradas ambas en Hypericum perforatum), Ltheanina (encontrada en Camellia sinensis), y la Sadenosil-L-metionina (SAMe), los cuales son todos suplementos dietarios utilizados principalmente para el tratamiento de la depresión mayor y la ansiedad como antidepresivos y ansiolíticos respectivamente.
• Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) incluyendo a agentes no selectivos tales como la fenelazina, tranilcipromina, e isocarboxazid, agentes selectivos de la MAOA tales como moclobemida, y agentes selectivos de la MAOB tales como la selegilina, rasagilina, y pargilina, y los alcaloi- 1.16.2 Véase también des harmala, tales como la harmina, harmalina, tetrahidroharmina, harmalol, harman, y norharman, • Adrenérgico los que se encuentran en variadas concentracio• Colinérgico nes en especies de Nicotiana tabacum (tabaco), Banisteriopsis caapi (ayahausca, yage), Peganum • GABAérgico harmala (Harmal), Passiflora incarnata (Pasionaria), y Tribulus terrestris, entre otras, que son uti• Histaminérgico lizadas en el tratamiento de la depresión mayor, y • Serotoninérgico ansiedad; en el tratamiento del mal de Parkinson y demencia, y para su uso como droga recreacional en combinación con otras drogas tales como la fenetilamina (PEA) y la dimetiltriptamina (DMT) 1.16.3 Enlaces externos ya que inhiben sus respectivos metabolismos. • Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre dopaminérgico.Wikcionario Otros inhibidores enzimáticos • Inhibidores de la Catecol O-metiltransferasa 1.16.4 Referencias (COMT) tales como la entacapona y tolcapona, las cuales son utilizadas para el tratamiento del mal de [1] «Parkinson’s Disease: Glossary of Terms.». Parkinson. • Inhibidores de la Dopamina β-hidroxilasa tales co- 1.17 Endorfina mo el disulfiram (Antabuse), el cual es utilizado para el tratamiento de las adicciones a drogas como agen- Las endorfinas son péptidos opioides endógenos que funcionan como neurotransmisores.[1] Son producidas por la te antirecaída.
1.19. GLICINA
37
glándula pituitaria y el hipotálamo en vertebrados durante el ejercicio físico,[2] la excitación, el dolor, el consumo de alimentos picantes o el consumo de chocolate, el enamoramiento y el orgasmo,[3][4] y son similares a los opiáceos en su efecto analgésico y de sensación de bienestar.
Neurotransmisión Cuando la especie Pollinaptea Kositus está en contacto directo con la especie Pollinaptea Gabsitus, su tronco encefálico comienza a segregar el neurotransmisor gabsitonina, permitiendo así la nivelación de minerales, ácidos y glúcidos en la sangre del parguito, conllevando a un mejor comportamiento de esta especie El término endorfina implica una acción farmacológica bajo casi cualquier situación. análoga a la actividad de los corticoesteroides o la morfina La activación de este sistema gabsitoninérgico tiene repor una sustancia originada endógenamente.[5] percusiones en casi todo el organismo de los parguitos, explicando los efectos positivos y reguladores que posee.
1.17.1
Referencias
Receptores Los receptores gabsitoninérgicos están ubicados en la membrana celular de la neurona, haciendo más fácil y práctico su desplazamiento, probando anató[2] «The Reality of the “Runner’s High”». UPMC Sports Me- micamente la importancia del neurotransmisor para el ordicine. University of Pittsburgh Schools of the Health ganismo del parguito del sol. [1] Oswald Steward: Functional neuroscience (2000), page 116. Preview at: Google Books.
Sciences. Consultado el 15-10-2008.
[3] «'Sexercise' yourself into shape». Health. BBC News (1102-2006). Consultado el 15-10-2008. [4] «Get more than zeds in bed -». Mind & body magazine NHS Direct. UK National Health Service. Archivado desde el original el 2008-06-18. Consultado el 15-10-2008. [5] Goldstein A, Lowery PJ (September 1975). «Effect of the opiate antagonist naloxone on body temperature in rats». Life sciences 17 (6): pp. 927–31. doi:10.1016/00243205(75)90445-2. PMID 1195988.
Deficiencia La deficiencia gabsitónica se da cuando el parguito no está bajo la influencia del Pollinaptea Gabsitus, causando una baja de gabsitonina y conduciendo a la especie a tener una actitud poco común y algo cruel. Expresa sus sentimientos con los demás individuos de una manera ácida y en casos extremos puede darse la sarcocilepsiao también llamada enfermedad sarcociléptica.
Esta enfermedad causa en el individuo un comportamiento sarcástico y hasta cínico con los demás parguitos y otras especies que conviven con el enfermo; el parguito se abstrae y convive poco con otros, se sumerge en 1.17.2 Enlaces externos las profundidades de su inconsciente esperando a que el Pollinaptea Gabsitus vuelva a su encuentro y pueda es• MeSH Endorphins tabilizar sus nutrientes para regresar a la normalidad y • «A genetic influence on alcohol addiction found - desenvolverse correctamente en su hábitat natural. lack of endorphin». News-Medical.Net (Dec-200712-21). Consultado el 15-10-2008.
1.19 Glicina 1.18 Gabsitonina La glicina o glicocola (Gly, G) es uno de los aminoácidos La gabsitonina es un neurotransmisor muy poco conoci- que forman las proteínas de los seres vivos. En el código do encontrado en la especie Pollinaptea Kositus (también genético está codificada como GGT, GGC, GGA o GGG. llamados parguitos del sol), y se encarga de mantener los Es el aminoácido más pequeño y el único no quiral de los niveles de sodio, potasio, calcio y demás componentes vi- 20 aminoácidos presentes en la célula. Su fórmula químitales para su organismo en escalas normales. También in- ca es NH2 CH2 COOH y su masa es 75,07. La glicina es fluye directamente en el envío de señales nerviosas, sobre un aminoácido no esencial. Otro nombre (antiguo) de la todo las provenientes de los corpúsculos de Meissner (de- glicina es glicocola. terminan sensación de contacto), los de Pacini (sensación de presión), los de Ruffini (sensación de calor) y los de La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Fue propuesta como neurotransKrausse (sensación de frío). misor en 1965. Se podría decir que este neurotransmisor es prácticamenLa glicina se utiliza -in vitro- como medio gástrico, en te vital para la especie antes mencionada. disolución 0,4 M, amortiguada al pH estomacal para determinar bioaccesibilidad de elementos potecialmente tóxicos (metales pesados) como indicador de biodisponibi1.18.1 Información general lidad.
38
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
1.19.1
Metabolismo
Síntesis La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de sintetizarla. Todas las células tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vías para sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor más importante es la serina. La fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina hidroximetil transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina. La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesículas, y es expulsada como respuesta a sustancias. Industrialmente se prepara mediante una reacción de un solo paso entre el ácido cloroacético y el amoníaco. ClCH2 COOH + NH3 → H2 NCH2 COOH + HCl.
La glicina también es un co-agonista del receptor NMDA para glutamato. El número 9 señala su lugar de unión
Eliminación El mecanismo de recaptación es dependiente de sodio.
Receptores La glicina tiene un receptor (distinto de los receptores para el GABA) que además puede unir β-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. No se activa con GABA. Un antagonista es el alcaloide estricnina, que bloquea la glicina y no interacciona con el sistema del GABA. Aumenta la conductancia para el cloro (parecido al receptor de la glicina al GABA-A).
Esquema que muestra cómo la glicina participa en la estructura de las purinas
1.19.3 Presencia de glicina en el espacio
La NASA parece estar confirmando la presencia de compuestos orgánicos complejos en el espacio, fuera de la Este receptor se ha purificado utilizando el alcaloide es- Tierra. tricnina. Este receptor es un complejo de subunidades α y β, con estructura pentamérica, con homología al GABA- El nuevo indicio es muy contundente. Según le explicó A y el receptor nicotínico. También posee 4 dominios a Radio Nacional de Colombia la científica Jaime Elsila transmembranales. En el citosol, se unen a gefirina para Cook, integrante del laboratorio de Astroquímica de la anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores División de Exploración del Sistema Solar de la NASA. ionotrópicos pueden tener un sistema similar de anclaje Según Cook, la sonda Stardust voló en 2004 muy cerca a la membrana. de la cola del cometa Wild 2 y se untó de glicina, una sustancia indispensable para el origen de la vida en la Tierra. La glicina es un Aminoácido no polar Stardust tenía una malla que capturaba dichas sustancias y que fue traía de nuevo a la tierra en 2006. Los científicos iniciaron las investigaciones y hallaron que, sin duda, 1.19.2 Funciones se trata de la vital sustancia. La glicina se utiliza para sintetizar gran número de sustancias; por ejemplo, el grupo C2 N de todas las purinas se consigue gracias a la glicina. También es un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central, especialmente en la médula espinal, tallo cerebral y retina. La DL50 de la glicina es 7930 mg/kg en ratas (vía oral), y normalmente causa la muerte por hiperexcitabilidad.
Sin embargo, siempre hubo dudas, pues como está en la tierra, se pensaba que posiblemente la malla estaba contaminada desde que se fabricó la sonda. Pero, finalmente, descubrieron que, en efecto, la glicina provenía del cometa. Cook explicó a Radio Nacional que “lo que sabemos es que la Tierra fue golpeada por muchos cometas hace mi-
1.20. HISTAMINA llones de años y ahora lo que estamos comprobando es que estos cometas podían haber portado estos aminoácidos que serían un ingrediente clave en el inicio de la vida en nuestro planeta”. Y comentó que “nuestro descubrimiento apoya la teoría de que algunos ingredientes de la vida surgieron en el espacio y llegaron a la tierra a través del impacto de meteoritos y cometas”. Por eso, Carl Pilcher, director del Instituto de Astrobiología de la NASA, le dijo a la agencia de noticias EFE que el descubrimiento de su equipo de trabajo sustenta la sospecha de que en el espacio abundan las sustancias básicas para dar la vida, por lo que considera que ésta puede ser más común de lo que se cree en el resto del universo. Los resultados y la explicación completa de la investigación serán publicados en la revista Meteorites and Planetary Science. En 1994, un equipo de astrónomos de la Universidad de Illinois, a cargo de Lewis Snyder, aseguró haber encontrado la molécula de glicina en el espacio. De acuerdo con simulaciones por ordenador y experimentos en laboratorio, la glicina se formó probablemente cuando trozos de hielo que contenían moléculas orgánicas simples fueron expuestos a la luz ultravioleta. En 2009 la NASA confirmó la presencia de esta molécula en el cometa Wild 2 gracias a las muestras obtenidas por la sonda Stardust que quedaron atrapadas en un aerogel especial y posteriormente fueron enviadas a la Tierra en una cápsula de descenso.
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1.19.7 Enlaces externos 1.19.4
Véase también
• Aminoácido • Fenil trimeticona
1.19.5
Referencias
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[1] Número CAS
1.19.6
Bibliografía
1.20 Histamina
La histamina es una amina idazólica involucrada en • Dawson, R.M.C., Elliott, D.C., Elliott, W.H., and las respuestas locales del sistema inmune. También reJones, K.M., Data for Biochemical Research (3rd gula funciones normales en el estómago y actúa como edition), pp. 1-31 (1986) ISBN 0-19-855358-7 neurotransmisor en el sistema nervioso central.[1] Una nueva evidencia también indica que la histamina desem• Evins AE, Fitzgerald SM, Wine L, et al. Placebopeña una función en la quimiotaxis de glóbulos blancos controlled trial of glycine added to clozapine in schicomo los eosinófilos.[2] zophrenia. Am J Psychiatry . 2000;157:826-828. Se sabe, desde la década de 1950, que la histamina está en • Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, et al. Effi- el cerebro, pero hasta hace poco no se sabía su papel. Las cacy of high-dose glycine in the treatment of endu- funciones fuera del sistema nervioso han sido un impediring negative symptoms of schizophrenia. Arch Gen mento para pensar que era un neurotransmisor. Es sintetizada y liberada por neuronas del sistema nervioso central Psychiatry . 1999;56:29 - 36.
40
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
que usan la histamina como neuromodulador. Fuera del proteína quinasa A. Se proyecta a casi todas las regiones sistema nervioso central es un mediador de medios fisio- del cerebro desde el bulbo olfatorio a la médula espinal. lógicos. Se encuentra fundamentalmente en células cebadas del tejido conectivo y basófilos (un tipo de leucocitos) Regulación de la sangre periférica.[3]
1.20.1
Síntesis y metabolismo
Acción de la metiltransferasa en la síntesis de histamina por decarboxilación de la histidina.
La histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis, a través de autorreceptores H3C. El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas, dendriticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales, durante los experimentos hechos en rata. Hay dos enzimas que participan en el catabolismo de la histamina, que son la histamina metil-transferasa (HMT), y la diamino oxidasa (DAO).[4][5] La carencia de DAO ocasiona histaminosis alimentaria. De las dos enzimas, la que se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera del sistema nervioso central. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene una regulación rápida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulación.
1.20.2 Funciones
La histamina es una amina compuesta por un anillo 2 1 imidazólico y un grupo etilamino como cadena lateral. Químicamente, la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su fórmula es C5 H9 N3 . Es el producto de la descarboxilación del aminoácido histidina, una reacción 3 Ca2+ catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa. Es una cGMP amina hidrofílica vasoactiva (de ahí su nombre). Una vez formada, la histamina es almacenada o rápidamente inac4 tivada. La histamina es catabolizada por la histamina6 N-metiltransferasa y la diamina-oxidasa, y posiblemente sea capturada por algún transportador. Algunas formas 5 de intoxicación alimentaria, se deben a la conversión de 7 histidina en histamina en la comida descompuesta o mal refrigerada, como el pescado. Ayuda a la respuesta inflaProceso de desgranulación de un mastocito: 1. Antígeno, 2. matoria del sistema inmunitario. Síntesis Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. En las células del núcleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesículas y saldrá estimulada por el calcio. Sin ser neuronas, los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan histamina. La síntesis de histamina se produce a partir del aminoácido L-histidina, catalizada por la histidina descarboxilasa (HDC). La síntesis viene regulada por la presencia de histidina en el medio. La HDC probablemente no esté saturada, ya que la Km≈ 0,1 mM. La HDC es modulada por la
Alergias La histamina interviene decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica.[3] Como parte de la respuesta alérgica a un antígeno se generan anticuerpos (IgE),[6] que se unen a la superficie de las células cebadas y los basófilos a través de receptores Fc (Fracción constante) de gran afinidad, que son específicos de la IgE. Las personas atópicas generan anticuerpos de tipo IgE contra antígenos comúnmente inhalados; constituye este un rasgo hereditario y se ha identificado un “posible producto génico”.
1.20. HISTAMINA
41
La histamina está considerada como un modulador tanto de la respuesta inmune humoral como de la celular así como el mayor mediador de reacciones de hipersensibilidad inmediatas. En el cerebro, hay al menos dos tipos de células que almacenan histamina: neuronas y mastocitos. Los mastocitos en el Sistema Nervioso Central contienen una extraordinaria variedad de mediadores químicos, incluyendo histamina, serotonina (5-HT), calicreína, y factor-α de necrosis tumoral, los cuales pueden aumentar la permeabilidad microvascular,[2] facilita la quimiotaxis de los leucocitos, adhesión, y extravasación de células inflamatorias en el cerebro y la médula espinal. Estos eventos son importantes en muchas enfermedades inflamatorias del Sistema Nervioso Central tales como encefalomielitis y esclerosis múltiple. Además, la histamina, la bradiquinina, eicosanoides y los radicales libres son también secretados tras un trauma, isquemia, epilepsias e inflamaciones.
tológico selectivo en la línea media del tálamo, cuerpos mamilares, y ciertos núcleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crítico en la etiología de este desorden. Langlais et al, usando un modelo de ratas con encefalopatía de Wernicke inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apuntó a la muerte neuronal inducida por histamina en este modelo. Los niveles de histamina en el tálamo medio, y no en otras áreas, se incrementó en ratas en etapa de prelesión (180 % del control) y se elevó aún más (380 %) en los mismos animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con α-fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilasa, produjo una protección significativa contra la pérdida neuronal inducida por PTD en el núcleo talámico anteromedial e intralaminar de la línea media.
Si se aplica a dosis grandes o es liberada durante una anafilaxia, la histamina ocasiona disminución profunda de la presión arterial. Con la dilatación de los vasos finos, se atrapan gran cantidad de sangre, aumenta la permeabilidad y sale plasma de la circulación, y por tanto disminuyen el volumen sanguíneo eficaz, el retorno venoso y el gasto cardiaco.
Regulación cardiovascular
La histamina es un vasodilatador,[3] por interacción de los receptores H1 y H2 que están distribuidos en todos los vasos de resistencia y casi todos los lechos vasculares. Se pueden distinguir respuestas cuantitativas distintas cuando los receptores son activados por separado. Los receptores H1 tienen más afinidad por la histamina y medían la dilatación por el óxido nítrico cuyo comienzo es Papel como neurotransmisor rápido y leve. En cambio los receptores H2 que estimula la vía adenosín monofosfato cíclico (AMPc) – proteinciLa histamina puede actuar como neuromodulador, mo- nasa A en músculo liso, origina una dilatación que surge dulando o regulando las respuestas a otros neurotransmi- con más lentitud y dura más tiempo. sores. Se ha comprobado que la histamina interactúa con la acetilcolina, opiáceos, GABA, etc. La histamina incre- La liberación de histamina conlleva a un aumento en la menta la excitabilidad de las neuronas del sistema nervio- permeabilidad capilar por efecto sobre los vasos pequeso central. Está regulando funciones hipotalámicas, rela- ños como consecuencia de la salida de proteínas plasmáción vigilia/sueño—por medio de los receptores H1, lo ticas y de líquidos hacia los espacios extracelulares, increcual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos mento del flujo de la linfa y de su contenido proteínico y de la formación de edema los receptores H1 son los que clásicos—, al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito y hay funciones vegetativas en las cuales quizás más actúan en esta reacción. también juegue un papel importante (control de la presión La histamina tiende a producir vasoconstricción en los sanguínea, regulación de glucosa y lípidos, la regulación vasos sanguíneos de mayor calibre en algunas especies del consumo de líquidos, temperatura corporal y secre- más que en otras. Por ejemplo en roedores puede extención de hormona antidiurética, así como la percepción del derse esta constricción hasta las arteriolas y puede disidolor). Un exceso de histamina puede estar relacionado mular la vasodilatación de los vasos más finos y puede con una contracción permanente de un músculo o grupo causar incremento de la resistencia periférica e hipertende músculos provocando distonía. Además de su papel sión arterial. Por mediación de los receptores H1 puede en funciones fisiológicas, se ha pensado que la histamina haber constricción de algunas venas y arterias coronarias juega un papel en enfermedades degenerativas (esclerosis de conducción. múltiple, Alzheimer, Parkinson). Se cree que la enferme- Por acción de la histamina se modifican en forma direcdad del Parkinson es una enfermedad multi-factorial, co- ta la contractibilidad y los fenómenos eléctricos del como factores genéticos. Se sabe que el MPTP es tóxico razón. Tiene efecto inotrópico positivo en los músculos para las neuronas dopaminérgicas. Se usa para forzar una auriculares y ventriculares al estimular la penetración de especie de Parkinson en ratas. Hay un aumento en la libe- calcio, y tiene efecto cronotrópico positivo al incrementar ración de metabolitos de la histamina, y que esas células la despolarización diastólica en el nódulo sinusal. Tamson especialmente sensibles a la histamina. bién retarda la conducción auriculo – ventricular, intenSe ha demostrado que la histamina está envuelta en la de- sifica el automatismo y con altas dosis puede haber arritgeneración neuronal y neurotoxicidad. La encefalopatía mias. Casi todos los efectos son mediados por los receptode Wernicke es un desorden caracterizado por daño pa- res H2 , mientras que el retardo de la conducción auriculo
42 – ventricular es mediada por receptores H1 . Músculo liso extravascular La histamina produce contracción de los músculos lisos,[2] bajo actuación de los receptores H1 y la relajación es mediada en su mayor parte por los receptores H2 . Las respuestas varían ampliamente hasta en una misma persona. Dosis pequeñas de histamina también desencadena bronco constricción intensa en humanos con asma bronquial y otras neumopatías y en personas sanas el efecto es menos intenso. La constricción es mediada por los receptores H1 y la relajación por los receptores H2 . Jugo gástrico
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR El leucotrieno D4, generado por esta vía es un potente constrictor de la musculatura lisa del árbol bronquial. Las Cininas también son generadas durante algunas reacciones alérgicas; así como otros compuestos los cuales contribuyen a la reacción alérgica. Varios estudios han mostrado que la histamina es liberada como parte del orgasmo humano desde los mastocitos de los genitales, y la producción de histamina se ha conectado con el rubor sexual en las mujeres. Se ha demostrado que después de la administración de medicamentos que se oponen a la histamina, como la cimetidina y la ranitidina, causan una disminución de la libido.[8] La histamina puede que también forme parte del proceso de erección del pene.[8][9] Reacción triple de Lewis: si se inyecta histamina en la dermis, la histamina desencadena una reacción triple que consiste en una zona de rubor local que se extiende en un radio de milímetros alrededor del sitio de inyección, hiperemia o eritema que se extiende en promedio 1 cm o más allá de la zona de rubor local y que surge con mayor lentitud y una roncha o pápula que se identifica luego de 1 a 2 minutos y se ubica en la misma área de inyección inicial
La histamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2 . También aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco. Sin embargo la secreción de ácido también se produce por estimulación del neumogástrico (vago) y por la hormona entérica gastrina.[7] Se sabe que la histamina es el mediador predominante de la secreción ácida, porque el bloqueo de los receptores H2 , además de erradicar dicha secreción, Fármacos, pépticos, venenos y otros agentes en reacción a la histamina, también inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulación vagal. Sustancias incitadoras de liberación de histamina (alérgenos) Muchas sustancias incitan a la liberación de histamina de las células cebadas de manera direcLiberación de otros autacoides ta y sin sensibilización previa. El fenómeno reviste una gran importancia clínica porque puede explicar reacciones anafilactoides inesperadas. “El síndrome de hombre rojo”, inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior del cuerpo con hiperemia facial e hipotensión quizás sea mediado en parte por la liberación de Histamina. A los pocos segundos de la inyección intravenosa de un liberador de histamina se produce en el ser humano una sensación ardorosa y pruriginosa; dicho efecto más intenso en las palmas de las manos, en la cara, el cuero cabelludo y la orejas, es seguido por la sensación de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se disemina pronto hacia el tronco.
Mastocitos llenos de gránulos (de color violeta) de histamina.
Al liberarse la histamina se liberan toda una gama de mediadores de la inflamación al activarse las células cebadas o mastocitos. La estimulación de los receptores IgE también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas y metabolitos de ácido araquidónico.
Disminuye la presión arterial, aumenta la frecuencia cardiaca y la persona suele quejarse de dolor de cabeza. Al cabo de unos minutos la presión arterial se normaliza y aparecen pápulas en la región de la piel enrojecida. También se presentan cólicos, náuseas, hipersecreción de ácidos y broncoespasmo moderado.
Alimentos y sustancias portadoras de histamina (Escombroidosis) Sustancias externas igualmente pueden aportar histamina al organismo. El más significativo de ellos son la carne de los pescados, producto de la descomposición bacteriana que se produce después de ser capturado el pez. Ello se debe a que la actividad bacteriana
1.20. HISTAMINA proboca la degradación del aminoácido histidina presente en la carne, lo que conlleva a que se produsca concentraciones elevadas de histamina en este tipo de alimentos; lo cual provoca una intoxicación alimentaria denominada Escombroidosis.[10] Debido a ello en la industria alimentaria, se mide el contenido de histamina presente para este tipo de alimentos que puedan presentar altos contenidos de Histaminas; con el fín de garantizar su inocuidad al momento de ser consumido.
43 Receptores H1 y H2 Cuando se libera Histamina, ella actúa de manera local o general a nivel de la musculatura lisa y glándulas. Contrae el músculo liso ubicado en bronquios e intestinos, pero relaja otras fibras lisas como las que están en los vasos sanguíneos lisos. La histamina también estimula la secreción de ácido a nivel gástrico. En menor intensidad estimula las terminaciones nerviosas sensoriales y la formación del edema. El receptor H1 estimula la broncoconstricción y la contracción intestinal. Los receptores H1 histamínicos se acoplan a G /₁₁, activando así la vía PLC-IP3-CA, induciendo acción de la proteincinasa C y las enzimas dependiente de calcio y calmodulina, esta asociado a fenómenos alérgicos.
Fármacos Muchos medicamentos neurolépticos actúan mejorando la disponibilidad de la histamina.[11] (Se ha descubierto que sobre la mitad de los pacientes diag- Los receptores H2 estimula la secreción gástrica. La vanosticados de esquizofrenia poseen bajos niveles de his- sodilatación en los vasos sanguíneos finos es mediada por los receptores H1 y H2 . Los H2 juegan un papel fisiolótamina en sangre). gico en la regulación de la secreción gástrica. El sistema de histamina neuronal tiene muchas interacciones con varios sistemas de neurotransmisores. Así El corazón tampoco escapa de tener receptores para la pues, los agonistas y antagonistas de la histamina modu- histamina, en este órgano los H1 disminuye la conducción lan la secreción de la dopamina (DA) y la vía de regula- eléctrica, algunos H2 provocan taquicardia. A nivel de la ción de receptores de la histamina, y a la inversa, los ago- presión arterial: los H2 eleva y los H1 la disminuye. Se ha nistas y antagonistas de la dopamina modulan la secreción observado que la histamina produce dos tipos de efectos de histamina vía receptores de dopamina en el hipotála- sobre los vasos sanguíneos: mo y etriado. Esta relación podría estar relacionada en la • Vasodilatación mediada a través de receptores H1 interacción entre las neuronas de histamina centrales y el sistema extrapiramidal. Se sabe que la histamina induce • Vasoconstricción mediada por receptores H2 catalepsia, la cual ha sido sugerida como un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Los antagonistas de la histamina se usan como drogas antiparkinsonianas. Los receptores H2 se unen a la proteína G , la cual activa la vía de adenilciclasa-AMP cíclico-proteincinasa A. En el SNC los receptores de adenosina A1 inhibe la generación de 2 mensajeros a través de los receptores H1 , un mecanismo posible seria la interacción entre las proteínas 1.20.3 Receptores G. La histamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos localizados en las células. Hay cuatro tipos: H1 , H2 , H3 , y H4 . Los receptores histamínicos son receptores acoplados a la proteína G y tienen antagonistas específicos. Los receptores H1 y H2 están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central, los H3 están circunscrito en gran medida al SNC, los receptores de H4 se han clonado en células de origen hematopoyético. Los H3 tienen un importante papel en su localización presináptica. Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central.
Receptores H3 y H4
Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC, particularmente en los Ganglios basales, hipocampo y corteza. Ellos actúan como autoreceptores en las neuronas histaminérgicas en donde regulan la liberación de histamina y modulan la de otros neurotransmisores. Los H3 , genera efectos distintos, por un lado inhibe su propia síntesis y por otra inhibe la liberación de la misma en las terminaciones nerviosas, y por consiguiente inhiDentro de su entorno fisiológico la célula histamínica es- be la síntesis de histamina en el sistema nervioso central, ta expuesta a innumerables hormonas, los que le permite pulmones y piel. realizar interacciones relevantes entre las vías de señales Los receptores H4 están en las células inmunitarias y de como la de tipo cruzado G → G . Debido a los diferentes origen hematopoyético como los eosinófilos y los neutrósubtipos del receptor de histamina y las distintos patro- filos, y también en las vías gastrointestinales. La activanes de sensibilidad en la respuesta efecto-receptor, se ge- ción de estos receptores en los eosinófilos induce un camneran reacciones celulares “paralelas” y antagónicas que bio en la morfología de la célula, de su quimiotaxia y un complican la interpretación de la respuesta global de un incremento en la expresión de moléculas de adherencia como CD11b/CD18 y la ICAM – 1, lo cual sugiere que tejido.
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CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
la histamina que se libera de las células cebadas induce a los receptores H4 al reclutamiento de eosinófilos.
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Los H3 y H4 se acoplan a GI/O para activar la adenilciclasa, la activación de los receptores de H4 tiene la capacidad de movilizar el calcio almacenado en algu- [10] A Hijano Baola, P Carreño Freire, JC Estévez Muñoz, C García de la Rasilla Cooper: Sospecha de escombroidosis. nas células.
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1.21. MELATONINA
45
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En el Homo sapiens se produce una síntesis constante de melatonina que disminuye abruptamente hacia los 30 años de edad. Después de la pubertad se produce una calcificación llamada “arenilla del cerebro”, que recubre la glándula pineal, pero ésta sigue mandando melatonina. Estudios recientes observan que la melatonina tiene, entre otras funciones (además de la hipnoinductora), la de disminuir la oxidación; por esto, los déficits de melatonina casi siempre van acompañados de los siguientes efectos psíquicos: insomnio y depresión, mientras que, en la metabolización, el déficit de melatonina parecería tener por contraparte una paulatina aceleración del envejecimiento.
Existen alimentos que poseen precursores de la melatonina. Entre éstos los más comunes son: la avena, las cerezas, el maíz, el vino tinto, los tomates, las patatas, las nueces
N-[2-(5-methoxy- se usan para tratar el insomnio y como alternativa a las 1H-indol-3-yl)ethyl] benzodiazepinas. ethanamide
1.21 Melatonina
La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es una hormona encontrada en animales superiores y en algunas algas, en concentraciones que varían de acuerdo al ciclo diurno/nocturno. La melatonina es sintetizada a partir del aminoacido esencial triptofano. Se produce, principalmente, en la glándula pineal, y participa en una gran variedad de procesos celulares, neuroendocrinos y neurofisiológicos. Una de las características más sobresaliente respecto a la biosíntesis pineal de melatonina es su variabilidad a lo largo del ciclo de 24 horas, y su respuesta precisa a cambios en la iluminación ambiental. Por ello, la melatonina se considera una neurohormona producida por los pinealocitos en la glándula pineal (localizada en el diencéfalo), la cual produce la hormona bajo la influencia del núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que recibe información de la retina acerca de los patrones diarios de luz y oscuridad. La glándula pineal de los humanos tiene un peso cercano a los 150 miligramos y ocupa la depresión entre el colículo superior y la parte posterior del cuerpo calloso. A pesar de la existencia de conexiones entre la glándula pineal y el cerebro, aquélla se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica; y está inervada principalmente por los nervios simpáticos que proceden de los ganglios cervicales superiores. En 1917 se observó in vitro que extractos de glándula pineal producían un aclaramiento en la piel de sapo. A finales de los 50, Lerner y colaboradores aislaron la hormona pineal a partir de pinealocitos bovinos y describieron su estructura química: 5-metoxi-N-acetiltriptamina (melatonina). Si bien durante mucho tiempo se consideró que la melatonina era de origen exclusivamente cerebral, se ha demostrado la biosíntesis del metoxindol en otros tejidos como la retina, la
1.21.1 Regulación de liberación de la melatonina Se ha comprobado que la liberación de melatonina es un proceso de fototransducción que se estimula en oscuridad: el ojo envía señales nerviosas a través del tracto retinohipotalámico, hace escala por el núcleo supraquiasmático, sale por la médula al ganglio cervical superior, y de allí a la glándula pineal (donde finalmente se produce melatonina). Por tanto, la glándula pineal es un transductor neuroendocrino. La glándula pineal puede detectar algo de luz[cita requerida] (en los lagartos se puede considerar como un “tercer ojo” rudimentario, sensible a los cambios de luz). En peces, anfibios y algunos reptiles los pinealocitos son sólo células fotorreceptores que responden a la luz a través de su polo receptor y regula la liberación de melatonina a través de un marcapasos intrapineal. En aves, son fotorreceptores intermedios, ya que la melatonina se regula sobre todo por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. En mamíferos, los pinealocitos son células secretoras y la síntesis de melatonina está regulada por la luz a través del núcleo supraquiasmático (el marcapasos endógeno de los mamíferos). La forma cónica de estas células desaparece en los mamíferos.
1.21.2 Factores que modulan la secreción de melatonina Se pueden dividir en dos grupos bien diferenciados:
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CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
• Ambientales: Fotoperíodo, estaciones del año, tem- la función reproductora y los periféricos tienen diversas peratura. funciones. • Endógenos: Estrés y la edad. Hay tres patrones de secreción de melatonina. El tipo 1 es el que posee el hámster sirio (un pico brusco); el tipo 2 es propia de la rata albina y el humano (un aumento gradual hasta alcanzar el pico de secreción); el tipo 3 es el de la oveja (un aumento gradual, se alcanza el máximo y se mantiene un tiempo hasta que vuelve a disminuir). La melatonina permite la transducción del mensaje fotoperiódico, informando de si se está de día o de noche, o la estación del año.
1.21.3
Metabolismo
La serotonina (5'-hidroxitriptamina) alcanza su máxima concentración en la glándula pineal. Los mayores picos se originan en la oscuridad y los menores en las horas de luz. Sucede porque el paso limitante de la síntesis de melatonina es la enzima NAT (N-acetil transferasa). Esta enzima tiene menores niveles de actividad por el día y mayores por la noche, y es la encargada de pasar la serotonina a N-acetil serotonina. La HOMT (hidroxil-indol metil transferasa) acaba el ciclo con la síntesis de melatonina. Una vez que se estimula, el pinealocito segrega melatonina a la sangre, unida a albúmina (65% de las ocasiones) o libre (35%). La vida media de la serotonina es de 10-15 minutos. Se metaboliza por la sangre, hígado o cerebro, entre las 23:00 y las 7:00 del día siguiente de la producción. En el hígado la 6-OH-melatonina pasa a sulfato y glucuronato y va a la orina. En el cerebro pasa a compuestos derivados de la quinoneimina. Las señales hormonales acompañan a las señales nerviosas que llegan a las terminaciones nerviosas del ganglio cervical superior.
1.21.4
Distribución
La melatonina producida en la glándula pineal actúa como una hormona endocrina, ya que es liberada al torrente circulatorio, mientras que la producida en la retina y en el tracto gastrointestinal actúa como una hormona paracrina.
Se vio que los tumores pineales llevaban a una pubertad tardía. La glándula pineal inhibe las gónadas. La administración, por tanto, depende de la especie, de la pauta de administración y el momento del tratamiento. La mayoría de los animales tienen ciclos de fertilidad e infertilidad. Hay reproductores de días largos y de días cortos. Los primeros se activan por el aumento de la duración del fotoperiodo, y los segundos por la disminución. La pinealectomía bloquea los efectos de la luz sobre la función gonadal. La administración de melatonina reproduce el fenómeno en los animales pinealectomizados. Los reproductores de días cortos tienen su actividad máxima en invierno. Luego la melatonina no es ni progonadal ni antigonadal, sino es una señal cronológica circulante e informa al organismo del momento en que se encuentra (información de calendario); es una interacción neuroendocrino-reproductor. Estudios recientes han concluido que la administración de melatonina en mujeres premenopáusicas produce una mejora significativa en el funcionamiento tiroidal y los niveles de gonadotropinas, así como una restauración de la fertilidad y la menstruación, y previene la depresión asociada con la menopausia.[1] Los receptores de melatonina parecen ser importantes en los mecanismos de aprendizaje y memoria de ratones, y la melatonina puede alterar los procesos electrofisiológicos asociados con la memoria, como la potenciación a largo plazo (LTP). Puesto que el TDAH se suele tratar con metilfenidato (MFD) (el cual causa insomnio en el 54% de los pacientes), la melatonina se administra para reducir este efecto secundario. Muchos estudios clínicos indican que la suplementación con melatonina es un tratamiento efectivo contra las migrañas y las cefaleas. La melatonina también ha demostrado ser efectiva contra un tipo de depresión, el Desorden Afectivo Estacional (SAD). La melatonina influye sobre el sistema inmunológico, sida, cáncer,[2] envejecimiento, enfermedades cardiovasculares, cambios de ritmo diarios, sueño, afecciones psiquiátricas. Los cambios de ritmos están asociados al “jet lag” (pasajeros de viajes transoceánicos), trabajadores de turno de noche y síndrome de retraso de la hora de sueño. La melatonina se usa para combatir estos desórdenes del sueño. Se ha comprobado que la melatonina reduce el daño en tejidos debido a isquemia tanto en cerebro como en corazón; sin embargo, no ha sido probado en humanos.
Los lugares de acción de la melatonina son neurales (hipocampo, hipófisis, hipotálamo, retina, glándula pineal y otros) y no neurales (gónadas, intestino, vasos sanguíneos, Aunque se sabe que la melatonina actúa sobre el sistema células inmunes, y otros). inmune, los detalles permanecen confusos. La melatonina tiene receptores en los linfocitos T colaboradores (membrana, citoplasma y núcleo), y producen interleuquina 4, 1.21.5 Función que a su vez provoca la producción de inmunoglobulina A en las células B. También estimula a los fagocitos y T Los receptores de la melatonina, son específicos, satura- citotóxicos. A concentraciones farmacológicas inhibe la bles y reversibles, y los lugares de acción neurales afec- formación de radicales libres en fagocitos. tan a los ritmos circadianos. Los no neurales afectan a
1.21. MELATONINA
47
Existen al menos tres razones que avalan la posible efica- Muchos consumidores de melatonina han experimentado cia de la melatonina como adyuvante en la terapia contra un mayor realismo y frecuencia en sus sueños, y mejora el sida. la calidad del mismo. 1. La melatonina modula el sistema inmune.
1.21.6 Uso médico
2. Es un potente antioxidante, a pesar de que su primer La melatonina ha sido estudiada como un tratamiento sitio de acción son los receptores de melatonina potencial al reflujo gastroesofágico,[3] cáncer,[4] trastornos de la inmunidad, enfermedades cardiovasculares,[5] 3. Puede ralentizar la replicación del virus VIH. depresión,[6] trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño del ritmo circadiano (circadian rhythm sleep diLa pinealectomía estimula el crecimiento tumoral (pesorder en inglés), disfunción sexual,[7] e insomnia en ro una persona sana no tiene más posibilidad de padelos ancianos.[7][8][9][10] Liberando de manera prologada cer cáncer). Inyectar melatonina inhibe el crecimiento la melatonina ha mostrado buenos resultados en el tratumoral. La glándula pineal influye en el cáncer de matamiento del insomnio en los adultos mayores.[11] Puema, de próstata y otros ( en general, cánceres hormonade mejorar la desalineación circadiana y el trastorno dependientes). Los mejores efectos se consiguen introafectivo estacional.[12][13] Investigaciones básicas indican duciendo concentraciones fisiológicas. En general, se suque la melatonina puede jugar un papel en la modulapone que la melatonina influye directamente en el cáncer ción de los efectos de las drogas de abuso tales como de mama a través del sistema inmunitario, e indirectacocaína.[14][15] Melatonina también puede funcionar comente por el sistema neuroendocrino que a su vez regula mo antioxidante.[16] el inmunitario. El sistema inmune atacaría las células tumorales desactivándolas. La vitamina B12 promueve la Un estudio de 2004 encontró que la melatonina aumentó actividad metastásica, por lo que se desaconseja tomarla significativamente el tiempo total de sueño en las personas con un tratamiento contra células tumorales. Sin embar- que sufren de la privación del sueño.[17] go, se necesitan más estudios para confirmar esto. Para muchos tipos de trastornos del sueño, la melatonina La disminución de la secreción de melatonina acelera los procesos de envejecimiento. El timo y la glándula pineal empiezan a envejecer a partir de la pubertad. La melatonina atenúa el daño celular por radicales libres, estimula el sistema inmune, protege el sistema cardiovascular, estabiliza los ritmos biológicos del cuerpo y estimula la producción de la hormona de crecimiento (GH). Un experimento comprobó que la melatonina aumentaba en un 20% la vida de los ratones (aunque podría ser debido a factores asociados). Reloj biológico En humanos, la melatonina es producida por la glándula pineal, la cual está localizada en el centro del cerebro, en la superficie dorsal del diencéfalo. La melatonina forma parte del sistema de señales que regulan el ciclo circadiano, pero, es el SNC quien controla el ciclo circadiano en la mayoría de sus componentes de los sistemas paracrino y endocrino, más que la melatonina en sí. Normalmente, la producción de melatonina por la glándula pineal es inhibida por la luz y estimulada por la oscuridad. Por esta razón la melatonina ha sido llamada “la hormona de la oscuridad”. La secreción de melatonina alcanza su pico en la mitad de la noche, y gradualmente cae durante la segunda mitad de la noche.
no es eficaz. Un análisis de 2006 encontró que, a pesar de que es seguro para el uso a corto plazo (de tres meses o menos), “no hay evidencia de que la melatonina sea efectiva en el tratamiento de trastornos secundarios del sueño o los trastornos del sueño que acompañan a la restricción del sueño, como el jet lag y el desorden de sueño por turno de trabajo.”[18] En un estudio de 2005, los investigadores concluyeron que, si bien “hay una cierta evidencia que sugiere que la melatonina es efectiva en el tratamiento del síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR), hay pruebas que sugieren que la melatonina no es eficaz en el tratamiento de la mayoría de los trastornos del sueño primarios a corto plazo (4 semanas o menos).”[19] Trastornos del ritmo circadiano Melatonina exógena tomada en el anochecer es, junto con fototerapia al despertar, el tratamiento estándar para el síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR) y el trastorno del sueño-vigilia-no-24 horas (non-24-hour sleep– wake disorder en inglés) donde los ritmos circadianos no son arrastrados con el ciclo ambiental. Parece tener algún uso contra otros trastornos del sueño del ritmo circadiano, así, como el jet lag y los problemas de la gente que trabaja en turnos de trabajo en la noche. La melatonina reduce la latencia del inicio del sueño en mayor medida en las personas con SFSR que en las personas con insomnio.[17]
La melatonina exógena reajusta la mayoría de ritmos en vertebrados e invertebrados. Incluso, afecta a plantas y organismos unicelulares. La melatonina induce actividad Una dosis muy pequeña tomada varias horas antes de la hora de acostarse, en conformidad con la curva de resen animales nocturnos y lleva al sueño en los diurnos.
48 puesta de fase (phase response curve en inglés) para melatonina en humanos, no causa somnolencia, pero actúa como un cronobiótico[20] avanza la fase ligeramente y es aditivo al efecto del uso de la terapia de luz al despertar. La fototerapia podría avanzar la fase aproximadamente una a dos horas y media y una dosis oral de 0,3 o 3 mg de melatonina, tomado el tiempo correctamente puede aumentar 30 minutos a las dos horas de avance logrado con la fototerapia. No hubo diferencia en la magnitud media de desplazamiento de fase inducida por las 2 dosis.[21]
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR tiempo necesario para quedarse dormido se reduce significativamente. Además, los efectos de la melatonina después de tres meses no mostraron ningún cambio de sus efectos después de una semana de uso.[28] Cefalea Varios estudios clínicos indican que la suplementación con melatonina es un tratamiento preventivo efectivo para las migrañas y cefalea en racimos.[29][30]
Aprendizaje, la memoria y la enfermedad de Alzhei- Trastornos del estado del ánimo mer Se ha demostrado que la melatonina ha sido eficaz en el Receptores de melatonina parecen ser importantes en tratamiento del trastorno afectivo estacional,[31] una formecanismos de aprendizaje y memoria en ratones,[22] y la ma de depresión, y está siendo considerado para trastormelatonina puede alterar procesos electrofisológicos aso- nos de bipolararidad y otros en los que los trastornos circiados con la memoria, tales como potenciaciones a lar- cadianos están involucrados.[32] Fue observado en 1985 go plazo. La primera evidencia publicada de que la me- que el trastorno bipolar pudo haber elevado la sensibililatonina puede ser utilizable en la enfermedad de Alz- dad a la luz, es decir, un mayor decrecimiento en secreheimer fue la demostración de que estas neurohormonas ción de melatonina en respuesta a exposición de luz en previenen la muerte neuronal causada por exposición a la la noche, como un “marcador de rasgo” (una caracterísproteína beta-amiloide, una sustancia neurotóxica que se tica de ser bipolar, que no cambia con el estado).[33] Esto acumula en el cerebro de pacientes con el trastorno.[23] podría poner en contraste con pacientes bipolares recuLa melatonina también inhibe la agregación de la proteí- perados libres de drogas que muestran sensibilidad a la na beta-amiloide en microagregados neurotóxicos que, al luz normal.[34] parecer, son la base de la neurotoxicidad de esta proteína, causando la muerte de las neuronas y formación de ovillos neurofibrilares, el otro punto de referencia neuro- Cáncer patológico de la enfermedad de Alzheimer.[24] Una revisión sistemática de ensayos clínicos unblinded, Se ha demostrado que la melatonina previene hiperfos- con un total de 643 pacientes con cáncer que usan la meforilación en las proteínas tau en ratas. La hiperfosfori- latonina se encontró una reducción en la incidencia de la lación de las proteínas tau también puede resultar en la muerte, pero los blinded de forma independiente que se formación de los ovillos neurofibrilares. Estudios en ratas realizaron se necesitan ensayos aleatorios controlados.[35] indican que la melatonina puede ser efectiva tratando la El examen por el Instituto Nacional del Cáncer de la evienfermedad de Alzheimer.[25] Estos mismos ovillos neu- dencia se encontró que no son concluyentes.[36] rofibrilares pueden ser encontrados en el hipotálamo de pacientes con Alzheimer, afectando adversamente la pro- Según los resultados presentados en la Conferencia soducción de melatonina en sus cuerpos. Otro estudio ha bre Avances en Investigación de Cáncer de Próstata de sido implicado con algo llamado sundowning, con un re- la Fundación de Cáncer de Próstata, la melatonina puetardo de fase en la temperatura del cuerpo.[26] Esto puede de reducir el riesgo de cáncer de próstata. “La pérdida indicar una posible conección con la producción de me- de sueño y otros factores pueden influir en la cantidad de secreción de melatonina o bloquearla por completo, y latonina. los problemas de salud asociados con la baja melatonina, la interrupción del sueño, y/o interrupción del ritmo circadiano son amplios, incluyendo un factor de riesgo Delirio potencial para el cáncer", dijo Sarah C. Markt, candidata doctoral en el Departamento de Epidemiología de la Un ensayo aleatorio controlado con placebo mostró que Escuela de Harvard de Salud Pública de Boston, Estados una dosis baja de melatonina suplementada a 72 pacienUnidos. “Hemos visto que los hombres que tenían nivetes ancianos ingresados en servicios de medicina aguda les más altos de melatonina presentaban un 75 por ciento [27] redujo significativamente el delirio. menos de riesgo de desarrollar cáncer de próstata avanzado en comparación con los hombres que poseían niveles más bajos de melatonina”, afirma.[4] Estimulantes Las personas que trabajan durante la noche tendrían más La investigación muestra que después de la melatonina se riesgo de padecer cáncer. Aunque todavía falta evidencia administra a pacientes con TDAH con metilfenidato, el al respecto, un estudio de la OMS afirma que la alteración
1.21. MELATONINA
49
del ritmo circadiano debilita el sistema inmunológico, ha- también sirve para bajar de peso. La píldora sintética conciéndolo más vulnerable al ataque de células cancerosas. tiene melatonina, una sustancia que incrementa el apetito Otra hipótesis, es que la producción de melatonina es muy sexual y disminuye las ganas de comer.[44] baja en personas que trabajan de noche, lo que también los hace más vulnerables.[37] Protección de la radiación Piedras en la vesícula biliar Presencia de melatonina en la vesícula biliar tiene muchas propiedades de protección, tales como la conversión de colesterol a bilis, la prevención del estrés oxidativo y el aumento de la movilidad de los cálculos biliares de la vesícula biliar. También disminuye la cantidad de colesterol producida en la vesícula biliar mediante la regulación del colesterol que pasa a través de la pared intestinal. En cobayas, la administración de melatonina restablece la función normal al reducir la inflamación después de la colecistitis inducida, tanto si se administra antes o después de la aparición de la inflamación.[38] La concentración de melatonina en la bilis es 2-3 veces mayor que los de otro modo muy bajos niveles de melatonina durante el día en la sangre a través de muchos mamíferos diurnos, incluyendo seres humanos.[39]
Estudios en animales[45] y humanos[46][47] han demostrado la melatonina como potencialmente radioprotectora. Por otra parte, es un protector más eficiente que la amifostina,[48] un agente comúnmente usado para este propósito. Se cree que el mecanismo de la melatonina en la protección contra la radiación ionizante para involucrar basura de los radicales libres.[49] Se estima que casi el 70% del daño biológico causado por la radiación ionizante es atribuible a los radicales libres, especialmente el radical hidroxilo que ataca el ADN, las proteínas y las membranas celulares. La melatonina ha sido sugerido como un agente radioprotector, con las ventajas propuestas de ser ampliamente protectora, fácilmente disponibles, por vía oral auto-administrada, y sin efectos secundarios conocidos.[50] Tinnitus
Esclerosis lateral amiotrófica
Varios estudios médicos que implican pacientes adultos indican que la melatonina puede ser beneficioso en el traEn modelos animales, la melatonina se ha demostrado pa- tamiento del tinnitus.[51][52][53][54] ra mejorar la muerte neuronal inducida por el glutamato, se presume debido a sus efectos antioxidantes. En un estudio de seguridad clínica que incluyó a 31 pacientes con 1.21.7 Véase también ELA, altas dosis de melatonina rectal (300 mg / día durante 2 años) se demostró que se tolera bien.[40] • Migraña Obesidad
• Sistema inmune
• Insomnio La melatonina está implicada en el metabolismo de la • Sueño energía y el control del peso corporal en los animales pequeños. Muchos estudios muestran que los suplementos de melatonina crónica en el agua potable reduce el peso corporal y la grasa abdominal en los animales experi- 1.21.8 Bibliografía mentales, especialmente en las ratas de edad media[41] y • Arendt J, Aldhous M, Wright J. Synchronisation of el efecto de la pérdida de peso no exigía a los animales a disturbed sleep-wake cycle in a blind man by melaa comer menos y ser más activos físicamente. Un positonin treatment. Lancet 4-2-1988;1(8588):772-773. ble mecanismo es que la melatonina promueve el reclutamiento de tejido adiposo marrón, así como mejora su • Boutin J, Audinot V, Ferry G, Delagrange P (2005). actividad.[42] Este efecto podría aumentar la tasa meta“Molecular tools to study melatonin pathways and bólica basal mediante la estimulación de la termogénesis, actions.”. Trends Pharmacol Sci 26 (8): 412-9. la generación de calor a través de la fosforilación oxidaPMID 15992934. tiva en las mitocondrias de desacoplamiento. Si los resultados de los estudios en animales son extrapolables a • Caniato R, Filippini R, Piovan A, Puricelli L, Borsala obesidad humana es una cuestión de los futuros ensarini A, Cappelletti E (2003). “Melatonin in plants.”. yos clínicos, ya que el tejido adiposo marrón ha sido susAdv Exp Med Biol 527: 593-7. PMID 15206778. tancialmente activo e identificado en los seres humanos [43] adultos. • Dodick D, Capobianco D (2001). “Treatment and Una pastilla llamada Orlibid, es el viagra para las mumanagement of cluster headache.”. Curr Pain Heajeres, el cual no sólo es capaz de aumentar la libido, sino dache Rep 5 (1): 83 – 91. PMID 11252143.
50
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
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1.21.9
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CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
1.21.10 Enlaces externos •
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Melatonina. Commons
• Melatonina y Depresión Forumclinic, web médica realizada por especialistas del Hospital Clínic de Barcelona • http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ druginfo/natural/patient-melatonin.html • http://www.dsalud.com/numero83_5.htm • web de libre acceso sobre Cronobiología en Español
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La metirosina conlleva riesgo de cristaluria.
1.22.1 Uso clínico Se la ha usado en el tratamiento de la feocromocitoma.[1] Y está contraindicada para tratar la hipertensión esencial. Sin embargo, es ahora poco utilizado en medicina, y su uso principal es en la investigación científica, para investigar los efectos del agotamiento de catecolaminas[2]
1.22.2 Véase también • Fenclonina
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1.25. NMDAR
53
1.23 Neurohormona
posible detectar su presencia en las células mediante técnicas de inmunocitoquímica.
Son neurotransmisores que se vierten a la sangre en lugar de la hendidura sináptica, por lo que se comportan como hormonas. El caso más evidente son las catecolaminas, formadas en las glándulas suprarrenales por las células cromafines, que son neuronas modificadas, pero que son vertidas directamente a la sangre.
Las indolaminas son la serotonina y la melatonina. La serotonina se sintetiza a partir del triptófano por acción de las enzimas triptófano hidroxilasa y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos.
Un árbol filogenético mostrando como un número de receptores de monoaminas se relacionan entre sí.
Los neurotransmisores monoamina son neurotransmisores y neuromoduladores que contienen un grupo amino que está conectado a un anillo aromático por una cadena de dos carbonos (-CH2 -CH2 ). Todas las monoaminas se derivan de aminoácidos aromáticos como la fenilalanina, tirosina, triptófano, y las hormonas tiroideas a través de la acción de las enzimas l-aminoácido aromático descarboxilasa.
• Melatonina • Aminas traza: • β-Feniletilamina (PEA, β-PEA) • Tiramina • Triptamina • Octopamina • 3-Yodotironamina • Tironaminas, un nuevo grupo de compuestos derivados de la hormonas tiroideas. Existen transportadores proteicos específicos llamados transportadores de monoaminas que transportan monoaminas dentro y fuera de una célula. Estos son el transportador de dopamina (DAT), transportador de serotonina (SERT), y el transportador de norepinefrina (NET) en la membrana celular externa y los transportadores de monominas vesiculares (VMAT1 y VMAT2) en la membrana de vesículas intracelulares.
Después de la liberación hacia la hendidura sináptica, la acción de los neurotransmisores monoaminas se termina con la recaptación hacia los terminales presinápticos. Ahí, ellos pueden ser reempaquetados hacia las vesículas Las catecolaminas incluyen a la dopamina, la sinápticas o degradadas por la enzima monoamino oxidanoradrenalina y la adrenalina. En primer lugar la sa (MAO), que es objetivo de los inhibidores de la moenzima tirosina hidroxilasa convierte el aminoácido noaminooxidasa, un tipo de antidepresivo. L-tirosina en 3,4-dihidroxifenilalanina (L-dopa). Las distintas enzimas que participan a partir de aquí en la síntesis de cada uno de los neurotransmisores han sido 1.24.2 Véase también purificadas, lo que permitió el desarrollo de anticuerpos específicos para estas enzimas. De este modo, ahora es • Transportador de monoaminas
54
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
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1.25.3 Otras fuentes
esquema del receptor activado
1.25 NMDAR NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) es un derivado aminoácido que actúa como un agonista específico en el receptor NMDA, y por ende mimetiza la acción del neurotransmisor glutamato. En contraste al glutamato, NMDA liga para regular solamente al receptor NMDA -NMDAR -, sin efectos en otros receptores de glutamato. NMDA es una sustancia sintético acuosoluble que no se encuentra normalmente en los tejidos biológicos. Fue sintetizada en los años 60s. NMDA es una excitotoxina; este rasgo tiene aplicaciones en la investigación de las ciencias de la conducta. El cuerpo de trabajo que utiliza esta técnica cae en los denominados “estudios lesionales.” Los investigadores aplican NMDA a regiones específicas de un cerebro de (animal) o espinal dorsal y subsecuentemente testean la conducta de interés, tales como conducta operante. Si la conducta está comprometida, se sugiere que el tejido destruido era parte de la región cerebral que contribuía significativamente a la expresión normal de la conducta. Sin embargo, en cantidades menores NMDA no es neurotóxico. Por esto la acción del glutamato específicamente en los receptores NMDA se puede investigar inyectando cantidades menores de NMDA en determinadas regiones del cerebro: por ejemplo, la injección de NMDA en la región del tallo cerebral induce la locomoción involuntaria en gatos y ratas.
1.25.1
Antagonistas
Ejemplos de antagonistas del receptor NMDA son APV, Amantadina, dextrometorfano, ketamina, fenciclidina (PCP), riluzol, memantina y el ácido quinurénico, los únicos antagonistas endogenos. Referidos como antagonistas del receptor NMDA.
• Blaise, Mathias-Costa; Sowdhamini, Ramanathan; Rao, Metpally Raghu Prasad; Pradhan, Nithyananda (2004), «Evolutionary trace analysis of ionotropic glutamate receptor sequences and modeling the interactions of agonists with different NMDA receptor subunits», J. Mol. Model. 10 (5-6): 305–16, doi:10.1007/s00894-004-0196-7, PMID 15597199.
1.26 Noradrenalina La norepinefrina (o noradrenalina por su DCI) es una catecolamina con múltiples funciones fisiológicas y homeostáticas que puede actuar como hormona y como neurotransmisor.[2] Las áreas del cuerpo que producen o se ven afectadas por la norepinefrina son descritas como noradrenérgicas. Los términos noradrenalina (del latín) y norepinefrina (derivado del griego) son intercambiables, siendo el primero más común en la mayor parte del mundo. Sin embargo, para evitar confusión y obtener consistencia, las autoridades médicas han promovido la norepinefrina como la nomenclatura favorecida, y este es el término usado a lo largo de este artículo. Una de las funciones más importantes de la norepinefrina es su rol como neurotransmisor. Es liberada de las neuronas simpáticas afectando el corazón. Un incremento en los niveles de norepinefrina del sistema nervioso simpático incrementa el ritmo de las contracciones.[3] Como hormona del estrés, la norepinefrina afecta partes del cerebro tales como la amígdala cerebral, donde la atención y respuestas son controladas.[4] Junto con la epinefrina, la norepinefrina también subyace la reacción de lucha o huida, incrementando directamente la frecuencia cardiaca, desencadenando la liberación de glucosa de las reservas de energía, e incrementando el flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético. Incrementa el suministro de oxígeno del cerebro.[5] La norepinefrina también puede suprimir la neuroinflamación cuando es liberada difusamente en el cerebro por el locus coeruleus.[6] Cuando la norepinefrina actúa como droga, incrementa la presión sanguínea al aumentar el tono vascular (el grado de tensión del músculo liso vascular que conforma las paredes de los vasos sanguíneos) a través de la activación del receptor adrenérgico-α. El resultado de la creciente resistencia vascular desencadena un reflejo compensato-
1.26. NORADRENALINA
55
rio que supera el efecto homeostático de aquel incremen- Sistema norepinefrina to en el corazón, llamado reflejo barorreceptor, que de lo contrario resultaría en una caída en la frecuencia cardíaca Las neuronas noradrenérgicas en el cerebro forman un sistema de neurotransmisores, que, cuando es activado, llamada bradicardia refleja. ejerce efectos en grandes áreas del cerebro. Los efectos La noradrenalina se biosintetiza a partir de la dopamina son la atención y el despertar, e influencias en el sistema en las vesículas o depósitos de almacenamiento. La cadede recompensas. na de transformaciones es la siguiente: En un primer paso, la tirosina se convierte en DOPA por la acción de la Anatómicamente, las neuronas noradrenérgicas se origitirosina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina nan de tanto el locus coeruleus como el campo tegmental en las vesículas de almacenamiento. Finalmente, y por la lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus acción intravesicular de la dopamina beta-hidroxilasa, se actúan sobre los receptores adrenérgicos en: transforma en noradrenalina.[7] Es liberada por la médula suprarrenal en el torrente sanguíneo como una hormona, • Amígdala cerebral y también es un neurotransmisor en el sistema nervioso • Circunvolución del cíngulo central y sistema nervioso simpático donde es liberada por neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. Las • Giro cingulado acciones de la norepinefrina se llevan a cabo a través de • Hipocampo la unión a los receptores adrenérgicos. • Hipotálamo • Neocórtex
1.26.1
Química
La norepinefrina es una catecolamina y una fenetilamina. El estereoisómero natural es L-(−)-(R)-norepinefrina. El término “norepinefrina” se deriva del prefijo químico nor-, que indica que la norepinefrina es el siguiente menor homólogo de la epinefrina. Las dos estructuras difieren sólo en que la epinefrina tiene un grupo metil unido a su nitrógeno, mientras que el grupo metil es reemplazado por un átomo de hidrógeno en la norepinefrina. El prefijo nor- es probablemente derivado como una abreviación de la palabra “normal”, usado para indicar un compuesto desmetilado.[8][9][10]
• Médula espinal • Cuerpo estriado • Tálamo Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actúan sobre los receptores adrenérgicos del hipotálamo, por ejemplo. Esta estructura explica algunos de los usos clínicos de la norepinefrina, ya que una modificación del sistema afecta grandes áreas del cerebro.
1.26.3 Mecanismo La norepinefrina es sintetizada a partir de la tirosina, y es empaquetada en vesículas sinápticas. Lleva a cabo su 1.26.2 Orígenes acción al ser liberada dentro de las hendiduras sinápticas, donde actúa sobre los receptores adrenérgicos, seguido La norepinefrina es liberada cuando una serie de cambios por la señal de terminación, ya sea por la degradación de fisiológicos son activados por un evento estresante. norepinefrina, o por la absorción por las células circunEn el cerebro, esto es causado en parte por la activación dantes. de un área del tronco encefálico llamado locus coeruleus. Este núcleo es el origen de las mayorías de las vías de la norepinefrina. Las neuronas noradrenérgicas pro- Biosíntesis yectan bilateralmente (envían señales a ambos lados del cerebro) desde el locus coeruleus a lo largo de distintas La norepinefrina es sintetizada por una serie de pasos vías a muchas ubicaciones, incluyendo la corteza cere- enzimáticos en la médula suprarrenal y neuronas posbral, sistema límbico, y la médula espinal, formando un ganglionares del sistema nervioso simpático a partir del aminoácido tirosina: sistema de neurotransmisores. La norepinefrina también es liberada de las neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático, para transmitir las reacción de lucha o huida en cada tejido respectivamente. La médula suprarrenal también puede ser contada como células nerviosas postganglionares, aunque estas liberan norepinefrina en la sangre.
• Tirosina • Levodopa • Dopamina • Norepinefrina
56
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
Transporte Vesicular
Degradación En mamíferos, la norepinefrina es rápidamente degradada en varios metabolitos. Los principaEntre la descarboxilación y la β-oxidación final, la no- les metabolitos son: repinefrina es transportada hacia las vesículas sinápticas. Esto es hecho por el transportador vesicular de monoami• Normetanefrina (vía la enzima catecol-O-metil nas (VMAT) en la bicapa lipídica. Este transportador tietransferasa, COMT) ne la misma afinidad para la norepinefrina, epinefrina, e isoproterenol.[11] • Ácido 3,4-dihidroximandélico (vía monoamino oxidasa A, MAO) Liberación Para llevar a cabo sus funciones, la norepinefrina necesita ser liberada de las vesículas sinápticas. Muchas sustancias modulan esta liberación, algunos inhibiendo y otros estimulando la liberación. Por ejemplo, hay receptores adrenérgicos α2 presinápticos inhibitorios, que dan un feedback negativo en la liberación de la regulación alostérica.
• Ácido vanililmandélico (ácido 3-metoxi-4hidroximandélico), también referido como vanilmandelate o VMA (vía MAO) • 3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol, “MHPG” o “MOPEG” (vía MAO) • Epinefrina (vía PNMT)[16]
En la periferia, el VMA es el metabolito principal de las catecolaminas, y se excreta no conjugado en la orina. Un Unión al receptor metabolito menor (aunque es el metabolito principal en el sistema nervioso central) es el MHPG, que es parcialLa norepinefrina realiza su acción en una célula objetivo mente conjugado con sulfato o derivados de glucurónidos al unirse y activando receptores adrenérgicos. La exprey es excretado en la orina.[17] sión de la célula objetivo de distintos tipos de receptores determina el efecto celular, y por lo tanto la norepinefrina tiene distintas acciones en distintos tipos de células.
1.26.4 Agentes noradrenérgicos Por indicación
Terminación
La señal de terminación es el resultado de la recaptación La norepinefrina puede ser usada para el tratamiento de trastornos de déficit de atención/hiperactividad, deprey degradación. sión, e hipotensión. La norepinefrina, al igual que otras catecolaminas, sola no puede cruzar la barrera hematoCaptación La captación extracelular de norepinefrina encefálica, entonces drogas tales como las anfetaminas hacia el citosol se hace presinápticamente (captación 1) son necesarias para incrementar los niveles en el cerebro. o por células no neuronales en la vecindad (captación 2). Además, hay un mecanismo de captación vesicular desde Trastorno de déficit de atención/hiperactividad La el citosol hacia las vesículas sinápticas. norepinefrina, junto con la dopamina, han sido reconocidas por jugar un importante rol en la atención y concentración. Para la gente con TDAH, medicación psicoestimulante tal como el metilfenidato (Ritalin/Concerta), dextroanfetamina (Dexedrina), y Adderall (una mezcla vanillylmandelic acid COMT de dextroanfetamina y sales de anfetamina racémica) son prescrito para ayudar incrementar los niveles de noreNormetanephrine pinefrina y dopamina. La atomoxetina (Strattera) es un Normetanephrine aldehyde 3,4-dihydroxymandelic acid Catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, es una medicación para el TDAH única, ya que sólo afecta la 3-Methoxy-4-hydroxy norepinefrina, en lugar de la dopamina. Como resultado, Norepinephrine phenylglycol (MHPG) Norepinephrine aldehyde strattera tiene un menor potencial de abuso. Sin embargo, COMT podría no ser tan efectivo como los son los psicoestimulantes en gente con TDAH. Es necesario consultar con un médico para encontrar el medicamento y dosis apropia3,4-dihydroxyphenylglycol da. (Otros IRSNs, actualmente aprobados como antideDegradación de la norepinefrina. Las enzimas se muestran en presivos, también han sido usados fuera de etiqueta para cuadros.[15] el tratamiento de TDAH.) OH
OH
O
OH
NH2
HO
HO
OH
O
CHO
HO
HO
OH
OH
HO
O
HO
OH
OH
CHO
HO
OH
Aldehyde reductase
NH 2
oxidase (MAO)
OH
Monoamine
O
Aldehyde dehydrogenase
OH
O
O
OH
HO
OH
HO
HO
OH
1.27. NORTRIPTILINA Depresión Las diferencias en el sistema de la norepinefrina están implicadas en la depresión. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina son antidepresivos que tratan la depresión al incrementar la cantidad de serotonina y norepinefrina disponible a las células postsinápticas en el cerebro. Existe alguna evidencia implicando que los IRSNs podrían también incrementar las transmisión de dopamina.[18] Esto es porque los IRSNs trabajan inhibiendo la recaptación, es decir previniendo que los transportadores de serotonina y norepinefrina tomen sus respectivos neurotransmisores de vuelta a su vesículas de almacenamiento para su uso posterior. Si es que el transportador de norepinefrina también recicla un poco de dopamina, entonces los IRSNs también mejorarán la transmisión dopaminérgica. Por esto, los efectos antidepresivos asociados con el incremento de los niveles de norepinefrina podrían ser parcialmente o en gran parte debido al aumento simultáneo de dopamina (particularmente en la corteza prefrontal del cerebro).
1.26.5
Véase también
• Adrenalina (epinefrina)
1.26.6
Referencias
[1] Número CAS [2] «Norepinephrine definition». dictionary.reference.com. Consultado el 24-11-2008. [3] Guyton, Arthur; Hall, John (2006). «Chapter 10: Rhythmical Excitation of the Heart». En Gruliow, Rebecca. Textbook of Medical Physiology (Book) (11th edición). Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier Inc. p. 122. ISBN 07216-0240-1. [4] Tanaka2000 Tanaka M, et al. (2000). Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: basic studies. doi:10.1016/S0014-2999(00)00569-0 [5] The Hormone Foundation. “The Endocrine System & Types of Hormones.” [6] Heneka MT, Nadrigny F, Regen T, Martinez-Hernandez A, Dumitrescu-Ozimek L, Terwel D, Jardanhazi-Kurutz D, Walter J, Kirchhoff F, Hanisch UK, Kummer MP. (2010). Locus ceruleus controls Alzheimer’s disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine. Proc Natl Acad Sci U S A. 17:6058–6063 doi 10.1073/pnas.0909586107 PMID 20231476 [7] http://books.google.de/books?id=LQpMVroFFBAC& lpg=PA4&dq=dopamina%20beta-hidroxilasa&hl=de& pg=PP1#v=onepage&q&f=false [8] Sharma B, Satish A, Kumar R (1999). Dictionary of Drugs. Anmol Publications. ISBN 8126118202. [9] Gaddum JH (June 1956). «The Prefix 'Nor' in Chemical Nomenclature». Nature 177 (1046): pp. 1046–1046. doi:10.1038/1771046b0.
57
[10] Matthiessen A, Foster GC (1868). «Researches into the chemical constitution of narcotine and of its products of decomposition». Journal of the Chemical Society 358. http://books.google.com/?id=tKsOAAAAIAAJ& printsec=titlepage. [11] Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Page 167 [12] These values are from rat heart. Unless else specified in table, then ref is: Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Page 167 [13] Unless else specified in table, then ref is: Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Page 167 [14] Unless else specified in boxes, then ref is: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale’s pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-06911-5. [15] Figure 11-4 in: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale’s pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-06911-5. [16] “Endokrynologia Kliniczna” ISBN 83-200-0815-8, page 502 [17] Chapter 11 in: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale’s pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-44306911-5. [18] http://stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf? page=0521683505c95_p539-544.html.therapeutics& name=Venlafaxine&title=Therapeutics
1.26.7 Enlaces externos • Información sobre la noradrenalina
1.27 Nortriptilina
3-(10,11-dihidro5H-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-ilideno)- N-metil-1propanamina La nortriptilina tiene acción terapéutica como antidepresivo.
1.27.1 Indicaciones Síndromes depresivos de diversas etiologías; la Depresión Mayor parece responder mejor que otros estados depresivos. Depresión reactiva, Distímia, coadyuvante de la terapéutica hormonal en el síndrome climatérico, arritmia ventricular, incontinencia urinaria.[1]
58
1.27.2
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
Farmacodinamia
Es un antidepresivo tricíclico cuyo mecanismo de acción es desconocido. Inhibe la recaptación de ciertos neurotransmisores,[2] como la histamina, la serotonina y la acetilcolina, y aumenta el efecto presor de la noradrenalina, pero bloquea el de la feniletilamina.[3]
1.27.3
Efectos adversos
Son básicamente debidas a la acción anticolinérgica del fármaco: sequedad de boca, somnolencia, estreñimiento, retención urinaria, midriasis, insomnio.[4] En caso de retiro brusco puede aparecer dolor de cabeza y malestar.
1.27.4
Precauciones y advertencias
Puede provocar exacerbación de las psicosis de los pacientes esquizofrénicos. No debe administrarse en los primeros 3 meses del embarazo ni niños menores de 6 años, hasta no tener mayor información al respecto. Debido a su efecto anticolinérgico, emplearla con precaución en pacientes con glaucoma o hipertrofia de próstata o con trastornos cardiovasculares, hepáticos o renales severos y cuando se asocia con simpaticomiméticos.
1.27.5
Interacciones medicamentosas
En pacientes medicados con IMAO es aconsejable dejar transcurrir por lo menos 2 semanas desde su interrupción, antes de iniciar el tratamiento con nortriptilina. Debe evitarse la ingestión simultánea de alcohol o drogas estimulantes del SNC. La cimetidina aumenta los niveles séricos de nortriptilina
1.27.6
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a otras benzodiazepinas. Período de recuperación del infarto agudo de miocardio. No debe administrarse simultáneamente con IMAO. Si se debe cambiar de un IMAO a nortriptilina o viceversa es necesario abandonar alguna de ellas dos semanas antes de recibir la otra
1.27.7
Sobredosificación
1.27.8 Referencias [1] Sweetman SC, ed. (2002). Martindale. The complete drug reference (33 edición). Pharmaceutical Press. ISBN 085369-499-0. [2] Gillman PK (2007). «Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated». Br J Pharmacol 151 (6): pp. 737–48. doi:10.1038/sj.bjp.0707253. PMID 17471183. [3] Thase ME (2006). «Depression and sleep: pathophysiology and treatment». Dialogues Clin Neurosci 8 (2): pp. 217–26. PMID 16889107. [4] Prochazka A, Weaver M, Keller R, Fryer G, Licari P, Lofaso D (1998). «A randomized trial of nortriptyline for smoking cessation». Arch Intern Med 158 (18): pp. 2035– 9. doi:10.1001/archinte.158.18.2035. PMID 9778204.
1.28 Octopamina
(RS)−4-(2-amino1-hidroxi-etil)fenol Octopamina, también conocida como β,4dihidroxifenetilamina, es una amina biogénica endógena relacionada con la noradrenalina, y que tienen efectos en los sistemas adrenérgicos y dopaminérgicos.[1] La biosíntesis del enantiómero D(-) de la octopamina se realiza por β-hidroxilación de la tiramina mediante la enzima dopamina beta-hidroxilasa. Se usa en clínica como un fármaco simpaticomimético bajo los nombres de Epirenor, Norden, y Norfen.[2][3]
1.28.1 Papel en invertebrados La octopamina fue descubierta por el científico italiano Vittorio Erspamer en 1948[4] en las glándulas salivares del pulpo y desde entonces se sabe que actúa como neurotransmisor, neurohormona y neuromodulador en invertebrados. Se usa ampliamente en los comportamientos costosos energéticamente en todos los insectos, crustáceos (cangrejos, langostas) y arácnidos. Estas conductas incluyen, la lucha, la ovoposición, y los saltos. La función mejor conocida de la octopamina es durante el salto de la langosta. Modula la actividad muscular, mejorando la contracción muscular de las patas. Esto se debe en parte al aumento de la velocidad de contracción y relajación. En la abeja y la Drosophila, la octopamina tiene una función en el aprendizaje y la memoria. En la luciérnaga, la octopamina se libera durante la producción de luz.
Puede provocar confusión, agitación, vómitos, rigidez muscular, hiperreflexia, taquicardia, shock, falla cardíaca congestiva, estupor, coma, convulsiones seguidas de depresión respiratoria. Debe ser instituido tratamiento de sostén; el uso de digitálicos puede ayudar en casos de insuficiencia cardiovascular o falla cardíaca. El diazepam actúa como anticonvulsivo con poco efecto sobre la de- En los moluscos, solo se ha examinado la función de la presión respiratoria. octopamina en el sistema nervioso central del caracol.
1.29. ÓXIDO DE NITRÓGENO (II)
59
Heberlein y colaboradores[5] han llevado a cabo estudios sobre la tolerancia al alcohol de drosophilas; y han encontrado que una mutación que causa la deficiencia de octopamina también causa una menor tolerancia al alcohol.[6][7][8][9]
[5] Molecular Genetic Analysis of Ethanol Intoxication in Drosophila melanogaster, Ulrike Heberlein, Fred W. Wolf, Adrian Rothenfluh and Douglas J. Guarnieri, Integrative and Comparative Biology 2004 44(4):269-274; doi: 10.1093/icb/44.4.269
Cuando la avispa esmeralda clava su aguijón en los ganglios cerebrales de la cucaracha (huésped para la cría de sus larvas), el veneno bloquea los receptores de octopamina[10] y la cucaracha no puede desarrollar el comportamiento normal de huida, se acicala a sí misma en exceso, y se transforma en un ser dócil que sigue a la avispa hasta la guarida tirando de las antenas de la cucaracha como si fuera la correa de un perro.[11]
[6] Moore, M. S., Dezazzo, J., Luk, A. Y., Tully, T., Singh, C. M., and Heberlein, U. (1998) Ethanol intoxication in Drosophila: Genetic and pharmacological evidence for regulation by the cAMP pathway. Cell 93, 997-1007
1.28.2
Papel en vertebrados
En los vertebrados, si se combina la octopamina con la administración de inhibidores de la MAO puede producir crisis hipertensiva, al igual que la interacción de IMAO con altas dosis de tiramina.
[7] Tecott, L. H. and Heberlein, U. (1998) Y do we drink? Cell 95: 733-735 [8] Bar Flies: What our insect relatives can teach us about alcohol tolerance., Ruth Williams, Naked Scientist [9] ‘Hangover gene’ is key to alcohol tolerance, Gaia Vince, NewScientist.com news service, 22 August 2005 [10] How to make a zombie cockroach, Nature News, 29 September 2007 [11] Gal, Ram; Rosenberg, Lior Ann; Libersat, Frederic (22 de noviembre de 2005). «Parasitoid wasp uses a venom cocktail injected into the brain to manipulate the behavior and metabolism of its cockroach prey». Archives of Insect Biochemistry and Physiology 60 (4): pp. 198–208. doi:10.1002/arch.20092. PMID 16304619. http://www3. interscience.wiley.com/journal/112152224/abstract.
En mamíferos, la octopamina puede movilizar las grasas de los adipocitos, los que ha dado pie a la promoción en internet de la octopamina como factor adelgazante. Aunque no hay pruebas de que la octopamina ayude a perder peso. La octopamina puede también aumentar la presión arterial significativamente cuando se combina con otros [12] Minerd, Jeff (Sept 12, 2005). «Ephedra-Free Suppleestimulantes, como algunos anoréticos[12] [13] ments Not Necessarily Risk-Free». MedPage Today. Consultado el 12-09-2009. Debido a la escasa investigación realizada, no se conoce mucho sobre los efectos de la octopamina en humanos. [13] Haller, CA, et al. (2005) “Hemodynamic effects of
1.28.3
Véase tembién
• Fenetilamina • Tiramina • agonista adrenérgico
1.28.4
Referencias
ephedra-free weight-loss supplements in humans” Am J Med 118:998-1003 http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed. 2005.02.034
1.28.5 Lecturas adicionales • P.D. Evans, “Octopamine”, in Comprehensive Insect Physiology, 11, 499, Oxford University Press 1985.
1.29 Óxido de nitrógeno (II)
[1] Jagiełło-Wójtowicz E (1979). «Mechanism of central action of octopamine». Pol J Pharmacol Pharm 31 (5): pp. 509–16. PMID 121158.
El óxido de nitrógeno (II), óxido nítrico o monóxido de nitrógeno (NO) es un gas incoloro y poco soluble en agua presente en pequeñas cantidades en los mamíferos. [2] Swiss Pharmaceutical Society (2000). Index Nominum Está también extendido por el aire siendo producido en 2000: International Drug Directory (Book with CD-ROM). automóviles y plantas de energía. Se lo considera un agenBoca Raton: Medpharm Scientific Publishers. ISBN 3- te tóxico. 88763-075-0.
[3] «Pharmacognosy And Pharmacobiotechnology - Google Books».
No debe confundirse con el óxido nitroso (N2 O), con el dióxido de nitrógeno (NO2 ) o con cualquiera del resto de los óxidos de nitrógeno existentes.
[4] Erspamer, V., Active substances in the posterior salivary glands of Octopoda. 2. Tyramine and octopamine (oxyoctopamine) Acta Pharmacologica et Toxicologica 4 (3-4): 224-247 1948.
Es una molécula altamente inestable en el aire ya que se oxida rápidamente en presencia de oxígeno convirtiéndose en dióxido de nitrógeno. Por esta razón se la considera también como un radical libre.
60
1.29.1
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
Producción y efectos medioambien- ce pequeñas cantidades de NO a partir del aminoácido arginina. Esto ayudó a entender el mecanismo de acción tales
A altas temperaturas el nitrógeno (N2 ) y el oxígeno (O2 ) moleculares pueden combinarse para formar óxido nítrico; por ello las actividades humanas han incrementado en gran medida la presencia de este gas en la atmósfera.
de diversos nitratos orgánicos empleados como medicamentos en ataques de angina péctoris que igualmente liberan NO en el cuerpo humano. Incluso el tratamiento de pacientes con aterosclerosis con arginina parece tener el mismo principio. En el cerebro el monóxido de nitrógeno puede jugar el papel de un neurotransmisor.
Este gas en el aire puede convertirse, más tarde, en ácido nítrico produciendo así lluvia ácida. Además el NO y el Todos estos descubrimientos culminaron en la otorgaNO2 son en parte responsables del agujero de la capa de ción del premio Nobel a Robert Furchgott, Ferid Murad y Louis J. Ignarro en 1998. ozono. Su efecto para con la radiación solar es doble. Mientras La síntesis de NO se realiza por acción de una enzima, en la baja atmósfera contribuyen al calentamiento global la óxido nítrico sintasa (NOS), a partir del aminoácido L-arginina que produce NO y L-citrulina, requiriendo la en la alta lo hacen al oscurecimiento global. presencia de un cofactor (específicamente, una coenzima) — nicotinamida adenín-dinucleótido fosfato reducido o nad-fosfato reducido (NADPH) — en presencia de 1.29.2 Aplicaciones técnicas oxígeno. El monóxido de nitrógeno es el producto primario de la El NO es producido por una amplia variedad de tipos combustión catalítica del amoníaco mediante el método celulares que incluyen células epiteliales, nerviosas, ende Ostwald y, por lo tanto, un intermediario importan- doteliales e inflamatorias. Existen tres formas de NOS, te en la producción del ácido nítrico (HNO3 ). En el la- 2 denominadas constituitivas y dependientes del calcio boratorio se genera más convenientemente por reacción (cNOS), que son la endotelial y la neuronal, las cuales de ácido nítrico diluido con cobre, si los otros produc- sintetizan NO en condiciones normales, y una inducible tos posibles de la reacción como el dióxido de nitrógeno e independiente del calcio (iNOS), que no se expresan o no molestan o pueden ser eliminados (por ejemplo, por lo hacen muy débilmente en condiciones fisiológicas. absorción en agua). Es sintetizado por las células endoteliales, macrófagos y Se usa para detectar radicales en la superficie de cierto grupo de neuronas del cerebro. En las neuronas polímeros. puede funcionar como neurotransmisor, atravesando fácilmente las membranas celulares por su carácter lipófilo. Cuando es producido en las células endoteliales de 1.29.3 Reactividades los vasos sanguíneos funciona como regulador paracrino; difunde al interior de las células musculares lisas, donde Con los halógenos, salvo con el iodo, reacciona formando induce la producción de GMPc (guanosin monofosfato haluros de nitrosil (Hal-N=O). Con el dióxido de nitró- cíclico) por la enzima guanilato ciclasa, que a su vez progeno puede formar el óxido N2 O3 que está en equilibrio duce un efecto de relajación en la musculatura con vaso con sus productos de partida y puede ser visto como an- y broncodilatación. Los macrófagos sintetizan NO para hidruro del ácido nitroso HNO2 . Esta mezcla se utiliza destruir los microorganismos que han sido fagocitados. también en la obtención de los nitritos. Todo esto ha hecho que tenga grandes aplicaciones direcEl dióxido de azufre reduce el monóxido de nitrógeno tas en medicina. formando trióxido de azufre y óxido de dinitrógeno. Finalmente, el NO también sirve como conservante. Es También es utilizado como potenciador de motores, dán- liberado del nitrito que se utiliza en la conservación de la dole un mayor rendimiento de aceleración y velocidad fi- carne. De hecho, algunos virus y microorganismos liberan nal por la ampliación de oxigeno a la combustión. NO para matar células.
1.29.4
Funciones biológicas
En los años 70 del siglo XX el farmacólogo Ferid Murad descubrió que los nitratos utilizados en el tratamiento de dolores de pecho y algunas indicaciones cardiovasculares liberan monóxido de nitrógeno en condiciones fisiológicas. Este tiene a su vez efectos dilatadores para los vasos sanguíneos. Encontró que esto induce una relajación de la capa muscular en los endotelios. En 1987 se descubrió que el cuerpo humano produ-
Las células del cuerpo cavernoso del pene producen óxido nítrico durante la excitación sexual en respuesta a neurotransmisión no adrenérgica, no colinérgica. El óxido nítrico estimula la formación de GMP cíclico, que conduce a relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos y las arterias penianas, ingurgitación de los cuerpos cavernosos y erección. Es posible aumentar la acumulación de GMP cíclico mediante la inhibición de la familia fosfodiesterasa 5 (PDE5) específica de GMP cíclico. El sildenafil y sus congéneres inhiben la fosfodiesterasa 5 y se demostró que mejoran la función eréctil en pacientes
1.30. PÉPTIDO OPIOIDE
61 H2N
con disfunción de la misma.[2]
NH
1.29.5
O
O
Referencias
N
HO
O
[1] Número CAS [2] Michel, Thomas (2006). Goodman And Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics (11ª edición). México: The McGraw-Hill. p. 827. ISBN 0-07-142280-3.
CH3
HN H
NH HN
O HO
O
O
OH
Morfina
OH S
1.29.6
Véase también
Met-encefalina
Correlación estructural entre las encefalinas y la morfina
• Nitratos orgánicos • Óxidos de nitrógeno
1.30.2 Encefalinas
• Dióxido de nitrógeno
Son pequeños polipéptidos cuya acción es principalmente en el globus pallidus, tálamo, núcleo caudado, sustancia gris periacueductal y sustancia gris.
• Óxido nitroso • Ácido nítrico • Ácido nitroso
1.30 Péptido opioide Las endorfinas y encefalinas son neurotransmisores opioides producidos en el Sistema Nervioso Central como moduladores del dolor, reproducción, temperatura corporal, hambre y funciones reproductivas. Su nombre deriva del hecho de que producen los mismos efectos que los analgésicos opiáceos derivados del opio.
Su precursor, la proencefalina, es formada en el cuerpo de la neurona. Para obtener su forma activa se corta por enzima específicas a Met-encefalina y Leu-encefalina. También podemos ubicarlas en la médula espinal como moduladores del dolor. Éstas inhiben las acciones del Glutamato y sustancia P (neurotransmisores del dolor a nivel medular) además de aumentar el umbral de descarga de las neuronas que transportan el estímulo doloroso, reduciendo así las descargas de impulsos dolorosos y la percepción del dolor a nivel de la circunvolución poscentral. Se degradan rápidamente tras secretarse en péptidos inactivos y aminoácidos.
A mediados de la década de 1970, se demostró la presen- 1.30.3 Síntesis y gen implicado cia de receptores opiáceos en el intestino del cobayo y en los órganos reproductores del ratón. Se sintetizan a partir del gen de la proopiomelanocortina; Posteriormente se encontró que estimulando estos recep- éste es un precursor hormonal que al ser hidrolizado en tores distribuidos también en la médula espinal producían varios segmentos sus productos dan a lugar hasta 8 horanalgesia, lo que llevó a suponer la existencia en el cere- monas distintas: bro de una sustancia endógena «similar a la morfina». • ACTH (corticotrofina) En experimentos con cerebros de cerdos, encontraron una sustancia que también estimulaba el intestino del • β-lipotropina cobayo y producía efectos similares a los de la morfina; se trataba de oligopéptidos que difieren sólo en • γ-lipotropina el aminoácido C-terminal que, por encontrarse en el • g-MSH (hormona melanocito estimulante) cerebro, fueron denominados encefalinas: metioninaencefalina y leucina-encefalina. • a-MSH
1.30.1
Endorfinas
• CLIP (péptido intermediario similar a la corticotropina)
Las endorfinas son polipéptidos largos que activan nú• b-endorfina cleos neuronales en el cerebro (hipotálamo, amígdala, • y, potencialmente, la b-MSH y las encefalinas. tálamo y locus coeruleus). Se secretan de un único precursor que es la pro-opiomelanocortina (POMC); éste pasa por varios cortes peptídicos para formar finalmente las Es importante aclarar que no todos los productos (las 8 hormonas) se forman en todas las neuronas que contengan α-, β-, y γ-endorfinas.
62
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
el gen POMC, esto depende del contenido de proteasas específicas quienes cortan en específicos puntos de la prohormona, reguladas a su vez por controles metabólicos específicos a los cuales responde distinto según el tipo celular, a su vez estos mismos controles metabólicos también regulan la expresión de estos genes.
tinct Populations of Arcuate Proopiomelanocortin Neurons Kevin W. Williams,Lisandra O. Margatho, Charlotte E. Lee, Michelle Choi, Syann Lee, Michael M. Scott, Carol F. Elias, * and Joel K. Elmquist. [Abstract] The Journal of Neuroscience organization.
BIOQUÍMICA. Texto con aplicaciones clínicas. THOAsí, mientras que la proopiomelanocortina se expresa MAS M. DEVLIN. CUARTA EDICIÓN. ED. REVERtanto en la célula corticotropa de la hipófisis anterior co- TÉ mo en la célula de la pars intermedia, los estímulos y productos son diferentes. Esto sin embargo es distinto en la médula adrenal donde también se forman encefalinas, la diferencia radica en que el gen puede codificar múltiples copias de la hormona. Así, un precursor de encefalina en la médula adrenal codifica varias moléculas de Met-encefalina (M) y una molécula de Leu-encefalina (L), que pasan por un proceso de maduración para la liberación de moléculas de encefalina a partir de la proteína precursora.
1.31 Pramipexole H N
S NH2
N Las neuronas de las cuales se expresa en gen de la POMC son una subpoblación del núcleo arqueado (también de6 nominado infundíbulo) del hipotálamo, llamadas “célu- (S)-N -propil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina las proopiomelanocortinas” cuyos productos son modificados en distintas neuronas para obtener así el péptido Pramipexole (Sifrol®) (Mirapex®)CAS 104632-26-0, es un agonista dopaminérgico no-ergolínico indicado en deseado para una función específica. el tratamiento en la enfermedad de Parkinson (PD) y el síndrome de Wittmaack-Ekbom (RLS).[1] Se usa a veces off-label como tratamiento para dolor facial vasogénico y en los problemas con disfunción sexual experimentados por pacientes tratados con antidepresivos (SSRI).[2] Pramipexole ha demostrado efectos robustos en estudios piloto y estudios placebo-controlados en trastornos bipolares.[3] Se está investigando para el tratamiento de la depresión clínica[4][5][6][7][8][9] y la fibromialgia,[10] 1.31.1 Mecanismo de acción El Pramipexole es considerado un agonista específico del receptor dopaminérgico D2/D3 y produce un aumento de dopamina y serotonina en áreas frontales.[11]
1.31.2 Enlaces externos • en medline
1.30.4
Bibliografía
The Merck Manuals On line medical library. Robert S. Porter, MD, Editor-in-chief, Justin L. Kaplan, MD, Senior Assistant Editor . Section 16, Chapter 207. Universidad Nacional del Nordeste, República Argentina / Cátedras Bioquímica / Receptores Segregation of Acute Leptin and Insulin Effects in Dis-
[1] Amato Neto V 2007 Ekbom Syndrome (Delusory Parasitosis): Ponderation on two Cases Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo [2] DeBattista C, Solvason HB, Breen JA, Schatzberg AF. (2000). “Pramipexole augmentation of a selective serotonin reuptake inhibitor in the treatment of depression.”. J Clin Psychopharmacol. 20 (2): 274–27 [3] [Biol Psychiatry. 2004 Jul 1;56(1):54-60. Pramipexole for bipolar II depression: a placebo-controlled proof of concept study.Zarate CA Jr, Payne JL, Singh J, Quiroz JA, Luckenbaugh DA, Denicoff KD, Charney DS, Manji HK]
1.33. SEROTONINA
[4] http://www.revneurol.com/sec/resumen.php?or= pubmed&id=2007643 [5] Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P, Pini S, Rucci P, Houck PR, Gemignani A, Battistini G, Bassi A, Abelli M, Cassano GB. (2002). “Pramipexole in treatmentresistant depression: a 16-week naturalistic study.”. Bipolar Disord. 4 (5): 307–314
63 Reacciones adversas El programa clínico de pregabalina incluyó a más de 9000 pacientes que fueron expuestos a pregabalina, de los que más de 5000 participaron en un ensayo doble ciego controlado con placebo. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron mareos y somnolencia.
Generalmente, las reacciones adversas fueron de intensidad de leve a moderada. En todos los estudios controlados, la tasa de abandono a causa de reacciones adversas [7] Cassano P, Lattanzi L, Soldani F, Navari S, Battistini G, Gemignani A, Cassano GB. (2004).^“Pramipexole in fue del 13% para pacientes que estaban recibiendo pretreatment-resistant depression: an extended follow-up.”. gabalina y del 7% para pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas que con más frecuencia dieron Depress Anxiety. 20 (3): 131–138 lugar a una interrupción del tratamiento en los grupos tra[8] [J Neurol. 2006 May;253(5):601-7. Pramipexole versus tados con pregabalina fueron mareos y somnolencia. [6] http://www3.interscience.wiley.com/journal/ 118927609/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0
sertraline in the treatment of depression in Parkinson’s disease A national multicenter parallel-group randomized study.Barone P, Scarzella L, Marconi R, Antonini A, Morgante L, Bracco F, Zappia M, Musch B]
[9] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16607468 [10] Holman AJ, Myers RR. (2005). “A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of pramipexole, a dopamine agonist, in patients with fibromyalgia receiving concomitant medications.”. Arthritis Rheum. 52 (8): 2495–250 [11] [J Psychiatry Neurosci. 2012; 37(2): 113-121. Long-term administration of the dopamine D3/2 receptor agonist pramipexole increases dopamine and serotonin neurotransmission in the male rat forebrain.Chernoloz O, El Mansari M, Blier P.]
1.32.1 Referencias [1] [MedlinePlus] (marzo de 2009). «Pregabalina» (en español). Enciclopedia médica en español: Medicinas y suplementos. Consultado el 8 de julio de 2009.
1.32.2 Enlaces externos • Pregabalina en Vademecum.es
1.33 Serotonina 1.32 Pregabalina
ácido (S)−3(aminometil)−5-metilhexanoico Pregabalina es un grupo farmacoterapéutico de antiepilépticos, código ATC: N03A (propuesto). El principio activo es un análogo del ácido γ-aminobutírico (GABA) (ácido (S)−3- (aminometil)−5-metilhexanoico). Es conocido como Lyrica®, fabricado por Pfizer, y Lunel, fabricado por Laboratorio Montpellier. Indicaciones terapéuticas • •
• •
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es una monoamina neurotransmisora sintetizada en las neuronas serotoninérgicas del sistema nervioso central (SNC) y en las células enterocromafines (células de Kulchitsky) del tracto gastrointestinal de los animales y del ser humano. La serotonina también se encuentra en varias setas y plantas, incluyendo frutas y vegetales.[2] En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante como neurotransmisor, en la inhibición de: la ira, la agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión.
Además de esto, la serotonina es también un mediador Dolor neuropático: está indicado en el tratamiento periférico de la señal. Por ejemplo, la serotonina es encontrada extensivamente en el tracto gastrointestinal (cerdel dolor neuropático periférico en adultos. ca del 90%),[3] y el principal almacén son las plaquetas en Epilepsia: indicado en adultos en el tratamiento la circulación sanguínea. combinado de las crisis parciales con o sin generalización secundaria. Neurotransmisión Trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en adultos. Como todos los neurotransmisores, los efectos de la 5-HT Fibromialgia: un trastorno caracterizado por dolor en el humor y el estado mental humanos, y su papel en la músculoesquelético.[1] conciencia, son muy difíciles de determinar.
64 • Entre las principales funciones de la serotonina está la de regular el apetito mediante la saciedad, equilibrar el deseo sexual, controlar la temperatura corporal, la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas. • La serotonina interviene en otros conocidos neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina, que están relacionados con la angustia, ansiedad, miedo, agresividad, así como los problemas alimenticios. • La serotonina también interviene en los parámetros de densidad ósea.[4][5] Las personas que toman antidepresivos del tipo inhibidores de la recaptación de la serotonina pueden generar osteoporosis (reducir la densidad ósea). Relación anatómica Las neuronas de los núcleos del rafe son la fuente principal de liberación de la 5-HT en el cerebro.[6] Los núcleos del rafe son conjuntos de neuronas distribuidas en nueve grupos pares y localizadas a lo largo de toda la longitud del tronco encefálico, centrado alrededor de la formación reticular.
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR Microanatomía La 5-HT, como se piensa, es liberada de las varicosidades serotonérgicas en el espacio extra-neuronal, en otras palabras, desde los hinchazones (varicosidades) y a lo largo del axón, no sólo por botones sinápticos terminales (esquema de neurotransmisión clásico). Desde este punto es libre de difundirse sobre una región relativamente grande de espacio (> 20 µm) y activar los receptores 5-HT localizados sobre las dendritas, pericariones y las terminaciones presinápticas de neuronas adyacentes.[2] Receptores Los receptores de 5-HT son los receptores para serotonina. Están localizados en la membrana celular de las células nerviosas y de otros tipos celulares en animales y median los efectos de la serotonina como el ligando endógeno y de un amplio rango de drogas farmacéuticas y alucinógenas. Con la excepción del receptor de 5-HT3, un canal iónico asociado a ligando, los demás receptores están acoplados a receptores de siete dominios transmembranales de proteína G (o heptahelíticos) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares.
Factores genéticos Las variaciones genéticas en los Las axones de las neuronas de los núcleos del rafe termi- alelos que codifican para los receptores de serotonina acnan en, por ejemplo: tualmente son conocidos por tener un impacto significativo sobre la probabilidad en la generación de ciertos problemas y desórdenes fisiólogicos. Por ejemplo, una • Núcleos cerebelosos profundos mutación en el alelo que codifica para el receptor 5-HT2A • Corteza cerebelosa conlleva la duplicación del riesgo de suicidio de quienes tienen ese genotipo.. Sin embargo, las pruebas de este ha• Médula espinal llazgo aún tienen que ser reproducidas satisfactoriamente, pues se observa que se han generado dudas sobre la Por otro lado, los axones de las neuronas en el núcleo ros- validez de este descubrimiento. Es muy improbable que un gen individual sea el responsable del incremento de tral dorsal del rafe terminan en, por ejemplo: suicidios. Es más probable que un número de genes se combinen con factores exógenos para afectar el compor• Tálamo tamiento de este modo. • Núcleo estriado • Hipotálamo • Núcleo accumbens • Neocórtex • Giro cingulado • Cíngulo • Hipocampo
Terminación La acción serotoninérgica es terminada primariamente mediante la captación de 5-HT en la sinapsis. Se piensa que mediante un transportador de monoaminas específico para 5-HT, el transportador de recaptación de 5-HT, en la neurona presináptica. Varios agentes pueden inhibir la recaptación de 5-HT incluyendo el MDMA o éxtasis, anfetamina, cocaína, dextrometorfano (un antitusivo), antidepresivos tricíclicos (TCAs) y los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS).
• Amígdala Otras funciones Así, la activación de este sistema serotoninérgico tiene efectos en varias áreas del cerebro, lo que explica los efec- Investigaciones recientes sugieren que la serotonina juega tos terapéuticos en su modulación. un papel importante en la regeneración hepática y actúa
1.33. SEROTONINA
65
como mitógeno (que induce la división celular) a lo largo del cuerpo.[7] La función serotoninérgica es fundamentalmente inhibitoria. Ejerce influencia sobre el sueño y se relaciona también con los estados de ánimo, las emociones y los estados depresivos. Afecta al funcionamiento vascular así como a la frecuencia del latido cardiaco. Regula la secreción de hormonas, como la del crecimiento.[8] Cambios en el nivel de esta sustancia se asocian con desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. También desempeña una función importante en el trastorno obsesivo compulsivo, un desorden de ansiedad. Algunos hongos alucinógenos, el LSD y el MDMA actúan intensamente en los receptores serotonínicos. Entre las funciones fisiológicas de la serotonina destaca la inhibición de la secreción gástrica, la estimulación de la musculatura lisa y la secreción de hormonas por parte de la hipófisis. Los bajos niveles de serotonina en personas con fibromialgia explican en parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. Dichos niveles bajos se han asociado también a estados agresivos, depresión y ansiedad e incluso a las migrañas, debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasos sanguíneos se dilatan. Desempeña una función importante en la proliferación linfocitaria dependiendo del tipo de receptor estimulado (5-HT₁A vs. 5-HT7 ).
1.33.1
Síntesis Vía para la biosíntesis de serotonina a partir del triptófano.
En el cuerpo, la serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófano en una vía metabólica corta que involucra dos enzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y una L-aminoácido aromático descarboxilasa (DDC). La reacción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-específica. Hay evidencia de polimorfismos genéticos en ambos tipos con influencia sobre la susceptibilidad a la ansiedad y la depresión. También hay evidencia de cómo las hormonas ováricas pueden afectar la expresión de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la depresión posparto y el síndrome de estrés premenstrual. La serotonina ingerida por vía oral no pasa dentro de las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central porque ésta no cruza la barrera hematoencefálica. Sin embargo, el triptófano y sus metabolitos 5-Hidroxitriptófano (5HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, sí pueden, y cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietarios y pueden ser agentes serotoninérgicos efectivos. Un producto del clivaje es el Ácido 5-hidroxindolacético (5 HIAA), el cual es excretado en la orina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertos tumores o cánceres, y los niveles de tales sustan-
cias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologías.
1.33.2 Historia Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 por Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page de la Clínica de Cleveland,[9] pero ya en 1935 el investigador italiano Vittorio Erspamer había demostrado que una sustancia hasta entonces desconocida, a la que llamó enteramina, producida por las células enterocromafines del intestino estimulaba la contracción intestinal.[10] El nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el compuesto. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo (o serum) – de ahí su nombre serotonina, un agente serum que afecta al tono vascular. Este agente fue posteriormente identificado químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5Hify8dyd87ygxtu7 Rapport), y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas. El de 5-HT ha sido el nombre más adoptado por la industria farmacéutica.
66
1.33.3
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
Las propiedades afrodisíacas de la serotonina
El comportamiento humano depende de la cantidad de luz que el cuerpo recibe por día. De esta manera se produce durante las estaciones menos soleadas (otoño e invierno) un aumento de la depresión y falta de estímulo sexual. Cuando llega la primavera y el verano, la serotonina se condiciona a la luz que recibe del organismo, lo que conlleva un aumento progresivo del bienestar y la felicidad con mayor estímulo sexual, producto de las concentraciones de este neurotransmisor en el cerebro.[11] Se podría decir que la serotonina es la “hormona del placer”, además de ser la “hormona del humor”. Veamos esto mediante un claro ejemplo. Para que se produzca la eyaculación u orgasmo, el hipotálamo libera oxitocina a través de la hipófisis (hormona que se segrega en la neurohipófisis y que también es responsable de las contracciones durante el parto). Después de eyacular, aumenta considerablemente la cantidad de serotonina en el cerebro lo que provoca un estado de placer y tranquilidad.[12]
[2] “Serotonin”, Syd Baumel, 1999, ed: McGraw-Hill Professional [3] Universidad Estatal de Indiana, Estados Unidos de América [4] Frost M, Andersen TE, Yadav V, Brixen K, Karsenty G, Kassem M (2010). «Patients with high-bone-mass phenotype owing to Lrp5-T253I mutation have low plasma levels of serotonin». J Bone Miner Res. 25 (3): pp. 673–5. doi:10.1002/jbmr.44. PMID 20200960. [5] Rosen CJ (2009). «Breaking into bone biology: serotonin’s secrets». Nat Med. 15 (2): pp. 145–6. doi:10.1038/nm0209-145. PMID 19197289. [6] George J. Siegel, ed. (1999). «Understanding the neuroanatomical organization of serotonergic cells in the brain provides insight into the functions of this neurotransmitter». Basic Neurochemistry. Bernard W. Agranoff, Stephen K. Fisher, R. Wayne Albers, Michael D. Uhler (6ª Edición edición). Lippincott Williams and Wilkins. ISBN 0-397-51820-X. «En 1964, Dahlstrom y Fuxe (discutido en [2]), usando la técnica Falck-Hillarp de histofluorescencia, observaron que la mayoría de los núcleos neuronales serotoninérgicos son encontrados en grupos celulares corporales, que previamente habían sido designados como núcleos del rafe.»
Después del placer, se produce un mecanismo de retroalimentación que reabsorbe la serotonina. Este mecanismo estimula la liberación de hormonas como somatrofina (hormona del crecimiento) y prolactina (tiene acción so- [7] Lesurtel M. et al (2006). «Platelet-derived serotonin mebre las glándulas mamarias actuando en su crecimiento y diates liver regeneration». Science 312 (5770): pp. 104–7. formación de leche) e inhibe la secreción de las hormonas PMID 16601191. luteinizante (LH), y foliculoestimulante (FSH) que son las encargadas de estimular la síntesis de AMP cíclico [8] “Secrets of Serotonin”, Carol Hart; 1996; St. Martin’s Press que a su vez estimula la biosíntesis de esteroides sexua[13] les. Este mecanismo de retroalimentación no sería po- [9] Maurice M. Rapport, Arda A. Green, Irvine H. Page sible si no se produjese la absorción de serotonina por la (1948). «Serum vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation hipófisis.[14] Así pues, se sabe que la presencia de seroand characterization». J. Biol. Chem. 176 (3): pp. 1243– 1251. tonina produce el placer, y la reabsorción de esta neurohormona, desencadena una serie de reacciones que es[10] Negri L (2006). «[Vittorio Erspamer (1909–1999)]» (en timulan la secreción de hormonas, que a su vez produItalian). Med Secoli 18 (1): pp. 97–113. PMID 17526278. cen ínfimamente crecimiento y controlan la maduración de folículos, y la secreción de estrógenos (mujer) y la [11] “Serotonin and the regulation of mammalian circadian rhythmicity”, Morin LP. Ann Med. 1999 Feb;31(1):12espermatogénesis y secreción de testosterona (hombre) 33. entre otras cosas. Dahstrom y Fuxe describieron 9 grupos de células que contienen serotonina de B1 a B9: • El grupo más grande de células serotonérgicas es el grupo B7 contiguo al B6. • El grupo B6 y B7 son el núcleo dorsal del rafe. • EL B8 es el núcleo medio del rafe. núcleo central superior. • EL B9 tecmento lateral del puente y del cerebro medio. • El B1 a B5 caudalmente y contienen un número bajo de células serotonérgicas.
1.33.4
Referencias
[1] Número CAS
[12] “Serotonin, serotonergic receptors, selective serotonin reuptake inhibitors and sexual behaviour.”, Olivier B, van Oorschot R, Waldinger MD.Int Clin Psychopharmacol. 1998 Jul;13 Suppl 6:S9-14.
[13] “Female sexual side effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors: a descriptive clinical study of 33 patients”, Shen WW, Hsu JH.Int J Psychiatry Med. 1995;25(3):239-48. [14] “Psychotropic medications and their effects on sexual function: diagnosis, biology, and treatment approaches”,Gitlin MJ.; J Clin Psychiatry. 1994 Sep;55(9):40613.
1.33.5 Enlaces externos • La serotonina, resumen del compuesto (en inglés)
1.35. TAURINA
1.34 Sustancia P La sustancia P es un undecapéptido de estructura ArgPro-Lis-Pro-Gln-Gln-Fen-Fen-Gli-Leu-Met-NH2 ,[1] especialmente involucrada en la percepción del dolor. Es un neuropéptido que actúa como neuromodulador y neurotransmisor.[2]
1.34.1
Historia
La sustancia P fue detectada por Ulf von Euler y John H. Gaddum en 1931 en extractos de cerebro e intestino. Estos se prepararon como polvos (powder) de donde le proviene el nombre “P”. Fue purificada y sintetizada en 1971.
67
1.34.4 Referencias [1] Substance P - Ulf Svante Euler [2] Iversen, L. L. (1983). «Amino acids and peptids: fast and slow chemical signals in the nervous system?». The Ferrier Lecture. [3] Pernow, B. (1983). «Substance P». Pharmacology Review (35): pp. 85-141. [4] «Serum vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation and characterization». Scandinavian Journal of Immunology 7 (3): pp. 253-259. 2008. [5] Rev. Soc. Esp. del Dolor 5 (4). 1998.
1.35 Taurina 1.34.2
Efectos farmacológicos
1.34.3
Localización
La taurina es un ácido orgánico que interviene en la formación de la bilis, que se encuentra naturalmente en peEntre sus efectos farmacológicos se encuentran la vasodiqueñas cantidades en los tejidos de muchos seres vivos latación, estimulación del músculo liso intestinal, estimu[2][3] (incluyendo a los humanos) y por lo tanto en varios lación de la secreción salival, diuresis y diversos efectos aminoácido cisteína que alimentos. Es un derivado del en el sistema nervioso periférico y central. contiene el grupo tiol; y es el único ácido sulfónico natural conocido.[4] Su nombre deriva del latín taurus (que significa toro) porque fue aislada por primera vez de la bilis del toro en La sustancia P se ha ubicado dentro de los nervios del 1827 por los científicos alemanes Friedrich Tiedemann y sistema nervioso periférico y central. Es abundante en las Leopold Gmelin. neuronas aferentes sensitivas primarias no mielinizadas y En la literatura científica muchas veces se la clasifica cose asocia con la transmisión del dolor.[3] mo un aminoácido,[5][6][7] pero al carecer del grupo carComo otros neuropéptidos, la sustancia P está presente boxilo, no es estrictamente uno.[8] en neuronas que también contienen otros neurotransmisores, como la 5-hidroxitriptamina (5-HT). También se Se ha determinado la presencia de la taurina en algunos encuentra en las células enterocromafines de los tractos pequeños polipéptidos, pero hasta el momento no se ha biliar y gastrointestinal, por ello, es uno de los autacoides identificado ninguna aminoacil ARNt sintetasa responsa[9] secretados por los tumores de estas células y contribuye ble de incorporarla en el ARNt. a los signos y síntomas del síndrome carcinoide. La taurina es un producto que el cuerpo es capaz de sinteLa sustancia P ejerce sus acciones sobre las células a las tizar por sí mismo en cantidades suficientes para compleque activa mediante su unión molecular a una proteína tar sus efectos fisiológicos; no se ha detectado ninguna presente en la membrana de las células diana. Este com- situación de déficit de esta substancia que haya podido plejo proteico-receptor de la sustancia P se denomina re- ser caracterizada como enfermedad o situación patológiceptor NK1 (de Neuro-Kinina 1) y su presencia deter- ca específica. mina si una célula nerviosa puede o no responder a las acciones de la sustancia P. [4]
1.35.1 Taurina en las bebidas energéticas o energizantes • 1. Se ha demostrado que en altas concentra-
ciones la sustancia P aumenta la liberación de metaloproteínas (principalmente MMP-1, 3 y 11) Se encuentra en pequeñas cantidades en las bebidas enerobtiene mediante procesos y a bajas concentraciones disminuye los niveles de géticas, pero en este caso se [10] sintéticos en el laboratorio. metaloproteínas. Un estudio realizado en el año 2001 investigó los efec• 2. Se han encontrado niveles sericos elevados de tos de una bebida energizante muy popular en Estados sustancia P en algunos síndromes dolorosos, aun- Unidos, que incluye taurina, cafeína y glucuronolactona que de forma inconstante, en pacientes que padecen entre sus ingredientes. Las mediciones incluyeron el rencefalea, fibromialgia y algunos tipos de neuropatía dimiento psicomotriz (tiempo de reacción, concentración periférica.[5] y memoria), y la resistencia física. En comparación con
68 bebidas control, la bebida estudiada mejoró la resistencia aeróbica y anaeróbica en cicloergómetros, y los parámetros cognitivos estudiados (Alford, 2001). Hay que tener en cuenta, en todo caso, que dicho estudio habla del efecto de la taurina en interacción con otros componentes de dicha bebida energética, y no de la misma en forma aislada.
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR ble para ningún aspecto de la salud.[14] Algunos autores sitúan a las bebidas energizantes en el nivel de producto supérfluo y con potenciales efectos negativos sobre la salud, siendo un tipo de producto no recomendable para niños y jóvenes.[15] Esta conclusión está avalada por numerosos estudios científicos bien documentados.[16]
Otra investigación[11] realizada con el método doble cie- 1.35.2 Referencias go, con la misma bebida energética del estudio anterior, indagó acerca del tiempo de reacción y las modificacio- [1] Número CAS nes del carácter, los estados de bienestar y la sensación de extraversión social. Concluyeron que la mezcla de los [2] Bouckenooghe T, Remacle C, Reusens B (2006). «Is taurine a functional nutrient?». Curr Opin Clin Nutr 9 (6): pp. tres ingredientes de esta bebida, poseen efectos positivos 728-733. sobre el rendimiento mental y el carácter. En la investigación se propone que estos efectos podrían estar mediados [3] Brosnan J, buffalo bill Brosnan M (2006). «The sulfurcontaining amino acids: an overview.». J Nutr 136 (6 por la acción de la cafeína sobre receptores purinérgicos Suppl): pp. 1636S-40S. PMID 16702333. y por la modulación de la taurina de esos receptores. La taurina en bebidas energéticas puede ser efectiva para el ejercicio debido al incremento en el rendimiento de la actividad de la cafeína cuando está presente. Las bebidas energéticas se han asociado, entre otras cosas, a muertes de consumidores[cita requerida] y a problemas de salud,[cita requerida] como taquicardias o problemas dentales.[cita requerida] Su alto contenido en taurina también ha provocado que ciertos países lo consideren un complemento y no una bebida recreativa.[cita requerida] Muchos médicos recomiendan también una evaluación médica antes de consumirlo.[cita requerida] En cualquier caso, la cantidad de bebida energética que puede beber una persona sin perjuicio para su salud, como cualquier producto estimulante, depende de su sensibilidad a sus componentes (como la cafeína) y varía notablemente de un individuo a otro.
Efectos sobre la salud Algunos expertos coinciden en afirmar que el peligro de las bebidas energéticas reside en su mezcla con otras sustancias, y en especial, con el alcohol: la mezcla de estimulantes sexuales con depresores puede provocar ritmos cardíacos anormales.[cita requerida]
[4] Tully, Paul S. Sulfonic Acids. In Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. John Wiley & Sons, Inc. Published online 2000. doi 10.1002/0471238961.1921120620211212.a01 [5] Stapleton, PP; L O'Flaherty, HP Redmond, and DJ Bouchier-Hayes (1998). «Host defense--a role for the amino acid taurine?». Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 22 (1): pp. 42–48. doi:10.1177/014860719802200142. [6] Weiss, Stephen J.; Roger Klein, Adam Slivka, and Maria Wei (1982). «Chlorination of Taurine by Human Neutrophils». Journal of Clinical Investigation 70 (3): pp. 598– 607. doi:10.1172/JCI110652. [7] Kirk, Kiaran; and Julie Kirk (1993). «Volume-regulatory taurine release from a human heart cancer cell line». FEBS Letters 336 (1): pp. 153–158. doi:10.1016/00145793(93)81630-I. [8] Carey, Francis A. (2006) [1987]. Organic Chemistry (6th ed. edición). New York: McGraw Hill. p. 1149. ISBN 007-282837-4. «Amino acids are carboxylic acids that contain an amine function.» [9] Lahdesmaki, P (1987). «Biosynthesis of taurine peptides in brain cytoplasmic fraction in vitro.». Int J Neuroscience 37 (1-2): pp. 79–84. [10] http://www.news-medical.net/health/
Un estudio reciente ha puesto de manifiesto el elevado Taurine-Synthesis-and-Production-(Spanish).aspx consumo de bebidas energizantes por parte de la población, en especial niños y jóvenes: 2 de cada 10 niños de 3 [11] Seidl, R.; Peyrl, A.; Nicham, R. and Hauser, E. (2000). «A taurine and caffeine-containing drink stimulates coga 10 años de edad consumen estos productos de forma hanitive performance and well-being». Amino Acids 19 bitual, y un 16% de ellos lo hace en cantidades considera(3): pp. 635-642. doi:10.1007/s007260070013. http:// bles (un promedio de 4 litros al mes). La AESAN (Agenlink.springer.com/article/10.1007%2Fs007260070013. cia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición) y la EFSA (European Food Safety Authority) llaman la aten- [12] EFSA. “Energy” drinks report. 6 de marzo de 2013 ción sobre este fenómeno y advierten de los peligros po[13] AESAN. Informe sobre bebidas “energéticas” tenciales para la salud.[12][13] Según la EFSA (European Food Safety Authority) a la [14] EU Register on nutrition and health claims. Consultado el 12 de agosto de 2013] taurina (añadida de forma artificial, como en las bebidas energizantes) no se le puede atribuir, con los datos dispo- [15] J. Basulto. 10 perjuicios de las bebidas energéticas en niños. Eroski Consumer, 18 de junio de 2013 nibles a día de hoy, de ningún atributo o cualidad favora-
1.36. TIROSINA HIDROXILASA
69
[16] Seifert SM, Schaechter JL, Lipshultz SE. Health Effects of Energy Drinks on Children, Adolescents, and Young Adults. Pediatrics. 2011;127(3):511-28
1.36 Tirosina hidroxilasa La tirosina hidroxilasa o tirosina 3-monooxigenasa (EC 1.14.16.2) es la enzima responsable de catalizar la conversión del aminoácido L-tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA). La DOPA es el precursor de la dopamina, que a su vez es también el precursor de la noradrenalina y la adrenalina. En humanos, la tirosina hidroxilasa es codificada por el gen TH.[1]
1.36.1
Reacción catalizada
La enzima, una oxigenasa, se encuentra en el citosol de todas las células que sintetizan catecolaminas. La reacción inicial es el paso limitante en la producción de catecolaminas. La enzima es altamente específica, no aceptando derivados indólicos (lo cual es frecuente en muchas otras enzimas involucradas en la producción de catecolaminas).
+
+
→
O2
+
+ H2 O
1.36.2
Síntesis de catecolaminas.
dades idénticas de 60kDa (homotetrámero). El gen de la TH en humanos está formado por 14 exones separados por 13 intrones, que tras su traducción da lugar a 4 isoformas distintas que difieren en su estructura peptídica.[3] En cada subunidad del tetrámero se pueden indentificar
Estructura y características de la dos dominios, uno catalítico y uno regulador. En domienzima nio catalítico que corresponde al extremo C-terminal es
La tirosina hidroxilasa (TH), también denomidada tirosina 3-monooxigenasa, pertenece a la familia de hidroxilasas de aminoácidos aromáticos. Estas enzimas utilizan tetrahidrobiopterina como coenzima y hierro (II) no unido a un grupo hemo como cofactor.[2] La TH tiene una masa atómica de 240 kDa y está formada por cuatro uni-
el más conservado en la evolución y donde se encuentra unido el cofactor, y donde interaccionan la coenzima y el sustrato durante la catálisis. El dominio regulador está en el extremo N-terminal y tienen un efecto inhibidor sobre la actividad enzimática. Esta inhibición desaparece cuando se activa la enzima mediante fosforilación de residuos de serina situados en Ser-8, Ser-19, Ser-31,
70
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
Ser-40 y Ser-153. Estas fosforilaciones se llevan a cabo por proteína quinasas que siguen distintos mecanismos de regulación.[3]
1.36.3
Importancia clínica
La tiroxina hidroxilasa se puede inhibir con la αmetiltirosina (Metirosina), aunque su administración no sea un medio eficaz para regular la síntesis de noradrenalina. Este fármaco se usa poco, pero se ha utilizado con éxito en el tratamiento del feocromocitoma y de la hipertensión. La tirosina hidroxilasa es un autoantigeno en una enfermedad autoinmune conocida como Síndrome poliglandular autoinmune (tipo I). ]].[4] Como ejemplos de otros inhibidores más antiguos mencionados en la litura tenemos oudenone[5] y aquayamicina.[6]
1.36.4
Referencias
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• Pharmacology 5ª Ed, por Rang, Dale Ritter y Moore
1.36.5
Léase también
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1.37. TRIPTAMINA
71
exon splicing generate multiple regulated tyrosi- La concentración de triptamina en el cerebro de rata es ne hydroxylase isoforms.». J. Neurochem. 50 (3): de unos 3,5 pmol/g.[3] pp. 988–91. doi:10.1111/j.1471-4159.1988.tb03009.x. PMID 2892893. • Ginns EI, Rehavi M, Martin BM, et al. (1988). «Ex- 1.37.1 Plantas que contienen triptamina pression of human tyrosine hydroxylase cDNA in invertebrate cells using a baculovirus vector.». J. Muchas plantas, si no todas, contienen pequeñas cantiBiol. Chem. 263 (15): pp. 7406–10. PMID 2896667. dades de triptamina como intermediario de la ruta bio• Kobayashi K, Kaneda N, Ichinose H, et al. (1988). sintética de una hormona vegetal, el ácido indolacético [4] «Structure of the human tyrosine hydroxylase gene: (heteroauxina). Concentraciones muy elevadas pueden alternative splicing from a single gene accounts for encontrarse en muchas especies de Acacia. generation of four mRNA types.». J. Biochem. 103 La triptamina actúa como un pesticida natural.[5] (6): pp. 907–12. PMID 2902075. • Coker GT, Vinnedge L, O'Malley KL (1989). «Characterization of rat and human tyrosine hydroxylase genes: functional expression of both promo- 1.37.2 Derivados de la triptamina ters in neuronal and non-neuronal cell types.». Biochem. Biophys. Res. Commun. 157 (3): pp. 1341–7. La triptamina es también el esqueleto de un grupo de doi:10.1016/S0006-291X(88)81022-2. PMID 2905129. compuestos conocidos colectivamente como triptaminas, muchos de ellos con biológicamente activos, inclu• Vulliet PR, Woodgett JR, Cohen P (1984). «Phosp- yendo neurotransmisores y drogas psicodélicas. horylation of tyrosine hydroxylase by calmodulindependent multiprotein kinase.». J. Biol. Chem. 259 Los componentes mejor conocidos de esta familia son la serotonina, un neurotransmisor importante, y la (22): pp. 13680–3. PMID 6150037. melatonina, una hormona implicada en la regulación • Zhou QY, Quaife CJ, Palmiter RD (1995). «Tar- de las funciones fisiológicas diarias. Las triptaminas geted disruption of the tyrosine hydroxylase gene alcaloides naturales se usan normalmente por sus propiereveals that catecholamines are required for mouse dades psicotrópicas. fetal development.». Nature 374 (6523): pp. 640–3. Por ejemplo, la psilocibina (extraída del "hongo mágidoi:10.1038/374640a0. PMID 7715703. co" Psilocibes Cubensis) y la DMT (a partir de numerosas • Lüdecke B, Bartholomé K (1995). «Frequent sequence variant in the human tyrosine hydroxylase gene.». Hum. Genet. 95 (6): pp. 716. doi:10.1007/BF00209496. PMID 7789962. • Lüdecke B, Dworniczak B, Bartholomé K (1995). «A point mutation in the tyrosine hydroxylase gene associated with Segawa’s syndrome.». Hum. Genet. 95 (1): pp. 123–5. doi:10.1007/BF00225091. PMID 7814018.
plantas, como la chacruna, utilizada en bebidas como la ayahuasca). Hay muchos compuestos sintéticos, como el sumatriptán usado como medicación contra la migraña. Las tablas siguientes contienen una amplia muestra de las triptaminas sustituidas.
• Knappskog PM, Flatmark T, Mallet J, et al. (1996). «Recessively inherited L-DOPA-responsive dystonia caused by a point mutation (Q381K) in the tyrosine hydroxylase gene.». Hum. Mol. Genet. 4 (7): pp. 1209–12. doi:10.1093/hmg/4.7.1209. PMID 8528210.
1.37 Triptamina La triptamina es una monoamina alcaloide que se encuentra en plantas, hongos y animales. Contiene en su estructura un anillo indólico, está relacionada químicamente con el aminoácido triptófano, del cual deriva su nombre. La triptamina se encuentra como traza en el sistema nervioso de mamíferos y se cree que juega algún papel como neuromodulador o neurotransmisor.[2]
Estructura general de las triptaminas sustituidas
El esqueleto de la triptamina también se puede identificar como parte de la estructura de compuestos más complejos, como por ejemplo LSD, ibogaina y yohimbina. Se han investigado en profundidad una docena de compuestos por Ann and Alexander Shulgin bajo el nombre de TiHKAL.
72
1.37.3
CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR
Síntesis
prerolándica hasta un órgano efector. La vía de la motilidad comprende 3 sistemas, el piramidal, o corticoespiLa síntesis de triptamina de Abramovitch-Shapiro es nal, que va a los pares raquídeos, el sistema geniculado o una reacción orgánica para la síntesis de triptaminas a corticonuclear, que va a los pares craneales excepto a los partir de β-Carbolina[6] motores del ojo, que de ellos se encarga el sistema corticomesencefálico.
1.38.1 Descripción de la ruta General structure of substituted tryptamines
1.37.4
Referencias
[1] Número CAS [2] Jones R.S. (1982). «Tryptamine: a neuromodulator or neurotransmitter in mammalian brain?». Progress in neurobiology 19 (1–2): pp. 117–139. doi:10.1016/03010082(82)90023-5. [3] Effects of tryptamine mediated through 2 states of the 5HT ... [4] Takahashi, Dean Nobutaka, Chemistry of Plant Hormones, CRC Press [5] MI Accumulation of Tryptamine in Barley Leaves Irradiated with UV light, Hisashi Mayagawa, Hiroshi Toda, Tetsu Tsurushima, Tamio Ueno, Jiko Shishiyama, Pesticide Research Institute, Faculty of Agriculture, Kyoto University, Kyoto 606-01, Japan, Bioscience, Biotechnology, Biochemistry, 58(9), 1723-1724, 1994 [6] 880. Triptaminas, carbolines, and related compounds. Part II. A convenient synthesis of triptaminas and -carbolines R. A. Abramovitch and D. Shapiro J. Chem. Soc., 1956, 4589 - 4592, doi 10.1039/JR9560004589
1.37.5
Véase también
1.37.6
Enlaces externos
• Tryptamine FAQ • Tryptamine Hallucinogens and Consciousness • Tryptamind Psychoactives, reference site on tryptamine and other psychoactives. • Tryptamine (T) entry in TiHKAL • info
1.38 Vía motora Las vías motoras, o vías de la motilidad en neurología, son las relacionadas con la transmisión de información eferente, es decir, desde el sistema nervioso central hacia la periferia, descendiendo un haz neuronal desde el área
• Nace en los axones de las células gigantopiramidales de Betz, en la corteza cerebral. • Descienden desde el área prerolándica, pasando por la cápsula interna del tálamo.] • Sigue descendiendo por los pedúnculos cerebrales, se cruza y llega a los nervios craneales, donde se encuentran con sus segundas neuronas, las que moverán el órgano efector. • Sigue descendiendo y al llegar al bulbo raquídeo el 75% del ramo se ha entrecruzado al lado contralateral en la llamada decusación piramidal, pero un 25% no, sino que llega a la médula y se entrecruza formando el haz cruzado y a nivel donde tenga que efectuar movimiento, se encuentra a su segunda neurona de conexión. Todo esto terminando por sinapsis en las neuronas de los cuernos anteriores opuestos, por lo que el hemisferio izquierdo gobierna el lado derecho y viceversa.
1.38.2 Véase también • Vía sensitiva
Capítulo 2
Catecolaminas 2.1 Catecolamina Las catecolaminas (también llamadas aminohormonas) son neurotransmisores que se vierten al torrente sanguíneo (además de a las hendiduras sinápticas, como corresponde a los neurotransmisores). Son un grupo de sustancias que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, las cuales son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina. Contienen un grupo catecol y un grupo amino. Las catecolaminas pueden ser producidas en las glándulas suprarrenales, ejerciendo una función hormonal, o en las terminaciones nerviosas, por lo que se consideran neurotransmisores. El precursor de todos ellos es la tirosina, que se usa como fuente en las neuronas catecolaminérgicas (productoras de catecolaminas). Las catecolaminas están asociadas al estrés y la obesidad[cita requerida] .
2.1.1
Estructura
Las catecolaminas tienen la estructura distintiva de un anillo de benceno, con dos grupos hidroxilos, una cadena intermedia y un grupo amino terminal.
Estructura de las catecolaminas y sustancias relacionadas (en rojo, arriba a la izquierda. Biosíntesis de las catecolaminas.
2.1.2
Metabolismo
Formación de catecolaminas Las catecolaminas se producen principalmente en las células cromafines de la médula adrenal y en las fibras post73
74
CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS
ganglionares del Sistema nervioso simpático. La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las células que sintetizan catecolaminas y es la enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintéticas. La TH es una oxidasa de acción combinada que usa el oxígeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopterina como cofactor. Cataliza la adición de un grupo hidroxilo a la meta posición de la tirosina, formando de esta manera 3,4-dihidroxi-Lfenilalanina (L-dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporción de síntesis de aminas, el cofactor biopterina y el oxígeno podrían estar en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de esta manera podrían representar un importantísimo papel en la regulación de la biosíntesis de la adrenalina. La siguiente reacción está catalizada por la DOPA descarboxilasa, que pasa L-Dopa a dopamina. Necesita piridoxal fosfato. El paso de dopamina a noradrenalina la cataliza la dopamina β-hidroxilasa, a partir de ascorbato y oxígeno. Por último, para que la noradrenalina pase a adrenalina se usa feniletanolamina N-metiltransferasa, que transfiere un grupo metilo de un donador (S-adonosilmetionina) hasta la adrenalina formante.
graminas, calcio y ATP en alta concentración (1000 mM). Las catecolaminas están formando complejo con las cromograminas. También está la dopamina β-hidroxilasa, por lo cual la síntesis de noradrenalina tiene lugar en el interior de la vesícula, al menos en parte. El sistema por el que entran las catecolaminas en las vesículas es un sistema antiporte con protones. El gradiente de protones necesario lo realiza una protón-ATPasa bombeando al interior protones, por lo que el pH es de 5,5 aproximadamente. Este sistema de captación tiene amplia especificidad de sustrato. De manera que pueden competir con las catecolaminas endógenas. Rutas metabólicas relacionadas Inactivación Las catecolaminas poseen una vida media de unos minutos cuando circulan por la sangre. El mecanismo de inhibición de las catecolaminas es de recaptación. Ese mecanismo lo tienen las neuronas que la liberan y las células gliales circundantes. Existen distintos tipos de transporte:
En condiciones normales, la concentración de tirosina es suficiente para mantener saturada la tirosina hidroxilasa. • NET (noradrenalina y adrenalina) La tirosina hidroxilasa es un tetrámero, y una particularidad es que también puede hidroxilar la fenilalanina. • DAT (dopamina) La hidroxilación de fenilananina daría tirosina. Esto es útil con pacientes afectados por fenilcetonuria (que tiene • VMAT-2 (transportador de vesículas para cargarla deficiencia en la fenilananina hidroxilasa). La tirosina hide catecolamina). droxilasa podría ser un sustituyente. Cada subunidad pesa 60000 D. Los dos primeros son dependientes del gradiente La biosíntesis de catecolaminas es un proceso muy regu- de sodio, que está dirigido hacia dentro. Una vez lado. La regulación a largo plazo suele implicar la canti- han sido recaptados a la terminal, son catabolizados dad de enzimas reguladoras. Regula la cantidad de tirosi- por la monoamino oxidasa (MAO), y la catecol-ona hidroxilasa, y la cantidad de dopamina β-hidroxilasa. metiltransferasa (COMT). La COMT está en todos los A veces se necesitan cambios a corto plazo, y se regulan tejidos. La MAO se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, y provoca la desaminación oxidatipor mecanismos distintos: va. • La enzima que cataliza la etapa limitante de velo- Las monoaminas son sustrato de la MAO y pasan a cidad (tirosina hidroxilasa) es inhibida por Dopa y aldehídos, para después llegar a amionácidos gracias a dopamina, porque compiten con la biopterina por otras enzimas. Hay dos MAOs, la A y la B. La MAOlos sitios de unión. A desamina preferentemente noradrenalina y serotonina. • Regulación de la tirosina hidroxilasa por fosforila- La MAO-B tiene un espectro más amplio. La MAO es ción. En cada subunidad hay residuos de serina (po- numerosa en el intestino y el hígado, y cataboliza las amisiciones 8, 19, 31, 40) que se fosforilan. Los residuos nas de la dieta, impidiendo que entren en la circulación 19 y 40 de serina causan un incremento más impor- general. Las anfetaminas no son sustrato de la MAO. La tante de la actividad al ser forforilados. El residuos COMT está incluso en los eritrocitos, y se localiza en la 40 se fosforila sobre todo por la proteína quinasa A, membrana plasmática. Transfiere un grupo metilo desde y el 10 por la CAM quinasa II. La despolarización la 5-adenosilmetionina hasta el anillo catecol, al grupo 3 del terminal aumenta la actividad de la tirosina hi- del anillo. droxilasa, ya que entra calcio que activa las enzimas quinasas. Una vez las catecolaminas se han sintetizado se produce el almacenamiento en el interior de vesículas sinápticas conocidas como vesículas granulares o de núcleo denso. En el interior de las vesículas se encuentran unas sustancias llamadas cromo-
El ácido homovanílico es el metabolito más importante del catabolismo de la dopamina. Del catabolismo es el 3-metoxi-4-hidroxifeniglicol si hablamos de la noradrenalina, en el líquido cefalorraquídeo. Para saber el índice de recambio de noradrenalina en el Sistema Nervioso Central no vale medir la orina, pues los niveles no serán
2.1. CATECOLAMINA
75
iguales (ya que existe la contribución del Simpático en 2.1.3 Funciones la orina al ser la noradrenalina un neurotransmisor en el simpático). Dos catecolaminas, la noradrenalina y la dopamina, actúan como neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central y como hormonas en el torrente sanguíneo. Las catecolaminas causan generalmente cambios fisiológicos Receptores que preparan al cuerpo para la actividad física (como la Hay muchos procesos clave de liberación de catecolami- lucha, la huida,...). nas: • Los receptores adrenérgicos (noradrenalina y adrenalina): Estos dos neurotransmisores tienen una gran diversidad de efectos, que se explica por la presencia de diferentes receptores, que en cada tipo de célula están acoplados a vías de transducción distintas. En el músculo liso puede producir contracción si se activan los receptores α, y se relajan si actúan sobre los receptores β2. En los vasos sanguíneos producen vasoconstricción y vasorelajación. En los bronquios producen broncodilatación (al revés que los vasos). En el tubo digestivo provoca constricción y relajación. En el corazón aumenta la frecuencia cardíaca y su intensidad; incrementando el gasto cardíaco. Los receptores adrenérgicos están estructuralmente relacionados, pero tienen distintos segundos mensajeros. Se distinguen receptores α y β; adrenalina y noradrenalina son agonistas para ambos receptores, pero estos tienen más agonistas y antagonistas. El receptor α puede ser α1 ó α2. El α1 puede ser A, B ó D. Estos tres se diferencian en los antagonistas, la localización, la estructura y el mecanismo efector (adenilato ciclasa). En este caso, lo que importa es que en cada sitio del organismo la adenilato ciclasa causa un efecto distinto. Los β pueden ser 1, 2 ó 3. Difieren en los antagonistas, y las características. Pero los 3 estimulan la adenilato ciclasa. • Los receptores dopaminérgicos: Son, igual que los anteriores, metabotrópicos. Pueden ser D1, D5, D3, D4 y D2. Los D2 pueden ser S (short) o L (long). Los D1 y D5 estimulan la adenilato ciclasa. Los otros tres la inhiben, pero los D2 y D4 activan canales de potasio. Los D2 pueden inhibir un canal de calcio. Aparte del agonista común (dopamina), cada canal tiene sus propios agonistas. Algunos, como el sulpirilo y la clozapina tienen efectos anti-psicóticos. El AMPc activa a la proteína quinasa A, que puede provocar respuestas a corto plazo, o más largas a través de factores de transcripción, de manera directa o indirecta. Esta última está mediada por el gen de respuesta inmediata (IEG). A corto plazo es fosforilación, y a largo plazo es alterando la expresión génica. También hay receptores en la terminal presináptica (autorreceptores), y también en otras terminales presinápticas que no liberan dopamina. Los D4 y D2 son los que tienen demostrada esta característica.
Disfunciones Las disfunciones en las vías catecolaminérgicas son trastornos bipolares y esquizofrenia. La primera evidencia de esto se obtuvo con los inhibidores de la MAO, que tenían efectos antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos son inhibidores de sistemas de recaptación de alta afinidad, predominantemente la noradrenalina. Esto ha llevado a formular la teoría catecolaminérgica de estos desórdenes: "Ciertos desórdenes de las vías catecolaminérgicas en el Sistema Nervioso llevan a la depresión". Por el contrario, un aumento de la actividad provocaría la fase maniaca. Esto lo hacen por ejemplo las anfetaminas, ya que compiten por los lugares de recaptación de la nordrenalina. De manera más reciente se ha usado también con la serotonina. La Fluoxetina es un fármaco que bloquea la recaptación de serotonina y trata la depresión. Las enfermedades psicóticas mejoran con fármacos del sistema dopaminérgico. Se ha relacionado las vías dopaminérgicas como componente de la esquizofrenia, que son altas concentraciones de dopamina. Se tratan con los antagonistas de la vía, o sea, sulfirilo y clozapina. Funciones motrices En las funciones motrices, la dopamina está implicada en la enfermedad del Parkinson. Hay una degeneración de las neuronas de la sustancia negra. Desde la sustancia negra hay dos vías que se dirigen a los ganglios basales (destacando el núcleo caudado), que juegan un papel en el control del movimiento. El núcleo caudado modula el tálamo, y desde aquí hay una inervación que controla la corteza motriz. Así pues, se corta la modulación de la dopamina entre la sustancia negra y el núcleo caudado. La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, así que se utiliza la L-Dopa, que sí lo hace y a partir de ella se mejora, pero no corrige.
2.1.4 Catecolaminas sobre el Sistema Inmunitario Las investigaciones han revelado que con estrés se disparaban los niveles de catecolaminas, y que los linfocitos tenían receptores adrenérgicos. Cuando se incubaba norepinefrina (noradrenalina) o epinefrina (adrenalina), se veía su capacidad de proliferación frente a fitohemaglutinina (PHA) o concavalina A (ConA), y se comproba-
76 ba que a 10−4 M inhibían la producción de linfocitos T, pero que concentraciones de 10−8 M y en presencia de hidrocortisona estimulaba la proliferación de estos linfocitos T. Esto efecto se inhibía si se añadía fentolamina (bloqueante de receptores α). Se vio que concentraciones muy bajas de epinefrina que en apariencia no ejercían efectos sobre la proliferación, estimulaban esta proliferación cuando se añadía propranolol (bloqueante de receptores β). En conclusión, las respuestas a concentraciones altas se inhiben con propanolol, así que se necesitan receptores β. Los receptores β y α son antegónicos. Se solía decir que las vías de AMPc son inhibitorias y las de GMPc activas. Esto sólo funciona con la proliferación de los linfocitos T. En otros casos no tiene porqué ser cierto.
Efecto “in vitro” de las catecolaminas sobre los macrófagos
CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS Modelo de actuación de catecolaminas “in vivo” en respuesta a linfocitos La actuación se divide en tres fases temporales: fase inductiva, proliferativa y efectora. • Fase inductiva: La noradrenalina liberada por las terminaciones nerviosas estimula la fagocitosis y presentación antigénica así como la colaboración celular en general a través de receptores α y β adrenérgicos. Se favorece el inicio de la respuesta inmunitaria. Las citoquinas producidas por los macrófagos (fundamentalmente la IL-1) inhiben la acción de la noradrenalina disminuyendo su concentración. • Fase proliferativa: Concentraciones bajas de noradrenalina a través de receptores α estimulan la proliferación de los linfocitos T. Segregan IL-2 que también estimula la producción de noradrenalina. Concentraciones de noradrenalina altas por receptores β inhiben la proliferación de los linfocitos, con lo que se para y regula la respuesta proliferativa.
Sólo concentraciones de 10 −12 M aumentan significativamente la quimiotaxis de macrófagos. Pero los receptores α son más importantes en este proceso. Concentracio• Fase efectora: La noradrenalina, a través de recepnes farmacológicas (altas) o fisiológicas de norepinefrina tores β, disminuye la producción de anticuerpos o la estimulan la capacidad fagocítica de los macrófagos, a no actividad de linfocitos citotóxicos (CTL). ser que uno de los receptores esté bloqueado. En cuanto a la capacidad microbicida, se necesita el efecto de sumación conjunta de receptores α y β. 2.1.5 Véase también Se supone que la quimiotaxis necesita menos concentra• Noradrenalina ción de norepinefrina que la fagocitosis porque en los vasos no hay mucha cantidad, pero cuando los macrófagos • Adrenalina son atraídos al foco infeccioso, la epinefrina y norepine• Dopamina frina actúan autocrinamente sobre las células aumentando la concentración en un lugar localizado. Concentraciones • Neurotransmisor de 10−5 a 10−12 M son además quimioatrayentes para los fagocitos. • Sistema Nervioso • Hormona
Quimiotaxis de los linfocitos en los órganos inmuno- 2.1.6 Bibliografía competentes • “Hypoglycemia” by Ronald Hoffman, M.D., July 1999, The Holistic M.D. Cuando están confinados en un órgano linfoide, con mucha concentración de norepinefrina, los linfocitos perma• Joh, T.H., Hwang, O. 1987. Dopamine betanecen allí acumulándose por si se produce una infección hydroxylase: biochemistry and molecular biology. cuando terminen de madurar. Ann N Y Acad Sci. 493:342-50.
2.1.7 Enlaces externos Efectos “in vitro” de las catecolaminas en las células NK Concentraciones mayores o iguales a 10−7 M de norepinefrina inhiben la proliferación NK. Menores de 10−7 M la estimulan bajo determinadas circunstancias. Este efecto se ha visto que influye directamente sobre las células NK y no sobre las células tumorales.
•
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(2S)−3-(3,4dihydroxyphenyl)−2-hydrazino-2-methylpropanoic acid Carbidopa (Lodosyn) es un medicamento que se administra a las personas con enfermedad de Parkinson con el fin de inhibir el metabolismo periférico de levodopa.
2.2.1
Farmacología
77
2.2.3 Referencias [1] Gustafsson BI, Tømmerås K, Nordrum I, Loennechen JP, Brunsvik A, Solligård E, Fossmark R, Bakke I, Syversen U, Waldum H (March 2005). «Longterm serotonin administration induces heart valve disease in rats». Circulation 111 (12): pp. 1517–22. doi:10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48. PMID 15781732. [2] Xu J, Jian B, Chu R, Lu Z, Li Q, Dunlop J, RosenzweigLipson S, McGonigle P, Levy RJ, Liang B (December 2002). «Serotonin mechanisms in heart valve disease II: the 5-HT2 receptor and its signaling pathway in aortic valve interstitial cells». Am. J. Pathol. 161 (6): pp. 2209–18. PMID 12466135. PMC 1850896. http://ajp.amjpathol. org/cgi/content/abstract/161/6/2209.
La Carbidopa inhibe la L-aminoácido aromático descar- [3] http://www3.interscience.wiley.com/journal/ boxilasa (DOPA descarboxilasa o DDC),[1] una enzima 119498636/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0 importante en la biosíntesis de la serotonina a partir del L-triptófano y en la biosíntesis de la dopamina (DA) a partir de la L-DOPA. 2.2.4 Enlaces externos Además de la carbidopa, otros inhibidores de la DOPA descarboxilasa son benserazida (Ro-4-4602), difluorometildopa, y α-metildopa.
2.2.2
Usos
• Lodosyn prescribing information • Sinemet datasheet for New Zealand
2.3 Cynarosida
Se usa conjuntamente con L-DOPA (siendo "levodopa" el nombre comercial, un precursor de la dopamina que se transforma en dopamina en el organismo), lo que incrementa la vida media de levodopa en el plasma, de 50 minutos a una hora y media. La CarbiDOPA no puede atravesar la barrera cerebral de la sangre, por lo que únicamente inhibe la DDC periférica. Como consecuencia, inhibe sólo periféricamente la conversión de L-DOPA en dopamina. Esto reduce los efectos colaterales causados por dopamina en la periferia y, así mismo, incrementa la concentración de L-DOPA y dopamina en el cerebro.
Carbidopa también se usa en combinación con 5-HTP, una variante natural del aminoácido triptófano que es un precursor del neurotransmisor serotonina y un intermediario en el metabolismo del triptófano. Carbidopa impide el metabolismo del 5-HTP’s en el hígado, que puede llevar a elevados niveles de serotonina en sangre. La investigación nos muestra que la administración de 5-HTP y carbidopa produce un gran incremento de los niveles de 5-HTP en el plasma sanguíneo. Sin el uso de carbidopa hay un riesgo significativo de enfermedad de las válvulas del corazón cuando se toma 5-HTP, debido al efecto de la serotonina en el corazón.[1][2] En Europa, el 5-HTP se prescribe con carbidopa para prevenir la conversión del 5-HTP en serotonina antes de alcanzar el cerebro.[3]
Flavona 7-O-beta-glucosiltransferasa añade una glucosa a la luteolina. Un cinarosida 7-O-glucosidasa ha sido identificado en la alcachofa.[4]
Cynaroside es una flavona, un compuesto químico similares a los flavonoides. Se trata de un 7-O- glucósido de luteolina y se puede encontrar en Taraxacum officinale, en Ferula varia y Ferula foetida[1] en Campanula persicifolia y C. rotundifolia,[2] en el bambú Phyllostachys niLa combinación de carbidopa/levodopa lleva los nom- gra[3] y en Cynara scolymus (alcachofa).[4] bres de marca Sinemet, Parcopa y Atamet; mientras que Stalevo es una combinación con entacapone, que au2.3.1 Metabolismo menta la biodisponibilidad de carbidopa y levodopa.
2.3.2 Referencias [1] Yuldashev, M. P. (1997). «Cynaroside content of the plants Ferula varia and F. Foetida». Chemistry of Natural Compounds 33 (5): pp. 597–8. doi:10.1007/BF02254816. [2] Teslov, L. S.; Teslov, S. V. (1972). «Cynaroside and luteolin from Campanula persicifolia and C. Rotundifolia». Chemistry of Natural Compounds 8: pp. 117. doi:10.1007/BF00564462.
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CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS
[3] Hu, Chun; Zhang, Ying; Kitts, David D. (2000). «Evaluation of Antioxidant and Prooxidant Activities of Bamboo Phyllostachys nigra Var. Henonis Leaf Extract in Vitro». Journal of Agricultural and Food Chemistry 48 (8): pp. 3170–6. doi:10.1021/jf0001637. PMID 10956087. [4] Nüβlein, B; Kreis, W (2005). «Purification and Characterization of a Cynaroside 7-O-β-D-Glucosidase from Cynarae scolymi folium». Acta Horticulturae 681: pp. 413– 20. http://www.actahort.org/books/681/681_58.htm.
2.4 Fisetinidin
2.5 Gosipol El gosipol C30 H30 O8 es un polifenol derivado de la planta del algodón (género Gossypium, familia Malvaceae). El gosipol es un aldehído polifenólico que permeabiliza las células y actúa como un inhibidor para varias de las enzimas deshidrogenasas. Es un pigmento amarillo. Entre otros usos, ha sido probado como anticonceptivo oral masculino en China. Además, el gosipol ha sido reconocido por poseer propiedades antimaláricas. Otras investigaciones se derivan en la búsqueda de propiedades anticancerígenas de la molécula.
Fisetinidin con fórmula química C15 H11 O5 + (Cl- ), es 2.5.1 Propiedades biológicas una antocianidina. Se ha obtenido del duramen de Acacia mearnsii,[2] de la corteza de Rhizophora apiculata[3] y Tiene propiedades proapoptóticas, probablemente debitambién se puede sintetizar.[4] das a la regulación de las proteínas Bax y Bcl2. También inhibe reversiblemente la calcineurina y la transforma en calmodulina. Inhibe la replicación del virus VIH-1. Es un inhibidor efectivo de la proteína kinasa C.[2] También se 2.4.1 Tanninos presenta como un modulador de los niveles de potasio, [2] Fisetinidin puede componerlo taninos. Los polímeros causando, por consiguiente, parálisis.[3] son entonces llamados profisetinidin (Porter, 1992).[3]
2.5.2 Anticonceptivo 2.4.2
Ver también
• Leuco-fisetinidin • Lista de los compuestos con número de carbono 15
2.4.3
Referencias
[1] Número CAS [2] D. G. Roux (February 1962). «Condensed tannins. 12. Polymeric leuco-fisetinidin tannins from the heartwood of Acacia mearnsii». Biochem J. 82 (2): pp. 320–324. doi:10.1016/j.foodchem.2007.08.005. [3] Afidah A. Rahim (February 1962). «Antioxidant activities of mangrove Rhizophora apiculata bark extracts». Biochem J. 82 (2): pp. 320–324. doi:10.1016/j.foodchem.2007.08.005.
En 1929, una investigación en Jiangxi mostró una correlación existente entre la baja fertilidad en machos y el uso del aceite de algodón crudo para cocinar. Esta propiedad fue atribuida al gosipol. En los 70s, el Gobierno chino comenzó a investigar el uso del gosipol como anticonceptivo. Dichos estudios involucraron a 10.000 sujetos y continuaron por una década. Concluyeron que el gosipol proveía una anticoncepción confiable, podía ser tomado en vía oral como tableta, y no afectaría el balance hormonal masculino. Sin embargo, el gosipol tenía algunas deficiencias. Los estudios determinaron también una anomalía en los niveles de potasio en los pacientes. Además, el 7% de los pacientes reportaron efectos en el sistema digestivo, y un 12% vieron incrementados los niveles de fatiga. Muchos de los pacientes se recuperaron luego de suspender el tratamiento y tomar suplementos de potasio. Un estudio posterior revela que tomar suplementos de potasio durante el tratamiento con gosipol no previene la hipopotasemia en primates.
En los años 90, la compañía farmacéutica de Brasil Hebron anunció planes de introducir al mercado una píldora con bajas dosis de gosipol, denominada Nofertil, pero la píldora jamás vio la luz. Su lanzamiento fue pospuesto indefinidamente debido a niveles inaceptables de infertili2.4.4 Enlaces externos dad permanente. Alrededor del 25% de los hombres permanecían azoospérmicos luego de un año de haber sus• Esta obra deriva de la traducción de Fisetinidin pendido el tratamiento. Mientras más consumieran el mede la Wikipedia en inglés, publicada por sus edi- dicamento, más aumentaban las probabilidades de adquitores bajo la Licencia de documentación libre de rir esta condición o volverse definitivamente azoospérmiGNU y la Licencia Creative Commons Atribución- co. Los investigadores concluyen que el uso del gosipol CompartirIgual 3.0 Unported. puede ser sugerido como un tratamiento alternativo a la [4] M. Gábor (10 December 1966). «Antibacterial Effect of Fisetin and Fisetinidin». Nature 212 (1273). doi:10.1038/2121273a0. PMID 21090477.
2.7. LEVODOPA
79
cirugía de vasectomía.[4]
2.6.2 Metabolismo
2.5.3
Leucocianidina oxigenasa utiliza leucocianidina, 2oxoglutarate, and O2 to produce cis-dihydroquercetin, trans-dihydroquercetin (taxifolin), succinate, CO2 , y H2 O.
Referencias
[1] Número CAS [2] About Gossypol at Bioscreening.net
2.6.3 Referencias
[3] «Low potassium levels from use of Gossypol linked to paralysis».
[1] Número CAS
[4] Coutinho, F. M. (April 2002). «Gossypol: a contraceptive for men». Contraception 65 (4): pp. 259–263. doi:10.1016/S0010-7824(02)00294-9. PMID 12020773.
[3] Leucoanthocyanidins as intermediates in anthocyanidin biosynthesis in flowers of Matthiola incana R. Br. Werner Heller, Lothar Britsch, Gert Forkmann and Hans Grisebach, 1984
2.5.4 •
Enlaces externos
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[2] Leucocyanidin on liberherbarum.com
[4] Synthesis of condensed tannins. Part 9. The condensation sequence of leucocyanidin with (+)-catechin and with the resultant procyanidins. Jan. A. Delcour, Daneel Ferreira and David G. Roux, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, pages 1711-1717, doi 10.1039/P19830001711
• Esta obra deriva de la traducción de Leucocyanidin de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported.
La levodopa (L-DOPA, L-3,4 dihidroxifenilalanina), también conocido como L-DOPA el precursor metabólico de la dopamina, es el medicamento aislado más eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; los efectos terapéuticos y adversos de la levodopa resultan de su descarboxilación en dopamina por medio de la en2.6.1 Chemistry zima descarboxilasa. Se administra L-DOPA en lugar de dopamina, porque la dopamina no puede atravesar la ba(+)Leucocyanidin se puede sintetizar a partir de (+) rrera hematoencefálica (la que forman las meninges endihidroquercetina por reducción de borohidruro de sotre los vasos sanguíneos y el líquido cefalorraquídeo); en [3] dio. cambio, la levodopa sí puede atravesarla por transporte Equivalentes molares del sintético (2R,3S,4R o S)- facilitado. leucocyanidin y (+)-catequina se condensan con rapidez excepcional a pH 5 en condiciones ambientales para dar el todo-trans-[4,8]- y [4,6]-bi-[(+)- 2.7.1 Características catechins] (procyanidins B3, B6) the all-trans-[4,8:4,8]and [4,8:4,6]-tri-[(+)-catechins] (procyanidin C2 e La levodopa oral se absorbe rápidamente en el intestino isómeros).[4] delgado a través del sistema de transporte para aminoáci-
80
CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS
dos aromáticos. Los aminoácidos de la dieta pueden alterar su absorción. Las concentraciones máximas del fármaco en plasma suelen ocurrir entre 1/2 y 2 horas después de una dosis oral. La vida media en plasma es de 1 a 3 horas.
Carbidopa y Bencerazida Al administrar levodopa junto con carbidopa o bencerazida (inhibidores de la dopadescarboxilasa), se consigue que la cantidad de levodopa que alcanza el sistema nervioso central sea mayor y se aumente el tiempo de semivida de la levodopa. Además esta administración conjunta puede reducir la dosis de levodopa en un 75% aproximadamente y se consigue una mayor eficacia clínica que se manifiesta con una acción más rápida y un mayor número de enfermos beneficiados.
Un transportador de membrana de aminoácidos aromáticos facilita la entrada del fármaco en el Sistema Nervioso Central (SNC), en este sitio puede existir competencia entre las proteínas dietéticas y la levodopa. En el encéfalo, la levodopa es convertida en dopamina, principalmente dentro de terminales presinápticas de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. Después de liberarse, la dopamina se transporta al interior de terminales 2.7.3 Efecto y dosificación dopaminérgicas o células postsinápticas, en donde puede almacenarse de nuevo en gránulos (neuronas) o metabo- Este tratamiento elimina generalmente la hipocinesia lizarse por MAO o COMT (neuronas y no neuronas). (debilidad motora y disminución del movimiento), la riLa levodopa suele administrarse con un inhibidor de la gidez y en algunos pacientes disminuye el temblor. descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) de La dosis inicial recomendada de levodopa es de 100 a acción periférica (p. ej., carbidopa) que no penetre bien 125 mg, asociados a 12,5 mg de carbidopa o bien 25 mg en el SNC. Cuando no se inhibe esta enzima, la levodopa de benserazida. La adminstración de levodopa se realiza se descarboxila en la periferia, y menos del 1% penetra siempre combinando la levodopa con un inhibidor de la el SNC. Con la inhibición periférica de la descarboxi- dopadescarboxilasa (benserazida o carbidopa) en la prolasa aumenta notablemente la fracción de levodopa que porción de 1:4 o 1:10. Debe tomarse una vez al día por permanece sin metabolizarse y disponible para cruzar la vía oral, aumentando la dosis cada cinco días hasta que barrera hematoencefálica. se obtiene una respuesta aceptable. La dosis máxima de levodopa al día es de 400 mg, fraccionada en dos o tres tomas y se recomienda tomarla 30 minutos antes de las comidas.
2.7.2
Uso en la enfermedad de Parkinson
Las bases teóricas para el uso de este compuesto en el Parkinson se apoyan en que se observa que en pacientes con esta enfermedad la dopamina estriatal se agota, pero que las células nígricas restantes aún son capaces de producir un poco de dopamina captando su precursor, L-dopa. El número de neuronas en el cuerpo estriado no está disminuido y conservan su receptividad a la dopamina que se administra, actuando a través de las neuronas nígricas residuales. Sin embargo, con el tiempo el número residual de células de la sustancia negra con capacidad para convertir la L-dopa en dopamina se torna inadecuado, y la capacidad de receptividad de dopamina de las neuronas estriatales blanco se vuelve excesiva, quizá como resultado de hipersensibilidad por desnervación; lo anterior da origen tanto a disminución en la respuesta a la L-dopa, como movimientos paradójicos y exagerados (discinesias) con cada dosis.
2.7.4 Reacciones adversas El problema en este tipo de tratamiento es que su uso prolongado se asocia a una pérdida de eficacia y con complicaciones motoras. Muchos pacientes obtienen una mejora manifiesta y sostenida durante 2 a 5 años, pero después la levodopa empieza a perder efectividad en un 50% de los casos. Después de este tiempo la mayoría de los pacientes evoluciona hacia una fase descompensada de la enfermedad, caracterizada por la aparición de dos complicaciones principalmente: fluctuaciones motoras y discinesias (movimientos anormales involuntarios: tics, temblores, contracciones...). Las fluctuaciones motoras incluyen dos fenómenos: - Fenómeno “on-off”: períodos de funcionalismo normal que se alternan bruscamente con períodos de acinesia (pérdida de movimiento) y aumento imprevisible del temblor.
- Fenómeno “wearing-off”: disminución de las funcioLa mayoría de los pacientes tolera el medicamento al ini- nes motoras al final del intervalo de dosificación, justo cio, tiene pocos efectos adversos importantes y produce antes de la dosis siguiente. una mejoría notable, en especial de la hipocinesia y el La levodopa administrada en comprimidos de liberación temblor después de varias dosis o antes de ello (hay ex- sostenida no aporta ninguna ventaja clara respecto a la cepciones). Sin embargo, los efectos secundarios y las li- administrada de forma clásica, para prevenir las fluctuamitaciones de la L-dopa se tornan considerables a medida ciones motoras. En estos casos hay que repartir la doque continúa la farmacoterapia y progresa la enfermedad. sis en más tomas durante el día y administrarlas fuera
2.8. MELACACIDIN
81
de las comidas. Actualmente se están haciendo estudios 2.7.7 Fuente respecto al uso de sistemas de liberación sostenida mediante la administración por vía subcutánea de profár• Índice farmacológico 2000. Academia de Ciencias macos de levodopa. Estos trabajos parece ser que están Médicas de Cataluña y Baleares. teniendo éxito y ya hay medicamentos en desarrollo. La ingestión de proteínas puede dificultar la absorción de levodopa, por esta razón algunos pacientes responden me- 2.7.8 Referencias jor al tratamiento siguiendo una dieta hipoproteica. Es• Waite, J. Herbert, et al. (2005). «Mussel Adhesion: tas complicaciones también pueden tratarse combinando Finding the Tricks Worth Mimicking». J Adhesion este tratamiento con amantadina o agonistas dopaminér81: pp. 1-21. gicos. Se recomienda administrar las dosis mínimas necesarias. Cuanto más baja sea la dosis administrada más • Messersmith, Phillip B., et al. (2006). «Rapid Gel durará la eficacia del tratamiento. Si se necesitan dosis Formation and Adhesion in Photocurable and Biomás altas, puede optarse por no aumentarlas y añadir al degradable Block Copolymers with High DOPA tratamiento un fármaco anticolinérgico, un agonistadopaContent». Macromolecules 39: pp. 1740-1748. minérgico o amantadina.
2.7.9 Enlaces externos 2.7.5
Especialidades farmacéuticas
Las especialidades farmacéuticas comercializadas en España que contienen estos principios activos indicados en el tratamiento de la enfermedad de Párkinson, son las siguientes: Levodopa más bencerazida: Madopar ®250, 200/50 mg (comprimidos). Madopar, retard® 100/25 mg (cápsulas).
• ScienceDaily: Study Reveals Details Of Mussels’ Tenacious Bonds (Northwestern University) agosto de 2006. • NuevaPharma: DopaFuse™, un nuevo tratamiento para la enfermedad de Parkinson.
2.8 Melacacidin
Levodopa más carbidopa: Sinemet, plus retard® 100/25 mg (comprimidos). Sinemet, plus® 100/25 mg Melacacidin con fórmula química es un compuesto quí(comp). Sinemet, retard® 200/50 mg (comp). Sinemet®, mico relacionado con las leucoantocianidinas. Se puede 250 mg/25 mg (comp). encontrar en Acacia crassicarpa.[2] Melacacidin es un compuesto que puede provocar alergia de contacto, la contiene Acacia melanoxylon.[3]
2.7.6
Véase también 2.8.1 Referencias
• DOPA
[1] Número CAS [2] Bioactive phenolic substances in important tree species.
Composición: Stalevo 50/12.5/200 mg: Cada comprimiPart 3: Knots and stemwood of Acacia crassicarpa and A. do recubierto contiene: Levodopa 50 mg; Carbidopa 12.5 mangium, Suvi P. Pietarinen, Stefan M. Willför, Rainer E. Sjöholm, Bjarne R. Holmbom, 2005 mg; Entacapona 200 mg. Stalevo 100/25/200 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Levodopa 100 mg; Carbidopa 25 mg; Entacapona 200 mg. Stalevo 150/37.5/200 [3] Contact allergy to Australian blackwood (Acacia melanoxylon R.Br.): isolation and identification of new hymg: Cada comprimido recubierto contiene: Levodopa droxyflavan sensitizers B. M. Hausen, G. Bruhn, D. A. 150 mg; Carbidopa 37.5 mg; Entacapona 200 mg. StaTilsley, 2006 levo 200/50/200: Cada comprimido recubierto contiene: Levodopa 200 mg, Carbidopa 50 mg, Entacapona 200 mg. 2.8.2 Enlaces externos Presentaciones: Stalevo 50/12.5/200 mg: Envase conte• Esta obra deriva de la traducción de Melacacidin niendo 30 comprimidos. Stalevo 100/25/200 mg: Ende la Wikipedia en inglés, publicada por sus edivase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Stalevo tores bajo la Licencia de documentación libre de 150/37.5/200 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos GNU y la Licencia Creative Commons Atribuciónrecubiertos. Stalevo 200/50/200: Envase conteniendo 30 CompartirIgual 3.0 Unported. comprimidos recubiertos.
Se puede encontrar en las coníferas, como el alerce siberiano Larix sibirica, en Rusia, en Pinus roxburghii,[2] in Cedrus deodara[2] y en Taxus chinensis var. mairei.[3] También se puede encontran en la palma de açaí, en el exOrientina es una flavona, un compuesto químico similar tracto de silimarina de las semillas de Silybum marianum a los flavonoides. Es la 8-C -glucósido de luteolina. y en pequeñas cantidades en la cebolla roja. 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]chromen-4one
2.9.1
Aparición natural
2.10.2 Farmacología
Orientina se encuentra en Adonis vernalis, en Taxifolina no es mutagénico y de bajo tóxico en compaAnadenanthera colubrina y Anadenanthera peregri- ración con el compuesto relacionado quercetina.[4] Acna , y en las hojas de bambú de Phyllostachys nigra[1] túa como un potencial agente quimiopreventivo mediante [2] la regulación de los genes a través de un mecanismo de Orientina también se encuentra en la flor de la pasión, ARE-dependiente.[5] Taxifolina ha demostrado que inhien la palma Açaí y el mijo.[3] be el crecimiento celular del cáncer de ovario en una dosis de manera dependiente.[6] También hay una fuerte correlación (con un coeficiente de correlación de 0,93) entre 2.9.2 Véase también los efectos antiproliferativos de dihidroquercetina (DHQ, Isoorientina (o homoorientina) es la luteolina-6-C- taxifolina) de derivados en la piel de murino fibroblastos y células humanas de cáncer de mama.[7] glucoside. La capacidad de taxifolina para estimular la formación de fibrillas y promover la estabilización de las formas fi2.9.3 Referencias brilares de colágeno puede ser utilizado en la medicina.[8] También inhibió la taxifolina la melanogénesis celular tan [1] Isolation and purification of four flavone C-glycosides eficazmente como la arbutina, uno de los agentes hipopigfrom antioxidant of bamboo leaves by macroporous mentadores más ampliamente utilizados en cosméticos. resin column chromatography and preparative highSin embargo, la arbutina actúa como la [[quercetina] experformance liquid chromatography. Yu Zhang, Jingjing tremadamente mutagénica, carcinogénica y tóxica.[9] Jiao, Chengmei Liu, Xiaoqin Wu and Ying Zhang, Food Chemistry, 1 April 2008,, Volume 107, Issue 3, Pages 1326–1336, doi 10.1016/j.foodchem.2007.09.037
[2] Separation by capillary electrophoresis of Cglycosylflavonoids in Passiflora sp. extracts. E. R. Pastene, G. Bocaz, I. Peric, M. Montes, V. Silva and E. Riffo, Bol. Soc. Chil. Quím., v.45 n.3 Concepción set. 2000, doi 10.4067/S0366-16442000000300017 [3] Sorghum and millet phenols and antioxydants, Linda Dykes, Lloyd W. Rooney, in Journal of Cereal Science, 2006, 44, pages 236-251, doi 10.1016/j.jcs.2006.06.007
2.9.4
Enlaces externos
• Esta obra deriva de la traducción de Orientin de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported. • Orientin on rdcheicals.com
2.10.3 Referencias [1] Número CAS [2] Extractives in bark of different conifer species growing in Pakistan. Willför S, Mumtaz Ali, Karonen M, Reunanen M, Mohammad Arfan and Harlamow R, Holzforschung, 2009, Volume 63, Number 5, pages 551-558, doi 10.1515/HF [3] Chemistry of Chinese yew, Taxus chinensis var. mairei. Cunfang Li, Changhong Huo , Manli Zhang, Qingwen Shi, Biochemical Systematics and Ecology, Volume 36, Issue 4, April 2008, Pages 266–282, doi 10.1016/j.bse.2007.08.002 [4] Makena, Patrudu S.; Pierce, Samuel C.; Chung, KingThom; Sinclair, Scott E. (2009). «Comparative mutagenic effects of structurally similar flavonoids quercetin and taxifolin on tester strainsSalmonella typhimuriumTA102 andEscherichia coliWP-2uvrA». Environmental and Molecular Mutagenesis 50 (6): pp. 451–9. doi:10.1002/em.20487. PMID 19326464.
2.10. TAXIFOLINA
[5] Lee, Saet Byoul; Cha, Kwang Hyun; Selenge, Dangaa; Solongo, Amgalan; Nho, Chu Won (2007). «The Chemopreventive Effect of Taxifolin Is Exerted through AREDependent Gene Regulation». Biological & Pharmaceutical Bulletin 30 (6): pp. 1074–9. doi:10.1248/bpb.30.1074. [6] Luo, Haitao; Jiang, Bing-Hua; King, Sarah; Chen, Yi Charlie (2008). «Inhibition of Cell Growth and VEGF Expression in Ovarian Cancer Cells by Flavonoids». Nutrition and Cancer 60 (6): pp. 800–9. doi:10.1080/01635580802100851. PMID 19005980. [7] Rogovskiĭ VS, Matiushin AI, Shimanovskiĭ NL, et al. (2010). «Antiproliferative and antioxidant activity of new dihydroquercetin derivatives». Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia 73 (9): pp. 39–42. PMID 21086652. [8] Tarahovsky, Y. S.; Selezneva, I. I.; Vasilieva, N. A.; Egorochkin, M. A.; Kim, Yu. A. (2007). «Acceleration of fibril formation and thermal stabilization of collagen fibrils in the presence of taxifolin (dihydroquercetin)». Bulletin of Experimental Biology and Medicine 144 (6): pp. 791–4. doi:10.1007/s10517-007-0433-z. PMID 18856203. [9] An, Sang Mi; Kim, Hyo Jung; Kim, Jung-Eun; Boo, Yong Chool (2008). «Flavonoids, taxifolin and luteolin attenuate cellular melanogenesis despite increasing tyrosinase protein levels». Phytotherapy Research 22 (9): pp. 1200– 7. doi:10.1002/ptr.2435. PMID 18729255.
2.10.4
Enlaces externos
• Esta obra deriva de la traducción de Taxifolin de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported.
83
Capítulo 3
Estrógenos 3.1 Estrógeno
Estrona (E1). Notar el grupo cetona (=O) adjunto al anillo D.
• Estrona: el enzima aromatasa lo obtiene a partir de la progesterona.
Estriol (E3). Notar los dos grupos hidroxilos (-OH) adjuntos al anillo D (anillo extremo derecho).
• Estradiol: el enzima aromatasa lo obtiene a partir de la testosterona. • Estriol: la enzima aromatasa lo obtiene a partir de la androsterona
3.1.2 Mecanismo de acción En su función endocrina, los estrógenos atraviesan la membrana celular para llegar al núcleo, en el que se encargan de activar o desactivar determinados genes, regulando la síntesis de proteínas.
Estradiol (E2). Notar el grupo hidroxilo adjuntos al anillo D. El 'di' se refiere a ambos este hidroxilo y el del anillo A (extremo izquierdo).
3.1.3 Funciones
Los estrógenos son hormonas sexuales esteroideas (derivadas del ciclopentanoperhidrofenantreno) de tipo femenino principalmente, producidos por los ovarios, la placenta durante el embarazo y, en menores cantidades, por las glándulas adrenales.
3.1.1
Principales estrógenos
Los estrógenos inducen fenómenos de proliferación celular sobre los órganos, principalmente endometrio, mama y el mismo ovario. Tienen cierto efecto preventivo de la enfermedad cerebro vascular y, sobre el endometrio, actúan coordinadamente con los gestágenos, otra clase de hormona sexual femenina que induce fenómenos de maduración. Los estrógenos presentan su mayor concentración en los primeros 7 días del ciclo menstrual.
Derivan de los andrógenos, hormonas sexuales masculi- Los estrógenos actúan con diversos grupos celulares del nas. organismo, especialmente con algunos relacionados con 84
3.2. CABERGOLINA
85
la actividad sexual, con el cerebro, con función endocrina 3.1.5 y también neurotransmisora.
Enlaces externos
Al regular el ciclo menstrual, los estrógenos afectan el • Wikimedia Commons alberga contenido multitracto reproductivo, el urinario, los vasos sanguíneos y media sobre Estrógeno. Commons del corazón, los huesos, las mamas, la piel, el cabello, las membranas mucosas, los músculos pélvicos y el cerebro. Los caracteres sexuales secundarios, como el vello púbico y el axilar también comienzan a crecer cuando los 3.2 Cabergolina niveles de estrógeno aumentan. Muchos de los sistemas orgánicos, incluyendo los sistemas musculoesquelético y
N-[3(Dimetillamino)propil]-N-[(etilamino)carbonil]- 6-(2• Influyen en el metabolismo de las grasas y el coles- propenil)−8g-ergolin-8-carboxamida terol de la sangre. Gracias a la acción de los estró- o genos los niveles de colesterol se mantienen bajos e 1-[(6-alilergolin8β-il)carbonil]−1[3inducen la producción del “colesterol bueno”. (dimetilamino)propil]−3-etilurea • Ayuda a la distribución de la grasa corporal, forman- La cabergolina (nombres comerciales Dostinex® y do la silueta femenina con más acumulación de la Cabaser®) es una ergolina (un derivado amida del ácido lisérgico), un potente agonista de los receptores de grasa en caderas y senos. dopamina tipo D2.[1] También actúa en los receptores de • Contrarrestan la acción de otras hormonas como dopamina de las células lactófilas del hipotálamo, donde la paratiroidea (PTH), que promueven la resorción suprime la producción de prolactina en la hipófisis. Se usa ósea, haciendo que el hueso se haga frágil y poroso. frecuentemente como agente de segunda línea en el conActúa sobre el metabolismo del hueso, impidiendo trol del prolactinoma cuando la bromocriptina es ineficaz. la perdida de calcio del hueso y manteniendo la consistencia del esqueleto. • El descenso de estrógenos afecta al comportamiento emocional de la mujer provocando cambios de humor, irritabilidad, depresión. • El aumento de estrógeno incentiva los sentimientos de poder y competencia entre la mujeres tal como han demostrado estudios recientes, el más importante por Steven Stanton de la Universidad de Michigan junto con Oliver Schultheiss de la Universidad Friedrich-Alexande. • A pesar de la idea difundida de que los estrógenos no influyen en la excitación ni en el orgasmo en la mujer, recientes estudios han determinado que sí influyen en el apetito sexual.[cita requerida]
3.2.1 Usos • monoterapia de la enfermedad de Parkinson en fase temprana; • terapia combinada, junto con levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa como la carbidopa, en la fase de progresión de la enfermedad de Parkinson; • terapia adyuvante microprolactinomas;
en
el
tratamiento
de
• en algunos países también: ablación y disfunciones asociadas con la hiperprolactinemia, la amenorrea, la oligomenorrea, la anovulación y la galactorrea.
• Tienen un papel importante en la formación del colágeno, uno de los principales componentes del teji- 3.2.2 do conectivo.
Usos no indicados (Off-label) y recreativos
• Estimulan la pigmentación de la piel sobre todo en Ha sido usado a veces como paliativo de los zonas como pezones, areolas y genitales. antidepresivos tipo ISRS, puesto que existen algunas pruebas de que contrarresta ciertos efectos secundarios e estos medicamentos, como la reducción de la libido y la 3.1.4 Referencias anorgasmia. También se ha sugerido en línea que podría • Un estrógeno neurotransmisor en Mente y cerebro, tener un posible “uso recreativo” para reducir o eliminar número 22, enero de 2007. el periodo refractario masculino. También es utilizado por los culturistas para evitar la ginecomastia provocada • Estrógeno, la testosterona de la mujer? por el aumento de los niveles de prolactina provocados • B. Komisaruk et al. (2006) The Science of Orgasm. por las nandrolonas.
86
CAPÍTULO 3. ESTRÓGENOS
3.2.3
Referencias
[1] «Dostinex at www.rxlist.com».
3.3 Modulador selectivo de los receptores estrogénicos
3.3.3 Referencias [1] José Terán Dávila, Alejandro D. Teppa Garrán. 2005. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE): bioquímica, farmacología y aplicación clínica en ginecología. Ginecol Obstet Mex 73:424-35
3.4 Dietilestilbestrol En farmacología, un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (conocido también por el acrónimo MSRE o en inglés SERM) es un compuesto que se une a los receptores estrogénicos de las células, simulando la actividad de los estrógenos en ciertos tejidos, mientras que inhiben su acción en otros. Algunos elementos de esta clase de fármacos se han utilizado clínicamente durante décadas y recientemente se demostró su especificidad tisular. La mayor parte son compuestos no esteroides con estructura terciaria, lo que les permite interactuar con el receptor estrogénico para poder equiparar los efectos del estrógeno sobre algunos tejidos, mientras manifiestan efectos antiestrogénicos sobre otros.
3.3.1
Clasificación
Debido a la intensa investigación realizada en los últimos años, se ha elaborado una gran cantidad de medicamentos con propiedades para interactuar selectivamente sobre los receptores estrogénicos. Para facilitar su estudio, se los ha catalogado en cuatro grupos:[1]
Trans 3,4-bis(phidroxifenil)−3-hexeno
El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético utilizado durante años para disminuir el riesgo de aborto en mujeres embarazadas y para tratar problemas de próstata, en los Estados Unidos de América y otros países, incluido España. El medicamento causó daños graves a la salud de las hijas de las mujeres que lo consumieron durante el embarazo, entre los que se destaca el desarrollo de adenocarcinoma vaginal de células claras (en hijas de madres que consumieron este estrógeno durante el embarazo). Este daño tiene un largo período de latencia, debido al hecho de que se manifiesta cuando las hijas alcanzan la pubertad. Esto dificultó la prueba de la identidad de los fabricantes que habían fabricado el estrógeno consumido por las madres respectivas. El Tribunal Superior de California condenó a diversos laboratorios que habían fabricado DES a indemnizar a las víctimas en proporción a su respectiva cuota de mercado (caso Sindell). El caso también se planteó en Holanda. En España se ha discutido si puede aplicarse la misma solución.
• 1) los derivados del trifeniletileno, como el tamoxifeno, el citrato de clomifeno (MSRE de primera generación) y el toremifeno, el droloxifeno El uso prolongado de este medicamento, u otros prepay el idoxifeno (MSRE de segunda generación); rados de estrógeno, puede causar Trombocitopenia Ad• 2) otros componentes no esteroides como el quirida, por hipoplasia megacariocítica, en individuos suraloxifeno (MSRE de segunda generación) y el ceptibles, esta trombocitopenia puede tardar hasta dos arzoxifeno, el ospemifeno (MSRE de tercera ge- meses en recuperarse después de la suspensión de la horneración), y el ormeloxifeno, el lasofoxifeno, el mona. pipendoxifeno y el bazedoxifeno; • 3) componentes esteroides como el fulvestrant, y • 4) fitoSERMs, como la genisteína.
Las mujeres con antecedentes de exposición intrauterina de dietilestilbestrol tienen una alta incidencia de padecer carcinoma de células claras (Siendo el 5% de todos los casos de cáncer de cérvix). Véase también: G03CC05, L02AA01
3.3.2
Mecanismo de acción
Los MSRE tienen una variada actividad: compuestos con 3.4.1 Enlaces externos actividad totalmente agonista, como la hormona endóge• Responsabilidad por cuota de mercado en casos na estrógeno; compuestos con actividad agonista en algude daños causados por DES Working Paper de A. nos tejidos y antagonística en otros, como el tamoxifeno, Ruda en InDret y compuestos con acción totalmente antagonista, como el fulvestrant.
3.5. ESTRADIOL
87
3.5 Estradiol
usando la vía delta-5 o delta-4, la androstenediona es el intermediario clave. Una fracción de la androstenediona
(17β)-estra- En una vía alternativa, la androstenediona es aromatizada a estrona, que posteriormente es convertida a estradiol. 1,3,5(10)-triene-3,17-diol El estradiol (E2 o 17β-estradiol, como también oestradiol) es una hormona esteroide sexual femenina. El estradiol es abreviado E2 ya que tiene dos grupos hidroxilos en su estructura molecular. La estrona tiene 1 (E1) y el estriol tiene 3 (E3). El estradiol es alrededor de 10 veces más potente que la estrona y alrededor de 80 veces más potente que el estriol en sus efectos estrogénicos. A excepción de la fase temprana folicular del ciclo menstrual, sus niveles sanguíneos son algo más altos que los de la estrona durante los años reproductivos de la mujer. Por lo tanto, el estradiol es el estrógeno predominante durante los años reproductivos tanto en los niveles séricos absolutos como también en la actividad estrogénica. Durante la menopausia, la estrona es el estrógeno predominante el cual aumenta por cambio periférico de androgenos y durante el embarazo, el estriol es el estrógeno predominante en términos de niveles séricos. El estradiol también está presente en los hombres, siendo producida como un metabolito activo de la testosterona por la enzima aromatasa. Los niveles de estradiol en los hombres (8-40 pg/ml) son más o menos comparables a los de una mujer posmenopáusica. El estradiol “en vivo” es inconvertible con estrona; siendo favorecida la conversión del estradiol a estrona. El estradiol no sólo tiene un impacto critico en el funcionamiento sexual y reproductivo, si no que también afecta a otros órganos, incluyendo los huesos.
3.5.1
Síntesis 21 12 19 2 3
HO
1 4
11
10 5
20
18
H
6
7
H
H
15
26
Mineralocorticoids
25
23
16
14 8
24
22
17
13 9
OH
HO
17,20 lyase
OH
OH
O
OH
11-deoxycortisol
O OH
Corticosterone
O
OH O OH
HO
Cortisol O
O
O
O
Androstenedione
O
17β-HSD OH
El estradiol no es únicamente producido en las gónadas: En ambos sexos, las hormonas precursoras (específicamente la testosterona) son convertidas por aromatización a estradiol. En particular, el tejido adiposo es activo en convertir los precursores a estradiol, y continúan haciéndolo aun después de la menopausia. El estradiol también es producido en el cerebro y en las paredes arteriales.
3.5.3 Mecanismo de acción El estradiol entra libremente a las células e interactúa con el receptor celular. Después de que el receptor estrogénico se haya unido a su ligando, el estradiol puede entrar al núcleo celular de la célula objetivo, y regular la transcripción genética, que lleva a la formación del ARN mensajero. El ARNm interactúa con las ribosomas para producir proteínas específicas que expresan el efecto que el estradiol tiene sobre la célula objetivo. El estradiol se une bien a ambos receptores estrogénicos, ERα, y ERβ, a diferencia de ciertos otros estrógenos, en particular las medicaciones que actúan en solo uno de estos receptores. Estas medicaciones son llamadas moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, o por el acrónimo en inglés SERMs. El estradiol es el estrógeno natural más potente.
(21 carbons)
Estrone HO
OH
Testosterone
Androstenediol
Durante los años reproductivos, la mayoría del estradiol en las mujeres es producido por las células granulosas de los ovarios por la aromatización de la androstenediona (producida en las células foliculares tecales) a estrona, seguido por la conversión de estrona a estradiol por 17βbeta hidroxiesteroide deshidrogenasa. Pequeñas cantidades de estradiol también son producidas por la corteza suprarrenal, y (en hombres), por los testículos.
Glucocorticoids
O
(liver and placenta)
Dehydroepiandrosterone
HO
O
Aromatase
Androgens (19 carbons)
O
17α-hydroxy progesterone
OH O
HO
11β-hydroxylase
O
O
Aldosterone synthase
OH
DeoxyO corticosterone 21-hydroxylase
17α-hydroxy pregnenolone
3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD)
Progestagens (21 carbons)
Pregnenolone 17α-hydroxylase
Aldosterone
O
Progesterone O
O
OH
HO
Cholesterol
Cholesterol side-chain cleavage enzyme
HO
O O
(21 carbons)
27
3.5.2 Producción
OH
OH
Estriol HO
3.5.4 Metabolismo
Estradiol
En el plasma sanguíneo, la mayoría del estradiol está unido a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), y también a la albúmina. Sólo una fracción del 2,21% (+/- 0,04%) es libre y biológicamente activo, el porEsteroidogénesis humana, mostrando al estradiol, estrona, y centaje restante se mantiene constante a través del ciclo estriol en la esquina inferior derecha en rosado. menstrual.[1] La desactivación incluye la conversión hacia un estrógeno menos activo, tal como la estrona y estriol. El estradiol, como otros esteroides, es derivado del El estriol es el principal metabolito urinario. El estradiol colesterol. Después de la división de la cadena lateral y es conjugado en el hígado por la formación de sulfato y HO
O
HO
)
5α-reductase
8 s (1 en
OH
og str
E
O
Dihydrotestosterone
H
ns rbo
ca
Cellular location of enzymes Mitochondria
Smooth endoplasmic reticulum
88
CAPÍTULO 3. ESTRÓGENOS
glucurónido y, como tal, excretado a través de los riñones. Algunos conjugados solubles en agua son excretados a través del conducto biliar, y son parcialmente reabsorbidos después de la hidrólisis del tracto intestinal. Esta circulación enterohepática contribuye en la mantención de los niveles de estradiol.
3.5.5
Medición
Las mediciones del estradiol en las mujeres refleja principalmente la actividad de los ovarios. Como tal, son útiles en la detección de la referencia base de estrógenos en mujeres con amenorrea o disfunción menstrual, y detectar los estados de hipoestrogenismo y menopausia. Asimismo, el monitoreo de estrógenos durante las terapias de fertilidad evalúa el crecimiento folicular y es útil en el monitoreo del tratamiento. Los tumores que producen estrógeno demuestran niveles persistentemente altos de estradiol y de otros estrógenos. En la pubertad precoz, los niveles de estradiol son inadecuadamente incrementados. Rangos
Rangos de referencia para exámenes de sangre de estradiol durante el ciclo menstrual.[2] - Los rangos denotados By biological stage (por etapas biológicas) pueden ser ocupados en ciclos menstruales en estrecho seguimiento en lo que respecta a otros indicadores de su progreso biológico, con la escala de tiempo siendo comprimida o estirada a que tan más rápido o lento, respectivamente, es el progreso del ciclo comparado con un ciclo promedio. - Los rangos denotados Inter-cycle variability (variabilidad inter-ciclo) son más apropiados de usar en ciclos nomonitoreados donde sólo el comienzo del ciclo se conoce, y la mujer sabe la duración promedio de su ciclo y tiempo de ovulación, y que son relativamente regulares, con la escala de tiempo siendo comprimida o estirada a que tan más corto o largo, respectivamente, es el ciclo comparado con el promedio de la población. - Los rangos denotados Inter-woman variability (variabilidad inter-mujer) son más apropiados de usar cuando la duración y tiempo de ovulación son desconocidos, donde sólo el comienzo del ciclo se conoce.
En el ciclo menstrual normal, los niveles de estradiol generalmente miden <50 pg/ml durante la menstruación, aumentan con el desarrollo folicular (máximo: 200 pg/ml), bajan ligeramente durante la ovulación, y suben nuevamente durante la fase lútea para un segundo máxi-
mo. Al final de la fase lútea, los niveles de estradiol disminuyen a los niveles menstruales a menos que haya un embarazo. Durante el embarazo, los niveles de estrógeno, incluyendo al estradiol, aumentan de forma constante hacia el término. La fuente de estos estrógenos es la placenta, que aromatiza las prohormonas producidas en la glándula suprarrenal fetal.
3.5.6 Efectos Reproducción femenina En las mujeres, el estradiol actúa como una hormona de crecimiento para los órganos reproductivos, apoyando el revestimiento de la vagina, las glándulas cervicales, el endometrio, y el revestimiento de las trompas de Falopio. Realza el crecimiento del miometrio. El estradiol parece ser necesario para el mantenimiento de los ovocitos en el ovario. Durante el ciclo menstrual, el estradiol producido por el folículo en crecimiento produce, por medio de un sistema de feedback positivo, unos eventos en el hipotálamo-hipófisis que llevan a un incremento en los niveles de hormona luteinizante, induciendo la ovulación. En la fase lútea, el estradiol junto a la progesterona, preparan al endometrio para la implantación. Durante el embarazo, los niveles de estradiol aumentan debido a la placenta que aromatiza las prohormonas producidas en la glándula suprarrenal fetal. En los mandriles, el bloqueo de la producción de estrógeno conduce a una pérdida de embarazo, lo que sugiere que el estradiol tiene un rol en el mantenimiento del embarazo. Unas investigaciones están analizando el rol de los estrógenos en el proceso de la iniciación del parto. Las acciones del estradiol son requeridas antes de la exposición previa de progesterona en la fase lútea. Desarrollo sexual El desarrollo de las características sexuales secundarias en las mujeres es impulsado por los estrógenos, para ser especifico, estradiol. Estos cambios son iniciados en la pubertad, la mayoría se realzan durante la edad reproductiva, y se vuelven menos pronunciadas con la disminución del apoyo del estradiol después de la menopausia. Así, el estradiol aumenta el desarrollo de los pechos, y es responsable de los cambios en la figura del cuerpo, afectando los huesos, las articulaciones y depósitos de grasa. La estructura lipídica y la composición de la piel son modificadas por el estradiol. Reproducción masculina El efecto del estradiol (y otros estrógenos) en la reproducción masculina es compleja. El estradiol es producido en las células de Sertoli de los testículos (aromatiza
3.5. ESTRADIOL la testosterona a 17β-estradiol). Su función es prevenir la apoptosis de las células de esperma masculina.[7]
89 coronarias.[14]
Varios estudios han notado una disminución en los conteos de espermatozoides en varias partes del mundo, Oncogén y la exposición a estrógenos en el medio ambiente ha sido postulado de ser la causa.[8] La supresión de la producción Se sospecha que los estrogenos activan ciertos oncogenes, de estradiol en una subpoblación de hombres subfértiles ya que fomentan algunos cánceres, en particular el cán[9] podría mejorar el análisis de semen. cer de mama y endometrio. Además, varias condiciones Los hombres con una condición genética en los cromo- ginecológicas son dependientes de los estrogenos, tales somas sexuales, tales como el síndrome de Klinefelter, como la endometriosis, leiomioma uterino, y el sangrado tendrán niveles elevados de estradiol. uterino. Masa ósea Embarazo El estradiol tiene un profundo efecto en las masa ósea. Los individuos sin estradiol (y otros estrógeno) serán altos y eunucoides, ya que el cierre de las epífisis es retrasado o no podría efectuarse. La estructura de los huesos también es afectada, resultando en una temprana osteopenia y osteoporosis.[10] Las mujeres después de la menopausia experimentan una perdida acelerada de masa ósea debido a una deficiencia de estrógenos.
El efecto del estradiol, junto con la estrona y estriol, en el embarazo es poco claro. Ellos podrían promover el flujo sanguíneo uterino, crecimiento miometrial, estimular el crecimiento del busto y durante el término, promover el ablandamiento cervical y la expresión de receptores de oxitocina miometriales.
Hígado
3.5.7 Rol en la diferenciación sexual del cerebro El estradiol tiene efectos complejos en el hígado. Puede llevar a la colestasis. El estradiol afecta la producción de varias proteínas, incluyendo lipoproteínas, proteínas de Uno de los giros interesantes en la diferenciación sexual mamífera es que el estradiol es uno de los dos metabolitos unión, y proteínas responsables de la coagulación. activos de la testosterona en los machos (el otro siendo la dihidrotestosterona), y ya que los fetos de ambos seCerebro xos están expuestos a niveles similarmente altos de estradiol maternal, esta fuente no puede tener un impacto Los estrógenos pueden ser producidos en el cerebro a par- significativo en la diferenciación sexual prenatal. El estratir de precursores de esteroides. Han sido encontrados de diol no puede ser fácilmente transferido desde la circulatener una función neuroprotectora como antioxidante.[11] ción sanguínea hasta el cerebro, mientras que la testosEl sistema feedback positivo y negativo del ciclo mens- terona si; por lo tanto la diferenciación sexual puede ser trual involucra al estradiol ovárico como el vínculo causada por la testosterona en el cerebro de la mayoría con el sistema hipotalámico-pituitario para regular las de los mamíferos masculinos, incluyendo los humanos, al aromatizarse en cantidades significativas a estradiol. gonadotropinas. También existe evidencia que la programación del comLos estrógenos son considerados a jugar un rol significa- portamiento sexual masculino de los animales es ampliativo en la salud mental de las mujeres, con vínculos su- mente dependiente del estradiol producido de la testostegeridos entre los niveles de hormona, el ánimo y el bie- rona en el sistema nervioso central durante la vida prenanestar. Las caídas repentinas, fluctuaciones, o periodos tal e infancia temprana.[15] Sin embargo, se desconoce si prolongados de las misma pueden estar correlacionadas este proceso juega un papel mínimo o significativo en el con una reducción significativa del ánimo. La recupera- comportamiento sexual humano, aunque la evidencia de ción clínica de la depresión postparto, perimenopausia, otros mamíferos tiende a indicar que si lo hace.[16] y postmenopausia ha demostrado ser efectiva después de que los niveles de estrógeno hayan sido estabilizados y/o Recientemente, los volúmenes de las estructuras sexualmente dimórficas del cerebro en los machos fenorestaurados.[12][13] típicos fueron encontrados a cambiar para aproximarse a aquellas estructuras del cerebro femenino cuando estas fuesen expuestas a estradiol durante un periodo Vasos sanguíneos de meses.[17] Esto sugiere que el estradiol tiene un rol Los estrógenos afectan ciertos vasos sanguíneos. Han sido importante en la diferenciación sexual del cerebro, tanto demostrados de mejorar el flujo sanguíneo en las arterias antes del nacimiento como durante toda la vida.
90
CAPÍTULO 3. ESTRÓGENOS
OH H H
Bloqueo de estrógenos
H
HO Etinilestradiol. El ingrediente de estrógeno más común en las píldoras anticonceptivas.
3.5.8
ner los niveles de hormonas femeninas en las mujeres transexuales.
Medicamentos de estradiol
Los estrógenos se comercializan de varias maneras para tratar los problemas del hipoestrogenismo. Existen preparaciones orales, transdérmicas, tópicas, inyectables, y vaginales. Además, la molécula del estradiol puede ser enlazada con un grupo alcano en la posición C3 para facilitar la administración. Tales modificaciones dan origen al acetato de estradiol (para aplicaciones orales y vaginales) y al cipionato de testosterona (inyectable). Las preparaciones orales no son necesariamente absorbidas como uno esperaría, ya que son sujetas a pasar por el hígado donde pueden ser metabolizadas, y también tener efectos secundarios no deseados. Por lo tanto, se han desarrollado vías de administración que evitan al hígado antes de llegar a los órganos de objetivo principal. Las vías transdérmicas y transvaginales no están sujetas a pasar primero por el hígado.
Inducir un estado de hipoestrogenismo puede ser beneficioso en ciertas situaciones donde los estrógenos están contribuyendo a efectos indeseados, por ejemplo, ciertos tipos de cáncer de mama, ginecomastia, y un cierre prematuro de las epífisis. Los niveles de estrógenos pueden ser reducidos inhibiendo la producción de la hormona liberadora de gonadotrofina, bloqueando la enzima aromatasa usando inhibidores de aromatasa, o usando antagonistas de estrógenos tales como el tamoxifeno para reducir los efectos de los estrógenos. Se sabe que la linaza reduce los niveles de estradiol.[20] Anticonceptivo hormonal Un tipo de estrógeno derivado del estradiol, el etinilestradiol, es un componente importante de los métodos anticonceptivos hormonales. Los tipos combinados de anticoncepción hormonal contienen etinilestradiol y una progestina, donde ambos contribuyen a la inhibición de la GnRH, LH, y FSH, que explica la habilidad de estos métodos anticonceptivos de prevenir la ovulación y así prevenir el embarazo. Otros métodos anticonceptivos hormonales contienen sólo progestinas y no contienen etinilestradiol.
3.5.10 Efectos adversos
El etinilestradiol es el ingrediente de estrógeno más común en las píldoras anticonceptivas, es una alteración Los efectos adversos, que pueden ocurrir como resultamás profunda de la estructura del estradiol. do del uso del estradiol y han sido asociados con terapias de estrógeno y/o progestina, incluyen cambios en el sangrado vaginal, dismenorrea, aumento de tamaño de 3.5.9 Terapias leiomiomas uterinas, vaginitis incluyendo la candidiasis vaginal, cambios en la secreción cervical y ectropión cerTerapia de reemplazo hormonal vical, cáncer de ovario, hiperplasia endometrial, cáncer de endometrio, secreción del pezón, leche de bruja, camSi se presentan efectos secundarios severos debido a ba- bios fibroquísticos en los pechos y cáncer de mama. Efecjos niveles de estradiol en mujeres (comúnmente al inicio tos cardiovasculares incluyen dolor de pecho, trombosis de la menopausia o después de una ooforectomía), una venosas profundas y superficiales, tromboembolismo pulterapia de sustitución hormonal puede ser prescrita. A monar, tromboflebitis superficial, infarto agudo de miomenudo, este tipo de tratamiento es combinado con un cardio, accidente cerebrovascular, y un incremento en progestágeno la presión sanguínea. Efectos gastrointestinales incluyen La terapia de estrógenos también puede ser usada para náuseas y vómitos, calambres abdominales, hinchazón, tratar la infertilidad en mujeres cuando hay una necesi- diarrea, dispepsia, disuria, gastritis, ictericia colestásica, dad de desarrollar un moco cervical “amigable” para los aumento en los incidentes de enfermedades de la vesícula espermatozoides o un revestimiento del útero apropiado. biliar, pancreatitis, o agrandamiento de hemangiomas hepáticos. Efectos adversos en la piel incluyen cloasmas Esto es generalmente prescrito junto con clomifeno. o melasmas que podrían continuar a pesar de la discontiLa terapia de estrógenos también puede ser utilizado para nuación de la droga. Otros efectos adversos en la piel intratar un cáncer prostático avanzado, como también para cluyen eritema multiforme, eritema nodoso, otitis media, aliviar los síntomas del cáncer de mama.[18][19] erupciones hemorrágicas, pérdida de cabello, hirsutismo, La terapia de estrógenos también es usada para mante- prurito, o eflorescencia. Efectos adversos en los ojos in-
3.5. ESTRADIOL
91
cluyen trombosis vascular retinal, un empinamiento de la 3.5.14 Referencias curvatura de la córnea o intolerancia a los lentes de contacto. Efectos adversos en el sistema nervioso central in- [1] Wu CH, Motohashi T, Abdel-Rahman HA, Flickinger GL, Mikhail G (August 1976). «Free and proteincluyen dolor de cabeza, migraña, mareo, depresión menbound plasma estradiol-17 beta during the menstrual cytal, coreia, trastornos de ansiedad, trastornos del estado cle». J. Clin. Endocrinol. Metab. 43 (2): pp. 436–45. de ánimo, irritabilidad, y empeoramiento de la epilepsia. doi:10.1210/jcem-43-2-436. PMID 950372. Otros efectos adversos incluyen cambios en el peso corporal, tolerancia reducida a los carbohidratos, em- [2] References and further description of values are given in image page in Wikimedia Commons at Commons:File: peoramiento de la porfiria, edema, artralgia, bronquitis, Estradiol during menstrual cycle.png calambres en las piernas, hemorroides, cambios en el libido, urticaria, angioedema, reacciones anafilaxias, sín- [3] GPNotebook - reference range (oestradiol) Retrieved on cope, dolor de muelas, trastorno de dientes, incontinencia September 27, 2009 urinaria, hipocalcemia, exacerbación del asma, y un au[4] Derived from molar values using molar mass of mento en los triglicéridos.[21][22] El estrógeno combinado con la medroxiprogesterona es asociado con un aumento del riesgo de demencia. No se sabe si la ingesta del estradiol por sí solo es asociado con un aumento del riesgo de demencia. Los estrógenos se deberían ocupar por la menor cantidad de tiempo posible a la menor dosis efectiva debido a estos riesgos. La reducción de las dosis del medicamento se debería hacer de forma cónica cada tres a seis meses.[21]
3.5.11
Interacciones
La hierba de San Juan, el fenobarbital, la carbamazepina, y rifampicina disminuyen los niveles de estrógenos, tales como el estradiol, al acelerar el metabolismo de los mismos, mientras que la eritromicina, claritromicina, el ketoconazol, itraconazol, ritonavir y el jugo de toronja pueden retardar su metabolismo, llevando a un aumento en los niveles de estradiol en el plasma sanguíneo.[21]
3.5.12
Contraindicaciones
272.38g/mol
[5] Values taken from day 1 after LH surge in: Establishment of detailed reference values for luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, estradiol, and progesterone during different phases of the menstrual cycle on the Abbott ARCHITECT analyzer. Reto Stricker, Raphael Eberhart, Marie-Christine Chevailler, Frank A. Quinn, Paul Bischof and Rene´ Stricker. Clin Chem Lab Med 2006;44(7):883– 887 PMID: 16776638. Alternative link: [6] Total amount multiplied by 0.022 according to 2.2% presented in: Wu CH, Motohashi T, Abdel-Rahman HA, Flickinger GL, Mikhail G (August 1976). «Free and protein-bound plasma estradiol-17 beta during the menstrual cycle». J. Clin. Endocrinol. Metab. 43 (2): pp. 436– 45. doi:10.1210/jcem-43-2-436. PMID 950372. [7] «Estradiol acts as a germ cell survival factor in the human testis in vitro.». The Journal of clinical endocrinology and metabolism 85 (5): pp. 2057–67. 2000. doi:10.1210/jc.85.5.2057. PMID 10843196. [8] «Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract?». Lancet 341 (8857): pp. 1392–5. 1993. doi:10.1016/01406736(93)90953-E. PMID 8098802.
El estradiol debería ser evitado cuando hay un sangrado anormal genital no diagnosticado, cuando hay un cáncer [9] «Aromatase inhibitors for male infertility.». The Journal of urology 167 (2 Pt 1): pp. 624–9. 2002. PMID de mama, sospecha o historia del mismo, tratamientos pa11792932. ra enfermedades metastásicas, una neoplasia estrógenodependiente o sospecha del mismo, trombosis venosa [10] «Effect of testosterone and estradiol in a man profunda, embolismo pulmonar, o historia de estas condiwith aromatase deficiency.». The New England ciones, enfermedades tromboembólicas activas o recienjournal of medicine 337 (2): pp. 91–5. 1997. doi:10.1056/NEJM199707103370204. PMID 9211678. tes tales como infartos, infarto de miocardio, disfunción o enfermedad hepática. El estradiol no debería ser consu[11] Behl C, Widmann M, Trapp T, Holsboer F (Novemmido por gente con una hipersensibilidad/alergia o aqueber 1995). «17-beta estradiol protects neurons from llas que están embarazadas o sospechan de un embarazo. oxidative stress-induced cell death in vitro». Bio-
3.5.13
Véase también
• Aromatasa • Género • Andrógenos • Estrógenos • Fitoestrógenos
chem. Biophys. Res. Commun. 216 (2): pp. 473–82. doi:10.1006/bbrc.1995.2647. PMID 7488136. [12] Douma SL, Husband C, O'Donnell ME, Barwin BN, Woodend AK (2005). «Estrogen-related mood disorders: reproductive life cycle factors». ANS Adv Nurs Sci 28 (4): pp. 364–75. PMID 16292022. [13] Lasiuk GC, Hegadoren KM (October 2007). «The effects of estradiol on central serotonergic systems and its relationship to mood in women». Biol Res Nurs 9 (2): pp. 147– 60. doi:10.1177/1099800407305600. PMID 17909167.
92
CAPÍTULO 3. ESTRÓGENOS
[14] «17 beta-Estradiol attenuates acetylcholine-induced coronary arterial constriction in women but not men with coronary heart disease.». Circulation 92 (1): pp. 24–30. 1995. PMID 7788912.
3.6 Estriol
(16alfa,17beta)lation of Singing: Hormonal Modulation of the Songbird Estra-1,3,5(10)-trieno-3,16,17-triol Brain and Singing Behavior». Ann. N.Y. Acad. Sci. (The New York Academy of Sciences) 1016: pp. 524–539. doi:10.1196/annals.1298.030. PMID 15313793. http:// www.annalsnyas.org/content/vol1016/issue1/index.dtl. [16] Simerly, Richard B. (27-03-2002). «Wired for reproduction: organization and development of sexually dimorphic circuits in the mammalian forebrain» (pdf). Annual Rev. Neurosci. 25: pp. 507– 536. doi:10.1146/annurev.neuro.25.112701.142745. PMID 12052919. http://www.healthsystem.virginia. edu/internet/neuroscience/BehavioralNeuroscience/ Simerley-EFR-1-4.pdf.
El estriol es un metabolito del estradiol. Pertenece a la categoría de hormonas sexuales, subcategoría de los estrógenos. Se ha aislado un isómero 16beta a partir de la orina de mujeres embarazadas.
3.6.1 Antecedentes
Las principales hormonas estrogénicas son el 17βestradiol y la estrona, sin embargo, existen en la circulación sanguínea cantidades apreciables de estriol que deriva del metabolismo del estradiol y la estrona, pero con una actividad biológica mucho menor. Durante el em[17] Hulshoff, Cohen-Kettenis et al. (July 2006). «Changing your sex changes your brain: influences of testostero- barazo, el estriol es excretado por la orina en cantidades ne and estrogen on adult human brain structure». Euro- 1000 veces mayores que en estado de no embarazo, aunpean Journal of Endocrinology 155 (155): pp. 107–114. que es de notarse que esta cantidad es mayor si se comdoi:10.1530/eje.1.02248. ISSN 0804-4643. http://www. para con la tasa de excreción de estrona y estradiol. eje-online.org/cgi/content/abstract/155/suppl_1/S107. [18] Ockrim JL, Lalani el-N, Kakkar AK, Abel PD (August 2005). «Transdermal estradiol therapy for prostate cancer reduces thrombophilic activation and protects against thromboembolism.». PubMed. National Institute of Health. Consultado el 12 de julio de 2010.
3.6.2 Síntesis 21 12 19 2 3
HO
5
8
6
7
H
H
15
26
OH
HO
17,20 lyase O
17α-hydroxy progesterone
[22] Pfizer (August de 2008). «ESTRING (estradiol vaginal ring)» (PDF).
OH
O
OH
11-deoxycortisol
OH O
HO
O OH
Corticosterone
O
OH O OH
HO
Cortisol O
O
O
O
Androstenedione
O
17β-HSD OH
O
Estrone HO
OH
(21 carbons) OH
OH
Estriol HO
Estradiol HO
s) on
arb
5α-reductase
8c s (1 en
OH
og
tr Es
Dihydrotestosterone H
Glucocorticoids
O
Testosterone
Androstenediol HO
O
Aldosterone synthase
(liver and placenta)
OH
O
Aromatase
Dehydroepiandrosterone
HO
DeoxyO corticosterone
OH
11β-hydroxylase
O
Aldosterone
O
21-hydroxylase
17α-hydroxy pregnenolone
3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD)
17α-hydroxylase
OH
HO
Cholesterol
Progesterone O
Pregnenolone
HO
O O
(21 carbons)
27
O
[21] Barr Laboratories, Inc. (March de 2008). «ESTRACE TABLETS, (estradiol tablets, USP)» (PDF). wcrx.com. Consultado el 27 de enero de 2010.
Mineralocorticoids
25
23
16
O
Androgens (19 carbons)
[20] Chevallier, Andrew (2000). Gillian Emerson-Roberts, ed. Encyclopedia of Herbal Medicine: The Definitive Home Reference Guide to 550 Key Herbs with all their Uses as Remedies for Common Ailments. DK Publishing. ISBN 07894-6783-6.
[19] Giuseppe Carruba, Ulrich Pfeffer, Emanuela Fecarotta, Domenico A. Coviello, Elena D'Amato, Michele Lo Casto, Giorgio Vidali, and Luigi Castagnetta (7 de septiembre de 1993). «Estradiol Inhibits Growth of Hormonenonresponsive PC3 Human Prostate Cancer Cells». Cancer Research. American Association for Cancer Research, Inc. (AACR). Consultado el 12 de julio de 2010.
1
11
Cellular location of enzymes Mitochondria Smooth endoplasmic reticulum
Esteroidogénesis humana, mostrando al estriol abajo a la derecha.
El estradiol es una hormona que se secreta mayoritariamente en el ovario durante el embarazo y hay más secreción de la sustancia en la placenta. La formación del estriol placentario depende de la formación de un precur3.5.15 Enlaces externos sor enzimático que se crea en las glándulas suprarrenales • Esta obra deriva de la traducción de Estradiol de y que es modificado estructuralmente en el hígado fetal la Wikipedia en inglés, concretamente de esta ver- que al pasar a la placenta promueve la formación de essión, publicada por sus editores bajo la Licencia de triol. documentación libre de GNU y la Licencia Crea- La placenta humana produce pregnenolona y tive Commons Atribución-CompartirIgual 3.0 Un- progesterona del colesterol circulante. La pregnenolona es convertida en las glándulas suprarrenales fetales ported.
3.7. ESTRONA
93
a dehidroepiandrosterona (DHEA), un esteroide C19, 3.6.6 Referencias posteriormente este es sulfonado a sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). DHEAS es convertido en [1] Raju U, Bradlow HL, Levitz M (1990). «Estriol-3-sulfate in human breast cyst fluid. Concentrations, possible origin, sulfato de 16-hidroxidehidroepiandrosterona (16-OH and physiologic implications». Ann. N. Y. Acad. Sci. 586: DHEAS) en el hígado fetal. La placenta convierte el pp. 83–7. PMID 2141460. [1] 16-OH DHEAS en estriol, y es el sitio predominante [2] Datos proporcionados por el departamento de Análisis de la síntesis de estriol. Químicos de la Secretaría de Salud de Monterrey, Nuevo León; México
3.6.3
Importancia biomédica
Los niveles en sangre de estriol se conoce como estriolemia, mientras que los niveles en orina son llamados estrioluria. Ambos niveles constituyen un índice informativo sobre la condición de la placenta y del feto en el útero. Estos niveles se incrementan de manera progresiva durante el embarazo y al finalizar la gestación llegan al pico más alto. El control del estriol urinario desde la segunda mitad de la gestación hasta el final de la misma permite un análisis bioquímico que favorezca detectar y diagnosticar algún tipo de problema como sufrimiento fetal o una insuficiencia placentaria.
3.7 Estrona
3hydroxy-13-methyl6,7,8,9,11,12,13,14,15,16decahydrocyclopenta[a]phenanthren- 17- one
La estrona (E1) es una hormona estrogénica secretada por el ovario y el tejido adiposo.[1] Es uno de los tres estrógenos naturales, junto con el estradiol y el estriol. La estrona es la menos abundante de las tres hormonas; el estradiol está presente casi siempre en el cuerpo de la mujer 3.6.4 Examen de valoración del estriol en edad reproductiva, y el estriol es abundante principalmente durante el embarazo. La estrona es el estrógeno La valoración de la concentración de estriol en orina al predominante en las mujeres posmenopáusicas.[2] cabo de las 24 horas así como también en sangre. Se conLa estrona se transforma en sulfato de estrona, una molésidera el análisis en sangre como la más precisa determicula que actúa como reservorio ya que puede convertirse, nación de estriol porque sus variaciones son menores que si es necesario, en un estrógeno más activo, el estradiol. las de orina. Valores en orina
3.7.1 Biosíntesis
Los valores en orina del estriol van en rápido aumento a partir de la cuarto mes de gestación y llegan a sus niveles más altos (pico) al finalizar el embarazo.[2] Véase la tabla siguiente:
La estrona se sintetiza vía la aromatasa a partir de la androstenediona, un derivado de la progesterona. La conversión implica la desmetilación del carbono−19 y la aromatización del anillo A. Esta reacción es similar a la de la conversión de la testosterona en estradiol.
Valores en sangre
• Conversión de androstenediona en estrona.
• Esteroidogénesis humana. La estrona está en la esA diferencia del análisis urinario de estradiol, los valores quina inferior derecha junto con el estradiol y estriol. en sangre tienen poca variación cuantitativamente entre [2] el valor menor y el mayor en una semana dada. Puede observarse que los valores van en incremento conforme 3.7.2 Referencias pasan las semanas.
3.6.5
Periodicidad de los análisis
[1] «Estrone -PubChem». National Center for Biotechnology Information. Consultado el 06-09-2009. [2] Helen Varney, Jan M. Kriebs, Carolyn L. Gegor. Varney’s midwifery, Fourth Edition. Jones and Bartlett Publishers, 2004, p. 340.
Es importante notar que, en virtud de las variabilidades individuales de cada mujer, deben hacerse varios de estos exámenes consecutivos secuenciales con la finalidad de obtener una información que se acerque los resultados más correctos y precisos. El ginecólogo especialista 3.8 Etinilestradiol partícular es quien debe analizar los datos para poder sacar conclusiones con respecto de la salud del feto y poder
17-etinil-13-metil- 3.8.4 Referencias 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a] [1] Inhoffen HH, Hohlweg W (February 11, 1938). fenantrene3,17-diol El etinilestradiol es un estrógeno derivado del estradiol, activo por vía oral indicado en fórmulas que producen la píldora anticonceptiva. El etinilestradiol fue el primer análogo del estrógeno sintetizado en Berlín en 1938, y es uno de los medicamentos más usados en el mundo.[1][2][3][4][5]
3.8.1
Farmacología
El estradiol se absorbe bien por vía oral, pero es rápidamente inactivado por el hígado mediante oxidación del hidroxilo. La sustitución del carbono 17 con un grupo etinil le otorga al estrógeno gran resistencia a la degradación del hígado, por lo que le abrió el paso al desarrollo de anticonceptivos orales.
«Neue per os-wirksame weibliche KeimdrüsenhormonDerivate: 17-Aethinyl-oestradiol und Pregnen-in-on3-ol-17 (New female glandular derivatives active per os: 17α-ethynyl-estradiol and pregnen-in-on-3ol-17)». Naturwissenschaften 26 (6): pp. 96. http: //www.springerlink.com/content/h016u5tg61l00022/ ?p=6ced2951d3f04b188a3c302670b43768&pi=5.
[2] Maisel, Albert Q. (1965). The Hormone Quest. New York: Random House. OCLC 543168. [3] Petrow V (1970). «The contraceptive progestagens». Chem Rev 70 (6): pp. 713–26. doi:10.1021/cr60268a004. PMID 4098492. [4] Sneader, Walter (2005). «Hormone analogues». Drug discovery : a history. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. pp. 188–225. ISBN 0471899801. [5] Djerassi
C
(2006).
«Chemical
birth
of
the
El etinilestradiol se absorbe en el intestino delgado y alpill». Am J Obstet Gynecol 194 (1): pp. 290–8. canza un pico en el plasma sanguíneo unas 2 horas desdoi:10.1016/j.ajog.2005.06.010. PMID 16389046. pués. Luego pasa por un extenso metabolismo en el hígado asociado a la enzima citocromo P450 CYP3A4. Los [6] [MedlinePlus] (enero de 2008). «Norelgestromina y etinilestradiol transdérmico» (en español). Enciclopedia mémetabolitos del etinilestradiol se excretan por la bilis en dica en español. Consultado el 5 de noviembre de 2008. las heces y por la orina como conjugados de glucuronida y sulfatos. Debido al efecto de la circulación enterohepática, se observa un segundo pico de concentración sanguínea varias horas después. En la circulación sanguínea, 3.8.5 Enlaces externos el etinilestradiol se une casi por completo a la albúmina. • Anillo vaginal de Etonogestrel y Etinil Estradiol (en español). MedlinePlus Medicinas.
3.8.2
Indicaciones
El etinilestradiol es efectivo en la activación de receptores del estrógeno, por lo que se considera un estrógeno.[6] Su uso más frecuente se da en combinación con progestina para la preparación de anticonceptivos orales. Por ejemplo, el parche transdérmico de norelgestromina y etinilestradiol se usa para prevenir el embarazo.[6] Con el paso del tiempo y la experiencia en el uso de formulaciones orales, se ha reducido la concentración del etinilestradiol desde 100 μg hasta los 20 μg. Por si sola, el etinilestradiol ha sido usado para el manejo de los síntomas de la menopausia y en casos de hipogonadismo femenino.
Los fitoestrógenos son compuestos químicos no esteroideos, que se encuentran en los vegetales pero son similares a los estrógenos humanos, y con acción similar (efecto estrogénico) u opuesta (efecto antiestrogénico) a éstos. Normalmente se encuentran en muy pequeñas cantidades en los alimentos. Su actividad estrogénica se debe sobre todo a su similaridad química con las hormonas animales. Los micoestrógenos tienen efectos similares. Su relevancia para la nutrición aún está en investigación en aspectos como el efecto en la regulación del colesterol o el matenimiento de la densidad ósea en la menopausia. Dado que la ingestión de estos compuestos está relacionada con unos determinados hábitos alimentarios, es difícil diferenciar la verdadera causa de los efectos positivos.
Las isoflavonas tienen un demostrado efecto anticancerígeno, a través de variados mecanismos hormonales y no hormonales, muchos de los cuales aún están en estudio. Es importante aclarar que muchos de estos estudios se han realizado con dosis de fitoestrógenos muy altas, imposibles de alcanzar con la dieta, no existiendo hasta el momento actual un consenso acerca de los reales efectos de la ingesta de isoflavonas con la dieta. Según parece, el mayor efecto protector se obtendría frente a tumores de mama, colon y próstata.
En el caso de tumores de mama, sin embargo, no existe consenso acerca de los efectos anticancerígenos.[1] En[1] se citan estudios que sugieren tanto que puede tener un efecto protector como que puede tener un efecto promoEstos compuestos son principalmente flavonoides. Los tor del cáncer de mama, en función de factores que aún mejor conocidos son las isoflavonas que se encuentran requieren de mayor estudio. habitualmente en la soja y en el trébol rojo. El lignano también es un fitoestrogeno importante aunque no es un Efecto de disminución del riesgo de enfermedades flavonoide. cardiovasculares Si bien pueden identificarse varias formas: Numerosos estudios han demostrado también que el consumo de alimentos ricos en fitoestrógenos, modifica al• isoflavonas gunos de los factores de riesgo de enfermedad cardiovas• lignanos cular, en especial las dislipidemias, por lo que reduce el riesgo de este tipo de enfermedades. • cumestanos • y otras
Efecto en los trastornos menopáusicos
Las más activas y relevantes para el consumo humano son Por su actividad estrogénica, se ha difundido su uso palas primeras. ra aliviar los síntomas propios de la menopausia. Al caLas isoflavonas se encuentran en una gran variedad de bo de numerosas investigaciones pudo comprobarse que plantas y vegetales, en especial en las leguminosas y el comportamiento dietético de la población tradicionalgramíneas. Dos de las especies más abundantes en estos mente consumidora de fitoestrógenos (chinos) se tradujo en una menopausia tardía y menos trastornos ligados a la compuestos químicos son la soja y el trébol rojo. menopausia. Para ejercer su acción beneficiosa sobre el organismo, deben ser alterados por la flora intestinal y luego metabolizadas y transformadas a nivel hepático.
4.1.2 Equlibrio hormonal
4.1.1
Efectos sobre la salud humana
Existen evidencias que indican que los fitoestrogenos podrían ayudar a equilibrar los niveles hormonales. Los 95
96
CAPÍTULO 4. FITOESTRÓGENOS
efectos podrían reflejarse en aspectos tan diferentes co- Cumestrol fue identificado por primera vez por E. M. mo el carácter (pubertad) o la aparición del acné. Bickoff en la alfalfa en 1957.[2] Desde entonces se ha puedido encontrar en una variedad de legumbres, la soja, las coles de Bruselas y las espinacas. El trébol y la soja tienen 4.1.3 Alimentos que los contienen las concentraciones más altas.[3] De acuerdo con un estudio canadiense , la semilla de lino o linaza contiene la cantidad de fitoestrogenos más elevada (lignano) seguido de la soja y el tofú (isoflavonas) tres. También la Pueraria mirifica contiene fitoestrógenos y se usa para mejora de mamas.
4.1.4
Cumestrol es un fitoestrógeno, que imitan la actividad biológica de los estrógenos . Cumestrol tiene aproximadamente la misma afinidad de unión por el ER-β receptor de estrógeno como 17β-estradiol, pero con mucha menos afinidad por 17α-estradiol , aunque la potencia estrogénica de cumestrol en ambos receptores es mucho menor que la de 17β-estradiol.[4]
Véase también
La forma química del 'cumestrol orienta sus dos grupos hidroxi en la misma posición que los dos grupos • Flavonoides hidroxi en estradiol, lo que le permite inhibir la actividad de la aromatasa e hidroxiesteroide deshidrogenasa.[5] Estas enzimas están implicadas en la biosíntesis de 4.1.5 Enlaces externos hormonas esteroides, y la inhibición de estas enzimas proen la modulación de la producción de la • Los fitoestrógenos y sus fuentes en la comida (inglés) ducen resultados [3] hormona. - Phytoestrogen food sources • Fitoestrógenos dietarios y sus potenciales beneficios 4.2.1 en la salud del adulto humano • Tratamiento del dolor. Atención integral al paciente terminal • Fitoestrógenos y riesgo de cáncer mamario: un estudio caso-control
4.1.6
Referencias
• Adlercreutz H, Phyto-oestrogens and cancer, Lancet Oncology 3 (6): 364-373, 2002 • Chemistry and Analysis of Phytoestrogens - draft report of the COT working group on phytoestrogens • 1 Thompson, L. U., Boucher, B. A., Lui, Z., Cotterchio, M., and Kreiger, N. Phytoestrogen content of foods consumed in Canada, including isoflavones, lignans and coumestan. Nutrition and Cancer, 54(2), 184-201. [1] Regina G Ziegler, Phytoestrogens and breast cancer, Am J Clin Nutr February 2004 vol. 79 no. 2 183-184
4.2 Cumestrol Coumestrol con fórmula química C 15H 8O 5, es un producto natural de compuesto orgánico en la clase de fitoquímicos conocidos como isoflavonas. Se ha ganado interés en la investigación debido a su actividad estrogénica y su prevalencia en algunos alimentos, como la soja.
Referencias
[1] Número CAS [2] E. M. Bickoff, A. N. Booth, R. L. Lyman, A. L. Livingston, C. R. Thompson, and F. Deeds (1957). «Coumestrol, a New Estrogen Isolated from Forage Crops». Science 126 (3280): pp. 969–970. doi:10.1126/science.126.3280.969a. PMID 13486041. [3] Amr Amin and Michael Buratovich (2007). «The AntiCancer Charm of Flavonoids: A Cup-of-Tea Will Do!». Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery 2 (2): pp. 109–117. doi:10.2174/157489207780832414. PMID 18221056. [4] Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B, Corton JC, Safe SH, van der Saag PT, van der Burg B, Gustafsson JA (1998). «Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta». Endocrinology 139 (10): pp. 4252–4263. doi:10.1210/en.139.10.4252. PMID 9751507. http: //endo.endojournals.org/cgi/content/full/139/10/4252. [5] Blomquist CH, Lima PH, Hotchkiss JR (2005). «Inhibition of 3a-hydroxysteoid dehydogenase (3a-HSD) activity of human lung microsomes by genistein, daidzein, coumestrol and C18-, C19- and C21 hydroxysteroids and ketosteroids». Steroids 70 (8): pp. 507–514. doi:10.1016/j.steroids.2005.01.004. PMID 15894034.
4.2.2 Enlaces externos
4.3 Genisteína La genisteína es un fitoestrógeno que pertenece a la categoría de las isoflavonas. La genisteína fue aislada por primera vez en 1899 a partir de Genista tinctoria ; por
4.3. GENISTEÍNA lo tanto, el nombre químico deriva del nombre genérico. El compuesto núcleo se estableció en 1926, cuando se encontró que era idéntica a prunetol. Fue sintetizado químicamente en 1928[2]
4.3.1
Presencia natural
Las isoflavonas como la genisteína y la daidzeína se encuentran en una serie de plantas que incluye los altramuces, habas, soja, kudzu, y psoralea siendo fuente de alimento primario,[3][4] también en las plantas medicinales, Flemingia vestita[5] y F. macrophylla,[6][7] y el café.[8] También se puede encontrar en cultivos celulares de Maackia amurensis.[9]
4.3.2
Referencias
[1] Número CAS [2] Walter ED (1941). «Genistin (an isoflavone glucoside) and its aglucone, genistein, from soybeans». J Am Chem Soc 62 (12): pp. 3273-3276. doi:10.1021/ja01857a013. [3] Coward L, Barnes NC, Setchell KDR, Barnes S (1993). «Genistein, daidzein, and their β-glycoside conjugates: antitumor isoflavones in soybean foods from American and Asian diets». Journal of Agricultural and Food Chemistry 41 (11): pp. 1961-1967. doi:10.1021/jf00035a027. [4] Kaufman PB, Duke JA, Brielmann H, Boik J, Hoyt JE (1997). «A comparative survey of leguminous plants as sources of the isoflavones, genistein and daidzein: implications for human nutrition and health.». J Altern Complement Med 3 (1): pp. 7-12. doi:10.1089/acm.1997.3.7. PMID 9395689. [5] Rao HSP, Reddy KS (1991). «Isofavones from Flemingia vestita». Fitoterapia 62 (5): p. 458. [6] Li BQ, Song QS (2009). «Chemical constituents in roots of Flemingia macrophylla». Chinese Traditional and Herbal Drugs 40 (2): p. epub. doi:10.1016/S00319422(00)80163-6. http://en.cnki.com.cn/Article_en/ CJFDTOTAL-ZCYO200902008.htm. [7] Wang BS, Juang LJ, Yang JJ, Chen LY, Tai HM, Huan MH (2012). «Antioxidant and antityrosinase activity of Flemingia macrophylla and Glycine tomentella roots». Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2012: pp. 1-7. doi:10.1155/2012/431081. 431081. PMID 22997529. http://www.hindawi.com/ journals/ecam/2012/431081/. [8] Alves RC, Almeida IM, Casal S, Oliveira MB. (2010). «Isoflavones in coffee: influence of species, roast degree, and brewing method.». Journal of Agricultural and Food Chemistry 58 (5): pp. 3002-3007. doi:10.1021/jf9039205. PMID 20131840. [9] Fedoreyev SA, Pokushalov TV, Veselova MV, Glebko LI, Kulesh NI, Muzarok TI, Seletskaya LD, Bulgakov VP and Zhuravlev YN (2000). «Isoflavonoid production
97
by callus cultures of Maackia amurensis». Fitoterapia 71 (4): pp. 365-72. doi:10.1016/S0367-326X(00)001295. PMID 10925005. http://ibss.febras.ru/files/00006528. pdf.
4.3.3 Enlaces externos • Compound Summary at NCBI PubChem • Information at Drugfuture • Fact Sheet at Zerobreastcancer • Information at Phytochemicals • Chemical Compound Review at Wikigenes • Information at Chemicalbook • Description at Pure Matters • Description at SpringerReference • Description at NCI Drug Dictionary
Capítulo 5
Neuropeptidos 5.1 Péptido
pérdida de una molécula de agua y la formación de un enlace covalente CO-NH. Es, en realidad, un enlace amida sustituido. Podemos seguir añadiendo aminoácidos al péptido, pero siempre en el extremo COOH terminal.
Para nombrar un péptido se empieza por el aminoácido que porta el grupo –NH2 terminal, y se termina por el aminoácido que porta el grupo -COOH. En el sistema clásico cada aminoácido se representa por tres letras, y en el moderno, impuesto por la genética molecular, por una Oligopéptido (tetrapéptido) letra. Si el primer aminoácido de nuestro péptido fuera alanina y el segundo serina tendríamos el péptido alanilLos péptidos (del griego πεπτός, peptós, digerido) son serina, Ala-Ser, o AS. un tipo de moléculas formadas por la unión de varios aminoácidos mediante enlaces peptídicos. Los péptidos, al igual que las proteínas, están presentes en la naturaleza y son responsables de un gran número de 5.1.1 funciones, muchas de las cuales todavía no se conocen.
Comportamiento ácido-base de los péptidos
La unión de un bajo número de aminoácidos da lugar a un péptido, y si el número es alto, a una proteína, aunque los límites entre ambos no están definidos. Orientativamente: Puesto que tienen un grupo amino terminal y un carboxilo terminal, y pueden tener grupos R ionizables, los péptidos tienen un comportamiento ácido-base similar al de • Oligopéptido: de 2 a 10 aminoácidos. los aminoácidos. • Polipéptido: entre 10 y 100 aminoácidos. Los péptidos, al igual que aminoácidos y proteínas son • Proteína: más de 100 aminoácidos. Las proteínas biomoléculas con un carácter anfótero que permiten la con una sola cadena polipeptídica se denominan regulación homeostática de los organismos. proteínas monoméricas, mientras que las compues- Es de destacar este comportamiento en las enzimas, péptas de más de una cadena polipeptídica se conocen tidos que funcionan como catalizadores biológicos de las como proteínas multiméricas. reacciones metabólicas, ya que tienen una capacidad de Los péptidos se diferencian de las proteínas en que son más pequeños (tienen menos de diez mil o doce mil Daltons de masa) y que las proteínas pueden estar formadas por la unión de varios polipéptidos y a veces grupos prostéticos. Un ejemplo de polipéptido es la insulina, compuesta por 51 aminoácidos y conocida como una hormona de acuerdo a la función que tiene en el organismo de los seres humanos. El enlace peptídico es un enlace covalente entre el grupo amino (–NH2 ) de un aminoácido y el grupo carboxilo (–COOH) de otro aminoácido. Los péptidos y las proteínas están formados por la unión de aminoácidos mediante enlaces peptídicos. El enlace peptídico implica la
funcionamiento dentro de ciertos niveles de pH. En caso de superarse se produce una descompensación de cargas en la superficie de la enzima, que pierde su estructura mas no su función
5.1.2 Reacciones químicas de los péptidos Son las mismas las de los aminoácidos, es decir, las que den respectivamente sus grupos amino, carboxilo y R. Estas reacciones (sobre todo las del los grupos amino y carboxilo) se han empleado para secuenciar péptidos.
98
5.1. PÉPTIDO
5.1.3
99
Reacciones del grupo amino
más rompiendo por otras zonas. Esto se evita con la degradación de Edman (también es una reacción de aminoácidos): Como la ciclación se da en condiciones En cuanto a las reacciones del grupo amino, es muy inácidas suaves, no se rompen los enlaces, y se da la feteresante la reacción con el reactivo de Sanger para seniltiohidantoína del aminoácido –NH2 terminal y queda cuenciar, ya que si tenemos el 2,4-dinitrofenil-péptido y el resto del péptido intacto. lo hidrolizamos por hidrólisis ácida, se hidrolizarán todos los enlaces peptídicos y obtendremos el dinitrofenil del primer aminoácido de la secuencia, el –NH2 terminal, más el resto de los aminoácidos disgregados en el medio. Con esta reacción Sanger consiguió secuenciar la insulina. En esta reacción, el núcleo coloreado de dinitrobenceno se une al átomo de nitrógeno del aminoácido para producir un derivado amarillo, el derivado 2,4-dinitrofenil o DNP-aminoácido. El compuesto DNFB reaccionara con el grupo amino libre del extremo amino de un polipéptido, así como también con los grupos amino de los aminoácidos libres. El enlace C–N que se forma es por lo general mucho más estable que un enlace peptídico. De esta forma, haciendo reaccionar una proteína nativa o un polipéptido intacto con el DNFB, hidrolizando la proteína en ácido y aislando los DNP-aminoácidos coloreados, puede identificarse el grupo amino terminal del aminoácido en una cadena polipeptídica. El grupo amino terminal de la lisina y algunos otros grupos funcionales de las cadenas laterales también reaccionarán con el DNFB. Sin embargo, después de la hidrólisis, solo el derivado del grupo amino terminal del aminoácido original tendrá su grupo α-amino bloqueado; asimismo, tales DNP-αaminoácidos pueden separarse de otros derivados DNP mediante procedimientos de extracción simples. Con cualquiera de los variados métodos cromatograficos se podrá identificar a los DNP-α-aminoácidos
Se separan ambos compuestos y por cromatografía se detecta. Con el resto del péptido se sigue con el mismo procedimiento hasta tener la secuencia completa. Este método se conoce como Degradación de Edman, y es la reacción que usan los secuenciadores automáticos de proteínas. Pero estos secuenciadores sólo pueden secuenciar los 20 o 30 primeros aminoácidos, por lo que tendremos que hidrolizar y seguír después. Esto es porque el rendimiento no es del 100% y perdemos péptido poco a poco, y al final no nos queda. Sólo las enzimas consiguen un rendimiento al 100%.
5.1.4 Reacciones del grupo carboxilo También podemos secuenciar empezando por el extremo carboxilo-terminal, para lo que se usan enzimas como la carboxipeptidasa. Es una proteasa que hidroliza los enlaces peptídicos. Ésta en concreto es una exoproteasa (ataca a la proteína por un extremo) que ataca al extremo carboxilo terminal. Se emplean 2 tipos, la carboxipeptidasa A y B. Catalizan la misma reacción, pero tienen especificidad distinta. La A sólo rompe el enlace peptídico si el aminoácido carboxilo-terminal es hidrofóbico. La B lo rompe si es básico. Hay que controlar muy bien el tiempo de reacción, ya que cuando se libera un carboxilo termiPero este proceso consume mucha energía, ya que, te- nal el siguiente aminoácido se convierte en el carboxilo niendo el primer aminoácido hay que obtener los de- terminal.
100
5.1.5
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS
Véase también
• Adrenalina
• Biuret
• Dopamina
• Péptido de síntesis ribosomal
• Serotonina
• Péptido de síntesis no ribosomal
• Histamina CLASE III: AMINOÁCIDOS
5.2 Neuropéptido Los neuropéptidos son pequeñas madres que son parecidas a las proteínas de un enlace peptídico de dos o más aminoácidos. Se diferencian de ellas por su longitud, y que se originan por transducción sináptica cerebral.
• Aspartato Se han identificado alrededor de 100 neuropéptidos de fuentes biológicas. Su dimensión puede variar desde dos aminoácidos, como la carnosina, hasta más de 40, como CLASE IV la CRH Corticotropin-releasing hormone hormona liberadora de corticotropina. • Óxido nítrico (NO) Tienen una función cerebral tanto estimulante como inhibidora, produciendo, entre otras cosas: analgesia, apetito, 5.2.1 Enlaces externos sueño, etcétera. Los neuropéptidos (neuromoduladores o cotransmisores) hiopuiuuuhuhuh luis e se dividen en cuatro grupos: • Factores de liberación hipotalámicos (TRH, CRF, somatostatina)
• PDF sobre Señalización Neuronal de la Universidad Nacional de Colombia
• Péptidos hipofisiarios prolactina,...)
• Péptidos y Proteínas de Señalización Intercelular en Biblioteca Virtual en Salud Honduras
(ACTH,
oxitocina,
• Péptidos del aparato digestivo (sustancia P) • Grupo ecléptico angiotesina II)
(endorfinas,
encefalinas,
5.3 Bombesina
La bombesina es un neuropéptido de 14 aminoácidos inicialmente aislada de la piel de rana.[2] Tiene dos péptidos Las funciones son: análogos en otros mamíferos: el péptido liberador de gas• mecanismos nerviosos del aprendizaje y la memoria trina y la neuromedina B. Esta hormona estimula la secreción de HCL (ácido clorhídrico) al actuar sobre las células • regulacíón de la ingesta de comida y bebida G, independientemente del pH medio; también aumenta la secreción pancreática, la actividad mioeléctrica intes• comportamiento sexual tinal y la contractilidad del músculo liso.[3] • control del dolor Transmisores de acción rápida y molécula pequeña Son los que producen las respuestas más inmediatas del sistema nervioso, como la transmisión de señales sensitivas al cerebro y motoras hacia los músculos. CLASE I • Acetilcolina CLASE II: AMINAS • Noradrenalina
5.3.1 Referencias [1] Número CAS [2] González N, Moody TW, Igarashi H, Ito T, Jensen RT (February 2008). «Bombesin-related peptides and their receptors: recent advances in their role in physiology and disease states». Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity 15 (1): pp. 58–64. doi:10.1097/MED.0b013e3282f3709b. PMID 18185064. PMC 2631407. http://meta.wkhealth. com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/ landingpage.htm?issn=1752-296X&volumen=15& número=1&spage=58.
5.5. HORMONA ANTIDIURÉTICA
[3] Weber HC (February 2009). «Regulation and signaling of human bombesin receptors and their biological effects». Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity 16 (1): pp. 66–71. PMID 19115523. http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/ lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=1752-296X& volumen=16&número=1&spage=66.
5.4 Factor liberador de corticotropina
101
5.4.3 CRF y parto Una serie de estudios planteó que el CRF podía ser “el reloj del parto”. Mediante un conjunto de experimentos los investigadores realizaron mediciones del nivel de CRF materno en diferentes momentos del parto, encontrando que en las mujeres que tenían partos prematuros el nivel de CRF era muy elevado, mientras que las mujeres que a mitad de gestación tenían los niveles más reducidos tuvieron generalmente un parto atrasado.
Por lo tanto es de mucha utilidad conocer los niveles de CRF hacia la semana 20-22 de embarazo, ya que predice con una alta probabilidad la posibilidad de un parto Factor liberador de corticotropina (CRF) El factor prematuro. liberador de corticotropina (CRF), es un péptido de 41 aminoácidos liberado por el hipotálamo ventromedial al sistema porta-hipofisiario donde promueven la secreción de corticotropina (ACTH) , ayudando al cuerpo a reac- 5.4.4 Referencias cionar en situaciones de estrés
1 http://themedicalbiochemistrypage.org/gut-brain. php#crf 2. http://www.medicoscubanos.com/ diccionario_medico.aspx?q=factor%20liberador% 5.4.1 Definición 20de%20corticotropina 3 Weissman, Charles: The metabolic response to stress: An overview andupdate; El factor liberador de corticotropina (CRF), es un pépAnesthesiology: 1990; 73;308-327 tido de 41 aminoácidos liberado por el hipotálamo ventromedial al sistema porta-hipofisiario, a través de vasos sanguíneos que llegan a la adenohipofisis donde promueven la secreción de corticotropina (ACTH), ayudando al cuerpo a reaccionar en situaciones de estrés. Además este 5.5 Hormona antidiurética pertenece a una familia de proteínas que interactúan fuertemente entre si y que incluye el CRF, por lo menos dos La hormona antidiurética (HAD o por sus siglas en indiferentes subtipo del receptor de CRF ( CRF1 y CRF2) glés ADH), también conocida como arginina vasopre, una proteína de unión a CRF ( CRF-BP) y las urocorti- sina (AVP), o argipresina, es una hormona neurohiponas que son ligandos endógenos del receptor de CRF. Hay fisaria presente en la mayoría de mamíferos, incluyendo tres urocortinas conocidas indentificadas como urocorti- a los humanos. La vasopresina es una hormona peptídina 1 ( Ucn1 ) urocortina 2 (Ucn2) y urocortina 3 (Ucn3) ca que controla la reabsorción de moléculas de agua meEl CRF y las urocortinas funcionan a través de dos proteínas G y los receptores CRF1 y CRF2. La CRF y Unc1 se unen con alta afinidad a la CRF1. En contraste, Ucn2 y Ucn3 se unen con una afinidad mucho más alta que CRF a CRF2. Por lo que se puede concluir que son receptores más efectivos que la CRF en este caso.
diante la concentración de orina y la reducción de su volumen, en los túbulos renales, afectando así la permeabilidad tubular. La vasopresina es liberada principalmente en respuesta a cambios en la osmolaridad sérica o en el volumen sanguíneo incrementando la resistencia vascular periférica y a su vez la presión arterial. Recibe su nombre debido a que cumple un papel clave como regulador homeostático de fluidos, glucosa y sales en la sangre.
Es una hormona pequeña (oligopéptido) constituida por nueve aminoácidos: NH2 -Cys-Tyr-Phe-Gln-AsnLa expresión del CRF es estimulada por los estados de Cys-Pro-Arg-Gly-COOH. balance energético positivo y es reducido en estados de Las vasopresinas son hormonas peptídicas producidas balance energético negativo, tales como la falta de ali- por el hipotálamo, pero almacenadas y secretadas por la mentación. Los nutrientes que se encuentran en la sangre glándula hipófisis. La mayoría se almacenan en la parte también afectan los niveles de expresión de la CRF, es de- posterior de la glándula pituitaria (neurohipófisis) con el cir, cuando los niveles de glucosa aumenta, los niveles de fin de ser liberadas en la corriente sanguínea, siendo alCRF disminuyen y ocurre lo contrario cuando los niveles gunas de ellas liberadas incluso directamente en el cerede glucosa disminuyen. Otros factores que estimulan la bro. La vasopresina está en elevadas concentraciones en liberación del factor liberador de corticotropina incluyen el locus coeruleus y en la sustancia negra, que son núcleos catecolaminérgicos. las catecolaminas,la vasopresina
5.4.2
Factores que afectan la expresión
102 Síntesis La vasopresina se libera desde el lóbulo posterior (neurohipófisis) de la glándula pituitaria en respuesta a la reducción del volumen del plasma o en respuesta al aumento de la osmolaridad en el plasma. La angiotensina II estimula la secreción de vasopresina. La vasopresina que se extrae de la sangre periférica ha sido producida en 2 núcleos del hipotálamo: el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular; después de haber sido producida se almacena en la parte posterior de la glándula pituitaria desde donde se libera, excepto en condiciones de un tumor generador de vasopresina. Se sintetiza en el retículo endoplasmático, con una secuencia señal (neurofisina II), y se procesa a través del aparato de Golgi. Luego, las vesículas que salen de Golgi (cuerpos de Herring), por transporte axonal, llegan hasta la terminal presináptica adyacente a un vaso sanguíneo, donde se libera. Las vesículas que almacenan al neurotransmisor o bien se destruyen o bien se reutilizan, pero después de que vuelvan a ser transportadas al soma. Los péptidos necesitan concentraciones de calcio más bajas para conseguir la liberación de los neurotransmisores.
Eliminación El mecanismo de inactivación es la proteólisis, por proteasas extracelulares. No se ha identificado ningún sistema de recaptación.
Receptores La vasopresina tiene tres receptores: AVPR1A, AVPR1B y AVPR2. Los AVPR1 provocan una cadena de transducción usando el fosfatidilinositol (PIP2 ), que provocará la apertura de compartimentos intracelulares para que aumente el calcio en el citosol. Los AVPR2, por su parte, activan la adenilato ciclasa para que produzca AMP cíclico (AMPc).
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS
5.5.1 Funciones y efectos • Actúa en la porción final del túbulo distal y en los tubos colectores renales. Provoca un aumento de la reabsorción de agua y evita que perdamos esta agua por problemas gástricos (mayor expresión de canales de acuaporina 2 en membranas). Este aumento de la reabsorción provocará: 1. Disminución de la osmolaridad plasmática, 2. Aumento del volumen sanguíneo, retorno venoso, volumen latido y por consecuencia aumento del gasto cardíaco (GC). La hormona vasopresina promueve la retención de agua desde los riñones. Así pues, altas concentraciones de vasopresina provocan una mayor retención renal de agua, y se excretaría la cantidad justa para eliminar los productos de desecho. Es por esto que durante una deshidratación los niveles de vasopresina están altos: para así evitar la pérdida de agua. • Actúa sobre el músculo liso vascular provocando una vasoconstricción (via Inositol trifosfato) y por ello un aumento de la resistencia vascular periférica (RVP). • Funciona como neurotransmisor. Las concentraciones de vasopresina son mucho más pequeñas que las de los péptidos convencionales, pero con efectos muy potentes. Posee efectos sobre las neuronas de los núcleos paraventriculares y supraópticos que sintetizan y segregan hormonas, y se conoce desde hace tiempo la existencia de fibras colaterales que controlan estas neuronas mediante retroalimentación negativa. La vasopresina inhibe las descargas del núcleo supraóptico y paraventricular. Según una investigación reciente, actúa en la amígdala cerebral como “hormona del miedo” .
La acción del AVPR1A se asocia a la vasoconstricción, gluconeogénesis, agregación plaquetaria, y liberación de factor de coagulación VIII y factor de Von Willebrand, así como reconocimiento social.
• Cuando se administra intracerebralmente la vasopresina , se altera la presión sanguínea y actúa como agente antipirético y analgésico.
Los agonistas de la vasopresina se utilizan terapéuticamente en varias condiciones, y su análogo sintético desmopresina se usa en condiciones asociadas a baja secreción de vasopresina, así como en control de hemorragias (en algunas formas de la enfermedad de von Willebrand) y en casos extremos de niños que se orinan en la cama. La demeclociclina, un antibiótico tetracíclico, se usa a veces para bloquear la acción de la vasopresina en los riñones afectados por hiponatremia debido al SIADH (Síndrome de Secreción Inapropiada de Hormona Antidiurética), cuando ha fallado la restricción de fluidos.
• Se la ha implicado en la formación de memoria, incluyendo reflejos retrasados, imágenes, memoria a corto y largo plazos, aunque todavía no se ha aclarado el mecanismo . Estos hallazgos resultan controvertidos. • Aunque no todos los estudios están de acuerdo, un estudio de 2006 sobre paros cardíacos aportó pruebas de la mayor efectividad de la vasopresina respecto a la epinefrina en casos de paro cardíaco asistólico.[cita requerida]
5.6. HORMONA LIBERADORA DE HORMONA ADRENOCORTICOTROPA
103
• El consumo de alcohol hace que se inhiba esta hor- 5.5.4 Enlaces externos mona y no se produzca la reabsorción del agua. Esta • http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/v014. agua se desecha a través de la orina, razón por la htm cual se acude con mucha frecuencia al servicio (baño) cuando se bebe alcohol. • http://www.biopsicologia.net/fichas/page_398. html
5.5.2
Enfermedades relacionadas
Diabetes insípida En esta enfermedad los pacientes orinan de una manera tan diluida que sus desechos prácticamente se podrían considerar agua (no saben a nada). Esto diferencia a la diabetes insípida de la diabetes mellitus, cuyo alto contenido en glucosa le otorga un sabor dulce a la orina. Pueden llegar a orinar hasta 25 litros de agua al día, lo que puede conducirlos a una deshidratación en caso de que la ingesta no compense la pérdida de agua. Se manifiesta de forma característica por polidipsia (sed excesiva) y poliuria (exceso en la producción de orina). Para evitarlo se administra vasopresina al paciente por medio de un vaporizador nasal, de tal manera que ésta pasa al flujo sanguíneo. Puede estar asociada a hipernatremia (alto contenido de sodio en sangre). No se conocen las posibles consecuencias asociadas.
5.5.3
Bibliografía
5.6 Hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa La hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa u hormona liberadora de corticotropina (CRH) es una hormona peptídica y un neurotransmisor involucrado en la respuesta al estrés, es la encargada de activar la secreción hipofisiaria de ACTH (hormona adrenocorticotropa) y está constituida por 41 aminoácidos. Actúa fijándose a receptores específicos de las células corticotrópicas y solo estimula la liberación en presencia de calcio. Es sintetizada en el hipotálamo y llega a las células productoras de ACTH de la hipófisis anterior a través del sistema portahipofisiario. En respuesta a la CRH, las células corticotrópicas de la hipófisis sintetizan y secretan ACTH, la cual circula y se une de forma específica a receptores con alta afinidad en la superficie de corteza suprarrenal para estimular la síntesis y secreción de cortisol.
• Bielsky IF, Hu SB, Szegda KL, Westphal H, Young LJ. Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice.Neuropsychopharmacology. 2004; 29:483-93. PMID 14647484
Las situaciones de estrés provocan hiperactividad en el núcleo C1 del bulbo raquídeo, desde donde se envían terminales axónicos al núcleo paraventricular del hipotálamo que estimulan la producción de CRH. Se activa de esa forma el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, lo que ocasiona un aumento de la producción de ACTH y, consiguientemente, de cortisol.
• Gais S , Sommer M , Fischer S , Perras B , Born J Post-trial administration of vasopressin in humans does not enhance memory formation (vasopressin and memory consolidation). Peptides 2002 Mar 23:3 581-3
5.7 Neuromedina N
La neuromedina N es un neuropéptido derivado del • Grmec S, Mally S. Vasopressin improves outco- mismo polipéptido precursor de la neurotensina, con me in out-of-hospital cardiopulmonary resuscitation efectos y expresión similares aunque más sutiles que [2][3][4][5][6][7] of ventricular fibrillation and pulseless ventricular esta. tachycardia: an observational cohort study. Crit Care. 2006 Feb;10(1):R13. PMID 16420660.
5.7.1 Referencias
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104
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS
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5.8 Neuropéptido Y
y el sistema nervioso autónomo, y actúa aumentando los efectos vasoconstrictores de las neuronas noradrenérgicas. El NPY ha sido asociado con varios procesos fisiológicos cerebrales, incluyendo la regulación del balance energético, la memoria, el aprendizaje y la epilepsia.
5.8.1 Papel en la regulación del apetito El papel del NPY en la regulación del balance energético es bien conocida. Forma parte del sistema lipoestabilizador junto con la leptina y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Los niveles altos de NPY en el fluido cerebroespinal se asocian con una elevada ingestión de comida y una actividad física disminuida. La leptina, producida por los adipocitos en respuesta a los altos niveles de grasa, es detectada por el núcleo arqueado en el hipotálamo. La actividad incrementada en el núcleo arcuato actúa sobre el núcleo paraventricular para inhibir la producción de NPY en ese lugar, reduciendo así el apetito. La actividad del núcleo arqueado también estimula la liberación de CRH, que también disminuye el deseo de alimentarse e incrementa el gasto energético.
5.8.2 Receptores La proteína receptora que opera sobre el NPY es un receptor acoplado a la proteína G en la rodopsina. Estos receptores son metabotrópicos, es decir, causan cambios metabólicos en la célula objetivo más que abrir directamente los canales iónicos. La proteína contiene siete membranas que atraviesan esferas, y han sido identificados cinco subtipos en mamíferos, cuatro de los cuales son funcionales en humanos. Los subtipos Y1 e Y5 juegan un papel en la estimulación del apetito, mientras que el Y2 y el Y4 parece que actúan inhibiendo el apetito (saciedad).
5.8.3 Nota sobre licencia • Este artículo aparece en muydelgada.com. Publicado bajo licencia GFDL
5.9 Neurotensina La neurotensina es un neuropéptido de 13 aminoácidos implicado en la regulación de la secreción de hormona Representación de la estructura molecular mediante diagrama de luteinizante y prolactina y una interacción significativa con el sistema dopaminérgico. La neurotensina fue aiscintas del neuropéptido Y. lada inicialmente de extracto de hipotálamo de bovino El neuropéptido Y (NPY) es un neurotransmisor basado en su capacidad de causar evidente vasodilatación péptido de 36 aminoácidos que se encuentra en el cerebro de la capa externa de la piel en ratas.[2]
5.10. OPIORFINA
5.9.1
Estructura
La secuencia de la neurotensina bovina es la siguiente: pyroGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-TyrIle-Leu-OH.[3] Este neuropéptido es sintetizado a partir de de un polipéptido precursor de de 169-170 aminoácidos que también contiene el neuropéptido relacionado, neuromedina N.[4][5]
5.9.2
Implicaciones clínicas
La neurotensina se ha relacionado con cáncer colorrectal.[6]
105
ne hypothalami». J. Biol. Chem. 248 (19): pp. 6854– 61. PMID 4745447. http://www.jbc.org/cgi/content/ abstract/248/19/6854. [3] Carraway R, Leeman SE (1975). «The amino acid sequence of a hypothalamic peptide, neurotensin». J. Biol. Chem. 250 (5): pp. 1907–11. PMID 1167549. http:// www.jbc.org/cgi/content/abstract/250/5/1907. [4] Dobner PR, Barber DL, Villa-Komaroff L, McKiernan C (1987). «Cloning and sequence analysis of cDNA for the canine neurotensin/neuromedin N precursor». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (10): pp. 3516–20. doi:10.1073/pnas.84.10.3516. PMID 3472221. [5] Kislauskis E, Bullock B, McNeil S, Dobner PR (1988).
«The rat gene encoding neurotensin and neuromeEste neuropéptido se ha relacionado con la moduladin N. Structure, tissue-specific expression, and evoción de señales de la dopamina y produce un conjunto lution of exon sequences». J. Biol. Chem. 263 (10): de efectos farmacológicos similares a los medicamentos pp. 4963–8. PMID 2832414. http://www.jbc.org/cgi/ antipsicóticos, permitiendo sugerir que puede tratarse un content/abstract/263/10/4963. neuroléptico endógeno. Su deficiencia disminuye la respuesta a los antisicóticos en ratones, lo que es consistente [6] Wang X, Wang Q, Ives KL, Evers BM (2006). con la idea de que la neurotensina es un componente cla«Curcumin inhibits neurotensin-mediated interleukinve en la respuesta de al menos un grupo de estos medi8 production and migration of HCT116 human cocamentos psiquiátricos.[7] Estos ratones exhiben una molon cancer cells». Clin. Cancer Res. 12 (18): pp. 5346–55. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-0968. PMID desta inhibición por prepulso (PPI) del reflejo de alarma, 17000667. un modelo ampliamente utilizado en la investigación de la acción antisicótica en animales. La administación de me[7] Kinkead, B, Dobner PR, Egnatashvili, V, Murray, T, dicamentos antisicóticos aumenta la PPI bajo ciertas conDeitemeyer, N, Nemeroff, CB (2005). «Neurotensindiciones. La comparación entre ratones normales y con deficient mice have deficits in prepulse inhibition: restoradeficiencia de neurotensina reveló diferencias notables en tion by clozapine but no haloperidol, olanzapine, or quela capacidad de aumentar la capacidad de diferentes antiapine». J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 (1): pp. 256–264. tisicóticos de aumentar la PPI. Mientras el antipsicótico doi:10.1124/jpet.105.087437. PMID 15987829. http:// atípico clozapina aumenta la PPI normalmente en ratojpet.aspetjournals.org/cgi/content/abstract/315/1/256. nes con deficiencia de nerotensina, el haloperidol, que es un antisicotico convencional, y el novedoso antipsicótico [8] Dobner, PR, Fadel, J, Deitemeyer, N, Carraway, RE, Deutch, AY (2001). «Neurotensin-deficient miatípico quetiapina no fueron efectivos en estos ratones, ce show altered responses to antipsychotic drugs». contrastando con las ratas normales donde estos medicaProc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (14): pp. 8048–8053. mentos aumentaron significativamente la PPI. Estos redoi:10.1073/pnas.141042198. PMID 11427716. PMC sultados sugieren que algunos antipsicóticos requieren la 35465. http://www.pnas.org/content/98/14/8048. presencia de neurotensina para ejercer, al menos, algunos de sus efectos. Los ratones con deficiencia de neurotensina también muestran defecto en la activación del cuerpo 5.9.5 Enlaces externos estriado después de la administración de haloperidol, pero no con clozapina, en comparación con ratones norma• MeSH Neurotensin les, indicando que se requiere de la presencia de neurotensina en el cuerpo estriado para una respuesta neuronal óptima de un subgrupo de drogas antipsicóticas.[8]
5.10 Opiorfina
5.9.3
Véase también
• Receptor de neurotensina
5.9.4
Referencias
La opiorfina es una sustancia de naturaleza peptídica, descubierta en la saliva por investigadores del instituto Pasteur, con propiedades analgésicas que actúa activando el funcionamiento de los opioides endógenos, siendo seis veces más potente que la morfina.[2]
Su hallazgo fue reportado en el 2006 después de más de una década de investigación partiendo del descubrimien[1] Número CAS to de una sustancia igual en la saliva de las ratas a la que [2] Carraway R, Leeman SE (1973). «The isolation of habían denominado sialorfina. Una sustancia similar tama new hypotensive peptide, neurotensin, from bovi- bién fue identificada en la saliva de las vacas.[3]
106
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS
Posteriormente otros análisis han demostrado que la opiorfina, además de tener menos efectos secundarios, también podría tener efecto benéfico para tratamiento de desórdenes mentales como la depresión.[4]
5.10.1
Referencias
[1] Número CAS [2] Wisner, Anne et al. Human Opiorphin, a natural antinociceptive modulator of opioid-dependent pathways. Proc Natl Acad Sci USA 103: 17979–17984, 2006. [3] Morfina en la saliva. Espino , Isabel. El Mundo. Publicado el lunes 20/11/2006. Disponible en elmundo.es Salud. [4] Javelot H, Messaoudi et al. Human opiorphin is a naturally occurring antidepressant acting selectively on enkephalindependent delta-opioid pathways. J Physiol Pharmacol. 2010 Jun;61(3):355-62.
5.11 Oxitocina La oxitocina (del griego ὀξύς oxys “rápido” y τόκος tokos “nacimiento”), igualmente llamada informalmente por algunos como la “molécula del amor” o “la molécula afrodisíaca”, La hormona de los mimosos, es una hormona relacionada con los patrones sexuales y con la conducta maternal y paternal que actúa también como neurotransmisor en el cerebro. En las mujeres, la oxitocina igualmente se libera en grandes cantidades tras la distensión del cérvix uterino y la vagina durante el parto, así como en respuesta a la estimulación del pezón por la succión del bebé, facilitando por tanto el parto y la lactancia.
La secreción de esta sustancia en las terminaciones neurosecretoras está regulada por la actividad eléctrica de las células oxitócicas del hipotálamo. Estas células generan potenciales de acción que se propagan por el axón hasta las terminales nerviosas pituitarias; las terminales contienen gran cantidad de vesículas ricas en oxitocina que se libera por exocitosis cuando se depolarizan las terminales nerviosas. Estructura y relación con la vasopresina La oxitocina es un péptido de nueve aminoácidos (un nonapéptido). Su secuencia es cisteína - tirosina - isoleucina - glutamina - asparagina - cisteína - prolina - leucina glicina (CYIQNCPLG). Los residuos de cisteína forman un puente disulfuro. La oxitocina tiene una masa molecular de 1007 daltons. Una unidad internacional (UI) de oxitocina equivale a unos 2 microgramos de péptido puro. La estructura de la oxitocina es muy similar a la de la vasopresina (cisteína - tirosina - fenilalanina - glutamina asparagina - cisteína - prolina - arginina - glicina), también un nonapéptido con un puente disulfuro, cuya secuencia difiere de la de la oxitocina en solo dos aminoácidos. Una tabla mostrando las secuencias de miembros de la superfamilia vasopresina/oxitocina y las especies que las expresan está disponible en el artículo sobre vasopresina. La oxitocina y la vasopresina fueron aisladas por Vincent du Vigneaud en 1953, trabajo por el cual recibió el premio Nobel de química en 1955. La oxitocina y la vasopresina son las únicas hormonas conocidas liberadas por la glándula pituitaria posterior en humanos que actúan a distancia. Sin embargo, las neuronas oxitócicas fabrican otros péptidos, incluyendo la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y dinorfina, por ejemplo, que actúan localmente. Las neuronas magnocelulares que fabrican oxitocina están adyacentes a las neuronas magnocelulares que sintetizan vasopresina y son similares en muchos aspectos.
También se piensa que su función está asociada con el contacto y el orgasmo. En el cerebro parece estar involucrada en el reconocimiento y establecimiento de relaciones sociales y podría estar involucrada en la formación de relaciones de confianza[1] y generosidad[2][3] entre personas. Ejemplo de ello es que investigaciones han descubierto que la hormona oxitocina podría jugar un papel 5.11.2 Estimulación de la oxitocina relevante en la aparición del autismo.[4] Los principales estímulos que provocan la liberación de la oxitocina hacia la corriente sanguínea son la succión del 5.11.1 Síntesis y secreción pezón, estimulación de genitales y distensión del cuello uterino, conociéndose a este estímulo como Reflejo de La oxitocina es una hormona y un neuropéptido, sinteti- Ferguson. zada por células nerviosas neurosecretoras magnocelulares en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del hipotálamo, de donde es transportada por su proteí- 5.11.3 Efectos de la oxitocina na transportadora, neurofisina, a lo largo de los axones de las neuronas hipotalámicas hasta sus terminaciones en la La oxitocina posee efectos periféricos (hormonales) y porción posterior de la hipófisis (neurohipófisis), donde centrales en el cerebro (neurotransmisor). Los efectos esse almacena y desde donde es segregada al torrente san- tán mediados por receptores específicos de alta afinidad. guíneo. Molécula proteica precursora de mayor tamaño El receptor de la oxitocina es un receptor acoplado a prode la cual se deriva la oxitocina por digestión enzimática. teína G que requiere Mg++ y colesterol. Pertenece al gru-
5.11. OXITOCINA po de receptores acoplados a proteína G del tipo de la rodopsina (clase I). Acciones periféricas (hormonales) Las acciones periféricas de la oxitocina se deben principalmente a la secreción en la glándula pituitaria (véase receptor de oxitocina para más detalles).
107 tante, en algunas especies, la oxitocina puede estimular la excreción de sodio por los riñones (natriuresis), y en humanos, dosis altas de oxitocina pueden dar lugar a hiponatremia. • La oxitocina y sus receptores se encuentran también en el corazón en algunos roedores, y la hormona puede jugar un papel en el desarrollo embrionario del corazón promoviendo la diferenciación de cardiomiocitos.[10][11] Sin embargo, no se ha reportado que la ausencia de oxitocina o de su receptor en ratones knockout resulte en insuficiencias cardíacas[5]
• Lactancia – en madres que dan pecho a sus hijos, la oxitocina actúa en las glándulas mamarias causando la secreción de la leche hacia una cámara colectora, desde la cuál puede extraerse por succión del pezón. La sensación de la succión del bebé en el pezón • Modulación de la actividad del eje hipotalámicose transmite por nervios espinales al hipotálamo. La pituitario-adrenal. La oxitocina, bajo ciertas cirestimulación del mismo induce a las neuronas procunstancias, inhibe indirectamente la liberación de ductoras a fabricar oxitocina disparando los potenhormona adrenocorticotropa y de cortisol y, en estas ciales de acción en ráfagas intermitentes; estas ráfasituaciones, puede considerarse un antagonista de la gas resultan en la secreción de pulsos de oxitocina vasopresina.[12] desde las terminales nerviosas neurosecretoras de la glándula pituitaria (activando la secreción de leche y cerrando el círculo de retroalimentación positiva). Acciones de la oxitocina en el cerebro y efectos en el comportamiento • Contracción uterina – importante para la dilatación cervical previa al parto, así como contracciones durante las fases secundaria y terciaria del parto. La liberación de oxitocina durante la lactancia causa también contracciones moderadas y a menudo molestas durante las primeras semanas de la lactancia, lo que ayuda a la recuperación del útero y la coagulación del área de unión de la placenta tras el parto. Sin embargo, en estudios hechos con ratones carentes del receptor específico de oxitocina, la conducta reproductiva y de parto era normal.[5]
La oxitocina secretada por la glándula pituitaria no puede volver a entrar el cerebro debido a la barrera hematoencefálica. Por tanto, se piensa que los efectos conductuales de la oxitocina reflejan su liberación por neuronas oxitócicas centrales, diferentes de las que la secretan en la glándula pituitaria. Los receptores de oxitocina se expresan en neuronas en muchas partes del cerebro y la médula espinal, incluyendo la amígdala, hipotálamo ventromedial, septum y tallo cerebral.
• La relación entre oxitocina y respuesta sexual humana es incierta. Al menos dos estudios sin control han encontrado aumento en los niveles sanguíneos de oxitocina durante el orgasmo -tanto en hombres como en mujeres.[6][7] Los autores de uno de estos estudios especulan que los efectos de la oxitocina en la capacidad de contracción muscular genital puede facilitar el transporte del esperma y el óvulo.[6] Murphy et al. (1987), en un estudio realizado en hombres, encontraron que los niveles de oxitocina se elevaban durante la estimulación sexual, y que no se producía un incremento agudo en el momento del orgasmo.[8] Un estudio más reciente en varones encontró un aumento de oxitocina en plasma sanguíneo inmediatamente después del orgasmo, pero solo en una porción de la muestra que no llegó a alcanzar significancia estadística. Los autores denotaron que estos cambios “pueden reflejar simplemente propiedades contráctiles del tejido reproductivo”.[9]
• Enlace. En Microtus ochrogaster, la oxitocina liberada en el cerebro de la hembra durante la actividad sexual es importante para el establecimiento de lazos de pareja monogámica con su pareja sexual. La vasopresina parece tener un efecto similar en machos.[14] En humanos, se ha reportado una concentración de oxitocina en plasma superior entre personas que dicen estar enamorándose. La oxitocina tiene un papel en conductas del comportamiento en múltiples especies y por tanto parece probable que tenga papeles similares en humanos.
• Debido a su similitud con la vasopresina, puede reducir ligeramente la excreción de orina. Más impor-
• Excitación sexual. La oxitocina inyectada en el fluido cerebroespinal causa erecciones espontáneas en ratas,[13] reflejando efectos en el hipotálamo y espina dorsal.
• Autismo. Un estudio de 1998 encontró niveles significativamente menores de oxitocina en plasma sanguíneo de niños autistas.[15] Un estudio de 2003 encontró un descenso del espectro de conductas repetitivas autistas cuando se administraba oxitocina intravenosa.[16] Un estudio de 2007 reportó que la
108
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS oxitocina ayudaba a adultos autistas a retener la habilidad de evaluar el significado emotivo de la entonación al hablar.[17]
• Lazos maternales. Las hembras de oveja y rata que reciben antagonistas de oxitocina después de dar a luz no exhiben la conducta materna típica. En contraste, ovejas hembra vírgenes muestran conducta maternal hacia corderos extraños al recibir una infusión cerebroespinal de oxitocina, lo que no harían de otro modo.[18] Estudios realizados con ovejas que no están en período de gestación, muestran que el suministro de oxitocina en el cerebro produce reflejos maternales artificialmente. La administración de estrógenos y progesterona, así como una estimulación vaginal cervical (sexual) producen ese mismo efecto. Por el contrario, si la oveja se encuentra bajo los efectos de la anestesia epidural, el efecto anterior es neutralizado.[19] Los bebés reconocen las vocalizaciones que las madres dirigen hacia ellos, lo que induce procesos hormonales complejos que ejercen una influencia especialmente en el apego entre madre e hijo y en el comportamiento del bebé. En un niño que sufre de estrés, la consolación proveniente de la voz de su madre activa un proceso hormonal muy parecido al de un niño que recibe un estímulo físico. La voz activa la producción de oxitocina en el ser humano, mientras que en el caso de las ratas, es necesario un contacto físico para producir dicho efecto.[20] • Aumento de confianza y reducción del miedo social. En un juego de inversiones arriesgadas, los sujetos experimentales que recibieron oxitocina administrada nasalmente mostraron “el nivel más alto de confianza” dos veces más frecuentemente que el grupo control. Los sujetos a quienes se les dijo que estaban interaccionando con un computador no mostraron esta reacción, conduciendo a la conclusión de que la oxitocina no estaba afectando únicamente a la percepción de riesgo-aversión.[21] También se ha reportado que la oxitocina administrada nasalmente reduce el miedo, posiblemente inhibiendo la amígdala (que se piensa es responsable de las respuestas al miedo).[22] Sin embargo, no hay evidencia concluyente de que la oxitocina consiga acceder al cerebro por administración nasal. Por todo ello, esta hormona está adquiriendo cada vez mayor importancia en la neuroeconomía, ciencia que estudia los mecanismos cerebrales implicados en la toma de las decisiones financieras. • Acción sobre la generosidad aumentando la empatía durante la toma de perspectiva. En un experimento neuroeconómico, la oxitocina intranasal aumentó la generosidad en el Juego del ultimátum un 80% pero no tuvo efecto en el Juego del dictador que mide el altruismo. La toma de perspectiva no es necesaria en
el Juego del Dictador, pero los investigadores de este experimento indujeron explícitamente la toma de perspectiva en el Juego del Ultimatum al no indicar a los jugadores en qué papel participarían.[2] • De acuerdo a algunos estudios en animales, la oxitocina inhibe el desarrollo de tolerancia a varias drogas adictivas (opiáceos, cocaína, alcohol) y reduce los síntomas de abstinencia.[23] • Preparación de las neuronas fetales para el parto. Cruzando la placenta, la oxitocina materna llega al cerebro fetal e induce un cambio en la acción del neurotransmisor GABA de excitador a inhibidor en las neuronas corticales fetales. Esto silencia al cerebro fetal durante el proceso del parto y reduce su vulnerabilidad a la hipoxia.[24] • Algunas funciones de aprendizaje y memoria se ven disminuidas por la administración central de oxitocina.[13] • La droga MDMA (éxtasis) puede aumentar los sentimientos amorosos, empáticos y de conexión a otros estimulando la actividad de la oxitocina mediante la activación de receptores 5-HT1A de serotonina, si los estudios iniciales en animales son extrapolables a humanos.[25]
5.11.4 Formas farmacológicas La oxitocina se comercializa como medicamento. La oxitocina se destruye en el tracto gastrointestinal, y por tanto debe administrarse en forma de inyección o como un spray nasal. Tiene una vida media típica de tres minutos en sangre. Administrada de forma intravenosa no puede entrar al cerebro en cantidades significativas debido a que no puede cruzar la barrera hematoencefálica. No hay evidencia de una entrada significativa de oxitocina al sistema nervioso central cuando se administra como spray nasal. Los sprays nasales de oxitocina se han usado para estimular la lactancia, pero la eficiencia de esta aplicación es dudosa.[26] Se usan análogos de la oxitocina inyectados para inducir y favorecer el parto en caso de partos detenidos. Ha reemplazado generalmente a la ergotamina y ergonovina o ergometrina como el principal agente para incrementar el tono uterino en la hemorragia postparto. La oxitocina se usa también en medicina veterinaria para facilitar el parto y ayuda al descenso de la leche. El agente tocolítico atosiban actúa como antagonista de los receptores de oxitocina; esta droga está registrada en muchos países para suprimir los partos prematuros entre las semanas 24 y 31 de la gestación. Tiene menos efectos secundarios que otras drogas usadas previamente con este objetivo (ritodrina, salbutamol y terbutalina).
5.11. OXITOCINA Reacciones adversas potenciales La oxitocina es relativamente segura usada a las dosis recomendadas. Posibles efectos secundarios incluyen:[cita requerida] • Sistema Nervioso Central: hemorragia subaracnoidea, crisis epilépticas. • Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensión arterial, aumento del retorno venoso sistémico, aumento de carga cardíaca y arritmias. • Genitourinario: problemas de flujo sanguíneo uterino, hematoma pélvico, contracciones uterinas tetánicas, ruptura uterina, hemorragia postparto. • La administración intravenosa directa sin supervisión profesional de la oxitocina está asociada a hipertonía uterina, rotura uterina, retención placentaria.
5.11.5
Evolución
109
[4] «Hormona oxitocina podría jugar un papel relevante en la aparición del autismo.» [5] Takayanagi Y et al. (2005) Pervasive social deficits, but normal parturition, in oxytocin receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 102:16096-101 PMID 16249339 [6] Carmichael MS, Humbert R, Dixen J, Palmisano G, Greenleaf W, Davidson JM (1987). “Plasma oxytocin increases in the human sexual response,” J Clin Endocrinol Metab 64:27-31 PMID 3782434 [7] Carmichael MS, Warburton VL, Dixen J & Davidson JM (1994). “Relationship among cardiovascular, muscular, and oxytocin responses during human sexual activity,” Archives of Sexual Behavior 23 59–79. [8] Murphy ME, Seckl JR, Burton S, Checkley SA & Lightman SL (1987). “Changes in oxytocin and vasopressin secretion during sexual activity in men,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 65:738–741. [9] Kruger THC, Haake P, Chereath D, Knapp W, Janssen OE, Exton MS, Schedlowski M & Hartmann U (2003). “Specificity of the neuroendocrine response to orgasm during sexual arousal in men,” Journal of Endocrinology 177:57–64 [10] Paquin J et al.(2002) Oxytocin induces differentiation of P19 embryonic stem cells to cardiomyocytes. Proc Natl Acad Sci USA 99:9550-5 PMID 12093924
Virtualmente todos los vertebrados tienen una hormona nonapeptídica similar a la oxitocina que facilita las funciones reproductivas y una hormona nonapeptídica simi- [11] Jankowski et al. (2004) Oxytocin in cardiac ontogeny. Proc Natl Acad Sci USA 101:13074-9 online PMID lar a la vasopresina involucrada en la regulación hídrica. 15316117 Los dos genes se encuentran siempre uno cercano al otro (separados por menos de 15.000 pares de bases) en el [12] Walenty Hartwig - Practical Endocrinology, ISBN 83mismo cromosoma y se transcriben en direcciones opues200-1415-8 tas. Se piensa que ambos genes resultaron de un evento de [13] Gimpl G, Fahrenholz F. (2001) The oxytocin receptor sysduplicación génica; el gen ancestral se estima que tiene tem: structure, function, and regulation. Physiological Reunos 500 millones de años y se encuentra en ciclóstomos views 81: full text PMID 11274341 (miembros modernos de los Agnatha).[13]
5.11.6
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5.11.7
Referencias
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http://www.nature.com/npp/journal/v28/n1/full/ 1300021a.html. [17] Hollander E, Bartz J, Chaplin W et al. (2007). «Oxytocin increases retention of social cognition in autism». Biol Psychiatry 61 (4): pp. 498–503. doi:10.1016/j.biopsych.2006.05.030. PMID 16904652. [18] Kendrick KM, The Neurobiology of Social Bonds [19] [Keverne EB, Kendrick KM, Maternal-behavior in sheep and its neuroendocrine regulation , Acta Paediatrica, 1994;83, p.47-56 Suppl. 397]
110
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS
[20] [Leslie J. Seltzer, Toni E. Ziegler & Seth D. Pollak ; Social vocalizations can release oxytocin in humans ; Biological Research Journal of the Royal Society: Proceedings of the Royal Society (a) [21] Kosfeld M et al. (2005) Oxytocin increases trust in humans. Nature 435:673-676. PDF PMID 15931222 [22] Kirsch P et al. (2005) Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans. J Neurosci 25:11489-93 PMID 16339042 [23] Kovacs GL, Sarnyai Z, Szabo G. (1998) Oxytocin and addiction: a review. Psychoneuroendocrinology 23:945-62 PMID 9924746 [24] Tyzio R et al.(2006) Maternal Oxytocin Triggers a Transient Inhibitory Switch in GABA Signaling in the Fetal Brain During Delivery. Science 314: 1788-1792 PMID 17170309 [25] Thompson MR, Callaghan PD, Hunt GE, Cornish JL, McGregor IS. A role for oxytocin and 5-HT(1A) receptors in the prosocial effects of 3,4 methylenedioxymethamphetamine (“ecstasy”). Neuroscience. 146:509-14, 2007. PMID 17383105 [26] Fewtrell MS, Loh KL, Blake A, Ridout DA, Hawdon J. Randomised, double blind trial of oxytocin nasal spray in mothers expressing breast milk for preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 May;91(3):F169-74. PMID 16223754
En otros tejidos, incluyendo el hipotálamo, la placenta y el epitelio, se pueden aprovechar todos los sitios de corte de la POMC, dando lugar a péptidos con funciones en la homeostasis del dolor y la energía celular, la estimulación de los melanocitos, y la modulación del sistema inmune.[2][3] Estos incluyen varias melanotropinas, lipotropinas, y las endorfinas que se incluyen dentro de los péptidos de la adrenocorticotropina y la beta-lipotropina. Las mutaciones en este gen se han asociado a la obesidad de inicio temprano,[4] insuficiencia suprarrenal, y la pigmentación rojiza del cabello. Por otra parte, se han descrito variantes transcripcionales de codificación de la misma proteína.[5]
5.12.1 Producción La POMC es sintetizada por: • Células corticotropas de la adenohipófisis • Células melanotropas del lóbo intermedio de la glándula pituitaria • Cerca de 3000 neuronas en el núcleo arqueado del hipotálamo • Las poblaciones más pequeñas de las neuronas en el hipotálamo dorsomedial y el tronco cerebral • Los melanocitos en la piel[6][7]
5.11.8
Bibliografía complementaria
• Paul J. Zak, «Neurobiología de la confianza», Mente 5.12.2 Derivados y Cerebro, 40, 2010, págs. 12-17. La POMC es una gran molécula que es fuente de otras sustancias biológicamente importantes. La POMC puede ser escindida enzimáticamente en los péptidos siguientes:
5.12 Proopiomelanocortina
• hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y β-LPH en La proopiomelanocortina (POMC) es el nombre de la glándula pituitaria craneal. un polipéptido precursor de otras proteínas, fundamentalmente hormonas. El gen de la proopiomelanocorti• CLIP, γ-LPH, α-MSH y β-endorfinas en el lóbo inna codifica un precursor de la hormona polipeptídica termedio que sufre extenso procesamiento post-traducción, tejidoespecífico, a través de la escición por enzimas similar a la • γ-MSH subtilisina conocidas como convertasas prohormonas.[1] • β-MSH Hay ocho sitios potenciales de escisión en el polipéptido precursor y, dependiendo del tipo de tejido y las convertasas disponibles, el procesamiento puede producir hasta A pesar de que los 5 aminoácidos de la porción Ndiez péptidos biológicamente activos que participan en terminal de las beta-endorfinas son idénticos a la secuendiversas funciones celulares. cia de la Met-encefalina, no se piensa generalmente que La proteína codificada es sintetizada principalmente en las beta-endorfinas se convierten en Met-encefalina. En las células corticotropas de la adenohipófisis, donde se cambio, la Met-encefalina se produce a partir de su proutilizan cuatro sitios de corte. Los principales productos pio precursor, la proencefalina. de los cortes son la adrenocorticotropina, esencial para La producción de β-MSH ocurre en los seres humanos la esteroidogénesis y el mantenimiento del peso adrenal pero no en ratones o ratas, debido a la ausencia del sitio normal, y la beta lipotropina. de procesamiento enzimático en el roedor para la POMC.
5.13. PROTEÍNA R-AGOUTI (AGRP)
5.12.3
111
Función
Cada uno de estos péptidos se empaca en vesículas grandes de núcleo denso que se liberan de las células por exocitosis en respuesta a la estimulación adecuada: • α-MSH producida por las neuronas en el núcleo arqueado tiene un papel importante en la regulación del apetito y la conducta sexual, mientras que αMSH secretada por el lóbo intermedio de la hipófisis regula la producción de melanina. • ACTH es una hormona peptídica que regula la secreción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. • β-endorfinas y encefalinas son péptidos opioides endógenos con acciones generalizadas en el cerebro.
5.12.4
Referencias
[1] Dores RM, Lecaude S (2005). «Trends in the evolution of the proopiomelanocortin gene». Gen. Comp. Endocrinol. 142 (1-2): pp. 81–93. doi:10.1016/j.ygcen.2005.02.003. PMID 15862552.
5.13 Proteína r-agouti (agrP)
[2] Millington GW (2007). «The role of proopiomelanocortin (POMC) neurones in feeding behaviour». Nutr Metab (Lond) 4: pp. 18. doi:10.1186/1743-7075-4-18. PMID 17764572.
Este neuropéptido de 132 aminoácidos fue aislado y clonado por la similitud que presentaba respecto a la proteína agouti. el AGRP principalmente se expresa en el núcleo arqueado y la médula adrenal, donde actúa paralelamente con el NPY estimulando el apetito.[1]
[3] Raffin-Sanson ML, de Keyzer Y, Bertagna X (2003). «Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditions». Eur. J. Endocrinol. 149 (2): pp. 79–90. doi:10.1530/eje.0.1490079. PMID 12887283.
5.13.1 Estructura
AgRP es una molécula de señalización paracrina compuesta de 132 aminoácidos. Se identificaron de forma in[4] Farooqi S, O'Rahilly S (2007). «Genetics of obe- dependiente por dos equipos en 1997 en función de su sisity in humans». Endocr. Rev. 27 (7): pp. 710–18. militud con la secuencia del péptido de señalización agoudoi:10.1210/er.2006-0040. PMID 17122358. ti (ASIP), una proteína sintetizada en la piel que controla el color del pelaje. AgRP es aproximadamente un 25% [5] «Entrez Gene: POMC proopiomelanocortin (adrenocor- idéntica a la ASIP. El homólogo murino de AgRP se comticotropin/ beta-lipotropin/ alpha-melanocyte stimulating pone de 131 aminoácidos y comparten el 81% de identihormone/ beta-melanocyte stimulating hormone/ beta- dad de aminoácidos con la proteína humana. Los estudios endorphin)». bioquímicos indican AgRP es muy estable a la desnatura[6] Millington GW (May 2006). «Proopiomelanocortin lización térmica y la degradación de ácido. Su estructura (POMC): the cutaneous roles of its melanocortin pro- secundaria se compone principalmente de helices alfa y ducts and receptors». Clin. Exp. Dermatol. 31 (3): pp. laminas beta. AgRP se encuentra en 16q22 del cromoso[2] 407–12. doi:10.1111/j.1365-2230.2006.02128.x. PMID ma humano y en el cromosoma de ratón en 8D1-D2. 16681590. [7] König S, Luger TA, Scholzen TE (2006). «Monitoring neuropeptide-specific proteases: processing of the proopiomelanocortin peptides adrenocorticotropin and alpha-melanocyte-stimulating hormone in the skin». Exp. Dermatol. 15 (10): pp. 751–61. doi:10.1111/j.16000625.2006.00472.x. PMID 16984256.
Plantilla:Hormonas
5.13.2 Papel en la regulación del apetito La proteína r-Agouti (AgrP), identificada en 1997, es un potente antagonista de los receptores de melanocortina MC3 y MC4 constituyendo un importante factor del proceso metabólico que regula el comportamiento alimentario y el peso corporal. Este neuropéptido se encuentra en el hipotálamo y sus niveles están elevados en los sujetos
112
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS
obesos, como han demostrado algunos estudios en roedores en los que la administración de esta sustancia aumenta notablemente la ingesta de pienso y el peso de los animales. Igualmente, los ratones transgénicos que expresan AgrP en cantidades excesivas desarrollan obesidad. En el ser humano, se ha descubierto que los sujetos los que existe un gen polimórfico de la AgrP son genéticamente delgados.[3] La proteína Agouti (AGRP) reacciona e interactúa con los factores orexígenos y anorexígenos controlando el apetito y el gasto energetico. Esta proteína es un poderoso regulador de la ingesta alimentaria y en el proceso metabolico. La obesidad en los seres humanos está relacionada con sus altos niveles en el hipotalamo. Su funcionamiento se basa en la competencia con los receptores hipotalamicos MC4, bloqueando la acción anorexigena de las melanocortinas o MHS, lo que conduce a experimentar una sensación excesiva de apetito. Se manifiesta con niveles elevados en el núcleo arcuato en las mismas neuronas que expresan NPY (Neuronas AGRP/NPY). esta acción en la misma neurona da como resultado un incremento de retroalimentación de la leptina, poniendo por encima de moléculas como la orexigena que es más potente pero menos duradera y persistente.
5.13.3
Referencias
[1] A. Solomon, JA. Martínez (2006). Participación del sistema nervioso y del tracto gastrointestinal en la homeostasis energética 50 (1). [2] Rosenfeld RD, Zeni L, Welcher AA, Narhi LO, Hale C, Marasco J, Delaney J, Gleason T, Philo JS, Katta V, Hui J, Baumgartner J, Graham M, Stark KL, Karbon W (1998). Biochemical, biophysical, and pharmacological characterization of bacterially expressed human agouti-related protein biochemistry (37). [3] «fisiologia del apetito».
5.14 Péptido del lóbulo intermedio semejante a la corticotropina El péptido del lóbulo intermedio semejante a la corticotropina, o CLIP (del inglés: corticotropin-like intermediate peptide) es un neuropéptido corto secretada por las células corticotropas del adenohipófisis. Su precursor es la ACTH, cuyo precursor a su vez es la proopiomelanocortina.
5.14.1
Enlaces externos
• MeSH Like+Intermediate+Lobe+Peptide
Corticotropin-
5.15 Péptido relacionado con el gen de la calcitonina El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (conocido también por el acrónimo CGRP, derivado del inglés calcitonin gene related peptide) es un miembro de la familia de péptidos denominados calcitoninas. En lo seres humanos se halla en dos formas, la α-CGRP y la β-CGRP. La α-CGRP es un péptido de 37 aminoácidos que se forma por el splicing alternativo del gen calcitonina/CGRP localizado en el cromosoma 11. La forma menos estudiada, β-CGRP, difiere de la anterior en tres aminoácidos y está codificada por un gen separado pero vecino al previamente descrito.[1] CGRP es uno de los péptidos más abundantes producidos tanto en las neuronas centrales como en las periféricas.[2] Además, es uno de los péptidos vasodilatadores más potentes y puede funcionar en la transmisión del dolor.[3][4] En la migraña y en otros tipos de patologías, como la falla cardíaca y la hipertensión, los niveles de CGRP incrementan.[5][6][7][8][9][10] La evidencia preclínica sugiere que durante la migraña las neuronas del ganglio de Gasser liberan CGRP desde las terminaciones nerviosas localizadas dentro de las meninges.[11] Este CGRP luego se asocia y activa receptores CGRP localizados alrededor de los vasos meníngeos lo que causa vasodilatación.[11][12][13] De hecho, el papel de CGRP en la patofisiología de la migraña se ha comprobado a través de la administración intravenosa de alfa-CGRP, procedimiento que indujo dolor de cabeza en individuos susceptibles.[14]
5.15.1 Referencias [1] Rezaelan, A.H., et al. (2009). «AlphaCGRP and betaCGRP transcript amount in mouse tissues of various developmental stages and their tissue expression sites». Brain and Development 31 (9): pp. 682–693. doi:10.1016/j.braindev.2008.10.011. PMID 19062206. [2] Rosenfeld, M., et al. (1983). «Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissuespecific RNA processing». Nature 304 (5922): pp. 129– 135. doi:10.1038/304129a0. PMID 6346105. [3] Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, MacIntyre I (1985). «Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator». Nature 313 (5997): pp. 54–6. doi:10.1038/313054a0. PMID 3917554. [4] McCulloch, J., et al. (1986). «Calcitonin gene-related peptide: Functional role in cerebrovascular regulation». Proc Natl Acad Sci USA 83 (15): pp. 5731–5735. doi:10.1073/pnas.83.15.5731. PMID 3488550. [5] Buzzi, M., M. Bonamini, and M. Moskowitz (1995). «Neurogenic model of migraine». Cephalgia 15 (4): pp. 277–280. doi:10.1046/j.1468-2982.1995.1504277.x. PMID 7585923.
5.17. SOMATOSTATINA
[6] Goto, K., et al. (1992). «Calcitonin gene-related peptide in the regulation of cardiac function». Ann NY Acad Sci 267: pp. 194–203. doi:10.1111/j.1749-6632.1992.tb22768.x. PMID 1637085. [7] Joyce, C., et al. (1990). «Calcitonin gene-related peptide levels are elevated in patients with sepsis». Surgery 108 (6): pp. 1097–101. PMID 2247835. [8] Edvinsson, L. and P. Goadsby (1994). «Neuropeptides in migraine and cluster headache». Cephalalgia 14 (5): pp. 320–7. doi:10.1046/j.1468-2982.1994.1405320.x. PMID 7828188. [9] Ferrari, M. and P. Saxena (1993). «On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review». Cephalalgia 13 (3): pp. 151–65. doi:10.1046/j.14682982.1993.1303151.x. PMID 8395342. [10] Goadsby, P. and L. Edvinsson (1993). «Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache. Neuropeptide changes and effects of acute attacks therapies». Brain 117: pp. 427–34. doi:10.1093/brain/117.3.427. PMID 7518321. [11] Durham, P (2006). «Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine». Headache 48: pp. S3– 8. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00483.x. PMID 16927957. [12] Goadsby, P., L. Edvinsson, and R. Elkman (1990). «Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache». Ann Neurol 28 (2): pp. 183–7. doi:10.1002/ana.410280213. PMID 1699472. [13] Edvinsson, L. (2006). «Neuronal signal substances as biomarkers of migraine». Headache 46 (7): pp. 1088– 94. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00502.x. PMID 16866713. [14] Lassen, L., et al. (2002). «CGRP may play a causative role in migraine». Cephalalgia 22 (1): pp. 54–61. doi:10.1046/j.1468-2982.2002.00310.x. PMID 11993614.
5.16 Semax
113
5.16.1 Véase también • Nootrópicos • Isquemia cerebral
5.16.2 Referencias [1] Número CAS [2] Semax International (ed.): «SEMAX® A Revolutionary Neuropeptide» (en inglés). Consultado el 5 de mayo de 2012.
5.17 Somatostatina La somatostatina, conocida también como GHIH (Growth Hormone Inhibiting Hormone), es una hormona (fórmula global: C76H104N18O19S2) proteica de 14 aminoácidos producida por las células delta del páncreas, en lugares denominados islotes de Langerhans. Interviene indirectamente en la regulación de la glucemia, e inhibe la secreción de insulina y glucagón. La secreción de la somatostatina está regulada por los altos niveles de glucosa, aminoácidos, de glucagón, de ácidos grasos libres y de diversas hormonas gastrointestinales. Su déficit o su exceso provocan indirectamente trastornos en el metabolismo de los carbohidratos. La somatostatina es también secretada por el hipotálamo y otras zonas del sistema nervioso central (región paraventricular anterior, capa externa de la eminencia media, órgano subcomisural, glándula pineal). Esta hormona inhibe la síntesis y/o secreción de la hormona del crecimiento (GH, STH o Somatotropina) por parte de la adenohipófisis o hipófisis anterior, por lo que es una hormona de anti-crecimiento. También inhibe el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, bloqueando la respuesta de la hormona estimulante de la tiroides (TSH o tirotropina) a la hormona liberadora de tirotropina o TRH.
La somatostatina no sólo es secretada a nivel hipotalámico y pancreático sino que además es secretada enSemax es un fármaco neuroregulador, neuromodulador dócrinamente en la mucosa gastrointestinal; además los y neuroprotector, consistente en un neuropéptido neu- tumores carcinoides pueden expresar receptores para la roactivo desarrollado a partir de un corto fragmento de somatostatina, por otra parte se le ha encontrado como neurotransmisor en el sistema nervioso central. ACTH, Pro8-Gly9-PRO10 ACTH (4-10). Según afirma el laboratorio que tiene la patente, Semax Otros efectos fisiológicos de la somatostatina pancreática puede tratar lesiones isquémicas cerebrales (derrame y le- son: siones cerebrales). Salvaguarda las neuronas, reduciendo el tamaño del infarto, evita el daño permanente y ayuda a • Disminuir la tasa de digestión y la absorción de nula recuperación y la restitución de las capacidades mentrientes por el tracto gastrointestinal para su postetales y motoras después de lesiones isquémicas. rior utilización. Como nootrópico potenciaría la capacidad intelectual, la concentración y la memoria.[2] • Inhibir la secreción de glucagón e insulina.
114
CAPÍTULO 5. NEUROPEPTIDOS
• Inhibir la motilidad gástrica, duodenal y de la vesícula biliar, pues limite la absorción a través del tubo digestivo. • Reducir la secreción de ácido clorhídrico, pepsina, gastrina, secretina, jugo intestinal y enzimas pancreáticas. • Inhibir la absorción de glucosa y triglicéridos a través de la mucosa intestinal. La somatostatina es la primera proteína recombinante producida en E. Coli. Esto supuso un éxito científico al conseguir obtener por primera vez una proteína recombinante. Sin embargo, también supuso un fracaso económico pues solo se utilizaba en pacientes con problemas de crecimiento por excesiva altura (enfermedad muy rara y poco frecuente).
5.17.1
Enlaces externos
• Somatostatina en textos biomédicos (inglés) • Hormona del crecimiento
Capítulo 6
Serotonina 6.1 Alnespirona
6.2 Mesembrenona
Alnespirona (S-20,499) es un selectivo receptor 5-HT₁A Mesembrenona es un alcaloide constituyente de Sceletium tortuosum (Kanna). Similares a los antideagonista total de la clase química azapirona.[2][3][4] presivos sintéticos modernos, es un potente (IC50 < 1 Tiene efectos antidepresivos y ansiolíticos.[2] μM) inhibidor selectivo del transportador de serotonina (SERT) (es decir, un inhibidor de la recaptación de serotonina ;Kᵢ = 27 nM) y también una fosfodiesterasa 4 6.1.1 Véase también (PDE4) inhibidor (Kᵢ = 470 nM).[2] • 8-OH-DPAT
6.2.1 Véase también
• Azapirona
La Mesembrina es otro componente alcaloide de Kanna.
6.1.2
Referencias 6.2.2 Referencias
[1] Número CAS
[1] Número CAS
[2] Griebel G, Misslin R, Pawlowski M, Guardiola Lemaître B, Guillaumet G, Bizot-Espiard J. (1992). «Anxiolyticlike effects of a selective 5-HT1A agonist, S20244, and its enantiomers in mice.». Neuroreport. 3 (1): pp. 84–86. doi:10.1097/00001756-199201000-00022. PMID 1351756. [3] Simon P, Guardiola B, Bizot-Espiard J, Schiavi P, Costentin J. (1992). «5-HT1A receptor agonists prevent in rats the yawning and penile erections induced by direct dopamine agonists.». Psychopharmacology (Berl). 108 (1-2): pp. 47–50. doi:10.1007/BF02245284. PMID 1357709.
[2] Harvey, A. L.; Young, L. C.; Viljoen, A. M.; Gericke, N. P. (octubre de 2011). «Pharmacological actions of the South African medicinal and functional food plant Sceletium tortuosum and its principal alkaloids». Journal of Ethnopharmacology 137 (3): pp. 1124–1129. doi:10.1016/j.jep.2011.07.035. PMID 21798331.
6.2.3 Enlaces externos
[4] Astier B, Lambás Señas L, Soulière F, Schmitt P, Urbain N, Rentero N, Bert L, Denoroy L, Renaud B, Lesourd M, Muñoz C, Chouvet G. (2003). «In vivo comparison of two 5-HT1A receptors agonists alnespirone (S-20499) and buspirone on locus coeruleus neuronal activity.». Eur J Pharmacol. 459 (1): pp. 17–26. doi:10.1016/S00142999(02)02814-5. PMID 12505530.
6.1.3
Enlaces externos
• Esta obra deriva de la traducción de Alnespirone de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported. 115
• Esta obra deriva de la traducción de Mesembrenone de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported.
Capítulo 7
Antagonístas de la Serotonina 7.1 Antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico
Notablemente, todos estos compuestos son análogos y también se clasifican como antidepresivos tetracíclicos (TECA) en base a sus estructuras químicas.
N
7.1.2 Referencias [1] Robert M. Julien (17 de septiembre de 2004). Macmillan, ed. A Primer Of Drug Action: A Comprehensive Guide To The Actions, Uses, And Side Effects Of Psychoactive Drugs. p. 286. ISBN 978-0-7167-0615-1. Consultado el 23 de abril de 2012.
N Estructura química de la mirtazapina
Los Antidepresivos serotoninérgicos y noradrenérgicos específicos (NaSSAs) son una clase de psicofármacos utilizados principalmente como antidepresivos.[1] Actúan antagonizando el Receptor adrenérgico alfa 2 y ciertos receptores de la serotonina, como el 5-HT2A, 5HT2C,[1] 5-HT3[1] 5-HT6 y 5-HT7. Mediante el bloqueo de los autorreceptores y heterorreceptores alfa 2 -adrenérgicos, los fármacos NaSSAs mejoran la neurotransmisión adrenérgica y serotoninérgica en el cerebro, involucrada en la regulación del estado de ánimo,[1][1] en particular la transmisión mediada por el 5-HT 1A.[2] Además, debido al bloqueo de los receptores de serotonina, la neurotransmisión serotoninérgica no se facilita en zonas no deseadas, lo que impide la incidencia de muchos efectos secundarios a menudo asociados con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).[1][3][2] Por eso son llamados específicos.
7.1.1
Lista de fármacos NaSSAs
Incluyen los siguientes compuestos: 116
[2] Robert E. Hales; Narriman C. Shahrokh; Alan F. Schatzberg; Charles B. Nemeroff (28 de abril de 2009). American Psychiatric Pub, ed. Study Guide to Psychopharmacology: A Companion to the American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fourth Edition. p. 202. ISBN 978-1-58562-354-9. Consultado el 23 de abril de 2012. [3] Bentham Science Publishers (August 1998). Bentham Science Publishers, ed. Current Pharmaceutical Design. p. 298. Consultado el 23 de abril de 2012. [4] Roland A. Carlstedt (14 de diciembre de 2009). Springer Publishing Company, ed. Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research. p. 290. ISBN 978-08261-1094-7. Consultado el 23 de abril de 2012.
Lu AE58054 es un potente receptor antagonista 5-HT6 selectivo en desarrollo por Lundbeck como terapia combinatoria con dos o más fármacos para alcanzar mejores resultados en el tratamiento de déficits cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.[1] En febrero de 2010, ingreso a la ensayo clínico farmacológico fase II.[1][2]
La SB-258,585 es un fármaco utilizado en investigaciones cienctíficas. Actúa como un potente receptor antagonista 5-HT6 selectivo y oralmente activo, con un K de 8.9nM.[1] Se utiliza en su forma radioetiquetada 125 I para mapear la distribución de receptores 5-HT6 en el cerebro.[2][3]
8.1.1
Referencias
[1] clinicaltrials.gov (ed.): «Search of: Lu AE58054 - List Results - ClinicalTrials.gov» (en inglés). Consultado el 15 de mayo de 2012. [2] mundoasistencial.com (ed.): «La Farmacéutica Lundbeck inicia ensayos clínicos de FASE II con “LU AE58054″ como tratamiento potenciador del Alzheimer» (28 de diciembre de 2009). Consultado el 15 de mayo de 2012.
8.1.2
La SB-258,585 y otros antagonistas 5-HT6 presentan efectos nootrópicos en estudios realizados en animales,[4][5] así como también efectos antidepresivos y ansiolíticos,[6] y ha sido propuesto como nuevo tratamiento para desórdenes cognitivos tales como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.
8.2.1 Referencias
Enlaces externos
• Lundbeck expands its pipeline - initiating phase II clinical trials with a new compound for the treatment of schizophrenia (en inglés). • Lundbeck initiates clinical phase II trials with Lu AE58054 as augmentation treatment in Alzheimer’s disease (en inglés). • Esta obra deriva de la traducción de Lu AE58054 de la Wikipedia en inglés, concretamente de esta versión, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 3.0 Unported. 117
[1] Hirst, WD; Minton, JA; Bromidge, SM; Moss, SF; Latter, AJ; Riley, G; Routledge, C; Middlemiss, DN et ál. (2000). «Characterization of 125I-SB-258585 binding to human recombinant and native 5-HT6 receptors in rat, pig and human brain tissue» (en inglés). British Journal of Pharmacology 130 (7): pp. 1597–605. doi:10.1038/sj.bjp.0703458. PMID 10928963. [2] Roberts, JC; Reavill, C; East, SZ; Harrison, PJ; Patel, S; Routledge, C; Leslie, RA (2002). «The distribution of 5HT(6) receptors in rat brain: an autoradiographic binding study using the radiolabelled 5-HT(6) receptor antagonist (125)ISB-258585» (en inglés). Brain Research 934 (1): pp. 49–57. doi:10.1016/S0006-8993(02)02360-0. PMID 11937069. [3] East, SZ; Burnet, PW; Leslie, RA; Roberts, JC; Harrison, PJ (2002). «5-HT6 receptor binding sites in schizophrenia and following antipsychotic drug administration: autoradiographic studies with 125ISB-258585» (en inglés). Synapse 45 (3): pp. 191–9. doi:10.1002/syn.10097. PMID 12112397.
118
CAPÍTULO 8. ANTAGONISTAS 5-HT6
[4] Stean, TO; Hirst, WD; Thomas, DR; Price, GW; Rogers, D; Riley, G; Bromidge, SM; Serafinowska, HT et ál. (2002). «Pharmacological profile of SB-357134: a potent, selective, brain penetrant, and orally active 5-HT(6) receptor antagonist» (en inglés). Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 71 (4): pp. 645–54. doi:10.1016/S0091-3057(01)00742-0. PMID 11888556. [5] Loiseau, F; Dekeyne, A; Millan, MJ (2008). «Procognitive effects of 5-HT6 receptor antagonists in the social recognition procedure in rats: implication of the frontal cortex» (en inglés). Psychopharmacology 196 (1): pp. 93–104. doi:10.1007/s00213-007-0934-5. PMID 17922111. [6] Wesołowska, A; Nikiforuk, A; Stachowicz, K (2007). «Anxiolytic-like and antidepressant-like effects produced by the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-258585 after intrahippocampal administration to rats» (en inglés). Behavioural Pharmacology 18 (5–6): pp. 439–46. doi:10.1097/FBP.0b013e3282d28f9c. PMID 17762512.
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8.3.2 Enlaces externos • Esta obra deriva de la traducción de SB-271,046 de la Wikipedia en inglés, concretamente de esta versión, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 3.0 Unported.
• Esta obra deriva de la traducción de SB-258,585 de la Wikipedia en inglés, concretamente de esta versión, publicada por sus editores bajo la Licencia de 8.4 SB-357,134 documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 3.0 Un
N(2,5-Dibromo-3-fluorophenyl)−4-methoxy-3-(18.3 SB-271,046 piperazinyl)benzenesulfonamide La SB-357,134 es un fármaco utilizado en investigaciones cienctíficas. Actúa como un potente receptor antagonista 5-HT6 selectivo y oralmente activo.[1] La SB258,585 y otros antagonistas 5-HT6 presentan efectos nootrópicos en estudios realizados en animales,[2][3][4] y ha sido propuesto como nuevo tratamiento para desLa SB-271,046 es un fármaco que se utiliza en inves- órdenes cognitivos tales como la esquizofrenia y la tigación científica. Fue uno de los primeros receptores enfermedad de Alzheimer. antagonistas 5-HT6 selectivos en ser descubiertos a través de cribado farmacológico de alto rendimiento del Banco de Compuestos de SmithKline Beecham utilizando re- 8.4.1 Referencias ceptores 5-HT6 clonados como objetivo, con un compuesto inicial desarrollado en SB-271,046 a través de un [1] Bromidge, SM; Clarke, SE; Gager, T; Griffith, K; Jeffrey, P; Jennings, AJ; Joiner, GF; King, FD et estudio relación estructura-actividad (SAR de sus siglas [1] ál. (2001). «Phenyl benzenesulfonamides are noen inglés).
Se encontró que la SB-271,046 es un in vitro potente y selectivo, teniendo una buena biodisponibilidad oral in vivo, pero pobre penetración de la barrera hematoencefálica; así, posteriores trabajos SAR han sido realizados, permitiendo mejorar los antagonistas 5-HT6 tales como SB-357,134 y SB-399,885.[2]
vel and selective 5-HT6 antagonists: identification of N-(2,5-dibromo-3-fluorophenyl)−4-methoxy-3piperazin-1-ylbenzenesulfonamide (SB-357134)» (en inglés). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (1): pp. 55–8. doi:10.1016/S0960-894X(00)00597-7. PMID 11140733.
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8.5. SB-399,885
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8.4.2
Enlaces externos
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8.5 SB-399,885 8.5.2 Enlaces externos
N-(3,5Dichloro-2-methoxyphenyl)−4-methoxy-3-(1piperazinyl)benzenesulfonamide La SB-399885 es un fármaco utilizado en investigaciones cienctíficas. Actúa como un potente receptor antagonista 5-HT6 selectivo y oralmente activo con un K de 9.0nM. Este fármaco junto a otros antagonistas 5-HT6 muestran efectos nootrópicos en estudios con animales,[1][2] así como también efectos antidepresivos y ansiolíticos comparables y sinérgicos con fármacos tales como la imipramina y el diazepam,[3][4][5] y ha sido propuesto como un potencial nuevo tratamiento para desórdenes cognitivos tales como la esquizofrenia[6] y enfermedad de Alzheimer.
8.5.1
Referencias
[1] Perez-García, G; Meneses, A (2005). «Oral administration of the 5-HT6 receptor antagonists SB-357134 and SB-399885 improves memory formation in an autoshaping learning task» (en inglés). Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 81 (3): pp. 673–82. doi:10.1016/j.pbb.2005.05.005. PMID 15964617. [2] Hirst, WD; Stean, TO; Rogers, DC; Sunter, D; Pugh, P; Moss, SF; Bromidge, SM; Riley, G et ál. (2006). «SB399885 is a potent, selective 5-HT6 receptor antagonist with cognitive enhancing properties in aged rat water maze and novel object recognition models» (en inglés). European Journal of Pharmacology 553 (1–3): pp. 109–19. doi:10.1016/j.ejphar.2006.09.049. PMID 17069795.
• Esta obra deriva de la traducción de SB-399,885 de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported.
Capítulo 9
Transportador Transmembrana 9.1 Transportador de dopamina
9.1.2 Mecanismo
El transportador de dopamina, conocido también como transportador activo de dopamina, DAT (por las siglas en inglés de dopamine active transporter) o por su número en código SLC6A3, es una proteína integral de membrana que es capaz de bombear el neurotransmisor dopamina desde el espacio extracelular, hacia el interior del citosol, desde donde, posteriormente, otros transportadores secuestran a la dopamina y noradrenalina para almacenarlas en vesículas para su ulterior almacenamiento y liberación.
El DAT es un simportador que moviliza la dopamina a través de la membrana celular acoplando este movimiento con el movimiento energéticamente favorable de iones sodio los cuales se mueven siguiendo un gradiente de concentración, desde la zona de alta concentración en el exterior de la célula hacia la zona de baja concentración La recaptación de dopamina por medio del DAT provee en el interior. el principal mecanismo por el cual la dopamina es eli- El funcionamiento del DAT requiere de la unión y minada de la hendidura sináptica; con la excepción de cotransporte de dos iones Na+ y un Cl- junto con la dola corteza prefrontal, donde la evidencia apunta a que el pamina. La fuerza motriz de la recaptación de dopamina transportador de noradrenalina podría desempeñar un rol mediada por DAT es el gradiente de concentración iode mayor importancia.[1] nico generado por la Na+/K+ ATPasa de la membrana [4] Se cree que el DAT podría estar implicado en un gran plasmática. número de desórdenes relacionados con la actividad de la dopamina, entre las que podrían estar incluidos el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), el desorden bipolar, la depresión clínica, y el alcoholismo.
En el modelo de más amplia aceptación para el funcionamiento de los Transportadores de monoaminas, el ion sodio debe unirse al dominio extracelular del transportador antes de que la dopamina pueda unirse. Una vez que la dopamina se ha unido, la proteína sufre un cambio El gen que codifica para el transportador de dopamina se conformacional, el cual permite que tanto el sodio como encuentra localizado en el cromosoma 5, consiste en 15 la dopamina puedan liberarse en el lado intracelular de la [5] exones codificantes y se encuentra formado aproximada- membrana. mente por 64 Kpbs (Kilopares de bases). La evidencia Diferentes estudios por electrofisiología y haciendo uso entre el DAT y los desórdenes relacionados con la dopa- de dopamina radioactivamente marcada han confirmado mina proviene de un tipo de polimorfismo genético del que el transportador de dopamina es similar a otros transgen DAT1, conocido como VNTR; el cual influye en la portadores de monaminas en los cuales el neurotransmicantidad de proteína expresada.[2] sor es transportado a través de la membrana celular concomitantemente con uno o dos iones sodio. También se requiere el transporte de iones cloro para prevenir un desbalance en las cargas positivas. Estos estudios también 9.1.1 Función han demostrado que la tasa de transporte y su dirección [6] El DAT es una proteína integral de membrana que remue- es totalmente dependiente del gradiente de sodio. ve dopamina de la hendidura sináptica, y la acumula en las células que la rodean, terminando de esta forma con el estímulo que el neurotransmisor provoca. La dopamina es el neurotransmisor que subyace a diferentes aspectos de la cognición, incluyendo el mecanismo de recompensa, y el DAT facilita la regulación de la señal.[3]
Debido al estrecho acople existente entre el potencial de membrana y el gradiente de sodio, los cambios inducidos por actividad en la polaridad de membrana pueden influenciar de manera dramática las tasas de transporte. Adicionalmente, el transportador puede contribuir a la liberación de dopamina cuando la neurona se despolariza.
120
9.2. TRANSPORTADOR DE MONOAMINA
9.1.3
Estructura de la proteína
La determinación inicial de la topología de membrana del DAT estuvo basado en el análisis de secuencias hidrofóbicas, y en algunas similaridades con el transportador de GABA. Estos métodos predecían doce dominios transmembrana (DTM) con un gran bucle extracelular ubicado entre el tercer y cuarto DTM.[7] Luego se llevaron a cabo posteriores caracterizaciones de esta proteína haciendo uso de proteasas, comprobación de zonas glicosiladas que solo se ubican en los bucles extracelulares, y amplias verificaciones de las predicciones de la topología de membrana.[8] La estructura exacta del transportador fue finalmente elucidada en 2013 por medio de cristalografía de rayos X.[9]
9.1.4
Véase también
121
[7] Kilty JE, Lorang D, Amara SG (1991). «Cloning and expression of a cocaine-sensitive rat dopamine transporter». Science 254 (5031): pp. 578–579. doi:10.1126/science.1948035. PMID 1948035. [8] Vaughan RA, Kuhar MJ (1996). «Dopamine transporter ligand binding domains. Structural and functional properties revealed by limited proteolysis». J. Biol. Chem. 271 (35): pp. 21672–21680. doi:10.1074/jbc.271.35.21672. PMID 8702957. [9] «X-ray structure of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism». Nature 503 (7474): pp. 85–90. 15 September 2013. doi:10.1038/nature12533. http://www.nature.com/nature/journal/v503/n7474/full/ nature12533.html. Consultado el 12 November 2013.
9.1.6 Enlaces externos
• Transportador de noradrenalina
• Dopamine transporter-related Associations, Experiments, Publications and Clinical Trials
• Transportador de serotonina
• MeSH Dopamine+Transporter
• Transportador de glutamato
9.2 Transportador de monoamina 9.1.5
Referencias
[1] Carboni E, Tanda GL, Frau R, Di Chiara G (September 1990). «Blockade of the noradrenaline carrier increases extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: evidence that dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals». J. Neurochem. 55 (3): pp. 1067–70. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb04599.x. PMID 2117046. [2] Vandenbergh DJ, Persico AM, Hawkins AL, Griffin CA, Li X, Jabs EW, Uhl GR (December 1992). «Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5p15.3 and displays a VNTR». Genomics 14 (4): pp. 1104–6. doi:10.1016/S0888-7543(05)80138-7. PMID 1478653. [3] Schultz W (1998). «Predictive reward signal of dopamine neurons». J. Neurophysiol. 80 (1): pp. 1–27. PMID 9658025.
Transportador de dopamina (DAT-6)
Los transportadores de monoaminas (MATs, del inglés: monoamine transporters) son estructuras proteicas que funcionan como transportadores integrales de mem[4] Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG (2003). «Plasbrana plasmática para regular las concentraciones de ma membrane monoamine transporters: structure, reguneurotransmisores monoamina. Tres clases principales de lation and function». Nat. Rev. Neurosci. 4 (1): pp. 13–25. MATs (SERT, DAT, NET) son responsables de la recapdoi:10.1038/nrn1008. PMID 12511858. tación de sus neurotransmisores aminas correspondien[5] Sonders MS, Zhu SJ, Zahniser NR, Kavanaugh MP, Ama- tes (serotonina, dopamina, norepinefrina). Los MATs esra SG (1997). «Multiple ionic conductances of the human tán ubicados justo afuera de la hendidura sináptica (peridopamine transporter: the actions of dopamine and psy- sinápticamente), transportando el rebose de transmisores chostimulants». J. Neurosci. 17 (3): pp. 960–74. PMID monoamina desde la hendidura sináptica devuelta hacia 8994051. el citoplasma de la neurona presináptica.[1] La regulación [6] Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG de las MAT ocurre generalmente[2]a través de fosforilación (1993). «A model of the sodium dependence of dopami- y modificación postraduccional. Debido a su importanne uptake in rat striatal synaptosomes». Neurochem. Res. cia en la señalización neuronal, los MATs son el objetivo 18 (8): pp. 927–936. doi:10.1007/BF00998279. PMID de muchos fármacos terapéuticos asociado con trastor8371835. nos del estado de ánimo, tales como fluoxetina (Prozac)
122
CAPÍTULO 9. TRANSPORTADOR TRANSMEMBRANA
y metilfenidato (Ritalin). Los compuestos sintéticos tales medio de readquirir 5-HT desde el medio extracelular como la anfetamina y cocaína también pueden dirigirse posteriormente utilizado en la activación de plaquetas. hacia los MATs.[1] La regulación de SERT ha sido vinculado a la depleción aguda de CaNa2+ intracelular, inhibición de calmodulina, CaMKII, Src (gen), p38 MAP quinasa, PKC, y activación 9.2.1 Tipos de NOS/GMP .[2] Hay varios transportadores de monoaminas diferentes cada uno perteneciente a la familia de transportadores de 9.2.3 Estructura y mecanismo membrana neuronales de sustratos específicos Na+ /Cldependientes.[2] Los transportadores de monoaminas son miembros del grupo de transportadores neuronales de membrana de • El transportador de dopamina, DAT. sustrato específico Na+ /Cl- -dependiente pertenecientes a la familia de genes SLC6.[2] Los MATs son grandes pro• El transportador de norepinefrina, NET. teínas integrales de membrana compuestas de 12 dominios transmembranales conectados por bucles intracelu• El transportador de serotonina, SERT. lares y extracelulares. Los terminales NH2 y COOH de las proteínas MAT se encuentran dentro del citoplasma de las células presinápticas. Todos los MATs contienen 9.2.2 Función sitios para la fosforilación de proteína quinasa mediante la proteína quinasa AMPc-dependiente, la proteína quiTransportador de dopamina (DAT) nasa C (PKC) y la proteína quinasa Ca2+ /calmodulinaEl transportador de dopamina (DAT) es responsable de dependiente.[1] la recaptación de dopamina (DA) extracelular Na+ /Cl- Los MATs son responsables de la captación de monodependiente.[2] El DAT también puede transportar nore- aminas mediante la unión secuencial y co-transporte de pinefrina extracelular. Los DATs pueden ser encontrados iones Na+ y Cl- . El gradiente de concentración de iones en el sistema nervioso central (SNC), donde se localizan generado por la membrana plasmática Na+ /K+ ATPasa en la sustancia negra y en el área tegmental ventral (ATV). proporciona la fuerza impulsora para la captación de moLos DATs también se encuentran en el sistema nervioso noamina mediada por transportadores.[1][3] En el caso de periférico (SNP) donde se localizan en el estómago, pán- NET y SERT un ion de Na+ y uno de Cl- son transporcreas, y en linfocitos.[2] Varias quinasas han sido relacio- tados junto con una DA. Cuando los gradientes iónicos nadas con la regulación de DAT incluyendo PKA, PKC, son alterados (el K+ extracelular aumenta o el Na+ o ClPI3K, MAPK3, MAPK1, PKB, CaM quinasas II, CDK5, disminuye) transportadores pueden funcionar en reversa y MAPK.[2] resultando en un flujo de salida neto de substratos e iones de una neurona.[1] Transportador de norepinefrina (NET)
Para regresar a una conformación que mira hacia fuera el SERT requiere el transportador de K+ intracelular. No El NET es responsable de la recaptación de norepinefrina existe evidencia de que los otros transportadores tengan (NE) extracelular Na+ /Cl- dependiente.[2] El NET tam- tal requerimiento.[1] bién pueden recapturar DA extracelular. Dentro del SNC, La fosforilación juega un papel clave en la función de los NETs están ubicados en las dendrita y axones ubicalos MATs. Cuando el SERT es fosforilado mediante la dos ambos en el hipocampo y córtex. Periféricamente, los vía PKC-dependiente ocurre la internalización del SERT. NETs pueden ser encontrados en las neuronas simpáticas La internalización del SERT reduce la captación de 5periféricas, la médula adrenal, el pulmón, la placenta, y HT.[2] Eventos similares de fosforilación ocurren en DAT [1][2] conducto deferente. La regulación de NET ha sido y NET, disminuyendo la capacidad de transporte de movinculado a MAPKs, insulina, PKC, y angiotensina II.[2] noaminas de las células. Transportador de serotonina (SERT) El SERT es responsable de la recaptación de serotonina (5-HT) extracelular en un proceso Na+ /Cldependiente.[2] En el SNC, el SERT se ubica en la corteza cerebral, las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, como también en los núcleos del rafe mediano y dorsal. En el SNP, el SERT se ubica en el tracto intestinal, glándulas suprarrenales, placenta, pulmones, y plaquetas.[1][2] La expresión de SERT en las plaquetas es usada como un
9.2.4 Trastornos asociados y tratamientos Se cree que los transportadores de monoaminas son factores en varias condiciones neurológicas debido a su rol en la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina, y 5-hidroxitriptamina. Estas condiciones incluyen TDAH, depresión, abuso de drogas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, y síndrome de Tourette. La evidencia que apoya esta creencia incluye que los trans-
9.2. TRANSPORTADOR DE MONOAMINA portadores de monoaminas, DAT, NET, y SERT, son importantes sitios objetivo para fármacos terapéuticos utilizados en el tratamiento de trastornos del humor. Varios medicamentos se usan para tratar síntomas de enfermedades mediante el bloqueo de los transportadores de monoaminas, lo que resulta en un aumento de monoaminas extracelulares.[4] Además, se ha demostrado que los niveles de transportadores de monoamina son alterados en muchas de estas enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Finalmente, las variaciones polimórficas en los genes de transportadores de monoaminas han sido propuestas de estar asociadas con condiciones tales como el TDAH y la depresión.[1] Trastorno por déficit de atención con hiperactividad
123 esquizofrenia. La nisoxetina es un inhibidor de NET y revierte algunos comportamientos ligados a la esquizofrenia. Los NET regulan las actividades de la NE así como el equilibrio de la DA. Además, para el aclaramiento normal de DA es necesario un DAT funcional, lo que sugiere que la disfunción de DAT podría contribuir a la esquizofrenia.[2]
9.2.5 Psicoestimulantes
Cell membrane Cocaine
Se ha observado que la hiperactividad, inatención e impulsividad en el TDAH está relacionado con anomalías en la función y regulación de DAT. La hipofunción dopaminérgica en la corteza frontal y ganglios basales es una característica neurobiológica observada en TDAH.[5] Psicoestimulantes, metilfenidato y anfetamina, que inhiben fuertemente el DAT, son eficaces en el tratamiento del TDAH. El metilfenidato (Ritalin) inhibe el DAT y el NET, lo que resulta en un aumento de la dopamina y norepinefrina extracelular que pueden fácilmente ligarse a las células postsinápticas. El metilfenidato actúa sobre el DAT como un inhibidor de la recaptación no selectivo.[2] El metilfenidato no es un inhibidor del SERT.[5] Depresión Se ha observado que la patología de la depresión implica la disfunción de los circuitos de neurotransmisores monoamina en el sistema nervioso central (SNC), particularmente de la serotonina y la norepinefrina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los antidepresivos más utilizados e incluyen la fluoxetina (Prozac), citalopram (Celexa), y fluvoxamina. Estos fármacos inhiben la recaptación de la serotonina desde el espacio extracelular hacia el terminal sináptico al inhibir selectivamente el SERT. Se ha observado recientemente que la serotonina, la norepinefrina y la dopamina podrían estar involucrados en la depresión. Por lo tanto, fármacos tales como la venlafaxina y paroxetina están siendo utilizados como antidepresivos eficaces que inhiben selectivamente al SERT y al NET.[6] El antidepresivo tricíclico desipramina es un fármaco antidepresivo que es un inhibidor relativamente selectivo de la recaptación de NE. Estudios de la inhibición de NET correlacionan con la actividad antidepresiva.[7]
DAT + Cocaine
Dopamine Transport
Mechanism of Cocaine Based DAT block: Cocaine binds DAT and slows transport.
Mecanismos de bloqueo de DAT de la cocaína y anfetamina
El DAT también es objetivo de varios “bloqueadores de DAT” incluyendo anfetaminas y la cocaína. Estos productos químicos inhiben la acción del DAT y, en menor medida, los otros transportadores de monoamina, pero sus efectos están mediados por mecanismos independientes.
Los transportadores de la monoamina son los objetivos de muchos agentes farmacológicos que afectan la función cerebral, incluyendo los psicoestimulantes cocaína y anfetaminas. La cocaína y anfetaminas emplean mecanismos diferentes que ambos resultan en un aumento en monoaminas extracelulares al disminuir la recaptación. Los psicoestimulantes afectan principalmente al DAT, aunque existe una cierta inhibición del SERT y NET. Se cree Esquizofrenia que los grandes aumentos en la dopamina sináptica resultando en el aumento de la estimulación de las neuronas La regulación de NET está vinculada a una transmisión objetivo crean las sensaciones reportadas por los usuarios de dopamina alterada y comportamientos similares a la de cocaína y anfetaminas.[1]
124
CAPÍTULO 9. TRANSPORTADOR TRANSMEMBRANA
Cocaína
mo funcionan y cómo están regulados los MAT al ver los recién descubiertos dominios estructurales y funcionales de estas proteínas.[1][8] Durante la última década, la disponibilidad de alteración dirigida de genes transportadores de monoamina en modelos animales así como en los enfoques de formación de imágenes in vivo han mostrado progreso en los estudios asociados con trastornos psiquiátricos y de movimiento.[1] La investigación actual está tratando de aclarar el grado en que las cascadas de quinasas, proteínas que interactúan con los transportadores y la fosforilación contribuyen a la regulación de los MAT.[2]
Los efectos estimulantes y eufóricos de la cocaína son creados cuando la cocaína inhibe la recaptación de la dopamina por DAT, lo que resulta en un aumento de la dopamina extracelular. La dopamina puede entonces unirse más fácilmente con las neuronas, lo que sobreestimula las células. La cocaína es un inhibidor competitivo no selectivo de los transportadores de monoamina, compartiendo un mecanismo similar al metilfenidato. La cocaína interactúa el DAT, SERT, y NET, aunque los efectos en el comportamiento y el refuerzo de la cocaína dependen de su inhibición del DAT y el aumento de la dopamina extracelular.[1]
Anfetaminas Las anfetaminas funcionan como sustratos para los transportadores de monoaminas. La familia de las anfetaminas incluye una amplia variedad de subtipos incluyendo la dextroanfetamina, metanfetamina, metilendioximetanfetamina (éxtasis), y catinona.[4] Una vez transportadas al terminal sináptico de las neuronas, las anfetaminas son encerradas en vesículas sinápticas y actúan como bases débiles en las vesículas. Esto causa una redistribución de las monoaminas vesiculares des- 16e de la vesícula sináptica hacia el citoplasma del terminal sináptico.[1] Una elevación en la concentración de monoamina citoplasmática conduce a la reversión de los transportadores de monoaminas. Como resultado, existe una liberación masiva de neurotransmisores monoamina en el espacio extracelular. El exceso de neurotransmisores monoamina en la hendidura sináptica conduce a la sobreestimulación de las células.[4] Blough 2002
9.2.6
Historia de la investigación
El campo de la investigación de transportadores de monoaminas comenzó aproximadamente hace cinco décadas con la investigación sobre los NETs de Julius Axelrod. Axelrod finalmente recibió su Premio Nobel de esta investigación, que llevó al descubrimiento de los DATs y SERT, así como las consecuencias asociadas con las interacciones de los antidepresivos y psicoestimulantes con las proteínas MATs. Desde los estudios iniciales de Axelrod, la comprensión de las propiedades farmacológicas y funcionales de las proteínas MAT ha sido esencial en el descubrimiento de tratamientos terapéuticos de muchos trastornos mentales.[1] Durante la década de 1990 varias técnicas de clonación utilizando MATs han dilucidado la estructura genética de estas proteínas. En 1991, Susan Amara y sus colegas determinaron la secuencia de aminoácidos de los NETs, descubriendo sus similitudes de codificación relativamente altas a la del transportador de GABA.[1] La investigación actual está en curso para entender có-
9.2.7 Agentes MAT dobles y triples (IRSN y IRT) Abajo hay ejemplos de fármacos que actúan directamente mediante la inhibición de dos o más MAT simultáneamente. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina IRSN actúan bloqueando ambos SERT y NET. Los inhibidores de la recaptación triple (IRT) actúan bloqueando los DAT, NET, y SERT simultáneamente. La mayoría de los antidepresivos modernos funcionan en el principio del bloqueo de transportadores de la recaptación. Los ISRS tales como la fluoxetina (Prozac) y IRNA como la venlafaxina son los principales tipos de fármacos administrados como primer tratamiento de la depresión y ansiedad. • PRC200 es un ejemplo de un IRSN. • JNJ-7925476 es un ejemplo de un TRI.
9.2. TRANSPORTADOR DE MONOAMINA • Híbridos nocaína-modafinilo tal como 16e[9][10] • Blough (2002) mostró que los MAT exhiben un “dominio remoto fenilo vinculante”[11]
9.2.8
Referencias
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125
[11] Blough BE, Keverline KI, Nie Z, Navarro H, Kuhar MJ, Carroll FI (2002). «Synthesis and transporter binding properties of 3beta-[4'-(phenylalkyl, -phenylalkenyl, and -phenylalkynyl)phenyl]tropane-2beta-carboxylic acid methyl esters: evidence of a remote phenyl binding domain on the dopamine transporter». J. Med. Chem. 45 (18): pp. 4029–37. doi:10.1021/jm020098n. PMID 12190324.
Capítulo 10
Receptor Celular 10.1 Receptor celular
Receptores acoplados a proteínas G Son un conjunto vasto de receptores acoplados a proteínas G que basan su modelo funcional en la transducción de señales: una proteína se une al receptor y genera una cascada de señales (transducción de señales) que deriva en un comportamiento biológico concreto. El 40% de los medicamentos actuales tienen como fin último la activación de estos receptores. Existen 6 subtipos de receptores acoplados a proteínas G que se distinguen por la similitud proteica, su mecanismo o su función.
E P
1. Similares a la rodopsina. Engloba un conjunto amplio de subfamilias de receptores, como la subfamilia de receptores de dopamina, esenciales para la supervivencia por su implicación primordial en el mecanismo de recompensa, o la subfamilia de receptores de histamina, que tienen implicación en el sistema inmune.
I Esquema de receptor transmembrana. E: espacio extracelular; I: espacio intracelular; P: membrana plasmática.
En biología el término receptores designa a las proteínas que permiten la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular. Los receptores son proteínas o glicoproteínas presentes en la membrana plasmática, en las membranas de los orgánulos, en el citosol celular o en el núcleo celular, a las que se unen específicamente otras sustancias químicas llamadas moléculas señalizadoras, como las hormonas y los neurotransmisores.
2. Familia de receptores de Secretina. Engloba un conjunto importante de subfamilias de receptores. 3. Familia de receptores metabotrópicos de Glutamato y feromonas. Engloba un conjunto de receptores basados en mensajeros secundarios y otros receptores relacionados con el gusto. 4. Receptores de feromonas de apareamiento por hongos.
La unión de una molécula señalizadora a sus receptores específicos desencadena una serie de reacciones en el interior de las células (transducción de señal), cuyo resultado final depende no solo del estímulo recibido, sino de muchos otros factores, como el estadio celular, la presencia de patógenos, el estado metabólico de la célula, etc.
5. Receptores de AMP Cíclico. 6. Frizzled / Smoothened Receptores basados en la apertura de un canal iónico
10.1.1
Son un conjunto importante de receptores que basan su modelo funcional en la apertura de un canal iónico de sodio (Na+), calcio (Ca2+ ) o cloro (Cl- ). Una proteína se une a un receptor y provoca la apertura de un canal iónico por donde discurren ciertos iones, positivos o negativos, que provocan una respuesta biológica concreta.
2. Glicina (a) alfa (α) (b) beta (β) 3. Serotonina (a) 5-HT3 4. Acetilcolina nicotínica (a) alfa (α) (b) beta (β) (c) gamma (γ) (d) delta (δ) (e) epsilon (ε) 5. Zinc activado Receptores ligados a enzima Son un conjunto de receptores que basan su modelo funcional en el incremento de la actividad enzimática. Una proteína se une al receptor y provoca una actividad enzimática concreta a nivel intracelular. 1. Receptor del factor de crecimiento epidérmico (ErbB). (a) ErbB1 (b) ErbB2 (c) ErbB3 (d) ErbB4 2. Factor Neurotrófico Derivado de la Línea Celular Glial (GFRa). (a) GFRa1 (b) GFRa2 (c) GFRa3 (d) GFRa4 3. Receptor de péptidos natriuréticos (NPR). (a) NPR1 (b) NPR2 (c) NPR3
Receptores transmembrana Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, proteínas transmembranales, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona (u otro ligando) no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula. Aunque un receptor sencillo puede transducir alguna señal tras la unión del ligando, lo más frecuente es que la unión del ligando provoque la asociación de varias moléculas receptoras. Los principales tipos de receptores transmembrana son los siguientes:[1] Receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca Dentro de este grupo están los receptores de la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF, TGF-alfa, HGF, PDGF, VEGF, FGF, y el receptor de la insulina. Los receptores de esta familia tienen un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa intrínseca. Cuando se une el ligando, el receptor se dimeriza, lo que induce la autofosforilación de las tirosinas del dominio intracelular y activa la tirosina quinasa, que fosforila (y por tanto activa) muchas moléculas efectoras en cascada, de forma directa o mediante proteínas adaptadoras. Estos receptores pueden activar cascadas de señalización diferentes, como por ejemplo: • la cascada de las MAP kinasas (por mitogenactivated protein), con activación de la proteína de unión a GTP denominada Ras, y síntesis y activación de factores de transcripción como FOS y JUN, que estimulan la producción de nuevos factores de crecimiento, de receptores para dichos factores y de proteínas que controlan la entrada de la célula en el ciclo celular • la cascada de la PI3K (fosfoinositol 3-quinasa), que activa la quinasa Akt, implicada en proliferación celular y supervivencia celular por inhibición de apoptosis
128
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
En muchos tipos de cáncer se han detectado alteraciones en la actividad tirosina quinasa del receptor y mutaciones, por lo que estas moléculas son dianas terapéuticas muy importantes. Receptores que carecen de actividad intrínseca y reclutan quinasas En este grupo se incluyen los receptores de muchas citoquinas, como IL-2, IL-3, interferón α, β y γ, eritropoyetina (EPO), hormona del crecimiento y prolactina. La transmisión de la señal de estos receptores provoca la activación de miembros de la familia de quinasas denominadas JAK (Janus quinasas). Estas quinasas activan factores de transcripción citoplásmicos llamados STATs (por signal transducers and activation of transcription), que se translocan al núcleo y activan la transcripción de genes específicos. En otros casos, estos receptores activan la cascada de las MAP-quinasas. Receptores acoplados a proteínas G En este caso, la transducción de la señal se realiza a través de proteínas triméricas de unión a GTP (proteínas G), que constan de 7 hélices transmembrana y constituyen la mayor familia de proteínas receptoras (1% del genoma humano). Hay un gran número de ligandos que utilizan estos receptores, como las quimiokinas, vasopresina, serotonina, histamina, adrenalina, noradrenalina, calcitonina, glucagón y hormona paratiroidea, entre otros. Muchas drogas farmacéuticas comunes tienen como diana estos receptores. La unión del ligando provoca cambio de conformación y activación del receptor, que puede interaccionar con otras muchas proteínas G. La forma inactiva une GDP, mientras que la forma activa une GTP. En algunos casos, esta vía de señalización incluye AMPc como segundo mensajero. Reconocimiento de la hormona por los receptores transmembrana El reconocimiento de la estructura química de una hormona por el receptor de la hormona utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas y de Van der Waals. La equivalencia entre la unión hormona-receptor y la hormona libre es igual a: [H] + [R] <-> [HR], con Kd =
[H]∗[R] [HR]
[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormona
de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario. También la célula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la célula. Receptores nucleares Los receptores nucleares o citoplasmáticos son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por: • Biosíntesis y secreción de hormonas por los órganos endocrinos: Por ejemplo el hipotálamo recibe información, tanto eléctrica como bioquímica. El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlentece la producción de estas hormonas por medio de una inhibición reactiva (feedback), para evitar una producción aumentada. • Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible.
• Modificación de las hormonas en el tejido diana: AlLo importante de la fuerza de la señal transmitida por gunas hormonas pueden ser modificadas por la céel receptor es la concentración de complejos hormonalula diana, de modo que no activan el receptor horreceptor, que es definida por la afinidad que existe enmonal y así reducen la cantidad de hormonas dispotre la hormona con su receptor, por la concentración de nibles. la hormona y por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, siempre que los otros dos valo- Los receptores nucleares que son activados por hormores sean constantes. En reacciones rápidas, la producción nas activan receptores específicos del ADN llamados elede hormonas por las células puede almacenarse en forma mentos sensibles a hormonas (HREs, del inglés Hormone
10.2. CAR (PROTEÍNA)
129
Responsive Elements), que son secuencias de ADN que • Una hormona clásica que entra en la célula por diestán situados en la región promotora de los genes que fusión. son activados por el complejo hormona receptor. Como • Una hormona que fue sintetizada en la célula, como este complejo activa la transcripción de determinados gepor ejemplo retinol, de un precursor o prohormona, nes, estas hormonas también se llaman inductores de la que puede ser transportada hacia la célula a través expresión genética. La activación de la transcripción de del torrente sanguíneo. genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a proteínas ya existentes. Como consecuencia, • Una hormona que fue completamente sintetizalos efectos de hormonas que se unen a receptores nucleada en el interior de la célula por ejemplo, las res se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de prostaglandinas. transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas. Los detalles de la regulación genética todavía no son del todo conocidos. Todos los receptores Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de nucleares tienen una estructura modular similar: hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se N-AAAABBBBCCCCDDDDEEEEFFFF-C activa la transcripción de genes que estaban reprimidos. donde CCCC es el dominio de unión al ADN que contiene dedos de zinc, EEEE es el dominio de unión al ligando. 10.1.3 Referencias El último es también responsable de la dimerización de [1] Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V.; Abul K. Abbas, la mayoría de los receptores nucleares más importantes MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD (2009). que se unen al ADN. Como tercera función, contienen «Ch3-Tissue Renewal, Regeneration and Repair». En elementos estructurales que son responsables de la tranSaunders (Elsevier). Robbins & Cotran Pathologic Basis sactivación, usada para la comunicación con el aparato de of Disease (8th edición). la traducción o síntesis de proteínas. Los dedos de zinc en el dominio que se une el ADN, estabiliza la unión con el • El contenido de este artículo incorpora material de ADN por medio de contactos con fosfatos del esqueleto una entrada de la Enciclopedia Libre Universal, del ADN. Las secuencias de ADN que hacen juego con publicada en español bajo la licencia Creative el receptor son normalmente repetición hexaméricas, tanCommons Compartir-Igual 3.0. to invertidas como evertidas. Las secuencias son bastante parecidas, pero su orientación y distancia son los parámetros por los que los dominios que se unen al ADN de los receptores pueden distinguire de forma diferente.
10.2 CAR (proteína)
Receptores esteroideos Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN. Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. como resultado de otras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento. Este comportamiento es llamado crosstalk.
El receptor constitutivo de androstano (CAR), también conocido como NR1I3 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group I, member 3”), es un receptor nuclear de hormonas cuya actividad es similar a la observada en los receptores de esteroides como estrógeno o progesterona, pero más similar en estructura a los receptores PPAR, LXR y RXR. CAR funciona de un modo diferente a otros receptores esteroideos y su actividad está aún siendo elucidada. No obstante, se ha observado que actúa en concierto con PXR para detoxificar compuestos xenobióticos.
El receptor CAR es codificado, en humanos, por el gen nr1I3 (HGNC NR1I3 ) y pertenece a la superfamilia de receptores nucleares. Su papel es clave en la regulación del metabolismo de xenobióticos y endobióticos. La proteína se une al ADN como monómero o como heterodímero formando un complejo con el receptor X retinoide, regulando así la transcripción de los genes diana implicados en el metabolismo de drogas y fármacos y en el aclarado de la bilirrubina. Al contrario de lo que RXS y receptores huérfanos Estos receptores mole- sucede con la mayoría de los receptores nucleares, la proculares pueden ser activados por: teína CAR se encuentra activa de forma constitutiva en
130
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
ausencia de ligando, pero es regulado tanto por agonistas como por agonistas inversos. La unión del ligando da lugar a una traslocación de CAR hacia el núcleo, donde activará o reprimirá la transcripción de los genes diana. Estos ligandos incluyen la bilirrubina, hormonas esteroideas, una variedad de compuestos extraños y determinados fármacos. Diversas variantes transcripcionales del gen codifican diferentes isoformas del receptor CAR.[1]
10.2.1
Referencias
[1] «Entrez Gene: NR1I3 nuclear receptor subfamily 1, group I, member 3».
10.2.2
Enlaces externos
• MeSH constitutive+androstane+receptor
10.3 COUP-TFII El factor de transcripción COUP2 (COUP-TFII), también conocido como NR2F2 (de sus siglas en inglés “Nuclear receptor subfamily 2, group F, member 2”), es una proteína codificada en humanos por el gen HGNC NR2F2 .[1] COUP-TFII juega un papel crucial en el control del desarrollo de un cierto número de tejidos y órganos incluido el corazón, los vasos sanguíneos, el músculo y los miembros.[2][3] El receptor de glucocorticoides (GR) estimula la transactivación inducida por COUP-TFII, mientras que COUP-TFII reprime la actividad transcripcional de GR.[4][5] COUP-TFII interacciona con GATA2 para inhibir la diferenciación de los adipocitos.[6]
10.3.1
Interacciones
La proteína COUP-TFII ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • HDAC1[7] • Gen asociado a V-erbA[8]
[3] Lee CT, Li L, Takamoto N, Martin JF, Demayo FJ, Tsai MJ, Tsai SY (December 2004). «The nuclear orphan receptor COUP-TFII is required for limb and skeletal muscle development». Mol. Cell. Biol. 24 (24): pp. 10835– 43. doi:10.1128/MCB.24.24.10835-10843.2004. PMID 15572686. [4] De Martino MU, Bhattachryya N, Alesci S, Ichijo T, Chrousos GP, Kino T (April 2004). «The glucocorticoid receptor and the orphan nuclear receptor chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor II interact with and mutually affect each other’s transcriptional activities: implications for intermediary metabolism». Mol. Endocrinol. 18 (4): pp. 820–33. doi:10.1210/me.20030341. PMID 14739255. [5] De Martino MU, Alesci S, Chrousos GP, Kino T (June 2004). «Interaction of the glucocorticoid receptor and the chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor II (COUP-TFII): implications for the actions of glucocorticoids on glucose, lipoprotein, and xenobiotic metabolism». Ann. N. Y. Acad. Sci. 1024: pp. 72–85. doi:10.1196/annals.1321.006. PMID 15265774. [6] Xu Z, Yu S, Hsu CH, Eguchi J, Rosen ED (February 2008). «The orphan nuclear receptor chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor II is a critical regulator of adipogenesis». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (7): pp. 2421–6. doi:10.1073/pnas.0707082105. PMID 18250317. [7] Smirnov, D A; Hou S, Ricciardi R P (Mar. 2000). «Association of histone deacetylase with COUP-TF in tumorigenic Ad12-transformed cells and its potential role in shut-off of MHC class I transcription». Virology (UNITED STATES) 268 (2): pp. 319–28. doi:10.1006/viro.1999.0181. ISSN 0042-6822. PMID 10704340. [8] Avram, D; Ishmael J E, Nevrivy D J, Peterson V J, Lee S H, Dowell P, Leid M (May. 1999). «Heterodimeric interactions between chicken ovalbumin upstream promotertranscription factor family members ARP1 and ear2». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (20): pp. 14331–6. ISSN 0021-9258. PMID 10318855. [9] Marcus, S L; Winrow C J, Capone J P, Rachubinski R A (Nov. 1996). «A p56(lck) ligand serves as a coactivator of an orphan nuclear hormone receptor». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 271 (44): pp. 27197–200. ISSN 0021-9258. PMID 8910285.
• Lck[9]
10.3.2
Referencias
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10.4 Dominio de unión al ligando En bioquímica, se emplea el término dominio de unión al ligando para denotar un segmento específico de la estructura de un receptor celular dedicado a la interacción reversible con su ligando. En el mecanismo de acción de un receptor celular, esta formación del complejo ligando:receptor es el primer paso en la cascada de eventos que forman parte de la transducción de señales celulares.
10.5. FACTOR NUCLEAR 1 ALFA DE HEPATOCITO
10.4.1
Estructura
La estructura del dominio de unión al ligando de varios receptores celulares permite entender el tipo de interacciones que tiene el respectivo receptor con sus ligandos, así como el tipo de afinidad y selectividad y los potenciales agonistas y antagonistas que puedan interactuar con el receptor o su ligando.[1] El dominio de unión al ligando difiere del dominio de unión al ADN a tal punto que son codificados por segmentos diferentes en el gen que transcribe al receptor.[2]
10.4.2
Bioquímica
131
10.5 Factor nuclear 1 alfa de hepatocito El factor nuclear 1 alfa de hepatocito (HNF1A) también conocido como HNF1 homeobox A, es un receptor nuclear codificado en humanos por el gen HGNC HNF1A .[1][2] La proteína HNF1A es un factor de transcripción que presenta unos elevados niveles de expresión en el hígado y está implicado en la regulación de la expresión de varios genes específicos.[3] Su expresión es controlada por otro de los miembros de la familia de factores nucleares de hepatocito, HNF4A.
La unión de un ligando al dominio de unión en el receptor es un proceso fundamentado en el equilibrio, es decir, es 10.5.1 Interacciones un proceso reversible de un estado al otro, de tal modo que el ligando se une al receptor y se disocia de el equita- La proteína HNF1A ha demostrado ser capaz de interactivamente. La cinética o estudio matemático de esas in- cionar con: teracciones viene dado por la ley de acción de masas: : [Ligando] · [Receptor] ⇌ [Complejo ligando-receptor] Kd
La medida de efectividad con la que una molécula deter• CREBBP[4] minada se une al dominio de unión del ligando viene dada • PCBD1[6][7] por la afinidad entre ellos y se mide con la constante de disociación K . Una unión estable o alta afinidad tiene una K baja y viceversa. La activación de un segundo mensajero, o sea, la continuidad de la señalización celular y la 10.5.2 Véase también respuesta biológica final se logra cuando se haya transcu• Factores nucleares de hepatocito rrido suficiente tiempo en la que un número determinado de receptores estén activos por su ligando. • Diabetes juvenil de inicio en la madurez
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132
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
promoters». Science (journal) 238 (4827): pp. 688–92. doi:10.1126/science.3499668. PMID 3499668. [4] Soutoglou, E; Papafotiou G, Katrakili N, Talianidis I (Apr. 2000). «Transcriptional activation by hepatocyte nuclear factor-1 requires synergism between multiple coactivator proteins». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 275 (17): pp. 12515–20. ISSN 0021-9258. PMID 10777539. [5] Ban, Nobuhiro; Yamada Yuichiro, Someya Yoshimichi, Miyawaki Kazumasa, Ihara Yu, Hosokawa Masaya, Toyokuni Shinya, Tsuda Kinsuke, Seino Yutaka (May. 2002). «Hepatocyte nuclear factor-1alpha recruits the transcriptional co-activator p300 on the GLUT2 gene promoter». Diabetes (United States) 51 (5): pp. 1409–18. ISSN 0012-1797. PMID 11978637. [6] Ewing, Rob M; Chu Peter, Elisma Fred, Li Hongyan, Taylor Paul, Climie Shane, McBroom-Cerajewski Linda, Robinson Mark D, O'Connor Liam, Li Michael, Taylor Rod, Dharsee Moyez, Ho Yuen, Heilbut Adrian, Moore Lynda, Zhang Shudong, Ornatsky Olga, Bukhman Yury V, Ethier Martin, Sheng Yinglun, Vasilescu Julian, AbuFarha Mohamed, Lambert Jean-Philippe, Duewel Henry S, Stewart Ian I, Kuehl Bonnie, Hogue Kelly, Colwill Karen, Gladwish Katharine, Muskat Brenda, Kinach Robert, Adams Sally-Lin, Moran Michael F, Morin Gregg B, Topaloglou Thodoros, Figeys Daniel (2007). «Largescale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry». Mol. Syst. Biol. (England) 3: pp. 89. doi:10.1038/msb4100134. PMID 17353931. [7] Sourdive, D J; Transy C, Garbay S, Yaniv M (Apr. 1997). «The bifunctional DCOH protein binds to HNF1 independently of its 4-alpha-carbinolamine dehydratase activity». Nucleic Acids Res. (ENGLAND) 25 (8): pp. 1476– 84. ISSN 0305-1048. PMID 9092652.
10.6 Factor nuclear 4 alfa de hepatocito El factor nuclear 4 alfa de hepatocito (HNF4A) también conocido como NR2A1 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 2, group A, member 1”) es un receptor nuclear codificado en humanos por el gen HGNC HNF4A .[1][2]
10.6.1
Función
La proteína HNF4A es un factor de transcripción que une ADN en forma de homodímero y controla la expresión de diversos genes, incluyendo la del factor nuclear 1 alfa de hepatocito, un factor de transcripción que regula la expresión de varios genes hepáticos. Esta proteína juega un importante papel en el desarrollo del hígado, del riñón y de los intestinos. se han asociado mutaciones en este gen con la enfermedad monogénica autosómica dominante diabetes mellitus tipo MODY (MODY 3). Se han descrito diversos transcritos alternativos de este gen.[3]
HNF4A es necesario para la activación transcripcional de CYP3A4 mediada por PXR y el receptor constitutivo de androstano.[4]
10.6.2 Interacciones La proteína HNF4A ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • Berberina[5] • Beta-catenina[6] • Receptor testicular 4[7] • MED14[8][9] • CREBBP[10][11] • Shp[12] • MED1[8][9]
10.6.3 Véase también • Factor nuclear 4 de hepatocito • Factores nucleares de hepatocito
10.6.4 Referencias [1] Chartier FL, Bossu JP, Laudet V, Fruchart JC, Laine B (September 1994). «Cloning and sequencing of cDNAs encoding the human hepatocyte nuclear factor 4 indicate the presence of two isoforms in human liver». Gene 147 (2): pp. 269–72. doi:10.1016/0378-1119(94)900795. PMID 7926813. [2] Argyrokastritis A, Kamakari S, Kapsetaki M, Kritis A, Talianidis I, Moschonas NK (February 1997). «Human hepatocyte nuclear factor-4 (hHNF-4) gene maps to 20q12-q13.1 between PLCG1 and D20S17». Hum. Genet. 99 (2): pp. 233–6. doi:10.1007/s004390050345. PMID 9048927. [3] «Entrez Gene: HNF4A hepatocyte nuclear factor 4, alpha». [4] Tirona RG, Lee W, Leake BF, Lan LB, Cline CB, Lamba V, Parviz F, Duncan SA, Inoue Y, Gonzalez FJ, Schuetz EG, Kim RB (February 2003). «The orphan nuclear receptor HNF4alpha determines PXR- and CAR-mediated xenobiotic induction of CYP3A4». Nat. Med. 9 (2): pp. 220–4. doi:10.1038/nm815. PMID 12514743. [5] Wang ZQ, Lu FE, Leng SH, et al. Facilitating effects of berberine on rat pancreatic islets through modulating hepatic nuclear factor 4 alpha expression and glucokinase activity. October 2008 World J Gastroenterol. 14(39):600411. Free Full Text http://www.wjgnet.com/1007-9327/ 14/6004.asp Free Full Text]
10.7. FITOCROMO
133
[6] Mulholland, David J; Read Jason T, Rennie Paul S, Cox Michael E, Nelson Colleen C (Aug. 2003). «Functional localization and competition between the androgen receptor and T-cell factor for nuclear beta-catenin: a means for inhibition of the Tcf signaling axis». Oncogene (England) 22 (36): pp. 5602–13. doi:10.1038/sj.onc.1206802. ISSN 0950-9232. PMID 12944908.
lación de la expresión de la actividad metabólica durante día y la noche (ritmos circadianos).
Las irradiaciones alternas con luz R y RL (R, R + RL, R + RL + R, R + RL + R + RL, etc.) pusieron de manifiesto que el último color aplicado determinaba la germinación de las semillas y que la luz roja constituía el factor estimulante del proceso y, su inhibidor, la luz roja lejana.
Los fitocromos se descubrieron en los años cincuenta en el marco de una investigación sobre el efecto de la luz en la germinación de las semillas de lechuga. Se observó que no llegaban al 20% las semillas que germinaban en oscuridad; Por el contrario, el porcentaje de germinación era [7] Lin, Wen-Jye; Li Jie, Lee Yi-Fen, Yeh Shauh-Der, máximo cuando irradiaban las semillas con un pulso de Altuwaijri Saleh, Ou Jing-Hsiung, Chang Chawnshang luz roja (R). Se halló, además, que la irradiación subsi(Mar. 2003). «Suppression of hepatitis B virus coguiente con un pulso de luz roja lejana (RL) anulaba el re promoter by the nuclear orphan receptor TR4». J. efecto inductor de la luz roja, evitando la germinación. Biol. Chem. (United States) 278 (11): pp. 9353–60.
[8] Maeda, Yutaka; Rachez Christophe, Hawel Leo, Byus Craig V, Freedman Leonard P, Sladek Frances M (Jul. 2002). «Polyamines modulate the interaction between nuclear receptors and vitamin D receptor-interacting protein 205». Mol. Endocrinol. (United States) 16 (7): pp. 1502– 10. ISSN 0888-8809. PMID 12089346.
En busca de una explicación de tales fenómenos se propuso la existencia de un pigmento, al que llamaron fitocromo, que absorbía la luz roja. El fitocromo en cuestión, [9] Malik, Sohail; Wallberg Annika E, Kang Yun Kyoung, tras absorber luz roja, se convertía en una forma capaz Roeder Robert G (Aug. 2002). «TRAP/SMCC/mediator- de absorber radiación roja lejana; forma que tornaba a su dependent transcriptional activation from DNA and chro- condición inicial tras realizar dicha absorción. La hipómatin templates by orphan nuclear receptor hepatocyte tesis halló respaldo experimental a principios de los años nuclear factor 4». Mol. Cell. Biol. (United States) 22 (15): sesenta con la purificación, a partir de extractos de plánpp. 5626–37. ISSN 0270-7306. PMID 12101254. tulas de cereales, de una proteína dotada de las características predichas. Los fitocromos son proteínas solubles [10] Yoshida, E; Aratani S, Itou H, Miyagishi M, Taque se encuentran en las semillas, hojas, tallos, raíces y kiguchi M, Osumu T, Murakami K, Fukamizu A demás órganos de la planta.[2] (Dec. 1997). «Functional association between CBP and HNF4 in trans-activation». Biochem. Biophys. Res. Commun. (UNITED STATES) 241 (3): pp. 664–9. doi:10.1006/bbrc.1997.7871. ISSN 0006-291X. PMID 9434765.
[11] Dell, H; Hadzopoulou-Cladaras M (Mar. 1999). «CREBbinding protein is a transcriptional coactivator for hepatocyte nuclear factor-4 and enhances apolipoprotein gene expression». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (13): pp. 9013–21. ISSN 0021-9258. PMID 10085149. [12] Lee, Y K; Dell H, Dowhan D H, Hadzopoulou-Cladaras M, Moore D D (Jan. 2000). «The orphan nuclear receptor SHP inhibits hepatocyte nuclear factor 4 and retinoid X receptor transactivation: two mechanisms for repression». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 20 (1): pp. 187–95. ISSN 0270-7306. PMID 10594021.
Bioquímicamente, el fitocromo es una proteína con un cromóforo Bilin. El fitocromo ha sido encontrado en la mayoría de plantas, incluyendo todas las plantas superiores; además, moléculas muy similares han sido encontrado en varias bacterias. Un fragmento de un fitocromo bacterial ha esclarecido la estructura de las proteínas tridimensional. Otros fotorreceptores de la planta incluyen a los criptocromos y fototropinas, que son sensibles a la luz azul y ultravioleta de las regiones del espectro.
10.7.1 Estructura
10.7 Fitocromo El fitocromo es una proteína con actividad quinasa presente en organismos vegetales, cuya función es actuar como fotorreceptor fundamentalmente de luz roja (600700nm) y roja lejana (700-800nm), gracias a que posee un cromóforo. El fitocromo en función del tipo de luz detectada puede desencadenar distintas respuestas en la planta, como la floración, la germinación, crecimiento como respuesta de escape a la sombra -desarrollo de epicótilos durante la noche y cotiledones durante el día-, regu-
El fitocromo está compuesto por dos cadenas idénticas (A y B). Cada cadena tiene un dominio PAS y dominio GAF. El dominio PAS sirve como una señal del sensor y el dominio GAF es responsable de la unión del cGMP y también detecta las señales de luz. En conjunto, estas subunidades forman la región del fitocromo que regula los cambios fisiológicos en las plantas a los cambios en las condiciones de luz roja y roja lejana. En las plantas, la luz roja hace que el fitocromo cambie a su forma biológicamente activa, mientras que la luz roja lejana hace que la proteína cambie a su forma biológicamente inactiva.
134
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
10.7.2
Isoformas o estados
10.7.3
Bioquímica
descubierto totalmente. Se ha propuesto que el fitocromo, en la forma PFᵣ, puede actuar como una quinasa, y se ha Los fitocromos se caracterizan por una fotocromicidad demostrado que el fitocromo en la forma PFᵣ puede inroja / roja lejana. Los pigmentos fotocromáticos cam- teractuar directamente con los factores de transcripción. bian de “color” (propiedad espectral de absorbancia) tras la absorción de la luz. En el caso del fitocromo, el estado fundamental es PR, indicando que la r absorbe la luz roja 10.7.4 Descubrimiento particularmente fuerte. La máxima absorción es un pico agudo de 650-670 nm, las soluciones tan concentradas El pigmento fitocromo fue descubierto por Libra Hende fitocromos son de color azul turquesa para el ojo hu- dricks y Harry Borthwick en el USDA-ARS Centro de mano. Pero una vez que un fotón rojo ha sido absorbido, Investigación Agrícola de Beltsville de Maryland entre el pigmento sufre un cambio conformacional rápido para los años 40 y 60. Usando un espectrógrafo construido formar el PFᵣ estado. Aquí fr indica que ya no es rojo, a partir de objetoas prestados y las partes sobrantes de sino rojo lejano (también llamado “infrarrojo cercano”, suplemtentos de guerra, descubrieron que la luz roja era 705-740 nm) es absorbida preferentemente. Este cambio muy eficaz para favorecer la germinación o desencadenar de absorbancia es evidente para el ojo humano como un respuestas de floración. Las respuestas de luz roja eran color un poco más verde. Cuando PFᵣ absorbe la luz roja reversiblescon la luz roja-lejana, indicando la presencia lejana, se convierte de nuevo a PR. Por lo tanto, la luz de un pigmento fotoreversible. roja hace PFᵣ, la luz roja lejana hace PR. En las plantas, al menos, PFᵣ es el estado fisiológicamente activo o de El pigmento fitocromo fue identificado mediante una espectrofotómetro en 1959 por el biofísico Warren Ma“señalización”. yordomo y el bioquímico Harold Siegelman. Butler fue también responsable del nombre, fitocromo.
Químicamente, el fitocromo está compuesto por un cromóforo, una única molécula Bilin que consta de una sola cadena abierta de cuatro anillos de pirrol, unida al resto de la proteína. Es el cromóforo el que absorbe la luz, y como resultado cambia la conformación de Bilin y posteriormente de la proteína adjunta, cambiándola de un estado o isoforma a otra. El fitocromo cromóforo es por lo general fitocromobilina, y está estrechamente relacionado con la ficocianobilina (el cromóforo de la ficobiliproteína usado por las cianobacterias y algas rojas para capturar la luz en la fotosíntesis) y a la bilis, pigmento de la bilirrubina (cuya estructura también se ve afectada por la exposición a la luz, un hecho explotado en la fototerapia de ictericia en los recién nacidos). El término “bili” en todos estos nombres hace referencia a la bilis. Las bilins derivan del anillo tetrapirrolico haem cerrado gracias a una reacción oxidativa catalizada por la hemo oxigenasa para producir su cadena abierta característica. La clorofila también se deriva de hemo. En contraste con bilins, hemo y clorofila llevan un átomo de metal en el centro del anillo, hierro o magnesio, respectivamente. El estado Pfr transmite una señal a otros sistemas biológicos en la célula, tales como los mecanismos responsables de la expresión genética . Aunque lo más seguro es que este mecanismo sea un proceso bioquímico, es aún objeto de debate. Se sabe que, a pesar de que los fitocromos se sintetizan en el citoplasma y que la Pr se localiza allí, la forma PFᵣ, cuando se produce por la iluminación de luz, se trasladada al núcleo de la célula . Esto supone que el fitocromo tiene una función en el control de la expresión génica, y se sabe que muchos genes están regulados por el fitocromo, pero el mecanismo exacto aún no se ha
En 1983 los laboratorios de Peter Quail y Clark Lagarias informó de la purificación química de la molécula intacta de fitocromo, y en 1985 la primera secuencia genética del fitocromo fue publicada por Howard Hershey y Peter Quail. Para 1989, la genética molecular y el trabajo con anticuerpos monoclonales demostraron que existían más de un tipo de fitocromos, por ejemplo, se demostró que el guisante tiene al menos dos tipos fitocromo ( llamados, en ese momento, tipo I (que se encuentra predominantemente en las plantas cultivadas en las oscuridad) y tipo II (predominante en las plantas verdes)). Ahora se sabe gracias a la secuenciación del genoma que la Arabidopsis tiene cinco genes fitocromo (PHYA - E), pero que el arroz tiene sólo tres (PHYA -C). Si bien esto probablemente representa la condición en varias plantas di-y monocotiledóneas, muchas plantas son poliploide. El maíz, por ejemplo, tiene seis fitocromos - phyA1 y phyA2 y phyB1 y phyB2 y phyC1 y phyC2. Si bien todos estos fitocromos tienen componentes de las proteínas muy diferentes, todos ellos utilizan phytochromobilina cómo el cromóforo que absorbe la luz. El fitocromo A o phyA se degrada rápidamente en la forma Pfr - mucho más que los demás miembros de la familia. A finales de 1980, el laboratorio Vierstra mostró que phyA es degradada por el sistema de ubiquitina, el primer objetivo natural del sistema en identificado en eucariotas. En 1996, e observó que un gen en el recién secuenciado genoma de la cianobacteriaSynechocystis, tenía una ligera similitud con los de fitocromos de las plantas, la primera evidencia de fitocromos fuera del reino vegetal. Jon Hughes en Berlín y Lagarias Clark en la UC Davis demostraron posteriormente que este gen codifica el fitocromo (llamado Cph1) a bona fide en el sentido de que es una cromoproteína reversible de color rojo/rojo lejano. Es de suponer que los fitocromos de las plantas se derivan de un fi-
10.8. FXR tocromo ancestral de las cianobacterias, tal vez por la migración de genes del cloroplasto al núcleo. Posteriormente los fitocromos se han encontrado en otros procariotos como Deinococcus radiodurans y Agrobacterium tumefaciens. En el Deinococcusel fitocromo regula la producción de los pigmentos de luz protectores, sin embargo, en el Synechocystis y Agrobacterium la función biológica de estos pigmentos es aún desconocida. En 2005, los laboratorios Vierstra y Forestal de la Universidad de Wisconsin publicaron un estructura tridimensional del dominio fotosensorial del fitocromo del Deinococcus. Este revolucionario documento reveló que la cadena proteínica forma un nudo - una estructura muy inusual para una proteína.
10.7.5
La ingeniería genética
Alrededor de 1989 varios laboratorios tuvieron éxito en la producción de plantas transgénicas, que produce cantidades elevadas de diferentes fitocromos (sobreexpresión). En todos los casos las plantas resultantes tenían tallos conspicuamente cortos y hojas verdes oscuras. Harry Smith y sus colaboradores en la Universidad de Leicester en Inglaterra demostraron que aumentando el nivel de expresión del fitocromo A (que responde a la luz roja lejana), las respuentas de evitar la sombra pueden ser alteradas.[3] Como resultado, las plantas pueden gastar menos energía al crecer lo más alto posible y tienen más recursos para el cultivo de semillas y la ampliación de sus sistemas de raíces. Esto podría tener muchas ventajas prácticas: por ejemplo, no sería necesario segar con tanta frecuencia las hojas hierba que crecen más lentamente que la hierba normal, o las plantas cultivavas puede transferir más energía al grano en lugar de crecer más alto.
10.7.6
Referencias
[1] PDB 3G6O ; Yang X, Kuk J, Moffat K (2009). «Crystal structure of P. aeruginosa bacteriaphytochrome PaBphP photosensory core domain mutant Q188L». Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106: pp. 15639–15644. doi:10.2210/pdb3g6o/pdb. PMID 1972099. [2] Biología. página 803. books.google.es [3] Robson, PRH, McCormac , AC, Irvine, y Smith, la ingeniería genética de H. índice de cosecha del tabaco a través de la sobreexpresión de un gen fitocromo. Naturaleza Biotechnol. 14, 995-998 (1996).
10.7.7
Otras fuentes
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10.8 FXR El receptor X fernesoide (FXR, de sus siglas en inglés “Farnesoid X receptor”), también conocido como NR1H4 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4”) es un receptor nuclear de hormonas con una actividad similar a la que poseen otros receptores de esteroides como el estrógeno o la progesterona, pero más similar aún a la actividad de receptores como PPAR, LXR y RXR. La proteína FXR es codificada por el gen nr1H4.[1] El receptor FXR se expresa a elevados niveles en el hígado y en el intestino. El ácido quenodeoxicólico y otros ácidos biliares son ligandos naturales de FXR. Al igual que otros receptores esteroideos, cuando es activado, el receptor FXR se trasloca al interior del núcleo celular, forma un dímero (en este caso un heterodímero con RXR) y se une a un elemento de respuesta a hormonas en el ADN, lo que provoca la expresión o represión de determinados genes. Una de las principales funciones de la activación de FXR es la supresión de la colesterol 7 alfa hidrolasa (CYP7A1), una enzima limitante en la síntesis de ácidos biliares desde colesterol. FXR no se une directamente al promotor del gen cyp7A1, sino que induce la expresión de la proteína SHP que actúa inhibiendo la transcripción de este gen. Es este sentido, se establece una autorregulación de feedback negativo, mediante la cual la síntesis de ácidos biliares es inhibida cuando los niveles en célula son muy elevados.
10.8.1 Interacciones El receptor FXR ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • PPARGC1A[2] • RXRA[3]
• Hua Lia, Junrui Zhangb, Richard D. Vierstra, and Huilin Lia Quaternary organization of a phytochrome dimer as revealed by cryoelectron microscopy 10.8.2 PNAS June 1, 2010, doi 10.1073/pnas.1001908107 • http://www.ars.usda.gov/is/timeline/light.htm
Referencias
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
[2] Zhang, Yanqiao; Castellani Lawrence W, Sinal Christopher J, Gonzalez Frank J, Edwards Peter A (Jan. 2004). «Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha) regulates triglyceride metabolism by activation of the nuclear receptor FXR». Genes Dev. (United States) 18 (2): pp. 157–69. doi:10.1101/gad.1138104. ISSN 0890-9369. PMID 14729567.
10.9.2 ¿Qué pasa si se presenta un inadecuado trabajo del receptor?
Un mal funcionamiento del RHX alfa puede producir arterosclerosis debido al no control del trabajo de los macrófagos; cuando eso pasa los macrófagos producen células espumosas que se adhieren a las paredes arteriales y de esta manera se produce una obstrucción en las vías vasculares. Esto con seguridad producirá trombosis vas[3] Seol, W; Choi H S, Moore D D (Jan. 1995). «Isolation cular. Otras consecuencias de un inadecuado funcionaof proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors». Mol. Endocrinol. miento son diabetes debido a que no se lleva a cabo la (UNITED STATES) 9 (1): pp. 72–85. ISSN 0888-8809. activación del gen de la glocoquinasa, alzheimer e inflamaciones en el tejido cutáneo o en órganos internos . En PMID 7760852. caso de ausencia del RHX alfa se puede producir un trastorno en el sistema inmune debido a que las células muertas no se desecharían lo cual llevaría al ataque del cuerpo 10.8.3 Enlaces externos a él mismo porque reconoce a estas como “seres malignos"; todo esto se debe a que los macrófagos no funcionan correctamente por la falta del receptor. • Receptores nucleares • MeSH farnesoid+X-activated+receptor
10.9 Receptor hepático X alfa El receptor hepático X alfa o en inglés (Liver X Receptor alfa) es un receptor nuclear de transcripción codificado en humanos por el gen RN1H3 ( receptor nuclear, subfamilia 1, grupo H, miembro 3). Este receptor está regulado por formas específicas oxidadas del colesterol, los oxisteroles, y por productos que median la biosíntesis del colesterol.
10.9.1
Funciones
Entre sus funciones está mantener la homeóstasis de los lípidos activando algunos genes involucrados en el transporte reverso del colesterol, el cual va desde los tejidos periféricos hasta el hígado, regular el funcionamiento de los macrófagos (células fagocitorias del sistema inmunitario presentes en varios órganos) e intervenir en la respuesta inmune, la activación de genes, como por ejemplo el gen de la glucoquinasa que participa en el metabolismo de la glucosa, y recientemente se descubrió por medio de un experimento realizado por la universidad de Cincinnati en Estados Unidos que el RHX alfa es modulador en las respuestas inflamatorias y en lesiones al pulmón cuando se presentan estados de shock o hemorragias. A la hora de su funcionamiento el RXH-alfa interacciona con coactivadores o agonistas y correpresores que hacen que tenga expresiones expecíficas y diferentes que dependen también del tejido en el que se encuentre. Esto es lo que lo hace un sistema independiente del receptor hepático X beta (Liver X Receptor beta en inglés), el cual es miembro de la misma familia, receptor hepático X (LXR).
10.9.3 ¿Cómo solucionar el mal funcionamiento del RHX alfa? Para cada patología producida por el mal funcionamiento del RHX alfa existe un tratamiento específico, pero existe uno común para todos y es el tratamiento con algunos agonistas que hacen que el receptor trabaje con mayor eficiencia. En la universidad de Cincinnati, USA, se realizó un experimento con ratones machos, este consistía en inducir un shock por hemorragia. Para esto se le subió la presión arterial a 50 mmHg a los ratones por medio de la extracción de sangre y se mantuvo así por 3 horas. Pasadas las 3 horas los ratones fueron resucitados y tratados con T0901317, un agonista del RHX alfa. Después de esto el ritmo cardíaco de los animales se empezó a regular, bajaron los niveles de 1α (proteína inflamatoria de los macrófagos), TNF-α, KC, e IL-6. Además la lesión del pulmón y la filtración de neutrófilos se redujo significativamente. Una vez realizados los análisis se comprobó que la expresión nuclear del RHX alfa y la unión de ADN habían incrementado, adicionalmente que el factor nuclear proinflamatorio de transcripción κB estaba inhibido. Esto premitió llegar a la conclusión que el tratamiento con agonistas del RHX alfa es una opción para ayudar a corregir el mal funcionamiento del receptor.
10.9.4 Lugares en donde se expresa El receptor hepático X alfa se expresa en gran cantidad en el hígado, glándula suprarrenal, intestino, tejido adiposo, macrófagos, pulmón y riñón.
10.9.5 Referencias • Solan PD, Piraino G, Hake PW, Denenberg A, O'Connor M, Lentsch A, Zingarelli B.(2011). Li-
10.10. INTEGRINA ver X receptor α activation with the synthetic ligand T0901317 reduces lung injury and inflammation after hemorrhage and resuscitation via inhibition of the nuclear factor κB pathway. URL: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20926989
137 de los dominios citoplásmicos más largos conocidos de cualquier proteína de membrana. Fuera de la membrana plasmática de la célula, las cadenas alfa y beta se sitúan bastante cerca entre sí, a una distancia de unos 23 nm. El extremo N-terminal de cada cadena forma una región de unión a ligando.
• Li Y, Bolten C, Bhat BG, Woodring-Dietz J, Li S, Prayaga SK, Xia C, Lala DS.(2002). Induction of human liver X receptor alpha gene expression via an autoregulatory loop mechanism. URL: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11875109
La masa molecular de las integrinas puede variar de 90 a 160 kDa. Las subunidades β tienen secuencias repetidas ricas en cisteínas. Tanto la subunidad α como la β pueden unir diversos cationes divalentes. El papel de la subunidad α es desconocido, pero podría estar implicada en la estabilización del plegamiento de las proteínas. La subunidad • Eduardo J. Villablanca, Laura Raccosta, Dan β es más interesante, ya que está directamente involucraZhou, Rafael Fontan, Daniela Maggioni. (2010). da en la coordinación de al menos algunos ligandos que Tumor-mediated liver X receptor-α activation in- se unen a la integrina. hibits CC chemokine receptor-7 expression on Existen varias formas de categorizar las integrinas. Por dendritic cells and dampens antitumor respon- ejemplo, un subconjunto de cadenas α poseen un elemenses. URL: http://www.nature.com/nm/journal/v16/ to estructural adicional (o “dominio”) insertado en su exn1/abs/nm.2074.html tremo N-terminal, el llamado dominio alfa-A (debido a su similitud estructural con los dominios A encontrados en el factor de von Willebrand, también denominado domi10.10 Integrina nio α-I). Las integrinas poseen este dominio bien unido al colágeno (como es el caso de las integrinas α1 β1 y α2 Las integrinas son una superfamilia de glicoproteínas β1), o bien actuando como moléculas de adhesión célulaque participan mayoritariamente en la unión de las células célula (como es el caso de las integrinas de la familia β2. con la matriz extracelular, aunque hay algunas que tam- Este dominio α-I es el sitio de unión de los ligandos que bién participan en la unión célula-célula. Están presentes se unen a las integrinas. Aquellas integrinas que no llevan este dominio insertado, también tienen un dominio en la superficie celular en elevadas concentraciones. A en su sitio de unión a ligando, pero este dominio A se localiza en la subunidad β.
10.10.1
Estructura
En ambos casos, los dominios A incluyen sitios de unión de tres cationes divalentes. Uno de ellos está permanentemente ocupado a concentraciones fisiológicas de los cationes divalentes, y une o calcio o magnesio, los principales cationes divalentes de la sangre que se encuentran a una concentración media de 1,4 mM (calcio) y 0,8 mM (magnesio). Los otros dos sitios pueden ser ocupados por cationes cuando el ligando se encuentra unido a la integrina (al menos, aquellos ligandos que poseen un aminoácido ácido en sus sitios de interacción).
Las integrinas son heterodímeros obligados que contienen dos tipos de cadenas distintas, la subuindad α (alfa) y la subunidad β (beta), que se unen de forma no covalente. Las cadenas α contienen aproximadamente entre 1.000 y 1.200 residuos, en cambio las cadenas β tienen entre 760 y 790 residuos. En los mamíferos, se han caracterizado 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, mientras que el genoma de Drosophila codifica únicamente cinco subunidades alfa y dos beta, y el nematodo Caenorhabditis dos alfa y dos beta.[1] Ambas subunidades poseen dos extremos separados, que penetran en la membrana plasmática y tienen pequeños dominios citoplásmicos.[2] A conti- Estructura de alta resolución nuación se indican los genes de integrinas caracterizados A pesar de muchos años de esfuerzo, el descubrimiento hasta la fecha: de la estructura de las integrina a alta resolución sigue Además, variantes de algunas de las subunidades son for- siendo un reto: las proteínas de membrana son proteínas madas por splicing alternativo, como por ejemplo, las 4 de difícil purificación, y las integrinas son además granvariantes de la subunidad beta 1. Por medio de diferentes des, complejas y están unidas a multitud de azúcares (escombinaciones de estas subunidades alfa y beta, se gene- tán altamente "glicosiladas"). Se han combinado imágeran 24 integrinas únicas, aunque el número varía según el nes de baja resolución de la integrina GPIIbIIIa en extracestudio que se tenga en cuenta.[3] tos de detergente, obtenidas mediante microscopía elecLas subunidades de las integrinas quedan incluidas en la trónica, y datos obtenidos mediante técnicas indirectas, membrana plasmática y, en general, tienen dominios ci- estudiando las propiedades de las integrinas en solución toplásmicos muy cortos, de unos 40-70 aminoácidos. La mediante ultracentrifugación y light scattering, con daexcepción es la subunidad beta 4, que posee un domi- tos fragmentarios de cristalografía de alta resolución o de nio citoplásmico de 1.088 aminoácidos, siendo así uno RMN de dominios únicos o emparejados de algunas ca-
138
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
denas de integrinas, y con modelos moleculares para predecir el resto de la estructura de las cadenas. A pesar de todo ello, la estructura obtenida mediante cristalografía de rayos X para la región extracelular completa de la integrina αvβ3 resultó inesperada y sorprendente.[4] Se demostró como la molécula se encuentra plegada en forma de “V” invertida, con los sitios de unión a ligando cerca de la membrana celular. La estructura cristalográfica también fue obtenida en el caso de esta misma integrina unida a un pequeño ligando que poseía la secuencia RGD (arginina-glicina-aspártico), el fármaco cilengitida.[5] Estos datos revelaron finalmente por qué los cationes divalentes de los dominios A son críticos para la unión de la secuencia RGD del ligando a la integrina. La interacción con tales secuencias parece ser una primera fase mediante la cual la matriz extracelular ejerce su efecto en el comportamiento celular. La estructura suscita numerosas cuestiones, especialmente en lo referente a la unión del ligando y la transducción de la señal. El sitio de unión al ligando está dirigido hacia el extremo C-terminal de la integrina, la región donde la molécula emerge de la membrana celular. Si emerge ortogonalmente de la membrana, el sitio de unión a ligando sería aparentemente obstruido, especialmente teniendo en cuenta que los ligandos de las integrinas suelen encontrarse a elevadas concentraciones, y entrecruzado con los componente de la matriz extracelular. De hecho, poco se conoce acerca del ángulo existente entre las proteínas de membrana y el plano de la misma; este es un problema difícil de abordar con las tecnologías actuales. Por defecto, se asume que las proteínas emergen en forma de pequeñas “piruletas”, algo de lo que no existe ninguna evidencia. Aunque la estructura cristalina de la integrina antes mencionada sorprendentemente apenas cambia cuando lleva unida la cilengitida, la actual hipótesis es que la función de la integrina implica cambios en la forma para mover el sitio de unión a ligando a una posición más accesible en la superficie celular, y este cambio conformacional pone en funcionamiento la señalización intracelular. Hay una gran cantidad de literatura biológica y bioquímica que apoya esta hipótesis. Quizás, la evidencia más convincente es la que ofrece el uso de anticuerpos que sólo reconocen integrinas cuando están unidas a sus correspondientes ligandos, o cuando están activadas. Pues to que la “huella” que deja el anticuerpo en su diana de unión es más o menos un círculo de 3 nm de diámetro, la resolución de esta técnica es baja. En cualquier caso, estos denominados anticuerpos LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites), demuestran inequívocamente que la forma de la integrina sufre un cambio drástico al unirse a su ligando.
Representación esquemática de la estructura de una integrina.
mayoritarios de la matriz extracelular. Algunas de estas integrinas pueden ser específicas para una sola molécula, pero en cambio hay otras que pueden reconocer diferentes ligandos. Las integrinas β1 forman dímeros con, como mínimo, 9 tipos distintos de cadenas alfa. Las β2, dimerizan con al menos tres tipos de cadenas alfa y median contactos célula-célula. Hay algunas que están muy estudiadas, como son LFA1 o el antígeno de función linfocitaria αLβ2. Mayormente se encuentra en la superficie de los leucocitos. αmβ2 es el equivalente al anterior pero se presenta en los macrófagos. VLA-4 esta en los linfocitos. Los receptores para estas tres moléculas son I-CAM y V-CAM, que se encuentran en la superficie de las células endoteliales. Las β3, se pueden hallar en plaquetas, entre otro tipo de células, y se unen a proteínas como el fibrinógeno, participando en la coagulación sanguínea.
En el interior celular principalmente se ligan a moléculas de actina, excepto las integrinas que poseen la cadena β4 que pueden unirse a los filamentos intermedios, como la queratina. Participan en uniones hemidesmosomales, habiéndose caracterizado principalmente dos; una de ellas tiene siempre la cadena α6 mientras que la otra contiene siempre β4. Las integrinas también desempeñan un papel 10.10.2 Función fundamental en la adhesión de los leucocitos al endotelio, cuando estos migran hacia un foco inflamado. IntervieFundamentalmente son receptores de membrana, algunos nen en la “parada” de los leucocitos y permite el paso de reconocen fibronectina, laminina, que son componentes éstos a través del endotelio.
10.10. INTEGRINA
139
Anclaje de la célula a la matriz extracelular
unión con componentes de la matriz extracelular. Las señales que recibe la célula a través de las integrinas pueLas integrinas asocian a la matriz extracelular con el den dar lugar a diversos procesos celulares como los que citoesqueleto de la célula. El tipo de ligando que se unirá se indican a continuación: a una u otra integrina vendrá dado por el tipo de subunidades α y β que posea la integrina. Entre los múltiple li• Crecimiento celular. gandos de las integrinas se encuentran la fibronectina, la • División celular. vitronectina, el colágeno y la laminina. La conexión entre la célula y la matriz extracelular podría ayudar a que la • Supervivencia celular. célula soporte fuerzas de empuje sin ser arrancada de la matriz. La capacidad de la célula para crear este tipo de • Diferenciación celular. unión es de vital importancia en la ontogenia. • Apoptosis. El anclaje de la célula a la matriz extracelular es un requerimiento básico para la formación de un organismo pluricelular. Las integrinas no son simples garfios, sino que transmiten numerosas señales críticas sobre el entorno que rodea a la célula. Junto con la señales recibidas por los receptores celulares para factores de crecimiento solubles como VEGF o EGF, refuerzan la capacidad de la célula a la hora de tomar decisiones biológicas: moverse, ser anclada, morir, diferenciarse, etc. Por ello, las integrinas se encuentran en el centro de multitud de procesos biológicos. El anclaje de la célula se produce a través de la formación de complejos de adhesión celular, que se componen de integrinas y otras muchas proteínas citoplásmicas tales como talina, vinculina, paxilina y alfa-actinina. Dicho anclaje es regulado por quinasas tales como FAK (quinasa de adhesión focal) y los miembros de la la familia Src quinasa, que fosforilan ciertos sustratos como p130CAS, dando lugar al reclutamiento de adaptadores de señalización del tipo CRK. Estos complejos de adhesión se anclan al citoesqueleto de actina. De este modo, las integrinas sirven para unir a lo largo de la membrana dos redes: la matriz extracelular y el sistema de filamentos de actina intracelular.
10.10.3 Integrinas de vertebrados A continuación se muestran algunas de las integrinas encontradas en vertebrados: La cadena beta 1 de las integrinas interacciona con múltiples tipos de cadenas alfa. Estudios llevados a cabo en ratones knockout para diversos genes de integrinas no siempre son letales, lo que demuestra que durante la embriogénesis algunas integrinas pueden ser sustituidas por otras, permitiendo así la supervivencia del mutante. Algunas integrinas se sitúan en la superficie celular en un estado inactivo, pudiendo ser rápidamente activadas por citoquinas a un estado capaz de unir sus ligandos. Las integrinas pueden adoptar diversas formas o estados conformacionales bien definidos. Una vez activadas, el estado conformacional cambia para estimular la unión de ligandos de modo que se activen los receptores, que también varían su conformación para dar comienzo a la transducción de señales.
Una de las funciones más importantes de las integrinas de superficie es su papel en la migración celular. Las células 10.10.4 Referencias se adhieren a los sustratos por medio de sus integrinas. Durante ese movimiento, la célula forma nuevos anclajes [1] Humphries M.J. (2000). «Integrin structure». Biochem. Soc. Trans. 28 (4): pp. 311–339. doi:10.1042/0300con el sustrato en la dirección del movimiento, a la vez 5127:0280311. PMID 10961914. que libera otros ya formados en la parte posterior. Cuando se liberan del sustrato, las moléculas de integrina retornan [2] Nermut MV, Green NM, Eason P, Yamada SS, Yamada KM (December 1988). «Electron microscopy and strucal interior de la célula mediante procesos de endocitosis, tural model of human fibronectin receptor». Embo J. 7 siendo enviados en vesículas a la región anterior donde (13): pp. 4093–9. PMID 2977331. serán devueltos a la superficie. Es decir, son reciclados constantemente, permitiendo que la célula tenga anclajes [3] Hynes R (2002). «Integrins: bidirectional, allostede refresco en su región frontal. ric signaling machines». Cell 110 (6): pp. 673–87. doi:10.1016/S0092-8674(02)00971-6. PMID 12297042.
Transducción de señales Las integrinas juegan un papel crucial en la señalización celular. La conexión con los componentes de la matriz extracelular pueden causar una señal que será transmitida al interior celular por medio de una quinasa que se encuentra indirecta y temporalmente conectada con el extremo intracelular de la integrina, probablemente recibiendo los cambios conformacionales inducidos por la
[4] Xiong JP (2001). «Crystal structure of the extracellular segment of integrin αvβ3». Science 294 (5541): pp. 339– 345. doi:10.1126/science.1064535. PMID 11546839. [5] Smith J (2003). «Cilengitide Merck». Curr Opin Investig Drugs 4 (6): pp. 741–5. PMID 12901235. [6] Molecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed. : – New York : W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill. ISBN 0-7167-4366-3
140
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
[7] Hermann P, Armant M, Brown E, Rubio M, Ishihara H, Ulrich D, Caspary RG, Lindberg FP, Armitage R, Maliszewski C, Delespesse G, Sarfati M (February 1999). «The vitronectin receptor and its associated CD47 molecule mediates proinflammatory cytokine synthesis in human monocytes by interaction with soluble CD23». J. Cell Biol. 144 (4): pp. 767–75. doi:10.1083/jcb.144.4.767. PMID 10037797. PMC 2132927. http://www.jcb.org/ cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10037797.
10.10.5
Enlaces externos
10.11.3 Familias de MACs La mayoría de las moléculas de adhesión celular pertenecen a cinco familias de proteínas: la superfamilia de las inmunoglobulinas, las integrinas, las cadherinas, las selectinas y los receptores homing de linfocitos. Estas familias se clasifican a su vez con base en la dependencia de calcio para ejercer su actividad.[4] MACs independientes de calcio
Wikimedia Commons alberga contenido multi- Tipo inmunoglobulina Las moléculas de adhesión celular tipo inmunoglobulina pueden ser homofílicas o media sobre Integrinas. Commons heterofílicas, pudiendo unirse a las integrinas o a otras • La proteína Integrina inmunoglobulinas diferentes. A continuación se muestran las moléculas pertenecientes a esta familia: • Animación del mapa de la proteolisis •
• MeSH Integrins
10.11 Molécula de adhesión celular Las moléculas de adhesión celular (MAC) son proteínas transmembranales presentes en leucocitos y células endoteliales, la unión entre estas células por medio de las MAC es también conocida como adhesión celular.[1]
• SynCAMs (moléculas de adhesión sinápticas) • NCAMs (moléculas de adhesión neuronales) • ICAM-1 (moléculas de adhesión intercelulares) • VCAM-1 (moléculas de adhesión vasculares) • PECAM-1 (moléculas de adhesión plaquetoendoteliales) • Proteína L1
10.11.1
Función
• CHL1
Las moléculas de adhesión participan en el tráfico de • Glicoproteína asociada a mielina linfocitos entre los órganos de producción, maduración y tejidos. La adhesión leucocitaria se incrementa en sitios • Nectinas de inflamación local, esto favorece el rodamiento celular de leucocitos sobre las células endoteliales cercanas a los focos de inflamación.[2] Tipo integrina Las integrinas son una familia de MACs heterofílicas que se unen a las MACs tipo inmunoLa adhesión celular es un proceso aleatorio y la unión englobulina o a la matriz extracelular. Forman heterodímetre células generalmente es débil, pero en presencia de ros que se componen de dos subunidades unidas de forsustancias inflamatorias activadoras esta unión se conmas no covalente denominadas alfa y beta. Se han descrivierte en una adhesión fuerte y los leucocitos migran a to 18 subunidades alfa que se combinan con 9 subunidatravés de las células endoteliales por medio de un procedes beta para dar lugar a 24 tipos de integrina diferentes, sos conocido como diapédesis. Estos procesos permiten aunque, obviamente, no se producen todas las combinaa los leucocitos, llegar a la matriz extracelular y el tejido [3] ciones posibles entre las subunidades alfa y beta. para así, atacar la infección.
10.11.2
Estructura
Estas proteínas son típicamente receptores transmembrana y están formados por tres dominios: un dominio intracelular que interacciona con el citoesqueleto, un dominio transmembrana que atraviesa la membrana, y un domino extracelular que interacciona con otras proteínas de adhesión celular del mismo tipo (uniones homofílicas), con otras MAC o con la matriz extracelular (uniones heterofílicas).
MACs dependientes de calcio Tipo cadherina Las cadherinas son una familia de MACs homofílicas dependientes de calcio. Los miembros más importantes de esta familia son la E-cadherina (epitelial), la P-cadherina (placentaria) y la N-cadherina (neuronal). Las E-cadherinas forman dímeros que se unen otros dímeros semejantes en células contiguas; Las Ncadherinas están en el tejido nervioso, el cristalino del ojo y las células musculares esqueléticas y cardíacas.[5]
10.12. NURR1 Tipo selectina Las selectinas son una familia de MACs heterofílicas dependientes de calcio que se unen a carbohidratos fusilados, como por ejemplo, las mucinas. Los tres miembros más representativos de esta familia son la E-selectina (endotelial), la L-selectina (leucocitaria) y la P-selectina (plaquetaria). El ligando mejor caracterizado de estas tres selectinas es la molécula PSGL-1, que es una glicoproteína tipo mucina expresada en todos las células sanguíneas de la serie blanca. En la inflamación las selectinas L y E median el primer contacto entre los neutrófilos o los monocitos y el endotelio. La expresión de las selectinas es estimulada por mediadores como la histamina y el factor de necrosis tumoral α.[6]
Tipo receptor homing de linfocitos
141
10.12 NURR1 El receptor nuclear asociado 1 (NURR1) es una proteína que pertenece a los factores de transcripción intracelulares incluidos dentro de la familia de los receptores nucleares y se encuentra codificado, en humanos, por el gen HGNC NR4A2 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 4, group A, member 2”).[1] NURR1 juega un papel clave en el mantenimiento del sistema dopaminérgico del cerebro.[2] Se han descrito mutaciones en el gen NR4A2 que han sido asociadas con desórdenes relacionados con disfunciones dopaminérgicas tales como la enfermedad de Parkinson]], la esquizofrenia o el trastorno bipolar. La desregulación de este gen podría estar asociada con la aparición de artritis reumatoide. Se han identificado cuatro variantes transcripcionales de este gen, que codifican cuatro isoformas diferentes de la proteína. Aunque podrían existir más variantes, no se ha logrado determinar el tamaño total de ninguna otra.[3]
Las MACs del tipo receptor homing de linfocitos también son conocidas como adresinas, Son proteínas con un alto grado de glicosilación. Las 3 proteínas más características de esta familia son GLYCAM-1, CD44 y MadCAM-1. La GlyCAM-1 actúa como ligando para la L-selectina, la CD44 del ácido hialurónico y la MadCAM-1 que de 10.12.1 α4β7.[7]
10.11.4
Referencias
[1] MeSH Cell+Adhesion+Molecules [2] Regueiro, José (2010). «16». Inmunología: biología y patología del sistema inmune (4a edición). Madrid: Médica Panamericana. ISBN 978-84-9835-003-6. [3] Fainboim, Leonardo (2008). Introducción a la inmunología humana (5a edición). Madrid: Médica Panamericana. ISBN 978-950-06-0797-1. [4] Brackenbury R, Rutishauser U, Edelman GM (January 1981). «Distinct calcium-independent and calciumdependent adhesion systems of chicken embryo cells». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78 (1): pp. 387–91. PMID 6165990.
Interacciones
La proteína NURR1 ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • Receptor de ácido retinoico alfa[4] • Receptor de ácido retinoico beta[4]
10.12.2 Referencias [1] Okabe T, Takayanagi R, Imasaki K, Haji M, Nawata H, Watanabe T (1995). «cDNA cloning of a NGFIB/nur77-related transcription factor from an apoptotic human T cell line». J. Immunol. 154 (8): pp. 3871–9. PMID 7706727. http://www.jimmunol.org/cgi/content/ abstract/154/8/3871.
[5] Welsch, Ulrich (2008). Histología (2a edición). Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 978-84-9835-178-1.
[2] Sacchetti P, Carpentier R, Ségard P, Olivé-Cren C, Lefebvre P (2006). «Multiple signaling pathways regulate the transcriptional activity of the orphan nuclear receptor NURR1». Nucleic Acids Res. 34 (19): pp. 5515–27. doi:10.1093/nar/gkl712. PMID 17020917.
[6] Welsch, Ulrich (2008). Histología (2a edición). Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 978-84-9835-178-1.
[3] «Entrez Gene: NR4A2 nuclear receptor subfamily 4, group A, member 2».
[7] Alvarez-Chiva, Vicente (1995). Moléculas de adhesión en nefrología. XV. Madrid. pp. 26. http://www.revistanefrologia.com/revistas/P1-E118/ P1-E118-S130-A1730.pdf. Consultado el 8 de abril de 2013.
[4] Perlmann, T; Jansson L (Apr. 1995). «A novel pathway for vitamin A signaling mediated by RXR heterodimerization with NGFI-B and NURR1». Genes Dev. (UNITED STATES) 9 (7): pp. 769–82. ISSN 0890-9369. PMID 7705655.
•
Wikimedia Commons alberga contenido mul- 10.12.3 Enlaces externos timedia sobre Molécula de adhesión celular. Commons • MeSH Nurr1+nuclear+receptor
142
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
10.13 Receptor opioide mu El receptor opioide mu o receptor opiode μ es un receptor opioide localizado principalmente en el cerebro y la médula espinal. Tiene importantes implicaciones en la analgesia y los efectos psicoactivos de todos los opioides. Es activado por los opioides como la morfina, el prototípico, aunque tiene alta afinidad por la Encefalina. Existen tres tipos de receptores opioides mu (μ): μ1 , μ2 y μ3 .
10.13.1
Tipos
Los tres tipos de receptores opioides son: 1. μ1 : El tipo más conocido
Patrón de expresión génica del receptor opioide μ1 (OPRM1).
10.13.4 Referencias [1] «TRIMU-5, a mu 2-opioid receptor agonist, stimulates the hypothalamo-pituitary-adrenal axis.». [2] «[genatlas.medecine.univ-paris5.fr/fiche.php?n=5640 ref]». [3] «Coexpression of delta- and mu-opioid receptors in nociceptive sensory neurons.».
10.14 Receptor acoplado a proteínas G Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR, del inglés: G protein-coupled receptors), también conocidos como receptores transmembrana de siete dominios, receptores 7TM, receptores heptahelicoidales, receptor serpentina, y receptores ligados a proteínas G (GPLR, del inglés: G protein-linked receptors), comprenden una gran familia de proteínas de receptores transmembrana que perciben moléculas afuera de la célula y activan las vías de transducción de señales y, finalmente, las respuestas celulares. Los receptores acoplados a proteínas G solo se encuentran en eukaryotas, incluyendo la levadura, choanomonadas[2] y animales. Los ligandos que se ligan y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores, feromonas, hormonas, y neurotransmisores, y varían en tamaño de moléculas pequeñas a péptidos a proteínas grandes. Los receptores acoplados a proteínas G están involucrados en muchas enfermedades, y también son el blanco de aproximadamente el 40% de todos los medicamentos modernos.[3][4]
Hay dos vías de transducción de señales principales que involucran a los receptores acoplados a proteínas G: la 2. μ3 : Más susceptible a los alcaloides opiáceos que a vía de señal cAMP y la vía de señal fosfatidilinositol.[5] los péptidos. Cuando un ligando se liga al GPCR, éste provoca un cambio conformacional en el GPCR, lo que le permite actuar como un factor intercambiador de nucleótido de guani10.13.2 Localización na (GEF). El GPCR puede entonces activar una proteína G asociada mediante el intercambio de su GDP enlazado Los receptores μ se encuentran en:[2] por un GTP. La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP enlazado, puede entonces disociarse de las subuni• Hipotálamo, en el Cerebro dades β y γ para afectar aún más las proteínas de señalización intracelular o dirigirse directamente a las proteínas • Ganglios sensoriales del sistema nervioso periférifuncionales dependiendo del tipo de subunidad α (Gα , [3] co Gαᵢ/ₒ, Gα /₁₁, Gα₁₂/₁₃).[6]:1160 • Pinealocitos de la Glándula pineal 1. μ2 : Tiene como agonista selectivo el TRIMU5[1]
• Ojo
10.13.3
10.14.1 Mecanismo Véase también
• Receptor opioide • Opioides
El receptor acoplado a proteínas G es activado por una señal externa en forma de un ligando u otro mediador de señal. Esto crea un cambio conformacional en el receptor, causando la activación de una proteína G. El resto del efecto depende del tipo de proteína G.
10.14. RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNAS G Unión del ligando
143 nal. Sin embargo, los receptores activados por proteasa son activados por escisión de una parte de sus dominios extracelulares.[8] Cambio conformacional
Caricatura que representa el concepto básico de la activación conformacional del GPCR. La unión del ligando interrumpe un cierre iónico entre el patrón E/DRY del TM-3 y los residuos acídicos del TM-6. Como resultado el GPCR se reorganiza para permitir la activación de las proteínas G-alfa. La perspectiva lateral (side perspective) es una vista desde arriba y hacia el lado del GPCR como se ubica en la membrana plasmática (los lípidos de la membrana han omitido para mayor claridad). La perspectiva intracelular (intracellular perspective) muestra la vista mirando hacia arriba la membrana plasmática desde dentro de la célula.[7]
Los GPCR incluyen receptores de mediadores de señales sensoriales (por ejemplo, moléculas estimuladoras de luz y olfativas); adenosina, bombesina, bradicinina, endotelina, ácido γ-aminobutírico (GABA), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), melanocortinas, neuropéptido Y, péptidos opioides, opsinas, somatostatina, GH, taquicininas, miembros de la familia péptido vasoactivo intestinal, y vasopresina; aminas biogénicas (por ejemplo, dopamina, epinefrina, norepinefrina, histamina, glutamato (efecto metabotrópico), glucagón, acetilcolina (efecto muscarínico), y serotonina); quimiocinas; mediadores lipídicos de inflamación (por ejemplo, prostaglandinas, prostanoides, factor activador de plaquetas, y leucotrienos); y hormonas peptídicas (por ejemplo, calcitonina, C5a anafilatoxina, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), neuroquinina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), cannabinoides, y oxitocina). Los GPCRs que actúan como receptores para estímulos que aun no han sido identificados se conocen como receptores huérfano. Considerando que, en otros tipos de receptores que han sido estudiados, en donde los ligandos se unen externamente a la membrana, los ligandos de los GPCRs típicamente se unen dentro del dominio transmembra-
Estructura cristalina del receptor beta-2 adrenérgico activado en complejo con Gs (PDB entrada 3SN6). El receptor está de color rojo, Gα verde, Gβ cian y Gγ amarillo. El terminal C del Gα está situado en una cavidad creada por un movimiento hacia afuera de las partes citoplasmáticas del TM5 y 6.
La transducción de la señal a través de la membrana por el receptor no se entiende completamente. Se sabe que la proteína G inactiva está enlazada al receptor en su estado inactivo. Una vez que el ligando es reconocido, el receptor cambia de conformación, y, así, activa mecánicamente la proteína G, que se separa del receptor. El receptor ahora puede activar otra proteína G o volver a su estado inactivo. Esta es una explicación sumamente simplista, pero es suficiente para transmitir el conjunto global de los acontecimientos. Se cree que una molécula de receptor existe en un equilibrio entre los estados conformacionales biofísicos activos e inactivos.[9] La unión de un ligando en un receptor podría desplazar el equilibrio hacia los estados activos del receptor.[10] Existen tres tipos de ligandos: • los agonistas son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los estados activos; • los agonistas inversos son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los estados inactivos; • y los antagonistas neutrales son ligandos que no afectan el equilibrio.
144
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
Aún no se sabe exactamente cómo los estados activos e esperar la activación. La velocidad de hidrólisis de GTP inactivos difieren entre sí. es usualmente acelerada debido a la acción de otra familia de proteínas moduladoras alostéricas llamadas reguladoras de la señalización de la proteína G, o proteínas Ciclo de activación/desactivación de la proteína G RGS, que son un tipo de proteínas activadoras de GTPasa, con un dominio GAP que es realmente el que tiene la capacidad de acelerar la hidrólisis del GTP. De hecho, muchas de las principales proteínas efectoras (por ejemplo adenilil ciclasa) que se activan/desactivan ante la interacción con Gα-GTP también tienen actividad GAP. Así, incluso en esta etapa temprana del proceso, la señalización iniciada por GPCR tiene la capacidad de autoterminación.
10.14.2 Referencias
Caricatura que representa el ciclo activación/desactivación de la proteína G heterotrimérica en el contexto de la señalización del GPCR
Cuando el receptor está inactivo, el dominio GEF podría estar enlazado a una también inactiva subunidad α de una proteína G heterotrimérica. Estas “proteínas G” son un trímero de subunidades α, β, y γ (conocidas como Gα, Gβ, y Gγ respectivamente) que se vuelven inactivas cuando se enlazan reversiblemente a un guanosín difosfato (GDP) (o alternativamente, a ningún nucleótidos de guanina) pero se vuelven activas cuando se unen a un guanosín trifosfato (GTP). Tras la activación del receptor, el dominio GEF, a su vez, activa alostéricamente la proteína G al facilitar el intercambio de una molécula de GDP por una de GTP en la subunidad α de la proteína G. La célula mantiene una relación 10:1 de GTP:GDP citosólica, así el intercambio por un GTP está asegurado. En este punto, las subunidades de laproteína G se disocian del receptor, así como entre ellos, para producir un monómero Gα-GTP y un dímero Gβγ, que ahora son libres para modular la actividad de otras proteínas intracelulares. El grado en que puede difundirse, sin embargo, es limitado debido a la palmitoilación del Gα y la presencia de una molécula de glicophosfatidilinositol (GPI) que ha sido covalentemente añadido al terminal C del Gγ. La mitad fosfatidilinositol del enlaze GPI contiene dos grupos acilo hidrófobos que anclan cualquier proteína enlazada con GPI (por ejemplo, Gβγ) con la membrana plasmática, y también, en cierta medida, a las balsas lipídicas locales (compare esto con el efecto de palmitoilación en la localización del GPCR discutida anteriormente). Debido a la lenta capacidad de hidrólisis GTP→GDP del Gα, la forma inactiva de la subunidad α (Gα-GDP) es eventualmente regenerada, así permitiendo la reasociación con el dímero Gβγ para formar una proteína G “inactiva”, que a su vez puede nuevamente unirse a un GPCR y
[1] Huixian Wu, Daniel Wacker, Mauro Mileni, Vsevolod Katritch, GyeWon Han, Eyal Vardy, Wei Liu, Aaron A. Thompson, Xi-Ping Huang, F. Ivy Carroll, S. Wayne Mascarella, Richard B. Westkaemper, Philip D. Mosier, Bryan L. Roth, Vadim Cherezov & Raymond C. Stevens (2012). «Structure of the human k-opioid receptor in complex with JDTic». Nature. doi:10.1038/nature10939. http://www.nature.com/ nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10939.html. [2] King N, Hittinger CT, Carroll SB (2003). «Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins». Science 301 (5631): pp. 361–3. doi:10.1126/science.1083853. PMID 12869759. [3] Filmore, David (2004). «It’s a GPCR world». Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): pp. 24–28. http://pubs.acs.org/subscribe/ journals/mdd/v07/i11/html/1104feature_filmore.html. [4] Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (December 2006). «How many drug targets are there?». Nat Rev Drug Discov 5 (12): pp. 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284. [5] Gilman A.G. (1987). «G Proteins: Transducers of Receptor-Generated Signals». Annual Review of Biochemistry 56: pp. 615–649. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327. [6] Wettschureck N, Offermanns S (October 2005). «Mammalian G proteins and their cell type specific functions». Physiol. Rev. 85 (4): pp. 1159–204. doi:10.1152/physrev.00003.2005. PMID 16183910. [7] Millar RP, Newton CL (January 2010). «The year in G protein-coupled receptor research». Mol. Endocrinol. 24 (1): pp. 261–74. doi:10.1210/me.2009-0473. PMID 20019124. [8] Brass LF (September 2003). «Thrombin and platelet activation». Chest 124 (3 Suppl): pp. 18S–25S. doi:10.1378/chest.124.3_suppl.18S. PMID 12970120. [9] Rubenstein, Lester A. and Lanzara, Richard G. (1998). «Activation of G protein-coupled receptors entails cysteine modulation of agonist binding».
10.16. RECEPTOR DE ACETILCOLINA
Journal of Molecular Structure (Theochem) 430: pp. 57–71. doi:10.1016/S0166-1280(98)90217-2. http://cogprints.org/4095/.
145 neurotransmisor acetilcolina. Se encuentra principalmente en las terminaciones neuromusculares y tanto en el sistema nervioso central como el periférico.[1]
[10] http://www.bio-balance.com/
10.16.1 Características
10.15 Receptor androgénico
El receptor de la acetilcolina es una proteína compuesta por cinco subunidades, denominadas alfa (dos de ellas), [1] El receptor androgénico (también llamado NR3C4) es beta, gama y delta (α, β, γ y δ respectivamente). las un receptor intracelular, por lo general en el citoplasma, miofibrillas se acoplan al sarcoplasma por unidades mode la subfamilia 3, grupo C, miembro 4 que resulta toras GAP ubicadas en la periferia del sarcoplasma activado con la unión de cualquiera de las hormonas androgénicas testosterona o dihidrotestosterona.[1] La 10.16.2 Clasificación función principal del receptor de andrógenos es el de unirse a factores de transcripción que regulan la expresión geComo el resto de los receptores transmembrana, el renética de diversas proteínas.[2] Sin embargo, el receptor ceptor de la acetilcolina se clasifica de acuerdo con su androgénico tienen funciones adicionales que son indefarmacología, es decir, de acuerdo a las afinidades rela[3] pendientes de la unión al ADN. Este es un receptor tivas y sensibilidad que tiene por diferentes moléculas. con parecidos estructurales al receptor mineralocorticoiAunque todos los receptores de la acetilcolina, por dede, receptor de la progesterona, y otros. Las progestinas finición, responden a la acetilcolina, pueden igualmente a dosis elevadas son capaces de bloquear la acción del reunirse a otros ligandos. ceptor androgénico.
10.15.1
Referencias
[1] Roy AK, Lavrovsky Y, Song CS, Chen S, Jung MH, Velu NK, Bi BY, Chatterjee B (1999). «Regulation of androgen action». Vitam. Horm. 55: pp. 309-52. PMID 9949684. [2] Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG (1987). «Biological actions of androgens». Endocr. Rev. 8 (1): pp. 128. PMID 3549275. [3] Heinlein CA, Chang C (2002). «The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions». Mol. Endocrinol. 16 (10): pp. 2181-7. doi:10.1210/me.2002-0070. PMID 12351684.
• Receptor nicotínico (nAChR, llamado también receptor de acetilcolina ionotrópico), que logra unirse con especificidad por la nicotina, de allí su nombre. • Receptor muscarínico (mAChR, llamado también receptor de acetilcolina metabotrópico), que logra unirse con especificidad por la muscarina, de allí su nombre.
10.16.3 Funciones La biología molecular ha demostrado que los receptores muscarínicos y nicotínicos pertenecen a una superfamilia distintiva de proteínas.
• National Library of Medicine - Medical Subject nAChR Headings Androgen receptors (en inglés).
10.16 Receptor de acetilcolina
Los nAChR son canales iónicos regulados por ligandos que, igual que los otros miembros de este grupo de canales iónicos, están compuestos por cinco subunidades protéicas dispuestas simétricamente como las duelas alrededor de un barril. La composición de cada subunidad varía grandemente de un tejido a otro. Cada subunidad contiene cuatro regiones llamadas M1, M2, M3 y M4, que atraviesa la membrana celular y que está formado por aproximadamente 20 aminoácidos. La región M2 es la que se encuentra más cercana a la luz del poro iónico, por lo que forma el revestimiento de éste.
La unión de la acetilcolina a los terminales amino de cada una de las subunidades alfa resulta en una rotación de 15° en todas las hélices de la subunidad M2.[2] La porción Un receptor de acetilcolina (AChR) es una proteína citoplasmática del receptor nicotínico de la acetilcolina integral de membrana que responde a la unión del tiene anillos cargados negativamente para determinar el Representación de la estructura molecular de la acetilcolina.
146
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
catión específico del receptor en cuestión y efectivamente poder remover la cubierta hidratada formada por razón de los iones en solución acuosa. En la región intermedia del receptor, es decir, en la porción de la luz del poro, los residuos valina y leucina (Val 255 y Leu 251) definen una región hidrofóbica por la que el ion deshidratado debe pasar.[3] El nAChR se encuentra principalmente en los bordes de los pliegues de unión en la unión neuromuscular, del lado postsináptico, y se activa cuando la acetilcolina se libera hacia la sinapsis. La difusión de Na+ y K+ a través del receptor causa la despolarización que causa la apertura de los canales de sodio regulados por voltaje, permitiendo la aparición de un potencial de acción y, ultimadamente, la contracción muscular.
[3] Miyazawa A, Fujiyoshi Y, Unwin N (2003). «Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore». Nature 423 (6943): pp. 949–55. doi:10.1038/nature01748. PMID 12827192. [4] HealthBasis (abril de 2005). «Anticuerpos anti-receptor de acetilcolina» (en español). Información de salud. Consultado el 3 de abril de 2008. «Dicho anticuerpo antireceptor de acetilcolina ataca a los receptores para la acetilcolina neurotransmisora, la cual envía señales de los nervios a los músculos y de nervio a nervio en el cerebro. El anticuerpo impide la transmisión de señales y ocasiona debilidad muscular.».
10.17 Receptor de calcitriol mAChR El receptor de calcitriol, también conocido como receptor de vitamina D (VDR) y como NR1I1 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group I, member 1”), es un miembro de la familia de receptores nucleares de los factores de transcripción.[1] Tras su unión con su ligando, la vitamina D, el receptor de calcitriol forma un heterodímero con el receptor X retinoide y se une al elemento de respuesta a hormonas (HRE) en el ADN, 10.16.4 Papel en salud y enfermedad dando lugar a la expresión o transrepresión de determinados genes. En humanos, el receptor de calcitriol es codiLos receptores nicotínicos (nAChR) pueden ser bloquea- ficado por el gen vdr.[2] dos por el curare y otras toxinas presentes en venenos de serpientes y mariscos, tales como la alfa bungaratoxina. Los glucocorticoides son responsables de la inhibición de Algunos medicamentos como los relajantes musculares la expresión de este receptor, el cual es expresado en la son agentes que bloquean la unión neuromuscular al unir- mayoría de los tejidos del cuerpo humano y regula el se reversiblemente a los receptores nicotínicos, por lo que transporte intestinal de calcio. son usados comúnmente como anestésicos. Los receptores muscarínicos de la acetilcolina no son canales de iones, sino que son parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G y activan a otros canales iónicos por medio de una cascada mediada por un segundo mensajero.
Los receptores nicotínicos son los principales medidores de los efectos de la nicotina. En la miastenia gravis, el nAChR es blanco para anticuerpos que producen debilidad muscular.[4] Por su parte, los receptores muscarínicos pueden ser bloqueados por fármacos como la atropina y la escopolamina. El receptor colinérgico muscarínico activa a la proteína G cuando se une con la acetilcolina extracelular. La subunidad alfa de la proteína G inactiva a la adenilil ciclasa, mientras que la subunidad beta y gama activan canales de potasio, polarizando a la célula. Esto causa una disminución, por ejemplo, de la actividad cardíaca.
10.16.5
Referencias
[1] Arseima Y. Del Valle, Juan G.Reyes, Mariana Silva. El efecto de la mutación L416 W en la concentración de receptores de acetilcolina en la membrana de ovocitos de Xenopus laevis (en español). [2] Doyle DA (2004). «Structural changes during ion channel gating». Trends Neurosci. 27 (6): pp. 298–302. doi:10.1016/j.tins.2004.04.004. PMID 15165732.
10.17.1 Función El gen vdr codifica el receptor de la vitamina D3. Este receptor también funciona como receptor para un ácido biliar secundario, el ácido litocólico. VDR pertenece a la familia de factores reguladores de la transcripción transacting y muestra similitud de secuencia con los receptores esteroideos y de hormona tiroidea. Otras dianas de este receptor se encuentran implicadas principalmente en el metabolismo de minerales y otras rutas metabólicas, tales como aquellas implicadas en respuesta inmune y en cáncer. Diversas mutaciones del gen vdr se han asociado con raquitismo resistente a vitamina D clase II. Se ha descrito un polimorfismo de un único nucleótido en el codón de iniciación, que resulta en un inicio de la traducción alternativo, tres codones “corriente abajo”. También se han descrito diversas variantes transcripcionales por splicing alternativo que codifican la misma proteína.[3] El receptor de calcitriol juega un importante papel en la regulación del ciclo del pelo. La pérdida de estos receptores VDR se encuentra asociada a la pérdida de pelo en ensayos con animales.
10.17. RECEPTOR DE CALCITRIOL
10.17.2
Interacciones
El receptor de calcitriol ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • STAT1[4] • Dedo de zinc y dominio BTB de la proteína 16[5][6] • SNW1[7][8] • NCOA2[9][10][8][11] • BAZ1B[9] • MED1[9][12] • MED24[9][12] • RUNX1T1
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148
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
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10.17.4
Enlaces externos
• MeSH Calcitriol+Receptors • Base de datos de receptores nucleares
10.18 Receptor de citoquina Un receptor de citoquinas es, en biología celular y molecular, un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular, caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a interferón, eritropoyetina, hormona del crecimiento, interleucinas, algunas citoquinas. Las características moleculares de dicho receptor comprenden la posesión de hélices α, transmembrana individual con un dominio estructural extracelular con multitud de láminas β, JAK quinasas asociadas intracelularmente, y su vía de transducción de la señal implica la activación gp130, un receptor de citoquinas tipo I, de la familia de los receptores de IL-6. de los factores de transcripción STAT, vía del PI-3 quinasa, vía del IP3/DAG y vía Ras asociada a MAPK. De este modo, su activación mediante un estímulo externo 10.19 Receptor de estrógeno provoca una cascada de reacciones enzimáticas internas que facilitan la adaptación de la célula a su entorno, por El receptor de estrógeno hace referencia a un grupo de mediación de segundos mensajeros. receptores celulares que son activados por la hormona denominada 17β-estradiol o estrógeno.[1] Se han descrito dos tipos de receptores de estrógeno: ER, que es un 10.18.1 Véase también miembro de la familia de los receptores nucleares, y el receptor de estrógeno acoplado a proteínas G GPR30 • Receptor de linfotoxina beta (GPER), que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. No obstante, y de forma general, cuando se habla de “Receptor de estrógenos” se hace refe10.18.2 Referencias rencia a los del primer tipo, es decir, a los pertenecientes a la familia de los receptores nucleares, que serán tratados • Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. en este artículo. Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8. La principal función del receptor de estrógeno es la de actuar como factor de transcripción que se une al ADN • Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. con el fin de regular la expresión génica. Sin embargo, Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06- el receptor de estrógeno presenta funciones adicionales 1974-3. independientes de la unión a ADN.[2]
10.19. RECEPTOR DE ESTRÓGENO
10.19.1
149
Proteómica
Los receptores de estrógeno son receptores citoplásmicos en ausencia de ligando, pero los últimos estudios llevados Existen dos formas diferentes del receptor de estrógeno, a cabo han demostrado que una fracción de estos recepnormalmente referidas como las formas α y β, ambas co- tores se localizan en el núcleo celular.[8] dificadas por genes diferentes e independientes (ESR1 y ESR2 respectivamente). La conformación activada del receptor de estrógeno forma un dímero y, puesto que 10.19.4 Selectividad funcional y de unión ambas variantes son coexpresadas en diversos tipos de células, los receptores pueden formar homodímeros del El dominio en alfa-hélice 12 juega un papel crucial en tipo ERα (αα) o ERβ (ββ), o heterodímeros del tipo la determinación de interacciones con los coactivadores y ERαβ (αβ).[3] Los receptores de estrógeno α y β muescorrepresores y así en el efecto agonista o antagonista del tran una significativa similitud de secuencia, y ambos se ligando.[9][10] componen de siete dominios Ligandos diferentes pueden diferir en su afinidad por la isoforma alfa o beta del receptor de estrógeno: • El 17β-estradiol con la misma afinidad a ambos receptores. • El estrón se une con mayor afinidad al receptor alfa. Dominios de ERα y ERβ, incluyendo algunos de los sitios de fosforilación conocidos implicados en la regulación independiente de ligando.
Se han descrito diversas isoformas del receptor de estrógeno obtenidas mediante splicing alternativo, concretamente hasta 3 formas del ERα y 5 formas del ERβ. Las isoformas del receptor ERβ pueden transactivar la transcripción únicamente cuando se forma un heterodímero con el receptor funcional ERβ1 de 59 kDa. El receptor ERβ3 ha sido detectado en los testículos a elevadas concentraciones. En peces, pero no en humanos, se ha descrito otra forma denominada receptor de estrógeno gamma (ERγ).[4]
10.19.2
Genética
Las dos variantes del receptor de estrógeno, alfa y beta, son codificadas por diferentes genes, (ESR1 y ESR2), situados en el cromosoma 6 (6q25.1) y en el cromosoma 14 (14q), respectivamente.
10.19.3
Distribución
Ambos tipos de receptores, alfa y beta, se expresan en una amplia variedad de tejidos, aunque existen notables diferencias en sus patrones de expresión:[5]
• El estriol, el raloxifeno y la genisteína se unen con mayor afinidad al receptor beta. Los diversos subtipos de los moduladores selectivos del receptor de estrógeno se unen preferentemente al subtipo alfa o al subtipo beta del receptor. Además, las diferentes combinaciones diméricas del receptor de estrógeno pueden responder de un modo diferente a diversos ligandos, generando un efecto agonista o antagonista según el tejido.[11] La relación de la concentración de subtipos α y β podría estar implicada en ciertas patologías.[12] El concepto de modulador selectivo de receptor de estrógeno está basado en la capacidad de promover las interacciones del receptor con diversas proteínas tales como correguladores transcripcionales de tipo coactivador o correpresor. Además, la relación entre proteínas coactivadoras y correpresoras varía según el tejido. Consecuentemente, el mismo ligando podría ser un agonista en algunos tejidos (donde predominarían coactivadores), mientras que actuaría como un antagonista en otros tejidos (donde predominarían correpresores). Por ejemplo, el tamoxifeno es un antagonista en mamas, por lo que es utilizado en el tratamiento del cáncer de mama,[13] pero a su vez es un agonista en hueso, donde es utilizado con el fin de prevenir la osteoporosis, y también es un agonista parcial en el endometrio, donde incrementa el riesgo de padecer cáncer de útero.
• El receptor ERα es expresado mayoritariamente en endometrio, células de cáncer de mama, células del 10.19.5 Transducción de señales estroma ovárico e hipotálamo.[6] El estrógeno, al ser una hormona esteroidea, puede atra• El receptor ERβ es expresado mayoritariamente vesar la membrana plasmática de la célula, con lo que los en riñones, cerebro, hueso, corazón,[7] pulmones, receptores no necesitan estar anclados a membrana para mucosa intestinal, próstata y células del endotelio. unir el estrógeno.
150
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
Genómica En ausencia de hormona, los receptores de estrógeno se encuentran localizados principalmente en el citoplasma. La unión de la hormona al receptor pone en funcionamiento un cierto número de eventos que comienzan con la migración del receptor desde el citoplasma al núcleo celular, la dimerización del receptor y la unión de este dímero a unas secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta a hormonas. El complejo receptor/ADN recluta entonces otras proteínas implicadas en la transcripción de los genes diana y así expresar determinadas proteínas que darán lugar a variaciones en la función celular. Los receptores de estrógeno también tienen un dominio de unión a ADN y pueden actuar como factores de transcripción para regular la producción de proteínas. El receptor también interacciona con el factor de transcripción AP-1 y con Sp1 para promover la transcripción por medio de varios coactivadores tales como PELP-1.[2] No genómica Algunos receptores de estrógeno se asocian con la superficie de la membrana celular y pueden ser rápidamente activados por exposición de las células al estrógeno.[14][15] Además, algunos de estos receptores pueden asociarse con membranas celulares mediante anclaje a la caveolina1 para formar complejos con proteínas G, estriatina, receptores tirosina quinasa (como por ejemplo EGFR e IGF-1) y receptores no-tirosina quinasa (como por ejemplo Src).[2][14] A través de la estriatina, algunos de estos receptores de estrógeno unidos a membrana pueden dar lugar a un incremento de los niveles de Ca2+ y óxido nítrico (NO).[16] A través de los receptores tirosina quinasa, las señales son enviadas al núcleo por medio de la vía de las MAPK y la vía PI3K/AKT.[17] La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3β) inhibe la transcripción inducida por los receptores de estrógeno nucleares mediante la inhibición de la fosforilación del residuo de serina 118 de los receptores tipo α. La fosforilación de GSK-3β impide este efecto inhibitorio, la cual puede ser llevada a cabo por la ruta PI3K/AKT y la ruta MAPK/ERK, vía quinasa s6 ribosomal. Finalmente, el 17β-estradiol ha demostrado ser capaz de activar los receptores acoplados a proteínas G, GPR30.[18] No obstante, la localización subcelular y el papel de este receptor son todavía objeto de controversia.[19]
descienden drásticamente en el hipotálamo pre-óptico a medida que envejecen. Las hembras de ratón que fueron sometidas a una dieta hipocalórica a lo largo de sus vidas, mantenían unos niveles de ERα más elevados en el hipotálamo que los niveles observados en ratones no sometidos a dicha dieta.[6]
Cáncer Los receptores de estrógeno son sobre-expresados en alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama, referidos como “ER positivos”. Se ha propuesto dos hipótesis para explicar por qué esto causa tumorogénesis, y las evidencias que apoyan cada una de dichas hipótesis: • En primer lugar, la unión de estrógeno al receptor estimula la proliferación de las células de las glándulas mamarias, con el resultado de un incremento en la división celular y así, de la replicación del ADN, con el consiguiente riesgo de sufrir mutaciones. • En segundo lugar, el metabolismo del estrógeno produce residuos genotóxicos. El resultado de ambos procesos es la interrupción del ciclo celular, la apoptosis y la reparación del ADN, con la consecuente posibilidad de la formación de un tumor. ERα se encuentra asociado con multitud de tumores de diverso origen, mientras que la implicación de ERβ aún es controvertida. Se han identificado diferentes versiones del gen ESR1 (con polimorfismo de nucleótido simple), asociadas con diferentes porcentajes de riesgo de desarrollar cáncer de mama.[13] La terapia endocrina para tratar el cáncer de mama requiere el uso de moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), los cuales se comportan como antagonistas de los receptores de estrógeno en el tejido mamario, o bien inhibidores de aromatasa. El estatus de ER es utilizado para determinar la sensibilidad del cáncer de mama al tamoxifeno y a los inhibidores de aromatasa.[20] Otro SERM, el raloxifeno, ha sido utilizado como quimioterapia preventiva para mujeres que posean un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama.[21] Otro quimioterapéutico anti-estrógeno es el ICI 182,780 (Faslodex), que actúa como un antagonista y promueve además la degradación del receptor de estrógeno.
El estrógeno y sus receptores también se encuentran implicados en cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata y cáncer de endometrio. El cáncer de colon avanzado se encuentra asociado a la pérdida de ERβ, el reEnvejecimiento ceptor de estrógeno predominante en el tejido intestinal, Estudios llevados a cabo en hembras de ratón han de- con lo que el tratamiento consiste en la administración de mostrado que los niveles de receptor de estrógeno alfa agonistas específicos de ERβ.[22]
10.19.6
Enfermedades relacionadas
10.19. RECEPTOR DE ESTRÓGENO Obesidad Una demostración dramática de la importancia de los estrógenos en la regulación de la acumulación de grasas proviene de estudios llevados a cabo en ratones knockout que no poseen un gen funcional de la aromatasa. Estos ratones presentan niveles muy bajos de estrógenos y son obesos.[23] También se ha observado obesidad en hembras de ratón con baja producción de estrógeno debido a la ausencia del receptor de hormona foliculoestimulante.[24] El efecto de bajos niveles de estrógeno en el incremento de la obesidad ha sido asociado al receptor de estrógeno alfa.[25]
10.19.7
Historia
Los receptores de estrógeno fueron identificados por Elwood V. Jensen en la Universidad de Chicago en la década de 1950,[26] descubrimiento por el cual Jensen recibió el Premio Lasker.[27] El gen que codifica el receptor de estrógeno beta fue identificado en 1996 por Kuiper en mustras de próstata y ovario de rata, utilizando primers degenerados diseñados a partir del gen del receptor de tipo alfa.[28]
10.19.8
Referencias
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
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10.20 Receptor de estrógeno alfa El receptor de estrógeno alfa, también denominado ERalfa ó NR3A1 (de sus siglas en inglés “Nuclear receptor subfamily 3, group A, member 1”), es uno de los miembros de la familia de factores de transcripción de receptores nucleares, activado por una hormona sexual, el estrógeno, y codificado en humanos por el gen HGNC ESR1 .[1][2][3]
10.20.1 Estructura El receptor de estrógeno es un factor de transcripción activado por ligando compuesto de varios dominios implicados en la unión de la hormona, en la unión al ADN y en la activación de la transcripción.[4] Se han descrito hasta 5 variantes transcripcionales del gen ESR1 obtenidas mediante splicing alternativo, que dan lugar a 5 ARNms diferentes los cuales se diferencian en las regiones 5' no traducidas. Los receptores resultantes de estas variantes muestran menos variabilidad.[5][1]
10.20.2 Coactivadores Los principales coactivadores del receptor de estrógeno alfa son los siguientes: • NCOA1.[6][7] • NCOA3.[8] • BCAS3.[9]
10.20.3 Interacciones El receptor de estrógeno alfa ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • MTA1[10][11]
[2] Walter P, Green S, Greene G, Krust A, Bornert JM, Jeltsch JM, Staub A, Jensen E, Scrace G, Waterfield M (December 1985). «Cloning of the human estrogen receptor cDNA». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (23): pp. 7889–93. doi:10.1073/pnas.82.23.7889. PMID 3865204. PMC 390875. http://www.pnas.org/content/82/23/7889. abstract.
• Timina-ADN glicosilasa[53] • Cofactor de BRCA1[54]
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
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10.21.2 Función El receptor ER-beta posee efectos anti-proliferativos y por ello, en oposición a la acción del receptor de estrógeno alfa en tejido reproductivo.[4] Este receptor también tiene un importante papel en la función adaptativa del pulmón durante el embarazo.[5]
10.21.3 Interacciones El receptor de estrógeno beta ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • NCOA6[6][7]
10.20.5
Enlaces externos
• MeSH Estrogen+Receptor+alpha
• Src[8][9] • RBM39[10] • NCOA3[11][12]
10.21 Receptor de estrógeno beta
• Receptor de estrógeno alfa[13][14] • MAD2L1[14]
El receptor de estrógeno beta, también denominado ER-beta ó NR3A2 (de sus siglas en inglés “Nuclear receptor subfamily 3, group A, member 2”), es uno de los 10.21.4 Referencias miembros de la familia de factores de transcripción de [1] «Entrez Gene: ESR2 estrogen receptor 2 (ER beta)». receptores nucleares, activado por una hormona sexual, el estrógeno, y codificado en humanos por el gen HGNC [2] Couse JF, Lindzey J, Grandien K, Gustafsson JA, Korach ESR2 . KS (1997). «Tissue distribution and quantitative analysis Este gen codifica un miembro de la familia de los receptores de estrógeno y de la superfamilia de receptores nucleares que son factores de transcripción. Esta proteína contiene un dominio de unión a ADN en el extremo N-terminal y dominio de unión a ligando en el extremo C-terminal, y se puede encontrar en el núcleo celular, en el citoplasma y en la mitocondria. Tras la unión del 17-beta-estradiol o ligandos semejantes, el receptor ER-beta forma un homo- o heterodímero que interacciona con secuencias específicas del ADN para activar la transcripción. Algunas isoformas inhiben de forma dominante la actividad de otros miembros de la familia de los receptores de estrógeno. Se han descrito diversas variantes transcripcionales de este gen, pero sólo se han caracterizado completamente algunas de ellas.[1]
10.21.1
Distribución
El receptor ER-beta es expresado en muchas células y tejidos, incluyendo monocitos de la sangre y macrófagos, células epiteliales de pulmón y de colon y en el epitelio de la próstata, así como en estos mismo tejidos cuando han sufrido malignización. Este receptor también ha sido encontrado en el cerebro a diferentes concentraciones en diversos conjuntos neuronales.[2][3]
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10.22. RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES
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159
10.22 Receptor de glucocorticoides El receptor de glucocorticoides (GR ó GCR) también conocido como NR3C1 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1”) es un receptor nuclear que une ligandos como el cortisol y otros glucocorticoides, y es codificado en humanos por el gen HGNC NR3C1 , situado en el locus cromosómico 5q31.3. El receptor de glucocorticoides es expresado en casi todas las células del cuerpo humano y regula genes implicados en desarrollo, metabolismo y respuesta inmune. Debido a que el gen del receptor es expresado en diversas isoformas, tiene diferentes efectos (pleiotrópicos) en diferentes partes del cuerpo.
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Cuando el receptor se une a algún glucocorticoide, el primer mecanismo de acción que se dispara es la regulación de la transcripción.[1][2] El receptor libre (no unido a ligando) se localiza en el citoplasma de la célula, pero cuando se une al ligando el complejo receptor/glucocorticoide formado puede seguir por dos rutas diferentes: si se transloca al núcleo, el complejo activará [10] Jung, Dong-Ju; Na Soon-Young, Na Doe Sun, Lee Jae la expresión de proteínas anti-inflamatorias; si se mantieWoon (Jan. 2002). «Molecular cloning and characterizane en el citoplasma, el complejo reprimirá la expresión de tion of CAPER, a novel coactivator of activating protein1 and estrogen receptors». J. Biol. Chem. (United Sta- proteínas pro-inflamatorias (impidiendo la translocación tes) 277 (2): pp. 1229–34. doi:10.1074/jbc.M110417200. de otros factores de transcripción del citosol al núcleo). ISSN 0021-9258. PMID 11704680. [11] Wong, C W; Komm B, Cheskis B J (Jun. 2001). «Structure-function evaluation of ER alpha and beta interplay with SRC family coactivators. ER selective ligands». Biochemistry (United States) 40 (23): pp. 6756–65. ISSN 0006-2960. PMID 11389589. [12] Leo, C; Li H, Chen J D (Feb. 2000). «Differential mechanisms of nuclear receptor regulation by receptorassociated coactivator 3». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 275 (8): pp. 5976–82. ISSN 0021-9258. PMID 10681591. [13] Ogawa, S; Inoue S, Watanabe T, Hiroi H, Orimo A, Hosoi T, Ouchi Y, Muramatsu M (Feb. 1998). «The complete primary structure of human estrogen receptor beta (hER beta) and its heterodimerization with ER alpha in vivo and in vitro». Biochem. Biophys. Res. Commun. (UNITED STATES) 243 (1): pp. 122– 6. doi:10.1006/bbrc.1997.7893. ISSN 0006-291X. PMID 9473491. [14] Poelzl, G; Kasai Y, Mochizuki N, Shaul P W, Brown M, Mendelsohn M E (Mar. 2000). «Specific association of estrogen receptor beta with the cell cycle spindle assembly checkpoint protein, MAD2». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 97 (6): pp. 2836–9. doi:10.1073/pnas.050580997. ISSN 0027-8424. PMID 10706629.
10.21.5
Enlaces externos
• MeSH Estrogen+Receptor+beta
10.22.1 Estructura Al igual que otros receptores esteroideos,[3] el receptor de glucocorticoides presenta una estructura modular[4] que consta de los siguientes dominios: • A/B: Dominio regulador N-terminal. • C: Dominio de unión a ADN (DBD). • D: Región bisagra. • E: Dominio de unión a ligando (LBD). • F: Dominio C-terminal.
10.22.2 Unión de ligando y respuesta En ausencia de hormona, el receptor de glucocorticoides se localiza en el citosol formando complejos con diversas proteínas incluyendo la proteína de choque térmico 90 (Hsp90), la proteína de choque térmico 70 (Hsp70) o la proteína FKBP52 (proteína 52 de unión a FK506).[5] El cortisol, un glucocorticoide endógeno, es capaz de difundir a través de la membrana celular, llegar al citoplasma y así unirse al receptor de glucocorticoides, dando lugar así a la liberación de las proteínas de choque térmico. Esta nueva forma activada del receptor de glucocorticoides unido al cortisol presenta dos mecanismos principales de acción: uno de transactivación y otro de transrepresión,[6][7] que son descritos a continuación.
160
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
Transactivación
• TRIM28[24]
Este es un mecanismo directo de acción que implica la homodimerización del receptor, su translocación por transporte activo al interior del núcleo celular y su unión a secuencias específicas del ADN que activan la transcripción de los genes diana. Este mecanismo de acción es denominado transactivación y el tipo de respuesta biológica que producirá dependerá del tipo celular donde tenga lugar.
En ausencia de la forma activada del receptor de glucocorticoides, otros factores de transcripción tales como NF-kB o AP-1 son capaces de transactivar sus genes diana. Sin embargo, una vez activado, el receptor de glucocorticoides puede formar complejos con estos y otros factores de transcripción, impidiéndoles su unión a sus genes diana y así, reprimiendo la expresión de estos genes que normalmente verían favorecida su expresión por NF-kB o AP-1. Este mecanismo indirecto de acción es denominado transrepresión.
• DAP3[35]
10.22.3
Importancia clínica
• Proteína de choque fa[36][35][37][38][39][40][41]
Se ha podido observar que el receptor de glucocorticoides se encuentra mutado en determinadas patologías, como en el caso de la resistencia a glucocorticoides familiar.[8]
• YWHAH[47]
10.22.6 Referencias 10.22.4
Agonistas y antagonistas
El receptor de glucocorticoides presenta algunos agonistas como la dexametasona, y algunos antagonistas como RU486, ciproterona, progesterona y DHEA.
10.22.5
Interacciones
El receptor de glucocorticoides ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • Tiorredoxina[9] • MED14[10] • CREBBP
[1] Lu NZ, Wardell SE, Burnstein KL, Defranco D, Fuller PJ, Giguere V, Hochberg RB, McKay L, Renoir JM, Weigel NL, Wilson EM, McDonnell DP, Cidlowski JA (2006). «International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors». Pharmacol Revl 58 (4): pp. 782–97. doi:10.1124/pr.58.4.9. PMID 17132855. [Free full text] [2] Rhen T, Cidlowski JA (October 2005). «Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs». N. Engl. J. Med. 353 (16): pp. 1711–23. doi:10.1056/NEJMra050541. PMID 16236742. [3] Kumar R, Thompson EB (1999). «The structure of the nuclear hormone receptors». Steroids 64 (5): pp. 310–9. doi:10.1016/S0039-128X(99)00014-8. PMID 10406480. [4] Kumar R, Thompson EB (2005). «Gene regulation by the glucocorticoid receptor: structure:function relationship». J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 94 (5): pp. 383–94. doi:10.1016/j.jsbmb.2004.12.046. PMID 15876404. [5] Pratt WB, Morishima Y, Murphy M, Harrell M (2006). «Chaperoning of glucocorticoid receptors». Handb Exp Pharmacol 172: pp. 111–38. doi:10.1007/3-540-297170_5. PMID 16610357.
10.22. RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES
161
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10.23. RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA
(50): pp. 48020–7. doi:10.1074/jbc.M209741200. ISSN 0021-9258. PMID 12361945. [43] Kucera, Tomas; Waltner-Law Mary, Scott Donald K, Prasad Ratna, Granner Daryl K (Jul. 2002). «A point mutation of the AF2 transactivation domain of the glucocorticoid receptor disrupts its interaction with steroid receptor coactivator 1». J. Biol. Chem. (United States) 277 (29): pp. 26098–102. doi:10.1074/jbc.M204013200. ISSN 00219258. PMID 12118039. [44] Kullmann, M; Schneikert J, Moll J, Heck S, Zeiner M, Gehring U, Cato A C (Jun. 1998). «RAP46 is a negative regulator of glucocorticoid receptor action and hormone-induced apoptosis». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (23): pp. 14620–5. ISSN 0021-9258. PMID 9603979. [45] Schneikert, J; Hübner S, Langer G, Petri T, Jäättelä M, Reed J, Cato A C (Dec. 2000). «Hsp70-RAP46 interaction in downregulation of DNA binding by glucocorticoid receptor». EMBO J. (ENGLAND) 19 (23): pp. 6508–16. doi:10.1093/emboj/19.23.6508. ISSN 0261-4189. PMID 11101523. [46] Wallberg, A E; Neely K E, Hassan A H, Gustafsson J A, Workman J L, Wright A P (Mar. 2000). «Recruitment of the SWI-SNF chromatin remodeling complex as a mechanism of gene activation by the glucocorticoid receptor tau1 activation domain». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 20 (6): pp. 2004–13. ISSN 0270-7306. PMID 10688647. [47] Wakui, H; Wright A P, Gustafsson J, Zilliacus J (Mar. 1997). «Interaction of the ligand-activated glucocorticoid receptor with the 14-3-3 eta protein». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (13): pp. 8153–6. ISSN 00219258. PMID 9079630.
10.22.7
Véase también
163
10.23.1 Función Entre las funciones más importantes de los receptores de hormona tiroidea se encuentran la regulación del metabolismo y de la frecuencia cardíaca.[5][6] Además, juegan un papel crucial en el desarrollo de los organismos.[7]
10.23.2 Isoformas Se han descrito dos isoformas del receptor de hormona tiroidea (TR) codificados por genes distintos denominadas alfa y beta, que son capaces de unir dicha hormona. Además, se obtienen dos variantes del TR-alfa mediante splicing alternativo del gen HGNC THRA , y otras dos variantes del TR-beta mediante splicing alternativo del gen HGNC THRB :[3] • TR-α1: expresado en diversos tejidos, con elevados niveles en músculo esquelético y en músculo cardíaco. • TR-α2: homólogo del oncogén viral c-erb-A, también expresado en diversos tejidos pero incapaz de unir la hormona. • TR-β1: expresado de forma predominante en cerebro, hígado y riñón. • TR-β2: expresión limitada al hipotálamo y a la glándula pituitaria.
10.23.3 Patologías asociadas Ciertas mutaciones del receptor de hormona tiroidea se han visto asociadas con la patología de la resistencia a hormona tiroidea.[8][9]
• Agonista selectivo del receptor de glucocorticoides 10.23.4 (SEGRA)
10.22.8
Enlaces externos
• Base de Datos de Proteínas Humanas • MeSH Glucocorticoid+receptors
10.23 Receptor de hormona tiroidea El receptor de hormona tiroidea[1][2] es un tipo de receptor nuclear que es activado por la unión de la hormona tiroidea.[3][4]
Referencias
[1] Spurr NK, Solomon E, Jansson M, Sheer D, Goodfellow PN, Bodmer WF, Vennstrom B (1984). «Chromosomal localisation of the human homologues to the oncogenes erbA and B». EMBO J. 3 (1): pp. 159– 63. PMID 6323162. http://www.pubmedcentral.nih.gov/ articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=6323162. [2] O'Shea PJ, Williams GR (2002). «Insight into the physiological actions of thyroid hormone receptors from genetically modified mice». J Endocrinol 175 (3): pp. 553–570. PMID 12475367. [3] Flamant F, Baxter JD, Forrest D, Refetoff S, Samuels H, Scanlan TS, Vennstrom B, Samarut J (2006). «International Union of Pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors». Pharmacol Rev 58 (4): pp. 705–11. doi:10.1124/pr.58.4.3. PMID 17132849.
164
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
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10.23.5
Enlaces externos
• Overview at vivo.colostate.edu • MeSH Thyroid+Hormone+Receptors
10.24 Receptor de hormona tiroidea alfa El receptor de hormona tiroidea alfa (TR-alfa) también conocido como NR1A1 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group A, member 1”), es un receptor nuclear codificado, en humanos, por el gen HGNC THRA .[1] La proteína TR-alfa es un receptor nuclear de hormonas para triyodotironina. Es uno de los diversos receptores para hormonas tiroideas y ha demostrado estar implicado en la actividad biológica de la hormona tiroidea. Estudios llevados a cabo en ratones knockout sugieren que los diferentes receptores, mientras mantengan cierta redundancia, podrían mediar en las diferentes funciones de la hormona tiroidea. Se han descrito diferentes variantes por splicing alternativo que generan distintas isoformas del receptor.[1]
10.24.1
Interacciones
El receptor de hormona tiroidea alfa ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • NCOA6[2][3]
• MEF2A[5]
• MED1[7] • ITGB3BP[8][9]
• COPS2[10]
• MED12[4] • Ubiquitina C[11]
10.24.2 Véase también • Receptor de hormona tiroidea
10.24.3 Referencias [1] «Entrez Gene: THRA thyroid hormone receptor, alpha (erythroblastic leukemia viral (v-erb-a) oncogene homolog, avian)». [2] Lee, S K; Anzick S L, Choi J E, Bubendorf L, Guan X Y, Jung Y K, Kallioniemi O P, Kononen J, Trent J M, Azorsa D, Jhun B H, Cheong J H, Lee Y C, Meltzer P S, Lee J W (Nov. 1999). «A nuclear factor, ASC-2, as a cancer-amplified transcriptional coactivator essential for ligand-dependent transactivation by nuclear receptors in vivo». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (48): pp. 34283–93. ISSN 0021-9258. PMID 10567404. [3] Lee, S K; Na S Y, Jung S Y, Choi J E, Jhun B H, Cheong J, Meltzer P S, Lee Y C, Lee J W (Jun. 2000). «Activating protein-1, nuclear factor-kappaB, and serum response factor as novel target molecules of the cancer-amplified transcription coactivator ASC-2». Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 14 (6): pp. 915–25. ISSN 0888-8809. PMID 10847592. [4] Ito, M; Yuan C X, Malik S, Gu W, Fondell J D, Yamamura S, Fu Z Y, Zhang X, Qin J, Roeder R G (Mar. 1999). «Identity between TRAP and SMCC complexes indicates novel pathways for the function of nuclear receptors and diverse mammalian activators». Mol. Cell (UNITED STATES) 3 (3): pp. 361–70. ISSN 1097-2765. PMID 10198638. [5] De Luca, Antonio; Severino Anna, De Paolis Paola, Cottone Giuliano, De Luca Luca, De Falco Maria, Porcellini Antonio, Volpe Massimo, Condorelli Gianluigi (Feb. 2003). «p300/cAMP-response-elementbinding-protein ('CREB')-binding protein (CBP) modulates co-operation between myocyte enhancer factor 2A (MEF2A) and thyroid hormone receptor-retinoid X receptor». Biochem. J. (England) 369 (Pt 3): pp. 477– 84. doi:10.1042/BJ20020057. ISSN 0264-6021. PMID 12371907.
10.25. RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA BETA
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10.25 Receptor de hormona tiroidea beta El receptor de hormona tiroidea beta (TR-beta) también conocido como NR1A2 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group A, member 2”), es un receptor nuclear codificado, en humanos, por el gen HGNC THRB .[1] La proteína TR-beta es un receptor nuclear de hormonas para triyodotironina. Es uno de los diversos receptores para hormonas tiroideas y ha demostrado estar implicado en la actividad biológica de la hormona tiroidea. Estudios llevados a cabo en ratones knockout sugieren que los diferentes receptores, mientras mantengan cierta redundancia, podrían mediar en las diferentes funciones de la hormona tiroidea. Se han asociados mutaciones en este
165 gen con la patología denominada resistencia a la hormona tiroidea (GTHR), un síndrome caracterizado por la aparición de bocio y altos niveles de hormona tiroidea circulante (T3 -T4 ), junto con niveles normales o ligeramente elevados de tirotropina (TSH). Se han descrito diferentes variantes por splicing alternativo que generan distintas isoformas del receptor, pero hasta ahora únicamente se ha logrado determinar el tamaño completo de una de ellas.[1]
10.25.1 Interacciones El receptor de hormona tiroidea beta ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • NCOA6[2][3][4][5] • PPARGC1A[6] • NCOA1[7][8] • NCOR2[7][9][10] • Ciclina D1[11] • Gen asociado a V-erbA[12] • BRD8[13] • Receptor X retinoide alfa[13][8]
10.25.2 Véase también • Receptor de hormona tiroidea
10.25.3 Referencias [1] «Entrez Gene: THRA thyroid hormone receptor, alpha (erythroblastic leukemia viral (v-erb-a) oncogene homolog, avian)». [2] Lee, S K; Jung S Y, Kim Y S, Na S Y, Lee Y C, Lee J W (Feb. 2001). «Two distinct nuclear receptor-interaction domains and CREB-binding protein-dependent transactivation function of activating signal cointegrator-2». Mol. Endocrinol. (United States) 15 (2): pp. 241–54. ISSN 0888-8809. PMID 11158331. [3] Lee, S K; Anzick S L, Choi J E, Bubendorf L, Guan X Y, Jung Y K, Kallioniemi O P, Kononen J, Trent J M, Azorsa D, Jhun B H, Cheong J H, Lee Y C, Meltzer P S, Lee J W (Nov. 1999). «A nuclear factor, ASC-2, as a cancer-amplified transcriptional coactivator essential for ligand-dependent transactivation by nuclear receptors in vivo». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (48): pp. 34283–93. ISSN 0021-9258. PMID 10567404. [4] Ko, L; Cardona G R, Chin W W (May. 2000). «Thyroid hormone receptor-binding protein, an LXXLL motifcontaining protein, functions as a general coactivator». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 97 (11): pp. 6212–7. ISSN 0027-8424. PMID 10823961.
166
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
10.26 Receptor de hormonas esteroideas Los receptores de hormonas esteroideas son unas proteínas que pueden ser encontradas en la membrana plasmática, en el citosol y en el núcleo celular de las células en las que juega algún papel. La mayoría de ellos son receptores intracelulares (normalmente citoplásmicos) y son responsables de iniciar una transducción de señales al unir una hormona esteroidea, dando lugar a variaciones de la expresión génica en un periodo de horas a días. Algunos receptores esteroideos pertenecen a la familia de receptores nucleares que incluye un grupo de receptores homólogos (tipo II) los cuales unen ligandos no esteroideos tales como la hormona tiroidea, vitamina A, vitamina D y receptores huérfanos. Todos estos receptores son factores de transcripción. Dependiendo de dónde se localice la hormona esteroidea que unen, estos receptores se localizarán en el citoplasma y se translocarán al núcleo tras la activación, o bien se mantendrán en el núcleo esperando que entre la hormona en cuestión y lo active. Esta translocación al núcleo debe producirse con una señal de localización nuclear (NLS) que se encuentra en una región del receptor. En la mayoría de los casos, esta señal está cubierta por las proteínas de choque térmico (Hsp), que se unen al receptor hasta que aparece la hormona esteroidea. Tras la unión de la hormona, el receptor sufre un cambio conformacional, las Hsp se despegan y el complejo receptor/hormona penetran en el núcleo para activar la transcripción. Recientemente, ha sido descrita una nueva clase de receptores esteroideos en la membrana celular. Nuevos estudios sugieren que, junto con los receptores intracelulares, estos receptores de membrana están presentes para reconocer diversas hormonas esteroideas, y sus respuestas celulares son mucho más rápidas que las de los receptores intracelulares.[1] Los receptores esteroideos de membrana mejor conocidos hasta ahora unen aldosterona y testosterona y podrían ser diana de nuevos fármacos en el futuro.
10.26.1 Tipos Receptores de tipo I • Receptores de hormonas sexuales (hormonas sexuales) • Receptor androgénico • Receptor de estrógeno • Receptor de progesterona • Receptor de glucocorticoides (glucocorticoides) • Receptor de (mineralcorticoides) Receptores de tipo II
mineralcorticoides
10.26. RECEPTOR DE HORMONAS ESTEROIDEAS • Receptor de vitamina A (vitamina A) • Receptor de vitamina D (vitamina D) • Receptores retinoides • Receptor de hormona tiroidea Receptores huérfanos
10.26.2
Estructura
167 de la membrana celular, por lo que podrían ser capaces de interaccionar con hormonas que quedan fuera de las células.[3] Los receptores de hormonas esteroideas pueden funcionar también fuera del núcleo y acoplarse a proteínas citoplásmicas implicadas en transducción de señales tales como PI3K y la quinasa Akt.[4]
10.26.3 Funcionamiento
Las moléculas de esteroides libres (no unidos) penetran Los receptores de hormonas esteroideas comparten una en el citoplasma e interaccionan con su correspondiente estructura común de cuatro dominios que son funcional- receptor. En este proceso, las Hsp se disocian del recepmente homólogos: tor y el complejo activo receptor/ligando es translocado al núcleo. 1. Dominio variable: comienza en el extremo NDespués de la unión del ligando (hormona esteroidea), los terminal y es la región más variable entre los difereceptores esteroideos suelen formar dímeros. En el núrentes receptores. cleo, el complejo actúa como un factor de transcripción, 2. Dominio de unión a ADN: está localizado en una activando o reprimiendo la transcripción de determinaposición central y su secuencia se encuentra alta- dos genes mediante su unión al ADN. Como resultado, mente conservada con los dominios de unión a ADN el ARN mensajero producido sale fuera del núcleo pa(DBD). Consiste en dos motivos globulares no re- ra unirse a los ribosomas. A continuación, se produce la petidos (PDB: 1HCQ) donde el zinc es coordina- traducción de dicho ARNm, generándose las proteínas do con cuatro cisteínas y con residuos diferentes de correspondientes, que llevarán a cabo diversas funciones histidina. Su estructura secundaria y terciaria es dis- en la célula. tinta de los dedos de zinc clásicos.[2] Esta región Los receptores de tipo II se localizan en el núcleo. Por controla qué gen será activado. En el ADN, inter- ello, sus ligandos atraviesan la membrana celular y la acciona con los elementos de respuesta a hormonas envuelta nuclear, y entran en el núcleo donde activan a (HRE). sus correspondientes receptores sin liberar ninguna Hsp. 3. Región bisagra: esta región controla el movimiento Los receptores activados interaccionan con el elemento de respuesta a hormonas y el proceso de transcripción es del receptor al núcleo celular. iniciado cono en los receptores de tipo I. 4. Dominio de unión a hormona: el dominio de unión El receptor de membrana de aldosterona ha demostraa ligando (LBD) se encuentra moderadamente condo ser capaz de incrementar la actividad de la bomba servado. Puede incluir una señal de localización nude sodio-potasio, de los canales de sodio ENaC y de los clear, una secuencia de aminoácidos capaz de unir canales de potasio ROMK de las células principales en el chaperonas y parte de la superficie implicada en la túbulo contorneado distal y en el ducto colector cortical dimerización. Estos receptores se encuentran filogede las nefronas (así como en el intestino grueso y posiblenéticamente cercanos a las proteínas de choque térmente en las glándulas sudoríparas). mico Hsp90 y Hsp56, que son requeridas para mantener a estos receptores en una conformación inac- Una característica clave de los receptores de hormonas tiva pero receptiva en el citoplasma. Al final de este esteroideas, que probablemente confiere una diana para dominio se encuentra el extremo C-terminal. Esta terapias confinadas a un único tejido, es la capacidad de región terminal se encarga de conectar las proteí- ciertas partes del receptor de interaccionar con proteínas nas que forman el homo- o heterodímero correspon- que poseen papeles cruciales en la regulación de la fisiología celular.[5] diente. Sólo los receptores de tipo I tienen Hsp asociadas con el 10.26.4 Véase también receptor inactivo, que serán liberadas cuando el ligando se una a su sitio de unión. Los receptores de tipo I pue• Receptor celular den encontrarse en forma de homo- y heterodímero. Los • Receptor nuclear receptores de tipo II no están asociados a las Hsp y, en contraste con los de tipo I, se localizan en el núcleo celular. Existen algunas evidencias de que ciertos receptores de hormonas esteroideas pueden atravesar la bicapa lipídica
10.26.5 Referencias
[1] Norman et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2004
168
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
[2] Evans, R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 240:889-895. 1988. PMID 3283939. [3] Luconi M, Francavilla F, Porazzi I, Macerola B, Forti G, Baldi E. Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens. Steroids 2004;69:5539. PMID 15288769. [4] Aquila S, Sisci D, Gentile M, Middea E, Catalano S, Carpino A, Rago V, Ando S. Estrogen receptor (ER)alpha and ER beta are both expressed in human ejaculated spermatozoa: evidence of their direct interaction with phosphatidylinositol-3-OH kinase/Akt pathway. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1443-51. PMID 15001646. [5] Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA. Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible? Bioessays. 2009 Jun;31(6):629-41. Review. PMID: 19382224
10.26.6
Enlaces externos
una glucoproteína, y es una enzima que pertenece a las tirosina quinasas receptoras (EC 2.7.10.1). En humanos se encuentra codificado por el gen HGNC INSR .
10.28.1 Subunidades El receptor está conformado por dos subunidades alfa y dos unidades beta.[1] Ambos tipos de subunidades son sintetizadas de un pro-receptor único codificado por un gen localizado en el cromosoma 19. La proteína sintetizada es rota en dos partes formando una subunidad alfa y una subunidad beta. Dos subunidades beta se insertan en la membrana celular y están unidas a las subunidades alfa mediante enlaces de disulfuro. Las subunidades alfa se encuentran en el lado extracelular de la membrana. Las subunidades alfa se unen entre sí mediante puentes disulfuro, pero como se ha explicado anteriormente, también están a su vez unidas a las subunidades beta por enlaces disulfuro, de modo que la molécula forma un solo complejo heterotetramérico.[2] Las unidades beta son las que poseen la actividad quinasa.
• MBC 3320 Receptores y hormonas esteroideas, por Dr. William S. Messer, updated on Monday, April 3, 2000 at 6:05 p.m. • Señalización del Receptor de Hormonas Esteroideas. Desde Ed. Ralph, A. Bradshaw and Edward A. Dennis: Handbook of Cell Signaling. Academic press, CA, chapter 275. ISBN 0-12-124546-2. Retrieved on May 25, 2005 at 7:49 a.m. (UTC). • MeSH Steroid+Receptors
10.27 Receptor de hormonas sexuales Los receptores de hormonas sexuales pretenecen al grupo de los receptores de hormonas esteroideas e inFigura 1. Estructura del receptor de insulina. teraccionan con las hormonas sexuales. Se han descrito hasta ahora tres receptores de hormonas sexuales que se señalan a continuación:
10.28.2 Actividad
• Receptor androgénico
10.28 Receptor de insulina
El receptor de insulina transfiere grupos fosfato desde el ATP a ciertas proteínas específicas dentro de la célula. Esto conlleva un incremento del transporte de moléculas de glucosa desde la circulación sanguínea al interior de los miocitos y los adipocitos, y por lo tanto un incremento en la concentración de glucosa en el interior de las células del músculo y del tejido adiposo.
En biología molecular, el receptor de insulina o receptor insulínico es un receptor transmembrana que es activado por la hormona insulina y pertenece a la familia de receptores de factor de crecimiento. El receptor es
La activación de este proceso se logra en el momento en que una molécula de insulina se une al receptor, produciendo un cambio en la conformación de su estructura, lo que induce la iniciación de las actividades enzimáticas en el interior de la célula.[1]
• Receptor de estrógeno • Receptor de progesterona
10.29. RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA
10.28.3
169
Véase también
NH3+ E2
E1
• Transducción de señal
E3
E4
Exterior
• Insulina H1
10.28.4
Enlaces externos
• Ficha de la base de datos UniProtKB.
10.28.5
Referencias
[1] CARVALHEIRA, José B.C., ZECCHIN, Henrique G. and SAAD, Mario J.A. Vias de Sinalização da Insulina. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2002, vol. 46, no. 4 [cited 2008-01-02], pp. 419-425. Available from: . ISSN 0004-2730. doi: 10.1590/S0004-27302002000400013. [2] Receptor de insulina. Instituto Químico Biológico. Farmacología molecular: receptores. Último acceso 2 de enero de 2007.
10.29 Receptor de la angiotensina Los receptores de angiotensina II son los receptores finales del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), el sistema conocido con mayor relevancia en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular y renal. Los receptores de angiotensina 1 y 2 ( AT1 y AT2 ) son los subtipos mejor caracterizados y median los principales efectos conocidos de la angiotensina II: vasoconstricción, liberación de aldosterona, regulación de la volemia, activación del sistema nervioso simpático (SNS) y crecimiento celular.
H2
H3
H4
H5
H6
H7
Citosol
C1
Estructura esquemática transmembrana.
C2
C3
mostrando
C4
los
7
dominios
membrana celular, así se liberan dos segundos mensajeros, el IP3 y diacilglicerol. Mientras el IP3 volcado al citosol estimula el aumento de calcio intracelular (por entrada desde el exterior mediante canales y por liberación desde el Retículo sarcoplasmático), el DAG activará las quinasas para que estas a su vez fosforilen a las proteínas contráctiles de las células. La consecuencia final del incremento de angiotensina II y su unión al receptor AT1 es un aumento intracelular de la concentración de calcio y una mayor contractilidad de las fibras citoesqueléticas. Todo ello a nivel cardiovacular aumenta la contractilidad y la frecuencia cardíaca (inotropía y cronotropía positivas) y aumenta el tono arterio-venoso. En la capa glomerular de la corteza adrenal, se aumenta la síntesis de aldosterona. Además, la actividad del receptor induce la expresión de varios genes encargados de la síntesis protéica y de ADN, esta vía nuclear sería la responsable del estímulo de proliferación y diferenciación celular observado tras perfusiones de angiotensina II. Por último, la angiotensina II activa a la fosfolipasa A2, responsable de sintetizar el ácido araquidónico desde fosfatidilcolina, este ácido es el precursor de los eicosanoides.
Sin embargo el SRAA también cobra gran relevancia en Acciones ciertas patologías como la instauración y mantenimiento de la HTA, arteriosclerosis, IAM, insuficiencia cardía- En resumen, las acciones de la angiotensina II a través del ca congestiva, accidentes cerebro-vasculares, insuficien- receptor AT1 incluyen: cia renal, nefropatía diabética... Por ello se ha desarrollado un amplio campo de estudio y tratamiento farmaco• Reabsorción distal de Na+ por aumento de aldostelógico en torno al SRAA y por supuesto en torno a los rona en la corteza adrenal. receptores de angiotensina, en concreto AT1 . • Reabsoción proximal de Na+ .
10.29.1
Receptor AT1
Presente en riñones, SNC, sistema nervioso periférico, sistema cardiovascular (arterias y corazón), adipocitos, pulmones y ovarios. Se trata de un receptor de membrana celular con una estructura con siete dominios transmembrana (R7DTM) y que actúa acoplado a proteína Gq vía fosfolipasa C. La activación de fosfolipasa C conlleva que ésta hidrolice al fosfatidil inositol difosfato (PIP2) en el interior de la
• Activación del centro de la sed y síntesis de vasopresina a nivel del SNC. • Aumento de la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas del Sistema Nervioso Vegetativo Simpático. • Vasoconstricción arterial a nivel vascular. • Inotropía y cronotropía positivas a nivel cardíaco. • Promueve la proliferación y diferenciación celular.
170
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
• Genera ácido araquidónico, precursor de los eicosanoides. Antagonistas del Receptor AT1 (ARA II) Los ARA II antagonizan el efecto de la angiotensina II sobre el receptor AT1 por lo que son útiles en el tratamiento de la HTA. Los ARA II no son superiores a los IECA en términos de morbi/ mortalidad cardiovascular y que, al menos en los pacientes de alto riesgo, el tratamiento combinado no está justificado.[1] Existen siete medicamentos comercializados dentro de los ARA II: candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán. El objetivo fundamental de todos es inhibir la vasoconstricción y disminuir la hipertrofia del endotelio vascular, sin embargo estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos han identificado diferencias significativas entre los distintos ARA II.[2]
10.29.2
Receptor AT2
La función de estos receptores es aún incierta y podría estar implicada en el desarrollo embrionario y en el control del desarrollo y diferenciación de las estirpes celulares del feto. Se han hallado receptores AT2 en riñón, pared vascular, ovarios y corazón.
10.29.3
Véase también
• Proteína G
• Héctor Nolly (02-Dic-2003). «[http://www.fac.org. ar/tcvc/llave/c413/nolly.htm Tratamiento del paciente hipertenso: ¿Debe iniciarse con drogas que interfieren sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona?]» (.htm). Consultado el 11 de mayo de 2009 de 2009. • H. P. Rang, M. Maureen Dale, J. M. Ritter, Philip Keith Moore (2008). Farmacología (6ª edición). Elsevier España. p. 800. ISBN 848086303X.
10.30 Receptor de linfocitos T En biología celular y molecular, un receptor de linfocitos T o TCR (por T cell receptor) es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca y por poseer como ligandos a péptidos pequeños asociados con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en la membrana plasmática de macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Las características moleculares de dicho receptor comprenden la posesión de una hélice alfa transmembrana individual, si bien existen diversas proteínas kinasas asociadas a dominios citosólicos (presentes sólo en linfocitos T), y su vía de transducción de la señal implica la activación de proteínas tirosín kinasas citosólicas, vía PI-3 kinasa, vía IP3 /DAG y vía Ras/MAPK. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada de reacciones enzimáticas interna que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de segundos mensajeros.
• Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina 10.30.1
Estructura
• Eicosanoide
El TCR está conformado por dos cadenas similares a las inmunoglobulinas, solo que los TCR nunca son secretadas: siempre están asociadas a la membrana celular. Por 10.29.4 Referencias ello, constan de una porción en ambas cadenas que atraviesa la membrana bilipídica incluyendo un pequeño seg[1] • The ONTARGET Investigators (2008). mento que es intracelular. Las dos cadenas se denominan Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at TCRα y TCRβ, se disponen una al lado de la otra unidas High Risk for Vascular Events. 358. 1547- por enlaces de disulfuro. Ciertas moléculas de la super1559. http://content.nejm.org/cgi/reprint/ ficie de las células T estabilizan tanto a las interacciones NEJMoa0801317v1.pdf. mediadas por la TCR así como la comunicación intracelular, entre ellas: CD3, CD4 y CD8. [2] • Juan Tamargo; Ricardo Caballero; Ricardo Gómez; Lucía Núñez; Miguel Vaquero; Eva Delpón (2006). Características farmacológicas de los ARA-II. ¿Son todos iguales?. 6. 10-24. http://www.revespcardiol.org/watermark/ctl_ servlet?_f=10&pident_articulo=13092029& pident_usuario=0&pident_revista=25&fichero= 25v6nSupl.Ca13092029pdf001.pdf&ty= 98&accion=L&origen=cardio&web=www. revespcardiol.org&lan=es.
Región variable Como las cadenas son muy semejantes a las Inmunoglobinas, tienen, al igual que éstas, un dominio constante (C) y un dominio variable (V), el cual se encuentra en la región apical de la porción extracelular. El dominio variable, al igual que el de las Inmunoglobinas, tiene 3 pequeñas regiones hipervariables (CDR) que son las encargadas directas de la interacción con el complejo
10.30. RECEPTOR DE LINFOCITOS T péptido:CMH, de una forma altamente complementaria. La más específica es CDR3. No obstante, la unión entre el péptido:CMH y el TCR tiene una constante de disociación muy alta.
CD3 Las cadenas α y β (y en raros casos la alternativa combinación de cadenas γ:δ) están asociadas sobre la membrana celular con un grupo de moléculas sin variabilidad morfológica denominadas en conjunto CD3. Ese complejo de membrana TCR:CD3 es requerida para la estable interacción de las células T con células presentadora de antígenos y son responsables de gran parte de la comunicación intracelular mediada por el TCR. El complejo CD3 está compuesto por tres monómeros denominados γ, δ y ε unidos espacial mas no covalentemente. CD3γ y CD3δ son ambas glicoproteínas, mientras que CD3ε es una proteína no glucosilada. Tienen una importante la proteína llamada ζζ que es la responsable de transmitir las señales resultantes de la unión TCR:MCH-antígeno.
10.30.2
Producción y diversidad de los TCR
171 La recombinación somática de los segmentos V-J o V-DJ está catalizada por un grupo de enzimas denominadas colectivamente V(D)J recombinasa. La diversidad de los receptores de antígenos se debe al uso de diferentes combinaciones de segmentos V, D y J en diferentes clones de linfocitos (denominada diversidad combinatoria), que se incrementa también al introducir cambios en la secuencia de nucleótidos en las uniones de los segmentos V, D y J (denominada diversidad de las uniones). La diversidad combinatoria está limitada al número de secuencias disponibles para cada segmento, pero la diversidad de las uniones es casi ilimitada. Esta diversidad de las uniones se puede producir por tres tipos de mecanismos: 1. eliminación de nucleótidos mediada exonucleasas durante la recombinación;
por
2. adición al azar de nucleótidos por unas enzimas específicas de los linfocitos denominadas desoxiribonucleotidil transferasas (TdT), que generan las denominadas regiones N; 3. durante uno de los pasos intermedios de la recombinación, se generan extremos cohesivos en las zonas de corte, que pueden rellenarse con “nucleótidos P”.
Las células madre hematopoyéticas de la médula ósea, así como las células progenitoras linfoides tempranas que darán origen a los linfocitos (T y B) contienen genes para las inmunoglobulinas (Ig) y para los receptores de los linfocitos T (TCR) en configuración germinal (o heredada), que es diferente a la configuración que se encuentra en los linfocitos maduros.[1]
Como consecuencia de todos estos cambios, la secuencia de nucleótidos en la zona V(D)J de un TCR de un clon de linfocitos es muy diferente a la zona de cualquier otro clon. Las zonas de las uniones constituyen la zona más variable de las CDR (CDR3), y es la más importante para el reconocimiento del antígeno.
En la configuración germinal, tanto los loci para las Ig (cadenas pesada y ligera) como los loci para los TCR (cadenas α y β) contienen cada uno múltiples genes para la región variable (V), hasta varios cientos, y uno o pocos genes para la región constante (C). Entre los genes V y los genes C hay unas pequeñas secuencias de nucleótidos, que se denominan segmentos génicos de unión (J, por joining) y de diversidad (D). Todos los loci contienen genes V, J y C; los D sólo se encuentran en el locus de la cadena pesada de las Ig y en el de la cadena β del TCR.
10.30.3 Función La respuesta inmunitaria está fundamentada en el reconocimiento de antígenos que no son propios del organismo. Las células T cumplen esa función de reconocimiento antigénico por medio de su receptor de membrana TCR. Los antígenos en cuestión pueden ser de origen endógeno o bien exógeno y son procesados por células presentadoras de antígenos (APC). Los determinantes antigénicos así procesados son expuestos en la superficie de la célula APC unidos a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Los TCR son únicamente capaces de reconocer un antígeno foráneo de tipo péptido que sea presentado en una célula APC en estricta combinación con una molécula CMH, de clase II (caso de los linfocitos T cooperadores o TCD4) o de clase-I (caso de los linfocitos T citotóxicos o TCD8). Esta propiedad se denomina restricción CMH y se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (TCR) reconoce algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula CMH que lo presenta.
La decisión de una célula linfoide progenitora de devenir un linfocito T está asociada con la recombinación en el locus de la cadena α del TCR (localizado en el cromosoma 14) de un gen específico del segmento V con un gen específico del segmento J, para formar un único exón V-J. La selección de un segmento concreto V y J es aleatoria. El exón V-J se une (mediante el mecanismo de splicing) con la región C. En el caso del locus de la cadena β (localizado en el cromosoma 7), se selecciona (también de forma aleatoria) un segmento V, uno D y uno J. Se forma entonces un exón V-D-J que se une después a la región C. Esta secuencia de recombinación de ADN y splicing de ARN genera las cadenas α y β del TCR de los linfocitos La unión del complejo CMH:péptido es traducida al inmaduros. terior de la célula por medio de una señal transmitida
172
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
del CD3 y amplificada por co-receptores denominados 10.31.2 Referencias CD4 y CD8 próximos al TCR y reconocedoras del CMH. Otras enzimas interactúan y participan en la transmi- [1] «Entrez Gene: Receptor de linfotoxina beta LTBR (superfamilia TNFR, miembro 3)». sión de la señal, tales como las Tirosincinasas Src, Syk y Tec asociados tanto a la cadena ζ del CD3 como al [2] Baens M, Chaffanet M, Cassiman JJ, van den Berghe H, co-receptor CD4 o CD8. La porción intracelular de la Marynen P (April 1993). «Cosntrucción y evaluación de cadena ζ está complementada por tres zonas fosforilables una libreria hncDNA de secuencias transcritas de 12p denominadas ITAM (en inglés, Inmunoreceptor Tyrosinehumano derivadas de una célula somática híbrida». Genomics 16 (1): pp. 214–8. doi:10.1006/geno.1993.1161. based Activation Motif). De igual manera la cadena intraPMID 8486360. celular del CD3 tiene uno de los tales ITAM. La fosforilación de estas zonas ITAM propaga la señal intracelular [3] Crowe PD, VanArsdale TL, Walter BN, Ware CF, Hesproveniente del TCR. sion C, Ehrenfels B, Browning JL, Din WS, Goodwin RG,
10.30.4
Referencias
• Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8. • Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-061974-3. [1] Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). «Ch.4 Antigen recognition in the adaptive immune system». Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system (3rd edición). Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.
10.31 Receptor de linfotoxina beta
Smith CA (Abril 1994). «Un receptor específico para la linfotoxina beta». Science (journal) 264 (5159): pp. 707– 10. doi:10.1126/science.8171323. PMID 8171323. [4] Chang YH, Hsieh SL, Chen MC, Lin WW (Agosto 2002). «el receptor de linfotoxina beta induce la expresión del gen de interleukina 8 vía activación de NFkappaB y AP-1». Exp. Cell Res. 278 (2): pp. 166–74. doi:10.1006/excr.2002.5573. PMID 12169272.
10.32 Receptor de melatonina Un receptor de melatonina es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) cuyo ligando es la melatonina.[1] Se han clonado tres tipos de receptores de melatonina. El MT1 (o Mel₁A o MTNR1A) el MT2 (o Mel₁B o MTNR1B) están presentes en humanos y otros mamíferos,[2] mientras que el subtipo adicional Mel₁C (o MTNR1C) se ha identificado en anfibios, aves[3] y peces
Receptor de linfotoxina beta es un receptor para la 10.32.1 Patrones de expresión linfotoxina que en humanos es codificado por el gen LTBR.[1][2][3] En mamíferos, los receptores de melatonina se encuentran en el encéfalo y en algunos órganos periféricos. Aunque hay una considerable variación en la densidad y loca10.31.1 Función lización de la expresión de receptores entre las distintas especies.[4] El subtipo MT1 se encuentra en la pars tubeLa proteína codificada por este gen es un miembro de la ralis de la hipófisis y en el núcleo supraquiasmático del familia de receptores de los factores de necrosis tumora- hipotálamo. El subtipo MT2 se encuentra principalmente les (TNF). Se expresa en la superficie de muchas clases en la retina. El subtipo Mel₁C de vertebrados no mamíde células, incluyendo las epiteliales y células mieloides, feros se expresa en muchas áreas cerebrales.[3] pero no en linfocito T o linfocito B. La proteína une específicamente la membrana de la forma linfotoxina (un complejo entre la linfotoxina alfa y la beta). La proteí- 10.32.2 Ligandos selectivos na codificada y su ligando juegan un rol en el desarrollo y organización del tejido linfoide y en las células trans- Agonistas formadas. La activación de la proteína codificada puede • Agomelatina disparar la apoptosis.[1] Además puede conducir a la liberación de la citoquina interleuquina 8. La superexpresión de LTBR en células HEK293 incrementa la actividad del promotor de IL-8 y lleva a la liberación de IL-8. LTBR también es esencial para el desarrollo y la organización de los órganos linfoides secundarios y la liberación de quimioquinas.[4]
[1] Reppert SM (1997). «Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G protein-coupled receptors». J. Biol. Rhythms 12 (6): pp. 528–31. doi:10.1177/074873049701200606. PMID 9406026. [2] Reppert SM, Weaver DR, Godson C (1996). «Melatonin receptors step into the light: cloning and classification of subtypes». Trends Pharmacol. Sci. 17 (3): pp. 100–2. doi:10.1016/0165-6147(96)10005-5. PMID 8936344. [3] Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT (2004). «Melatonin, melatonin receptors and melanophores: a moving story». Pigment Cell Res. 17 (5): pp. 454– 60. doi:10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x. PMID 15357831. [4] Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R (1994). «Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological significance». Neurochem. Int. 24 (2): pp. 101–46. doi:10.1016/0197-0186(94)90100-7. PMID 8161940. [5] Nickelsen T, Samel A, Vejvoda M, Wenzel J, Smith B, Gerzer R. Chronobiotic effects of the melatonin agonist LY 156735 following a simulated 9h time shift: results of a placebo-controlled trial. Chronobiology International. 2002 Sep;19(5):915-36. PMID 12405554
10.32.4
Enlaces externos
• «Melatonin Receptors» (en inglés). IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Consultado el 2 de enero de 2012. • MeSH Melatonin+Receptors
10.33 Receptor de melatonina 1A El receptor de melatonina tipo 1A es una proteína que en humanos se codifica por el gen MTNR1A.[1][2]
10.33.1
Véase también
• receptor de melatonina • receptor de melatonina 1B
173
10.33.2 Referencias [1] Slaugenhaupt SA, Roca AL, Liebert CB, Altherr MR, Gusella JF, Reppert SM (Nov 1995). «Mapping of the gene for the Mel1a-melatonin receptor to human chromosome 4 (MTNR1A) and mouse chromosome 8 (Mtnr1a)». Genomics 27 (2): pp. 355–7. doi:10.1006/geno.1995.1056. PMID 7558006. [2] «Entrez Gene: MTNR1A melatonin receptor 1A».
10.33.3 Enlaces externos • «Melatonin Receptors: MT1 ». IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
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El receptor MT2 (ó ML₁B, es uno de los receptores de alta afinidad de la melatonina, hormona secretada fundamentalmente por la glándula pineal. Este producto génico es una proteína integral de membrana que pertenece a la familia de receptores con 7 segmentos transmembranales acoplados a proteínas G (GPCR) . Es encuentra principalmente en la retina y también en en encéfalo; aunque su detección requiere técnicas de alta sensibilidad como la RT-PCR. Se supone que participa en las funciones retinianas que dependen de la luz y pueden estar implicados en los efectos neurobiológicos de la melatonina.[1]
10.34.2 Importancia Clínica Varios estudios han identificado mutaciones del receptor MTNR1B que se han asociado con un aumento de la glucemia y un aumento del 20% del riesgo de padecer diabetes de tipo 2.[3][4][5] El ARNm del MTNR1B se expresa en los islotes pancreáticos, y se confirma por inmunocitoquímica que se localiza principalmenete en las células beta de los islotes.[4]
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176
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subfamilia 3, grupo C, miembro 2 (NR3C2), de gran afinidad por los mineralocorticoides. Pertenece a la familia de receptores de hormonas esteroideas en las que el ligando difunde hacia el interior de la célula, interactúa con el receptor y produce transducción de señales que afecta la expresión de genes específicos en el núcleo celular. fth
El gen del receptor mineralocorticoide NR3C2, está ubicado en el cromosoma 14 y codifica al receptor que es una proteína de 107 kDa. El receptor mineralocorticoide se expresa en varios tejidos, tales como el riñón, colon, corazón, sistema nervioso central (hipocampo), tejido adiposo y glándulas sudoríparas. En los tejidos epiteliales, la activación del receptor mineralocorticoide ocasiona la expresión de proteínas que regulan el transporte de Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). agua y de iones, en especial el canal de sodio epitelial, la «The status, quality, and expansion of the NIH full- bomba de sodio y potasio, etc, lo cual aumenta la reabsorlength cDNA project: the Mammalian Gene Collec- ción de sodio y agua y, como consecuencia, se aumenta tion (MGC).». Genome Res. 14 (10B): pp. 2121–7. el volumen extracelular, aumenta la presión arterial y se doi:10.1101/gr.2596504. PMID 15489334. secreta potasio al exterior del organismo para mantener Mazna P, Berka K, Jelinkova I, et al. (2005). «Li- la concentración normal de sales en el cuerpo. gand binding to the human MT2 melatonin receptor: the role of residues in transmembrane domains 3, 6, and 7.». Biochem. Biophys. Res. Commun. 10.35.1 Activación 332 (3): pp. 726–34. doi:10.1016/j.bbrc.2005.05.017. El receptor mineralocorticoide es un receptor intracelular PMID 15913560. y se activa con mineralocorticoides como la aldosterona Ha E, Choe BK, Jung KH, et al. (2005). «Posi- y la desoxicorticoesterona, así como los glucocorticoides tive relationship between melatonin receptor type como el cortisol y la cortisona. También responde 1B polymorphism and rheumatoid factor in rheu- al estímulo de ciertas progestinas. Los medicamentos matoid arthritis patients in the Korean population.». espironolactona y eplerenona—diuréticos ahorradores de J. Pineal Res. 39 (2): pp. 201–5. doi:10.1111/j.1600- potasio—son antagonistas del receptor de la aldosterona. 079X.2005.00237.x. PMID 16098099. Estos antimineralocorticoides se unen al receptor, el cual cambia su conformación estructural pero sin que se proSavaskan E, Jockers R, Ayoub M, et al. (2007). duzca una respuesta transcripcional.[1] «The MT2 melatonin receptor subtype is present in human retina and decreases in Alzheimer’s disea- Tan pronto se une el ligando aldosterna sobre el recepse.». Current Alzheimer research 4 (1): pp. 47–51. tor mineralocorticoide, se produce una traslocación al núcleo celular, homodimerización y unión a elementos de doi:10.2174/156720507779939823. PMID 17316165. respuesta hormonal presentes en el promotor de algunos Suzuki S, Masui Y, Ohnuki M, et al. (2007). genes.[1] Ello resulta en el complejo reclutamiento de la «Induction of metallothionein synthesis by cilos- maquinaria transcripcional de la secuencia de ADN en tazol in mice and in human cultured neuronal ARNm de los genes activados.[2] cell lines.». Biol. Pharm. Bull. 30 (4): pp. 791–4. doi:10.1248/bpb.30.791. PMID 17409522.
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10.35.2 Receptores relacionados Algunos receptores con estructura similar al receptor mineralocorticoide incluyen el receptor androgénico, receptor de estrógeno, receptor de glucocorticoides, el receptor de hormona tiroidea, el receptor de vitamina D, etc.[1]
10.35 Receptor de mineralcorticoides 10.35.3 Interacciones El receptor mineralocorticoide, también llamado re- El receptor de mineralcorticoides ha demostrado ser caceptor de la aldosterona, es un receptor nuclear de la paz de interaccionar con:
10.37. RECEPTOR DE TGF-BETA 1 • TRIM24[3][4] • Receptor de glucocorticoides[5]
10.35.4
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10.36 Receptor de progesterona
177
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10.37 Receptor de TGF-beta 1 El receptor del factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFBR1) es un receptor de TGF-beta codificado en humanos por el gen HGNC TGFBR1 , corresponde a la actividad enzimática EC 2.7.11.30 Este receptor de TGF-beta 1 forma un complejo heterodimérico con el receptor de TGF-beta 2 cuando se encuentra unido al TGF-beta, transduciendo la señal desde la superficie celular al citoplasma. Este receptor posee actividad serina/treonina quinasa. Se han asociado mutaciones de este gen con el síndrome de aneurisma aórtico Loeys-Dietz (LDAS).[1]
El receptor de progesterona (RP, o PR del inglés: progesterone receptor) también conocido como NR3C3 (receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 3), es 10.37.1 Interacciones un receptor esteroideo que se une específicamente a la progesterona. En humanos, el RP es codificado por un El receptor de TGF-beta 1 ha demostrado ser capaz de solo gen PGR residente en en el cromosoma 11q22,[1][2] interaccionar con: tiene dos formas principales, A y B, que difieren en su peso molecular.[3][4][5] • SMAD7[2][3][4][5][6][7]
10.36.1
Antagonistas
Los perros del receptor de progesterona trabajan como antiprogestágenos. El ejemplo principal es la mifepristona. Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona también podrían tener más o menos actividad antagonista.
[1] «Entrez Gene: TGFBR1 transforming growth factor, beta receptor I (activin A receptor type II-like kinase, 53kDa)». [2] Mochizuki, Toshiaki; Miyazaki Hideyo, Hara Takane, Furuya Toshio, Imamura Takeshi, Watabe Tetsuro, Miyazono Kohei (Jul. 2004). «Roles for the MH2 domain of Smad7 in the specific inhibition of transforming growth factor-beta superfamily signaling». J. Biol. Chem. (United States) 279 (30): pp. 31568–74. doi:10.1074/jbc.M313977200. ISSN 0021-9258. PMID 15148321. [3] Asano, Yoshihide; Ihn Hironobu, Yamane Kenichi, Kubo Masahide, Tamaki Kunihiko (Jan. 2004). «Impaired Smad7-Smurf-mediated negative regulation of TGF-beta signaling in scleroderma fibroblasts». J. Clin. Invest. (United States) 113 (2): pp. 253–64. doi:10.1172/JCI16269. ISSN 0021-9738. PMID 14722617. [4] Koinuma, Daizo; Shinozaki Masahiko, Komuro Akiyoshi, Goto Kouichiro, Saitoh Masao, Hanyu Aki, Ebina Masahito, Nukiwa Toshihiro, Miyazawa Keiji, Imamura Takeshi, Miyazono Kohei (Dec. 2003). «Arkadia amplifies TGF-beta superfamily signalling through degradation of Smad7». EMBO J. (England) 22 (24): pp. 6458– 70. doi:10.1093/emboj/cdg632. ISSN 0261-4189. PMID 14657019. [5] Kavsak, P; Rasmussen R K, Causing C G, Bonni S, Zhu H, Thomsen G H, Wrana J L (Dec. 2000). «Smad7 binds to Smurf2 to form an E3 ubiquitin ligase that targets the TGF beta receptor for degradation». Mol. Cell (United States) 6 (6): pp. 1365–75. ISSN 1097-2765. PMID 11163210. [6] Hayashi, H; Abdollah S, Qiu Y, Cai J, Xu Y Y, Grinnell B W, Richardson M A, Topper J N, Gimbrone M A, Wrana J L, Falb D (Jun. 1997). «The MAD-related protein Smad7 associates with the TGFbeta receptor and functions as an antagonist of TGFbeta signaling». Cell (UNITED STATES) 89 (7): pp. 1165–73. ISSN 0092-8674. PMID 9215638. [7] Datta, P K; Moses H L (May. 2000). «STRAP and Smad7 synergize in the inhibition of transforming growth factor beta signaling». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 20 (9): pp. 3157–67. ISSN 0270-7306. PMID 10757800.
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10.38. RECEPTOR DE TGF-BETA 2
[17] Barbara, N P; Wrana J L, Letarte M (Jan. 1999). «Endoglin is an accessory protein that interacts with the signaling receptor complex of multiple members of the transforming growth factor-beta superfamily». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (2): pp. 584–94. ISSN 00219258. PMID 9872992. [18] Wrighton, Katharine H; Lin Xia, Feng Xin-Hua (Jul. 2008). «Critical regulation of TGFbeta signaling by Hsp90». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (United States) 105 (27): pp. 9244–9. doi:10.1073/pnas.0800163105. PMID 18591668. [19] Datta, P K; Chytil A, Gorska A E, Moses H L (Dec. 1998). «Identification of STRAP, a novel WD domain protein in transforming growth factor-beta signaling». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (52): pp. 34671–4. ISSN 00219258. PMID 9856985.
10.37.4
179
10.38.1 Interacciones El receptor de TGF-beta 2 ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • Ciclina B2[3] • Receptor de TGF-beta 1[4][5] • TGF-beta 3[6][7][8][9] • AP2B1[10] • Endoglina[11][8] • HSP90AA1[12] • STRAP[13][14]
Lecturas complementarias
• Massagué J (1992). «Receptors for the TGF-beta family.». Cell 69 (7): pp. 1067–70. doi:10.1016/00928674(92)90627-O. PMID 1319842.
10.38.2 Véase también • Receptores de TGF-beta
• Wrana JL (1998). «TGF-beta receptors and signa10.38.3 Referencias lling mechanisms.». Mineral and electrolyte metabolism 24 (2-3): pp. 120–30. doi:10.1159/000057359. [1] «TGFBR2 - transforming growth factor, beta receptor II PMID 9525694. (70/80kDa) - Genetics Home Reference». Consultado el • Josso N, di Clemente N, Gouédard L (2001). «Anti-Müllerian hormone and its receptors.». Mol. Cell. Endocrinol. 179 (1-2): pp. 25–32. doi:10.1016/S0303-7207(01)00467-1. PMID 11420127.
10.38 Receptor de TGF-beta 2 El receptor del factor de crecimiento transformante beta 2 (TGFBR2) es un receptor de TGF-beta codificado en humanos por el gen supresor tumoral HGNC TGFBR2 .[1] Su actividad enzimática corresponde al número EC 2.7.11.30. El receptor de TGF-beta 2 pertenece a la familia de serina/treonina quinasas y a la subfamilia de receptores TGFB. Este receptor es una proteína transmembrana con un dominio quinasa que forma un complejo heterodimérico con el receptor de TGF-beta 1 cuando éste se encuentra unido al TGF-beta. Este complejo receptor/ligando transduce la señal desde la superficie celular al citoplasma, fosforilando una serie de proteínas las cuales, una vez han entrado en el núcleo, regulan la transcripción de diversos genes relacionados con la proliferación celular. Se han asociado mutaciones de este gen con el síndrome de aneurisma aórtico Loeys-Dietz, con el síndrome de Marfan, con el síndrome de OslerWeber-Rendu y con el desarrollo de diversos tipos de tumores. Se han descrito diversas variantes transcripcionales de este gen, que codifican diferentes isoformas del receptor.[2]
07-09-2008. [2] «Entrez Gene: TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II (70/80kDa)». [3] Liu, J H; Wei S, Burnette P K, Gamero A M, Hutton M, Djeu J Y (Jan. 1999). «Functional association of TGFbeta receptor II with cyclin B». Oncogene (ENGLAND) 18 (1): pp. 269–75. doi:10.1038/sj.onc.1202263. ISSN 0950-9232. PMID 9926943. [4] Kawabata, M; Chytil A, Moses H L (Mar. 1995). «Cloning of a novel type II serine/threonine kinase receptor through interaction with the type I transforming growth factor-beta receptor». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 270 (10): pp. 5625–30. ISSN 0021-9258. PMID 7890683. [5] Razani, B; Zhang X L, Bitzer M, von Gersdorff G, Böttinger E P, Lisanti M P (Mar. 2001). «Caveolin-1 regulates transforming growth factor (TGF)-beta/SMAD signaling through an interaction with the TGF-beta type I receptor». J. Biol. Chem. (United States) 276 (9): pp. 6727–38. doi:10.1074/jbc.M008340200. ISSN 0021-9258. PMID 11102446. [6] De Crescenzo, Gregory; Pham Phuong L, Durocher Yves, O'Connor-McCourt Maureen D (May. 2003). «Transforming growth factor-beta (TGF-beta) binding to the extracellular domain of the type II TGF-beta receptor: receptor capture on a biosensor surface using a new coiledcoil capture system demonstrates that avidity contributes significantly to high affinity binding». J. Mol. Biol. (England) 328 (5): pp. 1173–83. ISSN 0022-2836. PMID 12729750.
180
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
[7] Hart, P John; Deep Shashank, Taylor Alexander B, Shu Zhanyong, Hinck Cynthia S, Hinck Andrew P (Mar. 2002). «Crystal structure of the human TbetaR2 ectodomain--TGF-beta3 complex». Nat. Struct. Biol. (United States) 9 (3): pp. 203–8. doi:10.1038/nsb766. ISSN 1072-8368. PMID 11850637.
por los genes rarA, rarB y rarG, respectivamente. Cada una de estas isoformas tiene variantes de las mismas generadas por splicing alternativo: dos variantes para la isoforma alfa, cuatro para la beta y dos para la gamma.
Al igual que ocurre con otros receptores nucleares de tipo II, los receptores de ácido retinoico forman heterodíme[8] Barbara, N P; Wrana J L, Letarte M (Jan. 1999). «Endo- ros con el receptor X retinoide en ausencia de ligando. glin is an accessory protein that interacts with the signa- El dímero RAR/RXR se une al elemento de respuesta a ling receptor complex of multiple members of the transhormonas en el ADN, formando un complejo con una forming growth factor-beta superfamily». J. Biol. Chem. proteína correpresora. La unión de un ligando agonista a (UNITED STATES) 274 (2): pp. 584–94. ISSN 0021RAR da lugar a la disociación del correpresor y al reclu9258. PMID 9872992. tamiento de una proteína coactivadora que que activan el [9] Rotzer, D; Roth M, Lutz M, Lindemann D, Se- promotor y así la transcripción de los genes diana. bald W, Knaus P (Feb. 2001). «Type III TGFbeta receptor-independent signalling of TGF-beta2 via TbetaRII-B, an alternatively spliced TGF-beta type II receptor». EMBO J. (England) 20 (3): pp. 480–90. doi:10.1093/emboj/20.3.480. ISSN 0261-4189. PMID 11157754. [10] Yao, Diying; Ehrlich Marcelo, Henis Yoav I, Leof Edward B (Nov. 2002). «Transforming growth factor-beta receptors interact with AP2 by direct binding to beta2 subunit». Mol. Biol. Cell (United States) 13 (11): pp. 4001–12. doi:10.1091/mbc.02-07-0104. ISSN 1059-1524. PMID 12429842. [11] Guerrero-Esteo, Mercedes; Sanchez-Elsner Tilman, Letamendia Ainhoa, Bernabeu Carmelo (Aug. 2002). «Extracellular and cytoplasmic domains of endoglin interact with the transforming growth factor-beta receptors I and II». J. Biol. Chem. (United States) 277 (32): pp. 29197–209. doi:10.1074/jbc.M111991200. ISSN 0021-9258. PMID 12015308.
10.39.1 Véase también • Receptor X retinoide
10.39.2 Referencias [1] Germain P, Chambon P, Eichele G, Evans RM, Lazar MA, Leid M, De Lera AR, Lotan R, Mangelsdorf DJ, Gronemeyer H (2006). «International Union of Pharmacology. LX. Retinoic acid receptors». Pharmacol Rev 58 (4): pp. 712–25. doi:10.1124/pr.58.4.4. PMID 17132850. [2] Allenby G, Bocquel MT, Saunders M, Kazmer S, Speck J, Rosenberger M, Lovey A, Kastner P, Grippo JF, Chambon P, Levin AA (1993). «Retinoic acid receptors and retinoid X receptors: interactions with endogenous retinoic acids». Proc Natl Acad Sci USA 90 (1): pp. 30–4. doi:10.1073/pnas.90.1.30. PMID 8380496.
[12] Wrighton, Katharine H; Lin Xia, Feng Xin-Hua (Jul. 2008). «Critical regulation of TGFbeta signaling by Hsp90». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (United States) 105 (27): pp. 9244–9. doi:10.1073/pnas.0800163105. PMID 18591668.
10.39.3 Enlaces externos
[13] Datta, P K; Chytil A, Gorska A E, Moses H L (Dec. 1998). «Identification of STRAP, a novel WD domain protein in transforming growth factor-beta signaling». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (52): pp. 34671–4. ISSN 00219258. PMID 9856985.
10.40 Receptor de ácido retinoico alfa
[14] Datta, P K; Moses H L (May. 2000). «STRAP and Smad7 synergize in the inhibition of transforming growth factor beta signaling». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 20 (9): pp. 3157–67. ISSN 0270-7306. PMID 10757800.
El receptor de ácido retinoico alfa (RARA), también conocido como NR1B1 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group B, member 1”), es un receptor nuclear codificado, en humanos, por el gen rarA.[1]
10.39 Receptor de ácido retinoico
10.40.1 Interacciones
• MeSH Retinoic+Acid+Receptor
El receptor de ácido retinoico alfa ha demostrado ser caEl receptor de ácido retinoico (RAR) es un tipo de paz de interaccionar con: receptor nuclear[1] que es activado tanto por las formas trans como por la forma 9-cis del ácido retinoico.[2] Se • NCOA6[2][3][4] han descrito tres receptores de ácido retinoico (RAR) diferentes: el receptor de ácido retinoico alfa (RARA), el • CLOCK[5] receptor de ácido retinoico beta (RARB) y el receptor de ácido retinoico gamma (RARG), todos ellos codificados • TADA3L[6]
10.40. RECEPTOR DE ÁCIDO RETINOICO ALFA • Dedo de zinc y dominio BTB de la proteína 16[7] • Src[8][9] • NURR1[10] • Shp[11][12] • NPAS2[5]
• NCOR1[14][15]
[8] Kim, H J; Yi J Y, Sung H S, Moore D D, Jhun B H, Lee Y C, Lee J W (Sep. 1999). «Activating signal cointegrator 1, a novel transcription coactivator of nuclear receptors, and its cytosolic localization under conditions of serum deprivation». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 19 (9): pp. 6323–32. ISSN 0270-7306. PMID 10454579.
• BAG1[16] • NCOR2[17][18] • NRIP1[19][20][21] • Proteína de la leucemia promielocítica[22] • Receptor X retinoide alfa
[23][24]
Véase también
• Receptor de ácido retinoico • Leucemia promielocítica aguda
10.40.3
[6] Zeng, Musheng; Kumar Ajay, Meng Gaoyuan, Gao Qingshen, Dimri Goberdhan, Wazer David, Band Hamid, Band Vimla (Nov. 2002). «Human papilloma virus 16 E6 oncoprotein inhibits retinoic X receptor-mediated transactivation by targeting human ADA3 coactivator». J. Biol. Chem. (United States) 277 (47): pp. 45611–8. doi:10.1074/jbc.M208447200. ISSN 0021-9258. PMID 12235159. [7] Martin; Delmotte , Formstecher , Lefebvre (Sep. 2003). «PLZF is a negative regulator of retinoic acid receptor transcriptional activity». Nucl. Recept. 1 (1): pp. 6. doi:10.1186/1478-1336-1-6. PMID 14521715.
• Ciclina D3[13]
10.40.2
181
Referencias
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
[16] Liu, R; Takayama S, Zheng Y, Froesch B, Chen G Q, Zhang X, Reed J C, Zhang X K (Jul. 1998). «Interaction of BAG-1 with retinoic acid receptor and its inhibition of retinoic acid-induced apoptosis in cancer cells». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (27): pp. 16985–92. ISSN 0021-9258. PMID 9642262.
10.41 Receptor de ácido retinoico beta
El receptor de ácido retinoico beta (RARB), también conocido como NR1B2 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group B, member 2”), es un receptor [17] Dong, Shuo; Tweardy David J (Apr. 2002). «Interac[1] tions of STAT5b-RARalpha, a novel acute promyelocytic nuclear codificado, en humanos, por el gen rarB. leukemia fusion protein, with retinoic acid receptor and STAT3 signaling pathways». Blood (United States) 99 (8): pp. 2637–46. ISSN 0006-4971. PMID 11929748.
El receptor de ácido retinoico beta es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas tiroideas y esteroideas de receptores nucleares. Este receptor se localiza en el citoplasma y en compartimentos subnucleares. Se [18] Hong, S H; David G, Wong C W, Dejean A, Privalsky M L (Aug. 1997). «SMRT corepressor interacts with PLZF une al ácido retinoico, la forma biológicamente activa de and with the PML-retinoic acid receptor alpha (RARalp- la vitamina A, que actúa como intermediario de la señaliha) and PLZF-RARalpha oncoproteins associated with zación celular en procesos de morfogénesis embrionaria, acute promyelocytic leukemia». Proc. Natl. Acad. Sci. crecimiento celular y diferenciación. Se piensa que esta U.S.A. (UNITED STATES) 94 (17): pp. 9028–33. ISSN proteína limita el crecimiento de muchos tipos de células 0027-8424. PMID 9256429. mediante regulación de la expresión génica. El primer gen identificado lo fue en un carcinoma hepatocelular, flan[19] Hu, Xinli; Chen Yixin, Farooqui Mariya, Thomas Mary queando el sitio de integración del virus de la hepatitis C, Chiang Cheng-Ming, Wei Li-Na (Jan. 2004). «SupB. El gen rarB expresa al menos dos variantes transcrippressive effect of receptor-interacting protein 140 on coregulator binding to retinoic acid receptor comple- cionales que ya han sido caracterizadas. También se ha xes, histone-modifying enzyme activity, and gene activa- descrito una tercera variante de la cual aún no se ha de[1] tion». J. Biol. Chem. (United States) 279 (1): pp. 319–25. terminado su tamaño total. doi:10.1074/jbc.M307621200. ISSN 0021-9258. PMID 14581481. [20] Farooqui, Mariya; Franco Peter J, Thompson Jim, Kagechika Hiroyuki, Chandraratna Roshantha A S, Banaszak Len, Wei Li-Na (Feb. 2003). «Effects of retinoid ligands on RIP140: molecular interaction with retinoid receptors and biological activity». Biochemistry (United States) 42 (4): pp. 971–9. doi:10.1021/bi020497k. ISSN 0006-2960. PMID 12549917. [21] L'Horset, F; Dauvois S, Heery D M, Cavaillès V, Parker M G (Nov. 1996). «RIP-140 interacts with multiple nuclear receptors by means of two distinct sites». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 16 (11): pp. 6029–36. ISSN 02707306. PMID 8887632. [22] Zhong, S; Delva L, Rachez C, Cenciarelli C, Gandini D, Zhang H, Kalantry S, Freedman L P, Pandolfi P P (Nov. 1999). «A RA-dependent, tumour-growth suppressive transcription complex is the target of the PMLRARalpha and T18 oncoproteins». Nat. Genet. (UNITED STATES) 23 (3): pp. 287–95. doi:10.1038/15463. ISSN 1061-4036. PMID 10610177. [23] Benkoussa, Madjid; Brand Céline, Delmotte MarieHélène, Formstecher Pierre, Lefebvre Philippe (Jul. 2002). «Retinoic acid receptors inhibit AP1 activation by regulating extracellular signal-regulated kinase and CBP recruitment to an AP1-responsive promoter». Mol. Cell. Biol. (United States) 22 (13): pp. 4522–34. ISSN 02707306. PMID 12052862. [24] Bugge, T H; Pohl J, Lonnoy O, Stunnenberg H G (Apr. 1992). «RXR alpha, a promiscuous partner of retinoic acid and thyroid hormone receptors». EMBO J. (ENGLAND) 11 (4): pp. 1409–18. ISSN 0261-4189. PMID 1314167.
10.41.1 Interacciones El receptor de ácido retinoico beta ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • NURR1[2]
10.41.2 Véase también • Receptor de ácido retinoico
10.41.3 Referencias [1] «Entrez Gene: RARB retinoic acid receptor, beta». [2] Perlmann, T; Jansson L (Apr. 1995). «A novel pathway for vitamin A signaling mediated by RXR heterodimerization with NGFI-B and NURR1». Genes Dev. (UNITED STATES) 9 (7): pp. 769–82. ISSN 0890-9369. PMID 7705655.
10.42 Receptor de ácido retinoico gamma El receptor de ácido retinoico gamma (RARG), también conocido como NR1B3 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 1, group B, member 3”), es un receptor nuclear codificado, en humanos, por el gen rarG.[1]
10.43. RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
10.42.1
183
Interacciones
El receptor de ácido retinoico gamma ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • NURR1[2]
10.42.2
Véase también
• Receptor de ácido retinoico
10.42.3
Referencias
[1] «Entrez Gene: RARG retinoic acid receptor, gamma». [2] Dowell, P; Ishmael J E, Avram D, Peterson V J, Nevrivy D J, Leid M (May. 1999). «Identification of nuclear receptor corepressor as a peroxisome proliferator-activated receptor alpha interacting protein». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (22): pp. 15901–7. ISSN 0021-9258. PMID 10336495.
10.43 Receptor del factor de crecimiento epidérmico
Diagrama del receptor del EGF destacando los dominios importantes.
la unión del ligando. Además de la formación de homodímeros después de la unión del ligando, el EGFR puede unirse a otro miembro de la familia de receptores ErbB, como el ErbB2/Her2/neu, para crear un heterodímero activado. También hay pruebas que sugieren que se forman grupos de EGFRs activados, aunque no está claro si esta agrupación es importante para activarse por sí sola o si ocurre como consecuencia de la activación de los dímeros individuales.
La dimerización del EGFR estimula la actividad intrínseca de la proteína intracelular tirosina quinasa. Como resultado, en el dominio C-terminal del EGFR se produce la auto-fosforilación de varios residuos de tirosina (Y), como Y992, Y1045, Y1068, Y1148 y Y1173, tal y como se muestra en el diagrama. Esta auto-fosforilación provoca la activación en cascada y la señalización por varias otras proteínas que se asocian con las tirosinas fosforiladas mediante la unión en los dominios SH2 de la fosfotirosina. Estas proteínas de señalización inician cascadas de transducción de varias señales, principalmente la MAPK, AKT y las vías de JNK, que conducen a la síntesis de ADN y a la proliferación celular. Estas proteínas modulan fenotipos tales como la migración celular, la adhesión y proliferación. La activación del receptor es 10.43.1 Función importante para la respuesta inmune innata en la piel humana. El dominio de la quinasa del EGFR también puede El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmi- cruzar residuos de tirosina fosforilada de otros receptores co) se encuentra en la superficie celular y se activa me- con los que está unido, y puede activarse de esta manera. diante la unión de sus ligandos específicos, incluyendo el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transformante alfa (TGFα). El ErbB2 no tiene 10.43.2 Aplicaciones clínicas ningún ligando de activación directo conocido, y puede estar en un estado activado constitutivamente o hacerse Las mutaciones que llevan a la sobre-expresión del EGFR activo mediante heterodimerización con otros miembros (conocidas como regulación positiva) o la hiperactividad de la familia como el EGFR. se han asociado con un número de cánceres, incluyendo El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB-1 o HER1 en el ser humano ) es el receptor celular de la superficie de la célula de los miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (familia EGF) de los ligandos de las proteínas extracelulares. Se encuentra codificado en humanos por el gen HGNC EGFR . El factor de crecimiento epidérmico es un miembro de la familia de receptores ErbB, una subfamilia relacionada con los receptores tirosina quinasa: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4 ). Las mutaciones que afectan a la expresión o actividad del EGFR pueden provocar cáncer.
Tras la activación del factor de crecimiento por sus ligandos, el EGFR sufre una transición de una forma monomérica inactiva a una forma homodimérica activa - aunque hay algunas pruebas que demuestran que los dímeros inactivos pre-formados también pueden existir antes de
el cáncer de pulmón y el glioblastoma multiforme. En este último caso, una mutación más o menos específica del EGFR, llamada EGFRvIII se observa a menudo. Las mutaciones, ampliaciones o falta de regulación del EGFR o miembros de la familia están implicados en el 30% de
184 todos los cánceres epiteliales. Mutaciones que afectan al EGFR podrían dar lugar a su activación constante, que podría provocar una división celular descontrolada - una predisposición al cáncer. En consecuencia, las mutaciones del EGFR se han identificado en varios tipos de cáncer, y es el objetivo de muchas terapias contra el cáncer.
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR ridas en la espina dorsal.
Otros inhibidores naturales son los inhibidores de la carboxipeptidasa de patata (PCI), que contiene un pequeño módulo rico en cisteína, llamado nudo T-knot, que es compartido por varias familias de proteínas, incluida la familia del EGF. Similitudes estructurales con estos facLa identificación del EGFR como un oncogén ha llevado tores pueden explicar el efecto antagonista de la ICP. al desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas contra el EGFR, como el gefitinib y el erlotinib para el cáncer de pulmón, y el cetuximab para el cáncer de colon. Mu- 10.43.3 EGFR y el cáncer de pulmón chos enfoques terapéuticos están dirigidos a los receptores EGFR. El cetuximab y el panitumumab son ejemplos Nuevos fármacos como Tarceva están dirigidos directade inhibidores de anticuerpos monoclonales. Sin embar- mente a los receptores EGFR. Los pacientes han sido digo, la primera es de tipo IgG1 y el último de tipo IgG2; vididos en EGFR positivos y negativos, según si una pruelas consecuencias sobre los anticuerpos dependientes de ba de tejido muestra una mutación o no. Los pacientes la citotoxicidad celular pueden ser muy diferentes. Otros EGFR positivos han mostrado un 60% de respuesta que anticuerpos monoclonales en desarrollo clínico son zalu- supera la tasa de respuesta para la quimioterapia conventumumab, nimotuzumab y matuzumab. Gefitinib, erloti- cional. nib y lapatinib son ejemplos de inhibidores de quinasas. Los anticuerpos monoclonales bloquean la unión del ligando extracelular al dominio. Con el lugar de unión blo- 10.43.4 Interacciones queado, las moléculas señal ya no la pueden atacar y activan la tirosina quinasa. Otro método es utilizar pequeñas El receptor del factor de crecimiento epidérmico ha demoléculas para inhibir la tirosina quinasa del EGFR, que mostrado ser capaz de interaccionar con: está en el lado citoplasmático del receptor. Sin actividad • Receptor de andrógeno[1][2] quinasa, el EGFR es incapaz de activarse, un requisito previo para la unión en cascada de las proteínas adapta• ARF4[3] doras. Aparentemente, al detener la cascada de señales en células que dependen de esta vía para el crecimiento, • Beta-catenina[4][5][6] la proliferación y la migración tumoral se ve disminuida. • Caveolina 1[7] Hay varios métodos cuantitativos disponibles que usan la detección de la fosforilación de las proteína para identifi• Caveolina 3[7] car inhibidores de la familia EGFR. La eficiente conversión de la luz fuertemente absorbida por nanopartículas plasmónicas de oro en energía térmica y su fácil bio-conjugación sugieren su uso como agentes fototérmicos selectivos en el alcance molecular de la célula cancerosa. Dos variedades de células escamosas del carcinoma (HSC 313 y ESPECIAL 3 Clone 8) y una variedad de células epiteliales benignas (hacat) fueron incubadas con anticuerpos del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) conjugados con nanopartículas de oro y después expuestas al láser visible continuo de iones de argón de 514 nm. Se ha descubierto que para matar las células malignas se requiere menos de la mitad de la energía del láser que las células benignas tras la incubación con el anticuerpo anti-EGFR conjugado con nanopartículas de oro. Ninguna destrucción fototérmica se observa para todos los tipos de células en ausencia de las nanopartículas en cuatro veces la energía requerida para matar las células malignas con anti-EGFR/Au conjugados. Las nanopartículas de oro ofrecen así una nueva clase de agentes fototérmicos selectivos utilizando un láser de baja potencia. En julio de 2007 se descubrió que la proteína de coagulación de la sangre fibrinógeno activa el EGFR, bloqueando así la regeneración de las células neuronales he-
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
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características moleculares de dicho receptor comprenden la posesión de una naturaleza proteica intrínseca con actividad Ser/Thr kinasa en el dominio citosólico. De es• Scartozzi M, Pierantoni C, Berardi R, et al. (2006). te modo, su activación mediante un estímulo externo pro«Epidermal growth factor receptor: a promising the- voca una cascada de reacciones enzimáticas interna que rapeutic target for colorectal cancer». Anal. Quant. facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediaCytol. Histol. 28 (2): pp. 61–8. PMID 16637508. ción de segundos mensajeros; dicha cascada corresponde, en este caso, a una activación directa de los factores de • Prudkin L, Wistuba II (2006). «Epidermal transcripción Smad del citosol. growth factor receptor abnormalities in lung cancer. Pathogenetic and clinical implications». Annals of diagnostic pathology 10 (5): pp. 306– 10.44.1 Referencias 15. doi:10.1016/j.anndiagpath.2006.06.011. PMID 16979526. • Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8. • Ahmed SM, Salgia R (2007). «Epidermal growth factor receptor mutations and susceptibility to tar• Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. geted therapy in lung cancer». Respirology 11 (6): Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06pp. 687–92. doi:10.1111/j.1440-1843.2006.00887.x. 1974-3. PMID 17052295. • Zhang X, Chang A (2007). «Somatic mutations of the epidermal growth factor receptor and non-smallcell lung cancer». J. Med. Genet. 44 (3): pp. 166–72. doi:10.1136/jmg.2006.046102. PMID 17158592. • Cohenuram M, Saif MW (2007). «Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in pancreatic cancer: past, present and the future». JOP 8 (1): pp. 4–15. PMID 17228128.
10.45 Receptor fosfotirosina fosfatasa En biología celular y molecular, un receptor fosfotirosina fosfatasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a pleiotrofinas y otras hormonas proteicas.
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10.43.7
Enlaces externos
• MeSH Epidermal Growth Factor Receptor
10.44 Receptor del factor de crecimiento transformante beta
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En biología celular y molecular, un receptor para el factor de crecimiento transformante β es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular carac- 10.46 Receptor guanilil ciclasa terizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer En biología celular y molecular, un receptor guanilil como ligandos a superfamilia del factor de crecimiento ciclasa es un receptor celular asociado a una vía de transformante, activina e inhibinas (en mamíferos). Las señalización intracelular caracterizado por pertenecer a
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a factor natriurético auricular y otras hormonas peptídicas asociadas. Las características moleculares de dicho receptor comprenden la posesión de hélice alfa transmembrana individual, aunque la proteína intrínseca posee actividad guanilato ciclasa en el dominio citosólico, y su vía de transducción de la señal implica a un incremento en los niveles intracelulares de GMPcíclico GMPc. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada de reacciones enzimáticas interna que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de segundos mensajeros.
hormonas que se han difundido a través de la superficie celular ejemplos de ellas son las hormonas esteroideas. La fijación de una hormona a su receptor comunica un mensaje a la célula blanco, con lo que se inicia la transducción de la señal, esto es, la conversión de la señal iniciadora en una reacción bioquímica.
10.47.2 Hormonas esteroideas
Las hormonas esteroides son sintetizadas a partir del colesterol ejemplos de ellos son: estrógeno, progesterona, testosterona. Otras hormonas de propiedades distintas como vitamina D3, hormona tiroidea, (sintetizadas a partir 10.46.1 Referencias de 7-deshidrocolesterol y tirosina en la hormona tiroidea, • Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. respectivamente) sus propiedades moleculares le permiten traspasar la bicapa lipídica, por ende estas hormonas Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8. tienen receptores intracelulares citosólicos o nucleares. • Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. Las hormonas esteroideas y tiroideas se fijan a los recepBuenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06- tores citoplasmáticos. El complejo resultante de hormona 1974-3. y receptor se transloca hasta el núcleo, sitio en el que se fija directamente en el ADN cerca de un sitio promotor y por tanto estimula la transcripción génica. Ni la hormona ni el receptor pueden iniciar por sí solos, la reacción de 10.47 Receptor intracelular la célula diana. Los receptores intracelulares son componentes de la célula capaces de identificar mensajeros químicos como neurotransmisores y hormonas. Se diferencian de los receptores extracelulares, que se encuentran en la superficie celular, porque los ligandos de estos no pueden traspasar la bicapa lipídica, mientras que los ligandos de los receptores intracelulares sí pueden. Los receptores intracelulares se localizan en el citosol, (también pueden localizarse en el núcleo celular). Tanto los receptores extracelulares como los intracelulares desencadenan una cascada de reacciones que participan en la transcripción génica.
10.47.1
Hormonas
Las hormonas son mensajeros químicos secretados por las glándulas endocrinas y descargados en la sangre para que viajen hacia sus células diana. El mecanismo de acción de una hormona depende de su naturaleza química. La mayor parte de las hormonas desencadenan efectos múltiples sobre sus células blanco (es decir, efectos a corto y a largo plazo). Las hormonas se clasifican en tres tipos según su composición: hormonas esteroideas, peptídicas y derivadas de los esteroides. Una vez que se ha descargado una hormona hacia la sangre y ha llegado a la vecindad de sus células blanco, se fijan primero en receptores específicos sobre esas células (o en el interior de éstas). Los receptores de ciertas hormonas como las peptídicas se encuentran sobre la superficie celular de la célula blanco, en tanto que los otros receptores están localizados en el citoplasma y fijan solo
10.47.3 Hormona peptídica Las hormonas que se fijan a los receptores sobre la superficie celular emplean diversos mecanismos para desencadenar una reacción en sus células diana o denominadas también como células blanco. En cada caso, el complejo hormona-receptor parece inducir a una quinasa de proteínas para que fosforile a ciertas proteínas reguladoras, con lo que se genera una reacción biológica a la hormona. Las hormonas peptídicas, conformadas por péptidos como: la insulina, glucagón, hormonas de la hipófisis (somatotrofina etc.), entre otras. Encontramos también los factores de crecimiento, el factor de crecimiento nervioso (NGF) estimula el desarrollo y mantenimiento de las neuronas, el factor de crecimiento epidérmico EGF, estimulante de la proliferación y diferenciación celular, factor de crecimiento plaquetario (PDGF) derivado de las plaquetas que ayudan en la generación de fibroblastos (esenciales para la síntesis de la matriz extracelular, fibras, entre otros) regeneración de tejidos y coagulación en el caso de las plaquetas. Encontramos también las citoquinas que ayudan al desarrollo y diferenciación de células sanguíneas. Una característica principal de los factores de crecimiento, es que no pueden pasar la membrana plasmática, de manera que ellos necesitan de receptores de superficie celular, los más conocidos de ellos son las proteínas G.
10.47. RECEPTOR INTRACELULAR
10.47.4
Los neurotransmisores
Los neurotransmisores se liberan cuando hay una llegada de potencial de acción al terminal de la neurona, estos neurotransmisores se liberan al espacio intersináptico y se unen a receptores de la superficie celular, los receptores pueden ser canales iónicos dependientes de ligando en este caso el ligando es el neurotransmisor, también hay otros receptores como proteínas G pero estas a su vez estimulan a los canales iónicos para que se abran y permitan el flujo de electrolitos.
10.47.5
Receptores como factores de transcripción
191 previamente fosforiladas en tirosina por otra quinasa. Esta interacción es responsable de su activación y de la de otros substratos. Este es el caso de la enzima ZAP-70 que se activa cuando a través de sus dominios SH2, se une a las cadenas que han sido previamente fosforiladas por cfyn o c-lck) que posteriormente van a crear nuevas señales intracelulares. Hay receptores que no tienen actividad quinasa, así que necesitan de la ayuda de proteínas quinasas no receptoras pero igualmente crean sitios de unión para proteínas con dominios SH2. Lo que sucede es que cuando llega el factor de crecimiento esta induce el cambio conformacional de la proteína receptora, permitiendo formar un complejo con proteínas quinasas no receptoras, estas se asocian y hacen que se dimerizen permitiendo la autofosforilación (autofosforilación : actúa en los residuos de aminoácidos de tirosina.) con la posterior creación de sitios de unión a proteínas con dominio SH2. Ejemplos de este tipo de receptores encontramos receptores de las citoquinas, importantes en la respuesta inmunológica.
Los factores de transcripción constituyen una serie de proteínas que interaccionan con grupos reguladores de la transcripción de genes, estos permitirán en la iniciación de la transcripción del ADN. estos factores de transcripción pueden ser activados o desactivados por un conjunto de proteínas que constituyen la señalización citoplasmáExisten enzimas contrarias que quitan grupos fosfato o tica y finalmente traducida en una respuesta génica. desfosforilan a las proteínas receptoras con residuos de tirosina, éstas se llaman proteínas tirosina fosfatasas (ac10.47.6 Funciones del cAMP Adenosín tividad de las enzimas de quitar grupos fosfato).
monofosfato ciclico
Otros receptores, que no tienen residuos de tirosina, sino de serina/treonina; como por ejemplo el receptor para El cAMP puede ser utilizado por la proteína kinasa A TGF (factor de crecimiento transformante) estos recep(PKA) estas tienen 4 regiones, dos reguladores y dos ca- tores activados por la acción del ligando, activan factores talíticas, el AMPc se une a la región reguladora y permite de trascripción de genes como SMADs. la disociación de las dos regiones catalíticas, estas se pueden translocar al núcleo y activar el factor de transcripción <<>> o pueden actuar con proteínas serina. Hay una enzima que tiene una función antagonista a ésta, se llama Proteína Fosfatasa 1, que quita grupos fosfato. La proteína Kinasa A y la proteína fosfatasa, funcionan como reguladoras de la activación y desactivación de otras proteínas.
10.47.7
Receptores relacinados con tirosina quinasa
Hay proteínas receptoras como la tirosina quinasa que tienen actividad catalítica, de manera que cuando se une un factor de crecimiento se dimerizan y se autofosforilan — crean sitios de unión para proteínas con dominio SH2 con los que interactuar con algunas proteínas que se encuentran fosforiladas en residuos tirosina, así su función está regulada por procesos fosforilación-desfosforilación de estos aminoácidos—. Por este motivo, un dominio SH2 puede interactuar con una fosfotirosina adyacente en la misma o en otra molécula. Cuando es sobre la misma molécula contribuye al control de su propia actividad enzimática. En otras ocasiones, la enzima con el dominio SH2 interacciona a través de dicho motivo con otras proteínas
Diagrama genérico de las rutas más significativas dependientes de receptores con actividad quinasa de tirosina.
10.47.8 Quinasas MAP La estimulación de los receptares tirosina quinasas generan auto fosforilación generando así, sitios de unión a proteínas SH2, esta proteína con este dominio SH2 se llama GRb2 que también tiene un factor intercambiador de nucleótidos llamada SOS, así todo el complejo de esta proteína al asociarse al receptor activado por el factor de
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
crecimiento, hace que SOS se asocie a la membrana plasmática e interaccione con Ras (es una proteína con actividad parecida a las proteínas G, su diferencia reside en que ella activa otra vía de señalización y además sus tamaño constituye a la de una subunidad alfa) pequeña proteína de unión de GTP, Ras que interactúa con la proteína serína/treonína quinasa Raf, esta a su vez fosforila a MEK que tiene a su vez una doble especificidad en treonína y tirosina quinasa y MEK fosforila a ERK (factor de transcripción nuclear) éste se transloca al núcleo y fosforila a Elk-1. Elk-1 es otro factor de transcripción nuclear, en el que desempeña un importante función en la transcripción de genes.
mune como la inflamación. Se ha visto que inhibidores de las proteínas JAK pueden tener efecto positivo en algunas enfermedades autoinmunes como la Artritis reumatoide.
10.47.10 Fosfolípidos y Ca2+ Otra vía de señalización celular es la vía de los segundos mensajeros, como son los derivados de los fosfolípidos de membrana uno de los más conocidos es el PIP2 (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato) es un componente de la membrana plasmática y se localiza en la cara interna de esta.
La vía de señalización intracelular derivada de segundos mensajeros comienza cuando una proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC) (activada su isoforma PLC-B por una proteína G y otra PLC-Y tiene dominios SH2 y por lo tanto se asocia a proteínas tirosina quinasa) esta hidroliza a PIP2 en (DAG) diacilglicerol y en (IP3) inositol-1,4,5P JAK JAK JAK JAK JAK JAK trisfosfato. DAG activa proteínas serína treonína perteneP cientes a la familia de las proteínas quinasas C. Mientras T ranscription que IP3 actúa mediante canales iónicos del reservorio de calcio como es el (RE) retículo endoplasmático lo que liVía de señalización JAK/STAT bera el Ca2+, el Ca2+ es regulado por la calmodulina, armando un complejo entre los dos. La calmodulina/Ca2+ son importantes porque se necesitan para que se activen quinanas CaM. Estas regulan la liberación de neurotrans10.47.9 Vía JAK/STAT misores, también fosforila a <<> (factor de trasLa vía de señalización JAK/STAT involucra tres elemen- cripción nuclear). tos: 1.- Receptor de ligando, la mayoría son receptores Por otro lado, PIP2 puede ser alterado por PI3 quinasa de citoquinas, de ahí la función de esta vía en la respues- lo que lo convierte en PIP3, este tienen dianas como prota inmunológica. 2.- Proteínas JAK asociadas al receptor teína serina/treonina quinasa denominada AKT, PIP3 se en el interior de la célula y 3.- Proteínas STAT (Signal une a AKT con dominio PH, también a PDKs se une a Transducer and Activator of Transcription), cuya función otro PIP3 entonces PDKs fosforila a AKT. es la de actuar como factores de transcripción una vez acEsta vía de señalización intracelular de segundos mensativadas por fosforilación. jes es muy importante en muchos procesos neurológicos, Las proteínas JAK poseen actividad tirosina-quinasa, inmunes y endocrinos. es decir, fosforilan residuos de tirosina. En la vía JAK/STAT la llegada del ligando y su interacción con el dominio extracitoplasmático del receptor genera la fos- 10.47.11 En el citoesqueleto forilación de éste por parte de las proteínas JAK a nivel intracelular creando así sitios de unión para SH2. Estos En el citoesqueleto receptores como RHo activan a la sitios para SH2 permiten la llegada y unión de proteínas proteína serína/treonína quinasa denomina quinasa de STAT a los residuos de fosfotirosina del receptor, cuando Rho, estas incrementa la fosforilación de la cadena ligera esto ocurre las proteínas JAK vuelven a activar su función miosina II así esto provoca que los filamentos de actina tirosina-quinasa y fosforilan a STAT. Como consecuen- y miosina se ensamblen, resultando formación de fibras cia de esto, las proteínas STAT se disocian del receptor y de estrés y adhesiones focales, también esta enzima cose unen formando un dímero (dimerización) el cual pos- mo también Rac fosforila a LIM quinasa y esta fosforila teriormente se mueve hacia el núcleo celular en donde a colifina creando polimerización y despolimerización de se une al ADN y actúa promoviendo la transcripción de los filamentos de actina. genes relacionados con la señalización del ligando. Outside cell
JAK
JAK
P
P
P
P
P
P
P
STAT
P
STAT
Cytokine receptor
Cytokine receptor
Cytokine
Nucleus
P
P
Cytoplasm
Los ligandos de la via JAK/STAT en la mayoría de los casos pertenecen a la familia de las citoquinas, estos incluyen moléculas de Interferón o Interleucina. Otro tipo de ligando que actúa mediante esta vía de señalización son los factores de crecimiento.
10.47.12 Integrinas
Al igual que los miembros de la superfamilia de los receptores de citoquinas las integrinas tienen segmentos citoplasmáticos cortos que no tienen actividad enzimática La importancia de la vía de señalización JAK/STAT radi- por los que estas se asocian a una proteína quinasa llamaca en su estrecha relación con mecanismos del sistema in- da FAK, es decir,, la unión de las integrinas a la matriz
10.48. RECEPTOR IONOTRÓPICO extracelular estimula la actividad de FAK lo que lleva a su auto fosforilación. Entonces proteínas con dominios Src se une al sitio fosforalizado, sin embargo estas a su vez fosforilan FAK y crea a sitios de unión al complejo Grb2-SOS lo que conduce a la activación de RAS y cascada quinasas MAP.
193 • Proteína G • Receptor celular
10.48 Receptor ionotrópico
10.47.13 Hedgehog & wingless (señaliza- Un Receptor ionotrópico es una clase de receptor ubicado sobre proteinas en la membrana de las células, cuya ción en la embriología)
función es permitir el paso a determinados iones al inteCuando el polipéptido Hedgehog es modificado por la adi- rior de estas dependiendo de su voltaje. ción de colesterol, se une a patched (patched es un regulador negativo de smoothened) en la superficie de la célula diana, esto anula la inhibición de smoothened (smoothe- 10.48.1 Mecanismo ned con 7 hélices transmembrana y patched son el receptor de hedgehog) esto permite que smoothened propa- Un ion determinado se une a un receptor ionotrópico sogue una señal intracelular, la diana de smoothened es un bre la membrana celular, este al poseer un voltaje opuesto factor de transcripción denominado Cubitus interruptus( al del ion produce un cambio conformacional sobre la esCi), normalmente Ci se encuentra asociado con un com- tructura de la proteína de membrana abriendo un canal a plejo de proteínas formadas por quinasa llamada Fused través de ella para permitir el ingreso o salida del ion de y con Coastal y este está relacionado con la quinesina, el la célula. complejo Coastal se encuentra asociado a proteínas como Estos tipos de receptores son los que explican el mecanisla tubulina de los microtubulos. Cuando se activa smootmo de los potenciales de acción por el cual el ion Na y K hened provoca la disociación del complejo de los microse unen a receptores de membrana ionotrópicos para que tubulos y la translocación de Ci al núcleo donde activa con su voltaje poder abrir las compuertas de las proteínas la transcripción de genes diana como el de la familia de de membrana y poder así ingresar o salir de la célula. wingless (wnt). La familia de wnt son una familia de factores de transcripción que se unen a un receptor llamado frizzled, estos receptores tienen 7 hélices alfa transmembrana ( no acoplado a proteína G). La señalización desde frizzled provoca una fosforilación de una proteína citoplasmática denominada disshevelled y la inhibición de la proteína quinasa glucógeno sintasa quinasa (GSK3) esta fosforila y promueve la degradación de Beta catenina y la Beta catenina une cadherinas a la actina en las uniones tipo adherens. La B catenina actúa como regulador directo de la expresión génica, al formar un complejo con el factor de transcripción LEF-1. B-catenina/LEF-1 codifican genes para moléculas de señal y factores de transcripción. Notch es una proteína grande con dominio transmembrana que actúa de receptor con proteínas transmembrana de células adyacentes, esta unión creá ruptura proteolítica de notch liberándose un dominio intracelular de notch que se trasloca al núcleo y actúa con el factor de transcripción CBF 1 a partir de aquí se da la transcripción génica.
10.48.2 Véase también • Receptor celular
10.48.3 Enlaces externos • Quantal transmission at neuromuscular synapses
10.49 Receptor muscarínico
La muscarina (alcaloide que da toxicidad a ciertos hongos) imita las acciones estimuladoras de la acetilcolina sobre los músculos lisos y glándulas. Por esta razón, a los receptores vinculados con ella se les llamó receptores muscarínicos, éstos son bloqueados por la Importantes funciones de esta vía de señalización celular atropina. se cumplen en el desarrollo embrionario, ella participa en la determinación de los tipos celulares, el desarrollo El receptor muscarínico tiene forma de serpentina acode extremidades, sistema nervioso, esqueleto, pulmones, plado a una proteína G, adenilciclasa y fosfolipasa. pelo, dientes, y gónadas. Constituye el tipo predominante de receptor colinérgi-
10.47.14 Véase también • Factor de transcripción
co en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje (pueden estar involucrados en trastornos como la depresión y manía). Los receptores muscarínicos superan a los nicotínicos en un factor de diez a cien.
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
10.49.1
Tipos
Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos, que se designan con una M (muscarínicos) seguido por un número:[1] • Receptor M1, abunda en el encéfalo (Sistema Nervioso Central) y en las ECL (células semejantes a los enterocromafines) (aumenta el Inositol trifosfato y calcio).
Predominantemente se encuentra asociado a proteínas G de la clase G [4] las cuales usan a las vias de señalización celular de la fosfolipasa C activada y, por ende, del inositol trifosfato y la vía del calcio intracelular. Un receptor así unido no pudiera ser suceptible a la toxina de la Bordetella pertussis (PTX) ni la del Vibrio cholerae (CTX). Sin embargo, se ha demostrado que Gᵢ aguas abajo en la vía—causando una disminución en la concentración de AMPc—y G —aumentando la concentración de cAMP—están involucrados en las interacciones de ciertos tejidos, de modo que serían susceptibles a las acciones de la PTX y CTX respectivamente.
• Receptor M2, abunda en el corazón, músculo liso, sistema nervioso central y epitelio glandular. (disminuye el AMPc) Genera efectos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos. El 10.50.2 Estructura betanecol parece ser un agonista selectivo de éstos. El receptor M1 es una proteína transmembranal, es de• Receptor M3, se encuentra en el tejido glandular , el cir, atraviesa la membrana plasmática por medio de siete segmentos altamente conservados—que existe poca vamúsculo liso, endotelio y sistema nervioso central. riabilidad en los aminoácidos de estos segmentos—, ca• Receptor M4, abunda en el páncreas y el pulmón. da uno de los cuales atraviesa la membrana una vez.[5] Las diferencias en la estructura de los diferentes recepto• Receptor M5, se cree que actúa a nivel de las res muscarínicos le confiere a cada uno sus propiedades glándulas salivales y el músculo ciliar. funcionales individuales.[6] El receptor es codificado por el gen humano CHRM1,[7] localizado en el cromosoma Los receptores M1 , M3 , M5 se acoplan a proteínas G /₁₁ 11q13.[7] que desencadenan la activación de la PKC y con ello la activación del inositol trifosfato y diacilglicerol. Los receptores M2 , M4 se acoplan a proteínas Gᵢ/ₒ (sensibles a 10.50.3 Efectos la toxina pertussis) que pueden inhibir a la adenilato ciclasa, activar algunos canales de K+ e inhibir canales de Los receptores colinérgicos muscarínicos pertenecen a una familia de receptores celulares acoplados a una proCa++ sensibles al voltaje.[1] teína G. La diversidad funcional de estos receptores se fundamenta en la unión al neurotransmisor acetilcolina e 10.49.2 Referencias incluye respuestas celulares tales como la inhibición del adenilato ciclasa, la degeneración de fosfoinosítidos y la [1] Lymperopoulos Anastasios; Koch Walter J. (febrero de regulación de canales de potasio.[8] Entre las funciones 2010). «Farmacología autonómica». En Waldman Scott principales conocidas del receptor muscarínico 1, se enA.; Terzic André. Farmacología y terapéutica. Principios cuentran: para la práctica. México: El manual moderno (publicado el 10-02-2010). pp. 115–140. ISBN 978-607-448-045-0. Edición en inglés:Pharmacology and Therapeutics. Principles to practice ISBN 978-1-4160-329-5
• Potenciales excitatorios postsinápticos en los ganglios simpáticos y parasimpáticos; • Secreción de glándulas salivales;
10.50 Receptor muscarínico M1 En bioquímica, el receptor muscarínico M1 , también llamado receptor colinérgico, muscarínico 1, es un de cinco receptores muscarínicos humanos para el neurotransmisor acetilcolina.
10.50.1
Ubicación
El receptor M1 se localiza mediando los potenciales excitatorios postsinápticos (PEPS) en los ganglios nerviosos a nivel del nervio postaganglionar,[1] es un receptor común en glándulas exocrinas y el sistema nervioso central.[2][3]
• Secreción del jugo gástrico del estómago;[7] • Puede tener funciones en el SNC relacionados con la memoria;[9] • Broncoconstricción inducida por el nervio vago.[7]
10.50.4 Mecanismo El receptor M1 se acopla con la unidad G y, en menor grado, a la unidad Gᵢ y G intracelular. El resultado de este acoplamiento receptor:proteína G resulta en un más lento potencial excitatorio postsináptico y una disminución en la conductancia del potasio (K+ ).[9][10]
[8] «Entrez Gene: CHRM1 cholinergic receptor, muscarinic 1». (en inglés). Último acceso 6 de abril de 2008. [9] Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). «Ch. 10». Pharmacology (5th edition edición). Elsevier Churchill Livingstone. pp. page 139. ISBN 0-443-07145-4. [10] PUBMED - Muscarine reduces inwardly rectifying potassium conductance in rat ... [11] MedlinePlus (enero de 2007). «Oxibutinina» (en español). Consultado el 6 de abril de 2008. «La oxibutinina pertenece a una clase de medicamentos llamados anticolinérgicos. Funciona al relajar los músculos de la vejiga para prevenir la micción frecuente, urgente y descontrolada.».
[1] Messer, Jr, WS (20-01-2000). «Acetylcholine». University of Toledo. Consultado el 27-10-2007.
10.51 Receptor muscarínico M2 En bioquímica, el receptor muscarínico M2 , también llamado receptor colinérgico, muscarínico 2, es un de cinco receptores muscarínicos humanos para el neurotransmisor acetilcolina.
10.51.1 Ubicación
[2] Johnson, Gordon (2002). PDQ Pharmacology (2nd ed. edición). Hamilton, Ontario: BC Decker Inc. pp. 311 pages. ISBN 1-55009-109-3.
El receptor M2 se localiza en el corazón, donde actúa disminuyendo la frecuencia cardíaca al disminuir la velocidad de despolarización, hasta alcanzar un característico [3] Richelson, Elliott (2000). «Cholinergic Transduction, ritmo sinusoidal luego de que el corazón haya recibido Psychopharmacology - The Fourth Generation of Pro- las acciones estimulatorias del sistema nervioso simpágress». American College of Neuropsychopharmacology. tico. Las acciones del receptor pueden también reducir la fuerza contráctil del músculo cardíaco en la aurícula Consultado el 27-10-2007. y reducir la velocidad de conducción del nódulo auricu[4] Burford NT, Nahorski SR (1996). «Muscarinic m1 loventricular. Sin embargo, no tiene efectos en las fuerzas receptor-stimulated adenylate cyclase activity in Chine- contráctiles del músculo cardíaco del ventrículo cardíaco. se hamster ovary cells is mediated by Gs alpha and is not a consequence of phosphoinositidase C activation». Biochem. J. 315 ( Pt 3): pp. 883–8. PMID 8645172. http://www.biochemj.org/bj/315/bj3150883.htm.
[5] Peralta EG, Ashkenazi A, Winslow JW, et al. (1988). «Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors.». EMBO J. 6 (13): pp. 39239. PMID 3443095. Disponible en la World Wide Web: pmid= 3443095 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008. [6] Blin N, Yun J, Wess J (1995). «Mapping of single amino acid residues required for selective activation of Gq/11 by the m3 muscarinic acetylcholine receptor.». J. Biol. Chem. 270 (30): pp. 17741-8. PMID 7629074. Disponible en la World Wide Web: pmid= 7629074 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008.
10.51.2 Mecanismo El receptor M2 se acopla con la unidad Gᵢ intracelular y causa una disminución del AMPc de la célula, por lo general causando efectos de tipo inhibitorios.[1] Además de ello, modula los canales muscarínicos de potasio.[2][3] Ello contribuye a la disminución de la frecuencia cardíaca.
10.51.3 Gen El receptor muscarínico M2 es codificado por el gen CHRM2 ubicado en el cromosoma 7.[4]
196
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
10.51.4
Referencias
10.52.3 Mecanismo
Al igual que los receptores muscarínicos M1 , los M3 son proteínas G del subtipo G , el cual regula positivamente a la fosfolipasa C y, por ende, a las vías de señalización del inositol trifosfato y del calcio intracelular.[3] La cascada de señalización intracelular del calcio incluye la activación de la proteincinasa C y los efectos de éste sobre la [2] Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill célula. Ciertos factores, como los nucleótidos de guanina Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. y los iones de Cu2+ y Zn2+, afectan las funciones de los receptores muscarínicos.[7] [1]
• Russell M, Winitz S, Johnson GL (1994). «Acetylcholine muscarinic m1 receptor regulation of cyclic AMP synthesis controls growth factor stimulation of Raf activity.». Mol. Cell. Biol. 14 (4): pp. 234351. PMID 8139539.
[3] Boron, W. F and Boulpaep, E. L. (2005). Medical Physiology. Philadelphia: Elsevier Saunders. p. 387. ISBN 14160-2328-3. [4] «Entrez Gene: CHRM2 cholinergic receptor, muscarinic 2».
10.52.4 Efectos Cada uno de los receptores muscarínicos tienen funciones específicas que dependen del tejido donde se encuentren.[8] No responden a la toxina de la Bordetella pertussis (PTX) ni la del Vibrio cholerae (CTX).
10.52 Receptor muscarínico M3 Músculo liso El receptor muscarínico de la acetilcolina tipo M 3 , también llamado receptor colinérgico muscarínico 3, es Debido a que el receptor M3 está acoplado a la uniun tipo de receptor muscarínico para el neurotransmisor dad Gq de la proteína G y debido a que es mediador de un aumento en el calcio intracelular, por lo geneacetilcolina,[1] codificado por el gen CHRM3.[2] ral causa contracción del músculo liso como el observado durante una broncoconstricción. Sin embargo, en relación a la vasculatura, la activación de M3 sobre el 10.52.1 Ubicación endotelio de los vasos sanguíneos causa un aumento en la síntesis de óxido nítrico, el cual difunde a la musculaLos receptores muscarínicos M3 están ubicados sobre tura lisa vascular circunvecina causando su relajamiento muchas células del organismo, incluyendo el músculo liy vasodilatación consecuente, por lo que explica el efecto so—por ejemplo el músculo liso del aparato digestivo, paradójico de los parasimpaticomiméticos sobre el tono la vejiga urinaria y el tejido vascular y respiratorio— vascular y bronquiolar. En efecto, la estimulación directa ,[3] glándulas exocrinas, y endocrinas, así como en el del receptor M3 del músculo liso de los vasos sanguíneos pulmón. Se encuentran también en el sistema nervioso produce vasoconstricción en patologías donde el endotecentral en donde inducen el vómito. Por lo general, causan lio vascular está perturbado.[9] contracción del músculo liso y un aumento en la secreción de glándulas. El receptor M3 se localiza específicamente en las superfi- Otras funciones cies celulares de las largas neuronas piramidales por toda la corteza cerebral y el hipocampo, así como en las pe- Los receptores M3 están también ubicados en varias glándulas, tanto endocrinas como exocrinas, en donde contriqueñas neuronas colinérgicas del cuerpo estriado.[4] buyen a estimular la secreción de las glándulas salivales, entre otras glándulas del cuerpo.
10.52.2
Estructura
El receptor M3 es una proteína transmembranal, es decir, atraviesa la membrana plasmática por medio de siete segmentos altamente conservados—que existe poca variabilidad en los aminoácidos de estos segmentos—, cada uno de los cuales atraviesa la membrana una vez.[5] Existe una relación directa entre las funciones del receptor y su estructura, por ejemplo, para que haya una efectiva unión del receptor a la proteína G depende de cuatro aminoácidos del tercer segmento y otros cuatro del segundo segmento.[6]
Otros efectos incluyen: • Aumento de las secreciones del estómago; • Acomodación ocular; • Por su asociación a proteínas G, puede tener un papel en la inducción de transformaciones neoplásicas dependiente de agonistas;[8] • En condiciones de ensayos de investigación, el receptor M3 puede aumentar o disminuir la mitogénesis;[8]
10.53. RECEPTOR MUSCARÍNICO M4 • El sistema nervioso central y periférico usan los receptores M3 como mediadores en la transducción de señales.[5] • Tiene un papel en la actividad de ciertas bombas de potasio dependientes de voltaje.[4]
10.52.5
Agonistas
• acetilcolina • betanecol • carbacol[10] • oxotremorina[11] • pilocarpina (en el ojo)
[1] Brann MR, Ellis J, Jørgensen H, et al. (1994). «Muscarinic acetylcholine receptor subtypes: localization and structure/function.». Prog. Brain Res. 98: pp. 121-7. PMID 8248499. Disponible en la World Wide Web: pmid= 8248499 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008. [2] «Entrez Gene: CHRM3 cholinergic receptor, muscarinic 3». [3] Eglen RM, Reddy H, Watson N, Challiss RA (1994). «Muscarinic acetylcholine receptor subtypes in smooth muscle.». Trends Pharmacol. Sci. 15 (4): pp. 114-9. PMID 8016895. Disponible en la World Wide Web: pmid= 8016895 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008.
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[5] Peralta EG, Ashkenazi A, Winslow JW, et al. (1988). «Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors.». EMBO J. 6 (13): pp. 39239. PMID 3443095. Disponible en la World Wide Web: pmid= 3443095 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008. [6] Blin N, Yun J, Wess J (1995). «Mapping of single amino acid residues required for selective activation of Gq/11 by the m3 muscarinic acetylcholine receptor.». J. Biol. Chem. 270 (30): pp. 17741-8. PMID 7629074. Disponible en la World Wide Web: pmid= 7629074 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008. [7] GUTIERREZ-REYES, Elsa, CASTANEDA-PEROZO, Darwin, PAPALE-CENTOFANTI, Jhan et al. Supersensitivity of the Cholinergic Muscarinic System in the Rat’s Brain isInduced by high Concentrations of Cu+2. Invest. clín. [online]. abr. 2002, vol.43, no.2 [citado 06 abril de 2008], p.107-118. Disponible en la World Wide Web: . ISSN 0535-5133. [8] Gutkind JS, Novotny EA, Brann MR, Robbins KC (1991). «Muscarinic acetylcholine receptor subtypes as agonistdependent oncogenes.». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (11): pp. 4703-7. PMID 1905013. Disponible en la World Wide Web: pmid= 1905013 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008. [9] Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics (11th Ed. edición). New York: McGraw-Hill. pp. page 185. ISBN 0-07-142280-3. [10] Ashkenazi A, Ramachandran J, Capon DJ (1989). «Acetylcholine analogue stimulates DNA synthesis in brain-derived cells via specific muscarinic receptor subtypes.». Nature 340 (6229): pp. 146-50. doi:10.1038/340146a0. PMID 2739737. Disponible en la World Wide Web: pmid= 2739737 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008. [11] Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). «Ch. 10». Pharmacology (5th edition edición). Elsevier Churchill Livingstone. pp. page 139. ISBN 0-443-07145-4. [12] MedlinePlus (enero de 2004). Inhalación oral de Tiotropio (en español). Último acceso 5 de abril de 2008.
10.53 Receptor muscarínico M4
En bioquímica y farmacología, el receptor muscarínico M4 (CHRM4), también llamado receptor colinérgico, muscarínico 4, es un de cinco receptores muscarínicos [4] von der Kammer H, Mayhaus M, Albrecht C, et al. (1998). «Muscarinic acetylcholine receptors activate expression humanos para el neurotransmisor acetilcolina y el nomof the EGR gene family of transcription factors.». J. Biol. bre del gen humano que codifica al receptor (en cursi[1] Chem. 273 (23): pp. 14538-44. PMID 9603968. Disponi- vas: CHRM4). Como el resto de los receptores musble en la World Wide Web: pmid= 9603968 (en inglés). carínicos, el receptor M4 está asociado a una familia de Último acceso 6 de abril de 2008. proteínas G intracelulares.[2]
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
10.53.1
Ubicación
El receptor M4 se localiza predominantemente en los axones de neuronas que parten del cerebro para inervar células diana a lo largo de la corteza cerebral y el hipocampo.[2] El receptor M4 es una proteína transmembranal, es decir, atraviesa la membrana plasmática por medio de siete segmentos áltamente conservados— que existe poca variabilidad en los aminoácidos de estos segmentos—, cada uno de los cuales atraviesa la membrana una vez.[3] El receptor se encuentra a su vez asociado a proteínas G de la clase Gᵢ los cuales usan a las vias de señalización celular de la adenilil ciclasa.[2]
10.53.2
• Brann MR, Ellis J, Jørgensen H, et al. (1994). Muscarinic acetylcholine receptor subtypes: localization and structure/function (en inglés). Prog. Brain Res. 98, pág. 121-7; pmid= 8248499.
10.54 Receptor nicotínico
Función
La señalización mediada por el receptor M4 está definida Acetilcolina por la unión de la acetilcolina a un sitio de unión sobre el receptor y termina con la expresión de genes de factores de transcripción del ADN, como el Egr-1, los cuales a su vez, inician la transcripción de proteínas celulares. No se han aclarado las aplicaciones clínicas de la comunicación mediada por el receptor M4 .[1] Se sabe, por ejemplo, que la concentración de los receptores M4 y M2 están disminuidos en el giro temporal superior del lóbulo temporal en pacientes con esquizofrenia.[4] Los efectos del receptor M4 son bloqueados por la atropina.
• von der Kammer H, Mayhaus M, Albrecht C, et al. (1998). «Muscarinic acetylcholine receptors activate expression of the EGR gene family of transcription factors.». J. Biol. Chem. 273 (23): pp. 1453844. PMID 9603968.
[3] Peralta EG, Ashkenazi A, Winslow JW, et al. (1988). «Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors.». EMBO J. 6 (13): pp. 39239. PMID 3443095. Disponible en la World Wide Web: pmid= 3443095 (en inglés). Último acceso 5 de abril de 2008. [4] CHAO DENG; HUANG Xu-Feng. Increased density of GABAA receptors in the superior temporal gyrus in schizophrenia (en inglés). Experimental brain research; 2006, vol. 168, no4, pp. 587-590 [4 page(s) (article)]. ISSN 0014-4819. Último acceso 5 de abril de 2008.
10.53.4
Enlaces externos
• Goyal RK, (1989). Muscarinic receptor subtypes. Physiology and clinical implications (en inglés). N. Engl. J. Med. 321(15); pág. 1022-9; pmid= 2674717.
Nicotina
Los receptores nicotínicos son canales iónicos colinérgicos, es decir, que son capaces de responder al mediador químico acetilcolina; se denominan nicotínicos porque pueden ser activados por la nicotina, a diferencia de los receptores muscarínicos, que son activados por la muscarina (Rawn, 1989).
10.54.1 Receptores nicotínicos de Ach Los canales iónicos son macromoléculas transmembrana las cuales proveen un poro acuoso para el paso de iones a través de la bicapa lipídica; son elementos fundamentales en actividades celulares eléctricas y tienen otras funciones. En muchos casos, su importancia reside en que los canales iónicos no son simples poros, sino que exhiben alta selectividad (Imoto, K., 1993). Por mucho tiempo ha sido reconocido el papel de la acetilcolina (ACh) como neurotransmisor en el sistema nervioso y músculo de los animales bilaterales. Dos categorías de receptores distintas están comprometidas en
10.54. RECEPTOR NICOTÍNICO
199
la respuesta al estímulo por acetilcolina; estos son: receptores nicotínicos y receptores muscarínicos. Los receptores de tipo muscarínico pertenecen a la súper-familia de receptores acoplados a proteína G; estos consisten de proteínas individuales integrales que presentan siete dominios transmembrana, en su cara citoplásmica que interaccionan con proteínas G heterotriméricas. Los receptores de acetilcolina de tipo nicotínico (nAChR) pertenecen a la superfamilia de los canales iónicos activados por ligando, estos se componen de hetero-oligómeros de cinco subunidades cada uno con cuatro dominios transmembrana (Le Novère, 1995).
pos de anillos, el anillo central compuesto por residuos polares no cargados y el anillo intermedio (más proximal del citosol) compuesto por residuos negativamente cargados localizado cercano al amino terminal del segmento M2. Trabajos de mutagénesis sitio-dirigida han mostrado que las mutaciones en la subunidad d tienen una mayor influencia sobre el anillo central y los efectos de mutaciones generadas en la subunidad g tienen repercusión sobre el anillo intermedio; esta asimetría sugiere la posibilidad que el proceso de permeación del ion está compuesto por múltiples etapas y que depende de la interacción de diferentes subunidades.
El receptor de acetilcolina de tipo nicotínico está involucrado en varias funciones centrales, entre las cuales se incluyen: control voluntario del movimiento, memoria y atención, sueño y alerta, dolor y ansiedad (Le Novère, 2002)
Para que ocurra la activación del nAChR primeramente debe ocurrir la unión de dos moléculas de acetilcolina por subunidad a, de forma cooperativa. Esta unión induce la apertura del canal que permite la difusión a través de la bicapa de los iones Na+ , K+ y Ca2+ , pero el paso de otros cationes y todos los aniones es impedido, lo cual indica la alta selectividad del receptor. Después de 1-2 ms, la acetilcolina se disocia del receptor con lo cual se cierra el poro. La exposición sostenida del receptor a acetilcolina conduce a su desensibilización, período durante el cual el receptor permanece cerrado y no responde hasta que la acetilcolina haya desaparecido del medio; los mecanismos que activan el receptor son conocidos, sin embargo el mecanismo de acción del fenómeno de desensibilización no está bien entendido.
10.54.2
Estructura
El receptor de acetilcolina de tipo nicotínico posee una arquitectura básica de pentámero, compuesto por cuatro diferentes cadenas polipeptídicas: a2b(e/g)d. Las subunidades fueron nombradas de acuerdo a su orden de migración en geles de poliacrilamida, presentando la más alta movilidad la subunidad a hasta la más baja que resultó la subunidad d. Las subunidades e y g son intercambiables. El sitio de unión de la acetilcolina se encuentra ubicado 10.54.3 en la subunidad a (Steinbach, 1989). El dominio de unión al ligando posee dos sitios para la acetilcolina, los cuales se ubican en regiones opuestas del receptor, en las interfaces a-g y a-d. Las subunidades ubicadas en el dominio de unión al ligando están organizadas en dos grupos de láminas β, éstas a su vez empacadas en un sándwich b, su unión es sustentada vía puentes disulfuros (Unwin, 2003), el dominio de unión al ligando está expuesto en la superficie extracelular y está principalmente formado por la región N-terminal de la subunidad a (Montal, 2002). Las subunidades que conforman el nAChR están a su vez compuestas por cuatro subunidades transmembrana M1M4; los dominios transmembrana presentan una alta similitud de secuencia con otros miembros de esta superfamilia, que incluye receptores de glicina y ácido g-amino butírico (GABA), particularmente, la alta conservación de secuencia de la subunidad M2 y su carácter anfipático sugiere una contribución dominante a la estructura del canal (Montal, 2002).
Historia Evolutiva de los nAChR`s.
Se estima la aparición del ancestro de los canales iónicos activados por ligando, hace al menos 2,500 millones de años, probablemente seria el punto de bifurcación entre los receptores cationicos y los aniónicos; esta aproximación ubica este ancestro previo a la aparición de los eucariotas, lo cual es sorprendentemente remoto para un receptor neuronal. Sin embargo, esto no parece un caso aislado, ya que receptores de membranas acoplados a proteínas G (un grupo importante de proteínas de señalización celular de superficie) poseen una estructura terciaria similar a la bacteriorodopsina y por lo tanto es probablemente homóloga a una proteína procariota. Estos hallazgos sugieren que estas importantes moléculas señalizadoras de membrana actualmente asociadas al sistema nervioso, estaban ya presentes en la naturaleza mucho antes de que la función de señalización celular hiciera su aparición en la evolución (Ortells, M., 1995).
La subunidad ancestral con el sitio de unión al ligando, apareció primero en el sistema nervioso central. Esta subunidad probablemente funcionó como oligómero en los primitivos bilaterales, esto se sustenta en el hecho que las subunidades a7, a8 y a9 pueden funcionar como oligómeros. Las subunidades expresadas en insectos y nematodos probablemente se originaron a partir de los La parte media del receptor está compuesta por dos gru- deutoróstomos; en el transcurso de la evolución ocurrieEsta función preponderante ha sido confirmada mediante la elaboración de mapas de difracción electrónica a 9 como a 4.6 Å, mediante los cuales se sugiere que el poro del canal está formado por 5 segmentos M2 en α-hélice, aportando cada una de las subunidades [a2b(e/g)d] un segmento transmembrana M2 (Unwin, 1993, 2003).
200
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
ron eventos de duplicación que dieron origen a dos tipos de subunidades, estas fueron la subunidad a, que posee el sitio de unión al ligando, y la subunidad b, que perdió la función de unión al ligando. Los receptores de acetilcolina se encuentran en un amplio rango de organismos, desde protozoos hasta eucariotas superiores (Tsunoyama, K., 1998).
10.55 Receptor nuclear
Estructura de algunos de los ligandos de receptores nucleares endógenos con el nombre del receptor al que se une cada uno de ellos.
En el campo de la biología molecular, los receptores nucleares son una clase de proteínas que se encuentran en el interior de células responsables de detectar la presencia de hormonas esteroideas y tiroideas, además de otra serie de moléculas. Estos receptores trabajan en concierto con otras proteínas que regulan la expresión de genes específicos y, de ese modo, controlan en el organismo procesos de desarrollo, de homeostasis y del metabolismo.
dógenas, vitamina A, vitamina D y perturbadores endocrinos xenobióticos. Debido a que los receptores nucleares regulan la expresión de un gran número de genes, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos drásticos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con diversas enfermedades, lo que explica por qué las dianas moleculares de aproximaLos receptores nucleares tienen la capacidad de unirse damente el 13% de los fármacos aprobados por la FDA directamente al ADN y regular así la expresión de los (Administración de Alimentos y Medicamentos) son regenes adyacentes. De hecho, estos receptores son clasifi- ceptores nucleares.[10] cados como factores de transcripción.[1][2] La regulación Cierto número de receptores nucleares se denominan «rede la expresión génica mediada por receptores nucleares ceptores huérfanos»,[11] ya que no se conocen ligandos sólo se produce cuando un ligando —una molécula que endógenos que se les unan. Algunos de estos receptores, afecta de algún modo el comportamiento del receptor— como FXR, LXR y PPAR, se unen a determinados interestá presente. Más específicamente, la unión de ligandos mediarios metabólicos tales como ácidos grasos, ácidos a los receptores nucleares genera un cambio conforma- biliares y/o esteroles, con muy baja afinidad. Se piensa cional en el receptor, el cual pasa a un estado activado que estos receptores podrían ejercer su función como senque le permite alterar la expresión génica. sores metabólicos. Otros receptores nucleares, tales coLa única propiedad de los receptores nucleares que les permite diferenciarse de otras clases de receptores es su capacidad de interaccionar directamente con el ADN y controlar así la expresión génica. Por ello, los receptores nucleares juegan un papel crucial tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis en el individuo adulto. Como se discutirá en detalle más abajo, los receptores nucleares podrían ser clasificados de acuerdo a su mecanismo de acción[3][4] o a su homología.[5][6]
10.55.1
Distribución
Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales), no habiéndose encontrado en protozoos, algas, hongos o plantas.[7] Entre las especies animales, no han sido encontrados en esponjas, pero sí en cnidarios y en otros animales superiores.[7] Se han descrito unos 270 receptores nucleares sólo en la especie Caenorhabditis elegans.[8] En humanos, ratón y rata se han encontrado 48, 49 y 47 receptores nucleares, respectivamente.[9]
10.55.2
Ligandos
Los ligandos que se unen y activan receptores nucleares incluyen sustancias lipofílicas tales como hormonas en-
mo CAR y PXR parecen funcionar como sensores de xenobióticos que activan la expresión de las enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de dichos xenobióticos.[12]
10.55.3 Estructura Los receptores nucleares presentan una estructura modular y contienen los siguientes dominios:[13][14] • A-B) Dominio regulador N-terminal: contiene la función de activación 1 (AF-1), cuya acción es independiente de la presencia de ligando.[15] La activación transcripcional de AF-1 suele ser muy débil, pero presenta un efecto sinérgico con AF-2 en el dominio LBD (ver a continuación) que da lugar a una regulación de la expresión génica mucho más fuerte. El dominio A-B es muy variable a nivel de secuencia entre los distintos receptores nucleares. • C) Dominio de unión a ADN (DBD): dominio muy conservado que contiene dos dedos de zinc los cuales unen específicamente una secuencia del ADN denominada elemento de respuesta a hormonas (HRE). • D) Región bisagra: región estructural que muestra una gran flexibilidad y conecta los dominios DBD y
10.55. RECEPTOR NUCLEAR
Organización estructural de los receptores nucleares Arriba – Esquema de la secuencia de aminoácidos de un receptor nuclear. Abajo – Estructura 3D de las regiones DBD (de unión a ADN) y LBD (de unión a ligando) de un receptor nuclear. Las estructuras mostradas corresponden al receptor de estrógeno. Las estructuras del dominio N-terminal (A/B), de la región bisagra (D) y del dominio C-terminal (F) aún no han sido determinadas, por lo que han sido representadas con líneas punteadas de color rojo, morado y naranja, respectivamente.
201
Mecanismo de acción de los receptores nucleares (Clase I). Esta figura describe el mecanismo del receptor nuclear (RN) de clase I el cual, en ausencia de ligando, se localiza en el citoplasma. La unión de la hormona al RN produce la disociación de las proteínas de choque térmico (HSP), la dimerización y por último la traslocación al núcleo donde el RN se unirá a una secuencia específica del ADN conocida como elemento de respuesta a hormonas (HRE). El complejo RN-ADN presenta la capacidad de reclutar otras proteínas implicadas en la transcripción de los genes diana, que expresarán proteínas que darán lugar a cambios en la función celular.
LBD. Tiene un importante papel en el tráfico celular y en la distribución subcelular. • E) Dominio de unión a ligando (LBD): este dominio se encuentra moderadamente conservado a nivel de secuencia y muy conservado a nivel de estructura entre los distintos receptores nucleares. La estructura terciaria del dominio LBD suele ser referido como un motivo sandwich de hélices alfa en el cual se disponen tres hélices alfa antiparalelas (el relleno del sandwich) flanqueadas por dos hélices alfa en uno de los laterales y otras tres hélices alfa en el otro lateral (el pan del sandwich). El surco de unión a ligando se encuentra en el interior del dominio LBD, justo debajo de las tres hélices antiparalelas del sandwich. Junto con el dominio DBD, LBD contribuye a la dimerización del receptor nuclear y, además, es capaz de unir coactivadores y correpresores. El dominio LBD también contiene la función de activación 2 (AF-2), cuya acción es dependiente de la presencia de ligando unido.[15] • F) Dominio C-terminal: este dominio muestra variabilidad entre los distintos receptores nucleares.
10.55.4
Mecanismo de acción
Los receptores nucleares (RNs) podrían ser clasificados con base en dos criterios distintos: según su mecanismo de acción o según su localización subcelular en ausencia de ligando. Las sustancias pequeñas lipofílicas tales como hormonas
Mecanismo de acción de los receptores nucleares (Clase II). Esta figura describe el mecanismo de los receptores nucleares tipo II, a pesar de que el estatus de unión del ligando se sitúa en el núcleo unido al ADN. Para el propósito de la ilustración, el receptor nuclear mostrado aquí es el receptor de hormona tiroidea (TR) formando un heterodímero con el receptor X retinoide. En ausencia de ligando, TR se encuentra unido a la proteína correpresora. Cuando el ligando está unido a TR, se produce la disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína coactivadora, que recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en la transcripción de los genes diana y su traducción a proteínas que resultará en un cambio de la función celular.
naturales, difunden a través de la membrana celular y se unen a los receptores nucleares localizados en el citoplasma (RN tipo I) o en el núcleo (RN tipo II) de la célula. Esto produce un cambio en la conformación del receptor que, dependiendo de la clase de mecanismo subyacente (tipo I ó II), pone en funcionamiento un cierto número de eventos que finalmente darán lugar a la acti-
202 vación o represión de la expresión génica.
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR Tipo IV
De este modo, los RNs podrían ser clasificados según esLos RNs de tipo IV se unen al ADN en forma tanto de tas cuatro clases de mecanismos:[3][4] monómeros como de dímeros, pero sólo uno de los dominios de unión a ADN del receptor se une a la mitad de la secuencia del HRE. Los RNs de tipo IV incluyen Tipo I miembros de la mayoría de subfamilias de RNs. La unión del ligando a los RNs de tipo I en el citosol da lugar a la disociación de las proteínas de choque térmico, la homodimerización, la traslocación (por ejemplo, mediante transporte activo) desde el citoplasma al interior del núcleo y la unión a una secuencia específica de ADN conocida con el nombre de elemento de respuesta a hormonas (HREs). Estas secuencias HREs consisten en dos repeticiones invertidas separadas por una secuencia de ADN de longitud variable.
10.55.5 Proteínas correguladoras
Los receptores nucleares unidos al elemento de respuesta a hormonas reclutan un significativo número de proteínas adicionales (referidas como correguladores transcripcionales), que facilitan o inhiben la transcripción de los genes diana.[19][20] Las funciones de estos correguladores son variadas e incluyen mecanismos que implican la remodelación de la cromatina (permitiendo una mayor o menor Entre los RNs de tipo I se incluyen miembros de la subfaaccesibilidad de la maquinaria transcripcional a los genes milia 3, tales como el receptor androgénico, el receptor de diana) o la estabilización de la unión de otras proteínas estrógenos, el receptor de glucocorticoides y el receptor correguladoras. de progesterona.[16] El complejo RN/ADN, una vez formado, reclutará otra serie de proteínas implicadas en la transcripción de los Coactivadores genes diana y su traducción a proteínas que resultará en La unión de ligandos agonistas a los receptores nucleaun cambio de la función celular. res induce un cambio conformacional del receptor que implica un incremento de la afinidad de unión por proteínas coactivadoras. Estas proteínas suelen poseer activiTipo II dad histona acetiltransferasa (HAT), que debilita la asociación de las histonas al ADN, y de este modo, facilita Los RNs de tipo II, al contrario de lo que sucede con los la transcripción de los genes diana. de tipo I, se mantienen en el núcleo independientemente de si su correspondiente ligando está o no unido, y se unen al ADN en forma de heterodímeros (normalmente, Correpresores formando un complejo con el receptor X retinoide). En ausencia de ligando, los RNs de tipo II forman un com- Por el contrario, la unión de ligandos antagonistas a los plejo con proteínas correpresoras. Cuando el ligando está receptores nucleares induce un cambio conformacional unido a TR, se produce la disociación del correpresor y del receptor que implica un incremento de la afinidad de el reclutamiento de proteínas coactivadoras, que recluta unión por proteínas correpresoras. Estas proteínas reclua su vez proteínas adicionales como la ARN polimerasa, tan enzimas con actividad histona deacetilasa (HDAC), que incrementa la afinidad de las histonas por el ADN, y implicadas en la transcripción de los genes diana. de este modo, reprime la transcripción de los genes diana. Entre los RNs de tipo II se incluyen miembros de la subfamilia 1, tales como el receptor de ácido retinoico, el receptor X retinoide y el receptor de hormona tiroidea.[17] 10.55.6 Agonismo frente a antagonismo Dependiendo del receptor implicado, de la estructura química del ligando y del tejido que se vea afectado, los ligandos de receptores nucleares pueden generar gran diLos RNs de tipo III, que incluye principalmente RNs de versidad de efectos en un rango muy amplio desde el ago[23] la subfamilia 2, son similares a los RNs de tipo I en cuanto nismo al antagonismo. a que ambos tipos se unen al ADN en forma de homodímeros. Sin embargo, RNs de tipo III, al contrario de lo Agonistas que sucede con los de tipo I, se unen a repeticiones directas, en lugar de repeticiones invertidas, de los HREs en el Cuando los ligandos endógenos (tales como hormonas del ADN. tipo del estradiol y la testosterona) se unen a sus corresTipo III
Los RNs de tipo III son receptores huérfanos, ya que sus pondientes receptores nucleares suele ser para activar de ligandos aún son desconocidos.[18] algún modo la expresión génica, lo cual es referido como
10.55. RECEPTOR NUCLEAR
203 ción genética en ausencia de ligandos endógenos. Sin embargo, sí son capaces de bloquear el efecto del agonista estableciendo una competición por el mismo sitio de unión del receptor nuclear. Estos ligandos son referidos como antagonistas. Un ejemplo clásico de fármaco antagonista es la mifepristona, que se une a los receptores de glucocorticoides y progesterona bloqueando la actividad de las correspondientes hormonas endógenas, cortisol y progesterona, respectivamente. Los ligandos antagonistas actúan mediante la inducción de un cambio conformacional en el receptor, que impide la unión del coactivador y favorece la unión del correpresor (véase la imagen inferior de la figura de la derecha). Agonistas inversos Finalmente, se han descrito algunos receptores nucleares que promueven un bajo nivel de transcripción en ausencia de agonistas (también referidos como actividad basal o constitutiva). Los ligandos sintéticos que reducen este nivel basal de actividad en los receptores nucleares son conocidos como agonistas inversos.[24]
Base estructural del mecanismo de acción de agonistas y antagonistas sobre los receptores nucleares.[21] Las estructuras mostradas en la figura corresponden al dominio de unión a ligando (LBD) del receptor de estrógenos (diagrama de cintas verdes) formando un complejo con el agonista dietilestilbestrol (arriba, PDB 3ERD ) o con el antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo, PDB 3ERT ). Los ligandos son representados mediante esferas sólidas (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa c-terminal del dominio LDB (H12, azul brillante) se sitúa de tal modo que el coactivador (rojo) puede unirse a la superficie del dominio. En la figura se muestra únicamente una pequeña parte de la proteína coactivadora, concretamente, la región denominada caja NR, que contiene la secuencia de aminoácidos LXXLL.α[22] Los antagonistas ocupan el mismo surco de unión a ligando de los receptores nucleares. Sin embargo, los ligandos antagonistas poseen una cadena lateral que desplaza por un efecto estérico la hélice alfa H12, y así poder ocupar la misma posición en el espacio que un coactivador unido. Por ello, en esta conformación, la unión de los coactivadores al dominio LBD queda bloqueada.
Moduladores selectivos de receptor Existen un cierto número de fármacos que, actuando a través de receptores nucleares, presentan una respuesta agonista en algunos tejidos y una respuesta antagonista en otros. Este comportamiento puede ser muy útil ya que permite mantener el efecto terapéutico beneficioso y deseado de un fármaco minimizando los efectos secundarios adversos. Los fármacos que poseen este perfil mixto agonista/antegonista son denominados moduladores selectivos de receptor (SRMs). Como ejemplos cabe destacar el modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERMs) y el modulador selectivo de los receptores de progesterona (SPRMs). El mecanismo de acción de los SRMs puede variar dependiendo de la estructura química del ligando y del receptor implicado, pero parece ser que muchos SRMs actúan promoviendo en el receptor un cambio conformacional intermedio entre el agonismo y el antagonismo. En aquellos tejidos donde la concentración de coactivador es más elevada que la de correpresor, el equilibrio virará hacia el agonismo. Por el contrario, si la concentración de correpresor es más elevada, el ligando se comportará como un antagonista.[25]
respuesta agonista. Los efectos agonistas de las hormonas endógenas también pueden ser mimetizados por ciertos ligandos sintéticos, como por ejemplo la dexametasona, un fármaco antiinflamatorio que se une al receptor de glucocorticoides. Los ligandos agonistas actúan mediante la inducción de un cambio conformacional en el receptor, que favorece la unión del coactivador (véase la imagen 10.55.7 Mecanismos alternativos superior de la figura de la derecha). Transactivación y transrepresión Antagonistas
El mecanismo de acción más común de los receptores nucleares implica la unión directa del receptor nuclear al Al contrario de lo observado con la dexametasona, exis- elemento de respuesta a hormonas. Este mecanismo es ten otros ligandos sintéticos de receptores nculeares que referido como transactivación. Sin embargo, algunos reno poseen aparentemente ningún efecto en la transcrip- ceptores nucleares no sólo tienen la capacidad de unirse
204
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
directamente al ADN, sino también a otros factores de transcripción. Esta unión suele dar lugar a la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso denominado transrepresión.[26] No genómicos Los efectos directos clásicos de los receptores nucleares en la regulación génica pueden tardar horas antes de que puedan hacerse visibles en las células, lo cual se debe al elevado número de pasos intermedios entre la activación del receptor nuclear y las variaciones en los niveles de expresión de las proteínas implicadas. No obstante, se ha observado que algunos efectos hormonales como el del Árbol filogenético de los receptores nucleares. estrógeno se producen en minutos tras su aplicación, lo cual no concuerda con el mecanismo de acción clásico de los receptores nucleares expuesto anteriormente. Mien• 1: Receptor de ácido retinoico-α (RARα; tras que la diana molecular de estos efectos no genómiNR1B1, HGNC RARA ) cos de los receptores nucleares aún no se ha demostra• 2: Receptor de ácido retinoico-β (RARβ; do categóricamente, se ha hipotetizado la existencia de NR1B2, HGNC RARB ) variantes de receptores nucleares que se encuentran aso• 3: Receptor de ácido retinoico-γ (RARγ; ciados a membrana, en lugar de localizarse en el núcleo NR1B3, HGNC RARG ) o en el citoplasma. Además, estos receptores asociados a membrana actúan por medio de mecanismos alternativos • Grupo C: Receptor activado por proliferadores de de transducción de señales que no implican fenómenos peroxisomas (ácidos grasos, prostaglandinas) de regulación génica.[27][28]
10.55.8
Familias de receptores nucleares
A continuación se muestra una lista con los 48 receptores nucleares humanos conocidos hasta ahora,[29] categorizados de acuerdo a la homología de secuencia.[5][6] La nomenclatura utilizada ha sido la siguiente: Subfamilia: nombre Grupo: nombre (ligando endógeno si es común al grupo entero) Miembro: nombre (abreviatura; Símbolo NRNC,[5] gen) (ligando endógeno)
Subfamilia 1: Receptores semejantes a los receptores de hormonas tiroideas • Grupo A: Receptor de hormona tiroidea (Hormona tiroidea) • 1: Receptor de hormona tiroidea-α (TRα; NR1A1, HGNC THRA )
• 1: Receptor activado por proliferadores de peroxisomas-α (PPARα; NR1C1, HGNC PPARA ) • 2: Receptor activado por proliferadores de peroxisomas-β/δ (PPARβ/δ; NR1C2, HGNC PPARD ) • 3: Receptor activado por proliferadores de peroxisomas-γ (PPARγ; NR1C3, HGNC PPARG ) • Grupo D: Rev-ErbA (hemo) • 1: Rev-ErbAα (Rev-ErbAα; HGNC NR1D1 ) • 2: Rev-ErbAβ (Rev-ErbAβ; HGNC NR1D2 ) • Grupo F: Receptor huérfano asociado a RAR (colesterol, ATRA) • 1: Receptor huérfano asociado a RAR-α (RORα; NR1F1, HGNC RORA ) • 2: Receptor huérfano asociado a RAR-β (RORβ; NR1F2, HGNC RORB ) • 3: Receptor huérfano asociado a RAR-γ (RORγ; NR1F3, HGNC RORC ) • Grupo H: Receptor X hepático (oxiesterol)
• Grupo F: COUP/EAR • 1: Factor de transcripción del promotor de la ovoalbúmina de pollo I (COUP-TFI; HGNC NR2F1 ) • 2: Factor de transcripción del promotor de la ovoalbúmina de pollo II (COUP-TFII; HGNC NR2F2 ) • 6: Gen asociado a V-erbA (EAR-2; HGNC NR2F6 )
Subfamilia 6: Receptores semejantes a los factores 10.55.11 Notas nucleares de células germinativas • α: L = residuo de leucina; X = residuo indistinto. • Grupo A: GCNF • 1: Factor nuclear de células germinativas 10.55.12 (GCNF; HGNC NR6A1 ) Subfamilia 0: Miscelánea • Grupo B: DAX/SHP • 1: Hipogonadismo sensible a dosis, región crítica de la hipoplasia adrenal, en cromosoma X, gen 1 (DAX1, HGNC NR0B1 ) • 2: Proteína heterodimérica pequeña (Shp; HGNC NR0B2 ) • Grupo C: Receptores nucleares con dos dominios de unión a ADN (2DBD-NR) (Una nueva subfamilia)[30][31]
10.55.9
Historia
Referencias
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A continuación, se muestra una breve cronología de los eventos más notables en la historia de la investigación de los receptores nucleares:[32]
[5] Nuclear Receptors Nomenclature Committee (1999). «A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily». Cell 97 (2): pp. 161–3. doi:10.1016/S00928674(00)80726-6. PMID 10219237.
• 1905 – Ernest Starling acuña la palabra hormona.
[6] Laudet V (1997). «Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor». J. Mol. Endocrinol. 19 (3): pp. 207–26. doi:10.1677/jme.0.0190207. PMID 9460643.
• 1926 – Edward Calvin Kendall y Tadeus Reichstein aíslan y determinan la estructura de la cortisona y de la tiroxina. • 1929 – Adolf Butenandt y Edward Adelbert Doisy aíslan y determinan, de forma independiente, la estructura del estrógeno. • 1961 – Elwood Jensen aísla el receptor de estrógeno. • 1980s – Pierre Chambon, Ronald Evans y Björn Vennström clona aíslan los receptores de estrógeno, de glucocorticoides y de hormona tiroidea, respectivamente. • 2004 – Pierre Chambon, Ronald Evans, y Elwood Jensen son galardonados con el Premio Albert Lasker por Investigación Médica Básica, el cual suele preceder frecuentemente a la concesión del Premio Nobel en Medicina o Fisiología.
10.55.10 Véase también • Receptor celular • Receptor intracelular • Receptor de esteroides • Factor de transcripción
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10.55. RECEPTOR NUCLEAR
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10.55.13 Enlaces externos • MeSH Nuclear+Receptors • Vincent Laudet (2006). «The IUPHAR Compendium of the Pharmacology and Classification of the Nuclear Receptor Superfamily 2006E». The International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Consultado el 21-02-2008. • «Nuclear Receptor online journal». published by BioMed Central (no longer accepting submissions since May 2007). Consultado el 21-02-2008.
208
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
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10.56.1
Localización
Los receptores opioides se encuentran localizados predominantemente en el sistema nervioso (en el encéfalo, especialmente en el área tegmental ventral, y a lo largo de la médula espinal y en la periferia).
• efectos centrales • sedación • euforia • analgesia • depresión respiratoria • supresión de la tos • miosis • náuseas y vómitos • acciones neuroendocrinas • otros • efectos periféricos • gastrointestinales • cardiovasculares
10.56.2
Tipos de receptores
Han sido identificados, al menos, tres tipos de receptores opioides: • MOP = μOP = Mu • DOP = δOP = Delta
• liberación de histamina • renales y urinarios • otros
10.56.5 Véase también • receptor celular
• KOP = κOP = Kappa La nomenclatura varía en función de la literatura empleada, si bien la Unión Internacional de Farmacología recomienda la primera de todas ellas. Todos ellos presentan una gran similitud estrucural, son receptores de membrana de tipo metabotrópico acoplados a proteínas G, aunque poseen diferentes ligandos y producen, en consecuencia, algunas acciones similares y otras diferentes.
10.56.6 Bibliografía • Álvarez, Y. y Farré, M. (2005). «Farmacología de los opioides». Adicciones 17. 21-40. • Cabrera, R. y Torrecilla, J.M. (Eds.) (2006). Manual de drogodependencias. Parámetro desconocido |publiación= ignorado (ayuda)
10.59. RECEPTOR TESTICULAR 2 • Kandel, E.R., Schwartz, J.H. y Jessell, T.M. (2005). Neurociencia y conducta. Madrid: Prentice Hall. • Lorenzo, P., Ladero, J.M., Leza, J.C. y Lizasoain, I. (2003). Drogodependencias: farmacología, patología, psicología, legislación. Madrid: Editorial Panamericana. • Organización Mundial de la Salud (2005). Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas. Washington: OMS. • Valverde, O. y Maldonado, R. (2005). «Neurobiología de la adicción a opiáceos». Adicciones 17. 41-56.
10.57 Receptor retinoide
209
10.58.1 Referencias [1] Lee YF, Lee HJ, Chang C (2002). «Recent advances in the TR2 and TR4 orphan receptors of the nuclear receptor superfamily». J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 81 (45): pp. 291–308. doi:10.1016/S0960-0760(02)00118-8. PMID 12361719. [2] Chang C, Kokontis J, Acakpo-Satchivi L, Liao S, Takeda H, Chang Y (1989). «Molecular cloning of new human TR2 receptors: a class of steroid receptor with multiple ligand-binding domains». Biochem. Biophys. Res. Commun. 165 (2): pp. 735–41. doi:10.1016/S0006291X(89)80028-2. PMID 2597158. [3] Yoshikawa T, DuPont BR, Leach RJ, Detera-Wadleigh SD (1996). «New variants of the human and rat nuclear hormone receptor, TR4: expression and chromosomal localization of the human gene». Genomics 35 (2): pp. 361– 6. doi:10.1006/geno.1996.0368. PMID 8661150.
Los receptores retinoides son receptores nucleares (una [4] Chang C, Da Silva SL, Ideta R, Lee Y, Yeh S, Burbach JP (1994). «Human and rat TR4 orphan recepclase de proteínas) que unen retinoides como por ejemtors specify a subclass of the steroid receptor superfaplo el ácido retinoico. Cuando están unidos a un retinoimily». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (13): pp. 6040–4. de, actúan como factores de transcripción, alterando la doi:10.1073/pnas.91.13.6040. PMID 8016112. expresión génica de aquellos genes diana que posean en sus promotores los correspondientes elementos de respuesta. A continuación se indican los diferentes tipos y 10.58.2 Enlaces externos subtipos de receptores retinoides descritos hasta el momento: • MeSH nuclear+receptor+subfamily+2,+group+C,+member+1 Receptores de ácido retinoico (RARs) • Receptor de ácido retinoico alfa (RARA) • Receptor de ácido retinoico beta (RARB) • Receptor de ácido retinoico gamma (RARG) Receptores X retinoides (RXRs) • Receptor X retinoide alfa (RXRA) • Receptor X retinoide beta (RXRB) • Receptor X retinoide gamma (RXRG)
• MeSH NR2C2+protein,+human
10.59 Receptor testicular 2 El receptor testicular 2 (TR2) es un factor de transcripción perteneciente a la familia de los receptores nucleares, codificado en humanos por el gen HGNC NR2C1 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 2, group C, member 1”).[1]
10.59.1 Interacciones El receptor testicular 2 ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • Receptor de estrógeno alfa[2]
10.58 Receptor testicular
• HDAC3[3][4][5]
• HDAC4[4][5] Los receptores testiculares son factores de transcripción intracelulares pertenecientes a la familia de los receptores • Receptor androgénico[6] [1] nucleares. Se han descrito dos formas de este receptor, el receptor testicular 2 y el receptor testicular 4, cada uno de los cuales es codificado por dos genes separa- 10.59.2 Véase también dos e independientes, HGNC NR2C1 y HGNC NR2C2 , respectivamente.[2][3][4] • Receptor testicular
210
10.59.3
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
Referencias
[1] «Entrez Gene: NR2C1 nuclear receptor subfamily 2, group C, member 1». [2] Hu, Yueh-Chiang; Shyr Chih-Rong, Che Wenyi, Mu Xiao-Min, Kim Eungseok, Chang Chawnshang (Sep. 2002). «Suppression of estrogen receptor-mediated transcription and cell growth by interaction with TR2 orphan receptor». J. Biol. Chem. (United States) 277 (37): pp. 33571–9. doi:10.1074/jbc.M203531200. ISSN 00219258. PMID 12093804. [3] Li, Guangjin; Franco Peter J, Wei Li-Na (Oct. 2003). «Identification of histone deacetylase-3 domains that interact with the orphan nuclear receptor TR2». Biochem. Biophys. Res. Commun. (United States) 310 (2): pp. 384– 90. ISSN 0006-291X. PMID 14521922. [4] Franco, Peter J; Li Guangjin, Wei Li-Na (Aug. 2003). «Interaction of nuclear receptor zinc finger DNA binding domains with histone deacetylase». Mol. Cell. Endocrinol. (Ireland) 206 (1-2): pp. 1–12. ISSN 0303-7207. PMID 12943985. [5] Franco, P J; Farooqui M, Seto E, Wei L N (Aug. 2001). «The orphan nuclear receptor TR2 interacts directly with both class I and class II histone deacetylases». Mol. Endocrinol. (United States) 15 (8): pp. 1318–28. ISSN 08888809. PMID 11463856. [6] Mu, Xiaomin; Chang Chawnshang (Oct. 2003). «TR2 orphan receptor functions as negative modulator for androgen receptor in prostate cancer cells PC-3». Prostate (United States) 57 (2): pp. 129–33. doi:10.1002/pros.10282. ISSN 0270-4137. PMID 12949936.
10.60 Receptor testicular 4 El receptor testicular 4 (TR4) es un factor de transcripción perteneciente a la familia de los receptores nucleares, codificado en humanos por el gen HGNC NR2C2 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 2, group C, member 2”).[1]
10.60.1
Interacciones
El receptor testicular 4 ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • Receptor de estrógeno alfa[2] • Factor nuclear 4 alfa de hepatocito[3] • Receptor androgénico[4]
10.60.2
Véase también
• Receptor testicular
10.60.3 Referencias [1] «Entrez Gene: NR2C2». [2] Shyr, Chih-Rong; Hu Yueh-Chiang, Kim Eungseok, Chang Chawnshang (Apr. 2002). «Modulation of estrogen receptor-mediated transactivation by orphan receptor TR4 in MCF-7 cells». J. Biol. Chem. (United States) 277 (17): pp. 14622–8. doi:10.1074/jbc.M110051200. ISSN 0021-9258. PMID 11844790. [3] Lin, Wen-Jye; Li Jie, Lee Yi-Fen, Yeh Shauh-Der, Altuwaijri Saleh, Ou Jing-Hsiung, Chang Chawnshang (Mar. 2003). «Suppression of hepatitis B virus core promoter by the nuclear orphan receptor TR4». J. Biol. Chem. (United States) 278 (11): pp. 9353–60. doi:10.1074/jbc.M205944200. ISSN 0021-9258. PMID 12522137. [4] Lee, Y F; Shyr C R, Thin T H, Lin W J, Chang C (Dec. 1999). «Convergence of two repressors through heterodimer formation of androgen receptor and testicular orphan receptor-4: a unique signaling pathway in the steroid receptor superfamily». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 96 (26): pp. 14724–9. ISSN 0027-8424. PMID 10611280.
10.61 Receptor tirosina quinasa (Ver tirosina quinasa) En biología celular y molecular, un receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.
10.61.1 Referencias • Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8. • Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-061974-3.
10.62. RECEPTOR X DE PREGNANO
10.62 Receptor X de pregnano El receptor X de pregnano (PXR), también conocido como NR1I2 (de sus siglas en ingés “nuclear receptor subfamily 1, group I, member 2”) es un factor de transcripción de la familia de los receptores nucleares codificado en humanos por el gen HGNC NR1I2 ,[1][2][3][4] cuya función primaria consiste en detectar la presencia de sustancias tóxicas o extrañas en la célula y, en respuesta, activar la expresión de proteínas encargadas de la detoxificación y eliminación de dichas sustancias fuera del cuerpo.[5] PXR se caracteriza por presentar un dominio de unión a ligando y un dominio de unión a ADN. Este receptor es un regulador transcripcional del gen CYP3A4 del citocromo P450, mediante su unión al elemento de respuesta del promotor CYP3A4 en forma de un heterodímero formado junto con el receptor RXR de ácido retinoico. PXR es activado por diversos compuestos que inducen la expresión de CYP3A4, tales como dexametasona y rifampicina. Se han descrito diversas variantes transcripcionales por splicing alternativo del gen, que codifican diferentes isoformas del receptor, algunas de las cuales utilizan un codón no AUG (CUG) de inicio de la traducción. Sin embargo, aún no se han caracterizado totalmente las variantes transcripcionales mencionadas.[6][4][7]
10.62.1
Activación
PXR es activado por un gran número de compuestos endógenos y exógenos, como esteroides, antibióticos, antifúngicos, ácidos biliares, hiperforina, un constituyente del antidepresivo de hierbas St. John’s Wort y muchos otros compuestos de hierbas.[5]
10.62.2
Función
Al igual que ocurre con otros receptores nucleares de tipo II, cuando PXR se activa forma un heterodímero con el receptor X retinoide, y se une al elemento de respuesta a hormonas en el ADN induciendo la expresión de determinados genes.[5]
211
[2] Entrez result for NR1I2. [3] Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (September 1998). «The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions». J. Clin. Invest. 102 (5): pp. 1016–23. doi:10.1172/JCI3703. PMID 9727070. [4] Bertilsson G, Heidrich J, Svensson K, Asman M, Jendeberg L, Sydow-Bäckman M, Ohlsson R, Postlind H, Blomquist P, Berkenstam A (October 1998). «Identification of a human nuclear receptor defines a new signaling pathway for CYP3A induction». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (21): pp. 12208–13. doi:10.1073/pnas.95.21.12208. PMID 9770465. PMC 22810. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view= long&pmid=9770465. [5] Kliewer S, Goodwin B, Willson T (2002). «The nuclear pregnane X receptor: a key regulator of xenobiotic metabolism». Endocr. Rev. 23 (5): pp. 687–702. doi:10.1210/er.2001-0038. PMID 12372848. [6] «Entrez Gene: NR1I2 nuclear receptor subfamily 1, group I, member 2». [7] Zhang J, Kuehl P, Green ED, Touchman JW, Watkins PB, Daly A, Hall SD, Maurel P, Relling M, Brimer C, Yasuda K, Wrighton SA, Hancock M, Kim RB, Strom S, Thummel K, Russell CG, Hudson JR Jr, Schuetz EG, Boguski MS (October 2001). «The human pregnane X receptor: genomic structure and identification and functional characterization of natural allelic variants». Pharmacogenetics 11 (7): pp. 555–572. PMID 11668216. [8] Falkner KC, Pinaire JA, Xiao GH, Geoghegan TE, Prough RA (September 2001). «Regulation of the rat glutathione S-transferase A2 gene by glucocorticoids: involvement of both the glucocorticoid and pregnane X receptors». Mol. Pharmacol. 60 (3): pp. 611– 9. PMID 11502894. http://molpharm.aspetjournals.org/ cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11502894. [9] Staudinger JL, Goodwin B, Jones SA, Hawkins-Brown D, MacKenzie KI, LaTour A, Liu Y, Klaassen CD, Brown KK, Reinhard J, Willson TM, Koller BH, Kliewer SA (March 2001). «The nuclear receptor PXR is a lithocholic acid sensor that protects against liver toxicity». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (6): pp. 3369–74. doi:10.1073/pnas.051551698. PMID 11248085.
Una de las primeras dianas tras la activación de PXR es la inducción de CYP3A4, una importante enzima oxi- [10] Synold TW, Dussault I, Forman BM (May 2001). «The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug dativa de fase I que es responsable del metabolismo de metabolism and efflux». Nat. Med. 7 (5): pp. 584–90. [3][4] numerosas drogas. Además, PXR activa la expredoi:10.1038/87912. PMID 11329060. sión de enzimas conjugativas de fase II, tales como la [8] glutation S-transferasa, y la de proteínas transporte de [11] Geick A, Eichelbaum M, Burk O (May 2001). «Nuclear entrada y salida de fase III, tales como OATP2[9] y Preceptor response elements mediate induction of intestinal glicoproteína.[10][11] MDR1 by rifampin». J. Biol. Chem. 276 (18): pp. 14581– 7. doi:10.1074/jbc.M010173200. PMID 11297522.
10.62.3
Referencias
[1] This is the official name, from Nuclear Receptor subfamily 1, group I, member 2.
10.62.4 Enlaces externos • MeSH pregnane+X+receptor
212
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
10.63 Receptor X hepático beta
receptor de ácido retinoico, receptor de hormona tiroidea y receptor de vitamina D.
El receptor X hepático beta, también denominado LXR-β ó NR1H2 (de sus siglas en inglés “Nuclear receptor subfamily 1, group H, member 2”), es uno de los miembros de la familia de factores de transcripción de receptores nucleares, codificado en humanos por el gen HGNC NR1H2 .[1]
Al igual que ocurre con otros receptores nucleares de tipo II, el heterodímero de RXR en ausencia de ligando se encuentra unido a los elementos de respuesta a hormonas con proteínas correpresoras. La unión de un ligando agonista a RXR da lugar a la disociación del correpresor y el reclutamiento de las proteínas coactivadoras que activan el promotor y así la transcripción de los genes diana. Los receptores LX (LXRs) fueron identificados originalmente como miembros del grupo de los receptores huérfanos dentro de la superfamilia de los receptores nuclea10.64.1 Véase también res, ya que sus ligandos eran desconocidos. Al igual que ocurre en otros receptores de la familia, los LXRs hetero• Receptor de ácido retinoico dimerizan con el receptor X retinoide y se unen a elementos de respuesta espcíficos (LXREs) caracterizados por • RXRA repeticiones directas separadas por 4 nucleótidos. Dos de • RXRB los genes, alfa (LXRA) y beta (LXRB), son conocidos por codificar proteínas LXR.[1] • RXRG
10.63.1
Interacciones
El receptor X hepático beta ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • NCOA6[2] • Receptor X retinoide alfa[3]
10.63.2
Referencias
[1] «Entrez Gene: NR1H2 nuclear receptor subfamily 1, group H, member 2». [2] Lee, S K; Jung S Y, Kim Y S, Na S Y, Lee Y C, Lee J W (Feb. 2001). «Two distinct nuclear receptor-interaction domains and CREB-binding protein-dependent transactivation function of activating signal cointegrator-2». Mol. Endocrinol. (United States) 15 (2): pp. 241–54. ISSN 0888-8809. PMID 11158331. [3] Seol, W; Choi H S, Moore D D (Jan. 1995). «Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors». Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 9 (1): pp. 72–85. ISSN 0888-8809. PMID 7760852.
10.64 Receptor X retinoide El receptor X retinoide (RXR) es un tipo de receptor nuclear que es activado por el ácido retinoico.[1][2] Se han descrito tres receptores diferentes de este tipo: receptor X retinoide alfa (RXRA), receptor X retinoide beta (RXRB) y receptor X retinoide gamma (RXRG), codificados por los genes rxrA, rxrB y rxrG, respectivamente. Los receptores RXR forman heterodímeros con la subfamilia 1 de receptores nucleares de hormona tiroidea, incluyendo los receptores CAR, FXR, LXR, PPAR, PXR,
10.64.2 Referencias [1] Germain P, Chambon P, Eichele G, Evans RM, Lazar MA, Leid M, De Lera AR, Lotan R, Mangelsdorf DJ, Gronemeyer H (2006). «International Union of Pharmacology. LXIII. Retinoid X receptors». Pharmacol Rev 58 (4): pp. 760–72. doi:10.1124/pr.58.4.7. PMID 17132853. [2] Allenby G, Bocquel MT, Saunders M, Kazmer S, Speck J, Rosenberger M, Lovey A, Kastner P, Grippo JF, Chambon P, Levin AA (1993). «Retinoic acid receptors and retinoid X receptors: interactions with endogenous retinoic acids». Proc Natl Acad Sci USA 90 (1): pp. 30–4. doi:10.1073/pnas.90.1.30. PMID 8380496.
10.64.3 Enlaces externos • MeSH Retinoid+X+Receptors
10.65 Receptor X retinoide alfa El receptor X retinoide alfa (RXRA), también conocido como NR2B1 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 2, group B, member 1”), es un receptor nuclear codificado, en humanos, por el gen rxrA.[1] Los receptores X retinoides (RXRs) y los receptores de ácido retinoico (RARs) son receptores nucleares que actúan como intermediarios de los efectos biológicos de los retinoides en la activación del gen que codifica las proteínas implicadas en la síntesis de ácido retinoico. Estos receptores ejercen su acción mediante la unión, como homodímeros o como heterodímeros, a secuencias específicas en los promotores de los genes diana, y la regulación de su transcripción. La proteína RXRA es un miembro de la superfamilia de factores de transcripción de receptores de hormonas tiroideas y esteroideas.[2]
10.65. RECEPTOR X RETINOIDE ALFA
10.65.1
Interacciones
El receptor X retinoide alfa ha demostrado ser capaz de interaccionar con: • NFKBIB[3]
213
10.65.3 Referencias [1] Mangelsdorf DJ, Ong ES, Dyck JA, Evans RM (May 1990). «Nuclear receptor that identifies a novel retinoic acid response pathway». Nature 345 (6272): pp. 224–9. doi:10.1038/345224a0. PMID 2159111. [2] «Entrez Gene: RXRA retinoid X receptor, alpha».
• CLOCK[4] • TRIM24[5][6] • NCOA2[6][7] • Shp[8][9] • NPAS2[4] • POU2F1[10][11] • ITGB3BP[12] • Proteína de unión a TATA[13] • IGFBP3[14] • NCOA3[15][6] • NRIP1[16][17] • NCOA6[18][19][20][21] • Receptor de hormona tiroidea beta[22][23] • Receptor de ácido retinoico alfa[24][25] • NGfIB[26] • TADA3L[27] • BCL3[28] • PPARG[29][30][31] • RNF8[32] • PPARGC1A[33] • BRD8[34] • Receptor X hepático beta[35] • MyoD[36] • FXR[35] • Receptor de calcitriol[37][7]
10.65.2
Véase también
• Receptor X retinoide
[3] Na, S Y; Kim H J, Lee S K, Choi H S, Na D S, Lee M O, Chung M, Moore D D, Lee J W (Feb. 1998). «IkappaBbeta interacts with the retinoid X receptor and inhibits retinoid-dependent transactivation in lipopolysaccharidetreated cells». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (6): pp. 3212–5. ISSN 0021-9258. PMID 9452433. [4] McNamara, P; Seo S B, Rudic R D, Sehgal A, Chakravarti D, FitzGerald G A (Jun. 2001). «Regulation of CLOCK and MOP4 by nuclear hormone receptors in the vasculature: a humoral mechanism to reset a peripheral clock». Cell (United States) 105 (7): pp. 877–89. ISSN 0092-8674. PMID 11439184. [5] Thénot, S; Henriquet C, Rochefort H, Cavaillès V (May. 1997). «Differential interaction of nuclear receptors with the putative human transcriptional coactivator hTIF1». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (18): pp. 12062–8. ISSN 0021-9258. PMID 9115274. [6] Lee, Wen-yi; Noy Noa (Feb. 2002). «Interactions of RXR with coactivators are differentially mediated by helix 11 of the receptor’s ligand binding domain». Biochemistry (United States) 41 (8): pp. 2500–8. ISSN 0006-2960. PMID 11851396. [7] Zhang, C; Baudino T A, Dowd D R, Tokumaru H, Wang W, MacDonald P N (Nov. 2001). «Ternary complexes and cooperative interplay between NCoA62/Ski-interacting protein and steroid receptor coactivators in vitamin D receptor-mediated transcription». J. Biol. Chem. (United States) 276 (44): pp. 40614–20. doi:10.1074/jbc.M106263200. ISSN 0021-9258. PMID 11514567. [8] Lee, Y K; Dell H, Dowhan D H, Hadzopoulou-Cladaras M, Moore D D (Jan. 2000). «The orphan nuclear receptor SHP inhibits hepatocyte nuclear factor 4 and retinoid X receptor transactivation: two mechanisms for repression». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 20 (1): pp. 187–95. ISSN 0270-7306. PMID 10594021. [9] Brendel, Carole; Schoonjans Kristina, Botrugno Oronza A, Treuter Eckardt, Auwerx Johan (Sep. 2002). «The small heterodimer partner interacts with the liver X receptor alpha and represses its transcriptional activity». Mol. Endocrinol. (United States) 16 (9): pp. 2065–76. ISSN 0888-8809. PMID 12198243. [10] Préfontaine, G G; Walther R, Giffin W, Lemieux M E, Pope L, Haché R J (Sep. 1999). «Selective binding of steroid hormone receptors to octamer transcription factors determines transcriptional synergism at the mouse mammary tumor virus promoter». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (38): pp. 26713–9. ISSN 0021-9258. PMID 10480874.
214
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CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
[20] Kong, Hee Jeong; Park Min Jung, Hong SunHwa, Yu Hyun Jung, Lee Young Chul, Choi Young Hyun, Cheong JaeHun (Nov. 2003). «Hepatitis B virus X protein regulates transactivation activity and protein stability of the cancer-amplified transcription coactivator ASC2». Hepatology (United States) 38 (5): pp. 1258–66. doi:10.1053/jhep.2003.50451. ISSN 0270-9139. PMID 14578865. [21] Ko, Lan; Cardona Guemalli R, Iwasaki Toshiharu, Bramlett Kelli S, Burris Thomas P, Chin William W (Jan. 2002). «Ser-884 adjacent to the LXXLL motif of coactivator TRBP defines selectivity for ERs and TRs». Mol. Endocrinol. (United States) 16 (1): pp. 128–40. ISSN 0888-8809. PMID 11773444. [22] Monden, T; Wondisford F E, Hollenberg A N (Nov. 1997). «Isolation and characterization of a novel liganddependent thyroid hormone receptor-coactivating protein». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (47): pp. 29834–41. ISSN 0021-9258. PMID 9368056. [23] Jeyakumar, M; Tanen M R, Bagchi M K (Jun. 1997). «Analysis of the functional role of steroid receptor coactivator-1 in ligand-induced transactivation by thyroid hormone receptor». Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 11 (6): pp. 755–67. ISSN 0888-8809. PMID 9171239. [24] Benkoussa, Madjid; Brand Céline, Delmotte MarieHélène, Formstecher Pierre, Lefebvre Philippe (Jul. 2002). «Retinoic acid receptors inhibit AP1 activation by regulating extracellular signal-regulated kinase and CBP recruitment to an AP1-responsive promoter». Mol. Cell. Biol. (United States) 22 (13): pp. 4522–34. ISSN 02707306. PMID 12052862. [25] Bugge, T H; Pohl J, Lonnoy O, Stunnenberg H G (Apr. 1992). «RXR alpha, a promiscuous partner of retinoic acid and thyroid hormone receptors». EMBO J. (ENGLAND) 11 (4): pp. 1409–18. ISSN 0261-4189. PMID 1314167. [26] Lin, Bingzhen; Kolluri Siva Kumar, Lin Feng, Liu Wen, Han Young-Hoon, Cao Xihua, Dawson Marcia I, Reed John C, Zhang Xiao-kun (Feb. 2004). «Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3». Cell (United States) 116 (4): pp. 527–40. ISSN 0092-8674. PMID 14980220. [27] Zeng, Musheng; Kumar Ajay, Meng Gaoyuan, Gao Qingshen, Dimri Goberdhan, Wazer David, Band Hamid, Band Vimla (Nov. 2002). «Human papilloma virus 16 E6 oncoprotein inhibits retinoic X receptor-mediated transactivation by targeting human ADA3 coactivator». J. Biol. Chem. (United States) 277 (47): pp. 45611–8. doi:10.1074/jbc.M208447200. ISSN 0021-9258. PMID 12235159. [28] Na, S Y; Choi H S, Kim J W, Na D S, Lee J W (Nov. 1998). «Bcl3, an IkappaB protein, as a novel transcription coactivator of the retinoid X receptor». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (47): pp. 30933–8. ISSN 00219258. PMID 9812988.
10.66. RECEPTOR X RETINOIDE BETA
[29] Tontonoz, P; Graves R A, Budavari A I, ErdjumentBromage H, Lui M, Hu E, Tempst P, Spiegelman B M (Dec. 1994). «Adipocyte-specific transcription factor ARF6 is a heterodimeric complex of two nuclear hormone receptors, PPAR gamma and RXR alpha». Nucleic Acids Res. (ENGLAND) 22 (25): pp. 5628–34. ISSN 03051048. PMID 7838715. [30] Berger, J; Patel H V, Woods J, Hayes N S, Parent S A, Clemas J, Leibowitz M D, Elbrecht A, Rachubinski R A, Capone J P, Moller D E (Apr. 2000). «A PPARgamma mutant serves as a dominant negative inhibitor of PPAR signaling and is localized in the nucleus». Mol. Cell. Endocrinol. (IRELAND) 162 (1-2): pp. 57–67. ISSN 03037207. PMID 10854698.
215
«Isolation and characterization of a novel coactivator protein, NCoA-62, involved in vitamin D-mediated transcription». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (26): pp. 16434–41. ISSN 0021-9258. PMID 9632709.
10.66 Receptor X retinoide beta El receptor X retinoide beta (RXRB), también conocido como NR2B2 (de sus siglas en inglés “nuclear receptor subfamily 2, group B, member 2”), es un receptor nuclear codificado, en humanos, por el gen rxrB.[1]
La proteína RXRB pertenece a la familia de receptores X retinoides (RXR) dentro de los receptores nucleares que [31] Gampe, R T; Montana V G, Lambert M H, Miller A actúan como intermediarios de los efectos biológicos de B, Bledsoe R K, Milburn M V, Kliewer S A, Willson T los retinoides en la activación del gen que codifica las proM, Xu H E (Mar. 2000). «Asymmetry in the PPARgamma/RXRalpha crystal structure reveals the molecular ba- teínas implicadas en la síntesis de ácido retinoico. Estos sis of heterodimerization among nuclear receptors». Mol. receptores forman homodímeros con el receptor de áciCell (UNITED STATES) 5 (3): pp. 545–55. ISSN 1097- do retinoico, con el receptor de hormona tiroidea y con el receptor de calcitriol, incrementando así tanto la unión 2765. PMID 10882139. al ADN como la actividad transcripcional de los corres[32] Takano, Yukihiko; Adachi Seiji, Okuno Masataka, Mu- pondientes elementos de respuesta. El gen rxrB se localito Yoshinori, Yoshioka Takashi, Matsushima-Nishiwaki za dentro de la región que codifica el complejo mayor de Rie, Tsurumi Hisashi, Ito Kenichi, Friedman Scott L, histocompatibilidad (MHC) de clase II, en el cromosoma Moriwaki Hisataka, Kojima Soichi, Okano Yukio (Apr. 6. Se ha descrito la existencia de una variante que se ge2004). «The RING finger protein, RNF8, interacts with nera por splicing alternativo, pero aún no se ha podido retinoid X receptor alpha and enhances its transcriptiondeterminar el tamaño de la secuencia de dicha variante.[1] stimulating activity». J. Biol. Chem. (United States) 279 (18): pp. 18926–34. doi:10.1074/jbc.M309148200. ISSN 0021-9258. PMID 14981089. [33] Delerive, Philippe; Wu Yifei, Burris Thomas P, Chin William W, Suen Chen S (Feb. 2002). «PGC-1 functions as a transcriptional coactivator for the retinoid X receptors». J. Biol. Chem. (United States) 277 (6): pp. 3913–7. doi:10.1074/jbc.M109409200. ISSN 0021-9258. PMID 11714715. [34] Monden, T; Kishi M, Hosoya T, Satoh T, Wondisford F E, Hollenberg A N, Yamada M, Mori M (Oct. 1999). «p120 acts as a specific coactivator for 9-cis-retinoic acid receptor (RXR) on peroxisome proliferator-activated receptor-gamma/RXR heterodimers». Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 13 (10): pp. 1695–703. ISSN 08888809. PMID 10517671.
10.66.1 Véase también • Receptor X retinoide
10.66.2 Referencias [1] «Entrez Gene: RXRB retinoid X receptor, beta».
10.67 Receptor X retinoide gamma
El receptor X retinoide gamma (RXRG), también conocido como NR2B3 (de sus siglas en inglés “nuclear re[35] Seol, W; Choi H S, Moore D D (Jan. 1995). «Isolation ceptor subfamily 2, group B, member 3”), es un receptor of proteins that interact specifically with the retinoid X nuclear codificado, en humanos, por el gen rxrG.[1] receptor: two novel orphan receptors». Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 9 (1): pp. 72–85. ISSN 0888-8809. PMID 7760852.
La proteína RXRG pertenece a la familia de receptores X retinoides (RXR) dentro de los receptores nucleares que actúan como intermediarios de los efectos biológi[36] Froeschlé, A; Alric S, Kitzmann M, Carnac G, Auradé cos antiproliferativos del ácido retinoico. Este receptor F, Rochette-Egly C, Bonnieu A (Jul. 1998). «Retinoic forma homodímeros con el receptor de ácido retinoico, acid receptors and muscle b-HLH proteins: partners in con el receptor de hormona tiroidea y con el receptor de retinoid-induced myogenesis». Oncogene (ENGLAND) 16 (26): pp. 3369–78. doi:10.1038/sj.onc.1201894. ISSN calcitriol, incrementando así tanto la unión al ADN como la actividad transcripcional de los correspondientes 0950-9232. PMID 9692544. elementos de respuesta. El gen rxrG se expresa a nive[37] Baudino, T A; Kraichely D M, Jefcoat S C, Winches- les significativamente bajos en células no pequeñas de las ter S K, Partridge N C, MacDonald P N (Jun. 1998). células cancerígenas de cáncer de pulmón. Se ha descrito
216
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
la existencia de diferentes variantes generadas por splicing alternativo, que dan lugar a diversas isoformas del receptor RXRG, las cuales han sido caracterizadas.[1]
10.67.1
Interacciones
asocia con la cadena ϒ del receptor FcƐ tipo I (FcƐRIϒ), que contiene ITAMs y transmite una señal positiva. • Receptores sin región transmembrana que corresponde a una molécula soluble (LILRA3).
El receptor X retinoide gamma ha demostrado ser capaz de interaccionar con: Algunos miembros de los LILRs reconocen a moléculas MHC clase I. De éstos, los receptores inhibido• ITGB3BP[2] res LILRB1 y LILRB2 presentan una amplia especificidad para moléculas MCH-I tanto clásicas como no clásicas con una unión preferencial a la molécula β210.67.2 Véase también microglobulina. En cambio, los receptores activadores LILRA1 y LILRA3 se unen a las cadenas pesadas de las • Receptor X retinoide moléculas MCH-I libres de β2-microglobulina, en particular, a los alelos de HLA-C 3.[3]
10.67.3
Referencias
[1] «Entrez Gene: RXRG retinoid X receptor, gamma». [2] Li, D; Wang F, Samuels H H (Dec. 2001). «Domain structure of the NRIF3 family of coregulators suggests potential dual roles in transcriptional regulation». Mol. Cell. Biol. (United States) 21 (24): pp. 8371–84. doi:10.1128/MCB.21.24.8371-8384.2001. ISSN 02707306. PMID 11713274.
10.68 Receptores leucocitarios tipo inmunoglobulina (LILR)
10.68.2 Referencias [1] Kelley J, Walter L, Trowsdale J. Comparative genomics of natural killer cell receptor gene clusters. PLoS Genet. 2005 Aug;1(2):129-39. [2] D. Brown, R. L. Allen y J. Trowsdale. The LILR family: modulators of innate and adaptive immune pathways in health and disease. Tissue Antigens (2004) 64:215. [3] D.C. Jones, V. Kosmoliaptsis, R. Apps, N. Lapaque, I. Smith, A. Kono, C. Chang, L.H. Boyle, C.J. Taylor, J. Trowsdale, R.L. Allen. “HLA class I allelic sequence and conformation regulate leukocyte Ig-like receptor binding”. J Immunol (2011), 186: 2990–2997.
Los Receptores leucocitarios tipo inmunoglobulina (LILR) también conocidos como ILTs, LIRs y CD85, son una familia de receptores que se encuentran situados en la superficie exterior de varios tipos de células, incluyendo linfocitos T, células NK, monocitos, macrófagos, 10.68.3 Enlaces externos células dendríticas y algunos de ellos en linfocitos B y • Libro NCBI en línea The Kir Gene Cluster, Mary granulocitos. Poseen funciones activadoras e inhibitoriaCarrington and Paul Norman.. sen. Se encuentran codificados por 13 genes localizados en el cromosoma 19q13.4[1] • IMGT Lexique KIR and LILR/ILT receptors.
10.68.1
Estructura y clasificación
Estos receptores pueden tener dos o cuatro dominios extracelulares tipo inmunoglubulinas y de acuerdo a su estructura se distinguen tres grupos: • Receptores con una región citoplasmática larga que presentan motivos ITIMs (LILRB1, LILRB2, LILRB3, LILRB4, LILRB5), reclutan la tirosinfosfatasa SHP-1 y ejercen una función inhibidora. • Receptores con una cola citoplasmática corta, sin motivos ITIMs y con un residuo de Arginina en su región transmembrana (LILRA1, LILRA2, ILT7 e ILT8) que se
• HUGO Gene Nomenclature Committee Leukocyte immunoglobulin-like receptors.
10.69 STRA6 La proteína STRA6 (de sus siglas en inglés “stimulated by retinoic acid gene 6 homolog (mouse)") es un receptor celular de la proteína de unión a retinol (vitamina A) y tiene un importante papel en el transporte de dicho retinol a sitios específicos tales como el ojo.[1] Algunos estudios han asociado mutaciones de STRA6 con anoftalmía, hernia diafragmática, hipoplasia pulmonar y síndrome de defecto cardíaco.[2][3]
10.70. RECEPTOR X HEPÁTICO ALFA
10.69.1
217
Referencias
[1] Kawaguchi R, Yu J, Honda J, Hu J, Whitelegge J, Ping P, Wiita P, Bok D, Sun H (2007). «A membrane receptor for retinol binding protein mediates cellular uptake of vitamin A». Science 315 (5813): pp. 820–5. doi:10.1126/science.1136244. PMID 17255476. [2] West B, Bove KE, Slavotinek AM (2009). «Two novel STRA6 mutations in a patient with anophthalmia and diaphragmatic eventration». Am J Med Genet A 149A (3): pp. 539–542. doi:10.1002/ajmg.a.32682. PMID 19213032. [3] Segel R, Levy-Lahad E, Pasutto F, Picard E, Rauch A, Alterescu G, Schimmel MS (2009). «Pulmonary hypoplasia-diaphragmatic hernia-anophthalmia-cardiac defect (PDAC) syndrome due to STRA6 mutations--what are the minimal criteria?». Am J Med Genet A 149A (11): pp. 2457–2463. doi:10.1002/ajmg.a.33038. PMID 19839040.
Patrón de expresión génica.
10.70.1 Funciones
Entre sus funciones está mantener la homeóstasis de los lípidos activando algunos genes involucrados en el transporte reverso del colesterol, el cual va desde los tejidos periféricos hasta el hígado, regular el funcionamiento de los macrófagos (células fagocitorias del sistema inmuni10.69.2 Enlaces externos tario presentes en varios órganos) e intervenir en la respuesta inmune, la activación de genes, como por ejemplo • Explicación sobre el transporte de retinol al ojo (blog el gen de la glucoquinasa que participa en el metabolis- no revisado) mo de la glucosa, y recientemente se descubrió por medio de un experimento realizado por la universidad de Cincinnati en Estados Unidos que el RXH alfa es modulador en las respuestas inflamatorias y en lesiones al pulmón 10.70 Receptor x hepático alfa cuando se presentan estados de shock o hemorragias. A la hora de su funcionamiento el RXH-alfa interacciona con coactivadores o agonistas y correpresores que hacen que tenga expresiones expecíficas y diferentes que dependen también del tejido en el que se encuentre. Esto es lo que lo hace un sistema independiente del receptor X beta del hígado (LXR beta en inglés), el cual es miembro de la misma familia, receptor X del hígado (LXR).
10.70.2 ¿Qué pasa si se presenta un inadecuado trabajo del receptor?
Representación procedente del Protein Data Bank.
El receptor hepático X alfa o en inglés (Liver X Receptor alfa) es un receptor nuclear de transcripción codificado en humanos por el gen RN1H3 ( receptor nuclear, subfamilia 1, grupo H, miembro 3). Este receptor está regulado por formas específicas oxidadas del colesterol, los oxisteroles, y por productos que median la biosíntesis del colesterol.
Un mal funcionamiento del RXH alfa puede producir arterosclerosis debido al no control del trabajo de los macrófagos; cuando eso pasa los macrófagos producen células espumosas que se adhieren a las paredes arteriales y de esta manera se produce una obstrucción en las vías vasculares. Esto con seguridad producirá trombosis vascular. Otras consecuencias de un inadecuado funcionamiento son diabetes debido a que no se lleva a cabo la activación del gen de la glocoquinasa, alzheimer e inflamaciones en el tejido cutáneo o en órganos internos . En caso de ausencia del RXH alfa se puede producir un trastorno en el sistema inmune debido a que las células muertas no se desecharían lo cual llevaría al ataque del cuerpo a él mismo porque reconoce a estas como “seres malignos"; todo esto se debe a que los macrófagos no funcionan correctamente por la falta del receptor.
218
10.70.3
CAPÍTULO 10. RECEPTOR CELULAR
¿Cómo solucionar el mal funcionamiento del RXH alfa?
Para cada patología producida por el mal funcionamiento del RXH alfa existe un tratamiento específico, pero existe uno común para todos y es el tratamiento con algunos agonistas que hacen que el receptor trabaje con mayor eficiencia. En la universidad de Cincinnati, USA, se realizó un experimento con ratones machos, este consistía en inducir un shock por hemorragia. Para esto se le subió la presión arterial a 50 mmHg a los ratones por medio de la extracción de sangre y se mantuvo así por 3 horas. Pasadas las 3 horas los ratones fueron resucitados y tratados con T0901317, un agonista del RXH alfa. Después de esto el ritmo cardíaco de los animales se empezó a regular, bajaron los niveles de 1α (proteína inflamatoria de los macrófagos), TNF-α, KC, e IL-6. Además la lesión del pulmón y la filtración de neutrófilos se redujo significativamente. Una vez realizados los análisis se comprobó que la expresión nuclear del RXH alfa y la unión de ADN habían incrementado, adicionalmente que el factor nuclear proinflamatorio de transcripción κB estaba inhibido. Esto premitió llegar a la conclusión que el tratamiento con agonistas del RXH alfa es una opción para ayudar a corregir el mal funcionamiento del receptor.
10.70.4
Lugares en donde se expresa
El receptor x alfa del hígado se expresa en gran cantidad en el hígado, glándula suprarrenal, intestino, tejido adiposo, macrófagos, pulmón y riñón.
10.70.5
Referencias
• Solan PD, Piraino G, Hake PW, Denenberg A, O'Connor M, Lentsch A, Zingarelli B.(2011). Liver X receptor α activation with the synthetic ligand T0901317 reduces lung injury and inflammation after hemorrhage and resuscitation via inhibition of the nuclear factor κB pathway. URL: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20926989 • Li Y, Bolten C, Bhat BG, Woodring-Dietz J, Li S, Prayaga SK, Xia C, Lala DS.(2002). Induction of human liver X receptor alpha gene expression via an autoregulatory loop mechanism. URL: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11875109 • Eduardo J Villablanca, Laura Raccosta, Dan Zhou, Rafael Fontan, Daniela Maggioni. (2010). Tumormediated liver X receptor-α activation inhibits CC chemokine receptor-7 expression on dendritic cells and dampens antitumor responses. URL: http://www.nature.com/nm/journal/v16/n1/ abs/nm.2074.html
Capítulo 11
Receptores Agonístas
219
Capítulo 12
Agonistas alfa-adrenérgicos 12.1 Alfametildopa
Ácido (2S)−2amino-3-(3,4-dihidroxifenil)−2-metilpropanoico La alfametildopa, también conocida como metildopa, es un antihipertensivo derivado del aminoácido fenilalanina y agonista de los receptores alfa2 adrenérgicos. La alfametildopa es el antihipertensivo de primera elección para prevenir la preeclampsia y la eclampsia.[1] La alfametildopa posee acción central. Es un profármaco que ejerce su efecto antihipertensor por medio de un metabolito activo. Aunque solía utilizarse como un antihipertensivo, los efectos adversos importantes de la alfametildopa limitan su uso actual en Estados Unidos al tratamiento de la hipertensión en el embarazo, en donde cuenta con un expediente de seguridad.
12.1.1
Mecanismo de acción
pacientes más jóvenes con hipertensión esencial no complicada. Con todo, en sujetos de mayor edad el gasto cardíaco puede hallarse disminuido como resultado de una disminución de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico; esto depende de relajación de venas y reducción de la precarga. La disminución de la presión arterial es máxima 6 a 8 horas después de una dosis por vía oral o intravenosa. Aún cuando el decremento de la presión arterial en posición supina es menor que el que se observa en posición erecta, la hipotensión ortostática sintomática es menos frecuente con la alfametildopa que con fármacos que actúan de manera exclusiva sobre las neuronas adrenérgicas periféricas o los ganglios del sistema nervioso autónomo; esto se debe a que la alfametildopa atenúa, pero no bloquea por completo, la vasoconstricción mediada por barorreceptores. Por ello, se tolera bien durante anestesia quirúrgica. Cualquier hipotensión grave es reversible con expansión de volumen. Durante el tratamiento con alfametildopa, el flujo sanguíneo renal se conserva y la función renal no cambia.[2]
12.1.4 Efectos adversos
Se metaboliza en α-metilnoradrenalina en el encéfalo, y se cree que activa a los receptores adrenérgicos α2 cen- Los efectos adversos de la alfametildopa son sobre todo trales y disminuye la presión arterial de forma similar a consecuencias de su acción farmacológica. La incidencia de efectos adversos en general puede ser tan alta como como lo hace la clonidina.[2] 60%, pero la mayoría son transitorias o reversibles. La somnolencia es común, especialmente al principio y después de un aumento de la dosis. Mareos y aturdimiento 12.1.2 Metabolismo pueden estar asociados con hipotensión ortostática; náuSe metaboliza por la descarboxilasa de aminoáci- seas, dolor de cabeza, debilidad y fatiga y disminución do L-aromático en neuronas adrenérgicas hacia α- de la libido e impotencia también se ha informado con metildopamina, que después se convierte en una α- frecuencia. Los efectos mentales y neurológicos de la almetilnoradrenalina. Esta última se almacena en las ve- fametildopa han incluido problemas de concentración y sículas secretoras de neuronas adrenérgicas, y sustituye memoria, psicosis leve, depresión, trastornos del sueño a la noradrenalina en sí. De este modo, cuando la neu- y pesadillas, parestesias, parálisis de Bell, movimientos rona adrenérgica activa su neurotransmisor, se libera α- involuntarios coreoatetósicos y parkinsonismo.[3] Puede producir anemia por formacion de autoanticuerpos. metilnoradrenalina en lugar de noradrenalina.
12.1.3
Efectos farmacológicos
12.1.5 Uso en embarazo y lactancia
La alfametildopa reduce la resistencia vascular sin cau- La alfametildopa atraviesa la barrera placentaria, aparesar gran cambio del gasto o de la frecuencia cardíacos en ce en la sangre del cordón umbilical, y aparece en la le220
12.2. AMITRAZ che materna. Se ha reportado una reducción de la presión arterial los bebés nacidos de madres que recibieron el fármaco.[4] La alfametildopa es comúnmente utilizada para el tratamiento de la hipertensión crónica en mujeres embarazadas. No hay estudios epidemiológicos publicados sobre el uso de la alfametildopa durante el embarazo. No obstante, los datos disponibles sugieren que la alfametildopa no representa un riesgo significativo de defectos de nacimiento, y el crecimiento y desarrollo postnatal parecen no verse afectados por la exposición prenatal. En resumen, parece que la alfametildopa no es un teratógeno humano y es probablemente uno de los más seguros antihipertensivos para el uso durante el embarazo.[5] La alfametildopa se distribuye en la leche materna en pequeñas cantidades.[6] En un estudio de 3 mujeres en periodo de lactancia, concentraciones de alfametildopa libre en la leche materna se situaban entre 19 y 30% de las concentraciones en el plasma después de una dosis de 500 mg. Los niveles detectables fueron encontrados en el plasma de sólo 1 lactante y no se observaron efectos adversos en ninguno. Se estima que la cantidad de alfametildopa que un lactante recibiría sería de alrededor de 0.02% de la dosis materna. En otro estudio, durante un período de 3 meses, no se encontraron efectos adversos en un lactante cuya madre estaba tomando alfametildopa, aunque la droga fue detectable en la orina del niño. La Academia Americana de Pediatría considera que alfametildopa por tanto, suele ser compatible con la lactancia materna. [7]
12.1.6
Toxicidad
Los síntomas de sobredosis incluyen distensión abdominal, estreñimiento, diarrea, vértigo, somnolencia extrema, gas, mareo, náusea, presión arterial muy baja, ritmo cardíaco lento, vómitos y debilidad. Varios fármacos (docusato, cimetidina, alfametildopa) se utilizaron en un 6 por ciento de las mujeres embarazadas en sus gestos suicidas. Los detalles del curso clínico del embarazo después de la sobredosis de cualquiera de estos agentes no han sido publicados. No se conocen antídotos disponibles específicos para cualquiera de estos fármacos. Se sabe que una cantidad significativa de estos fármacos atraviesan la placenta para llegar a casi los niveles terapéuticos en el feto. Los efectos de una megadosis sobre la madre o el feto son desconocidos.[8]
12.1.7 •
Referencias
221
salud_reproductiva/enfermedades_embarazo.pdf. Consultado el 6 de enero de 2013. [2] Goodman Gilman, Alfred; Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker (2006). Goodman And Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics (11ª edición). México: The McGraw-Hill. p. 852. ISBN 0-07-142280-3. [3] C. Sweetman, Sean (2009). Martindale: The Complete Drug Reference (36ª edición). United Kingdom: The Pharmaceutical Press. p. 1334. ISBN 978-0-85369-840-1. [4] Whitelaw, A. (1981). «Maternal methyldopa treatment and neonatal blood pressure.». BMJ (283): pp. 471. [5] B. Little, Bertis (2006). Sarah Burrows, ed. Drugs and pregnancy, a handbook (en inglés). Inglaterra: Hodder Arnold. p. 59. ISBN 978-0-340-809-174. [6] Jones, H.M.R.; Cummings A.J. (1978). «A study of the transfer of α-methyldopa to the human foetus and newborn infant. [Un estudio de la transferencia de αmetildopa al feto humano y al recién nacido.]». Br J Clin Pharmacol (6): pp. 432. [7] «The transfer of drugs and other chemicals into human milk [La Transferencia de Drogas y otras sustancias químicas en la leche humana]». Pediatrics (American Academy of Pediatrics.) 108 (3): pp. 776-789. Sep 2001. http: //www.citeulike.org/user/Averak/article/8497447. Consultado el 6 de enero de 2013. [8] B. Little, Bertis (2006). Sarah Burrows, ed. Drugs and pregnancy, a handbook (en inglés). Inglaterra: Hodder Arnold. p. 272. ISBN 978-0-340-809-174.
12.2 Amitraz
Amitraz es un medicamento antiparasitario. Algunos productos registrados son Preventic (Veterquímica), amitraz (Eximerck) y en asociación con piretroides Vetancid (Vetanco). Se trata de agonista alfa-adrenérgico.[1]
12.2.1 Usos
Wikimedia Commons alberga contenido multi- Amitraz es un derivado triazapentadieno, es un miembro de la clase amidina. Es un insecticida y acaricida usado media sobre Alfametildopa. Commons para el control de la arañita roja, minadores, scale insects, [1] Ricardo, Morales Velázquez (2008). «Preeclampsia y áfidos con un mecanismo de acción parecido a otros y Eclampsia» (en Español). Atención integral de la agonistas del α2-adrenoreceptores como también por inpreeclampsia en 2o y 3er niveles de atención (SSA, hibición de la enzima monoaminooxidasa. Se ha descrihttp://salud.edomexico.gob.mx/html/doctos/ to sedación, analgesia y depresión cardiovascular como IMSS).
222
CAPÍTULO 12. AGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS • Amitraz profile from catalogue of Sigma-Aldrich
una especialidad comercializada para uso contra sarna.
otros agonistas α2-adrenoreceptores en diversas especies posterior a la inyección de amitraz. } En algodón se emplea en el control de Heliothis, mosca blanca y polillas. En animales se emplea en el control garrapatas, ácaros, pulgas y otras pestes animales. La autoridad norteamericana United States Environmental Protection Agency clasifica al amitraz como lígeramente tóxico es decir en la Class III - (Clase Tercera). No se debe usar en caballares, debido que provoca una patología conocida como ileo paralítico.
12.2.2
Referencias
[1] «Effects of the insecticide amitraz, an alpha2-adrenergic receptor agonist, on human luteinized granulosa cells». Hum. Reprod. 20 (11): pp. 3018–25. November 2005. doi:10.1093/humrep/dei194. PMID 16085667. http://humrep.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup? view=long&pmid=16085667.
12.2.3
Enlaces externos
• Nr CAS 33089-61-1 • Amitraz profile from EXTOXNET, maintained by Cornell University
Capítulo 13
Agonistas de GABA valeriana.[5]
13.1 Ácido valerenico
Ácido valerenico con fórmula C15 H22 O2 , es un 13.1.1 Referencias sesquiterpeno constituyente del aceite esencial de la plan[1] Número CAS ta valeriana. No debe confundirse con el ácido valérico. La valeriana se utiliza como una base de hierbas sedantes que puede ser útil en el tratamiento de insomnio. El mecanismo exacto de su acción no ha sido establecido. Es probable que varios componentes diferentes de la planta contribuyen al efecto. Ácido valerénico se piensa que es al menos parcialmente responsable de los efectos sedantes.[2] Un estudio realizado en 2004 encontró que el ácido valerénico actúa como un subtipo selectivo de GABA, un receptor agonista en del tallo cerebral de rata neonatal. El mecanismo de esta acción no podría ser dilucidado en este estudio.[2] Un estudio realizado en 2007 sobre los receptores GABA de varias composiciones, expresados en oocitos de Xenopus (huevos de rana), encontró que el ácido valerenico actuaba principalmente en α1β2 y α1β3 subtipos de estos receptores. Sólo los canales que incorporan subunidades β2 o β3 fueron estimuladas por el ácido valerenico. La modulación de la acción del canal iónico no fue significativamente dependiente de la incorporación de las subunidades α1, α2, α3 o α5.[3]
[2] Khom, S.; Baburin, I.; Timin, E.; Hohaus, A.; Trauner, G.; Kopp, B.; Hering, S. (2007). “Valerenic acid potentiates and inhibits GABAA receptors: Molecular mechanism and subunit specificity”. Neuropharmacology 53 (1): 178–187. doi:10.1016/j.neuropharm.2007. 04.018. PMID 17585957. [3] Khom, S.; Baburin, I.; Timin, E.; Hohaus, A.; Trauner, G.; Kopp, B.; Hering, S. (2007). “Valerenic acid potentiates and inhibits GABAA receptors: Molecular mechanism and subunit specificity”. Neuropharmacology 53 (1): 178–187. doi:10.1016/j.neuropharm.2007. 04.018. PMID 17585957. [4] Dietz, B.; Mahady, G.; Pauli, G.; Farnsworth, N. (2005). “Valerian extract and valerenic acid are partial agonists of the 5-HT receptor in vitro”. Molecular Brain Research 138 (2): 191–197. doi:10.1016/j.molbrainres.2005.04. 009. PMID 15921820. [5] Jacobo-Herrera, N. J.; Vartiainen, N.; Bremner, P.; Gibbons, S.; Koistinaho, J.; Heinrich, M. (2006). “F-κB modulators from Valeriana officinalis”. Phytotherapy Research 20 (10): 917–919. doi:10.1002/ptr.1972. PMID 16909443.
Un estudio realizado en 2005, in vitro (el material de receptor no se especifica en el extracto), se ha encontrado 13.1.2 Bibliografía extracto de valeriana, así como ácido valerénico siendo receptor de 5-HT (receptor de la serotonina) agonistas • Esta obra deriva de la traducción de Valerenic acid parciales. Parte de los estudios de unión se centraron en de la Wikipedia en inglés, publicada por sus edila 5HT 5A receptor, que se distribuye en el núcleo supratores bajo la Licencia de documentación libre de quiasmático . Se trata de una pequeña región del cerebro GNU y la Licencia Creative Commons Atribuciónque está implicada en el ciclo sueño-vigilia.[4] CompartirIgual 3.0 Unported. Un estudio realizado en 2006 encontró extracto de valeriana, así como ácido valerénico para inhibir NF-κB, un complejo de proteínas que controla la transcripción de ADN, en HeLa (células de cáncer humano cultivadas). Esto se midió con la IL-6 / Luc (Interleucina-6/luciferasa) como una herramienta de medición. El estudio se menciona que dicha inhibición puede estar conectada a la informado acción anti-inflamatoria de la planta de la 223
Capítulo 14
Agonistas kappa 14.1 Receptor κ-opioide El receptor κ-opioide (en inglés κ-opioid receptor y, del mismo, su acrónimo KOR) o receptor opioide kappa es una proteína que en los humanos es codificada por el gen OPRK1. El opioide kappa es uno de los cinco receptores relacionados que unen los componentes tipo opio en el cerébro y son responsables por mediación de los efectos esos componentes. Estos efectos incluyen alteraciones de la percepción del dolor, de la consciencia, del control motriz y del humor. Fue descubierto en 1976 por William R. Martin. Se les denominó receptores κ-opioides porque eran activados por la ketociclazocina.[1] La dinorfina es el péptido opioide endógeno que presenta afinidad por el receptor κ-opioide, existen fármacos que actúan como antagonistas del receptor κ-opioide como la buprenorfina y otros que actúan como agonistas como la nalbufina. A diferencia de los receptores μ a los que se une la morfina y otros opiáceos con potencial de abuso por producir una sensación de euforia y bienestar, la activación de los receptores κ producen una actividad distinta que incluye disforia, fuerte sedación e inducen una profunda analgesia.
14.1.1
Notas y referencias
[1] Tratado de Psicofarmacología: Bases y aplicación clínica. C. Álamo González - F. López Muñoz. P. 743
14.1.2
Enlaces externos
• Esta obra deriva de la traducción parcial de Κ-opioid receptor de la Wikipedia en inglés, concretamente de esta versión del 27 de mayo de 2013, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 3.0 Unported.
• Alfametildopa Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Alfametildopa?oldid=74289155 Colaboradores: BOT-Superzerocool, GermanX, CEM-bot, Dorieo, Resped, StormBringer, Rjgalindo, TXiKiBoT, Posible2006, Muro Bot, Petruss, Poco a poco, Alexbot, Amirobot, Ptbotgourou, Miguel A. Ortiz Arjona, Tatsundo h, Jü, Ctruiz, RedBot, Wikielwikingo, EmausBot, Rizobio, ZéroBot, Henryk Borawski, Metrónomo, KLBot2, Invadibot y Anónimos: 10 • Amitraz Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Amitraz?oldid=64510606 Colaboradores: BOT-Superzerocool, MSBOT, Penarc, Txungo, TiriBOT, ZéroBot, Luzbrisa, KLBot2 y Anónimos: 1 • Ácido valerenico Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Ácido_valerenico?oldid=70351318 Colaboradores: MILEPRI y Invadibot • Receptor κ-opioide Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_κ-opioide?oldid=73098068 Colaboradores: FrescoBot, Nachosan, René Téllez y Gugspot
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CAPÍTULO 15. TEXT AND IMAGE SOURCES, CONTRIBUTORS, AND LICENSES
• Archivo:Adrenalina3D.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/ba/Adrenalina3D.png Licencia: CC0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: MindZiper • Archivo:Alcover_17,5_-_Gamma-Hydroxybutyric_acid.JPG Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7c/ Alcover_17%2C5_-_Gamma-Hydroxybutyric_acid.JPG Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: La Cara Salma • Archivo:Alfametildopa-3D.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e3/Alfametildopa-3D.jpg Licencia: CCBY-SA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: StormBringer • Archivo:Allergy_degranulation_processes_01.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/36/Allergy_ degranulation_processes_01.svg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Paweł Kuźniar (Jojo_1, Jojo) • Archivo:Alnespirone.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/36/Alnespirone.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Harbin • Archivo:Amitraz_skeletal.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d9/Amitraz_skeletal.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Fvasconcellos 17:32, 21 September 2007 (UTC) • Archivo:Anandamide.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8e/Anandamide.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Created by User:Lennert B the 05/26/2006 using ChemDraw Ultra 2003 and Adobe Illustrator 10. I hereby release all rights into public domain. Artista original: User:Lennert B • Archivo:Arginine_vasopressin3d.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Arginine_vasopressin3d.png Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Fvasconcellos • Archivo:Artículo_bueno.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e5/Art%C3%ADculo_bueno.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Circle taken from Image:Symbol support vote.svg Artista original: Paintman y Chabacano • Archivo:Asparaginsäure_-_Aspartic_acid.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/20/Asparagins%C3% A4ure_-_Aspartic_acid.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker • Archivo:Aspartate_transaminase_rn.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/21/Aspartate_transaminase_rn. png Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: ? Artista original: ? • Archivo:Beta2Receptor-with-Gs.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/46/Beta2Receptor-with-Gs.png Licencia: Public domain Colaboradores: From PDB entry 3SN6. Artista original: Nakane • Archivo:Biosynthese_Catecholamine.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f5/Biosynthese_Catecholamine. svg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: own work Artista original: NEUROtiker • Archivo:Blough_2002.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/9c/Blough_2002.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Edgar181 (talk) • Archivo:Bombesin_full.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/06/Bombesin_full.png Licencia: Attribution Colaboradores: Structure is from SciFinder, draw by Megac7 Artista original: Megac7 • Archivo:Bromocriptine.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/72/Bromocriptine.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Own work, after ChemSpider 28858. Artista original: Fvasconcellos (Discusión · contribuciones) • Archivo:Cabergoline.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/89/Cabergoline.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Harbin • Archivo:Carbidopa2.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/82/Carbidopa2.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker • Archivo:Catecholamines_biosynthesis.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/08/Catecholamines_ biosynthesis.svg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: own work Artista original: NEUROtiker • Archivo:Choline-skeletal.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f9/Choline-skeletal.png Licencia: Public domain Colaboradores: ? Artista original: ? • Archivo:Commons-emblem-Under_construction-green.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/5e/ Commons-emblem-Under_construction-green.svg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: + Artista original: GNOME icon artists, Jorge 2701 • Archivo:Commons-emblem-merge.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8b/Commons-emblem-merge.svg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: • File:Gnome-emblem-important.svg Artista original: GNOME icon artists, Fitoschido • Archivo:Commons-emblem-notice.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/28/Commons-emblem-notice.svg Licencia: GPL Colaboradores: Image:Gnome-emblem-important.svg Artista original: GNOME icon artists and User:ViperSnake151
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Artista original: Mikael Häggström • Archivo:Estriol-3D-model.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e9/Estriol-3D-model.png Licencia: CC0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: MindZiper • Archivo:Estriol.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/82/Estriol.svg Licencia: Public domain Colaboradores: ? Artista original: ? • Archivo:Estrogen_receptor_beta_1U3S.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e7/Estrogen_receptor_beta_ 1U3S.png Licencia: Public domain Colaboradores: From MMDB 34083 (PDB 1U3S). Artista original: Fvasconcellos 17:52, 18 November 2007 (UTC) • Archivo:Estron.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/57/Estron.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker • Archivo:Estrona3D.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c7/Estrona3D.png Licencia: CC0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: MindZiper • Archivo:Estrone_structure.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/22/Estrone_structure.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Edgar181 (talk) • Archivo:Estructura_de_los_receptores_nucleares.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f9/Estructura_de_ los_receptores_nucleares.png Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores:
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CAPÍTULO 15. TEXT AND IMAGE SOURCES, CONTRIBUTORS, AND LICENSES
• Nuclear_Receptor_Structure.png Artista original: Nuclear_Receptor_Structure.png: Boghog2 • Archivo:Ethinylestradiol-2D-skeletal.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/39/Ethinylestradiol-2D-skeletal. svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Gauravjuvekar (talk) • Archivo:Etinilestradiol3D.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/68/Etinilestradiol3D.png Licencia: CC0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: MindZiper • Archivo:Fisetinidin.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/85/Fisetinidin.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Yikrazuul • Archivo:GABA.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e7/GABA.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Created by User:Lennert B the 05/26/2006 using ChemDraw Ultra 2003 and Adobe Illustrator 10. I hereby release all rights into public domain. Artista original: User:Lennert B • Archivo:GABA3d.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e4/GABA3d.png Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Ccroberts • Archivo:GABAergic-synapse.gif Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/2c/GABAergic-synapse.gif Licencia: CCBY-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Bilz0r • Archivo:GHB-3D-balls.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/9f/GHB-3D-balls.png Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Ben Mills • Archivo:GP130_Crystal_Structure.rsh.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/cb/GP130_Crystal_Structure. rsh.png Licencia: Public domain Colaboradores: Created from PDB 1p9m and rendered by me using Pymol Artista original: Ramin Herati • Archivo:GPCR_activation.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e6/GPCR_activation.jpg Licencia: CC-BYSA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Repapetilto • Archivo:GPCR_cycle.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c9/GPCR_cycle.jpg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Repapetilto • Archivo:GPCR_structure_and_receptor.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/12/GPCR_structure_ and_receptor.svg Licencia: CC-BY-SA-3.0-2.5-2.0-1.0 Colaboradores: Artista original: Fred the Oyster • Archivo:Gamma-hydroxybutyrate.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/51/Gamma-hydroxybutyrate.jpg Licencia: Public domain Colaboradores: Source: USDOJ Artista original: United States Department of Justice • Archivo:Genistein-3D-balls.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d5/Genistein-3D-balls.png Licencia: CC0 Colaboradores: This chemical image was created with Discovery Studio Visualizer. 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• Archivo:Jakstat_pathway.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6e/Jakstat_pathway.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Peter Znamenkiy • Archivo:L-Tyrosin_-_L-Tyrosine.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/40/L-Tyrosin_-_L-Tyrosine.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker • Archivo:L-aspartic-acid-3D-sticks2.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/44/L-aspartic-acid-3D-sticks2. png Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Photohound • Archivo:L-glutamic-acid-3D-sticks2.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d4/L-glutamic-acid-3D-sticks2. png Licencia: Public domain Colaboradores: Derivative work of User:Benjah-bmm27 Artista original: Photohound • Archivo:Leucocyanidin.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e7/Leucocyanidin.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Yikrazuul • Archivo:Levodopa.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7c/Levodopa.png Licencia: Public domain Colaboradores: Originally from en.wikipedia; description page is/was here. Artista original: Original uploader was Techelf at en.wikipedia • Archivo:Levodopa3D.PNG Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a2/Levodopa3D.PNG Licencia: ? Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Sean Ohlinger • Archivo:Ligandos_de_receptores_nucleares.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/db/Ligandos_de_ receptores_nucleares.png Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: • NR_ligands.png Artista original: NR_ligands.png: w:user:Boghog2 • Archivo:Lu-AE58054.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/45/Lu-AE58054.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Ed (Edgar181) • Archivo:Mast_cell_tumor_cytology_2.JPG Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/71/Mast_cell_tumor_ cytology_2.JPG Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Joel Mills • Archivo:Mecanismo_RN.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/21/Mecanismo_RN.png Licencia: GFDL Colaboradores: • NR_mechanism.png Artista original: NR_mechanism.png: Original uploader was Boghog2 at en.wikipedia • Archivo:Melacacidin.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d4/Melacacidin.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Yikrazuul • Archivo:Melatonin-3d-CPK.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1e/Melatonin-3d-CPK.png Licencia: CCBY-SA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Sbrools • Archivo:Melatonin2.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/14/Melatonin2.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker • Archivo:Mesembrenone2DACS.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/95/Mesembrenone2DACS.svg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: ChemSketch & Scribus Artista original: Fuse809 • Archivo:Mesembrenone3Dan.gif Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/76/Mesembrenone3Dan.gif Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: QuteMol Artista original: Fuse809 • Archivo:Metabolismo_GHB.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8c/Metabolismo_GHB.png Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Osado • Archivo:Mirtazapine.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/94/Mirtazapine.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Harbin • Archivo:Monoamine_receptor_tree.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/79/Monoamine_receptor_tree.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Åkebråke • Archivo:Mu-opioid_receptor.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/78/Mu-opioid_receptor.jpg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Protein Data Bank Artista original: Protein Data Bank • Archivo:NFPA_704.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6f/NFPA_704.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: User:Denelson83 • Archivo:NMDA_receptor.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/66/NMDA_receptor.jpg Licencia: CC-BYSA-2.5 Colaboradores: Artista original: Blanca Piedrafita • Archivo:Narcoleptic_Minute_006_0001.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a6/Narcoleptic_Minute_006_ 0001.jpg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: ? Artista original: ? • Archivo:Neuromedin_N.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/fd/Neuromedin_N.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Ed (Edgar181) • Archivo:Neuropeptide_Y.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/13/Neuropeptide_Y.png Licencia: Public domain Colaboradores: ? Artista original: ? • Archivo:Neurotensin.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8c/Neurotensin.png Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Edgar181 • Archivo:Nicotine-2D-skeletal.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c7/Nicotine-2D-skeletal.png Licencia: Public domain Colaboradores: Artista original: • Archivo:Nitric-oxide-2D.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/78/Nitric-oxide-2D.png Licencia: Public domain Colaboradores: ? Artista original: ?
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CAPÍTULO 15. TEXT AND IMAGE SOURCES, CONTRIBUTORS, AND LICENSES
• Archivo:Nitric-oxide-3D-vdW.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/73/Nitric-oxide-3D-vdW.png Licencia: Public domain Colaboradores: ? Artista original: ? • Archivo:Nitric_oxide.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/15/Nitric_oxide.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Yikrazuul • Archivo:Nmdar.PNG Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/16/Nmdar.PNG Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Penarc • Archivo:Noradrenaline_breakdown.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/bd/Noradrenaline_breakdown.svg Licencia: Public domain Colaboradores: • Reference: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007) Rang & Dale’s pharmacology, Edimburgo: Churchill Livingstone ISBN: 0-443-06911-5. 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Artista original: Original uploader was Boghog2 at en.wikipedia • Archivo:Oestradiol-3D-balls.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/43/Oestradiol-3D-balls.png Licencia: Public domain Colaboradores: ? 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Diagram created by AndrewGNF based on data from Su AI, Wiltshire T, Batalov S, et al (2004). “A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (16): 6062–7. doi:10.1073/pnas.0400782101. PMID 15075390. Creation supported by the Genomics Institute of the Novartis Research Foundation. Artista original: AndrewGNF at en.wikipedia • Archivo:PBB_GE_INSR_213792_s_at_tn.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/63/PBB_GE_INSR_ 213792_s_at_tn.png Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Transferred from en.wikipedia. Diagram created by AndrewGNF based on data from Su AI, Wiltshire T, Batalov S, et al (2004). “A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (16): 6062–7. doi:10.1073/pnas.0400782101. PMID 15075390. Creation supported by the Genomics Institute of the Novartis Research Foundation. 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Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (16): 6062–7. doi:10.1073/pnas.0400782101. PMID 15075390. Creation supported by the Genomics Institute of the Novartis Research Foundation. Artista original: AndrewGNF at en.wikipedia • Archivo:PBB_GE_SLC6A3_206836_at_tn.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/07/PBB_GE_SLC6A3_ 206836_at_tn.png Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Transferred from en.wikipedia. Diagram created by AndrewGNF based on data from Su AI, Wiltshire T, Batalov S, et al (2004). “A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (16): 6062–7. doi:10.1073/pnas.0400782101. PMID 15075390. Creation supported by the Genomics Institute of the Novartis Research Foundation. Artista original: AndrewGNF at en.wikipedia • Archivo:PBB_GE_THRA_204100_at_tn.png Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8b/PBB_GE_THRA_ 204100_at_tn.png Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Transferred from en.wikipedia. 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CAPÍTULO 15. TEXT AND IMAGE SOURCES, CONTRIBUTORS, AND LICENSES
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