LYMPHANGIOMA
PENDAHULUAN
Angioma adalah sekumpulan tumor jinak dari pembuluh darah atau pembuluh getah bening yang biasanya ditemukan di dalam dan di bawah kulit dan menyebabkan warna merah atau ungu di kulit. Angioma seringkali merupakan bawaan lahir atau muncul segera setelah lahir dan bisa disebut sebagai tanda lahir. Sepertiga dari bayi-bayi bayi-bayi yang baru lahir memiliki angioma, yang gambarannya bervariasid an biasanya hanya menyebabkan masalah kosmetik. Banyak angioma yang hilang dengan sendirinya. 1 Salah satu bentuk angioma adalah limfangioma yang merupakan tumor jinak dari pembuluh limfe yang biasanya terjadi setelah lahir. Limfangioma merupakan gangguan perkembangan dari saluran limfatik yang termasuk dalam malformasi vaskular spektrum luas. Lokasi paling sering di daerah kepala dan leher, axila, tetapi bisa terdapat dimanapun pembuluh limfatik berada. Walaupun limfangioma kelainan kongenital tetapi bisa saja tidak akan tampak sampai beberapa tahun setelah lahir. Meski jinak, limfangioma sering mengalami kesulitan apabila dilakukan pembedahan karena infiltrasi dan meluas ke struktur sekitar.1,2 Penyakit ini tersebar di seluruh dunia. Tidak di jumpai adanya predileksi jenis kelamin. Biasanya berhubungan dengan anomali kongenital lainnya. Tingkat insidensi penyakit ini yaitu 1-2 kejadian per 1000 kelahiran hidup. Sekitar 50% dari malformasi limfatik ini tampak pada bayi baru lahir dan 90% tampak sebelum usia 2 tahun. tahun.3 Penyebab pasti pembentukan lymphangioma tidak diketahui, tetapi kebanyakan kasus diyakini sporadis. Pembentukan lympangioma mungkin mencerminkan kegagalan saluran getah bening untuk menghubungkan dengan sistem vena selama embriogenesis, penyerapan abnormal struktur limfatik atau keduanya. Penelitian berkelanjutan telah dijelaskan beberapa faktor pertumbuhan pembuluh darah mungkin terlibat dalam pembentukan malformasi limfatik seperti VEGF-C dan FLT-4. 4
1
SISTEM LIMFATIK 1. Anatomi Sistema Limfatika
Sistem limfatik adalah suatu jalur tambahan dimana cairan dapat mengalir dari ruanginterstisial kembali ke aliran darah. Melalui sistem ini, zat-zat dengan molekul besar seperti protein dan lemak yang tidak dapat diserap secara langsung dari slauran cerna dapatdiangkut. Saluran limfe dari sistem limfatik ini ini juga sangat permeable permeable terhadap pathogen- patogen seperti bakteri, virus, parasit dan sel kanker sehingga melalui jalur ini pathogen tersebutakan di keluarkan dalam bentuk hancur karena hancur karena salah satu fungsi dari sistem ini adalah sebagaisistem
pertahanan tubuh.Yang
termasuk dalam sistem limfatik adalah pembuluh limfatik serta limfatik serta jaringan dan organlimfatik.5 a.
Pembuluh Limfatik Pembuluh limfe mulai dari yang kecil yaitu kapiler limfe, yang ada pada semua jaringankecuali CNS, bone marrow,dan marrow,dan jaringan yang tidak ada pembuluh darahnya seperti cartilago,epidermis, cartilago,epidermis, dan kornea. Kelompok pembuluh limfe superficial ada di dalam
dermis danhipodermis,
sedangkan yang profunda ada di saluran tulang, otot, viscera, dan struktur dalam lainnya. 5 b.
Organ Limfatik Organ limfatik dibagi dibagi menjadi dua yaaitu organ limfatik primer primer dan skunder. Organ limfatik ini saling bekerja sama untuk membentuk untuk membentuk suatu pertahanan tubuh . Yang termasuk dalam kelomok ini kelomok ini adalah sum-sum tulang dan timus. Sumsum tulang adalah tempat hematopoeisis, terutama yang terkait dengan sisemlimfatik adalah limfosit B dan limfosit T. limfosit B diproduksi dan dimatangkan di sum-sum tulang, sedangkan limfosit T diproduksi diproduksi di sumsum tulang dan dimatangkan ditymus.5
2
SISTEM LIMFATIK 1. Anatomi Sistema Limfatika
Sistem limfatik adalah suatu jalur tambahan dimana cairan dapat mengalir dari ruanginterstisial kembali ke aliran darah. Melalui sistem ini, zat-zat dengan molekul besar seperti protein dan lemak yang tidak dapat diserap secara langsung dari slauran cerna dapatdiangkut. Saluran limfe dari sistem limfatik ini ini juga sangat permeable permeable terhadap pathogen- patogen seperti bakteri, virus, parasit dan sel kanker sehingga melalui jalur ini pathogen tersebutakan di keluarkan dalam bentuk hancur karena hancur karena salah satu fungsi dari sistem ini adalah sebagaisistem
pertahanan tubuh.Yang
termasuk dalam sistem limfatik adalah pembuluh limfatik serta limfatik serta jaringan dan organlimfatik.5 a.
Pembuluh Limfatik Pembuluh limfe mulai dari yang kecil yaitu kapiler limfe, yang ada pada semua jaringankecuali CNS, bone marrow,dan marrow,dan jaringan yang tidak ada pembuluh darahnya seperti cartilago,epidermis, cartilago,epidermis, dan kornea. Kelompok pembuluh limfe superficial ada di dalam
dermis danhipodermis,
sedangkan yang profunda ada di saluran tulang, otot, viscera, dan struktur dalam lainnya. 5 b.
Organ Limfatik Organ limfatik dibagi dibagi menjadi dua yaaitu organ limfatik primer primer dan skunder. Organ limfatik ini saling bekerja sama untuk membentuk untuk membentuk suatu pertahanan tubuh . Yang termasuk dalam kelomok ini kelomok ini adalah sum-sum tulang dan timus. Sumsum tulang adalah tempat hematopoeisis, terutama yang terkait dengan sisemlimfatik adalah limfosit B dan limfosit T. limfosit B diproduksi dan dimatangkan di sum-sum tulang, sedangkan limfosit T diproduksi diproduksi di sumsum tulang dan dimatangkan ditymus.5
2
Gambar 1. Sistem Limfatika
FISIOLOGI SISTEM LIMFATIKA
Sirkulasi limfe merupakan proses yang rumit dan sulit dipahami. Satu fungsi utama sistem limfe adalah untuk berpartisipasi dalam pertukaran kontinyu cairan interstial merupakan filtrat plasma yang menyilang dinding kapiler dan kecepatan pembentukannya tergantung pada perbedaan tekanan di antara membran ini. Pappenhimer dan soto-rivera mendukung konsep bahwa pori-pori kapiler adalah kecil dan hanya permeabel sebagian bagi molekul besar seperti protein plasma. Molekul besar ini yang tertangkap di dalam kapiler menimbulkan efek osmotik yang cenderung menjaga volume cairan di dalam ruang kapiler. Sehingga pertukaran cairan antara kapiler dan ruang interstiasial tergantung pada empat faktor: tekanan hidrostatik di dalam kapiler dan di dalam ruang interstiasial serta tekanan osmotik di dalam dua ruangan ini. Tekanan onkotik plasma normal sekitar 25 mmHg, sementara tekanan onkotik cairan interstisial hanya kira-kira I mmHg. Tekanan hidrostatik pada ujung arteiola kapiler diperkirakan 37 mmHg.
3
Dan pada ujung vena 17 mmHg. Tekanan Hidrostatik cairan interstisial bervariasi dalam jaringan yang berbeda sebesar -2mmHg dalam jaringan subkutis dan +6 mmHg di dalam ginjal. Ada aliran bersih cairan keluar dari kapiler ke dalam ruang interstisial pada ujung arteriola yang bertekanan tinggi dari suatu kapiler, dan aliran bersih ke dalam pada ujung venula. 5 Normalnya aliran keluar bersih melebihi aliran masuk bersih dan cairan tambahan ini kembali ke sirkulasi melalui pembuluh limfe. Aliran limfe normal 2 samapi 4 liter perhari. Kecepatan aliran sangat dipengaruhi oleh sejumlah faktor lokal dan sistemik, yang mencakup konsentrasi protein dalam plasma dan cairan interstisial, hubungan tekanan arteri dan vena lokal, serta ukuran pori dan keutuhan kapiler. 5 Tenaga pendorong limfe juga merupakan proses yang rumit. Saat istirahat, kontraksi intrinsik yang berirama dari dinding duktus pengumpul dianggap mendorong limfe ke arah duktus torasikus dalam bentuk peris taltik. Kontraksi otot rangka aktif, menekan saluran limfe dan karena adanya katup yang kompeten dalam saluran limfe maka limfe di dorong ke arah kepala. Peningkatan tekan intra-abdomen akibat batuk atau mengejan, juga menekan pembulu limfe, mempercepat aliran limfe ke atas. Perubahan fisik dalam tekanan intratoraks yang berhubungan dengan pernapasan, membentuk mekanisme pompa. lain untuk mendoong limfe melalui mediastinum. Aliran darah yang cepat dalam vena subklavia bisa menimbulkan efek siphon pada duktus torasikus. 5
DEFINISI
Limfangioma merupakan tumor jinak dari pembuluh limfe yang biasanya terjadi setelah lahir. Limfangioma merupakan gangguan perkembangan dari saluran limfatik yang termasuk dalam malformasi vaskular spektrum luas. Lokasi paling sering di daerah kepala dan leher, axila, tetapi bisa terdapat dimanapun pembuluh limfatik berada. Walaupun limfangioma kelainan kongenital tetapi bisa saja tidak akan tampak sampai beberapa tahun setelah lahir. Meski jinak, limfangioma sering mengalami kesulitan apabila dilakukan pembedahan karena infiltrasi dan meluas ke struktur sekitar. 2,6
4
EPIDEMIOLOGI
Penyakit ini tersebar di seluruh dunia. Tidak di jumpai adanya predileksi jenis kelamin. Biasanya berhubungan dengan anomali kongenital lainnya. Tingkat insidensi penyakit ini yaitu 1-2 kejadian per 1000 kelahiran hidup. Sekitar 50% dari malformasi limfatik ini tampak pada bayi baru lahir dan 90% tampak sebelum usia 2 tahun. 3
EMBRIOLOGI
Sistem limfatik mulai berkembang pada akhir minggu ke 5 kehamilan, 2 minggu setelah primordia sistem kardiovaskular dikenali dan 1 minggu setelah terkoordinasi kontraksi jantung primitive lakukan aliran darah searah. Pompa limfatik dipikirkan diturunkan dari sistem vena sebagai hasil endothelial. Minggu ke 8 kehamilan, enam kantung limfatik terbentuk: dua jugular, dua iliaka, kantung retroperitoneal pada akar mesenterium, dan systerna chyli. Dari bentuk ini tunas baru yang tumbuh ke pinggiran embrio, melewati pembuluh darah. Duktus thoracic bilateral menghubungkan cyterna chyli ke kantung jugularis pada minggu ke 9. Anastomosis besar terbentuk antara dua duktus thoracic, dan duktus thoracic terkahir berasal dari duktus sebelah kanan di bagian dada bawah dan duktus sebelah kiri di dada bagian atas dan leher, di mana ia terhubung dengan sistem vena di persimpangan antara vena jugularis kiri dan subklavia kiri. 2 Mayoritas limfangioma timbul dari bagian kantung getah bening yang terjepit saat pembembangan atau yang gagal membuat hubungan dengan saluran limfatik atau vena utama. Sebagian kecil muncul dari malformasi lokal atau penyumbatan lymphatik. 2
ETIOLOGI
Penyebab pasti pembentukan lymphangioma tidak diketahui, tetapi kebanyakan kasus diyakini sporadis. Pembentukan lympangioma mungkin mencerminkan kegagalan saluran getah bening untuk menghubungkan dengan sistem vena selama embriogenesis, penyerapan abnormal struktur limfatik atau
5
keduanya. Penelitian berkelanjutan telah dijelaskan beberapa faktor pertumbuhan pembuluh darah mungkin terlibat dalam pembentukan malformasi limfatik seperti VEGF-C dan FLT-4. 4
KLASIFIKASI
Gambar 2. Klasifikasi malformasi limfatik 2
Klasifikasi yang lain membagi limfangioma menjadi dua kelompok berdasarkan ukuran dan kedalaman sistem limfatik yaitu superfisial dan dalam. Klasifikasi malformasi limfatik berdasarkan klinis dan histopatologik dibagi menjadi 3 bentuk yaitu: 3,7,8 a. Limfangioma sirkumskripta lokalisata
Gambar 3. Lymphangioma sirkumscripta lokalisata
6
Manifestasi klinik : lesi timbul saat bayi, berupa bercak soliter, kecil, dengan
diameter kurang dari 1 cm, terdiri dari vesikel-vesikel berdinding tebal, berisi cairan limfe dan menyerupai telur katak. Bila bercampur darah, lesi berwarna keunguan. 3 Histopatologi: tampak adanya dilatasi kistik dari pembuluh darah limfe yang
dindingnya dibatasi oleh selapis endotel yang terdapat pada dermis bagian atas. Ketebalan epidermis bervariasi, pada beberapa kista limfe, epidermisnya menipis, sedangkan yang lain dapat menunjukkan akantosis, papilomatosis, hiperkeratosis, dan pertumbuhan kebawah ireguler. 3
b. Limfangioma sirkumskripta (tipe klasik)
Gambar 4. Lymphangioma sirkumscripta tipe klasik
Manifestasi klinik : lesi timbul saat lahir atau pada awal kehidupan, ditandai
oleh satu atau beberapa bercak besar dengan vesikel-vesikel jernih, dapat dalam jumlah sangat banyak. Dinding vesikel tampak tipis dan sering disertai edema difus pada jaringan subkutis dibawahnya, bahkan kadang-kadang edema seluruh ekstremitas yang terkena. Lokasi lesi tersering pada daerah aksila, lengan, dada lateral, sekitar mulut dan lidah. Beberapa vesikel dapat berisi darah dan kadang-kadang permukaan lesi verukosa. 9 Histopatologi:
tampak
gambaran
yang
mirip
dengan
limfangioma
sirkumskripta lokalisata. Hanya derajat hiperkeratosis dan papilomatosisnya lebih nyata, juga dilatasi pembuluh limfenya lebih luas sampai dermis bagian
7
bawah dan lemak subkutan. Pembuluh limfe pada lemak subkutan sering berukuran besar dan dindingnyadilapisi otot. 3,10
c. Limfangioma kavernosa
Gambar 5. Lymphangioma sirkumscripta cavernosa
Limfangioma kavernosa, yang analog dengan hemangioma kavernosa, terjadi pada anak di leher atau ketiak dan (jarang) retroperitonium. Tumor ini kadang-kadang berukuran cukup besar (diameter 15 cm) dan dapat memenuhi ketiak atau menimbulkan cacat dileher atau sekitarnya. Tumor terdiri atas pembuluh limf kistik yang sangat lebar dan dilapisi oleh sel endotel dan dipisahkan oleh sekat yang terdiri atas sedikit stroma jaringan ikat dengan agregat limfoid. Karena batas tumor tidak jelas, dan tumor ini tidak berkapsul, pengangkatan mungkinsulit dilakukan. 11 Manifestasi klinik : lesi berupa suatu pembengkakan jaringan subkutan yang
sirkumskripta atau difus, dengan konsistensi lunak seperti lipoma atau kista. Paling sering dijumpai di sekitar dan dalam mulut. Limfangioma kavernosa sering terdapat bersama-sama dengan limfangioma sirkumskripta. Bila mengenai pipi, lidah, biasanya murni merupakan limfangioma kavernosa. Tapi bila terletak pada leher, aksila, dasar mulut, mediastinum biasanya kombinasi dan disebut kistik higroma. 3
8
Histopatologi: ditandai dengan adanya kista-kista yang besar dengan bentuk
ireguler, dindingnya terdiri atas selapis sel endotel dan terletak pada jaringan subkutan. Periendotel jaringan konektif dapat tersusun oleh stroma yang longgar, atau padat bahkan dapat fibrosa. 3 PATOGENESIS
Limfangioma adalah kista atau kantong cairan limfatik, yang mungkin terdiri dari beberapa kista yang terhubung satu sama lain dengan saluran limfatik kecil. Biasanya mengandung cairan berwarna jernih, berwarna kemerahan jika terjadi infeksi atau perdarahan. 2 Limfangioma mikroskopik memiliki kecenderungan untuk menyusup dan meluas ke struktur sekitarnya sehingga membuat sulit dieksisi. Secara mikroskopik, kista dilapisi oleh endothelium yang didukung oleh stroma dengan ketebalan bervariasi yang tersusun dari otot polos dan jaringan limfoid. Lapisan endothelial cukup rentan infeksi dan iritasi kimia. 2 Pada tahun 1976 Whimsters mempelajari patogenesis limfangioma sirkumsripta, ditemukan bendungan limfe di lapisan subkutan yang terpisah dari jaringan normal pembeuluh getah bening. Whimster berteori bendungan limfe dapat berasal dari kantung getah bening primitif yang gagal untuk berhubungan dengan sistem limfatik selama perkembangan embrio. 2 Lapisan tebal serat otot menyebabkan kontraksi ritmis kantung primitif. Kontraksi berirama meningkatkan tekanan intramural, menyebabkan pelebaran saluran yang berasal dari dinding kiste ke kulit. Penelitian menunjukkan kiste besar meluas jauh ke dalam kulit dan di luar lesi klinis. Lymphangioma yang terletak jauh didalam dermis menunjukkan bukti tidak ada hubungan sistem limfatik. Penyebab kegagalan kantung getah bening untuk berhubungan dengan sistem limfatik tidak diketahui. 2 Secara mikroskopis, vesikula limfangioma sirkumkriptum merupakan saluran getah bening yang sangat membesar yang menyebabkan papillary dermis meluas. Ada bebarapa saluran dalam dermis yang sering memanjang ke subkutan (lapisan dermis yang lebih dalam, yang sebagian besar mengandung jaringan
9
lemak dan jaringan ikat), pembuluh yang lebih besar memiliki dinding tebal otot polos. Lumen diisi dengan cairan limfatik, tetapi sering mengandung sel-sel darah merah, limfosit, makrofag dan neutrofil. Saluran yang dilapisi dengan sel endotel. Interstitium memiliki banyak sel-sel limfoid dan menunjukkan adanya fibroplasia (pembentukan jaringan fibrosa). Nodul (sebuah massa kecil jaringan atau agregasi sel) di lymphangioma kavernosa besar, salurannya tidak teratur di retikuler dermis dan jaringan subkutan dibatasi oleh satu lapisan sel endotel. Lapisan otot polos juga melapisi dinding saluran ini. Stroma terdiri dari jaringan ikat longgar dengan banyak sel-sel inflamasi. Tumor ini biasanya menembus otot. Higroma kistik sulit dibedakan dengan limfoma kavernosa secara histologi. 2 Lymphangioma sirkumkriptum menunjukkan riwayat dari sejumlah kecil vesikel khas pada kulit saat lahir atau segera setelah lahir. Dalam tahun-tahun berikutnya, vesikel cenderung meningkat dalam jumlahnya dan daerah kulit yang terkena terus bertambah. Vesikel atau gangguan kulit lainnya mungkin tidak diperhatikan sampai beberapa tahun setelah kelahiran. Biasanya lesi tidak menunjukkan gejala atau meunjukkan tidak ada bukti penyakit, namun sebagian besar pasien secara acak mungkin mengalami perdarahan dari vesikula yang pecah. 2 Lymphangioma kavernosa pertama kali pada masa bayi, ketika nodul seperti karet tanpa perubahan jelas dikulit pada wajah, badan, atau ekstremitas. Lesi ini sering tumbuh cepat, mirip dengan hemangioma. Hygroma cystic menyebabkan pembengkakan subkutan, biasanya di ketiak, pangkal leher atau selengkangan dan biasanya terlihat segera setelah lahir. Jika lesi dikeringkan, maka akan dengan cepat akan terisi dengan cairan lagi. Lesi akan tumbuh dan meningkat menjadi ukuran yang lebih besar jika mereka tidak sepenuhnya dihilangkan dengan operasi. 2
MANIFESTASI KLINIS
Limfangioma kebanyakan tampak klinisnya secara jelas pada saat lahir dan hampir semua yang jelas pada usia 2 tahun. Kebanyakan muncul sebagai massa lembut yang terletak di daerah kepala dan leher, dan sebagian besar tidak
10
memiliki gejala yang berhubungan. Manifestasi klinis tergantung pada aliran getah bening dalam saluran lesi. Limfangoma dapat bermanifestasi sebagai lymhedema dan lesi yang lebih besar dapat melibatkan sistem kerangka dan menyebabkan kerusakan berat. Malformasi besar dileher atau mediastinum dapat membahayakan saluran udara, menyebabkan stridor, disfonia atau dispnea. 2
DIAGNOSIS
Anamnesis Umumnya, limfangioma asimtomatik, terutama jika limfangioma berada di luar daerah kepala dan leher. Bagian tubuh yang sering terlibat adalah leher, kepala (terutama lidah), axilla dan dinding dada, dinding perut dan ekstremitas. Organ internal yang terlibat pada 10% pasien dengan limfangioma yaitu mesenteri usus. Munculnya gejala tergantung dari lokasi lesi. Beberapa gejalanya yaitu kerusakan jaringan, lesi massa, nyeri (dan demam), pengaruh tekanan (obstruksi saluran napas atau disfagia), dan akut abdomen atau obstruksi usus. 2
Pemeriksaan Fisik Pasien dengan limfangioma biasanya terlihat sehat. Lesi teraba hangat dan nyeri disertai dengan kenaikan suhu secara signifikan menunjukkan adanya infeksi paa lesi. Dalam keadaan seperti itu, kulit mungkin menjadi erythematous (pada pasien berkulit terang), atau hanya tampak mengkilap. Takipnea dan sianosis dapat terjadi pada orang dengan obstruksi jalan nafas. 2 Di leher, 85% limfangioma bersifat unilateral. Mungkin karena ekstensi ke ipsilateral wajah pada beberapa pasien. Lima belas persen limfangioma berada di garis tengah atau meluas ke kedua sisi leher. Lesi bisa berukuran cukup besar dan beberapa mungkin mencapai proporsi masif. 2 Diagnosis ditegakkan berdasarkan temuan massa lunak, multilokulasi massa, dengan transilluminates mengkilap. Namun, limfangioma dengan infeksi atau perdarahan intrakistik mungkin tidak terjadi transiluminasi. Limfangioma mikroskopik, karena jumlah stroma yang signifikan mungkin memiliki daerah padat sehingga sulit untuk di diagnostik. 2
11
(A)
(B)
(C) Limfangioma pada daerah: (A) cervical, (B) axilla, (C) left flank
Pemeriksaan Penunjang Meskipun kebanyakan diagnosis limfangioma bersifat klinis, beragam modalitas diperlukan untuk konfirmasi diagnosis, perencanaan pengobatan, dan tindak lanjut. a. Ultrasonography Ultrasonografi membantu dalam mengklasifikasikan lesi (macrocystic, microcystic, atau mixed), serta untuk memastikan tingkat penyakitnya. Ultrasonografi seharusnya menjadi modalitas pencitraan minimum untuk mengevaluasi. Bagian tubuh yang dicurigai juga harus dievaluasi secara adekuat menggunakan ultrasogografi. 2
12
Gambar 6. Ultrasonografi lesi mikrositik
b. Plain radiography Radiografi polos berguna saat limfangioma meluas atau terletak di rongga tubuh, terutama jika tidak tersedia computed tomografi (CT) scan dan magnetic resonance imaging (MRI). Radiograf polos mungkin juga berguna dalam mengevaluasi trakea pada pasien beberapa, karena ini akan sangat membantu selama anestesi dan intubasi trakea. 2
c. CT scan and MRI CT scan dan MRI sedang digunakan untuk evaluasi. MRI sekarang dianggap sebagai modalitas pencitraan yang paling akurat untuk evaluasi. Namun, modalitas pencitraan ini terbatas, sumber daya terbatas, termasuk biaya dan ketersediaan alatnya. CT scan adalah lebih unggul dari ultrasonografi dalam mendeteksi area kecil, kalsifikasi atau lemak, yang mana akan mengubah diagnosis menjadi teratoma. 2 MRI dapat membantu menentukan tingkat keterlibatan dan anatomi seluruh lesi limfangioma. MRI dapat membantu mencegah untuk tidak meluas, reseksi bedah tidak lengkap, karena hubungan dengan tingkat kekambuhan tinggi. 2
13
.
Gambar 7. MRI (coronal view, T-2 weighted)showing extent in the floor of the mouth.
Gambar 8. CT scan at age 2 years; note microcystic infiltrating lesions anterior to large cyst. d. Needle Aspiration and culture Diperlukan aspirasi jarum dan pemeriksaan sitologi cairan pada setiap pasien yang akan dilakukan tindakan sclerosants dan harus diobservasi dalam jangka waktu tertentu. Hal ini untuk mencegah reseksi teratoma, dengan risiko inheren transformasi ganas. Aspirasi jarum juga bisa digunakan jika dicurigai adanya perdarahan intracystic (peningkatan ukurannya yang cepat), atau infeksi dan terbentuknya abses. Kultur pus akan membantu untuk pengobatan antibiotik yang tepat. Aspirasi dapat menyebabkan dekompresi lesi sehingga
14
perawatan definitif dilakukan. Pada pasien yang mengalami obstruksi jalan nafas, aspirasi jarum dapat dilakukan sebagai ukuran temporising. Cairan yang tersedot harus dikirim untuk kultur mikrobiologi, jumlah sel (diferensial akan menunjukkan setidaknya 80-90% limfosit di limfangioma) dan sitologi. 2
PENATALAKSANAAN
Untuk keperluan pengobatan, limfangioma sering dibagi menjadi limfangioma lokal dan difus. Pada limfangioma lokal, dapat diberikan terapi non bedah sambil dilakukan pengawasan jika limfangioma tidak mempengaruhi fungsi kehidupan, karena beberapa ahli bedah percaya bahwa lebih dari 15% dari lesi ini akan mengecil dengan sendirinya. Namun jika lesi tidak mengecil spontan pada usia 5 tahun, intervensi bedah diperlukan. Penulis lain percaya bahwa eksisi harus dilakukan lebih cepat untuk menghindari komplikasi seperti infeksi. 2 a. Farmakologi Untuk malformasi limfatik lokal, berbagai agen farmakoogis telah digunakan di seluruh dunia untuk mengobati limfangioma. Beberapa agen yang digunakan dalam terapi sklerotik termasuk air mendidih, tetrasiklin, bleomycin dan cyclophosphamide. 2 Pertimbangan khusus harus diambil pada malformasi limfatik lidah atau glotis. Malformasi pada lidah (sebelumnya dikenal sebagai circumscriptum lymphangioma) harus dikelola dengan laser resurfacing . Jika lesi ini cukup besar dan menganggu respirasi, operasi pengurangan lidah harus dilakukan. Malformasi pada glotis harus diperlukan dengan laser karbon dioksida dan terapi debulking dengan manajemen jalan nafas agresif. 2 Skleroterapi perkutan dilakukan dengan teknik steril, biasanya di bawah pengaruh sedasi
atau
anestesi
umum,
pada anak-anak
menggunakan
ultrasonografi sebagai pemandu. Cairan diaspirasi dan dikirim untuk menghitung sel dan dilakukan pemeriksaan sitologi untuk mengkonfirmasi diagnosis. Media kontras dapat disuntikkan untuk mengidentifikasi dan menghitung jumlah kista dan intercystic di bawah fluoroskopi. Bahan sklerosis dimasukkan ke dalam kista. Beberapa agen sklerosis yang digunakan, termasuk
15
etanol absolut (98%), doksisiklin, OK-432 (Picibanil, Chugai Pharmaceutical, Tokyo, Jepang), bleomycin, dan Ethibloc (Ethicon, Norderstedt, Jerman). Doxycycline telah digunakan oleh ahli radiologi serta ahli bedah untuk lesi cervical, ekstremitas, termasuk intraabdominal / retroperitoneal limfangioma. 2 Sebagian besar agen sklerosis menghancurkan lapisan endotel dari kista dan menghasilkan reaksi inflamasi. Penggunaan antibiotik profilaksis, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAIDS), atau steroid sistemik untuk meminimalkan pembengkakan dan risiko infeksi direkomendasikan oleh beberapa penelitian. Pembengkakan lesi yang signifikan terjadi setelah sklerosis terutama lesi di daerah servikal dan mulut, pada anak-anak harus dipantau secara ketat dan intubasi endotrakeal harus dilakukan jika jalan napas terganggu. 2,7 Komplikasi post skleroterapi: Nyeri, edema, dan peradangan lokal serta demam ringan muncul selama 24 sampai 48 jam postsclerotherapy. Pada lesi besar di leher dapat menyebabkan penyumbatan jalan napas, dan harus dipantau secara hati-hati. Efek dari beberapa agen yang digunakan yaitu nekrosis kulit, kerusakan saraf dan jantung aritmia (etanol), erosi kulit, ekstrusi material dan infeksi (Ethibloc), pewarnaan gigi yang tidak ereksi (doxycyclin), alopecia, perubahan warna kulit, dan fibrosis paru (bleomycin) telah dilaporkan, meski belakangan ini komplikasi serius tidak terjadi pada 200 pasien dengan follow up jangka panjang. 2
b. Tindakan bedah Reseksi bedah harus mengikuti hasil dari MRI atau CT scan dan harus mengangkat seluruh lesi. Satu eksisi komplit secara teknis lebih mudah daripada mengulangi bedah eksisi pada daerah yang sama. Dalam kasus dimana lesi terlalu luas untuk reseksi lengkap dalam satu tahap, maka daerah anatomis direseksi secara bertahap. Kulit yang melibatkan intradermal dengan angiokeratosis yang jelas dan vesikula yang jelas seharusnya direseksi bila memungkinkan karena meningkatkan risiko infeksi dan kekambuhan dan dapat menyebabkan fistula kulit limfatik persisten. Struktur penting, seperti saraf,
16
pembuluh utama, dan otot dibebaskan dari kista ketika pembedahan dan dijaga tetap utuh. 2 Komplikasi post operasi: Tingkat komplikasi pasca operasi bervariasi, namun lokasi lesi,
keterlibatan mukosa dan jenis malformasi (macrocystic,
microcystic, atau mixed) secara signifikan mempengaruhi prognosis. Untuk limfangioma servikal yaitu suprahyoid, bilateral, campuran, atau microcystic, komplikasi dan tingkat kekambuhannya mendekati 100%. Sebaliknya lesi macrocystic unilateral infrahyoid atau limfangioma yang terletak di luar kepala dan leher, eksisi lengkap seringkali memungkinkan, dan komplikasinya rendah.2
KOMPLIKASI
a. Obstruksi pernapasan Obstruksi pernapasan adalah komplikasi yang di takuti dari limfangioma pada kepala dan leher dan bias juga karena infiltrasi malformasi di lidah, faring, atau laring, atau kompresi saluran napas normal dengan kista besar. Manajemen darurat mencakup aspirasi kista, posisi menyusui, intubasi endotrakeal, dan trakeostomi. Aspirasi dari lesi makrokistik hanyalah sementara dan meningkatkan risiko infeksi. Hal ini bisa diulang satu atau dua kali sambil mempersiapkan pengobatan defenitif. Teknik steril adalah wajib, dan panduan ultrasonografi membantu aspirasi yang efisien. 2 Intubasi endotrakeal atau trakeostomi mungkin perlu, terutama bila laringnya terlibat langsung oleh limfangioma. Intubasi endotrakeal dapat dipertahankan beberapa minggu untuk meredakan penyumbatan oleh aspirasi kist a, antibiotik, skleroterapi, atau reseksi bedah awal. Trakeostomi membawa risiko yang signifikan untuk komplikasi jangka pendek dan jangka panjang pada neonatus dan sebaiknya dihindari semaksimal mungkin. Suplemen oksigen harusnya selalu diberikan pada penderita obstruksi jalan napas. 2 b. Ukuran bertambah cepat Peningkatan ukuran malformasi limfatik secara signifikan
dapat terjadi
sebagai reaksi terhadap infeksi virus atau bakteri di manapun di dalam tubuh,
17
namun lebih sering terjadi infeksi pada saluran napas bagian atas. Ini berhubungan dengan peningkatan aliran limfatik. Peningkatan ukuran dapat menyebabkan penyumbatan jalan nafas, ketidaknyamanan, kompresi saraf transien, atau nekrosis tekanan, yang pada akhirnya meningkatkan risiko infeksi. Kenaikan ukuran mendadak juga bisa terjadi karena perdarahan intrakistik. Pada kista besar, pendarahan akibat pecahnya pembuluh darah yang biasanya ada di septa intracystic bisa terjadi parah dan membutuhkan transfusi.2 c. Infeksi Infeksi malformasi limfatik harus segera diobati. Kejadian infeksi pada malformasi limfatik cervikal bervariasi dari 17% menjadi 71%. Karena infeksi yang sering terjadi pada saluran pernafasan bagian atas, dan terapi antibiotik awal harus sesuai pada bakteri yang lazim di nasofaring, terutama streptokokus kelompok B. Pemberian ampisilin parenteral (atau amoksisilin) dan gentamisin biasanya efektif. Sefalosporin dapat digunakan sebagai agen tunggal. Pada pasien yang mengalami infeksi setelah aspirasi kista, antibiotik untuk staphylococcus sangat penting, dan metronidazol dapat ditambahkan untuk menutupi anaerob. Ketika dicurigai abses, aspirasi diindikasikan untuk mengkonfirmasi
diagnosis
dan
dilakukan
kultur;
prosedur
drainase
(perkutaneous atau incisional) akan diperlukan. Panduan ultrasonografi mungkin sangat membantu, terutama di daerah servikal, untuk mengurangi risiko kerusakan pada struktur yang berdekatan. 2 d. Ulserasi Ulserasi disebabkan oleh tekanan nekrosis. Area yang mengalami ulserasi seringkali cepat menjadi terinfeksi, dan infeksi dapat berlanjut ke dalam kista. Hal ini harus dikelola dengan dressing dan penggunaan antibiotik jika terinfeksi. Untuk mengurangi risiko infeksi luka pasca operasi, biasanya lebih aman menunggu sampai ulserasi sembuh sebelum memulai pembedahan. 2
18
Ulserasi cystic lymphangioma pada cervikal kiri e. Kesulitan makan dan bicara Kesulitan makan dan bicara dapat terjadi pada lesi di area suprahyoid dengan keterlibatan lidah atau bisa terjadi secara sporadis selama episode peningkatan pesat ukuran lesi. Makan melalui selang atau gastrostomi mungkin diperlukan untuk mempertahankan nutrisi yang adekuat. 2 f. Kematian Kematian dilaporkan sebagai akibat dari satu atau lebih kombinasi dari komplikasi diatas terutama pada neonatus, berkisar antara 0% sampai 2%. 2
PROGNOSIS
Bedah eksisi lengkap dari limfatik lokal telah terbukti sangat efektif. Tingkat kekambuhan rendah jika pengambilan epitel kistik secara menyeluruh telah dicapai. Semua area dan jenis limfangioma dilakukan eksisi komplit bisa didilakukan dengan satu tahap prosedur pembedahan pada > 70% anak-anak. Untuk kekambuhan dan komplikasi limfangioma servikofasial tergantung pada tingkat awal lesi, ukuran, lokasi, dan simtomatologi lesi residual atau rekuren, lebih dari satu operasi mungkin diperlukan. Penting untuk dipahami bahwa beberapa lesi (mis., Suprahyoid microcystic lesi infiltrasi) tidak akan pernah benar-benar dapat direseksi. Penggunaan skleroterapi telah meningkat tajam dalam beberapa tahun terakhir. Namun, tidak semua bahan sklerosis tersedia di
19
setiap Negara. Tidak semua lesi dapat terapi dengan skleroterapi, berbeda dengan terapi bedah lesi makrokistik memiliki prognosis terbaik. 2,11
20
REFLEKSI KASUS
I.
IDENTITAS
Nama
: An. S
Pekerjaan
: Pelajar
Umur
: 7 tahun 8 bulan
Tanggal masuk
: 09/10/2017
JK
: Perempuan
Ruangan
: Teratai
Alamat
: BTN Perdos
Rumah Sakit
: RSUD Undata
II. ANAMNESIS Keluhan utama: Benjolan pada leher kiri. Anamnesis terpimpin:
Pasien baru masuk dengan keluhan benjolan pada leher kiri yang dirasakan sejak pasien lahir. Awalnya benjolan sebesar kepala jarum pentul, dan semakin membesar seiring bertambahnya usia pasien. Benjolan tersebut tidak terasa gatal maupun nyeri, warnanya sama dengan kulit sekitarnya dengan konsistensi padat, batas tegasdan teraba mobile. Riwayat demam tidak ada, sakit kepala tidak ada, pusing tidak ada, batuk tidak ada, flu tidak ada, sakit perut tidak ada, mual dan muntah tidak ada.Buang air kecil lancar dan buang air besar lancar.
Riwayat penyakit sebelumnya :
Tidak ada riwayat penyakit sebelumnya
Riwayat penyakit keluarga :
III.
Riwayat hipertensi (-)
Riwayat diabetes melitus (-)
Riwayat penyakit jantung (-)
Riwayat keloid pada keluarga (-)
PEMERIKSAAN FISIK
Status Generalisata : Sakit sedang
21
Tanda Vital : TD
:-
Pernapasan : 26 x/menit
Nadi
: 112 x/menit
Suhu
-
Kepala
: 36,7 0C
: Bentuk normocephali Conjunctiva anemis - / Sclera ikterik - / -
-
Leher
:Terdapat massa dengan konsisten padat, batas tegas dan
mobile, ukuran ± 3 cm pada regio supraclavicular sinistra -
Thorax o
Paru-Paru - Inspeksi
: Simetris bilateral
- Palpasi
: Vocal fremitus kanan = kiri
- Perkusi
: Sonor (+) pada seluruh lapang paru
- Auskultasi : Vesikuler (+/+), Rhonki (-/-), Wheezing (-/-) o
Jantung - Inspeksi
: Ictus cordis tidak tampak
- Palpasi
: Ictus cordis teraba pada SIC V midclavicula sinistra
- Perkusi
: Batas jantung normal
- Auskultasi : Bunyi jantung I/II reguler (+), Gallop (-),Murmur (-) -
Abdomen - Inspeksi
: Datar, kesan normal
- Auskultasi : Peristaltik (+), kesan normal - Perkusi
: Tympani (+) pada seluruh lapang abdomen
- Palpasi
: Nyeri tekan (-), organomegaly (-)
Genitalia : tidak dilakukan pemeriksaan Ekstremitas : - Superior
: akral hangat (+/+), edema (-/-)
- Inferior
: akral hangat (+/+), edema (-/-)
22
IV. RESUME
Pasien perempuan umur 7 tahun 8 bulan masuk dengan keluhan benjolan pada leregio colli sinistra daerah supraclavicular sinistra yang dirasakan sejak pasien lahir. Awalnya benjolan sebesar kepala jarum pentul, dan semakin membesar seiring bertambahnya usia pasien. Benjolan tersebut tidak terasa gatal maupun nyeri, warnanya sama dengan kulit sekitarnya dengan konsistensi padat, batas tegas dan teraba mobile. Riwayat febris (-), cephalgia (-), batuk (-), flu (-), nausea (-), vomittus (-). Buang air kecil lancar dan buang air besar lancar. Pemeriksaan fisik ditemukan S: 36,7 0C, R: 26x/menit, N: 112 x/menit. Status lokalis: Terdapat massa dengan konsisten padat, batas tegas dan mobile, ukuran ± 3 cm pada regio supraclavicular sinistra.
V.
DIAGNOSA AWAL
Soft Tissue Tumor colli sinistra susp. lymphangioma
VI.
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Darah rutin :
WBC 8,27 x 103/uL
- CT 6’ 30
RBC 4,93x 10 6/Ul
- BT 2’ 30”
HGB 13,1 g/dL
- HbsAg (Non reaktif)
HCT 40,1%
PLT 399 x 10 3/uL
FNAB Kesimpulan : Suspek Lymphangioma
Hasil pemeriksaan PA
Mikroskopik : Sediaan jaringan menunjukkan jaringan ikat dan lemak yang diantaranya
terdapat
rongga-rongga
ukuran
bervariasi,
dilapisi selapis endotel, lumen umumnya kosong dan
23
sebagian berisi massa eosinofilik, eritrosit dan sedikit limfosit. Pada stroma tampak fokus-fokus agregat sel-sel limfoid Kesimpulan
: LYMPHANGIOMA
VII. DIAGNOSIS AKHIR
Lymphangioma
VIII. PENATALAKSANAAN
Pro Eksisi Lymphangioma
IX.
PROGNOSIS
Dubia ad bonam
X.
DOKUMENTASI
24
XI. FOLLOW UP Tanggal 9/10/2017
Follow Up
S = Benjolan pada leher kiri tidak terasa gatal dan nyeri O = TD: N : 118 x/menit
R : 28 x/menit S : 36,7oC
Status lokalis: Terdapat massa dengan konsisten padat, batas tegas dan mobile, ukuran ± 3 cm pada regio colli anterior sinistra. A = Lymphangioma P = - Pro eksisi Lymphangioma - IVFD RL 20 tpm - Rencana operasi besok Selasa , 10-10-2017.
25
10/10/2017 S = Benjolan pada leher kiri tidak terasa gatal dan nyeri
O = TD: -
R : 28 x/menit
N : 109 x/menit
S : 36,8oC
Status lokalis: Terdapat massa dengan konsisten padat, batas tegas dan mobile, ukuran ± 3 cm pada regio colli anterior sinistra. A = Lymphangioma P = - Pro eksisi Benign Fibrous Histiocytoma - IVFD RL 20 tpm - Rencana Operasi Hari ini, Selasa 10-10-2017 Laporan Pembedahan tanggal (10-10-2017):
1. Memposisikan pasien dalam posisi supinasi. 2. Memberi tanda gambar berbentuk elips pada area operasi. 3. Menerapkan anastesi umum pada pasien. 4. Melakukan prosedur desinfeksi pada daerah operasi. 5. Pemasangan doek pada area operasi. 6. Insisi kulit dilakukan sesuai dengan tanda gambar. 7. Dilakukan undermining mencapai kedalaman subkutis. 8. Flap tipis dikembangkan dengan memisahkan epitelium dari permukaan Soft Tissue Tumor 9. Kemudian flap dipotong rata pada kedua sisi untuk mempertemukan kedua pinggir luka. 10. Dilakukan penjahitan luka menggunakan Nylon mulai dari bagian tengah kemudian kedua tepi. 11. Luka operasi dibersihkan dan ditutup dengan sofratulle dan kasa steril, kemudian diplester. 12. Operasi selesai.
26
Dokumentasi Pembedahan:
Instruksi Post Operasi: - IVFD Futrolit 18 tpm - Ceftriaxone 500 mg/24 jam/iv - Ketorolac 10 mg / 8 jam / iv 11/10/2017 S = Nyeri luka post op berkurang
O = TD: N : 112 x/menit
R : 29 x/menit S : 36,7oC
A = Post Op Lymphangioma H-1 P = - Aff infus
27
- Cefadroxyl 2x1 cth - Ibuprofen 3x1 cth - Boleh pulang, rawat jalan di poliklinik Hasil pemeriksaan PA
Mikroskopik : Sediaan jaringan menunjukkan jaringan ikat dan lemak yang diantaranya terdapat ronggarongga ukuran bervariasi, dilapisi selapis endotel,
lumen
umumnya
kosong
dan
sebagian berisi massa eosinofilik, eritrosit dan sedikit limfosit. Pada stroma tampak fokus-fokus agregat sel-sel limfoid
Kesimpulan : LYMPHANGIOMA
PEMBAHASAN
Angioma adalah sekumpulan tumor jinak dari pembuluh darah atau pembuluh getah bening yang biasanya ditemukan di dalam dan di bawah kulit dan menyebabkan warna merah atau ungu di kulit. Angioma seringkali merupakan bawaan lahir atau muncul segera setelah lahir dan bisa disebut sebagai tanda lahir. Salah satu bentuk angioma adalah limfangioma yang merupakan tumor jinak dari pembuluh limfe yang biasanya terjadi setelah lahir. Pada kasus ini dipilih tindakan eksisi, oleh karena benjolan berukuran besar, padat, batas tegas dan mobile. Tetapi sebelum dilakukan tindakan eksisi, pada pasien ini terlebih dahulu dilakukan biopsy pada kelenjarnya dan hasilnya yaitu Suspek Lymphangioma. Pada kasus ini setelah di lakukan teknik eksisi, kemudian jaringannya dikirim ke laboratorium untuk dilakukan pemeriksaan PA dan memberikan hasil yaitu mikroskopik : Sediaan jaringan menunjukkan jaringan ikat dan lemak yang diantaranya terdapat rongga-rongga ukuran bervariasi, dilapisi selapis endotel, lumen umumnya kosong dan sebagian berisi massa eosinofilik, eritrosit dan
28
sedikit limfosit. Pada stroma tampak fokus-fokus agregat sel-sel limfoid dengan kesimpulan lymphangioma. Jadi pada pasien ini merupakan tumor jinak yang disebabkan oleh malformasi limfatik pada lapisan dermis dalam dan subkutan yaitu limfangioma, yang merupakan tumor jinak dari pembuluh limfe yang biasanya terjadi setelah lahir. Limfangioma merupakan gangguan perkembangan dari saluran limfatik yang termasuk dalam malformasi vaskular spektrum luas. Lokasi paling sering di daerah kepala dan leher, axila, tetapi bisa terdapat dimanapun pembuluh limfatik berada. Walaupun limfangioma kelainan kongenital tetapi bisa saja tidak akan tampak sampai beberapa tahun setelah lahir. Meski jinak, limfangioma sering mengalami kesulitan apabila dilakukan pembedahan karena infiltrasi dan meluas ke struktur sekitar.Terapinya yaitu dengan eksisi. Sedangkan yang letaknya dalam harus dilakukan eksisi luas dengan menyertakan jaringan sekitarnya. Pada dasarnya prinsip penatalaksanaan untuk tumor jinak jaringan lunak adalah eksisi yaitu pengangkatan seluruh jaringan tumor.
29
KESIMPULAN
Berdasarkan pembahasan mengenai kasus ini, dapat ditarik kesimpulan sebagai berikut : 1. Limfangioma merupakan tumor jinak dari pembuluh limfe yang biasanya terjadi setelah lahir. Lokasi paling sering di daerah kepala dan leher, axila, tetapi bisa terdapat dimanapun pembuluh limfatik berada. 2. Etiologi pasti pembentukan lymphangioma tidak diketahui, tetapi kebanyakan kasus diyakini sporadis. Beberapa faktor pertumbuhan pembuluh darah mungkin terlibat dalam pembentukan malformasi limfatik seperti VEGF-C dan FLT-4. 3. Diagnosis dapat ditegakkan dari anamnesis yaitu tumor jinak biasanya tumbuh lambat, tidak cepat membesar, bila diraba terasa lunak dan bila tumor digerakan relatif mudah digerakan. 4. Diagnosis ditegakkan berdasarkan temuan massa lunak, multilokulasi massa,
dengan
transiluminates
mengkilap.
Limfangioma
biasanya
asimtomatik, terutama jika limfangioma berada di luar daerah kepala dan leher. Bagian tubuh yang sering terlibat adalah leher, kepala (terutama lidah), axilla dan dinding dada, dinding perut dan ekstremitas. 5. Pada dasarnya prinsip penatalaksanaan untuk tumor jinak jaringan lunak adalah eksisi yaitu pengangkatan seluruh jaringan tumor.
30
DAFTAR PUSTAKA
1. Richter GH,. Friedman AH. Hemangiomas and Vascular Malformations: Current Theory and Management . International Journal of Pediatrics. 2012;1-11 2. Ameh EA,. Leberge LC,. Laberge JM. Chapter 110 Lymphangiomas. 2017 3. Putra IB,. Tumor-tumor Jinak Kulit . Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, Medan 2008;18-21 4. Grasso DL,. Pellizo G,. Zocconi E,. Schleef J,. Lymphangiomas Of The Head and Neck In Children. Acta Otorhinogologica Italica, 2008;17-20 5. Guyton AC,. Hall JE,. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11. EGC, Jakarta, 2012 6. Sussane W,. Eivazi B,. Annette PZ,. Andreas MS. Sclerotherapy of Lymphangiomas Of The Head and Neck. Clinical review. 2011;1649-1655 7. Perdoski. Malformasi Limfatik Makrositik Yang Tidak Umum. Konas XIV Perdoski. 2014 8. Siddarth G,. Ajuha P,. Rehani U,. Singh V. Lymphangioma of Cheek Region-an Unusual Presentation. Journal Oral Biology and Craniofacial Research. 2011; Vol.1 No.1;47-49 9. Medikawati IR,. Wardhana M,. Darmaputra IGN. Lymphangioma Circumscriptum Yang Diterapi Dengan Bedah Listrik . Jurnal Ilmiah Kedokteran. 2014. Vol.45. No.3;176-181 10. Penko
M,.
Bartenjev
I,.
Zgavec,.
Potocnik
M. Lymphangioma
Circumscriptum. Acta dermatovenerologica. 2011;Vol.5 No.2 11. Kumar V,. Cotran RS,. Robbins SL,. Buku Ajar Patologi. Volume 2. EGC:Jakarta. 2007
31
