Obat Risperidone

OBAT RISPERIDONE

Antipsikotik merupakan salah satu obat golongan psikotropik. Obat psikotropik adalah obat yang mempengaruhi fungsi psikis, kelakuan atau pengalaman (WHO,1966). Obat antipsikotik dapat juga disebut sebagai  Neuroleptics, major tranquillizers, ataractics, antipsychotics, antipsychotic drugs, neuroleptika. Antipsikotik bekerja mengontrol halusinasi, delusi dan perubahan pola fikir yang terjadi pada Skizofrenia. Pasien mungkin dapat mencoba beberapa jenis antipsikotik sebelum mendapatkan obat atau kombinasi obat antipsikotik yang benar-benar cocok bagi pasien. Antipsikotik pertama diperkenalkan 50 tahun yang lalu dan merupakan terapi obat-obatan pertama yang efekitif untuk mengobati Skizofrenia. Pada dasarnya semua obat anti psikosis mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekuivalen, perbedaan utama pada efek sekunder (efek samping: sedasi, otonomik, ekstrapiramidal). Pemilihan jenis anti psikosis mempertimbangkan gejala psikosis yang dominan dan efek samping obat. Pergantian disesuaikan dengan dosis ekuivalen. Apabila obat antipsikosis tertentu tidak memberikan respons klinis dalam dosis yang sudah optimal setelah jangka waktu yang tepat, dapat diganti dengan obat anti psikosis lain (sebaiknya dan golongan yang tidak sama) dengan den gan dosis ekuivalennya.

1.1 Pembagian Obat Psikotik 

Berdasarkan afinitas terhadap reseptor dopamin tipe 2 (D2) dan efek samping yang ditimbulkannya, obat ini dibagi ke dalam dua kelompok yakni antipsikotik generasi pertama (tipikal) dan antipsikotik generasi kedua ( atipikal).

Antipsikotik Generasi Pertama (Tipikal) a. High Potency - Haloperidol - Flupenazin - Pimozid

 b. Low Potency Potenc y - Klorpromazin (CBZ/ Largactil) 1

- Proclorperazin - Tioridazin Antipsikotik Generasi Kedua (Atipikal) - Aripiprazol - Clozapine - Olanzapin - Paliperidon - Risperidon - Ziprasidon - Quatiapine 1.2 Sejarah Obat Psikotik 

Obat anti-psikotik pertama atipikal, clozapine, ditemukan pada 1950-an, dan diperkenalkan ke dalam praktek klinis pada 1970-an. Clozapine disukai karena keprihatinan atas obat yang dapat menginduksi agranulocytosis. Penelitian menunjukkan efektivitas dalam  pengobatan skizofrenia. Meskipun efektivitas clozapine untuk pengobatan terhadap skizofrenia, agen dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan yang dicari untuk  digunakan secara luas. Selama tahun 1990-an, olanzapine, risperidone dan quetiapine diperkenalkan, dengan ziprasidone dan aripiprazole berikut di awal 2000-an. The paliperidone anti-psikotik atipikal, terbaru, telah disetujui oleh FDA pada akhir tahun 2006.Anti-psikotik atipikal sekarang dianggap sebagai pengobatan garis pertama untuk skizofrenia dan secara bertahap menggantikan antipsikotik tipikal. Di masa lalu sebagian besar peneliti sepakat bahwa karakteristik mendefinisikan suatu antipsikotik atipikal adalah kecenderungan efek Samping ekstrapiramidal (EPS) (Farah A. 2005) dan tidak adanya elevasi prolaktin berkelanjutan. (Seeman P.February 2002) Terminologi tersebut dapat tepat. Yang dimaksud dengan "atypicality" didasarkan atas tidak adanya efek samping ekstrapiramidal, tapi sekarang ada pemahaman yang jelas bahwa masih antipsikotik atipikal dapat menyebabkan efek tersebut (meskipun pada tingkat yang lebih rendah daripada antipsikotik tipikal) (Seeman P.2002)Tidak ada garis pemisah yang  jelas antara antipsikotik atipikal yang khas dan oleh karena itu i tu berdasarkan kategorisasi cara car a kerja obat kurang tepat. (Seeman ( Seeman P.February 2002). 2

Penelitian yang lebih baru mempertanyakan gagasan anti-psikotik generasi kedua lebih unggul daripada generasi pertama. Menggunakan beberapa parameter untuk menilai kualitas hidup, peneliti Manchester University menemukan bahwa tipikal anti-psikotik tidak lebih  buruk daripada antipsikotik atipikal.(Jones PB, Barnes TR, Davies L, et al.2006) Karena setiap obat-obatan (baik generasi pertama atau kedua) memiliki profil sendiri efek yang diinginkan dan merugikan, neuropsychopharmacologist mungkin merekomendasikan salah satu yang lebih tua ("khas "atau generasi pertama) atau yang lebih baru(" atipikal "atau generasi kedua) antipsikotik sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain, berdasarkan  profil gejala, pola respon, dan efek yang merugikan pada masing-masing pasien.(D.P. 2003). Setiap obat memiliki waktu paruh yang berbeda. Obat antipsikotik atipikal yang bekerja  pada reseptor D2 mempunyai waktu paruh 24 jam, sementara antipsikotik tipikal berlangsung lebih dari 24 jam (Seeman P (February 2002).). Hal ini mungkin menjelaskan mengapa kekambuhan psikosis terjadi lebih cepat dengan antipsikotik atipikal dibandingkan dengan antipsikotik tipikal,karena obat ini diekskresi lebih cepat dan tidak lagi bekerja di otak  (Seeman P (February 2002).). Ketergantungan fisik dengan obat ini sangat jarang, karena itu gejala withdrawal jarang terjadi. (Höschl, C. 2006). Terkadang jika AAP tiba-tiba berhenti dapat terjadi gejala psikotik, gangguan gerak dan kesulitan dalam tidur (Höschl, C. 2006). Ada kemungkinan bahwa withdrawal jarang terjadi karena AAP disimpan di jaringan lemak  dalam tubuh dan direalese perlahan-lahan.

1.3 Mekanisme Kerja

Antipsikotik generasi pertama (APG 1) mempunyai cara kerja dengan memblok  reseptor D2 khususnya di mesolimbik dopamine pathways, oleh karena itu sering disebut juga dengan Antagonis Reseptor Dopamin (ARD) atau antipsikotik konvensional atau antipsikotik  tipikal. Kerja dari APG 1 menurunkan hiperaktifitas dopamine di jalur mesolimbik sehingga menyebabkan gejala positif menurun tetapi ternyata APG 1 tidak hanya memblok reseptor D 2 di mesolimbik tetapi juga di tempat lain seperti di jalur mesokortikal, nigrostriatal, dan tuberoinfundibular. Apabila APG 1 memblok reseptor D 2 di jalur mesokortikal, dapat memperberat gejala negative dan gejala kognitif disebabkan penurunan dopamine di jalur tersebut. Blokade reseptor D2 di nigrostriatal dapat menyebabkab timbulnya gangguan dalam mobilitas seperti 3

 pada Parkinson, bila pemakaian secara kronik dapat menyebabkan gangguan pergerakan hiperkinetik (tardive dyskinesia). Blokade reseptor D2 di tuberoinfundibular oleh APG 1 menyebabkan peningkatan kadar prolaktin sehingga dapat terjadi disfungsi seksual dan  peningkatan berat badan. APG 1 selain menyebabkan terjadinya blockade reseptor D 2 pada keempat jalur  dopamine, juga menyebabkan terjadinya blockade reseptor kolinergik muskarinik sehingga timbul efek samping antikolinergik berupa mulut kering, pandangan kabur, konstipasi dan kognitif tumpul. APG 1 juga memblok reseptor histamine (H 1) sehingga timbul efek samping mengantuk dan peningkatan berat badan. APG 1 juga memblok reseptor 

1

adrenergik 

sehingga dapat menimbulkan efek samping pada kardiovaskuler berupa hipotensi orthostatic, mengantuk, pusing, dan tekanan darah menurun.

Antipsikotik generasi kedua (APG II) sering disebut sebagai Serotonin Dopamin Antagonis (SDA) atau antipsikotik atipikal. APG II mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi antara serotonin dan dopamine pada keempat jalur dopamine di otak. Hal ini yang menyebabkan efek samping extrapyramidal system lebih rendah dan sangat efektif untuk  mengatasi gejala negative. Perbedaan antara APG I dengan APG II adalah APG I hanya memblok reseptor D 2 sedangkan APG II memblok secara bersamaan reseptor serotonin (5HT 2A) dan reseptor  dopamine (D2). APG II bekerja secara simultan pada keempat jalur dopamine yaitu : 

Mesolimbik

: APG II menyebabkan antagonis 5HT2A gagal untuk  mengalahkan antagonis D 2 di jalur ini sehingga blockade reseptor D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II dapat memperbaiki simptom positif skizofrenia. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat pelepasan dopamine.



Mesokortikal

: APG II lebih banyak berpengaruh dalam memblok reseptor  5HT2A dengan demikian meningkatkan pelepasan dopamine dan dopamine yang dilepas menang daripada yang dihambat. Hal ini menyebabkan berkurangnya gejala negatif.



 Nigrostriatal

: pelepasan dopamine melebihi dari blokade reseptor dopamine sehingga mengurangi extrapyramidal simptom

4



Tuberoinfundibular

: pemberian APG II dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A menyebabkan pelepasan dopamine meningkat sehingga pelepasan prolaktin menurun sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia.

APG II tidak hanya bekerja pada antagonis reseptor 5HT 2A dan D2, tetapi juga beberapa subtipe antara lain reseptor 5HT 1A, 5HT1D, 5HT2c, 5HT3, 5HT6, 5HT7 dan D1, D3, D4 juga antimuskarinik (M1), antihistamin (AH1),

1

, dan

2

. Hal ini mengakibatkan APG II juga

dapat memperbaiki mood dan menurunkan suicide, tidak hanya pada skizofrenia tetapi juga  pada bipolar I dan II.

Dopamin

Dopamin memiliki banyak fungsi di otak, termasuk peran penting dalam perilaku dan kognisi, gerakan sukarela, motivasi dan penghargaan, penghambatan produksi prolaktin (yang terlibat dalam laktasi), tidur, mood, perhatian, dan belajar. Neuron dopaminergik  (yaitu, neuron yang utama adalah dopamin neurotransmitter) yang hadir terutama di daerah tegmental ventral (VTA) dari otak tengah, substantia nigra pars compacta, dan inti arkuata dari hipotalamus.  Neuron dopaminergik membentuk sistem neurotransmitter yang berasal substantia nigra pars compacta, daerah tegmental ventral (VTA), dan hipotalamus. Akson ini proyek ke daerahdaerah besar dari otak melalui empat jalur utama: 

Mesocortical jalur menghubungkan daerah tegmental ventral lobus frontal korteks  pre-frontal. Neuron dengan somas di wilayah proyek akson ventral tegmental ke korteks pre-frontal.



Mesolimbic jalur membawa dopamin dari daerah tegmental ventral ke nucleus accumbens

melalui

amigdala

dan

hipokampus.

Para

somas

dari

neuron

memproyeksikan berada di daerah tegmental ventral. 

 Nigrostriatal jalur berjalan dari nigra substantia untuk neostriatum tersebut. Somas dalam proyek substantia nigra akson ke dalam nukleus dan putamen berekor. jalur ini terlibat dalam loop motor ganglia basal.



Tuberoinfundibular jalur dari hipotalamus ke kelenjar pituitari.

5

Fungsi Dopamin :

6

a. Gerakan Melalui reseptor dopamin, D

1-5,

dopamin mengurangi pengaruh dari jalur tidak 

langsung, dan meningkatkan tindakan jalur langsung dalam ganglia basal. Kurangnya dopamin biosintesis dalam neuron dopaminergik dapat menyebabkan penyakit Parkinson, di mana seseorang kehilangan kemampuan untuk mengeksekusi halus, gerakan terkontrol.  b. Kognisi dan korteks frontal Di lobus frontal, dopamin mengontrol arus informasi dari daerah lain di otak. Dopamin gangguan di wilayah otak dapat menyebabkan penurunan fungsi neurokognitif, terutama memori, perhatian, dan pemecahan masalah. Mengurangi konsentrasi dopamin di prefrontal cortex diperkirakan untuk memberikan kontribusi terhadap gangguan perhatian defisit. Telah ditemukan bahwa reseptor D1 serta reseptor D4 bertanggung jawab atas efek kognitif-meningkatkan dopamin. Pada sebaliknya, bagaimanapun, obat anti-psikotik bertindak sebagai antagonis dopamin dan digunakan dalam pengobatan gejala positif skizofrenia, meskipun, yang lebih tua disebut "biasa" antipsikotik yang paling sering bertindak pada reseptor D2, sedangkan obat atipikal juga bertindak pada reseptor D1, D3 dan D4. c. Pengaturan sekresi prolaktin Dopamin adalah inhibitor neuroendokrin utama dari sekresi prolaktin dari kelenjar  hipofisis anterior. Dopamine dihasilkan oleh neuron dalam nukleus arkuata hipotalamus adalah dikeluarkan ke dalam pembuluh darah hypothalamo-hypophysial dari median eminence, yang memasok kelenjar pituitary. Sel-sel lactotrope yang menghasilkan prolaktin, dalam ketiadaan dopamin, prolaktin mensekresi terus menerus; dopamin menghambat sekresi ini. Dengan demikian, dalam konteks mengatur sekresi prolaktin, dopamine kadang-kadang disebut prolaktin-faktor   penghambat (PIF),-menghambat hormon prolaktin (PIH), atau prolactostatin. d. Motivasi dan kesenangan Dopamin ini umumnya terkait dengan sistem kesenangan otak, memberikan perasaan kenikmatan dan penguatan untuk memotivasi seseorang secara proaktif untuk 

7

melakukan kegiatan tertentu. Dopamin dilepaskan (terutama di daerah seperti accumbens inti dan korteks prefrontal) secara alami pengalaman berharga seperti makanan, seks, obat-obatan, dan netral rangsangan yang menjadi terkait dengan mereka. Studi terbaru menunjukkan bahwa agresi juga dapat merangsang pelepasan dopamin dengan cara ini. Teori ini sering dibahas dalam hal obat-obatan seperti kokain, nikotin, dan amfetamin, yang secara langsung atau tidak langsung mengakibatkan peningkatan dopamin di jalur imbalan mesolimbic otak, dan dalam kaitannya dengan teori neurobiologis dari kecanduan kimia

Serotonin

Serotonin memiliki efek pada nafsu makan, tidur dan metabolisme umum. Dalam darah, situs  penyimpanan utama adalah trombosit, yang mengumpulkan serotonin dari plasma. Pendarahan menyebabkan pelepasan serotonin, yang menyempitkan pembuluh darah. Iritasi hadir dalam makanan memicu sel enterochromaffin untuk merilis serotonin untuk  meningkatkan gerakan peristaltik untuk pengosongan usus. Kebocoran serotonin usus ke dalam aliran darah pada tingkat yang lebih cepat dari trombosit dapat menyerapnya meningkatkan serotonin bebas dalam darah, yang mengaktifkan 5HT3 reseptor di zona memicu chemoreceptor yang merangsang muntah. Pada manusia sejak tingkat HT

1A

aktivasi reseptor-5 di negatif menunjukkan hubungan otak 

dengan agresi, dan mutasi pada gen yang kode untuk HT

2A

reseptor-5 mungkin dua kali lipat

risiko bunuh diri bagi mereka dengan genotipe itu. Serotonergik isyarat memainkan peran penting dalam modulasi manusia, marah mood dan agresi. Individu dari C.elegans''''menghadapi stres (misalnya lingkungan dengan makanan) kembali perilaku normal jika diberi obat serotonin meningkat. Obat yang sama memiliki efek  yang sama pada manusia, tindakan serotonin pada cacin g kawin dan bertelur menyerupai efek   pada seksualitas manusia. Serotonin juga dapat bertindak sebagai faktor pertumbuhan langsung. kerusakan hati meningkatkan ekspresi seluler dari 5-HT2A dan reseptor 5-HT2B. Serotonin hadir dalam darah kemudian merangsang pertumbuhan sel untuk memperbaiki kerusak an hati.

8

5HT2B juga mengaktifkan reseptor osteoblas, yang membangun tulang Namun, serotonin  juga mengaktifkan osteoklas, tulang yang menurunkan. Serotonin selain membangkitkan aktivasi endotel oksida nitrat sintase dan merangsang melalui reseptor 5-HT1B bermeditasi mekanisme fosforilasi p44/p42 mitogen-diaktifkan aktivasi protein kinase dalam bovine kultur sel endotel aorta. Serotonin mempunyai kegiatan yang luas di otak, dan variasi genetik pada reseptor serotonin dan transporter serotonin, yang memudahkan pengambilan kembali serotonin ke presynapses, telah terlibat dalam penyakit saraf. Obat menargetkan serotonin-induced jalur yang digunakan dalam pengobatan gangguan kejiwaan banyak.

1.4 Pemilihan obat

Di antara obat yang sesuai terhadap diagnosis tertentu, obat spesifik harus dipilih menurut riwayat respons obat pasien (kepatuhan, respons terapeutik, dan yang merugikan). Pada dasarnya semua obat anti-psikosis mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping). Pemilihan  jenis obat anti psikosis mempertimbangkan gejala psikosis yang dominan dan efek samping obat. Pergantian obat disesuaikan dengan dosis ekivalen. Misalnya pada contoh sebagai  berikut : Chlorpromazine dan Thioridazine yang efek samping sedatif kuat terutama digunakan terhadap Sindrom Psikosis dengan gejala dominan: gaduh gelisah, hiperaktif, sulit tidur,

kekacauan

pikiran,

perasaan

dan

perilaku,

dll.

sedangkan

Trifluoperazine,

Fluphenazine, dan Haloperidol yang efek samping sedatif lemah digunakan terhadap Sindrom Psikosis dengan gejala dominan; apatis, menarik diri, perasaan tumpul, kehilangan minat dan inisiatif, hipoaktif, waham, halusinasi, dll. Apabila obat anti psikosis tertentu tidak memberikan respon klinis dalam dosis yang sudah optimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan obat psikosis lain (sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengan dosis ekivalennya dimana profil efek  samping belum tentu sama. Apabila dalam riwayat penggunaan obat anti psikosis sebelumnya jenis obat antipsikosis tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek sampingnya, dapat dipilih kembali untuk pemakaian sekarang.

9

Anti-psikosis

Mg.q

Dosis

(mg/h)

Sedasi

Otono

Eks.Pr

mik 

Chlorpromazine

100

150

600

+++

+++

++

Thioridazine

100

100

900

+++

+++

+

Perphenazine

8

8

48

+

+

+++

Trifluoperazine

5

5

60

+

+

+++

Fluphenazine

5

5

60

++

+

+++

Haloperidol

2

2

100

+

+

++++

Pimozide

2

2

6

+

+

++

Clozapine

25

25

75

++++

+

-

Levomepromazine

25

50

300

++++

++

+

Sulpiride

200

200

1600

+

+

+

2

2

9

+

+

+

Risperidone

Tetapi obat yang terakhir ini paling mudah menyebabkan timbulnya gejala ekstrapiramidal, pada pasien yang rentan terhadap efek samping tersebut perlu digantikan dengan Thioridazine (dosis ekivalen) dimana efek samping ekstrapiramidalnya sangat ringan. Untuk pasien yang sampai timbul "tardive dyskinesia" obat antipsikosis yang tanpa efek  samping ekstrapiramidal adalah obat generasi baru/atipikal.

1.5 Pengaturan Dosis

Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan : 

Onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2-4 minggu.



Onset efek sekunder (efek samping) : sekitar 2-6 jam.



Waktu paruh : 12-24 jam (pemberian 1-2 x perhari).



Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping (dosis pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitas hidup pasien.

Mulai dengan dosis awal sesuai dengan dosis anjuran



dinaikkan setiap 2-3 hari

sampai mencapai dosis efektif (mulai timbul peredaran sindrom psikosis) 2 minggu dan timbul bila perlu dinaikkan



dosis optimal







dievaluasi setiap

diturunkan setiap 2 minggu



10

dosis maintenance



dipertahankan 6 bulan sampai 2 tahun (diselingi drug holiday 1-2

hari/minggu)  tapering off (dosis diturunkan tiap 2-4 minggu  stop.  Neuroleptika dengan dosis terapeutik tinggi seperti chlorpromazine, thioridazine,  perazine) lebih baik digunakan untuk : Hiperaktivitas motorik, kegelisahan, kegaduhan, agitasi (agresif).  Neuroleptika dengan dosis terapeutik rendah seperti flufenazin, trifluoperazin,  perfenazin, haloperidol, pimozid lebih manjur untuk : Skizofrenia seperti autisme, gangguan  proses pikir, gangguan afek dan emosi. Antipsikotik spektrum luas; untuk psikotik akut termasuk : Levomepromazine, Klorprotixen, Tioridazin, Klorpromazin. Antipsikotik jangka panjang digunakan untuk psikotik kronik termasuk : Haloperidol, Trifluoperazin, Flufenazin.

1.6

Antipsikotik tipikal

Antipsikotik tipikal memiliki keuntungan jarang menyebabkan terjadinya Sindrom  Neuroleptik Malignan (SNM) dan cepat menurunkan simptom positif. Namun antipsikotik  tipikal juga memiliki beberapa kelemahan, yaitu: 1. Mudah terjadi extrapyramidal syndrome dan tardive dyskinesia 2. Memperburuk simptom negative dan kognitif  3. Meningkatkan kadar prolaktin 4. Sering menyebabkan kekambuhan

1.6.1 Pembagian antipsikotik tipikal

A. Berdasarkan Potensi a) Potensi Tinggi Potensi tinggi bila dosisi APG 1 yang digunakan kurang atau sama dengan 10 mg. APG 1 potensi tinggi diantaranya haloperidol, fluphenazine, dan trifluoperazine, dan thiothixene. Potensi antidopaminergik tinggi, kemungkinan efek samping tinggi seperti distonia, akatisia, dan parkinsonisme. Pengaruhnya terhadap tekanan darah rendah.  b) Potensi Sedang

11

Potensi sedang bila dosis APG 1 yang digunakan antara 10  –  50 mg. APG 1 potensi sedang diantaranya adalah perphenazine, loxapine dan molindone. Digunakan untuk penderita yang sulit terhadap toleransi efek samping APG 1 potensi tingi dan potens rendah. c) Potensi Rendah Potensi rendah bila dosis APG 1 yang digunakan lebih dari 50 mg. APG 1 potensi rendah diantaranya adalah chlorpromazine, thioridazine dan mesoridazine. Mempunyai efek samping sedasi, hipotensi orthostatic, lethargi dan simptom antikolinergik meningkat. Simptom antikolinergik berupa mulut kering, retensi urine, pandangan kabur, dan konstipasi.

B. Berdasarkan Rumus Kimia a) Phenothiazine : 

Rantai aliphatic

: Chlorpromazine, levomepromazine



Rantai piperazine : perphenazine, trifluoperazine, fluphenazine



Rantai piperidine : thioridazine

 b)  Non Phenothiazine

 No

Golongan



Butyrophenone



Diphenylbutyl-piperidine : pimozide



Benzamide

: sulpiride



Dibenzodiazepine

: clozapine



Benzisoxazole

: risperidone

Obat

: haloperidol

Sediaan

Dosis Anjuran

Tablet 25 dan 100mg

150 – 600 mg/hari

. Chlorpromazine 1.

Phenothiazine

Injeksi 25 mg/ml

Perphenazin

Tablet 2, 4, 8 mg

12  – 24 mg/hari

Trifluoperazin

Tablet 1 dan 5 mg

10 – 15 mg/hari

Fluphenazine

Tablet 2,5 mg, 5 mg

10  – 15 mg/hari 12

Thioridazin

2.

3.

Haloperidol

Butyrophenone

Diphenyl-butyl-

Tablet 50 dan 100 mg

150  – 600 mg/hari

Tablet 0,5 mg, 1,5 mg, 5 mg

5 -15 mg/hari

Injeksi 5 mg/ml

Droperidol

Ampul 2,5 mg/ml

7,5  – 15 mg/hari

Pimozide

Tablet 1 dan 4 mg

1  – 4 mg/hari

 piperidine

1.6.2 Beberapa obat antipsikotik tipikal a. Chlorpromazin Farmakodinamik : 

Susunan Saraf Pusat : Chlorpromazine (CPZ) menimbulkan efek : 1. Sedasi dan sikap acuh terhadap lingkungan. Pemakaian yang lama dapat menimbulkan efek sedasi. 2. Antipsikosis. 3. Berkurangnya kepandaian pekerjaan tangan yang memerlukan kecekatan dan daya  pemikiran yang berulang. 4. Gangguan aktivitas motorik. 5. Gejala

Parkinsonisme

(karena

mempengaruhi

ganglia

basalis)



efek 

ekstrapiramidal. 6. Menurunnya ambang kejang. Sehingga penggunaannya pada pasien epilepsi harus hati-hati. (Derivat piperazin dapat diberikan secara aman pada pasien epilepsi dengan dosis bertahap dan bersama antikonvulsan. 

Otot Rangka : CPZ menimbulkan relaksasi otot skelet yang dalam keadaan spastik.



Endokrin : Menghambat ovulasi dan menstruasi.



Kardiovaskular : Dapat menyebabkan hipotensi ortostatik.

Farmakokinetik 

Semua fenotiazin diabsorpsi dengan baik bila diberikan peroral maupun parenteral. Penyebaran luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi di paru-paru, hati, kelenjar 

13

suprarenal dan limpa. Setelah pemeberian CPZ dosis besar, maka masih ditemukan ekskresi CPZ atau metabolitnya selama 6-12 bulan. Efek Samping

Batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping  berupa gejala idiosinkrasinya mungkin timbul, seperti ikterus, dermatitis, leukopenia. Semua derivat fenotiazin menyebabkan gejala ekstrapiramidal.

b. Haloperidol

Haloperidol adalah obat antipsikosis yang kuat dengan nama dagang : haloperidol decanoas



haloperidol 50 mg/ml. Haloperidol adalah obat yang dikategorikan ke dalam

agen antipsikotik, antidiskinetik, dan antiemetik. Obat ini digunakan sebagai terapi rumatan untuk psikotik akut dan kronik, seperti skizofrenia, gangguan manik, dan psikosis yang diinduksi obat misalnya psikosis karena steroid. Haloperidol juga berguna pada penanganan  pasien agresif dan teragitasi. Selain itu, bat ini dapat digunakan pada pasien sindrom mental organik dan retardasi mental. Pada anak haloperidol sering digunakan untuk mengatasi gangguan perilaku yang berat. Dosis inisial 50-100 mg. Haloperidol sering menimbulkan gejala ekstrapiramidal/sindroma parkinson; dimana gejalanya berupa : -

Wajah seperti topeng (kekakuan)

-

Tremor 

-

Suara seperti pelo (susah didengar)

-

Hipersalivasi

-

Jalan seperti robot Tindakan

untuk

mengurangi

gejala

ekstrapiramidal

adalah

dengan

tablet

trihexyphenidyl (artane) 3-4 x 2 mg/hr, sulfas atropin 0,50-0,75, mg (IM). Haloperidol selain antipsikotik dapat digunakan sebagai antianxietas dengan dosis rendah dimana 100 CPZ setara dengan 1,5 - 2,5 mg haloperidol. Rapid Neuroleptization

Haloperidol 5-10 mg (im) dapat diulangi setiap 30 menit, dosis maksimum adalah 100 mg dalam 24 jam. Biasanya dalam 6 jam sudah dapat mengatasi gejala-gejala akut dari sindrom psikosis. Kontra indikasi

-

Penyakit hati

-

Hematologi 14

-

Epilepsi

-

Kelainan jantung

-

Febris yang tinggi

-

Penyakit SSP (parkinson, tumor otak)

-

Ketergantungan alkohol

-

Kesadaran makin memburuk 

c. Fluphenazine decanoate

Fluphenazine mempunyai 3 bentuk : 1. HCL = oral 2. Enantat (injeksi)  long acting  3. Dekanoat (long acting) 4. Klinikal Farmakologi Efek dasar fluphenazine decanoate tidak berbeda dari kelompok hidroklorida fluphenazine lainnya, kecuali durasi kerjanya. Esterifikasi dari fluphenazine memperpanjang efek kerja obat tanpa mengurangi efek dari penggunaan obat. Decanoate Fluphenazine memiliki aktivitas di semua tingkat sistem saraf pusat maupun pada sistem multiple organ. Mekanisme terapeutiknya masih belum dapat diketahui. Fluphenazine berbeda dari turunan fenotiazin lain dalam beberapa hal,obat ini lebih kuat dalam bentuk miligram,dan kurang potensiasi pada sistem saraf pusat depresan dan anestesi dibandingkan beberapa fenotiazin lainnya dan efek sedatifnya juga kurang, dan efek  samping hipotensi lebih ringan dibandingkan beberapa golongan fenotizin yang terlebih dahulu. Indikasi dan Penggunaannya

Injeksi Fluphenazine decanoate merupakan obat antipsikotik long-acting parenteral yang digunakan untuk pasien yang memerlukan terapi neuroleptik parenteral jangka panjang (misalnya pada skizofrenia kronis). Fluphenazine injeksi decanoate belum terbukti efektif  dalam pengelolaan komplikasi perilaku pada pasien retardasi mental. Kontraindikasi

Fenotiazin kontraindikasi untuk pasien dengan suspek kerusakan otak subkortikal. Senyawa fenotiazin tidak boleh digunakan dalam dosis besar hipnotik. Fluphenazine decanoate injeksi merupakan kontraindikasi pada keadaan koma atau pada keadaan depresi  berat . Adanya kelainan darah atau kerusakan hati menghalangi penggunaan decanoate fluphenazine. Fluphenazine decanoate tidak dapat digunakan pada anak di bawah usia 12 15

tahun. Fluphenazine injeksi decanoate merupakan kontraindikasi pada pasien yang telah menunjukkan hipersensitivitas terhadap fluphenazine; lintas kepekaan terhadap fenotiazin derivatif mungkin terjadi. Dosis dan Tatalaksana

Fluphenazine decanoate injeksi dapat diberikan secara intramuskuler atau subkutan. Harus digunakan syringe yang kering. Penggunaan jarum suntik basah dapat menyebabkan larutan menjadi keruh. Untuk awal terapi dengan fluphenazine decanoate rejimen berikut disarankan: Pada kebanyakan pasien, dapat diberikan dengan dosis initial 12,5-25 mg (0,5-1 mL) . Onset aksi yang umumnya muncul antara 24 dan 72 jam setelah penyuntikan dan efek obat  pada gejala psikotik menjadi signifikan dalam waktu 48 sampai 96 jam. suntikan berikutnya dan interval dosis ditetapkan sesuai dengan respon pasien. Ketika diberikan sebagai terapi  pemeliharaan, injeksi tunggal mungkin efektif dalam mengontrol gejala skizofrenia hingga empat minggu atau lebih. Respon terhadap dosis tunggal dapat bertahan selama enam minggu  pada beberapa pasien pada terapi pemeliharaan. . Ketika gejala akut telah mereda, dapat diberikan fluphenazine decanoate 25 mg (1 mL); dosis berikutnya disesuaikan seperlunya. Dosis tidak boleh melebihi 100 mg. Jika dosis yang lebih besar dari 50 mg yang dianggap perlu, dosis berikutnya dan dosis berhasil harus ditingkatkan hati-hati dengan penambahan sebesar 12,5 mg.

d. Obat anti psikotik long acting

Obat anti psikosis long acting yang sering digunakan adalah : Haloperidol decanoat 50 mg/cc Fluphenazine Decanoate/ Enanthate 25 mg/cc Obat long acting diberikan secara intramuskular (IM) untuk 2 sampai 4 minggu. Obat ini sangat berguna untuk pasien yang tidak mau atau sulit teratur makan obat ataupun yang tidak efektif terhadap medikasi oral. Dosis dimulai dengan 0,5 cc setiap 2 minggu pada bulan  pertama baru ditingkatkan menjadi 1 cc setap bulan. Sebaiknya sebelum penggunaan parenteral sebaiknya diberikan per oral dahulu beberapa minggu untuk melihat apakah terdapat efek hipersensitivitas. Pemberian anti psikosis "long  acting " hanya untuk terapi stabilitas dan pemeliharaan (maintenance therapy/rumatan) terhadap kasus skizofrenia. Sebanyak 15-25% kasus menunjukkan toleransi yang baik  terhadap efek samping ekstrapiramidal

16

1.7

Antipsikotik atipikal

APG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan yaitu : 1. APG II menyebabkan extrapyramidal symptom jauh lebih kecil disbanding APG I, umumnya pada dosis terapi jarang terjadi extrapyramidal symptom. 2. APG II dapat mengurangi symptom negative dari skizofrenia dan tidak memperburuk  gejala negative seperti yang terjadi pada pemberian APG I 3. APG II menurunkan symptom afektif dari skizofrenia dan sering digunakan untuk   pengobatan depresi dan gangguan bipolar yang resisten. 4. APG II menurunkan symptom kognitif pada pasien skizofrenia dan penyakit Alzheimer.

Akibat interaksi dengan banyak reseptor lainnya maka APG II dapat menyebabkan terjadinya beberapa efek samping misalnya peningkatan berat badan, sedasi, kejang atau agranulositosis.

1.7.1 Pembagian antipsikotik atipikal

Antipsikotik Generasi Kedua (APG II) yang digunakan sebagai : 

First line

: risperidon, olanzapine, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole



Second line

: clozapine

Indikasi pengobatan dari obat antipsikotik atipikal antara lain : 

Sindrom psikosis



Sindrom psikosis fungsional, misalnya : skizofrenia, psikosis paranoid



Sindrom psikosis organik, misalnya : demensia, intoksikasi alkohol



Indikasi spesifik, misalnya : efektif untuk menurunkan gejala negatif skizofrenia dan terapi pasien skizofrenia yang tidak berespons dengan obat antipsikotik konvensional.

1.7.2 Beberapa obat antipsikotik atipikal

a. Clozapine Clozapine adalah obat antipsikotik dari jenis yang baru. Jarang disertai dengan efek  samping yang mirip parkinsonisme dibandingkan antipsikotik konvensional. Bekerja terutama dengan aktivitas antagonisnya pada reseptor dopamin tipe 2 (D 2). Clozapine efektif terhadap gejala negatif skizofrenia dibandingkan antipsikotik konvensional. Clozapine disertai agranulositosis pada kira-kira 1 sampai 2 persen dari semua pasien.

17

Memerlukan monitoring hematologis setiap minggu pada pasien yang diobati dengan clozapine.

Clozapine cepat diabsorpsi dari saluran gastrointestinal (GI). Kadar puncak dalam  plasma dicapai dalam 1 - 4 jam (rata-rata 2 jam). Clozapine dimetabolisme secara lengkap, dengan waktu paruh antara 10 dan 16 jam (rata-rata 12 jam). Kadar stabil dicapai dalam tiga sampai empat hari dengan dosis dua kali sehari. Metabolit diekskresi dalam urin dan feses. Clozapine memiliki potensi yang jauh lebih tinggi sebagai antagonis pada resptor D 1, serotonin tipe 2 (5-HT), dan noradrenergik alfa (khususnya

1

). Selain itu clozapine

memiliki aktivitas antagonis pada reseptor muskarinik dan histamin tipe 1 (H 1) dan memiliki afinitas yang tinggi untuk reseptor dopamin tipe 4 (D 4). Indikasi Terapeutik 

Indikasi satu-satunya yang diusulkan oleh FDA untuk clozapine adalah sebagai terapi untuk skizofrenia resisten, tardive dyskinesia  parah atau kepekaan khusus terhadap efek  samping ekstrapiramidal dari obat antipsikotik standar. Berbeda dengan antipsikotik  konvensional clozapine dapat mengobati pergerakan, gangguan skizoafektif, gangguan  bipolar I yang parah, kepribadian ambang dan pasien dengan penyakit parkinson. Efek samping

Ciri clozapine yang membedakannya dari antipsikotik standar adalah tidak adanya efek  merugikan ekstrapiramidal, tidak mempengaruhi sekresi prolaktin dan tidak menyebabkan galaktorea. Dua efek merugikan yang paling serius dari clozapine adalah : - Agranulositosis Dengan monitoring klinis yang cermat terhadap kondisi hematologis pasien yang diobati dengan clozapine akhirnya dapat mencegah kematian dengan mengenali secara awal gangguan hematologis dan menghentikan pemakaian clozapine. paling sering terjadi dalam enam bulan pertama. Peningkatan usia dan jenis kelamin wanita merupakan faktor  risiko tambahan untuk perkembangan agranulositosis akibat clozapine. - Kejang Terapi phenobarbital (luminal) dapat diberikan untuk mengatasi kejang dan clozapine dapat dimulai kembali pada kira-kira 50 persen dosis sebelumnya. Selanjutnya dinaikkan

18

kembali secara bertahap. Carbamazepine (Tegretol) tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan clozapine karena hubungannya dengan agranulositosis. Efek samping lainnya adalah : - Efek Kardiovaskular  Takikardia, hipotensi, dan elektroensefalogram (EEG) berhubungan dengan terapi clozapine menunjukkan terjadinya takikardia, karena inhibisi vagal. Keadaan ini dapat diobati dengan antagonis adrenergik yang bekerja perifer. Efek hipotensif clozapine cukup  parah, sehingga menyebabkan episode sinkop, bilamana dosis awal melebihi 75 mg sehari. - Sedasi, kelemahan, penambahan berat badan, berbagai gejala GI (paling sering adalah konstipasi), efek antikolinergik, dan demam. Sedasi paling sering terjadi pada awal terapi dan efek sedasi siang hari dapat diturunkan dengan memberikan sebagian besar dosis clozapine pada malam hari. Obat ini dapat diekskresikan dalam air susu, sehingga tidak   boleh digunakan oleh ibu yang menyusui.

Interaksi Obat

Clozapine tidak boleh digunakan dengan salah satu obat lain yang disertai dengan  perkembangan agranulositosis atau supresi sumsum tulang. Obat-obatan tersebut adalah carbamazepine, propylthiouracil, sulfonamide dan captopril (Capoten). Depresan sistem saraf pusat, alkohol, atau obat trisiklik yang diberikan bersama dengan clozapine dapat meningkatkan resiko kejang, sedasi, dan efek jantung. Pemberian  bersama benzodiazepin dan clozapine dapat berhubungan dengan peningkatan insidensi hipotensi ortostatik dan sinkop. Titrasi dan Dosis

Clozapine tersedia dalam bentuk tablet 25 dan 100 mg. Satu mg clozapin ekuivalen dengan kira-kira 1,5 sampai 2 mg chlorpromazine. Dosis awal biasanya 25 mg, satu atau dua kali sehari. Dosis awal konservatif adalah 12,5 mg dua kali sehari. Dosis selanjutnya dapat dinaikkan bertahap (25 mg sehari tiap dua atau tiga hari) sampai 300 mg sehari dalam dosis terbagi, biasanya dua atau tiga kali sehari. Peningkatan dosis secara bertahap diharuskan, terutama karena potensi perkembangan hipotensi, sinkop, dan sedasi. Efek merugikan tersebut biasanya dapat ditoleransi oleh pasien  jika titrasi dosis dilakukan. Sediaan obat

 Nama generik : Clozapine  Nama dagang : Clozaril (Novartis), Sizoril (Meprofarm). 19

Sediaan

: tab 25 mg dan tab 100 mg

Dosis anjuran : 25 – 100 mg/hari

 b. Risperidon Risperidone adalah benzisoxazole pertama yang diperkenalkan di Amerika Serikat untuk terapi Skizofrenia. Afinitasnya bermakna untuk reseptor D 2, selain itu, risperidone merupakan antagonis yang lipoten untuk reseptor serotonin tipe 2 (5-HT 2). Farmakokinetik 

Risperidone diabsorpsi cepat setelah pemberian oral. Absorpsi risperidone tidak  dipengaruhi oleh makanan dan mencapai kadar puncak kira-kira satu jam setelah pemberian dan memiliki waktu paruh plasma kira-kira 24 jam. Hidroksilasi merupakan jalur  metabolisme terpenting yang mengubah risperidone menjadi 9-hidroxyl-risperidone yang aktif. Studi risperidone dosis tunggal menunjukkan konsentrasi zat aktif dalam plasma yang lebih tinggi dan eliminasi yang lebih lambat pada lanjut usia dan pada pasien dengan gangguan ginjal. Konsentrasi plasma tetap normal pada pasien dengan gangguan fungsi hati Farmakodinamik 

Risperidone merupakan antagonis monoaminergik selektif dengan afinitas tinggi terhadap reseptor serotonergik 5-HT2 dan dopaminergik D2. Risperidone  berikatan dengan reseptor α1-adrenergik. Risperione tidak memiliki afinitas terhadap reseptor kolinergik.

Meskipun risperidone merupakan antagonis D2 kuat, dimana dapat memperbaiki gejala positif skizofrenia, hal tersebut menyebabkan berkurangnya depresi aktivitas motorik  dan induksi katalepsi dibanding neuroleptik klasik. Antagonisme serotonin dan dopamin sentral yang seimbang dapat mengurangi kecenderungan timbulnya efek samping ekstrapiramidal, dia memperluas aktivitas terapeutik terhadap gejala negatif dan afektif dari skizofrenia. Efek pada organ dan sistem spesifik 

Risperidone tidak mempunyai efek merugikan dari segi neurologis dan efek  merugikan lainnya lebih sedikit dibandingkan obat lain dalam kelas ini. Indikasi terapeutik 

Indikasi terapeutik risperidone hampir sama dengan clozapine yaitu untuk terapi skizofrenia yang resisten terhadap terapi dengan antipsikotik konvensional.

20

Efek samping

Efek samping seperti sedasi, otonomik dan ekstrapiramidal pada risperidone lebih ringan dibanding dengan obat antipsikotik konvensional lainnya. Dosis

Hari ke-1 : 2 mg/hari, 1-2 x sehari Hari ke-2 : 4 mg/hari, 1-2 x sehari (titrasi lebih rendah dilakukan pada beberapa pasien) Hari ke-3 : 6 mg/hari, 1-2 x sehari Dosis umum 4-8 mg per hari. Dosis di atas 10 mg/hari tidak lebih efektif dari dosis yang lebih rendah dan bahkan mungkin dapat meningkatkan gejala ekstrapiramidal. Dosis di atas 10 mg/hari dapat digunakan hanya pada pasien tertentu dimana manfaat yang diperoleh lebih  besar dibanding dengan risikonya. Dosis di atas 16 mg/hari belum dievaluasi keamanannya sehingga tidak boleh digunakan.

Interaksi Obat 

Hati-hati pada penggunaan kombinasi dengan obat-obat yang bekerja pada SSP dan alkohol.



Risperidone mempunyai efek antagonis dengan levodopa atau agonis dopamin lainnya.



Karbamazepin dapat menurunkan kadar plasma risperidone.



Clozapine dapat menurunkan bersihan risperidone.



Fluoksetin

dapat

(risperidone

dan

meningkatkan

konsentrasi

9-hydroxy-risperidone)

plasma

dengan

dari

fraksi

antipsikotik 

meningkatkan

konsentrasi

risperidone.

c. Olanzapine Farmakokinetik 

Olanzapine mencapai level puncak di dalam plasma dalam waktu 6 jam dan waktu  paruhnya kira-kira 30 jam. Indikasi Terapeutik 

Pengobatan skizofrenia yang resisten dan dapat digunakan untuk mengurangi gejala negatif dan agitasi.

21

Efek Samping

Efek samping antikolinergik seperti konstipasi dan mulut kering meningkat  berhubungan

erat

dengan

dosis

yang

digunakan.

Tidak

menyebabkan

leukopeni/agranulositosis seperti pada clozapine. Olanzapin menunjukkan peningkatan hepatik transaminase (ALT, AST, GGT) dosis dependen dan menunjukkan gejala ekstrapiramidal.

d. Quetiapine Farmakokinetik 

Quetiapine secara cepat diabsorbsi sesudah diminum, mencapai konsentrasi puncak di  plasma dalam waktu 1,5 jam, dimetabolisme oleh hepar. Dengan waktu paruh 6 jam yang terdapat di dalam batas dosis klinik yang dianjurkan.

Efek Samping 

Hipertensi Quetiapine mungkin dapat menyebabkan hipertensi ortostatik dengan gejala-gejala kedinginan, takikardi dan pada beberapa pasien terjadi sinkop, khususnya selama periode  pemberian dosis inisial.



Katarak 



Liver Secara asimtomatik, trasien dan reversibel meningkatkan serum transaminase (terutama ALT).

Efek samping lainnya adalah somnolen, gejala ekstrapiramidal, dan NMS. Indikasi 

Gejala positif pada skizofrenia.



Gejala negatif pada skizofrenia.



Gangguan kognitif pada skizofrenia.



Gangguan mood pada skizofrenia.



Perilaku agresif pada skizofrenia.

e. Aripiprazole Sediaan obat

 Nama generik : Aripriprazole  Nama dagang : Abilify (Otsuka)

22

Sediaan

: tab 10-15 mg

Dosis anjuran : 10-15mg/hari Indikasi 

Skizofrenia (ini masih dalam penelitian lebih lanjut).

Efek samping

Efek samping yang dapat terjadi adalah 

Gangguan ekstrapiramidal (insidensnya sangat minimal).



Penambahan berat badan (sangat minimal).



Peningkatan QT interval (miniimal sampai tidak terjadi).



Peningkatan kholesterol, glukosa, dan prolaktin (minimal).

23