Media Pembelajaran Seputar Pendidikan, Pembelajaran, Sosial, Hukum, Konseling, Politik, Budidaya Pertanian, Biologi, Kimia, Kesehatan, Ilmiah, Media Tempat Belajar, Model-model Pembelajaran, Pendekatan Pembelajaran, Hiburan dan Lain-lain.
Home Bahasa Indonesia Biologi Contoh Makalah Pembelajaran Info Pendidikan Sosial Sejarah Ucapan Ulang Tahun
Browse » Home » BIOLOGI » METABOLISME LEMAK
Tuesday, July 28, 2009 METABOLISME LEMAK Advertisements Lemak merupakan kelompok senyawa heterogen yang berkaitan dengan asam lemak, baik secara aktual maupun potensial. Sifat umum lemak yaitu relative tidak larut dalam air dan larut dalam pelarut non polar seperti eter, kloroform, alcohol dan benzena. Lipid diklasifikasikan menjadi: 1. Lipid sederhana adalah ester asam lemak dengan berbagai alkohol. Misalnya: lilin dan minyak. 2. Lipid majemuk adalah ester asam lemak yang mengandung gugus lain selain alkohol dan asam lemak yang terikatpada alkoholnya. Misalnya: fosfolipid, glikolipid, solfolipid, amino lipid dan lipoprotein. 3. Derivate lipid, misalnya: alkohol, asam lemak, gliserol,steroid, lemak-lemak aldehid dan vitamin A, D, E, dan K. Fungsi dari lemak adalah sebagai energy cadangan, pembentukan membrane sel, bahan bakar tubuh, bersama protein sebagai alat angkut, penggerak hormone, agen pengemulsi, isolator panas memelihara organ tubuh, melindungi organ tubuh dll.
Pemecahan lemak menjadi asam lemak, monogliserida, kolin dan sebagainya, terjadi hampi semuanyasecara eksklusif dalam duodenum dan jejunum, melalui kerja sama antara garagaram empedu dan lipase pancreas, dalam lingkungan pH yang lebih tinggi yang disebabkan oleh sekresi bikarbonat. Asam-asam lemak, monogliserida, fosfat, kolesterol bebas dan bahan penyusun lain dari lemak yang terbenuk olah proses pencernaan, diserapke dalam sel mukosa intestine.
Penyerapan terjadi dengan jalan difusi pasif, terutama dalam setengah bagian atas usus kecil. Garam-garam empedu yang disekresi untuk menolong pencernaan dan penyerapan akan diserap kembali dalam saluran pencernaan bagian bawah.
Setelah masuk ke dalam mukosa intestin, trigliserida, fosfolipid dan ester kolesterol disintesis kembali, di bungkus dengan sedikit protein kemudian disekresikan ke dalam kilomikron ke dalam ruang ekstraselular, memasuki lacteal system limfe.
Bagian terbesar dari lemak makanan yang telah memasuki system limfe secara perlahan memasuki aliran darah (sebagai kiomikron) melalui ductus turachicus jadi mencegah perubahan besar kadar lemak darah permukaan. Masuknya darah ke dalam darah dari limfe terus selama berjam-jam setelah makan banyak lemak. Kilomikron dan VLDL terutama diproses oleh sel-sel adipose dan urat daging. Apoprotein di permukaan mengaktifkan lipase lipoprotein (LPL) yang terikat pada permukaan pembuluh darah kecil dan kapiler dalam jaringan-jaringan tersebut. Ini menyebabkan pembebasan secara local asam lemak bebas yang secara cepat diserap an digunakan untuk energy atau diinkoporasikan kembali menjadi trigliserida untuk digunakan kemudian. Kelebihan fosfolipid permukaan dan beberapa kolesterol dan protein dipindahkan ke HDL. Sisa trigliserida yang terdeplesi dalam kilomikron, dengan ester kolesterol memasuki hati melalui reseptor khusus. Di dalam hati, ester kolesterol akan mendapat proses esterifikasi dan bersama asam-asam lemak memasuki pool hati yang ada. Kolesterol diekskresikan ke dalam empedu atau diesterifikasi dan diinkoporasikan ke dalam VLDL untuk nanti diangkut lebih lanjut. Asamasam lemak terbentuk terutama dari kelebihan karbohidrat yang tidak dibutuhkan secara local untuk enegi atau membrane sel diinkorporasikan kembali ke dalam trigliserida. Dan bersama fosfolipid, koleserol dan protein dikemas dalambentuk VLDL hati memasuki aliran darah dan melalui lintasan yang sama dengan VLDL-intestin.yaitu khilangan komponen trigliserida sampai lipase lipoprotein. Tetapi umumnya, lebih lama dalam plasma daripada kilomikron. Hampir semua asam lemak memasuki jaringan lemak atau urat daging untuk disimpan dalam bentuk trigliserida. Lipoprotein yang tinggal itu menjadi LDL atas pertolongan HDL dan Lechithin-Cholsterol Acyl Transferase (LCAT) yang mengesterifikasi kolesterol dengan asam lemak poli tidak jenuh dari posisi 2 pada lesitin. LDL yang pada prinsipnya terdiri dari inti ester kolesterol, protein dan fosfolipid permukaan kemudian diambil oleh hampir semua jaringan permukaan. Pengambilan LDL secara normal juga tergantung ikatannya pada reseptor terutama pada membrane sel. Reseptor-reseptor tesebut bisa tidak mempunyai atau mengandung secara tidak sempurna salah satu atau lebih bentuk-bentuk hiperkolesterolemia yang sehubungan. Kalau LDL plasma meningkat, peningkata katabolisme terjadi atas pertolongan makrofag-makrofag retikuloendotelial atau peningkatan pengambilan yang tidak spesifik. Jaringan lemak melepas asam lemak bebas dan gliserol ke dalam darah, dimana asam lemak tersebut diangkut dengan albumin ke hamper semua organ. Di lain pihak, gliserol berjalan terutama ke dalam hati dan sedikit ke dalam ginjal, hanya jaringan-jaringan ini tempatnya dapat digunakan. Langkah pertama memerlukan proses fosforilasi oleh asam alfa gliserol kinasne, yang tidak didapatkan dalam jaringan lain. Tidak adanya enzim ini dalam jaringan lemak mungkin dapat menolong mencegah agar sikus pembentukan dan pemecahan trigliserida dalam tubuh tidak sia-sia, karena pembentukan alfa gliserol fosfat dalam jaringan lemak akan menyebabkan tersintesisnya kembali trigliserida. Sintesis trigliserida dalam jaringan lemak tergantung pada pembentukan alfa gliserol fosfat dari glukose dan dalam
kondisi dimana lemak dibutuhkan untuk energy dengan glucose tidak tersedia untuk proses ini.
Metabolisme lipid Lipid yang kita peroleh sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral, yaitu trigliserid (ester antara gliserol dengan 3 asam lemak). Secara ringkas, hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini. Struktur miselus. Bagian polar berada di sisi luar, sedangkan bagian non polar berada di sisi dalam Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit). Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk gelembung yang disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah. Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa. Struktur kilomikron. Perhatikan fungsi kilomikron sebagai pengangkut trigliserida Simpanan trigliserida pada sitoplasma sel jaringan adiposa Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut, dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi. Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty acid/FFA). Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Proses pemecahan trigliserida ini dinamakan lipolisis. Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA. Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein, asetil KoA dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga dihasilkan energi. Di
sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida. Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian. Gliserol Kolesterol Aseto asetat hidroksi butirat Aseton Steroid Steroidogenesis Kolesterogenesis Ketogenesis Diet Lipid Karbohidrat Protein Asam lemak Trigliserida Asetil-KoA Esterifikasi Lipolisis Lipogenesis Oksidasi beta Siklus asam sitrat ATP CO2 H2O + ATP Ikhtisar metabolisme lipid Metabolisme gliserol Gliserol sebagai hasil hidrolisis lipid (trigliserida) dapat menjadi sumber energi. Gliserol ini selanjutnya masuk ke dalam jalur metabolisme karbohidrat yaitu glikolisis. Pada tahap awal, gliserol mendapatkan 1 gugus fosfat dari ATP membentuk gliserol 3-fosfat. Selanjutnya senyawa ini masuk ke dalam rantai respirasi membentuk dihidroksi aseton fosfat, suatu produk antara dalam jalur glikolisis. Reaksi-reaksi kimia dalam metabolisme gliserol Oksidasi asam lemak (oksidasi beta)
Untuk memperoleh energi, asam lemak dapat dioksidasi dalam proses yang dinamakan oksidasi beta. Sebelum dikatabolisir dalam oksidasi beta, asam lemak harus diaktifkan terlebih dahulu menjadi asil-KoA. Dengan adanya ATP dan Koenzim A, asam lemak diaktifkan dengan dikatalisir oleh enzim asil-KoA sintetase (Tiokinase). Aktivasi asam lemak menjadi asil KoA Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang. Asam lemak rantai panjang ini akan dapat masuk ke dalam mitokondria dengan bantuan senyawa karnitin, dengan rumus (CH3)3N+-CH2-CH(OH)-CH2-COO-. Membran mitokondria interna Karnitin palmitoil transferase II Karnitin Asil karnitin translokase KoA Karnitin Asil karnitin Asil-KoA Asil karnitin Beta oksidasi Membran mitokondria eksterna ATP + KoA AMP + PPi FFA Asil-KoA Asil-KoA sintetase (Tiokinase) Karnitin palmitoil transferase I Asil-KoA KoA Karnitin Asil karnitin Mekanisme transportasi asam lemak trans membran mitokondria melalui mekanisme pengangkutan karnitin Langkah-langkah masuknya asil KoA ke dalam mitokondria dijelaskan sebagai berikut:
Asam lemak bebas (FFA) diaktifkan menjadi asil-KoA dengan dikatalisir oleh enzim tiokinase. Setelah menjadi bentuk aktif, asil-KoA dikonversikan oleh enzim karnitin palmitoil transferase I yang terdapat pada membran eksterna mitokondria menjadi asil karnitin. Setelah menjadi asil karnitin, barulah senyawa tersebut bisa menembus membran interna mitokondria.
Pada membran interna mitokondria terdapat enzim karnitin asil karnitin translokase yang bertindak sebagai pengangkut asil karnitin ke dalam dan karnitin keluar. Asil karnitin yang masuk ke dalam mitokondria selanjutnya bereaksi dengan KoA dengan dikatalisir oleh enzim karnitin palmitoiltransferase II yang ada di membran interna mitokondria menjadi Asil Koa dan karnitin dibebaskan. Asil KoA yang sudah berada dalam mitokondria ini selanjutnya masuk dalam proses oksidasi beta.
Dalam oksidasi beta, asam lemak masuk ke dalam rangkaian siklus dengan 5 tahapan proses dan pada setiap proses, diangkat 2 atom C dengan hasil akhir berupa asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat. Dalam proses oksidasi ini, karbon β asam lemak dioksidasi menjadi keton. Oksidasi karbon β menjadi keton Keterangan: Frekuensi oksidasi β adalah (½ jumlah atom C)-1 Jumlah asetil KoA yang dihasilkan adalah (½ jumlah atom C) Oksidasi asam lemak dengan 16 atom C. Perhatikan bahwa setiap proses pemutusan 2 atom C adalah proses oksidasi β dan setiap 2 atom C yang diputuskan adalah asetil KoA. Aktivasi asam lemak, oksidasi beta dan siklus asam sitrat Telah dijelaskan bahwa asam lemak dapat dioksidasi jika diaktifkan terlebih dahulu menjadi asil-KoA. Proses aktivasi ini membutuhkan energi sebesar 2P. (-2P) Setelah berada di dalam mitokondria, asil-KoA akan mengalami tahap-tahap perubahan sebagai berikut: 1. Asil-KoA diubah menjadi delta2-trans-enoil-KoA. Pada tahap ini terjadi rantai respirasi dengan menghasilkan energi 2P (+2P) 2. delta2-trans-enoil-KoA diubah menjadi L(+)-3-hidroksi-asil-KoA 3. L(+)-3-hidroksi-asil-KoA diubah menjadi 3-Ketoasil-KoA. Pada tahap ini terjadi rantai respirasi dengan menghasilkan energi 3P (+3P) 4. Selanjutnya terbentuklah asetil KoA yang mengandung 2 atom C dan asil-KoA yang telah kehilangan 2 atom C. Dalam satu oksidasi beta dihasilkan energi 2P dan 3P sehingga total energi satu kali oksidasi beta adalah 5P. Karena pada umumnya asam lemak memiliki banyak atom C, maka asil-KoA yang masih ada akan mengalami oksidasi beta kembali dan kehilangan lagi 2 atom C karena membentuk asetil KoA. Demikian seterusnya hingga hasil yang terakhir adalah 2 asetil-KoA. Asetil-KoA yang dihasilkan oleh oksidasi beta ini selanjutnya akan masuk siklus asam sitrat. Penghitungan energi hasil metabolisme lipid
Dari uraian di atas kita bisa menghitung energi yang dihasilkan oleh oksidasi beta suatu asam lemak. Misalnya tersedia sebuah asam lemak dengan 10 atom C, maka kita memerlukan energi 2 ATP untuk aktivasi, dan energi yang di hasilkan oleh oksidasi beta adalah 10 dibagi 2 dikurangi 1, yaitu 4 kali oksidasi beta, berarti hasilnya adalah 4 x 5 = 20 ATP. Karena asam lemak memiliki 10 atom C, maka asetil-KoA yang terbentuk adalah 5 buah. Setiap asetil-KoA akan masuk ke dalam siklus Kreb’s yang masing-masing akan menghasilkan 12 ATP, sehingga totalnya adalah 5 X 12 ATP = 60 ATP. Dengan demikian sebuah asam lemak dengan 10 atom C, akan dimetabolisir dengan hasil -2 ATP (untuk aktivasi) + 20 ATP (hasil oksidasi beta) + 60 ATP (hasil siklus Kreb’s) = 78 ATP. Sebagian dari asetil-KoA akan berubah menjadi asetoasetat, selanjutnya asetoasetat berubah menjadi hidroksi butirat dan aseton. Aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton dikenal sebagai badan-badan keton. Proses perubahan asetil-KoA menjadi benda-benda keton dinamakan ketogenesis. Proses ketogenesis Lintasan ketogenesis di hati Sebagian dari asetil KoA dapat diubah menjadi kolesterol (prosesnya dinamakan kolesterogenesis) yang selanjutnya dapat digunakan sebagai bahan untuk disintesis menjadi steroid (prosesnya dinamakan steroidogenesis). Gambar Lintasan kolesterogenesis Sintesis asam lemak Makanan bukan satu-satunya sumber lemak kita. Semua organisme dapat men-sintesis asam lemak sebagai cadangan energi jangka panjang dan sebagai penyusun struktur membran. Pada manusia, kelebihan asetil KoA dikonversi menjadi ester asam lemak. Sintesis asam lemak sesuai dengan degradasinya (oksidasi beta). Sintesis asam lemak terjadi di dalam sitoplasma. ACP (acyl carrier protein) digunakan selama sintesis sebagai titik pengikatan. Semua sintesis terjadi di dalam kompleks multi enzim-fatty acid synthase. NADPH digunakan untuk sintesis. Tahap-tahap sintesis asam lemak ditampilkan pada skema berikut. Tahap-tahap sintesis asam lemak Penyimpanan lemak dan penggunaannya kembali Asam-asam lemak akan disimpan jika tidak diperlukan untuk memenuhi kebutuhan energi. Tempat penyimpanan utama asam lemak adalah jaringan adiposa. Adapun tahap-tahap penyimpanan tersebut adalah: - Asam lemak ditransportasikan dari hati sebagai kompleks VLDL. - Asam lemak kemudian diubah menjadi trigliserida di sel adiposa untuk disimpan.
- Gliserol 3-fosfat dibutuhkan untuk membuat trigliserida. Ini harus tersedia dari glukosa. - Akibatnya, kita tak dapat menyimpan lemak jika tak ada kelebihan glukosa di dalam tubuh. Dinamika lipid di dalam sel adiposa. Perhatikan tahap-tahap sintesis dan degradasi trigliserida Jika kebutuhan energi tidak dapat tercukupi oleh karbohidrat, maka simpanan trigliserida ini dapat digunakan kembali. Trigliserida akan dipecah menjadi gliserol dan asam lemak. Gliserol dapat menjadi sumber energi (lihat metabolisme gliserol). Sedangkan asam lemak pun akan dioksidasi untuk memenuhi kebutuhan energi pula (lihat oksidasi beta).
OKSIDASI ASAM LEMAK
Asam lemak yang ada di dalam tubuh banyak mengalami oksidasi dalam β-oksidasi menjadi asetil KoA. Oksidasi asam lemak ini terjadi di dalam mitokondria. Untuk memasuki mitokondria, asam-asam lemak pertama-tama harus diubah menjadi suatu bentuk asil-KoA oleh aksi tiokinase dan ATP dalam mikrosom atau pada permukaan mitokondria. Untuk asam-asam lemak rantai panjang, biasanya harus diubah terlebih dahulu menjadi asilkarnitin supaya dapat masuk menembus membran mitokondria. Sesampainya di dalam mitokondria, barulah asam lemak dapat dioksidasi. Semua proses ini mulai dari masuk ke dalam mitokondria hingga mengalami oksidasi terjadi dalam 3 tahap.
Sistem β-oksidasi pada asam lemak melibatkan 3 tahap, yaitu: 1. Aktivasi asam lemak yang terjadi di sitoplasma 2. Transport asam lemak ke dalam mitokondria 3. Proses β-oksidasi di dalam matriks mitokondria Aktivasi asam lemak
Asam lemak diaktifkan menjadi bentuk asil KoA oleh tiokinase atau Asil KoA sintetase (tiokinase). Reaksi ini terjadi dalam dua langkah dan membutuhkan ATP, KoA dan Mg2+. Asam lemak bereaksi dengan ATP membentuk asiladenilat yang kemudian bergabung dengan KoA untuk menghasilkan asil KoA. Dalam proses aktivasi ini dibutuhkan 2 fosfat berenergi tinggi karena ATP akan diubah menjadi pirofosfat (PPi). Enzim inorganik pirofosfatase menghidrolisis PPi menjadi fosfat (Pi) dan proses ini bersifat irreversibel.
Aktivasi asam lemak ini umumnya terjadi di retikulum endoplasma, peroksisom dan membran luar mitokondria. Sebab pada daerah-daerah ditemukan enzim asil KoA sintetase yang berfungsi mengaktifkan asam lemak. Dalam aktivasi asam lemak ada yang harus diperhatikan. Yaitu panjang rantai asam lemak yang akan diaktivaskan. Apakah asam lemak tersebut berantai panjang (10-20 karbon), medium (4-12 karbon) ataupun berantai pendek (<4>
Transport asil KoA ke dalam mitokondria
Asil KoA (asam lemak yang sudah diaktifkan) yang berantai panjang tidak dapat menembus membran mitokondria dengan mudah. Oleh karena itu, Asil KoA berantai panjang akan diubah dulu menjadi asilkarnitin oleh karnitin parmitoiltransferase-I (karnitin asiltransferase-I) yang ada di sitoplasma agar dapat masuk ke dalam mitokondria. Semua proses ini terjadi dalam 4 tahap
1. Grup Asil pada asilKoA ditransfer ke karnitin yang dibantu oleh karnitin asiltransferase-I. Pada tahap ini asilKoA akan diubah menjadi Asilkarnitin. 2. Asilkarnitin akan dibawa masuk menembus membran mitokondria sampai ke matriks oleh protein carrier. 3. Karnitin asiltransferase-II (yang berada di membran dalam mitokondria) akan mengkonversi asilkarnitin menjadi asilKoA kembali sedangkan karnitin akan dilepas. 4. Karnitin akan dilepaskan ke sitoplasma untuk digunakan kembali. Proses β-oksidasi di dalam matriks mitokondria
Setiap siklus β-oksidasi akan membebaskan dua unit karbon asetil KoA dan terjadi dalam 4 urutan reaksi.
1. Oksidasi: Asil KoA mengalami dehidrogenasi oleh FAD-dependent flavoenzim, asilKoA dehidrogenase. Ikatan double dibentuk antara karbon α dan β. 2. Hidrasi: Enoil KoA hidratase menghidrasi ikatan double tadi sehingga membentuk βhidroksiasil KoA. 3. Oksidasi: Dalam tahap ini akan dihasilkan β-ketoasil KoA. 4. Pemecahan (Cleavage): Reaksi terakhir β-oksidasi akan membebaskan 2 karbon asetil KoA dari asil KoA.
Pada jalur β-oksidasi, asam lemak yang jumlah atom karbonnya ganjil, akan membentuk asetil KoA hingga tersisa sebuah residu tiga karbon (propionil KoA). Propionil KoA ini akan diubah menjadi suksinil KoA yang siap memasuki siklus asam sitrat.
Kesimpulan:
Pada oksidasi asam lemak, asam lemak akan diubah dalam proses β-oksidasi menjadi asetil KoA. Proses Oksidasi lain dengan α-oksidasi Meskipun β-oksidasi merupakan jalur paling dominan pada oksidasi lemak, namun sebenarnya masih ada jalur oksidasi lain yang dikenal, yaitu α-oksidasi. α-oksidasi melakukan penghapusan/penghilangan satu atom karbon pada asam lemak dan tidak melibatkan ikatan asam lemak dengan koenzim A. Dalam proses ini tidak ada energi apapun yang dihasilkan. Sebelum memulai oksidasi, terlebih dahulu asam lemak dihidroksilasi. Baik itu hidroksilasi pada asam lemak rantai pendek maupun hidroksilasi asam lemak rantai panjang (untuk sintesis sfingolipid). Proses hidroksilasi ini kemungkinan besar terjadi di retikulum endoplasma dan mitokondria yang melibatkan “fungsi oksidasi campuran.” Proses Oksidasi lain dengan ω-oksidasi Jalur ini termasuk jalur yang jarang. jalur ini terjadi di retikulum endoplasma pada hampir semua jaringan tubuh. Sama seperti α-oksidasi, ω-oksidasi juga melibatkan hidroksilasi sebelum oksidasi asam lemak. Dalam hal ini hidroksilasi terjadi pada karbon metil di akhir gugus karboksil atau karbon disebelah metil akhir. Jalur ini juga melibatkan “fungsi oksidasi campuran” (mixed function oxidase) dan membutuhkan sitokrom P450, O2, dan NADPH. Bahan dari piruvat membuat proses ini seolah-olah lebih mudah. Piruvat diubah menjadi asetilKoA dan oksaloasetat, yang akhirnya akan bergabung kembali membentuk sitrat.
BIOSINTESIS ASAM LEMAK
Karbohidrat dan asam amino yang dikonsumsi berlebihan akan dikonversi menjadi asam lemak dan disimpan sebagai triasilgliserol. Dan proses ini (selanjutnya kita sebut sintesis asam lemak) paling banyak terjadi di hati, ginjal, jaringan adiposa dan kelenjar mamaria. Dalam proses ini, asetil KoA bertindak sebagai substrat langsung atau bahan utamanya, sedangkan palmitat sebagai produk akhirnya. Sintesis asam lemak melibatkan asetil KoA dan NADPH. Asetil KoA disini berfungsi sebagai sumber atom karbon sementara NADPH berperan sebagai bahan pendukungnya saja.
Sintesis asam lemak terjadi dalam 3 proses. Yang diantaranya: 1. Produksi asetil KoA dan NADPH 2. Pembentukan Malonil KoA dari asetil KoA 3. Reaksi kompleks sintesis asam lemak
Produksi asetil KoA dan NADPH
Asetil KoA dan NADPH merupakan syarat paling penting dalam sintesis asam lemak. Asetil KoA diproduksi di dalam mitokondria melalui oksidasi asam lemak dan piruvat, asam amino dan juga dari badan keton. Seperti yang sudah di atas sebelumnya, bagaimana oksidasi asam lemak dapat menyediakan asetil KoA di dalam mitokondria.
Dimulai dari proses yang terjadi di sitoplasma sampai ke dalam mitokondria. Asetil KoA yang dihasilkan tersebutlah yang menjadi salah satu sumber bahan untuk sintesis asam lemak ini. Sedangkan sumber asetil KoA yang diperoleh dari piruvat disediakan oleh piruvat dehidrogenase. Piruvat yang masuk ke dalam mitokondria akan diubah menjadi asetil KoA dan oksaloasetat. Piruvat dehidrogenase akan merubah piruvat menjadi asetil KoA sedangkan piruvat karboksilase mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Sedangkan bahan NADPH dapat diperoleh dari jalur pentosa fosfat dan bisa juga dari NADPH yang dihasilkan enzim malat. Kemudian, untuk memulai proses sintesis asam lemak, asetil KoA akan bergabung terlebih dahulu dengan oksaloasetat membentuk sitrat. Asetil KoA harus diubah dulu menjadi sitrat karena asetil KoA tidak mampu menembus membran mitokondria.
Sitrat yang baru saja dibentuk mampu dengan bebas menembus membran mitokondria sampai ke sitoplasma. Di sitoplasma sitrat ini akan dipecah oleh sitrat liase menjadi asetil KoA dan oksaloasetat. Pada tahap ini, oksaloasetat diteruskan hingga membentuk malat sedangkan asetil KoA dilanjutkan ke proses berikutnya, yaitu pembentukan malonil KoA dari asetil KoA.
Comparison of Energy Yields and Oxygen Consumption for Fats vs. Ketones vs. Carbohydrates: 1 NADH = 3 ATP 1 FADH2 = 2 ATP Palmitate (3 molecules = 48 "C"s)
Step 1: -oxidation to acetyl CoA (6 cycles); (1 NADH + 1 FADH2)/cycle Step 1cont'd: 7 x 3 molecules 21 FADH2+ 21 NADH ==> +105 ATP; -42 O atoms Step 2: Acetyl CoA oxidation via TCA cycle; (3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP) / Acetyl CoA Step 2 cont'd: 8(6 + 2) x 3 molecules: 24 Acetyl CoA ==> +288 ATP; -96 O atoms Step 3: Acyl CoA formation (ATP --> AMP + PPi; 2 ATP / molecule) Step 3 cont'd: 2 x 3 molecules: ==> -6 ATP
-hydroxybutyrate (12 molecules = 48 "C"s)
Step 1: oxidation to acetoacetate via b-hydroxybutyrate DH Step 1 cont'd: 1 x 12 molecules: 12 NADH ==> +36 ATP; -12 O atoms Step 2: Acetoacetate cleaved to 2 acetyl CoA ( loss 1 GTP due to succinyl CoA diversion) Step 2 cont'd: 1 x 12 molecules: -12 GTP ==> -12 ATP Step 3: Oxidation of acetyl CoA via TCA cycle Step 3 cont'd: 2 x 12 molecules: 24 Acetyl CoA ==> +288 ATP; -96 O atoms
Glucose (8 molecules = 48 "C"s)
Step 1: Aerobic glycolysis, 2 NADH (mal-asp shuttle) + 2 ATP/glucose Step 1 cont'd: 2 x 8 molecules: 16 NADH + 16 ATP ==> +64 ATP; -16 O atoms Step2: PDH Step 2 cont'd: 2 x 8 molecules: 16 NADH ==> +48 ATP; -16 O atoms Step 3: Oxidation of acetyl CoA via TCA cycle Step 3 cont'd: 2 x 8 molecules: 16 Acetyl CoA ==> +192 ATP; -64 O atoms
Pembentukan Malonil KoA
Asetil KoA dikarboksilasi menjadi malonil KoA oleh asetil KoA karboksilase. Malonil KoA nantinya akan mendonor 2 unit karbon untuk ditambahkan ke rantai asam lemak yang sedang tumbuh pada kompleks asam lemak sintase. Proses pembentukan ini membutuhkan vitamin biotin.
Reaksi ini terjadi dalam dua tahap: 1. karboksilasi biotin yang membutuhkan ATP dan 2. pembentukan malonil KoA dengan pemindahan gugus karboksil ke asetil KoA.
Saat asetilKoA karboksilase diaktifkan kadar malonil KoA akan meningkat. Saat sintesis asam lemak berlangsung, malonil KoA akan menginhibisi oksidasi asam lemak agar asam lemak yang akan terbentuk nantinya tidak langsung dioksidasi.
Kompleks Asam Lemak Sintase
Asam lemak sintase merupakan enzim besar yang terdiri dari dimer yang identik, yang masing-masing subunitnya (monomer) memiliki tujuh aktivitas enzim asam lemak sintase pada rantai polipeptida. Setiap monomernya berberat molekul 240.000 dan memiliki sebuah protein pembawa asil (ACP, acyl carrier protein). Fungsi ACP dalam sintesis asam lemak adalah bertindak sebagai suatu karier perantara. Segmen ACP memiliki sebuah residu 4- fosfopanteteinil yang berasal dari pemutusan koenzim A. Kedua subunit tersebut tersusun (kepala ke leher). Salah satu subunit bergandengan dengan gugus fosfopanteteinil sulfhidril sedangkan subunit yang lainnya bergandengan dengan sisteinil sulfhidril. Pada proses ini, gugus asetil dari asetil KoA akan dipindahkan ke gugus fosfopanteteinil sulfhidril ACP pada satu subunit, dan kemudian ke gugus siteinil sulfhidril pada subunit yang lainnya. Gugus malonil dari malonil Ko A kemudian melekat ke gugus fosfopanteteinil sulfhidril ACP pada subunit pertama. Gugus asetil dan malonil berkondensasi sehingga menyebabkan pelepasangugus karboksil malonil sebagai karbondioksida. Kemudian sebuah rantai α-keto asil (C4) akan melekat pada gugus fosfopanteteinil sulfhidril.
NOTE
Malonil KoA mampu menghambat kerja oksidasi lemak dengan menginhibisi Karntinasiltransferase-I yang berperan membawa asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria dari sitoplasma. Secara otomatis, asam lemak gagal dibawa masuk ke dalam mitokondria sehingga oksidasi asam lemak tidak terjadi.Mekanisme ini
berfungsi untuk mencegah asam lemak yang baru terbentuk langsung mengalami oksidasi. Pemindahan gugus asetil dari asetil KoA ke ACP dikatalisis oleh enzim asetil KoAACP transasilase. Sedangkan pemindahan gugus malonil dari malonil KoA ke ACP dibantu oleh enzim malonil KoA-ACP transasilase Gugus malonil (dari malonil KoA) dan gugus asetil (dari asetil KoA) melekat pada gugus fosfopanteteinil sulfhidril ACPRantai asil lemak 4-karbon tersebut kemudian dipindahkan\ ke gugus sisteinil sulfhidril dan kemudian bergaung dengan sebuah gugus malonil. Urutan reaksi ini terus menerus dilakukan sehingga panjang rantai mencapai 16 karbon (palmitat). Dalam tahap ini, palmitat dibebaskan. Selanjutnya palmitat dapat mengalami desaturasi atau pemanjangan rantai. Asetoasetil KoA merupakan kondensasi antara dua molekul asetil KoA sedangkan HMG KoA merupakan gabungan antara asetoasetil KoA dan satu molekul asetil KoA.
KETOGENESIS
Asetoasetat, β-hidroksibutirat (D-3-hidroksibutirat), dan aseton merupakan senyawasenyawa keton yang sangat penting bagi tubuh. Apabila laju oksidasi asam lemak tinggi, hati akan memproduksi banyak asetoasetat dan β-hidroksibutirat. Proses ketogenesis ini terjadi di dalam matriks mitokondria dengan asetil KoA sebagai bahan utamanya. Asetil KoA yang dibentuk dari oksidasi asam lemak, piruvat, atau beberapa asam amino merupakanBprekursor badan keton. Proses ketogenesis terjadi melalui tahap-tahap berikut:
1. Dua mol asetil KoA hasil β-oksidasi bergabung dan membentuk asetoasetil KoA yang dikatalisis oleh enzim tiolase. 2. Asetoasetil KoA yang baru saja terbentuk akan bergabung dengan molekul asetil KoA yang lain untuk membentuk β-hidroksi β-metil glutaril BKoA (HMG-KoA). 3. HMG-KoA dipecah menjadi asetoasetat dan melepas asetil KoA oleh HMG-KoA liase. 4. Asetoasetat secara spontan dapat mengalami dekarboksilasi sehingga membentuk aseton yang termasuk salah satu senyawa keton. 5. Kemudian asetoasetat juga dapat tereduksi menjadi β-hidroksibutirat.
Asetoasetil KoA merupakan kondensasi antara dua molekul asetil KoA sedangkan HMG KoA merupakan gabungan antara asetoasetil KoA dan satu molekul asetil KoAvvvv
