#Lévothyrox : Référé 'Article 145' Merck Patheon & Al. (Tgi Lyon 03042018)

Audience des référés « médicaux » TRIBUNAL DE GRANDE INSTANCE DE LYON

Mardi 3 avril 2018 à 13h30

CONCLUSIONS RECAPITULATIVES

(article 145 du code de procédure civile) POUR 1. VIVRE SANS THYROÏDE Association Loi 1901, dont le siège social est 2 avenue d’Expert 31490 Léguevin, prise en la personne de sa présidente spécialement habilitée par une décision du conseil d’administration en date du 13 décembre 2017.

2. Madame X 3. Madame Y 4. Madame Z 5. Madame XL 6. Madame YL 7. Madame ZL 8. Madame XXL Ayant pour avocat plaidant :

Ayant pour avocat Postulant :

Maitre Christophe Lèguevaques SELARL Christophe LEGUEVAQUES LEGUEVAQUES Avocat

Maitre Franck PEYRON SELARL ALART ET ASSOCIES

Avocat au Barreau de Paris

4, avenue Hoche 75008 PARIS

Avocat au Barreau de Lyon

48, rue de la République 69002 LYON

Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

CONTRE 1.

Laboratoire SERB Ayant pour avocat

Me Wahib Geagea Avocat au Barreau de Paris HPML 45, Rue de Courcelles 75008 Paris, France

2.

FÉDÉRATION DES SYNDICATS PHARMACEUTIQUES DE FRANCE (FSPF), Ayant pour avocat

Maitre Alexandre Glatz Maitre Charles Meteaut Avocats au barreau de Pairs Cabinet OSBORNE CLARKE Palais C 1965

3.

IQVIA Operations France (venant au droit d’IMS HEALTH) Ayant pour Avocat

Maître Marion Barbier Avocat au Barreau de Paris BIRD & BIRD AARPI 3 Square Edouard VII, 75009 Paris

4.

PATHEON FRANCE Ayant pour Avocat : Viguié Schmidt & Associés AARPI Agissant par Me Etienne Gouesse 146, boulevard Haussmann – Haussmann – 75008 75008 Paris Paris R145

5.

MERCK SERONO

6.

MERCK SANTE Ayant pour Avocat

Maître Jacques-Antoine ROBERT

Avocat au Barreau de Paris Simmons & Simmons LLP 5 boulevard de la Madeleine – Madeleine – 75001 75001 Paris J031

Ci-après ensemble les « Défendeurs »

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PLAISE À MADAME OU MONSIEUR LE PRÉSIDENT Par assignations délivrées les 20 et 21 décembre 2017, les défendeurs ont été assignés pour l’audience du 26 janvier 201 8 dans le cadre d’un référé article 145 afin d’obtenir d’une part, la communication de pièces et d’éléments de preuves « ciblés » pour chaque défendeur ; et d’autre part, une expertise judiciaire à l’encontre des seuls seuls laboratoires MERCK. Dès le départ, il était clairement affirmé que : •

•

Cette procédure de « référé article 145 » était indépendante de la procédure pendante devant le Tribunal d’instance de Lyon contre les laboratoires MERCK pour défaut d’information ; Les parties mises en cause devaient participer à la manifestation de la vérité et à la communication de preuves dans le cadre d’un procès à intervenir devant le Tribunal administratif de Paris contre la décision de la ministre de la santé. Ce procès, toujours en préparation, vise à obtenir la réquisition administrative de la production d’EUTIROX provenant de l’usine de Bourgoin-Jallieu

appartenant au Laboratoire PATHEON (en application combinée de l’article L. 613 -16 du Code de la propriété intellectuelle et de l’article L. 3131 -1 du Code de la santé publique, Pièces n° B45 et B46)

Les documents sollicités visent à éviter le reproche devant la juridiction administrative de ne pas apporter la preuve ou une preuve suffisante du bien-fondé des demandes. d emandes. Ainsi, par exemple, il est essentiel de déterminer la capacité de production de l’usine de Bourgoin -Jallieu ou déterminer, le taux de rotation des spécialités à base de lévothyroxine entre la sortie de l’usine et la vente aux malades, la provenance des excipients afin d’apprécier la sécurité et la qualité des produits fournis par l’un ou l’autre des producteurs. Page 3 sur 83


Agissant de concert – à l’exception notable des laboratoires SERB – les défendeurs ont adopté une position commune n’hésitant pas à travestir la réalité des demandes pour éviter, sous tous les prétextes, à devoir communiquer le moindre élément probant. Par décision du 23 février 2018, Madame le président du Tribunal de grande instance de Paris se déclarait territorialement incompétent au bénéfice du Tribunal de grande instance de Lyon. Sur renvoi du dossier, le Tribunal de grande instance de Lyon convoquait les parties pour l’audience du 3 avril 2018. Dans ce contexte, les demandeurs entendent reprendre et préciser leurs écritures afin de répondre aux conclusions adverses déposées la veille après 18h.00 de l’audience de plaidoirie du 26 janvier 2018.

I.

PRÉSENTATION DES FAITS ET DE LA PROCÉDURE

A.

PRÉSENTATION DES PARTIES

1.

Les demandeurs

1.1

Les particuliers

Les demandeurs sont des malades devant prendre quotidiennement et de manière chronique de la lévothyroxine pour des motifs médicaux, en raison, par exemple, de l’ablation de leur thyroïde (cancer, nodules suspects ou compressifs) ou bien d’un dysfonctionnement de cette glande essentielle à tout le métabolisme. Depuis plusieurs années (voire décennies pour certains) et chaque jour, ils prenaient cette hormone de synthèse à base de lévothyroxine, l évothyroxine, une spécialité dénommée LEVOTHYROX fabriquée et distribuée par les laboratoires MERCK (entre 1989 et 1997 par MERCK CLEVENOT, entre 1997 et 2010 par LIPHA SANTE et depuis juin 2010 par MERCK SERONO).

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Alors qu’il n’existait aucun impératif thérapeutique ou problème de santé publique identifié (Pièce n° B53), la formule de la spécialité LEVOTHYROX a été modifiée par les laboratoires MERCK le 27 mars 2017. Comme des dizaines de milliers de personnes en France, les demandeurs ont subi des effets indésirables « inédits » et non mentionnés dans la « notice patient », occasionnant des préjudices moraux et corporels graves pouvant engager le pronostic vital de certains patients. Depuis les assignations de décembre 2017, les 7 particuliers personnes physiques ont saisi le Tribunal d’instance de LYON dans le cadre de l’action collective pour défaut d’informations. Il convient de réaffirmer que les mesures sollicitées sont sans effet et sans lien avec la procédure au fond actuellement pendante devant le tribunal d’instance. En effet, le juge de l’évidence retiendra que le défaut d’informations porte sur des faits survenus entre mars et octobre 2017 alors que les demandes présentées dans le cadre du présent référé sont largement antérieures (puisqu’elles concernent les années 2007-2017) et ne visent pas la même finalité. Ainsi, en ce qui concerne l’expertise l’expertise sollicitée, sollicitée, il ne s’agit pas d’une expertise des dommages corporels supportés par les demandeurs mais d’une analyse toxicologique du contenu de la nouvelle formule. Cette recherche de preuve s’inscrit dans d’autres procédures potentielles et à venir qui dépendront du résultat des résultats de l’expertise sollicitée. Ainsi, s’il apparait que l’un des excipients constitue un produit défectueux, les demandeurs pourront se retourner directement vers le fabriquant de cet excipient pour lui demander des comptes.

Par ailleurs, en raison des informations contradictoires véhiculées, les demandeurs souhaitent, des autorités sanitaires françaises comme des professionnels du médicament, obtenir des réponses à des questions simples en ayant accès à des données objectives et vérifiables. Page 5 sur 83


1.2

HYROIDE L’association VIVRE SANS T HYROIDE

"VIVRE SANS THYROÏDE" a été créée sous la forme d'un forum de discussion Internet (https://www.forum-thyroide.net/) (https://www.forum-thyroide.net/) en en octobre 2000, sur l'initiative d'une patiente. En août 2007, il a été créé une association loi 1901 pour faciliter la gestion et le financement du site, devenu trop important et mieux défendre les intérêts des patients. Elle est reconnue d’intérêt général. L’article 2 des statuts de l’Association ( Pièce A1-1) précise que L'association a pour objet : de gérer un forum de discussion sur Internet, « Vivre sans thyroïde », créé en octobre 2000, animé par des malades et destiné à toutes les personnes concernées par les pathologies de la thyroïde d'informer les malades et leurs proches de permettre aux malades et à leurs proches de mutualiser leurs expériences et de s'aider moralement d'entreprendre les actions utiles à la défense de leurs intérêts de faciliter les relations avec le corps médical et les pouvoirs publics de faire mieux connaître les problèmes des malades de la thyroïde de coopérer avec d'autres associations, groupes de travail, organisations ayant des objets similaires de participer à des congrès •

• •

•

•

•

•

• •

et de manière générale, de prendre toute initiative utile

A ce jour, une moyenne de 5.000 personnes chaque jour viennent sur le forum internet de l’association chercher de l’appui pour gérer leurs difficultés au quotidien avec leur traitement substitutif ou les suites de l’annonce d’un cancer thyroïdien. En raison de son ancienneté, de son sérieux et de la profondeur de son analyse, les pouvoirs publics et le monde médical considèrent l’Association VIVRE SANS THYROIDE comme un partenaire digne de confiance. confiance.

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A ce titre et depuis 2007, elle est invitée aux réunions officielles organisées par les autorités sur les sujets liés à la thyroïde. Par ailleurs, ses représentants sont informés des nouveautés thérapeutiques par le monde médical. Association indépendante, VIVRE SANS THYROÏDE ne perçoit aucune aucune subvention des laboratoires pharmaceutiques et se finance essentiellement par les cotisations de ses adhérents. Son budget est très modeste (de l’ordre de 8.000 – 10.000 € par an). Il est disponible publiquement et consultable sur le site du Forum.

VIVRE SANS THYROÏDE dispose d’un forum de discussion qui s’est retrouvé en première ligne quand des patients ont commencé à ressentir des effets indésirables de la nouvelle formule (avril 2017 ). L’association a immédiatement informé les autorités sanitaires et MERCK (dès mai 2017). Alors que les premières pétitions commencent à sortir dès début juin 2017, « VIVRE SANS THYROÏDE » écrit à l’ANSM pour les avertir. Leur réponse est sans substance. En juin 2017, « VIVRE SANS THYROÏDE » lance un appel à témoigner sur les effets indésirables sur le Forum. Le 2 juillet 2017 (Pièces n° A1-4 à A1-6), VIVRE SANS THYROÏDE » envoie un courrier recommandé avec accusé de réception à l’ANSM et à M ERCK, leur rapportant l’analyse des 49 premiers témoignages de patients sur le Forum. Dans un document en date du 8 septembre 2017 (Pièce n° A1-8 ), l’association précise sa ligne de conduite sous le § intitulé « ce que nous voulons » 1. La coexistence de l’ancienne et de la nouvelle formule ; 2. L’ouverture du marché français à d’autres marques d’hormones thyroïdiennes – nous nous avons pris contact avec des laboratoires qui les commercialisent dans d’autres pays ;

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3. La vérité sur l’ampleur du problème: transparence complète des études de bioéquivalence, des données de pharmacovigilance et du contrôle de qualité des lots ; 4. Une information honnête pour les patients ; 5. Une information complète des personnels soignants, qui doivent être invités à considérer sérieusement les effets secondaires, y compris pour les cas où les dosages sanguins semblent normaux.

Malheureusement et malgré ses échanges réguliers avec les autorités publiques depuis le début de la crise sanitaire, en mars 2017, VIVRE SANS THYROÏDE doit se rendre à l’évidence : les informations communiquées ne sont pas sincères et les pouvoi rs publics et MERCK manipulent l’opinion publique à coup d’ informations incohérentes, contradictoires et mensongères. Alors qu’elle qu’elle n’avait n’avait qu’un qu’un rôle rôle de soutien envers envers les personnes ayant déposé plainte au mois de septembre sept embre 2017, l’inaction des autorités administratives et le défaut de réponses des laboratoires aux multiples demandes formulées ont contraint l’association à agir en justice pour la défense de leurs intérêts.

2. Le laboratoire SERB

Le laboratoire SERB est un laboratoire pharmaceutique français et indépendant dédié à la médecine d'urgence ainsi qu'à des traitements spécifiques en ophtalmologie, endocrinologie et maladies infectieuses (Pièce n° B1). Il produit notamment de la lévothyroxine sous forme de solution buvable dénommée L-THYROXINE SERB. Ce conditionnement permet d’ajuster leur dosage très finement (une goutte apportant 5 µg de lévothyroxine). Au cours de l’été 2017 et confrontés aux plaintes des patients en raison du changement de formule du LEVOTHYROX, les médecins ont commencé à prescrire cette spécialité afin de répondre aux souffrances des malades ne supportant pas la nouvelle formule du LEVOTHYROX.

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Par décision de l’ANSM en date du 30 août 2017, cette spécialité a été réservée aux enfants de moins de 8 ans et aux personnes, notamment âgées, ne pouvant plus déglutir (Pièce n° B18).

Malgré une prescription médicale spéciale, les pharmaciens ont refusé de délivrer cette spécialité aux adultes n’entrant pas dans le champ restrictif défini par l’ANSM. Les laboratoires SERB détenaient un certain nombre d’informations utiles qu’ils leur appartenaient de communiquer . A la suite de l’assignation en référé devant le TGI de PARIS , les laboratoires SERB qui ont spontanément joué le jeu en communiquant les informations demandées devront être mis hors de cause.

3. La Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF)

La Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF) est aujourd'hui la première force « patronale » en pharmacie d’officine. Ses adhérents représentent plus de 70 % des pharmacies syndiquées et emploient près de 75 % des salariés de l’ensemble des officines syndiquées. La FSPF propose une information experte . Les outils d'information professionnelle, les circulaires (analyses économique, juridique et politique de l'actualité pharmaceutique), le site fspf.fr, sont une offre d'information et de documentation de qualité. En raison de sa position, elle détient des informations de qualité sur la distribution des médicaments. Comme il le sera précisé ultérieurement, en raison de son rôle d’interlocuteur privilégié du ministère de la santé, la FSPF a été la première à alerter la ministre de la rupture de stocks constatée en octobre 2017 sur la délivrance de l’EUTHYROX (LEVOTHYROX Ancienne formule (AF) contenant du lactose et fabriqué en Allemagne).

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4. IMS HEALTH (devenu IQVIA) et le réseau PHARMASTAT

Le réseau PHARMASTAT a été fondé en coopération avec la FSPF (FÉDÉRATION DES S YNDICATS PHARMACEUTIQUES DE FRANCE) notamment pour lui permettre de se doter de données opposables à l’Assurance Maladie. Aujourd'hui, PHARMASTAT regroupe plus de 14 000 pharmacies sur l'ensemble du territoire, soit plus de 60% des pharmacies françaises (métropole et DOM), transmettant de façon anonyme l'ensemble de leurs données de ventes. Les informations de vente sont télétransmises par la pharmacie via le module PHARMASTAT (intégré au logiciel de gestion de l'officine). Ces informations sont réceptionnées par un tiers de confiance, qui anonymise les données, puis les envoie chaque jour à IMS HEALTH PHARMASTAT. Ce système donne une image précise et loyale des mouvements de médicaments. Ils sont en mesure de donner une information qui confirmera les données brutes de l’assurance maladie.

5. PATHEON France

Filiale du groupe américain DPX (8 000 salariés), PATHEON FRANCE est une société spécialisée dans le développement et la production de principes actifs et de produits pharmaceutiques. C’est la première entreprise pharmaceutique de l’Isère. PATHEON avait déjà investi en 2010 sur son site de Bourgoin-Jallieu dans la construction d’un centre de développement pharmaceutique dédié à la production de doses solides (comprimés et gélules) pour les lots cliniques de phase II.

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En vertu d’une convention de licence passée avec les laboratoires MERCK, PATHEON FRANCE façonne du LEVOTHYROX contenant du lactose.

Ce médicament fabriqué en France correspond au Lévothyrox AF (ancienne formule) sous la dénomination EUTIROX et est exclusivement destiné au marché italien (Pièce n° B4), sauf en période de crise, notamment de rupture d’approvisionnement, où les autorités françaises n’hésitent pas à donner leur accord à MERCK pour le distribuer directement aux malades français, comme cela a eu lieu en 2013 (Pièce n° B5). Les questions posées concernent la quantité de production maximale et la qualité de l’EUTIROX afin de préparer la réquisition demandée à la justice administrative. Elles visent également à déterminer les moyens légaux de briser le monopole que MERCK tient de son brevet et qui « ligotent » PATHEON.

6. Les Laboratoires MERCK

Sur son site français, MERCK se présente ainsi Nous sommes Merck, une entreprise internationale, innovante et responsable. Notre ambition : faire avancer les technologies pour la vie. Créée à Darmstadt, en Allemagne, par Friedrich Jacob Merck en 1668, Merck est la plus ancienne entreprise chimique et pharmaceutique au monde. Aujourd’hui encore, la famille Merck reste son actionnaire

majoritaire.

Merck s’applique également également à être un acteur économique responsable et

investi dans la construction du monde de demain, structurant son engagement autour de trois domaines stratégiques : la santé, l’environnement et la culture .

Les laboratoires MERCK fabriquent une spécialité à base de lévothyroxine sodique ( princeps princeps) pouvant prendre le nom de LEVOTHYROX (France), EUTHYROX (Allemagne, Suisse, …) ou EUTIROX (Espagne, Italie).

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Le LEVOTHYROX ancienne formule (ou AF) comprenait un excipient, le lactose, qui a été remplacé par le mannitol et l’acide citrique anhydre dans le LEVOTHYROX nouvelle formule (ou NF). Ils détiennent un brevet sur le LEVOTHYROX AF qui arrive à échéance en 2019 et un autre brevet sur le LEVOTHYROX NF (Pièce n° B-16), déposé en 2014, qui arrivera à échéance en 2034. Entreprise mondiale puissante, les laboratoires MERCK détenaient en 2016, plus de 95 % du marché des spécialités à base de lévothyroxine en France. Au moment de la mise sur le marché de la nouvelle formule du Lévothyrox (mars 2017), ils en détenaient 99%. Cette situation de quasi-monopole les plaçait dans une situation de force face aux autorités de santé, à ses concurrents et ses fournisseurs.

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B. PRÉSENTATION D’UNE CRISE SANITAIRE GRAVE 1. La spécialité LEVOTHYROX n’est pas un médicament de confort.

Pour tous les malades dépourvus de thyroïde ou dont la thyroïde est défaillante, la Lévothyroxine est une hormone thyroïdienne de synthèse indispensable à leur survie.

2. Le LEVOTHYROX, comme toutes les spécialités à base de lévothyroxine sodique, est un médicament particulier « à marge thérapeutique étroite »

Aux USA, dans une Déclaration de principe1 de 2004, les membres de l'Association américaine des endocrinologues cliniques (AACE), de la Société endocrinienne (TES) et de l'American Thyroid Association (ATA) font connaitre leurs réserves sur les recommandations de la FDA relatives à l'utilisation et l'interchangeabilité des produits de la thyroxine (Traduction libre)

Une technique synthétique à haut rendement a été mise au point en 1949. Cependant, ce n'est qu'en 1962 que la lévothyroxine a été mise sur le marché après avoir réalisé que la forme form e de la lévothyroxine sodique était beaucoup mieux absorbée que la thyroxine acide libre. (…)

Dans certains cas, des reformulations avec différents excipients (y compris des agents colorants et des charges généralement considérés comme inertes) ont été responsables de certaines variations d’une même marque. (…)

Il est généralement reconnu que dans de nombreuses situations cliniques, voire la plupart, une différence de 33% ou de 25% de la dose de thyroxine peut avoir un impact clinique important.

1

https://www.aace.com/files/position-statements/aace-tes-ata-thyroxineproducts.pdf

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Ce qui est peut-être moins bien compris, c'est que les différences inférieures à 25% peuvent non seulement avoir un impact significatif sur les taux sériques de TSH, mais dans certains contextes cliniques p. ex. les personnes âgées atteintes de maladies cardiaques ou femmes enceintes, l'impact peut être cliniquement très significatif. CONCLUSION : MEILLEURES PRATIQUES MÉDICALES:

Les patients doivent être maintenus sous la même marque de lévothyroxine. Si la marque de la lévothyroxine est changée, d'un princeps à un autre princeps, d'un princeps à un générique ou d'un générique à un autre générique, les patients doivent subir une nouvelle analyse de la TSH sérique au bout de six (6) semaines.

Puisque de faibles changements dans l'administration de lévothyroxine peuvent entraîner des changements significatifs dans les concentrations sériques de TSH, un contrôle précis et exact de la TSH est nécessaire pour éviter les effets iatrogènes indésirables potentiels.

Depuis 2012, ces recommandations élémentaires sont partagées par les meilleurs spécialistes en insistant sur la nécessaire information des malades et pourtant, en France, en 2017, ces recommandations n’ont pas été respecté es. Les sociétés savantes françaises 2 ne sont pas en reste lorsqu’elles rappellent dans leur réaction à la crise du LEVOTHYROX que La pratique nous a appris qu’une variation, même modeste, de la dose absorbée par le tube digestif pour une même dose ingérée peut aboutir à un déséquilibre hormonal et à des symptômes. Ces symptômes, comme ceux de l’hypothyroïdie et de l’hyperthyroïdie, sont peu spécifiques, parfois ressentis au cours d’autres maladies, mais indéniablement réels . Les sociétés savantes ont été informées de la réalisation d’une étude

de bioéquivalence réalisée chez le sujet sain (plus de 200 sujets), pour

s’assurer que l’absorption du médicament est équivalente. (…) En résumé, l’industriel a travaillé à améliorer la stabilité du médicament, et vérifié la bioéquivalence et a répondu à la demande de l’ANSM.

2

http://www.sfendocrino.org/article/925/levothy http://www.sfendocrino.o rg/article/925/levothyrox-reg-communiqu rox-reg-communique-de-la-sfe-du e-de-la-sfe-du-grt-de-la-sfedp-e -grt-de-la-sfedp-et-du-cnp t-du-cnp Communiqué des sociétés savantes : Société Française d’Endocrinologie SFE, Groupe de Recherche sur la Thyroïde GRT, Société Française d’Endocrinologi e Pédiatrique SFEDP et Conseil National Professionnel CNP d'Endocrinologie sur le Lévothyrox® à destination des professionnels de santé – santé – 11 11 septembre 2017

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LES EFFETS PLACEBO ET NOCEBO. (…)

La constatation des effets Placebo et Nocebo, n’indique pas que le malade est un malade imaginaire ou angoissé. Le patient, ou le sujet sain qui participe à un essai thérapeutique

ressent, dans son corps, les symptômes ou les améliorations qu’il rapporte. Prendre en compte cela est essentie l, ce n’est pas nier le symptôme, c’est prendre en charge le patient dans sa

globalité somatique et psychique. Le corps souffrant s’exprime aussi par l’esprit et l’esprit par le corps.

Cependant, la question des patients persiste : la nouvelle formule a-t-elle été correctement évaluée en termes de TOLÉRANCE À LONG TERME ? L’étude de bioéquivalence, avec une forte dose de Lévothyrox®, et donc d’excipient, ne rapporte pas de différence dans les effets

indésirables rapportés. Mais la forte dose administrée est une dose unique, et ne remplace pas une étude d’administration prolongée à

des patients.

Quelques recommandations et suggestions à ce stade : 1-Ne pas interrompre un traitement par le Lévothyrox®. 2-Vérifier, comme cela est déjà préconisé, que l’équilibre du traitement, n’a pas été modifié par la nouvelle formulation du Lévothyrox ®, ®, (…)

. 3- Vérifier qu’il n’y a pas une autre cause aux symptômes ressentis par le patient. (…)

5- Fournir, aux médecins et pharmaciens experts, une information la plus complète et transparente possible sur cette nouvelle formulation. Leur capacité à expliquer et gérer les situations individuelles difficiles en sera renforcée. (…)

6- Réaliser une étude comparative des deux formulations de Lévothyrox® en ADMINISTRATION PROLONGÉE chez des patients, dans la « vraie vie », pour évaluer le type et le nombre d’évènements indésirables en prenant en compte l’effet NOCEBO et l’effet PLACEBO, au même titre que les modifications de formule.

Ainsi, on peut dire que les recommandations des sociétés savantes vont dans le sens de l’expertise sollicitée par les demandeurs.

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3. Une modification des excipients aux effets connus et attendus

Au printemps 2017 et uniquement pour le marché français, f rançais, MERCK a mis sur le marché une « nouvelle formule » ou « NF » de la spécialité LEVOTHYROX pour modifier la composition des excipients : remplacement du lactose par le mannitol et ajout d’acide citrique anhydre. MERCK prétend que c’est l’ANSM qui a imposé cette nouvelle formule (Pièce n° B55) -

-

Pour faire face à l’intolérance au lactose pouvant affecter un grand nombre de malades ;

Pour améliorer la stabilité dans le temps du médicament et éviter ainsi de trop fortes différences de dosages entre un médicament juste sorti de l’usine (et fortement chargé en principe actif) et un médicament plus ancien dont la fourchette de tolérance en concentration de principe actif pouvait aller de 90 à 100%.

Cette double justification n’a pas manqu é de surprendre les malades qui n’avaient pas constaté, au cours des plusieurs dizaines d’années de prises quotidiennes, que le LEVOTHYROX « Ancienne formule » présentait des inconvénients justifiant une modification de sa formule, sans concertation ni information. Il n’est pas anodin de soulever le fait que dans le Public Assessment Report (PAR) disponible sur le site de l’ANSM, appelé « Pharmacokinetic assessment of a generic application » APN 2831, déposé par MERCK Santé S.A.S, la page 2 de l’ introduction énonce que « Depuis le début de 2011, Merck KGaA travaille sur un programme d’optimisation de la formule des comprimés à base de lévothyroxine sodique pour améliorer leur stabilité ».

(Pièce n°B37).

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Cette information vient remettre en doute l’argument selon lequel l’ANSM serait l’instig atrice du changement de formule. Dans le cadre du référé, MERCK a accepté de communiquer une pièce prouvant selon elle qu’elle a subi le « diktat » de l’ANSM. Cette lettre (Pièce adverse n° 3) en date du 21 février f évrier 2012 est signée par la professeur LECHAT. Or, ce responsable de l’ANSM a été mis en cause par la commission parlementaire sur le MEDIATOR pour avoir oublié de mettre à jour sa déclaration d’intérêts.

Son audition a été retransmise sur PUBLIC SE NAT et permet d’apprécier la faiblesse de ses explications https://www.youtube.com/watch?v=U4skaytTyo&feature=youtu.be Ce même responsable de l’ANSM a récidivé en oubliant de préciser ses liens d’intérêts avec MERCK, comme cela a été révélé par l’article d’Aurore GORIUS dans les JOURS (Pièce n° B39). Dès lors, preuve est faite de l’intérêt du présent référé qui permet

de mettre en évidence les contradictions de MERCK et la fausseté de ses déclarations. C’est la raison pour laquelle la demande présentée présentée dans le cadre du

présent référé sur les liens directs et indirects que MERCK entretient avec les experts et les décideurs de l’ANSM est

particulièrement importante pour la suite du dossier.

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3.1

Doutes sur la justification par l’intolérance au lactose

L’humanité n’est pas égale devant l’intolérance au lactose : dans les régions asiatiques, ce sont 90 à 95 % de la population adulte qui est intolérante, alors qu’en Europe et notamment en France, cela ne représente que 17 % de la population adulte.

Une carte établie par des étudiants de l’Ecole des Mines 3 illustre cette première information (page suivante).

D’après un article de l’Ecole Normale Supérieure de Lyon 4, il existe une corrélation entre l’intolérance au lactose et la génétique : Le lactose, principal glucide du lait, est un disaccharide formé par l’union d’une molécule de glucose et de galactose. Son absorption

nécessite au préalable une hydrolyse réalisée par la lactase, enzyme de la bordure en brosse des cellules de l’épithélium intestinal.

3

http://controverses.mines-paristech http://controverses.mines-paristech.fr/public/promo14/pro .fr/public/promo14/promo14_G22/ww mo14_G22/www.controverses-mine w.controverses-minesparistechsparistech7.fr/_groupe22/index1031.html?p=314

4

http://acces.ens-lyon.fr/acces/thematiq http://acces.ens-lyon.fr/acces/thematiques/evolution/ac ues/evolution/accompagnement-pe compagnement-pedagogique/acco dagogique/accompagnement-au-lyc mpagnement-au-lycee/terminale-20 ee/terminale-2012/un12/unregard-sur-levolution-de-lhomme/evo regard-sur-levolution-de-lhomme/evolution-dans-la-lignee lution-dans-la-lignee-humaine/quel -humaine/quelques-aspects ques-aspects-genetiques -genetiques-de-levolution-de -de-levolution-des-populationss-populationshumaines-homo-sapiens-sap humaines-homo-sapiens-sapiens/culture-etiens/culture-et-selection-naturel selection-naturelle-au-cours-dele-au-cours-de-lhistoire-des-po lhistoire-des-populations-humaines pulations-humaines/lactase/plan-lactase /lactase/plan-lactase

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Les adultes humains se répartissent en deux phénotypes en ce qui concerne l’aptitude à digérer le lactose. Les uns n’ont qu’une aptitude

très faible à digérer le lactose car ils ne produisent plus de lactase (ou très peu). Ils sont dits « lactase non persistants » ou intolérants au lactose. Les autres dits « lactase persistants » gardent l’aptitude à digérer le lactose durant toute leur vie car leurs cellules

intestinales continuent à produire de la lactase. Il faut bien voir que tous ces individus LP ou ou LNP durant durant les premières années de la vie produisaient de la lactase. Chez les individus au phénotype « lactase non persistant », les débutent manifestations d’intolérance au lactose généralement vers 3-5 ans et se traduisent par un ballonnement abdominal, des douleurs abdominales, des borborygmes et, dans les cas les plus nets, des diarrhées.

D’un point de vue médical, il existe un test simple pour déterminer si une personne est intolérante au lactose. Il s’agit d’un « test respiratoire » pris en charge par la Sécurité sociale.

Il se déroule à l'hôpital ou en laboratoire d'analyses médicales et se pratique à jeun. Il consiste à mesurer le taux d'hydrogène expiré, avant et après absorption de 50 grammes de lactose, ce qui correspond à l’équivalent d’un litre de lait. Une production de plus de 20 ppm d'hydrogène confirme une digestion incomplète et le diagnostic d’intolérance au lactose. Ce test prend généralement 2 heures, avec une mesure toutes les 30 minutes. Le résultat est immédiat. Il suffit de constater qu’un comprimé de Lévothyrox ancienne formule contient entre 50 et 75 mg de lactose.

Dès lors, un comprimé contient 1.000 fois moins que la quantité nécessaire pour démontrer l’existence d’une intolérance au lactose . Tant MERCK que l’ANSM devront communiquer à la justice et aux patients les rapports, études, analyses scientifiques permettant d’affirmer que les comprimés de Lévothyrox ancienne formule présentaient un risque sanitaire pour la faible partie de la population qui est intolérante au lactose. Page 19 sur 83


3.2

Doutes sur la justification par la « stabilité » du médicament

Dans une interview au N OUVEL OBSERVATEUR5, M. Dominique MARTIN, directeur général de l’ANSM, déclare En 2010, l’agence (qui était encore l’Agence française de sécurité

sanitaire du médicament et des produits de santé, NDLR) a mis en place une étude de pharmacovigilance pour étudier les effets secondaires que pouvait entraîner pour les malades le passage du Lévothyrox à son générique. A cette occasion, elle a identifié un problème de stabilité du médicament.

Cette affirmation n’est étayée par aucun document scientifique ou étude approfondie. Si une telle instabilité existe, les différents fabricants – en premier lieu MERCK – doivent en avoir connaissance, l’avoir étudié e et avoir tenté d’y remédier. Il est important que les études sur ce sujet soient communiquées, qu’elles aient été ou non publiées. Par ailleurs, depuis cette affirmation relative à l’instabilité du médicament (commercialisé sans incident majeur depuis 30 ans), certains affirment qu’il était possible de faire face à ce risque d’instabilité dans le temps en recourant à deux solutions simples : -

-

D’une part, en réduisant le délai de péremption de 36 à 24 mois ; D’autre part, en conservant la boite de comprimé s en dessous d’une certaine température.

Il conviendra de vérifier ces affirmations afin d’apporter une information complète et loyale.

5

https://tempsreel.nouvelobs.com/s https://tempsreel.nouvelobs.com/sante/20170 ante/20170913.OBS463 913.OBS4634/levothyrox-l-agenc 4/levothyrox-l-agence-du-medicame e-du-medicament-s-explique-e nt-s-explique-et-reconnait-des t-reconnait-des-erreurs.html

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Cette double justification (présence de lactose et problème de stabilité de la spécialité) n’a pas manqué de surprendre les malades qui n’avaient pas constaté, au cours des plusieurs dizaines d’années de prises quotidiennes, que le LEVOTHYROX « Ancienne formule » présentait des inconvénients justifiant une modification de sa formule, sans sans concertation ni information. Ce doute semble corroboré par les documents révélés par le journal LE PARISIEN le 29 janvier 2018 (Pièce n° B40).

Ainsi, au final, ce serait pour 23 cas validés que l’ANSM (successeur de l’AFSSAPS) aurait « imposé » un changement de formule à … 3.000.000 de malades. Dans ces conditions, on comprend mieux la prise de position de M. Pigement (Pièce n° B41) hépatologue et vice- président de l’ANSM qui justifie la mesure d’expertise sollicitée . Compte-tenu de leur déception et puisque l’incompréhension est totale entre les pouvoirs publics et les associations, une étude scientifique précise de ce qui s’est passé avec ce médicament devient nécessaire. Tout comme la publication de l’intégralité du rapport de pharmacovigilance de 2012 (qui a justifié le changement de formulation NDLR).

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Ce qui me préoccupe le plus aujourd’hui est le fossé qui se creuse entre les affirmations d’une élite médicale et la parole des patients. Cel a est d’autant plus troublant que les lois Kouchner de 2002 et

Touraine de 2016 réaffirment le rôle et la place du malade. Pourtant, depuis des mois, deux mondes existent sans se rencontrer : celui des sachants et celui de ceux qui vivent avec la réalité de leurs effets indésirables. Il faut rester humble dans les accusations mais je le dis : se retrancher, comme le font certains grands professeurs, derrière l’effet « nocebo » est une solution de facilité ! Je comprends leur trouble face au face au manque d’explication rationnelle des effets indésirables mais les mettre sur le compte de la résonnance médiatique est trop simple. Il reste une énigme : 67% des malades ont une TSH (le dosage sanguin des hormones) normale. C’est préoccupant. Il faut des analyses.

3.3

Doutes sur la neutralité du mannitol

Les autorités sanitaires ont justifié le remplacement du lactose en raison de son effet notoire. De son coté, Mme Claire Castello-Bridoux 6, responsable médicale de MERCK explique au mois d’août 2017 : « Il n’y a plus aujourd’hui d’excipient à effet notoire »

Cette information est tout simplement … fausse car trop générale. générale. En effet, il résulte du VIDAL 2011 que le Mannitol est également un excipient à effet notoire (à partir de plusieurs grammes de consommation journalière 7) : Excipient

Contre-indications Contre-indications et effets indésirables indésirables

Troubles digestifs (en cas d'intolérance). Apport calorique Lanoline (graisse de laine) Eczéma Maltitol (sirop de) Voir Fructose Mannitol Troubles digestifs Source : Répertoire des groupes génériques – Afssaps Afssaps Lactose

6

https://www.linkedin.com/in/clairecastellobridoux/

7

Nous avons bien conscience qu’un comprimé ne contient que 50 à 75 mg de mannitol à comparer au 20 g qui est le seuil de déclenchement d’un effet notoire pour un traitement ponctuel. Qu’en est -il pour un traitement chronique et à vie ?

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Par ailleurs, le mannitol 1,2,3,4,5,6-hexanehexol (C6H14O6) est un polyol un polyol (« sucre-alcool sucre-alcool ») ; c'est un produit similaire au xylitol ou au sorbitol. Cependant, le mannitol a tendance à perdre un ion hydrogène ion hydrogène en solution aqueuse, ce qui acidifie qui acidifie la solution. La présence d’alcool , même en petite quantité, prise à jeun peut entrainer des réactions dans certains organismes.

Par ailleurs, il conviendra de vérifier que ce polyol ne contribue pas à une « réaction de Maillard » , c’est-à-dire une action des sucres (contenus dans le mannitol) sur les acides aminés constitutifs de la lévothyroxine ( acide (L) ou S( – )2-amino-3-[4-(4-hy )2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-di droxy-3,5-diiodophénoxy iodophénoxy)-3,5-diiod )-3,5-diiodophénylpr ophénylpropanoïopanoïque).

Là encore, il conviendra de communiquer les études biochimiques et cliniques qui permettent d’affirmer que la présence du mannitol ne soulève pas plus de difficultés que celle du lactose. Il conviendra notamment de fournir le bilan coût/avantage entre le recours à ces deux produits afin d’évincer l’idée selon laquelle cette modification n’a été justifiée que pour permettre à MERCK de déposer un nouveau brevet. De même, il conviendra de connaître avec certitude l’origine géographique et l’identité des producteurs de lactose et de mannitol afin de vérifier que les usines de production de ces excipients ont pu faire l’objet d’un contrôle de qualité des spécifications conformes à la réglementation en vigueur en France et en Europe que ce soit par l’ANSM ou par l’EMA. Le Docteur ZIMMERMANN, directeur technique des Laboratoires LINDOPHARM, le précise dans l’article publié le 04 août 2015 da ns la revue spécialisée pharmaceutique APOTHEKE ADHOC. (Pièce n°B44) Traduction libre

« La stabilité du médicament dépend aussi de la formule correcte et des matières premières utilisées. Des formules similaires de producteurs différents peuvent donc avoir des échéances différentes.

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Par conséquent, les excipients peuvent avoir une grande influence sur le produit, comme par exemple le mannitol. Zimmermann l’explique par un exemple: « Vous pouvez avoir 7 fabricants différents d’un excipient, mais il se peut qu’un seul ou deux fonctionnent vraiment ». Mais c’est encore plus compliqué: Chez Chez le laboratoire LINDOPHARM, on décide sur la base d’examens complémentaires spécifiques, quelles charges d’excipients individuelles peuvent être utilisées pour un

médicament. Ces examens complémentaires sont plus détaillés que les contrôles des pharmacopées. »

3.4

En présence d’une spécialité « à marge thérapeutique étroite », les scientifiques et les

industriels savent que toute modification des excipients peut entraîner des modifications importantes sur les effets thérapeutiques attendus

Depuis le 27 mars 2017, cette « nouvelle formule » est venue se substituer complètement à « l’ ancienne ancienne formule » et les laboratoires MERCK ont annoncé que cette substitution d evrait s’étendre à tout le territoire de l’Union européenne au cours de l’année 2018. Comme pour tout médicament à marge thérapeutique étroite, les données acquises de la science ainsi que les expériences constatées lors de changements de formule d’autres spécialités à base de lévothyroxine, dans les pays étrangers depuis plus de 10 ans (Nouvelle Zélande, Danemark, Israël, Pays-Bas et Belgique) permettaient d’anticiper qu’entre 3 et 10 % des malades sous LEVOTHYROX® pouvaient présenter des effets indésirables en raison de ces modifications. Pour mémoire, le LEVOTHYROX® est consommé par environ 3 millions de malades en France, ce qui équivaut à considérer que 90 à 300.000 malades risquaient de ne pas supporter, à des degrés divers (de l’asthénie à l’hospitalisation), la nouvelle formule. Ces chiffres déjà considérables sont très inférieurs à la réalité si l ’on compare les parts de marchés de MERCK en France entre janvier et décembre 2017

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3.5

Précisions sur l’importance de la crise

Dans le document du 08 mars 2018 intitulé

« Analyse des statistiques des

ventes de consommation des médicaments à base de lévothyroxine en France

n°B42 et B43), l’association VIVRE SANS THYROIDE rappelle ces faits essentiels.

en 2017 » (Pièce

La substitution thyroïdienne n’est pas une substitution de confort, mais

une médicamentation vitale pour les patients qui la prennent au quotidien. Sur les 3 millions de patients français sous lévothyroxine actuellement, plus d’un million ont subi une ablation de la glande thyroïde, et n’ont donc d’autres choix pour vivre que la prise de lévothyroxine,

quotidiennement et à vie. S’y ajoutent plus de 120.000 nouveaux patients thyroïdectomisés tous

les 3 ans en France. S’y ajoutent également les très nombreux patients dont la glande

(fonction endocrine) a été détruite par deux maladies auto-immunes devenue très fréquentes dans les pays occidentaux depuis quelques

décennies (thyroïdite d’Hashimoto, et dans une moindre mesure

thyroïdite de Basedow). Ces maladies, auxquelles s’additionnent les pathologies moins fréquentes empêchant elles aussi la thyroïde de produire les hormones nécessaires pour vivre normalement, touchent près de 2 millions de personnes en France…

La thyroïde est une glande très sensible aux pollutions environnementales notamment. Elle est davantage sollicitée dans le métabolisme féminin. Près de 85 % des patients sous lévothyroxine sont des femmes et des jeunes filles. Les raisons épidémiologiques de l’augmentation des cas de destructi on

auto-immune et de cancers de la thyroïde en France et plus globalement au niveau mondial ne sont pas élucidées à ce jour.

Le document « analyse

des statistiques de ventes et de consommation des

médicaments à base de lévothyroxine en France en 2017 » (Pièce

n° B43) a été réalisé par l’équipe de VIVRE SANS THYROÏDE à partir de la source Medic’Am 2017 accessible sur le site de la CNAM.

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Les conclusions de cette étude sont sans appel : ce ne sont ni 0,75 % ni 10 % des malades qui ont changé de médicament à base de lévothyroxine entre janvier et décembre 2017 mais bel et bien 31 % soit près d’un million de malades, dans le cadre d’une évaluation basse car le chiffre des achats à l’étranger est difficile à chiffrer et sans doute sous-estimé.

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Dans le document « Analyse des statistiques des ventes de consommation des médicaments à base de lévothyroxine en France en 2017 » (Pièce n° B43), l’association VIVRE SANS THYROIDE commente les données ci -dessus décrites dans les termes suivants : 1/ En moyenne sur le 4ème trimestre 2017, plus de 30% de la consommation française de comprimés de lévothyroxine s’est faite sur d’autres médicaments que le Lévothyrox NF . Et ce malgré les difficultés qu’ont expérimentées de très nombreux patients pour accéder aux “alternatives” mises en marché plus ou moins temporairement (certains n’ayant jamais pu les obtenir voire se les faire prescrire). Et malgré la mise à disposition des différents dosages dans des proportions non conformes à la consommation moyenne française pourtant connue. Il y a fort à parier que des alternatives plus aisément accessibles (dans une répartition de dosages adaptée à la réalité de la consommation), et des médecins plus enclins les prescrire, auraient encore augmenté ce pourcentage. Bien loin du message officiel qui, pour tenter de rassurer, indique en janvier 2017 que “seulement 0,75% des patients ont signalé face des effets indésirables sous Lévothyrox NF” , nous sommes face à un mouvement de rejet massif du Lévothyrox NF de Merck ayant, par les patients français , près d’1 million d’entre eux ayant, malgré les obstacles, switché sur d’autres spécialités (au prix souvent d’acrobaties dans les dosages, comme le l e montrent les statistiques).

Ce fait est très inquiétant, et pourtant il est complètement tu par les autorités sanitaires. 2/ On constate dans les statistiques officielles une nette surdispensation des comprimés de lévothyroxine sur le dernier trimestre 2017 (passant de 97 millions de comprimés par mois en moyenne sur les 3 premiers trimestres 2017, à 108 millions de comprimés par mois en moyenne sur octobre-décembre 2018. La consommation réelle des patients français n’ayant pas augmenté

au dernier trimestre 2017, et les patients ayant consommé préférentiellement les alternatives quand ils sont enfin parvenus à se les procurer, une bonne partie de la “part de marché” encore affichée

par Merck actuellement est faussée. La réalité de la consommation est bien moindre (environ 69% de part de marché Merck sur les comprimés consommés au dernier trimestre 2017, et non 87% comme affiché dans les ventes).

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3/ Les statistiques 2017 nous montrent également la violence du switch géant imposé aux patients français par Merck avec l’aval des autorités : en seulement 4 mois, la quasi-totalité des 3 millions de patients ont switché de force (et généralement sans même le savoir) sur le Lévothyrox NF ! Alors qu’un suivi médical est indispensable en cas de switch sur la

lévothyroxine (médicament à marge thérapeutique étroite), engorgement médical prévisible que cela allait créer n’a pas été l’ engorgement anticipé, pas davantage que les précautions utiles n’ont été prises en

tirant les enseignements des expériences (réussies ou ratées) des autres pays sur des sujets identiques.

Ces informations soulèvent des questions auxquelles seul Merck peut répondre, ce qui justifie le présent référé. En effet, en ce qui concerne les achats à l’étranger par les patients français pour les spécialités à base de lévothyroxine fabriquées (directement ou indirectement) par MERCK, cela doit se traduire par un accroissement des ventes d’EUTHYROX/EUTIROX dans les pays frontaliers avec la France (Belgique, Allemagne, Suisse, Italie, Espagne), accroissement corrélatif à la baisse des ventes de la NF en France, par un évident système de vases communicants. Ainsi, ces chiffres, que MERCK détient et retient à l’évidence, permettront de donner si ce n’est une image complète du phénomène, au moins une 1 ère approche : évolution mensuelle des ventes 2008/2018 frontaliers. d’Euthyrox /Eutirox dans les pays frontaliers Compte tenu de l’appartenance de MERCK à diverses structures professionnelles en charge d’étudier les marchés à la loupe pour détecter les évolutions des ventes, MERCK devra également communiquer sur la même période (2006/2018) les chiffres pour toutes les ventes de lévothyroxine en Europe par pays et par spécialité (levothyroxine Christiansen, Tirosint Tirosint Ibsa etc). De cette manière, cela permettra de faire litière à l’argumentation confuse que l’ANSM et MERCK tentent de mettre en avan t.

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Alors que les autorités sanitaires et les laboratoires MERCK par l’intermédiaire de M. Thierry HULOT ont immédiatement contesté ces chiffres (Pièce n°B49 ), l’association a confirmé son analyse en apportant de multiples précisions (Pièce n°B50 et B51) : « Les calculs ont été faits et refaits et les chiffres sont têtus. Dans toutes les hypothèses de calculs réalisées, même celles qui sont les plus basses, les résultats obtenus sont largement supérieurs au chiffre de 500.000 concédé pour l’instant par l’ANSM, et ce même si l’on ne tient pas compte des très nombreux patients qui se sont fournis à l’étranger. L’ANSM n’a pris à

aucun moment le soin de nous contacter pour discuter de la méthodologie de nos analyses », « Contrairement à ce qui a été insinué par l’ANSM le 9 mars, l’association a bien entendu pris toutes les

précautions dans le traitement des données, notamment en raison du nombre hétérogène de comprimés selon les s ur la base du nombre boîtes. Toutes les analyses ont été réalisées sur de comprimés, comme le montre notre dossier d’analyse diffusé publiquement. L’ANSM n’a pas communiqué publiquement ses propres analyses, nous souhaitons qu’elle le fasse.

Nous partons de la même base de données, tous les acteurs de cette crise doivent se mettre autour de la table pour aboutir à un chiffrage partagé et communicable en toute transparence. »

En ne considérant pas seulement la baisse des ventes mais en analysant la baisse de la consommation, ce sont bien 1 million de patients qui ont fait le choix d’une autre médication que le Lévothyrox NF.

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4.

Un défaut d’informations manifeste.

Tant l’ANSM que Madame la Ministre des Solidarités et de la Santé reconnaissent que l’information des malades n’a pas été adéquate 8. Une action collective pour défaut d’informations a été intentée par plusieurs milliers de personnes contre les laboratoires MERCK devant le Tribunal d’Instance de Lyon. – à l’exception de VIVRE SANS Même si les demandeurs au présent référé – à THYROIDE - sont parties à la procédure actuellement pendante devant le Tribunal d’instance de Lyon, le juge des référés constatera qu’il n’y a ▪

▪

▪

▪

ni identité de demandeurs, ni identité de défendeurs, ni identité d’objets ni identité d’arguments

de telle sorte que la présente procédure de référé doit être considérée comme indépendante de la procédure en cours devant le tribunal d’instance de Lyon. En effet, il ne s’agit pas de déterminer les préjudices moraux ou corporels des demandeurs ni de rechercher des preuves de la responsabilité de MERCK dans le défaut d’informations subi par les millions de malades prenant du LEVOTHYROX. La preuve du défaut d’information des malades imputables à MERCK est largement démontrée (et accepté par les autorités publiques, y compris la ministre de la santé) sans qu’il soit besoin de passer par l’étape d’une expertise ou d’un incident de communication de pièces.

Tous les arguments qui pourront être opposés par MERCK en sens inverse devront être considérés comme « artificiels » .

8

http://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/levothyrox-u http://www.francetvinfo.fr/san te/maladie/levothyrox-un-enorme-def n-enorme-defaut-dinformation_241 aut-dinformation_2416393.html 6393.html

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5.

Des mesures sanitaires inadéquates et insuffisantes.

Le 15 septembre 2017, Madame la Ministre des Solidarités et de la Santé annonçait le « retour de l’ancienne formule » formule » sous l’appellation EUTHYROX, en provenance de l’Allemagne sous la forme d’ autorisation d’importation d’importation parallèle parallèle. À compter du 2 octobre 2017, ce retour effectif devait être provisoire, le temps pour l’agence du médicament d’autoriser la mise sur le marché d’autres spécialités : le L-Thyroxin Henning (Sanofi), disponible depuis le 16 octobre 2017 et dont l’AMM vient d’être accordée fin janvier 2018, le Thyrofix (Unipharma), générique disponible depuis mi-décembre 2017 ainsi qu’une augmentation de la production de la L-Thyroxine en gouttes (SERB). Or, même en mars 2018, les patients ont encore beaucoup de difficultés à se procurer notamment le L-Thyroxin Henning, souvent en rupture de stock pour plusieurs dosages. Le Thyrofix n’est quant à lui disponible qu’en quatre dosages et les comprimés ne sont pas toujours sécables, ce qui n’en fait pas une véritable alternative pour de nombreux patients. L’Euthyrox ayant été en rupture de stock quasiment immédiatement dans les pharmacies françaises, un grand nombre de patients, hésitant à passer à une autre spécialité (également difficile à trouver), s’est approvisionné en Euthyrox/Eutirox (ancienne formule) à l’étranger (Allemagne, Espagne, Italie), le plus souvent à leurs frais et sans en demander le remboursement à la sécurité sociale. Seuls la FSPF et l’IMS HEALTH sont en mesure de nous apporter

des informations utiles en la matière, ce qui justifie derechef leur maintien dans la présente procédure et les demandes ciblées formulées à leur encontre.

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Par ailleurs, les Laboratoires MERCK faisaient savoir qu’ils ne fabriquaient plus « l’ancienne formule » du LEVOTHYROX® et que l’EUTHYROX®, qui correspondait à cette « ancienne formule » contenant du lactose, était prélevé sur les « stocks stratégiques » existant dans l’Union européenne et notamment en Allemagne. Il est très vite apparu que les mesures mes ures prises étaient -

Insuffisantes,

car après le 2 octobre 2017, il fut livré dans les officines un nombre insuffisant de boites d’EUTHYROX® pour satisfaire la demande qui avait été sous-évaluée malgré les alertes lancées par les associations de malades depuis de nombreux mois, alertes confirmées par les pharmaciens désemparés face à la détresse des patients. Un simple traitement statistique des données connues permet de mieux comprendre pourquoi l’affirmation que les livraisons de 200 000 boites d’EUTHYROX en provenance d’Allemagne constitue, pour le moins, un effet d’annonces destiné à calmer les esprits plus qu’une réalité concrète. Analyse de la Chaîne logistique d’EUTHYROX Décrite comme un "arbre" avec des "flux". 6 niveaux : 1 Laboratoire -> 7 grossistes -> 199 répartiteurs géographiques -> 22000 pharmacies -> 3 millions de boites par mois -> 3 millions de patients. L'envoi d'un nombre insuffisant de boites doit désorganiser la chaîne logistique prise entre le marteau et l'enclume.

Au final, trouver une boite est un "jeu de hasard" strictement comparable à une loterie. Pour gérer la pénurie, il aurait fallu une liste nationale unique avec une liste d'attente arbitrée sur une grille de critères médicaux. Les malades s’interrogent : cette désorganisation de la logistique n’est -elle pas une manœuvre délibérée visant à écœurer les malades et à les obliger à accepter le LEVOTHYROX « nouvelle formule ».

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- Ration de disponibilité dans les pharmacies. Il convient de tenir compte d’une informati on importante : il existe 8 dosages possibles. Dès lors, l’annonce de l’arrivée de 200 000 boites doit se répartir entre les différents dosages (avec des comprimés de 25µg en surnombre, pour les nombreux patients qui combinent des demi-comprimés de 25µg avec un dosage standard pour obtenir un dosage intermédiaire). Cette répartition est révélée par l’ANSM (22/12/2017): http://solidaritessante.gouv.fr/actualites/presse/communiques-de-presse/article/point-de-suivi-desapprovisionnements-en-levothyroxine-pour-les-patients

A partir de ces données brutes, on peut déterminer le nombre de boites disponibles dans chacune des 20.000 pharmacies :

Dosages

Boites (sources ANSM)

Nombre par pharmacie.

25 µg 50 µg 75 µg 100 µg 125 µg 150 µg

40 000 40 000 50 000 50 000 25 000 11 000

175 µg 200 µg

0 0

2 2 2,5 2,5 1,25 0,55 (La moitié des pharmacies reçoit une boite.). 0 0

A la lecture de cette étude statistique, statist ique, on comprend mieux les plaintes plain tes des malades (et des pharmaciens…) qui ont dû subir la rupture de stocks rapide des comprimés de 25µg pourtant indispensables aux dosages intermédiaires. On peut le synthétiser de la manière suivante : Il y a en moyenne 10 malades prenant de l’EUTHYROX par pharmacie mais la livraison de 200 000 boites de comprimés ne permet de servir, en moyenne, que 2 malades par pharmacie. Dès lors, on co mprend mieux le sentiment d’abandon et de désarroi des 8 malades qui n’ont pu obtenir de l’EUTHYROX et qui ne souhaitent pas tester d’autres spécialités en raison du risque de ne pas les trouver le mois suivant en pharmacie (disponibilité aléatoire), les patients devant à chaque changement de spécialité, contrôler et éventuellement adapter leur dosage afin de retrouver un équilibre hormonal.

Ces chiffres attestent non seulement de l’insuffisance des mesures prises en approvisionnement mais surtout de la défaillance notable des autorités à estimer avec justesse les besoins des patients français.

Ces mesures ont donc provoqué davantage de désarroi pour une large majorité des patients désireux de se procurer de l’EUTHYROX, un sentiment d’abandon et beaucoup de stress. Page 33 sur 83


Ce constat est d’autant plus marqué qu’il n’est pas prévu pour l’année 2018 un renouvellement des livraisons.

De plus, M. Thierry HULOT, PDG de Merck France annonce que la fabrication du LEVOTHYROX AF (avec lactose) cessera définitivement sur le territoire européen au 31 décembre 2018.

-

Inadéquates,

car on exigeait des malades stabilisés depuis de nombreuses années avec une formule ayant fait ses preuves et bien tolérée de passer à une nouvelle formule ou à une autre spécialité sans qu’il existe un impératif thérapeutique constaté.

De plus, ce changement de formule nécessite un nouvel équilibrage pouvant prendre plusieurs mois et affectant durablement la santé physique et psychique des malades et présentant un coût certain pour la Sécurité Sociale (dosages biologiques superfétatoires qui auraient pu être évités, arrêt de travail, sur-consultation des médecins, multiples examens médicaux pour tenter de trouver l’origine des symptômes, prescription de médicaments destinés à remédier aux effets indésirables, arrêts de travail, burn-out des médecins ou des pharmaciens, …). Enfin, compte tenu du contexte général de suspicion résultant des liens pouvant exister entre les laboratoires pharmaceutiques et les pouvoirs publics, l’insuf fisances fisances de ces mesures entretenaient la perte de confiance confiance des malades dans la chaine du médicament.

6. Un double langage sur la fabrication en France de l’EUTIROX à destination de l’Italie – Incertitudes sur la production de l’ancienne formule

Sans qu’il soit nécessaire de revenir sur le détail, il était découvert que le laboratoire PATHEON FRANCE, en sa qualité de « Façonnier » soustraitant sous licence des laboratoires MERCK, continuait de fabriquer à Bourgoin-Jallieu (Isère, FRANCE ) l’ancienne formule du LEVOTHYROX®, contenant du lactose, à destination du marché italien. Page 34 sur 83


Même si le produit façonné n’est pas « strictement strictement identique » au LEVOTHYROX®, il présente la même composition et une bioéquivalence suffisante pour que l’ANSM ait décidé, en août 2013, de l’utiliser comme substitut à l’ancienne formule du LEVOTHYROX® alors en rupture de stock (Pièces n° B9 à B 14). De même, MERCK et l’ANSM communiquent des informations contradictoires quand ils sont interrogés sur le maintien de la production de l’ancienne formule, demande présentée par l’association VIVRE SANS THYROIDE depuis le 4 septembre 2017 : -

4 septembre 2017 -

« Il n’ est est pas du tout question de revenir à

l’ ancienne ancienne formule » formule » du Lévothyrox , a déclaré à l’AFP une porte -parole

de Merck Serono9. -

15 septembre 2017 – La Ministre de la Santé annonce le retour (temporaire et limité) de l’ancienne formule 10.

-

30 septembre 2017 – Interview Interview de M. Thierry HULOT, PDG de Merck France dans le JDD (Pièce n° B54) o

« Nous avons importé tout le ‘stock tampon’ disponible en Allemagne, Allemagne, l’équivalent l’équivalent de 90.000 traitements. traitements. » »

o

« Progressivement Pro gressivement nous allons passer à la nouvelle formule partout. Les

demandes

d’enregistrement

sont

en

cours

en

Europe,

notamment en Allemagne et en Suisse. »

-

14 novembre 2017

« La décision du Tribunal Tribun al de grande grand e instance de

Toulouse ne concerne que 25 patients, mais elle pourrait faire jurisprudence, jurisprudence, alors que plusieurs procédures procédures restent en cours. Merck France va faire appel, mais a annoncé l'importation de 200.000 boîtes supplémentaires. »11

9

https://www.ouest-france.fr/sante/levothyrox-le-fabricant-exclut-de-revenir-l-ancienne-formule-5227459

10

11

http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/d3ba65 http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/or iginal/application/d3ba65b58565438b b58565438b66f434c74 66f434c7462f2b9d.pdf 62f2b9d.pdf http://www.lefigaro.fr/actualite-france/2017/11/14/0 http://www.lefigaro.fr/actualite-france/2 017/11/14/01016-20171 1016-20171114ARTFIG00 114ARTFIG00345-merck-co 345-merck-condamne-a-fourn ndamne-a-fournir-l-ancienne-fo ir-l-ancienne-formule-durmule-dulevothyrox.php

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-

8 décembre 2017 – lors d’une conférence de presse, l’ANSM déclare « Aujourd’hui, Aujourd’hui, après après avoir avoir demandé demandé au laboratoire laboratoire Merck Merck d’importer d’importer en 2 occasions 200 000 boites de l’ancienne formule, il n’y en aura plus car les lignes de productions ont été arrêtées et il faut au moins 4 mois si l’on veut les relancer . » 12

-

14 décembre 2017 – Lors d’une conférence de presse13, M. Thierry HULOT (PDG de MERCK France) reconnaît que o

o

o

Les effets indésirables imputés au LEVOTHYROX concernent de 22.000 à 25.000 personnes en France Il existe 100.000 personnes « sans alternatives pérennes »; L’ancienne formule du LEVOTHYROX ne sera plus disponible après le 31/12/2018, en raison du déploiement de la nouvelle formule dans toute l’Union européenne.

Compte tenu des approximations et contradictions résultant du rappel des faits ci-dessus, il existe des doutes sur l’arrêt de la production de l’ancienne formule ou du moins sur sa date et sur les stocks pouvant exister en France ou à l’étranger. MERCK devra apporter des réponses précises et les justifier par des documents probants afin de lever tout doute sur la réalité industrielle liée à la production de l’ancienne et de la nouvelle form ule de LEVOTHYROX. 

12

https://www.pourquoidocteur.fr/Articles/Q https://www.pourquoidocteur.fr/Articles/Question-d-actu/237 uestion-d-actu/23724-Crise-Lev 24-Crise-Levothyrox-l-Agenc othyrox-l-Agence-du-medicamen e-du-medicament-destabilisee-co t-destabilisee-communique mmunique

13

http://www.lemonde.fr/securite-sanitaire/article/20 http://www.lemonde.fr/se curite-sanitaire/article/2017/12/14/le-labor 17/12/14/le-laboratoire-merck-ne atoire-merck-ne-distribuera-plus-l-distribuera-plus-l-ancienne-formule ancienne-formule-du-levothyrox -du-levothyrox-apres-2018_5229723_1655380.html

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7. Les patients doivent faire face à des informations incohérentes, contradictoires et mensongères 7.1 Un dossier de bioéquivalence touffu mais dont l’analyse révèle des insuffisances préoccupantes

Après plusieurs demandes de l’Association VIVRE SANS THYROIDE, l’ANSM se résout à communiqu er le dossier de bioéquivalence entre la NF et l’AF de LEVOTHYROX 14. Beaucoup de critiques peuvent être présentées quant à la méthode admise par l’ANSM pour vérifier les effets thérapeutiques du médicament : •

Dans un article sur le blog des cardiologues 15, M. Jean-Marie Vailloud (cardiologue parisien, pseudo « Grangeblanche ») précise que « La biodisponibilité est censée être un reflet de l’efficacité. Tout le système de la bioéquivalence repose sur cette approximation. [Par ailleurs], ces bornes sont des bornes maximales d’acceptabilité.

elles ne reflètent pas du tout la différence de C’est à dire qu’ elles biodisponibilité effectivement constatée entre un générique et un princeps ». •

Par ailleurs, le test de biodisponibilité se fait sur un échantillon réduit de volontaires sains, choisis pour leurs caractéristiques similaires en masse, taille et état de santé, origine ethnique etc. Le but est de déterminer l’absorption et l’assimilation du médicament sur un échantillon réduit et uniforme afin d’obtenir les chiffres les plus objectifs possibles.

14

Le dossier déposé par Merck Merck au niveau des autorités sanitaires sanitaires comprenait deux études études de bioéquivalence ayant comparé LEVOTHYROX® AF et NF, ayant fait l’objet d’une publication (Gottwald -Hostalek et al 2017). La première étude est une étude en ouvert, randomisée, en cross-over 2 périodes, 2 séquences, séquences, chez le volontaire sain à jeun recevant une dose unique de 600 mg (sous la forme 200mg*3). La deuxième étude est une étude de proportionnalité entre différents dosages, en ouvert, randomisée, en cross-over 3 périodes, 6 séquences, chez le volontaire sain à jeun recevant une dose unique de 600 mg sous la forme de 50mg*12, 100mg*6 et 200mg*3. 200mg*3. L’intégralité des rapports relatifs à ces études de bioéquivalence est accessible depuis le 15.09.2017 sur le site de l’ ANSM (http://ansm.sante.fr/Mediatheque/Pub (http://ansm.sante.fr/Me diatheque/Publications/Rapports-Synthe lications/Rapports-Syntheses-Medicamen ses-Medicaments#folder_1100 ts#folder_110079) 79).. Un avis spécialisé a été demandé aux évaluateurs évaluateurs en pharmacocinétique de l’ANSM.

15

https://grangeblanche.com/2010/0 https://grangeblanche.com/2010/06/15/la-bioequivalenc 6/15/la-bioequivalence-en-pratique e-en-pratique

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Et à partir de ce chiffre qui ne correspond pas à la réalité autrement plus complexe, on EXTRAPOLE à une population comportant des millions de patients présentant un dysfonctionnement thyroïdien ou une ablation de la thyroïde. •

•

Cette extrapolation parait d’autant plus douteuse que l’étude de bioéquivalence n’a pas été réalisé e sur des malades mais sur des personnes saines, sans aucun problème thyroïdien et encore moins thyroïdectomisées : la population à laquelle est destinée le LEVOTHYROX se compose d’une majorité de femmes, (moyenne d’âge relativement élevée), sans thyroïde ou avec une thyroïde qui ne fonctionne plus, et est donc très différente de celle des « volontaires sains » de l’étude (en majorité des hommes, relativement jeunes, ayant une thyroïde fonctionnelle). Dans sa remarquable tribune publiée dans Le Monde le 11 octobre 2017 (Pièce n° B52), l’Association VIVRE SANS THYROIDE rappelle cette évidence « Mais la marge thérapeutique étroite de la lévothyroxine implique que des variations mineures dans le dosage administré et les concentrations sanguines obtenues peuvent produire des écarts cliniques importants. C’est aussi une hormone endogène sécrétée chez les sujets ayant une thyroïde saine : les essais de bioéquivalence sur des sujets sains peuvent en ce sens être controversés ».

•

La dernière critique – majeure majeure – concernant concernant le test de bioéquivalence j ours (72 concerne sa durée. En effet, l’étude précise s’être déroulée sur 3 jours heures) alors que la demi-vie de la lévothyroxine est de 6 à 7 jours. Il résulte de ce biais méthodologique que des paramètres pharmacocinétiques importants (T1/2, clearance, etc.) ne peuvent pas être calculés. Une étude à « doses répétées » serait recommandée afin d’atteindre le plateau de concentration sanguine et d’évaluer les

effets secondaires.

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En présence d’un médicament à marge thérapeutique étroite , la bioéquivalence simple sur des volontaires sains réservée d’habitude à l’AMM d’un générique ne semble p as du tout adaptée.

Comme en Belgique, une étude « switch » de longue durée et avec de vrais malades aurait dû être mise mis e en mouvement. Rappelons pour mémoire, les conclusions de cette étude belge (concernant une autre spécialité à base de lévothyroxine, d’un laboratoire différent, la L Thyroxine de Christiaens/Takeda) car le « switch » est plus précis qu’une simple étude de bioéquivalence et ses conclusions sont particulièrement intéressantes. Une enquête demandée par l’agence du médicament britannique (MHRA) sur la stabilité des spécialités à base de lévothyroxine constate dès 2013 les limites des études de bioéquivalence qui auraient dû être complétées par des essais de dissolution, la problématique des tolérances pour la teneur en principe actif mais aussi les problèmes lors d’une étude « switch ». (Pièce n°B38)

Là où l’étude de bioéquivalence nivelle les résultats divergents en les noyant opportunément dans une moyenne, l’étude switch, qui concerne des malades et non des personnes saines, semble plus proche de la réalité et fait apparaitre des résultats alarmants : L'étude prospective qui a suivi a inclue 84 patients ayant subi précédemment une thyroïdectomie (totale ou presque) totale (valeur médiane 60,5 mois avant le début de l'étude). (…) Huit semaines plus tard, lors de la première visite de suivi, les taux de TSH ont imposé une adaptation du dosage chez deux patients sur trois.

Il est indispensable de conduire une étude « switch » sur un nombre d’adéquats de malades sur une durée d’au moins 8 (huit) semaines afin de vérifier si une adaptation du dosage est nécessaire, et si oui chez quelle proportion de patients.

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Compte tenu des liens d’intérêts pouvant exister entre certains membres de l’ANSM et les laboratoires pharmaceutiques16, il est indispensable de confier ces différentes expertises à un expert indépendant sans lien d’intérêt avec l’industrie ou avec des liens identifiés, connus et acceptés par les parties. Il appartiendra à l’expert désigné par le Tribunal de déterminer contradictoirement le protocole applicable à cette étude. Par ailleurs, il convient d’identifier avec précision les différents experts intervenus pour le compte de l’ANSM dans les différentes études relatives au LEVOTHYROX depuis 2007 afin de vérifier qu’il n’y a pas eu une « capture du régulateur » 17 .

Cette étude switch doit être exclusivement supportée par MERCK. Il est hors de question que les modestes moyens de l’association VIVRE SANS THYROIDE lui permettent de lancer une telle étude dans des conditions optimales.

Par ailleurs, il est hors de question de faire supporter une telle étude à la solidarité nationale par une prise en charge par les pouvoirs publics.

16

17

Dr Bernard Bernard DALBERGU DALBERGUE E avec Anne-Laure BARRET, Omerta dans les labo s pharmaceutiques (confessions d’un médecin), Flammarion 2014, p. 213 « Avant de faire la demande officielle, officielle, mieux vaut prendre le pouls des fonctionnaires fonctionnaires de l’agence du médicament. Bingo, ils acceptent de

recevoir une petite délégation du labo le 12 avril 2010 à leur siège à Saint-Denis. Bingo car la moitié du chemin est parcourue. Dans mon secteur, cette structure a la réputation d’être une vraie passoire infiltrée par les industriels qui ferme les yeux sur les liens de s es experts avec les labos. Sans parler du faible niveau de compétences scientifiques de certains salariés » ; p. 215, « L’affaire est rondement menée. Quelques jours après ce rendez- vous , l’agent double en blouse blanche se voit bombardé expert pour examiner notre demande tem poraire. Et la décision est … ? Positive ! » (agent double car l’expert avait omis de mettre à jour sa déclaration d’intérêt et il était directement rémunéré par le laboratoire pour promouvoir un produit sur lequel l’ANSM lui demandait son expertise) ; p. 161, « la notion de conflit susciter un doute sur doute sur ses mobiles » ; p. 163, « les d’intérêts – c’est – c’est-à-dire le fait pour un professionnel d’être placé dans un situation pouvant susciter un dieux du marketing ont parfois des méthodes bien rodées pour aveugler les autorités sanitaires. Ils se concentrent sur les chiffres élogieux tout en d’expérience en ignorant les biais possibles : nombre insuffisant de malades, durée trop limitée pour décréter la guérison, très nombreuses sorties d’expérience efficacité discutable, étude réalisée dans un seul établissement dont le patron a des liens avec [le labo]. Plus cours de route, critères pour juger de l ’’efficacité grave, ils atténuent les passages passages défavorables. Sans totalement gommer les effets négatifs du médicament (…) ils le minimisent Là encore, les ficelles sont nombreuses : la fréquence des effets secondaires est artificiellement diminuée en basant les calculs sur un no mbre plus restreint de malades » Jacque Delplat, Un État capturé par les lobbies , Les Echos, 7 février 2008, « La capture du régulateur par les régulés : l'école d'économie de Chicago l'avait théorisée, la France l'applique. En 1971, Georges Stigler expliquait dans son fameux article « The Theory of Economic Regulation " capturée par le secteur et est élaborée et mise en œuvre à son seul profit » . Avec que, « en règle générale, la régulation économique est capturée l'Ecole de Chicago, ce professeur, qui obtint le prix Nobel d'économie, avait remis en cause l'idée d'un Etat impartial régulant impartialement l'économie au profit du bien commun. Or, au travers des cinq mois de travail au sein de la commission Attali (CLCF), nous avons pu entendre nombre de lobbys et de services ministériels qui les régulent. J'ai été frappé par la proximité et l'identification entre l'Etat régulateur de secteurs .https://www.lesechos.fr/07/02/2008/LesEchos 8/LesEchos/20105-078-EC /20105-078-ECH_un-etatH_un-etatéconomiques, d'une part, et ces mêmes secteurs, d'autre part ». .https://www.lesechos.fr/07/02/200 capture-par-les-lobbys.htm

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7.2

Communication parcellaire de la pharmacovigilance

(a) Rappel des obligations réglementaires pesant sur le fabricant et le titulaire de l'AMM. Corollaire de l’obligation de révision de la notice et de l’obligation de suivi pesant sur le titulaire de l’AMM 18, le droit européen a organisé un système de pharmacovigilance19 : La pharmacovigilance concerne le suivi de la sécurité des médicaments une fois qu'ils ont été autorisés et mis sur le marché (elle est également dénommée "surveillance post-autorisation" ou "surveillance après mise sur le marché"). Les activités du domaine de la pharmacovigilance sont orientées vers la prévention, la détection et l'évaluation des effets indésirables des médicaments. Elles comprennent le recueil et l'évaluation de données , mais aussi des actions pour la protection de la santé des patients , , y compris des mesures réglementaires réglementaires (…).

Les activités de pharmacovigilance sont principalement mises en œuvre par les autorités nationales compétentes, l'EMA et la

Commission européenne, mais elle s'appuie sur la communication et les échanges entre toutes les parties prenantes : patients, professionnels de la santé, autorités de réglementation et entreprises opérant dans le secteur pharmaceutique.

Afin de mettre en œuvre cette politique politique de sécurité des médicaments, l’EMA a développé plusieurs modules de lignes directrices sur les « bonnes pratiques de pharmacovigilance » (BPP).

18 Lamy Droit de la Santé, § 439-25s 19 http://www.europarl.europa.eu/RegData http://www.europarl.europa.eu/RegData/etudes/IDAN/2015/ /etudes/IDAN/2015/554174/EPRS_ID 554174/EPRS_IDA(2015)554174_ A(2015)554174_FR.pdf FR.pdf

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Ainsi, le § IX.B.1 in fine de la Ligne directrice sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance (GVP) - Module IX 20 prévoit-il que (Traduction libre)

Les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché devraient régulièrement consulter Internet ou les médias numériques sous leur gestion ou leur responsabilité, comme spécifié dans le Module VI, sur les rapports potentiels d'effets indésirables présumés pouvant constituer un nouveau signal. Les titulaires d'autorisations de mise sur le marché et les autorités compétentes devraient chercher de plus amples informations concernant les effets indésirables présumés qu' ils apprennent de n'importe quelle source. Soupçonnés, les effets indésirables graves devraient être confirmés si possible par d'autres sources de données telles que EudraVigilance.

Par ailleurs, le § VI.A.2.3 de la Ligne directrice sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance (GVP) Module VI - Gestion et déclaration des effets indésirables des médicaments produits (Rev 1) précise que La source primaire de l'information sur une réaction indésirable soupçonnée est la personne qui rapporte les faits. Plusieurs sources primaires, telles que les professionnels de la santé et / ou un consommateur , peuvent fournir des informations sur le même cas.

De son côté, le Règlement CE 726/2004 du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne le médicament à usage humain commence par rappeler dans son considérant n° 29 que Il est également nécessaire de prendre des mesures pour assurer la surveillance des médicaments autorisés par la Communauté, et en particulier la surveillance intensive des effets indésirables de ces médicaments dans le cadre d'activités communautaires de pharmacovigilance.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_ a.eu/docs/en_GB/document_ GB/document_library/Scientific_guide library/Scientific_guideline/2012/06/WC line/2012/06/WC5001291 500129138.pdf 38.pdf 20 http://www.ema.europ

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Afin d’assurer cette « surveillance intensive des effets indésirables » , les articles 21 et suivants du Règlement CE 726/2004 détaillent les obligations pesant, notamment sur le titulaire de l’AMM, à savoir : « Le titulaire de l'autorisation de mise sur le Article 22 alinéa 3 – « marché et les autorités compétentes des États membres veillent v eillent à ce que toute information pertinente relative aux effets indésirables présumés des médicaments à usage humain autorisés conformément au présent règlement soit portée à la connaissance de l'Agence conformément aux dispositions du présent règlement. Les patients sont encouragés à signaler tout effet indésirable aux professionnels de santé ». « Le titulaire de l'autorisation de mise sur le Article 24 alinéa 1 – «

marché d'un médicament à usage humain veille à ce que toute présomption d'effet indésirable grave survenu sur le territoire de la Communauté, concernant un médicament autorisé conformément au présent règlement, qui est portée à son attention par un professionnel de santé, soit enregistrée et communiquée aussitôt, et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information, aux États membres sur le territoire desquels l'effet indésirable s'est produit.

Dès lors, en plus des mécanismes publics de pharmacovigilances, les titulaires de l’AMM et/ou les fabricants d’un médicament sont tenus de respecter ces obligations essentiellement pour assurer la sécurité des produits commercialisés. Il résulte du rapport de pharmacovigilance, préliminaire et partiel, édité par l’ANSM le 10 octobre 2017 ( Pièce n° B13) les informations suivantes suivantes : Période d’intérêt du 27/03/2017 au 10/09/2017

Sur la période du 27/03/2017 au 10/09/2017, un total de 4478 cas (totalisant 15 153 EI(*) a été déclaré au laboratoire , dont 16% concernaient LEVOTHYROX® AF. Les cas rapportant des EI sous LEVOTHYROX® NF étaient au nombre de 3890, dont 13% des cas codés avec un critère de gravité selon les guidelines de pharmacovigilance en vigueur. (*) EI = effet indésirable.

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On peut déduire de ce rapport que sur la l a période de six mois, il y a eu 6 fois plus de déclarations d’EI pour la « nouvelle formule » que pour « l’ancienne formule ». Par ailleurs, les cas codés « graves » des EI causés par la « nouvelle formule » représente autant que tous les cas déclarés pour l’ancienne. L’association VIVRE SANS THYROIDE souhaiterait obtenir les données brutes (anonymisées) des 4478 cas déclarés au Laboratoire MERCK afin de procéder à une étude détaillée des informations ainsi recueillies.

En effet, par exemple, compte tenu des mensonges répétés et du déni institutionnalisé de MERCK, le codage de la gravité peut être soumis à discussion et à critique : une étude sommaire du rapport de pharmacovigilance du 10/10/2017 vient contredire les affirmations rassurantes de MERCK et de l’ANSM : •

Dans son communiqué de presse du 11/10/2017 (Pièce n° B14), largement diffusé et repris aveuglement par les médias), l’ANSM déclare « tous les effets indésirables témoignent d’un déséquilibre thyroïdien en lien avec le changement de traitement ; aucun effet

indésirable d’un type nouveau, qui serait spécifique de la seule nouvelle formule, formule, n’a été trouvée » trouvée ».

•

Cette affirmation péremptoire est pourtant en contradiction avec le rapport de l’ANSM qui précise « la présence de signes cliniques chez les patients à TSH dans les normes attendues pose l’hypothèse d’effets

indésirables expliqués par d’autres facteurs qu’une dysthyroïdie et mérite plus d’investigations » d’investigations » (p. 38).

•

Cette contradiction entre les propos rassurants pour la presse et la réalité scientifique résulte également d’une autre information objective. Ainsi, en retraitant les informations du rapport de l’ANSM, l’association VIVRE SANS THYROÏDE a démontré (Pièce n° A1-14) que 44 % des patients ayant déclaré des effets indésirables cliniquement constatés présentaient une TSH normale. Page 44 sur 83


Dans le 2ème rapport de pharmacovigilance, publié le 30 janvier 2018, comprenant des données plus complètes mais toujours aussi insuffisantes le pourcentage de patients « euthyroïdiens » est encore plus important, 67%. (Pièce n°B48) Autrement dit, dans près d’2 cas sur 3, il ne peut pas être établi un lien avec une perturbation de l’équilibre thyroïdien et les effets indésirables. C’est donc bien, pour ces patients, le contenu de la nouvelle formule qui semble à l’origine des effets indésirables , et non un déséquilibre transitoire de l’équilibre thyroïdien.

Malgré de multiples demandes auprès des autorités, dans le cadre de réunions officielles auxquelles l’association VIVRE SANS THYROÏDE est conviée, il n’a jamais été possible d’obtenir des autorités (ANSM, Ministère) et du laboratoire MERCK une communication sincère sur ce sujet. Une expertise toxicologique s’impose.

Par ailleurs, il y a lieu de revenir sur d’autres d ’autres demandes d’informations émanant de l’association VIVRE SANS THYROIDE.

(b) Demandes de l’association VIVRE SANS THYROÏDE Depuis le 7 septembre 2017, l’association VIVRE SANS THYROIDE souhaite obtenir les données de la pharmacovigilance relatives à l’ancienne formule du LEVOTHYROX. En effet, c’est le seul moyen objectif de vérifier que le lactose présent dans cette ancienne formule posait une réelle difficulté sanitaire nécessitant une modification imposée aux malades sans la moindre concertation ou information. De plus, les données de pharmacovigilance sur l’ancienne formule sur la période du 1er janvier 2007 au 27 mars 2017 permettront d’apprécier de manière objective la question de la « stabilité » du médicament. Page 45 sur 83


Malgré plusieurs relances depuis le 7 septembre 2017, l’association n’a jamais reçu ces informations. Après une ultime mise en demeure de l’ANSM en date du 13 novembre 2017 (restée infructueuse), VST a saisi la CADA le 21 novembre 2017. Il convient de préciser que l’Association présentera une procédure parallèle pour obtenir des informations détenues par l’ANSM. Dans le cadre de la présente procédure, il est demandé aux différents laboratoires visés de communiquer ces données de pharmacovigilance.

8. Découverte de la possibilité de présence de BHT et de l’existence d’impuretés

À la lecture lecture du brevet déposé pour la « nouvelle formule » du LEVOTHYROX (Pièce n° B17), il apparait que MERCK revendique la possibilité d’utiliser du hydroxytoluène butylé (BHT, butylated hydroxytoluene hydroxytoluene, revendication n°12, p.24).

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Or ce composant figure sur la liste des excipients à effet notoire 21, pour lequel, l’ANSM recommande une mention spéciale dans la RCP RCP 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hydroxytoluène butylé (E320) et Ce médicament contient de l’ Hydroxytoluène peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Il convient également de relever que le BHT a été placé sous observation en sa qualité de « potentiel potentiel perturbateur endocrinien »22 par l’ANSES Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de ( Agence l’environnement et du travail 23) pour les raisons suivantes : Concernant un potentiel effet perturbateur endocrinien , sur la base de deux études in vitro présentant des limites méthodologiques, il apparaît que le BHT peut agir comme un œstrogène et un anti androgène. Il n'y a pas de données animales pour évaluer ce mode d’action PE. Des études montrent que le BHT a une action sur la thyroïde du rat avec des modifications hormonales de la concentration des hormones thyroïdiennes , , une hyperplasie et des tumeurs de la thyroïde. A ces modifications histologiques est associée une augmentation de la demi-vie biologique de thyroxine mais sans modification du taux de Thyréostimuline (TSH). Il y a donc une convergence d’éléments de preuve suggérant que le BHT peut agir sur la thyroïde du fait d’une augmentation du catabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes. Néanmoins, en l'état l' état actuel des connaissances, il n'y a aucune preuve directe de ce mode d’action. Par ailleurs, le BHT entraine une augmentation du poids des glandes surrénales dans différentes espèces de rat. Les incertitudes décrites ci-dessus ont conduit le CES à proposer d’inscrire le BHT au CoRAP 2016.

21

http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/origina http://ansm.sante.fr/var/ans m_site/storage/original/application/29aa94 l/application/29aa941a3e557fb6 1a3e557fb62cbe45ab0 2cbe45ab09dce305.pdf 9dce305.pdf

22

https://www.anses.fr/fr/system/files/REACH https://www.anses.fr/fr/sy stem/files/REACH2016RE000 2016RE0001.pdf 1.pdf

23

L’Anses met en œuvre une expertise scientifique indépendante et pluraliste. L’Anses contribue principalement à assurer la sécurité sanitaire dans les domaines de l’environnement, du travail et de l’alimentation et à évaluer les risques sanitaires qu’ils pe uvent comporter. Elle contribue également à assurer d’une part la protection de la santé et du bien -être des animaux et de la santé des végétaux et d’autre part l’évaluation des propriétés

nutritionnelles nutritionnelles des aliments.

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Cette information est particulièrement troublante. Il conviendra de vérifier si ce composant apparait ou non dans la nouvelle formule commercialisée depuis le printemps 2017. Seule une expertise biochimique détaillée par un laboratoire indépendant peut permettre d’apporter une réponse. Par ailleurs, il conviendra de vérifier les conséquences pour la santé des malades de l’accumulation dans le temps d’un produit qui influe sur la thyroïde et augmente la demi-vie de la thyroxine. Rappelons que même si la dose de BHT dans un comprimé parait faible (0,100 mg), les malades consomment le comprimé tous les jours et à vie. Un expert indépendant devra étudier les effets sur un organisme malade d’un perturbateur endocrinien qui est réputé viser spécifiquement la thyroïde. A ce stade, nous devons rester rester prudents mais la présence potentielle d’un tel produit dans la « nouvelle formule » soulève des questions auxquelles il doit être répondu dans les meilleurs délais. Il semblerait que cette option n’ait finalement pas été retenue (le BHT n’apparaît pas dans la liste des excipients, et une analyse, ordonnée par l’ANSM, n’a pas démontré sa présence 24) – mais – mais le fait que l’utilisation d’un tel produit ait pu être envisagée reste troublante.

Compte tenu des mensonges répétés de MERCK et des suspicions pesant sur l’ANSM, une telle vérification ne peut pas reposer que sur leurs seules déclarations. Une analyse biochimique fine ainsi qu’une projection dans le temps paraît absolument nécessaire.

24

http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/o http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/2f0198 riginal/application/2f019838256f109 38256f10900219e8a9 00219e8a9bca9b931.pdf bca9b931.pdf

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Outre la présence d’un ou plusieurs pertur bateurs endocriniens, il convient de vérifier la présence d’impuretés pouvant provenir de résidus de réactions chimiques lors de la fabrication (ou de pollution aux métaux lourds ou aux pesticides si le mannitol est fabriqué en … Chine) .

La présence de pa reils composants est un facteur d’instabilité d’une molécule connue pour être elle-même particulièrement difficile à maîtriser. Le Docteur ZIMMERMANN, directeur technique des Laboratoires LINDOPHARM, en a fait la constatation par lui- même dans l’article p ublié le 04 août 2015 dans la revue spécialisée pharmaceutique APOTHEKE ADHOC. (Pièce n°B44) « Je ne connais aucune substance qui soit aussi sensible que la lévothyroxine »

Le Docteur ZIMMERMANN explique que la molécule est sensible à différents facteurs tels l’oxygène, la lumière ou la température ambiante. Sous l’influence de ces facteurs, la molécule dérivée de la tyrosine peut se polymériser. Elle peut également produire des radicaux à partir des phénols la composant et susceptibles de jouer le rôle de perturbateurs endocriniens.

Il précise que la production de lévothyroxine expose les producteurs à des aléas importants affectant la pureté de la molécule produite. La dose la plus petite de 25 microgrammes demande des précautions supplémentaires. C’est une dose très petite. C’est parfois à la limite de la sensibilité des appareils d’analyse ». Il faut empêcher des impuretés du produit. S’agit-il des impuretés ou d’un signal de perturbation lors d’une production? Le personnel doit

être très qualifié pour maîtriser le processus de production. « Tout cela est incroyablement compliqué » dit le directeur de Lindopharm. « La production du médicament doit être impeccable, sans fautes. La qualité du personnel doit être assurée. Les détails du processus de production doivent être garantis à 100 % par le personnel ».

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Celle-ci L’échéance du produit est également un facteur important: « Celle-ci est assez courte, limitée à 24 mois, pour les produits de lévothyroxine » comme dit Zimmermann. Cela signifie, que la production doit être organisée de telle sorte que le médicament ne soit pas entreposé durant 6 mois. La devise est « build to order », pour éviter que les boîtes soient renvoyées r envoyées par des pharmaciens, pour être détruites. (...)

C.

MESURES SOLLICITÉES

1.

Demandes présentées au Laboratoire SERB

Les Laboratoires SERB ayant spontanément communiqué les documents demandés, aucune demande complémentaire ne sera faite à leur encontre.

2.

Demandes présentées à la Fédération nationale n ationale des syndicats de pharmaciens (FNSP) et IMS HEALTH (devenu IQVIA)

La FNSP et l’IMS HEALTH se bornent à voir dans les demandes formulées une attaque à leur encontre. Il n’en est rien !

Comme le communiqué de presse de la FNSP l’indiquait déjà, les évènements ayant entouré le changement de formule du Lévothyrox ont participé à la survenance d’une « crise sanitaire grave » et explique « la colère et la détresse des patients ».

Pendant cette crise, de nombreuses informations ont circulé autour de l’approvisionnement par MERCK des pharmacies d’officine sans en connaître réellement la quantité, la répartition entre les différents dosages et le nombre de boîtes effectivement vendues. Les informations détenues par ces deux organismes en tant qu’intermédiaires entre les autorités sanitaires et ministériels pour l’un et collecteur de données pour l’autre s’avèrent cruciales pour la détermination des besoins en LÉVOTHYROX par dosage et par région.

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En cela, la comparaison entre les différentes crises d’approvisionnement s’avère nécessaire pour établir la manière dont MERCK et les autorités sanitaires ont concrètement géré la crise sanitaire et estimé les besoins des patients dont l’état de santé et pour certains le pronostic vital pouvait être engagé. La communication de tout document illustrant l’état des relations entre les pharmacies et les laboratoires ou les autorités sanitaires est rendue indispensable par la compréhension de la survenance d ’une telle crise et permettra d’apprécier la manière dont les laboratoires mais également les autorités ont préparé le changement de formule.

De la même manière, elle permettra d’analyser la façon dont ils ont réagi aux premiers signalements d’effets indésirables, que ce soit s oit du patient vers les autorités en passant par le pharmacien ou des autorités et des laboratoires vers les pharmaciens. Enfin elle clarifiera la manière dont MERCK et l’ANSM ont adapté leur politique en pleine crise et ont estimé les besoins pour chaque pharmacie. La compréhension et la quantification de l’approvisionnement des pharmacies par les laboratoires permettent de comprendre l’impact que peut avoir une crise sanitaire grave et l ’adéquation de la réponse des laboratoires. Les pharmacies qui ont été l’un des maillons incontournables de cette distribution ont ainsi tout intérêt à aider les demandeurs à faire la lumière sur cette énième zone d’ombre.

Les données recueillies par PHARMASTAT sont considérées comme plus complètes que celles à la disposition de l’assurance maladie et indiqueront de manière précise le nombre d’unités vendues de chaque dose de Lévothyrox AF et/ou NF, par région et par périodes de temps (crise ou non).

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Elles permettront également de déterminer précisément les besoins en LÉVOTHYROX et d’apprécier, si un retour à l’ancienne formule du LÉVOTHYROX venait à s’imposer, les besoins réels en matière de dosages et donc de production. Les statuts même de la Fédération, quant à elles, disposent en leur article 4 bis que la FNSP remplit la mission de défense des intérêts de la profession pharmaceutique pharmaceutique et doivent « entreprendre et soutenir toutes actions y concourant ». (Pièce adverse FSPF n°1). Ainsi, la FSPF se distingue de l’Union des Syndicats de Pharmacies d’Officine dont les statuts prévoient qu’elle est « reconnue en tant que syndicat représentatif des pharmacies titulaires d’officine auprès de l’Assurance maladie et en octobre 2005 octobre 2005 pour les négociations salariales » .

C’est en cela que les demandes ont été adressées à la Fédération dont le fondement même répond aux besoins de cette procédure et en définit l’existence. Elle sera aidée en cela par les outils informatiques dont la profondeur et la précision des données sont revendiquées par IQVIA (anciennement IMS HEALTH). Sous astreinte de 100 € (cent euros) par jour de retard passé 5 jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent de la FSPF et IQVIA la communication, sur la période du 1 er janvier 2007 au 30 novembre 2017 des pièces et documents permettant :

2.1

De déterminer la répartition géographique du LEVOTHYROX AF/NF depuis depuis le 1er janvier 2007 et suivre sa commercialisation au niveau des grossistes (stocks réels) et des officines (délivrances réelles par rapport aux commandes, incluant les commandes non honorées faute de stocks disponibles) : tout document (études, rapports, analyses, courrier) en la possession de la FNSP permettant de vérifier le taux de rotation (nombre d’unités vendues par dosage et par ville ou par région) dans les pharmacies d’officine du LEVOTHYROX (ancienne et nouvelle formule) entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017 et particulièrement sur toute l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox), entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 30 novembre 2017. Page 52 sur 83


3.

2.2

De quantifier le nombre d’ unités de Lévothyrox AF/NF vendues : Tout document (analyses, études comparatives ou synthétiques, bilans, déclarations anonymisées des pharmacies, état des stocks) de IMS HEALTH par sa base de données PHARMASTAT entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017 et particulièrement sur toute l’année 2013, entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 30 novembre 2017.

2.3

d’apprécier les relations de la profession avec les autorités sanitaires et les laboratoires MERCK (communications, directives, recommandations, courriers)

2.4

d’apprécier l’implication des pharmaciens d’officine dans la pharmacovigilance de cette spécialité et notamment au moment de la crise du générique (2010) ou de celle de l’approvisionnement (2013) , notamment dans la quantité et la qualité de signalements opérés.

Demandes présentées au Laboratoire PATHEON

Le Laboratoire PATHEON FRANCE, producteur de l’EUTIROX (autrement dit du LEVOTHYROX ancienne formule avec lactose), a pour donneur d’ordre exclusif les Laboratoires Laboratoires MERCK. Il s’agit là de la version italienne italienne du LÉVOTHYROX dont la production est réalisée sur le site français de Bourgoin-Jallieu.

Les demandes formulées dans le cadre de cette production trouvent leurs légitimités dans l’appréciation de la capacit é du Laboratoire, non seulement à pourvoir les patients français en EUTIROX au regard des stocks en présence et ainsi répondre à la crise sanitaire grave qui touche des milliers de patients mais également dans sa capacité à produire à terme l’ancienne formule du LÉVOTHYROX, informations essentielles dans le cadre de la procédure administrative à venir. L’approvisionnement L’approvisionnement « de secours » qui a amené les autorités à importer la variété EUTHYROX d’Allemagne est à même de se renouveler et il apparaît primordial de connaître la capacité de production de l’usine et l’état des stocks de la société qui pourrait être réquisitionnés pour satisfaire ce besoin.

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Pareille situation avait déjà été envisagée courant novembre 2017 et avait incité les demandeurs à formuler une demande par un courrier du 14 novembre 2017 à Madame la Ministre des solidarités et de la Santé d’ordonner à PATHEON France la fabrication d’Eutirox en quantité suffisante pour répondre à la crise d’approvisionnement volontairement provoquée par les laboratoires MERCK sur le territoire. (Pièce n° B45). Le ministre de l’Economie avait également été sollicité afin de mettre en jeu les dispositions des articles L. 613-16 CPI et L. 3131-1 du code de la santé publique comme cela avait pu être le cas pour la production de vaccins antigrippaux. (Pièce n° B46) Les demandes s’attachent à obtenir des informations très précises sur le fonctionnement de l’usine de Bourgoin -Jallieu. L’étude de la capacité maximale de production est ainsi justifiée au

regard des informations qui seront recueillies sur les besoins de Lévothyrox en France.

La similitude entre les deux produits invite également à l’analyse de l’EUTIROX dans l’optique d’une telle réquisition ou production future en direction du marché français.

La provenance, non seulement du princeps princeps en ce que la production aurait fait l’objet d’un déplacement dans des usines chinoises, mais également des excipients dont l’origine doit répondre à des critères de qualité permettant un suivi efficace et serein de sa fabrication et sa conformité aux exigences réglementaires nationales. Si les demandes formulées par les demandeurs peuvent apparaître « ambitieuses » ou « inutiles » à PATHEON FRANCE, il ne lui appartient néanmoins pas, sauf à outrepasser son rôle à l’instance, d’en écarter la légitimité et plus, de se substituer à la juridiction, seule compétente pour préciser quelle partie devra communiquer ces documents.

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Sous astreinte de 500 € (cinq cents euros) par jour de retard passé 5 jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent la communication des pièces et documents suivants :

4.

3.1

Capacité de production maximale de la spécialité EUTIROX (ou sous d’autres appellations de la LÉVOTHYROXINE SODIQUE);

3.2

Variation des stocks sur la période 2007 – 2017. 2017.

3.3

Liste des pays de commercialisation de l’EUTIROX (ou sous d’autres appellations de la LÉVOTHYROXINE SODIQUE)

3.4

Liste des pays et des fournisseurs des matières premières (princeps et excipients)

Demandes présentées aux Laboratoires PATHEON et MERCK

Les demandes présentées à ce titre participent de la même finalité que celles présentées en propre à PATHEON FRANCE. La capacité de production de l’usine et la qualité des produits qui pourront être à même d’être distribués sur le marché français amènent la communication de documents visant à apprécier le fonctionnement de l’usine et l’origine des produits qu’elle importe dans le cadre de la fabrication de l’EUTIROX. La communication de ces pièces indifféremment adressées aux deux contractants ne saurait se voir opposer le secret des affaires comme il sera développé dans le paragraphe attitré. L’appréciation de ces demandes devra être faite au regard de la finalité première de cette procédure, à savoir la communication d’ informations permettant la manifestation de la vérité et la préparation d’un

recours devant le tribunal administratif permettant la production forcée de l’EUTIROX.

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La demande de communication de pièces apparaît tout aussi pertinente au regard des déclarations des défendeurs qui se contredisent tout simplement et ne parviennent pas à faire établir l’existence ou non d’un contrat entre PATHEON FRANCE et MERCK, pourtant essentielle à la finalité des demandes. Ainsi, si PATHEON met met à la charge de MERCK de communiquer le contrat régissant leurs rapports :

MERCK semble nier l’existence d’un tel document :

Ce simple exemple, s’il en était, justifie la communication des documents demandés.

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Sous astreinte de 1.000 € (mille euros) par jour de retard passé 5 jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent la communication des pièces et documents suivants : 4.1 contrat de sous-traitance pharmaceutique

(ou tous les documents équivalents, complémentaires ou accessoires régissant les relations MERCK et PATHEON, en ce compris les avenants successifs) ;

4.2 cahiers 4.2 cahiers des charges relatifs à la production (ou

tous les documents équivalents, complémentaires ou accessoires régissant les relations MERCK et PATHEON, en ce compris les avenants successifs) ;

4.3 toute

information relative à l’ assurance-qualité du site de BourgoinJallieu et notamment 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5

contrôles par l’ANSM contrôles par l’EMA, déclarations administratives et réglementaires, normes ISO programme de formation

4.4 toute

information relative au Jallieu et notamment 4.4.1 4.4.2 4.4.3

4.5

contrôle-qualité du site

contrôle des lots par MERCK procédure de libération des lots déclarations d’importation et/ou d’exportation des produits en France et en Italie

Sources du princeps et des excipients .

comprimé, précisez 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.6

de Bourgoin-

Pour chaque ingrédient dans un

Bons de commande Factures Bons de livraison Certificat d’exportation Contrôle et assurance qualité du pays d’origine Vérification du producteur et du site de production par l’ANSM ou l’EMA

Dans le cadre de la présente demande de communication de pièces sous astreinte, le donneur d’ordre (MERCK) et le façonnier (PATHEON) pourront noircir les informations confidentielles telles que le prix de la prestation entre PATHEON et MERCK. En revanche, les demandeurs se réservent de solliciter le juge des référés si les informations communiquées sont inexploitables en raison d’un caviardage intempestif (notamment si les informations relatives à la capacité de production demeurent inacessibles).

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5.

Demandes présentées au Laboratoire MERCK

Les demandes dirigées contre la société MERCK sont essentielles et pardelà, légitimes à la manifestation de la vérité et la production de spécialité à base de LÉVOTHYROXINE en direction du marché français. L’importance de la bioéquivalence existante entre l’EUTIROX et le LEVOTHYROX amène à s’assurer de façon très précise de la provenance du princeps et des excipients utilisés au sein de l’usine de Bourgoin -Jallieu.

Elles renseignent sur la production de LÉVOTHYROX à destination de la France et au niveau mondial et sur la durée de vie des boîtes de médicament déjà fabriquées et disponibles, toujours dans l’optique d’une réquisition de cette production ou de l’EUTIROX. En ce sens, le nombre de boîtes de lévothyroxine vendues sous toutes marques et dans tous les pays européens permet également de quantifier sans discussion possible de l’état réel du marché, d’apprécier le volume des stocks disponibles en comparaison des besoins par spécialité, par dosage et par pays entre janvier 2007 et mars 2018, tout particulièrement entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017, sur toute l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox), entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 31 mars 2018. Ainsi, cette procédure ne saurait se confondre avec la procédure introduite devant le tribunal d’instance de Lyon ou toute procédure pénale étrangère aux demandeurs à l’instance. Il ne s’agit pas en ce sens d’une « mesure d’investigation cachée » cachée ».

Par ailleurs, le conflit d’intérêt existant entre MERCK et l’ANSM a été révélé au grand jour par l’édifiant article paru dans « LES JOURS » le 28 février 2018. (Pièce n° B39).

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L’article révèle que M. Philippe LECHAT, alors directeur de l’évaluation des médicaments au sein de l’ANSM, s’avère avoir coordonné en 2005 et pour le compte de MERCK une étude européenne « CIBIS-III ». C’est lui-même qui a signé la demande faite à MERCK ayant pour objet de modifier le Lévothyrox « dans un délai maximal de 18 mois à compter de la réception de cette lettre » Or, M. LECHAT n’a jamais déclaré ce conflit d’intérêt en France alors même que cette mesure s’avérait obligatoire au niveau

européen.

Cet élément ne saurait s’analyser comme un simple oubli au regard des conséquences tirées des décisions de M. LECHAT et des relations préexistantes entre les deux acteurs.

Pareille constatation ne peut que justifier les demandes faites de toutes déclarations d’intérêts de tous les décideurs mais aussi des experts qui pourraient être désignés dans le cadre c adre de l’expertise demandée. Sous astreinte de 2.500 € ( deux mille cinq cents euros) par jour de retard passé cinq (cinq) jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent la communication des pièces et documents suivants : 5.1

Déclarations d’intérêts de MERCK à l’égard de tous les experts

5.2

Déclarations d’intérêts de MERCK décideurs impliqués directement ou

5.3

Identification des lieux de production du LEVOTHYROX sur la période 2007 / 2017 201 7 en France et dans le monde (Allemagne, Mexique, Chine, etc.) précisions sur les productions annuelles et la répartition de cette production dans 6 (six) pays de l’UE (France, Allemagne, Italie, UK, Espagne, Belgique) + la Suisse.

impliqués directement ou indirectement dans le dossier LEVOTHYROX AF/NF et intervenant, notamment, pour tra nsparence et le l’EMA, l’ANSM, la HAS, la Commission de transparence Ministère de la Santé sur la période 2007-2017, arrêtées au 30 novembre 2017.

à l’égard de tous les indirectement dans le dossier LEVOTHYROX AF/NF et intervenant, notamment, pour l’EMA, l’ANSM, la HAS, la Commission de transparence et le Ministère de la Santé sur la période 2007-2017, arrêtées au 30 novembre 2017.

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5.4

Turn-over

(taux de rotation) des lots à destination de la France sur la période 2007 / 2017 afin de déterminer la durée moyenne de consommation d’une boîte entre la libération de l’usine à la délivrance en officine.

5.5

Fourniture des chiffres réels de ventes (jusqu'en mars 2018) de levothyroxine MERCK vendues sous toutes marques confondues (Lévothyrox Euthyrox, Eutirox,…), en France mais aussi dans les autres pays européens par spécialités, dosages entre janvier 2007 et mars 2018, tout particulièrement entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017, sur toute l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox), entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 31 mars 2018.

5.6

Sources du princeps et des excipients. Pour chaque ingrédient

dans un comprimé, précisez

5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.5 5.6.6

5.7

Bons de commande Factures Bons de livraison Certificat d’exportation Contrôle et assurance qualité du pays d’origine Vérification du producteur producteur et du site de production production par l’ANSM l’ANSM ou l’EMA

Pharmacovigilance, communiquer les déclarations reçues par MERCK soit des professionnels de la santé soit des malades et/ou des associations de malades 5.7.1 5.7.2

Sur la période du 1 er janvier 2007 au 26 mars 2017 Sur la période du 27 mars 2017 au 30 novembre 2017

Tout en conserva nt l’anonymat des personnes, cette information devra être aussi précise que possible (âge, sexe, département d’origine, origine de la maladie, dosage, existence d’autres médicaments, suivi, traitement traitement réservé à la déclaration), une telle information résulte notamment des bases de données complètes anonymisées qui ont permis à MERCK et à l’ANSM d’établir le rapport préliminaire du 10/10/2017 5.8

Tout document permettant d’établir ou de confirmer que le changement de formule a été « imposé » par l’ANSM et pour quels motifs ;

5.9

Tout document permettant d’établir ou de confirmer que le changement de formule a été « imposé » par l’EMA ou d’autres d’autres agences sanitaires d’un État-membre de l’UE ;

5.10

Dossier d’AMM complet de la nouvelle formule de la spécialité LEVOTHYROX

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5.11

Tests et/ou études cliniques de la nouvelle formule de la spécialité LEVOTHYROX

5.12

Informations relatives à la production de la spécialité de LEVOTHYROX (et des produits intervenant dans sa production) par l’usine MERCK de Nantong (CHINE) notamment :

5.12.1 5.12.2 5.12.3

5.13 5.13.1 5.13.2 5.13.3 5.13.4 5.13.5 5.13.6

5.14

6

Capacité mensuelle et annuelle de production de LEVOTHYROX ; Capacité mensuelle et annuelle de production de mannitol ; Principales répartitions géographiques (mensuelles et annuelles) de la production de LEVOTHYROX et de mannitol (fournir les licences licences d’exportation en direction de l’UE ou du Mexique).

Informations relatives à la production de Lévothyrox ancienne formule (AF)

Est- il possible de produire successivement de l’ancienne et de la nouvelle formule ? La production de l’ancienne formule est -elle arrêtée à Darmstadt ? depuis quand ? À quelles conditions et à quel coût, coût, la production de l’ancienne l’ancienne formule formule peut elle reprendre Pendant combien de temps la production de l’Eutirox à l’usine de BourgoinJallieu sera-t-elle maintenue ? MERCK a-t-elle demandé le retrait/abrogation de l’AMM de l’ancienne formule à l’ANSM ? à quelle date ? communiquer la demande et la décision administrative. Communiquer les demandes d’AMM concernant la nouvelle formule auprès de l’EMA et des autorités sanitaires allemandes, belges, britanniques, espagnoles, italiennes et suisses.

Communication de l’évolution mensuelle des ventes 2008/2018

5.14.1 d’Euthyrox/Eutirox dans les pays frontaliers (Belgique, Allemagne, Suisse, Italie, Espagne) 5.14.2 De toutes les autres spécialités à base de lévothyroxine en Europe par pays et par spécialité (Christiansen, Tirosint Ibsa, TCAPS, THYROFIX, quelle que soit la dénomination commerciale exacte).

Nécessité d’une expertise biochimique du contenu exact de l’AF et

de la NF et vérification de la bioéquivalence réelle par un test « switch » afin d’apprécier l’équivalence thérapeutique clinique en termes d’efficacité et de sécurité.

Il résulte des éléments dans le débat qu’un collège d’experts en -

-

ENDOCRINOLOGIE MÉTABOLIQUES (F01-08)

ET

MALADIES

PHARMACOLOGIE BIOLOGIQUE (F-05-10)

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-

SCIENCES DU MÉDICAMENT (F-05-12)

devra être commis par le président du Tribunal de grande instance de Lyon, étant précisé qu’il conviendra de s’assurer de l’absence de liens d’intérêt de ces experts. Il convient de préciser que le collège d’experts pourra faire appel, si nécessaire à des techniciens d'une spécialité différente de la sienne, notamment en BIOSTATISTIQUES, BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MÉDICALE ET ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION (F 05-05), après en avoir avisé les conseils des parties, Il est proposé la mission suivante : •

•

•

•

•

•

•

Déterminer le contenu exact d’un comprimé de LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule, ainsi que de l’EUTIROX fabriqué à Bourgoin -Jallieu par les Laboratoires PATHEON ;

Procéder à une analyse toxicologique de la spécialité LEVOTHYROX NF afin d’identifier les causes probables ou certaines des effets indésirables constatées ; Déterminer les effets du mannitol sur l’organisme s’il est consommé « à jeun »

Vérifier si une « réaction de Maillard » en présence de Mannitol et d’eau peut expliquer les altérations des acides aminés composant la lévothyroxine Vérifier la présence (même de simples traces) de perturbateurs endocriniens tels que le BHT ; Étudier et comparer le résultat d’une dissolution LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule ;

in vitro

entre

Vérifier la bioéquivalence entre LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule, ainsi que de l’EUTIRO X en tenant compte de la demi-vie du Page 62 sur 83


produit, le protocole de bioéquivalence devra être précisé par l’expert pour tenir compte de la marge thérapeutique étroite en s’inspirant des bonnes pratiques tierces (Belgique) ou européennes ; •

•

•

•

•

Vérifier la provenance des matières premières servant d’éléments constitutifs aux différentes formules visées (princeps et excipients) ; Vérifier les critères de pureté chimique et physico-chimique de la lévothyroxine et de ses excipients Vérifier s’il était possible d’assurer une meilleure stabilité de l’ancienne formule du LEVOTHYROX en modifiant ses conditions de stockage (réduction de la péremption de 36 à 24 mois, stockage à une certaine température, etc.) ;

Vérifier si le LEVOTHYROX NF peut être considéré comme un générique du LEVOTHYROX AF, eu égard aux textes européens ou nationaux et aux bonnes pratiques professionnelles. Préciser les conséquences, notamment juridiques et économiques, une telle qualification peut entrainer. Conduire une étude « switch » sur un nombre d’adéquats de malades sur une durée d’au moins 8 (huit) semaines en déterminant une méthodologie conforme aux bonnes pratiques recommandées par l’EMA (European Medecines Agency).

Compte tenu de la criante disproportion de fortune entre les demandeurs deman deurs et les laboratoires MERCK, le coût de cette expertise devra être intégralement supporté par ce professionnel de la pharmacie. L’argumentation de MERCK selon laquelle il existerait un « principe » de prise en charge par le demandeur est contraire à l ’article 269 du CPC et à la jurisprudence de la cour de cassation qui rappelle que les juridictions de fond fond apprécient souverainement le montant et le débiteur de la provision 25.

25

Cour de Cassation, Cassation, Chambre Chambre civile 1, du 5 juillet 1989, 87-15.288, 87-15.288, Publié au au bulletin

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II.

DISCUSSION L’Article 145 du Code de procédure civile dispose que « S'il existe un motif légitime de conserver ou d'établir avant tout procès la preuve de faits dont pourrait dépendre la solution d'un litige, les mesures d'instruction légalement admissibles peuvent être ordonnées à la demande de tout intéressé, sur requête ou en référé. »

A. « TOUT INTÉRESSÉ » Les demandeurs en leur qualité de malade auxquels le corps médical prescrit du LEVOTHYROX – souvent souvent depuis des années – sont sont intéressés au sens de l’article 145 du code de procédure civile. L’article 2 des statuts de l’Association VIVRE SANS THYROIDE (Pièce n° A1 n° A1) démontre que cette association a bien intérêt à agir. En effet, l ’association a pour objet D’informer les malades et leurs proches, (…) D’entreprendre les actions utiles à la défense de leurs intérêts

Indiscutablement, la présente procédure exploratoire avant tout procès entre dans cet objectif d’informer les malades et de défendre leurs intérêts. Par ailleurs, l’article 8 des Statuts prévoit que « le conseil d’administration autorise la présidente à agir en justice » . Or, il est communiqué le procèsverbal du conseil d’administration en date du 13 décembre 2017 (( Pièce n° A1-3) établissant la capacité de la présidente à agir en justice.

Enfin, les réponses aux questions posées et le résultat de l’exp ertise seront déterminantes dans leurs décisions futures d’initier ou non une procédure. En conséquence, tant l’association que les personnes physiques sont recevables en leur action.

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B. EXISTENCE DE MOTIFS LÉGITIMES La demande de mesure d’instruction formée en application de l’article 145 du nouveau Code de procédure civile est subordonnée à la seule existence d’un intérêt légitime26. L’article 145 constitue une dérogation à l’exigence d’un intérêt né et actuel comme condition de l’action en justice. Ainsi, le demandeur doit simplement justifier qu’il a intérêt à conserver ou à faire établir la preuve de faits f aits de nature à influencer la solution d’un litige éventuel. Or tel est bien le cas en l’espèce.

En premier lieu, à l’exception notable des laboratoires SERB q ui ont spontanément joué le jeu en communiquant les informations demandées, MERCK et PATHEON développent une argumentation commune qui ne résiste pas à l’examen et vient remettre en question l’intérêt légi time des demandes faites par la présente. Les informations, pouvant être obtenues, notamment par le biais de la transmission forcée de documents objectifs, serviront à une procédure devant le TRIBUNAL ADMINISTRATIF DE PARIS qui devait être lancée le 15 février 2018. Mais, compte tenu du retard pris dans le cadre du présent référé, nous avons été obligés de décaler la saisine des juridictions après le 10 mai 2018. Cette procédure résulte des lettres de mise en demeure (Pièces B 45 et B 46) adressées le 14 novembre 2017 à la ministre de la santé et au ministre de l’économie afin (i) de délivrer une licence d’office et (ii) ( ii) de réquisitionner tout ou partie de la production d’EUTIROX (lévothyroxine sodique avec lactose) qui continue à être fabriquée f abriquée à Bourgoin-Jallieu pour le marché italien.

26

Civ. 1, 12 mai 1993, Bull. n° 166

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Ce simple rappel démontre l’existence d’un intérêt légitime au sens de l’article 145 du CPC.

De plus, même si les défendeurs ne sont pas parties au procès envisagé devant le tribunal administratif, il est possible de demander des mesures d’instruction contre eux. Dans son arrêt de principe du 27 février 2014, la Cour de cassation énonce que l'article 145 du Code de procédure civile n'exige pas que la personne qui supporte la mesure soit le défendeur potentiel au futur procès27. Dans un autre arrêt, la Cour de cassation28 a eu l’occasion de rappeler ce principe avec une clarté exemplaire Mais attendu qu’ ilil résulte de la combinaison des articles 10 du code civil, 11 et 145 du code de procédure civile qu’ ilil peut être ordonné À

DES TIERS, sur requête ou en référé, de produire tous documents ils détiennent, s’ ilil existe un motif légitime de conserver ou d ’ ’établir é tablir qu’ ils avant tout procès la preuve de faits dont pourrait dépendre la solution un litige et si aucun empêchement légitime ne s’ oppose oppose à cette d’ un production par le tiers détenteur

L’expertise sollicitée ne concerne que la société MERCK à l’exception des autres défendeurs qui ne sont pas concernés par cette mesure d’instruction.

Les demandes qui ont été adressées aux autres laboratoires et entités trouvent leurs intérêts dans la connexité existant avec les demandes faites à MERCK. Les demandes faites seront nécessairement distinctes et orientées selon d’une part, les spécialités respectives de chacun des défendeurs mais surtout d’autre part, en fonction du rôle qu’ont joué ou semblent avoir joué ces acteurs.

27

Cass. 2e civ., 27 févr. 2014, n o 13-10.013, Bull. civ. II, no 56, Proc. 2014, comm. 136, obs. Perrot R.

28

Cour de cassation, cassation, civile, Chambre Chambre civile 2, 26 mai 2011, 2011, 10-20.048, 10-20.048, Bulletin 2011, 2011, II, n° 118. 118.

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Il est aussi abusif qu’artificiel de prétendre qu’il s’agit d’une mesure générale d’enquête ou une procédure inquisitoriale.

En effet, pour chaque défendeur, nous avons pris la peine de détailler et de préciser les demandes en les justifiant avec la finalité recherchée. Ainsi, il ne s’agit pas d’une « enquête privée » mais de la simple possibilité reconnue par la loi d’obtenir d e manière forcée les preuves que les défendeurs, agissant souvent en concertation, refusent de communiquer. L’objectif poursuivi par chacun des défendeurs et l’intérêt de cette communication de documents ainsi que de l’expertise est bien à terme d’obtenir le retour à l’ancienne formule du LEVOTHYROX avec lactose.

C. AVANT TOUT PROCÈS ? La procédure du référé probatoire est autorisée lorsqu’il s’agit de solliciter une mesure d’instruction dans l’éventualité de litiges distincts du procès déjà engagé entre les parties29. A ce jour, il n’existe aucune procédure opposant les requérants aux défendeurs.

De plus, les personnes visées dans le cadre du présent référé sont différentes de celles visées par la procédure de Lyon. Les questions posées dépassent également la question de savoir s’il existe ou non un défaut d’informations et tentent d’apporter des éléments de réponses scientifiques et médicales à des questions importantes pour les malades. De plus, les preuves sollicitées et la mesure d’expertise co ncernent principalement le procès procès futur qui pourra être diligenté devant le Tribunal Tribunal administratif de Paris.

Com., 16 avril 1991, Bull. n° 144 ; Civ. 2, 6 mai 1999, pourvoi n° A 96-21.797

29

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A ce titre, tit re, il n’aura pas échappé que le compte à rebours a été enclenché et qu’il est indispensable que le juge administratif statue avant le 3 1 décembre 2018. En effet, MERCK a annoncé qu’elle cesserait de produire du LEVOTHYROX avec lactose dans toute l’Union européenne après le 31 décembre 2018. Dès lors, les manœuvres dilatoires de MERCK et de ses alliés sont évidentes : il faut gagner du temps pour rendre impossible une prise de décision par les juridictions administratives faute de preuves suffisantes. C’est pour éviter de tomber dans ce piège qu’il a été décidé de reporter de deux mois la date de la saisine de la juridiction administrative.

Par ailleurs, a ucun des demandeurs n’est partie civile dans le cadre de l’enquête préliminaire diligentée par le Pôle Santé du Parquet de Marseille. Il ne saurait donc être déduit de l’existence de différentes et multiples procédures pénales, civiles ou administratives un quelconque défaut d’intérêt légitime.

Selon la cour d'appel de Paris, l'existence d'une information pénale ne fait pas obstacle, à elle seule, à la compétence du juge des référés sur le fondement de l'article 145 du Code de procédure civile 30. Les différentes procédures pénales ne viennent aucunement répondre aux objectifs visés par la procédure en cours, et encore moins vers une recherche de responsabilité d’un des acteurs présents. De la même manière, l’expertise qui sera demandée dans le cadre de ce référé n’est pas nécessaire à la reconnaissance d’un défaut d’information vis à-vis des milliers de patients ayant subi le changement de formule du Lévothyrox.

30

CA Paris, 14e ch. A, 29 nov. 2000, D. 2001, p. 525

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L’action intentée devant le tribunal d’instance de LYON et visant le défaut d’information ne saurait être confondue et banalisée avec la présente procédure. Il serait malvenu de laisser sous-entendre s ous-entendre que les demandes des victimes se multiplient sans se distinguer, se compléter et se justifier.

D. FAITS DONT POURRAIT DÉPENDRE LA SOLUTION D ’UN LITIGE Au-delà de la procédure devant les juridictions administratives, les informations, documents et expertises sollicités permettront d’une part de mettre un terme à des rumeurs et des opérations de désinformation savamment organisées tout en apportant des éléments de preuve sur les responsabilités éventuelles des uns ou des autres dans la crise sanitaire actuelle. Ainsi, les éléments sollicités permettront, entre autres, de déterminer la répartition des responsabilités entre l’ANSM et les laboratoires MERCK ou la possibilité d’obtenir en justice le maintien de la production du LEVOTHYROX AF avec lactose

E. MESURES D’INSTRUCTIONS LÉGALEMENT ADMISSIBLES 1. Les mesures sollicitées sont légalement admissibles

Ces mesures sont d’une facture classique et conformes à la pratique judiciaire constatée.

Elles ne sont pas attentatoires aux droits des défendeurs et organisent un débat contradictoire qui permettra l’émergence d e la vérité. Elles sont proportionnées et visent à répondre de manière objective et documentée à des questions dont les réponses sont déterminantes pour la solution d’un ou plusieurs litiges.

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2. La jurisprudence est claire : le secret des affaires n’est pas de nature à priver le juge des référés des pouvoirs que lui confère l’article 145

CPC.

Il sera particulièrement vain pour les défendeurs de tenter d’opposer le « secret des affaires » pour s’opposer aux mesures sollicitées. En effet, la 2 ème chambre civile de la cour de cassation 31 et les juridictions du fond32 affirment régulièrement que Le caractère légalement admissible des mesures autorisées suppose qu'elles soient circonscrites aux faits litigieux décrits dans la requête annexée à cette ordonnance, sans comporter aucune atteinte à une liberté fondamentale, étant rappelé que le secret des affaires ne constitue pas un obstacle à l'application des dispositions de l'article 145 du code de procédure civile , dès , dès lors que le juge constate que les mesures qu'il ordonne procèdent d'un motif légitime et sont nécessaires à la protection des droits de la partie qui les a sollicitées.

À l'occasion l'occasion de la discussion en commission commission spéciale du projet de loi pour la croissance et l'activité, dite loi « Macron », les députés avaient adopté, le 20 janvier 2015, un amendement tendant à définir et protéger le « secret des affaires ». Pour l'heure, aucun des textes qui en fait déjà mention n'en précise les contours, pas plus qu'ils n'en prévoient les sanctions en cas de violation. À cet égard, un nouvel article du Code de commerce devait dès lors permettre à ceux qui se disaient victimes de l'utilisation, de la divulgation, ou même de la seule obtention par un tiers d'une information dépourvue de caractère public (V. projet de loi, art. L. 151-1 mod.), de rechercher la responsabilité civile de ce dernier.

31

Cass. 2e civ., civ., 8 févr. 2006, n° 05-14.198. 05-14.198.

32

CA Paris Pole 1 Chambre 3 – 3 3 novembre 2015 RG n° 15/14091 - CA Toulouse 17 décembre 2014, Chambre 2 Section 1, RG 13/04351

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Mais devant la levée de boucliers que l'annonce a aussitôt suscitée, spécialement parmi les journalistes et les lanceurs d'alerte, le texte, dont le principe même était jugé par trop attentatoire à la liberté de la presse, a finalement été retiré dès le 30 janvier 2015. Cette palinodie législative fait écrire au Procureur Général MARIN 33 : Faut-il, comme Claude Mathon, en tirer la conclusion que « le secret des affaires n'existe pas ! », « c'est une notion purement littéraire » (cité par A. Moreaux, Intelligence économique : une loi pour la protection du secret des affaires : Aff. parisiennes, 28 juill. 2014) ? Faut-il s'en remettre au réalisme de Racine dans Britannicus Br itannicus « il n'est point de secret se cret que le temps ne révèle » (J.Racine, Britannicus, 1669, acte IV, scène 4)

Tant et si bien que l’invocation du secret des affaires ne pourra pas prospérer pour tenir en échec la présente demande.

Quant à la protection née de la propriété intellectuelle, notamment des brevets déposés par les laboratoires MERCK, elle est également inopérante. En effet, il ne s’agit pas d’obtenir les secrets de fabrication du LEVOTHYROX, aucun des demandeurs n’a la prétention de produire cette spécialité, mais de comprendre les mécanismes généraux et les détails de l’approvisionnement afin d’identifier les causes possibles ou probables des effets indésirables inédits constatés avec le LEVOTHYROX NF.

3. Caractère proportionné de la demande.

La mesure sollicitée constitue bel et bien une mesure légalement admissible. En effet, elle est proportionnée et organise le respect du principe du contradictoire tout en permettant aux demandeurs d’obtenir des éléments

33

Jean-Claude MARIN, Le secret des affaires . - Avant-propos, JCP (E) n° 35, 1er Septembre 2016, 1454

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de preuves utiles à la manifestation de la vérité dans le cadre d’un projet qu’il envisage d’intenter . Par ailleurs, il convient de préciser que si les demandes sont connexes à la future procédure devant les juridictions administratives, il convient de préciser que •

•

Les demandes relatives à la production de pièces et documents sont indépendantes de la demande d emande d’expertise ; Seules les sociétés MERCK sont concernées par les demandes d’expertise.

EN CONSÉQUENCE, le Président du Tribunal déclarera les requérants recevables et fera droit à leurs demandes. La présente procédure étant le résultat d’un défaut d’information, d’une communication trompeuse et d’une tentative de manipuler l’opinion publique en offrant des informations contradictoires et incohérentes, il est expressément demandé que les sociétés MERCK FRANCE et MERCK SERONO soient condamnées IN SOLIDUM à payer -

L’intégralité des frais de l’expertise sollicitée ainsi que les dépens, Les frais de communication des pièces demandées, La somme de 2.400 € TTC par demandeur personne physique au titre de l’article 700 du Code de procédure civile et 9.000 € au titre de l’article 700 pour l’Association VIVRE SANS THYRO ÏDE.



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PAR CES MOTIFS Vu les articles 145, 700 et 812 du Code de procédure civile ; Vu les pièces

Il est demandé à Madame ou Monsieur le président du Tribunal de grande instance de LYON, statuant en la forme des référés de de : •

VOIR, DIRE ET JUGER que ▪

▪

▪

•

les requérants sont recevables en leur action; les requérants disposent de motifs légitimes à établir la preuve de fait dont pourrait dépendre la solution d’un litige ; les mesures d'instruction sollicitées sont légalement admissibles, étant précisé que le secret des affaires, à le supposer établi, n’est pas un obstacle légitime à l’exécution des mesures sollicitées.

METTRE HORS DE CAUSE les Laboratoires SERB ;

ET DÈS LORS, •

ORDONNER la communication des pièces et documents suivants :

1. Demandes présentées à la Fédération nationale des syndicats de pharmaciens (FNSP) et à la société IQVIA (anciennement HMS Health)

Sous astreinte de 100 € (cent euros) par jour de retard passé 5 jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, sur la période du 1 er janvier 2007 au 30 novembre 2017 :

2.1

De déterminer la répartition géographique du LEVOTHYROX AF/NF depuis le 1 er janvier 2007 et suivre sa commercialisation au niveau des grossistes (stocks réels) et des officines (délivrances réelles par rapport aux commandes, incluant les commandes non honorées faute de stocks disponibles) : tout document (études, rapports, analyses, courrier) en la possession p ossession de la FNSP permettant de vérifier le taux de rotation (nombre d’unités vendues par dosage et par ville ou par Page 73 sur 83


région) dans les pharmacies d’officine du LEVOTHYROX (ancienne et nouvelle formule) entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017 et particulièrement sur toute l’année 2013, entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 30 novembre 2017.

2.

2.2

De quantifier le nombre d’ unités de Lévothyrox AF/NF vendues : Tout document (analyses, études comparatives ou synthétiques, bilans, déclarations anonymisées des pharmacies, état des stocks) de IMS HEALTH par sa base de données PHARMASTAT entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017 et particulièrement sur toute l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox), entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 2017 et et depuis le 30 mars mars 2017 2017 jusqu’au 30 novembre 2017.

2.3

d’apprécier les relations de la profession avec les autorités sanitaires et les laboratoires MERCK (communications, directives, recommandations, courriers)

2.4

d’apprécier l’implication des pharmaciens d’officine dans la pharmacovigilance de cette spécialité et notamment au moment de la crise du générique (2010) ou de celle de l’approvisionnement (2013) , notamment dans la quantité et la qualité de signalements opérés..

Demandes présentées au Laboratoire PATHEON

Sous astreinte de 500 € (cinq cents euros) par jour de retard passé 5 jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir,

3.1

Capacité de production maximale de la spécialité EUTIROX (ou sous d’autres appellations de la LÉVOTHYROXINE SODIQUE);

3.2

Variation des stocks sur la période 2007 – 2017. 2017.

3.3

Liste des pays de commercialisation de l’EUTIROX (ou sous d’autres appellations de la LÉVOTHYROXINE SODIQUE)

3.4

Liste des pays et des fournisseurs des matières premières (princeps et excipients)

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3.

Demandes présentées aux Laboratoires PATHEON et MERCK

Sous astreinte de 1.000 € (mille euros) par jour de retard passé 5 jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir : 4.1

contrat de sous-traitance pharmaceutique (ou


4.2

cahiers des charges relatifs à la production (ou

4.3

toute information relative à l’ assurance-qualité du site de Bourgoin-Jallieu et notamment


-

4.4

toute information relative au contrôle-qualité Bourgoin-Jallieu et notamment -

4.5

du site

de

contrôle des lots par MERCK procédure de libération des lots déclarations d’importation et/ou d’exportation des produits en France et en Italie


ingrédient dans un comprimé, précisez -

4.

contrôles par l’ANSM contrôles par l’EMA, déclarations administratives et réglementaires, normes ISO programme de formation

Pour chaque

Bons de commande Factures Bons de livraison Certificat d’exportation Contrôle et assurance qualité du pays d’origine Vérification du producteur et du site site de production par l’ANSM ou l’EMA

Demandes présentées au Laboratoire MERCK

Sous astreinte de 2.500 € ( deux mille cinq cents euros) par jour de retard passé 5 (cinq) jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent la communication des pièces et documents suivants :

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5.1

Déclarations Déclarations d’intérêts de MERCK à l’égard de tous les experts impliqués directement ou indirectement dans le

dossier LEVOTHYROX AF/NF et intervenant, notamment, pour l’EMA, l’ANSM, la HAS, Commission de transparence et le Ministère de la Santé sur la période 2007-2017, arrêtées au 30 novembre 2017.

5.2

Déclarations Déclarations d’intérêts de MERCK à l’égard de tous les décideurs impliqués directement ou indirectement dans

le dossier LEVOTHYROX AF/NF et intervenant, notamment, pour l’EMA, l’ANSM, la HAS, Commission de transparence et le Ministère de la Santé sur la période 2007-2017, arrêtées au 30 novembre 2017.

5.3

Identification des lieux de production du LEVOTHYROX sur la période 2007 / 2017 en France et dans le monde (Allemagne, Mexique, Chine, etc.) précisions sur les productions annuelles et la répartition de cette production dans 6 (six) pays de l’UE (France, Allemagne, Italie, UK, Espagne, Belgique) + la Suisse.

5.4

Turn-over (taux

5.5

Fourniture des chiffres réels de ventes (jusqu'en mars 2018) de levothyroxine Merck vendues sous toutes marques confondues (Lévothyrox Euthyrox, Eutirox,…), en France mais aussi dans les autres pays européens par spécialités, dosages entre janvier 2007 et mars 2018, tout particulièrement entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017, sur toute l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox), entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 31 mars 2018.

5.6


-

de rotation) des lots à destination de la France sur la période 2007 / 2017 afin de déterminer la durée moyenne de consommation d’une boîte entre la libération de l’usine à la délivrance en officine.

ingrédient dans un comprimé, précisez

Pour chaque

Bons de commande Factures Bons de livraison Certificat d’exportation Contrôle et assurance qualité du pays d’origine Vérification du producteur et du site de production par l’ANSM ou l’EMA

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5.7

-

Pharmacovigilance, communiquer les déclarations reçues par MERCK soit des professionnels de la santé soit des malades et/ou des associations de malades

Sur la période du 1er janvier 207 au 26 mars 2017 Sur la période du 27 mars 2017 au 30 novembre 2017

Tout en conservant l’anonymat des personnes, cette information devra être aussi précise que possible (âge, sexe, département d’origine, origine de la maladie, dosage, existence d’autres médicaments, suivi, traitement réservé à la déclaration, 5.8

Tout document permettant d’établir ou de confirmer que le changement de formule a été « imposé » par l’ANSM ;

5.9

Tout document permettant d’établir ou de confirmer que le changement de formule a été « imposé » par l’EMA ou d’autres agences sanitaires d’un État-membre de l’UE

5.10

Dossier d’AMM de la nouvelle formule de la spécialité LEVOTHYROX ;

5.11

Tests et/ou études cliniques de la nouvelle formule de la spécialité LEVOTHYROX ;

5.12

Informations relatives à la production de l’usine de NANTONG (CHINE), notamment

5.12.1 5.12.2 5.12.3

capacité de production d’EUTHYROX ; capacité de production de mannitol ; principales répartitions géographiques de l’EUTHYROX -Nandong et du Mannitol-Nandong (CHINE)

5.13

Informations relatives à la production de Lévothyrox ancienne formule (AF)

Est-il possible de produire successivement de l’ancienne et de la nouvelle formule ? 5.13.2 La production de l’ancienne formule est -elle arrêtée à Darmstadt ? depuis quand ? 5.13.3 À quelles conditions et à quel coût, la production de l’ancienne formule peut elle reprendre 5.13.4 Pendant combien de temps la production de l’Eutirox à l’usine de Bourgoin-Jallieu sera-t-elle maintenue ? 5.13.5 MERCK a-t-elle demandé le retrait/abrogation de l’AMM de l’ancienne formule à l’ANSM ? à quelle date ? communiquer la demande et la décision administrative. 5.13.6 Communiquer les demandes d’AMM concernant la nouvelle formule auprès de l’EMA et des autorités sanitaires allemandes, belges, britanniques, espagnoles, italiennes et suisses. 5.13.1

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5.14 Communication de l’évolution mensuelle des 5.14.1 5.14.2

ventes 2008/2018

d’Euthyrox/Eutirox dans les pays frontaliers (Belgique, Allemagne, Suisse, Italie, Espagne) De toutes les autres spécialités à base de lévothyroxine en Europe par pays et par spécialité (Christiansen, Tirosint Ibsa, TCAPS, THYROFIX, quelle que soit la dénomination commerciale exacte).

En ce qui concerne les seules sociétés MERCK , COMMETTRE un collège d’experts comprenant un expert en -

ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES MÉTABOLIQUES (F01-08)

-

PHARMACOLOGIE BIOLOGIQUE (F-05-10)

-

SCIENCES DU MÉDICAMENT (F-05-12)

inscrits sur la liste pour l’année 2017 /2018 des experts judiciaires auprès de la Cour d’appel de Paris et n’ayant aucun lien d’intérêt direct ou indirect avec l’ANSM et les laboratoires MERCK en France ou à l’étrange r. DIRE que le collège pourra faire appel si nécessaire à des techniciens d'une spécialité différente de la sienne, notamment en BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MÉDICALE ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION COMMUNICATION (F 05-05) 0 5-05), après en avoir avisé les conseils des parties, DONNER au collège d’experts la mission suivante : •

•

•

•

•

•

Déterminer le contenu exact d’un comprimé de LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule , ainsi que l’EUTIROX fabriqué à Bourgoin -Jallieu par les Laboratoires PATHEON ;

Procéder à une analyse toxicologique du médicament afin d’identifier les causes probables ou certaines des effets indésirables constatées ; Déterminer les effets du mannitol sur l’organisme s’il est consommé « à jeun »

Vérifier si une « réaction de Maillard » en présence de Mannitol et d’eau peut expliquer les altérations des acides aminés composant la lévothyroxine Vérifier la présence (même de simples traces) de perturbateurs endocriniens tels que le BHT ; Étudier et comparer le résultat d’une dissolution in vitro entre LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule ;

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•

•

•

•

•

•

Vérifier la bioéquivalence bioéquivalence entre LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule, ainsi que de l’EUTIRO X en tenant compte de la demi-vie du produit, le protocole de bioéquivalence devra être précisé par l’expert pour tenir compte de la marge thérapeutique étroite en s’inspirant des bonnes pratiques tierces (Belgique) ou européennes ; Vérifier la provenance des matières premières servant d’éléments constitutifs aux différentes formules visées (princeps et excipients) ;

Vérifier les critères de pureté chimique et physico-chimique de la lévothyroxine et de ses excipients Vérifier s’il était possible d’assurer une meilleure stabilité de l’ancienne formule du LEVOTHYROX en modifiant ses conditions de stockage (réduction de la péremption de 36 à 24 mois, stockage à une certaine température, etc.)

Vérifier si le LEVOTHYROX NF peut être considéré comme un générique du LEVOTHYROX AF, eu égard aux textes t extes européens ou nationaux et aux bonnes pratiques professionnelles. Préciser les conséquences, notamment juridiques et économiques, qu’une telle qualification peut entrainer. Conduire une étude « switch » sur un nombre d’adéquats de malades sur une durée d’au moins 8 (huit) semaines en déterminant une méthodologie conforme aux bonnes pratiques recommandées par l’EMA (European Medecines Agency ).

Sur les opérations d'expertise DIRE que, pour exécuter la mission, le collège d'experts sera saisi et procédera conformément aux dispositions des articles 232 à 248, 263 à 284-1 du Code de procédure civile ; DIRE que l'exécution de l'expertise est placée sous le contrôle du juge spécialement désigné à cette fin, en application des articles 155 et 155-1 de ce code ; que toute correspondance émanant des parties, de leurs conseils, de l'expert devra être adressée au juge chargé du contrôle de l'exécution de l'expertise; I.

Les pièces

ENJOINDRE aux parties parties de remettre à l’expert -

-

la partie demanderesse, immédiatement les défendeurs aussitôt que possible et au plus tard 8 jours avant la première réunion, les documents, renseignements, réclamations indispensables au bon déroulement des opérations ; Page 79 sur 83


Que toutefois il pourra se faire communiquer directement par les médecins, personnels paramédicaux, établissements hospitaliers et de soins, centre de pharmacovigilance, toutes pièces médicales mé dicales qui ne lui auraient pas été transmises par les parties et dont la production lui paraîtra nécessaire ; et tous documents relatifs au dispositif incriminé, sa nature, ses notes d'utilisation ; DIRE que le collège d'experts s'assurera, à chaque réunion d'expertise, de la communication aux parties des pièces qui lui sont remises, dans un délai permettant leur étude, conformément au principe de la contradiction ; que les documents documents d'imagerie médicale médicale pertinents seront analysés de façon contradictoire lors des réunions réunions d'expertise; II.

La convocation convocation des parties

DIRE que 1'expert devra convoquer toutes les parties par lettre recommandée avec accusé de réception et leur avocat par lettre simple, les avisant de la faculté; III.

L’audition de L’audition de tiers

DIRE que l'expert pourra recueillir des informations orales, ou écrites, de toutes personnes susceptibles de l'éclairer ; IV.

Le calendrier des opérations, les consignations complémentaires, la note de synthèse

DIRE que l'expert devra, en concertation avec les parties, définir un calendrier prévisionnel de ses opérations à l'issue de la première réunion d'expertise; l'actualiser ensuite dans le meilleur délai, -

-

-

-

en fixant aux parties un délai pour procéder aux interventions forcées ; en les informant de la date à laquelle il prévoit de leur adresser son document de synthèse ou son projet de rapport; adresser dans le même temps le montant prévisible de sa rémunération qu'il actualisera s'il y a lieu, procédant parallèlement aux demandes de provisions complémentaires qui devront être réglées par MERCK ; adresser aux parties un document de synthèse, sauf exception (par exemple: réunion de synthèse, communication d'un projet de rapport) dont il s'expliquera dans son rapport, et arrêter le calendrier de la phase conclusive de ses opérations : fixant, sauf circonstances particulières, la date ultime de dépôt des dernières observations des ▪

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▪

V.

parties sur le document de synthèse, lesquelles disposeront d'un délai de 4 à 5 semaines à compter de la transmission du rapport; rappelant aux parties, au visa de l'article 276 alinéa 2 du Code de procédure civile, qu'il n'est pas tenu de prendre en compte les observations transmises au-delà du terme qu'il fixe;

Le rapport

DIRE que le collège d’experts répondra de manière précise et circonstanciée à ces dernières observations ou réclamations qui devront être annexées au rapport définitif dans lequel devront figurer impérativement : -

-

-

-

la liste exhaustive des pièces par lui consultées ; le nom des personnes convoquées aux opérations d'expertise en précisant pour chacune d'elle la date d'envoi de la convocation la concernant et la forme de cette convocation ; le nom des personnes présentes à chacune des réunions d'expertise; la date de chacune des réunions tenues ; les déclarations des tiers entendus par lui, en mentionnant leur identité complète, leur qualité et leurs liens éventuels avec les parties ; le cas échéant, l'identité du technicien dont il s'est adjoint le concours, ainsi que le document qu'il aura établi de ses constatations et avis (lequel devra également être joint à la note de synthèse ou au projet de rapport);

Que l'original du rapport définitif sera déposé au greffe du Tribunal de grande instance de LYON, avant le 1er juillet 2018, sauf dé composer sa prorogation expresse, étant précisé que l’expert pourra décomposer mission en autant de questions indépendante avec l’objectif d’apporter des réponses définitives avant le 1 er juillet 2018. ; VI.

La consignation, consignation, la caducité, l'aide juridictionnelle juridictionnelle

DETERMINER la provision à valoir sur les frais d'expertise qui devra être consignée à la régie d'avances et de recettes du tribunal de grande instance par MERCK pour le 15 avril 2018 ; DIRE que faute de consignation de la provision dans ce délai impératif, ou demande de prorogation sollicitée en temps utile, la désignation de l'expert sera caduque et de nul effet ;

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EN TOUT ÉTAT DE CAUSE, CONDAMNER IN SOLIDUM les sociétés MERCK FRANCE et MERCK SERONO l’intégralité des frais de l’expertise sollicitée ainsi que les dépens, -

-

les frais de communication des pièces demandées, au paiement de la somme de 2.400 € TTC par demandeur au titre de l’article 700 du Code de procédure civile et 9.000 € TTC au titre de l’article 700 pour l’Association VIVRE SANS THYROÏDE, ainsi qu’a ux entiers frais et dépens, en ce compris les frais de l’expertise sollicité e. SOUS TOUTES RÉSERVES

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SOMMAIRE

I.

PRÉSENTATION DES FAITS ET DE LA PROCÉDURE ..................................................................................... 4 A.

PRÉSENTATION DES PARTIES ........................................................................................................................ 4

1.

Les demandeurs ..................................................................................................................................... 4

2.

Le laboratoire SERB ................................................................................................................................ 8

3.

La Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF) ....................................................... ........................................................... .... 9

4.

IMS HEALTH (devenu IQVIA) et le réseau PHARMASTAT ....................................................... .................................................................... ............. 10

5.

PATHEON France ................................................................................................................................. 10

6.

Les Laboratoires MERCK ...................................................................................................................... 11

B.

PRÉSENTATION D’UNE CRISE SANITAIRE GRAVE ............................................................................................ 13

1.

La spécialité LEVOTHYROX n’est pas un médicament de confort. ....................................................... confort. ....................................................... 13

2.

Le LEVOTHYROX, comme toutes les spécialités à base de lévothyroxine sodique, est un médicament particulier « à marge thérapeutique étroite » ..................................................................................... 13

3.

Une modification des excipients aux effets connus et attendus .......................................................... 16

4.

Un défaut d’informations manifeste. .................................................................................................. manifeste. .................................................................................................. 30

5.

Des mesures sanitaires inadéquates et insuffisantes. ......................................................................... 31

6.

Incertitudes Un double langage sur la fabrication en France de l’EUTIROX à destination de l’Italie – Incertitudes sur la production de l’ancienne formule .............................................................................................. formule .............................................................................................. 34

7.

Les patients doivent faire face à des informations incohérentes, contradictoires et mensongères .... 37

8.

Découverte de la possibilité de présence de BHT et de l’existence d’impuretés.................................. d’impuretés .................................. 46

C.

MESURES SOLLICITÉES .............................................................................................................................. 50

1.

Demandes présentées au Laboratoire SERB ........................................................................................ 50

2.

Demandes présentées à la Fédération nationale des syndicats de pharmaciens (FNSP) et IMS HEALTH (devenu IQVIA) ..................................................................................................................................... 50

3.

Demandes présentées au Laboratoire PATHEON ................................................................................ 53

4.

Demandes présentées aux Laboratoires PATHEON et MERCK ............................................................ 55

5.

Demandes présentées au Laboratoire MERCK .................................................................................... 58

6

Nécessité d’une expertise biochimique du contenu exact de l’AF et de la NF et vérification de la bioéquivalence réelle par un test « switch » afin d’apprécier l’équivalence thérapeutique clinique en t ermes ........................................... 61 ermes d’efficacité et de sécurité.............................................................. sécurité.........................................................................................................

II.

DISCUSSION ........................................................................................................................................... 64 A.

« TOUT INTÉRESSÉ » ............................................................................................................................... 64

B.

EXISTENCE DE MOTIFS LÉGITIMES ................................................................................................................ 65

C.

AVANT TOUT PROCÈS ? ............................................................................................................................ 67

D.

FAITS DONT POURRAIT DÉPENDRE LA SOLUTION D’UN LITIGE ............................................................................. 69

E.

MESURES D’INSTRUCTIONS LÉGALEMENT ADMISSIBLES .................................................................................... 69

1.

Les mesures sollicitées sont légalement admissibles ........................................................................... 69

2.

La jurisprudence est claire : le secret des affaires n’est pas de nature à priver le juge des référés des pouvoirs pouvoirs que lui confère l’article 145 CPC............................................................ CPC. ........................................................................................... ................................ 70

3.

Caractère proportionné de la demande. .............................................................................................. 71

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#Lévothyrox : Référé 'Article 145' Merck Patheon & Al. (Tgi Lyon 03042018)

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